JP5875083B2 - 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Description
(i)Q1は単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R12は、
(iia)C1〜5飽和脂肪族アルキル、
(iiib)C3〜6飽和シクロアルキル、
(iic)
(iid)
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立に選択され;
(ここで、R及びR’は、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から独立に選択される);
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
且つ:
(a)R10はHであり、R11はOH、ORA(ここで、RAは、C1〜4アルキルである)であるか;
(b)R10及びR11は、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しているか;又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンである)であるか;
のいずれかであり、
R’’は、C3〜12アルキレン基であって、この鎖は、1個又はそれ以上のへテロ原子(例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1〜4アルキルである)及び/又は芳香族環(例えばベンゼン又はピリジン)によって中断されていてよく;
Y及びY’は、O、S、又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9のと同じ群から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同一であり、R11及びR11’がSOzMである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表し得る]。
(i)Q1は単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R12は、
(iia)C1〜5飽和脂肪族アルキル、
(iib)C3〜6飽和シクロアルキル、
(iic)
(iid)
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立に選択され;
(ここで、R及びR’は、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から独立に選択される);
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
且つ:
(a)R10は、カルバメート窒素保護基であり、R11は、O−ProtO(ここで、ProtOは酸素保護基である)であるか;又は
(b)R10は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、R11は、オキソ基であるか;
のいずれかであり、
R’’は、C3〜12アルキレン基であって、この鎖は、1個又はそれ以上のへテロ原子(例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1〜4アルキルである)及び/又は芳香族環(例えばベンゼン又はピリジン)によって中断されていてよく;
Y及びY’は、O、S、又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9のと同じ群から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同一である]。
L-(LU-D)p (III)
を有し、式中、Lはリガンド単位(すなわち、ターゲティング剤)であり、LUはリンカー単位であり、DはPBD二量体を含む薬物単位である。下付文字pは1〜20の整数である。したがって、該コンジュゲートは、リンカー単位によって少なくとも一つの薬物単位に共有結合で連結されたリガンド単位を含む。リガンド単位は、後でより完全に説明するが、標的部分に結合するターゲティング剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分(細胞結合剤)に、又は他の注目の標的分子に特異的に結合することができる。したがって、本発明は、また、例えば、種々のがん及び自己免疫疾患の治療方法を提供する。これらの方法は、リガンド単位が標的分子に特異的に結合するターゲティング剤であるコンジュゲートの使用を包含する。該リガンド単位は、例えば、抗体、抗体の抗原結合性フラグメントなどのタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、又はFc融合タンパク質などの他の結合剤でよい。
を含む群から選択されることを除けば、式Iで表される。
薬学的に許容されるカチオン
薬学的に許容される一価並びに二価カチオンの各例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に議論されている(この文献は参照により本明細書に組み込む)。
本明細書で使われている用語「場合により置換された」は、置換されていなくてよいしまた置換されていてもよい親基に対して使われている。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7);
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7);及び
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7);
から誘導されるものが挙げられる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);及び、
N1O1S1:オキサチアジン(C6);
から誘導されるものが挙げられる。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);及び、
N4:テトラゾール(C5);
から誘導されるものが挙げられる。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導されるC9(2縮合環を有する);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導されるC10(2縮合環を有する);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11(2縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13(3縮合環を有する);及び、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導されるC14(3縮合環を有する);
が挙げられる。
C3〜12アルキレン:本明細書で使われている、この用語「C3〜12アルキレン」は、(特に断らない限り)3〜12炭素原子を有している炭化水素化合物の2個の水素原子を除去する(同じ炭素原子から2つ、又は2つの別の炭素原子のそれぞれから1つずつ)ことによって得られる二座部分構造に対して使われていて、脂肪族又は脂環式であり得、また飽和、部分不飽和、又は完全不飽和でもあり得る。つまり、この用語「アルキレン」には、以下で議論される、下位群であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、他も含まれる。
本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に連結されたPBD二量体を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態において、リンカー単位は、ストレッチ単位(Stretcher unit)(A)、特異性単位(Specificity unit)(L1)、及びスペーサー単位(L2)を含む。リンカー単位は、一端でリガンド単位に、他端でPBD二量体化合物に連結される。
L-(A1 a-L1 s-L2 y-D)p (IIIa)
で示され、式中、
Lはリガンド単位であり、
-A1 a-L1 s-L2 y-はリンカー単位(LU)
(ここで、
-A1-はストレッチ単位であり、
aは1又は2であり、
L1-は特異性単位であり、
sは1〜12の範囲の整数であり、
-L2-はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2である)
であり、
-DはPBD二量体であり、
pは1〜20である。
L-(A1 a-L2 y(-L1 s)-D)p (Ib)
とも表され、
式中、
Lはリガンド単位であり、
-A1 a-L1 s(L2 y)-はリンカー単位(LU)
(ここで、
-A1-はストレッチ単位(L2)に連結されたストレッチ単位であり、
aは1又は2であり、
L1-はストレッチ単位(L2)に連結された特異性単位であり、
sは0〜12の範囲の整数であり、
-L2-はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2である)
であり、
-DはPBD二量体であり、
pは1〜20である。
次の好ましい形態は、前記のような本発明のすべての態様に適用されてよく、又は単一の態様に関してもよい。好ましい形態は、任意の組合せにおいて一緒に組み合わせることができる。
L-(A1 a-L1 s-L2 y-D)p
を有し、式中、L、A1、a、L1、s、L2、D及びpは前に説明した通りである。
CBA-A1 a-L1 s-L2 y-*
ここで、星印は薬物単位(D)への結合箇所を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤へ連結するストレッチ単位であり、L2はスペーサー単位であり、これは、共有結合又は自壊性基であり、aは1又は2であり、sは0、1又は2であり、yは0、1又は2である。
-C(=O)NH−、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、及び
-O-(グリコシド結合)
から選択される結合によって連結され得る。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
から選択され、ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、-NH-はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、及び
-Val-Cit-
から選択される。
-Gly-Gly-、
-Pro-Pro-、及び
-Val-Glu-
が挙げられる。
Arg: Z、Mtr、Tos;
Asn: Trt、Xan;
Asp: Bzl、t-Bu;
Cys: Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt;
Glu: Bzl、t-Bu;
Gln: Trt、Xan;
His: Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys: Boc、Z-Cl、Fmoc、Z;
Ser: Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr: Bz;
Trp: Boc;
Tyr: Bzl、Z、Z-Br。
-C(=O)-、
-NH-、
-O-、
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-、
SO2、及び
-S-
から選択される官能基でよい。
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって連結されていてもよい。
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-、
-S-、
-S-S-、
-CH2C(=O)-、
-C(=O)CH2-、
=N-NH-、及び
-NH-N=
から選択される基で置き換えられる。
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって連結されていてもよい。
-C(=O)NH-、及び
-NHC(=O)-
から選択される結合によって好ましくは連結されている。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、及び
-Trp-Cit-
から選択され、ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、-NH-はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、及び
-Val-Cit-
から選択される。
-Gly-Gly-、
-Pro-Pro-、及び
-Val-Glu-
が挙げられる。
G1-L1-L2-*
を有し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、G1は、リガンド単位への連結を形成するためのストレッチ単位(A1)であり、L1は特異性単位であり、L2(スペーサー単位)は、共有結合又は自壊性基(複数可)である。
-C(=O)OH、
-OH、
-NH2、
-SH、
-C(=O)CH2X(ここで、XはCl、Br又はIである)、
-CHO、
-NHNH2、
-C≡CH、及び
-N3(アジド)
から選択される基で置き換えられる。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZ
からなる群から選択することができる。
リガンド単位は、任意の種類でよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び非ペプチド系薬剤が挙げられる。一部の実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドでよい。一部の実施形態において、リガンド単位は環状ポリペプチドでよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも一つの標的分子結合性部位を含む抗体のフラグメント、リンフォカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合できる任意の他の細胞結合性分子若しくは物質を含むことができる。
Cripto、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、糖タンパク質NMB、CanAg、Her2(ErbB2/Neu)、CD56(NCAM)、CD70、CD79、CD138、PSCA、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、BCMA、E−セレクチン、EphB2、メラノトランスフェリン、Muc16、及びTMEFF2
を含む特定の腫瘍関連抗原を標的にするよう育成された。
本発明のこの化合物は、治療の方法で、用いられ得る。治療を必要としている対象に式Iで表される化合物の治療有効量を投与することを含む、治療の方法も提供される。用語「治療有効量」とは、患者に恩恵が見られるのに十分な量である。そのような恩恵は、少なくとも1つの症状が少なくとも改善することであり得る。投与される実際の量、及び投与の頻度と時間過程は、何が治療されているかの実体と深刻度によって決まるものである。治療の処方箋(例えば投薬量に関する決定)は、医師及び他の医療専門家の責任の範囲内にある。
特に断らない限り、上記には、そのような各置換基のよく知られているイオン、塩、溶媒和、及びプロトン化形態も含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及には、そのアニオン(カルボキシラート)形態(−COO−)、これの塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、その保護形態(−N+HR1R2)、そのアミノ基の塩又は溶媒和物(例えば、塩酸塩)並びにアミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン形態(−O−)、この塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。
この活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び/又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。
この活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の複合体を言うのに通常の意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、他、と呼ばれる。
本発明には、このPBD部分構造のイミン結合に沿って溶媒が付加している化合物が含まれ、これは以下に図説されており、この場合、溶媒は水又はアルコール(RAOH、ここでRAは、C1〜4アルキルである)である:
一部の化合物は、限定するものではないが、シス形及びトランス形;E形及びZ形;c形、t形、及びr形;エンド形及びエキソ形;R形、S形、及びメソ形;D形及びL形;d形及びl形;(+)形及び(−)形;ケト形、エノール形、及びエノラート形;シン形及びアンチ形;シンクリナル形及びアンチクリナル形;α形及びβ形;アキシアル形及びエクアトリアル形;船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、及び半椅子形;並びにこれらのものの組み合わせ;を含めた、1つ又はそれ以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、又はアノマー異性形の形態で存在し得る(本明細書以下では、集合的に、「異性体」(又は「異性形」)と呼ぶ)。
このPBD化合物の合成は、以下の参考文献に、詳細に論述されている(その論旨は参照により本明細書に組み込む):
a)国際公開第00/12508(14〜30頁);
b)国際公開第2005/023814号パンフレット(3〜10頁);
c)国際公開第2004/043963号パンフレット(28〜29頁);及び
d)国際公開第2005/085251号パンフレット(30〜39頁)。
合成のための窒素保護基は当技術分野ではよく知られている。本発明では、この特定の対象の保護基はカルバメート窒素保護基及びヘミ−アミナール窒素保護基である。
合成のために保護された酸素基は当技術分野ではよく知られている。多数の適する酸素保護基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の23〜200頁に記載されている(これは参照により本明細書に組み込む)。
コンジュゲートは、前に説明したように調製することができる。マレイミジル基を有するリンカー(A)、ペプチド基(L1)及び自壊性基(L2)は、米国特許第6,214,345号に記載のように調製することができる。マレイミジル基を有するリンカー(A)及びペプチド基(L1)は、国際公開第2009/0117531号に記載のように調製することができる。他のリンカーは、本明細書に引用される参考文献に従って、又は当業者にとって知られているように調製することができる。
以下の好ましい形態は、先に記載されている本発明のすべての態様に当てはまり得る、又は、1つの態様に関し得る。この各態様は、任意の組み合わせで一緒に組み合わせられ得る。
Y及びY’は、好ましくは、Oである。
R9は、好ましくは、Hである。
R2中のAは、フェニル基又はC5〜7ヘテロアリール基(例えばフラニル、チオフェニル及びピリジル)であり得る。いくつかの実施形態では、Aは、好ましくは、フェニルである。
(d)
から選択される。
M及びM'は、薬学的に許容される一価のカチオンであることが好ましく、より好ましくはNa+である。
この第1の態様に対して上記で述べられた各好ましい形態は、適切であれば、この第3の態様の各化合物に当てはまり得る。
光学旋光度は、ADP 220偏光計(Bellingham Stanley Ltd.)で測定した(濃度(c)はg/100mLで書かれている)。融点は、ディジタル融点装置(Electrothermal)を用いて測定した。IRスペクトルは、Perkin−Elmer Spectrum 1000 FT IR Spectrometerで記録した。1H及び13C NMRスペクトルは、それぞれ、400及び100MHzのBruker AvanceNMR分光計を用いて300Kで獲得した。ケミカルシフトはTMS(δ=0.0ppm)に対比して報告されていて、シグナルは、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、dt(ダブルトリプレット)、dd(ダブレットのダブル)、ddd(ダブレットのダブルダブレット)又はm(マルチプレット)として表されており、カップリング定数はヘルツ(Hz)で与えられている。質量分光分析(MS)データは、Waters 2996 PDAを有するWaters 2695 HPLCに連結されたWaters Micromass ZQ装置を用いて採集された。用いたWaters Micromass ZQの各パラメーターは:Capillary(kV)、3.38;Cone(V)、35;Extractor(V)、3.0;Source temperature(℃)、100;Desolvation Temperature(℃)、200;Cone流量(L/h)、50;De−solvation流量(L/h)、250;であった。高分解能質量分光(HRMS)データは、各サンプルを機器に導入するための金属コート・ボロシリケート・ガラスチップを用いるポジティブWモードのWaters Micromass QTOF Globalで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルアルミニウムプレート(Merck 60、F254)で行い、フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル(Merck 60、230−400メッシュASTM)を用いた。HOBt(NovaBiochem)及び固体担持試薬(Argonaut)を除いて、他の化学薬品及び溶媒は、すべて、Sigma−Aldrichから購入し、さらに精製することなく供給された通りで用いた。無水溶媒は、適切な乾燥剤の存在下での乾燥窒素雰囲気下の蒸留によって調製し、4Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤーを入れて保存した。石油エーテルとは、蒸留沸点が40〜60℃にあるものを言う。
方法A:触媒量のDMF(2滴)を撹拌溶液ニトロ−酸1a(1.0g、2.15mmol)+塩化オキサリル(0.95mL、1.36g、10.7mmol)/乾燥THF(20mL)に加えた。この反応混合物を16時間室温で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させることにより除去した。この得られた残留物を乾燥THF(20mL)に再溶解させ、この酸塩化物溶液を窒素雰囲気下の−30℃(ドライアイス/エチレングリコール)にある撹拌混合物(2S,4R)−メチル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラートヒドロクロリド(859mg、4.73mmol)+TEA(6.6mL、4.79g、47.3mmol)/THF(10mL)に滴下で加えた。この反応混合物を室温まで昇温させてさらに3時間撹拌したが、この時点でTLC(95:5v/vCHCl3/MeOH)及びLC/MS(2.45min(ES+)m/z(相対強度)721([M+H]+、20))により生成物の生成が明らかにされた。ロータリーエバポレーターにより過剰THFを除去し、得られた残留物をDCM(50mL)に溶解させた。有機層を1N HCl(2×15mL)、飽和NaHCO3(2×15mL)、H2O(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を濾過・蒸発させて、この粗製生成物を黒い色をした油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:100%CHCl3→96:4v/vCHCl3/MeOH)による精製により等質なアミド2aがオレンジ色をしたガラス状物(840mg、54%)として単離された。
方法Bに従って1bから調製することにより等質な生成物をオレンジ色の泡状物(75.5g、82%)として得た。
方法A:懸濁液10%Pd/C(7.5g、10%w/w)/DMF(40mL)を溶液ニトロ−エステル2a(75g、104mmol)/DMF(360mL)に加えた。この懸濁液をParr水素化装置で8時間かけて水素化した。この反応の進行をLC/MS(2.12min(ES+)m/z(相対強度)597([M+H]+、100)、(ES−)m/z(相対強度)595([M+H]+、100)により追跡したところ水素取り込みは既に停止していた。固形物Pd/Cを濾過により除去し、濾液を40℃の真空(10mbar以下)下にあるロータリーエバポレーターにより濃縮して、微量のDMF及び残留炭を含有している黒色の油状物を得た。この残留物をウォーターバス(ロータリーエバポレーターバス)上の40℃のEtOH(500mL)で温浸し、得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノール(500mL)で洗浄して、透明な濾液を得た。この溶液にヒドラジン水和物(10mL、321mmol)を加え、この反応混合物を還流で加熱した。20分後には白色の沈殿物の生成が観測され、還流はさらに30分間続けさせた。この混合物を室温まで冷却させ、沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル(沈殿物の2*1体積)で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて3a(50g、81%)を得た。
方法Aに従って2bから調製することによりこの生成物を白色の固形物(22.1g、86%)として得た。
TBSCl(317mg、2.1mmol)及びイミダゾール(342mg、5.03mmol)を濁った溶液テトララクタム3a(250mg、0.42mmol)/無水DMF(6mL)に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で3時間撹拌した。LC/MS(3.90min(ES+)m/z(相対強度)825([M+H]+、100))により判定したところこの時既にこの反応は完了していたとみなされた。この反応混合物を氷(約25mL)に注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この得られた白色の沈殿物を真空濾過により捕集し、H2O、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて等質な4a(252mg、73%)を得た。
上記方法に従って3bから調製することによりこの生成物を白色の固形物(27.3g、93%)として得た。
溶液n−BuLi(4.17mLの1.6M溶液/ヘキサン、6.67mmol)/無水THF(10mL)を窒素雰囲気下の−30℃(ドライアイス/エチレングリコール)にある撹拌懸濁液テトララクタム4a(2.20g、2.67mmol)/無水THF(30mL)に滴下で加えた。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し(今度は赤色を帯びたオレンジ色)、この時点で溶液SEMCl(1.18mL、1.11g、6.67mmol)/無水THF(10mL)を滴下で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。TLC(EtOAc)及びLC/MS(4.77min(ES+)m/z(相対強度)1085([M+H]+、100))により判定したところこの反応は完了しているとみなされた。THFを真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をEtOAc(60mL)に溶解させ、H2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)濾過し、真空で蒸発させて粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(80:20v/vヘキサン/EtOAc)により精製して、等質なN10−SEM−保護テトララクタム5aを油状物(2.37g、82%)として得た。
上記方法に従って4bから調製することによりこの生成物を淡いオレンジ色の泡状物(46.9g、100%)として得た(さらに精製することなく用いた)。
溶液TBAF(5.24mLの1.0M溶液/THF、5.24mmol)を室温にある撹拌溶液ビス−シリルエーテル5(2.58g、2.38mmol)/THF(40mL)に加えた。3.5時間撹拌した後、TLC(95:5v/vCHCl3/MeOH)によりこの反応混合物を分析したところ反応の完了が明らかにされた。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:100%CHCl3→96:4v/vCHCl3/MeOH)による精製により等質なテトララクタム6aを白色の泡状物(1.78g、87%)として得た。
上記方法に従って5bから調製することによりこの生成物を白色の泡状物(15.02g)として得た。
方法A:0.37M次亜塩素酸ナトリウム溶液(142.5mL、52.71mmol、2.4eq)を0℃にある強撹拌混合物ジオール6(18.8g、21.96mmol、1eq)+TEMPO(0.069g、0.44mmol、0.02eq)+0.5M臭化カリウム溶液(8.9mL、4.4mmol、0.2eq)/DCM(115mL)に滴下で加えた。添加の速度を調節することにより温度を0℃〜5℃の間に維持した。この得られた黄色のエマルジョンを0℃〜5℃で1時間撹拌した。TLC(EtOAc)及びLC/MS[3.53min(ES+)m/z(相対強度)875([M+Na]+、50)、(ES−)m/z(相対強度)852([M−H]−、100)]により反応は完了していることが示された。
方法Cに従って6bから調製することによりこの生成物を白色の泡状物(10.5g、76%)として得た。
無水2,6−ルチジン(5.15mL、4.74g、44.2mmol)を窒素雰囲気下の−45℃(ドライアイス/アセトニトリル冷却バス)にある強撹拌溶液ビス−ケトン7(6.08g、7.1mmol)/乾燥DCM(180mL)に1回で注入した。新しく開けられたアンプル(7.2mL、12.08g、42.8mmol)からとった、無水トリフル酸無水物を、温度を−40℃又はそれ以下に維持しながら、素早く、滴下で注入した。この反応混合物を−45℃で1時間撹拌した。この時点で、TLC(50/50v/vn−ヘキサン/EtOAc)により、出発物質が完全に消費されていることが明らかにされた。この冷反応混合物を、直ちに、激しく震盪しながら、DCM(200mL)で希釈し、水(1×100mL)、5%クエン酸溶液(1×200mL)、飽和NaHCO3溶液(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空で濾過・蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:90:10v/vn−ヘキサン/EtOAc→70:30v/vn−ヘキサン/EtOAc)により精製して、ビス−エノールトリフラート8aを黄色の泡状物(5.5g、70%)として得た。
上記方法に従って7bから調製することによりこのビス−エノールトリフラートを淡黄色の泡状物(6.14g、82%)として得た。
固体Pd(PPh3)4(20.18mg、17.46μmol)を撹拌溶液トリフラート8(975mg、0.87mmol)+4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(172mg、0.79mmol)+Na2CO3(138mg、1.30mmol)/トルエン(13mL)+EtOH(6.5mL)+H2O(6.5mL)に加えた。この暗色の溶液を窒素雰囲気下で24時間撹拌した。この時点で、TLC(EtOAc)及びLC/MSによる分析により、所望の一連結生成物が生成していること並びに未反応出発物質が存在していることが明らかにされた。溶媒を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をH2O(100mL)とEtOAc(100mL)とに分配させ、各層がそのうち分離した後水相をもう一度EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、真空蒸発させて、粗製Suzuki生成物を得た。この粗製Suzuki生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン→70%EtOAc、30%ヘキサン)に付した。過剰溶離液を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去して、所望生成物9(399mg)を43%収率で得た。
密封チューブ中の、4-アニリノトリフレート(特許33参照)(210mg、0.198mmol)、メチルボロン酸(50mg、0.835mmol、4.2当量)、酸化銀(I)(139mg、0.600mmol、3当量)、リン酸三カリウム(252mg、1.2 w/w当量)、トリフェニルアルシン(36.7mg、0.12mmol、0.6当量)及びビス(ベンゾニトリル)ジクロロ-パラジウム(II)(11.5mg、0.030mmol、0.15当量)の乾燥ジオキサン(8mL)懸濁液を、不活性雰囲気下に75℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、脱脂綿を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗い流し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルでの80%/20%のEtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。過剰の溶離液を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、灰白色泡状物として生成物が得られた(100mg、0.11mmol、収率54%)。LC-MS RT 3.87分、926(M+H)。
SEM-ジラクタム(90mg、0.1mmol)の撹拌されたTHF(8mL)溶液に、新鮮なLiBH4(44mg、2.0mmol、20当量)を室温で添加した。反応混合物を0.5時間撹拌した。この時点で、LC-MSは反応の完結を示した。反応混合物を、水(50mL)とクロロホルム(100mL)との間に分配した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。生じた残渣を、DCM(5mL)、EtOH(14mL)、H2O(7mL)及びシリカゲル(10g)で処理した。粘性のある混合物を室温で5日間撹拌した。混合物を、焼結ロートを通して徐々に濾過し、シリカの残留物を、溶離液からUV活性が完全に消失するまで、90%/10%のCHCl3/MeOH(約250mL)で洗浄した。有機相を、H2O(50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で蒸発し、粗製物質を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(100%/0%のCHCl3/MeOHから96%/4%のCHCl3/MeOHまでのグラジエント)で精製して、PBD二量体を得た(5mg、収率8%)。
1H-NMR(400MHZ, CDCl3) δ 7.80(d, J=4.0Hz, 1H), 7.73(d, J=4.0Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.26(bs, 1H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.71-6.64(m, 1H), 4.34-4.03(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.85(s 3H), 3.55-3.37(m, 1H), 3.36-3.19(m, 1H), 3.17-3.00(m, 1H), 2.96-2.80(m, 1H), 1.75(s 3H)。
トルエン(10.8mL)、エタノール(5.4mL)及び水(5.4mL)中のTroc保護ビストリフレート(12)(化合物44、国際公開第2006/111759号)(600mg、0.41mmol)、炭酸ナトリウム(65mg、0.61mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.012mmol)の溶液に、固形の3-アミノベンゼンボロン酸(60.3mg)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサンが20/80→30/70→40/60→60/40のグラジエント溶離)にかけ、未反応のビス-トリフレートを除去した。選択された画分から過剰な溶離液を除去すると、所望の化合物が41%の収率で得られた(230mg、0.163mmol)。
トルエン(1mL)、エタノール(0.5mL)及び水(0.5mL)中のTroc保護トリフレート(13)(73mg、0.052mmol)、炭酸ナトリウム(18mg、0.17mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3mg)の溶液に、固形の1-プロペニルボロン酸(7.1mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、生じた残渣を、シリカゲルの詰め物を通して、酢酸エチルで溶離した。選択された画分から過剰な溶離液を除去すると、結合生成物(14)が得られた(40mg、0.031mmol、59%)。
Suzuki生成物(14)(40mg、0.029mmol)のTHF(1mL)溶液及び酢酸アンモニウム(1N、1mL)に、カドミウム/鉛カップル(100mg、Q Dongら、Tetrahedron Letters vol.36,issue 32,5681〜5682,1995)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応物を、脱脂綿を通して濾過して粒子を除去し、エマルジョンを破壊した。反応混合物をクロロホルムと水との間に分配し、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下でのロータリー蒸発により、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにかけた(シリカゲル、1→5%MeOH/CHCl3)。過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発により除去すると、所望のイミン生成物(15)が得られた(9mg、0.013mmol、43%)。
1H-NMR(400MHZ, CDCl3) δ 7.88(d, J=3.9Hz, 1H), 7.82(d, J=3.9Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.15(t, J=7.8Hz, 1H), 6.92(bs, 1H), 6.84-6.76(m, 3H), 6.72(bs, 1H), 6.60(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 6.26(d, J=15.3Hz, 1H), 5.67-5.51(m, 1H), 4.46-4.35(m, 1H), 4.34-4.24(m, 1H), 4.20-4.00(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.93(s 3H), 3.62-3.44(m, 1H), 3.43-3.23(m, 2H), 3.19-3.02(m, 1H), 2.06-1.89(m, 4H), 1.84(d, J=6.5Hz ,3H), 1.76-1.62(m, 2H)。
トルエン(20mL)、EtOH(10mL)及びH2O(10mL)中のトリフレート(8a)(2.5g、2.24mmol)、3-アミノベンゼンボロン酸(291mg、2.12mmol)及びNa2CO3(356mg、3.35mmol)の溶液に、撹拌しながら、固形Pd(PPh3)4(20mg、17.8μmol)を添加した。溶液を、窒素雰囲気下に室温で3時間撹拌した。この時点の後で、TLC(EtOAc)及びLC/MSによる分析は、所望の単一カップリング生成物の形成、及び未反応出発原料の存在を示した。溶媒を、減圧下でのロータリー蒸発により除去し、生じた残渣をH2O(100mL)とEtOAc(100mL)との間に分配し、結果として層を分離した後、水相をEtOAc(2×25mL)で再度抽出した。合わせた有機層を、H2O(50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で蒸発して、粗Suzuki生成物を得た。粗Suzuki 生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにかけた(30%/70%のEtOAc/ヘキサン→80%/20%のEtOAc/ヘキサン)。過剰の溶離液を減圧下でのロータリー蒸発で除去すると、所望の生成物が42%の収率で得られた(1g)。
密封チューブ中の、3-アニリノトリフレート(50mg、47.2μmol)、メチルボロン酸(8.47mg、141μmol、3当量)、酸化銀(I)(21.8mg、94.3μmol、2当量)、リン酸三カリウム(60mg、1.2 w/w当量)、トリフェニルアルシン(5.78mg、18.9μmol、0.4当量)及びビス(ベンゾニトリル)ジクロロ-パラジウム(II)(1.81mg、4.7μmol、0.1当量)の乾燥ジオキサン(2mL)懸濁液を、不活性雰囲気下に67℃で3時間加熱した。反応混合物を、脱脂綿を通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ洗い、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、80%/20%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。過剰の溶離液を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、灰白色泡状物として生成物が得られた(18mg、19.4μmol、収率41%)。反応を、その後より大きな規模で繰り返して、250mgの2-メチル生成物を得た。
SEM-ジラクタム(250mg、0.27mmol)のTHF(4mL)溶液に、撹拌しながら、新鮮なLiBH4(20.6mg、0.95mmol、3.5当量)を室温で添加した。反応混合物を1.0時間撹拌した。この時点で、LC-MSは反応の完結を示した。過剰のLiBH4を0℃(氷浴)にてアセトン(約1mL)で失活させた。反応混合物を、水(50mL)と10%メタノール/クロロホルム(100mL)との間に分配した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。
トルエン(60mL)、エタノール(30mL)及び水(10mL)の混合物中のトリフレート(8a)(5g)、4-アニリンボロン酸(0.93g)及び炭酸ナトリウム(0.62g)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(208mg)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、過剰な溶媒を、減圧下でのロータリー蒸発により除去した。粗カップリング生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのグラジエント)で精製した。純粋な画分を合わせ、過剰な溶離液を除去して、固体として純粋な生成物を得た(2.2g、収率93%)。LC/MS 8.05分、m/z ES+ 1060。
マイクロ波用の密閉バイアル瓶中の、エタノール(3mL)、トルエン(6mL)及び水(1mL)中のトリフレート(9)(0.5g)、trans-2-フェニルビニルボロン酸(0.091g)、トリエチルアミン(0.38g)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mL)の混合物に、マイクロ波を80℃で8分間照射した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰の溶媒を、減圧下でのロータリー蒸発で除去して粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製なしに次の反応に使用した。保持時間:8.13分、ES+ 1014.13。
粗Suzuki生成物(0.477g)のTHF(10mL)溶液にスーパーヒドリドのTHF溶液(1M、1.2mL)を、シリンジを用いて-78℃(アセトン/ドライアイス浴)で添加した。反応混合物を-78℃で20分間撹拌した後、水で反応を止めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、粗SEM−カルビノールアミンが得られた。これをジクロロメタン(3mL)、エタノール(6mL)及び水(1mL)に溶解し、シリカゲルと共に2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、過剰な溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)にかけた。純粋な画分を合わせ、過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると化合物(21)が得られた(0.75mg、収率:3ステップを通して22%)。保持時間:5.53分、ES+ 721.99。
ジペプチド(22)(0.1g、0.54mmol、1当量)及び6-マレイミドヘキサン酸スクシンイミドエステル(0.165g、0.54mmol、1当量)の無水DMF(5mL)懸濁液を室温で24時間撹拌した。この時点で、LCMSは、新規生成物への50%の転化を示した。反応混合物を無水DMF(5mL)で希釈し、反応をさらに24時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発して無色の残渣を得た。ジエチルエーテル(60mL)を添加し、混合物に5分間超音波を照射し、エーテルをデカントし、この処理を繰り返した(×2)。最後のエーテル部分を濾過して、白色粉末として生成物(23)を単離し、真空下で乾燥した(0.105g、52%)。分析データ:RT 2.28分、MS(ES+) m/z(相対強度)382([M+H]+、90)、MS(ES-) m/z(相対強度)380([M-H]-、100)。
無水DCM/MeOH(3mL/0.5mL)の混合物中のリンカー(23)(0.0121g、31.6μmol、1.2当量)とEEDQ(0.0098g、39.6μmol、1.5当量)との溶液に、非対称PBD二量体(21)(0.019g、26μmol、1当量)を窒素雰囲気下で添加した。生じた溶液を室温で5時間撹拌した。この時点で、LCMSは新たな生成物への50%の転化を示した。反応混合物を無水DCM(2mL)で希釈し、反応をさらに18時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCMからDCM/MeOH=94%/6%まで1%の増分)で精製して、黄色固体として生成物を得た(5.2mg、18%)。分析データ:RT 3.10分、MS(ES+) m/z(相対強度)1085([M+H]+、90)。
ジオキサン(15mL)中の酸化銀(I)(0.441g)、リン酸三カリウム(1.187g)、トリフェニルアルシン(0.116g)、シクロプロピルボロン酸(0.206g)及び出発原料(9)(0.5g)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に71℃まで加熱した。触媒量のパラジウム(II)ビス(ベンゾニトリルクロリド)(0.036g)を添加し、反応混合物を71℃で2時間10分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル(400mL)で洗浄した。有機溶液を水(2×600mL)及びブライン(600mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去すると、粗生成物が得られた。これを、重力下でのシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液は酢酸エチルの単独)で精製した。過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発で除去すると、黄色固体として生成物(25)が得られた(145mg、収率32%)。LCMS RT 3.92分、ES+ 952.06。
SEMジリクタム(dilictam)(25)(0.137g)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液にスーパーヒドリド溶液(0.361mL、1M/THF)を、窒素雰囲気下に-78℃で5分間かけて滴加した。35分後に、LCMSは、反応の完結を示した。過剰のスーパーヒドリドを、水(4mL)、続いてブライン(4mL)で失活させた。水溶液をジクロロメタン/メタノール(9/1、2×16mL)の混合物で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、粗生成物をエタノール、ジクロロメタン及び水の混合物(8:3:1、15mL)に溶解し、シリカゲルで処理した。粘稠な懸濁液を4日間撹拌した。混合物を、焼結板を通して濾過し、生成物が溶離しなくなるまで、ジクロロメタン/メタノール(9/1、140mL)で洗浄した。有機層をブライン(2×250mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下でのロータリー蒸発により粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%から5%のメタノール/ジクロロメタンでのグラジエント)にかけた。過剰な溶離液を除去すると生成物(26)が得られた(23mg、収率25%)。LCMS RT 2.42、ES+ 659.92。
(9)(0.150g、0.14mmol)、CuI(0.003g、0.014mmol、0.1当量)、Pd(PPh3)4(0.0162g、0.014mmol、0.1当量)及びPPh3(0.007g、0.028mmol、0.2当量)の混合物を、モレキュラーシーブを入れたピペリジン(9mL)にアルゴン雰囲気下で溶解した。この混合物にエチニルトリメチルシラン(0.06mL、0.42mmol、3当量)を70℃で添加し、反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、生じた褐色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90%/10%のEtOAc/ヘキサン)で精製した。化合物(27)が橙色固体として得られた(0.043g、30%)。Rf 0.69[EtOAc]、LC-MS(5分)4.28分、ES+ 1008.28。
カルボン酸(23)(8mg、21μmol)の5%メタノール/ジクロロメタン溶液にEEDQ(6.1mg、24.6μmol)を添加し、混合物を窒素下に外界温度で15分間撹拌した。生じた混合物を(11)(12mg、18.9μmol)に添加し、窒素下で3時間撹拌した。反応混合物を、1mmラジアルChromatotronプレート上に直接的に吸引し、(1→4%)メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶離した。生成物を含む画分を、減圧下で濃縮して、黄色固体として9.4mgの(30)を得た(50%)。MS(ES-) m/z 997.18(M+H)+。
パート(a)と同様の方法を使用して、化合物(31)を、化合物(18)から25%の収率で合成した。
下記に列挙する細胞を、集め、側面が黒色の96ウェルプレートに、150μLの培地中10,000細胞/ウェルの密度で播種した。試験物の連続希釈液(50μL)を添加し、37℃で92時間インキュベートした。試験化合物を添加した後、培養物を37℃で96時間インキュベートした。リサズリン/培地(0.25mM、50μL、Sigma、St.Louis、ミズーリ州)を添加し、インキュベーションを4時間継続した。プレートを、525nmの励起波長及び590nmの発光波長を使用するFusion HTマイクロプレートリーダー(Packard、Meriden、コネチカット州)で読み取った。すべてのアッセイのデータを、Windows(登録商標)用GraphPad Prism Version 4(GraphPad Software、San Diego、カリフォルニア州)を使用してまとめた。4パラメーター曲線フィットを使用して、未処理対照細胞に比較したIC50濃度を求めた。
細胞を、側面が黒で底が澄明な96ウェルプレート(Costar、Corning)に、ウェル当たり150μLの増殖培地に播種し、バイオキャビネット中に1時間静置した後、37℃、5%CO2のインキュベーター中に配置した。翌日、4種の濃度の薬物原液を調製し、次いで、8点用量曲線を作出する10倍連続希釈液として用量設定し、ウェル当たり50μLの二つ組みで添加した。次いで、細胞を37℃、5%CO2で48時間インキュベートした。細胞障害性を、100μLのCell Titer Glo(Promega)溶液と共に1時間インキュベートし、次いで、Fusion HTプレートリーダー(Perkin Elmer)で発光を測定することによって測定した。データを、Excel(Microsoft)及びGraphPad(Prism)で処理して用量応答曲線を作出し、IC50値を算出し、データを収集した。
抗体-薬物コンジュゲートは、前に記載のように(Doroninaら、Nature Biotechnology,21,778〜784(2003)参照)、又は以下に記載のように調製した。
重鎖の239位にシステイン残基を含むCD70抗体(h1F6d)を、10当量のTCEP及び1mM EDTAを添加すること、及び1M Tris緩衝液(pH9.0)でpHを7.4に調節することによって完全に還元した。37℃で1時間のインキュベーションに続いて、反応物を22℃まで冷却し、30当量のデヒドロアスコルビン酸を添加して、システイン239を還元状態で残しながら本来のジスルフィドを選択的に再酸化した。pHを1M Tris緩衝液(pH3.7)で6.5に調節し、反応を22℃で1時間進行させた。次いで、溶液のpHを、1M Tris緩衝液(pH9.0)を添加することによって再び7.4まで上昇させた。DMSO中の3.5当量のPBD薬物リンカーを、反応物に添加する前に、プロピレングリコールで希釈するのに適した容器中に配置した。PBD薬物リンカーの溶解性を維持するために、まず、抗体自体をプロピレングリコールで33%の最終濃度まで希釈した(例えば、抗体溶液が60mLの反応体積中に存在する場合、30mLのプロピレングリコールを添加)。次いで、この同一体積のプロピレングリコール(この例では30mL)を、希釈剤としてPBD薬物リンカーに添加した。混合した後、PBD薬物リンカーのプロピレングリコール溶液を抗体溶液に添加して、コンジュゲーションを実施した。プロピレングリコールの最終濃度は50%である。反応を30分間進行させ、次いで、5当量のN-アセチルシステインを添加することによって反応を止めた。次いで、ADCを、30kDの膜を通す限外濾過によって精製した。(反応中に採用されるプロピレングリコールの濃度は、その唯一の目的が水性媒体中での薬物リンカーの溶解性を維持することであるので、任意の特定のPBDでは低下させることができることに留意されたい)。
下記に列挙する細胞を集め、側面が黒色の96ウェルプレートに、150μLの培地中10,000細胞/ウェルの密度で播種した。試験物の連続希釈液(50μL)を添加し、37℃で92時間インキュベートした。試験化合物を添加した後、培養物を37℃で96時間インキュベートした。リサズリン/培地(0.25mM、50μL、Sigma、St.Louis、ミズーリ州)を添加し、インキュベーションを4時間継続した。プレートを、525nmの励起波長及び590nmの発光波長を使用するFusion HTマイクロプレートリーダー(Packard、Meriden、コネチカット州)で読み取った。すべてのアッセイのデータを、Windows(登録商標)用GraphPad Prism Version 4(GraphPad Software、San Diego、カリフォルニア州)を使用してまとめた。4パラメーター曲線フィットを使用して、未処理対照細胞に比較したIC50濃度を求めた。使用する抗体は、アミノ酸重鎖の239位(EU番号化システムによる)に導入されたシステイン残基を有するCD70抗体(ヒト化IF6、米国特許出願公開第2009/148942号参照) (h1F6dとして示される)とした。
次の研究は、実験動物管理評価認定協会(the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal care)によって完全に認可された施設内の動物管理使用委員会(the Animal Care and Use Committee)の同意のもとで実施した。使用する抗体は、重鎖の239位に導入されたシステイン残基(S239C)を有し、化合物(31)にコンジュゲートされた抗体、及び同一化合物(31)にコンジュゲートされた非結合性対照とした。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
式Iの化合物:
R 2 は、式II:
(i)Q 1 は単結合であり、Q 2 は、単結合及び-Z-(CH 2 ) n -(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q 1 は-CH=CH-であり、Q 2 は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R 12 は、
(iia)C 1〜5 飽和脂肪族アルキル、
(iib)C 3〜6 飽和シクロアルキル、
(iic)
(iid)
(iie)
から選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから独立に選択され、
ここで、R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル、C 3〜20 ヘテロシクリル及びC 5〜20 アリール基から独立に選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NHRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから選択され、
(a)R 10 はHであり、R 11 はOH、OR A (ここで、R A はC 1〜4 アルキルである)であるか、
(b)R 10 及びR 11 は、それらが結合している窒素及び炭素原子の間で窒素-炭素二重結合を形成しているか、又は
(c)R 10 はHであり、R 11 はSO z M(ここで、Zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンである)であるか、
のいずれかであり、
R''は、C 3〜12 アルキレン基(その鎖は、一つ又は複数のヘテロ原子及び/又は芳香族環で中断されていてもよい)であり、
Y及びY'は、O、S又はNHから選択され、
R 6 '、R 7 '、R 9 'は、それぞれR 6 、R 7 及びR 9 と同じ群から選択され、R 10 '及びR 11 'は、R 10 及びR 11 と同一であり、ここで、R 11 及びR 11 'がSO z Mである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表してもよい}。
[実施形態2]
R 7 が、H、OH、及びORから選択される、実施形態1に記載の化合物。
[実施形態3]
R 7 が、C 1〜4 アルキルオキシ基である、実施形態2に記載の化合物。
[実施形態4]
YがOである、実施形態1から3のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態5]
R''が、C 3〜7 アルキレンである、実施形態1から4のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態6]
R 9 がHである、実施形態1から5のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態7]
R 6 が、H及びハロから選択される、実施形態1から6のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態8]
Aがフェニルである、実施形態1から7のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態9]
Xが、OH、SH、又はNH 2 から選択される、実施形態1から8のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態10]
Q 1 が単結合である、実施形態1から9のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態11]
Q 2 が単結合である、実施形態10に記載の化合物。
[実施形態12]
Q 2 が-Z-(CH 2 ) n -であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、実施形態10に記載の化合物。
[実施形態13]
Q 1 が-CH=CH-である、実施形態1から9のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態14]
R 12 が、C 1〜5 飽和脂肪族アルキル基である、実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態15]
R 12 が、メチル、エチル又はプロピルである、実施形態14に記載の化合物。
[実施形態16]
R 12 が、C 3〜6 飽和シクロアルキル基である、実施形態1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態17]
R 12 が、シクロプロピルである、実施形態16に記載の化合物。
[実施形態18]
R 12 が、式:
[実施形態19]
R 12 基中の炭素原子の総数が4以下である、実施形態18に記載の化合物。
[実施形態20]
R 12 基中の炭素原子の総数が3以下である、実施形態19に記載の化合物。
[実施形態21]
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの一つがHであり、残りの二つの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態18から20のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態22]
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの二つがHであり、残りの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態18から20のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態23]
R 12 が、式:
[実施形態24]
R 12 が、基:
[実施形態25]
R 12 が、式:
[実施形態26]
R 24 が、H、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルから選択される、実施形態25に記載の化合物。
[実施形態27]
R 24 が、H及びメチルから選択される、実施形態26に記載の化合物。
[実施形態28]
R 10 及びR 11 が、窒素-炭素二重結合を形成している、実施形態1から27のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態29]
R 6 '、R 7 '、R 9 '、R 10 '、R 11 '及びY'が、それぞれR 6 、R 7 、R 9 、R 10 、R 11 及びYと同一である、実施形態1から28のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態30]
増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、実施形態1から29のいずれか一項に記載の化合物の使用。
[実施形態31]
増殖性疾患の治療において使用するための、実施形態1から29のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態32]
式IIの化合物:
R 2 は、式II:
(i)Q 1 は単結合であり、Q 2 は、単結合及び-Z-(CH 2 ) n -(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q 1 は-CH=CH-であり、Q 2 は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R 12 は、
(iia)C 1〜5 飽和脂肪族アルキル、
(iib)C 3〜6 飽和シクロアルキル、
(iic)
(iid)
(iie)
から選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから独立に選択され、
ここで、R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル、C 3〜20 ヘテロシクリル及びC 5〜20 アリール基から独立に選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NHRR'、ニトロ、Me 3 Sn及びハロから選択され、
(a)R 10 は、カルバメート窒素保護基であり、R 11 はO-Prot O (ここで、Prot O は酸素保護基である)であるか、
(b)R 10 は、ヘミアミナール窒素保護基であり、R 11 はオキソ基であるか、
のいずれかであり、
R''は、C 3〜12 アルキレン基(その鎖は、一つ又は複数のヘテロ原子及び/又は芳香族環で中断されていてもよい)であり、
Y及びY'は、O、S又はNHから選択され、
R 6 '、R 7 '、R 9 'は、それぞれR 6 、R 7 及びR 9 と同じ群から選択され、R 10 '及びR 11 'は、R 10 及びR 11 と同一である}。
[実施形態33]
R 7 が、H、OH、及びORから選択される、実施形態32に記載の化合物。
[実施形態34]
R 7 が、C 1〜4 アルキルオキシ基である、実施形態33に記載の化合物。
[実施形態35]
YがOである、実施形態32から34のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態36]
R''が、C 3〜7 アルキレンである、実施形態32から35のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態37]
R 9 がHである、実施形態32から36のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態38]
R 6 が、H及びハロから選択される、実施形態32から37のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態39]
Aがフェニルである、実施形態32から38のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態40]
Xが、OH、SH、又はNH 2 から選択される、実施形態32から39のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態41]
Q 1 が単結合である、実施形態32から40のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態42]
Q 2 が単結合である、実施形態41に記載の化合物。
[実施形態43]
Q 2 が-Z-(CH 2 ) n -であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、実施形態41に記載の化合物。
[実施形態44]
Q 1 が-CH=CH-である、実施形態32から40のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態45]
R 12 が、C 1〜5 飽和脂肪族アルキル基である、実施形態32から44のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態46]
R 12 が、メチル、エチル又はプロピルである、実施形態45に記載の化合物。
[実施形態47]
R 12 が、C 3〜6 飽和シクロアルキル基である、実施形態32から44のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態48]
R 12 が、シクロプロピルである、実施形態47に記載の化合物。
[実施形態49]
R 12 が、式:
[実施形態50]
R 12 基中の炭素原子の総数が4以下である、実施形態49に記載の化合物。
[実施形態51]
R 12 基中の炭素原子の総数が3以下である、実施形態50に記載の化合物。
[実施形態52]
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの一つがHであり、残りの二つの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態49から51のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態53]
R 21 、R 22 及びR 23 のうちの二つがHであり、残りの基が、H、C 1〜3 飽和アルキル、C 2〜3 アルケニル、C 2〜3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態49から51のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態54]
R 12 が、式:
[実施形態55]
R 12 が、基:
[実施形態56]
R 12 が、式:
[実施形態57]
R 24 が、H、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルから選択される、実施形態56に記載の化合物。
[実施形態58]
R 24 が、H及びメチルから選択される、実施形態57に記載の化合物。
[実施形態59]
R 10 が、Trocである、実施形態32から58のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態60]
R 11 が、OTBSである、実施形態32から59のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態61]
R 11 が、オキソであり、R 10 が、SEMである、実施形態32から59のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態62]
R 6 '、R 7 '、R 9 '、R 10 '、R 11 '及びY'が、それぞれR 6 、R 7 、R 9 、R 10 、R 11 及びYと同一である、実施形態32から60のいずれか一項に記載の化合物。
[実施形態63]
式III:
L-(LU-D) p (I)
(式中、Lは、リガンド単位であり、
LUは、リンカー単位であり、
pは、1〜20であり、
Dは、実施形態1から29のいずれか一項に記載のPBD二量体を含む薬物単位であり、
ここで、LUはR 2 のX置換基を介してDに連結されている)
を有するコンジュゲート。
[実施形態64]
リンカー単位(LU)が、式IIIa又はIIIb:
-A 1 a -L 1 s -L 2 y - (IIIa)
(式中、
-A 1 -は、ストレッチ単位であり、
aは、1又は2であり、
L 1 -は、特異性単位であり、
sは、0〜12の範囲の整数であり、
-L 2 -は、スペーサー単位であり、
yは、0、1又は2であり、
pは、1〜20である)、又は
-A 1 -は、ストレッチ単位(L 2 )に連結されたストレッチ単位であり、
aは、1又は2であり、
L 1 -は、ストレッチ単位(L 2 )に連結された特異性単位であり、
sは、1〜12の範囲の整数であり、
-L 2 -は、スペーサー単位であり、
yは、1又は2であり、
pは、1〜20である)
を有する、実施形態63に記載のコンジュゲート。
[実施形態65]
リンカー単位(LU)が、式IIIaを有する、実施形態64に記載のコンジュゲート。
[実施形態66]
A 1 が、
から選択される、実施形態65に記載のコンジュゲート。
[実施形態67]
A 1 が、
である、実施形態65に記載のコンジュゲート。
[実施形態68]
nが5である、実施形態67に記載のコンジュゲート。
[実施形態69]
L 1 が、アミノ酸配列を含む、実施形態64から68のいずれかに記載のコンジュゲート。
[実施形態70]
L 1 が、ジペプチドである、実施形態69に記載のコンジュゲート。
[実施形態71]
L 1 が、バリン-アラニン、バリン-シトルリン、及びフェニルアラニン-リシンからなる群から選択される、実施形態70に記載のコンジュゲート。
[実施形態72]
yが0である、実施形態64から71のいずれかに記載のコンジュゲート。
[実施形態73]
yが1又は2である、実施形態64から71のいずれかに記載のコンジュゲート。
[実施形態74]
L 2 が、
である、実施形態73に記載のコンジュゲート。
[実施形態75]
L 2 が、
[実施形態76]
増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬の製造における、実施形態63から75のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
[実施形態77]
増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための、実施形態63から75のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
[実施形態78]
有効量の実施形態63から75のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む、増殖性疾患又は自己免疫疾患を有する哺乳動物を治療する方法。
Claims (21)
- 式Iの化合物:
R2は、式II:
、
(i)Q1は単結合であり、Q2は、単結合及び-Z-(CH2)n-(ここで、Zは、単結合、O、S、及びNHから選択され、nは1〜3である)から選択されるか、又は
(ii)Q1は-CH=CH-であり、Q2は単結合であるか
のいずれかである]
であり、
R12は、
(iia)C1〜5飽和脂肪族アルキル、
(iib)C3〜6飽和シクロアルキル、
(iic)
〜3アルキニル、及びシクロプロピルから独立に選択され、R12基中の炭素原子の総数は5以下である)、
(iid)
(iie)
ロピル、フェニル(該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてもよい)、ピリジル、及びチオフェニルから選択される]
から選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立に選択され、
ここで、R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及
びC5〜20アリール基から独立に選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され、
(a)R10はHであり、R11はOH、ORA(ここで、RAはC1〜4アルキルである)であるか、
(b)R10及びR11は、それらが結合している窒素及び炭素原子の間で窒素-炭素二重結合を形成しているか、又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、Zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンである)であるか、
のいずれかであり、
R''は、C3〜12アルキレン基(その鎖は、一つ又は複数のヘテロ原子及び/又は芳香族環
で中断されていてもよい)であり、
Y及びY'は、O、S又はNHから選択され、
R6'、R7'、R9'は、それぞれR6、R7及びR9と同じ群から選択され、R10'及びR11'は、R10
及びR11と同一であり、ここで、R11及びR11'がSOzMである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表してもよい}。 - R7が、C1〜4アルキルオキシ基である、請求項1に記載の化合物。
- YがOであり、R''が、C3〜7アルキレンである、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がHであり、R6が、H及びハロから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、OH、SH、又はNH2から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が単結合であり、Q2が単結合である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が単結合であり、Q2が-Z-(CH2)n-であり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が-CH=CH-である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R10及びR11が、窒素-炭素二重結合を形成している、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R6'、R7'、R9'、R10'、R11'及びY'が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11及びYと同一である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 式III:
L-(LU-D)p (I)
{式中、Lは、リガンド単位であり、
LUは、リンカー単位:
-C(=O)-X 1 -X 2 -NH-はジペプチドであり、
A 1 は
から選択される]
であり、
pは、1〜20であり、
Dは、式I:
の薬物単位であり、
ここで、LUはR2のX置換基を介してDに連結されている}
を有するコンジュゲート。 - nが5である、請求項17に記載のコンジュゲート。
- ジペプチドが:
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、及び
-Val-Cit-
から選択される、請求項16から18のいずれかに記載のコンジュゲート。 - ジペプチドが、バリン-アラニン、バリン-シトルリン、及びフェニルアラニン-リシンからなる群から選択される、請求項19に記載のコンジュゲート。
- 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項16から20のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
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