JP6367204B2 - 結合用のピロロベンゾジアゼピン誘導体の合成および中間体 - Google Patents
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Description
この分子の生物学的活性が、そのC8/C’−ヒドロキシル官能基により、フレキシブルなアルキレンリンカーを介して、2つのPBD単位同士を結合することにより増強され得ることが、既に開示されている(Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992);Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996)(非特許文献20および21))。前記PBD二量体は、その生物学的活性を主に担うと考えられる、配列選択的DNA破壊、例えば、パリンドロームの5’−Pu−GATC−Py−3’の鎖内架橋を形成すると考えられる(Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003);Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147(非特許文献22および23))。PBD二量体の一例である、SG2000(SJG−136):
破線の結合は、C2’とC3’との間の任意選択での二重結合を表し;
(a)式IIa:
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合および−Z−(CH2)n−から選択され、Zは、単結合、O、SおよびNHから選択され、nは、1から3であるか;または、
(ii)Q1は、−CH=CH−であり、Q2は、単結合であるかのいずれかである);
Protは、Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、Teoc(2−トリメチルシリル)エトキシカルボニル)およびBoc(t−ブトキシカルボニル)から選択され);
(a)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−C1-3アルキレンを含む群から選択される1つ以上の置換基により随意に置換されている、C5-10アリール基;
(b)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
ここでRおよびR’は、随意に置換されているC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールの基から独立して選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから選択され;
R”は、C3-12アルキレン基であり、その鎖は、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HまたはC1-4アルキルである)および/または芳香環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンにより中断されていてもよく;
YおよびY’は、O、SまたはNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、R6、R7およびR9それぞれと同じ基から選択される。
(a)
このため、前記第3の態様は、本発明の第1の態様の方法に関係する、IIIの化合物からの式IVまたはVの化合物の合成を含む。
(式中、R6、R7、R8、R9、Y、R”、Y’、R6’、R7’、R8’、R9’、R2およびR12は、式IIIについて規定された通りである)の化合物を経て進行してもよい。
の化合物を経て、または、式IXbおよびX:
置換基
本願明細書で使用する時、「随意に置換されている」の表現は、非置換でもよいし、または、置換されていてもよい(置換又は無置換の)親基に関連する。
特に断らない限り、本願明細書で使用する時、「置換されている」の用語は、1つ以上の置換基を有する親基に関連する。本願明細書において、「置換基」の用語は、従来の意味で使用され、共有的に結合される、または、必要に応じて、親基に縮合される、化学部分を意味する。広い各種の置換基が周知であり、その形成および各種の親基への導入の方法も、周知である。
置換基の例は、以下により詳細に記載される。
飽和アルキル基の例としては、制限されず、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)、ヘキシル(C6)およびヘプチル(C7)があげられる。
不飽和アルケニル基の例としては、制限されず、エテニル(ビニル、−CH=CH2)、1−プロペニル(−CH=CH−CH3)、2−プロペニル(アリル、−CH−CH=CH2)、イソプロペニル(1−メチルビニル、−C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)およびヘキセニル(C6)があげられる。
不飽和アルキニル基の例としては、制限されず、エチニル(−C≡CH)および2−プロピニル(プロパルギル、−CH2−C≡CH)があげられる。
飽和単環式の炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)およびメチルシクロヘキサン(C7);
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)およびメチルシクロヘキセン(C7);ならびに、
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)
由来のものがあげられる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールもしくは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)由来のものがあげられる。
この文脈において、接頭辞(例えば、C3-20、C5-7、C5-6、C5-10等)は、炭素原子またはヘテロ原子に関わらず、環原子の数または環原子の数の範囲を意味する。例えば、本願明細書で使用する時、「C5-6アリール」の用語は、5または6個の環原子を有するアリール基に関連する。
前記環原子は、カルボアリール基におけるように、全て炭素原子でもよい。
縮合環を含み、その少なくとも1つが芳香環であるアリール基の例としては、制限されず、インダン(例えば、2,3−ジヒドロ−1H−インデン)(C9)、インデン(C9)、イソインデン(C9)、テトラリン(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(C10)、アセナフタレン(C12)、フルオレン(C13)、フェナレン(C13)、アセフェナントレン(C15)およびアセアントレン(C16)由来の基があげられる。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);および、
N4:テトラゾール(C5)由来のものがあげられる。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾキサゾール(N1O1)、ベンズイソキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)由来の(2つの縮合環を有する)C9;
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)由来の(2つの縮合環を有する)C10;
ベンゾジアゼピン(N2)由来の(2つの縮合環を有する)C11;
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)由来の(3つの縮合環を有する)C13;および、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)由来の(3つの縮合環を有する)C14があげられる。
ヒドロキシ:−OH。
エーテル:−OR、Rは、エーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(以下に説明される、C1-7アルコキシ基とも呼ばれる)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリロキシ基とも呼ばれる)、または、C5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも呼ばれる)であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。
チオン(チオケトン):=S。
イミノ(イミン):=NR、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基であり、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である。エステル基の例としては、制限されず、=NH、=NMe、=NEtおよび=NPhがあげられる。
アシル(ケト):−C(=O)R、Rは、アシル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも呼ばれる)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる)またはC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも呼ばれる)であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシル基の例としては、制限されず、−C(=O)CH3(アセチル)、−C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、−C(=O)C(CH3)3(t−ブチリル)および−C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)があげられる。
チオカルボキシ(チオカルボン酸):−C(=S)SH。
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸):−C(=O)SH。
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸):−C(=S)OH。
イミド酸:−C(=NH)OH。
ヒドロキサム酸:−C(=NOH)OH。
ニトロソ:−NO。
アジド:−N3。
シアノ(ニトリル、カルボニトリル):−CN。
イソシアノ:−NC。
シアナト:−OCN。
イソシアナト:−NCO。
チオシアノ(チオシアナト):−SCN。
イソチオシアノ(イソチオシアナト):−NCS。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):−SH。
スルホン酸(スルホ):−S(=O)2OH、−SO3H。
ホスフィニル(ホスフィンオキシド):−P(=O)R2、Rは、ホスフィニル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、制限されず、−P(=O)(CH3)2、−P(=O)(CH2CH3)2、−P(=O)(t−Bu)2および−P(=O)(Ph)2があげられる。
ホスホネート(ホスホノエステル):−P(=O)(OR)2、Rは、ホスホネート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基であり、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホネート基の例としては、制限されず、−P(=O)(OCH3)2、−P(=O)(OCH2CH3)2、−P(=O)(O−t−Bu)2および−P(=O)(OPh)2があげられる。
ホスフェート(ホスホノオキシエステル):−OP(=O)(OR)2、Rは、ホスフェート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基であり、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフェート基の例としては、制限されず、−OP(=O)(OCH3)2、−OP(=O)(OCH2CH3)2、−OP(=O)(O−t−Bu)2および−OP(=O)(OPh)2があげられる。
ホスファイト:−OP(OR)2、Rは、ホスファイト置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基であり、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスファイト基の例としては、制限されず、−OP(OCH3)2、−OP(OCH2CH3)2、−OP(O−t−Bu)2および−OP(OPh)2があげられる。
C3-12アルキレン:本願明細書で使用する時、「C3-12アルキレン」の用語は、(特に断らない限り)3から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の、同じ炭素原子から両方、または、2つの異なる各炭素原子から1つのいずれかの、2つの水素原子を除去することにより得られる二座部分に関連する。前記炭化水素化合物は、脂肪族または脂環式でもよく、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和でもよい。このため、「アルキレン」の用語は、サブクラスである、以下に記載される、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等があげられる。
下記選択は、上記された本発明の全ての態様に適用してもよいし、または、単独の態様に関連してもよい。前記選択は、任意の組み合わせで互いに組み合わせられてもよい。
一部の実施形態では、R6’、R7’、R9’およびY’は、好ましくは、R6、R7、R9およびYそれぞれと同じである。
YおよびY’は、好ましくは、Oである。
R9は、好ましくは、Hである。
R6は、好ましくは、H、OH、OR、SH、NH2、ニトロおよびハロから選択され、より好ましくは、Hまたはハロであり、最も好ましくは、Hである。
これらの選択は、R9’、R6’およびR7’それぞれに適用する。
R12は、
(a)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−C1-3アルキレンを含む群から選択される1つ以上の置換基により随意に置換されている、C5-10アリール基;
(b)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
R12がC5-10アリール基である場合のR12上の置換基が、ハロである場合、それは、好ましくは、FまたはCl、より好ましくは、Fである。
R12がC5-10アリール基である場合の特に好ましい置換されているR12基としては、制限されず、4−メトキシ−フェニル、3−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、4−エトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3,4−ビスオキシメチレン−フェニル、4−メチルチオフェニル、4−シアノフェニル、4−フェノキシフェニル、キノリン−3−イルおよびキノリン−6−イル、イソキノリン−3−イルおよびイソキノリン−6−イル、2−チエニル、2−フラニル、メトキシナフチルおよびナフチルがあげられる。別の可能性のある置換されているR12基は、4−ニトロフェニルである。
一部の実施形態では、R21は、Hである。
一部の実施形態では、R22は、Hである。
一部の実施形態では、R23は、Hである。
一部の実施形態では、R21およびR22は、Hである。
一部の実施形態では、R21およびR23は、Hである。
一部の実施形態では、R22およびR23は、Hである。
一部の実施形態では、R24は、H、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される。一部のこれらの実施形態では、R24は、Hおよびメチルから選択される。
R2におけるAは、フェニル基またはC5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニルおよびピリジルでもよい。一部の実施形態では、Aは、好ましくは、フェニルである。
他の実施形態では、Q1は、−CH=CH−である。
RC1、RC2およびRC3は、独立して、Hおよび非置換のC1-2アルキルから選択される。一部の好ましい実施形態では、RC1、RC2およびRC3は、全てHである。他の実施形態では、RC1、RC2およびRC3は、全てメチルである。特定の実施形態では、RC1、RC2およびRC3は、独立して、Hおよびメチルから選択される。
一部の実施形態では、L2は、単結合である。
一実施形態では、L1/L1’は、アミノ酸残基である。前記アミノ酸は、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸でもよい。
一実施形態では、L1は、Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、ArgおよびTrpから選択される。この場合、Citは、シトルリンである。
一実施形態では、L1/L1’は、ジペプチド残基を含む。前記ジペプチド中のアミノ酸は、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の任意の組み合わせであり得る。一部の実施形態では、前記ジぺプチドは、天然のアミノ酸を含む。前記リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、前記ジペプチドは、カテプシン媒介性開裂についての作用部位である。ついで、前記ジペプチドは、カテプシンについての認識部位である。
Prot−Phe−Lys−L2、
Prot−Val−Ala−L2、
Prot−Val−Lys−L2、
Prot−Ala−Lys−L2、
Prot−Val−Cit−L2、
Prot−Phe−Cit−L2、
Prot−Leu−Cit−L2、
Prot−Ile−Cit−L2、
Prot−Phe−Arg−L2、および、
Prot−Trp−Cit−L2から選択される。
この場合、Citは、シトルリンである。
Prot−Phe−Lys−L2、
Prot−Val−Ala−L2、
Prot−Val−Lys−L2、
Prot−Ala−Lys−L2、および、
Prot−Val−Cit−L2から選択される。
より好ましくは、L1は、Prot−Phe−Lys−L2、Prot−Val−Cit−L2またはProt−Val−Ala−L2から選択される。
Prot−Gly−Gly−L2、
Prot−Pro−Pro−L2、および、
Prot−Val−Glu−L2があげられる。
可能性のある側鎖保護基は、反応性側鎖官能基を有するそれらのアミノ酸について、以下に示される。
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
Protは、Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、Teoc(2−トリメチルシリル)エトキシカルボニル)およびBoc(t−ブトキシカルボニル)から選択される。一部の実施形態では、Protは、FmocおよびTeocから選択される。
一部の実施形態では、Protは、Fmocである。
一部の実施形態では、Protは、Teocである。
一部の実施形態では、RBは、ボロン酸、すなわち、−B(OH)2である。
一部の実施形態では、RBは、式−B(OR)2(式中、Rは、C1-4アルキル、例えば、メチル、イソ−プロピルから選択される)または式−B(−O−R’−O−)(式中、R’は、酸素原子間の鎖中に2と4個との間の炭素原子を有するC2-10アルキレン基、例えば、−C2H4−、−C(CH3)2C(CH3)2−、−C3H6−である)を有してもよい、ボロネート(ボロン酸エステル)である。
一部の実施形態では、RBは、B-F3K+である。
本発明の第1の態様において、前記式IIIの化合物から式Iの化合物を合成する方法は、SEM基の除去を含む。一部の実施形態では、これは、例えば、低温(例えば、−78℃)におけるTHF中での、還元剤、例えば、スーパーヒドリド(リチウムトリエチルボロハイドライド)の使用により達成され得る。
前記還元剤による処理に続けて、従来の後処理工程、例えば、溶媒(例えば、メタノール、ジクロロメタンおよび水)の混合物における溶解およびSEM基を除去するためのシリカゲルによる処理を行ってもよい。
本発明の第3の態様において、式Iの化合物からの式IVの化合物の合成は、Prot基の除去を含む。除去についての例示となる条件は、以下の表に提示される。
本発明の第4の態様では、前記式VIの化合物からの式VIIaまたはVIIbの化合物の合成は、R2またはR12それぞれの誘導体の結合により達成され得る。前記式VIIaまたはVIIbの化合物からの式IIIの化合物の更なる合成は、R12またはR2それぞれを含む誘導体をさらに結合させることにより達成され得る。
このような結合(Suzuki)は、通常、パラジウム触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OCOCH3)2、PdCl2、Pd2(dba)3の存在において行われる。前記結合は、標準的な条件下において行われてもよいし、または、マイクロ波条件下において行われてもよい。
前記Sonogashiraカップリングは、2つの触媒:0価パラジウム錯体および銅(I)のハロゲン化物塩を使用して行われる。ホスフィン−パラジウム錯体、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が、この反応に使用されるが、パラジウム(II)錯体も使用され得る。それらは、反応溶媒中の末端アルキンの消費により、パラジウム(0)種に還元されるためである。トリフェニルホスフィンのトリフェニルホスフィンオキシドへの酸化も、触媒、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドが使用される場合の、in situにおけるPd(0)の形成をもたらし得る。対照的に、銅(I)ハロゲン化物は、末端アルキンと反応し、銅(I)アセチリドを生成する。前記銅(I)アセチリドは、前記結合反応についての活性種として作用する。
本発明の第5の態様において、前記式VIIIの化合物からの式IXaの化合物の合成は、約一価(例えば、0.9または1から1.1または1.2)の適切なアルケン形成試薬、例えば、Wittig試薬(例えば、イリド)、Tebbe試薬およびHorner−Emmons−Wadworth試薬との反応により達成され得る。参照は、国際公開第2010/043877号パンフレットの16頁のディスカッションになされる。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。式IXbの化合物からの式Xの化合物の合成は、同じ条件を使用して達成されてもよいが、一価より多い前記アルケン形成試薬が使用されてもよい。
一価(例えば、0.9または1から1.1または1.2)のトリフラート化剤を使用する、選択的なトリフラート化による前記式VIIIの化合物からの式IXbの化合物の合成。
この態様では、IXaを経る合成が好ましくあり得る。
前記式VIの化合物の合成は、国際公開第00/12508号パンフレットに詳細に記載されている。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。特に、参照は、24頁のスキーム7になされ、上記化合物は、中間体Pと指定されている。この合成法は、国際公開第2004/043963号パンフレットにも記載されている。
旋光度を、ADP220旋光計(Bellingham Stanley Ltd.)において測定し、濃度(c)を、g/100mLにおいて提供する。融点を、デジタル融点装置(Electrothermal)を使用して測定した。IRスペクトルを、Perkin−Elmerスペクトル1000 FT IR分光計において記録した。1Hおよび13C NMRスペクトルを、300Kにおいて、Bruker Avance NMR分光計を使用して、400および100MHzそれぞれにおいて取得した。化学シフトを、TMS(δ=0.0ppm)に対して報告する。シグナルを、ヘルツ(Hz)において提供された結合定数により、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、dt(二重の三重項)、dd(二重項の二重項)、ddd(二重項の二重の二重項)またはm(他重項)と指定される。質量分光法(MS)データを、Waters 2996 PDAを備えるWaters 2695 HPLCに連結された、Waters Micromass ZQ装置を使用して収集した。使用したWaters Micromass ZQのパラメータを、Capillary(kV)、3.38;Cone(V)、35;Extractor(V)、3.0;ソース温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;Cone流速(L/h)、50;脱溶媒和流速(L/h)、250とした。高分解質量分光法(HRMS)データを、ポジティブW−モードにおける、Waters Micromass QTOF Globalにおいて、前記装置中にサンプルを導入するための金属被覆ボロシリケートガラスチップを使用して記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルアルミニウムプレート(Merck 60、F254)において行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60、230−400メッシュ ASTM)を使用した。HOBt(NovaBiochem)および固体支持試薬(Argonaut)を除いて、全ての他の化学物質および溶媒を、Sigma−Aldrichから購入し、更なる精製をすることなく、供給されたままで使用した。無水溶媒を、乾燥窒素雰囲気下において、適切な乾燥剤の存在における蒸留により調製し、4Åの分子ふるいまたはナトリウムワイヤに保存した。石油エーテルは、40−60℃で沸騰する留分を意味する。
方法1(デフォルトの方法、特に断らない限り使用)
HPLC(Waters Alliance 2695)を、水(A)(0.1% ギ酸)およびアセトニトリル(B)(0.1% ギ酸)の移動相を使用して実行した。勾配:初期組成 5% Bを、1.0分にわたって保持し、ついで、5% Bから95% Bに、3分の期間にわたって増加させる。前記組成を、95% Bにおいて、0.1分間保持し、ついで、0.03分で5% Bに戻し、それを、0.87分間保持する。総勾配実行時間は、5分に等しい。
HPLC(Waters Alliance 2695)を、水(A)(0.1% ギ酸)およびアセトニトリル(B)(0.1% ギ酸)の移動相を使用して実行した。勾配:初期組成 5% Bを、1.0分にわたって保持し、ついで、5% Bから95% Bに、2.5分の期間にわたって増加させる。前記組成を、95% Bにおいて、0.5分間保持し、ついで、0.1分で5% Bに戻し、それを、0.9分間保持する。総勾配実行時間は、5分に等しい。
流速3.0mL/分、400μLを、前記質量分光計内を通る、ゼロデッドボリュームティー部分を経由して分割した。波長検出範囲:220から400nm。機能種:ダイオードアレイ(535スキャン)。カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18 50×4.60mm。
LC/MS(Shimazu LCMS−2020)、水(A)(0.1% ギ酸)およびアセトニトリル(B)(0.1% ギ酸)の移動相を使用。
勾配:初期組成 5% Bを、0.25分にわたって保持し、ついで、5% Bから100% Bに、2分の期間にわたって増加させる。前記組成を、100% Bにおいて、0.50分間保持し、ついで、0.05分で5% Bに戻し、それを、0.05分間保持する。総勾配実行時間は、3分に等しい。流速0.8mL/分。波長検出範囲:190から800nm。オーブン温度:50℃。カラム:Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×50mm。
方法1(デフォルト、特に断らない限り)
逆相のフラッシュ精製条件は、下記の通りである。フラッシュ精製システム(Varian 971−Fp)を、水(A)およびアセトニトリル(B)の移動相を使用して実行した。勾配:20C.V.(カラム容量)にわたる初期組成 5% B、ついで、60C.V.内で5% Bから70% B。前記組成を、95% Bにおいて、15C.V.の間保持し、ついで、5C.V.において、5% Bに戻し、10C.V.の間5% Bで保持した。総勾配実行時間は、120C.V.に等しい。流速6.0mL/分。波長検出範囲:254nm。カラム:Agilent AX1372−1 SF10−5.5gC8。
HPLC(Shimadzu UFLC)を、水(0.1% ギ酸)Aおよびアセトニトリル(0.1% ギ酸)Bの移動相を使用して実行した。波長検出範囲:254nm。カラム:Phenomenex Gemini 5μ C18 150×21−20mm。勾配:
HO−Ala−Val−H 1(350mg、1.86mmol)およびNa2CO3(493mg、4.65mmol)を、蒸留したH2O(15mL)中に溶解させた。混合物を、0℃に冷却した後、ジオキサン(15mL)を添加した(前記アミノ酸の塩の部分的な沈殿が生じた)。ジオキサン(15mL)におけるFmoc−Cl(504mg、1.95mmol)の溶液を、激しく攪拌しながら、10分にわたって滴下して添加した。得られた混合物を、0℃で2時間攪拌した後、氷浴を取り外し、攪拌を、16時間維持した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去し、残渣を、水(150mL)中に溶解させた。pHを、1N HClにより、9から2に調節した。その後、水層を、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機物を、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。揮発物を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、純粋なHO−Ala−Val−Fmoc 2(746mg、収率97%)を得た。LC/MS 2.85分(ES+)m/z(相対強度)410.60;1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=7.77 Hz, 2H), 7.60(d, J=7.77 Hz, 2H), 7.43(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.30 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.71-7.56 (m, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.06-0.90 (m, 6H).
4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(146.9mg、0.67mmol)を、アルゴンでフラッシュしたフラスコ中で、室温で30分間予め攪拌した、無水DCM(8mL)における、HO−Ala−Val−Fmoc 2(330mg、0.8mmol)、DCC(166mg、0.8mmol)およびDMAP(5mg、cat.)の溶液に添加した。ついで、反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。反応後、LCMSおよびTLCをした。前記反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、有機物を、H2Oおよび塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサン/EtOAc、6:4)にドライロードした。純粋な生成物3を、収率88%(360mg)で、白色の固形物として単離した。
4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(444mg、2.02mmol)を、アルゴンでフラッシュしたフラスコ中の、室温における無水DCM(20mL)における、HO−Ala−Val−Fmoc 2(1g、2.43mmol)およびEEDQ(600mg、2.43mmol)の溶液に添加した。ついで、反応混合物を、室温で3.5時間(または、完了するまで)攪拌した。続けて、反応後、LCMSおよびTLCをした。前記反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、有機物を、H2Oおよび塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサン/EtOAc、6:4)にドライロードした。純粋な生成物3を、収率58%(876mg)で、白色の固形物として単離した。
1,1’−[[(プロパン−1,3−ジイル)ジオキシ]ビス(11aS)−7−メトキシ−2−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,10,11,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン]4(2.03g、1.81mmol)、ボロン酸ピナコールエステル(1g、1.63mmol)およびNa2CO3(881mg、8.31mmol)を、トルエン/MeOH/H2O、2:1:1(40mL)の混合物中に溶解させた。反応フラスコを、アルゴンで3回パージおよび充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg、0.035mmol)を添加した。反応混合物を、30℃にオーバーナイト加熱した。前記溶媒を、減圧下において除去し、残渣を、H2O(100mL)中に溶解させ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機物を、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。揮発物を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサン/EtOAc、8:2から25:75)により精製して、収率33%(885mg)で、純粋な5を得た。LC/MS 3.85分(ES+)m/z(相対強度)1452.90;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.16 (m, 17H), 7.13 (s, 1H), 6.51-6.24 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 2H), 5.36-5.11 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 2H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (m, 4H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 16.7, 9.0, 6.4 Hz, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.24-2.91 (m, 3H), 2.55-2.33 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 3H), 1.04-0.86 (m, 10H), 0.00 (s, 18H).
トリフェニルアルシン(42mg、0.137mmol)を、アルゴン雰囲気下において、無水ジオキサン(10mL)における、PBD−トリフラート 5(250mg、0.172mmol)、シクロプロピルボロン酸(73.9mg、0.86mmol)、銀酸化物(159mg、0.688mmol)および三塩基性のリン酸カリウム(438mg、2.06mmol)の混合物に添加した。反応を、アルゴンで3回フラッシュし、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(13.2mg、0.034mmol)を添加した。反応を、もう3回アルゴンでフラッシュした後、75℃に温め、10分間攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドでろ過し、その後、前記パッドを、酢酸エチルで洗浄した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1% メタノール/クロロホルム)に供した。純粋な画分を収集および組み合わせ、過剰の溶出液を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、所望の生成物6(132mg、収率50%)を得た。LC/MS 3.83分(ES+)m/z(相対強度)1345.91;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.14 (m, 17H), 6.69 (s, 1H), 6.45 - 6.25 (m, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 2H), 5.34 - 5.14 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 11H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.00 (t, J = 3.0 Hz, 18H).
スーパー−ヒドリド(登録商標)の溶液(0.5mL、THFにおける1M)を、THF(10mL)におけるSEM ジラクタム6(265mg、0.19mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下での−78℃において滴下して添加した。反応混合物の内部温度を一定に維持するために、前記添加を、5分にわたって完了させた。20分後、LC/MS分析のために、アリコートを、水で反応を停止させた。前記分析は、前記反応が完了していたことを証明した。水(20mL)を、前記反応混合物に添加し、低温浴を取り外した。有機層を、EtOAc(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機物を、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、MeOH(12mL)、CH2Cl2(6mL)、水(2mL)および十分なシリカゲルに溶解させて、濃い攪拌懸濁液を形成した。5日後、前記懸濁液を、焼成ロートを通してろ過し、生成物の溶出が完了するまで、CH2Cl2/MeOH(9:1)(200mL)で洗浄した。有機層を、塩水(2×70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100% CHCl3から96% CHCl3/4% MeOH)による精製により、黄色の固形物として生成物7を得た(162mg、78%)。LC/MS 3.02分(ES+)m/z(相対強度)1052.37。
過剰のピペリジン(0.2mL、2mmol)を、DMF(1mL)におけるSEM−ジラクタム 7(76mg、0.073mmol)の溶液に添加した。混合物を、室温で20分間攪拌した。その時点で、(LC/MSによるモニター時に)反応を完了していた。反応混合物を、CH2Cl2(75mL)で希釈した。ピペリジンの除去が完了するまで、有機相を、H2O(3×75mL)で洗浄した。前記有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、粗製の生成物8を得た。前記生成物を、次の工程にそのまま使用した。LC/MS 2.32分(ES+)m/z(相対強度)830.00。
EDCl・塩酸(14mg、0.0732mmol)を、無水CH2Cl2(5mL)におけるマレイミド−PEG8−酸(43.4mg、0.0732mmol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下において添加した。混合物を、室温で1時間攪拌した後、PBD8(60.7mg、0.0732mmol)を添加した。反応が完了するまで(通常、5時間)、攪拌を維持した。前記反応を、CH2Cl2で希釈した。有機相を、H2Oおよび塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。未反応のマレイミド−PEG8−酸を除去するために、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(100% CHCl3で開始して、9:1 CHCl3/MeOHまでのゆっくりの溶出)、続けて、逆相クロマトグラフィーにより、注意深く精製した。生成物9を、17.6%(21.8mg)で単離した。LC/MS 2.57分(ES+)m/z(相対強度)1405.30;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.87 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 7H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 34H), 3.54 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.1, 4.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.10 - 0.93 (m, 6H), 0.79 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H), 0.57 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H),NHは、観察されなかった。
Pd(PPh3)4(20.6mg、0.018mmol)を、ビス−エノール トリフラート4(500mg、0.44mmol)、N−メチルピペラジンボロン酸エステル(100mg、0.4mmol)、Na2CO3(218mg、2.05mmol)、MeOH(2.5mL)、トルエン(5mL)および水(2.5mL)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下において、30℃で24時間攪拌した。その後の時点で、全ての前記ボロン酸エステルが消費された。ついで、前記反応混合物を、蒸発させて乾燥させた後、残渣を、EtOAc(100mL)中に溶解させ、H2O(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下において蒸発させて、粗製の生成物を提供した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製(勾配溶出:80:20 v/v ヘキサン/EtOAcから、60:40 v/v ヘキサン/EtOAc)による精製により、黄色がかった泡状物質として生成物10を得た(122.6mg、25%)。
LC/MS 3.15分(ES+)m/z(相対強度)1144([M+H]+、20%)。
PBD−トリフラート10(359mg、0.314mmol)、ボロン酸ピナコールエステル3(250mg、0.408mmol)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)を、トルエン/MeOH/H2O、2:1:1(3mL)の混合物中に溶解させた。マイクロ波容器を、アルゴンで3回パージおよび充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.7mg、0.018mmol)を添加した。反応混合物を、80℃で10分間、マイクロ波に供した。その後、CH2Cl2(100mL)を添加し、有機物を、水(2×50mL)および塩水(50mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。揮発物を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(CHCl3/MeOH、100%から9:1)により精製して、純粋な11を得た(200mg、収率43%)。LC/MS 3.27分(ES+)m/z(相対強度)1478([M+H]+、100%)。
スーパー−ヒドリド(登録商標)の溶液(0.34mL、THFにおける1M)を、THF(5mL)におけるSEM−ジラクタム11(200mg、0.135mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下での−78℃において滴下して添加した。反応混合物の内部温度を一定に維持するために、前記添加を、5分にわたって完了させた。20分後、LC/MS分析のために、アリコートを、水で反応を停止させた。前記分析は、前記反応が完了していたことを証明した。水(20mL)を、前記反応混合物に添加し、低温浴を取り外した。有機層を、EtOAc(3×30mL)で抽出し、組み合わせた有機物を、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。粗製の生成物を、MeOH(6mL)、CH2Cl2(3mL)、水(1mL)および十分なシリカゲルに溶解させて、濃い攪拌懸濁液を形成した。5日後、前記懸濁液を、焼成ロートを通してろ過し、生成物の溶出が完了するまで、CH2Cl2/MeOH(9:1)(100mL)で洗浄した。有機層を、塩水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100% CHCl3から96% CHCl3/4% MeOH)による精製により、黄色の固形物として生成物12を得た(100mg、63%)。LC/MS 2.67分(ES+)m/z(相対強度)1186([M+H]+、5%)。
過剰のピペリジン(0.1mL、1mmol)を、DMF(0.9mL)におけるPBD12(36.4mg、0.03mmol)の溶液に添加した。混合物を、室温で20分間攪拌した。その時点で、(LC/MSによるモニター時に)反応が完了していた。反応混合物を、CH2Cl2(50mL)で希釈した。ピペリジンの除去が完了するまで、有機相を、H2O(3×50mL)で洗浄した。前記有機相を、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去して、粗製の生成物13を得た。前記生成物を、次の工程にそのまま使用した。LC/MS 2.20分(ES+)m/z(相対強度)964([M+H]+、5%)。
EDCl・塩酸(4.7mg、0.03mmol)を、無水CH2Cl2(3mL)における6−マレイミドヘキサン酸(6.5mg、0.03mmol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下において添加した。混合物を、室温で1時間攪拌し、PBD13(34mg、組成物)を添加した。反応が完了するまで(6時間)、攪拌を維持した。前記反応を、CH2Cl2で希釈した。有機相を、H2Oおよび塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で除去した。未反応のマレイミド−PEG8−酸を除去するために、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(100% CHCl3で開始して、9:1 CHCl3/MeOHまでのゆっくりの溶出)、続けて、逆相クロマトグラフィーにより、注意深く精製した。生成物14を、2工程にわたって41%(14.6mg)で単離した。LC/MS 2.40分(ES+)m/z(相対強度)1157([M+H]+、5%)。
トリフラート5(0.5g、0.35mmol、1当量)、3,4−(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸(75mg、0.45mmol、1.3当量)およびNa2CO3(0.17g、1.6mmol、4.5当量)を、トルエン(11mL)、EtOH(5.5mL)および水(5.5mL)中に、Ar雰囲気下において溶解させた。フラスコを排気し、Arで3回フラッシュした。Pd(PPh3)4(24mg、0.02mmol、0.06当量)を添加し、前記フラスコを、再度排気し、Arで3回フラッシュした。これを、30℃に加熱し、オーバーナイト攪拌した。LC/MSによる分析は、開始材料の完全な消失を示した。前記溶媒を、真空において除去し、残渣を、水(60mL)中に溶解させた後、酢酸エチル(60mL×3)で洗浄した。組み合わせた有機層を、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。カラムクロマトグラフィー(50:50から25:75 v/v ヘキサン/酢酸エチル)による精製により、黄色の固形物として、生成物15を得た(310mg、64%)。LC/MS(方法3)1.44分(ES-)m/z(相対強度)1423.35([M−H]-、79)。
SEM ジラクタム15(0.31g、0.22mmol、1当量)を、THF(10mL)中に溶解させ、Ar雰囲気下において−78℃に冷却した。スーパー−ヒドリド(登録商標)(0.5mL、THFにおける1M、2.5当量)を、温度をモニターしながら、5分にわたって滴下して添加した。30分後、少量のサンプルを取得し、LC/MS分析用に後処理した。水(50mL)を添加し、低温浴を取り外した。前記溶液を、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。有機層を抽出し、塩水(60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。粗製の生成物を、濃い懸濁液になるまで、EtOH(13.2mL)、CH2Cl2(6.6mL)および水(2.2mL)ならびに十分なシリカゲルに溶解させた。5日の攪拌後、それを、焼成ロートを通してろ過し、生成物の溶出が終わるまで、CH2Cl2/MeOH(9:1)(100mL)で洗浄した。有機層を、塩水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%から4% MeOH勾配を有するCHCl3)による精製により、黄色の固形物として純粋な生成物16を得た(185mg、75%)。LC/MS(方法3)1.70分(ES+)m/z(相対強度)1132.85([M+H]+、60)。
イミン16(82mg、0.07mmol、1当量)を、DMF(1mL)に溶解させた後、ピペリジン(0.2mL、2mmol、過剰)をゆっくり添加した。LC/MS分析が開始材料の完全な消費を示すまで、この溶液を、室温で20分間攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2(50mL)で希釈し、水(50mL×4)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。前記溶媒を、真空において除去した。生成物17を、更なる精製をすることなく、次の工程において使用した。LC/MS(方法3)1.15分(ES+)m/z(相対強度)910.60([M+H]+、58)。
(D)N−((S)−1−(((S)−1−((4−((S)−8−(3−(((S)−2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イル)オキシ)プロポキシ)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル)フェニル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1−(3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロロ−1−イル)プロパンアミド)−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタオキサヘプタコサン−27−アミド(18)
イミン17(92mg、0.1mmol、1.1当量)を、溶解を支援するための無水MeOHを1滴含むCHCl3(6mL)中に溶解させた。マレイミド−PEG8−酸(53mg、0.09mmol、1当量)、続けて、EEDQ(33mg、0.14mmol、1.5当量)を添加した。LC/MS分析が主要な生成物の形成を示すまで、これを、室温でのAr下において、4日間激しく攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%から10% MeOH勾配を有するCHCl3)により部分的に精製して、18を得た(81mg)。前記材料を、調製用HPLC(方法2)によりさらに精製して、黄色の固形物として、18を得た(26.3mg、18%)。Fast Formicラン:LC/MS(方法3)1.39分(ES+)m/z(相対強度)1485.00([M+H]+、64)。
Ac アセチル
Acm アセトアミドメチル
Alloc アリルオキシカルボニル
Boc ジ−tert−ブチルジカーボネート
t−Bu tert−ブチル
Bzl ベンジル、Bzl−OMeは、メトキシベンジルであり、Bzl−Meは、メチルベンゼンである
CbzまたはZ ベンジルオキシ−カルボニル、Z−ClおよびZ−Brはそれぞれ、クロロ−およびブロモベンジルオキシカルボニルである
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dnp ジニトロフェニル
DTT ジチオスレイトール
Fmoc 9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル
imp N−10イミン保護基:3−(2−メトキシエトキシ)プロパノエート−Val−Ala−PAB
MC−OSu マレイミドカプロイル−O−N−スクシンイミド
Moc メトキシカルボニル
MP マレイミドプロパンアミド
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル
PAB パラ−アミノベンジルオキシカルボニル
PEG エチレンオキシ
PNZ p−ニトロベンジルカルバメート
Psec 2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
Teoc 2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
Tos トシル
Troc 2,2,2−トリクロロメトキシカルボニルクロリド
Trt トリチル
Xan キサンチル
Claims (18)
- 次の式III:
該方法は、次の式VIIa又は式VIIb:
前記R2基が、次の式XIa、式XIbまたは式XIcの化合物を結合させることにより導入され:
(a)
(b)
(c)
RBが、ボロン酸またはボロネートを表し;
R2が、
(a)式IIa:
(i)Q1が、単結合であり、Q2が、単結合および−Z−(CH2)n−から選択され、Zが、単結合、O、SおよびNHから選択され、nが、1から3であるか;または、
(ii)Q1が、−CH=CH−であり、Q2が、単結合であるか
のいずれかである);
(b)式IIb:
(c)式IIc:
(L2が、単結合および
(a):
(b)
(c)
(d)
L1が、
Protが、Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、Teoc(2−トリメチルシリル)エトキシカルボニル)およびBoc(t−ブトキシカルボニル)から選択され);
R12が、
(a)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリルおよびビス−オキシ−C1-3アルキレンを含む群から選択される1つ以上の置換基により随意に置換されている、C5-10アリール基;
(b)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
(d)
(e)
(f)
R6およびR9が、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから選択され;
ここでRおよびR’が、随意に置換されているC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールの基から独立して選択され;
R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Snおよびハロから選択され;
R”が、C3-12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HまたはC1-4アルキルである)および/または芳香環(例えば、ベンゼンもしくはピリジン)により中断されていてもよく;
YおよびY’が、O、SまたはNHから選択され;
R6’、R7’、R9’が、それぞれR6、R7、R9におけるものと同じ基から選択される、方法。 - YおよびY’が、Oであり、R”が、置換基を有さないC3-7アルキレン基である、請求項1に記載の方法。
- R”が、C3、C5またはC7アルキレン基である、請求項2に記載の方法。
- R6及びR9が、Hであり、R7が、メトキシである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- R6’、R7’、R9’が、それぞれR6、R7、R9と同じである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、式IIaの基であり、Q1が、単結合である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- Q2が、単結合である、請求項7に記載の方法。
- Q2が、−Z−(CH2)n−であり、Zが、OおよびSから選択され、nが、1または2から選択される、請求項7に記載の方法。
- R2が、以下から選択された、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法:
(a) 式IIaの基であり、Q1が、−CH=CH−である;
(b) 式IIbの基であり、RC1、RC2およびRC3が、全てHである;
(c) 式IIbの基であり、RC1、RC2およびRC3が、全てメチルである;及び
(d) 式IIbの基であり、RC1、RC2およびRC3が、独立して、Hおよびメチルから選択される。 - L2が、単結合である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- L1が、ジペプチド残基を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- L1が、Prot−Phe−Lys−L2、Prot−Val−Cit−L2またはProt−Val−Ala−L2から選択される、請求項13に記載の方法。
- Protが、Fmoc又はTeocである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1に規定された式IIIの化合物であって、
R2が、式IIaの基であり、
Q1が、単結合であり、
Q2が、単結合であり、
Aが、請求項1に規定の通りであり、
L2が、請求項1、11及び12の何れかに規定された通りであり、
L1が、請求項1、13及び14の何れかに規定された通りであり、
Protが、請求項1又は請求項15に規定された通りであり、
R6、R7、R8、R9、Y、R”、Y’、R6’、R7’、R8’、R9’及びR12が、請求項1から6の何れかに規定された通りである、化合物。
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