CN117916271A - Her2单域抗体变体及其car - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人源化HER2单域抗体及其变体以及它们在治疗和癌症诊断中的用途。本发明最特别地提出了在其抗原结合结构域中包括所述人源化HER2sdAb的嵌合抗原受体及其在癌细胞疗法中的用途。
Description
技术领域
本公开涉及抗HER2单域抗体(sdAb)及其变体,以及其在诊断或癌症治疗中的用途。所述抗HER2-sdAb通常可以直接或间接与感兴趣的化合物连接,和/或包含在嵌合抗原受体中,并用于癌细胞疗法,特别是细胞性癌症治疗。
背景技术
HER2,也称为ERBB2(人)、原癌基因Neu、或CD340(分化簇340),是人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。HER2的过表达与细胞增殖和肿瘤发生相关,并且发生在多种癌症中,例如在大约20%至30%的乳腺癌、约7%至34%的胃癌和约30%的唾液腺导管癌中。HER2在多种其他人类癌症中进一步表达,例如卵巢癌、肺腺癌和侵袭性子宫癌(Burstein HJ.,HER2阳性乳腺癌的独特性质,《新英格兰医学杂志》2005年;353:1652–1654;Ruschoff J等人,胃癌中的HER2检测:一种实用方法,《现代病理学》2012年;25:637–650;Meza-Junco J、Au HJ、Sawyer MB,曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的严格评价,《癌症管理与研究》2011年;3:57–64;Chiosea SI等人,顶浆分泌型唾液腺导管癌的分子表征,《美国外科病理学杂志》2015年;39:744–752(Burstein HJ.The distinctive nature of HER2-positive breast cancers,N Engl J Med.2005;353:1652–1654;Ruschoff Jet al.,HER2testing in gastric cancer:a practical approach.Mod Pathol.2012;25:637–650;Meza-Junco J,Au HJ,Sawyer MB.Critical appraisal of trastuzumab in treatmentof advanced stomach cancer,Cancer Manag Res.2011;3:57–64;Chiosea SI,et al.,Molecular characterization of apocrine salivary duct carcinoma.Am J SurgPathol.2015;39:744–752))。Her2阳性肿瘤通常与侵袭性癌症形式和预后较差相关。已经开发了几种阻断Her2活性以抑制肿瘤生长的治疗方法,特别是单克隆抗体(mAb),例如曲妥珠单抗(trastuzumab)(Santin AD等人,曲妥珠单抗治疗过表达HER2/neu的晚期或复发性子宫内膜癌患者,《国际妇产科学杂志》2008年;102:128–131;Vasconcellos FA等人,新型HER2单克隆抗体的生成和表征,《组织化学学报》2013年;115:240–244(Santin AD et al.,Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrialcarcinoma overexpressing HER2/neu.Int J Gynecol Obstet.2008;102:128–131;Vasconcellos FA et al.,Generation and characterization of new HER2 monoclonalantibodies.Acta Histochem.2013;115:240–244))。尽管使用曲妥珠单抗和其他HER2靶向疗法的治疗具有显著的疗效,但只有HER2表达水平最高的患者(大约占乳腺癌患者的20%)才有可能产生良好反应。此外,许多表达高水平HER2的患者尽管接受了最佳的HER2靶向治疗,但仍出现疾病进展或复发,因此需要新的治疗方法。对于一些患者而言,这些疗法也显示出显著的临床效益,但其疗效仍然不稳定且一般,例如,对Her2阳性头颈癌没有益处(Pollock NI、Grandis JR.,HER2作为头颈部鳞状细胞癌的治疗靶点,《临床癌症研究》2015年;21:526–533;Wu X、Chen S、Lin L等人,一种基于单域的抗Her2抗体具有强效的抗肿瘤活性,《转化肿瘤学》2018年;11(2):366–373(Pollock NI,Grandis JR.,HER2 as atherapeutic target in head and neck squamous cell carcinoma.Clin CancerRes.2015;21:526–533;Wu X,Chen S,Lin L,et al.ASingle Domain-Based Anti-Her2Antibody Has Potent Antitumor Activities.Transl Oncol.2018;11(2):366–373))。因此,有必要开发新的治疗途径来改进目前的Her2靶向治疗。
过继转移嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是一种值得注意的潜在免疫疗法,在临床试验中取得了一系列引人注目的成功,显示出治疗恶性血液病的广阔前景。不幸的是,CAR-T细胞疗法在治疗恶性血液病方面的突破仍然没有在实体瘤中得到很好的复制(Y.Guo,Y等人,嵌合抗原受体修饰的T细胞用于实体瘤:挑战与前景,《免疫学研究杂志》2016年;J.Li等人,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法用于实体瘤:经验教训和前进策略《血液学与肿瘤学杂志》11(2018年),p.22(Y.Guo,Y et al.,Chimeric antigen receptor-modified T cells for solid tumors:challenges and prospects,JImmunol Res,2016;J.Li et al.,Chimeric antigen receptor T cell(CAR-T)immunotherapy for solidtumors:lessons learned and strategies for moving forward;J Hematol Oncol,11(2018),p.22))。此外,主要用于嵌合抗原受体设计的scFv表现出许多可能对CAR-T的治疗效果产生负面影响的特征。事实上,scFv的显著特征是表达和稳定性较差,并且易于解折叠和聚集。
因此,仍然需要不断改进和丰富当前的肿瘤学治疗工具,不仅要涵盖患者概况的多样性,而且涵盖肿瘤的显著变异性。这对于与HER2过表达相关的侵袭性肿瘤特别重要。
发明内容
本申请现提供以高亲和力特异性结合HER2的合成人源化单域抗体。
这些单域抗体(single domain antibodies,sdAb)已被证明特别是在实体瘤中(i)积聚和(ii)表现出高细胞毒性。由于体积小且在实体瘤中的渗透能力强,这些抗体进一步成为肿瘤检测和监测的重要诊断工具。
此外,本公开提供了新的嵌合抗原受体,其旨在克服目前CAR T细胞过继疗法的缺陷。具体地,本发明人提供的结果表明,如本公开现在开发的CAR允许靶向实体瘤,例如乳腺癌,并在体内实现高细胞毒性,同时降低先前在经典CAR设计中观察到的毒性副作用。
因此,本公开涉及一种针对HER2的单域抗体(sdAb),其中所述HER2sdAb具有下式FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4,并且其中CDR选自:
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,
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-SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,或
-SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3。
更具体地,本发明涉及一种针对HER2的人源化合成单域抗体(humanizedsynthetic single domain antibody,hssdAb),其具有:
-选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:28所组成的组中的序列;
-与选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ IDNO:27和SEQ ID No:28所组成的组中的序列具有至少90%同一性的序列;
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
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-SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;或
-SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰。
在一些实施方式中,人源化抗HER2 sdAb可以直接或间接、共价或非共价地连接到选自核酸、多肽或蛋白质、病毒、毒素和化学实体(chemical entity)的感兴趣的化合物,
任选地,所述抗HER2 sdAb直接或间接、共价或非共价地连接到选自酶、荧光团、NMR或MRI造影剂(contrast agent)、放射性同位素和纳米颗粒的诊断化合物;
任选地,所述抗HER2 sdAb直接或间接、共价或非共价地连接到选自细胞毒性药物、化学治疗剂、放射性同位素、靶向抗癌剂、免疫治疗剂(例如免疫抑制剂或免疫刺激因子)和裂解肽的治疗化合物。
在一些实施方式中,本文所述的HER sdAb融合到免疫球蛋白结构域,特别是融合到Fc结构域。
本发明还涉及多价结合化合物,其包含由本文定义的HER sdAb组成的至少第一sdAb,并且包含针对选自多肽、蛋白质或小分子的抗原的至少第二抗原结合化合物,
任选地,至少第二抗原结合化合物是结合相同或不同抗原的sdAb;
任选地,第一sdAb位于第二sdAb的N末端,或者其中第一sdAb位于第二sdAb的C末端。
本发明还涵盖嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR),其包含(a)抗原结合结构域,该抗原结合结构域包含由本文定义的HER sdAb组成的至少第一sdAb,(b)跨膜结构域;以及(c)胞内结构域,
任选地,其中抗原结合结构域还包含特异性结合第二抗原的第二sdAb。
在优选的实施方式中,sdAb包含选自以下的CDR:
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,
-SEQ ID NO:4的CDR1;SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3,
-SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,
-SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,或
-SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3。
或者具有选自以下的序列:
-选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ IDNo:28所组成的组中的序列;
-与选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ IDNO:28所组成的组中的序列具有至少90%同一性的序列;
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:4的CDR1;SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;或
-SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
在此类CAR中,跨膜结构域可以选自CD8结构域的跨膜结构域、CD3zeta结构域、CD28跨膜结构域、DAP10跨膜结构域或DAP12跨膜结构域,并且胞内结构域可以包含源自CD28、OX40、CD3zetta、DAP10和/或DAP12胞内结构域的一个或多个结构域。
此类CAR还可以包含源自CD3-zeta链、CD28、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、LAG3、TRIM、HVEM、ICOS、CD27和/或CD40L的一个或多个附加的激活/共刺激结构域。
在本发明的多价结合化合物或CAR中,第二抗原可以是HER2抗原(具有与第一结合化合物不同的表位),或者可以选自由除HER2以外的抗原组成的组,所述抗原选自PSMA、PSCA、BCMA、CS1、GPC3、CSPG4、EGFR、HER3、CA125、CD123、5T4、IL-13R、CD2、CD3、CD16(FcγRIII)、CD19、CD20、CD22、CD33、CD23、L1 CAM、MUC16、ROR1、SLAMF7、cKit、CD38、CD53、CD71、CD74、CD92、CD100、CD123、CD138、CD146(MUC18)、CD148、CD150、CD200、CD261、CD262、CD362、ROR1、间皮素、CD33/IL3Ra、c-Met、糖脂F77、EGFRvIII、MART-1、gp100、GD-2、O-GD2、NKp46受体、呈递的抗原如NY-ESO-1或MAGE A3、人端粒酶逆转录酶(hTERT)、生存素(survivin)、细胞色素P450 1B1(CY1 B)、威尔姆氏肿瘤基因1(Wilm's tumor gene 1)(WT1)、抗凋亡因子(livin)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、粘蛋白16、MUC1、p53、细胞周期蛋白(cyclin)和免疫检查点靶标(immune checkpoint target)或它们的组合。
在本发明的CAR的一些实施方式中,跨膜结构域选自CD8、CD28、DAP10和DAP12,并且胞内结构域包含源自选自CD3zeta链胞内结构域、CD28胞内结构域、4-1BB胞内结构域;DAP10胞内结构域或DAP12胞内结构域的组的一个或多个结构域。更具体地,CAR可以包含:
-完整的DAP12蛋白,或其与DAP12蛋白具有至少90%同一性的片段,
-完整的DAP10蛋白,或其与DAP10蛋白具有至少90%同一性的片段和CD3zeta胞内结构域,或
-4-1BB和CD3zeta胞内结构域。
本发明还包括包含编码人源化抗HER2sdAb、多价结合化合物或CAR的核酸序列的分离的核酸、包含其的载体以及包含所述核酸和/或载体的宿主细胞。
本发明包括表达本文所述的人源化抗HER2SdAb、多价结合化合物或CAR的分离的细胞或细胞群,其中所述细胞通常是免疫细胞,并且更具体地,其中所述免疫细胞选自巨噬细胞、NK细胞、CD4+/CD8+、TIL/肿瘤来源的CD8+T细胞(TILs/tumor derived CD8 Tcells)、中央记忆CD8+T细胞(central memory CD8+ T cells)、Treg、MAIT和ΥδT细胞。
所述人源化抗HER2 SdAb、CAR、核酸、载体、宿主细胞、分离的细胞或细胞群能用于治疗,特别是用于治疗有需要的受试者的癌症。更具体地,人源化抗HER2 SdAb、CAR、核酸、载体、宿主细胞、分离的细胞或细胞群能用于癌细胞疗法。在此类实施方式中,所述细胞可以是同种异体的(allogenic)或自体的。
在一些实施方式中,如上所述用于治疗的人源化抗HER2sdAb、多价结合化合物、CAR、核酸、载体宿主细胞、分离的细胞或细胞群与至少一种另外的治疗剂联合施用,其中所述至少一种另外的治疗剂是抗癌剂,任选地是化学治疗剂,或免疫治疗剂,任选地是检查点抑制剂。
本发明还涵盖本文定义的人源化抗HER2 SdAb用于检测或监测HER2介导的癌症的用途。
因此,本发明包括用于诊断或监测受试者中HER2介导的癌症的体外或离体方法,该方法包括以下步骤:
a)使来自所述受试者的合适样本在体外与本公开的与诊断化合物连接的人源化抗HER2-sdAb接触,以及
b)测定所述样本中HER2的表达。
详细描述
定义:
本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的,且并非意在穷举。必须注意的是,如在说明书和所附权利要求中使用的,单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指示物,除非上下文另有明确规定。
本文使用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”或“含有(containing)”同义,并且是包容性的或开放式的,不排除附加的未引用的成员、要素或方法步骤。
除非具体说明或从上下文中显而易见,否则如本文所用,术语“约(about)”应理解为在本领域的正常公差范围内,例如在平均值的2个标准偏差内。“约”可以理解为在所述值的20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%以内。除非上下文另有明确说明,否则本文提供的所有数值均由术语“约”修饰。
如本文所用,术语“分离的(isolated)”是指(1)与在最初产生时(无论是在自然界中还是在实验环境中)与其相关联的至少一些成分分离的物质或实体,以及(2)由人工生产、制备和/或制造的物质或实体。分离的物质和/或实体可以与其最初关联的至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或更多的其它成分分离。在一些实施方式中,分离剂的纯度超过约80%、约85%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或超过约99%。如本文所用,如果一种物质基本上不含其他成分,则该物质是“纯的”。
本公开的“分离的”产物,包括分离的核酸、蛋白质、多肽和抗体,不是天然产物(即,“非天然存在的”)。相反,本公开的“分离的”核酸、蛋白质、多肽和抗体是“人造的”产物。本公开的“分离的”产物可以与天然产物“明显不同”或“显著不同”。作为一个非限制性实施例,分离的核酸可以被纯化、重组、合成、标记和/或附着到固体底物。此类核酸可以与天然存在的核酸明显不同或显著不同。作为其他非限制性实施例,本公开的“分离的”蛋白质、多肽和抗体可以被纯化、重组、合成、标记和/或附着到固体底物。此类蛋白质、多肽和抗体可以与天然存在的蛋白质、多肽和抗体明显不同或显著不同。
术语“多核苷酸”、“核酸分子”、“核酸”或“核酸序列”是指长度至少10个碱基的核苷酸的聚合形式。该术语包括DNA分子(例如,cDNA或基因组或合成DNA)和RNA分子(例如,mRNA或合成RNA),以及含有非天然核苷酸类似物、非天然核苷间键或两者的DNA或RNA类似物。核酸可以是任何拓扑构象。例如,核酸可以是单链、双链、三链、四链体、部分双链、支链、发夹状、环状或挂锁状(padlock)构象。核酸(也称为多核苷酸)可以包括RNA、cDNA、基因组DNA的正义链和反义链,以及上述的合成形式和混合聚合物。它们可以经过化学或生物化学修饰,或者可以含有非天然或衍生的核苷酸碱基,如本领域技术人员容易理解的。此类修饰包括,例如,标记、甲基化、用类似物取代一种或多种天然存在的核苷酸、核苷酸间修饰例如不带电荷键(例如,甲基膦酸酯、磷酸三酯、亚磷酰胺、氨基甲酸酯等)、带电荷键(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、悬垂部分(例如多肽)、嵌入剂(例如吖啶、补骨脂素等)、螯合剂、烷基化剂和修饰键(例如α异头核酸等)。还包括模仿多核苷酸经由氢键和其他化学相互作用与指定序列结合的能力的合成分子。此类分子是本领域已知的,并且包括例如其中肽键取代分子主链中的磷酸键的那些分子。其他修饰可以包括,例如其中核糖环含有桥连部分或其他结构的类似物,例如在“锁(lock)”核酸中发现的修饰。
“合成的”RNA、DNA或混合聚合物是在细胞外产生的,例如化学合成的。
本文使用的术语“核酸片段”是指与全长参考核苷酸序列相比具有缺失(例如5'-末端或3'-末端缺失)的核酸序列。在一个实施方式中,核酸片段是毗连序列(contiguoussequence),其中片段的核苷酸序列与天然存在序列中的相应位置相同。在一些实施方式中,片段至少10、15、20或25个核苷酸长,或至少20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150个核苷酸长。在一些实施方式中,核酸序列的片段是开放阅读框序列的片段。在一些实施方式中,这种片段编码由开放阅读框核苷酸序列编码的蛋白质的多肽片段(如本文所定义)。
可以纯化核酸。优选地,纯化核酸的纯度大于50%、75%、85%、90%、95%、97%、98%或99%。在本公开的上下文中,至少50%纯度的纯化核酸是指含有少于50%其他核酸的纯化核酸样本。例如,如果一个质粒样本含有少于1%的污染细菌DNA,则其纯度可以至少为99%。
在核酸的上下文中,术语“可操作地连接”是指两个或更多个多核苷酸(例如,DNA)区段之间的功能关系。通常,它是指转录调控序列与转录序列的功能关系。例如,如果启动子或增强子序列刺激或调节编码序列在合适的宿主细胞或其他表达系统中的转录,则该启动子或增强子序列可操作地连接到该编码序列。一般而言,可操作地连接到转录序列的启动子转录调控序列与转录序列物理上毗连,即,它们是顺式作用的。然而,一些转录调控序列,例如增强子,无需与其增强转录的编码序列在物理上毗连或位于其附近。
术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换地用于指氨基酸残基的聚合物。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物,以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。除非另有说明,否则特定的多肽序列也隐含地涵盖其保守修饰的变体。此外,多肽可包含许多不同的结构域,每个结构域具有一种或多种不同的活性。为了避免疑义,“多肽”可以是大于两个氨基酸的任何长度。
本文使用的术语“肽”是指短多肽,例如通常含有少于约50个氨基酸且更通常含有少于约30个氨基酸的多肽。本文所用的术语涵盖模拟结构并因此模拟生物学功能的类似物和模拟物。
术语“分离的蛋白质”或“分离的多肽”是一种蛋白质或多肽,其来源或衍生源(1)不与其天然状态下伴随的天然相关成分相关联,(2)以自然界中未发现的纯度存在,其中纯度可以根据其他细胞材料(例如不含来自同一物种的其他蛋白质)的存在来判定,(3)由来自不同物种的细胞表达,或(4)在自然界中不存在(例如,它是在自然界中发现的多肽的片段,或它包括在自然界中未发现的氨基酸类似物或衍生物,或标准肽键以外的键)。因此,化学合成或在不同于其天然来源细胞的细胞系统中合成的多肽将从其天然相关成分中“分离”出来。还可以使用本领域熟知的蛋白质纯化技术通过分离使多肽或蛋白质基本上不含天然相关成分。如所定义的,“分离的”并不一定要求从合成蛋白质、多肽、肽或寡肽的细胞中物理去除所述蛋白质、多肽或寡肽。
可以纯化蛋白质或多肽。优选地,纯化的蛋白质或多肽的纯度大于50%、75%、85%、90%、95%、97%、98%或99%。在本公开的上下文中,纯度超过50%(等)的纯化蛋白质是指含有少于50%(等)其他蛋白质的纯化蛋白质样本。例如,如果蛋白质样本含有少于1%的污染宿主细胞蛋白质,则其纯度可以是99%。
本文使用的术语“多肽片段”是指与全长多肽(例如天然存在的蛋白质)相比具有缺失(例如氨基末端和/或羧基末端缺失)的多肽。在一个实施方式中,多肽片段是毗连序列,其中片段的氨基酸序列与天然存在序列中的相应位置相同。片段通常至少5、6、7、8、9或10个氨基酸长,或者至少12、14、16或18个氨基酸长,或者至少20个氨基酸长,或者至少25、30、35、40或45个氨基酸长,或者至少50或60个氨基酸长,或者至少70个氨基酸长,或者至少100个氨基酸长。
在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中,术语“百分比相同”或“百分比同一性”是指两个或更多个序列或子序列相同的程度。如果两个序列在所比较的区域具有相同的氨基酸或核苷酸序列,则它们是“相同的”。如果两个序列在比较窗口上、或者使用以下序列比较算法之一或通过手动比对和目视检查测量的指定区域上进行比较和比对最大对应时,具有指定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸(在指定区域上,或当未指定时,在整个序列上,60%的同一性,任选地,65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的同一性),则这两个序列是“基本上相同的”。任选地,同一性存在于长度为至少约30个核苷酸(或10个氨基酸)的区域上,或者更优选地,存在于长度为100至500或1000或更多个核苷酸(或20、50、200或更多个氨基酸)的区域上。
对于序列比较,通常一个序列充当参考序列,将测试序列与之进行比较。当使用序列比较算法时,将测试序列和参考序列输入计算机,必要时指定子序列坐标,并指定序列算法程序参数。可以使用默认程序参数,或者可以指定替代参数。然后,序列比较算法基于程序参数计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
如本文所用,“比较窗口(comparison window)”包括对选自由20至600个、通常约50至约200个、更通常约100至约150个组成的组的多个毗连位置中的任一个的片段的引用,其中,在将两个序列最佳对齐后,可以将一个序列与相同数量毗连位置的参考序列进行比较。用于比较的对齐序列的方法是本领域所熟知的。用于比较的序列的最佳对齐可以通过以下方法进行:例如通过Smith和Waterman,《应用数学进展》2:482c(1970年)的局部同源性算法、通过Needleman和Wunsch,《分子生物学杂志》48:443(1970年)的同源比对算法、通过Pearson和Lipman,《美国国家科学院院刊》85:22444(1988年)(by the local homologyalgorithm of Smith and Waterman,Adv.Appl.Math.2:482c(1970),by the homologyalignment algorithm of Needleman and Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970),by thesearch for similarity method of Pearson and Lipman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:2444(1988))的相似性搜索方法、通过这些算法(威斯康星遗传学软件包、遗传学计算机课题组、575Science Dr.,Madison,WI中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA(GAP,BESTFIT,FASTA,and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package,Genetics ComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WI))的计算机化实现、或通过手动比对和目视检查(参见,例如,Brent等人,《分子生物学实验室指南》2003年(see,e.g.,Brent et al.,CurrentProtocols in Molecular Biology,2003))。
适合于测定序列同一性百分比和序列相似性百分比的算法的两个实例是BLAST和BLAST 2.0算法,其分别在Altschul等人,《核酸研究》25:3389-3402,1977年;和Altschul等人,《分子生物学杂志》215:403-410,1990年(Altschul et al.,Nuc.Acids Res.25:3389-3402,1977;and Altschul etal.,J.Mol.Biol.215:403-410,1990)中进行了描述。用于执行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心公开获取。该算法首先通过识别查询序列中长度为W的短词来识别高分序列对(HSP),当与数据库序列中相同长度的词比对时,这些短词匹配或满足某个正值阈值分数T。T被称为邻域词得分阈值(Altschul等人,同上)。这些初始的邻域词命中充当种子,用于启动检索以找到包含它们的较长HSP。词命中沿每个序列在两个方向上延伸,远至可以增加累积对齐分数。对于核苷酸序列,使用参数M(匹配残基对的奖励分数;始终>0)和N(错配残基的惩罚分数;始终<0)计算累积分数。对于氨基酸序列,使用评分矩阵计算累积分数。当出现以下情况时,在每个方向上的词命中的延伸停止:累积比对分数从其最大实现值下降了数量X;由于一个或多个负评分残基比对的累积,累积分数降至零或更低;或者到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X确定了比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)使用11的字长(W)、10的期望值(E)、M=5、N=-4以及两条链的比较作为默认值。对于氨基酸序列,BLASTP程序使用3的字长、10的期望值(E)、BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff,(1989年)《美国国家科学院院刊》89:10915(Henikoff and Henikoff,(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915))、50的比对(B)、10的期望值(E)、M=5、N=-4以及两条链的比较作为默认值。BLAST算法还对两个序列之间的相似性执行统计分析(参见,例如,Karlin和Altschul,《美国国家科学院院刊》90:5873-5787,1993年(Karlin and Altschul,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5787,1993))。BLAST算法提供的一种相似性度量是最小和概率(P(N)),其提供了两个核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指示。例如,如果测试核酸与参考核酸的比较中的最小和概率小于约0.2,更优选地小于约0.01,并且最优选地小于约0.001,则认为核酸与参考序列相似。
两个氨基酸序列之间的同一性百分比也可以使用E.Meyers和W.Miller的算法来确定(《计算机在生物学中应用》4:11 -17,1988年(E.Meyers and W.Miller,Comput.Appl.Biosci.4:11 -17,1988)),该算法已被纳入ALIGN程序(2.0版本),使用PAM120权重残基表,空位长度罚分12,空位罚分4。此外,两个氨基酸序列之间的百分比同一性可以使用Needleman和Wunsch(《分子生物学杂志》48:444-453,1970年(Needleman andWunsch,J.Mol.Biol.48:444-453,1970))算法,该算法已被纳入GCG软件包中的GAP程序(可在www.gcg.com上获得),使用Blossom 62矩阵或PAM250矩阵,间隙权重为16、14、12、10、8、6或4,长度重量为1、2、3、4、5或6。
除了上述序列同一性的百分比之外,两个核酸序列或多肽基本上相同的另一个迹象是由第一核酸编码的多肽与针对由第二核酸编码的多肽所产生的抗体发生免疫交叉反应,如下所述。因此,例如,当两种肽仅因保守取代而不同时,多肽通常与第二多肽基本相同。两个核酸序列基本上相同的另一个迹象是两个分子或其互补物在严格的条件下彼此杂交,如下所述。两个核酸序列基本上相同的又一个迹象是可以使用相同的引物来扩增该序列。
如本文所用,“功能变体”或给定蛋白质包括所述蛋白质的野生型版本、属于同一家族的变体蛋白质、同源蛋白质或保留给定蛋白质的功能的截短版本。通常,功能变体表现出与给定蛋白质至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%的氨基酸同一性。
如本文所用,术语“哺乳动物”是指哺乳动物分类纲的任何成员,包括胎盘类哺乳动物和有袋类哺乳动物。因此,“哺乳动物”包括人类、灵长类动物、家畜和实验室哺乳动物。示例性哺乳动物包括啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、绵羊、马、山羊、美洲驼、牛、灵长类动物、猪和任何其他哺乳动物。在一些实施方式中,哺乳动物是转基因哺乳动物、基因工程哺乳动物和克隆哺乳动物中的至少一种。
根据本公开,术语“疾病”指任何病理状态,包括癌症疾病,特别是本文所述的那些形式的癌症疾病。
术语“正常的”是指健康状态或者健康受试者或组织的状况,即非病理状况,其中“健康的”优选地指非癌性的。
术语“恶性肿瘤”是指非良性肿瘤或癌症。如本文所用,术语“癌症”包括以细胞生长失调或不受控制为特征的恶性肿瘤。
术语“癌症”包括原发性恶性肿瘤(例如,其细胞尚未迁移至受试者体内除原始肿瘤部位以外的部位的恶性肿瘤)和继发性恶性肿瘤(例如,因转移,肿瘤细胞迁移至与原始肿瘤部位不同的继发部位而产生的恶性肿瘤)。
癌症根据与肿瘤相似的细胞类型进行分类,因此,也根据假定为肿瘤起源的组织进行分类。这些分别是组织学和位置。
根据本公开的术语“癌症”特别包括白血病、精原细胞瘤、黑色素瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和肉瘤。术语癌症特别包括直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾上腺癌、甲状腺癌、血癌、皮肤癌、脑癌、宫颈癌、大肠癌、肝癌、结肠癌、胃癌、肠癌、头颈癌、胃肠癌、淋巴结癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌、耳鼻喉(ENT)癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌、软组织肿瘤及其转移。根据本公开的术语“癌症”还包括癌症转移和癌症复发。
根据本公开的“肿瘤的生长”或“肿瘤生长”涉及肿瘤增大其尺寸的趋势和/或肿瘤细胞增殖的趋势。
在本公开中,术语“癌症”和“癌症疾病”可以与术语“肿瘤”和“肿瘤疾病”互换使用。
所谓“治疗”是指向受试者施用本文所述的化合物或组合物,以预防或消除疾病,包括减少受试者的肿瘤大小或肿瘤数量;阻止或减缓受试者的疾病;抑制或减缓受试者新疾病的发展;降低目前患有或先前患有疾病的受试者的症状和/或复发的频率或严重程度;和/或延长,即增加受试者的寿命。具体地,术语“疾病的治疗”包括治愈、缩短持续时间、改善、预防、减缓或抑制进展或恶化,或者预防或延迟疾病或其症状的发作。
本文所述的治疗活性剂或产品、疫苗和组合物可以经由任何常规途径施用,包括通过注射或输注。
本文所述的药剂以有效量施用。“有效量”是指单独或与其他剂量一起达到预期反应或预期效果的量。在治疗特定疾病或特定病症的情况下,预期反应优选地涉及疾病进程的抑制。这包括减缓疾病的进展,特别是阻断或逆转疾病的进展。疾病或病症的治疗中的预期反应也可以是延迟所述疾病或所述病症的发作或者预防所述疾病或所述病症的发作。本文所述药剂的有效量将取决于待治疗的病症、疾病的严重程度、患者的个体参数,包括年龄、生理状况、体型和体重、治疗的持续时间、伴随治疗的类型(如有)、施用的具体途径和类似因素。因此,本文所述药剂的施用剂量可以取决于多个此类参数。在患者对初始剂量的反应不足的情况下,可以使用更高的剂量(或通过不同的、更局部的施用途径实现的有效的更高剂量)。
本文所述的药物组合物优选地是无菌的,并且含有有效量的治疗活性物质以产生预期反应或预期效果。
本文所述的药物组合物通常以药学上相容的量和药学上相容的制剂进行施用。术语“药学上相容的”是指与药物组合物的活性成分的作用不相互作用的无毒材料。这类制剂通常可以含有盐、缓冲物质、防腐剂、载体、补充免疫增强物质如佐剂,例如CpG寡核苷酸、细胞因子、趋化因子、皂苷、GM-CSF和/或RNA,以及在适当的情况下,其他治疗活性化合物。当用于药物时,这些盐应该是药学上相容的。
单域抗体及其变体
如本文所用,术语“HER2”具有其在本领域中的一般含义,并且包括人HER2(也称为“受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2”),特别是人HER2的天然序列多肽、异构体、嵌合多肽、所有同源物、片段和前体。天然HER2的氨基酸序列包括UniProt参考号P04626(ERBB2_HUMAN)。
更具体地,术语“HER2”包括以下SEQ ID:29的人HER2
>sp|P04626|ERBB2_HUMAN受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2OS=Homo sapiens OX=9606GN=ERBB2 PE=1SV=1
MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
术语“抗体”广义上是指由四条多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链)组成的任何免疫球蛋白(Ig)分子或其抗原结合部分,或者其任何功能片段、突变体、变体或衍生物,其保留了Ig分子的基本表位结合特征。此类突变体、变体或衍生抗体形式是本领域已知的。在全长抗体中,每条重链由重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域组成:CH1、CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可被进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区,散布有称为框架区(FR)的更保守的区域。每个VH和VL由3个CDR和4个FR组成,从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如,IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAI和IgA2)或亚类。
抗体片段是抗体的一部分,例如F(ab')2、Fab、Fv、sFv等。全长抗体的功能片段保留了全长抗体的靶点特异性。因此,重组功能性抗体片段,例如Fab(片段,抗体)、scFv(单链可变片段)和单域抗体(dAb)已被用于开发治疗方法,作为基于mAb的治疗方法的替代方案。scFv片段(约25kDa)由VH和VL两个可变结构域组成。自然地,VH结构域和VL结构域通过疏水相互作用非共价地关联并且倾向于解离。然而,可以通过将结构域与亲水性柔性接头连接以产生单链Fv(scFV)来改造稳定的片段。最小的抗原结合片段是单个可变片段,即VH结构域或VL结构域。靶点结合不需要分别与轻链/重链伴侣结合。此类片段用于单域抗体。因此,单域抗体(-12kDa至15kDa)具有VH结构域或VL结构域。
如本文所用,术语“单域抗体”(sdAb)或(Ablynx的商品名)具有其在本领域中的一般含义,并且是指分子量仅为12kDa-15kDa的抗体片段,其由可在骆驼科哺乳动物中发现的类型的抗体的单重链可变结构域组成,并且其天然缺乏轻链。因此,在一些实施方式中,此类单域抗体可以是VHH。对于(单)结构域抗体的一般描述,还参考上文引用的现有技术,以及Ward等人的EP 0 368 684(《自然》1989年10月12日;341(6242):544-6),Holt等人,《生物技术趋势》2003年,21(1l):484-490(Nature1989Oct 12;341(6242):544-6),Holt et al,Trends Biotechnol,2003,21(1l):484-490);以及WO 06/030220、WO 06/003388。单域抗体的氨基酸序列和结构可已被认为由四个框架区或“FR”组成,其在本领域和本文中分别被称为“框架区1”或“FR1”;“框架区域2”或“FR2”;“框架区域3”或“FR3”;和“框架区域4”或“FR4”;所述框架区被三个互补决定区或“CDR”中断,所述互补决定区在本领域中分别被称为“互补决定区1”或“CDR1”;“互补决定区2”或“CDR2”和“互补决定区3”或“CDR3”。因此,单域抗体可以被定义为具有以下一般结构的氨基酸序列:FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4,其中FR1至FR4分别指框架区1至4,并且其中CDR1至CDR3指互补决定区1至3。在本公开的上下文中,单域抗体的氨基酸残基根据国际免疫遗传学信息系统氨基酸编号(http://imgt.cmes.fr/)给出的VH结构域的通用编号进行编号。
本文所用的“分离的sdAb”是指基本上不含其他抗体的单域抗体(sdAb),特别是具有不同抗原特异性的其他sdAb(例如,特异性结合HER2的分离的抗体基本上不含特异性结合除HER2以外的其他抗原的抗体)。此外,分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
如本文所用,术语“合成的”是指此类抗体不是从天然存在的抗体的片段获得的,而是从包含人工编码序列的重组核酸中产生的。
如本文所用,术语“抗HER2抗体”或“抗HER2sdAb”具有与针对HER2蛋白、尤其是针对SEQ ID NO:29的人HER2蛋白的术语抗体或sdAb相同的含义。
sdAb亲和力是指sdAb通过其抗原结合位点(互补位(paratope))与抗原(例如本公开中的HER2)上呈递的表位结合的强度。可以基于KD值的评估来评估亲和力。
如本文所用,术语“KD”意在指平衡离解常数,该常数由koff与kon的比值(即koff/kon)获得,并表示为摩尔浓度(M)。KD值与抗体的浓度(特定实验所需的抗体量)有关,因此KD值越低(浓度越低),因此抗体的亲和力越高。抗体的KD值可以使用本领域所熟知的方法进行测定。测定mAb的KD值的方法可以在Harlow等人的《抗体:实验室手册》,冷泉港实验室出版社,纽约冷泉港,1988年;Coligan等人编辑的《免疫学实验室指南》,格林出版协会和威利国际科学公司,纽约,1992年,1993年;以及Muller的《酶学方法》92:589-601,1983(Harlow etal.,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,N.Y.,1988;Coligan et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,N.Y.,1992,1993,and Muller,Meth.Enzymol.92:589-601,1983)(所述参考文献通过引用完全并入本文)中找到。亲和力测量通常在25℃下进行。本文所用的术语“kassoc”或“ka”或“kon”意在指特定抗体-抗原相互作用的结合速率,而本文所用的术语“kdis”或“kd”或“koff”意在指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。一种用于测定抗体的KD的方法是通过使用表面等离子共振,或通过使用生物传感器系统例如(有关亲和力评估的详细信息,另请参阅Rich RL等人《分析生物化学》2001年;有关sdAb亲和力测量的具体实现的更多详细信息,也请参阅Moutel S等人,eLife 2016;5:e16228(Rich RL et al.,Anal Biochem,2001,but also for moredetails about the specific implementation of affinity measurement for sdAbMoutel S et al.,eLife 2016;5:e16228))。简言之,由于sdAb是比其各自的抗原更小的蛋白质,因此可以在Biocore生物传感器仪器的传感船(sensorship)上捕获它们,而重组抗原(即,通常是rHER2)可以用作分析物。分析物可以在单个循环中以增加的浓度(例如在3.125nM至50nM的范围内)连续注入,而无需在注射之间再生传感船。结合参数可以通过以1:1拟合叠加的传感图来获得。BIAevaluation软件的Langmuir结合模型。/>
还可以使用基于生物膜干涉技术(BLI)的Octet生物传感器进行亲和力测量(更多详细信息,另请参阅结果)。BLI技术的原理是基于从两个表面(固定化蛋白质层和内部参考层)反射的白光的光学干涉图样。固定在生物传感器尖端表面上的配体与溶液中的分析物之间的结合导致生物传感器尖端处的光学厚度增加,从而导致以纳米为单位测量的干涉图样的变化。波长偏移(Δλ)是生物层光学厚度变化的直接测量,当在一段时间内测量这种偏移并将其大小绘制为时间的函数时,可以获得经典的结合/解离曲线。这种相互作用是实时测量的,能够以出色的精度和准确度监测结合特异性、结合速率和解离速率以及浓度。
在一些实施方式中,表观亲和力可以在结合测定中使用ELISA测定法(通常使用hHER2-Fc涂覆的孔)或流式细胞术(通常使用表达重组HER2、特别是hHER2的细胞)进行评估。
通常,根据本公开的单域抗体结合HER2,特别是本文定义的具有KD的人HER2,其KD结合亲和力约为10-6M或更低、10-7M或更低、10-8M或更低、10-9M或更低、10-10M或更低或者10-11M或更低。优选地,KD结合亲和力包含在10-7和10-10M之间、10-8和1.10-11M之间、特别在10-8和10-10M之间、特别是包含在1.10-9和100.10-9之间、特别在1.10-9和10.10-9之间、1.10-9和5.10-9之间、或5.10-9和100.10-9之间、特别在10.10-9和100.10-9之间、更具体地在50.10-10和100.10-9之间。
本发明人已经分离出6种具有所需特性、特别是所需的亲和力的参考单域抗体(sdAb),并由以下序列表征:
表1:完整sdAb序列。
因此,本公开涵盖具有表1中定义的6种参考单域抗体之一的至少3个CDR的单域抗体。
表1中详述的1至6号(n°)sdAb包含包括人源化氨基酸残基的框架区,因此被称为人源化sdab(humanized sdabs,hsdAb)或也被称为人源化合成sdAb(humanized syntheticsdAbs,hssdAb)。
在一些实施方式中,根据本公开的sdAb包括与SEQ ID NO:23-28中任一个所示的氨基酸序列具有至少60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的sdAb。
根据本公开的sdAb特别包括具有与一个或多个人源化序列SEQ ID NO:19-22具有至少60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的框架区序列的抗HER2-sdAb。
在本发明的一些实施方式中,本文公开的抗HER2 sdAb的3CDR区可以与表1中定义的1至6号(n°)参考人源化sdAb(hsdAb)之一的3CDR区100%相同。可替代地,在一些实施方式中,根据本公开的hsdAb可具有已通过氨基酸缺失、插入或取代,特别是保守取代而突变的氨基酸序列,但是与表1的sdAb的CDR区相比,其在CDR区中具有至少60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的同一性。通常,根据本公开,与表1的sdAb的相应3个CDR序列相比,抗体在其3个CDR的一个或多个中可以具有1、2、3或4个氨基酸变异(包括缺失、插入或取代,特别是保守取代)。
在一些实施方式中,本公开的单域抗体是表1的参考单域抗体之一的突变变体,其具有与所述参考sdAb的相应3个CDR区100%相同的3个CDR区,并且其中当与相应的参考sdAb(SEQ ID N0:19-22)的相应框架区相比时,在FR1、FR2、FR3和/或FR4区的一个或多个中不超过1、2、3、4或5个氨基酸通过氨基酸缺失、插入或取代,特别是保守取代而突变。
在一些实施方式中,本公开的sdAb包含选自SEQ ID NOs.23-28的序列或由其组成,该序列与SEQ ID NOs.23-28相比具有一个或多个氨基酸取代、缺失、插入或其他修饰,并且其保留单域抗体的生物学功能。修饰可以包括编码单域抗体或多肽的一个或多个密码子的一种或多种取代、缺失或插入,其导致与参考单域抗体或多肽的序列相比氨基酸序列的变化。氨基酸取代可以是用具有相似结构和/或化学性质的另一种氨基酸替换一种氨基酸的结果,例如用丝氨酸替换亮氨酸,即保守的氨基酸替换。插入或缺失可以任选地在约1至5个氨基酸的范围内。允许的变异可以通过系统地在序列中进行氨基酸的插入、缺失或取代并测试所得变体的全长或成熟天然序列所表现出的活性进行确定。
在一些实施方式中,修饰是保守的序列修饰。如本文所用,术语“保守的序列修饰”意在指不显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特性的氨基酸修饰。此类保守的修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。可以通过本领域已知的标准技术,例如定点诱变和PCR介导的诱变,将修饰引入本文所述的单域抗体中。保守的氨基酸取代是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的氨基酸取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族已经在本领域中被定义。这些家族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)以及脂族残基(I、L、V和M)、环烯基缔合残基(F、H、W和Y)、疏水残基(A、C、F、G、H、I、L、M、R、T、V、W和Y)、带负电荷的残基(D和E)、极性残基(C、D、E、H、K、N、Q、R、S和T)、带正电荷的残基(H、K和R)、小残基(A、C、D、G、N、P、S、T和V)、非常小的残基(A、G和S)、依次涉及的残基(A、C、D、E、G、H、K、N、Q、R、S、P)和形成T、柔性残基(Q、T、K、S、G、P、D、E和R)。
更保守的取代分组包括缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。与mAb 1-11中任一种的CDR相比,变体中也基本上保留了亲水/亲水性和残基重量/大小方面的保守性。氨基酸亲水指数在赋予蛋白质相互作用的生物学功能方面的重要性是本领域普遍理解的。公认的是,氨基酸的相对亲水特性有助于形成所得蛋白质的二级结构,这反过来又定义了蛋白质与其他分子(例如酶、底物、受体、DNA、抗体、抗原等)的相互作用。每种氨基酸都根据其疏水性和电荷特性被赋予了亲水指数,这些指数是:异亮氨酸(+4.5);缬氨酸(+4.2);亮氨酸(+3.8);苯丙氨酸(+2.8);半胱氨酸/胱氨酸(+2.5);蛋氨酸(+1.9);丙氨酸(+1.8);甘氨酸(-0.4);苏氨酸(-0.7);丝氨酸(-0.8);色氨酸(-0.9);酪氨酸(-1.3);脯氨酸(-1.6);组氨酸(-3.2);谷氨酸(-3.5);谷氨酰胺(-3.5);天冬氨酸(-3.5);天冬酰胺(-3.5);赖氨酸(-3.9);和精氨酸(-4.5)。类似残基的保留还可以或可替代地通过相似性得分来测量,例如通过使用BLAST程序(例如,可通过NCBI获得的BLAST 2.2.8,使用标准设置BLOSUM62、开放空位=11和扩展空位=1)来测定。
因此,本公开的单域抗体的CDR区内的一个或多个氨基酸残基可以被来自相同侧链家族的其他氨基酸残基替换,并且可以使用本文所述的功能测定方法来测试改变的抗体的保留功能(即,上文(c)至(i)中所述的功能)。
在一些实施方式中,单域抗体选自SEQ ID NOs.24-29中的一个,但包含一种或多种氨基酸取代,例如1种至20种,例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10种氨基酸取代。一种或多种氨基酸取代可以在一个或多个框架区中。可替代地或附加地,一种或多种氨基酸取代可以在一个或多个CDR中。在一些实施方式中,氨基酸取代在框架和CDR序列中。
在一些实施方式中,人源化单域抗体是选自具有SEQ ID NOs.23-28的单域抗体的变体,其包含一个或多个序列修饰,同时其功能特性与亲本未修饰的单域抗体相似(变异小于15%,特别是小于10%,或小于5%)。更具体地,本文所述的变体抗体通常保留了对HER2的结合亲和力,并且优选地保留了体外细胞毒活性,特别是CAR形式的细胞毒性活性(如本文的结果所示)。
在一些实施方式中,与未修饰的单域抗体相比,所述变体在一种或多种特性例如结合亲和力、特异性、热稳定性、表达水平、效应子功能、糖基化、降低的免疫原性或溶解度方面具有改进。
技术人员将知道,有不同的方法来鉴定、获得和优化本文所述的抗原结合分子,包括体外和体内表达文库。可以使用本领域已知的最优化技术,例如展示(例如,核糖体和/或噬菌体展示)和/或诱变(例如,易错诱变)。因此,本公开还包括本文所述的单域抗体的序列优化变体。
单域抗体工程
在一些实施方式中,根据本公开的sdAb可以被化学修饰,例如以增加其分子量以降低肾清除率或保护免受例如蛋白酶的影响。例如,聚乙二醇化(聚乙二醇(PEG)基团的共价连接)已被广泛用于延长半衰期。限制肾清除率的其他策略包括将负电荷附着到sdAb上,例如添加唾液酸聚合物(多聚唾液酸化)或羟乙醇淀粉(HESylation)以及通过与人绒毛膜促性腺激素(hCG)的高度唾液酸化(syaliated)的β羧基末端肽(CTP)氨基酸残基融合。
在本公开的一些实施方式中,本文所述的分离的人源化单域抗体可以直接或间接、共价或非共价地连接到感兴趣的化合物。如上定义的感兴趣的物质或化合物可以直接共价或非共价地连接到如本文所定义的单域抗体,或者连接到其中一个末端(N末端或C末端),或者连接到所述单域抗体的氨基酸之一的侧链。感兴趣的物质还可以通过间隔子间接共价或非共价地连接到所述单域抗体,或者连接到所述单域抗体的其中一个末端,或者连接到所述单域抗体的氨基酸之一的侧链。
感兴趣的物质与肽(特别是抗体)的常规连接方法是本领域已知的(例如,参见Ternynck和Avrameas 1987年“免疫酶技术”Ed.INSERM,巴黎;Hermanson,2010年,生物共轭技术,学术出版社(Ternynck and Avrameas 1987"Techniques immunoenzymatiques"Ed.INSERM,Paris;Hermanson,2010,Bioconjugate Techniques,Academic Press))。
在一些实施方式中,本文所述的单域抗体可以特别是式sdAb-(L-(D)m)n的“抗体偶联药物(antibody drug conjugate)”或其药学上可接受的盐的形式;其中sdAb是如先前公开的单域抗体;L是接头;D是感兴趣的化合物;m是从1到8的整数;n是从1到10的整数,通常等于3或4。
本文所用的术语“抗体偶联药物(antibody drug conjugate)”是指单域抗体与另一种试剂例如化学治疗剂、毒素、免疫治疗剂、成像探针等的连接。连接可以是共价键,或非共价相互作用,例如通过静电力。可以使用本领域已知的各种接头来形成免疫偶联物。接头(L)可以例如选自由可裂解接头、不可裂解接头、亲水性接头、预带电接头和基于二羧酸的接头组成的组。
在一些实施方式中,本公开的单域抗体与感兴趣的化合物偶联或共价连接。如本文所用,术语“偶联”具有其在本领域中的一般含义,并且是指化学偶联或化学交联。许多化学交联方法也是本领域已知的。交联剂可以是同双官能的(即,具有经历相同反应的两个官能团)或异双官能的(即,具有两个不同的官能团)。许多交联剂是可商购的。它们的详细使用说明可以从商业供应商处轻松获得。关于多肽交联和偶联物制备的一般参考是:WONG,蛋白质偶联和交联化学,CRC Press(1991年),另参见Arnon等人,“用于癌症治疗中药物免疫靶向的单克隆抗体”,载于《用于癌症治疗中药物免疫靶向的单克隆抗体》(Reisfeld等人编辑,Alan R.Liss,Inc.,1985年);Hellstrom等人,“用于药物释放的抗体”,载于《药物控制释放》(Robinson等人编辑,Marcel Deiker,Inc.,第2版,1987年);Thorpe,“癌症治疗中细胞毒性药物的抗体载体:综述”,载于《单克隆抗体'84:生物学和临床应用》(Pinchera等人编辑,1985年);“放射性标记抗体在癌症治疗中的治疗用途的分析、结果和未来展望”,载于《用于癌症检测和治疗的单克隆抗体》(Baldwin等人编辑,学术出版社,1985年);和Thorpe等人,1982年,《免疫学评论》62:119-58(WONG,Chemistry of protein conjugation andcross-linking,CRC Press(1991),see also Arnon et al.,"Monoclonal AntibodiesFor Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy,"in Monoclonal Antibodies ForImmunotargeting OfDrugs In Cancer Therapy,"in Monoclonal Antibodies AndCancer Therapy(Reisfeld et al.eds.,Alan R.Liss,Inc.,1985);Hellstrom et al.,"Antibodies For Drug Delivery,"in Controlled Drug Delivery(Robinson etal.eds.,Marcel Deiker,Inc.,2nd ed.1987);Thorpe,"Antibody Carriers OfCytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review,"in Monoclonal Antibodies'84:Biological And Clinical Applications(Pinchera etal.eds.,1985);"Analysis,Results,and Future Prospective of the Therapeutic Use of RadiolabeledAntibody In Cancer Therapy,"in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection AndTherapy(Baldwin et al.eds.,Academic Press,1985);and Thorpe et al.,1982,Immunol.Rev.62:119-58.)。也参见例如PCT公开WO 89/12624)。通常,核酸分子分别通过N-羟基琥珀酰亚胺酯或马来酰亚胺官能团共价连接到抗体上的赖氨酸或半胱氨酸。已经报告了使用工程化半胱氨酸或掺入非天然氨基酸的偶联方法可提高偶联物的均质性(Axup,J.Y.、Bajjuri,K.M.、Ritland,M.、Hutchins,B.M.、Kim,C.H.、Kazane,S.A.、Haider,R.、Forsyth,J.S.、Santidrian,A.F.、Stafin,K.等人(2012年),使用非天然氨基酸合成位点特异性抗体偶联药物,《美国国家科学院院刊》109,16101-16106(Synthesis of site-specific antibody-drug conjugates using unnatural aminoacids.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 109,16101-16106.);Junutula,J.R.、Flagella,K.M.、Graham,R.A.、Parsons,K.L.、Ha,E.、Raab,H.、Bhakta,S.、Nguyen,T.、Dugger,D.L.、Li,G.等人(2010年),针对人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的具有改善治疗指数的工程化硫代-曲妥珠单抗-DMl偶联物,《临床癌症研究》16,4769-4778。(Engineered thio-trastuzumab-DMl conjugate with an improved therapeutic index to target human epidermalgrowth factor receptor 2-positive breast cancer.Clin.Cancer Res.16,4769-4778))。Junutula等人(2008年)开发了被称为“THIOMAB”(TDC)的基于半胱氨酸的位点特异性偶联,据称与传统偶联方法相比显示出改善的治疗指数。在一些实施方式中,本公开的单域抗体通过接头分子与异源部分偶联。如本文所用,术语“接头分子”是指连接到本公开的单域抗体的任何分子。这种连接通常是共价的。在一些实施方式中,接头分子是柔性的,并且不干涉本公开的单域抗体的结合。
本文所述的感兴趣的化合物或物质可以非限制性地选自核酸、多肽或蛋白质、病毒、毒素、细菌和化学实体。
在一些实施方式中,感兴趣的化合物包括抗原结合结构域试剂,例如抗体、其变体和片段,特别是相同或另一种单域抗体、适体或酶。
如上所述,感兴趣的化合物或物质可以是治疗或诊断化合物。治疗化合物特别包括具有抗癌和/或细胞毒活性的治疗化合物,并且诊断化合物通常包括成像探针。
在一些实施方式中,感兴趣的化合物是用作载体(或货物)的脂质颗粒(例如脂质体或胶束)或聚合物实体(例如基于白蛋白的纳米颗粒和基于聚合物的多聚体),其包含或封装诊断或治疗化合物(Villaraza等人,2010年,《化学评论》110,2921-2959(Villarazaet al.2010 Chem Rev.,110,2921-2959))。因此,sdAb是向癌细胞递送有毒物质的非常便利的工具,并且非常适合化学偶联到不同的纳米颗粒形式上。
本文所用的术语“毒素”、“细胞毒素”或“细胞毒性化合物”是指对细胞生长和增殖有害并且可以起到减少、抑制或破坏细胞或恶性肿瘤作用的任何药剂。
本文所用的术语“抗癌化合物”是指可用于治疗细胞增殖性病症(例如癌症)的任何药剂,包括但不限于细胞毒性药物、化学治疗剂、放射性同位素、靶向抗癌剂、免疫治疗剂(例如免疫抑制剂或免疫刺激剂)和裂解肽。
具有抗癌或细胞毒活性的治疗化合物可以例如选自由以下组成的组:V-ATPase抑制剂、促凋亡剂、Bcl2抑制剂、MCL1抑制剂、HSP90抑制剂、IAP抑制剂、mTor抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、奥瑞他汀(auristatin)、多拉司他汀(dolastatin)、美登木素生物碱(maytansinoid)、MetAP(甲硫氨酸氨基肽酶)、蛋白质CRM1核输出抑制剂、DPPIV抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体中磷酰基转移反应抑制剂(inhibitors of phosphoryl transferreactions in mitochondria),蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、CDK2抑制剂、CDK9抑制剂、驱动蛋白抑制剂(kinesin inhibitor)、HDAC抑制剂、DNA损伤剂、DNA烷化剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂和DHFR抑制剂。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到细胞毒性部分。细胞毒性部分可以例如选自由以下组成的组:紫杉醇;细胞松弛素B;短杆菌肽D;溴化乙锭;依米丁(emetine);丝裂霉素;依托泊苷(etoposide);替诺泊苷(tenoposide);长春新碱(vincristine);长春花碱(vinblastine);秋水仙素(colchicin);阿霉素(doxorubicin);柔红霉素(daunorubicin);二羟基蒽二酮(dihydroxyanthracindione);微管蛋白抑制剂,例如美登素(maytansine)或其类似物或衍生物;抗有丝分裂剂,例如单甲基澳瑞他汀E(mono methyl auristatin E)或单甲基澳瑞他汀F或者其类似物或衍生物;多拉司他汀(dolastatin)10或多拉司他汀15或者其类似物;伊立替康(irinotecan)或其类似物;米托蒽醌(mitoxantrone);光神霉素(mithramycin);放线菌素D;1-脱氢睾酮(1-dehydrotestosterone);糖皮质激素;普鲁卡因(procaine);丁卡因(tetracaine);利多卡因(lidocaine);普萘洛尔(propranolol);嘌呤霉素(puromycin);卡奇霉素(calicheamicin)或其类似物或衍生物;抗代谢药,例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤(6thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabin)、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪(decarbazine)、羟基脲、天冬酰胺酶(asparaginase)、吉西他滨(gemcitabine)或克拉屈滨(cladribine);烷化剂,例如氮芥、噻替哌(thioepa)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、链脲佐菌素(streptozotocin)、达卡巴嗪(decarbazine)(DTIC)、丙卡巴肼(procarbazine)、丝裂霉素C(mitomycin C);铂衍生物,例如顺铂或卡铂;多卡霉素(duocarmycin)A、多卡霉素SA、雷切尔霉素(rachelmycin)(CC-1065)或其类似物或衍生物;抗生素,例如放线菌素D(dactinomycin)、博来霉素(bleomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、光神霉素、丝裂霉素、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)、氨茴霉素(anthramycin,AMC);吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓(pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepine,PDB);白喉毒素(diphtheria toxin)和相关分子例如白喉A链(diphtheria Achain)及其活性片段和杂合分子、蓖麻毒素例如蓖麻毒素A(ricin A)或去糖基化的蓖麻毒素A链毒素(deglycosylatedricin A chain toxin),霍乱毒素(cholera toxin)、志贺样毒素例如SLT I、SLT II、SLTIIV,LT毒素、C3毒素、志贺毒素(Shiga toxin)、百日咳毒素(pertussis toxin)、破伤风毒素(tetanus toxin)、大豆Bowman-Birk蛋白酶抑制剂、绿脓杆菌外毒素(Pseudomonasexotoxin)、阿洛林(alorin)、皂草素(saporin)、蒴莲根毒素(modeccin)、格拉宁(gelanin)、相思豆毒素A链(abrin Achain)、蒴莲根毒素A链、α-帚曲霉素(alpha-sarcin)、油桐蛋白(Aleuritesfordii protein)、石竹素蛋白(dianthin protein)、垂序商陆蛋白(Phytolaccaamericana protein)例如PAPI、PAPII和PAP-S、苦瓜抑制剂(momordicacharantia inhibitor)、麻风树毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草抑制剂(sapaonariaofficinalis inhibitor)、白树毒素(gelonin)、迈托毒素(mitogellin)、局限曲霉素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)和伊诺霉素(enomycin)毒素;核糖核酸酶(Rase);DNase I、葡萄球菌肠毒素A(Staphylococcal enterotoxin A);美洲商陆抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein);白喉菌素毒素(diphtherintoxin);和假单胞菌内毒素(Pseudomonas endotoxin)。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到奥里斯他汀(auristatin)或其肽类似物、衍生物或前药。奥里斯他汀(auristatin)已被证明会干扰微管动力学、GTP水解以及细胞核和细胞分裂(Woyke等人(2001年)《抗菌剂与化疗》45(12):3580-3584(Woyke et al(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580-3584))并具有抗癌(US5663149)和抗真菌活性(Pettit等人(1998年)《抗菌剂与化疗》42:2961-2965(Pettit et al,(1998)Antimicrob.Agents and Chemother.42:2961-2965))。例如,奥里斯他汀E可以与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰戊酸反应,以分别产生AEB和AEVB。其他典型的奥里斯他汀(auristatin)衍生物包括AFP、MMAF(单甲基奥里斯他汀F)和MMAE(单甲基MMAF(单甲基奥里斯他汀E)。在例如美国专利5,635,483、5,780,588和,214,345以及国际专利申请公开WO02088172、WO2004010957、WO2005081711、WO2005084390、WO2006132670、WO03026577、WO200700860、WO207011968和WO205082023中描述了合适的奥里斯他汀(auristatin)和奥里斯他汀(auristatin)类似物、衍生物和前药,以及用于将奥里斯他汀(auristatin)与Ab偶联的合适的接头。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到美登素(Mertansine)(也称为美坦辛(emtansine)或DM1)或其肽类似物、衍生物或前药。美登素(Mertansine)是一种微管蛋白抑制剂,这意味着其通过与微管蛋白结合来抑制微管的组装。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓(PDB)或其类似物、衍生物或前药。合适的PDB和PDB衍生物以及相关技术描述于例如Hartley J.A.等人,《癌症研究》2010年;70(17):6849-6858;Antonow D等人,《癌症杂志》2008年;14(3):154-169;Howard P.W.等人,《生物有机与药物化学快报》2009年;19:6463-6466和Sagnou等人,《生物有机与药物化学快报》2000年;10(18):2083-2086(Hartley J.A.et al,CancerRes 2010;70(17):6849-6858;Antonow D.et al,Cancer J 2008;14(3):154-169;HowardP.W.et al,Bioorg Med ChemLett 2009;19:6463-6466 and Sagnou et al,Bioorg MedChemLett 2000;10(18):2083-2086)。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到选自由蒽环类抗生素(anthracycline)、美登素(mertansine)、卡奇霉素(calicheamicin)、多卡霉素(duocarmycin)、雷切尔霉素(rachelmycin)(CC-1065)、多拉司他汀(dolastatin)10、多拉司他汀(dolastatin)15、伊立替康(irinotecan)、单甲基奥里斯他汀E(monomethylauristatin E)、单甲基奥里斯他汀F(monomethylauristatin F)、PDB或其任何类似物、衍生物或前药组成的组的细胞毒性部分。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到蒽环类抗生素或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,单域抗体偶联到美登素(mertansine)或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,单域抗体偶联到卡奇霉素或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,单域抗体偶联到多卡霉素或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,单域抗体偶联到雷切尔霉素(rachelmycin)(CC-1065)或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,抗体偶联到多拉司他汀(dolastatin)10或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,抗体偶联到多拉司他汀(dolastatin)15或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,抗体偶联到单甲基奥里斯他汀E(monomethylauristatin E)或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,单域抗体偶联到单甲基奥里斯他汀F(monomethylauristatin F)或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,抗体偶联到吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓或其类似物、衍生物或前药。在一些实施方式中,单域抗体偶联到伊立替康(irinotecan)或其类似物、衍生物或前药。
在一些实施方式中,sdAb偶联到核酸或核酸相关分子。在一个这样的实施方式中,偶联的核酸是细胞毒性核糖核酸酶(RNase)或脱氧核糖核酸酶(例如,DNase I)、反义核酸、抑制性RNA分子(例如,siRNA分子)或免疫刺激性核酸(例如,含有免疫刺激性CpG基序的DNA分子)。在一些实施方式中,抗体偶联到与适体或核酶。
在一些实施方式中,sdAb(例如作为融合蛋白)偶联到裂解肽,例如CLIP、蛙皮素2(Magainin 2)、蜂毒肽(mellitin)、抗菌肽(Cecropin)和PI 8。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到细胞因子,例如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNa、IFN3、IFNy、GM-CSF、CD40L、Flt3配体、干细胞因子(stem cell factor)、安塞司亭(ancestim)和TNFa。
在一些实施方式中,单域抗体偶联到放射性同位素或含放射性同位素的螯合物。例如,抗体可以偶联到螯合剂接头,例如DOTA、DTPA或替乌塞坦(tiuxetan),其允许抗体与放射性同位素络合。单域抗体还可以或可替代地包含或偶联到一种或多种放射性标记氨基酸或其他放射性标记分子。放射性同位素的非限制性实例包括3H、14C、15N、35S、90Y、"Tc、125I、131I、186Re、213Bi、225Ac和227Th。为了治疗目的,可以使用发射β或α粒子辐射的放射性同位素,例如1311、90Y、211At、212Bi、67Cu、186Re、188Re和212Pb。
诊断化合物可以选自酶、荧光团、NMR或MRI造影剂、放射性同位素或纳米颗粒。例如,诊断化合物可以选自由以下所组成的组:
-酶,例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸酶或β-半乳糖苷酶;
-荧光团,例如绿色荧光蛋白(GFP)、在光谱的紫外线(UV)部分波长下激发的蓝色荧光染料(例如AMCA(7-氨基-4-甲基香豆素-3-乙酸);Alexa 350)、蓝光激发的绿色荧光染料(例如FITC、Cy2、Alexa />488)、绿光激发的红色荧光染料(例如罗丹明(rhodamines)、德克萨斯红(Texas Red)、Cy3、Alexa Fluor染料546、564和594)或待用电子探测器(CCD相机、光电倍增管)可视化的使用远红光激发的染料(例如Cy5);
-放射性同位素,例如可用于PET成像的18F、nC、13N、150、68Ga、82Rb、44Sc、64Cu、86Y、89Zr、124I、152Tb,或者可用于SPECT/闪烁显像研究的67Ga、81mKr、99mTc、mIn、123I、125I、3Xe、201T1、155Tb、195mPt,或者可用于放射自显影术或原位杂交的14C、3H、35S、3P、125I、211 212 75 76 131 1 1 1,或者可用于标记化合物的At-、Bi-、Br-、Br-、I-、In、177Lu-、212Pb-、186Re-、188Re-、153Sm-、0Y;
-NMR或MRI造影剂,例如顺磁剂钆(Gd)、镝(Dy)和锰(Mn),以及基于氧化铁的超顺磁剂(例如MION、SPIO或USPIO)或基于铁铂的超顺磁性剂(SIPP),已经X-核,例如18F、13C、23Na、170、15N;
-纳米颗粒,例如金纳米颗粒(B.Van de Broek等人,《ACS纳米》Vol.5,No.6,4319-4328,2011年(B.Van de Broek et al,ACSNano,Vol.5,No.6,4319-4328,2011))或量子点(A.Sukhanova等人,2012年,《纳米医学》,8516-525(A.Sukhanova et al,2012Nanomedicine,8 516-525))。
在一个优选的实施方式中,所述诊断化合物是荧光团,更优选地是Alexa 488,或MRI造影剂,更优选地是钆。/>
当诊断剂用于检测时,其可以包含用于闪烁显像研究的放射性原子,例如99Tc或123I,或用于核磁共振(NMR)成像(也称为MRI)的自旋标记,例如13C、9F、Fe、Gd、123I、nlIn、Mn、15N或70。
根据本公开的感兴趣物质可以渗透或可以不渗透哺乳动物或人类血脑屏障。
在一些实施方式中,当感兴趣的化合物是异源多肽时,本公开的单域抗体可以(可替代地或附加地)与一种或多种异源多肽融合以形成融合蛋白(本文中也称为“融合多肽”或“多肽”)。“融合”或“嵌合”蛋白质或多肽包含与第二氨基酸序列连接的第一氨基酸序列,所述第二氨基酸与所述第一氨基酸序列在自然界中不是天然连接的。通常存在于不同蛋白质中的氨基酸序列可以在融合多肽中汇聚。融合蛋白或多肽例如通过化学合成,或者通过产生和翻译其中多肽区域以所需关系编码的多核苷酸来产生。
根据本公开,融合蛋白因此可以包含至少一种如本文所述的分离的人源化单域抗体(hsbAb),其在其C末端和/或N末端直接或经由间隔子融合,特别是在其C末端与异源多肽的N末端融合,和/或在其N末端与异源多肽的C末端融合。如本文所用,术语“直接地”是指人源化单域抗体末端(N末端或C末端)的(第一个或最后一个)氨基酸与异源多肽末端(N末端或C末端)的(第一个或最后一个)氨基酸融合。换言之,在该实施方式中,所述sdAb的C末端的最后一个氨基酸通过共价键直接连接到所述异源多肽的N末端的第一个氨基酸,或者所述sdAb的N末端的第一个氨基酸通过共价键直接连接到所述异源多肽的C末端的最后一个氨基酸。如本文所用,术语“间隔子(spacer)”也称为“接头(linker)”是指将本公开的sdAb连接到异源多肽的至少一个氨基酸的序列。这种间隔子可以用于防止空间位阻。本公开中公开的接头的实例具有以下序列(Gly3-Ser)4、(Gly3-Ser)、Ser-Gly或(Ala-Ala-Ala)。
在一些实施方式中,多肽或蛋白质可以是酶,例如报告酶、白蛋白或免疫球蛋白。
在一些实施方式中,感兴趣的化合物可以是包含另一个或相同抗原结合结构域以形成多价结合化合物的一种或多种多肽。特别地,感兴趣的化合物可以是本文公开或未公开的一种或多种单域抗体。所得到的包含两个或更多个抗原结合结构域的融合蛋白或多肽,特别是包含两个或更多个单域抗体或基本上由两个或更多个单域抗体组成的融合蛋白或多肽在本文中被称为“多价”多肽或“多价”抗原结合化合物。在一些实施方式中,所述融合蛋白或多肽可以包含至少一种具有如本文所述的第一结合结构域的单域抗体,和至少一个其他结合结构域(例如针对相同或另一表位、抗原或靶点,选自蛋白、多肽或小分子),其通常也是单域抗体。“多特异性”(融合)多肽是指包含至少两个不同抗原结合结构域(即,靶向不同表位、抗原或靶点)的多肽,与包含相似抗原结合结构域、特别是包含相同单域抗体的多肽(“单特异性”(融合)多肽)相反。
因此,在一些实施方式中,本文所述的融合蛋白还可以提供针对任何所需蛋白质、多肽、抗原、抗原决定簇或表位的至少第二抗原结合结构域。所述结合结构域可以针对HER2,特别是针对相同或不同的HER2表位,或者可以针对选自多肽、蛋白质或小分子的任何其他表位、抗原或靶点。
本公开的“双特异性”融合蛋白是融合多肽,其包含至少一种本文公开的针对第一抗原(即HER2)的单域抗体和至少一个针对第二HER2表位或抗原(即,不同于HER2)的另外的结合结构域,而本公开的“三特异性”多肽是包含至少一种本文公开的针对第一抗原(即HER2)的单域抗体和至少一个针对第二HER2表位或抗原(即不同于HER2)的另外的结合结构域和至少一个针对第三HER2表位或抗原(即不同于第一和第二抗原)的另外的结合结构域的多肽;等
通常,除HER2之外的抗原可以选自CD19、CD20、CD22、CD33、PSMA、PSCA、BCMA、CS1、GPC3、CSPG4、EGFR、HER3、CA125、CD123、5T4、IL-13R、CD2、CD3、CD16(FcγRIII)、CD23、L1CAM、MUC16、ROR1、SLAMF7、cKit、CD38、CD53、CD71、CD74、CD92、CD100、CD123、CD138、CD146(MUC18)、CD148、CD150、CD200、CD261、CD262、CD362、ROR1、间皮素、CD33/IL3Ra、c-Met、糖脂F77、EGFRvIII、MART-1、gp100、GD-2、O-GD2、NKp46受体或呈递的抗原例如NY-ESO-1或MAGEA3、人端粒酶逆转录酶(hTERT)、生存素(survivin)、细胞色素P450 1B1(CY1 B)、威尔姆氏肿瘤基因1(Wilm’s tumor gene 1)(WT1)、抗凋亡因子(livin)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、粘蛋白16、MUC1、p53、细胞周期蛋白、免疫检查点靶标或它们的组合。
在一些实施方式中,多特异性融合多肽的至少一种另外的抗原包含至少一种免疫细胞抗原,例如一种或多种T细胞抗原、一种或多种巨噬细胞抗原、一种或多种NK细胞抗原、一种或多种嗜中性粒细胞抗原和/或一种或多种嗜酸性粒细胞抗原,作为双特异性T细胞或NK细胞接合分子的典型例证(特别参见Wolf E、Hofmeister R、Kufer P、Schlereth B、Baeuerle PA.“BiTE:具有独特抗肿瘤活性的双特异性抗体构建体”,《今日药物发现》2005年9月15日;10(18):1237-44。综述(/>Wolf E,Hofmeister R,Kufer P,Schlereth B,Baeuerle PA.“BiTEs:bispecific antibody constructs with uniqueanti-tumor activity”.Drug Discov Today.2005 Sep 15;10(18):1237-44.Review))。对于T细胞抗原,可以使用CD2和T细胞受体α和β链的框架序列,特别是CD2或CD3,最特别是CD3复合物的ε链。例如,对于NK细胞抗原,可以使用来自FcγRIII和/或来自NKp46受体的片段。
所述多特异性多肽可以按照与CAR疗法相同的原理用于免疫细胞重定向免疫疗法(参见Ellwanger K、Reusch U、Fucek I等人的说明性综述。重定向优化细胞杀伤一种用于参与先天免疫的高度通用的多特异性适用抗体平台,《MAbs》2019年;11(5):899–918(Ellwanger K,Reusch U,Fucek I,et al.Redirected optimized cell killingA highly versatile multispecific fit-for-purpose antibody platformfor engaging innate immunity.MAbs.2019;11(5):899–918).)。
在一些实施方式中,另外的结合结构域可以针对血清蛋白,使得单域抗体的半衰期延长。通常,所述血清蛋白是白蛋白。
在一些实施方式中,另外的结合结构域可以针对血脑屏障的血管内皮上的受体,使得本公开的单域抗体能够穿过血脑屏障。靶向的受体包括转铁蛋白受体、胰岛素受体、IGF-I和IGF-II受体等。
在一些实施方式中,一个或多个另外的结合结构域可以包含常规链抗体(并且特别是人抗体)和/或重链抗体的一个或多个部分、片段或结构域。例如,本文定义的单域抗体可以任选地经由接头序列连接到常规(通常是人)VH或VL。
在一些实施方式中,本公开的多肽或融合蛋白可以包含连接到免疫球蛋白结构域的本公开的单域抗体。例如,多肽或融合蛋白包含连接到免疫球蛋白或其部分或片段的本公开的单域抗体。例如,多肽或融合蛋白包含连接到Fc结构域(CH2-CH3)、特别是人Fc区的本公开的单域抗体。可以使用来自各种哺乳动物(通常来自人或小鼠抗体)抗体亚类的Fc区。所述Fc部分可以用于延长本公开的单域抗体的半衰期甚至增加其产生。例如,Fc部分可以与血清蛋白结合,从而延长单域抗体的半衰期。
在一些实施方式中,至少一种单域抗体还可以任选地经由接头序列连接到一个或多个(通常是人)铰链和/或CH1和/或CH2和/或CH3结构域。例如,连接到合适的CH1结构域的单域抗体可以例如与合适的轻链一起用于产生类似于常规Fab片段或F(ab')2片段的抗体片段/结构,但其中常规VH结构域中的一个或(在F(ab')2片段的情况下)两个已经被本文定义的单域抗体替换。
在一些实施方式中,本公开的一种或多种单域抗体可以连接(任选地经由合适的接头或铰链区)到一个或多个恒定结构域(例如,2或3个可以用作Fc部分的一部分/形成Fc部分的恒定结构域)、Fc部分、和/或赋予本公开的多肽一种或多种效应子功能和/或可以赋予结合一种或多种Fc受体的能力的一个或多个抗体部分、片段或结构域。例如,出于此目的且不限于此,一个或多个另外的氨基酸序列可以包含抗体的一个或多个CH2和/或CH3结构域,例如来自重链抗体并且更通常来自常规人链抗体;和/或可以形成Fc区,例如来自IgG(例如来自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、来自IgE或来自另一种人Ig例如IgA、IgD或IgM。
嵌合抗原受体
本文所用的术语“嵌合抗原受体”或“CAR”或“CARs”是指工程化受体,其将抗原特异性移植到细胞(例如T细胞,例如幼稚T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞或其组合)上,从而将抗原结合结构域的抗原结合特性与T细胞的裂解能力和自我更新能力相结合。CAR也称为人工T细胞受体、嵌合T细胞受体或嵌合免疫受体。本文所用的术语“抗原结合结构域”或“抗原特异性靶向结构域”是指靶向并结合特异性抗原的CAR的区域。当CAR在宿主细胞中表达时,该结构域形成胞外结构域(胞外域)。
本公开的CAR包含以下通式的分子:
sdAb(n)-[任选铰链-]跨膜结构域-胞内信号传导结构域,
其中n为1或更大。
在一些实施方式中,n至少为2,例如2、3、4或5。sdAb(n)形成抗原结合结构域,并且当在细胞中表达时位于细胞外侧。
在一些实施方式中,本文所述的CAR优选地包含至少两种抗原结合化合物(通常是单域抗体),并且因此可以靶向一种或多种抗原。本公开的CAR的抗原结合结构域可以包含至少两种均对HER2(通常是人HER2蛋白)具有特异性的sdAb,从而提供二价结合分子。在一些实施方式中,抗原结合结构域包含两种或至少两种VH单域抗体,其均对HER2具有特异性,但可以结合不同的表位。换言之,本文公开的CAR的抗原结合结构域可以包含结合HER2的第一表位的第一单域抗体和结合HER2的第二表位的第二单域抗体。表位可以是重叠的。因此,抗原结合结构域是双互补位的。在其他实施方式中,抗原结合结构域包含两种单域抗体,其均对HER2具有特异性并结合相同的表位。在该实施方式中,可以使用本文公开的至少2种相同的抗HER2 sdAb。
在一些实施方式中,抗原结合结构域包含根据本公开的抗HER2 sdAb,以及任选地,对另一种抗原具有特异性的另一个抗原结合结构域,从而提供双特异性抗原结合结构域。换言之,抗原结合结构域包含结合由HER2组成的第一靶点的第一单域抗体和结合第二靶点的第二单域抗体。因此,在某些实施方式中,本公开涉及双特异性CAR。
在一个优选的实施方式中,sdAb包含选自以下的CDR:
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,
-SEQ ID NO:4的CDR1;SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3,
-SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,
-SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,或
-SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3。
或者具有选自以下的序列:
-选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ IDNo:28所组成的组中的序列;
-与选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ IDNO:28所组成的组中的序列具有至少90%同一性的序列;
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:4的CDR1;SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;或
-SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰。
在一些实施方式中,CAR不包含具有SEQ ID NO:25的序列的sdAb或者不包含SEQID NO:7-9的CDR。
因此,如本文所用,术语“双特异性CAR”或“双特异性抗原结合结构域”是指对包括HER2的两个靶点具有特异性的多肽。因此,本文所述的双特异性结合分子可以选择性地且特异性地结合表达(或在其细胞表面上展示)HER2的细胞和第二靶点的细胞。
在其他实施方式中,结合分子包含提供多特异性结合分子的多于两个抗原结合结构域。因此,本文所述的多特异性抗原结合结构域除了结合HER2之外,还可以结合一个或多个另外的靶点,即,多特异性多肽可以结合至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或更多个靶点,其中多特异性多肽剂分别具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或更多个靶点结合位点。
在一些实施方式中,可以被根据本公开的多特异性CAR结合的另外的抗原包括肿瘤抗原。在一些实施方式中,肿瘤抗原与恶性血液病或实体瘤相关。例如,肿瘤抗原可以选自由以下所组成的组:PSMA、PSCA、BCMA、CS1、GPC3、CSPG4、EGFR、HER3、CA125、CD123、5T4、IL-13R、CD2、CD3、CD16(FcγRIII)、CD23、L1 CAM、MUC16、ROR1、SLAMF7、cKit、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD53、CD71、CD74、CD92、CD100、CD123、CD138、CD146(MUC18)、CD148、CD150、CD200、CD261、CD262、CD362、ROR1、间皮素(mesothelin)、CD33/IL3Ra、c-Met、糖脂F77、EGFRvlll、MART-1、gp100、GD-2、O-GD2、NKp46受体、呈递的抗原例如NY-ESO-1或MAGEA3、人端粒酶逆转录酶(hTERT)、生存素、细胞色素P450 1B1(CY1 B)、威尔姆氏肿瘤基因1(Wilm's tumor gene1)(WT1)、抗凋亡因子(livin)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、粘蛋白16、MUC1、p53、细胞周期蛋白和免疫检查点靶标或它们的组合。然而,技术人员应当理解,其他肿瘤抗原也是本公开范围内的靶点。
除了如上详细描述的结合结构域之外,本公开的CAR还包含跨膜结构域。本文所用的“跨膜结构域”(TMD)是指穿过质膜并连接至内质信号传导结构域和抗原结合结构域的CAR的区域,在连接至抗原结合结构域的情况下,任选地经由铰链连接。在一个实施方式中,本公开的CAR的跨膜结构域是跨膜蛋白(例如I型跨膜蛋白)、人工疏水序列或其组合的跨膜区。在一些实施方式中,跨膜结构域包含CD8结构域、CD3zeta结构域、CD28跨膜结构域、DAP10跨膜结构域、DAP12跨膜结构域或它们的组合。其他跨膜结构域对于本领域的技术人员而言将是显而易见的,并且可以与本公开的替代实施方式结合使用。
DAP10和DAP12是与NK细胞中表达的大多数活化NKR以及T细胞中表达的所有NKR配合的适配子(参见Chen X、Bai F、Sokol L等人,DAP10和DAP12在大颗粒淋巴细胞白血病中CD8+T细胞介导的组织损伤中的关键作用,《血液》2009年;113(14):3226-3234(Chen X,BaiF,Sokol L,et al.Acritical role for DAP10 and DAP12 in CD8+ T cell-mediatedtissue damage in large granular lymphocyte leukemia.Blood.2009;113(14):3226-3234))。
在免疫系统中,DAP12(DNAX激活蛋白12)存在于髓系细胞中,例如巨噬细胞和粒细胞,其中它与例如髓样细胞成员上表达的触发受体(TREM)和MDL1(髓样DAP12相关凝集素1/CLEC5A)结合,它们都参与针对病毒和细菌等病原体的炎症反应(有关综述,请参见BakkerA.B.等人,1999年,“髓样DAP12相关凝集素(MDL)-1是一种参与髓样细胞活化的细胞表面受体”《美国国家科学院院刊》96:9792–9796(Bakker A.B.etal.,1999.“Myeloid DAP12-associating lectin(MDL)-1is a cell surface receptor involved in theactivation of myeloid cells”.Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:9792–9796))。DAP12具有单个细胞质免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM;D/ExxYxxL/Ix6-12YxxL/I),并通过激活Syk蛋白酪氨酸激酶、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和细胞外信号调节激酶(ERK/MAPK)。该信号传导通路导致颗粒动员、靶细胞裂解和细胞因子产生。
DAP12蛋白(参考SeqGene:NG_009304.1,Uniprot参考号:O43914)包含最小的胞外区域,其主要由半胱氨酸残基组成,该残基允许产生DAP12的二硫键连接同源二聚体,并且没有配体结合能力。在细胞内,DAP12具有单个ITAM,其在酪氨酸磷酸化后募集并激活NK细胞中的Syk和ZAP70。
DAP12在本文中意在指野生型人蛋白、其野生型直系同源物之一或其功能变体。在任何情况下,功能变体至少包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内结构域。此外,根据本公开的DAP12的功能变体还至少包含ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)序列。优选地使用人野生型DAP12蛋白。在一个非常合适的实施方式中,DAP12信号肽(对应于包括甲硫氨酸的前21个氨基末端氨基酸)可以被另一种信号肽(例如CD8信号肽)替换。
DAP10(DNAX激活蛋白10)是一种93个氨基酸的I型膜蛋白(Gene bank参考号:人DAP10蛋白:AAD47911.1)。其包含一个短胞外结构域、一个跨膜结构域和一个短胞质结构域。DAP10胞质结构域包含YINM信号传导基序,该基序与T细胞中基于ITAM的TCR/CD3复合物一起提供共刺激信号传导。
DAP10在本文中意在指野生型人蛋白、其野生型直系同源物之一或其功能变体。在任何情况下,功能变体至少包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内结构域。此外,本文公开的DAP10的功能变体还至少包含YxxM基序。优选地,使用人野生型DAP10蛋白。在一个非常合适的实施方式中,DAP10信号肽(对应于包括甲硫氨酸的前21个氨基末端氨基酸)可以被另一种信号肽(例如CD8信号肽)替换。
完整的DAP10或DAP12优选地意在指根据所包含的数据库参考、包括或不包括如上所述的信号肽的人DAP10或DAP12。在一些实施方式中,本公开的CAR包含如上所述的DAP10或DAP12的衍生物,其包含胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域,并且与DAP10或DCP12具有至少90%(通常至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%)的同一性。
优选地,DAP10、DAP12或其功能变体之一的胞外结构域与先前定义的结合结构域融合。通常,DAP10、DAP12或其功能变体之一的所述胞外结构域与抗体(例如单链Fv抗体或纳米抗体)融合。在一个替代实施方式中,DAP10、DAP12或其功能变体之一的所述胞外结构域与铰链融合,该铰链与结合结构域融合。铰链(hinge)可以是包含2个至50个氨基酸的任何接头氨基酸序列,例如CD8铰链。
本公开的CAR还包含胞内信号传导结构域。“胞内信号传导结构域”、“胞质结构域”或“胞内结构域”是将激活信号传递至T细胞并指导细胞执行其专门功能的结构域。转导效应子功能信号并可根据本公开使用的结构域的实例包括但不限于T细胞受体复合物的ζ链或其任何同源物(例如,η链、FcsRIy和β链、MB 1(Iga)链、B29(Ig)链等)、人CD3zeta链、CD3多肽(Δ、δ和ε)、syk家族酪氨酸激酶(Syk、ZAP 70等)、src家族酪氨酸激酶(Lck、Fyn、Lyn等)以及参与T细胞转导的其他分子的胞内结构域,例如CD2、CD5、OX40、CD28、DAP10和DAP12。其他胞内信号传导结构域对于本领域的技术人员而言将是显而易见的,并且可以与本公开的替代实施方式结合使用。在一些实施方式中,胞内结构域特别选自DAP10、DAP12、CD28、人CD3zeta链及它们的组合的胞内结构域。
通常,根据本公开的CAR可以包含DAP10或DAP12,并且还包含CD3-ζ链和/或CD28激活或共刺激结构域。
优选地,CAR包含附加的激活或共刺激结构域(或胞内结构域),其包含选自CD3-ζ链(也简称为ζ)和共刺激受体CD28、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、LAG3、TRIM、HVEM、ICOS、CD27或CD40L的胞质结构域的至少一个附加激活结构域的至少50、60、70、80、90、100、110、120、150或200个氨基酸的片段。在各种实施方式中,CAR包含附加的激活结构域,其包含至少20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、150或200个氨基酸的片段,所述片段与上述附加的激活结构域的氨基酸序列具有至少大于90%、优选大于95%、更优选大于99%的同一性。
在一些实施方式中,本公开的CAR还包含一个或多个共刺激结构域,以增强抗原特异性接合后的CAR-T细胞活性。将该结构域包含在本公开的CAR中增强了记忆细胞的增殖、存活和/或发育。共刺激结构域位于细胞内。共刺激结构域是从选自以下组的蛋白质获得的功能信号传导结构域:CD3zeta、CD28、CD137(4-IBB)、CD134(OX40)、Dap10、CD27、CD2、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD1la/CD18)、Lck、TNFR-I、TNFR-II、Fas、CD30、CD40、LAG3、TRIM、HVEM、ICOS、CD40L或它们的组合。其他共刺激结构域(例如,来自其他蛋白质)对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。单个CAR中可以包含多个共刺激结构域,以募集多个信号传导通路。在一个实施方式中,共刺激结构域获自4-1BB。术语“4-1BB”是指TNFR超家族的成员,其氨基酸序列以GenBank Acc.No.AAA62478.2提供,或来自非人类物种例如啮齿动物(如小鼠或大鼠)、猴或猿的等效残基。术语“4-1BB共刺激结构域”是指GenBank Acc.的氨基酸残基214-255。No.AAA62478.2,或来自非人类物种例如小鼠、啮齿动物、猴、猿等的等效残基。
在本公开的一些实施方式中,CAR在其胞内结构域中仅包含DAP10、DAP12或其变体。
在Jaspers JE、Brentjens RJ的“旨在提高抗肿瘤疗效和安全性的CAR T细胞的开发”(《药理学与治疗学》2017;178:83-91Jaspers JE,BrentjensRJ.“Development of CART cells designed to improve antitumor efficacy and safety”(PharmacolTher.2017;178:83–91))中特别提供了CAR设计的实例。
其中包括的结果表明,基于HER2sdAb-DAP10-z和HER2sdAb-41-z的CAR对癌细胞系表现出高细胞毒性。可替代地,尽管显示出较低的细胞毒性,但基于sdAb-DAP12的CAR可能是有用的,因为它们有望减少副作用。
在一些实施方式中,本公开的CAR还包含连接胞外抗原结合结构域和跨膜结构域的铰链区或间隔区。该铰链区或间隔区可以用于实现所得CAR的不同长度和灵活性。可根据本公开使用的铰链区或间隔区的实例包括但不限于抗体的Fc片段或其片段或衍生物、抗体的铰链区或其片段或衍生物、抗体的CH2区、抗体的CH3区、人工间隔序列,例如肽序列,或它们的组合。其他铰链区或间隔区对于本领域的技术人员而言将是显而易见的,并且可以与本公开的替代实施方式结合使用。在一个实施方式中,铰链是IgG4铰链或CD8A铰链。
在一些实施方式中,本公开的CAR还包含连接CAR的不同结构域的“接头结构域”或“接头区”。该结构域包括长度为约1至100个氨基酸的寡肽区或多肽区。合适的接头对于本领域的技术人员而言将是显而易见的,并且可以与本公开的替代实施方式结合使用。
在一些实施方式中,本公开的CAR还包含通常在N末端位置的“前导序列(leadersequence)”。在一些实施方式中,前导序列是例如CD8A结构域。
在一些实施方式中,CAR还包含位于多肽的N末端的信号肽。
根据本公开的合适的CAR构建体特别地在WO2019077165或在WO2012079000A1中公开。有利地,根据本公开,那些专利申请中所述的scFv结合结构域被一种或多种单域抗体替换,并且包含至少一种本文所述的抗HER2单域抗体。
在一些实施方式中,DAP10或DAP12的信号肽可以被另一种信号肽替换。例如,已经注意到用CD8替换DAP10或DAP12的信号肽改善了CAR表达。
本公开的CAR还可以包括标记,例如促进成像的标记,例如荧光标记或其他标签。例如,这可以用于对肿瘤结合进行成像的方法中。标记可以偶联到抗原结合结构域。
在一些实施方式中,CAR可以在C末端区域中包括蛋白质结构域,例如SBP(链霉亲和素结合肽)结构域。本文所述的CAR可以被合成为单个多肽链。在该实施方式中,抗原特异性靶向区域位于N末端,串联排列,并由连接肽分离。
核酸、载体、宿主细胞
本公开还提供了编码先前所述的单域抗体或因此的变体或CAR的分离的核酸,以及包含其的核酸构建体。根据本公开的核酸可以通过重组DNA技术和/或化学DNA合成的众所周知的方法获得。同样在本公开的范围内的是与其具有至少60%、70%、80%或90%序列同一性的序列。
术语“核酸”、“多核苷酸”或“核酸分子”是指脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA),或者DNA或RNA的组合。RNA包括体外转录的RNA或合成的RNA或编码本文所述的CAR多肽的mRNA序列。核酸还可以包含自杀基因。构建体可以是质粒、载体、转录或表达盒的形式。
因此,本发明还提供了包含在转录启动子控制下的根据本发明的核酸的重组表达盒,从而允许调节所述核酸在宿主细胞中的转录。所述核酸还可以连接到适当的控制序列,从而允许调节其在宿主细胞中的翻译。
本公开还提供了包含根据本公开的核酸的重组载体(例如,重组表达载体)。有利地,所述重组载体是包含根据本公开的表达盒的重组表达载体。
本文所用的术语“载体”是指能够增殖与其连接的另一种核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体,以及掺入其被引入的宿主细胞基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中被称为“表达载体”。
根据本公开的载体优选地是适合于稳定基因转移和长期基因表达到哺乳动物细胞中的载体,例如通过复制感兴趣的序列、表达该序列、将该序列维持在染色体外形式或整合到宿主的染色体物质中。使用标准重组DNA技术构建重组载体,并使用本领域已知的常规方法产生。
在一些实施方式中,本公开的载体是整合载体,例如整合病毒载体,例如特别是逆转录病毒或AAV载体。优选地,病毒载体是慢病毒载体,最优选地是整合病毒载体。
在本公开的上下文中,“慢病毒载体”是指非复制非致病性病毒,其被工程改造用于将遗传物质递送到细胞中,并且需要以反式提供的慢病毒蛋白(例如Gag、Pol和/或Env)。事实上,慢病毒载体缺乏功能性Gag、Pol和Env蛋白的表达。慢病毒载体有利地是自失活载体(SIN载体)。慢病毒载体有利地包含中央多嘌呤束/DNA FLAP序列(cPPT-FLAP)和/或绝缘子序列例如鸡β-珠蛋白绝缘子序列,以改善感兴趣的基因的表达。慢病毒载体有利地用另一种包膜蛋白、优选另一种病毒包膜蛋白、优选水泡性口炎病毒(VSV)糖蛋白假型化。在一些优选的实施方式中,所述慢病毒载体是人类免疫缺陷病毒(HIV)载体。
慢病毒载体源自慢病毒,特别是人类免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、马传染性脑炎病毒(EIAV)、山羊关节炎脑炎病毒(CAEV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)和猫免疫缺陷病毒(FIV),其被修饰以去除与致病性有关的遗传定子并引入有助于获得治疗效果的新定子。
慢病毒载体可以以RNA或DNA分子的形式存在,这取决于所述逆转录病毒载体的产生或发展阶段。慢病毒载体可以是重组DNA分子的形式,例如质粒,或者慢病毒载体颗粒(在本公开的上下文中可互换地称为慢病毒颗粒)的形式,例如慢病毒和其他蛋白质的复合物内的RNA分子。
此类载体基于顺式和反式作用序列的分离。为了生成复制缺陷型载体,可以删除反式作用序列(例如,gag、pol、tat、rev和env基因),并用编码转基因的表达盒替换。
在非分裂细胞中的有效整合和复制通常需要慢病毒基因组的中心存在两个顺式作用序列,即中央多嘌呤束(cPPT)和中央终止序列(CTS)。这些导致形成被称为中心DNA“瓣(flap)”的三链DNA结构,其充当对核孔处的预整合复合物脱壳并将表达盒有效导入非分裂细胞(如树突细胞)的细胞核的信号。在一个实施方式中,本公开涵盖一种慢病毒载体,其包含中央多嘌呤束和被称为cPPT/CTS序列的中央终止序列,如特别在欧洲专利申请EP 2 169073中所述的。
其他序列通常以顺式存在,例如参与将载体前病毒DNA序列整合到宿主细胞基因组中的长末端重复序列(LTR)。载体可以通过突变例如在所述LTR的结构域U3(AU3)中的LTR序列来获得(Miyoshi H等人,1998年,《病毒学杂志》72(10):8150–7;《病毒学杂志》72(12):9873–80(Miyoshi Het al,1998,J Virol.72(10):8150-7;Zufferey et al.,1998,J V/ro/72(12):9873-80))。优选地,载体不含增强子。在一个实施方式中,本公开涵盖一种包含LTR序列的慢病毒载体,优选地具有去除3'LTR中的启动子和增强子序列的突变的U3区(AU3)。
还可以掺入包装序列Ψ(psi)以帮助将多核苷酸序列包壳到载体颗粒中(Kessler等人,2007年,《白血病》21(9):1859-74;Paschen等人,2004年,《癌症免疫免疫疗法》12(6):196-203(Kessler et al.,2007,Leukemia,21(9):1859-74;Paschen et al.,2004,CancerImmunol Immunother 12(6):196-203))。在一个实施方式中,本公开涵盖一种包含慢病毒包装序列Ψ(psi)的慢病毒载体。
其它附加的功能序列,例如转运RNA结合位点或引物结合位点(PBS)或土拨鼠肝炎病毒转录后调节元件(WPRE),也可以有利地包含在本公开的慢病毒载体多核苷酸序列中,以获得转基因在体内更稳定的表达。在一些实施方式中,本公开涵盖一种包含PBS的慢病毒载体。在一些实施方式中,本公开涵盖一种包含WPRE和/或IRES的慢病毒载体。
因此,在一个优选的实施方式中,慢病毒载体包含至少一个cPPT/CTS序列、一个Ψ序列、一个(优选2个)LTR序列、以及包含在β2ηη或I类MHC启动子的转录控制下的转基因的表达盒。
在本公开的一些实施方式中,本公开的载体(即重组转移载体)是包含用于在宿主细胞中表达钩状融合蛋白和/或靶融合蛋白的适当手段的表达载体。
多种启动子可以用于驱动编码钩状融合蛋白和/或靶融合蛋白的核酸序列的高表达。启动子可以是组织特异性的、普遍存在的、组成型的或诱导型的启动子。优选的启动子在T细胞和/或NK细胞、优选人T细胞和人NK细胞中具有显著的功能。具体地,优选的启动子能够驱动来自T细胞或NK细胞、优选人T细胞或NK T细胞中的慢载体的靶融合蛋白(特别是先前定义的CAR)的高表达。例如,根据本公开的启动子可以选自磷酸甘油酸激酶启动子(PGK)、脾焦点形成病毒(SFV)启动子、延伸因子-1α(EF-1α)启动子,包括所述启动子(EFS)的短形式,病毒启动子例如巨细胞病毒(CMV)立即早期增强子和启动子、逆转录病毒5’和3’LTR启动子,包括杂合LTR启动子、人泛素启动子、MHC I类启动子、MHC II类启动子和β2微球蛋白(β2m)启动子。启动子有利地是人启动子,即来自人细胞或人病毒(例如脾焦点形成病毒(SFV))的启动子。更特别优选人泛素启动子、MHC I类启动子、MHC II类启动子和β2微球蛋白(β2m)启动子。优选地,MHC I类启动子是HLA-A2启动子、HLA-B7启动子、HLA-Cw5启动子、HLA-F或HLA-E启动子。在一些实施方式中,启动子不是CMV启动子/增强子,或者不是dectin-2或MHCII启动子。此类启动子是本领域众所周知的,并且它们的序列可在序列数据库中获得。
通常,慢病毒颗粒是指由DNA或RNA(最优选单链RNA)制成的遗传物质组成的病毒的细胞外感染形式,该遗传物质被称为衣壳的蛋白质外壳所包围,在某些情况下,被围绕衣壳的脂质包膜所包围。因此,慢病毒载体颗粒(或慢病毒颗粒)包含先前定义的与病毒蛋白相关的慢病毒载体。该载体优选地是整合载体。
慢病毒颗粒的RNA序列可以通过插入宿主细胞基因组的双链DNA序列(前病毒载体DNA)转录获得,也可以质粒DNA(质粒载体DNA)在转化的宿主细胞中的瞬时表达获得。设计和制备特别是用于治疗应用的慢病毒颗粒的适当方法是本领域众所周知的,并且例如在Merten OW、Hebben M、Bovolenta C.,慢病毒载体的产生,《分子治疗方法与临床开发》2016年4月13日;3:16017(Merten OW,Hebben M,Bovolenta C.Production of lentiviralvectors.Mol Ther Methods Clin Dev.2016Apr 13;3:16017)中描述。
优选地,慢病毒颗粒具有整合的能力。因此,它们含有功能性整合酶蛋白。非整合型载体颗粒具有一种或多种突变,其消除了慢病毒载体颗粒的大部分或全部整合能力。例如,非整合型载体颗粒可以在由慢病毒pol基因编码的整合酶中含有突变,该突变导致整合能力降低。相反,整合型载体颗粒包含功能性整合酶蛋白,其不含任何消除慢病毒载体颗粒的大部分或全部整合能力的突变。
在一些实施方式中,本公开涵盖一种包含一种或多种载体的载体系统,该载体包含:
(a)包含编码先前定义的嵌合抗原受体的核酸序列的核酸,并且任选地
(b)编码另一种蛋白质或多肽的核酸
其中核酸(a)和(b)位于相同或不同的载体上。
优选的核酸(a)已在先前部分中描述。
当载体系统包含多于一种载体,通常为两种或更多种载体时,所述载体通常是相同类型的(例如:慢病毒载体)。在以下部分中,载体也可以意为“一个或多个载体”或“载体系统”。优选地,本公开涵盖一种慢病毒载体系统并且特别是慢病毒颗粒系统。
根据本公开,载体可以是表达载体。载体可以是质粒载体。
在本公开的一个实施方式中,将编码CAR和另一种蛋白质的核酸插入不同的载体中。
在另一个实施方式中,将编码CAR和另一种蛋白质的核酸插入同一载体中。
在后面的实施方式中,每个编码序列(即分别编码另一种蛋白质或多肽和CAR的核酸)可以被插入不同的表达盒中。因此,每个表达盒包含功能性地连接到调节序列的编码序列(开放阅读框或ORF),该调节序列允许相应蛋白质在宿主细胞中表达,例如特别是启动子、启动子/增强子、起始密码子(ATG)、密码子终止,转录终止信号。
可替代地,也可以使用内部核糖体进入位点(IRES)或插入两个编码序列之间以允许同时表达的自切割2A肽,从独特的表达盒表达蛋白质。
可以将编码蛋白质的核酸插入单个表达载体中,所述单个载体包含双顺反子表达盒。含有双顺反子表达盒的载体是本领域众所周知的。有利地,双顺反子表达盒含有内部核糖体进入位点(IRES),其使得能够从单个启动子表达两种融合蛋白。合适的市售双顺反子载体可以包括但不限于pIRES(Clontech)、pBud(Invitrogen)和Vitality(Stratagene)系列的质粒。优选地,位于IRES序列上游的核酸可操作地连接到启动子。优选地,将编码钩状蛋白的核酸插入IRES序列的上游,并且将编码靶融合蛋白的核酸插入所述IRES序列的下游,以确保足够的钩状融合蛋白将被充分表达以保留每个靶融合蛋白。在一些实施方式中,可以使用多顺反子表达载体,其中插入了多于一种、通常至少两种编码每种不同钩(hook)的核酸和至少一种编码靶融合蛋白的核酸。
自切割2A肽也可以用于替换IRES。这种策略非常有利,因为其尺寸小,并且2A肽上游和下游核酸序列之间的切割和翻译效率高。根据本公开的合适的2A肽特别描述于KimJH、Lee S-R、Li L-H等人,源自猪捷申病毒-1的2A肽在人细胞系、斑马鱼和小鼠中的高裂解效率,《公共科学图书馆:综合》2011;6(4):e18556(Kim JH,Lee S-R,Li L-H,et al.HighCleavage Efficiency of a 2APeptide Derived from Porcine Teschovirus-1in HumanCell Lines,Zebrafish and Mice.PLoS ONE.2011;6(4):e18556),另请参见Liu,Z.、O.Chen、J.B.J.Wall、M.Zheng、Y.Zhou、L.Wang、H.Ruth Vaseghi、L.Qian和J.Liu,2017年,2A肽在多顺反子载体中克隆多基因的系统比较,《科学报告》7:2193(Liu,Z.,O.Chen,J.B.J.Wall,M.Zheng,Y.Zhou,L.Wang,H.Ruth Vaseghi,L.Qian,andJ.Liu.2017.Systematic comparison of 2Apeptides for cloning multi-genes in apolycistronic vector.Scientific reports.7:2193)。2A肽可以选自FMDV 2A(本文缩写为F2A);马甲型鼻炎病毒(equine rhinitis A virus,ERAV)2A(E2A);猪捷申病毒-1 2A(porcine teschovirus-12A,P2A)和Thataasigna病毒2A(T2A)。优选P2A或T2A肽。
本公开还涵盖一种病毒颗粒系统,其中一种或多种病毒颗粒包含病毒载体,通常是整合病毒载体,如先前所定义。优选地,病毒载体是慢病毒载体,并且病毒颗粒是慢病毒颗粒。在一个实施方式中,病毒颗粒系统包含分离的颗粒,该颗粒包含分别编码钩状蛋白和CAR的病毒载体。在一个替代实施方式中,病毒颗粒系统包含一种颗粒,该颗粒包含编码如前所述的钩状融合蛋白和CAR的病毒载体。编码钩状蛋白的核酸序列和编码CAR的核酸序列优选地从如上定义的独特表达盒表达。
本公开还提供了一种含有本文公开的核酸构建体、特别是根据本公开的重组表达盒或重组载体的宿主细胞。宿主细胞是原核或真核宿主细胞。术语“宿主细胞”是指已经引入外源核酸的细胞,包括此类细胞的子代。宿主细胞包括“转化体”和“转化细胞”,其包括初级转化细胞和由其衍生的子代,而不考虑传代次数。子代的核酸含量可能与亲本细胞不完全相同,但可能含有突变。本文包括具有与在最初转化的细胞中筛选或选择的相同功能或生物活性的突变体子代。
本公开还提供了一种用于在如上定义的宿主细胞中产生多肽的方法,所述多肽包含先前定义的单域抗体或CAR或者由其组成,该方法包括以下步骤:
-提供含有根据本公开的核酸构建体、重组表达盒或重组载体的宿主细胞,
-培养所述宿主细胞,
-以及任选地,纯化本公开的单域抗体或CAR。
用于纯化多肽的方法是本领域众所周知的,例如色谱法(例如,离子交换色谱法、凝胶渗透色谱法和反相色谱法)。
本公开还涵盖包含本文公开的核酸构建体的组合物。
免疫细胞及其获得方法
本公开还提供了分离的细胞、细胞群、细胞系或细胞培养物,其包含先前所述的核酸构建体,特别是载体,并且更特别地是编码至少一种或多种先前所述的CAR的病毒载体颗粒。优选地,载体和/或慢病毒颗粒还包含编码钩状蛋白(hook protein)的核酸序列。
在一种实施方式中,所述细胞含有整合到细胞基因组中的载体和/或病毒载体颗粒。在一种实施方式中,所述细胞含有稳定表达CAR的载体。在一种实施方式中,所述细胞产生编码CAR的慢病毒载体颗粒。
所述细胞优选地是哺乳动物细胞,特别是人细胞。特别优选的是人非分裂细胞。优选地,所述细胞是免疫细胞,如本文所用,术语“免疫细胞”包括造血来源并在免疫应答中发挥作用的细胞。免疫细胞包括淋巴细胞,例如B细胞和T细胞,自然杀伤细胞(NK细胞)、髓样细胞,例如单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和粒细胞。
如本文所用,术语“T细胞”包括携带T细胞受体(TCR)的细胞,根据本公开的T细胞可以选自由炎性T淋巴细胞、细胞毒性T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞、粘膜相关不变T细胞(MAIT)、YδT细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或辅助性T淋巴细胞(包括1型和2型辅助性T细胞以及Th17辅助细胞)组成的组。在另一个实施方式中,所述细胞可以源自由CD4+T-淋巴细胞和CD8+T-淋巴细胞组成的组。
所述免疫细胞可以源自健康供体或患有癌症的受试者。
免疫细胞可以从血液中提取或源自干细胞。干细胞可以是成体干细胞、胚胎干细胞,更特别地是非人干细胞、脐带血干细胞、祖细胞、骨髓干细胞、诱导多能干细胞、全能干细胞或造血干细胞。代表性的人细胞是CD34+细胞。
T细胞可以从许多非限制性来源获得,包括外周血单个核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤。在某些实施方式中,可以使用技术人员已知的任何数量的技术,例如FICOLLTM分离,从从受试者采集的单位血中获得T细胞。在一个实施方式中,通过单采术获得来自受试者循环血液的细胞。在某些实施方式中,T细胞是从PBMC中分离的。PBMC可以从通过全血的密度梯度离心获得的血沉棕黄层中分离,例如通过LYMPHOPREPTM梯度、PERCOLLTM梯度或FICOLLTM梯度离心。T细胞可以通过消耗单核细胞从PBMC中分离,例如使用CD14 在一些实施方式中,可以在密度梯度离心之前裂解红细胞。
在另一个实施方式中,所述细胞可以源自健康供体、源自诊断患有癌症的受试者。所述细胞可以是自体的或同种异体的。
在同种异体免疫细胞疗法中,免疫细胞是从健康供体而不是患者身上收集的。通常,这些是HLA匹配的,以降低移植物对抗宿主疾病的可能性。可替代地,可能不需要HLA匹配的通用“现成(off the shelf)”产品包含旨在减少移植物对抗宿主疾病的修饰,例如破坏或去除TCRαβ受体。参见Graham等人,《细胞》2018年10月;7(10):155的综述(Graham etal.,Cells.2018 Oct;7(10):155 for a review)。由于单个基因编码α链(TRAC),而不是编码β链的两个基因,因此TRAC基因座是去除或破坏TCRαβ受体表达的典型靶点。可替代地,可以表达TCRα信号传导的抑制剂,例如CD3ζ的截短形式可以充当TCR抑制分子。还采用了HLAI类分子的破坏或去除。通常,可以使用基因编辑技术来实现基因破坏,例如锌指核酸酶(zinc-finger nuclease,ZFN)、转录激活子样效应因子核酸酶(transcriptionactivator-like effector nucleases,TALEN)和成簇规律间隔短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeat,CRISPR)——可以有利地使用Cas相关核酸酶(参见Li,H.、Yang,Y.、Hong,W.等人,基因组编辑技术在人类疾病的靶向治疗中的应用:机制、进展与展望,《信号转导与靶向治疗》5,1(2020年)(Li,H.,Yang,Y.,Hong,W.et al.Applications of genome editing technology in the targetedtherapy of human diseases:mechanisms,advances and prospects.Sig TransductTarget Ther 5,1(2020)))。例如,Torikai等人的《血液》2013年;122:1341–1349使用ZFN敲除HLA-A基因座,而Ren等人,《临床癌症研究》2017年;23:2255–2266敲除HLA I类表达所需的Beta-2微球蛋白(B2M)。Ren等人,同时敲除TCRαβ、B2M和免疫检查PD1(Torikai et al.,Blood.2013;122:1341–1349used ZFNs to knock out the HLA-Alocus,while Ren etal.,Clin.Cancer Res.2017;23:2255–2266knocked out Beta-2microglobulin(B2M),which is required for HLA class Iexpression.Ren et al.simultaneously knockedout TCRαβ,B2M and the immune-checkpoint PD1)。
通常,免疫细胞被激活和扩增以用于过继细胞疗法。本文公开的免疫细胞可以在体内或离体扩增。通常可以使用本领域已知的方法激活和扩增免疫细胞,特别是T细胞。通常,T细胞通过与附着有刺激CD3/TCR复合物相关信号的试剂和刺激T细胞表面上的共刺激分子的配体的表面接触而扩增。
通常,免疫细胞被修饰以表达本文公开的嵌合抗原受体。多个肿瘤特异性靶点的表达可以通过突变或减少靶抗原的表达来减少抗原逃逸的机会。如前所述,本公开的CAR可以是多特异性CAR(即,针对多于一种抗原,即针对HER2和至少另一种抗原)。附加地或可替代地,本文所述的免疫细胞可以表达一种或多种本文定义的CAR和至少另一种靶向一种或多种其他抗原的CAR。
可以通过抑制特定分子的表达和/或表达重组抗原受体对免疫细胞进行遗传修饰的方法是本领域众所周知的。编码抗原受体的核酸分子可以以例如载体(例如基于病毒或非病毒DNA质粒的载体)或任何其他合适的核酸构建体的形式被引入细胞。通常,在一些实施方式中,可以优选非病毒载体策略,以避免基于病毒的递送系统的主要缺点。例如,重组表达可以使用基于转座子的表达来实现,例如通常是睡美人(Sleeping Beauty,SB)转座子系统(参见睡美人(来自鱼类的Tc1样转座子)的分子重构及其在人类细胞中的转座,IvicsZ、Hackett PB、Plasterk RH、Izsvák Z,《细胞》1997年11月14日;91(4):501-10或参阅Hackett PB、Largaespada DA、Cooper Lj,用于人类应用的转座子和转座酶系统,《分子治疗》2010年;18(4):674-683;以及Aronovich EL、McIvor RS、Hackett PB,睡美人转座子系统:用于基因治疗的非病毒载体,《人类分子遗传学》2011年;20(R1):R14-R20),或者是PiggyBac转座子系统(参见Woodard LE、Wilson MH,piggyBac-ing模型和新治疗策略,《生物技术趋势》2015年;33(9):525-533;Ivics Z、Li MA、Mátés L等人,脊椎动物中转座子介导的基因组操作,《自然-方法》2009年;6(6):415-422;Li X、Burnight ER、Cooney AL等人,用于基因组工程的PiggyBac转座酶工具,《美国国家科学院院刊》2013年;110(25):E2279-E2287;和Zhao,Shuang等人,“PiggyBac转座子载体:人类基因编码的工具。”《肺癌转化研究》卷5,1(2016年):120-5)(Molecular reconstruction of Sleeping Beauty,a Tc1-like transposon from fish,and its transposition in human cells.Ivics Z,Hackett PB,Plasterk RH,Izsvák ZCell.1997Nov 14;91(4):501-10or for reviewHackett PB,Largaespada DA,Cooper LJ.A transposon and transposase system forhuman application.Mol Ther.2010;18(4):674-683;and Aronovich EL,McIvor RS,Hackett PB.The Sleeping Beauty transposon system:a non-viral vector for genetherapy.Hum Mol Genet.2011;20(R1):R14-R20.)or PiggyBac transposon system(seeWoodard LE,Wilson MH.piggyBac-ing models and new therapeuticstrategies.Trends Biotechnol.2015;33(9):525-533;Ivics Z,Li MA,Mátés L,etal.Transposon-mediated genome manipulation in vertebrates.Nat Methods.2009;6(6):415-422;Li X,Burnight ER,Cooney AL,et al.piggyBac transposase tools forgenome engineering.Proc Natl Acad Sci U S A.2013;110(25):E2279-E2287;andZhao,Shuang et al.“PiggyBac transposon vectors:the tools of the human geneencoding.”Translational lung cancer research vol.5,1(2016):120-5))。通常,也可以有利地使用基因组编辑技术,例如锌指核酸酶(ZFN)、转录激活子样效应因子核酸酶(TALEN)和成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)–Cas相关核酸酶(Li,H.、Yang,Y.、Hong,W.等人,基因组编辑技术在人类疾病的靶向治疗中的应用:机制、进展与展望,《信号转导与靶向治疗》5,1(2020年)(Li,H.,Yang,Y.,Hong,W.et al.Applications of genomeediting technology in the targeted therapy of human diseases:mechanisms,advances and prospects.Sig Transduct Target Ther 5,1(2020));但参见例如关于CRISPR-Cas系统的Miura,H.、Quadros,R.、Gurumurthy,C.等人的最新工作,用于使用长ssDNA供体创建基因敲入和条件敲除小鼠模型的Easi-CRISPR,《自然-实验手册》13,195–215(2018年);Hendel,A.、Bak,R.、Clark,J.等人,化学修饰的引导RNA增强人类原代细胞中的CRISPR-Cas基因组编辑,《自然-生物技术》33,985–989(2015年);Roth,T.L.、Puig-Saus,C.、Yu,R.等人,通过非病毒基因组靶向重新编程人类T细胞功能和特异性,《自然》559,405–409(2018年)。https://doi.org/10.1038/s41586-018-0326-5或Eyquem,J.等人,使用CRISPR/Cas9将CAR靶向TRAC基因座增强了肿瘤排斥,《自然》543,113–117(2017年)Miura,H.,Quadros,R.,Gurumurthy,C.et al.Easi-CRISPR for creating knock-in andconditional knockout mouse models using long ssDNA donors.Nat Protoc 13,195–215(2018);Hendel,A.,Bak,R.,Clark,J.et al.Chemically modified guide RNAsenhance CRISPR-Cas genome editing in human primary cells.Nat Biotechnol 33,985–989(2015);Roth,T.L.,Puig-Saus,C.,Yu,R.et al.Reprogramming human T cellfunction and specificity with non-viral genome targeting.Nature 559,405–409(2018).https://doi.org/10.1038/s41586-018-0326-5or Eyquem,J.et al.Targeting aCAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection.Nature 543,113–117(2017))。
载体及其所需的成分是本领域众所周知的。编码抗原受体的核酸分子可以使用本领域已知的任何方法生成,例如,使用PCR的分子克隆。抗原受体序列可以使用常用的方法进行修饰,例如定点诱变。
在另一个方面,本公开涉及一种用于生产用于适应性免疫疗法的细胞群的离体方法,包括用本文所述的CAR转化所述细胞。
本公开的组合物和试剂盒
本公开还涵盖药物组合物,其包含一种或多种抗HER2单域抗体、CAR、编码其的核酸构建体和/或包含本文公开的CAR的一种或多种分离的细胞或细胞群,单独或与至少一种其他试剂(例如稳定化合物)组合,其可以在任何无菌、生物相容性药物载体中施用,并且任选地与无菌药学上可接受的缓冲剂、稀释剂和/或赋形剂一起配制。药学上可接受的载体通常增强或稳定组合物,和/或可以用于促进组合物的制备。药学上可接受的载体包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等,它们是生理上相容的,并且在一些实施方式中是药学惰性的。
包含本文公开的sdAb的药物组合物的施用可以通过口服或肠胃外的方式完成。肠胃外递送的方法包括局部、动脉内(直接至肿瘤)、肌内、脊髓、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或鼻腔施用。
本公开的遗传修饰细胞或药物组合物可以通过任何方便的途径施用,包括肠胃外施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻腔、直肠、膀胱内、皮内、局部或皮下施用。组合物可以采取一种或多种剂量单位的形式。
因此,除活性成分之外,这些药物组合物可以含有合适的药学上可接受的载体,该载体包括有助于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。关于配制和施用技术的更多详细信息可以在最新版的《雷明顿药物科学》(麦克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州Remington's Pharmaceutical Sciences(Ed.Maack Publishing Co,Easton,Pa.))中找到。
根据施用途径,可以将单域抗体或其变体包被在材料中,以保护化合物免受酸和其他可能使化合物失活的自然条件的作用。
该组合物通常是无菌的,并且优选地是流体。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在许多情况下,优选在组合物中包含等渗剂,例如糖、多元醇(例如甘露醇或山梨醇)以及氯化钠。可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)来实现可注射组合物的长期吸收。
用于口服施用的药物组合物可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体以适合口服施用的剂量配制。此类载体使药物组合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等,以供患者摄取。
口服药物制剂可以通过以下方式获得:将活性化合物与固体赋形剂组合,任选地研磨所得混合物,并在在添加合适的助剂(如需要)后加工颗粒的混合物,以获得片剂或糖衣丸内芯。合适的赋形剂是碳水化合物或蛋白填充剂,例如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉;纤维素,例如甲基、纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等;和树胶,包括阿拉伯胶和西黄蓍胶;以及蛋白质,例如明胶和胶原蛋白。如需要,可以添加崩解剂或增溶剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐,例如褐藻酸钠。
糖衣丸内芯具有合适的包衣,例如浓缩糖溶液,其还可以含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中,用于产品识别或表征活性化合物的量,即剂量。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊,以及由明胶和包衣(例如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入式胶囊可以含有与填充剂或粘合剂(例如乳糖或淀粉)、润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中,例如含有或不含稳定剂的脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
用于肠胃外施用的药物制剂包括活性化合物的水溶液。对于注射,本公开的药物组合物可以配制在水溶液中,优选地配制在生理上相容的缓冲液中,例如汉克氏液(Hank’ssolution)、林格氏液(Ringer’s solution)或缓冲生理盐水。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。此外,活性化合物的混悬液可以制备成合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油,或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯,或脂质体。任选地,混悬液也可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂,以允许制备高度浓缩的溶液。
对于局部或鼻腔施用,在制剂中使用适合待渗透的特定屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域众所周知的。
本公开的药物组合物可以根据本领域众所周知的和常规实践的方法进行制备。参见,例如,雷明顿:《药学科学与实践》,麦克出版公司,第20版,2000年;缓控释给药系统,JR.Robinson编辑,马塞尔·德克尔公司,纽约,1978年(Remington:The Science andPractice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000;and Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems,J R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978)。药物组合物优选地在GMP条件下制造。
在治疗特定病症或病况中有效/有活性的本公开的药物组合物的量将取决于该病症或病况的性质,并且可以通过标准临床技术确定。此外,可以任选地采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。组合物中使用的精确剂量也将取决于施用途径以及疾病或病症的严重性,并且应当根据医师的判断和每个患者的情况来决定。
本文公开的组合物包含有效量的本公开的结合分子(例如单域抗体或其变体或嵌合抗原受体),从而将获得合适的剂量。化合物的正确剂量将根据特定的制剂、应用方式及其特定的部位、宿主和所治疗的疾病而变化。应考虑其他因素,如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄率、宿主状况、联合用药、反应敏感性和疾病严重程度。施用可以在最大耐受剂量内连续或定期进行。
通常,该量为本公开的结合分子的至少约0.01%(按组合物的重量计)。制备本公开的优选组合物,使得肠胃外剂量单位含有按重量计约0.01%至约2%的本公开的结合分子。
对于静脉内施用,该组合物可以包含通常约0.1mg/kg至约250mg/kg动物体重,优选地,约0.1m/kg至约20mg/kg动物体重,更优选地约1mg/kg至约10mg/kg动物体重。
本发明的组合物可以采用合适的载体的形式,例如气雾剂、喷剂、悬浮液或任何其他适合使用的形式。E.W.Martin的《雷明顿药物科学》("Remington's PharmaceuticalSciences"by E.W.Martin)中描述了合适的药物载体的其他实例。
本文公开的药物组合物可以与其他治疗剂(例如抗癌剂)联合施用。
医疗用途
本公开还涉及一种本文所述的抗HER2单域抗体或其变体、针对本文所述的HER2或其变体的CAR、编码所述抗HER2单域抗体或CAR的核酸,或者涉及包含本文所述的CAR的细胞系或细胞群,其用作治疗药物、特别是用于治疗癌症,通常用于有需要的受试者的癌细胞疗法。在该实施方式中,如上定义的细胞可以是自体细胞(来自经治疗的受试者)或同种异体细胞。
本公开还涉及一种本文所述的抗HER2单域抗体或其变体、本文所述的针对HER2或其变体的CAR、编码所述抗HER2单域抗体或CAR的核酸、或者涉及在药物的制造中包含本文所述的CAR的细胞系或细胞群,特别是用于治疗癌症,例如用于癌症的细胞疗法。
本公开还涵盖用于预防和/或治疗癌症的方法,包括向受试者施用本文所述的抗HER2单域抗体或其变体、本文所述的针对HER2或其变体的CAR、编码所述抗HER2单域抗体或CAR的核酸,或者包含本文所述的CAR的细胞、细胞系或细胞群,所述方法包括向有需要的受试者施用药学活性量的抗HER2单域抗体或其变体、CAR、包含本文所述的CAR的细胞、细胞系或细胞群和/或本公开的药物组合物。该方法还可以包括鉴定患有癌症的受试者的步骤。
本公开还包括抗HER2单域抗体或其变体、针对HER2或其变体的CAR、编码所述抗HER2单域抗体或CAR的核酸、包含本文所述的CAR的细胞系或细胞群中的一种或多种在靶向免疫治疗中的用途。例如,本公开的sdAb,特别是其进一步靶向免疫细胞抗原的呈多特异性多肽形式的变体,以及表达CAR的免疫细胞(特别是CAR T细胞)可以用于免疫细胞重定向免疫疗法。
在另一个方面,本发明涉及一种用于刺激受试者中针对靶细胞群或组织的T细胞介导的免疫应答的方法,该方法包括向受试者施用有效量的表达本文所述的针对HER2的CAR的细胞或细胞群。
在另一个方面,本公开涉及一种在受试者中提供抗肿瘤免疫的方法,该方法包括向哺乳动物施用有效量的经遗传修饰以表达本文所述的针对HER2的CAR的细胞或细胞群,从而在受试者中提供抗肿瘤免疫。
本公开还涉及一种抗HER2单域抗体(包括其变体),本文所述的针对HER2的CAR、或编码所述人源化抗HER2S dAb或CAR的核酸构建体、或如前定义的表达所述CAR的免疫细胞,用于受试者的过继细胞或CAR-T细胞疗法。通常,用于本公开的方法的免疫细胞是重定向的T细胞,例如重定向的CD8+和/或CD4+T细胞。
在一些实施方式中,抗HER2单域抗体(包括其变体)和本文所述的针对HER2的CAR,以及编码它们的核酸构建体和包含此类CAR的细胞可用于抑制肿瘤生长、诱导分化、减小肿瘤体积,和/或降低肿瘤的致瘤性。使用方法可以是体外、离体或体内方法。
在某些方面,受试者是人类。在某些方面,受试者患有肿瘤或已经切除了肿瘤。受试者也可能有患上癌症的风险。
癌症可以是实体肿瘤或液体肿瘤。可以通过本文所述的方法、用途和组合物治疗的癌症包括但不限于来自膀胱、血液、骨骼、骨髓、大脑、乳房、结肠、食道、胃肠道、牙龈、头部、肾脏、肝脏、肺、鼻咽、颈部、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。此外,癌症可以具体地属于以下组织学类型,但不限于这些:恶性肿瘤;癌;未分化癌;巨细胞癌和梭形细胞癌;小细胞癌;乳头状癌;鳞状细胞癌;淋巴上皮癌;基底细胞癌;毛母质癌;移行细胞癌;乳头状移行细胞癌;腺癌;胃泌素瘤,恶性;胆管癌;肝细胞癌;合并肝细胞癌和胆管癌;小梁腺状癌;腺样囊性癌;腺瘤性息肉中的腺癌;腺癌、家族性结肠息肉病;实体癌;类癌瘤,恶性;支气管肺泡腺癌;乳头状腺癌;嫌色细胞癌;嗜酸细胞癌;嗜酸腺癌;嗜碱性粒细胞癌;透明细胞腺癌;颗粒细胞癌;滤泡性腺癌;乳头状和滤泡状腺癌;非包膜硬化性癌;肾上腺皮质癌;子宫内膜癌;皮肤附属器癌;顶浆腺癌;皮脂腺癌;耵聍腺癌;粘液表皮样癌;囊腺癌;乳头状囊腺癌;乳头状浆液性囊腺癌;粘液性囊腺癌;粘液腺癌;印戒细胞癌;浸润性导管癌;髓样癌;小叶癌;炎性癌;佩吉特氏病,乳腺;腺泡细胞癌;腺鳞状细胞癌;腺癌伴鳞状化生;胸腺瘤,恶性;卵巢间质瘤,恶性;卵泡膜瘤,恶性;颗粒细胞瘤,恶性;和母细胞瘤,恶性;支持细胞癌;间质细胞瘤,恶性;脂质细胞瘤,恶性;副神经节瘤,恶性;乳外副神经节瘤,恶性;嗜铬细胞瘤;血管肉瘤;恶性黑色素瘤;无色素性黑色素瘤;浅表扩散性黑色素瘤;巨大色素痣中的恶性黑色素瘤;上皮样细胞黑色素瘤;蓝痣,恶性;肉瘤;纤维肉瘤;纤维组织细胞瘤,恶性;粘液肉瘤;脂肪肉瘤;平滑肌肉瘤;横纹肌肉瘤;胚胎性横纹肌肉瘤;肺泡状横纹肌肉瘤;间质肉瘤;混合瘤,恶性;米勒管混合瘤(mullerian mixed tumor);肾母细胞瘤;肝母细胞瘤;癌肉瘤;间叶瘤,恶性;勃勒纳氏瘤(brenner tumor),恶性;叶状肿瘤,恶性;滑膜肉瘤;间皮瘤,恶性;无性细胞瘤;胚胎性癌;畸胎瘤,恶性;卵巢甲状腺肿,恶性;绒毛膜癌;中肾瘤,恶性;血管肉瘤;血管内皮瘤,恶性;卡波西肉瘤(kaposi’s sarcoma);血管外皮细胞瘤,恶性;淋巴管肉瘤;骨肉瘤;皮质旁骨肉瘤;软骨肉瘤;软骨母细胞瘤,恶性;间叶性软骨肉瘤;骨巨细胞瘤;尤文氏肉瘤(ewing’s sarcoma);牙源性肿瘤,恶性;成釉细胞牙肉瘤;成釉细胞瘤,恶性;成釉细胞纤维肉瘤;松果体瘤,恶性;脊索瘤;神经胶质瘤,恶性;室管膜瘤;星形细胞瘤;原浆型星形胶质细胞瘤;纤维状星形细胞瘤;星形母细胞瘤;胶质母细胞瘤;少突胶质瘤;少突胶质细胞瘤;原始神经外胚层肿瘤;小脑肉瘤;神经节神经母细胞瘤;成神经细胞瘤;视网膜母细胞瘤;嗅神经源性肿瘤;脑膜瘤,恶性;神经纤维肉瘤;神经鞘瘤,恶性;颗粒细胞瘤,恶性;恶性淋巴瘤;霍奇金病(Hodgkin’s disease);霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma);类肉芽肿;恶性淋巴瘤,小淋巴细胞;恶性淋巴瘤,大细胞,弥漫性;恶性淋巴瘤,滤泡性;蕈样肉芽肿;其他特定的非霍奇金淋巴瘤;恶性组织细胞增多症;多发性骨髓瘤;肥大细胞肉瘤;免疫增殖性小肠疾病;白血病;淋巴性白血病;浆细胞白血病;红白血病;淋巴肉瘤细胞白血病;髓样白血病;嗜碱性白血病;嗜酸性粒细胞白血病;单核细胞白血病;肥大细胞白血病;巨核细胞白血病;髓样肉瘤和毛细胞白血病。
可以根据本公开治疗和/或预防的更具体的癌症包括HER介导的癌症。通常,HER2介导的癌症是其中HER2表达或过表达的癌症。其中HER2表达和/或过表达的典型癌症包括乳腺癌、胃癌、唾液腺导管癌、肺腺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、卵巢癌、子宫癌(例如子宫浆液性子宫内膜癌)、结肠癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌。
在一些实施方式中,如上所述的癌症治疗和/或过继性细胞癌症疗法与附加的癌症疗法联合施用。在一些实施方式中,如上所述的癌症治疗和/或过继性细胞癌症疗法与靶向疗法、免疫疗法例如免疫检查点疗法和免疫检查点抑制剂、共刺激抗体、化疗和/或放疗联合施用。
免疫检查点疗法,例如检查点抑制剂,包括但不限于程序性死亡1(PD-1)抑制剂、程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂、程序性死亡配体2(PD-L2)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG3)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白3(TIM-3)抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、T细胞活化的结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂、KIR2L3抑制剂、KIR3DL2抑制剂和癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM-1)抑制剂。具体地,检查点抑制剂包括抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗TIM-3、抗LAG3的抗体。共刺激抗体通过免疫调节受体传递阳性信号,包括但不限于ICOS、CD137、CD27、OX-40和GITR。
抗PD1抗体的实例包括但不限于纳武利尤单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)(REGN2810或REGN-2810)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001或PDR-001)、ABBV-181、JNJ-63723283、BI 754091、MAG012、TSR-042、AGEN2034、匹地利珠单抗(pidilizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)(ONO-4538、BMS-936558、MDX1106、GTPL7335Opdivo)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)(MK-3475、MK03475、兰布利单抗(lambrolizumab)、SCH-900475或Keytruda)和国际专利申请WO2004004771、WO2004056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2009014708、WO2009114335、WO2013043569和WO2014047350中描述的抗体。
抗PD-L1抗体的实例包括但不限于LY3300054、阿替利珠单抗(atezolizumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)和阿维鲁单抗(avelumab)。
抗CTLA-4抗体的实例包括但不限于易普利姆玛(ipilimumab)(参见例如美国专利US6,984,720和US8,017,114)、曲美木单抗(tremelimumab)(参见例如美国专利US7,109,003和US8,143,379)、单链抗CTLA4抗体(参见例如国际专利申请WO1997020574和WO2007123737)和美国专利US8,491,895中描述的抗体。
抗VISTA抗体的实例在美国专利申请US20130177557中描述。
LAG3受体抑制剂的实例在美国专利US5,773,578中描述。
KIR抑制剂的实例是靶向KIR3DL2的IPH4102。
如本文所用,术语“化疗”具有其在本领域中的一般含义,并且指包括向患者施用化疗剂的治疗。本文所用的化疗实体是指对细胞具有破坏性的实体,即降低细胞活力的实体。化疗实体可以是细胞毒性药物。化疗剂包括但不限于烷化剂,例如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺;烷基磺酸盐,例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类,例如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa);乙烯亚胺类和甲基蜜胺类,包括六甲蜜胺、三乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺;acetogenins(乙酰精宁)(特别是布拉辛(bullacin)和bullacinone);喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(topotecan));苔藓抑素(cryptophycins);卡莉司汀(callystatin);CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物);隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8);多拉司他汀(dolastatin);多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海绵抑素;氮芥类,例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲磷胺、尿嘧啶芥;亚硝基脲类,例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,例如烯二炔类抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin),特别是卡奇霉素γ(gammall)和卡奇霉素Ω(omegall);达内霉素(dynemicin),包括达内霉素A;双膦酸盐(bisphosphonates),例如氯屈膦酸盐(clodronate);埃斯培拉霉素(esperamicin);以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、氨茴霉素(authrarnycin)、氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycins)、放线菌素C、卡柔比星(carabicin)、卡米霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉代阿霉素、氰基吗啉代阿霉素、2-吡咯啉基阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素例如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢药,例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,例如蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷;雄激素,例如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯;抗肾上腺素,例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛斯坦(trilostane);叶酸补充剂,例如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯;醒磷酰胺糖苷;氨基乙酰丙酸;恩尿嘧啶;安吖啶;阿莫斯汀(bestrabucil);比生群(bisantrene);依达曲沙(edatraxate);得弗伐胺(defofamine);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依氟鸟氨酸(lformithine);依利醋铵;埃坡霉素(epothilone);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;洛尼代宁(lonidainine);美登素类,例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫匹丹莫(mopidanmol);二胺硝吖啶(nitraerine);喷司他丁(pentostatin);苯来美特(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸;2-乙基酰肼;甲基肼衍生物,包括N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼(procarbazine);PSK多糖复合体);雷佐生(razoxane);根霉素;西佐呋喃(sizofuran);螺锗;细交链孢菌酮酸;三亚胺醌;2,2',2"-三氯三乙胺;单端孢霉烯族化合物(特别是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine));尿素;长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷(pipobroman);加西托星(gacytosine);阿糖胞苷(“Ara-C”);环磷酰胺;噻替哌(thiotepa);紫杉烷类,例如紫杉醇和多西紫杉醇;苯丁酸氮芥;吉西他滨(gemcitabine);6-硫代鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨蝶呤;铂配位络合物,例如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin);长春花碱(vinblastine);铂;依托泊苷(etoposide)(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌(mitoxantrone);长春新碱(vincristine);长春瑞滨(vinorelbine);诺肖林(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依达曲沙(edatrexate);柔红霉素;氨基蝶呤;希罗达(xeloda);伊班膦酸钠(ibandronate);伊立替康(irinotecan)(例如,CPT-1 1);拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类维生素A,例如视黄酸;卡培他滨(capecitabine);蒽环类、亚硝基脲、抗代谢物、表鬼臼毒素(epipodophylotoxins)、酶,例如L-天冬酰胺酶;蒽二酮;激素和拮抗剂,包括肾上腺皮质激素拮抗剂,例如泼尼松(prednisone)及其等同物、地塞米松(dexamethasone)和氨鲁米特(minoglutethimide);孕激素,例如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等。雌激素,例如己烯雌酚和乙炔雌二醇等价物;抗雌激素,例如三苯氧胺;雄激素,包括丙酸睾酮和氟甲睾酮/等效物;抗雄激素,例如氟他胺、促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林(leuprolide);和非甾体抗雄激素,例如氟他胺;生物反应调节剂,例如IFNa、IL-2、G-CSF和GM-CSF;以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
放射疗法的合适实例包括但不限于体外放射治疗(例如浅层X射线治疗、正电压X射线治疗、兆伏级X射线治疗、放射外科治疗、立体定向放射治疗、分次立体定向放射治疗、钴治疗、电子疗法、快中子疗法、中子俘获疗法、质子疗法、调强放射治疗(IMRT)、三维适形放射治疗(3D-CRT)等);近距离放射治疗;非密封源放射治疗;螺旋断层放射治疗(TomoTherapy);等。伽马射线是放射治疗中使用的另一种形式的光子。伽马射线是在某些元素(如镭、铀和钴60)分解或衰变时释放辐射时自发产生的。在一些实施方式中,放射治疗可以是质子放射治疗或质子微束放射治疗。质子放射治疗是一种使用质子束的超精确放射治疗形式(Prezado Y、Jouvion G、Guardiola C、Gonzalez W、Juchaux M、Bergs J、NaurayeC、Labiod D、De Marzi L、Pouzoulet F、Patriarca A、Dendale R.,RG2胶质瘤大鼠的肿瘤控制:质子微束治疗与标准质子治疗之间的对比,《国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志》2019年6月1日;104(2):266-271。doi:10.1016/j.ijrobp.2019.01.080;Prezado Y、Jouvion G、Patriarca A、Nauraye C、Guardiola C、Juchaux M、Lamirault C、Labiod D、Jourdain L、Sebrie C、Dendale R、Gonzalez W、Pouzoulet F.,质子微束放射治疗拓宽了高级别胶质瘤的治疗指数,《科学报告》2018年11月7日;8(1):16479。doi:10.1038/s41598-018-34796-8(Prezado Y,Jouvion G,Guardiola C,Gonzalez W,Juchaux M,Bergs J,Nauraye C,Labiod D,De Marzi L,Pouzoulet F,Patriarca A,Dendale R.Tumor Controlin RG2 Glioma-Bearing Rats:A Comparison Between Proton Minibeam Therapy andStandard Proton Therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2019Jun 1;104(2):266-271.doi:10.1016/j.ijrobp.2019.01.080;Prezado Y,Jouvion G,Patriarca A,NaurayeC,Guardiola C,Juchaux M,Lamirault C,Labiod D,Jourdain L,Sebrie C,Dendale R,Gonzalez W,Pouzoulet F.Proton minibeam radiation therapy widens thetherapeutic index for high-grade gliomas.Sci Rep.2018Nov 7;8(1):16479.doi:10.1038/s41598-018-34796-8))。放射治疗还可以是闪光放射治疗(FLASH-RT)或闪光质子辐照。闪光放射治疗涉及超快速的放射治疗,其剂量率比目前常规临床实践中的剂量率高几个数量级(超高剂量率)(Favaudon V、Fouillade C、Vozenin MC,闪光放射治疗挽救健康组织,《医学科学(巴黎)》2015年;31:121-123。DOI:10.1051/medsci/20153102002);Patriarca A.、Fouillade CM.、Martin F.、Pouzoulet F.、Nauraye C.等人,使用临床系统对小动物进行闪光质子辐照的实验装置,《国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志》102(2018年),pp.619-626。doi:10.1016/j.ijrobp.2018.06.403,Epub 2018年7月11日(FavaudonV,Fouillade C,Vozenin MC.The radiotherapy FLASH to save healthy tissues.MedSci(Paris)2015;31:121-123.DOI:10.1051/medsci/20153102002);Patriarca A.,Fouillade C.M.,Martin F.,Pouzoulet F.,Nauraye C.,et al.Experimental set-upfor FLASH proton irradiation of small animals using a clinical system.IntJRadiat Oncol Biol Phys,102(2018),pp.619-626.doi:10.1016/j.ijrobp.2018.06.403.Epub 2018Jul 11))。
“联合”可以指在施用根据本公开的T细胞组合物之前、同时或之后施用附加的疗法。
此外,或作为与检查点阻断联合的替代方案,还可以使用基因编辑技术(包括但不限于TALEN和Crispr/Cas)对本公开的T细胞组合物进行遗传修饰以使其对免疫检查点具有抗性。此类方法是本领域已知的,参见例如US20140120622。基因编辑技术可以用于防止T细胞表达的免疫检查点的表达(参见上面列出的检查点抑制剂),更具体地但不限于PD-1、Lag-3、Tim-3、TIGIT、BTLA CTLA-4以及这些的组合。此处讨论的T细胞可以通过这些方法中的任一种进行修饰。
根据本公开的T细胞也可以被遗传修饰,以表达增加归巢到肿瘤中的分子和/或将炎症介质递送到肿瘤微环境中,包括但不限于细胞因子、可溶性免疫调节受体和/或配体。
已经描述了本公开的不同实施方式,本领域的技术人员应当注意,本文的公开内容仅是示例性的,并且可以在本公开的范围内做出各种其他的替代、调整和修改。因此,本公开不限于本文所示的具体实施方式。
诊断工具
单域抗体(sdAb)可以通过检测或定义生物标志物来帮助早期诊断和癌症预防。sdAb由于其高特异性可以改进当前基于mAb的诊断技术。此外,sdAb在极端温度、pH或离子强度下的高稳定性确保在恶劣条件下仍然能进行应用。
通常,根据本公开的抗HER sdAb可以用于基于细胞的ELISA测定。为进行夹心ELISA,使用捕获和检测纳米抗体,优选地靶向抗原上的不同表位。
纳米抗体的小尺寸是非常有利的,特别是在分子成像领域,因为它能够实现快速的肿瘤聚集和均匀的分布以及有效的血液清除,从而有助于提高肿瘤与背景的比率。此外,纳米抗体可以容易地与多种显像剂缀合,并且其高特异性使其使用相对安全。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)基于γ射线,因此本公开的sdAb可以与放射性核素例如99mTC、177Lu、123I和111In连接。另一方面,正电子发射放射性同位素68Ga。124I或89Zr可以用于正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)目的。
在本公开的一些实施方式中,本文所述的抗HER2单域抗体可以用于检测生物样本中HER2的存在。本文使用的术语“检测”涵盖定量或定性检测。如本文所用,术语“生物样本”意在包括从患者身上分离的组织、细胞、生物流体及其分离物,以及患者或受试者体内存在的组织、细胞和流体。在某些方面,生物样本包含一种或多种细胞或组织。在某些方面,此类组织包括表达HER2的正常和/或癌组织,特别是相对于来自对照受试者或来自对照受试者群体的其他组织或类似组织以更高水平表达HER2的正常和/或癌组织。
还包括诊断与HER2表达增加相关的病症、通常是HER2相关的癌症或肿瘤的方法。在某些方面,该方法包括:
-将(测试的)生物样本与本公开的抗HER2单域抗体接触;
-通过检测所述人源化抗HER2 sdAb与样本(通常是细胞)表达的HER2的结合来(定量地或定性地)测定所述样本中HER2的表达水平;和
-将所述样本中HER2的表达水平与参考值进行比较。
通常,其中与参考值相比,生物样本中HER2的表达水平较高表明存在与HER2表达增加相关的疾病。在某些方面,该疾病是细胞增殖性疾病,例如癌症或肿瘤,特别是HER2介导的癌症。在某些方面,生物样本获自怀疑患有或患有HER2相关疾病的个体。
通常,参考值可以是对应于样本的相同类型组织的对照组织中、特别是相应的对照细胞中HER2表达的水平。在一些实施方式中,参考值可以从对照或参考样本获得。对照样本可以是从与测试样本相同的受试者或患者、从对照健康受试者或从健康受试者的对照群体获得的相应正常组织的样本。
在一个实施方式中,本文公开的抗HER2 sdAb通常用于选择有资格接受抗HER2治疗或疗法的受试者,其中HER2是用于选择患者的生物标志物。本公开还提供了抗HER2 sdAb在诊断患有与HER2表达增加相关的病症(例如癌症)的受试者的方法中的用途,该方法包括:通过使样本与本文所述的抗HER2 sdAb接触并检测结合的sdAb的存在来测定从受试者获得的样本中HER2的存在或表达水平。抗HER疗法通常是抗HER2抗体或其变体,通常是本文公开的抗HER2 sdAb或其变体、多价结合化合物或本文公开的嵌合抗原受体。
在某些方面,诊断或检测的方法,例如上文所述的那些,包括检测在细胞表面上表达的抗HER2单域抗体或者在从在其表面上表达HER2的细胞获得的膜制剂中表达的抗HER2单域抗体的结合。用于检测人源化抗HER2 sdAb与细胞表面上表达的HER2的结合的示例性测定法是“FACS”测定法。
某些其他方法可以用于检测本文公开的人源化抗HER2 sdAb与HER2的结合。此类方法包括但不限于本领域熟知的抗原结合测定法,例如蛋白质印迹(western blots)、放射性免疫测定法、ELISA(酶联免疫吸附测定)、“夹心(sandwich)”免疫测定法、免疫沉淀测定法、荧光免疫测定法、蛋白A免疫测定法和免疫组织化学(IHC)。有利地,在这些实施方式中,本文公开的人源化抗HER2 sdAb与诊断化合物、特别是可检测标记连接,如先所述。
在一个实施方式中,本发明还提供了一种用于预测患有癌症的个体对抗癌疗法的反应性的体外方法。通常,抗癌疗法是抗HER2疗法,并且包含抗HER2抗体或其变体,特别是本文所述的抗HER2sdAb(例如缀合至细胞毒性部分)、多价结合化合物或特别是本文先前定义的嵌合GPC4抗原受体(CAR)。该方法包括:通过使样本与本文公开的抗HER2 sdAb接触并检测结合的sdAb的存在来测定从受试者获得的(测试)样本中HER2的存在或表达水平,其中,测试样本中HER2的存在或表达水平表明受试者更有可能对使用抗癌疗法的治疗产生反应。任选地,HER2的表达水平可以被量化并与先前定义的参考值进行比较。参考值通常是阈值,其中测试样本中的HER2表达水平高于阈值意味着受试者更有可能对使用抗癌疗法的治疗产生反应。
下面,本发明将通过以下实施例和附图进行说明。
表2:本公开的序列根据IMGT命名法对CDR进行编号。
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附图说明
图1:消减选择产生构象或细胞类型特异性hs2dAb。(A)肿瘤细胞表面消减选择方案。(B)通过ELISA对与兔Fc融合的HER2(HER2 rFc)或对照兔IgG(rIgG)测定抗HER2 sdAb(1-5)的特异性。(C)抗HER2 hsdAb1、2和5在免疫荧光法中修饰SKBR3膜:用1%多聚甲醛固定SKBR3细胞,并用抗组氨酸标签(anti-HisTag)(西格玛(Sigma))和抗小鼠Cy3二级抗体(Jackson)显示的hsdAb1、2或5染色。(D)SKBR3 HER2阳性细胞与MCF10A HER2阴性细胞上抗HER2 hsdAb 1、2和5的FACS分析。
图2:对异种移植小鼠模型进行的免疫荧光法
使用与人Fc结构域或曲妥珠单抗(trastuzumab)(阳性对照)偶联的注射的抗HER2hsdAb 1进行的免疫荧光法。96小时后回收肿瘤,沿中轴切片(振动切片机切割50μm BC911异种移植物(HER2+)),并用二级抗人Fc Cy3标记。
图3:使用两个独立的CD8+T细胞供体,通过结晶紫评估表达抗HER2hsdAb 41BB-z(HER2-41-z)CAR的T细胞对HER2阳性SKBR3癌细胞系的细胞毒性。
用于CD8 T供体细胞转导的CAR由本文所述的抗HER2 sdAb(HER2-CAR)或针对CD19抗原的scFv(CD19 scFv-CAR)组成,该CD19抗原在其N末端结构域中融合到CD8跨膜结构域,随后融合到4-1BB和CD3zeta细胞内刺激结构域,并且在C末端与SBP(链霉亲和素结合肽)标签融合,本文称为CD19-41-z。这些数据代表了多于四个的独立CD8+T细胞供体。
图4:具有不同激活结构域的HER2 hsdAb CAR对HER2阳性SKBR3乳腺癌细胞系的细胞毒性。
4A。使用表达CAR T的T细胞,通过针对SKBR3乳腺癌细胞系的xCELLigence测定进行细胞毒性评估,CAR T由融合到不同的刺激结构域并在C末端与SBP融合的抗HER2 sdAbN°1组成。
包括完整刺激蛋白DAP12(HER2 sdAb1-DAP12)的第一代CAR DAP12和包括完整DAP10蛋白和CD3z胞内结构域的第二代CAR,在本文中也称为DAP10z(在本文中称为HER2-sdAb1-DAP1-CD3,或HER2-sdAb1-DAP1-z),因此,与第一代CAR相比,其包含在N末端融合到DAP10的附加CD3zeta结构域,二者都与经典CAR设计进行了比较,其中HER2 sdAb在其C末端结构域中与CD8的跨膜结构域融合,随后与4-1BB、CD3zeta胞内结构域和SBP标签融合(该CAR也称为HER2-sdAb-41-z)。箭头表示CAR T添加的时间。该测定用两个独立的供体重复进行。
4B。通过杀死发光靶细胞来测定结晶紫细胞毒性测定,SKBR3作为阳性HER2细胞,RPE-1作为低或阴性HER2细胞。CAR T细胞由两个独立的供体(B和C)生成,并面向靶细胞。大约72小时后,确定发光的水平较低,与较高的杀伤相关。将发光值按最高存活率进行归一化,并转换为细胞死亡的百分比。观察到表达HER2 sdAb-41-z、HER2 sdAb DAP10z和CD19scFv-41BBz(scFv-41-z)的T细胞具有最高的肿瘤杀伤,这也与对非肿瘤细胞系(RPE-1)较高的杀伤相关。表达HER2 sdAb DAP12CAR的T细胞在较低的效应子与靶点比例下表现出低细胞毒性活性,但是在较高的效应子与靶点比例下与其他CAR相似,对正常细胞系具有最低的活性。供体B和C中也观察到类似的结果。
图5:HER2 hsdAb CAR(hsdAb 1和2)的不同克隆对HER2阳性SKBR3乳腺癌细胞系的细胞毒性。使用xCELLigence测定的实时细胞死亡分析用于评估不同HER2 hsdAb CAR(shAb1和2)针对SKBR3细胞系的细胞毒性。本测定中使用的CD8 T细胞是从两个不同的供体A和B中分离出来的。
图6:A-原代T细胞的转导效率和存活率。B-过继转移的CAR T细胞有效地控制荷瘤小鼠受体的肿瘤生长。
实施例
1.材料与方法
体外实验
亲和力测量:亲和力测量可以通过表面等离振子共振来完成(例如,如Moutel、Sandrine等人,“NaLi-H1:提供功能强大的抗体和胞内抗体的人源化纳米体通用合成文库”《eLife》卷5e16228,2016年7月19日,doi:10.7554/eLife.16228(Moutel,Sandrine et al.“NaLi-H1:A universal synthetic library of humanized nanobodies providinghighly functional antibodies and intrabodies.”eLife vol.5 e16228.19 Jul.2016,doi:10.7554/eLife.16228))。更具体地,通过表面等离子共振单循环动力学方法测量与10HIS标签融合的所选hs2dAb的结合亲和力。解离平衡常数KD对应于解离速率和结合速率动力学常数Koff/Kon之间的比率。非相关的hs2dAb用作阴性对照,并且未给出可检测的结合信号。还通过生物膜层干涉技术测量(BLI)在Octet-HTX(Sartorius)上进行亲和力测量,该技术是一种通过分析从生物传感器尖端表面反射的白光的干涉图案来测量大分子相互作用的光学技术。BLI实验用于测定分子相互作用的动力学和亲和力。使用带有ProteinA的生物传感器捕获重组人Her2/ErbB2 Fc标签(ACROBiosystems),然后将传感器浸入含有纯化sdAb的孔中,以在37℃下测量动力学。
流式细胞术:对于HER2免疫测定,可以在补充有1% SFV的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行细胞表面染色。100μL的上清液(80μL噬菌体+20μL PBS/牛奶1%)可在1.105个细胞上在冰上孵育1小时。噬菌体结合可以通过在冰上以1:250稀释抗M13抗体(GE Healthcare(通用医疗公司),法国)1小时,然后以1:400稀释Cy5缀合的抗小鼠抗体(JacksonImmunoResearch,Europe Ltd)45分钟进行检测。可以使用CellQuest Pro软件(BDBiosciences(碧迪生物科学公司),法国)在FACSCalibur上通过流式细胞术分析样本。
体内实验
T细胞的转导
使用包装质粒psPAX2(12260;Addgene)和包膜质粒pVSVG(pMD2.G;12259,Addgene)在HEK293FT细胞中生产含有CAR HER2-41-z构建体的慢病毒颗粒。
将从PBMC分离的原代CD4/CD8+T细胞接种到培养板中,并在补充有10ng/mL IL7/IL15的TexMacs缓冲液中以1至5的MOI用HER2 CAR慢病毒颗粒转导3天。转导后6-7天通过流式细胞术分析转导的原代CD4/CD8+T细胞,以评估细胞杀伤和转导效率。
流式细胞术
将转导的细胞离心(300g,4℃,5分钟),在冷的1×PBS中洗涤两次(300g、4℃、5分钟)并与活/死可固定细胞染色剂一起孵育(20分钟,在冰上;Thermofisher)。然后将细胞在冷PBS(300g,4℃,5分钟)或FACS缓冲液(1×PBS,1% BSA,0.05%叠氮化钠,1mL EDTA0.5M,过滤并保持在4℃下)中洗涤两次,当不立即分析时,将细胞固定在3% PFA-1×PBS(10分钟,RT)中,并在1×PBS中洗涤两遍。
动物实验
将NGS小鼠饲养在居里研究所(Institute Curie)动物设施中的SPF条件下。根据国家指南进行活体动物实验。将PBS中的100万SK-OV-3/Luc卵巢癌细胞系(CellBiolabs)在第0天静脉内(i.v.)注射到免疫缺陷NSG小鼠(NOD-scid-gamma小鼠)中。21天后,将PBS中的140万个CAR HER2-41-z T细胞静脉注射到免疫缺陷NSG小鼠(NOD scid gamma小鼠)中。
在IVIS光学成像(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中进行小鼠的生物发光成像。给小鼠注射150mg/kg D-荧光素,通过吸入异氟烷进行麻醉,并在10-15分钟后成像(发射峰)。确定特定感兴趣区域(ROI)中的信号量化。
2.结果
靶向肿瘤特异性表位对于各种诊断和治疗方法至关重要。单域抗体或纳米特别是被称为VHH的骆驼科(camelid)天然单结构域VH,可以作为重组片段表达。与scFv等经典抗体片段相比,它们是有吸引力的替代品,因为它们易于操作,并且不受两个结构域潜在错误折叠的限制(/>和Plückthun,1999年)。值得注意的是,VHH FRW表现出与家族III的人类VH结构域的高度的序列和结构同源性(Muyldermans,2013年),并且VHH具有与人类VH相当的免疫原性(Bartunek等人,2013年;Holz等人,2013年)。因此,它们进一步构成了用于治疗应用的非常有趣的试剂。
单域抗体鉴定
本发明人先前公开了合成的单域抗体库。鉴定了单域抗体框架区的独特特征,从而获得高度稳定的单域抗体支架,并将其用于生成合成的单域抗体库,例如合成d单域抗体噬菌体展示库(参见WO2015063331和Moutel等人,eLife 2016年;5:e16228)。
现在针对HER2筛选所述合成的单域抗体库。
制定了一种消减选择方案来鉴定选择性检测乳腺肿瘤细胞表面的抗体:首先针对参考细胞系消耗展示hs2dAb的噬菌体,然后针对靶细胞系进行选择(图1A)。使用SKBR3系作为靶细胞系,因为它过表达HER2细胞表面蛋白,而HER2阴性的MCF10A细胞系用于预吸附库。在第三轮生物淘选后,通过FACS分析克隆并在SKBR3细胞和MCF10A细胞上进行测试。对在SKBR3上测试呈阳性的克隆进行测序表明可以选择结合剂。
如上所述,现已鉴定出六种针对乳腺肿瘤抗原HER2的单域抗体(sdAb),并开发用于治疗应用,特别是癌症治疗应用。细胞表面HER2的检测可以通过免疫荧光或FACS实现(参见图1C和1D)。
本发明的人源化抗HER2 sdAb具有KD(见上文),该KD包含在1和100.10-9之间、特别是在1和10.10-9之间、在1和5.10-9之间、或在5和100.10-9之间、特别是在10和100.10-9之间、更特别地在50.10-10和100.10-9之间。目前已鉴定的6种合成单域抗体(s2dAb)高度稳定且免疫原性风险低。它们进一步表现出在10-8和1.10-11M之间的结合HER2的亲和力。
还使用如上详述的BLI进行亲和力测量。获得了相似的亲和力值。
sdAb | KD(nM) | Ka(M-1s-1) | Kdis(s-1) |
1 | 4.6 | 8.8x105 | 4.0x10-3 |
2 | 4.1 | 12x105 | 4.9x10-3 |
4 | 5.2 | 14.7x105 | 7.6x10-3 |
5 | 33.3 | 0.44x105 | 1.5x10-3 |
6 | 8.4 | 7.8x105 | 6.6x10-3 |
可以使用异种移植的小鼠模型研究CHO上清液细胞中产生的IgG样重组抗体体内靶向HER2阳性肿瘤的能力。给动物注射与Fc片段偶联的抗HER2-sdAb n°1或曲妥珠单抗(trastuzumab)(阳性对照)。96小时后回收肿瘤,沿中轴切片以获得内部切片,并用二级抗人Fc Cy3进行标记。重组IgG样抗体的质量(80kDa)损害直接肾脏过滤和单价sdAb的快速清除特异性。因此,sdAb1-hFc以与阳性对照曲妥珠单抗(trastuzumab)相同的动力学在肿瘤组织中聚集。尽管荧光无法进行准确的定量比较,但重组抗体似乎与曲妥珠单抗(trastuzumab)一样有效地在肿瘤内部浓缩(参见图2)。
抗HER2 sdAb n°1也以各种形式(仅sdAb、二聚体和融合到Fc)注射到小鼠体内。表观pK随着大小的增加而增加,并且可以在移植的肿瘤中发现抗体(数据未示出)。
包含本文所述的针对HER2的单域抗体的嵌合抗原受体的设计和功效使用上文定义的人源化抗HER2 sdAb,以靶向表达HER2的实体瘤微目的,开发了具有各种设计的嵌合抗原受体(参见图3和图4)。
使用各种支架证实了本文所述的HER2 sdAb(特别是HER2 sdAb n°1)作为CAR的功效:目前临床中使用的支架(41BB-CD3zeta,本文也称为41-z,参见Milone MC、Fish JD、Carpenito C等人,含有CD137信号转导结构域的嵌合受体体内介导T细胞存活率的提高和抗白血病疗效的提高[已发表的更正见《分子治疗》2015年7月;23(7):1278]。《分子治疗》2009年;17(8):1453-1464(Milone MC,Fish JD,Carpenito C,et al.Chimeric receptorscontaining CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of Tcells and increased antileukemic efficacy in vivo[published correctionappears in Mol Ther.2015Jul;23(7):1278].Mol Ther.2009;17(8):1453-1464))(图3-5)和新开发的CAR支架(DAP10-z和基于DAP12的支架,图4-5)。
使用体外测定法(例如xCELLigence、结晶紫和荧光素酶靶细胞测定法)已经获得了多个结果,证明本文所述的基于CAR的HER2 sdAb针对实体瘤的适用性和活性。
针对抗HER2 hsdAb n°1的hssdAb(人合成单域抗体,或hs2dAb)在C端融合到包含信号传导结构域4-1BB和CD3zeta(CD3z)的41-z CAR,然后融合到SBP标签(参见图3和图4的图例)。使用结晶紫体外测定法验证了这些CAR的细胞毒性,该测定允许评估与表达CAR构建体的效应T细胞孵育时靶细胞死亡的百分比(参见图3)。这些结果提供了以下证据:本发明的基于抗HER2 sdAb的CAR,特别是抗HER2 sdAb n°1 41-z CAR在以不同的靶点-效应子比例杀死高度表达HER2的肿瘤(在本实施例中为肿瘤乳腺细胞系SKBR3)方面是高效的。
已经进一步测试了本文所述的HER2 sdAb是否可以用于具有先前针对scFv-CD19CARs验证的不同激活结构域的其他CAR。这些包括基于DAP10-CD3zeta的CAR(HER2 hsdAb-DAP10-CD3,也称为DAP10-z)和作为第一代CAR的基于DAP12的CAR(HER2 sdAb-DAP12)(图3)。为评估这些CAR的细胞毒性,使用了两种独立的测定法:xCELLigence(图4A)和靶细胞系发光水平的测量,作为其活力的指标(图4B)。
使用xCELLigence测定法,观察到所有CAR在效应T细胞中转导时均可以有效地杀伤SKBR3癌细胞系。然而,使用各种效应细胞与靶细胞的比率,已经证实,最具细胞毒性的CAR是基于HER2 sdAb-DAP10-z和HER2 sdAb 41-z的CAR,而基于HER2 sdAb-DAP12的CAR效率稍低(图4A)。
使用荧光素酶靶细胞活性再现这些结果(图4B)。在这种基于荧光素酶的测定中,还评估了scFv针对HER2(之前在临床试验中用作CAR和治疗性抗体(曲妥珠单抗(Traztuzumab)))的细胞毒性。与基于HER2 sdAb(如本文所述)的CAR相比,基于HER2 scFv的CAR对肿瘤细胞的细胞毒性是相似的,然而,基于HER2 scFv的CAR在杀死非肿瘤细胞系(RPE-1)方面也非常有效,而基于HER-sdAb的CAR的细胞毒性略低(图4B)。当使用基于DAP12的HER2 sdAb CAR时,针对非肿瘤细胞系的较低细胞毒性甚至更为突出(图4B)。这些数据提供了与DAP12相关联的较低效率应该是有利的证据,因为它可以诱导较少的CRS,同时实现更特异性的应答。
HER2 hsdAb n°1和2在基于41-z CAR的设计中构建,如前所述。使用实时细胞杀伤,即xCELLigence测定,比较表达这些构建体的效应T细胞对HER2阳性细胞(例如SKBR3细胞)的杀伤效率(图5)。据观察,表达基于HER2-sdAb n°1和2 41-z的CAR构建体的效应T细胞(从2个不同的供体获得,图5左和右)在使用T细胞杀死靶细胞方面非常高效。表达scFvCD19 41-z CAR的效应T细胞用作对照。
最后,用本文所述的CAR HER2-41-z构建体转导原代T细胞(详见下文),效率约为90%,存活率约为70%(图6A)。然后在肿瘤细胞静脉注射施用后第21天静脉注射CAR T细胞(图6B)。CAR HER2-41-z有效控制了肿瘤,而在没有CAR T细胞的组中,肿瘤显著增大(图2),证明了HER2CAR抑制肿瘤生长的功效。
CAR构建体:
抗HER2 hsdAb1 41BB-z(myc标签)
>[n°1-n&vHHHER2 myc.xdna-1236bp]从
3658pTRIP-SFFV-BFP-2a-VHHaHer2ju.xdna[在4504和5739之间]提取的片段。
atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggcattctagagcggaagtgcagctgcaggcttccgggggaggatttgtgcagccgggggggtcattgcgactgagctgcgccgcatccggagcaacatcaaacatcagtaacatgggctggtttcgtcaggcccctggcaaggagagagagttcgtttccgccatctcccgtgcagaatcgcgtcctctgtattacgctgacagcgtaaagggaagatttacaattagccgggataactccaaaaacacggtctatctccagatgaacagcctcagggccgaggacacagctacgtattactgtgcatatatgcctctggttcgcacaaggcatactggggacaggggacgcaggtaactgtgagtagccctgcaggagagcagaagctgatctcagaggaggacctgcatatgaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcacccttta ctgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgcaccggtggccacgttgttgaaggactggctggggaacttgaacaacttcgtgcacgactggagcat cacccacaaggtcaacgtgaaccaTGA
特征:
Myc-标签:[439:468]
来自PCR的插入物(BamHI-spCD8-XbaI-VHHaHer2-SbfI oligos gBlock):[805:1140]
SP CD8:[1:63]
sdAb1:[70:429]
铰链CD8:[475:609]
TM CD8:[610:681]
CD3zeta:[808:1143]
小SBP:[1147:1233]
抗HER2 hsdAb1 41BB-z(alfa标签)
>[n°1-n&vHHHER2 alfa.xdna-1251bp]从pTRIP-SFFV-BFP-2a-CARVHHaHer.xdna[在4504和5754之间]提取的片段。atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggcattctagagcggaagtgcagctgcaggcttccgggggaggatttgtgcagccgggggggtcattgcgactgagctgcgccgcatccggagcaacatcaaacatcagtaacatgggctggtttcgtcaggcccctggcaaggagagagagttcgtttccgccatctcccgtgcagaatcgcgtcctctgtattacgctgacagcgtaaagggaagatttacaattagccgggataactccaaaaacacggtctatctccagatgaacagcctcagggccgaggacacagctacgtaTtactgtgcatatatgcctctggttcgtcacaaggcatactggggacaggggacgcaggtaactgtgagtagccctgcaggaCCCAGCAGACTGGAGGAGGAGCTGAGAAGAAGACTGACCGAGCCCcatatgaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggactt gtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctct ataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggg gggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctac agtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagcca ccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgcaccggtggccacgttgttgaaggactggctggggaacttgaacaacttcgtgcacgactggagcatcacccacaaggtcaacgtgaaccaTGA
特征:
SP CD8:[1:63]
vHH:[70:429]
内部α标签(Alphatag):[439:483]
铰链CD8:[490:624]
TM CD8:[625:696]
AD 4-1BB:[697:822]
CD3zeta[mod]:[823:1158]
SBPdel-:[1162:1248]
抗HER2 sdAb1 DAP10z
>[sdAb n°1-DAP10CD3-SBP.xdna-1140bp]从
pTRIP-SFFV-BFP-2a-vhhHER2-Myc-DAP10CD3-SBP[在4504和5643之间]中提取的片段
atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggcattctagagcggaagtgcagctgcaggcttccgggggaggatttgtgcagccgggggggtcattgcgactgagctgcgccgcatccggagcaacatcaaacatcagtaacatgggctggtttcgtcaggcccctggcaaggagagagagttcgtttccgccatctcccgtgcagaatcgcgtcctctgtattacgctgacagcgtaaagggaagatttacaattagccgggataactccaaaaacacggtctatctccagatgaacagcctcagggccgaggacacagctacgtattactgtgcatatatgcctctggttcgtcacaaggcatactggggacaggggacgcaggtaactgtgagtagccctgcaggagagcagaagctgatctcagaggaggacctgggccggccaCAGACGACTCCAGGAGAGAGATCATCACTCCCTGCCTTTTACCCTGGCACTTCAGGCTCTTGTTCCGGATGTGGGTCCCTCTCTCTGCCGCTCCTGGCAGGCCTCGTGGCTGCTGATGCGGTG GCATCGCTGCTCATCGTGGGGGCGGTGTTCCTGTGCGCACGCCCACGCCGCAGCCCCGCCCAAGAAGATGGCAAAGTCTACATCAACATGCCAGGCAGGGGCcttaagAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCaccggtggcCACGTTGTTGAAGGACTGGCTGGGGAACTTGAACAACTTCGTGCACGACTGGAGCATCACccacaaggtcaacgtgaaccaTGA
特征:
SP CD8:[1:61]
vHH:[70:429]
c-Myc标签:[439:468]
DAP10细胞外:[478:567]
DAP10 TM:[568:630]
DAP10胞质:[631:702]
CD3zeta结构域位点:[709:1047]
SBP:[1051:1137]
HER2 sdAb1 DAP12 CAR
>[vHER2n°1-DAP12.xdna-837bp]从
pTRIP-SFFV-BFP-2a-vhhHER2-Myc-DAP12-SBP.xdna[在4504和5340之间]提取的片段
atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggcattctagagcggaagtgcagctgcaggcttccgggggaggatttgtgcagccgggggggtcattgcgactgagctgcgccgcatccggagcaacatcaaacatcagtaacatgggctggtttcgtcaggcccctggcaaggagagagagttcgtttccgccatctcccgtgcagaatcgcgtcctctgtattacgctgacagcgtaaagggaagatttacaattagccgggataactccaaaaacacggtctatctccagatgaacagcctcagggccgaggacacagctacgtattactgtgcatatatgcctctggttcgtcacaaggcatactggggacaggggacgcaggtaactgtgagtagccctgcaggagagcagaagctgatctcagaggaggacctgggccggccaCTCCGTCCTGTCCAGGCCCAGGCCCAGAGCGATTGCAGTTGCTCTAC GGTGAGCCCGGGCGTGCTGGCAGGGATCGTGATGGGAGACCTGGTGCTGACAGTGCTCATTGCCCTGGCCGTGTACTTCCTGGGCCGGCTGGTCCCTCGGGGGCGAGGGGCTGCGGAGGCAGCGACCCGGAAACAGCGTATCACTGAGACCG AGTCGCCTTATCAGGAGCTCCAGGGTCAGAGGTCGGATGTCTACAGCGACCTCAACACACAGAGGCCGTATTACAAACACGTTGTTGAAGGACTGGCTGGGGAACTTGAACAACTTCGTGCACGACTGGAGCATCACccacaaggtcaacgt gaaccaTGA
特征:
SP CD8:[1:61]
vHH:[70:429]
Myc-标签:[439:468]
DAP12核:[478:534]
跨膜DAP12:[535:597]
DAP12核:[598:753]
SBPdel-:[754:834]
细胞外:[478:534]
TM:[535:597]
ITAM:[652:738]
HER2 sdAb n°2 41-z CAR
>[C8-n2vHHHER2 myc.xdna-1236bp]从序列窗口#8[在4504和5739之间]提取的片段
atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggcattctagaGCGGAAGTGCAGCTGCAGGCTTCCGGGGGAGGATTTGTGCAGCCGGGGGGGTCATTGCGACTGAGCTGCGCCGCATCCGGAGATTCCTACAACGAGAGTTCTATGGGCTGGTTTCGTCAGGCCCCTGGCAAGGAGAGAGAGTTCGTTTCCGCCATCTCGGCACGTGGTAACCATCCTCTGTATTACGCTGACAGCGTAAAGGGAAGATTTACAATTAGCCGGGATAACTCCAAAAACACGGTCTATCTCCAGATGAACAGCCTCAGGGCCGAGGACACAGCTACGTATTACTGTGCATCGATGCCTATGCCTAAGTGGAAGAAGTACTGGGGACAGGGGACGCAGGTAACTGTGAGTAGCcctgcaggagagcagaagctgatctcagaggaggacctgcatatgaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgcaccggtggccacgttgttgaaggactggctggggaacttgaacaacttcgtgcacgactggagcatcacccacaaggtcaacgtgaaccaTGA
特征:
SP CD8:[1:63]
VHH:[70:429]
c-Myc标签:[439:468]
铰链CD8:[475:609]
TmCD8:[610:681]
4-1BB:[682:807]
CD3zeta:[808:1143]
SBP:[1147:1233]
scFv CD19 41-z CAR
>[scFv cD19 CAR.xdna-1596bp]从
pTRIP-SFFV-BFP-2a-aCD19june-SBP[在4504和6099之间]提取的片段
ATGGCCTTACCAGTGACCGccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggatatccagatgacacagactacatcctccctgtctgcctctctgggagacagagtcaccatcagttgcagggcaagtcaggacattagtaaatatttaaattggtatcagcagaaaccagatggaactgttaaactcctgatctaccatacatcaagattacactcaggagtcccatcaaggttcagtggcagtgggtctggaacagattattctctcaccattagcaacctggagcaagaagatattgccacttacttttgccaacagggtaatacgcttccgtacacgttcggaggggggaccaagctggagatcacaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaggtgaaactgcaggagtcaggacctggcctggtggcgccctcacagagcctgtccgtcacatgcactgtctcaggggtctcattacccgactatggtgtaagctggattcgccagcctccacgaaagggtctggagtggctgggagtaatatggggtagtgaaaccacatactataattcagctctcaaatccagactgaccatcatcaaggacaactccaagagccaagttttcttaaaaatgaacagtctgcaaactgatgacacagccatttactactgtgccaaacattattactacggtggtagctatgctatggactactggggccaaggaacctcagtcaccgtctcctcacctgcaggagagcagaagctgatctcagaggaggacctgcatatgaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaa gcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaag ataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggccttta ccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgcaccggtggccacgttgttgaaggactggctggggaacttgaacaacttcgtgcacgactggagcatcacccacaaggtcaacgtgaaccaTGA
特征:
Cd8ss-信号肽:[1:63]
scFv-CD19:[64:789]
Myc标签:[799:828]
铰链CD8:[832:966]
Tm CD8:[967:1040]
AD 4-1BB:[1039:1164]
AD CD3z:[1165:1500]
ITAM1:[1195:1281]
ITAM2:[1315:1395]
ITAM3:[1402:1488]
SBPdel-:[1513:1593]
Claims (15)
1.一种针对HER2的人源化合成单域抗体(hssdAb),其中所述HER2-sdAb具有下式FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4,并且其中所述CDR选自:
a.SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,
b.SEQ ID NO:4的CDR1;SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3,
c.SEQ ID NO:7的CDR1;SEQ ID NO:8的CDR2和SEQ ID NO:9的CDR3,
d.SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,
e.SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,或
f.SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3。
2.一种针对HER2的人源化合成单域抗体(hssdAb),所述人源化合成单域抗体具有:
-选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:28所组成的组中的序列;
-与选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ ID No:28所组成的组中的序列具有至少90%同一性的序列;
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:4的CDR1;SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:7的CDR1;SEQ ID NO:8的CDR2和SEQ ID NO:9的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:13的CDR1;SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;或
-SEQ ID NO:16的CDR1;SEQ ID NO:17的CDR2和SEQ ID NO:18的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的人源化抗HER2 sdAb,所述人源化抗HER2 sdAb直接或间接、共价或非共价地连接到选自核酸、多肽或蛋白质、病毒、毒素和化学实体的感兴趣的化合物,
任选地,其中所述抗HER2-sdAb直接或间接、共价或非共价地连接到选自酶、荧光团、NMR或MRI造影剂、放射性同位素和纳米颗粒的诊断化合物;
任选地,其中所述抗HER2 sdAb直接或间接、共价或非共价地连接到选自细胞毒性药物、化学治疗剂、放射性同位素、靶向抗癌剂、免疫治疗剂(例如免疫抑制剂或免疫刺激因子)和裂解肽的治疗化合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的HER sdAb,所述HER sdAb融合到免疫球蛋白结构域融合,任选地,所述HER sdAb融合到Fc结构域。
5.一种多价结合化合物,所述多价结合化合物包含由权利要求1至4中任一项所定义的HER sdAb组成的至少第一sdAb,并且包含针对选自多肽、蛋白质或小分子的抗原的至少第二抗原结合化合物,
任选地,其中所述至少第二抗原结合化合物是结合相同或不同抗原的sdAb;
任选地,其中所述第一sdAb位于所述第二sdAb的N末端,或者其中所述第一sdAb位于所述第二sdAb的C末端。
6.一种嵌合抗原受体(CAR),所述嵌合抗原受体包含:
(a)抗原结合结构域,其包含由权利要求1至4中任一项所定义的HER sdAb组成的至少第一sdAb,其中所述sdAb包含权利要求1a、b、d-f中定义的CDR序列,或者具有选自由SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ ID No:28所组成的组中的序列;
-与选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27和SEQ ID No:28所组成的组中的序列具有至少90%同一性的序列;
-SEQ ID NO:1的CDR1;SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:4的CDR1;SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
-SEQ ID NO:10的CDR1;SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3,并且在这些CDR的一个或多个中还具有一个或多个保守的氨基酸修饰;
(b)跨膜结构域;以及(c)胞内结构域,
任选地,其中所述抗原结合结构域还包含特异性结合第二抗原的第二sdAb,
任选地,其中所述跨膜结构域选自CD8结构域的跨膜结构域、CD3zeta结构域、CD28跨膜结构域、DAP10跨膜结构域或DAP12跨膜结构域,
任选地,其中所述胞内结构域包含源自CD28、OX40、CD3zeta、DAP10和/或DAP12胞内结构域的一个或多个共刺激/激活结构域,
任选地,其中所述CAR包含源自CD3-zeta链、CD28、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、LAG3、TRIM、HVEM、ICOS、CD27和/或CD40L的一个或多个附加的激活/共刺激结构域。
7.根据权利要求5所述的多价结合化合物或根据权利要求6所述的CAR,其中,所述第二抗原选自由除HER2之外的典型抗原所组成的组中,所述抗原可以选自PSMA、PSCA、BCMA、CS1、GPC3、CSPG4、EGFR、HER3、CA125、CD123、5T4、IL-13R、CD2、CD3、CD16(FcγRIII)、CD19、CD20、CD22、CD33、CD23、L1 CAM、MUC16、ROR1、SLAMF7、cKit、CD38、CD53、CD71、CD74、CD92、CD100、CD123、CD138、CD146(MUC18)、CD148、CD150、CD200、CD261、CD262、CD362、ROR1、间皮素、CD33/IL3Ra、c-Met、糖脂F77、EGFRvIII、MART-1、gp100、GD-2、O-GD2、NKp46受体、呈递的抗原例如NY-ESO-1或MAGE A3、人端粒酶逆转录酶(hTERT)、生存素、细胞色素P450 1B1(CY1B)、威尔姆氏肿瘤基因1(Wilm’s tumor gene 1)(WT1)、抗凋亡因子、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、粘蛋白16、MUC1、p53、细胞周期蛋白、以及免疫检查点靶标或它们的组合。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的CAR,其中,所述跨膜结构域选自CD8、CD28、DAP10和DAP12,并且所述胞内结构域包含源自选自CD3zeta链胞内结构域、CD28胞内结构域、4-1BB胞内结构域、DAP10胞内结构域或DAP12胞内结构域的组的一个或多个结构域;任选地其中:
-所述CAR包含完整的DAP12蛋白或其与DAP12蛋白具有至少90%同一性的片段,
-所述CAR包含完整的DAP10蛋白或其与DAP10蛋白具有至少90%同一性的片段和CD3zeta胞内结构域,或
-所述CAR包含4-1BB和CD3 zeta胞内结构域。
9.一种分离的核酸,所述核酸包含编码根据权利要求1至8中任一项所述的人源化抗HER2sdAb、多价结合化合物或CAR的核酸序列。
10.一种载体,所述载体包含根据权利要求9所述的核酸。
11.一种宿主细胞,所述宿主细胞包含根据权利要求9所述的核酸或根据权利要求10所述的载体。
12.一种分离的细胞或细胞群,所述细胞或细胞群表达根据权利要求1至8中任一项所述的人源化抗HER2SdAb、多价结合化合物或CAR;
任选地,其中所述细胞是免疫细胞,
任选地,其中所述细胞选自巨噬细胞、NK细胞、CD4+/CD8+、TIL/肿瘤来源的CD8 T细胞、中央记忆CD8+T细胞、Treg、MAIT和γδT细胞。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的人源化抗HER2SdAb、CAR、核酸、载体、宿主细胞、分离的细胞或细胞群,用于治疗,
任选地,用于治疗有需要的受试者的癌症,
任选地,用于癌细胞疗法,
任选地,其中所述细胞是同种异体的或自体的,
任选地,其中所述人源化抗HER2sdAb、多价结合化合物、CAR、核酸、载体宿主细胞、分离的细胞或细胞群与至少一种另外的治疗剂联合施用,其中所述至少一种另外的治疗剂是抗癌剂,任选地是化学治疗剂,或免疫治疗剂,任选地是检查点抑制剂。
14.权利要求3中所限定的人源化抗HER2SdAb用于检测或监测HER2介导的癌症的用途。
15.一种用于诊断或监测受试者中HER2介导的癌症的体外或离体方法,所述方法包括以下步骤:
c)使来自所述受试者的合适样本在体外与权利要求3中所限定的诊断剂接触,以及
d)测定所述样本中HER2的表达。
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US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US7109003B2 (en) | 1998-12-23 | 2006-09-19 | Abgenix, Inc. | Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
CN1371416B (zh) | 1999-08-24 | 2012-10-10 | 梅达里克斯公司 | 人ctla-4抗体及其应用 |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
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