JP2017104113A - 前立腺特異幹細胞抗原に対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
−軽鎖の可変領域のCDR:CDR1配列番号1、CDR2配列番号2、CDR3配列番号3、および
−重鎖の可変領域のCDR:CDR1配列番号4、CDR2配列番号5、CDR3配列番号6
を含む相補性決定領域(CDR)を含有する、前立腺特異幹細胞抗原(PSCA)に結合する抗体(ここでは、抗PSCA抗体とも呼ばれる)によって解決される。
−軽鎖の可変領域配列番号24、重鎖の可変領域配列番号26、または
−軽鎖の可変領域配列番号20、重鎖の可変領域配列番号22
に対して少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、特に好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を示す。
−それらの結合単位の少なくとも一つは、PSCAに特異的に結合し、この結合単位は、本発明による抗PSCA抗体のパラトープを含有し、
−それらの結合単位の少なくとももう一つは、PSCAとは異なる一つの抗原、好ましくはエフェクター細胞の表面構造に結合する。
−以下のアミノ酸配列:CDR1配列番号1、CDR2配列番号2、CDR3配列番号3を含む、軽鎖可変領域のCDR、および
−以下のアミノ酸配列:CDR1配列番号4、CDR2配列番号5、CDR3配列番号6を含む、重鎖可変領域のCDR
を含有する。
−重鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号66、CDR2配列番号67、CDR3配列番号68、および
−軽鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号58、CDR2配列番号59、CDR3配列番号60
を含むCDR領域を含有する。
a)10〜50個のアミノ酸長のペプチドと共役している組換え抗PSCA抗体、およびそのペプチドに特異的に結合するもう一つの組換え抗体、または
b)10〜50個のアミノ酸長のペプチドに結合するさらに一つの抗体を含有する二重特異性抗PSCA抗体、およびPSCAとは異なる抗原に対して結合し、二重特異性抗PSCA抗体が結合するペプチドを含有するもう一つの組換え抗体
である。
−ヒトLaタンパク質のアルファへリックス領域の、10〜50個のアミノ酸長のアミノ酸配列を含有するペプチドと共役している組換え抗PSCA抗体(ヒトLaタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号77に相応する)。好ましくは、抗PSCA抗体は、配列番号75または配列番号76によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドと共役している。
−抗PSCA抗体のペプチドに対して特異的に結合するパラトープを含有し、エフェクター細胞の表面構造に特異的に結合するもう一つの結合単位を含有する、もう一つの(好ましくは組換え)抗体。そのうち好ましい結合単位は、上記で定義されたものに対応する。組換え抗PSCA抗体が、配列番号75または配列番号76によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドと共役している場合には、さらなる組換え抗体は、好ましくは、このペプチドに結合するパラトープとして、以下のアミノ酸配列:
○軽鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号78、CDR2配列番号79、CDR3配列番号80、および重鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号81、CDR2配列番号82、CDR3配列番号83(ここでは「5B9」パラトープとも呼ばれる)、または
○軽鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号84、CDR2配列番号85、CDR3配列番号86、および重鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号87、CDR2配列番号88、CDR3配列番号89(ここでは「7B6」パラトープとも呼ばれる)
を含有する。
−配列番号75によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドを含有する抗PSCA抗体、および5B9パラトープを含有するもう一つの抗体、または
−配列番号76によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドを含有する抗PSCA抗体、および7B6パラトープを含有するもう一つの抗体である。
−エフェクター細胞の表面構造に特異的に結合し、ヒトLaタンパク質のアルファへリックス領域の、10〜50個のアミノ酸長のアミノ酸配列、好ましくは配列番号75または配列番号76によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドを含有するもう一つの抗体
−ヒトLaタンパク質のアルファへリックス領域の、10〜50個のアミノ酸長のアミノ酸配列を特異的に結合する抗体と共役している二重特異性抗PSCA抗体を含む。さらなる組換え抗体が、配列番号75または配列番号76によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドを含有する場合、二重特異性抗PSCA抗体は、好ましくは、上記で定義された5B9パラトープまたは7B6パラトープを含有する。
−5B9パラトープを含有する二重特異性抗PSCA抗体、および配列番号75によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドを含有するもう一つの組換え抗体、または
−7B6パラトープを含有する二重特異性抗PSCA抗体、および配列番号76によるアミノ酸配列の一つに対して少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するペプチドを含有するもう一つの組換え抗体である。
−軽鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号7、CDR2配列番号9、CDR3配列番号11および重鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号13、CDR2配列番号15、CDR3配列番号17、または
−軽鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号8、CDR2配列番号10、CDR3配列番号12および重鎖可変領域のCDR:CDR1配列番号14、CDR2配列番号16、CDR3配列番号18を含有する。
PSCA+細胞へのターゲティング用に使用するために、一方の結合単位によりPSCAに、そして他方の結合単位によりCD3に結合する二重特異性抗体(single chain bispecific diabody、scBsTaFv)を製造した。この二重特異性抗体は、ここでは、簡略化してCD3−PSCA(MB1)とも呼ばれ、図1Aに図解されている。
抗CD3抗体の重鎖可変領域をヒト化するために、配列番号100〜配列番号105によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせた。続いて、この、抗CD3抗体の重鎖可変領域のヒト化核酸配列(G4Sリンカーペプチド、配列番号132を含む)を、配列番号105および配列番号106によるプライマーペアを利用して増幅した。抗CD3抗体の軽鎖可変領域をヒト化するためには、配列番号107〜配列番号112によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせた。この、抗CD3抗体の軽鎖可変領域のヒト化核酸配列を、配列番号112および配列番号113によるプライマーペアを利用して増幅した。
抗PSCA MB1抗体の軽鎖可変領域をヒト化するために、配列番号115〜配列番号118によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせた。この、抗PSCA MB1抗体の軽鎖可変領域のヒト化核酸配列を、配列番号119および配列番号120によるプライマーペアを利用して増幅した。
最終的には、MB1抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヒト化核酸配列を、オーバーラップPCRを利用して、配列番号128および配列番号129によるプライマーを使用しながら、アニーリングさせて増幅した。そのようにして生成された、ヒト化scFv MB1をコードする核酸配列(VL−G4SG4SGASAAG4SG4S−VHの構成、配列番号130によるリンカーペプチド)を、XhoIおよびApaIを介して、前記の、抗CD3抗体のヒト化scFv(三つのG4Sリンカーペプチドを含む)の下流にクローニングすると、発現ベクター「pSecTag2B_scBsTaFv PSCA(MB1)−CD3ヒト」が生じた。
本発明による医薬組成物(「モジュール式ターゲティング系1」、図1Bに図解)を供給するために、以下の組換え抗体を製造した:
−配列番号75によるペプチド(ここでは「E5B9」とも呼ぶ)を含有する本発明による組換え抗PSCA抗体。この抗体は、以下では、scFv PSCA(MB1)−E5B9と呼ぶ。
−CD3および配列番号75によるペプチドを対象とする二重特異性抗体(scBsTaFv)。CD3に対するパラトープは、以下の可変領域アミノ酸配列:重鎖配列番号65、軽鎖配列番号57を含む。配列番号75によるペプチドに対するパラトープは、以下の可変領域超可変領域アミノ酸配列:軽鎖CDR1配列番号78、CDR2配列番号79、CDR3配列番号80、重鎖CDR1配列番号81、CDR2配列番号82、CDR3配列番号83を含む。この抗体を、以下では、scBsTaFv CD3−5B9と呼ぶ。抗CD3抗体のVHとVLとの間のリンカーペプチドの点でのみ互いに異なる二つの異なるscBsTaFv CD3−5B9を製造した(図1Bを参照)。
C末端にE5B9エピトープを有するヒト化scFv PSCA(MB1)(MB1[VL−G4SG4SGASAAG4SG4S−MB1 VH]−[G4S−E5B9]、図1B下図に図解)を生成するために、例示的実施形態1に記載されたヒト化scFv PSCA(MB1)(MB1 VL−G4SG4SGASAAG4SG4S−MB1 VH−G4S、配列番号130および配列番号132によるリンカーペプチド)を、配列番号134および配列番号135によるプライマーを利用して増幅し、続いてSfiIおよびNotIを介して、pSecTag2Bにクローニングした。配列番号136および配列番号137によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせてから、このE5B9用核酸配列を、NotIおよびXhoIを介して、ヒト化scFv PSCA(MB1)の3‘側にクローニングすると、コンストラクト「pSecTag2B_scFv PSCA(MB1)−E5B9ヒト化」が生じた。
図1Bに図解されているように、scFv PSCA(MB1)−5B9を含むモジュール式ターゲティング系Iを構築するために、二つの、いわゆるエフェクターモジュール(二重特異性抗体scBsTaFv CD3−5B9)を製造し、これらのエフェクターモジュールは、抗CD3ドメインのVH鎖とVL鎖との間のリンカーペプチドのグリシン−セリン(G4S)要素の数の点で異なるため、「scBsTaFv CD3(G4S)−5B9」ないしは「scBsTaFv CD3(3xG4S)−5B9」と呼ばれた。
5B9抗体(ペプチド5B9に対して特異的に方向づけられる)の重鎖可変領域をヒト化するために、配列番号138〜配列番号142によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせた。続いて、この、5B9抗体重鎖可変領域のヒト化核酸配列(G4S−リンカーペプチド、配列番号132を含む)を、配列番号143および配列番号144によるプライマーペアを利用して増幅した。5B9抗体の軽鎖可変領域をヒト化するためには、配列番号145〜配列番号149によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせた。この、5B9抗体軽鎖可変領域のヒト化核酸配列を、配列番号150および配列番号151によるプライマーペアを利用して増幅した。
scFv 5B9(VH−3xG4S−VL)のヒト化配列を、XhoIおよびApaIを介して、ヒト化scFv CD3(VH−3xG4S−VL)の下流へと「pSecTag2B_scFv CD3 VH−3xG4S−VL」ヒト化にクローニングすると、ベクター「pSecTag2B_scBsTaFv CD3(3xG4S)−5B9ヒト化」が生じた。
−配列番号76によるペプチド(ここでは「E7B6」とも呼ぶ)を含有する本発明による組換え抗PSCA抗体。この抗体を、以下では、scFv PSCA(MB1)−E7B6と呼ぶ。
−CD3および配列番号76によるペプチドを対象とする二重特異性抗体(scBsTaFv)。CD3に対するパラトープは、以下の可変領域アミノ酸配列:重鎖配列番号65、軽鎖配列番号57を含む。配列番号76によるペプチドに対するパラトープは、以下の可変領域超可変領域アミノ酸配列:軽鎖CDR1配列番号84、CDR2配列番号85、CDR3配列番号86、重鎖CDR1配列番号87、CDR2配列番号88、CDR3配列番号89を含む。この抗体を、以下では、scBsTaFv CD3−7B6と呼ぶ。
C末端にE7B6エピトープを有するヒト化scFv PSCA(MB1)(MB1[VL−G4SG4SGASAAG4SG4S−MB1 VH]−[G4S−E7B6]、図1C下図に図解)を生成するために、まず配列番号154および配列番号155によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせ、続いてこのE7B6核酸配列を、NotIおよびXhoIを介して、「pSecTag2B_scFv PSCA(MB1)ヒト化」(VL−G4SG4SGASAAG4SG4S−VH−G4S、前記の、E5B9ペプチドを含むコンストラクトに類似)の3‘側にクローニングすると、ベクター「pSecTag2B_scFv PSCA(MB1)−E7B6ヒト化」が生じた。
7B6抗体(ペプチドE7B6に対して特異的に方向づけられる)の重鎖可変領域をヒト化するために、配列番号156〜配列番号160による重複オリゴヌクレオチドをアニーリングさせた。続いて、この、7B6抗体重鎖可変領域のヒト化核酸配列(G4S−リンカーペプチド、配列番号132を含む)を、配列番号161および配列番号162によるプライマーペアを利用して増幅した。7B6抗体の軽鎖可変領域をヒト化するためには、配列番号163〜配列番号167によるオリゴヌクレオチドをアニーリングさせた。この、7B6抗体軽鎖可変領域のヒト化核酸配列を、配列番号168および配列番号169によるプライマーペアを利用して増幅した。
抗PSCA MB1抗体(本発明による)および抗PSCA 7F5抗体(比較例、[Feldmann 2010]に由来する抗体)を用いた、組換え型二重特異性抗体のそれぞれの抗PSCAドメインの親和定数の算定は、PSCA陽性PC3細胞への結合のフローサイトメトリー解析に基づいた。
1000 90000
100 9000
50 4500
10 900
5 450
1 90
0.5 45
0.1 9
0.05 4.5
0.01 0.9
0.001 0.09
クロム放出アッセイにおいて、あらかじめ活性化されたPBMCs 5x104個を、51Crを含むPC3−PSCA腫瘍細胞5x103個と一緒に(エフェクター/ターゲット比=10:1)、組換え抗体の存在下および不在下に、RPMI培地中におき総体積200μlで共培養した。それに加えて、例1に由来する本発明による抗体を使用した(マウス型同様にヒト化型も)。比較例としては、従来技術から公知のマウス抗PSCA(7F5)抗体を、同様に構成された二重特異性抗体中で使用した。7F5抗体の可変領域は、重鎖配列番号48、軽鎖配列番号50に対応する。以下の具体的な抗体コンストラクトを用いて実験を行った:
1.例示的実施形態1に由来するヒト化二重特異性scBsTaFv CD3−PSCA(MB1)
2.例示的実施形態1に由来するマウス二重特異性scBsTaFv CD3−PSCA(MB1)
3.ヒト化二重特異性scBsTaFv CD3−PSCA(7F5)(比較例)
4.マウス二重特異性scBsTaFv CD3−PSCA(7F5)(比較例)
特異的溶解(%)=[放出された51Cr−自然放出された51Cr(最小値)]/[最大限放出された51Cr(最大値)−最小値]x100%
本発明による抗PSCA MB1抗体の有効性を証明するために、その抗体から誘導された、例示的実施形態1に基づき製造された二重特異性抗体scBsTaFv CD3−PSCA(MB1)(図1A上図に図示)の効果を、マウス腫瘍モデルで検査した。モデル生物としては、PSCA陽性PC3腫瘍細胞の移入後に腫瘍を形成するヌードマウスを使用した。この実験では、PSCA陽性腫瘍細胞を、T細胞および抗体と組み合わせて移入した。
(1)二重特異性対照抗体、抗CD3x抗5B9(対照)
(2)例示的実施形態1に由来する単独特異性ヒト化scFv抗PSCA(MB1)(対照)
(3)抗体を伴わない対照実験(陰性対照)
(4)例示的実施形態1に由来するヒト化二重特異性scBsTaFv CD3−PSCA(MB1)
(5)例3に記載されるようなヒト化二重特異性scBsTaFv CD3−PSCA(7F5)(比較例)
(6)7F5抗体のPSCA結合性可変領域を含有するヒト化二重特異性scBsDb CD3xPSCA(7F5)(比較例)
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Claims (14)
- −軽鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)が以下のアミノ酸配列:CDR1配列番号1、CDR2配列番号2、CDR3配列番号3を含み、
−重鎖可変領域のCDRが以下のアミノ酸配列:CDR1配列番号4、CDR2配列番号5、CDR3配列番号6を含む、前立腺特異幹細胞抗原に結合する抗体。 - その可変領域がヒト化アミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 少なくとも二つの異なる結合単位を含み、
−前記結合単位の少なくとも一つが前立腺特異幹細胞抗原に結合し、請求項1で定義された相補性決定領域を含み、
−前記結合単位の少なくとももう一つが前立腺特異幹細胞抗原とは異なる抗原に特異的に結合する、請求項1または2に記載の抗体。 - さらなる結合単位がエフェクター細胞上の表面構造に特異的に結合し、前記結合単位が、好ましくは、エフェクター細胞の表面構造に結合する抗体またはリガンドの結合単位から選択される、請求項3に記載の抗体。
- エフェクター細胞が、Tリンパ球、NK細胞、単球、好ましくはTリンパ球から選択される、請求項4に記載の抗体。
- さらなる結合単位が、10〜50個のアミノ酸長のペプチド、好ましくは、10〜50個のアミノ酸長のヒトLaタンパク質部分配列に対応するアミノ酸配列を有するペプチド、特に好ましくは、配列番号75または配列番号76によるアミノ酸配列を有するペプチドに特異的に結合する、請求項3に記載の抗体。
- 二重特異性抗体、三重特異性抗体、または四重特異性抗体の形態の、請求項3〜6のいずれか一つに記載の抗体。
- 特に、腫瘍疾患、好ましくは前立腺癌を治療するための医薬品として、または診断薬としての、請求項1〜7のいずれか一つに記載の抗体の使用。
- そのヌクレオチド配列が、請求項1〜7のいずれか一つに記載の組換え抗体をコードする核酸。
- 請求項9に記載のヌクレオチド配列を含有するベクター。
- 請求項9に記載のヌクレオチド配列もしくは請求項10に記載のベクターを含有する宿主細胞または非ヒト宿主生物。
- 好ましくは静脈内投与に適した形態の、薬学的に許容される希釈剤または担体と関連して請求項1〜7のいずれか一つに記載の組換え抗体を含有する医薬組成物。
- 少なくとも二つの異なる組換え抗体、そのうち少なくとも一つの、請求項1〜7のいずれか一つに記載の抗体、および少なくとも一つの、請求項1〜7のいずれか一つに記載の抗体と特異的に結合するさらなる組換え抗体を含有する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一つに記載の組換え抗体を含有する診断用組成物。
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