JP2022550816A - 抗ｐｄ－ｌ１抗体および抗体－薬物コンジュゲート - Google Patents

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Abstract

新規な抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗体－薬物コンジュゲート、ならびにがんを処置するためのそのような抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗体－薬物コンジュゲートを使用する方法が提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびＰＤ－Ｌ１指向性抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、本明細書で提供される。特に、ＰＤ－Ｌ１指向性カンプトテシンＡＤＣおよびＭＭＡＥ ＡＤＣが、本明細書で提供される。ＰＤ－Ｌ１発現障害を処置するために抗ＰＤ－Ｌ１指向性抗体およびＡＤＣを使用する方法も、本明細書で提供される。好ましい抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３ｎＭ～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月４日に出願された米国特許出願第６２／９１０，９８８号の優先権を主張し、その全体において、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規な抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗体－薬物コンジュゲート、ならびにがんを処置するためのそのような抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗体－薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
ＰＤ－Ｌ１は、プログラム死リガンド１、Ｂ７－Ｈ１またはＣＤ２７４としても知られており、様々ながん細胞において発現されることが示されているタンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１と相互作用し、Ｔ細胞を不活性化するための「オフ」スイッチとして作用することができる膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、一般に腫瘍細胞上で過剰発現され、ＰＤ－１に結合することにより腫瘍がＴ細胞免疫応答を回避することが可能になる。
黒色腫を含む、ＰＤ－Ｌ１を発現するいくつかのがんがある。黒色腫は、最も危険なタイプの皮膚がんである。２０１５年には、活動性疾患を有する３１０万人が存在し、黒色腫は５９，８００人の死亡をもたらした。ステージＩＶ疾患の５年生存率は、１０％未満であり、生存の中央値はわずか６～１２ヶ月である。したがって、黒色腫およびＰＤ－Ｌ１を発現する他のがんのための改善された処置が必要とされている。ＰＤ－Ｌ１を発現するがんの処置の１つのタイプは、免疫療法として抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む。免疫腫瘍学は、がん処置の有望な分野であるが、現在の治療法には改善の余地がある。
特許出願、特許公報、および科学文献を含む本明細書に引用されたすべての参考文献は、あたかも各個々の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびＰＤ－Ｌ１指向性抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、本明細書で提供される。特に、ＰＤ－Ｌ１指向性カンプトテシンＡＤＣおよびＭＭＡＥ ＡＤＣが、本明細書で提供される。ＰＤ－Ｌ１発現障害を処置するために抗ＰＤ－Ｌ１指向性抗体およびＡＤＣを使用する方法も、本明細書で提供される。好ましい抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３ｎＭ～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す。他の好ましい抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体が、ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。他の好ましい抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１３～１５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号１６～１８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体は、３～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す、抗体またはその抗原結合断片も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、３～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す。
いくつかの実施形態において、抗体は、Ａｂ１の全内在化よりも高い全内在化をさらに示す。いくつかの実施形態において、全内在化は、Ａｂ１のＡＵＣに対してＡＵＣの９％～１５５％の増加である。いくつかの実施形態において、全内在化は、ＦａｂＦｌｕｏｒ内在化アッセイによって決定される。
いくつかの実施形態において、抗体は、Ａｂ１のｘ５０よりも低いｘ５０をさらに示す。いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、ｘ５０は、３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、抗体は、カンプトテシンにコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、ｘ５０は、１５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１３～１５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号１６～１８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体は、ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１の重鎖可変領域配列および配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９の軽鎖と配列番号１０の重鎖とを含む。
いくつかの実施形態において、断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ダイアボディ、線状抗体、または一本鎖抗体断片である。
いくつかの実施形態において、抗体は、抗体の重鎖においてＬ２３４Ａ変異およびＬ２３５Ａ変異を含有する。
いくつかの実施形態において、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１アイソタイプのものである。
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。
いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている。
いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、酵素切断可能なリンカー単位を介してＭＭＡＥにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、酵素切断可能なリンカー単位は、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介してＭＭＡＥにコンジュゲートされ、以下の構造：
Figure 2022550816000002
 を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、式中、Ａｂは抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐが４である。いくつかの実施形態において、ｐが８である。
いくつかの実施形態において、抗体は、カンプトテシンにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、酵素切断可能なリンカー単位を介してカンプトテシンにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、酵素切断可能なリンカー単位は、Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙリンカーを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介してカンプトテシンにコンジュゲートされ、構造：
Figure 2022550816000003
 を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、式中、Ａｂは抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐが４である。いくつかの実施形態において、ｐが８である。
ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体は、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体は、ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む、抗体またはその抗原結合断片も本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、抗体は、３～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す。いくつかの実施形態において、抗体は、３～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す。
いくつかの実施形態において、抗体は、Ａｂ１の全内在化よりも高い全内在化をさらに示す。いくつかの実施形態において、全内在化は、Ａｂ１のＡＵＣに対してＡＵＣの９％～１５５％の増加である。いくつかの実施形態において、全内在化は、ＦａｂＦｌｕｏｒ内在化アッセイによって決定される。
いくつかの実施形態において、抗体は、Ａｂ１のｘ５０よりも高いｘ５０をさらに示す。
いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、ｘ５０は、３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、抗体は、カンプトテシンにコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、ｘ５０は、１５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１３～１５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号１６～１８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１の重鎖可変領域配列および配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９の軽鎖と配列番号１０の重鎖とを含む。
いくつかの実施形態において、断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ダイアボディ、線状抗体、または一本鎖抗体断片である。
いくつかの実施形態において、抗体は、抗体の重鎖においてＬ２３４Ａ変異およびＬ２３５Ａ変異を含有する。
いくつかの実施形態において、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１アイソタイプのものである。
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。
いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、酵素切断可能なリンカー単位を介してＭＭＡＥにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、酵素切断可能なリンカー単位は、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介してＭＭＡＥにコンジュゲートされ、以下の構造：
Figure 2022550816000004
 を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、式中、Ａｂは抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐが４である。いくつかの実施形態において、ｐが８である。
いくつかの実施形態において、抗体は、カンプトテシンにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、酵素切断可能なリンカー単位を介してカンプトテシンにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、酵素切断可能なリンカー単位は、Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙリンカーを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介してカンプトテシンにコンジュゲートされ、構造：
Figure 2022550816000005
 を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、式中、Ａｂは抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐが４である。いくつかの実施形態において、ｐが８である。
ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体が、配列番号１３～１５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号１６～１８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、抗体は、３～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す。いくつかの実施形態において、抗体は、３～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す。
いくつかの実施形態において、抗体は、Ａｂ１の全内在化よりも高い全内在化をさらに示す。いくつかの実施形態において、全内在化は、Ａｂ１のＡＵＣに対してＡＵＣの９％～１５５％の増加である。いくつかの実施形態において、全内在化は、ＦａｂＦｌｕｏｒ内在化アッセイによって決定される。
いくつかの実施形態において、抗体は、Ａｂ１のｘ５０よりも高いｘ５０をさらに示す。
いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、ｘ５０は、３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、抗体は、カンプトテシンにコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、ｘ５０は、１５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１１の重鎖可変領域配列および配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号９の軽鎖と配列番号１０の重鎖とを含む。
いくつかの実施形態において、断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ダイアボディ、線状抗体、または一本鎖抗体断片である。
いくつかの実施形態において、抗体は、抗体の重鎖においてＬ２３４Ａ変異およびＬ２３５Ａ変異を含有する。
いくつかの実施形態において、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１アイソタイプのものである。
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。
いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、酵素切断可能なリンカー単位を介してＭＭＡＥにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、酵素切断可能なリンカー単位は、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介してＭＭＡＥにコンジュゲートされ、以下の構造：
Figure 2022550816000006
 を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、式中、Ａｂは抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐが４である。いくつかの実施形態において、ｐが８である。
いくつかの実施形態において、抗体は、カンプトテシンにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、抗体は、酵素切断可能なリンカー単位を介してカンプトテシンにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、酵素切断可能なリンカー単位は、Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙリンカーを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、リンカーを介してカンプトテシンにコンジュゲートされ、構造：
Figure 2022550816000007
 を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、式中、Ａｂは抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐが４である。いくつかの実施形態において、ｐが８である。
ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体は、カンプトテシンにコンジュゲートされて抗体－薬物コンジュゲートを形成し、抗体－薬物コンジュゲートは、構造：
Figure 2022550816000008
 を有し、式中、Ａｂは抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ｙは１、２、３もしくは４であるか、または１もしくは４であり、かつｚは２～１２の整数であるか、または２、４、８、もしくは１２であり、かつｐは１～１６である、抗体またはその抗原結合断片も本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、抗体－薬物コンジュゲートは、構造：
Figure 2022550816000009
 を有する。
いくつかの実施形態において、ｐが２～１０の範囲である。
ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して、Ａｂ１よりも大きい結合親和性を示す、抗体またはその抗原結合断片も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、２．７ｎＭを超える結合親和性を示す。
ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して、Ａｂ１よりも小さいｋａｓｓｏｃを示す、抗体またはその抗原結合断片も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して５×１０５Ｍ－１ｓ－１未満であるｋａｓｓｏｃを示す。
ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して、Ａｂ１よりも大きいｋｄｉｓｓｏｃを示す、抗体またはその抗原結合断片も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、２×１０３ｓ－１より大きいヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対するｋｄｉｓｓｏｃを示す。
ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体が、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体が、ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含み、抗体が、５ｎＭ～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示し、抗体が、ＭＭＡＥにコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。
ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む抗体－薬物コンジュゲートであって、抗体が、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、抗体が、ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含み、抗体が、５ｎＭ～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示し、抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。
治療有効量の本明細書に記載の抗体および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物も本明細書で提供される。
本明細書に記載の抗体のいずれかを対象に投与することを含む、対象のがんを処置する方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、または子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）である。
本明細書に記載の抗体のいずれかをコードする核酸も本明細書で提供される。
本明細書に記載の核酸のいずれかを含むベクターも本明細書で提供される。
本明細書に記載の核酸のいずれかを含む本明細書に記載の宿主細胞のいずれかも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
本明細書に記載の宿主細胞のいずれかを、抗体の産生に適した条件下で培養することを含む、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を産生する方法も本明細書で提供される。
本明細書に記載の宿主細胞のいずれかを、抗体の産生に適した条件下で培養すること、および抗体を細胞傷害剤にコンジュゲートすることを含む、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体薬物－コンジュゲートを産生する方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞傷害剤は、ＭＭＡＥまたはカンプトテシンである。
がん（例えば、ＰＤ－Ｌ１＋発現に関連するがん）を処置のための医薬品の製造における使用のための本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかまたは任意の抗体薬物コンジュゲートの使用も本明細書で提供される。
がん（例えば、ＰＤ－Ｌ１＋発現に関連するがん）の処置における使用のための本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートも本明細書で提供される。
医薬における使用のための本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートも本明細書で提供される。
ＰＤ－Ｌ１＋細胞の死滅を必要とする対象においてＰＤ－Ｌ１＋細胞を死滅させる方法であって、治療有効量の本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかまたは本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートのいずれかを対象に投与することを含む方法も本明細書で提供される。
ＰＤ－Ｌ１＋細胞の死滅を必要とする対象においてＰＤ－Ｌ１＋細胞を死滅させるための医薬品の製造に使用するための、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかまたは本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートのいずれかの使用も本明細書で提供される。
治療有効量の本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかまたは本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートのいずれかを対象に投与することを含む、対象の固形腫瘍（例えば、ＰＤ－Ｌ１＋固形腫瘍）の体積を減少させる方法も本明細書で提供される。
対象の固形腫瘍（例えば、ＰＤ－Ｌ１＋固形腫瘍）の体積を減少させるための医薬品の製造における使用のための、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかまたは本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートのいずれかの使用も本明細書で提供される。
図１は、変異のために選択されたＡｂ１の例示的なアミノ酸残基を示す。
図２Ａ～２Ｆは、いくつかの細胞株においてＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの細胞傷害を示す。 図２Ａ～２Ｆは、いくつかの細胞株においてＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの細胞傷害を示す。 図２Ａ～２Ｆは、いくつかの細胞株においてＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの細胞傷害を示す。
図３Ａ～３Ｂは、コントロール抗体と比較して、ＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０３の内在化を示す。
図４Ａ～４Ｂは、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１マウスモデルにおけるＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの抗腫瘍活性を示す。
図５Ａ～図５Ｂは、ＢｘＰＣ３マウスモデルにおけるＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの抗腫瘍活性を示す。
図６Ａ～図６Ｂは、Ｋａｒｐａｓ ２９９マウスモデルにおけるＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの抗腫瘍活性を示す。 図６Ａ～図６Ｂは、Ｋａｒｐａｓ ２９９マウスモデルにおけるＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの抗腫瘍活性を示す。
図７は、Ｃａｌｕ－１マウスモデルにおけるＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの抗腫瘍活性を示す。
図８Ａ～図８Ｂは、ＥＢＣ－１マウスモデルにおけるＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの抗腫瘍活性を示す。 図８Ａ～図８Ｂは、ＥＢＣ－１マウスモデルにおけるＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの抗腫瘍活性を示す。
図９は、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ抗体およびＡＤＣのインビトロＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ブロッキング活性を示す。
図１０Ａ～図１０Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの免疫毒性を示す。 図１０Ａ～図１０Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの免疫毒性を示す。 図１０Ａ～図１０Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの免疫毒性を示す。 図１０Ａ～図１０Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣの免疫毒性を示す。
図１１Ａ～図１１Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの免疫毒性を示す。 図１１Ａ～図１１Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの免疫毒性を示す。 図１１Ａ～図１１Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの免疫毒性を示す。 図１１Ａ～図１１Ｄは、ヒトＡＰＣモデルにおけるＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣの免疫毒性を示す。
図１２Ａ～図１２Ｄは、インビトロでのＳＧ－５５９－０１ ＡＤＣ処理ヒトＡＰＣのＬＰＳ刺激に対する免疫応答を示す。 図１２Ａ～図１２Ｄは、インビトロでのＳＧ－５５９－０１ ＡＤＣ処理ヒトＡＰＣのＬＰＳ刺激に対する免疫応答を示す。
図１３Ａ～図１３Ｃは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣで処置したＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内免疫細胞浸潤を示す。 図１３Ａ～図１３Ｃは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣで処置したＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内免疫細胞浸潤を示す。
図１４Ａ～図１４Ｆは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣによって処置されたＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内炎症性サイトカイン応答を示す。 図１４Ａ～図１４Ｆは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣによって処置されたＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内炎症性サイトカイン応答を示す。 図１４Ａ～図１４Ｆは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣによって処置されたＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内炎症性サイトカイン応答を示す。 図１４Ａ～図１４Ｆは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣによって処置されたＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内炎症性サイトカイン応答を示す。 図１４Ａ～図１４Ｆは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣによって処置されたＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内炎症性サイトカイン応答を示す。 図１４Ａ～図１４Ｆは、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣによって処置されたＫａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける腫瘍内炎症性サイトカイン応答を示す。
Ｉ．定義
本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語が最初に定義される。本出願で使用される場合、本明細書で他に明示的に提供される場合を除き、以下の用語の各々は、以下に記載される意味を有するものとする。さらなる定義は、本出願を通して記載される。
本明細書で使用される「および／または」という用語は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定された特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの用語で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ、」、「ＡまたはＢ、」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの用語で使用される「および／または」という用語は、以下の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図されている。
本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含むことが理解される。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞、および記号は、Ｓｙｓｔeｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で承認された形式で示されている。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。本明細書で提供される見出しは、全体として本明細書を参照することによって有することができる本開示の様々な態様の限定ではない。したがって、以下で定義される用語は、その全体が本明細書を参照することによってより完全に定義される。
「ＰＤ－Ｌ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ１」および「プログラム細胞死リガンド１」という用語は、本明細書では互換的に使用され、特に明記しない限り、一般に細胞によって発現されるか、またはＰＤ－Ｌ１遺伝子をトランスフェクトされた細胞上で発現されるヒトＰＤ－Ｌ１の任意の改変体、アイソフォームおよび種ホモログを含む。
「免疫グロブリン」という用語は、２対のポリペプチド鎖、１対の軽（Ｌ）低分子量鎖および１対の重（Ｈ）鎖からなる構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指し、４つすべてがジスルフィド結合によって相互接続されている。免疫グロブリンの構造は、十分に特徴付けられている。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。簡潔には、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域（ＣＨまたはＣＨ）から構成される。重鎖定常領域は、典型的には、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される。重鎖は、一般に、いわゆる「ヒンジ領域」においてジスルフィド結合を介して相互に連結されている。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域（ＣＬまたはＣＬ）から構成される。軽鎖定常領域は、典型的には、１つのドメインＣＬから構成される。ＣＬは、κ（カッパ）またはλ（ラムダ）アイソタイプであり得る。「定常ドメイン」および「定常領域」という用語は、本明細書では互換的に使用される。免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを含むがこれらに限定されない一般的に知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスもまた、当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗原への抗体の結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変領域（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる超可変の領域（または、配列および／または構造的に定義されたループの形態において超可変であり得る超可変領域）にさらに細分することができる。「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義の「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性および／または結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の不連続配列を指すことが当技術分野で公知である。一般に、各重鎖可変領域（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）に３つのＣＤＲが存在し、各軽鎖可変領域（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）に３つのＣＤＲが存在する。「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、重鎖および軽鎖の可変領域の非ＣＤＲ部分を指すことが当技術分野で公知である。一般に、各全長重鎖可変領域（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４）に４つのＦＲが存在し、各全長軽鎖可変領域（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４）に４つのＦＲが存在する。各ＶＨおよびＶＬ内で、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｔ．Ｂｉｏｌ．，１９５，９０１－９１７（１９８７）も参照されたい）。
本発明の文脈における「抗体」（Ａｂ）という用語は、典型的な生理学的条件下で、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間（ｈ）、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間（ｈ）、約２４時間またはそれを超える、約４８時間またはそれを超える、約３、４、５、６、７日間またはそれを超える、などの有意な期間、または任意の他の関連する機能的に定義された期間（例えば、抗原への抗体結合に関連する生理学的応答を誘導、促進、増強および／または調節するのに十分な時間および／または抗体がエフェクター活性を動員するのに十分な時間）の半減期で抗原に特異的に結合する能力を有する免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそれらのいずれかの誘導体を指す。免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域（Ａｂ）は、免疫系の様々な細胞（エフェクター細胞など）および補体活性化の古典的経路における第１の成分であるＣ１ｑなどの補体系の成分を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。抗体はまた、二重特異性抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体または類似の分子であり得る。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、単一の一次アミノ酸配列を有する組換えで作製された抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスなどのトランスジェニックまたはトランス染色体（ｔｒａｎｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ）非ヒト動物から得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって産生され得る。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離された抗体は、ＰＤ－Ｌ１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離された抗体は、異なる種由来のＰＤ－Ｌ１分子などの他の抗原に対して交差反応性を有することができる。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。一実施形態では、単離された抗体は、別の薬剤（例えば、小分子薬物）に結合した抗体コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と小分子薬物（例えば、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦ）とのコンジュゲートを含む。
「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）は、ＦＲおよびＣＤＲの両方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことを意図しない。「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」という用語は同義的に使用される。
本明細書で使用される「ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体定常ドメインと、ヒト可変ドメインに対して高レベルの配列相同性を含むように修飾された非ヒト可変ドメインとを含む、遺伝子操作された非ヒト抗体を指す。これは、一緒になって抗原結合部位を形成する６つの非ヒト抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）を、相同ヒトアクセプターフレームワーク領域（ＦＲ）にグラフトすることによって、達成することができる（国際公開第９２／２２６５３号および欧州特許第０６２９２４０号明細書を参照されたい）。親抗体の結合親和性および結合特異性を完全に再構成するために、親抗体（すなわち、非ヒト抗体）からヒトフレームワーク領域へのフレームワーク残基の置換（復帰変異）が必要とされ得る。構造相同性モデリングは、抗体の結合特性に重要なフレームワーク領域内のアミノ酸残基を同定するのに役立ち得る。したがって、ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列、主に、必要に応じて非ヒトアミノ酸配列に対する１またはそれを超えるアミノ酸復帰変異を含むヒトフレームワーク領域、および完全ヒト定常領域を含み得る。必要に応じて、必ずしも復帰変異ではないさらなるアミノ酸修飾を適用して、親和性および生化学的特性などの好ましい特徴を有するヒト化抗体を得ることができる。
本明細書で使用される「キメラ抗体」という用語は、可変領域が非ヒト種（例えば、げっ歯類に由来する）に由来し、定常領域がヒトなどの異なる種に由来する抗体を指す。キメラ抗体は、抗体工学によって生成され得る。「抗体工学」は、抗体の異なる種類の修飾に一般的に使用される用語であり、当業者に周知のプロセスである。特に、キメラ抗体は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈ．１５に記載されているような標準的なＤＮＡ技術を使用して生成することができる。したがって、キメラ抗体は、遺伝的にまたは酵素的に操作された組換え抗体であり得る。キメラ抗体を生成することは当業者の知識の範囲内であり、したがって、本発明によるキメラ抗体の生成は、本明細書に記載された以外の方法によって行われ得る。治療適用のためのキメラモノクローナル抗体は、抗体免疫原性を低下させるために開発されている。それらは、典型的には、目的の抗原に特異的な非ヒト（例えばマウス）可変領域、ならびにヒト定常抗体の重鎖ドメインおよび軽鎖ドメインを含み得る。キメラ抗体の文脈で使用される「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の両方のＣＤＲおよびフレームワーク領域を含む領域を指す。
「抗抗原抗体」は、抗原に結合する抗体を指す。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗原ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体である。
抗体の「抗原結合部」または抗原結合断片は、抗体全体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１またはそれを超える断片を指す。抗体断片（例えば、抗原結合断片）の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化は、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と、その名称が容易に結晶化するその能力を反映する残留「Ｆｃ」断片と、を作製する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができるＦ（ａｂ’）２断片が得られる。
参照ポリペプチド配列に関する「パーセント（％）配列同一性」は、最大のパーセント配列同一性を達成するために配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野の技能の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。例えば、所与のアミノ酸配列Ａの所与のアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ｂとの、または所与のアミノ酸配列Ｂに対する％配列同一性（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂと、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ｂとの、または所与のアミノ酸配列Ｂに対して特定の％配列同一性を有するかまたは含む所与のアミノ酸配列Ａと言い換えることができる）は、次のように計算される。
割合Ｘ／Ｙの１００倍
式中、Ｘは、ＡおよびＢのプログラムのアラインメントにおける配列によって同一の一致としてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、ＡのＢに対する％配列同一性は、ＢのＡに対する％配列同一性と等しくないことが理解されよう。
本明細書で使用される場合、所定の抗原への抗体の結合に関連して「結合すること」、「結合する」または「特異的に結合する」という用語は、典型的には、リガンドとして抗体及び分析物として抗原を使用するＯｃｔｅｔ ＨＴＸ機器において、例えばバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）技術によって決定される場合、約１０－６Ｍまたはそれ未満、例えば、１０－７Ｍまたはそれ未満、例えば約１０－８Ｍまたはそれ未満、例えば約１０－９Ｍまたはそれ未満、約１０－１０Ｍまたはそれ未満又は約１０－１１Ｍまたはさらにはそれ未満のＫＤに対応する親和性での結合であり、抗体は、例えば、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合のＫＤの高くても１／１０、例えば高くても１／１００、例えば高くても１／１，０００、例えば高くても１／１０，０００、例えば高くても１／１００，０００であるＫＤに対応する親和性で所定の抗原に結合する。結合のＫＤがより低い量は、抗体のＫＤに依存するので、抗体のＫＤが非常に低い場合、抗原への結合のＫＤが非特異的抗原への結合のＫＤよりも低い量は、高くても１／１０，０００であり得る（すなわち、抗体は高度に特異的である）。
本明細書で使用される「ＫＤ」（Ｍ）という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離平衡定数を指す。本明細書で使用される親和性とＫＤは逆の関係にあり、すなわち、より高い親和性はより低いＫＤを指すことを意図し、より低い親和性はより高いＫＤを指すことを意図する。
「ＡＤＣ」という用語は、抗体－薬物コンジュゲートを指し、本発明の文脈では、本出願に記載の薬物部分（例えば、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦ）に結合した抗ＰＤ－Ｌ１抗体を指す。
略語「ｖｃ」および「ｖａｌ－ｃｉｔ」は、ジペプチドリンカーのバリン－シトルリンを指す。
略語ＶＫＧは、トリペプチドリンカーのバリン－リジン－グリシンを指す。
略語「ＭＣ」は、ストレッチャーのマレイミドカプロイルを指す：
Figure 2022550816000010
略語「ＭＰ」は、ストレッチャーのマレイミドプロピオニルを指す：
Figure 2022550816000011
本明細書で使用される「ＰＥＧ単位」は、反復エチレンオキシサブユニット（ＰＥＧまたはＰＥＧサブユニット）から構成される有機部分であり、多分散、単分散または不連続（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）（すなわち、不連続数のエチレン－オキシサブユニットを有する）であり得る。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量の不均一な混合物であるが、単分散ＰＥＧは、典型的には不均一な混合物から精製され、したがって、単一の鎖長および分子量を提供する。好ましいＰＥＧ単位は、重合プロセスを介さずに段階的に合成される化合物である不連続ＰＥＧを含む。不連続ＰＥＧは、定義された特定の鎖長を有する単一分子を提供する。
本明細書で提供されるＰＥＧ単位は、１または複数のポリエチレングリコール鎖を含み、それぞれが互いに共有結合した１またはそれを超えるエチレンオキシサブユニットから構成される。ポリエチレングリコール鎖は、例えば、直鎖状、分枝状または星形の構成で互いに連結することができる。典型的には、カンプトテシンコンジュゲートに組み込む前のポリエチレングリコール鎖のうちの少なくとも１つは、メチレンカルバメート単位（すなわち、Ｒの例を表す）のカルバメート窒素への共有結合のために求電子基で置換されたアルキル部分で一端が誘導体化されている。典型的には、リンカー単位の残りの部分への共有結合に関与しない各ポリエチレングリコール鎖中の末端エチレンオキシサブユニットは、ＰＥＧキャップ形成単位、典型的には－ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈなどの必要に応じて置換されたアルキルで修飾される。好ましいＰＥＧ単位は、２個～２４個の－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－サブユニットが直列に共有結合し、一端がＰＥＧキャップ形成単位で終結した単一のポリエチレングリコール鎖を有する。
「がん」は、体内の異常細胞の制御されない増殖を特徴とする広範な群の様々な疾患を指す。「がん」または「がん組織」は、腫瘍を含み得る。未制御の細胞分裂および増殖は、隣接組織に侵入し、リンパ系または血流を介して身体の遠位部分に転移することもできる悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍は、転移前腫瘍である「由来する」と言うことができる。
「抗体依存性細胞傷害」またはＡＤＣＣという用語は、抗体でコーティングされた標的細胞と溶解活性を有する免疫細胞（エフェクター細胞とも呼ばれる）との相互作用に依存する細胞死を誘導する機構である。そのようなエフェクター細胞には、ナチュラルキラー細胞、単球／マクロファージおよび好中球が含まれる。エフェクター細胞は、それらの抗原結合部位を介して標的細胞に結合したＩｇのＦｃエフェクタードメインに結合する。抗体でコーティングされた標的細胞の死は、エフェクター細胞活性の結果として起こる。
「抗体依存性細胞食作用」またはＡＤＣＰという用語は、抗体でコーティングされた細胞が、ＩｇのＦｃエフェクタードメインに結合する食作用性免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球および樹状細胞）によって全体的または部分的に内在化されるプロセスを指す。
「補体依存性細胞傷害」またはＣＤＣという用語は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが一連の酵素反応を活性化して、最終的に標的細胞膜における穴の形成に至る、細胞死を誘導する機構を指す。典型的には、抗体でコーティングされた標的細胞上のものなどの抗原－抗体複合体は、補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、補体成分Ｃ１ｑは次いで補体カスケードを活性化して標的細胞死をもたらす。補体の活性化はまた、白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）に結合することによってＡＤＣＣを促進する補体成分の標的細胞表面上の沈着をもたらし得る。
「細胞増殖抑制効果」は、細胞増殖の阻害を指す。「細胞増殖抑制剤」は、細胞に対して細胞増殖抑制作用を有し、それによって細胞の特定のサブセットの増殖および／または拡大増殖（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を阻害する薬剤を指す。細胞増殖抑制剤は、抗体にコンジュゲートさせることができ、または抗体と組み合わせて投与することができる。
対象の「処置」または「治療」は、疾患に関連する症状、合併症、状態または生化学的徴候（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｉｃｉａ）の発症、進行、発生、重症度または再発を逆転、緩和、改善、阻害、減速または予防することを目的として、対象に対して行われる任意の種類の介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、疾患はがんである。
「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、およびモルモットなどのげっ歯類を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。「対象」および「患者」および「個体」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
薬物または治療剤の「有効量」または「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用される場合、疾患の発症に対して対象を保護するか、または疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および持続期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは能力障害の予防によって証明される疾患の退縮を促進する任意の量の薬物である。疾患退縮を促進する治療剤の能力は、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける効力の予測的な動物モデル系において、またはインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによってなど、当業者に公知の様々な方法を使用して評価することができる。
腫瘍の処置のための例として、治療有効量の抗がん剤は、未処置対象（例えば、１またはそれより多い未処置対象）と比較して、処置対象（例えば、１またはそれより多い処置対象）において、細胞成長または腫瘍成長を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％阻害する。いくつかの実施形態では、治療有効量の抗がん剤は、未処置対象（例えば、１またはそれより多い未処置対象）と比較して、処置対象（例えば、１またはそれより多い処置対象）において細胞成長または腫瘍成長を１００％阻害する。
本開示の他の実施形態では、腫瘍退縮を観察し、少なくとも約２０日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約４０日間、少なくとも約５０日間、または少なくとも約６０日間継続することができる。
治療有効量の薬物（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲート）には、がん（例えば、前悪性状態を有する対象）を発症するリスクがあるかまたはがんの再発に罹患するリスクがある対象に単独でまたは抗がん剤と組み合わせて投与した場合に、がんの発生または再発を阻害する任意の量の薬物である「予防的有効量」が含まれる。いくつかの実施形態では、予防的有効量は、がんの発生または再発を完全に予防する。がんの発生または再発を「阻害すること」とは、がんの発生または再発の可能性を低くすること、またはがんの発生または再発を完全に防止することのいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量」は、過剰増殖性疾患（例えば、がん）の処置のために単独で投与される場合の治療化合物の通常のまたは典型的な用量よりも低い治療化合物（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲート）の用量を意味する。
「免疫関連応答パターン」は、がん特異的免疫応答を誘導することによって、または天然の免疫プロセスを改変することによって抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で処置されたがん患者においてしばしば観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、腫瘍負荷の初期増加または新しい病変の出現に続く有益な治療効果を特徴とし、これは伝統的な化学療法剤の評価では疾患進行として分類され、薬物不全と同義である。したがって、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
例として、「抗がん剤」は、対象におけるがんの退縮を促進する。いくつかの実施形態では、治療有効量の薬物は、がんを排除する点までがん退縮を促進する。「がん退縮を促進すること」とは、有効量の薬物を単独でまたは抗がん剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長もしくは大きさの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および期間の増加、または疾患の罹患による機能障害もしくは能力障害の予防がもたらされることを意味する。さらに、処置に関する「有効」および「有効性」という用語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者におけるがん退縮を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性は、薬物の投与から生じる細胞、器官および／または生物レベルでの毒性または他の有害な生理学的効果のレベル（有害作用）を指す。
「持続応答」は、処置の停止後の腫瘍成長の減少に対する持続的な効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与段階の開始時のサイズと比較して同じまたは小さいままであり得る。いくつかの実施形態では、持続応答は、処置期間と少なくとも同じであるか、または処置期間よりも少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍もしくは３倍長い期間を有する。
本明細書中で使用されるとき、「完全奏効」または「ＣＲ」とは、すべての標的病変の消失を指す。「部分奏効」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％の減少を指す。「安定病態」または「ＳＤ」は、処置開始後の最小ＳＬＤを参照として、ＰＲに適格となるのに十分な標的病変の縮小も、ＰＤに適格となるのに十分な増加もささない。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存」または「ＰＦＳ」は、処置中および処置後に、処置されている疾患（例えば、がん）が悪化しない時間の長さを指す。無増悪生存は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間の長さ、ならびに患者が安定病態を経験した時間の長さを含み得る。
本明細書で使用される場合、「全奏効率」または「ＯＲＲ」は、完全奏効（ＣＲ）率と部分奏効（ＰＲ）率との和を指す。
本明細書で使用される場合、「全生存」または「ＯＳ」は、特定の期間後に生存している可能性が高い群の個体のパーセンテージを指す。
「薬学的に許容され得る」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒性学的に適合性でなければならないことを示す。
表現「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で使用されるとき、本発明の化合物の薬学的に許容され得る有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、４，４’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容され得る塩は、その構造中に１つを超える荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容され得る塩は、１もしくはそれを超える荷電原子および／または１もしくはそれを超える対イオンを有することができる。
「投与すること」または「投与」は、当業者に公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用した、対象への治療剤の物理的導入を指す。抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートの例示的な投与経路には、例えば注射または注入（例えば、静脈内注入）による静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が含まれる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔を含むが、これらに限定されない。治療剤は、非経口経路を介して、または経口的に投与することができる。他の非経口経路としては、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所的な投与が挙げられる。投与は、例えば、１回、複数回、および／または１またはそれを超える長期間にわたって行うこともできる。
本明細書で互換的に使用される「ベースライン」または「ベースライン値」という用語は、治療（例えば、本明細書に記載のような抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲート）の投与前または治療の投与開始時の症状の測定または特徴づけを指すことができる。ベースライン値を参照値と比較して、本明細書で企図されるＰＤ－Ｌ１関連疾患（例えば、がん）の症状の軽減または改善を決定することができる。本明細書で互換的に使用される「参照」または「参照値」という用語は、治療（例えば、記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲート）の投与後の症状の測定または特徴づけを指すことができる。参照値は、投与レジメンもしくは処置サイクル中に１回またはそれより多くまたは投与レジメンもしくは処置サイクルの完了時に測定することができる。「参照値」は、絶対値、相対値、上限および／もしくは下限を有する値、値の範囲、平均値（ａｖｅｒａｇｅ ｖａｌｕｅ）、中央値、平均値（ｍｅａｎ ｖａｌｕｅ）、またはベースライン値と比較した値であってもよい。
同様に、「ベースライン値」は、絶対値、相対値、上限および／または下限を有する値、値の範囲、平均値、中央値、平均値、または参照値と比較した値であってもよい。参照値および／またはベースライン値は、１つの個体、２つの異なる個体、または個体群（例えば、２、３、４、５またはそれを超える個体の群）から得ることができる。
本明細書で使用される「単剤療法」という用語は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが処置サイクル中に対象に投与される唯一の抗がん剤であることを意味する。しかしながら、他の治療剤を対象に投与することができる。例えば、抗炎症剤、またはがんを有する対象に投与されて、がんに関連する症状（例えば炎症、疼痛、体重減少および全身倦怠感）を含むを処置するが、、根底にあるがん自体は処置しない他の薬剤を、単剤療法の期間中に投与することができる。
本明細書で使用される「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の使用に関連する任意の好ましくなく一般的に意図されていない、または望ましくない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。医療処置は、１またはそれを超える関連ＡＥを有することができ、各ＡＥは、同じまたは異なるレベルの重症度を有する場合がある。「有害事象の変化」可能な方法への言及は、異なる処置レジメンの使用に関連する１またはそれを超えるＡＥの発生率および／または重症度を減少させる処置レジメンを意味する。
本明細書で使用される「重篤な有害事象」または「ＳＡＥ」は、以下の基準の１つを満たす有害事象である。
・ 致死的または生命を脅かす（重篤な有害事象の定義で使用される場合、「生命を脅かす」とは、その事象の時点で患者が死亡する危険性があった事象を指す。より重度であれば、仮説的に死を引き起こした可能性がある事象を指すものではない。
・ 持続的または有意な能力障害／無能力をもたらす
・ 先天異常／出生時欠損を構成する
・ 医学的に重要である、すなわち、患者を危険にさらす、または上に列挙した転帰の１つを防ぐために医学的または外科的介入を必要とし得る事象として定義される。ＡＥが「医学的に重要」であるかどうかを判断する際には、医学的および科学的判断を行使しなければならない。
・ １）状態の悪化を伴わない、基礎疾患の日常的な処置またはモニタリング、２）研究中の適応症とは無関係であり、インフォームドコンセントに署名してから悪化していない既存の状態に対する選択的または事前に計画された処置、３）社会的理由および患者の全身状態の悪化がない場合のレスパイトケア、を除く、入院患者の入院または既存の入院の延長を必要とする。
代替形態（例えば、「または」）の使用は、代替形態のいずれか、両方、またはそれらの任意の組合わせを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、「１またはそれを超える」列挙されたまたは数え上げられた構成要素を指すと理解されるべきである。
「約（ａｂｏｕｔ）」または「から本質的に構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、当業者によって決定される特定の値または組成について許容され得る誤差範囲内にある値または組成を指し、これは、値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの制限に部分的に依存するであろう。例えば、「約」または「から本質的に構成される」は、当技術分野の慣例に従って、１標準偏差以内または１標準偏差を超えることを意味することができる。あるいは、「約」または「から本質的に構成される」は、最大２０％の範囲を意味することができる。さらに、特に生物学的な系またはプロセスに関して、これらの用語は、１桁または５倍までの値を意味し得る。特定の値または組成物が本出願および特許請求の範囲に提供される場合、特に明記しない限り、「約」または「から本質的に構成される」の意味は、その特定の値または組成物について許容され得る誤差範囲内にあると仮定すべきである。
本明細書における値またはパラメータ「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」を包含して記述する。
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲、または整数範囲は、特に明記しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合はその一部（１／１０および整数の１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
本開示の様々な態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。
ＩＩ．一般
本発明は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体およびＡＤＣを提供する。本発明は、ＰＤ－Ｌ１に標的化されたＭＭＡＥ抗体－薬物コンジュゲートおよびカンプトテシン抗体－薬物コンジュゲートを含む抗体－薬物コンジュゲートが、ＰＤ－Ｌ１＋発現細胞を死滅させるのに特に有効であるという発見に部分的に基づく。ＰＤ－Ｌ１は、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、および子宮頸がんを含む様々ながんにおいて発現することが示されている。
ＩＩＩ．標的分子
別段示されない限り、ＰＤ－Ｌ１は、ヒトＰＤ－Ｌ１を指す。例示的なヒトタンパク質配列には、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ ＮＯ．Ｑ９ＮＺＱ７が割り当てられる。
ＩＶ．本発明の抗体
以前は、がんを処置するために既に使用されている選択抗体は、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を作製するために、配列修飾なしで細胞傷害剤にコンジュゲートされていた。これらのＡＤＣは、腫瘍細胞を死滅させる際に非コンジュゲート抗体よりも有効またはより有効であることがしばしば証明されている。以前は、抗体に対する修飾がＡＤＣを調製するプロセス中に企図された場合、いくつかの可能な修飾は、抗体の結合親和性を増加させるため、またはＡＤＣＣなどの抗体作用を増加させるためであった。しかしながら、少なくともいくつかの状況において、例えば、その結合親和性を低下させることまたはそのＡＤＣＣ活性を低下させることによってＡＤＣ抗体を修飾または調整することにより、未修飾抗体を有するＡＤＣと比較してＡＤＣの有効性が改善されることが見出された。このいくつかの例には、抗体を修飾することによって、例えば、それらの結合親和性を低下させることによって驚くほど最適化される抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ａｂ１など）を有するＡＤＣが含まれる。例えば、いくつかの場合、抗ＰＤ－Ｌ１ ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートした抗体の結合親和性が低下した場合、インビトロで腫瘍細胞を死滅させるのにより有効である。別の例では、いくつかの場合、抗ＰＤ－Ｌ１ ＡＤＣは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体の結合親和性が低下した場合、インビトロおよびインビボで腫瘍細胞を死滅させるのにより有効である。
本発明は、３ｎＭ～３００ｎＭの結合親和性でＰＤ－Ｌ１に結合する抗体、例えばヒト化抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、約３ｎＭ～３００ｎＭ（例えば、約３ｎＭ～約２７５ｎＭ、約３ｎＭ～約２５０ｎＭ、約３ｎＭ～約２２５ｎＭ、約３ｎＭ～約２００ｎＭ、約３ｎＭ～約１７５ｎＭ、約３ｎＭ～約１５０ｎＭ、約３ｎＭ～約１２５ｎＭ、約３ｎＭ～約１００ｎＭ、約３ｎＭ～約９０ｎＭ、約３ｎＭ～約８０ｎＭ、約３ｎＭ～約７０ｎＭ、約３ｎＭ～約６０ｎＭ、約３ｎＭ～約５０ｎＭ、約３ｎＭ～約４０ｎＭ、約３ｎＭ～約３０ｎＭ、約３ｎＭ～約２０ｎＭ、約３ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３００ｎＭ、約１０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１０ｎＭ～約９０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約２０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約９０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３０ｎＭ、約３０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約３０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約３０ｎＭ～約２００ｎＭ、約３０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約３０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ、約３０ｎＭ～約９０ｎＭ、約３０ｎＭ～約８０ｎＭ、約３０ｎＭ～約７０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約３０ｎＭ～約５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約４０ｎＭ、約４０ｎＭ～約３００ｎＭ、約４０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約４０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約４０ｎＭ～約２００ｎＭ、約４０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約４０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ、約４０ｎＭ～約９０ｎＭ、約４０ｎＭ～約８０ｎＭ、約４０ｎＭ～約７０ｎＭ、約４０ｎＭ～約６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約５０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約９０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６０ｎＭ、約６０ｎＭ～約３００ｎＭ、約６０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約６０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約６０ｎＭ～約２００ｎＭ、約６０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約６０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約６０ｎＭ～約１００ｎＭ、約６０ｎＭ～約９０ｎＭ、約６０ｎＭ～約８０ｎＭ、約６０ｎＭ～約７０ｎＭ、約７０ｎＭ～約３００ｎＭ、約７０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約７０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約７０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約７０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約７０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７０ｎＭ～約９０ｎＭ、約７０ｎＭ～約８０ｎＭ、約８０ｎＭ～約３００ｎＭ、約８０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約８０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約８０ｎＭ～約２００ｎＭ、約８０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約８０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約８０ｎＭ～約１００ｎＭ、約８０ｎＭ～約９０ｎＭ、約９０ｎＭ～約３００ｎＭ、約９０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約９０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約９０ｎＭ～約２００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約９０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２５ｎＭ、約９０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２７５ｎＭ、約１００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２２５ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約１００ｎＭ～約１７５ｎＭ、約１００ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１２５ｎＭ、約１２５ｎＭ～約３００ｎＭ、約１２５ｎＭ～約２７５ｎＭ、約１２５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１２５ｎＭ～約２２５ｎＭ、約１２５ｎＭ～約２００ｎＭ、約１２５ｎＭ～約１７５ｎＭ、約１２５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２７５ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２２５ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１７５ｎＭ、約１７５ｎＭ～約３００ｎＭ、約１７５ｎＭ～約２７５ｎＭ、約１７５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１７５ｎＭ～約２２５ｎＭ、約１７５ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約３００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２７５ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２２５ｎＭ、約２２５ｎＭ～約３００ｎＭ、約２２５ｎＭ～約２７５ｎＭ、約２２５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２５０ｎＭ～約２７５ｎＭ、または約２７５ｎＭ～約３０ｎＭ）（例えば、リン酸緩衝食塩水においてバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）によって測定される場合）のＫＤでＰＤ－Ｌ１に結合する．
いくつかの実施形態では、結合親和性は、一価結合親和性である。いくつかの実施形態では、これらの抗体は、完全ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体Ａｂ１の点変異体である。Ａｂ１は、配列番号３～５および配列番号６～８のＣＤＲ領域、配列番号１および２の可変領域、ならびに配列番号８６および８７の重鎖および軽鎖によって定義される。さらなる実施形態では、点変異は、ＣＤＲ領域で見出される。いくつかの実施形態では、点変異体は、Ａｂ１と比較して、低下した結合親和性ならびに／または増加した細胞傷害および／もしくは内在化速度を示す。いくつかの実施形態では、点変異体は、インビトロで低下した結合親和性および増加した細胞傷害を示す。いくつかの実施形態では、点変異体は、インビボで低下した結合親和性および増加した細胞傷害を示す。いくつかの実施形態では、点変異体は、インビトロおよびインビボの両方で、低下した結合親和性および増加した細胞傷害を示す。いくつかの実施形態では、点変異体は、インビトロで低下した結合親和性および増加した内在化速度を示す。いくつかの実施形態では、点変異体は、インビボで低下した結合親和性および増加した内在化速度を示す。いくつかの実施形態では、点変異体は、インビトロおよびインビボの両方で、低下した結合親和性および増加した内在化速度を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲおよび配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲの６つのＣＤＲのセットにおいて１つまたは２つの総アミノ酸置換を有することができ、かつ３ｎＭ～３００ｎＭのＫＤでＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲおよび配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲの６つのＣＤＲのセットにおいて１つのアミノ酸置換を有することができ、かつ３ｎＭ～３００ｎＭのＫＤでＰＤ－Ｌ１に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３に１つのアミノ置換を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７の軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号８の軽鎖ＣＤＲ３を有することができ、３ｎＭ～３００ｎＭのＫＤでＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、配列番号３における１つのアミノ酸置換は、配列番号３のアミノ酸位置２にある。いくつかの実施形態では、配列番号３のアミノ酸位置２における１つのアミノ酸置換は、チロシンからアラニンへのアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、配列番号３のアミノ酸位置２における１つのアミノ酸置換は、チロシンからセリンへのアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、配列番号３のアミノ酸位置２における１つのアミノ酸置換は、チロシンからグリシンへのアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、配列番号３のアミノ酸位置２における１つのアミノ酸置換は、チロシンからトレオニンへのアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、配列番号３のアミノ酸位置２における１つのアミノ酸置換は、チロシンからバリンへのアミノ酸置換である。いくつかの実施形態では、配列番号３のアミノ酸位置２における１つのアミノ酸置換は、チロシンからシステインへのアミノ酸置換である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３ｎＭ～３００ｎＭ（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）のＫＤでグリコシル化ＰＤ－Ｌ１および非グリコシル化ＰＤ－Ｌ１の両方に結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｂ１と比較して、増加したインビトロおよび／またはインビボのＰＤ－Ｌ１＋細胞の細胞傷害を有する示す（例えば、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２２０％の増加、少なくとも２４０％の増加、少なくとも２６０％の増加、少なくとも２８０％の増加、少なくとも３００％の増加、ｏｒ ５％の増加～３００％の増加、５％の増加～２８０％の増加、５％の増加～２６０％の増加、５％の増加～２４０％の増加、５％の増加～２２０％の増加、５％の増加～２００％の増加、５％の増加～１８０％の増加、５％の増加～１６０％の増加、５％の増加～１４０％の増加、５％の増加～１２０％の増加、５％の増加～１００％の増加、５％の増加～８０％の増加、５％の増加～６０％の増加、５％の増加～４０％の増加、５％の増加～２０％の増加、５％の増加～１０％の増加、１０％の増加～３００％の増加、１０％の増加～２８０％の増加、１０％の増加～２６０％の増加、１０％の増加～２４０％の増加、１０％の増加～２２０％の増加、１０％の増加～２００％の増加、１０％の増加～１８０％の増加、１０％の増加～１６０％の増加、１０％の増加～１４０％の増加、１０％の増加～１２０％の増加、１０％の増加～１００％の増加、１０％の増加～８０％の増加、１０％の増加～６０％の増加、１０％の増加～４０％の増加、１０％の増加～２０％の増加、２０％の増加～３００％の増加、２０％の増加～２８０％の増加、２０％の増加～２６０％の増加、２０％の増加～２４０％の増加、２０％の増加～２２０％の増加、２０％の増加～２００％の増加、２０％の増加～１８０％の増加、２０％の増加～１６０％の増加、２０％の増加～１４０％の増加、２０％の増加～１２０％の増加、２０％の増加～１００％の増加、２０％の増加～８０％の増加、２０％の増加～６０％の増加、２０％の増加～４０％の増加、４０％の増加～３００％の増加、４０％の増加～２８０％の増加、４０％の増加～２６０％の増加、４０％の増加～２４０％の増加、４０％の増加～２２０％の増加、４０％の増加～２００％の増加、４０％の増加～１８０％の増加、４０％の増加～１６０％の増加、４０％の増加～１４０％の増加、４０％の増加～１２０％の増加、４０％の増加～１００％の増加、４０％の増加～８０％の増加、４０％の増加～６０％の増加、６０％の増加～３００％の増加、６０％の増加～２８０％の増加、６０％の増加～２６０％の増加、６０％の増加～２４０％の増加、６０％の増加～２２０％の増加、６０％の増加～２００％の増加、６０％の増加～１８０％の増加、６０％の増加～１６０％の増加、６０％の増加～１４０％の増加、６０％の増加～１２０％の増加、６０％の増加～１００％の増加、６０％の増加～８０％の増加、８０％の増加～３００％の増加、８０％の増加～２８０％の増加、８０％の増加～２６０％の増加、８０％の増加～２４０％の増加、８０％の増加～２２０％の増加、８０％の増加～２００％の増加、８０％の増加～１８０％の増加、８０％の増加～１６０％の増加、８０％の増加～１４０％の増加、８０％の増加～１２０％の増加、８０％の増加～１００％の増加、１００％の増加～３００％の増加、１００％の増加～２８０％の増加、１００％の増加～２６０％の増加、１００％の増加～２４０％の増加、１００％の増加～２２０％の増加、１００％の増加～２００％の増加、１００％の増加～１８０％の増加、１００％の増加～１６０％の増加、１００％の増加～１４０％の増加、１００％の増加～１２０％の増加、１２０％の増加～３００％の増加、１２０％の増加～２８０％の増加、１２０％の増加～２６０％の増加、１２０％の増加～２４０％の増加、１２０％の増加～２２０％の増加、１２０％の増加～２００％の増加、１２０％の増加～１８０％の増加、１２０％の増加～１６０％の増加、１２０％の増加～１４０％の増加、１４０％の増加～３００％の増加、１４０％の増加～２８０％の増加、１４０％の増加～２６０％の増加、１４０％の増加～２４０％の増加、１４０％の増加～２２０％の増加、１４０％の増加～２００％の増加、１４０％の増加～１８０％の増加、１４０％の増加～１６０％の増加、１６０％の増加～３００％の増加、１６０％の増加～２８０％の増加、１６０％の増加～２６０％の増加、１６０％の増加～２４０％の増加、１６０％の増加～２２０％の増加、１６０％の増加～２００％の増加、１６０％の増加～１８０％の増加、１８０％の増加～３００％の増加、１８０％の増加～２８０％の増加、１８０％の増加～２６０％の増加、１８０％の増加～２４０％の増加、１８０％の増加～２２０％の増加、１８０％の増加～２００％の増加、２００％の増加～３００％の増加、２００％の増加～２８０％の増加、２００％の増加～２６０％の増加、２００％の増加～２４０％の増加、２００％の増加～２２０％の増加、２２０％の増加～３００％の増加、２２０％の増加～２８０％の増加、２２０％の増加～２６０％の増加、２２０％の増加～２４０％の増加、２４０％の増加～３００％の増加、２４０％の増加～２８０％の増加、２４０％の増加～２６０％の増加、２６０％の増加～３００％の増加、２６０％の増加～２８０％の増加、または２８０％の増加～３００％の増加）。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｂ１と比較して、ＰＤ－Ｌ１＋細胞による内在化速度を増加させた（例えば、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２２０％の増加、少なくとも２４０％の増加、少なくとも２６０％の増加、少なくとも２８０％の増加、少なくとも３００％の増加、または５％の増加～３００％の増加（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか））。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｂ１と比較して、哺乳動物への投与時に免疫細胞浸潤を増加させた（例えば、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２２０％の増加、少なくとも２４０％の増加、少なくとも２６０％の増加、少なくとも２８０％の増加、少なくとも３００％の増加、または５％の増加～３００％の増加（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか））。
いくつかの実施形態では本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｂ１と比較して、哺乳動物への投与時に炎症性サイトカイン産生（例えば、本明細書に記載のサイトカインのいずれかのうちの１またはそれより多く）を増加させた（例えば、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２２０％の増加、少なくとも２４０％の増加、少なくとも２６０％の増加、少なくとも２８０％の増加、少なくとも３００％の増加、または５％の増加～３００％の増加（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか））。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｂ１と比較して、ＰＤ－Ｌ１＋細胞による細胞内消化を増加させた（例えば、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２２０％の増加、少なくとも２４０％の増加、少なくとも２６０％の増加、少なくとも２８０％の増加、少なくとも３００％の増加、または５％の増加～３００％の増加（または本明細書に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか））。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｂ１と比較して、哺乳動物への投与時に好中球および／または血小板数の１０％未満の変化（例えば、８％未満の変化、６％未満の変化、４％未満の変化、２％未満の変化、または１％未満の変化）を有する。
本発明のＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性（すなわち、解離定数ＫＤ）は、好ましくはＡｂ１の結合親和性を超える。好ましいＰＤ－Ｌ１抗体は、同じエピトープに結合し、および／またはヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてＡｂ１と競合する。一実施形態では、本発明のＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、２．７ｎＭ超である。さらなる実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１抗体の一価結合親和性は、２．７ｎＭ超である。別の実施形態では、ｋａｓｓｏｃ（またはオンレート（ｏｎ ｒａｔｅ））は、Ａｂ１のそれ未満である。さらなる実施形態では、ｋａｓｓｏｃは、５．５×１０５Ｍ－１ｓ－１未満である。別の実施形態では、ｋｄｉｓｓｏｃ（またはオフレート（ｏｆｆ ｒａｔｅ））は、Ａｂ１のｋｄｉｓｓｏｃ（またはオフレート）を超える。さらなる実施形態では、ｋｄｉｓｓｏｃは、１．５０×１０３ｓ－１超である。
本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体はまた、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に対するそれらの結合親和性に関して記載または指定され得る。いくつかの実施形態では、好ましい結合親和性には、２．７ｎＭ超、５ｎＭ超、６ｎＭ超、７ｎＭ超、８ｎＭ超、９ｎＭ超、１０ｎＭ超、１５ｎＭ超、２０ｎＭ超、２５ｎＭ超、３０ｎＭ超、４０ｎＭ超、５０ｎＭ超、６０ｎＭ超、７０ｎＭ超、８０ｎＭ超、９０ｎＭ超、１００ｎＭ超、１１０ｎＭ超、１２０ｎＭ超、１３０ｎＭ超、１４０ｎＭ超、１５０ｎＭ超、２００ｎＭ超、２５０ｎＭ超、３００ｎＭ超、４００ｎＭ超または５００ｎＭ超の解離定数またはＫＤを有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、好ましいＰＤ－Ｌ１抗体は、３ｎＭ～３００ｎＭ、３ｎＭ～２００ｎＭ、３ｎＭ～１００ｎＭ、３ｎＭ～５０ｎＭ、３ｎＭ～４０ｎＭ、３ｎＭ～２０ｎＭ、３ｎＭ～１５ｎＭ、５ｎＭ～３００ｎＭ、および５ｎＭ～１５ｎＭの結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、好ましいＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａｂ１の結合親和性よりも少なくとも２倍、３倍、３．７倍、４倍または５倍大きい結合親和性を有する。上記の実施形態のいくつかにおいて、結合親和性は、一価結合親和性である。
いくつかの実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合は、ｐＨ依存性であり、そのため、抗体は、ｐＨ勾配にわたって異なる結合を示す。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約４のｐＨ～約１０のｐＨで最大結合を示す。いくつかの実施形態では、最大結合は、約６のｐＨ～約９のｐＨである。いくつかの実施形態では、最大結合は、約６．５のｐＨ～約８のｐＨである。
本発明の好ましい抗体は、動物モデルまたは臨床試験において、培養中に増殖するがん性細胞上に示されるようにがん（例えば、細胞の成長、転移および／または生物への致死）を阻害する。動物モデルは、ＰＤ－Ｌ１発現ヒト腫瘍細胞株を適切な免疫不全げっ歯類系統、例えば無胸腺ヌードマウスまたはＳＣＩＤマウスに移植することによって形成することができる。これらの腫瘍細胞株は、免疫不全げっ歯類宿主において、皮下注射による固形腫瘍として、または静脈内注射による播種性腫瘍として確立することができる。
宿主内で確立されると、これらの腫瘍モデルを適用して、実施例に記載されるような抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそのコンジュゲート形態の治療効力を評価することができる。
一般に、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートは、ＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、がん細胞などの悪性細胞に対して細胞増殖抑制作用および細胞傷害作用を発揮する。未処理細胞と比較して生存度の５０％低下、またはｘ５０、またはＩＣ５０をもたらすのに必要な濃度は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－ＡＤＣの細胞傷害を測定する１つの方法である。本発明の好ましい抗体および／またはＡＤＣは、Ａｂ１抗体および／またはＡＤＣのものと比べて増加した細胞傷害およびｘ５０を示す。一実施形態では、本発明のｖｃＭＭＡＥにコンジュゲートした抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＸＰＣ３細胞株において１０ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬまたは１５ｎｇ／ｍＬ～２５ｎｇ／ｍＬのｘ５０を示す。別の実施形態では、本発明のｖｃＭＭＡＥにコンジュゲートした抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において１５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬ～５０ｎｇ／ｍＬのｘ５０を示す。別の実施形態では、本発明のｖｃＭＭＡＥにコンジュゲートした抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＫＡＲＰＡＳ ２９９細胞株において１ｎｇ／ｍＬ～７ｎｇ／ｍＬまたは２ｎｇ／ｍＬ～５ｎｇ／ｍＬのｘ５０を示す。別の実施形態では、本発明のｖｃＭＭＡＥにコンジュゲートした抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｌ５４０ＣＹ細胞株において、１５ｎｇ／ｍＬ～４０ｎｇ／ｍＬ、または２０ｎｇ／ｍＬ～３５ｎｇ／ｍＬのｘ５０を示す。一実施形態では、本発明のカンプトテシンにコンジュゲートされた抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＸＰＣ３細胞株において１２ｎｇ／ｍｌ～７０ｎｇ／ｍｌ、または１５ｎｇ／ｍｌ～６５ｎｇ／ｍｌのｘ５０を示す。別の実施形態では、本発明のカンプトテシンにコンジュゲートされた抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬまたは５ｎｇ／ｍＬ～１７ｎｇ／ｍＬのｘ５０を示す。別の実施形態では、本発明のカンプトテシンにコンジュゲートされた抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＫＡＲＰＡＳ ２９９細胞株において１ｎｇ／ｍＬ～１８ｎｇ／ｍＬまたは３ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬのｘ５０を示す。別の実施形態では、本発明のカンプトテシンにコンジュゲートされた抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｌ５４０ＣＹ細胞株において１ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬまたは１ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬのｘ５０を示す。
一般に、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートは、がん細胞などの細胞に内在化される。内在化を測定する１つの方法は、細胞ベースのアッセイにおいて内在化時に蛍光シグナルを放出するｐＨ感受性抗体コンジュゲートを利用することである。抗体のこの全内在化は、経時的な蛍光シグナルの曲線下面積（またはＡＵＣ）によって定量することができる。ＦａｂＦｌｕｏｒ（ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標））内在化アッセイをこの定量化のために使用することができる。本発明の好ましい抗体および／またはＡＤＣは、Ａｂ１および／またはＡＤＣの全内在化と比較して増加した全内在化を示す。一実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＡＤＣは、Ａｂ１のＡＵＣに対して９％～１５５％のＡＵＣの増加を示す。別の実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＡＤＣは、７８６－Ｏ細胞株で試験した場合、Ａｂ１のＡＵＣに対して４０％～１３０％、または４０％～５０％のＡＵＣの増加を示す。別の実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＡＤＣは、Ａ３７５細胞株で試験した場合、Ａｂ１のＡＵＣに対して９０％～１００％、または９０％～９５％のＡＵＣの増加を示す。別の実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＡＤＣは、ＢＸＰＣ３細胞株で試験した場合、Ａｂ１のＡＵＣに対して８５％～１５５％、または８５％～９０％のＡＵＣの増加を示す。別の実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＡＤＣは、ＥＳ－２細胞株で試験した場合、Ａｂ１のＡＵＣに対して９％～４０％、または９％～１３％のＡＵＣの増加を示す。別の実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはＡＤＣは、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株で試験した場合、Ａｂ１のＡＵＣに対して７５％～１４５％、または７５％～８０％のＡＵＣの増加を示す。
本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって作製される断片、および上記のいずれかのＰＤ－Ｌ１結合断片であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。一実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＩｇＧ１型である。
本開示の一定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本明細書に記載のような抗原結合断片（例えば、ヒト抗原結合断片）であり、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）ならびにＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。一本鎖抗体を含む抗原結合断片は、可変領域を単独で、またはヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインの全体もしくは一部と組み合わせて含み得る。ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインを有する可変領域の任意の組合わせを含む抗原結合断片も本開示に含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、マウス（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ科動物、ウマまたはニワトリである。
本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性またはより大きな多重特異性であり得る。多重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１の異なるエピトープに特異的であり得るか、またはＰＤ－Ｌ１と異種タンパク質の両方に特異的であり得る。例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ９３／１７７１５、同ＷＯ９２／０８８０２、同ＷＯ９１／００３６０、同ＷＯ９２／０５７９３、Ｔｕｔｔら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０ ６９、米国特許第４，４７４，８９３号、同第４，７１４，６８１号、同第４，９２５，６４８号、同第５，５７３，９２０号、同第５，６０１，８１９号、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、１９９２、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７ １５５３を参照されたい。
本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、それらが含む特定のＣＤＲに関して記載または指定され得る。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔら（１９９１），’’Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，’’５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）；ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６），’’Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ，’’Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２，７３２－７４５．’’（「Ｃｏｎｔａｃｔ」ナンバリングスキーム）；Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰら、’’ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ Ｉｇ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｖ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ，’’Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３ Ｊａｎ；２７（１）：５５－７７（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）；Ｈｏｎｅｇｇｅｒ Ａ ａｎｄ Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ Ａ，’’Ｙｅｔ ａｎｏｔｈｅｒ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ：ａｎ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏｏｌ，’’Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２００１ Ｊｕｎ ８；３０９（３）：６５７－７０，（「Ａｈｏ」ナンバリングスキーム）；およびＭａｒｔｉｎら、’’Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｌｏｏｐｓ：ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ，’’ＰＮＡＳ，１９８９，８６（２３）：９２６８－９２７２，（「ＡｂＭ」ナンバリングスキーム）によって記載されたものを含む多くの周知スキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。所与のＣＤＲの境界は、識別に使用されるスキームに応じて異なり得る。いくつかの実施形態では、所与の抗体またはその領域（例えば、その可変領域）の「ＣＤＲ」もしくは「相補性決定領域」または個々の特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、前述のスキームのいずれかによって定義されるような（または特定の）ＣＤＲを包含すると理解されるべきである。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が所与のＶＨまたはＶＬ領域アミノ酸配列中の対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含むと述べられている場合、そのようなＣＤＲは、上述のスキームのいずれかによって定義されるように、可変領域内の対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有すると理解される。特定の１つまたは複数のＣＤＲを同定するためのスキームは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭまたはＩＭＧＴ法によって定義されるようなＣＤＲなど、指定されてもよい。
本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートのＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔら、（１９９１）、’’Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，’’５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤに記載されるようなＫａｂａｔナンバリングスキームに従う。
一態様では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートであって、重鎖可変領域が、（ｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ならびに／または軽鎖可変領域が、（ｉ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および（ｉｉｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＣＤＲが、Ｋａｂａｔナンバリングスキームによって定義されている、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。
一態様では、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、かつ配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。一態様では、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、かつ配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。一定の実施形態では、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含み、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に結合する能力を保持する。一定の実施形態では、配列番号１１において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。一定の実施形態では、置換、挿入または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）において生じる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列の翻訳後修飾を含む配列番号１１の重鎖可変ドメイン配列を含む。
いくつかの実施形態では、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。一定の実施形態では、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含み、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に結合する能力を保持する。一定の実施形態では、配列番号１２において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。一定の実施形態では、置換、挿入または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸）は、ＣＤＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）において生じる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列の翻訳後修飾を含む配列番号１２の軽鎖可変ドメイン配列を含む。
いくつかの実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。一定の実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含み、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に結合する能力を保持する。一定の実施形態では、配列番号１において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。一定の実施形態では、重鎖は、配列番号１に対して１つの点変異を含む。さらなる実施形態では、１つの点変異は、ＣＤＲ領域に位置する。
いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートが、本明細書で提供される。一定の実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含み、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に結合する能力を保持する。一定の実施形態では、配列番号２において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入および／または欠失されている。一定の実施形態では、軽鎖は、配列番号２に対して１つの点変異を含む。さらなる実施形態では、１つの点変異は、ＣＤＲ領域に位置する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートの抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。
免疫グロブリンには５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、それぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる重鎖を有する。γおよびαクラスは、さらにサブクラスに分けられ、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を発現する。ＩｇＧ１抗体は、アロタイプ（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ ２００９．ｍＡｂｓ Ｖｏｌ １ Ｉｓｓｕｅ ４ １－７に概説されている）と呼ばれる複数の多型改変体に存在することができ、そのいずれも本明細書の実施形態の一部での使用に適している。ヒト集団における一般的なアロタイプ改変体は、文字ａ、ｆ、ｎ、ｚまたはそれらの組合せによって指定されるものである。本明細書の実施形態のいずれかでは、抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む重鎖Ｆｃ領域を含み得る。さらなる実施形態では、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１を含む。
抗体はまた、共有結合が抗体がＰＤ－Ｌ１に結合すること、または細胞増殖抑制作用もしくは細胞傷害作用を細胞に及ぼすことを妨げないように、抗体への任意のタイプの分子の共有結合によって修飾された誘導体を含む。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって修飾された抗体が含まれる。多くの化学修飾のいずれかが、限定されないが、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含む公知の技術によって行われ得る。さらに、誘導体は、１またはそれを超える非古典的アミノ酸を含有し得る。
ヒト化抗体
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体由来のＣＤＲが、ヒト「アクセプター」抗体配列中に移植されている遺伝子操作された抗体である（例えば、Ｑｕｅｅｎ、米国特許第５，５３０，１０１号および同第５，５８５，０８９号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｃａｒｔｅｒ、米国特許第６，４０７，２１３号；Ａｄａｉｒ、米国特許第５，８５９，２０５号；およびＦｏｏｔｅ、米国特許第６，８８１，５５７号参照）。アクセプター抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、このような配列の複合物、ヒト抗体配列のコンセンサス配列または生殖系列領域配列であり得る。重鎖の好ましいアクセプター配列は、生殖細胞系ＶＨエクソンＶＨ１－２（文献ではＨＶ１－２とも呼ばれる）（Ｓｈｉｎら、１９９１、ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６４１～３６４５）であり、そしてヒンジ領域（ＪＨ）については、エクソンＪＨ－６（Ｍａｔｔｉｌａら、１９９５，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２５７８－２５８２）である。軽鎖の場合、好ましいアクセプター配列は、エクソンＶＫ２－３０（文献ではＫＶ２－３０とも呼ばれる）であり、そしてヒンジ領域については、エクソンＪＫ－４（Ｈｉｅｔｅｒら、１９８２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：１５１６－１５２２）である。したがって、ヒト化抗体は、完全にまたは実質的にドナー抗体に由来する一部または全部のＣＤＲと、存在する場合、ヒト抗体配列に完全にまたは実質的に由来する可変領域フレームワーク配列および定常領域とを有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全にまたは実質的にドナー抗体重鎖に由来する少なくとも１つ、２つ、通常は全ての３つのＣＤＲと、存在する場合、ヒト重鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列に実質的に由来する重鎖可変領域フレームワーク配列および重鎖定常領域とを有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全にまたは実質的にドナー抗体軽鎖に由来する少なくとも１つ、２つ、通常は全ての３つのＣＤＲと、存在する場合、ヒト軽鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列に実質的に由来する軽鎖可変領域フレームワーク配列および軽鎖定常領域とを有する。ナノボディおよびｄＡｂ以外、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を含む。（Ｋａｂａｔによって定義されるところにより）対応する残基の少なくとも６０％、８５％、９０％、９５％または１００％が各ＣＤＲ間で同一である場合に、ヒト化抗体中のＣＤＲは、非ヒト抗体中の対応するＣＤＲに由来する。Ｋａｂａｔによって定義される対応する残基の少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％が同一である場合に、抗体鎖の可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域は、それぞれ、ヒト可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域に実質的に由来する。いくつかの実施形態では、本発明のＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。
ヒト化抗体は、多くの場合、マウス抗体に由来する全ての６つのＣＤＲ（好ましくは、Ｋａｂａｔの定義による）を組み入れるが、全てのＣＤＲより少ない（例えば、少なくとも３、４または５の）マウス抗体由来のＣＤＲを用いて、ヒト化抗体を作製することもできる（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６，２００２；Ｖａｊｄｏｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２０：４１５－４２８，２００２；Ｉｗａｈａｓｈｉら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：１０７９－１０９１，１９９９；Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６４：１４３２－１４４１，２０００）。
定常領域の選択
ヒト化抗体の重鎖および軽鎖可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部に連結することができる。定常領域の選択は、１つには、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、抗体依存性細胞食作用および／または補体依存性細胞傷害が望まれるかどうかに依存する。例えば、ヒトイソタイプＩｇＧ１およびＩｇＧ３は、強力な補体依存性細胞傷害を有し、ヒトイソタイプＩｇＧ２は、弱い補体依存性細胞傷害を有し、ヒトＩｇＧ４は、補体依存性細胞傷害を欠如する。ヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ３は、ヒトＩｇＧ２およびＩｇＧ４より強力な細胞媒介性エフェクター機能も誘導する。軽鎖定常領域は、λまたはκであり得る。抗体は、２つの軽鎖および２つの重鎖を含有する四量体として、別々の重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖとして、または重鎖および軽鎖可変ドメインがスペーサーを通じて連結されている一本鎖抗体として、発現され得る。
ヒト定常領域は、異なる個体間でのアロタイプの多様性およびイソアロタイプの多様性を示す、すなわち、定常領域は、１またはそれを超える多型位置において、異なる個体で異なり得る。イソアロタイプは、イソアロタイプを認識する血清が１またはそれを超える他のイソタイプの非多型領域に結合する点でアロタイプとは異なる。
重鎖のＣ末端リジンなど、軽鎖および／または重鎖のアミノ末端またはカルボキシ末端の１つまたはいくつかのアミノ酸は、分子の一部または全部において、欠損してもよく、または誘導体化されてもよい。補体媒介性細胞傷害もしくはＡＤＣＣなどのエフェクター機能を低下もしくは増加させるために、（例えば、Ｗｉｎｔｅｒら、米国特許第５，６２４，８２１号；Ｔｓｏら、米国特許第５，８３４，５９７号；およびＬａｚａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０３：４００５，２００６参照）、またはヒトでの半減期を延長するために（例えば、Ｈｉｎｔｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：６２１３，２００４参照）、定常領域中に置換を施すことができる。
例示的な置換としては、天然アミノ酸のシステイン残基へのアミノ酸置換が、ヒトＩｇＧｌアイソタイプのアミノ酸位置２３４、２３５、２３７、２３９、２６７、２９８、２９９、３２６、３３０または３３２、好ましくはＳ２３９Ｃ変異に導入されることが挙げられる（米国特許出願公開第２０１００１５８９０９号明細書）。追加のシステイン残基の存在は、鎖間ジスルフィド結合の形成を可能とする。このような鎖間ジスルフィド結合の形成は、立体障害を引き起こすことができ、それにより、Ｆｃ領域－ＦｃｙＲ結合相互作用の親和性を低下させる。ＩｇＧ定常領域のＦｃ領域中またはその近傍に導入されたシステイン残基（複数可）は、治療剤へのコンジュゲーションのための部位としての役割も果たすことができる（すなわち、薬物のマレイミド誘導体などのチオール特異的試薬を用いて細胞傷害薬物をカップリングする。治療剤の存在は立体障害を引き起こし、それにより、Ｆｃ領域－ＦｃｙＲ結合相互作用の親和性をさらに低下させる。位置２３４、２３５、２３６および／または２３７のいずれかにおける他の置換は、Ｆｅｙ受容体、特にＦｃｙＲＩ受容体に対する親和性を低下させる（例えば、米国特許第６，６２４，８２１号明細書、米国特許第５，６２４，８２１号明細書を参照されたい）。
抗体のインビボ半減期はまた、そのエフェクター機能に影響を及ぼし得る。抗体の半減期は、その治療活性を改変するために増加または減少され得る。ＦｃＲｎは、β２－ミクログロブリンと非共有結合的に会合するＭＨＣクラスＩ抗原に構造的に類似する受容体である。ＦｃＲｎは、組織にわたるＩｇＧの異化およびそれらのトランスサイトーシスを調節する（Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ，２０００，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８：７３９－７６６；Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２５：９７－１１３）。ＩｇＧ－ＦｃＲｎ相互作用はｐＨ６．０（細胞内小胞のｐＨ）で起こるが、ｐＨ７．４（血液のｐＨ）では起こらない。この相互作用は、ＩｇＧを循環に戻して再利用することを可能にする（Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ，２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８：７３９－７６６；Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２５：９７－１１３）。ＦｃＲｎ結合に関与するヒトＩｇＧｌ上の領域が、マッピングされている（Ｓｈｉｅｌｄｓら、２００１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６０４）。ヒトＩｇＧｌのＰｒｏ２３８、Ｔｈｒ２５６、Ｔｈｒ３０７、Ｇｌｎ３１１、Ａｓｐ３１２、Ｇｌｕ３８０、Ｇｌｕ３８２、またはＡｓｎ４３４の位置でのアラニン置換は、ＦｃＲｎ結合を増強する（Ｓｈｉｅｌｄｓら、２００１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６０４）。これらの置換を有するＩｇＧｌ分子は、より長い血清半減期を有する。その結果、これらの修飾されたＩｇＧｌ分子は、修飾されていないＩｇＧｌと比較して、より長期間にわたってそれらのエフェクター機能を実行することができ、したがってそれらの治療効力を発揮することができる。ＦｃＲｎへの結合を増加させるための他の例示的な置換としては、位置２５０のＧｉｎおよび／または位置４２８のＬｅｕが挙げられる。ＥＵナンバリングは、定常領域内のすべての位置に使用される。
保存されたＡｓｎ２９７に共有結合したオリゴ糖は、ＩｇＧのＦｃ領域がＦｃｙＲに結合する能力に関与する（Ｌｕｎｄら、１９９６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７：４９６３－６９；Ｗｒｉｇｈｔ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９９’、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：２６－３１）。ＩｇＧ上でのこのグリコフォームの操作は、ＩｇＧ媒介ＡＤＣＣを有意に改善することができる。このグリコフォームへの二分（ｂｉｓｅｃｔｉｎｇ）Ｎ－アセチルグルコサミン修飾（Ｕｍａｎａら、１９９９、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：１７６－１８０；Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．７４：２８８－９４）の追加またはこのグリコフォームからのフコース（Ｓｈｉｅｌｄｓら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－４０；Ｓｈｉｎｋａｗａら、２００３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：６５９１－６０４；Ｎｉｖａら、２００４，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４：２１２７－３３）の除去は、ＩｇＧ ＦｃとＦｃｙＲの結合を改善し、それによりＩｇ媒介ＡＤＣＣ活性を増強するＩｇＧ Ｆｃ操作の２つの例である。
ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域の溶媒曝露アミノ酸の体系的置換により、ＦｃｙＲ結合親和性が変化したＩｇＧ改変体が産生された（Ｓｈｉｅｌｄｓら、２００１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６０４）。親ＩｇＧ１と比較した場合、Ａｌａに対するＴｈｒ２５６／Ｓｅｒ２９８、Ｓｅｒ２９８／Ｇｌｕ３３３、Ｓｅｒ２９８／Ｌｙｓ３３４またはＳｅｒ２９８／Ｇｌｕ３３３ Ｌｙｓ３３４での置換を含むこれらの改変体のサブセットは、ＦｃγＲに対する結合親和性とＡＤＣＣ活性の両方の増加を示す（Ｓｈｉｅｌｄｓら、２００１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６０４；Ｏｋａｚａｋｉら、２００４、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－４９）。
抗体の補体固定活性（Ｃ１ｑ結合およびＣＤＣ活性の両方）は、Ｌｙｓ３２６およびＧｌｕ３３３での置換によって改善することができる（Ｉｄｕｓｏｇｉｅら、２００１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：２５７１－２５７５）。ヒトＩｇＧ２骨格上の同じ置換は、Ｃ１ｑにあまり結合せず、補体活性化活性が著しく欠損している抗体アイソタイプを、Ｃ１ｑに結合し、かつＣＤＣを媒介することができるものに変換することができる（Ｉｄｕｓｏｇｉｅら、２００１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：２５７１－７５）。抗体の補体固定活性を改善するために、いくつかの他の方法も適用されている。例えば、ＩｇＧのカルボキシル末端へのＩｇＭの１８アミノ酸カルボキシル末端尾部片のグラフトは、それらのＣＤＣ活性を大幅に増強する。これは、通常は検出可能なＣＤＣ活性を有しないＩｇＧ４でも観察される（Ｓｍｉｔｈら、１９９５、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：２２２６－３６）。また、ＩｇＧ１重鎖のカルボキシ末端近くに位置するＳｅｒ４４４をＣｙｓで置換することで、ＩｇＧ１のテールツーテール（ｔａｉｌ－ｔｏ－ｔａｉｌ）二量体化が誘導され、単量体ＩｇＧｌよりもＣＤＣ活性が２００倍増加した（Ｓｈｏｐｅｓら、１９９２、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：２９１８－２２）。さらに、Ｃ１ｑに対する特異性を有する二重特異性ダイアボディ構築物もＣＤＣ活性を付与する（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、１９９７、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５：６２９－３１）。
重鎖のアミノ酸残基３１８、３２０および３２２のうちの少なくとも１つを、Ａｌａなどの異なる側鎖を有する残基に変異させることによって、補体活性を低下させることができる。Ｇｌｙ、ＬｅｕまたはＶａｌなどの他のアルキル置換非イオン性残基、または３つの残基のいずれか１つの代わりにＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｒｐおよびＰｒｏなどの芳香族非極性残基も、Ｃ１ｑ結合を低減または消失する。Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＣｙｓおよびＭｅｔは、Ｃ１ｑ結合活性を低減または消失させるために、残基３２０および３２２で使用することができるが、３１８では使用することができない。
極性残基による３１８（Ｇｌｕ）残基の置換は、Ｃ１ｑ結合活性を改変し得るが、消失しない。残基２９７（Ａｓｎ）をＡｌａで置換することが、溶解活性の除去につながるが、Ｃ１ｑに対する親和性はわずかに低下する（約３倍弱い）だけである。この変化は、グリコシル化部位および補体活性化に必要な炭水化物の存在を破壊する。この部位における任意の他の置換も、グリコシル化部位を破壊する。以下の変異およびそれらの任意の組合わせもＣ１ｑ結合を減少させる：Ｄ２７０Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｐ３２９ＡおよびＰ３１ ＩＳ（ＷＯ０６／０３６２９１を参照されたい）。Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ変異（またはＬＡＬＡ変異）はまた、Ｃ１ｑ結合ならびにＦｃｙＲ結合を減少させる。一実施形態では、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ変異を含む。
ヒト定常領域への言及は、任意の天然アロタイプを有する定常領域、または天然アロタイプにおいて多型位置を占める残基の任意の並べ替えを含む。また、Ｆｃガンマ受容体結合を減少させるため、またはＦｃＲＮへの結合を増加させるために、天然のヒト定常領域、例えば上に示したものに対して、最大１、２、５または１０個の変異が存在し得る。
Ｖ．組換え抗体の発現
ヒト化抗体は、通例、組換え発現によって作製する。組換えポリヌクレオチド構築物は、典型的には、天然に付随するまたは異種のプロモーター領域などの、抗体鎖のコード配列に機能的に連結された発現調節配列を含む。好ましくは、発現調節配列は、真核宿主細胞を形質転換または形質移入することができるベクター中の真核プロモーター系である。ベクターが適切な宿主中に取り込まれたら、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベル発現ならびに交さ反応する抗体の収集および精製に適した条件下に維持される。
哺乳動物細胞は、免疫グロブリンまたはその断片をコードするヌクレオチドセグメントを発現するための好ましい宿主である。Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ，（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮＹ，１９８７）参照。完全な状態の異種タンパク質を分泌することができる多数の適切な宿主細胞株が本分野において開発されており、ＣＨＯ細胞株（例えば、ＤＧ４４）、様々なＣＯＳ細胞株、ＨｅＬａ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、Ｌ細胞ならびにＳｐ２／０およびＮＳ０を含む非抗体産生骨髄腫が含まれる。好ましくは、細胞は、非ヒトである。これらの細胞のための発現ベクターは、複製起点、プロモーター、エンハンサー（Ｑｕｅｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．８９：４９（１９８６））などの発現調節配列ならびにリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位および転写終結配列などの必要なプロセシング情報部位を含むことができる。好ましい発現調節配列は、内在性遺伝子、サイトメガロウイルス、ＳＶ４０、アデノウイルス、ウシ乳頭腫ウイルスなどに由来するプロモーターである。Ｃｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１４９（１９９２）を参照。
発現されたら、ＨＰＬＣ精製、カラムクロマトグラフィー、ゲル電気泳動などの本分野の標準的な手技にしたがって抗体を精製することができる（一般的に、Ｓｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ，１９８２）参照）。
ＶＩ．核酸
本発明は、さらに、本明細書に記載されているヒト化重鎖および軽鎖のいずれかをコードする核酸を提供する。典型的には、該核酸は、成熟した重鎖および軽鎖可変領域に融合されたシグナルペプチドもコードする。核酸上のコード配列は、プロモーター、エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終結シグナルなどの、コード配列の発現を確実にするための制御配列と機能的に連結され得る。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、単離された形態で存在し得、または１もしくはそれを超えるベクター中にクローニングされ得る。核酸は、例えば、固相合成または重複するオリゴヌクレオチドのＰＣＲによって合成することができる。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、例えば、発現ベクター内に１つの連続する核酸として連結することができ、または別々とすることができる、例えば、それぞれがその独自の発現ベクター中にクローニングされ得る。
いくつかの態様では、本明細書に記載のような抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸も本明細書で提供される。本明細書に記載のような抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を含むベクターを、本明細書でさらに提供する。本明細書に記載のような抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を発現する宿主細胞を、本明細書でさらに提供する。本明細書に記載のような抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を含むベクターを含む宿主細胞を、本明細書中でさらに提供する。
本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、周知の発現ベクター系および宿主細胞を使用する周知の組換え技術によって調製され得る。一実施形態では、抗体は、Ｄｅ ｌａ Ｃｒｕｚ Ｅｄｍｕｎｄｓら、２００６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４；１７９－１９０、欧州特許第２１６８４６号、米国特許第米国特許第５，９８１，２１６号、ＷＯ８７／０４４６２、欧州特許第３２３９９７号、米国特許第５，５９１，６３９号明細書、米国特許第５，６５８，７５９号明細書、欧州特許第３３８８４１号明細書、米国特許第５，８７９，９３６号明細書および米国特許第第５，８９１，６９３号に開示されているように、ＧＳ発現ベクターシステムを使用してＣＨＯ細胞で調製される。
本明細書に記載のモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えばＫｏｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，２５６，４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３５２，６２４－６２８（１９９１）およびＭａｒｋｓら、ＪＭｏｌ，Ｂｉｏｌ．，２２２（３）：５８１－５９７（１９９１）に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。モノクローナル抗体は、任意の適切な供給源から得ることができる。したがって、例えば、モノクローナル抗体は、目的の抗原で免疫化されたマウスから得られたマウス脾臓Ｂ細胞から調製されたハイブリドーマから、例えば、表面上で抗原を発現する細胞の形態で、または目的の抗原をコードする核酸から得ることができる。モノクローナル抗体はまた、免疫化されたヒトまたはラット、イヌ、霊長類などの非ヒト哺乳動物の抗体発現細胞に由来するハイブリドーマから得ることができる。
抗体－薬物コンジュゲート
抗ＰＤ－Ｌ１抗体を細胞傷害性部分または細胞増殖抑制性部分（その薬学的に適合性の塩を含む）にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することができる。抗体へのコンジュゲーションに特に適した部分は、細胞傷害剤（例えば、化学療法剤）、プロドラッグ変換酵素、放射性同位体もしくは化合物または毒素（これらの部分は、治療剤と総称される）である。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、化学療法剤などの細胞傷害剤または毒素（例えば、例えばアブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素またはジフテリア毒素などの細胞増殖抑制剤または細胞破壊剤）にコンジュゲートすることができる。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、プロドラッグ変換酵素にコンジュゲートさせることができる。プロドラッグ変換酵素は、抗体に組換え融合され得るか、または公知の方法を使用して抗体に化学的にコンジュゲートされ得る。例示的なプロドラッグ変換酵素は、カルボキシペプチダーゼＧ２、β－グルクロニダーゼ、ペニシリン－Ｖ－アミダーゼ、ペニシリン－Ｇ－アミダーゼ、β－ラクタマーゼ、β－グルコシダーゼ、ニトロレダクターゼおよびカルボキシペプチダーゼＡである。
治療剤をタンパク質、特に抗体にコンジュゲートさせるための技術は、周知である。（例えば、Ａｒｎｏｎら、’’Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，’’ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、’’Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，’’ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２ｎｄ ｅｄ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，’’Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，’’ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，１９８５）；’’Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，’’ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；およびＴｈｏｒｐｅら、１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９－５８を参照されたい。例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ８９／１２６２４も参照されたい。）
治療剤は、（例えば、加水分解によって、抗体分解によって、または切断剤によって）抗体が切除されなければ、その活性を低下させるようにコンジュゲートすることができる。ＰＤ－Ｌ１を発現するがん細胞によって内部に取り込まれたときにコンジュゲートが抗体から切断されるように（例えば、エンドソーム中で、または例えばｐＨ感受性もしくはプロテアーゼ感受性によって、リソゾームの環境中で、またはカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａｒ）の環境中で）、ＰＤ－Ｌ１を発現するがん細胞の細胞内環境中で切断に対して感受性であるが、細胞外環境に対しては実質的に感受性でない切断可能なリンカーを用いて、そのような治療剤を抗体に結合させる。
典型的には、ＡＤＣは、治療剤と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の間にリンカー領域を含む。上記のように、典型的には、リンカーの切断が細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内）において抗体から治療剤を放出するように、リンカーは細胞内条件下で切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含む細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであり得る。典型的には、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。切断剤には、カテプシンＢおよびＤならびにプラスミンが含まれ得る（例えば、ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ８３：６７－１２３を参照されたい）。最も典型的なものは、ＰＤ－Ｌ１－発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーである。例えば、がん性組織で高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼカテプシンＢによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる（例えば、Ｐｈｅ－ＬｅｕまたはＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙペプチドを含むリンカー）。他のこのようなリンカーは、例えば、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されている。特定の実施形態では、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ－ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ－Ｌｙｓジペプチドを含む（例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを用いたドキソルビシンの合成を記載する米国特許第６，２１４，３４５号を参照されたい）。治療剤の細胞内タンパク質分解性放出を使用することの１つの利点は、薬剤が典型的にはコンジュゲートされたときに弱毒化され、コンジュゲートの血清安定性が通常高いことである。
切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性、すなわち特定のｐＨ値での加水分解に感受性であり得る。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム中で加水分解可能な酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ｃｉｓ－アコニット酸アミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号明細書、同第５，８２４，８０５号明細書；同第５，６２２，９２９号明細書；ＤｕｂｏｗｃｈｉｋおよびＷａｌｋｅｒ、１９９９、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３－１４６６１を参照されたい。）そのようなリンカーは、血液中のものなどの中性ｐＨ条件下で比較的安定であるが、リソソームのおおよそのｐＨであるｐＨ５．５または５．０未満では不安定である。一定の実施形態では、加水分解性リンカーは、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合したチオエーテルなど（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号明細書を参照されたい。））である。
他のリンカーは、還元条件下（例えば、ジスルフィドリンカー）で切断可能である。ジスルフィドリンカーには、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）およびＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢおよびＳＭＰＴを使用して形成することができるものが含まれる｛例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：５９２４－５９３１；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら、Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７．米国特許第４，８８０，９３５号も参照されたい）を参照されたい。
リンカーはまた、マロン酸リンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎｒａら、１９９５、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１３８７～９３）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１２９９－１３０４）または３’－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕら、１９９５、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１３０５－１２）であり得る。リンカーはまた、マロン酸リンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎｒａら、１９９５、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１３８７～９３）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１２９９－１３０４）または３’－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕら、１９９５、Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１３０５－１２）であり得る。
リンカーはまた、治療剤（例えば、薬物）に直接結合しているマレイミド－アルキレン－またはマレイミド－アリールリンカーなどの切断不可能なリンカーであり得る。活性な薬物－リンカーは、抗体の分解によって放出される。
典型的には、リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性ではない、すなわち、ＡＤＣが細胞外環境（例えば、血漿中）に存在する場合、ＡＤＣのサンプル中のリンカーの約２０％以下、典型的には約１５％以下、より典型的には約１０％以下、さらにより典型的には約５％以下、約３％以下、または約１％以下が切断される。
リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性でないかどうかは、例えば、（ａ）ＡＤＣ「ＡＤＣサンプル」および（ｂ）等しいモル量の非コンジュゲート抗体または治療剤「コントロールサンプル」の両方を、血漿と独立して所定の期間（例えば、２、４、８、１６、または２４時間）インキュベートし、次いで、ＡＤＣサンプル中に存在する非コンジュゲート抗体または治療剤の量を、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定した場合にコントロールサンプル中に存在するものと比較することによって、決定することができる。
リンカーはまた、細胞内在化を促進することができる。リンカーは、治療剤にコンジュゲートした場合（すなわち、本明細書に記載のようなＡＤＣまたはＡＤＣ誘導体のリンカー－治療剤部分の環境において）、細胞内在化を促進することができる。あるいは、リンカーは、治療剤と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の両方にコンジュゲートした場合（すなわち、本明細書に記載のようなＡＤＣの環境において）、細胞内在化を促進することができる。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗体のヘテロ原子を介してリンカーにコンジュゲートすることができる。これらのヘテロ原子は、その天然の状態で抗体上に存在することができるか、または抗体に導入することができる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、リジン残基の窒素原子を介してリンカーにコンジュゲートされるであろう。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、システイン残基の硫黄原子を介してリンカーにコンジュゲートされるであろう。システイン残基は、天然に存在するもの、または抗体に操作されたものであり得る。リンカーおよび薬物－リンカーを、リジンおよびシステイン残基を介して抗体にコンジュゲートする方法は、当技術分野で公知である。
例示的な抗体－薬物コンジュゲートとしては、アウリスタチンベースの抗体－薬物コンジュゲート（すなわち、薬物成分はアウリスタチン薬物である）が挙げられる。アウリスタチンは、チューブリンに結合し、微小管動態ならびに核および細胞分裂を妨害することが示されており、抗がん活性を有する。典型的には、アウリスタチンベースの抗体－薬物コンジュゲートは、アウリスタチン薬物と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の間にリンカーを含む。リンカーは、例えば、切断可能なリンカー（例えば、ペプチジルリンカー、炭水化物リンカー）または切断不可能なリンカー（例えば、抗体の分解によって放出されるリンカー）であり得る。アウリスタチンとしては、アウリスタチンＴ、ＭＭＡＦおよびＭＭＡＥが挙げられる。例示的なアウリスタチンの合成および構造は、米国公報第７，６５９，２４１号、同第７，４９８，２９８号、同第２００９－０１１１７５６号、同第２００９－００１８０８６号および同第７，９６８，６８７号に記載されており、これらの各々は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な抗体－薬物コンジュゲートには、カンプトテシンベースの抗体－薬物コンジュゲート（すなわち、薬物成分はカンプトテシン薬物である）も含まれる。カンプトテシンは、抗がん活性を有することが示されているトポイソメラーゼ阻害剤である。典型的には、カンプトテシンベースの抗体－薬物コンジュゲートは、カンプトテシン薬物と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の間にリンカーを含む。リンカーは、例えば、切断可能なリンカー（例えば、ペプチジルリンカー、炭水化物リンカー）または切断不可能なリンカー（例えば、抗体の分解によって放出されるリンカー）であり得る。例示的なカンプトテシン薬物－リンカーの合成および構造は、ＰＣＴ／ＵＳ１９／０２５９６８（２０１９年４月５日出願）に記載されており、これらは、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
他の例示的な抗体－薬物コンジュゲートとしては、マイタンシノイド抗体－薬物コンジュゲート（すなわち、薬物成分はマイタンシノイド薬物である）およびベンゾジアゼピン抗体薬物コンジュゲート（すなわち、薬物成分はベンゾジアゼピン（例えば、ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン二量体（ＰＢＤ二量体）、インドリノベンゾジアゼピン二量体、およびオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体）である）が挙げられる。
例示的な抗体薬物コンジュゲートとしては、以下のｖｃＭＭＡＥおよびｍｃＭＭＡＦ抗体薬物コンジュゲート（式中、ｐは薬物負荷を表し、Ａｂは抗ＰＤ－Ｌ１抗体を表す）、
Figure 2022550816000012
Figure 2022550816000013
 またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬物コンジュゲートとしては、以下のカンプトテシン抗体薬物コンジュゲート（式中、ｐは薬物負荷を表し、Ａｂは抗ＰＤ－Ｌ１抗体を表す）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、カンプトテシンＡＤＣは、式（ＩＣ）：
Figure 2022550816000014
 またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、
Ａｂは抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、
ｙは１、２、３もしくは４であるか、または１もしくは４であり、かつ
ｚは２～１２の整数であるか、または２、４、８、もしくは１２であり、
かつ、ｐは１～１６である）
を有する。
これらの実施形態のいくつかの態様では、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの態様では、ｐは２、４または８である。
いくつかの実施形態では、カンプトテシンＡＤＣは、式：
Figure 2022550816000015
 またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、ｐは２、４、または８であり、好ましくは、ｐは８である）を有する。
いくつかの実施形態では、カンプトテシンＡＤＣは、式：
Figure 2022550816000016
 またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、ｐは２、４、または８であり、好ましくは、ｐは８である）を有する。
いくつかの実施形態では、カンプトテシン薬物－リンカーは、式：
Figure 2022550816000017
 またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、
ｙは１、２、３もしくは４であるか、または１もしくは４であり、かつ
ｚは２～１２の整数であるか、または２、４、８もしくは１２である）を有する。
いくつかの実施形態では、カンプトテシン薬物－リンカーは、式：
Figure 2022550816000018
 を有する。
いくつかの実施形態では、カンプトテシン薬物－リンカーは、式：
Figure 2022550816000019
 を有する。
いくつかの実施形態では、カンプトテシン薬物－リンカーは、式：
Figure 2022550816000020
 を有する。
ＰＤ－Ｌ１標的化抗体－薬物コンジュゲートを参照すると、下付き文字ｐは、薬物負荷を表し、文脈に応じて、個々の抗体分子に結合した薬物－リンカー分子の分子数を表すことができ、したがって整数値であるか、または平均薬物負荷を表すことができ、したがって整数または非整数値であり得るが、典型的には非整数値である。平均薬物負荷は、集団中の抗体あたりの薬物－リンカー分子の平均数を表す。常にではないが、多くの場合、抗体、例えばモノクローナル抗体を指す場合、抗体分子の集団を指す。抗体－薬物コンジュゲート分子の集団を含む組成物において、平均薬物負荷は、標的細胞に送達され得る薬物の量を決定するので、重要な品質属性である。組成物中の非コンジュゲート抗体分子のパーセンテージは、平均薬物負荷値に含まれる。
本発明の好ましい態様では、抗体－薬物コンジュゲート化合物の集団を含む組成物に言及する場合の平均薬物負荷は、１～約１６、好ましくは約２～約１４、より好ましくは約２～約１０である。
ＭＭＡＥ ＡＤＣおよびカンプトテシンＡＤＣ（例えば、本明細書中に例示されるＡＤＣなど）の場合、好ましい平均薬物負荷は、約２、４または８であり、特に好ましい平均薬物負荷は、約８である。一実施形態では、ＭＭＡＥ ＡＤＣの好ましい平均薬物負荷は、２または４である。一実施形態では、カンプトテシンＡＤＣの好ましい平均薬物負荷は、４または８である。例示的な実施形態では、薬物－リンカーは、還元型鎖間ジスルフィドのシステイン残基にコンジュゲートされる。いくつかの態様では、抗体－薬物コンジュゲート化合物の集団中の個々の抗体分子の実際の薬物負荷は、１～１０（または６～１０または６～８）であり、優勢な薬物負荷は、８である。例えば、鎖間ジスルフィドの他に、（ＥＵインデックスにしたがって、位置２３９に導入されたシステイン残基などの）導入されたシステイン残基に薬物－リンカーがコンジュゲートしている場合には、より高い薬物負荷を達成することができる。
薬物リンカーのＰＥＧ（ポリエチレングリコール）部分は、２～３６の範囲であり得る。全ての上記実施形態における下付き文字ｚは、好ましくは２～１２、４～１２、８～１４、８～１２、１０～１２または１０～１４であり、より好ましくは２、４、８または１２であり、最も好ましくは８である。
多分散ＰＥＧＳ、単分散ＰＥＧＳおよび不連続ＰＥＧを使用して、本発明のＰＥＧ化抗体薬物コンジュゲートを作製することができる。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量の不均一な混合物であるが、単分散ＰＥＧは、典型的には不均一な混合物から精製され、したがって、単一の鎖長および分子量を提供する。好ましいＰＥＧ単位は、重合プロセスを介さずに段階的に合成される化合物である不連続ＰＥＧである。不連続ＰＥＧは、定義された特定の鎖長を有する単一分子を提供する。下付き文字「ｐ」と同様に、抗体－薬物コンジュゲートの集団に言及する場合、下付き文字「ｎ」の値は、平均数であってよく、整数または非整数であり得る。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体にコンジュゲートするのに有用なクラスの細胞傷害剤としては、例えば、抗チューブリン剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、化学療法増感剤などが挙げられる。細胞傷害剤の他の例示的なクラスとしては、アントラサイクリン、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、マイタンシノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。いくつかの例示的な細胞傷害剤としては、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンＴ、アウリスタチンＥ、ＡＦＰ、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、親油性モノメチルアウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ））、ＤＮＡ副溝結合剤（例えば、エンジインおよびレキシトロプシン）、デュオカルマイシン、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＮＡＭＰＴｉ）、チューブリシンＭ、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、およびシアノモルホリノ－ドキソルビシンが挙げられる。
細胞傷害剤は、例えば、ドキソルビシン、パクリタキセル、メルファラン、ビンカアルカロイド、メトトレキサート、マイトマイシンＣまたはエトポシドなどの化学療法剤であり得る。薬剤はまた、ＣＣ－１０６５類似体、カリケアマイシン、メイタンシン、ドラスタチン１０、リゾキシンまたはパリトキシンの類似体であり得る。
細胞傷害剤はまた、アウリスタチンであり得る。アウリスタチンは、例えば、アウリスタチンＥとケト酸の間に形成されるエステルであるアウリスタチンＥ誘導体であってよい。例えば、アウリスタチンＥをパラアセチル安息香酸またはベンゾイル吉草酸と反応させて、それぞれＡＥＢおよびＡＥＶＢを生成することができる。他の典型的なアウリスタチンとしては、アウリスタチンＴ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦおよびＭＭＡＥが挙げられる。種々のアウリスタチンの合成および構造は、例えば、米国特許出願公開第２００５－０２３８６４９号明細書および米国特許出願公開第２００６－００７４００８号明細書に記載されている。
細胞傷害剤は、ＤＮＡ副溝結合剤であり得る。（例えば、米国特許第６，１３０，２３７号明細書を参照されたい。）例えば、副溝結合剤は、ＣＢＩ化合物またはエンジイン（例えば、カリケアマイシン）であり得る。
細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、抗チューブリン剤であり得る。抗チューブリン剤の例としては、タキサン（例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル））、Ｔ ６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ビンカアルキロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、およびアウリスタチン（例えば、アウリスタチンＥ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ）が挙げられる。例示的なアウリスタチンを、以下の式ＩＩＩ～ＸＩＩＩに示す。他の適切な抗チューブリン剤としては、例えば、バッカチン誘導体、タキサン類似体（例えば、エポチロンＡおよびＢ）、ノコダゾール、コルヒチンおよびコルシミド、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、マイタンシノイド、コンブレタスタチン、ディスコデルモイド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｉｄｅ）およびエリュトロビン（ｅｌｅｕｔｈｒｏｂｉｎ）が挙げられる。
細胞傷害剤は、マイタンシノイド、抗チューブリン剤の別の群（例えば、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４）であり得る。例えば、マイタンシノイドは、メイタンシンまたはＤＭ－１もしくはＤＭ－４（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉら、１９９２、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）などの薬物リンカーを含むメイタンシンであり得る。
ＶＩＩＩ．治療適用
本発明の抗体は、単独で、またはその抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートとして、がんを処置するために使用することができる。いくつかのそのようながんは、タンパク質（例えば、例示された抗体のうちの１つを使用するイムノアッセイによって）またはｍＲＮＡレベルのいずれかで測定された検出可能なレベルのＰＤ－Ｌ１を示す。いくつかのそのようながんは、好ましくは同じ患者由来の同じタイプの非がん性組織と比較して上昇したレベルのＰＤ－Ｌ１を示す。処置に適したがん細胞上のＰＤ－Ｌ１の例示的なレベルは、細胞あたり５０００～５００，０００個のＰＤ－Ｌ１分子であるが、より高いまたはより低いレベルを処置することができる。必要に応じて、がんにおけるＰＤ－Ｌ１のレベルは、処置を行う前に測定される。
ＰＤ－Ｌ１発現に関連し、処置に適したがんの例としては、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、および子宮頸がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、黒色腫を処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、ＮＳＣＬＣを処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、ＳＣＬＣを処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、頭頸部がんを処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、ＴＮＢＣを処置する方法において使用される。トリプルネガティブ乳がんは、検出可能なエストロゲンおよびプロゲステロン受容体を欠き、ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現を欠くがんの技術用語である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、卵巣がんを処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、尿路上皮がんを処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、ＨＣＣを処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、胃がんを処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗体－薬物コンジュゲートは、子宮頸がんを処置する方法において使用される。処置は、これらの種類の原発性または転移性腫瘍を有する患者に適用することができる。処置はまた、従来の処置に対して難治性である患者、またはそのような処置に対する応答後に再発した患者に適用することができる。
単独でのまたはそのコンジュゲートとしてのヒト化抗体などの本発明の抗体は、がんの発症を遅らせ、重症度を低下させ、さらなる悪化を阻害し、および／または少なくとも１つの徴候または症状を改善する投与量、投与経路および投与頻度を意味する有効なレジメンで投与される。患者が既にがんに罹患している場合、このレジメンは、治療的に有効なレジメンといわれ得る。患者が一般集団と比較してがんのリスクが高いが、まだ症状を経験していない場合、レジメンは予防的に有効なレジメンといわれ得る。いくつかの例では、治療的または予防的効力は、歴史的なコントロールまたは同じ患者の過去の経験と比較して、個々の患者で観察することができる。他の例では、治療的または予防的効力は、未処置患者のコントロール集団と比較して、処置患者の集団における前臨床または臨床試験で実証することができる。
モノクローナル抗体の例示的な投与量は、患者の体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ～５０ｍｇであり、より典型的には１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１２ｍｇ、または１ｍｇ～１０ｍｇ １、または２ｍｇ～３０ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～１２ｍｇ、または２ｍｇ～１０ｍｇ、または３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～１２ｍｇ、または３ｍｇ～１０ｍｇである。モノクローナル抗体またはその抗体薬物コンジュゲートの例示的な投与量は、対象の体重１ｋｇあたり１ｍｇ～７．５ｍｇ、もしくは２ｍｇ～７．５ｍｇ、もしくは３ｍｇ～７．５ｍｇ、または０．１～２０、もしくは０．５～５ｍｇ体重（例えば、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ）、または固定投与量として１０～１５００もしくは２００～１５００ｍｇである。いくつかの方法では、患者に少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも３ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、３週間またはそれを超えるごとに１回投与する。投与量は、他の要因の中でも、投与の頻度、患者の状態および以前の処置に対する応答（存在する場合）、処置が予防的であるか治療的であるか、および障害が急性であるか慢性であるかに依存する。
投与は、非経口、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、局所、鼻腔内または筋肉内であり得る。投与は、腫瘍内に直接局在化することもできる。静脈内または皮下投与による全身循環への投与が好ましい。静脈内投与は、例えば、３０～９０分などの期間にわたる注入または単回ボーラス注射によるものであり得る。
投与の頻度は、他の要因の中でもとりわけ、循環中の抗体またはコンジュゲートの半減期、患者の状態および投与経路に依存する。頻度は、毎日、毎週、毎月、年に４回または患者の状態もしくは処置されているがんの進行の変化に応じて不定期の間隔であり得る。静脈内投与のための例示的な頻度は、処置の継続する過程にわたって、週に２回から年に４回の間であるが、より高いまたは低い頻度の投与も可能である。静脈内投与のための他の例示的な頻度は、処置の継続する過程にわたって、毎週または４週間ごとに３回の間であるが、より高いまたは低い頻度の投与も可能である。皮下投与については、例示的な投与頻度は毎日～毎月であるが、より高いまたは低い頻度の投与も可能である。
投与される投与量の数は、がんの性質（例えば、急性症状を呈するか慢性症状を呈するか）および処置に対する障害の応答に依存する。急性障害または慢性障害の急性増悪については、１～１０回の用量で十分であることが多い。場合によっては、単回ボーラス用量は、必要に応じて分割形態で、急性障害または慢性障害の急性増悪に十分である。急性障害の再発または急性増悪に対して処置を繰り返すことができる。慢性障害の場合、抗体は、一定の間隔で、例えば、少なくとも１、５もしくは１０年間、または患者の生涯にわたって、毎週、２週間ごと、毎月、３ヶ月ごと、６ヶ月ごとに投与することができる。
非経口投与用の医薬組成物は、好ましくは、無菌であり、実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形で（すなわち、単回投与用の投薬量）で与えることができる。医薬組成物は、１またはそれを超える、生理的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて製剤化することができる。製剤は、選択された投与の経路に依存する。注射のために、抗体は、水溶液中に、好ましくは、（注射の部位における不快感を軽減するために）ハンクス液、リンゲル液などの生理的に適合的な緩衝液、または生理的食塩水または酢酸緩衝液中に製剤化され得る。溶液は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。または、抗体は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水で構成するための凍結乾燥された形態であり得る。液体製剤中の抗体の濃度は、例えば、１０ｍｇ／ｍＬなど１～１００ｍｇ／ｍＬであり得る。
本発明の抗体での処置は、化学療法、放射線、幹細胞処置、手術、処置されている当該障害に対する標準的治療を含む、処置されている障害に対して有効なその他の処置と組み合わせることができる。本明細書に記載のようなＰＤ－Ｌ１に対する抗体および抗体－薬物コンジュゲートと共に投与することができる他の薬剤の有用なクラスとしては、例えば、がん性細胞上に発現される他の受容体に対する抗体、抗チューブリン剤（例えば、アウリスタチン）、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤（例えば、白金錯体、例えばシスプラチン、モノ（白金）、ビス（白金）および三核白金錯体およびカルボプラチン）、アントラサイクリン、抗生物質、葉酸代謝拮抗剤、代謝拮抗剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソ尿素、プラチノール、予備形成化合物、プリン代謝拮抗剤、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗体－薬物コンジュゲートを、必要に応じて単独でまたは抗体薬物コンジュゲートとして記載される他の薬剤またはレジメンのいずれかと組み合わせて用いる処置により、特に再発性または難治性の場合に、腫瘍を有する患者（例えば、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、および子宮頸がん）の無増悪生存期間または全生存期間の中央値を、単独でのまたはコンジュゲートとしての抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いないが同じ処置（例えば、化学療法）と比較して、少なくとも３０％または４０％、好ましくは５０％、６０％～７０％またはさらには１００％またはそれより長く増大させることができる。加えて、または、代替的に、抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独またはコンジュゲートとして含む処置（例えば、標準化学療法）は、腫瘍を有する患者の完全奏効率、部分奏効率または客観的奏効率（完全＋部分）を、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を単独でまたはコンジュゲートとして用いないが同じ処置（例えば、化学療法）と比較して、少なくとも３０％または４０％、好ましくは５０％、６０％～７０％またはさらには１００％増大させることができる。
典型的には、臨床試験（例えば、第ＩＩ相、第ＩＩ／ＩＩＩ相または第ＩＩＩ相試験）では、標準的治療単独（またはプラセボを加えて）を受けている患者のコントロール群と比較して、標準的治療に加えて単独でのまたはコンジュゲートとしての抗ＰＤ－Ｌ１抗体で処置された患者の無増悪生存中央値および／または奏効率の前述の増加は、統計的に有意であり、例えば、ｐ＝０．０５もしくは０．０１またはさらには０．００１のレベルである。完全奏効率および部分奏効率は、例えば、米国国立がん研究所および／または米国食品医薬品局によって列挙または承認されているように、がんの臨床試験で一般的に使用される客観的基準によって決定される。
ＩＸ．製造品およびキット
別の態様では、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートを含む製造品またはキットが提供される。製造品またはキットは、本発明の方法において本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートを使用するための指示をさらに含み得る。したがって、一定の実施形態では、製造品またはキットは、有効量の本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがん（例えば、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、および子宮頸がん）を処置するための方法における本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートの使用のための指示を含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
製造品またはキットは、容器をさらに含み得る。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（単一または二重チャンバーシリンジなど）および試験管が含まれる。いくつかの実施形態では、容器はバイアルである。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、製剤を保持する。
製造品またはキットは、ラベルまたは添付文書をさらに含んでいてもよく、このラベルまたは添付文書は、容器上にあるか、または容器に関連付けられ、製剤の再構成および／または使用のための指示を示し得る。ラベルまたは添付文書は、製剤が、対象のがん（例えば、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、および子宮頸がん）を処置するための皮下、静脈内（例えば、静脈内注入）、または他の投与様式に有用であるかまたは意図されていることをさらに示し得る。製剤を保持する容器は、再構成された製剤の反復投与を可能にする単回使用バイアルまたは複数回使用バイアルであり得る。製造品またはキットは、適切な希釈剤を含む第２の容器をさらに含み得る。製造品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および使用のための指示を含む添付文書を含む、商業的、治療的、および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
本明細書の製造品またはキットは、必要に応じて、第２の医薬品を含む容器をさらに含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートは、第１の医薬品であり、その物品またはキットは、有効量で第２の医薬品で対象を処置するためのラベルまたは添付文書上の指示をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の医薬品は、１またはそれを超える有害事象を排除するかまたはその重症度を低下させるためのものである。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体－薬物コンジュゲートは、凍結乾燥粉末として容器中に存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、バイアル、アンプルまたはサシェなどの密封容器内にあり、活性剤の量を示す。医薬が注射によって投与される場合、成分を投与前に混合することができるように、例えば、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを、必要に応じてキットの一部として提供することができる。そのようなキットは、当業者には容易に明らかであるように、所望であれば、例えば、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体を含む容器、追加の容器など、１またはそれを超える様々な従来の薬学的成分をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のための指針、および／または成分を混合するための指針を示す、インサートまたはラベルとしての印刷された指示も、キットに含めることができる。
Ｘ．その他の適用
ヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、臨床診断や処置の文脈で、または研究でＰＤ－Ｌ１を検出するために使用することができる。がんにおけるＰＤ－Ｌ１の発現は、がんが本発明の抗体での処置に適しているという指標を提供する。抗体はまた、ＰＤ－Ｌ１を有する細胞および様々な刺激に対するそれらの応答を検出する際の実験研究のための研究試薬として販売され得る。そのような使用では、モノクローナル抗体は、蛍光分子、スピン標識分子、酵素または放射性アイソタイプで標識することができ、ＰＤ－Ｌ１のアッセイを実施するために必要な全ての試薬と共にキットの形態で、提供され得る。本明細書に記載の抗体は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を検出し、がんがＰＤ－Ｌ１ ＡＤＣによる処置に適しているかどうかを決定するために使用することができる。
上記または下記に引用されるすべての特許出願、ウェブサイト、他の刊行物、受入番号などは、各個々の項目が参照によりそのように組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。配列の異なるバージョンが異なる時点で受入番号と関連付けられる場合、本出願の有効出願日における受入番号と関連付けられるバージョンを意味する。有効出願日とは、実際の出願日または該当する場合には受入番号に言及する優先権出願の出願日のうち早い方を意味する。同様に、刊行物、ウェブサイトなどの異なるバージョンが異なる時期に公開されている場合、特に明記しない限り、出願の有効出願日において最も最近に公開されたバージョンを意味する。本発明の任意の特徴、ステップ、要素、実施形態または態様は、具体的に別段の記載がなければ、他のいずれとも組み合わせて使用することができる。明確性および理解のために、例示および例によって、いくぶん詳しく本発明を記載してきたが、添付の特許請求の範囲の範囲内で、ある種の変更および改変を実施し得ることは自明である。
以下の実施例で記載されている細胞株は、米国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）またはドイツ微生物細胞培養保存機関ＧｍｂＨ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ（ＤＭＳＺ）によって指定された条件に従ってまたは他の方法で知られているとおり培養で維持した。
方法
抗体産生
ＰＤ－Ｌ１に指向されたＳＧ－５５９－ｘｘ抗体は、親和性を低下させるために完全ヒトＡｂ１のＣＤＲに点変異を導入することによって産生された。簡潔には、ＰＤ－Ｌ１結合エピトープに近接するＣＤＲ中の残基を、異なるアミノ酸に変異させた。４つの選択された例示的残基を図１に示す。最初のスクリーニング目的のために、ＨＥＫ２９３細胞における一過性トランスフェクションを使用してＡＴＵＭ ｂｉｏでＳＧ－５５９－ｘｘ抗体を作製した。
追跡研究のために、抗体を以下のプロトコルに従って社内で作製した。抗体可変ドメイン配列および定常ドメイン配列を、非鋳型ＰＣＲを使用して合成した。手短に言えば、仮想遺伝子配列を、Ｇｅｎｅｗｉｚのバイオインフォマティクスツールを使用してオリゴヌクレオチド配列に変換した。オリゴヌクレオチドを合成し、プールし、ＰＣＲを用いて増幅した。ＰＣＲ反応からの完全長アンプリコンをベクターにクローニングし、次いで産物を大腸菌に形質転換し、ユニークコロニーを単離した。コロニーを液体培地中で一晩成長させ、プラスミドＤＮＡを単離し、精製し、サンガー配列決定を用いて配列を検証した。軽鎖および重鎖を、ｐｃＤＮＡ３．４ベクターにクローニングした。
１：１の比の抗体重鎖および軽鎖ベクターを、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ ＣＨＯトランスフェクション試薬を含むＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＯｐｔｉＰＲＯ ＳＦＭ培地に希釈した。次いで、ＤＮＡ／トランスフェクション試薬をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＥｘｐｉＣＨＯ発現培地中のＥｘｐｉＣＨＯ培養物に添加し、１日目にＥｘｐｉＣＨＯエンハンサーを添加し、１および２日目にＥｘｐｉＣＨＯフィードを添加して９日間培養した。培養物を、遠心分離および０．２ｕｍ濾過によって、またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｘ０ＨＣおよびＤ０ＨＣポッドを使用する深層濾過、続いて０．２ｕｍ濾過によって収穫した。
ＧＥ ＨｉＴｒａｐ ｍＡｂ Ｓｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅカラムを各ＩｇＧの精製に使用した。溶出の前に、樹脂を５ＣＶ ＰＢＳ＋０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ、５ＣＶ ＰＢＳ＋０．５Ｍ ＮａＣｌ、および７．５ＣＶのＰＢＳで洗浄した。１００ ｍＭ酢酸ｐＨ３緩衝液を用いてＩｇＧを溶出した。２６／６０ ＨｉＰｒｅｐ脱塩カラムを使用して、サンプルをＰＢＳに緩衝液交換した。サンプルは、ＰＢＳ中で実行されるＨｉＰｒｅｐ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ２６／６００カラムの最終の磨き工程を受けた。次いで、サンプルを濾過滅菌した後、特徴づけのためにサンプルを採取した。特徴づけには、Ａ２８０濃度、ａＳＥＣ ＨＰＬＣ、ａＨＩＣ ＨＰＬＣ、および還元ＰＬＲＰ－ＭＳ（ＱＴｏＦ）が含まれる。
バイオレイヤー干渉法
Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ ３８４システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用してバイオレイヤー干渉法を実施して、ＳＧ－５５９－ｘｘ抗体の結合親和性を決定した。抗ヒトＦａｂ－ＣＨ１（ＦＡＢ２Ｇ）バイオセンサー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）に、４μｇ／ｍＬのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体を１００秒間負荷した。その後のベースライン化（ｂａｓｅｌｉｎｉｎｇ）工程の後、５００ｎＭ～０．６９ｎＭ（１％カゼイン、０．２％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含む１×ＰＢＳ ｐＨ７．４）の範囲の濃度のヒトＰＤ－Ｌ１（Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、会合工程のために負荷したプローブと共に１５０秒間インキュベートした。これに続いて、ヒトＰＤ－Ｌ１を欠く同じ緩衝液中で１０００秒間解離工程を行った。ｋａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびｋｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎを、確立された方法に従って得られた結合曲線に当てはめた。
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の産生
ＳＧ－５５９－ｘｘ抗体を、米国特許出願公開第２０１８００９２９８４号明細書に記載されたように、８の平均薬物：抗体比（ＤＡＲ）でＭＤｐｒ－ＰＥＧ（１２）－ｇｌｕｃ－ＭＭＡＥにコンジュゲートした。ＳＧ－５５９－ｘｘ抗体を、米国特許出願公開第２００５０２３８６４９号明細書に記載されたように、４の平均ＤＡＲでｖｃ－ＭＭＡＥにコンジュゲートした。ＳＧ－５５９－ｘｘ抗体を、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２５９６８（２０１９年４月５日出願）に記載されたように、８の平均ＤＡＲでＭＰ－ＰＥＧ８－ＶＫＧ－カンプトテシンにコンジュゲートした。
インビトロ細胞傷害アッセイ
細胞株を抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）処理の２４時間前に播種して、細胞を馴化させた。示される場合、５００ＩＵ／ｍＬのインターフェロン－γも、ＰＤ－Ｌ１発現を誘導するためにこの時点で加えた。次いで、細胞を示された用量のＡＤＣで処理し、３７℃で９６時間インキュベートした。他のＰＤ－Ｌ１指向性抗体およびアイソタイプコントロールを比較のためのＡＤＣとして含めた。細胞株の細胞生存度を、製造者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して測定した。手短に言えば、細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬と共に室温で３０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して発光を測定した。結果をｘ５０（未処理細胞と比較して生存度の５０％の低下をもたらすのに必要な化合物の濃度）として報告する。
内在化アッセイ
ＰＤ－Ｌ１指向性抗体の内在化を、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）上のＦａｂＦｌｕｏｒ ｐＨ感受性コンジュゲートを使用して行った。抗体を、ｐＨが細胞表面からエンドソーム／リソソーム区画に低下するにつれて蛍光シグナルが増加するｐＨ感受性色素にコンジュゲートさせた。接着細胞を、これらのコンジュゲートとのインキュベーションの２４時間前に（ＰＤ－Ｌ１発現を誘導するために５００ＩＵ／ｍＬのインターフェロン－γと共に）プレートした。懸濁細胞を、これらのコンジュゲートとのインキュベーションの３時間前に播種した。次いで、細胞に０．５μｇ／ｍＬの示された色素－抗体コンジュゲートを与え、４８時間インキュベートした。Ｉｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３ソフトウェア（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を使用して、蛍光シグナルの総積分強度を、時点あたりのウェルあたりのコンフルエンス％に対して正規化した。結果は、正規化積分強度対時間の曲線下面積として報告される。
インビボ活性研究
ヌードマウスに、５．０×１０６個のＢｘＰＣ３膵臓腺癌細胞または１．０×１０６個のＥＢＣ－１ ＮＳＣＬＣ細胞を皮下接種した。ＮＳＧマウスに、５．０×１０５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞を皮下接種した。ＳＣＩＤマウスに、１．０×１０６個のＫａｒｐａｓ ２９９ ＡＬＣＬ細胞または１．０×１０６個のＣａｌｕ－１ ＮＳＣＬＣ細胞を皮下接種した。腫瘍成長をノギスでモニターし、平均腫瘍体積を式（０．５×［長さ×幅２］）を用いて計算した。平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達したとき、マウスは未処置であるか、またはＡＤＣで示されるように腹腔内投与された。非コンジュゲート抗体およびｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣを、合計３用量について週１回投与した。ＭＰ－ＰＥＧ８－ＶＫＧ－カンプトテシンＡＤＣを、１回のみ投与した。マウスを、腫瘍体積がおよそ７５０ｍｍ３に達したときに安楽死させた。Ｋａｒｐａｓ ２９９を有する動物における免疫特徴づけ研究のために、平均腫瘍体積を２００ｍｍ３に到達させた。次いで、これらのマウスを単回用量の非コンジュゲート抗体またはＡＤＣで処置し、６日後に安楽死させた。腫瘍は免疫組織化学およびサイトカイン分析によってエクソビボで特徴づけた（Ｌｕｍｉｎｅｘ）。全ての動物の取り扱いは、実験動物管理評価・認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ）によって認証された施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコールに基づいて行った。
ＰＤ－Ｌ１遮断
ＰＤ－Ｌ１遮断のインビトロ評価を、製造者の指示に従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断バイオアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して行った。簡潔には、ＰＤ－Ｌ１＋ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を播種し、１６時間馴化させた。次いで、示された濃度の抗体またはＡＤＣを播種細胞に添加し、続いてＰＤ－１＋エフェクター細胞を添加する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の非存在下では、ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞とエフェクター細胞の間の相互作用は、生物発光シグナルをもたらす。したがって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用のより効果的な阻害は、未処理細胞に対する倍数誘導（ｆｏｌｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）として定量される、より高い発光シグナルをもたらす。ＰＤ－１結合抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をポジティブコントロールとして含め、非結合アイソタイプ抗体をネガティブコントロールとして含めた。
ＩＦＮγで刺激してＰＤ－Ｌ１を上方制御するヒトＡＰＣモデルにおける免疫毒性
インビトロでのヒト抗原提示細胞に対する抗体またはＡＤＣ免疫毒性を、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）で刺激した後、本明細書に記載の抗体またはＡＤＣのいずれかで処理したヒト抗原提示細胞（ＡＰＣ）を使用して測定した。ヒトＡＰＣを、５００ＩＵ／ｍＬのＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で２４時間インビトロ刺激して、ＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣで処理する前にＰＤ－Ｌ１を上方制御した。免疫毒性を、異なる抗体濃度またはＡＤＣ濃度での未処理ＡＰＣの生存度のパーセンテージとして計算した。
ヒトＡＰＣモデルにおける免疫応答阻害
免疫応答阻害は、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した後、本明細書に記載の抗体またはＡＤＣのいずれかで処理したヒト抗原提示細胞（ＡＰＣ）を使用して測定した。ヒトＡＰＣを、５００ＩＵ／ｍＬのＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で２４時間インビトロ刺激して、ＰＤ－Ｌ１を上方制御した。次いで、ヒトＡＰＣを、示されるようにＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣで２４時間処理した。次いで、ヒトＡＰＣを、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で４８時間インビトロ刺激した。ＬＰＳに対する応答を、ＭＨＣクラスＩＩおよびＣＤ８６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）のフローサイトメトリー染色によって測定した。免疫機能の強度を、異なる抗体またはＡＤＣ濃度でのＡＰＣにおけるＬＰＳ刺激に応答したＭＨＣクラスＩＩまたはＣＤ８６の倍数変化として計算した。
ＰＮＧａｓｅ Ｆを用いたヒトＰＤ－Ｌ１の脱グリコシル化
脱グリコシル化ｈＰＤ－Ｌ１を産生するために、ヒトＰＤ－Ｌ１を、変性プロトコルと組み合わせたＰＮＧａｓｅ Ｆ酵素（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）で処理した。ＰＮＧａｓｅ Ｆは、Ｎ－結合型糖タンパク質由来の高マンノース型オリゴ糖、ハイブリッド型オリゴ糖および複合型オリゴ糖の最も内側のＧｌｃＮＡｃ残基とアスパラギン残基との間のＮ－結合型オリゴ糖の切断を触媒する。ヒトＰＤ－Ｌ１を、ＰＮＧａｓｅ Ｆの非存在下で変性プロトコルに供して、反応コントロールを得た。脱グリコシル化プロトコルには、ヒトＰＤ－Ｌ１（Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）をＲａｐｉｄ ＰＮＧａｓｅ Ｆ緩衝液と組み合わせること、ヒトＰＤ－Ｌ１を７５℃で５分間加熱すること、変性したヒトＰＤ－Ｌ１を氷上で冷却すること、ＰＮＧａｓｅ Ｆを添加すること、および３７℃で一晩インキュベートすることが含まれた。グリコシル化状態を質量分析で確認した。
Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ ３８４システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用してバイオレイヤー干渉法を実施して、グリコシル化または脱グリコシル化ＰＤ－Ｌ１に対するＳＧ－５５９－ｘｘ抗体またはＡＤＣの結合親和性を決定した。後続のベースライン化工程の後、５００ｎＭ～０．６９ｎＭ（１％ ＢＳＡ、０．２％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含む１×ＰＢＳ ｐＨ７．４）の範囲の濃度のグリコシル化ヒトＰＤ－Ｌ１および脱グリコシル化ヒトＰＤ－Ｌ１を、会合工程のために負荷プローブと共に１５０秒間インキュベートした。これに続いて、ヒトＰＤ－Ｌ１を欠く同じ緩衝液中で１０００秒間解離工程を行った。ｋａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびｋｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎを、確立された方法に従って得られた結合曲線に当てはめた。
結果
実施例１：ＳＧ－５５９－ｘｘ抗体の設計および特徴づけ
方法に記載されているように、親Ａｂ１抗体から１７個のＳＧ－５５９－ｘｘ抗体を産生した。これらの抗体の変異を含むＣＤＲを表１に示す。これらの抗体のうちの１６個を、Ａｂ１と比較して、バイオレイヤー干渉法によってｈＰＤ－Ｌ１に対するそれらの一価結合親和性について評価した（表２）。ＳＧ－５５９－ｘｘ抗体の測定された親和性は、ほぼ二桁の範囲におよび、ＫＤ値は４ｎＭ～２９７ｎＭである。
Figure 2022550816000021
Figure 2022550816000022
実施例２：インビトロ細胞傷害
７８６－Ｏ、ＢｘＰＣ３、ＥＳ－２、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、Ｋａｒｐａｓ ２９９およびＬ５４０ＣＹを含む、ＰＤ－Ｌ１を発現するがん細胞株に対する方法に記載されているように、ＡＤＣとしてのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体の細胞傷害を評価した。いくつかの実験では、ＳＵ－ＤＨＬ－４（ＰＤ－Ｌ１ネガティブがん細胞株）をコントロールとして含めた。ＭＤｐｒ－ＰＥＧ（１２）－ｇｌｕｃ－ＭＭＡＥペイロード（ＤＡＲ８）を用いた１５個のＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣ（最も低い親和性を有する２つを含まない）の初期スクリーニングは、いくつかのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体が親Ａｂ１よりも有意に改善された細胞傷害を示したことを実証した（図２Ａ～２Ｆ）。
初期スクリーニングで一貫して最高の効力を示した４つのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体を、それらの効力についてｖｃ－ＭＭＡＥおよびＭＰ－ＰＥＧ８－ＶＫＧ－カンプトテシンＡＤＣ（表３）としてさらに特徴付けた。試験したほとんどの細胞株において、これらのＡＤＣは、Ａｂ１よりも有意に強力であった。それらはまた、抗原ネガティブ細胞株（ＳＵ－ＤＨＬ－４）において活性を有さず、これが非特異的結合によるものではなかったことを示唆した。
Figure 2022550816000023
実施例３：内在化
細胞傷害の結果を裏付けるために、ＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０３の内在化を、方法に記載されているようにＩｎｃｕｃｙｔｅイメージングシステムおよびｐＨ感受性色素コンジュゲートを使用してさらに調べた。ＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０３の内在化は、試験したほとんどの細胞株にわたって、一貫して高かった。これを、正規化積分強度の曲線下面積（ＡＵＣ）の経時的な増加パーセントによって測定した（表４）。例示的な曲線をＭＤＡ－ＭＢ－２３１（図３Ａ）およびＫａｒｐａｓ ２９９（図３Ｂ）について示す。
Figure 2022550816000024
実施例４：インビボ抗腫瘍活性
インビトロスクリーニングのために特徴付けられた４つのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体もまた、２つのマウス異種移植モデルにおいて抗腫瘍効力について試験した。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１モデルでは、ＡＤＣとしてのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体は、２つの薬物リンカーで有意な抗腫瘍活性を示した（図４Ａ～４Ｂ）。ＢｘＰＣ３モデルでは、ＡＤＣとしてのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体は、中程度の抗腫瘍活性を示した（図５Ａ～５Ｂ）。ほとんどすべての場合において、ＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣはＡｂ１ ＡＤＣよりも有効であり、観察されたインビトロ表現型が、インビボ設定に変換されることを示唆した。
抗腫瘍効力は、Ｆｃエフェクター機能低下改変体（ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ）として本発明者らの最も有望な抗体の１つを使用した追加のモデルでさらに観察された。ＡＤＣとしてのＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ抗体は、Ｋａｒｐａｓ ２９９（図６Ａ～６Ｂ）、Ｃａｌｕ－１（図７）、およびＥＢＣ－１（図８Ａ～８Ｂ）モデルにおいて、１つまたは２つの薬物リンカーで有意な抗腫瘍活性を示した。この活性は、非コンジュゲートＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ抗体の活性とは異なることに留意されたい。
実施例５：ＰＤ－Ｌ１遮断
ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡを、インビトロでＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイントをブロックする能力についてさらに特徴付けた。ＰＤ－１抗体コントロールと比較して、ＳＧ－５５９－０１は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達をより有効に阻害することができる。さらに、非コンジュゲートＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡは、２つの薬物リンカーにコンジュゲートしたＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡと同等であり、コンジュゲーションが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ブロッキングに影響を及ぼさないことを実証した（図９）。
実施例６：インビトロでのヒトＡＰＣに対する免疫毒性
ＳＧ－５５９－０１およびＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡを、ＡＰＣに対する免疫毒性について評価した（例えば、マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ））。ＡＰＣをＩＦＮγで刺激して、方法に記載されるように処理前にＰＤ－Ｌ１を上方制御した。ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ＡＤＣは、マクロファージおよびＤＣの両方において、アイソタイプコントロールと類似するか、または１桁以内の大きさのヒトＡＰＣに対する免疫毒性を示した（図１０Ａ～１０Ｄ）。
インビトロスクリーニングのために特徴付けられた４つのＳＧ－５５９－ｘｘ抗体もまた、ＡＰＣに対する免疫毒性について試験した（すなわち、樹状細胞およびマクロファージ）。ヒトＡＰＣに対する免疫毒性は、ＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣのそれぞれと類似したか、ＳＧ－５５９－ｘｘ ＡＤＣのそれぞれについて１桁以内であった（図１１Ａ～１１Ｄ）。
実施例７：免疫応答阻害
ＳＧ－５５９－０１ ＡＤＣを、ＬＰＳで処理したヒトＡＰＣにおける免疫応答阻害を測定することによってさらに特徴付けた。方法に記載されているように、ＡＤＣ処理後にインビトロヒトＡＰＣをＬＰＳで刺激し、その後のＭＨＣクラスＩＩおよびＣＤ８６の上方制御を免疫応答の尺度として定量した。ＳＧ－５５９－０１ ＡＤＣによる処理は、ＭＨＣクラスＩＩ（図１２Ａ－１２Ｂ）およびＣＤ８６（図１２Ｃ～Ｄ）によって測定した場合に、ＤＣおよびマクロファージの両方において、同様の様式で、またはアイソタイプコントロールの１桁以内で免疫応答阻害をもたらした。
実施例８：免疫浸潤の増加
ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣを、Ｋａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおける免疫浸潤を評価することによってさらに特徴付けた。腫瘍を有するマウスを、示されるように処置し、腫瘍を６日後に特徴づけた。未処置コントロールおよびＳＧ－５５９－０１抗体の両方と比較して、ＳＧ－５５９－０１ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣは、Ｋａｒｐａｓ ２９９腫瘍を有するマウスにおいて免疫浸潤を誘導した（図１３Ａ～Ｃ）。図１３Ａは、ｍＣＤ４５＋細胞（汎白血球マーカー）の増加を示す。図１３Ｂは、ｍＣＤ１１ｃ＋細胞（樹状細胞およびマクロファージのサブセットのマーカー）の増加を示す。図１３Ｃは、ｍＦ４／８０＋細胞（マクロファージマーカー）の増加を示す。
実施例９：炎症性サイトカイン応答
ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣを、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において炎症性サイトカインの産生を誘導する能力についてさらに特徴付けた。未処置コントロールおよびＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ抗体の両方と比較して、ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣは、エオタキシン（好酸球のためのケモカイン、図１４Ａ）、ＭＩＰ１ａ（炎症促進性マクロファージサイトカイン、図１４Ｂ）、ＭＩＰ１ｂ（炎症促進性マクロファージサイトカイン、図１４Ｃ）、ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９（ＩＦＮγによって誘導され、免疫細胞の遊走および分化に影響を及ぼす、図１４Ｄ）、ＭＣＰ１（単球／マクロファージのためのケモカイン、図１４Ｅ）およびＲａｎｔｅｓ（単球、Ｔ細胞および好酸球のためのケモカイン、図１４Ｆ）の腫瘍内濃度によって測定されるように、ＴＭＥにおいて炎症性サイトカインを誘導する。
実施例１０：グリコシル化ＰＤ－Ｌ１および脱グリコシル化ＰＤ－Ｌ１に対する結合親和性
ＳＧ－５５９－０１を、ＰＤ－Ｌ１のグリコシル化形態および脱グリコシル化形態に対する結合親和性について評価した。方法に記載されているように、Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ ３８４システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）でバイオレイヤー干渉法を使用して結合親和性を評価した。ＰＮＧａｓｅ Ｆ酵素および変性プロトコルを使用して、方法に記載のようにＰＤ－Ｌ１を脱グリコシル化した。ＳＧ－５５９－０１を、脱グリコシル化ＰＤ－Ｌ１およびコントロールグリコシル化ＰＤ－Ｌ１（方法に記載されているように、同じ処理条件であるがＰＮＧａｓｅ Ｆ処理は行わない）に対する結合親和性について評価した。グリコシル化ＰＤ－Ｌ１と比較して、脱グリコシル化ＰＤ－Ｌ１に対するＳＧ－５５９－０１結合親和性に約２倍の差が見られた（表５）。質量分析を使用して、ＰＤ－Ｌ１のグリコシル化状態を検証した。
Figure 2022550816000025
非公式な配列表
配列番号１－Ａｂ１重鎖可変領域－タンパク質
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号２－Ａｂ１軽鎖可変領域－タンパク質
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３－Ａｂ１重鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＴＹＡＩＳ
配列番号４－Ａｂ１重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号５－Ａｂ１重鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶ
配列番号６－Ａｂ１軽鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
配列番号７－Ａｂ１軽鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＤＡＳＮＲＡＴ
配列番号８－Ａｂ１軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＲＳＮＷＰＴ
配列番号９－ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＴＡＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０－ＳＧ－５５９－０１カッパ軽鎖－タンパク質
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配列番号１１－ＳＧ－５５９－０１重鎖可変領域－タンパク質
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配列番号１２－ＳＧ－５５９－０１軽鎖可変領域－タンパク質
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配列番号１３－ＳＧ－５５９－０１重鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＴＡＡＩＳ
配列番号１４－ＳＧ－５５９－０１重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号１５－ＳＧ－５５９－０１重鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶ
配列番号１６－ＳＧ－５５９－０１軽鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
配列番号１７－ＳＧ－５５９－０１軽鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＤＡＳＮＲＡＴ
配列番号１８－ＳＧ－５５９－０１軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＲＳＮＷＰＴ
配列番号１９－ＳＧ－５５９－０２ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
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配列番号２０－ＳＧ－５５９－０２カッパ軽鎖－タンパク質
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配列番号２１－ＳＧ－５５９－０２重鎖可変領域－タンパク質
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配列番号２２－ＳＧ－５５９－０２軽鎖可変領域－タンパク質
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配列番号２３－ＳＧ－５５９－０２重鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＴＹＡＩＳ
配列番号２４－ＳＧ－５５９－０２重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号２５－ＳＧ－５５９－０２重鎖ＣＤＲ３－タンパク質
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配列番号２６－ＳＧ－５５９－０２軽鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＬＡ
配列番号２７－ＳＧ－５５９－０２軽鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＤＡＳＮＲＡＴ
配列番号２８－ＳＧ－５５９－０２軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＲＳＮＷＰＴ
配列番号２９－ＳＧ－５５９－０３ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
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配列番号３０－ＳＧ－５５９－０３カッパ軽鎖－タンパク質
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配列番号３１－ＳＧ－５５９－０３重鎖可変領域－タンパク質
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配列番号３２－ＳＧ－５５９－０３軽鎖可変領域－タンパク質
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配列番号３３－ＳＧ－５５９－０３重鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＴＹＡＩＳ
配列番号３４－ＳＧ－５５９－０３重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
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配列番号３５－ＳＧ－５５９－０３重鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶ
配列番号３６－ＳＧ－５５９－０３軽鎖ＣＤＲ１－タンパク質
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配列番号３７－ＳＧ－５５９－０３軽鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＤＡＳＮＲＡＴ
配列番号３８－ＳＧ－５５９－０３軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＲＳＮＬＰＴ
配列番号３９－ＳＧ－５５９－０４ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
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配列番号４０－ＳＧ－５５９－０４カッパ軽鎖－タンパク質
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配列番号４１－ＳＧ－５５９－０４重鎖可変領域－タンパク質
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配列番号４２－ＳＧ－５５９－０４軽鎖可変領域－タンパク質
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配列番号４３－ＳＧ－５５９－０４重鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＴＹＡＩＳ
配列番号４４－ＳＧ－５５９－０４重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
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配列番号４５－ＳＧ－５５９－０４重鎖ＣＤＲ３－タンパク質
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配列番号４６－ＳＧ－５５９－０４軽鎖ＣＤＲ１－タンパク質
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
配列番号４７－ＳＧ－５５９－０４軽鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＤＡＳＮＲＡＴ
配列番号４８－ＳＧ－５５９－０４軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
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配列番号４９－ＳＧ－５５９－０５重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＧＩＩＰＩＡＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号５０－ＳＧ－５５９－０６重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
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配列番号５１－ＳＧ－５５９－０７重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＧＩＩＰＩＦＧＲＡＨＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号５２－ＳＧ－５５９－０８重鎖ＣＤＲ２ －タンパク質
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配列番号５３－ＳＧ－５５９－０９重鎖ＣＤＲ２－タンパク質
ＧＩＩＰＩＦＧＫＡＦＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号５４－ＳＧ－５５９－１０重鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＫＦＨＦＶＳＧＡＰＦＧＭＤＶ
配列番号５５－ＳＧ－５５９－１１重鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＫＦＨＦＶＳＧＳＰＡＧＭＤＶ
配列番号５６－ＳＧ－５５９－１２軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＡＳＮＷＰＴ
配列番号５７－ＳＧ－５５９－１３軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＫＳＮＷＰＴ
配列番号５８－ＳＧ－５５９－１４軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＲＳＡＷＰＴ
配列番号５９－ＳＧ－５５９－１５軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＲＳＱＷＰＴ
配列番号６０－ＳＧ－５５９－１６軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
ＱＱＲＳＮＡＰＴ
配列番号６１－ＳＧ－５５９－１７軽鎖ＣＤＲ３－タンパク質
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配列番号６２－ＳＧ－５５９－０１ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
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配列番号６３－ＳＧ－５５９－０２ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
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配列番号６４－ＳＧ－５５９－０３ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号６５－ＳＧ－５５９－０４ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＧＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号６６－ＳＧ－５５９－０１可変重鎖領域－核酸
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配列番号６７－ＳＧ－５５９－０１可変軽鎖領域－核酸
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配列番号６８－ＳＧ－５５９－０２可変重鎖領域－核酸
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配列番号６９－ＳＧ－５５９－０２可変軽鎖領域－核酸
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配列番号７０－ＳＧ－５５９－０３可変重鎖領域－核酸
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配列番号７１－ＳＧ－５５９－０３可変軽鎖領域－核酸
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配列番号７２－ＳＧ－５５９－０４可変重鎖領域－核酸
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配列番号７３－ＳＧ－５５９－０４可変軽鎖領域－核酸
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配列番号７４－ＳＧ－５５９－０１ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号７５－ＳＧ－５５９－０１カッパ軽鎖－核酸
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配列番号７６－ＳＧ－５５９－０１ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号７７－ＳＧ－５５９－０２ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号７８－ＳＧ－５５９－０２カッパ軽鎖－核酸
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配列番号７９－ＳＧ－５５９－０２ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号８０－ＳＧ－５５９－０３ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号８１－ＳＧ－５５９－０３カッパ軽鎖－核酸
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配列番号８２－ＳＧ－５５９－０３ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号８３－ＳＧ－５５９－０４ ＬＡＬＡ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号８４－ＳＧ－５５９－０４カッパ軽鎖－核酸
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配列番号８５－ＳＧ－５５９－０４ ｈＩｇＧ１重鎖－核酸
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配列番号８６－Ａｂ１ ｈＩｇＧ１重鎖－タンパク質
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号８７－Ａｂ１カッパ軽鎖－タンパク質
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Claims (139)

  1. ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、３～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す、抗体またはその抗原結合断片。
  2. 前記抗体が、３～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す、請求項１に記載の抗体。
  3. 前記抗体が、Ａｂ１の全内在化よりも高い全内在化をさらに示す、請求項１または請求項２に記載の抗体。
  4. 前記全内在化が、Ａｂ１のＡＵＣに対してＡＵＣの９％～１５５％の増加である、請求項３に記載の抗体。
  5. 前記全内在化が、ＦａｂＦｌｕｏｒ内在化アッセイによって決定される、請求項３に記載の抗体。
  6. 前記抗体が、Ａｂ１のｘ５０よりも低いｘ５０をさらに示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体。
  7. 前記抗体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、前記ｘ５０が、３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の抗体。
  8. 前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、前記ｘ５０が、１５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の抗体。
  9. 前記抗体が、配列番号１３～１５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号１６～１８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体。
  10. 前記抗体が、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、前記抗体が、前記ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体。
  11. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体。
  12. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体。
  13. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体。
  14. 前記抗体が、配列番号１１の重鎖可変領域配列および配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体。
  15. 前記抗体が、配列番号９の軽鎖と配列番号１０の重鎖とを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗体。
  16. 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ダイアボディ、線状抗体、または一本鎖抗体断片である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗体。
  17. 前記抗体が、前記抗体の前記重鎖においてＬ２３４Ａ変異およびＬ２３５Ａ変異を含有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の抗体。
  18. 前記重鎖定常領域が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の抗体。
  19. 前記抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の抗体。
  20. 前記抗体が、リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の抗体。
  21. 前記抗体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされている、請求項２０に記載の抗体。
  22. 前記抗体が、酵素切断可能なリンカー単位を介してＭＭＡＥにコンジュゲートされている、請求項２１に記載の抗体。
  23. 前記酵素切断可能なリンカー単位が、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを含む、請求項２２に記載の抗体。
  24. 前記抗体が、リンカーを介してＭＭＡＥにコンジュゲートされ、以下の構造：
    Figure 2022550816000026
     を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、
    式中、Ａｂは前記抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である、
    請求項２０～２３のいずれか一項に記載の抗体。
  25. ｐが４である、請求項２４に記載の抗体。
  26. ｐが８である、請求項２４に記載の抗体。
  27. 前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされている、請求項２０に記載の抗体。
  28. 前記抗体が、酵素切断可能なリンカー単位を介してカンプトテシンにコンジュゲートされている、請求項２７に記載の抗体。
  29. 前記酵素切断可能なリンカー単位が、Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙリンカーを含む、請求項２８に記載の抗体。
  30. 前記抗体が、リンカーを介してカンプトテシンにコンジュゲートされ、構造：
    Figure 2022550816000027
     を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、
    式中、Ａｂは前記抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である、
    請求項２７～２９のいずれか一項に記載の抗体。
  31. ｐが４である、請求項３０に記載の抗体。
  32. ｐが８である、請求項３０に記載の抗体。
  33. 治療有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  34. 対象におけるがんを処置する方法であって、請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
  35. 前記対象が、ヒト対象である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、または子宮頸がんである、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
  37. 請求項１～３３のいずれか一項によって定義される抗体をコードする核酸。
  38. 請求項３７に記載の核酸分子を含むベクター。
  39. 請求項３８に記載の核酸を含む宿主細胞。
  40. 前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、請求項３９に記載の宿主細胞。
  41. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を産生する方法であって、請求項３９または４０に記載の宿主細胞を、前記抗体の産生に適した条件下で培養することを含む、方法。
  42. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体薬物－コンジュゲートを産生する方法であって、請求項３９または４０に記載の宿主細胞を、抗体の産生に適した条件下で培養すること、および前記抗体を細胞傷害剤にコンジュゲートすることを含む、方法。
  43. 前記細胞傷害剤が、ＭＭＡＥまたはカンプトテシンである、請求項４２記載の方法。
  44. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、前記抗体が、前記ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む、抗体またはその抗原結合断片。
  45. 前記抗体が、３～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す、請求項４４に記載の抗体。
  46. 前記抗体が、３～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す、請求項４４または４５に記載の抗体。
  47. 前記抗体が、Ａｂ１の全内在化よりも高い全内在化をさらに示す、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の抗体。
  48. 前記全内在化が、Ａｂ１のＡＵＣに対してＡＵＣの９％～１５５％の増加である、請求項４７に記載の抗体。
  49. 前記全内在化が、ＦａｂＦｌｕｏｒ内在化アッセイによって決定される、請求項４８に記載の抗体。
  50. 前記抗体が、Ａｂ１のｘ５０よりも高いｘ５０をさらに示す、請求項４４～４９のいずれか一項に記載の抗体。
  51. 前記抗体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、前記ｘ５０が、３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである、請求項５０に記載の抗体。
  52. 前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、前記ｘ５０が、１５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬである、請求項５０に記載の抗体。
  53. 前記抗体が、配列番号１３～１５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号１６～１８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の抗体。
  54. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の抗体。
  55. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の抗体。
  56. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の抗体。
  57. 前記抗体が、配列番号１１の重鎖可変領域配列および配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の抗体。
  58. 前記抗体が、配列番号９の軽鎖と配列番号１０の重鎖とを含む、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の抗体。
  59. 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ダイアボディ、線状抗体、または一本鎖抗体断片である、請求項４４～５８のいずれか一項に記載の抗体。
  60. 前記抗体が、前記抗体の前記重鎖においてＬ２３４Ａ変異およびＬ２３５Ａ変異を含有する、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の抗体。
  61. 前記重鎖定常領域が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項４４～６０のいずれか一項に記載の抗体。
  62. 前記抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項４４～６１のいずれか一項に記載の抗体。
  63. 前記抗体が、リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている、請求項４４～６２のいずれか一項に記載の抗体。
  64. 前記抗体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされている、請求項６３に記載の抗体。
  65. 前記抗体が、酵素切断可能なリンカー単位を介してＭＭＡＥにコンジュゲートされている、請求項６４に記載の抗体。
  66. 前記酵素切断可能なリンカー単位が、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを含む、請求項６５に記載の抗体。
  67. 前記抗体が、リンカーを介してＭＭＡＥにコンジュゲートされ、以下の構造：
    Figure 2022550816000028
     を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、
    式中、Ａｂは前記抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である、
    請求項６３～６６のいずれか一項に記載の抗体。
  68. ｐが４である、請求項６７に記載の抗体。
  69. ｐが８である、請求項６７に記載の抗体。
  70. 前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされている、請求項６３に記載の抗体。
  71. 前記抗体が、酵素切断可能なリンカー単位を介してカンプトテシンにコンジュゲートされている、請求項７０に記載の抗体。
  72. 前記酵素切断可能なリンカー単位が、Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙリンカーを含む、請求項７１に記載の抗体。
  73. 前記抗体が、リンカーを介してカンプトテシンにコンジュゲートされ、構造：
    Figure 2022550816000029
     を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、
    式中、Ａｂは前記抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である、
    請求項７０～７２のいずれか一項に記載の抗体。
  74. ｐが４である、請求項７３に記載の抗体。
  75. ｐが８である、請求項７３に記載の抗体。
  76. 治療有効量の請求項４４～７５のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  77. 対象におけるがんを処置する方法であって、請求項４４～７６のいずれか一項に記載の抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
  78. 前記対象が、ヒト対象である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、または子宮頸がんである、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
  80. 請求項４４～７６のいずれか一項によって定義される抗体をコードする核酸。
  81. 請求項８０に記載の核酸を含むベクター。
  82. 請求項８１に記載の核酸を含む宿主細胞。
  83. 前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、請求項８２に記載の宿主細胞。
  84. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を産生する方法であって、請求項８２または８３に記載の宿主細胞を、前記抗体の産生に適した条件下で培養することを含む、方法。
  85. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体薬物－コンジュゲートを産生する方法であって、請求項８２または８３に記載の宿主細胞を、抗体の産生に適した条件下で培養すること、および前記抗体を細胞傷害剤にコンジュゲートすることを含む、方法。
  86. 前記細胞傷害剤が、ＭＭＡＥまたはカンプトテシンである、請求項８５記載の方法。
  87. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、配列番号１３～１５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号１６～１８の軽鎖ＣＤＲ配列を含む、抗体またはその抗原結合断片。
  88. 前記抗体が、３～３００ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す、請求項８７に記載の抗体。
  89. 前記抗体が、３～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示す、請求項８７または８８に記載の抗体。
  90. 前記抗体が、Ａｂ１の全内在化よりも高い全内在化をさらに示す、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の抗体。
  91. 前記全内在化が、Ａｂ１のＡＵＣに対してＡＵＣの９％～１５５％の増加である、請求項９０に記載の抗体。
  92. 前記全内在化が、ＦａｂＦｌｕｏｒ内在化アッセイによって決定される、請求項９１に記載の抗体。
  93. 前記抗体が、Ａｂ１のｘ５０よりも高いｘ５０をさらに示す、請求項８７～９２のいずれか一項に記載の抗体。
  94. 前記抗体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、前記ｘ５０が、３ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである、請求項９３に記載の抗体。
  95. 前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株において、前記ｘ５０が、１５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬである、請求項９３に記載の抗体。
  96. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも８０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも８０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の抗体。
  97. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項８７～９６のいずれか一項に記載の抗体。
  98. 前記抗体が、配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項８７～９７のいずれか一項に記載の抗体。
  99. 前記抗体が、配列番号１１の重鎖可変領域配列および配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む、請求項８７～９８のいずれか一項に記載の抗体。
  100. 前記抗体が、配列番号９の軽鎖と配列番号１０の重鎖とを含む、請求項８７～９９のいずれか一項に記載の抗体。
  101. 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ダイアボディ、線状抗体、または一本鎖抗体断片である、請求項８７～１００のいずれか一項に記載の抗体。
  102. 前記抗体が、前記抗体の前記重鎖においてＬ２３４Ａ変異およびＬ２３５Ａ変異を含有する、請求項８７～１０１のいずれか一項に記載の抗体。
  103. 前記重鎖定常領域が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項８７～１０２のいずれか一項に記載の抗体。
  104. 前記抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項８７～１０３のいずれか一項に記載の抗体。
  105. 前記抗体が、リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている、請求項８７～１０４のいずれか一項に記載の抗体。
  106. 前記抗体が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされている、請求項１０５に記載の抗体。
  107. 前記抗体が、酵素切断可能なリンカー単位を介してＭＭＡＥにコンジュゲートされている、請求項１０６に記載の抗体。
  108. 前記酵素切断可能なリンカー単位が、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを含む、請求項１０７に記載の抗体。
  109. 前記抗体が、リンカーを介してＭＭＡＥにコンジュゲートされ、以下の構造：
    Figure 2022550816000030
     を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、
    式中、Ａｂは前記抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である、
    請求項１０５～１０８のいずれか一項に記載の抗体。
  110. ｐが４である、請求項１０９に記載の抗体。
  111. ｐが８である、請求項１０９に記載の抗体。
  112. 前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされている、請求項１０５に記載の抗体。
  113. 前記抗体が、酵素切断可能なリンカー単位を介してカンプトテシンにコンジュゲートされている、請求項１１２に記載の抗体。
  114. 前記酵素切断可能なリンカー単位が、Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙリンカーを含む、請求項１１３に記載の抗体。
  115. 前記抗体が、リンカーを介してカンプトテシンにコンジュゲートされ、構造：
    Figure 2022550816000031
     を有する抗体－薬物コンジュゲートを形成し、
    式中、Ａｂは前記抗体を表し、ｐは２～１０の範囲である、
    請求項１１２～１１４のいずれか一項に記載の抗体。
  116. ｐが４である、請求項１１５に記載の抗体。
  117. ｐが８である、請求項１１５に記載の抗体。
  118. 治療有効量の請求項８７～１１７のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  119. 対象におけるがんを処置する方法であって、請求項８７～１１８のいずれか一項に記載の抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
  120. 前記対象が、ヒト対象である、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、卵巣がん、尿路上皮がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃がん、または子宮頸がんである、請求項１１９または１２０に記載の方法。
  122. 請求項８７～１１８のいずれか一項によって定義される抗体をコードする核酸。
  123. 請求項１２２に記載の核酸を含むベクター。
  124. 請求項１２３に記載の核酸を含む宿主細胞。
  125. 前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、請求項１２４に記載の宿主細胞。
  126. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を産生する方法であって、請求項１２４または１２５に記載の宿主細胞を、前記抗体の産生に適した条件下で培養することを含む、方法。
  127. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体薬物－コンジュゲートを産生する方法であって、請求項１２４または１２５に記載の宿主細胞を、抗体の産生に適した条件下で培養すること、および前記抗体を細胞傷害剤にコンジュゲートすることを含む、方法。
  128. 前記細胞傷害剤が、ＭＭＡＥまたはカンプトテシンである、請求項１２７に記載の方法。
  129. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされて抗体－薬物コンジュゲートを形成し、前記抗体－薬物コンジュゲートが、構造：
    Figure 2022550816000032
     を有し、式中、
    Ａｂは抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、
    ｙは１、２、３もしくは４であるか、または１もしくは４であり、かつ
    ｚは２～１２の整数であるか、または２、４、８、もしくは１２であり、
    かつｐは１～１６である、
    抗体またはその抗原結合断片。
  130. 前記抗体－薬物コンジュゲートが、構造：
    Figure 2022550816000033
     を有する、請求項１２９に記載の抗体。
  131. ｐが２～１０の範囲である、請求項１２９または１３０に記載の抗体。
  132. ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して、Ａｂ１よりも大きい結合親和性を示す、抗体またはその抗原結合断片。
  133. 前記抗体が、２．７ｎＭを超える結合親和性を示す、請求項１３２に記載の抗体。
  134. ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して、Ａｂ１よりも小さいｋａｓｓｏｃを示す、抗体またはその抗原結合断片。
  135. 前記抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して５×１０５Ｍ－１ｓ－１未満であるｋａｓｓｏｃを示す、請求項１３４に記載の抗体。
  136. ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して、Ａｂ１よりも大きいｋｄｉｓｓｏｃを示す、抗体またはその抗原結合断片。
  137. 前記抗体が、２×１０３ｓ－１より大きいヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対するｋｄｉｓｓｏｃを示す、請求項１３６に記載の抗体。
  138. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む抗体－薬物コンジュゲートであって、前記抗体が、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、前記抗体が、前記ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含み、前記抗体が、５ｎＭ～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示し、前記抗体が、ＭＭＡＥにコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲート。
  139. ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む抗体－薬物コンジュゲートであって、前記抗体が、配列番号３～５の重鎖ＣＤＲ配列および配列番号６～８の軽鎖ＣＤＲ配列を含み、前記抗体が、前記ＣＤＲのうちの１またはそれより多くの中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含み、前記抗体が、５ｎＭ～１５ｎＭであるヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する結合親和性を示し、前記抗体が、カンプトテシンにコンジュゲートされている、抗体－薬物コンジュゲート。
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