KR102586588B1 - 항-cd38 항체를 사용하는 병용 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항-CD38 항체와 올-트랜스 레티노산을 사용한 병용 요법에 관한 것이다.

Description

항-CD38 항체를 사용하는 병용 요법{COMBINATION THERAPIES WITH ANTI-CD38 ANTIBODIES}
본 발명은 항-CD38 항체와 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)을 사용한 병용 요법에 관한 것이다.
B-세포 악성종양은 B-세포 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 모발상 세포 백혈병, 원발성 삼출액 림프종 및 AIDS-관련 비호지킨 림프종을 포함한다. B-세포 악성종양은 진단된 림프종의 85% 초과를 차지한다.
다발성 골수종 (MM)은 낮은 증식 지수와 연장된 수명을 보이는 골수에서의 분비성 형질 세포의 잠재된 축적을 특징으로 하는 B 세포 악성종양이다. 질환은 궁극적으로 뼈와 골수를 공격하여, 골격계 전체에 걸쳐 많은 종양과 병변을 일으킨다. 모든 암의 약 1% 및 모든 혈액 악성종양의 10%를 약간 넘는 정도가 MM에 기인할 수 있다. MM의 발병률은 노령화 인구에서 증가하며, 진단 당시 중위 연령은 약 61세이다.
CD38은 수용체-매개 접착 및 신호전달에서 기능을 가질뿐만 아니라 이의 세포외 효소 활성(ecto-enzymatic activity)을 통해 칼슘 이동을 매개하고, NAD+로부터의 고리형 ADP-리보스 (cADPR)의 형성을 촉매하며, cADPR을 ADP-리보스 (ADPR)로 가수분해 하는 제II형 막 단백질이다. CD38은 사이토카인 분비 및 림프구의 활성화와 증식을 매개하고 (문헌[Funaro et al., J Immunology 145:2390-6, 1990]; 문헌[Terhorst et al., Cell 771-80, 1981]; 문헌[Guse et al., Nature 398:70-3, 1999]), 이의 NAD 글리코하이드롤라제 활성을 통해 조절 T-세포 구획을 조절하는 데 관여되어 있는 세포외 NAD+ 수준을 조절한다 (문헌[Adriouch et al., 14:1284-92, 2012]; 문헌[Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012]).
CD38은 MM 악성 형질 세포 상에서 발현되고, 다양한 혈액학적 악성종양과 관련되어 있다.
MM에 대한 현재 이용가능한 요법에는 화학요법, 줄기 세포 이식, 탈로미드(Thalomid)® (탈리도마이드(thalidomide)), 레블리미드(Revlimid)® (레날리도마이드(lenalidomide)), 벨케이드(Velcade)® (보르테조밉(bortezomib)), 아레디아(Aredia)® (파미드로네이트(pamidronate)) 및 조메타(Zometa)® (졸레드론산(zoledronic acid))이 포함된다. 빈크리스틴(vincristine), BCNU, 멜팔란(melphalan), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 아드리아마이신(adriamycin) 및 프레드니손(prednisone) 또는 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 화학요법제의 병용을 포함하는 현재의 치료 프로토콜은 단지 약 5%의 완전 관해율이 나온다.중위 생존기간은 진단 시점으로부터 약 36 내지 48개월이다. 고용량 화학요법에 이어서 자가 골수 또는 말초 혈액 단핵 세포 이식을 사용하는 최근의 발전은 완전 관해율과 관해 기간을 증가시켰지만, 전체 생존은 약간만 연장되었고 치료에 대한 증거는 얻지 못하였다. 결국, 인터페론-알파 (IFN-α)를 단독으로 또는 스테로이드와 병용하여 사용하는 요법을 유지하는 경우에도 모든 MM 환자가 재발한다. 따라서, 다발성 골수종 및 다른 B-세포 악성종양의 치료를 위한 추가적인 요법이 필요하다.
본 발명의 일 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 시험관내 CD38-발현 세포의 사멸을 유도한다.
도 1a는 올-트랜스 레티노산 (ATRA)이 다발성 골수종 (MM) 세포주에서 CD38 발현을 용량 의존성 방식으로 향상시킴을 보여준다. MM 세포주 RPMI8226, UM9 및 XG1을 RPMI-1640 배지 단독으로 또는 0 내지 25 nM의 ATRA와 함께 48시간 동안 인큐베이션한 후, 수집하여 유세포 분석법에 의해 CD38 발현을 측정하였다. 그래프는 하나의 대표적인 실험의 결과를 나타낸다. Y축은 CD38 표면 발현의 평균 형광 강도 (MFI)의 배수 증가를 나타낸다.
도 1b는 ATRA가 MM 세포주에서 CD38 발현을 시간 의존성 방식으로 향상시킴을 보여준다. MM 세포주 RPMI8226, UM9 및 XG1을 RPMI-1640 배지 단독으로 또는 10 nM의 ATRA와 함께 24, 48, 72 또는 96시간 동안 인큐베이션한 후, 수집하여 유세포 분석법에 의해 CD38 발현을 측정하였다. 그래프는 하나의 대표적인 실험의 결과를 나타낸다. Y축은 CD38 표면 발현의 평균 형광 강도 (MFI)의 배수 증가를 나타낸다.
도 2는 ATRA가 MM 환자 유래의 골수 단핵 세포 (BM-MNC)에서 생체외 CD38 발현을 향상시킴을 보여준다. 26명의 MM 환자 유래의 BM-MNC를 RPMI-1640 배지 단독으로 또는 10 nM의 ATRA와 함께 48 동안 인큐베이션한 후, 수집하여 유세포 분석법에 의해 CD38 발현을 측정하였다. Y축은 CD38 표면 발현의 MFI를 나타낸다. 배지: 0시간에서의 배지. ns: 유의미하지 않음. ***p<0.001; ****p<0.0001.
도 3a는 10 ㎍/ml의 다라투무맙(daratumumab)의 존재 하에 CDC 또는 ADCC를 수행하기 전에 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 MM XG1 세포주에서 다라투무맙-유도 보체-의존성 세포독성 (CDC) (상부 패널) 및 항체-의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC) (하부 패널)을 도시한다. Y축은 퍼센트 (%) CDC 또는 ADCC를 나타낸다. 데이터는 적어도 3개의 실험의 평균 및 SEM을 나타낸다. 제시된 그룹 사이의 P-값을 짝지어진 스튜던트 t 검정(paired student's t test)을 사용하여 계산하였다. Dara: 다라투무맙; * p<0.05; ** p<0.01.
도 3b는 10 ㎍/ml의 다라투무맙의 존재 하에 CDC 또는 ADCC를 수행하기 전에 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 MM RPMI8226 세포주에서 다라투무맙-유도 CDC (상부 패널) 및 ADCC (하부 패널)를 도시한다. Y축은 퍼센트 (%) CDC 또는 ADCC를 나타낸다. 데이터는 적어도 3개의 실험의 평균 및 SEM을 나타낸다. 제시된 그룹 사이의 P-값을 짝지어진 스튜던트 t 검정을 사용하여 계산하였다. Dara: 다라투무맙; ns: 유의미하지 않음.
도 3c는 10 ㎍/ml의 다라투무맙의 존재 하에 CDC 또는 ADCC를 수행하기 전에 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처되거나 전처리하지 않은 MM UM9 세포주에서 다라투무맙-유도 CDC (상부 패널) 및 ADCC (하부 패널)를 도시한다. Y축은 퍼센트 (%) CDC 또는 ADCC를 나타낸다. 데이터는 적어도 3개의 실험의 평균 및 SEM을 나타낸다. 제시된 그룹 사이의 P-값을 짝지어진 스튜던트 t 검정을 사용하여 계산하였다. Dara: 다라투무맙; * p<0.05; ns: 유의미하지 않음.
도 4a는 48시간 동안 10 nM의 ATRA를 사용한 1차 MM 세포의 전처리가 1차 MM 세포의 다라투무맙-매개 CDC를 강화시킴을 보여준다. MM 세포를 0 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않았다. 그래프는 16명의 환자 샘플의 혼주 결과(pooled result)를 나타낸다. *** p<0.001, **** p<0.0001. DARA: 다라투무맙.
도 4b는 48시간 동안 10 nM의 ATRA를 사용한 1차 MM 세포의 전처리가 1차 MM 세포의 다라투무맙-매개 ADCC를 강화시킴을 보여준다. MM 세포를 0 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않았다. 그래프는 13명의 환자 샘플의 혼주 결과를 나타낸다. * p<0.05. DARA: 다라투무맙.
도 5a는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 1 및 환자 2로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 5b는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 3 및 환자 4로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 5c는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 5 및 환자 6으로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 5d는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 7 및 환자 8로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 5e는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 9 및 환자 10으로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 5f는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 11 및 환자 12로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 5g는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 13 및 환자 14로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 5h는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 15 및 환자 16으로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 CDC의 결과를 나타낸다.
도 6a는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 3 및 환자 4로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 ADCC의 결과를 나타낸다.
도 6b는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 7 및 환자 8로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 ADCC의 결과를 나타낸다.
도 6c는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 9 및 환자 10으로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 ADCC의 결과를 나타낸다.
도 6d는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 14 및 환자 15로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 ADCC의 결과를 나타낸다.
도 6e는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 16 및 환자 17로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 ADCC의 결과를 나타낸다.
도 6f는 1 내지 10 ㎍/ml 범위의 농도의 다라투무맙에서 도면에 나타낸 바와 같이 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 전처리하거나 전처리하지 않은 환자 18로부터 단리된 1차 MM 세포의 시험관내 ADCC의 결과를 나타낸다.
도 7은 10 nM의 ATRA의 존재 하에 함유하거나 (검정색 막대) 함유하지 않은 (백색 막대) 세포 인큐베이션 전후에 MM 환자로부터 단리된 BM-MNC에서의 CD38 발현 수준을 나타낸다. 동일한 환자 샘플을 도 4a, 도 4b, 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이 ADCC 및 CDC 분석에 사용하였다.
도 8a는 0 내지 25 nM의 ATRA로 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후, RPMI8226 세포에서 CD55, CD59 및 CD46의 발현의 ATRA-유도 감소를 나타낸다. MFI; 평균 형광 강도. CD55, CD59 및 CD46의 발현을 유세포 분석법을 사용하여 평가하였다. 상부 패널: MFI; 하부 패널: 대조군에 비교하여 MFI 배수 변화.
도 8b는 0 내지 25 nM의 ATRA로 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후, UM9 세포에서 CD55, CD59 및 CD46의 발현의 ATRA-유도 감소를 나타낸다. MFI; 평균 형광 강도. CD55, CD59 및 CD46의 발현을 유세포 분석법을 사용하여 평가하였다. 상부 패널: MFI; 하부 패널: 대조군에 비교하여 MFI 배수 변화.
도 8c는 0 내지 25 nM의 ATRA로 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후, XG1 세포에서 CD55, CD59 및 CD46의 발현의 ATRA-유도 감소를 나타낸다. MFI; 평균 형광 강도. CD55, CD59 및 CD46의 발현을 유세포 분석법을 사용하여 평가하였다. 상부 패널: MFI; 하부 패널: 대조군에 비교하여 MFI 배수 변화.
도 9a는 나타낸 바와 같이, 10 nM의 ATRA를 함유하거나 (회색 막대) 함유하지 않는 (검정색 막대) 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후 1차 MM 세포에서 CD55 발현의 ATRA-유도 감소를 나타낸다. * p = 0.019.
도 9b는 나타낸 바와 같이, 10 nM의 ATRA를 함유하거나 (회색 막대) 함유하지 않는 (검정색 막대) 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후 1차 MM 세포에서 CD59 발현의 ATRA-유도 감소를 나타낸다. ** p = 0.0047.
도 9c는 나타낸 바와 같이, 10 nM의 ATRA를 함유하거나 (회색 막대) 함유하지 않는 (검정색 막대) 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후 1차 MM 세포에서 CD46 발현에 대한 ATRA의 영향을 나타낸다. ns: 유의미하지 않음.
도 10a는 10 nM의 ATRA를 함유하거나 (검정색 막대) 함유하지 않는 (백색 막대) 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후 16명의 MM 환자로부터 단리된 1차 MM 세포에서 CD55 발현을 나타낸다. 동일한 환자 샘플을 도 5에 나타낸 바와 같은 CDC 분석에 사용하였다.
도 10b는 10 nM의 ATRA를 함유하거나 (검정색 막대) 함유하지 않는 (백색 막대) 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후 16명의 MM 환자로부터 단리된 1차 MM 세포에서 CD59 발현을 나타낸다. 동일한 환자 샘플을 도 5에 나타낸 바와 같은 CDC 분석에 사용하였다.
도 10c는 10 nM의 ATRA를 함유하거나 (검정색 막대) 함유하지 않는 (백색 막대) 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 후 16명의 MM 환자로부터 단리된 1차 MM 세포에서 CD46 발현을 나타낸다. 동일한 환자 샘플을 도 5에 나타낸 바와 같은 CDC 분석에 사용하였다.
도 11은 ATRA가 인간화 다발성 골수종 마우스 모델에서 다라투무맙에 대한 반응을 향상시킴을 보여준다. 중간엽 줄기 세포 (MSC)-코팅된 스캐폴드를 포함하는 Rag2-/-γc -/- 마우스에 루시페라제-형질전환 XG1 세포를 접종하였다. 마우스를 대조군, ATRA + 이펙터 세포로서 T-세포 고갈된 PBMC (PBMC-T), 다라투무맙 + PBMC-T 또는 다라투무맙 + ATRA + PBMC-T로 처리하고, 형질전환 XG1 세포의 성장에 대해 생물발광 이미징 (BLI)으로 매주 모니터링하였다. 도면은 4개의 스캐폴드를 갖는 각각의 마우스 4마리로 이루어진 처리 그룹 당 종양 부하를 보여준다. 다라투무맙으로 처리된 마우스와 다라투무맙 + ATRA로 처리된 마우스 사이의 통계적 차이를 만-휘트니 U-시험(Mann-Whitney U-test)을 사용하여 계산하였다. * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001; ns: 유의미하지 않음.
"CD38"은 인간 CD38 단백질을 말한다 (동의어: ADP-리보실 사이클라제 1, cADPr 하이드롤라제 1, 고리형 ADP-리보스 하이드롤라제 1). 인간 CD38은 서열 번호: 1에 나타낸 아미노산 서열을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "항체"는 넓은 의미로 의미되며, 뮤린, 인간, 인간-적응화(human-adapted), 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함하는 단일클론 항체, 항체 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 이량체성, 사량체성 또는 다량체성 항체, 및 단일쇄 항체를 포함하는 면역글로불린 분자를 포함한다.
면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류화된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개의 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "항체 단편"은 중쇄 및/또는 경쇄 항원 결합 부위, 예컨대 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 2 및 3, 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 2 및 3, 중쇄 가변 영역(VH), 또는 경쇄 가변 영역(VL)을 보유하는 면역글로불린 분자의 일부분을 말한다. 항체 단편은 VL, VH, CL 및 CHI 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지(hinge) 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CHI 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb) 단편 (문헌[Ward et al., Nature 341:544- 546, 1989])을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 조작되고(engineered) 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일쇄 항체 작제물에 의해 발현되는 경우에 분자내에서, 또는 분자간에 쌍을 이루어서 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 이중항체(diabody)를 형성하며, 이는, 예를 들어, 국제 특허 출원 WO1998/44001호, WO1988/01649호, WO1994/13804호 및 WO1992/01047호에 기재되어 있다. 이들 항체 단편은 당업자에게 잘 알려진 기법을 사용하여 얻어지며, 이들 단편은 전장 항체와 동일한 방식으로 유용성을 위해 스크리닝된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성 을 갖는 다른 항체가 사실상 없는 항체 또는 항체 단편을 말한다 (예를 들어, CD38에 특이적으로 결합하는 항체). 그러나, CD38에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원들, 예컨대 인간 CD38의 오르토상동체(ortholog), 예컨대 마카카 파시큘라리스(Macaca fascicularis)(원숭이(cynomolgus)) CD38과의 교차-반응성을 가질 수 있다. 게다가, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 사실상 없을 수 있다.
항체 가변 영역은 3개의 "항원 결합 부위"가 개재된 "프레임워크" 영역으로 이루어진다. 항원-결합 부위는 다양한 용어를 사용하여 정의된다: VH 내의 3개 (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 VL 내의 3개 (LCDR1, LCDR2, LCDR3)인 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성에 기초하고 (문헌[Wu and Kabat J Exp Med 132:211-50, 1970]; 문헌[Kabat et al Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]); VH 내의 3개 (H1, H2, H3) 및 VL 내의 3개 (L1, L2, L3)인 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 초티아(Chothia) 및 레스크(Lesk)에 의해 정의된 바와 같이, 구조가 초가변성인 항체 가변 도메인의 영역을 말한다 (문헌[Chothia and Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987]). 다른 용어는 "IMGT-CDR"(문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]) 및 "특이성 결정 잔기 용법(Specificity Determining Residue Usage)"(SDRU)(문헌[Almagro, Mol Recognit 17:132-43, 2004])을 포함한다. 인터내셔널 이뮤노진틱스(International ImMunoGeneTics, IMGT) 데이터베이스(http://www_imgt_org)는 항원-결합 부위의 표준화된 넘버링과 정의를 제공한다. CDR, HV, 및 IMGT 도해 사이의 관련성은 문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "초티아 잔기"는 알-라지카니(Al-Lazikani)에 따라 넘버링된 항체 VL 및 VH 잔기이다 (문헌[Al-Lazikani et al., J Mol Biol 273:927-48, 1997]).
"프레임워크" 또는 "프레임워크 서열"은 항원-결합 부위인 것으로 결정된 것 이외의 가변 영역의 나머지 서열이다.
"인간화 항체"는 항원 결합 부위가 인간 이외의 종으로부터 유래되고 가변 영역 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 말한다. 인간화 항체는 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"인간-적응화" 항체 또는 "인간 프레임워크 적응화(human framework adapted, HFA)" 항체는 미국 특허 출원 공개 제2009/0118127호에 기재된 방법에 따라 적응된 인간화 항체를 말한다. 인간-적응화 항체는 최대 CDR 및 FR 유사성, 길이 적합성(length compatibility), 및 CDR1 및 CDR2 루프와 경쇄 CDR3 루프의 일부분의 서열 유사성에 기초하여 억셉터 인간 프레임워크를 선택함으로써 인간화된다.
"인간 항체"는 프레임워크 및 항원 결합 부위 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 말한다. 이 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역 또한 인간 기원의 서열로부터 유래된다.
인간 항체는, 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 시스템은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 유전자자리를 담지하는 유전자도입 인간 이외의 동물, 예컨대 마우스를 포함한다. 인간 항체는 인간 생식세포계열 또는 재배열된 면역글로불린 서열과 비교할 때 아미노산 차이를 포함할 수 있는데, 이는 예를 들어 천연 발생 체세포 돌연변이 또는 프레임워크 또는 항원 결합 부위 내의 치환의 의도적 도입에 기인한다. 전형적으로, 인간 항체는 인간 생식세포계열 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 공통 프레임워크 서열을 함유하거나, 또는, 예를 들어 문헌[Shi et al., J Mol Biol 397:385-96, 2010] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 도입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 항원 결합 부위가 인간 이외의 종으로부터 유래되는 항체는 인간 항체의 정의에 포함되지 않는다.
단리된 인간화 항체는 합성 항체일 수 있다. 인간 항체는 합성 CDR 및/또는 합성 프레임워크를 도입시킨 파지 디스플레이와 같은 시스템을 사용하여 생성될 수 있거나, 시험관내 돌연변이생성을 거쳐 항체 특성을 개선할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 항체를 포함하는데, 이러한 항체는, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자를 위해 유전자도입 또는 염색체도입된(transchromosomal) 동물 (예를 들어, 마우스 또는 래트)로부터 단리된 항체 또는 그로부터 제조된 하이브리도마(hybridoma)(하기에 추가로 기술됨), 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체, 재조합 조합 항체 라이브러리(recombinant combinatorial antibody library)로부터 단리된 항체, 및 다른 DNA 서열에 대해 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체, 또는 Fab 아암 교환을 사용하여 시험관내 생성되는 항체, 예컨대 이중특이성 항체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "단일클론 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제조를 말한다. 단일클론 항체 조성물은 이의 VH, VL 및/또는 VH/VL 쌍을 통한 단일 결합 특이성 및 특정 에피토프(epitope)에 대해 친화성을 나타내거나, 이중특이성 단일클론 항체의 경우에는, 2개의 별개의 에피토프에 대해 이중 결합 특이성을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원의 부분을 의미한다. 에피토프는 통상 아미노산 또는 다당류 곁사슬과 같은 모이어티(moiety)의 화학적으로 활성 (예를 들어, 극성, 비극성 또는 소수성)인 표면 그룹화(grouping)로 이루어지며, 특이적인 3차원 구조 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 입체구조 공간 단위(conformational spatial unit)를 형성하는 연속 및/또는 비연속 아미노산으로 구성될 수 있다. 비연속 에피토프의 경우, 항원의 선형 서열의 상이한 부분으로부터의 아미노산이 단백질 분자의 접힘을 통해 3차원 공간에서 아주 근접하게 된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "변이체"는 하나 이상의 변형(modification), 예를 들어 치환, 삽입 또는 결실에 의해 기준 폴리펩티드 또는 기준 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 말한다.
"상승효과", "상승작용" 또는 "상승적"은 병용물의 예상되는 부가적 효과보다 더 높은 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "와 병용하여"는 둘 이상의 치료제가 대상에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단일 제제로서 동시에 또는 단일 제제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료 동안 종양 또는 종양 세포의 발생, 성장 또는 확산과 같은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 질환을 둔화 (감소)시키거나, 유익하거나 바람직한 임상 결과를 제공하는 목적의 치료적 치료를 말한다. 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 완화, 질환 정도의 저하, 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 질환 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 고식 및 관해 (부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상이 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 대상에는 이미 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 질환를 가진 대상뿐만 아니라 생리학적 변화 또는 질환을 갖기 쉬운 대상이 포함된다.
(예를 들어, 세포, 예컨대 종양 세포와 관련하여) "성장을 억제한다"는, 치료제, 또는 치료제 또는 약물의 병용물과 접촉될 때 시험관내 또는 생체내 세포 성장에 있어서, 당업자에게 잘 알려진 적절한 제어 조건에서 성장된 동일한 세포의 성장과 대비할 때, 측정가능한 감소를 말한다. 시험관내 또는 생체내 세포 성장의 억제는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 100%일 수 있다. 세포 성장의 억제는 다양한 매커니즘에 의해, 예를 들어 항체-의존성 세포-매개 독성 (ADCC), 항체 의존성 세포 식작용 (ADCP), 보체 의존성 세포독성 (CDC), 세포사멸, 괴사 또는 세포 증식의 억제에 의해 일어날 수 있다.
"치료적 유효량"은 필요한 투여량으로 그리고 필요한 기간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 말한다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제의 병용물의 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효한 치료제 또는 치료제의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(웰-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 종양의 정지성 또는 지연성 성장 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.
본 발명은 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 환자를 CD38 항체를 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 ATRA가 MM 세포 상의 CD38 발현을 향상시킴으로써 낮은 수준, 중간 수준 또는 높은 수준의 CD38을 발현하는 1차 MM 세포의 ADCC 및/또는 CDC에 의한 항-CD38 항체 다라투무맙-매개 용해를 증가시킨다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다. ATRA는 또한 시험관내 다라투무맙-매개 CDC 및/또는 ADCC에 내성이거나, 사전에 많은 치료를 받은 이중-불응성 (레날리도마이드-불응성 및 보르테조밉-불응성) 질환을 갖는 다발성 골수종 환자로부터 얻은 1차 MM 샘플에서 다라투무맙-매개 ADCC 및/또는 CDC를 유도할 수 있다. ATRA는 다라투무맙-매개 CDC를 ADCC보다 높은 정도로 증가시켰는데, 이는 ATRA가 또한 보체-억제 단백질 CD55 및 CD59를 하향조절한다는 결과로 설명될 수 있다.
ATRA (CAS 302-79-4)는 잘 알려진 분자 구조를 갖는다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도한다.
본 발명의 방법은 임의의 분류에 속하는 동물 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 동물의 예에는 포유동물, 예컨대 인간, 설치류, 개, 고양이 및 가축이 포함된다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 시험관내 CDC에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도한다.
"CD38-양성 혈액학적 악성종양"은 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한 CD38을 발현하는 종양 세포의 존재를 특징으로 하는 혈액학적 악성종양을 말한다. 이러한 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 예는 전구 B-세포 림프아구성 백혈병/림프종 및 B-세포 비호지킨 림프종; 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병 및 성숙 B-세포 신생물, 예컨대 B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), B-세포 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) -저등급, 중간등급 및 고등급 FL을 포함함-, 피부 소포 중심 림프종, 번연부 B-세포 림프종(MALT 유형, 림프절 및 비장 유형), 모발상 세포 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 형질세포종, 다발성 골수종(MM), 형질 세포 백혈병, 이식 후 림프증식성 장애, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병 및 역형성 대세포 림프종(ALCL)이다.
CD38은 또한 다양한 악성 혈액학적 질환에서 발현되는데, 이러한 질환에는 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종, 예컨대 B-세포 만성 림프구성 백혈병, T- 및 B-세포 급성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증, 원발성 전신성 아밀로이드증, 외투-세포 림프종, 전림프구성/골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 여포성 림프종, 버킷 림프종, 대과립 림프구성(LGL) 백혈병, NK-세포 백혈병 및 형질-세포 백혈병이 포함된다. 전립선에서의 선상피(glandular epithelium), 췌장에서의 췌도 세포, 이하선을 포함한 선에서의 도관 상피, 기관지 상피 세포, 고환 및 난소에서의 세포 및 결직장 선암종에서의 종양 상피를 포함한 상이한 기원의 상피/내피 세포 상에서의 CD38의 발현이 기재되어 있다. CD38 발현이 관여할 수 있는 다른 질환은, 예를 들어 폐의 기관지-상피 암종, 유방암 (유방의 도관 및 소엽 안을 덮고 있는 상피의 악성 증식으로부터 발달됨), β-세포로부터 발달된 췌장 종양 (인슐린종), 장에서의 상피로부터 발달된 종양 (예를 들어, 선암종 및 편평 세포 암종), 전립선에서의 암종 및 고환에서의 고환종 및 난소암을 포함한다. 중추 신경계에서는, 신경아세포종이 CD38을 발현한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 비호지킨 림프종이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 여포성 림프종 (FL)이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 버킷 림프종 (BL)이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 외투 세포 림프종 (MCL)이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 버킷 림프종 (BL), 여포성 림프종 (FL) 또는 외투-세포 림프종 (MCL)이다.
B-세포 비호지킨 림프종의 예는 림프종양 육아종증, 원발성 삼출액 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 종격 거대 B-세포 림프종, 중쇄 질환(γ, μ, 및 a 질환을 포함함), 면역억제제를 사용하는 요법에 의해 유도된 림프종, 예컨대 사이클로스포린-유도 림프종, 및 메토트렉세이트-유도 림프종이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 발명의 일 실시 형태에서, CD38을 발현하는 세포와 관련된 장애는 호지킨 림프종이다.
CD38을 발현하는 세포와 관련된 장애의 다른 예에는 하기를 포함한 성숙 T 세포 및 NK 세포 신생물을 포함한 T 및 NK 세포로부터 유래된 악성종양이 포함된다: T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 대과립 림프구성 백혈병, 공격적 NK 세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비형(nasal type), 장병증형(enteropathy-type) T-세포 림프종, 간비장 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 아구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종/세자리 증후군(Mycosis Fungoides/Sezary Syndrome), 원발성 피부 CD30 양성 T-세포 림프증식성 장애 (원발성 피부 역형성 대세포 림프종 C-ALCL, 림프종양 구진증, 경계 병변), 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 상세불명의 말초 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종.
골수성 세포로부터 유래된 악성종양의 예에는 급성 전골수구성 백혈병을 포함하는 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는 만성 골수증식성 질환이 포함된다.
임의의 항-CD38 항체는 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
항-CD38 항체의 가변 영역은 기존의 항-CD38 항체로부터 얻어지고, 표준 방법을 사용하여 전장 항체로서 클로닝되거나 다양한 항체 포맷 및 단편으로 클로닝될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 가변 영역 결합 CD38은 국제 특허 출원 WO05/103083호, WO06/125640호, WO07/042309호, WO08/047242호, WO12/092612호, WO06/099875호 및 WO11/154453A1호에 기재되어 있다.
사용될 수 있는 예시적인 항-CD38 항체는 다라투무맙이다. 다라투무맙은 각각 서열 번호: 4 및 5에 나타낸 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열, 각각 서열 번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호: 9, 10 및 11의 경쇄 CDR LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, IgG1/κ 아형을 가지며 미국 특허 제7,829,693호에 기재되어 있다. 다라투무맙 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호: 12에 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호: 13에 나타낸다.
서열 번호: 1
Figure 112017033096283-pct00001
서열 번호: 2
Figure 112017033096283-pct00002
서열 번호: 3
Figure 112017033096283-pct00003
서열 번호: 4
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서열 번호: 5
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서열 번호: 6
Figure 112017033096283-pct00006
서열 번호: 7
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서열 번호: 8
Figure 112017033096283-pct00008
서열 번호: 9
Figure 112017033096283-pct00009
서열 번호: 10
Figure 112017033096283-pct00010
서열 번호: 11
Figure 112017033096283-pct00011
서열 번호: 12
Figure 112017033096283-pct00012
서열 번호: 13
Figure 112017033096283-pct00013
사용될 수 있는 다른 예시적인 항-CD38 항체는 각각 서열 번호: 14 및 15의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제7,829,693호에 기재된 mAb003이다. mAb003의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호: 14
Figure 112017033096283-pct00014
서열 번호: 15
Figure 112017033096283-pct00015
사용될 수 있는 다른 예시적인 항-CD38 항체는 각각 서열 번호: 16 및 17의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 미국 특허 제7,829,693호에 기재된 mAb024이다. mAb024의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호: 16
Figure 112017033096283-pct00016
서열 번호: 17
Figure 112017033096283-pct00017
사용될 수 있는 다른 예시적인 항-CD38 항체는 각각 서열 번호: 18 및 19의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 미국 특허 제8,088,896호에 기재된 MOR-202 (MOR-03087)이다. MOR-202의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호: 18
Figure 112017033096283-pct00018
서열 번호: 19
Figure 112017033096283-pct00019
사용될 수 있는 다른 예시적인 항-CD38 항체는 각각 서열 번호: 20 및 21의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 미국 특허 제8,153,765호에 기재된 이사투시맙(Isatuximab)이다. 이사투시맙의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호 20:
Figure 112017033096283-pct00020
서열 번호 21:
Figure 112017033096283-pct00021
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 다른 예시적인 항-CD38 항체는 국제 특허 출원 WO05/103083호, 국제 특허 출원 WO06/125640호, 국제 특허 출원 WO07/042309호, 국제 특허 출원 WO08/047242호 또는 국제 특허 출원 WO14/178820호에 기재된 것들을 포함한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 또한, 파지 디스플레이 라이브러리로부터 신규로(de novo) 선택될 수 있으며, 여기서 파지는 인간 면역글로불린 또는 그의 부분들, 예컨대 Fab, 단일쇄 항체 (scFv), 또는 쌍을 이루지 않거나 쌍을 이룬 항체 가변 영역들을 발현하도록 조작된다 (문헌[Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000]; 문헌[Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001]; 문헌[Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-314, 1996]; 문헌[Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-6162, 1998]; 문헌[Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991]; 문헌[Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991]). CD38 결합 가변 도메인은, 예를 들어 문헌[Shi et al., J. Mol. Biol. 397:385-96, 2010] 및 국제 특허 출원 공개 WO09/085462호에 기재된 바와 같이 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 융합 단백질로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현하는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 항체 라이브러리는 인간 CD38 세포외 도메인에 대한 결합에 대하여 스크리닝되고, 얻어진 양성 클론은 추가로 특성화되고, Fab가 클론 용해물로부터 단리되고, 이어서 전장 항체로서 클로닝된다. 인간 항체를 단리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 당업계에 확립되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제5,223,409호; 미국 특허 제5,403,484호; 및 미국 특허 제5,571,698호, 미국 특허 제5,427,908호, 미국 특허 제5,580,717호, 미국 특허 제5,969,108호, 미국 특허 제6,172,197호, 미국 특허 제5,885,793호; 미국 특허 제6,521,404호; 미국 특허 제6,544,731호; 미국 특허 제6,555,313호; 미국 특허 제6,582,915호 및 미국 특허 제6,593,081호를 참조한다.
항체의 Fc 부분은 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)과 같은 항체 이펙터 기능을 매개할 수 있다. 그러한 기능은 식작용 또는 용해 활성을 갖는 면역 세포 상의 Fc 수용체에 대한 Fc 이펙터 도메인(들)의 결합에 의해 또는 보체 시스템의 성분에 대한 Fc 이펙터 도메인(들)의 결합에 의해 매개될 수 있다. 전형적으로, Fc-결합 세포 또는 보체 성분에 의해 매개된 효과(들)는 표적 세포, 예를 들어 CD38-발현 세포의 억제 및/또는 고갈을 가져온다. 인간 IgG 동종형 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4는 이펙터 기능에 대해 차별적인 능력을 나타낸다. ADCC는 IgG1 및 IgG3에 의해 매개될 수 있고, ADCP는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4에 의해 매개될 수 있고, CDC는 IgG1 및 IgG3에 의해 매개될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형을 갖는다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 또는 IgG3 동종형을 갖는다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 ADCC에 의해 CD38-발현 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 CDC에 의해 CD38-발현 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 시험관내 ADCC 및 CDC에 의해 CD38-발현 세포의 사멸을 유도한다.
"항체-의존성 세포성 세포독성", 또는 "항체-의존성 세포-매개성 세포독성" 또는 "ADCC"는, 이펙터 세포 상에서 발현되는 Fc 감마 수용체(FcγR)를 통한, 항체-코팅된 표적 세포와 용해 활성을 갖는 이펙터 세포, 예컨대 자연 살해 세포, 단핵구, 대식세포 및 호중구의 상호작용에 의존하는 세포사를 유도하기 위한 기전이다. 예를 들어, NK 세포는 FcγRIIIa를 발현하는 반면에, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIIIa를 발현한다. 항체-코팅된 표적 세포, 예컨대 CD38-발현 세포의 죽음은 막 세공-형성 단백질 및 프로테아제의 분비를 통한 이펙터 세포 활성의 결과로서 일어난다. 시험관내의 항-CD38 항체의 ADCC 활성을 평가하기 위하여, 항체는 면역 이펙터 세포와 조합된 CD38-발현 세포에 첨가될 수 있으며, 이는 항원 항체 복합체에 의해 활성화되어 표적 세포를 세포용해시킬 수 있다. 일반적으로 세포용해는 용해된 세포로부터의 표지(예를 들어, 방사능 기질, 형광 염료 또는 천연 세포내 단백질)의 방출에 의해 탐지된다. 예를 들어, MM과 같은 B-세포 악성종양을 갖는 환자로부터 단리된 1차 BM-MNC 세포가 분석을 위해 사용될 수 있다. 예시적인 분석에서, BM-MNC는 1시간 동안 0.3-10 ㎍/ml의 농도의 항-CD38 항체로 처리될 수 있으며, 1차 CD138+ MM 세포의 생존이 문헌[van der Veer et al., Haematologica 96:284-290, 2001] 또는 문헌[van der Veer et al., Blood Cancer J 1(10):e41, 2011]에 기재된 기술을 사용하는 유세포 분석법으로 측정될 수 있다. MM 세포 용해의 백분율은 본 명세서에 기재된 바와 같은 동종형 대조군에 대하여 측정될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 대조군의 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 ADCC를 유도할 수 있다.
"보체-의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 표적-결합된 항체의 Fc 이펙터 도메인이 보체 성분 C1q에 결합하여 이를 활성화하고, 이는 다시 보체 캐스케이드(cascade)를 활성화하여 표적 세포 사멸을 초래하는 세포사 유도 기전을 말한다. 보체의 활성화는 또한 표적 세포 표면 상에의 보체 성분의 침착을 가져올 수 있는데, 이는 백혈구 상의 보체 수용체 (예를 들어, CR3)에 결합함으로써 ADCC를 용이하게 한다. 예시적인 분석에서, B-세포 악성종양을 갖는 환자로부터 단리된 1차 BM-MNC 세포는 1시간 동안 0.3 내지 10 ㎍/ml의 농도의 항-CD38 항체 및 10% 혼주 인간 혈청으로부터 유래된 보체로 처리될 수 있으며, 1차 CD138+ MM 세포의 생존이 문헌[van der Veer et al., Haematologica 96:284-290, 2011]; 문헌[van der Veer et al., Blood Cancer J 1(10):e41, 2011]에 기재된 기술을 사용하는 유세포 분석법으로 측정될 수 있다. MM 세포 용해의 백분율은 본 명세서에 기재된 바와 같은 동종형 대조군에 대하여 측정될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 CDC를 유도할 수 있다.
ADCC를 유도하는 단일클론 항체의 능력은 이의 올리고당 성분을 조작함으로써 향상될 수 있다. 인간 IgG1 또는 IgG3는 잘 알려진 바이안테나리(biantennary) G0, G0F, G1, G1F, G2 또는 G2F 형태의 글리칸의 대부분에 의해 Asn297에서 N-글리코실화된다. 비조작된 CHO 세포에 의해 생성된 항체는 전형적으로 약 85% 이상의 글리칸 푸코스 함량을 갖는다. Fc 영역에 부착된 바이안테나리 복합형(complex-type) 올리고당으로부터의 코어(core) 푸코스의 제거는, 항원 결합 또는 CDC 활성을 변경시키지 않고서, 개선된 FcγRIIIa 결합을 통해 항체의 ADCC를 향상시킨다. 그러한 항체는 바이안테나리 복합형의 Fc 올리고당을 담지하는 비교적 고도로 탈푸코실화된 항체의 발현으로 이어지는 것으로 보고된 상이한 방법들을 사용하여 달성될 수 있는데, 이러한 방법에는, 예컨대 다음과 같은 것이 있다: 배양물 오스몰랄 농도(osmolality)의 제어 (문헌[Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 Lec13의 적용 (문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-40, 2002]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 EB66의 적용 (문헌[Olivier et al., MAbs;2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서의 래트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용 (문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003]), 특이적으로 α 1,6-푸코실트랜스퍼라제(FUT8) 유전자에 대한 짧은 간섭(small interfering) RNA의 도입 (문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004]) 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III과 골지(Golgi) α-만노시다제 II 또는 강력한 알파-만노시다제 I 억제제인 키푸넨신(kifunensine)의 공동발현 (문헌[Ferrara et al., J Biol Chem281:5032-5036, 2006], 문헌[Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006]; 문헌[Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008]). 본 발명의 방법에, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태의 중 일부 실시 형태에 사용되는 항-CD38 항체에 의해 유도된 ADCC는 또한 항체 Fc에서의 소정 치환에 의해 향상될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어 미국 특허 제6,737,056호에 기재된 바와 같은 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 또는 430 (잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환이다. 본 발명의 방법에, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에 사용되는 항-CD38 항체에 의해 유도된 ADCC는 또한 항체 Fc에서의 소정 치환에 의해 향상될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어, 문헌[Moore et al., Mabs 2:181-189, 2010]에 기재된 바와 같은 아미노산 위치 423, 268, 267 및/또는 113 (잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환이다.
본 명세서에 기재된 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Fc에서의 치환을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Fc 내의 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 및/또는 430 (잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Fc 내의 아미노산 위치 113, 267, 268 및/또는 423 (잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환을 포함한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 발명의 다른 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 항-CD38 항체는 CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호: 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호: 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 (다라투무맙)와 경쟁한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 발명의 다른 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하고, 항-CD38 항체는 CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호: 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호: 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 (다라투무맙)와 경쟁한다.
항체는 잘 알려진 시험관내 방법을 사용하여 CD38에 결합하기 위해 서열 번호: 4의 VH 및 서열 번호: 5의 VL을 갖는 다라투무맙과의 경쟁에 대해 평가될 수 있다. 예시적인 방법에서는, CD38을 재조합적으로 발현하는 CHO 세포를 비표지된 다라투무맙과 4℃에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 과량의 형광 표지된 시험 항체와 4℃에서 45분 동안 인큐베이션할 수 있다. PBS/BSA 중에서 세척한 후에, 표준 방법을 사용하여 유세포 분석법에 의해 형광을 측정할 수 있다. 다른 예시적인 방법에서는, 인간 CD38의 세포외 부분을 ELISA 플레이트의 표면 상에 코팅할 수 있다. 과량의 비표지된 다라투무맙을 약 15분 동안 첨가하고, 이어서 비오티닐화 시험 항체를 첨가할 수 있다. PBS/트윈(Tween) 중에서 세척한 후에, 고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-접합된 스트렙타비딘 및 표준 방법을 사용하여 검출된 신호를 사용하여 비오티닐화 시험 항체의 결합을 검출할 수 있다. 경쟁 검정에서, 다라투무맙이 표지화되고 시험 항체가 비표지화될 수 있음이 용이하게 명백하다. 시험 항체는, 다라투무맙이 시험 항체의 결합을 억제할 경우, 또는 시험 항체가 다라투무맙의 결합을 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 억제할 경우 다라투무맙과 경쟁한다. 시험 항체의 에피토프는, 예를 들어 알려진 방법을 사용하여 펩티드 맵핑 또는 수소/중수소 보호 검정에 의해 추가로 규정될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에 결합하는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에 결합하는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도한다. 항체가 각 영역 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기에 결합하는 경우, 항체는 "영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에 결합한다." 항체는, 서열 번호:2 및 서열 번호: 3 각 영역 내에서, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 항체는 또한 임의로 서열 번호: 2 및 서열 번호: 3의 영역 외의 하나 이상의 잔기에 결합할 수 있다. 결합은 돌연변이생성 연구와 같은 알려진 방법에 의해 또는 항체와 복합체를 형성한 CD38의 결정 구조를 분해함으로써 평가될 수 있다. 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 항체 에피토프는 인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2)에서 적어도 하나의 아미노산 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에서 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 항체 에피토프는 인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2)에서 적어도 2개의 아미노산 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에서 적어도 2개의 아미노산을 포함한다. 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 항체 에피토프는 인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2)에서 적어도 3개의 아미노산 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에서 적어도 3개의 아미노산을 포함한다. 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2)에서 적어도 KRN을 포함하고 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에서 적어도 VQLT(서열 번호 22)를 포함하는 에피토프에 결합한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 실시 형태에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2)에서 적어도 KRN을 포함하고 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에서 적어도 VQLT(서열 번호 22)를 포함하는 에피토프에 결합한다.
인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에 또는 상기 나타낸 바와 같이 최소한 잔기 KRN 및 VQLT (서열 번호: 22)에 결합하는 예시적인 항체는 상기 기재된 바와 같은 특정 VH, VL 및 CDR 서열을 갖는 다라투무맙이다. 인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에 결합하는 항체는, 예를 들어, 표준 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같이 서열 번호: 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드로 마우스를 면역화함으로써 생성될 수 있다. 항체는, 예를 들어, 전술된 바와 같이 CD38에 결합하기 위한 다라투무맙과 시험 항체 사이의 경쟁을 검정함으로써 추가로 평가될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 다양한 친화도(KD)로 인간 CD38에 결합할 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시 형태에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 고친화도로, 예를 들어, 당업자에 의해 실시되는 바와 같이 표면 플라즈몬 공명 또는 키넥사(Kinexa) 방법에 의해 측정한 약 10-7 M 이하, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 × 10-8 M, 1×10-9 M, 약 1×10-10 M, 약 1×10-11 M, 약 1×10-12 M, 약 1×10-13 M, 약 1×10-14 M, 약 1×10-15 M 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값의 KD로 CD38에 결합한다. 하나의 예시적인 친화도는 1×10-8 M 이하이다. 다른 예시적인 친화도는 1×10-9 M 이하이다.
본 명세서에 기재된 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 푸코스 함량이 약 0% 내지 약 15%, 예를 들어 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0%인 바이안테나리 글리칸 구조를 갖는다.
본 명세서에 기재된 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 푸코스 함량이 약 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0%인 바이안테나리 글리칸 구조를 갖는다.
Fc에서의 치환 및 감소된 푸코스 함량은 항-CD38 항체의 ADCC 활성을 향상시킬 수 있다.
"푸코스 함량"은 Asn297에서의 당 사슬 내의 푸코스 단당류의 양을 말한다. 푸코스의 상대량은 모든 당구조(glycostructure)에 대한 푸코스-함유 구조의 백분율이다. 당구조는, 예를 들어 하기와 같은 다수의 방법에 의해 특성화 및 정량화될 수 있다: 1) 국제 특허 출원 WO2008/077546; 2호에 기재된 바와 같이 N-글리코시다제 F 처리된 샘플 (예를 들어, 복합, 혼성, 및 올리고- 및 고-만노스 구조)의 MALDI-TOF를 사용하는 방법; 2) Asn297 글리칸의 효소적 방출을 행하고, 이어서, 유도체화하고, 형광 검출을 사용하는 HPLC(UPLC) 및/또는 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 검출/정량화함에 의한 방법; 3) 엔도(Endo) S, 또는 제1 GlcNAc 단당류와 제2 GlcNAc 단당류 사이를 절단하여 푸코스가 제1 GlcNAc에 부착된 상태로 남겨 두는 다른 효소로 Asn297 글리칸을 처리하거나 처리하지 않고서, 천연 또는 환원된 mAb의 온전한 단백질을 분석하는 방법; 4) 효소적 분해(예를 들어, 트립신 또는 엔도펩티다제 Lys-C)에 의해 mAb를 구성 펩티드들로 효소분해하고, 이어서 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 분리, 검출 및 정량화하는 방법; 또는 5) Asn297에서의 PNGase F에 의한 특이적인 효소적 탈글리코실화에 의해 mAb 단백질로부터 mAb 올리고당을 분리하는 방법. 방출된 올리고당은 형광단으로 표지되고, 하기를 가능하게 하는 다양한 상보적 기법에 의해 분리 및 확인될 수 있다: 실험 질량과 이론 질량의 비교에 의한 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화(matrix-assisted laser desorption ionization, MALDI) 질량 분석에 의한 글리칸 구조의 미세한 특성화, 이온 교환 HPLC(글리코셉(GlycoSep) C)에 의한 시알릴화도(degree of sialylation)의 결정, 순상 HPLC(글리코셉 N)에 의한 친수성 기준에 따른 올리고당 형태의 분리 및 정량화, 및 고성능 모세관 전기영동-레이저 유도 형광(high performance capillary electrophoresis-laser induced fluorescence, HPCE-LIF)에 의한 올리고당의 분리 및 정량화.
본 출원에 사용되는 바와 같은 "저 푸코스" 또는 "저 푸코스 함량"은 푸코스 함량이 약 0% 내지 15%인 항체를 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "정상 푸코스" 또는 "정상 푸코스 함량"은 푸코스 함량이 약 50% 초과, 전형적으로 약 60%, 70%, 80% 초과 또는 85% 초과인 항체를 말한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호: 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1(HCDR1), 2(HCDR2) 및 3(HCDR3) 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1(LCDR1), 2(LCDR2) 및 3(LCDR3) 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호: 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1(HCDR1), 2(HCDR2) 및 3(HCDR3) 서열 및 각각 서열 번호: 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1(LCDR1), 2(LCDR2) 및 3(LCDR3) 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호: 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호: 12의 중쇄 및 서열 번호: 13의 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호: 14의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호: 15의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호: 16의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호: 17의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호: 18의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호: 19의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호: 20의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호: 21의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호: 12의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
서열 번호: 12의 중쇄 및 서열 번호: 13의 경쇄를 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 항체는 본 발명의 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사실상 동일한"은 비교되는 2개의 항체 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열이 동일하거나 또는 "미미한(insubstantial) 차이"를 갖는 것을 의미한다. 미미한 차이는, 항체 특성에 불리한 영향을 주지 않는, 항체 중쇄 또는 경쇄 내의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산의 치환이다. 동일성 (%)은, 예를 들어 벡터(Vector) NTI v.9.0.0의 얼라인엑스(AlignX) 모듈 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠(Invitrogen))의 기본 설정을 사용하여 쌍별 정렬(pairwise alignment)에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 단백질 서열을 질의 서열(query sequence)로 사용하여, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스 또는 특허 데이터베이스에 대한 검색을 수행할 수 있다. 이러한 검색을 수행하기 위해 사용되는 예시적인 프로그램은, 기본 설정을 사용하는 XBLAST 또는 BLASTP 프로그램(http_//www_ncbi_nlm/nih_gov) 또는 게놈퀘스트(GenomeQuest)™(매사추세츠주 웨스트보로우 소재의 게놈퀘스트) 스위트(suite)이다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체에 대해 이루어질 수 있는 예시적인 치환은, 예를 들어 유사한 전하, 소수성 또는 입체화학 특성을 갖는 아미노산으로의 보존적 치환이다. 보존적 치환은 또한 항체 특성, 예를 들어 안정성 또는 친화성을 개선하거나 항체 이펙터 기능을 개선하도록 만들어질 수 있다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 치환이, 예를 들어 항-CD38 항체의 중쇄 또는 경쇄에 대해 이루어질 수 있다. 더욱이, 중쇄 또는 경쇄 내의 임의의 천연 잔기는 또한 알라닌으로 치환될 수 있는데, 이는 알라닌 스캐닝 돌연변이생성(alanine scanning mutamutagenesis)에 대해 이전에 기재된 바와 같다 (문헌[MacLennan et al., Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67, 1998]; 문헌[Sasaki et al., Adv Biophys 35:1-24, 1998]). 원하는 아미노산 치환은 이러한 치환이 요구되는 경우 당업자에 의해 결정될 수 있다. 아미노산 치환은, 예를 들어 PCR 돌연변이생성에 의해 행해질 수 있다 (미국 특허 제4,683,195호). 변이체의 라이브러리를 잘 알려진 방법을 사용하여 생성할 수 있는데, 예를 들어, 무작위(NNK) 또는 비무작위 코돈, 예를 들어 DVK 코돈 -이는 11개의 아미노산 (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp)을 암호화함- 을 사용하고, 원하는 특성을 갖는 변이체에 대한 라이브러리를 스크리닝하여 생성할 수 있다. 생성된 변이체들은 CD38에 대한 그들의 결합, 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 시험관내 ADCC, ADCP 또는 세포사멸을 유도하는 그들의 능력을 시험할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 이중특이성 항체이다. 기존의 항-CD38 항체의 VL 및/또는 VH 영역 또는 전술된 바와 같은 신규로 확인된 VL 및 VH 영역은 이중특이성 전장 항체 내로 조작될 수 있다. 이러한 이중특이성 항체는 미국 특허 제7,695,936호; 국제 특허 출원 WO04/111233호; 미국 특허 출원 US2010/0015133호; 미국 특허 출원 US2007/0287170호; 국제 특허 출원 WO2008/119353호; 미국 특허 출원 US2009/0182127호; 미국 특허 출원 US2010/0286374호; 미국 특허 출원 US2011/0123532호; 국제 특허 출원 WO2011/131746호; 국제 특허 출원 WO2011/143545호; 또는 미국 특허 출원 Us2012/0149876호에 기재된 것들과 같은 기술을 사용하여 이중특이성 항체를 형성하는 2개의 단일특이성 항체 중쇄 사이의 CH3 상호작용을 조절하여 제조될 수 있다. 본 발명의 항체의 VL 및/또는 VH 영역이 혼입될 수 있는 추가의 이중특이성 구조는, 예를 들어 듀얼 가변 도메인 면역글로불린(Dual Variable Domain Immunoglobulin) (국제 특허 출원 WO2009/134776호) 또는 상이한 특이성을 갖는 2개의 항체 아암을 연결시키는 다양한 이량체화 도메인, 예컨대 류신 지퍼 또는 콜라겐 이량체화 도메인 (국제 특허 출원 WO2012/022811호, 미국 특허 제5,932,448호; 미국 특허 제6,833,441호)을 포함하는 구조이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 CD38-양성 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 버킷 림프종 (BL), 여포성 림프종 (FL) 또는 외투-세포 림프종 (MCL)이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하고, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 버킷 림프종 (BL), 여포성 림프종 (FL) 또는 외투-세포 림프종 (MCL)이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 CD38-양성 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종 (MM)이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법이며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하고, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종 (MM)이다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상은 항-CD38 항체를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하고, 대상은 항-CD38 항체를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상은 적어도 하나의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하고, 대상은 적어도 하나의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상은 적어도 하나의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하고, 대상은 적어도 하나의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 실시 형태에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 대상은 적어도 하나의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖고, 적어도 하나의 화학요법제는 레날리도마이드, 보르테조밉, 멜팔란, 덱사메타손 또는 탈리도마이드이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 실시 형태에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 대상은 적어도 하나의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖고, 적어도 하나의 화학요법제는 레날리도마이드, 보르테조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 탈리도마이드, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin) (독소루비신(doxorubicin)), 빈크리스틴 또는 프레드니손이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 실시 형태에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 대상은 적어도 하나의 화학요법제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖고, 적어도 하나의 화학요법제는 레날리도마이드 및/또는 보르테조밉이다.
대상이 항-CD38 항체 또는 다른 치료제를 사용하는 치료에 대해 내성을 나타내거나, 내성이 발생되었거나 내성 발생에 취약한지를 결정하기 위해 다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용될 수 있다. 내성과 관련될 수 있는 증상은, 예를 들어 환자의 웰빙의 감소 또는 정체, 종양 크기의 증가, 암 세포 수의 증가, 종양 또는 종양 세포의 성장의 정지성 또는 지연성 감소 및/또는 체내에서 한 위치로부터 다른 기관, 조직 또는 세포로의 암성 세포의 확산을 포함한다. 종양과 관련된 다양한 증상의 재확립 또는 악화는 또한 대상이 항-CD38 항체 또는 다른 치료제를 사용하는 치료에 대해 내성이 발생되었거나 내성 발생에 취약하다는 표시일 수 있다. 암과 관련된 증상은 암의 유형에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, B-세포 악성종양과 관련된 증상은 목, 서혜부 또는 겨드랑이에서의 종창된 림프절, 열, 야간 발한, 기침, 가슴 통증, 설명되지 않는 체중 손실, 복부 종창 또는 통증 또는 팽만감(feeling of fullness)을 포함할 수 있다. 악성 림프종에서의 관해는 체슨(Cheson) 기준 (문헌[Cheson et al., J Clin Oncology 25:579-586, 2007])을 사용하여 표준화되는데, 이러한 지침은 대상이 항-CD38 항체 또는 다른 치료제에 대해 내성이 발생되었는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일부 실시 형태에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상은 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성 (FcγRIIIa-158F/F 유전자형)이거나 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성 (FcγRIIIa-158F/V 유전자형)이다. CD16은 또한 Fc 감마 수용체 IIIa(FcγRIIIa) 또는 저친화도 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 III-A 동형(isoform)으로 알려져 있다. FcγRIIIa 단백질 잔기 위치 158에서의 발린/페닐알라닌(V/F) 다형성(polymorphism)은 인간 IgG에 대한 FcγRIIIa 친화도에 영향을 주는 것으로 밝혀져 있다. FcγRIIIa-158F/F 또는 FcγRIIIa-158F/V 다형성을 갖는 수용체는 FcγRIIIa-158V/V와 비교할 때 감소된 Fc 관여 및 이에 따른 감소된 ADCC를 보여준다. 인간 N-연결된 올리고당 상의 결여된 또는 낮은 양의 푸코스는 인간 FcγRIIIa(CD16)에 대한 항체의 개선된 결합으로 인해 ADCC를 유도하는 항체의 능력을 개선한다(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-40, 2002]). 환자는 일상적인 방법을 사용하여 그들의 FcγRIIIa 다형성에 대해 분석될 수 있다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상은 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성이거나 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성이다.
본 발명 또한 항-CD38 항체를 올-트랜스 레티노산(ATRA)과 병용하여 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 항-CD38 항체는 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하고, 대상은 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성이거나 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성이다.
투여/약제학적 조성물
본 발명의 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항-CD38 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 적합한 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.
담체는 항-CD38 항체와 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제 또는 비히클일 수 있다. 이러한 비히클은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 액체일 수 있다. 예를 들어, 0.4% 염수 및 0.3% 글리신이 사용될 수 있다. 이들 용액은 무균성이고 일반적으로 미립자 물질이 없다. 이들은 종래의 잘 알려진 멸균 기법 (예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조정제 및 완충제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은 생리적 조건에 근접시키기 위하여 필요한, 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제형에서 본 발명의 분자 또는 항체의 농도는 광범위하게, 즉 약 0.5 중량% 미만부터, 통상 약 1 중량% 이상까지, 많게는 15 또는 20 중량%까지 변동될 수 있으며, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 필요 용량, 유체 부피, 점도 등에 기초하여 주로 선택될 것이다. 다른 인간 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민을 포함하는 적합한 비히클 및 제형이, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Troy, D.B. ed., Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA 2006, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing pp 691-1092, see especially pp. 958-989)]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에서의 항-CD38 항체의 투여 방식은 비경구 투여, 예를 들어 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하, 폐, 경점막(구강, 비강내, 질내, 직장) 또는 당업자에 의해 이해되는 다른 수단과 같은 임의의 적합한 경로일 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려진 바와 같다.
본 발명의 방법에서의, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서의 항-CD38 항체는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 정맥내(i.v.) 주입 또는 볼루스 주사에 의해 비경구로, 근육내로 또는 피하로 또는 복막내로 환자에게 투여될 수 있다. 정맥내 주입은, 예를 들어 15, 30, 60, 90, 120, 180, 또는 240분, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간에 걸쳐 제공될 수 있다.
CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 환자에게 제공되는 용량은 치료되는 질환을 경감시키거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하고("치료적 유효량"), 때때로 0.005 mg/㎏ 내지 약 100 mg/㎏, 예를 들어 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏ 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg/㎏, 또는 약 4 mg/㎏, 약 8 mg/㎏, 약 16 mg/㎏ 또는 약 24 mg/㎏, 또는, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/㎏일 수 있지만, 더욱 더 높을 수 있으며, 예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/㎏일 수 있다.
고정 단위 용량, 예를 들어 50, 100, 200, 500 또는 1000 mg이 또한 제공될 수 있거나, 또는 이러한 용량은 환자의 표면적에 기초해서, 예를 들어 500, 400, 300, 250, 200, 또는 100 mg/m2일 수 있다. CD38-양성 B-세포 악성종양을 치료하기 위해 통상 1 내지 8회 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회)의 용량이 투여될 수 있지만, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 또는 그 이상 횟수의 용량이 제공될 수 있다.
본 발명의 방법에서의, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서의 항-CD38 항체의 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에서의 항-CD38 항체는 정맥내 주입에 의해 8주 동안 매주 간격으로 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여된 후, 추가 16주 동안 2주마다 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여된 후, 4주마다 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여될 수 있다.
항-CD38 항체는 본 발명의 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 유지 요법에 의해, 예컨대 6개월 이상의 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 방법에서의, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서의 항-CD38 항체는 일일 투여량으로서, 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나에 대해, 또는 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 하나에 대해, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간마다의 단회 또는 분할 용량, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여, 1일당 약 0.1 내지 100 mg/㎏, 예컨대 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/㎏의 양으로, 또는 이들의 임의의 조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 방법에서의, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서의 항-CD38 항체는 또한 암 발생 위험을 감소시키고/시키거나, 암 진행에서의 사건의 발생의 개시를 지연시키고/시키거나, 암이 관해기에 있을 때 재발 위험을 감소시키기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다. 이는 다른 생물학적 인자들로 인해 존재하는 것으로 알려진 종양의 위치를 찾는 것이 어려운 환자에서 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 방법에서의, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서의 항-CD38 항체는 저장 동안 동결건조되고 사용 전에 적합한 담체 중에 재구성될 수 있다. 이 기법은 종래의 단백질 제제에 유효한 것으로 밝혀져 있으며, 잘 알려진 동결건조 및 재구성 기법이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서의, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서의 항-CD38 항체는 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여 투여될 수 있다.
ATRA는 45 mg/m2/day PO 또는 25 mg/m2/day Po의 투여량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 방법에서의, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서의 항-CD38 항체는 올-트랜스 레티노산 (ATRA) 및 제3 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 그리고 각각의 그리고 모든 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태 중 일부 실시 형태에서, 제3 치료제는 멜팔란, 메클로레타민, 티오에파, 클로람부실, 카르무스틴 (BSNU), 로무스틴 (CCNU), 사이클로포스파미드, 부설판, 다이브로모만니톨, 스트렙토조토신, 다카르바진 (DTIC), 프로카르바진, 미토마이신 C, 시스플라틴 및 다른 백금 유도체, 예컨대 카르보플라틴, 탈리도마이드 또는 탈리도마이드 유사체, 레날리도마이드 또는 CC4047, 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조밉 또는 빈카 알칼로이드류, 예컨대 빈크리스틴 또는 안트라사이클린류, 예컨대 독소루비신일 수 있다.
본 발명을 일반적인 개념으로 설명하였지만, 본 발명의 실시 형태는 하기 실시예에서 추가로 개시될 것이며, 이때 실시예는 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 추가의 실시 형태
본 명세서의 다른 곳에서 본 개시내용에 따른 본 발명의 소정의 추가 실시 형태가 하기에 열거되어 있다. 본 명세서에 개시된 본 발명과 관련된 것으로서 기재된 상기에 열거된 본 발명의 실시 형태로부터의 특징은 또한 이들 추가의 넘버링된 실시 형태의 각각 그리고 모두와 관련된다.
1. 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 병용하여, CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체.
2. 항-CD38 항체와 병용하여, CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 데 사용하기 위한 ATRA.
3. CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 대상을 치료하는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체와 ATRA의 병용물.
4. 항-CD38 항체가 시험관내
a. 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC);
b. 보체 의존성 세포독성 (CDC); 또는
c. ADCC와 CDC 모두에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는, 실시 형태 1에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2에 따라 사용하기 위한 ATRA 또는 실시 형태 3에 따라 사용하기 위한 병용물.
5. 항-CD38 항체는 시험관내 ADCC에 의한 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는, 실시 형태 1에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2에 따라 사용하기 위한 ATRA 또는 실시 형태 3에 따라 사용하기 위한 병용물.
6. CD38-양성 혈액학적 악성종양이 다발성 골수종 (MM), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 비호지킨 림프종 (NHL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 버킷 림프종 (BL), 여포성 림프종 (FL) 또는 외투-세포 림프종 (MCL)인, 실시 형태 1, 실시 형태 4 또는 실시 형태 5에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2, 실시 형태 4 또는 실시 형태 5에 따라 사용하기 위한 ATRA 또는 실시 형태 3 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 병용물.
7. CD38-양성 혈액학적 악성종양이 MM인, 실시 형태 1, 실시 형태 4 내지 6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2, 실시 형태 4 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 ATRA 또는 실시 형태 3 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 병용물.
8. 대상이 적어도 하나의 화학요법제 및 항-CD38 항체 또는 적어도 하나의 화학요법제와 항-CD38 항체의 병용물에 의한 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는, 실시 형태 1, 실시 형태 4 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2, 실시 형태 4 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 ATRA, 또는 실시 형태 3 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 병용물.
9. 적어도 하나의 화학요법제가 레날리도마이드, 보르테조밉, 멜팔란, 덱사메타손 또는 탈리도마이드인, 실시 형태 1, 실시 형태 4 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2, 실시 형태 4 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 ATRA, 또는 실시 형태 3 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 병용물.
10. 적어도 하나의 화학요법제가 레날리도마이드 또는 보르테조밉인, 실시 형태 1, 실시 형태 4 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2, 실시 형태 4 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 ATRA, 또는 실시 형태 3 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 병용물.
11. 실시 형태 1, 실시 형태 4 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체, 실시 형태 2, 실시 형태 4 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 ATRA, 또는 실시 형태 3 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 병용물: 여기서
a. 항-CD38 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형을 갖거나;
b. 항-CD38 항체는 서열 번호: 4의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열 번호: 5의 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항체와 CD38에 결합하기 위해 경쟁하거나;
c. 항-CD38 항체는 인간 CD38 (서열 번호: 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호: 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG (서열 번호: 3)에 결합하거나;
d. 항-CD38 항체는 각각 서열 번호: 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1(HCDR1), 2(HCDR2) 및 3(HCDR3) 서열을 포함하거나;
e. 항-CD38 항체는 각각 서열 번호: 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) 및 3 (LCDR3) 서열을 포함하거나;
f. 항-CD38 항체는 서열 번호: 4의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열 번호: 5의 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하거나;
g. 항-CD38 항체는 서열 번호: 12의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하거나;
h. 항-CD38 항체는 서열 번호: 12의 중쇄 및 서열 번호: 13의 경쇄를 포함하거나;
i. 항-CD38 항체는 서열 번호: 14의 VH 및 서열 번호: 15의 VL을 포함하거나;
j. 항-CD38 항체는 서열 번호: 16의 VH 및 서열 번호: 17의 VL을 포함하거나;
k. 항-CD38 항체는 서열 번호: 18의 VH 및 서열 번호: 19의 VL을 포함하거나;
l. 항-CD38 항체는 서열 번호: 20의 VH 및 서열 번호: 21의 VL을 포함한다.
m.
실시예 1. 일반적인 방법
항체 및 시약
무해한 항원 (HIV-1 gp120)에 대한 인간 mAb를 이전에 기재된 바와 같이 동종형 대조군으로서 사용하였다 (문헌[van der Veers et al., Haematologica 96:284-290, 2011]; 문헌[van der Veers et al., Blood Cancer J 1:e41, 2011]). 올-트랜스 레티노산 (ATRA)을 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하여, DMSO로 희석하였다.
루시페라제 (LUC)-형질전환된 MM 세포주를 사용하는 생물 발광 이미징 (BLI)-기반 ADCC 분석
LUC-형질전환된 MM 세포주를 4시간 동안 다라투무맙 (0.001, 0.01, 0.1 및 1.0 ㎍/mL)의 존재 하에 백색 불투명 96-웰 편평 바닥 플레이트 (코스타(Costar))에서 1:25의 이펙터대 표적 비로 이펙터 세포 (건강한 공여자로부터 새로 단리된 PBMC)와 공동 배양하였다. 이어서, LUC+-MM 세포의 생존율을 기재 루시페린 (125 ㎍/mL; 프로메가(Promega))의 첨가 10분 후에 BLI에 의해 측정하였다. MM 세포의 용해율을 하기 식을 사용하여 결정하였다: % 용해 = 1- (이펙터 세포 및 다라투무맙의 존재 하에 평균 BLI 신호 / 이펙터 세포 및 대조군 항체의 존재 하에 평균 BLI 신호) x100%.
LUC-형질전환된 MM 세포주를 사용하는 BLI-기반 CDC 분석
다라투무맙 (0, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 ㎍/mL)을 혼주 인간 혈청 (10%; 산퀸(Sanquin)) 또는 열 불활성화 인간 혈청으로 보충된 배지에서 MM 세포주에 첨가하였다. 37℃에서 1시간 인큐베이션한 후에, 세포 용해를 루시페린 (125 ㎍/ml)의 첨가 10분 후에 BLI에 의해 측정하고, 하기 식을 사용하여 계산하였다: % 용해 = 1 - (천연 인간 혈청의 존재 하에 평균 BLI 신호 / 열 불활성화 혈청의 존재 하에 평균 BLI 신호) × 100%.
BM- MNC에서의 유세포 분석법-기반 생체외 ( ex vivo ) ADCC 및 CDC 분석
유세포 분석법에 의해 측정한 2 내지 57% 악성 형질 세포를 함유하는, 새로 단리된 BM-MNC를 생체외 실험에서 즉시 사용하였다. ADCC 실험을 위해, 환자 자신의 이펙터 세포뿐만 아니라 악성 형질 세포를 함유하는 BM-MNC를 37℃, 5% CO2-공기 혼합물에서 48시간 동안 완전히 가습된 인큐베이터 내의 96-웰 편평 바닥 플레이트에서 RPMI + 다라투무맙 (0.01 내지 10 ㎍/mL)을 포함하는 10% 소 태아 혈청 중에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시에 ToPro-3 (인비트로겐(Invitrogen)/몰레큘러 프로브스(Molecular Probes))를 사용하여 측정한 샘플 생존율은 98% 초과이었다. CDC 분석을 위해, BM-MNC를 유세포 분석 전에 1시간 동안 다라투무맙 (0.3―10 ㎍/mL) 및 보체로 처리하였다. 혼주 인간 혈청 (10%)을 보체의 공급원으로서 사용하였다. BM-MNC에서 1차 CD138+ MM 세포의 생존율을 이전에 기재된 바와 같이 유세포 분석법에 의해 측정하였다 (문헌[van der Veers et al., Haematologica 96:284-290, 2011]; 문헌[van der Veers et al., Blood Cancer J 1:e41, 2011]). 살아있는 MM 세포를 유동 계수 형광구(Flow-Count Fluorosphere) (벡크만 쿨터(Beckman Coulter))의 존재 하에 (CD138-PE (미국 플로리다주 마이애미 소재의 벡크만 쿨터)를 포함하는) CD138+ 세포의 단일 플랫폼 유세포 분석에 의해 계수하여 세포의 절대 수를 측정하였다. 상이한 처리 조건에서의 MM 세포 용해의 백분율을 하기 식을 사용하여 대조군 항체 (다라투무맙에 대한 IgG1 대조군 항체로서 IgG1-b12)로 처리된 웰의 MM 생존율에 대하여 측정하였다: % 용해 세포 = 1 - (처리된 웰에서 살아있는 CD138+ 세포의 절대 수 / 대조군 웰에서 살아있는 CD138+ 세포의 절대 수) × 100%.
유세포 분석법에 의한 면역표현형분석
몇몇 세포 표면 단백질의 발현을 FITC-, PE-, Per-CP- 또는 APC-접합된 단일클론 항체를 사용하는 유세포 분석에 의해 측정하였다. 항-CD38, 항-CD138 및 항-CD56을 벡크만 쿨터로부터; 항-CD3, 항-CD16, 항-CD55, 항-CD59를 BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences)로부터; 항-CD46을 바이오레전드(Biolegend)로부터 구입하였다. 유세포 분석법을 FACS-칼리버(Calibur) 장치 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))를 사용하여 수행하고; 데이터를 셀퀘스트(CellQuest) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
통계
프리즘(Prism) 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(Graphpad Software) 인코포레이티드, 버전 5)를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 변수들 간의 비교를 양측(two-tailed) 짝지어진 스튜던트 t 검정을 사용하여 수행하였다. 스피어만의 순위 상관계수(Spearman's rank correlation coefficient)를 사용하여 변수 간의 상관 관계를 만들었다. 0.05 미만의 P-값을 유의미한 것으로 간주하였다.
실시예 2. ATRA는 MM 세포주 및 1차 MM 세포에서 CD38 발현을 증가시킨다.
CD38 발현 수준의 증가는 ADCC 또는 CDC를 통해 MM 세포를 사멸시키는 다라투무맙의 효능을 향상시킬 수 있다. ATRA와 핵 레티노산 수용체의 상호 작용은 CD38 발현의 유도를 포함하는 표적 유전자의 발현을 변화시킨다 (문헌[Malavasi F. J Leukoc Biol 90:217-219, 2011]; 문헌[Drach et al., Cancer Res 54:1746-1752, 1994]). 따라서, MM 세포주 RPMI8226, UM9 및 XG1에 대한 ATRA의 효과를 연구하였다. MM 세포를 RPMI-1640 배지 단독으로 또는 0 내지 25 nM 범위의 ATRA와 함께 48시간 (도 1a) 인큐베이션하거나, 24, 48, 72 또는 96시간 동안 10 nM의 ATRA로 (도 1b) 인큐베이션한 후, 수집하여 FACS-칼리버 장치 (벡톤 디킨슨) 및 항-CD38 항체 (벡크만 쿨터)를 사용하는 유세포 분석법에 의해 CD38 발현을 측정하였다. 셀퀘스트 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
최소 10 nM의 ATRA는 MM 세포주 RPMI8226, UM9 및 XG1에서 CD38 발현의 1.9 내지 4.4-배 증가를 유도하기에 충분하였다. 더 높은 용량의 ATRA가 CD38 발현을 추가로 향상시키지 않았다 (도 1a). CD38 발현의 최대 향상은 48시간에서 발생하였다 (도 1b). 따라서 모든 후속 실험에서 10 nM의 ATRA를 48시간 동안 사용하였다.
26명의 환자로부터의 1차 MM 세포의 생체외 ATRA 노출 (10 nM, 48시간)을 또한 연구하였다. 이러한 실험에서, 26명의 MM 환자로부터의 BM-MNC를 RPMI-1640 배지 단독으로 또는 10 nM의 ATRA와 함께 48시간 동안 인큐베이션하고, FITC-접합된 CD38 항체 (벡크만 쿨터)로 4℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 수집하여 유세포 분석법에 의해 CD38 발현을 측정하였다. FACS-칼리버 장치 (벡톤 디킨슨)를 사용하여 유세포 분석을 수행하고; 셀퀘스트 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
ATRA는 CD38 발현을 유도하였다 (중앙값 증가 1.7-배, 범위 1.0 내지 26.5-배) (도 2). 또한 MM 세포 분화의 특성인 CD138 발현 수준의 유의미한 상향조절이 있었다 (중앙값 증가: 2.0-배). 대조적으로, ATRA에 반응하여 다른 형질 세포 항원, 예컨대 HLA A/B/C 또는 CD56의 발현에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았다.
실시예 3. CD38의 ATRA-매개 상향조절은 MM 세포에 대한 다라투무맙-매개 ADCC와 CDC 모두를 향상시킨다.
다라투무맙-유도 ADCC 및 CDC에 대한 CD38 발현의 ATRA-유도 상향조절의 가능한 효과를 MM 세포주 XG-1, RPMI8226 및 UM9에서, 및 1차 MM 세포에서 시험하였다.
MM 세포주의 경우, 상기 기재된 바와 같이 생물 발광 이미징 (BLI)에 기초한 ADCC 및 CDC 분석을 사용하여 CDC 및 ADCC를 평가하였다. 1차 MM 세포의 경우, 상기 기재된 바와 같이 BM-MNC에서 유세포 분석법-기반 생체외 ADCC 및 CDC 분석을 사용하여 CDC 및 ADCC를 평가하였다. 분석에서, 세포를 10 nM의 ATRA 또는 용매 대조군으로 48시간 동안 전처리한 후, ADCC의 평가를 위한 이펙터 세포로서의 PBMC의 존재 하에 또는 CDC 분석을 위한 보체 공급원으로서의 인간 혈청의 존재 하에 다라투무맙을 사용하거나 사용하지 않고 인큐베이션하였다. 동종형 대조군을 10 ㎍/ml로 첨가하고, 10% 열 불활성화 혈청을 CDC에 대한 대조군으로서 사용하였다.
도 3a, 도 3b 및 도 3c는 각각 XG1, RPMI8226 및 UM9 세포주에서의 다라투무맙-유도 CDC 및 ADCC의 결과를 나타낸다.
10 nM의 ATRA만으로는 MM 세포 용해를 유도하지 못했다. 10 nM의 ATRA로 MM 세포주를 전처리하면, XG-1 세포 (도 3a)에서 다라투무맙-매개 CDC 및 XG-1 (도 3a) 및 UM9 (도 3c) 세포에서 ADCC가 용매 대조군 (도 3a)에 비해 상당히 증가하였다. RPMI8226 세포에서, 다라투무맙-매개 ADCC 및 CDC의 유의미한 향상이 없었다. ATRA 반응성의 이러한 차이는 ATRA가 XG-1에서 2.9-배 및 UM9에서 4.4-배의 CD38 발현을 향상시킨 반면에, 상향조절은 RPMI8226 세포에서만 1.9-배 (도 1a 및 도 1b) 향상시켰다는 사실에 의해 부분적으로 설명될 수 있다.
실시예 4. CD38의 ATRA-매개 상향조절은 1차 MM 세포에 대한 다라투무맙-매개 ADCC 및 CDC를 향상시킨다.
1차 MM 세포를 평가하여 다라투무맙 민감도에 대한 CD38 발현의 ATRA-매개 유도의 효과를 추가로 조사하였다.
도 4a 및 도 4b는 각각 48시간 동안 10 nM의 ATRA로 또는 없이 전처리된 1차 MM 세포에서 다라투무맙-유도 CDC 및 ADCC의 결과를 나타낸다. 도 4a 및 도 4b의 그래프는 각각 16 또는 13명의 환자 샘플의 혼주 결과를 나타낸다.
1차 MM 세포에서, 48시간 동안 ATRA로 전처리한 결과, 16명 중 13명의 환자 (데이터에 도시되지 않음)에서 다라투무맙-매개 CDC 및 11명 중 8명의 환자 (데이터에 도시되지 않음)에서 ADCC에 대한 이들의 감수성이 상당히 증가하였다. 이러한 환자의 혼주 결과는 ATRA가 10 ㎍/mL의 다라투무맙에 의해 매개된 CDC를 중앙값 16.1%에서 43.9% (P < 0.0001)로 향상시키고 (도 4a), 10 ㎍/mL의 다라투무맙에 의해 매개된 ADCC가 ATRA에 의해 중앙값을 25.1%에서 39.5% (P = 0.0315)로 향상시켰음 (도 4b)을 나타낸다.
도 5는 각 환자의 1차 MM 세포에서 다라투무맙-유도 CDC의 결과를 나타낸다. 도 5a는 환자 1 및 환자 2의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. 도 5b는 환자 3 및 환자 4의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. 도 5c는 환자 5 및 환자 6의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. 도 5d는 환자 7 및 환자 8의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. 도 5e는 환자 9 및 환자 10의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. 도 5f는 환자 11 및 환자 12의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. 도 5g는 환자 13 및 환자 14의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. 도 5h는 환자 15 및 환자 16의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 CDC를 나타낸다. ATRA는 시험관내에서 다라투무맙 단독에는 반응하지 않는 1차 MM 세포에서 다라투무맙-매개 CDC를 유도하였다 (예를 들어 환자 1, 4, 8, 12, 13, 15 및 16). 이러한 1차 MM 세포를 표 1에 나타낸 바와 같은, 불응성 또는 이중 불응성 질환을 갖는 환자로부터 단리하였다. 일부 환자의 1차 MM 세포 샘플에서, ATRA는 다라투무맙-매개 CDC를 증가시키는 추가의 효과가 없었다 (예를 들어, 환자 6, 7 및 14 참조).
도 6은 각 환자의 1차 MM 세포에서 다라투무맙-유도 ADCC의 결과를 나타낸다. 도 6a는 환자 3 및 환자 4의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 ADCC를 나타낸다. 도 6b는 환자 7 및 환자 8의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 ADCC를 나타낸다. 도 6c는 환자 9 및 환자 10의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 ADCC를 나타낸다. 도 6d는 환자 14 및 환자 15의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 ADCC를 나타낸다. 도 6e는 환자 16 및 환자 17의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 ADCC를 나타낸다. 도 6f는 및 환자 18의 1차 MM 세포에서의 다라투무맙-유도 ADCC를 나타낸다. ATRA는 시험한 대부분의 1차 MM 세포에서 다라투무맙-매개 ADCC를 유도하였다. 이러한 1차 MM 세포를 표 1에 나타낸 바와 같은, 불응성 또는 이중 불응성 질환을 갖는 환자로부터 단리하였다.
또한 CD38의 표면 발현을 이들 시험한 1차 MM 세포 모두에서 RPMI-1640 배지 단독으로 또는 ATRA 10 nM와 함께 48시간 동안 인큐베이션한 BM-MNC에서 평가하였다 (도 7).
종합적으로 결과는 ATRA가 다라투무맙-매개 CDC 및/또는 ADCC에 불응성인 MM 세포를 포함하는 MM 세포주 및 1차 MM 세포에서 CD38 발현 및 다라투무맙 활성을 향상시키는 매력적인 전략임을 시사한다.
표 1은 시험한 19명의 MM 환자의 BM-MNC의 기준선 특성을 나타낸다. 표에서, *레날리도마이드- 및/또는 보르테조밉-불응성 질환은 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준(International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma)에 따라, 레날리도마이드- 및 보르테조밉- 요법에 대한 진행성 질환, 레날리도마이드- 및 보르테조밉-요법에 무반응 (부분적인 반응 미만) 또는 레날리도마이드- 및 보르테조밉-함유 섭생법 중단 60일 이내에 진행성 질환으로 정의된다.
[표 1]
Figure 112017033096283-pct00022
Figure 112017033096283-pct00023
Figure 112017033096283-pct00024
실시예 5. ATRA는 1차 MM 세포에서 CD55 및 CD59 발현을 하향조절한다.
수행된 실험은 MM 세포를 ATRA로 전처리하면 이러한 세포를 다라투무맙-매개 ADCC 및 CDC에 더욱 감수성이게 만든다는 것을 밝혀냈다. CDC의 향상은 ADCC의 향상보다 더 두드러졌다. 관찰을 위해 분자를 기반으로 평가하였다.
이펙터 세포에 대한 ATRA의 효과를 평가하였다. ATRA는 건강한 공여자로부터의 PBMC가 인간 MM 세포주 L363-CD38, LME-1, RPMI8226 및 UM9 (데이터에 도시되지 않음)에서 ADCC를 유도하는 능력에 영향을 주지 않거나 최소한의 영향을 미쳤다. 반대로, ATRA는 MM 세포주 및 1차 MM 세포에서 보체-억제 단백질 CD55, CD59 및 CD46의 발현 수준을 감소시켰다. RPMI8226 (도 8a), L363 (도 8b) 및 XG-1 (도 8c) 세포에서, ATRA는 CD55, CD59 및 CD46의 발현 수준을 감소시켰다. 16명의 환자 유래의 1차 MM 세포에서, ATRA는 CD55 (평균 감소 21.3%, P = 0.019) (도 9a) 및 CD59 (평균 감소 37.5%, P = 0.0047) (도 9b)의 발현을 상당히 감소시킨 반면에, ATRA는 CD46 발현 수준 (데이터에 도시되지 않음)에는 유의미한 영향을 미치지 않았다. 시험한 16명의 환자의 샘플 유래의 CD46, CD55 및 CD59 발현 수준을 도 10a (CD55), 도 10b (CD59) 및 도 10c (CD46)에 나타낸다. 실험에서, 세포를 37℃에서 48시간 동안 10 nM의 ATRA가 있거나 없는 RPMI-1640 배지로 배양하였다. 이어서, 세포를 4℃에서 20분 동안 적합한 접합된 항체 패널과 함께 인큐베이션하였다. FACS-칼리버 장치 (벡톤 디킨슨)를 사용하여 유세포 분석을 수행하고; 셀퀘스트 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
실시예 6. 인간화 미세환경에서 성장하는 MM 종양에 대한 ATRA와 다라투무맙의 병용물의 생체내 효능.
2 내지 3 mm의 2상(biphasic) 인산칼슘 입자 3개로 이루어진 하이브리드 스캐폴드를 인간 중간엽 기질 세포 (MSC; 2×105 세포/스캐폴드)로 시험관내에서 코팅하였다. 골형성 배지에서 1주일의 시험관내 배양 후, 전술한 바와 같이 인간화 스캐폴드를 RAG2-/- γc-/- 마우스로 피하 이식하였다 (문헌[Groen et al., Blood. 19;120:e9-e16, 2012]; 문헌[de Haart et al., Clin.Cancer Res. 19:5591-5601, 2013]).
이식 8주 후, 마우스에 아치사 조사 선량 (3 Gy, 200 ㎸, 4 mA)을 조사하고, 루시페라제-형질전환 XG1 세포를 스캐폴드 (1×106 세포/스캐폴드)에 직접 주사하였다. 접종 3주 후, 스캐폴드에 생물발광 이미징 (BLI)에 의한 가시적인 종양 성장이 있는 경우, 상이한 그룹의 마우스를 1) 비히클, 2) 이펙터 세포로서 ATRA + T-세포 고갈된 PBMC (PBMC-T), 3) 다라투무맙 + PBMC-T 및 4) 다라투무맙 + ATRA + PBMC-T로 처리하였다. 다라투무맙 (8 mg/㎏)을 23일, 30일 및 37일에 복강 내로 투여하고; PBMC-T (8×106 세포/마우스)를 24일, 31일 및 38일에 정맥 내로 투여하며; ATRA (10 mg/㎏)를 복강내 주사를 통해 21-24일, 28-31일 및 35-38일에 투여하였다. 버피코트의 피콜 하이파큐(Ficoll-Hypaque) 밀도-구배 원심분리에 의해, 이어서 이지셉(EasySep)™-기술 (스템셀 테크놀로지스(STEMCELL Technologies))을 사용하는 CD3-비드에 의한 T 세포의 고갈에 의해 PBMC-T를 준비하였다. 전술한 바와 같이, 종양 성장을 주간 BLI 측정에 의해 모니터링하였다 (문헌[Groen et al., Blood. 19;120:e9-e16, 2012]). 모든 동물 실험을 동물 실험을 위한 지역 윤리 위원회의 허가를 얻은 후에 수행하였으며 네덜란드 동물 실험법(Dutch Animal Experimentation Act)을 준수하였다. 마우스 실험에서 상이한 처리군 간의 통계적 차이를 만-휘트니 시험을 사용하여 계산하였다. 0.05 미만의 P-값을 유의미한 것으로 간주하였다.
인간화 골수 미세환경에서 면역결핍 RAG2-/- γ c -/- 마우스에서 공격적인 종양으로 발달된 루시페라제-형질전환 XG1 다발성 골수종 세포를 MSC-코팅된 세라믹 스캐폴드의 피하 이식에 의해 제조하였다. 다라투무맙과 ATRA의 효과를 최적으로 평가하기 위해, RAG2-/- γ c -/- 마우스에는 NK 세포가 없기 때문에, 다라투무맙 및/또는 ATRA와 병용하여 건강한 공여자의 NK 세포-풍부한 (T 세포-고갈된) PBMC를 마우스에 공동주사하였다. 종양의 증식물을 추적하기 위해, BLI를 매주 5주 동안 수행하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 다라투무맙은 종양 진행을 현저하게 늦추었지만, ATRA는 단일 제제로 효과가 없었다. 또한, ATRA는 이러한 모델에서 다라투무맙의 항-MM 효과를 상당히 향상시킨다.
SEQUENCE LISTING <110> Lokhorst, Henk M. Mutis, Tuna Nijhof, Inger S. Van de Donk, Niels <120> Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies <130> JBI5051WOPCT <140> To Be Assigned <141> 2015-09-08 <150> 62/047,877 <151> 2014-09-09 <150> 62/087,287 <151> 2014-12-04 <160> 22 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 300 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys 1 5 10 15 Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val 20 25 30 Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln 35 40 45 Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu 50 55 60 Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val 65 70 75 80 Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys 85 90 95 His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu 100 105 110 Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile 115 120 125 Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr 130 135 140 Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala 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<220> <223> VH of anti-CD38 antibody <400> 4 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of anti-CD38 antibody <400> 5 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 of anti-CD38 antibody <400> 6 Ser Phe Ala Met Ser 1 5 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 of anti-CD38 antibody <400> 7 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 8 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 of anti-CD38 antibody <400> 8 Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 of anti-CD38 antibody <400> 9 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 of anti-CD38 antibody <400> 10 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 of anti-CD38 antibody <400> 11 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 12 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain of anti-CD38 antibody <400> 12 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 13 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain of anti-CD38 antibody <400> 13 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 14 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of anti-CD38 antibody <400> 14 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Val Ile Pro Phe Leu Gly Ile Ala Asn Ser Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Asp Ile Ala Ala Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 15 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of anti-CD38 antibody <400> 15 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 16 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of anti-CD38 antibody <400> 16 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro His Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Val Gly Trp Gly Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 17 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of anti-CD38 antibody <400> 17 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of anti-CD38 antibody <400> 18 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of anti-CD38 antibody <400> 19 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu 85 90 95 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 <210> 20 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of anti-CD38 antibody <400> 20 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 21 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of anti-CD38 antibody <400> 21 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 22 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Val Gln Leu Thr 1

Claims (32)

  1. 불응성 또는 내성 다발성 골수종을 갖는 대상을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    항-CD38 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며,
    상기 항-CD38 항체의 중쇄 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(HCDR) 1(HCDR1), 2(HCDR2) 및 3(HCDR3) 서열이 각각 서열 번호: 6, 7 및 8로 구성되고,
    상기 항-CD38 항체의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR) 1(LCDR1), 2(LCDR2) 및 3(LCDR3) 서열이 각각 서열 번호: 9, 10 및 11로 구성되고,
    상기 약제학적 조성물은, 상기 약제학적 조성물을 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid; ATRA)과 병용하여 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 사용되고,
    여기서 상기 대상이 항-CD38 항체 또는
    적어도 하나의 화학요법제와 항-CD38 항체의 병용물에 의한 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는 것인,
    약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 항-CD38 항체가 시험관내 CDC에 의해 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 항-CD38 항체가 시험관내 ADCC에 의해 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제가 레날리도마이드(lenalidomide), 보르테조밉(bortezomib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(dexamethasone) 또는 탈리도마이드(thalidomide)인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제가 레날리도마이드 또는 보르테조밉인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형(isotype)을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 항-CD38 항체가 IgG1 동종형을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 항-CD38 항체의 중쇄 가변 영역(VH)이 서열 번호: 4로 구성되고, 항-CD38 항체의 경쇄 가변 영역(VL)이 서열 번호: 5로 구성되는 것인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 다라투무맙인 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 항-CD38 항체의 중쇄가 서열 번호: 12로 구성되고, 항-CD38 항체의 경쇄가 서열 번호: 13로 구성되는 것인, 약제학적 조성물.
  17. 불응성 또는 내성 다발성 골수종을 갖는 대상을 치료하기 위한 약제로서,
    항-CD38 항체를 포함하며,
    상기 항-CD38 항체의 중쇄 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(HCDR) 1(HCDR1), 2(HCDR2) 및 3(HCDR3) 서열이 각각 서열 번호: 6, 7 및 8로 구성되고,
    상기 항-CD38 항체의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR) 1(LCDR1), 2(LCDR2) 및 3(LCDR3) 서열이 각각 서열 번호: 9, 10 및 11로 구성되며,
    상기 약제는, 상기 약제를 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid; ATRA)과 병용하여 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 사용되고,
    여기서 상기 대상이 항-CD38 항체 또는
    적어도 하나의 화학요법제와 항-CD38 항체의 병용물에 의한 치료에 대해 내성을 나타내거나 획득 내성을 갖는 것인, 약제.
  18. 제17항에 있어서, 항-CD38 항체가 시험관내 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는 것인, 약제.
  19. 제18항에 있어서, 항-CD38 항체가 시험관내 CDC에 의해 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는 것인, 약제.
  20. 제18항에 있어서, 항-CD38 항체가 시험관내 ADCC에 의해 CD38-발현 세포의 사멸을 유도하는 것인, 약제.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제가 레날리도마이드(lenalidomide), 보르테조밉(bortezomib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(dexamethasone) 또는 탈리도마이드(thalidomide)인, 약제.
  25. 제24항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제가 레날리도마이드 또는 보르테조밉인, 약제.
  26. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형(isotype)을 갖는 것인, 약제.
  27. 제26항에 있어서, 항-CD38 항체가 IgG1 동종형을 갖는 것인, 약제.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제17항에 있어서, 항-CD38 항체의 중쇄 가변 영역(VH)이 서열 번호: 4로 구성되고, 항-CD38 항체의 경쇄 가변 영역(VL)이 서열 번호: 5로 구성되는 것인, 약제.
  31. 제17항에 있어서, 항-CD38 항체가 다라투무맙인 것인, 약제.
  32. 제17항에 있어서, 항-CD38 항체의 중쇄가 서열 번호: 12로 구성되고, 항-CD38 항체의 경쇄가 서열 번호: 13로 구성되는 것인, 약제.
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