TW202308702A - 使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於使用具有針對BCMA (BCMA)及其同功異型物及同源物之結合特異性之抗體結合物組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之方法，諸如於治療方法中。本發明亦提供包含該等抗體結合物及GSI之醫藥組合物及套組。

Description

使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法
本文中提供使用具有針對B-細胞成熟抗原(BCMA)之結合特異性之抗體結合物組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之方法，諸如於治療性方法中。本文中亦提供包含抗體結合物及γ分泌酶抑制劑(GSI)之醫藥組合物及套組。使用該等結合物及組合物之方法可用於(例如)治療及預防細胞增殖及癌症，諸如多發性骨髓瘤(例如，復發或難治性多發性骨髓瘤)之方法中。
B-細胞成熟抗原(BCMA)為識別B-細胞活化因子之腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族之成員。人類中之蛋白質藉由腫瘤壞死因子受體超家族成員17 (TNFRSF17)基因編碼及於成熟B淋巴細胞中優先表現。
BCMA於調節B-細胞成熟及分化成漿細胞中起著重要作用。其與BAFF受體(BAFF-R)及跨膜活化子及鈣調節劑及親環蛋白配位體交互子(TACI)密切相關。雖然BCMA、BAFF-R及TACI為在不同發育階段促進B-細胞生存之III型跨膜蛋白，但是BCMA僅僅於B-細胞譜系細胞，諸如，例如，漿母細胞及分化之漿細胞中表現(Avery等人，(2003) J. Clin. Invest.112(2):286-297；O’Connor等人，(2004) J. Exp. Med.199(1):91-98)。其在漿細胞分化期間經選擇性誘導，此與分化細胞中之BAFF-R表現之喪失同時發生(Darce等人，(2007) J. Immunol.178(9):5612-5622)。BCMA表現似乎支持正常漿細胞及漿母細胞之生存，但是通常不存在於初始及大多數記憶B細胞上。因此，似乎不需要總體B-細胞穩態，但是要求長期活的漿細胞於骨髓中之最佳生存(O’Connor等人，(2004)見上；Xu, S.及K.P. Lam (2001) Mol. Cell. Biol.21(12):4067-4074)。
於多發性骨髓瘤中，已顯示BCMA於惡性漿細胞中以升高之水平普遍且廣泛表現；然而，其通常未在除了漿細胞以外之正常人類組織上檢測到。由於其作為細胞表面受體在多發性骨髓瘤細胞系上之選擇性表現，可於治療多發性骨髓瘤之療法中潛在靶向BCMA。BCMA表現亦與白血病及淋巴瘤相關聯。因此，存在對靶向及/或調節BCMA之活性之改善方法的需求。鑑於BCMA在漿細胞上之特定表現及於非癌組織中之較低表現，存在對可特異性靶向表現或過度表現BCMA之細胞及組織之改善療法的需求。至BCMA之抗體結合物可用於遞送治療性或診斷性載荷物部分至表現BCMA之靶細胞以治療或診斷此等疾病。
本文中提供使用選擇性結合B-細胞成熟抗原(BCMA)之抗體結合物(例如，結合物4)組合γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之方法，諸如於治療性方法中。該等抗體結合物包含連接至一或多個載荷物部分之結合BCMA之抗體。抗體經由連接子連接至載荷物。本文中詳細描述BCMA抗體，如為可用載荷物部分及可用連接子。同樣，本文中詳細描述GSI，諸如BMS-986405。
於一些實施例中，該等方法為將一或多個載荷物部分遞送至表現BCMA之靶細胞或組織之方法。於一些實施例中，該等方法為治療方法。於一些實施例中，該等抗體結合物係用於治療疾病或病狀。於一些實施例中，該疾病或病狀為癌症，例如，多發性骨髓瘤。
於另一態樣中，本文中提供包含抗體結合物及GSI之套組。
於一些實施例中，該等抗體結合物結合人類BCMA。於一些實施例中，該等抗體結合物亦結合人類BCMA之同源物。於一些態樣中，該等抗體結合物亦結合食蟹獼猴及/或小鼠BCMA。
於某些實施例中，本文中提供一種治療或預防有需要的個體之癌症之方法，其包括向該個體投與：a)有效量之如下式之抗體結合物：
Figure 02_image005
其中 n為1至4；該抗體包含SEQ ID NO: 13之V H區及SEQ ID NO: 14之V L區；該抗體另外包含包含根據EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180各者處取代之對疊氮甲基-苯丙胺酸之殘基的重鏈恆定區；且該式之括號內之各結構在該等對疊氮甲基-苯丙胺酸殘基中之一者處鍵結至該抗體；及b)有效量之BMS-986405。於其他實施例中，該抗體包含(i)包含包含SEQ ID NO SEQ ID NO: 5或6之CDR1；包含SEQ ID NO: 7或8之CDR2；包含SEQ ID NO: 9之CDR3之V H區；及(ii)包含包含SEQ ID NO: 10之CDR1；包含SEQ ID NO: 11之CDR2；及包含SEQ ID NO: 12之CDR3之V L。於抗體結合物之更特定實施例中， n為1、2、3或4。於特定實施例中，該抗體結合物另外包含至少一個恆定區域。例如，於特定實施例中，該抗體結合物包含(例如)人類恆定區域。於又其他特定實施例中，該抗體結合物包含包含人類IgG1重鏈恆定區、人類IgG1 κ輕鏈區或人類IgG1重鏈恆定區及人類IgG1 κ輕鏈區之恆定區域。於抗體結合物之更特定實施例中，該恆定區包含選自SEQ ID NO: 19及20或SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20二者之序列。於其他實施例中，該抗體結合物包含包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈。例如，該抗體結合物可包含包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈，其中根據EU編號方案對應於HC-F404及HC-Y180之胺基酸各者已經對疊氮甲基-苯丙胺酸殘基取代。於其他實施例中，該抗體結合物包含包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈。於又其他實施例中，該抗體結合物包含包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈。例如，該抗體結合物可包含包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈，其中根據EU編號方案對應於重鏈(HC)-F404及HC-Y180之胺基酸各者已經對疊氮甲基-苯丙胺酸殘基取代。
於本文中所提供之抗體結合物中之任一者之某些實施例中，該抗體為單株抗體。於本文中所提供之抗體結合物中之任一者之某些實施例中，該抗體為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。於本文中所提供之抗體結合物中之任一者之某些實施例中，該抗體係人源化或人類。於本文中所提供之抗體結合物中之任一者之某些實施例中，該抗體係無醣基化。於本文中所提供之抗體結合物中之任一者之某些實施例中，該抗體為抗體片段，例如，Fv片段、Fab片段、F(ab’) 2片段、Fab’片段、scFv (sFv)片段或scFv-Fc片段。於本文中所提供之抗體結合物中之任一者之某些實施例中，該抗體特異性結合人類BCMA及食蟹獼猴BCMA。於本文中所提供之抗體結合物中之任一者之某些實施例中，該抗體特異性結合人類BCMA及小鼠BCMA。
於某些實施例中，所投與之抗體結合物之量為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg個體之體重。於某些實施例中，該GSI為BMS-986405。於特定實施例中，所投與之BMS-986405之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向該個體投與該抗體結合物及每週三次向該個體投與該GSI (例如，BMS-986405)。於某些實施例中，每三週一次向該個體投與該抗體結合物(例如，結合物4)，其中每三週為21天週期(例如，在此期間向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405))。於某些實施例中，在該21天週期之第1天向該個體投與該抗體結合物(例如，結合物4)。於某些實施例中，在各21天週期之第1天向該個體投與該抗體結合物(例如，結合物4)。於某些實施例中，該21天週期發生一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或十五次。於某些實施例中，在該21天週期之第1天向該個體投與該有效量之該抗體結合物，且其中該有效量之該抗體結合物為0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.25 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.5 mg/kg或6.7 mg/kg。於某些實施例中，在該21天週期之第1天、第3天、第5天、第8天、第10天、第12天、第15天、第17天及第19天向該個體投與該有效量之BMS-986405。於某些實施例中，該有效量之該抗體結合物為0.3 mg/kg。於某些實施例中，該有效量之該抗體結合物為0.6 mg/kg。於某些實施例中，該有效量之該抗體結合物為1.25 mg/kg。於某些實施例中，該有效量之該抗體結合物為2.0 mg/kg。於某些實施例中，該有效量之該抗體結合物為3.0 mg/kg。於某些實施例中，該有效量之該抗體結合物為4.5 mg/kg。於某些實施例中，該有效量之該抗體結合物為6.7 mg/kg。於某些實施例中，該有效量之BMS-986405為約25 mg。於某些實施例中，該抗體結合物係經靜脈內投與。於某些實施例中，該GSI (例如，BMS-986405)係經口投與，例如，以膠囊形式。
於某些實施例中，該抗體結合物與該BMS-986405同時投與。於某些實施例中，該抗體結合物在投與該BMS-986405之前投與。於某些實施例中，該抗體結合物在投與該BMS-986405之後投與。於某些實施例中，該抗體結合物及該BMS-986405在空腹下向個體投與。於某些實施例中，該抗體結合物及該BMS-986405在飽腹下向個體投與。
於某些實施例中，該癌症為白血病或淋巴瘤。於某些實施例中，該癌症為多發性骨髓瘤。於特定實施例中，該多發性骨髓瘤根據國際分期系統或修訂之國際分期系統為I期、II期或III期。於某些實施例中，該多發性骨髓瘤為新診斷之多發性骨髓瘤。於其他實施例中，該多發性骨髓瘤為復發或難治性多發性骨髓瘤。
本文中進一步提供套組，其包含有效量之本文中所提供之抗體結合物中之任一者及有效量之BMS-986405，及使用抗體結合物及BMS-986405之說明書。於特定實施例中，該抗體結合物經凍乾。於另一特定實施例中，該套組進一步包含用於將該經凍乾之抗體復水之流體。於特定實施例中，該有效量之該抗體結合物為約10 mg至約1000 mg。於特定實施例中，該有效量之BMS-986405為約25 mg。於特定實施例中，該套組包含包含有效量之抗體結合物及有效量之BMS-986405之一或多個容器。於特定實施例中，該有效量之抗體結合物及該有效量之BMS-986405係於分開容器中。於某些實施例中，本文中提供套組，其包含有效量之本文中所提供之抗體結合物(例如，結合物4)及有效量之BMS-986405於分開容器中，及使用抗體結合物及BMS-986405之說明書。
本文中亦提供套組，其包含本文中所提供之抗體結合物中之任一者及BMS-986405，及使用抗體結合物及BMS-986405之說明書。於特定實施例中，該抗體結合物經凍乾。於另一特定實施例中，該套組進一步包含用於將該經凍乾之抗體結合物復水之流體。於特定實施例中，該抗體結合物係呈約10 mg至約1000 mg之量。於特定實施例中，該BMS-986405係呈約25 mg之量。於特定實施例中，該套組包含包含抗體結合物及BMS-986405之一或多個容器。於特定實施例中，該抗體結合物及該BMS-986405係於分開容器中。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年4月30日申請之美國臨時申請案第63/182,598號之權益，其全文係以引用的方式併入本文中。 1. 定義
除非另有指定，否則本文中所用之技術、符號及其他科學術語之所有術語意欲具有熟習本發明從屬技術之技術者通常所理解之含義。於一些情況下，具有通常理解含義之術語出於清楚及/或容易參考在本文中定義，及本文中此等定義之包含不應必須解釋為表示與此項技術中一般理解不同。本文中描述或提及之技術及程序通常被良好理解及通常由熟習此項技術者使用習知方法學採用，諸如，例如，述於Green及Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual第4版(2012), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY；及Ausubel等人， Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons中之廣泛利用之分子選殖方法學。視情況而定，除非另有指定，否則涉及使用市售套組及試劑之程序一般根據製造商定義之協定及條件進行。
如本文中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。
術語「約」指示且包含指定值及該值以上及以下之範圍。於某些實施例中，術語「約」指示指定值± 10%、± 5%或± 1%。於某些實施例中，術語「約」指示指定值±該值之一個標準偏差。
術語「其組合」包含術語提及之要素之每個可能組合。例如，敘述「若α 2為A，則α 3非D；α 5非S；或α 6非S；或其組合」之句子包含下列組合，當α 2為A時：(1) α 3非D；(2) α 5非S；(3) α 6非S；(4) α 3非D；α 5非S；且α 6非S；(5) α 3非D且α 5非S；(6) α 3非D且α 6非S；及(7) α 5非S且α 6非S。
本文中術語「BCMA」及「B-細胞成熟抗原」可互換使用。BCMA亦稱作同義詞，尤其包括BCM、腫瘤壞死因子受體超家族成員17 (「TNFRSF17」)、CD269、TNFRSF13A及TNF受體超家族成員17。除非另有指定，否則該等術語包含藉由細胞天然表現或藉由經BCMA或 BCMA基因轉染之細胞表現之人類BCMA之任何變異體、同功異型物及物種同源物。BCMA蛋白包含(例如)人類BCMA同功異型物1 (SEQ ID NO: 1)及人類BCMA同功異型物2 (SEQ ID NO: 2)。於一些實施例中，BCMA蛋白包含食蟹獼猴BCMA (SEQ ID NO: 3)。於一些實施例中，BCMA蛋白包含鼠科BCMA (SEQ ID NO: 4)。
術語「免疫球蛋白」係指一般包含兩對多肽鏈：一對輕(L)鏈及一對重(H)鏈之一類結構相關蛋白。於「完整免疫球蛋白」中，此等鏈中之所有四者藉由二硫鍵互連。免疫球蛋白之結構已經良好表徵。參見，例如，Paul, Fundamental Immunology第7版，第5章(2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA。簡言之，各重鏈通常包含重鏈可變區(V H或VH)及重鏈恆定區(C H或CH)。重鏈恆定區通常包含三個域，縮寫為C H1 (或CH1)、C H2 (或CH2)及C H3 (或CH3)。各輕鏈通常包含輕鏈可變區(V L或VL)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區通常包含一個域，縮寫為C L或CL。
術語「抗體」描述一種免疫球蛋白分子及本文中以其最廣泛含義使用。抗體具體而言包含完整抗體(例如，完整免疫球蛋白)及抗體片段。抗體包含至少一個抗原結合域。抗原結合域之一個實例為藉由V H-V L二聚體形成之抗原結合域。「BCMA抗體」、「抗BCMA抗體」、「BCMA Ab」、「BCMA特異性抗體」、「抗BCMA Ab」、「BCMA抗體」、「抗BCMA抗體」、「BCMA Ab」、「BCMA特異性抗體」或「抗BCMA Ab」或此等短語之任何反複在「BCMA」經「TNFSF17」取代之情況下為如本文中所述特異性結合至BCMA之抗體。於一些實施例中，該抗體結合至BCMA之細胞外域。
可將V H及V L區進一步細分成散佈著更保守區之高可變區(「高可變區(HVR)」；亦稱作「互補決定區」(CDR))。更保守區被稱作框架區(FR)。各V H及V L一般包含三個CDR及四個FR，以下列順序排列(自N端至C端)：FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4。該等CDR涉及抗原結合，且影響抗原特異性及抗體之結合親和力。參見Kabat等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest第5版(1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD，其全文係以引用的方式併入。
可基於恆定域之序列將來自任何脊椎動物物種之輕鏈分配至兩種類型(稱作κ及λ)中之一者。
可將來自任何脊椎動物物種之重鏈分配至五個不同類別(或同型)：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM中之一者。此等類別亦各自指定為α、δ、ε、γ及µ。基於序列及功能差異將IgG及IgA類別進一步分成子類別。人類表現下列子類別：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。
CDR之胺基酸序列邊界可藉由熟習此項技術者使用許多已知編號方案中之任一者測定，該等編號方案包括由Kabat等人，見上(「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人，1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人，1996, J. Mol. Biol.262:732-745 (「Contact」編號方案)；Lefranc等人， Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 (「IMGT」編號方案)；及Honegge及Plückthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 (「AHo」編號方案)所述之彼等，其各者之全文係以引用的方式併入。
表1提供CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之位置，如藉由Kabat及Chothia方案所識別。針對CDR-H1，使用Kabat及Chothia編號方案二者提供殘基編號。 表 1.根據Kabat及Chothia編號方案之CDR之殘基。
CDR Kabat Chothia
L1 L24-L34 L24-L34
L2 L50-L56 L50-L56
L3 L89-L97 L89-L97
H1 (Kabat 編號 ) H31-H35B H26-H32或H34*
H1 (Chothia 編號 ) H31-H35 H26-H32
H2 H50-H65 H52-H56
H3 H95-H102 H95-H102
*取決於CDR之長度，當使用Kabat編號慣例編號時，CDR-H1之C端在H32與H34之間變化，如圖1中所說明。
除非另有指定，否則用於本文中特定CDR之識別之編號方案為Kabat/Chothia編號方案。在藉由此等兩種編號方案包含之殘基分歧之情況下(例如，CDR-H1及/或CDR-H2)，指定編號方案為Kabat或Chothia。為了方便，本文中有時以Kabat或Chothia提及CDR-H3。然而，此不意欲暗示在其不存在之情況下之序列差異，及熟習此項技術者可容易藉由檢查序列來證實該等序列是否相同或不同。
CDR可(例如)使用抗體編號軟體，諸如在www.bioinf.org.uk/abs/abnum/下可得及述於Abhinandan及Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839 (其全文係以引用的方式併入)中之Abnum分配。
當提及抗體重鏈恆定區中之殘基時，一般使用「EU編號方案(例如，如Kabat等人，見上中所報導)。除非另有指定，否則使用EU編號方案提及本文中所述之抗體重鏈恆定區中之殘基。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，諸如完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段包含(例如) Fv片段、Fab片段、F(ab’) 2片段、Fab’片段、scFv (sFv)片段及scFv-Fc片段。
「Fv」片段包含一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域之非共價連接之二聚體。
除了重鏈及輕鏈可變域外，「Fab」片段包含輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(C H1)。Fab片段可(例如)藉由重組方法或藉由全長抗體之木瓜蛋白酶消化產生。
含有兩個Fab′片段之「F(ab′) 2」片段在鉸鏈區附近藉由二硫鍵連接。F(ab′) 2片段可(例如)藉由重組方法或藉由完整抗體之木瓜蛋白酶消化產生。F(ab′)片段可(例如)藉由利用β-巰基乙醇處理解離。
「單鏈Fv」或「sFv」或「scFv」抗體片段包含V H域及V L域於單多肽鏈中。V H及V L一般藉由肽連接子連接。參見Plückthun A. (1994)。於一些實施例中，該連接子為SEQ ID NO: 26。於一些實施例中，該連接子為SEQ ID NO: 27。Rosenberg M.及Moore G.P. (編輯.)之Antibodies from Escherichia coli. The Pharmacology of Monoclonal Antibodies第113卷(第269至315頁). Springer-Verlag, New York，其全文係以引用的方式併入。
「scFv-Fc」片段包含連接至Fc域之scFv。例如，Fc域可連接至scFv之C端。Fc域可跟隨V H或V L，取決於scFv之可變域之方向(即，V H至V L或V L至V H)。可使用此項技術中已知或本文中所述之任何適宜Fc域。於一些情況下，該Fc域包含IgG1 Fc域。於一些實施例中，該IgG1 Fc域包含SEQ ID NO: 19或其一部分。SEQ ID NO: 19提供人類IgG1恆定區之C H1、C H2及C H3之序列。
術語「單株抗體」係指來自實質上同源抗體之群體之抗體。實質上同源抗體之群體包含實質上相似及結合該(等)相同抗原決定基之抗體，除了可在單株抗體之生產期間正常產生之變異體。此等變異體一般僅以最少量存在。單株抗體通常藉由包含自複數個抗體選擇單一抗體之過程獲得。例如，該選擇過程可為自複數個純系，諸如雜交瘤純系、噬菌體純系、酵母純系、細菌純系或其他重組DNA純系之池選擇獨特純系。可進一步改變所選抗體，例如，以提高對標靶之親和力(「親和力成熟」)、以將抗體人源化、以提高其於細胞培養物中之產生及/或降低其於個體中之免疫原性。
術語「嵌合抗體」係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分源自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分源自不同來源或物種之抗體。
非人類抗體之「人源化」形式為含有源自非人類抗體之最小序列之嵌合抗體。人源化抗體一般為人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自一或多個CDR之殘基經來自非人類抗體(供體抗體)之一或多個CDR之殘基置換。供體抗體可為具有所需特異性、親和力或生物效應之任何適宜非人類抗體，諸如小鼠、大鼠、兔、雞或非人類靈長類動物抗體。於一些實例中，接受者抗體之選定框架區殘基藉由來自供體抗體之對應框架區殘基置換。人源化抗體亦可包含未於接受者抗體或供體抗體中發現之殘基。可進行此等修飾以進一步精修抗體功能。針對進一步細節，參見Jones等人， Nature, 1986, 321:522-525；Riechmann等人， Nature, 1988, 332:323-329；及Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596，其各者之全文係以引用的方式併入。
「人類抗體」為具有對應於藉由人類或人類細胞產生之抗體之胺基酸序列或源自利用人類抗體庫或人類抗體編碼序列(例如，獲自人類來源或重新設計)之非人類來源之胺基酸序列者。人類抗體明確排除人源化抗體。
「經分離之抗體」為已經自其自然環境之組分分離及/或回收者。自然環境之組分可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質物質。於一些實施例中，例如藉由使用旋杯式定序儀將經分離之抗體純化至足以獲得N-端或內部胺基酸序列之至少15個殘基之程度。於一些實施例中，藉由凝膠電泳(例如，SDS-PAGE)在還原或非還原條件下將經分離之抗體純化至同質，其中藉由考馬斯(Coomassie)藍或銀染色檢測。經分離之抗體包含原位在重組細胞內之抗體，因為抗體之自然環境之至少一個組分不存在。於一些態樣中，經分離之抗體藉由至少一個純化步驟製備。
於一些實施例中，經分離之抗體經純化至至少80重量%、85重量%、90重量%、95重量%或99重量%。於一些實施例中，經分離之抗體經純化至至少80體積%、85體積%、90體積%、95%或99體積%。於一些實施例中，經分離之抗體呈包含至少85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%至100重量%之溶液提供。於一些實施例中，經分離之抗體呈包含至少85體積%、90體積%、95體積%、98體積%、99體積%至100體積%之溶液提供。
「親和力」係指分子(例如，抗體)之單個結合位點與其結合搭檔(例如，抗原)之間之非共價相互作用之加總的強度。如本文中所用，除非另有指定，否則「結合親和力」係指內在結合親和力，其反映結合搭檔(例如，抗體及抗原)之成員之間之1:1相互作用。分子X對其搭檔Y之親和力可藉由解離常數(K D)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法(包含本文中所述彼等)量測。親和力可(例如)使用表面電漿子共振(SPR)技術，諸如Biacore ®儀器測定。於一些實施例中，親和力係在25℃下測定。
關於抗體與目標分子之結合，術語「特異性結合」、「特異性結合至」、「特異性針對」、「選擇性結合」及「選擇性針對」特定抗原(例如，多肽標靶)或特定抗原上之抗原決定基意指可測量地不同於非特異性或非選擇性相互作用之結合。特異性結合可(例如)藉由測定分子之結合與對照分子之結合相比來量測。特異性結合亦可藉由與模擬標靶上之抗體結合位點之對照分子競爭來測定。於該情況下，若抗體與標靶之結合受對照分子競爭抑制，則指示特異性結合。
如本文中所用，術語「k d」或「kd」 (sec -1)係指特定抗體-抗原相互作用之解離速率常數。此值亦稱作k off值。
如本文中所用，術語「k a」或「ka」 (M -1×sec -1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率常數。此值亦稱作k on值。
如本文中所用，術語「K D」 (亦稱作「Kd」或「KD」，M或nM)係指特定抗體-抗原相互作用之解離平衡常數。K D= k d/k a。K D通常在量級上等於配位體之濃度，在該濃度下在平衡時一半蛋白質分子結合至配位體。
如本文中所用，術語「K A」或「K a」 (M -1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合平衡常數。K A= k a/k d。
「親和力成熟之」抗體為於一或多個CDR或FR中具有一或多個改變者，其導致與不具有該(等)改變之親本抗體相比抗體對其抗原之親和力之改善。於一個實施例中，親和力成熟抗體具有對目標抗原之奈莫耳或皮莫耳親和力。親和力成熟抗體可使用此項技術中已知之各種方法產生。例如，Marks等人( Bio/Technology, 1992, 10:779-783，其全文係以引用的方式併入)描述藉由V H及V L域改組之親和力成熟。CDR及/或框架殘基之隨機誘變由(例如) Barbas等人( Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813)；Schier等人， Gene, 1995, 169:147-155；Yelton等人， J. Immunol., 1995, 155:1994-2004；Jackson等人， J. Immunol., 1995, 154:3310-33199；及Hawkins等人， J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896描述，其各者之全文係以引用的方式併入。
當本文中在兩種或更多種抗體之背景下使用時，術語「與…競爭」或「與…交叉競爭」指示兩種或更多種抗體競爭結合至抗原(例如，BCMA)。於一個示例性分析中，將BCMA在板上塗覆及允許結合第一抗體，之後添加第二標記抗體。若第一抗體之存在減少第二抗體之結合，則該等抗體競爭。於另一示例性分析中，將第一抗體在板上塗覆及允許結合抗原，及然後添加第二抗體。術語「與…競爭」亦包含抗體之組合，其中一種抗體減少另一種抗體之結合，但是當以反向順序添加抗體時未觀察到競爭。然而，於一些實施例中，第一抗體及第二抗體抑制彼此之結合，不管添加其之順序。於一些實施例中，一種抗體減少另一種抗體與其抗原之結合至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。
術語「抗原決定基」意指能特異性結合至抗體之抗原之一部分。抗原決定基經常由表面可達胺基酸殘基及/或糖側鏈組成及可具有特定三維結構特徵，以及特定電荷特徵。區分構象及非構象抗原決定基，因為與前者(但是非後者)之結合在存在變性溶劑下失去。抗原決定基可包含直接涉及結合之胺基酸殘基及不直接涉及結合之其他胺基酸殘基。抗體結合之抗原決定基可使用用於抗原決定基測定之已知技術，諸如，例如，結合至具有不同點突變之BCMA之變異體之抗體的測試來測定。
多肽序列與參考序列之間之「同一性」百分比經定義為於比對該等序列及為達成最大序列同一性百分比引入空隙(若必要)後，與參考序列中之胺基酸殘基相同之多肽序列中之胺基酸殘基的百分比。出於測定胺基酸序列同一性百分比之目的之比對可以此項技術之技能內之各種方式，例如，使用公開可得電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN (DNASTAR)、CLUSTALW、CLUSTAL OMEGA或MUSCLE軟體達成。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適宜參數，包括跨正在比較之序列之全長達成最大比對所需之任何演算法。
「保守取代」或「保守胺基酸取代」係指胺基酸經化學或功能相似胺基酸之取代。提供相似胺基酸之保守取代表係此項技術中熟知。具有此等取代之多肽序列被稱作「經保守修飾之變異體」。舉例而言，於一些實施例中，認為表2至4中提供之胺基酸之組為彼此之保守取代。 表2.於某些實施例中，認為為彼此之保守取代之選定胺基酸組。
酸性殘基 D及E
鹼性殘基 K、R及H
親水性不帶電殘基 S、T、N及Q
脂肪族不帶電殘基 G、A、V、L及I
非極性不帶電殘基 C、M及P
芳族殘基 F、Y及W
含醇基殘基 S及T
脂肪族殘基 I、L、V及M
環烯基相關殘基 F、H、W及Y
疏水性殘基 A、C、F、G、H、I、L、M、R、T、V、W及Y
帶負電殘基 D及E
極性殘基 C、D、E、H、K、N、Q、R、S及T
帶正電殘基 H、K及R
小殘基 A、C、D、G、N、P、S、T及V
極小殘基 A、G及S
涉及繼而形成之殘基 A、C、D、E、G、H、K、N、Q、R、S、P及T
可撓性殘基 Q、T、K、S、G、P、D、E及R
表3.於某些實施例中，認為為彼此之保守取代之另外選定胺基酸組。
組 1 A、S及T
組 2 D及E
組 3 N及Q
組 4 R及K
組 5 I、L及M
組 6 F、Y及W
表 4.於某些實施例中，認為為彼此之保守取代之另外選定胺基酸組。
組 A A及G
組 B D及E
組 C N及Q
組 D R、K及H
組 E I、L、M、V
組 F F、Y及W
組 G S及T
組 H C及M
另外保守取代可見於(例如) Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties第2版(1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY中。藉由在親本抗體之胺基酸殘基作出一或多個保守取代產生之抗體被稱作「經保守修飾之變異體」。
術語「胺基酸」係指二十種常見天然產生之胺基酸。天然產生之胺基酸包括丙胺酸(Ala；A)、精胺酸(Arg；R)、天冬醯胺(Asn；N)、天冬胺酸(Asp；D)、半胱胺酸(Cys；C)；麩胺酸(Glu；E)、麩胺醯胺(Gln；Q)、甘胺酸(Gly；G)；組胺酸(His；H)、異白胺酸(Ile；I)、白胺酸(Leu；L)、離胺酸(Lys；K)、甲硫胺酸(Met；M)、苯丙胺酸(Phe；F)、脯胺酸(Pro；P)、絲胺酸(Ser；S)、蘇胺酸(Thr；T)、色胺酸(Trp；W)、酪胺酸(Tyr；Y)及纈胺酸(Val；V)。
天然編碼之胺基酸為熟習此項技術者已知之蛋白原胺基酸。其包含20種常見胺基酸(丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸)及較少常見吡咯離胺酸及硒半胱胺酸。天然編碼之胺基酸包括22種天然產生之胺基酸之轉譯後變異體，諸如戊二烯化胺基酸、異戊二烯化胺基酸、十四醯化胺基酸、棕櫚醯化胺基酸、N-連接之醣基化胺基酸、O-連接之醣基化胺基酸、磷酸化胺基酸及醯化胺基酸。
術語「非天然胺基酸」係指非蛋白原胺基酸之胺基酸或其轉譯後修飾之變異體。特定言之，該術語係指非20種常見胺基酸或吡咯離胺酸或硒半胱胺酸中之一者之胺基酸或其轉譯後修飾之變異體。
術語「結合物」或「抗體結合物」係指連接至一或多個載荷物部分之抗體。該抗體可為本文中所述之任何抗體。該載荷物可為本文中所述之任何載荷物。抗體可經由共價鍵直接連接至載荷物，或抗體可經由連接子間接連接至載荷物。通常，連接子共價鍵結至抗體及亦共價鍵結至載荷物。術語「抗體藥物結合物」或「ADC」係指其中至少一種載荷物為治療性部分(諸如藥物)之結合物。
術語「載荷物」係指可結合至抗體之分子部分。於特定實施例中，載荷物選自由治療性部分及標記部分組成之群。
術語「連接子」係指能形成至少兩個共價鍵之分子部分。通常，連接子能形成至抗體之至少一個共價鍵及至少另一個至載荷物之共價鍵。於某些實施例中，連接子可形成超過一個至抗體之共價鍵。於某些實施例中，連接子可形成超過一個至載荷物之共價鍵或可形成至超過一個載荷物之共價鍵。於連接子形成至抗體或載荷物或二者之鍵後，其餘結構，即，連接子於形成一或多個共價鍵後之殘基於本文中可仍被稱作「連接子」。術語「連接子前體」係指具有能與抗體或載荷物或二者形成共價鍵之一或多個反應性基團之連接子。於一些實施例中，該連接子為可裂解連接子。例如，可裂解連接子可為藉由生物不穩定功能釋放者，其可或可不經工程改造。於一些實施例中，該連接子為不可裂解連接子。例如，不可裂解連接子可為在抗體之降解後釋放者。
於某些實施例中，任何疾病或病症之「治療(Treating/treatment)」係指改善個體中存在之疾病或病症。於另一實施例中，「治療(Treating/treatment)」包括改善可藉由個體難識別之至少一種物理參數。於又一實施例中，「治療(Treating/treatment)」包括身體上(例如，可識別症狀之穩定)或生理上(例如，物理參數之穩定)或二者調節疾病或病症。於又一實施例中，「治療(Treating/treatment)」包括延遲或預防疾病或病症之發作。
如本文中所用，術語「治療上有效量」或「有效量」係指當向個體投與時有效治療疾病或病症之抗體或組合物之量。於一些實施例中，治療上有效量或有效量係指當向個體投與時有效預防或改善疾病或疾病進展或導致症狀改善之抗體或組合物之量。
如本文中所用，術語「抑制生長」(例如，提及細胞，諸如腫瘤細胞)意欲包含當與BCMA抗體接觸時，如與不接觸BCMA抗體之相同細胞之生長相比，細胞生長(例如，腫瘤細胞生長)之任何可量測減少。於一些實施例中，生長可被抑制至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%或100%。細胞生長之減少可藉由各種機制，包括(但不限於)抗體內部化、細胞凋亡、壞死及/或效應功能介導之活性發生。
如本文中所用，術語「個體」意指哺乳動物個體。示例性個體包括(但不限於)人類、猴、犬、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、駱駝、鳥、山羊及綿羊。於某些實施例中，該個體為人類。於一些實施例中，該個體患有可利用本文中所提供之抗體治療或診斷之疾病。於一些實施例中，該疾病為白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤、漿細胞樣樹突狀細胞瘤、B-細胞譜系惡性腫瘤、漿細胞腫瘤、瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、低級B-細胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、漿母細胞性淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。
於本文中所說明之一些化學結構中，某些取代基、化學基團及原子係利用與鍵相交之曲線/波浪線(例如，
Figure 02_image007
)描述以指示鍵結取代基、化學基團及原子之原子。例如，於一些結構，諸如(但不限於)
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
中，此曲線/波浪線指示鍵結所說明之化學實體之結合物或連接子-載荷物結構之主鏈中的原子。於一些結構，諸如(但不限於)
Figure 02_image015
中，此曲線/波浪線指示抗體或抗體片段中之原子以及鍵結所說明之化學實體之結合物或連接子-載荷物結構之主鏈中的原子。
術語「位點特異性」係指多肽在多肽之預定序列位置處之修飾。該修飾係在具有少或無變化之多肽之單個可預測殘基處。於特定實施例中，在該序列位置處(例如)重組或合成引入經修飾之胺基酸。相似地，可將部分「位點特異性」連接至多肽之特定序列位置處之殘基。於某些實施例中，多肽可包含超過一個位點特異性修飾。 2.結合物
本文中提供可與γ分泌酶抑制劑(例如，BMS-986405)組合使用之BCMA之抗體之結合物。該等結合物包含經由連接子共價連接至載荷物之BCMA之抗體。於某些實施例中，抗體連接至一個載荷物。於另外實施例中，抗體連接至超過一個載荷物。於某些實施例中，抗體連接至兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或更多個載荷物。
於本文中所提供之結合物中，抗體可來自任何物種。於某些實施例中，該BCMA為脊椎動物BCMA。於某些實施例中，該BCMA為哺乳動物BCMA。於某些實施例中，該BCMA為人類BCMA。於某些實施例中，該BCMA為小鼠BCMA。於某些實施例中，該BCMA為食蟹獼猴BCMA。
該抗體通常為包含多個多肽鏈之蛋白質。於某些實施例中，該抗體為包含兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈之異四聚體。各輕鏈可藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈。各重鏈可藉由一或多個共價二硫鍵連接至其他重鏈。各重鏈及各輕鏈亦可具有一或多個鏈內二硫鍵。如熟習此項技術者已知，各重鏈通常包含可變域(V H)，接著許多恆定域。各輕鏈通常包含在一端處之可變域(V L)及恆定域。如熟習此項技術者已知，抗體通常具有針對其目標分子(即，抗原)之選擇性親和力。
本文中所提供之抗體可具有熟習此項技術者已知之任何抗體形式。其可為全長或片段。示例性全長抗體包括IgA、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM等。示例性片段包括Fv、Fab、Fc、scFv、scFv-Fc等。
於某些實施例中，結合物之抗體包含本文中所述之CDR序列中之六者。於某些實施例中，結合物之抗體包含本文中所述之重鏈可變域(V H)。於某些實施例中，結合物之抗體包含本文中所述之輕鏈可變域(V L)。於某些實施例中，結合物之抗體包含本文中所述之重鏈可變域(V H)及本文中所述之輕鏈可變域(V L)。於某些實施例中，結合物之抗體包含本文中所述之成對重鏈可變域及輕鏈可變域(V H- V L對)。
於某些實施例中，該抗體結合物可自包含一或多個反應性基團之抗體形成。於某些實施例中，該抗體結合物可自包含所有天然編碼之胺基酸之抗體形成。熟習此項技術者應知曉，若干天然編碼之胺基酸包含能結合至載荷物或連接子之反應性基團。此等反應性基團包含半胱胺酸側鏈、離胺酸側鏈及胺基端基。於此等實施例中，抗體結合物可包含連接至抗體反應性基團之殘基之載荷物或連接子。於此等實施例中，載荷物前體或連接子前體包含能與抗體反應性基團形成鍵之反應性基團。典型反應性基團包括馬來醯亞胺基團、經活化之碳酸酯(包括但不限於對硝基苯酯)、經活化之酯(包括但不限於N-羥基琥珀醯亞胺、對硝基苯酯及醛)。特別可用反應性基團包括馬來醯亞胺及琥珀醯亞胺，例如形成至半胱胺酸及離胺酸側鏈之鍵之N-羥基琥珀醯亞胺。另外反應性基團述於下節及實例中。
於另外實施例中，該抗體包含具有反應性基團之一或多個經修飾之胺基酸，如本文中所述。通常，經修飾之胺基酸非天然編碼之胺基酸。此等經修飾之胺基酸可包含可用於形成至連接子前體或載荷物前體之共價鍵之反應性基團。熟習此項技術者可使用反應性基團將多肽連接至能形成至經修飾之胺基酸之共價鍵的任何分子實體。因此，本文中提供結合物，其包含包含經由連接子直接或間接連接至載荷物之經修飾之胺基酸殘基的抗體。示例性經修飾之胺基酸述於下節中。一般地，該等經修飾之胺基酸具有能形成至連接子或具有互補反應性基團之載荷物之鍵之反應性基團。
於某些實施例中，該等非天然胺基酸定位於抗體之多肽鏈之選定位置。此等位置經識別為提供用於經非天然胺基酸取代之最佳位點。各位點能含有具有最佳結構、功能及/或產生抗體之方法之非天然胺基酸。
於某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供穩定抗體。穩定性可藉由對熟習此項技術者顯然之任何技術量測。
於某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有最佳功能性質之抗體。例如，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示少量或不喪失對其目標抗原之結合親和力。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示增強之結合。
於某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供可有利製備之抗體。例如，於某些實施例中，該抗體顯示以下討論之其合成方法之有利性質。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示於生產中少量或不喪失產量。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示於生產中提高之產量。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示少量或不喪失tRNA抑制。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示生產中之增強之tRNA抑制。
於某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利溶解度之抗體。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示少量或不喪失溶解度。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示增強之溶解度。
於某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利表現之抗體。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示少量或不喪失表現。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示增強之表現。
於某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利折疊之抗體。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示少量或不喪失適當折疊。於某些實施例中，與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示增強之折疊。
於某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供能有利結合之抗體。如下所述，若干非天然胺基酸具有促進抗體直接或經由連接子結合至第二劑之側鏈或官能基。於某些實施例中，與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示增強之結合效率。於某些實施例中，與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示增強之結合產率。於某些實施例中，與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比，該抗體可顯示增強之結合特異性。
該一或多個非天然胺基酸位於抗體之至少一個多肽鏈之選定位點特異性位置。該多肽鏈可為抗體之任何多肽鏈而無限制，包括輕鏈或重鏈。位點特異性位置可係於抗體之任何域(包括任何可變域及任何恆定域)中。
於某些實施例中，本文中所提供之抗體包含在位點特異性位置處之一個非天然胺基酸。於某些實施例中，本文中所提供之抗體包含在位點特異性位置處之兩個非天然胺基酸。於某些實施例中，本文中所提供之抗體包含在位點特異性位置處之三個非天然胺基酸。於某些實施例中，本文中所提供之抗體包含在位點特異性位置處之超過三個非天然胺基酸。
於某些實施例中，本文中所提供之抗體包含根據Kabat或Chothia或EU編號方案在位置HC-F404及HC-Y180各處之非天然胺基酸，或其轉譯後修飾之變異體。於此等指定中，HC指示重鏈殘基，且LC指示輕鏈殘基。熟習者應知曉非天然胺基酸經抗體胺基酸序列中之殘基HC-F404及HC-Y180取代。於某些實施例中，該等非天然胺基酸為本文中式(30)之殘基。 3.結合基團及其殘基
結合基團促進本文中所述之載荷物結合至第二化合物，諸如本文中所述之抗體。於某些實施例中，該結合基團於本文中被指定為 R。結合基團可經由熟習此項技術者已知之任何適宜反應機理反應。於某些實施例中，結合基團透過[3+2]炔-疊氮化物環加成反應、逆電子需求雙烯阿爾德(Diels-Alder)連接反應、硫醇親電反應或羰基-羥基胺反應而反應，如本文中詳細所述。於某些實施例中，該結合基團包括炔，例如，應變炔。於某些實施例中，該結合基團為：
Figure 02_image017
。另外結合基團述於(例如)美國專利公開案第2014/0356385號、美國專利公開案第2013/0189287號、美國專利公開案第2013/0251783號、美國專利第8,703,936號、美國專利第9,145,361號、美國專利第9,222,940號及美國專利第8,431,558號中。
於結合後，結合基團之二價殘基形成及鍵結至第二化合物之殘基。二價殘基之結構藉由為形成結合物所採用之結合反應之類型決定。
於某些實施例中，當結合物透過[3+2]炔-疊氮化物環加成反應形成時，結合基團之二價殘基包含三唑環或包含三唑環之稠合環狀基團。於某些實施例中，當結合物透過應變促進之[3+2]炔-疊氮化物環加成(SPAAC)反應形成時，結合基團之二價殘基為：
Figure 02_image019
及/或
Figure 02_image021
。
於一實施例中，本文中提供如式101a至105b中任一者之結合物，其中 COMP指示抗BCMA抗體之殘基及 PAY指示載荷物部分：
Figure 02_image023
於以上實施例中之任一者中，該結合物包含 n個 PAY部分，其中 n為1至8之整數。於一些實施例中， n為2。於一些實施例中， n為3。於一些實施例中， n為4。於一些實施例中， n為5。於一些實施例中， n為6。於一些實施例中， n為7。於一些實施例中， n為8。
於特定實施例中，本文中提供如式105a至105b中任一者之抗BCMA結合物，其中 COMP指示如下式(30)之非天然胺基酸之殘基。於特定實施例中，本文中提供如式105a至105b中任一者之抗BCMA結合物，其中 COMP指示如下式(30)之非天然胺基酸之殘基，根據EU編號系統在重鏈位置404處。於特定實施例中，本文中提供如式105a至105b中任一者之抗BCMA結合物，其中 COMP指示如下式(30)之非天然胺基酸之殘基，根據EU編號系統在重鏈位置180處。
Figure 02_image025
熟習者應知曉，諸如式(30)之胺基酸係作為殘基併入多肽及抗體中。例如，式(30)之殘基可根據下式：
Figure 02_image027
例如在-N 3處之另外修飾亦包含於本文中術語殘基中。
於一實施例中，本文中提供如式105c至105d中任一者之結合物，其中 COMP指示抗BCMA抗體之殘基及 PAY指示載荷物部分：
Figure 02_image029
於以上實施例中之任一者中，該結合物包含 n個 PAY部分，其中 n為1至8之整數。於一些實施例中， n為2。於一些實施例中， n為3。於一些實施例中， n為4。於一些實施例中， n為5。於一些實施例中， n為6。於一些實施例中， n為7。於一些實施例中， n為8。
於特定實施例中，本文中提供如式105c至105d中任一者之抗BCMA結合物，其中 COMP指示如下式(30)之非天然胺基酸之殘基。於特定實施例中，本文中提供如式105c至105d中任一者之抗BCMA結合物，其中 COMP指示如下式(30)之非天然胺基酸之殘基，根據EU編號系統在重鏈位置404處。於特定實施例中，本文中提供如式105c至105d中任一者之抗BCMA結合物，其中 COMP指示如下式(30)之非天然胺基酸之殘基，根據EU編號系統在重鏈位置180處。
Figure 02_image025
熟習者應知曉，諸如式(30)之胺基酸係作為殘基併入多肽及抗體中。例如，式(30)之殘基可根據下式：
Figure 02_image027
例如在-N 3處之另外修飾亦包含於本文中術語殘基中。
於特定實施例中，本文中提供具有 結合物 M之結構之抗BCMA結合物：
Figure 02_image033
其中 n為1至6之整數。於一些實施例中， n為1至4之整數。於一些實施例中， n為2。例如，於特定實施例中，該抗BCMA結合物具有結構：
Figure 02_image035
。
於一些實施例中， n為4。例如，於特定實施例中，該抗BCMA結合物具有結構：
Figure 02_image037
。
於以上實施例中之任一者中，其中該抗BCMA結合物具有如 結合物 M之結構，括號結構可共價鍵結至根據Kabat或Kabat之EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180處之抗體之一或多個非天然胺基酸。於特定實施例中，各非天然胺基酸為根據式(30)之殘基。
於一個實施例中，該抗BCMA結合物為 結合物 4，其具有以下結構：
Figure 02_image039
， 或
Figure 02_image041
， 其中該抗體包含SEQ ID NO: 15中提供之重鏈序列，及SEQ ID NO: 17中提供之輕鏈序列； 其中該抗體另外包含根據EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180各者處取代之對疊氮基甲基-苯丙胺酸之殘基；及 該等式之括號內之各結構在對疊氮基甲基-苯丙胺酸殘基中之一者處鍵結至抗體。
於一個實施例中，該抗BCMA結合物為 結合物 4，其中佔優勢物質為：
Figure 02_image043
， 或
Figure 02_image045
， 其中該抗體包含SEQ ID NO: 15中提供之重鏈序列，及SEQ ID NO: 17中提供之輕鏈序列； 其中該抗體另外包含根據EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180各者處取代之對疊氮基甲基-苯丙胺酸之殘基；及 該等式之括號內之各結構在對疊氮基甲基-苯丙胺酸殘基中之一者處鍵結至抗體。
於一個實施例中，該抗BCMA結合物為 結合物 4，其中佔優勢物質為：
Figure 02_image047
， 其中該抗體包含SEQ ID NO: 15中提供之重鏈序列，及SEQ ID NO: 17中提供之輕鏈序列； 其中該抗體另外包含根據EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180各者處取代之對疊氮基甲基-苯丙胺酸之殘基；及 該等式之括號內之各結構在對疊氮基甲基-苯丙胺酸殘基中之一者處鍵結至抗體。
於一個實施例中，該抗BCMA結合物為 結合物 4，其中佔優勢物質為：
Figure 02_image049
， 其中該抗體包含SEQ ID NO: 15中提供之重鏈序列，及SEQ ID NO: 17中提供之輕鏈序列； 其中該抗體另外包含根據EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180各者處取代之對疊氮基甲基-苯丙胺酸之殘基；及 該等式之括號內之各結構在對疊氮基甲基-苯丙胺酸殘基中之一者處鍵結至抗體。 4. 抗體特異性
該等結合物包含選擇性結合人類BCMA之抗體。於一些實施例中，該抗體選擇性結合至人類BCMA之細胞外域(人類BCMA)。
於一些實施例中，該抗體結合至人類BCMA之同源物。於一些態樣中，該抗體結合至來自選自猴、小鼠、犬、貓、大鼠、牛、馬、山羊及綿羊之物種之人類BCMA的同源物。於一些態樣中，該同源物為食蟹獼猴同源物。於一些態樣中，該同源物為小鼠或鼠科同源物。
於一些實施例中，該抗體包含輕鏈。於一些態樣中，該輕鏈為κ輕鏈。於一些態樣中，該輕鏈為λ輕鏈。於特定實施例中，該κ輕鏈包含包含提供SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之恆定區。
於一些實施例中，該抗體包含重鏈。於一些態樣中，該重鏈為IgA。於一些態樣中，該重鏈為IgD。於一些態樣中，該重鏈為IgE。於一些態樣中，該重鏈為IgG。於一些態樣中，該重鏈為IgM。於一些態樣中，該重鏈為IgG1。於一些態樣中，該重鏈為IgG2。於一些態樣中，該重鏈為IgG3。於一些態樣中，該重鏈為IgG4。於一些態樣中，該重鏈為IgA1。於一些態樣中，該重鏈為IgA2。
於一些實施例中，該抗體為抗體片段。於一些態樣中，該抗體片段為Fv片段。於一些態樣中，該抗體片段為Fab片段。於一些態樣中，該抗體片段為F(ab′) 2片段。於一些態樣中，該抗體片段為Fab′片段。於一些態樣中，該抗體片段為scFv (sFv)片段。於一些態樣中，該抗體片段為scFv-Fc片段。
於一些實施例中，該抗體為單株抗體。於一些實施例中，該抗體為多株抗體。
於一些實施例中，該抗體為嵌合抗體。於一些實施例中，該抗體為人源化抗體。於一些實施例中，該抗體為人類抗體。
於一些實施例中，該抗體為親和力成熟抗體。於一些態樣中，該抗體為源自本發明所提供之說明性序列之親和力成熟抗體。
本文中所提供之抗體結合物可用於治療各種疾病及病狀，包括癌症。於一些實施例中，本文中所提供之抗體結合物可用於治療實體腫瘤之癌症。例如，本文中所提供之抗體結合物可用於治療結腸直腸癌。
於一些實施例中，該抗體包含SEQ ID NO: 13中提供之V H序列，由其組成或基本上由其組成。於一些實施例中，該抗體包含SEQ ID NO: 14中提供之V L序列，由其組成或基本上由其組成。於一些實施例中，該抗體包含V H序列及V L序列。於一些態樣中，該V H序列為包含SEQ ID NO: 13中任一者、由其組成或基本上由其組成之V H序列，及該V L序列為包含SEQ ID NO: 14中任一者、由其組成或基本上由其組成之V L序列。於某些實施例中，該抗體包含SEQ ID NO: 15中提供之重鏈序列，由其組成或基本上由其組成。於特定實施例中，重鏈序列，例如，SEQ ID NO: 15中提供之重鏈序列另外包含N-端甲硫胺酸。於某些實施例中，此重鏈序列藉由SEQ ID NO: 16中提供之核苷酸序列編碼。於某些實施例中，該抗體包含SEQ ID NO: 17中提供之輕鏈序列，由其組成或基本上由其組成。於特定實施例中，輕鏈序列，例如，SEQ ID NO: 17中提供之輕鏈序列另外包含N-端甲硫胺酸。於某些實施例中，此輕鏈序列藉由SEQ ID NO: 18中提供之核苷酸序列編碼。
於一些實施例中，該等抗體包含下表5中所指示之CDR中之六者。於特定實施例中，選擇Chothia CDR。於特定實施例中，選擇Kabat CDR。
表 5.抗體2265-F02 CDR。
   Chothia CDR H1 SEQ ID NO Kabat CDR H1 SEQ ID NO Chothia CDR H2 SEQ ID NO Kabat CDR H2 SEQ ID NO CDR H3 SEQ ID NO CDR L1 SEQ ID NO CDR L2 SEQ ID NO CDR L3 SEQ ID NO
2265-F02 5 6 7 8 9 10 11 12
於一些實施例中，該抗體包含以下中之三者：包含SEQ ID NO: 5及6中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 7及8中之一者之CDR-H2；包含SEQ ID NO: 9之CDR-H3；及以下中之一者、二者或所有三者：包含SEQ ID NO: 10之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 11之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 12之CDR-L3。於特定實施例中，該等CDR係根據Chothia。於特定實施例中，該等CDR係根據Kabat。 5.生殖系
於一些實施例中，特異性結合BCMA之抗體為包含藉由特定生殖系基因或其變異體編碼之可變區之抗體。本文中所提供之說明性抗體包含藉由重鏈可變區生殖系基因VH1-18、VH3-33、VH2-5、VH2-70及VH4-30-4或其變異體；及輕鏈可變區生殖系基因Vκ1-5、Vκ3-11、Vκ2-20、Vκ1-33及Vκ1-16或其變異體編碼之可變區。
熟習此項技術者應知曉，當與藉由其他可變區生殖系基因編碼之可變區組合時，本文中所提供之CDR序列亦可係可用。特定言之，當與藉由與以上詳述之可變區生殖系基因結構上相似之可變區生殖系基因或其變異體編碼之可變區組合時，本文中所提供之CDR序列可係可用。例如，於一些實施例中，本文中所提供之CDR-H序列可與藉由選自V H1、V H2、V H3或V H4家族之可變區生殖系基因或其變異體編碼之可變區組合。於一些實施例中，本文中所提供之CDR-L序列可與藉由選自Vκ1、Vκ2或Vκ3之可變區生殖系基因或其變異體編碼之可變區組合。 6.醣基化變異體
於某些實施例中，可改變抗體以增加、減少或消除其經醣基化之程度。多肽之醣基化通常經「N連接」或「O連接」。
「N-連接」之醣基化係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X為除了脯胺酸之任何胺基酸)為碳水化合物部分酶促連接至天冬醯胺側鏈之識別序列。因此，多肽中之此等三肽序列中之任一者之存在創建潛在醣基化位點。
「O-連接」之醣基化係指糖N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖中之一者連接至羥基胺基酸，最常見絲胺酸或蘇胺酸，雖然亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基絲胺酸。
對抗體新增或刪除N-連接之醣基化位點可藉由改變胺基酸序列使得創建或移除上述三肽序列中之一或多者來實現。新增或刪除O-連接之醣基化位點可藉由於或對(視情況而定)抗體之序列新增、刪除或取代一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基來實現。 7. Fc變異體
於某些實施例中，可將胺基酸修飾引入本文中所提供之抗體之Fc區以產生Fc區變異體。於某些實施例中，該Fc區變異體具有一些(但是並非所有)效應功能。此等抗體可(例如)用於其中抗體活體內半衰期係重要的，還有某些效應功能係不必要或有害的應用中。效應功能之實例包括補體依賴性細胞毒性(CDC)及抗體導向之補體介導之細胞毒性(ADCC)。具有改變之效應功能之許多取代或取代或缺失係此項技術中已知。
於一些實施例中，該Fc於C H3序列之至少一者中包含一或多個修飾。於一些實施例中，該Fc於C H2序列之至少一者中包含一或多個修飾。例如，該Fc可包含選自由以下組成之群之一或多個修飾：V262E、V262D、V262K、V262R、V262S、V264S、V303R及V305R。於一些實施例中，Fc為單一多肽。於一些實施例中，Fc為多個多肽，例如，兩個多肽。Fc區之示例性修飾述於(例如) 2017年6月14日申請之國際專利申請案第PCT/US2017/037545號中。
CDC及/或ADCC活性之改變可使用活體外及/或活體內分析證實。例如，可進行Fc受體(FcR)結合分析以量測FcγR結合。用於介導ADCC之主要細胞NK細胞僅表現FcγRIII，然而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet, Ann. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492中，其全文係以引用的方式併入。
評估所關注分子之ADCC活性之活體外分析之非限制性實例於美國專利第5,500,362號及第5,821,337號；Hellstrom等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:7059-7063；Hellstrom等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:1499-1502；及Bruggemann等人， J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361中提供；其各者之全文係以引用的方式併入。用於此等分析之可用效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，所關注之分子之ADCC活性可於活體內使用諸如Clynes等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:652-656 (其全文係以引用的方式併入)中所揭示之動物模型評估。
亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能結合C1q及因此缺少CDC活性。C1q結合分析之實例包括WO 2006/029879及WO 2005/100402中所述彼等，其各者之全文係以引用的方式併入。
補體活化分析包括(例如) Gazzano-Santoro等人， J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171；Cragg等人， Blood, 2003, 101:1045-1052；及Cragg及Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743中所述彼等；其各者之全文係以引用的方式併入。
亦可(例如)使用Petkova等人， Intl. Immunol., 2006, 18:1759-1769 (其全文係以引用的方式併入)中所述之方法量測FcRn結合及活體內清除(半衰期測定)。 8.經修飾之胺基酸
當抗體結合物包含經修飾之胺基酸時，該經修飾之胺基酸可為由實踐者認為適宜之任何經修飾之胺基酸。於特定實施例中，該經修飾之胺基酸為對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸(亦稱作對甲基疊氮基苯丙胺酸)。於特定實施例中，該非天然胺基酸為化合物(30)：
Figure 02_image051
(30) ；或其鹽。此等非天然胺基酸可呈鹽之形式。一般技術者應瞭解，對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸殘基之疊氮基部分與結合基團反應以形成透過用於製備本文中所述之某些結合物之應變促進之[3+2]炔-疊氮化物環加成反應形成之稠合環狀基團的三唑。 9. 製備抗體結合物 9.1. 抗原製備
用於分離抗體之BCMA蛋白可為完整BCMA或BCMA之片段。完整BCMA蛋白或BCMA之片段可呈經分離蛋白或藉由細胞表現之蛋白之形式。可用於產生抗體之BCMA之其他形式將對熟習此項技術者顯然。 9.2. 單株抗體
單株抗體可(例如)使用最先由Kohler等人， Nature, 1975, 256:495-497 (其全文係以引用的方式併入)所述之雜交瘤方法，及/或重組DNA方法(參見，例如，美國專利第4,816,567號，其全文係以引用的方式併入)獲得。單株抗體亦可(例如)使用噬菌體或酵母基庫獲得。參見，例如，美國專利第8,258,082號及第8,691,730號，其各者之全文係以引用的方式併入。
於雜交瘤方法中，將小鼠或其他適宜宿主動物免疫以引起產生或能產生將特異性結合至用於免疫之蛋白質之抗體的淋巴細胞。或者，可將淋巴細胞於活體外免疫。然後使用適宜融合劑(諸如聚乙二醇)將淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合以形成雜交瘤細胞。參見Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice第3版(1986) Academic Press, San Diego, CA，其全文係以引用的方式併入。
將雜交瘤細胞於含有抑制未融合之親本黑色素瘤細胞之生長或生存之一或多種物質的適宜培養基中接種及生長。例如，若親本骨髓瘤細胞缺少酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT或HPRT)，則雜交瘤之培養基通常將包含次黃嘌呤、胺喋呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質防止HGPRT缺乏細胞之生長。
可用骨髓瘤細胞為有效融合，支持抗體藉由選定抗體產生細胞之穩定高水平產生及為敏感培養基條件(諸如存在或不存在HAT培養基)之彼等。在此等中，較佳骨髓瘤細胞系為鼠科骨髓瘤系，諸如源自MOP-21及MC-11小鼠腫瘤(獲自索爾克研究所細胞分配中心(Salk Institute Cell Distribution Center)，San Diego, CA)，及SP-2或X63-Ag8-653細胞(獲自美國典型培養物保藏所(American Type Culture Collection)，Rockville, MD)之彼等。亦已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類異骨髓瘤細胞系。參見，例如，Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001，其全文係以引用的方式併入。
於識別產生所需特異性、親和力及/或生物活性之抗體之雜交瘤細胞後，可將選定純系藉由限制稀釋程序次選殖及藉由標準方法生長。參見Goding，見上。出於此目的之適宜培養基包括(例如) D-MEM或RPMI-1640培養基。此外，雜交瘤細胞可於活體內於動物中作為腹水瘤生長。
編碼單株抗體之DNA可容易使用習知程序(例如，藉由使用能特異性結合至編碼單株抗體之重鏈及輕鏈之基因之寡核苷酸探針)分離及定序。因此，雜交瘤細胞可用作具有所需性質之DNA編碼抗體之可用來源。一旦分離，就可將DNA放入表現載體中，然後將其轉染至原本不產生抗體之宿主細胞，諸如細菌(例如，大腸桿菌( E. coli))、酵母(例如，酵母菌( Saccharomyces)或畢赤酵母屬( Pichiasp.))、COS細胞、中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary/CHO)細胞、或骨髓瘤細胞中，以產生單株抗體。 9.3. 人源化抗體
人源化抗體可藉由將非人類單株抗體之結構部分之大多數或所有用對應人類抗體序列置換產生。因此，產生雜交分子，其中僅抗原特異性變量或CDR由非人類序列組成。獲得人源化抗體之方法包括(例如) Winter及Milstein, Nature, 1991, 349:293-299；Rader等人， Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915；Steinberger等人， J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078；Queen等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033；及美國專利第5,585,089號、第5,693,761號、第5,693,762號及第6,180,370號中所述之彼等；其各者之全文係以引用的方式併入。 9.4. 人類抗體
人類抗體可藉由此項技術中已知之各種技術，例如藉由使用轉殖基因動物(例如，人源化小鼠)產生。參見，例如，Jakobovits等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551；Jakobovits等人， Nature, 1993, 362:255-258；Bruggermann等人， Year in Immuno., 1993, 7:33；及美國專利第5,591,669號、第5,589,369號及第5,545,807號；其各者之全文係以引用的方式併入。人類抗體亦可衍生自噬菌體呈現庫(參見，例如，Hoogenboom等人， J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388；Marks等人， J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597；及美國專利第5,565,332號及第5,573,905號；其各者之全文係以引用的方式併入)。人類抗體亦可藉由活體外經活化B細胞產生(參見，例如，美國專利第5,567,610號及第5,229,275號，其各者之全文係以引用的方式併入)。人類抗體亦可源自酵母基庫(參見，例如，美國專利第8,691,730號，其全文係以引用的方式併入)。 9.5. 結合
抗體結合物可藉由標準技術製備。於某些實施例中，抗體在適用於形成自抗體至載荷物之鍵之條件下與載荷物前體接觸，以形成抗體-載荷物結合物。於某些實施例中，抗體在適用於形成自抗體至連接子之鍵之條件下與連接子前體接觸。在適用於形成自抗體-連接子至載荷物之鍵之條件下使所得抗體-連接子與載荷物前體接觸，以形成抗體-連接子-載荷物結合物。於某些實施例中，在適用於形成自載荷物至連接子之鍵之條件下使載荷物前體與連接子前體接觸。在適用於形成自載荷物-連接子至抗體之鍵之條件下使所得載荷物-連接子與抗體接觸，以形成抗體-連接子-載荷物結合物。本文中揭示用於製備抗體結合物之適宜連接子，及用於結合之示例性條件述於以下實例中。
於一些實施例中，抗BCMA結合物藉由使如本文中所揭示之抗BCMA抗體與具有結構( M)之連接子前體接觸來製備：
Figure 02_image053
(M) 。此連接子前體可藉由標準技術製備或獲自市售來源，例如，WO 2019/055931、WO 2019/055909、WO 2017/132617、WO 2017/132615，各者之全文係以引用的方式併入。
應瞭解，來自本文中所揭示之結合反應之結合物可導致具有連接至抗體之一或多種藥物(例如， PAY部分)之分佈之結合物的混合物。個別結合物可於混合物中藉由(例如)質譜法識別及藉由HPLC，例如，疏水性相互作用層析法，包括此項技術中已知之此等方法分離。於某些實施例中，結合物之混合物包含佔優勢結合物物質。於某些實施例中，具有單一藥物對抗體比率(DAR)值之同源結合物可自結合混合物例如藉由電泳或層析法分離。
DAR範圍可自1至8個單位/結合物。亦可根據n測定DAR之定量分佈。於一些實例中，可藉由諸如電泳之方法達成同源結合物(其中n為某個值)之分離、純化及表徵。
於某些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR範圍自1至8。於某些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR範圍自約2至約6；約3至約5。
於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約1。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約2。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約2.5。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約3。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約3.5。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約4。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8或約3.9。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約5。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約6。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約7。於一些實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約8。
於一些較佳實施例中，本文中所提供之結合物之DAR為約4。 10. 載體、宿主細胞及重組方法
實施例亦關於提供編碼抗BCMA抗體之經分離核酸、包含該等核酸之載體及宿主細胞及用於產生該等抗體之重組技術。
針對抗體之重組產生，可將編碼其之該(等)核酸分離及插入可複製載體中用於進一步選殖(即，DNA之擴增)或表現。於一些態樣中，核酸可藉由同源重組，例如，如美國專利第5,204,244號(其全文係以引用的方式併入)中所述產生。
許多不同載體係此項技術中已知。載體組分一般包括(但不限於)下列中之一或多者：信號序列、複製起源、一或多個標誌物基因、增強元件、啟動子及轉錄終止序列，例如如美國專利第5,534,615號(其全文係以引用的方式併入)中所述。
以下提供適宜宿主細胞之說明性實例。此等宿主細胞不意欲係限制性。
適宜宿主細胞包括任何原核(例如，細菌)、低等真核(例如，酵母)或高等真核(例如，哺乳動物)細胞。適宜原核生物包括真細菌，諸如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體，例如，腸科桿菌，諸如埃希氏桿菌屬( Escherichia) (大腸桿菌)、腸桿菌屬( Enterobacter)、歐文氏菌屬( Erwinia)、克雷伯氏菌屬( Klebsiella)、變形桿菌屬( Proteus)、沙門氏菌屬( Salmonella) (鼠傷寒沙門氏菌( S. typhimurium))、沙雷氏菌屬( Serratia) (黏質沙雷氏菌( S. marcescans))、志賀氏菌屬( Shigella)、桿菌( Bacilli) (枯草芽孢桿菌( B. subtilis)及地衣芽孢桿菌( B. licheniformis))、假單胞菌( Pseudomonas) (銅綠假單胞菌( P. aeruginosa))及鏈黴菌屬( Streptomyces)。一種可用大腸桿菌選殖宿主為大腸桿菌294，雖然其他株系，諸如大腸桿菌B、大腸桿菌X1776及大腸桿菌W3110係適宜。
除了原核生物外，真核微生物(諸如絲狀真菌或酵母)亦為抗BCMA抗體編碼載體之適宜選殖或表現宿主。釀酒酵母( Saccharomyces cerevisiae)或常見麵包酵母通常用作低等真核宿主微生物。然而，許多其他屬、種及株系係可得且可用，諸如草地貪夜蛾( Spodoptera frugiperda) (例如，SF9)、粟酒裂殖酵母( Schizosaccharomyces pombe)、克魯維酵母菌屬( Kluyveromyces) (乳酸克魯維酵母( K. lactis)、脆壁克魯維酵母( K. fragilis)、保加利亞克魯維酵母( K. bulgaricus)、魏氏克魯維酵母( K. wickeramii)、瓦爾特克魯維酵母( K. waltii)、果蠅克魯維酵母( K. drosophilarum)、耐熱克魯維酵母( K. thermotolerans)及馬克斯克魯維酵母( K. marxianus))、耶氏酵母屬( Yarrowia)、畢赤酵母( Pichia pastoris)、念珠菌屬( Candida) (白色念珠菌( C. albicans))、裏氏木黴菌屬( Trichoderma reesia)、粗糙脈孢黴( Neurospora crassa)、許旺酵母屬( Schwanniomyces) (西方許旺酵母( S. occidentalis))及絲狀真菌，諸如，例如青黴屬( Penicillium)、彎頸黴屬( Tolypocladium)及曲黴菌屬( Aspergillus) (構巢麯黴( A. nidulans)及黑曲黴( A. niger))。
可用哺乳動物宿主細胞包括COS-7細胞、HEK293細胞、嬰兒倉鼠腎(BHK)細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)、小鼠塞爾托利氏(sertoli)細胞、非洲綠猴腎細胞(VERO-76)及類似者。
用於產生本發明之抗BCMA抗體之宿主細胞可於各種培養基中培養。市售培養基，諸如，例如，哈姆氏(Ham’s) F10、最小必需培養基(MEM)、RPMI-1640及杜貝克氏改良之伊格爾氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium/DMEM)適用於培養宿主細胞。此外，可使用述於Ham等人， Meth. Enz., 1979, 58:44；Barnes等人， Anal. Biochem., 1980, 102:255；及美國專利第4,767,704號、第4,657,866號、第4,927,762號、第4,560,655號及第5,122,469號或WO 90/03430及WO 87/00195中之培養基中之任一者。上述參考文獻各者之全文係以引用的方式併入。
此等培養基中之任一者可在必要時補充激素及/或其他生長因子(諸如胰島素、轉鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(諸如氯化鈉、鈣鹽、鎂鹽及磷酸鹽)、緩衝劑(諸如HEPES)、核苷酸(諸如腺苷及胸苷)、抗生素、微量元素(經定義為通常在最終濃度下以微莫耳範圍存在之無機化合物)及葡萄糖或等效能量源。亦可以熟習此項技術者已知之適宜濃度包含任何其他必需補充物。
培養條件(諸如溫度、pH及類似者)為先前用於針對表現所選宿主細胞之彼等，及將對一般熟習技工顯然。
當使用重組技術時，抗體可於細胞周質間隙中細胞內產生或直接分泌至培養基。若細胞內產生抗體作為第一步驟，則例如藉由離心或超濾移除微粒碎片(宿主細胞或裂解片段)。例如，Carter等人( Bio/Technology, 1992, 10:163-167)描述用於分離分泌至大腸桿菌之細胞周質空間之抗體的程序。簡言之，在存在乙酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺醯基氟(PMSF)下歷時約30分鐘將細胞糊解凍。細胞碎片可藉由離心移除。
於一些實施例中，抗體於無細胞系統中產生。於一些態樣中，該無細胞系統為活體外轉錄及轉譯系統，如Yin等人， mAbs, 2012, 4:217-225中所述，其全文係以引用的方式併入。於一些態樣中，該無細胞系統利用來自真核細胞或原核細胞之無細胞提取物。於一些態樣中，該原核細胞為大腸桿菌。抗體之無細胞表現可係可用，例如，在抗體於細胞中作為不可溶聚集體累積之情況下或在自細胞周質表現之產率低的情況下。於無細胞系統中產生之抗體可能是無醣基化，取決於細胞來源而定。
在抗體分泌至培養基之情況下，一般將來自此等表現系統之上清液首先使用市售蛋白質濃縮過濾器，例如，Amicon ®或Millipore ®Pellcon ®超濾單元濃縮。蛋白酶抑制劑(諸如PMSF)可包含於上述步驟中之任一者中以抑制蛋白質水解及可包含抗生素以防止外來污染物之生長。
自細胞製備之抗體組合物可使用(例如)羥基磷灰石層析法、凝膠電泳、透析及親和力層析法純化，其中親和力層析法為特別有用純化技術。蛋白A作為親和配位體之適宜性取決於物種及存在於抗體中之任何免疫球蛋白Fc域之同型。蛋白A可用於純化基於人類γ1、γ2或γ4重鏈之抗體(Lindmark等人， J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13，其全文係以引用的方式併入)。蛋白G可用於所有小鼠同型及人類γ3 (Guss等人， EMBO J., 1986, 5:1567-1575，其全文係以引用的方式併入)。
親和配位體所連接之基質最經常為瓊脂糖，但是其他基質係可得。機械穩定基質，諸如可控孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯允許較可利用瓊脂糖達成者更快流率及更短加工時間。在抗體包含C H3域之情況下，BakerBond ABX ®樹脂可用於純化。
用於蛋白質純化之其他技術，諸如離子交換管柱上之分級、乙醇沉澱、逆相HPLC、二氧化矽上之層析法、肝素Sepharose ®上之層析法、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沉澱亦可得，及可藉由熟習此項技術者應用。
於任何初步純化步驟後，可使用約2.5至約4.5之pH之溶離緩衝液使包含所關注抗體及污染物之混合物經受一般在低鹽濃度(例如，約0至約0.25M鹽)下進行之低pH疏水性相互作用層析法。 11. γ分泌酶抑制劑(GSI)
本文中提供可與本文中所提供之BCMA之抗體之結合物組合使用之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)。本文中所提供之BCMA之抗體之結合物中之任一者(例如，結合物4)可與GSI組合使用。於某些實施例中，本文中所提供之抗體結合物與γ分泌酶抑制劑(GSI)，例如，BMS-986405 (Bristol-Myers Squibb，先前稱作JSMD194或LY3039478)、阿瓦司他(avagacestat) (BMS-708163；Bristol-Myers Squibb)、MK-0752 (Merck & Co.)、R04929097 (Roche)、司馬西特(semagacestat) (LY-450139；Eli Lilly & Co.)、DAPT (N-[N-(3,5-二氟苯基乙醯基-L-丙胺醯基)]-S-苯基甘胺酸第三丁基酯)、L685,458化合物E ((s,s)-2-(3,5-二氟苯基)-乙醯胺基1-N-(1-甲基-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜環庚烷-3-基)-丙醯胺)、DBZ (二苯并氮雜環庚烷)、JLK6 (7-胺基-4-氯-3-甲氧基異香豆素)或[11-內]-N-(5,6,7,8,9,10-六氫-6,9-甲醇苯并[9][8]輪烯-11-基)-噻吩-2-磺醯胺、或GSI之醫藥上可接受之鹽、固體形式、籠形物、溶劑化物、互變異構體或外消旋混合物組合投與。
BMS-946405之IUPAC名稱為：4,4,4-三氟-N-[(1S)-1-{[(10S)-8-(2-羥乙基)-9-側氧基-6,8-二氮雜三環[9.4.0.02,7]十五-1(11),2(7),3,5,12,14-己烯-10 基]胺甲醯基}乙基]丁醯胺水合物。BMS-986405之CA索引名稱為：丁醯胺，N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氫-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-5H-吡啶并[3,2-a][3]苯并氮雜環庚烷-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基乙基]-4,4,4-三氟-水合物)。
BMS-986405具有下式：
Figure 02_image055
於某些實施例中，該GSI為如下式之BMS-986405：
Figure 02_image057
於某些實施例中，該GSI為如下式之BMS-986405：
Figure 02_image059
或其醫藥上可接受之鹽、籠形物、固體形式、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。於某些實施例中，該GSI為如下式之BMS-986405：
Figure 02_image061
或其醫藥上可接受之鹽。
於某些實施例中，向個體投與有效量之BMS-986405。於某些實施例中，向個體經口投與BMS-986405。於某些實施例中，呈膠囊向個體投與BMS-986405。 12. 醫藥組合物及投與方法
本文中所提供之抗體結合物可使用此項技術中可得之方法及本文中所述彼等調配成醫藥組合物。同樣，本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(例如，BMS-986405)可使用此項技術中可得之方法及本文中所述彼等調配成醫藥組合物。本文中所提供之抗體結合物中之任一者可以適宜醫藥組合物提供及藉由適宜投與途徑投與。
本文中所提供之方法包含投與包含本文中所提供之至少一種抗體結合物及一或多種相容性及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。同樣，本文中所提供之方法包含投與包含本文中所提供之至少一種γ分泌酶抑制劑(例如，BMS-986405)及一或多種相容性及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。於此背景下，術語「醫藥上可接受」意指由聯邦或州政府之管理機構批准或美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或用於動物，及更特定言之人類中之其他公認藥典中所列。術語「載劑」包括稀釋劑、佐劑(例如，弗氏(Freund’s)佐劑(完全及不完全))、賦形劑或媒劑，利用其投與治療劑。此等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似者。當醫藥組合物經靜脈內投與時，可使用水作為載劑。亦可採用鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液作為液體載劑，特定言之用於可注射溶液。適宜醫藥載劑之實例述於Martin, E.W., Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
於臨床實務中，本文中所提供之醫藥組合物或抗體結合物或γ分泌酶抑制劑可藉由此項技術中已知之任何途徑投與。示例性投與途徑包括(但不限於)吸入、動脈內、皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、鼻、非經腸、肺及皮膚途徑。於一些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物或抗體結合物係非經腸投與。
用於非經腸投與之組合物可為乳液或無菌溶液。非經腸組合物可包含(例如)丙二醇、聚乙二醇、植物油及可注射有機酯(例如，油酸乙酯)。此等組合物亦可含有潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及穩定劑。滅菌可以若干方法進行，例如，使用細菌過濾器，藉由輻射或藉由加熱。非經腸組合物亦可以無菌固體組合物之形式製備，可在使用時將其溶解於無菌水或任何其他可注射無菌介質中。
於一些實施例中，本文中所提供之組合物為醫藥組合物或單一單位劑型。本文中所提供之醫藥組合物及單一單位劑型包含預防上或治療上有效量之一或多種預防性或治療性抗體結合物。
該醫藥組合物可包含一或多種醫藥賦形劑。可使用任何適宜醫藥賦形劑，及一般技術者能選擇適宜醫藥賦形劑。適宜賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、甘醇、水、乙醇及類似者。特定賦形劑是否適用於併入醫藥組合物或劑型中取決於此項技術中熟知之各種因素，包括(但不限於)向個體投與劑型之方式及劑型中之特定抗體。若所需，則組合物或單一單位劑型亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。因此，以下所提供之醫藥賦形劑意欲係說明性，且非限制性。另外醫藥賦形劑包括(例如) Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等人(編輯)第6版(2009)中所述之彼等，其全文係以引用的方式併入。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含消泡劑。可使用任何適宜消泡劑。於一些態樣中，該消泡劑選自醇、醚、油、蠟、聚矽氧、表面活性劑及其組合。於一些態樣中，該消泡劑選自礦物油、植物油、伸乙基雙硬脂醯胺、石蠟、酯蠟、脂肪醇蠟、長鏈脂肪醇、脂肪酸皂、脂肪酸酯、矽醇、氟矽酮、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚二甲基矽氧烷-二氧化矽、醚、辛醇(octyl alcohol/capryl alcohol)、脫水山梨糖醇三油酸酯、乙醇、2-乙基-己醇、二甲聚矽氧烷、油醇、西甲矽油(simethicone)及其組合。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含共溶劑。共溶劑之說明性實例包括乙醇、聚(乙)二醇、丁二醇、二甲基乙醯胺、甘油及丙二醇。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含緩衝劑。緩衝劑之說明性實例包括乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、氫氧化物、二乙醇胺、單乙醇胺、甘胺酸、甲硫胺酸、瓜爾膠及麩胺酸單鈉。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含載劑或填料。載劑或填料之說明性實例包括乳糖、麥芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、殼聚糖、硬脂酸、黃原膠及瓜爾膠。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含表面活性劑。表面活性劑之說明性實例包括 d-α生育酚、苯紮氯銨、苄索氯銨、西曲溴銨(cetrimide)、氯化鯨蠟基吡啶、多庫酯鈉、山崳酸甘油酯、單油酸甘油酯、月桂酸、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、肉豆蔻醇、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇酯及維生素E聚乙烯(甘醇)琥珀酸酯。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含抗結塊劑。抗結塊劑之說明性實例包括磷酸鈣(三元)、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素及氧化鎂。
可用於醫藥組合物中之其他賦形劑包括(例如)白蛋白、抗氧化劑、抗細菌劑、抗真菌劑、生物可吸收聚合物、螯合劑、控制釋放劑、稀釋劑、分散劑、溶解增強劑、乳化劑、膠凝劑、軟膏基、滲透增強劑、防腐劑、增溶劑、溶劑、穩定劑及糖。此等劑各者之特定實例述於(例如) Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等人(編輯)第6版(2009), The Pharmaceutical Press中，其全文係以引用的方式併入。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含溶劑。於一些態樣中，該溶劑為鹽水溶液，諸如無菌等滲鹽水溶液或右旋糖溶液。於一些態樣中，該溶劑為注射用水。
於一些實施例中，該等醫藥組合物係呈微粒形式，諸如微小粒子或奈米粒子。微小粒子及奈米粒子可自任何適宜材料(諸如聚合物或脂質)形成。於一些態樣中，該等微小粒子或奈米粒子為膠束、脂質體或聚合物囊泡。
本文中進一步提供包含抗體結合物之無水醫藥組合物及劑型，因為於一些實施例中，水可促進一些抗體之降解。
本文中所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分成分及低水分或低濕度條件製備。若期望在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質上接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分之醫藥組合物及劑型可係無水。
可製備及儲存無水醫藥組合物使得維持其無水性質。因此，可使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物使得其可包含於適宜調配套組中。適宜封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼包裝及帶包裝。
本文中所提供之無乳糖組合物可包含此項技術中熟知及例如美國藥典(USP) SP (XXI)/NF (XVI)中所列之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物包含醫藥上相容及醫藥上可接受之量之活性成分、黏合劑/填料及潤滑劑。示例性無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預凝膠澱粉及硬脂酸鎂。
亦提供包含一或多種賦形劑之醫藥組合物及劑型，該等賦形劑降低抗體或抗體-結合物分解之速率。本文中稱作「穩定劑」之此等賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑，諸如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。 12.1. 非 經腸劑型
於某些實施例中，提供非經腸劑型。非經腸劑型可藉由各種途徑，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括團式注射)、肌肉內及動脈內向個體投與。因為其投與通常繞過個體對污染物之天然防禦，所以非經腸劑型通常係無菌或在向個體投與之前能被滅菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)準備注射之溶液、準備待溶解或懸浮於注射用醫藥上可接受之媒劑中之乾燥產品、準備注射之懸浮液及乳液。
可用於提供非經腸劑型之適宜媒劑為熟習此項技術者熟知。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏(Ringer’s)注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液、及乳酸鹽林格氏注射液；水可混溶媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
亦可將增加本文中所揭示之抗體中之一或多者之溶解度的賦形劑併入非經腸劑型。 12.2. 劑量 及單位劑型
於人類治療中，醫生將根據預防性或治癒性治療及根據特定針對待治療之個體之年齡、體重、狀況及其他因素確定其認為最適宜之劑量學。
於某些實施例中，本文中所提供之組合物為醫藥組合物或單一單位劑型。本文中所提供之醫藥組合物及單一單位劑型包含預防上或治療上有效量之一或多種預防性或治療性抗體。
於預防或治療病症或其一或多種症狀中有效之抗體結合物、γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)或組合物之量將隨著疾病或病狀之性質及嚴重度及投與抗體之途徑變化。頻率及劑量亦根據特定針對各個體之因素取決於所投與之特定療法(例如，治療或預防劑)、病症、疾病或病狀之嚴重度、投與途徑以及個體之年齡、體重、反應及過去醫療史變化。有效劑量可自源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
於某些實施例中，抗體結合物、γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)或組合物之示例性劑量包含毫克或微克量之抗體/公斤個體或樣品重量(例如，約10微克/公斤至約50毫克/公斤、約100微克/公斤至約25毫克/公斤、或約100微克/公斤至約10毫克/公斤)。於某些實施例中，基於抗體之重量計，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物之劑量為0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5 mg/kg、5.1 mg/kg、5.2 mg/kg、5.3 mg/kg、5.4 mg/kg、5.5 mg/kg、5.6 mg/kg、5.7 mg/kg、5.8 mg/kg、5.9 mg/kg、6 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.1 mg/kg、7.2 mg/kg、7.3 mg/kg、7.4 mg/kg、7.5 mg/kg、7.6 mg/kg、7.7 mg/kg、7.8 mg/kg、7.9 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、10 mg/kg、10.25 mg/kg、10.5 mg/kg、10.75 mg/kg、11.0 mg/kg、11.25 mg/kg、11.5 mg/kg、11.75 mg/kg、12.0 mg/kg、12.25 mg/kg、12.5 mg/kg、12.75 mg/kg、13.0 mg/kg、13.25 mg/kg、13.5 mg/kg、13.75 mg/kg、14.0 mg/kg、14.25 mg/kg、14.5 mg/kg、14.75 mg/kg、或15 mg/kg或更多個體之體重。於某些實施例中，基於抗體之重量計，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物之劑量為約0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5 mg/kg、5.1 mg/kg、5.2 mg/kg、5.3 mg/kg、5.4 mg/kg、5.5 mg/kg、5.6 mg/kg、5.7 mg/kg、5.8 mg/kg、5.9 mg/kg、6 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.1 mg/kg、7.2 mg/kg、7.3 mg/kg、7.4 mg/kg、7.5 mg/kg、7.6 mg/kg、7.7 mg/kg、7.8 mg/kg、7.9 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、10 mg/kg、10.25 mg/kg、10.5 mg/kg、10.75 mg/kg、11.0 mg/kg、11.25 mg/kg、11.5 mg/kg、11.75 mg/kg、12.0 mg/kg、12.25 mg/kg、12.5 mg/kg、12.75 mg/kg、13.0 mg/kg、13.25 mg/kg、13.5 mg/kg、13.75 mg/kg、14.0 mg/kg、14.25 mg/kg、14.5 mg/kg、14.75 mg/kg、或15 mg/kg或更多個體之體重。於另一實施例中，基於抗體之重量計，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物之劑量為約0.1 mg/kg至15 mg/kg、0.1 mg/kg至14 mg/kg、0.1 mg/kg至13 mg/kg、0.1 mg/kg至12 mg/kg、0.1 mg/kg至11 mg/kg、0.1 mg/kg至10 mg/kg、0.1 mg/kg至9 mg/kg、0.1 mg/kg至8 mg/kg、0.1 mg/kg至7 mg/kg、0.1 mg/kg至6 mg/kg、0.1 mg/kg至5 mg/kg、0.1 mg/kg至4 mg/kg、0.1 mg/kg至3 mg/kg、0.1 mg/kg至2 mg/kg、0.1 mg/kg至1.0 mg/kg、0.1 mg/kg至0.5 mg/kg、0.3 mg/kg至15 mg/kg、0.3 mg/kg至14 mg/kg、0.3 mg/kg至13 mg/kg、0.3 mg/kg至12 mg/kg、0.3 mg/kg至11 mg/kg、0.3 mg/kg至10 mg/kg、0.3 mg/kg至9 mg/kg、0.3 mg/kg至8 mg/kg、0.3 mg/kg至7 mg/kg、0.3 mg/kg至6 mg/kg、0.3 mg/kg至5 mg/kg、0.3 mg/kg至4 mg/kg、0.3 mg/kg至3 mg/kg、0.3 mg/kg至2 mg/kg、0.3 mg/kg至1.0 mg/kg、1.0 mg/kg至15 mg/kg、1.0 mg/kg至14 mg/kg、1.0 mg/kg至13 mg/kg、1.0 mg/kg至12 mg/kg、1.0 mg/kg至11 mg/kg、1.0 mg/kg至10 mg/kg、1.0 mg/kg至9 mg/kg、1.0 mg/kg至8 mg/kg、1.0 mg/kg至7 mg/kg、1.0 mg/kg至6 mg/kg、1.0 mg/kg至5 mg/kg、1.0 mg/kg至4 mg/kg、1.0 mg/kg至3 mg/kg、1.0 mg/kg至2 mg/kg、3.0 mg/kg至15 mg/kg、3.0 mg/kg至14 mg/kg、3.0 mg/kg至13 mg/kg、3.0 mg/kg至12 mg/kg、3.0 mg/kg至11 mg/kg、3.0 mg/kg至10 mg/kg、3.0 mg/kg至9 mg/kg、3.0 mg/kg至8 mg/kg、3.0 mg/kg至7 mg/kg、3.0 mg/kg至6 mg/kg、3.0 mg/kg至5 mg/kg、或3.0 mg/kg至4 mg/kg。
於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物或組合物之劑量為0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10 mg、15 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、150 mg、或200 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物或組合物之劑量為約0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10 mg、15 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、150 mg、或200 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物或組合物之劑量為約300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物或組合物之劑量為0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至7.5 mg、0.1 mg至5 mg、0.1至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25至15 mg、0.25至12 mg、0.25至10 mg、0.25 mg至7.5 mg、0.25 mg至5 mg、0.25 mg至2.5 mg、0.5 mg至20 mg、0.5至15 mg、0.5至12 mg、0.5至10 mg、0.5 mg至7.5 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至7.5 mg、1 mg至5 mg、或1 mg至2.5 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物或組合物之劑量為0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至7.5 mg、0.1 mg至5 mg、0.1至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25至15 mg、0.25至12 mg、0.25至10 mg、0.25 mg至7.5 mg、0.25 mg至5 mg、0.25 mg至2.5 mg、0.5 mg至20 mg、0.5至15 mg、0.5至12 mg、0.5至10 mg、0.5 mg至7.5 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至7.5 mg、1 mg至5 mg、或1 mg至2.5 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物或組合物之劑量為約0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至7.5 mg、0.1 mg至5 mg、0.1至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25至15 mg、0.25至12 mg、0.25至10 mg、0.25 mg至7.5 mg、0.25 mg至5 mg、0.25 mg至2.5 mg、0.5 mg至20 mg、0.5至15 mg、0.5至12 mg、0.5至10 mg、0.5 mg至7.5 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至7.5 mg、1 mg至5 mg、或1 mg至2.5 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之抗體結合物或組合物之劑量為約10 mg至1000 mg、10 mg至900 mg、10 mg至800 mg、10 mg至700 mg、10 mg至600 mg、10 mg至500 mg、10 mg至400 mg、10 mg至300 mg、10 mg至200 mg、10 mg至100 mg、15 mg至1000 mg、15 mg至900 mg、15 mg至800 mg、15 mg至700 mg、15 mg至600 mg、15 mg至500 mg、15 mg至400 mg、15 mg至300 mg、15 mg至200 mg、或15 mg至100 mg。
於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(例如，BMS-986405)之劑量為10 mg、15 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(例如，BMS-986405)之劑量為約10 mg、15 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(例如，BMS-986405)之劑量為10 mg至50 mg、10 mg至45 mg、10 mg至40 mg、10 mg至35 mg、10 mg至30 mg、10 mg至25 mg、10 mg至20 mg、10 mg至15 mg、20 mg至50 mg、20 mg至45 mg、20 mg至40 mg、20 mg至35 mg、20 mg至30 mg、或20 mg至25 mg。於另一實施例中，為預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀所投與之本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(例如，BMS-986405)之劑量為約10 mg至50 mg、10 mg至45 mg、10 mg至40 mg、10 mg至35 mg、10 mg至30 mg、10 mg至25 mg、10 mg至20 mg、10 mg至15 mg、20 mg至50 mg、20 mg至45 mg、20 mg至40 mg、20 mg至35 mg、20 mg至30 mg、或20 mg至25 mg。
劑量可根據適宜時程表，例如，每週一次、兩次、三次或四次投與。於某些實施例中，劑量可每三週一次或每四週一次投與。於一些情況下，使用本文中所揭示範圍外之抗體結合物或γ分泌酶抑制劑(GSI)之劑量可係必要，如對一般技術者顯然。此外，應注意，臨床醫生或治療醫生將結合個體反應知道如何及何時中斷、調整或終止療法。
不同治療上有效量可適用於不同疾病及病狀，如由一般技術者容易知曉。相似地，足以預防、管理、治療或改善此等病症，但是不足以造成或足以降低與本文中所提供之抗體相關聯之不良效應的量亦由本文中所述劑量及劑量頻率時程表包含。另外，當向個體投與本文中所提供之組合物之多個劑量時，並非所有劑量需要相同。例如，可增加向個體投與之劑量以提高組合物之預防或治療效應或可將其減少以降低特定個體正在經歷之一或多種副作用。
於某些實施例中，治療或預防可利用本文中所提供之抗體結合物、γ分泌酶抑制劑(GSI)或組合物之一或多個負載劑量啟動，接著一或多個維持劑量。
於某些實施例中，可投與本文中所提供之抗體結合物、γ分泌酶抑制劑或組合物之劑量以達成本文中所提供之抗體、γ分泌酶抑制劑(GSI)或組合物於個體之血液或血清中之穩態濃度。該穩態濃度可藉由量測根據對熟習者可得之技術測定或可基於個體之物理特徵，諸如身高、體重及年齡。
於某些實施例中，可重複相同組合物之投與及可將該等投與分隔開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。於其他實施例中，可重複相同預防或治療劑之投與及可將該投與分隔開至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可在投與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之前(例如，就在…之前)、同時或之後(例如，之後不久)投與。於某些實施例中，本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可在投與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之前30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時投與。於某些實施例中，本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可在投與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天投與。於某些實施例中，本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可在投與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之前1週、2週、3週或4週投與。於某些實施例中，本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可在投與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405) 30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時後投與。於某些實施例中，本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可在投與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405) 1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天後投與。於某些實施例中，本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可在投與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405) 1週、2週、3週或4週後投與。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物(例如，結合物4)之有效量及在21天週期期間每週三次向個體投與BMS-986405之有效量。於某些實施例中，向空腹個體投與抗體結合物(例如，結合物4)之有效量及γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之有效量。於某些實施例中，向空腹個體投與抗體結合物(例如，結合物4)之有效量。於某些實施例中，向空腹個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之有效量。於某些實施例中，向飽腹個體投與抗體結合物(例如，結合物4)之有效量及γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之有效量。於某些實施例中，向飽腹個體投與抗體結合物(例如，結合物4)之有效量。於某些實施例中，向飽腹個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之有效量。
於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物(例如，結合物4)及一週三次(例如，第1天、第3天、第5天、第8天、第10天、第12天、第15天、第17天及第19天)向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物(例如，結合物4)，其中每三週為21天週期(例如，在此期間向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405))。於某些實施例中，在21天週期之第一天(第1天)向個體投與抗體結合物(例如，結合物4)。於某些實施例中，在各21天週期之第一天(第1天)向個體投與抗體結合物(例如，結合物4)。於某些實施例中，該21天週期發生一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或十五次。於某些實施例中，在21天週期之第一天(第1天)向個體投與抗體結合物之有效量，且其中該有效量之該抗體結合物為0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.25 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.5 mg/kg或6.7 mg/kg。於某些實施例中，在21天週期之第1天、第3天、第5天、第8天、第10天、第12天、第15天、第17天及第19天向個體投與有效量之BMS-986405。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中該抗體結合物之量為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg個體之體重及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約0.3 mg/kg，及一週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約0.6 mg/kg，及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物，其中該抗體結合物之量為約0.3 mg/kg，及在21天週期期間每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約1.25 mg/kg，及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約2.0 mg/kg，及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約3.0 mg/kg，及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約4.5 mg/kg，及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約6.7 mg/kg，及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，在21天週期期間每三週一次向個體投與抗體結合物，其中所投與之抗體結合物之量為約10.0 mg/kg，及每週三次向個體投與γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)，其中該γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為約25 mg。於某些實施例中，所投與之抗體結合物之量為有效量。於某些實施例中，所投與之抗體結合物之量為有效量，其中該有效量為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg個體之體重。於某些實施例中，所投與之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為有效量。於某些實施例中，所投與之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為有效量，其中該有效量為10 mg、15 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg。於某些實施例中，所投與之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之量為有效量，其中該有效量為25 mg。
於某些實施例中，其中該抗體結合物作為單藥療法投與，每三週一次向個體投與抗體結合物。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg個體之體重。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約0.3 mg/kg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約0.6 mg/kg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約1.25 mg/kg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約2.0 mg/kg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約3.0 mg/kg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約4.5 mg/kg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約6.7 mg/kg。於某些實施例中，每三週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約10.0 mg/kg。於某些實施例中，所投與之抗體結合物之量為有效量。於某些實施例中，所投與之抗體結合物之量為有效量，其中該有效量為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg個體之體重。
於某些實施例中，其中該抗體結合物作為單藥療法投與，每四週一次向個體投與抗體結合物。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg個體之體重。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約0.3 mg/kg。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約0.6 mg/kg。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約1.25 mg/kg。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約2.0 mg/kg。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約3.0 mg/kg。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約4.5 mg/kg。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約6.7 mg/kg。於某些實施例中，每四週一次向個體投與抗體結合物及所投與之抗體結合物之量為約10.0 mg/kg。於某些實施例中，所投與之抗體結合物之量為有效量。於某些實施例中，所投與之抗體結合物之量為有效量，其中該有效量為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg個體之體重。 12.3. 另外組合療法及調配物
本文中所揭示之抗體結合物(例如，結合物4)可作為單藥療法或與如本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)組合投與。於包括使用BCMA之抗體之結合物與γ分泌酶抑制劑(GSI)組合之某些實施例中，可使用一或多種另外治療劑作為本文中所提供之組合物、治療調配物及治療方法之一部分。於某些實施例中，與γ分泌酶抑制劑(GSI)組合使用之BCMA之抗體之結合物可與本文中所揭示之一或多種化療劑組合使用，且該等治療方法包括向有需要的個體投與此等組合。化療劑之實例包括(但不限於)苯達莫司汀(Bendamustine) (TREANDA®，Cephalon)、維奈托克(Venetoclax) (VENCLEXTA®, Abbvie, Genentech)、地諾單抗(Denosumab) (XGEVA®, Amgen；PROLIA®, Amgen)、卡非佐米(Carfilzomib) (KYPROLIS®, Amgen)、伊沙佐米(Ixazomib) (NINLARO®, Takeda)、埃羅替尼(Erlotinib) (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib) (VELCADE®, Millennium Pharm.)、氟維司群(Fulvestrant) (FASLODEX®, AstraZeneca)、Sutent (SU11248, Pfizer)、來曲唑(Letrozole) (FEMARA®, Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate) (GLEEVEC®, Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、奧沙利鉑(Oxaliplatin) (Eloxatin®, Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE®, Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafarnib) (SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib) (BAY43-9006, Bayer Labs)及吉非替尼(Gefitinib) (IRESSA®, AstraZeneca)、AG1478、AG1571 (SU 5271；Sugen)；烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及烏多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓撲替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利司他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (特定言之念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法崙(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其鉤端黴素(uncialamycin)、γ卡奇黴素及ω卡奇黴素(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)；達尼黴素(dynemicin)，包括達尼黴素A；二膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)髮色圖及相關色蛋白烯二炔抗生素髮色圖)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、卡米諾黴素(caminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星(doxorubicin))、嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、埃柔比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、馬賽黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素 C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、紫黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎拉黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝劑，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如地諾喋呤(denopterin)、胺甲喋呤、普拉特鏈黴菌(pladienolide) B、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamniprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷、多西氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(folinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地佛胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依法磷酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西左呋喃(sizofuran)；螺鍺；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、維拉庫林(verracurin) A、漆斑菌素(roridin) A及蛇形菌素(anguidine))；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌血生(pipobroman)；加息托星(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷類(taxoid)，例如，TAXOL® (紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (不含Cremophor)、紫杉醇之經鉑工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多西他賽(doxetaxel)；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾萬龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤；卡培他濱(capecitabine) (XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇(retinoid)，諸如視黃酸；及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸及衍生物。
於某些實施例中，提供包括與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI)組合使用之抗體結合物中之任一者組合一或多種PD-1或PD-L1抑制劑的組合物、治療性調配物及治療方法或用途，且該等治療方法包括向有需要的個體投與此等組合。於一些實施例中，該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑包括PD-1或PD-L1路徑之小分子阻斷劑。於一些實施例中，該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑包括抑制PD-1或PD-L1活性之抗體。於一些實施例中，該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑選自由以下組成之群：CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301及AUNP12。於一些實施例中，該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑選自由以下組成之群：阿維單抗(avelumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、AMP-224 (GlaxoSmithKline)、MEDI0680/AMP-514 (AstraZeneca)、PDR001 (Novartis)、西米普利單抗(cemiplimab)、TSR-042 (Tesaro, GlaxoSmithKline)、替雷利珠單抗(Tizlelizumab)/BGB-A317 (Beigene)、CK-301 (Checkpoint Therapeutics)、BMS-936559 (Bristol-Meyers Squibb)、西米普利單抗(Regeneron)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、傑諾單抗(genolimzumab)及A167 (Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical)。於一些實施例中，該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑選自由以下組成之群：MGA012 (Incyte/MacroGenics)、PF-06801591 (Pfizer/Merck KGaA)、LY3300054 (Eli Lilly)、FAZ053 (Novartis)、PD-11 (Novartis)、CX-072 (CytomX)、BGB-A333 (Beigene)、BI 754091 (Boehringer Ingelheim)、JNJ-63723283 (Johnson and Johnson/Jannsen)、AGEN2034 (Agenus)、CA-327 (Curis)、CX-188 (CytomX)、STI-A1110 (Servier)、JTX-4014 (Jounce)、AM0001 (Armo Biosciences, Eli Lilly)、CBT-502 (CBT Pharmaceuticals)、FS118 (F-Star/Merck KGaA)、XmAb20717 (Xencor)、XmAb23104 (Xencor)、AB122 (Arcus Biosciences)、KY1003 (Kymab)、RXI-762 (RXi)。於一些實施例中，該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑選自由以下組成之群：PRS-332 (Pieris Pharmaceuticals)、ALPN-202 (Alpine Immune Science)、TSR-075 (Tesaro/Anaptys Bio)、MCLA-145 (Merus)、MGD013 (Macrogenics)、MGD019 (Macrogenics)、RO7121661 (Hoffman-La Roche)、LY3415244 (Eli Lilly)。於一些實施例中，該一或多種PD-1或PD-L1抑制劑選自例如WO 2016/077397、WO 2018/156777及2018年5月23日申請之國際申請案第PCT/US2013/034213號中所述之抗PD1單特異性或雙特異性抗體。
於某些實施例中，提供包括與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI)組合使用之抗體結合物中之任一者組合一或多種LAG3抑制劑的組合物、治療性調配物及治療方法或用途，且該等治療方法包括向有需要的個體投與此等組合。於一些實施例中，該一或多種LAG3抑制劑包括LAG3路徑之小分子阻斷劑。於一些實施例中，該一或多種LAG3抑制劑包括抑制LAG3活性之抗體。於一些實施例中，該一或多種LAG3抑制劑選自由以下組成之群：IMP321 (Eftilagimod alpha, Immutep)、瑞拉利單抗(relatilimab) (Brisol-Myers Squibb)、LAG525 (Novartis)、MK4280 (Merck)、BI 754111 (Boehringer Ingelheim)、REGN3767 (Regeneron/Sanofi)、Sym022 (Symphogen)及TSR-033 (Tesaro/GSK)。
於某些實施例中，提供包括與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI)組合使用之抗體結合物中之任一者組合一或多種TIM3抑制劑的組合物、治療性調配物及治療方法或用途，且該等治療方法包括向有需要的個體投與此等組合。於一些實施例中，該一或多種TIM3抑制劑包括TIM3路徑之小分子阻斷劑。於一些實施例中，該一或多種TIM3抑制劑包括抑制TIM3活性之抗體。於一些實施例中，該一或多種TIM3抑制劑選自由以下組成之群：TSR-022 (Tesaro)、LY3321367 (Eli Lilly)、Sym023 (Symphogen)及MBG453 (Novartis)。
於某些實施例中，提供包括與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI)組合使用之抗體結合物中之任一者組合一或多種CD73抑制劑的組合物、治療性調配物及治療方法或用途，且該等治療方法包括向有需要的個體投與此等組合。於一些實施例中，該一或多種CD73抑制劑包括CD73路徑之小分子阻斷劑。於一些實施例中，該一或多種CD73抑制劑包括抑制CD73活性之抗體。於一些實施例中，該一或多種CD73抑制劑選自由以下組成之群：MEDI9447 (Medimmune)、AB680 (Arcus)及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)。
於某些實施例中，提供包括與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI)組合使用之抗體結合物中之任一者組合一或多種CD39抑制劑的組合物、治療性調配物及治療方法或用途，且該等治療方法包括向有需要的個體投與此等組合。於一些實施例中，該一或多種CD39抑制劑包括CD39路徑之小分子阻斷劑。於一些實施例中，該一或多種CD39抑制劑包括抑制CD39活性之抗體。於一些實施例中，該一或多種CD39抑制劑選自由以下組成之群：CPI-444 (Corvus)、PBF-509 (Pablobio, Novartis)、MK-3814 (Merck)及AZD4635 (AstraZeneca)。
於某些實施例中，與本文中所提供之γ分泌酶抑制劑(GSI)組合使用之抗體結合物與VELCADE® (硼替佐米)、KYPROLIS® (卡非佐米)、NINLARO® (伊沙佐米)組合投與。於某些實施例中，本文中所提供之抗體結合物與FARYDAK® (帕比司他(panobinostat))組合投與。於某些實施例中，本文中所提供之抗體結合物與DARZALEX® (達雷木單抗(daratumumab))組合投與。於某些實施例中，本文中所提供之抗體結合物與EMPLICITI® (埃羅妥珠單抗(elotuzumab))組合投與。於某些實施例中，本文中所提供之抗體結合物與AREDIA® (帕米膦酸鹽(pamidronate))或ZOMETA® (唑來膦酸(zolendronic acid))組合投與。於某些實施例中，本文中所提供之抗體結合物與XGEVA® (地諾單抗)或PROLIA® (地諾單抗)組合投與。
與本文中所揭示之抗體結合物組合投與之劑可剛好在投與抗體結合物之前、與其同時或在投與抗體結合物後不久投與。於某些實施例中，本文中所提供之抗體結合物按照第一給藥時程表投與，及一或多種第二劑按照其自身給藥時程表投與。出於本發明之目的，認為此等投與方案為投與抗體結合物「組合」另外治療活性組分。實施例包括醫藥組合物，其中本文中所揭示之抗體結合物與本文中所揭示之化療劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑中之一或多者經共同調配。 13. 治療性應用
針對治療性應用，以醫藥上可接受之劑型(諸如此項技術中已知之彼等及以上所討論之彼等)向哺乳動物(一般人類)投與本發明之抗體結合物及γ分泌酶抑制劑(GSI)。例如，可呈團式經靜脈內或藉由歷時一段時間之連續輸注，藉由肌肉內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內或腫瘤內途徑向人類投與抗體結合物及γ分泌酶抑制劑，例如BMS-986405。抗體結合物及γ分泌酶抑制劑(GSI)亦藉由癌周圍、病竈內或病竈周圍途徑適宜投與，以發揮局部以及全身治療效應。腹膜內途徑可(例如)於治療卵巢癌中特別有用。於某些實施例中，抗體結合物係經靜脈內投與及GS1 (例如BMS-986405)係經口投與，例如以膠囊形式。
於某些實施例中，抗體結合物可藉由歷時至少60分鐘輸注投與。於某些實施例中，抗體結合物可藉由歷時至少50分鐘輸注投與。於某些實施例中，抗體結合物可藉由歷時至少40分鐘輸注投與。於某些實施例中，抗體結合物可藉由歷時至少30分鐘輸注投與。於某些實施例中，抗體結合物可藉由歷時至少20分鐘輸注投與。於某些實施例中，抗體結合物可藉由輸注投與，其中前兩次輸注歷時至少60分鐘投與及後續輸注歷時至少30分鐘投與。
本文中所提供之抗體結合物及γ分泌酶抑制劑可用於治療涉及BCMA之任何疾病或病狀。於一些實施例中，該疾病或病狀為可藉由BCMA之過度表現診斷之疾病或病狀。於一些實施例中，該疾病或病狀為可自利用抗BCMA抗體及/或γ分泌酶抑制劑(GSI)治療受益之疾病或病狀。於一些實施例中，該疾病或病狀為癌症。於一些實施例中，該疾病或病狀為白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
任何適宜癌症可利用本文中所提供之抗體結合物及γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合來治療。說明性適宜癌症包括(例如)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、腦瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、支氣管腫瘤、未知原發起源的癌、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、導管癌、胚芽腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、溴神經母細胞瘤、纖維性組織細胞瘤、尤因氏(Ewing)肉瘤、眼癌、生殖細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸間質瘤、妊娠滋養細胞疾病、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、組織球增生症、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、腎癌、蘭格罕(Langerhans)細胞組織球增生症、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、原位小葉癌、肺癌、巨球蛋白血症、惡性纖維性組織細胞瘤、黑色素瘤、Merkel細胞癌、間皮瘤、具有涉及 NUT基因之隱匿性原發性中線束癌之轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌腺瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳頭瘤病、副神經節瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、塞紮裏(Sezary)症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、脊髓瘤、胃癌、T-細胞淋巴瘤、畸胎瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏(Wilms)瘤。
於一些實施例中，待利用本文中所提供之抗體結合物及γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合治療之疾病為胃癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、前列腺癌、乳癌、頭頸癌、腦癌、肝癌、胰癌、間皮瘤及/或上皮起源之癌症。於特定實施例中，該疾病為結腸直腸癌。於一些實施例中，該疾病為卵巢癌。於一些實施例中，該疾病為乳癌。於一些實施例中，該疾病為肺癌。於一些實施例中，該疾病為頭頸癌。於一些實施例中，該疾病為腎細胞癌。於一些實施例中，該疾病為腦癌。於一些實施例中，該疾病為子宮內膜癌。
於某些實施例中，待利用本文中所提供之抗體結合物及γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合治療之疾病為多發性骨髓瘤。於特定實施例中，根據國際分期系統或修訂之國際分期系統，該多發性骨髓瘤為I期、II期或III期。於某些實施例中，該多發性骨髓瘤為經新診斷之多發性骨髓瘤。於其他實施例中，該多發性骨髓瘤為復發或難治性多發性骨髓瘤。
在國際分期系統(ISS)下，多發性骨髓瘤之階段係如下：I期：血清β-2微球蛋白＜ 3.5 mg/L且血清白蛋白≥ 3.5 g/dL；II期：非I期或III期；III期：血清β-2微球蛋白≥ 5.5 mg/L。在修訂之國際分期系統(R-ISS)下，多發性骨髓瘤之階段係如下：I期：ISS I期及藉由螢光原位雜交(FISH)之標準風險染色體異常(即，非高風險)及處於或低於正常值上限之血清乳酸脫氫酶(LDH)含量；II期：非R-ISS I期或III期；III期：ISS III期及藉由FISH之高風險染色體異常(例如，存在del(17p)及/或轉位t(4;14)及/或t(14;16))或高於正常值上限之血清LDH含量。
多發性骨髓瘤亦可使用Durie-Salmon系統分期。在此系統下，將多發性骨髓瘤分類為I、II或III (1、2或3)期。將各期進一步分成A或B，取決於腎功能是否受影響，其中B類別指示顯著腎損傷。I期：患者不顯示症狀；然而，若癌症已影響腎功能，則預後可更惡化，不管階段如何。I期之特徵因素包括：紅血球之數目係於正常範圍內或稍微低於正常範圍；血液中正常量之鈣；血液或尿液中低含量之M蛋白；M蛋白針對IgG ＜5 g/dL；針對IgA ＜3 g/dL；針對尿液輕鏈＜4 g/24 h；及/或無基於x-射線之骨損傷或僅1個骨病變係可見。II期：在II期更多癌細胞存在於身體內，及若腎功能受影響，則預後惡化，不管階段如何。II期之標準經定義為既不適合I期亦不適合III期之彼等。III期：在III期許多癌細胞存在於身體內。此階段之特徵因素包括：貧血，其中血紅蛋白＜8.5 g/dL；血鈣過多；晚期骨損傷(3或更多個骨病變)；血液或尿液中高含量之M蛋白；及/或M蛋白針對IgG ＞7 g/dL；針對IgA ＞5 g/dL；針對尿液輕鏈＞12 g/24 h。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為≥ 18歲之人類男性或人類女性。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有多發性骨髓瘤伴復發及難治性疾病史之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有多發性骨髓瘤伴復發及難治性疾病史之人類，其中該多發性骨髓瘤伴復發及難治性疾病對向個體投與之最新抗骨髓瘤療法不反應(例如，無法獲得最小反應(MR)或更佳)或其中該個體在向個體投與之最新抗骨髓瘤療法之最後劑量時或60天內具有登記在案的疾病進展。於特定實施例中，向個體投與之最新抗骨髓瘤療法為CAR T-細胞療法。於特定實施例中，向個體投與之最新抗骨髓瘤療法為CAR T-細胞療法及該個體患有對CAR T-細胞療法不反應(例如，無法獲得最小反應(MR)或更佳)之疾病或其中該個體於CAR T細胞輸注後超過60天具有登記在案的疾病進展。
於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受至少一(1)種、兩(2)種或三(3)先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受三(3)種先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受兩(2)種先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受一(1)種先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於某些實施例中，多發性骨髓瘤治療方案包含至少兩(2)個連續治療週期。例如，多發性骨髓瘤治療方案可包含兩(2)個、三(3)個、四(4)個、五(5)個、六(6)個、七(7)個或八(8)個連續治療週期。於一些實施例中，該等連續治療週期可係相同或可為不同治療。於特定實施例中，各治療方案具有至少兩(2)個連續治療週期。於特定實施例中，各治療方案具有兩(2)個連續治療週期。於特定實施例中，各治療方案具有少於2個連續治療週期，其中該個體具有進行性疾病(PD)作為對治療方案之最佳反應。於特定實施例中，利用或不利用造血幹細胞移植及利用或不利用維持療法之誘導為單一方案。於特定實施例中，該個體先前已接收(1)蛋白酶體抑制劑；(2)免疫調節劑；及(3)抗CD38抗體。於特定實施例中，該抗CD38抗體為達雷木單抗。於特定實施例中，該個體對利用復發及難治性MM之療法之先前治療失效及/或對其不耐受。
於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受至少一(1)種、兩(2)種或三(3)先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受三(3)種先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受兩(2)種先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為已接受一(1)種先前多發性骨髓瘤治療方案之人類。於特定實施例中，利用或不利用造血幹細胞移植及利用或不利用維持療法之誘導為單一方案。於特定實施例中，該個體先前已接收(1)免疫調節劑及/或蛋白酶體抑制劑；(2)抗CD38單藥療法或抗CD38組合方案；及自體幹細胞移植。於特定實施例中，該個體先前已接收(1)免疫調節劑及/或蛋白酶體抑制劑，其中該個體接受至少兩(2)個完整治療週期；(2)抗CD38單藥療法或抗CD38組合方案；及自體幹細胞移植。於特定實施例中，該免疫調節劑為來那度胺(lenalidomide)或泊馬度胺(pomalidomide)。於特定實施例中，該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。於特定實施例中，該抗CD38抗體為達雷木單抗。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為患有可量測疾病之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有藉由血清蛋白電泳(sPEP)測定之M-蛋白數量≥ 0.5 g/dL之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有藉由尿液蛋白質電泳(uPEP)測定之≥ 200 mg/24小時尿液收集之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有血清FLC含量＞ 100 mg/L (毫克/公升涉及之輕鏈)及不具有可檢測血清或尿液M-蛋白之個體之異常κ/λ比率之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有血清單株IgA含量≥ 0.50 g/dL之人類，其中該個體具有免疫球蛋白A類(IgA)骨髓瘤，其中該骨髓瘤藉由定量免疫球蛋白量測而測得。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有血清單株IgA含量≥ 0.50 g/dL之人類，其中該個體具有免疫球蛋白A類(IgA)骨髓瘤，其中該骨髓瘤可僅藉由定量免疫球蛋白量測而測得。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體同意連續骨髓抽吸及/或活組織檢查。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有0至1之ECOG PS之人類。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.0 x 10 9/L而無生長因子支援達7天之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.0 x 10 9/L而無生長因子支援達14天之人類，其中該個體已經投與乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有(1)血小板(plt) ≥ 75 x 10 9/L，其中該個體尚未接受輸注達7天，或(2) plt ≥ 50 x 10 9/L及骨髓(BM)漿細胞≥ 50%之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有正常限值內或透過補充可校正之鉀之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有天冬胺酸胺基轉移酶(AST/SGOT)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT/SGPT) ≤ 2.5 x正常值上限(ULN)之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有血清膽紅素≤ 1.5 x ULN之人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有≤ 2.0 x ULN之人類，其中該個體患有吉爾伯特氏(Gilbert’s)症候群。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有≤ 2.0 x ULN之人類，其中該個體患有登記在案之吉爾伯特氏症候群。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有使用Cockcroft-Gault方程式估計或自24小時尿液收集方法直接計算之≥ 60 mL/min之血清肌酐清除率的人類。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有國際標準比率(INR) ＜ 1.5 x ULN及活化之部分凝血活酶時間(APTT) ＜ 1.5 x ULN之人類。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有生育潛力之人類女性(FCBP)，其中(1)該個體未經歷子宮切除術或雙側卵巢切除術；或(2)該個體尚未自然絕經後至少24個連續月。於另外實施例中，該女性個體已承諾對異性接觸之真正禁慾或同意使用至少兩種有效避孕方法。於另外實施例中，該女性個體已承諾對異性接觸之真正禁慾或同意使用至少兩種有效避孕方法持續於結合物4之最後劑量後至多42天。於特定實施例中，該避孕方法為口服、可注射或可植入激素類避孕藥；輸卵管結紮；子宮內裝置；利用殺精劑屏障避孕；或切除輸精管之搭檔。於另外實施例中，該女性個體在接受結合物4之前具有兩次陰性妊娠測試。於特定實施例中，陰性妊娠測試為陰性血清妊娠測試，其中陰性血清妊娠測試之靈敏度為至少25 mIU/mL，或在治療之第1週期第-1天之前之72小時內，及於每個後續治療週期之第-1天之前之72小時內，陰性血清或尿液妊娠測試。於另外實施例中，該女性個體避免於結合物4之最後劑量42天後懷孕。於另外實施例中，該女性個體避免於BMS-986405之最後劑量3個月後懷孕。於另外實施例中，該女性個體同意持續進行妊娠測試。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為正在實踐真正禁慾或同意在與妊娠女性或FCBP性接觸期間使用避孕套之人類男性。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為正在實踐真正禁慾或同意在與妊娠女性或FCBP性接觸期間使用避孕套持續於結合物4停藥後至少42天及於BMS-986405之最後劑量後3個月之人類男性。於特定實施例中，該人類男性已經歷成功輸精管切除術。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為具有生育潛力之人類女性(FCBP)，其中(1)該個體未經歷子宮切除術或雙側卵巢切除術；或(2)該個體尚未自然絕經後達至少24個連續月。於另外實施例中，該女性個體已承諾對異性接觸之真正禁慾或同意使用至少兩種有效避孕方法。於另外實施例中，該女性個體已承諾對異性接觸之真正禁慾或同意使用至少兩種有效避孕方法持續於結合物4之最後劑量後至多220天及於BMS-986405之最後劑量後220天。於特定實施例中，該避孕方法為口服、可注射或可植入激素類避孕藥；輸卵管結紮；子宮內裝置；利用殺精劑屏障避孕；或切除輸精管之搭檔。於另外實施例中，該女性個體在接受結合物4之前具有兩次陰性妊娠測試。於特定實施例中，陰性妊娠測試為陰性血清妊娠測試，其中陰性血清妊娠測試之靈敏度為至少25 mIU/mL，或在治療之第1週期第-1天之前之72小時內，及於每個後續治療週期之第-1天之前之72小時內，陰性血清或尿液妊娠測試。於另外實施例中，該女性個體避免於結合物4之最後劑量220天後懷孕。於另外實施例中，該女性個體避免於BMS-986405之最後劑量220天後懷孕。於另外實施例中，該女性個體同意持續進行妊娠測試。
於以上實施例中之任一者中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為正在實踐真正禁慾或同意在與妊娠女性或FCBP性接觸期間使用避孕套之人類男性。於一些實施例中，根據本文中所提供之方法治療癌症之個體為正在實踐真正禁慾或同意在與妊娠女性或FCBP性接觸期間使用避孕套持續於結合物4停藥後至少130天及於BMS-986405之最後劑量後130天之人類男性。於特定實施例中，該人類男性已經歷成功輸精管切除術。 14. 親和力純化試劑
本文中所提供之抗體結合物可用作親和力純化劑。於此方法中，可使用此項技術中熟知方法將抗體結合物固定在固定相(諸如樹脂或濾紙)上。使經固定之抗體結合物與待純化之含有BCMA蛋白(或其片段)之樣品接觸，及之後將擔體用適宜溶劑洗滌，其將移除樣品中的實質上所有材料，除了結合至經固定抗體之BCMA蛋白以外。最後，將擔體用將自抗體釋放BCMA蛋白之另一適宜溶劑(諸如甘胺酸緩衝液pH 5.0)洗滌。 15. 套組
於一些實施例中，本文中所提供之抗BCMA抗體結合物(例如，結合物4)及γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之組合係以套組(即，預定量之試劑與用於進行程序之說明書之經封裝組合)之形式提供。於一些實施例中，該程序為診斷性分析。於其他實施例中，該程序為治療性程序。
於某些實施例中，本文中提供包含有效量之本文中所提供之抗體結合物中之任一者(例如，結合物4)及有效量之BMS-986405，及使用抗體結合物及BMS-986405之說明書之套組。於某些實施例中，本文中提供包含於分開容器中之有效量之本文中所提供之抗體結合物(例如，結合物4)及有效量之BMS-986405，及使用抗體結合物及BMS-986405之說明書之套組。於特定實施例中，該抗體結合物經凍乾。於另一特定實施例中，該套組進一步包含用於將經凍乾之抗體復水之流體。於一些實施例中，該套組進一步包含用於將抗BCMA抗體結合物復水之溶劑。
於某些實施例中，本文中提供包含本文中所提供之抗體結合物中之任一者(例如，結合物4)及BMS-986405，及使用抗體結合物及BMS-986405之說明書之套組。於特定實施例中，該抗體結合物係呈約10 mg至約1000 mg之量。於某些實施例中，BMS-986405為約25 mg。於某些實施例中，該套組包含包含抗體結合物及BMS-986405之一或多個容器。於某些實施例中，該抗體結合物及BMS-986405係於分開容器中。於某些實施例中，本文中提供包含於分開容器中之本文中所提供之抗體結合物(例如，結合物4)及BMS-986405，及使用抗體結合物及BMS-986405之說明書之套組。於特定實施例中，該抗體結合物經凍乾。於另一特定實施例中，該套組進一步包含用於將經凍乾之抗體復水之流體。於一些實施例中，該套組進一步包含用於將抗BCMA抗體結合物復水之溶劑。 16. 醫藥組合物
於一些實施例中，該抗BCMA抗體結合物係以醫藥組合物之形式提供。於一些實施例中，該GSI (例如，BMS-986405)係以醫藥組合物之形式提供。於一些實施例中，本文中提供包含抗BCMA抗體結合物及γ分泌酶抑制劑(GSI) (例如，BMS-986405)之醫藥組合物。於一些實施例中，該抗BCMA抗體結合物及GSI均向個體提供。 實例  實例1  抗BCMA抗體之產生  產生及噬菌體呈現選擇
噬菌體呈現係用於發現初始人類抗體前導2190-B01及2213-A06。抗體Fab庫係使用於經修飾之市售p3噬菌粒載體(Antibody Design Labs)中最佳化之經最佳化曲妥珠單抗(trastuzumab) Fab序列密碼子構建。簡言之，將噬菌粒載體修飾以作為C端p3融合蛋白表現Fab重鏈，及針對Fab呈現水平將調節區(起始密碼子、限制酶位點、周質前導序列)最佳化。使用標準重疊擴展PCR協定利用靶向重鏈互補決定區(CDR)之誘變引子構建庫。參見Heckman及Pease, Nat. Protoc., 2007, 2:924-932。將庫於經M13-K07感染之SS320大腸桿菌細胞中透過電穿孔營救。使用標準噬菌體呈現協定進行庫選擇。參見Rajan及Sidhu, Methods Enzymol., 2012, 502:3-23；Marks及Bradbury, Methods Mol Biol., 2004, 248:161-76。於多輪選擇後，將Fab重鏈池轉移至無細胞表現載體中用於表現為His6及FLAG標記之IgG1。 核糖體呈現選擇
核糖體呈現係用於發現初始人類抗體前導2137-A05及2137-C07。核糖體呈現亦用於親和力成熟2137-C07、2137-A05、2190-B01及2213-A06以產生尤其改良之衍生物2265。
抗體Fab庫係使用標準重疊擴展PCR協定利用靶向互補決定區(CDR)之誘變引子構建。參見Heckman及Pease，見上。新穎抗體之選擇係使用標準核糖體呈現協定進行。參見Hanes及Plückthun, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1997, 94:4937-4942。具體而言，基於Fab之核糖體呈現選擇係根據公開之協定進行。參見Stafford等人，2014, Protein Eng. Des. Sel.27:97-109；Dreier及Plückthun, 2011, Methods Mol Biol687:283-306。於多輪選擇後，使用標準分子生物技術將來自RT-PCR輸出之DNA選殖至經最佳化之載體中用於無細胞表現。參見Yin等人，2012, mAbs4:217-225。所有構築體經HIS-及FLAG-標記以流線型在篩選期間之純化及測試。
示例性抗體報告於表6中。抗體4在本文中亦被稱作「抗體2265-F02」。 表 6.藉由核糖體及噬菌體呈現產生之抗體
抗體 V H SEQ ID NO. V L SEQ ID NO.
4 2265-F02 13 曲妥珠單抗 14
實例2  抗體之初次篩選  抗體變異體之初次ELISA篩選
將藉由選擇工作流產生之抗體變異體之庫轉形至大腸桿菌中及在具有抗生素(卡那黴素(Kanamycin))之瓊脂板上生長。使個別群落於液體培養基(TB +抗生素卡那黴素)中生長，及用作經由滾環擴增(RCA)之DNA擴增之模板。然後將變異體於如所述之無細胞蛋白質合成反應中表現。參見Yin等人， mAbs, 2012, 4:217-225。簡言之，將無細胞提取物在RT (20℃)下用50 µM碘乙醯胺處理30分鐘及添加至含有無細胞組分(參見Cai等人， Biotechnol Prg, 2015, 3:823-831)、針對所關注之HC變異體10% (v/v) RCA DNA模板(約10 μg/mL DNA)及2.5 μg/mL曲妥珠單抗LC之預混料中。將60 μL無細胞(CF)反應物於96孔板中在振盪器上在650 rpm下在30℃下培育12小時。篩選400至1500個群落，取決於不同選擇活動之預測之多樣性。於合成後，將各反應1:200稀釋及藉由ELISA測試與人類或食蟹獼猴BCMA-Fc蛋白之結合。簡言之，將含於0.1M碳酸氫鹽(pH 8.9)中之BCMA-Fc (R&D Systems, Minneapolis, MN)塗覆至384孔Maxisorp板及於PBST中用1% BSA阻斷。將來自1:200稀釋之CF反應之抗體在板上培育，洗滌，及用HRP結合之抗人類Fab抗體(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)及Pierce Pico超信號ELISA受質(ThermoFisher Scientific)檢測。 高通量細胞結合
進行高通量初次篩選以快速評估小規模(60 µL)無細胞反應中產生之抗體之細胞結合。於此篩選中，將四個組分於U-底96孔板(Greiner目錄號650201)或平底384孔板(Greiner目錄號781201)中以等體積組合至100 µL/孔之最終體積。此等組分為：1)於分析緩衝液(1X PBS + 0.2% BSA，無菌過濾)中稀釋以達成500,000個細胞/孔之最終濃度之表現BCMA的NCI-H929細胞，2)利用CellTrace Oregon Green (Invitrogen目錄號34555)染色及於分析緩衝液中稀釋以達成500,000個細胞/孔之最終濃度之BCMA陰性MOLT-4細胞，3)於分析緩衝液中稀釋之產生所關注抗體之無細胞反應的1:50稀釋液，及4)於分析緩衝液中1:100稀釋之二級抗人類抗體(AlexaFluor 647 AffiniPure F(ab′) 2猴抗人類IgG，Fc特異性；Jackson ImmunoResearch目錄號709-606-098)。然後將板在冰上培育1小時。將細胞藉由在1500 x g下旋轉5分鐘成集結塊及再懸浮於分析緩衝液中。然後在FACS儀器(BD Biosciences FACSCanto II或BD Biosciences LSR II)上在再懸浮之細胞上進行高通量流動式細胞測量術，及利用FlowJo軟體分析數據。抗體結合藉由NCIH929 BCMA陽性細胞上之二級抗體信號(大概由於結合至所關注抗體)與MOLT-4 BCMA陰性細胞上之信號相比之比例水平來評估。 實例3  抗體之二次篩選  製備IgG
將來自初始輪篩選之頂部前導經由Qiaprep 96 Turbo小規模製備套組(Qiagen)根據製造商之說明培養及小規模製備。將7.5 μg/mL經小規模製備之HC DNA及2.5 μg/mL曲妥珠單抗LC添加至4 mL無細胞反應中及在30℃，650 rpm下培育過夜12小時。將來自闡明之無細胞反應之表現之變異體經由IMAC純化使用半自動高通量批次純化方法純化。簡言之，以96孔板形式進行純化，其中將50 μL/孔之IMAC樹脂(Ni Sepharose High Performance, GE Healthcare)於IMAC結合緩衝液(50 mM Tris pH 8.0，300 mM NaCl，10 mM咪唑)中平衡，利用1 mL無細胞反應培育15分鐘，接著於IMAC結合緩衝液中兩次洗滌。然後將His標記之抗體變異體使用200 μL IMAC溶離緩衝液(50 mM Tris pH 8.0，300 mM NaCl，500 mM咪唑)溶離及使用96孔Zeba板(7 kD MWCO，Thermofisher)緩衝交換至PBS。根據製造商之說明，將經純化之抗體經由高通量毛細管電泳使用Labchip GXII (Perkin Elmer)針對赫塞汀(Herceptin)標準曲線定量。 製備scFv
單鏈抗體係利用V H與V L域之間之連接子序列以V HV L或V LV H方向製備。通常scFv連接子包含(GGGGS)n (SEQ ID NO: 28)重複，其中各自針對15、20、25或30個殘基之連接子，n = 3、4、5或6。針對無細胞表現，添加N端Met，但是針對哺乳動物表現，添加前導肽。在scFv之C端，可添加Fc序列以延長活體內半衰期或可直接使用scFv。可在scFv與Fc之間併入視情況可選的連接子序列。示例性scFv-Fc連接子序列為AAGSDQEPKSS (SEQ ID NO: 27)。可視情況添加C端親和力標籤以促進純化及分析開發。示例性親和力標籤為C端FlagHis標籤GSGDYKDDDDKGSGHHHHHH (SEQ ID NO: 25)。通常在序列之末端插入終止密碼子。示例性scFv可包含N端Met殘基、V H域、GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 26)連接子、V L域、AAGSDQEPKSS (SEQ ID NO: 27)連接子、Fc域、FlagHis標籤及終止密碼子。 示差掃描螢光測定法
蛋白質熱位移分析係藉由將待分析之蛋白質與環境敏感染料(SYPRO橙，Life Technologies目錄號S-6650)於磷酸鹽緩衝溶液(PBS)中混合，及實時監測混合物之螢光(因為其經歷受控熱變性)來進行。將0.2至2 mg/mL之蛋白質溶液以1:1體積比與SYPRO橙(SYPRO橙儲備染料為DMSO中5000X)之1:500 PBS稀釋溶液混合。將蛋白質-染料混合物之10 µL等分試樣一式四份分配於384孔微板(Bio-Rad目錄號MSP-3852)中，及將板用光學透明密封膜(Bio-Rad目錄號MSB-1001)密封及放入384孔板實時熱循環儀(Bio-Rad CFX384 Real Time System)中。將蛋白質-染料混合物自25℃加熱至95℃，以0.1℃/循環(約1.5℃/分鐘)之增量，允許在各溫度下平衡3秒，之後進行螢光量測。在實驗結束時，使用Bio-Rad CFX管理軟體測定轉變熔化溫度(TM1及TM2)。TM1表示Fc域之熔化溫度。TM2表示Fab域之熔化溫度。 Biacore解離速率及動力學分析
使用胺偶合化學(來自胺偶合套組(Amine Coupling Kit)，GE Life Sciences)將抗Fab或抗Fc多株抗體固定至CM5晶片(GE Life Sciences)。以25 µL/min之流率於1x HBS-EP+緩衝液(GE Life Sciences；在使用之前稀釋之10x儲備液)中進行固定步驟。將感測器表面用NHS (0.05 M)及EDC (0.2 M)之混合物活化7分鐘。於10 mM乙酸鈉，pH 4.5中以25 µg/ml之濃度對所有4個流動式細胞注射抗Fab或抗Fc抗體7分鐘。注射乙醇胺(1M，pH 8.5) 7分鐘以阻斷任何剩餘活化基團。將捕獲抗體之平均12,000個反應單位(RU)固定在各流動式細胞上。
解離速率及動力學結合實驗係在25℃下使用1x HBS-EP+緩衝液進行。在流動式細胞2、3及4上以10 µL/min之流率在抗Fab或抗Fc表面上以5至10 µg/mL之濃度注射測試及對照抗體12秒，接著在相同流率下緩衝液洗滌30秒。利用1至100 nM之抗原濃度之範圍及0 nM抗原之1次注射(例如，100、50、25、6.25、1.56及0 nM)進行抗體樣品之動力學表徵。於抗Fab或抗Fc表面上捕獲配位體(抗體)後，將分析物(分別來自R&D Systems、定製蛋白生產或Sigma Aldrich之人類BCMA-Fc、食蟹獼猴BCMA-Fc或人類BCMA)結合180秒，接著以50 µL/min之流率600秒解離階段。在各配位體捕獲與分析物結合循環之間，使用10 mM甘胺酸pH 2.0以30 µL/min之2次注射持續30秒，接著30秒緩衝洗滌步驟進行再生。
將數據利用Biacore T200評價軟體，使用1-1朗繆爾(Langmuir)結合模型擬合。以自締合及解離階段之擬合計算之動力學速率常數之比率測定K D(親和力，nM)。 細胞系及細胞培養條件
NCI-H929、U266B1、MOLT-4及ARP-1係獲自ATCC及Keats實驗室(Tgen, Phoenix, AZ)。293T-食蟹獼猴BCMA及293T-大鼠BCMA重組細胞係藉由將293T細胞用含有食蟹獼猴或大鼠BCMA cDNA序列之質粒轉染及選擇食蟹獼猴BCMA或大鼠BCMA在細胞表面上之最高穩定表現來產生。將NCI-H929、U266B1及MOLT-4細胞維持於補充有20%熱滅活胎牛血清(Hyclone；Thermo Scientific；Waltham, MA)、1%盤尼西林(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin) (Cellgro-Mediatech；Manassas, VA)及2 mmol/L-麩丙胺酸二肽(glutamax) (Life Technology；Carlsbad, CA)之RPMI-1640 (Cellgro-Mediatech；Manassas, VA)中。將293T-食蟹獼猴BCMA及293T-大鼠BCMA細胞維持於補充有10%熱滅活胎牛血清(Hyclone；Thermo Scientific；Waltham, MA)、1%盤尼西林/鏈黴素(Cellgro-Mediatech；Manassas, VA)及2 mmol/L-麩丙胺酸二肽(Life Technology；Carlsbad, CA)之哈姆氏F-12-高葡萄糖DMEM (50-50) (Cellgro-Mediatech；Manassas, VA)中。 細胞結合實驗
於螢光活化之細胞分選(FACS)細胞結合分析中測試於二次篩選中純化之充足蛋白質之變異體。BCMA陽性NCI-H929及293T-食蟹獼猴BCMA細胞及BCMA陰性293T細胞係用於篩選FACS結合物。將293T細胞在細胞結合之前用1 µM DAPT處理24小時以防止BCMA脫落。使用BioMekFX (Beckman Coulter)將自約100至200 nM抗體之濃度開始之抗BCMA變異體之6至12點稀釋液分配至各孔。然後將細胞在冰上培育1小時，用FACS緩衝液洗滌及在冰上用含有使用BioMekFX (Beckman Coulter)分配之2.5 µg/ml Alexa647結合之山羊抗人類IgG之50 mL FACS緩衝液培育1小時。然後將細胞用FACS緩衝液洗滌2x及於200 ml含有2%多聚甲醛(PFA)之PBS中固定10分鐘，之後螢光檢測。使用Beckton Dickinson LSRII FACS獲取樣品。使用FlowJo®軟體(Tree Star, Inc.)分析BCMA抗體結合之幾何平均螢光強度。 細胞殺死分析
抗體之內部化係藉由BCMA陽性細胞之細胞殺死分析中之結合至二級抗體的藥物來評價。BCMA陽性細胞系ARP‑1及U266B1係用於篩選內部化前導。將細胞用不含鈣及鎂之杜貝克氏磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS)洗滌兩次，用Accutase® (Innovative Cell Technologies；San Diego, CA)收穫及藉由Vi-CELL細胞活力分析儀(Beckman Coulter, Brea, CA)計數。在分析當天，將25微升體積之總計12,500個細胞接種於384孔平底白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-One, Monroe, NC)中。將前導抗體於細胞培養基中以4x起始濃度調配及透過MultiScreenHTS 96孔濾板(Millipore; Billerica, MA)過濾。將12.5 μL連續稀釋抗體(自100 nM開始1:3連續稀釋)添加至處理孔中及然後將根據結合物P (哈米特林(hemiasterlin)，經由可裂解連接子)或根據結合物M (類美登素，經由不可裂解連接子)結合之12.5 μL抗人類奈米體以20 nM之固定最終濃度添加至各孔。在分析之前，將分析板在37℃下於CO 2培育箱中培養72小時。針對細胞活力量測，將30 μL Cell Titer-Glo ® 試劑(Promega Corp. Madison, WI)添加至各孔，及將板按照產品說明處理。在ENVISION®板閱讀器(Perkin-Elmer；Waltham, MA)上量測相對發光。使用未經處理之細胞作為對照將相對發光讀數轉化成活力%。將數據用非線性回歸分析，使用log(抑制劑)相對於反應-變量斜率，4參數擬合與GraphPad Prism (GraphPad v 5.0，軟體；San Diego, CA)擬合。將數據表示為相對細胞活力(ATP含量) %相對於抗體之劑量。 實例4  說明性抗BCMA抗體之特徵
表7A及7B顯示利用藉由初始前導之核糖體及噬菌體呈現產生之抗體及於親和力成熟後獲得的結果。 表 7A.來自核糖體及噬菌體呈現之抗體。
Fab-HC 變異體 ID NCI-H929 (BCMA+ 細胞 ) 細胞結合 293T- 食蟹獼猴 BCMA 細胞結合 ARP-1 ， 結合物 M 2 抗體細胞殺死 U266B1 ， 結合物 M 2 抗體細胞殺死
B max (MFI) Kd (nM) B max (MFI) Kd (nM) EC 50 (nM) 跨度 (%) EC 50 (nM) 跨度 (%)
2265-F02 11728 5.2 23759 6.2 1.9 55 0.9 58
NK=未殺死 表7B.來自核糖體及噬菌體呈現之抗體。
熱穩定性 Biacore ，人類 BCMA-Fc Biacore ， 食蟹獼猴 BCMA-Fc
Fab-HC 變異體 ID Fab TM2 (℃) k a (1/Ms) k d(1/s) K D (M) k a (1/Ms) k d(1/s) K D (M)
2265-F02 85.0 5.87E+05 2.93E-04 4.99E-10 3.15E+05 1.16E-03 3.68E-09
ND=未檢測 實例5  抗體-藥物結合物及DAR比率測定
抗體-藥物結合物述於Zimmerman ES等人，2014, Bioconjugate Chem., 25 (2)，第351至361頁中。簡言之，將經純化之抗BCMA抗體變異體結合至細胞毒性劑。將儲備藥物溶解於DMSO中至5 mM之最終濃度。將化合物用PBS稀釋至1 mM及然後添加至經純化之蛋白質樣品中至100 µM之最終藥物濃度。將混合物在RT (20℃)下培育17小時。藉由將反應樣品透過於調配緩衝液中平衡之Zeba板(Thermo Scientific)中之7000 MWCO樹脂移除未併入之藥物。然後將濾液透過MUSTANG® Q板(Pall Corp.)以移除內毒素。
於純化後，將經純化之抗體或抗體藥物結合物樣品在Caliper GXII系統上藉由與在相同Protein Express LabChip (Caliper Life Sciences # 760499)上運行之HERCEPTIN®之質量標準相比來定量。製備樣品用於如蛋白質表現試劑套組(Caliper Life Sciences # 760328)中所指定之分析，不同之處在於將樣品(於樣品緩衝液+ 50 mM NEM中混合)在65℃下加熱10分鐘，之後在Caliper系統上分析。
在37℃下，將抗體藥物結合物用10 mM TCEP (Pierce)還原10分鐘。添加30 μL TA30 (30%乙腈，70% 0.1%三氟乙酸)至經還原之樣品。將20 mg超DHB (Sigma，產品編號50862)溶解於TA50 (50%乙腈，50% 0.1%三氟乙酸)中以產生樣品基質。接下來添加含0.5 μL樣品之TA30至含0.8 μL超DHB基質之TA50中及沉積至MALDI樣品板。在Bruker Autoflex Speed MALDI儀器上利用下列初始設置獲取光譜：質量範圍7000至70000Da，樣品速率及數位化儀設置為0.05、0.1、0.5、1、2，其中實時平滑設置為高及無基線偏移調整。高電壓開啟及離子源1調整為20 kV。脈衝離子提取在200 ns，基質抑制偏向及抑制上至6000 Da。峰檢測演算法為質心，其中利用基線減法TopHat，訊雜比臨限值為20，峰寬度為150m/z，高度為80%。平滑演算法為SavtzkyGolay，其中寬度為10 m/z及循環為10。所有樣品之藥物-抗體比率(DAR)係以在各結合物之曲線下之解迴旋質譜面積之加權平均值測定。 實例6  結合物4之化學特徵
結合物4為抗體及藥物-連接子之結合物。結合物4為無醣基化抗B-細胞成熟抗原(抗BCMA)人源化IgG1抗體藥物結合物(ADC)，其包含在非天然胺基酸(nnAA)對疊氮甲基-L-苯丙胺酸(pAMF)殘基處在藉由EU編號之標稱位置180及404 (實際位置186及410)處共價結合至20-甲基-1-(3-甲基-3,9-二氫-8H-二苯并[b,f][1,2,3]三唑并[4,5-d]氮雜環辛四烯-8-基)-1,5,21-三側氧基-8,11,14,17-四氧雜-4,20-二氮雜二十五烷-25-基(去乙醯基)類美登素藥物-連接子之抗BCMA IgG1人源化抗體(無醣基化2265-F02)。ADC (結合物4)為單一主要結合物質(以兩種區域異構體之約1:1混合物存在)，具有4之藥物抗體比率(DAR)。結合物4之分子量為約151 kDa。使用本文中所述方法製備之結合物4之樣品展示3.9至4之DAR，如使用本文中所述方法量測及計算(參見，例如，實例6)。
結合物4中之二硫鍵係如下：鏈間(LC1)：Cys 24-Cys 89、Cys 135-Cys 195。鏈間(HC1)：Cys 23-Cys 97、Cys 150-Cys 206、Cys 267-Cys 327、Cys 373-Cys 431。鏈間(HC2)：Cys 23-Cys 97、Cys 150-Cys 206、Cys 267-Cys 327、Cys 373-Cys 431、鏈間(LC2)：Cys 24-Cys 89、Cys 135-Cys 195。內-LC1-HC-1：Cys 215-Cys 226。內-LC2-HC-2：Cys 215-Cys 226。內-HC-HC-鉸鏈-1：Cys 232-Cys 232。內-HC-HC-鉸鏈-2：Cys 235 - Cys 235。 實例7 序列
表8提供本文中提及之序列。 表 8. 序列
SEQ ID NO: 分子 區 方案 序列
1 人類BCMA (同功異型物1，UniprotKB - Q02223) MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
2 人類BCMA (同功異型物2，UniprotKB - Q02223) MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNARSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
3 食蟹獼猴BCMA (預測之NCBI參考序列：XP_001106892.1)       MLQMARQCSQNEYFDSLLHDCKPCQLRCSSTPPLTCQRYCNASMTNSVKGMNAILWTCLGLSLIISLAVFVLTFLLRKMSSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKGRTGDEIVLPRGLEYTVEECTCEDCIKNKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCNSLSAALSVTEIEKSISAR
4 鼠科BCMA (NBCI參考序列：NP_035738.1)       MAQQCFHSEYFDSLLHACKPCHLRCSNPPATCQPYCDPSVTSSVKGTYTVLWIFLGLTLVLSLALFTISFLLRKMNPEALKDEPQSPGQLDGSAQLDKADTELTRIRAGDDRIFPRSLEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHFFPLPAMEEGATILVTTKTGDYGKSSVPTALQSVMGMEKPTHTR
5 2265-F02 CDR-H1 Chothia GFNISAP
6 2265-F02 CDR-H1 Kabat APGIH
7 2265-F02 CDR-H2 Chothia NPAGGY
8 2265-F02 CDR-H2 Kabat FINPAGGYTDYADSVKG
9 2265-F02 CDR-H3    DYIRQYWTYVLDY
10 曲妥珠單抗 CDR-L1    RASQDVNTAVA
11 曲妥珠單抗 CDR-L2    SASFLYS
12 曲妥珠單抗 CDR-L3    QQHYTTPPT
13 2265-F02 V H    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISAPGIHWVRQAPGKGLEWVGFINPAGGYTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYIRQYWTYVLDYWGQGTLVTVSS
14 曲妥珠單抗 V L    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
15 抗體2265-F02 重鏈    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISAPGIHWVRQAPGKGLEWVGFINPAGGYTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYIRQYWTYVLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK    抗體2265-F02 中的粗體殘基被對疊氮甲基-苯丙胺酸取代。
16 抗體2265-F02 重鏈    GAAGTTCAGTTAGTGGAATCAGGCGGCGGTTTAGTTCAACCAGGCGGTTCATTGCGTCTGTCATGCGCGGCTTCCGGTTTCAACATCAGTGCGCCTGGGATCCATTGGGTGCGTCAGGCCCCAGGCAAGGGTCTGGAGTGGGTCGGTTTTATCAATCCTGCTGGCGGTTATACCGACTATGCGGACTCTGTGAAGGGTCGCTTCACCATTAGCGCGGATACCTCGAAGAATACGGCGTATTTACAGATGAATTCCCTGCGTGCAGAGGACACTGCCGTCTACTATTGTGCGCGCGATTACATTCGGCAGTACTGGACCTACGTTCTTGACTACTGGGGCCAGGGTACGCTGGTCACCGTGTCGTCGGCGTCAACCAAGGGTCCGTCGGTTTTTCCGCTGGCGCCGTCGTCAAAATCTACGTCCGGTGGTACCGCCGCTCTGGGTTGCCTGGTTAAAGACTACTTTCCGGAGCCGGTCACGGTTTCGTGGAACTCTGGTGCCCTGACTTCTGGCGTCCACACGTTCCCAGCCGTTTTGCAGTCATCCGGTCTGTAGTCGTTGTCCTCTGTGGTCACGGTGCCGTCATCGTCTCTGGGCACCCAAACCTATATCTGCAATGTCAACCACAAACCGTCCAATACGAAAGTTGACAAAAAAGTCGAGCCGAAATCTTGCGACAAGACCCACACGTGCCCTCCGTGCCCGGCACCGGAACTGCTGGGCGGTCCGTCGGTGTTCCTGTTCCCGCCGAAGCCGAAAGATACTCTGATGATCTCACGTACCCCGGAAGTCACGTGTGTTGTTGTTGACGTGTCACACGAAGATCCAGAGGTGAAATTCAATTGGTATGTGGACGGTGTCGAAGTGCATAATGCCAAAACCAAACCGCGCGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGCGTCGTGTCGGTGTTGACCGTCCTGCATCAAGACTGGCTGAACGGTAAAGAGTACAAGTGCAAGGTTTCAAATAAGGCACTGCCTGCGCCGATTGAAAAGACCATCTCTAAGGCAAAGGGCCAGCCGCGTGAGCCACAGGTGTATACCCTGCCGCCGTCGCGTGAAGAAATGACCAAGAACCAAGTTTCACTGACGTGTCTGGTCAAGGGCTTTTATCCGTCCGATATTGCGGTGGAGTGGGAGTCTAATGGCCAGCCGGAAAACAATTACAAAACGACTCCGCCGGTGCTGGATTCCGACGGTTCGTAGTTCCTGTATTCCAAGCTGACCGTTGACAAATCACGTTGGCAGCAAGGCAACGTTTTTTCTTGTTCGGTAATGCACGAAGCGCTGCACAATCATTACACCCAGAAATCACTGTCGTTGTCTCCGGGCAAA
17 抗體2265-F02 輕鏈    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
18 抗體2265-F02 輕鏈    GACATTCAAATGACCCAGTCTCCGTCGTCACTGTCCGCATCCGTTGGCGACCGCGTTACCATCACGTGCCGTGCGTCGCAAGATGTGAACACCGCCGTGGCGTGGTATCAGCAAAAACCGGGCAAAGCTCCGAAGCTGCTGATCTATTCAGCCTCTTTCCTGTACTCGGGTGTTCCGTCCCGTTTCTCAGGCTCTCGCTCGGGTACGGATTTCACCCTGACTATTTCTTCACTGCAACCGGAAGATTTTGCGACGTACTACTGTCAGCAGCATTACACGACTCCGCCGACCTTTGGTCAGGGTACCAAGGTCGAGATTAAGCGTACCGTGGCTGCACCATCCGTGTTTATCTTCCCTCCGTCTGATGAGCAGCTGAAATCCGGTACGGCGTCGGTCGTCTGCTTGCTGAATAACTTCTATCCGCGTGAAGCGAAGGTGCAATGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCAGGTAACTCCCAAGAGTCTGTTACCGAACAAGATTCGAAAGACTCAACCTACTCCCTGTCTTCGACGCTGACGTTGTCCAAAGCGGACTATGAGAAACACAAGGTTTACGCATGTGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCATCTCCGGTCACCAAATCATTTAATCGCGGTGAGTGC
19 人類IgG1 HC恆定       ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
20 人類IgG LC恆定Cκ       RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
21 小鼠IgG1 HC恆定       AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG
22 小鼠IgG LC恆定Cκ       RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
23 κ LC       HMTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
24 λ LD       GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
25 FlagHis標籤       GSGDYKDDDDKGSGHHHHHH
26 連接子       GGGGSGGGGSGGGGS
27 連接子       AAGSDQEPKSS
實例8 結合物4以單藥療法或組合於具有復發及難治性多發性骨髓瘤(MM)之個體中的開放標示1期劑量遞增(A部分)及臨床擴展(B部分)首次用於人類之(FIH)臨床研究
此實例概述結合物4 (BCMA抗體-藥物結合物)於具有復發及難治性多發性骨髓瘤(MM)之個體中的1期多中心開放標示劑量發現研究。特定言之，該1期研究為結合物4單藥療法及與BMS-986405 (γ分泌酶抑制劑(GSI))組合於具有復發及難治性MM之個體中的劑量遞增(A部分)及擴展(B部分)首次用於人類之(FIH)臨床研究。此研究之主要目標為(1)測定結合物4單藥療法及與BMS-986405組合於具有復發及難治性MM之個體中的安全性及耐受性及(2)定義結合物4單藥療法及與BMS-986405組合於具有復發及難治性MM之個體中的最大耐受劑量(MTD)及/或建議之2期劑量(RP2D)。此研究之次要目標為(1)評價結合物4單藥療法及與BMS-986405組合於復發及難治性MM中之初步功效，(2)表徵結合物4單藥療法及結合物4與BMS-986405組合之藥物動力學(PK)，及(3)測定結合物4抗藥物抗體(ADA)之存在、頻率及功能影響。
納入標準. 個體可滿足下列標準以招募於該研究中：(1)個體(男性或女性)在簽署ICF時≥ 18歲；(2)個體具有伴隨復發及難治性疾病之MM之歷史，及(a)可在其最後抗骨髓瘤療法(無法獲得最小反應(MR)或更佳)時具有非反應性疾病或在自其最後抗骨髓瘤療法之最後劑量時或60天內具有登記在案之疾病進展，及(b)可已接受至少3個先前MM治療方案，其中各方案可具有至少2個連續治療週期，除非進行性疾病(PD)為對該方案之最佳反應(註釋：認為利用或不利用造血幹細胞移植及利用或不利用維持療法誘導為單一方案)，及(c)可已接受蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑及抗CD38抗體(例如，達雷木單抗)，及(d)應無法利用已知提供復發及難治性MM之臨床效益之所有建立之療法治療或對其耐受；(3)個體可患有可量測疾病，包括如下標準中之至少一者：(a) M蛋白量≥ 0.5 g/dL，藉由血清蛋白電泳(sPEP)或(b) ≥ 200 mg/24小時尿液收集，藉由尿蛋白電泳(uPEP)或(c)血清FLC含量＞ 100 mg/L (毫克/公斤涉及之輕鏈)及不具有可檢測血清或尿液M-蛋白之患者之異常κ/λ比率，或(d)針對具有免疫球蛋白A類(IgA)骨髓瘤之個體，其疾病僅可藉由定量免疫球蛋白量測可靠量測，血清單株IgA含量≥ 0.50 g/dL；(4)個體同意連續骨髓抽吸及/或活組織檢查；(5)個體具有0至1之ECOG PS；(6)個體可具有下列實驗室值：(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.0 x 10 9/L而無生長因子支援持續7天(若乙二醇化非格司亭，則14天)，(b)血小板(plt) ≥ 75 x 10 9/L而無輸注持續7天或當BM漿細胞≥ 50%時，plt ≥ 50 x 10 9/L，(c)正常限值內或可利用補充劑校正之鉀，(d)天冬胺酸胺基轉移酶(AST/SGOT)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT/SGPT) ≤ 2.5 x正常值上限(ULN)，(e)血清膽紅素≤ 1.5 x ULN (或針對具有登記在案之吉爾伯特氏症候群之個體≤ 2.0 x ULN)，(f)使用Cockcroft-Gault方程式估計或自24小時尿液收集方法直接計算之≥ 60 mL/min之血清肌酐清除率，(g)國際標準化比率(INR) ＜ 1.5 x ULN及活化之部分凝血活酶時間(APTT) ＜ 1.5 x ULN；(7)有生育潛力之女性(FCBP) (有生育潛力之女性為性成熟婦女，其1)未經歷子宮切除術(子宮之手術移除)或雙側卵巢切除術(兩個卵巢之手術移除)或2)尚未自然絕經後至少24個連續月(例如，在先前24個連續月期間之任何時間具有月經))可：(a)自簽署ICF，整個該研究，及於結合物4之最後劑量後至多42天承諾對異性接觸之真正禁慾(當此符合個體之較佳及通常生活方式時，真正禁慾係可接受。[註釋：週期性禁慾(例如，日曆、排卵、症狀體溫、排卵後方法)及撤回非避孕之可接受方法]) (其可每月審查及記錄來源)或同意使用且能遵從至少兩種有效避孕方法(口服、可注射或可植入激素類避孕藥；輸卵管結紮；子宮內裝置；利用殺精劑屏障避孕；或切除輸精管之搭檔)，其中之一者可為屏障；及(b)在開始結合物4之前具有兩次陰性妊娠測試。其可同意在研究過程期間及於研究治療結束後持續進行妊娠測試。此適用，即使個體實踐對異性接觸之真正禁慾。個體不可接受IP直至如下驗證妊娠測試之結果為陰性：(i)在篩選時陰性血清妊娠測試(至少25 mIU/mL之靈敏度)，(ii)在研究治療之第1週期第-1天之前之72小時內，及於每個後續治療週期之第-1天之前之72小時內，陰性血清或尿液妊娠測試(注意若篩選血清妊娠測試於先前72小時內進行，則可使用其作為第-1天研究治療之前之測試)。血清或尿液妊娠測試亦可在研究結束時針對有生育潛力之女性(FCBP)各者進行；(c)於結合物4之最後劑量42天後及於分組2中於BMS-986405之最後劑量3個月後避免懷孕，(d)同意在研究過程期間及於研究治療結束後持續進行妊娠測試。此適用，即使個體實踐對異性接觸之真正禁慾；(8)男性可實踐真正禁慾(其可每月審查)或同意在與懷孕女性或FCBP性接觸期間使用避孕套(建議乳膠避孕套)及自簽署ICF，當參與研究時，在劑量中斷期間，及於結合物4停藥至少42天後及於分組2中於BMS-986405之最後劑量3個月後避免懷孕，即使其已經歷成功輸精管切除術；(9)個體願意且能堅持研究訪問時程表及其他協定要求。
研究設計. 該研究之劑量遞增部分(A部分)評價以單藥療法(分組1)或與BMS-986405組合(分組2) IV投與之結合物4之遞增劑量的安全性及耐受性以測定藉由貝氏邏輯回歸模型(BLRM)指導之結合物4之最大耐受劑量(MTD)。針對分組1及分組2使用經修改之加速滴定設計。可針對Q3W (每三週一次)及Q4W (每四週一次)投與之結合物4單獨建立MTD。擴展部分(B部分)進一步評價以MTD或低於MTD投與之以單藥療法(分組1)或組合(分組2)之結合物4於約80個可評價個體之選定擴展隊組中的安全性及功效以測定建議之2期劑量(RP2D)。針對隊組擴展可選擇一或多個劑量及給藥方案以基於結合物4數據(諸如非臨床數據、PK、PD、安全性及功效數據)之總體測定RP2D。治療所有個體直至按照IMWG標準證實之疾病進展、不可接受之毒性或撤回個體/研究者決定。A及B部分由3個週期組成：篩選、治療及隨訪。總體研究設計示於圖2中。
治療方法. 於A部分分組1中，結合物4之起始劑量(隊組1)為0.6 mg/kg/個體。於隊組1之第一劑量後，Q3W提供後續劑量。若結合物4之起始劑量不耐受，則可探索更低劑量水平(即，隊組-1，0.3 mg/kg)或交替給藥間隔(即，Q4W)。初始2個劑量遞增增量為約2倍；在2.0 mg/kg劑量水平以上，劑量增加不超過50%。歷時至少60分鐘投與初始兩次結合物4輸注。在先前輸注期間在不存在顯著IRR或高敏性下，可歷時30分鐘投與後續輸注。
分組1劑量遞增之給藥隊組概述於表9中。 表 9. A部分(劑量遞增)：結合物4單藥療法(分組1)之劑量水平
隊組 劑量 (mg/kg)
-1 0.3
1 0.6
2 1.25
3 2.0
4 3.0
5 4.5
6 6.7
7 10.0
於A部分分組2中，結合物4之起始劑量為0.6 mg/kg/個體及將BMS-986405劑量固定在25 mg TIW (即，每週三次)。特定言之，在21天週期期間每週TIW (例如，第1天、第3天、第5天、第8天、第10天、第12天、第15天、第17天及第19天)經口投與BMS-986405劑量，其中一週內之各劑量之間為48小時(± 12小時)。於第一分組2隊組中之結合物4之第一劑量後，Q3W提供結合物4之後續劑量。若結合物4之起始劑量於分組2中不耐受，則可探索更低結合物4劑量水平/交替給藥間隔(例如，Q4W)。於分組2隊組中，初始2個劑量遞增增量為約2倍；在2.0 mg/kg劑量水平以上，劑量增加不超過50%。分組2劑量遞增之給藥隊組概述於表10中。 表 10. A部分(劑量遞增)：結合物4組合療法(分組2)之劑量水平
隊組 結合物 4 劑量 (mg/kg) BMS-986405 劑量 (mg) TIW
-1 0.3 25
1 0.6 25
2 1.25 25
3 2.0 25
4 3.0 25
5 4.5 25
6 6.7 25
在劑量遞增期間，評價劑量隊組內之另外個體、下個更高劑量水平、中間劑量水平或宣佈MTD之決定藉由安全性審查委員會(safety review committee/SRC)基於給定劑量水平之貝氏邏輯回歸模型(BLRM，下述)建議、臨床及實驗室安全性數據(DLT及非DLT安全性數據二者)、PK及PD確定。可建議SRC使用不同時程表(例如，Q4W)測試一或多個平行劑量遞增隊組。若探索交替給藥間隔，則該隊組之起始劑量係在經測定耐受之劑量水平或以下。另外，可建議SRC將劑量遞增分成兩個或更多個平行遞增隊組，基於個體特異性變量，諸如基線骨髓瘤負荷(例如，藉由骨髓漿細胞%、BCMA表現或其他變量)。
於完成劑量遞增(A部分)後，可將具有復發及難治性MM之個體之選定隊組招募至擴展階段(B部分)。擴展使用基於來自A部分之安全性、PK及PD數據之審查之於劑量遞增階段中建立的劑量及時程表。可於隊組擴展中探索一或多個劑量及給藥方案以測定RP2D。SRC選擇隊組擴展之劑量、時程表、治療方案及/或所關注之復發及難治性MM個體群體。
終點 .在每個週期之第1天(在第2週期第1天開始)及在治療結束(EOT)時藉由研究者使用國際骨髓瘤工作組(IMWG)統一反應標準(Kumar, S.等人，「International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma,」 Lancet Oncol., 2016;17(8):e328-46)評估反應。
關鍵功效評估包含下列：血清及24小時尿液收集中之骨髓瘤副蛋白(M-蛋白)；血清免疫球蛋白；血清游離輕鏈；經校正之血清鈣；骨髓中之漿細胞之百分比；溶解性骨病變之放射照相評估；髓外漿細胞瘤(EMP)評估；及藉由EuroFlow之最小殘留疾病(MRD)評價及/或若樣品可評價，則下一代定序(NGS)。
待分析之其他功效變量包含總體反應率(ORR)、達至反應之時間、反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。
主要關注之功效變量為骨髓瘤反應總生存期，包括根據IMWG標準(Kumar, S.等人，2016 (見上))之最小反應(MR)及進行性疾病。概述另外變量，包括達至反應之時間：自治療開始至反應(部分反應(PR)或更佳)之第一次登記在案之時間，及反應之持續時間：自反應(PR或更佳)之第一次登記在案至進行性疾病之第一次登記在案之時間。除了先前終點列表外分析無進展生存期及OS。使用達至事件終點之時間之分類變量或描述性統計及連續變量之頻率表格概述功效變量。
總體反應率 (ORR). 根據IMWG反應標準，將總體反應率定義為達成部分反應或更佳(例如，PR、極佳部分反應(VGPR)、完全反應(CR)或嚴格完全反應(sCR))之個體之比率。ORR之分析係基於安全性群體及功效可評價群體。呈現下列反應類別中之個體之數目及百分比：嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、sCR+CR、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)、總體反應(sCR+CR+VGPR+PR)、最小反應(MR)、總體反應+ MR (sCR、CR、VGPR、PR及MR)、穩定疾病(SD)、進行性疾病(PD)及不可評價(NE)。亦提供各反應類別之對應90%精確CI。
最小殘留疾病(MRD)陰性率經定義為於第一劑量後之任何時間點具有陰性MRD之個體之比率。基於安全性群體報告如藉由不同方法(包括持續MRD陰性、流動MRD陰性、定序MRD陰性及成像加MRD陰性)評估之MRD陰性率。提供對應90%精確CI。
達至反應之時間.達至反應之時間經定義為自第一次研究治療劑量日期至第一次登記在案之反應(PR或更佳)之日期的時間。此分析侷限於已反應之個體。針對安全性群體使用描述性統計(平均值、標準偏差、中間值、最小值及最大值)概述達至反應之時間。
反應持續時間. 反應持續時間經定義為自登記在案之反應(≥ PR)之最早日期至第一次登記在案之疾病進展或死亡之時間，以先發生者為準。使用Kaplan-Meier評估概述反應持續時間。分析群體侷限於已反應之彼等。在其最後適當腫瘤評估日時審查在數據截止日期既不進展亦不死亡之個體。亦使用描述性統計(平均值、標準偏差、中間值、最小值及最大值)概述反應持續時間。除了基於觀察值及使用Kaplan-Meier方法之審查值二者計算之中間值外，基於僅觀測值計算所有其他統計(平均值、標準偏差、最小值及最大值)。
無進展生存期. 無進展生存期經定義為自研究治療之第一劑量至PD或來自任何原因之死亡之時間，以先發生者為準。在其最後適當腫瘤評估日時審查在數據截止日期既不進展亦不死亡之個體。針對安全性群體使用Kaplan-Meier方法概述PFS。
總生存 期. 總生存期經定義為自研究治療之第一劑量至來自任何原因之死亡之時間。在最後已知活著日期時審查在分析之臨床截止日期時仍活著之個體。針對安全性群體使用Kaplan-Meier方法概述OS。
表11提供研究終點，包含主要、次要及探索性終點。 表 11.研究終點。
終點 名稱 描述 時間框
主要 安全性 ●  在DLT評價期期間DLT及MTD； ●  使用NCI CTCAE標準，版本5.0評價之AE 劑量遞增及劑量擴展
次要 初步功效 藉由IMWG標準測定，包含： ●    ORR ●    達至反應之時間 ●    反應持續時間 ●    PFS ●    OS 劑量遞增及劑量擴展
PK終點 結合物4 (總抗體及ADC)之Cmax、Cmin、曲線下面積(AUC)、tmax、t 1/2、CL、Vss及累積指數及SC-246 (分解代謝產物，由類美登素彈頭-連接子-非天然胺基酸pAMF組成)，其為結合物4之組分，於分組1及分組2中；於分組2中BMS-986405，視情況而定。 劑量遞增及劑量擴展
ADA終點 使用經驗證之橋接免疫分析與電化學發光檢測之結合物4 ADA之存在及頻率 劑量遞增及劑量擴展
探索性 PD終點 藉由在治療期間藉由下一代流動式細胞測量術(NGF)量測BM漿細胞之耗盡之腫瘤敏感性/對結合物4之抗性的評價措施。 劑量遞增及劑量擴展
初步功效 藉由NGF及/或下一代定序(NGS)評價MRD之水平。 劑量遞增及劑量擴展
生物標誌物 在基線處藉由流動式細胞測量術及免疫組織化學(IHC)評價BCMA+漿細胞之百分比及定量骨髓中之表面BCMA表現之水平。 劑量遞增及劑量擴展
生物標誌物 藉由流動式細胞測量術及IHC量測惡性漿細胞增殖、喪失BCMA標靶表現、藉由RNAseq之基因標記及腫瘤細胞藉由NGS之分子譜來評價作用機制及潛在抗性。 劑量遞增及劑量擴展
   PD終點 評價循環sBCMA、APRIL及BAFF之水平作為腫瘤細胞耗盡之代替。評價sBCMA之水平作為BMS-986405活性之量測。 劑量遞增及劑量擴展
   生物標誌物 來自在基線及特定時間點收集之血清樣品之SARS- CoV-2血清學(抗SARS-CoV-2總計或IgG)之探索性量測。 劑量遞增及劑量擴展
ADA =抗結合物4抗體；AE =不良事件；APRIL =誘導增殖之配位體；AUC =血清濃度時間曲線下面積；CL =來自血清之藥物之總身體清除率；BAFF = B細胞活化因子；BCMA = B細胞成熟抗原；BM =骨髓；Cmax =藥物之最大血清濃度；Cmin =藥物之最小血清濃度；DLT =劑量限制毒性；IHC =免疫組織化學；IMWG =國際骨髓瘤工作組；MRD =最小殘留疾病；MTD =最大耐受劑量；NCI CTCAE =國家癌症研究所不良事件之常見術語標準； NGF =下一代流動式細胞測量術；NGS =下一代定序；ORR =總體反應率；OS =總生存期；PD =藥效動力學；PFS =無進展生存期；PK =藥物動力學；RNASeq =核糖核酸定序；sBCMA =可溶性B細胞成熟抗原；t1/2 =終末半衰期；tmax =達至峰(最大)血清濃度之時間；Vss =在穩態時之分佈體積。 等效物
以上闡述之本發明可包含具有獨立功用之多個不同發明。雖然此等發明各者以其較佳形式揭示，但是如本文中所揭示及說明之其特定實施例不應以限制性意義考慮，因為許多變化係可能。本發明之標的包含本文中所揭示之各種要素、特徵、功能及/或性質之所有新穎及非明顯組合及子組合。下列申請專利範圍特別指出視作新穎及非明顯之某些組合及子組合。以特徵、功能、要素及/或性質之其他組合及子組合體現之發明可於本申請案、主張來自本申請案之優先權之申請案或相關申請案中主張。無論是否針對不同發明或相同發明，及無論是否與原始申請專利範圍相比範圍更寬、更窄、相等或不同，亦認為此等申請專利範圍包含於本發明之發明之標的內。
在不背離本發明之範圍下，來自本文或圖中所述之任何實施例之一或多個特徵可與本文或圖中所述之任何其他實施例之一或多個特徵組合。
本說明書中引用之所有出版物、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，如同明確且個別指定各個別出版物或專利申請案以引用的方式併入般。雖然已出於清楚理解之目的經由說明及實例於一些細節中描述上述發明，但是對一般技術者顯而易見，根據本發明之教示，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範圍下對其作出某些改變及修改。 實例9 結合物4以單藥療法或組合於具有復發及難治性多發性骨髓瘤(MM)之個體中的開放標示1期劑量遞增(A部分)及臨床擴展(B部分)首次用於人類之(FIH)臨床研究
此實例概述結合物4 (BCMA抗體-藥物結合物)於具有復發及難治性多發性骨髓瘤(MM)之個體中的1期多中心開放標示劑量發現研究。特定言之，該1期研究為結合物4單藥療法及與BMS-986405 (γ分泌酶抑制劑(GSI))組合於具有復發及難治性MM之個體中的劑量遞增(A部分)及擴展(B部分)首次用於人類之(FIH)臨床研究。此研究之主要目標為(1)測定結合物4單藥療法及與BMS-986405組合於具有復發及難治性MM之個體中的安全性及耐受性及(2)定義結合物4單藥療法及與BMS-986405組合於具有復發及難治性MM之個體中的最大耐受劑量(MTD)及/或建議之2期劑量(RP2D)。此研究之次要目標為(1)評價結合物4單藥療法及與BMS-986405組合於復發及難治性MM中之初步功效，(2)表徵結合物4單藥療法及結合物4與BMS-986405組合之藥物動力學(PK)，及(3)測定結合物4抗藥物抗體(ADA)之存在、頻率及功能影響。
納入標準. 個體可滿足下列標準以招募於該研究中：(1)個體(男性或女性)在簽署ICF時≥ 18歲；(2)個體具有伴隨復發及難治性疾病之MM之歷史，及可：(a)在其最後抗骨髓瘤療法(無法獲得最小反應(MR)或更佳)時具有非反應性疾病或在自其最後抗骨髓瘤療法之最後劑量時或60天內具有登記在案之疾病進展(註釋：允許招募接受嵌合抗原受體[CAR] T細胞作為其最後骨髓瘤療法之具有登記在案之疾病進展的個體，該個體患有非反應性疾病(無法獲得MR或更佳)或自CAR T輸注超過60天具有登記在案之疾病進展) 及(b)已接受至少3個先前MM治療方案(註釋：認為利用或不利用造血幹細胞移植及利用或不利用維持療法誘導為單一方案)。個體先前已接受下列療法各者：(i)包含免疫調節劑(例如，來那度胺、泊馬度胺)及蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)單獨或組合之方案。除非進行性疾病為對方案之最佳反應，否則個體可經歷至少2個完全治療週期；(ii)包含抗CD38 (例如，達雷木單抗)單藥療法或作為組合方案之部分之方案；及(iii)除非個體無資格，否則自體幹細胞移植；(3)個體可患有可量測疾病，包括如下標準中之至少一者：(a) M蛋白量≥ 0.5 g/dL，藉由血清蛋白電泳(sPEP)或(b) ≥ 200 mg/24小時尿液收集，藉由尿蛋白電泳(uPEP)或(c)血清FLC含量＞ 100 mg/L (毫克/公斤涉及之輕鏈)及不具有可檢測血清或尿液M-蛋白之患者之異常κ/λ比率，或(d)針對具有免疫球蛋白A類(IgA)骨髓瘤之個體，其疾病僅可藉由定量免疫球蛋白量測可靠量測，血清單株IgA含量≥ 0.50 g/dL；(4)個體同意連續骨髓抽吸及/或活組織檢查；(5)個體具有0至1之ECOG PS；(6)個體可具有下列實驗室值：(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.0 x 109/L而無生長因子支持持續7天(若乙二醇化非格司亭，則14天)，(b)血小板(plt) ≥ 75 x 109/L而無輸注持續7天或當BM漿細胞≥ 50%時，plt ≥ 50 x 109/L，(c)正常限值內或可利用補充劑校正之鉀，(d)天冬胺酸胺基轉移酶(AST/SGOT)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT/SGPT) ≤ 2.5 x正常值上限(ULN)，(e)血清膽紅素≤ 1.5 x ULN (或針對具有登記在案之吉爾伯特氏症候群之個體≤ 2.0 x ULN)，(f)使用Cockcroft-Gault方程式估計或自24小時尿液收集方法直接計算之≥ 60 mL/min之血清肌酐清除率，(g)國際標準化比率(INR) ＜ 1.5 x ULN及活化之部分凝血活酶時間(APTT) ＜ 1.5 x ULN；(7)有生育潛力之女性(FCBP) (有生育潛力之女性為性成熟婦女，其1)未經歷子宮切除術(子宮之手術移除)或雙側卵巢切除術(兩個卵巢之手術移除)或2)尚未自然絕經後至少24個連續月(例如，在先前24個連續月期間之任何時間具有月經))可：(a)自簽署ICF，整個該研究，及於結合物4之最後劑量後至多42天承諾對異性接觸之真正禁慾(當此符合個體之較佳及通常生活方式時，真正禁慾係可接受。[註釋：週期性禁慾(例如，日曆、排卵、症狀體溫、排卵後方法)及撤回非避孕之可接受方法]) (其可每月審查及記錄來源)或同意使用且能遵從至少兩種有效避孕方法(口服、可注射或可植入激素類避孕藥；輸卵管結紮；子宮內裝置；利用殺精劑屏障避孕；或切除輸精管之搭檔)，其中之一者可為屏障；及(b)在開始結合物4之前具有兩次陰性妊娠測試。其可同意在研究過程期間及於研究治療結束後持續進行妊娠測試。此適用，即使個體實踐對異性接觸之真正禁慾。個體不可接受IP直至如下驗證妊娠測試之結果為陰性：(i)在篩選時陰性血清妊娠測試(至少25 mIU/mL之靈敏度)，(ii)在研究治療之第1週期第-1天之前之72小時內，及於每個後續治療週期之第-1天之前之72小時內，陰性血清或尿液妊娠測試(注意若篩選血清妊娠測試於先前72小時內進行，則可使用其作為第-1天研究治療之前之測試)。血清或尿液妊娠測試亦可在研究結束時針對有生育潛力之女性(FCBP)各者進行；(c)於結合物4之最後劑量42天後及於分組2中於BMS-986405之最後劑量3個月後避免懷孕，(d)同意在研究過程期間及於研究治療結束後持續進行妊娠測試。此適用，即使個體實踐對異性接觸之真正禁慾；(8)男性可實踐真正禁慾(其可每月審查)或同意在與懷孕女性或FCBP性接觸期間使用避孕套(建議乳膠避孕套)及自簽署ICF，當參與研究時，在劑量中斷期間，及於結合物4停藥至少42天後及於分組2中於BMS-986405之最後劑量3個月後避免懷孕，即使其已經歷成功輸精管切除術；(9)個體願意且能堅持研究訪問時程表及其他協定要求。
研究設計. 該研究之劑量遞增部分(A部分)評價以單藥療法(分組1)或與BMS-986405組合(分組2) IV投與之結合物4之遞增劑量的安全性及耐受性以測定藉由貝氏邏輯回歸模型(BLRM)指導之結合物4之最大耐受劑量(MTD)。針對分組1及分組2使用經修改之加速滴定設計。可針對Q3W 及Q4W投與之結合物4單獨建立MTD。擴展部分(B部分)進一步評價以MTD或低於MTD投與之以單藥療法(分組1)或組合(分組2)之結合物4於約80個可評價個體之選定擴展隊組中的安全性及功效以測定建議之2期劑量(RP2D)。針對隊組擴展可選擇一或多個劑量及給藥方案以基於結合物4數據(諸如非臨床數據、PK、PD、安全性及功效數據)之總體測定RP2D。治療所有個體直至按照IMWG標準證實之疾病進展、不可接受之毒性或撤回個體/研究者決定。A及B部分由3個週期組成：篩選、治療及隨訪。總體研究設計示於圖2中。
治療方法.於A部分分組1中，結合物4之起始劑量(隊組1)為0.6 mg/kg/個體。於隊組1之第一劑量後，Q3W提供後續劑量。若結合物4之起始劑量不耐受，則可探索更低劑量水平(即，隊組-1，0.3 mg/kg)或交替給藥間隔(即，Q4W)。初始2個劑量遞增增量為約2倍；在2.0 mg/kg劑量水平以上，劑量增加不超過50%。歷時至少60分鐘投與初始兩次結合物4輸注。在先前輸注期間在不存在顯著IRR或高敏性下，可歷時30分鐘投與後續輸注。
分組1劑量遞增之給藥隊組概述於表12中。 表 12. A部分(劑量遞增)：結合物4單藥療法(分組1)之劑量水平
隊組 劑量 (mg/kg)
-1 0.3
1 0.6
2 1.25
3 2.0
4 3.0
5 4.5
6 6.7
7 10.0
於A部分分組2中，結合物4之起始劑量為0.6 mg/kg/個體及將BMS-986405劑量固定在25 mg TIW (即，每週三次)。特定言之，在21天週期期間每週TIW (例如，第1天、第3天、第5天、第8天、第10天、第12天、第15天、第17天及第19天)經口投與BMS-986405劑量，其中一週內之各劑量之間為48小時(± 12小時)。於第一分組2隊組中之結合物4之第一劑量後，Q3W提供結合物4之後續劑量。若結合物4之起始劑量於分組2中不耐受，則可探索更低結合物4劑量水平/結合物4之交替給藥間隔(例如，Q4W)。於分組2隊組中，初始2個劑量遞增增量為約2倍；在2.0 mg/kg劑量水平以上，劑量增加不超過50%。分組2劑量遞增之給藥隊組概述於表13中。 表 1 3. A部分(劑量遞增)：結合物4組合療法(分組2)之劑量水平
隊組 結合物 4 劑量 (mg/kg) BMS-986405 劑量 (mg) TIW
-1 0.3 25
1 0.6 25
2 1.25 25
3 2.0 25
4 3.0 25
5 4.5 25
6 6.7 25
在劑量遞增期間，評價劑量隊組內之另外個體、下個更高劑量水平、中間劑量水平或宣佈MTD之決定藉由安全性審查委員會(safety review committee/SRC)基於給定劑量水平之貝氏邏輯回歸模型(BLRM，下述)建議、臨床及實驗室安全性數據(DLT及非DLT安全性數據二者)、PK及PD確定。可建議SRC使用不同時程表(例如，Q4W)測試一或多個平行劑量遞增隊組。若探索交替給藥間隔，則該隊組之起始劑量係在經測定耐受之劑量水平或以下。另外，可建議SRC將劑量遞增分成兩個或更多個平行遞增隊組，基於個體特異性變量，諸如基線骨髓瘤負荷(例如，藉由骨髓漿細胞%、BCMA表現或其他變量)。
於完成劑量遞增(A部分)後，可將具有復發及難治性MM之個體之選定隊組招募至擴展階段(B部分)。擴展使用基於來自A部分之安全性、PK及PD數據之審查之於劑量遞增階段中建立的劑量及時程表。可於隊組擴展中探索一或多個劑量及給藥方案以測定RP2D。SRC選擇隊組擴展之劑量、時程表、治療方案及/或所關注之復發及難治性MM個體群體。
終點 .在每個週期之第1天(在第2週期第1天開始)及在治療結束(EOT)時藉由研究者使用國際骨髓瘤工作組(IMWG)統一反應標準(Kumar, S.等人，「International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma,」 Lancet Oncol., 2016;17(8):e328-46)評估反應。
關鍵功效評估包含下列：血清及24小時尿液收集中之骨髓瘤副蛋白(M-蛋白)；血清免疫球蛋白；血清游離輕鏈；經校正之血清鈣；骨髓中之漿細胞之百分比；溶解性骨病變之放射照相評估；髓外漿細胞瘤(EMP)評估；及藉由EuroFlow之最小殘留疾病(MRD)評價及/或若樣品可評價，則下一代定序(NGS)。
待分析之其他功效變量包含總體反應率(ORR)、達至反應之時間、反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。
主要關注之功效變量為骨髓瘤反應，包括根據IMWG標準(Kumar, S.等人，2016 (見上))之最小反應(MR)及進行性疾病。概述另外變量，包括達至反應之時間：自治療開始至反應(部分反應(PR)或更佳)之第一次登記在案之時間，及反應之持續時間：自反應(PR或更佳)之第一次登記在案至進行性疾病之第一次登記在案之時間。除了先前終點列表外分析無進展生存期及OS。使用達至事件終點之時間之分類變量或描述性統計及連續變量之頻率表格概述功效變量。
總體反應率 (ORR). 根據IMWG反應標準，將總體反應率定義為達成部分反應或更佳(例如，PR、極佳部分反應(VGPR)、完全反應(CR)或嚴格完全反應(sCR))之個體之比率。ORR之分析係基於安全性群體及功效可評價群體。呈現下列反應類別中之個體之數目及百分比：嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、sCR+CR、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)、總體反應(sCR+CR+VGPR+PR)、最小反應(MR)、總體反應+ MR (sCR、CR、VGPR、PR及MR)、穩定疾病(SD)、進行性疾病(PD)及不可評價(NE)。亦提供各反應類別之對應90%精確CI。
最小殘留疾病(MRD)陰性率經定義為於第一劑量後之任何時間點具有陰性MRD之個體之比率。基於安全性群體報告如藉由不同方法(包括持續MRD陰性、流動MRD陰性、定序MRD陰性及成像加MRD陰性)評估之MRD陰性率。提供對應90%精確CI。
達至反應之時間. 達至反應之時間經定義為自第一次研究治療劑量日期至第一次登記在案之反應(PR或更佳)之日期的時間。此分析侷限於已反應之個體。針對安全性群體使用描述性統計(平均值、標準偏差、中間值、最小值及最大值)概述達至反應之時間。
反應持續時間. 反應持續時間經定義為自登記在案之反應(≥ PR)之最早日期至第一次登記在案之疾病進展或死亡之時間，以先發生者為準。使用Kaplan-Meier評估概述反應持續時間。分析群體侷限於已反應之彼等。在其最後適當腫瘤評估日時審查在數據截止日期既不進展亦不死亡之個體。亦使用描述性統計(平均值、標準偏差、中間值、最小值及最大值)概述反應持續時間。除了基於觀察值及使用Kaplan-Meier方法之審查值二者計算之中間值外，基於僅觀測值計算所有其他統計(平均值、標準偏差、最小值及最大值)。
無進展生存期. 無進展生存期經定義為自研究治療之第一劑量至PD或來自任何原因之死亡之時間，以先發生者為準。在其最後適當腫瘤評估日時審查在數據截止日期既不進展亦不死亡之個體。針對安全性群體使用Kaplan-Meier方法概述PFS。
總生存期. 總生存期經定義為自研究治療之第一劑量至來自任何原因之死亡之時間。在最後已知活著日期時審查在分析之臨床截止日期時仍活著之個體。針對安全性群體使用Kaplan-Meier方法概述OS。
表14提供研究終點，包含主要、次要及探索性終點。 表 1 4.研究終點。
終點 名稱 描述 時間框
主要 安全性 ●  在DLT評價期期間DLT及MTD； ●  使用NCI CTCAE標準，版本5.0評價之AE 劑量遞增及劑量擴展
次要 初步功效 藉由IMWG標準測定，包含： ●    ORR ●    達至反應之時間 ●    反應持續時間 ●    PFS ●    OS 劑量遞增及劑量擴展
PK終點 結合物4 (總抗體及ADC)之Cmax、Cmin、曲線下面積(AUC)、tmax、t 1/2、CL、Vss及累積指數及SC-246 (分解代謝產物，由類美登素彈頭-連接子-非天然胺基酸pAMF組成)，其為結合物4之組分，於分組1及分組2中；於分組2中BMS-986405，視情況而定。 劑量遞增及劑量擴展
ADA終點 使用經驗證之橋接免疫分析與電化學發光檢測之結合物4 ADA之存在及頻率 劑量遞增及劑量擴展
探索性 PD終點 藉由在治療期間藉由下一代流動式細胞測量術(NGF)量測BM漿細胞之耗盡之腫瘤敏感性/對結合物4之抗性的評價措施。 劑量遞增及劑量擴展
初步功效 藉由NGF及/或下一代定序(NGS)評價MRD之水平。 劑量遞增及劑量擴展
生物標誌物 在基線處藉由流動式細胞測量術及免疫組織化學(IHC)評價BCMA+漿細胞之百分比及定量骨髓中之表面BCMA表現之水平。 劑量遞增及劑量擴展
生物標誌物 藉由流動式細胞測量術及IHC量測惡性漿細胞增殖、喪失BCMA標靶表現、藉由RNAseq之基因標記及腫瘤細胞藉由NGS之分子譜來評價作用機制及潛在抗性。 劑量遞增及劑量擴展
   PD終點 評價循環sBCMA、APRIL及BAFF之水平作為腫瘤細胞耗盡之代替。評價sBCMA之水平作為BMS-986405活性之量測。 劑量遞增及劑量擴展
   生物標誌物 來自在基線及特定時間點收集之血清樣品之SARS- CoV-2血清學(抗SARS-CoV-2總計或IgG)之探索性量測。 劑量遞增及劑量擴展
ADA =抗結合物4抗體；AE =不良事件；APRIL =誘導增殖之配位體；AUC =血清濃度時間曲線下面積；CL =來自血清之藥物之總身體清除率；BAFF = B細胞活化因子；BCMA = B細胞成熟抗原；BM =骨髓；Cmax =藥物之最大血清濃度；Cmin =藥物之最小血清濃度；DLT =劑量限制毒性；IHC =免疫組織化學；IMWG =國際骨髓瘤工作組；MRD =最小殘留疾病；MTD =最大耐受劑量；NCI CTCAE =不良事件之國家癌症研究所常見術語標準； NGF =下一代流動式細胞測量術；NGS =下一代定序；ORR =總體反應率；OS =總生存期；PD =藥效動力學；PFS =無進展生存期；PK =藥物動力學；RNASeq =核糖核酸定序；sBCMA =可溶性B細胞成熟抗原；t1/2 =終末半衰期；tmax =達至峰(最大)血清濃度之時間；Vss =在穩態時之分佈體積。
等效物
以上闡述之本發明可包含具有獨立功用之多個不同發明。雖然此等發明各者以其較佳形式揭示，但是如本文中所揭示及說明之其特定實施例不應以限制性意義考慮，因為許多變化係可能。本發明之標的包含本文中所揭示之各種要素、特徵、功能及/或性質之所有新穎及非明顯組合及子組合。下列申請專利範圍特別指出視作新穎及非明顯之某些組合及子組合。以特徵、功能、要素及/或性質之其他組合及子組合體現之發明可於本申請案、主張來自本申請案之優先權之申請案或相關申請案中主張。無論是否針對不同發明或相同發明，及無論是否與原始申請專利範圍相比範圍更寬、更窄、相等或不同，亦認為此等申請專利範圍包含於本發明之發明之標的內。
在不背離本發明之範圍下，來自本文或圖中所述之任何實施例之一或多個特徵可與本文或圖中所述之任何其他實施例之一或多個特徵組合。
本說明書中引用之所有出版物、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，如同明確且個別指定各個別出版物或專利申請案以引用的方式併入般。雖然已出於清楚理解之目的經由說明及實例於一些細節中描述上述發明，但是對一般技術者顯而易見根據本發明之教示，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範圍下對其作出某些改變及修改。
圖 1提供針對CDR-H1之Kabat及Chothia編號系統之比較。自Martin A.C.R. (2010). Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In R. Kontermann及S. Dübel (編輯), Antibody Engineering第2卷(第33至51頁). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg改編。
圖 2說明結合物4 (BCMA抗體-藥物結合物)於患有復發及難治性多發性骨髓瘤之個體中之1期，多中心，開放標示，劑量發現研究的總體研究設計。特定言之，該1期研究為結合物4單藥療法及與BMS-986405 (γ分泌酶抑制劑(GSI))組合於患有復發及難治性MM之個體中的劑量遞增(A部分)及隊組擴展(B部分)首次用於人類之(FIH)臨床研究。 

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          <![CDATA[<130>  14247-660-228]]>
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          <![CDATA[<151>  2021-04-30]]>
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          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 
                      20                  25                  30          
          Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu 
                      100                 105                 110         
          Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys 
                  115                 120                 125             
          Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg 
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                  35                  40                  45              
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          Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg 
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          Met Ala Gln Gln Cys Phe His Ser Glu Tyr Phe Asp Ser Leu Leu His 
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                      20                  25                  30          
          Gln Pro Tyr Cys Asp Pro Ser Val Thr Ser Ser Val Lys Gly Thr Tyr 
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          Thr Val Leu Trp Ile Phe Leu Gly Leu Thr Leu Val Leu Ser Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Phe Thr Ile Ser Phe Leu Leu Arg Lys Met Asn Pro Glu Ala Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asp Glu Pro Gln Ser Pro Gly Gln Leu Asp Gly Ser Ala Gln Leu 
                          85                  90                  95      
          Asp Lys Ala Asp Thr Glu Leu Thr Arg Ile Arg Ala Gly Asp Asp Arg 
                      100                 105                 110         
          Ile Phe Pro Arg Ser Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys Glu 
                  115                 120                 125             
          Asp Cys Val Lys Ser Lys Pro Lys Gly Asp Ser Asp His Phe Phe Pro 
              130                 135                 140                 
          Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asp Tyr Gly Lys Ser Ser Val Pro Thr Ala Leu Gln Ser Val Met 
                          165                 170                 175     
          Gly Met Glu Lys Pro Thr His Thr Arg 
                      180                 185 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02, CDR-H1, Chothia]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Gly Phe Asn Ile Ser Ala Pro 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02, CDR-H1, Kabat]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ala Pro Gly Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02, CDR-H2, Chothia]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Asn Pro Ala Gly Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02, CDR-H2, Kabat]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Phe Ile Asn Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02, CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Asp Tyr Ile Arg Gln Tyr Trp Thr Tyr Val Leu Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲妥珠單抗，CDR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲妥珠單抗，CD]]>R-L2
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲妥珠單抗，CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02, VH]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Phe Ile Asn Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Ile Arg Gln Tyr Trp Thr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲妥珠單抗，VL]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  452]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02，重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Phe Ile Asn Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Ile Arg Gln Tyr Trp Thr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  1356]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02，重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          gaagttcagt tagtggaatc aggcggcggt ttagttcaac caggcggttc attgcgtctg       60
          tcatgcgcgg cttccggttt caacatcagt gcgcctggga tccattgggt gcgtcaggcc      120
          ccaggcaagg gtctggagtg ggtcggtttt atcaatcctg ctggcggtta taccgactat      180
          gcggactctg tgaagggtcg cttcaccatt agcgcggata cctcgaagaa tacggcgtat      240
          ttacagatga attccctgcg tgcagaggac actgccgtct actattgtgc gcgcgattac      300
          attcggcagt actggaccta cgttcttgac tactggggcc agggtacgct ggtcaccgtg      360
          tcgtcggcgt caaccaaggg tccgtcggtt tttccgctgg cgccgtcgtc aaaatctacg      420
          tccggtggta ccgccgctct gggttgcctg gttaaagact actttccgga gccggtcacg      480
          gtttcgtgga actctggtgc cctgacttct ggcgtccaca cgttcccagc cgttttgcag      540
          tcatccggtc tgtagtcgtt gtcctctgtg gtcacggtgc cgtcatcgtc tctgggcacc      600
          caaacctata tctgcaatgt caaccacaaa ccgtccaata cgaaagttga caaaaaagtc      660
          gagccgaaat cttgcgacaa gacccacacg tgccctccgt gcccggcacc ggaactgctg      720
          ggcggtccgt cggtgttcct gttcccgccg aagccgaaag atactctgat gatctcacgt      780
          accccggaag tcacgtgtgt tgttgttgac gtgtcacacg aagatccaga ggtgaaattc      840
          aattggtatg tggacggtgt cgaagtgcat aatgccaaaa ccaaaccgcg cgaggaacag      900
          tacaactcca cctaccgcgt cgtgtcggtg ttgaccgtcc tgcatcaaga ctggctgaac      960
          ggtaaagagt acaagtgcaa ggtttcaaat aaggcactgc ctgcgccgat tgaaaagacc     1020
          atctctaagg caaagggcca gccgcgtgag ccacaggtgt ataccctgcc gccgtcgcgt     1080
          gaagaaatga ccaagaacca agtttcactg acgtgtctgg tcaagggctt ttatccgtcc     1140
          gatattgcgg tggagtggga gtctaatggc cagccggaaa acaattacaa aacgactccg     1200
          ccggtgctgg attccgacgg ttcgtagttc ctgtattcca agctgaccgt tgacaaatca     1260
          cgttggcagc aaggcaacgt tttttcttgt tcggtaatgc acgaagcgct gcacaatcat     1320
          tacacccaga aatcactgtc gttgtctccg ggcaaa                               1356
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  22]]>65-F02，輕鏈
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  2265-F02，輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          gacattcaaa tgacccagtc tccgtcgtca ctgtccgcat ccgttggcga ccgcgttacc       60
          atcacgtgcc gtgcgtcgca agatgtgaac accgccgtgg cgtggtatca gcaaaaaccg      120
          ggcaaagctc cgaagctgct gatctattca gcctctttcc tgtactcggg tgttccgtcc      180
          cgtttctcag gctctcgctc gggtacggat ttcaccctga ctatttcttc actgcaaccg      240
          gaagattttg cgacgtacta ctgtcagcag cattacacga ctccgccgac ctttggtcag      300
          ggtaccaagg tcgagattaa gcgtaccgtg gctgcaccat ccgtgtttat cttccctccg      360
          tctgatgagc agctgaaatc cggtacggcg tcggtcgtct gcttgctgaa taacttctat      420
          ccgcgtgaag cgaaggtgca atggaaggtt gacaatgccc tgcagtcagg taactcccaa      480
          gagtctgtta ccgaacaaga ttcgaaagac tcaacctact ccctgtcttc gacgctgacg      540
          ttgtccaaag cggactatga gaaacacaag gtttacgcat gtgaagtgac ccaccagggc      600
          ctgtcatctc cggtcaccaa atcatttaat cgcggtgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類IgG1 HC恆定]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類IgG LC恆定Cκ]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  323]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠IgG1 HC恆定]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠IgG LC恆定Cκ]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  κ LC]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          His Met Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  λ LD]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FlagHis標籤]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gly Ser Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Ser Gly His His 
          1               5                   10                  15      
          His His His His 
                      20  
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Ala Ala Gly Ser Asp Gln Glu Pro Lys Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  連接子]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(30)]]>
          <![CDATA[<223>  「Gly Gly Gly Gly Ser」可存在或可不存在]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 111116515-A0101-11-0002-1

Claims (51)

  1. 一種治療或預防有需要的個體之癌症之方法，其包括向該個體投與： a)有效量之如下式之抗體結合物：
    Figure 03_image005
    其中 n為1至4； 該抗體包含SEQ ID NO: 13之V H區及SEQ ID NO: 14之V L區； 該抗體另外包含根據EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180各者處取代之對疊氮甲基-苯丙胺酸之殘基；且 該式之括號內之各結構在該等對疊氮甲基-苯丙胺酸殘基中之一者處鍵結至該抗體，及 b)有效量之如下式之BMS-986405：
    Figure 03_image064
    或其醫藥上可接受之鹽、籠形物、固體形式、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該有效量之該抗體結合物為約0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.0 mg/kg、1.25 mg/kg、1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg/kg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.25 mg/kg、5.5 mg/kg、5.75 mg/kg、6.0 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7.0 mg/kg、7.25 mg/kg、7.5 mg/kg、7.75 mg/kg、8.0 mg/kg、8.25 mg/kg、8.5 mg/kg、8.75 mg/kg、9.0 mg/kg、9.25 mg/kg、9.5 mg/kg、9.75 mg/kg、或10.0 mg/kg該個體之體重。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該有效量之BMS-986405為約25 mg。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在21天週期期間每三週一次向該個體投與該有效量之該抗體結合物及每週三次向該個體投與該有效量之BMS-986405。
  5. 如請求項4之方法，其中在該21天週期之第1天向該個體投與該有效量之該抗體結合物，且其中該有效量之該抗體結合物為0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.25 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.5 mg/kg或6.7 mg/kg。
  6. 如請求項5之方法，其中在該21天週期之第1天、第3天、第5天、第8天、第10天、第12天、第15天、第17天及第19天向該個體投與該有效量之BMS-986405。
  7. 如請求項5或6之方法，其中該有效量之該抗體結合物為0.3 mg/kg。
  8. 如請求項5或6之方法，其中該有效量之該抗體結合物為0.6 mg/kg。
  9. 如請求項5或6之方法，其中該有效量之該抗體結合物為1.25 mg/kg。
  10. 如請求項5或6之方法，其中該有效量之該抗體結合物為2.0 mg/kg。
  11. 如請求項5或6之方法，其中該有效量之該抗體結合物為3.0 mg/kg。
  12. 如請求項5或6之方法，其中該有效量之該抗體結合物為4.5 mg/kg。
  13. 如請求項5或6之方法，其中該有效量之該抗體結合物為6.7 mg/kg。
  14. 如請求項4至13中任一項之方法，其中該有效量之BMS-986405為約25 mg。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該有效量之該抗體結合物係經靜脈內投與。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中 n為1。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中 n為2。
  18. 如請求項1至15中任一項之方法，其中 n為3。
  19. 如請求項1至15中任一項之方法，其中 n為4。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其進一步包含至少一個恆定區域。
  21. 如請求項20之方法，其中該恆定區包含選自SEQ ID NO: 19及20或二者之序列。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗體為單株單抗。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該抗體為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該抗體係人源化或人類。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該抗體係無醣基化。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該抗體為抗體片段。
  27. 如請求項26之方法，其中該抗體片段選自Fv片段、Fab片段、F(ab’) 2片段、Fab’片段、scFv (sFv)片段及scFv-Fc片段。
  28. 如請求項27之方法，其中該抗體為scFv片段。
  29. 如請求項27之方法，其中該抗體為scFv-Fc片段。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗體特異性結合食蟹獼猴BCMA受體。
  31. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗體特異性結合小鼠BCMA受體。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該抗體結合物與該BMS-986405同時投與。
  33. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該抗體結合物在投與該BMS-986405之前投與。
  34. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該抗體結合物在投與該BMS-986405之後投與。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該抗體結合物及該BMS-986405在空腹下投與。
  36. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該抗體結合物及該BMS-986405在飽腹下投與。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症為白血病。
  38. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症為淋巴瘤。
  39. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  40. 如請求項39之方法，其中該多發性骨髓瘤根據國際分期系統或修訂之國際分期系統為I期。
  41. 如請求項39之方法，其中該多發性骨髓瘤根據國際分期系統或修訂之國際分期系統為II期。
  42. 如請求項39之方法，其中該多發性骨髓瘤根據國際分期系統或修訂之國際分期系統為III期。
  43. 如請求項39之方法，其中該多發性骨髓瘤為新診斷之多發性骨髓瘤。
  44. 如請求項39之方法，其中該多發性骨髓瘤為復發或難治性多發性骨髓瘤。
  45. 一種套組，其包含： a)如下式之抗體結合物：
    Figure 03_image005
    其中 n為1至4； 該抗體包含SEQ ID NO: 13之V H區及SEQ ID NO: 14之V L區； 該抗體另外包含根據EU編號方案在位點HC-F404及HC-Y180各者處取代之對疊氮甲基-苯丙胺酸之殘基；且 該式之括號內之各結構在該等對疊氮甲基-苯丙胺酸殘基中之一者處鍵結至該抗體，及 b)如下式之BMS-986405：
    Figure 03_image064
    或其醫藥上可接受之鹽、籠形物、固體形式、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物， 及使用該抗體結合物及該BMS-986405之說明書。
  46. 如請求項45之套組，其中該抗體結合物經凍乾。
  47. 如請求項46之套組，其進一步包含用於將該經凍乾之抗體結合物復水之流體。
  48. 如請求項45至47中任一項之套組，其中該抗體結合物係呈約10 mg至約1000 mg之量。
  49. 如請求項45至48中任一項之套組，其中該BMS-986405係呈約25 mg之量。
  50. 如請求項45至49中任一項之套組，其中該套組包括一或多個容器，該一或多個容器包含該抗體結合物及該BMS-986405。
  51. 如請求項50之套組，其中該抗體結合物及該BMS-986405係於分開容器中。
TW111116515A 2021-04-30 2022-04-29 使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法 TW202308702A (zh)

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US63/182,598 2021-04-30

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