JP4741838B2 - 癌、自己免疫疾患または感染症を治療するための薬物結合体およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、薬物-リンカー-リガンド結合体、薬物-リンカー化合物、薬物-リンカー-リガンド結合体または薬物-リンカー化合物を含有する組成物ならびに癌、自己免疫疾患または感染症を治療するためにこれらを使用する方法を対象とする。
いくつかの短いペプチド化合物が、天然源から単離されており、生物活性を有することが判明している。これらの化合物の類似体は調製もされており、いくつかは、生物活性を有することが判明している。例えば、アウリスタチンE(Pettitらの米国特許第5635483号明細書)は、海洋天然産物ドラスタチン10の合成類似体であり、このドラスタチン10は、チューブリン上の抗癌剤ビンクリスチンと同じ部位に結合することにより、チューブリン重合を阻害する薬剤である(G.R.Pettit,Prog.Chem.Org.Nat.Prod.,70:1〜79頁(1997年))。ドラスタチン10、アウリスタチンPEおよびアウリスタチンEは、4個のアミノ酸を有する鎖状ペプチドであり、そのアミノ酸の内の3個が、ドラスタチン化合物群に特有である。ドラスタチン10およびアウリスタチンPEは両方とも、癌を治療するためのヒト臨床試験で現在使用されている。ドラスタチン10とアウリスタチンEとの構造的な差異は、C-末端残基にあり、この際、ドラスタチン10のチアゾールフェネチルアミン基は、アウリスタチンEではノルエフェドリン単位に置換されている。
Teikoku Hormone Mfg.Co.,Ltd.の国際公開96/33212A1号パンフレット;
Arizona Board of Regentsの国際公開96/14856A1号パンフレット;
Arizona Board of Regentsの欧州特許第695757A2号明細書;
Arizona Board of Regentsの欧州特許第695758A2号明細書;
Arizona Board of Regentsの欧州特許第695759A2号明細書;
Teikoku Hormone Mfg.Co.,Ltd.の国際公開95/09864A1号パンフレット;
Teikoku Hormone Mfg.Co.,Ltd.の国際公開93/03054A1号パンフレット;
Pettitらの米国特許第6323315B1号明細書;
G.R.Pettitら、Anti-Cancer Drug Des.13(4):243〜277頁(1998年);
G.R.Pettitら、Anti-Cancer Drug Des.10(7):529〜544頁(1995年);および
K.ミヤザキら、Chem.Pharm.Bull.43(10),1706〜18頁(1995年)。
L-は、リガンド単位であり;
-A-は、ストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
pは、1から約20までの範囲であり;
-Dは、式
(上式中、各位置で独立に、
R2は、-水素および-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-水素、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R4は、-水素、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルである)]。
L-は、リガンド単位であり;
-A-は、ストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
pは、1から約20までの範囲であり;
-Dは、式
(上式中、各位置で独立に、
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、ここで、yが1または2である場合には、Xは、Yに結合しているか、yが0である場合には、XはWに結合しており;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-および-C3〜C8へテロシクロ-である)の薬物単位である]。
L-は、リガンド単位であり;
-A-は、ストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
nはそれぞれ独立に、0または1であり;
pは、1から約20の範囲であり;
-Dはそれぞれ独立に、
(a)下式の薬物単位
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、ここで、yが1または2である場合には、Xは、-C(O)-に結合しているか、nが0である場合には、Xは-CH2-に結合しており;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-である)または
(b)下式の薬物単位
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され、
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルである)
)である]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R13は、水素、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、アルキル-アリール、アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびアルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン、-C3〜C8炭素環-または-C3〜C8へテロシクロであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-であり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-であり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-であり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
図面の説明については下記参照。
「動物」の例には、これらに限られないが、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよびニワトリが含まれる。
L-は、リガンド単位であり;
-A-は、ストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
pは、1から約20までの範囲であり;
-Dは、式
(上式中、各位置で独立に、
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルである)]。
L-は、リガンド単位であり、Eは、-CH2-または-CH2CH2O-であり;eは、Eが-CH2-である場合には0〜10の範囲の整数であり、またはEが-CH2CH2O-である場合には、1〜10の整数であり;Fは、-CH2-であり;fは、0または1であり;pは、1から約20までの範囲である]。
L-は、リガンド単位であり;
-A-は、ストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
pは、1から約20までの範囲であり;
-Dは、式
(上式中、各位置で独立に、
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、ここで、yが1または2である場合には、Xは、Yに結合しているか、yが0である場合には、XはWに結合しており;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-である)]。
L-は、リガンド単位であり、Eは、-CH2-または-CH2CH2O-であり;eは、Eが-CH2-である場合には0〜10の範囲の整数であり、またはEが-CH2CH2O-である場合には、1〜10の整数であり;Fは、-CH2-であり;fは、0または1であり;pは、1から約20までの範囲である]。
L-は、リガンド単位であり;
-A-は、ストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
nはそれぞれ独立に、0または1であり;
pは、1から約20の範囲であり;
-Dはそれぞれ独立に、
(a)下式の薬物単位
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、ここで、yが1または2である場合には、Xは、-C(O)-に結合しているか、nが0である場合には、Xは-CH2-に結合しており;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-である)または
(b)下式の薬物単位
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され、
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルである)
)である]。
L-は、リガンド単位であり、Eは、-CH2-または-CH2CH2O-であり;eは、Eが-CH2-である場合には0〜10の範囲の整数であり、またはEが-CH2CH2O-である場合には、1〜10の整数であり;Fは、-CH2-であり;fは、0または1であり;pは、1から約20までの範囲である]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、ここで、yが1または2である場合には、Xは、Yに結合しており、またはyが0である場合には、XはWに結合しており;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R13は、水素、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、アリール、アルキル-アリール、アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびアルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-であり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルコキシ)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)から選択される]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-であり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-であり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-であり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルコキシ)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、水素、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、アルキル-アリール、アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環およびアルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
wは、0から12までの範囲の整数であり;
yは、0、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;
R17は、-C1〜C10アルキレン、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキル)-、-アリーレン、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。
-A-は、ストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、アミノ酸単位であり;
wは独立に、0から12までの範囲の整数であり;
-Y-は、スペーサー単位であり;
yは、0、1または2である]を有する。
存在する場合、ストレッチャー単位(-A-)は、リガンド単位をアミノ酸単位(-W-)に結合させている。これに関連して、リガンド(L)は、ストレッチャーの官能基と結合を形成しうる官能基を有する。天然でも、化学操作を介してでも、リガンドの上に存在しうる有用な官能基には、これらに限られないが、スルフヒドリル(-SH)、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭水化物のアノマーヒドロキシル基およびカルボキシルが含まれる。好ましいリガンド官能基は、スルフヒドリルおよびアミノである。リガンドの分子内ジスルフィド結合を還元することにより、スルフヒドリル基を生じさせることができる。もしくは、2-イミノチオラン(Traut試薬)または他のスルフヒドリル生成試薬を使用して、リガンドのリシン成分のアミノ基を反応させることにより、スルフヒドリル基を生じさせることもできる。
アミノ酸単位(-W-)は、存在する場合、スペーサー単位が存在するならストレッチャー単位をスペーサー単位に結合させ、スペーサー単位が存在しないならストレッチャー単位を薬物単位に結合させ、ストレッチャー単位およびスペーサー単位が存在しないならリガンド単位を薬物単位に結合させる。
R19は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、s-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO-、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、
R20 R21 R22
ベンジル ベンジル (CH2)4NH2;
イソプロピル ベンジル (CH2)4NH2;および
H ベンジル (CH2)4NH2]
R20 R21 R22 R23
H ベンジル イソブチル H;および
メチル イソブチル メチル イソブチル]。
スペーサー単位(-Y-)は、存在する場合、アミノ酸単位が存在すれば、アミノ酸単位を薬物単位に結合する。もしくは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しなければ、ストレッチャー単位を薬物単位に結合する。スペーサー単位はさらに、アミノ酸単位およびストレッチャー単位の両方が存在しなければ、薬物単位をリガンド単位に結合する。スペーサー単位は、2種の一般的なタイプである自己犠牲型および非自己犠牲型からなる。非自己犠牲型スペーサー単位は、アミノ酸単位を薬物-リンカー-リガンド結合体または薬物-リンカー化合物から特に酵素により切断した後にも、スペーサー単位の一部または全部が薬物単位に結合し続けるものである。非自己犠牲型スペーサー単位の例には、これらに限られないが、(グリシン-グリシン)スペーサー単位およびグリシンスペーサー単位(両方ともスキーム1に示されている)が含まれる。グリシン-グリシンスペーサー単位またはグリシンスペーサー単位を含有する本発明の化合物が、腫瘍細胞に関連するプロテアーゼ、癌細胞に関連するプロテアーゼまたはリンパ球に関連するプロテアーゼにより酵素切断を受けると、グリシン-グリシン-薬物成分またはグリシン-薬物成分は、L-Aa-Ww-から切断される。一実施形態では、独立した加水分解反応が、ターゲット細胞内で生じて、グリシン-薬物単位結合を分解し、薬物を放出させる。
-Dは、y=1または2である場合にはスペーサー単位と、またはy=0である場合にはアミノ酸単位のC-末端カルボニル基と結合を形成しうる、窒素または酸素原子を有する薬物単位である。
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルである]により表される。
[上式中、それぞれの位置で独立に、
R2は、-Hおよび-メチルから選択され;
R3は、-H、-メチルおよびイソプロピルから選択され;
R4は、-Hおよび-メチルから選択され;R5は、-イソプロピル、-イソブチル、-s-ブチル、-メチルおよび-t-ブチルから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-メチルから選択され;
R8はそれぞれ独立に、-OH、-メトキシおよび-エトキシから選択され;
R10は、
R24は、Hおよび-C(O)R25から選択され;ここで、R25は、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R26は、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
Zは、-O-、-NH-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NR28C(O)-であり;ここで、R28は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
nは、0または1であり;
R27は、nが0である場合には、-H、-N3、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;R27は、nが1である場合には、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択される]。
R1は、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され;R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択されるか;またはR1およびR2は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している窒素原子と共に環を形成し;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、ここで、R5は、-Hおよび-メチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり、ここで、Xは、リンカー単位と結合を形成し;
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-O-(C1〜C8アルキル)、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-から選択される]。
[上式中、それぞれの位置で独立に、
R1は、-Hおよび-メチルから選択され;
R2は、-Hおよび-メチルから選択され;
R3は、-H、-メチルおよび-イソプロピルから選択され;
R4は、-Hおよび-メチルから選択され;R5は、-イソプロピル、-イソブチル、-s-ブチル、-メチルおよび-t-ブチルから選択されるか;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、Nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-メチルから選択され;
R8はそれぞれ独立に、-OH、-メトキシおよび-エトキシから選択され;
R10は、
(上式中、
Xは、-O-、-NH-または-N(R14)-であり、yが1または2である場合にはYと共に、yが0である場合にはWと共に、wおよびyが両方とも0である場合には、Aと共に結合を形成し;
Zは、-O-、-NH-または-N(R14)-であり;
R13は、-Hまたは-メチルであり;
R14は、C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-である)]。
[上式中、
Xは、-O-、-NH-または-N(R14)-であり、yが1または2である場合にはYと共に、yが0である場合にはWと共に結合を形成し;
Zは、-O-、-NH-または-N(R14)-であり;
R13は、-Hまたは-メチルであり;
R14は、C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-である]。
[上式中、
Xは、-O-、-NH-または-N(R14)-であり、yが1または2である場合にはYと共に、yが0である場合にはWと共に結合を形成し;
Zは、-O-、-NH-または-N(R14)-であり;
R13は、-Hまたは-メチルであり;
R14は、C1〜C8アルキルであり;
R15は、-アリーレン-、-C3〜C8カルボシクロ-または-C3〜C8へテロシクロ-である]。
リガンド単位(L-)には、所定のターゲット細胞集団に関連した受容体、抗原または他の受容部分と結合するか、反応により会合するか、複合するリガンド(L)の単位が、その範囲内に含まれる。リガンドは、治療的に、または生物学的に変更しようとしている細胞集団の成分と結合するか、複合するか、反応する分子であってよい。リガンド単位は薬物単位を、リガンド単位と反応する特定のターゲット細胞集団に輸送する役割を有する。このようなリガンドには、これらに限られないが、例えば、全長抗体、抗体断片などの大分子量タンパク質、小分子量タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドおよびレクチンが含まれる。
s、Candida albicans、Blastomyces dermatitidis、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum);原虫類(Entomoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas tenas、Trichomonas hominis、Trichomonas vaginalis、Tryoanosoma gambiense、Trypanosoma rhodesiense、Trypanosoma cruzi、Leishmania donovani、Leishmania tropica、Leishmania braziliensis、Pneumocystis Pneumonia、Plasmodium vivax、Plasmodium falciparum、Plasmodium malaria);または寄生虫(Enterobius vermicularis、Trichuris trichiura、Ascaris lumbricoides、Trichinella spiralis、Strongyloides stercoralis、Schistosoma japonicum、Schistosoma mansoni、Schistosoma haematobiumおよび鉤虫)からの抗原に対する抗体が含まれる。
本発明のリガンド抗体は、抗体を合成するために有用であると当技術分野で知られている方法を使用して、特に、化学合成または組換え発現により製造することができ、好ましくは、組換え発現技術により製造する。
特定の抗原を特異的に認識する抗体(またはこのような免疫グロブリンをコードする核酸をクローニングするためのcDNAライブラリの源)が市販されていない場合には、当技術分野で知られている方法により、例えば、ウサギなどの動物を免疫化して、ポリクローナル抗体を生じさせることにより、さらに好ましくは、KohlerおよびMilstein(1975年、Nature 256:495〜497頁)に記載されているように、またはKozborら(1983年、Immunology Today 4:72)またはColeら(1985年、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Riss,Inc.,77〜96頁)により記載されているようにモノクローナル抗体を生じさせることにより、特定の抗原に特異的な抗体を生じさせることができる。あるいは、特定の抗原に結合するFab断片のクローンに関するFab発現ライブラリをスクリーニングすることにより(例えば、Huseら、1989年、Science 246:1275〜1281頁)、または抗体ライブラリをスクリーニングすることにより(例えば、Clacksonら、1991年、Nature 352:624頁;Haneら、1997年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:4937頁参照)、抗体の少なくともFab部分をコードするクローンを得ることができる。
以下に詳細に記載するように、薬物およびリガンドに結合する2個またはそれ以上の反応部位を有するリンカーを使用して、本発明の化合物を調製するのが好都合である。本発明の一態様では、リンカーは、リガンドに存在する求核基に反応する求電子基を有する反応部位を有する。リガンド上の有用な求核基には、これらに限られないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれる。リガンドの求核基のヘテロ原子は、リンカー上の求電子基に対して反応性で、リンカー単位への共有結合を形成する。有用な求電子基には、これらに限られないが、マレイミドおよびハロアセトアミド基が含まれる。求電子基は、リガンド結合に便利な部位を提供する。
N-保護されているか、N,N-ジ置換されているアミノ酸またはペプチド4(1.0当量)ならびにアミン5(1.1当量)を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒(0.1から0.5M)に溶かす。次いで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基(1.5当量)を、続いてDEPC(1.1当量)を加える。生じた溶液を、好ましくはアルゴン下に12時間まで攪拌するが、その間、HPLCまたはTLCにより監視する。真空中、室温で溶媒を除去し、粗製生成物を、例えばHPLCまたはフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム)を使用して精製する。適切なフラクションを合わせ、真空中で濃縮すると、トリペプチド6が得られ、これを、真空中で一晩乾燥させる。
カルボキシル保護基を場合によって有するアミノ酸2(1.0当量)を、ジクロロメタンまたはDMEなどの非プロトン性有機溶媒を用いて希釈して、0.5から1.0mMの濃度の溶液を得、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)を加える。Fmoc-またはZ-保護されているアミノ酸1(1.1当量)を固体として1回で加え、次いで、PyBrop(1.2当量)を、生じた混合物に加える。反応を、TLCまたはHPLCにより監視し、一般的手順Aに記載の手順と同様の後処理手順を続ける。
厚肉丸底フラスコなどの適切な容器中で、Z-保護されているアミノ酸またはペプチド3をエタノールで希釈して、0.5から1.0mMの濃度の溶液を得る。炭素に担持されている10%パラジウムを加え(5〜10%w/w)、反応混合物を水素雰囲気下に置く。HPLCを使用して、反応の進行を監視するが、通常は、1〜2時間以内に完了する。予め洗浄されているセライトパッドで反応混合物を濾過し、濾過の後に、メタノールなどの極性有機溶媒でセライトを再び洗浄する。溶離溶液を真空中で濃縮すると、残留物が得られ、これを、有機溶媒、好ましくはトルエンで希釈する。次いで、有機溶媒を真空中で除去すると、脱保護されたアミン4が得られる。
ここで、Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)であり;R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルである]。
の薬物を得ることができる。
ジペプチド9(1.0当量)およびトリペプチド6(1当量)の混合物を、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒で希釈して、0.1Mの溶液を生じさせ、次いで、トリフルオロ酢酸(1/2v/v)などの強酸を加え、生じた混合物を窒素雰囲気下に0℃で2時間攪拌する。反応を、TLCまたは好ましくはHPLCを使用して監視することができる。溶媒を、真空中で除去し、生じた残留物を、好ましくはトルエンを使用する共沸により、2回乾燥させる。生じた残留物を高真空下に12時間乾燥させ、次いで、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒で希釈する。次いで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)などの有機塩基を、引き続き、残留物上の化学官能性に応じて、PyBrop(1.2当量)またはDEPC(1.2当量)を加える。反応混合物をTLCまたはHPLCにより監視し、完了したら、反応を、一般的手順Aで記載した手順と同様か、同一の後処理手順に掛ける。
Fmoc保護されている薬物10を、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒で希釈し、生じた溶液に、ジエチルアミン(1/2v/v)を加える。反応進行を、TLCまたはHPLCにより監視するが、通常は、2時間以内に完了する。反応混合物を真空濃縮し、生じた残留物を、好ましくはトルエンを使用する共沸により乾燥させ、次いで、高真空下に乾燥させると、保護されているアミノ基を有する薬物10が得られる。
下記に示されている式のイソチオシアネートストレッチャーは、Angew.Chem.,1975年、87(14)、517頁に記載されているように塩化イソチオシアナトカルボン酸から調製することができる。
薬物10(1.0当量)およびカルボン酸反応部位を含むN-保護されているリンカー(1.0当量)を、ジクロロメタンなどの適切な有機溶媒で希釈し、生じた溶液をHATU(1.5当量)および有機塩基、このピリジン(1.5当量)で処理する。反応混合物を不活性雰囲気、好ましくはアルゴン下に6時間攪拌し続けるが、この間、反応混合物を、HPLCを使用して監視する。反応混合物を濃縮し、生じた残留物を、HPLCを使用して精製して、アミド30を得る。
p-ニトロフェニルカルボネート反応部位を有するリンカー31(1.1当量)および薬物10(1.0当量)の混合物を、DMFなどの非プロトン性有機溶媒で希釈して、50〜100mMの濃度を有する溶液を得、生じた溶液を、HOBt(2.0当量)で処理し、不活性雰囲気、好ましくはアルゴン下に置く。反応混合物を、15分間攪拌し続け、次いで、ピリジンなどの有機塩基(1/4 v/v)を加え、反応進行を、HPLCを使用して監視する。リンカーは通常、16時間以内に消費される。次いで、反応混合物を真空下に濃縮し、生じた残留物を、例えばHPLCを使用して精製して、カルバメート32を得る。
遊離ヒドロキシル基を含む一般式10の薬物を、THFで希釈して、1.0M溶液を製造し、この溶液に、反応部位1にヒドロキシ基を含有するリンカー(33)(1.0当量)を、続いてトリフェニルホスフィン(1.5当量)を加える。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に置き、0℃まで冷却する。次いで、DEAD(1.5当量)を、シリンジを介して滴加し、反応を、室温で攪拌し続けるが、この間、HPLCを使用して監視する。反応は通常、基質に応じて、0.5〜12時間で完了する。反応混合物を、水(THFの体積と同じ体積)で希釈し、反応混合物をEtOAcに抽出する。EtOAc層を、水およびブラインで順次洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。生じた残留物を、適切な溶離剤を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、エーテル34を得る。
遊離ヒドロキシル基または遊離アミン基を含む一般式10の薬物を、THF、DMFまたはDMSOなどの極性非プロトン性溶媒で希釈して、1.0M溶液を製造し、この溶液に、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの非求核性塩基(約1.5当量)を加える。反応混合物を、約1時間攪拌し続け、生じた溶液に、THF、DMFまたはDMSOなどの極性非プロトン性溶媒中約1.0Mのリンカー70溶液を加える。生じた反応を、不活性雰囲気下に攪拌するが、この間、TLCまたはHPLCを使用して監視する。反応は通常、基質に応じて、0.5〜12時間で完了する。反応混合物を水(反応体積と同じ体積)で希釈し、EtOAcに抽出する。EtOAc層を、水、1NのHCl、水およびブラインで順次洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濃縮する。生じた残留物を、適切な溶離剤を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、薬物10が遊離ヒドロキシル基または遊離アミン基のどちらを含有するかに応じて、式34のエーテルまたは式71のアミンが得られる。
抗体の部分還元
通常、抗体1個当たり薬物2個を有する結合体を調製するためには、50mMのホウ酸塩でpH8に調節した1mMのDTPAを有するPBS中のジチオトレイトール(DTT)またはトリカルボニルエチルホスフィン(TCEP)(約1.8当量)などの還元剤を使用して、該当する抗体を還元する。溶液を37℃で1時間インキュベーションし、4℃で、PBS/1mMのDTPA中で平衡した50mlの25脱塩カラムを使用して精製する。一般的な手順Mに従い、チオール濃度を決定し、A280値を1.58吸光係数で割ることにより、タンパク質濃度を決定し、チオールと抗体との比を、一般的な手順Nに従い決定することができる。
抗体1個当たり約2.4モル当量または約4.6モル当量の薬物-リンカー化合物を使用して、部分的に還元された抗体試料を、対応する薬物-リンカー化合物に結合させると、それぞれ、抗体1個当たり薬物2個または4個を有する結合体を調製することができる。結合反応を、氷上で1時間インキュベーションし、薬物に対して約20倍過剰のシステインでクエンチし、約4℃で、G25脱塩カラムから溶離して精製する。生じた薬物-リンカー-リガンド結合体を約3mg/mlまで濃縮し、無菌濾過し、分取し、凍結貯蔵する。
全ての反応ステップを通常は、4℃で実施する。リガンドが、1個または複数のジスルフィド結合を有するモノクローナル抗体である場合には、ジチオトレイトール(最終10mM)を用いて、モノクローナル抗体(5〜20mg/mL)のリン酸緩衝食塩水(pH7.2)溶液を37℃で30分間還元し(一般的な手順M参照)、1mMのジエチレントリアミン五酢酸を含有するPBS中、Sephadex G25カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーにより、低分子量薬剤の分離を達成する。
適切な緩衝液中の抗体24mgの溶液(10mg/mL溶液2.4mL)に、ホウ酸塩緩衝液(500mMのホウ酸ナトリウム/500mMの塩化ナトリウム、pH8.0)を、続いてジチオトレイトール(DTT、H2O中100mMの溶液)300μLを加える。反応混合物を、ボルテックス装置を使用して攪拌し、37℃で30分間インキュベーションする。3個のPD10カラムを、1mMのDTPA(PBS中)を含有するPBSで平衡させ、還元された抗体を、3個のPD10カラムで溶離し、PBS/DTPA溶液4.2mL(カラム1個当たり1.4mL)に集める。次いで、還元された抗体を氷上で貯蔵する。抗体1個当たりのチオールの数および抗体濃度を、一般的な手順Nに従い決定する。
リガンドの対照試料または一般的な手順Lに従い還元された抗体の試料を、PBS中で約1:40(W/W)まで希釈し、標準的なuv分光法を使用して、溶液のuv吸収を280nmで測定する。好ましくは、溶液中でのリガンド:PBSの比は、uv吸収が、約0.13〜0.2AU(吸光単位)の範囲であるような比である。
薬物-リンカー-抗体結合体の試料200mLを、DTTで処理して(水中100mMの溶液)、その濃度を10mMのDTTまでにする方法を使用して、結合の後に残留するジチオトレイトール(DTT)還元可能なチオールの数を測定することにより、薬物-リンカー-抗体結合体での薬物:抗体比を決定する。生じた溶液を、37℃で30分間インキュベーションし、次いで、溶離剤としてPBS/DTPAを使用するPD10カラムで溶離する。次いで、還元された結合体のOD280を測定し、一般的な手順Qに従い、モル濃度を測定する。
このアッセイでは、抗体に共有結合していない薬物-リンカー-抗体結合体中の薬物-リンカーを定量決定する。反応混合物中の薬物-リンカーの全てのマレイミド基はシステインでクエンチされていると仮定すると、結合されていない薬物は、薬物-リンカー化合物のシステインクエンチされた付加物、即ち、薬物-リンカー-Cysである。タンパク質薬物-リンカー-抗体結合体を変性し、沈殿させ、薬物-リンカー-Cysが可溶性な条件下に遠心分離することにより単離する。結合していない薬物-リンカー-CysをHPLCにより定量的に検出し、生じたクロマトグラムを、標準曲線と比較して、試料中の結合していない薬物-リンカー-Cysの濃度を決定する。この濃度を、一般的な手順Oおよび一般的な手順Qを使用して決定された結合体中の薬物の全濃度で割る。
[薬物-リンカー-Cys](HPLCspl)=(ピーク面積-インタセプト)/勾配;
[薬物-リンカー-Cys](結合体)=2×[薬物-リンカー-Cys](HPLCspl)
を使用して、回帰方程式から、HPLC試料および結合体中の薬物-リンカー-Cys付加物の濃度を決定する。
薬物-リンカー-Cys%=100×[薬物-リンカー-Cys](結合体)/[薬物]
[ここで、[薬物]=[結合体]×薬物/Ab]を使用して決定することができ、[結合体]を、結合体濃度アッセイを使用して決定し、薬物:抗体比は、薬物:抗体比アッセイを使用して決定する。
次の式:
[結合体](mg/mL)=(OD280×希釈倍率/1.4)×0.9
を使用して、適切な希釈の280nmでの吸収を測定することにより、薬物-リンカー-抗体結合体の濃度を、親抗体の濃度のためと同じ方法で決定することができる。
化合物68および69の吸収は、抗体の吸収と重なるので、270nmおよび280nmの両方での吸収を使用して、測定を行う場合には、結合体濃度の分光光度による定量が最も有用である。このデータを使用して、薬物-リンカー-リガンド結合体のモル濃度を、次の式:
[結合体]=(OD280×1.23e-5-OD270×9.35e-6)×希釈倍率
により得るが、この際、値1.23e-5-および9.35e-6は、
e270薬物=2.06e4 e270抗体=1.87e5
e280薬物=1.57e4 e280抗体=2.24e5
と推定される薬物および抗体のモル吸光係数から算出する。
薬物-リンカー-抗体結合体の適切な量(約10μg)を、標準的な条件下でサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラム(PBSで0.35mL/分で溶離されるTosoh Biosep SW3000 4.6mm×30cm)で溶離する。220nmおよび280nmでクロマトグラムを得て、OD280/OD220比を算出する。対応する凝集物は通常、約5.5から約7分の保持時間を有し、モノマーの薬物-リンカー-抗体結合体とほぼ同じOD280/OD220比を有する。
他の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含有する組成物を提供する。簡便に、本発明の薬物単位、薬物-リンカー化合物および薬物-リンカー-リガンド結合体を単に、本発明の化合物と称することができる。組成物は、獣医学的またはヒト医学的投与に適している。
本発明の化合物は、動物の癌、自己免疫疾患または感染症を治療するために有用である。
本発明の化合物は、動物において、腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害するか、癌を治療するために有用である。したがって、本発明の化合物は、様々な状況で、動物の癌を治療するために使用することができる。薬物-リンカー-リガンド結合体を使用して、薬物または薬物単位を腫瘍細胞または癌細胞に輸送することができる。理論には拘束されないが、一実施形態では、本発明の化合物のリガンド単位は、癌細胞または腫瘍細胞に随伴する抗原に結合または会合し、本発明の化合物は、受容体仲介エンドサイトーシスを介して腫瘍細胞または癌細胞の内側へと取り込まれうる。抗原は、腫瘍細胞または癌細胞に結合していてよいか、腫瘍細胞または癌細胞に随伴する細胞外マトリックスタンパク質であってよい。細胞の内側に入ると、リンカー単位内の1個または複数の特異的ペプチド配列が、1個または複数の腫瘍細胞または癌細胞に随伴するプロテアーゼにより加水分解されて、薬物または薬物-リンカー化合物の放出が生じる。次いで、放出された薬物または薬物-リンカー化合物は、細胞質基質へと自由に移動して、細胞毒活性を誘発する。別の実施形態では、薬物または薬物単位は、腫瘍細胞または癌細胞の外側で本発明の化合物から分離され、続いて、薬物または薬物-リンカー化合物は、細胞に浸入する。
これらに限られないが、次を含む充実性腫瘍:
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮細胞肉腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
大腸癌
結腸直腸癌
腎臓癌
膵臓癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻腔癌
咽頭癌
扁平上皮癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳頭癌
乳頭腺癌
のう胞腺癌
髄様癌
気管支癌
腎細胞癌
肝細胞癌
胆道癌
絨毛癌
精上皮腫
胎児性癌
ウィルムス腫瘍
子宮頚癌
子宮癌
睾丸癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
神経膠腫
多形性神経膠芽腫
星状膠細胞腫
髄芽細胞腫
頭蓋咽頭腫
上衣細胞腫
松果体腫
血管芽腫
聴神経腫
乏突起神経膠腫
髄膜腫
皮膚癌
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽細胞腫
これらに限られないが、次を含む血液-骨癌:
急性リンパ芽球性白血病「ALL」
急性リンパ芽球性B細胞白血病
急性リンパ芽球性T細胞白血病
急性骨髄芽球性白血病「AML」
急性前骨髄球性白血病「APL」
急性単芽球性白血病
急性赤白血病細胞性白血病
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄性単球性白血病
急性非リンパ球性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病「CML」
慢性リンパ性白血病「CLL」
ヘアリーセル白血病
多発性骨髄腫
急性および慢性白血病:
リンパ芽球性
骨髄性
リンパ球性
骨髄急性白血病
リンパ腫:
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ワルデンストレームマクログロブリン血症
H鎖病
真性赤血球増加症
これらに限られないが、腫瘍、転移を含む癌または制御できない細胞成長により特徴付けられる疾患もしくは障害は、本発明の化合物を投与することにより治療または予防することができる。
本発明は、癌を治療する方法を含み、これは、有効量の本発明の化合物および抗癌剤である他の治療薬を、癌の治療を必要とする動物に投与することを含む。適切な抗癌薬には、これらに限られないが、メトトレキセート、タキソール、L-アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、サイトキサン、エトポシド、5-フルオロウラシル、BCNU、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセルおよびドセタキセルが含まれる。好ましい実施形態では、抗癌剤には、表4に挙げられている薬物が含まれる。
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード: シクロホスファミド
イフォスファミド
トロフォスファミド(trofosfamide)
クロラムブシル
ニトロソウレア: カルムスチン(BCNU)
ロムスチン(CCNU)
アルキルスルホネート ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン: ダカルバジン
白金含有化合物: シスプラチン
カルボプラチン
植物アルカロイド
ビンカアルカロイド: ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド: パクリタクセル
ドセタキソール(docetaxol)
DNAトポイソメラーゼ阻害剤
エピポドフィリン: エトポシド
テニポシド
トポテカン
9-アミノカンプトテシン
カンプトテシン
クリスナトール(crisnatol)
マイトマイシン: マイトマイシンC
代謝拮抗物質薬
抗葉酸薬:
DHFR阻害剤: メトトレキセート
トリメトトレキセート
IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤: マイコフェノール酸
チアゾフリン(tiazofurin)
リバビリン
EICAR
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤: ヒドロキシウレア
デフェロキサミン
ピリミジン類似体:
ウラシル類似体 5-フルオロウラシル
フロクスウリジン
ドキシフルリジン
ラチトレキセド(ratitrexed)
シトシン類似体 シタラビン(ara-C)
シトシンアラビノシド
フルダラビン
プリン類似体 メルカプトプリン
チオグアニン
ホルモン療法:
受容体アンタゴニスト:
抗エストロゲン タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
LHRHアゴニスト: ゴスクルクリン(goscrclin)
酢酸ロイプロリド
抗アンドロゲン: フルタミド
ビカルタミド
レチノイド/デルトイド
ビタミンD3類似体: EB1089
CB1093
KH1060
光力学的治療: ベルトポルフィン(vertoporfin)(BPD-MA)
フタロシアニン
光増感剤Pc4
デメトキシ-ヒポクレリン(hypocrellin)A
(2BA-2-DMHA)
サイトカイン: インターフェロン-α
インターフェロン-γ
腫瘍壊死因子
他:
イソプレニル化阻害剤: ロバスタチン
ドーパミン作動性神経毒: 1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン
細胞周期阻害剤: スタウロスポリン
アクチノマイシン: アクチノマイシンD
ダクチノマイシン
ブレオマイシン: ブレオマイシンA2
ブレオマイシンB2
ペプロマイシン
アントラサイクリン: ダウノルビシン
ドキソルビシン(アドリアマイシン)
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン(zorubicin)
ミトキサントロン
MDR阻害剤: ベラパミル
Ca2+ATPアーゼ阻害剤: サプシガルギン
5.11 自己免疫疾患の治療
本発明の化合物は、自己免疫疾患をもたらす細胞を死滅させるか、またはその複製を阻害するために、または自己免疫疾患を治療するために有用である。したがって、本発明の化合物を、動物の自己免疫疾患を治療するために様々な状況で使用することができる。薬物-リンカー-リガンド結合体を使用して、薬物をターゲット細胞に輸送することができる。理論には拘束されないが、一実施形態では、薬物-リンカー-リガンド結合体は、ターゲット細胞の表面上の抗原に会合し、次いで、本発明の化合物は、受容体仲介エンドサイトーシスによりターゲット細胞の内側に取り込まれる。細胞の内側に入ると、リンカー単位内の1個または複数の特異的ペプチド配列が、酵素または加水分解により分解されて、薬物の放出が生じる。次いで、放出された薬物は、サイトゾルへと自由に移動し、細胞毒活性を誘発する。別の実施形態では、薬物は、ターゲット細胞の外側で本発明の化合物から分離されて、続いて、薬物は、細胞に浸入する。
活動性慢性肝炎
アジソン病
アレルギー性肺胞炎
アレルギー性反応
アレルギー性鼻炎
アルポート症候群
アナフィラキシー
強直性脊椎炎
抗リン脂質症候群
関節炎
回虫症
アスペルギルス症
アトピー性アレルギー
アトピー性皮膚炎
アトピー性鼻炎
ベーチェット病
愛鳥家肺
気管支ぜん息
カプラン症候群
心筋症
セリアック病
シャーガス病
慢性糸球体腎炎
コーガン症候群
寒冷凝集素症
先天性風疹感染
CREST症候群
クローン病
クリオグロブリン血症
クッシング症候群
皮膚筋炎
円板状ろうそう
ドレスレル症候群
イートンランバート症候群
エコーウイルス感染
脳脊髄炎
内分泌性眼障害
EBウイルス感染
ウマ肺胞性肺気腫
エリテマトーデス
エバンス症候群
フェルティ症候群
線維筋肉痛
フックス毛様体炎
胃萎縮
胃腸アレルギー
巨細胞性動脈炎
腎炎
グッドパスチャー症候群
移植片対宿主疾患
グレーヴズ病
ギランバレー症候群
橋本甲状腺炎
溶血性貧血
ヘノッホーシェーンライン紫斑病
特発性副腎萎縮
特発性肺線維症
IgA腎症
炎症性腸疾患
インスリン依存型糖尿病
若年性関節炎
若年性真性糖尿病(I型)
ランバートイートン症候群
蹄葉炎
扁平苔癬
ルポイド肝炎
ろうそう
リンパ球減少症
メニエール病
混合結合組織病
多発性硬化症
重症筋無力症
悪性貧血
多腺症候群
初老期痴呆
原発性無ガンマグロブリン血症
原発性胆汁性肝硬変
乾癬
乾癬性関節炎
レイノー現象
再発性流産
ライター症候群
リウマチ熱
慢性関節リウマチ
Sampter症候群
住血吸虫症
シュミット症候群
強皮症
シュルマン症候群
シェーグレン症候群
スティッフマン症候群
交感性眼炎
全身エリテマトーデス
高安動脈炎
一過性動脈炎
甲状腺炎
血小板減少症
甲状腺機能昂進症
中毒性表皮壊死症
B型インスリン抵抗性
I型真性糖尿病
潰瘍性大腸炎
ぶどう膜炎
白斑
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ウェゲナー肉芽腫
さらに本発明は、自己免疫疾患を治療する方法を提供し、これは、有効量の本発明の化合物および自己免疫疾患を治療するために知られている他の治療薬を、自己免疫疾患の治療を必要とする動物に投与することを含む。一実施形態では、自己免疫疾患薬剤には、これらに限られないが、表6に挙げられている薬剤が含まれる。
シクロスポリン
シクロスポリンA
マイコフェニレートモフェティル
シロリムス
タクロリムス
エナネルセプト(enanercept)
プレドニゾン
アザチオプリン
メトトレキセートシクロホスファミド
プレドニゾン
アミノカプロン酸
クロロキン
ヒドロキシクロロキン
ヒドロコルチゾン
デキサメタゾン
クロラムブシル
DHEA
ダナゾール
ブロモクリプチン
メロキシカム
インフリキシマブ
本発明の化合物は、感染症をもたらす細胞を死滅させるか、その複製を阻害するためか、感染症を治療するために有用である。したがって、本発明の化合物は、動物の感染症を治療するために様々な状況で使用することができる。薬物-リンカー-リガンド結合体を使用して、薬物をターゲット細胞に輸送することができる。理論には拘束されないが、一実施形態では、薬物-リンカー-リガンド結合体は、ターゲット細胞の表面上の抗原に会合し、次いで、本発明の化合物は、受容体仲介エンドサイトーシスによりターゲット細胞の内側に取り込まれる。細胞の内側に入ると、リンカー単位内の1個または複数の特異的ペプチド配列が、酵素または加水分解により分解されて、薬物の放出をもたらす。次いで、放出された薬物は、サイトゾルへと自由に移動し、細胞毒活性を誘発する。別の実施形態では、薬物は、ターゲット細胞の外側で本発明の化合物から分離されて、続いて、薬物は、細胞に浸入する。
細菌病:
ジフテリア
百日咳
潜在菌血症
尿路感染
胃腸炎
小胞炎
喉頭蓋炎
気管炎
アデノイド肥大
咽後膿瘍
膿痂疹
膿そう
肺炎
心内膜炎
敗血症性関節炎
肺炎球菌
腹膜炎
菌血症
髄膜炎
急性化膿性髄膜炎
尿道炎
頚管炎
直腸炎
咽頭炎
耳管炎
精巣上体炎
淋疾
梅毒
リステリア症
脾脱疽
ノカルジア症
サルモネラ
腸チフス
赤痢
結膜炎
静脈洞炎
ブルセラ症
野兎病
コレラ
腺ペスト
破傷風
壊疽性腸炎
アクチノミセス症
混合嫌気性菌感染症
梅毒
回帰熱
レプトスピラ症
ライム病
鼠咬熱
結核
リンパ節炎
らい病
クラミジア
クラミジア肺炎
トラコーマ
封入体結膜炎
全身真菌症:
ヒストプラスマ症
コクシジオイデス症
ブラストミセス症
スポロトリクム症
クリプトコッカス症
全身カンジダ症
アスペルギルス症
ムコール症
菌腫
クロモミセス症
リケッチア疾患:
チフス
ロッキー山斑点熱
エールリッヒ症(Ehrlichiosis)
東部ダニ媒介リケッチア症
リケッチア痘症
Q熱
バルトネラ症
寄生生物症:
マラリア
バベシア症
アフリカ睡眠症
シャーガス病
リーシュマニア症
ダムダム熱
トキソプラズマ症
髄膜脳
角膜炎
体内寄生性アメーバ症
ランブルべん毛虫症
クリプトスポリジウム症
イソスポラ症(Isosporiasis)
シクロスポリン症(Cyclosporiasis)
小胞子虫症
回虫症
鞭虫感染
鉤虫感染
糞線虫感染
眼幼虫移行症
せん毛虫症
メジナ虫症
リンパ糸状虫症
ロア糸状虫症
河川盲目症
イヌ心糸状虫感染
住血吸虫症
水泳者かゆみ症
ウェステルマン肺吸虫
肝吸虫
肝蛭症
肥大吸虫症
オピストルキス症
条虫類感染
包虫症
多包虫症
ウイルス疾患:
麻疹
亜急性硬化性全脳炎
感冒
おたふくかぜ
風疹
ばら疹
第五病
水痘
RSウイルス感染
クループ
細気管支炎
伝染性単核症
灰白髄炎
ヘルパンギナ
手足口病
ボーンホールム病
陰部ヘルペス
陰部ゆうぜい
無菌性髄膜炎
心筋炎
心膜炎
胃腸炎
後天性免疫不全症候群
ライ症候群
川崎病
インフルエンザ
気管支炎
ウイルス性「歩行(Walking)」肺炎
急性熱性呼吸疾患
急性咽頭結膜熱
流行性角結膜炎
単純ヘルペスウイルス1(HSV-1)
単純ヘルペスウイルス2(HSV-2)
帯状ヘルペス
巨細胞封入体病
狂犬病
進行性多病巣性白質脳障害
クールー
致死性家族性不眠症
クロイツフェルトヤコブ病
ゲルストマン-ストラウスラー(Straussler)-シャインカー(Scheinker)疾患
熱帯痙攣性不全対麻痺
西部ウマ脳炎
カリフォルニア脳炎
セントルイス脳炎
黄熱
デング熱
リンパ球性脈絡膜髄膜炎
ラッサ熱
出血性熱
ハンタウイルス肺症候群
マールブルグウイルス感染
エボラウイルス感染
天然痘
さらに本発明は、感染症を治療するための方法を提供するが、これは、本発明の化合物および抗感染症薬である他の治療薬を、感染症の治療を必要とする動物に投与することを含む。一実施形態では、抗感染症薬は、これらに限られないが、表8に挙げられている薬剤である。
β-ラクタム抗生物質:
ペニシリンG
ペニシリンV
クロキサシリン
ジクロキサシリン
メチシリン
ナフシリン
オキサシリン
アンピシリン
アモキシシリン
バカンピシリン
アズロシリン
カルベニシリン
メズロシリン
ピペラシリン
チカルシリン
アミノグリコシド:
アミカシン
ゲンタマイシン
カナマイシン
ネオマイシン
ネチルマイシン
ストレプトマイシン
トブラマイシン
マクロライド系抗生物質:
アジスロマイシン
クラリスロマイシン
エリスロマイシン
リンコマイシン
クリンダマイシン
テトラサイクリン:
デメクロサイクリン
ドキシサイクリン
ミノサイクリン
オキシテトラサイクリン
テトラサイクリン
キノロン系抗菌剤:
シノキサシン
ナリジクス酸
フルオロキノロン系抗菌剤:
シプロフロキサシン
エノキサシン
グレパフロキサシン(grepafloxacin)
レボフロキサシン
ロメフロキサシン
ノルフロキサシン
オフロキサシン
スパルフロキサシン
トロバフロキシシン(trovafloxicin)
ポリペプチド:
バシトラシン
コリスチン
ポリミキシンB
スルホンアミド:
スルフィソキサゾール
スルファメトキサゾール
スルファジアジン
スルファメチゾール
スルファセタミド
その他の抗菌剤:
トリメトプリム
スルファメタゾール
クロラムフェニコール
バンコマイシン
メトロニダゾール
キヌプリスチン
ダルホプリスチン
リファンピン
スペクチノマイシン
ニトロフラントイン
抗ウイルス剤:
一般的な抗ウイルス剤:
イドキシウラジン(idoxuradine)
ビダラビン
トリフルリジン
アシクロビル
ファムシシクロビル(famcicyclovir)
ペンシシクロビル(pencicyclovir)
ヴァラシクロビル
ガンシシクロビル(gancicyclovir)
フォスカルネット
リバビリン
アマンタジン
リマンタジン
シドフォビル(cidofovir)
アンチセンスオリゴヌクレオチド
免疫グロブリン
インターフェロン
HIV感染のための薬物:
ジドブジン
ジダノシン
ザルシタビン
スタブジン
ラミブジン
ネヴィラピン
デラビルジン
サキナビル
リトナビル
インジナビル
ネルフィナビル
5.13 他の治療薬
さらに本方法は、本発明の化合物および付加的な治療薬または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。本発明の化合物および他の治療薬は、相加的に、またはさらに好ましくは相乗的に作用しうる。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物を、1種または複数の治療薬の投与と同時に投与するが、これは、同じ組成物の一部であるか、本発明の化合物を含む組成物とは別の組成物中にあってよい。別の実施形態では、本発明の化合物を、別の治療薬を投与する前またはその後に投与する。
が含まれる。
に従って調製した。
本明細書で上記に定義したPBS/DTPA(2.2mL)の溶液を、4.2mLの還元抗体に加え、生成した溶液は氷浴を使用して0℃に冷却した。別のフラスコ中で、化合物57の130.5μLのストック溶液(DMSO中に8.4mM、還元抗体1mol当たり8.5molの化合物57)を、MeCN(1.48mL、氷浴中で予め0℃に冷却したもの)で希釈した。化合物57のMeCN溶液を抗体溶液にすぐに加え、反応混合物は攪拌装置を使用して5〜10秒間攪拌し、氷浴に戻し、0℃で1時間攪拌状態にし、その時間の後、次いで218μLのシステイン溶液(PBS/DTPA中に100mM)を加えて、反応を停止させた。反応停止後の反応混合物60μLを、「qrm」サンプルとして保存した。
[化合物64]=3.8mg/mLg
凝集率=微量
残留チオール滴定:残留チオール=1.7/Ab。薬物/Ab〜9.0-1.7=7.3
反応停止後の薬物-リンカー:検出不能
収率:4.2mL、16mg、66%。
[チオール]=283μM;9.2SH/Ab
本明細書で前に定義したPBS/DTPA(2.2mL)の溶液を、4.2mLの還元抗体に加え、生成した溶液は氷浴を使用して0℃に冷却した。別のフラスコ中で、化合物57の125μLのストック溶液(DMSO中に8.4mM、還元抗体1mol当たり8.5molの化合物57)を、MeCN(1.48mL、氷浴中で予め0℃に冷却したもの)で希釈した。化合物57のMeCN溶液を抗体溶液にすぐに加え、反応混合物は攪拌装置を使用して5〜10秒間攪拌し、氷浴に戻し、0℃で1時間攪拌状態にし、その時間の後、次いで218μLのシステイン溶液(PBS/DTPA中に100mM)を加えて、反応を停止させた。反応停止後の反応混合物60μLを、「qrm」サンプルとして保存した。
[化合物65]=2.8mg/mL
凝集率=微量
残留チオール滴定:残留チオール=1.6/Ab。薬物/Ab〜9.2-1.6=7.6
非共有結合薬物-リンカー:検出不能
収率:5.6mL、15.7mg、65%。
本明細書で前に定義したPBS/DTPA(2.2mL)の溶液を、4.2mLの還元抗体に加え、生成した溶液は氷浴を使用して0℃に冷却した。別のフラスコ中で、化合物58の145.5μLのストック溶液(DMSO中に8.3mM、還元抗体1mol当たり9.0molの化合物58)を、MeCN(1.48mL、氷浴中で予め0℃に冷却したもの)で希釈した。化合物58のMeCN溶液を抗体溶液にすぐに加え、反応混合物は攪拌装置を使用して5〜10秒間攪拌し、氷浴に戻し、0℃で1時間攪拌状態にし、その時間の後、次いで249μLのシステイン溶液(PBS/DTPA中に100mM)を加えて、反応を停止させた。反応停止後の反応混合物60μLを、「qrm」サンプルとして保存した。
[化合物66]=3.0mg/mL
凝集率=微量
残留チオール滴定:残留チオール=0.4/Ab。薬物/Ab〜9.5-0.4=9.1
非共有結合薬物-リンカー:0.3%の57-Cys付加体
収率:5.3mL、15.9mg、66%。
本明細書で前に定義したPBS/DTPA(2.2mL)の溶液を、4.2mLの還元抗体に加え、生成した溶液は氷浴を使用して0℃に冷却した。別のフラスコ中で、化合物58の154.4μLのストック溶液(DMSO中に8.3mM、還元抗体1mol当たり9.0molの化合物58)を、MeCN(1.46mL、氷浴中で予め0℃に冷却したもの)で希釈した。化合物58のMeCN溶液を抗体溶液にすぐに加え、反応混合物は攪拌装置を使用して5〜10秒間攪拌し、氷浴に戻し、0℃で1時間攪拌状態にし、その時間の後、次いで249μLのシステイン溶液(PBS/DTPA中に100mM)を加えて、反応を停止させた。反応停止後の反応混合物60μLを、「qrm」サンプルとして保存した。
[化合物67]=3.0mg/mL
凝集率=微量
残留チオール滴定:残留チオール=0.5/Ab。薬物/Ab〜9.5-0.5=9.0
反応停止後の薬物-リンカー:1.1%の58-Cys付加体
収率:5.3mL、15.9mg、66%。
還元抗体をDMSO(1.47mL、氷浴中で予め0℃に冷却したもの)で希釈し、その結果生成した溶液は20%DMSOであった。この溶液を0℃で10分間攪拌状態にし、次いで化合物60の127.8μLのストック溶液(DMSO中に7.6mM、抗体1mol当たり9.0molの化合物60)をすぐに加えた。反応混合物は攪拌装置を使用してすぐに攪拌し、氷浴に戻し、1時間0℃で攪拌状態にし、その時間の後、次いで213μLのシステイン溶液(PBS/DTPA中に100mM)を加えて、反応を停止させた。反応停止後の反応混合物60μLを、「qrm」サンプルとして保存した。
[結合体]=(OD280×1.08e-5-OD270×8.20e-6)×希釈倍率、
上式で値1.08e-5および8.20e-6は、薬物および抗体のモル吸光係数から計算したものであり、それらは以下のように推定される:
ε270化合物60=2.06e4 ε270cBR96=1.87e5
ε280化合物60=1.57e4 ε280cBR96=2.24e5
アッセイ結果:
[化合物68]=3.2mg/mL
凝集率=微量
残留チオール滴定:残留チオール=1.0/Ab。薬物/Ab〜10.2-1.0=9.2
反応停止後の薬物-リンカー:微量
収率:5.3mL、17.9mg、75%。
還元抗体をDMSO(1.47mL、氷浴中で予め0℃に冷却したもの)で希釈し、その結果生成した溶液は20%DMSOであった。この溶液を0℃で10分間攪拌状態にし、次いで化合物60の140μLのストック溶液(DMSO中に7.6mM、抗体1mol当たり8.5molの化合物60)をすぐに加えた。反応混合物は攪拌装置を使用してすぐに攪拌し、氷浴に戻し、1時間0℃で攪拌状態にし、その時間の後、次いで213μLのシステイン溶液(PBS/DTPA中に100mM)を加えて、反応を停止させた。反応停止後の反応混合物60μLを、「qrm」サンプルとして保存した。
[結合体]=(OD280×1.08e-5-OD270×8.20e-6)×希釈倍率、
上式で値1.08e-5および8.20e-6は、薬物および抗体のモル吸光係数から計算したものであり、それらは以下のように推定される:
ε270化合物60=2.06e4 ε270cAC10=2.10e5
ε280化合物60=1.57e4 ε280cAC10=2.53e5
アッセイ結果:
[化合物69]=3.0mg/mL
凝集率=微量
残留チオール滴定:残留チオール=0.7/Ab。薬物/Ab〜9.4-0.7=8.7
反応停止後の薬物-リンカー:微量
収率:5.6mL、16.8mg、70%。
化合物89a(0.13g、0.15μmol、1.0mmol)、化合物21(0.12g、0.17mmol、1.1当量)、およびHOBt(4mg、31μmol、0.2当量)を、DMF/ピリジン(それぞれ2mL/0.5mL)に懸濁させた。生成した反応混合物を約4時間攪拌状態にし、次いでジイソプロピルエチルアミン(27μL、0.15mmol、1.0当量)を加え、生成した反応混合物を約54時間攪拌状態にし、真空中で濃縮した。生成した粗製油をDMSOで希釈し、調製用HPLCを使用して精製して(C12-RPカラム、5μ、100Å、水中MeCN(0.1%ギ酸含む)の直線勾配、10%〜100%で40分、次に20分間100%、流速25mL/分)黄色い油を得て、それを最小量のジクロロメタン中に取り、過剰のエーテルで沈殿させて、化合物89を褐色の粉末として得た。収率:0.15mg(68%);ES-MSm/z1449.14[M+H]+;UVλmax215、258nm。
使用した細胞系は、H3396ヒト乳癌細胞(cBR96抗原陽性、cAC10抗原陰性)、HCT116ヒト結腸直腸癌細胞(cBR96およびcAC10抗原陰性)、およびKarpasヒト未分化巨大細胞リンパ腫(ALCL)(cBR96抗原陰性、cAC10抗原陽性)であった。これらの細胞系はATCCから入手可能である。CD30陽性ホジキン病(HD)細胞系L540およびALCL細胞系Karpas299は、Deutsche Sammlung von Mikroorganism and Zellkulturen GmbH(Braunschweig、Germany)から得た。異種移植片増殖に適合させたHD系L540の誘導体L540cyは、Dr.Phil Thorpe(U of Texas Southwestern Medical Center、Dallas、TX)から提供された。細胞系は、10%ウシ胎児血清を補ったRPMI-1640培地(Life Technologies Inc.、Gaithersburg、MD)で増殖させた。10%ウシ胎児血清を含むRPMI(培地と呼ぶ)中のH3396細胞を、約3,000〜10,000細胞/ウエルで96ウエルプレートに平板培養し、一晩接着させた。非接着Karpas細胞系は、アッセイの開始時に約10,000細胞/ウエルで平板培養した。さまざまな濃度の本発明の例示的化合物を培地中に三連で加え、図1〜7に示した時間後に、培地を除去し、細胞を新鮮な培地で三回洗浄した。37℃で96時間のインキュベーション期間の後、Ahmed SA、Gogal RM Jr、Walsh JE.、J.Immunol.Methods、170、211〜224、1994によって記載されたのと同様に、Alamar Blueを加え、細胞の生存能力を4時間後に測定した。
化合物49および化合物53の、H3396ヒト乳癌細胞に対する細胞毒性作用を図1に示す。このデータは、1時間の曝露の後、0.01mMまでの濃度において、化合物53は化合物49より細胞毒性が強いことを示す。これらの化合物は、0.01mMと1.0mMの間の濃度で実質的に等しい細胞毒性を示す。
図2は、化合物64、65、68および69の、H3396ヒト乳癌細胞(cBR96抗原陽性、cAC10抗原陰性)に対する細胞毒性作用を示す。このデータは、化合物64および68は類似の有意な細胞毒性を示すが、一方化合物65および69の効果は低いが、それにもかかわらずこの特定のアッセイでは、H3396細胞に対して細胞毒性であることを示す。
図3は、化合物64、65、68および69の、HCT116ヒト結腸直腸癌細胞(cBR96抗原陽性、cAC10抗原陰性)に対する細胞毒性作用を示す。このデータは、化合物64、65、68および69はいずれも、このアッセイでは抗原陰性HCT-116細胞に対して細胞毒性がないことを示す。
図4は、H3396ヒト乳癌細胞(cBR96抗原陽性)に対する、化合物66および68の細胞毒性を示す。このデータは、両方の化合物は0.1mMを超える濃度で非常に細胞毒性であり、0.01mg/mLと0.4mg/mLの間の濃度で、化合物68が化合物66より高い細胞毒性を示すことを示す。
図5は、Karpasヒト未分化巨大細胞リンパ腫(cBR96抗原陽性、cAC10抗原陰性)に対する、化合物66、68および69の細胞毒性を示す。このデータは、このアッセイにおいて化合物66および68と比較すると、化合物69はKarpas細胞に対してより細胞毒性であったことを示す。化合物69は0.001mMを超える濃度で有意な細胞毒性を示したが、一方化合物66および68は、1.0mg/mL未満の濃度では細胞毒性ではなかった。
図6は、H3396ヒト乳癌細胞(cBR96抗原陽性、cAC10抗原陰性)に対する、2時間および96時間での化合物66および67の細胞毒性を示す。このデータは、短期の曝露(2時間)mg/mLでの100mg/mLを超える濃度、あるいは長期の曝露(96時間)での100mg/mLを超える濃度で、化合物66は非常に細胞毒性であることを示す。化合物67は、このアッセイでは1000mg/mLまでの濃度において、H3396細胞に対する細胞毒性を示さなかった。
図7は、無胸腺ヌードマウスに移植したL2987ヒト肺腺癌異種移植片腫瘍(cBR96抗原陽性、cAC10抗原陰性)に対する、化合物66〜69の治療効果を示す。一般的手順Sを、皮下L2987ヒト肺腫瘍(in vivo継代由来)を使用して続けた。4日間隔で合計6回、化合物66、67、68または69の1つを注射によって、マウスに投与した。最初の注射は、腫瘍移植の15日後に与えた。データは、化合物66および化合物68の投与によって腫瘍体積が著しく減少し、最後の注射後約25日間は治療マウスにおいて、さらなる増殖が見られなかったことを示す。化合物67および化合物69は有効性が低かったが、それにもかかわらず、治療マウスにおいて腫瘍細胞の増殖を阻害した。腫瘍体積が1000mm3を超えたときに、化合物67および化合物69を与えた動物において試験を停止した。
図8は、ヌードマウスに移植したKarpasヒト未分化巨大細胞リンパ腫異種移植片腫瘍(cAC10抗原陽性、cBR96抗原陰性)に対する、化合物66〜69の治療効果を示す。一般的手順Sを、Karpasヒト未分化巨大細胞リンパ腫モデルを使用して続け、CB-17SCIDマウスに5×106個の細胞を皮下移植した。第8日から始めて4日間隔で合計2回、化合物66、67、68または69の1つを、マウスに静脈内投与した。データは、化合物67および69は完全な退縮を誘導し、実質的に等量の化合物66および68を与えた動物では、腫瘍が進行したことを示す。
それらの物理的な特徴付けの後、化合物67、91および92のin vitro細胞毒性を、前に記載したAlamar Blueアッセイを使用して、CD30+Karpas299およびCD30-Raji細胞において評価した。生命力のある細胞の割合を、それぞれの分子の濃度に対してプロットして、IC50(50%の細胞殺傷をもたらしたmAb濃度として定義したもの)を測定した。
化合物67、91および92の細胞毒性を、皮下299Karpasヒト未分化巨大細胞リンパ腫およびC.B.-17SCIDマウスのL540cyホジキン病異種移植片モデルにおいて評価した。腫瘍体積が平均50〜100mm3になったときに、評価を開始した。Karpas-299を有するマウスのコホートに、0.25mg/kgまたは0.5mg/kgで、g4dx4および化合物92、化合物91、または化合物67を注射した。0.25mg/kgで治療した動物では退縮が認められなかったが、化合物91および化合物67で治療した動物の未治療対照と比較して、腫瘍増殖の遅れがあった。g4dx4を与え0.5mg/kgで化合物91および化合物67を用いて、Karpas腫瘍を治療することによって、5/5の完全な退縮および4/5の完全な退縮をそれぞれ得た。未処理動物と比較した腫瘍増殖の遅れは、g4dx4を与えた0.5mg/kgでの化合物92に関して観察されたが、完全な退縮は得られなかった。
Claims (39)
- 式Iaの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
L-は、リガンド単位であり、ここで、リガンド単位は抗体であり;
-A-は、
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、
-Y-は、
wは、2から12までの範囲の整数であり;
yは、1または2であり;
pは、1から20までの範囲であり;
-Dは、式
(上式中、各位置で独立に、
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;R5は、-Hおよび-メチルから選択され;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルキル)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R10は、
Zは、-O-、-S-、-NH-または-N(R14)-であり;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルである)]。 - 式Iaの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
L-は、リガンド単位であり、ここで、リガンド単位は抗体であり;
-A-は、
aは、0または1であり;
-W-はそれぞれ独立に、
-Y-は、
wは、2から12までの範囲の整数であり;
yは、1または2であり;
pは、1から20までの範囲であり;
-Dは、式
[上式中、各位置で独立に、
R2は、-Hおよび-メチルから選択され;
R3は、-H、-メチルおよび-イソプロピルから選択され;
R4は、-Hおよび-メチルから選択され;
R5は、-イソプロピル、-イソブチル、-s-ブチル、-メチルおよび-t-ブチルから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-メチルから選択され;
R8はそれぞれ独立に、-OH、-メトキシおよび-エトキシから選択され;
R10は、
R24は、Hおよび-C(O)R25から選択され;ここで、R25は、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
Zは、-O-、-NH-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NR28C(O)-であり;ここで、R28は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
nは、0または1であり;
R27は、nが0である場合には、-H、-N3、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;R27は、nが1である場合には、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択される]。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- 前記モノクローナル抗体が、CD30抗原に免疫特異的に結合する、請求項4に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- -Ww-が、-フェニルアラニン-リシン-であるか、または-Ww-が、-バリン-シトルリン-であり;ここで、-Ww-のアミノ末端は、aが1である場合にはストレッチャー単位と共に、またはaが0である場合にはリガンド単位と共に結合を形成し、-Ww-のC末端は、スペーサー単位と共に結合を形成する、請求項1に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- 下式の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
R2は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R3は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルコキシ)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルコキシ)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;R5は、-Hおよび-メチルから選択され;またはR4およびR5は一緒になって、式-(CRaRb)n-(ここで、RaおよびRbは独立に、-H、-C1〜C8アルキルおよび-C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択される)を有し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し;
R6は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R7は、-H、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルコキシ)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R8はそれぞれ独立に、-H、-OH、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環および-O-(C1〜C8アルコキシ)から選択され;
R9は、-Hおよび-C1〜C8アルキルから選択され;
R11は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルキル)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択されるか;またはR11は、結合している炭素原子と共にカルボニル単位(C=O)を形成する酸素原子であり、この炭素原子の上に位置する水素原子は、(C=O)二重結合中の結合の一方に置き換えられており;
R12はそれぞれ独立に、-アリールおよび-C3〜C8複素環から選択され;
R13は、-H、-OH、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1〜C8アルキル、-C3〜C8炭素環、-O-(C1〜C8アルコキシ)、-アリール、-C1〜C8アルキル-アリール、-C1〜C8アルキル-(C3〜C8炭素環)、-C3〜C8複素環および-C1〜C8アルキル-(C3〜C8複素環)から選択され;
R14はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1〜C8アルキルであり;
R16は、-Yy-Ww-A'であり、
ここで、-W-はそれぞれ独立に、
-Y-は、
wは、2から12までの範囲の整数であり;
yは、1または2であり;
-A'は、
(上式中、
Gは、-Cl、-Br、-I、-O-メシルおよび-O-トシルから選択され;
Jは、-Cl、-Br、-I、-F、-OH、-O-N-スクシンイミド、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニルおよび-O-C(O)-OR18から選択され;R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8カルボシクロ-、-O-(C1〜C8アルコキシ)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8カルボシクロ)-、-(C3〜C8カルボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-C3〜C8ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(C3〜C8へテロシクロ)-、-(C3〜C8ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(CH2CH2O)r-および-(CH2CH2O)r-CH2-から選択され;
rは、1〜10の範囲の整数であり;
R18は、-C1〜C8アルキルまたは-アリールである)]。 - Lが、CD30抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項23に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- Lが、キメラAC10抗体である、請求項22または23に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- pが、7から9まで、3から5まで、または1から3までの範囲である、請求項22、23または26のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- Lが、CD30抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項30に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- Lが、キメラAC10抗体である、請求項31に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 有効量の、請求項1〜16、22〜27および29〜32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体または賦形剤を含有する、組成物。
- 治療的有効量である請求項1〜16、22〜27および29〜32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または請求項33に記載の組成物の、動物の腫瘍細胞または癌細胞の死滅またはその増殖の阻害のための医薬組成物の調製における使用。
- 有効量である請求項1〜16、22〜27および29〜32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または請求項33に記載の組成物の、動物の癌を治療するための薬剤の調製における使用。
- 前記癌が血液悪性疾患であり、LがCD30抗原に免疫特異的に結合する抗原である、請求項35に記載の使用。
- 有効量である請求項1〜16、22〜27および29〜32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または請求項33に記載の組成物の、動物の自己免疫疾患を治療するための薬剤の調製における使用。
- 有効量である請求項1〜16、22〜27および29〜32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または請求項33に記載の組成物の、動物の感染症を治療するための薬剤の調製における使用。
- 前記薬剤および有効量の抗癌剤が動物に投与される、請求項35に記載の使用。
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