KR20240004659A - 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 이를 테면 치료적 방법에서, BCMA(BCMA) 및 이의 동종형(isoform) 및 상동체에 대한 결합 특이성을 갖는 항체 접합체를 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용하는 방법에 관한 것이다. 항체 접합체 및 GSI를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트가 또한 제공된다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 63/182,598의 이익을 주장하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 2022년 4월 15일에 생성되고 30,224 바이트의 크기를 갖는, 파일명이 14247-660-228_SEQ_LISTING.txt인, 텍스트 파일로서 본 출원과 함께 제출된 서열 목록을 참조로 포함한다.
기술분야
본 명세서에는, 이를 테면 치료적 방법에서, B-세포 성숙 항원(BCMA)에 대한 결합 특이성을 갖는 항체 접합체를 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용하는 방법이 제공된다. 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트가 또한 본 명세서에 제공된다. 접합체 및 조성물을 사용하는 방법은, 예를 들어 세포 증식 및 암, 예컨대 다발성 골수종(예를 들어, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종)을 치료 및 예방하는 방법에 유용하다.
B-세포 성숙 항원(BCMA)은 B-세포 활성화 인자를 인식하는 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 인간에서의 이 단백질은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17) 유전자에 의해 인코딩되고, 성숙 B 림프구에서 우선적으로 발현된다.
BCMA는 B-세포 성숙을 조절하고 형질 세포로 분화시키는 데 중요한 역할을 한다. 이는 BAFF 수용체(BAFF-R) 및 막관통 활성화 인자 및 칼슘 조절인자 및 사이클로필린 리간드 상호작용 인자(transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor, TACI)와 밀접한 관계가 있다. BCMA, BAFF-R, 및 TACI는 별개의 발달 단계에서 B-세포 생존을 촉진시키는 III형 막관통 단백질이지만, BCMA는 예를 들어 형질아세포 및 분화된 형질 세포와 같은 B-세포 계통 세포에서만 발현된다(Avery et al. (2003) J. Clin. Invest. 112(2):286-297; O'Connor et al. (2004) J. Exp. Med. 199(1):91-98). 이는, 분화된 세포에서 BAFF-R 발현의 손실과 동시에 발생하는 형질 세포 분화 동안 선택적으로 유도된다(Darce et al. (2007) J. Immunol. 178(9):5612-5622). BCMA 발현은 정상 형질 세포 및 형질아세포의 생존을 지원하는 것으로 보이지만, 통상적으로 미감작() 및 대부분의 기억 B 세포 상에는 존재하지 않는다. 따라서, 이는 전체 B-세포 항상성에는 필요하지 않은 것으로 보이지만, 골수에서 수명이 긴 형질 세포의 최적 생존에는 필요하다(O'Connor et al. (2004) supra; Xu, S. and K.P. Lam (2001) Mol. Cell. Biol. 21(12):4067-4074).
다발성 골수종에서, BCMA는 악성 형질 세포에서 상승된 수준으로 보편적으로 그리고 광범위하게 발현되는 것으로 밝혀져 있지만; 통상적으로 형질 세포를 제외한 정상 인간 조직 상에서는 검출되지 않는다. BCMA는 다발성 골수종 세포주 상에서 세포-표면 수용체로서 선택적으로 발현되기 때문에 다발성 골수종을 치료하기 위한 요법에서 잠재적으로 표적화될 수 있다. BCMA 발현은 또한 백혈병 및 림프종과 관련되어 있다. 따라서, BCMA의 활성을 표적화 및/또는 조절하는 개선된 방법이 필요하다. 형질 세포 상에서의 BCMA의 특이적 발현 및 비-암 세포에서의 더 낮은 발현을 고려하면, BCMA를 발현 또는 과발현하는 세포 및 조직을 특이적으로 표적화할 수 있는 개선된 치료제가 필요하다. BCMA에 대한 항체 접합체는 치료용 또는 진단용 페이로드 모이어티(payload moiety)를 그러한 질병의 치료 또는 진단을 위해 BCMA를 발현하는 표적 세포에 전달하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에는, 이를 테면 치료적 방법에서, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)와 병용하여, B-세포 성숙 항원(BCMA)에 선택적으로 결합하는 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)를 사용하는 방법이 제공된다. 항체 접합체는 하나 이상의 페이로드 모이어티에 연결된, BCMA에 결합하는 항체를 포함한다. 항체는 링커에 의해 페이로드에 연결된다. BCMA 항체는 유용한 페이로드 모이어티, 및 유용한 링커와 마찬가지로 본 명세서에 상세히 기재되어 있다. 마찬가지로, GSI, 예컨대 BMS-986405가 본 명세서에 상세히 기재된다.
일부 구현예에서, 방법은 BCMA를 발현하는 표적 세포 또는 조직에 하나 이상의 페이로드 모이어티를 전달하는 방법이다. 일부 구현예에서, 방법은 치료 방법이다. 일부 구현예에서, 항체 접합체는 질병 또는 병태를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 질병 또는 병태는 암, 예를 들어 다발성 골수종이다.
또 다른 양태에서, 항체 접합체 및 GSI를 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, 항체 접합체는 인간 BCMA에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 접합체는 또한 인간 BCMA의 상동체에 결합한다. 일부 양태에서, 항체 접합체는 또한 사이노몰거스 원숭이 및/또는 마우스 BCMA에 결합한다.
특정 구현예에서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 a) 유효량의 하기 화학식에 따른 항체 접합체:
(상기 식에서, n은 1 내지 4이고; 상기 항체는 서열번호 13의 VH 영역, 및 서열번호 14의 VL 영역을 포함하고; 상기 항체는 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180 각각에서 치환된 p-아지도메틸-페닐알라닌의 잔기를 포함하는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하고; 상기 화학식의 괄호 안의 각각의 구조는 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기 중 하나에서 항체에 결합됨); 및 b) 유효량의 BMS-986405를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 항체는 (i) 서열번호 5 또는 6을 포함하는 CDR1; 서열번호 7 또는 8을 포함하는 CDR2; 서열번호 9를 포함하는 CDR3을 포함하는 VH 영역; 및 (ii) 서열번호 10을 포함하는 CDR1; 서열번호 11을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 12를 포함하는 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 항체 접합체의 더 구체적인 구현예에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 적어도 하나의 불변 영역 도메인을 추가로 포함한다. 예를 들어, 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 예를 들어 인간 불변 영역 도메인을 포함한다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역, 인간 IgG1 카파 경쇄 영역, 또는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 인간 IgG1 카파 경쇄 영역을 포함하는 불변 영역 도메인을 포함한다. 항체 접합체의 더 구체적인 구현예에서, 불변 영역은 서열번호 19 및 20, 또는 서열번호 19 및 서열번호 20 둘 다로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 접합체는 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 예를 들어, 항체 접합체는 EU 넘버링 체계에 따른 HC-F404 및 HC-Y180에 상응하는 아미노산 각각이 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기로 치환된, 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 항체 접합체는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체 접합체는 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 예를 들어, 항체 접합체는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄(HC)-F404 및 HC-Y180에 상응하는 아미노산 각각이 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기로 치환된, 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체의 특정 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체의 특정 구현예에서, 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM이다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체의 특정 구현예에서, 항체는 인간화 또는 인간 항체이다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체의 특정 구현예에서, 항체는 비글리코실화된다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체의 특정 구현예에서, 항체는 항체 단편, 예를 들어 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv(sFv) 단편, 또는 scFv-Fc 단편이다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체의 특정 구현예에서, 항체는 인간 BCMA 및 사이노몰거스 BCMA에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체의 특정 구현예에서, 항체는 인간 BCMA 및 마우스 BCMA에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 투여되는 항체 접합체의 양은 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, GSI는 BMS-986405이다. 특정 구현예에서, 투여되는 BMS-986405의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, GSI, 예를 들어 BMS-986405는 21일 주기 동안 매주 3회 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 3주마다 1회 대상체에게 투여되며, 여기서 3주마다는 21일 주기이다(예를 들어, 이 동안에 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)가 대상체에게 투여된다). 특정 구현예에서, 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 21일 주기의 첫째 날(1일차)에 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 21일 주기마다 첫째 날(1일차)에 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 21일 주기는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 15회 일어난다. 특정 구현예에서, 유효량의 항체 접합체는 21일 주기의 첫째 날(1일차)에 대상체에게 투여되고, 항체 접합체의 유효량은 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.25 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 또는 6.7 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 유효량의 BMS-986405는 21일 주기의 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차, 12일차, 15일차, 17일차, 및 19일차에 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 0.3 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 0.6 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 1.25 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 2.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 3.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 4.5 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 6.7 mg/kg이다. 특정 구현예에서, BMS-986405의 유효량은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, GSI, 예를 들어 BMS-986405는 예를 들어 캡슐 형태로, 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 항체 접합체는 BMS-986405와 동시에 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 BMS-986405의 투여 전에 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 BMS-986405의 투여 후에 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체 및 BMS-986405는 위가 빈 상태에서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체 및 BMS-986405는 위가 채워진 상태에서 대상체에게 투여된다.
특정 구현예에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 구현예에서, 암은 다발성 골수종이다. 구체적인 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 국제 병기 시스템(International Staging System) 또는 개정된 국제 병기 시스템에 따라 I 기, II 기, 또는 III 기이다. 특정 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종이다. 다른 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다.
유효량의 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체 및 유효량의 BMS-986405, 및 항체 접합체 및 BMS-986405의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 명세서에 추가로 제공된다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 동결건조된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 키트는 동결건조된 항체의 재구성을 위한 유체를 추가로 포함한다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체의 유효량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg이다. 구체적인 구현예에서, BMS-986405의 유효량은 약 25 mg이다. 구체적인 구현예에서, 키트는 유효량의 항체 접합체 및 유효량의 BMS-986405를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 유효량의 항체 접합체와 유효량의 BMS-986405는 별개의 용기 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 별개의 용기 내의 유효량의 본 명세서에 제공된 항체 접합체, 예를 들어 접합체 4, 및 유효량의 BMS-986405, 및 항체 접합체 및 BMS-986405의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다.
1회 이상 용량의 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체 및 1회 이상 용량의 BMS-986405, 및 항체 접합체 및 BMS-986405의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 명세서에 또한 제공된다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 동결건조된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 키트는 동결건조된 항체 접합체의 재구성을 위한 유체를 추가로 포함한다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 약 10 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는 양으로 존재한다. 구체적인 구현예에서, BMS-986405는 약 25 mg을 포함하는 양으로 존재한다. 구체적인 구현예에서, 키트는 항체 접합체 및 BMS-986405를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체와 BMS-986405는 별개의 용기 내에 존재한다.
도 1은 CDR-H1에 대한 카바트(Kabat) 및 초티아(Chothia) 넘버링 체계의 비교를 제공한다. 출전: 문헌[Martin A.C.R. (2010). Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In R. Kontermann & (Eds.), Antibody Engineering vol. 2 (pp. 33-51). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg].
도 2는 재발성 및 불응성 다발성 골수종을 갖는 대상체에서, BCMA 항체-약물 접합체인 접합체 4의 1상, 다기관, 오픈-라벨, 용량 결정 연구(Phase 1, Multicenter, Open-label, Dose Finding Study)의 전체 연구 설계를 예시한다. 구체적으로, 1상 연구는 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서의 접합체 4 단제요법 및 BMS-986405(감마 세크레타제 억제제(GSI))와 병용된 접합체 4의 용량 증량(dose escalation)(파트 A) 및 코호트 증량(cohort expansion)(파트 B), 최초의 인간 대상(first-in-human, FIH) 임상 연구이다.
도 2는 재발성 및 불응성 다발성 골수종을 갖는 대상체에서, BCMA 항체-약물 접합체인 접합체 4의 1상, 다기관, 오픈-라벨, 용량 결정 연구(Phase 1, Multicenter, Open-label, Dose Finding Study)의 전체 연구 설계를 예시한다. 구체적으로, 1상 연구는 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서의 접합체 4 단제요법 및 BMS-986405(감마 세크레타제 억제제(GSI))와 병용된 접합체 4의 용량 증량(dose escalation)(파트 A) 및 코호트 증량(cohort expansion)(파트 B), 최초의 인간 대상(first-in-human, FIH) 임상 연구이다.
1.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어, 표기 및 다른 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 가진 용어가 명확성을 위해 그리고/또는 참조를 용이하게 위해 본 명세서에 정의되어 있으며, 본 명세서에 이러한 정의가 포함되어 있다고 해서 반드시 본 기술분야에서 일반적으로 이해되는 것과 다른 의미를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에 기재되거나 언급된 기법 및 절차는 일반적으로 잘 이해되고, 예를 들어 문헌[Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed. (2012), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY]; 및 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons]에 기재된 널리 이용되는 분자 클로닝 방법과 같은 당업자에게 통상적인 방법을 사용하여 일반적으로 사용된다. 필요에 따라, 구매 가능한 키트 및 시약의 사용을 수반하는 절차가, 달리 언급되지 않는 한 제조자-규정 프로토콜 및 조건에 따라 일반적으로 수행된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다.
용어 "약"은 지시된 값과 그 값의 위 및 아래의 범위를 나타내고 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 지정된 값 ± 10%, ± 5%, 또는 ± 1%를 나타낸다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 지정된 값 ± 그 값의 1 표준 편차를 나타낸다.
용어 "이의 조합"은 그 용어가 지칭하는 요소들의 각각의 모든 가능한 조합을 포함한다. 예를 들어, "α2가 A인 경우, α3이 D가 아니거나; α5가 S가 아니거나; α6이 S가 아니거나; 또는 이들의 조합이다"라고 기술하는 문장은 α2가 A일 때, 하기 조합을 포함한다: (1) α3이 D가 아님; (2) α5가 S가 아님; (3) α6이 S가 아님; (4) α3이 D가 아니고; α5가 S가 아니고; α6이 S가 아님; (5) α3이 D가 아니고, α5가 S가 아님; (6) α3이 D가 아니고, α6이 S가 아님; 및 (7) α5가 S가 아니고, α6이 S가 아님.
용어 "BCMA"와 "B-세포 성숙 항원"은 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. BCMA는 특히 하기를 포함한 동의어에 의해서도 알려져 있다: BCM, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17("TNFRSF17"), CD269, TNFRSF13A, 및 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17. 달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 BCMA 또는 BCMA 유전자로 형질감염된 세포에 의해 발현되는 인간 BCMA의 임의의 변이체, 동종형(isoform) 및 종 상동체를 포함한다. BCMA 단백질은, 예를 들어 인간 BCMA 동종형 1(서열번호 1) 및 인간 BCMA 동종형 2(서열번호 2)를 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 단백질은 사이노몰거스 원숭이 BCMA(서열번호 3)를 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 단백질은 뮤린 BCMA(서열번호 4)를 포함한다.
용어 "면역글로불린"은 일반적으로 두 쌍의 폴리펩티드 사슬, 즉 한 쌍의 경쇄(L) 및 한 쌍의 중쇄(H)를 포함하는 구조적으로 관련된 단백질의 부류를 지칭한다. "온전한 면역글로불린"에서, 이들 사슬 4개 전부는 이황화물 결합에 의해 상호연결된다. 면역글로불린의 구조는 잘 특성화되어 있다. 예를 들어, 문헌[Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]을 참조한다. 간략하게 말하면, 각각의 중쇄는 통상적으로 중쇄 가변 영역(VH 또는 VH) 및 중쇄 불변 영역(CH 또는 CH)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 통상적으로 3개의 도메인을 포함하며, 이들은 CH1(또는 CH1), CH2(또는 CH2), 및 CH3(또는 CH3)으로 약기된다. 각각의 경쇄는 통상적으로 경쇄 가변 영역(VL 또는 VL) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 통상적으로 1개의 도메인을 포함하며, 이는 CL 또는 CL로 약기된다.
용어 "항체"는 한 유형의 면역글로불린 분자를 기재하며, 본 명세서에서는 가장 넓은 의미로 사용된다. 항체는 구체적으로 온전한 항체(예를 들어, 온전한 면역글로불린), 및 항체 단편을 포함한다. 항체는 적어도 하나의 항원-결합 도메인을 포함한다. 항원-결합 도메인의 한 예는 VH-VL 이량체에 의해 형성된 항원-결합 도메인이다. "BCMA 항체", "항-BCMA 항체", "BCMA Ab", "BCMA-특이적 항체", "항-BCMA Ab", "BCMA 항체", "항-BCMA 항체", "BCMA Ab", "BCMA-특이적 항체", 또는 "항-BCMA Ab", 또는 이들 어구에서 "BCMA"가 "TNFSF17"로 치환된 임의의 반복 형태는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, BCMA에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 BCMA의 세포외 도메인에 결합한다.
VH 및 VL 영역은 더 보존된 영역들이 산재되어 있는 초가변성 영역("초가변 영역(HVR)"; 이는 "상보성 결정 영역(CDR)"으로도 지칭됨)으로 추가로 세분화될 수 있다. 더 보존된 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 지칭된다. 각각의 VH 및 VL은 일반적으로 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함하며, 이들은 (N-말단에서 C-말단으로) 하기 순서로 배열되어 있다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. CDR은 항원 결합에 관여하며, 항체의 항원 특이성 및 결합 친화도에 영향을 미친다. 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]을 참조하며, 이는 전문이 참조로 포함된다.
임의의 척추동물 종의 경쇄는 불변 도메인의 서열에 기초하여, 카파 및 람다로 지칭되는 2가지 유형 중 하나에 할당될 수 있다.
임의의 척추동물 종의 중쇄는 5가지 상이한 부류(또는 동종형) 중 하나에 할당될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM. 이들 부류는 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로도 지정된다. IgG 및 IgA 부류는 서열 및 기능의 차이에 기초하여 하위부류로 추가로 세분화된다. 인간은 하위부류 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2를 발현한다.
CDR의 아미노산 서열 경계는 각각은 전문이 참조로 포함되는 문헌[Kabat et al., 상기 문헌]("카바트" 넘버링 체계); 문헌[Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948]("초티아" 넘버링 체계); 문헌[MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745]("콘택트(Contact)" 넘버링 체계); 문헌[Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77]("IMGT" 넘버링 체계); 및 문헌[Honegge and Plckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70]("AHo" 넘버링 체계)에 기재된 것을 포함하여 임의의 다수의 알려진 넘버링 체계를 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
표 1은 카바트 및 초티아 체계에 의해 식별된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3의 위치를 제공한다. CDR-H1의 경우, 카바트 및 초티아 넘버링 체계 둘 다를 사용하여 잔기 넘버링이 제공된다.
CDR | 카바트 | 초티아 |
L1 | L24-L34 | L24-L34 |
L2 | L50-L56 | L50-L56 |
L3 | L89-L97 | L89-L97 |
H1 (카바트 넘버링) | H31-H35B | H26-H32 또는 H34* |
H1 (초티아 넘버링) | H31-H35 | H26-H32 |
H2 | H50-H65 | H52-H56 |
H3 | H95-H102 | H95-H102 |
* 카바트 넘버링 규약을 사용하여 넘버링되는 경우, CDR-H1의 C-말단은 도 1에 예시된 바와 같이 CDR의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 변화된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 특정 CDR의 식별에 사용되는 넘버링 체계는 카바트/초티아 넘버링 체계이다. 이들 2가지 넘버링 체계에 의해 포함되는 잔기들이 갈라지는 경우(예를 들어, CDR-H1 및/또는 CDR-H2), 넘버링 체계는 카바트 또는 초티아 중 어느 하나로서 명시된다. 편의상, CDR-H3은 때때로 본 명세서에서 카바트 또는 초티아 중 어느 하나로 지칭된다. 그러나, 이는, 존재하지 않는 서열들의 차이를 암시하기 위한 것이 아니며, 당업자는 서열들을 조사함으로써 서열들이 동일한지 상이한지 여부를 용이하게 확인할 수 있다.
CDR은, 예를 들어, www.bioinf.org.uk/abs/abnum/에서 입수 가능하고 문헌[Abhinandan and Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839](이는 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 항체 넘버링 소프트웨어, 예컨대 Abnum을 사용하여 할당될 수 있다.
"EU 넘버링 체계"는 일반적으로 (예를 들어, 문헌[Kabat et al., 상기 문헌]에 보고된 바와 같이) 항체 중쇄 불변 영역 내의 잔기를 지칭하는 경우에 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, EU 넘버링 체계는 본 명세서에 기재된 항체 중쇄 불변 영역 내의 잔기를 지칭하는 데 사용된다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부분, 예컨대 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편은, 예를 들어 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv(sFv) 단편, 및 scFv-Fc 단편을 포함한다.
"Fv" 단편은 1개의 중쇄 가변 도메인 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 비공유적으로 연결된 이량체를 포함한다.
"Fab" 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 추가하여, 경쇄의 불변 도메인 및 경쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 포함한다. Fab 단편은, 예를 들어 재조합 방법에 의해 또는 전장(full-length) 항체의 파파인 분해에 의해 생성될 수 있다.
"F(ab')2" 단편은 힌지 영역 부근에서 이황화물 결합에 의해 연결된 2개의 Fab' 단편을 함유한다. F(ab')2 단편은, 예를 들어 재조합 방법에 의해 또는 온전한 항체의 펩신 분해에 의해 생성될 수 있다. F(ab') 단편은, 예를 들어 β-메르캅토에탄올에 의한 처리에 의해 해리될 수 있다.
"단일쇄 Fv" 또는 "sFv" 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 펩티드 사슬 내에 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. VH와 VL은 일반적으로 펩티드 링커에 의해 연결된다. 문헌[Plckthun A. (1994)]을 참조한다. 일부 구현예에서, 링커는 서열번호 26이다. 일부 구현예에서, 링커는 서열번호 27이다. 전문이 참조로 포함되는 문헌[Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York]에서 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)로부터의 항체.
"scFv-Fc" 단편은 Fc 도메인에 부착된 scFv를 포함한다. 예를 들어, Fc 도메인은 scFv의 C-말단에 부착될 수 있다. Fc 도메인은 scFv의 가변 도메인의 방향(즉, VH-VL 또는 VL-VH)에 따라 VH 또는 VL 뒤에 올 수 있다. 당업계에 알려져 있거나 본 명세서에 기재된 임의의 적합한 Fc 도메인이 사용될 수 있다. 일부 경우에, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, IgG1 Fc 도메인은 서열번호 19 또는 이의 일부분을 포함한다. 서열번호 19는 인간 IgG1 불변 영역의 CH1, CH2, 및 CH3의 서열을 제공한다.
용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 동종인 항체들의 집단으로부터의 항체를 지칭한다. 실질적으로 동종인 항체들의 집단은, 단일클론 항체의 생성 동안 통상적으로 발생할 수 있는 변이체를 제외하고는, 실질적으로 유사하고 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체들을 포함한다. 그러한 변이체는 일반적으로 소량으로만 존재한다. 단일클론 항체는 통상적으로 복수의 항체로부터 단일 항체를 선택하는 것을 포함하는 공정에 의해 얻어진다. 예를 들어, 선택 공정은 하이브리도마 클론, 파지 클론, 효모 클론, 세균 클론, 또는 기타 다른 재조합 DNA 클론의 풀(pool)과 같은 복수의 클론으로부터 고유한 클론을 선택하는 것일 수 있다. 선택된 항체는, 예를 들어, 표적에 대한 친화도를 개선하도록("친화도 성숙"), 항체를 인간화하도록, 세포 배양 시 항체의 생성을 개선하도록, 그리고/또는 대상체에서 항체의 면역원성을 감소시키도록 추가로 변경될 수 있다.
용어 "키메라 항체"는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되는 한편, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
비인간 항체의 "인간화" 형태는 비인간 항체로부터 유래된 최소한의 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 인간화 항체는 일반적으로 하나 이상의 CDR의 잔기가 비인간 항체(공여자 항체)의 하나 이상의 CDR의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 공여자 항체는 원하는 특이성, 친화도, 또는 생물학적 효과를 갖는 임의의 적합한 비인간 항체, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 닭, 또는 비인간 영장류 항체일 수 있다. 일부 경우에, 수용자 항체의 선택된 프레임워크 영역 잔기가 공여자 항체의 상응하는 프레임워크 영역 잔기로 대체된다. 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체 어느 것에서도 발견되지 않는 잔기를 또한 포함할 수 있다. 그러한 변형은 항체 기능을 추가로 개선하도록 이루어질 수 있다. 추가의 세부사항에 대해서는, 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525]; 문헌[Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329]; 및 문헌[Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596]을 참조하며, 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
"인간 항체"는, 인간 또는 인간 세포에 의해 생성되거나, (예를 들어, 인간 공급원으로부터 얻어지거나 새롭게 설계된) 인간 항체 레퍼토리 또는 인간 항체-인코딩 서열을 이용하는 비인간 공급원으로부터 유래되는 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 것이다. 인간 항체는 구체적으로 인간화 항체를 제외한다.
"단리된 항체"는 천연 환경의 성분으로부터 분리 및/또는 회수된 항체이다. 천연 환경의 성분은 효소, 호르몬, 및 기타 다른 단백질성 또는 비단백질성 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는, 예를 들어 스피닝 컵 서열분석기(spinning cup sequenator)의 사용에 의해, N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도로 정제된다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 쿠마시 블루 또는 은 염색에 의한 검출에 의해, 환원성 또는 비환원성 조건 하에 겔 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE)에 의해 균일하게 정제된다. 단리된 항체는 항체의 천연 환경 중 적어도 하나의 성분이 존재하지 않기 때문에 재조합 세포 내 제자리 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 단리된 항체는 중량 기준으로 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%로 정제된다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 부피 기준으로 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%로 정제된다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 중량 기준으로 적어도 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 내지 100%를 포함하는 용액으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 부피 기준으로 적어도 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 내지 100%를 포함하는 용액으로서 제공된다.
"친화도"는 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용들의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 결합쌍의 구성원들(예를 들어, 항체와 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 분자 결합 파트너 Y에 대한 X의 친화도는 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것들을 포함한 당업계에 알려진 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화도는, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술, 예컨대 Biacore® 기기를 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 친화도는 25℃에서 결정된다.
표적 분자에 대한 항체의 결합에 관하여, 특정 항원(예를 들어, 폴리펩티드 표적) 또는 특정 항원 상의 에피토프에 대한 "특이적 결합", "~에 특이적으로 결합한다", "~에 대해 특이적인", "~에 선택적으로 결합한다", 및 "~에 대해 선택적인"이라는 용어는 비특이적 또는 비선택적 상호작용과 측정 가능할 정도로 상이한 결합을 의미한다. 예를 들어, 대조군 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써, 특이적 결합이 측정될 수 있다. 특이적 결합은 또한 표적 상의 항체-결합 부위를 모방하는 대조군 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 그러한 경우에, 표적에 대한 항체의 결합이 대조군 분자에 의해 경쟁적으로 억제된다면 특이적 결합으로 명시된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "kd" 또는 "kd"(sec-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 오프 레이트 상수를 지칭한다. 이 값은 koff 값으로 지칭되기도 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "ka" 또는 "ka"(M-1 x sec-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 회합 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 kon 값으로 지칭되기도 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"("Kd" 또는 "KD", M 또는 nM으로도 지칭됨)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. KD = kd/ka. KD의 값은 통상적으로 단백질 분자의 절반이 평형 상태에서 리간드에 결합하는 리간드의 농도와 크기가 동일하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "KA" 또는 "Ka"(M-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 평형 상수를 지칭한다. KA = ka/kd.
"친화도-성숙된" 항체는 변경(들)을 갖지 않는 모체 항체와 비교하여, 항원에 대한 항체의 친화도 개선을 가져오는, 하나 이상의 CDR 또는 FR에서의 하나 이상의 변경을 갖는 항체이다. 일 구현예에서, 친화도-성숙된 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 피코몰 친화도를 갖는다. 친화도-성숙된 항체는 당업계에 알려진 다양한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Marks et al. (Bio/Technology, 1992, 10:779-783)](전문이 참조로 포함됨)은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 기재한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이생성은, 예를 들어 문헌[Barbas et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813)]; 문헌[Schier et al., Gene, 1995, 169:147-155]; 문헌[Yelton et al., J. Immunol., 1995, 155:1994-2004]; 문헌[Jackson et al., J. Immunol., 1995, 154:3310-33199]; 및 문헌[Hawkins et al, J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
둘 이상의 항체와 관련하여 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "~와 경쟁한다" 또는 "~와 교차-경쟁한다"는 둘 이상의 항체가 항원(예를 들어, BCMA)에 대한 결합을 위하여 경쟁하는 것을 나타낸다. 하나의 예시적인 검정에서, BCMA는 플레이트 상에 코팅되고, 제1 항체에 결합하는 것을 허용한 후, 제2 표지된 항체가 첨가된다. 제1 항체의 존재가 제2 항체의 결합을 감소시키면, 이들 항체는 경쟁하게 된다. 또 다른 예시적인 검정에서는, 제1 항체가 플레이트 상에 코팅되고, 항원에 결합되는 것을 허용한 다음, 제2 항체가 첨가된다. 용어 "~와 경쟁한다"는 또한, 하나의 항체가 또 다른 항체의 결합을 감소시키지만, 항체가 역순으로 첨가될 때 경쟁이 관찰되지 않는 항체들의 조합을 포함한다. 그러나, 일부 구현예에서, 제1 항체와 제2 항체는 첨가되는 순서에 관계없이 서로의 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, 하나의 항체는 항원에 대한 또 다른 항체의 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소시킨다.
용어 "에피토프"는 항체에 대한 특이적 결합을 할 수 있는 항원의 일부분을 의미한다. 에피토프는 빈번하게 표면-접근 가능한 아미노산 잔기 및/또는 당 측쇄로 구성되며, 특이적인 3차원 구조 특성뿐만 아니라 특이적인 전하 특성을 가질 수 있다. 입체형태 및 비입체형태 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재 하에 손실되나 후자는 손실되지 않는다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기, 및 결합에 직접 관여하지 않는 기타 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 항체가 결합하는 에피토프는, 예를 들어 상이한 점-돌연변이를 갖는 BCMA의 변이체에 대한 항체 결합 시험과 같은 에피토프 결정에 대해 알려진 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
폴리펩티드 서열과 참조 서열 사이의 퍼센트 "동일성"은, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하다면 갭(gap)을 도입한 후, 참조 서열 내 아미노산 잔기와 동일한 폴리펩티드 서열 내 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. % 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방법으로, 예를 들어 공개적으로 입수 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW, CLUSTAL OMEGA, 또는 MUSCLE 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전장에 걸쳐 최대한의 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
"보존적 치환" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산을 화학적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표가 당업계에 잘 알려져 있다. 그러한 치환을 갖는 폴리펩티드 서열은 "보존적으로 변형된 변이체"로 알려져 있다. 예로서, 표 2 내지 표 4에 제공된 아미노산의 군이 일부 구현예에서 서로에 대한 보존적 치환으로 여겨진다.
산성 잔기 | D 및 E |
염기성 잔기 | K, R, 및 H |
친수성 비하전 잔기 | S, T, N, 및 Q |
지방족 비하전 잔기 | G, A, V, L, 및 I |
비극성 비하전 잔기 | C, M, 및 P |
방향족 잔기 | F, Y, 및 W |
알코올 기-함유 잔기 | S 및 T |
지방족 잔기 | I, L, V, 및 M |
사이클로알케닐-관련 잔기 | F, H, W, 및 Y |
소수성 잔기 | A, C, F, G, H, I, L, M, R, T, V, W, 및 Y |
음으로 하전된 잔기 | D 및 E |
극성 잔기 | C, D, E, H, K, N, Q, R, S, 및 T |
양으로 하전된 잔기 | H, K, 및 R |
작은 잔기 | A, C, D, G, N, P, S, T, 및 V |
매우 작은 잔기 | A, G, 및 S |
턴(turn) 형성에 관여하는 잔기 | A, C, D, E, G, H, K, N, Q, R, S, P, 및 T |
가요성 잔기 | Q, T, K, S, G, P, D, E, 및 R |
군 1 | A, S, 및 T |
군 2 | D 및 E |
군 3 | N 및 Q |
군 4 | R 및 K |
군 5 | I, L, 및 M |
군 6 | F, Y, 및 W |
군 A | A 및 G |
군 B | D 및 E |
군 C | N 및 Q |
군 D | R, K, 및 H |
군 E | I, L, M, V |
군 F | F, Y, 및 W |
군 G | S 및 T |
군 H | C 및 M |
추가적인 보존적 치환은, 예를 들어 문헌[Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY]에서 확인할 수 있다. 모체 항체 내의 아미노산 잔기의 하나 이상의 보존적 치환을 수행함으로써 생성되는 항체는 "보존적으로 변형된 변이체"로 지칭된다.
용어 "아미노산"은 20개의 일반적인 자연 발생 아미노산을 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 알라닌(Ala; A), 아르기닌(Arg; R), 아스파라긴(Asn; N), 아스파르트산(Asp; D), 시스테인(Cys; C); 글루탐산(Glu; E), 글루타민(Gln; Q), 글리신(Gly; G); 히스티딘(His; H), 이소류신(Ile; I), 류신(Leu; L), 라이신(Lys; K), 메티오닌(Met; M), 페닐알라닌(Phe; F), 프롤린(Pro; P), 세린(Ser; S), 트레오닌(Thr; T), 트립토판(Trp; W), 티로신(Tyr; Y), 및 발린(Val; V)을 포함한다.
천연적으로 인코딩된 아미노산은 당업자에게 알려진 단백질원성 아미노산이다. 이들은 20개의 일반적인 아미노산(알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린) 및 덜 일반적인 피로라이신 및 셀레노시스테인을 포함한다. 천연적으로 인코딩된 아미노산은 22개의 자연 발생 아미노산의 번역 후 변이체, 예컨대 프레닐화(prenylated) 아미노산, 이소페닐화 아미노산, 미리스토일화 아미노산, 팔미토일화 아미노산, N-연결 글리코실화 아미노산, O-연결 글리코실화 아미노산, 인산화 아미노산 및 아실화 아미노산을 포함한다.
용어 "비천연 아미노산"은 단백질원성 아미노산이 아닌 아미노산, 또는 이의 번역 후 변형된 변이체를 지칭한다. 구체적으로, 이 용어는 20개의 일반적인 아미노산 중 하나 또는 피로라이신 또는 셀레노시스테인, 또는 이들의 번역 후 변형된 변이체가 아닌 아미노산을 지칭한다.
용어 "접합체" 또는 "항체 접합체"는 하나 이상의 페이로드 모이어티에 연결된 항체를 지칭한다. 항체는 본 명세서에 기재된 임의의 항체일 수 있다. 페이로드는 본 명세서에 기재된 임의의 페이로드일 수 있다. 항체는 공유 결합을 통해 페이로드에 직접 연결될 수 있거나, 항체는 링커를 통해 간접적으로 페이로드에 연결될 수 있다. 통상적으로, 링커는 항체에 공유 결합되고, 또한 페이로드에도 공유 결합된다. 용어 "항체-약물 접합체" 또는 "ADC"는 적어도 하나의 페이로드가 치료용 모이어티, 예컨대 약물인 접합체를 지칭한다.
용어 "페이로드"는 항체에 접합될 수 있는 분자 모이어티를 지칭한다. 특정 구현예에서, 페이로드는 치료용 모이어티 및 표지화 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
용어 "링커"는 적어도 2개의 공유 결합을 형성할 수 있는 분자 모이어티를 지칭한다. 통상적으로, 링커는 항체에 대한 적어도 하나의 공유 결합 및 페이로드에 대한 적어도 또 다른 하나의 공유 결합을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 링커는 항체에 대한 하나 초과의 공유 결합을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 링커는 페이로드에 대한 하나 초과의 공유 결합을 형성할 수 있거나, 하나 초과의 페이로드에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다. 링커가 항체, 또는 페이로드, 또는 둘 다에 대한 결합을 형성한 후에도, 하나 이상의 공유 결합이 형성된 후 링커의 나머지 구조, 즉 잔기가 또한 본 명세서에서 "링커"로 지칭될 수 있다. 용어 "링커 전구체"는 항체 또는 페이로드, 또는 둘 다와 공유 결합을 형성할 수 있는 하나 이상의 반응성 기를 갖는 링커를 지칭한다. 일부 구현예에서, 링커는 절단가능한 링커이다. 예를 들어, 절단가능한 링커는 생체-불안정한 기능물질(bio-labile function)에 의해 방출되는 것일 수 있으며, 이는 조작될 수 있거나 조작되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 절단 불가능한 링커이다. 예를 들어, 절단 불가능한 링커는 항체의 분해 시에 방출되는 링커일 수 있다.
특정 구현예에서, 임의의 질병 또는 장애를 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 대상체에 존재하는 질병 또는 장애를 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식 불가능할 수 있는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 호전시키는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 또는 생리학적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키거나 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 항체 또는 조성물의 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량 또는 유효량은 대상체에게 투여될 때 질병 또는 질병의 진행을 예방 또는 호전시키는 데, 또는 증상의 호전을 가져오는 데 효과적인 항체 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, (예를 들어, 세포, 예컨대 종양 세포와 관련하여) 용어 "성장을 억제한다"는 BCMA 항체와 접촉하고 있지 않은 동일한 세포의 성장과 비교하여, BCMA 항체와 접촉될 때의 세포 성장(예를 들어, 종양 세포 성장)의 임의의 측정 가능한 감소를 포함하고자 한다. 일부 구현예에서, 성장은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 100% 억제될 수 있다. 세포 성장의 감소는 항체 내재화, 아폽토시스, 괴사, 및/또는 이펙터 기능-매개 활성을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 기전에 의해 발생할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유류 대상체를 의미한다. 예시적인 대상체는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 낙타, 조류, 염소, 및 양을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 본 명세서에 제공된 항체로 치료 또는 진단될 수 있는 질병을 갖는다. 일부 구현예에서, 질병은 백혈병, 림프종, 또는 다발성 골수종, 형질세포 수지상 세포 종양, B-세포 계통 악성종양, 형질 세포 신생물, 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL), 저분화도 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 형질아세포성 림프종, 또는 여포성 림프종이다.
본 명세서에 예시된 일부 화학 구조에서, 특정 치환체, 화학기, 및 원자는 그러한 치환체, 화학기, 및 원자가 결합되는 원자를 표시하기 위해 결합 또는 결합들과 교차하는 곡선/물결선(예를 들어, )으로 나타낸다. 예를 들어, 제한 없이, , , 또는 와 같은 일부 구조에서, 곡선/물결선은 예시된 화학적 실체가 결합되는 접합체 또는 링커-페이로드 구조의 백본 내의 원자를 나타낸다. 제한 없이, 와 같은 일부 구조에서, 이러한 곡선/물결선은 항체 또는 항체 단편 내의 원자뿐만 아니라, 예시된 화학적 실체가 결합되는 접합체 또는 링커-페이로드 구조의 백본 내의 원자를 나타낸다.
용어 "부위-특이적"은 폴리펩티드 내의 사전결정된 서열 위치에서의 폴리펩티드의 변형을 지칭한다. 이러한 변형은 거의 또는 전혀 변이가 없는 폴리펩티드의 예측 가능한 단일 잔기에서 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 아미노산이, 예를 들어 재조합적으로 또는 합성적으로 해당 서열 위치에 도입된다. 유사하게, 모이어티가 폴리펩티드 내의 특정 서열 위치의 잔기에 "부위-특이적"으로 연결될 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 초과의 부위-특이적 변형을 포함할 수 있다.
2.
접합체
감마 세크레타제 억제제(예를 들어, BMS-986405)와 병용하여 사용될 수 있는 BCMA에 대한 항체의 접합체가 본 명세서에 제공된다. 접합체는 링커를 통해 페이로드에 공유적으로 연결된 BCMA에 대한 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 항체는 1개의 페이로드에 연결된다. 추가의 구현예에서, 항체는 1개 초과의 페이로드에 연결된다. 특정 구현예에서, 항체는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 그 이상의 페이로드에 연결된다.
본 명세서에 제공된 접합체에서, 항체는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 특정 구현예에서, BCMA는 척추동물 BCMA이다. 특정 구현예에서, BCMA는 포유류 BCMA이다. 특정 구현예에서, BCMA는 인간 BCMA이다. 특정 구현예에서, BCMA는 마우스 BCMA이다. 특정 구현예에서, BCMA는 사이노몰거스 BCMA이다.
항체는 통상적으로 다수의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 단백질이다. 특정 구현예에서, 항체는 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)를 포함하는 이종이량체이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유 이황화물 결합에 의해 중쇄에 연결될 수 있다. 각각의 중쇄는 하나 이상의 공유 이황화물 결합에 의해 나머지 다른 하나의 중쇄에 연결될 수 있다. 각각의 중쇄 및 각각의 경쇄는 또한 하나 이상의 사슬내 이황화물 결합을 가질 수 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 각각의 중쇄는 통상적으로 가변 도메인(VH)에 이어 다수의 불변 도메인을 포함한다. 각각의 경쇄는 통상적으로, 한쪽 말단에 있는 가변 도메인(VL), 및 불변 도메인을 포함한다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 항체는 통상적으로 그들의 표적 분자, 즉 항원에 대한 선택적 친화도를 갖는다.
본 명세서에 제공된 항체는 당업자에게 알려진 임의의 항체 형태를 가질 수 있다. 이들은 전장, 또는 단편일 수 있다. 예시적인 전장 항체는 IgA, IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM 등을 포함한다. 예시적인 단편은 Fv, Fab, Fc, scFv, scFv-Fc 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 CDR 서열 중 6개를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 중쇄 가변 도메인(VH) 및 본 명세서에 기재된 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체의 항체는 본 명세서에 기재된 쌍형성된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인(VH - VL 쌍)을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 접합체는 하나 이상의 반응성 기를 포함하는 항체로부터 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는, 모두 천연적으로 인코딩된 아미노산을 포함하는 항체로부터 형성될 수 있다. 당업자는 몇몇 천연적으로 인코딩된 아미노산이, 페이로드 또는 링커에 접합할 수 있는 반응성 기를 포함함을 인식할 것이다. 이들 반응성 기는 시스테인 측쇄, 라이신 측쇄, 및 아미노-말단 기를 포함한다. 이들 구현예에서, 항체 접합체는 항체 반응성 기의 잔기에 연결된 페이로드 또는 링커를 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, 페이로드 전구체 또는 링커 전구체는 항체 반응성 기와의 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 통상적인 반응성 기는 말레이미드 기, 활성화된 카르보네이트(p-니트로페닐 에스테르를 포함하지만 이로 한정되지 않음), 활성화된 에스테르(N-하이드록시석신이미드, p-니트로페닐 에스테르, 및 알데하이드를 포함하지만 이로 한정되지 않음)를 포함한다. 특히 유용한 반응성 기는 시스테인 및 라이신 측쇄에 대한 결합을 형성하기 위해 말레이미드 및 석신이미드, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드를 포함한다. 추가의 반응성 기가 하기 섹션 및 실시예에 기재되어 있다.
추가의 구현예에서, 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은, 반응성 기를 갖는 하나 이상의 변형된 아미노산을 포함한다. 통상적으로, 변형된 아미노산은 천연적으로 인코딩된 아미노산이 아니다. 이들 변형된 아미노산은 링커 전구체 또는 페이로드 전구체에 대한 공유 결합을 형성하기에 유용한 반응성 기를 포함할 수 있다. 당업자는 폴리펩티드를 변형된 아미노산에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 분자 실체에 연결하기 위해 반응성 기를 사용할 수 있다. 따라서, 링커를 통해 직접 또는 간접적으로 페이로드에 연결되는 변형된 아미노산 잔기를 포함하는 항체를 포함하는 접합체가 본 명세서에 제공된다. 예시적인 변형된 아미노산이 하기 섹션에 기재되어 있다. 일반적으로, 변형된 아미노산은 상보적인 반응성 기를 갖는 링커 또는 페이로드에 대한 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 갖는다.
특정 구현예에서, 비천연 아미노산은 항체의 폴리펩티드 사슬 내의 선택된 위치에 위치한다. 이들 위치는 비천연 아미노산으로 치환하기 위한 최적 부위를 제공하는 것으로 식별된다. 각각의 부위는 항체를 생성하기 위한 최적 구조, 기능 및/또는 방법을 갖는 비천연 아미노산을 보유할 수 있다.
특정 구현예에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 안정한 항체를 제공한다. 안정성은 당업자에게 명백한 임의의 기법에 의해 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 최적 기능 특성을 갖는 항체를 제공한다. 예를 들어, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 표적 항원에 대한 결합 친화도의 손실을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 결합을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리하게 제조될 수 있는 항체를 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 항체는 하기에 논의된 합성 방법에서 유리한 특성을 나타낸다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 생성 시 수율의 손실을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 생성 시 향상된 수율을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 tRNA 억제의 손실을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 생성 시 향상된 tRNA 억제를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 가용성을 갖는 항체를 제공한다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 가용성의 손실을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 가용성을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 발현을 갖는 항체를 제공한다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 발현의 손실을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 발현을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 접힘을 갖는 항체를 제공한다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 적절한 접힘의 손실을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 부위-특이적 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접힘을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 치환을 위한 부위-특이적 위치는 유리한 접합이 가능한 항체를 제공한다. 하기에 기재된 바와 같이, 몇몇 비천연 아미노산은 직접 또는 링커를 통한 제2 작용제(agent)에 대한 항체의 접합을 용이하게 하는 측쇄 또는 작용기를 갖는다. 특정 구현예에서, 항체는 다른 위치에 동일하거나 상이한 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접합 효율을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 다른 위치에 동일하거나 상이한 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접합 수율을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 다른 위치에 동일하거나 상이한 비천연 아미노산이 없는 항체와 비교하여 향상된 접합 특이성을 나타낼 수 있다.
하나 이상의 비천연 아미노산은 항체의 적어도 하나의 폴리펩티드 사슬 내의 선택된 부위-특이적 위치에 위치한다. 폴리펩티드 사슬은, 제한 없이, 경쇄 중 어느 하나 또는 중쇄 중 어느 하나를 포함하는 항체의 임의의 폴리펩티드 사슬일 수 있다. 부위-특이적 위치는 임의의 가변 도메인 및 임의의 불변 도메인을 포함한 항체의 임의의 도메인 내에 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에서 1개의 비천연 아미노산을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에서 2개의 비천연 아미노산을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에서 3개의 비천연 아미노산을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체는 부위-특이적 위치에서 3개 초과의 비천연 아미노산을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체는 카바트 또는 초티아 또는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 HC-F404 및 HC-Y180에서 각각 비천연 아미노산, 또는 이의 번역 후 변형된 변이체를 포함한다. 이들 표기에서, HC는 중쇄 잔기를 나타내고, LC는 경쇄 잔기를 나타낸다. 당업자는 항체 아미노산 서열 내의 잔기 HC-F404 및 HC-Y180을 위한 비천연 아미노산 치환체를 인식할 것이다. 특정 구현예에서, 비천연 아미노산은 본 명세서에서 화학식 30의 잔기이다.
3.
접합기(conjugating
group)
및
이의 잔기
접합기는 제2 화합물, 예컨대 본 명세서에 기재된 항체에 대해 본 명세서에 기재된 페이로드를 접합시키는 것을 용이하게 한다. 특정 구현예에서, 접합기는 본 명세서에서 R로 지정된다. 접합기는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 반응 기전을 통해 반응할 수 있다. 특정 구현예에서, 접합기는 본 명세서에 상세히 기재된 바와 같이, [3+2] 알킨-아자이드 고리화첨가 반응, 역-전자 수요 딜스-알더 라이게이션(inverse-electron demand Diels-Alder ligation) 반응, 티올-친전자체 반응, 또는 카르보닐-옥시아민 반응을 통해 반응한다. 특정 구현예에서, 접합기는 알킨, 예를 들어 변형된(strained) 알킨을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합기는 다음과 같다:
. 추가적인 접합기는, 예를 들어 미국 특허 공개 2014/0356385, 미국 특허 공개 2013/0189287, 미국 특허 공개 2013/0251783, 미국 특허 8,703,936, 미국 특허 9,145,361, 미국 특허 9,222,940, 및 미국 특허 8,431,558에 기재되어 있다.
접합 후에, 접합기의 2가 잔기가 형성되고, 제2 화합물의 잔기에 결합된다. 2가 잔기의 구조는 접합체를 형성하는 데 사용되는 접합 반응의 유형에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 접합체가 [3+2] 알킨-아자이드 고리화첨가 반응을 통해 형성될 때, 접합기의 2가 잔기는 트리아졸 고리, 또는 트리아졸 고리를 포함하는 융합된 사이클릭 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체가 변형-촉진된 [3+2] 알킨-아자이드 고리화첨가(SPAAC) 반응을 통해 형성될 때, 접합기의 2가 잔기는 다음과 같다:
및/또는 .
일 구현예에서, 화학식 101a 내지 화학식 105b 중 어느 하나에 따른 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 항-BCMA 항체의 잔기를 나타내고, PAY는 페이로드 모이어티를 나타낸다:
[화학식 105a]
[화학식 105b]
.
상기 중 임의의 구현예에서, 접합체는 n개의 PAY 모이어티를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 8의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다. 일부 구현예에서, n은 8이다.
특정 구현예에서, 화학식 105a 및 화학식 105b 중 어느 하나에 따른 항-BCMA 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 하기 화학식 30에 따른 비천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 화학식 105a 및 화학식 105b 중 어느 하나에 따른 항-BCMA 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄 위치 404의, 하기 화학식 30에 따른 비천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 화학식 105a 및 화학식 105b 중 어느 하나에 따른 항-BCMA 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 EU 넘버링 체계에 따른, 중쇄 위치 180의, 하기 화학식 30에 따른 비천연 아미노산의 잔기를 나타낸다.
[화학식 30]
당업자는 화학식 30과 같은 아미노산이 잔기로서 폴리펩티드 및 항체 내로 도입된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 30의 잔기는 하기 화학식에 따를 수 있다:
[화학식 30']
예를 들어 -N3에서의 추가의 변형이 또한 본 명세서의 용어 잔기에 포함된다.
일 구현예에서, 화학식 105c 및 화학식 105d 중 어느 하나에 따른 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 항-BCMA 항체의 잔기를 나타내고, PAY는 페이로드 모이어티를 나타낸다:
[화학식 105c]
[화학식 105d]
.
상기 중 임의의 구현예에서, 접합체는 n개의 PAY 모이어티를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 8의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 일부 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다. 일부 구현예에서, n은 8이다.
특정 구현예에서, 화학식 105c 및 화학식 105d 중 어느 하나에 따른 항-BCMA 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 하기 화학식 30에 따른 비천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 화학식 105c 및 화학식 105d 중 어느 하나에 따른 항-BCMA 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄 위치 404의, 하기 화학식 30에 따른 비천연 아미노산의 잔기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 화학식 105c 및 화학식 105d 중 어느 하나에 따른 항-BCMA 접합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서 COMP는 EU 넘버링 체계에 따른 중쇄 위치 180의, 하기 화학식 30에 따른 비천연 아미노산의 잔기를 나타낸다.
[화학식 30]
당업자는 화학식 30과 같은 아미노산이 잔기로서 폴리펩티드 및 항체 내로 도입된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 30의 잔기는 하기 화학식에 따를 수 있다:
[화학식 30']
예를 들어 -N3에서의 추가의 변형이 또한 본 명세서의 용어 잔기에 포함된다.
특정 구현예에서, 접합체 M의 구조를 갖는 항-BCMA 접합체가 본 명세서에 제공된다:
(상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수임). 일부 구현예에서, n은 2이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 항-BCMA 접합체는 하기 구조를 갖는다:
.
일부 구현예에서, n은 4이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 항-BCMA 접합체는 하기 구조를 갖는다:
.
항-BCMA 접합체가 접합체 M에 따른 구조를 갖는 상기 중 임의의 구현예에서, 괄호로 묶은 구조는 카바트, 또는 카바트의 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180에서 항체의 하나 이상의 비천연 아미노산에 공유 결합될 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비천연 아미노산은 화학식 30에 따른 잔기이다.
일 구현예에서, 항-BCMA 접합체는 하기 구조를 갖는 접합체 4이다:
, 또는
(상기 식에서,
항체는 서열번호 15에 제공된 중쇄 서열, 및 서열번호 17에 제공된 경쇄 서열을 포함하고;
항체는 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180 각각에서 치환되는 p-아지도메틸-페닐알라닌의 잔기를 추가로 포함하고;
화학식의 괄호 안의 각각의 구조는 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기 중 하나에서 항체에 결합됨).
일 구현예에서, 항-BCMA 접합체는 접합체 4이며, 여기서 우세한 종은 다음과 같다:
, 또는
(상기 식에서,
항체는 서열번호 15에 제공된 중쇄 서열, 및 서열번호 17에 제공된 경쇄 서열을 포함하고;
항체는 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180 각각에서 치환된 p-아지도메틸-페닐알라닌의 잔기를 추가로 포함하고;
화학식의 괄호 안의 각각의 구조는 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기 중 하나에서 항체에 결합됨).
일 구현예에서, 항-BCMA 접합체는 접합체 4이며, 여기서 우세한 종은 다음과 같다:
(상기 식에서,
항체는 서열번호 15에 제공된 중쇄 서열, 및 서열번호 17에 제공된 경쇄 서열을 포함하고;
항체는 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180 각각에서 치환된 p-아지도메틸-페닐알라닌의 잔기를 추가로 포함하고;
화학식의 괄호 안의 각각의 구조는 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기 중 하나에서 항체에 결합됨).
일 구현예에서, 항-BCMA 접합체는 접합체 4이며, 여기서 우세한 종은 다음과 같다:
(상기 식에서,
항체는 서열번호 15에 제공된 중쇄 서열, 및 서열번호 17에 제공된 경쇄 서열을 포함하고;
항체는 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180 각각에서 치환된 p-아지도메틸-페닐알라닌의 잔기를 추가로 포함하고;
화학식의 괄호 안의 각각의 구조는 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기 중 하나에서 항체에 결합됨).
4.
항체 특이성
접합체는 인간 BCMA에 선택적으로 결합하는 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 인간 BCMA의 세포외 도메인에 선택적으로 결합한다(인간 BCMA).
일부 구현예에서, 항체는 인간 BCMA의 상동체에 결합한다. 일부 양태에서, 항체는 원숭이, 마우스, 개, 고양이, 래트, 소, 말, 염소 및 양으로부터 선택되는 종으로부터의 인간 BCMA의 상동체에 결합한다. 일부 양태에서, 상동체는 사이노몰거스 원숭이 상동체이다. 일부 양태에서, 상동체는 마우스 또는 뮤린 상동체이다.
일부 구현예에서, 항체는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 일부 양태에서, 경쇄는 람다 경쇄이다. 구체적인 구현예에서, 카파 경쇄는 서열번호 20에 제공된 아미노산 서열을 포함하는 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgA이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgD이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgE이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgG이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgM이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgG1이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgG2이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgG3이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgG4이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgA1이다. 일부 양태에서, 중쇄는 IgA2이다.
일부 구현예에서, 항체는 항체 단편이다. 일부 양태에서, 항체 단편은 Fv 단편이다. 일부 양태에서, 항체 단편은 Fab 단편이다. 일부 양태에서, 항체 단편은 F(ab')2 단편이다. 일부 양태에서, 항체 단편은 Fab' 단편이다. 일부 양태에서, 항체 단편은 scFv(sFv) 단편이다. 일부 양태에서, 항체 단편은 scFv-Fc 단편이다.
일부 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 다중클론 항체이다.
일부 구현예에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 항체이다.
일부 구현예에서, 항체는 친화도-성숙된 항체이다. 일부 양태에서, 항체는 본 개시내용에 제공된 예시적인 서열로부터 유래되는 친화도-성숙된 항체이다.
본 명세서에 제공된 항체 접합체는 암을 포함한 다양한 질병 및 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 고형 종양의 암 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 결직장암의 치료에 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 13에 제공된 VH 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 14에 제공된 VL 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 항체는 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH 서열은 서열번호 13 중 어느 하나를 포함하거나, 이로 구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는 VH 서열이고, VL 서열은 서열번호 14 중 어느 하나를 포함하거나, 이로 구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는 VL 서열이다. 특정 구현예에서, 항체는 서열번호 15에 제공된 중쇄 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다. 구체적인 구현예에서, 중쇄 서열, 예를 들어 서열번호 15에 제공된 중쇄 서열은 추가적으로 N-말단 메티오닌을 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 중쇄 서열은 서열번호 16에 제공된 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된다. 특정 구현예에서, 항체는 서열번호 17에 제공된 경쇄 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다. 구체적인 구현예에서, 경쇄 서열, 예를 들어 서열번호 17에 제공된 경쇄 서열은 추가적으로 N-말단 메티오닌을 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 경쇄 서열은 서열번호 18에 제공된 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩된다.
일부 구현예에서, 항체는 하기 표 5에 나타낸 CDR 중 6개를 포함한다. 특정 구현예에서, 초티아 CDR이 선택된다. 특정 구현예에서, 카바트 CDR이 선택된다.
초티아
CDR
H1
서열번호 |
카바트
CDR
H1
서열번호 |
초티아
CDR
H2
서열번호 |
카바트
CDR
H2
서열번호 |
CDR
H3
서열번호 |
CDR
L1
서열번호 |
CDR
L2
서열번호 |
CDR
L3
서열번호 |
|
2265-F02 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
일부 구현예에서, 항체는 서열번호 5 및 6 중 하나를 포함하는 CDR-H1; 서열번호 7 및 8 중 하나를 포함하는 CDR-H2; 서열번호 9를 포함하는 CDR-H3 중 3개; 및 서열번호 10을 포함하는 CDR-L1; 서열번호 11을 포함하는 CDR-L2; 및 서열번호 12를 포함하는 CDR-L3 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다. 특정 구현예에서, CDR은 초티아에 따른다. 특정 구현예에서, CDR은 카바트에 따른다.
5.
생식세포계열
일부 구현예에서, BCMA에 특이적으로 결합하는 항체는 특정 생식세포계열 유전자 또는 이의 변이체에 의해 인코딩되는 가변 영역을 포함하는 항체이다. 본 명세서에 제공된 예시적인 항체는 중쇄 가변 영역 생식세포계열 유전자 VH1-18, VH3-33, VH2-5, VH2-70, 및 VH4-30-4, 또는 이들의 변이체; 및 경쇄 가변 영역 생식세포계열 유전자 Vκ1-5, Vκ3-11, Vκ2-20, Vκ1-33, 및 Vκ1-16, 또는 이들의 변이체에 의해 인코딩되는 가변 영역을 포함한다.
당업자는 본 명세서에 제공된 CDR 서열이 또한, 다른 가변 영역 생식세포계열 유전자 또는 이의 변이체에 의해 인코딩되는 가변 영역과 조합될 때 유용할 수 있음을 인식할 것이다. 구체적으로, 본 명세서에 제공된 CDR 서열은, 상기에 언급된 가변 영역 생식세포계열 유전자와 구조적으로 유사한 가변 영역 생식세포계열 유전자 또는 이의 변이체에 의해 인코딩되는 가변 영역과 조합될 때 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 CDR-H 서열은 VH 1, VH 2, VH 3, 또는 VH 4 패밀리로부터 선택되는 가변 영역 생식세포계열 유전자 또는 이의 변이체에 의해 인코딩되는 가변 영역과 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 CDR-L 서열은 Vκ1, Vκ2, 또는 Vκ3로부터 선택되는 가변 영역 생식세포계열 유전자 또는 이의 변이체에 의해 인코딩되는 가변 영역과 조합될 수 있다.
6.
글리코실화 변이체
특정 구현예에서, 항체는 글리코실화되는 정도를 증가시키거나, 감소시키거나, 제거하도록 변경될 수 있다. 폴리펩티드의 글리코실화는 통상적으로 "N-연결" 또는 "O-연결"이다.
"N-연결"은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열인 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린 이외의 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내의 이들 트리펩티드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.
"O-연결" 글리코실화는 하이드록시아미노산(가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌)에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있다.
항체에 대한 N-연결 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 상기 기재된 트리펩티드 서열 중 하나 이상이 생성 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 수행될 수 있다. O-연결 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 (경우에 따라) 항체의 서열 내 또는 서열에의 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가, 결실, 또는 치환에 의해 달성될 수 있다.
7.
Fc
변이체
특정 구현예에서, 아미노산 변형을 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역 내로 도입하여 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, Fc 영역 변이체는 전부는 아니지만 일부 이펙터 기능을 갖는다. 그러한 항체는, 예를 들어, 항체의 생체내(in vivo) 반감기가 중요하지만, 여전히 특정 이펙터 기능이 불필요하거나 유해한 응용에서 유용할 수 있다. 이펙터 기능의 예에는 보체-의존성 세포독성(CDC) 및 항체-유도 보체-매개 세포독성(ADCC)이 포함된다. 변경된 이펙터 기능을 갖는 다수의 치환 또는 치환 또는 결실은 당업계에 알려져 있다.
일부 구현예에서, Fc는 CH3 서열 중 적어도 하나에서의 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc는 CH2 서열 중 적어도 하나에서의 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, Fc는 V262E, V262D, V262K, V262R, V262S, V264S, V303R, 및 V305R로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, Fc는 단일 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, Fc는 다수의 펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드이다. Fc 영역에서의 예시적인 변형은, 예를 들어 2017년 6월 14일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2017/037545에 기재되어 있다.
CDC 및/또는 ADCC 활성에서의 변경이 시험관내(in vitro) 및/또는 생체내 검정을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, FcγR 결합을 측정하기 위해 Fc 수용체(FcR) 결합 검정이 수행될 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈세포 상에서의 FcR 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Ann. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492]에 요약되어 있으며, 이는 전문이 참조로 포함된다.
관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비제한적인 예가 미국 특허 5,500,362 및 5,821,337; 문헌[Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:7059-7063]; 문헌[Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:1499-1502]; 및 문헌[Bruggemann et al., J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361]에 제공되어 있으며; 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다. 그러한 검정에 유용한 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 문헌[Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:652-656](전문이 참조로 포함됨)에 개시된 것과 같은 동물 모델을 사용하여 생체내에서 평가될 수 있다.
항체가 C1q에 결합할 수 없고 따라서 CDC 활성이 결여되어 있음을 확인하기 위하여 C1q 결합 검정이 또한 수행될 수 있다. C1q 결합 검정의 예에는 WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에 기재된 것들이 포함되며, 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
보체 활성화 검정은, 예를 들어 문헌[Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171]; 문헌[Cragg et al., Blood, 2003, 101:1045-1052]; 및 문헌[Cragg and Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743]에 기재된 것들을 포함하며; 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
FcRn 결합 및 생체내 클리어런스(반감기 결정)이 또한, 예를 들어 문헌[Petkova et al., Intl. Immunol., 2006, 18:1759-1769]에 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있으며, 이는 전문이 참조로 포함된다.
8.
변형된
아미노산
항체 접합체가 변형된 아미노산을 포함하는 경우, 변형된 아미노산은 관련 종사자에 의해 적합한 것으로 여겨지는 임의의 변형된 아미노산일 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 아미노산은 p-아지도-메틸-L-페닐알라닌(p-메틸아지도 페닐알라닌으로도 지칭됨)이다. 특정 구현예에서, 비천연 아미노산은 화합물 30 또는 이의 염이다:
[화학식 30]
.
그러한 비천연 아미노산은 염의 형태일 수 있다. p-아지도-메틸-L-페닐알라닌 잔기의 아지도 모이어티는 접합기와 반응하여, 본 명세서에 기재된 특정 접합체를 제조하는 데 사용되는 변형-촉진된 [3+2] 알킨-아자이드 고리화첨가 반응을 통해 형성되는 융합된 사이클릭 기의 트리아졸을 형성한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
9.
항체 접합체의 제조
9.1.
항원 준비
항체의 단리에 사용되는 BCMA 단백질은 온전한 BCMA, 또는 BCMA의 단편일 수 있다. 온전한 BCMA 단백질, 또는 BCMA의 단편은 단리된 단백질, 또는 세포에 의해 발현되는 단백질의 형태일 수 있다. 항체를 생성하기에 유용한 BCMA의 기타 다른 형태는 당업자에게 명백할 것이다.
9.2.
단일클론 항체
단일클론 항체는, 예를 들어, 문헌[Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497](전문이 참조로 포함됨)에 최초로 기재된 하이브리도마 방법을 사용하여 그리고/또는 재조합 DNA 방법에 의해 얻어질 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 4,816,567 참조). 단일클론 항체는 또한, 예를 들어 파지 또는 효모-기반 라이브러리를 사용하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 8,258,082 및 8,691,730을 참조하며, 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
하이브리도마 방법에서는, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물을 면역화하여 면역화에 사용되는 단백질에 특이적으로 결합할 항체를 생성하거나 생성할 수 있는 림프구를 유도한다. 대안적으로, 림프구는 시험관내에서 면역화될 수 있다. 이어서, 림프구를 적합한 융합제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다. 문헌[Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 3rd ed. (1986) Academic Press, San Diego, CA]을 참조하며, 이는 전문이 참조로 포함된다.
하이브리도마 세포는, 융합되지 않은 모체 골수종 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질을 함유하는 적합한 배양 배지 중에 시딩 및 성장된다. 예를 들어, 모체 골수종 세포에 효소 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(HGPRT 또는 HPRT)가 결여되어 있는 경우, 하이브리도마를 위한 배양 배지는 통상적으로 하이포잔틴, 아미노프테린, 및 티미딘을 포함할 것이며(HAT 배지), 이들 물질은 HGPRT-결손 세포의 성장을 방지한다.
유용한 골수종 세포는, 효율적으로 융합하고, 선택된 항체-생성 세포에 의한 항체의 안정적인 고수준 생성을 지원하고, 배지 조건, 예컨대 HAT 배지의 존재 또는 부재에 민감한 골수종 세포들이다. 이들 중에서, 바람직한 골수종 세포주는 뮤린 골수종 세포주, 예컨대 MOP-21 및 MC-11 마우스 종양(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 Salk Institute Cell Distribution Center로부터 입수 가능함), 및 SP-2 또는 X63-Ag8-653 세포(미국 메릴랜드주 록빌 소재의 American Type Culture Collection으로부터 입수 가능함)로부터 유래된 골수종 세포주들이다. 인간 골수종 세포주 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 또한 인간 단일클론 항체의 생성을 위해 기재되어 있다. 예를 들어, 전문이 참조로 포함된 문헌[Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001]을 참조한다.
원하는 특이성, 친화도, 및/또는 생물학적 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포의 확인 후에, 선택된 클론을 제한 희석 절차에 의해 하위클로닝하고 표준 방법에 의해 성장시킬 수 있다. 문헌[Goding, 상기 문헌]을 참조한다. 이러한 목적을 위해 적합한 배양 배지는, 예를 들어, D-MEM 또는 RPMI-1640 배지를 포함한다. 또한, 하이브리도마 세포를 동물에서 복수 종양으로서 생체내에서 성장시킬 수 있다.
단일클론 항체를 인코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 용이하게 단리되고 서열분석될 수 있다. 따라서, 하이브리도마 세포는 원하는 특성을 갖는 DNA 인코딩 항체의 유용한 공급원으로서의 역할을 할 수 있다. DNA는 일단 단리되면, 발현 벡터 내로 삽입될 수 있으며, 이어서 숙주 세포, 예컨대 세균(예를 들어, E. 콜리(E. coli)), 효모(예를 들어, 사카로미세스(Saccharomyces) 또는 피키아(Pichia) 종(sp.)), COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 달리 항체를 생성하지 않는 골수종 세포 내로 형질감염되어 단일클론 항체를 생성한다.
9.3.
인간화 항체
인간화 항체는 비인간 단일클론 항체의 구조 부분 중 대부분 또는 전부를 상응하는 인간 항체 서열로 대체함으로써 생성될 수 있다. 결과적으로, 항원-특이적 가변, 또는 CDR만이 비인간 서열로 구성되는 하이브리드 분자가 생성된다. 인간화 항체를 얻기 위한 방법은, 예를 들어 문헌[Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299]; 문헌[Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915]; 문헌[Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078]; 문헌[Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033]; 및 미국 특허 5,585,089, 5,693,761, 5,693,762, 및 6,180,370에 기재된 방법들을 포함하며; 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
9.4.
인간 항체
당업계에 알려진 다양한 기법에 의해, 예를 들어 유전자도입 동물(예를 들어, 인간화 마우스)을 사용함으로써 인간 항체가 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551]; 문헌[Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258]; 문헌[Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33]; 및 미국 특허 5,591,669, 5,589,369 및 5,545,807을 참조하며; 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다. 인간 항체는 또한 파지-디스플레이 라이브러리로부터 유래될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388]; 문헌[Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597]; 및 미국 특허 5,565,332 및 5,573,905를 참조하며; 이들 각각은 전문이 참조로 포함됨). 인간 항체는 또한 시험관내 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 5,567,610 및 5,229,275를 참조하며, 이들 각각은 전문이 참조로 포함됨). 인간 항체는 또한 효모-기반 라이브러리로부터 유래될 수 있다(예를 들어, 전문이 참조로 포함된 미국 특허 8,691,730 참조).
9.5.
접합
항체 접합체는 표준 기법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체로부터 페이로드에 대한 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 항체를 페이로드 전구체와 접촉시켜 항체-페이로드 접합체를 형성한다. 특정 구현예에서, 항체로부터 링커에 대한 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 항체를 링커 전구체와 접촉시킨다. 생성된 항체-링커를 항체-링커로부터 페이로드에 대한 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 페이로드 전구체와 접촉시켜 항체-링커-페이로드 접합체를 형성한다. 특정 구현예에서, 페이로드 전구체를 페이로드 전구체로부터 링커에 대한 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 링커 전구체와 접촉시킨다. 생성된 페이로드-링커를 페이로드-링커로부터 항체에 대한 결합을 형성하기에 적합한 조건 하에 항체와 접촉시켜 항체-링커-페이로드 접합체를 형성한다. 항체 접합체를 제조하기에 적합한 링커가 본 명세서에 개시되어 있으며, 접합에 대한 예시적인 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-BCMA 항체를 구조 M을 갖는 링커 전구체와 접촉시킴으로써 항-BCMA 접합체를 제조한다:
[화학식 M]
.
그러한 링커 전구체는 표준 기법에 의해 제조되거나, 상업적 공급처로부터 입수될 수 있으며, 예를 들어 WO 2019/055931, WO 2019/055909, WO 2017/132617, WO 2017/132615를 참조하며, 이들 각각은 전문이 참조로 포함된다.
본 명세서에 개시된 접합 반응으로부터의 접합체는 항체에 부착된 하나 이상의 약물(예를 들어, PAY 모이어티)의 분포를 갖는 접합체들의 혼합물을 생성할 수 있음이 이해될 것이다. 개별 접합체가, 예를 들어 질량 분석법에 의해 혼합물에서 식별되고, HPLC, 예를 들어 소수성 상호작용 크로마토그래피(당업계에 알려진 그러한 방법들을 포함함)에 의해 분리될 수 있다. 특정 구현예에서, 접합체들의 혼합물은 우세한 접합체 종을 포함한다. 특정 구현예에서, 단일 약물 대 항체 비(DAR) 값을 갖는 동종 접합체가, 예를 들어 전기영동 또는 크로마토그래피에 의해 접합 혼합물로부터 단리될 수 있다.
DAR은 접합체당 1 내지 8 단위의 범위일 수 있다. n에 대한 DAR의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. 일부 경우에, n이 특정 값인 동종 접합체의 분리, 정제, 및 특성화가 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 1 내지 8의 범위이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 2 내지 약 6; 약 3 내지 약 5의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 1이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 2이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 2.5이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 3이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 3.5이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 4이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 또는 약 3.9이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 5이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 6이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 7이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 8이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 명세서에 제공된 접합체에 대한 DAR은 약 4이다.
10.
벡터, 숙주 세포, 및 재조합 방법
구현예는 또한 항-BCMA 항체를 인코딩하는 단리된 핵산, 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 항체의 생성을 위한 재조합 기법의 제공에 관한 것이다.
항체의 재조합 생성을 위하여, 이를 인코딩하는 핵산(들)은 단리되고, 추가의 클로닝(즉, DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제 가능한 벡터 내로 삽입될 수 있다. 일부 양태에서, 핵산은, 예를 들어 전문이 참조로 포함된 미국 특허 5,204,244에 기재된 바와 같이 상동성 재조합에 의해 생성될 수 있다.
많은 다양한 벡터가 당업계에 알려져 있다. 벡터 성분은 일반적으로, 예를 들어 전문이 참조로 포함된 미국 특허 5,534,615에 기재된 바와 같이 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 숙주 세포의 예시적인 예가 하기에 제공된다. 이들 숙주 세포는 제한적인 것으로 의미되지 않는다.
적합한 숙주 세포는 임의의 원핵 세포(예를 들어, 세균 세포), 하등 진핵 세포(예를 들어, 효모 세포), 또는 고등 진핵 세포(예를 들어, 포유류 세포)를 포함한다. 적합한 원핵생물은 진정세균(eubacteria), 예컨대 그람-음성 또는 그람-양성 유기체, 예를 들어 장내세균과(Enterobacteriaceae), 예컨대 에스케리키아(E. 콜리), 엔테로박테르(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella)(S. 티피무리움(S. typhimurium)), 세라티아(Serratia)(S. 마르세스칸스(S. marcescans)), 시겔라(Shigella), 바실리(Bacilli)(B. 수브틸리스(B. subtilis) 및 B. 리케니포르미스(B. licheniformis)), 슈도모나스(Pseudomonas)(P. 아에루기노사(P. aeruginosa)), 및 스트렙토미세스(Streptomyces)를 포함한다. 하나의 유용한 E. 콜리 클로닝 숙주는 E. 콜리 294이지만, 기타 다른 균주(strain), 예컨대 E. 콜리 B, E. 콜리 X1776, 및 E. 콜리 W3110이 적합하다.
원핵생물에 추가하여, 진핵성 미생물, 예컨대 사상균(filamentous fungi) 또는 효모가 또한 항-BCMA 항체-인코딩 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로미세스 세레비시아이(Saccharomyces cerevisiae), 또는 일반적인 빵 효모가 일반적으로 사용되는 하등 진핵생물 숙주 미생물이다. 그러나, 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(예를 들어, SF9), 스키조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루이베로미세스(Kluyveromyces)(K. 락티스(K. lactis), K. 프라길리스(K. fragilis), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus), K. 윅케라미이(K. wickeramii), K. 왈티이(K. waltii), K. 드로소필라룸(K. drosophilarum), K. 테르모톨레란스(K. thermotolerans), 및 K. 마르키아누스(K. marxianus)), 야로위아(Yarrowia), 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 칸디다(Candida)(C. 알비칸스(C. albicans)), 트리코데르마 레에시아(Trichoderma reesia), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 슈와니오미세스(Schwanniomyces)(S. 옥시덴탈리스(S. occidentalis)), 및 사상균, 예컨대 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 아스페르길루스(Aspergillus)(A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니게르(A. niger))와 같은 다수의 기타 다른 속, 종, 및 균주가 이용 가능하고 유용하다.
유용한 포유류 숙주 세포는 COS-7 세포, HEK293 세포; 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포; 중국 햄스터 난소(CHO); 마우스 세르톨리 세포; 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76) 등을 포함한다.
본 발명의 항-BCMA 항체를 생성하는 데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지 중에서 배양될 수 있다. 구매 가능한 배지, 예컨대 햄 F10(Ham's F10), 최소 필수 배지(Minimal Essential Medium, MEM), RPMI-1640, 및 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM)가 숙주 세포를 배양하기에 적합하다. 또한, 문헌[Ham et al., Meth. Enz., 1979, 58:44]; 문헌[Barnes et al., Anal. Biochem., 1980, 102:255]; 및 미국 특허 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655, 및 5,122,469, 또는 WO 90/03430 및 WO 87/00195에 기재된 임의의 배지가 사용될 수 있다. 각각의 상기 참고문헌은 전문이 참조로 포함된다.
이들 배지 중 임의의 것은 필요에 따라 호르몬 및/또는 기타 다른 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 인산염), 완충액(예컨대, HEPES), 뉴클레오티드(예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제, 미량 원소(마이크로몰 범위로 최종 농축물에 통상 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 동등한 에너지 공급원이 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요한 보충제가 또한 당업자에게 알려진 적절한 농도로 포함될 수 있다.
온도, pH 등과 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 것들이며, 당업자에게 명백할 것이다.
재조합 기법을 사용할 때, 항체는 세포내에서 생성되거나, 주변세포질 공간에서 생성되거나, 또는 배지 중으로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생성되는 경우, 첫 번째 단계로서, 숙주 세포 또는 용해된 단편의 미립자 잔해가, 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 예를 들어, 문헌[Carter et al. (Bio/Technology, 1992, 10:163-167)]은 E. 콜리의 주변세포질 공간에 분비되는 항체를 단리하기 위한 절차를 기재한다. 간략하게 말하면, 세포 페이스트를 약 30분에 걸쳐 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA, 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에 해동시킨다. 세포 잔해는 원심분리에 의해 제거될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 무세포 시스템에서 생성된다. 일부 양태에서, 무세포 시스템은 전문이 참조로 포함된 문헌[Yin et al., mAbs, 2012, 4:217-225]에 기재된 바와 같은 시험관내 전사 및 번역 시스템이다. 일부 양태에서, 무세포 시스템은 진핵 세포로부터의 또는 원핵 세포로부터의 무세포 추출물을 이용한다. 일부 양태에서, 원핵 세포는 E. 콜리이다. 항체의 무세포 발현은, 예를 들어, 항체가 불용성 응집체로서 세포 내에 축적되는 경우에, 또는 주변세포질 발현으로부터의 산출량이 낮은 경우에 유용할 수 있다. 무세포 시스템에서 생성되는 항체는 세포의 공급원에 따라 비글리코실화될 수 있다.
항체가 배지 중으로 분비되는 경우, 그러한 발현 시스템으로부터의 상층액을 구매 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 Amicon® 또는 Millipore® Pellcon® 한외여과 유닛을 사용하여 일반적으로 먼저 농축시킨다. 프로테아제 억제제, 예컨대 PMSF가 단백질 가수분해를 억제하기 위해 상기 단계들 중 임의의 단계에 포함될 수 있고, 우발적인 오염물의 성장을 방지하기 위해 항생제가 포함될 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은, 예를 들어 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 이때 친화성 크로마토그래피가 특히 유용한 정제 기법이다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 동종형에 좌우된다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2, 또는 γ4 중쇄를 기반으로 하는 항체를 정제하는 데 사용될 수 있다(문헌[Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13], 이는 전문이 참조로 포함됨). 단백질 G는 모든 마우스 동종형 및 인간 γ3에 유용하다(문헌[Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575], 이는 전문이 참조로 포함됨).
친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 흔하게는 아가로스이지만, 기타 다른 매트릭스가 이용 가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예컨대 제어된 기공 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠은 아가로스를 사용하여 달성될 수 있는 것보다 더 신속한 유동 속도 및 더 짧은 처리 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, BakerBond ABX® 수지가 정제에 유용하다.
단백질 정제를 위한 기타 다른 기법, 예컨대 이온-교환 컬럼 상에서의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피, 헤파린 Sepharose® 상에서의 크로마토그래피, 크로마토포커싱(chromatofocusing), SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전이 또한 이용 가능하며, 당업자에 의해 적용될 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후에, 관심 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물에 대해, 낮은 염 농도(예를 들어, 약 0 내지 약 0.25 M 염)에서 일반적으로 수행되는, pH가 약 2.5 내지 약 4.5인 용리 완충액을 사용하는 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피가 수행되었다.
11.
감마 세크레타제 억제제(GSI)
본 명세서에 제공된 BCMA에 대한 항체의 접합체와 병용하여 사용될 수 있는 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)가 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 제공된 BCMA에 대한 항체의 접합체 중 임의의 것, 예를 들어 접합체 4가 GSI와 병용하여 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 감마 세크레타제 억제제(GSI), 예를 들어 BMS-986405(Bristol-Myers Squibb, 이전에 JSMD194 또는 LY3039478로 알려짐), 아바가세스타트(BMS-708163; Bristol-Myers Squibb), MK-0752(Merck & Co.), R04929097(Roche), 세마가세스타트(LY-450139; Eli Lilly & Co.), DAPT(N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸-L-알라닐)]-S-페닐글리신 t-부틸 에스테르), L685,458, 화합물 E((s,s)-2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노1-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드), DBZ(디벤자제핀), JLK6(7-아미노-4-클로로-3-메톡시이소쿠마린), 또는 [11-엔도]-N-(5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-6,9-메타노 벤조[9][8]아눌렌-11-일)-티오펜-2-설폰아미드, 또는 상기 GSI의 약제학적으로 허용 가능한 염, 고체 형태, 포접체, 용매화물, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물과 병용하여 투여된다.
BMS-946405에 대한 IUPAC 명칭은 4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-1-{[(10S)-8-(2-하이드록시에틸)-9-옥소-6,8-디아자트리사이클로[9.4.0.02,7]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥산-10 일]카르바모일}에틸]부탄아미드 수화물이다. BMS-986405에 대한 CA 인덱스 명칭은 부탄아미드, N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-디하이드로-5-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-5H-피리도[3,2-a][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소에틸]-4,4,4-트리플루오로-하이드레이트)이다.
BMS-986405는 하기 화학식을 갖는다:
.
특정 구현예에서, GSI는 하기 화학식에 따른 BMS-986405이다:
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특정 구현예에서, GSI는 하기 화학식에 따른 BMS-986405, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 포접체, 고체 형태, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물이다:
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특정 구현예에서, GSI는 하기 화학식에 따른 BMS-986405, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
.
특정 구현예에서, 유효량의 BMS-986405이 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, BMS-986405는 대상체에게 경구 투여된다. 특정 구현예에서, BMS-986405는 대상체에게 캡슐로 투여된다.
12.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 제공된 항체 접합체는 당업계에서 이용 가능한 방법 및 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 마찬가지로, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(예를 들어, BMS-986405)는 당업계에서 이용 가능한 방법 및 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체가 적절한 약제학적 조성물로 제공될 수 있으며, 적합한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법은 적어도 하나의 본 명세서에 제공된 항체 접합체 및 하나 이상의 상용성이고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 마찬가지로, 본 명세서에 제공된 방법은 적어도 하나의 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(예를 들어, BMS-986405) 및 하나 이상의 상용성이고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이와 관련하여, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"이란, 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 미국 약전, 또는 동물에서의, 더 구체적으로 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 승인된 기타 약전에 열거되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant)(예를 들어, 프로인트(Freund) 애쥬번트(완전 및 불완전)), 부형제, 또는 비히클을 포함한다. 그러한 약제학적 담체는 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 멸균 액체일 수 있다. 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우에 물이 담체로서 사용될 수 있다. 식염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 또한, 특히 주사 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 문헌[Martin, E.W., Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
임상 실무에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 항체 접합체 또는 감마 세크레타제 억제제는 당업계에 알려진 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 예시적인 투여 경로는 흡입, 동맥내, 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 비강, 비경구, 폐, 및 피하 경로를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 항체 접합체는 비경구 투여된다.
비경구 투여를 위한 조성물은 에멀젼 또는 멸균 용액일 수 있다. 비경구 조성물은, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 및 주사용 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 또한 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균은 몇 가지 방법으로, 예를 들어 세균학적 필터(bacteriological filter)를 사용하여, 방사선에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 비경구 조성물은 또한 사용 시점에 멸균수 또는 임의의 다른 주사가능 멸균 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 하나 이상의 예방용 또는 치료용 항체 접합체를 예방적 또는 치료적 유효량으로 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 약제학적 부형제가 사용될 수 있으며, 당업자는 적합한 약제학적 부형제를 선택할 수 있다. 적합한 부형제의 비제한적인 예에는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 곡분, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 특정 부형제가 약제학적 조성물 또는 투여 형태 내로 도입하기에 적합한지 여부는 투여 형태가 대상체에게 투여될 방식 및 투여 형태의 특이적 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 좌우된다. 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는, 필요하다면, 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 따라서, 하기에 제공된 약제학적 부형제는 예시를 위한 것이며 제한을 위한 것이 아니다. 추가의 약제학적 부형제는, 예를 들어 전문이 참조로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009)]에 기재된 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 소포제(anti-foaming agent)를 포함한다. 임의의 적합한 소포제가 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 소포제는 알코올, 에테르, 오일, 왁스, 실리콘, 계면활성제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 소포제는 광유, 식물성 오일, 에틸렌 비스 스테아르아미드, 파라핀 왁스, 에스테르 왁스, 지방 알코올 왁스, 장쇄 지방 알코올, 지방산 비누, 지방산 에스테르, 실리콘 글리콜, 플루오로실리콘, 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리디메틸실록산-이산화규소, 에테르, 옥틸 알코올, 카프릴 알코올, 소르비탄 트리올레에이트, 에틸 알코올, 2-에틸-헥산올, 디메티콘, 올레일 알코올, 시메티콘, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 공용매를 포함한다. 공용매의 예시적인 예에는 에탄올, 폴리(에틸렌) 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디메틸아세트아미드, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충액의 예시적인 예에는 아세트산염, 보론산염, 탄산염, 락트산염, 말레산염, 인산염, 시트르산염, 수산화물, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 글리신, 메티오닌, 구아 검, 및 글루탐산 일나트륨이 포함된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 담체 또는 충전제를 포함한다. 담체 또는 충전제의 예시적인 예에는 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 키토산, 스테아르산, 잔탄 검, 및 구아 검이 포함된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예시적인 예에는 d-알파 토코페롤, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 라우르산, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 미리스틸 알코올, 인지질, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥실글리세라이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 에스테르, 및 비타민 E 폴리에틸렌(글리콜) 석시네이트가 포함된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 고결방지제를 포함한다. 고결방지제의 예시적인 예에는 인산칼슘(삼염기성), 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 산화마그네슘이 포함된다.
약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 기타 다른 부형제는, 예를 들어 알부민, 산화방지제, 항세균제, 항진균제, 생체흡수성 중합체, 킬레이트제, 제어 방출제, 희석제, 분산제, 용해 향상제, 유화제, 겔화제, 연고 베이스, 침투 향상제, 방부제, 가용화제, 용매, 안정제, 및 당을 포함한다. 이들 작용제 각각의 구체적인 예는, 예를 들어 문이 참조로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), The Pharmaceutical Press]에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 용매를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 식염수 용액, 예컨대 멸균 등장성 식염수 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 양태에서, 용매는 주사용수이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 미립자 형태, 예컨대 마이크로입자 또는 나노입자이다. 마이크로입자 및 나노입자는 임의의 적합한 재료, 예컨대 중합체 또는 지질로부터 형성될 수 있다. 일부 양태에서, 마이크로입자 또는 나노입자는 미셀, 리포좀, 또는 폴리머좀(polymersome)이다.
일부 구현예에서 물이 일부 항체의 분해를 촉진시킬 수 있으므로, 항체 접합체를 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태가 본 명세서에 추가로 제공된다.
본 명세서에 제공된 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 패키징, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수 상태일 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 처방 키트(formulary kit) 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징될 수 있다. 적합한 패키징의 예에는 기밀 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 락토스-무함유 조성물은, 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 미국 약전(USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은, 약제학적으로 적합하고 약제학적으로 허용 가능한 양으로 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 포함한다. 예시적인 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
항체 또는 항체-접합체가 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태가 또한 제공된다. 본 명세서에서 "안정제"로 지칭되는 그러한 부형제는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
12.1.
비경구
투여 형태
특정 구현예에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(볼루스 주사를 포함함), 근육내, 및 동맥내 경로를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태의 투여는 통상적으로 오염물에 대한 대상체의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 통상적으로 멸균 상태이거나 대상체에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 주사 준비가 완료된 용액, 주사를 위해 약제학적으로 허용 가능한 비히클 중에 용해되거나 현탁될 준비가 완료된 건조 제품, 주사 준비가 완료된 현탁액, 및 에멀젼이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락트산 첨가 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 제한 없이, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 항체 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 부형제가 또한 비경구 투여 형태 내로 도입될 수 있다.
12.2.
투여량 및 단위
투여 형태
인간 치료법에서, 의사는 예방적 또는 치유적 치료에 따라 그리고 치료되는 대상체의 연령, 체중, 병태 및 치료되는 대상체에 특이적인 기타 다른 인자에 따라 가장 적절할 것으로 여겨지는 약용량(posology)을 결정할 것이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 하나 이상의 예방용 또는 치료용 항체의 예방적 또는 치료적 유효량을 포함한다.
장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에 효과적인 항체 접합체, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405), 또는 조성물의 양은 질병 또는 병태의 성질 및 중증도, 그리고 항체가 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 빈도 및 투여량은 또한 투여되는 특정 요법(예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질병, 또는 병태의 중증도, 투여 경로뿐만 아니라, 대상체의 연령, 체중, 반응, 및 과거 의료 이력에 따라 각각의 대상체에 대해 특이적인 인자에 따라 달라질 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 도출되는 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
특정 구현예에서, 항체 접합체, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405), 또는 조성물의 예시적인 용량은 대상체 1 킬로그램당 항체의 밀리그램 또는 마이크로그램 양, 또는 샘플 중량(예를 들어, 약 10 마이크로그램/킬로그램 내지 약 50 밀리그램/킬로그램, 약 100 마이크로그램/킬로그램 내지 약 25 밀리그램/킬로그램, 또는 약 100 마이크로그램/킬로그램 내지 약 10 밀리그램/킬로그램)을 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체의 투여량은 항체의 중량을 기준으로 대상체의 체중에 대해 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5 mg/kg, 5.1 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.3 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.7 mg/kg, 5.8 mg/kg, 5.9 mg/kg, 6 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 10 mg/kg, 10.25 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.75 mg/kg, 11.0 mg/kg, 11.25 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.75 mg/kg, 12.0 mg/kg, 12.25 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.75 mg/kg, 13.0 mg/kg, 13.25 mg/kg, 13.5 mg/kg, 13.75 mg/kg, 14.0 mg/kg, 14.25 mg/kg, 14.5 mg/kg, 14.75 mg/kg, 또는 15 mg/kg 또는 그 이상이다. 특정 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체의 투여량은 항체의 중량을 기준으로 대상체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5 mg/kg, 5.1 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.3 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.7 mg/kg, 5.8 mg/kg, 5.9 mg/kg, 6 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 10 mg/kg, 10.25 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.75 mg/kg, 11.0 mg/kg, 11.25 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.75 mg/kg, 12.0 mg/kg, 12.25 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.75 mg/kg, 13.0 mg/kg, 13.25 mg/kg, 13.5 mg/kg, 13.75 mg/kg, 14.0 mg/kg, 14.25 mg/kg, 14.5 mg/kg, 14.75 mg/kg, 또는 15 mg/kg 또는 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체의 투여량은 항체의 중량을 기준으로 대상체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 14 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 13 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 12 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 11 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 9 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 8 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 7 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 6 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 4 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 15 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 14 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 13 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 12 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 11 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 9 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 8 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 7 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 6 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 4 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 2 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 1.0 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 15 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 14 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 13 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 12 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 11 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 10 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 9 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 8 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 7 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 6 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 5 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 4 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 2 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 15 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 14 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 13 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 12 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 11 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 10 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 9 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 8 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 7 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 6 mg/kg, 3.0 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 3.0 mg/kg 내지 4 mg/kg이다.
또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 투여량은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 9.0 mg, 9.5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 투여량은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 9.0 mg, 9.5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 투여량은 약 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 또는 2000 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.25 mg 내지 2.5 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 12 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 7.5 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.25 mg 내지 2.5 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 12 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 7.5 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 투여량은 약 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.25 mg 내지 2.5 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 12 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 7.5 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 또는 조성물의 투여량은 약 10 mg 내지 2000 mg, 10 mg 내지 1900 mg, 10 mg 내지 1800 mg, 10 mg 내지 1700 mg, 10 mg 내지 1600 mg, 10 mg 내지 1500 mg, 10 mg 내지 1400 mg, 10 mg 내지 1300 mg, 10 mg 내지 1200 mg, 10 mg 내지 1100 mg, 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 900 mg, 10 mg 내지 800 mg, 10 mg 내지 700 mg, 10 mg 내지 600 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 400 mg, 10 mg 내지 300 mg, 10 mg 내지 200 mg, 10 mg 내지 100 mg, 15 mg 내지 2000 mg, 15 mg 내지 1900 mg, 15 mg 내지 1800 mg, 15 mg 내지 1700 mg, 15 mg 내지 1600 mg, 15 mg 내지 1500 mg, 15 mg 내지 1400 mg, 15 mg 내지 1300 mg, 15 mg 내지 1200 mg, 15 mg 내지 1100 mg, 15 mg 내지 1000 mg, 15 mg 내지 900 mg, 15 mg 내지 800 mg, 15 mg 내지 700 mg, 15 mg 내지 600 mg, 15 mg 내지 500 mg, 15 mg 내지 400 mg, 15 mg 내지 300 mg, 15 mg 내지 200 mg, 또는 15 mg 내지 100 mg이다.
또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(예를 들어, BMS-986405)의 투여량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 또는 50 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(예를 들어, BMS-986405)의 투여량은 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 또는 50 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(예를 들어, BMS-986405)의 투여량은 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 45 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 35 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 25 mg, 10 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 15 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 45 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 35 mg, 20 mg 내지 30 mg, 또는 20 mg 내지 25 mg이다. 또 다른 구현예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 호전시키기 위해 투여되는, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(예를 들어, BMS-986405)의 투여량은 약 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 45 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 35 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 25 mg, 10 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 15 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 45 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 35 mg, 20 mg 내지 30 mg, 또는 20 mg 내지 25 mg이다.
용량은 적합한 일정에 따라, 예를 들어 매주 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 용량은 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에 본 명세서에 개시된 범위 밖의 항체 접합체 또는 감마 세크레타제 억제제(GSI)의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 더욱이, 임상의 또는 치료 의사는 대상체 반응에 따라 요법을 중단, 조정, 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있을 것임에 유의한다.
당업자에게 용이하게 알려져 있는 바와 같이, 상이한 치료적 유효량이 상이한 질병 및 병태에 적용 가능할 수 있다. 유사하게, 그러한 장애를 예방, 관리, 치료 또는 호전시키기에 충분하지만, 본 명세서에 제공된 항체와 관련된 유해 효과를 야기하기에 불충분하거나, 감소시키기에 충분한 양이 또한 본 명세서에 기재된 투여량 및 투여 빈도 일정에 의해 포함된다. 또한, 대상체에게 본 명세서에 제공된 조성물의 다회 투여량이 투여될 때, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 투여량은 조성물의 예방적 또는 치료적 효과를 개선하기 위해 증가될 수 있거나, 특정 대상체가 겪고 있는 하나 이상의 부작용을 줄이기 위해 감소될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료 또는 예방이 본 명세서에 제공된 항체 접합체, 감마 세크레타제 억제제(GSI), 또는 조성물의 1회 이상의 로딩 용량으로 개시된 후, 1회 이상의 유지 용량이 뒤따를 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체, 감마 세크레타제 억제제, 또는 조성물의 용량이, 대상체의 혈액 또는 혈청 중의 본 명세서에 제공된 항체, 감마 세크레타제 억제제(GSI), 또는 조성물의 안정 상태 농도가 달성되도록 투여될 수 있다. 안정 상태 농도는 당업자가 이용 가능한 기법에 따른 측정에 의해 결정될 수 있거나 대상체의 신체적 특성, 예컨대 신장, 체중 및 연령에 기초할 수 있다.
특정 구현예에서, 동일한 조성물의 투여가 반복될 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월 간격을 둘 수 있다. 다른 구현예에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여가 반복될 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월 간격을 둘 수 있다.
본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 투여 전에(예를 들어, 직전에), 투여와 동시에, 또는 투여 후에(예를 들어, 직후에) 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 투여 전 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 시점에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 투여 전 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 시점에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 투여 전 1주, 2주, 3주, 또는 4주 시점에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 시점에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 시점에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 투여 후 1주, 2주, 3주, 또는 4주 시점에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 유효량의 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 유효량의 BMS-986405는 21일 주기 동안 매주 3회 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 유효량의 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4) 및 유효량의 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 위가 빈 상태에서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 유효량의 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 위가 빈 상태에서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 유효량의 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 위가 빈 상태에서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 유효량의 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4) 및 유효량의 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 위가 채워진 상태에서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 유효량의 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 위가 채워진 상태에서 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 유효량의 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 위가 채워진 상태에서 대상체에게 투여된다.
특정 구현예에서, 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회(예를 들어, 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차, 12일차, 15일차, 17일차, 및 19일차) 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 3주마다는 21일 주기이다(예를 들어, 이 동안에 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)가 대상체에게 투여된다). 특정 구현예에서, 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 21일 주기의 첫째 날(1일차)에 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 21일 주기마다 첫째 날(1일차)에 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 21일 주기는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 15회 일어난다. 특정 구현예에서, 유효량의 항체 접합체는 21일 주기의 첫째 날(1일차)에 대상체에게 투여되고, 항체 접합체의 유효량은 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.25 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 또는 6.7 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 유효량의 BMS-986405는 21일 주기의 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차, 12일차, 15일차, 17일차, 및 19일차에 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 0.3 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 0.6 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 1.25 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 2.0 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 3.0 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 4.5 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 6.7 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 여기서 투여되는 항체 접합체의 양은 약 10.0 mg/kg이고, 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)는 21일 주기 동안 매주 주 3회 대상체에게 투여되고, 여기서 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 약 25 mg이다. 특정 구현예에서, 투여되는 항체 접합체의 양은 유효량이다. 특정 구현예에서, 투여되는 항체 접합체의 양은 유효량이고, 여기서 유효량은 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 투여되는 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 유효량이다. 특정 구현예에서, 투여되는 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 유효량이고, 여기서 유효량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 또는 50 mg이다. 특정 구현예에서, 투여되는 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 양은 유효량이고, 여기서 유효량은 25 mg이다.
특정 구현예에서, 항체 접합체가 단제요법으로서 투여되는 경우, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 0.3 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 0.6 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 1.25 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 2.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 3.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 4.5 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 6.7 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 10.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 투여되는 항체 접합체의 양은 유효량이다. 특정 구현예에서, 투여되는 항체 접합체의 양은 유효량이고, 여기서 유효량은 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이다.
특정 구현예에서, 항체 접합체가 단제요법으로서 투여되는 경우, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 0.3 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 0.6 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 1.25 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 2.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 3.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 4.5 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 6.7 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 투여되는 항체 접합체의 양은 약 10.0 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 투여되는 항체 접합체의 양은 유효량이다. 특정 구현예에서, 투여되는 항체 접합체의 양은 유효량이고, 여기서 유효량은 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이다.
12.3.
추가적인 병용 요법 및 제형
본 명세서에 개시된 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4)는 단제요법으로서 또는 본 명세서에 제공된 바와 같은 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)와 병용하여 투여될 수 있다. 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 BCMA에 대한 항체의 접합체를 사용하는 것을 포함하는 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 치료제가 본 명세서에 제공된 조성물, 치료용 제형, 및 치료 방법의 일부로서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용되는 BCMA에 대한 항체의 접합체는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있으며, 치료 방법은 그러한 병용물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화학요법제의 예에는 벤다무스틴(TREANDA®, Cephalon), 베네토클락스(VENCLEXTA®, Abbvie, Genentech), 데노수맙(XGEVA®, Amgen; PROLIA®, Amgen), 카르필조밉(KYPROLIS®, Amgen), 익사조밉(NINLARO®, Takeda), 에를로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 수텐트(SU11248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584(Novartis), 옥살리플라틴(Eloxatin®, Sanofi), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙(SCH 66336), 소라페닙(BAY43-9006, Bayer Labs), 및 게피티닙(IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보퀀, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민(알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함함); 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 콜리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신(특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 운시알라미신, 칼리케아미신 감마II, 및 칼리케아미신 오메가II(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신(디네미신 A를 포함함); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 이뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN®(독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀄라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물제, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 플라디에놀리드 B, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티암니프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀀; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 레티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, 미국 오레곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지퀀; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 TAXOL®(파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재), ABRAXANE®(Cremophor-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, 미국 일리노이주 샴버그 소재), 및 TAXOTERE®(도세탁셀; Rhone-Poulenc Rorer, 프랑스 엉또니 소재); 클로람부실; GEMZAR®(젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE®(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 및 유도체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제와 병용하여, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용되는 임의의 항체 접합체를 포함하는 조성물, 치료용 제형, 및 치료 방법 또는 용도, 및 그러한 병용물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 PD-1 또는 PD-L1 경로의 소분자 차단제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 PD-1 또는 PD-L1 활성을 억제하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 CA-170, BMS-8, BMS-202, BMS-936558, CK-301, 및 AUNP12로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 아벨루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, AMP-224(GlaxoSmithKline), MEDI0680/AMP-514(AstraZeneca), PDR001(Novartis), 세미플리맙, TSR-042(Tesaro, GlaxoSmithKline), 티즐렐리주맙/BGB-A317(Beigene), CK-301(Checkpoint Therapeutics), BMS-936559(Bristol-Meyers Squibb), 세미플리맙(Regeneron), 캄렐리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 게놀림주맙, 및 A167(Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 MGA012(Incyte/MacroGenics), PF-06801591(Pfizer/Merck KGaA), LY3300054(Eli Lilly), FAZ053(Novartis), PD-11(Novartis), CX-072(CytomX), BGB-A333(Beigene), BI 754091(Boehringer Ingelheim), JNJ-63723283(Johnson and Johnson/Jannsen), AGEN2034(Agenus), CA-327(Curis), CX-188(CytomX), STI-A1110(Servier), JTX-4014(Jounce), AM0001(Armo Biosciences, Eli Lilly), CBT-502(CBT Pharmaceuticals), FS118(F-Star/Merck KGaA), XmAb20717(Xencor), XmAb23104(Xencor), AB122(Arcus Biosciences), KY1003(Kymab), RXI-762(RXi)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 PRS-332(Pieris Pharmaceuticals), ALPN-202(Alpine Immune Science), TSR-075(Tesaro/Anaptys Bio), MCLA-145(Merus), MGD013(Macrogenics), MGD019(Macrogenics), RO7121661(Hoffman-La Roche), LY3415244(Eli Lilly)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 PD-1 또는 PD-L1 억제제는, 예를 들어 WO 2016/077397, WO 2018/156777, 및 국제 출원 PCT/US2013/034213(2018년 5월 23일에 출원)에 기재된 항-PD1 단일특이성 또는 이중특이성 항체로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 LAG3 억제제와 병용하여, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용되는 임의의 항체 접합체를 포함하는 조성물, 치료용 제형, 및 치료 방법 또는 용도, 및 그러한 병용물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 LAG3 억제제는 LAG3 경로의 소분자 차단제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 LAG3 억제제는 LAG3 활성을 억제하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 LAG3 억제제는 IMP321(Eftilagimod alpha, Immutep), 렐라틸리맙(Brisol-Myers Squibb), LAG525(Novartis), MK4280(Merck), BI 754111(Boehringer Ingelheim), REGN3767(Regeneron/Sanofi), Sym022(Symphogen) 및 TSR-033(Tesaro/GSK)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 TIM3 억제제와 병용하여, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용되는 임의의 항체 접합체를 포함하는 조성물, 치료용 제형, 및 치료 방법 또는 용도, 및 그러한 병용물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TIM3 억제제는 TIM3 경로의 소분자 차단제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TIM3 억제제는 TIM3 활성을 억제하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TIM3 억제제는 TSR-022(Tesaro), LY3321367(Eli Lilly), Sym023(Symphogen) 및 MBG453(Novartis)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 CD73 억제제와 병용하여, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용되는 임의의 항체 접합체를 포함하는 조성물, 치료용 제형, 및 치료 방법 또는 용도, 및 그러한 병용물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CD73 억제제는 CD73 경로의 소분자 차단제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CD73 억제제는 CD73 활성을 억제하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CD73 억제제는 MEDI9447(Medimmune), AB680(Arcus), 및 BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 CD39 억제제와 병용하여, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용되는 임의의 항체 접합체를 포함하는 조성물, 치료용 제형, 및 치료 방법 또는 용도, 및 그러한 병용물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CD39 억제제는 CD39 경로의 소분자 차단제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CD39 억제제는 CD39 활성을 억제하는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CD39 억제제는 CPI-444(Corvus), PBF-509(Pablobio, Novartis), MK-3814(Merck), 및 AZD4635(AstraZeneca)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 감마 세크레타제 억제제(GSI)와 병용하여 사용되는 항체 접합체는 VELCADE®(보르테조밉), KYPROLIS®(카르필조밉), NINLARO®(익사조밉)와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 FARYDAK®(파노비노스타트)와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 DARZALEX®(다라투무맙)와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 EMPLICITI®(엘로투주맙)와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 AREDIA®(파미드로네이트) 또는 ZOMETA®(졸렌드론산)와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 XGEVA®(데노수맙) 또는 PROLIA®(데노수맙)와 병용하여 투여된다.
본 명세서에 개시된 항체 접합체와 병용하여 투여되는 작용제는 항체 접합체의 투여 직전에, 투여와 동시에, 또는 투여 직후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체는 제1 투여 일정으로 투여되고, 하나 이상의 제2 작용제는 자체적인 투여 일정으로 투여된다. 본 발명의 목적상, 그러한 투여 계획은 추가적인 치료적으로 활성인 성분"과 병용하여" 항체 접합체를 투여하는 것으로 여겨진다. 구현예는 본 명세서에 개시된 항체 접합체가 본 명세서에 개시된 화학요법제, PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제 중 하나 이상과 공동제형화되는 약제학적 조성물을 포함한다.
13.
치료적 응용
치료적 응용을 위하여, 본 발명의 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)는 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태, 예컨대 당업계에 알려져 있고 상기에 논의된 것들로 포유동물, 일반적으로 인간에게 투여된다. 예를 들어, 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제, 예를 들어 BMS-986405는 인간에게 근육내, 복막내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 골액낭내, 수강내, 또는 종양내 경로를 통해 일정 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 또는 볼루스로서 정맥내로 투여될 수 있다. 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)는 또한, 국소뿐만 아니라 전신 치료적 효과를 발휘하도록 종양 주변, 병변내, 또는 병변 주변 경로를 통해 적합하게 투여된다. 복막내 경로가, 예를 들어 난소 종양의 치료에 특히 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 특정 구현예에서, 항체 접합체는 정맥내 투여되고, GS1, 예를 들어 BMS-986405는 예를 들어 캡슐 형태로, 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 항체 접합체는 적어도 60분에 걸쳐 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 적어도 50분에 걸쳐 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 적어도 40분에 걸쳐 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 적어도 30분에 걸쳐 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 적어도 20분에 걸쳐 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 접합체는 주입에 의해 투여될 수 있으며, 여기서 처음 2회의 주입은 적어도 60분에 걸쳐 투여되고, 후속 주입은 적어도 30분에 걸쳐 투여된다.
본 명세서에 제공된 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제는 BCMA를 수반하는 임의의 질병 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 질병 또는 병태는 BCMA의 과발현에 의해 진단될 수 있는 질병 또는 병태이다. 일부 구현예에서, 질병 또는 병태는 항-BCMA 항체 및/또는 감마 세크레타제 억제제(GSI)를 이용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 병태이다. 일부 구현예에서, 질병 또는 병태는 암이다. 일부 구현예에서, 질병 또는 병태는 백혈병, 림프종, 또는 다발성 골수종이다.
임의의 적합한 암이 본 명세서에 제공된 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)의 병용물를 이용하여 치료될 수 있다. 예시적인 적합한 암은, 예를 들어 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 기저 세포 암종, 뇌 종양, 담관암, 방광암, 골암, 유방암, 기관지 종양, 원인불명 원발성 기원의 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 척삭종, 결장암, 결직장암, 두개인두종, 유관 암종, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실상의세포종, 식도암, 감각신경아세포종, 섬유성 조직구종, 유잉 육종, 안암(eye cancer), 생식 세포 종양, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질 종양, 임신성 영양아세포성 질병, 신경교종, 두경부암, 간세포암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내(intraocular) 흑색종, 췌도 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 입술구강암, 간암, 소엽 상피 암종, 폐암, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠복 원발을 갖는 전이성 편평 목암, NUT 유전자를 수반하는 정중관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생종 증후군, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비소세포 폐암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐장 아세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우 및 요관암, 망막아세포종, 횡문근양 종양, 타액선암, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 척수 종양, 위선암, T-세포 림프종, 기형 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 외음부암, 및 윌름스 종양을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)의 병용물로 치료되는 질병은 위암, 결직장암, 신세포 암종, 자궁경부암, 비소세포 폐 암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막 암종, 전립선암, 유방암, 두경부암, 뇌 암종, 간암, 췌장암, 중피종, 및/또는 상피 기원의 암이다. 특정 구현예에서, 질병은 결직장암이다. 일부 구현예에서, 질병은 난소암이다. 일부 구현예에서, 질병은 유방암이다. 일부 구현예에서, 질병은 폐암이다. 일부 구현예에서, 질병은 두경부암이다. 일부 구현예에서, 질병은 신세포 암종이다. 일부 구현예에서, 질병은 뇌 암종이다. 일부 구현예에서, 질병은 자궁내막 암종이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)의 병용물을 이용하여 치료되는 질병은 다발성 골수종이다. 구체적인 구현예에서, 다발성 골수종은 국제 병기 시스템 또는 개정된 국제 병기 시스템에 따라 I 기, II 기, 또는 III 기이다. 특정 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종이다. 다른 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다.
국제 병기 시스템(ISS) 하에, 다발성 골수종의 병기는 다음과 같다: I 기: 혈청 베타-2 마이크로글불린 < 3.5 mg/L 및 혈청 알부민 ≥ 3.5 g/dL; II 기: I 기 또는 III 기가 아님; III 기: 혈청 베타-2 마이크로글불린 ≥ 5.5 mg/L. 개정된 국제 병기 시스템(R-ISS) 하에, 다발성 골수종의 병기는 다음과 같다: I 기: ISS I 기, 및 형광 동소 혼성화(FISH)에 의한 표준-위험 염색체 비정상(즉, 고위험 아님) 및 정상 상한치 이하의 혈청 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 수준; II 기: R-ISS I 기 또는 III 기가 아님; III 기: ISS III 기, 및 FISH에 의한 고위험 염색체 비정상(예를 들어, del(17p) 및/또는 번역 t(4;14) 및/또는 번역 t(14;16)의 존재) 또는 정상 상한치 초과의 혈청 LDH 수준.
다발성 골수종은 또한 듀리-살몬(Durie-Salmon) 시스템을 사용하여 병기결정될 수 있다. 이 시스템 하에, 다발성 골수종은 I, II, 또는 III(1, 2, 또는 3) 기로 분류된다. 각각의 병기는 신장 기능에 영향을 미쳤는지 여부에 따라 A 또는 B로 추가로 분류되며, 이때 B 분류는 유의한 신장 손상을 나타낸다. I 기: 환자는 증상을 나타내지 않지만; 암이 신장 기능에 영향을 미쳤다면, 예후는 병기에 관계없이 더 나쁠 수 있다. I 기에 특징적인 인자는 하기를 포함한다: 다수의 적혈구 세포가 정상 범위 이내에 있거나 약간 아래에 있음; 혈액 중의 칼슘의 양이 정상임; 혈액 또는 소변 중의 M 단백질 수준이 낮음; M 단백질이 IgG에 대해 5 g/dL 미만이고; IgA에 대해 3 g/dL 미만이고; 요로 경쇄에 대해 4 g/24 h 미만임; 및/또는 X-선 상에서 골 손상이 없거나 1개의 병소만이 가시적임. II 기: 더 많은 암 세포가 II 기에서 체내에 존재하고, 신장 기능에 영향을 미친 경우, 예후는 병기에 관계없이 더 나쁘다. II 기에 대한 기준은 I 기 또는 III 기 어느 것에도 해당되지 않은 것들로 정의된다. III 기: 많은 암 세포가 III 기에서 체내에 존재한다. 이 병기에 특징적인 인자는 하기를 포함한다: 빈혈(헤모글로빈 < 8.5 g/dL); 고칼슘혈증; 진행성 골 손상(3개 이상의 골 병변); 혈액 또는 소변 중의 고수준의 M 단백질; 및/또는 IgG에 대해 7 g/dL 초과, IgA에 대해 5 g/dL 초과, 요로 경쇄에 대해 12 g/24 h 초과의 M 단백질.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 18세 이상의 인간 여성 또는 인간 남성이다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 재발성 및 불응성 질병을 갖는 다발성 골수종의 이력을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 재발성 및 불응성 질병을 갖는 다발성 골수종의 이력을 갖는 인간이며, 여기서 재발성 및 불응성 질병을 갖는 다발성 골수종은 대상체에게 투여되는 가장 최근의 항골수종 요법에 대해 무반응성(예를 들어, 최소한의 반응(MR) 또는 더 우수한 반응을 달성하는 데 실패)이었거나, 대상체는 대상체에게 투여되는 가장 최근의 항골수종 요법의 마지막 용량으로부터 60일째 또는 그 이내에서의 질병 진행이 문서로 기록되어 있다. 특정 구현예에서, 대상체에게 투여되는 가장 최근의 항골수종 요법은 CAR T-세포 요법이다. 특정 구현예에서, 대상체에게 투여되는 가장 최근의 항골수종 요법은 CAR T-세포 요법이고, 대상체는 CAR T-세포 요법에 대해 무반응성(예를 들어, 최소한의 반응(MR) 또는 더 우수한 반응을 달성하는 데 실패)인 질병을 갖거나, 대상체는 CAR T 세포 주입 후 60일 이후 시점의 질병 진행이 문서로 기록되어 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 다발성 골수종 치료 요법(treatment regimen)을 받은 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 3개의 다발성 골수종 치료 요법을 받은 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 2개의 다발성 골수종 치료 요법을 받은 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 1개의 다발성 골수종 치료 요법을 받은 인간이다. 특정 구현예에서, 다발성 골수종 치료 요법은 적어도 2회의 연속 치료 주기를 포함한다. 예를 들어, 다발성 골수종 치료 요법은 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 또는 8회의 연속 치료 요법을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 연속 치료 주기는 동일한 치료일 수 있거나, 상이한 치료일 수 있다. 특정 구현예에서, 각 치료 요법은 적어도 2회의 연속 치료 주기를 갖는다. 특정 구현예에서, 각 치료 요법은 2회의 연속 치료 주기를 갖는다. 특정 구현예에서, 각 치료 요법은 2회 미만의 연속 치료 주기를 가지며, 여기서 대상체는 치료 요법에 대한 최상의 반응으로서 진행성 질병(PD)을 가졌다. 특정 구현예에서, 조혈 줄기 세포 이식을 포함하거나 포함하지 않고, 유지 요법을 포함하거나 포함하지 않는 유도 요법은 단일 요법이다. 특정 구현예에서, 대상체는 (1) 프로테아좀 억제제; (2) 면역조절제; 및 (3) 항-CD38 항체를 이전에 투여받았다. 특정 구현예에서, 항-CD38 항체는 다라투무맙이다. 특정 구현예에서, 대상체는 재발성 및 불응성 MM에 대한 요법을 이용하여 이전 치료에 실패하였고/하였거나, 이 요법에 대해 불내약성이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 다발성 골수종 치료 요법을 받은 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 3개의 다발성 골수종 치료 요법을 받은 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 2개의 다발성 골수종 치료 요법을 받은 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 이전에 1개의 다발성 골수종 치료 요법을 받은 인간이다. 특정 구현예에서, 조혈 줄기 세포 이식을 포함하거나 포함하지 않고, 유지 요법을 포함하거나 포함하지 않는 유도 요법은 단일 요법이다. 특정 구현예에서, 대상체는 (1) 면역조절제 및/또는 프로테아좀 억제제; (2) 항-CD38 단제요법 또는 항-CD38 병용 요법; 및 자가 줄기 세포 이식을 이전에 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 (1) 면역조절제 및/또는 프로테아좀 억제제(여기서, 대상체는 적어도 2회의 완전한 치료 주기의 치료를 받았음); (2) 항-CD38 단제요법 또는 항-CD38 병용 요법; 및 자가 줄기 세포 이식을 이전에 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 면역조절제는 레날리도미드 또는 포말리도미드이다. 특정 구현예에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉, 또는 익사조밉이다. 특정 구현예에서, 항-CD38 항체는 다라투무맙이다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 측정 가능한 질병을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 혈청 단백질 전기영동(sPEP)에 의해 결정될 때 M-단백질 양 ≥ 0.5 g/dL을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 소변 단백질 전기영동(uPEP)에 의해 결정될 때 200 mg/24시간 이상의 소변 수집을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 검출 가능한 혈청 또는 소변 M-단백질을 갖지 않는 대상체에서 혈청 FLC 수준 > 100 mg/L(밀리그램/리터 침범된 경쇄(involved light chain)) 및 비정상 카파/람다(κ/λ) 비를 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 혈청 단일클론 IgA 수준 ≥ 0.50 g/dL을 갖는 인간이며, 여기서 대상체는 면역글로불린 부류 A(IgA) 골수종을 가지며, 여기서 골수종은 정량적 면역글로불린 측정에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 혈청 단일클론 IgA 수준 ≥ 0.50 g/dL을 갖는 인간이며, 여기서 대상체는 면역글로불린 부류 A(IgA) 골수종을 가지며, 여기서 골수종은 정량적 면역글로불린 측정에 의해서만 측정될 수 있다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 일련의 골수 흡인 및/또는 생검에 동의한다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 0 내지 1의 ECOG PS를 갖는 인간이다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 7일 동안 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 카운트(ANC) ≥ 1.0 x 109개/L을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 14일 동안 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 카운트(ANC) ≥ 1.0 x 109개/L을 갖는 인간이며, 여기서 대상체에게는 페그필그라스팀이 투여되었다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 (1) 혈소판(plt) ≥ 75 x 109개/L(여기서, 대상체는 7일 동안 수혈을 받지 않았음), 또는 (2) plt ≥ 50 x 109개/L 및 골수(BM) 형질 세포 ≥ 50%을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는, 칼륨이 정상 한계치 이내에 있거나 보충제로 교정 가능한 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/SGPT) ≤ 2.5 x 정상 상한치(ULN)를 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 ≤ 2.0 x ULN을 갖는 인간이며, 여기서 대상체는 길버트 증후군을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 ≤ 2.0 x ULN을 갖는 인간이며, 여기서 대상체는 문서로 기록된 길버트 증후군을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 방정식을 사용하여 추정된 또는 24시간 소변 수집 방법으로부터 직접 계산된 혈청 크레아티닌 클리어런스 ≥ 60 mL/분을 갖는 인간이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 국제 정규화 비(International normalized ratio, INR) < 1.5 x ULN이고, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) < 1.5 x ULN을 갖는 인간이다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 인간 가임 여성(female of childbearing potential, FCBP)이며, 여기서 (1) 대상체는 자궁절제술 또는 양측 난소적출술을 받지 않았거나; (2) 대상체는 적어도 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경되지 않은 상태였다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕 또는 적어도 2가지 효과적인 피임 방법의 사용에 동의하였다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 접합체 4의 마지막 용량 후 최대 42일까지 동안, 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕 또는 적어도 2가지 효과적인 피임 방법의 사용에 동의하였다. 특정 구현예에서, 피임 방법은 경구, 주사제, 또는 이식가능한 호르몬 피임; 난관 결찰; 자궁내 장치; 살정제를 사용한 장벽 피임(barrier contraceptive); 또는 정관절제술을 받은 파트너이다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 접합체 4를 받기 전에 2가지 음성 임신 검사를 받았다. 특정 구현예에서, 음성 임신 검사는 음성 혈청 임신 검사이며, 여기서 음성 혈청 임신 검사의 감도는 적어도 25 mIU/mL이거나, 치료 1주기 -1일차 전 72시간 이내에, 그리고 후속 치료 주기마다 -1일차 전 72시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사이다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 접합체 4의 마지막 용량 후 42일 동안 임신을 피한다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 BMS-986405의 마지막 용량 후 3개월 동안 임신을 피한다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 지속적인 임신 검사에 동의한다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 진정한 금욕을 실시하거나 임신 여성 또는 FCBP와의 성접촉 동안 콘돔 사용에 동의한 인간 남성이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 접합체 4 중단 후 적어도 42일 동안 그리고 BMS-986405의 마지막 용량 후 3개월 동안, 진정한 금욕을 실시하거나 임신 여성 또는 FCBP와의 성접촉 동안 콘돔 사용에 동의한 인간 남성이다. 특정 구현예에서, 인간 남성은 성공적인 정관절제술을 거쳤다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 인간 가임 여성(FCBP)이며, 여기서 (1) 대상체는 자궁절제술 또는 양측 난소적출술을 받지 않았거나; (2) 대상체는 적어도 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경되지 않은 상태였다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕 또는 적어도 2가지 효과적인 피임 방법의 사용에 동의하였다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 접합체 4의 마지막 용량 후 최대 220일까지 동안 그리고 BMS-986405의 마지막 용량 후 220일 동안, 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕 또는 적어도 2가지 효과적인 피임 방법의 사용에 동의하였다. 특정 구현예에서, 피임 방법은 경구, 주사제, 또는 이식가능한 호르몬 피임; 난관 결찰; 자궁내 장치; 살정제를 사용한 장벽 피임; 또는 정관절제술을 받은 파트너이다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 접합체 4를 받기 전에 2가지 음성 임신 검사를 받았다. 특정 구현예에서, 음성 임신 검사는 음성 혈청 임신 검사이며, 여기서 음성 혈청 임신 검사의 감도는 적어도 25 mIU/mL이거나, 치료 1주기 -1일차 전 72시간 이내에, 그리고 후속 치료 주기마다 -1일차 전 72시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사이다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 접합체 4의 마지막 용량 후 220일 동안 임신을 피한다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 BMS-986405의 마지막 용량 후 220일 동안 임신을 피한다. 추가의 구현예에서, 여성 대상체는 지속적인 임신 검사에 동의한다.
상기 중 임의의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 진정한 금욕을 실시하거나 임신 여성 또는 FCBP와의 성접촉 동안 콘돔 사용에 동의한 인간 남성이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따라 암 치료를 받는 대상체는 접합체 4 중단 후 적어도 130일 동안 그리고 BMS-986405의 마지막 용량 후 130일 동안, 진정한 금욕을 실시하거나 임신 여성 또는 FCBP와의 성접촉 동안 콘돔 사용에 동의한 인간 남성이다. 특정 구현예에서, 인간 남성은 성공적인 정관절제술을 거쳤다.
14.
친화성 정제
시약
본 명세서에 제공된 항체 접합체는 친화성 정제제로서 사용될 수 있다. 이 공정에서, 항체 접합체는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여, 수지 또는 여과지와 같은 고체상 상에 고정화될 수 있다. 고정화된 항체 접합체를 정제하려는 BCMA 단백질(또는 이의 단편)을 함유하는 샘플과 접촉시키고, 이후에 지지체를 고정화된 항체에 결합되는, BCMA 단백질을 제외한 샘플 내의 실질적으로 모든 물질을 제거하는 적합한 용매로 세척한다. 마지막으로, 항체로부터 BCMA 단백질을 방출하는 또 다른 적합한 용매, 예컨대 글리신 완충액, pH 5.0으로 지지체를 세척한다.
15.
키트
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항-BCMA 항체 접합체(예를 들어, 접합체 4) 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)의 병용물은 키트 형태로, 즉 절차를 수행하기 위한 설명서와 함께, 시약들이 사전결정된 양으로 패키징된 조합물의 형태로 제공된다. 일부 구현예에서, 절차는 진단 검정이다. 다른 구현예에서, 절차는 치료적 절차이다.
특정 구현예에서, 유효량의 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체, 예를 들어 접합체 4, 및 유효량의 BMS-986405, 및 항체 접합체 및 BMS-986405의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 특정 구현예에서, 별개의 용기 내의 유효량의 본 명세서에 제공된 항체 접합체, 예를 들어 접합체 4, 및 유효량의 BMS-986405, 및 항체 접합체 및 BMS-986405의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 동결건조된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 키트는 동결건조된 항체의 재구성을 위한 유체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-BCMA 항체 접합체의 재구성을 위한 용매를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 1회 이상 용량의 본 명세서에 제공된 임의의 항체 접합체, 예를 들어 접합체 4, 및 1회 이상 용량의 BMS-986405, 및 항체 접합체 및 BMS-986405의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 약 10 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, BMS-986405는 약 25 mg을 포함하는 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 키트는 항체 접합체 및 BMS-986405를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 접합체와 BMS-986405는 별개의 용기 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 별개의 용기 내의 본 명세서에 제공된 항체 접합체, 예를 들어 접합체 4, 및 BMS-986405, 및 항체 접합체 및 BMS-986405의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 구체적인 구현예에서, 항체 접합체는 동결건조된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 키트는 동결건조된 항체의 재구성을 위한 유체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-BCMA 항체 접합체의 재구성을 위한 용매를 추가로 포함한다.
16.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 항-BCMA 항체 접합체는 약제학적 조성물 형태로 제공된다. 일부 구현예에서, GSI, 예를 들어 BMS-986405는 약제학적 조성물 형태로 제공된다. 일부 구현예에서, 항-BCMA 항체 접합체 및 감마 세크레타제 억제제(GSI)(예를 들어, BMS-986405)를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 항-BCMA 항체 접합체 및 GSI가 둘 다 대상체에게 제공된다.
실시예
실시예 1
항-BCMA 항체의 생성
생성 및 파지 디스플레이 선택
파지 디스플레이를 초기 인간 항체 선도물질(lead) 2190-B01 및 2213-A06을 발견하는 데 사용하였다. 변형된 구매 가능한 p3 파지미드 벡터(Antibody Design Labs)에서 최적화된, 최적화된 트라스투주맙 Fab 서열 코돈을 사용하여 항체 Fab 라이브러리를 작제하였다. 간략하게 말하면, C-말단 p3 융합 단백질로서 Fab 중쇄를 발현시키도록 파지미드 벡터를 변형시키고, 조절 영역(출발 코돈, 제한 효소 부위, 주변세포질 리더 서열)을 Fab 디스플레이 수준에 대해 최적화하였다. 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 표적화하는 돌연변이원성 프라이머와 함께 표준 중복 연장 PCR 프로토콜을 사용하여 라이브러리를 작제하였다. 문헌[Heckman and Pease, Nat. Protoc., 2007, 2:924-932]을 참조한다. 라이브러리를 M13-K07 감염된 SS320 E. 콜리 세포에서 전기천공을 통해 구제하였다. 표준 파지 디스플레이 프로토콜을 사용하여 라이브러리 선택을 수행하였다. 문헌[Rajan & Sidhu, Methods Enzymol., 2012, 502:3-23]; 문헌[Marks & Bradbury, Methods Mol Biol., 2004, 248:161-76]을 참조한다. 다회의 선택 라운드 후에, Fab 중쇄 풀을 His6 및 FLAG-태그된 IgG1로서의 발현을 위해 무세포 발현 벡터 내로 형질감염시켰다.
리보솜 디스플레이 선택
리보솜 디스플레이를 사용하여 초기 인간 항체 선도물질 2137-A05 및 2137-C07을 발굴하였다. 리보솜 디스플레이를 또한 2137-C07, 2137-A05, 2190-B01, 및 2213-A06의 친화도 성숙을 위해 사용하여, 특히, 개선된 유도체 2265를 생성하였다.
상보성 결정 영역(CDR)을 표적화하는 돌연변이원성 프라이머와 함께 표준 중복 연장 PCR 프로토콜을 사용하여 항체 Fab 라이브러리를 작제하였다. 문헌[Heckman & Pease, 상기 문헌]을 참조한다. 표준 리보솜 디스플레이 프로토콜을 사용하여 신규한 항체에 대한 선택을 수행하였다. 문헌[Hanes & Plckthun, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1997, 94:4937-4942]을 참조한다. 구체적으로, 공개된 프로토콜에 따라 Fab-기반 리보솜 디스플레이 선택을 수행하였다. 문헌[Stafford et al., 2014, Protein Eng. Des. Sel. 27:97-109]; 문헌[Dreier and Plckthun, 2011, Methods Mol Biol 687:283-306]을 참조한다. 다회의 선택 라운드 후에, RT-PCR 산출물로부터의 DNA를 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 무세포 발현을 위해 최적화된 벡터 내로 클로닝하였다. 문헌[Yin et al., 2012, mAbs 4:217-225]을 참조한다. 스크리닝 동안 간소화된 정제 및 시험을 위해 모든 작제물을 HIS- 및 FLAG-태그하였다.
예시적인 항체가 표 6에 보고되어 있다. 항체 4는 본 명세서에서 "항체 2265-F02"로도 지칭된다.
항체 | V H | 서열번호 | V L | 서열번호 |
4 | 2265-F02 | 13 | 트라스투주맙 | 14 |
실시예 2
항체의 1차 스크리닝
항체
변이체의 1차 ELISA 스크리닝
선택 워크플로우에 의해 생성된 항체 변이체의 라이브러리를 E. 콜리 내로 형질전환시키고, 항생제(카나마이신)를 사용하여 한천 플레이트 상에서 성장시켰다. 개별 콜로니를 액체 브로쓰(TB + 항생제 카나마이신) 중에서 성장시키고, 회전환 증폭(rolling circle amplification, RCA)을 통해 DNA 증폭을 위한 주형으로서 사용하였다. 이어서, 변이체를, 기재된 바와 같이 무세포 단백질 합성 반응에서 발현시켰다. 문헌[Yin et al., mAbs, 2012, 4:217-225]을 참조한다. 간략하게 말하면, 무세포 추출물을 실온(20℃)에서 30분 동안 50 μM 요오도아세트아미드로 처리하고, 무세포 성분(문헌[Cai et al., Biotechnol Prg, 2015, 3:823-831] 참조), 관심 HC 변이체에 대한 10% (v/v) RCA DNA 주형(대략 10 μg/mL DNA), 및 2.5 μg/mL의 트라스투주맙 LC를 함유하는 프리믹스에 첨가하였다. 60 μL 무세포(CF) 반응물을 96웰 플레이트 내에서 650 rpm으로 진탕기 상에서 30℃로 12시간 동안 인큐베이션하였다. 각종 선택 캠페인의 예상된 다양성에 따라 400 내지 1500개의 콜로니를 스크리닝하였다. 합성 후, 각각의 반응물을 1:200으로 희석시키고, ELISA에 의한 인간 또는 사이노몰거스 BCMA-Fc 단백질에 대한 결합에 대해 시험하였다. 간략하게 말하면, BCMA-Fc(R&D Systems, 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재)를 0.1M 중탄산염(pH 8.9) 중에서 384웰 Maxisorp 플레이트에 코팅하고, PBST 중 1% BSA로 차단하였다. 1:200 희석된 CF 반응물로부터의 항체를 플레이트 상에서 인큐베이션하고, 세척하고, HRP-접합된 항-인간 Fab 항체(Jackson ImmunoResearch, 미국 펜실베이니아주 웨스트 그로브 소재) 및 Pierce Pico Supersignal ELISA 기질(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 검출하였다.
고처리량
세포 결합
고처리량 1차 스크리닝을 수행하여 소규모(60 μL) 무세포 반응물에서 생성되는 항체의 세포 결합을 신속히 평가하였다. 이 스크리닝에서는, U-바닥 96웰 플레이트(Greiner Cat #650201) 또는 편평 바닥 384웰 플레이트(Greiner Cat #781201) 내에서 4개의 성분을 100 μL/웰의 최종 부피가 되도록 등부피로 조합하였다. 이들 성분은 다음과 같다: 1) 검정 완충액(1X PBS + 0.2% BSA, 멸균 여과됨) 중에 희석시켜 500,000개의 세포/웰의 최종 농도를 달성한 BCMA-발현 NCI-H929 세포, 2) CellTrace Oregon Green(Invitrogen Cat #34555)으로 염색되고, 검정 완충액 중에 희석시켜 500,000개의 세포/웰의 최종 농도를 달성한 BCMA-음성 MOLT-4 세포, 3) 검정 완충액 중에 희석된 관심 항체를 생성하는 무세포 반응물의 1:50 희석물, 및 4) 2차 항-인간 항체(AlexaFluor 647 AffiniPure F(ab')2 당나귀 항-인간 IgG, Fc 특이적; 검정 완충액 중에 1:100으로 희석된 Jackson ImmunoResearch Cat#709-606-098). 이어서, 플레이트를 1시간 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 세포를 5분 동안 1500 x g로 회전시킴으로써 펠릿화하고, 검정 완충액 중에 재현탁하였다. 이어서, 고처리량 유세포측정을 FACS 기기(BD Biosciences FACSCanto II 또는 BD Biosciences LSR II) 상에서 재현탁된 세포에 대해 수행하고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. MOLT-4 BCMA-음성 세포 상에서의 신호와 비교하여 NCIH929 BCMA-양성 세포 상에서의 2차 항체 신호(추측컨대, 관심 항체에 대한 결합에 기인함)의 비례 수준에 의해 항체 결합을 평가하였다.
실시예 3
항체의 2차 스크리닝
IgG의 제조
초기 스크리닝 라운드로부터의 상위 선도물질을 배양하고, 제조자의 설명서에 따라 Qiaprep 96 Turbo 미니프렙 키트(Qiagen)를 통해 미니프렙하였다. 7.5 μg/mL의 미니프렙된 HC DNA 및 2.5 μg/mL의 트라스투주맙 LC를 4 mL의 무세포 반응물에 첨가하고, 30℃, 650 rpm에서 12시간 동안 하룻밤 인큐베이션하였다. 정화된 무세포 반응물로부터 발현된 변이체를 반자동화 고처리량 배치(batch) 정제 방법을 사용하여 IMAC 정제를 통해 정제하였다. 간략하게 말하면, 정제를 96웰 플레이트 포맷으로 수행하였으며, 여기서는 50 μL/웰의 IMAC 수지(Ni Sepharose High Performance, GE Healthcare)를 IMAC 결합 완충액(50 mM Tris pH 8.0, 300 mM NaCl, 10 mM 이미다졸) 중에서 평형화하고, 15분 동안 1 mL의 무세포 반응물과 함께 인큐베이션한 후, IMAC 결합 완충액 중에서 2회 세척을 수행하였다. 이어서, His-태그된 항체 변이체를 200 μL의 IMAC 용리 완충액(50 mM Tris pH 8.0, 300 mM NaCl, 500 mM 이미다졸)을 사용하여 용리시키고, 96웰 Zeba 플레이트(7 kD MWCO, Thermofisher)를 사용하여 PBS 중으로 완충액 교환하였다. 정제된 항체를 제조자의 설명서에 따라 Herceptin 표준 곡선에 대해 Labchip GXII(Perkin Elmer)를 사용하여 고처리량 모세관 전기영동을 통해 정량화하였다.
scFv의 제조
VH 도메인과 VL 도메인 사이에 링커 서열을 사용하여 VHVL 방향 또는 VLVH 방향 중 어느 하나로 단일쇄 항체를 제조하였다. 통상적으로, scFv 링커는 (GGGGS)n(서열번호 28) 반복부로 구성되며, 여기서 15, 20, 25, 또는 30개의 잔기의 링커에 대해 각각 n은 3, 4, 5, 또는 6이다. 무세포 발현의 경우에는, N-말단 Met가 부가되지만, 포유류 발현의 경우에는 리더 펩티드가 부가된다. scFv의 C-말단 단부 상에, 생체내 반감기를 연장시기키 위해 Fc 서열이 부가될 수 있거나, scFv가 직접 사용될 수 있다. 선택적인 링커 서열이 scFv와 Fc 사이에 도입될 수 있다. 예시적인 scFv-Fc 링커 서열은 AAGSDQEPKSS(서열번호 27)이다. 정제 및 검정 개발을 용이하게 하기 위해, C-말단 친화성 태그가 선택적으로 부가될 수 있다. 예시적인 친화성 태그는 C-말단 FlagHis 태그 GSGDYKDDDDKGSGHHHHHH(서열번호 25)이다. 정지 코돈이 통상적으로 서열의 단부에 삽입된다. 예시적인 scFv는 N-말단 Met 잔기, VH 도메인, GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 26) 링커, VL 도메인, AAGSDQEPKSS(서열번호 27) 링커, Fc 도메인, FlagHis 태그, 및 정지 코돈을 포함할 수 있다.
시차 주사 형광측정법
검정하려는 단백질을 인산염 완충 용액(PBS) 중 환경적으로 민감한 염료(SYPRO Orange, Life Technologies Cat #S-6650)와 혼합하고, 제어된 열 변성을 거치는 동안 실시간으로 혼합물의 형광을 모니터링함으로써 단백질 열 이동 검정을 수행하였다. 0.2 내지 2 mg/mL의 단백질 용액을 SYPRO Orange(SYPRO Orange 스톡 염료는 DMSO 중 5000X임)의 1:500 PBS-희석된 용액과 1:1 부피비로 혼합하였다. 단백질-염료 혼합물의 10 μL 분취물을 384웰 마이크로플레이트(Bio-Rad Cat #MSP-3852) 내에 4회 반복하여 분배하고, 플레이트를 광학적으로 투명한 밀봉 필름(Bio-Rad Cat #MSB-1001)으로 밀봉하고, 384웰 플레이트 실시간 서모사이클러(Bio-Rad CFX384 Real Time System) 내에 넣었다. 단백질-염료 혼합물을 주기당 0.1℃(분당 약 1.5℃)의 증분으로 25℃에서 95℃까지 가열하여, 매 온도마다 3초의 평형을 가능하게 한 후, 형광 측정을 수행하였다. 실험의 종료 시점에서, Bio-Rad CFX 매니저 소프트웨어를 사용하여 전이 용융 온도(TM1 및 TM2)를 결정하였다. TM1은 Fc 도메인의 용융 온도를 나타낸다. TM2는 Fab 도메인의 용융 온도를 나타낸다.
Biacore 오프 레이트 및 동역학적 분석
항-Fab 또는 항-Fc 다중클론 항체를 (아민 커플링 키트(Amine Coupling Kit, GE Life Sciences)로부터) 아민 커플링 화학을 사용하여 CM5 칩(GE Life Sciences) 상에 고정화하였다. 고정화 단계를 1x HBS-EP+ 완충액(GE Life Sciences; 10x 스톡이 사용 전에 희석됨) 중 25 μL/분의 유량으로 수행하였다. NHS(0.05 M) 및 EDC(0.2 M)의 혼합물을 사용하여 센서 표면을 7분 동안 활성화하였다. 항-Fab 또는 항-Fc 항체를 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.5 중 25 μg/ml의 농도로 4개의 모든 플로우 셀 위로 7분 동안 주입하였다. 에탄올아민(1 M, pH 8.5)을 7분 동안 주입하여 임의의 남아 있는 활성화된 기를 차단하였다. 평균 12,000개의 반응 단위(RU)의 포획 항체를 각각의 플로우 셀 상에 고정화하였다.
오프 레이트 및 동역학적 결합 실험을 1x HBS-EP+ 완충액을 사용하여 25℃에서 수행하였다. 시험 항체 및 대조군 항체를 플로우 셀 2, 3 및 4상에서 10 μL/분의 유량으로 12초 동안 5 내지 10 μg/mL의 농도로 항-Fab 또는 항-Fc 표면 위로 주입한 후, 동일한 유량으로 30초 동안 완충액 세척을 수행하였다. 1 내지 100 nM 범위의 항원 농도 및 0 nM 항원의 1회 주입(예를 들어, 100, 50, 25, 6.25, 1.56 및 0 nM)으로 항체 샘플의 동역학적 특성화를 수행하였다. 항-Fab 또는 항-Fc 표면 상에 리간드(항체)를 포획한 후에, 분석물(각각 R&D Systems, 맞춤형 단백질 생성, 또는 Sigma Aldrich로부터의 인간 BCMA-Fc, 사이노 BCMA-Fc, 또는 인간 BCMA)을 180초 동안 결합시킨 후, 50 μL/분의 유량으로 600초 해리 단계를 수행하였다. 각각의 리간드 포획과 분석물 결합 주기 사이에, 30 μL/분으로 30초 동안 10 mM 글리신 pH 2.0의 2회의 주입한 후, 30초 완충액 세척 단계를 사용하여 재생을 수행하였다.
이 데이터를 1-1 랭뮤어 결합 모델을 사용하여 Biacore T200 Evaluation 소프트웨어에 의해 적합화하였다. KD(친화도, nM)를 회합 단계와 해리 단계의 적합성으로부터 계산된 동역학적 속도 상수의 비로서 결정하였다.
세포주 및 세포 배양 조건
NCI-H929, U266B1, MOLT-4 및 ARP-1을 ATCC, 및 Keats Lab(Tgen, 미국 애리조나주 피닉스 소재)으로부터 입수하였다. 293T-사이노BCMA 및 293T-래트BCMA 재조합 세포를 사이노몰거스 또는 래트 BCMA cDNA 서열을 함유하는 플라스미드로 293T 세포를 형질감염시키고, 세포 표면 상에서의 사이노몰거스 BCMA 또는 래트 BCMA의 최고로 안정한 발현을 선택함으로써 생성하였다. NCI-H929, U266B1, 및 MOLT-4 세포를 20% 열 불활성화된 소태아 혈청(Hyclone; Thermo Scientific; 미국 매사추세츠주 월섬 소재), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Cellgro-Mediatech; 미국 버지니아주 머내서스 소재), 및 2 mmol/L-글루타막스(Life Technology; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)가 보충된 RPMI-1640(Cellgro-Mediatech; 미국 버지니아주 머내서스 소재) 중에 유지하였다. 293T-사이노BCMA 세포 및 293T-래트BCMA 세포를 10% 열 불활성화된 소태아 혈청(Hyclone; Thermo Scientific; 미국 매사추세츠주 월섬 소재), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Cellgro-Mediatech; 미국 버지니아주 머내서스 소재), 및 2 mmol/L-글루타막스(Life Technology; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)가 보충된 햄의 F-12-고 글루코스 DMEM(50-50)(Cellgro-Mediatech; 미국 버니지아주 머내서스 소재) 중에 유지하였다.
세포 결합
실험
변이체(이를 위해 2차 스크리닝에서 충분한 단백질을 정제함)를 형광-활성화 세포 분류(FACS) 세포-결합 검정에서 시험하였다. BCMA 양성 NCI-H929 및 293T-사이노BCMA 세포 및 BCMA 음성 293T 세포를 사용하여 FACS 결합제를 스크리닝하였다. 세포 결합 전 24시간 시점에서 293T 세포를 1 μM DAPT로 처리하여 BCMA 셰딩(shedding)을 방지하였다. 약 100 내지 200 nM 항체의 농도로부터 출발하여 항-BCMA 변이체의 6 내지 12점 희석물을 BioMekFX(Beckman Coulter)를 사용하여 각 웰 내로 분배하였다. 이어서, 세포를 1시간 동안 얼음 상에서 인큐베이션하고, FACS 완충액으로 세척하고, BioMekFX(Beckman Coulter)를 사용하여 분배된 2.5 μg/ml의 Alexa647-접합된 염소 항-인간 IgG를 함유하는 50 mL FACS 완충액과 함께 얼음 상에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고, 형광 검출 전에 2% 파라포름알데하이드(PFA)를 함유하는 200 ml의 PBS 중에 10분 동안 고정시켰다. Beckton Dickinson LSRII FACS를 사용하여 샘플을 획득하였다. BCMA 항체 결합의 기하 평균 형광 강도를 FlowJo® 소프트웨어(Tree Star, Inc.)를 사용하여 분석하였다.
세포-살해 분석
BCMA 양성 세포에 대한 세포 살해 검정에서 2차 항체에 접합된 약물에 의해 항체의 내재화를 평가하였다. BCMA-양성 세포주, 즉 ARP-1 및 U266B1을 사용하여 내재화 선도물질을 스크리닝하였다. 세포를 칼슘 및 마그네슘-무함유 둘베코 인산염 완충 식염수(DPBS)로 2회 세척하고, Accutase® (Innovative Cell Technologies; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 수집하고, Vi-CELL Cell Viability Analyzer(Beckman Coulter, 미국 캘리포니아주 브레아 소재)에 의해 계수하였다. 25 마이크로리터 부피의 총 12,500개의 세포를 검정 당일에 384웰 편평 바닥 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-One, 미국 노스캐롤라이나주 먼로 소재) 내에 시딩하였다. 선도 항체를 세포 배양 배지 중에 4x 출발 농도로 제형화하고, MultiScreenHTS 96-Well Filter Plate(Millipore; 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재)를 통해 여과하였다. 12.5 μL의 연속 희석된 항체)(100 nM로부터 출발하여 1:3 연속 희석물)를 처리 웰 내로 첨가하고, 이어서 접합체 P에 따라(헤미아스테를린이 절단가능한 링커를 통해) 또는 접합체 M에 따라(메이탄시노이드가 절단 불가능한 링커를 통해) 접합된 12.5 μL의 항-인간 나노바디를 20 nM의 고정된 최종 농도로 각 웰 내로 첨가하였다. 검정 플레이트를 검정 전에 37℃에서 72시간 동안 CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 세포 생존력 측정을 위하여, 30 μL의 Cell Titer-Glo® 시약(Promega Corp., 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 각 웰 내로 첨가하고, 플레이트를 제품 설명에 따라 처리하였다. 상대 발광을 ENVISION® 플레이트 판독기(Perkin-Elmer; 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 상에서 측정하였다. 상대 발광 판독치를 대조군으로서 비처리된 세포를 사용하여 % 생존력으로 변환시켰다. log(억제제) vs. 반응-가변 기울기, 4-파라미터 적합을 GraphPad Prism(GraphPad v 5.0, Software; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)과 함께 사용하여 비선형 회귀 분석으로 데이터를 적합화하였다. 데이터를 상대 세포 생존력(ATP 함량) % vs. 항체의 용량으로서 표현하였다.
실시예 4
예시적인 항-BCMA 항체의 특성
표 7A 및 표 7B는 초기 선도물질의 그리고 친화도 성숙 후의 리보솜 및 파지-디스플레이에 의해 생성된 항체를 사용하여 얻어진 결과를 나타낸다.
[표 7A] 리보솜 및 파지-디스플레이로부터의 항체.
[표 7B] 리보솜 및 파지-디스플레이로부터의 항체.
실시예 5
항체-약물 접합 및 DAR 비 결정
항체-약물 접합은 문헌[Zimmerman ES, et al. 2014, Bioconjugate Chem., 25 (2), pp 351-361]에 기재되어 있다. 간략하게 말하면, 정제된 항-BCMA 항체 변이체를 세포독성제에 접합하였다. 스톡 약물을 5 mM의 최종 농도로 DMSO 중에 용해시켰다. 화합물을 PBS를 사용하여 1 mM로 희석시키고, 이어서, 정제된 단백질 샘플에 100 μM의 최종 약물 농도로 첨가하였다. 혼합물을 실온(20℃)에서 17시간 동안 인큐베이션하였다. 제형화된 완충액 중에 평형화된 Zeba 플레이트(Thermo Scientific) 내의 7000 MWCO 수지에 반응 샘플을 통과시킴으로써, 도입되지 않은 약물을 제거하였다. 이어서, 여과액을 MUSTANG® Q 플레이트(Pall Corp.)에 통과시켜 내독소를 제거하였다.
정제 후에, 정제된 항체 또는 항체-약물 접합체 샘플을 동일한 Protein Express LabChip(Caliper Life Sciences # 760499) 상에서 전개된 HERCEPTIN®의 질량 표준물과 비교함으로써 Caliper GXII 시스템 상에서 정량화하였다. (샘플 완충액 + 50 mM NEM 중에서 혼합된) 샘플을 캘리퍼(Caliper) 시스템 상에서의 분석 전에 65℃에서 10분 동안 가열한 것을 제외하고는, Protein Express Reagent Kit(Caliper Life Sciences # 760328)에 명시된 바와 같이 분석을 위하여 샘플을 제조하였다.
항체-약물 접합체를 37℃에서 10분 동안 10 mM TCEP(Pierce)를 사용하여 환원시켰다. 30 uL의 TA30(30%의 아세토니트릴, 70%의 0.1% 트리플루오로아세트산)을 환원된 샘플에 첨가하였다. 20 mg의 슈퍼-DHB(Sigma, 파트 번호 50862)를 TA50(50%의 아세토니트릴, 50%의 0.1% 트리플루오로아세트산) 중에 용해시켜 샘플 매트릭스를 생성하였다. 다음으로, TA30 중 샘플 0.5 uL를 TA50 중 슈퍼-DHB 매트릭스 0.8 uL에 첨가하고, MALDI 샘플 플레이트 상에 침착하였다. 하기 초기 설정치를 사용하여 Bruker Autoflex Speed MALDI 기기 상에서 스펙트럼을 획득하였다: 질량 범위 = 7000 내지 70000Da, 샘플 속도 및 디지타이저 설정치 = 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 이때 실시간 스무딩(realtime smoothing)은 High로 설정하고, 기준선 오프셋 조정은 없었음. 고전압을 On으로 스위칭하고, 이온 공급원 1을 20 kV로 조정하였음. 200 ns에서의 펄스 이온 추출, 편향에 대한 매트릭스 억제, 및 최대 6000 Da까지의 억제. 피크 검출 알고리즘은 신호 대 잡음 임계값이 20이고, 피크 폭이 150m/z 높이에서 80%(기준선 차감 TopHat)인 중심이다. 스무딩 알고리즘은 10 m/z의 폭 및 10의 주기를 갖는 SavtzkyGolay이다. 모든 샘플에 대한 약물-항체 비(DAR)를 각각의 접합체에 대해 곡선 아래 디콘볼루션된 질량 스펙트럼 면적의 가중 평균으로서 결정하였다.
실시예 6
접합체 4의 화학적 특성
접합체 4는 항체와 약물-링커의 접합체이다. 접합체 4는 20-메틸-1-(3-메틸-3,9-디하이드로-8H디벤조[b,f][1,2,3]트리아졸로[4,5-d]아조신-8-일)-1,5,21-트리옥소-8,11,14,17-테트라옥사-4,20-디아자펜타코산-25-오일(데사세틸) 메이탄시노이드 약물-링커에, EU 넘버링에 따른 공칭 위치 180 및 404(실제 위치 186 및 410)에서의 비천연 아미노산(nnAA) 파라-아지도메틸-L-페닐알라닌(pAMF) 잔기에서 공유적으로 접합된 항-BCMA IgG1 인간화 항체(비글리코실화된 2265-F02)로 구성된 비글리코실화된 항-B-세포 성숙 항원(항-BCMA) 인간화 IgG1 항체-약물 접합체(ADC)이다. ADC로서 접합체 4는 약물 대 항체 비(DAR)가 4인 단일의 우세한 접합된 종(2개의 위치이성질체의 약 1:1 혼합물로서 존재함)이다. 접합체 4의 분자량은 대략 151 kDa이다. 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 접합체 4의 샘플은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 측정되고 계산될 때(예를 들어, 실시예 6 참조), 3.9 내지 4의 DAR을 나타내었다.
접합체 4에서의 이황화물 결합은 다음과 같다: 사슬간(LC1): Cys 24-Cys 89; Cys 135-Cys 195. 사슬간(HC1): Cys 23-Cys 97; Cys 150-Cys 206; Cys 267-Cys 327; Cys 373-Cys 431. 사슬간(HC2): Cys 23-Cys 97; Cys 150-Cys 206; Cys 267-Cys 327; Cys 373-Cys 431. 사슬간(LC2): Cys 24-Cys 89; Cys 135-Cys 195. 내부-LC1-HC-1: Cys 215-Cys 226. 내부-LC2-HC-2: Cys 215-Cys 226. 내부-HC-HC-힌지-1: Cys 232-Cys 232. 내부-HC-HC-힌지-2: Cys 235-Cys 235.
실시예 7
서열
표 8은 본 명세서에 언급된 서열을 제공한다.
[표 8] 서열
실시예 8
재발성 및 불응성 다발성 골수종(MM)을 갖는 대상체에서 단제요법으로의 또는 병용으로의 접합체 4의 오픈-라벨, 1상, 용량 증량(파트 A) 및 임상 증량(파트 B) 최초의 인간 대상(FIH) 임상 연구
이 실시예는 재발성 및 불응성 다발성 골수종(MM)을 갖는 대상체에서, BCMA 항체-약물 접합체인 접합체 4의 1상, 다기관, 오픈-라벨, 용량 결정 연구를 개략적으로 설명한다. 구체적으로, 1상 연구는 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서의 접합체 4 단제요법 및 BMS-986405(감마 세크레타제 억제제(GSI))와 병용된 접합체 4의 용량 증량(파트 A) 및 증량(파트 B), 최초의 인간 대상(FIH) 임상 연구이다. 이 연구의 1차 목적은 (1) 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서 접합체 4의 단제요법 및 BMS-986405와의 병용에서의 안전성 및 내약성을 결정하는 것과, (2) 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서 접합체 4의 단제요법 및 BMS-986405와의 병용에서의 최대 내약 용량(MTD) 및/또는 권장 2상 용량(RP2D)을 규정하는 것이다. 이 연구의 2차 목적은 (1) 재발성 및 불응성 MM에서 접합체 4의 단제요법 및 BMS-986405와의 병용에서의 예비 효능을 평가하는 것과, (2) 단제요법으로의 접합체 4, 및 병용된 접합체 4와 BMS-986405의 약동학(PK)을 특성화하는 것과, (3) 접합체 4 항-약물 항체(ADA)의 존재, 빈도, 및 기능적 영향을 결정하는 것이다.
선정 기준. 대상체는 본 연구에 등록되기 위해 하기의 기준을 충족시킬 수 있다: (1) 대상체(남성 또는 여성)는 ICF에 서명한 시점에서의 연령이 18세 이상이고; (2) 대상체는 재발성 및 불응성 질병을 갖는 MM의 이력을 가지면서 (a) 그들의 마지막 항골수종 요법에 대해 무반응성(최소한의 반응(MR) 또는 더 우수한 반응을 달성하는 데 실패)인 질병을 가질 수 있거나, 그들의 마지막 항골수종 요법의 마지막 용량으로부터 60일째에 또는 그 이내에 문서로 기록된 질병 진행을 가질 수 있고, (b) MM 치료 요법 전에 적어도 3가지의 치료 요법을 받았을 수 있으며, 여기서 각각의 요법은 진행성 질병(PD)이 그 요법에 대해 최상의 반응이 아니었다면 적어도 2회의 연속 치료 주기를 가졌을 수 있으며(주: 조혈 줄기 세포 이식을 동반하거나 이것 없이, 그리고 유지 요법을 동반하거나 이것 없이 수행된 유도 요법은 단일 요법으로 간주됨), (c) 프로테아좀 억제제, 면역조절제 및 항-CD38 항체(예를 들어, 다라투무맙)를 받았을 수 있으며, (d) 재발성 및 불응성 MM에서 임상 이익을 제공하는 것으로 알려진 모든 확립된 요법에 의한 치료에 실패하였거나 그에 대해 불내약성을 나타내며; (3) 대상체는 측정 가능한 질병을 가질 수 있으며, 이에는 다음과 같은 기준 중 적어도 하나가 포함되며: (a) 혈청 단백질 전기영동(sPEP)에 의한 M-단백질 양 ≥ 0.5 g/dL, 또는 (b) 소변 단백질 전기영동(uPEP)에 의거할 때 200 mg/24시간 이상의 소변 수집, 또는 (c) 검출 가능한 혈청 또는 소변 M-단백질을 갖지 않는 환자에서 혈청 FLC 수준 > 100 mg/L(밀리그램/리터 침범된 경쇄) 및 비정상 카파/람다(κ/λ) 비, 또는 (d) 면역글로불린 부류 A(IgA) 골수종을 가지며, 이러한 질병은 정량적 면역글로불린 측정에 의해서만 신뢰성 있게 측정될 수 있는 대상체의 경우, 혈청 단일클론 IgA 수준 ≥ 0.50 g/dL; (4) 대상체는 일련의 골수 흡인 및/또는 생검에 동의하고; (5) 대상체는 0 내지 1의 ECOG PS를 가지며; (6) 대상체는 하기 실험실 값을 가질 수 있으며: (a) 7일(페그필그라스팀인 경우 14일) 동안 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 카운트(ANC) ≥ 1.0 x 109개/L, (b) 7일 동안 수혈을 받지 않은 상태에서 혈소판(plt) ≥ 75 x 109개/L, 또는 BM 형질 세포 ≥ 50%일 때, plt ≥ 50 x 109개/L, (c) 칼륨이 정상 한계치 이내에 있거나 보충제로 교정 가능함, (d) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/SGPT) ≤ 2.5 x 정상 상한치(ULN), (e) 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(또는 문서로 기록된 길버트 증후군을 갖는 대상체의 경우 ≤ 2.0 x ULN), (f) 콕크로프트-골트 방정식을 사용하여 추정된 또는 24시간 소변 수집 방법으로부터 직접 계산된 혈청 크레아티닌 클리어런스 ≥ 60 mL/분, (g) 국제 정규화 비(INR) < 1.5 x ULN 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) < 1.5 x ULN; (7) 가임 여성(FCBP)(가임 여성은 성적으로 성숙한 여성으로서, 1) 자궁절제술(자궁의 외과적 제거) 또는 양측 난소적출술(양쪽 난소 모두의 외과적 제거)을 받지 않았거나, 2) 적어도 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경기후 상태가 아니었음(예를 들어, 앞서 연속 24개월 동안 임의의 시간에 월경을 가졌음))은 (a) ICF에 서명한 시점부터 연구 기간 내내 그리고 접합체 4의 마지막 용량 후 최대 42일까지 동안, 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕(진정한 금욕은 이것이 대상체의 바람직하고 통상의 생활 방식과 일치할 경우 허용됨)[주: 주기적 금욕(예를 들어, 주기법, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 질외사정(withdrawal)은 허용 가능한 금욕 방법이 아님])을 받아들일 수 있거나(이는 매개월마다 그리고 근거 문서에서 검토될 수 있음), 또는 적어도 2가지의 효과적인 피임 방법(경구, 주사제, 또는 이식가능한 호르몬 피임; 난관 결찰; 자궁내 장치; 살정제를 사용한 장벽 피임; 또는 정관절제술을 받은 파트너)의 사용에 동의하고, 이를 준수할 수 있으며, 이 중 하나는 장벽 피임일 수 있으며, (b) 접합체 4를 시작하기 전에 2가지 음성 임신 검사를 가질 수 있다. 여성은 연구 과정 동안, 그리고 연구 치료 종료 후에 지속적인 임신 검사에 동의할 수 있다. 이는 설령 대상체가 이성 접촉으로부터 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용된다. 대상체는 임신 검사의 결과가 음성인 것으로 검증될 때까지 IP를 제공받을 수 없으며, 이는 다음과 같다: (i) 스크리닝 시점에서의 음성 혈청 임신 검사(적어도 25 mIU/mL의 감도), (ii) 연구 치료 1주기 -1일차 전 72시간 이내, 그리고 후속 주기마다 -1일차 전 72시간 이내의 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(스크리닝 혈청 임신 검사는, 사전 72시간 이내에 수행되는 경우 연구 치료 -1일차 전의 검사로서 사용될 수 있음에 유의한다). 혈청 또는 소변 임신 검사는 또한 각각의 가임 여성(FCBP)에 대해 연구 종료 시점에서 수행될 수 있으며; (c) 접합체 4의 마지막 용량 후 42일 동안, 그리고 시험군(Arm) 2에서는 BMS-986405의 마지막 용량 후 3개월 동안 임신을 피하고; (d) 연구 과정 동안, 그리고 연구 치료 종료 후에 지속적인 임신 검사에 동의한다. 이는 설령 대상체가 이성 접촉으로부터 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용되며; (8) 남성은 진정한 금욕(이는 매개월마다 검토될 수 있음)을 실시하거나, 임신 여성 또는 FCBP와의 성접촉 동안 콘돔(라텍스 콘돔이 권장됨)의 사용에 동의할 수 있고, ICF에 서명한 시점부터, 이 연구에 참여하는 동안, 용량 중단 동안, 그리고 접합체 4 중단 후 적어도 42일 동안, 그리고 시험군 2에서는 BMS-986405의 마지막 용량 후 3개월 동안 임신을 피하며, 이는 설령 성공적인 정관절제술을 받았더라도 그렇게 하며; (9) 대상체는 연구 방문 일정 및 기타 다른 프로토콜 요건을 기꺼이 준수하고 그렇게 할 수 있다.
연구 설계. 본 연구의 용량 증량 파트(파트 A)는 단제요법(시험군 1)에서, 또는 BMS-986405와 병용하여(시험군 2) IV 투여되는 접합체 4의 증량 용량의 안전성 및 내약성을 평가하여, 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian logistic regression model, BLRM)에 의해 유도된 접합체 4의 최대 내약 용량(MTD)을 결정한다. 변형된 가속 적정 설계가 시험군 1 및 시험군 2에 대해 사용된다. MTD는 Q3W(3주마다 1회) 및 Q4W(4주마다 1회) 투여되는 접합체 4에 대해 별도로 확립될 수 있다. 증량 파트(파트 B)는 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해 대략 80명의 평가 가능한 대상체의 선택된 증량 코호트에서 MTD 이하로 투여되는 단제요법(시험군 1) 또는 병용물(시험군 2)에서의 접합체 4의 안전성 및 효능을 추가로 평가한다. 1회 이상의 용량 및 투여 계획을 코호트 증량을 위해 선택하여, 비임상 데이터, PK, PD, 안전성, 및 효능 데이터와 같은 접합체 4 데이터 전체에 기초하여 RP2D를 결정할 수 있다. 모든 대상체는 IMWG 기준에 따라 질병 진행이 확인되거나, 허용 불가능한 독성이 나타나거나, 대상체/연구자 결정이 철회될 때까지 치료된다. 파트 A 및 파트 B는 3개의 주기로 구성된다: 스크리닝, 치료, 및 추적관찰(follow-up). 전체 연구 설계는 도 2에 나타나 있다.
치료 방법. 파트 A 시험군 1에서, 접합체 4의 출발 용량(코호트 1)은 대상체당 0.6 mg/kg이다. 코호트 1에서의 첫 번째 용량 후, 후속 용량은 Q3W로 제공된다. 접합체 4의 출발 용량에 대해 내약성을 나타내지 않는 경우, 더 낮은 용량 수준(즉, 코호트 -1, 0.3 mg/kg) 또는 대안적인 투여 간격(즉, Q4W)을 시험해 볼 수 있다. 초기 2개의 용량 증량 증분은 대략 2배이며; 2.0 mg/kg 용량 수준 초과에서는, 용량 증가가 50% 이하이다. 초기 2회의 접합체 4 주입은 적어도 60분에 걸쳐 투여된다. 이전 주입 동안 유의한 IRR 또는 과민증의 부재 하에, 후속 주입이 30분에 걸쳐 투여될 수 있다.
시험군 1 용량 증량을 위한 투여 코호트가 표 9에 요약되어 있다.
코호트 | 용량 (mg/kg) |
-1 | 0.3 |
1 | 0.6 |
2 | 1.25 |
3 | 2.0 |
4 | 3.0 |
5 | 4.5 |
6 | 6.7 |
7 | 10.0 |
파트 A 시험군 2에서, 접합체 4의 출발 용량은 대상체당 0.6 mg/kg이고, BMS-986405 용량은 25 mg TIW(즉, 주 3회)로 고정되어 있다. 구체적으로, BMS-986405 용량은 21일 주기 동안 매주 TIW(예를 들어, 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차, 12일차, 15일차, 17일차, 및 19일차)로 경구 투여되며, 이때 1주(± 12시간) 내에 이루어지는 매 투여 사이에 48시간을 갖는다. 제1 시험군 2 코호트에서의 접합체 4의 첫 번째 용량 후에, 접합체 4의 후속 용량이 Q3W로 제공된다. 접합체 4의 출발 용량에 대해 시험군 2에서 내약성을 나타내지 않는 경우, 더 낮은 접합체 4 용량 수준 /또는 접합체 4의 대안적인 투여 간격(예를 들어, Q4W)을 시험해 볼 수 있다. 시험군 2 코호트에서, 초기 2개의 용량 증량 증분은 대략 2배이며; 2.0 mg/kg 용량 수준 초과에서는, 용량 증가가 50% 이하이다. 시험군 2 용량 증량을 위한 투여 코호트가 표 10에 요약되어 있다.
코호트 | 접합체 4 용량(mg/kg) | BMS-986405 용량(mg) TIW |
-1 | 0.3 | 25 |
1 | 0.6 | 25 |
2 | 1.25 | 25 |
3 | 2.0 | 25 |
4 | 3.0 | 25 |
5 | 4.5 | 25 |
6 | 6.7 | 25 |
용량 증량 동안, 용량 코호트 내의 추가적인 대상체, 다음 더 높은 용량 수준, 중간 용량 수준을 평가하거나, MTD를 선언하는 결정은 베이지안 로지스틱 회귀 모델(BLRM, 하기에 기재됨) 권장사항, 임상 및 실험실 안정성 데이터(DLT 및 비-DLT 안전성 데이터 둘 다), 주어진 용량 수준에 대한 PK, 및 PD에 기초하여 안전성 검토 위원회(SRC)에 의해 결정된다. SRC는 상이한 일정(예를 들어, Q4W)을 사용하여 하나 이상의 평행 용량 증량 코호트를 시험하도록 권장할 수 있다. 대안적인 투여 간격이 조사되는 경우, 그러한 코호트에 대한 출발 용량은, 내약성을 나타낼 것으로 결정된 용량 수준 이하이다. 추가적으로, SRC는 용량 증량을 기준선 골수종 종양 부하(예를 들어, 골수 형질 세포의 백분율, BCMA 발현, 또는 기타 다른 변수에 의함)와 같은 대상체-특이적 변수에 기초하여 2개 이상의 평행 증량 코호트로 분할하도록 권장할 수 있다.
용량 증량(파트 A)의 완료 후에, 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체의 선택된 코호트가 증량 단계(파트 B) 내로 등록될 수 있다. 증량은 파트 A로부터의 안전성, PK, 및 PD 데이터의 검토에 기초하여 용량 증량 단계에서 확립된 용량 및 일정을 사용한다. RP2D를 결정하기 위해 1회 이상의 용량 및 투여 계획이 코호트 증량에서 조사될 수 있다. SRC는 코호트 증량을 위한 용량, 일정, 치료 요법, 및/또는 관심 대상인 재발성 및 불응성 MM 대상체 집단을 선택된다.
종점. (2주기 1일차에 시작하여) 매 주기마다 1일차에 그리고 치료 종료 시점(end of treatment, EOT)에서 국제 골수종 연구 그룹(International Myeloma Working Group, IMWG) 표준 반응 기준(Uniform Response Criteria)(Kumar, S. et al., "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma," Lancet Oncol., 2016;17(8):e328-46)을 사용하여 연구자에 의해 반응이 평가된다.
주요 효능 평가는 다음을 포함한다: 혈청 및 24시간 소변 수집에서의 골수종 파라단백질(M-단백질); 혈청 면역글로불린; 무혈청 경쇄; 교정된 혈청 칼슘; 골수 내의 형질 세포의 %; 용해성 골 병변의 방사선학적 평가; 수외 형질세포종(EMP) 평가; 및 샘플이 평가 가능하다면 EuroFlow 및/또는 차세대 서열분석(NGS)에 의한 최소 잔존 질병(MRD) 평가.
분석될 기타 다른 효능 변수는 전체 반응률(ORR), 반응까지의 시간, 반응의 지속기간(DOR), 무진행 생존기간(PFS), 및 전체 생존기간(OS)을 포함한다.
1차 관심의 효능 변수는 골수종 반응이며, 이에는 IMWG 기준에 따른 최소한의 반응(MR) 및 진행성 질병이 포함된다(문헌[Kumar, S. et al., 2016(상기 참조)]). 하기를 포함한 추가적인 변수가 다음과 같이 요약된다: 반응까지의 시간: 치료의 출발부터 반응(부분 반응(PR) 또는 더 우수한 반응)의 최초의 문서기록까지의 시간, 및 반응의 지속기간: 반응(PR 또는 더 우수한 반응)의 최초의 문서기록부터 진행성 질병의 최초의 문서기록까지의 시간. 무진행 생존기간 및 OS가 이전 종점 목록에 추가하여 분석된다. 연속 변수 및 사건 종점(event endpoint)까지의 시간에 대한 기술 통계량 또는 카테고리 변수에 대한 빈도 집계를 사용하여 효능 변수가 요약된다.
전체 반응률(ORR). 전체 반응률은 IMWG 반응 기준에 따라 부분 반응 또는 더 우수한 반응(예를 들어, PR, 매우 우수한 부분 반응(VGPR), 완전 반응(CR) 또는 엄격한 완전 반응(sCR))을 달성하는 대상체의 비율로서 정의된다. ORR의 분석은 안전성 집단 및 효능 평가 가능한 집단에 기초한다. 하기 반응 카테고리에서 대상체의 수 및 백분율이 제시된다: 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), sCR+CR, 매우 우수한 부분 반응(VGPR), 부분 반응(PR), 전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR), 최소한의 반응(MR), 전체 반응 + MR(sCR, CR, VGPR, PR, 및 MR), 안정한 질병(SD), 진행성 질병(PD), 및 평가 불가능(NE). 각각의 반응 카테고리에 대한 상응하는 90% 정확한 CI가 또한 제공된다.
최소 잔존 질병(MRD) 음성률이 첫 번째 용량 후 임의의 시점에서 음성 MRD를 갖는 대상체의 비율로서 정의된다. 지속적인 MRD-음성, 유동 MRD-음성, 서열분석 MRD-음성, 및 이미징 + MRD-음성을 포함한 상이한 방법에 의해 평가된 바와 같은 MRD 음성률이 안전성 집단에 기초하여 기록된다. 상응하는 90% 정확한 CI가 제공된다.
반응까지의 시간. 반응까지의 시간은 첫 번째 연구 치료 용량 날짜부터 첫 번째 문서기록된 반응(PR 또는 더 우수한 반응)의 날짜까지의 시간으로서 정의된다. 이 분석은 반응을 보인 대상체에 국한된다. 반응까지의 시간은 안전성 집단에 대한 기술 통계량(평균, 표준 편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)을 사용하여 요약된다.
반응의 지속기간. 반응의 지속기간은 문서로 기록된 반응(PR 이상)의 가장 빠른 날짜부터 첫 번째 문서기록된 질병 진행 또는 사망까지의 시간(어느 것이든 먼저 일어나는 것)으로서 정의된다. 반응의 지속기간은 카플란-마이어 추정량(Kaplan-Meier estimate)을 사용하여 요약된다. 분석 집단은 반응을 보인 대상체에 국한된다. 데이터 컷오프 날짜까지 진행 또는 사망 어느 것도 일어나지 않은 대상체는 이들의 마지막 적절한 종양 평가 날짜에서 중도절단된다. 또한 반응의 지속기간은 기술 통계량(평균, 표준 편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)을 사용하여 요약된다. 카플란-마이어 방법을 사용하여 관찰치 및 중도절단된 값 둘 다에 기초하여 계산된 중앙값을 제외한, 기타 다른 모든 통계량(평균, 표준 편차, 최소치 및 최대치)은 관찰치에만 기초하여 계산된다.
무진행 생존기간. 무진행 생존기간은 연구 치료의 첫 번째 용량으로부터 임의의 원인으로 인한 PD 또는 사망(어느 것이든 먼저 일어나는 것)까지의 시간으로서 정의된다. 데이터 컷오프 날짜까지 진행 또는 사망 어느 것도 일어나지 않은 대상체는 이들의 마지막 적절한 종양 평가 날짜에서 중도절단된다. PFS는 안전성 집단에 대한 카플란-마이어 방법을 사용하여 요약된다.
전체 생존기간. 전체 생존기간은 연구 치료의 첫 번째 용량으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 분석을 위한 임상 컷오프 날짜에서 여전히 살아있는 대상체는 마지막으로 알려진 살아있는 날짜에서 중도절단된다. OS는 안전성 집단에 대한 카플란-마이어 방법을 사용하여 요약된다.
표 11은 1차 종점, 2차 종점, 및 탐구 종점을 포함한 연구 종점을 제공한다.
종점 | 명칭 | 설명 | 시간프레임 |
1차 | 안전성 | DLT 평가 기간 동안의 DLT 및 MTD; AE가 NCI CTCAE 기준, 버전 5.0을 사용하여 평가됨 |
용량 증량 및 용량 증량 |
2차 | 예비 효능 | 하기를 포함한 IMWG 기준에 의해 결정됨: ORR 반응까지의 시간 반응 지속기간 PFS OS |
용량 증량 및 용량 증량 |
PK 종점 | 접합체 4(총 항체 및 ADC) 및 SC-246(메이탄시노이드 워헤드(warhead)-링커-비천연 아미노산, pAMF로 구성되는 대사물)(이는 필요에 따라 시험군 1 및 시험군 2에서는 접합체 4의 성분이고; 시험군 2에서는 BMS-986405임)의 Cmax, Cmin, 곡선 아래 면적(AUC), tmax, t1/2, CL, Vss, 및 축적 지수 | 용량 증량 및 용량 증량 | |
ADA 종점 | 전기화학발광 검출과 함께 검증된 가교 면역검정을 사용한 접합체 4 ADA의 존재 및 빈도 | 용량 증량 및 용량 증량 | |
탐구 | PD 종점 | 차세대 유세포측정(NGF)에 의해 치료 동안 BM 형질 세포의 고갈을 측정함으로써 접합체 4에 대한 종양 감수성/저항성의 척도를 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 |
예비 효능 | NGF 및/또는 차세대 서열분석(NGS)에 의해 MRD의 수준을 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
바이오마커 | 유세포측정 및 면역조직화학(IHC)에 의해 기준선에서 BCMA+ 형질 세포의 백분율을 평가하고, 골수에서의 표면 BCMA 발현의 수준을 정량화함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
바이오마커 | 유세포측정 및 IHC에 의해 악성 형질 세포 증식을 측정하고, BCMA 표적 발현의 손실을 측정하고, RNAseq에 의해 유전자 시그니처를 측정하고, NGS에 의해 종양 세포의 분자 프로파일링을 측정함으로써 작용 기전 및 잠재적인 저항성을 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
PD 종점 | 종양 세포 고갈의 대리물(surrogate)로서 순환 sBCMA, APRIL, 및 BAFF의 수준을 평가함. BMS-986405 활성의 척도로서 sBCMA의 수준을 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
바이오마커 | 기준선 및 지정된 시점에서 수집된 혈청 샘플로부터의 SARS-CoV-2 혈청학적 검사(항-SARS-CoV-2 전체 또는 IgG)의 탐구 측정치. | 용량 증량 및 용량 증량 |
ADA = 항-접합체 4 항체; AE = 유해 사건; APRIL = 증식 유도성 리간드; AUC = 혈청 농도 시간-곡선 아래 면적; CL = 혈청으로부터 약물의 총 신체 클리어런스; BAFF = B 세포-활성화 인자; BCMA = B 세포 성숙 항원; BM = 골수; Cmax = 약물의 최대 혈청 농도; Cmin = 약물의 최소 혈청 농도; DLT = 용량-제한 독성; IHC = 면역조직화학; IMWG = 국제 골수종 연구 그룹; MRD = 최소 잔존 질병; MTD = 최대 내약 용량; NCI CTCAE = 미국 국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events); NGF = 차세대 유세포측정; NGS = 차세대 서열분석; ORR = 전체 반응률; OS = 전체 생존기간; PD = 약력학적 특성; PFS = 무진행 생존기간; PK = 약동학적 특성; RNASeq = 리보핵산 서열분석; sBCMA = 가용성 B 세포 성숙 항원; t1/2 = 최종 반감기; tmax = 피크(최대) 혈청 농도까지의 시간; Vss = 안정 상태에서의 분포의 부피
실시예 9
재발성 및 불응성 다발성 골수종(MM)을 갖는 대상체에서 단제요법으로의 또는 병용으로의 접합체 4의 오픈-라벨, 1상, 용량 증량(파트 A) 및 임상 증량(파트 B) 최초의 인간 대상(FIH) 임상 연구
이 실시예는 재발성 및 불응성 다발성 골수종(MM)을 갖는 대상체에서, BCMA 항체-약물 접합체인 접합체 4의 1상, 다기관, 오픈-라벨, 용량 결정 연구를 개략적으로 설명한다. 구체적으로, 1상 연구는 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서의 접합체 4 단제요법 및 BMS-986405(감마 세크레타제 억제제(GSI))와 병용된 접합체 4의 용량 증량(파트 A) 및 증량(파트 B), 최초의 인간 대상(FIH) 임상 연구이다. 이 연구의 1차 목적은 (1) 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서 접합체 4의 단제요법 및 BMS-986405와의 병용에서의 안전성 및 내약성을 결정하는 것과, (2) 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체에서 접합체 4의 단제요법 및 BMS-986405와의 병용에서의 최대 내약 용량(MTD) 및/또는 권장 2상 용량(RP2D)을 규정하는 것이다. 이 연구의 2차 목적은 (1) 재발성 및 불응성 MM에서 접합체 4의 단제요법 및 BMS-986405와의 병용에서의 예비 효능을 평가하는 것과, (2) 단제요법으로의 접합체 4, 및 병용된 접합체 4와 BMS-986405의 약동학(PK)을 특성화하는 것과, (3) 접합체 4 항-약물 항체(ADA)의 존재, 빈도, 및 기능적 영향을 결정하는 것이다.
선정 기준. 대상체는 본 연구에 등록되기 위해 하기의 기준을 충족시킬 수 있다: (1) 대상체(남성 또는 여성)는 ICF에 서명한 시점에서의 연령이 18세 이상이고; (2) 대상체는 재발성 및 불응성 질병을 갖는 MM의 이력을 가지면서 (a) 그들의 마지막 항골수종 요법에 대해 무반응성(최소한의 반응(MR) 또는 더 우수한 반응을 달성하는 데 실패)인 질병을 가질 수 있거나, 그들의 마지막 항골수종 요법의 마지막 용량으로부터 60일째에 또는 그 이내에 문서로 기록된 질병 진행을 가질 수 있고(주: 마지막 골수종 요법으로서 키메라 항원 수용체[CAR] T 세포를 제공받은 적이 있는, 문서로 기록된 질병 진행을 갖는 대상체가 무반응성(MR 또는 더 우수한 반응을 달성하는 데 실패)인 질병 또는 CAR T 주입으로부터 60일 이후 문서로 기록된 질병 진행을 갖는 경우 동록이 허용됨), (b) 적어도 3가지의 이전 MM 치료 요법을 받았을 수 있다(주: 조혈 줄기 세포 이식을 동반하거나 이것 없이, 그리고 유지 요법을 동반하거나 이것 없이 수행된 유도 요법은 단일 요법으로 간주됨). 대상체는 하기 요법 각각을 이전에 제공받았을 수 있다: (i) 면역조절제(예를 들어, 레날리도미드, 포말리도미드) 및 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉)을 단독으로 또는 병용하여 포함하는 요법. 대상체는 진행성 질병이 그 요법에 대해 최상의 반응이 아니었다면 적어도 2회의 연속 치료 주기를 가졌을 수 있음; (ii) 단제요법으로서 또는 병용 요법의 일부로서 항-CD38(예를 들어, 다라투무맙)을 포함하는 요법; 및 (iii) 대상체가 부적격하지 않다면, 자가 줄기 세포 이식; (3) 대상체는 측정 가능한 질병을 가질 수 있으며, 이에는 다음과 같은 기준 중 적어도 하나가 포함되며: (a) 혈청 단백질 전기영동(sPEP)에 의한 M-단백질 양 ≥ 0.5 g/dL, 또는 (b) 소변 단백질 전기영동(uPEP)에 의거할 때, 200 mg/24시간 이상의 소변 수집, 또는 (c) 검출 가능한 혈청 또는 소변 M-단백질을 갖지 않는 환자에서 혈청 FLC 수준 > 100 mg/L(밀리그램/리터 침범된 경쇄) 및 비정상 카파/람다(κ/λ) 비, 또는 (d) 면역글로불린 부류 A(IgA) 골수종을 가지며, 이러한 질병은 정량적 면역글로불린 측정에 의해서만 신뢰성 있게 측정될 수 있는 대상체의 경우, 혈청 단일클론 IgA 수준 ≥ 0.50 g/dL; (4) 대상체는 일련의 골수 흡인 및/또는 생검에 동의하고; (5) 대상체는 0 내지 1의 ECOG PS를 가지며; (6) 대상체는 하기 실험실 값을 가질 수 있으며: (a) 7일(페그필그라스팀인 경우 14일) 동안 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 카운트(ANC) ≥ 1.0 x 109개/L, (b) 7일 동안 수혈을 받지 않은 상태에서 혈소판(plt) ≥ 75 x 109개/L, 또는 BM 형질 세포 ≥ 50%일 때, plt ≥ 50 x 109개/L, (c) 칼륨이 정상 한계치 이내에 있거나 보충제로 교정 가능함, (d) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/SGPT) ≤ 2.5 x 정상 상한치(ULN), (e) 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(또는 문서로 기록된 길버트 증후군을 갖는 대상체의 경우 ≤ 2.0 x ULN), (f) 콕크로프트-골트 방정식을 사용하여 추정된 또는 24시간 소변 수집 방법으로부터 직접 계산된 혈청 크레아티닌 클리어런스 ≥ 60 mL/분, (g) 국제 정규화 비(INR) < 1.5 x ULN 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) < 1.5 x ULN; (7) 가임 여성(FCBP)(가임 여성은 성적으로 성숙한 여성으로서, 1) 자궁절제술(자궁의 외과적 제거) 또는 양측 난소적출술(양쪽 난소 모두의 외과적 제거)을 받지 않았거나, 2) 적어도 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경기후 상태가 아니었음(예를 들어, 앞서 연속 24개월 동안 임의의 시간에 월경을 가졌음))은 (a) ICF에 서명한 시점부터 연구 기간 내내 그리고 접합체 4의 마지막 용량 후 최대 42일까지 동안, 이성 접촉으로부터의 진정한 금욕(진정한 금욕은 이것이 대상체의 바람직하고 통상의 생활 방식과 일치할 경우 허용됨)[주: 주기적 금욕(예를 들어, 주기법, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 질외사정은 허용 가능한 금욕 방법이 아님])을 받아들일 수 있거나(이는 매개월마다 그리고 근거 문서에서 검토될 수 있음), 또는 적어도 2가지의 효과적인 피임 방법(경구, 주사제, 또는 이식가능한 호르몬 피임; 난관 결찰; 자궁내 장치; 살정제를 사용한 장벽 피임; 또는 정관절제술을 받은 파트너)의 사용에 동의하고, 이를 준수할 수 있으며, 이 중 하나는 장벽 피임일 수 있으며, (b) 접합체 4를 시작하기 전에 2가지 음성 임신 검사를 가질 수 있다. 여성은 연구 과정 동안, 그리고 연구 치료 종료 후에 지속적인 임신 검사에 동의할 수 있다. 이는 설령 대상체가 이성 접촉으로부터 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용된다. 대상체는 임신 검사의 결과가 음성인 것으로 검증될 때까지 IP를 제공받을 수 없으며, 이는 다음과 같다: (i) 스크리닝 시점에서의 음성 혈청 임신 검사(적어도 25 mIU/mL의 감도), (ii) 연구 치료 1주기 -1일차 전 72시간 이내, 그리고 후속 주기마다 -1일차 전 72시간 이내의 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(스크리닝 혈청 임신 검사는, 사전 72시간 이내에 수행되는 경우 연구 치료 -1일차 전의 검사로서 사용될 수 있음에 유의한다). 혈청 또는 소변 임신 검사는 또한 각각의 가임 여성(FCBP)에 대해 연구 종료 시점에서 수행될 수 있으며; (c) 접합체 4의 마지막 용량 후 42일 동안, 그리고 시험군(Arm) 2에서는 BMS-986405의 마지막 용량 후 3개월 동안 임신을 피하고; (d) 연구 과정 동안, 그리고 연구 치료 종료 후에 지속적인 임신 검사에 동의한다. 이는 설령 대상체가 이성 접촉으로부터 진정한 금욕을 실시하는 경우에도 적용되며; (8) 남성은 진정한 금욕(이는 매개월마다 검토될 수 있음)을 실시하거나, 임신 여성 또는 FCBP와의 성접촉 동안 콘돔(라텍스 콘돔이 권장됨)의 사용에 동의할 수 있고, ICF에 서명한 시점부터, 이 연구에 참여하는 동안, 용량 중단 동안, 그리고 접합체 4 중단 후 적어도 42일 동안, 그리고 시험군 2에서는 BMS-986405의 마지막 용량 후 3개월 동안 임신을 피하며, 이는 설령 성공적인 정관절제술을 받았더라도 그렇게 하며; (9) 대상체는 연구 방문 일정 및 기타 다른 프로토콜 요건을 기꺼이 준수하고 그렇게 할 수 있다.
연구 설계. 본 연구의 용량 증량 파트(파트 A)는 단제요법(시험군 1)에서, 또는 BMS-986405와 병용하여(시험군 2) IV 투여되는 접합체 4의 증량 용량의 안전성 및 내약성을 평가하여, 베이지안 로지스틱 회귀 모델(BLRM)에 의해 유도된 접합체 4의 최대 내약 용량(MTD)을 결정한다. 변형된 가속 적정 설계가 시험군 1 및 시험군 2에 대해 사용된다. MTD는 Q3W 및 Q4W 투여되는 접합체 4에 대해 별도로 확립될 수 있다. 증량 파트(파트 B)는 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해 대략 80명의 평가 가능한 대상체의 선택된 증량 코호트에서 MTD 이하로 투여되는 단제요법(시험군 1) 또는 병용물(시험군 2)에서의 접합체 4의 안전성 및 효능을 추가로 평가한다. 1회 이상의 용량 및 투여 계획을 코호트 증량을 위해 선택하여, 비임상 데이터, PK, PD, 안전성, 및 효능 데이터와 같은 접합체 4 데이터 전체에 기초하여 RP2D를 결정할 수 있다. 모든 대상체는 IMWG 기준에 따라 질병 진행이 확인되거나, 허용 불가능한 독성이 나타나거나, 대상체/연구자 결정이 철회될 때까지 치료된다. 파트 A 및 파트 B는 3개의 주기로 구성된다: 스크리닝, 치료, 및 추적관찰. 전체 연구 설계는 도 2에 나타나 있다.
치료 방법. 파트 A 시험군 1에서, 접합체 4의 출발 용량(코호트 1)은 대상체당 0.6 mg/kg이다. 코호트 1에서의 첫 번째 용량 후, 후속 용량은 Q3W로 제공된다. 접합체 4의 출발 용량에 대해 내약성을 나타내지 않는 경우, 더 낮은 용량 수준(즉, 코호트 -1, 0.3 mg/kg) 또는 대안적인 투여 간격(즉, Q4W)을 시험해 볼 수 있다. 초기 2개의 용량 증량 증분은 대략 2배이며; 2.0 mg/kg 용량 수준 초과에서는, 용량 증가가 50% 이하이다. 초기 2회의 접합체 4 주입은 적어도 60분에 걸쳐 투여된다. 이전 주입 동안 유의한 IRR 또는 과민증의 부재 하에, 후속 주입이 30분에 걸쳐 투여될 수 있다.
시험군 1 용량 증량을 위한 투여 코호트가 표 12에 요약되어 있다.
코호트 | 용량 (mg/kg) |
-1 | 0.3 |
1 | 0.6 |
2 | 1.25 |
3 | 2.0 |
4 | 3.0 |
5 | 4.5 |
6 | 6.7 |
7 | 10.0 |
파트 A 시험군 2에서, 접합체 4의 출발 용량은 대상체당 0.6 mg/kg이고, BMS-986405 용량은 25 mg TIW(즉, 주 3회)로 고정되어 있다. 구체적으로, BMS-986405 용량은 21일 주기 동안 매주 TIW(예를 들어, 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차, 12일차, 15일차, 17일차, 및 19일차)로 경구 투여되며, 이때 1주(± 12시간) 내에 이루어지는 매 투여 사이에 48시간을 갖는다. 제1 시험군 2 코호트에서의 접합체 4의 첫 번째 용량 후에, 접합체 4의 후속 용량이 Q3W로 제공된다. 접합체 4의 출발 용량에 대해 시험군 2에서 내약성을 나타내지 않는 경우, 더 낮은 접합체 4 용량 수준 /또는 접합체 4의 대안적인 투여 간격(예를 들어, Q4W)을 시험해 볼 수 있다. 시험군 2 코호트에서, 초기 2개의 용량 증량 증분은 대략 2배이며; 2.0 mg/kg 용량 수준 초과에서는, 용량 증가가 50% 이하이다. 시험군 2 용량 증량을 위한 투여 코호트가 표 13에 요약되어 있다.
코호트 | 접합체 4 용량(mg/kg) | BMS-986405 용량(mg) TIW |
-1 | 0.3 | 25 |
1 | 0.6 | 25 |
2 | 1.25 | 25 |
3 | 2.0 | 25 |
4 | 3.0 | 25 |
5 | 4.5 | 25 |
6 | 6.7 | 25 |
용량 증량 동안, 용량 코호트 내의 추가적인 대상체, 다음 더 높은 용량 수준, 중간 용량 수준을 평가하거나, MTD를 선언하는 결정은 베이지안 로지스틱 회귀 모델(BLRM, 하기에 기재됨) 권장사항, 임상 및 실험실 안정성 데이터(DLT 및 비-DLT 안전성 데이터 둘 다), 주어진 용량 수준에 대한 PK, 및 PD에 기초하여 안전성 검토 위원회(SRC)에 의해 결정된다. SRC는 상이한 일정(예를 들어, Q4W)을 사용하여 하나 이상의 평행 용량 증량 코호트를 시험하도록 권장할 수 있다. 대안적인 투여 간격이 조사되는 경우, 그러한 코호트에 대한 출발 용량은, 내약성을 나타낼 것으로 결정된 용량 수준 이하이다. 추가적으로, SRC는 용량 증량을 기준선 골수종 종양 부하(예를 들어, 골수 형질 세포의 백분율, BCMA 발현, 또는 기타 다른 변수에 의함)와 같은 대상체-특이적 변수에 기초하여 2개 이상의 평행 증량 코호트로 분할하도록 권장할 수 있다.
용량 증량(파트 A)의 완료 후에, 재발성 및 불응성 MM을 갖는 대상체의 선택된 코호트가 증량 단계(파트 B) 내로 등록될 수 있다. 증량은 파트 A로부터의 안전성, PK, 및 PD 데이터의 검토에 기초하여 용량 증량 단계에서 확립된 용량 및 일정을 사용한다. RP2D를 결정하기 위해 1회 이상의 용량 및 투여 계획이 코호트 증량에서 조사될 수 있다. SRC는 코호트 증량을 위한 용량, 일정, 치료 요법, 및/또는 관심 대상인 재발성 및 불응성 MM 대상체 집단을 선택한다.
종점. (2주기 1일차에 시작하여) 매 주기마다 1일차에 그리고 치료 종료 시점(EOT)에서 국제 골수종 연구 그룹(IMWG) 표준 반응 기준(문헌[Kumar, S. et al., "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma," Lancet Oncol., 2016;17(8):e328-46])을 사용하여 연구자에 의해 반응이 평가된다.
주요 효능 평가는 다음을 포함한다: 혈청 및 24시간 소변 수집에서의 골수종 파라단백질(M-단백질); 혈청 면역글로불린; 무혈청 경쇄; 교정된 혈청 칼슘; 골수 내의 형질 세포의 %; 용해성 골 병변의 방사선학적 평가; 수외 형질세포종(EMP) 평가; 및 샘플이 평가 가능하다면 EuroFlow 및/또는 차세대 서열분석(NGS)에 의한 최소 잔존 질병(MRD) 평가.
분석될 기타 다른 효능 변수는 전체 반응률(ORR), 반응까지의 시간, 반응의 지속기간(DOR), 무진행 생존기간(PFS), 및 전체 생존기간(OS)을 포함한다.
1차 관심의 효능 변수는 골수종 반응이며, 이에는 IMWG 기준에 따른 최소한의 반응(MR) 및 진행성 질병이 포함된다(Kumar, S. et al., 2016(상기 참조)). 하기를 포함한 추가적인 변수가 다음과 같이 요약된다: 반응까지의 시간: 치료의 출발부터 반응(부분 반응(PR) 또는 더 우수한 반응)의 최초의 문서기록까지의 시간, 및 반응의 지속기간: 반응(PR 또는 더 우수한 반응)의 최초의 문서기록부터 진행성 질병의 최초의 문서기록까지의 시간. 무진행 생존기간 및 OS가 이전 종점 목록에 추가하여 분석된다. 연속 변수 및 사건 종점(event endpoint)까지의 시간에 대한 기술 통계량 또는 카테고리 변수에 대한 빈도 집계를 사용하여 효능 변수가 요약된다.
전체 반응률(ORR). 전체 반응률은 IMWG 반응 기준에 따라 부분 반응 또는 더 우수한 반응(예를 들어, PR, 매우 우수한 부분 반응(VGPR), 완전 반응(CR) 또는 엄격한 완전 반응(sCR))을 달성하는 대상체의 비율로서 정의된다. ORR의 분석은 안전성 집단 및 효능 평가 가능한 집단에 기초한다. 하기 반응 카테고리에서 대상체의 수 및 백분율이 제시된다: 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), sCR+CR, 매우 우수한 부분 반응(VGPR), 부분 반응(PR), 전체 반응(sCR+CR+VGPR+PR), 최소한의 반응(MR), 전체 반응 + MR(sCR, CR, VGPR, PR, 및 MR), 안정한 질병(SD), 진행성 질병(PD), 및 평가 불가능(NE). 각각의 반응 카테고리에 대한 상응하는 90% 정확한 CI가 또한 제공된다.
최소 잔존 질병(MRD) 음성률이 첫 번째 용량 후 임의의 시점에서 음성 MRD를 갖는 대상체의 비율로서 정의된다. 지속적인 MRD-음성, 유동 MRD-음성, 서열분석 MRD-음성, 및 이미징 + MRD-음성을 포함한 상이한 방법에 의해 평가된 바와 같은 MRD 음성률이 안전성 집단에 기초하여 기록된다. 상응하는 90% 정확한 CI가 제공된다.
반응까지의 시간. 반응까지의 시간은 첫 번째 연구 치료 용량 날짜부터 첫 번째 문서기록된 반응(PR 또는 더 우수한 반응)의 날짜까지의 시간으로서 정의된다. 이 분석은 반응을 보인 대상체에 국한된다. 반응까지의 시간은 안전성 집단에 대한 기술 통계량(평균, 표준 편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)을 사용하여 요약된다.
반응의 지속기간. 반응의 지속기간은 문서로 기록된 반응(PR 이상)의 가장 빠른 날짜부터 첫 번째 문서기록된 질병 진행 또는 사망까지의 시간(어느 것이든 먼저 일어나는 것)으로서 정의된다. 반응의 지속기간은 카플란-마이어 추정량을 사용하여 요약된다. 분석 집단은 반응을 보인 대상체에 국한된다. 데이터 컷오프 날짜까지 진행 또는 사망 어느 것도 일어나지 않은 대상체는 이들의 마지막 적절한 종양 평가 날짜에서 중도절단된다. 반응의 지속기간은 또한 기술 통계량(평균, 표준 편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)을 사용하여 요약된다. 카플란-마이어 방법을 사용하여 관찰치 및 중도절단된 값 둘 다에 기초하여 계산된 중앙값을 제외한, 기타 다른 모든 통계량(평균, 표준 편차, 최소치 및 최대치)은 관찰치에만 기초하여 계산된다.
무진행 생존기간. 무진행 생존기간은 연구 치료의 첫 번째 용량으로부터 임의의 원인으로 인한 PD 또는 사망(어느 것이든 먼저 일어나는 것)까지의 시간으로서 정의된다. 데이터 컷오프 날짜까지 진행 또는 사망 어느 것도 일어나지 않은 대상체는 이들의 마지막 적절한 종양 평가 날짜에서 중도절단된다. PFS는 안전성 집단에 대한 카플란-마이어 방법을 사용하여 요약된다.
전체 생존기간. 전체 생존기간은 연구 치료의 첫 번째 용량으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의된다. 분석을 위한 임상 컷오프 날짜에서 여전히 살아있는 대상체는 마지막으로 알려진 살아있는 날짜에서 중도절단된다. OS는 안전성 집단에 대한 카플란-마이어 방법을 사용하여 요약된다.
표 14은 1차 종점, 2차 종점, 및 탐구 종점을 포함한 연구 종점을 제공한다.
종점 | 명칭 | 설명 | 시간프레임 |
1차 | 안전성 | DLT 평가 기간 동안의 DLT 및 MTD; AE가 NCI CTCAE 기준, 버전 5.0을 사용하여 평가됨 |
용량 증량 및 용량 증량 |
2차 | 예비 효능 | 하기를 포함한 IMWG 기준에 의해 결정됨: ORR 반응까지의 시간 반응 지속기간 PFS OS |
용량 증량 및 용량 증량 |
PK 종점 | 접합체 4(총 항체 및 ADC) 및 SC-246(메이탄시노이드 워헤드-링커-비천연 아미노산, pAMF로 구성되는 대사물)(이는 필요에 따라 시험군 1 및 시험군 2에서는 접합체 4의 성분이고; 시험군 2에서는 BMS-986405임)의 Cmax, Cmin, 곡선 아래 면적(AUC), tmax, t1/2, CL, Vss, 및 축적 지수 | 용량 증량 및 용량 증량 | |
ADA 종점 | 전기화학발광 검출과 함께 검증된 가교 면역검정을 사용한 접합체 4 ADA의 존재 및 빈도 | 용량 증량 및 용량 증량 | |
탐구 | PD 종점 | 차세대 유세포측정(NGF)에 의해 치료 동안 BM 형질 세포의 고갈을 측정함으로써 접합체 4에 대한 종양 감수성/저항성의 척도를 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 |
예비 효능 | NGF 및/또는 차세대 서열분석(NGS)에 의해 MRD의 수준을 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
바이오마커 | 유세포측정 및 면역조직화학(IHC)에 의해 기준선에서 BCMA+ 형질 세포의 백분율을 평가하고, 골수에서의 표면 BCMA 발현의 수준을 정량화함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
바이오마커 | 유세포측정 및 IHC에 의해 악성 형질 세포 증식을 측정하고, BCMA 표적 발현의 손실을 측정하고, RNAseq에 의해 유전자 시그니처를 측정하고, NGS에 의해 종양 세포의 분자 프로파일링을 측정함으로써 작용 기전 및 잠재적인 저항성을 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
PD 종점 | 종양 세포 고갈의 대리물로서 순환 sBCMA, APRIL, 및 BAFF의 수준을 평가함. BMS-986405 활성의 척도로서 sBCMA의 수준을 평가함. | 용량 증량 및 용량 증량 | |
바이오마커 | 기준선 및 지정된 시점에서 수집된 혈청 샘플로부터의 SARS-CoV-2 혈청학적 검사(항-SARS-CoV-2 전체 또는 IgG)의 탐구 측정치. | 용량 증량 및 용량 증량 |
ADA = 항-접합체 4 항체; AE = 유해 사건; APRIL = 증식 유도성 리간드; AUC = 혈청 농도 시간-곡선 아래 면적; CL = 혈청으로부터 약물의 총 신체 클리어런스; BAFF = B 세포-활성화 인자; BCMA = B 세포 성숙 항원; BM = 골수; Cmax = 약물의 최대 혈청 농도; Cmin = 약물의 최소 혈청 농도; DLT = 용량-제한 독성; IHC = 면역조직화학; IMWG = 국제 골수종 연구 그룹; MRD = 최소 잔존 질병; MTD = 최대 내약 용량; NCI CTCAE = 미국 국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events); NGF = 차세대 유세포측정; NGS = 차세대 서열분석; ORR = 전체 반응률; OS = 전체 생존기간; PD = 약력학적 특성; PFS = 무진행 생존기간; PK = 약동학적 특성; RNASeq = 리보핵산 서열분석; sBCMA = 가용성 B 세포 성숙 항원; t1/2 = 최종 반감기; tmax = 피크(최대) 혈청 농도까지의 시간; Vss = 안정 상태에서의 분포의 부피
등가물
상기에 기재된 개시내용은 독립적인 유용성을 갖는 다수의 구별되는 발명을 포함할 수 있다. 이들 발명 각각이 이의 바람직한 형태(들)로 개시되어 있을지라도, 본 명세서에 개시되고 예시된 바와 같은 이의 구체적인 구현예는 제한적인 의미로 여겨져서는 안 되는데, 그 이유는, 다수의 변형이 가능하기 때문이다. 본 발명의 발명 요지는 본 명세서에 개시된 다양한 요소, 특징, 기능, 및/또는 특성의 모든 신규한 그리고 자명하지 않은 조합 및 하위조합을 포함한다. 하기 청구범위는 신규한 그리고 자명하지 않은 것으로서 여겨지는 특정 조합 및 하위조합을 특별히 나타낸다. 특징, 기능, 요소, 및/또는 특성의 기타 다른 조합 및 하위조합에서 구체화된 발명은 본 출원에서, 본 출원으로부터의 우선권을 주장하는 출원에서, 또는 관련 출원에서 청구될 수 있다. 그러한 청구범위는, 상이한 발명 또는 동일한 발명 어느 것에 관한 것이든 관계없이, 그리고 원래의 청구범위와 비교하여 범주에서 더 넓거나, 더 좁거나, 동일하거나, 또는 상이하거나 어느 것이든 관계없이, 본 개시내용의 발명의 발명 요지 내에 포함되는 것으로 또한 여겨진다.
본 명세서에 또는 도면에 기재된 임의의 구현예로부터의 하나 이상의 특징은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 본 명세서에 또는 도면에 기재된 임의의 다른 구현예의 하나 이상의 특징과 조합될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 마치 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 전술한 발명은 명확한 이해를 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세히 기재되어 있지만, 첨부된 청구범위의 사상 또는 범주로부터 벗어나지 않고서 본 발명에 대한 특정 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 본 발명의 교시내용에 비추어 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> CELGENE CORPORATION
<120> COMBINATION THERAPIES USING AN ANTI-BCMA ANTIBODY DRUG CONJUGATE
(ADC) IN COMBINATION WITH A GAMMA SECRETASE INHIBITOR (GSI)
<130> 14247-660-228
<140>
<141>
<150> US 63/182,598
<151> 2021-04-30
<160> 28
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 184
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human BCMA (Isoform1)
<400> 1
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 2
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human BCMA (Isoform2)
<400> 2
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Arg Ser Gly Leu Leu
35 40 45
Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu Ile
50 55 60
Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys Glu
65 70 75 80
Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe Pro
85 90 95
Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr
100 105 110
Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu Ile
115 120 125
Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
130 135
<210> 3
<211> 183
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<220>
<223> Cynomolgus BCMA
<400> 3
Met Leu Gln Met Ala Arg Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Asp Cys Lys Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Thr Pro
20 25 30
Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Met Thr Asn Ser Val
35 40 45
Lys Gly Met Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu Ile
50 55 60
Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Thr Phe Leu Leu Arg Lys Met Ser
65 70 75 80
Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu Leu
85 90 95
Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Gly Arg Thr Gly Asp Glu Ile
100 105 110
Val Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys Glu
115 120 125
Asp Cys Ile Lys Asn Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe Pro
130 135 140
Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr
145 150 155 160
Asn Asp Tyr Cys Asn Ser Leu Ser Ala Ala Leu Ser Val Thr Glu Ile
165 170 175
Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 4
<211> 185
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Murine BCMA
<400> 4
Met Ala Gln Gln Cys Phe His Ser Glu Tyr Phe Asp Ser Leu Leu His
1 5 10 15
Ala Cys Lys Pro Cys His Leu Arg Cys Ser Asn Pro Pro Ala Thr Cys
20 25 30
Gln Pro Tyr Cys Asp Pro Ser Val Thr Ser Ser Val Lys Gly Thr Tyr
35 40 45
Thr Val Leu Trp Ile Phe Leu Gly Leu Thr Leu Val Leu Ser Leu Ala
50 55 60
Leu Phe Thr Ile Ser Phe Leu Leu Arg Lys Met Asn Pro Glu Ala Leu
65 70 75 80
Lys Asp Glu Pro Gln Ser Pro Gly Gln Leu Asp Gly Ser Ala Gln Leu
85 90 95
Asp Lys Ala Asp Thr Glu Leu Thr Arg Ile Arg Ala Gly Asp Asp Arg
100 105 110
Ile Phe Pro Arg Ser Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys Glu
115 120 125
Asp Cys Val Lys Ser Lys Pro Lys Gly Asp Ser Asp His Phe Phe Pro
130 135 140
Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr
145 150 155 160
Gly Asp Tyr Gly Lys Ser Ser Val Pro Thr Ala Leu Gln Ser Val Met
165 170 175
Gly Met Glu Lys Pro Thr His Thr Arg
180 185
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, CDR-H1, Chothia
<400> 5
Gly Phe Asn Ile Ser Ala Pro
1 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, CDR-H1, Kabat
<400> 6
Ala Pro Gly Ile His
1 5
<210> 7
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, CDR-H2, Chothia
<400> 7
Asn Pro Ala Gly Gly Tyr
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, CDR-H2, Kabat
<400> 8
Phe Ile Asn Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, CDR-H3
<400> 9
Asp Tyr Ile Arg Gln Tyr Trp Thr Tyr Val Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> trastuzumab, CDR-L1
<400> 10
Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> trastuzumab, CDR-L2
<400> 11
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> trastuzumab, CDR-L3
<400> 12
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 13
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, VH
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Ala Pro
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Ile Arg Gln Tyr Trp Thr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> trastuzumab, VL
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, Heavy Chain
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Ala Pro
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Ile Arg Gln Tyr Trp Thr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 16
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, Heavy Chain
<400> 16
gaagttcagt tagtggaatc aggcggcggt ttagttcaac caggcggttc attgcgtctg 60
tcatgcgcgg cttccggttt caacatcagt gcgcctggga tccattgggt gcgtcaggcc 120
ccaggcaagg gtctggagtg ggtcggtttt atcaatcctg ctggcggtta taccgactat 180
gcggactctg tgaagggtcg cttcaccatt agcgcggata cctcgaagaa tacggcgtat 240
ttacagatga attccctgcg tgcagaggac actgccgtct actattgtgc gcgcgattac 300
attcggcagt actggaccta cgttcttgac tactggggcc agggtacgct ggtcaccgtg 360
tcgtcggcgt caaccaaggg tccgtcggtt tttccgctgg cgccgtcgtc aaaatctacg 420
tccggtggta ccgccgctct gggttgcctg gttaaagact actttccgga gccggtcacg 480
gtttcgtgga actctggtgc cctgacttct ggcgtccaca cgttcccagc cgttttgcag 540
tcatccggtc tgtagtcgtt gtcctctgtg gtcacggtgc cgtcatcgtc tctgggcacc 600
caaacctata tctgcaatgt caaccacaaa ccgtccaata cgaaagttga caaaaaagtc 660
gagccgaaat cttgcgacaa gacccacacg tgccctccgt gcccggcacc ggaactgctg 720
ggcggtccgt cggtgttcct gttcccgccg aagccgaaag atactctgat gatctcacgt 780
accccggaag tcacgtgtgt tgttgttgac gtgtcacacg aagatccaga ggtgaaattc 840
aattggtatg tggacggtgt cgaagtgcat aatgccaaaa ccaaaccgcg cgaggaacag 900
tacaactcca cctaccgcgt cgtgtcggtg ttgaccgtcc tgcatcaaga ctggctgaac 960
ggtaaagagt acaagtgcaa ggtttcaaat aaggcactgc ctgcgccgat tgaaaagacc 1020
atctctaagg caaagggcca gccgcgtgag ccacaggtgt ataccctgcc gccgtcgcgt 1080
gaagaaatga ccaagaacca agtttcactg acgtgtctgg tcaagggctt ttatccgtcc 1140
gatattgcgg tggagtggga gtctaatggc cagccggaaa acaattacaa aacgactccg 1200
ccggtgctgg attccgacgg ttcgtagttc ctgtattcca agctgaccgt tgacaaatca 1260
cgttggcagc aaggcaacgt tttttcttgt tcggtaatgc acgaagcgct gcacaatcat 1320
tacacccaga aatcactgtc gttgtctccg ggcaaa 1356
<210> 17
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, Light Chain
<400> 17
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 18
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2265-F02, Light Chain
<400> 18
gacattcaaa tgacccagtc tccgtcgtca ctgtccgcat ccgttggcga ccgcgttacc 60
atcacgtgcc gtgcgtcgca agatgtgaac accgccgtgg cgtggtatca gcaaaaaccg 120
ggcaaagctc cgaagctgct gatctattca gcctctttcc tgtactcggg tgttccgtcc 180
cgtttctcag gctctcgctc gggtacggat ttcaccctga ctatttcttc actgcaaccg 240
gaagattttg cgacgtacta ctgtcagcag cattacacga ctccgccgac ctttggtcag 300
ggtaccaagg tcgagattaa gcgtaccgtg gctgcaccat ccgtgtttat cttccctccg 360
tctgatgagc agctgaaatc cggtacggcg tcggtcgtct gcttgctgaa taacttctat 420
ccgcgtgaag cgaaggtgca atggaaggtt gacaatgccc tgcagtcagg taactcccaa 480
gagtctgtta ccgaacaaga ttcgaaagac tcaacctact ccctgtcttc gacgctgacg 540
ttgtccaaag cggactatga gaaacacaag gtttacgcat gtgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtcatctc cggtcaccaa atcatttaat cgcggtgagt gc 642
<210> 19
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human IgG1 HC Constant
<400> 19
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human IgG LC Constant Ckappa
<400> 20
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 21
<211> 323
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Mouse IgG1 HC Constant
<400> 21
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro
100 105 110
Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
115 120 125
Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser
130 135 140
Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu
145 150 155 160
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
165 170 175
Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro
195 200 205
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln
210 215 220
Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val
225 230 235 240
Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val
245 250 255
Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln
260 265 270
Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn
275 280 285
Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val
290 295 300
Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His
305 310 315 320
Ser Pro Gly
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Mouse IgG LC Constant Ckappa
<400> 22
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
35 40 45
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
65 70 75 80
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
100 105
<210> 23
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Kappa LC
<400> 23
His Met Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
1 5 10 15
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
20 25 30
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
35 40 45
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
50 55 60
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
65 70 75 80
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
85 90 95
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 24
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lambda LD
<400> 24
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 25
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FlagHis Tag
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Gly Ser Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Ser Gly His His
1 5 10 15
His His His His
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
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Ala Ala Gly Ser Asp Gln Glu Pro Lys Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(30)
<223> "Gly Gly Gly Gly Ser" may or may not be present
<400> 28
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Claims (51)
- 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
a) 유효량의 하기 화학식에 따른 항체 접합체:
(상기 식에서, n은 1 내지 4이고;
상기 항체는 서열번호 13의 VH 영역, 및 서열번호 14의 VL 영역을 포함하고;
상기 항체는 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180 각각에서 치환된 p-아지도메틸-페닐알라닌의 잔기를 추가로 포함하고;
상기 화학식의 괄호 안의 각각의 구조는 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기 중 하나에서 항체에 결합됨), 및
b) 유효량의 하기 화학식에 따른 BMS-986405, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 포접체, 고체 형태, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물:
을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 상기 대상체의 체중에 대해 약 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.75 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.25 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.25 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.75 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.25 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.75 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.25 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.75 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.25 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.75 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.25 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.75 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 BMS-986405의 유효량은 약 25 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 항체 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되고, 상기 유효량의 BMS-986405는 21일 주기 동안 매주 3회 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 유효량의 항체 접합체는 상기 21일 주기의 1일차에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 항체 접합체의 유효량은 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 1.25 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 또는 6.7 mg/kg인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 유효량의 BMS-986405는 상기 21일 주기의 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차, 12일차, 15일차, 17일차, 및 19일차에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 0.3 mg/kg인, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 0.6 mg/kg인, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 1.25 mg/kg인, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 2.0 mg/kg인, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 3.0 mg/kg인, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 4.5 mg/kg인, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항체 접합체의 유효량은 6.7 mg/kg인, 방법.
- 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BMS-986405의 유효량은 약 25 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 항체 접합체는 정맥내 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n은 3인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n은 4인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 불변 영역 도메인을 추가로 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 불변 영역은 서열번호 19 및 20, 또는 둘 다로부터 선택되는 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체인, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간화 또는 인간 항체인, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 비글리코실화된, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 항체 단편인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 항체 단편은 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv(sFv) 단편, 및 scFv-Fc 단편으로부터 선택되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 항체는 scFv 단편인, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 항체는 scFv-Fc 단편인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 사이노몰거스 BCMA 수용체에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 마우스 BCMA 수용체에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 접합체는 BMS-986405와 동시에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 접합체는 BMS-986405의 투여 전에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 접합체는 BMS-986405의 투여 후에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 접합체 및 상기 BMS-986405는 위가 빈 상태에서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 접합체 및 상기 BMS-986405는 위가 채워진 상태에서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 림프종인, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 국제 병기 시스템(International Staging System) 또는 개정된 국제 병기 시스템에 따라 I 기인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 국제 병기 시스템 또는 개정된 국제 병기 시스템에 따라 II 기인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 국제 병기 시스템 또는 개정된 국제 병기 시스템에 따라 III 기인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인, 방법.
- 키트로서,
a) 1회 이상 용량의 하기 화학식에 따른 항체 접합체:
(상기 식에서, n은 1 내지 4이고;
상기 항체는 서열번호 13의 VH 영역, 및 서열번호 14의 VL 영역을 포함하고;
상기 항체는 EU 넘버링 체계에 따른 부위 HC-F404 및 HC-Y180 각각에서 치환된 p-아지도메틸-페닐알라닌의 잔기를 추가로 포함하고;
상기 화학식의 괄호 안의 각각의 구조는 p-아지도메틸-페닐알라닌 잔기 중 하나에서 항체에 결합됨), 및
b) 1회 이상 용량의 하기 화학식에 따른 BMS-986405, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 포접체, 고체 형태, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물:
,
및 상기 항체 접합체 및 상기 BMS-986405의 사용 설명서
를 포함하는, 키트. - 제45항에 있어서, 상기 항체 접합체는 동결건조된, 키트.
- 제46항에 있어서, 상기 동결건조된 항체 접합체의 재구성을 위한 유체를 추가로 포함하는, 키트.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 접합체는 약 10 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는 양으로 존재하는, 키트.
- 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BMS-986405는 약 25 mg을 포함하는 양으로 존재하는, 키트.
- 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 접합체 및 상기 BMS-986405를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는, 키트.
- 제50항에 있어서, 상기 항체 접합체와 상기 BMS-986405는 별개의 용기 내에 존재하는, 키트.
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