JP5972915B2 - Fc変異体 - Google Patents
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Description
定義
変異体FC領域を含有するタンパク質
改変されたFc領域を含有するタンパク質をコードする核酸
変異体Fc領域を伴うFc含有タンパク質の作製方法
強化されたFcγRIIIA結合を伴うFc含有タンパク質の使用
薬学的組成物
投薬および投与方法
実施例
実施例1:Fcヘテロ二量体として改変されたFc領域のライブラリの構築およびスクリーニング
ライブラリ構築および一次スクリーニング
陽性ヒットのコンビナトリアルスクリーニング
実施例2:IgG形式での組み合わせ変異体の構築および特徴付け
#それらの速度のすべては、1回のみ決定されたM75のものを除き、独立して2回決定された。すべての他のサンプルについて示される値は、2つの測定値の平均である。
実施例3:さらなるFc変異体の競合アッセイ
実施例4:変異体Fc領域を含有する抗体のADCCアッセイ
実施例5:さらなる変異体Fc領域を含有する抗体の結合定数
Claims (20)
- ヘテロ二量体ヒトIgG1 Fc領域および結合領域を含むFc含有タンパク質であって、前記Fc領域が、A鎖およびB鎖を含み、前記A鎖およびB鎖が野生型ヒトFcポリペプチド鎖に比して、EUシステムに従って番号付けした以下のアミノ酸置換を含み:
(a) 前記A鎖が、Q311MおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、E294L、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(b) 前記A鎖が、E233L、Q311M、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、E294L、およびY296W置換を含む、
(c) 前記A鎖が、L234I、Q311M、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、E294L、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(d) 前記A鎖が、S298TおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(e) 前記A鎖が、A330MおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(f) 前記A鎖が、A330FおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(g) 前記A鎖が、Q311M、A330M、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、E294L、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(h) 前記A鎖が、Q311M、A330F、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、E294L、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(i) 前記A鎖が、S298T、A330M、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(j) 前記A鎖が、S298T、A330F、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(k) 前記A鎖が、S239D、A330M、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(l) 前記A鎖が、S239D、S298T、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(m) 前記A鎖が、K334V置換を含み、前記B鎖が、Y296WおよびS298C置換を含む、もしくはその逆である、
(n) 前記A鎖が、K334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、Y296W、およびS298C置換を含む、もしくはその逆である、
(o) 前記A鎖が、L235S、S239D、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(p) 前記A鎖が、L235S、S239D、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、Y296W、およびS298C置換を含む、もしくはその逆である、
(q) 前記A鎖が、Q311MおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、F243V、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(r) 前記A鎖が、Q311MおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K296W、およびS298C置換を含む、もしくはその逆である、
(s) 前記A鎖が、S239DおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(t) 前記A鎖が、S239DおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、Y296W、およびS298C置換を含む、もしくはその逆である、
(u) 前記A鎖が、F243VおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(v) 前記A鎖が、F243VおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、Y296W、およびS298C置換を含む、もしくはその逆である、
(w) 前記A鎖が、E294LおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(x) 前記A鎖が、E294LおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、Y296W、およびS298C置換を含む、もしくはその逆である、
(y) 前記A鎖が、A330MおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234YおよびY296W置換を含む、もしくはその逆である、または
(z) 前記A鎖が、A330MおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、K290YおよびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
前記Fc含有タンパク質が、第2のタンパク質がヒトFcγRIIIA−158Fおよび/またはFcγRIIIA−158Vに結合するKDの5分の1以下のKDでヒトFcγRIIIA−158Fおよび/またはFcγRIIIA−158Vに結合し、前記第2のタンパク質が、置換なしの野生型ヒトIgG Fc領域を含有することを除き、前記Fc含有タンパク質と同一である、Fc含有タンパク質。 - 前記Fc含有タンパク質が、前記第2のタンパク質がヒトFcγRIIIA−158Fおよび/またはFcγRIIIA−158Vに結合するKDの10分の1以下のKDでヒトFcγRIIIA−158Fおよび/またはFcγRIIIA−158Vに結合する、請求項1に記載のFc含有タンパク質。
- (a)前記A鎖が、S298T、A330M、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、
(b)前記A鎖が、S298T、A330F、およびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234Y、K290Y、およびY296W置換を含む、もしくはその逆である、または
(c)前記A鎖が、A330MおよびK334V置換を含み、前記B鎖が、L234YおよびY296W置換を含む、もしくはその逆である
請求項1または2に記載のFc含有タンパク質。 - 前記A鎖が、配列番号8、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、もしくは37のアミノ酸配列を含み、前記B鎖が、配列番号10、18、39、もしくは41のアミノ酸配列を含む、もしくはその逆である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- 配列番号8および配列番号10、配列番号16および配列番号18、配列番号12および配列番号10、配列番号14および配列番号10、配列番号20および配列番号18、配列番号22および配列番号18、配列番号24および配列番号10、配列番号26および配列番号10、配列番号28および配列番号18、配列番号30および配列番号18、配列番号32および配列番号18、配列番号34および配列番号18、配列番号37および配列番号39、および配列番号37および配列番号41から成る群から選択されるアミノ酸配列対を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- 脱フコシル化されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- CHO細胞内で作製される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- 抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- Fc融合タンパク質である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- 前記Fc含有タンパク質が二重特異性抗体であり、かつ/または全長ヒトIgG1抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- 前記Fc含有タンパク質が、HER−2/neuに結合するか、CD38およびCD138に結合する二重特異性抗体であるか、またはメソテリンに結合する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の治療有効量のFc含有タンパク質および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質をコードする、核酸。
- 配列番号7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、36、38、または40のヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 請求項13または14に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項15に記載の宿主細胞。
- ヘテロ二量体Fc領域を含有するFc含有タンパク質を作製する方法であって、
(a)請求項13または14に記載の1つ以上の核酸を含有する宿主細胞を提供するステップと、
(b)前記Fc含有タンパク質が発現するような条件下で前記宿主細胞を培養するステップと、
(c)前記Fc含有タンパク質を細胞集団または培養培地から回収するステップ
とを含む、方法。 - 癌の治療のための請求項1〜11のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質または請求項12に記載の医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載のFc含有タンパク質または医薬組成物の使用。
- 前記医薬が、癌を治療するためのものである、請求項19に記載の使用。
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