JP6170494B2 - ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents
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Description
いくつかのピロロベンゾジアゼピン(PBD)には、DNAの特定の配列を認識して結合する能力がある。好ましい配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に発見された(Leimgruber,外,J.Am.Chem.Soc.,87,5793−5795(1965);Leimgruber外,J.Am.Chem.Soc.,87,5791−5793(1965))。それ以来、天然に存在する多数のPBDが報告されており、多数の合成経路が様々なアナログに対して開発されている(Thurston外,Chem.Rev.1994,433−465(1994);Antonow,D.及びThurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815−2864)。ファミリーには、アブベイマイシン(Hochlowski外,J.Antibiotics,40,145−148(1987)),キカマイシン(Konishi外,J.Antibiotics,37,200−206(1984)),DC−81(特開昭58−180487号公報;Thurston外,Chem.Brit.,26,767−772(1990);Bose外,Tetrahedron,48,751−758(1992))、マゼトラマイシン(Kuminoto外,J.Antibiotics,33,665−667(1980))、ネオトラマイシンA及びB(Takeuchi外,J.Antibiotics,29,93−96(1976))、ポロトラマイシン(Tsunakawa外,J.Antibiotics,41,1366−1373(1988))、プロトラカルシン(Shimizu外,J.Antibiotics,29,2492−2503(1982);Langley及びThurston,J.Org.Chem.,52,91−97(1987))、シバノミシン(DC−102)(Hara外,J.Antibiotics,41,702−704(1988);Itoh外,J.Antibiotics,41,1281−1284(1988))、シビロマイシン(Leber外,J.Am.Chem.Soc.,110,2992−2993(1988))及びトママイシン(Arima外,J.Antibiotics,25,437−444(1972))が含まれる。PBDは次の一般構造のものである:
本発明者は、アンカーを有するアリール基の必要性を排除し、標的結合体に介在させるための非対称PBD二量体化合物をさらに開発した。本発明において別の部分に化合物を結合させるためのアンカーを提供するように設計された置換基を有するC2基は、プロパルギル基である。
R2 は、式IIのものであり:
C2’とC3’との間に二重結合が存在する場合には、R12は次のものから選択される:
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1-3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
(if)
C2’とC3’との間に単結合が存在する場合には,
R12は、
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、MRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択される;
R及びR’は、独立して、置換されていてもよいC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から選択される;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
次のいずれか:
(a)R10はHであり、そしてR11はOH、ORA(ここでRAはC1〜4アルキルである)であり;
(b)R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し;又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、zは2又は3であり、Mは一価の薬学的に許容される陽イオンである)であり;
R”は、鎖が1個以上のヘテロ原子、例えば、O、Sによって中断されていてもよいC3〜12アルキレン基、NRN2(ここで、RN2はH又はC1-4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンである;
Y及びY’は、O、S又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6、R7及びR9と同じ基から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同じであり、ここで、R11及びR11’がSOzMである場合には、Mは薬学的に許容できる2価の陽イオンであることができる。
R2は、式IIのものであり:
C2’とC3’との間に二重結合が存在する場合には、R12は次のものから選択される:
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビスオキシC1-3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
(if)
C2’とC3’との間に単結合が存在する場合には、
R12は、
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、MRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
R及びR’は、独立して、置換されていてもよいC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から選択される;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
次のいずれか:
(a)R7は、R10は、カルバメート窒素保護基であり、R11はO−ProtOであり(ProtOは酸素保護基である);
(b)R10はヘミアミナール窒素保護基であり、R11はオキソ基である;
R”は、鎖が1個以上のヘテロ原子、例えば、O、Sによって中断されていてもよいC3-12アルキレン基、NRN2(ここで、RN2はH又はC1-4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンである;
Y及びY’は、O、S又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6、R7及びR9と同じ基から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同じである。
L −(LU−D)p (III)
式中:Lはリガンド単位(すなわち、標的化剤)であり、LUはリンカー単位であり、DはPBD二量体(以下参照)である薬剤単位である。下付文字pは、1〜20の整数である。したがって、結合体は、リンカー単位によって少なくとも1個の薬剤単位に共有結合したリガンド単位を含む。以下でより詳細に説明するリガンド単位は、標的部分に結合する標的化剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分(細胞結合剤)又は関心のある他の標的分子に特異的に結合できる。したがって、本発明は、例えば種々の癌及び自己免疫疾患の治療方法も提供する。これらの方法は、リガンド単位が、標的分子に特異的に結合する標的化剤である結合体を使用することを含む。リガンド単位は、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片又はFc融合タンパク質といった他の結合剤などのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。
薬学的に許容できる陽イオン
薬学的に許容できる一価及び二価陽イオンの例は、Berge外,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)で議論されている。この文献を参照により本明細書に含める。
本明細書で使用するときに、「置換されていてよい」という語句は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)ジメチルシクロペンタン(C7)、メチルシクロヘキサン(C7);
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7);及び
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:ヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);並びに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン(すなわちフェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)及びピレン(C16)から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);及び
N4:テトラゾール(C5)。
次のものから誘導されるC9(2個の縮合環を有する):ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S);
次のものから誘導されるC10(2個の縮合環を有する):クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11(2個の縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13(3個の縮合環を有する);及び
次のものから誘導されるC14(3個の縮合環を有する):アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)。
C3-12アルキレン:ここで使用するときに、用語「C3-12アルキレン」とは、脂肪族又は脂環式であることができ、かつ、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であることができる3〜12個の炭素原子を有する炭化水素化合物(特に断らない限り)の2個の水素原子(両方とも同じ炭素原子からのもの又は2個の異なる炭素原子のいずれかからのもの)を除去することにより得られる二座部分をいう。したがって、「アルキレン」という用語には、以下に説明するサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に結合されたPBD二量体を含む結合体を提供する。一実施形態では、リンカー単位は、ストレッチャー単位(A)、特異性単位(L1)及びスペーサー単位(L2)を含む。リンカー単位は、一方の末端でリガンド単位に結合され、かつ、他方の末端でPBD二量体化合物に結合されている。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p(IIIa)
式中:
Lはリガンド単位であり;及び
−A1 a−L1 s−L2 y−は、リンカー単位(LU)であり、式中:
−A1−は、ストレッチャー単位であり、
aは1又は2であり、
−L1−は、特異性単位であり、
sは1〜12の範囲の整数であり、
−L2−はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2であり;
−DはOBD二量体であり;及び
pは1〜20である。
L−(A1 a−L2 y(−L1 s)−D)p (Ib)
式中:
Lはリガンド単位であり;及び
−A1 a−L1 s(L2 y)はリンカー単位(LU)であり、式中:
−A1−は、ストレッチャー単位(L2)に結合したストレッチャー単位であり、
aは1又は2であり、
−L1−は、ストレッチャー単位(L2)に結合した特異性単位であり、
sは0〜12の範囲の整数であり、
−L2−はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2であり;
−DはOBD二量体であり;及び
pは1〜20である。
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p
式中:L、A1、a、L1 、s、L2、D及びpは、上記のとおりである。
CBA−A1 a−L1 s−L2 y−*
ここで、アスタリスクは、薬物単位(D)への結合点を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、L2は共有結合又は自壊性基であるスペーサー単位であり、aは1又は2であり、sは0、1又は2であり、そして、yは0又は1又は2である。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH及び
−O−(グリコシド結合)。
一実施形態では、nは0又は1であり、好ましくは、nは0である。
一実施形態では、DはCHである。
一実施形態では、EはO又はSである。
一実施形態では、FはCHである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−,
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−及び
−Trp−Cit−;
ここで、CITはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−NH−はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−及び
−Val−Cit−。
−Gly−Gly−、
−Pro−Pro−及び
−Val−Glu−。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
−C(=O)−、
−NH−、
−O−、
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、
−C(=O)NHC(=O)−、
−SO2及び
−S−。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−及び
−NHC(=O)NH−。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、
−C(=O)NHC(=O)−、
−S−、
−S−S−、
−CH2C(=O)−、
−C(=O)CH2−、
=N−NH−及び
−NH−N=。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−及び
−NHC(=O)NH−。
−C(=O)NH−及び
−NHC(=O)−。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−及び
−Trp−Cit−;
ここで、CITはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−NH−はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−及び
−Val−Cit−。
−Gly−Gly−、
−Pro−Pro−及び
−Val−Glu−。
他の実施形態では、リンカー・薬剤化合物は、リガンド単位への結合のために提供される。一実施形態では、リンカー・薬剤化合物は、細胞結合剤への結合のために設計される。
G1-L1-L2-*
ここで、アスタリスクは、薬物単位(D)への結合点を示し、G1は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位(A1)であり、L1は特異性単位であり、L2(スペーサー単位)は、共有結合であり又は自壊性基(複数若しくは単数)である。
−C(=O)OH、
−OH、
−NH2、
−SH、
−C(=O)CH2X(ここで、XはCl、Br又はIである)、
−CHO、
−NHNH2、
−C≡CH及び
−N3(アジド)。
一実施形態では、L1は存在し、G1はSHである。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZ。
好ましくは、G1が−NH2である場合、このものはAlloc又はFmoc基で保護される。
リガンド単位は、いかなる種類のものであることができ、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、環状ポリペプチドであることができる。これらのリガンド単位は、抗体、又は少なくとも一つの標的分子結合部位、リンホカイン、ホルモン、成長因子又は標的に特異的に結合することができる任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含有する抗体のフラグメントを含むことができる。
Cripto、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、糖タンパク質NMB、CanAg、Her2(ErbB2/Neu)、CD56(NCAM)、CD70、CD79、CD138、PSCA、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、BCMA、E−セレクチン、EphB2、メラノトランスフェリン、MUC16及びTMEFF2。
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、ジスルフィド結合によるものである。
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、アミド結合によるものである。
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、エステル結合によるものである。
本発明の化合物は、治療方法に使用できる。また、提供されるのは、治療を必要とする被験体に、治療に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む治療方法である。「治療に有効な量」という用語とは、患者に利益を示すのに十分な量のことである。このような利益は少なくとも一つの症状の少なくとも改善であることができる。実際の投与量及び投与の割合と時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
特に断らない限り、上に含まれるのは、周知のイオン、塩、溶媒和物及びこれらの置換基の保護された形態である。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及には、陰イオン性(カルボキシレート)型(−COO-)、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に対する言及には、アミノ基のプロトン化形態(−N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に対する言及には、陰イオン形態(−O-)、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し及び/又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Berge外,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)で議論されている。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は処理することが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との複合体をいうために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
本発明は、溶媒が水又はアルコール(RAOH、ここでRAは、C1-4アルキルである)である場合に、以下に示されるPBD部分のイミン結合にわたって溶媒が付加する化合物を含む:
理論に束縛されることを望まないが、式Iの化合物(ここで、R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する。)は、単離中に可逆的に二量体化する傾向があることが分かった。この可逆的二量体化は、別の化合物のイミン結合による1個の分子上のQの可逆的付加のために生じると考えられる。例えば1時間にわたるメタノールでの処理が、式Iの化合物の単量体形態の分離に役立つ場合がある。
所定の化合物は、1種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型;E−及びZ型;c、t及びr型;エンド及びエキソ型;R、S及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(−)型;ケト、エノール及びエノラート型;syn型及びアンチ型;向斜及び背斜型;α及びβ型;軸及び赤道型;舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及びいす型;並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」(又は「異性体型」)と呼ぶ。
PBD化合物の合成は、次の文献で広く議論されておる。この議論を引用により本明細書に含める:
(a)WO00/12508(第14〜30頁);
(b)WO2005/023814(第3〜10頁);
(c)WO2004/043963(第28〜29頁);及び
(d)WO2005/085251(第30〜39頁)。
本発明の化合物(R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する)は、次式2の化合物から合成できる:
合成のための窒素保護基は当該技術分野でよく知られている。本発明において、特に関心のある保護基は、カルバメート窒素保護基及びヘミアミナール窒素保護基である。
合成のための保護酸素基は当該技術分野でよく知られている。多数の好適な酸素保護基がグリーン,TW及びウッツ,GM,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社,1999年の第23〜200頁に記載されている。
結合体は先に記載したように調製できる。マレイミジル基(A)、ペプチド基(L1)と自壊性基(L2)を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6214345号に記載のように調製できる。マレイミジル基(A)及びペプチド基(L1)を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれるWO2009/0117531号に記載されるように調製できる。他のリンカーは、ここで引用した参考文献に従って又は当業者に知られているように調製できる。
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。
Y及びY’は、好ましくはOである。
R9は、好ましくはHである。
R2は、式IIのものである:
C2’とC3’との間に二重結合が存在する場合には、R12は次のものから選択される:
(a)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1-3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5-10アリール基;
(b)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
(d)
(e)
(f)
R12がC5-10のアリール基であるR12の置換基がハロである場合には、このものは、好ましくF又はCl、より好ましくはClである。
いくつかの実施形態では、R24はH、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、R24はH及びメチルから選択される。
R12は
M及びM’は、一価の薬学的に許容できる陽イオンであり、好ましくはNa+であることが好ましい。
nは1又は3であり;
R1aはメチル又はフェニルであり;
RNはH、メチル又はエチルであり;
R12aは次のものから選択される:
(a)
(g)
(h)
nは1又は3であり;
R1bはメチル又はフェニルであり;及び
RNはH、メチル又はエチルである。
第1の態様について上記した優先は適宜この態様の化合物にも適用できる。
例1のための一般的な実験方法
旋光度は、ADP220旋光計(スタンリー・ベーリング社)で測定し、濃度(c)はg/100mLで与える。融点はデジタル融点装置(電熱)を用いて測定した。IRスペクトルは、パーキン − エルマー・スペクトラム100FT IR分光計で記録した。1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーアバンスNMR分光計をそれぞれ400及び100MHzで用いて300Kで得た。化学シフトをTMS(δ=0.0ppm)に対して報告し、そしてシグナルを、S(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、DT(二重三重項)、dd(二重項の二重項)、DDD(二重項の二重二重項)又はm(多重項)として示し、カップリング定数をヘルツ(Hz)で与える。質量分析(MS)データは、Waters2996 PDAを有するWaters2695 HPLCに連結されたWaters Micromass ZQ装置を用いて収集した。使用したWaters Micromass ZQパラメーターは、毛細管(kV)、3.38;コーン(V)、35;エクストラクター(V)、3.0;源温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流量(L/h)、50;脱溶媒和流量(L/h)、250であった。高分解能質量分析(HRMS)データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてWaters Micromass QTOFグローバルによりポジティブWモードで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲルアルミニウムプレート(メルク60、F254)上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(メルク60、230〜400メッシュASTM)を用いた。HOBt(NovaBiochem社)及び固体担持試薬(アルゴノート社)を除き、他の全ての化学物質及び溶媒は、Sigma−Aldrich社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。無水溶媒を、適切な乾燥剤の存在下に乾燥窒素雰囲気下で蒸留することによって調製し、4Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤを通して保存した。石油エーテルとは、40〜60℃で沸騰する留分をいう。
1(0.433g、0.40mmol)と、CuI(0.008g、0.04mmol、0.1当量)と、N−メチル−N−(2−プロピニル)アミン(0.10mL、1.20mmol、3当量)と、PPh3(0.021g、0.08mmol、0.2当量)との混合物を、アルゴン雰囲気下でモレキュラーシーブの存在下に無水ピペリジン(5mL)に溶解させた。Pd(PPh3)4(0.046g、0.04mmol、0.1当量)をこの混合物に添加し、そして反応物を60℃に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で回転蒸発により除去し、得られた褐色の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配96%DCM−4%メタノール)により精製した。化合物2を褐色の固体(0.213グラム、53%)として得た;Rf0.32[DCM中10%メタノール];LC−MS(5分)3.35分、ES+995.35。
化合物2(0.041g、0.04mmol)をアルゴン雰囲気下で無水THF(3.8mL)に溶解し、そしてアセトン−ドライアイス浴中で−78℃に冷却した。LiEt3BH(THF中1M溶液の0.25mL、0.35mmol、6当量)をこの混合物に添加し、そして反応物を40分間にわたり−78℃で撹拌した。反応物を、H2O(3mL)でクエンチし、そしてブライン(3mL)を添加した後、水相を抽出し(DCM、9mL−メタノール1mL)、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。この粗生成物をエタノール(3mL)と、DCM(1.5mL)と、H2O(1.5mL)との混合物に溶解し、そしてシリカゲルをこの混合物に添加した。この反応物をアルゴン雰囲気下において室温で4日間撹拌した。この混合物を、DMC(140mL)とメタノール(15mL)との混合物で洗浄して焼結漏斗で濾過した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた褐色の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配90%DCM−10%メタノール)によって精製した。化合物3を褐色の固体(0.029g、59%)として得た;Rf0.11[DCM中8%メタノール];LC−MS(5分)2.47分、ES+702.28。
LCMSデータを、エレクトロスプレーイオン化と共にAgilent6110四重極MSを備えたAgilent1200シリーズLC/MSを用いて得た。移動相A−水中0.1%酢酸。移動相B−アセトニトリル中0.1%。1.00mL/分の流量。勾配を3分かけて5%Bから95%Bに上昇させ、1分間にわたって95%Bで保持し、次いで6秒間で5%Bまで落とす。総実行時間は5分である。カラム:フェノメネックスジェミニ−NX3μmC18、30X2.00mm。クロマトグラムは254nmでのUV検出に基づく。質量スペクトルを、MSをポジティブモードで用いて達成した。プロトンNMR化学シフト値を、Bruker AV400を用いて400MHzでデルタスケールで測定した。以下の略語を用いた:sは一重項、dは二重項、tは三重項、qは四重項、mは多重項;brはブロードである。カップリング定数はHzで報告する。特に明記しない限り、(フラッシュ法による)カラムクロマトグラフィーは、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)で行った。質量分析(MS)データは、Waters2795 HPLC分離モジュールに連結されたWatersマイクロマスLCT機器を用いて収集した。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲルアルミニウムプレート(メルク60、F254)で行った。他の全ての化学物質及び溶媒は、シグマ・オルドリッチ社又はフィッシャーサイエンティフィック社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。
化合物4をWO2010/043880(化合物6a)に記載されたとおりにを合成した。この文献を引用により本明細書に含める。
ジオール4(25.60g、29.9mmol、1.0当量)、NaOAc(6.90g、84.1mmol、2.8当量)及びTEMPO(188mg、1.2mmol、0.04当量)を窒素下でDCM(326mL)に溶解した。これを−8℃に冷却し、そしてTCCA(9.70g、41.7mmol、1.40当量)を20分かけて少しずつ添加し、その間に、溶液は濃い褐色に変化し、これは反応が進行するにつれて明るくなった。30分後、冷DCM(200mL)を添加し、そして混合物をセライトを通して濾過し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム/チオ硫酸ナトリウムの溶液(1:1v/v、200mL×2)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して橙色/黄色のスポンジ(25.5g、100%)としてのビスケトン5を得た。LC/MS(3.173分(ES+))。m/z:854.20[M]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32(s,2H)、7.25(s,2H)、5.50(d,2H,J=10.1Hz)、4.75(d,2H,J=10.1Hz)、4.60(dd,2H,J=9.9,3.1Hz)、4.31−4.18(m,6H)、3.89−3.84(m,8H)、3.78−3.62(m,4H)、3.55(dd,2H,J=19.3,3.0Hz)、2.76(dd,2H,J=18.6,10.2Hz)、2.42(p,2H,J=5.8Hz)、0.98−0.91(m,4H)、0.00(s,18H)。
無水2,6−ルチジン(1.984g、17.864mmol、6.22当量)を、ビスケトン5(2.45g、2.977mmol、1.00当量)の乾燥DCM(90mL)への激しく攪拌した溶液に窒素雰囲気下において−45℃(ドライアイス/アセトニトリル)で一度に注入した。無水2,6−ルチジン(1.984g、17.864mmol、6.22当量)を、ビスケトン5(2.45g、2.977mmol、1.00当量)の乾燥DCM(90mL)への激しく攪拌した溶液に窒素雰囲気下において−45℃(ドライアイス/アセトニトリル)で一度に注入した。反応混合物を1時間にわたって−45℃で撹拌し、この時点で、TLC(50/50v/vのn−ヘキサン/EtOAc)及びLCMSにより出発物質の完全な消費が明らかになった。この冷却反応混合物を直ちにDCM(100mL)で希釈し、そして激しく振盪しながら、水(1×50mL)、5%クエン酸溶液(1×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出90:10のn−ヘキサン/EtOAc(v/v)〜60:40のn−ヘキサン/EtOAc(v/v))により精製して、ビスエノールトリフレート6を黄色の泡状物として得た(2.097g、63%)。LC/MS(3.916分(ES+))。m/z:1117.24[M]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.33(s,2H)、7.26(s,2H)、7.14(t,2H,J=2.0Hz)、5.51(d,2H,J=10.1Hz)、4.76(d,2H,J=10.1Hz)、4.62(dd,2H,J=11.0,3.6Hz)、4.32−4.23(m,4H)、3.94−3.90(m,8H)、3.81−3.64(m,4H)、3.16(ddd,2H,J=16.4,11.1,2.3Hz)、2.43(p,2H,J=5.9Hz)、1.23−0.92(m,4H)、0.02(s,18H)。
(i)化合物7c−dの一般的調製
ボロン酸(1.0当量)、トリエチルアミン(4.0当量)及び(11aS,11a’S)−8,8’−(プロパン−1,3−ジイルビス(オキシ))ビス(7−メトキシ−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8,2−ジイル)ビス(トリフルオロメタンスルホネート)(6)(1.0当量)を、窒素雰囲気下でエタノール、トルエン及び水の混合物[3:6:1](0.01M)に溶解させた。この反応混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04当量)を添加したときに5分間にわたって窒素下で脱気した。この反応混合物を1時間にわたって60℃〜70℃で撹拌した。ジクロロメタンを添加し、そして水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、80/20〜20/80v/vのヘキサン/酢酸エチル)で精製して、回収した出発物質と、生成物と、ビス置換不純物との混合物を得た。
6の2.06g(1.84mmol)は次の混合物を与えた:
褐色の固体として7cの0.446g(24%)。LC/MS(3.885分(ES+))。m/z:1009.31[M]+。
6の0.057グラム。LC/MS(3.920分(ES+))。m/z:1117.24[M]+。
褐色の固体としてのビス置換不純物の0.504g。LC/MS(3.854分(ES+))。m/z:901.41[M]+。
6の0.200g(0.179mmol)は次の混合物を与えた:
褐色の固体としての7dの0.075g(38%)。LC/MS(3.851分(ES+))。m/z:1089.28[M]+.
6の0.024g。LC/MS(3.920分(ES+))。m/z:1117.24[M]+.
褐色の固体としてのビス置換不純物の0.052g。LC/MS(3.774分(ES+))。m/z:1061.38[M]+。
(11aS,11a’S)−8,8’−(プロパン−1,3−ジイルビス(オキシ))ビス(7−メトキシ−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8,2−ジイル)ビス(トリフルオロメタンスルホネート)(6)(2.00g、1.790mmol、1.0当量)、(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルボロン酸(0.394g、1.790mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.574 mL、4.117mmol、2.3当量)を窒素雰囲気下でトルエン/エタノール/H2O混合物(6:3:1)(100mL)に溶解させた。この反応物を窒素でフラッシュし、そしてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(20.7mg、0.0179mmol、0.01当量)を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、16時間にわたって30℃で攪拌した。その後、すべての揮発物を減圧下で除去し、そして固体残留物をH2O(200 mL)と酢酸エチル(200mL)とで分配した。水性層を酢酸エチル(2×200mL)でさらに2回抽出してから、一緒にした有機物をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして揮発分を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3 100〜95:5v/vのCHCl3/MeOH)で精製して、回収した出発物質と、生成物と、ビス置換不純物との混合物を得た。
6の1.093g。LC/MS(3.917分(ES+))。
褐色の固体としてのビス置換不純物の0.094g。LC/MS(2.150分(ES+))。m/z:1061.38[M]+。
工程(a)からの適切なモノトリフレート(1.0当量)とトリフェニルホスフィン(0.2当量)との混合物を窒素雰囲気下で4Åモレキュラーシーブの存在下に無水ピペリジン(0.05M)に溶解させた。その後、プロパルギルアミン(6.0当量)、ヨウ化銅(0.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)をこの混合物に添加し、そして反応物を0.5時間〜1時間にわたって50℃〜60℃に温めた。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(DCM100〜90:10v/vのDCM/メタノール〜85:15v/vのDCM/メタノール)。
7cの0.418g(0.414ミリモル)は、生成物0.150g(40%)を褐色固体として生じさせた。LC/MS(2.576分(ES+))。m/z:914.42[M]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.35−7.32(m,3H)、6.84(s,1H)、6.25−6.21(d,J=14.9Hz,1H)、5.72−5.65(m,1H)、5.50−5.48(d,J=9.9Hz,2H)、4.73−4.71(m,2H)、4.51−4.48(m,2H)、4.31−4.23(m,4H)、3.93−3.86(m,7H)、3.81−3.72(m,3H)、3.70−3.60(m,5H)、3.49−3.42(m,1H)、2.95−2.83(m,2H)、2.46−2.38(m,2H)、1.83(d,J=6.7Hz,3H)、1.76−1.69(m,2H)、1.00−0.92(m,4H)、0.00(s,18H)。
7dの1.120g(1.03mmol)は生成物0.507g(50%)を褐色固体として生じさせた。LC/MS(2.596分(ES+))。m/z:944.2[M]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.38(s,1H)、7.34(s,1H)、7.30(m,1H)、7.09(m,1H)、6.94(d,J=1.6Hz,1H)、6.89(dd,J=8.1, 1.6Hz,1H)、6.78(d,J=8.1Hz,1H)、5.97(s,2H)、5.52−5.49(dd,J=10.0,4.3Hz,2H)、4.77−4.73(dd,J=10.1, 6.1Hz,2H)、4.61−4.58(dd,J=10.6, 3.4Hz,1H)、4.53−4.49(dd,J=10.6,3.4Hz,1H)、4.31−4.24(m,4H)、3.91−3.86(m,9H)、3.81−3.74(m,2H)、3.73−3.57(m,5H)、3.14−3.07(m,1H)、2.94−2.87(m,1H)、2.46−2.39(m,2H)、1.85−1.68(m,2H)、1.02−0.93(m,4H)、0.00(s,18H)。
7eの0.812g(0.710mmol)は生成物0.227g(30%)を褐色固体として生じさせた。LC/MS(2.109分(ES+))。m/z:1049.48[M+H]+。
工程(b)からの適切なSEMのジラクタム(1.0当量)をTHF(0.02M)に溶解し、そして窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。スーパーハイドライド溶液(THF中1M、2.04当量)を5分間かけて滴下した。20分後、アリコートをLCMS及びTLC分析のために水で洗浄した。30分後、水を加え冷浴を除去した。有機層をEtOAcで抽出し(2×)、そして一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をMeOH/ DCM/水(6:3:1)(0.01M)及び濃厚攪拌懸濁液を形成するのに十分なシリカゲルに溶解した。
8cの0.150g(0.164mmol)は生成物0.29g(28%)を褐色の固体として生じさせた。LC/MS(2.759分(ES+))。m/z:1243.50[2M]+。
8dの0.250g(0.251mmol)は生成物0.026g(15%)を暗褐色固体として生じさせた。LC/MS(2.758分(ES+))。m/z:1402.79[2M]+。
8eの0.227g(0.217mmol)は生成物0.028g(17%)を生じさせた。LC/MS(2.759分(ES+))。m/z:657.4[M−ピペラジン]+ 。
(i)(9H−フルオレン−9−イル)メチル(S)−1−((S)−1−(3−((S)−8−(3−((S)−2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−7−メトキシ−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)−2−プロピニルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(10d)
1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.0193g、0.101mmol、1.0当量)を、8d(0.100g、0.101mmol、1.0当量)及びHO−Ala−Val−Fmoc(0.0415g、0.101mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(6mL)への溶液に室温で添加した。30分後、反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物にフラッシュカラムクロマトグラフィーを施した(シリカゲル;70:1v/vのDCM/MeOH〜50:1v/vのDCM/MeOH)。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物を黄色固体として得た(0.043g、31%)。
LC/MS(3.785分(ES+))。m/z:1385.01[M−H]+。
(i)(9H−フルオレン−9−イル)メチル(R)−1−((S)−1−(3−((S)−8−(3−((S)−2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)−2−プロピニルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(11d)
SEMジラクタム10D(0.063g、0.0455mmol、1.0当量)をTHF(2.7)に溶解し、そして窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。スーパーハイドライド溶液(THF中1M、0.093mL、2.04当量)を5分間かけて滴下した。20分後、アリコートをLCMS及びTLC分析のために水で洗浄した。30分後、水を加え冷浴を除去した。有機層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、そして一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をMeOH/DCM/水(6:3:1)(0.01M)及び濃厚攪拌懸濁液を形成するのに十分なシリカゲルに溶解した。
(i)(S)−2−アミノ−N−((S)−1−(3−((S)−8−(3−((S)−2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)−2−プロピニルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−3−メチルブタンアミド(12d)
過剰のピペリジン(0.01mLの、0.1mmol)をSEM−ジラクタム11d(1mg、0.0009mmol)のDMF(0.1 mL)への溶液に加えた。この混合物を20分間室温で撹拌させ、この時点で反応が完了した(LC/MSにより監視した)。反応混合物をCH2Cl2(1 mL)で希釈し、そして有機相をピペリジンの完全除去までH2O(3×)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して粗製材料12dを得た。LC/MS(1.917分(ES+))。m/z:872.2[M+H]+。
K562ヒト慢性骨髄性白血病細胞を、5%CO2を含む加湿雰囲気中において37℃で10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンを補充したRPM11640培地中で保持し、そして37℃で96時間にわたり暗所で特定の用量の薬物と共にインキュベートした。インキュベーション(5分間300g)を遠心分離により終了させ、そして細胞を薬物を含まない培地で1回洗浄した。適切な薬剤処理後に、細胞を96ウェルマイクロタイタープレート(ウェル当たり104細胞、サンプル当たり8ウェル)に移した。次いで、プレートを5%CO2を含む加湿雰囲気中において37℃で暗所に保存した。このアッセイは、黄色の水溶性テトラゾリウム塩である3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド(MTT、シグマアルドリッチ社)を、不溶性の紫色のホルマザン沈殿物に還元させる生存細胞の能力に基づくものである。4日にわたるインキュベーション後(対照細胞数を約10倍増加させるため)、20μLのMTT溶液(リン酸緩衝生理食塩水中5mg/mL)を各ウェルに加え、そしてプレートをさらに5時間インキュベートした。次いで、プレートを300gで5分間遠心分離し、そして培地の大部分をウェル当たり10〜20μLを残して細胞ペレットからピペットで移した。DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、そしてサンプルを完全な混合を確実にするために攪拌した。その後、光学密度をタイターテックマルチスキャンELISAプレートリーダーにより550nmの波長で読み取り、そして用量応答曲線を作成した。それぞれの曲線について、IC50値を、最終光学密度を対照値の50%に減少させるのに必要な用量として読み取った。
Claims (16)
- 次式Iの化合物:
R2は、次式IIのものであり:
C2’とC3’との間に二重結合が存在する場合には、R12は次のものから選択される:
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1-3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5-10アリール基;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
(if)
C2’とC3’との間に単結合が存在する場合には、
R12は
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
R及びR’は、独立して、置換されていてもよいC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
(a)R10はHであり、そしてR11はOH、ORA(ここでRAはC1-4アルキルである)であり;
(b)R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか;又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、zは2又は3であり、Mは一価の薬学的に許容される陽イオンである)であり;
R”はC3-12アルキレン基であり、この鎖は、1個以上のヘテロ原子及び/又は芳香族環によって中断されていてよく;
Y及びY’は、O、S又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6、R7及びR9と同じ基から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同じであり、ここで、R11及びR11’がSOzMである場合には、Mは薬学的に許容できる2価の陽イオンであることができる。 - R7がC1-4アルキルオキシ基である、請求項1に記載の化合物。
- YがOであり、及び/又はR”がC3-7アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R9がHであり、及び/又は、R6がH及びハロから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- QがNHRNであり、RNがH又はメチルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- QがOH又はSHである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- C2’とC3’との間に単結合が存在する場合には、R12が
(i)R26a及びR26bが両方ともHであり;又は
(ii)R26a及びR26bが両方ともメチルであり;又は
(iii)R26a及びR26bの一方がHであり、他方がC1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、該アルキル及びアルケニル基は置換されていてもよい、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - C2’とC3’との間には二重結合が存在し、R12がフェニルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- C2’とC3’との間に二重結合が存在し、R12が
(i)メチル、エチル又はプロピル;
(ii)シクロプロピル;
(iii)次式の基:
(iv)次式の基:
(v)次式の基:
から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - R10とR11とが窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R6’、R7’、R9’、R10’、R11’及びY’が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11及びYと同一である、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性疾患の治療に使用するための請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 次式IIの化合物:
(a)R10は、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルであり、R11はt−ブチルジメチルシリルオキシであるか;又は
(b)R10は、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルアセタールであり、R11はオキソ基であるか
のいずれかであり、
R 10’ 及びR 11’ は、それぞれR 10 及びR 11 と同一である。 - 次式IIIを有する結合体:
L−(LU−D)p (III)
式中:
Lは抗体、抗体の抗原結合断片又は環状ポリペプチドから選択されるリガンド単位であり、
LUはリンカー単位−A1−L1−であり、
ここで、A1は
から選択され、
L1はジペプチドを含み;
pは1〜20であり、そして
Dは、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物であり、ここで、LUは、R2のQ置換基を介してDに結合する。 - L1が、バリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンよりなる群から選択される、請求項14に記載の結合体。
- 増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための、請求項14又は15に記載の結合体。
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