KR20230166150A - 항-cd28 조성물 - Google Patents

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존 알. 데스자라이스
그레고리 무어
마이클 헤드밧
후안 디아스
쩡 베로니카 구스티
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젠코어 인코포레이티드
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Abstract

본원에서는 신규 항-CD28 x 항-B7H3("αCD28 x αB7H3"이라고도 함) 이종이량체 이중특이적 항체 및 암 치료를 위해 이러한 항체를 사용하는 방법을 제공한다. 피검체 αCD28 x αB7H3 항체는 T 세포 상의 CD28 동시자극 분자에 작용적으로 결합하고 종양 세포 상의 B7H3을 표적화할 수 있다. 따라서 이러한 항체는 말초 독성을 최소화하면서 종양 부위에서 항종양 활성을 선택적으로 강화한다. 본원에 제공된 대상 항체는 다른 항암 요법과 조합하여 사용될 때 항종양 활성을 향상시키는데 특히 유용하다.

Description

항-CD28 조성물 {ANTI-CD28 COMPOSITIONS}
종양에 대한 자연 면역 반응은 자연 살해(NK) 세포 및 T 세포와 같은 면역 효과 세포를 파견하여 종양 세포를 공격하고 파괴한다. 종양 침윤 림프구(TIL)는 종종 다중 면역 체크포인트 수용체(예: PD-1, CTLA-4) 및 공동자극 수용체(예: ICOS, 4-1BB, OX40, GITR 및 CD28)를 발현한다. TIL은 억제 면역 체크포인트의 상향 조절로 인해 시간이 지남에 따라 세포 독성 능력을 잃는다. 관문 차단이 다른 치료 옵션에 비해 증가된 임상 반응률을 입증했지만, 많은 환자들이 여전히 관문 차단에 대한 반응을 달성하지 못한다. TIL에 대한 보조자극 수용체의 결합은 면역 체크포인트의 음성 신호를 극복할 수 있는 양성 신호를 제공할 수 있다. 효능제 공동자극 수용체 항체의 전임상 및 임상 연구는 공동자극 수용체의 효능제가 종양 세포를 공격하기 위해 T 세포를 활성화하는 인상적인 항종양 반응을 초래할 수 있음을 실제로 입증했다.
또한 말초 독성을 최소화하면서 종양 세포를 특이적으로 파괴함으로써 항종양 활성을 강화하는 것이 암 치료에 중요하다. 이러한 맥락에서, 표적 종양 세포가 존재하는 T 세포만이 공동자극 신호를 제공받는 것이 중요하다. 그러나, 단일특이성 전체 길이 항체를 갖는 공동자극 수용체의 효능작용은 자가면역 독성에 기여하는 TIL 대 말초 T 세포 대 자가항원-반응성 T 세포와 관련하여 비차별적일 가능성이 있다. 예를 들어, 단일특이성, 비차별적, pan-4-1BB 작용제 항체인 우렐루맙은 초기 단계 임상 시험에서 상당한 간 독성을 나타냈다(Segal et al., 2016). 따라서, 암 치료를 위한 신규한 면역 반응 강화 조성물에 대한 요구가 남아있다.
요약
항-CD28 x 항-TAA(예를 들어, αCD28 x αB7H3) 항체를 포함하는 신규 항-CD28 조성물 및 암 치료를 위해 이러한 항체를 사용하는 방법이 본원에서 제공된다. 대상 항-CD28 x 항-TAA 항체는 T 세포 상의 CD28 동시자극 분자 및 종양 세포 상의 종양 관련 항원(예를 들어, B7H3)에 작용적으로 결합할 수 있다. 따라서 이러한 항체는 말초 독성을 최소화하면서 종양 부위에서 항종양 활성을 선택적으로 강화한다. 본원에 제공된 대상 항체는 예를 들어 체크포인트 억제제를 포함하는 다른 항암 요법과 조합하여 특히 유용하다. 또한 본원에서는 신규 αCD28 및 αB7H3 결합 도메인을 제공한다.
제1 측면에서, a) N-말단에서 C-말단까지 VH1-CH1-링커-VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 모노머(VH1은 각각 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3는 제1 Fc 도메인임); b) N-말단에서 C-말단으로 VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 모노머; 및 c) N-말단에서 C-말단으로 VL-CL을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 이종이량체 항체가 본원에 제공되고, 여기서 VL은 가변 광 도메인이고 CL은 불변 광 도메인이고, 공통 경쇄는 제1 단량체의 각각의 VH1-CH1 및 제2 단량체의 VH2-CH1과 개별적으로 쌍을 이루고, VH1 및 VL은 함께 제1 항원 결합 도메인(ABD)을 형성하고, VH2 및 VL은 함께 제2 ABD를 형성하고, 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 인간 B7H3에 결합한다.
일부 실시형태에서, 제1 ABD는 인간 CD28에 결합하고 제2 ABD는 인간 B7H3에 결합한다. 특정 실시형태에서, 제1 ABD는 인간 B7H3에 결합하고 제2 ABD는 인간 CD28에 결합한다.
일부 실시형태에서, VH1 도메인의 아미노산 서열이 서열번호:518, 서열번호:928, 서열번호:497, 서열번호:498, 서열번호: 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호: 507, 서열번호: 508, 서열번호: 509, 서열번호: 510, 서열번호: 511, 서열번호: 512, 서열번호: 513, 서열번호: 514, 서열번호: 515, 서열번호: 516, 서열번호: 517, 서열번호: 519, 서열번호: 520, 서열번호: 521, 서열번호: 522, 서열번호: 523, 서열번호: 524, 서열번호: 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호: 533, 서열번호: 534, 서열번호: 535, 서열번호: 536, 서열번호: 537, 서열번호: 538, 서열번호: 539, 서열번호: 540, 서열번호: 541, 서열번호: 542, 서열번호: 543, 서열번호: 544, 서열번호: 545, 서열번호: 546, 서열번호: 547, 서열번호: 548, 서열번호: 549, 서열번호: 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호: 561, 서열번호: 562, 서열번호: 563, 서열번호: 564, 서열번호: 565, 서열번호: 566, 서열번호: 567, 서열번호: 568, 서열번호: 569, 서열번호: 570, 서열번호: 571, 서열번호: 572, 서열번호: 573, 서열번호: 574, 서열번호: 575, 서열번호: 576, 서열번호: 577, 서열번호: 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583, 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택되고, VL 도메인의 아미노산 서열은 서열번호:874이다.
일부 실시형태에서, VH2 도메인의 아미노산 서열이 서열번호: 585, 서열번호: 870, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호:596, 서열번호:597, 서열번호:598, 서열번호:599, 서열번호:600, 서열번호:601, 서열번호:602, 서열번호:603, 서열번호: 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호: 613, 서열번호: 614, 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호:621, 서열번호:622, 서열번호:623, 서열번호:624, 서열번호:1198, 서열번호:1199, 서열번호:625, 서열번호:626, 서열번호: 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호:636, 서열번호:637, 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호: 642, 서열번호: 643, 서열번호: 644, 서열번호: 645, 서열번호: 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각 변이체 Fc 도메인이다.
이종이량체 항체의 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 예시적 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제1 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적인 실시형태에서, 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 단량체가 서열번호 1019의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 단량체가 서열번호 1020의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1021의 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 측면에서, a) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(VH1은 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임)을 포함하는 제1 모노머; b) N-말단에서 C-말단으로 VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 모노머; 및 c) N-말단에서 C-말단으로 VL-CL을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 이종이량체 항체가 본원에 제공되고, 여기서 VL은 가변 광 도메인이고 CL은 불변 광 도메인이고, 제1 VH 도메인 및 VL 도메인은 함께 제1 ABD를 형성하고, 제2 VH 도메인 및 VL 도메인은 함께 제2 ABD를 형성하고, 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 인간 B7H3에 결합한다.
특정 실시형태에서, VH1 도메인의 아미노산 서열이 서열번호:518, 서열번호:928, 서열번호:497, 서열번호:498, 서열번호: 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호: 507, 서열번호: 508, 서열번호: 509, 서열번호: 510, 서열번호: 511, 서열번호: 512, 서열번호: 513, 서열번호: 514, 서열번호: 515, 서열번호: 516, 서열번호: 517, 서열번호: 519, 서열번호: 520, 서열번호: 521, 서열번호: 522, 서열번호: 523, 서열번호: 524, 서열번호: 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호: 533, 서열번호: 534, 서열번호: 535, 서열번호: 536, 서열번호: 537, 서열번호: 538, 서열번호: 539, 서열번호: 540, 서열번호: 541, 서열번호: 542, 서열번호: 543, 서열번호: 544, 서열번호: 545, 서열번호: 546, 서열번호: 547, 서열번호: 548, 서열번호: 549, 서열번호: 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호: 561, 서열번호: 562, 서열번호: 563, 서열번호: 564, 서열번호: 565, 서열번호: 566, 서열번호: 567, 서열번호: 568, 서열번호: 569, 서열번호: 570, 서열번호: 571, 서열번호: 572, 서열번호: 573, 서열번호: 574, 서열번호: 575, 서열번호: 576, 서열번호: 577, 서열번호: 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583, 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택되고, VL 도메인의 아미노산 서열은 서열번호:874이다.
일부 실시형태에서, VH2 도메인의 아미노산 서열이 서열번호: 585, 서열번호: 870, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호:596, 서열번호:597, 서열번호:598, 서열번호:599, 서열번호:600, 서열번호:601, 서열번호:602, 서열번호:603, 서열번호: 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호: 613, 서열번호: 614, 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호:621, 서열번호:622, 서열번호:623, 서열번호:624, 서열번호:1198, 서열번호:1199, 서열번호:625, 서열번호:626, 서열번호: 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635 , 서열번호:636, 서열번호:637, 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호: 642, 서열번호: 643, 서열번호: 644, 서열번호: 645, 서열번호: 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각 변이체 Fc 도메인이다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
특정 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함한다.
또 다른 측면에서, a) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-제1 도메인 링커-scFv-제2 도메인 링커-CH2-CH3을 포함하는 제1 모노머(VH1은 제1 가변 중 도메인이고, scFv는 항-CD28 scFv이고, CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임); b) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 모노머(CH2-CH3는 제2 Fc 도메인임); 및 c) N-말단에서 C-말단으로 VL1-CL을 포함하는 경쇄를 포함하는 이종이량체 항체가 본원에 제공되고, 여기서 VL1은 가변 광 도메인이고 CL은 불변 광 도메인이고, VH1 도메인 및 제1 VL1 도메인 각각은 함께 제1 항원 결합 도메인(ABD)을 형성하고 scFv는 제2 VH 도메인(VH2), scFv 링커 및 제2 VL 도메인(VL2)을 포함하고, VH2 및 VL2는 두 번째 ABD를 형성하고, 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 종양 표적 항원(TTA)에 결합한다.
특정 실시형태에서, 제1 ABD는 인간 CD28에 결합하고 제2 ABD는 TTA에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제1 ABD는 TTA에 결합하고 제2 ABD는 인간 CD28에 결합한다.
일부 실시형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VL2-scFv 링커-VH2를 포함한다. 일부 실시형태에서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VH2-scFv 링커-VL2를 포함한다.
일부 실시형태에서, VH2의 아미노산 서열은 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651으로 이루어진 군으로부터 선택되고, VH2의 아미노산 서열은 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, TTA는 인간 B7H3이다.
일부 실시형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각 변이체 Fc 도메인이다.
예시적인 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적인 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제1 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
특정 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함한다.
한 측면에서, a) i) 제1 가변 중 도메인, scFv 링커 및 제1 가변 경 도메인을 포함하는 scFv; 및 ii) 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체(scFv는 도메인 링커를 사용하여 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착됨); b) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(VH는 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 모노머; 및 c) N-말단에서 C-말단으로 VL1-CL을 포함하는 경쇄를 포함하는 이종이량체 항체가 본원에 제공되고, 여기서 VL1은 가변 광 도메인이고 CL은 불변 광 도메인이고, VH1 및 VL1은 함께 제1 ABD를 형성하고, scFv는 제2 VH 도메인(VH2), scFv 링커 및 제2 VL 도메인(VL2)을 포함하고, VH2 및 VL2는 함께 제2 ABD를 형성하고, 제1 ABD 및 제2 ABD 중 하나는 CD28에 결합하고 제1 ABD 및 제2 ABD 중 다른 하나는 TTA에 결합한다.
일부 실시형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VL2-scFv 링커-VH2를 포함한다. 특정 실시형태에서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VH2-scFv 링커-VL2를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제2 ABD는 인간 CD28에 결합하며, VH2의 아미노산 서열은 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651으로 이루어진 군으로부터 선택되고, VH2의 아미노산 서열은 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각 변이체 Fc 도메인이다.
특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 예시적 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
[0041] 특정 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
[0042] 예시적인 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제1 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함한다.
또 다른 측면에서, a) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3-도메인 링커-scFv을 포함하는 제1 모노머(VH1은 제1 가변 중 도메인이고, scFv는 항-CD28 scFv이고, CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임); b) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 모노머(CH2-CH3는 제2 Fc 도메인임); 및 c) N-말단에서 C-말단으로 VL1-CL을 포함하는 경쇄를 포함하는 이종이량체 항체가 본원에 제공되고, 여기서 VL1은 가변 광 도메인이고 CL은 불변 광 도메인이고, VH1 도메인 및 제1 VL1 도메인 각각은 함께 제1 항원 결합 도메인(ABD)을 형성하고 scFv는 제2 VH 도메인(VH2), scFv 링커 및 제2 VL 도메인(VL2)을 포함하고, VH2 및 VL2는 두 번째 ABD를 형성하고, 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 종양 표적 항원(TTA)에 결합한다.
특정 실시형태에서, 제1 ABD는 인간 CD28에 결합하고 제2 ABD는 TTA에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제1 ABD는 TTA에 결합하고 제2 ABD는 인간 CD28에 결합한다.
특정 실시형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VL2-scFv 링커-VH2를 포함한다. 일부 실시형태에서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VH2-scFv 링커-VL2를 포함한다.
특정 실시형태에서, VH2의 아미노산 서열은 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651으로 이루어진 군으로부터 선택되고, VH2의 아미노산 서열은 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, TTA는 인간 B7H3이다.
일부 실시형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각 변이체 Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제1 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적인 실시형태에서, 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함한다.
또 다른 측면에서, 다음을 포함하는 핵산 조성물이 본원에 제공된다: a) 본원에 기재된 임의의 이종이량체 항체의 제1 단량체를 코딩하는 제1 핵산; b) 이종이량체 항체의 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산; 및 c) 각각 이형이량체 항체의 경쇄를 암호화하는 제3 핵산. 또한 본원에서는 제1, 제2 및 제3 핵산 중 하나 이상을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 발현 벡터 조성물, 이러한 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포, 및 본원에 기술된 이종이량체 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 환자에게 본원에 제공된 이종이량체 항체를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 환자에게 다음을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다: a) TTA가 인간 B7H3인 본원에 기술된 이종이량체 항체; 및 b) CD3 및 B7H3에 결합하는 이중특이적 항체.
또 다른 측면에서, 환자에게 다음을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다: a) TTA가 인간 B7H3인 본원에 기술된 이종이량체 항체; 및 b) 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 체크포인트 억제제.
또 다른 측면에서, 다음을 포함하는 항-CD28 ABD를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: a) 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 670, 서열번호 671 및 서열번호 672로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및 b) 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인. 일부 실시형태에서, 조성물은 다음을 포함하는 항체이다: a) VH-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 중쇄; 및 b) VL-CL을 포함하는 경쇄.
또 다른 측면에서, 하기를 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: a) 서열번호 518, 서열번호 928, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 서열번호 516, 서열번호 517, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524, 서열번호 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호 533, 서열번호 534, 서열번호 535, 서열번호 536, 서열번호 537, 서열번호 538, 서열번호 539, 서열번호 540, 서열번호 541, 서열번호 542, 서열번호 543, 서열번호 544, 서열번호 545, 서열번호 546, 서열번호 547, 서열번호 548, 서열번호 549, 서열번호 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호 561, 서열번호 562, 서열번호 563, 서열번호 564, 서열번호 565, 서열번호 566, 서열번호 567, 서열번호 568, 서열번호 569, 서열번호 570, 서열번호 571, 서열번호 572, 서열번호 573, 서열번호 574, 서열번호 575, 서열번호 576, 서열번호 577, 서열번호 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및 b) 서열번호 874 및 서열번호 932로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
한 측면에서, 하기를 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: a) 서열번호 946의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및 b) 서열번호 950의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
다른 측면에서, 하기를 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: a) 서열번호 956의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및 b) 서열번호 960의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
한 측면에서, 하기를 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: a) 서열번호 964의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및 b) 서열번호 968의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
다른 측면에서, 하기를 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: a) 서열번호 972의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및 b) 서열번호 976의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
일부 실시형태에서, 조성물은 다음을 포함하는 항체이다: a) -CH1-힌지-CH2-CH3에 연결된 VH를 포함하는 중쇄; 및 b) -CL에 연결된 VL을 포함하는 경쇄.
또 다른 측면에서, 다음을 포함하는 핵산 조성물이 본원에 제공된다: a) 본원에 기술된 임의의 항-CD28 ABD 또는 항-B7H3 ABD의 VH를 암호화하는 제1 핵산; 및 b) 각각 항-CD28 또는 항-B7H3 ABD의 VL을 암호화하는 제2 핵산. 또한 제1 및 제2 핵산 중 하나 이상을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 발현 벡터 조성물, 이러한 핵산 조성물 또는 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포, 및 본원에 기재된 항-CD28 ABD 또는 항-B7H3 ABD 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, CD28 항원 결합 도메인(ABD)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. CD28 ABD는 하기 CD28 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중-상보적 결정 영역 1-3(vhCDR1-3) 및 가변 경-상보적 결정 영역(vlCDR1-3)을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1.
일부 실시형태에서, CD28 ABD는 하기 CD28 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1. 예시적 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 하기 CD28 항원 결합 도메인으로부터 선택된다: CD28 결합 도메인: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1. 1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD18]_ , 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1.
또 다른 측면에서, CD28 항원 결합 도메인(ABD)을 포함하는 항-CD28 항체가 본원에 제공된다. CD28 항원 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중-상보적 결정 영역 1-3(vhCDR1-3) 및 가변 경-상보적 결정 영역(vlCDR1-3)을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1. 일부 실시형태에서, CD28 ABD는 하기 CD28 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1. 예시적 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 하기 CD28 항원 결합 도메인으로부터 선택된다: CD28 결합 도메인: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1. 1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD18]_ , 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1.
일부 실시형태에서, 상기 항-CD28 항체는, a) 제1 항원 결합 도메인과 제1 불변 도메인을 포함하는 제1 단량체; 및 b) 제2 항원 결합 도메인과 제2 불변 도메인을 포함하는 제2 단량체를 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 도메인 또는 제2 항원 결합 도메인 중 어느 하나는 CD28 항원 결합 도메인이다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 항원 결합 도메인과 제2 항원 결합 도메인은 상이한 항원에 결합한다.
특정 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 항-CD7 scFv이다. 예시적인 실시형태에서, 상기 scFv는 하전된 scFv 링커를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 불변 도메인과 제2 불변 도메인은 각각 CH2-CH3을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 상기 제1 불변 도메인과 제2 불변 도메인은 각각 변이형 불변 도메인이다. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 불변 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; and T366W : T366S/L368A/Y407V. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 단량체는 각각 하나 이상의 절제 변이체를 추가로 포함한다. 예시적인 실시예에서, 절제 변형은 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 적어도 하나는 하나 이상의 pI 변이체를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, pI 변이체는 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D이다.
또 다른 측면에서, B7H3 항원 결합 도메인(ABD)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1-3(vhCDR1-3) 및 가변 경쇄 상보성 결정 영역(vlCDR1-3)을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
일부 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
예시적 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 항원 결합 도메인으로부터 선택된다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
또 다른 측면에서, B7H3 항원 결합 도메인을 포함하는 항-B7H3 항체가 본원에 제공되며, B7H3 항원 결합 도메인은 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1-3(vhCDR1-3) 및 가변 경쇄 상보성 결정 영역(vlCDR1-3)을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 항체는 B7H3 항원 결합 도메인을 포함한다. B7H3 항원 결합 도메인은 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704. 예시적인 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 어느 하나로부터 선택된다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
일부 실시형태에서, 상기 항체는, a) 제1 항원 결합 도메인과 제1 불변 도메인을 포함하는 제1 단량체; 및 b) 제2 항원 결합 도메인과 제2 불변 도메인을 포함하는 제2 단량체를 포함하며, 여기서 제1 항원 결합 도메인 또는 제2 항원 결합 도메인 중 어느 하나는 B7H3 항원 결합 도메인이다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 항원 결합 도메인과 제2 항원 결합 도메인은 상이한 항원에 결합한다.
예시적인 실시형태에서, 상기 제1 항원 결합 도메인은 B7H3 결합 도메인이고, 상기 제2 항원 결합 도메인은 CD28 결합 도메인이다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 다음 CD28 결합 도메인 중 임의의 것의 vhCDR1-3, 및 vlCDR1-3을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, and hu9.3[CD28]_H1L1. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, 및 hu9.3[CD28]_H1L1. 특정 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 항-CD28 scFv이다. 예시적 실시형태에서, scFv는 하전된 scFv 링커를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 불변 도메인은 각각 CH2-CH3을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 상기 제1 불변 도메인과 제2 불변 도메인은 각각 변이형 불변 도메인이다.
특정 실시형태에서, 제1 및 제2 불변 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; and T366W : T366S/L368A/Y407V. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 단량체는 각각 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 절제 변형은 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 적어도 하나는 하나 이상의 pI 변이체를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, pI 변이체는 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D이다.
또 다른 측면에서, 항-CD28 x 항-TAA 1 + 1 Fab-scFv-Fc 이종이량체 항체가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 이종이량체 항체는 a) i) 제1 가변 중쇄 도메인, scFv 링커 및 제1 가변 경쇄 도메인을 포함하는 항-CD28 scFv; 및 ii) 제1 Fc 도메인(여기서 scFv는 도메인 링커를 사용하여 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착됨)을 포함하는 제1 단량체; b) N-말단에서 C-말단으로 VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 단량체; 및 c) 제2 가변 경 도메인을 포함하는 제3 단량체를 포함하며, 제2 가변 중쇄 도메인 및 제2 가변 경쇄 도메인은 종양 관련 항원(TAA) 결합 도메인을 형성한다.
일부 실시형태에서, 항-CD28 scFv는 다음 CD28 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 vhCDR1-3 및 vlCDR1-3을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71 , 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28] _H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0 및 hu9.3[CD28]_H1L1.
특정 실시형태에서, 항-CD28 scFv의 제1 가변 중쇄 도메인 및 제1 가변 경쇄 도메인은 각각 다음 CD28 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인이다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, 및 hu9.3[CD28]_H1L1.
특정 실시형태에서, TAA 결합 도메인은 B7H3 결합 도메인이다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 vhCDR1-3 및 vlCDR1-3을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
예시적인 실시형태에서, 제2 가변 중쇄 도메인 및 제2 가변 경쇄 도메인은 각각 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
예시적인 실시형태에서, 항-CD28 scFv는 N-말단에서 C-말단으로, 제1 가변 경 도메인-scFv 링커-제1 가변 중 도메인으로 배향된다. 다른 실시형태에서, 항-CD28 scFv는 N-말단에서 C-말단으로, 제1 가변 중 도메인-scFv 링커-제1 가변 경 도메인으로 배향된다. 많은 실시형태에서, 상기 scFv 링커는 하전된 scFv 링커이다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 도메인과 제2 Fc 도메인은 변이형 Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 예시적 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적 실시형태에서, 제1 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고; 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
특정 실시형태에서, 상기 scFv 링커는 아미노산 서열 (GKPGS)4를 갖는 하전된 scFv 링커이다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428/434S를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 1 + 1 Fab2-scFv-Fc 이종이량체 항체는 a) N-말단에서 C-말단으로, 항-CD28 scFv-링커-CH2-CH3(여기서 CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임)을 포함하는 제1 단량체; b) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(여기서 CH2-CH3는 제2 변이체 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 단량체; c) VL-CL을 포함하는 제3 단량체;를 포함하고, 제1 변이체 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 아미노산 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하고, VH1 및 VL은 각각 종양 관련 항원(TAA) 결합 도메인을 형성하고, 항-CD28 scFv는 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, 및 hu9.3[CD28]_H1L1과 같은 CD28 항원 결합 도메인 중 하나의 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인을 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
특정 실시형태에서, TAA 결합 도메인은 B7H3 결합 도메인이다. 일부 실시형태에서, VH 및 VL은 각각 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
일부 실시형태에서, 상기 scFv는 아미노산 서열 (GKPGS)4를 갖는 하전된 scFv 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428/434S를 추가로 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
또 다른 측면에서, a) N-말단에서 C-말단까지, VH1-CH1-링커 1-항-CD28 scFv-링커 2-CH2-CH3을 포함하는 제1 모노머(VH1은 제1 가변 중 도메인, 링커 1 및 링커 2임 각각 제1 도메인 링커 및 제2 도메인 링커이고, CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임); b) N-말단에서 C-말단으로 VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 모노머; 및 c) 가변 경 도메인을 포함하는 공통 경쇄;를 포함하는 항-CD28 x 항-TAA 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 항체가 본원에 제공되고, 여기서 제1 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인은 제1 종양 관련 항원(TAA) 결합 도메인을 형성하고, 제2 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인은 제2 TAA 결합 도메인을 형성한다.
예시적인 실시형태에서, 제1 TAA 결합 도메인 및 제2 TAA 결합 도메인은 각각 B7H3 결합 도메인이다. 예시적인 실시형태에서, 제1 및 제2 B7H3 결합 도메인은 각각 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 vhCDR1-3 및 vlCDR1-3을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 가변 중쇄 도메인 각각은 B7H3 결합 도메인의 가변 중쇄 도메인을 포함하고, 가변 경쇄 도메인은 B7H3 결합 도메인의 가변 경쇄 도메인을 포함하며, 여기서 B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및m1704.
항-CD28 x 항-TAA 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 항체의 여러 실시형태에서, 항-CD28 scFv는 scFv 가변 중도메인, scFv 가변 경도메인 및 scFv 가변 중도메인과 scFv 가변 경도메인을 연결하는 scFv 링커를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-CD28 scFv는 다음 CD28 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 vhCDR1-3 및 vlCDR1-3을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71 , 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28] _H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0 및 hu9.3[CD28]_H1L1. 특정 실시형태에서, 항-CD28 scFv의 scFv 가변 중쇄 도메인 및 scFv 가변 경쇄 도메인은 각각 다음 CD28 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, 및 hu9.3[CD28]_H1L1.
일부 실시형태에서, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 제1 도메인 링커를 사용하여 제1 단량체의 CH1의 C-말단에 부착되어 있고, 상기 scFv 가변 경쇄 도메인은 제2 도메인 링커를 사용하여 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유결합으로 부착되어 있다. 다른 실시형태에서, 상기 scFv 가변 경쇄 도메인은 제1 도메인 링커를 사용하여 제1 단량체의 CH1의 C-말단에 부착되어 있고, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 제2 도메인 링커를 사용하여 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유결합으로 부착되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 scFv 링커는 하전된 scFv 링커이다.
특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 변이체 불변 도메인이다. 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 비대칭 변이체로부터 선택된 이종이량체 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 또는 제2 단량체 중 하나는 하나 이상의 pI 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적 실시형태에서, 제1 단량체의 제1 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 N208D/E233P/를 포함한다. L234V/L235A/G236del/S267K/Q295E/L368D/K370S/N384D/Q418E/N421D, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 scFv는 아미노산 서열 (GKPGS)4를 갖는 하전된 scFv 링커를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428/434S를 추가로 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 항체는 a) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-링커 1-항-CD28 scFv-링커 2-CH2-CH3(여기서 CH2-CH3은 제1 변이체 Fc 도메인임)을 포함하는 제1 단량체; b) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(여기서 CH2-CH3는 제2 변이체 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 단량체; c) VL-CL을 포함하는 공통 경쇄;를 포함하고, 제1 변이체 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 아미노산 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하고, VH1 및 VL은 각각 종양 관련 항원(TAA) 결합 도메인을 형성하고, 항-CD28 scFv는 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, 및 hu9.3[CD28]_H1L1과 같은 CD28 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인을 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, VH1 및 VL은 B7H3 결합 도메인을 형성한다. 예시적인 실시형태에서, VH1 및 VL은 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중 도메인 및 가변 경 도메인이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
일부 실시형태에서, scFv는 아미노산 서열 (GKPGS)4를 갖는 하전된 scFv 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428/434S를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, a) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(VH1은 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임)을 포함하는 제1 단량체; b) N-말단에서 C-말단으로 VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중 도메인이고 CH2-C3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 단량체; 및 c) N-말단에서 C-말단으로 VL-CL을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 항-CD28 x 항-TAA 1 + 1 CLC 이종이량체 항체가 본원에 제공되고, 여기서 VL은 가변 광 도메인이고 CL은 불변 광 도메인이고, 제1 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인은 제1 항원 결합 도메인을 형성하고, 제2 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인은 제2 항원 결합 도메인을 형성한다.
일부 실시형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각 변이체 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 예시적 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 이때 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
특정 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428/434S를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 항원 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인은 CD28에 결합하고 다른 항원 결합 도메인은 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다.
특정 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 CD28에 결합하고, VH2 및 VL은 각각 하기 CD28 결합 도메인 중 임의의 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, 및 hu9.3[CD28]_H1L1.
일부 실시형태에서, 제1 항원 결합 도메인은 TTA에 결합한다. 예시적인 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 예시적인 실시형태에서, VH1 및 VL은 각각 하기 B7H3 결합 도메인 중 어느 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
예시적 구현예에서, 제1 항원 결합 도메인은 B7H3에 결합하고 제2 항원 결합 도메인은 CD28에 결합하고, VH1은 가변 중 도메인 2E4A3.189[B7H3]_H1.22이고, VH2는 가변 중 도메인 1A7[CD28]_H1.14이고, VL은 가변 경 도메인 1A7[CD28]_L1이다.
한 측면에서, a) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-링커-VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체(VH1은 각각 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3는 제1 Fc 도메인임); b) N-말단에서 C-말단으로 VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중 도메인이고 CH2-C3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 단량체; 및 c) N-말단에서 C-말단으로 VL-CL을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 항-CD28 x 항-TAA 2 + 1 CLC 이종이량체 항체가 본원에 제공되고, 여기서 VL은 가변 광 도메인이고 CL은 불변 광 도메인이고, 여기서 제1 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인은 각각 제1 항원 결합 도메인을 형성하고, 제2 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인은 제2 항원 결합 도메인을 형성한다.
일부 실시형태에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 각각 변이체 Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택된 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함한다: S364K/E357Q : L368D/K370S; S364K : L368D/K370S; S364K : L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W : T366S/L368A/Y407V (여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따름). 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q:L368D/K370S를 포함한다.
여러 실시형태에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 하나 이상의 절제 변이체를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 하나 이상의 절제 변이체는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
특정 실시형태에서, 제1 또는 제2 단량체 중 하나는 pI 변이체를 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
항-CD28 x 항-TAA 2 + 1 CLC 이종이량체 항체의 일부 구현예에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인은 각각 아미노산 변이체 428/434S를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 항원 결합 도메인은 CD28에 결합하고 제2 항원 결합 도메인은 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다. 예시적인 실시형태에서, VH1 및 VL은 각각 하기 CD28 결합 도메인 중 임의의 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71 , 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28] _H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0 및 hu9.3[CD28]_H1L1.
일부 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 예시적인 실시형태에서, VH2 및 VL은 각각 하기 B7H3 결합 도메인 중 어느 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704.
일부 실시형태에서, VH1은 가변 중 도메인 1A7[CD28]_H1.14이고, VH2는 가변 중 도메인 2E4A3.189[B7H3]_H1.22이고, VL은 가변 경 도메인 1A7[CD28]_L1이다.
또 다른 측면에서, XENP34730, XENP34389, XENP34728, XENP34717 및 XENP34339의 이종이량체 항체로부터 선택되는 이종이량체 항체가 본원에 제공된다.
또한 본원에는 본원에 제공된 조성물 및 항체를 코딩하는 핵산 조성물, 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
또 다른 측면에서, 암 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 제공된 항체(예를 들어, 항-CD28 x 항-TAA 항체)를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 환자는 또한 암 치료제를 투여받는다. 특정 실시형태에서, 치료제는 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체) 또는 항-CD3 x 항-TAA 이중특이적 항체이다.
도 1은 인간, 마우스 및 시노몰구스 CD28에 대한 서열을 도시한다. 이러한 CD28은 임상 개발의 용이성을 위해 교차 반응성 CD28 항원 결합 도메인의 개발에 유용하다.
도 2A 및 B는 인간, 마우스 및 사이노몰구스 B7H3에 대한 서열을 묘사한다. 이러한 B7H3는 임상 개발의 용이성을 위해 교차 반응성 B7H3 항원 결합 도메인의 개발에 유용하다.
도 3a 내지 도 3f는 이종이합체화 변이체 세트(비대칭 변이체 및 pI 변이체 포함)의 유용한 쌍을 도시한다. 도 3F에는 해당하는 "단량체 2" 변이체가 없는 변이체가 있다. 그러한 변이체는 αB7H3 x αCD28 bsAb의 단량체 상에서 단독으로 사용될 수 있거나, 예를 들어 scFv를 구성요소로 이용하는 포맷의 비-scFv 측에 포함될 수 있는 pI 변이체이고, 적절한 하전 scFv 링커는 scFv를 CD28 결합 도메인으로 사용하는 제2 단량체에 사용될 수 있다. 적합한 하전된 링커는 도 6에 도시된다.
도 4는 등방성의 변이체 항체 불변 영역 및 이들 각각의 치환의 목록을 나타낸다. pI_(-)는 더 낮은 pI 변이체를 나타내는 반면, pI_(+)는 더 높은 pI 변이체를 나타낸다. 이들 변이체는 본원에 약술된 이종이량체화 변이체를 포함하는 다른 변이체와 선택적으로 그리고 독립적으로 조합될 수 있다.
도 5는, FcγR 결합을 절제하는 유용한 절제 변이체(또한 "녹아웃(knock out)" 또는 "KO" 변이체로 지칭됨)를 도시한 것이다. 일부 실시형태에서, 이러한 절제 변이체는 본원에 기술된 대상 항체의 두 단량체 모두의 Fc 도메인에 포함된다. 다른 실시형태에서, 절제 변이체는 단지 하나의 변이체 Fc 도메인에만 포함된다.
도 6은, 본원에 기재된 바와 같이 구성요소로서 하나 이상의 scFv를 이용하는 대상 이종이량체 αB7H3 x αCD28 bsAb의 pI를 증가시키거나 감소시키는 데 사용되는 다수의 하전된 scFv 링커를 도시한 것이다. (+H) 양전하 링커가, 특히 본원에 제시된 항-CD28 VL 및 VH 서열과 함께, 특히 본원에서 사용된다. 단일 전하를 갖는 하나의 선행 기술 scFv 링커는, 문헌[Whitlow et al., Protein Engineering 6(8):989-995 (1993)]에 "휘트로우(Whitlow)"로 언급되어 있다. 이러한 링커가 scFv에서 응집을 감소시키고 단백질분해 안정성을 증강시키는 데 사용되었다는 점에 유의해야 한다. 이와 같이 하전된 scFv 링커는 scFv를 포함하는 본원에 개시된 임의의 대상 항체 형식(예를 들어, 1 + 1 Fab-scFv-Fc 및 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식)에 사용될 수 있다.
도 7은, 다수의 예시적인 도메인 링커를 도시한 것이다. 일부 실시형태에서, 이러한 링커는 단일 사슬 Fv를 Fc 사슬에 연결하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 이들 링커는 임의의 배향으로 조합될 수 있다. 예를 들어, GGGGS 링커는 N-말단 또는 C-말단에서 "lower half hinge" 링커와 결합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 도 7에 도시된 도메인 링커 중 2개 이상이 조합되어 본원에 기재된 이종이량체 항체에 사용하기 위한 더 긴 도메인 링커를 형성할 수 있다.
도 8은 본 발명의 αB7H3 x αCD28 bsAbs의 이종이량체 Fc 도메인(즉, 이 실시예에서 CH2-CH3)의 특히 유용한 실시예를 보여준다.
도 9는 본원에 기재된 이종이량체 항체와 함께 사용될 수 있는 다양한 이종이량체 편향 변이체 아미노산 치환을 도시한다.
도 10A-10C는 사이토카인 서열 없이 인간 IgG1을 기반으로 하는 몇 가지 유용한 이종이량체 αB7-H3 x αCD28 bsAb 백본의 서열을 보여준다. 이종이량체 Fc 백본 1은 인간 IgG1(356E/358M 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 L368D/K370S 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 S364K/E357Q 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 이종이량체 Fc 백본 2는 인간 IgG1(356E/358M 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 L368D/K370S 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 S364K 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 이종이량체 Fc 백본 3은 인간 IgG1(356E/358M 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 L368E/K370S 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 S364K 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 이종이량체 Fc 백본 3은 인간 IgG1(356E/358M 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 K360E/Q362E/T411E 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 D401K 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 이종이량체 Fc 백본 5는 인간 IgG1(356D/358L 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 L368D/K370S 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 S364K/E357Q 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 이종이량체 Fc 백본 6은 인간 IgG1(356E/358M 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 L368D/K370S 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 S364K/E357Q 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 글리코실화를 제거하는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체 및 N297A 변이체를 포함한다. 이종이량체 Fc 백본 7은 인간 IgG1(356E/358M 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 L368D/K370S 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 S364K/E357Q 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 글리코실화를 제거하는 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체 및 N297S 변이체를 포함한다. 헤테로다이머 Fc 백본 8은 인간 IgG4를 기반으로 하며 다음을 포함한다: 제1 이종이량체 Fc 사슬 상의 L368D/K370S 비대칭 변이체 및 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬의 S364K/E357Q 비대칭 변이체, 및 두 사슬에서 Fab 아암 교환(당업계에 알려진 바와 같음) S228P(EU 넘버링에 따르면, Kabat의 S241P) 변이체. 헤테로다이머 Fc 백본 10은 인간 IgG2를 기반으로 하며 다음을 포함한다: 제1 이종이량체 Fc 사슬 상의 L368D/K370S 비대칭 변이체 및 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬의 S364K/E357Q 비대칭 변이체. 헤테로다이머 Fc 백본 10은 인간 IgG2를 기반으로 하며 다음을 포함한다: 제1 이종이량체 Fc 사슬 상의 L368D/K370S 비대칭 변이체 및 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬의 S364K/E357Q 비대칭 변이체, 및 두 사슬 상의 S267K 절제 변이체. 이종이량체 Fc 백본 11은 인간 IgG1(356E/358M 동종형)을 기반으로 하며 제1 이종이량체 Fc 사슬에 L368D/K370S 비대칭 변이체와 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬에 S364K/E357Q 비대칭 변이체, 및 두 사슬 모두에 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체 및 M428L/N434S Xtend 변이체를 포함한다. 이종이합체 Fc 백본 12는 인간 IgG1(356E/358M 알로타입)을 기반으로 하며 다음을 포함한다: L368D/K370S 첫 번째 이형이합체 Fc 사슬의 왜곡 변이체, 제2 이종이량체 Fc 사슬의 S364K/E357Q 비대칭 변이체 및 P217R/P229R/N276K pI 변이체, 및 두 사슬 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체.
이러한 각각의 백본 내에는, (본원에 정의된 바와 같이) 인용된 서열과 90%, 95%, 98% 및 99% 동일하고/하거나 (당업자가 이해하는 바와 같이, 도면의 "모" 서열과 비교하여) 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 추가 아미노산 치환을 함유하는(모 인간 IgG1(또는 백본에 따라, IgG2 또는 IgG4)과 비교하여 이미 다수의 아미노산 변형을 함유하는) 서열이 포함되어 있다. 즉, 인용된 백본은 이 도면의 백본 내에 포함된 비대칭, pI 및 제거 변이체에 대한 대안으로서 또는 추가로 추가 아미노산 변형(일반적으로 아미노산 치환)을 포함할 수 있다. 추가로, 본 명세서에 묘사된 백본은 C-말단 글리신(K446_) 및/또는 라이신(K447_)의 결실을 포함할 수 있다. C-말단 글리신 및/또는 리신 결실은 이질성을 감소시키거나 mAb-scFv 형식과 같은 특정 이중특이성 형식의 맥락에서 의도적으로 조작될 수 있다. 또한, C-말단 글리신 및/또는 라이신 결실은 예를 들어 생산 및 보관 중에 자연적으로 발생할 수 있다.
도 11은 2 + 1 mAb-scFv 형식에서 사용하기 위한 이형이량체 B7H3 x CD28 bsAb 백본의 예시적인 서열을 묘사한다. 여기에 묘사된 형식은 모노머 1(-)에 G446_ 및 모노머 2(+)에 G446_/K447_을 추가로 포함하는 것을 제외하고 그림 X에 묘사된 이형이합체 Fc 백본 1을 기반으로 한다. 도 X에 묘사된 임의의 추가 백본은 하나 또는 두 사슬에 K447_을 포함하거나 포함하지 않고 2 + 1 mAb-scFv 형식으로 사용하도록 조정될 수 있음에 유의해야 한다. 이들 서열은 M428L/N434S 변이체를 추가로 포함할 수 있음을 유의해야 한다.
도 12는 Fab α 결합 도메인을 이용하는 αB7H3 x αCD28 bsAbs의 실시형태에서 사용되는 "CH1 + 힌지"에 대한 서열을 도시한다. "CH1+ 힌지" 서열은 가변 중도메인(VH)을 Fc 백본에 연결하는 데 사용된다(도 39에 도시됨). Fab가 (+) 측에 있는 특정 실시형태의 경우, "CH1(+) + 힌지" 서열이 사용될 수 있다. Fab가 (-) 측에 있는 특정 실시형태의 경우, "CH1(-) + 힌지" 서열이 사용될 수 있다.
도 13은 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 형식 또는 2 + 1 CLC 형식에서 αB7H3 x αCD28 bsAbs의 실시형태에서 사용되는 "CH1 + 하프 힌지" 도메인 링커에 대한 서열을 묘사한다. 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 형식에서, "CH1 + 하프 힌지" 서열은 가변 중쇄 도메인(VH)을 이중특이성 항체의 Fab-scFv-Fc 측의 scFv 도메인에 연결하는 용도를 찾는다. 2 + 1 CLC 형식에서, "CH1 + 하프 힌지" 서열은 이중특이성 항체의 Fab-Fab-Fc 쪽에 있는 제1 가변 중쇄 도메인(VH)을 제2 VH 도메인에 연결하는 용도를 찾는다. "CH1 + 하프 힌지" 대신에 다른 링커가 사용될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 여기서 서열은 IgG1 서열을 기반으로 하지만, 등가물은 IgG2 또는 IgG4 서열을 기반으로 구축될 수 있음을 또한 유의해야 한다.
도 14는 αB7H3 x αCD28 bsAbs의 실시형태에서 사용되는 "CH1"에 대한 서열을 도시한다.
도 15는 αB7H3 x αCD28 bsAbs의 실시형태에서 사용되는 "경첩"에 대한 서열을 묘사한다.
도 16은 Fab 결합 도메인을 이용하는 대상 αB7H3 x αCD28 bsAbs에서 사용되는 동족 경쇄의 불변 도메인을 묘사한다.
도 17은, 니볼루맙 및 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 갖는 IgG1 백본을 기반으로 하는 항-PD-1 mAb인 XENP16432의 서열을 도시한 것이다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다.
도 18은 예시적인 파지 유래 CD28 결합 도메인인 1A7에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열뿐만 아니라 E233P/L234V/L235A/G236del[/b를 포함하는 1A7 및 IgG1 백본 기반 항-CD28 mAb ]/S267K 어블레이션 변형인 XENP28428의 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 19는 예시적인 친화도-최적화 1A7 VH 변이체에 대한 서열을 묘사한다. 본 명세서에 기술된 VH는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 가변 광 도메인과 쌍을 이룰 수 있음을 유의해야 한다.
도 20은 예시적인 친화도-최적화 1A7-유래 가변 경 도메인에 대한 서열을 묘사한다. 이 VL은 본 명세서에 기술된 임의의 다른 가변 중쇄 도메인과 쌍을 이룰 수 있음을 유의해야 한다.
도 21A 및 21B는 예시적인 친화도-최적화 1A7 VH/VH 쌍에 대한 서열을 묘사한다. 이들 쌍은 Fab 또는 scFv로 포맷될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
도 22는 하기와 관련하여 예시적인 친화성-조작된 1A7 VH/VL 쌍 및 이들의 결합 친화성을 묘사한다: A) scFvs(1 + 1 Fab-scFv-Fc bsAb 형식의 맥락에서) 및 B) Fab(2 + 1 CLC bsAb 형식의 맥락에서).
도 23은 다음에 대한 서열을 도시한다: XENP27181(E233P/L234V/L235A/G236del을 포함하는 HuTN228 결합 도메인 및 IgG1 백본 기반의 2가 항-CD28 mAb /S267K 삭제 변이체; 및 XENP27656(HuTN228 결합 도메인(scFv 형식) 및 E233P/L234V/L235A를 포함하는 IgG1 백본 기반의 1가 항-CD28 mAb /G236del/S267K 삭제 변이체). CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 24는 Octet에 의해 결정된 인간 CD28에 대한 다양한 CD28 결합 파지 클론(2가 mAb로 포맷됨)의 KDapp(2가 결합으로 인해 명백한 KD)를 도시한다. 처음 60초의 해리를 데이터 맞춤에 사용했다.
도 25는 인간 PBMC 상의 파지-유래 클론에 기초한 예시적인 2가 항-CD28 mAb의 결합을 도시한다. 데이터는 파지 캠페인이 선행 기술 HuTN228(실시예 1A에 기재된 인간화 CD28 결합 도메인과 관련됨)보다 더 약한 최대 결합을 갖는 CD28 결합 도메인을 생성하였음을 보여준다.
도 26은 예시적인 파지 유래 B7H3 결합 도메인인 2E4A3.189에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열뿐만 아니라 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 제거 변형이 있는 2E4A3.189 및 IgG1 백본 기반 항-B7H3 mAb인 XENP32637의 시퀀스를 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 27은 친화도-최적화 가변 중쇄 2E4A3.189_H1.22에 대한 서열을 묘사한다. 이 VH는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 가변 경 도메인(VL)과 쌍을 이룰 수 있음을 유의해야 한다.
도 28은 예시적인 래트 하이브리도마-유래 B7H3 결합 도메인인 인간화 6A1에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열뿐만 아니라 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 제거 변형이 있는 6A1 및 IgG1 백본 기반 항-B7H3 mAb인 XENP33383의 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 29는 예시적인 래트 하이브리도마-유래 B7H3 결합 도메인인 인간화 3C4에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 30은 예시적인 토끼 하이브리도마 유래 B7H3 결합 도메인인 인간화 4F12에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 31은 예시적인 토끼 하이브리도마 유래 B7H3 결합 도메인인 인간화 38E2에 대한 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 32는 1+1 이중특이성 형식의 맥락에서 다양한 B7H3 결합 도메인의 1가 결합 친화도(K D )를 묘사한다. 2E4A3_H1.22_1A7_L1 및 2E4A3_H1.3_1A7_L1은 항-CD28 클론 1A7의 VL을 이용한다는 점에 유의해야 한다.
도 33A-33E는 본 발명의 예시적인 포맷을 도시한다. 도 33A는 "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 포맷을 도시한다(제1 Fab 아암은 제1 항원에 결합하고 제2 scFv 아암은 제2 항원에 결합함). 1 + 1 Fab-scFv-Fc 형식은 (선택적으로 링커를 통해) 제1 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 공유 부착된 제1 중쇄 가변 영역(VH1)을 포함하는 제1 단량체, (선택적으로 링커를 통해) 제2 상응하는 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 공유결합으로 부착된 단일 사슬 Fv를 포함하는 제2 단량체, 및 경쇄 불변 도메인에 공유적으로 경쇄 가변 영역을 포함하는 제3 단량체를 포함하며, 여기서 경쇄 가변 영역은 VH1에 대해 상보적이다. 도 33B는 제1 Fab 아암 및 제2 Fab-scFv 아암을 갖는 "2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc" 형식을 도시하고, 여기서 Fab는 제1 항원에 결합하고 scFv는 제2 항원에 결합한다. 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식은 (선택적으로 링커를 통해) 제1 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 공유 부착된 제1 중쇄 가변 영역(VH1)을 포함하는 제1 단량체, 제2 상응하는 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 (선택적으로 링커를 통해) 공유 부착된 단일 사슬 Fv에 (선택적으로 링커를 통해) 공유 부착된 VH1을 포함하는 제2 단량체, 및 경쇄 불변 도메인에 공유적으로 경쇄 가변 영역을 포함하는 제3 단량체를 포함하며, 여기서 경쇄 가변 영역은 VH1에 대해 상보적이다. 도 33C는 제1 항원에 결합하는 제1 Fab 팔을 포함하는 제1 Fc 및 제2 항원에 결합하는 제2 Fab 팔을 포함하는 제2 Fc를 갖는 "1 + 1 공통 경쇄" 또는 "1 + 1 CLC" 형식을 도시한다. 1+1 CLC 포맷은 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 단량체, 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체를 포함한다. VL은 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다. 도 33D는 "2 + 1 공통 경쇄" 또는 "2 + 1 CLC" 형식을 도시하며, 여기서 제1 Fc는 각각 제1 항원에 결합하는 2개의 Fab 아암을 포함하고, 제2 Fc는 제2 항원에 결합하는 1개의 Fab 아암을 포함한다. 2 + 1 CLC 형식은 VH1-CH1-힌지-VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 단량체, 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체를 포함한다. VL은 제1 및 제2 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다. 도 33E는 "2 + 1 mAb-scFv" 형식을 도시한다(제1 항원과 결합하는 N-말단 Fab 아암을 포함하는 제1 Fc 및 제1 항원에 결합하는 N-말단 Fab 아암 및 제2 항원에 결합하는 C-말단 scFv를 포함하는 제2 Fc). 2 + 1 mAb-scFv 형식은 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3-scFv를 포함하는 제2 단량체 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체를 포함한다. VL은 제1 및 제2 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다.
도 34A-34E는 CD28 이중특이성 항체에서 이용되는 본 발명의 예시적인 형식을 도시한다. 도 34A는 "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 포맷을 도시하고, 여기서 제1 Fab 아암은 종양 관련 항원에 결합하고 제2 scFv 아암은 CD28에 결합한다. 1 + 1 Fab-scFv-Fc 형식은 (선택적으로 링커를 통해) 제1 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 공유 부착된 제1 중쇄 가변 영역(VH1)을 포함하는 제1 단량체, (선택적으로 링커를 통해) 제2 상응하는 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 공유결합으로 부착된 단일 사슬 Fv를 포함하는 제2 단량체, 및 경쇄 불변 도메인에 공유적으로 경쇄 가변 영역을 포함하는 제3 단량체를 포함하며, 여기서 경쇄 가변 영역은 VH1에 대해 상보적이다. 도 34b는 제1 Fab 아암 및 제2 Fab-scFv 아암을 갖는 "2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc" 형식을 도시하고, 여기서 Fab는 종양 관련 항원에 결합하고 scFv는 CD28에 결합한다. 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식은 (선택적으로 링커를 통해) 제1 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 공유 부착된 제1 중쇄 가변 영역(VH1)을 포함하는 제1 단량체, 제2 상응하는 이종이량체 Fc 백본의 N-말단에 (선택적으로 링커를 통해) 공유 부착된 단일 사슬 Fv에 (선택적으로 링커를 통해) 공유 부착된 VH1을 포함하는 제2 단량체, 및 경쇄 불변 도메인에 공유적으로 경쇄 가변 영역을 포함하는 제3 단량체를 포함하며, 여기서 경쇄 가변 영역은 VH1에 대해 상보적이다. 도 34C는 종양 관련 항원에 결합하는 제1 Fab 팔을 포함하는 제1 Fc 및 CD28에 결합하는 제2 Fab 팔을 포함하는 제2 Fc를 갖는 "1 + 1 공통 경쇄" 또는 "1 + 1 CLC" 형식을 도시한다. 1+1 CLC 포맷은 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 단량체, 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체를 포함한다. VL은 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다. 도 34D는 "2 + 1 공통 경쇄" 또는 "2 + 1 CLC" 형식을 도시하며, 여기서 제1 Fc는 각각 종양 관련 항원에 결합하는 2개의 Fab 아암을 포함하고, 제2 Fc는 CD28에 결합하는 1개의 Fab 아암을 포함한다. 2 + 1 CLC 형식은 VH1-CH1-힌지-VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 단량체, 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체를 포함한다. VL은 제1 및 제2 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다. 도 34E는 "2 + 1 mAb-scFv" 형식을 도시한다(종양 관련 항원에 결합하는 N-말단 Fab 팔을 포함하는 제1 Fc 및 종양 관련 항원에 결합하는 N-말단 Fab 아암 및 CD28에 결합하는 C-말단 scFv를 포함하는 제2 Fc). 2 + 1 mAb-scFv 형식은 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3-scFv를 포함하는 제2 단량체 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체를 포함한다. VL은 첫 번째 및 두 번째 VH1과 쌍을 이루어 종양 관련 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다.
도 35A 및 35B는 1 + 1 Fab-scFv-Fc 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs에 대한 서열을 묘사한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. αB7H3 x αCD28 bsAb가 가변 영역, Fc 영역, 및 (본원에 정의된 바와) 90%, 95%, 98% 및 99% 동일하고/하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 함유하는 불변 도메인 서열을 이용할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 본원에 개괄된 각각의 서열은 한쪽 또는 바람직하게는 양쪽 Fc 도메인에 M428L/N434S 변이체를 포함하거나 배제할 수 있으며, 이는 혈청 내 반감기를 연장시킨다.
도 36A-36C는 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs에 대한 서열을 묘사한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. scFv 도메인은 VH-scFv 링커-VL의 배향(N-말단에서 C-말단으로)을 가질 수 있지만, 이는 역전될 수 있다. scFv 도메인 서열은 가변 중쇄 및 가변 경쇄 영역 사이의 scFv 링커로서 서열 GKPGSGKPGSGKPGSGKPGS(SEQ ID NO:796)를 포함한다는 점에 유의해야 하나 이 링커는 그림 6의 scFv 링커로 대체될 수 있다. 또한 사슬 2 서열은 scFv의 C-말단과 CH2 도메인의 N-말단 사이의 도메인 링커로서 "플렉스 하프 힌지" 도메인 링커인 서열 GGGGSGGGGSKTHTCPPCP(서열 번호: 818)를 포함하는 점에 유의해야 하나, 이 링커는 그림 7의 "유용한 도메인 링커"로 대체될 수 있다. αB7H3 x αCD28 bsAb가 가변 영역, Fc 영역, 및 (본원에 정의된 바와) 90%, 95%, 98% 및 99% 동일하고/하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 함유하는 불변 도메인 서열을 이용할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 본원에 개괄된 각각의 서열은 한쪽 또는 바람직하게는 양쪽 Fc 도메인에 M428L/N434S 변이체를 포함하거나 배제할 수 있으며, 이는 혈청 내 반감기를 연장시킨다.
도 37은 1 + 1 CLC 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs에 대한 서열을 묘사한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. αB7H3 x αCD28 bsAb가 가변 영역, Fc 영역, 및 (본원에 정의된 바와) 90%, 95%, 98% 및 99% 동일하고/하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 함유하는 불변 도메인 서열을 이용할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 본원에 개괄된 각각의 서열은 한쪽 또는 바람직하게는 양쪽 Fc 도메인에 M428L/N434S 변이체를 포함하거나 배제할 수 있으며, 이는 혈청 내 반감기를 연장시킨다.
도 38A-38E는 2 + 1 CLC 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs에 대한 서열을 묘사한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. scFv 도메인은 VH-scFv 링커-VL의 배향(N-말단에서 C-말단으로)을 가질 수 있지만, 이는 역전될 수 있다. 사슬 2 서열은 도메인 링커(이중 밑줄)로서 서열 EPKSCGKPGSGKPGS(서열번호 1182)를 포함한다는 점에 유의해야 하나 이 링커는 그림 6의 "유용한 도메인 링커"를 포함하는 모든 도메인 링커로 대체될 수 있다. αB7H3 x αCD28 bsAb가 가변 영역, Fc 영역, 및 (본원에 정의된 바와) 90%, 95%, 98% 및 99% 동일하고/하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 함유하는 불변 도메인 서열을 이용할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 본원에 개괄된 각각의 서열은 한쪽 또는 바람직하게는 양쪽 Fc 도메인에 M428L/N434S 변이체를 포함하거나 배제할 수 있으며, 이는 혈청 내 반감기를 연장시킨다.
도 39A-39C는 2 + 1 mAb-scFv 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs에 대한 서열을 묘사한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 불변 도메인 사이의 경계(들)을 나타낸다. scFv 도메인은 VH-scFv 링커-VL의 배향(N-말단에서 C-말단으로)을 가질 수 있지만, 이는 역전될 수 있다. 사슬 2 서열은 도메인 링커로서 서열 GKPGSGKPGSGKPGSGKPGS(SEQ ID NO:796)를 포함한다는 것을 주목해야 한다. 그러나 이 링커는 그림 6의 "유용한 도메인 링커"를 포함하는 모든 도메인 링커로 대체될 수 있다. αB7H3 x αCD28 bsAb가 가변 영역, Fc 영역, 및 (본원에 정의된 바와) 90%, 95%, 98% 및 99% 동일하고/하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 함유하는 불변 도메인 서열을 이용할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 본원에 개괄된 각각의 서열은 한쪽 또는 바람직하게는 양쪽 Fc 도메인에 M428L/N434S 변이체를 포함하거나 배제할 수 있으며, 이는 혈청 내 반감기를 연장시킨다.
도 40A 및 40B는 A) 고전적인 T 세포/APC 상호작용 및 B) CD3 이중특이성 항체를 CD28 이중특이성 항체와 조합함으로써 고전적 T 세포/APC 상호작용의 복제를 묘사한다. 고전적인 T 세포/APC 상호작용에서 펩티드-MHC와의 TCR 반응성에 의해 제공되는 첫 번째 신호(신호 1)와 APC에서 발현되는 CD80/CD86에 의한 CD28 가교에 의해 제공되는 두 번째 신호(신호 2)가 있으며, 이들은 함께 T 세포를 완전히 활성화한다. CD3 이중특이성 치료와 대조적으로 제1 신호만 제공된다. CD28 신호는 CD28 공동자극을 통해 활성화 및 증식을 촉진한다는 아이디어를 가진 CD28 이중특이적에 의해 제공될 수 있다.
도 41은 CD28 이중특이적 항체에 의한 CD28 신호전달의 도입 및 체크포인트 차단(예를 들어, PD-1 차단)에 의해 추가된 CD28 신호의 임의의 체크포인트 매개된 억제의 완화를 도시한다.
도 42는 항-CD3 scFv(1:1 이펙터:표적 비) 및 B7H3 x CD3 bsAbs XENP34339, XENP35612, XENP35611 및 XENP34336으로 형질감염된 MCF7 암 세포의 존재 하에 이펙터 세포에 의한 IL-2 방출의 유도를 도시한다(각각 77 nM, 270 nM, 610 nM 및 440 nM의 CD28 결합 친화도를 가짐). 데이터는 CD28 결합 친화도를 감소시키면 B7H3 x CD28 이중특이성 항체의 효능이 감소함을 보여준다.
도 43A-44C는 A) MDA-MB-231, B) LnCAP, 및 C) DU145 표적 세포(1:1 E:T 비율)의 존재 하에 B7H3 x CD28 bsAb에 의한 T 세포로부터의 IL-2 분비 유도 및 예시적인 B7H3 x CD3 bsAb의 일정한 용량을 도시한다.
도 44는 항-CD28 클론 1A7 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인 변이체에 대한 컨센서스 프레임워크 영역(FR) 및 상보성 결정 영역(CDR)(Kabat에서와 같음)을 도시한다.
도 45A-45D는 시노몰거스 연구에서 다양한 항체 형식의 B7H3xCD28 bsAbs의 약동학을 묘사한다. 데이터는 조사된 각 용량 수준에서 2+1 공통 경쇄 형식이 최고의 반감기와 약동학을 가짐을 보여준다.
도 46A-46H는 A) XENP34398, B) XENP37808, C) XENP37810, D) XENP34732, E) XENP35151, F) XENP351535, G) XENP37807 및 H) XENP37982를 투여한 사이노몰구스 원숭이에서 시간 경과에 따른 혈청 농도 수준의 변화를 도시한다. 상대 투여량은 다음과 같이 표시된다: 0.5X 투여량에 대한 원; 1.3X 투여량을 위한 거꾸로 된 삼각형; 1.8X 투여량을 위한 육각형; 2X 투여량에 대한 제곱; 3.25X 용량의 다이아몬드; 4.5X 용량에 대한 별; 5X 복용량에 대한 삼각형.
도 47은 B7H3 x CD28 bsAbs XENP34398, XENP37808, XENP34732 및 XENP35153의 속성을 요약한 것이다. 일부는 초기 개발 단계의 실험 데이터를 보여주므로, 본 내용에 묘사된 데이터 중 일부는 작업 예의 다른 곳에서 묘사된 동일한 실험 데이터가 아닐 수 있음에 유의해야 한다.
도 48A 및 48B는 A) A549 암 세포 및 B) SKOV-3 암 세포와 CD3+ T 세포(10:1 이펙터:표적 비율)의 인큐베이션 후 IFNγ 방출 및 지시된 농도의 B7H3 x CD28 이중특이적 항체 XENP34339 또는 XENP34717을 도시한다. 데이터는 XENP34339와 XENP34717 모두 T 세포에 의한 사이토카인 방출을 유도했음을 보여준다. 2가 B7H3 결합을 갖는 XENP34339는 1가 B7H3 결합을 갖는 XENP34717보다 더 강력하게 사이토카인 방출을 유도하였다.
도 49는 XENP34339에 의한 혼합 림프구 반응(1㎍/mL CTLA-4-Fc의 인큐베이션 후)에서 CD28 신호전달의 회복을 도시한다. 오차 막대는 기술적 4중으로 테스트된 하나의 MLR 반응에서 배양 상층액의 평균 표현을 나타낸다.
도 50A 및 50B는 10:1 이펙터:표적 비율 및 XENP16432, XENP34339 및 XENP34389의 표시된 조합에서 A) 제1 공여자 및 B) 제2 공여자로부터 정제된 CD3+ T 세포와 함께 NLV-로딩된 MDA-MB-231 암 세포의 인큐베이션 후 IFNγ 방출을 도시한다. 데이터는 XENP34339 단독 배양이 T 세포로부터 사이토카인 방출을 유도하고 PD-1 차단과 상승적으로 결합하여 사이토카인 방출을 향상시킴을 보여준다.
도 51은 10:1 이펙터:표적 비율 및 XENP16432 및 XENP34339의 지시된 조합으로 정제된 CD3 + T 세포와 함께 NLV-로딩된 MCF7 암 세포의 인큐베이션 후 NLV-테트라머 양성 세포의 확장을 도시한다. 데이터는 XENP34339와 PD-1 차단의 조합이 NLV-테트라머 양성 CD8 + T 세포의 확장을 향상시켰음을 보여준다.
도 52는 완전한 B7H3 세포외 V1C1-V2V2 도메인 또는 개별 V1C1 또는 V2C2 도메인에 대한 항-B7H3 클론 2E4A3.189 및 클론 6A1의 해리 상수(KD; 및 상응하는 센서그램)를 도시한다.
도 53은 Fab로서 항-CD28 클론 1A7 친화성 변이체 H1.14_L1의 해리 상수(KD; 및 상응하는 센서그램)를 2 + 1 CLC 형식으로 또는 CD28 항원에 대한 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식의 scFv로서 도시한다.
도 54a 내지 도 54b는, H1.30_L1.47 항-CD3 scFv(일명 CD3 High[VHVL])을 포함하는 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식의 예시적인 αPSMA x αCD3 bsAb에 대한 서열을 도시한 것이다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, 슬래시는 가변 영역과 다른 사슬 구성요소(예를 들어, 불변 영역 및 도메인 링커) 사이의 경계(들)을 나타낸다. αPSMA x αCD3 bsAb가 가변 영역, Fc 영역, 및 (본원에 정의된 바와) 90%, 95%, 98% 및 99% 동일하고/하거나 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 함유하는 불변 도메인 서열을 이용할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 본원에 개괄된 각각의 서열은 한쪽 또는 바람직하게는 양쪽 Fc 도메인에 M428L/N434S 변이체를 포함하거나 배제할 수 있으며, 이는 혈청 내 반감기를 연장시킨다.
도 55는 LNCaP 암 세포(PSMA+B7H3+)의 인큐베이션 후 시간 경과에 따른 세포 사멸을 CD3+ T 세포를 1:1 이펙터:표적 비율 및 예시적인 CD3 이중특이성(αPSMA x αCD3 XENP31602) 단독으로 또는 표시된 농도에서 XENPXENP34339와 함께 도시한다. 데이터는 XENP31602 αPSMA x αCD3 단독이 암 및 T 세포 단독의 인큐베이션에 비해 세포 사멸을 최소한으로 향상시켰음을 보여준다. XENP34339 αB7H3 x αCD28의 추가는 CD3 이중특이성에 대한 암 세포 저항성을 극복한다.
도 56A-56I는 본 발명의 CD28 이중특이성 항체와 조합될 수 있는 CD3 이중특이성 항체에 사용하기에 적합한 예시적인 항-CD3 결합 도메인에 대한 서열을 묘사한다. CDR에는 밑줄이 그어져 있고, scFv 링커에는 이중 밑줄이 그어져 있으며(당업자가 이해하는 바와 같이, 이러한 링커는 하전되지 않거나 음으로 하전된 링커를 포함하는 다른 링커로 대체될 수 있지만, 해당 서열에서 scFv 링커는 양으로 하전된 scFv (GKPGS)4 링커임(서열번호 796), 이들 중 일부는 도 6에 도시되어 있음), 슬래시는 가변 도메인의 경계(들)을 나타낸다. 또한, 명명 규칙은 N-말단에서 C-말단으로 scFv의 배향을 보여준다. 본원에 표시되고, CDR을 함유하는 본원의 모든 서열에 대하여 적용되는 바와 같이, CDR 위치의 정확한 식별은 표 2에 제시된 바와 같이 사용되는 넘버링에 따라 약간 상이할 수 있기 때문에, 밑줄 그어진 CDR뿐 아니라 다른 넘버링 시스템을 사용하여 VH 및 VL 도메인 내에 포함되는 CDR도 본원에 포함된다. 나아가, 도면의 모든 서열에 대하여, 이러한 VH 및 VL 서열은 scFv 형식 또는 Fab 형식 중 어느 하나로 사용될 수 있다.
도 57A-57C는 예시적인 CD3 이중특이성(αPSMA x αCD3 XENP31602)의 용량 적정과 함께 1:1 이펙터:표적 비율 및 1μg/ml XENP34339에서 LNCaP 암세포(PSMA+B7H3+)와 CD3+ T 세포의 배양 후 A) IFNγ 방출, B) IL-2 방출, 및 C) CD3+ T 세포 확장을 묘사한다.
도 58A-58C는 예시적인 CD3 이중특이성(αPSMA x αCD3 XENP31602)의 용량 적정과 함께 1:1 이펙터:표적 비율 및 1μg/ml XENP34339에서 22Rv1 암세포(PSMA+B7H3+)와 CD3+ T 세포의 배양 후 A) IFNγ 방출, B) IL-2 방출, 및 C) CD3+ T 세포 확장을 묘사한다.
도 59A-59C는 예시적인 CD3 이중특이성(αPSMA x αCD3 XENP31602)의 용량 적정과 함께 1:1 이펙터:표적 비율 및 1μg/ml XENP34339에서 SKOV-3 암세포(PSMA-B7H3+)와 CD3+ T 세포의 배양 후 A) IFNγ 방출, B) IL-2 방출, 및 C) CD3+ T 세포 확장을 묘사한다.
도 60A-60C는 예시적인 CD3 이중특이성(αPSMA x αCD3 XENP31602)의 용량 적정과 함께 1:1 이펙터:표적 비율 및 1μg/ml XENP34339에서 OVCAR-8 암세포(PSMA-B7H3+)와 CD3+ T 세포의 배양 후 A) IFNγ 방출, B) IL-2 방출, 및 C) CD3+ T 세포 확장을 묘사한다.
도 61A-61E는 하기를 투여받은 pp65-MDA-MB-231 및 huPBMC-이식된 NSG 마우스에서 시간 경과에 따른(일 단위) 개별 마우스의 종양 부피의 그룹 중앙값 변화(캘리퍼 측정에 의해 결정됨; 기준선 보정됨)를 도시한다: 첫 번째 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb1)(0.5 mg/kg) 단독, 두 번째 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb2)(0.5mg/kg) 단독, XENP34339(5.0mg/kg)와 CD3bsAb1(0.5mg/kg)의 조합, XENP34339(5.0mg/kg)와 CD3bsAb2(0.5mg/kg)의 조합, 또는 E) PBS. F) 묘사
도 62는 하기를 투여받은 pp65-MDA-MB-231 및 huPBMC-이식된 NSG 마우스에서 시간 경과에 따른(일 단위) 종양 부피의 그룹 중앙값 변화(캘리퍼 측정에 의해 결정됨; 기준선 보정됨)를 도시한다: 첫 번째 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb1)(0.5 mg/kg) 단독, 두 번째 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb2)(0.5mg/kg) 단독, XENP34339(5.0mg/kg)와 CD3bsAb1(0.5mg/kg)의 조합, XENP34339(5.0mg/kg)와 CD3bsAb2(0.5mg/kg)의 조합, 또는 PBS 대조군.
도 63은 하기를 투여한 pp65-MDA-MB-231 및 huPBMC-접착된 NSG 마우스의 혈중 CD45+ 세포 수를 도시한다: 첫 번째 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb1)(0.5 mg/kg) 단독, 두 번째 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb2)(0.5mg/kg) 단독, XENP34339(5.0mg/kg)와 CD3bsAb1(0.5mg/kg)의 조합, XENP34339(5.0mg/kg)와 CD3bsAb2(0.5mg/kg)의 조합 또는 첫 번째 투여 후 14일째 PBS 대조군.
도 64A-64E는 저농도 또는 고농도 용량의 예시적인 PSMA x CD3 bsAb XENP32220 단독 또는 XENP34339와 함께 투여된 22RV1 및 huPBMC 이식 NSG-DKO 마우스의 혈액(개수로 표시됨) A) CD45+, B) CD4+(모두), C) CD8+(모두), D) CD4+(Ki67+) 및 E) CD8+(Ki67+) 세포의 확장을 묘사한다. CD3 및 CD28 bsAbs 둘 다를 사용한 처리는 CD3 bsAb 단독 처리와 비교하여 T 세포 확장을 향상시켰다.
도 65A-65D는 저농도 또는 고농도 용량의 예시적인 PSMA x CD3 bsAb XENP32220 단독 또는 XENP34339와 함께 투여된 22RV1 및 huPBMC-접착된 NSG-DKO 마우스의 혈액(개수로 표시됨)에서 A) CD4+ 세포의 활성화(CD25 발현으로 표시), B) CD4+ 세포의 활성화(PD1 발현으로 표시), C) CD8+ 세포의 활성화(CD25 발현으로 표시), D) CD8+ 세포의 활성화( PD1 식으로 표시됨)를 묘사한다. CD3 및 CD28 bsAbs 모두를 사용한 치료는 CD3 bsAb 단독 치료와 비교하여 T 세포 활성화를 향상시켰다.
도 66은 다음을 투여한 pp65-MDA-MB-231-이식된 CD34+ Hu-NSG 마우스에서 시간 경과에 따른(일 단위) 종양 부피의 그룹 중앙값 변화(캘리퍼 측정에 의해 결정됨; 기준선 보정됨)를 도시한다: 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이적 항체(0.5 mg/kg) 단독, XENP35612 단독(1mg/kg) 단독, XENP34339(0.3mg/kg)와 B7H3 x CD3 bsAb(0.5mg/kg)의 조합, XENP35612(1mg/kg)와 B7H3 x CD3 bsAb(0.5mg/kg)의 조합 또는 PBS 대조군.
도 67A 및 67B는 다음을 투여한 pp65-MDA-MB-231-이식된 CD34+ Hu-NSG 마우스에서 A) 6일 및 B) 9일(투여 후)의 기준선 보정된 종양 부피를 묘사한다: 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(0.5 mg/kg) 단독, XENP35612 단독(1 mg/kg) 단독, XENP34339(0.3 mg/kg)와 B7H3 x CD3 bsAb(0.5 mg/kg)의 조합, XENP35612(1mg/kg)와 B7H3 x CD3 bsAb(0.5mg/kg)의 조합, 또는 PBS 대조군. 통계는 맨-휘트니(Mann-Whitney) 검정을 사용하여 기준선 보정된 데이터에 대해 수행하였다.
도 68A 및 68B는 다음이 투여된 pp65-MDA-MB-231이 이식된 CD34+ Hu-NSG 마우스의 종양에서 A) CD45+ 및 B) CD8+ 세포의 확장을 도시한다: 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(0.5 mg/kg) 단독, XENP35612 단독(1 mg/kg) 단독, XENP35612(1 mg/kg)와 B7H3 x CD3 bsAb(0.5 mg/kg)의 조합, 또는 PBS 대조군. 통계는 독립표본 t-검정을 사용하여 로그 변환된 데이터에 대해 수행되었다.
도 69는 인하우스 제조된 TGN1412인 XENP29154에 대한 서열을 도시한다.
도 70A-70C는 공기 건조된 XENP34339, TGN1412(XENP29154) 또는 음성 대조군 PBS로 처리된 인간 PBMC로부터의 A) IFNγ, B) IL-6 및 C) TNFα의 방출을 도시한다.
도 71A-71C는 공기 건조된 XENP37808, TGN1412(XENP29154) 또는 음성 대조군 PBS로 처리된 인간 PBMC로부터의 A) IFNγ, B) IL-2 및 C) TNFα의 방출을 도시한다.
도 72A 및 72B는 A) 인간 공여자로부터의 PBMC 또는 B) αCD3 scFv로 형질감염된 HEK 세포의 존재 하에(B7H3 녹아웃이 있거나 없이) XENP37808에 의한 사이노몰구스 공여자로부터의 PBMC에 의한 IL-2 방출의 유도를 도시한다.
도 73A 및 73B는 A) 22RV-NLR(~170K B7H3 항원 밀도를 가짐) 및 B) DU145-NLR(~270K B7H3 항원 밀도를 가짐) 표적 세포 B7H33 x CD3 mAb 단독, 또는 XENP34398 또는 XENP37808과 조합에 대한 RTCC의 유도를 묘사한다. 데이터는 XENP34398 및 XENP37808(B7H3 X CD3와 조합)이 매우 유사한 수준의 RTCC를 유도함을 보여준다.
도 74A-74C는 B7H3 x CD3 bsAb와 조합된 XENP34398 또는 XENP37808 및 T 세포에 의한 IL-2 방출의 유도를 A) OVCAR8(~20K B7H3 항원 밀도를 가짐), B) 22RV1-NLR(~170K B7H3 항원 밀도를 가짐) 및 C) DU145-NLR(~270K B7H3 항원 밀도를 가짐)의 존재 하에 묘사한다.
도 75는 항-B7H3 클론 2E4A3.189 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인 변이체에 대한 컨센서스 프레임워크 영역(FR) 및 상보성 결정 영역(CDR)(Kabat에서와 같음)을 도시한다.
개요
암 치료에서 T 세포의 활성화가 광범위하게 연구되고 있다. T 세포는 완전한 활성화 및 분화를 위해 여러 신호가 필요하다.　 도 40에 도시된 바와 같이, T 세포 수용체(TCR)에 의한 펩티드-MHC(pMHC) 복합체의 인식에 의해 촉진되는 Signal 1은 T 세포 활성화에 절대적으로 필요하다. 신호 1과 상승 작용하고 증폭하는 신호 2는 일반적으로 CD28 리간드 CD80 및 CD86과 CD28 자체의 상호 작용에 의해 제공된다. CD28 결합 자체는 일반적으로 비활성이지만 신호 1 활성화와 결합하면 추가 활성화, 생존 및 IL2 분비를 포함한 증식 신호를 촉진한다. CD80과 CD86은 전문적인 항원 제시 세포(APC)에 의해서만 자연적으로 발현되기 때문에 종양 환경에서 CD28 보조자극의 정도는 매우 다양할 수 있다. 따라서, 본 발명은 CD28의 CD80/CD86 맞물림이 모방될 수 있고, 신호 2의 인공 공급원을 제공할 수 있는 새로운 부류의 종양-표적화 CD28 이중특이성 항체(본원에 보다 상세히 기재된 B7H3 x CD28 포함)에 관한 것이다. 특히, 신호는 종양 세포의 천연 TCR:pMHC 인식에 의해 제공될 수 있거나 CD28 이중특이성과 CD3 이중특이성(신호 1을 모방할 수 있음)의 조합에 의해 제공될 수 있다.
따라서, 본원에서는 신규 항-CD28 x 항-B7H3("αCD28 x αB7H3" 및 때때로 "CD28 X B7H3"이라고도 함) 이중특이적 항체 및 암 치료를 위해 이러한 항체를 사용하는 방법을 제공한다. 많은 경우에, 이들 이중특이성 항체는 이종이량체이다. 피검체 αCD28 x αB7H3 항체는 T 세포 상의 CD28 동시자극 분자에 작용적으로 결합하고 종양 세포 상의 B7H3을 표적화할 수 있다. 따라서 이러한 항체는 말초 독성을 최소화하면서 종양 부위에서 항종양 활성을 선택적으로 강화한다. 본원에 제공된 대상 항체는 단독 요법으로서 단독 요법으로서, 또는 본원에 보다 충분히 기재된 바와 같이 다른 항암 요법과 조합하여 사용될 때 항종양 활성을 향상시키는데 특히 유용하다.
따라서, 하나의 양태에서, 2가지 상이한 항원에 결합하는, 예를 들어 항체가 2가지 상이한 표적 항원, 일반적으로 아래에 기재된 바와 같은 CD28 및 B7H3에 결합한다는 점에서 "이중특이적"인 이종이량체 항체가 본원에 제공된다. 이러한 이종이량체 항체는 이러한 표적 항원 각각에 1가(예를 들어, 가변 중쇄 도메인과 가변 경쇄 도메인의 쌍과 같은 단일 항원 결합 도메인이 존재함) 또는 2가(항원에 각각 독립적으로 결합하는 2개의 항원 결합 도메인이 존재함)로 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 이종이량체 항체는 1개의 CD28 결합 도메인 및 1개의 B7H3 결합 도메인(예를 들어, 본원에 기재된 "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 형식의 이종이량체 항체, 따라서 이중특이적 및 2가임)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 이종이량체 항체는 1개의 CD28 결합 도메인 및 2개의 B7H3 결합 도메인을 포함한다(예를 들어, 본원에 기재된 "2 + 1 Fab2-scFv-Fc" 형식의 이형이량체 항체, 따라서 이중특이적이지만 3개의 항원 결합 도메인(ABD)을 함유하므로 3가임). 본원에서 제공되는 이형이량체 항체는 하기에 보다 충분히 설명된 바와 같이 동종이량체보다 이종이량체의 형성을 "비대칭되게" 하는 아미노산 치환(즉, 비대칭 변이체")을 함유하는 상이한 단량체의 사용을 기반으로 한다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 항체는 또한 하기에 유사하게 약술된 바와 같이 동종이량체로부터 이종이량체의 간단한 정제를 가능하게 하는 "pI 변이체"와 커플링된다. 본원에 제공된 이종이량체성 이중특이적 항체는 일반적으로 이종이량체 단백질을 생산하기 위해 생산 세포에서 자가 조립될 수 있는 조작된 또는 변이형 Fc 도메인의 사용, 및 이러한 이종이량체 단백질을 생성 및 정제하는 방법에 따라 달라진다.
명명법
본원에 제공된 항체는 몇 가지 상이한 형식으로 열거되어 있다. 일부 예에서, 특정 항체의 각 단량체는 고유한 "XENP" 번호로 제시되지만, 당업계에서 이해되는 바와 같이, 더 긴 서열은 더 짧은 것을 함유할 수 있다. 예를 들어, 1 + 1 Fab-scFv-Fc 형식 항체의 "scFv-Fc" 단량체는 첫 번째 XENP 번호를 가질 수 있지만, scFv 도메인 자체는 상이한 XENP 번호를 가질 것이다. 일부 분자는 3개의 폴리펩타이드를 갖기 때문에, 구성요소와 함께 XENP 번호가 명칭으로 사용된다. 따라서, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식인 분자 XENP34389은 3개의 서열(도 28a 참조), "Fab-Fc 중쇄" 단량체; 2) "Fab-scFv-Fc 중쇄" 단량체; 및 3) "경쇄" 단량체 또는 등가물을 포함하지만, 당업자는 서열 정렬을 통해 이들을 용이하게 식별할 수 있을 것이다. 이러한 XENP 번호는 서열목록 및 식별자에 제시되어 있으며, 이는 도면에서 사용된다. 또한, 3개의 구성요소를 포함하는 하나의 분자는 다수의 서열 식별자를 생성시킨다. 예를 들어, Fab의 목록은, 전장 중쇄 서열, 가변 중쇄 도메인 서열 및 가변 중쇄 도메인 서열의 3개의 CDR, 전장 경쇄 서열, 가변 경쇄 도메인 서열 및 가변 경쇄 도메인 서열의 3개의 CDR을 포함한다. Fab-scFv-Fc 단량체는 전장 서열, 가변 중쇄 도메인 서열, 3개의 중쇄 CDR 서열 및 scFv 서열(scFv 가변 중쇄 도메인 서열, scFv 가변 경쇄 도메인 서열 및 scFv 링커를 포함함)을 포함한다. scFv 도메인을 갖는 본원의 일부 분자는 단일 하전된 scFv 링커(+H)를 사용하지만, 다른 것들이 사용될 수도 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 특정 항원 결합 도메인(예를 들어, B7H3 및 CD28 결합 도메인)의 명명법은 "Hx.xx_Ly.yy" 유형의 형식을 사용하며, 여기서 숫자는 특정 가변 사슬 서열에 대한 고유한 식별자이다. 따라서, B7H3 결합 도메인 6A[B7H3](예를 들어, 도 28A)의 Fab 측의 가변 도메인은 "H1_L1"이며, 이는 가변 중쇄 도메인 H1이 경쇄 도메인 L1과 결합되었음을 나타낸다. 이러한 서열이 scFv로 사용되는 경우, "H1_L1"이라는 지정은, 가변 중쇄 도메인 H1이 경쇄 도메인 L1과 조합되어 있고, N-말단에서 C-말단으로, VH-링커-VL 배향으로 존재함을 나타낸다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 서열이 동일하지만, 역순(N-말단에서 C-말단으로, VL-링커-VH 배향)인 이러한 분자는 ""L1_H1"로 지정될 수 있다. 유사하게, 상이한 구조체는 서열목록 및 도면으로부터 명백해지는 바와 같이 중쇄와 경쇄를 "혼합 및 매칭"할 수 있다.
추가로, 서열 목록과 관련하여, 서열번호 1 내지 88은 이전에 USSN 63/092,272의 도 17에 나타낸 항원 결합 도메인에 상응하고; SEQ ID NOs: 89-496은 이전에 USSN 63/092,272의 도 24에 나타낸 항원 결합 도메인에 상응한다. 또한, SEQ ID NO: 497 내지 584는 모두 2E4A3.189[B7H3] 모 항체의 변이체 가변 중 도메인이며, 이들 모두는 아래에 보다 충분히 요약된 바와 같이 본 발명에서 사용된다. 서열 번호 585 내지 651은 모두 1A7[CD28] 모 항체의 변이형 가변 중쇄 도메인이며, 이들 모두는 본 발명에서 사용된다. 서열 번호 652 내지 756은 모두 1A7[CD28] 모 항체의 변이형 가변 경 도메인이며, 이들 모두는 본 발명에서 사용된다.
정의
본원을 더 완벽하게 이해할 수 있도록 몇 가지 정의를 하기에 설명하였다. 이러한 정의는 문법적 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 "CD28", "분화 클러스터 28" 및 "Tp44"(예를 들어, 유전자은행 접근 번호 NP_001230006(인간), NP_001230007(인간), NP_006130(인간) 및 NP_031668(마우스))는 T 세포 활성화 및 생존에 필요한 공동 자극 신호를 제공하는 T 세포에서 발현되는 B7 수용체를 의미한다. T 세포 수용체(TCR) 외에 CD28을 통한 T 세포 자극은 다양한 인터루킨 생산을 위한 강력한 신호를 제공한다. CD28은 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2) 단백질에 대한 수용체이다. CD28은 SH2-도메인 함유 단백질, 특히 PI3K의 모집에 중요한 YMNM 모티프를 가진 세포간 도메인을 포함한다. CD28은 또한 SH3 함유 단백질에 결합할 수 있는 두 개의 프롤린이 풍부한 모티프를 포함한다. 데이터는 그림 43에 묘사되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, CD28에 대한 언급은 인간 CD28 서열에 대한 것이다.
"B7H3," "B7-H3," "B7RP-2," "CD276," "Cluster of Differentiation 276,"(예: Genebank Accession Numbers NP_001019907(인간), NP_001316557(인간), NP_001316558(인간), NP_079516) (인간) 및 NP_598744(마우스))는 본원에서 단일 IgV-IgC 도메인 쌍으로 구성된 엑토도메인을 소유하는 B7 패밀리의 구성원인 유형-1 막관통 단백질을 의미한다. B7H3는 면역 체크포인트 분자이며 많은 유형의 암에서 비정상적으로 과발현된다. 예시적인 B7H3 서열은 도 2a 및 b에 도시되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, B7H3에 대한 언급은 인간 B7H3 서열에 대한 것이다.
본원에서 "절제"란 활성의 감소 또는 제거를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "FcγR 결합의 절제"는, Fc 영역 아미노산 변이체가 이러한 특정 변이체를 함유하지 않는 Fc 영역과 비교하여 50% 미만의 출발 결합을 갖는 것을 의미하며, 이때 70-80-90-95-98% 초과의 활성 손실이 바람직하고, 일반적으로 상기 활성은 Biacore, SPR 또는 BLI 검정에서 검출 가능한 결합 수준 미만이다. 특히 FcγR 결합의 절제에 사용되는 것은 도 5에 제시된 것들이며, 이는 일반적으로 2개의 단량체에 모두 첨가된다.
본원에 사용되는 "ADCC" 또는 "항체 의존적 세포 매개 세포독성"이란, FcγR을 발현하는 비(렷)특이적 세포독성 세포가 표적세포 상의 결합된 항체를 인식하고, 이어서 표적세포의 용해를 유발하는 세포 매개 반응을 의미한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상관관계가 있고, FcγRIIIa에 대한 결합 증가는 ADCC 활성을 증가시킨다.
본원에 사용된 "ADCP" 또는 항체 의존적 세포 매개 포식작용(phagocytosis)이란, FcγR을 발현하는 비특이적 포식세포가 표적세포 상의 결합된 항체를 인식하고, 이어서 표적세포의 포식작용을 유발하는 세포 매개 반응을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "항체"라는 용어가 일반적으로 사용된다. 본원에 제공된 항체는 전형적인 항체뿐 아니라, 본원에 기재된 항체 유도체, 단편 및 모방체를 포함하여 본원에 기재된 바와 같은 다수의 형식을 취할 수 있다.
전형적인 면역글로불린(Ig) 항체는 "Y" 모양의 사량체이다. 각각의 사량체는 전형적으로 2개의 동일한 폴리펩타이드 사슬의 쌍으로 구성되어 있으며, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄" 단량체(전형적으로 분자량이 약 25 kDa임)와 하나의 "중쇄" 단량체(전형적으로 분자량이 약 50 kDa 내지 70 kDa임)를 갖는다.
다른 유용한 항체 형식에는 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc", "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 일반적인 경쇄" 형식이 본원에 제공된다(예를 들어, 도 33 참조). US20180127501A1(본원에 참조로 포함됨), 특히 항체 형식과 관련된 관련 부분에 개시된 바와 같이(예를 들어, US20180127501A1의 도 2 참조), 추가의 유용한 항체 형식에는, 비제한적으로, "mAb-Fv", "mAb-scFv", "중앙-Fv", "1-아암 scFv-mAb", "scFv-mAb", "이중 scFv" 및 "트라이던트" 형식 항체가 포함된다.
항체 중쇄는 전형적으로 vhCDR1-3을 포함하는 가변 중쇄(VH) 도메인과, CH2-CH3 단량체를 포함하는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 중쇄는 힌지와 CH1 도메인을 포함한다. 전형적인 항체 중쇄는, N-말단에서 C-말단으로, VH-CH1-힌지-CH2-CH3으로 구성된 단량체이다. CH1-힌지-CH2-CH3은 종합적으로 항체의 중쇄 "불변 도메인" 또는 "불변 영역"으로 지칭되며, 이에는 5개의 상이한 카테고리 또는 "아이소타입(isotype)"인 IgA, IgD, IgG, IgE 및 IgM이 존재한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 IgG 아이소타입 불변 도메인을 포함하며, 이는, 비제한적으로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 몇 가지 서브클래스를 갖는다. 면역글로불린의 IgG 서브클래스에는, 중쇄에 몇 가지 면역글로불린 도메인이 존재한다. 본원에서 "면역글로불린(Ig) 도메인"이란 별개의 3차 구조를 가지는 면역글로불린의 영역을 의미한다. 본 발명의 관심 대상은 불변 중쇄(CH) 도메인 및 힌지 도메인을 포함하는 중쇄 도메인이다. IgG 항체의 맥락에서, IgG 아이소타입은 각각 3개의 CH 영역을 갖는다. 따라서, IgG의 맥락에서 "CH" 도메인은 다음과 같다: "CH1"은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 118번 내지 215번 위치를 나타낸다. "힌지"는 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 216번 내지 230번 위치를 나타낸다. "CH2"는 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 231번 내지 340번 위치를 나타내고, "CH3"은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 341번 내지 447번 위치를 나타낸다. 표 1에 제시된 바와 같이, 중쇄 도메인의 정확한 넘버링 및 배치는 상이한 넘버링 시스템들 간에 상이할 수 있다. 본원에 제시되고 하기에 기재되는 바와 같이, pI 변이체는 하기 논의되는 힌지 영역뿐 아니라 하나 이상의 CH 영역에 있을 수 있다.
IgG1이 356(D 또는 E) 및 358(L 또는 M)에서 다형성을 갖는 상이한 알로타입을 갖는다는 점에 유의해야 한다. 본원에 도시된 서열은 356E/358M 알로타입을 사용하지만, 다른 알로타입도 본원에 포함된다. 즉, 본원에 포함된 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 임의의 서열은 356E/358M 알로타입을 대체하는 356D/358L을 가질 수 있다. 치료용 항체가 아이소타입 및/또는 서브클래스의 혼성체를 또한 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 미국 특허출원공개 제2009/0163699호(본원에 참조로서 인용됨)에 제시된 바와 같이, 본 발명의 항체는, 일부 실시형태에서, 인간 IgG1/G2 혼성체를 포함한다.
본원에 사용된 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"이란, 항체의 불변 영역을 포함하는, 일부 경우에는 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인(예를 들어, CH1)의 전부 또는 이의 일부를 제외한, 일부 경우에는 선택적으로 힌지의 전부 또는 일부를 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. IgG의 경우, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 CH2 및 CH3(Cγ2 및 Cγ3), 및 선택적으로 CH1(Cγ1)과 CH2(Cγ2) 사이의 힌지 영역의 전부 또는 일부를 포함한다. 따라서, 일부 경우에, Fc 도메인은, N-말단에서 C-말단으로, CH2-CH3 및 힌지-CH2-CH3을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4에서 유래된 것이며, 여기서 IgG1 힌지-CH2-CH3 및 IgG4 힌지-CH2-CH3이 특히 다수의 실시형태에서 사용된다. 또한, 인간 IgG1 Fc 도메인의 경우, 흔히 힌지는 C220S 아미노산 치환을 포함한다. 나아가, 인간 IgG4 Fc 도메인의 경우, 흔히 힌지는 S228P 아미노산 치환을 포함할 수 있다. Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 이의 카르복실 말단에 잔기 E216, C226 또는 A231을 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시형태에서, 하기에 보다 충분히 기재되어 있는 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 FcγR 또는 FcRn에 대한 결합을 변경시키기 위해 Fc 영역에 대한 아미노산 변형이 이루어진다.
본원에서 "중쇄 불변 영역"이란, 가변 중쇄 도메인을 배제한 항체(또는 이의 단편)의 CH1-힌지-CH2-CH3 부분을 의미하며; 인간 IgG1의 EU 넘버링에서, 이는 118번 내지 447번 아미노산이다. 본원에서 "중쇄 불변 영역 단편"이란, N-말단 및 C-말단 중 하나 또는 둘 모두로부터 더 적은 아미노산을 함유하지만, 여전히 또 다른 중쇄 불변 영역과 이량체를 형성할 수 있는 능력을 보유하는 중쇄 불변 영역을 의미한다.
중쇄의 또 다른 유형의 도메인은 힌지 영역이다. 본원에서 "힌지" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역" 또는 "힌지 도메인"이란, 항체의 제1 불변 도메인과 제2 불변 도메인 사이에 아미노산을 포함하는 가요성 폴리펩타이드를 의미한다. 구조적으로, IgG CH1 도메인은 EU 215번 위치에서 종결되고, IgG CH2 도메인은 EU 231번 위치 잔기에서 시작된다. 따라서, IgG의 경우, 항체 힌지는 본원에서 216번(IgG1에서 E216) 내지 230번(IgG1에서 P230) 위치를 포함하도록 정의되며, 여기서 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따른다. 일부 경우에, 힌지 도메인의 N-말단 및 C-말단 중 어느 하나 또는 둘 모두에 더 적은 아미노산을 함유하는 "힌지 단편"이 사용된다. 본원에 언급된 바와 같이, pI 변이체는 또한 힌지 영역에 만들어질 수 있다. 본원의 다수의 항체는 EU 넘버링에 따른 220번 위치(힌지 영역)에서 적어도 하나의 시스테인이 세린으로 대체되어 있다. 일반적으로, 이러한 변형은 본원에 도시된 서열의 대부분의 경우 "scFv 단량체" 측에 있지만, 이는 또한 다이설파이드 형성을 감소시키도록 "Fab 단량체" 측 또는 양측에 있을 수 있다(1+1 또는 2+1 포맷을 사용하는 경우). 대체된 이러한 시스테인(C220S) 중 하나 또는 둘 모두가 특히 본원의 서열 내에 포함되어 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 중쇄 불변 영역 도메인(즉, CH1, 경첩, CH2 및 CH3 도메인)의 정확한 넘버링 및 배치는 상이한 넘버링 시스템에서 상이할 수 있다. EU 및 Kabat에 따른 중쇄 불변 영역 넘버링의 유용한 비교는 문헌[Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85], 및 문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda](이들은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)을 참조한다.
EU 넘버링 Kabat 넘버링
CH1 118-215 114-223
힌지 216-230 226-243
CH2 231-340 231-340
CH3 341-447 361-478
항체 경쇄는 일반적으로 2개의 도메인, 즉 경쇄 CDR vlCDR1-3을 포함하는 가변 경쇄 도메인(VL)과 불변 경쇄 영역(종종 CL 또는 C로 지칭됨)을 포함한다. 항체 경쇄는 전형적으로, N-말단에서 C-말단으로, VL-CL로 구성되어 있다.본원에서 "항원 결합 도메인" 또는 "ABD"란, 폴리펩타이드 서열의 일부로 존재할 때, 본원에 논의된 바와 같이 표적 항원(예를 들어, B7H3 또는 CD28)에 특이적으로 결합하는 6개 상보성 결정 영역(CDR)의 세트를 의미한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 이러한 CDR은 일반적으로, 각각이 3개의 CDR(가변 중쇄 CDR의 경우 vhCDR1, vhCDR2, vhCDR3, 및 가변 경쇄 CDR의 경우 vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3 vhCDR3)을 포함하는, 제1 가변 중쇄 CDR 세트(vhCDR 또는 VHCDR) 및 제2 가변 경쇄 CDR 세트(vlCDR 또는 VLCDR)로 존재한다. CDR은 가변 중쇄 도메인(vhCDR1-3)과 가변 경쇄 도메인(vlCDR1-3)에 존재한다. 가변 중쇄 도메인과 가변 경쇄 도메인은 Fv 영역을 형성한다.
본 발명은 다수의 상이한 CDR 세트를 제공한다. 이러한 경우, "완전 CDR 세트"는 3개의 가변 경쇄 CDR과 3개의 가변 중쇄 CDR, 예를 들어 vlCDR1, vlCDR2, vlCDR3, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함한다. 이들은 각각 더 큰 가변 경쇄 도메인 또는 가변 중쇄 도메인의 일부일 수 있다. 또한, 본원에 보다 충분히 개괄된 바와 같이, 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인은 중쇄 및 경쇄가 사용되는 경우(예를 들어, Fab이 사용되는 경우) 별개의 폴리펩타이드 사슬에 존재하거나, scFv 서열의 경우에는 단일 폴리펩타이드 사슬에 존재할 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, CDR의 정확한 넘버링 및 배치는 상이한 넘버링 시스템들 간에 상이할 수 있다. 하지만, 가변 중쇄 서열 및/또는 가변 경쇄 서열의 개시내용이 관련된(고유한) CDR의 개시내용을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 각각의 가변 중쇄 영역의 개시내용은 vhCDR(예를 들어, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3)의 개시내용이며, 각각의 가변 경쇄 영역의 개시내용은 vlCDR(예를 들어, vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3)의 개시내용이다. CDR 넘버링의 유용한 비교는 다음과 같다: 참조 Lafranc et al., Dev. Comp Immunol. 27(1):55-77 (2003):
본 명세서 전반에 걸쳐, Kabat 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인의 잔기(대략, 경쇄 가변 영역의 1번 내지 107번 잔기 및 중쇄 가변 영역의 1번 내지 113번 잔기)를 언급할 때 사용되고, EU 넘버링 시스템은 Fc 영역의 경우에 사용된다(예를 들어, 상기 Kabat 등의 문헌(1991) 참조). CDR은 항원 결합, 또는 보다 구체적으로, 항원 결합 도메인 및 항체의 에피토프 결합 부위의 형성에 기여한다. "에피토프"는 파라토프로 공지된 항체 분자의 가변 영역 내 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정기(determinant)를 나타낸다. 에피토프는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹이며 일반적으로 특이적 구조 특징뿐만 아니라 특이적 전하 특징을 가진다. 단일 항원은 하나보다 더 많은 에피토프를 가질 수 있다.
에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기(에피토프의 면역우세 성분으로도 불림) 및 특이적 항원 결합 펩타이드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기와 같은 결합에 직접 관련되지 않는 다른 아미노산 잔기(다시 말해서, 아미노산 잔기는 특이적인 항원 결합 펩타이드의 풋프린트(footprint) 내에 있음)를 포함할 수 있다.
에피토프는 입체구조 또는 선형일 수 있다. 입체구조 에피토프는 선형 폴리펩타이드 사슬의 상이한 분절의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 사슬의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 입체구조 및 비(렷)입체구조 에피토프는, 변성 용매의 존재 하에서 비입체구조 에피토프에 대한 결합이 아닌 입체구조 에피토프에 대한 결합이 손실된다는 점에서 구별될 수 있다.
에피토프는 전형적으로 고유한 공간 입체구조에서 적어도 3개, 보다 일반적으로 적어도 5개, 또는 8개 내지 10개의 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 표적 항원에 대한 다른 항체의 결합을 차단하는 하나의 항체의 능력, 예를 들어 "비닝 (binning)"을 보여주는 단순한 면역측정법으로 입증될 수 있다. 하기에 개략된 바와 같이, 본 발명은 본원에서 열거된 항원 결합 도메인 및 항체를 포함할뿐만 아니라 열거된 항원 결합 도메인에 의해 결합된 에피토프와의 결합을 경쟁하는 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항원 결합 도메인의 6개의 CDR은 가변 중쇄 도메인과 가변 경쇄 도메인에 의해 제공된다. "Fab" 형식에서, 6개 CDR의 세트는 2개의 상이한 폴리펩타이드 서열, 가변 중쇄 도메인(vh 또는 VH; vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 함유함) 및 가변 경쇄 도메인(vl 또는 VL; vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 함유함)에 의해 제공되며, 여기서 vh 도메인의 C-말단은 중쇄의 CH1 도메인의 N-말단에 부착되어 있고, vl 도메인의 C-말단은 불변 경쇄 도메인의 N-말단에 부착되어 있다(따라서 경쇄를 형성함). scFv 형식에서, VH 도메인과 VL 도메인은 일반적으로 본원에 개괄된 바와 같은 링커("scFv 링커")의 사용을 통해 단일 폴리펩티드 서열 내에 공유결합으로 부착되고, 이는 (N-말단에서 시작하여) vh-링커-vl 또는 vl-링커-vh일 수 있으며, 일반적으로 전자가 바람직하다(사용된 형식에 따라 각 측부에 선택적 도메인 링커를 포함함). 일반적으로, scFv 도메인의 C-말단은 제2 단량체의 경첩의 전부 또는 일부의 N-말단에 부착된다.
본원에서 사용된 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"이란, 카파, 람다 및 중쇄 면역글로불린 유전자 좌위를 각각 구성하는 V, V 및/또는 VH 유전자 중 임의의 것에 의해 실질적으로 인코딩되는 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하고, 항원 특이성을 부여하는 CDR을 함유하는 면역글로불린의 영역을 의미한다. 따라서, "가변 중쇄 도메인"은 "가변 경쇄 도메인"과 쌍을 이루어 항원 결합 도메인("ABD")을 형성한다. 또한, 각각의 가변 도메인은 하기 순서로 아미노 말단에서 카복시 말단으로 배열된 3개의 초가변 영역("상보성 결정 영역", "CDR")(가변 중쇄 도메인에 대한 vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3 및 가변 경쇄 도메인에 대한 vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3) 및 4개의 프레임워크(FR) 영역을 포함한다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4.
본원에 사용된 "Fab" 또는 "Fab 영역"이란, 일반적으로 2개의 상이한 폴리펩타이드 사슬 상에 VH, CH1, VL 및 CL 면역글로불린 도메인(예를 들어, 하나의 사슬 상에 VH-CH1과 다른 하나의 사슬 상에 VL-CL)을 포함하는 항체 영역을 의미한다. Fab는 이 영역을 별개로 지칭하거나, 이 영역을 본 발명의 이중특이적 항체의 맥락에서 지칭할 수 있다. Fab의 맥락에서, Fab는 CH1 도메인 및 CL 도메인에 더하여 Fv 영역을 포함한다.
본원에 사용된 "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 VL 및 VH 도메인을 포함하는 항체 영역을 의미한다. Fv 영역은 Fab(위에서 논의한 바와 같이, 일반적으로 위에서 약술한 바와 같은 불변 영역도 포함하는 2개의 상이한 폴리펩티드) 및 단일 사슬 Fv(scFv)로 포맷될 수 있고, 여기서 v1 및 vh 도메인은 단일 펩티드에 포함되며, 일반적으로 본원에서 논의된 바와 같은 링커에 부착된다.
본원에서 "단일 사슬 Fv" 또는 "scFv"란, 일반적으로 본원에 논의된 바와 같은 scFv 링커를 사용하여 가변 경쇄 도메인에 공유결합으로 부착되어, scFv 또는 scFv 도메인을 형성하는 가변 중쇄 도메인을 의미한다. scFv 도메인은 N-말단에서 C-말단으로의 배향(vh-링커-vl 또는 vl-링커-vh)으로 있을 수 있다. 서열목록 및 도면에 도시된 서열에서, vh 도메인과 vl 도메인의 순서는 명칭으로 표시되며, 예를 들어 H.X_L.Y는 N-말단에서 C-말단으로 vh-링커-vl이고, L.Y_H.X는 vl-링커-vh이다.
본원에 제공된 대상 항체의 일부 실시형태는 자연 발생적인 것은 아니지만, 일반적으로 scFv 링커에 의해 함께 연결되는, 가변 중쇄 도메인과 가변 경쇄 도메인을 포함하는 적어도 하나의 scFv 도메인을 포함한다. 본원에 개괄된 바와 같이, scFv 도메인은 일반적으로 N-말단에서 C-말단으로 VH-scFv 링커-VL로 배향되지만, 이는 임의의 scFv 도메인(또는 Fab로부터의 vh 서열 및 vl 서열을 사용하여 구조화된 도메인)의 경우 VL-scFv 링커-VH로 역전될 수 있으며, 여기서 선택적 링커는 형식에 따라 한쪽 또는 양쪽 말단에 있다.
본원에서 "변형" 또는 "변이체"란, 폴리펩티드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실, 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티에 대한 변경을 의미한다. 예를 들어, 변형은 단백질에 부착된 변경된 탄수화물 또는 PEG 구조일 수 있다. 본원에서 "아미노산 변형"이란, 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 명확성을 위해, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 변형은 항상 DNA에 의해 코딩된 아미노산, 예를 들어 DNA 및 RNA에 코돈을 갖는 20개의 아미노산에 대한 것이다.
본원에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"이란, 모 폴리펩타이드 서열에서 특정 위치의 아미노산을 상이한 아미노산으로 대체하는 것을 의미한다. 특히, 일부 실시형태에서, 치환은 특정 위치에서 자연적으로 발생하지 않는(유기체 내에서 또는 임의의 유기체에서 자연적으로 발생하지 않는) 아미노산에 대한 것이다. 예를 들어, 치환 E272Y는 변이형 폴리펩타이드로서, 이러한 경우 272번 위치의 글루탐산이 티로신으로 대체된 Fc 변이체를 지칭한다. 명확하게 하기 위해, 핵산 코딩 서열을 변화시키지만 출발 아미노산을 변화시키지 않도록 조작된 단백질(예를 들어, CGG(아르기닌을 인코딩함)을 CGA(여전히 아르기닌을 인코딩함)와 교환하여 숙주 유기체 발현 수준을 증가시킴)은 "아미노산 치환"이 아니며; 즉, 동일한 단백질을 인코딩하는 새로운 유전자의 생성에도 불구하고, 단백질이 시작하는 특정 위치에서 동일한 아미노산을 갖는 경우, 이는 아미노산 치환이 아니다.
본원에 사용된 "아미노산 삽입" 또는 "삽입"이란, 모 폴리펩타이드 서열의 특정 위치에 아미노산 서열을 부가하는 것을 의미한다. 예를 들어, -233E 또는 233E는 233번 위치 이후 및 234번 위치 이전에 글루탐산의 삽입을 나타낸다. 또한, -233ADE 또는 A233ADE는 233번 위치 이후 및 234번 위치 이전에 AlaAspGlu의 삽입을 나타낸다.
본원에 사용된 "아미노산 결실" 또는 "결실"이란, 모 폴리펩타이드 서열의 특정 위치에서 아미노산 서열을 제거하는 것을 의미한다. 예를 들어, E233- 또는 E233#, E233() 또는 E233del은 233번 위치에 있는 글루탐산의 결실을 나타낸다. 또한, EDA233- 또는 EDA233#은 233번 위치에서 시작하는 GluAspAla 서열의 결실을 나타낸다.
본원에 사용된 "변이형 단백질", "단백질 변이체" 또는 "변이체"란, 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모 단백질과 다른 단백질을 의미한다. 단백질 변이체는 모 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변형을 갖지만, 변이형 단백질이 하기 기재되는 바와 같은 정렬 프로그램을 사용하여 모 단백질과 정렬되지 않을 정도로 많지는 않다. 일반적으로, 본원에 개괄된 변이형 단백질(예컨대, 변이형 Fc 도메인 등)은 BLAST와 같은 하기 기재된 정렬 프로그램을 사용하여 측정 시, 일반적으로 모 단백질과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
본원에 사용된 "변이체"란, 또한 특정 기능을 부여하는 특정 아미노산 변형(예를 들어, "이종이량체화 변이체", "pI 변이체", "절제 변이체" 등)을 나타낸다.
하기에 기재되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 모 폴리펩타이드, 예를 들어 Fc 모 폴리펩타이드는, 중쇄 불변 도메인, 또는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 Fc 영역과 같은 인간 야생형 서열이지만, 변이체를 갖는 인간 서열이 또한 "모 폴리펩타이드"로서 작용할 수 있으며, 예를 들어 미국 특허출원공개 제2006/0134105호의 IgG1/2 혼성체가 포함될 수 있다. 본원의 단백질 변이체 서열은 바람직하게는 모 단백질 서열과 적어도 약 80%의 동일성, 가장 바람직하게는 적어도 약 90%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 약 95-98-99%의 동일성을 보유할 것이다. 따라서, 본원에 사용된 "항체 변이체" 또는 "변이형 항체"란, 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모 항체와 다른 항체를 의미하고, 본원에 사용된 "IgG 변이체" 또는 "변이형 IgG"란, 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모 IgG(다시 말해서, 다수의 경우에, 인간 IgG 서열)와 다른 항체를 의미하고, 본원에 사용된 "면역글로불린 변이체" 또는 "변이형 면역글로불린"이란, 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모 면역글로불린 서열과 다른 면역글로불린 서열을 의미한다. 본원에 사용된 "Fc 변이체" 또는 "변이형 Fc"는, 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 Fc 도메인과 비교하여 Fc 도메인에 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다.
본원에 사용된 "Fc 변이체" 또는 "변이형 Fc"는, Fc 도메인에 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 이러한 변형은 부가, 결실 또는 치환일 수 있다. Fc 변이체는 이를 구성하는 아미노산 변형에 따라 정의된다. 따라서, 예를 들어 N434S 또는 434S는 모 Fc 폴리펩타이드와 비교하여 434번 위치에 있는 세린에 대한 치환을 갖는 Fc 변이체이며, 여기서 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 마찬가지로, M428L/N434S는 모 Fc 폴리펩타이드와 비교하여 M428L 및 N434S의 치환을 갖는 Fc 변이체로 정의된다. WT 아미노산의 정체가 명시되지 않을 수 있으며, 이러한 경우 상기 언급된 변이체는 428L/434S로 지칭된다. 치환이 제공되는 순서는 임의적이며, 즉, 예를 들어 428L/434S는 434S/428L 등과 동일한 Fc 변이체라는 점에 유의해야 한다. 항체, 또는 이의 유도체 및 단편(예를 들어, Fc 도메인)과 관련하여 본 발명에서 논의된 모든 위치에 대하여, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 위치 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. "EU 인덱스" 또는 "Kabat에서와 같은 EU 인덱스" 또는 "EU 넘버링" 체계는 EU 항체의 넘버링을 나타낸다(문헌[Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85](이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)). 이러한 변형은 부가, 결실 또는 치환일 수 있다.
일반적으로, 변이형 Fc 도메인은 (하기 논의되는 동일성 알고리즘을 사용하여 측정 시, 하나의 실시형태에서, 디폴트 매개변수를 사용하여 당업계에 공지된 바와 같은 BLAST 알고리즘을 이용하여 측정 시) 상응하는 모 인간 IgG Fc 도메인과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 갖는다. 대안적으로, 변이형 Fc 도메인은 모 Fc 도메인과 비교하여 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 아미노산 변형이 있을 수 있다. 대안적으로, 변이형 Fc 도메인은 모 Fc 도메인과 비교하여 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개 이하의 아미노산 변형이 있을 수 있다. 또한, 본원에 논의된 바와 같이, 본원에 기재된 변이형 Fc 도메인은 미변성 겔 전기영동과 같은 본원에 기재된 바와 같은 공지된 기술을 사용하여 측정 시, 또 다른 Fc 도메인과 이량체를 형성하는 능력을 여전히 보유한다.
본원에서 사용되는 "단백질"이란, 적어도 2개의 공유결합으로 부착된 아미노산을 의미하며, 이에는 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드 및 펩티드가 포함된다. 또한, 본 발명의 항체를 구성하는 폴리펩타이드는 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 글리코실화, PEG화(PEGylation), 원형 치환, 고리화, 다른 분자에 대한 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합, 및 펩타이드 태그 또는 표지의 첨가를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "잔기"는 단백질에서의 위치 및 이의 관련된 아미노산 정체를 의미한다. 예를 들어, 297번 아스파라긴(Asn297 또는 N297로도 지칭됨)은 인간 항체 IgG1에서 297번 위치의 잔기이다.
본원에 사용된 "IgG 서브클래스 변형" 또는 "아이소타입 변형"이란, 하나의 IgG 아이소타입의 하나의 아미노산을 상이한 정렬된 IgG 아이소타입의 상응하는 아미노산으로 전환시키는 아미노산 변형을 의미한다. 예를 들어, EU 296번 위치에 IgG1은 티로신을 포함하고 IgG2는 페닐알라닌을 포함하기 때문에, IgG2에서의 F296Y 치환은 IgG 서브클래스 변형으로 간주된다.
본원에 사용된 "비(렷)자연 발생 변형"이란, 아이소타입이 아닌 아미노산 변형을 의미한다. 예를 들어, 인간 IgG 중 어느 것도 434번 위치에 세린을 포함하지 않기 때문에, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4(또는 이들의 혼성체)에서의 434S 치환은 비자연 발생 변형으로 간주된다.
본원에 사용된 "아미노산" 및 "아미노산 정체"란, DNA 및 RNA에 의해 코딩되는 20개의 자연 발생 아미노산 중 하나를 의미한다.
본원에 사용되는 "이펙터 기능"이란, 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용으로부터 초래되는 생화학적 사건을 의미한다. 이펙터 기능에는, 비제한적으로, ADCC, ADCP 및 CDC가 포함된다.
본원에 사용된 "IgG Fc 리간드"란, IgG 항체의 Fc 영역에 결합하여 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하는 임의의 유기체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩타이드를 의미한다. Fc 리간드에는, 비제한적으로, FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn, C1q, C3, 만난 결합 렉틴, 만노오스 수용체, 포도상구균 단백질 A, 연쇄상구균 단백질 G 및 바이러스 FcγR이 포함된다. Fc 리간드는 또한 FcγR과 상동성인 Fc 수용체의 패밀리인 Fc 수용체 상동체(FcRH)를 포함한다(문헌[Davis et al., 2002, Immunological Reviews 190:123-136](이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)). Fc 리간드는 Fc에 결합하는 발견되지 않은 분자를 포함할 수 있다. 특정 IgG Fc 리간드는 FcRn 및 Fc 감마 수용체이다. 본원에 사용된 "Fc 리간드"란, 항체의 Fc 영역에 결합하여 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하는 임의의 유기체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩타이드를 의미한다.
본원에 사용된 "Fc 감마 수용체", "FcγR" 또는 "Fc감마R"이란, IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 패밀리의 임의의 구성원을 의미한다. 인간에서, 이러한 패밀리에는, 비제한적으로, 동형(isoform) FcγRIa, FcγRIb 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 동형 FcγRIIa(알로타입 H131 및 R131을 포함함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2를 포함함) 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII(CD32); 및 동형 FcγRIIIa(알로타입 V158 및 F158을 포함함) 및 FcγRIIIb(알로타입 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2를 포함함)를 포함하는 FcγRIII(CD16)(문헌[Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65](이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)), 및 임의의 발견되지 않은 인간 FcγR 또는 FcγR 동형 또는 알로타입이 포함된다. FcγR은, 비제한적으로, 인간, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 마우스 FcγR에는, 비제한적으로, FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16) 및 FcγRIII-2(CD16-2), 및 임의의 발견되지 않은 마우스 FcγR, 또는 FcγR 동형 또는 알로타입이 포함된다.
본원에 사용된 "FcRn" 또는 "신생아 Fc 수용체"란, IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 적어도 부분적으로 FcRn 유전자에 의해 인코딩되는 단백질을 의미한다. FcRn은, 비제한적으로, 인간, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 기능성 FcRn 단백질은 종종 중쇄 및 경쇄로 지칭되는 2개의 폴리펩타이드를 포함한다. 여기서 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고, 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 인코딩된다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, FcRn 또는 FcRn 단백질은 FcRn 중쇄와 베타-2-마이크로글로불린의 복합체를 나타낸다. FcRn 수용체에 대한 결합을 증가시키기 위해, 일부 경우에는, 혈청 반감기를 증가시키기 위해 다양한 FcRn 변이체가 사용된다. "FcRn 변이체"는 FcRn 수용체에 대한 증가된 결합에 기여하는 아미노산 변형이며, 적합한 FcRn 변이체가 아래에 제시되어 있다.
본원에서 사용되는 "모 폴리펩티드"란, 변이체를 생성하기 위해 후속으로 변형되는 출발 폴리펩티드를 의미한다. 모 폴리펩타이드는 자연 발생 폴리펩타이드, 또는 자연 발생 폴리펩타이드의 변이체 또는 조작된 버전일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "모 면역글로불린"이란, 변이체를 생성하기 위해 변형되는 변형되지 않은 면역글로불린 폴리펩타이드를 의미하고, 본원에 사용된 "모 항체"란, 변이형 항체를 생성하기 위해 변형되는 변형되지 않은 항체를 의미한다. "모 항체"가 하기에 개괄되는 바와 같이 공지된 시판용의 재조합적으로 제조된 항체를 포함한다는 점에 유의해야 한다. 이러한 맥락에서, "모 Fc 도메인"은 언급된 변이체에 대해 상대적일 것이며; 따라서, "변이형 인간 IgG1 Fc 도메인"은 인간 IgG1의 모 Fc 도메인과 비교한 것이고, "변이형 인간 IgG4 Fc 도메인"은 모 Fc 도메인 인간 IgG4와 비교한 것 등이다.
본원에서 사용되는 "위치"란, 단백질 서열 내 위치를 의미한다. 위치는 순차적으로 또는 확립된 형식, 예를 들어 항체 도메인(예를 들어, CH1, CH2, CH3 또는 힌지 도메인)의 넘버링을 위한 EU 인덱스에 따라 넘버링될 수 있다.
본원에서 사용된 "표적 항원"이란, 주어진 항체의 가변 영역을 포함하는 항원 결합 도메인 의해 특이적으로 결합되는 분자를 의미한다.
본 발명의 이종이합체성 항체의 단량체의 맥락에서 "가닥 배열(strandedness)"이란 "매칭"하는 DNA의 2개의 가닥과 유사하게 이종이합체화 변이체가 이종이합체를 형성하기 위해 "매칭"하는 능력을 보존하도록 각각의 단량체에 도입된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 pI 변이체가 단량체 A로 조작되는 경우(예를 들어, pI를 더 높게 만드는 경우), 또한 이용될 수 있는 "전하 쌍"인 입체 변이체는 pI 변이체를 방해하지 않으며, 예를 들어 pI를 더 높게 만드는 전하 변이체는 두 가지 기능을 모두 보존하기 위해 동일한 "가닥" 또는 "단량체"에 배치된다. 유사하게는, 하기에 보다 충분히 개괄되는 바와 같이 세트의 쌍으로 된 "비대칭" 변이체의 경우, 당업자는, pI 분리가 비대칭체의 pI를 사용하여 최대화되도록, 한 쌍의 세트를 포함하는 어떠한 가닥 또는 단량체가 들어갈 것인지를 결정하는 데 pI를 고려할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "표적 세포"란 표적 항원을 발현하는 세포를 의미한다.
본원에서 본 발명에 따른 이중특이적 항체를 생산하는 것의 맥락에서 "숙주 세포"란 이중특이적 항체의 성분을 암호화하는 외인성 핵산을 함유하고, 적합한 조건 하에 이중특이적 항체를 발현할 수 있는 세포를 의미한다. 적합한 숙주세포는 하기에 논의되어 있다.
본원에서 "야생형 또는 WT"란, 대립유전자 변이를 포함하는, 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다.
인간 항체 도메인과 동일한 서열을 갖는 다수의 항체 도메인(예를 들어, Fc 도메인)이 본원에 제공된다. 2개의 유사한 서열(예를 들어, 항체 가변 도메인) 사이의 서열 동일성은 다음의 것과 같은 알고리즘에 의해 측정될 수 있다: Smith, T.F. & Waterman, M.S. (1981) "Comparison Of Biosequences," Adv. Appl. Math. 2:482 [local homology algorithm]; Needleman, S.B. & Wunsch, CD. (1970) "A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins," J. Mol. Biol.48:443 [homology alignment algorithm], Pearson, W.R. & Lipman, D.J. (1988) "Improved Tools For Biological Sequence Comparison," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444 [search for similarity method]; or Altschul, S.F. et al, (1990) "Basic Local Alignment Search Tool," J. Mol. Biol. 215:403-10 , the "BLAST" algorithm, see https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi. 상기 언급된 알고리즘 중 임의의 것이 사용되는 경우, (윈도우 길이, 갭 패널티 등에 대한) 디폴트 매개변수가 사용된다. 일 실시형태에서, 서열 동일성은 BLAST 알고리즘을 사용하여 디폴트 매개변수를 사용하여 수행된다.
본 발명의 항체는 일반적으로 단리되거나 재조합된다. 본원에 개시된 다양한 폴리펩타이드를 기술하는 데 사용될 때, "단리된"은 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 식별되고 단리 및/또는 회수된 폴리펩타이드를 의미한다. 통상적으로, 단리된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 나타낸다. "재조합"은, 항체가 외인성 숙주세포에서 재조합 핵산 기법을 이용하여 항체가 생성되며, 또한 단리될 수 있다는 것을 의미한다.
특정 항원 또는 에피토프에 대해 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적인"은, 비특이적 상호작용과 측정 가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어 분자의 결합을 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조군 분자의 결합과 비교하여 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자와의 경쟁에 의해 측정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어 항체가 항원 또는 에피토프에 대하여, 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M 또는 그 이상의 KD를 갖는 것으로 나타날 수 있으며, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 나타낸다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비해 대조군 분자에 대하여 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5,000배, 10,000배 또는 그 이상의 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어 항체가 대조군에 비해 에피토프에 대하여 적어도 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5,000배, 10,000배 또는 그 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka를 갖는 것으로 나타날 수 있으며, 여기서 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 나타낸다. 결합 친화성은 일반적으로 Biacore, SPR 또는 BLI 검정을 사용하여 측정된다.
CD28 및 B7H3 항원 결합 도메인
B7H3 또는 CD28에 결합하는 항원 결합 도메인(ABD) 및 ABD 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 ABD는 예를 들어, "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc", "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 기술된 항체 형식에 포함된다.
CD28 항원 결합 도메인 및 항체
한 측면에서, 인간 CD28에 결합하는 CD28 항원 결합 도메인(ABD), 및 이러한 CD28 항원 결합 도메인(예를 들어, 본원에 제공된 이종이량체 항체를 포함하는 항체)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 CD28 항원 결합 도메인은 공동자극 활성을 유리하게 제공하는 효능작용 CD28 ABD이다. 따라서, 본원에서 제공되는 이러한 CD28 ABD는 예를 들어 단독요법으로 또는 다른 치료제(예를 들어, 특정 암 치료를 위한 항암 치료제)와 함께 사용되는 경우 면역 반응을 향상시키는 데 유용하다.
당업자라면 알 수 있듯이, 적합한 CD28 결합 도메인은 그들에 밑줄이 그어져 있거나, 본원에 기재되고 표 2에 나타낸 바와 같이 상이한 번호 매기기 체계가 사용되는 경우, 가변 중쇄(VH) 도메인 및 가변 경쇄 도메인(VL) 내의 다른 정렬을 사용하여 확인된 CDR로서 도면에 묘사된 것의 서열 및 서열 목록으로서 서열 목록 및 도 18-21 및 23에 도시된 바와 같은 6개의 CDR 세트를 포함할 수 있다. scFv 또는 Fab으로 사용되는 적합한 CD28 ABD는 또한 이러한 서열 및 도면에 도시된 바와 같은 전체 VH 서열 및 VL 서열을 포함할 수 있다.
한 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 도면 및 서열 목록을 포함하여 본원에 기재된 임의의 CD28 결합 도메인의 6개 CDR(즉, vhCDR1-3 및 vlCDR1-3)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 CD28에 결합하는 CD28 ABD는 하기 CD28 ABD 중 하나이다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록). 예시적인 실시형태에서, CD28 ABD는 CD28 ABD: 1A7[CD28]_H1L1 또는 1A7[CD28]_H1.14L1이다.
CD28에 대한 ABD를 형성하는 도면 및 서열목록에 개시된 모 CDR 세트에 더하여, 본원에 개시된 CD28 ABD CDR의 적어도 하나의 변형을 포함하는 CDR을 갖는 변이형 CD28 ABD가 본원에 제공된다(예를 들어, 도 18-21 및 23 및 서열 목록). 하나의 실시형태에서, CD28 ABD는 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 CD28 ABD의 6개 CDR과 비교하여 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 10개의 아미노산 변형을 갖는 6개 CDR의 세트를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, CD28 ABD는 다음 CD28 ABD 중 하나의 6개 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산 변형을 갖는 6개의 CDR 세트를 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록). 예시적인 실시형태에서, CD28 ABD는 CD28 ABD: 1A7[CD28]_H1L1 또는 1A7[CD28]_H1.14L1이다.
특정 실시형태에서, 변이형 CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조).
일부 실시형태에서, CD28 ABD는 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 CD28 ABD의 6개 CDR과 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 6개의 CDR을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, CD28 ABD는 다음 CD28 ABD 중 하나의 6개 CDR과 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일한 6개 CDR을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록). 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조).
또 다른 예시적인 실시형태에서, CD28 ABD는 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 CD28 ABD 중 어느 하나의 가변 중쇄(VH) 도메인과 가변 경쇄(VL) 도메인을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, CD28 ABD는 다음 CD28 ABD 중 하나이다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록).
본원에 개시된 모 CD28 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인에 더하여, 본원에 개시된 CD28 ABD VH 도메인 및 VL 도메인의 변이체인 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인을 포함하는 CD28 ABD가 본원에 제공된다. 하나의 실시형태에서, 변이형 VH 도메인 및/또는 변이형 VL 도메인은 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 CD28 ABD의 VH 도메인 및/또는 VL 도메인으로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 변경을 갖는다. 예시적인 실시형태에서, 변이체 VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 다음 CD28 ABD 중 하나의 VH 및/또는 VL 도메인으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 변화를 갖는다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록). 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조).
하나의 실시형태에서, 변이형 VH 도메인 및/또는 변이형 VL 도메인은 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 CD28 ABD의 VH 및/또는 VL과 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 예시적인 실시형태에서, 변이체 VH 및/또는 VL 도메인은 다음 CD28 ABD 중 하나의 VH 및/또는 VL과 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일하다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록). 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조).
한 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 1A7_H1.14의 vhCDR1-3(즉, vhCDR1-3)을 갖는 가변 중쇄 도메인(VH)을 포함한다(도 19). 일부 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, 변이형 CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조). 이러한 CD28 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
한 실시형태에서, 1A7_H1.14의 vhCDR1-3과 비교하여(도 19), CD28 ABD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산 변형을 갖는 vhCDR1-3을 갖는 가변 중 도메인(VH)을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, 변이형 CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조). 이러한 CD28 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, CD28 ABD는 1A7_H1.14의 6 vhCDR1-3과 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일한 vhCDR1-3을 갖는 가변 중쇄 도메인(VH)을 포함한다(도 19). 일부 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조). 이러한 CD28 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
또 다른 예시적 실시형태에서, CD28 ABD는 가변 중쇄(VH) 도메인 1A7_H1.14를 포함한다(도 19). 일부 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조). 이러한 CD28 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
본원에 개시된 모 CD28 가변 중쇄 도메인에 더하여, 본원에서는 1A7_H1.14의 변이체인 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD28 ABD를 제공한다(도 16). 한 실시형태에서, 변이체 VH 도메인은 1A7_H1.14로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 변화를 갖는다(도 19). 일부 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조). 이러한 CD28 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
한 실시형태에서, 변이체 VH 도메인은 1A7_H1.14와 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일하다(도 19). 일부 실시형태에서, CD28 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), CD28에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, CD28 ABD는 인간 CD28 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조). 이러한 CD28 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
관심 특정 항-CD28 ABD는 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 1198 및 서열번호 1199로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 가진 VH 도메인을 포함하며, 이는 서열번호 874의 VL 도메인과 쌍을 이룬다.
다른 경우에, 항-CD28 VH 도메인은 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 1198 및 서열번호 1199로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고, VL 도메인은 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 경우에, 항-CD28 결합 도메인은 하기 쌍으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 VL 도메인을 갖는다: a) 서열번호 1 및 5, b) 서열번호 9 및 13, c) 서열번호 17 및 21, d) 서열번호 25 및 29, e) 서열번호 33 및 37, f) SEQ ID NOs:41 및 45; g) 서열번호 49 및 53, h) 서열번호 57 및 61, i) 서열번호 65 및 69, j) 서열번호 73 및 77, 및 k) 서열번호 81 및 85.
B7H3 항원 결합 도메인
한 측면에서, B7H3 항원 결합 도메인(ABD), 및 항-B7H3 항체를 비롯한 이러한 ENPP3 항원 결합 도메인(ABD)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 B7H3 결합 도메인 및 관련 항체(예를 들어, 항-B7H3 x 항-CD28 이중특이적 항체)는 예를 들어 B7H3 관련 암의 치료에서 용도를 찾을 수 있다.
당업자라면 알 수 있듯이, 적합한 B7H3 결합 도메인은 CDR에 밑줄이 그어져 있거나, 본원에 기재되고 표 2에 나타낸 바와 같이 상이한 번호 매기기 체계가 사용되는 경우, 가변 중쇄(VH) 도메인 및 가변 경쇄 도메인(VL) 내의 다른 정렬을 사용하여 확인된 CDR로서 도 26-31에 묘사된 것의 서열 및 서열 목록(표 2 참조)으로서 서열 목록 및 도 26-31에 도시된 바와 같은 6개의 CDR 세트를 포함할 수 있다. scFv 또는 Fab 도메인으로 사용되는 적합한 B7H3 ABD는 또한 이러한 서열 및 도면에 도시된 바와 같은 전체 VH 및 VL 서열을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 B7H3 ABD의 6개 CDR(즉, vhCDR1-3 및 vlCDR1-3)을 포함한다. 예시적 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록).
B7H3에 대한 ABD를 형성하는 도면 및 서열목록에 개시된 모 CDR 세트에 더하여, 본원에 개시된 B7H3 ABD CDR의 적어도 하나의 변형을 포함하는 CDR을 갖는 변이형 B7H3 ABD가 본원에 제공된다. 하나의 실시형태에서, B7H3 ABD는 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 B7H3 ABD의 6개 CDR과 비교하여 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 10개의 아미노산 변형을 갖는 6개 CDR의 세트를 포함한다. 예시적 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나의 6개 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산 변형을 갖는 6개 CDR 세트를 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록). 특정 실시형태에서, 변이형 B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조).
하나의 실시형태에서, B7H3 ABD는 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 B7H3 ABD의 6개 CDR과 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 6개의 CDR을 포함한다. 예시적 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나의 6개의 CDR과 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일한 6개의 CDR을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록). 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조).
또 다른 예시적인 실시형태에서, B7H3 ABD는 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 B7H3 ABD 중 어느 하나의 가변 중쇄(VH) 도메인과 가변 경쇄(VL) 도메인을 포함한다. 예시적 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록). 예시적인 구현예에서, B7H3 ABD는 다음 중 하나이다: B7H3 ABD: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1. 22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 또는 6A1[B7H3]_H1L1.
본원에 개시된 모 B7H3 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인에 더하여, 본원에 개시된 B7H3 ABD VH 도메인 및 VL 도메인의 변이체인 가변 중쇄 도메인 및/또는 가변 경쇄 도메인을 포함하는 B7H3 ABD가 본원에 제공된다. 하나의 실시형태에서, 변이형 VH 도메인 및/또는 변이형 VL 도메인은 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 B7H3 ABD의 VH 도메인 및/또는 VL 도메인으로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 변경을 갖는다. 예시적 실시형태에서, 변이체 VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 다음 B7H3 ABD 중 하나의 VH 및/또는 VL 도메인으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 변화를 갖는다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록). 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조).
하나의 실시형태에서, 변이형 VH 도메인 및/또는 변이형 VL 도메인은 도면 및 서열목록을 포함하여 본원에 기재된 B7H3 ABD의 VH 및/또는 VL과 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 예시적 실시형태에서, 변이체 VH 및/또는 VL 도메인은 다음 B7H3 ABD 중 하나의 VH 및/또는 VL과 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일하다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록). 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조).
한 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 2E4A3.189_H1.22의 vhCDR1-3(즉, vhCDR1-3)을 갖는 가변 중쇄 도메인(VH)을 포함한다(도 27). 일부 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 B7H3 또는 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 2E4A3.189_L1(도 26), 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조). 이러한 B7H3 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
한 실시형태에서, B7H3 ABD는 2E4A3.189_H1.22의 vhCDR1-3과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산 변형을 갖는 vhCDR1-3을 갖는 가변 중 도메인(VH)을 포함한다(도 27). 일부 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 B7H3 또는 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 2E4A3.189_L1(도 26), 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조). 이러한 B7H3 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, B7H3 ABD는 2E4A3.189_H1.22의 6 vhCDR1-3과 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일한 vhCDR1-3을 갖는 가변 중 도메인(VH)을 포함한다(도 27). 일부 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 B7H3 또는 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 2E4A3.189_L1(도 26), 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조). 이러한 B7H3 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, B7H3 ABD는 가변 중쇄(VH) 도메인 2E4A3.189_H1.22를 포함한다(도 27). 일부 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 B7H3 또는 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 2E4A3.189_L1(도 26), 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 1 참조). 이러한 B7H3 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
본원에 개시된 모체 B7H3 가변 중쇄 도메인에 더하여, 본원에서는 가변 중쇄(VH) 도메인 2E4A3.189_H1.22의 변이체인 중쇄 가변 도메인을 포함하는 B7H3 ABD를 제공한다(도 27). 한 실시양태에서, 변이체 VH 도메인은 가변 중쇄(VH) 도메인 2E4A3.189_H1.22로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 변화를 갖는다(도 27). 일부 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 B7H3 또는 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 2E4A3.189_L1(도 26), 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조). 이러한 B7H3 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
한 실시형태에서, 변이체 VH 도메인은 2E4A3.189_H1.22와 적어도 90, 95, 97, 98 또는 99% 동일하다(도 27). 일부 실시형태에서, B7H3 항원 결합 도메인은 본원에 제공된 B7H3 또는 CD28 결합 도메인 가변 경 도메인 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 가변 경 도메인은 2E4A3.189_L1(도 26), 1A7_L1(도 18) 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 Biacore 검정, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 BLI 검정(생체층 간섭법, 예를 들어 Octet 검정)에 의해 측정되는 바와 같이(여기서 특히 후자가 다수의 실시형태에서 사용됨), B7H3에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, B7H3 ABD는 인간 B7H3 항원에 결합할 수 있다(도 2 참조). 이러한 B7H3 결합 도메인은 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 항체를 포함하는 본원에 제공된 임의의 항체에 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 하기 쌍으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 VL 도메인을 갖는다: a) 옴부라맙의 서열번호 89 및 93, b) 에노블리투주맙의 서열번호 97 및 101, c) BRCA84D의 서열번호 105 및 109, d) BRCA69D의 서열번호 113 및 117, e) PRCA157의 서열번호 121 및 125, f) huPRCA157의 서열번호 129 및 133, g) Mab-D의 서열번호 137 및 141; h) SEQ ID NOs: 145 및 149 humAb-D; i) m30의 SEQ ID NOs:153 및 157; j) M30-H1-L4로부터의 서열번호 161 및 165, k) 서열번호 169 및 173 SP265; l) S10-H50L58의 SEQ ID NOs:177 및 181; m) 8H9로부터의 서열번호 185 및 189, n) m852로부터의 서열번호 193 및 197; o) m857의 서열번호 201 및 205; p) m8524의 서열번호 209 및 213; q) SEQ ID NOs: 1-1로부터의 217 및 221; r) SEQ ID NOs: 1-2로부터의 225 및 229; s) SEQ ID NOs: 1-4로부터의 233 및 237; t) SEQ ID NOs: 1-5로부터의 241 및 245; u) SEQ ID NOs: 1-7의 249 및 253; v) SEQ ID NO: 2-5의 257 및 261; w) SEQ ID NO: 2-8의 265 및 269; x) 서열 번호: chAb2로부터의 273 및 277; y) SEQ ID NO: 281 및 285 chAb3; z) chAb4로부터의 서열번호 289 및 293; aa) chAb18의 서열번호 297 및 301; bb) chAb13의 서열번호 305 및 309; cc) chAb12의 SEQ ID NOs: 313 및 317; dd) chAb14로부터의 서열번호 321 및 325; ee) chAb6의 서열번호 329 및 333; ff) 서열번호:chAb11로부터의 337 및 341, gg) chAB16으로부터의 서열번호: 345 및 349; hh) chAb10의 SEQ ID NOs: 353 및 357; ii) ChAb7의 서열번호 361 및 365; jj) chAb8로부터의 서열 369 및 373, kk) chAb17로부터의 서열 377 및 381; ll) chAb5로부터의 서열 385 및 389, mm) huAb3v2.5로부터의 서열 393 및 397, nn) huAb3v2.6으로부터의 서열 401 및 405, pp) 로부터의 서열 409 및 413 huAb13v1, qq) TPP-5706의 서열번호 417 및 421, rr) TPP-6642의 서열번호 425 및 429; ss) TPP-6850의 서열번호 433 및 437, tt) TPP-3803의 서열번호 441 및 445, uu) TRL4542의 서열번호 449 및 453, vv) TPP-3803의 서열번호 457 및 461 h1702, ww) h1703으로부터의 서열번호: 465 및 469, xx) huA3으로부터의 서열번호: 473 및 477, yy) huA9로부터의 서열번호: 481 및 485 및 zz) m1704로부터의 서열번호: 489 및 493. USSN 63/092,272의 도 17을 참조.
일부 구현예에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 942(2E4A3.189_H1.22)의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 874(1A7[CD28]_L1, B7H3 및 CD28 모두에 대한 공통 경쇄임)의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는다.
항체
한 측면에서 항-CD28 항체 및 항-B7H3 항체가 본원에 제공된다. 본원에서 제공되는 항체는 본원에서 제공되는 임의의 B7H3 및/또는 CD28 결합 도메인을 포함할 수 있다(예를 들어, "1 + 1 Fab-scFv-Fc," "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄 "항체).
본원에 제공된 항체는 상이한 항체 도메인을 포함한다. 본원에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같이, 본원에 기재된 항체는 중쇄 및 경쇄 내에 상이한 도메인을 포함하며, 이들은 또한 중첩될 수 있다. 이러한 도메인에는, 비제한적으로, Fc 도메인, CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 힌지 도메인, 중쇄 불변 도메인(CH1-힌지-Fc 도메인 또는 CH1-힌지-CH2-CH3), 가변 중쇄 도메인, 가변 경쇄 도메인, 경쇄 불변 도메인, Fab 도메인 및 scFv 도메인이 포함된다.
본원에 제시된 바와 같이, 재조합 기법에 의해 생성되는 전형적인 펩타이드 결합을 포함하여 언급된 도메인(예를 들어, scFv, Fab, Fc 도메인 등)을 공유결합으로 부착시키는 데 사용될 수 있는 (도메인 링커 또는 scFv 링커로 사용하기 위한) 다수의 적합한 링커가 존재한다. 대상 항체의 도메인을 서로 부착시키기 위한 예시적인 링커는 도 7에 도시되어 있다. 일부 실시형태에서, 링커 펩타이드는 주로 다음의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다: Gly, Ser, Ala 또는 Thr. 링커 펩타이드는 목적하는 활성을 보유하도록 서로에 대해 정확한 입체구조를 취하는 방식으로 2개의 분자를 연결하는 데 적절한 길이를 가져야 한다. 일 실시형태에서, 링커는 약 1 내지 50개 아미노산 길이, 바람직하게는 약 1 내지 30개 아미노산 길이이다. 일 실시형태에서, 1 내지 20개 아미노산 길이의 링커가 사용될 수 있으며, 일부 실시형태에서는 약 5 내지 약 10개 아미노산이 사용된다. 유용한 링커에는, 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n(여기서 n은 적어도 1(일반적으로 3 내지 4)의 정수임)을 포함하는 글리신-세린 중합체, 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 다른 가요성 링커가 포함된다. 대안적으로는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함하는 다양한 비(렷)단백질성 중합체가 링커로서 사용될 수 있다.
다른 링커 서열은 CL/CH1 도메인의 모든 잔기가 아니고 임의의 길이의 CL/CH1 도메인의 임의의 서열, 예를 들어 CL/CH1 도메인의 처음 5개 내지 12개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 링커는 면역글로불린 경쇄, 예를 들어 Ck 또는 Cl로부터 유래될 수 있다. 링커는 예를 들어 Cg1, Cg2, Cg3, Cg 4, Ca1, Ca2, Cd, Ce 및 Cm를 포함하는, 임의의 이소형의 면역글로불린 중쇄로부터 유도될 수 있다. 링커 서열은 또한 Ig-유사 단백질 (예로, TCR, FcR, KIR), 힌지 영역-유래 서열 및 다른 단백질로부터의 다른 자연적 서열과 같은 다른 단백질로부터 유래될 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 본원에 개괄된 바와 같이 임의의 2개의 도메인을 함께 연결하는 데 사용되는 "도메인 링커"이다. 예를 들어, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷에서, Fab의 CH1 도메인의 C-말단을 scFv의 N-말단에 부착시키는 도메인 링커가 존재할 수 있으며, (다수의 구현예에서 힌지가 이러한 도메인 링커로서 사용되지만) scFv의 C-말단을 CH2 도메인에 부착시키는 또 다른 선택적 도메인 링커가 존재할 수 있다. 임의의 적합한 링커가 사용될 수 있지만, 다수의 실시형태는 도메인 링커로서, 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n(여기서 n은 적어도 1의 정수(일반적으로 3에서 4 내지 5까지)임)을 포함하는 글리신-세린 중합체뿐 아니라, 각각의 도메인이 이의 생물학적 기능을 보유하도록 충분한 길이 및 가요성을 갖는 2개 도메인의 재조합 부착을 가능하게 하는 임의의 펩타이드 서열을 이용한다. 일부 경우에, 하기에 개괄되는 바와 같이 "가닥 배열"에 주목하면, scFv 링커의 일부 실시형태에서 사용된 바와 같은 하전된 도메인 링커가 사용될 수 있다. 예시적인 유용한 도메인 링커는 도 7에 도시되어 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 본원에 논의된 바와 같이 VH 도메인과 VL 도메인을 공유결합으로 부착시키는 데 사용되는 "scFv 링커"이다. 다수의 경우, scFv 링커는 하전된 scFv 링커이며, 이들 중 다수는 도 6에 제시되어 있다. 따라서, 본 발명은 제1 단량체와 제2 단량체 사이의 pI에서 분리를 용이하게 하기 위해 하전된 scFv 링커를 제공한다. 즉, 양전하 또는 음전하 중 어느 하나(또는 상이한 단량체에서 scFv를 사용하는 스캐폴드의 경우에는 둘 모두)인 하전된 scFv 링커를 혼입시키는 방식으로, 이는 하전된 링커를 포함하는 단량체가 Fc 도메인에서 추가적인 변화를 만들지 않으면서 pI를 변경할 수 있게 한다. 이러한 하전된 링커는 임의의 scFv 함유 표준 링커로 치환될 수 있다. 다시 말하면, 당업자가 이해하는 바와 같이, 하전된 scFv 링커는 목적하는 pI 변화에 따라 정확한 "가닥" 또는 단량체에서 사용된다. 예를 들어, 본원에 논의된 바와 같이, 1+1 Fab-scFv-Fc 형식 이종이량체 항체를 만들기 위해, 목적하는 항원 결합 도메인 각각에 대한 Fv 영역의 본래의 pI가 계산되고, 하나가 scFv를 만들기 위해 선택되며, pI에 따라 양전하 또는 음전하 링커 중 어느 하나가 선택된다.
하전된 도메인 링커는 마찬가지로 본 발명의 단량체의 pI 분리를 증가시키는 데 사용될 수 있고, 따라서 도 6에 포함된 링커는 본원에서 링커가 사용되는 임의의 실시형태에서 사용될 수 있다.
제공된 B7H3 결합 도메인 및 CD28 결합 도메인은, 예를 들어, 본원에 제공된 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 공통 경쇄" 및 "2 + 1 공통 경쇄" 포맷(예를 들어, 도 25 참조)뿐만 아니라, 표준 면역글로불린을 포함하는 임의의 유용한 항체 형식에 포함될 수 있다. US20180127501A1(본원에 참조로 포함됨), 특히 항체 형식과 관련된 관련 부분에 개시된 바와 같이(예를 들어, 도 2 참조), 다른 유용한 항체 형식에는, 비제한적으로, "mAb-Fv", "mAb-scFv", "중앙-Fv", "1-아암 scFv-mAb", "scFv-mAb", "이중 scFv" 및 "트라이던트" 형식 항체가 포함된다.
일부 실시형태에서, 대상 항체는 본원에 제공된 B7H3 ABD 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항체는 하나의 B7H3 ABD를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 항체는 2개의 B7H3 ABD를 포함한다. 예시적 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록). 일부 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록).
예시적인 실시형태에서, 상기 항체는 본원에 제공된 B7H3 ABD 중 임의의 것을 포함하여 1개 또는 2개의 B7H3 ABD를 포함하는 이중특이적 항체이다. 이러한 B7H3 ABD를 포함하는 이중특이성 항체는 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc", "1 + 1 공통 경쇄", " 및 "2 + 1 공통 경쇄" 이중특이성 포맷 항체를 포함한다(도 25). 예시적 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록). 예시적인 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 Fab이다. 일부 실시형태에서, 이러한 이중특이적 항체는 본원에 기재된 이종이량체화 비대칭 변이체, pI 변이체 및/또는 절제 변이체 중 임의의 것을 포함하는 이종이량체성 이중특이적 항체이다. 도 8을 참조한다.
일부 실시형태에서, 대상 항체는 본원에 제공된 CD28 ABD 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항체는 하나의 CD28 ABD를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 항체는 2개의 CD28 ABD를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 항체는 CD28 ABD 중 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록).
예시적인 실시형태에서, 상기 항체는 본원에 제공된 CD28 ABD 중 임의의 것을 포함하여 1개 또는 2개의 CD28 ABD를 포함하는 이중특이적 항체이다. 이러한 CD28 ABD를 포함하는 이중특이성 항체는 예를 들어 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc", "1 + 1 공통 경쇄", " 및 "2 + 1 공통 경쇄" 이중특이성 포맷 항체를 포함한다(도 25). 예시적인 실시형태에서, CD28 ABD는 다음 CD28 ABD 중 하나이다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록). 예시적 실시형태에서, CD28 ABD는 "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 또는 "2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 이중특이성 형식 항체에 포함된 항-CD28 scFv이다(도 25). 일부 실시형태에서, 이러한 이중특이적 항체는 본원에 기재된 이종이량체화 비대칭 변이체, pI 변이체 및/또는 절제 변이체 중 임의의 것을 포함하는 이종이량체성 이중특이적 항체이다. 도 8을 참조한다.
키메라 및 인간화 항체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 대상 항체는 특정 생식계열 중쇄 면역글로불린 유전자로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 생식계열 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 이러한 항체는 특정 생식계열 서열의 "산물"이거나 "이에서 유도된" 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 인간 항체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 인간 생식계열 면역글로불린 서열의 "산물"이거나 "이에서 유도된" 인간 항체는, 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 생식계열 면역글로불린의 아미노산 서열과 비교하고, (본원에 개괄된 방법을 사용하여) 인간 항체의 서열에 가장 가까운(예를 들어, 가장 높은 동일성%) 인간 생식계열 면역글로불린 서열을 선택하는 방식으로 식별될 수 있다. 특정 인간 생식계열 면역글로불린 서열의 "산물"이거나 "이에서 유도된" 인간 항체는, 예를 들어 자연 발생 체세포 돌연변이 또는 부위 특이적 돌연변이의 의도적인 도입으로 인해, 생식계열 서열과 비교하여 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 하지만, 인간화 항체는 전형적으로 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일하며, 다른 종의 생식계열 면역글로불린 아미노산 서열(예를 들어, 쥣과 생식계열 서열)과 비교하여 항체를 인간 서열에서 유도된 것으로서 식별하는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간화 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과, 아미노산 서열에 있어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 전형적으로, 특정 인간 생식계열 서열에서 유도된 인간화 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열로부터 최대 10개 내지 20개의 아미노산 차이를 나타낼 것이다(본원에서 임의의 비대칭 변이체, pI 변이체 및 절제 변이체의 도입 이전에, 즉, 본 발명의 변이체의 도입 이전에 변이체의 수는 일반적으로 적음). 특정 경우에, 인간화 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열로부터 5개 이하, 또는 심지어 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다(다시 말하면, 본원에서 임의의 비대칭 변이체, pI 변이체 및 절제 변이체의 도입 이전에, 즉, 본 발명의 변이체를 도입하기 이전에 변이체의 수는 일반적으로 적음).
하나의 실시형태에서, 모 항체는 당업계에 공지된 바와 같이 친화성이 성숙되어 있다. 구조 기반 방법은, 예를 들어 미국 특허출원 USSN 제11/004,590호에 기재된 바와 같이 인간화 및 친화성 성숙을 위해 이용될 수 있다. 선택 기반 방법은 항체 가변 영역을 인간화하고/하거나 이의 친화성을 성숙시키기 위해 이용될 수 있으며, 이에는, 비제한적으로, 문헌[Wu et al., 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162]; 문헌[Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272(16):10678-10684]; 문헌[Rosok et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618]; 문헌[Rader et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915]; 문헌[Krauss et al., 2003, Protein Engineering 16(10):753-759](이들은 모두 그 전체가 참조로 인용됨)에 기재된 방법이 포함된다. 다른 인간화 방법은 CDR의 일부만 이식하는 것을 포함할 수 있으며, 이에는, 비제한적으로, 다음에 기재된 방법이 포함된다: 미국 특허출원 USSN 제09/810,510호; 문헌[Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125]; 문헌[De Pascalis et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125; De Pascalis et al., 2002, J. Immunol. 169:3076-3084, 이들은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨.
항-CD28 x 항종양 관련 항원(TAA) 항체
또 다른 측면에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 종양 관련 항원에 결합하는 CD28 결합 및 하나 이상의 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 CD28 결합 도메인은 T 세포 상의 CD28에 결합함으로써 공동자극 기능을 제공하는 효능작용 CD28 결합 도메인이다. 이와 같이, 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA 항체는 특정 TAA(예를 들어, B7H3)를 발현하는 종양 부위에서 선택적으로 면역 반응을 향상시킨다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 삼중특이적 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 2가 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 3가 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 이중특이적, 2가 항체이다. 예시적인 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 이중특이적, 3가 항체이다.
본 명세서에서 보다 완전히 약술된 바와 같이, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 하기에 약술된 바와 같이 다양한 포맷일 수 있다. 예시적인 포맷은 본원에 제공된 "1 + 1 Fab-scFv-Fc", "2 + 1 Fab2-scFv-Fc," "1 + 1 일반 경쇄" 및 "2 + 1 일반 경쇄" 포맷을 포함한다(예를 들어, 도 25 참조). US20180127501A1(본원에 참조로 포함됨), 특히 항체 형식과 관련된 관련 부분에 개시된 바와 같이(예를 들어, 도 2 참조), 다른 유용한 항체 형식에는, 비제한적으로, "mAb-Fv", "mAb-scFv", "중앙-Fv", "1-아암 scFv-mAb", "scFv-mAb", "이중 scFv" 및 "트라이던트" 형식 항체가 포함된다.
항-CD28 x 항-TAA 항체는 본원에 기재된 것을 포함하는 임의의 적합한 CD28 ABD를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CD28 ABD는 CD28에 결합시 공동자극 기능을 제공하는 작용제 ABD이다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체는 하기 CD28 결합 도메인 중 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄를 포함하는 CD28 결합 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록) 또는 이의 변이체.
본원에서 제공되는 항-CD28 x 항-TAA 항체는 하나 이상의 TAA 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 1개의 TAA 결합 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 2개의 TAA 결합 도메인을 포함한다. 임의의 적합한 TAA 결합 도메인은 표적화를 위해 선택된 종양에 따라 대상 항-CD28 x 항-TAA 항체에 포함될 수 있다. 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA 항체에 의해 표적화될 수 있는 TAA는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: B7H, CD20, CD38, CD123; ROR1, ROR2, BCMA; PSMA; SSTR2; SSTR5, CD19, FLT3, CD33, PSCA, ADAM 17, CEA, Her2, EGFR, EGFR-vIII, CD30, FOLR1, GD-2, CA-IX, Trop-2, CD70, CD38, 메조텔린, EphA2, CD22, CD79b , GPNMB, CD56, CD138, CD52, CD74, CD30, CD123, RON, ERBB2 및 EGFR. 추가 TAA는 예를 들어 US20160355608 및 US20170209492에 기술되어 있으며, 이들은 종양 관련 항원과 관련된 적절한 부분으로 본원에 포함된다. 대상 항-CD28 x 항-TAA 항체에 포함될 수 있는 적합한 TAA 결합 도메인이 개시된다(예를 들어 US20190248898A1(SSTR2), US20200165356A1(FAP), US20170320947A1(PSMA), 이들은 모두 TAA 결합 도메인과 관련된 적절한 부분에 참조로 포함됨).
특정 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 항체는 B7H3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 항-CD28 x 항-B7H3(본원에서 "αB7H3 x αCD28" 또는 "αCD28 x αB7H3"이라고도 함) 이중특이성 항체는 적어도 하나의 B7H3 ABD 및 적어도 하나의 CD28 결합 도메인을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 항-CD28 x 항-B7H3 이중특이적 항체는 2개의 B7H3 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 항체의 CD28 결합 도메인은 T 세포 상의 CD28에 결합함으로써 공동자극 기능을 제공하는 효능작용 CD28 결합 도메인이다. 이와 같이, 본원에서 제공되는 이중특이성 αB7H3 x αCD28은 B7H3를 발현하는 종양 부위에서 선택적으로 면역 반응을 향상시킨다.
항-CD28 x 항-B7H3 이중특이성 항체는 본원에 기술된 것들을 포함하는 임의의 적합한 CD28 ABD 및 B7H3 ABD를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-B7H3 이중특이적 항체는 하기 CD28 결합 도메인 중 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄를 포함하는 CD28 결합 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3 [CD28]_H0L0, hCD28.3[CD28]_H1L1, 5.11A1[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, HuTN228 ]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1(도 18-21 및 23 및 서열 목록) 또는 이의 변이체. 일부 실시형태에서, B7H3 ABD는 다음 B7H3 ABD 중 하나의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, 및 m1704(도 26-31 및 서열 목록) 또는 이의 변이체.
여기에 명시되지 않는 한 이름의 항원 목록 순서는 구조를 부여하지 않는데, 즉, 항-B7H3 X 항-CD28 1 + 1 Fab-scFv-Fc 항체는 scFv가 B7H3 또는 CD28에 결합할 수 있지만, 경우에 따라 순서는 표시된 대로 구조를 지정한다.
또한, 대상 항체가 scFv를 포함하는 실시형태에서, scFv는 VH-scFv 링커-VL 또는 VL-scFv 링커-VH의 N-말단에서 C-말단 방향으로 존재할 수 있다. 일부 형식에서, 하나 이상의 ABD는 일반적으로 하나의 단백질 사슬에 VH 도메인(일반적으로 중쇄의 구성요소) 및 다른 단백질 사슬에 VL(일반적으로 경쇄의 구성요소)을 포함하는 Fab이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 6개 CDR의 세트, 또는 VH 도메인과 VL 도메인은 scFv 형식 또는 Fab 형식으로 존재할 수 있고, 이는 이어서 중쇄 불변 도메인과 경쇄 불변 도메인에 부가되며, 여기서 중쇄 불변 도메인은 변이체(CH1 도메인 및 Fc 도메인 내에 포함됨)를 포함한다. 서열목록에 포함된 scFv 서열은 특정 하전된 링커를 이용하지만, 본원에 개괄된 바와 같이 도 6에 도시된 것들을 포함하는 하전되지 않은 또는 달리 하전된 링커가 사용될 수 있다.
또한, 상기 논의된 바와 같이, CDR의 식별을 위해 서열목록에 사용된 넘버링은 Kabat이지만, 표 2에 제시된 바와 같이 CDR의 아미노산 서열을 변화시키는 상이한 넘버링이 사용될 수 있다.
본원에 열거된 모든 가변 중쇄 도메인과 가변 경쇄 도메인에 대해, 추가의 변이체가 만들어질 수 있다. 본원에 개괄된 바와 같이, 프레임워크(CDR 제외)가 미국 특허 제7,657,380호의 도 1(도면 및 범례는 그 전체가 본원에 참조로서 인용됨)에 열거된 것들에서 선택되는 인간 생식계열 서열과 적어도 약 80%, 85% 또는 90%의 동일성을 보유하는 한, 일부 실시형태에서, 6개 CDR의 세트는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 변형(특히 아미노산 치환이 사용됨)뿐 아니라, 가변 중쇄 도메인과 가변 경쇄 도메인의 프레임워크 영역에 변경을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어 프레임워크 영역이 미국 특허 제7,657,380호의 도 1에 열거된 것들에서 선택되는 인간 생식계열 서열과 적어도 80%, 85% 또는 90%의 동일성을 보유하는 한, 본원에 기재된 바와 동일한 CDR은 인간 생식계열 서열과 상이한 프레임워크 서열과 조합될 수 있다. 대안적으로, 프레임워크 영역이 미국 특허 제7,657,380호의 도 1에 열거된 것들에서 선택되는 인간 생식계열 서열과 적어도 80%, 85% 또는 90%의 동일성을 보유하는 한, CDR은 아미노산 변형(예를 들어, CDR 세트에서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 변형(즉, 6개 CDR의 세트에서 변경의 총 수가 6개 미만의 아미노산 변형인 한, CDR은 변형될 수 있으며, 여기서 CDR의 임의의 조합이 변경됨; 예를 들어 vlCDR1에 하나의 변경, vhCDR2에 2개의 변경, vhCDR3에 변경 없음 등))뿐 아니라, 프레임워크 영역 변경을 가질 수 있다.
이종이합체성 항체
예시적인 구현예에서, 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA(예를 들어, 항-CD28 x 항-B7H3) 항체는 2개의 변이체 Fc 도메인 서열을 포함하는 이종이량체 이중특이성 항체이다. 이러한 변이형 Fc 도메인은 이종이량체 항체의 자가 조립 및/또는 정제를 용이하게 하는 아미노산 변형을 포함한다.
항체 기술에서 현재 진행 중인 문제는, 2개의 상이한 항원에 동시에 결합하는, 일반적으로 상이한 항원들을 근접하게 하여 새로운 기능 및 새로운 요법을 유도하는 "이중특이적" 항체에 대한 바람이다. 일반적으로, 이러한 항체는 각각의 중쇄 및 경쇄에 대한 유전자를 숙주세포에 포함시키는 방식으로 제조된다. 이는, 일반적으로 목적하는 이종이량체(A-B)뿐 아니라, 2개의 동종이량체(A-A 및 B-B(경쇄 이종이량체 문제는 포함하지 않음))를 형성시킨다. 하지만, 이중특이적 항체의 형성에서 주요 장애물은, 동종이량체의 형성보다 목적하는 이종이량체 항체의 형성으로 편향시키고/시키거나 동종이량체에서 이종이량체 항체를 정제하는 것이 어렵다는 점이다.
대상 이종이량체 항체를 생성하는 데 사용될 수 있는 다수의 메커니즘이 존재한다. 또한, 당업자가 이해하는 바와 같이, 이러한 상이한 메커니즘은 높은 이종이량체화를 보장하도록 조합될 수 있다. 이종이량체의 생산 및 정제를 용이하게 하는 아미노산 변형은 일반적으로 "이종이량체화 변이체"로 통칭된다. 아래에서 논의되는 바와 같이, 이형이량체화 변이체는 동종이량체로부터 이종이량체를 정제할 수 있는 "pI 변이체"뿐만 아니라 "비뚤어진" 변이체(예를 들어, "손잡이와 구멍" 및 아래에 설명된 "전하 쌍" 변이체)를 포함한다. 미국 특허 제9,605,084호(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 일반적으로 기재되고, 구체적으로 이종이량체화 변이체에 대하여 하기에 논의되는 바와 같이, 이종이량체화에 유용한 메커니즘에는, 미국 특허 제9,605,084호에 기재된 바와 같은 "놉 앤 홀"("KIH"), 미국 특허 제9,605,084호에 기재된 바와 같은 "정전기 스티어링(electrostatic steering)" 또는 "전하 쌍", 미국 특허 제9,605,084호에 기재된 바와 같은 pI 변이체, 및 미국 특허 제9,605,084호 및 하기에 개괄된 바와 같은 일반적인 추가 Fc 변이체가 포함된다.
대상 이종이량체 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)의 형성 및 정제에 유용한 이종이량체화 변이체가 하기에 상세하게 추가로 논의된다.
비대칭 변이체
일부 실시형태에서, 이종이량체 항체는 Fc 동종이량체(2개의 제1 Fc 도메인 또는 2개의 제2 Fc 도메인을 포함하는 Fc 이량체; A-A 또는 B-B)보다 Fc 이종이량체(제1 Fc 도메인과 제2 Fc 도메인을 포함하는 Fc 이량체; A-B)의 형성을 유리하게 하는, 제1 Fc 도메인(A) 및/또는 제2 Fc 도메인(B) 내 하나 이상의 아미노산 변형인 비대칭 변이체를 포함한다. 적합한 비대칭 변이체는 미국 특허출원공개 제2016/0355608호의 도 4 뿐 아니라 도 29에 포함되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이, 구체적으로 비대칭 변이체의 개시내용이 본원에 참조로서 인용된다.
비대칭 변이체에 대한 하나의 특정 타입은 일반적으로 당업계에서 이종이량체 형성을 선호하고 동종이량체 형성을 선호하지 않는 입체적 영향을 생성하는 아미노산 조작을 나타내는, "놉 앤 홀"로 지칭되며, 이는 미국 특허출원 USSN 제61/596,846호, 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 9(7):617 (1996)]; 문헌[Atwell et al., J. Mol. Biol. 1997 270:26]; 미국 특허 제8,216,805호(이들은 모두 그 전문이, 구체적으로 "놉 앤 홀" 돌연변이의 개시내용이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재되어 있다. 이것은 본 명세서에서 때때로 "입체 변이체"로 지칭된다. 그림은 "손잡이와 구멍"에 의존하는 여러 "단량체 A - 단량체 B" 쌍을 식별한다. 또한, 문헌[Merchant et al., Nature Biotech. 16:677 (1998)]에 기재된 바와 같이, 이러한 "놉 앤 홀" 돌연변이는 다이설파이드 결합과 조합되어 Fc 이종이량체의 형성을 추가로 유리하게 할 수 있다.
이종이량체의 생성에 사용되는 다른 방법은 때때로 문헌[Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285(25):19637 (2010)](이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재된 바와 같이 "정전기 스티어링"으로 지칭된다. 이는 때때로 본원에서 "전하 쌍"으로 지칭된다. 이러한 실시형태에서, 정전기는 이종이량체화 형성으로 편향되게 하는 데 사용된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 이는 또한 pI, 및 이에 따른 정제에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 일부 경우에 이는 또한 pI 변이체로 간주될 수 있다. 하지만, 이는 이종이량체화를 강제하기 위해 생성되었고 정제 도구로서 사용되지 않았기 때문에, 이들은 "비대칭 변이체"로 분류된다. 이에는, 비제한적으로, D221R/P228R/K409R과 쌍을 이루는 D221E/P228E/L368E(예를 들어, 이들은 "단량체 상응 세트"임) 및 C220R/E224R/P228R/K409R과 쌍을 이루는 C220E/P228E/368E가 포함된다.
일부 실시형태에서, 비대칭 변이체는 유리하게 및 동시에 "놉 앤 홀" 메커니즘뿐 아니라 "정전기 스티어링" 메커니즘에 기반하여 이종이량체화를 유리하게 한다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 항체는 상기와 같은 이종이량체화 비대칭 변이체의 하나 이상의 세트를 포함한다. 이러한 변이체는 "세트"의 "쌍"으로 이루어진다. 즉, 한 세트의 쌍은 제1 단량체에 혼입되고, 다른 한 세트의 쌍은 제2 단량체에 혼입된다. 이러한 세트가 반드시 하나의 단량체 상의 잔기와 다른 하나의 단량체 상의 잔기 사이에서 일대일 대응을 갖는 "놉 인 홀(knob in hole)" 변이체로서 거동할 필요가 없다는 점에 유의해야 한다. 즉, 이러한 세트의 쌍은 대신 이종이량체 형성을 유리하게 하고 동종이량체 형성을 불리하게 하는 2개의 단량체 사이의 인터페이스를 형성함으로써, 생물학적 조건 하에 자발적으로 형성되는 이종이량체의 백분율이 예상되는 50%(25%의 동종이량체 A/A: 50%의 이종이량체 A/B: 25%의 동종이량체 B/B)가 아니라 90%가 초과되게 할 수 있다. 예시적인 이종이량체화 "비대칭" 변이체는 도 4에 도시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 이종이량체 항체는 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L; K370S : S364K/E357Q; 또는 T366S/L368A/Y407V : T366W(선택적으로 브릿징 다이설파이드, T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C를 포함함) "비대칭" 변이체 아미노산 치환 세트를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 이종이량체 항체는 "S364K/E357Q : L368D/K370S" 아미노산 치환 세트를 포함한다. 명명법에 관하여, 쌍 "S364K/E357Q : L368D/K370S"는 단량체 중 하나가 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하는 Fc 도메인을 포함하고, 다른 하나의 단량체가 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하는 Fc 도메인을 포함한다는 것을 의미하며; 상기와 같이 이러한 쌍의 "가닥 배열"은 출발 pI에 따라 달라진다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 비대칭 변이체는 선택적으로 및 독립적으로, 비제한적으로, 다른 비대칭 변이체(예를 들어, 미국 특허출원공개 제2012/0149876호의 도 37 참조(상기 문헌은 특히 비대칭 변이체의 개시내용이 본원에 참조로서 인용됨)), pI 변이체, 아이소타입 변이체, FcRn 변이체, 절제 변이체 등을 포함하는 임의의 다른 변형과 함께, 이종이량체 항체의 제1 Fc 도메인과 제2 Fc 도메인 중 하나 또는 둘 모두에 혼입될 수 있다. 나아가, 개별 변형은 또한 독립적으로 및 선택적으로 대상 이종이량체 항체에 포함되거나 이로부터 배제될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 약술된 비대칭 변이체는 임의의 pI 변이체(또는 Fc 변이체, FcRn 변이체 등과 같은 다른 변이체)와 함께 선택적으로 그리고 독립적으로 중쇄 단량체 중 하나 또는 둘 모두에 포함될 수 있고, 독립적으로 그리고 선택적으로 포함될 수 있거나 대상 이종이량체 항체에서 제외된다.
이종이량체를 위한 pI(등전점) 변이체
일부 실시형태에서, 이종이량체 항체는 동종이량체 단백질로부터 이종이량체 항체(예를 들어, 항-B7H3 x 항-CD28 이중특이적 항체)의 분리를 유리하게 가능하게 하는 정제 변이체를 포함한다.
이종이량체 항체의 정제를 용이하게 할 수 있는 몇 가지 기본 메커니즘이 존재한다. 예를 들어, 각각의 단량체가 상이한 pI를 갖도록 하는 항체 중쇄 단량체 A 및 B 중 하나 또는 둘 모두에 대한 변형은, 단량체 A-A 및 B-B 단백질로부터 이종이량체 A-B 항체의 등전위 정제를 가능하게 한다. 대안적으로 "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 형식, "2 + 1 Fab2-scFv-Fc" 형식 및 "2 + 1 CLC"와 같은 일부 스캐폴드 형식 형식을 사용하면 크기를 기준으로 구분할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 이는 또한 비대칭 변이체를 사용하여 동종이량체보다 이종이량체의 형성으로 "편향되게" 할 수 있다. 따라서, 특히 이종이량체화 비대칭 변이체와 pI 변이체의 조합이 본원에 제공된 이종이량체 항체에 사용된다.
또한, 하기에 보다 충분히 개괄되는 바와 같이, 이종이량체 항체의 형식에 따라, pI 변이체가 단량체의 불변 영역 및/또는 Fc 도메인 내에 함유될 수 있고/있거나, 도메인 링커가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 항체는 Fc 변이체, FcRn 변이체 및 KO 변이체와 같이 pI를 또한 변경시킬 수 있는 대안적인 기능에 대한 추가의 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 대상 이종이량체 항체는 단량체의 pI를 변경하는 하나 이상의 변형(즉, "pI 변이체")을 갖는 적어도 하나의 단량체를 포함한다. 일반적으로, 당업자가 이해하는 바와 같이, 단백질의 pI를 증가시키는(염기성 변경) pI 변이체 및 단백질의 pI를 감소시키는(산성 변경) pI 변이체의 두 가지 일반적인 범주가 존재한다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 변이체의 모든 조합이 이루어질 수 있으며, 하나의 단량체는 야생형, 또는 야생형과 유의하게 상이한 pI를 나타내지 않는 변이체일 수 있고, 다른 하나의 단량체는 더 염기성이거나 더 산성일 수 있다. 대안적으로, 각각의 단량체는 하나가 더 염기성으로 하나가 더 산성으로 변경된다.
이종이량체 항체의 형식에 따라, pI 변이체가 단량체의 불변 및/또는 Fc 도메인 내에 함유될 수 있고/있거나, 하전된 링커(도메인 링커 또는 scFv 링커)가 사용될 수 있다. 즉, "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 형식과 같이 scFv(들)을 이용하는 항체 형식은 정제 목적으로 추가의 pI 부스트를 제공하는 하전된 scFv 링커(양전하 또는 음전하)를 포함할 수 있다. 당업자라면 알 수 있듯이, 본 발명은 단량체 및/또는 하전된 도메인 링커 중 하나 또는 둘 다에 있는 pI 변이체를 제공하지만, 일부 1 + 1 Fab-scFv-Fc 및 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식은 하전된 scFv 링커만 있고 추가 pI 조정이 없는 경우에 유용하다. 또한, 대안적인 기능을 위한 추가의 아미노산 조작은 또한 Fc 변이체, FcRn 변이체 및 KO 변이체와 같이 pI 변경을 부여할 수 있다.
이종이량체 단백질의 정제를 가능하게 하는 분리 메커니즘으로서 pI를 이용하는 대상 이종이량체 항체에서, 아미노산 변이체는 단량체 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 모두에 도입된다. 즉, 하나의 단량체(본원에서 간단히 "단량체 A"로 지칭됨)의 pI가 단량체 B로부터 멀어지게 조작될 수 있거나, 단량체 A의 pI는 증가하고 단량체 B의 pI는 감소하도록 단량체 A와 단량체 B 둘 모두가 변경될 수 있다. 하기에 보다 충분히 개괄되는 바와 같이, 한쪽 또는 양쪽 단량체의 pI 변경은, 하전된 잔기를 제거 또는 부가하거나(예를 들어, 중성 아미노산이 양 또는 음으로 하전된 아미노산 잔기로, 예를 들어 글리신에서 글루탐산으로 대체됨), 양 또는 음으로 하전된 잔기를 반대 전하로 변경하거나(아스파르트산에서 리신으로), 또는 하전된 잔기를 중성 잔기로 변경하는(예를 들어, 전하 손실, 리신에서 세린으로) 방식으로 수행될 수 있다. 다수의 이러한 변이체들이 도 3 및 도 4에 제시되어 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 대상 이종이량체 항체는 아미노산 치환("pI 변이체" 또는 "pI 치환체")을 단량체 중 하나 또는 둘 모두에 혼입시키는 방식으로 "pI 항체"를 형성하기 위해 이량체 단백질의 단량체 중 적어도 하나(둘 모두가 아닌 경우)의 등전점(pI)을 변경하는 불변 영역의 아미노산 변형을 포함한다. 본원에 제시된 바와 같이, 2개의 동종이량체로부터 이종이량체를 분리시키는 것은, 2개의 단량체의 pI가 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 또는 그 이상으로 0.1 pH 단위만큼 차이가 나는 경우에 달성될 수 있으며, 이들은 모두 본 발명에 사용된다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 우수한 분리를 얻기 위해 각각 또는 둘 다의 단량체(들)에 포함되는 pI 변이체의 수는 부분적으로 성분의 출발 pI에 따라 좌우될 것이다(예를 들어 1+1 Fab-scFv-Fc, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc, 1 + 1 CLC 및 2 + 1 CLC 포맷에서, scFv의 시작 pI(1+1 Fab-scFv-Fc, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc) 및 관심 Fab(들)). 즉, 조작하고자 하는 단량체 또는 이의 "방향"(예를 들어, 더 양으로 또는 더 음으로)을 결정하기 위해, 2개의 표적 항원의 Fv 서열이 계산되고, 이로부터 결정이 이루어진다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 상이한 Fv는 본 발명에 사용되는 상이한 출발 pI를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 개괄된 바와 같이, pI는 각각의 단량체의 총 pI 차이가 적어도 약 0.1 로그가 되도록 조작되며, 이러한 차이는 본원에 개괄된 바와 같이 0.2 내지 0.5가 바람직하다.
중쇄(들)의 불변 영역(들)을 사용하여 이종이량체화를 달성하기 위해 pI 변이체가 사용되는 경우, 이중특이적 단백질(항체 포함)을 설계하고 정제하는 더 모듈화된 접근법이 제공된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 이종이량체화 변이체(비대칭 이종이량체화 변이체 및 pI 이종이량체화 변이체를 포함함)는 가변 영역에 포함되어 있지 않기 때문에, 각각의 개별 항체가 조작되어야 한다. 또한, 일부 실시형태에서, pI 변이체에서 기인하는 면역원성의 가능성은, pI가 유의한 면역원성의 도입없이 변경되도록 상이한 IgG 아이소타입으로부터의 pI 변이체를 이입하는 방식으로 유의하게 감소된다. 따라서, 해결하고자 하는 추가적인 문제는 높은 인간 서열 함량을 갖는 낮은 pI 불변 도메인의 규명, 예를 들어 임의의 특정한 위치에서의 비(렷)인간 잔기의 최소화 또는 회피이다. 아이소타입 치환에 대안적으로 또는 이에 더하여, pI 변이체에서 기인하는 면역원성의 가능성은 등입체성 치환(예를 들어, Asn에서 Asp로; 및 Gln에서 Glu로)을 이용하여 유의하게 감소된다.
하기 논의되는 바와 같이, 이러한 pI 조작으로 발생할 수 있는 부수적 이점은 또한 혈청 반감기의 연장 및 FcRn 결합의 증가이다. 즉, 미국 특허출원공개 제2012/0028304호(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재된 바와 같이, 항체 불변 도메인(항체 및 Fc 융합체에서 발견되는 것들 포함)의 pI를 낮추면, 생체내에서 더 긴 혈청 체류로 이어질 수 있다. 혈청 반감기 증가를 위한 이러한 pI 변이체는 또한 정제를 위한 pI 변경을 가능하게 한다.
또한, 동종이량체가 존재하는 경우에는 제거, 최소화 및 구별하는 능력이 중요하기 때문에, pI 변이체가 이중특이적 항체의 분석 및 품질 관리 과정에 추가적인 이점을 제공한다는 점에 유의해야 한다. 유사하게, 이종이량체 항체 생산의 재현성을 신뢰성 있게 시험하는 능력이 중요하다.
일반적으로, 특정한 용도의 실시형태는, 동종이량체로부터 이종이량체의 정제를 용이하게 하기 위해 2개 단량체 사이의 pI 차이를 증가시키는 pI 변이체와 결합된, 동종이량체화 형성에 비해 이종이량체화 형성을 유리하게 하는 비대칭 변이체를 포함하는 변이체 세트에 의존한다.
pI 변이체의 예시적인 조합은 미국 특허출원공개 제2016/0355608호의 도 4 및 도 5, 및 도 30에 제시되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이, 구체적으로 pI 변이체의 개시내용이 본원에 참조로서 인용된다. pI 변이체의 바람직한 조합은 도 3 및 도 4에 제시되어 있다. 본원에 개괄되고 도면에 제시된 바와 같이, 이러한 변경은 IgG1과 관련하여 표시되어 있지만, 모든 아이소타입뿐 아니라 아이소타입 혼성체도 이러한 방식으로 변경될 수 있다. 중쇄 불변 도메인이 IgG2 내지 IgG4 유래인 경우, R133E 및 R133Q가 또한 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, pI 변이체의 바람직한 조합은 208D/295E/384D/418E/421D 변이체(인간 IgG1과 비교하여 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D)를 포함하는 하나의 단량체(음전하 Fab 측)와, (GKPGS)4(서열번호 796)를 포함하는 양으로 하전된 scFv 링커를 포함하는 제2 단량체(양전하 scFv 측)를 갖는다. 하지만, 당업자가 이해하는 바와 같이, 제1 단량체는 208번 위치를 포함하는 CH1 도메인을 포함한다. 따라서, CH1 도메인을 포함하지 않는 구조체에서(예를 들어, 도메인 중 하나에 CH1 도메인을 이용하지 않는 항체의 경우), 바람직한 음전하 pI 변이체 Fc 세트는 295E/384D/418E/421D 변이체(인간 IgG1과 비교하여 Q295E/N384D/Q418E/N421D)를 포함한다.
따라서, 일부 실시형태에서, 하나의 단량체는 도 4로부터의 치환의 세트를 갖고, 다른 단량체는 하전된 링커(단량체가 그 형식이 기술하는 것처럼 도 6에 도시된 것으로부터 선택될 수 있는 scFv 또는 하전된 도메인 링커를 포함하므로, 하전된 scFv 링커의 형태의 어느 하나)를 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형은 EU 넘버링을 기준으로 216번, 217번, 218번, 219번, 220번, 221번, 222번, 223번, 224번, 225번, 226번, 227번, 228번, 229번 및 230번의 위치를 포함하는 Fc 도메인의 힌지에서 만들어진다. 따라서, pI 돌연변이, 특히 치환은 216번 내지 230번의 위치 중 하나 이상에서 만들어질 수 있으며, 여기서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 돌연변이가 사용된다. 다시 말하면, 모든 가능한 조합이, 단독으로 또는 다른 도메인의 다른 pI 변이체와 함께, 고려된다.
힌지 도메인의 pI를 저하시키는 데 사용되는 특정한 치환에는, 비제한적으로, 221번 위치에서의 결실, 222번 위치에서의 비(렷)천연 발린 또는 트레오닌, 223번 위치에서의 결실, 224번 위치에서의 비천연 글루탐산, 225번 위치에서의 결실, 235번 위치에서의 결실, 및 236번 위치에서의 결실 또는 비천연 알라닌이 포함된다. 일부 경우에, 힌지 도메인에는 pI 치환만이 일어나고, 다른 것들의 경우에는, 이러한 치환(들)이 다른 도메인의 다른 pI 변이체에 임의의 조합으로 부가된다.
일부 실시형태에서, 돌연변이는 EU 넘버링을 기준으로 233번, 234번, 235번, 236번, 274번, 296번, 300번, 309번, 320번, 322번, 326번, 327번, 334번 및 339번의 위치를 포함하는 CH2 영역에서 만들어 질 수 있다. IgG2 백본에서 (327A와 함께) 이펙터 기능을 증가시키기 위해 233번 내지 236번에서 변경이 이루어질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 다시 말하면, 이러한 14가지 위치의 모든 가능한 조합이 이루어질 수 있으며; 예를 들어 본원에 제공된 항-CD28 또는 항-B7H3 항체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 CH2 pI 치환을 갖는 변이형 Fc 도메인을 포함할 수 있다.
CH2 도메인의 pI를 저하시키는 데 사용되는 특정한 치환에는, 비제한적으로, 274번 위치에서의 비천연 글루타민 또는 글루탐산, 296번 위치에서의 비천연 페닐알라닌, 300번 위치에서의 비천연 페닐알라닌, 309번 위치에서의 비천연 발린, 320번 위치에서의 비천연 글루탐산, 322번 위치에서의 비천연 글루탐산, 326번 위치에서의 비천연 글루탐산, 327번 위치에서의 비천연 글리신, 334번 위치에서의 비천연 글루탐산, 339번 위치에서의 비천연 트레오닌, 및 CH2 내 및 다른 도메인과의 모든 가능한 조합이 포함된다.
이러한 실시형태에서, 변형은 독립적으로 및 선택적으로 CH3 영역의 (EU 넘버링) 355번, 359번, 362번, 384번, 389번, 392번, 397번, 418번, 419번, 444번 및 447번 위치에서 선택될 수 있다. CH3 도메인의 pI를 저하시키는 데 사용되는 특정한 치환에는, 비제한적으로, 355번 위치에서의 비천연 글루타민 또는 글루탐산, 384번 위치에서의 비천연 세린, 392번 위치에서의 비천연 아스파라긴 또는 글루탐산, 397번 위치에서의 비천연 메티오닌, 419번 위치에서의 비천연 글루탐산, 359번 위치에서의 비천연 글루탐산, 362번 위치에서의 비천연 글루탐산, 389번 위치에서의 비천연 글루탐산, 418번 위치에서의 비천연 글루탐산, 444번 위치에서의 비천연 글루탐산, 및 447번 위치에서의 결실 또는 비천연 아스파르트산이 포함된다.
아이소타입 변이체
또한, 대상 이종이량체 항체의 다수의 실시형태는 특정 위치에서 하나의 IgG 아이소타입으로부터 또 다른 IgG 아이소타입으로의 pI 아미노산의 "이입"에 의존하기 때문에, 원치 않는 면역원성이 변이체에 도입될 가능성이 감소되거나 제거된다. 다수의 이러한 것들이 미국 특허출원공개 제2014/0370013호의 도 21에 제시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 즉, IgG1은 높은 이펙터 기능을 포함하는 다양한 이유에서 치료용 항체를 위한 통상의 아이소타입이다. 하지만, IgG1의 중쇄 불변 영역은 IgG2보다 높은 pI를 갖는다(8.10 대 7.31). 특정 위치의 IgG2 잔기를 IgG1 백본에 도입하면, 생성된 단량체의 pI는 저하되고(또는 증가되고), 추가로 더 긴 혈청 반감기를 나타낸다. 예를 들어, IgG1은 137번 위치에 글리신(pI 5.97)을 갖고, IgG2는 글루탐산(pI 3.22)을 가지며, 글루탐산을 이입하는 것은 생성되는 단백질의 pI에 영향을 미칠 것이다. 하기에 기재되는 바와 같이, 다수의 아미노산 치환은 일반적으로 변이형 항체의 pI에 유의한 영향을 미치는 데 필요하다. 하지만, 하기에 논의되는 바와 같이, IgG2 분자의 변경도 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다는 점에 유의해야 한다.
다른 실시형태에서, 비(렷)아이소타입 아미노산 변경은 하기에 추가로 기재되는 바와 같이, (예를 들어, 더 높은 pI 아미노산을 더 낮은 pI 아미노산으로 변경시킴으로써) 생성되는 단백질의 전반적인 전하 상태를 감소시키거나, 안정성을 위해 구조의 조정을 가능하게 하도록 이루어진다.
또한, 중쇄 불변 도메인과 경쇄 불변 도메인 둘 모두를 pI 조작하면, 이종이량체 각각의 단량체에서 유의한 변화를 확인할 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 2개의 단량체의 pI를 적어도 0.5만큼 차이나게 하면, 이온 교환 크로마토그래피, 등전점 전기영동(isoelectric focusing) 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의한 분리를 가능하게 할 수 있다.
pI 계산
본원에 제공된 항체의 각각의 단량체의 pI는 변이형 중쇄 불변 도메인의 pI와, 변이형 중쇄 불변 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 전체 단량체의 pI에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, pI의 변경은 다음의 미국 특허출원공개의 도 19에서의 도표를 사용하여 변이형 중쇄 불변 도메인을 기준으로 계산된다. 2014/0370013. 본원에 논의된 바와 같이, 어떤 단량체를 조작할 것인지는 일반적으로 Fv 및 스캐폴드 영역의 고유의 pI에 따라 결정된다. 대안적으로, 각각의 단량체의 pI는 비교될 수 있다.
더 양호한 FcRn 생체내 결합도 부여하는 pI 변이체
pI 변이체가 단량체의 pI를 감소시키는 경우, pI 변이체는 생체내 혈청 체류를 개선시키는 추가의 이점을 가질 수 있다.
아직 연구 중이지만, Fc 영역은 엔도솜에서 pH 6에서 FcRn에 결합하여 Fc를 격리시키기 때문에, 생체내에서 더 긴 반감기를 갖는 것으로 여겨진다(문헌[Ghetie and Ward, 1997 Immunol Today. 18(12): 592-598](이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)). 이어서, 엔도솜 구획은 Fc를 세포 표면으로 재순환시킨다. 이러한 구획이 세포외 공간으로 개방되면, 약 7.4의 더 높은 pH는 Fc가 다시 혈액으로 방출되도록 유도한다. Dall' Acqua 등은, 마우스에서, pH 6 및 pH 7.4에서 FcRn 결합이 증가된 Fc 돌연변이체가 실제로 감소된 혈청 농도 및 야생형 Fc와 동일한 반감기를 갖는다는 것을 보여주었다(문헌[Dall' Acqua et al. 2002, J. Immunol. 169:5171-5180](이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)). pH 7.4에서 FcRn에 대한 Fc의 친화성 증가는 Fc가 다시 혈액으로 방출되는 것을 막는 것으로 여겨진다. 따라서, 생체내 Fc의 반감기를 증가시키는 Fc 돌연변이는 더 높은 pH에서 여전히 Fc의 방출을 허용하면서 더 낮은 pH에서 FcRn 결합을 이상적으로 증가시킬 것이다. 아미노산 히스티딘은 6.0 내지 7.4의 pH 범위에서 이의 전하 상태를 변경한다. 따라서, Fc/FcRn 복합체의 중요한 위치에서 His 잔기를 발견하는 것은 놀라운 일이 아니다.
최근에는, 등전점이 더 낮은 가변 영역을 갖는 항체가 또한 더 긴 혈청 반감기를 가질 수 있다고 시사되었다(문헌[Igawa et al., 2010 PEDS. 23(5): 385-392](이는 그 전문이 참조로서 인용됨)). 하지만, 이의 메커니즘은 여전히 잘 이해되지 않고 있다. 나아가, 가변 영역은 항체마다 다르다. pI가 감소되고 반감기가 연장된 불변 영역 변이체는 본원에 기재된 바와 같이 항체의 약동학적 특성을 개선하기 위한 더 모듈식인 접근법을 제공할 것이다.
추가적인 기능을 위한 추가의 Fc 변이체
상기 논의된 이종이량체화 변이체에 더하여, 비제한적으로, 하기 논의되는 바와 같이, 하나 이상의 FcγR 수용체에 대한 결합 변경, FcRn 수용체에 대한 결합 변경 등을 포함하는 다양한 이유로 이루어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 아미노산 변형이 존재한다.
따라서, 본원에 제공된 항체(이종이량체 및 동종이량체)는 본원에 개괄된 이종이량체화 변이체(예를 들어, pI 변이체 및 입체 변이체)를 포함하거나 포함하지 않는 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 각각의 변이체 세트는 독립적으로 및 선택적으로 임의의 특정한 이종이량체 단백질에 포함되거나 이로부터 배제될 수 있다.
FcγR 변이체
따라서, 하나 이상의 FcγR 수용체에 대한 결합을 변경하기 위해 이루어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 치환이 존재한다. 특정 실시형태에서, 대상 항체는 하나 이상의 FcγR 수용체에 대한 결합을 변경하는 변형(즉, "FcγR 변이체")을 포함한다. 결합을 증가시킬뿐 아니라 결합을 감소시키는 치환이 유용할 수 있다. 예를 들어, FcγRIIIa에 대한 결합 증가는 일반적으로 ADCC(항체 의존적 세포 매개 세포독성; FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적세포 상에 결합된 항체를 인식하고, 이어서 표적세포의 용해를 유발하는 세포 매개 반응)의 증가를 유도하는 것으로 공지되어 있다. 유사하게도, FcγRIIb(억제 수용체)에 대한 감소된 결합은 일부 상황에서도 마찬가지로 유익할 수 있다. 본원에 기재된 항체에 사용되는 아미노산 치환에는, 미국 특허 제8,188,321호(특히 도 41) 및 제8,084,582호, 및 미국 특허출원공개 제20060235208호 및 제20070148170호(이들은 모두 그 전문이, 구체적으로 그 안에 개시된 변이체에 대한 것이 본원에 명백하게 참조로서 인용됨)에 기재된 것들이 포함된다. 본원에 사용되는 특정한 변이체에는, 비제한적으로, 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 243A, 243L, 264A, 264V 및 299T가 포함된다. 이러한 변형은 대상 항체의 Fc 도메인 중 하나 또는 둘 모두에 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상 항체는 혈청 반감기를 증가시키는 하나 이상의 Fc 변형을 포함한다. 또한, 미국 특허출원 USSN 제12/341,769호(이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 구체적으로 개시된 바와 같은, FcRn 수용체에 대한 결합 증가 및 혈청 반감기 증가에 사용되는 추가적인 Fc 치환이 존재하며, 이에는, 비제한적으로, 434S, 434A, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L, 및 259I/308F/428L이 포함된다. 이러한 변형은 대상 항체의 Fc 도메인 중 하나 또는 둘 모두에 포함될 수 있다.
절제 변이체
일부 실시양태에서, 이종이량체 항체(예를 들어, 항-B7H3 x 항-CD28 이중특이적 항체)는 하나 이상의 또는 모든 Fcγ 수용체(예: FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa 등)에 대한 Fc 도메인의 정상적인 결합을 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 변형을 포함하며, 이는 추가 행동 메커니즘을 피하기 위함이다. 이러한 변형은 "FcγR 제거 변이체" 또는 "Fc 녹아웃(FcKO 또는 KO)" 변이체라고 한다. 이러한 실시형태에서, 일부 치료적 적용을 위해, Fcγ 수용체(예를 들어, FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa 등) 중 하나 이상 또는 전부에 대한 Fc 도메인의 정상적인 결합을 감소시키거나 제거하여, 추가적인 작용 메커니즘을 회피하는 것이 바람직하다. 즉, 예를 들어, 많은 실시형태에서, 특히 CD28에 1가로 결합하는 이중특이성 항체의 사용에서, ADCC 활성을 제거하거나 상당히 감소시키기 위해 FcγRIIIa 결합을 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 대상 항체 중 Fc 도메인 중 적어도 하나는 하나 이상의 Fcγ 수용체 제거 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 대상 항체 중 Fc 도메인 둘 모두는 하나 이상의 Fcγ 수용체 제거 변이체를 포함한다. 이들 절제 변이체는 도 5에 도시되고, 각각은 독립적으로 및 선택적으로 포함되거나 배제될 수 있으며, 바람직한 양태는 G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 이루어진 군으로부터 선택되는 절제 변이체를 사용한다. 본원에 언급된 절제 변이체는 FcγR 결합을 절제하지만, 일반적으로 FcRn 결합은 절제하지 않는다는 점에 유의해야 한다.
당업계에 공지된 바와 같이, 인간 IgG1의 Fc 도메인은 Fcγ 수용체에 대한 결합이 높기 때문에, 이종이량체 항체 백본의 불변 도메인(또는 Fc 도메인)이 IgG1인 경우, 절제 변이체가 사용될 수 있다. IgG1 배경에서 절제 변이체에 대안적으로 또는 부가적으로, 297번 글리코실화 위치에서의 돌연변이(일반적으로, A 또는 S로)는, 예를 들어 FcγRIIIa에 대한 결합을 유의하게 절제할 수 있다. 인간 IgG2 및 IgG4는 Fcγ 수용체에 대한 결합이 자연적으로 감소하기 때문에, 절제 변이체를 포함하거나 포함하지 않는 백본이 사용될 수 있다.
이종이합체성 변이체와 Fc 변이체의 조합
당업자가 이해하는 바와 같이, 모든 언급된 이종이량체화 변이체(비대칭 변이체 및/또는 pI 변이체를 포함함)는, 이들이 "가닥 배열" 또는 "단량체 분할"을 유지하는 한, 선택적으로 및 독립적으로 임의의 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 모든 이러한 변이체는 임의의 이종이량체화 형식으로 조합될 수 있다.
pI 변이체의 경우에, 특히 사용되는 실시형태가 도면에 도시되어 있지만, 정제를 용이하게 하기 위해 2개의 단량체 사이의 pI 차이를 변경하는 기본 규칙에 따라 다른 조합이 생성될 수 있다.
또한, 임의의 이종이량체화 변이체, 비대칭 변이체 및 pI 변이체는 또한 본원에 일반적으로 개괄된 바와 같이 Fc 절제 변이체, Fc 변이체, FcRn 변이체와 독립적으로 및 선택적으로 조합된다.
이형이량체 1+1 Fab-scFv-Fc, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc, 1 + 1 CLC 및 2 + 1 CLC 형식 항체의 일부 구현예에 포함되는 변이체의 예시적인 조합 그림 8에 포함되어 있다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 항체는 도 8에 도시된 변이체의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체는 이종이량체 11+1 Fab-scFv-Fc, 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc, 1 + 1 CLC 또는 2 + 1 CLC 포맷 항체이다.
유용한 항체 형식
당업자에 의해 이해되고 하기에 더 충분히 논의되는 바와 같이, 본원에서 제공되는 이종이량체 이중특이적 항체는 도 33 및 34에 일반적으로 도시된 바와 같이 여러 상이한 구성을 취할 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 것처럼, 본 발명의 이종이합체성 형식은 상이한 원자가를 가질 수 있을 뿐만 아니라 이중특이적일 수 있다. 즉, 본 발명의 이형이량체 항체는 2가 및 이중특이성, 또는 3가 및 이중특이성일 수 있으며, 여기서 제1 항원은 2개의 결합 도메인에 의해 결합되고 제2 항원은 제2 결합 도메인에 의해 결합된다. 본원에 개괄된 바와 같이, CD28이 표적 항원 중 하나인 경우, CD28이 1가로만 결합되는 것이 바람직하다.
본 발명은 B7H3 결합 도메인과 함께 CD28 항원 결합 도메인을 이용한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 도면(특히 도 16-21 참조)에 도시된 바와 같은 항-CD28 CDR, 항-CD28 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인, Fab 및 scFv의 임의의 집합체를 사용할 수 있다. 유사하게, 임의의 도면(예를 들어, 도 29-31)에 도시된 바와 같은 CDR, 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인, Fab 및 scFv이, 선택적으로 및 독립적으로 임의의 조합으로, 사용될 수 있는 지 여부에 관계없이, 임의의 항-B7H3 항원 결합 도메인이 사용될 수 있다.
1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷("병따개")
본원에 제공된 대상 이중특이성 항체(예를 들어, 항-CD28 x 항-B7H3 항체)에서 특별한 용도를 발견한 하나의 이형이량체 항체 형식은 도 33A에 나타낸 바와 같은 "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 또는 "병따개" 형식이다. 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체는 "일반" 중쇄(VH1-CH1-힌지-CH2-CH3)인 제1 단량체를 포함하며, 여기서 VH1은 제1 가변 중쇄 도메인이고 CH2-CH3은 제1 FC 도메인이다. 1 + 1 Fab-scFv-Fc는 또한 제1 가변 경 도메인 VL1 및 불변 경 도메인 CL을 포함하는 경쇄를 포함한다. 경쇄는 제1 단량체의 VH1-CH1과 상호작용하여 Fab인 제1 항원 결합 도메인을 형성한다. 항체의 제2 단량체는 단일 사슬 Fv(하기에 정의된 "scFv")인 제2 결합 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함한다. scFv는 제2 가변 중 도메인(VH2) 및 제2 가변 경 도메인(VL2)을 포함하고, 여기서 VH2는 하전될 수 있는 scFv 링커를 사용하여 VL2에 부착된다(예를 들어, 도 6 참조). scFv는 도메인 링커를 사용하여 중쇄에 부착되어 있다(예를 들어, 도 7 참조). 2개의 단량체는, 하기에 보다 충분히 기재되는 바와 같이, 이종이량체 항체의 형성을 촉진시키는 불변 영역(예를 들어, Fc 도메인, CH1 도메인 및/또는 힌지 영역)에서의 아미노산 변이체(예를 들어, 상기 논의된 이종이량체화 변이체)의 사용을 통해 함께 결합된다. 이러한 구조는 종종 병 오프너와 대략적인 시각적 유사성으로 인해 "병 오프너" 형식으로 지칭된다. 일부 실시형태에서, 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체는 2가 항체이다.
이러한 "1+1 Fab-scFv-Fc" 형식에는 몇 가지 뚜렷한 이점이 존재한다. 당해 기술분야에 공지된 바대로, 2개의 scFv 작제물에 의존하는 항체 유사체는 대개 안정성 및 응집 문제를 갖는데, 이는 "정기적인" 중쇄 및 경쇄 쌍 짓기의 추가에 의해 본 발명에서 완화될 수 있다. 또한, 2개의 중쇄와 2개의 경쇄에 의존하는 형식과 달리, 중쇄와 경쇄의 잘못된 쌍(예를 들어, 중쇄 1과 경쇄 2의 쌍 등)에 대한 문제가 없다.
+ 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체의 일부 실시형태에서, 제1 또는 제2 항원 결합 도메인 중 하나는 CD28 결합 도메인이고 다른 결합 도메인은 종양 관련 항원(TAA) 결합 도메인이다. 1 + 1 Fab-scFv-Fc가 CD28 결합 도메인 및 종양 관련 항원(TAA) 결합 도메인을 포함하는 일부 실시형태에서, CD28에 결합하는 scFv 및 TAA에 결합하는 Fab이다. 일부 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 1 + 1 Fab-scFv-Fc 형식의 예시적인 항-B7H3 x 항-CD28 이중특이적 항체는 도 35에 도시되어 있다.
일부 실시형태에서, 1+1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체의 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체(예를 들어, 도 3 및 9에 나타낸 바와 같은 일련의 아미노산 치환)를 포함하는 변이체 Fc 도메인이다. 특히 유용한 이종이량체 비대칭 변형은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L; K370S : S364K/E357Q; T366S/L368A/Y407V : T366W 및 T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C을 포함한다(EU 넘버링). 예시적인 실시형태에서, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 다른 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체(도 5에 도시된 것들을 포함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체(도 4에 나타낸 것을 포함함)를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적인 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체의 scFv는 하전된 scFv 링커(도 6에 도시된 것을 포함함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하고; 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체의 scFv는 (GKPGS)4 하전된 scFv 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 중 하나는 CD28에 결합하고 다른 결합 도메인은 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다(도 34A 참조). 임의의 적합한 CD28 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 CD28 결합 도메인을 포함하는 대상체 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 하나 또는 그의 변이체이다: 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1 (도 18-21 및 23 및 서열 목록).
mAb-scFv 형식의 일부 구현예에서 항-CD28 ABD는 다음을 갖는다: 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 670, 서열번호 671 및 서열번호 672로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인.
일부 실시형태에서, 1+1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체의 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 중 하나는 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다. 적합한 TAA는 본 명세서에 개시된 임의의 TAA를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 임의의 적합한 B7H3 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 B7H3 결합 도메인을 포함하여 대상체 1 + 1 Fab-scFv-Fc 형식 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 결합 도메인 중 하나 또는 이의 변이체이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, m1704 (도 26-31 및 서열 목록).
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 518, 서열번호 928, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 서열번호 516, 서열번호 517, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524, 서열번호 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호 533, 서열번호 534, 서열번호 535, 서열번호 536, 서열번호 537, 서열번호 538, 서열번호 539, 서열번호 540, 서열번호 541, 서열번호 542, 서열번호 543, 서열번호 544, 서열번호 545, 서열번호 546, 서열번호 547, 서열번호 548, 서열번호 549, 서열번호 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호 561, 서열번호 562, 서열번호 563, 서열번호 564, 서열번호 565, 서열번호 566, 서열번호 567, 서열번호 568, 서열번호 569, 서열번호 570, 서열번호 571, 서열번호 572, 서열번호 573, 서열번호 574, 서열번호 575, 서열번호 576, 서열번호 577, 서열번호 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖고, 서열번호 874 및 서열번호 932로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 946의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 950의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 956의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 960의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 964의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 968의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 972의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 976의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 1+1 Fab-scFv-Fc 포맷 항체는 CD28에 결합하는 제1 결합 도메인 및 B7H3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 하나 또는 그의 변이체이다: 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1 (도 18-21 및 23 및 서열 목록).
일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 결합 도메인 중 하나 또는 이의 변이체이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, m1704 (도 26-31 및 서열 목록).
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 하기 쌍으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 VL 도메인을 갖는다: a) 옴부라맙의 서열번호 89 및 93, b) 에노블리투주맙의 서열번호 97 및 101, c) BRCA84D의 서열번호 105 및 109, d) BRCA69D의 서열번호 113 및 117, e) PRCA157의 서열번호 121 및 125, f) huPRCA157의 서열번호 129 및 133, g) Mab-D의 서열번호 137 및 141; h) SEQ ID NOs: 145 및 149 humAb-D; i) m30의 SEQ ID NOs:153 및 157; j) M30-H1-L4로부터의 서열번호 161 및 165, k) 서열번호 169 및 173 SP265; l) S10-H50L58의 SEQ ID NOs:177 및 181; m) 8H9로부터의 서열번호 185 및 189, n) m852로부터의 서열번호 193 및 197; o) m857의 서열번호 201 및 205; p) m8524의 서열번호 209 및 213; q) SEQ ID NOs: 1-1로부터의 217 및 221; r) SEQ ID NOs: 1-2로부터의 225 및 229; s) SEQ ID NOs: 1-4로부터의 233 및 237; t) SEQ ID NOs: 1-5로부터의 241 및 245; u) SEQ ID NOs: 1-7의 249 및 253; v) SEQ ID NO: 2-5의 257 및 261; w) SEQ ID NO: 2-8의 265 및 269; x) 서열 번호: chAb2로부터의 273 및 277; y) SEQ ID NO: 281 및 285 chAb3; z) chAb4로부터의 서열번호 289 및 293; aa) chAb18의 서열번호 297 및 301; bb) chAb13의 서열번호 305 및 309; cc) chAb12의 SEQ ID NOs: 313 및 317; dd) chAb14로부터의 서열번호 321 및 325; ee) chAb6의 서열번호 329 및 333; ff) 서열번호:chAb11로부터의 337 및 341, gg) chAB16으로부터의 서열번호: 345 및 349; hh) chAb10의 SEQ ID NOs: 353 및 357; ii) ChAb7의 서열번호 361 및 365; jj) chAb8로부터의 서열 369 및 373, kk) chAb17로부터의 서열 377 및 381; ll) chAb5로부터의 서열 385 및 389, mm) huAb3v2.5로부터의 서열 393 및 397, nn) huAb3v2.6으로부터의 서열 401 및 405, pp) 로부터의 서열 409 및 413 huAb13v1, qq) TPP-5706의 서열번호 417 및 421, rr) TPP-6642의 서열번호 425 및 429; ss) TPP-6850의 서열번호 433 및 437, tt) TPP-3803의 서열번호 441 및 445, uu) TRL4542의 서열번호 449 및 453, vv) TPP-3803의 서열번호 457 및 461 h1702, ww) h1703으로부터의 서열번호: 465 및 469, xx) huA3으로부터의 서열번호: 473 및 477, yy) huA9로부터의 서열번호: 481 및 485 및 zz) m1704로부터의 서열번호: 489 및 493. USSN 63/092,272의 도 17을 참조.
도 10은, 1 + 1 Fab-scFv-Fc 형식 항체에 유용한 일부 예시적인 Fc 도메인 서열을 보여준다. 도 10에 도시된 "단량체 1" 서열은 전형적으로 "Fab-Fc 중쇄"의 Fc 도메인을 지칭하고 "단량체 2" 서열은 "scFv-Fc 중쇄"의 Fc 도메인을 지칭한다. 또한, 도 12-15는 1+1 Fab-scFv-Fc 형식의 제1 또는 제2 단량체에 포함될 수 있는 예시적인 CH1-힌지 도메인, CH1 도메인 및 힌지 도메인을 제공한다. 나아가, 도 16은 이러한 형식으로 사용될 수 있는 유용한 CL 서열을 제공한다.
2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷(Central-scFv 포맷)
본원에 제공된 대상 이중특이성 항체(예를 들어, 항-CD28 x 항-B7H3 항체)에서 특별한 용도를 발견한 하나의 이형이량체 항체 형식은 도 33b에 나타낸 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식("central-scFv 형식"이라고도 함)이다. 이 항체 형식은 3개의 항원 결합 도메인을 포함한다: 2개의 Fab 부분 및 단량체 중 하나의 VH-CH1 및 CH2-CH3 영역 사이에 삽입된 scFv. 이 형식의 일부 실시예에서, Fab 부분은 각각 종양 관련 항원(TAA)에 결합하고 "여분의" scFv 도메인은 CD28에 결합한다. 일부 실시형태에서, 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 포맷 항체는 3가 항체이다.
+ 1 Fab2-scFv-Fc 형식의 일부 구현예에서, 제1 단량체는 표준 중쇄(즉, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3)를 포함하고, 여기서 VH1은 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3는 제1 Fc 도메인이다. 제2 단량체는 또 다른 제1 가변 중쇄 도메인(VH1), CH1 도메인(및 임의 힌지), 제2 Fc 도메인, 및 scFv 가변 경쇄 도메인(VL2), scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv를 포함한다 (VH2). scFv는 선택적 도메인 링커(VH1-CH1-[선택적 링커]-VH2-scFv 링커-VH2-[선택적 링커]-CH2-CH3, 또는 scFv에 대한 반대 방향, VH1-CH1-[선택적 링커]-VL2-scFv 링커 -VH2-[선택적 링커]-CH2-CH3)를 사용하여, 제2 단량체의 CH1 도메인의 C-말단과 제2 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 결합된다. 선택적 링커는, 예를 들어 도 7에 포함된 도메인 링커를 포함하는 임의의 적합한 펩타이드 링커일 수 있다. 이 실시예는 가변 경 도메인(VL1) 및 불변 경 도메인(CL)을 포함하는 공통 경쇄를 추가로 이용한다. 공통 경쇄는 첫 번째 및 두 번째 단량체의 VH1-CH1과 결합하여 두 개의 동일한 Fab를 형성한다. 일부 실시형태에서, 동일한 Fab는 각각 종양 관련 항원(예를 들어, B7H3)에 결합한다. 본원의 실시형태 중 다수에서, 이러한 구조체는, 목적하는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 비대칭 변이체, pI 변이체, 절제 변이체, 추가의 Fc 변이체 등을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 포맷 항체의 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체(예를 들어, 도 3 및 9에 나타낸 바와 같은 일련의 아미노산 치환)를 포함하는 변이체 Fc 도메인이다. 특히 유용한 이종이량체 비대칭 변형은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L; K370S : S364K/E357Q; T366S/L368A/Y407V : T366W 및 T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C을 포함한다(EU 넘버링). 예시적인 실시형태에서, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 다른 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체(도 5에 도시된 것들을 포함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체(도 4에 나타낸 것을 포함함)를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷 항체의 scFv는 하전된 scFv 링커(도 6에 도시된 것을 포함함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하고; 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷 항체의 scFv는 (GKPGS)4 하전된 scFv 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷 항체의 제2 단량체의 scFv는 CD28 결합이고, 제1 및 제2 단량체의 VH1 및 공통 경쇄의 VL1은 각각 종양 관련 항원(TAA, 예를 들어, B7H3)에 결합하는 결합 도메인을 형성한다(도 34b 참조). 임의의 적합한 CD28 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 CD28 결합 도메인을 포함하여 대상체 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 하나 또는 그의 변이체이다: 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1 (도 18-21 및 23 및 서열 목록). mAb-scFv 형식의 일부 구현예에서 항-CD28 ABD는 다음을 갖는다: 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 670, 서열번호 671 및 서열번호 672로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 단량체의 VH1 및 2+1 Fab2-scFv-Fc 포맷 항체의 공통 경쇄의 VL1은 각각 종양 관련 항원(TAA)에 결합하는 결합 도메인을 형성한다(도 34b). 적합한 TAA는 본 명세서에 개시된 임의의 TAA를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 임의의 적합한 B7H3 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 B7H3 결합 도메인을 포함하는 대상체 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 포맷 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 결합 도메인 중 하나 또는 이의 변이체이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, m1704 (도 26-31 및 서열 목록). 일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 하기 쌍으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 VL 도메인을 갖는다: a) 옴부라맙의 서열번호 89 및 93, b) 에노블리투주맙의 서열번호 97 및 101, c) BRCA84D의 서열번호 105 및 109, d) BRCA69D의 서열번호 113 및 117, e) PRCA157의 서열번호 121 및 125, f) huPRCA157의 서열번호 129 및 133, g) Mab-D의 서열번호 137 및 141; h) SEQ ID NOs: 145 및 149 humAb-D; i) m30의 SEQ ID NOs:153 및 157; j) M30-H1-L4로부터의 서열번호 161 및 165, k) 서열번호 169 및 173 SP265; l) S10-H50L58의 SEQ ID NOs:177 및 181; m) 8H9로부터의 서열번호 185 및 189, n) m852로부터의 서열번호 193 및 197; o) m857의 서열번호 201 및 205; p) m8524의 서열번호 209 및 213; q) SEQ ID NOs: 1-1로부터의 217 및 221; r) SEQ ID NOs: 1-2로부터의 225 및 229; s) SEQ ID NOs: 1-4로부터의 233 및 237; t) SEQ ID NOs: 1-5로부터의 241 및 245; u) SEQ ID NOs: 1-7의 249 및 253; v) SEQ ID NO: 2-5의 257 및 261; w) SEQ ID NO: 2-8의 265 및 269; x) 서열 번호: chAb2로부터의 273 및 277; y) SEQ ID NO: 281 및 285 chAb3; z) chAb4로부터의 서열번호 289 및 293; aa) chAb18의 서열번호 297 및 301; bb) chAb13의 서열번호 305 및 309; cc) chAb12의 SEQ ID NOs: 313 및 317; dd) chAb14로부터의 서열번호 321 및 325; ee) chAb6의 서열번호 329 및 333; ff) 서열번호:chAb11로부터의 337 및 341, gg) chAB16으로부터의 서열번호: 345 및 349; hh) chAb10의 SEQ ID NOs: 353 및 357; ii) ChAb7의 서열번호 361 및 365; jj) chAb8로부터의 서열 369 및 373, kk) chAb17로부터의 서열 377 및 381; ll) chAb5로부터의 서열 385 및 389, mm) huAb3v2.5로부터의 서열 393 및 397, nn) huAb3v2.6으로부터의 서열 401 및 405, pp) 로부터의 서열 409 및 413 huAb13v1, qq) TPP-5706의 서열번호 417 및 421, rr) TPP-6642의 서열번호 425 및 429; ss) TPP-6850의 서열번호 433 및 437, tt) TPP-3803의 서열번호 441 및 445, uu) TRL4542의 서열번호 449 및 453, vv) TPP-3803의 서열번호 457 및 461 h1702, ww) h1703으로부터의 서열번호: 465 및 469, xx) huA3으로부터의 서열번호: 473 및 477, yy) huA9로부터의 서열번호: 481 및 485 및 zz) m1704로부터의 서열번호: 489 및 493. USSN 63/092,272의 도 17을 참조.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 518, 서열번호 928, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 서열번호 516, 서열번호 517, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524, 서열번호 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호 533, 서열번호 534, 서열번호 535, 서열번호 536, 서열번호 537, 서열번호 538, 서열번호 539, 서열번호 540, 서열번호 541, 서열번호 542, 서열번호 543, 서열번호 544, 서열번호 545, 서열번호 546, 서열번호 547, 서열번호 548, 서열번호 549, 서열번호 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호 561, 서열번호 562, 서열번호 563, 서열번호 564, 서열번호 565, 서열번호 566, 서열번호 567, 서열번호 568, 서열번호 569, 서열번호 570, 서열번호 571, 서열번호 572, 서열번호 573, 서열번호 574, 서열번호 575, 서열번호 576, 서열번호 577, 서열번호 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖고, 서열번호 874 및 서열번호 932로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 946의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 950의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 956의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 960의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 964의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 968의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 972의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 976의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
도 11은, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식에 유용한 일부 예시적인 Fc 도메인 서열을 보여준다. 도 11에 도시된 "단량체 1" 서열은 전형적으로 "Fab-Fc 중쇄"의 Fc 도메인을 지칭하고 "단량체 2" 서열은 "Fab-scFv-Fc 중쇄"의 Fc 도메인을 지칭한다. 또한, 도 12-15는 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 형식의 제1 또는 제2 단량체에 포함될 수 있는 예시적인 CH1-힌지 도메인, CH1 도메인 및 힌지 도메인을 제공한다. 나아가, 도 16은 이러한 형식으로 사용될 수 있는 유용한 CL 서열을 제공한다. 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 형식의 예시적인 항-B7H3 x 항-CD28 이중특이적 항체가 도 36에 묘사되어 있다.
1 + 1 CLC 포맷
본원에 제공된 대상 이중특이성 항체(예를 들어, 항-CD28 x 항-B7H3 항체)에서 특별한 용도를 발견한 하나의 이형이량체 항체 형식은 "1 + 1 공통 경쇄" 또는 "1 + 1 CLC" 포맷(도 33C에 도시되어 있음)이다. 1 + 1 CLC 포맷 항체는 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(VH1은 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임)을 포함하는 제1 단량체; VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중쇄 도메인이고 CH2-C3는 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 단량체; 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체 "공통 경쇄"를 포함하고, 여기서 VL은 공통 가변 경 도메인이고 CL은 불변 경 도메인이다. 이러한 실시형태에서, VL은 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원 결합 특이성을 갖는 제1 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 제2 결합 도메인을 형성한다. 일부 실시형태에서, 1+1 CLC 포맷 항체는 2가 항체이다.
일부 실시형태에서, 1+1 CLC 형식의 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체(예를 들어, 도 3 및 9에 나타낸 바와 같은 일련의 아미노산 치환)를 포함하는 변이체 Fc 도메인이다. 특히 유용한 이종이량체 비대칭 변형은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L; K370S : S364K/E357Q; T366S/L368A/Y407V : T366W 및 T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C을 포함한다(EU 넘버링). 예시적인 실시형태에서, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 다른 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체(도 5에 도시된 것들을 포함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 또는 제2 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체(도 4에 나타낸 것을 포함함)를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제1 또는 제2 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 1+1 CLC 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하고; 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 1 + 1 CLC 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 추가로 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 중 하나는 CD28에 결합하고 다른 결합 도메인은 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다(도 34C 참조). 임의의 적합한 CD28 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 CD28 결합 도메인을 포함하는 대상체 1+1 CLC 형식 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 하나 또는 그의 변이체이다: 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1 (도 18-21 및 23 및 서열 목록). 예시적인 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중 도메인 또는 이의 변이체 및 본원에 제공된 임의의 CD28 결합 도메인의 경 가변 도메인을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14L1 또는 이의 변이체이다. mAb-scFv 형식의 일부 구현예에서 항-CD28 ABD는 다음을 갖는다: 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 670, 서열번호 671 및 서열번호 672로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인.
일부 실시형태에서, 1+1 CLC 형식 항체의 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 중 하나는 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다. 적합한 TAA는 본 명세서에 개시된 임의의 TAA를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 임의의 적합한 B7H3 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 B7H3 결합 도메인을 포함하는 대상체 1+1 CLC 형식 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 결합 도메인 중 하나 또는 이의 변이체이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, m1704 (도 26-31 및 서열 목록).
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 518, 서열번호 928, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 서열번호 516, 서열번호 517, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524, 서열번호 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호 533, 서열번호 534, 서열번호 535, 서열번호 536, 서열번호 537, 서열번호 538, 서열번호 539, 서열번호 540, 서열번호 541, 서열번호 542, 서열번호 543, 서열번호 544, 서열번호 545, 서열번호 546, 서열번호 547, 서열번호 548, 서열번호 549, 서열번호 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호 561, 서열번호 562, 서열번호 563, 서열번호 564, 서열번호 565, 서열번호 566, 서열번호 567, 서열번호 568, 서열번호 569, 서열번호 570, 서열번호 571, 서열번호 572, 서열번호 573, 서열번호 574, 서열번호 575, 서열번호 576, 서열번호 577, 서열번호 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖고, 서열번호 874 및 서열번호 932로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 946의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 950의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 956의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 960의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 964의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 968의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 972의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 976의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 하기 쌍으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 VL 도메인을 갖는다: a) 옴부라맙의 서열번호 89 및 93, b) 에노블리투주맙의 서열번호 97 및 101, c) BRCA84D의 서열번호 105 및 109, d) BRCA69D의 서열번호 113 및 117, e) PRCA157의 서열번호 121 및 125, f) huPRCA157의 서열번호 129 및 133, g) Mab-D의 서열번호 137 및 141; h) SEQ ID NOs: 145 및 149 humAb-D; i) m30의 SEQ ID NOs:153 및 157; j) M30-H1-L4로부터의 서열번호 161 및 165, k) 서열번호 169 및 173 SP265; l) S10-H50L58의 SEQ ID NOs:177 및 181; m) 8H9로부터의 서열번호 185 및 189, n) m852로부터의 서열번호 193 및 197; o) m857의 서열번호 201 및 205; p) m8524의 서열번호 209 및 213; q) SEQ ID NOs: 1-1로부터의 217 및 221; r) SEQ ID NOs: 1-2로부터의 225 및 229; s) SEQ ID NOs: 1-4로부터의 233 및 237; t) SEQ ID NOs: 1-5로부터의 241 및 245; u) SEQ ID NOs: 1-7의 249 및 253; v) SEQ ID NO: 2-5의 257 및 261; w) SEQ ID NO: 2-8의 265 및 269; x) 서열 번호: chAb2로부터의 273 및 277; y) SEQ ID NO: 281 및 285 chAb3; z) chAb4로부터의 서열번호 289 및 293; aa) chAb18의 서열번호 297 및 301; bb) chAb13의 서열번호 305 및 309; cc) chAb12의 SEQ ID NOs: 313 및 317; dd) chAb14로부터의 서열번호 321 및 325; ee) chAb6의 서열번호 329 및 333; ff) 서열번호:chAb11로부터의 337 및 341, gg) chAB16으로부터의 서열번호: 345 및 349; hh) chAb10의 SEQ ID NOs: 353 및 357; ii) ChAb7의 서열번호 361 및 365; jj) chAb8로부터의 서열 369 및 373, kk) chAb17로부터의 서열 377 및 381; ll) chAb5로부터의 서열 385 및 389, mm) huAb3v2.5로부터의 서열 393 및 397, nn) huAb3v2.6으로부터의 서열 401 및 405, pp) 로부터의 서열 409 및 413 huAb13v1, qq) TPP-5706의 서열번호 417 및 421, rr) TPP-6642의 서열번호 425 및 429; ss) TPP-6850의 서열번호 433 및 437, tt) TPP-3803의 서열번호 441 및 445, uu) TRL4542의 서열번호 449 및 453, vv) TPP-3803의 서열번호 457 및 461 h1702, ww) h1703으로부터의 서열번호: 465 및 469, xx) huA3으로부터의 서열번호: 473 및 477, yy) huA9로부터의 서열번호: 481 및 485 및 zz) m1704로부터의 서열번호: 489 및 493. USSN 63/092,272의 도 17을 참조.
예시적 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 CD28 또는 B7H3 결합 도메인의 2E4A3.189[B7H3]_H1.22 가변 중 도메인 및 경 가변 도메인을 포함한다. 예시적 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은2E4A3.189[B7H3]_H1.22 가변 중 도메인 또는 그의 변이체 및 1A7[CD28]_L1 가변 경 도메인 또는 그의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1+1 CLC 포맷 항체는 CD28에 결합하는 제1 결합 도메인 및 B7H3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 결합 도메인(즉, CD28 결합 도메인)의 가변 중쇄 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중쇄 도메인 또는 이의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 제2 결합 도메인(즉, B7H3 결합 도메인)의 가변 중쇄 도메인은 2E4A3.189[B7H3]_H1.22 가변 중쇄 도메인 또는 이의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 1+1 CLC 포맷 항체는 본원에 제공된 임의의 CD28 또는 B7H3 결합 도메인의 가변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7[CD28]_L1 가변 경 도메인 또는 이의 변이체이다. 1 + 1 CLC 형식의 예시적인 항-B7H3 x 항-CD28 이중특이적 항체가 도 37에 묘사되어 있다.
2 + 1 CLC 포맷
본원에 제공된 대상 이중특이성 항체(예를 들어, 항-CD28 x 항-B7H3 항체)에서 특별한 용도를 발견한 또 다른 이형이량체 항체 포맷은 도 33D에 도시되어 있는 "2 + 1 공통 경쇄" 또는 "2 + 1 CLC" 포맷이다. 2 + 1 CLC 형식은 VH1-CH1-링커-VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(VH1은 각각 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임)을 포함하는 제1 단량체; VH2-CH1-힌지-CH2-CH3(VH2는 제2 가변 중쇄 도메인이고 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임)을 포함하는 제2 단량체; 및 "공통 경쇄" VL-CL을 포함하는 제3 단량체를 포함하고, 여기서 VL은 공통 가변 경 도메인이고 CL은 불변 경 도메인이다. VL은 제1 단량체의 각각의 VH1과 쌍을 이루어 각각 제1 항원 결합 특이성을 갖는 2개의 제1 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 제2 결합 도메인을 형성한다. 제1 단량체의 링커는 도 7에 기재된 도메인 링커 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 포함하는 임의의 적합한 링커일 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 EPKSCGKPGSGKPGS(서열번호 1182)이다. 일부 실시형태에서, 2+1 CLC 포맷 항체는 3가 항체이다.
일부 실시형태에서, 2+1 CLC 형식의 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체(예를 들어, 도 3 및 9에 나타낸 바와 같은 일련의 아미노산 치환)를 포함하는 변이체 Fc 도메인이다. 특히 유용한 이종이량체 비대칭 변형은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L; K370S : S364K/E357Q; T366S/L368A/Y407V : T366W 및 T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C을 포함한다(EU 넘버링). 예시적인 실시형태에서, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 다른 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체(도 5에 도시된 것들을 포함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 또는 제2 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체(도 4에 나타낸 것을 포함함)를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제1 또는 제2 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 CLC 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 추가로 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하고; 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 CLC 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 추가로 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3는 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제1 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K르르 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시양태에서, 2개의 제1 결합 도메인 각각은 종양 관련 항원(TAA)에 결합하고 제2 결합 도메인은 CD28에 결합한다(도 34D 참조). 임의의 적합한 CD28 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 CD28 결합 도메인을 포함하는 대상 2+1 CLC 형식 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 하나 또는 그의 변이체이다: 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1 (도 18-21 및 23 및 서열 목록). 예시적인 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중 도메인 또는 이의 변이체 및 본원에 제공된 임의의 CD28 결합 도메인의 경 가변 도메인을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14L1 또는 이의 변이체이다.
mAb-scFv 형식의 일부 구현예에서 항-CD28 ABD는 다음을 갖는다: 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 670, 서열번호 671 및 서열번호 672로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인.
일부 실시형태에서, 2개의 제1 결합 도메인 각각은 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다. 특정 실시형태에서, 2개의 제1 결합 도메인은 동일한 TAA에 결합한다. 적합한 TAA는 본 명세서에 개시된 임의의 TAA를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 임의의 적합한 B7H3 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 B7H3 결합 도메인을 포함하는 대상체 2+1 CLC 형식 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 결합 도메인 중 하나 또는 이의 변이체이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, m1704 (도 26-31 및 서열 목록).
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 518, 서열번호 928, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 서열번호 516, 서열번호 517, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524, 서열번호 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호 533, 서열번호 534, 서열번호 535, 서열번호 536, 서열번호 537, 서열번호 538, 서열번호 539, 서열번호 540, 서열번호 541, 서열번호 542, 서열번호 543, 서열번호 544, 서열번호 545, 서열번호 546, 서열번호 547, 서열번호 548, 서열번호 549, 서열번호 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호 561, 서열번호 562, 서열번호 563, 서열번호 564, 서열번호 565, 서열번호 566, 서열번호 567, 서열번호 568, 서열번호 569, 서열번호 570, 서열번호 571, 서열번호 572, 서열번호 573, 서열번호 574, 서열번호 575, 서열번호 576, 서열번호 577, 서열번호 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖고, 서열번호 874 및 서열번호 932로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 946의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 950의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 956의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 960의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 964의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 968의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 972의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 976의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 하기 쌍으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 VL 도메인을 갖는다: a) 옴부라맙의 서열번호 89 및 93, b) 에노블리투주맙의 서열번호 97 및 101, c) BRCA84D의 서열번호 105 및 109, d) BRCA69D의 서열번호 113 및 117, e) PRCA157의 서열번호 121 및 125, f) huPRCA157의 서열번호 129 및 133, g) Mab-D의 서열번호 137 및 141; h) SEQ ID NOs: 145 및 149 humAb-D; i) m30의 SEQ ID NOs:153 및 157; j) M30-H1-L4로부터의 서열번호 161 및 165, k) 서열번호 169 및 173 SP265; l) S10-H50L58의 SEQ ID NOs:177 및 181; m) 8H9로부터의 서열번호 185 및 189, n) m852로부터의 서열번호 193 및 197; o) m857의 서열번호 201 및 205; p) m8524의 서열번호 209 및 213; q) SEQ ID NOs: 1-1로부터의 217 및 221; r) SEQ ID NOs: 1-2로부터의 225 및 229; s) SEQ ID NOs: 1-4로부터의 233 및 237; t) SEQ ID NOs: 1-5로부터의 241 및 245; u) SEQ ID NOs: 1-7의 249 및 253; v) SEQ ID NO: 2-5의 257 및 261; w) SEQ ID NO: 2-8의 265 및 269; x) 서열 번호: chAb2로부터의 273 및 277; y) SEQ ID NO: 281 및 285 chAb3; z) chAb4로부터의 서열번호 289 및 293; aa) chAb18의 서열번호 297 및 301; bb) chAb13의 서열번호 305 및 309; cc) chAb12의 SEQ ID NOs: 313 및 317; dd) chAb14로부터의 서열번호 321 및 325; ee) chAb6의 서열번호 329 및 333; ff) 서열번호:chAb11로부터의 337 및 341, gg) chAB16으로부터의 서열번호: 345 및 349; hh) chAb10의 SEQ ID NOs: 353 및 357; ii) ChAb7의 서열번호 361 및 365; jj) chAb8로부터의 서열 369 및 373, kk) chAb17로부터의 서열 377 및 381; ll) chAb5로부터의 서열 385 및 389, mm) huAb3v2.5로부터의 서열 393 및 397, nn) huAb3v2.6으로부터의 서열 401 및 405, pp) 로부터의 서열 409 및 413 huAb13v1, qq) TPP-5706의 서열번호 417 및 421, rr) TPP-6642의 서열번호 425 및 429; ss) TPP-6850의 서열번호 433 및 437, tt) TPP-3803의 서열번호 441 및 445, uu) TRL4542의 서열번호 449 및 453, vv) TPP-3803의 서열번호 457 및 461 h1702, ww) h1703으로부터의 서열번호: 465 및 469, xx) huA3으로부터의 서열번호: 473 및 477, yy) huA9로부터의 서열번호: 481 및 485 및 zz) m1704로부터의 서열번호: 489 및 493. USSN 63/092,272의 도 17을 참조.
예시적 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 CD28 또는 B7H3 결합 도메인의 2E4A3.189[B7H3]_H1.22 가변 중 도메인 및 경 가변 도메인을 포함한다. 예시적 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은2E4A3.189[B7H3]_H1.22 가변 중 도메인 또는 그의 변이체 및 1A7[CD28]_L1 가변 경 도메인 또는 그의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2+1 CLC 포맷 항체는 각각 B7H3에 결합하는 2개의 제1 결합 도메인 및 CD28에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 제1 결합 도메인(즉, B7H3 결합 도메인)의 가변 중쇄 도메인은 2E4A3.189[B7H3]_H1.22 가변 중쇄 도메인 또는 이의 변이체이다. 특정 실시형태에서, 제2 결합 도메인(즉, CD28 결합 도메인)의 가변 중쇄 도메인은 1A7[CD28]_H1.14 가변 중쇄 도메인 또는 이의 변이체이다. 일부 실시형태에서, 2+1 CLC 포맷 항체는 본원에 제공된 임의의 CD28 또는 B7H3 결합 도메인의 가변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 가변 경 도메인은 1A7[CD28]_L1 가변 경 도메인 또는 이의 변이체이다. 2 + 1 CLC 형식의 예시적인 항-B7H3 x 항-CD28 이중특이적 항체가 도 38에 묘사되어 있다.
도 13은 2 + 1 CLC 형식의 실시형태에서 사용되는 "CH1 + 하프 힌지" 도메인 링커에 대한 서열을 묘사한다. 2 + 1 CLC 형식에서, "CH1 + 하프 힌지" 서열은 이중특이성 항체의 Fab-Fab-Fc 쪽에 있는 제1 가변 중쇄 도메인(VH)을 제2 VH 도메인에 연결하는 용도를 찾는다.
일부 실시형태에서, 제2 단량체가 서열번호 1019의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 단량체가 서열번호 1020의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1021의 아미노산 서열을 갖는다.
Fab2-scFv-Fc 포맷
본원에 제공된 대상 이중특이성 항체(예를 들어, 항-CD28 x 항-B7H3 항체)에서 특별한 용도를 발견한 하나의 이형이량체 항체 형식은 도 33E에 나타낸 2 + 1 mAb-scFv 형식이다. 이 항체 형식은 3개의 항원 결합 도메인을 포함한다: 2개의 Fab 부분 및 중쇄 중 하나의 C-말단에 부착된 scFv. 이 형식의 일부 실시예에서, Fab 부분은 각각 종양 관련 항원(TAA)에 결합하고, 이 경우 인간 B7H3 및 "여분의" scFv 도메인은 CD28에 결합한다. 즉, 이 mAb-scFv 형식은 3가 항체이다.
이들 실시형태에서, 제1 사슬 또는 모노머는 N-에서 C-말단까지 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하고, 제2 모노머는 N-에서 C-말단까지 VH1-CH1-힌지-CH2-를 포함한다. CH3-도메인 링커-scFv 도메인, 여기서 scFv 도메인은 제2 VH(VH2), 제2 VL(VL2) 및 scFv 링커를 포함한다. 본원의 모든 scFv 도메인에 대해, scFv 도메인은 N-말단에서 C-말단으로, VH2-scFv 링커-VL2 또는 VL2-scFv 링커-VH2 방향으로 있을 수 있다. 따라서, 제2 단량체는 N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3-도메인 링커-VH2-scFv 링커-VL2 또는 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3-도메인 링커-VL2-scFv 링커-VH2를 포함한다. 조성물은 또한 경쇄 VL1-CL을 포함한다. 이들 실시예에서, VH1-VL1은 각각 제1 ABD를 형성하고 VH2-VL2는 제2 ABD를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제1 ABD는 인간 B7H3을 포함하는 종양 표적 항원에 결합하고, 제2 ABD는 인간 CD28에 결합한다.
일부 실시형태에서, 2+1 mAb-scFv 형식 항체의 제1 및 제2 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체(예를 들어, 도 3 및 9에 나타낸 바와 같은 일련의 아미노산 치환)를 포함하는 변이체 Fc 도메인이다. 특히 유용한 이종이량체 비대칭 변형은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L; K370S : S364K/E357Q; T366S/L368A/Y407V : T366W 및 T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C을 포함한다(EU 넘버링). 예시적인 실시형태에서, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제1 또는 제2 변이체 Fc 도메인 중 다른 하나는 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체(도 5에 도시된 것들을 포함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체(도 4에 나타낸 것을 포함함)를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 mAb-scFv 형식 항체의 scFv는 하전된 scFv 링커(도 6에 나타낸 것을 포함함)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 mAb-scFv 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
예시적 실시형태에서, 제1 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 L368D/K370S를 포함하고, 제2 변이체 Fc 도메인은 이종이량체 비대칭 변이체 S364K/E357Q를 포함하며, 각각의 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하고; 제1 단량체의 불변 도메인(CH1-힌지-CH2-CH3)은 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 mAb-scFv 형식 항체의 scFv는 (GKPGS)4 하전된 scFv 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 2 + 1 mAb-scFv 포맷 항체는 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하며, 여기에서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다.
일부 실시형태에서, 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷 항체의 제2 단량체의 scFv는 CD28 결합이고, 제1 및 제2 단량체의 VH1 및 공통 경쇄의 VL1은 각각 종양 관련 항원(TAA, 예를 들어, B7H3)에 결합하는 결합 도메인을 형성한다(도 26b 참조). 임의의 적합한 CD28 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 CD28 결합 도메인을 포함하여 대상체 2 + 1 mAb-scFv 포맷 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, CD28 결합 도메인은 하기 CD28 결합 도메인 중 하나 또는 그의 변이체이다: 1A7[CD28]_H1L1, 1A7[CD28]_H1.14L1, 1A7[CD28]_H1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.1_L1.71, 1A7[CD28]_H1.14_L1.71, CD28.3[CD28]_H0L0, TGN1412_H1L1, 341VL34[CD28]_H1L1, 341VL36[CD28]_H1L1, 281VL4[CD28]_H1L1, HuTN228[CD28]_H1L1, PV1[CD28]_H0L0, m9.3[CD28]_H0L0, hu9.3[CD28]_H1L1 (도 18-21 및 23 및 서열 목록).
mAb-scFv 형식의 일부 구현예에서 항-CD28 ABD는 다음을 갖는다: 서열번호 870, 서열번호 585, 서열번호 586, 서열번호 587, 서열번호 588, 서열번호 589, 서열번호 590, 서열번호 591, 서열번호 592, 서열번호 593, 서열번호 594, 서열번호 595, 서열번호 596, 서열번호 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614, 서열번호 615, 서열번호 616, 서열번호 617, 서열번호 618, 서열번호 619, 서열번호 620, 서열번호 621, 서열번호 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637, 서열번호 638, 서열번호 639, 서열번호 640, 서열번호 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 서열번호 651, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 670, 서열번호 671 및 서열번호 672로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 874, 서열번호 652, 서열번호 653, 서열번호 654, 서열번호 655, 서열번호 656, 서열번호 657, 서열번호 658, 서열번호 659, 서열번호 660, 서열번호 661, 서열번호 662, 서열번호 663, 서열번호 664, 서열번호 665, 서열번호 666, 서열번호 667, 서열번호 668, 서열번호 669, 서열번호 670, 서열번호 671, 서열번호 672, 서열번호 673, 서열번호 674, 서열번호 675, 서열번호 676, 서열번호 677, 서열번호 678, 서열번호 679, 서열번호 680, 서열번호 681, 서열번호 682, 서열번호 683, 서열번호 684, 서열번호 685, 서열번호 686, 서열번호 687, 서열번호 688, 서열번호 689, 서열번호 690, 서열번호 691, 서열번호 692, 서열번호 693, 서열번호 694, 서열번호 695, 서열번호 696, 서열번호 697, 서열번호 698, 서열번호 699, 서열번호 700, 서열번호 701, 서열번호 702, 서열번호 703, 서열번호 704, 서열번호 705, 서열번호 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호 712, 서열번호 713, 서열번호 714, 서열번호 715, 서열번호 716, 서열번호 717, 서열번호 718, 서열번호 719, 서열번호 720, 서열번호 721, 서열번호 722, 서열번호 723, 서열번호 724, 서열번호 725, 서열번호 726, 서열번호 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호 736, 서열번호 737, 서열번호 738, 서열번호 739, 서열번호 740, 서열번호 741, 서열번호 742, 서열번호 743, 서열번호 744, 서열번호 745, 서열번호 746, 서열번호 747, 서열번호 748, 서열번호 749, 서열번호 750, 서열번호 751, 서열번호 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200 및 서열번호 756으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 단량체의 VH1 및 2+1 Fab2-scFv-Fc 포맷 항체의 공통 경쇄의 VL1은 각각 종양 관련 항원(TAA)에 결합하는 결합 도메인을 형성한다(도 26b). 적합한 TAA는 본 명세서에 개시된 임의의 TAA를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, TAA는 B7H3이다. 임의의 적합한 B7H3 결합 도메인은 본원에 제공된 임의의 B7H3 결합 도메인을 포함하는 대상체 2 + 1 Fab 2 -scFv-Fc 포맷 항체에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, B7H3 결합 도메인은 다음 B7H3 결합 도메인 중 하나 또는 이의 변이체이다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 옴부르타맙, 에노블리투주맙, BRCA84D, BRCA69D, PRCA157, huPRCA157, mAb-D, humAb-D, M30, M30-H1-L4, SP265, S10-H50L58, 8H9, m852, m857, m8524, 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-7, 2-5, 2-8, chAb2, chAb3, chAb4, chAb18, chAb13, chAb12, chAb14, chAb6, chAb11, chAb16, chAb10, chAb7, chAb8, chAb17, chAb5, huAb3v2.5, huAb3v2.6, huAb13v1, TPP-5706, TPP-6642, TPP-6850, TPP-3803, TRL4542, h1702, h1703, huA3, huA9, m1704 (도 26-31 및 서열 목록).
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 518, 서열번호 928, 서열번호 497, 서열번호 498, 서열번호 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호 511, 서열번호 512, 서열번호 513, 서열번호 514, 서열번호 515, 서열번호 516, 서열번호 517, 서열번호 519, 서열번호 520, 서열번호 521, 서열번호 522, 서열번호 523, 서열번호 524, 서열번호 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호 533, 서열번호 534, 서열번호 535, 서열번호 536, 서열번호 537, 서열번호 538, 서열번호 539, 서열번호 540, 서열번호 541, 서열번호 542, 서열번호 543, 서열번호 544, 서열번호 545, 서열번호 546, 서열번호 547, 서열번호 548, 서열번호 549, 서열번호 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호 561, 서열번호 562, 서열번호 563, 서열번호 564, 서열번호 565, 서열번호 566, 서열번호 567, 서열번호 568, 서열번호 569, 서열번호 570, 서열번호 571, 서열번호 572, 서열번호 573, 서열번호 574, 서열번호 575, 서열번호 576, 서열번호 577, 서열번호 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖고, 서열번호 874 및 서열번호 932로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 946의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 950의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 956의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 960의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 964의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 968의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-B7H3 ABD는 서열번호 972의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 및 서열번호 976의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인을 포함한다.
도 10 내지 도 11은, 2 + 1 mAb-scFv 형식에 유용한 일부 예시적인 Fc 도메인 서열을 보여준다. 도 10에 묘사된 "단량체 1" 서열은 일반적으로 "Fab-Fc 중쇄"의 Fc 도메인을 나타내고 "단량체 2" 서열은 "Fab-Fc-scFv" 중쇄"의 Fc 도메인을 나타낸다. 또한, 도 12-14는 "Fab-Fc 중쇄" 단량체 또는 "Fab-Fc-scFv" 중쇄"에 사용될 수 있는 예시적인 CH1(선택적으로 힌지 또는 하프-힌지 도메인 포함)을 제공한다. 도 15는 "Fab-Fc 중쇄" 단량체 또는 "Fab-Fc-scFv" 중쇄"에 사용될 수 있는 예시적인 힌지 도메인을 제공한다. 또한 도 16은 이 형식과 함께 사용할 수 있는 유용한 CL 시퀀스를 제공한다.
단일특이적 단클론 항체
당업자가 이해하는 바와 같이, 본원에 개괄된 신규한 Fv 서열은 또한 단일특이적 항체(예를 들어, "전형적인 단클론 항체") 또는 비이종이량체성 이중특이적 형식에 모두 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도면으로부터의 6개의 CDR 및/또는 vh 서열 및 vl 서열을 포함하는 단일클론(단일특이적) 항체를 제공하고, 일반적으로 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역, IgG1, IgG2 및 IgG4(S228P 아미노산 치환을 포함하는 IgG4 불변 영역을 포함)이 일부 실시형태에서 특히 사용된다. 즉, "H_L" 지정을 갖는 임의의 서열은 인간 IgG1 항체의 불변 영역에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에서, 단일특이적 항체는 B7H3 단일특이적 항체이다. 특정 실시형태에서, 단일특이성 항-B7H3 항체는 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 6개 CDR을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 3C4[B7H3]_H1L1.1, 및 4F12[B7H3]_H2L1.1 (Figures 26-31). 일부 실시형태에서, 단일특이성 B7H3 항체는 다음 B7H3 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 2E4A3.189[B7H3]_H1L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1/1A7[CD28]_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22_L1, 2E4A3.189[B7H3]_H1.22/1A7[CD28]_L1, 6A1[B7H3]_H1L1, 3C4[B7H3]_H1L1.1, 및 4F12[B7H3]_H2L1.1 (도 26-31).
일부 실시형태에서, 단일특이적 항체는 CD28 단일특이적 항체이다. 특정 실시형태에서, 단일특이적 항-CD28 항체는 다음 CD28 항원 결합 도메인 중 임의의 것의 6개 CDR을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1, 및 1A7[CD28]_H1.14_L1; (도 18 및 19). 일부 실시형태에서, 단일특이적 항-CD28 항체는 다음의 CD28 항원 결합 도메인의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다: 1A7[CD28]_H1L1 및 1A7[CD28]_H1.14_L1(도 18 및 19).
핵산
또 다른 측면에서, 본원에는 본원에 제공된 항원 결합 도메인 및 항-B7H3 및 항-CD28 항체(예를 들어, αB7H3 x αCD28 이중특이적 항체)를 암호화하는 핵산 조성물이 제공된다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 핵산 조성물은 이종이량체 단백질의 형식 및 스캐폴드에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 포맷이 3개의 아미노산 서열, 예컨대 1+1 Fab-scFv-Fc 또는 2 +1 Fab2-scFv-Fc 포맷, 1+1 CLC 및 2+1 CLC 포맷을 필요로 하는 경우, 3개의 폴리뉴클레오타이드는 발현을 위해 하나 이상의 발현 벡터에 통합될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 각각의 폴리뉴클레오티드는 상이한 발현 벡터에 통합된다.
당업계에 공지된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 결합 도메인 및 항체의 구성요소를 암호화하는 핵산은 당업계에 공지된 바와 같이, 본 발명의 이종이량체 항체를 생산하는데 사용되는 숙주 세포에 따라 발현 벡터 내로 혼입될 수 있다. 일반적으로, 상기 핵산은 임의의 수의 조절 요소(프로모터, 복제 기점, 선택 가능한 마커, 리보솜 결합 부위, 유도제 등)에 작동 가능하게 연결된다. 발현 벡터는 염색체외 벡터 또는 통합 벡터일 수 있다.
이어서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및/또는 발현 벡터는 포유류 세포, 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포 및/또는 진균 세포를 포함하는 당업계에 널리 공지된 바와 같은 임의의 수의 상이한 유형의 숙주세포로 형질전환되며, 여기서 포유류 세포(예를 들어, CHO 세포)가 다수의 실시형태에서 사용된다.
일부 실시형태에서, 각각의 모노머를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 일반적으로 상이한 또는 동일한 프로모터 제어 하에 단일 발현 벡터 내에 각각 함유된다. 본 발명의 특정 용도의 실시형태에서, 이들 각각의 폴리뉴클레오티드는 상이한 발현 벡터 상에 함유된다. 본원 및 US 62/025,931(이는 본원에 참조로서 인용됨)에 제시된 바와 같이, 이종이량체 형성을 유도하는 데 상이한 벡터 비가 사용될 수 있다. 즉, 놀랍게도, (이종이량체 항체를 포함하는 3개의 폴리펩타이드를 갖는 본원의 실시형태 중 다수의 경우) 단백질은 제1 단량체:제2 단량체:경쇄를 1:1:2의 비로 포함하지만, 이러한 비가 최고의 결과를 생성하는 비는 아니다.
본원에서 제공되는 항체 및 ABD는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 발현 벡터(들)을 포함하는 숙주 세포를 배양함으로써 제조된다. 생산되면, 이온 교환 크로마토그래피 단계를 포함하는 통상적인 항체 정제 단계가 수행된다. 본원에 논의된 바와 같이, 2개의 단량체의 pI를 적어도 0.5만큼 차이나게 하면, 이온 교환 크로마토그래피, 등전점 전기영동(isoelectric focusing) 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의한 분리를 가능하게 할 수 있다. 즉, pI 치환의 포함은 각각의 단량체가 상이한 pI를 갖고 이종이량체가 또한 별개의 pI를 갖도록 각각의 단량체의 등전점(pI)을 변경시키며, 따라서 "1 + 1 Fab-scFv-Fc" 이종이량체의 등전위 정제(예를 들어 음이온 교환 컬럼, 양이온 교환 컬럼)를 용이하게 한다. 이러한 치환은 또한 정제 후 임의의 오염된 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이량체의 측정 및 모니터링에 도움을 준다(예를 들어 IEF 겔, cIEF 및 분석용 IEX 컬럼).
항-CD28 x 항-TAA 항체의 생물학적 및 생화학적 기능
일반적으로 본원에 기재된 이중특이성 항-CD28 x 항-TAA 항체(예를 들어, 항-CD28 x 항-B7H3)는 암(예를 들어, B7H3 관련 암) 환자에게 투여되고, 효능은 본원에 기술된 바와 같이 다수의 방식으로 평가된다. 따라서, 암 부하, 종양의 크기, 전이의 존재 또는 정도의 평가 등과 같은 효능의 표준 검정이 수행될 수 있으나, 면역종양학 치료는 또한 면역 상태 평가에 기초하여 평가될 수 있다. 이는 시험관내 검정 및 생체내 검정을 포함하는 다수의 방식으로 수행될 수 있다.
생체내 투여용 항체 조성물
본 발명에 따라 사용되는 항체의 제형은 목적하는 정도의 순도를 갖는 항체를 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써, 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 저장을 위해 제조된다 ([Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]). 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 이에는, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨과 같은 당류; 소듐과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제가 포함된다.
치료
일단 제조되면, 특히 항-PD1 및 항종양 이중특이성 항체와 같은 항암 요법과 함께 사용하는 경우, 본 발명의 조성물은 암을 치료함으로써, 일반적으로 면역 반응(예를 들어, T 세포 활성화 및 증식)을 향상시킴으로써 다수의 종양학 적용에서 용도를 발견한다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 항체는 관심 TAA(예를 들어, B7H3)를 발현하는 종양의 미세환경에서 T 세포의 효능적 동시 자극을 제공함으로써 면역 반응(예를 들어, T 세포 활성화 및 증식)을 향상시킨다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체는 예를 들어 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체) 또는 항-종양 이중특이적 항체를 포함하는 항종양 요법과 함께 투여된다.
항-CD28 x 항-TAA/항-TAA 이중특이성 항체
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체는 인간 Cd3에 결합하는 것과 같은 T-세포 관여 이중특이적 항체인 항-종양 이중특이적 항체와 함께 투여된다.
고전적인 T 세포/APC 상호작용에서 펩티드-MHC와의 TCR 반응성에 의해 제공되는 첫 번째 신호(신호 1)와 APC에서 발현되는 CD80/CD86에 의한 CD28 가교에 의해 제공되는 두 번째 신호(신호 2)가 있으며, 이들은 함께 T 세포를 완전히 활성화한다(도 31A 참조). 대조적으로, TAA를 표적으로 하는 CD3 이중특이적 항체(즉, 항-CD3 x 항-TAA 이중특이적 항체)로의 치료에서는 제1 신호만이 제공된다.
임의의 특정 작동 이론에 구애됨이 없이, 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체는 CD28 동시자극에 의해 항-CD3 x 항-TAA 이중특이적 항체의 항종양 반응을 향상시킬 수 있는 것으로 여겨진다(도 31B 및 실시예 4E 및 4F 참조). 따라서, 한 측면에서, 환자에게 본원에 제공된 항-CD3 x 항-TAA 이중특이적 항체 및 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체를 투여함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 경우에 따라 TTA는 두 항체에서 동일하다. 따라서, 예를 들어, 항-CD28 X B7H3 이중특이성 항체와 항-CD3 X B7H3 항체의 공동-투여가 있을 수 있다. 어떤 경우에는 TTA가 다르다. 일부 실시형태에서, 항-CD3 x 항-TAA 이중특이적 항체 및 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체의 투여는 환자에서 종양에 대한 면역 반응을 향상시킨다. 일부 실시형태에서, 항-CD3 x 항-TAA 이중특이적 항체 및 항-CD28 x 항-TAA는 동일한 종양 상의 상이한 TAA에 결합한다. 예시적인 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA는 본원에서 제공되는 항-CD28 x 항-B7H3 항체이다.
Anti-CD28 x anti-TTA/체크포인트 억제제
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체는 체크포인트 억제제(예를 들어, 항-PD1 항체)와 함께 투여된다. 임의의 특정 작동 이론에 구애됨이 없이, 체크포인트 차단(예: PD-1 차단)은 작용 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체를 사용하여 TIL 상의 T 세포 공동자극 수용체의 결합과 스택하는 유용한 치료 방식인 것으로 여겨진다. 고형 종양에서 광범위한 유용성을 제공하고 CD28 경로의 CTLA4 억제를 우회하기 때문이다. 따라서, 또 다른 측면에서 환자에게 본원에 제공된 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체 및 체크포인트 억제제를 투여함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 항-CD28 x 항-TAA 이중특이적 항체 및 체크포인트 억제제의 투여는 환자의 종양에 대한 면역 반응을 향상시킨다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA4 억제제이다. 예시적인 실시형태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-CTLA4 항체이다.
투여 방식
본원에 제공된 항체는 공지된 방법, 예를 들어 볼루스로서 정맥내 투여 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 따라 대상체에게 투여된다.
치료 방식
본 발명의 방법에서, 요법은 질환 또는 병태에 대하여 긍정적인 치료 반응을 제공하기 위해 사용된다.
"긍정적인 치료 반응"은 질환 또는 병태의 개선, 및/또는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 개선을 의미한다. 예를 들어, 긍정적인 치료 반응은 질환에서 다음 개선 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: (1) 신생물 세포 수의 감소; (2) 신생물 세포 사멸의 증가; (3) 신생물 세포 생존의 저해; (5) 종양 성장의 저해(예를 들어, 어느 정도의 지연, 바람직하게는 중단); (6) 환자 생존율의 증가; 및 (7) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도 경감.
임의의 주어진 질환 또는 병태에서 긍정적인 치료 반응은 해당 질환 또는 병태에 대하여 특정한 표준화된 반응 기준에 따라 결정될 수 있다. 종양 반응은 자기 공명 영상화(MRI) 스캔, x-선 촬영 영상화, 전산화 단층촬영(CT) 스캔, 뼈 스캔 영상화, 내시경검사, 및 골수 흡인(BMA) 및 순환하는 종양 세포의 계수를 포함하는 종양 생검 샘플링과 같은 스크리닝 기법을 사용하여, 종양 형태(즉, 전체적인 종양 부담, 종양 크기 등)의 변화로 평가될 수 있다.
이러한 긍정적인 치료 반응에 더하여, 요법을 받는 대상은 질환과 관련된 증상의 유익한 개선 효과를 경험할 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 사용된 약제의 "치료적 유효량"을 포함한다. "치료적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는 데 필요한 투여량으로 필요한 기간 동안 효과적인 양을 나타낸다.
치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 이끌어내는 약제의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 치료적으로 유익한 효과가 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양이다.
종양 치료를 위한 "치료적 유효량"은 또한 질환의 진행을 안정화시키는 능력으로 측정될 수 있다. 암을 저해하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 의사에게 공지된 시험관내 검정에 따라 세포 성장을 저해하거나 세포자멸사를 유도하는 화합물의 능력을 조사하는 방식으로 평가될 수 있다. 치료적 유효량의 치료용 화합물은 종양 크기를 감소시키거나, 다르게는 대상의 증상을 개선시킬 수 있다. 당업자는 대상의 크기, 대상의 증상의 중증도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 이러한 요인을 기반으로 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다.
투여 방식은 최적의 목적하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있으며, 여러 번으로 분할된 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 단위 투여 형태는 치료하고자 하는 대상을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 나타내며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 선결된 양의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 용량 단위 형태에 대한 명세는 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정한 치료적 효과, 및 (b) 개인의 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 혼합하는 기술에 고유한 제한에 의해 지시되거나 이에 직접적으로 의존한다.
본 발명에서 사용되는 이중특이성 항체의 효율적인 용량 및 용량 요법은 치료될 질병 또는 병태에 의존하며 당업자에 의해 결정될 수 있다.
모든 인용된 참고문헌은 그 전문이 명백하게 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 특정 실시형태가 예시의 목적으로 상기 기재되었지만, 당업자는 본 발명이 첨부된 청구범위에 기재된 바에서 벗어나지 않는 한 세부 사항에 대한 다수의 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명을 임의의 특정한 적용 또는 작동 이론으로 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명에서 논의된 모든 불변 영역 위치에 있어서, 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따른다(문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda], 이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨). 항체 분야의 당업자는 이러한 협약이 면역글로불린 서열의 특정 영역에서의 비(렷)순차적인 넘버링으로 이루어지며, 이는 면역글로불린 패밀리의 보존된 위치에 대한 정규화된 참조를 가능하게 한다는 점을 이해할 것이다. 따라서, EU 인덱스에 의해 정의된 임의의 주어진 면역글로불린의 위치는 반드시 이의 순차적 서열에 상응하지 않을 수도 있다.
일반적인 및 특정한 과학적 기법은 미국 특허출원공개 제2015/0307629호, 제2014/0288275호 및 WO2014/145806에 개괄되어 있으며, 이들은 모두 그 전문이, 특히 거기에 개괄된 기법이 명백하게 참조로서 인용된다.
배경
체크포인트 차단 면역 요법이 효과적인 것으로 입증되었지만 그럼에도 불구하고 많은 환자들이 반응을 달성하지 못한다. 작용제 항체로 TIL에 대한 T 세포 동시자극 수용체의 결합은 면역 체크포인트의 음성 신호를 극복할 수 있는 추가적인 양성 신호를 제공할 수 있으며 체크포인트 차단과 함께 쌓이는 유용한 치료 양식이 될 수 있다. 그러나, 공동자극 수용체의 전신적 효능작용은 그럼에도 불구하고 전신 독성을 유발할 수 있다. B7H3는 암세포 및 종양 혈관 세포에서 광범위하게 과발현되는 것으로 밝혀졌으며 종양 표적으로 유용할 수 있다. 따라서, αB7H3 x αCD28 이중특이성 항체(bsAbs)는 작용 CD28 결합 도메인을 종양 환경에 표적화함으로써 전신 독성의 가능성을 감소시키려는 목적으로 조작되었다.
실시예 1: CD28 결합 도메인
1A: 신규 CD28 결합 도메인
TGN1412와 관련된 초효능 작용을 피하기 위해 고려된 접근 방식은 TGN1412와 다른 CD28 에피토프에 대한 결합 및/또는 CD28에 대한 낮은 친화도 결합을 갖는 새로운 CD28 결합 도메인을 생성하는 것이었다. 이러한 새로운 CD28 결합 도메인을 생성하기 위한 한 캠페인에서 사내 de novo 파지 라이브러리를 CD28에 대해 패닝했다. 또 다른 캠페인에서 쥐 하이브리도마를 사용하여 추가 CD28 결합 도메인을 생성했다.
1A(a): 파지 유래 클론 1A7
이 파지 라이브러리는 LCDR3에 다양성이 도입된 인간 생식계열 VL을 활용했다는 점에 유의해야 한다. 예시적인 파지 유래 클론 1A7의 아미노산 서열은 도 18에 도시되어 있다.
파지 유래 클론은 결합 특성을 조사하기 위해 2가 mAb로 포맷되었다. 선택된 클론의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인을 포함하는 플라스미드를 Gibson 조립에 의해 구축하고 IgG1 불변 영역에 대한 코딩 서열을 포함하는 pTT5 발현 벡터로 서브클로닝하였다(E233P/L234V/L235A/G236del/S67K 제거 변이체 포함). 발현을 위해 DNA를 HEK293E에 형질감염시키고 생성된 2가 mAb를 단백질 A 크로마토그래피를 사용하여 상청액으로부터 정제하였다.
BLI(BioLayer Interferometry) 기반 방법인 Octet을 사용하여 CD28에 대한 파지 유래 2가 mAb의 친화도를 스크리닝했다. Octet의 실험 단계에는 일반적으로 다음이 포함된다: 고정화(바이오센서에 대한 리간드 포획); 회합(리간드 코팅된 바이오센서를 분석물을 포함하는 웰에 침지); 및 해리(바이오센서를 완충액을 함유하는 웰로 되돌림). 생성된 겉보기 해리 상수(KD app )는 XENP28428(클론 1A7 기반) 및 추가 파지 유래 비교기에 대해 도 24에 도시되어 있다.
세포 표면 CD28에 대한 파지 유래 2가 mAbs의 결합을 조사했다. 인간 PBMC를 지정된 농도의 XENP28428 또는 비교 파지 유래 mAb와 함께 4oC에서 1시간 동안 배양했다. 그런 다음 세포를 4°C에서 1시간 동안 Alexa Fluor® 647 AffiniPure F(ab')2 Fragment Goat Anti-Human IgG, Fcγ 단편 특이적 차 항체(Jackson ImmunoResearch, West Grove, Penn.)로 염색하고 유동 세포 계측법으로 분석했다. 데이터(도 25)는 파지-유래 mAb가 인간 PBMC에 결합할 수 있었음을 보여주지만, 선행 기술 항-CD28 mAb HuTN228(XENP27181, 도 23에 도시된 서열)보다 최대 결합이 훨씬 더 약하다.
보다 약한 CD28 결합의 관점에서, 1A7은 VH 및/또는 VL에 치환을 도입함으로써 추가로 친화성 조작되었다. 이러한 친화성 조작된 VH 및 VL 영역에 대한 서열은 서열번호 585-756(도 19-20에 예시된 서열 포함); 예시적인 친화도 조작된 VH/VL 쌍에 대한 서열은 도 21에 도시되어 있다. FR 및 CDR에 대한 컨센서스 서열은 도 44에 도시되어 있다. CD28에 대한 예시적인 친화성 조작된 1A7 VH/VL 쌍에 대한 친화성은 도 22에 묘사되어 있다. 특히, scFv와 관련하여 VH 및 VL 도메인의 방향은 결합 친화력에 영향을 미친다. 추가로, scFv와 반대로 Fab 도메인(일반적인 경쇄 이중특이성 mAb 형식에 사용하기 위한)의 맥락에서 VH 및 VL 도메인을 형식화하는 것도 결합 친화력에 영향을 미친다.
1B(b): 추가의 CD28 결합 도메인
본 발명의 αB7H3 x αCD28 bsAb에서 사용될 수 있는 추가적인 CD28 결합 도메인에 대한 VH, VL 및 CDR 서열은 서열번호 1-88로 묘사된다.
실시예 2: B7H3 결합 도메인
2A: 신규 B7H3 결합 도메인
새로운 B7H3 결합 도메인을 생성하기 위한 한 캠페인에서 사내 de novo 파지 라이브러리를 B7H3에 대해 패닝했다. 또 다른 캠페인에서 쥐 하이브리도마를 사용하여 추가 B7H3 결합 도메인을 생성했다.
2A(a): 파지 유래 클론 2E4A3.189
이 파지 라이브러리는 일반적인 경쇄 이중특이적 항체 형식에 사용하기에 적합한 결합 도메인을 발견하기 위한 것임을 유의해야 한다. 따라서, 다양성을 제외하고는 실시예 1A(a)에서와 동일한 인간 생식계열 VL을 사용하였다. 예시적인 파지 유래 클론 2E4A3.189에 대한 아미노산 서열은 도 26에 도시되어 있다. 이 파지 유래 클론은 일반적인 경쇄 이중특이성 항체 형식을 가능하게 하는 데 유용하지만 B7H3에 대한 결합 친화성이 매우 약하고 친화성 공학이 필요했다. 실시예 3B에서 추가로 기술되는 바와 같이, 2E4A3.189의 VH는 1A7의 VL과 생산적으로 쌍을 이루지만, 1A7의 VH는 2E4A3.189의 VL과 생산적으로 쌍을 이루지 않는다(하나의 아미노산 차이에도 불구하고). 따라서, 친화도를 개선하기 위해, 2E4A3.189는 서열 번호 497-584 및 도 27에 도시된 서열인 VH에만 치환되어 조작되었고, 1A7의 VL과 쌍을 이루었다. FR 및 CDR에 대한 컨센서스 서열은 도 75에 도시되어 있다.
2B: 하이브리도마 유래 클론
B7H3 결합 도메인은 래트 및 토끼 하이브리도마로부터 얻었고 문자열 함량 최적화를 사용하여 인간화하였다(예를 들어, 미국 특허 번호 7,657,380, 2010년 2월 2일 발행). 예시적인 인간화 래트 하이브리도마 유래 클론 6A1 및 3C4 및 인간화 토끼 하이브리도마 유래 클론 4F12 및 38E2에 대한 아미노산 서열이 각각 도 28-31에 도시되어 있다. 인간 및 사이노몰구스 B7H3에 대한 하이브리도마 클론(및 친화성-조작된 2E4A3.189 파지 클론)의 결합 친화도는 1+1 bsAb 형식(1가 결합 친화도를 얻기 위해)의 맥락에서 결정되었으며, 이에 대한 데이터는 도 32에 도시되어 있다.
1B(b): 추가의 B7H3 결합 도메인
본 발명의 B7H3 x CD28 bsAbs에서 사용할 수 있는 추가의 B7H3 결합 도메인에 대한 VH, VL 및 CDR 서열은 SEQ ID NOs: 89-96으로 묘사된다.
실시예 3: αB7H3 x αCD28 bsAbs 조작
B7H3 x CD28 이중특이적 항체(bsAb)에 대한 다수의 형식이 고안되었으며, 이에 대한 예시적인 형식은 하기 및 도 33에 개괄되어 있다. 각각의 경우에, CD28 이중특이성 항체는 CD28에 대해 1가이고 Fc 변이체를 포함하여 FcγR 결합을 제거하도록 조작되어 잠재적 초효능 작용을 피하도록 한다는 점에 유의해야 한다(예: 도 5에 묘사된 것).
Fab-scFv-Fc 포맷
3A(a): 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷
Fab 도메인 및 scFv를 이용하는 한 가지 형식은 다음을 포함하는 1+1 Fab-scFv-Fc 형식(도 34A에 개략적으로 도시됨)이다: 제1 이종이량체 Fc 도메인에 공유 부착된 제1 항원 결합 특이성을 갖는 단일 사슬 Fv("scFv")를 포함하는 제1 단량체, 상보적인 제2 이종이량체 Fc 도메인에 공유 부착된 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 제2 단량체, 및 가변 중쇄 도메인과 제2 항원 결합 특이성을 갖는 Fab 도메인이 형성되도록 별도로 형질감염된 경쇄(LC). 1 + 1 Fab-scFv-Fc 포맷의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAb(실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 결합 도메인 기반)에 대한 서열이 도 35에 도시되어 있다.
3A(b): 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷
다른 이러한 포맷은 다음을 포함하는 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷(도 34B에 개략적으로 도시됨)이다: 제1 이종이량체 Fc 도메인에 공유 부착된 scFv(제1 항원 결합 특이성을 가짐)에 공유 부착된 VH 도메인을 포함하는 제1 단량체, 상보적인 제2 이종이량체 Fc 도메인에 공유 결합된 VH 도메인을 포함하는 제2 단량체, 및 제2 항원 결합 특이성을 갖는 Fab 도메인이 VH 도메인과 함께 형성되도록 별도로 트랜스펙션된 LC. 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 포맷의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAb(실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 결합 도메인 기반)에 대한 서열이 도 36에 도시되어 있다.
3B: 공통 경쇄 포맷
상기 실시예 1 및 2에서 기술된 바와 같이, CD28 및 B7H3 결합 도메인을 발견하기 위한 파지 라이브러리는 동일한 인간 생식선 VL을 이용했지만, CD28 라이브러리는 LCDR3에 다양성을 포함하였다. 클론 1A7의 가벼운 가변 도메인은 항-B7H3 클론 2E4A3.189의 가변 가벼운 도메인과 LCDR3에서 단 하나의 아미노산이 다르다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 공통 경쇄 구축물에서 클론 1A7 및 클론 2E4A3.189의 가능한 사용이 고려되었다. 그러나, 놀랍게도 2E4A3.189의 VH는 1A7의 VL과 생산적으로 짝을 이루었지만, 1A7의 VH는 LCDR3에서 단지 하나의 아미노산 차이가 있음에도 불구하고 2E4A3.189의 VL과 생산적으로 짝지어지지 않았다. 또한, 위에서 언급한 바와 같이, 파지 유래 클론 1A7은 친화성 최적화를 위한 기회를 제공하는 종래 기술의 항-CD28 mAb HuTN228보다 훨씬 더 약한 결합을 나타내었다. 따라서, 1A7 및 2E4A3.189의 가변 중질 도메인에서만 치환에 먼저 초점을 맞추어 친화도-최적화 라이브러리를 생성하였다. 예시적인 친화성 최적화된 1A7 가변 도메인 H1.1 및 H1.14 및 친화성 최적화된 2E4A3.189 가변 중쇄 도메인 H1.3 및 H1.22에 대한 아미노산 서열이 각각 도 19 및 27에 도시되어 있다.
3B(a): 1 + 1 공통 경쇄 포맷
하나의 일반적인 경쇄 형식은 다음을 포함하는 1 + 1 공통 경쇄(CLC) 형식(도 34C에 개략적으로 도시됨)이다: VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 단량체, 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체. VL은 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다. 1 + 1 CLC 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs(여기에 설명된 결합 도메인 기반)에 대한 서열이 도 37에 묘사되어 있다.
3B(b): 2 + 1 공통 경쇄 포맷
또 다른 일반적인 경쇄 형식은 다음을 포함하는 2 + 1 CLC 형식(도 34D에 개략적으로 묘사됨)이다: VH1-CH1-힌지-VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 단량체, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제2 단량체, 및 VL-CL을 포함하는 제3 단량체. VL은 제1 및 제2 VH1과 쌍을 이루어 제1 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성하고; VL은 VH2와 쌍을 이루어 제2 항원 결합 특이성을 갖는 결합 도메인을 형성한다. 2 + 1 CLC 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs(본원에 설명된 결합 도메인 기반)에 대한 서열이 도 38에 묘사되어 있다.
3C: 2 + 1 mAb-scFv 포맷
Fab 도메인 및 scFv를 이용하는 추가 포맷은 다음을 포함하는 2 + 1 mAb-scFv 형식(도 34E에 개략적으로 도시됨)이다: scFv에 공유 부착된 제1 이종이량체 Fc 도메인에 공유 부착된 VH 도메인을 포함하는 제1 단량체(제1 항원 결합 특이성을 가짐), 상보적인 제2 이종이량체 Fc 도메인에 공유 결합된 VH 도메인을 포함하는 제2 단량체, 및 제2 항원 특이성을 갖는 Fab 도메인이 VH 도메인과 함께 형성되도록 개별적으로 트랜스펙션된 LC. 2 + 1 mAb-scFv 형식의 예시적인 αB7H3 x αCD28 bsAbs(여기에 설명된 결합 도메인 기반)에 대한 서열이 도 39에 묘사되어 있다.
실시예 4: B7H3 x CD28 bsAbs 개발
고전적인 T 세포/APC 상호작용에서 펩티드-MHC와의 TCR 반응성에 의해 제공되는 첫 번째 신호(신호 1)와 APC에서 발현되는 CD80/CD86에 의한 CD28 가교에 의해 제공되는 두 번째 신호(신호 2)가 있으며, 이들은 함께 T 세포를 완전히 활성화한다(도 40A 참조). CD3 이중특이성 치료와 대조적으로 제1 신호만 제공된다. 고형 종양의 치료와 같은 일부 설정에서, CD28 동시자극을 통해 활성화 및 증식을 촉진한다는 아이디어와 함께 CD28 이중특이적에 의해 제공될 수 있는 CD28 신호를 구축하는 것이 유용할 수 있다(도 40B 참조). 대안적으로, 신호 1이 네오에피토프와의 내인성 TCR 반응성에 의해 이미 제공되는 경우, 신호 2에 CD28 이중특이적 항체를 제공하는 것만으로도 항종양 활성을 향상시키기에 충분할 수 있다. 그럼에도 불구하고 추가된 CD28 신호의 임의의 체크포인트 매개 억제를 완화하기 위해 CD28 신호를 체크포인트 차단과 스택하는 것이 유용할 수 있다(도 41). 다음 섹션은 전술한 맥락에서 본 발명의 B7H3 x CD28 이중특이성 항체를 특성화한다. 이 섹션에서 B7H3 x CD28 bsAb는 치료 특성을 최적화하기 위해 다양한 결합 도메인과 다양한 형식으로 조작되었다.
4A: B7H3 x CD28 bsAb 활동 조정
종양 관련 항원에 1가 결합하는 1+1 CD28 이중특이적 형식의 활성을 종양 관련 항원에 2가 결합하는 2+1 CD28 이중특이적 형식의 활성과 비교했다. 50,000개의 CD3+ T 세포를 A549 또는 SKOV-3 암세포와 함께 10:1 이펙터:표적 비율로 배양하고 표시된 B7H3 x CD28 항체 및 플레이트 결합 1 μg/mL 플레이트 결합 CD3 항체(OKT3)의 용량 적정으로 처리했다. T 세포 시딩 1일 후, 사이토카인을 MSD 검정(Meso Scale Discovery, Rockville, MD)을 사용하여 측정하였다. 도 42에 도시된 데이터는 B7H3 x CD28 이중특이성 항체 둘 모두가 T 세포에 의한 사이토카인 방출을 유도하였음을 보여준다. 특히, 2가 B7H3 결합을 갖는 XENP34339는 1가 B7H3 결합을 갖는 XENP34717보다 더 강력하게 사이토카인 방출을 유도하였다. 더 높은 친화성 결합을 갖는 B7H3 결합 도메인을 사용하는 경우 효능의 차이가 덜 뚜렷하다는 점에 유의해야 한다(데이터는 나타내지 않음).
또 다른실험에서 활성에 대한 CD28 결합 친화도의 영향을 조사했다. MCF7 암 세포("시그널 1"을 제공하기 위해 항-CD3 scFv를 발현하도록 형질감염됨)를 이펙터 세포와 함께 1:1 이펙터:표적 비율 및 XENP34339, XENP35612, XENP35611 및 XENP34336의 표시된 농도에서 인큐베이션하였다 . 각각의 bsAbs는 2 + 1 CLC 포맷이었다. XENP34339, XENP35612 및 XENP35611은 각각 2E4A3.189_H1.22_1A7_L1 B7H3 결합 도메인을 포함하는 반면, XENP34336은 더 낮은 친화도 2E4A3.189_H1.3_1A7_L1 B7H3 결합 도메인을 포함한다. XENP34339, XENP35612, XENP35611 및 XENP34336은 각각 77 nM, 270 nM, 610 nM 및 440 nM 결합 친화도를 갖는 CD28 결합 도메인을 포함했다. 도 43에 묘사된 데이터 CD28에 대한 증가된 친화도가 B7H3 x CD28 bsAb의 효능을 향상시킨다는 것을 보여준다.
또 다른 일련의 실험에서, 추가 암 세포의 존재 하에 B7H3 x CD28 bsAbs 패널의 활성을 조사했다. CD3+ T 세포를 MDA-MB-2331, LnCAP 또는 DU145 암세포와 함께 1:1 E:T 비율, 예시적인 B7H33 x CD3 bsAb의 일정 용량 및 B7H3 x CD28 bsAbs의 용량 적정으로 배양했다. 서열은 도 43에 도시하였다. 위와 일치하여 CD28에 대한 증가된 친화력은 B7H3 x CD28 bsAb(XENP34398 > XENP37808)의 효능을 향상시킨다. 또한 데이터는 B7H3에 대한 증가된 친화성이 B7H3 x CD28 bsAb의 효능을 향상시킨다는 것을 나타낸다(예: XENP34398 > XENP37810, XENP35151 및 XENP35153 > XENP34732, XENP37807 > XENP37982). 또한 데이터는 2 + 1 CLC 형식이 2 + 1 mAb-scFv 형식(XENP34398 > XENP37807)과 비교하여 IL-2 분비를 향상시키는 데 더 강력함을 나타낸다.
4B: 조정 CD28 bsAb 약동학 프로필
다음,본 발명의 다양한 B7H3 x CD28 bsAb의 약동학적 프로파일을 조사하였다.
첫 번째 연구에서 XENP34398(2+1 CLC 형식 포함), XENP36781(2+1 mAb-scFv 형식 포함) 및 XENP34395(2+1 중앙 scFv 형식 포함)의 약동학은 다양한 투여 수준에서 사이노몰거스에서 모두 테스트되었다. 도 45와 같이, 2+1 CLC 형식의 XENP34398은 테스트된 각각의 용량 수준에서 2+1 mAb-scFv 형식보다 상당히 우수한 약동학을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 2+1 Fab 2 -scFv-Fc 형식보다 약간 더 우수했다. 형식(예: B7H3 결합 도메인의 차이) 외에도 이들 분자 사이에 다른 차이점이 있었지만, 데이터는 2 + 1 CLC 형식이 B7H3 x CD28 bsAbs와 관련하여 유리할 수 있음을 시사한다.
추가적인 B7H3 x CD28 bsAb를 실시예 2에 기술된 바와 같이 다양한 B7H3 결합 도메인(및 다양한 형식)으로 조작하였고 약동학 프로파일을 또 다른 시노몰구스 연구에서 조사하였다. 도 46A-C는 비교 XENP34398, XENP37808 및 XENP37810을 묘사하며, 이들 각각은 2 + 1 CLC 형식의 bsAbs이다. XENP34398 및 XENP37810은 동일한 CD28 결합 도메인(1A7_H1.14_L1 Fab)을 갖지만 친화성 B7H3 결합 도메인은 다르다(동일한 파지 유래 클론을 기반으로 하지만 XENP34398의 변이체는 XENP37810의 변이체보다 B7H3 결합 친화성이 더 높음). XENP34398 및 XENP37808은 동일한 B7H3 결합 도메인(2E4A3.189_H1.22_1A7_L1)을 갖지만 친화성 CD28 결합 도메인은 다르다(1A7을 기반으로 하지만 XENP34398의 변형은 XENP37808의 변형보다 결합 친화력이 더 강함). 도 46D-F는 XENP34732, XENP35151, 및 XENP35153의 비교를 묘사하며, 이들 각각은 1+1 Fab-scFv-Fc 형식의 bsAb이고 동일한 CD28 결합 도메인(1A7_H1.14_L1 scFv)을 가지지만 B7H3 결합 도메인은 다르다(각각 6A1, 4F12 및 38E2). 데이터는 상이한 B7H3 결합 도메인을 갖는 3개의 분자 각각이 다른 점은 동일함에도 불구하고 상이한 PK 프로필을 가짐을 보여준다. 특히, XENP35151(실시예 2B에 기술된 바와 같이 6A1 및 38E2보다 훨씬 더 단단한 결합 친화도를 갖는 4F12 결합 도메인을 가짐)은 XENP34732 및 XENP35153(각각 6A1 및 38E2 결합 도메인을 가짐) 모두와 비교하여 더 나쁜 PK 프로파일을 나타냈다. 이는 적어도 1 + 1 형식에서 B7H3에 대한 결합 친화도가 약동학 프로필에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 도 46G-H는 XENP37807 및 XENP37982의 비교를 묘사하며, 이들 각각은 2 + 1 mAb-scFv 형식의 bsAb이고 동일한 CD28 결합 도메인(1A7_H1.14_L1 scFv)을 갖지만 다른 B7H3 결합 도메인(각각 2E4 및 3C4)을 가진다.
4C: 선택된 B7H3 x CD28 bsAbs 요약
도 47은 본 발명의 여러 B7H3 x CD28 bsAbs의 특성 요약을 묘사한 것이다. 일부는 초기 개발 단계의 실험 데이터를 보여주므로, 본 내용에 묘사된 데이터 중 일부는 작업 예의 다른 곳에서 묘사된 동일한 실험 데이터가 아닐 수 있음에 유의해야 한다.
실시예 5: 예시적인 B7H3 x CD28 이중특이성 항체의 추가 특성화
예시적인 B7H3 x CD28 bsAb XENP34339(또는 Xtend 유사체 XENP34398) 및 XENP35612(또는 Xtend 유사체 XENP37808)는 본 발명의 B7H3 x CD28 이중특이성 항체의 유용한 특성을 일반적으로 입증하기 위해 추가로 특성화되었다.
5A: XENP34339는 CD28 신호를 복원한다.
CTLA-4는 CD28 리간드 CD80 및 CD86에 대해 CD28과 경쟁하는 면역 체크포인트 수용체이다. 따라서 CTLA-4(종양 환경에서 발견됨)의 존재 하에 CD28 신호전달이 약해진다. 본 발명의 CD28 이중특이적 항체에 의한 CD28 신호전달의 회복을 혼합 림프구 반응에서 조사하였다. 100,000개의 CD3+ T 세포를 높은 B7H3 발현을 갖는 10,000개의 수지상 세포(STEMCELL Technologies, Vancouver, Canada)와 함께 인큐베이션하고 1 μg/mL CTLA-4-Fc를 B7H3 x CD28 이중특이적 항체 XENP34339의 용량 적정으로 처리하였다. T 세포 시딩 3일 후, MSD 검정을 사용하여 사이토카인을 측정하였다. 도 48에 묘사된 데이터는 XENP34339가 내인성 CD28 신호 수준을 가능하게 한다는 것을 보여준다(즉, CTLA-4-Fc에 의해 도입된 차단이 없음).
5B: XENP34339는 PD-1 봉쇄와 생산적으로 결합한다.
체크포인트 차단(예: PD-1 차단)은 고형 종양에서 광범위한 유용성을 제공하고 CD28 경로의 CTLA4 억제를 우회하기 때문에 작용 항체를 사용하여 TIL에 대한 T 세포 동시자극 수용체의 결합과 스택하는 유용한 치료 방식일 수 있다. 따라서, B7H3 x CD28 이중특이적 항체 XENP34339 및 XENP34389와 XENP16432(니볼루맙의 가변 영역에 기초한 2가 항-PD-1 mAb; 도 17에 도시된 서열)의 조합을 조사하였다. 10,000개의 MDA-MB-231 암세포를 100ng/ml HLA-A2*0201 제한된 CMV pp65(NLVPMVATV) 펩티드(NLV 펩티드)로 밤새 처리했다. 다음 날, CMV+ 기증자의 CD3 농축 세포 100,000개를 다음과 함께 추가했다: XENP16432(PD-1 봉쇄; 10㎍/ml), XENP34339(2E4A3.189에 기초한 B7H3 결합 도메인 및 1A7에 기초한 CD28 결합 도메인을 갖는 2+1 CLC 형식의 B7H3 x CD28; 1 μg/ml), XENP34389 (6A1에 기초한 B7H3 결합 도메인 및 1A7에 기초한 CD28 결합 도메인을 갖는 2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식의 B7H3 x CD28; 1 μg/ml), 및 B7H3 x CD28과 XENP16432의 조합. 처리 1일 후, MSD 검정을 사용하여 세포 상청액을 사이토카인에 대해 검정하였다(이에 대한 데이터는 2개의 상이한 기증자로부터의 CD3+ T 세포를 사용한 실험에 대해 도 50에 나타냄). 데이터는 XENP34339 단독 배양이 T 세포로부터 사이토카인 방출을 유도하고 PD-1 차단과 상승적으로 결합하여 사이토카인 방출을 향상시킴을 보여준다. 특히, XENP34389(2 + 1 Fab2-scFv-Fc 형식)는 PD-1 차단과 상승적으로 결합하지 않았다. 유사한 실험에서, 20,000개의 MCF7 암 세포를 100ng/mL NLV 펩티드의 존재 하에 시딩하였다. 24시간 후, CMV+ PBMC 기증자로부터 분리된 200,000개의 CD3+ T 세포(10:1 E:T) 및 테스트 항목(PBS 대조군, XENP34339 단독, PD-1 mAb XENP16432 단독 또는 XENP34339 + XENP16432)을 첨가했다. 6일 후, 유동 세포측정법을 통해 세포를 평가하였다. 상기와 일관되게, 도 51 PD-1 차단에 도시된 데이터는 XENP34339에 의한 NLV-사량체 양성 CD8+ T 세포의 확장을 향상시킨다.
XENP34339에 대해 관찰된 차이가 B7H3 결합 도메인의 차이인지 또는 이중특이성 항체 형식의 차이인지를 조사하기 위해, XENP34339 및 XENP34389의 성분 결합 도메인을 Octet을 사용하여 생물리학적으로 특성화하였다. B7H3 항원에 대한 2E4A3.189 및 6A1의 결합 친화도를 결정하기 위한 첫 번째 실험에서, XENP34339 및 XENP34389는 B7H3 항원에 1가 결합하도록 재형식화되었다(각각 XENP34717 및 XENP34728로서, 도 37 및 36에 도시된 서열). 항-마우스 Fc 바이오센서를 사용하여 전체 세포외 V1C1-V2V2 도메인 또는 개별 V1C1 또는 V2C2 도메인 중 하나인 B7H3의 마우스 Fc 융합체를 포획하고 여러 농도의 XENP34717 또는 XENP34728에 침지했다. 동역학 분석은 1:1 Langmuir 결합 모델을 사용하여 결합 데이터를 글로벌 피팅하여 수행되었다. 생성된 해리 상수(KD)는 도 52에 도시되어 있고, 데이터는 6A1 결합 도메인이 2E4A3.189보다 B7H3에 약간 더 단단한 결합을 제공함을 보여준다. 다음으로, 2+1 CLC 포맷 및 2+1 Fab2-scFv-Fc 포맷에서 CD28 항원에 대한 CD28 결합 도메인의 결합 친화도를 조사하였다. 항-HIS 포획(HIS1K) 바이오센서를 사용하여 CD28-Fc-His 단백질을 포획하고 여러 농도의 XENP34339 또는 XENP34389에 침지했다. 동역학 분석은 1:1 Langmuir 결합 모델 및 정상 상태 모델을 사용하여 결합 데이터의 글로벌 피팅에 의해 수행되었다. 생성된 해리 상수(KD)는 도 53에 도시된다. 데이터는 2 + 1 CLC 형식이 2 + 1 Fab2-scFc-Fc 형식보다 CD28 항원에 훨씬 더 단단한 결합을 가능하게 한다는 것을 보여준다. 종합적으로, 데이터는 XENP34339와 XENP34389의 활성에서 관찰된 차이가 이중특이성 항체 형식의 차이 때문임을 시사한다.
5C: XENP34339는 낮은 이펙터 대 표적 비율에서 CD3 이중특이성에 대한 암 세포 저항성을 극복한다.
전립선암과 같은 비염증성 저온 종양은 이펙터:표적 비율이 낮다는 것이 문헌에 보고되었다. 따라서, 1:1 이펙터:표적에서 세포 사멸을 xCELLigence 실시간 세포 분석 기기(ACEA Biosciences, San Diego, CA)를 사용하여 평가했다. 2,500개의 LNCaP 암세포가 먼저 접종되었다. 48시간 후, 1:1의 이펙터:표적에서 새롭게 농축된 CD3+ T 세포를 표시된 농도의 항체(αPSMA x αCD3 XENP31602 단독 또는 XENP34339와 조합된 XENP31602; XENP31602의 시퀀스는 그림 54에 묘사되어 있음)와 함께 첨가했다. T 세포 파종 후 5일 동안 세포 사멸을 기록하였다. 도 55에 도시된 바와 같은 데이터는 XENP31602 단독이 암 및 T 세포 단독의 인큐베이션과 비교하여 세포 사멸을 향상시키는 데 어려움을 겪었음을 나타내며, 이는 낮은 1:1 이펙터 대 표적 비율에서 CD3 이중특이성에 대한 내성이 있음을 나타낸다.
특히, B7H3 x CD28의 추가는 CD3 이중특이성에 대한 암 세포 저항성을 극복한다. 이 실험은 PSMA x CD3 이중특이성 항체를 이용했지만, 본 발명의 B7H3 x CD28 이중특이성 항체를 도 56에 도시된 CD3 결합 도메인을 이용하는 것을 포함하는 다른 CD3 이중특이성 항체와 조합하는 데 있어서 유사한 결과를 기대하는 것이 합당하다.
5D: XENP34339는 PSMA x CD3 이중특이성과 결합하여 B7H3 및 PSMA 둘 다 존재하는 경우에만 활성을 향상시킨다.
10,000개의 암세포(LNCaP [PSMA+B7H3+], 22RV1 [PSMA+B7H3+], SKOV-3 [PSMA-B7H3+] 또는 OVCAR-8 [PSMA-B7H3+])를 먼저 접종했다. 다음 날, 예시적인 CD3 이중특이성(αPSMA x αCD3 XENP31602)의 용량 적정과 함께 1㎍/ml XENP34339를 1:1의 이펙터:표적 비율로 신선하게 농축된 CD3+ T 세포에 첨가하였다. T 세포 시딩 1일 후, MSD 검정을 사용하여 사이토카인을 측정하고 유동 세포측정법을 사용하여 CD3+ T 세포를 계수하였고, 이에 대한 데이터는 도 57-60에 도시되어 있다. 데이터는 CD3 이중특이성 XENP31602 단독이 낮은 1:1 이펙터:표적 비율에서 T 세포 활성 및 증식을 거의 또는 전혀 유도하지 않았음을 보여준다. 그러나 PSMA+B7H3+인 LNCaP 및 22Rv1이 있는 경우 αB7H3 x αCD28 XENP34339를 추가하면 αPSMA x αCD3 XENP31602의 활성이 향상된다. 그러나 특히 PSMA-B7H3+인 SKOV-2 및 OVCAR-8이 있는 경우 XENP343398을 추가해도 활성이 향상되지 않는다. CD28 이중특이성 항체와 관련된 종양 항원 및 CD3 이중특이성과 관련된 종양 항원 모두에 대한 이러한 요건은 다수의 종양 관련 항원을 공동-발현할 가능성이 더 높은 종양 세포에 대한 면역 반응을 선택적으로 표적화하는데 유용한 AND 게이트를 생성한다. 이러한 상승적 AND 게이트는 또한 낮은 표적 밀도를 갖는 종양에 대한 활성을 가능하게 할 수 있으며, 여기서 종양 세포는 낮은 밀도이기는 하지만 다수의 종양 관련 항원을 발현할 수 있다.
5E: XENP34339 또는 XENP35612를 CD3 이중특이성 항체와 조합하면 생체 내에서 항종양 활성이 증가한다.
생체내 연구에서, NSG 마우스는 -23일에 우측 옆구리에 2 x 106pp-65 발현 MDA-MB-231 세포를 피내 이식하였다. -1일차에, 마우스에게 5 x 106개의 인간 PBMC를 복강내로 이식하였다. 그런 다음 마우스를 0일, 8일, 14일, 21일 및 28일에 제1 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb1)(0.5 mg/kg) 단독, 제2 예시적인 B7H3 x CD3 이중특이성 항체(CD3bsAb2)(0.5mg/kg) 단독, 또는 XENP34339(5.0 mg/kg)와 CD3bsAb1 또는 CD3bsAb2의 조합으로 처리했다. 종양 부피를 캘리퍼 측정으로 모니터링하고, 이에 대한 데이터를 도 61 및 도 62(첫 번째 투여 후 일수)에 제시하였다. 혈액은 림프구 팽창을 조사하기 위해 매주 1회 채취되었으며, 데이터는 14일째 CD45+ 세포에 대해 도 63에 묘사되어 있다. 데이터는 CD3 이중특이적에 CD28 동시자극을 추가하면 생체내에서 항종양 활성이 증가함을 보여준다. 특히, CD28 보조자극은 림프구 확장을 최대 600배까지 증가시킬 수 있다.
또 다른 생체 내 연구에서, MHC I/II-DKO(NSG-DKO)였으므로 GVHD 및 또 다른 CD3 이중특이성(PSMA x CD3)에 내성이 있는 NSG 마우스를 사용했다. -7일째에, NSG-DKO 마우스에 각각 5x106 22RV1 종양 세포를 접종하였다. 0일째에 무작위 공여자로부터의 5 x 106인간 PBMC 세포를 마우스에 생착시켰다. 이어서 마우스를 0일, 7일, 14일 및 21일에 저농도 또는 고농도 용량의 예시적인 PSMA x CD3 이중특이적 항체 XENP32220(도 54에 도시된 바와 같은 서열) 단독 또는 XENP34339와 조합하여 복강내 처리하였다. 혈액과 혈청을 매주 채취했다. CD3 bsAb 단독 치료와 비교하여, CD3 및 CD28 bsAbs 모두를 사용한 처리는 T 세포 확장을 향상시켰고(도 64A-C에서 림프구 수, 특히 도 64D-E에서 Ki67 증식 마커를 발현하는 T 세포로 표시됨), 뿐만 아니라 T 세포 활성화를 향상시켰다(도 65에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포 상의 CD25 및 PD1 발현으로 표시됨).
또 다른 연구에서는 숙주에 대한 반응성이 없는 기능적 인간 면역 체계를 개발하기 위해 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포를 이식한 NSG 마우스인 CD34+ Hu-NSG를 The Jackson Laboratory(Bar Harbor, Maine)에서 입수하여 사용했다. -15일째에, 마우스에 4 x 106pp65-MDA-MB231 세포를 피내 접종하였다. 이어서 마우스를 0일, 7일 및 14일에 B7H3 x CD3 bsAb 단독, XENP35612 단독, XENP35612와 조합된 B7H3 x CD3 bsAb 또는 XENP34339와 조합된 B7H3 x CD3 bsAb로 복강내 처리하였다. 종양 부피를 캘리퍼 측정으로 모니터링하고, 이에 대한 데이터를 도 66 및 도 67(첫 번째 투여 후 일수)에 제시하였다. 종양 침윤 림프구의 확장을 조사하기 위해 23일에 종양을 수확하였고, 이에 대한 데이터는 도 68에 도시되어 있다. 데이터는 XENP35612가 CD3 bsAb와 잘 결합하여 종양 성장을 억제함을 보여준다. 특히, B7H3 x CD28과 B7H3 x CD3의 조합은 초기 시점(즉, 6일 및 9일)에서 B7H3 x CD3 단독 치료와 비교하여 상당히 향상된 항종양 활성을 가능하게 한다. 추가적으로, 단일 약제로서의 XENP35612는 종양 침윤 림프구의 확장을 상당히 확장하고, XENP35612와 B7H3 x CD3 bsAb의 조합은 B7H3 x CD3 bsAb 단독에 비해 종양 침윤 림프구의 확장을 상당히 향상시킨다.
5F: XENP34339 및 XENP37808은 초작용제가 아니다.
XENP34339 및 XENP37808의 잠재적 초효능 특성은 스테빙스 프로토콜(Stebbings R. et al. 2007)에 따라 공기 건조에 의해 평가되었다. 시험 물품의 공기 건조는 실온에서 2시간 동안 SpeedVacTM에서 건조에 의해 달성되었다. 인간 PBMC를 10㎍의 공기 건조된 XENP34339 또는 XENP37808로 24시간 동안 처리하고, 활성을 슈퍼아고니스트 TGN1412(XENP29154; 서열이 도 69에 도시됨) 또는 PBS 대조군과 비교하였다. Airdried TGN1412는 자극받지 않은 인간 PBMC에서 IFNγ, IL-6, IL-2 및 TNF 사이토카인 분비를 촉진했다. 비교해 보면, 공기 건조된 XENP34339 및 XENP37808로 처리된 PBMC의 사이토카인 수준은 PBS의 음성 대조군과 유사하게 유지되었다(데이터는 도 70-71에 표시됨).
5G: XENP37808은 인간 및 사이노몰구스 PBMC 모두의 CD3 활성을 향상시킨다.
Cynomolgus가 독성학 연구를 위한 좋은 모델이 될 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 실험이 수행되었으며, 여기서 11명의 고유한 인간 기증자 또는 12명의 고유한 사이노몰구스 기증자의 PBMC에 항-CD3 scFv로 형질감염된 HEK 세포가 있는 상태에서 XENP37808을 10:1 E:T 비율로 투여한다("신호 1" 제공을 위함). 1 또는 5일 후, MSD 분석을 사용하여 IL-2 방출을 측정하였다. 도 72와 같은 결과(인간 기증자 1명과 사이노몰구스 기증자 1명의 데이터)는 사이노몰구스가 비교적 관련이 있는 종임을 확인한다. 추가로, 항-CD3 scFv로 형질감염되었으나 B7H3 발현이 녹아웃된 HEK 세포도 시험하였다. 실시예 5D의 데이터와 일치하여, 이들 결과는 XENP37808이 B7H3의 존재 하에서만 인간 PBMC의 CD3 활성을 향상시킨다는 것을 보여준다.
5H: XENP34398과 XENP37808의 추가 시험관 내 비교
첫 번째 실험 세트에서, 1,250개의 22RV1-NLR(~170K B7H3 항원의 MESF 값을 가짐) 또는 DU145-NLR 암 세포(~270K B7H3 항원을 가짐)를 웰당 시딩했다. 48시간 후, 지시된 양의 B7H3 x CD3 및 1ug/mL B7H3 x CD28과 함께 1:1의 이펙터 대 표적 비율로 CD3+ T 세포를 첨가하고, 세포 수를 Incucyte로 기록하였다. 도 73에 나타낸 결과는 B7H3xCD3 이중특이적과의 조합에서 XENP34398 및 XENP37808 모두 매우 유사한 수준의 RTCC를 유도함을 입증한다.
추가적인 실험 세트에서 웰당 10,000개의 표적 암 세포(~20K B7H3 표면 밀도를 갖는 OVCAR8; ~170K B7H3 항원 밀도를 갖는 22RV1-NLR; 또는 ~270K B7H3 항원 밀도를 갖는 DU145-NLR)를 시딩하였다. 다음날 1:1의 이펙터 대 표적 비율의 T-세포를 1㎍/mL의 예시적인 B7H3 x CD3 bsAb의 존재 하에 지시된 양의 B7H3 x CD28 mAb와 함께 첨가하였다. IL-2는 씨딩 24시간 후에 분석되었다. 도 74에 나타낸 결과는 다양한 밀도의 세포주에서 XENP34398 및 XENP37808의 IL-2 유도에 의해 측정된 바와 같이 매우 유사한 수준의 기능을 나타낸다.
이 데이터를 종합하면 XENP37808과 XENP34398 모두 매우 유사한 활동을 나타내고 동등하게 효능이 있음을 보여준다. 그러나 각각은 잠재적으로 임상 환경에서 고유한 이점을 가질 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> XENCOR, INC. <120> ANTI-CD28 COMPOSITIONS <130> 067461-5272-WO <140> <141> 2021-08-19 <150> 63/092,272 <151> 2020-10-15 <150> 63/067,834 <151> 2020-08-19 <160> 1200 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 Variable heavy (vh) domain <400> 1 Glu Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Ile Ile His Trp Ile Lys Leu Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Ala Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Thr Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Asp Phe Ser Gly Tyr Asp Ala Leu Pro Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 vhCDR1 <400> 2 Glu Tyr Ile Ile His 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 vhCDR2 <400> 3 Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Ala Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 vhCDR3 <400> 4 Arg Asp Asp Phe Ser Gly Tyr Asp Ala Leu Pro Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 Variable light (vl) domain <400> 5 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Asn Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr His Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Thr Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Cys 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 vlCDR1 <400> 6 Arg Thr Asn Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 vlCDR2 <400> 7 Ala Ala Thr His Leu Val Glu 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD28.3[CD28]_H0L0 vlCDR3 <400> 8 Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Cys Thr 1 5 <210> 9 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 Variable heavy (vh) domain <400> 9 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Ile Ile His Trp Ile Lys Leu Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Ala Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Thr Gly Leu Thr Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Asp Phe Ser Gly Tyr Asp Ala Leu Pro Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 vhCDR1 <400> 10 Glu Tyr Ile Ile His 1 5 <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 vhCDR2 <400> 11 Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Asn Asp Ile Gln Tyr Asn Ala Gln Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 12 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 vhCDR3 <400> 12 Arg Asp Asp Phe Ser Gly Tyr Asp Ala Leu Pro Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 Variable light (vl) domain <400> 13 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Thr Asn Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Asp Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr His Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Cys 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 vlCDR1 <400> 14 Lys Thr Asn Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 vlCDR2 <400> 15 Ala Ala Thr His Leu Val Glu 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> hCD28.3[CD28]_H1L1 vlCDR3 <400> 16 Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Cys Thr 1 5 <210> 17 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 Variable heavy (vh) domain <400> 17 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Ile Val Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Arg Met Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 18 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 vhCDR1 <400> 18 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 vhCDR2 <400> 19 Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 20 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 vhCDR3 <400> 20 Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val 1 5 10 <210> 21 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 Variable light (vl) domain <400> 21 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 vlCDR1 <400> 22 His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn 1 5 10 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 vlCDR2 <400> 23 Lys Ala Ser Asn Leu His Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 5.11A1[CD28]_H0L0 vlCDR3 <400> 24 Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 25 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> TGN1412_H1L1 Variable heavy (vh) domain <400> 25 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 26 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TGN1412_H1L1 vhCDR1 <400> 26 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TGN1412_H1L1 vhCDR2 <400> 27 Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TGN1412_H1L1 vhCDR3 <400> 28 Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val 1 5 10 <210> 29 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> TGN1412_H1L1 Variable light (vl) domain <400> 29 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 30 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TGN1412_H1L1 vlCDR1 <400> 30 His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn 1 5 10 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TGN1412_H1L1 vlCDR2 <400> 31 Lys Ala Ser Asn Leu His Thr 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TGN1412_H1L1 vlCDR3 <400> 32 Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro 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Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Thr Phe Gly 85 90 95 Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 <210> 38 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 341VL34[CD28]_H1L1 vlCDR1 <400> 38 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 341VL34[CD28]_H1L1 vlCDR2 <400> 39 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 341VL34[CD28]_H1L1 vlCDR3 <400> 40 Gln Gln Arg Ser Asn Thr 1 5 <210> 41 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 341VL36[CD28]_H1L1 Variable heavy (vh) domain <400> 41 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> enoblituzumab Variable heavy (vh) domain <400> 97 Val His Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 Ser Phe Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Gly Arg Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 98 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> enoblituzumab vhCDR1 <400> 98 Ser Phe Gly Met His 1 5 <210> 99 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide 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Synthetic peptide <220> <223> PRCA157 vhCDR2 <400> 123 Thr Ile Asn Ser Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu Lys 1 5 10 15 Gly <210> 124 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> PRCA157 vhCDR3 <400> 124 His Asp Gly Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 125 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> PRCA157 Variable light (vl) domain <400> 125 Val Leu Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser 1 5 10 15 Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Tyr 20 25 30 Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu 35 40 45 Leu Val Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Pro Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Phe Gly Arg Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr 85 90 95 Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> huA9 vhCDR3 <400> 484 Pro Val Thr Thr Met Val Pro Arg Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 485 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> huA9 Variable light (vl) domain <400> 485 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Asn Lys Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 486 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.23 <400> 519 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn His 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Ser Pro Ser Val Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 520 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.24 <400> 520 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Asn 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.30 <400> 526 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Ser Pro Ser Ala Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 527 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.31 <400> 527 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Asn 20 25 30 Tyr Met 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polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.41 <400> 537 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Asn 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Ser Pro Ser Ala Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 538 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.42 <400> 538 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Asn 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.66 <400> 562 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Gly Phe Thr Asn Asn 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Ser Pro Leu Val Gly Arg Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Gly Ser Ser Pro Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 563 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189[B7H3]_H1.67 <400> 563 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Asn 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.3 <400> 587 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Glu Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 588 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.4 <400> 588 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.14 <400> 598 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Glu Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 599 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.15 <400> 599 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 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Ser Ser 115 120 <210> 605 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.21 <400> 605 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Asp Gly Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 606 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.22 <400> 606 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.25 <400> 609 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Glu Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 610 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.26 <400> 610 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 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Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 612 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.28 <400> 612 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Tyr Asp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 613 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.29 <400> 613 Glu Val Gln 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<210> 616 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.32 <400> 616 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Tyr Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 617 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.33 <400> 617 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.36 <400> 620 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Glu Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 621 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.37 <400> 621 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 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Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.49 <400> 631 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 632 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.50 <400> 632 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 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121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.56 <400> 638 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Tyr Asp Gly Gly Ala Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 639 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.57 <400> 639 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.22 <400> 673 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 674 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.23 <400> 674 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.25 <400> 676 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 677 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.26 <400> 677 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.28 <400> 679 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 680 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.29 <400> 680 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 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Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.31 <400> 682 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 683 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.32 <400> 683 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 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<220> <223> 1A7[CD28]_L1.34 <400> 685 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 686 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.35 <400> 686 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.66 <400> 717 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 718 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.67 <400> 718 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.69 <400> 720 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 721 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.70 <400> 721 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 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Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.72 <400> 723 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 724 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.73 <400> 724 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 818 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His Thr Cys Pro 1 5 10 15 Pro Cys Pro <210> 819 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 819 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Lys Thr His Thr Cys Pro 1 5 10 15 Pro Cys Pro <210> 820 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 820 Gly Lys Pro Gly Ser Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 <210> 821 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 821 Glu Pro Lys Ser Cys 1 5 <210> 822 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 822 Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 823 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Synthetic polypeptide <220> <223> Heterodimeric Fc Backbone 10 monomer 2 (+) <400> 842 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 1 5 10 15 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 20 25 30 Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 35 40 45 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 50 55 60 Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln 65 70 75 80 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 85 90 95 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro 100 105 110 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr 115 120 125 Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 130 135 140 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 145 150 155 160 Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 165 170 175 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 180 185 190 Ser Cys Ser 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> vhCDR2 <400> 944 Ile Ile Ser Pro Ser Val Gly Arg Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 945 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> vhCDR3 <400> 945 Gly Gly Gly Ser Ser Pro Arg Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 946 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 6A1[B7H3]_H1L1 Variable heavy (vh) domain <400> 946 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Thr Asp Leu Ser Ala 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> XENP34398 Chain 3 -1A7[CD28]_L1 <400> 1012 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int #2 - [anti-CD3]_H1.89_L1.47_scFv vhCDR1 <400> 1068 Thr Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 1069 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int #2 - [anti-CD3]_H1.89_L1.47_scFv vhCDR2 <400> 1069 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 1070 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int #2 - [anti-CD3]_H1.89_L1.47_scFv vhCDR3 <400> 1070 His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 1071 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD3 High-Int #2 - [anti-CD3]_H1.89_L1.47_scFv Variable Light (vl) Domain <400> 1071 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int #2 - [anti-CD3]_H1.89_L1.47_scFv vlCDR3 <400> 1074 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5 <210> 1075 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int #2 - [anti-CD3]_H1.89_L1.47_scFv Linker <400> 1075 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 1 5 10 15 Lys Pro Gly Ser 20 <210> 1076 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD3 High-Int - [anti-CD3]_H1.90_L1.47_scFv scFv <400> 1076 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.90_scFv scFv <400> 1136 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Lys Pro 100 105 110 Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 115 120 125 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr 145 150 155 160 Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 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(vh) Domain <400> 1141 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 1142 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.90_scFv vhCDR1 <400> 1142 Thr Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 1143 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - 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Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 1147 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> Anti-CD3-Intermediate[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.33_scFv Variable Light (vl) Domain <400> 1147 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 1148 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Anti-CD3-Intermediate[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.33_scFv vlCDR1 <400> 1148 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 1149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Anti-CD3-Intermediate[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.33_scFv vlCDR2 <400> 1149 Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <210> 1150 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Anti-CD3-Intermediate[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.33_scFv vlCDR3 <400> 1150 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5 <210> 1151 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> Anti-CD3-Intermediate[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.33_scFv Variable Heavy (vh) Domain <400> 1151 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 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<211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Anti-CD3-Intermediate[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.33_scFv vhCDR3 <400> 1154 His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1155 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Anti-CD3-Intermediate[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.33_scFv Linker <400> 1155 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 1 5 10 15 Lys Pro Gly Ser 20 <210> 1156 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.31_scFv scFv <400> 1156 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.31_scFv Variable Light (vl) Domain <400> 1157 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 1158 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.31_scFv vlCDR1 <400> 1158 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 1159 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.31_scFv vlCDR2 <400> 1159 Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <210> 1160 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.31_scFv vlCDR3 <400> 1160 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5 <210> 1161 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.31_scFv Variable Heavy (vh) Domain <400> 1161 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 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Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 1165 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CD3 High-Int[VL-VH] - [anti-CD3]_L1.47_ H1.31_scFv Linker <400> 1165 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 1 5 10 15 Lys Pro Gly Ser 20 <210> 1166 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> XENP29154_TGN1412_hu5.11A1[CD28]_H1L1_IgG4_K447del Heavy Chain <400> 1166 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg 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Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VH HCDR2 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> I or L <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> S, A, F, or G <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> S, I, V, L, Q, A, or G <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> A, S, V, G, or T <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> T, R, or S <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> T, W, or I <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> S, D, A, N, I, L, or Q <400> 1171 Ile Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1172 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189 VH HFR3 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> V or F <400> 1172 Arg Xaa Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 1173 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VH HCDR3 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> G or A <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> G, F, W, L, or M <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L, S, V, G, or Q <400> 1173 Xaa Gly Xaa Ser Ser Pro Arg Xaa Asp Tyr 1 5 10 <210> 1174 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VH HFR4 <400> 1174 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 1175 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VL LFR1 <400> 1175 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 1176 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VL LCDR1 <400> 1176 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1177 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VL LFR2 <400> 1177 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 1178 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VL LCDR2 <400> 1178 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1179 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 2E4A3.189 VL LFR3 <400> 1179 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1180 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VL LCDR3 <400> 1180 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1181 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 2E4A3.189 VL LFR4 <400> 1181 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 1182 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1182 Glu Pro Lys Ser Cys Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 <210> 1183 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1183 Glu Pro Lys Ser Cys Gly Lys Pro Gly Ser 1 5 10 <210> 1184 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7 VH HFR1 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> T, S, or N <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> F, or L <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> S, E, R, K, G, T, A, or N <400> 1184 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 1185 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VH HCDR1 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> S, G, E, T, D, A, R, or K <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Y or N <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, Y, or S <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> M or I <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> S, T, or N <400> 1185 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 1186 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VH HFR2 <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> S or A <400> 1186 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Xaa 1 5 10 <210> 1187 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VH HCDR2 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> T or S <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> S, D, E, Y, or T <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> G, D, E, A, Y, S, N, or T <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> S, D, N, or G <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D, T, Y, S, or A <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D, T, Y, S, or A <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> S, Y, A, T, D, or N <400> 1187 Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1188 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7 VH HFR3 <400> 1188 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 20 25 30 <210> 1189 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VH HCDR3 <400> 1189 Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1190 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VH HFR4 <400> 1190 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 1191 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VL LFR1 <400> 1191 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 1192 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VL LCDR1 <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> S, A, D, G, H, K, N, Q, T, V, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Y, A, D, F, H, K, L, N, Q, S, or W <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> N, A, D, G, H, Q, S, T, or Y <400> 1192 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Xaa Xaa Leu Xaa 1 5 10 <210> 1193 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VL LFR2 <400> 1193 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 1194 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VL LCDR2 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A, D, G, K, L, Q, S, T, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> S, A, D, K, N, Q, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Q, A, E, F, H, I, K, N, S, V, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Q, A, E, F, H, I, K, N, S, V, or Y <400> 1194 Xaa Ala Ser Xaa Leu Xaa Xaa 1 5 <210> 1195 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7 VL LFR3 <400> 1195 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1196 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VL LCDR3 <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> S, A, D, F, H, K, L, T, V, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Y, A, D, F, H, K, L, Q, V, or W <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> S, A, D, G, H, K, N, Q, T, V, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> T, A, D, F, I, K, L, Q, S, V, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> F, I, L, or W <400> 1196 Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5 <210> 1197 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> 1A7 VL LFR4 <400> 1197 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 1198 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.41 <400> 1198 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Glu Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1199 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_H1.42 <400> 1199 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Glu Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Pro Gly Leu Arg Gln Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1200 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> 1A7[CD28]_L1.105 <400> 1200 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims (91)

  1. 이종이량체 항체로서,
    a) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-링커-VH1-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 제1 모노머(여기서 VH1은 각각 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3는 제1 Fc 도메인임);
    b) N-말단에서 C-말단으로, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3을 포함하는 제2 단량체(여기서 VH2는 제2 가변 중쇄 도메인이고, CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임); 및
    c) N-말단에서 C-말단으로 VL-CL을 포함하는 공통 경쇄(여기서 VL은 가변 경 도메인이고 CL은 불변 경 도메인임)를 포함하고,
    공통 경쇄는 제1 단량체의 각각의 VH1-CH1 및 제2 단량체의 VH2-CH1과 개별적으로 쌍을 이루고,
    VH1 및 VL은 함께 제1 항원 결합 도메인(ABD)을 형성하고, VH2 및 VL은 함께 제2 ABD를 형성하며, 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 인간 B7H3에 결합하는, 이종이량체 항체.
  2. 제1항에 있어서, 제1 ABD가 인간 CD28에 결합하고 제2 ABD가 인간 B7H3에 결합하는, 이종이량체 항체.
  3. 제1항에 있어서, 제1 ABD가 인간 B7H3에 결합하고 제2 ABD가 인간 CD28에 결합하는, 이종이량체 항체.
  4. 제3항에 있어서, VH1 도메인의 아미노산 서열이 서열번호: 518, 서열번호: 928, 서열번호: 497, 서열번호: 498, 서열번호: 499, 서열번호: 500, 서열번호: 501, 서열번호: 502, 서열번호: 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호 507, 서열번호 508, 서열번호 509, 서열번호 510, 서열번호: 511, 서열번호: 512, 서열번호: 513, 서열번호: 514, 서열번호: 515, 서열번호: 516, 서열번호: 517, 서열번호: 519, 서열번호: 520, 서열번호: 521, 서열번호: 522, 서열번호: 523, 서열번호: 524, 서열번호: 525, 서열번호: 526, 서열번호: 527, 서열번호: 528, 서열번호: 529, 서열번호: 530, 서열번호: 531, 서열번호: 532, 서열번호: 533, 서열번호: 534, 서열번호: 535, 서열번호: 536, 서열번호: 537, 서열번호: 538, 서열번호: 539, 서열번호: 540, 서열번호: 541, 서열번호: 542, 서열번호: 543, 서열번호: 544, 서열번호: 545, 서열번호: 546, 서열번호: 547, 서열번호: 548, 서열번호: 549, 서열번호: 550, 서열번호: 551, 서열번호: 552, 서열번호: 553, 서열번호: 554, 서열번호: 555, 서열번호: 556, 서열번호: 557, 서열번호: 558, 서열번호: 559, 서열번호: 560, 서열번호: 561, 서열번호: 562, 서열번호: 563, 서열번호: 564, 서열번호: 565, 서열번호: 566, 서열번호: 567, 서열번호: 568, 서열번호: 569, 서열번호: 570, 서열번호: 571, 서열번호: 572, 서열번호: 573, 서열번호: 574, 서열번호: 575, 서열번호: 576, 서열번호: 577, 서열번호: 578, 서열번호: 579, 서열번호: 580, 서열번호: 581, 서열번호: 582, 서열번호: 583, 및 서열번호: 584로 이루어진 군으로부터 선택되고, VL 도메인의 아미노산 서열이 서열번호: 874로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이종이량체 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, VH2 도메인의 아미노산 서열이 서열번호: 585, 서열번호: 870, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호:596, 서열번호:597, 서열번호:598, 서열번호:599, 서열번호:600, 서열번호:601, 서열번호:602, 서열번호:603, 서열번호: 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호: 613, 서열번호: 614, 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호:621, 서열번호:622, 서열번호:623, 서열번호:624, 서열번호:1198, 서열번호:1199, 서열번호:625, 서열번호:626, 서열번호: 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635 , 서열번호:636, 서열번호:637, 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호: 642, 서열번호: 643, 서열번호: 644, 서열번호: 645, 서열번호: 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이종이량체 항체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인이 각각 변이체 Fc 도메인인, 이종이량체 항체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택되는 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체: S364K/E357Q: L368D/K370S; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W: T366S/L368A/Y407V.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인이 이종이중체 비대칭 변이체 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각이 하나 이상의 절제 변이체를 포함하는, 이종이량체 항체.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 절제 변이체가 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나가 pI 변이체를 더 포함하는, 이종이량체 항체.
  12. 제11항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K을 포함하고,
    제1 변이형 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고,
    넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인이 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단량체가 서열번호 1019의 아미노산 서열을 포함하고, 제1 단량체가 서열번호 1020의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1021의 아미노산 서열 가지는, 이종이량체 항체.
  16. 이종이량체 항체로서,
    a) N-말단에서 C-말단으로 VH1-CH1-힌지-CH2-CH3(VH1은 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임)을 포함하는 제1 모노머;
    b) N-말단에서 C-말단으로, VH2-CH1-힌지-CH2-CH3을 포함하는 제2 단량체(여기서 VH2는 제2 가변 중쇄 도메인이고, CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임); 및
    c) N-말단에서 C-말단으로 VL-CL을 포함하는 공통 경쇄(여기서 VL은 가변 경 도메인이고 CL은 불변 경 도메인임)를 포함하고,
    제1 VH 도메인 및 VL 도메인은 함께 제1 ABD를 형성하고, 제2 VH 도메인 및 VL 도메인은 함께 제2 ABD를 형성하고, 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 인간 B7H3에 결합하는, 이종이량체 항체.
  17. 제15항에 있어서, VH1 도메인의 아미노산 서열이 서열번호:518, 서열번호:928, 서열번호:497, 서열번호:498, 서열번호: 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호: 507, 서열번호: 508, 서열번호: 509, 서열번호: 510, 서열번호: 511, 서열번호: 512, 서열번호: 513, 서열번호: 514, 서열번호: 515, 서열번호: 516, 서열번호: 517, 서열번호: 519, 서열번호: 520, 서열번호: 521, 서열번호: 522, 서열번호: 523, 서열번호: 524, 서열번호: 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호: 533, 서열번호: 534, 서열번호: 535, 서열번호: 536, 서열번호: 537, 서열번호: 538, 서열번호: 539, 서열번호: 540, 서열번호: 541, 서열번호: 542, 서열번호: 543, 서열번호: 544, 서열번호: 545, 서열번호: 546, 서열번호: 547, 서열번호: 548, 서열번호: 549, 서열번호: 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호: 561, 서열번호: 562, 서열번호: 563, 서열번호: 564, 서열번호: 565, 서열번호: 566, 서열번호: 567, 서열번호: 568, 서열번호: 569, 서열번호: 570, 서열번호: 571, 서열번호: 572, 서열번호: 573, 서열번호: 574, 서열번호: 575, 서열번호: 576, 서열번호: 577, 서열번호: 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583, 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택되고, VL 도메인의 아미노산 서열은 서열번호:874인, 이종이량체 항체.
  18. 제16항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, VH2 도메인의 아미노산 서열이 서열번호: 585, 서열번호: 870, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호:596, 서열번호:597, 서열번호:598, 서열번호:599, 서열번호:600, 서열번호:601, 서열번호:602, 서열번호:603, 서열번호: 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호: 613, 서열번호: 614, 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호:621, 서열번호:622, 서열번호:623, 서열번호:624, 서열번호:1198, 서열번호:1199, 서열번호:625, 서열번호:626, 서열번호: 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635 , 서열번호:636, 서열번호:637, 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호: 642, 서열번호: 643, 서열번호: 644, 서열번호: 645, 서열번호: 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이종이량체 항체.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인이 각각 변이체 Fc 도메인인, 이종이량체 항체.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택되는 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체: S364K/E357Q: L368D/K370S; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W: T366S/L368A/Y407V.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인이 이종이중체 비대칭 변이체 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각이 하나 이상의 절제 변이체를 포함하는, 이종이량체 항체.
  23. 제22항에 있어서, 하나 이상의 절제 변이체가 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나가 pI 변이체를 더 포함하는, 이종이량체 항체.
  25. 제24항에 있어서, 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3가 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고,
    제2 변이형 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고,
    넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  27. 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인이 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  28. 이종이량체 항체로서,
    a) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-제1 도메인 링커-scFv-제2 도메인 링커-CH2-CH3을 포함하는 제1 단량체
    (여기서 VH1은 제1 가변 중쇄 도메인이고, scFv는 항-CD28 scFv이고, CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임);
    b) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3을 포함하는 제2 단량체(여기서 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임); 및
    c) N-말단에서 C-말단으로 VL1-CL을 포함하는 경쇄(여기서 VL1은 가변 경 도메인이고 CL은 불변 경 도메인임)를 포함하고,
    VH1 도메인 및 제1 VL1 도메인 각각은 함께 제1 항원 결합 도메인(ABD)을 형성하고 scFv는 제2 VH 도메인(VH2), scFv 링커 및 제2 VL 도메인(VL2)을 포함하고, VH2 및 VL2는 제2 ABD를 형성하고, 여기서 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 종양 표적 항원(TTA)에 결합하는, 이종이량체 항체.
  29. 제28항에 있어서, 제1 ABD가 인간 CD28에 결합하고 제2 ABD가 TTA에 결합하는, 이종이량체 항체.
  30. 제28항에 있어서, 제1 ABD가 TTA에 결합하고 제2 ABD가 인간 CD28에 결합하는, 이종이량체 항체.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VL2-scFv 링커-VH2를 포함하는, 이종이량체 항체.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VH2-scFv 링커-VL2를 포함하는, 이종이량체 항체.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, VH2의 아미노산 서열이 서열번호: 870, 서열번호: 585, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호:596, 서열번호:597, 서열번호:598, 서열번호:599, 서열번호:600, 서열번호:601, 서열번호:602, 서열번호:603, 서열번호: 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호: 613, 서열번호: 614, 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호:621, 서열번호:622, 서열번호:623, 서열번호:624, 서열번호:1198, 서열번호:1199, 서열번호:625, 서열번호:626, 서열번호: 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635 , 서열번호:636, 서열번호:637, 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호: 642, 서열번호: 643, 서열번호: 644, 서열번호: 645, 서열번호: 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651로 이루어진 군으로부터 선택되고; VL2의 아미노산 서열이 서열번호:874, 서열번호:652, 서열번호:653, 서열번호:654, 서열번호:655, 서열번호: 656, 서열번호: 657, 서열번호: 658, 서열번호: 659, 서열번호: 660, 서열번호: 661, 서열번호: 662, 서열번호: 663, 서열번호: 664, 서열번호: 665, 서열번호: 666, 서열번호: 667, 서열번호: 668, 서열번호: 669, 서열번호: 670, 서열번호: 671, 서열번호: 672, 서열번호: 673, 서열번호: 674, 서열번호: 675, 서열번호: 676, 서열번호: 677, 서열번호: 678, 서열번호: 679, 서열번호: 680, 서열번호: 681, 서열번호: 682, 서열번호: 683, 서열번호: 684, 서열번호: 685, 서열번호: 686, 서열번호: 687, 서열번호: 688, 서열번호: 689, 서열번호: 690, 서열번호: 691, 서열번호: 692, 서열번호: 693, 서열번호: 694, 서열번호: 695, 서열번호: 696, 서열번호: 697, 서열번호: 698, 서열번호: 699, 서열번호: 700, 서열번호: 701, 서열번호: 702, 서열번호: 703, 서열번호: 704, 서열번호: 705, 서열번호: 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호: 712, 서열번호: 713, 서열번호: 714, 서열번호: 715, 서열번호: 716, 서열번호: 717, 서열번호: 718, 서열번호: 719, 서열번호: 720, 서열번호: 721, 서열번호: 722, 서열번호: 723, 서열번호: 724, 서열번호: 725, 서열번호: 726, 서열번호: 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호: 736, 서열번호: 737, 서열번호: 738, 서열번호: 739, 서열번호: 740, 서열번호: 741, 서열번호: 742, 서열번호: 743, 서열번호: 744, 서열번호: 745, 서열번호: 746, 서열번호: 747, 서열번호: 748, 서열번호: 749, 서열번호: 750, 서열번호: 751, 서열번호: 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200, 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이종이량체 항체.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, TTA가 인간 B7H3인, 이종이량체 항체.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인이 각각 변이체 Fc 도메인인, 이종이량체 항체.
  36. 제35항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택되는 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체: S364K/E357Q: L368D/K370S; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W: T366S/L368A/Y407V.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인이 이종이중체 비대칭 변이체 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  38. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각이 하나 이상의 절제 변이체를 포함하는, 이종이량체 항체.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 절제 변이체가 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나가 pI 변이체를 더 포함하는, 이종이량체 항체.
  41. 제40항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  42. 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del을 포함하는 이종이량체 항체. /S267K,
    제1 변이형 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고,
    넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  43. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인이 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  44. a) 이종이량체 항체로서,
    1. 제1 단량체로서,
    2. 제1 가변 중 도메인, scFv 링커, 및 제1 가변 경 도메인을 포함하는 scFv; 및
    제1 Fc 도메인을 포함하며, 여기서 scFv는 도메인 링커를 사용하여 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유결합으로 부착되어 있는, 제1 단량체;
    b) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3을 포함하는 제2 단량체(여기서 VH는 제1 가변 중 도메인이고 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임); 및
    c) N-말단에서 C-말단으로 VL1-CL을 포함하는 경쇄(여기서 VL1은 가변 경 도메인이고 CL은 불변 경 도메인임)를 포함하고,
    VH1 및 VL1은 함께 제1 ABD를 형성하고, scFv는 제2 VH 도메인(VH2), scFv 링커, 및 제2 VL 도메인(VL2)을 포함하고, 여기서 VH2 및 VL2는 함께 제2 ABD를 형성하고, 여기서 제1 ABD 및 제2 ABD 중 하나는 CD28에 결합하고 제1 ABD 및 제2 ABD 중 다른 하나는 TTA에 결합하는, 이종이량체 항체.
  45. 제44항에 있어서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VL2-scFv 링커-VH2를 포함하는, 이종이량체 항체.
  46. 제44항에 있어서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VH2-scFv 링커-VL2를 포함하는, 이종이량체 항체.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 ABD가 인간 CD28에 결합하고, 여기서 VH2의 아미노산 서열이 서열번호: 870, 서열번호: 585, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호: 596, 서열번호: 597, 서열번호 598, 서열번호 599, 서열번호 600, 서열번호 601, 서열번호 602, 서열번호 603, 서열번호 604, 서열번호 605, 서열번호: 606, 서열번호: 607, 서열번호: 608, 서열번호: 609, 서열번호: 610, 서열번호: 611, 서열번호: 612, 서열번호: 613, 서열번호: 614, 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호: 621, 서열번호: 622, 서열번호 623, 서열번호 624, 서열번호 1198, 서열번호 1199, 서열번호 625, 서열번호 626, 서열번호 627, 서열번호 628, 서열번호: 629, 서열번호: 630, 서열번호: 631, 서열번호: 632, 서열번호: 633, 서열번호: 634, 서열번호: 635, 서열번호: 636, 서열번호: 637, 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호: 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 :651로 이루어진 군으로부터 선택되고, VL2의 아미노산 서열이 서열번호:874, 서열번호:652, 서열번호:653, 서열번호:654, 서열번호:655, 서열번호: 656, 서열번호: 657, 서열번호: 658, 서열번호: 659, 서열번호: 660, 서열번호: 661, 서열번호: 662, 서열번호: 663, 서열번호: 664, 서열번호: 665, 서열번호: 666, 서열번호: 667, 서열번호: 668, 서열번호: 669, 서열번호: 670, 서열번호: 671, 서열번호: 672, 서열번호: 673, 서열번호: 674, 서열번호: 675, 서열번호: 676, 서열번호: 677, 서열번호: 678, 서열번호: 679, 서열번호: 680, 서열번호: 681, 서열번호: 682, 서열번호: 683, 서열번호: 684, 서열번호: 685, 서열번호: 686, 서열번호: 687, 서열번호: 688, 서열번호: 689, 서열번호: 690, 서열번호: 691, 서열번호: 692, 서열번호: 693, 서열번호: 694, 서열번호: 695, 서열번호: 696, 서열번호: 697, 서열번호: 698, 서열번호: 699, 서열번호: 700, 서열번호: 701, 서열번호: 702, 서열번호: 703, 서열번호: 704, 서열번호: 705, 서열번호: 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호: 712, 서열번호: 713, 서열번호: 714, 서열번호: 715, 서열번호: 716, 서열번호: 717, 서열번호: 718, 서열번호: 719, 서열번호: 720, 서열번호: 721, 서열번호: 722, 서열번호: 723, 서열번호: 724, 서열번호: 725, 서열번호: 726, 서열번호: 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호: 736, 서열번호: 737, 서열번호: 738, 서열번호: 739, 서열번호: 740, 서열번호: 741, 서열번호: 742, 서열번호: 743, 서열번호: 744, 서열번호: 745, 서열번호: 746, 서열번호: 747, 서열번호: 748, 서열번호: 749, 서열번호: 750, 서열번호: 751, 서열번호: 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200, 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이종이량체 항체.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인이 각각 변이형 Fc 도메인인, 이종이량체 항체.
  49. 제48항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택되는 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체: S364K/E357Q: L368D/K370S; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W: T366S/L368A/Y407V.
  50. 제49항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인이 이종이중체 비대칭 변이체 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각이 하나 이상의 절제 변이체를 포함하는, 이종이량체 항체.
  52. 제51항에 있어서, 하나 이상의 절제 변이체가 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나가 pI 변이체를 더 포함하는, 이종이량체 항체.
  54. 제53항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del을 포함하는 이종이량체 항체. /S267K,
    제1 변이형 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고,
    넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인이 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  57. 이종이량체 항체로서,
    a) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3-도메인 링커-scFv를 포함하는 제1 단량체
    (여기서 VH1은 제1 가변 중쇄 도메인이고, scFv는 항-CD28 scFv이고, CH2-CH3은 제1 Fc 도메인임);
    b) N-말단에서 C-말단으로, VH1-CH1-힌지-CH2-CH3을 포함하는 제2 단량체(여기서 CH2-CH3은 제2 Fc 도메인임); 및
    c) N-말단에서 C-말단으로 VL1-CL을 포함하는 경쇄(여기서 VL1은 가변 경 도메인이고 CL은 불변 경 도메인임)를 포함하고,
    VH1 도메인 및 제1 VL1 도메인 각각은 함께 제1 항원 결합 도메인(ABD)을 형성하고 scFv는 제2 VH 도메인(VH2), scFv 링커 및 제2 VL 도메인(VL2)을 포함하고, VH2 및 VL2는 함께 제2 ABD를 형성하고, 여기서 제1 및 제2 ABD 중 하나는 인간 CD28에 결합하고 제1 및 제2 ABD 중 다른 하나는 종양 표적 항원(TTA)에 결합하는, 이종이량체 항체.
  58. 제57항에 있어서, 제1 ABD가 인간 CD28에 결합하고 제2 ABD가 TTA에 결합하는, 이종이량체 항체.
  59. 제57항에 있어서, 제1 ABD가 TTA에 결합하고 제2 ABD가 인간 CD28에 결합하는, 이종이량체 항체.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VL2-scFv 링커-VH2를 포함하는, 이종이량체 항체.
  61. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 N-에서 C-말단까지 VH2-scFv 링커-VL2를 포함하는, 이종이량체 항체.
  62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, VH2의 아미노산 서열이 서열번호: 870, 서열번호: 585, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호:596, 서열번호:597, 서열번호:598, 서열번호:599, 서열번호:600, 서열번호:601, 서열번호:602, 서열번호:603, 서열번호: 604, 서열번호 605, 서열번호 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호: 613, 서열번호: 614, 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호:621, 서열번호:622, 서열번호:623, 서열번호:624, 서열번호:1198, 서열번호:1199, 서열번호:625, 서열번호:626, 서열번호: 627, 서열번호 628, 서열번호 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635 , 서열번호:636, 서열번호:637, 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호: 642, 서열번호: 643, 서열번호: 644, 서열번호: 645, 서열번호: 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호 650, 및 서열번호 651로 이루어진 군으로부터 선택되고; VL2의 아미노산 서열이 서열번호:874, 서열번호:652, 서열번호:653, 서열번호:654, 서열번호:655, 서열번호: 656, 서열번호: 657, 서열번호: 658, 서열번호: 659, 서열번호: 660, 서열번호: 661, 서열번호: 662, 서열번호: 663, 서열번호: 664, 서열번호: 665, 서열번호: 666, 서열번호: 667, 서열번호: 668, 서열번호: 669, 서열번호: 670, 서열번호: 671, 서열번호: 672, 서열번호: 673, 서열번호: 674, 서열번호: 675, 서열번호: 676, 서열번호: 677, 서열번호: 678, 서열번호: 679, 서열번호: 680, 서열번호: 681, 서열번호: 682, 서열번호: 683, 서열번호: 684, 서열번호: 685, 서열번호: 686, 서열번호: 687, 서열번호: 688, 서열번호: 689, 서열번호: 690, 서열번호: 691, 서열번호: 692, 서열번호: 693, 서열번호: 694, 서열번호: 695, 서열번호: 696, 서열번호: 697, 서열번호: 698, 서열번호: 699, 서열번호: 700, 서열번호: 701, 서열번호: 702, 서열번호: 703, 서열번호: 704, 서열번호: 705, 서열번호: 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호: 712, 서열번호: 713, 서열번호: 714, 서열번호: 715, 서열번호: 716, 서열번호: 717, 서열번호: 718, 서열번호: 719, 서열번호: 720, 서열번호: 721, 서열번호: 722, 서열번호: 723, 서열번호: 724, 서열번호: 725, 서열번호: 726, 서열번호: 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호: 736, 서열번호: 737, 서열번호: 738, 서열번호: 739, 서열번호: 740, 서열번호: 741, 서열번호: 742, 서열번호: 743, 서열번호: 744, 서열번호: 745, 서열번호: 746, 서열번호: 747, 서열번호: 748, 서열번호: 749, 서열번호: 750, 서열번호: 751, 서열번호: 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200, 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이종이량체 항체.
  63. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, TTA가 인간 B7H3인, 이종이량체 항체.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인이 각각 변이형 Fc 도메인인, 이종이량체 항체.
  65. 제64항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 하기 이종이량체 변이체로부터 선택되는 이종이량체 비대칭 변이체 세트를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체: S364K/E357Q: L368D/K370S; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; 및 T366W: T366S/L368A/Y407V.
  66. 제65항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인이 이종이중체 비대칭 변이체 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  67. 제57항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각이 하나 이상의 절제 변이체를 포함하는, 이종이량체 항체.
  68. 제67항에 있어서, 하나 이상의 절제 변이체가 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  69. 제57항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 단량체 또는 제2 단량체 중 하나가 pI 변이체를 더 포함하는, 이종이량체 항체.
  70. 제69항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 pI 변이체 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하고, 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  71. 제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단량체의 CH1-힌지-CH2-CH3이 아미노산 변이체 L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del을 포함하는 이종이량체 항체. /S267K,
    제1 변이형 Fc 도메인은 아미노산 변이체 S364K/E357Q/ E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고,
    넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인, 이종이량체 항체.
  72. 제57항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 변이형 Fc 도메인과 제2 변이형 Fc 도메인이 각각 아미노산 변이체 428L/434S를 포함하는, 이종이량체 항체.
  73. 핵산 조성물로서,
    a) 내지 제72항 중 어느 한 항의 상기 제1 단량체를 인코딩하는 제1 핵산;
    b) 내지 제72항 중 어느 한 항의 상기 제2 단량체를 인코딩하는 제2 핵산; 및
    c) 내지 제72항 중 어느 한 항의 상기 경쇄를 인코딩하는 제3 핵산을 포함하는, 핵산 조성물.
  74. 발현 벡터 조성물로서,
    a) 제73항의 상기 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터;
    b) 제73항의 상기 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터; 및
    c) 제73항의 상기 제3 핵산을 포함하는 제3 발현 벡터를 포함하는, 발현 벡터 조성물.
  75. 제74항의 발현 벡터 조성물을 포함하는, 숙주세포.
  76. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 이종이량체 항체의 제조 방법으로서, 제75항의 상기 숙주세포를 상기 이종이량체 항체가 발현되는 조건 하에서 배양하는 단계 및 상기 이종이량체 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 이종이량체 항체의 제조 방법.
  77. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 이종이량체 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
  78. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
    a) TTA가 인간 B7H3인 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 이종이량체 항체; 및
    b) CD3 및 B7H3에 결합하는 이중특이적 항체.
  79. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
    a) TTA가 인간 B7H3인 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 따른 이종이량체 항체; 및
    b) 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 체크포인트 억제제.
  80. 다음을 포함하는 항-CD28 ABD를 포함하는 조성물:
    a) 서열번호: 870, 서열번호: 585, 서열번호: 586, 서열번호: 587, 서열번호: 588, 서열번호: 589, 서열번호: 590, 서열번호: 591, 서열번호: 592, 서열번호: 593, 서열번호: 594, 서열번호: 595, 서열번호: 596, 서열번호: 597, 서열번호: 598, 서열번호: 599, 서열번호:600, 서열번호:601, 서열번호:602, 서열번호:603, 서열번호:604, 서열번호:605, 서열번호: 606, 서열번호 607, 서열번호 608, 서열번호 609, 서열번호 610, 서열번호 611, 서열번호 612, 서열번호 613, 서열번호 614 , 서열번호: 615, 서열번호: 616, 서열번호: 617, 서열번호: 618, 서열번호: 619, 서열번호: 620, 서열번호: 621, 서열번호: 622, 서열번호: 623, 서열번호:624, 서열번호:1198, 서열번호:1199, 서열번호:625, 서열번호:626, 서열번호:627, 서열번호:628, 서열번호: 629, 서열번호 630, 서열번호 631, 서열번호 632, 서열번호 633, 서열번호 634, 서열번호 635, 서열번호 636, 서열번호 637 , 서열번호: 638, 서열번호: 639, 서열번호: 640, 서열번호: 641, 서열번호 642, 서열번호 643, 서열번호 644, 서열번호 645, 서열번호 646, 서열번호 647, 서열번호 648, 서열번호 649, 서열번호: 650, 서열번호: 651, 서열번호: 652, 서열번호: 653, 서열번호: 654, 서열번호: 655, 서열번호: 656, 서열번호: 657, 서열번호: 658, 서열번호 659, 서열번호 670, 서열번호 671, 및 서열번호 672로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인;
    b) 서열번호:874, 서열번호:652, 서열번호:653, 서열번호:654, 서열번호:655, 서열번호: 656, 서열번호: 657, 서열번호: 658, 서열번호: 659, 서열번호: 660, 서열번호: 661, 서열번호: 662, 서열번호: 663, 서열번호: 664, 서열번호: 665, 서열번호: 666, 서열번호: 667, 서열번호: 668, 서열번호: 669, 서열번호: 670, 서열번호: 671, 서열번호: 672, 서열번호: 673, 서열번호: 674, 서열번호: 675, 서열번호: 676, 서열번호: 677, 서열번호: 678, 서열번호: 679, 서열번호: 680, 서열번호: 681, 서열번호: 682, 서열번호: 683, 서열번호: 684, 서열번호: 685, 서열번호: 686, 서열번호: 687, 서열번호: 688, 서열번호: 689, 서열번호: 690, 서열번호: 691, 서열번호: 692, 서열번호: 693, 서열번호: 694, 서열번호: 695, 서열번호: 696, 서열번호: 697, 서열번호: 698, 서열번호: 699, 서열번호: 700, 서열번호: 701, 서열번호: 702, 서열번호: 703, 서열번호: 704, 서열번호: 705, 서열번호: 706, 서열번호 707, 서열번호 708, 서열번호 709, 서열번호 710, 서열번호 711, 서열번호: 712, 서열번호: 713, 서열번호: 714, 서열번호: 715, 서열번호: 716, 서열번호: 717, 서열번호: 718, 서열번호: 719, 서열번호: 720, 서열번호: 721, 서열번호: 722, 서열번호: 723, 서열번호: 724, 서열번호: 725, 서열번호: 726, 서열번호: 727, 서열번호 728, 서열번호 729, 서열번호 730, 서열번호 731, 서열번호 732, 서열번호 733, 서열번호 734, 서열번호 735, 서열번호: 736, 서열번호: 737, 서열번호: 738, 서열번호: 739, 서열번호: 740, 서열번호: 741, 서열번호: 742, 서열번호: 743, 서열번호: 744, 서열번호: 745, 서열번호: 746, 서열번호: 747, 서열번호: 748, 서열번호: 749, 서열번호: 750, 서열번호: 751, 서열번호: 752, 서열번호 753, 서열번호 754, 서열번호 755, 서열번호 1200, 및 서열번호 756으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인;
  81. 제 80항에 있어서, 상기 조성물은 다음을 포함하는 항체인, 조성물:
    a) VH-CH1-힌지-CH2-CH3를 포함하는 중쇄; 및
    b) VL-CL을 포함하는 경쇄.
  82. 다음을 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물:
    a) 서열번호:518, 서열번호:928, 서열번호:497, 서열번호:498, 서열번호: 499, 서열번호 500, 서열번호 501, 서열번호 502, 서열번호 503, 서열번호 504, 서열번호 505, 서열번호 506, 서열번호: 507, 서열번호: 508, 서열번호: 509, 서열번호: 510, 서열번호: 511, 서열번호: 512, 서열번호: 513, 서열번호: 514, 서열번호: 515, 서열번호: 516, 서열번호: 517, 서열번호: 519, 서열번호: 520, 서열번호: 521, 서열번호: 522, 서열번호: 523, 서열번호: 524, 서열번호: 525, 서열번호 526, 서열번호 527, 서열번호 528, 서열번호 529, 서열번호 530, 서열번호 531, 서열번호 532, 서열번호: 533, 서열번호: 534, 서열번호: 535, 서열번호: 536, 서열번호: 537, 서열번호: 538, 서열번호: 539, 서열번호: 540, 서열번호: 541, 서열번호: 542, 서열번호: 543, 서열번호: 544, 서열번호: 545, 서열번호: 546, 서열번호: 547, 서열번호: 548, 서열번호: 549, 서열번호: 550, 서열번호 551, 서열번호 552, 서열번호 553, 서열번호 554, 서열번호 555, 서열번호 556, 서열번호 557, 서열번호 558, 서열번호 559, 서열번호 560, 서열번호: 561, 서열번호: 562, 서열번호: 563, 서열번호: 564, 서열번호: 565, 서열번호: 566, 서열번호: 567, 서열번호: 568, 서열번호: 569, 서열번호: 570, 서열번호: 571, 서열번호: 572, 서열번호: 573, 서열번호: 574, 서열번호: 575, 서열번호: 576, 서열번호: 577, 서열번호: 578, 서열번호 579, 서열번호 580, 서열번호 581, 서열번호 582, 서열번호 583, 및 서열번호 584로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및
    b) 서열번호:874 및 서열번호:932로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
  83. 다음을 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물:
    a) 서열번호:946의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및
    b) 서열번호:950의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
  84. 다음을 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물:
    a) 서열번호:956의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및
    b) 서열번호:960의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
  85. 다음을 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물:
    a) 서열번호:964의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및
    b) 서열번호:968의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
  86. 하기를 포함하는 항-B7H3 ABD를 포함하는 조성물:
    a) 서열번호:972의 아미노산 서열을 갖는 가변 중 도메인; 및
    b) 서열번호:976의 아미노산 서열을 갖는 가변 경 도메인.
  87. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기를 포함하는 항체인 조성물:
    a) CH1-힌지-CH2-CH3에 연결된 VH를 포함하는 중쇄; 및
    b) CL에 연결된 VL을 포함하는 경쇄.
  88. 핵산 조성물로서,
    a) 제80항 또는 제82항의 VH를 인코딩하는 제1 핵산; 및
    b) 각각 제80항 또는 제82항의 VL을 인코딩하는 제2 핵산
  89. 발현 벡터 조성물로서,
    a) 제88항의 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
    b) 제88항의 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는, 발현 벡터 조성물.
  90. 제88항의 핵산 조성물 또는 제89항의 발현 벡터 조성물을 포함하는, 숙주세포.
  91. 조성물이 발현되는 조건하에서 제90항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 조성물을 회수하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법.
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