EA028457B1 - Пирролобензодиазепины - Google Patents

Пирролобензодиазепины Download PDF

Info

Publication number
EA028457B1
EA028457B1 EA201490535A EA201490535A EA028457B1 EA 028457 B1 EA028457 B1 EA 028457B1 EA 201490535 A EA201490535 A EA 201490535A EA 201490535 A EA201490535 A EA 201490535A EA 028457 B1 EA028457 B1 EA 028457B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
attachment
point
formula
compound
Prior art date
Application number
EA201490535A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490535A1 (ru
Inventor
Филип Уилсон Ховард
Арно Тибергьен
Скотт Джеффри
Патрик Бёрк
Original Assignee
Медимьюн Лимитед
Сиэтл Дженетикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медимьюн Лимитед, Сиэтл Дженетикс, Инк. filed Critical Медимьюн Лимитед
Publication of EA201490535A1 publication Critical patent/EA201490535A1/ru
Publication of EA028457B1 publication Critical patent/EA028457B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms

Abstract

Предложено соединение формулы I, обладающее цитотоксической активностьюгде Rимеет формулу IIгде X представляет собой NHR, где R; R, Rи Rтакие, как определено в описании; Rвыбран из группы, состоящей из (ia) фенильной или Сгетероарильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метилтиофенила, галогена, нитро, циано, Cалкокси, Салкила, Сгетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного одной или более Cалкильными группами, и бис-окси-Салкилена; (ib) Cалифатического алкила; (ic) Cнасыщенного циклоалкила; (id), где R, Rи Rтакие, как определено в описании; (ie), где Rи Rтакие, как определено в описании; и (if), где R, R, Rи R" такие, как определено в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к пирролобензодиазепинам (ΡΒΌ), в частности к димерам пирролобензодиазепина, содержащим одно мономерное звено, содержащее С2-С3 двойную связь и арильную группу в положении С2, и второе мономерное звено, содержащее С2-С3 двойную связь и замещенную пропиленовую группу в положении С2, и к их включению в конъюгаты направленного действия.
Уровень техники
Некоторые пирролобензодиазепины (ΡΒΌ) способны распознавать и связываться со специфическими последовательностями ДНК; предпочтительной последовательностью является РиОРи. Первый противоопухолевый антибиотик на основе ΡΒΌ, антрамицин, был открыт в 1965 г. (Ье1тдгиЬег, е! а1., I. Ат. СНет. Зое, 87, 5793-5795 (1965); Ье1тдгиЬег, е! а1., I. Ат. СНет. Зое, 87, 5791-5793 (1965)). После этого сообщалось о ряде природных ΡΒΌ, и были разработаны многочисленные способы синтеза их различных аналогов (ТНигз!оп, е! а1., СНет. Кеу. 1994, 433-465 (1994); Ап!опо\, Ό. апй ТНигз!оп, Ό.Ε., СНет. Кеу. 2011, 111 (4), 2815-2864). Представители данного семейства включают эббимицин (аЪЪеутуст) (НосН1о\зкц е! а1., I. АпЕЪюЕсз, 40, 145-148 (1987)), чикамицин (сЫсатуст) (КотзНц е! а1., I. АпйЫойсз, 37, 200-206 (1984)), ОС-81 (патент Японии 58-180487; ТНигз!оп, е! а1., СНет. Βγι!, 26, 767-772 (1990); Βо8е, е! а1., ТетраНейгоп, 48, 751-758 (1992)), мазетрамицин (та/ейтгатуспп) (Китто!о, е! а1., I. АпйЫойсз, 33, 665-667 (1980)), неотрамицины А и В (пео!Нгатуст) (ТакеисНц е! а1., I. АпйЫойсз, 29, 93-96 (1976)), поротрамицин (рого!Нгатуст) (Тзипака\а, е! а1.), I. АпйЫойсз, 41, 1366-1373 (1988)), протракарцин (рго!Нгасагст) (ЗЫт17и, е! а1., I. АпйЫойсз, 29, 2492-2503 (1982); Ьапд1еу и ТНигз!оп, I. Огд. СНет., 52, 91-97 (1987)), сибаномицин (ИС-102) (Нага, е! а1., I. АпйЫойсз, 41, 702-704 (1988); 1!оН, е! а1., I. АпйЫойсз, 41, 1281-1284 (1988)), сибиромицин (ыЫготуст) (Ьейег, е! а1., I. Ат. СНет. Зое, 110, 2992-2993 (1988)) и томамицин (!отатус1п) (Алта, е! а1., I. АпйЫойсз, 25, 437-444 (1972)). ΡΒΌ имеют следующую общую структуру:
Они различаются числом, типом и положением заместителей как в ароматических кольцах А, так и пиррольных кольцах С, а также степенью насыщения кольца С. В кольце В присутствуют имин (N=0), карбиноламин (ХН-СН(ОН)) или метиловый эфир карбиноламина (ИН-СН(ОМе)) в положении №0-С11, которое представляет собой электрофильный центр, ответственный за алкилирование ДНК. Все известные природные продукты имеют (З)-конфигурацию хирального центра С11а, что обеспечивает правозакрученную форму, если смотреть от кольца С в направлении кольца А. Т акая форма придает им подходящую трехмерную конфигурацию для изоспиральности с малой бороздкой В-формы ДНК, что приводит к плотному соединению в месте связывания (КоНп, 1п АпйЫойсз III. Зрппдег-Уег1ад, Νθ\ Уогк, рр. 3-11 (1975); Ниг1еу и №ейНат-УапИеуап!ег, Асе. СНет. Кез., 19, 230-237 (1986)). Их способность образовывать аддукты в малой бороздке позволяет указанным соединениям влиять на процессинг ДНК, а следовательно, и применять их в качестве противоопухолевых агентов.
Ранее было обнаружено, что биологическую активность указанных молекул можно усиливать путем объединения двух звеньев ΡΒΌ посредством их С8/С'-гидроксильных функциональных групп через гибкий алкиленовый линкер фозе, Ό.3., е! а1., I. Ат. СНет. Зос., 114, 4939-4941 (1992); ТНигз!оп, Ό.Ε., е! а1., I. Огд. СНет., 61, 8141-8147 (1996)). Полагают, что димеры ΡΒΌ вызывают селективные повреждения последовательностей ДНК, такие как поперечные сшивки палиндромных участков 5'-Ρи-ОАТС-Ρу-3' цепей ДНК (ЗтеШе, М., е! а1., Β^осНет^з!^у, 42, 8232-8239 (2003); Магйп, С, е! а1., Β^осНет^з!^у, 44, 41354147), что считается основной причиной, определяющей их биологическую активность. Одним из примеров димера ΡΒΌ, ЗО2000 (ЗЮ-136)
недавно вошел в фазу II клинических испытаний в области онкологии (Огедзоп, З., е! а1., I. Мей. СНет., 44, 737-748 (2001); А11еу, М.С., е! а1., Сапсег КезеагсН, 64, 6700-6706 (2004); Наг!1еу, Й.А., е! а1., Сапсег КезеагсН, 64, 6693-6699 (2004)).
Совсем недавно авторы настоящего изобретения обнаружили в ШО 2005/085251 димерные соединения ΡΒΌ, содержащие С2 арильные заместители, такие как ЗО2202 ^С-207)
- 1 028457
Было показано, что указанные соединения являются очень подходящими цитотоксическими агентами (Но^агб, ЕШ., е! а1., Вюогд. Меб. СБет. (2009), 19 (22), 6463-6466, бок 10.1016/].Ъше1.2009.09.012).
Благодаря особенности действия указанных высокоактивных соединений при поперечной сшивке ДНК указанные молекулы были получены в симметричной форме. Это обеспечивалось прямым синтезом за счет либо получения фрагментов ΡΒΌ, уже содержащих линкерную группу димера, либо путем взаимодействия синтезированных фрагментов ΡΒΌ с линкерной группой димера.
В ШО 2010/043880 описаны несимметричные димерные соединения ΡΒΌ, содержащие арильные группы в положении С2 каждого мономера, где одна из трех указанных арильных групп содержит заместитель, способный обеспечить якорь для связывания указанного соединения и другого фрагмента. В находящейся одновременно на рассмотрении международной заявке РСТ/ϋδ 2011/032664, поданной 15 апреля 2011 г, опубликованной как ШО 2011/130613, описано включение указанных соединений димера ΡΒΌ в конъюгаты направленного действия. В находящейся одновременно на рассмотрении международной заявке РСТ/ϋδ 2011/032668, поданной 15 апреля 2011 г, опубликованной как ШО 2011/130616, описано несимметричное димерное соединение ΡΒΌ, содержащее арильную группу в положении С2 одного из мономеров, содержащих заместитель, способный обеспечить якорь для связывания указанного соединения и другого фрагмента, и другой мономер, содержащий неароматическую группу в положении С2. Также описано включение указанных соединений к конъюгаты направленного действия.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения разработали дополнительные несимметричные димерные соединения ΡΒΌ для включения в конъюгаты направленного действия, устраняющие потребность в арильной группе, содержащей якорь. Указанная группа С2, содержащая заместитель, способный обеспечить якорь для связывания указанного соединения и другого фрагмента, в настоящем изобретении представляет собой пропиленовую группу. Указанные соединения можно легко синтезировать, и они обладают преимуществами при применении, в частности, в биологических свойствах и при синтезе конъюгатов, а также биологических свойствах указанных конъюгатов.
Настоящее изобретение включает соединение, имеющее формулу I где К2 имеет формулу II
о
где X представляет собой ΝΗΚν, где ΚΝ выбран из группы, состоящей из Н, и С1-4 алкила;
КС1, КС2 и КС3 независимо выбраны из Н и метила;
К12 выбран из группы, состоящей из (1а) фенильной или С5-7 гетероарильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метилтиофенила, галогена, нитро, циано, С1-7 алкокси, С1-7 алкила, С3-7 гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из Ν, О и δ, и необязательно замещенного одной или более С1-4алкильными группами, и бис-окси-С1-3 алкилена;
(ТЪ) С1-5 алифатического алкила;
(ίο) С3-6 насыщенного циклоалкила; к22 (1б)
, где каждый из К21, К22 и К23 независимо выбран из Н, С1-3 алкила, С2-3 алкенила, С2-3 ал- 2 028457 кинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 5;
(1е) где один из К25а и К25Ъ представляет собой Н и другой выбран из: фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и (ΐί) к24, где К24 выбран из Н; С1.3 алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и каждый К7 и К7 представляет собой С1-4 алкилоксигруппу; и К представляет собой С3.7 алкиленовую группу.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения по первому аспекту изобретения для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания. Согласно второму аспекту также предложено соединение по первому аспекту изобретения для применения для лечения пролиферативного заболевания.
Специалисты в данной области техники могут легко определить, подходит ли исследуемый кандидат конъюгата для лечения пролиферативного состояния для любого конкретного типа клеток. Например, исследования, которые можно без труда применять для определения активности, обеспечиваемой конкретным соединением, описаны ниже в примерах.
Согласно третьему аспекту изобретение включает соединение формулы ΙΙΑ где К2 имеет формулу II
где X представляет собой ΝΗκ, где к выбран из группы, состоящей из Н, и С1-4 алкила;
С1 С2 С3
К , К и К независимо выбраны из Н и метила;
К12 выбран из группы, состоящей из (1а) С5-10 фенильной или С5-7 гетероарильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метилтиофенила, галогена, нитро, циано, С1-7 алкокси, С1-7 алкила, С3-7 гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из Ν, О и δ, и необязательно замещенного одной или более С1-4 алкильными группами, и бис-окси-С1-3 алкилена;
(ΐϋ) С1-5 алифатического алкила;
(те) С3-6 насыщенного циклоалкила;
(ίά)
22 23 , где каждый из К , К и К независимо выбран из Н, С1-3 алкила, С2-3 кинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в К12 группе составляет не более 5;
алкенила, С2-3 ал(1е) , где один из К25а и К25Ь представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и (ΐί) , где К24 выбран из Н; С1-3 алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и каждый К7 и К7 представляет собой С1-4 алкилоксигруппу; и К представляет собой С3-7 алкиленовую группу;
(a) К10 представляет собой 2,2,2-трихлороэтилкарбонат, третбутилдиметилсилиловый эфир; или (b) К10 представляет собой [2-(триметилсилил)этокси]метилацеталь, и К11 представляет собой оксогруппу; и К10 и К11 представляют собой такие же группы, как К10 и К11.
Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение включает способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата путем снятия защиты иминной связи.
Несимметричные димеры ΡΒΏ согласно настоящему изобретению получают при помощи способов,
К11 представляет собой О- 3 028457 отличающихся от применявшихся ранее для получения симметричных димеров РВЭ. В частности, авторами настоящего изобретения разработан способ, заключающийся в добавлении каждого заместителя С2 в ядро симметричного димера РВЭ на разных стадиях способа. Соответственно, согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения по первому и третьему аспекту изобретения, включающий по меньшей мере одну стадию способа, описанную ниже.
Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к конъюгатам, содержащим димеры РВЭ. связанные с нацеливающим агентом, где указанный димер РВЭ представляет собой димер РВЭ формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (см. выше).
Согласно некоторым вариантам реализации конъюгаты имеют следующую формулу III:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Ь представляет собой звено лиганда (т.е. нацеливающий агент), ЬИ представляет собой звено линкера, а Э представляет собой звено лекарственного соединения, представляющее собой димер РВЭ (см. ниже). Индекс р представляет собой целое число от 1 до 20. Соответственно, конъюгаты содержат звено лиганда, ковалентно связанное по меньшей мере с одним звеном лекарственного соединения при помощи звена линкера. Звено лиганда, более подробно описанное ниже, представляет собой нацеливающий агент, который связывается с фрагментоммишенью. Звено лиганда может, например, специфично связываться с компонентом клетки (агент, связывающийся с клеткой) или с другими целевыми молекулами-мишенями. Соответственно, в настоящем изобретении также предложены способы лечения, например, различных типов рака и аутоиммунных заболеваний. Указанные способы включают применение конъюгатов, где звено лиганда представляет собой нацеливающий агент, который специфично связывается с молекулой-мишенью, звено лиганда может представлять собой, например, белок, полипептид или пептид, такой как антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела или другой связывающий агент, такой как гибридный белок Рс.
В конъюгатах согласно настоящему изобретению димер РВИ И представляет собой димер формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, за исключением того, что X представляет со„*-Ν(Κν)Α τ,Ν г- - II Л бой > , где к выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила, и где звездочка означает место присоединения к остатку звена лекарственного соединения и волнистая линия или + означает место присоединения к звену линкера.
Содержание лекарственного соединения обозначается р, значение количества молекул лекарственного соединения на звено лиганда (например, антитела). Содержание лекарственного соединения может варьироваться от 1 до 20 звеньев лекарственного соединения (И) на звено лиганда (например, ЛЬ или шЛЬ). Для композиций р представляет собой среднее содержание лекарственного соединения в конъюгатах в композиции, и р составляет от 1 до 20.
Согласно некоторым вариантам реализации р составляет от примерно 1 до примерно 8 звеньев лекарственного соединения на звено лиганда. Согласно некоторым вариантам реализации р представляет собой 1. Согласно некоторым вариантам реализации р представляет собой 2. Согласно некоторым вариантам реализации р составляет от примерно 2 до примерно 8 звеньев лекарственного соединения на звено лиганда. Согласно некоторым вариантам реализации р составляет от примерно 2 до примерно 6, от 2 до примерно 5 или от 2 до примерно 4 звеньев лекарственного соединения на звено лиганда. Согласно некоторым вариантам реализации р составляет примерно 2, примерно 4, примерно 6 или примерно 8 звеньев лекарственного соединения на звено лиганда.
Среднее количество звеньев лекарственного соединения на звено лиганда в препаратах после реакции конъюгации может быть охарактеризовано с помощью традиционных средств, например массспектроскопии, анализа ИФА и ВЭЖХ. Может быть также определено количественное распределение конъюгатов через р. В некоторых случаях отделение, очистку и характеризацию гомогенных конъюгатов, в которых р имеет конкретное значение, от конъюгатов с другим содержанием лекарственного соединения можно выполнить с помощью средств, таких как обращенно-фазовая ВЭЖХ или электрофорез.
В седьмом аспекте аспекте настоящее изобретение относится к соединениям линкер-лекарственное соединение (т.е. лекарственные соединения-линкеры), содержащим димеры РВИ (см. выше), связанные со звеном линкера. Указанные лекарственные соединения-линкеры можно использовать в качестве промежуточных веществ для синтеза конъюгатов, содержащих димеры РВИ, связанные с нацеливающим агентом.
Указанные лекарственные соединения-линкеры могут иметь следующую формулу V:
его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где ЬИ является звеном линкера и И является звеном лекарственного соединения, представляющее собой димер РВИ.
В указанных лекарственных соединениях-линкерах согласно настоящему изобретению димер РВИ И представляет собой димер формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват за исключением того, что X представляет собой * ^, где ΚΝ выбран из группы, состоящей из Н и С4-4 алкила, и где звездочка означает место присоединения к остатку звена лекарственного соединения и волни- 4 028457 стая линия или с.| означает место присоединения к звену линкера.
Определения
Фармацевтически приемлемые катионы.
Примеры фармацевтически приемлемых одновалентных и двухвалентных катионов описаны в публикации Всгдс. с1 а1., I. РЬатт. δει., 66, 1-19 (1977), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Фармацевтически приемлемый катион может быть неорганическим или органическим.
Примеры фармацевтически приемлемых одновалентных неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Να' и К'. Примеры фармацевтически приемлемых двухвалентных неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2' и Мд2'. Примеры фармацевтически приемлемых органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и замещенные ионы аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2 +, ΝΗΚ3+, ΝΚ.4'). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также из аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного четвертичного иона аммония является Ν(ί'Ή3)4'.
Заместители.
В настоящем описании выражение возможно замещенный относится к исходной группе, которая может быть незамещенной или замещенной.
Если не указано иное, в настоящем описании термин замещенный относится к исходной группе, которая содержит один или более заместителей. В настоящем описании термин заместитель используется в традиционном значении и относится к химическому фрагменту, который ковалентно присоединен или, если это возможно, конденсирован с исходной группой. Хорошо известен широкий ряд заместителей, и способы их получения и введения в разнообразные исходные группы также хорошо известны.
Примеры заместителей более подробно описаны ниже.
С1-12 алкил: в настоящем описании термин С1-12алкил относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода от атома углерода в углеводороде, содержащем от 1 до 12 атомов углерода, который может быть алифатическим или алициклическим и который может быть насыщенным или ненасыщенным (например, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным). В настоящем описании термин С1-4 алкил относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома углерода углеводородного соединения, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, которое может быть алифатическим или алициклическим, и которое может быть насыщенным или ненасыщенным (например, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным). Таким образом, термин алкил включает подклассы алкенил, алкинил, циклоалкил и т.д., описанные ниже.
Примеры насыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (С1), этил (С2), пропил (С3), бутил (С4), пентил (С5), гексил (С6) и гептил (С7).
Примеры насыщенных линейных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (С1), этил (С2), н-пропил (С3), н-бутил (С4), н-пентил (амил) (С5), н-гексил (С6) и н-гептил (С7).
Примеры насыщенных разветвленных алкильных групп включают изопропил (С3), изобутил (С4), втор-бутил (С4), трет-бутил (С4), изопентил (С5) и неопентил (С5).
С2-12 алкенил: в настоящем описании термин С2-42 алкенил относится к алкильной группе, содержащей одну или более двойных углерод-углеродных связей.
Примеры ненасыщенных алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил, -СН=СН2), 1-пропенил (-СН=СН-СН3), 2-пропенил (аллил, -СН-СН=СН2), изопропенил (1-метилвинил, -С(СН3)=СН2), бутенил (С4), пентенил (С5) и гексенил (С6).
С2-12 алкинил: в настоящем описании термин С2-42 алкинил относится к алкильной группе, содержащей одну или более тройных углерод-углеродных связей.
Примеры ненасыщенных алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-ОСН) и 2-пропинил (пропаргил, -СН2-С=СН).
С3-12 циклоалкил: в настоящем описании термин С3-42 циклоалкил относится к алкильной группе, которая также является циклической группой; то есть представляет собой одновалентный фрагмент, полученный в результате удаления атома водорода из атома алициклического кольца циклического углеводородного соединения (карбоциклического соединения), содержащий от 3 до 7 атомов углерода, включая от 3 до 7 атомов в кольце.
Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из насыщенных моноциклических углеводородных соединений:
циклопропана (С3), циклобутана (С4), циклопентана (С5), циклогексана (С6), циклогептана (С7), метилциклопропана (С4), диметилциклопропана (С5), метилциклобутана (С5), диметилциклобутана (С6), метилциклопентана (С6), диметилциклопентана (С7) и метилциклогексана (С7);
ненасыщенных моноциклических углеводородных соединений:
циклопропена (С3), циклобутена (С4), циклопентена (С5), циклогексена (С6), метилциклопропена
- 5 028457 (С4), диметилциклопропена (С5), метилциклобутена (С5), диметилциклобутена (С6), метилциклопентена (С6), диметилциклопентена (С7) и метилциклогексена (С7); и насыщенных полициклических углеводородных соединений: норкарана (С7), норпинана (С7), норборнана (С7).
С3-20 гетероциклил: в настоящем описании термин Сз_2о гетероциклил относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода из атома кольца гетероциклического соединения, при этом фрагмент содержит от 3 до 20 атомов в кольце, из которых от 1 до 10 атомов представляют собой гетероатомы кольца. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов, среди которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы кольца.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, С3-7, С5-6 и т.д.) обозначают количество атомов в кольце или диапазон количества атомов в кольце, включая атомы углерода и гетероатомы. Например, в настоящем описании термин С5-6 гетероциклил относится к гетероциклильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из
Ν1: азиридина (С3), азетидина (С4), пирролидина (тетрагидропиррола) (С5), пирролина (например, 3пирролина, 2,5-дигидропиррола) (С5), 2Н-пиррола или 3Н-пиррола (изопиррола, изоазола) (С5), пиперидина (С6), дигидропиридина (С6), тетрагидропиридина (С6), азепина (С7);
О1: оксирана (С3), оксетана (С4), оксолана (тетрагидрофурана) (С5), оксола (дигидрофурана) (С5), оксана (тетрагидропирана) (С6), дигидропирана (С6), пирана (С6), оксепина (С7);
81: тиирана (С3), тиетана (С4), тиолана (тетрагидротиофена) (С5), тиана (тетрагидротиопирана) (С6), тиепана (С7);
О2: диоксолана (С5), диоксана (С6) и диоксепана (С7);
О3: триоксана (С6);
Ν2: имидазолидина (С5), пиразолидина (диазолидина) (С5), имидазолина (С5), пиразолина (дигидропиразола) (С5), пиперазина (С6);
Ν1Ο1: тетрагидрооксазола (С5), дигидрооксазола (С5), тетрагидроизоксазола (С5), дигидроизоксазола (С5), морфолина (С6), тетрагидрооксазина (С6), дигидрооксазина (С6), оксазина (С6);
Ν1δ1: тиазолина (С5), тиазолидина (С5), тиоморфолина (С6);
Ν2Ο1: оксадиазина (С6);
О|§|: оксатиола (С5) и оксатиана (тиоксана) (С6);
Ν1Ο1δ1: оксатиазина (С6).
Примеры замещенных моноциклических гетероциклильных групп включают группы, полученные из сахаридов в циклической форме, например из фураноз (С5), таких как арабинофураноза, ликсофураноза, рибофураноза и ксилофураноза, и пираноз (С6), таких как аллопираноза, альтропираноза, глюкопираноза, маннопираноза, гулопираноза, идопираноза, галактопираноза и талопираноза.
С5-20 арил: в настоящем описании термин С5-20 арил относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, который содержит от 3 до 20 атомов в кольце. В настоящем описании термин С5-7 арил относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, который содержит 5 до 7 атомов в кольце, и термин С5-10 арил, используемый в настоящем документе, относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, который содержит 5 до 10 атомов в кольце. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов в кольце.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, С5-7, С5-6, С5.10 и т.д.) обозначают количество атомов в кольце или диапазон количества атомов в кольце, включая атомы углерода и гетероатомы. Например, в настоящем описании термин С5-6 арил относится к арильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Все атомы в кольце могут представлять собой атомы углерода, как в случае карбоарильных групп.
Примеры карбоарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из бензола (т.е. фенил) (С6), нафталина (С10), азулена (С10), антрацена (С14), фенантрена (С!4), нафтацена (С10) и пирена (С10).
Примеры арильных групп, которые содержат конденсированные кольца, по меньшей мере одно из которых представляет собой ароматическое кольцо, включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из индана (например, 2,3-дигидро-1Н-индена) (С9), индена (С9), изоиндена (С9), тетралина (1,2,3,4-тетрагидронафталина (С10), аценафтена (С12), флуорена (Сю), феналена (С10), ацефенантрена (С15) и ацеантрена (С10).
Альтернативно, атомы кольца могут включать один или более гетероатомов, как в случае гетероарильных групп. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из
Ν1: пиррола (азола) (С5), пиридина (азина) (С6);
О1: фурана (оксола) (С5);
- 6 028457 δ1: тиофена (тиола) (С5);
Ν1Ο1: оксазола (С5), изоксазола (С5), изоксазина (С6);
Ν2Ο1: оксадиазола (фуразана) (С5);
Ν3Ο1: оксатриазола (С5);
Ν1δ1: тиазола (С5), изотиазола (С5);
Ν2: имидазола (1,3-диазола) (С5), пиразола (1,2-диазола) (С5), пиридазина (1,2-диазина) (С6), пиримидина (1,3-диазина) (С6) (например, цитозина, тимина, урацила), пиразина (1,4-диазина) (С6);
Ν3: триазола (С5), триазина (С6) и
Ν4: тетразола (С5).
Примеры гетероарильных групп, содержащих конденсированные кольца, включают, но не ограничиваются ими,
С9 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из бензофурана (Ο1), изобензофурана (Ο1), индола (Ν1), изоиндола (Ν1), индолизина (Ν1), индолина (Ν1), изоиндолина (Ν1), пурина (Ν4) (например, аденина, гуанина), бензимидазола (Ν2), индазола (Ν2), бензоксазола (Ν1Ο1), бензизоксазола (Ν1Ο1), бензодиоксола (О2), бензофуразана (Ν2Ο1), бензотриазола (Ν3), бензотиофурана (δ1), бензотиазола (Ν1δ1), бензотиадиазола (Ν2δ);
С10 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из хромена (Ο1), изохромена (Ο1), хромана (Ο1), изохромана (Ο1), бензодиоксана (О2), хинолина (Ν1), изохинолина (Ν1), хинолизина (Ν1), бензоксазина (Ν1Ο1), бензодиазина (Ν2), пиридопиридина (Ν2), хиноксалина (Ν2), хиназолина (Ν2), циннолина (Ν2), фталазина (Ν2), нафтиридина (Ν2), птеридина (Ν4);
С11 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из бензодиазепина (Ν2);
С13 (содержащие 3 конденсированных кольца), полученные из карбазола (Ν1), дибензофурана (Ο1), дибензотиофена (δ1), карболина (Ν2), перимидина (Ν2), пиридоиндола (Ν2); и
С14 (содержащие 3 конденсированных кольца), полученные из акридина (Ν1), ксантена (Ο1), тиоксантена (δ1), оксантрена (О2), феноксатиина (Ο1δ1), феназина (Ν2), феноксазина (Ν1Ο1), фенотиазина (Ν1δ1), тиантрена (δ2), фенантридина (Ν1), фенантролина (Ν2), феназина (Ν2).
Приведенные выше группы, по отдельности или как часть другого заместителя, могут быть замещены одной или более группами, выбранными из таких же групп и дополнительных заместителей, перечисленных ниже.
Галогены: -Р, -С1, -Вг и -I.
Гидрокси: -ОН.
Простой эфир: -ΟΚ, где К представляет собой заместитель простого эфира, например С1-7 алкильную группу (которую также называют С1-7 алкоксигруппой, как описано ниже), С3-20 гетероциклильную группу (которую также называют С3-20 гетероциклилоксигруппой) или С5-20 арильную группу (которую также называют С5-20 арилоксигруппой), предпочтительно С1-7 алкильную группу.
Алкокси: -ΟΚ, где К представляет собой алкильную группу, например С1-7 алкильную группу. Примеры С1-7 алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОМе (метокси), -ΟΕΐ (этокси), -О(пРг) (нпропокси), -Ο(ίΡτ) (изопропокси), -Ο(ηΒτι) (н-бутокси), -Ο(δΒιι) (втор-бутокси), -Ο(ίΒυ) (изобутокси) и -Ο(ίΒυ) (трет-бутокси).
Ацеталь: -ΟΗ^Κ/χΟΚ2), где К1 и К2 независимо представляют собой заместители ацеталя, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу, или в случае циклической ацетальной группы К1 и К2, взятые совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Примеры ацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(ОМе)2, -ί’Η(ΟΕΐ)7 и -ΕΉΐΟΜοΧΟΕί).
Гемиацеталь: -Ο^ΟΗχΟΗ1), где К1 представляет собой заместитель гемиацеталя, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры гемиацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(ОН)(ОМе) и -€Η(ΟΗ)(ΟΕΙ).
Кеталь: -СК(ΟК1)(ΟК2), где К1 и К2 такие же, как определены для ацеталей, и К представляет собой заместитель кеталя, отличный от водорода, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры кеталей включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(Оме)2, -^ΜβΧΟΕίΧ, -^ΜβΧΟΜβΧΟΕί), ^(ΕίχΟΜβΧ, -^ΕΐχΟΕί^ и -ί(Εΐ)(ΘΜ€)(ΘΕΐ).
Гемикеталь: -ΠΕ^^^^), где К1 такой же, как определен для гемиацеталей, и К представляет собой заместитель гемикеталя, отличный от водорода, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры гемикеталей включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(ОН)(ОМе), -^ΕίχΟΗχΟΜβ), -^ΜβΧΟΗχΟΕί) и -^ΕίχΟΗχΟΕί).
Оксогруппа (кето-, -он): =Ο.
Тион (тиокетон): =δ.
Имино (иминная группа): =ΝΒ, где К представляет собой заместитель имина, например водород,
- 7 028457
С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5.20 арильную группу, предпочтительно водород или С1-7 алкильную группу. Примеры иминов включают, но не ограничиваются ими, =ΝΉ, =ΝΜβ, =ΝΕί и ΝΡΗ.
Формил (карбальдегид, карбоксальдегид): -С(=О)Н.
Ацил (кето-): -С(=О)К, где К. представляет собой заместитель ацила, например С1-7 алкильную группу (которую также называют С1-7 алкилацилом или С1-7 алканоилом), С3-20 гетероциклильную группу (которую также называют С3-20 гетероциклилацилом) или С5-20 арильную группу (которую также называют С5-20 арилацилом), предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)СН3 (ацетил), -С(=О)СН2СН3 (пропионил), -С(=О)С(СН3)3 (т-бутирил) и -С(=О)РЬ (бензоил, фенон).
Карбокси (карбоновая кислота): -С(=О)ОН.
Тиокарбокси (тиокарбоновая кислота): -С(=8)8Н.
Тиолокарбокси (тиолокарбоновая кислота): -С(=О)8Н.
Тионокарбокси (тионокарбоновая кислота): -С(=8)ОН.
Имидокислота: ^^ΝΗ^Η.
Гидроксамовая кислота: -С(=NОΗ)ОΗ.
Сложный эфир (карбоксилат, сложный эфир карбоновой кислоты, оксикарбонил): -С(=О)ОК, где К представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3, -С(=О)ОС(СН3)3 и -С(=О)ОРК
Ацилокси (обращенный сложный эфир): -ОС(=О)К, где К представляет собой заместитель ацилокси, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)СН3 (ацетокси), -ОС(=О)СН2СН3, -ОС(=О)С(СН3)3, -ОС(=О)РЬ и -ОС(=О)СН2РК
Оксикарбонилокси: -ОС(=О)ОК, где К представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)ОСН3, -ОС(=О)ОСН2СН3, -ОС(=О)ОС(СН3)3 и -ОС(=О)ОРК
Амино: -ΝΚ1Κ2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, например водород, С1-7 алкильную группу (которую также называют С1-7 алкиламино или ди-С1-7 алкиламино), С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно Н или С1-7 алкильную группу, или в случае циклической аминогруппы К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Аминогруппы могут быть первичными (-ΝΠ2), вторичными (-ΝΕΕ.1) или третичными (^НК'К2), а также в случае катионной формы, могут быть четвертичными (-+NК.1К2К3). Примеры аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ΝΉ2, -ΝΚΉ3, ^С(СН3)2, -^СН3)2, -Ν(ίΉ2ίΉ3)2 и -Ν4ΡΗ. Примеры циклических аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, азиридино, азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино.
Амидная группа (карбамоил, карбамил, аминокарбонил, карбоксамид): -С(=О^К.'К.2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры амидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)NΗ2, -С( ())ΝΙΙ(ΊΙ3, -С( ())Ν((Ή3)3,
-С(=О)NΗСΗ2СΗ3 и -С(=О)^СН2СН3)2, а также амидогруппы, в которых К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую структуру, как, например, в случае пиперидинокарбонила, морфолинокарбонила, тиоморфолинокарбонила и пиперазинокарбонила.
Тиоамид (тиокарбамил): -С(=8)NК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры амидных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=8^2, -С(=8^СЩ, -С(=8МСЩ)2 и -С(=8^СЩСЩ.
Ациламидо (ациламино): ^К.'С(=О)К.2, где К1 представляет собой заместитель амидной группы, например водород, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно водород или С1-7 алкильную группу, и К2 представляет собой заместитель ацильной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно водород или С1-7 алкильную группу. Примеры ациламидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NΗС(=О)СΗ3, -NΗС(=О)СΗ2СΗ3 и -Ν 1С( О)РН. К1 и К2, взятые вместе, могут образовывать циклическую структуру, например, как в сукцинимидиле, малеимидиле и фталимидиле
сукцинимидил малеимидил фталимидил
- 8 028457
Аминокарбонилокси: -ΘΟ(=Θ)ΝΚΙΚ2. где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры аминокарбонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС( Ο)ΝΙΙ, -ОС( Ο)ΝΙ Ι\Π -ОС( О)\\1е; и -ΘΟ(=Θ)ΝΕΐ2.
Уреидогруппа: -Ν(Κ1)ΟΟΝΚ2Κ3, где К2 и К3 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп, а К1 представляет собой заместитель уреидогруппы, например водород, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно водород или С1-7 алкильную группу. Примеры уреидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ΝΗΟΟΝΗ2, -ΝΗΟΟΝΗΜβ, -ΝΗΟΟΝΗΕΐ, -ХНСОХМе, -ΝΗΟΟΝΕΐ2, -\\1еСО\1 Р, А'МеСОМ Ι\Π -ΝΜβΟΟΝΗΕΐ, -\\1еСС)\\1е; п-\\1еСО\Н1;.
Гуанидин: -ΝΗ-Ο(=ΝΗ)ΝΗ2.
Тетразолил: пятичленное ароматическое кольцо, содержащее четыре атома азота и один атом углерода,
Иминогруппа: =ΝΡ, где К представляет собой заместитель иминогруппы, например водород, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно Н или С1-7 алкильную группу. Примеры иминогрупп включают, но не ограничиваются ими, =ΝΗ, =Ν\ο и =ΝΕί.
Амидин (амидино): -С(=МК)МК2, где каждый К представляет собой заместитель амидиногруппы, например водород, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С6-20 арильную группу, предпочтительно Н или С1-7 алкильную группу. Примеры амидиногрупп включают, но не ограничиваются ими, ^(=ΝΗ)ΝΗ2, -С(=NΗ)NΜе2 и -С(=NΜе)NΜе2.
Нитро: -ΝΟ2.
Нитрозо: -ΝΟ.
Азидо: -Ν3.
Циано (нитрил, карбонитрил): -СИ.
Изоциано: -ЫС.
Цианато: -ОСП.
Изоцианато: -ΝίΌ.
Тиоциано (тиоцианато): -8ΟΝ.
Изотиоциано (изотиоцианато): -ΝΟ8.
Сульфгидрил (тиол, меркапто): -δΗ.
Простой тиоэфир (сульфид): -8К, где К представляет собой заместитель простого тиоэфира, например С1-7 алкильную группу (которую также называют С1-7 алкилтиогруппой), С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры С1-7 алкилтиогрупп включают, но не ограничиваются ими, -8СИ3 и -8СЩСЩ.
Дисульфид: -δδ-К, где К представляет собой заместитель дисульфида, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу (которую также называют С1-7 алкилдисульфидом). Примеры С1-7 алкилдисульфидных групп включают, но не ограничиваются ими, -88СИ3 и -88СЩСЩ.
Сульфин (сульфинил, сульфоксид): -8(=О)К, где К представляет собой заместитель сульфиногруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфиновых групп включают, но не ограничиваются ими,
-8(=О)СЩ и -вСОЮЩСЩ.
Сульфон (сульфонил): -8(=О)2К, где К представляет собой заместитель сульфоновой группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу, включая, например, фторированную или перфторированную С1-7 алкильную группу. Примеры сульфоновых групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2СИ3 (метансульфонил, мезил), -8(=О)2СР3 (трифлил), -8(=О)2СП2СИ3 (эзил), -8(=О)2С4Р9 (нонафлил), -8(=О)2СИ2СР3 (трезил), -δ(=Ο)2ΟΗ^Η2ΝΗ2 (таурил), -8(=О)2РЬ (фенилсульфонил, безил), 4-метилфенилсульфонил (тозил), 4-хлорфенилсульфонил (хлозил), 4-бромфенилсульфонил (брозил), 4-нитрофенил (нозил), 2нафталинсульфонат (напсил) и 5-диметиламинонафталин-1-илсульфонат (дансил).
Сернистая кислота (сульфино): -δ(=Ο)ΟΗ, -δΟ2Η.
Сульфокислота (сульфо): -δ(=Ο)2ΟΗ, -δΟ3Η.
Сульфинат (сложный эфир сернистой кислоты): -δ(=Ο)ΟΡ; где К представляет собой заместитель сульфинатной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфинатных групп включают, но не ограничиваются ими, -δ(=Ο)ΟΟΗ3 (метоксисульфинил; метилсульфинат) и -δ(=Ο)ΟΟΗ2ΟΗ3 (этоксисульфинил; этилсульфинат).
Сульфонат (сложный эфир сульфокислоты): -δ(=Ο)2ΟΚ где К представляет собой заместитель
- 9 028457 сульфонатной группы, например С1.7 алкильную группу, С3.20 гетероциклильную группу или С5.20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2ОСН3 (метоксисульфонил; метилсульфонат) и -8(=О)2ОСН2СН3 (этоксисульфонил; этилсульфонат).
Сульфинилокси: -О8(=О)К, где К представляет собой заместитель сульфинилоксигруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфинилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -О8(=О)СН3 и -О8(=О)СН2СЩ.
Сульфонилокси: -О8(=О)2К, где К представляет собой заместитель сульфонилоксигруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -О8(=О)2СН3 (мезилат) и -О8(=О)2СН2СН3 (эзилат).
Сульфат: -О8(=О)2ОК; где К представляет собой заместитель сульфатной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -О8(=О)2ОСН3 и -8О(=О)2ОСН2СНэ.
Сульфамил (сульфамоил; амид сернистой кислоты; сульфинамид): -8(=О)ПК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры сульфамильных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)ПН2, -8(=О)ПН(СН3), -8(=О)Ы(СН3)2, -8(=О)ПН(СН2СН3), -8(=О)Ы(СН2СН3)2 и -8(=О)\НРП.
Сульфонамидо (сульфинамоил, амид сульфокислоты, сульфонамид): -8(=О)2ПК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры сульфонамидных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2МН2, -8(=О)2МН(СН3), -8(=О)2П(СН3)2, -8(=О);\Н(СН;СН;). -8( О);\(СН;СН;); и -8(=ОуХНРП.
Сульфамино: -ПК?8(=О)2ОН, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп. Примеры сульфаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ЛН8(=О)2ОН и -Ы(СН3)§(=О)2ОН.
Сульфонамино: -ПК?8(=О)2К, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп, и К представляет собой заместитель сульфонаминогруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфонаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ЛН8(=О)2СН3 и -М(СН3)§(=О)2С6Н5.
Сульфинамино: -ПК?8(=О)К, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп, и К представляет собой заместитель сульфинаминогруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфинаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ЛН8(=О)СН3 и -Ы(СН3)8(=О)СбН5.
Фосфино (фосфин): -РК2, где К представляет собой заместитель фосфиногруппы, например -Н, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфиновых групп включают, но не ограничиваются ими, -РН2, -Р(СН3)2, -Р(СН2СН3)2, -Р(1-Ви)2 и -Р(РЬ)2.
Фосфо: -Р(=О)2.
Фосфинил (фосфиноксид): -Р(=О)К2, где К представляет собой заместитель фосфинила, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфинильных групп включают, но не ограничиваются ими, -Р(=О)(СНэ)2, -Р(=О)(СЩСН3)2 -Р(=О)(1-Ви)2 и -Р(=О)(РЬ)2.
Фосфоновая кислота (фосфоно): -Р(=О)(ОН)2.
Фосфонат (сложный эфир фосфоновой кислоты): -Р(=О)(ОК)2, где К представляет собой заместитель фосфонатной группы, например -Н, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -Р(=О)(ОСН3)2, -Р(=О)(ОСН2СН3)2, -Р(=О)(О1-Ви)2 и -Р(=О)(ОРй)2.
Фосфорная кислота (фосфоноокси): -ОР(=О)(ОН)2.
Фосфат (сложный эфир фосфоноокси): -ОР(=О)(ОК)2, где К представляет собой заместитель фосфатной группы, например -Н, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(=О)(ОСН3)2, -ОР(=О)(ОСН2СН3)2, -ОР(=О)(О-1-Ви)2 и -ОР(=О)(ОРЬ)2.
Фосфористая кислота: -ОР(ОН)2.
Фосфит: -ОР(ОК)2, где К представляет собой заместитель фосфитной группы, например -Н, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфитных групп включают, но не ограничива- 10 028457 ются ими, -ОР(ОСНз)2, -ОР(ОСН2СНз)2, -ОР(О-1-Ви)2 и -ОР(ОРН);.
Фосфорамидит: -ОР(ОК1)-ИК22, где К1 и К2 представляют собой заместители фосфорамидитной группы, например -Н, (возможно замещенную) С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфорамидитных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(ОСН2СН3)-Ы(СН3)2, -ОР(ОСН2СН3)-Ы(1-Рг)2 и -ОР(ОСН;СН;С\)-\(1-Рг);.
Фосфорамидат: -ОР(=О)(ОК1)-ЛК22, где К1 и К2 представляют собой заместители фосфорамидатной группы, например -Н, (возможно замещенную) С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфорамидатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(=О)(ОСН2СН3)-Ы(СН3)2, -ОР(=О)(ОСН2СН3)-Л(1-Рг)2 и -ОР^ОХОСЩСЩСЩ-ЫЩРгЬ.
Алкилен.
С3-12 алкилен: в настоящем описании термин С3-12 алкилен относится к бидентатному фрагменту, полученному в результате удаления двух атомов водорода, обоих от одного атома углерода или по одному от каждого из двух разных атомов углерода, в углеводороде, содержащем от 3 до 12 атомов углерода (если не указано иное), который может быть алифатическим или алициклическим и который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Таким образом, термин алкилен включает такие подклассы, как алкенилен, алкинилен, циклоалкилен и т.д., описанные ниже.
Примеры линейных насыщенных С3-12 алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -(СН2)П-, где η представляет собой целое число от 3 до 12, например -СН2СН2СН2-(пропилен), -СН2СН2СН2СН2- (бутилен), -СН2СН2СН2СН2СН2- (пентилен) и -СН2СН2СН2СН-2СН2СН2СН2- (гептилен).
Примеры разветвленных насыщенных С3-12 алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(СН3)СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН3)СН2- и -СН2СН(СН2СН3)СН2-.
Примеры линейных частично ненасыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН2-, -СН=СН-СН2СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН =СН-, -СН=СН-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН=СН- и -СН2-С С-СН2-.
Примеры разветвленных частично ненасыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -С(СН3)=СН-, -С(СН3)=СН-СН2-, -СН=СНСН(СН3)- и -С С-СН(СН;)-.
Примеры алициклических насыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими, циклопентилен (например, циклопент-1,3-илен) и циклогексилен (например, циклогекс-1,4-илен).
Примеры алициклических частично ненасыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими, циклопентенилен (например, 4-циклопентен-1,3-илен), циклогексенилен (например, 2-циклогексен-1,4-илен; 3-циклогексен-1,2-илен; 2,5-циклогексэдиен-1,4-илен).
Защитные группы атома кислорода: термин защитные группы атома кислорода относится к фрагменту, который защищает гидроксигруппу, и такие группы хорошо известны в данной области техники. Большое число подходящих групп описано в Сгеепе, Т.А. и АнК С.М., Рго1ееИуе Сгоирк ίη Огдашс 8упΐΗθδίδ, 31'1 Εάίΐίοη, Ιοίιη АПеу & δοηδ, 1пс., 1999 на стр. 23-100, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Классы групп, представляющие наибольший интерес, включают простые силильные эфирные группы (например, триметилсилильную группу (ТМ8), третбутилдиметилсилильную группу (ТВБМ8)), замещенные простые метиловые эфирные группы (например, тетрагидропиранильную группу (ТНР)) и сложноэфирные группы (например, ацетатную).
Карбаматные защитные группы атома азота: термин карбаматные защитные группы атома азота относится к фрагменту, который защищает атом азота иминной связи, и такие группы хорошо известны в данной области техники. Указанные группы имеют следующую структуру:
где К'1 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Сгеепе, Т.А. и ΑιιΙδ. С.М., Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, 3Γά Εάίΐίοη, Ιοίιη Айеу & δοηδ, 1пс., 1999, на стр. 503-549, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Гемиаминальные защитные группы атома азота: термин гемиаминальные защитные группы атома азота относится к группе, имеющей следующую структуру:
где К'10 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Сгеепе, Т.А. и АиК С.М., Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, 3Γά Εάίΐίοη, Ιοίιη Айеу & δοηδ, 1пс., 1999, на стр.
- 11 028457
633-647, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Конъюгаты.
В настоящем изобретении предложены конъюгаты, содержащие димер ΡΒΌ, связанный со звеном лиганда через звено линкера. Согласно одному из вариантов реализации звено линкера включает удлиняющее звено (А), специфичное звено (Ь1) и звено-спейсер (В2). Звено линкера связано одним концом со звеном лиганда (Ь) и другим концом с димерным соединением ΡΒΌ (Ό).
Согласно одному аспекту такой конъюгат представлен ниже формулой 111а Ι_- (А1а-1Л-1_2у-О)р (Ша) или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где £ представляет собой звено лиганда;
-ЛУУ-Уу- представляет собой звено линкера (Ьи), где
-А1- представляет собой удлиняющее звено, а представляет собой 1 или 2,
-Ь1- представляет собой специфичное звено, § представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 12,
-Ь2- представляет собой звено-спейсер, у представляет собой 0, 1 или 2;
-Ό представляет собой димер ΡΒΌ; р представляет собой от 1 до 20.
Согласно другому аспекту такой конъюгат представлен ниже формулой ШЬ ΙΛ
1_-(А1а-ΐΛ-ϋ)ρ (ШЬ)
Также его можно представить в виде
1_-(А1а-1_2у(-1Л)-О)р (ШЬ) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где £ представляет собой звено лиганда;
-А1а-Ь18(Ь2у)- представляет собой звено линкера (Ьи), где
-А1- представляет собой удлиняющее звено, связанное с удлиняющим звеном (Ь2), а представляет собой 1 или 2,
-Ь1- представляет собой специфичное звено, связанное с удлиняющим звеном (Ь2), § представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 12,
-Ь2- представляет собой звено-спейсер, у представляет собой 0, 1 или 2;
-Ό представляет собой димер ΡΒΌ и р представляет собой от 1 до 20.
Предпочтительные варианты реализации изобретения
Представленные ниже предпочтительные варианты реализации можно применять для всех аспектов настоящего изобретения, как описано выше, или они могут относиться к одному аспекту. Предпочтительные варианты реализации можно объединять в любых комбинациях.
Согласно одному из вариантов реализации указанный конъюгат имеет формулу В (А1а-С5-Су-О)р,
Б- (А1а-1_з1-0)р1 1_- (А1-1_1-0)р или
С (Α1-ϋ)ρ или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где £, А1, а, Ь1, §, IΑ Ό, у и р такие, как описано выше.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда (Ь) представляет собой связывающийся с клетками агент (СВА), который специфично связывается с молекулой-мишенью на поверхности клеткимишени. Ниже приведена формула соединения в качестве примера
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения (Ό), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, I.1 представляет собой специфичное звено, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее Ь1 и связывающийся с клетками агент, Ь2 представляет собой звено-спейсер, которое представляет собой ковалентную связь, саморасщепляющуюся группу или совместно с -ОС(=О) образует саморасщепляющуюся группу, при этом А является необязательным.
- 12 028457
-ОС(=О)- может рассматриваться как часть I / или Ь2, при необходимости.
Согласно другому варианту реализации заено лиганда (Ь) представляет собой связывающийся с клетками агент (СВА), который специфично связывается с молекулой-мишенью на поверхности клеткимишени. Ниже представлена формула соединения в качестве примера
СВА-А1а-1Л-1-2у-*, где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения (Ώ), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, Ь1 представляет собой специфичное звено, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее I / и связывающийся с клетками агент, Ь2 представляет собой звено-спейсер, которое представляет собой ковалентную связь или саморасщепляющуюся группу, а представляет собой 1 или 2, δ представляет собой 0, 1 или 2 и у представляет собой 0, 1 или 2.
Согласно вариантам реализации, проиллюстрированным выше, I / может представлять собой способное к расщеплению специфичное звено и может называться триггер, который при расщеплении активирует саморасщепляющуюся группу (или саморасщепляющиеся группы) в Ь2, в случае если саморасщепляющаяся(иеся) группа(ы) присутствует(ют). Когда специфичное звено Ь1 расщепляется или линкер (т.е. ковалентная связь) между I / и Ь2 расщепляется, то саморасщепляющаяся группа высвобождает звено лекарственного соединения (Ώ).
Согласно другому варианту реализации звено лиганда (Ь) представляет собой связывающийся с клетками агент (СВА), который специфично связывается с молекулой-мишенью на поверхности клеткимишени. Ниже приведена формула соединения в качестве примера
ΙΛ
I
СВА-А1а- 1_2У-* где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения (Ώ), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, I / представляет собой специфичное звено, связанное с Ь2, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее Ь2 и связывающийся с клетками агент, Ь2 представляет собой саморасщепляющуюся группу, а представляет собой 1 или 2, δ представляет собой 1 или 2 и у представляет собой 1 или 2.
Согласно различным вариантам реализации, описанным в настоящем документе, природа I / и Ь2 может изменяться в широких пределах. Указанные группы выбирают с учетом их характеристик, которые могут частично определяться условиями в том месте, в которое доставляется конъюгат. Если специфичное звено I / способно к расщеплению, то структуру и/или последовательность I / выбирают таким образом, чтобы оно расщеплялось под действием ферментов, присутствующих в целевом участке (например, в клетке-мишени). Также можно применять звенья Ь1, которые способны расщепляться в результате изменений рН (например, фрагменты, лабильные к действию кислоты или основания), температуры или под действием облучения (например, фотолабильные фрагменты).
Звенья Ь1, способные расщепляться в восстановительных или окислительных условиях, также можно использовать в указанных конъюгатах.
Согласно некоторым вариантам реализации I / может содержать одну аминокислоту или непрерывную последовательность аминокислот. Последовательность аминокислот может представлять собой субстрат-мишень для фермента.
Согласно одному из вариантов реализации I / способен расщепляться под действием ферментов. Согласно одному из вариантов реализации фермент представляет собой эстеразу или пептидазу. Например, Ь1 может расщепляться лизосомной протеазой, такой как катепсин.
Согласно одному из вариантов реализации Ь2 присутствует и совместно с -С(=О)О- образует саморасщепляющуюся группу или саморасщепляющиеся группы. Согласно некоторым вариантам реализации -С(=О)О- также представляет собой саморасщепляющуюся группу.
Согласно одному из вариантов реализации, где Ь1 способен расщепляться под действием фермента, и Ь2 присутствует, фермент расщепляет связь между I / и Ь2, в результате чего саморасщепляющаяся(иеся) группа(ы) высвобождает(ют) звено лекарственного соединения.
I / и Ь2, в случае если присутствуют, могут быть связаны с помощью связывающей группы, выбранной из
-Ο(=Ο)ΝΗ-,
-С(=О)О-,
-ΝΗΟ(=Ο)-,
-00(=0)-,
-00(=0)0-,
-ΝΗΟ(=Ο)Ο-,
-ΟΟ(=Ο)ΝΗ-,
-ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ и
-О- (гликозидная связь).
Аминогруппа в Ь1, которая связана с Ь2, может представлять собой Ν-конец аминокислоты или может быть получена из аминогруппы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты
- 13 028457 лизин.
Карбоксильная группа в Ь1, которая связана с Ь2, может представлять собой С-конец аминокислоты или может быть получена из карбоксильной группы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты глутаминовая кислота.
Гидроксигруппа в Ь1, которая связана с Ь2, может быть получена из гидроксигруппы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты серин.
Согласно одному из вариантов реализации -С(=О)О- и Ь2 вместе образуют группу
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, волнистая линия означает место присоединения к Ь1, Υ представляет собой -Ν(Η)-, -О-, -ϋ(=Ο)Ν(Η)- или -С(=О)О- и η представляет собой от 0 до 3. Фениленовое кольцо возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, описанными в настоящем документе.
Согласно одному из вариантов реализации Υ представляет собой ΝΗ.
Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 0 или 1. Предпочтительно η представляет собой 0.
Если Υ представляет собой ΝΗ, η представляет собой 0, то саморасщепляющуюся группу можно назвать п-аминобензилкарбонильным линкером (РАВС).
Саморасщепляющаяся группа обеспечивает высвобождение звена лекарственного соединения (т.е. несимметричного ΡΒΏ), если активируется удаленный участок линкера, при этом разложение происходит согласно представленному ниже уравнению (при η=0)
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, Ь* представляет собой активированную форму остатка линкера, высвобожденное звено лекарственного соединения не показано. Указанные группы обладают преимуществом, заключающимся в отделении места активации от лекарственного соединения.
Согласно другому варианту реализации -С(=О)О- и Ь2 вместе образуют группу, выбранную из
где звездочка, волнистая линия, Υ и η такие, как определено выше. Каждое фениленовое кольцо возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, описанными в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации фениленовое кольцо, содержащее заместитель Υ, является возможно замещенным, и фениленовое кольцо, не содержащее заместитель Υ, является незамещенным.
Согласно другому варианту реализации -С(=О)О- и Ь2 вместе образуют группу, выбранную из
где звездочка, волнистая линия, Υ и η такие, как определено выше, Е представляет собой О, δ или ΝΚ, Ώ представляет собой Ν, СН или СК, а Р представляет собой Ν, СН или СК.
Согласно одному из вариантов реализации 1) представляет собой Ν. Согласно одному из вариантов
- 14 028457 реализации Ώ представляет собой СН. Согласно одному из вариантов реализации Е представляет собой О или δ. Согласно одному из вариантов реализации Е представляет собой СН.
Согласно предпочтительному варианту реализации ковалентная связь между Б1 и Б2 представляет собой связь, лабильную к действию катепсина (например, способную к расщеплению).
Согласно одному из вариантов реализации Б1 включает дипептид. Аминокислоты в дипептиде могут представлять собой любую комбинацию природных аминокислот и неприродных аминокислот. Согласно некоторым вариантам реализации дипептид содержит природные аминокислоты. Если линкер представляет собой линкер, лабильный к действию катепсина, то дипептид представляет собой участок расщепления, опосредованного катепсином. Дипептид, таким образом, является участком распознавания для катепсина.
Согласно одному из вариантов реализации группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, выбрана из
-РМе-Ьуз-,
Л/а1-А1а-,
Л/а1-1_уз-,
-А1а-1_уз-,
Л/а1-СИ-,
-РИе-Сй-,
-1_еи-СК-,
-Не-СИ-,
-РИе-Агд- и
-Тгр-СН-;
где Сй представляет собой цитруллин. В указанном дипептиде -ΝΗ- представляет собой аминогруппу в X!, а СО представляет собой карбонильную группу в Х2.
Предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-ХрХ^СО-, выбрана из
-РИе-1_уз-,
Л/а1-А1а-,
Л/а1-1_уз-,
-А1а-1_уз- и
Уа1-Сй-.
Более предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, представляет собой -ГБе-Буз-, Уа1-СБ или -Уа1-Л1а-.
Другие требуемые комбинации аминокислот в дипептиде включают
-С1у-С1у-,
-Рго-Рго- и
Уа1-С1и-.
Можно применять другие комбинации аминокислот в дипептиде, включая комбинации, описанные в публикации Г)иЪо\Ус1пк е! а1., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно одному из вариантов реализации боковая цепь аминокислоты является химически защищенной, если это необходимо. Защитная группа боковой цепи может представлять собой группу, описанную ниже. Последовательности защищенных аминокислот способны расщепляться под действием ферментов. Например, последовательность аминокислот в дипептиде, содержащем остаток Буз с Восзащищенной боковой цепью, способна расщепляться под действием катепсина.
Защитные группы боковых цепей аминокислот хорошо известны в данной области техники и описаны в каталоге ШтаЪюсИет ^оуаЪюсБеш Са1а1о§). Дополнительные способы введения защитных групп представлены в ΡΐΌΐ^ΐίνΌ дгоирз ΐη Огцашс δуηΐБеδ^δ, Огеепе апб Ши1з.
Ниже приведены возможные защитные группы боковых цепей аминокислот, имеющих реакционноспособные функциональные группы в боковых цепях
Агд: Ζ, М1г, Тоз;
Азп: Тг1, Хап;
Азр: ΒζΙ, ΐ-Βιι;
Суз: Аст, ΒζΙ, ΒζΙ-ОМе, ΒζΙ-Ме, ΤιΊ;
С1и: ΒζΙ, ΐ-Βιι;
С1п: ΤιΊ, Хап;
Шз: Вое, ϋηρ, Тоз, ТгЦ
Ьуз: Вое, Ζ-ΟΙ, Ртос, Ζ;
Вег: ΒζΙ, ΤΒϋΜΒ, ΤΒϋΡΒ;
Τίιη Βζ;
Тгр: Вое;
Туг: ΒζΙ, Ζ, Ζ-Вг.
Согласно одному из вариантов реализации -Х2- опосредованно связан со звеном лекарственного соединения. Согласно указанному варианту реализации звено-спейсер Б2 присутствует.
- 15 028457
Согласно одному из вариантов реализации дипептид применяют в комбинации с саморасщепляющейся(имися) группой(ами) (звено-спейсер). Саморасщепляющаяся(иеся) группа(ы) может быть соединена с -Х2-.
Если саморасщепляющаяся группа присутствует, то -Х2- связан непосредственно с саморасщепляющейся группой. Согласно одному из вариантов реализации -Х2- связан с группой Υ саморасщепляющейся группы. Предпочтительно группа -Х2-СО- связана с Υ, где Υ представляет собой ΝΗ.
Согласно одному из вариантов реализации -Х1- связан непосредственно с А1. Предпочтительно группа -ΝΗ-Χ1- (Ν-конец Х1) связана с А1. А1 может содержать функциональную группу -СО- и, тем самым, образовывать амидную связь с -Х1-.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 и Ь2, взятые совместно с -ОС(=О)-, содержат группу -Х1-Х2-РАВС-. Группа РАВС связана непосредственно со звеном лекарственного соединения. В одном из примеров саморасщепляющаяся группа и дипептид вместе образуют группу -РВе-Ьуз-РАВС-, которая показана ниже
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения и волнистая линия означает место присоединения к остальной части Ь1 или место присоединения к А1. Предпочтительно волнистая линия означает место присоединения к А1.
Альтернативно саморасщепляющаяся группа и дипептид вместе образуют группу -Уа1-А1а-РАВС-, которая показана ниже
где звездочка и волнистая линия такие, как определено выше.
Согласно другому варианту реализации Ь1 и Ь2 совместно с -ОС(=О)-, представляют собой
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, волнистая линия означает место присоединения к А1, Υ представляет собой ковалентную связь или функциональную группу и Е представляет собой группу, которая способна к расщеплению, и, тем самым, активировать саморасщепляющуюся группу.
Е выбирают таким образом, чтобы группа была способной к расщеплению, например, под действием света или фермента. Е может представлять собой -ΝΟ2 или глюкуроновую кислоту (например, βглюкуроновую кислоту). Первая из указанных групп может быть чувствительна к действию нитроредуктазы, а последняя к действию β-глюкуронидазы.
Группа Υ может представлять собой ковалентную связь.
Группа Υ может представлять собой функциональную группу, выбранную из
- 16 028457
-С(=О)-,
-ΝΗ-,
-Ο-,
-Ο(=Ο)ΝΗ-,
-0(=0)0-,
-ΝΗΟ(=Ο)-,
-00(=0)-,
-00(=0)0-,
-ΝΗΟ(=Ο)Ο-,
-ΟΟ(=Ο)ΝΗ-,
-ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ-,
-ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ,
-Ο(=Ο)ΝΗΟ(=Ο)-,
50г и -δ-.
Группа Υ предпочтительно представляет собой -ΝΗ-, -СН2-, -О- и -8-.
Согласно некоторым вариантам реализации Ь1 и А, взятые совместно с -ОС(=О)-, представляют собой
где звездочка означает место присоединения в звену лекарственного соединения, волнистая линия означает место присоединения к Α, Υ представляет собой ковалентную связь или функциональную группу и Е представляет собой глюкуроновую кислоту (например, β-глюкуроновую кислоту). Υ предпочтительно представляет собой функциональную группу, выбранную из -ΝΗ-.
Согласно некоторым вариантам реализации А и А, взятые вместе, представляют собой
волнистая линия означает место присоединения кА1, Υ представляет собой ковалентную связь или функциональную группу и Е представляет собой глюкуроновую кислоту (например, β-глюкуроновую кислоту). Υ предпочтительно представляет собой функциональную группу, выбранную из -ΝΗ-, -СН2-, -О- и -8-.
Согласно некоторым дополнительным вариантам реализации Υ представляет собой функциональную группу, предложенную выше, где функциональная группа связана с аминокислотой, и аминокислота связана с удлиняющим звеном А1. Согласно некоторым вариантам реализации аминокислота представляет собой β-аланин. Согласно указанному варианту реализации аминокислоту можно рассматривать в качестве эквивалента удлиняющего звена.
Специфичное звено А и лиганд опосредованно связаны через удлиняющее звено. Ь1 и А1 могут
- 17 028457 быть связаны посредством связывающей группы, выбранной из
-Ο(=Ο)ΝΗ-,
-С(=О)О-,
-ΝΗΟ(=Ο)-,
-00(=0)-,
-00(=0)0-,
-ΝΗΟ(=Ο)Ο-,
-00(=0) N Н- и -ΝΗΟ(=Ο)ΝΗ-,
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
- 18 028457
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8. Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой о
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда и А1 связаны посредством тиольного остатка лиганда и малеимидной группы в А1.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда и А1 связаны посредством
где звездочка означает место присоединения к остатку А1, Ь1, I/ или Ό, а волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда. Согласно указанному варианту реализации атом δ, как правило, получен от звена лиганда.
Согласно каждому из вариантов реализации, предложенных выше, можно применять альтернативную функциональную группу вместо группы, полученной из малеимида, показанной ниже
где волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, как указано выше, и звездочка означает связь с остатком группы А1 или с Ь1,1/ или Ό.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу
где волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и звездочка означает связь с ос1 12 татком группы А или с Ь , Ь или Ό.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу, которая возможно взятая совместно со звеном лиганда (например, связывающегося с клетками агента) выбрана из
- 19 028457
-Ο(=Ο)ΝΗ-,
-0(=0)0-,
-ΝΗ0(=0)-,
-00(=0)-,
-00(=0)0-,
-ΝΗ0(=0)0-,
-00(=0)ΝΗ-,
-ΝΗ0(=0)ΝΗ-,
-ΝΗ0(=0)ΝΗ,
-0(=0)ΝΗ0(=0)-,
-δ-,
-δ-δ-,
-СН2С(=0)-,
-С(=0)СН2-, = Ν-ΝΗ- и -ΝΗ-Ν=.
из которых -С(=О)СН2- может быть предпочтительной, особенно когда указанная карбонильная группа связана с -ΝΗ-.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу, которая возможно взятая совместно с лигандом выбрана из
где волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда или связь с остатком группы А1, звездочка означает другое место присоединения к звену лиганда или связь с остатком группы А1.
Другие группы, подходящие для связывания Ь1 со связывающимся с клетками агентом, описаны в АО 2005/082023.
Согласно одному из вариантов реализации удлиняющее звено А1 присутствует, специфичное звено Ь1 присутствует, и звено-спейсер Ь2 отсутствует. Таким образом, Ь1 и звено лекарственного соединения напрямую соединены посредством связи, что эквивалентно тому, что согласно указанному варианту реализации Ь2 представляет собой связь.
Ь1 и Ό могут быть связаны при помощи связывающей группы, выбранной из -Ο(=Ο)Ν<,
-0(=0)0-,
-ΝΗΟ(=Ο)-,
-00(=0)-,
-00(=0)0-,
-ΝΗΟ(=Ο)Ο-,
-00(=0)Ν<, и -ΝΗΟ(=Ο)Ν<, где Ν< или О- являются частью Ό.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 и Ό предпочтительно соединены при помощи связи, выбранной из
-0(=0)Ν< и -ΝΗΟ(=Ο)-.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 содержит дипептид, и один из концов дипептида связан с Ό. Как описано выше, аминокислоты, входящие в состав дипептида, могут представлять собой любую комбинацию природных аминокислот и неприродных аминокислот. Согласно некоторым вариантам реализации дипептид содержит природные аминокислоты. Если линкер представляет собой линкер, лабильный к действию катепсина, то дипептид представляет собой участок расщепления, опосредованного катепсином. Дипептид, таким образом, является участком распознавания для катепсина.
Согласно одному из вариантов реализации группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Χι-Χ2-ΟΟ-, выбрана из
-Рпе-1_уз-,
Л/а1-А1а-,
Л/а1-1_уз-,
-А1а-1_у5-,
- 20 028457
Л/а1-СН-,
РНе-Οίΐ-,
1_еи-СК-,
Не-СК-,
РНе-Агд- и
Тгр-СИ-;
где Ст! представляет собой цитруллин. В указанном дипептиде -ΝΗ- представляет собой аминогруппу в Χι, а СО представляет собой карбонильную группу в Х2.
Предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-ХрХ^СО-, выбрана из -РНе-Ьуз-,
-Уа1-А1а-,
Л/а1-1_уз-,
-А1а-1_уз- и Л/а1-СН-.
Более предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-ХгХ^СО-, представляет собой -РБе-Ьузили -Уа1-Л1а-.
Другие важные комбинации аминокислот в дипептиде включают
-С1у-С1у-,
-Рго-Рго- и -Уа1-С1и-.
Можно применять другие комбинации аминокислот в дипептиде, включая описанные выше. Согласно одному из вариантов реализации ΐΛΐ) представляет собой / - ΝΗ-Χι-Χ2-ΟΟ-Ν< * где -ΝΗ-ХрХ^СО представляет собой дипептид, Ν< является частью звена лекарственного соединения, звездочка означает места присоединения к остатку звена лекарственного соединения и волнистая линия означает место присоединения к остатку Б1 или место присоединения к А1. Предпочтительно волнистая линия означает место присоединения к А1.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид представляет собой валин-аланин, а к'-О представляет собой
где звездочки, -Ν< и волнистая линия такие, как определено выше.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид представляет собой фенилаланин-лизин, и Ь1Ό представляет собой
где звездочки, -Ν< и волнистая линия такие, как определено выше.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид представляет собой валин-цитруллин.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой О
где звездочка означает место присоединения к к2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
- 21 028457 где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 3 до 7, более предпочтительно 3 или 7.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-Л1-Ь1 представляют собой
- 22 028457
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ώ, 8 представляет собой серосодержащую группу звена лиганда, волнистая линия означает место присоединения к остальной части звена лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к I.2 или Ώ, 8 представляет собой серосодержащую группу звена лиганда, волнистая линия означает место присоединения к остальной части звена лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ώ, 8 представляет собой серосодержащую группу звена лиганда, волнистая линия означает место присоединения к остальной части звена лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к £ или Ώ, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к I £ или Ώ, волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к I £ или Ώ, волнистая линия означает место присоединения к остатку лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
- 23 028457
где звездочка означает место присоединения к 17 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь или Ό, волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации удлиняющее звено представляет собой ацетамидное звено, имеющее формулу /-ΟΗ2-ΟΟ-Ν-* где звездочка означает место присоединения к остатку удлиняющего звена, Ь1 или Ό, а волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда.
Линкер-лекарственное соединение.
Согласно другим вариантам реализации предложены лекарственные соединения, связанные с линкером, для конъюгации с лигандом. Согласно одному из вариантов реализации лекарственные соединения, связанные с линкером, предназначены для соединения со связывающимся с клетками агентом.
Согласно одному из вариантов реализации лекарственное соединение, связанное с линкером, имеет формулу . 1 ,°г о
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, О1 представляет собой удлиняющее звено (А1) для образования связи со звеном лиганда, Ь1 представляет собой специфичное звено, Ь2 (звено-спейсер) представляет собой ковалентную связь или совместно с -ОС(=О)- образует саморасщепляющуюся(иеся) группу(ы).
Согласно другому варианту реализации лекарственное соединение, связанное с линкером, имеет формулу где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, О1 представляет собой удлиняющее звено (А1) для образования связи со звеном лиганда, Ь1 представляет собой специфичное звено, 17 (звено-спейсер) представляет собой ковалентную связь или саморасщепляющуюся(иеся) группу(ы).
I,1 и I® являются такими, как определено выше. Выражение связывание с А1 можно рассматривать в данном случае как связывание с О1.
Согласно одному из вариантов реализации, когда Ь1 содержит аминокислоту, боковая цепь этой аминокислоты может быть защищена. Можно использовать любые подходящие защитные группы. Согласно одному из вариантов реализации защитные группы боковой цепи способны удаляться совместно с другими защитными группами, присутствующими в соединении. Согласно другим вариантам реализации защитные группы могут быть расположены ортогонально по отношению к другим защитным группам, присутствующим в молекуле.
Подходящие защитные группы боковых цепей аминокислот включают группы, описанные в каталоге ХоуаЫосНет 2006/2007 (ХоуаЫосНет Са1а1оу 2006/2007). Защитные группы для линкера, лабильного к действию катепсина, также описаны в источнике ЫиНохусЫк е1 а1.
Согласно конкретным вариантам реализации группа к' включает остаток аминокислоты Ьуз. Боко- 24 028457 вая цепь этой аминокислоты может быть защищена при помощи Вос- или А11ос-защитных групп. Восзащитная группа является более предпочтительной.
Функциональная группа О1 образует связывающую группу в результате взаимодействия со звеном лиганда (например, со связывающимся с клетками агентом).
Согласно одному из вариантов реализации функциональная группа О1 представляет собой или содержит аминокислоту, карбоновую кислоту, гидроксигруппу, тиольную или малеимидную группу для взаимодействия с соответствующей группой звена лиганда. Согласно предпочтительному варианту реализации О1 содержит малеимидную группу.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой алкилмалеимидную группу. Указанная группа подходит для взаимодействия с тиольными группами, в частности с тиольными группами цистеина, присутствующими в связывающемся с клетками агенте, например присутствующими в антителе.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой где звездочка означает место присоединения к Ь1, Ь2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, Ь2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 2, предпочтительно от 4 до 8 и более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8 и более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, Ь2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой где звездочка означает место присоединения к Ь1, Ь2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
- 25 028457
собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации п представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 2, предпочтительно от 4 до 8 и более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, п представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации п представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8 и более предпочтительно 4 или 8.
В каждом из указанных выше вариантов реализации можно использовать альтернативную функциональную группу вместо малеимидной группы, показанной ниже
где звездочка означает связь с остатком группы О.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу
где звездочка означает связь с остатком группы О.
Согласно одному из вариантов реализации малеимидная группа замещена на группу, выбранную из
-С(=О)ОН,
-он,
-νη2,
-зн,
-С(=О)СН2Х, где X представляет собой С1, Вг или I,
-ОНО,
-ΝΗΝΗ2,
-СеСН и
-Ν3 (азид).
из которых -С(=О)СН2Х может быть предпочтительной, особенно когда указанная карбонильная группа связана с -ХН-.
Согласно одному из вариантов реализации Iприсутствует, и О1 представляет собой -ΝΙΙ2. -М1Ме. -СООН, -ОН или -ЗН.
Согласно одному из вариантов реализации, когда I.1 присутствует, О1 представляет собой -Ν! или -ΝΙ 1Ме. Каждая из групп может представлять собой Ν-конец последовательности аминокислот в Ь1.
Согласно одному из вариантов реализации I.1 присутствует, О1 представляет собой -N42, и Ь1 представляет собой последовательность аминокислот -Х1-Х2-, как определено выше.
Согласно одному из вариантов реализации I.1 присутствует, и О1 представляет собой СООН. Эта группа может представлять собой С-конец последовательности аминокислот в Ь1.
Согласно одному из вариантов реализации I.' присутствует, и О1 представляет собой ОН. Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует, и О1 представляет собой ЗН.
Группа О1 способна превращаться из одной функциональной группы в другую. Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует, и О1 представляет собой -\Н2. Указанная группа способна превращаться в другую группу О1, содержащую малеимидную группу. Например, группу -\Н2 можно подвергать взаимодействию с кислотами или активированной кислотой (например, с Ν-сукцинимидными формами кислот) тех групп О1, содержащих малеимидную группу, показанных выше.
Группу О1, таким образом, можно превращать в функциональную группу, которая больше подходит
- 26 028457 для взаимодействия со звеном лиганда.
Как отмечалось выше, согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует, а О1 представляет собой -ΝΗ2, -ЛНМе, -СООН, -ОН или -ЗН. В дополнительном варианте реализации указанные группы предложены в химически защищенной форме. Химически защищенная форма, таким образом, является предшественником линкера, который содержит функциональную группу.
Согласно одному из вариантов реализации О1 представляет собой -ΝΗ2 в химически защищенной форме. Указанная группа может быть защищена карбаматной защитной группой. Карбаматная защитная группа может быть выбрана из группы, состоящей из: А11ос, Ртос, Вое, Тгос, Теос, СЬ/ и ΡΝΖ.
Предпочтительно, если О1 представляет собой -ΝΗ2, то она защищена А11ос- или Ртос-группой.
Согласно одному из вариантов реализации, если О1 представляет собой -ΝΗ2, то она защищена Ртос-группой.
Согласно одному из вариантов реализации защитная группа является такой же, как и карбаматная защитная группа блокирующей (кэппирующей) группы.
Согласно одному из вариантов реализации защитная группа отличается от карбаматной защитной группы блокирующей группы. Согласно указанному варианту реализации предпочтительно, чтобы защитная группа была способна удаляться в условиях, при которых не происходит удаление карбаматной защитной группы блокирующей группы.
Химическую защитную группу можно удалять для получения функциональной группы, связывающейся со звеном лиганда. Указанная функциональная группа затем необязательно может быть превращена в другую функциональную группу, описанную выше.
Согласно одному из вариантов реализации активная группа представляет собой амин. Указанный амин предпочтительно представляет собой Ν-терминальный амин, входящий в состав пептида, а также может представлять собой Ν-терминальный амин, входящий в состав предпочтительных дипептидов согласно настоящему изобретению.
Активную группу можно подвергать взаимодействию с образованием функциональной группы, предназначенной для образования связи со звеном лиганда.
Согласно другим вариантам реализации линкер представляет собой предшественник линкера, содержащего активную группу. Согласно указанному варианту реализации линкер содержит активную группу, которая защищена с помощью защитной группы. Защитную группу можно удалить для получения линкера, содержащего активную группу.
Если активная группа представляет собой амин, то защитная группа может представлять собой защитную группу аминогруппы, например, описанную в источнике Огеен и АиК
Защитная группа предпочтительно расположена ортогонально по отношению к другим защитным группам, присутствующим в звене линкера.
Согласно одному из вариантов реализации защитная группа расположена ортогонально к блокирующей группе. Таким образом, защитная группа активной группы способна удаляться с сохранением блокирующей группы. Согласно другим вариантам реализации защитная группа и блокирующая группа способна удаляться в тех же условиях, что и, например, условия для удаления блокирующей группы.
Согласно одному из вариантов реализации звено линкера представляет собой
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, и волнистая линия означает место присоединения к остатку звена линкера, если он присутствует, или место присоединения к О1. Предпочтительно волнистая линия означает место присоединения к О1.
Согласно одному из вариантов реализации звено линкера представляет собой
где звездочка и волнистая линия являются такими, как определено выше.
Другие функциональные группы, подходящие для применения для образования связи между Р1 и связывающимся с клетками агентом, описаны в АО 2005/082023.
Звено лиганда.
Звено лиганда может быть любым и включает белок, полипептид, пептид и непептидный агент, ко- 27 028457 торый специфично связывается с молекулой-мишенью. Согласно некоторым вариантам реализации звено лиганда может представлять собой белок, полипептид или пептид. Согласно некоторым вариантам реализации звено лиганда может представлять собой циклический полипептид. Указанные звенья лигандов могут включать антитела или фрагмент антитела, который содержит по меньшей мере один участок связывания с молекулой-мишенью, лимфокины, гормоны, факторы роста или любые другие связывающиеся с клетками молекулы или вещества, которые могут специфично связываться с мишенью. В настоящем документе звено лиганда также называют связывающим агентом или нацеливающим агентом.
Термины специфично связывается и специфичное связывание относятся к связыванию антитела или другого белка, полипептида или пептида с целевой молекулой (например, с антигеном). Как правило, антитело или другая молекула связывается с аффинностью, составляющей по меньшей мере примерно 1 χ 107 М-1, при этом аффинность связывания с целевой молекулой по меньшей мере в два раза выше аффинности связывания с другими молекулами (например, БСА, казеина), отличными от целевой молекулы или родственной ей молекулы.
Примеры звеньев лигандов включают агенты, описанные для применения в документе \УО 2007/085930, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно некоторым вариантам реализации звено лиганда представляет собой связывающийся с клетками агент, который связывается с внеклеточной мишенью на поверхности клетки. Указанный связывающийся с клетками агент может представлять собой белок, полипептид, пептид или непептидный агент. Согласно некоторым вариантам реализации связывающийся с клетками агент может представлять собой белок, полипептид или пептид. Согласно некоторым вариантам реализации связывающийся с клетками агент может представлять собой циклический полипептид. Связывающийся с клетками агент также может представлять собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела. Таким образом, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен конъюгат антителолекарственное средство (АЭС).
Согласно одному из вариантов реализации антитело представляет собой моноклональное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, полностью человеческое антитело или одноцепочечное антитело. Один из вариантов реализации антитела представляет собой фрагмент одного из представленных антител, имеющих биологическую активность. Примеры указанных фрагментов включают фрагменты РаЬ, РаЬ', Р(аЬ')2 и Ρν.
Антитело может представлять собой диатело, доменное антитело (ЭЛБ) или одноцепочечное антитело.
Согласно одному из вариантов реализации антитело представляет собой моноклональное антитело.
Антитела для применения в настоящем изобретении включают антитела, описанные в документе \УО 2005/082023, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Особенно предпочтительными являются антитела к опухолеассоциированным антигенам. Примеры указанных антигенов, известных в данной области техники, включают, но не ограничиваются ими, опухолеассоциированные антигены, представленные в \УО 2005/082023. См., например, стр. 41-55.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные конъюгаты предназначены для направленного действия на опухолевые клетки через антигены, расположенные на поверхности клетки. Антигены могут представлять собой антигены, расположенные на поверхности клетки, которые сверхэкспрессируются или экспрессируются с отклонениями по времени или атипичными клетками. Предпочтительно антиген-мишень экспрессируется только пролиферирующими клетками (предпочтительно опухолевыми клетками); тем не менее, это явление редко наблюдают на практике. В результате, антигены-мишени, как правило, выбирают на основании дифференциальной экспрессии между пролиферирующими и здоровыми тканями.
Были разработаны антитела для направленного действия на определенные опухолеассоциированные антигены, включая СпрЮ. СЭ19. СЭ20. СЭ22. СЭ30, СЭ33, гликопротеин ΝΜΒ, СапАд, Нег2 (ЕгЬВ2/№и), СЭ56 (ΝΕΆΜ), СЭ70, СЭ79, СЭ138, Р8СА, ПСМА (простатспецифический мембранный антиген) (Р8МА), ВСМА, Е-селектин, ЕрЬВ2, меланотрансферин (Ме1апо1гащГепп), Мис16 и ТМЕРР2.
Звено лиганда связано с линкером. Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано с А, входящим в состав звена линкера, если А присутствует.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством простой тиоэфирной связи.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством дисульфидной связи.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством амидной связи.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством сложноэфирной связи.
Согласно одному из вариантов реализации связывание звена лиганда и звена линкера осуществляется посредством связывания тиольной группы остатка цистеина в звене лиганда и малеимидной группы
- 28 028457 в звене линкера.
Остатки цистеина в звене лиганда могут быть доступны для взаимодействия с функциональными группами звена линкера для образования связи. Согласно другим вариантам реализации, например, когда звено лиганда представляет собой антитело, тиольные группы антитела могут участвовать в образовании межцепочечных дисульфидных связей. Указанные межцепочечные связи можно превращать в свободные тиольные группы, например, путем обработки антитела ΌΤΤ до взаимодействия с функциональной группой звена линкера.
Согласно некоторым вариантам реализации остаток цистеина вводят в тяжелую или легкую цепь антитела. Положения ввода цистеина в результате реакции замещения в тяжелых или легких цепях антитела включают положения, описанные в публикации заявки υδ 2007/0092940 и публикации международной заявки \νΟ 2008070593, содержание которых включено в настоящее описание.
Способы лечения.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в способе терапии. Также предложен способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количество соединения формулы I. Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для достижения благоприятного действия для пациента. Указанное благоприятное действие может представлять собой, по меньшей мере, облегчение по меньшей мере одного симптома. Фактическое количество вводимого соединения, а также скорость и длительность введения будут зависеть от характера и степени тяжести состояния, подвергаемого лечению. Назначения для лечения, например выбор дозировки, входят в компетенцию врачей общей практики и других лечащих врачей.
Соединение можно вводить индивидуально или в комбинации с другими способами лечения, например, одновременно или последовательно, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Примеры способов лечения и терапий включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, лекарственные средства, оперативное вмешательство и лучевую терапию.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению и для применения согласно настоящему изобретению могут включать в дополнение к активному ингредиенту, т.е. к соединению формулы I, фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, буфер, стабилизатор или другие вещества, хорошо известные специалистам в данной области техники. Указанные вещества должны быть нетоксичными и не должны снижать эффективность активного ингредиента. Конкретная природа носителя или другого вещества будет зависеть от способа введения, который может быть пероральным или представлять собой инъекцию, например кожную, подкожную или внутривенную.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме таблеток, капсул, порошка или в жидкой форме. Таблетка может содержать твердый носитель или вспомогательное средство. Жидкие фармацевтические композиции, как правило, содержат жидкий носитель, такой как вода, минеральные, животные или растительные масла, минеральные или синтетические масла. В такую композицию может быть включен физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или раствор другого сахарида или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Капсула может включать твердый носитель, такой как желатин.
В случае внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в место поражения, активный ингредиент должен находиться в форме водного раствора, подходящего для парентерального введения, который является апирогенным и имеет подходящие рН, изотоничность и стабильность. Специалисты в данной области техники смогут приготовить подходящие растворы с применением, например, изотонических разбавителей, таких как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, лактированный раствор Рингера для инъекций. Консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки можно вводить при необходимости.
Соединения и конъюгаты можно применять для лечения пролиферативного заболевания и аутоиммунного заболевания. Термин пролиферативное заболевание относится к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации с избыточным содержанием клеток в организме или атипичных клеток, что представляет собой нежелательный процесс, например неопластический или гиперпластический рост ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο.
Примеры пролиферативных состояний включают, но не ограничиваются ими, доброкачественную, предопухолевую и злокачественную пролиферацию клеток, включая, но не ограничиваясь ими, неоплазмы и опухоли (например, гистиоцитому, глиому, астроцитому, остеому), раковые заболевания (например, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, рак толстой кишки, карциному молочной железы, карциному яичников, рак простаты, рак яичек, рак печени, рак почек, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак мозга, саркому, остеосаркому, саркому Капоши, меланому), лейкозы, псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей) и атеросклероз. Другие раковые заболевания, представляющие интерес, включают, но не ограничиваются ими, гематологические злокачественные опухоли, такие как лейкозы и лимфомы, например неходжкинскую лимфому и ее подтипы, такие как ДКВКЛ (диффузная крупнокле- 29 028457 точная В-клеточная лимфома), лимфому маргинальной зоны, мантийной зоны и фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина, ОМЛ (острый миелобластный лейкоз) и другие раковые заболевания В- или Тклеток.
Примеры аутоиммунных заболеваний включают следующие: ревматоидный артрит, аутоиммунные демиелинизирующие нарушения (например, рассеянный склероз, аллергический энцефаломиелит), псориатический артрит, эндокринную офтальмопатию, увеоретинит, системную красную волчанку, тяжелую миастению, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, аутоиммунные нарушения печени, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), анафилаксию, аллергические реакции, синдром Шегрена, сахарный диабет I типа, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера, фибромиалгию, полимиозит, дерматомиозит, множественную эндокринную недостаточность, синдром Шмидта, аутоиммунный увеит, болезнь Аддисона, адреналит, тироидит, тироидит Хашимото, аутоиммунный тироидит, пернициозную анемию, атрофию желудка, хронический гепатит, волчаночный гепатит, атеросклероз, подострую кожную красную волчанку, гипопаратиреоз, синдром Дресслера, аутоиммунную тромбоцитопению, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию, вульгарную пузырчатку, пузырчатку, герпетиформный дерматит, алопецию Ареата, пемфигоид, склеродермию, прогрессирующий системный склероз, СКЕ§Т-синдром (кальциноз, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия), мужское и женское аутоиммунное бесплодие, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, смешанное заболевание соединительной ткани, нодозный полиартериит, системный некротизирующий васкулит, атопический дерматит, атопический ринит, синдром Гудпасчера, болезнь Шагаса, саркоидоз, ревматическую лихорадку, астму, привычный выкидыш, антифосфолипидный синдром, легкое фермера, мультиформную эритему, посткардиотомный синдром, синдром Кушинга, аутоиммунный хронический активный гепатит, легкое птицевода, токсический эпидермальный некролиз, синдром Альпорта, альеволит, аллергический альвеолит, фиброзный альвеолит, интерстициальное заболевание легких, нодозную эритему, гангренозную пиодермию, трансфузионную реакцию, артериит Такаясу, ревматоидную полимиалгию, темпоральный артериит, шистосомоз, гигантоклеточный артериит, аскариаз, аспергиллез, синдром Самптера, экзему, лимфоматоидный гранулематоз, болезнь Бехчета, синдром Каплана, болезнь Кавасаки, лихорадку денге, энцефаломиелит, эндокардит, фиброз эндомиокарда, эндофтальмит, стойкую возвышающуюся эритему, псориаз, эритробластоз плода, эозинофильный фасциит, синдром Шульмана, синдром Фелти, филариаз, циклит, хронический циклит, гетерохромный циклит, циклит Фукса, нефропатию 1дА, пурпуру Геноха-Шенлейна, реакцию «трансплантат против хозяина», отторжение трансплантата, кардиомиопатию, синдром Итона-Ламберта, рецидивирующий полихондрит, криоглобулинемию, макроглобулинемию Вальденстрема, синдром Эванса и аутоиммунную гонадную недостаточность.
Согласно некоторым вариантам реализации аутоиммунное заболевание представляет собой нарушение, связанное с В-лимфоцитами (например, системную красную волчанку, синдром Гудпасчера, ревматоидный артрит и диабет I типа), ТЬ1-лимфоцитами (например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, синдром Шегрена, тироидит Хашимото, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера, туберкулез или заболевание трансплантат против хозяина) или ТЬ2лимфоцитами (например, атопический дерматит, системную красную волчанку, атопическую астму, риноконъюнктивит, аллергический ринит, синдром Оменна, системный склероз или хроническое заболевание трансплантат против хозяина). В целом, нарушения, связанные с дендритными клетками, включают нарушения, связанные с ТЬ1-лимфоцитами и ТЬ2-лимфоцитами. Согласно некоторым вариантам реализации аутоиммунное нарушение представляет собой нарушение иммунной системы, опосредованное Т-клетками.
Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 5 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 4 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 3 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 3 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 2 мг/кг на дозу.
Другие формы.
Если не указано иное, предложенные выше заместители включают хорошо известные ионные формы, соли, сольваты и защищенные формы указанных заместителей. Например, ссылка на карбоновую кислоту (-СООН) также включает анионную (карбоксилатную) форму (-СОО-), соль или сольват кислоты, а также традиционные защищенные формы. Аналогично, ссылка на аминогруппу включает протонированную форму (-ΝΉΡ1Ρ2). соль или сольват аминогруппы, например гидрохлоридную соль, а также
- 30 028457 традиционные защищенные формы аминогруппы. Аналогично, ссылка на гидроксильную группу также включает анионную форму (-О-), соль или сольват указанной группы, а также традиционные защищенные формы.
Соли.
Могут быть удобными или желательными получение, очистка и/или обращение с соответствующей солью активного соединения (конъюгата), например фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Βθγ§θ, е! а1., I. Ρίκιπη. 8οί., 66, 1-19 (1977).
Например, если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -СОО-), в данном случае возможно образование соли с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как №' и К', катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2' и Мд2', и другие катионы, такие как А13'. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (ΝΗ4') и замещенные ионы аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2 +, ΝΗΚ3+, ΝΚ4'). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также из аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного четвертичного иона аммония является Ν(ίΉ3)4 .
Если соединение является катионным или содержит функциональную группу, которая может быть катионной (например, -ΝΗ2 может представлять собой -ΝΗ3'), тогда возможно образование соли с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: хлороводородной, бромоводородной, йодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфокислоты, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфокислоты, этансульфокислоты, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изетионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфокислоты, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфокислоты, пропионовой, виноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфокислоты и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Сольваты.
Могут быть удобными или желательными получение, очистка и/или обращение с соответствующим сольватом активного соединения. Термин сольват используют в настоящем изобретении в общепринятом значении для обозначения комплекса растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, то сольват обычно называют гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д.
Карбиноламины.
Изобретение включает соединения, в которых присоединение растворителя проходит по иминной связи фрагмента ΡΒΏ, что показано ниже, где растворитель представляет собой воду или спирт (ЕЛОИ, где КА представляет собой См алкил)
Указанные формы можно назвать карбиноламинной и простой эфирной карбиноламинной формой ΡΒΏ. Равновесие в указанных реакциях зависит от условий, в которых находятся соединения, а также от природы самого фрагмента.
Указанные конкретные соединения можно выделить в твердом виде, например, путем лиофилизации.
Изомеры.
Конкретные соединения могут существовать в одной или более конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атропоизмерных, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая, но не ограничиваясь ими, цис- и транс-формы; Е- и Ζ-формы; с-, ί- и г-формы; эндо- и экзо-формы; К.-, 8- и мезо-формы; □- и Б-формы; ά- и 1-формы; (') и (-)-формы; кето-, -енольные и -енолятные формы; син- и антиформы; синклинальные и антиклинальные формы; α- и β-формы; аксиальные и экваториальные формы; конформации ванна, кресло, твист, конверт и полукресло; а также их комбинации, которые далее в целом называют изомера- 31 028457 ми (или изомерными формами).
Необходимо отметить, что за исключением описанного ниже для таутомерных форм из термина изомеры, используемого в настоящем документе, специально исключены структурные (или конституционные) изомеры (т.е. изомеры, имеющие различные связи между атомами, а не только различное положение атомов в пространстве). Например, ссылку на метоксигруппу -ОСН3 не следует рассматривать как ссылку на ее структурный изомер, гидроксиметильную группу -СН2ОН. Аналогично, ссылку на ортохлорфенил не следует рассматривать как ссылку на его структурный изомер, метахлорфенил. Тем не менее, ссылка на класс структур вполне может включать структурные изомерные формы, входящие указанный класс (например, С1.7 алкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и третбутил; метоксифенил включает орто-, мета- и параметоксифенил).
Указанное выше исключение не относится к таутомерным формам, например кето-, -енольным и -енолятным формам, как, например, в случае следующих таутомерных пар: кето/енол (показано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, Ν-нитрозо/ гидроксиазо и нитро/ацинитро
Т <Р \
-с-с _ 0:
1 \ /
Кето енол
ОН
Ζ \
н+
Тг \ °' /С=С\ енолят
Следует отметить, что в термин изомер специально включены соединения с замещением одного или более атомов изотопами. Например, Н может представлять собой любой изотоп, включая 1Н, 2Н(О) и 3 1213 14
Н(Т); С может представлять собой любой изотоп, включая С, С и С; О может представлять собой любой изотоп, включая 16О и 18О и т.п.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все указанные изомерные формы, включая (полностью или частично) рацемические и другие смеси. Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические методы) указанных изомерных форм или известны из уровня техники, или легкодоступны за счет известной адаптации известным образом способов, описанных в настоящем документе, или известных способов.
Общие способы синтеза
Синтез соединений ΡΒΙ) широко представлен в следующих источниках, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки:
a) УО 00/12508 (стр.14-30);
b) УО 2005/023814 (стр.3-10);
c) УО 2004/043963 (стр.28-29) и ά) УО 2005/085251 (стр.30-39).
Способ синтеза.
Конъюгаты согласно настоящему изобретению, где К10 и К11 образуют двойную азот-углеродную связь между атомами азота и углерода, к которым они присоединены, можно синтезировать из соединения формулы 2
где К2, К6, К7, К9, К6, К7, К9, К12, X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы I, Ργο1ν представляет собой защитную группу атома азота для проведения синтеза, и Рго1° представляет собой защищенную кислородсодержащую группу для проведения синтеза или оксогруппу, путем снятия защиты иминной связи при помощи стандартных методов.
Получаемое соединение может быть в карбиноламинной форме или простой эфирной карбиноламинной форме в зависимости от используемых растворителей. Например, если Ργο1ν представляет собой Тгос, а Рго1° представляет собой защитную группу атома кислорода для проведения синтеза, то снятие защиты проводят с применением пары СсГРЬ с получением соединения формулы (I). Если Ργο1ν представляет собой 8ΕΜ или аналогичную группу и Рго1° представляет собой оксогруппу, тогда оксогруппу можно удалить путем восстановления, которое приводит к образованию промежуточного защищенного карбиноламина, который затем можно обработать для удаления 8ЕМ-защитной группы, с последующим удалением воды. Восстановление соединения формулы 2 можно проводить, например, при помощи тетраборгидрида лития, в то же время подходящим способом удаления 8ЕМ-защитной группы является обработка силикагелем.
Соединения формулы 2 можно синтезировать из соединения формулы 3а
- 32 028457
где К2, К6, К7, К9, К6, К7, К9, X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы 2, путем сочетания с металлорганическим производным, содержащим К12, например с борорганическим производным. Борорганическое производное может представлять собой боронат или бороновую кислоту.
Соединения формулы 2 можно синтезировать из соединения формулы 3Ь
где К12, К6, К7, К9, К6, К7, К9, X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы 2, путем сочетания с металлорганическим производным, содержащим К2 или его предшественником, например с борорганическим производным. Борорганическое производное может представлять собой боронат или бороновую кислоту.
Соединения формул 3 а и 3Ь можно синтезировать из соединения формулы 4
где К2, К6, К7, К9, К6, К7, К9, X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы 2, путем сочетания примерно с одним эквивалентом (например, от 0,9 или 1 до 1,1 или 1,2) металлорганического производного, например борорганического производного, содержащего К2 или К12.
Сочетание, описанное выше, как правило, проводят в присутствии палладиевого катализатора, например, РД(РРЬ3)4, РД(ОСОСН3)2, РДС12 или РД2(ДЬа)3. Реакцию сочетания можно проводить в обычных условиях, но также можно проводить в условиях микроволнового излучения.
Две стадии реакции сочетания, как правило, проводят последовательно. Их можно проводить с проведением или без проведения очистки между двумя стадиями. Если очистку не проводят, то две стадии можно проводить в одном реакционном сосуде. Проведение очистки обычно требуется после второй стадии реакции сочетания. Очистку соединения от нежелательных побочных продуктов можно проводить путем колоночной хроматографии или ион-обменного разделения.
Синтез соединений формулы 4, где Рго1° представляет собой оксогруппу, а РгоА представляет собой 8ЕМ, подробно описан в документе АО 00/12508, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. В частности, в настоящем описании приведена ссылка на схему 7 на стр. 24, где предложенное выше соединение обозначено как промежуточное вещество Р. Этот способ синтеза также описан в АО 2004/043963.
Синтез соединений формулы 4, где РгоЕ представляет собой защищенную кислородсодержащую группу, описан в документе АО 2005/085251, в котором описан синтез, включенный в настоящее описание посредством ссылки.
Соединения формулы I, где К10 и К10 представляют собой Н, и К11 и К11 представляют собой ЗО2М, можно синтезировать из соединений формулы I, где К10 и К11 образуют двойную азот-углеродную связь между атомами азота и углерода, к которым они присоединены, путем присоединения подходящей бисульфитной соли или сульфинатной соли и последующей стадии соответствующей очистки. Дополнительные способы описаны в документе ОВ 2053894, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Защитные группы атома азота для синтеза.
Защитные группы азота для проведения синтеза хорошо известны в данной области техники. В настоящем изобретении особенно важны карбаматные защитные группы азота и гемиаминальные защитные группы азота.
Карбаматные защитные группы азота имеют следующую структуру:
- 33 028457 где К'10 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Сгсспс. Т.У. и \Уи1з. О.М., Рго1сс1|ус Огоирз ίη Огдашс ЗутНсчз. 3гб Е6Шоп, 1о1т \УПеу & §опз, 1пс., 1999, стр. 503-549, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Особенно предпочтительные защитные группы включают Тгос, Теос, Ртос, ВОС, Эос. Нос, ТсВОС, 1-Абос и 2-Абос.
Другими возможными группами являются нитробензилоксикарбонил (например, 4нитробензилоксикарбонил) и 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил.
Защитные группы, которые можно удалить с помощью палладиевого катализа, например, А11ос, не являются предпочтительными.
Гемиаминальные защитные группы азота имеют следующую структуру:
где К'10 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в качестве защитных групп амидной группы в Сгееие. Т.У. аиб \Уи1з. О.М., РгоЮсбуе Огоирз ίη Огдашс 8уйЬез13, 3гб ЕбНюи 1о1т \УПеу & §оиз, 1пс., 1999, на стр. 633-647, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Группы, описанные в настоящем документе, можно применять для соединений для применения согласно настоящему изобретению. Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, δΕΜ, МОМ, МТМ, МЕМ, ВОМ, нитро- или метоксизамещенный ВОМ и С13ССН2ОСН2-.
Защищенные группы кислорода для проведения синтеза.
Защищенные группы кислорода для проведения синтеза хорошо известны в данной области техники. Большое число подходящих защитных групп кислорода описано в Ошене. Т.У. и \Уи1з. О.М., Рго1есЦуе Огоирз ίη Огдашс δуηΐЬез^з, 3гб ЕбПюш 1о1т \УПеу & δоηз, 1пс., 1999, на стр. 23-200, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Особенно важные классы таких групп включают простые силильные эфиры, простые метиловые эфиры, простые алкильные эфиры, простые бензиловые эфиры, сложные эфиры, ацетаты, бензоаты, карбонаты и сульфонаты.
Предпочтительные защитные группы атома кислорода включают ацетаты, ТВ δ и ТНР.
Синтез конъюгатов лекарственного вещества.
Конъюгаты могут быть получены так, как описано ранее. Линкеры, содержащие малеимидильную группу (А), пептидную группу (Ь1) и саморасщепляющуюся группу (Ь2) могут быть получены, как описано в патенте США № 6214345, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Линкеры, содержащие малеимидильную группу (А) и пептидную группу (Ь1) могут быть получены, как описано в публикации \УО 2009/0117531, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Другие линкеры могут быть получены согласно ссылками, приведенным в настоящем документе, или методам, известным специалисту в данной области техники.
Лекарственные соединения, связанные с линкером, могут быть получены согласно способам, известным в данной области техники. Связывание заместителей X на основе аминов (звено лекарственного соединения димера ΡΌΒ) с активными группами звеньев линкера можно осуществить согласно способам, в целом, описанным в патентах США № 6214345 и 7498298; и \УО 2009-0117531, или а также известны специалисту в данной области техники.
Антитела могут быть конъюгированы с лекарственными соединениями, связанными с линкером, как описано в Оогошг1а е1 а1., Ла1иге Β^оΐесЬио1оду, 2003, 21, 778-784). Вкратце, антитела (4-5 мг/мл) в ΡΒδ, содержащем 50 нМ бората натрия, при рН 7,4 восстанавливают гидрохлоридом трис(карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР) при 37°С. Протекание реакции, в результате которой восстанавливаются межцепочечные дисульфиды, контролируют путем взаимодействия с 5,5'-дитиобис(2нитробензойной кислотой) и оставляют до достижения требуемого уровня тиолов/тАЬ. Затем восстановленное антитело охлаждают до 0°С и алкилируют 1,5 экв. малеимидного лекарственного соединения, связанного с линкером, на тиол антитела. Через 1 ч реакцию гасят путем добавления 5 экв. Νацетилцистеина. Гашеное лекарственное соединение, связанное с линкером, удаляют с помощью фильтрации в геле через колонку ΡΌ-10. Затем АЭС стерильно фильтровали через 0,22 мкм шприцевой фильтр. Концентрация белка может быть определена с помощью спектрального анализа при 280 нм и 329 нм соответственно, с поправкой на поглощение лекарственного соединения при 280 нм. Эксклюзионную хроматографию можно использовать для определения чрезмерной агрегации антител, и КР-НРЬС (обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография) можно использовать для определения содержания оставшегося NАС-гашеного лекарственного соединения, связанного с линкером.
Антитела с введенными остатками цистеина можно конъюгировать с соединениями линкерлекарственное соединение, как описано в международной публикации на патент \УО 2008/070593, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Антитела, содержащие введенный остаток цистеина в основной цепи, полностью восстанавливают путем добавления 10 экв. ТСЕР и 1 мМ ЭДТА и доводя рН до 7,4 с помощью 1М Трис буфера (рН 9,0). После 1 ч инкубации при 37°С реак- 34 028457 ционную смесь охлаждают до 22°С и добавляют 30 экв. дегидроаскорбиновой кислоты для селективного повторного окисления исходных дисульфидов, сохраняя введенный цистеин в восстановленном состоянии. рН доводят до 6,5 с помощью 1М Трис буфера (рН 3,7) и реакцию оставляют протекать в течение 1 ч при 22°С. Затем рН раствора опять повышают до 7,4 путем добавления 1 М Трис буфера (рН 9,0). 3,5 экв. линкера лекарственного соединения ΡΒΌ в ДМСО помещают в подходящий контейнер для разбавления пропиленгликолем до добавления к реакционной смеси. Для сохранения растворимости линкера лекарственного соединения ΡΒΌ само антитело сначала разбавляют пропиленгликолем до конечной концентрации 33% (например, если раствор антитела имел реакционный объем 60 мл, добавляют 30 мл пропиленгликоля). Такой же объем пропиленгликоля (30 мл в данном примере) добавляют к линкеру лекарственного соединения ΡΒΌ в качестве разбавителя. После перемешивания раствор линкера лекарственного соединения ΡΒΌ в пропиленгликоле добавляют к раствору антитела для проведения конъюгации; конечная концентрация пропиленгликоля составляла 50%. Реакцию оставляют протекать в течение 30 мин и затем гасят путем добавления 5 экв. Ν-ацетилцистеина. АЭС очищают с помощью ультрафильтрации через 30 кО мембрану. (Следует отметить, что концентрацию пропиленгликоля, используемого в реакции, можно уменьшить для любого конкретного ΡΒΌ, поскольку он только решает проблему сохранения растворимости линкера лекарственного соединения в водной среде).
Для соединений линкер-лекарственное соединение на основе галогенацетамида конъюгацию можно проводить в целом следующим образом. К раствору восстановленных и повторно окисленных антител (содержащих введенные цистеины в основную цепь) в 10 мМ Трис (рН 7,4), 50 мМ Ν;·ιΟ и 2 мМ ΟΊΡΛ добавляют 0,5 об. пропиленгликоля. 10 мМ раствор соединения линкер-лекарственное соединение на основе галогенацетамида в диметилацетамиде получают непосредственно перед конъюгацией. Эквивалентное количество пропиленгликоля, добавленного к раствору антитела, добавляют к 6-кратному молярному избытку соединения линкер-лекарственное соединение. Разбавленный раствор линкерлекарственное соединение добавляют к раствору антитела и рН доводят до 8-8,5 с использованием 1М Трис (рН 9). Реакцию конъюгации проводят в течение 45 мин при 37°С. Конъюгацию контролируют по восстановлению и денатурированию обращено-фазовой ΡΕΚΡ-З хроматографии, избыток соединения линкер-лекарственное соединение удаляют с помощью смолы ЦиайгазП МБ и буфер заменяют на 10 мМ Трис (рН 7,4), 50 мМ Ν;·ιΟ и 5% пропиленгликоля с использованиема колонки для обессоливания ΡΌ-10.
Примеры схем синтеза линкеров лекарственного соединения
Следующие схемы являются иллюстративными способами синтеза линкеров лекарственного соединения - димер ΡΒΌ показан с конкретными заместителями и димерными связями, однако они могут варьироваться с рамках объема настоящего изобретения.
Схема А
Промежуточное вещество глюкоронидного линкера З1 (ссылка: 1ейгеу е! а1., Β^осоη^идаΐе
- 35 028457
СНет181гу, 2006, 17, 831-840) можно обработать дифосгеном в дихлорметане при -78°С с получением хлорформиата глюкоронида, который затем подвергают взаимодействию с димером ΡΒΏ 82, растворенным в СН2С12, путем добавления по каплям. Нагревание реакционной смеси до 0°С в течение 2 ч с последующей экстракцией приводит к получению соединения 83. Обработка раствора 83 в соответствующей смеси растворителей МеОН, тетрагидрофурана и воды (охлажденной до 0°С) моногидратом гидроксида лития в течение 4 ч с последующим взаимодействием с ледяной уксусной кислотой приводит к получению соединения 84. Добавление сложного эфира малеимидокапроила и ΝΗ8 к раствору 84 в ДМФА с последующим добавлением диизопропилэтиламина и перемешиваем при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч приводит к получению требуемого линкера лекарственного соединения 85.
Малеимидный линкер 86, который может быть синтезирован путем взаимодействия малеимидокапроил-Х-гидроксисукцинимида и Н-Уа1-А1а-ОН, может быть связан с типичными соединениями, 82 в присутствии ЕЕЭЦ в безводном дихлорметане.
Схема С
(и) снятие зашиты
Линкер 88 может быть связан с типичными соединениями, 82, в присутствии ЕЕЭЦ в 5% метаноле/_дихлорметане. Снятие защиты 89 можно проводить с использованием ΡΕ3Ρ, пирролидина и тетракис палладия в безводном дихлорметане. 810 можно преобразовать в требуемые продукты путем добавления сложного эфира малеимидокапроила и \Н8 в присутствии Э1РЕА в ДМФА.
Дополнительные предпочтительные варианты реализации.
Предложенные ниже предпочтительные варианты реализации можно применять ко всем аспектам
- 36 028457 изобретения, описанным выше, или они могут относиться к одному аспекту. Предпочтительные варианты реализации можно объединять в любой комбинации.
Согласно некоторым вариантам реализации К6, К7, К9, К10, К11 и Υ' предпочтительно являются такими же, как К6, К7,
К9, К10, К11 и Υ соответственно.
Линкер в димере.
Υ и Υ' предпочтительно представляют собой О.
К предпочтительно представляет собой С3-7 алкиленовую группу, не содержащую заместителей. Более предпочтительно К представляет собой С3, С5 или С7 алкилен. Более предпочтительно К представляет собой С3 или С5 алкилен.
К69 - К9.
К9 предпочтительно представляет собой Н.
К6 предпочтительно выбран из Н, ОН, ОК, δΗ, ΝΗ2, нитрогруппы и галогена, более предпочтительно из Н или галогена и более предпочтительно представляет собой Н.
К7 предпочтительно выбран из Н, ОН, ОК, δΗ, δΚ ΝΗ2, КИК, ΝΒΒ' и галогена, более предпочтительно независимо выбран из Н, ОН и ОК, где К предпочтительно выбран из необязательно замещенных С1-7 алкильной, С3-10 гетероциклильной и С5-10 арильной групп. Более предпочтительно К может представлять собой С1-4 алкильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной. Заместитель, представляющий интерес, представляет собой С5-6 арильную группу (например, фенил). Особенно предпочтительными заместителями в положении 7 являются ОМе и ОСЫ2РЬ. Другие важные заместители представляют собой диметиламино (т.е. -Ν\€2); -(ΟС2Η4)^ΟΜе, где с.] составляет от 0 до 2; азотсодержащие С6 гетероциклилы, в том числе морфолино, пиперидинил и Ν-метилпиперазинил.
Указанные предпочтительные варианты реализации относятся к К9, К6 и К7 соответственно.
К 2.
С1 С2 С3
К , К и К независимо выбраны из Н и незамещенного С1-2 алкила. Согласно некоторым варианС1 С2 С3 С1 там реализации К , К и К , все, представляют собой Н. Согласно другим вариантам реализации К , С2 С3 С1 С2 С3
КС2 и КС3, все, представляют собой метил. Согласно некоторым вариантам реализации КС1, КС2 и КС3 независимо выбраны из Н и метила.
X выбран из группы, состоящей из ОН, δΗ, СО2Н, СОН, Ν=Ρ=Ο, ΝΗΝΗ2, ^ΝΗΝΗ2, ·—( \н »-ι/ \н , ΝΗΡ\ где Км выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила. X может предпочтительно представлять собой ОН, δΗ, СО2Ы, -Ν=Ρ=Ο или ΝΗΒ2 и может предпочтительно представлять собой ОН, δΗ, СО2Ы, -Ν=Ο=Ο или ΝΗ2. Особенно предпочтительные группы включают: ОН, δΗ и ΝΗ2, где ΝΗ2 является наиболее предпочтительной.
К 12.
К12 выбран из (a) С6-10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, нитро, циано, простой эфир, С1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(b) С1-5 насыщенного алифатического алкила;
(c) С3-6 насыщенного циклоалкила;
(4)
22 23 где каждый из К21, К22 и К23 независимо выбран из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 5;
(е)
где один из К25а и К25Ь представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси, пиридила и тиофенила; и
(ί) н , где К выбран из Н; С1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси; пиридила и тиофенила.
Когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, он может представлять собой С5-7 арильную группу. С5-7 арильная группа может представлять собой фенильную группу или С5-7 гетероарильную группу, например фуранил, тиофенил и пиридил. Согласно некоторым вариантам реализации К12 предпочтительно представляет собой фенил.
Согласно другим вариантам реализации К12 предпочтительно представляет собой тиофенил, например тиофен-2-ил и тиофен-3-ил.
Когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, он может представлять собой С8-10 арил, например хинолинильную или изохинолинильную группу. Хинолинильная или изохинолинильная группа может быть связана с ядром ΡΒΌ через любой доступный атом кольца. Например, хинолинил может
- 37 028457 представлять собой хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7ил и хинолин-8-ил. Среди указанных групп хинолин-3-ил и хинолин-6-ил могут быть предпочтительными. Изохинолинил может представлять собой изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил и изохинолин-8-ил. Среди указанных групп изохинолин-3-ил и изохинолин-6-ил могут быть предпочтительными.
Когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, он может содержать любое число замещающих групп. Предпочтительно он содержит от 1 до 3 замещающих групп, при этом 1 и 2 являются более предпочтительными, замещенные одним заместителем, являются наиболее предпочтительными. Заместители могут находиться в любом положении.
Когда К12 представляет собой С5-7 арильную группу, то единственный заместитель предпочтительно расположен у атома кольца, который не расположен рядом со связью с остатком соединения, т.е. предпочтительно находится в β- или γ-положении относительно связи с остатком соединения. Таким образом, если С5-7 арильная группа представляет собой фенил, то заместитель предпочтительно находится в метаили пара-положениях, более предпочтительно в пара-положении.
Когда К12 представляет собой С8-10 арильную группу, например хинолинил или изохинолинил, он может содержать любое число заместителей в любом положении хинолинового или изохинолинового колец. Согласно некоторым вариантам реализации он содержит один, два или три заместителя, которые могут быть расположены в проксимальном или дистальном кольце или на обоих кольцах (если содержит более одного заместителя).
К12 заместители, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу.
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой галоген, то предпочтительно он представляет собой Р или С1, более предпочтительно Р.
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой простую эфирную группу, то согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой алкоксигруппу, например С1-7 алкоксигруппу (например, метокси, этокси), или согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой С5-7 арилоксигруппу (например, фенокси, пиридилокси, фуранилокси). Алкоксигруппа может быть сама дополнительно замещена, например, аминогруппой (например, диметиламино).
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой С1-7 алкил, то он предпочтительно может представлять собой С1-4 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил).
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой С3-7 гетероциклил, согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой С6 азотсодержащую гетероциклильную группу, например морфолино, тиоморфолино, пиперидинил, пиперазинил. Указанные группы могут быть связаны с остальной частью фрагмента ΡΒΌ через атом азота. Указанные группы могут быть дополнительно замещены, например, С1-4 алкильными группами. Если С6 азотсодержащая гетероциклильная группа представляет собой пиперазинил, то указанный дополнительный заместитель может быть расположен на втором атоме азота в кольце.
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой бис-окси-С1-3 алкилен, то предпочтительно он представляет собой бис-оксиметилен или бис-оксиэтилен.
Особенно предпочтительные заместители, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, включают метокси, этокси, фтор, хлор, циано, бис-оксиметилен, метилпиперазинил, морфолино и метилтиофенил. Другим особенно предпочтительным заместителем в К12 является диметиламинопропилокси.
Особенно предпочтительные замещенные группы К12, когда К12 представляет собой С5-10 арильную группу, включают, но не ограничиваются ими, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метилфенил, 4этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3,4-бис-оксиметиленфенил, 4-метилтиофенил, 4-цианофенил, 4-феноксифенил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил, изохинолин-3-ил и изохинолин-6-ил, 2тиенил, 2-фуранил, метоксинафтил и нафтил. Другой возможной замещенной группой К12 является 4нитрофенил.
Когда К12 представляет собой С1-5 насыщенный алифатический алкил, он может представлять собой метил, этил, пропил, бутил или пентил. Согласно некоторым вариантам реализации, он может представлять собой метил, этил или пропил (н-пентил или изопропил). Согласно указанным вариантам реализации он может представлять собой метил. Согласно другим вариантам реализации он может представлять собой бутил или пентил, которые могут быть линейными или разветвленными.
Когда К12 представляет собой С3-6 насыщенный циклоалкил, он может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно некоторым вариантам реализации, он может представлять циклопропил.
к22
Когда К12 представляет собой < , каждый из К21, К22 и К23 независимо выбран из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 5. Согласно некоторым вариантам реализации общее количество атомов
- 38 028457 углерода в группе К12 составляет не более 4 или не более 3.
22 23
Согласно некоторым вариантам реализации один из К , К и К представляет собой Н, и две другие группы выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила.
Согласно другим вариантам реализации два из К21, К22 и К23 представляют собой Н, и другая группа выбрана из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила.
Согласно некоторым вариантам реализации группы, которые не представляют собой Н, выбраны из метила и этила. Согласно некоторым указанным вариантам реализации указанные группы, которые не представляют собой Н, представляют собой метил.
Согласно некоторым вариантам реализации К21 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К22 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К23 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К21 и К22 представляют собой Н.
Согласно некоторым вариантам реализации К21 и К23 представляют собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К22 и К23 представляют собой Н.
Группой К12, представляющая собой особый интерес, является к2Г'
Когда К12 представляет собой β25θ, один из К25а и К25Ь представляет собой Н и другой выбран из: фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила. Согласно некоторым вариантам реализации группа, которая не представляет собой Н, представляет собой необязательно замещенный фенил. Если необязательный заместитель фенила представляет собой галоген, он предпочтительно представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам реализации указанная фенильная группа незамещена.
Когда К12 представляет собой к24, К24 выбран из Н; С1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси; пиридила и тиофенила. Если необязательный заместитель фенила представляет собой галоген, он предпочтительно представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам реализации указанная фенильная группа незамещена.
Согласно некоторым вариантам реализации К24 выбран из Н, метила, этила, этенила и этинила. Согласно некоторым вариантам реализации К24 выбран из Н и метила.
М и ζ.
Предпочтительно М и М' представляют собой одновалентные фармацевтически приемлемые катионы, более предпочтительно Ыа+.
ζ предпочтительно представляет собой 3.
Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы 1а
где η представляет собой 1 или 3;
К1а представляет собой метил или фенил;
Дополнительные группы для К12а могут представлять собой
- 39 028457
Зй аспект.
Предпочтительные варианты, указанные выше для первого аспекта, можно применять по отношению к соединениям данного аспекта в соответствующих случаях.
Когда К10 представляет собой карбаматную защитную группу азота, он может предпочтительно представлять собой Теос, Ешос и Тгос и более предпочтительно представлять собой Тгос.
Когда К11 представляет собой О-ΡιόΙ0, где ΡιόΕ представляет собой защитную группу кислорода, ΡιόΙ° может предпочтительно представлять собой ТΒδ или ТНР, более предпочтительно представлять собой ТΒδ.
Когда К10 представляет собой гемиаминальную защитную группу азота, он может предпочтительно представлять собой МОМ, ΒΟΜ или δΕΜ, более предпочтительно представлять собой δΕΜ.
Предпочтительные варианты для соединения формулы I применимы в соответствующих случаях к Ό в шестом аспекте изобретения. Например, в шестом аспекте димер ΡΒΌ представляет собой любое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, описанные в настоящем документе, где *-Ν/ 4ΝΗ *-\ *—(ΛΐΗ *—( \/ заменен >—' , \' заменен V линия означает место присоединения к звену линкера.
Соответственно, конъюгаты согласно изобретению включают конъюгаты, имеющие следующую формулу (IV):
ι_~(ΐ_υ·Ό)ρ (ΐν) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где Е представляет собой звено лиганда (т.е. нацеливающий агент), представляет собой звено линкера и димер ΡΒΌ Ό. Ό представляет собой любое из соединений формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, описанные в настоящем документе, где ~ *_/Лн ,Г~
-Ν(Κν)-<, и * νηπν заменен , где волнистая
-г/ \ΝΗ *—N \—/ заменен 4
-ν(κνη заменен ^-/Ν ? и * ΝΗΡ?Ν заменен > , где волнистая линия означает место присоединения к звену линкера.
(a) Конъюгаты согласно изобретению включают, например, конъюгаты формулы
СВА-А1-1_1-* где звездочка означает место присоединения к димеру ΡΒΌ (Ό), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, Е1 представляет собой специфичное звено, расщепляемое под действием фермента, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее Е1 и связывающийся с клетками агент.
(b) Конъюгаты согласно изобретению включают, например, конъюгаты формулы
СВА-А1-1_1-* где звездочка означает место присоединения к димеру ΡΒΌ (Ό), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее Е1 и связывающийся с клетками агент, и Е1 представляет собой специфичное звено, расщепляемое под действием катепсина, Е1 представляет собой дипептид, Е1 представляет собой дипептид, расщепляемый под действием катепсина, или Е1 представляет собой дипептид, выбранный из ^Не-Еуз-, ^а1-Л1а-, ^а1-Руз-, -Л1а-Еуз- и ^а1-СЕ-.
Предпочтительные конъюгаты согласно изобретению включают любые из описанных в (а) и (Ъ), где А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к СВА и η представляет собой от 0 до 6 (предпочтительно η представляет собой 5).
- 40 028457
Примеры
Общие методы проведения экспериментов для примера 1.
Оптическое вращение измеряли на поляриметре ΑΌΡ 220 (ВеШпдкат 81ап1еу Ιτά.). концентрации (с) представлены в виде г/100 мл. Температуру плавления измеряли при помощи цифрового измерителя температуры плавления (Е1ее1го1Ьегта1). ИК-спектры записывали на ИК-спектрометре Регкт-Е1тег 8рееИтп 1000 ЕТ. Спектры 1Н и 13С ЯМР получали при 300 К на ЯМР-спектрометре Вгикег Адуапее при 400 и 100 МГц соответственно. Химические сдвиги представлены относительно ΤΜδ (δ = 0,0 ррт), сигналы обозначены как δ (синглет), ά (дублет), ΐ (триплет), άΐ (двойной триплет), άά (дублет дублетов), άάά (двойной дублет дублетов) или т (мультиплет), константы спин-спинового взаимодействия даны в герцах (Гц). Данные масс-спектрометрического анализа (МС) получали на оборудования Аа1ечх М1еготазз ΖΡ, соединенного с ВЭЖХ хроматографом Аа1ечх 2695 и детектором Аа1ечх 2996 ΡΌΑ. Использовались следующие параметры системы Аа1ечх М1еготазз ΖΟ: капилляр (кВ) 3,38; конус (В) 35; экстрактор (В) 3,0; температура источника (°С) 100; температура десольватации (°С) 200; скорость потока подвижной фазы (л/ч) 50; расход десольватированного потока (л/ч) 250. Масс-спектрометрию высокого разрешения (ΗΕΜδ) проводили в системе Аа1ечх М1еготазз ОТОЕ О1оЪа1 в положительном А-режиме с использованием наконечников из боросиликатного стекла с металлическим покрытием для введения образцов в прибор. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем (Мегск 60, Е254), а для флэш-хроматографии использовали силикагель (Мегск 60, 230-400 меш ΑδΤΜ). За исключением ΗΟΒΐ (ХотаВгосИет) и реагентов на твердой подложке (.Лгропаи!) все остальные химические реактивы и растворители приобретали в Зщта-.ЛИпсИ и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки. Безводные растворители получали путем перегонки в атмосфере сухого азота в присутствии соответствующего осушителя и хранили над молекулярными ситами 4 А или над натриевой проволокой. Петролейный эфир представляет собой фракцию, кипящую при 40-60°С.
Соединение 1 синтезировали, как описано в АО 2010/043880 (соединение 17), содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Общие условия ЖХ/МС: ВЭЖХ (Ааΐе^δ Α11^аηсе 2695) проводили с применением подвижных фаз: воды (А) (муравьиная кислота 0,1%) и ацетонитрила (В) (муравьиная кислота 0,1%). Градиент: начальный состав 5% В, через 1,0 мин, затем 5% В до 95% В в течение 3 мин. Состав подвижной фазы сохраняли в течение 0,5 мин на уровне 95% В, а затем возвращали к уровню 5% В за 0,3 мин. Общее время градиентного анализа составляет 5 мин. Скорость потока: 3,0 мл/мин, 400 мкл вводили при помощи тройника с нулевым мертвым объемом в масс-спектрометр. Диапазон длин волн детектирования: 220-400 нм. Режим: диодная матрица (535 сканов). Колонка: РИепотепех® Опух МопоШЫс С18 50x4,60 мм.
(a) 2,2,2-Трихлоэтиловый эфир метил-проп-2-инилкарбаминовой кислоты (Ш).
Раствор Тгос хлорформиата (10,2 мл, 75,8 ммоль, 1,05 экв.) в ДХМ (100 мл) добавляли по каплям к раствору Ν-метилпропаргиламина (И) (5 г, 72,3 ммоль, 1 экв.) и ΤΕΑ (12,08 мл, 0,86 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (150 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Раствор промывали водой (200 мл), 0,1Ν водным раствором лимонной кислоты (200 мл), насыщенным водным NаΗСΟ3 (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме с получением с требуемого продукта в виде бесцветного масла (15,5 г, 93%). Не определялся с помощью ЖХ/МС.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ 4,69 (δ, 2Η), 4,09 (ά, 2Η, 1 = 2,4 Гц), 3,01-2,97 (т, 3Н), 2,20 (ΐ, 1Η, 1 = 2,4
Гц).
(b) 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир метил-[(Е)-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)аллил] карбаминовой кислоты (Ш).
Чистый комплекс В^ЯМе2 (1,7 мл, 16,8 ммоль, 1,3 экв.) добавляли по каплям к раствору альфа (-)пинена (5,4 мл, 33,6 ммоль, 2,6 экв.) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и наблюдали белый осадок. Раствор метилпропаргиламина (3 г, 13 ммоль, 1 экв.), защищенного Тгос, в сухом ТГФ (5 мл) добавляли к реакционной смеси при 0°С и реакцию оставляли протекать в течение ночи при комнатной температуре. Чистый ацетальдегид (22 мл, 387 ммоль, 30 экв.) затем добавляли при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме. Добавляли эфир (20 мл) с последующим добавлением пинакола (2,4 г, 20,1 ммоль, 1,2 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь брали в пентане (20 мл), промывали водой (2x10 мл), затем сушили над сульфатом магния. Летучие вещества удаляли с помощью ротационного испарения и остаток очищали с помощью флешхроматографии (градиент: от 0/100 до 10/90 этилацетат/гексан об./об.). Очищенные фракции визуализи- 41 028457 ровали перманганатом калия и получали 2,25 г (46%) очищенного боронатного эфира. Не определялся с помощью ЖХ/МС.
1Н ЯМР (400МГц, СВС13) δ 6,44 (άί, 1Н, Д = 18,0 Гц, Д = 4,9Гц,), 5,48 (άά, 1Н, > 18,0 Гц, Д = 1,3 Гц), 4,66 (ά, 2Н, Д = 6,3 Гц), 3,95 (άά, 2Н, Д = 4,9 Гц, Д = 1,7 Гц), 2,89 (ά, 2Н, Д = 8,5 Гц), 1,20 (§, 12Н).
Пример 1
(a) Соединение 2.
Соединение 1 (соединение 17 в \ГО 2010/0043880) растворяли в сухом ТГФ (25 мл) и охлаждали при -78°С (700 мг, 0,65 ммоль, 1 экв.). Раствор супергидрида в ТГФ (1М, 1,95 мл, 1,95 ммоль, 3 экв.) вводили медленно в перемешиваемую реакционную смесь. Завершение реакции наблюдали через 30 мин. Реакцию гасили водой (10 мл) и остаток экстрагировали ДХМ (100 мл). Органические вещества промывали водой (100 мл), затем солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и летучие вещества удаляли с помощью ротационного испарения с последующим глубоким вакуумом. Остаток обрабатывали ДХМ (50 мл), этанолом (140 мл), водой (70 мл) и силикагелем (100 г). Вязкую смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь фильтровали медленно через воронку Бюхнера и остаток силикагеля промывали 90/10 хлороформ/метанол об./об. (500 мл). Органическую фазу промывали водой (300 мл), солевым раствором (100 мл), сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного материала, которое очищали с помощью флеш-хроматографии (градиент метанол/хлороформ, от 0/100 до 2,5/97,5 об./об.) с получением 150 мг (29%) относительно нестабильного монотрифлата РВ1) (2), которое непосредственно на следующей стадии.
(b) Соединение 3.
Твердый Рά(РРЬ3)4 (6,6 мг, 5,7 мкмоль) добавляли к перемешиваемому раствору монотрифлата РВ1) (2)(150 мг, 0,19 ммоль) и боронатного эфира, защищенного Тгос (13) (114 мг, 0,31 ммоль), в толуоле (8 мл), ЕЮН (4 мл) и Ха2СО3 (65 мг, 0,61 ммоль), в Н2О (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение 20 ч, по истечению которых реакцию считали завершенной согласно показаниям ЖХ/МС и ТСХ (ЕЮАс). Растворитель удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении в вакууме и полученный остаток разделяли между ЕЮАс (30 мл) и Н2О (60 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл) и объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл), солевым раствором (40 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта (3). Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (градиент метанол / хлороформ, от 0,5/100 до 2,5/97,5, об./об.) с получением 60 мг (35,5 %). ЖХ/МС кт 3,28 мин т/ζ (879,97) М+Н.
- 42 028457 (с) Соединение 4.
Тонкоизмельчённую свежеприготовленную пару Сб/РЬ (150 тд) добавляли к раствору РВО димера, защищенного Тгос (3)(55 мг, 0,070 ммоль) в ТГФ /1Ν водного ацетата аммония (1,5 мл /1,5 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивали и завершение наблюдали через 1 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат, брали в 15 % МеОН в хлороформе (об./об., 3 х 20 мл) и 1Ν водным раствором карбоната натрия (50 мл). Органические вещества промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрияе и летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ЖХ/МС с получением соединения 4. ЖХ/МС кт 2,43 мин т/ζ (704,4) М+Н.
Общие методы проведения экспериментов для следующих примеров
Данные ЖХМС получали с использованием серий ЖХ/МС Адбен1 1200 с квадрупольной массспектрометрией АдбеШ 6110, с ионизацией электроспреем. Подвижная фаза А - 0,1% уксусной кислоты в воде. Подвижная фаза В - 0,1% в ацетонитриле. Скорость потока 1,00 мл/мин. Градиент от 5% В повышают до 95% В в течение 3 минут, сохраняют на уровне 95% В в течение 1 минуты и затем возвращают до 5% В в течение 6 секунд, общее время хроматографирования составляет 5 минут. Колонка: РЬенотепех Сст^η^-NX 3 мкм С18, 30 х 2,00 мм. Хроматограммы основаны на УФ обнаружении при 254 нм. Масс-спектры получали с использованием МС в положительном режиме. Значения химического сдвига протонного ЯМР измеряли по шкале дельта прт 400 МГ ц с использованием Вгикег Αν400, Использовали следующие сокращения: 8, синглет; ά, деплет; 1, триплет; ц, квартет; т, мультиплет; Ьг, широкий. Константы взаимодействия представлены в Гц. Если не указано иное, колоночную хроматографию (посредством флеш процедуры) проводили на Мегск К1е8е1де1 8Шса (Аг1. 9385). Данные по масс-спектроскопии (МС) получали с использованием инструмента Аа1ег§ Мютота88 ЬСТ, связанного с модулем разделения Аа1ег8 2795 НРЬС. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем (Мегск 60, Р254). Все остальные химические реактивы и растворители приобретали в §1дтаА1бпсН или ИкЬег §с1ен1Шс и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки.
Оптическое вращение измеряли на поляриметре АЭР 220 (ВеШндЬат 81ап1еу Ь1б.), концентрации (с) представлены в виде г/100 мл. Температуры плавления измеряли при помощи цифрового измерителя температуры плавления (Е1ес1то1Ьетта1). ИК-спектры записывали на ИК спектрометре Ретк1н-Е1тет 8рес1гит 1000 РТ. Спектры 1Н и 13С ЯМР получали при 300 К на ЯМР спектрометре Вгикег Абхансе при 400 и 100 МГц, соответственно. Химические сдвиги представлены относительно ТМ8 (δ = 0,0 ррт), сигналы обозначены как 8 (синглет), б (дублет), 1 (триплет), б1 (двойной триплет), бб (дублет дублетов), ббб (двойной дублет дублетов) или т (мультиплет), константы спин-спинового взаимодействия даны в герцах (Гц). Данные масс-спектроскопии (МС) получали на оборудования Аа1ег8 Мюгота88 Ζφ, соединенного с ВЭЖХ хроматографом Аа1ег8 2695 и Аа1ег8 2996 РЭА. Использовались следующие параметры системы Аа1ег8 Мютота88 Ζφ: капилляр (кВ) 3,38; конус (В) 35; экстрактор (В) 3,0; температура источника (°С) 100; температура десольватации (°С) 200; скорость потока подвижной фазы (л/ч) 50; расход десольватированного потока (л/ч) 250. Масс-спектроскопию высокого разрешения (НКМ8) проводили в Аа1ег8 Мютота88 фТОР О1оЬа1 в положительном А-режиме с использованием наконечников из боросиликатного стекла с металлическим покрытием для введения образцов в прибор. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем (Мегск 60, Р254), а для флэшхроматографии использовали силикагель (Мегск 60, 230-400 меш А8ТМ). За исключением НОВ1 (№хаВюсНет) и реагентов на твердой подложке (Агдонаи1) все остальные химические реактивы и растворители приобретали в §1дта-А1бгюЪ, и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки. Безводные растворители получали путем перегонки в атмосфере сухого азота в присутствии соответствующего осушителя и хранили над молекулярными ситами 4 А или над натриевой проволокой. Петролейный эфир представляет собой фракцию, кипящую при 40-60°С.
Общие условия ЖХ/МС: ВЭЖХ (Аа1ег8 АШансе 2695) проводили с применением следующих подвижных фаз: воды (А) (муравьиная кислота 0,1%) и ацетонитрила (В) (муравьиная кислота 0,1%). Градиент: начальный состав 5% В, 1,0 мин, затем 5% В-95% В, 3 мин. Состав подвижной фазы сохраняли в течение 0,5 мин на уровне 95% В, а затем возвращали к уровню 5% В за 0,3 мин. Общее время градиентного анализа составляет 5 мин. Скорость потока: 3,0 мл/мин, 400 мкл вводили при помощи тройника с нулевым мертвым объемом в масс-спектрометр. Диапазон длин волн детектирования: 220-400 нм. Режим: диодная матрица (535 сканов). Колонка: РЬенотенех® Опух МоноШЫс С18 50x4,60 мм.
Синтез основных промежуточных веществ (ί) 1,1'-[[(Пропан-1,3-диил)диокси]бис(11а8)-7-метокси-2-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-10-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1,10,11,11а-тетрагидро-5Н-пирроло [2,1-с][1,4] -бензодиазепин-5,11 -дион] (7).
Соединение 5 синтезировали, как описано в АО 2010/043880 (соединение 6а), содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
- 43 028457
(a) 1,1 '-[[(Пропан-1,3-диил)диокси]бис[( 11 а8)-11 -сульфо-7-метокси-2-оксо-10-((2-(триметилсилил) этокси)метил) 1,2,3,10,11,11 а-гексагидро-5Н-пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин-5,11 -дион] ] (6).
Диол 5 (25,60 г, 29,9 ммоль, 1,0 экв.), №ОАс (6,90 г, 84,1 ммоль, 2,8 экв.) и ТЕМРО (0,188 г, 1,2 ммоль, 0,04 экв.) растворяли в ДХМ (326 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до -8°С и порциями добавляли ТССА (9,70 г, 41,7 ммоль, 1,4 экв.) в течение 20 мин, в ходе чего раствор становился темнокоричневым и светлел по ходу протекания реакции. Через 30 мин добавляли холодный ДХМ (200 мл) и смесь фильтровали через целит и затем промывали раствором гидрокарбоната натрия/тиосульфата натрия (1:1 об./об.; 200 мл х 2). Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бис-кетона 6 в виде губчатого желто/оранжевого вещества (5 г, 100%). ЖХ/МС (3,173 мин (Е8+)). т/ζ: 854,20 [М]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,32 (δ, 2Н), 7,25 (δ, 2Н), 5,50 (ά, 2Н, I = 10,1 Гц), 4,75 (ά, 2Н, 1=10,1 Гц), 4,60 (άά, 2Н, I = 9,9, 3,1 Гц), 4,31-4,18 (т, 6Н), 3,89-3,84 (т, 8Н), 3,78-3,62 (т, 4Н), 3,55 (άά, 2Н, I = 19,3, 3,0 Гц), 2,76 (άά, 2Н, I = 18,6, 10,2 Гц), 2,42 (р, 2Н, I = 5,8 Гц), 0,98-0,91 (т, 4Н), 0,00 (δ, 18Н).
(b) 1,1'-[[(Пропан-1,3-диил)диокси]бис(11а8)-7-метокси-2-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-10-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1,10,11,11 а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]-бензодиазепин-5,11-дион] (7).
Безводный 2,6-лутидин (1,984 г, 17,864 ммоль, 6,22 экв.) вводили одной порцией в интенсивно перемешиваемый раствор бис-кетона 6 (2,45 г, 2,977 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (90 мл) при -45°С (сухой лед/ацетонитрил) в атмосфере азота. Безводный трифликовый ангидрид (5,04 г, 17,86 ммоль, 6,0 экв.), взятый из только что открытой ампулы быстро вводили по каплям, поддерживая температуру не выше 40°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -45°С в течение 1 ч, по окончании которого ТСХ (50/50 об./об. н-гексан/ЕЮАс) и ЖХМС показали завершение реакции исходного материала. Холодную реакционную смесь немедленно разбавляли ДХМ (100 мл) и, энергично встряхивая, промывали водой (1х50 мл), 5% раствором лимонной кислоты (1х 100 мл), насыщенным №11С(О (100 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюирование градиентом 90:10 н-гексан/ЕЮАс об./об. до 60:40 н-гексан/ЕЮАс об./об.) с получением бис-енолтрифлата 7 в виде желтой пены (2,097 г, 63%). ЖХ/МС (3,916 мин (Е8+)). т/ζ: 1117,24 [М]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,33 (δ, 2Н), 7,26 (δ, 2Н), 7,14 (ΐ, 2Н, 1= 2,0 Гц), 5,51 (ά, 2Н, 1= 10,1 Гц), 4,76 (ά, 2Н, 1= 10,1 Гц), 4,62 (άά, 2Н, 1= 11,0, 3,6 Гц), 4,32-4,23 (т, 4Н), 3,94-3,90 (т, 8Н), 3,81-3,64 (т, 4Н), 3,16 (άάά, 2Н, I = 16,4, 11,1, 2,3 Гц), 2,43 (р, 2Н, I = 5,9 Гц), 1,23-0,92 (т, 4Н), 0,02 (δ, 18Н).
(ίί) (Е)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллилкарбамат (10)
(а) (9Н-флуорен-9-ил)метил проп-2-инилкарбамат (9).
Раствор Ртос сЫо^^άе (25,00 г, 96,64 ммоль, 1,05 экв.) в ДХМ (150 мл) добавляли по каплям к раствору пропаргиламина 8 (5,89 мл, 92,04 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (15,4 мл, 110,4 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (200 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре и через 16 ч раствор промывали водой (300 мл), 0,1Ν водным раствором лимонной кислоты (300 мл), насыщенным водным ΝαΙ 1СО3 (300 мл) и солевым раствором (200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением аморфного белого порошка. В результате обработки ультразвуком в холодном гексане (200 мл) с последующей
- 44 028457 фильтрацией получали продукт в виде белого твердого вещества (24,316 г, 95%). ЖХ/МС (2,758 мин (Е8+)). т/ζ: 300,0 [Μ+Να]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,74 (ά, 2Н, I = 7,6 Гц), 7,57 (ά, 2Н, I = 7,4 Гц), 7,41 - 7,37 (т, 2Н), 7,30 (άί, 2Н, I = 7,5, 1,2 Гц), 4,93 (Ьг §, 1Н), 4,41 (ά, 2Н, I = 6,9 Гц), 4,21 (ί, 1Н, I = 6,4 Гц), 3,99 (ά, 2Н, I = 3,3 Гц), 2,24 (ί, 1Н, I = 2,5 ГЦ).
(Ь) (Е)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллилкарбамат (10).
Чистый комплекс ВН3.8Ме2 (9,35 мл, 92,47 ммоль, 1,3 экв.) добавляли по каплям к раствору альфа (-)пинена (25,20 г, 19,72 ммоль, 2,6 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и наблюдали белый осадок. Раствор Ешос пропаргиламина 9 (19,72 г, 71,13 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) добавляли к реакционной смеси при 0°С и реакцию оставляли протекать в течение ночи при комнатной температуре, что приводило к растворению белого осадка и образованию суспензии светлого соломенного цвета. Затем добавляли чистый ацетальдегид (121,32 мл, 2,134 моль, 30,0 экв.) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Добавляли диэтиловый эфир (125 мл) с последующим добавлением пинакола (10,08 г, 85,36 ммоль, 1,2 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь брали в ДХМ (125 мл), промывали водой (2x75 мл), затем сушили над сульфатом магния. Летучие вещества удаляли путем концентрирования при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (от 0/100 до 60/40 этилацетат/гексан об./об.). Фракции продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла, которое брали в небольшом количестве ДЧМ, охлаждали до -78°С и добавляли гексан до образования белого осадка. Суспензию оставляли перемешиваться в течение 5 мин и фильтровали с получением продукта в виде белого твердого вещества (14,09 г, 49%). ЖХ/МС (шт (Е8+)). ш/ζ: [М]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,76 (ά, 2Н, 1= 7,6 Гц), 7,59 (ά, 2Н, 1= 7,4 Гц), 7,40 (ί, 2Н, 1= 7,4 Гц), 7,32 (ί, 2Н, 1= 7,4 Гц), 6,59 (άί, 1Н, 1= 18,0, 4,7 Гц), 5,60 (ά, 2Н, 1= 18,0 Гц), 4,90-4,83 (ш, 1Н), 4,40 (ά, 2Н, 1= 7,1 Гц), 4,22 (ί, 1Н, 1= 7,1 Гц), 3,92 (ί, 1Н, 1= 4,7 Гц), 1,27 (§, 12Н).
(ΐΐΐ) (8)-2-((8)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-метилбутанамидо)пропановая кислота (НО-А1а-Уа1-Ешос) (12)
Н-Уа1-А1а-ОН 11 (1,0д, 5,313 ммоль, 1,0 экв.) и \'а2СО3 (1,42 г, 13,282 ммоль, 2,5 экв.) солюбилизировали в дистиллированной Н2О (40 мл) и смесь охлаждали до 0°С до добавления диоксана (40 мл). Происходило частичное осаждение соли аминокислоты. Раствор Ешос-С1 (1,44 г, 5,579 ммоль, 1,05 экв.), растворенный в диоксане (40 мл), добавляли по каплям при интенсивном перемешивании в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч до удаления ледяной бани и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и твердое вещество оставалось растворенным в воде (450 мл). рН доводили до 2 с помощью 1Ν НС1 (25 мл) и водный слой последовательно экстрагировали ЕЮАс (3x250 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением чистого НО-А1а-Уа1-Ешос 12 в виде белого твердого вещества (2,06 г, 94%). ЖХ/МС (2,758 мин (Е8+)), ш/ζ: 411,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,47 (Ьг 8, 1Н), 8,20 (ά, 1Н, I = 6,7 Гц), 7,89 (ά, 2Н, I = 7,5 Гц), 7,75 (ί, 2Н, I = 6,8 Гц), 7,43 - 7,38 (ш, 3Н), 7,34-7,30 (ш, 2Н), 4,31 -4,16(ш, 4Н), 3,88 (άά, 1Н, 1= 8,8, 7,2 Гц), 1,98 (ш, 1Н), 1,26 (ά, 3Н, I = 7,3 Гц), 0,89 (ά, 3Н, I = 6,8 Гц), 0,86 (ά, 3Н, I = 6,8 Гц).
- 45 028457
Пример 2
(а) (8)-8-(3-((8)-2-((Е)-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)проп-1-енил)-7-метокси-5,11диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11 а-тетрагидро-1 Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7 -метокси-5,11 -диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11атетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-илтрифторметансульфонат (13).
Суспензию боронового эфира 10 (2,19 г, 5,61 ммоль, 0,95 экв.) в толуоле (6 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к перемешиваемому раствору бис-енолтрифлата 7 (6,6 г, 5,91 ммоль, 1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,273 г, 0,236 ммоль, 0,04 экв.), карбонат натрия (2,00 г, 18,91 ммоль, 3,2 экв.) в метаноле (28 мл), толуоле (56 мл) и воде (34 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали досуха и остаток брали в ΕίΟΛο (200 мл) и промывали водой (2x150 мл), солевым раствором (150 мл), сушили над Μ^δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагелем, от 80:20 гексанЖЮЛе об./об. до 10:90 гексан/БЮЛе затем чистым ΕίΟΛο) с получением извлеченного 7, продукта и бис-замещенной примеси. 2,49 г (37%) 13 в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (3,930 мин (Εδ+)), т/ζ: 1247,39 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,78 (ά, 2Η, 1=7,6 Гц), 7,60 (ά, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,41 (ΐ, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,367,31 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,36 (ά, 1Н, 1= 14,4 Гц), 5,69-5,59 (т, 1Н), 5,51 (άά, 2Н, I = 10,1, 3,0 Гц), 4,87-4,81 (т, 1Н), 4,75 (άά, 2Η, I = 10,1, 7,9 Гц), 4,61 (άά, 1Η, I = 10,9, 3,6 Гц), 4,54 (άά, 2Η, I = 10,6, 3,3 Гц), 4,43 (ά, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,31-4,20 (т, 6Н), 3,95-3,87 (т, 9Н), 3,81-3,63 (т, 6Н), 3,15 (άάά, 1Η, 1=16,2, 10,9, 2,3 Гц), 2,93-2,83 (т, 1Н), 2,43 (Ьер, 1Н, 1=5,8 Гц), 1,00-0,92 (т, 4Н), 0,01 (δ, 18Н). 2,06 г (33%) 7. ЖХ/МС (3,916 мин (Εδ+)). 0,770 г бис-замещенной примеси в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (3,977 мин (Εδ+)). т/ζ: 1376,52 [М+Н]+.
(Ь) Соединения 14а-е.
(ΐ) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-2-метил-5,11-диоксо-10-((2- 46 028457 (триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллилкарбамат (14а).
Трифениларсин (0,010 г, 0,0321 ммоль, 0,8 экв.) добавляли к смеси трифлата 13 (0,050 г, 0,0401 ммоль, 1,0 экв.), метилбороновой кислоты (0,012 г, 0,20 ммоль, 5,0 экв.), оксида серебра (0,074 г, 0,321 ммоль, 8,0 экв.) и трехосновного фосфата калия (0,102 г, 0,481 ммоль, 12,0 экв.) в сухом диоксане (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь продували азотом и добавляли хлорид бис(бензонитрил) палладия(11) (0,003 г, 0,00802 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь еще раз продували азотом до нагревания до 70°С в течение 1 ч. Условия реакции повторяли для 0,200 г трифлата 13 и объединенные реакционные смеси фильтровали через подложку из целит® с промыванием этилацетатом. Неочищенный материал концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флеш-хроматографии с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (0,010 г, 56%). ЖХ/МС (3,823 мин (Е8+)), т/ζ: 1112,92 [М'Н]+.
(ίί) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-5,11-диоксо-2-((Е)-проп-1енил)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллилкарбамат (14с).
Транс-1-пропен-1-илбороновую кислоту(0,103 г, 1,20 ммоль, 3,0 экв.), триэтиламин (0,220 мл, 1,60 ммоль, 4,0 экв.) и монотрифлат 13 (0,500 г, 0,401 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смеси этанола (10 мл), толуола (20 мл) и воды (3 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали в атмосфере азота в течение 5 мин и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,018 г, 0,016 ммоль, 0,04 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 50 мин, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и неочищенное твердое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 50:50 ацетат/гексан об./об., затем 66:33 этилацетат/гексан об./об.) с получением продукта светложелтого твердого вещества.(0,35 г, 77%). ЖХ/МС (3,910 мин (Е8+)), т/ζ: 1137,86 [М'Н]+.
(ίίί) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(Е)-3-((8)-8-(3-((8)-2-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-5,11диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7-метокси-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11атетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил) аллилкарбамат (14ά).
3,4-(Метилендиокси)фенилбороновую кислота (0,027 г, 0,160 ммоль, 2,0 экв.), триэтиламин (0,065 г, 0,064 ммоль, 8,0 экв.) и монотрифлат 13 (0,100 г, 0,080 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смеси этанола (1 мл), толуола (2 мл) и воды (0,4 мл) в атмосфере азота. Реакционный сосуд вакуумировали и продували азотом три раза до добавления тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,006 г, 0,005 ммоль, 0,06 экв.). Затем колбу вакуумировали и продували азотом три раза и нагревали в условия микроволнового излучения при 80°С в течение 8 мин. Указанную реакцию повторяли дважды в 0,100 г масштабе и один раз в 0,130 г масштабе. Неочищенные реакционные смеси объединяли, разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали Н2О (10 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, от 30/70 до 20/80 об./об. гексан/этилацетат) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (0,199 г, 62%). ЖХ/МС (3,887 мин (Е8')), т/ζ: 1217,57 [Μ'Η]+.
'ί I ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 7,77 (ά, 2Η, 1= 7,4 Гц), 7,60 (ά, 2Н, 1 = 7,5 Гц), 7,43-7,29 (т, 7Н), 6,976,94 (т, 2Н), 6,88 (άά, 2Η, 1 = 7,8, 1,7 Гц), 6,78 (ά, 2Η, 1= 8,1 Гц), 6,35 (ά, 1Н, 1= 15,7 Гц), 5,97 (§, 2Н), 5,695,59 (т, 1Н), 5,50 (άά, 2Η, 1= 10,1, 2,7 Гц), 4,84 (т, 1Н), 4,75 (άά, 2Η, 1 = 10,1, 5,8 Гц), 4,61-4,52 (т, 3Н), 4,44 (ά, 1Η, 1 = 6,9 Гц), 4,32-4,20 (т, 6Н), 3,94-3,87 (т, 9Н), 3,81-3,64 (т, 6Н), 3,15 (άάά, 1Η, 1 = 16,2, 10,6, 1,9 Гц), 2,88 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 0,99-0,95 (т, 4Н), 0,01 (§, 18Η).
(ίν) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллилкарбамат (14е).
Монотрифлат 13 (0,100 г, 0,0802 ммоль, 1,0 экв.), (4-метилпиперазин-1-ил)фенилбороновую кислоту, сложный эфир пинакола (0,023 г, 0,0762, 0,95 экв.) и триэтиламин (0,051 мл, 0,369 ммоль, 4,6 экв.) солюбилизировали в смеси толуол/этанол/Н2О [6:3:1] (4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин и добавляли палладий-тетракистрифенилфосфин (0,9 мг, 0,000802 ммоль, 0,01 экв.). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 80°С в течение 5 мин. Указанную выше реакцию повторяли 3 раза в 0,100 г масштабе. Объединенные реакционные смеси концентрировали при пониженном давлении и твердый остаток разделяли между Н2О (180 мл) и этилацетатом (180 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x180 мл) до промывания объединенных органических веществ солевым раствором (180 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную неочищенную смесь очищали с помощью флешхроматографии (силикагель, от 40:1 об./об. ДХМ/МеОН до 20:1 об./об. ДХМ/МеОН) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (0,220 г, 54%). ЖХ/МС (2,833 мин (Е8')), т/ζ:
- 47 028457
1272,53 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 7,77 (ά, 2Н, 1 = 7,5 Гц), 7,60 (ά, 2Н, 1 = 7,3 Гц), 7,43-7,39 (т, 3Н), 7,357,30 (т, 6Н), 6,95 (т, 1Н), 6,90-6,87 (т, 1Н), 6,34 (ά, 1Н, 1 = 15,7 Гц), 5,67-5,57 (т, 1Н), 5,50 (άά, 2Н, 1 = 10,1, 3,3 Гц), 4,86 (т, 1Н), 4,75 (άά, 2Н, 1 = 10,1, 5,6 Гц), 4,54 (т, 2Н), 4,44 (ά, 2Н, 1 =6,8 Гц), 4,31-4,21 (т, 6Н), 3,96-3,87 (т, 9Н), 3,81-3,73 (т, 3Н), 3,71-3,62 (т, 3Н), 3,31-3,20 (т, 5Н), 3,10 (т, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,58 (т, 4Н), 2,43 (т, 2Н), 2,36 (δ, 3Н), 0,97 (т, 4Н), 0,01 (δ, 18Н).
(с) Соединения 15а-е.
(ί) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(Е)-3-((8)-8-(3-((8)-2-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-5-оксо5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-1-метокси-5-оксо-5,11адигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллилкарбамат (15ά).
§ЕМ дилактам 14ά (0,223 г, 0,183 ммоль, 1,0 экв.) солюбилизировали в ТГФ (10 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Раствор супергидрида (0,373 мл, 0,373 ммоль, 2,04 экв.), добавляли по каплям в течение 5 мин. Через 20 мин аликвоту промывали водой для анализа ЖХМС и ТСХ и через 30 мин добавляли воду (30 мл) и удаляли ледяную баню. Органический слой экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в МеОН (12 мл), ДХМ (6 мл) и воде (2 мл) и достаточном количестве силикагеля для образования густой перемешиваемой суспензии, которую оставляли на 5 дней. Суспензию фильтровали и промывали ДХМ/МеОН 9:1 (~200 мл) до завершения элюирования продукта. Органический слой промывали солевым раствором (2x70 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагелем, от 100/0 до 90/10 об./об. СНС13/ МеОН) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,133 г, 79%). ЖХ/МС (2,916 мин (Е§+)), т/ζ: 926,33 [М+Н]+.
(ίί) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-5-оксо-5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5-оксо5,11а-дигидро-1 Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллилкарбамат (15е).
§ЕМ дилактам 14е (0,250 г, 0,196 ммоль, 1,0 экв.) солюбилизировали в ТГФ (13 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Раствор супергидрида (0,40 мл, 0,401 ммоль, 2,04 экв.) добавляли по каплям в течение 5 мин. Через 20 мин аликвоту промывали водой для анализ ЖХМС и ТСХ. Через 30 мин добавляли воду (30 мл) и удаляли ледяную баню. Органический слой экстрагировали ЕЮАс (2x40 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в МеОН (13 мл), ДХМ (7 мл) и водой (1,7 мл) и достаточном количестве силикагеля для образования густой перемешиваемой суспензии. Через 5 дней суспензию фильтровали через воронку Бюхнера и промывали ДХМ/МеОН 9:1 (~200 мл) до завершения элюирования продукта. Органический слой промывали солевым раствором (2 χ 70 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью флеш-хроматографии (силикагель, от СНС13 100 до 96:4 об./об. СНС13/МеОН) получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (0,090 г, 47%). ЖХ/МС (2,112 мин (Е§+)), т/ζ: 981,0 [М+Н]+.
(ά) Соединения 16а-е.
(ί) (8)-2-((Е)-3-аминопроп-1-енил)-8-(3-((§)-2-(бензоВД[1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-5-оксо-5,11адигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7-метокси-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][ 1,4]диазепин-5 (11 аН)-он (16ά).
Пиперидин (6 капель, избыток) добавляли к перемешиваемой смеси Ртос-аллиламина 15ά (0,030 г, 0,0306 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМФА (0,30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин ЖХМС реакционной смеси показала завершение реакции, и реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали водой (3x30 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в хлороформе и полученный осадок собирали с помощью фильтрации с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,003 г, 13%). ЖХ/МС (1,802 мин (Е8+)), т/ζ: 704,1 [М+Н]+.
(ίί) (8)-2-((Е)-3-аминопроп-1-енил)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-5-оксо-5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5(11аН)-он (16е).
Пиперидин (4 капель, избыток) добавляли к перемешиваемой смеси Ртос-аллиламина 15е (0,02 г, 0,0204 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМФА (0,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали водой (3x30 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в хлороформе и полученный осадок собирали с помощью фильтрации с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,001 г, 7%). ЖХ/МС (1,495 мин (Е8+)), т/ζ: 379,5 1/2 [М+2Н]+.
- 48 028457
1-Йод-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-18- овая кислота 05).
Раствор йодуксусного ангидрида (0,250 г, 0,706 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ДХМ (1 мл) добавляли к амино-ΡΕО(4)-кислоте 14 (0,170 г, 0,642 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (1 мл). Смесь перемешивали в темноте при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 0,1М НС1, водой, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, от 3% МеОН и 0,1% муравьиной кислоты в хлороформе до 10% МеОН и 0,1% муравьиной кислоты в хлороформе) с получением продукта в виде оранжевого масла (0,118 г, 42%). ЖХ/МС (1,623 мин (ЕЗ+)), т/ζ: 433,.98 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,069 (з, 1Н), 7,22 (Ъгз, 1Н), 3,79 (!, 2Н, 1= 5,8 Гц), 3,74 (з, 2Н), 3,72 3,58 (т, 14Н), 3,50-3,46 (т, 2Н), 2,62 (!, 2Н, 1=5,8 Гц).
Пример 3
21а-е
а ь с ά е
Г Л <х/ \ о
(а) Соединения 17а-е.
(ί) (З)-2-((Е)-3 -аминопроп-1 -енил)-7-метокси-8-(3 -((З)-7 -метокси-2-метил-5,11 -диоксо-10-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11 а-тетрагидро-1 Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин-8илокси)пропокси)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-бензо[е] пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин- 49 028457
5,11(10Н,11аН)-дион (17а).
Пиперидин (0,133 мл, 1,35 ммоль, 12 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору Ртос-амина 14а (0,125 г, 0,112 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (1,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин ЖХМС анализ показал израсходование исходного вещества, и реакционную смесь разбавляли ДХМ (200 мл) и промывали водой (3x200 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который не подвергали дополнительной очистке (0,100 г, предположительно 100% выход). Указанный материал использовали без дальнейшей характеризации.
(ίί) (§)-2-((Е)-3-аминопроп-1-енил)-7-метокси-8-(3-((§)-7-метокси-5,11-диоксо-2-((Е)-проп-1-енил)10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8илокси)пропокси)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин5,11(10Н,11аН)-дион (17с).
Пиперидин (0,40 мл, 4,0 ммоль, 12 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору Ртос-амина 14с (0,380 г, 0,334 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (5,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин ЖХМС анализ показал израсходование исходного вещества и реакционную смесь разбавляли ДХМ (300 мл) и промывали водой (3x300 мл). Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который не подвергали дополнительной очистке (0,306 г, предположительно 100% выход). ЖХ/МС (2,533 мин (Εδ+)), т/ζ: 916,3 [М+Н]+.
(ΐΐΐ) (δ)-2-((Ε)-3-аминопроп-1-енил)-7-метокси-8-(3-((δ)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5,11 (10Н, 11аН)-дион (17е).
Пиперидин (0,40 мл, 4,0 ммоль, 14,2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору Ртос-амина 14е (0,358 г, 0,282 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (5,0 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (300 мл) и промывали водой (3 х 300 мл). Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который не подвергали дополнительной очистке (0,296 г, предположительно 100% выход). ЖХ/МС (2,049 мин (Εδ+)), т/ζ: 1051,2 [М+Н]+.
(Ь) Соединения 18а-е.
(ί) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(К)-1-((δ)-1-((Ε)-3-((δ)-7-метокси-8-(3-((δ)-7-метокси-2-метил-5,11диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Нбензо [е]пирроло [1,2-а][ 1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1 -оксопропан-2-иламино)-3 -метил-1 -оксобутан-2илкарбамат (18а).
Гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (0,018 г, 0,095 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору аллиламина 17а (предположительно 100% выход, 0,100 г, 0,095 ммоль, 1,0 экв.) и НОА1а-Уа1-Ртос 12 (0,036 г, 0,095 ммоль, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 120 мин при комнатной температуре после разбавления реакционной смеси дихлорметаном (10 мл) и последовательно промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и избыток дихлорметана удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель; от 100:1 об./об. ДХМ/МеОН до 40:1 об./об. ДХМ/МеОН) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,050 г, 35%). ЖХ/МС (3,677 мин (Εδ+)), т/ζ: 1281,42 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,76 (ά, 2Н, 1 = 7,7 Гц), 7,58 (т, 2Н), 7,40 (ΐ, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 7,34 (ά, 2Н, 1=5,7 Гц), 7,31 (т, 3Н), 7,25 (т, 2Н), 6,93 (δ, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,34 (т, 3Н), 5,58 (т, 1Н), 5,49 (т, 2Н), 4,71 (т, 2Н), 4,45 (т, 5Н), 4,27 (т, 4Н), 4,22 (ΐ, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,97 (т, 2Н), 3,89 (т, 7Н), 3,75 (т, 2Н), 3,65 (т, 3Н), 3,44 (т, 1Н), 2,77 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,14 (т, 1Н), 1,83 (ά, 3Н, 1= 1,0 Гц), 1,40 (ά, 3Н, 1=6,9 Гц), 0,99-0,91 (т, 10Н), 0,01 (δ, 9Н), 0,00 (δ, 9Н).
(ΐΐ) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-^)-1 -((δ)-1-((Ε)-3 -((δ)-7 -метокси-8-(3 -((δ)-7 -метокси-5,11 -диоксо-2((Е)-проп-1-енил)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11атетрагидро-1Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1 -оксопропан-2-иламино)-3 метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (18с).
Гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (0,0641 г, 0,334 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору аллиламина 17с (предположительно 100% выход, 0,306 г, 0,334 ммоль, 1,0 экв.) и НОА1а-Уа1-Ртос 12 (0,1367 г, 0,334 ммоль, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (18 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 95 мин при комнатной температуре после разбавления реакционной смеси дихлорметаном (30 мл) и промывали последовательно водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над М^О4, фильтровали и избыток дихлорметана удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель; от 100:1 об./об.
- 50 028457
ДХМ/МеОН до 40:1 об./об. ДХМ/МеОН) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,220 г, 50%). ЖХ/МС (3,804 мин (Е8+)), т/ζ: 1307,37 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,76 (ά, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 7,57 (т, 2Н), 7,39 (ΐ, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 7,34 (б, 2Н, 6=3,2 Гц), 7,31 (т, 3Н), 7,26 (т, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,36 (т, 2Н), 6,24 (б, 1Н, 1 = 14,7 Гц), 5,68 (т, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 5,49 (т, 2Н), 4,72 (т, 2Н), 4,83 (т, 4Н), 4,39 (т, 1Н), 4,27 (т, 4Н), 4,22 (ΐ, 1Н, 1= 6,9 Гц), 3,98 (т, 3Н), 3,89 (т, 8Н), 3,75 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 2,85 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,14 (т, 1Н), 1,82 (бб, 3Н, 1=5,8, 0,8 Гц), 1,40 (б, 3Н, 1=6,9 Гц), 0,99-0,92 (т, 10Н), 0,01 (5, 9Н), 0,00 (5, 9Н).
(ίίί) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(8)-1-((8)-1-((Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1-оксопропан2-иламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (18е).
Гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (0,0541 г, 0,282 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору аллиламина 17е (предположительно 100% выход, 0,296 г, 0,282 ммоль, 1,0 экв.) и НОА1а-Уа1-Ртос 12 (0,116 г, 0,282 ммоль, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (18 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 80 мин при комнатной температуре после разбавления реакционной смеси дихлорметаном (30 мл) и последовательно промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и избыток дихлорметана удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель; от 40:1 об./об. ДХМ/МеОН до 20:1 об./об. ДХМ/МеОН) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,245 г, 60%). ЖХ/МС (2,706 мин (Е8+)), μ/ζ:721,5 1/2[М+2Н]+.
(с) Соединения 19а-е.
(ί) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(8)-1-((8)-1-((Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-5-оксо-2-((Е)проп-1-енил)-5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5-оксо-5,11адигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1-оксопропан-2-иламино)-3-метил-1оксобутан-2-илкарбамат (19с) 8ЕМ Ртос-амин 18с (0,212 г, 0,162 ммоль, 1,0 экв.) солюбилизировали в ТГФ (9,2 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Раствор супергидрида (0,330 мл, 0,330 ммоль, 2,04 экв.) добавляли по каплям в течение 4 мин. Через 45 мин аликвоту разбавляли водой и МеОН для ЖХМС. После перемешивания в течение дополнительных 10 мин реакционную смесь разбавляли водой (27 мл) и удаляли ледяную баню. Органический слой экстрагировали ЕЮАс (2x27 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (27 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в МеОН (11,05 мл), ДХМ (5,53 мл) и воде (1,85 мл) и достаточном количестве силикагеля добавляли с образованием густой суспензии, которую оставляли перемешиваться в течение 5 дней. Суспензию фильтровали и промывали ДХМ/МеОН 9:1 (~200 мл) до завершения элюирования продукта. Органический слой промывали солевым раствором (2x70 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель; от 40:1 об./об. ДХМ/МеОН до 20:1 об./об. ДХМ/МеОН) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,060 г, 36%). ЖХ/МС (2,802 мин (Е8+)), т/ζ: 1016,15 [М+Н]+.
(ίί) (9Н-ЦФлуорен-9-ил)метил-(К)-1 -((8)-1-((Е)-3 -((8)-7 -метокси-8-(3 -((8)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-оксо-5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5 -оксо-5,11а-дигидро-1Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1 -оксопропан-2иламино)-3 -метил-1 -оксобутан-2 -илкарбамат (19е).
8ЕМ Ртос-амин 18е (0,245 г, 0,170 ммоль, 1,0 экв.) солюбилизировали в ТГФ (10,6 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Раствор супергидрида (0,347 мл, 0,347 ммоль, 2,04 экв.) добавляли по каплям в течение 4 мин. Через 45 мин аликвоту разбавляли водой и МеОН для ЖХМС После перемешивания в течение дополнительных 10 мин реакционную смесь разбавляли водой (35 мл) и удаляли ледяную баню. Органический слой экстрагировали ЕЮАс (2x35 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (35 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в МеОН (12,8 мл), ДХМ (6,4 мл) и воде (2,15 мл) и достаточном количестве силикагеля добавляли с образованием густой суспензии, которую оставляли перемешиваться в течение 5 дней. Суспензию фильтровали и промывали ДХМ/МеОН 9:1 (~200 мл) до завершения элюирования продукта. Органический слой промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель; от 40:1 об./об. ДХМ/МеОН до 20:1 об./об. ДХМ/МеОН) с получением продукта (0,100 г, 51%). ЖХ/МС (2,117 мин (Е8+)), т/ζ: 575,7 1/2[М+2Н]+.
(а) Соединения 20а-е.
(ί) (8)-2-амино-N-((8)-1-((Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-ηρоη-1-енил)-5,11адигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5-оксо-5,11а-дигидро-1Нбензо [е]пирроло [1,2-а][ 1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1 -оксопропан-2-ил)-3 -метилбутанамид (20с).
Пиперидин (0,04 мл, 4,1 ммоль, 13,7 экв.) добавляли к перемешиваемой смеси Ртос-амина 19с
- 51 028457 (0,030 г, 0,0295 ммоль, 1 экв.) в безводном ДМФА (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин ЖХМС показала завершение реакции и реакционную смесь разбавляли ДХМ (75 мл) и промывали водой (3x75 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. В результате соиспарения с н-гексанами получали продукт в виде коричневого масла, и материал не подвергался дополнительной очистке (0,023 г, предположительно 100%). ЖХ/МС (1,868 мин (Е8+)), т/ζ: 794,2 [М+Н]+.
(ΐΐ) (8)-2-амино-Ы-((8)-1-((Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-5 -оксо-5,11 а-дигидро-1 Н-бензо[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5-оксо5,11 а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1-оксопропан-2-ил)-3метилбутанамид (20е).
Пиперидин (0,058 мл, 0,590 ммоль, 12,0 экв.) добавляли к перемешиваемой смеси Ртос-амина 19е (0,050 г, 0,0492 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМФА (0,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин ЖХМС показала завершение реакции и реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали водой (3x30 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. В результате соиспарения с н-гексанами получали продукт в виде коричневого масла, и материал не подвергался дополнительной очистке (0,040 г, предположительно 100%). ЖХ/МС (1,533 мин (Е8+)), т/ζ: 928,2 [М+Н]+.
(а) Соединения 21а-е.
(ι) 1-(2-Йодацетамидо)-Ы-((8)-1-((8)-1-((Е)-3-((8)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп1-енил)-5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5-оксо-5,11адигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)аллиламино)-1-оксопропан-2-иламино)-3-метил-1оксобутан-2 -ил)-3,6,9,12 -тетраоксапентадекан-15 -амид (21с).
2-Этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (0,007 г, 0,0290 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору амина 20с (предположительно 100%, 0,023 г, 0,0290 ммоль, 1,0 экв.) и 1-йод-2-оксо-6,9,12,15тетраокса-3-азаоктадекан-18-овой кислоты (15) (0,0126 г, 0,0290 ммоль, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли ДХМ (6 мл) и промывали водой (2x10 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток флеш-хроматографии (силикагель; от 40:1 об./об. ДХМ/МеОН до 5:1 об./об. ДХМ/МеОН) с получением продукта в виде бледно-желтого масла (0,0043 г, 29%). ЖХ/МС (2,380 мин (Е8+)), т/ζ: 605,0 1/2[М+2Н]+.
Пример 4. Определение цитотоксичности Ιη Уйго.
Клетки помещали в 150 мкл среды для выращивания на лунку в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (СоЦаг. Согшпд) и оставляли осаждаться в течение 1 ч в биологической камере до помещения в инкубатор при 37°С, 5% СО2. На следующий день получали 4х концентрацию образцов лекарственного средства и затем титровали 10-кратными последовательными разбавлениями с получением 8-точечной кривой зависимости дозы и добавляли в количестве 50 мкл на лунку в дупликатах. Затем клетки инкубировали в течение 48 ч при 37°С, 5% СО2. Цитотоксичность измеряли путем инкубирования со 100 мкл раствора Се11 Тйег О1о (Рготеда) в течение 1 ч и затем люминесценцию измеряли на планшет-ридере Ризюп НТ (Регкт Е1тег). Данные обрабатывали с помощью Ехсе1 (Мюгозой) и СтгарИРас! (Рпзт) с получением кривых доза-ответ и получали значения 1С50 и собирали данные.
1С50 (НМ) 786-0 СакМ 1_428 МСР-7
4 0,2 0,0002 0,06 0,8

Claims (12)

1. Соединение формулы I где К2 имеет формулу II где X представляет собой ЫНКМ, где Км выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
КС1, КС2 и КС3 независимо выбраны из Н и метила;
К12 выбран из группы, состоящей из (!а) фенильной или С5-7 гетероарильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбранными из груп- 52 028457 пы, состоящей из метилтиофенила, галогена, нитро, циано, С1.7 алкокси, С1.7 алкила, С3-7 гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из Ν, О и δ, и необязательно замещенного одной или более С1-4 алкильными группами, и бис-окси-С1-3 алкилена;
(!Ь) С1-5 алифатического алкила;
(1с) С3-6 насыщенного циклоалкила;
к22 *А^в23
21 21 22 23 (ΐά) р , где каждый из К , К и К независимо выбран из Н, С1-3 алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 5;
(1е) , где один из К25а и К25Ь представляет собой Н и другой выбран из: фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила;
(ίί) к24, где К24 выбран из Н; С1-3 алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и каждый К7 и К7 представляет собой С1-4 алкилоксигруппу; и К представляет собой С3-7 алкиленовую группу.
С1 С2 С3
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К , К и К все представляют собой Н.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой ΝΗ2.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К12 представляет собой фенил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что К12 содержит от одной до трех замещающих групп, выбранных из метокси, этокси, фтора, хлора, циано, бис-оксиметилена, метилпиперазинила и морфолино.
6. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К12 выбран из (ΐ) метила, этила или пропила;
(ίί) циклопропила;
(ίίί) группы формулы где общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 4; (ίν) группы формулы (ν) группы формулы где К24 выбран из Н, метила, этила, этенила и этинила.
7. Соединение формулы ΙΙΑ где К2, К7, К, К12, К7 такие, как определены для соединения формулы I в любом из пп.1-6; и (а) К10 представляет собой 2,2,2-трихлороэтилкарбонат, и К11 представляет собой третбутилдиметилсилиловый эфир; или
О(Ь) К10 представляет собой [2-(триметилсилил)этокси]метилацеталь, и К11 представляет собой оксогруппу;
и К10 и К11 такие же, как К10 и К11.
8. Конъюгат, имеющий формулу III ι_-(ΐ_υ-ϋ)ρ (ΐιΐ) где Ь представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, обладающего направленным действием на определенные опухолеассоциированные антигены, включая Сг1р1о, СО19, СО20, СО22, СВ30, СВ33, гликопротеин Ν\Β, СапАд, Ыег2 (ЕгЬВ2/Неи), СВ56 (№АОД, СВ70, СВ79,
- 53 028457
СБ138, Р8СА, ПСМА (простатспецифический мембранный антиген) (Р8МА), ВСМА, Е-селектин, ЕрЕВ2, меланотрансферин, Мис16 и ТМЕРР2,
Би представляет собой звено линкера формулы -А1-Б1-, где Б1 представляет собой дипептид структуры -ХИ-Х1-Х2-СО-, где группа -Х1-Х2- выбрана из -РЕе-Буз-, -Уа1-А1а-, -Уа1-Буз-, -А1а-Буз-, -Уа1-СЕ-, -РЕе-СЕ-, -Беи-СЕ-, -Пе-Ск-, -РЕе-Агд- и -Тгр-СЕ-, и А1 выбран из где звездочка указывает на место присоединения к Б1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6;
где звездочка указывает на место присоединения к Б1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6;
где звездочка указывает на место присоединения к Б1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30; или где звездочка указывает на место присоединения к Б1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30, где полученная из малеимида группа необязательно заменена на группу -С(=О)СН2-; р представляет собой от 1 до 20 и
Ό представляет собой звено лекарственного соединения, представляющее собой соединение следующей формулы ΙΑ:
где К7, К, К12 и К7 такие, как определено для соединения формулы I по любому из пп. 1-6; К2 имеет формулу ΙΙΒ где КС1, КС2 и КС3 независимо выбраны из Н и метила;
*—Ν(Κν)-£- ν
Х представляет собой < , где к выбран из Н и С1-4алкила, и звездочка указывает на место присоединения к остатку звена лекарственного соединения и волнистая линия указывает на место присоединения к Б1.
9. Конъюгат по п.8, отличающийся тем, что А1 представляет собой где звездочка указывает на место присоединения к Б1, волнистая линия указывает на место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6.
10. Конъюгат по любому из пп.8 или 9, отличающийся тем, что дипептид выбран из группы, состоящей из валин-аланина, валин-цитруллина и фенилаланин-лизина.
- 54 028457
11. Применение конъюгата по любому из пп.8-10 для лечения пролиферативного заболевания или аутоиммунного заболевания.
12. Линкер лекарственного соединения формулы V
01-Ι_1-0 (V) где О1 выбран из где звездочка указывает на место присоединения к Ь1 и п представляет собой от 0 до 6;
хо где звездочка указывает на место присоединения к Ь1 и п представляет собой от 0 до 6;
где звездочка указывает на место присоединения к I.1 и п представляет собой 0 или 1, т представляет собой от 0 до 30;
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1 и п представляет собой 0 или 1, т представляет собой от 0 до 30;
и где малеимидная группа может быть заменена группой -С(=О)СН2Х, где X представляет собой С1, Βγ или I;
I,1 представляет собой дипептид структуры -ΝΙ1-Х1-Х2-СО-, где группа-Х1-Х2-выбрана из -ΡΐιυЬуз-, Аа1-А1а-, -\;а1-1.уз-, -А1а-Ьуз-, Л'Л-Сй-, -ΡΕβ-Οίί-, -Ьеи-СЛ-, -Пе-СЛ-, ^^^£- и -Тгр-СЛ-;
и где Ό представляет собой звено лекарственного соединения, которое представляет собой соединение формулы
К2 имеет формулу ΠΒ
С1 С2 С3 г1 г1 Ν(ί\ ν где К , К и К независимо выбраны из Н и метила; X представляет собой 5 , где К выбран из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила, звездочка указывает на место присоединения к остатку звена лекарственного соединения и волнистая линия указывает на место присоединения к Ь1.
EA201490535A 2011-10-14 2012-10-12 Пирролобензодиазепины EA028457B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547198P 2011-10-14 2011-10-14
PCT/EP2012/070233 WO2013053873A1 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Pyrrolobenzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490535A1 EA201490535A1 (ru) 2014-09-30
EA028457B1 true EA028457B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=47019020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490535A EA028457B1 (ru) 2011-10-14 2012-10-12 Пирролобензодиазепины

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9399073B2 (ru)
EP (1) EP2751111B1 (ru)
JP (1) JP6170497B2 (ru)
KR (1) KR101891859B1 (ru)
CN (1) CN103998450B (ru)
AU (1) AU2012322934B2 (ru)
BR (1) BR112014008888A2 (ru)
CA (1) CA2850103C (ru)
EA (1) EA028457B1 (ru)
MX (1) MX341523B (ru)
SG (1) SG11201401021TA (ru)
WO (1) WO2013053873A1 (ru)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
AU2011239522B2 (en) 2010-04-15 2014-10-23 Medimmune Limited Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
MX368648B (es) 2010-04-15 2019-10-09 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
WO2013041606A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
JP6393617B2 (ja) 2011-10-14 2018-09-19 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
JP6399930B2 (ja) 2011-10-14 2018-10-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
SI2906253T1 (sl) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo proti PSMA
PT3470086T (pt) 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
US9931414B2 (en) 2012-10-12 2018-04-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DK2906296T3 (en) 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
RS58921B1 (sr) 2012-10-12 2019-08-30 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US9745303B2 (en) 2012-10-12 2017-08-29 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
AU2013328628B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
EP2935273A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 MedImmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
US9562049B2 (en) 2012-12-21 2017-02-07 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
PL2968494T3 (pl) 2013-03-13 2019-04-30 Seattle Genetics Inc Filtracja z węglem aktywnym do oczyszczania benzodiazepinowych ADC
EA027910B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
KR102066318B1 (ko) 2013-03-13 2020-01-14 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
KR20210024245A (ko) 2013-03-13 2021-03-04 시애틀 지네틱스, 인크. 사이클로덱스트린 및 항체-약물 포합체 제형
EP3964237A1 (en) 2013-03-15 2022-03-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
MX2016002149A (es) 2013-08-26 2016-10-28 Regeneron Pharma Composiciones farmaceuticas que contienen diasteromeros macrolidos, metodos para su sintesis y usos terapeuticos.
WO2015031693A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Stem Centrx, Inc. Engineered anti-dll3 conjugates and methods of use
AU2014312215B2 (en) 2013-08-28 2020-02-27 Abbvie Stemcentrx Llc Site-specific antibody conjugation methods and compositions
CN105792836A (zh) 2013-08-28 2016-07-20 施特姆森特克斯股份有限公司 新型sez6调节剂以及应用方法
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10010624B2 (en) 2013-10-11 2018-07-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EA201690780A1 (ru) 2013-10-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Пегилированные лекарственные средства-линкеры для улучшенной фармакокинетики конъюгатов лиганд-лекарственное средство
CN103641834B (zh) * 2013-12-12 2015-12-09 沈阳药科大学 吡咯并苯并二氮杂*类化合物及其制备方法和应用
WO2015095124A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Genentech Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
WO2015095755A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Seattle Genetics, Inc. Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates
KR20170008202A (ko) 2014-02-21 2017-01-23 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 흑색종에 사용하기 위한 항-ｄｌｌ3 항체 및 약물 접합체
EA035809B1 (ru) 2014-03-11 2020-08-14 Регенерон Фармасьютикалс, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2016037644A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP7085837B2 (ja) 2014-09-12 2022-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体及び免疫複合体
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112017011111A2 (pt) 2014-11-25 2017-12-26 Adc Therapeutics Sa conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
CA2973354A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
AU2016206808A1 (en) 2015-01-14 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
SG11201707148PA (en) 2015-03-27 2017-10-30 Regeneron Pharma Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
BR112017027258A2 (pt) 2015-06-23 2018-08-28 Bristol-Myers Squibb Company dímeros de benzodiazepina macrocíclicos, conjugados dos mesmos, preparação e usos
EP3722318A1 (en) 2015-07-06 2020-10-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
SG11201804268RA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Seattle Genetics Inc Conjugates of quaternized tubulysin compounds
MA43416A (fr) 2015-12-11 2018-10-17 Regeneron Pharma Méthodes pour ralentir ou empêcher la croissance de tumeurs résistantes au blocage de l'egfr et/ou d'erbb3
CN114478801A (zh) 2016-01-25 2022-05-13 里珍纳龙药品有限公司 美登素类化合物衍生物、其偶联物和使用方法
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EP3433278A4 (en) 2016-03-25 2019-11-06 Seattle Genetics, Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF PEGYLATED MEDICINE LINKS AND INTERMEDIATES THEREOF
US11352446B2 (en) 2016-04-28 2022-06-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making multispecific antigen-binding molecules
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10143695B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
US20190328900A1 (en) 2016-07-01 2019-10-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antibody-drug conjugates and therapeutic methods using the same
EA201990781A9 (ru) 2016-09-23 2019-11-27 Анти-steap2 антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство и биспецифические антигенсвязывающие молекулы, которые связывают steap2 и cd3, и их применение
DK3515487T3 (da) 2016-09-23 2023-08-28 Regeneron Pharma Bispecifikke anti-MUC16-CD3-antistoffer og anti-MUC16-lægemiddelkonjugater
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
KR20190074310A (ko) 2016-11-08 2019-06-27 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 스테로이드 및 이의 단백질-접합체
TWI782930B (zh) 2016-11-16 2022-11-11 美商再生元醫藥公司 抗ｍｅｔ抗體，結合ｍｅｔ之雙特異性抗原結合分子及其使用方法
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US11160872B2 (en) 2017-02-08 2021-11-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2018175994A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
JP2020517609A (ja) 2017-04-18 2020-06-18 メディミューン リミテッド ピロロベンゾジアゼピン複合体
KR20190141666A (ko) 2017-04-20 2019-12-24 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 항-axl 항체-약물 접합체로의 병용 요법
MX2019013690A (es) 2017-05-18 2020-01-27 Regeneron Pharma Conjugados de farmaco-proteina con ciclodextrina.
US20180334426A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Regeneron Pharmaceutical, Inc. Bis-octahydrophenanthrene carboxamides and protein conjugates thereof
MX2019015042A (es) 2017-06-14 2020-08-06 Adc Therapeutics Sa Regimen de dosificacion.
CN111065638B (zh) 2017-08-18 2021-04-09 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂䓬缀合物
CA3177158A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
JP2021502969A (ja) 2017-11-14 2021-02-04 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン複合体
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
MA54673A1 (fr) 2018-01-08 2022-08-31 Regeneron Pharma Stéroïdes et leurs conjugués-anticorps
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2019212965A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antibodies, and bispecific antigen-binding molecules that bind her2 and/or aplp2, conjugates, and uses thereof
EA202091135A1 (ru) 2018-05-09 2020-10-14 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Гидрофильные линкеры для конъюгатов антитело-лекарственное средство
AU2019265703A1 (en) 2018-05-09 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-MSR1 antibodies and methods of use thereof
MX2020012350A (es) 2018-05-17 2021-01-29 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-cd63, conjugados y usos de estos.
BR112020023623A2 (pt) * 2018-05-29 2021-02-17 Intocell, Inc. derivados de benzodiazepina e seus usos
MA53455B1 (fr) 2018-11-20 2022-11-30 Regeneron Pharma Dérivés de bis-octahydrophénanthrène carboxamide et leurs conjugués protéiques destinés à être utilisés en tant qu'agonistes de lxr
AU2019403554A1 (en) 2018-12-21 2021-06-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
EP3897841A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rifamycin analogs and antibody-drug conjugates thereof
EP3908323A2 (en) 2019-01-08 2021-11-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Traceless linkers and protein-conjugates thereof
EP3927435A1 (en) 2019-02-21 2021-12-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating ocular cancer using anti-met antibodies and bispecific antigen binding molecules that bind met
CN110078749B (zh) * 2019-06-04 2021-01-01 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物及应用
MX2022002886A (es) 2019-09-16 2022-04-06 Regeneron Pharma Proteinas de union met radiomarcadas para la obtencion de imagenes por inmuno-pet.
US11814428B2 (en) 2019-09-19 2023-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PTCRA antibody-drug conjugates and uses thereof
US20240123081A1 (en) 2019-10-25 2024-04-18 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
JP2023508508A (ja) 2019-12-31 2023-03-02 レゴケム バイオサイエンシズ， インク． ピロロベンゾジアゼピン誘導体及びそのリガンド－リンカー接合体
BR112022014278A2 (pt) 2020-01-24 2022-09-20 Regeneron Pharma Conjugados de composto proteico-antiviral
EP4110472A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen binding molecules that bind her2, and methods of use thereof
US11701427B2 (en) 2020-04-16 2023-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Diels-alder conjugation methods
IL299254A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Regeneron Pharma Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
KR20240038138A (ko) 2020-07-13 2024-03-22 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질에서 글루타민 잔기에 접합된 캄토테신 유사체 및 그의 용도
WO2022056494A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antibody-drug conjugates comprising glp1 peptidomimetics and uses thereof
CN116406379A (zh) 2020-10-22 2023-07-07 瑞泽恩制药公司 抗fgfr2抗体和其使用方法
AU2022320713A1 (en) 2021-07-28 2023-11-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Protein-antiviral compound conjugates
WO2023129518A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
WO2023137026A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin analogs conjugated to a glutamine residue in a protein, and their use
WO2023137443A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Verrucarin a derivatives and antibody drug conjugates thereof
WO2023173132A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-glp1r antibody-drug conjugates comprising glp1 peptidomimetics and uses thereof
WO2024020164A2 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Firefly Bio, Inc. Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043880A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Spirogen Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepine-dimers for treatment of proliferative diseases

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS4843755B1 (ru) 1969-06-26 1973-12-20
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS5382792U (ru) 1976-12-10 1978-07-08
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPH0353356Y2 (ru) 1981-02-06 1991-11-21
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
JPS58180487U (ja) 1982-05-28 1983-12-02 松下電工株式会社 光線式報知器の組立体
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
JPS59190992A (ja) * 1983-04-12 1984-10-29 Green Cross Corp:The ベンゾジアゼピン誘導体
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US20020113770A1 (en) 1998-07-08 2002-08-22 Joseph M. Jacobson Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices
DE69925133T2 (de) * 1998-08-27 2006-01-19 Spirogen Ltd., Ryde Pyrrolobenzodiazepine
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
ES2254492T3 (es) 2000-09-19 2006-06-16 Moses Lee Composiciones y procedimientos de uso de analogos aquirales de cc-1065 y de duocarmicinas.
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
ATE516818T1 (de) 2002-07-31 2011-08-15 Seattle Genetics Inc Auristatin-konjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs, einer autoimmunkranheit oder einer infektionskrankheit
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
DE60326060D1 (de) 2003-03-31 2009-03-19 Council Scient Ind Res Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepine als potentielle antitumor-agentien und ihre herstellung
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US7511032B2 (en) 2003-10-22 2009-03-31 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
SI2270010T1 (sl) 2004-03-01 2012-05-31 Spirogen Ltd hidroksi H pirolo c benzodiazepin onski derivati kot ključni intermediati za pripravo C substituiranih pirolobenzodiazepinov
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
WO2005085260A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
EP1831418A2 (en) 2004-12-24 2007-09-12 Showa Denko Kabushiki Kaisha Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device
ES2477765T3 (es) 2005-04-19 2014-07-17 Seattle Genetics, Inc. Agentes de unión al anti-cd70 humanizado y usos de los mismos
GB0508084D0 (en) * 2005-04-21 2005-06-01 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
SI1879901T1 (sl) 2005-04-21 2010-04-30 Spirogen Ltd Pirolobenzodiazepini
EP1931671B1 (en) 2005-10-05 2009-04-08 Spirogen Limited Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c][1, 4]benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
US20070154906A1 (en) 2005-10-05 2007-07-05 Spirogen Ltd. Methods to identify therapeutic candidates
ATE527262T1 (de) 2006-01-25 2011-10-15 Sanofi Sa Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel
CN101622276B (zh) 2006-07-18 2015-04-22 赛诺菲-安万特 用于治疗癌症的抗epha2的拮抗抗体
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2008050140A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
PL2099823T5 (pl) 2006-12-01 2023-02-20 Seagen Inc. Wariant środków wiążących cel i jego zastosowania
WO2009011753A2 (en) 2007-07-11 2009-01-22 The Regents Of The University Of California Nanostructured polymer membranes for proton conduction
PL2019104T3 (pl) 2007-07-19 2014-03-31 Sanofi Sa Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne
GB0722088D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0722087D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Polyamides
US8149929B2 (en) 2008-06-17 2012-04-03 Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) Receiver and method for processing radio signals using soft pilot symbols
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
KR101835033B1 (ko) 2009-02-05 2018-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2480230A4 (en) 2009-09-24 2015-06-10 Seattle Genetics Inc LIGAND-DRUG CONJUGATES DR5
EP2534158B1 (en) 2010-02-09 2014-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
MX368648B (es) 2010-04-15 2019-10-09 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
AU2011239522B2 (en) 2010-04-15 2014-10-23 Medimmune Limited Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
TWI540136B (zh) 2010-04-15 2016-07-01 梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
CA2824864C (en) 2011-02-15 2019-04-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2013041606A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
WO2013053872A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Spirogen Sàrl Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
JP6399930B2 (ja) 2011-10-14 2018-10-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
CN103987407B (zh) 2011-10-14 2016-08-24 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其偶联物
JP6393617B2 (ja) 2011-10-14 2018-09-19 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
KR101960129B1 (ko) 2012-04-30 2019-03-19 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀
WO2013164592A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Ucl Business Plc Pyrrolobenzodiazepines
BR112015000441A2 (pt) 2012-07-09 2017-12-19 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica e método de tratamento e método para inbir a proliferação de uma célula positiva para cd22
IN2014DN10652A (ru) 2012-07-09 2015-09-11 Genentech Inc
MX2015001399A (es) 2012-08-02 2015-09-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-etbr e inmunoconjugados.
US9931414B2 (en) 2012-10-12 2018-04-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SI2906253T1 (sl) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo proti PSMA
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DK2906296T3 (en) 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US9745303B2 (en) 2012-10-12 2017-08-29 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
AU2013328628B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates
RS58921B1 (sr) 2012-10-12 2019-08-30 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
EP2906252B1 (en) 2012-10-12 2017-06-14 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-her2 antibody conjugates
PT3470086T (pt) 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
US9562049B2 (en) 2012-12-21 2017-02-07 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP2935273A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 MedImmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
BR112015019909A2 (pt) 2013-02-22 2017-08-29 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, usos dos mesmos, e kit
MX362970B (es) 2013-03-13 2019-02-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
EA027910B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
KR102066318B1 (ko) 2013-03-13 2020-01-14 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US10010624B2 (en) 2013-10-11 2018-07-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
US20160256561A1 (en) 2013-10-11 2016-09-08 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015095124A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Genentech Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043880A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Spirogen Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepine-dimers for treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR101891859B1 (ko) 2018-08-24
JP2014528467A (ja) 2014-10-27
MX2014004557A (es) 2015-02-12
EP2751111A1 (en) 2014-07-09
CA2850103C (en) 2019-09-10
CA2850103A1 (en) 2013-04-18
CN103998450A (zh) 2014-08-20
EP2751111B1 (en) 2017-04-26
JP6170497B2 (ja) 2017-07-26
KR20140099449A (ko) 2014-08-12
AU2012322934A1 (en) 2014-05-29
CN103998450B (zh) 2017-03-08
US20140274907A1 (en) 2014-09-18
EA201490535A1 (ru) 2014-09-30
BR112014008888A2 (pt) 2017-04-18
AU2012322934B2 (en) 2016-09-08
SG11201401021TA (en) 2014-08-28
WO2013053873A1 (en) 2013-04-18
US9399073B2 (en) 2016-07-26
MX341523B (es) 2016-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028457B1 (ru) Пирролобензодиазепины
JP7123635B2 (ja) ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
JP6599509B2 (ja) ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EA027971B1 (ru) Пирролбензодиазепины
JP6117801B2 (ja) ピロロベンゾジアゼピン
AU2011239525B2 (en) Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
EA024118B1 (ru) Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия