JP6125614B2 - ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents
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Description
いくつかのピロロベンゾジアゼピン(PBD)には、DNAの特定の配列を認識して結合する能力がある。好ましい配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に発見された(Leimgruber外,J.Am.Chem.Soc.,87,5793−5795(1965);Leimgruber外,J.Am.Chem.Soc.,87,5791−5793(1965))。それ以来、天然に存在する多数のPBDが報告されており、様々なアナログに対する多数の合成経路が開発されている(Thurston外,Chem.Rev.1994,433−465(1994);Antonow,D.及びThurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815−2864)。ファミリーとしては次のものが挙げられる:アブベイマイシン(Hochlowski外,J.Antibiotics,40,145−148(1987))、キカマイシン(Konishi外,J.Antibiotics,37,200−206(1984))、DC−81(特開昭58−180487号公報;Thurston外,Chem.Brit.,26,767−772(1990);Bose外,Tetrahedron,48,751−758(1992))、マゼトラマイシン(Kuminoto外,J.Antibiotics,33,665−667(1980))、ネオトラマイシンA及びB(Takeuchi外,J.Antibiotics,29,93−96(1976))、ポロトラマイシン(Tsunakawa外,J.Antibiotics,41,1366−1373(1988))、プロトラカルシン(Shimizu外,J.Antibiotics,29,2492−2503(1982);Langley及びThurston,J.Org.Chem.,52,91−97(1987))、シバノミシン(DC−102)(Hara外,J.Antibiotics,41,702−704(1988);Itoh外,J.Antibiotics,41,1281−1284(1988))、シビロマイシン(Leber外,J.Am.Chem.Soc.,110,2992−2993(1988))及びトママイシン(Arima外,J.Antibiotics,25,437−444(1972))。PBDは次の一般構造のものである:
点線の二重結合は、C2とC3との間の単結合又は二重結合の存在を示し;
R2は−H、−OH、=O、=CH2、−CN、−R、OR、ハロ、ジハロ、=CHR、=CHRR’、−O−SO2−R、CO2R及びCORから選択され;
R7はH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
ここで、R及びR’は、独立して置換されていてよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から選択され;
R10及びR11は、一緒になって二重結合を形成するか、又はそれぞれH及びQRQから選択され、ここで、QはO、S及びNHから選択され、そしてRQはH又はC1-7アルキル又はH及びSOxMであり、ここで、xは2又は3であり、そして、Mは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり;
Aは、次のA1、A2、A3、A4又はA5から選択され:
X1及びY1は次のものから選択され:それぞれCH及びNH;CH及びNMe;N及びNMe;CH及びS;N及びS;N及びO;並びにCH及びO;
X2及びY2は次のものから選択され:それぞれCH及びNH;CH及びNMe;N及びNMe;CH及びS;N及びS;N及びO;並びにCH及びO;
Z1はO及びSから選択され;
Z2はCH及びNから選択され;
Fは単結合及び−(E−F1)m−から選択され;
それぞれのEは、独立して、単結合及び−C(=O)−NH−から選択され;
それぞれのF1は、独立してC3〜20ヘテロアリーレン基であり;
mは1、2又は3であり;
Gは水素、C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−(CH2)n−C3〜20ヘテロシクロアルキル及び−O−(CH2)n−C3〜20ヘテロシクロアルキル基から選択され、そしてそれぞれのnは0〜4であり;
ただし、A2は次のA2’ではなく:
ただし、A3は次のA3’ではなく:
A2’及びA3’におけるBは単結合又は:
R1はC1-4アルキルである。
本明細書で使用するときに、語句「置換されていてよい」は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)ジメチルシクロペンタン(C7)、メチルシクロヘキサン(C7); 不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7);及び
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:ヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);並びに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン(すなわちフェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)及びピレン(C16)から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);及び
N4:テトラゾール(C5)。
次のものから誘導されるC9(2個の縮合環を有する):ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S);
次のものから誘導されるC10(2個の縮合環を有する):クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11(2個の縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13(3個の縮合環を有する);及び
次のものから誘導されるC14(3個の縮合環を有する):アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)。
窒素保護基は当該技術分野において周知である。好ましい窒素保護基は、次の構造を有するカルバメート保護基である:
ヒドロキシル保護基は当該技術分野において周知である。多数の好適な基が、ウッツ,P.G.M.及びグリーン,TW,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley−Interscience,2007年の706〜771頁に列挙されている。この文献を参照により本明細書に含める。
当業者であれば、候補化合物が細菌感染又は細菌感染症を治療するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって与えられる活性を評価するために便利に使用できるアッセイを以下の実施例で説明する。
上記のように、本発明は、治療方法における本発明の第一の態様の化合物の使用を提供する。
当業者であれば、化合物の適切な用量は、患者により変更できることが分かるであろう。最適な用量を決定することは、一般に、任意の危険性又は有害な副作用に対する治療効果のレベルのバランスを伴う。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、他の化合物の排泄速度、治療期間、薬物、化合物、及び/又は組み合わせて使用される材料、状態の重症度、並びに種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態、並びに患者の病歴(これらに限定されない)を含めて種々の要因に依存する。化合物及び投与経路の量は、最終的には医師、獣医、又は臨床医の裁量であるが、一般に用量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
特に断らない限り、上に含まれるのは、周知のイオン、塩、溶媒和物及びこれらの置換基の保護された形態である。例えば、カルボン酸(−COOH)に関する言及には、陰イオン(カルボン酸)型(−COO-)、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に関する言及には、アミノ基のプロトン化形態(−N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に関する言及には、陰イオン形態(−O-)、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。
所定の化合物は、1種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型;E及びZ型;c、t及びr型;エンド及びエキソ型;R、S及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(−)型;ケト、エノール及びエノラート型;syn型及びアンチ型;向斜及び背斜型;α及びβ型;軸及び赤道型;舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及びいす型;並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」(又は「異性体型」)という。
R10及びR11が一緒になって二重結合を形成する式Iの化合物は、次式2の化合物から合成できる:
C2
実施形態のいずれかにおいて、C2炭素はsp2中心であることが好ましいため、R2が次の基のいずれか:−H、−OH、−CN、−R、−OR、ハロ、−O−SO2−R、−CO2R及び−CORから選択されたときに、C2とC3との間に二重結合が存在する。
R2は−H、−OH、=O、=CH2、−CN、−R、OR、ハロ、ジハロ、=CHR、=CHRR’、−O−SO2−R、CO2R及びCORから選択される。
一実施形態では、R2は=Oである。
一実施形態では、R2は=CH2である。
一実施形態では、R2は=CHRである。
一実施形態では、R2は=CF2である。
一実施形態では、R2は置換されていてよいC5〜20アリールである。
(a)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(b)C3〜6飽和シクロアルキル;
(c)
(d)
(e)
R7はH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択される。
R10及びR11は、一緒になって二重結合を形成するか、又はそれぞれH及びQRQから選択され、ここで、QはO、S及びNHから選択され、そしてRQはH又はC1〜7アルキル又はH及びSOxMであり、ここで、xは2又は3であり、そして、Mは薬学的に許容できる一価の陽イオンである。
R1はC1〜4アルキルである。
AはA1、A2、A3、A4又はA5から選択される。
A1、A2、A3、A4及びA5のそれぞれについて、X1及びY1は次のものから選択される:それぞれ、CH及びNH;CH及びNMe;N及びNMe;CH及びS;N及びS;N及びO;並びにCH及びO。
Fは単結合及び−(E−F1)m−から選択される。
Fが−(E−F1)m−の場合、それぞれのEは、独立して、単結合及び−C(=O)−NH−から選択され;それぞれのF1は、独立にC3-20ヘテロアリーレン基であり;mは1、2又は3である。
Gは、水素、C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1-4アルキル、−(CH2)n−C3〜20ヘテロシクロアルキル及び−O−(CH2)n−C3〜20ヘテロシクロアルキル基から選択され;それぞれのnは0〜4である。
いくつかの実施形態では、G及びFの(−E−F1)−単位の少なくとも一つは、次の構造FG1及びFG2によって与えられる:
A1は次の構造によって表される:
A2は次の構造によって表される:
Bは単結合か又は:
R1はC1〜4アルキルである。
A3は次の構造によって表される:
Bは単結合又は
R1はC1〜4アルキルである。
A4は次の構造によって表される:
A5は次の構造によって表される。
一般的な実験方法
旋光度は、ADP220旋光計(ベーリング・スタンリー社)で測定し、濃度(c)はg/100mLで与える。融点はデジタル融点装置(Electrothermal)を用いて測定した。IRスペクトルは、パーキン−エルマー・スペクトラム100FT IR分光計で記録した。1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーアバンスNMR分光計をそれぞれ400及び100MHzで用いて300Kで得た。化学シフトをTMS(δ=0.0ppm)に対して報告し、そしてシグナルを、S(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、dt(二重三重項)、dd(二重項の二重項)、ddd(二重項の二重二重項)又はm(多重項)として示し、カップリング定数をヘルツ(Hz)で与える。プロ−PBDナンバリングシステムを、合成中間体のための炭素及びプロトンの割り当てのために使用する(すなわち、最終的な三環式PBD環系に基づく)。質量分析(MS)データは、Waters2996 PDAを有するWaters2695 HPLCに連結されたWaters Micromass ZQ装置を用いて収集した。使用したWaters Micromass ZQパラメーターは、毛細管(kV)、3.38;コーン(V)、35;エクストラクター(V)、3.0;源温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流量(L/h)、50;脱溶媒和流量(L/h)、250であった。高分解能質量分析(HRMS)データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてWaters Micromass QTOFグローバルによりポジティブWモードで記録した。並行して実施される反応については、溶媒を、Genevac VC2000D(英国のGenevac Technologies)を使用して蒸発させた。精製された化合物を、Heto−Lyolab3000凍結乾燥機を使用して凍結乾燥させた。水素化反応を、Parr水素化装置に取り付けられたUHP−60H水素発生器を用いて実施した。合成ビルディングブロックを、Maybridge Chemicals(英国)、Bachem Chemicals(米国)及びSigma−Aldrich(英国)から購入した。試薬及び溶媒をSigma−Aldrich社(英国)から購入した。
(a)メチル4−(4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(5)
N−メチルピロール(1)(113.06g、1.39モル、1.0当量)の乾燥エーテル(350mL)溶液を、2Lの3口フラスコ中の塩化トリクロロアセチル(254g、1.39モル、1.0当量)の乾燥エーテル(350mL)攪拌溶液に1時間10分かけて滴下した。この反応で生成したHClガスを窒素でフラッシュすることにより除去した。反応混合物を1.5時間撹拌し、反応の進行をTLC及びLCMSにより定期的に監視した。1.5時間後、反応物を1MのK2CO3溶液を使用してクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、有機層を一緒にし、そして減圧下で濃縮した。結晶性残留物をn−ヘキサンで洗浄し、最後に真空下で乾燥させた。収量は281.18g、79.5%であり、NMRを文献と比較した。
IR、(FTIR,νmax/cm-1)3299,3121,3008,2954,1789,1674,1521,1406,1206,1100,980,881,757;1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42(1H,dd,J=4.4,1.6Hz),6.97(1H,t,J=1.6Hz),6.22(1H,dd,J=4.4,2.4Hz)3.97(3H,s);13C NMR(CDCl3,400MHz):δ133.6,124.0,122.4,108.9,38.5。
NBS(N−ブロモスクシンイミド、2.36g、13.24mmol、1.0当量)を2−(トリクロロアセチル)−1−メチルピロール(2)(3g、13.24mmol、1.0当量)の無水THF(35mL)撹拌溶液に−10℃で添加した。反応混合物を2時間にわたって−10℃で保持し、その後室温にした(約4時間)。過剰のTHFを真空中で蒸発させ、そして固体をEtOAc/n−ヘキサンの混合物(1:9)に再溶解させた。得られた混合物をシリカプラグを通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた固体をn−ヘキサンから再結晶化させて3を得た(3.55g、88%)。IR(FTIR、νmax/cm-1):3148、2956、1669(C=O)、1458、1215、1189、1062、923、842、823、748、678;1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ7.46(1H、d、J=2.0Hz)、6.95(1H、d、J=1.6Hz)3.95(3H、s);13C NMR(CDCl3、100MHz):δ172.4、132.8、124.6、132.2、96.1、38.7;C7H5BrCl3NO(M)について算出したEIMSm/z(+EI)+305.38、LCMS分析から306.86(M+H)+を見出した。
1−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン(3)(3.28g、10.74mmol、1当量)乾燥MeOH(30mL)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(0.5mL)の溶液をシリンジで添加した。このナトリウムメトキシド溶液を予めn−ヘキサンで洗浄された鉱油中60%のNaH(43mg、1.07mmol、0.1当量)から調製した。TLC分析により出発物質の完全な消費が示されたときに、この溶液を30分かけて加熱して還流させた。濃H2SO4の数滴を溶液に添加して塩基を中和した(pH2)。過剰のMeOHを減圧下で蒸発させ、得られた油状物をEtOAc(50mL)に再溶解させ、そして水(40mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して淡白色固体として生成物を得た(2.28g、97%)。IR(FTIR、νmax/cm-1):3138、2948、1692、1472、1334、1245、1115、1082、921、823、753;1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ6.89(d、1H、J=2.0Hz)、6.76(d、1H、J=2.0Hz)、3.89(s、3H)、3.81(s、3H);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ160.8、128.7、122.9,119.2、95.1、51.2、36.9;EIMSm/z(+EI)calc. for C7H8BrNO2(M)+ 218.05 found 219.26(M+H)+
触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムPd(PPh3)4(0.477g、0.413、0.06当量)を4の溶液(1.5g、6.88mmol、1当量)及び(4−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(1.57g、6.88mmol、1.20当量)にEtOHとトルエンと水との9:3:1混合物(13.5mL)でK2CO3(2.856g、3当量)の存在下にマグネチックスターラーを含む10〜20mLのマイクロ波バイアル中において添加した。この反応容器を各添加の間に窒素でフラッシュした。この反応混合物を、不活性N2雰囲気下で密封し、12分間にわたり100℃でEMRYS(商標)オプティマイザーマイクロ波ステーション(Personal Chemistry)でマイクロ波照射により加熱した。LCMS及びTLC分析により反応の完了が明らかになった後、冷却した反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出し、濾液を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc9:1)に付して5を得た(収量2.2g、97%)。IR(FTIR、νmax/cm-1):3353、2975、1696、1521、1441、1366、1264、1235、1209、1058、822、799、657;1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ7.40(d、2H、J=8.8Hz)、7.33(d、2H、J=8.8Hz)、7.16(d、1H、J=2.0Hz)、7.02(d、1H、J=2.0)、6.45(brs、1H)、3.95(s、3H)、3.83(s、3H)、1.52(s、9H);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ161.7、152.8、136.5、129.5、125.9、125.6、123.7、123.0、119.0、114.6、80.5、51.1、36.9、28.4;EIMSm/z(+EI)calc. for C18H22N2O4(M)+330.38 found 330.46(M+H)+
5(1g、3.027mmol)を少量のMeOHに溶解させ、そしてジオキサン(15mL)中4MのHClを攪拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を6時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて茶色の固体7を得た。固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc9:1)に付して純粋な7(0.65g、94.2%)を得た。IR(FTIR、νmax/cm-1):3366、2987,1688、1629、1566、1422、1372、1262、1181、1103、1067、951、821、784、756;1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ7.28(2H、d、J=8.4Hz)、7.11(1H、d、J=2.0Hz)、6.96(1H、d、J=2.0Hz)、6.68(d、2H、J=8.0Hz)、3.94(s、3H)、3.83(s、3H);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ161.7、144.7、126.2、125.4、125.2、115.5、114.4、51.0、36.8;EIMSm/z(+EI)calc. for C13H14N2O2(M)+ 230.26 found 231.1(M+H)+
メチル4−(4−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(9)
2当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを6(0.45g、1.2当量)のDMF(8mL)撹拌溶液に添加し、そしてその混合物を30分間撹拌し、その後、市販のメチル4−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.18g、1.18mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに6時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示した。反応物を氷/水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした抽出物を順次、クエン酸(100mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。過剰の酢酸エチルをロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させ、粗生成物9a(0.58g、90.6%)をboc脱保護工程に使用してさらに精製せずに9を得た。boc脱保護のために、0.29の9aを少量のMeOHに溶解させ、そしてジオキサン(15mL)中4MのHClを攪拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を6時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色の固体を得た(9)。固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 9:1)に付して純粋な9を得た。収量0.21g、95%。
水酸化リチウム(68mg、1.65mmol、3当量)を9a(0.25g、0.55mmol)の水性ジオキサン(8mLジオキサン、4mL水)溶液に室温で添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、この時点で、TLCは反応の完了を示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させ、残留物を水で希釈した。得られた溶液を1Mクエン酸で酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相合を一緒にし、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、最後に減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して白色固体としての9aの加水分解酸を得た(収量0.23g、91.6%)。この白色固体(0.23g、0.52nmol)のDMF撹拌溶液に、2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを添加した。この混合物20分間攪拌した後、市販のメチル4−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(80.1mg、0.52mmol、1.0当量)を添加した。この反応混合物をさらに3時間撹拌し、その時点でTLCは反応の完了を示した。この反応物を氷/水混合物の混合物上に注ぐことによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。一緒にした抽出物を順次、飽和NaHCO3水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、最後にMgSO4上で乾燥させた。過剰の酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物をboc脱保護工程に使用して10を得た。Bocの脱保護のために、粗中間体を少量のMeOHに溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(5mL)を撹拌溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、この時点で、TLCは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色固体(10)を得た。固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル8:2)に付して純粋な10を得た。収量は2工程で0.20g、83%である。
1H−NMR(DMSO、400MHz):δ9.72(1H、s)、8.09(1H、t、J=5.6Hz)、7.71(2H、d、J=8.8Hz)、7.49(2H、d、J=8.8Hz)、7.40(1H、d、J=2.0Hz)、7.27(1H、d、J=2.0)、7.19(1H、d、J=2.0)、7.03(1H、dd、J=4.0、1.6Hz)、7.00(1H、t、J=2.0Hz)、6.84(1H、d、J=2.0Hz)、6.10(1H、m)、3.89(3H、s).m/z(+EI)calc.for C25H26N6O4(M)+474.51 found 475.35([M+H]+
0.3gのboc保護6(0.94mmol、1.2当量)をDMF(5mL)に溶解させ、それに2.0当量のEDCI及び2.5当量のDMAPを添加した。この混合物を30分間撹拌し、その後市販のメチル4−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート(0.121g、0.79mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに6時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示した。反応物を氷/水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした抽出物を順次、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。過剰の酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、粗生成物(0.48g)をboc脱保護工程に使用して11を得た。Bocの脱保護のために、粗中間体を少量のMeOHに溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(5mL)を撹拌溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、その時点でTLCは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色固体(11)を得た。固体生成物フラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc9:1)に付して純粋な11を得た。収量は2工程にわたって0.35g、81%であった。
1H−NMR(DMSO、400MHz):9.75(1H、s)、8.03(1H、s)、7.71(2H、d、J=8.8Hz、7.53(1H、s)、7.52(1H、s)、7.48(2H、d、J=8.8Hz)、7.42(1H、s)、7.19(1H、d、J=2.0)、3.94(3H、s)、3.91(3H、s)、3.89(3H、s).m/z(+EI)calc.for C18H19N5O3(M)+353.38 found 354.42([M+H]+
(11aS)−アリル−7−メトキシ−8−(4−(4−(5−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)フェニルアミノ)−4−オキソブトキシ)−5−オキソ−11−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−2,3,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート(15a)
Alloc−THP保護PBD酸13(3.72g、7.16mmol、1.2当量)の溶液をDMFに溶解させた。EDCI(2.49g、13.02mmol、2.0当量)及びDMAP(1.989g、16.28mmol、2.5当量)を室温で13の撹拌溶液に添加し、その混合物を30分間撹拌し、その後MPB−エステル7(1.0当量1.5g、6.514mmol)を添加した。この反応混合物をさらに2時間撹拌し、その時点でTLCは反応の完了を示した。反応物を氷/水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした抽出物を順次、クエン酸(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(250mL)、水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。過剰な酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3、20:80)によって精製して白色発砲固体15aを得た。収量4.05g、85.5%。
(FTIR、νmax/cm-1):2949、2362、1704、1600、1514、1436、1372、1269、1203、1107、1021、964、765.(1H NMR、400MHz、CDCl3):δ7.82(1H、s)、7.48(2H、m)、7.41(1H、d、J=2.0Hz)、7.40(1H、d、J=2.4Hz)、7.23(2H、d、J=8.4Hz)、7.17(1H、d、J=2.0Hz)、7.04(1H、d、J=2.0Hz)、5.93−5.65(2H、m)、5.09−5.4.97(m、4H)、4.68−4.32(m、4H)、4.15−4.10(m、4H)、3.94−3.82(m、12H)、3.68(m、2H)、3.59−3.49(m、6H)、2.60−2.57(m、3H)、2.15−2.00(m、8H)、1.88−1.80(m、2H)、1.79−1.70(6H)、1.60−1.44(m、12H);(13C NMR、100MHz、CDCl3):δ177.1、170.5、167.3、161.6、149.1、136.3、132.1、131.9、130.4、128.9、127.1、125.9、125.4、123.5、123.1、120.3、117.3、114.6、110.8、91.5、88.6、68.2、66.5、64.3、63.6、60.3、56.0、51.1、46.4、36.8、31.1、30.9、29.1、25.1、24.6、23.2、21.0、20.1;m/z(+EI)calc. for C39H46N4O10(M)+730.80 found 731.67([M+H]+
パラジウムテトラキス[トリフェニルホスフィン](5.60mg、4.8μM、0.05当量)をAlloc−THP−PBD結合体15a(70mg、0.097mmol)、ピロリジン(8.36mg、0.117mmol、1.2当量)及びトリフェニルホスフィン(8.62mg、0.25当量)のDCM(5mL)溶液に添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、その時点でTLCは反応の完了を示した。過剰のDCMを減圧下で回転蒸発により除去し、得られた残留物を真空下で乾燥させてピロリジンを除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン65%%、35%のEtOAcで溶出)により精製して黄色がかった固体3.37(40mg、77%)として生成物を得た。[α]22.7 D+165°(c=0.046、CHCl3);IR(FTIR、νmax/cm-1):3297、2944、2358、1701、1598、1567、1508、1442、1374、1264、1212、1181、1106、1072、824、730;1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ7.68(1H、s)、7.65(1H、d、J=4.5Hz、H−11)、7.52(1H、s、H−6)、7.46(2H、dd、J=8.4、2.0Hz、2Ar−H)、7.40(2H、dd、J=8.4、2.0Hz、2Ar−H)、7.16(1H、d、J=2.0Hz、Py−H)、7.03(1H、d、J=1.6Hz、Py−H)、6.82(1H、s、H−9)、4.12−4.20(2H、m、CH2側鎖リンカー)、3.94(3H、s、N−CH3)、3.88(3H、s、O−CH3)、3.68−3.71(1H、m、H−11a)、3.50−3.60(2H、m、H2−3)、2.58−2.62(2H、m、CH2)、2.26−2.31(4H、m、CH2)、1.50−1.54(2H、m、CH2);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ164.5、162.4、161.6、150.5、147.8、140.7、125.9、125.5(2C)、123.6、123.1、120.3、114.6、111.8、111.0、94.4(2C)、68.0、63.7、56.1、53.7、51.0、46.6、36.8、31.9、29.6、25.2、24.8、24.1、20.2;HRMSm/z(+EI)calc.for C30H32N4O6(M+H)+ 545.2400 found 545.2422(M+H)+、δ4ppm
(S)−メチル5−(4−(4−((7−メトキシ−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イル)オキシ)ブタンアミド)フェニル)チオフェン−2−カルボキシレート(18)
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ7.75(1H、s)、7.69(2H、d、J=8.4Hz)、7.58(1H、s)、7.49(2H、d、J=8.4)、7.23(1H、d、J=4.0Hz)、7.13(1H、d、J=4.0Hz)、4..24(2H、m、CH2側鎖リンカー)、3.90(3H、s、O−CH3)、3.86(3H、s、O−CH3)、3.71−3.73(1H、m、H−11a)、3.50−3.60(2H、m、H2−3)、2.55−2.67(2H、m、CH2)、2.23−2.33(4H、m、CH2)、1.56−1.74(2H、m、CH2);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ164.5、162.5、161.4、150.6、147.7、140.6、134.5、132.9、132.1、131.9、128.6、126.8、120.3、114.6、111.8、111.0、94.4(2C)、68.0、63.7、56.1、53.7、52.1、46.6、36.8、31.9、29.6、25.2、24.8、24.1、20.2;HRMSm/z(+EI)calc.for C29H29N3O6S(M+H)+ 547.6200 found 547.6422(M+H)+
Alloc−THP保護PBD酸13(1.85g、3.57mmol、1.2当量)の溶液をDMFに溶解させた。EDCI(1.24g、6.48mmol、2.0当量)及びDMAP(0.99g、8.1mmol、2.5当量)を室温で13の撹拌溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した後、市販のメチル4−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.5g、3.243mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物をさらに6時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示した。反応物を氷/水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした抽出物を順次、クエン酸(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(250mL)、水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。過剰な酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物(1.88g)を加水分解反応に使用して14aを得た。加水分解のために、水酸化リチウム(0.24g、5.71mmol、3当量)を室温で水性ジオキサン(75mLジオキサン、11.5mL水)の粗生成物(1.88g、2.87mmol)に添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、この時点で、TLCは反応の完了を示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させ、残留物を水で希釈した。得られた溶液を1Mクエン酸で酸性化し、その後酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を一緒にし、そしてブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、最後に減圧下でロータリーエバポレーターを用いて濃縮して白色固体として14aを得た(収量、1.68g、2工程で74.0%)。
1H−NMR δ9.09(1H、s、NH)、7.39(1H、d、J=2.0Hz)、7.14(1H、s、H−6)、7.12(1H、s、H−6)、6.96(1H、s、H−9)、6.76(1H、d、J=2.0Hz、Py−H)、5.86−5.75(2H、m、H−11)、5.13−4.84(3H、m)、4.61−4.21(2H、m)、4.06−3.88(3H、m、側鎖H−1、ピランH−6)、3.87(3H、s、O/NCH3)、3.87(3H、s、O/NCH3)、3.86(3H、s)、3.53−3.44(3H、m)、2.55−2.45(2H、m)、2.13−1.88(6H、m)、1.70−1.39(6H).m/z(+EI)calc.for C32H40N4O10(M)+ 640.68 found 641.57([M+H]+
(11S,11aS)−アリル7−メトキシ−8−(4−((5−((4−(5−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)フェニル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ)−4−オキソブトキシ)−5−オキソ−11−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート(26a)
Alloc−THP保護PBD−Py酸14a(150mg、0.23mmol、1.0当量)の溶液をDMFに溶解させた。EDCI(0.46mmol、2.0当量)及びDMAP(0.58mmol、2.5当量)を室温で14aの撹拌溶液に添加し、この混合物を30分間撹拌した後、ベンゾフラン−5−アミン(38.3mg、0.29mmol、1.25当量)を加えた。この反応混合物をさらに3時間撹拌し、その時点でTLCは反応の完了を示した。反応物を氷/水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした抽出物を順次クエン酸(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、最後にMgSO4で乾燥させた。過剰の酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
m/z(+EI)calc.for C40H45N5O10(M)+ 755.91 found 756.76([M+H]+
(i)(S)−N−(ベンゾフラン−5−イル)−4−(4−((7−メトキシ−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イル)オキシ)ブタンアミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド(26)
パラジウムテトラキス[トリフェニルホスフィン](12.17mg、10.5μM、0.05当量)をAlloc−THP−PBD結合体26a(154mg、0.21mmol)、ピロリジン(17.91mg、0.25mmol、1.2当量)及びトリフェニルホスフィン(13.81mg、0.25当量)のDCM(5mL)溶液に添加した。この反応混合物を2時間室温で撹拌し、その時点でTLCは反応の完了を示した。過剰のDCMを減圧下で回転蒸発により除去し、得られた残留物を真空下で乾燥させてピロリジンを除去した。生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトンで溶出、1%TFAとの水勾配)により精製して淡い黄色の固体26(38mg、HPLC精製後36%)として生成物を得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ8.23(1H、d、J=4.5Hz)、8.21(1H、d、J=2.0Hz)、7.74(1H、d、J=8.4Hz)、7.66(1H、d、J=4.0Hz)、7.61(1H、d、J=1.6Hz)、7.53(1H、d、J=3.6Hz)、7.48(1H、s)、7.45(2H、dd、J=8.0Hz、2.0Hz)、7.39(1H、s)、7.09(1H、d、J=1.6Hz)、6.80(1H、s、H−9)、4.03−4.08(2H、m、CH2)、3.85(3H、s、N−CH3)、3.82(3H、s、O−CH3)、3.63−3.69(1H、m、H−11a)、3.49−3.57(2H、m、H2−3)、2.44−2.49(2H、m、CH2)、2.15−2.29(4H、m、CH2)、1.95−2.04(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ169.9、164.6、162.7、160.0、150.7、147.7、140.7、140.1、135.1、132.8、131.9、128.6、127.3、123.9、123.2、122.5、121.6、120.4、119.8、118.1、114.8、111.8、110.9、104.2、68.1、56.1(2C)、53.7、46.7(2C)、36.7(2C)、32.9、29.5、24.9、24.2;
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ8.29(1H、d、J=2.0Hz)、8.10(1H、s)、7.97(1H、s)、7.76(1H、d、J=8.0Hz)、7.73(1H、s)、7.66(1H、dd、J=8.0Hz、2.0Hz)、7.64(1H、d、J=1.6Hz)、7.55(2H、dd、J=8.0Hz、2.0Hz)、7.47(2H、d、J=3.0Hz)、7.11(1H、s)、6.83(1H、s、H−9)、4.09−4.15(2H、m、CH2)、3.93(3H、s、N−CH3)、3.90(3H、s、O−CH3)、3.87(3H、s、O−CH3)、3.68−3.73(1H、m、H−11a)、3.51−3.60(2H、m、H2−3)、2.49−2.57(2H、m、CH2)、2.19−2.34(4H、m、CH2)、1.94−2.09(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ169.9、164.6、163.2,150.6、147.7、139.3、137.66、135.7、134.3、132.8、132.1、132.0、131.9、130.5、128.6、123.1、122.5、121.5、120.9、120.0、116.1、111.8、104.2、101.1、68.1、56.2(2C)、53.7、52.5、46.7(2C)、36.7(2C)、33.1、29.6、25.0、24.2;
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ7.71(1H、s)、7.65(1H、d、J=4.6Hz)、7.52(1H、s)、7.46(2H、d、J=8.4Hz)、7.06(1H、d、J=2.0Hz)、6.87(2H、d、J=8.4Hz)、6.82(1H、s)、6.55(1H、d、J=1.6Hz)、4.05−4.19(2H、m、CH2)、3.88(3H、s、N−CH3)、3.85(3H、s、O−CH3)、3.73−3.82(4H、m)、3.66−3.72(1H、m、H−11a)、3.52−3.60(2H、m、H2−3)、3.03−3.13(4H、m)、2.50−2.56(2H、m、CH2)、2.19−2.33(4H、m、CH2)、1.97−2.07(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ169.9、164.6、162.7、159.6、150.6、148.1、147.7、130.8、123.5、121.5、120.6、119.5、116.4、111.8、111.1、103.8、68.1、66.9(2C)、56.2(2C)、53.7、49.8、46.7(2C)、36.7(2C)、33.1、29.6、25.0、24.2;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ8.23(1H、s)、7.92(1H、s)、7.89(1H、d、J=8.4Hz)、7.83(1H、s)、7.65(1H、d、J=3.6Hz)、7.51(1H、s)、7.08(1H、s)、6.82(1H、s)、6.63(1H、d、J=8.4Hz)、6.56(1H、s)、4.05−4.16(2H、m、CH2)、3.91(3H、s、N−CH3)、3.85(3H、s、O−CH3)、3.74−3.82(4H、m)、3.67−3.71(1H、m、H−11a)、3.51−3.61(2H、m、H2−3)、3.41−3.48(4H、m)、2.49−2.57(2H、m、CH2)、2.17−2.26(2H、m、CH2)、1.99−2.09(2H、m);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ169.9、164.5、162.7、159.9、156.8、150.6、147.7、140.6、131.5、126.3、123.0、121.5、120.6、119.7、111.9、111.1、106.8、104.2、68.1、66.7(2C)、56.2(2C)、53.7、46.7、46.1(2C)、41.0、36.7(2C)、33.1、29.6、25.0、24.2;
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ9.04(1H、s)、8.35(1H、s)、8.04(1H、s)、7.74(1H、d、J=8.4Hz)、7.66(1H、d、J=4.0Hz)、7.61(1H、d、J=1.6Hz)、7.53(1H、d、J=3.6Hz)、7.48(1H、s)、7.45(2H、dd、J=8.0Hz、2.0Hz)、7.39(1H、s)、7.09(1H、d、J=1.6Hz)、4.10−4.22(2H、m、CH2)、3.96(3H、s、N−CH3)、3.94(3H、s、O−CH3)、3.80(3H、s、O−CH3)、3.66−3.71(1H、m、H−11a)、3.50−3.57(2H、m、H2−3)、2.49−2.57(2H、m、CH2)、2.21−2.34(4H、m、CH2)、1.95−2.08(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ169.9、164.6、163.2,150.6、147.7、139.3、137.66、135.7、134.3、132.9、132.1、132.0、131.9、130.5、128.5、123.2、122.5、121.5、120.1、120.0、115.4、114.8、11.6、111.0、100.0、67.7、56.1(2C)、53.7、52.5、46.7(2C)、35.8(2C)、33.0、29.6、24.7、24.1;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ8.80(1H、s)、7.98(1H、s)、7.83(1H、s)、7.64(1H、d、J=4.0Hz)、7.54(1H、s)、7.51(2H、d、J=8.4Hz)、7.40(1H、s)、6.90(2H、d、J=8.4Hz)、6.82(1H、s)、4.05−4.18(2H、m、CH2)、4.01(3H、s、N−CH3)、3.95(3H、s、O−CH3)、3.74−3.82(4H、m)、3.67−3.71(1H、m、H−11a)、3.52−3.57(2H、m、H2−3)、3.11−3.14(4H、m)、2.61−2.63(2H、m、CH2)、2.17−2.23(2H、m、CH2)、2.02−2.09(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ169.9、164.5、162.5、156.4、150.5、148.3、147.8、140.7、135.7、133.9、130.2、120.9、120.6、116.3、114.5(2C)、111.6、110.9、67.8、66.9(2C)、56.1(2C)、53.7、49.7(2C)、46.7、35.8(2C)、29.6、24.8、24.1;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ8.80(1H、s)、7.96(1H、s)、7.83(1H、s)、7.65(1H、d、J=4.0Hz)、7.54(1H、s)、7.51(2H、d、J=8.8Hz)、7.41(1H、s)、6.90(2H、d、J=8.8Hz)、6.83(1H、s)、4.17−4.22(2H、m、CH2)、4.06−4.12(4H、m)、4.06(3H、s、N−CH3)、3.95(3H、s、O−CH3)、3.72−3.79(4H、m)、3.67−3.71(1H、m、H−11a)、3.52−3.57(2H、m、H2−3)、2.79−2.81(4H、m)、2.53−2.66(6H、m、CH2)、2.31−2.29(2H、m、CH2)、2.01−2.07(2H、m);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ174.7、169.5、167.0、162.5、155.6、149.4、147.8、147.8、140.7、135.7、131.8、130.9、121.3、120.6、115.1、111.6、110.9、67.8、66.9(2C)、66.0、57.6、56.1(2C)、54.0、53.7、48.2(2C)、46.7、35.8(2C)、33.0、29.6、24.8、24.2、24.1;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ8.73(1H、s)、8.27(1H、s)、7.98(2H、m)、7.64(1H、d、J=3.6Hz)、7.53(1H、s)、7.42(1H、s)、6.82(1H、s)、6.64(1H、d、J=7.2Hz)、4.07−4.22(2H、m、CH2)、4.04(3H、s、N−CH3)、3.93(3H、s、O−CH3)、3.78−3.85(4H、m)、3.67−3.72(1H、m、H−11a)、3.52−3.59(2H、m、H2−3)、3.44−3.5(4H、m)、2.58−2.65(2H、m、CH2)、2.23−2.34(2H、m、CH2)、2.00−2.08(2H、m);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ169.6、164.5、162.7、159.9、150.4、147.8、140.6、139.9、135.8、133.6、130.4、125.7、120.7、114.6、111.7、110.9、106.8、67.8、66.7(3C)、56.1(2C)、53.7、46.7、46.1(2C)、35.7(2C)、32.9、29.6、24.7、24.2;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ7.75(1H、s)、7.9(1H、s)、7.64(1H、d、J=4.0Hz)、7.52(1H、s)、7.46(2H、d、J=8.0Hz)、7.39(2H、d、J=8.0Hz)、7.00(1H、s)、6.91(1H、s)、6.90(2H、d、J=8.0Hz)、6.82(1H、s)、4.08−4.14(2H、m、CH2)、3.98(3H、s、N−CH3)、3.87(3H、s、O−CH3)、3.74−3.82(4H、m)、3.69−3.74(1H、m、H−11a)、3.55−3.4(2H、m、H2−3)、3.11−3.13(4H、m)、2.58−2.60(2H、m、CH2)、2.25−2.31(4H、m、CH2)、2.03−2.06(2H、m);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ175.4、169.9、162.5、162.7、150.4、148.1、147.7、140.7、130.8、125.4、124.9,123.2、121.6、120.4、116.4、111.7、110.9、109.3、67.9、66.9(2C)、56.1(2C)、53.7、49.8、46.7(2C)、36.9(2C)、34.1、29.6、24.8、24.2;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ7.77(1H、s)、7.73(1H、s)、7.65(1H、d、J=4.4Hz)、7.52(1H、s)、7.8(2H、d、J=8.0Hz)、7.45(1H、s)、7.38(2H、d、J=8.0Hz)、7.00(1H、s)、6.91(2H、d、J=8.8Hz)、6.83(1H、s)、4.14−4.18(2H、m、CH2)、4.09−4.14(4H、m)、3.98(3H、s、N−CH3)、3.87(3H、s、O−CH3)、3.77−3.83(1H、m、H−11a)、3.71−3.75(4H、m)、3.52−3.57(2H、m、H2−3)、2.79−2.82(2H、m)、2.53−2.64(6H、m、CH2)、2.25−2.31(4H、m、CH2)、2.01−2.07(2H、m);13C−NMR(100MHz、CDCl3):δ174.7、164.6、162.2、159.8、155.4、150.5、147.7、140.7、135.7、131.8、126.6、125.4、125.0、122.0、120.4、115.0、111.7、110.9、67.9、66.8(2C)、66.0、57.6、56.1(2C)、54.1(2C)、53.7、46.7、35.9、33.0、29.6、24.8、24.2
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ7.77(1H、s)、7.68(1H、s)、7.65(1H、d、J=4.0Hz)、7.51(1H、s)、7.44(2H、d、J=8.0Hz)、7.35(2H、d、J=8.0Hz)、7.27(1H、s)、6.96(1H、d、J=2.0Hz)、6.88(2H、dd、J=7.0、2.0Hz)、6.82(1H、s)、6.73(1H、s)、4.50(2H、d、J=5.5Hz)、4.10−4.20(4H、m、CH2)、3.98(3H、s、N−CH3)、3.87(3H、s、O−CH3)、3.78−3.83(1H、m、H−11a)、3.68−3.71(4H、m)、3.52−3.59(2H、m、H2−3)、2.80−2.82(2H、m)、2.53−2.64(6H、m、CH2)、2.24−2.33(4H、m、CH2)、2.01−2.07(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ174.7、164.6、161.6、158.1、150.4、147.7、140.7、137.5、135.7、131.8、129.2、126.6、125.4、124.5、120.4、114.9(2C)、111.7、110.9、108.7、67.9、66.8(2C)、66.0、57.6、56.1(2C)、54.1(2C)、53.7、46.7、35.9、33.0、29.6、24.8、24.2
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ8.25(1H、s)、7.96(1H、d、J=6.5Hz)、7.90(1H、s)、7.85(1H、s)、7.65(1H、d、J=4.0Hz)、7.51(1H、s)、7.44(2H、d、J=8.0Hz)、7.35(2H、d、J=8.0Hz)、7.00(1H、s)、6.95(1H、s)、6.82(1H、s)、6.65(1H、d、J=9.0Hz)、4.08−4.15(2H、m、CH2)、3.97(3H、s、N−CH3)、3.84(3H、s、O−CH3)、3.78−3.82(4H、m)、3.67−3.70(2H、m、H2−3)、3.53−3.59(1H、m、H−11a)、3.42−3.46(4H、m)、2.55−2.58(2H、m、CH2)、2.23−2.30(4H、m、CH2)、1.99−2.05(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ174.7、164.6、162.7、159.9、156.8、150.4、147.7、140.7、131.6、126.2、125.4、125.1、120.4、111.7、110.8、109.6、106.9、67.9、66.7(3C)、56.1、53.7、46.7、46.1(2C)、41.0、36.9(2C)、34.0、29.6、24.8、24.2;
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ7.98(1H、s、NH)、7.88(1H、s、NH)、7.68(1H、s、H−6)、7.65(1H、d、J=4.0Hz、H−11)、7.64(2H、d、J=8.0Hz、2Ar−H)、7.54(1H、d、J=1.6Hz、Py−H)、7.52(1H、d、J=1.6Hz、Py−H)、7.45(1H、d、J=2.0Hz、Py−H)、7.33(2H、d、J=8.0Hz、2Ar−H)、6.97(1H、s、Py−H)、6.89(1H、s、H−9)、4.08−4.18(2H、m、CH2)、3.97(3H、s、N−CH3)、3.89(3H、s、N−CH3)、3.84(3H、s、O−CH3)、3.79(3H、s、O−CH3)、3.66−3.70(1H、m、H−11a)、3.55−3.60(2H、m、H2−3)、2.56−2.61(2H、m、CH2)、2.23−2.32(4H、m、CH2)、2.00−2.05(2H、m);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ162.5、161.6、159.1、150.4、147.7、138.4、132.8、132.1、131.9(2C)、128.6、128.4(2C)、125.4(2C)、124.8、123.0、121.0、120.4(2C)、116.2、114.6(2C)、109.9、94.2、67.4、63.6、57.1、53.7、51.1、46.7、36.9、36.7、34.0、29.6、24.2;
1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ7.72(1H、s、NH)、7.69(1H、s、NH)、7.66(1H、d、J=4.0Hz、H−11)、7.57(2H、d、J=8.0Hz、2Ar−H)、7.53(1H、s、H−6)、7.46(4H、d、J=8.0Hz、4Ar−H)、7.41(2H、d、J=8.0Hz、2Ar−H)、7.20(1H、d、J=2.0Hz、Py−H)、7.06(1H、d、J=2.0Hz、Py−H)、7.02(1H、d、J=1.6Hz、Py−H)、6.92(1H、s、Py−H)、6.84(1H、s、H−9)、4.12−4.20(2H、m、CH2側鎖リンカー)、4.00(3H、s、N−CH3)、3.96(3H、s、N−CH3)、3.88(3H、s、O−CH3)、3.84(3H、s、O−CH3)、3.70−3.73(1H、m、H−11a)、3.55−3.61(2H、m、H2−3)、2.58−2.62(2H、m、CH2)、2.29−2.31(2H、m、CH2)、1.93−2.06(4H、m、CH2);13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ164.5、162.4、161.7、150.7、147.3、139.2、126.0、125.6、125.4(2C)、125.2(2C)、123.0、120.4(2C)、114.6(2C)、111.4、94.6(2C)、68.3、63.7、56.1、51.6(2C)、41.0、36.9、31.9、29.6、25.2、24.2、24.1、20.2。
本発明の化合物26、27、28、30、31、33、35、37、39、40、49、51、52、53、54、56及び59の多数の細菌株に対する抗菌性を、下で説明するCLSIブロスマイクロプレートアッセイを使用して比較化合物16及び18と比較した。
Claims (46)
- 次式(I)の化合物:
式中、
点線の二重結合は、C2とC3との間の単結合又は二重結合の存在を示し;
R2は−H、−OH、=O、=CH2、−CN、−R、OR、ハロ、ジハロ、=CHR、=CHRR’、−O−SO2−R、CO2R及びCORから選択され;
R7はH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
ここで、R及びR’は、独立して、置換されていてよいC1-7アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から選択され;
R10及びR11は、一緒になって二重結合を形成するか、又は、それぞれH及びQRQから選択され、ここで、QはO、S及びNHから選択され、そしてRQはH又はC1〜7アルキル又はH及びSOxMであり、ここで、xは2又は3であり、そして、Mは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり;
Aは、次のA1、A2、A3、A4又はA5から選択され:
X1及びY1は次のものから選択され:それぞれ、CH及びNH;CH及びNMe;N及びNMe;CH及びS;N及びS;N及びO;並びにCH及びO;
X2及びY2は次のものから選択され:それぞれ、CH及びNH;CH及びNMe;N及びNMe;CH及びS;N及びS;N及びO;並びにCH及びO;
Z1はO及びSから選択され;
Z2はCH及びNから選択され;
Fは単結合及び−(E−F1)m−から選択され;
それぞれのEは、独立して、単結合及び−C(=O)−NH−から選択され;
それぞれのF1は、独立してC3〜20ヘテロアリーレン基であり;
mは1、2又は3であり;
Gは、水素、C1〜4アルキル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−(CH2)n−C3〜20ヘテロシクロアルキル及び−O−(CH2)n−C3〜20ヘテロシクロアルキル基から選択され;
それぞれのnは0〜4であり;
ただし、A2は次のA2’ではなく:
ただし、A3は次のA3’ではなく:
Bは単結合か又は
R1はC1〜4アルキルである。 - R7がH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’及びハロから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7がH及びORから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R7がOR7Aであり、R7Aが置換されていてよいC1〜7アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R7AがMe、CH2Ph及びアリルから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R10及びR11は一緒になって二重結合を形成する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R10がHであり、R11がORQである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- RQがH又はMeから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R10がHであり、R11がSO3Mである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- MがNa+である、請求項9に記載の化合物。
- R1がC1〜2アルキルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項11に記載の化合物。
- R2が−H、−OH、=O、=CH2、−CN、−R、−OR、=CHR、=CRR’、−O−SO2−R、−CO2R及び−CORから選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R2が−H、=CH2、−R、=CHR及び=CRR’から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R2が次の構造C1のものである、請求項13に記載の化合物。
- R2が置換されていてよいC5〜20アリールである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R2が、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいナフチル、置換されていてよいピリジル、置換されていてよいキノリニル又はイソキノリニルから選択される、請求項16に記載の化合物。
- R2基が1〜3個の置換基を有する、請求項16又は17に記載の化合物。
- 前記任意の置換基がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチエニルから選択される、請求項16〜18のいずれかに記載の化合物。
- R2が4−メトキシ−フェニル、3−メトキシフェニル、4−エトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3,4−ビスオキシメチレン−フェニル、4−メチルチエニル、4−シアノフェニル、4−フェノキシフェニル、キノリン−3−イル及びキノリン−6−イル,イソキノリン−3−イル及びイソキノリン−6−イル、2−チエニル、2−フラニル、メトキシナフチル並びにナフチルから選択される、請求項16又は17に記載の化合物。
- R2が次のものから選択される、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物:
(a)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(b)C3〜6飽和シクロアルキル;
(c)
(d)
(e)
- R2がメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R2が
- R21、R22及びR23の一つがHであり、他の2つの基がH、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項21又は24に記載の化合物。
- R21、R22及びR23の2つがHであり、他の基がH、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項21又は24に記載の化合物。
- 前記Hではない基がメチル及びエチルから選択される、請求項25又は26に記載の化合物。
- R2が
- R2が
- R2が次の基:−H、−OH、−CN、−R、−OR、ハロ、−O−SO2−R、−CO2R及び−CORのいずれかから選択される場合には、C2とC3との間には二重結合が存在する、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- R2が=O、=CH2、=CHR、=CHRR’から選択される場合には、C2とC3との間には単結合が存在する、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- C2とC3との間に二重結合が存在せず、R2がHである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜32のいずれかに記載の化合物。
- X1及びY1が、それぞれ、CH及びNMe;N及びNMe;CH及びS;並びにCH及びOから選択される、請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。
- X1及びY1が、それぞれ、N及びNMe並びにCH及びNMeから選択される、請求項34に記載の化合物。
- Fが−(E−F1)m−であり、F1がC5ヘテロアリーレン基である、請求項1〜35のいずれかに記載の化合物。
- F1が次の構造F11:
によって表される、請求項36に記載の化合物。 - Eが単結合である、請求項36又は37に記載の化合物。
- Eが−C(=O)−NH−である、請求項36又は37に記載の化合物。
- Gが−H、−Me、−C(=O)−O−Me、−(CH2)n−N(CH2CH2OCH2CH2)及び−O−(CH2)n−N(CH2CH2OCH2CH2)よりなる群から選択される、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。
- Aが
A11:
A12:
A13:
A14:
A21:
A22:
A23:
A24:
A31:
A32:
A33:
A34:
A35:
A36:
A41:
A51:
A52:
A53:
- 請求項1〜41のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容できるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 治療方法に使用するための請求項1〜41のいずれかに記載の化合物。
- 細菌感染治療用の薬剤の製造における請求項1〜41のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細菌感染の治療方法に使用するための請求項1〜41のいずれかに記載の化合物。
- 細菌感染の治療用の医薬の製造における請求項42に記載の組成物の使用。
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