KR20240038138A - 단백질에서 글루타민 잔기에 접합된 캄토테신 유사체 및 그의 용도 - Google Patents

단백질에서 글루타민 잔기에 접합된 캄토테신 유사체 및 그의 용도 Download PDF

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KR20240038138A
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리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 예를 들면 치료적 모이어티, 예를 들면 캄토테신 유사체 및/또는 유도체의 표적 특이적 전달에 유용한 단백질-약물 접합체 및 그의 조성물이 기재되어 있다. 특정한 실시양태에서, 트랜스글루타미나제 및 1,3-고리첨가 기술의 조합을 사용한 단백질-약물 구축물(예, 항체-약물 접합체)의 특이적 및 유효한 제조 방법이 제공된다. 캄토테신 유사체, 항체-약물 접합체 및, 글루타미닐-변경된 항체 및 캄토테신 유사체 페이로드를 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

단백질에서 글루타민 잔기에 접합된 캄토테신 유사체 및 그의 용도{CAMPTOTHECIN ANALOGS CONJUGATED TO A GLUTAMINE RESIDUE IN A PROTEIN, AND THEIR USE}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2020년 7월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/051,172호 및 2021년 2월 26일자로 출원된 제63/154,531호를 우선권주장으로 하며, 이들 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체), 약학 조성물 및 그를 사용한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 트랜스글루타미나제 및 1,3-고리첨가 기술의 조합을 사용하여 단백질-약물 구축물을 특이적으로 및 효율적으로 생성하는 방법이 제공된다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 캄토테신 유사체 및 유도체를 포함하는 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체)에 관한 것이다.
서열 목록
서열 목록의 공식적인 사본은 250298_000244_SL.txt 파일명 및 약 996 킬로바이트 크기로 2021년 7월 12일자로 생성된 ASCII 포맷 서열 목록의 서류 사본으로서 EFS-Web에 의하여 본 명세서와 동시에 제출한다. ASCII 포맷 문서의 서류 사본에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부가 되며, 이는 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
증식성 질환은 비정상 세포의 제어되지 않는 성장 및 확산을 특징으로 한다. 확산이 제어되지 않을 경우 사망을 초래할 수 있다. 비정상적인 증식, 예를 들면 암은 외적 요인(예, 담배, 화학물질, 방사선 및 감염 유기체) 및 내적 요인(유전된 변이, 면역계 병태, 대사로부터 발생하는 변이) 둘 다에 의하여 유발된다. 그와 같은 인과적 요인은 비정상적 증식을 개시 또는 촉진하기 위하여 함께 또는 순차적으로 작용할 수 있다. 암은 수술, 방사선, 화학요법, 호르몬 및 면역요법에 의하여 처치된다. 그러나, 더욱 효과적인 항증식 약물에 대한 수요가 존재한다.
이상적인 항증식 요법은 종양 세포로의 세포독성이 큰 약제의 표적화된 전달을 가능케 하며, 정상적인 세포에는 영향을 미치지 않는다. 통상의 화학요법 치료는 암성이 아닌 세포에 대한 약물의 효과로부터 발생하는 독성 부작용으로 인하여 제한된다. 단백질 및 세포의 합성을 중지시키는 독소, 예컨대 슈도모나스 또는 디프테리아 독소를 사용한 종양 표적화된 프로브(예컨대 항체 또는 성장 인자)의 접합체의 사용을 포함한 표적화된 약물 전달에 대한 다양한 접근법이 시도되었었다. 그러나, 부작용은 접합체의 비-사람 성분으로 인한 면역계의 반응을 포함한다. 추가로, 약물 접합체의 반감기는 신장 여과를 통한 순환으로부터의 제거, 도식적(schematic) 분해, 망상내피계(RES)에 의한 흡수 및 표적화되지 않은 기관 및 조직에서의 축적으로 인하여 제한된다.
또 다른 접근법은 종양 조직의 혈관 내피의 과투과성을 이용하기 위하여 수동적 약물 담체, 예컨대 중합체, 리포좀 및 중합체 미셀을 사용한다. 중합체 약물 및 거대분자는 향상된 투과성 및 체류 기전으로 인하여 고형 종양 내에 축적된다. 그러나, 상기 표적화된 전달을 사용하는 장벽은 혈액으로부터 이물질의 신속한 제거 및, 종양 세포를 결합시키기 위한 필수의 특이성 및 선택성을 갖는 고도로 표준화된 약학적으로 허용되는 약물 전달계를 얻는데 있어서의 기술적 장애를 포함한다.
단백질 접합체, 예컨대 항체 접합체는 페이로드를 대상체의 조직 내의 표적에 전달하기 위하여 결합제의 선택적 결합을 이용한다. 페이로드는 표적에서 작용할 수 있는 치료적 모이어티일 수 있다.
링커 및 페이로드를 항체에 접합시키기 위한 수개의 기술이 이용 가능하다. 다수의 접합체는 항체 내에서의 시스테인 또는 리신 잔기로의 비선택적 공유 연결에 의하여 생성된다. 그러한 비선택적 기술은 생성물과 상이한 부위에서의 접합 및 항체당 상이한 개수의 접합의 불균질 혼합물을 초래할 수 있다. 그래서, 해당 기술분야에서는 부위-선택적 항체 접합을 제공하는 방법 및 기술에 대한 수요가 있다.
해당 기술분야에는 단일요법 및 병용 요법에 사용하기 위한 암과 같은 질환의 향상된 치료를 제공하기 위하여 다양한 항원에 결합될 수 있는 추가적인 안전하며 효과적인 항종양 표적화제에 대한 수요가 존재한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 그러한 수요를 충족하며, 기타 잇점을 제공한다.
상기 논의는 해당 기술이 직면하는 문제점의 성질의 더 나은 이해를 제공하기 위하여서만 제시되며, 어떠한 방식으로도 선행 기술에 대한 인정으로서 해석되어서는 안되며, 본원의 임의의 참조의 인용이 그러한 참조가 본원에 대한 "선행 기술"을 구성한다는 인정으로서 해석되어서는 안된다.
본 개시내용의 다양한 비제한적인 측면 및 실시양태가 하기에 기재된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k)n (A)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 존재하지 않거나 또는 제1의 링커이며;
B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며, 여기서 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및
Figure pat00001
로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
및
Figure pat00004
로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착되는 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 구조식
Figure pat00005
를 갖는 모이어티이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
Figure pat00006
;
k는 1 내지 12의 정수이며;
m은 1 내지 30의 정수이며,
n은 1 내지 30의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 존재하지 않거나 또는 제1의 링커이며;
B는 기 B'의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며, 여기서 기 B'는 -N3, , ; ; 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 제2의 링커이며, 여기서 기 B' 및 기 B"는 적어도 하나의 부가물을 형성하며;
M은 존재하지 않거나 또는 구조식 을 갖는 모이어티이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며,
n은 1 내지 30의 정수이다.
하나의 실시양태에서, BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
하나의 실시양태에서, BA는 항-HER2 항체, 항-HER2/HER2 2중특이적 항체, 항-STEAP2 항체, 항-MET 항체, 항-MET/MET 2중특이적 항체, 항-EGFRVIII 항체, 항-MUC16 항체, 항-PRLR 항체, 항-PSMA 항체, 항-FGFR2 항체, 항-FOLR1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
하나의 실시양태에서, BA는 표 1에 제시되어 있는 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항-STEAP2 항체이다.
하나의 실시양태에서, BA는 항-HER2/HER2 2중특이적 항체이다. 하나의 실시양태에서, BA는 HER2 단백질의 2종의 별도의 에피토프에 결합된다.
하나의 실시양태에서, 항-HER2/HER2 2중특이적 항체는
제1의 항원-결합 도메인(D1) 및
제2의 항원-결합 도메인(D2)을 포함하며; 여기서
D1은 인간 HER2의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되며;
D2는 인간 HER2의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합된다.
하나의 실시양태에서, D1 및 D2는 인간 HER2로의 결합에 대하여 서로 경쟁하지 않는다.
하나의 실시양태에서, BA는 항-MET/MET 2중특이적 항체이다. 하나의 실시양태에서, BA는 MET 단백질의 2개의 별도의 에피토프에 결합된다.
하나의 실시양태에서, 항-MET/MET 2중특이적 항체는
제1의 항원-결합 도메인(D1); 및
제2의 항원-결합 도메인(D2)을 포함하며; 여기서
D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되며;
D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합된다.
하나의 실시양태에서, D1 및 D2는 인간 MET로의 결합에 대하여 서로 경쟁하지 않는다.
하나의 실시양태에서, BA는 표 3에 제시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항-MET/MET 2중특이적 항체이다.
하나의 실시양태에서, BA는 D1 항원-결합 도메인 및 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 항-MET/MET 2중특이적 항체이며, 여기서 D1 항원 결합 도메인은 서열 번호 2012/2092의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍, 또는 서열 번호 2014-2016-2018-2094-2096-2098을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR의 세트(HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하며, D2 항원-결합 도메인은 서열 번호 2036/2092의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍, 또는 서열 번호 2038-2040-2042-2094-2096-2098을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR의 세트(HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)을 포함한다.
하나의 실시양태에서, BA는 H4H13306P2로부터 유래된 D1 및 H4H13312P2로부터 유래된 D2을 포함하는, 항-MET/MET 2중특이적 항체 H4H14639D이다.
하나의 실시양태에서, 항-STEAP2는 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 글루타민 잔기 Gln은 BA의 CH2 또는 CH3 도메인에서 자연적으로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 글루타민 잔기 Gln은 하나 이상의 아미노산을 변경하여 BA에 도입된다.
하나의 실시양태에서, Gln은 Q295 또는 N297Q이다.
하나의 실시양태에서, BA는 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 간암 또는 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 표적화한다.
하나의 실시양태에서, L1은 C1-6 알킬, 페닐, -NH-, -C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)v-, -(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-C(O)-NH-, 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위 또는 그의 조합을 포함하며, 이들 각각은 -S-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O2)- 및 CO2H 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이다.
하나의 실시양태에서, L1은
Figure pat00013
Figure pat00014
및
Figure pat00015
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RA는 알킨, 아지드, 테트라진, 트랜스-시클로옥텐, 말레이미드, 아민, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 에스테르, 티올, 술폰산, 토실레이트, 할라이드, 실란, 시아노 기, 탄수화물 기, 비오틴 기, 지질 잔기 및 그의 조합을 포함하는 기이며, 하첨자 x, n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 12의 정수이다.
하나의 실시양태에서, B는 기 B'의 하나의 부가물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, -NH-L1-B'는
Figure pat00016
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
Figure pat00017
은 BA의 글루타민 잔기로의 아미노 부착점이다.
하나의 실시양태에서, 기 B'는 아지드(-N3)이며, 기 B'의 부가물은 트리아졸을 포함한다.
하나의 실시양태에서, B는 기 B'의 2개의 부가물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, B는 기 B'의 3개의 부가물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, B는 기 B'의 적어도 4개의 부가물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, B는
Figure pat00018
Figure pat00019
및
Figure pat00020
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 (B')는 기 B'의 부가물의 부착점을 포함한다.
하나의 실시양태에서, B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pat00021
하나의 실시양태에서, -NH-L1-B는 로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pat00022
여기서 은 BA의 글루타민 잔기로의 아미노 부착점이다.
하나의 실시양태에서, 기 B'는 아지드(-N3)이며, 기 B'의 부가물은 트리아졸을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 기 B' 및 기 B"의 부가물은
Figure pat00024
및
Figure pat00025
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며, 여기서 Q는 C 또는 N이다.
하나의 실시양태에서, M은 존재하지 않는다.
하나의 실시양태에서, M은 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 각각의 경우에 수소이며, 즉 M은
Figure pat00027
이다.
하나의 실시양태에서, M은 이며, 여기서 R은 수소이며, R' 및 R"는 함께 5원 고리를 형성하며, 즉 M은
Figure pat00029
이다.
하나의 실시양태에서, n은 2이다. 하나의 실시양태에서, n은 4이다. 하나의 실시양태에서, n은 8이다. 하나의 실시양태에서, n은 12이다. 하나의 실시양태에서, n은 16이다. 하나의 실시양태에서, n은 24이다.
하나의 실시양태에서, L2는 하기 화학식 (L2)에 따른 구조를 갖는다:
B"-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3)p (L2)
상기 식에서,
B"는 기 B'에 공유 부착될 수 있는 기이며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 제2의 스페이서 단위이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는 Dxd에 공유 부착된 제3의 스페이서 단위이며;
p는 1 내지 12의 정수이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 하나의 기 B"는 -N3, ,
Figure pat00031
, ,
Figure pat00033
, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, SP1은 존재하지 않거나 또는
Figure pat00035
및
Figure pat00036
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, B2는 존재하지 않거나 또는
Figure pat00037
및
Figure pat00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, SP2는 존재하지 않거나 또는 C1-6 알킬, -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이다.
하나의 실시양태에서, AA는 글리신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 글루탐산, 리신, 페닐알라닌 및 시트룰린 및 그의 조합으로부터 선택된 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이다.
하나의 실시양태에서, AA는 발린-시트룰린, 발린-알라닌 또는 페닐알라닌-리신이다.
하나의 실시양태에서, AA는 글리신-글리신-글리신(GGG), 글리신-글리신-글리신-글리신(GGGG(서열 번호 2113)), 글리신-글리신-페닐알라닌(GGF), 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신(GGFG(서열 번호 2114)), L-글루탐산-발린-시트룰린(LEVC) 및 D-글루탐산-발린-시트룰린(DEVC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, SP3은 존재하지 않거나 또는
Figure pat00039
Figure pat00040
및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는
Figure pat00041
및
Figure pat00042
로부터 선택된 기이다.
하나의 실시양태에서, M-Dxd는
Figure pat00043
및
Figure pat00044
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며, 여기서 R은 수소 또는 C1-C4 알킬이며.
Figure pat00045
는 L2로의 부착점을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00046
의 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00047
의 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00048
의 구조를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 존재하지 않거나 또는 제1의 링커이며;
B는
Figure pat00049
및
Figure pat00050
를 포함하는 분지 단위이며, M은 존재하지 않거나 또는 구조식 을 갖는 모이어티이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며,
n은 1 내지 30의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (L2-P), (L2'-P) 또는 (L2"-P)에 의한 화합물을 제공한다:
B"-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p (L2-P)
H2N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p (L2'-P)
말레이미드-N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p (L2"-P)
상기 식에서,
B"는 -N3, , , ,
Figure pat00056
및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 제1의 스페이서 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 C1-6 알킬, -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 스페이서 단위이며; 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 제3의 스페이서 단위이며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는 및 로부터 선택된 기이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
p는 1 내지 12의 정수이다.
하나의 실시양태에서, AA는 글리신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 글루탐산, 리신, 알라닌 및 시트룰린 및 그의 조합으로부터 선택된 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이다.
하나의 실시양태에서, AA는 발린-시트룰린, 발린-알라닌 또는 페닐알라닌-리신이다.
하나의 실시양태에서, AA는 글리신-글리신-글리신(GGG), 글리신-글리신-글리신-글리신(GGGG(서열 번호 2113)), 글리신-글리신-페닐알라닌(GGF), 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신(GGFG(서열 번호 2114)) 및 글루탐산-발린-시트룰린(EVC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00066
Figure pat00067
또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00068
Figure pat00069
또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
및
Figure pat00076
로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (L2-P), (L2'-P) 또는 (L2"-P)에 따른 구조를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)에 의한 항체-약물 접합체를 제공한다:
Ab-(Gln-NH-L1-B-(SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)k)p)n (II)
상기 식에서,
Ab는 항체이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 존재하지 않거나 또는 제1의 링커이며;
B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며, 여기서 기 B'는 -N3, , ; ; 및 적어도 하나의 기 B"로부터 선택되며, 여기서
B"-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p는 상기 실시양태 중 임의의 것에 의한 화학식 (L2-P)에 의한 화합물이며, 화학식 (L2-P)의 화합물은 기 B' 및 기 B"의 부가물을 통해 항체에 공유 부착되며; k는 1 내지 12의 정수이며, p는 1 내지 30의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용은 항체 및 링커-페이로드를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공하며, 여기서 링커-페이로드는
Figure pat00081
또는
의 구조식 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서 는 직접적으로 또는 제2의 링커를 통하여 항체로의 부착점을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 0.5 내지 약 30.0의 약물-항체 비(DAR)를 갖는 상기 실시양태 중 임의의 것에 의한 화합물의 모집단을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 1.0 내지 약 2.5의 DAR을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 2의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 3.0 내지 약 4.5의 DAR을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 4의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 6.5 내지 약 8.5의 DAR을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 8의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 10 내지 약 14의 DAR을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 12의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 14 내지 약 18의 DAR을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 16의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 22 내지 약 24.5의 DAR을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 조성물은 약 24의 DAR을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (P-I)에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pat00084
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00085
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
항체-약물 접합체는 항체, 링커 및 페이로드를 포함하며, 여기서 페이로드는
Figure pat00086
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
항체-약물 접합체는 항체, 링커 및 페이로드를 포함하며, 여기서 페이로드는
Figure pat00087
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 는 링커로의 부착점을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (P2)에 의한 구조식 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pat00089
상기 식에서, R은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화합물은
Figure pat00090
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 실시양태 중 임의의 것에 의한 화합물 및 희석제, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 실시양태 중 임의의 것에 의한 화합물 또는 상기 실시양태 중 임의의 하나의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 병태의 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 병태는 암이다.
하나의 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 간암 또는 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 병태는 HER2+ 유방암이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화합물을 세포에 선택적으로 전달하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물은 상기 실시양태 중 임의의 하나에 의한 것이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 세포의 표면 상의 항원을 화합물로 선택적으로 표적화하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물은 상기 실시양태 중 임의의 하나에 의한 것이다.
하나의 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다.
하나의 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다.
하나의 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
하나의 실시양태에서, 암 세포는 유방암 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 폐암 세포, 간암 세포 또는 뇌암 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시내용은
a) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 화합물 L1-B와 접촉시키는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며,
b) 단계 a)의 생성물을 k 당량 이상의 화합물 L2-(-M-Dxd)m과 접촉시키는 단계, 여기서 링커 L2는 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (A)에 따른 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k)n (A)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 제1의 링커이며;
B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k 및 m은 독립적으로 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이다.
한 측면에서, 본 개시내용은
a) 화합물 L1-B를 k 당량 이상의 화합물 L2-(-M-Dxd)m과 접촉시켜 L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k를 생성하는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며, 링커 L2는 기 B'와 공유 결합할 수 있는 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
b) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 단계 a)의 L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k 생성물과 접촉시키는 단계; 및
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (A)에 따른 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k)n (A)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 상기 기재된 바와 같은 제1의 링커이며; B는 상기 기재된 바와 같은 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며; L2는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 상기 기재된 바와 같은 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 기재된 바와 같으며; Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k 및 m은 독립적으로 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이다.
한 측면에서, 본 개시내용은
a) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 화합물 L1-B와 접촉시키는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며,
b) 단계 a)의 생성물을 k 당량 이상의 화합물 L2-M-Dxd와 접촉시키는 단계, 여기서 링커 L2는 기 B'에 공유 결합 가능한 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 제1의 링커이며;
B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이다.
한 측면에서, 본 개시내용은
a) 화합물 L1-B를 k 당량 이상의 화합물 L2-M-Dxd와 접촉시켜 L1-B-(-L2-M-Dxd)k를 생성하는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며, 링커 L2는 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
b) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 결합제 BA를 단계 a)의 L1-B-(-L2-M-Dxd)k 생성물과 접촉시키는 단계; 및
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 상기 기재된 바와 같은 제1의 링커이며;
B는 상기 기재된 바와 같은 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며;
L2는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 상기 기재된 바와 같은 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 기재된 바와 같으며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이다.
한 측면에서, 본 개시내용은
b) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 L2'-P와 접촉시키는 단계 및
c) 화학식 (III)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (III)에 따른 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L2'-P))n (III)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L2'-P는 상기 정의된 바와 같은 H2N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p이며, n은 1 내지 30의 정수이며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 C1-6 알킬, -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 스페이서 단위이며; 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 제3의 스페이서 단위이며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는 및 로부터 선택된 기이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
p는 1 내지 30의 정수이다.
하나의 실시양태에서, 글루타민 잔기 Gln은 BA의 CH2 또는 CH3 도메인에서 자연적으로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 글루타민 잔기 Gln은 하나 이상의 아미노산을 변경시켜 BA에 도입된다.
하나의 실시양태에서, Gln은 Q295 또는 N297Q이다.
하나의 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 미생물 트랜스글루타미나제(MTG)이다.
하나의 실시양태에서, M은 존재하지 않거나 또는 M-Dxd는
, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며, 여기서 R은 수소 또는 C1-C4 알킬이며, 는 L2로의 부착점을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 화합물 L2-Dxd는
Figure pat00126
Figure pat00127
또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물 L2-Dxd는
Figure pat00128
또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물 L2-Dxd는
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
Figure pat00134
및
Figure pat00135
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 개시내용의 상기 및 기타 측면은 첨부한 청구범위를 포함한 본 개시내용의 하기 상세한 설명의 숙독 후 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다.
본 특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)과 함께 본 특허 또는 출원 공보의 사본은 요청 및 필수 수수료의 납부시 특허청이 제공할 것이다.
도 1은 본 개시내용의 실시양태에 따른 Dxd-ADC의 2 단계 부위 특이성 생성을 예시하는 개략도이다. 제1의 단계는 트랜스글루타미나제(예, MTG) 매개 접합 반응을 통해 항체 상의 글루타민 잔기와 하나 이상의 제1의 링커(L1-B')의 접합이다. 제2의 단계는 하나 이상의 링커 2-페이로드(L2P)로의 항체-L1-B의 접합이다.
도 2A 및 2B는 본 개시내용의 특정한 비제한적인 실시양태를 예시하는 개략도이다. 도 2A는 본 개시내용의 실시양태에 따른 2×n×m의 DAR을 갖는 위치 295에서 글루타민 잔기를 갖는 Dxd-ADC의 2 단계 부위 특이성 생성의 개략도이다. 도 2B는 본 개시내용의 실시양태에 따른 4×n×m의 DAR을 갖는 위치 295 및 297에서 글루타민 잔기를 갖는 Dxd-ADC의 2 단계 부위 특이성 생성의 개략도이다.
도 3A는 본 개시내용에 의한 Dxd-ADC의 하나의 특정한 실시양태의 2 단계 부위 특이성 생성을 예시하는 개략도이다. 제1의 단계는 MTG 매개 접합 반응에 의하여 항체의 위치 295 및 297에서 1개의 아지드 모이어티(-N3)를 포함하는 선형 제1의 링커 1(L1-B')을 글루타민 잔기에 접합시켜 이에 부착된 4개의 아지드 포함 링커를 갖는 항체(Ab-(N3)4)를 생성한다. 제2의 단계는 아지드-시클로알킨 1,3 고리첨가 반응에 의하여 Ab-(N3)4를 특이성 링커2-페이로드(L2P)에 부착시켜 4의 DAR을 갖는 Dxd-ADC를 생성한다. 도 3B는 도 3A에 도시된 본 개시내용의 실시양태에 사용하기에 적절한 2 또는 4의 DAR을 갖는 ADC 및 예시의 아미노 아지도 링커의 개략도를 도시한다.
도 4A는 본 개시내용에 의한 Dxd-ADC의 하나의 특정한 실시양태의 2 단계 부위 특이성 생성을 예시하는 개략도이다. 제1의 단계는 MTG 매개 접합 반응에 의하여 항체의 위치 295 및 297에서 2개의 아지드 모이어티(-N3)를 포함하는 분지 제1의 링커 1(L1-B')를 글루타민 잔기에 접합시켜 이에 부착된 8개의 아지드 포함 링커를 갖는 항체(Ab-(N3)8)를 생성한다. 제2의 단계는 아지드-시클로알킨 1,3 고리첨가 반응에 의하여 Ab-(N3)8을 특이성 링커2-페이로드(L2P)에 부착시켜 8의 DAR을 갖는 Dxd-ADC를 생성한다. 도 4B는 도 4A에 도시된 본 개시내용의 실시양태에 사용하기에 적절한 ADC 및 예시의 분지 알킬 아지드 아민 링커의 개략도를 도시한다.
도 5는 본 개시내용의 실시양태에 의한 항체-Q295/297 상의 DAR4 내지 DAR24를 갖는 부위 특이성 ADC를 생성하는 3종의 접근법을 예시하는 개략도이다.
도 6은 본 개시내용의 실시양태에 의한 항체-Q295 상의 DAR2 내지 DAR12를 갖는 부위 특이성 ADC를 생성하는 3종의 접근법을 예시하는 개략도이다.
도 7A는 예시의 8DAR 분지-링커-페이로드 ADC(Ab-AL1-LP39)를 생성하기 위한 2 단계 접근법 I을 예시하는 개략도이다. 도 7B는 예시의 8DAR 분지-링커-페이로드 ADC(Ab-BL2-LP22)를 생성하기 위한 2 단계 접근법 II를 예시하는 개략도이다. 도 7C는 선형-링커-P를 갖는 4DAR ADC 및 분지-링커-페이로드를 갖는 8DAR ADC를 생성하기 위한 1 단계 접근법 III을 예시하는 개략도이다.
도 8A(SNU16, FGFR2 증폭된 위암) 및 도 8B(SNU16 종양을 지닌 마우스)는 본 개시내용에 의한 항-FGFR2b Dxd ADC(DAR8)에 대한 처치 후 일수에 대한 종양 부피를 나타낸다. 그러한 ADC는 SNU-16 인간 위암 이종이식에 대한 상당한 항종양 효율을 입증하였다.
도 9A(SNU16, FGFR2 증폭된 위암) 및 도 9B(SNU16 종양을 지닌 마우스)는 본 개시내용에 의한 항-FGFR2b Dxd ADC(DAR4)에 대한 처치 후 일수에 대한 종양 부피를 나타낸다. 그러한 ADC는 SNU-16 인간 위암 이종이식에 대한 상당한 항종양 효율을 입증하였다.
도 10은 본원에 개시된 272개의 예시의 MET×MET 2중특이적 항체의 성분을 예시하는 매트릭스이다. 매트릭스의 각각의 번호를 매긴 세포는 "D1" 항원 결합 도메인 및 "D2" 항원 결합 도메인을 포함하는 독특한 2중특이적 항체를 식별하며, 여기서 D1 항원 결합 도메인은 Y축을 따라 제시된 해당 항-MET 항체로부터의 면역글로불린 가변 도메인(HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍) 또는 CDR을 포함하며, D2 항원 결합 도메인은 X축을 따라 제시된 해당 항-MET 항체로부터 면역글로불린 가변 도메인(HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍) 또는 CDR을 포함한다.
본 개시내용의 상세한 실시양태가 본원에 개시되어 있으나, 개시된 실시양태는 단지 다양한 형태로 구체화될 수 있는 본 개시내용의 예시인 것으로 이해하여야 한다. 게다가, 본 개시내용의 다양한 실시양태와 관련하여 제시된 각각의 예는 제한이 아니라 예시하고자 한다. 그러므로, 본원에 개시된 특정한 구조적 및 작용적 세부사항은 제한이 아니라 단지 본 개시내용을 다양하게 사용하기 위하여 해당 기술분야의 기술자에게 교시하기 위한 대표적인 기준으로서 해석되어야 한다.
정의
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 해당 기술분야의 기술자 중 하나가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수형을 포함한다. 그래서, 예를 들면 "방법"에 대한 언급은 본원에 기재된 유형의 하나 이상의 방법 및/또는 단계를 포함하며 및/또는 이는 본 개시내용의 숙독시 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다.
상태, 장애 또는 병태의 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 병태를 앓을 수 있거나 또는 걸리기 쉬울 수 있으나, 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않는 대상체에서 발생되는 상태, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상 발생의 발생률 및/또는 가능성을 예방, 지연 또는 감소시키거나; 또는 (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제시키며, 즉 질환의 발생 또는 그의 재발 또는 그의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 중지, 감소 또는 지연시키거나; 또는 (3) 질환을 완화시키며, 즉 상태, 장애 또는 병태, 또는 그의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 치료하고자 하는 대상체에 대한 이득은 통계적으로 유의하거나 또는 적어도 환자 또는 의사에게 감지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환이 간접적으로 영향받는 방식으로 세포가 제거되는 방법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 치료는 요법 이전에 조혈 컨디셔닝 요법으로서 면역 세포를 격감시키는 것을 포함한다.
"대상체" 또는 "환자" 또는 "개체" 또는 "동물"은 본원에서 사용된 바와 같이 사람, 수의학적 동물(예, 고양이, 개, 소, 말, 양, 돼지 등) 및 질환의 실험실 동물 모델(예, 마우스, 래트)를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 사람이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 투여량 또는 양에 적용되는 용어 "효과적인"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여시 원하는 활성을 초래하기에 충분한 화합물 또는 약학 조성물의 양을 지칭한다. 활성 성분의 조합의 투여시, 조합의 유효량은 개별적으로 투여될 경우 효과적이었던 각각의 성분의 양을 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다는 점에 유의한다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 병태, 치료하고자 하는 병태의 경중도, 사용된 특정한 약물 또는 약물들, 투여 방식 등에 의존하여 대상체에 따라 변경될 것이다.
어구 "약학적으로 허용되는 염"은 본 개시내용의 조성물과 관련하여 사용된 바와 같이 환자에게 투여에 적절한 임의의 염을 지칭한다. 적절한 염은 본원에 참조로 포함되는 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1]에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 염의 예는 칼슘 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, p 톨루엔 술폰산, 살리실산 등의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 산 유래, 염기 유래, 유기, 무기, 아민 및 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 페이로드(예, 본원에 기재된 리파마이신 유사체)는 3급 아민을 포함하며, 여기서 3급 아민에서 질소 원자는 페이로드가 링커 또는 링커-스페이서에 결합되는 원자이다. 그러한 경우에서, 페이로드의 3급 아민으로의 결합은 링커-페이로드 분자에서 4급 아민을 산출한다. 4급 아민의 양전하는 반대 이온(예, 클로로, 브로모, 요오도 또는 임의의 기타 적절하게 하전된 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 것)에 의하여 균형을 이룰 수 있다.
범위는 "약" 또는 "대략" 하나의 특정한 값 및/또는 내지 "약" 또는 "대략" 또 다른 특정한 값으로서 본원에서 나타낼 수 있다. 상기 범위를 나타낼 때, 또 다른 실시양태는 하나의 특정한 값 및/또는 내지 기타 특정한 값을 포함한다.
"포함하는(comprising)" 또는 "함유하는" 또는 "포함하는(including)"은 적어도 명명된 화합물, 원소, 입자 또는 방법 단계가 해당 조성물 또는 물품 또는 방법에 존재하지만, 기타 상기 화합물, 물질, 입자 또는 방법 단계가 명명되는 바와 동일한 작용을 갖더라도 기타 화합물, 물질, 입자 또는 방법 단계의 존재를 배제하지 않는다는 것을 의미한다.
본 개시내용의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것을 포함하며, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스 및 종에 의하여 추가로 예시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는다면 하기 정의가 적용되어야 한다. 본 개시내용을 위하여, 화학적 원소는 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 의하여 식별된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 해당 기술분야에서 그의 통상의 의미로 제시되며, 직쇄형 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 시클로알킬(알리시클릭) 기, 알킬 치환된 시클로알킬 기 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 포함한 포화 지방족 기를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 그의 주쇄에서 약 1-20개의 탄소 원자(예, 직쇄형의 경우 C1-C20, 분지쇄형의 경우 C2-C20), 대안적으로 약 1-10개의 탄소 원자 또는 약 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 고리는 그의 고리 구조에서 약 3-10개의 탄소 원자를 가지며, 상기 고리는 모노시클릭 또는 비시클릭이며, 대안적으로 고리 구조에서 약 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 저급 알킬 기일 수 있으며, 여기서 저급 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자(예, 직쇄형 저급 알킬의 경우 C1-C4)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 본원에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 본원에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 의미한다(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태; 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소 포함).
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미하며; 용어 "할라이드"는 할로겐 라디칼 또는 치환기, 이른바 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
본 개시내용의 용어 "부가물", 예를 들면 "기 B'의 부가물"은 모이어티를 생성하기 위하여 택한 합성 단계와는 무관하게 첨가 반응, 예를 들면 기 B'의 첨가 반응의 생성물을 포함하는 임의의 모이어티를 포함한다.
용어 "공유 부착"은 공유 결합, 즉 2개의 원자 사이에서 하나 이상의 전자쌍을 공유하는 것을 수반하는 화학적 결합의 형성을 의미한다. 공유 결합은 σ-결합, π-결합, 금속 대 금속 결합, 아고스틱 상호작용, 벤트 결합 및 3중심 2전자 결합을 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 상호작용을 포함할 수 있다. 제1의 기가 제2의 기에 대하여 "공유 부착 가능한" 것으로 지칭될 경우, 이는 제1의 기가 제2의 기와 공유 결합을 직접적으로 또는 간접적으로, 예를 들면 촉매의 사용을 통하여 또는 특정한 반응 조건 하에서 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 서로에 대하여 공유 부착 가능한 기의 비제한적인 예는 예를 들면 아민 및 카르복실산(아미드 결합을 형성함), 디엔 및 친디엔체(디엘스-앨더 반응에 의하여) 및 아지드 및 알킨(1,3-고리첨가 반응에 의한 트리아졸을 형성함)을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하거나 또는 선행하지 않건 간에 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 대체될 수 있다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는다면, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 제시된 구조식에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있을 경우 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의하여 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 용어 "안정한"은 본원에서 사용된 바와 같이 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 그의 제조, 검출 및 특정한 실시양태에서 그의 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건으로 처리시 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
달리 명시하지 않는다면, 본원에 도시된 구조식은 또한 구조식의 모든 이성질체(예, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하(또는 입체형태)) 형태; 예를 들면 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐 아니라, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하(또는 입체형태) 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
달리 명시하지 않는다면, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
추가적으로, 달리 명시하지 않는다면, 본원에 도시된 구조식은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원소의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체 또는 탄소를 11C- 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 대체를 제외하고 본 발명의 구조식을 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
또한, 하나 이상의 방법 단계의 언급은 명백하게 식별된 것 사이의 추가적인 방법 단계 또는 개재하는 방법 단계의 존재를 배제하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 유사하게, 또한 디바이스 또는 시스템에서 하나 이상의 성분의 언급은 명백하게 식별된 성분 사이의 추가적인 성분 또는 개재하는 성분의 존재를 배제하지 않는 것으로 이해하여야 한다.
달리 명시하지 않는다면, 본 개시내용의 화합물 및 그의 염의 모든 결정질 형태는 또한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 본 개시내용의 화합물은 무수, 수화된, 비용매화된 또는 용매화된 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 무정형 및 결정질 형태로 단리될 수 있다. 수화물의 예는 헤미수화물, 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 무수 및 비용매화된다. "무수"는 화합물의 결정질 형태가 결정 격자 구조 내에서 결합된 물을 본질적으로 함유하지 않으며, 즉 화합물이 결정질 수화물을 형성하지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "결정질 형태"는 결정질 물질의 특정한 격자 배열을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정질 형태는 통상적으로 각각의 결정질 형태의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정질 격자(예, 단위 셀)을 갖는다. 일부 경우에서, 상이한 격자 배열은 상이한 물 또는 용매 함유량을 갖는다. 상이한 결정질 격자는 X선 분말 회절(PXRD)과 같은 고체상 특징화 방법에 의하여 식별될 수 있다. 기타 특징화 방법, 예컨대 시차 주사 열량법(DSC), 열중량측정 분석(TGA), 동적 증기 흡착(DVS), 고체 상태 NMR 등은 추가로 결정질 형태의 식별을 도울 뿐 아니라, 안정성 및 용매/물 함유량을 측정하는 것을 돕는다.
물질의 결정질 형태는 용매화된(예, 수화된) 및 비용매화된(예, 무수) 형태 둘다를 포함한다. 수화된 형태는 결정질 격자 중에 물을 포함하는 결정질 형태이다. 수화된 형태는 화학량론적 수화물이 될 수 있으며, 여기서 물은 헤미수화물, 일수화물, 이수화물 등과 같이 특정한 물/분자 비로 격자 내에 존재한다. 수화된 형태는 또한 비화학량론적일 수 있으며, 여기서 물 함유량은 변경 가능하며, 습도와 같은 외적 조건에 의존한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된다"는 특정한 화합물이 불순물로부터 적어도 부분적으로 단리된다는 것을 의미한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2.5% 미만, 약 1 미만% 또는 약 0.5% 미만의 분술물을 포함한다. 불순물은 일반적으로 예를 들면 기타 결정질 형태 및 기타 물질을 포함한 실질적으로 단리된 화합물이 아닌 것을 포함한다.
특정한 기, 모이어티, 치환기 및 원자는 파상선으로 도시한다. 파상선은 결합 또는 결합들을 교차하거나 또는 막을 수 있다. 파상선은 기, 모이어티, 치환기 또는 원자가 결합되는 원자를 나타낸다. 예를 들면,
Figure pat00136
로서 나타낸 프로필 기로 치환된 페닐 기는 구조식
Figure pat00137
를 갖는다.
표현 "HER2" 또는 "사람 표피 성장 인자 수용체 2"는 인간 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 구성원을 지칭한다. 단백질은 또한 NEU; NGL; HER2; TKR1; CD340; HER-2; MLN 19; HER-2/neu로 공지되어 있다. HER2는 NCBI 수탁 번호 NP_004439.2에 명시된 바와 같은 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 상기 종양유전자의 증폭 또는 과발현은 유방암의 특정한 공격적 유형의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 최근 수년간, 단백질은 유방암 환자의 대략 30%에 대한 요법의 중요한 바이오마커 및 표적이 되었다. 본원의 단백질, 폴리펩티드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비-사람 종으로부터인 것으로 명백하게 명시되지 않는다면 각각의 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질 단편의 인간 버젼을 지칭하고자 한다. 그래서, 표현 "HER2"는 비-사람 종으로부터의 것, 예를 들면 "마우스 HER2", "원숭이 HER2" 등의 것으로 명시되지 않을 경우 인간 HER2를 의미한다.
어구 "HER2에 결합되는 항체" 또는 "항-HER2 항체"는 HER2을 특이적으로 인지하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
어구 "항-HER2/HER2" 항체, 예를 들면 "항-HER2/HER2 2중특이적 항체"는 2종의 상이한 HER2 에피토프를 특이적으로 인지하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2중특이적 항체 및 그의 항원-결합 단편은 인간 HER2의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제1의 항원-결합 도메인(D1) 및 인간 HER2의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제2의 항원-결합 도메인(D2)을 포함한다.
표현 "STEAP2"는 본원에서 사용된 바와 같이 전립선 2의 6종의 경막 상피 항원을 지칭한다. STEAP2는 전립선 상피 세포에서 고도로 발현되는 인테그랄(integral), 6종의 경막-스패닝 단백질이며, 전립선암에 대한 세포-표면 마커이며, 예를 들면 STEAP2는 LNCaP 전립선 세포주에서 상당한 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌다(Porkka, et al., Lab Invest 2002, 82:1573-1582). STEAP2(UniProtKB/Swiss-Prot: Q8NFT2.3)는 사람에서 염색체 부위 7q21에 위치하는 STEAP2 유전자에 의하여 코딩되는 490-아미노산 단백질이며, 예를 들면 표 1 및 2에 제시한 바와 같은 인간 STEAP2의 아미노산 서열을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "STEAP2에 결합된 항체" 또는 "항-STEAP2 항체"는 STEAP2를 특이적으로 인지하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
어구 "MET에 결합되는 항체" 또는 "항-MET 항체"는 MET를 특이적으로 인지하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 표현 "MET", "c-Met" 등은 본원에서 사용된 바와 같이 인간 막 스패닝 수용체 티로신 키나제를 지칭한다.
어구 "항-MET/MET" 항체, 예를 들면 "항-MET/MET 2중특이적 항체"는 2종의 상이한 MET 에피토프를 특이적으로 인지하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2중특이적 항체 및 그의 항원-결합 단편은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제1의 항원-결합 도메인(D1) 및 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제2의 항원-결합 도메인(D2)을 포함한다.
본 개시내용에 사용된 모든 아미노산 약어는 37 C.F.R. §1.822 (B)(J)에 명시된 바와 같이 미국 특허청이 인정한 것이다.
용어 "단백질"은 아미드 결합에 의하여 공유 연결되는 약 20종 초과의 아미노산을 갖는 임의의 아미노산 중합체를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "단백질"은 생균치료(biotherapeutic) 단백질, 연구 또는 요법에 사용되는 재조합 단백질, 포착(trap) 단백질 및 기타 Fc-융합 단백질, 키메라 단백질, 항체, 모노클로날 항체, 인간 항체, 2중특이적 항체, 항체 단편, 나노바디, 재조합 항체 키메라, scFv 융합 단백질, 시토킨, 케모킨, 펩티드 호르몬 등을 포함한다. 단백질은 재조합 세포계 생성 시스템, 예컨대 곤충 바쿨로바이러스계, 효모계(예, 피키아(Pichia)속), 포유동물계(예, CHO 세포 및 CHO 유도체, 예컨대 CHO-K1 세포)를 사용하여 생성될 수 있다.
본원에서 단백질, 폴리펩티드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비-사람 종인 것으로 명백하게 명시되지 않는다면 각각의 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질 단편의 인간 버젼을 지칭하고자 한다. 그래서, 표현 "STEAP2"는 비-사람 종으로부터의 것, 예를 들면 "마우스 STEAP2", "원숭이 STEAP2" 등의 것으로 명시되지 않는다면 인간 STEAP2를 의미한다.
항체의 아미노산 서열은 문헌[Kabat et al., ("Kabat" numbering scheme); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 ("Chothia" numbering scheme); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 ("Contact" numbering scheme); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 ("IMGT" numbering scheme); and Honegge and Pluckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 ("AHo" numbering scheme)]에 기재된 것을 포함한 임의의 공지된 넘버링 방식을 사용하여 넘버링될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 본원에 사용된 넘버링 방식은 카바트(Kabat) 넘버링 방식이다. 그러나, 넘버링 방식의 선택은 존재하지 않는 서열에서의 차이를 함축하지 않으며, 해당 기술분야의 기술자는 하나 이상의 항체의 아미노산 서열을 조사하여 서열 위치를 쉽게 확인할 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, "EU 넘버링 방식"은 일반적으로 항체 중쇄 불변 부위에서의 잔기 언급시 사용된다(예, Kabat et al., 상동에서 보고한 바와 같음).
용어 "글루타미닐-변경된 항체"는 글루타민 측쇄로부터 본 개시내용의 1급 아민 화합물로의 적어도 하나의 공유 연결을 갖는 항체를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 1급 아민 화합물은 글루타민 측쇄 상의 아미드 연결을 통하여 연결된다. 특정한 실시양태에서, 글루타민은 내인성 글루타민이다. 기타 실시양태에서, 글루타민은 폴리펩티드 조직에 의하여(예, 폴리펩티드 상의 아미노산 결실, 삽입, 치환 또는 변이에 의하여) 반응성이 되는 내인성 글루타민이다. 추가적인 실시양태에서, 글루타민은 아실 공여체 글루타민 함유 태그(예, 글루타민 함유 펩티드 태그, Q 태그 또는 TGase 인지 태그)로 조작된 폴리펩티드이다.
용어 "TGase 인지 태그"는 수용체 글루타민 잔기를 포함하며, 적절한 조건 하에서 폴리펩티드 서열에 혼입시(예, 이에 첨부시) TGase에 의하여 인지되어 아미노산 및 반응 파트너의 서열 내에서 아미노산 측쇄 사이의 반응을 통한 TGase에 의하여 가교를 초래하는 아미노산의 서열을 지칭한다. 인지 태그는 TGase 인지 태그를 포함하는 폴리펩티드 내에 자연적으로 존재하지 않는 펩티드 서열일 수 있다. 일부 실시양태에서, TGase 인지 태그는 적어도 하나의 Gln을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGase 인지 태그는 아미노산 서열 XXQX(서열 번호 1935)를 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산(예, 일반 아미노산 Leu, Ala, Gly, Ser, Val, Phe, Tyr, His, Arg, Asn, Glu, Asp, Cys, Gln, Ile, Met, Pro, Thr, Lys 또는 Trp 또는 비일반 아미노산)이다. 일부 실시양태에서, 아실 공여체 글루타민 함유 태그는 LLQGG(서열 번호 1936), LLQG(서열 번호 1937), LSLSQG(서열 번호 1938), gGGLLQGG(서열 번호 1939), gLLQG(서열 번호 1940), LLQ, gSPLAQSHGG(서열 번호 1941), gLLQGGG(서열 번호 1942), gLLQGG(서열 번호 1943), gLLQ(서열 번호 1944), LLQLLQGA (서열 번호 1945), LLQGA (서열 번호 1946), LLQYQGA(서열 번호 1947), LLQGSG(서열 번호 1948), LLQYQG(서열 번호 1949), LLQLLQG(서열 번호 1950), SLLQG(서열 번호 1951), LLQLQ(서열 번호 1952), LLQLLQ(서열 번호 1953) 및 LLQGR(서열 번호 1954)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들면 WO2012059882를 참조하며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
용어 "항체"는 본원에서 사용된 바와 같이 특정한 항원에 특이적으로 결합되거나 또는 이와 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 부위(CDR)를 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는 디술피드 결합에 의하여 상호연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)뿐 아니라, 그의 다량체를 포함하는 면역글로불린 분자(예, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 부위(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭함) 및 중쇄 불변 부위를 포함한다. 중쇄 불변 부위는 3종의 도메인인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 부위(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 부위를 포함한다. 경쇄 불변 부위는 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 부위는 골격 부위(FR)로 불리는 더 많이 보존된 부위가 산재된 상보성 결정 부위(CDR)로 불리는 초가변 부위로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기와 같은 순서로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 상이한 실시양태에서, 항체의 FR(또는 그의 항원 결합부)는 인간 생식세포계열 서열과 동일할 수 있거나 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변경될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
용어 "항체"는 본원에서 사용된 바와 같이 또한 전장 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 용어 항체의 "항원 결합부", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 본원에서 사용된 바와 같이 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연 발생, 효소에 의하여 얻거나, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들면 단백질분해성 소화, 또는 DNA 코딩 항체 가변 및 임의로 불변 도메인의 조작 및 발현을 수반한 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여 전장 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 그러한 DNA는 공지되어 있거나 및/또는 예를 들면 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들면 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수 가능하거나 또는 합성될 수 있다. DNA는 예를 들면 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 배치로 배열하거나 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변경, 첨가 또는 결실시키기 위하여 것 등과 같이 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 서열분석 및 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과가변 부위(예, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 부위(CDR))를 모사하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 단위 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 포함한다. 기타 조작된 분자, 예컨대 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실된 항체, 키메라 항체, CDR 그래프팅된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 모듈형 면역치료제(SMIP) 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같이 표현 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 통상적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 골격 서열에 인접하거나 또는 골격 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대하여 임의의 적절한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들면, 가변 부위는 이량체일 수 있으며, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다.
대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 기재의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시의 배치는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (V) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 본원에 제시된 임의의 예시의 배치를 포함한 가변 및 불변 도메인의 임의의 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전장 또는 부분 힌지 또는 링커 부위에 의하여 연결될 수 있다. 힌지 부위는 단일 폴리펩티드 분자에서 이웃하는 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연 또는 반유연 연결을 초래하는 적어도 2개(예, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다.
게다가, 본 기재의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의(예, 디술피드 결합(들)에 의하여) 비공유 회합에서 본원에 제시된 임의의 가변 및 불변 도메인 배치의 호모이량체 또는 헤테로이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
전장 항체 분자의 경우, 항원-결합 단편은 단일특이성 또는 다중특이성(예, 2중특이성)일 수 있다. 항체의 다중특이성 항원-결합 단편은 통상적으로 적어도 2종의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시의 2중특이적 항체 포맷을 포함한 임의의 다중특이적 항체 포맷은 해당 기술분야에서 이용 가능한 통상의 기술을 사용하여 본 기재의 항체의 항원-결합 단편의 문맥에서 사용하기 위하여 조정될 수 있다.
본 기재의 항체는 보체 의존성 세포독성(CDC) 또는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)에 의하여 작용할 수 있다. "보체 의존성 세포독성"(CDC)은 보체의 존재 하에서 본 기재의 항체에 의한 항원 발현 세포의 용해를 지칭한다. "항체 의존성 세포 매개 세포독성"(ADCC)은 Fc 수용체(FcR)를 발현시키는 비특이성 세포독성 세포(예, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식세포)가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인지하여 표적 세포의 용해를 초래하는 세포 매개 반응을 지칭한다. CDC 및 ADCC는 해당 기술분야에서 널리 공지되며, 입수 가능한 검정을 사용하여 측정될 수 있다(예를 들면 미국 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호 및 문헌[Clynes et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656] 참조). 항체의 불변 부위는 보체를 고정시키고, 세포 의존성 세포독성을 매개하기 하는 항체의 능력에서 중요하다. 그래서, 항체의 동형상은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지의 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 기재의 항체, 예를 들면 항-HER2 항체 또는 항-HER/HER2 2중특이적 항체 또는 항-MET 항체 또는 항-MET/MET 2중특이적 항체 또는 항-STEAP2 항체는 인간 항체이다. 용어 "사람 항체"는 본원에서 사용된 바와 같이 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 부위를 갖는 항체를 포함하고자 한다. 본 기재의 인간 항체는 예를 들면 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의하여 코딩되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다(예, 시험관내 랜덤 또는 부위 특이성 돌연변이에 의하여 또는 생체내 체세포 변이에 의하여 도입된 변이). 그러나, 용어 "사람 항체"는 본원에서 사용된 바와 같이 또 다른 포유동물종, 예컨대 마우스의 생식세포계열로부터 유래하는 CDR 서열이 인간 골격 서열 상에 그래프팅된 항체를 포함하지는 않는다.
항체는 일부 실시양태에서 재조합 인간 항체일 수 있다. 용어 "재조합 인간 항체"는 본원에서 사용된 바와 같이 재조합 수단에 의하여 생성되거나, 발현되거나, 발생되거나 또는 단리되는 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포(하기에 추가로 기재됨)에 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합으로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(하기에 추가로 기재됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대하여 트랜스제닉인 동물(예, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들면 문헌[Taylor et al., (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열을 기타 DNA 서열에 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 기타 수단에 의하여 생성되거나, 발현되거나, 발생되거나 또는 단리되는 항체를 포함하고자 한다. 상기 재조합 인간 항체는 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 부위를 갖는다. 그러나, 특정한 실시양태에서, 상기 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이(또는 인간 Ig 서열에 대한 트랜스제닉 동물 사용시 생체내 체세포 돌연변이)로 처리되며, 그리하여 재조합 항체의 VH 및 VL 부위의 아미노산 서열은 인간 생식세포계열 VH 및 VL 서열로부터 유래하여 이와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식세포계열 레퍼토리 내에서는 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
사람 항체는 힌지 이질성과 관련된 2종의 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 쇄간 중쇄 디술피드 결합에 의하여 함께 유지되는 대략 150-160 kDa의 안정한 4쇄 구축물을 포함한다. 제2의 형태에서, 이량체는 쇄간 디술피드 결합을 통해 연결되지 않으며, 공유 커플링된 경쇄 및 중쇄로 이루어진 약 75-80 kDa의 분자가 형성된다(반항체). 그러한 형태는 친화성 정제 이후조차 분리시키기가 매우 어려웠다. 다양한 무손상 IgG 동형상에서의 제2의 형태 발생의 빈도는 항체의 힌지 부위 동형상과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만 이에 제한되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 부위에서의 단일 아미노산 치환은 제2의 형태의 발생(Angal et al., (1993) Molecular Immunology 30: 105)을 인간 IgG1 힌지를 사용하여 통상적으로 관찰되는 수준으로 상당하게 감소시킬 수 있다. 본 기재는 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키기 위하여 예를 들면 제조에서 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 부위에서 하나 이상의 변이를 갖는 항체를 포함한다.
본 기재의 항체는 단리된 또는 정제된 항체일 수 있다. "단리된 항체" 또는 "정제된 항체"는 본원에서 사용된 바와 같이 그의 자연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 식별되고, 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들면, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 또는 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 본 기재를 위하여 "단리된 항체"가 된다. 예를 들면, 반응 또는 반응 시퀀스 중 적어도 하나의 성분으로부터 정제된 항체는 "정제된 항체"가 되거나 또는 항체 정제로부터 발생한다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내에서 계내 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계로 처리된 항체이다. 특정한 실시양태에 의하면, 단리된 항체 또는 정제된 항체는 기타 세포성 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 개시된 항체는 항체가 유래하는 해당 생식세포계열 서열에 비하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 골격 및/또는 CDR 부위에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들면 공공의 항체 서열 데이타베이스로부터 입수 가능한 생식세포계열 서열과 비교하여 쉽게 확인할 수 있다. 본 기재는 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 부위 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래하는 생식세포계열 서열의 해당 잔기(들)로, 또는 또 다른 인간 생식세포계열 서열의 해당 잔기(들)로, 또는 해당 생식세포계열 잔기(들)의 보존성 아미노산 치환으로 변이된다(그러한 서열 변화는 본원에서 "생식세포계열 변이"로 총칭한다). 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 부위 서열로 시작하여 하나 이상의 개개의 생식세포계열 변이 또는 그의 조합을 포함하는 다양한 항체 및 항원-결합 단편을 쉽게 생성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 골격 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래하는 본래의 생식세포계열 서열에서발견되는 잔기로 다시 변이된다. 기타 실시양태에서, 특정한 잔기만이 초기의 생식세포계열 서열, 예를 들면 FR1의 최초 8개의 아미노산 내에서 또는 FR4의 최종 8개의 아미노산 내에서 발견되는 변이된 잔기 단독으로 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 변이된 잔기 단독으로 변이된다. 기타 실시양태에서, 골격 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식세포계열 서열(즉 항체가 초기에 유래하는 생식세포계열 서열과는 상이한 생식세포계열 서열)의 해당 잔기(들)로 변이된다.
더욱이, 본 기재의 항체는 골격 및/또는 CDR 부위 내에서 2종 이상의 생식세포계열 변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들면 특정한 개개의 잔기는 특정한 생식세포계열 서열의 해당 잔기로 변이되면서, 본래의 생식세포계열 서열과는 상이한 기타의 특정한 잔기는 유지되거나 또는 상이한 생식세포계열 서열의 해당 잔기로 변이된다. 일단 얻게 되면, 하나 이상의 생식세포계열 변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 또는 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성, 항체-약물 접합체에 대한 개선된 약물 대 항체 비(DAR) 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대하여 쉽게 테스트될 수 있다. 그러한 일반적인 방식으로 얻은 항체 및 항원-결합 단편은 본 기재에 포함된다.
용어 "무글리코실화된 항체"는 트랜스글루타민화 반응을 방해하는 글리코실화 서열을 포함하지 않는 항체, 예를 들면 하나 이상의 중쇄 상의 N297에서 당류 기를 갖지 않는 항체를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 항체 중쇄는 N297 변이를 갖는다. 환언하면, 항체는 변이되어 Kabat et al.의 문헌에 개시된 바와 같이 EU 넘버링 시스템에 따라 위치 297에서 아스파라긴 잔기를 더 이상 갖지 않게 된다. 특정한 실시양태에서, 항체 중쇄는 N297Q 또는 N297D 변이를 갖는다. 상기 항체는 글리코실화 서열을 제거하거나 또는 불능화하기 위하여 부위 지향(site-directed) 돌연변이에 의하여 또는 임의의 방해하는 글리코실화 부위 또는 임의의 기타 방해 구조로부터 떨어진 부위에서 글루타민 잔기를 삽입하기 위하여 부위 지향 돌연변이에 의하여 생성될 수 있다. 그러한 항체는 또한 천연 또는 인공 공급원으로부터 단리될 수 있다. 무글리코실화된 항체는 또한 T299 또는 S298P 또는 기타 변이, 또는 글리코실화의 결핍을 초래하는 변이의 조합을 포함하는 항체를 포함한다.
용어 "탈글리코실화된 항체"는 트랜스글루타미나제 매개 접합을 촉진하기 위하여 당류 기가 제거되는 항체를 지칭한다. 당류는 N-연결된 올리고당류를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 탈글리코실화는 잔기 N297에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 당류 기의 제거는 효소에 의하여 달성되며, PNGase를 경유하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 공지된 항체 분자의 가변 부위에서 특이성 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정인자를 지칭한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 그래서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 부위에 결합될 수 있으며, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 쇄의 상이한 분절로부터 공간적으로 병렬배치된 아미노산에 의하여 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 쇄에서 이웃하는 아미노산 잔기에 의하여 생성된 것이다. 특정한 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴 기 또는 술포닐 기의 모이어티를 포함할 수 있다.
용어 "접합된 단백질" 또는 "접합된 항체"는 본원에서 사용된 바와 같이 하나 이상의 화학적 모이어티에 공유 연결된 단백질 또는 항체를 지칭한다. 화학적 모이어티는 본 개시내용의 아민 화합물을 포함할 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적절한 링커(L) 및 페이로드(D)는 본원에서 상세하게 기재되어 있다. 특정한 실시양태에서, 치료적 모이어티를 포함하는 접합된 항체는 또한 항체-페이로드 접합체 또는 항체-링커-페이로드 접합체로서 지칭되는 항체-약물 접합체(ADC)이다.
용어 "약물 대 항체 비" 또는 (DAR)은 치료적 모이어티, 예를 들면 본 개시내용의 결합제에 접합된 약물의 평균 개수이다.
또한 소문자 l로서 나타낸 용어 "링커 항체 비" 또는 (LAR)은 일부 실시양태에서 본 개시내용의 결합제에 접합된 반응성 1급 아민 화합물의 평균 개수이다. 상기 결합제, 예를 들면 항체는 예를 들면 적절한 아지드 또는 알킨을 포함하는 1급 아민 화합물로 접합될 수 있다. 아지드 또는 알킨으로 작용화된 결합제는 차후에 1,3-고리첨가 반응에 의하여 해당 아지드 또는 알킨을 포함하는 치료적 모이어티와 반응할 수 있다.
어구 "약학적으로 허용되는 양"은 치료를 필요로 하는 대상체에서 적어도 하나의 건강 문제의 효과 또는 증상을 치료, 감소, 완화 또는 조절하는데 있어서 효과적이거나 또는 충분한 양을 지칭한다. 예를 들면, 항체 또는 항체-약물 접합체의 약학적으로 허용되는 양은 본원에 제공된 항체 또는 항체-약물-접합체를 사용하여 생물학적 표적을 조절하기에 효과적인 양이다. 적절한 약학적으로 허용되는 양은 본원에 제공된 항체 또는 항체-약물-접합체의 약 0.001% 내지 약 10% 및 그들 사이의 임의의 양, 예컨대 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
어구 "반응 pH"는 모든 반응 성분 또는 반응물이 첨가된 후 반응의 pH를 지칭한다.
핵산 또는 그의 단편의 지칭 시 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 또 다른 핵산(또는 그의 상보성 가닥)과의 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬할 경우 하기에 논의된 바와 같이 서열 동일성의 임의의 널리 공지된 알고리즘, 예컨대 FASTA, BLAST 또는 갭에 의하여 측정시 뉴클레오티드 염기의 적어도 약 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%로 뉴클레오티드 서열 동일성이 존재한다는 것을 나타낸다. 기준 핵산 분자에 대한 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는 특정한 경우에서 기준 핵산 분자에 의하여 코팅된 폴리펩티드와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
폴리펩티드에 적용된 바와 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 예컨대 디폴트 갭 가중치를 사용한 프로그램 gAP 또는 BESTFIT에 의하여 최적으로 정렬시 2개의 펩티드 서열은 적어도 95% 서열 동일성, 더 더욱 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보전성 아미노산 치환에 의하여 상이하다. "보전성 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예, 하전 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의하여 치환된 것이다. 일반적으로, 보전성 아미노산 치환은 단백질의 작용적 특성을 실질적으로 변경시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보전성 치환에 의하여 서로 상이한 경우, 서열 동일성 비율 또는 유사성 정도를 상향 조절하여 치환의 보전성 성질을 보정할 수 있다. 상기 조절을 생성하기 위한 수단은 해당 기술분야의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트 및 (7) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보전성 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트 및 아스파라긴-글루타민이다.
대안적으로, 보전성 대체는 문헌[Gonnet et al., (1992) Science 256: 1443-1445]에서 개시된 PAM250 로그-가능성 행렬에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "적절한 보전성" 대체는 PAM250 로그-가능성 행렬에서 음수가 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
또한 서열 동일성으로 지칭되는 폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 통상적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는 보전성 아미노산 치환을 포함한 다양한 치환, 결실 및 기타 변경으로 할당된 유사성의 측정을 사용하여 유사한 서열을 매칭한다. 예를 들면, gCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩티드, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩티드 사이의 또는 야생형 단백질 및 그의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하는 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 갭 및 베스트핏(Bestfit)과 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들면 gCG 버젼 6.1 참조. 폴리펩티드 서열은 또한 gCG 버젼 6.1에서의 프로그램인 디폴트 또는 추천 파라미터를 사용하는 FASTA를 사용하여 비교할 수 있다. FASTA(예, FASTA2 및 FASTA3)는 문의 및 검색 서열 사이의 최적의 중첩 부위의 정렬 및 서열 동일성 비율을 제공한다(Pearson (2000) 상동). 본 기재의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 함유하는 데이타 베이스와 비교시 또 다른 특정한 알고리즘은 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 디폴트 파라미터를 사용하는 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들면 문헌[Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 and Altschul et al., (1997) Nucleic Acid Res. 25:3389-402]을 참조한다.
단백질-약물 접합체 화합물
상기 목적 및 기타 목적에 의하면, 본 개시내용은 단백질-약물 접합체 화합물, 예를 들면 항체-약물 접합체 화합물 및 그의 전구체 및 중간체, 약학 조성물 및, 치료를 필요로 하는 대상체에서 특정 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 개시내용에 의하면, 본원에 제공된 단백질-약물 접합체 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 치료적 모이어티, 예를 들면 캄토테신 유사체 모이어티에 연결된 1급 아민 화합물과 접합된 글루타미닐-변경된 결합제를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 임의적인 제1의 링커, 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위 및 임의적인 제2의 링커를 통해 하나 이상의 캄토테신 유사체, 예를 들면 Dxd에 접합된 하나 이상의 글루타민 잔기를 갖는 본 개시내용에 의한 결합제(예, 항체 또는 그의 단편)를 포함하는 화합물을 제공한다. 예시의 비제한적인 예는 본원에 기재된 화학식 (I) 및 화학식 (II)를 포함한다. 결합제가 항체(예, 모노클로날 항체)인 본 개시내용에 의한 단백질-약물 접합체의 특정한 실시양태에서, 용어 "항체 약물 접합체" 또는 ADC는 임의로 사용된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (C)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
BA-Gln-NH-L1-B-(-L2-(-M-Camp)m)n (C)
상기 식에서, BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; Gln은 글루타민 잔기이며; L1은 존재하지 않거나 또는 제1의 링커이며; B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며, 여기서 기 B'는 제1의 성분, 예를 들면 제1의 고리첨가 성분이며; L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 제2의 링커이며, 여기서 B"는 제2의 성분, 예를 들면 제2의 고리첨가 성분이며, 기 B' 및 기 B"는 적어도 하나의 부가물을 형성하며; M은 존재하지 않거나 또는 구조식 을 갖는 모이어티이며, R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C20 알킬이거나 또는 R' 및 R"는 함께 고리를 형성하며; Camp는 캄토테신 유사체이며, m 및 n은 독립적으로 1 내지 30의 정수이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k)n (A)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 존재하지 않거나 또는 제1의 링커이며;
B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며, 여기서 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착되는 제2의 링커이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착되는 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 구조 을 갖는 모이어티이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며;
m은 1 내지 30의 정수이며,
n은 1 내지 30의 정수이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서, BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; Gln은 글루타민 잔기이며; L1은 존재하지 않거나 또는 제1의 링커이며; B는 기 B'의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며, 여기서 기 B'는 -N3, , ; ; 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며; L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 제2의 링커이며, 여기서 기 B' 및 기 B"는 적어도 하나의 부가물을 형성하며; M은 존재하지 않거나 또는 구조식 을 갖는 모이어티이며, R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며; Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
k 및 n은 독립적으로 1 내지 30의 정수이다.
링커 L1
특정한 실시양태에서, 링커 L1은 존재하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 링커 L1은 존재하며, 결합제 BA의 글루타민 잔기의 아민에 공유 부착된다.
특정한 실시양태에서, 링커 L1은 알킬(예, C1-20 알킬 또는 C1-12 알킬 또는 C1-6 알킬), -NH-, -C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -(CH2)u-C(O)-NH-, -(CH2-CH2-O)v-, -(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-C(O)-NH-, 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위 또는 그의 조합을 포함하며, 이들 각각은 -S-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O2)-; 또는 -CO2H 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이다.
특정한 실시양태에서, 유리(비접합된) 링커 L1은 트랜스글루타민화 반응에 의하여 글루타민 잔기로의 부착을 위한 1급 아민을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 링커 L1은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위를 포함한다. 하나의 실시양태에서, L1은 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10개의 PEG 단위를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 링커 L1은 디술피드(-S-S-) 결합을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 링커 L1은 -S(O2)- 모이어티를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 링커 L1 상의 하나 이상의 탄소는 -CO2H로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 링커 L1은 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위 또는 2개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위, 3개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위 또는 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 링커 L1은 글리신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 글루탐산 및 시트룰린으로부터 선택된 2개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위 및 그의 조합을 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 링커 L1은 발린-시트룰린 단위를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 링커 L1은
및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RA는 알킨, 아지드, 테트라진, 트랜스-시클로옥텐, 말레이미드, 아민, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 에스테르, 티올, 술폰산, 토실레이트, 할라이드, 실란, 시아노 기, 탄수화물 기, 비오틴 기, 지질 잔기 및 그의 조합을 포함하는 기이며, 하첨자 x, n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 12의 정수이다.
분지 단위 B
분지 단위 B는 기 B'의 적어도 하나의 부가물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B는 기 B'의 1개의 부가물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B는 기 B'의 2개의 부가물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B는 기 B'의 3개의 부가물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, B는 기 B'의 적어도 4개의 부가물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B는 기 B'의 4개의 부가물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B는 기 B'의 5개의 부가물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B는 기 B'의 6개의 부가물을 포함한다.
일반적으로, 본 개시내용에 의한 기 B'의 부가물은 모이어티를 생성하기 위하여 취한 합성 단계와 무관하게 기 B'의 첨가 반응의 생성물을 포함하는 임의의 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, 기 B'의 부가물은 치환된 말레이미드 및, 예를 들면 티올 또는 치환된 트랜스-시클로옥텐, 예를 들면
Figure pat00154
의 생성물, 예를 들면 테트라진일 수 있으며, 여기서 n은 0 내지 12의 정수이다.
일부 실시양태에서, 기 B'의 부가물은 아지드 및 알킨 모이어티 사이의 1,3-고리첨가 반응의 생성물일 수 있다. 이론에 의하여 한정하지는 않지만, 아지드-알킨 고리첨가는 1,2,3-트리아졸을 생성하기 위한 아지드 및 말단 또는 내부 알킨 사이의 1,3-2극성 고리첨가이다.
보다 구체적으로, -N3, , ; ; 및 로부터 선택되며 Q가 C 또는 N인 기 B'의 부가물은 -N3, , ; ; 및 로부터 선택되며 Q가 C 또는 N인 기 B' 및 기 B"의 1,3-고리첨가 부가물을 포함할 수 있으며, 여기서 기 B"는 1,3-고리첨가 부가물을 형성하기 위하여 기 B'에 대하여 상보성이다.
비제한적인 예로서, 기 B'는 아지드(-N3)일 수 있으며, 기 B"는 알킨 함유 기, 예를 들면 , 또는 일 수 있다.
또 다른 비제한적인 예로서, 기 B'는 알킨 함유 기, 예를 들면 , 또는 일 수 있으며, 기 B"는 아지드일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 기 B' 및 기 B"의 부가물은 트리아졸 모이어티를 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 기 B' 및 기 B"의 부가물은
Figure pat00169
,
Figure pat00170
및
Figure pat00171
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며, 여기서 Q는 C 또는 N이다.
상기 언급한 바와 같이, 하나의 실시양태에서, B는 기 B'의 1개의 부가물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, L1-B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pat00172
여기서 은 BA의 글루타민 잔기로의 아미노 부착점이며, (B')는 기 B'의 부가물이다.
하나의 실시양태에서, 기 B'는 아지드(-N3)이며, 기 B'의 부가물은 트리아졸을 포함한다.
본 개시내용의 하나의 실시양태에 의하면, 링커 L1-B는 항체에 직접 부착되는 아민 기, PEG 함유 베이스 구조 및 아지드 작용기 B'(n=1)를 포함하는 아지드 아민 링커(AL)일 수 있다.
비제한적인 예시의 아지드 아민 링커의 기본적인 성분 구조식은 도 3B에 제시되어 있다. 예로서 합성된 특정한 구조식은 하기에 제공한다.
하나의 실시양태에서, B는 기 B'의 적어도 2개의 부가물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, B는
Figure pat00174
Figure pat00175
및
Figure pat00176
을 포함하며, 여기서 (B')는 기 B'의 부가물의 부착점을 포함한다.
특정한 실시양태에서, B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00177
특정한 실시양태에서, L1-B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pat00178
여기서 은 BA의 글루타민 잔기로의 아미노 부착점이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에 의하면, 링커 L1-B는 BA(예, 항체)에 직접 부착된 아민 기, 분지-알킬 PEG 함유 베이스 구조 및 2 내지 6개의 아지드 작용기 B'(n=2-6)를 포함하는 분지-알킬 아지드 아민 링커(BL)일 수 있다.
예시의 비제한적인 분지-알킬 아지드 아민 링커의 기본적인 성분 구조식은 도 4B에 제시한다. 예로서 합성된 특정한 구조식은 하기에 제공한다.
링커 L2
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, L2는 하기 화학식 (L2)에 따른 구조를 갖는다:
B"-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3)p (L2)
상기 식에서,
B"는 기 B'에 공유 부착될 수 있는 기이며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 제2의 스페이서 단위이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는 제3의 스페이서 단위이며,
p는 1 내지 12의 정수이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, L2는 하기 화학식 (L2')에 따른 구조를 갖는다:
H2N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3)p (L2')
상기 식에서,
SP1은 존재하지 않거나 또는 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 제2의 스페이서 단위이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는 제3의 스페이서 단위이며,
p는 1 내지 12의 정수이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, L2는 하기 화학식 (L2")에 따른 구조를 갖는다:
말레이미드-N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3)p (L2")
상기 식에서,
SP1은 존재하지 않거나 또는 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 제2의 스페이서 단위이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는 제3의 스페이서 단위이며,
p는 1 내지 12의 정수이다.
일부 실시양태에서, 링커 L2는 상기 기재된 바와 같은 기 B'에 공유 부착될 수 있는 기 B"를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 기 B"는 -N3, , ; ; 및 로부터 선택되며, 여기서 Q는 C 또는 N이다.
비제한적인 예로서, 기 B"는 알킨 함유 기, 예를 들면 , 또는 일 수 있다.
또 다른 비제한적인 예로서, 기 B"는 아지드일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 기 B' 및 기 B"의 부가물은 트리아졸 모이어티를 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 기 B' 및 기 B"의 부가물은
, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식 또는 그의 위치이성질체를 가지며, 여기서 Q는 C 또는 N이다.
하나의 실시양태에서, 제1의 스페이서 SP1은 존재하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, SP1은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 분지 단위 B2는 존재하지 않는다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 분지 단위 B2는 하기 제시된 B1-B5 중 하나의 구조를 갖는다:
Figure pat00192
하나의 실시양태에서, 제2의 스페이서 SP2는 존재하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, SP2는 알킬(예, C1-20 알킬 또는 C1-12 알킬 또는 C1-10 알킬 또는 C1-8 알킬 또는 C1-6 알킬), -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이다.
특정한 실시양태에서, AA는 글리신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 글루탐산, 리신, 페닐알라닌 및 시트룰린 및 그의 조합으로부터 선택된 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이다.
하나의 실시양태에서, AA는 2개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이다. 하나의 실시양태에서, AA는 3개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이다. 하나의 실시양태에서, AA는 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이다.
하나의 특정한 실시양태에서, AA는 발린-시트룰린, 발린-알라닌 또는 페닐알라닌-리신이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, AA는 글리신-글리신-글리신(GGG), 글리신-글리신-글리신-글리신(GGGG(서열 번호 2113)), 글리신-글리신-페닐알라닌(GGF) 및 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신(GGFG(서열 번호 2114)) 및 글루탐산-발린-시트룰린(EVC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 제3의 스페이서 SP3은 존재하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, SP3은
및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는 및 로부터 선택된 기이다.
하나의 실시양태에서, 스페이서 SP3은 캄토테신 유사체, 예를 들면 Dxd 또는 M-Dxd에 공유 부착된다.
하나의 실시양태에서, 링커 L2는 약 1 내지 약 12개 또는 약 1 내지 약 10개 또는 약 1 내지 약 8개 또는 약 1 내지 약 6개 또는 약 1 내지 약 4개 또는 약 1 내지 약 2개(SP2-AA-SP3)의 모이어티를 포함하며, 링커-페이로드 L2-Dxd는 약 1 내지 약 12개 또는 약 1 내지 약 10개 또는 약 1 내지 약 8개 또는 약 1 내지 약 6개 또는 약 1 내지 약 4개 또는 약 1 내지 약 2개의 Dxd 페이로드 분자를 포함한다.
모이어티 M
특정한 실시양태에서, 모이어티 M은 존재하지 않는다.
특정한 실시양태에서, M은 존재하며, 구조식 를 가지며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 알킬이거나 또는 R' 및 R"는 함께 고리, 예를 들면 3원 내지 8원 고리를 형성한다.
특정한 실시양태에서, M은 존재하며, 구조식 를 가지며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, R은 수소이다.
하나의 실시양태에서, R'는 수소이다. 하나의 실시양태에서, R'는 C1-C4 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R"는 수소이다. 하나의 실시양태에서, R"는 C1-C4 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R' 및 R"는 함께 5원 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, R' 및 R"는 함께 -(CH2)3-이다.
하나의 실시양태에서, R' 및 R"는 함께 6원 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, R' 및 R"는 함께 -(CH2)4-이다.
하나의 실시양태에서, R, R' 및 R"는 각각의 경우에 수소이며, 즉 M은
Figure pat00199
이다.
또 다른 실시양태에서, R은 수소이며, R' 및 R"는 함께 5원 고리를 형성하며, 예를 들면 R' 및 R"는 함께 -(CH2)3-이며, M은 이다.
페이로드
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 페이로드는 캄토테신 유사체 및/또는 유도체이다.
Figure pat00201
상기 제시된 캄토테신(CPT)은 토포이소머라제 독이다. 이는 1966년 M. E. Wall 및 M. C. Wani가 항암 약물에 대한 천연 생성물의 체계적 스크리닝에서 발견하였다. 이는 전통 중의약에서 암 치료로서 사용되는 중국 원산의 나무인 희수나무속(Camptotheca acuminata)(Camptotheca, 해피 트리)의 껍질 및 줄기로부터 단리되었다. 캄토테신은 예비 임상 시험에서 주목할만한 항암 활성을 나타냈다. 그러나, 이는 낮은 용해도를 가져서 합성 및 의약 화학자들은 우수한 결과를 갖는 화학물질의 이득을 증가시키기 위하여 캄토테신 및 다양한 유도체의 다수의 합성을 개발하여 왔다. 토포테칸, 이리노테칸, 벨로테칸 및 데룩스테칸(Dxd)인 4종의 캄토테신 유사체가 승인되었으며, 오늘날 암 화학요법에 사용되고 있다.
트라스투주맙(Trastuzumab) 데룩스테칸(T-Dxd)은 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 지향 항체 트라스투주맙 및 토포이소머라제 I 억제제 접합체 데룩스테칸(Dxd, 엑사테칸의 유도체)을 포함하는 항체-약물 접합체이다. 이는 미국에서 2019년 12월 사용 승인되었다. 하기 제시된 엑사테칸은 캄토테신 유사체이다.
Figure pat00202
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 페이로드는 데룩스테칸(Dxd)이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 페이로드는 하기 구조식 P-I를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면 C1-C12 알킬 또는 C1-C8 알킬 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, R1은 수소이다.
하나의 실시양태에서, R2는 수소이다. 하나의 실시양태에서, R2는 C1-C4 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 수소이다. 하나의 실시양태에서, R3은 C1-C4 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R4는 수소이다. 하나의 실시양태에서, R4는 C1-C4 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각의 경우에서 수소이다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure pat00204
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 5원 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 -(CH2)3-이다.
하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 6원 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 -(CH2)4-이다.
하나의 실시양태에서, R1은 수소이며, R2 및 R3은 함께 5원 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (P-II)의 구조식을 갖는 것 또는 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pat00205
상기 식에서, R은 수소 또는 알킬, 예를 들면 C1-C12 알킬 또는 C1-C8 알킬 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다.
해당 기술분야의 기술자는 상기 도시된 화합물 P-II가 또한 구조식의 모든 이성질체(예, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하(또는 입체형태)) 형태를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 예를 들면, 하기 도시된 2종의 이성질체는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다:
Figure pat00206
및
Figure pat00207
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure pat00208
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 페이로드는 접합되어 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체)를 형성한다. 하나의 실시양태에서, 페이로드는 모이어티 M에 공유 부착된다. 하나의 실시양태에서, 페이로드는 M-Dxd이다. 하나의 실시양태에서, M-Dxd는
Figure pat00209
및
Figure pat00210
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며, 여기서 R은 수소 또는 C1-C4 알킬이며, 는 L2로의 부착점을 나타낸다.
본 개시내용은 또한 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00212
상기 식에서, BA는 결합제(예, 항체 또는 그의 항원-결합 단편)이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00213
상기 식에서, BA는 결합제(예, 항체 또는 그의 항원-결합 단편)이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00214
상기 식에서, BA는 결합제(예, 항체 또는 그의 항원-결합 단편)이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00215
상기 식에서, BA는 결합제(예, 항체 또는 그의 항원-결합 단편)이다.
본 개시내용은 또한 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
링커-페이로드(L2-P)
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (L2-P)에 의한 화합물을 제공한다:
B"-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p (L2-P)
상기 식에서,
B"는 -N3, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 C1-6 알킬, -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 스페이서 단위이며; 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 제3의 스페이서 단위이며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는 및 로부터 선택된 기이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
p는 1 내지 12의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (L2'-P)에 의한 화합물을 제공한다:
H2N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p (L2'-P)
상기 식에서,
B"는 -N3, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 C1-6 알킬, -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 스페이서 단위이며; 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 제3의 스페이서 단위이며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는 및 로부터 선택된 군이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
p는 1 내지 12의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (L2"-P)에 의한 화합물을 제공한다:
말레이미드-N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p (L2"-P)
상기 식에서,
B"는 -N3, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 C1-6 알킬, -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 스페이서 단위이며; 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 제3의 스페이서 단위이며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는 및 로부터 선택된 기이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
p는 1 내지 12의 정수이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 링커-페이로드 L2-P, L2'-P, L2"-P는
Figure pat00255
Figure pat00256
Figure pat00257
Figure pat00258
또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 것이다.
분지 링커2-페이로드(BL2P)
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 분지 단위를 포함하는 L2-P를 제공한다. 본 개시내용에 의한 예시의 분지 단위 B1-B5는 하기에 도시된다:
Figure pat00259
본 개시내용에 의한 예시의 분지 링커2-페이로드(BL2P)에 대한 구조식은 하기에 제공된다:
Figure pat00260
Figure pat00261
Figure pat00262
Figure pat00263
Figure pat00264
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 화합물(즉 링커-페이로드)은 하기 구조식을 갖는 것 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pat00265
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 화합물(즉 링커-페이로드)은 하기 구조식을 갖는 것 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pat00266
또는
Figure pat00267
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)에 의한 항체-약물 접합체를 제공한다:
Ab-(Gln-NH-L1-B-(SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)k)p)n (II)
상기 식에서, Ab는 항체이며; Gln은 글루타민 잔기이며; L1은 존재하지 않거나 또는 상기 기재된 바와 같은 제1의 링커이며; B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 상기 기재된 바와 같은 분지 단위이며, 여기서 기 B'는 -N3, , ; ; 및 적어도 하나의 기 B"로부터 선택되며, B"-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (L2-P)에 의한 화합물이며, 화학식 (L2-P)의 화합물은 기 B' 및 기 B"의 부가물을 통해 항체에 공유 부착되며, k는 1 내지 12의 정수이며, p 및 n은 독립적으로 1 내지 30의 정수이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 항체-약물 접합체는 항체 및 링커-페이로드를 포함하며, 여기서 링커-페이로드는
Figure pat00272
또는
Figure pat00273
의 구조식 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서 은 직접적으로 또는 제2의 링커를 통하여 결합제(예, 항체)로의 부착점을 나타낸다.
결합제
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 단백질-약물 접합체 실시양태의 효능은 그의 결합 파트너에 결합시키는 결합제의 선택성에 의존한다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 결합제는 제시된 결합 파트너에 대한 일부 특이성으로 결합 가능한 임의의 분자이다. 하나의 실시양태에서, 결합제는 상호작용이 치료적 사용을 초래할 수 있는 포유동물 내에 존재한다. 대안의 실시양태에서, 결합제는 상호작용이 진단적 사용을 초래할 수 있는 시험관 내에 존재한다. 일부 측면에서, 결합제는 세포 또는 세포 모집단에 결합 가능하다.
본 개시내용의 적절한 결합제는 결합 파트너에 결합되는 단백질을 포함하며, 여기서 결합제는 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함한다. 적절한 결합제는 항체, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 바이러스 수용체, 인터류킨 또는 임의의 기타 세포 결합 또는 펩티드 결합 분자 또는 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 결합제는 항체이다. 특정한 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편(Fab, Fab' 및 F(ab)2, 미니바디, 디아바디, 트리아바디 등)으로부터 선택된다. 본원에서 항체는 미국 특허 제6,596,541호 및 미국 공보 제2012/0096572호에 기재된 방법을 사용하여 사람화될 수 있으며, 이들 특허 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체 화합물의 특정한 실시양태에서, BA는 사람화 모노클로날 항체이다. 예를 들면, BA는 HER2, MET 또는 STEAP2에 결합되는 모노클로날 항체일 수 있다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체 화합물의 특정한 실시양태에서, BA는 2중특이적 항체, 예를 들면 항-HER2/HER2 2중특이적 항체 또는 항-MET/MET 2중특이적 항체이다.
본 개시내용에서, 항체는 기술자에게 적절한 것으로 여겨지는 임의의 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 적어도 하나의 폴리펩티드 쇄 서열에서 적어도 하나의 글루타민 잔기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 gln295 잔기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항체는 각각 1개의 gln295 잔기를 갖는 2개의 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 항체는 중쇄 295가 아닌 부위에서 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함한다. 상기 항체는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나 또는 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함하도록 조작될 수 있다. 글루타민 잔기를 항체 폴리펩티드 쇄에 조작하기 위한 기술은 해당 기술분야의 기술자의 기술 범위 내에 있다. 특정한 실시양태에서, 항체는 무글리코실화된다.
항체는 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 형태로 존재할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 항체는 경쇄를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 경쇄는 카파 경쇄이다. 특정한 실시양태에서, 경쇄는 람다 경쇄이다.
특정한 실시양태에서, 항체는 중쇄를 포함한다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgD이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgE이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgM이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG1이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG2이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG3이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgG4이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA1이다. 일부 측면에서, 중쇄는 IgA2이다.
일부 실시양태에서, 항체는 항체 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fv 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fab 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 F(ab')2 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 Fab' 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 scFv(sFv) 단편이다. 일부 측면에서, 항체 단편은 scFv-Fc 단편이다.
일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 폴리클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 사람화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다.
항체는 해당 기술분야의 기술자에게 적절한 것으로 여겨지는 임의의 항원에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 항원은 경막 분자(예, 수용체) 또는 성장 인자이다. 예시의 항원은 분자, 예컨대 레닌; 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬을 포함한 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자; 부갑상선 호르몬; 갑상선 자극 호르몬; 지단백질; 알파1-안티트립신; 인슐린 A-쇄; 인슐린 B-쇄; 프로인슐린; 난포 자극 호르몬; 칼시토닌; 황체형성 호르몬; 글루카곤; 응혈 인자, 예컨대 인자 vmc, 인자 IX, 조직 인자(TF) 및 폰 빌레브란트 인자; 혈액 응고 방지 인자, 예컨대 단백질 C; 심방 나트륨이뇨 인자; 폐 표면활성제; 플라스미노겐 활성인자, 예컨대 유로키나제 또는 인간 소변 또는 조직 타입 플라스미노겐 활성인자(t-PA); 봄베신; 트롬빈; 조혈 성장 인자; 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 엔케팔린아제; RANTES(조절된 활성화 정상 T 세포 발현 및 분비); 인간 대식세포 염증성 단백질(MlP-I-알파); 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민; 뮬러관-억제 물질; 릴랙신 A-쇄; 릴랙신 B-쇄; 프로릴랙신; 마우스 성선자극호르몬 관련 펩티드; 미생물 단백질, 예컨대 베타락타마제; DNase; 19E; 세포독성 T-림프구 관련 항원(CTLA), 예컨대 CTLA-4; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자(VEGF); 호르몬 또는 성장 인자에 대한 수용체; 단백질 A 또는 D; 류마티스 인자; 신경영양성 인자, 예컨대 뼈 유래 신경영양성 인자(BDNF), 뉴로트로핀-3, -4, -5 또는 -6(NT-3, NT4, NT-5 또는 NT-6) 또는 신경 성장 인자, 예컨대 NGF-β; 혈소판 유래 성장 인자(PDGF); 섬유모세포 성장 인자, 예컨대 aFGF 및 bFGF; 섬유모세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2), 표피 성장 인자(EGF); 전환 성장 인자(TGF), 예컨대 TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 또는 TGF-β5를 포함한 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-1 및 -2(IGF-1 및 IGF-2); 데스(I-3)-IGF-1(뇌 IGF-1), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질, EpCAM, gD3, FLT3, PSMA, PSCA, MUC1, MUC16, STEAP, STEAP2, CEA, TENB2, EphA 수용체, EphB 수용체, 폴레이트 수용체, FOLRI, 메소텔린, 크립토, αvβ6, 인테그린, VEGF, VEGFR, EGFR, 트랜스페린 수용체, lRTAI, lRTA2, lRTA3, lRTA4, lRTA5; CD 단백질, 예컨대 CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, C8, CDII, CDI4, CDI9, CD20, CD21, CD22, CD25, CD26, CD28, CD30, CD33, CD36, CD37, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD56, CD59, CD70, CD79, CD80, CD81, CD103, CD105, CD134, CD137, CD138, CDI52, 또는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 미국 공보 제2008/0171040호 또는 미국 공보 제2008/0305044호에 개시된 하나 이상의 종양 관련 항원 또는 세포 표면 수용체에 결합되는 항체; 에리트로포이에틴; 골유도 인자; 면역독소; 골 형성 단백질(BMP); 인터페론, 예컨대 인터페론-알파, -베타 및 -감마; 콜로니 자극 인자(CSF), 예를 들면 M-CSF, gM-CSF 및 g-CSF; 인터류킨(IL), 예를 들면 IL-1 내지 IL-10; 수퍼옥사이드 디스뮤타제; T 세포 수용체; 표면 막 단백질; 붕괴 촉진 인자; 바이러스 항원, 예를 들면 HIV 엔벨로프의 부분; 수송 단백질; 귀소 수용체; 어드레신; 조절 단백질; 인테그린, 예컨대 CDlla, CDllb, CDllc, CDI8, ICAM, VLA-4 및 VCAM; 종양 관련 항원, 예컨대 AFP, ALK, B7H4, BAGE 단백질, β-카테닌, brc-abl, BRCA1, BORIS, CA9(탄산 탈수효소 IX), 카스파제-8, CD20, CD40, CD123, CDK4, CEA, CLEC12A, c-키트, cMET, CTLA4, 시클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRVIII, 엔도글린, 엡캄, EphA2, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3, ErbB4/HER4, ETV6-AML, Fra-1, FOLR1, gAGE 단백질(예, gAGE-1, -2), gD2, gD3, 글로보H, 글리피칸-3, gM3, gp100, HER2, HLA/B-raf, HLA/EBNA1, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, IGF1R, LGR5, LMP2, MAGE 단백질(예, MAGE-1, -2, -3, -4, -6 및 -12), MART-1, 메소텔린, mL-IAP, Muc1, Muc16(CA-125), MET, MUM1, NA17, NGEP, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PDGFR-α, PDGFR-β, PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D, PLAC1, PRLR, PRAME, PSCA, PSGR, PSMA(FOLH1), RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, STn, 수르비빈, 태그-72, TGF-β, TMPRSS2, Tn, TNFRSF17, TRP-1, TRP-2, 티로시나제 및 우로플라킨-3 및, 임의의 본원에 제시된 폴리펩티드의 단편을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예시의 항원은 또한 BCMA, SLAMF7, B7H4, gPNMB, UPK3A 및 LGR5를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시의 항원은 또한 MUC16, PSMA, STEAP2 및 HER2를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 항원은 또한 혈액 표적, 예를 들면 CD22, CD30, CD33, CD79a 및 CD79b를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원의 일부 실시양태는 치료적 또는 진단적 사용에 특이적인 표적이다. 하나의 실시양태에서, 결합제는 종양 유형에 특이적인 항원 또는 특정한 유형의 종양에 대하여 공유, 과발현 또는 변경된 항원을 포함하는 종양 항원으로서 정의된 항원과 반응하여 이에 결합되도록 생성된다. 그의 예는 폐암과의 알파-악티닌-4, 흑색종과의 ARTC1, 만성 골수성 백혈병과의 BCR-ABL 융합 단백질, 흑색종과의 B-RAF, CLPP 또는 Cdc27, 편평 세포 암종과의 CASP-8 및 신장 세포 암종과의 hsp70-2뿐 아니라, 하기 공유된 종양 특이성 항원, 예를 들면 BAGE-1, gAGE, gnTV, KK-LC-1, MAGE-A2, NA88-A, TRP2-INT2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 PRLR 또는 HER2이다. 일부 실시양태에서, 항체는 STEAP2, MUC16, EGFR, EGFRVIII, FGR2 또는 PRLR에 결합된다.
일부 실시양태에서, 항원은 HER2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 STEAP2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 MET를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 EGFRVIII를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 MUC16을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 PRLR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 PSMA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 FGFR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, BA는 항-HER2 항체, 항-STEAP2 항체, 항-MET 항체, 항-EGFRVIII 항체, 항-MUC16 항체, 항-PRLR 항체, 항-PSMA 항체 또는 항-FGFR2 항체, 항-HER2/HER2 2중특이적 항체, 항-MET/MET 2중특이적 항체 또는 항-FOLR1 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
일부 실시양태에서, BA는 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 간암 또는 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 표적으로 한다.
단백질-약물 접합체에 적절한 항-HER2 항체
일부 실시양태에서, 항체는 항-HER2 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙(2C4) 또는 마르게툭시맙(MGAH22)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 트라스투주맙이다. 특정한 실시양태에 의하면, 단백질-약물 접합체, 예를 들면 본 개시내용에 의한 ADC는 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-HER 항체는 WO 2019/212965 A1에 개시된 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 HER2의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제1의 항원-결합 도메인(D1) 및 인간 HER2의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제2의 항원-결합 도메인(D2)를 포함하는 항-HER2/HER2 2중특이적 항체이다.
특정한 실시양태에서, 항-HER2/HER2 2중특이적 항체의 D1 및 D2 도메인은 서로 비경쟁적이다. HER2로의 결합에 대한 D1 및 D2 사이의 비경쟁은 D1 및 D2가 유래하는 각각의 단일특이성 항원 결합 단백질이 인간 HER2로의 결합에 대하여 서로 경쟁하지 않는다는 것을 의미한다. 예시의 항원 결합 단백질 경쟁 검정은 해당 기술분야에 공지되어 있다.
특정한 실시양태에서, D1 및 D2는 HER2 상의 상이한(예, 비중첩 또는 부분 중첩) 에피토프에 결합된다.
하나의 비제한적인 실시양태에서, 본 개시내용은
제1의 항원-결합 도메인(D1); 및
제2의 항원-결합 도메인(D2)를 포함하며;
D1은 인간 HER2의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되며;
D2는 인간 HER2의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합되는, 2중특이성 항원-결합 분자를 포함하는 단백질-약물 접합체를 제공한다.
항-HER2/HER2 2중특이적 항체는 2종의 별개의 단일특이성 항-HER2 항체의 항원-결합 도메인을 사용하여 구축될 수 있다. 예를 들면, 모노클로날 단일특이성 항-HER 항체의 수집은 해당 기술분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 그리하여 생성된 개개의 항체는 HER2 단백질로의 교차 경쟁에 대하여 서로에 대하여 쌍을 이루어 테스트될 수 있다. 2종의 상이한 항-HER2 항체가 HER2에 동시에 결합될 수 있을 경우(즉, 서로 경쟁하지 않을 경우), 제1의 항-HER2 항체로부터의 항원-결합 도메인 및 제2의 비경쟁 항-HER2 항체로부터의 항원-결합 도메인은 본 개시내용에 의하여 단일의 항-HER2/HER2 2중특이적 항체로 조작될 수 있다.
본 개시내용에 의하면, 2중특이성 항원-결합 분자는 단일의 다작용성 폴리펩티드일 수 있거나 또는 서로 공유 또는 비공유 회합되어 있는 2종 이상의 폴리펩티드의 다량체 복합체일 수 있다. 본 개시내용에 의하여 명백하게 되는 바와 같이, HER2 분자의 2종의 별개의 비동일 에피토프에 동시에 결합될 수 있는 능력을 갖는 임의의 항원 결합 구축물은 2중특이성 항원-결합 분자로서 간주된다. 본원에 기재된 임의의 2중특이성 항원-결합 분자 또는 그의 변형체는 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이 표준 분자 생물학적 기술(예, 재조합 DNA 및 단백질 발현 기술)을 사용하여 구축될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 HER2에 특이적으로 결합되는 재조합 인간 항체 또는 그의 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 하나의 비제한적인 실시양태에서, 항체는 HER2 단백질 상의 2종의 별개의 에피토프에 결합될 수 있으며, 즉 항체는 HER2/HER2 2중특이적 항체이다. 관련된 측면에서, 본 개시내용은 항-HER2/HER2 항체 및 제2의 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 하나의 실시양태에서, 제2의 치료제는 이롭게는 항-HER2/HER2 항체와 조합된 임의의 약제이다. 본 개시내용의 항-HER2/HER2 2중특이적 항체를 수반한 추가적인 조합 요법 및 동시제제는 본원의 도처에 개시되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 항-HER2/HER2 2중특이적 항체를 사용하는 종양 세포 발현 HER2를 표적화/사멸시키는 치료적 방법을 제공하며, 여기서 치료적 방법은 본 개시내용의 항-HER2/HER2 항체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 항-HER2/HER2 항체(또는 그의 항원-결합 단편)는 유방암을 치료하는데 사용될 수 있거나 또는 ADCC를 증가시키기 위한 변경된 Fc 도메인(예를 들면 Shield et al., (2002) JBC 277:26733 참조), 방사선면역요법, 항체-약물 접합체 또는 종양 제거의 효율을 증가시키기 위한 기타 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는 방법에 의하여 세포독성이 더 크도록 변경될 수 있다.
본 개시내용은 또한 HER2 발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의하여 유발되는 질환 또는 장애(예, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 항-HER2 항체의 용도를 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항-HER2 항체 또는 항원-결합 단편 또는 HER2/HER2 2중특이적 항체를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 진단적 적용예, 예컨대 영상화 시약을 위한 2중특이성 항-HER2/HER2 항체를 제공한다.
단백질-약물 접합체에 적절한 항-STEAP2 항체
일부 실시양태에서, 항체는 전립선 2의 항-6-경막 상피 항원(STEAP2), 즉 항-STEAP2 항체이다. 골지 복합체 및 혈장 막 사이에서 셔틀로서 작용하는 STEAP2는 철 및 구리를 감소시켜 세포로의 그의 유입을 촉진시키는 메탈로리덕타제이다. STEAP2는 주로 전립선의 상피 세포에 모여 있다. STEAP2는 또한 정상의 심장, 뇌, 췌장, 난소, 골격근, 유선, 고환, 자궁, 신장, 폐, 기관, 결장 및 간에서 발현된다. STEAP2는 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 유방, 췌장, 위, 자궁 및 난소 종양을 포함한 암성 조직에서 과발현된다(Gomes, I.M. et al., 2012, Mol. Cancer Res. 10:573-587; Challita-Eid-P.M., et al., 2003, WO 03/087306; Emtage, P.C.R., 2005, WO 2005/079490).
한 측면에서, 적절한 항-STEAP 항체는 US2018/0104357에 개시된 것이다. 본 개시내용에 의한 예시의 항-STEAP2 항체는 본원의 표 1 및 2에 제시되어 있다. 표 1은 예시의 항-STEAP2 항체의 중쇄 가변 부위(HCVR) 및 경쇄 가변 부위(LCVR)뿐 아니라, 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 인식자를 제시한다. 표 2는 예시의 항-STEAP2 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 코딩하는 핵산 분자의 서열 인식자를 제시한다.
본 개시내용은 표 1에 제시된 임의의 HCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 쌍을 이루는 표 1에 제시된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는, HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정한 실시양태에 의하면, 본 개시내용은 표 1에 제시된 임의의 예시의 항-STEAP2 항체 내에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정한 실시양태에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열 번호 250/258(예, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 HCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 HCDR2 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다,
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1(LCDR1)를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCDR2 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCDR3 아미노산 서열과 쌍을 이루는 표 1에 제시된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정한 실시양태에 의하면, 본 개시내용은 표 1에 제시된 임의의 예시의 항-STEAP2 항체 중에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정한 실시양태에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 서열 번호 256/264(예, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 예시의 항-STEAP2 항체 중에 함유된 6종의 DDR의 세트(즉 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정한 실시양태에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열 번호 252-254-256-260-262-264(예, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련 실시양태에서, 본 개시내용은 표 1에 제시된 임의의 예시의 항-STEAP2 항체에 의하여 정의되는 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 6종의 CDR의 세트(즉 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 서열 번호 250/258(예, H2M11162N)로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 중에 함유된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 중의 CDR을 식별하는 방법 및 기술은 해당 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 중의 CDR을 식별하는데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 식별하는데 사용될 수 있는 예시의 규약은 예를 들면 카바트 정의, 코티아(Chothia) 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 용어에서, 카바트 정의는 서열 변동성에 기초하며, 코티아 정의는 구조적 루프 부위의 위치에 기초하며, AbM 정의는 카바트 및 코티아 접근법의 중간이다. 예를 들면 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)]을 참조한다. 공공의 데이타는 또한 항체 중의 CDR 서열을 식별하는데 이용 가능하다.
본 개시내용은 또한 항-STEAP2 항체 또는 그의 일부를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 표 1에 제시된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 HCVR 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 LCVR 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 HCDR1 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 HCDR2 핵산 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 HCDR3 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 LCDR1 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 LCDR2 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표 1에 제시된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 LCDR3 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 HCVR을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HCVR은 3종의 CDR의 세트(즉 HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하며, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 제시된 임의의 예시의 항-STEAP2 항체에 의하여 정의된다.
본 개시내용은 또한 LCVR을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, LCVR은 3종의 CDR의 세트(즉 LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하며, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 제시된 임의의 예시의 항-STEAP2 항체에 의하여 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 HCVR 및 LCVR 둘다를 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HCVR은 표 1에 제시된 임의의 HCVR 아미노산 서열의아미노산 서열을 포함하며, LCVR은 표 1에 제시된 임의의 LCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 제시된 임의의 HCVR 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열 및, 표 2에 제시된 임의의 LCVR 핵산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 개시내용의 상기 측면에 의한 특정한 실시양태에서, 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 코딩하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 둘다 표 1에 제시된 동일한 항-STEAP2 항체로부터 유래된 것이다.
본 개시내용은 또한 항-STEAP2 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 부위를 포함하는 폴리펩티드를 발현시킬 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 상기 언급된 임의의 핵산 분자, 즉 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한, 상기 벡터가 도입된 숙주 세포뿐 아니라, 숙주 세포를 항체 또는 항체 단편의 생성을 허용하는 조건 하에서 배양하고, 그리하여 생성된 항체 및 항체 단편을 회수하여 항체 또는 그의 일부를 생성하는 방법은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
본 개시내용은 변경된 글리코실화 패턴을 갖는 항-STEAP2 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하는 변경이 유용할 수 있거나 또는 예를 들면 항체 의존성 세포성 세포독성(ADCC) 작용을 증가시키기 위하여 푸코스 모이어티가 결여된 항체는 올리고당 쇄 상에 존재한다(문헌[Shield et al., (2002) JBC 277:26733] 참조). 기타 적용예에서, 보체 의존성 세포독성(CDC)을 변경시키기 위하여 갈락토실화의 변경이 이루어질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 STEAP2를 특이적으로 결합시키는 재조합 인간 항체 또는 그의 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 관련된 측면에서, 본 개시내용은 항-STEAP2 항체 및 제2의 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 하나의 실시양태에서, 제2의 치료제는 항-STEAP2 항체와 조합되는 것이 이로운 임의의 약제이다. 본 개시내용의 항-STEAP2 항체를 수반한 추가적인 조합 요법 및 동시제제는 본원에서 도처에 개시된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 항-STEAP2 항체를 사용하는 STEAP2를 발현시키는 종양 세포를 표적화/사멸시키는 치료적 방법을 제공하며, 여기서 치료적 방법은 본 개시내용의 항-STEAP2 항체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 항-STEAP2 항체(또는 그의 항원-결합 단편)는 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있거나 또는 ADCC를 증가시키기 위한 변경된 Fc 도메인(예를 들면 문헌[Shield et al., (2002) JBC 277:26733] 참조), 방사선면역요법, 항체-약물 접합체 또는 종양 제거 효율을 증가시키기 위한 기타 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는 방법에 의하여 세포독성이 더 크도록 변경될 수 있다.
본 개시내용은 또한 STEAP2 발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의하여 유발되는 질환 또는 장애(예, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 항-STEAP2 항체의 용도를 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항-STEAP2 항체 또는 항원-결합 단편 또는 STEAP2xCD3 2중특이적 항체를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 진단 적용예, 예를 들면 영상화 시약을 위한 단일특이성 항-STEAP2 항체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 항-CD3 항체 또는 항체의 항원 결합부를 사용한 T 세포 적용예를 자극하기 위한 치료적 방법을 제공하며, 여기서 치료적 방법은 항체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 FACS 분석에 의하여 측정시 50 nM 미만의 EC50을 갖는 STEAP2 발현 C4-2 세포에 결합되는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 STEAP2 발현 C4-2 세포에 결합되거나 또는 이에 의하여 내재화되는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 인간 STEAP2로의 결합에 대하여 표 1에 제시되어 있는 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 STEAP2로의 결합에 대하여 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
본 개시내용은 더욱이 항체 또는 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 STEAP2 상에서 표 1에 제시되어 있는 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합된다. 또 다른 측면에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 STEAP2 상에서 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합된다.
본 개시내용은 추가로 인간 STEAP2에 결합되는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 부위(HCVR)의 상보성 결정 부위(CDR); 및 표 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 부위(LCVR)의 CDR을 포함한다. 또 다른 측면에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 또 다른 측면에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-60-62-64; 76-78-80-60-62-64; 84-86-88-60-62-64; 92-94-96-60-62-64; 100-102-104-60-62-64; 108-110-112-116-118-120; 124-126-128-132-134-136; 140-142-144-148-150-152; 156-158-160-164-166-168; 172-174-176-180-182-184; 188-190-192-196-198-200; 204-206-208-212-214-216; 220-222-224-228-230-232; 236-238-240-244-246-248; 252-254-256-260-262-264; 268-270-272-276-278-280; 284-286-288-292-294-296; 300-302-304-308-310-312; 316-318-320-324-326-328; 332-334-336-340-342-344; 348-350-352-356-358-360; 364-366-368-372-374-376; 및 380-382-384-388-390-392로 이루어진 군으로부터 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 인간 STEAP2에 결합되는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열 번호 2, 18, 34, 50, 66, 74, 82, 90, 98, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362 및 378로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 부위(HCVR); 및 (b) 서열 번호 10; 26; 42; 58 114; 130; 146; 162; 178; 194; 210; 226, 242; 258; 274; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 및 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 부위(LCVR)를 포함한다. 추가의 측면에서, 청구범위 제10항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58; 66/58; 74/58; 82/58; 90/58; 98/58; 106/114; 122/130; 138/146; 154/162; 170/178; 186/194; 202/210; 218/226; 234/242; 250/258; 266/274; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또 다른 측면에 의하면, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 항-STEAP2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 치료제(예, 항종양제, 예를 들면 캄토테신 유사체, 예를 들면 Dxd)를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편 및 항종양제는 상기 논의된 바와 같이 링커를 통해 공유 부착된다. 다양한 실시양태에서, 항-STEAP2 항체 또는 항원-결합 단편은 본원에 기재된 임의의 항-STEAP 2 항체 또는 단편일 수 있다.
항-STEAP2 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 부위 아미노산 및 핵산 서열
하기 표 1은 본 개시내용에 의한 선택된 항-STEAP2 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 부위 및 CDR의 아미노산 서열 인식자를 제시한다. 해당 핵산 서열 인식자는 하기 표 2에 제시된다.
Figure pat00275
Figure pat00276
단백질-약물 접합체에 적절한 항-MET 항체
일부 실시양태에서, 항체는 항MET 항체이다. 특정한 실시양태에 의하면, 본 개시내용에 의한 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 항MET 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-MET 항체는 US 2018/0134794에 기재된 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1의 항원-결합 도메인(D1) 및 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2의 항원-결합 도메인(D2)을 포함하는 항-MET/MET 2중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-MET/MET 2중특이적 항체는 US 2018/0134794에 기재된 것을 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 항-MET/MET 2중특이적 항체의 D1 및 D2 도메인은 서로 경쟁하지 않는다. MET로의 결합을 위한 D1 및 D2 사이의 비경쟁은 D1 및 D2가 유래하는 각각의 단일특이성 항원 결합 단백질이 인간 MET로의 결합에 대하여 서로 경쟁하지 않는다는 것을 의미한다. 예시의 항원 결합 단백질 경쟁 검정은 해당 기술분야에 공지되어 있다.
특정한 실시양태에서, D1 및 D2는 MET 상의 상이한(예, 중첩되지 않는 또는 부분적으로 중첩되는) 에피토프에 결합된다.
하나의 비제한적인 실시양태에서, 본 개시내용은
제1의 항원-결합 도메인(D1); 및
제2의 항원-결합 도메인(D2)를 포함하며;
D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되며;
D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 결합되는 2중특이성 항원-결합 분자를 포함하는 단백질-약물 접합체를 제공한다.
항MET/MET 2중특이적 항체는 2종의 별개의 단일특이성 항-MET 항체의 항원-결합 도메인을 사용하여 구축될 수 있다. 예를 들면, 모노클로날 단일특이성 항-MET 항체의 수집은 해당 기술분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 그리하여 생성된 개개의 항체는 MET 단백질에 대한 교차 경쟁을 위하여 서로에 대하여 쌍으로 테스트될 수 있다. 2종의 상이한 항-MET 항체가 동시에 MET에 결합될 수 있을 경우(즉 서로 경쟁하지 않을 경우) 제1의 항-MET 항체로부터의 항원-결합 도메인 및 제2의 비경쟁적 항-MET 항체로부터의 항원-결합 도메인은 본 개시내용에 의하여 단일 항-MET/MET 2중특이적 항체로 조작될 수 있다.
본 개시내용에 의하면, 2중특이성 항원-결합 분자는 단일의 다작용성 폴리펩티드일 수 있거나 또는 서로 공유 또는 비공유 회합된 2종 이상의 폴리펩티드의 다량체 복합체일 수 있다. 본 개시내용에 의하여 명백하게 되는 바와 같이, MET 분자의 2종의 별개의 동일하지 않은 에피토프에 동시에 결합되는 능력을 갖는 임의의 항원 결합 구축물은 2중특이성 항원-결합 분자로서 간주된다. 본원에 기재된 임의의 2중특이성 항원-결합 분자 또는 그의 변형체는 해당 기술분야의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이 표준 분자 생물학 기술(예, 재조합 DNA 및 단백질 발현 기술)을 사용하여 구축될 수 있다.
사람 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제1의 항원-결합 도메인(D1) 및 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합되는 제2의 항원-결합 도메인(D2)을 포함하는 2중특이성 항원-결합 분자는 본원에서 "MET/MET 2중특이적 항체", "MET×MET 2중특이적 항체", "MET/MET", "MET×MET" 또는 기타 관련 용어로서 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 MET의 제1의 에피토프는 서열 번호 2109의 아미노산 192-204를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 MET의 제2의 에피토프는 서열 번호 2109의 아미노산 305-315 및 421-455를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 MET의 제1의 에피토프는 서열 번호 2109의 아미노산 192-204를 포함하며; 인간 MET의 제2의 에피토프는 서열 번호 2109의 아미노산 305-315 및 421-455를 포함한다.
본원에 제공된 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 예시의 항원-결합 도메인(D1 및 D2)은 본원에 개시된 임의의 항-MET 항체로부터 유래하는 항원-결합 도메인을 포함한다. 예를 들면, 본 개시내용은 표 3에 제시된 임의의 HCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자를 포함한다.
또한, 본원에는 표 3에 제시된 임의의 LCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
본원에는 표 3에 제시된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 쌍을 이루는 표 3에 제시된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다. 특정한 실시양태에 의하면, 본 개시내용은 표 3에 제시된 임의의 예시의 항-MET 항체 내에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자를 제공한다.
또한, 본원에는 표 3에 제시된 임의의 HCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1)를 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
또한, 표 3에 제시된 임의의 HCDR2 아미노산 서열으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2(HCDR2)를 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
또한, 표 3에 제시된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3(HCDR3)을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
또한, 표 3에 제시된 임의의 LCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1(LCDR1)을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
또한, 표 3에 제시된 임의의 LCDR2 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2(LCDR2)를 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
또한, 표 3에 제시된 임의의 LCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
또한, 표 3에 제시된 임의의 LCDR3 아미노산 서열과 쌍을 이룬 표 3에 제시된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다. 특정한 실시양태에 의하면, 본 개시내용은 표 3에 제시된 임의의 예시의 항-MET 항체 내에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 표 3에 제시된 임의의 예시의 항-MET 항체 내에 함유된 6종의 CDR의 세트(즉 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자가 제공된다.
관련 실시양태에서, 본 개시내용은 표 3에 제시된 임의의 예시의 항-MET 항체에 의하여 정의된 바와 같이 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 6종의 CDR의 세트(즉 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 D1 또는 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자를 제공한다.
본원에 제공된 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자는 표 3의 임의의 항-MET 항체로부터 유래하는 D1 항원-결합 도메인 및 표 3의 임의의 기타 항-MET 항체로부터 유래하는 D2 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 MET×MET 2중특이적 항체의 비제한적인 예는 도 10에 도시되어 있다. 도 10은 272종의 예시의 MET×MET 2중특이적 항체의 성분을 예시하는 매트릭스이다. 매트릭스의 각각의 넘버링된 셀(1 부터 272로 넘버링됨)은 "D1" 항원 결합 도메인 및 "D2" 항원 결합 도메인을 포함하는 독특한 2중특이적 항체를 식별하며, 여기서 D1 항원 결합 도메인은 Y축을 따라 제시된 해당 항-MET 항체로부터 면역글로불린 가변 도메인(HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍) 또는 CDR을 포함하며, D2 항원 결합 도메인은 X축을 따라 제시된 해당 항-MET 항체로부터 면역글로불린 가변 도메인(HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍) 또는 CDR을 포함한다. 그래서, 예를 들면 매트릭스에 제시된 MET×MET 2중특이성 항원-결합 분자 "숫자 10"은 예시의 항-MET 항체 H4H13290P2로부터의 HCVR/LCVR 쌍 또는 6-CDR 세트를 포함하는 D1 항원-결합 도메인 및, 예시의 항-MET 항체 H4H13321P2로부터 HCVR/LCVR 쌍 또는 6-CDR 세트를 포함하는 D2 항원-결합 도메인을 포함한다.
비제한적인 예시의 예로서, 본 개시내용은 D1 항원-결합 도메인 및 D2 항원-결합 도메인을 포함하는 MET×MET 2중특이성 항원 결합 분자를 포함하며, 여기서 D1 항원 결합 도메인은 서열 번호 2012/2092의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 서열 번호 2014-2016-2018-2094-2096-2098을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR의 세트(HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하며, D2 항원-결합 도메인은 서열 번호 2036/2092의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 서열 번호 2038-2040-2042-2094-2096-2098을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR의 세트(HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함한다. 상기 서열 특징을 갖는 예시의 MET×MET 2중특이적 항체는 H4H13306P2로부터 유래되는 D1 및 H4H13312P2로부터 유래되는 D2를 포함하는 2중특이적 항체 번호 2076으로도 지칭되는 H4H14639D로 지정된 2중특이적 항체이다.
항-MET 및 MET/MET 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 가변 부위 아미노산 및 핵산 서열
표 3은 본원에 기재된 선택된 항-MET 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 부위 및 CDR의 아미노산 서열 인식자를 제시한다(상기 언급한 바와 같이, 본 개시내용의 모든 항-MET 항체는 동일한 경쇄 가변 부위 및 동일한 경쇄 CDR 서열을 마찬가지로 갖는다). 해당 핵산 서열 인식자는 하기 표 4에 제시된다.
Figure pat00277
Figure pat00278
항체는 통상적으로 하기 명명법에 따라 본원에서 지칭된다: 표 3 및 4에 제시된 바와 같이 Fc 접두어(예, "H4H")에 이어서 수치 인식자(예, "13290", "13291", "13295" 등)에 이어서 "P2" 접미어, 그래서, 상기 명명법에 의하면 항체는 본원에서 예를 들면 "H4H13290P2", "H4H13291P2", "H4H13295P2" 등으로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 항체 지정에 대한 접두어는 항체의 특정한 Fc 부위 동형상을 나타낸다. 특히, "H4H" 항체는 인간 IgG4 Fc를 갖는다(모든 가변 부위는 항체 지정에서 첫번째 'H'로 나타낸 바와 같이 사람이다). 해당 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 특정한 Fc 동형상을 갖는 항체는 상이한 Fc 동형상을 갖는 항체로 전환될 수 있으나(예, 마우스 IgG4 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG1을 갖는 항체 등으로 전환될 수 있음), 임의의 사례에서 표 3 및 4에 제시된 수치 인식자에 의하여 나타낸 가변 도메인(CDR 포함)은 동일하게 유지될 것이며, 결합 특성은 Fc 도메인의 성질과는 무관하게 동일하거나 또는 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
항체 접합
항체 또는 항원 결합 단편의 잔기로의 접합을 위한 기술 및 링커는 해당 기술분야에 공지되어 있다. 상기 측면의 문맥에서 사용될 수 있는 예시의 아미노산 부착, 예를 들면 리신(예를 들면 US 5,208,020; US 2010/0129314; Hollander et al., Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361; WO 2005/089808; US 5,714,586; US 2013/0101546; 및 US 2012/0585592 참조), 시스테인(예를 들면 US 2007/0258987; WO 2013/055993; WO 2013/055990; WO 2013/053873; WO 2013/053872; WO 2011/130598; US 2013/0101546; 및 US 7,750,116 참조), 셀레노시스테인(예를 들면 WO 2008/122039; 및 문헌[Hofer et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456] 참조), 포르밀 글리신(예를 들면 문헌[Carrico et al., Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322]; [Agarwal et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51] 및 [Rabuka et al., Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067] 참조), 비천연 아미노산(예를 들면 WO 2013/068874 및 WO 2012/166559 참조) 및 산성 아미노산(예를 들면 WO 2012/05982 참조)이다. 리신 접합은 또한 NHS(N-히드록시 숙신이미드)를 통하여 진행될 수 있다. 링커는 또한 티올 사이의 탄소 가교를 형성하여 분열된 쇄간 디술피드 결합의 시스테인 잔기를 포함한 시스테인 잔기에 접합될 수 있다 (예를 들면 US 9,951,141 및 US 9,950,076 참조). 링커는 또한 탄수화물(예를 들면 US 2008/0305497, WO 2014/065661 및 문헌[Ryan et al., Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130] 참조) 및 디술피드 링커(예를 들면 WO 2013/085925, WO 2010/010324, WO 2011/018611 및 문헌[Shaunak et al., Nat. Chem. Biol., 2006, 2:312-313] 참조)로의 부착을 통해 항원 결합 단백질에 접합될 수 있다. 부위 특이성 접합 기술은 또한 항체 또는 항원 결합 단백질의 특정한 잔기로의 직접 접합에 사용될 수 있다(예를 들면 문헌[Schumacher et al., J Clin Immunol (2016) 36 (Suppl 1): 100] 참조). 하기에 상세하게 논의되는 특정한 실시양태에서, 부위 특이성 접합 기술은 트랜스글루타미나제를 경유한 글루타민 접합을 포함한다(예를 들면 문헌[Schibli, Angew Chemie Inter Ed. 2010, 49, 9995] 참조).
리신 및/또는 시스테인을 통하여, 예를 들면 말레이미드 또는 아미드 접합을 통해 연결된 본 개시내용에 의한 페이로드는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 2 단계 공정에 따라 생성되며, 여기서 단계 1은 예를 들면 NHS-에스테르 링커를 사용한 리신계 링커 접합이며, 단계 2는 페이로드 접합 반응(예, 1,3-고리첨가 반응)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 2 단계 공정에 의하여 생성되며, 여기서 단계 1은 예를 들면 말레이미드 링커를 사용한 시스테인계 링커 접합이며, 단계 2는 페이로드 접합 반응(예, 1,3-고리첨가 반응)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 2 단계 공정에 따라 생성되며, 여기서 단계 1은 트랜스글루타미나제 매개 부위 특이성 접합이며, 단계 2는 페이로드 접합 반응(예, 1,3-고리첨가 반응)이다.
단계 1: 트랜스글루타미나제 매개 부위 특이성 접합
일부 실시양태에서, 단백질(예, 항체)은 글루타미닐 변경된 단백질을 제공하기 위하여 공지의 방법에 의하여 변경될 수 있다. 항체 및 1급 아민 화합물을 접합시키는 기술은 해당 기술분야에 공지되어 있다. 부위 특이성 접합 기술은 본원에서 글루타민 접합을 사용하여 트랜스글루타미나제를 통해 글루타민으로 직접 접합시키는데 사용된다(예를 들면 문헌[Schibli, Angew Chemie Inter Ed. 2010, 49, 9995] 참조).
본 개시내용의 1급 아민 포함 화합물(예, 링커 L1)은 트랜스글루타미나제계 화학효소 접합을 통해 결합제(예, 단백질, 예를 들면 항체)의 하나 이상의 글루타민 잔기에 접합될 수 있다(예를 들면 문헌[Dennler et al., Protein Conjugate Chem. 2014, 25, 569-578] 및 WO 2017/147542). 예를 들면, 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 항체의 하나 이상의 글루타민 잔기는 1급 아민 링커 화합물에 커플링될 수 있다. 간략하게, 일부 실시양태에서, 글루타민 잔기(예, gln295, 즉 Q295 잔기)를 갖는 결합제는 효소 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 상기 기재된 1급 아민 함유 링커 L1로 처리된다. 특정한 실시양태에서, 결합제는 무글리코실화된다. 특정한 실시양태에서, 결합제는 탈글리코실화된다.
특정한 실시양태에서, 결합제(예, 단백질, 예를 들면 항체)는 적어도 하나의 폴리펩티드 쇄 서열에서 적어도 하나의 글루타민 잔기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 결합제는 2개의 중쇄 폴리펩티드를 포함하며, 각각은 1개의 gln295 잔기를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 결합제는 중쇄 295가 아닌 부위에서 하나 이상의 글루타민 잔기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합제, 예컨대 항체는 손상된 항체 작용 또는 결합을 초래하지 않으면서 부위에서 글루타민 잔기를 삽입하기 위하여 부위 지향 돌연변이에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 본원에는 본원에 기재된 Asn297Gln(N297Q) 변이(들)를 갖는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, gln295 잔기 및/또는 N297Q 변이를 갖는 항체는 그의 가변 부위에서 하나 이상의 추가적인 천연 발생 글루타민 잔기를 함유하며, 이는 트랜스글루타미나제에 접근 가능할 수 있으므로 링커 또는 링커-페이로드로의 접합이 가능하다. 예시의 천연 발생 글루타민 잔기는 예를 들면 경쇄의 Q55에서 발견될 수 있다. 그러한 경우에서, 결합제, 예를 들면 항체, 트랜스글루타미나제를 경유한 접합은 예상되는 LAR 값보다 더 클 수 있다(예, 4보다 큰 LAR). 임의의 상기 항체는 천연 또는 합성 공급원으로부터 단리될 수 있다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 링커-항체 비 또는 LAR은 항체당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 링커 L1 분자이다. 일부 실시양태에서, LAR은 1 내지 8이다. 일부 실시양태에서, LAR은 1 내지 6이다. 특정한 실시양태에서, LAR은 2 내지 4이다. 일부 사례에서, LAR은 2 내지 3이다. 특정한 사례에서, LAR은 0.5 내지 3.5이다. 일부 실시양태에서, LAR은 약 1 또는 약 1.5 또는 약 2 또는 약 2.5 또는 약 3 또는 약 3.5이다. 일부 실시양태에서, LAR은 2이다. 일부 실시양태에서, LAR은 4이다.
단계 2: 페이로드 접합 반응
특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 링커 L1은 트랜스글루타민화 이후에 추가의 반응이 가능한 적어도 하나의 반응성 기 B'를 포함하는 분지 단위 B를 포함한다. 상기 실시양태에서, 글루타미닐-변경된 단백질(예, 항체)은 반응성 페이로드 화합물 또는 반응성 링커-페이로드 화합물(예, 본원에 개시된 바와 같은 L2-P)과 추가의 반응이 가능하여 단백질-페이로드 접합체를 형성할 수 있다. 보다 구체적으로, 반응성 링커-페이로드 화합물 L2-P는 링커 L1의 반응성 기 B'와 반응 가능한 반응성 기 B"를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용에 의한 반응성 기 B'는 1,3-고리첨가 반응을 실시할 수 있는 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 반응성 기 B'는 아지드이다. 특정한 실시양태에서, 반응성 기 B"는 알킨(예, 말단 알킨 또는 내부 구속된 알킨)을 포함한다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 반응성 기 B'는 결합제 및 트랜스글루타민화 반응 조건과 적합하다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 링커 L1 분자는 1개의 반응성 기 B'를 포함하는 분지 단위 B를 포함한다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 링커 L1 분자는 1개 초과의 반응성 기 B'를 포함하는 분지 단위 B를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 L2-P는 1개의 페이로드 분자(n = 1)를 포함한다. 특정한 기타 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 L2-P는 2개 이상의 페이로드 분자(n≥2)를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 L2-P는 1 내지 12개의 페이로드 분자 또는 1 내지 10개의 페이로드 분자 또는 1 내지 8개의 페이로드 분자 또는 1 내지 6개의 페이로드 분자 또는 1 내지 4개의 페이로드 분자 또는 1 내지 2개의 페이로드 분자를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 L2-P는 1개의 페이로드 분자를 포함한다. 상기 L2-P가 BA-L1-B와 반응할 경우 DAR은 BA-L1-B의 LAR과 대략 동일할 것이다. 예를 들면, 1개의 페이로드 분자를 포함하는 L2-P가 4의 LAR을 갖는 BA-L1-B와(예, Q295 및 N297Q 트랜스글루타민화를 통해) 반응할 경우 생성된 단백질-약물 접합체는 4의 DAR을 가질 것이다.
특정한 실시양태에서, 반응성 링커-페이로드 L2-P는 2개의 페이로드 분자를 포함한다. 상기 L2-P가 BA-L1-B와 반응할 경우 DAR은 BA-L1-B의 LAR의 약 2 배일 것이다. 예를 들면, 2개의 페이로드 분자를 포함하는 L2-P가 4의 LAR을 갖는 BA-L1-B와(예, Q295 및 N297Q 트랜스글루타민화를 통해) 반응할 경우 생성된 단백질-약물 접합체는 8의 DAR을 가질 것이다.
예를 들면, 3개의 페이로드 분자를 포함하는 L2-P가 8의 LAR을 갖는 BA-L1-B와(예, 2개의 기 B를 포함하는 분지 L1-B 단위의 Q295 및 N297Q 트랜스글루타민화를 통해) 반응할 경우 생성된 단백질-약물 접합체는 24의 DAR을 가질 것이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 약물-항체 비 또는 DAR(예, 소문자 n으로 약칭함)은 항체당 약 1 내지 약 30개 또는 약 1 내지 약 24개 또는 약 1 내지 약 20개 또는 약 1 내지 약 16개 또는 약 1 내지 약 12개 또는 약 1 내지 약 10개 또는 약 1 내지 약 8개 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 페이로드 분자이다. 일부 실시양태에서, DAR은 1 내지 30이다. 일부 실시양태에서, DAR은 1 내지 24이다. 일부 실시양태에서, DAR은 1 내지 16이다. 일부 실시양태에서, DAR은 1 내지 8이다. 일부 실시양태에서, DAR은 1 내지 6이다. 특정한 실시양태에서, DAR은 2 내지 4이다. 일부 사례에서, DAR은 2 내지 3이다. 특정한 경우에서, DAR은 0.5 내지 3.5이다. 특정한 경우에서, DAR은 10 내지 14이다. 특정한 경우에서, DAR은 14 내지 18이다. 특정한 경우에서, DAR은 20 내지 24.5이다. 일부 실시양태에서, DAR은 약 1 또는 약 1.5 또는 약 2 또는 약 2.5 또는 약 3 또는 약 3.5이다. 일부 실시양태에서, DAR은 2이다. 일부 실시양태에서, DAR은 4이다. 일부 실시양태에서, DAR은 8이다. 일부 실시양태에서, DAR은 12이다. 일부 실시양태에서, DAR은 16이다. 일부 실시양태에서, DAR은 24이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)에 따른 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k)n (A)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 제1의 링커이며;
B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k 및 m은 독립적으로 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이며, 여기서 상기 방법은
a) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 화합물 L1-B와 접촉시키는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며,
b) 단계 a)의 생성물을 k 당량 이상의 화합물 L2-(-M-Dxd)m과 접촉시키는 단계, 여기서 링커 L2는 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)에 따른 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k)n (A)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 상기 기재된 바와 같은 제1의 링커이며; B는 상기 기재된 바와 같은 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며; L2는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 상기 기재된 바와 같은 제2의 링커이며; M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 기재된 바와 같으며; Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k 및 m은 독립적으로 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이며, 여기서 상기 방법은
a) 화합물 L1-B를 k 당량 이상의 화합물 L2-(-M-Dxd)m과 접촉시켜 L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k를 생성하는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며, 링커 L2는 기 B'와 공유 결합 가능한 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
b) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 단계 a)의 L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k 생성물과 접촉시키는 단계; 및
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며;
Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 제1의 링커이며;
B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며;
L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 제2의 링커이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이며; 여기서 상기 방법은
a) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 화합물 L1-B와 접촉시키는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며,
b) 단계 a)의 생성물을 k 당량 이상의 화합물 L2-M-Dxd와 반응시키는 단계, 여기서 링커 L2는 기 B'에 공유 부착 가능한 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 상기 기재된 바와 같은 제1의 링커이며; B는 상기 기재된 바와 같은 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이며; L2는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 상기 기재된 바와 같은 제2의 링커이며; M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 기재된 바와 같으며; Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이며, 여기서 상기 방법은
a) 화합물 L1-B를 k 당량 이상의 화합물 L2-M-Dxd와 접촉시켜 L1-B-(-L2-M-Dxd)k를 생성하는 단계, 여기서 분지 단위 B는 적어도 하나의 기 B'를 포함하며, 링커 L2는 적어도 하나의 기 B"를 포함하며, 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및 로부터 선택되며; 기 B' 및 B" 중 나머지는 , 및 로부터 선택되며, Q는 C 또는 N이며;
b) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 결합제 BA를 단계 a)의 L1-B-(-L2-M-Dxd)k 생성물과 접촉시키는 단계; 및
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (III)에 따른 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
BA-(Gln-NH-L2'-P))n (III)
상기 식에서, BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; Gln은 글루타민 잔기이며; L2'-P는 상기 기재된 바와 같은 H2N-SP1-B2-(-SP2-AA-SP3-M-Dxd)p이며, n은 1 내지 30의 정수이며;
SP1은 존재하지 않거나 또는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 제1의 스페이서 단위이며;
B2는 존재하지 않거나 또는 분지 단위이며;
SP2는 존재하지 않거나 또는 C1-6 알킬, -(CH2-CH2-O)v-, -NH-, -C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-, -NH-(CH2)u-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-, -NH-(CH2-CH2-O)v-C(O)-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-, -NH-(CH2-CH2-O)v-(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-NH-C(O)-, -NH-(CH2)u-C(O)-NH- 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 스페이서 단위이며; 하첨자 u 및 v는 독립적으로 1 내지 8의 정수이며;
AA는 존재하지 않거나 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩티드 단위이며;
SP3은 존재하지 않거나 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 제3의 스페이서 단위이며, 여기서 Rc는 독립적으로 각각의 경우에 존재하지 않거나 또는 및 로부터 선택된 기이며;
M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이며:
;
p는 1 내지 30의 정수이며; 여기서 상기 방법은
b) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 BA를 L2'-P와 접촉시키는 단계 및
c) 화학식 (III)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 상기 기재된 바와 같은 제1의 링커이며; B는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B'를 포함하는 분지 단위이며; L2는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 상기 기재된 바와 같은 제2의 링커이며, 기 B' 및 기 B"는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 부가물을 형성하며; M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 기재된 바와 같으며; Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이며, 여기서 상기 방법은
a) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 결합제 BA를 화합물 L1-B와 접촉시켜 BA-Gln-NH-L1-B를 생성하는 단계, 여기서 분지 단위 B는 -N3, , , , 로부터 선택된 적어도 하나의 기 B'를 포함하며,
b) 단계 a)의 생성물을 k 당량 이상의 화합물 L2-M-Dxd와 접촉시키는 단계, 여기서 링커 L2는 기 B'와 공유 결합 가능한 적어도 하나의 기 B"를 포함하며,
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
BA-(Gln-NH-L1-B-(-L2-M-Dxd)k)n (I)
상기 식에서,
BA는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며; Gln은 글루타민 잔기이며;
L1은 상기 기재된 바와 같은 제1의 링커이며; B는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B'를 포함하는 분지 단위이며; L2는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착된 상기 기재된 바와 같은 제2의 링커이며, 기 B' 및 기 B"는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 부가물을 형성하며; M은 존재하지 않거나 또는 이며, 여기서 R, R' 및 R"는 상기 기재된 바와 같으며; Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 포함하는 항종양제이며:
;
k는 1 내지 12의 정수이며, n은 1 내지 30의 정수이며, 여기서 상기 방법은
a) 화합물 L1-B를 k 당량 이상의 화합물 L2-M-Dxd와 접촉시켜 L1-B-(-L2-M-Dxd)k를 생성하는 단계, 여기서 분지 단위 B는 -N3, , , , 로부터 선택된 적어도 하나의 기 B'를 포함하며, 링커 L2는 기 B'와 공유 결합 가능한 적어도 하나의 기 B"를 포함하며;
b) 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 적어도 하나의 글루타민 잔기 Gln(BA-Gln-NH2)을 포함하는 결합제 BA를 단계 a)의 L1-B-(-L2-M-Dxd)k 생성물과 접촉시키는 단계; 및
c) 화학식 (I)의 생성된 화합물을 단리시키는 단계를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 글루타민 잔기 Gln은 BA의 CH2 또는 CH3 도메인 중에 자연적으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 글루타민 잔기 Gln은 하나 이상의 아미노산을 변경시켜 BA에 도입된다. 하나의 실시양태에서, Gln은 Q295 또는 N297Q이다.
하나의 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 미생물 트랜스글루타미나제(MTG)이다. 하나의 실시양태에서, 트랜스글루타미나제는 세균성 트랜스글루타미나제(BTG)이다.
하나의 실시양태에서, M은 존재하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, M-Dxd는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며, R은 수소 또는 C1-C4 알킬이며, 는 L2로의 부착점을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 화합물 L2-Dxd는
Figure pat00326
Figure pat00327
Figure pat00328
Figure pat00329
또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물 L2-Dxd는 임의적인 분지 단위 B2를 포함한다. 상기 실시양태에서, 화합물 L2-Dxd는 2개 이상의 Dxd 단위를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 분지 단위 B2는
Figure pat00330
및
Figure pat00331
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 화합물 L2-Dxd는
Figure pat00332
Figure pat00333
Figure pat00334
Figure pat00335
Figure pat00336
Figure pat00337
및
Figure pat00338
또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다.
치료적 제제 및 투여
본 개시내용은 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 0.5 내지 약 30.0의 약물-항체 비(DAR)를 갖는 본 개시내용에 의한 단백질-약물 접합체의 모집단을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 1.0 내지 약 2.5의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 2의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 3.0 내지 약 4.5의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 4의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 6.5 내지 약 8.5의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 8의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 10 내지 약 14의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 12의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 14 내지 약 18의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 16의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 20 내지 약 24.5의 DAR을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 약 24의 DAR을 갖는다.
본 개시내용의 조성물은 개선된 수송, 전달, 내약성 등을 제공하는 적절한 담체, 부형제 및 기타 약제로 제제화된다. 복수의 적절한 제제는 모든 약학적 화학자에게 공지된 처방으로 존재할 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제제는 예를 들면 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 운반체를 함유하는 지질(양이온성 및 음이온성)(예컨대 리포펙틴(LIPOFECTIN)™, 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔 및, 카르보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al., "Compendium of excipietns for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
환자에게 투여되는 단백질-약물 접합체의 투여량은 환자의 연령 및 사이즈, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 의존하여 변경될 수 있다. 적절한 투여량은 통상적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 성인 환자에서 치료적 목적에 사용할 경우, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 통상적으로 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5 또는 약 0.05 내지 약 3 ㎎/㎏ 체중의 1회 투여량으로 정맥내 투여하는 것이 이로울 수 있다. 병태의 경중도에 의존하여 치료의 빈도 및 기간은 조절될 수 있다. 단백질-약물 접합체의 투여를 위한 유효 투여량 및 스케쥴은 실험에 의하여 결정될 수 있으며, 예를 들면 환자 진행은 주기적인 평가 및 그에 따라 조절된 투여량에 의하여 모니터링될 수 있다. 게다가, 투여량의 종간 스케일링은 해당 기술분야에서 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
다양한 전달계가 공지되어 있으며, 본 개시내용의 약학 조성물, 예를 들면 리포좀 내의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내이입을 투여하는데 사용될 수 있다(예를 들면 Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의하여, 예를 들면 주입 또는 볼루스 주사에 의하여, 상피 또는 점막피부 라이닝(예, 경구 점막, 직장 및 창자 점막 등)에 의하여 투여될 수 있으며, 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 표준 니들 및 주사기로 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 게다가, 피하 전달에 관하여, 펜 전달 장치는 쉽게 본 개시내용의 약학 조성물을 전달하는데 있어서의 적용예를 갖는다. 상기 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약학 조성물을 수용하는 대체 가능한 카트리지를 사용한다. 일단 카트리지 내의 약학 조성물 전체가 투여되고, 카트리지가 비워질 경우 비워진 카트리지는 쉽게 폐기하고, 약학 조성물을 수용하는 새로운 카트리지로 대체할 수 있다. 그 후, 펜 전달 장치를 사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서, 대체 가능한 카트리지는 존재하지 않는다. 그보다는, 일회용 펜 절단 장치는 장치 내의 저장소 내에 유지된 약학 조성물로 사전충전된다. 저장소의 약학 조성물이 비워질 경우 전체 장치를 폐기한다.
다양한 재사용 가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치는 본 개시내용의 약학 조성물의 피하 전달에서의 적용예를 갖는다. 그의 예는 몇 가지 예를 들자면 오토펜(AUTOPEN)™(오웬 멈포드, 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스탁 소재), 디세트로닉(DISETRONIC)™ 펜(디세트로닉 메디칼 시스템즈(Disetronic Medical Systems), 스위스 부르크도르프 소재), 휴말로그 믹스(HUMALOG MIX) 75/25™ 펜, 휴말로그(HUMALOG)™ 펜, 휴말린(HUMALIN) 70/30™ 펜(엘리 릴리 앤 컴파니(Eli Lilly and Co.), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), 노보펜(NOVOPEN)™ I, II 및 III(노보 노르디스크(Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐 소재), 노보펜 주니어(NOVOPEN JUNIOR)™(노보 노르디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BD™ 펜(벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), 옵티펜(OPTIPEN)™, 옵티펜 프로(OPTIPEN PRO)™, 옵티펜 스탈릿(OPTIPEN STARLET)™ 및 옵티클릭(OPTICLIK)™(사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis), 독일 프랑크푸르트 소재)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 약학 조성물의 피하 전달에서의 적용예를 갖는 일회용 펜 전달 장치의 예는 몇 가지 예를 들자면 솔로스타(SOLOSTAR)™ 펜(사노피-아벤티스), 플렉스펜(FLEXPEN)™(노보 노르디스크) 및 퀵펜(KWIKPEN)™(엘리 릴리), 슈어클릭(SURE클릭)™ 자동주사기(임젠(Amgen), 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재), 펜릿(PENLET)™(하셀마이어(Haselmeier), 독일 스투트가르트 소재), 에피펜(EPIPEN)(데이, 엘.피.(Dey, L.P.)) 및 휴미라(HUMIRA)™ 펜(애보트 랩스(Abbott Labs), 미국 일리노이주 애보트 파크 소재)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정한 상황에서, 약학 조성물은 제어된 방출계로 전달될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다(문헌[Langer, 상동; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질을 사용할 수 있으며, 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 제어된 방출계는 조성물의 표적에 근접하게 배치되어 전신 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다(예를 들면 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 기타 제어된 방출계는 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 보고에서 논의된다.
주사용 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 그러한 주사용 제제는 공개적으로 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면 주사용 제제는 예를 들면 주사에 통상적으로 사용되는 무균 수성 매체 또는 유성 매체 중에서 상기 기재된 항체 또는 그의 염을 용해, 현탁 또는 유화시켜 생성될 수 있다. 주사용 수성 매체로서, 예를 들면 적절한 가용화제, 예컨대 알콜(예, 에탄올), 폴리알콜(예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 게면활성제[예를 들면 폴리소르베이트(Polysorbate) 80, HCO-50(수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있는 생리식염수, 글루코스 및 기타 보조제 등을 함유하는 등장성 용액이 있다. 유성 매체로서, 예를 들면 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 조합하여 사용될 수 있는 참기름, 대두유 등을 사용한다. 그리하여 생성된 주사액은 바람직하게는 적절한 앰풀 내에 충전된다.
이롭게는, 상기 기재된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약학 조성물은 활성 성분의 투여량을 핏팅시키기에 적절한 단위 투여로 투여 형태로 생성된다. 단위 투여 중의 상기 투여 형태는 예를 들면 정제, 환제, 캡슐, 주사제(앰풀), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상기 언급된 항체의 양은 일반적으로 단위 투여 중의 투여 형태당 약 5 내지 약 500 ㎎이며; 특히 주사의 형태에서 상기 언급된 항체는 기타 투여 형태의 경우 약 5 내지 약 100 ㎎ 및 약 10 내지 약 250 ㎎으로 함유되는 것이 바람직하다.
단백질-약물 접합체, 링커-페이로드 및 페이로드의 치료적 용도
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 특히 상기 치료를 필요로 하는 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용에 의한 화합물(예, 항체-약물 접합체, 링커-페이로드 및/또는 페이로드) 또는 본 개시내용에 의한 임의의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 병태의 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 암의 치료에 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 간암 또는 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료에 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 HER2+ 유방암의 치료에 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 전립선암의 치료에 유용하다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화합물을 세포에 선택적으로 전달하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 화합물을 세포에 선택적으로 전달하는 방법은 화합물을 표적화된 항체에 연결하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 화합물은 상기 기재된 바와 같은 페이로드이다. 하나의 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 하나의 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 하나의 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 하나의 실시양태에서, 암 세포는 유방암 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 폐암 세포, 간암 세포 또는 뇌암 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 구조식 P-I를 갖는 세포에 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 선택적으로 전달하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면 C1-C12 알킬 또는 C1-C8 알킬 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 세포의 표면 상의 항원을 화합물로 선택적으로 표적화하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 세포의 표면 상의 항원을 화합물로 선택적으로 표적화하는 방법은 화합물을 표적화된 항체에 연결하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 화합물은 상기 기재된 바와 같은 페이로드이다. 하나의 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 하나의 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 하나의 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 하나의 실시양태에서, 암 세포는 유방암 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 폐암 세포, 간암 세포 또는 뇌암 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 세포의 표면 상의 항원을 하기 구조식 P-I을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 선택적 표적화하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를 들면 C1-C12 알킬 또는 C1-C8 알킬 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
항-HER2 항체-약물 접합체
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 특히 HER2 발현 또는 활성과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하거나 또는 변경된 LDL에 대하여 경쟁하지 않으면서 HER2에 결합시키거나 및/또는 HER2 수용체 내재화를 촉진시키거나 및/또는 세포 표면 수용체 개수를 감소시켜 치료 가능하다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체(및 이를 포함하는 치료적 조성물)는 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 이로운 임의의 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 개시내용의 단일특이성 항-HER2 항체 및 2중특이성 항-HER/HER2 항체 둘다를 포함하는 항-HER2 단백질-약물 접합체는 HER2+ 세포의 HER2 발현 또는 활성 또는 증식과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 치료적 방법이 달성되는 작용의 기전은 예를 들면 CDC, 아폽토시스, ADCC, 포식작용에 의하여 또는 상기 기전 중 2종 이상의 조합에 의하여 이펙터 세포의 존재 하에서 HER2를 발현시키는 세포의 사멸을 포함한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 사용하여 억제 또는 사멸될 수 있는 HER2를 발현시키는 세포는 예를 들면 유방 종양 세포를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체(및 이를 포함하는 치료적 조성물 및 투여 형태)는
제1의 항원-결합 도메인(D1); 및
제2의 항원-결합 도메인(D2)을 포함하며; 여기서
D1은 인간 HER2의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합되며;
D2는 인간 HER2의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합되는 2중특이성 항원-결합 분자를 포함한다.
상기의 하나의 실시양태에서, D1 및 D2는 인간 HER2로의 결합에 대하여 서로 경쟁하지 않는다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 예를 들면 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 유방, 췌장, 위, 자궁 및/또는 난소에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암 및 난소암인 암 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에 의하면, 항-HER2 항체 또는 항-HER2/HER2 2중특이적 항체는 IHC2+ 이상인 유방암 세포를 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다. 본 개시내용의 기타 관련된 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-HER2 항체 또는 항-HER2/HER2 항체를 IHC2+ 이상인 유방암 세포를 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 종양 스캐닝 등과 같이 해당 기술분야에 공지된 분석적/진단적 방법은 환자가 거세 저항성인 종양을 품고 있는지의 여부를 확인하는데 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 대상체에서 잔류 암의 치료 방법을 포함한다. 용어 "잔류 암"은 항암 요법을 사용한 치료 후 대상체에서 하나 이상의 암성 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체(및 이를 포함하는 치료적 조성물)는 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 이로운 임의의 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 특히, 본 개시내용의 항-HER2 항체 또는 항-HER2/HER2 항체를 포함하는 단백질-약물 접합체는 HER2+ 세포의 HER2 발현 또는 활성 또는 증식과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개된 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 치료적 방법이 달성되는 작용의 기전은 예를 들면 CDC, 아폽토시스, ADCC, 포식작용에 의하여 또는 이들 기전 중 2종 이상의 조합에 의하여 이펙터 세포의 존재 하에서 HER2를 발현시키는 세포의 사멸을 포함한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 사용하여 억제 또는 사멸될 수 있는 HER2를 발현시키는 세포는 예를 들면 유방 종양 세포를 포함한다.
특정한 측면에 의하면, 본 개시내용은 대상체가 유방암(예, IHC2+ 유방암)을 갖는 것으로 결정된 후 대상체에게 본원에 기재된 항-HER2 단백질-약물 접합체 또는 항-HER/HER2 2중특이성 단백질-약물 접합체 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, HER2 발현과 관련된 질환 또는 장애(예, 유방암)의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 항-HER2 항체 또는 항원-결합 분자 또는 항-HER2/HER2 2중특이적 항체 또는 항원-결합 분자를 포함하는 단백질-약물 접합체를 환자에게 대상체가 호르몬 요법(예, 항안드로겐 요법)을 받은 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주, 2 개월, 4 개월, 6 개월, 8 개월, 1 년 또는 그 이상에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 HER2 발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의하여 유발되는 질환 또는 장애(예, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 항-HER 항체의 용도를 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항-HER2 항체 또는 항원-결합 단편 또는 항-HER2/HER2 2중특이적 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 단백질-약물 접합체에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
항-STEAP2 항체-약물 접합체
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 특히 STEAP2 발현 또는 활성과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하거나 또는 변경된 LDL에 대하여 경쟁하지 않고 STEAP2를 결합시키거나 및/또는 STEAP2 수용체 내재화를 촉진시키거나 및/또는 세포 표면 수용체 개수를 감소시켜 치료 가능하다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체(및 이를 포함하는 치료적 조성물)는 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 이로운 임의의 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 특히, 본 개시내용의 항-STEAP2 단백질-약물 접합체는 STEAP2 발현 또는 활성 또는 STEAP2+ 세포의 증식과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 치료적 방법이 달성되는 작용의 기전은 이펙터 세포의 존재 하에서 예를 들면 CDC, 아폽토시스, ADCC, 포식작용에 의하여 또는 이들 기전 중 2종 이상의 조합에 의하여 STEAP2를 발현시키는 세포의 사멸을 포함한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 사용하여 억제 또는 사멸될 수 있는 STEAP2를 발현시키는 세포는 예를 들면 전립선 종양 세포이다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 예를 들면 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 췌장, 위, 자궁 및/또는 난소에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 하기 암 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다: 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁 및 난소암. 해당 기술분야에 공지된 분석적/진단적 방법, 예컨대 종양 스캐닝 등은 환자가 거세 저항성인 종양을 지니는지의 여부를 확인하는데 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 대상체에서 잔류 암을 치료하는 방법을 포함한다. 용어 "잔류 암"은 항암 요법을 사용한 치료 후 대상체에서 하나 이상의 암성 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
특정한 측면에 의하면, 본 개시내용은 대상체가 전립선암을 갖는 것으로 결정된 후 본원에 기재된 항-STEAP2 단백질-약물 접합체 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, STEAP2 발현과 관련된 질환 또는 장애(예, 전립선암)의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 항-STEAP2 항체 또는 항원-결합 분자를 포함하는 단백질-약물 접합체를 환자에게 대상체가 호르몬 요법(예, 항안드로겐 요법)을 받은 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주, 2 개월, 4 개월, 6 개월, 8 개월, 1 년 또는 그 이상에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 치료 방법을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 STEAP2 발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의하여 유발되는 질환 또는 장애(예, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 항-STEAP2 항체의 용도를 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항-STEAP2 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 단백질-약물 접합체에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
항-MET 항체-약물 접합체
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 단백질-약물 접합체, 예를 들면 ADC는 특히 MET 발현 또는 활성과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하거나 또는 변경된 LDL에 대하여 경쟁하지 않으면서 MET를 결합시키거나 및/또는 MET 수용체 내재화를 촉진시키거나 및/또는 세포 표면 수용체 개수를 감소시켜 치료 가능하다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체(및 이를 포함하는 치료적 조성물)는 특히면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 이로운 임의의 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 개시내용의 항-MET 또는 항 MET/MET 2중특이성 단백질-약물 접합체는 MET+ 세포의 MET 발현 또는 활성 또는 증식과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 치료적 방법이 달성되는 작용의 기전은 예를 들면 CDC, 아폽토시스, ADCC, 포식작용에 의하여 또는 상기 기전 중 2종 이상의 조합에 의하여 이펙터 세포의 존재 하에서 MET를 발현시키는 세포의 사멸을 포함한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체를 사용하여 억제 또는 사멸될 수 있는 MET를 발현시키는 세포는 예를 들면 폐 종양 세포를 포함한다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 전립선, 방광, 자궁경부, 폐, 결장, 신장, 유방, 췌장, 위, 자궁 및/또는 난소에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질-약물 접합체는 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 폐암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암 및 난소암인 암 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다. 분석적/진단적 방법은 환자가 거세 저항성인 종양을 품고 있는지의 여부를 확인하는데 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 대상체에서 잔류 암을 치료하는 방법을 포함한다. 용어 "잔류 암"은 항암 요법을 사용한 치료 후 대상체에서 하나 이상의 암성 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
특정한 측면에 의하면, 본 개시내용은 대상체가 폐암을 갖는 것으로 결정된 후 본원에 기재된 항-MET 또는 항 MET/MET 2중특이성 단백질-약물 접합체 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, MET 발현과 관련된 질환 또는 장애(예, 폐암)의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용은 항-MET 또는 항 MET/MET 2중특이적 항체 또는 항원-결합 분자를 포함하는 단백질-약물 접합체를 환자에게 대상체가 호르몬 요법(예, 항안드로겐 요법)을 받은 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주, 2 개월, 4 개월, 6 개월, 8 개월, 1 년 또는 그 이상에 투여하는 것을 포함하는, 폐암의 치료 방법을 포함한다.
예를 들면, 본 개시내용의 항-MET 항체-약물 접합체 및 MET×MET 2중특이적 항체-약물 접합체는 MET를 발현(또는 과발현)시키는 종양의 치료에 유용하다. 예를 들면, 항-MET 항체-약물 접합체 및 MET×MET 2중특이적 항체-약물 접합체는 뇌 및 뇌척수막, 구인두, 폐 및 기관세지, 위장관, 남성 및 여성 생식관, 근육, 뼈, 피부 및 부속기관, 결합 조직, 비장, 면역계, 조혈 세포 및 골수, 간 및 요로 및 특수 감각 기관, 예컨대 눈에서 발생하는 원발성 및/또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 항-MET 항체-약물 접합체 및 MET×MET 2중특이적 항체-약물 접합체는 급성 골수성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 성상세포, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위암(예, MET 증폭을 갖는 위암), 교모세포종, 두경부암(예, 두경부 편평 세포 암종[HNSCC]), 카포시 육종, 신장암, 평활근육종, 간암, 폐암(예, 비소세포 폐암 [NSCLC]), 림프종, 악성 뇌교종, 악성 중피종, 흑색종, 중피종, MFH/섬유육종, 다발성 골수종, 비인두암, 골육종, 난소암, 췌장 암종, 전립선암, 신세포 암종, 횡문근육종, 소세포 폐암, 활막 육종, 갑상선암 및 윌름즈 종양인 암 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 MET 발현 세포와 관련되거나 또는 이에 의하여 유발되는 질환 또는 장애(예, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 항-MET 항체-약물 접합체 또는 MET×MET 2중특이적 항체-약물 접합체의 용도를 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항-MET 항체-약물 접합체 또는 MET×MET 2중특이적 항체-약물 접합체를 포함하는 단백질-약물 접합체에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 개시내용은 의약에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
조합 요법 및 제제
본 개시내용은 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 본원에 기재된 임의의 예시의 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및 페이로드를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및 페이로드와 조합할 수 있거나 또는 조합된 예시의 추가적인 치료제는 예를 들면 HER2 길항제(예, 항-HER2 항체[예를 들면 트라스투주맙] 또는 HER2의 소분자 억제제 또는 항-HER2 항체-약물 접합체 또는 항-HER2/HER2 2중특이적 항체 또는 항-HER/HER2 2중특이적 항체-약물 접합체), EGFR 길항제(예, 항-EGFR 항체[예를 들면 세툭시맙 또는 파니투무맙] 또는 EGFR의 소분자 억제제[예를 들면 기피티닙 또는 에를로티닙]), 또 다른 EGFR 패밀리 구성원의 길항제, 예컨대 HER2/ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4(예, 항-ErbB2, 항-ErbB3 또는 항-ErbB4 항체 또는 ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 활성의 소분자 억제제), EGFRvIII의 길항제(예, EGFRvIII에 특이적으로 결합되는 항체), cMET 길항제(예, 항-cMET 항체), IGF1R 길항제(예, 항-IGF1R 항체), B-raf 억제제(예, 베무라페닙, 소라페닙, gDC-0879, PLX-4720), PDGFR-α 억제제(예, 항-PDGFR-α 항체), PDGFR-β 억제제(예, 항-PDGFR-β 항체), VEGF 길항제(예, VEGF-Trap, 예를 들면 US 7,087,411 참조(또한 본원에서 "VEGF 억제 융합 단백질"로도 지칭됨), 항-VEGF 항체(예, 베바시주맙), VEGF 수용체의 소분자 키나제 억제제(예, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙)), DLL4 길항제(예, US 2009/0142354에 개시된 항-DLL4 항체), Ang2 길항제(예, US 2011/0027286에 개시된 항-Ang2 항체, 예컨대 H1H685P), FOLH1(PSMA) 길항제, PRLR 길항제(예, 항-PRLR 항체), STEAP1 또는 STEAP2 길항제(예, 항-STEAP1 항체 또는 항-STEAP2 항체), TMPRSS2 길항제(예, 항-TMPRSS2 항체), MSLN 길항제(예, 항-MSLN 항체), CA9 길항제(예, 항-CA9 항체), 유로플라킨 길항제(예, 항-유로플라킨 항체) 등을 포함한다.
본 개시내용의 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및 페이로드와 조합하여 이롭게 투여될 수 있는 기타 약제는 소분자 시토킨 억제제를 포함한 시토킨 억제제 및 시토킨, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18 또는 그의 각각의 수용체에 결합되는 항체를 포함한다. 본 개시내용의 약학 조성물(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 단백질-약물 접합체(예, 본원에 개시된 바와 같은 항체-약물 접합체를 포함하는 약학 조성물)는 또한 "ICE": 이포스파미드(예, 이펙스(Ifex)®), 카르보플라틴(예, 파라플라틴(Paraplatin)®), 에토포시드(예, 에토포포스(Etopophos)®, 토포사르(Toposar)®, 베페시드(VePesid)®, VP-16); "DHAP": 덱사메타손(예, 데카드론(Decadron)®), 시타라빈(예, 시토사르(Cytosar)-U®, 시토신 아라비노시드, 아라-C), 시스플라틴(예, 플라티놀(Platinol)®-AQ); 및 "ESHAP": 에토포시드(예, 에토포포스®, 토포사르®, 베페시드®, VP-16), 메틸프레드니솔론(예, 메드롤(Medrol)®), 고 투여 시타라빈, 시스플라틴(예, 플라티놀(Platinol)®-AQ)로부터 선택된 하나 이상의 치료적 조합을 포함하는 치료적 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 언급된 임의의 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및 페이로드 및, HER2, VEGF, Ang2, DLL4, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFRvIII, cMet, IGF1R, B-raf, PDGFR-α, PDGFR-β, FOLH1(PSMA), PRLR, STEAP1, STEAP2, TMPRSS2, MSLN, CA9, 유로플라킨 또는 임의의 전술한 시토킨 중 하나 이상의 억제제를 포함하는 치료적 제제를 포함하며, 여기서 억제제는 앱타머, 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디 또는 항체 단편(예, Fab 단편; F(ab')2 단편; Fd 단편; Fv 단편; scFv; dAb 단편; 또는 쇄 기타 조작된 분자, 예컨대 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디 및 최소 인지 단위)이다. 본 개시내용의 항원-결합 분자는 또한 투여될 수 있거나 및/또는 항바이러스제, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드 및/또는 NSAID와 조합하여 동시투여될 수 있다. 본 개시내용의 항원-결합 분자는 또한 방사선 치료 및/또는 통상적인 화학요법을 또한 포함하는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
추가적인 치료적 활성 성분(들)은 본 개시내용의 항원-결합 분자의 투여 직전, 동시에 또는 직후 투여될 수 있다(본 개시내용의 목적을 위하여, 상기 투여 요법은 추가적인 치료적 활성 성분"과 조합하여" 항원-결합 분자의 투여를 고려한다).
본 개시내용은 본 개시내용의 단백질-약물 접합체(예, 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드를 본원에 기재된 바와 같은 추가적인 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 동시제제화되는 약학 조성물을 포함한다.
투여 요법
본 개시내용의 특정한 실시양태에 의하면, 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 복수 투여를 대상체에게 정의된 시간에 걸쳐 투여될 수 있다. 본 개시내용의 상기 측면에 의한 방법은 대상체에게 본 개시내용의 단백질-약물 접합체(예, 항-HER, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 복수 투여량을 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "순차적 투여"는 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 각각의 투여를 대상체에게 상이한 시점에서, 예를 들면 사전결정된 간격(예, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 나뉜 상이한 일차에 투여된다는 것을 의미한다. 본 개시내용은 환자에게 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 단일의 초기 투여에 이어서 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 하나 이상의 2차 투여 및 그 후 임의로 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 하나 이상의 3차 투여를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 투여", "2차 투여" 및 "3차 투여"는 본 개시내용의 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 시간 순차 투여를 지칭한다. 그래서, "초기 투여"는 치료 요법의 시작시 투여되는 투여이며("기준선 투여"로도 지칭됨); "2차 투여"는 초기 투여 후 투여되는 투여이며; "3차 투여"는 2차 투여 후 투여되는 투여이다. 초기, 2차 및 3차 투여는 모두 동일한 양의 단백질-약물 접합체(예, 항-HER 또는 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도에 관하여 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정한 실시양태에서, 초기, 2차 및/또는 3차 투여에 함유된 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 양은 치료 과정 중에 서로 변경된다(예, 적절하게 상향 또는 하향 조절된다). 특정한 실시양태에서, 2회 이상(예, 2, 3, 4 또는 5회)의 투여는 치료 요법의 시작시 "로딩 투여"로서 투여된 후, 덜 빈번한 기준으로 투여되는 차후의 투여(예, "유지 투여")로 투여된다.
본 개시내용의 하나의 예시의 실시양태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 투여는 직전 투여 후 1 내지 26(예, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½ 또는 그 이상) 주에 투여된다. 어구 "직전 투여"는 본원에서 사용된 바와 같이 복수의 투여 순서에서 중간 투여 없이 순서대로 바로 다음의 투여량의 투여 전 환자에게 투여되는 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 투여를 의미한다.
본 개시내용의 상기 측면에 의한 방법은 환자에게 단백질-약물 접합체(예, 항-HER2, 항-HER2/HER2 2중특이성, 항-MET, 항-MET/MET 2중특이성 또는 항-STEAP2 항체-약물 접합체), 링커-페이로드 및/또는 페이로드의 임의의 횟수의 2차 및/또는 3차 투여를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정한 실시양태에서, 단 1회의 2차 투여가 환자에게 투여된다. 기타 실시양태에서, 2회 이상(예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 2차 투여가 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정한 실시양태에서, 단 1회의 3차 투여가 환자에게 투여된다. 기타 실시양태에서, 2회 이상(예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 3차 투여가 환자에게 투여된다.
복수회의 2차 투여를 수반한 실시양태에서, 각각의 2차 투여는 다른 2차 투여와 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 2차 투여는 직전의 투여 후 1 내지 2 주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 복수의 3차 투여를 수반한 실시양태에서, 각각의 3차 투여는 다른 3차 투여와 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 3차 투여는 환자에게 직전의 투여 후 2 내지 4 주에 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 투여가 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법 과정에 걸쳐 변동될 수 있다. 투여의 빈도는 또한 임상적 조사 후 개개의 환자의 요구량에 의존하여 의사가 치료 과정 중에 조절할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 기재의 특정한 측면을 예시한다. 실시예는 단지 실시양태 및 그의 다양한 측면의 특정한 이해 및 실시를 제공하므로 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
Figure pat00341
Figure pat00342
Figure pat00343
대부분의 출발 물질은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)®, J&K®, 켐익스프레스(ChemExpress)® 등으로부터 상업적으로 입수 가능하였다. 하기 화합물은 해당 문헌에 따라 합성하였다.
Figure pat00344
일반적인 방법
실시예 1: 캄토테신 유도체(페이로드)의 합성
Figure pat00345
페이로드 P1, 엑사테칸 메실레이트는 MCE로부터 상업적으로 입수하였다. 페이로드 P2 및 P3은 본원에 참조로 포함되는 WO2015155998에 기재된 바와 같이 합성하였으며, 캄토테신 유도체 페이로드 P4는 반응식 1A에 기재된 바와 같이 및 실시예 1A-1E에 상술된 합성 단계에 따라 합성하였다.
반응식 1: 캄토테신 유도체(페이로드) P3 및 P4의 합성
Figure pat00346
실시예 1A: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[2-(2-히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]카르바메이트(P4-2)의 합성
Figure pat00347
무수 DMF(1 ㎖) 중의 Fmoc-Gly-Pro-OH P4-1(0.10 g, 0.26 mmol)의 혼합물에 테트라아세트산납(0.14 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응 진행을 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-10% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 화합물 P4-2(50 ㎎, 53% 수율)를 백색 고체로서 얻고, 아세테이트 중간체는 얻지 못하였다. ESI m/z: 389 (M + 23)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.48 (d, J = 4.0 Hz, 0.25H), 5.39 (d, J = 4.0 Hz, 0.75H), 4.33-4.18 (m, 3H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 3.59-3.33 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.00-1.59 (m, 4H) ppm.
실시예 1B: 벤질 2-{[1-(2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}아세틸)피롤리딘-2-일]옥시}아세테이트(P4-3)의 합성
Figure pat00348
DCM(25 ㎖) 중의 화합물 P4-2(0.30 g, 0.82 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란(TMSCl)(0.27 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(25 ㎖)으로 희석하였다. 상기 용액에 벤질 글리콜레이트(0.27 g, 1.6 mmol) 및 DIPEA(0.21 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응의 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(0.05%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 P4-3(0.11 g, 25% 수율, 순도 >99% 및 50 ㎎, 순도 75%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 537.3 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.91-7.89 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 9H), 5.51-5.09 (m, 2H), 4.35-4.21 (m, 5H), 4.00-3.77 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.19-1.64 (m, 4H) ppm.
실시예 1C: 2-{[1-(2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}아세틸)피롤리딘-2-일]옥시}아세트산(P4-4)의 합성
Figure pat00349
메탄올(3 ㎖) 및 THF(7 ㎖) 중의 화합물 P4-3(89 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 젖은 탄소상 팔라듐(10% Pd, 20 ㎎)을 질소 보호 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 수소 풍선 압력 하에서 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응의 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(0.05%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 P4-4(36 ㎎, 49% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 447.1 (M + Na)+.
실시예 1D: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{2-[2-({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르바메이트(P4-5)
Figure pat00350
DMF(2 ㎖) 중의 화합물 P4-4(63 ㎎, 0.15 mmol) 및 엑사테칸 메실레이트(66 ㎎, 0.12 mmol)의 혼합물에 HATU(61 ㎎, 0.16 mmol) 및 DIPEA(46 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄 중의 0-100% 아세토니트릴(10 mM))에 의하여 직접 정제하여 화합물 P4-5(45 ㎎, 44% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 842.3 (M + H)+.
실시예 1E: 2-{[1-(2-아미노아세틸)피롤리딘-2-일]옥시}-N-[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]아세트아미드(P4)
Figure pat00351
DCM(4 ㎖) 중의 화합물 P4-5(45 ㎎, 54 μmol)의 용액에 디에틸아민(20 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% 메탄올)에 의하여 정제하여 화합물 P4 (9.5 ㎎, 28% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 620.3 (M + H)+. 하기 표 6은 본 개시내용에 의한 페이로드 P1-P3에 대한 세포독성 및 ADME(흡수, 분포, 대사 및 배설) 데이타를 제공한다.
Figure pat00352
여기서 "-v"는 베라파밀이 없다는 것을 나타내며, "+v"는 베라파밀을 사용한다는 것을 나타낸다. 베라파밀은 P-당단백질의 공지된 억제제이며, P-당단백질 조절 유출을 차단하는 작용을 할 수 있다.
실시예 2: 링커2-페이로드
실시예 2A: 선형 링커2-페이로드(LL2P)
하기 표 7은 본 개시내용에 의한 예시의 선형 링커2-페이로드(LL2P)에 대한 구조식을 제공한다.
Figure pat00353
Figure pat00354
Figure pat00355
Figure pat00356
하기 표 8은 본 개시내용에 의한 예시의 선형 링커2-페이로드(LL2P)의 화학적 특성을 제공한다.
Figure pat00357
Figure pat00358
Figure pat00359
실시예 2B: 분지 링커2-페이로드(BL2P)
하기 표 9는 본 개시내용에 의한 예시의 분지 단위 B1-B5에 대한 구조식을 제공한다.
Figure pat00360
하기 표 10은 본 개시내용에 의한 예시의 분지 링커2-페이로드(BL2P)에 대한 구조식을 제공한다.
Figure pat00361
Figure pat00362
Figure pat00363
Figure pat00364
Figure pat00365
하기 표 11은 본 개시내용에 의한 예시의 분지 링커2-페이로드(BL2P)의 화학적 특성을 제공한다.
Figure pat00366
Figure pat00367
Figure pat00368
실시예 3: vcPAB-카르바메이트 링커-페이로드의 합성
링커-페이로드 LP1 및 LP2는 하기 반응식 2 및 실시예 3A-3C(LP1의 경우) 및 2D(LP2의 경우)에 기재된 바와 같이 합성하였다. 출발 물질 L1-1(CAS 2226472-26-8) 및 L2-3(CAS 2226472-28-0)은 본원에 그 전문이 참조로 포함된 WO2018089373A2에 따라 합성하였다.
반응식 2. vcPAB-카르바메이트 링커-페이로드의 합성
Figure pat00369
실시예 3A: N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]-1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(L1-2)
Figure pat00370
DMF(10 ㎖) 중의 화합물 L1-1(0.17 g, 0.33 mmol)의 용액에 DIPEA(0.13 g, 1.0 mmol) 및 vcPAB(0.13 g, 0.34 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-80% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 L1-2(0.18 g, 70% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 791.3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.91 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.10 (br s, 1H), ), 4.43 (s, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 12H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.26-2.05 (m, 3H), 1.99-1.66 (m, 6H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 3B: {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(L1-3)
Figure pat00371
무수 DMF(5 ㎖) 중의 화합물 L1-2(80 ㎎, 0.10 mmol), DMAP(12 ㎎, 0.10 mmol) 및 DIPEA(26 ㎎, 0.20 mmol)의 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(61 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-80% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 L1-3(53 ㎎, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 956.3 (M + H)+.
실시예 3C: {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP1)
Figure pat00372
무수 DMF(2 ㎖) 중의 화합물 L1-3(16 ㎎, 17 μmol) 및 P3(12 ㎎, 17 μmol)의 황색 용액에 DIPEA(6.5 ㎎, 51 μmol)를 첨가하고, 맑은 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-60% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 링커-페이로드 LP1(15 ㎎, TFA 염으로서 63% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 698.8 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.99 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (br s, 1H), 5.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.46-5.37 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.87 (d, J = 14.4Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.50-3.48 (m, 12H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 0.5H), 2.41-2.33 (m, 4.5H), 2.25-2.04 (m, 5H), 1.99-1.69 (m, 9H), 1.63-1.54 (m, 3H), 1.44-1.33 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 9H) ppm. (TFA의 양성자는 관찰되지 않았다). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -74 (TFA), -111 (Ar-F) ppm.
실시예 3D: {4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP2)
Figure pat00373
L1-3 대신에 L2-3을 사용한 것을 제외하고 LP1을 생성하는 절차를 수행한 후, 링커-페이로드 LP2(12 ㎎, 46% 수율)를 락톤 생성물(LP2, 상기 도시함) 및 개환 생성물(LP2-RO, 하기 도시함)의 혼합물로서 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 메탄올)에 의한 정제 후 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00374
락톤 LP2: HPLC 순도: 67%, 체류 시간: 7.41 min, ESI m/z: 507.3 (M/3 + H)+, 760.5 (M/2 + H)+; 개환 생성물 LP2-RO: HPLC 순도: 33%, 체류 시간: 6.61 min, ESI m/z: 513.3 (M/3 + H)+, 769.5 (M/2 + H)+.
락톤 생성물 및 개환 생성물 혼합물 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.99 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m. 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.42 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.03 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 5H), 3.48-3.45 (m, 12H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 9H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
링커-페이로드 LP16 및 LP17은 하기 반응식 3 및 실시예 3E-3F(LP16의 경우) 및 3G(LP17의 경우)에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 3. LP16 및 LP17의 합성
Figure pat00375
실시예 3E: {4-[(2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP16-1)
Figure pat00376
DMF(2 ㎖) 중의 페이로드 P3(0.11 g, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA(39 ㎎, 0.30 mmol) 및 Fmoc-vcPAB-PNP(CAS: 863971-53-3, 77 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 혼합물이 맑게 될 때까지 실온에서 1 시간 동안 교반하고, P는 LCMS에 의하면 완전히 소비되었다. 생성된 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-70% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 Fmoc-LP16-1(98 ㎎, ESI m/z: 494 (MDXD + H)+, 714.2 (M - MDXD + H)+을 담황색 고체로서 얻고, 이를 무수 DMF(4.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 디에틸아민(0.5 ㎖)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전 제거될 때까지 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-40% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 LP16-1(TFA 염, 45 ㎎, P3으로부터 41% 수율)을 얻었다. ESI m/z: 493.1 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.20 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 5.42-5.41 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H), 0.96 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. (TFA의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111, -73 ppm.
실시예 3F: {4-[(2S)-2-[(2S)-2-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도)-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP16)
Figure pat00377
무수 DMF(1 ㎖) 중의 LP16-1(16 ㎎, 15 μmol)의 용액에 DIPEA(4 ㎎, 29 μmol)를 8.0 내지 9.0의 pH 값이 될 때까지 첨가한 후, 무수 DMF(1 ㎖) 중의 화합물 If(CAS 1314378-14-7, 9 ㎎, 15 μmol)의 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 LCMS에 의하여 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 LP16f(18 ㎎, ESI m/z: 728.3 (M/2 + H)+)를 백색 고체로서 얻고, 이를 무수 DMF(1.9 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 디에틸아민(0.1 ㎖)을 첨가하고, 황색 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(수성 포름산(0.01%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 링커-페이로드 LP16(6 ㎎, 34% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 616.9 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.03 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 5.43 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 12H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 5H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 3H), 0.89-0.82 (m, 9H) ppm. 19F NMR (400 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
실시예 3G: {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-{1-[3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP17)
Figure pat00378
무수 DMF(1.5 ㎖) 중의 LP16-1(30 ㎎, 30 μmol)의 황색 용액에 DIPEA(8 ㎎, 62 μmol) 및 Ia(CAS: 756525-99-2, commercial, 16 ㎎, 30 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 LCMS에 의하여 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 LP17(TFA 염, 15 ㎎, 38% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 692.4 (M/2 + H). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.99 (s, 1H), 8.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.52 (br s, 1H), 5.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.43-5.41 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 6H), 3.49-3.48 (m, 12H), 3.21-3.12 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 5H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 9H) ppm. (TFA의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111, -73 ppm.
링커-페이로드 LP1, LP2, LP13, LP14, LP15, LP19, LP20, LP21 및 LP22는 하기 반응식 4 및 실시예 3H-3AR에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 4. 선형 vcPAB-링커-P3 LP1, LP2, LP13-LP15 및 LP19-LP22의 합성
Figure pat00379
실시예 3H: 메틸 (4R)-4-아미노-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부타노에이트( D EvcPAB)
Figure pat00380
DMF(3 ㎖) 중의 vcPAB(0.25 g, 0.95 mmol)의 용액에 DIPEA(0.37 g, 2.9 mmol) 및 HATU(0.25 g, 0.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, Boc-DGlu(OMe)-OH(0.40 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-70% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 Boc-DEvcPAB(0.35 g, ESI m/z: 623.4 (M + H)+)를 백색 고체로서 얻고, 이를 DCM(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 TFA(1.5 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Boc가 완전 제거될 때까지 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 10-40% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 DEvcPAB(0.27 g, 48% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 523.4 (M + H)+.
실시예 3I: 메틸 (4S)-4-아미노-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부타노에이트( L EvcPAB)
Figure pat00381
Boc-DGlu(OMe)-OH 대신에 Boc-LGlu(OMe)-OH를 사용한 것을 제외하고 DEvcPAB와 유사한 절차를 실시한 후 중간체 LEvcPAB(0.18 g, 49% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 523.3 (M + H)+, 545.3 (M + Na)+.
실시예 3J: LP#-2에 대한 일반적인 절차 및 LP13-2, LP16-2, LP1-2 및 LP2-2의 합성
DMF(0.25 mM) 중의 LP13-1, LP16-1, LP1-1 또는 LP2-1(1.0 당량)의 용액에 DIPEA(3.3 당량) 및 HATU(1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 또는 10 분 동안 교반한 후, vcPAB 또는 EvcPAB(1.1-1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 링커 LP#-2(LP13-2, LP16-2, LP1-2 또는 LP2-2)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3K: (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-{2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(LP13-2)
Figure pat00382
vcPAB(0.85 g, 2.2 mmol) 및 LP13-1(0.60 g, 1.5 mmol)을 사용한 일반적인 절차를 수행한 후, 화합물 LP13-2(1.0 g, 87% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 761.3 (M + H)+, 783.3 (M + Na)+.
실시예 3L: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도)부타노에이트(LP14-2)
Figure pat00383
LP14-1(0.19 g, 0.37 mmol) 및 DEvcPAB(0.14 g, 0.34 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-70% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 링커 LP14-2(0.20 g, 66% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 904.4 (M + H)+.
실시예 3M: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도)부타노에이트(LP15-2)
Figure pat00384
LP13-1(0.45 g, 1.1 mmol) 및 LEvcPAB(0.65 g, 1.2 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 링커 LP15-2(0.70 g, 69% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 904.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.94 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.00-5.93(m, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 4H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 6H) ppm.
실시예 3N: N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]-1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(LP1-2)
Figure pat00385
LP1-1 및 vcPAB(3.3 g, 8.0 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP1-2(4.3 g, 68% 수율)를 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 791.5 (M + H)+.
실시예 3O: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-[1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]부타노에이트(LP19-2)
Figure pat00386
DEvcPAB(0.17 g, 0.34 mmol) 및 LP16-1(0.17 g, 0.34 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP19-2(0.18 g, 53% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 993.5 (M + H)+.
실시예 3P: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부타노에이트(LP20-2)
Figure pat00387
DEvcPAB(0.28 g, 0.54 mmol) 및 LP1-1(0.25 g, 0.48 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후 화합물 LP20-2(0.20 g, 44% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 934.5 (M + H)+.
실시예 3Q: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-[1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]부타노에이트(LP21-2)
Figure pat00388
LEvcPAB(0.20 g, 0.38 mmol) 및 LP16-1(0.19 g, 0.39 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP21-2(0.20 g, 53% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 992.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98 (brs, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 6H), 3.50-3.46 (m, 12H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.48-1.32 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. (벤질 알콜의 양성자는 밝혀지지 않았음).
실시예 3R: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부타노에이트(LP22-2)
Figure pat00389
LEvcPAB(0.10 g, 0.19 mmol) 및 LP1-1(81 ㎎, 0.19 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP22-2(0.11 g, 63% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 934.5 (M + H)+.
실시예 3S: LP#-3에 대한 일반적인 절차
DMF(0.15 mM) 중의 LP#-2(1.0 당량)의 용액에 DMAP(1.0 당량), DIPEA(3.0 당량) 및 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-60% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 LP#-3을 담황색 오일로서 얻었다.
실시예 3T: {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도)-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(LP13-3)
Figure pat00390
LP13-2(0.50 g, 0.66 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP13-3(0.40 g, 68% 수율)을 담황색 오일로서 얻고, 이를 공기 중에서 고화시켰다. ESI m/z: 926.5 (M + H)+, 948.4 (M + Na)+.
실시예 3U: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도)부타노에이트(LP14-3)
Figure pat00391
LP14-2(0.20 g, 0.22 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP14-3(0.18 g, 77% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1069.2 (M + H)+.
실시예 3V: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도) 부타노에이트(LP15-3)
Figure pat00392
LP15-2(0.70 g, 0.77 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP15-3(0.50 g, 61% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 1069.5 (M + H)+.
실시예 3W: {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}메틸4-니트로페닐 카르보네이트(LP1-3)
Figure pat00393
LP1-2(2.3 g, 2.9 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP1-3(1.9 g, 69% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 978.5 (M + Na)+.
실시예 3X: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-[1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]부타노에이트(LP19-3)
Figure pat00394
LP19-2(0.18 g, 0.18 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP19-3(0.18 g, 86% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 1157.5 (M + H)+.
실시예 3Y: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부타노에이트(LP20-3)
Figure pat00395
LP20-2(0.20 g, 0.21 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP20-3(0.20 g, 85% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1099.6 (M + H)+.
실시예 3Z: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-[1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]부타노에이트(LP21-3)
Figure pat00396
LP21-2(0.20 g, 0.20 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP21-3(0.19 g, 81% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 1157.4 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 3H), 5.99 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 6H), 3.50-3.46 (m, 12H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 3AA: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부타노에이트(LP22-3)
Figure pat00397
LP08b-2(0.10 g, 0.11 mmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커 LP08b-3(71 ㎎, 60% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 550.5 (M/2 + H)+.
실시예 3AB: LP1, LP2 및 LP#-4에 대한 일반적인 절차
DMF(0.15 mM) 중의 LP#-3(1.0-1.2 당량)의 용액에 HOBt(0.5 당량), DIPEA(3.0 당량) 및 페이로드 P(1.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 직접 정제하여 LP1, LP2 또는 LP#-4를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3AC: {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP1)
Figure pat00398
페이로드 P3(0.85 g, 1.2 mmol) 및 LP1-3(1.2 g, 1.2 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP1(1.1 g, 62% 수율, 포름산 염)을 정제용 HPLC(수성 포름산(0.1%) 중의 5-60% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 699.0 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.00 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.98 (t, J = 5.2Hz, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.41 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.67-3.46 (m, 15H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 4H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 5H), 2.26-1.64 (m, 14H), 1.63-1.52 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 3H), 0.90-0.80 (m, 9H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
실시예 3AD: {4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP2)
Figure pat00399
페이로드 P3(10 ㎎, 17 μmol) 및 LP2-3(CAS 2226472-28-0, WO2018089373에 의하여 합성됨, 18 ㎎, 17 μmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP2(12 ㎎, 46% 수율)를 정제용 HPLC(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 5-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 513.4 (M/3 + H)+, HPLC(E-개환된 형태, 34%)에서 Rt = 6.63 min; 507.4 (M/3 + H), 760.5 (M/2 +H), HPLC(락톤 형태, 64%)에서 Rt = 7.45 min. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.99 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m. 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.42 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.03 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 5H), 3.48-3.45 (m, 12H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 9H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
실시예 3AE: (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-{2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(LP13-4)
Figure pat00400
LP13-3(0.10 g, 0.11 mmol) 및 페이로드 P3(77 ㎎, 0.11 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP13-4(0.12 g, 78% 수율)를 역상 플래쉬 크로마토그래피(10 분 이내에 물 중의 0-100% 아세토니트릴에 이어서 5 분 동안 100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 담황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 684.0 (M/2 + H)+.
실시예 3AF: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 ,11.020,24]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도)부타노에이트(LP14-4)
Figure pat00401
LP14-3(0.12 g, 0.11 mmol) 및 페이로드 P3(64 ㎎, 0.11 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP14-4(0.13 g, 78% 수율)를 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-60% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 755.7 (M/2 + H)+.
실시예 3AG: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .04,13.0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도)부타노에이트(LP15-4)
Figure pat00402
LP15-3(0.50 g, 0.47 mmol) 및 P3(0.22 g, 0.38 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP15-4(0.40 g, 56% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 755.5 (M/2 + H)+.
실시예 3AH: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-[1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]부타노에이트(LP19-4)
Figure pat00403
LP19-3(80 ㎎, 69 μmol) 및 페이로드 P3(40 ㎎, 69 μmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP19-4(70 ㎎, 64% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 799.5 (M/2 + H)+.
실시예 3AI: 메틸 (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부타노에이트(LP20-4)
Figure pat00404
LP20-3(95 ㎎, 86 μmol) 및 페이로드 P3(58 ㎎, 0.10 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP20-4(60 ㎎, 45% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 770.6 (M/2 + H)+.
실시예 3AJ: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-[1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]부타노에이트(LP21-4)
Figure pat00405
LP21-3(58 ㎎, 50 μmol) 및 페이로드 P3(35 ㎎, 50 μmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP21-4(51 ㎎, 64% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 799.8 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.04 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (br s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.62-5.57 (m. 1H), 5.42 (s, 2H), 5.46-5.37 (m. 1H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 8H), 3.50-3.46 (m, 12H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 3H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 7H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.77-1.59 (m, 3H), 1.54-1.32 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 9H) ppm.
실시예 3AK: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 ,24]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부타노에이트(LP22-4)
Figure pat00406
LP22-3(80 ㎎, 73 μmol) 및 페이로드 P3(43 ㎎, 73 μmol)으로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 화합물 LP22-4(60 ㎎, 60% 수율)를 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-60% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 770.5 (M/2 + H)+.
실시예 3AL: {4-[(2S)-2-[(2S)-2-{3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로판아미도}-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP13)
Figure pat00407
무수 DMF(1.8 ㎖) 중의 LP13-4(0.12 g, 84 μmol)의 용액에 디에틸아민(0.2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피(10 분 이내에 수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 분리하여 LP13(50 ㎎, 52% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 573.0 (M/2 + H)+.
실시예 3AM: (4R)-4-{3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로판아미도}-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부탄산(LP14)
Figure pat00408
DMF(3 ㎖) 중의 화합물 LP14-4(0.10 g, 66 μmol)의 용액에 피페리딘(56 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 Fmoc가 제거될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물에 수성 수산화리튬(0.2 mM, 1 ㎖) 및 THF(3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 또 다른 1 시간 동안 LCMS에 의하여 메틸 에스테르가 완전히 가수분해될 때까지 교반하였다. 여과후, 생성된 혼합물을 PBS 완충액(pH 3.0)에 의하여 pH 5.0으로 산성화한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.01%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 링커-페이로드 LP14(40 ㎎, 47% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 637.5 (M/2 + H)+.
실시예 3AN: (4S)-4-{3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로판아미도}-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .020, 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부탄산(LP15)
Figure pat00409
LP14-4 대신에 LP15-4를 사용한 것을 제외하고, LP14와 유사한 절차를 수행한 후, 링커-페이로드 LP15(50 ㎎, 14% 수율)를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 637.4 (M/2 + H)+.
실시예 3AO: (4R)-4-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부탄산(LP19)
Figure pat00410
LP14-4 대신에 LP19-4(60 ㎎, 38 μmol)를 사용한 것을 제외하고, LP14와 유사한 절차를 수행한 후, 링커-페이로드 LP19(12 ㎎, 24% 수율)를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 681.5 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.80 (s, 1H), 8.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (br s, 1H), 6.04-5.99 (m, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 3H), 3.51-3.49 (m, 5H), 3.01-2.95 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 3H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 11H) ppm. (COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -73.70, -111.28 ppm.
실시예 3AP: (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부탄산(LP20)
Figure pat00411
물(1 ㎖) 및 THF(3 ㎖) 중의 화합물 LP20-4(60 ㎎, 39 μmol)의 용액에 수성 수산화리튬(0.12 M, 1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 메틸 에스테르가 완전 가수분해될 때까지 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 혼합물을 PBS 완충액(pH 4.0)에 의하여 pH 6.0이 될 때까지 산성화한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 LP20(15 ㎎, 25% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 763.5 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.78 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.61-6.45 (br s, 1H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 8H), 3.27-3.21 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.39 (br s, 3H), 2.28-2.14 (m, 7H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 6H), 1.80-1.71 (m, 5H), 1.63-1.54 (m, 3H), 1.40-1.33 (m, 4H), 0.90-0.81 (m, 11H) ppm. (산 및 TFA의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (400 MHz, DMSOd6) δ -73.86, -111.30 ppm.
실시예 3AQ: (4S)-4-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부탄산(LP21)
Figure pat00412
LP14-4 대신에 LP21-4(45 ㎎, 28 μmol)를 사용한 것을 제외하고, LP14와 유사한 절차를 수행한 후, 링커-페이로드 LP21(10 ㎎, 26% 수율)을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 681.4 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.05 (s, 1H), 8.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (brs, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.48-5.42 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 8H), 3.51-3.48 (m, 12H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 9H) ppm. (COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -73, -111 ppm.
실시예 3AR: (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}부탄산(LP22)
Figure pat00413
LP20-4 대신에 LP22-4(60 ㎎, 39 μmol)를 사용한 것을 제외하고, LP20과 유사한 절차를 수행한 후, 링커-페이로드 LP22(15 ㎎, 26% 수율)를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 763.5 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.78 (br s, 1H), 8.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.61-6.45 (br s, 1H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 8H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 7H), 2.09-2.00 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 7H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 3H), 1.40-1.35 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 11H) ppm. (COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -73.86, -111.30 ppm.
실시예 4: 펩티드 링커-페이로드의 합성
링커-페이로드 LP3, LP4, LP7/LP7' 및 LP9는 하기 반응식 5 및 실시예 4A-4F에 기재된 바와 같이 합성하였다.
출발 물질 L3-2(CAS 1353016-71-3) 및 L4-2(CAS 1425803-45-7)는 아셀라(Accela)로부터 상업적으로 입수하였다.
반응식 5: 펩티드 링커-페이로드의 합성
Figure pat00414
실시예 4A: 2-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트산(L3-3)
Figure pat00415
DMF(13 ㎖) 중의 펩티드 L3-1(Gly-Gly-Gly-OH, 0.34 g, 1.8 mmol)의 현탁액에 THF(6 ㎖) 중의 L3-2(0.50 g, 1.8 mmol) 및 DIPEA(0.69 g, 5.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 탁한 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 맑은 여과액 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-20% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 L3-3(0.13 g, 21% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 354.2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12.6 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 7H), 2.29-2.06 (m, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H) ppm.
실시예 4B: 2-[2-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-N-[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]아세트아미드(LP3)
Figure pat00416
무수 DMF(14 ㎖) 중의 화합물 L3-3(9.0 ㎎, 25 μmol)의 황색 용액에DIPEA(9.0 ㎎, 70 μmol) 및 HATU(10 ㎎, 26 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 페이로드 P3(15 ㎎, 22 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 LCMS에 의하여 대부분의 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 링커-페이로드 LP3(8.0 ㎎, 36% 수율, TFA 염)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 915.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.68 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25-8.12 (m, 3H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.75 (m, 9H), 3.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.02 (m, 5H), 1.96-1.70 (m, 6H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -74 (TFA), -111 (Ar-F) ppm.
실시예 4C: (2S)-2-{2-[2-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)아세트아미도]아세트아미도}-3-페닐 프로판산(L4-3)
Figure pat00417
DMF(10 ㎖) 중의 화합물 L4-2(0.28 g, 0.69 mmol) 및 펩티드 L4-1(Gly-Gly-Phe-OH, 0.19 g, 0.69 mmol)의 용액에 DIPEA(0.37 ㎖, 2.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 L4-3(0.31 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 567.0 (M + H)+.
실시예 4D: 4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-N-{[({[(1S)-1-[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]-2-페닐에틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-4-옥소부탄아미드(LP4)
Figure pat00418
L3-3 대신에 L4-3을 사용한 것을 제외하고, LP3을 생성하는 절차를 수행한 후, 개환 락톤 LP4-RO을 갖는 및 갖지 않는 링커-페이로드 LP4(14 ㎎, 56% 수율)를 정제용 HPLC(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다.
락톤: HPLC 순도: 75%, 체류 시간: 7.93 min, ESI m/z: 1128.3 (M + H)+, 564.8 (M/2 + H)+; 개환 생성물: HPLC 순도: 20%, 체류 시간: 6.94 min, ESI m/z: 1169.4 (M + Na)+, 1146.3 (M + H)+.1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-7.91 (m, 3H), 7.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
실시예 4E: 2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)-N-{[({[({2-[2-({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르바모일)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드(부분입체이성질체 1, LP7 및 부분입체이성질체 2, LP7')
Figure pat00419
P3 대신에 P4를 사용한 것을 제외하고, LP3으로서 절차를 수행한 후, 부분입체이성질체 LP7(개환 락톤 생성물을 갖는 것 및 갖지 않는 것, 3.0 ㎎, 7% 수율) 및 LP7'(개환 락톤 생성물을 갖는 것 및 갖지 않는 것, 4.0 ㎎, 9.3% 수율)를 정제용 HPLC(암모니아(0.05%v)와 함께 수성 중탄산암모늄(8 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 별도로 얻었다.
LP7: 락톤: HPLC 순도: 11%, 체류 시간: 6.87 min, ESI m/z: 955.3 (M + H)+, 개환 생성물: HPLC 순도: 89%, 체류 시간: 5.91 min, ESI m/z: 996.5 (M + Na)+ 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.71-8.57 (m, 1H), 8.30-8.13 (m, 2H), 7.99-7.70 (m, 3H), 7.32-6.67 (m, 2H), 5.63-5.48 (m, 1H), 5.43-5.01 (m, 5H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.21-3.68 (m, 10H), 2.40-2.24 (m, 4H), 2.14-1.33 (m, 22H), 1.14-0.97 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 3H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111, -112 ppm.
LP7': 락톤: HPLC 순도: 21%, 체류 시간: 6.98 min, ESI m/z: 955.3 (M + H)+, 개환 생성물: HPLC 순도: 79%, 체류 시간: 6.02 min, ESI m/z: 996.5 (M + Na)+ 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.60-8.55 (m, 1H), 8.31-7.69 (m, 5H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.66-6.53 (m, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 5.43-5.09 (m, 5H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.82-3.55 (m, 6H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.22-1.36 (m, 22H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 3H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111, -112 ppm.
실시예 4F: 2-[2-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-N-[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]아세트아미드(LP9)
Figure pat00420
무수 DMF(14 ㎖) 중의 화합물 L3-3(실시예 4A)(9.0 ㎎, 25 μmol)의 황색 용액에 DIPEA(9.0 ㎎, 70 μmol) 및 HATU(10 ㎎, 26 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 페이로드 P(15 ㎎, 22 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 LCMS에 의하여 대부분의 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 링커-페이로드 LP9(8.0 ㎎, 36% 수율, TFA 염)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 915.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.68 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25-8.12 (m, 3H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.75 (m, 9H), 3.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.02 (m, 5H), 1.96-1.70 (m, 6H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -74 (TFA), -111 (Ar-F) ppm.
실시예 5: 산 민감성 링커-페이로드의 합성
링커-페이로드 LP8은 반응식 6에 기재된 바와 같이 및 하기에 추가로 기재된 바와 같이 합성하였다.
출발 물질 L2-1(CAS 1427004-19-0)은 아셀라로부터 상업적으로 입수하였다.
반응식 6: 산 민감성 링커-페이로드의 합성
Figure pat00421
1-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)-N-{2-[2-({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(LP8)
Figure pat00422
DMF(1.0 ㎖) 중의 페이로드 P4(6.2 ㎎, 10 μmol)의 용액에 화합물 L2-1(6.5 ㎎, 10 μmol) 및 DIPEA(3.9 ㎎, 30 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 5-95% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 링커-페이로드 LP8(락톤 개환 생성물을 갖는 것, 3.0 ㎎, 26% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
락톤: HPLC 순도: 80%, 체류 시간: 8.12 min, ESI m/z: 577.6 (M/2 + H)+; 개환 생성물: HPLC 순도: 20%, 체류 시간: 6.91 min, ESI m/z: 586.7(M/2 + H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.74-7.67 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 4H), 6.60-6.44 (m, 1H), 5.56-5.49 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.28-5.16 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 13H), 3.22-3.16 (m, 5H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.22-2.11 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82-0.76 (m, 3H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
실시예 6: 글루코스 링커-페이로드의 합성
링커-페이로드 LP5 및 LP6은 하기 반응식 7A-7B 및 실시예 6A-6N에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 7A: 글루코스 링커-페이로드 L5 및 L6의 합성
Figure pat00423
반응식 7B: 글루코스 링커-페이로드 L5, L6 및 L12의 합성 B
Figure pat00424
실시예 6A: N-(2-아미노에틸)-2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미드(L5-1)
Figure pat00425
DMF(2.0 ㎖) 중의 에틸렌디아민(0.71 g, 12 mmol)의 용액에 DIPEA(0.30 g, 2.4 mmol) 및 DMF(3.0 ㎖) 중의 화합물 L3-2(0.33 g, 1.2 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(0.8 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 L5-1(0.18 g, 68% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 225.2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.74-7.63 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27-2.06 (m, 3H), 1.94-1.71 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 1H) ppm.
실시예 6B: 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-(히드록시메틸)펜옥시]옥산-2-카르복실레이트(L5-3)
Figure pat00426
무수 DMF(4 ㎖) 중의 화합물 L5-2(본원에 그 전문이 참조로 포함된 WO2018182341A1에 의하여 합성함)(0.11 g, 0.23 mmol) 및 HATU(96 ㎎, 0.25 mmol)의 혼합물에 화합물 L5-1(51 ㎎, 0.23 mmol) 및 DIPEA(89 ㎎, 0.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 L5-2가 완전 소비될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 L5-3(0.14 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 691.4 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.44-5.28 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67-3.48 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 15H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.70-1.38 (m, 3H) ppm.
실시예 6C: 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-{[(4-니트로펜옥시카르보닐)옥시]메틸}펜옥시]옥산-2-카르복실레이트(L5-4)
Figure pat00427
DMF(2.0 ㎖) 중의 화합물 L5-3(0.14 g, 0.20 mmol)의 용액에 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(55 ㎎, 0.18 mmol) 및 DIPEA(26 ㎎, 0.20 mmol)를 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르 중의 40-60% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 화합물 L5-4(85 ㎎, 49% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 856.0 (M + H)+.
실시예 6D: 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)펜옥시]옥산-2-카르복실레이트(L5-5)
Figure pat00428
DMF(1.0 ㎖) 중의 화합물 L5-4(17 ㎎, 20 μmol)의 용액에 P3(12 ㎎, 20 μmol), HOBt(2.7 ㎎, 20 μmol) 및 DIPEA(5.1 ㎎, 40 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 L5-5(13 ㎎, 20% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 649.0 (M/2 + H)+.
실시예 6E: (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)펜옥시]-3,4,5-트리히드록시옥산-2-카르복실산(LP5)
Figure pat00429
메탄올(2 ㎖) 중의 화합물 L5-5(13 ㎎, 10 μmol)의 혼합물에 수성 수산화리튬(0.1 M, 2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. pH 4로 수성 HCl(1 N)을 사용하여 켄칭시킨 후, 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 5-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 링커-페이로드 LP5(5 ㎎, 43% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1156.3 (M + H)+.
실시예 6F: [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-(히드록시메틸)펜옥시]옥산-2-일]메틸 아세테이트(L6-3)
Figure pat00430
L5-2 대신에 L6-2를 사용한 것을 제외하고, L5-3을 생성하는 절차를 수행한 후, 화합물 L6-3(0.10 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 705.3 (M + H)+.
실시예 6G: [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-{[(4-니트로펜옥시카르보닐)옥시]메틸}펜옥시]옥산-2-일]메틸 아세테이트(L6-4)
Figure pat00431
L5-3 대신에 L6-3을 사용한 것을 제외하고, L5-4를 생성하는 절차를 수행한 후, 화합물 L6-4(62 ㎎, 50% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 870.3 (M + H)+.
실시예 6H: [(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)펜옥시]옥산-2-일]메틸 아세테이트(L6-5)
Figure pat00432
L5-4 대신에 L6-4를 사용한 것을 제외하고, L5-5를 생성하는 절차를 수행한 후, 화합물 L6-5(30 ㎎, 66% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 655.7 (M/2 + H)+.
실시예 6I: [3-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}페닐]메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP6)
Figure pat00433
L5-5 대신에 L6-5를 사용한 것을 제외하고, LP5를 생성하는 절차를 수행한 후, 링커-페이로드 LP6(9 ㎎, 34% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1142.3 (M + H)+.
실시예 6J: 벤질 2-({2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)아세트아미도]아세트아미도}메톡시)아세테이트(GP-2)
Figure pat00434
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 GP-1(CAS: 1599440-07-9, WO 2014057687에 의하여 합성함, 0.20 g, 0.42 mmol)의 용액에 디에틸아민(0.15 g, 2.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(0.05%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 분리하여 백색 고체(0.1 g, ESI m/z: 253.1)를 얻고, 이를 DMF(5 ㎖) 중의 Fmoc-글리신(0.14 g, 0.48 mmol) 및 HATU(0.23 g, 0.59 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, DIPEA(0.15 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 GP-2(0.14 g, 64% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 554.3 (M + Na)+.
실시예 6K: 2-({2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)아세트아미도]아세트아미도}메톡시)아세트산(GP-3)
Figure pat00435
에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 화합물 GP-2(0.10 g, 0.19 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(0.10 g)을 질소 보호 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에서 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 화합물 GP-3(56 ㎎, 65% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z (약함): 464.0 (M + Na)+.
실시예 6L: 2-아미노-N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)아세트아미드(Gly-P3)
Figure pat00436
무수 DMF(5 ㎖) 중의 화합물 GP-3(41 ㎎, 93 μmol)의 용액에 HATU(39 ㎎, 0.10 mmol), 엑사테칸(메실레이트, 41 ㎎, 93 μmol) 및 DIPEA(36 ㎎, 0.28 mmol)를 연속하여 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 Fmoc-Gly-P3(50 ㎎, 63% 수율, ESI m/z: 859.0)을 백색 고체로서 얻고, 이를 DMF(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 디에틸아민(20 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 Gly-P3(TFA 염, 40 ㎎, 엑사테칸으로부터 57% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 637.3 (M + H)+.
실시예 6M: 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-{[({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16, 18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}펜옥시]옥산-2-카르복실레이트(LP12-5)
Figure pat00437
P3 대신에 Gly-P3을 사용한 것을 제외하고, LP10-5와 유사한 절차를 수행한 후, 화합물 LP12-5(23 ㎎, 39% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 860.5 (M - MDXD + H)+, 677.4 (M/2 + H)+.
실시예 6N: (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-({2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에틸}카르바모일)-4-{[({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)옥시]메틸}펜옥시]-3,4,5-트리히드록시옥산-2-카르복실산(LP12)
Figure pat00438
LP10-5 대신에 LP12-5를 사용한 것을 제외하고, LP10과 유사한 절차를 수행한 후, 링커-페이로드 LP12(3 ㎎, 27% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 607.4 (M/2 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.62-8.49 (m, 2H), 8.19 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.69-5.55 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.20 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.29-3.12 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 3H), 1.38-1.18 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H) ppm. (산의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111.3 ppm.
실시예 7: 분지 링커-페이로드(BL2P)의 합성
실시예 7A: 분지 링커 핵심 중간체 II의 합성
핵심 중간체 II는 하기 반응식 8 및 실시예 7A-7B에 기재된 바와 같이 합성하였다. 하기 반응식 9는 합성에 사용된 시판 출발 물질을 제공한다.
반응식 8. 분지 링커 핵심 중간체 II의 합성
Figure pat00439
Figure pat00440
실시예 7B: 중간체 II에 대한 일반적인 절차
DMF(0.4 M) 중의 활성 에스테르 I(1.0 당량)의 용액에 DIPEA(3.0 당량) 및 분지 아민 II-1(1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-70% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 II-2를 백색 고체로서 얻고, 이를 THF(0.5 M) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 물(VH2O:VTHF=1:1) 및 수산화리튬 수화물(4 당량의 II-2)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-70% 아세토니트릴)에 의하여 직접 분리하여 화합물 II-3을 백색 고체로서 얻고, 이를 물(0.1 M) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 아세토니트릴(V아세토니트릴:VH2O=1:1), 펜타플루오로페놀(2.0 당량의 II-3) 및 DIC(2.0 당량의 II-3)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 10-99% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 핵심 중간체 II를 무색 오일로서 얻었다.
Figure pat00441
실시예 7C: 중간체 II3f의 합성
반응식 9. 분지 링커 중간체 II3f의 합성
Figure pat00442
2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-12-[2-옥소-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)에틸]-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-오에이트(II3f)
Figure pat00443
메탄올(20 ㎖) 중의 II3-1(2.6 g, 7.0 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(1.4 M, 20 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 희석한 수성 염화수소(1.0 M, 50 ㎖×3), 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 II3f-1(2.2 g, 미정제)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 309.3 (M + H)+.
DMF(10 ㎖) 중의 II3f-1(0.10 g, 미정제)의 용액에 Fmoc-OSu(CAS: 82911-69-1, 0.11 g, 0.32 mmol) 및 DIPEA(0.13 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.03%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 II3f-2(0.15 g, 90% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 531.3 (M + H)+.
DCM(10 ㎖) 중의 II3f-2(50 ㎎, 94 μmol)의 혼합물에 펜타플루오로페놀(35 ㎎, 0.19 mmol) 및 DIC(24 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 II3f(56 ㎎, 69% 수율)를 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ESI m/z: 863.2 (M + H)+.
실시예 7D: 분지 링커-P3의 합성
반응식 10. 선형 vcPAB 링커-P(LP1, LP2, LP20, LP22, LP24) 및 분지 vcPAB 링커-P(LP24-31, LP36-38, LP41)의 합성
Figure pat00444
실시예 7E: LP24 - LP42에 대한 일반적인 절차
DMF(3 mM) 중의 중간체 II(1 당량)의 용액에 DIPEA(10 당량) 및 아미노 링커-페이로드(2-3 당량, LP41의 경우 4.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 아미노 링커-페이로드가 모두 소비될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 분지 링커-페이로드를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 7F: {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-(3-{2-[2-(2-{N-[({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도}아세트아미도)에톡시]에톡시}프로판아미도)-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP24)
Figure pat00445
LP13(42 ㎎, 32 μmol) 및 중간체 II2b(10 ㎎, 16 μmol)로부터의 일반적인 절차를 수행한 후, 분지 링커-페이로드 LP24(20 ㎎, 44% 수율)를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 5-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 850.8 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.0 (s, 2H), 8.81-8.78 (m, 2H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.03-5.96 (m, 2H), 5.62-5.57 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, 6H), 5.24-5.14 (m, 4H), 4.92 (s, 4H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 6H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 9H), 3.51-3.46 (m, 8H), 3.25-3.18 (m, 6H), 3.18-3.05 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 8H), 2.23-2.12 (m, 8H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 8H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 5H), 1.45-1.32 (m, 6H), 0.88-0.81 (m, 18H) ppm. (CF3COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111, -74 ppm.
실시예 7G: (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-(2-{N-[({2-[2-(2-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도}아세트아미도)에톡시]에톡시}프로판아미도)부탄산(LP25)
Figure pat00446
LP13(24 ㎎, 19 μmol) 및 중간체 II2b(4.0 ㎎, 6.4 μmol)로부터의 일반적인 절차를 수행한 후, 분지 링커-페이로드 LP25(6 ㎎, 33% 수율)를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 936.7 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.79 (br s, 2H), 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.69 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.33-8.26 (m, 2H), 8.18-8.14 (m, 2H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, 4H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.53 (br s, 2H), 6.08-6.01 (m, 2H), 5.62-5.57 (m, 2H), 5.48-5.44 (m, 4H), 5.41 (s, 4H), 5.19 (s, 4H), 4.92 (s, 4H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.37-4.31 (m, 4H), 4.27-4.11 (m, 5H), 4.03-3.98 (m, 6H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 10H), 3.25-3.18 (m, 8H), 3.15-3.10 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 5H), 2.38 (s, 8H), 2.21-2.11 (m, 12H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 13H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 6H), 0.89-0.81 (m, 20H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) -71.08, -111.30 ppm.
실시예 7H: {4-[(2S)-2-[(2S)-2-{1-[2-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-N-{[(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)카르바모일]메틸}-4-옥소부탄아미도)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP26)
Figure pat00447
LP16(6.0 ㎎, 4.8 μmol) 및 중간체 II2c(2.0 ㎎, 1.6 μmol)로부터 일반적인 절차를 수행한 후, 분지 링커-페이로드 LP26(5 ㎎, 65% 수율)을 정제용 HPLC(수성 포름산(0.01%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 717.3 (M/4 + H)+ (E-개환 형태, Rt = 6.38 분, 14%); 950.2 (M/3 + H)+, 712.9 (M/4 + H)+ (락톤 형태, Rt = 7.10 min, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.99 (s, 2H), 8.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 5H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.37-7.26 (m, 9H), 6.53(s, 2H), 5.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.62-5.57 (m, 2H), 5.45-5.36 (m, 8H), 5.19 (s, 4H), 5.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.95-3.81 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 8H), 3.47-3.44 (m, 24H), 3.22-3.17 (m, 6H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 8H), 2.22-2.11 (m, 6H), 2.00-1.82 (m, 9H), 1.79-1.53 (m, 9H), 1.49-1.31 (m, 6H), 0.86-0.81 (m, 18H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
실시예 7I: (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[1-({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)-2-[({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-일]카르바메이트(LP27f)
Figure pat00448
LP13(67 ㎎, 58 μmol) 및 중간체 II3f(16 ㎎, 19 μmol)로부터 일반적인 절차를 수행한 후, 화합물 LP27f(21 ㎎, 39% 수율)를 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.05%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1392.2 (M/2 + H)+.
실시예 7J: {4-[(2S)-2-[(2S)-2-{3-[2-(2-{1-아미노-12-[({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미도}에톡시)에톡시]프로판아미도}-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바메이트(LP27)
Figure pat00449
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 LP27f(21 ㎎, 7.5 μmol)의 용액에 디에틸아민(3 ㎎, 38 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 LP27(12 ㎎, 60% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1280.9 (M/2 + H)+, 854.3 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.02 (s, 1H), 8.84-8.77 (m, 2H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.24-8.14 (m, 3H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 4H), 6.53 (s, 2H), 6.05-5.99 (m, 2H), 5.65-5.55 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 6H), 5.19 (s, 3H), 4.92 (s, 3H), 4.70-4.55 (m, 3H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.70-3.37 (m, 42H), 3.25-3.21 (m, 5H), 3.16 (s, 6H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.97-2.89 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 9H), 2.22-2.11 (m, 5H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 3H), 1.49-1.27 (m, 7H), 0.91-0.78 (m, 11H) ppm. (TFA의 양성자는 밝혀지지 않았음).
실시예 7K: (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{3-[2-(2-{12-[({2-[2-(2-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미도}에톡시)에톡시]프로판아미도}부탄산(LP28)
Figure pat00450
LP14(17 ㎎, 13 μmol) 및 중간체 II3b(4.0 ㎎, 5.0 μmol)로부터 일반적인 절차를 수행한 후, 분지 링커-페이로드 LP28(TFA 염, 5 ㎎, 34% 수율)을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 995.2 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.82 (s, 2H), 8.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.14 (m, 4H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.48 (br s, 2H), 6.01 (br s, 2H), 5.63-5.57 (m, 2H), 5.43-5.40 (m, 4H), 5.21-5.16 (m, 4H), 4.93 (s, 4H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.42-4.33 (m, 4H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.48-3.73 (m, 2H), 3.69 (br s, 4H), 3.64-3.60 (m, 8H), 3.58-3.55 (m, 6H), 3.52-3.50 (m, 8H), 3.29-3.24 (m, 8H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 8H), 2.26-2.15 (m, 14H), 2.09-2.00 (m, 6H), 1.93-1.81 (m, 12H), 1.79-1.70 (m, 8H), 1.66-1.55 (m, 6H), 1.49-1.34 (m, 8H), 0.90-0.81 (m, 20H) ppm. (COOH 및 TFA의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -71.08, -111.30 ppm.
실시예 7L: (4R)-4-[3-(2-{2-[1-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)-12-[({2-[2-(2-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부탄산(LP30)
Figure pat00451
LP14(16 ㎎, 12 μmol) 및 중간체 II3c(4.0 ㎎, 4.3 μmol)로부터 일반적인 절차를 수행한 후 분지 링커-페이로드 LP30(5 ㎎, 37% 수율)을 정제용 HPLC(물 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 786.4 (M/4 + H)+ (둘다 E-개환 형태, Rt = 5.65 min, 34%); 781.8 (M/4 + H)+ (모노 E-개환 형태, Rt = 5.95 min, 43%); 777.3 (M/4 + H)+, 1036.2 (M/3 + H)+ (락톤 형태, Rt = 6.32 min, 19%).
실시예 7M: (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{3-[2-(2-{12-[({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-1-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미도}에톡시)에톡시]프로판아미도}부탄산(LP31f)
Figure pat00452
LP15(28 ㎎, 22 μmol) 및 중간체 II3f(7.0 ㎎, 8.8 μmol)로부터 일반적인 절차를 수행한 후, 화합물 LP31f(20 ㎎, 75% 수율)를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 761.0 (M/4 + H)+ (락톤 형태).
실시예 7N: (4S)-4-{3-[2-(2-{1-아미노-12-[({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미도}에톡시)에톡시]프로판아미도}-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부탄산(LP31)
Figure pat00453
DMF(2 ㎖) 중의 화합물 LP31f(20 ㎎, 6.6 μmol)의 용액에 피페리딘(6.0 ㎎, 66 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 LP31(TFA 염, 13 ㎎, 70% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI: 940.5 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.05 (br s, 2H), 8.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 7H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.12-6.98 (s, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.04-6.58 (m, 2H), 5.62-5.57 (m, 2H), 5.46-5.40 (m, 6H), 5.21-5.16 (m, 4H), 4.92 (s, 4H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.40-4.32 (m, 4H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.63-3.55 (m, 18H), 3.50-3.46 (m, 10H), 3.27-3.26 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 8H), 2.45-2.31 (m, 16H), 2.26-2.15 (m, 10H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 8H), 1.73-1.66 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 6H), 0.89-0.80 (m, 22H) ppm. (COOH 및 TFA의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -73.74, -111.29 ppm.
실시예 7O: (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{3-[2-(2-{12-[({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미도}에톡시)에톡시]프로판아미도}부탄산(LP32)
Figure pat00454
II3b(5.0 ㎎, 6.9 μmol) 및 LP15(22 ㎎, 17 μmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP32(12 ㎎, 62% 수율)를 정제용 HPLC(수성 포름산(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 995.5 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.04 (br s, 2H), 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.53 (s, 2H), 6.01 (br s, 2H), 5.62-5.57 (m, 2H), 5.46-5.40 (m, 8H), 5.19 (s, 4H), 4.92 (s, 4H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.40-4.32 (m, 4H), 4.29-4.25 (s, 1H), 4.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 8H), 3.51-3.45 (s, 22H), 3.27-3.22 (m, 10H), 3.16 (s, 4H), 3.05-3.00 (m, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 8H), 2.24-2.15 (m, 10H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 6H), 1.72-1.67 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.25-1.21 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 22H) ppm. (COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111.29 ppm.
실시예 7P: (4S)-4-[3-(2-{2-[1-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0 4 , 9 ]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥사엔-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)-12-[({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)메틸]-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}부탄산(LP34)
Figure pat00455
II3c(2.8 ㎎, 3 μmol) 및 LP15(12 ㎎, 9 μmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP34(4 ㎎, 43% 수율)를 정제용 HPLC(수성 포름산(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻고, LP15(3 ㎎)를 회수하였다. ESI m/z: 629.3 (M/5 + H)+, 786.5 (M/4 + H)+ (둘다 E-개환 형태, Rt = 5.70 min, 4%); 1042.2 (M/3 + H)+, 781.8 (M/4 + H)+ (모노 E-개환 형태, Rt = 5.98 min, 28%); 1036.1 (M/3 + H)+, 777.4 (M/4 + H)+ (Rt = 6.33 min, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.04 (s, 2H), 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.80-7.74 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.50-7.41 (m, 6H), 7.37-7.26 (m, 10H), 6.53 (s, 2H), 5.98(t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.64-5.57 (m, 2H), 5.44-5.41 (m, 7H), 5.20 (s, 4H), 5.02(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.41-4.32 (m, 4H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.62-3.58 (m, 8H), 3.58-3.46 (m, 16H), 3.26-3.22 (m, 6H), 3.19-3.15 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 11H), 2.25-2.13 (m, 13H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 8H), 1.74-1.53 (m, 10H), 1.48-1.32 (m, 6H), 0.88-0.81 (m, 18H) ppm. (COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음).
실시예 7Q: (4R)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-(3-{3-[2-({2-[2-(2-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)에톡시]-2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]프로폭시}프로판아미도)에톡시]에톡시}프로판아미도)부탄산(LP36)
Figure pat00456
II4b(3.0 ㎎, 4.1 μmol) 및 LP14(13 ㎎, 10 μmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP36(TFA 염, 5 ㎎, 38% 수율)을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 970.8 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12.07 (br s, 2H), 9.80 (s, 2H), 8.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, 4H), 7.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.54 (s, 2H), 6.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.63-5.57 (m, 2H), 5.46-5.40 (m, 8H), 5.19 (m, 4H), 4.92 (s, 4H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.41-4.32 (m, 4H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 6H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 8H), 3.21-3.16 (m, 6H), 3.05-2.89 (m, 6H), 2.40-2.36 (m, 8H), 2.33-2.28 (m, 6H), 2.26-2.13 (m, 12H), 2.09-2.01 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 8H), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.64-1.55 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 6H), 0.89-0.81 (m, 23H) ppm. (TFA의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -75, -111 ppm.
실시예 7R: (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-(3-{3-[2-({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)에톡시]-2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]프로폭시}프로판아미도)에톡시]에톡시}프로판아미도)부탄산(LP37)
Figure pat00457
II4b(3.0 ㎎, 4.1 μmol) 및 LP15(13 ㎎, 10 μmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP37(TFA 염, 4 ㎎, 31% 수율)을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 970.6 (M/3 + H)+.
실시예 7S: (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-(3-{3-[2-({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)에톡시]-2-[3-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]프로폭시}프로판아미도)에톡시]에톡시}프로판아미도)부탄산(LP38)
Figure pat00458
II4Ab(6.0 ㎎, 6.9 μmol) 및 LP15(22 ㎎, 17 μmol)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP38(6.5 ㎎, 31% 수율)을 정제용 HPLC(수성 포름산(0.05%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1024.3 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.04 (s, 2H), 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 4H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.53 (s, 2H), 6.01 (br s, 2H), 5.62-5.57 (m, 2H), 5.46-5.40 (m, 8H), 5.19 (s, 4H), 4.92 (s, 4H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.40-4.32 (m, 4H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 17H), 3.47 (s, 12H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 6H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.38 (s, 8H), 2.36-2.29 (m, 10H), 2.25-2.14 (m, 12H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 8H), 1.76-1.67 (m, 6H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 6H), 0.89-0.81 (m, 22H) ppm. (COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
실시예 7T: (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(3-{2-[2-(3-{3-[2-({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)에톡시]-2-{[2-({2-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4,13 .0 6,11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)에톡시]에틸}카르바모일)에톡시]메틸}-2-[3-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]프로폭시}프로판아미도)에톡시]에톡시}프로판아미도)부탄산(LP41)
Figure pat00459
II5Ab(5.0 ㎎, 4.8 μmol) 및 LP15(24 ㎎, 19 μmol, 4 당량)로부터 출발하여 일반적인 절차를 실시한 후, 링커-페이로드 LP41(7.1 ㎎, 33% 수율)을 정제용 HPLC(수성 포름산(0.1%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1107.6 (M/4 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.04 (br s, 3H), 8.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.30 (s, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 6.52 (s, 3H), 6.01 (br s, 3H), 5.62-5.57 (m, 3H), 5.46-5.40 (m, 13H), 5.20-5.16 (m, 6H), 4.92 (s, 6H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.40-4.32 (m, 6H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.01 (s, 6H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 30H), 3.47 (s, 15H), 3.40-3.36 (m, 9H), 3.26-3.24 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 9H), 3.03-3.00 (m, 3H), 2.96-2.91 (m, 3H), 2.43-2.41 (m, 3H), 2.38 (s, 9H), 2.36-2.28 (m, 15H), 2.25-2.20 (m, 9H), 2.18-2.14 (m, 6H), 1.98-1.94 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 9H), 1.74-1.70 (m, 3H), 1.60-1.56 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 6H), 0.88-0.79 (m,33H) ppm. (COOH의 양성자는 밝혀지지 않았음). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111 ppm.
반응식 11. LP39의 합성
Figure pat00460
실시예 7U: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{3-[3-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-메톡시-4-옥소부틸]카르바모일}에톡시)-2-[3-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]프로폭시]프로판아미도}부타노에이트(LP39-1)
Figure pat00461
DMF(3 ㎖) 중의 화합물 II4Ab(0.13 g, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA(58 ㎎, 0.45 mmol) 및 LEvcPAB(78 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-65% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 LP39-1을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 784.5 (M/2 + H)+.
실시예 7V: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{3-[3-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(4-니트로펜옥시)카르보닐]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-메톡시-4-옥소부틸]카르바모일}에톡시)-2-[3-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]프로폭시]프로판아미도}부타노에이트(LP39-2)
Figure pat00462
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 LP39-1(0.15 g, 92 μmol)의 용액에 DMAP(11 ㎎, 92 μmol), DIPEA(36 ㎎, 0.28 mmol) 및 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(85 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-65% 아세토니트릴)에 의하여 직접 분리하여 화합물 LP39-2(0.10 g, 57% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 950.0 (M/2 + H)+.
실시예 7W: 메틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{3-[3-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-메톡시-4-옥소부틸]카르바모일}에톡시)-2-[3-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]프로폭시]프로판아미도}부타노에이트(LP39-3)
Figure pat00463
DMF(3 ㎖) 중의 화합물 LP39-2(65 ㎎, 34 μmol)의 용액에 DIPEA(22 ㎎, 0.17 mmol) 및 페이로드 P3(50 ㎎, 86 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-65% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 LP39-3(44 ㎎, 85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 927.2 (M/3 + H)+.
실시예 7X: (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-{3-[3-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]옥시}메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-카르복시프로필]카르바모일}에톡시)-2-[3-(2-{2-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]프로폭시]프로판아미도}부탄산(LP39)
Figure pat00464
THF(2 ㎖) 중의 LP39-3(50 ㎎, 18 μmol)의 용액에 수성 수산화리튬(0.08 M, 2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 혼합물을 정제용 HPLC(수성 포름산(0.1%) 중의 10-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 LP39(13 ㎎, 26% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 917.7 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.03 (s, 2H), 8.79 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 4H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 6.52 (s, 2H), 6.01-6.95 (m, 2H), 5.64-5.56 (m, 2H), 5.46-5.39 (m, 8H), 5.21-5.16 (m, 4H), 4.92 (s, 4H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 4.40-4.32 (m, 4H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 10H), 3.47 (s, 4H), 3.43-3.39 (m, 3H), 3.26-3.23 (m, 3H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.38 (s, 9H), 2.35-2.30 (m, 5H), 2.26-2.15 (m, 12H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 7H), 1.73-1.66 (m, 5H), 1.62-1.52 (m, 5H), 1.47-1.31 (m, 6H), 0.90-0.79 (m, 21H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -73.16, -111.30 ppm.
반응식 12. 비대칭 분지 펩티드 링커-페이로드 LP23의 합성
Figure pat00465
실시예 7Y: (2S)-2-[2-(2-{1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-페닐프로판산(LP23-1)
Figure pat00466
Ib 대신에 Id를 사용한 것을 제외하고, LP9-2와 유사한 절차를 수행한 후, 링커 LP23-1(88 ㎎, 53% 수율)을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-50% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 691.4 (M + H)+.
실시예 7Z: 1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-N-{[({[(1S)-1-[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]-2-페닐에틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(LP23-2)
Figure pat00467
LP9-2 대신에 LP23-1을 사용한 것을 제외하고, LP9와 유사한 절차를 수행하여 링커-페이로드 LP23-2(47 ㎎, 46% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 494.4 (MDxd + 1)+.
실시예 7AA: (2S)-2-(2-{2-[(2R)-6-아지도-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)헥산아미도]아세트아미도}아세트아미도)-3-페닐프로판산(LP23-4)
Figure pat00468
무수 DMF(5 ㎖) 중의 화합물 LP23-3(CAS: 159610-89-6, 0.39 g, 1.0 mmol)의 용액에 HATU(0.38 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, LP01-1(0.30 g, 1.0 mmol) 및 DIPEA(0.26 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 그 후, 생성된 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-90% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 LP23-4(0.50 g, 76% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 656.3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12.77 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 5H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 3H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 4H), 3.31(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 3H), 21.42-1.28 (m, 2H) ppm.
실시예 7AB: (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(1R)-5-아지도-1-({[({[(1S)-1-[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]-2-페닐에틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)펜틸]카르바메이트(LP23-5)
Figure pat00469
LP9-2 대신에 LP23-4를 사용한 것을 제외하고, LP9와 유사한 절차를 수행하여 화합물 LP23-5(60 ㎎, 64% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 임의의 질량은 검출되지 않았음.
실시예 7AC: 1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-N-[(1R)-1-({[({[(1S)-1-[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]-2-페닐에틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)-5-[4-({[14-({[({[(1S)-1-[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]-2-페닐에틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일]카르바모일}메톡시)-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[d][1,2,3]트리아졸-1-일]펜틸]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(LP23)
Figure pat00470
DMSO(3 ㎖) 중의 LP23-5(45 ㎎, 38 μmol) 및 LP23-2(47 ㎎, 38 μmol)의 황색 오일을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-50% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 담황색 고체(60 ㎎, ESI m/z: 494, Rt = 1.88 min.)로서 얻고, 이를 DMF(1.8 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 디에틸아민(0.2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-50% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 담황색 고체(30 ㎎, ESI m/z: 494, Rt = 1.63 min.)를 얻고, 그의 20 ㎎을 무수 DMF(4 ㎖) 중에 용해시켰다. 이에 DIPEA(2.3 ㎎, 18 μmol) 및 무수 DMF(1 ㎖) 중의 Id(4.7 ㎎, 8.9 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 미정제 LP23(62% 순도)을 백색 고체로서 얻고, 이를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 추가로 정제하여 순수한 LP23(2.5 ㎎, 3.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 887.6 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.18-8.09 (m, 4H), 8.05-7.95 (m, 3H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26-7.14 (m, 10H), 7.09 (s, 0.5H), 6.97 (s, 0.5H), 6.52 (brs, 2H), 5.62-5.57 (m, 2H), 5.41 (s, 4H), 5.19 (s, 4H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 3H), 3.73-3.68 (m, 9H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 12H), 3.48-3.46 (m, 14H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 8H), 2.22-2.13 (m, 5H), 2.08-1.97 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 9H), 1.78-1.69 (m, 6H), 1.61-1.47 (m, 6H), 1.31-1.24 (m, 6H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H) ppm. 19F NMR (400 MHz, DMSOd6) -73 (TFA), -111 (Ar-F) ppm.
반응식 13. 분지 펩티드 링커-페이로드 LP35의 합성
Figure pat00471
실시예 7AD: (2S)-2-[2-(2-{3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로판아미도}아세트아미도)아세트아미도]-N-({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)-3-페닐프로판아미드(LP35-2)
Figure pat00472
DMF(5 ㎖) 중의 LP01f(74 ㎎, 70 μmol)의 용액에 디에틸아민(26 ㎎, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 백색 고체(58 ㎎, ESI m/z: 841.4 (M + H)+)를 얻고, 이를 DMF(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 화합물 LP35-1(28 ㎎, 69 μmol), DIPEA(18 ㎎, 0.14 mmol) 및 HATU(40 ㎎, 0.10 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 분리하여 백색 고체(54 ㎎, ESI m/z: 729.3 (M - MDxd + H)+)를 얻고, 이를 DMF(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액에 디에틸아민(16 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 LCMS에 의하여 Fmoc가 완전히 제거될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 LP35-2(40 ㎎, LP01f로부터 57% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1000.5 (M + H)+, 500.8 (M/2 + H)+.
실시예 7AE: 1-[2-(시클로옥트-2-인-1-일옥시)아세트아미도]-N-(2-{2-[2-({[({[(1S)-1-[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]-2-페닐에틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)에톡시]에톡시}에틸)-12-{[(2-{2-[2-({[({[(1S)-1-[({[({[(10S,23S)-10-에틸-18-플루오로-10-히드록시-19-메틸-5,9-디옥소-8-옥사-4,15-디아자헥사시클로[14.7.1.0 2 , 14 .0 4 , 13 .0 6 , 11 .0 20 , 24 ]테트라코사-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-헵타엔-23-일]카르바모일}메톡시)메틸]카르바모일}메틸)카르바모일]-2-페닐에틸]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)에톡시]에톡시}에틸)카르바모일]메틸}-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미드(LP35)
Figure pat00473
LP35-2(40 ㎎, 40 μmol) 및 중간체 II3b(16 ㎎, 20 μmol)로부터 출발한 것을 제외하고 LP24와 유사한 절차를 수행하여 분지 링커-페이로드 LP35(12 ㎎, 24% 수율)를 정제용 HPLC(수성 TFA(0.05%) 중의 5-95% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 812.7 (M/3 + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 8.19-8.09 (m, 4H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.29-7.12 (m, 8H), 6.53 (s, 2H), 5.65-5.56 (m, 3H), 5.42 (s, 3H), 5.20-5.15 (m, 3H), 4.70-4.60 (m, 3H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.78-3.66 (m, 9H), 3.63-3.55 (m, 6H), 3.53-3.40 (m, 27H), 3.27-3.19 (m, 6H), 3.15 (s, 4H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 8H), 2.25-2.11 (m, 6H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.94-1.68 (m, 9H), 1.63-1.51 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. 19F NMR (376 MHz, DMSOd6) δ -111.24 ppm. (TFA 신호 없음).
실시예 8: 켄칭된 링커-페이로드 qLP18, qLP29, qLP33, qLP40, qLP42
켄칭된 링커-페이로드의 일반적인 합성
DMF(1-5 mM) 중의 링커-페이로드(1 당량)의 용액에 아미노 아지드 AL1(1-1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-3 시간 동안 링커-페이로드가 완전히 켄칭될 때까지 교반하였다. 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 그 후, 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 켄칭된 링커-P를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00474
실시예 9: 트랜스글루타미나제 생체접합을 위한 예시의 링커 L1-B
본 개시내용의 하나의 실시양태에 의하면, 링커 L1-B는 항체에 직접 부착되는 아민 기, PEG 함유 베이스 구조 및 아지드 작용기(B', n=1)를 포함하는 아지드 아민 링커(AL)일 수 있다.
2개의 아지드 아민 링커는 효소에 의하여 탈글리코실화된 WT Fc 도메인을 갖는 항체 또는 N297D 변이를 갖는 항체의 Q295 잔기에 접합되어 추가의 변경에 이용 가능한 2개의 부착 및 2개의 아지드 작용기를 갖는 아지도 작용화된 항체를 생성하였다(DAR = 2n). 4개의 아지드 아민 링커는 Fc 도메인에서 N297Q 변이를 갖는 항체의 Q295 및 Q297 잔기에 접합되어 추가의 변경에 이용 가능한 4개의 부착 및 4개의 아지드 작용기를 갖는 아지도 작용화된 항체를 생성하였다(DAR = 4n). 비제한적인 예시의 아지드 아민 링커의 기본적인 성분 구조식은 도 3B에 제시한다. 합성된 특정한 구조식은 하기 표 14에 제공한다.
Figure pat00475
본 개시내용의 또 다른 실시양태에 의하면, 링커 L1은 항체 분지-알킬 PEG 함유 베이스 구조에 직접 부착된 아민 기 및 2 내지 6개의 아지드 작용기(n=2-6)를 함유하는 분지-알킬 아지드 아민 링커(BL)일 수 있다.
2개의 분지-알킬 아지드 아민 링커는 효소에 의하여 탈글리코실화된 WT Fc 도메인을 갖는 항체 또는 N297D 변이를 갖는 항체의 Q295 잔기에 접합되어 추가의 변경에 이용 가능한 2개의 부착 및 4-12개의 아지드 작용기(2×n, 여기서 n은 각각의 분지 BL1 링커 상의 아지드의 개수임)를 갖는 아지도 작용화된 항체를 생성하였다. 4개의 분지-알킬 아지드 아민 링커는 Fc 도메인에서 N297Q 변이를 갖는 항체의 Q295 및 Q297 잔기에 접합되어 추가의 변경에 이용 가능한 4개의 부착 및 8-24개의 아지드 작용기(4×n)를 갖는 아지도 작용화된 항체를 생성하였다. 가능한 분지-알킬 아지드 아민 링커의 기본 성분 구조식은 도 4B에 제시한다. 예로서 합성된 특정한 구조식은 하기 표 15에 제공한다.
Figure pat00476
아미노-아지도 링커 AL1(CAS: 134179-38-7), AL2(CAS: 951671-92-4), AL3(CAS: 957486-82-7) 및 AL4(CAS: 857891-82-8)는 상업적으로 입수하였다. 아미노-테트라진 링커 AL10(CAS: 2055646-21-2)은 본원에 참조로 포함되는 WO2016209062에 보고되었다. 분지 링커 BL7(CAS: 2253947-15-6)은 본원에 참조로 포함되는 WO2018218004에 보고되었다.
실시예 10: AL5 링커의 합성
아미노-아지도 링커 AL5는 하기 반응식 14 및 실시예 10A-10D에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 14: 아미노-아지도 링커 AL5의 합성
Figure pat00477
실시예 10A: 메틸 (2S)-2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에탄술폰아미도)-6-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}헥사노에이트(AL5-3)
DCM(10 ㎖) 중의 H-Lys(Fmoc)-OMe·HCl(AL5-1, CAS: 201009-98-5)(0.38 g, 1.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.30 g, 3.0 mmol), DMAP(0.12 g, 1.0 mmol) 및 화합물 AL5-2(CAS: 134019-73-1)(0.25 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 AL5-3(0.30 g, 50% 수율)을 점성 오일로서 얻었다. ESI m/z: 612.3 (M + Na)+.
실시예 10B: 메틸 (2S)-2-(2-아미노에탄술폰아미도)-6-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}헥사노에이트(AL5-4)
Figure pat00479
DCM(10 ㎖) 중의 화합물 AL5-3(0.30 g, 0.51 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 Boc가 완전 제거될 때까지 교반하였다. 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 AL5-4(0.20 g, 80% 수율)를 점성 오일로서 얻었다. ESI m/z: 490.1 (M + H)+.
실시예 10C: 메틸 (2S)-2-[2-(1-아지도-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도)에탄술폰아미도]-6-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}헥사노에이트(AL5-6)
Figure pat00480
DMF(10 ㎖) 중의 화합물 AL5-5(0.12 g, 0.41 mmol)의 용액에 화합물 HATU(0.16 g, 0.42 mmol) 및 DIPEA(0.11 g, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 화합물 AL5-4(0.20 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 AL5-6(0.25 g, 80% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 763.3 (M + H)+.
실시예 10D: (2S)-6-아미노-2-[2-(1-아지도-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도)에탄술폰아미도]헥산산(AL5)
Figure pat00481
에탄올(0.5 ㎖) 중의 화합물 AL5-6(25 ㎎, 33 μmol)의 용액에 수성 수산화리튬(0.33 M, 0.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 반응을 수성 염화수소(1 M)로 pH 7로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 포름산(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 분리하여 아미노-아지도 링커 AL5(5.0 ㎎, 28% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 527.3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.20 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 27H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H) ppm. (산 양성자는 밝혀지지 않았음. 알데히드 양성자가 없다는 것은 링커가 포름산 염 형태가 아니라는 것을 나타냄).
실시예 11: AL6 링커의 합성
아미노-아지도 링커 AL6은 하기 반응식 15 및 실시예 11A-11B에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 15: 아미노-아지도 링커 AL6의 합성
Figure pat00482
실시예 11A: N-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에틸}-5-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)펜탄-1-술폰아미드(AL6-3)
Figure pat00483
THF(30 ㎖) 중의 아미노-PEG2-아지드(AL6-2)(0.41 g, 2.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.36 g, 3.6 mmol)에 이어서 화합물 AL6-1(0.83 g, 2.6 mmol, CAS: 63345-34-6)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 AL6-3(0.91 g)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESI m/z: 454.2 (M + H)+.
실시예 11B: 5-아미노-N-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에틸}펜탄-1-술폰아미드(AL6)
Figure pat00484
에탄올(10 ㎖) 중의 화합물 AL6-3(0.90 g, 1.9 mmol)의 용액에 히드라진 무수물(85%, 2.2 g, 38 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 포름산(0.225%) 중의 10-30% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 아미노-아지도 링커 AL6(0.18 g, AL6-2로부터 2 단계에서의 20% 수율, 포름산 염)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 324.2 (M + H)+. 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ 8.43 (br s, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H) ppm.
실시예 12: AL7 링커의 합성
아미노-아지도 링커 AL7은 하기 반응식 16 및 실시예 12A-12B에 기재된 바와 같이 합성하였다
반응식 16: 아미노-아지도 링커 AL7의 합성
Figure pat00485
실시예 12A: tert-부틸 N-[4-({3-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]프로판아미도}술포닐)부틸]카르바메이트(AL7-3)
Figure pat00486
DCM(1.5 ㎖) 중의 화합물 AL7-2(14 ㎎, 69 μmol, CAS: 1312309-63-9)의 용액에 HATU(29 ㎎, 76 μmol)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 탄산세슘(49 ㎎, 0.15 mmol) 및 화합물 AL7-1(21 ㎎, 83 μmol, CAS: 1862014-38-7)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 DCM(8.0 ㎖)으로 희석하고, 물(4.0 ㎖)로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 수성 중황산칼륨(0.5 M)으로 pH 5로 산성화하였다. 유기 용액을 분리하고, 물(4.0 ㎖) 및 염수(4.0 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 아세트산(0.4%) 중의 0-45% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 AL7-3(15 ㎎, 45% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 438.2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (br s, 1H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 6H), 3.51-3.41 (m, 4H), 3.16 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.65 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
실시예 12B: N-(4-아미노부탄술포닐)-3-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]프로판아미드(AL7)
Figure pat00487
DCM(1.5 ㎖) 중의 화합물 AL7-3(8.0 ㎎, 18 μmol)의 용액에 TFA(0.3 ㎕, 4.1 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 Boc가 완전 제거될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 포름산(0.225%) 중의 8-28% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 아미노-아지도 링커 AL7(6.0 ㎎, 86% 수율, 포름산 염)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 338.2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.63-3.59 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 4H), 2.97 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (br s, 4H) ppm.
실시예 13: AL8 링커의 합성
아미노-아지도 링커 AL8은 하기 반응식 17 및 실시예 13A-13C에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 17: 아미노-아지도 링커 AL8의 합성
Figure pat00488
실시예 13A: (2R)-2-아미노-3-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)디술파닐]-3-메틸부탄산(AL8-2)
Figure pat00489
메탄올(20 ㎖) 중의 화합물 AL8-1(1.0 g, 1.8 mmol, CAS: 535943-48-7)의 용액에 L-페니실라민(0.78 g, 5.2 mmol, CAS: 1113-41-3)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 포름산(0.225%) 중의 15-35% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 AL8-2(0.52 g, 80% 수율, 포름산 염)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 6.97 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H),1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 3H) ppm.
실시예 13B: (2R)-2-{3-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]프로판아미도}-3-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)디술파닐]-3-메틸부탄산(AL8-4)
Figure pat00490
DMF(2 ㎖) 중의 화합물 AL8-2(0.20 g, 0.54 mmol, 포름산 염)의 용액에 DIPEA(0.14 g, 1.1 mmol) 및 화합물 AL8-3(0.20 g, 0.67 mmol, CAS: 1312309-64-0)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 포름산(0.225%) 중의 40-60% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 AL8-4(0.20 g, 73% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.20-8.07 (m, 1H), 6.91 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) ppm.
실시예 13C: (2R)-3-[(2-아미노에틸)디술파닐]-2-{3-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]프로판아미도}-3-메틸부탄산(AL8)
Figure pat00491
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 AL8-4(0.25 g, 0.49 mmol)의 용액에 TFA(2.0 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 TLC에 의하여 모니터링하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 링커 AL8(0.20 g)을 TFA 염으로서 얻었다. 미정제 염(45 ㎎, 86 μmol)을 DMF(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)의 용매 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 암모니아(0.05%) 중의 12-32% 아세토니트릴)로 처리하여 AL8(12 ㎎, 33% 수율, 암모늄 염)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI m/z: 410.2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.44 (s, 1H), 3.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76-3.65 (m, 6H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm.
AL8 TFA 염의 경우 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8.25-8.16 (m, 1H), 7.88 (br s, 3H), 4.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.63-3.48 (m, 8H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm.
실시예 14: AL9 링커의 합성
아미노-아지도 링커 AL9는 하기 반응식 18 및 실시예 14A-14C에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 18: 아미노-아지도 링커 AL9의 합성
Figure pat00492
실시예 14A: tert-부틸 N-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-(히드록시메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에틸] 카르바메이트(AL9-2)
Figure pat00493
DMF(5 ㎖) 중의 vcPAB(0.60 g, 1.6 mmol, CAS: 159857-79-1)의 용액에 HATU(0.60 g, 1.6 mmol), DIPEA(0.61 g, 4.7 mmol) 및 AL9-1(0.41 g, 1.7 mmol, CAS: 1260092-44-1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(물 중의 0-35% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 AL9-2(0.85 g, 86% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 495.3 (M - Boc + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.02-5.91 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 3H), 3.07-2.88 (m, 6H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.68 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.36 (s, 13H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 14B: tert-부틸 N-[2-(2-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[4-(아지도메틸)페닐]카르바모일}-4-(카르바모일아미노)부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}에톡시)에틸]카르바메이트(AL9-3)
Figure pat00494
톨루엔(18 ㎖) 및 DMF(2 ㎖) 중의 화합물 AL9-2(0.40 g, 0.67 mmol)의 용액에 DBU(0.26 g, 1.7 mmol) 및 DPPA(0.46 g, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 0-12% 메탄올)에 의하여 정제하여 화합물 AL9-3(0.32 g, 61% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.03 (s, 1H), 8.14 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-6.66 (m, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 3.08-2.88 (m, 6H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.36 (s, 13H), 0.86 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (br d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
실시예 14C: (2S)-2-[(2S)-2-[3-(2-아미노에톡시)프로판아미도]-3-메틸부탄아미도]-N-[4-(아지도메틸)페닐]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미드(AL9)
Figure pat00495
디옥산 중의 염화수소의 용액(4 N, 5 ㎖)에 화합물 AL9-3(0.17 g, 0.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 Boc가 완전 제거될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 암모니아(0.05%) 중 34-74% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 링커 AL9(68 ㎎, 61% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 520.3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 10.04 (s, 1H), 8.16 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.06-5.94 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.44-4.33 (m, 3H), 4.24 (br dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 6H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 15: 분지 링커 BL1 및 BL2의 합성
분지 링커 BL1 및 BL2는 하기 반응식 19 및 실시예 15A-15F에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 19: 분지 링커 BL1 및 BL2의 합성
Figure pat00496
실시예 15A: 에틸 1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-12-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-오에이트(BL1-2)
Figure pat00497
아세토니트릴(50 ㎖) 중의 화합물 BL1-1(CAS: 101187-40-0)(0.29 g, 1.0 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트(0.37 g, 2.2 mmol) 및 탄산나트륨(0.27 g, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC(Rf = 0.6, DCM 중의 10% 메탄올)에 의하여 모니터링하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 BL1-2(0.40 g, 86% 미정제 수율)를 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI m/z: 465.1 (M + H)+.
실시예 15B: 1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-12-(카르복시메틸)-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-산(BL1-3)
Figure pat00498
메탄올(5 ㎖) 중의 미정제 화합물 BL1-2(0.23 g, 0.50 mmol, 상기에서 얻음)의 용액에 수성 수산화나트륨(2 M, 5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔류 수성 용액을 수성 염화수소(1 N)로 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖×3)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 BL1-3(81 ㎎, 40% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 409.1 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.55-3.35 (m, 17H), 3.08-3.06 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) ppm.
실시예 15C: tert-부틸 N-{1-[(2-아지도에틸)카르바모일]-2-{[(2-아지도에틸)카르바모일]메틸}-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-일}카르바메이트(BL1-5)
Figure pat00499
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 BL1-3(75 ㎎, 0.18 mmol) 및 2-아지도에탄아민 BL1-4(47 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 HATU(0.21 g, 0.55 mmol) 및 DIPEA(0.14 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 30-90% 아세토니트릴)에 의하여 직접 처리하여 화합물 BL1-5(63 ㎎, 64% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 545.3 (M + H)+.
실시예 15D: 1-아미노-N-(2-아지도에틸)-12-{[(2-아지도에틸)카르바모일]메틸}-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미드, TFA 염(BL1)
Figure pat00500
DCM(10 ㎖) 중의 화합물 BL1-5(0.10 g, 0.18 mmol)의 용액에 TFA(3 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 TFA(0.01%) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 분지 링커 BL1(25 ㎎, 31% 수율, TFA 염)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 445.2 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 8.48 (br s, 2H), 7.88 (br s, 3H), 3.63-3.50 (m, 16H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H) ppm.
실시예 15E: tert-부틸 N-{1-[(2-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시}에틸)카르바모일]-2-{[(2-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시}에틸)카르바모일]메틸}-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-일}카르바메이트(BL2-5)
Figure pat00501
BL1-4 대신에 BL2-4를 사용한 것을 제외하고, 화합물 BL1-5와 유사한 절차를 수행하여 화합물 BL2-5(0.27 g, 74% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 809.5 (M + H)+.
실시예 15F: 1-아미노-N-(2-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시}에틸)-12-{[(2-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시}에틸)카르바모일]메틸}-3,6,9-트리옥사-12-아자테트라데칸-14-아미드(BL2)
Figure pat00502
BL1-5 대신에 BL2-5를 사용한 것을 제외하고, BL1과 유사한 절차를 수행한 후, 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 분지 링커 BL2(94 ㎎, 39% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 709.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.57-3.45 (m, 26H), 3.45-3.37 (m, 8H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.70-2.60 (m, 4H) ppm.
실시예 16: 분지 링커 BL3의 합성
분지 링커 BL3은 하기 반응식 20 및 실시예 16A-16D에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 20: 아미노-아지도 링커 BL3의 합성
Figure pat00503
실시예 16A: tert-부틸 N-[1,3-비스(2-아지도에톡시)-2-[(2-아지도에톡시)메틸]프로판-2-일]카르바메이트(BL3-3)
Figure pat00504
톨루엔(6 ㎖) 중의 2-아지도에탄올(BL3-2)(1.1 g, 13 mmol)의 용액에 DIPEA(1.9 g, 15 mmol) 및 TFAA(3.7 g, 13 mmol)를 -2℃ 내지 2℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 DIPEA(1.9 g, 15 mmol), 톨루엔(6 ㎖) 및 화합물 BL3-1(CAS: 146651-71-0)(0.24 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 피리딘(0.2 ㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 수성 시트르산(1 M), 수성 중탄산나트륨(10%), 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 BL3-3(30 ㎎, 6.4% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 451.0 (M + Na)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) d 3.78 (s, 6H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 6H), 3.34 (t, J = 5.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H) ppm.
실시예 16B: 1,3-비스(2-아지도에톡시)-2-[(2-아지도에톡시)메틸]프로판-2-아민(BL3-4)
Figure pat00505
DCM(4 ㎖) 중의 화합물 BL3-3(56 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 Boc가 완전 제거될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 BL3-4(43 ㎎, 100% 미정제 수율)를 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단게에 사용하였다. ESI m/z: 329.1 (M + H)+.
실시예 16C: tert-부틸 N-(14-{[1,3-비스(2-아지도에톡시)-2-[(2-아지도에톡시)메틸]프로판-2-일]카르바모일}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)카르바메이트(BL3-6)
Figure pat00506
DMF(3 ㎖) 중의 화합물 BL3-5(53 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 HATU(69 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 교반된 용액에 DMF(1 ㎖) 중의 상기에서 얻은 미정제 화합물 BL3-4(43 ㎎)의 용액을 첨가하고, DIPEA(50 ㎎, 0.39 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 반응 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 직접 정제하여 화합물 BL3-6(65 ㎎, 2 단계의 73% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 676.4 (M + H)+.
실시예 16D: 1-아미노-N-[1,3-비스(2-아지도에톡시)-2-[(2-아지도에톡시)메틸]프로판-2-일]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(BL3)
Figure pat00507
DCM(4 ㎖) 중의 화합물 BL3-6(65 ㎎, 96 μmol)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 Boc가 완전 제거될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 중탄산암모늄(10 mM) 중의 0-100% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 분지 링커 BL3(44 ㎎, 79% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 576.3 (M + H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 7.25 (s, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.56-3.60 (m, 8H), 3.47-3.52 (m, 12H), 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.35-3.37 (m, 6H), 2.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ppm.
실시예 17: 분지 링커 BL4, BL5 및 BL6의 합성
분지 링커 BL4, BL5 및 BL6은 하기 반응식 21 및 실시예 17A-17H에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 21: 아미노-아지도 링커 BL4, BL5 및 BL6의 합성
Figure pat00508
실시예 17A: 3-[2-(1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도)-3-(2-카르복시에톡시)프로폭시]프로판산(BL4-3)
Figure pat00509
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 BL4-1(0.15 g, 0.64 mmol, CAS: 1020112-73-5)의 용액에 DIPEA(0.16 g, 1.3 mmol) 및 Boc-N-아미도-PEG4-NHS 에스테르(BL4-2)(0.37 g, 0.80 mmol, CAS: 859230-20-9)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(수성 암모니아 히드록시드(0.05% vol.) 중의 20-40% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 BL4-3(0.15 g, 39% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 605.2 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 3.52-3.44 (m, 14H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H) ppm.
실시예 17B: tert-부틸 N-(14-{[1,3-비스({2-[(2-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시}에틸)카르바모일]에톡시})프로판-2-일]카르바모일}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)카르바메이트(BL4-5)
Figure pat00510
DMF(2 ㎖) 중의 화합물 BL4-3(75 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 DIPEA(0.10 g, 0.77 mmol), HATU(0.15 g, 0.39 mmol) 및 화합물 BL2-4(70 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(수성 포름산(0.225%) 중의 33-53% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 화합물 BL4-5(50 ㎎, 40% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 983.6 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, MeODd4) δ 4.13 (quin, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76-3.68 (m, 12H), 3.66-3.58 (m, 19H), 3.56-3.46 (m, 12H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 6.1 Hz, 8H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.44 (s, 13H) ppm.
실시예 17C: 1-아미노-N-[1,3-비스({2-[(2-{2-[2-(2-아지도에톡시)에톡시]에톡시}에틸)카르바모일]에톡시})프로판-2-일]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(BL4)
Figure pat00511
메탄올(4 M, 5 ㎖) 중의 염화수소 용액 중의 화합물 BL4-5(30 ㎎, 31 μmol)의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 Boc가 완전 제거될 때까지 교반하고, 이를 TLC(에틸 아세테이트에 의하여 용출시킴)에 의하여 모니터링하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(수성 암모니아 히드록시드(0.05%) 중의 35-55% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 분지 링커 BL4(15 ㎎, 33% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 883.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, MeODd4) δ 4.17-4.08 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 20H), 3.67-3.61 (m, 19H), 3.52-3.44 (m, 8H), 3.15 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 8H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 4H) ppm.
실시예 17D: tert-부틸 N-(14-{[1,3-비스(2-{[2-(2-아지도에톡시)에틸]카르바모일}에톡시)프로판-2-일]카르바모일}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)카르바메이트(BL5-5)
Figure pat00512
BL2-4 대신에 BL5-4를 사용한 것을 제외하고 BL4-5와 유사한 절차를 수행한 후 화합물 BL5-5(0.10 g, 61% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 807.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 10H), 3.52-3.42 (m, 16H), 3.41-3.35 (m, 10H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 6H), 1.37 (s, 9H) ppm.
실시예 17E: 1-아미노-N-[1,3-비스(2-{[2-(2-아지도에톡시)에틸]카르바모일}에톡시)프로판-2-일]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(BL5)
Figure pat00513
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 BL5-5(0.10 g, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC(에틸 아세테이트로 용출)에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(수성 암모니아(0.05%) 중의 35-55% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 분지 링커 BL5(40 ㎎, 45% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 707.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H), 4.22 (td, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.37 (m, 40H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5.9 Hz, 4H) ppm.
실시예 17F: 3-[2-(1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도)-3-(2-카르복시에톡시)-2-[(2-카르복시에톡시)메틸]프로폭시]프로판산(BL6-3)
Figure pat00514
BL4-1 대신에 BL6-1(CAS: 174362-95-9)을 사용한 것을 제외하고, BL4-3과 유사한 절차를 수행한 후 화합물 BL6-3(75 ㎎, 22% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 685.3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, MeODd4) δ 3.78-3.59 (m, 26H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H) ppm.
실시예 17G: tert-부틸 N-(14-{[1,3-비스(2-{[2-(2-아지도에톡시)에틸]카르바모일}에톡시)-2-[(2-{[2-(2-아지도에톡시)에틸]카르바모일}에톡시)메틸]프로판-2-일]카르바모일}-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)카르바메이트(BL6-5)
Figure pat00515
BL2-4 대신에 BL5-4를 사용하고, BL4-3 대신에 BL6-3을 사용한 것을 제외하고 BL4-5와 유사한 절차를 수행한 후 화합물 BL6-5(8 ㎎, 9% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 1022.4 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, MeODd4) δ 3.72-3.49 (m, 40H), 3.43-3.35 (m, 12H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 8H), 1.44 (s, 9H) ppm.
실시예 17H: 1-아미노-N-[1,3-비스(2-{[2-(2-아지도에톡시)에틸]카르바모일}에톡시)-2-[(2-{[2-(2-아지도에톡시)에틸]카르바모일}에톡시)메틸]프로판-2-일]-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(BL6)
Figure pat00516
BL5-5 대신에 BL6-5을 사용한 것을 제외하고 BL5와 유사한 절차를 수행한 후 분지 링커 BL6(4 ㎎, 55% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 921.6 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, MeCNd3) δ 6.90 (br s, 3H), 6.83 (br s, 1H), 3.67-3.55 (m, 30H), 3.52 (br t, J = 5.6 Hz, 6H), 3.40-3.32 (m, 10H), 2.95 (br s, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 12H) ppm.
실시예 18: 시클로덱스트린 링커 BL10의 합성
시클로덱스트린 링커 BL10은 하기 반응식 22 및 실시예 18A-18I에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 22: 시클로덱스트린 링커 BL10의 합성
Figure pat00517
화합물 BL10-1은 문헌[J. Org. Chem., 1995, 60(15), 4786-97]에 의하여 합성하였다.
실시예 18A: (1R,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,32R,33S,34R,35S,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R)-33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-데카키스(아세틸옥시)-5,10,15,20,25,30-헥사키스({[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸})-32-(프로프-2-엔-1-일옥시)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-31-일 아세테이트(BL10-2)
Figure pat00518
피리딘(3 ㎖) 중의 화합물 BL10-1(0.38 g, 0.22 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 갈색 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 화합물 BL10-2(0.41 g, 85% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (tdd, J = 5.7, 10.9, 16.8 Hz, 1H), 5.57-5.34 (m, 5H), 5.24-4.92 (m, 8H), 4.78-4.60 (m, 5H), 4.30-3.53 (m, 26H), 3.16 (dd, J = 2.9, 9.9 Hz, 1H), 2.15-1.91 (m, 33H), 0.93-0.79 (m, 54H), 0.10-0.03 (m, 36H) ppm.
실시예 18B: (1R,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13S,15S,16S,18S,20S,21S,23S,25S,26S,28R,30R,31S,32R,33R,34S,35R,36S,37R,38S,39S,40R,41S,42R)-33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-데카키스(아세틸옥시)-32-{3-[(2-아미노에틸)술파닐]프로폭시}-5,10,15,20,25,30-헥사키스({[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸})-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-31-일 아세테이트(BL10-3)
Figure pat00519
메탄올(150 ㎖) 중의 화합물 BL10-2(8.2 g, 3.8 mmol)의 용액에 시스테아민 염화수소(4.3 g, 38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼징한 후, 20℃에서 UV 광 조사(λ=365 ㎚) 하에서 질소 보호 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(100 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 염화암모늄(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 연속적으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 0-20% 메탄올)에 의하여 정제하여 화합물 BL10-3(1.5 g, 18% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeODd4) δ 5.55-5.28 (m, 6H), 5.20-5.00 (m, 6H), 4.63-4.43 (m, 5H), 4.28-4.15 (m, 4H), 4.14-4.05 (m, 2H), 4.02-3.59 (m, 20H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.32-3.09 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.54 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.17-1.94 (m, 33H), 1.87-1.59 (m, 2H), 0.96-0.74 (m, 54H), 0.12-0.08 (m, 36H) ppm.
실시예 18C: (1R,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13S,15S,16S,18S,20S,21S,23S,25S,26S,28R,30R,31S,32R,33R,34S,35R,36S,37R,38S,39S,40R,41S,42R)-32,33,34,35,36,37,38,39,40,41-데카키스(아세틸옥시)-5,10,15,20,25,30-헥사키스({[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸})-42-{3-[(2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파닐]프로폭시}-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-31-일아세테이트(BL10-4)
Figure pat00520
디옥산(20 ㎖) 중의 화합물 BL10-3(1.2 g, 0.54 mmol)의 용액에 FmocOSu(CAS: 82911-69-1)(0.20 g, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼징한 후, 20℃에서 16 시간 동안 질소 보호 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(100 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 연속적으로 세정하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% 메탄올)에 의하여 정제하여 화합물 BL10-4(1.3 g, 99% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 5.52-5.29 (m, 6H), 5.21 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14-4.92 (m, 6H), 4.80-4.55 (m, 5H), 4.34 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25-3.76 (m, 19H), 3.72-3.53 (m, 7H), 3.45-3.25 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 2.8, 9.9 Hz, 1H), 2.66-2.43 (m, 4H), 2.11-1.88 (m, 33H), 1.72 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.94-0.72 (m, 54H), 0.07-0.06 (m, 36H) ppm.
실시예 18D: (1R,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13S,15S,16S,18S,20S,21S,23S,25S,26S,28R,30R,31S,32R,33R,34S,35R,36S,37R,38S,39S,40R,41S,42R)-32,33,34,35,36,37,38,39,40,41-데카키스(아세틸옥시)-42-{3-[(2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파닐]프로폭시}-5,10,15,20,25,30-헥사키스(히드록시메틸)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-31-일 아세테이트(BL10-5)
Figure pat00521
THF(15 ㎖) 및 피리딘(15 ㎖) 중의 화합물 BL10-4(1.3 g, 0.53 mmol)의 용액에 피리딘 히드로플루오라이드(70%, 3.7 g, 26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(100 ㎖)에 부은 후, DCM(100 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 0-15% 메탄올)에 의하여 정제하여 화합물 BL10-5(0.74 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + D2O) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.53-5.35 (m, 6H), 5.25 (br s, 1H), 5.13-4.93 (m, 6H), 4.86-4.68 (m, 5H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.11-3.91 (m, 12H), 3.89-3.57 (m, 13H), 3.51 (br s, 1H), 3.36 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.28 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.69-2.43 (m, 4H), 2.14-1.90 (m, 33H), 1.81-1.64 (m, 2H) ppm.
실시예 18E: (1R,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13S,15S,16S,18S,20S,21S,23S,25S,26S,28R,30R,31S,32R,33R,34S,35R,36S,37R,38S,39S,40R,41S,42R)-32,33,34,35,36,37,38,39,40,41-데카키스(아세틸옥시)-42-{3-[(2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파닐]프로폭시}-5,10,15,20,25,30-헥사키스[(메탄술포닐옥시)메틸]-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-31-일 아세테이트(BL10-6)
Figure pat00522
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 BL10-5(0.10 g, 56 μmol)의 용액에 메탄 술포닐 클로라이드(0.15 g, 1.4 mmol) 및 피리딘(0.16 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 ㎖)에 붓고, DCM(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 수성 염화수소(1.0 N, 10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 0-70% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 화합물 BL10-6(98 ㎎, 78% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.56-5.36 (m, 5H), 5.33-5.22 (m, 2H), 5.11-4.95 (m, 6H), 4.91-4.75 (m, 5H), 4.70-4.31 (m, 14H), 4.28-4.13 (m, 6H), 3.93-3.79 (m, 5H), 3.73 (br t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.48 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.36 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 18H), 2.70-2.42 (m, 4H), 2.11-1.90 (m, 33H), 1.81-1.64 (br s, 2H) ppm.
실시예 18F: (1R,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13S,15S,16S,18S,20S,21S,23S,25S,26S,28R,30R,31S,32R,33R,34S,35R,36S,37R,38S,39S,40R,41S,42R)-32,33,34,35,36,37,38, 39,40,41-데카키스(아세틸옥시)-5,10,15,20,25,30-헥사키스(아지도메틸)-42-{3-[(2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파닐]프로폭시}-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-31-일 아세테이트(BL10-7)
Figure pat00523
무수 DMSO(5 ㎖) 중의 화합물 BL10-6(0.33 g, 0.15 mmol)의 용액에 소듐 아지드(0.29 g, 4.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, DCM(20 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 황색 껌(0.31 g)을 얻고, 이를 디옥산(3 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 FmocOSu(73 ㎎, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(55 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3 회 퍼징한 후, 질소 보호 하에서 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(20 ㎖)으로 켄칭하고, DCM(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 0-3% 메탄올)에 의하여 정제하여 미정제 생성물(0.17 g)을 백색 고체로서 얻고, 이를 정제용 TLC(SiO2, DCM 중의 6.25% 에탄올로 용출시킴)에 의하여 추가로 정제하여 화합물 BL10-7(0.13 g, 41% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. HRMS ESI m/z: 1924.6212 (M + H)+ (이론치 1924.6086), 1946.6057 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 5.53-5.35 (m, 5H), 5.28 (br s, 1H), 5.12-4.97 (m, 5H), 4.96-4.74 (m, 6H), 4.40 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12-3.91 (m, 6H), 3.88-3.48 (m, 21H), 3.40 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (br dd, J = 2.9, 10.0 Hz, 1H), 2.71-2.47 (m, 4H), 2.11-1.95 (m, 33H), 1.78 (br s, 2H) ppm.
실시예 18G: (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R, 26S,28R,30R,31R,32R,33R,34R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41S,42R)-42-{3-[(2-아미노에틸)술파닐]프로폭시}-5,10,15,20,25,30-헥사키스(아지도메틸)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-31,32,33,34,35,36,37,38, 39,40,41-운데콜(BL10-8)
Figure pat00524
메탄올(5 ㎖) 중의 화합물 BL10-7(0.11 g, 57 μmol)의 용액에 나트륨 메틸레이트(0.12 g, 2.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이온 교환 수지 엄버리스트(Amberlyst)(R) 15(수소 형태)를 첨가하여 pH 6.0으로 중화시켰다. 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 증류수(40 ㎖)로 처리하고, MTBE(20 ㎖×3)로 세정하였다. 수성 상을 동결건조시켜 백색 잔류물(52 ㎎)을 얻고, 이를 아세토니트릴(AR 등급, 4 ㎖)에 현탁시켰다. 백색 현탁액을 초음파에서 10 분 동안 마쇄시키고, 5,000 rpm에서 15 분 동안 원심분리하고, 기울려 따라 백색 고체를 수집하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 생성된 백색 고체를 증류수(20 ㎖)에 용해시킨 후, 동결건조시켜 화합물 BL10-8(34 ㎎, 47% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1240.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6 + D2O) δ 4.99 (br s, 1H), 4.83 (br s, 5H), 3.76 (br d, J = 10.5 Hz, 7H), 3.70-3.58 (m, 13H), 3.53-3.42 (m, 6H), 3.39-3.24 (m, 12H), 2.91 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H) ppm.
실시예 18H: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[14-({2-[(3-{[(1S,3R,5R,6S,8R, 10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,32R,33R,34R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R)-5,10,15,20,25,30-헥사키스(아지도메틸)-31,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-운데카히드록시-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 . 2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-32-일]옥시}프로필)술파닐]에틸}카르바모일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일]카르바메이트(BL10-10)
Figure pat00525
DMF(0.3 ㎖) 중의 활성 에스테르 BL10-9(9.0 ㎎, 15 μmol) 및 화합물 BL10-8(19 ㎎, 15 μmol)의 용액에 DIPEA(6.0 ㎎, 46 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 아세트산(0.5%) 중의 0-70% 아세토니트릴)에 의하여 직접 2회 정제하여 화합물 BL10-10(6.7 ㎎, 24% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6 + D2O) δ 7.89-7.83 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.86 (br s, 5H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.77-3.76 (m, 20H), 3.61-3.51 (m, 10H), 3.50-3.42 (m, 12H), 3.36 (br d, J = 5.8 Hz, 14H), 3.28-3.08 (m, 6H), 2.29 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H) ppm.
실시예 18I: 1-아미노-N-{2-[(3-{[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,32R,33R,34R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R)-5,10,15,20,25,30-헥사키스(아지도메틸)-31,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-운데카히드록시-2,4,7, 9,12,14,17,19,22,24,27,29-도데카옥사헵타시클로[26.2.2.2 3 , 6 .2 8 , 11 .2 13 , 16 .2 18 , 21 .2 23 , 26 ]도테트라콘탄-32-일]옥시}프로필)술파닐]에틸}-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미드(BL10)
Figure pat00526
DMF(0.2 ㎖) 중의 화합물 BL10-10(6.7 ㎎, 3.9 μmol)의 용액에 피페리딘(3.3 ㎎, 39 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 Fmoc가 완전 제거될 때까지 교반하였다. 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 증류수(10 ㎖)로 희석하고, 동결건조시켰다. 잔류 회백색 고체를 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 아세트산(0.5%) 중의 0-70% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 시클로덱스트린-링커 BL10(2.1 ㎎, 36% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ESI m/z: 1488.2 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, MeODd4) δ 5.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.94 (br d, J = 2.4 Hz, 5H), 4.02-3.84 (m, 1H), 4.03-3.72 (m, 21H), 3.71-3.49 (m, 24H), 3.47-3.34 (m, 9H), 3.48 (br s, 1H), 2.99 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H) ppm.
실시예 19: 글루코스 링커 BL11의 합성
글루코스 링커 BL11은 하기 반응식 23 및 실시예 19A-19F에 기재된 바와 같이 합성하였다.
반응식 23: 글루코스 링커 BL11의 합성
Figure pat00527
화합물 BL11-1은 문헌[Org. Biomol. Chem., 2007, 5(21), 3477-3485]에 따라 합성하였다.
실시예 19A: 2-[2-(2-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(프로프-2-엔-1-일옥시)-6-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에탄-1-아민(BL11-2)
Figure pat00528
THF(10 ㎖) 및 물(1.5 ㎖) 중의 화합물 BL11-1(0.60 g, 1.2 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀(THF 중의 1 M, 1.8 ㎖, 1.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 TLC(석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의하여 모니터링하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 빙수(20 ㎖)에 붓고, 2 분 동안 교반하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(20 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 BL11-2(0.55 g, 87% 수율)를 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESI m/z: 472.3 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11-5.82 (m, 4H), 5.34-5.22 (m, 4H), 5.22-5.06 (m, 4H), 4.42-3.96 (m, 10H), 3.76-3.58 (m, 9H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 2H) ppm.
실시예 19B: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{2-[2-(2-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(프로프-2-엔-1-일옥시)-6-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(BL11-3)
Figure pat00529
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 BL11-2(0.50 g, 1.1 mmol) 및 DIPEA(0.41 g, 3.2 mmol)의 용액에 FmocOSu(0.43 g, 1.3 mmol)를 일부분씩 나누어 질소 하에서 15 분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, 2 분 동안 교반하였다. 수성 혼합물 에틸 아세테이트(30 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(20 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-50% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 화합물 BL11-3(0.55 g, 71% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 716.3 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.02-5.83 (m, 4H), 5.42 (br s, 1H), 5.31-5.20 (m, 4H), 5.19-5.09 (m, 4H), 4.40-4.01 (m, 12H), 3.75-3.54 (m, 11H), 3.43-3.30 (m, 5H), 3.25-3.15 (m, 1H) ppm.
실시예 19C: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{2-[2-(2-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스({3-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파닐]프로폭시})-6-({3-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노} 에틸)술파닐]프로폭시}메틸)옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(BL11-5)
Figure pat00530
석영 플라스크에 공급된 메탄올(8 ㎖) 중의 화합물 BL11-3(0.20 g, 0.29 mmol)의 용액에 Boc-시스테아민 BL11-4(1.0 g, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 30 분 동안 퍼징한 후, 20℃에서 UV 광 조사(λ = 254 ㎚) 하에서 질소 보호 하에서 12 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-80% 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 화합물 BL11-5(0.30 g, 67% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 1425.9 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 5.04 (br s, 3H), 4.40 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.02-3.47 (m, 20H), 3.41 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35-3.15 (m, 11H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 15H), 1.94-1.75 (m, 7H), 1.45 (s, 36H) ppm.
실시예 19D: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{2-[2-(2-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스({3-[(2-아미노에틸)술파닐]프로폭시})-6-({3-[(2-아미노에틸)술파닐]프로폭시}메틸)옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(BL11-6)
Figure pat00531
DCM(1.5 ㎖) 중의 화합물 BL11-5(0.11 g, 78 μmol)의 용액에 TFA(1.7 g, 15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 Boc가 완전 제거될 때까지 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하여 미정제 생성물 BL11-6(90 ㎎, 93% 수율, TFA 염)을 담황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 1002.4 (M + H)+.
실시예 19E: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{2-[2-(2-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스({3-[(2-아지도에틸)술파닐]프로폭시})-6-({3-[(2-아지도에틸)술파닐]프로폭시}메틸)옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(BL11-7)
메탄올(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 화합물 BL11-6(60 ㎎, 48 μmol, TFA 염)의 용액에 20℃에서 황산구리 오수화물(0.48 g, 1.9 μmol), 트리에틸아민(39 ㎎, 0.39 mmol) 및, DCM(5 ㎖) 중의 트리플루오로메탄술포닐 아지드(42 ㎎, 0.24 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 글리신(0.5 g)으로 켄칭하고, 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 DCM(30 ㎖) 및 염수(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 BL11-7(50 ㎎, 84% 수율)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. ESI m/z: 1128.4 (M + Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.01-3.35 (m, 31H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 5H), 2.68-2.59 (m, 8H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 8H) ppm.
실시예 19F: 2-[2-(2-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스({3-[(2-아지도에틸)술파닐]프로폭시})-6-({3-[(2-아지도에틸)술파닐]프로폭시}메틸)옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에탄-1-아민(BL11)
Figure pat00533
DMF(0.2 ㎖) 중의 화합물 BL11-7(45 ㎎, 41 μmol)의 용액에 피페리딘(35 ㎎, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 0.2 시간 동안 교반하고, 이를 LCMS에 의하여 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수성 포름산(0.225%) 중의 40-60% 아세토니트릴)에 의하여 정제하여 글루코스-링커 BL11(18 ㎎, 45% 수율, 포름산 염)을 황색 오일로서 얻었다. ESI m/z: 884.5 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 4.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.95-3.58 (m, 19H), 3.52-3.44 (m, 8H), 3.31-3.17 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 1H), 3.01 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.78-2.64 (m, 18H), 1.96-1.75 (m, 8H) ppm.
실시예 20: ADC 접합
본 실시예는 일반적으로 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로 페이로드의 본 개시내용의 실시양태에 의한 부위 특이성 접합 방법을 입증한다. 본 방법은 도 2에 도시된 2 단계 과정을 포함한다. 제1의 단계는 항체로의 링커 1 (L1-B'), 예컨대 비스아지도-알킬 치환된 아민(BL7) 또는 아지드-PEG3-아민(AL1)의 미생물 트랜스글루타미나제(MTG) 매개된 부착이며, 여기서 과잉의 아민 시약은 항체 쇄의 잠재적인 가교를 방지하는데 사용하였다. 제2의 단계는 스트레인 촉진된 아지드-알킨 고리첨가(SPAAC)를 통해 알킨 연결된 페이로드 링커 페이로드(L2P)를 N3-태그된 접합체에 부착시켰다. 항체에 첨가된 L2P 분자의 개수는 L1 내의 접합 부위의 개수 및 아지드 작용기의 개수(n)에 의존한다(AL, n=1; BL, n≥2). 효소에 의하여 탈글리코실화되었거나 또는 N297D Fc 변이에 이어서 AL 또는 BL 링커로 작용화된 아지도를 갖는 WT Fc 도메인을 갖는 항체의 경우, 예상되는 DAR=2×n×m이며, 여기서 n은 각각의 L1 링커 상의 아지드 작용기 B'의 개수이며, m은 L2P 페이로드의 개수이다. N297Q Fc 변이를 가져서 AL 또는 BL 링커로 작용화된 아지도를 갖는 항체의 경우, 예상되는 DAR=4×(n)×(m)이다.
모든 부모 항체(Ab), 2, 4 또는 8개의 아지도 기를 함유하는 아지도 작용화된 항체(Ab-(N3)n), 특이성 예로서 생성된 최종 ADC 및 해당 링커-페이로드(L2P)뿐 아니라, 그의 ES-MS 결과 및 ADC의 DAR 값은 하기 표 16에 요약한다.
Figure pat00534
ESI-MS는 하기에 의하여 근사치를 구하여야 한다:
아지도 작용화된 항체(즉, LP1 없음)의 경우; MW = MWAb + (#접합 부위)(MWL1 - 18)
ADC의 경우; MW = MWAb + (#접합 부위)(MWL1 - 18) + (DAR)(MWLP1)
MWAL1 = 218.3 g/mol, MWBL7 = 325.4 g/mol, MWLP1 = 1396.5 g/mol
하기 표 17은 본 개시내용에 의한 2 단계 방법을 사용하여 생성된 ADC의 구조식을 제공한다.
Figure pat00535
하기 표 18은 비교를 위하여 시스테인 접합 방법을 사용하여 생성된 ADC의 구조식을 제공한다.
Figure pat00537
실시예 20A: 단계 1: 2, 4 또는 8개의 아지도 기를 함유하는 부위 특이성 아지도 작용화된 항체 약물 접합체의 생성(표 19 참조)
N297Q 변이 또는 동형상 대조군 항체를 함유하는 항-HER2 인간 IgG 항체를 150 몰 당량의 아지도-PEG3-아민(AL1, MW 218.26 g/mol) 또는 비스아지도-알킬 치환된 아민(BL7, MW 325.38 g/㎖)과 혼합하였다. 생성된 용액을 트랜스글루타미나제(25 U/㎖; 항체 1 ㎎당 1U mTG, 제디라(Zedira), 독일 다름슈타트 소재)와 혼합하여 1-20 ㎎/㎖에서의 항체의 최종 농도를 생성하였다. ESI-MS에 의하여 모니터링하면서 반응 혼합물을 가볍게 진탕시키면서 25-37℃에서 4-24 시간 동안 인큐베이션하였다. 완료시, 과잉의 아민 및 mTG를 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 단백질 A 컬럼 크로마토그래피에 의하여 제거하였다. 접합체는 UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 아지도 링커는 항체에 부착되어 AL1 및 BL7 각각을 갖는 DAR=4 접합체에 대하여 804 Da 또는 1,232 Da 질량 증가를 초래하였다. 접합체 단량체 순도는 SEC에 의하여 >99%이었다.
실시예 20B: 단계 2: 아지도 작용화된 항체 및 알킨 함유 링커-페이로드 사이의 1,3-고리첨가("클릭") 반응에 의한 표 19의 부위 특이성 접합체의 생성
부위 특이적 항체 약물 접합체는 5-15% 유기 용매(v/v)를 함유하는 반응 혼합물을 갖도록 유기 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMA(10 ㎎/㎖) 중에 용해된 ≥6 몰 당량의 링커-페이로드를 갖는 PBS(pH 7.4) 중의 아지도 작용화된 항체(1-20 ㎎/㎖)를 25-37℃에서 1-48 시간 동안 가볍게 진탕하면서 인큐베이션하여 생성하였다. 반응을 ESI-MS에 의하여 모니터링하였다. 완료시, 과잉의 양의 링커-페이로드 및 단백질 응집물은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 정제된 접합체를 농축시키고, 멸균 여과하고, UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체 단량체 순도는 SEC에 의하여 >99%이었다.
실시예 20C: 항-HER2 Ab-[AL1-LP1] 4 및 항-HER2 Ab-[(BL7)-(LP1) 2 ] 4 의 제조
도 4A에 도시된 특정한 예에서, N297Q 변이를 함유하는 무글리코실화된 항-HER2 인간 IgG 항체를 150 몰 당량의 비스아지도-알킬 치환된 아민(BL7, MW 325.38 g/moL)과 혼합하였다. 생성된 용액을 미생물 트랜스글루타미나제(25 U/㎖; 항체 1 ㎎당 1U mTG, 제디라, 독일 다름슈타트 소재)와 혼합하여 8.6 ㎎/㎖에서의 항체의 최종 농도를 생성하였다. ESI-MS에 의하여 모니터링하면서 반응 혼합물을 37℃에서 22 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 완료시, 과잉의 아민 및 mTG를 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 접합체는 UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 아지도 링커는 항체에 부착되어 DAR=4 접합체에 대하여 1,232 Da 질량 증가를 초래하였다. 12% 유기 용매(v/v)를 함유하는 반응 혼합물을 갖게 하기 위하여 PBS(pH 7.4) 중의 부위 특이적 항체 아지도 접합체(8.6 ㎎/㎖)를 10 ㎎/㎖의 DMA 중의 20 몰 당량의 링커-페이로드(LP1)와 혼합하고, 용액을 가볍게 진탕시키면서 32℃에서 36 시간 동안 세팅시켰다. 반응을 ESI-MS에 의하여 모니터링하였다. 완료시, 과잉의 양의 링커-페이로드 및 단백질 응집물은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 정제된 접합체를 농축시키고, 멸균 여과하고, UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체 단량체 순도는 SEC에 의하여 99.8%이었다. 약물은 항체에 부착되어 DAR=8 접합체에 대하여 11,185 Da 질량 증가를 생성하였다.
실시예 20D: 항-HER2/HER2 2중특이적 항체-약물 접합체 BIS1 및 BIS2-Ab-[(BL7)-(LP1) 2 ] 4 의 제조
항체가 HER2의 2종의 뚜렷한 에피토프에 결합되는 항-HER2 2중특이적 항체를 포함하는 2종의 항체-약물 접합체는 상기 실시예 18A-18C에 유사하게 기재된 조건 하에서 합성하여 BIS1 및 BIS2를 형성하였다(표 20). 2종의 2중특이적 항체(항-HER2/HER2 Ab1 및 항-HER2/HER2 Ab2) 각각은 HER2의 별도의 에피토프를 결합시키는 2종의 결합 도메인을 갖는다. 본 실시예에서, 항체를 효소에 의하여 탈글리코실화시켜 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라 BL7 링커를 갖는 2개의 중쇄 Fc Q295 글루타민 잔기에서 부위 특이성 아지도 작용화를 실시하였다. 2종의 2중특이적 항체-약물 접합체 BIS1 및 BIS2에 대하여 관찰된 DAR(세포독성제에 기초함)은 하기 표 20에 제공한다.
Figure pat00538
실시예 21: ADC 접합: 3종의 접근법
DAR4를 DAR24 ADC로 생성하기 위하여 항체 Q295/297 부위 상의 부위 특이성 ADC 접합은 도 5에 도시하며, DAR2를 DAR12 ADC로 생성하기 위하여 항체 Q295 부위 상의 것은 도 6에 도시한다. 본 개시내용은 분지 링커-페이로드를 항체 Q295/297 부위에 부착시키는 3종의 예시의 접근법을 도시한다.
접근법 I 및 II는 항체-약물 접합에 대한 2 단계 과정을 포함한다. 제1의 단계는 소분자 아민, 예를 들면 AL1 또는 BL2를 mAb-Q 부위로의 미생물 트랜스글루타미나제(MTG) 매개 부착이며, 여기서 항체 쇄의 잠재적 가교를 방지하기 위하여 과잉의 아민 시약을 사용하였다(본원에 참조로 그 전문이 포함되는 WO2017/147542). 제2의 단계는 예를 들면 스트레인 촉진된 아지드-알킨 고리첨가(SPAAC, 일명 무-구리 클릭 화학)를 통해 알킨 연결된 링커 페이로드(L2P)를 N3-태그된 접합체에 부착시킨다. 반응성 기(RG)가 DIBAC 또는 COT 모이어티인 경우 접합은 [2+3] 고리첨가를 경유한 아지도 작용화된 항체로 실시한다. 이 과정은 부위 특이성 및 화학량론적 접합체를 제공한다. 항체에 첨가된 L2P 분자의 개수는 접합 부위의 개수 및 L1 내에서 아지드 작용기의 개수(n)(예, AL의 경우 n=1; BL의 경우 n≥2)에 의존한다.
접근법 I은 소분자 아민 링커 L1(예, AL1)을 항체 Q295/297 부위에 접합시켜 항체-아지도 태그(Ab-N3)를 생성한 후, 알킨-테터링된 선형 링커-페이로드(LL2P)와 공유 반응하여(예, "클릭" 고리첨가를 통해) 4DAR ADC(도 5의 방법 A)를 생성하고, 알킨 테터링된 분지 링커-페이로드(BL2P)와 반응하여 8DAR ADC(도 5의 방법 B)를 생성한다.
접근법 II는 소분자 분지 아지도-아민(예, BL2)을 항체 Q295/297 부위에 접합시켜 항체 분지-아지도 태그(Ab-분지-2N3)를 생성하고, 그 후 선형 링커-페이로드와 공유 반응하여(예, "클릭" 고리첨가를 통해) 8DAR ADC(도 5의 방법 C)를 생성하며, 알킨 테터링된 분지 링커-2 페이로드와 반응하여 16DAR ADC를 생성하거나 또는 분지 테터링된-3 페이로드와 반응하여 24DAR ADC(도 5의 방법 D)를 생성한다. 유사하게, 항체 Q295 부위 상에서 선형 또는 분지 링커-페이로드와의 부위 특이성 ADC 접합은 DAR2를 DAR12 ADC로 생성한다(도 6).
접근법 III의 접합에서, 아민-분지 링커-페이로드의 항체 Q295/297 부위로의 MTG 매개 부착은 ≥20 몰 당량의 아민 시약을 사용하여 단일 단계 MTG 매개 반응으로 달성되었다.
효소에 의하여 탈글리코실화되거나 또는 N297D Fc 변이를 가진 후 AL 또는 BL 링커로 아지도 작용화되는 WT Fc 도메인을 갖는 항체의 경우 아지도-태그당 2 Fc상의 예상되는 DAR은 2n이다. AL 또는 BL 링커로 아지도 작용화된 N297Q Fc 변이를 갖는 항체의 경우, 아지도-태그당 2 Fc 상의 예상되는 DAR은 4n이다. m×페이로드(Pm)를 갖는 각각의 링커-페이로드로 접합된 항체에 대하여 예상된 ADC-DAR은 N297D 변이된 항체의 경우 (2n×m)이며(도 6), N297Q 변이된 항체의 경우 (4n×m)이다(도 5).
2-단계 접합을 통해 접합된 모든 ADC(도 5의 방법 A, B, C, D)는 표 21에 요약되어 있으며, 1-단계 접합을 통해 접합된 ADC(도 5의 방법 E)는 표 22에 요약하였다.
부위 특이성 접합체를 2 단계로 생성하기 위한 일반적인 절차
실시예 21A: 단계 1: 2, 4 또는 8개의 아지도 기를 함유하는 부위 특이성 아지도 작용화된 항체 약물 접합체의 생성
BupH 완충액(pH 7.4) 중의 N297Q 변이 또는 N297D 변이를 함유하는 무글리코실화된 인간 항체 IgG(IgG1, IgG4 등)를 >=150 몰 당량의 아지도-PEG3-아민(AL1) 또는 비스아지도-알킬 치환된 아민(BL2)과 혼합하였다. 생성된 용액을 트랜스글루타미나제(25 U/㎖; 항체 1 ㎎당 1U mTG, 제디라, 독일 다름슈타트 소재; 또는 10 U/㎖; 항체 1 ㎎당 5.5U MTG, 모더니스트 팬트리(Modernist Pantry)-액티바(ACTIVA) TI는 일본에 소재하는 아지노모토(Ajinomoto)로부터의 말토덱스트린을 함유함)와 혼합하여 0.5-20 ㎎/㎖의 항체의 최종 농도를 생성하였다. ESI-MS에 의하여 모니터링하면서 반응 혼합물을 25-37℃에서 24 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 완료시, 과잉의 아민 및 mTG를 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 단백질 A 컬럼 크로마토그래피에 의하여 제거하였다. 접합체는 UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 항체에 부착된 아지도 링커는 AL1 및 BL2와의 4DAR 접합체의 경우 각각 804 Da 또는 1,232 Da 질량 증가를 생성하며, 8DAR 항체-BL2-(아지드)8 접합체의 경우 2,768 Da 증가를 생성하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 >99%이었다.
실시예 21B: 단계 2: 아지도 작용화된 항체 및 알킨 함유 링커-페이로드 사이의 [2+3] 클릭 반응에 의한 부위 특이성 접합체의 제조
사람 IgG(IgG1, IgG4 등)를 갖는 부위 특이적 항체 약물 접합체는 아지도 작용화된 항체 및 알킨 작용화된 링커-페이로드 사이의 [2+3] 아지드-알킨 "클릭" 반응에 의하여 생성하였다. PBS(pH 7.4) 중의 아지도 작용화된 항체(1-20 ㎎/㎖)를 5-15% 유기 용매(v/v)를 함유하는 반응 혼합물을 갖도록 유기 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMA(10 ㎎/㎖) 중에 용해된 ≥6 몰 당량의 링커-페이로드(LP)와 함께 25-37℃에서 1-48 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 반응을 ESI-MS에 의하여 모니터링하였다. 완료시, 과잉의 양의 LP 및 유기 용매를 BupH(pH 7.4)를 갖는 탈염 컬럼에 의하여 제거하였으며, 단백질 응집물(존재할 경우)을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 정제된 접합체를 농축시키고, 멸균 여과하고, UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 >99%이었다.
실시예 21C: Ab-LP39 ADC로 예시되는 접근법 I로부터의 대표적인 8DAR ADC(도 7A)
N297Q 변이를 함유하는 무글리코실화된 항-HER2 인간 IgG 항체를 >200 몰 당량의 아지도-dPEG3-아민(AL1, MW 218.26 g/moL)과 혼합하였다. 생성된 용액을 미생물 트랜스글루타미나제(10 U/㎖; 항체 1 ㎎당 5,5U mTG, 모더니스트 팬트리-액티바 TI는 일본에 소재하는 아지노모토로부터의 말토덱스트린을 함유함)와 혼합하여 5 ㎎/㎖의 항체의 최종 농도를 생성하였다. ESI-MS에 의하여 모니터링하면서 반응 혼합물을 37℃에서 24 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 완료시, 과잉의 아민 및 mTG를 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 접합체는 UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 항체에 부착된 아지도 링커는 808 Da 질량 증가를 생성하며, 이는 4개의 아지도 태그를 갖는 4 AL1이 항체(Ab-4AL1)에 접합되었다는 것을 나타낸다. PBS(pH 7.4) 중의 부위 특이적 항체 아지도 접합체(2.1 ㎎/㎖)는 2 mM의 DMSO 중에서 15 몰 당량의 링커-페이로드(LP39)와 혼합하여 5% 유기 용매(v/v)를 함유하는 반응 혼합물을 갖고, 용액을 32℃에서 36 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 세팅시켰다. 반응을 ESI-MS에 의하여 모니터링하였다. 완료시, 과잉의 양의 링커-페이로드 및 단백질 응집물은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 정제된 접합체를 농축시키고, 멸균 여과하고, UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 99.8%이었다. 항체에 부착된 약물은 DAR8 접합체의 경우 11,003 Da 질량 증가를 생성하며, 이는 8 LP가 항체에 접합되었다는 것을 나타낸다.
실시예 21D: Ab-LP22 ADC로 예시된 접근법 I로부터의 대표적인 8DAR ADC(도 7B)
N297Q 변이를 함유하는 무글리코실화된 항-HER2 인간 IgG 항체를 >200 몰 당량의 BL2(MW=708.8 g/mol)와 혼합하였다. 생성된 용액을 미생물 트랜스글루타미나제(10 U/㎖; 항체 1 ㎎당 5.5U mTG, 모더니스트 팬트리-액티바 TI는 일본에 소재하는 아지노모토로부터의 말토덱스트린을 함유함)와 혼합하여 5 ㎎/㎖에서의 항체의 최종 농도를 생성하였다. 반응 혼합물을 37℃에서 24 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 완료시, 과잉의 아민 및 MTGase를 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 접합체는 UV-Vis, SDS-PAGE, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 96.11%이었다. 항체에 부착된 아지도 링커는 2,768 Da 질량 증가를 생성하며, 이는 4 BL2가 8개의 아지도 태그를 갖는 항체(Ab-4AL1)에 접합되었다는 것을 나타낸다. BupH(pH 7.4) 중의 부위 특이적 항체 아지도 접합체(1.492 ㎎/㎖)는 2 mM의 DMSO 중에서 15 몰 당량의 링커-페이로드(LP22)와 혼합하여 5% 유기 용매(v/v)를 함유하는 반응 혼합물을 갖고, 용액을 25℃에서 72 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 세팅시켰다. 반응을 SDS-PAGE에 의하여 모니터링하였다. 완료시, 과잉의 양의 링커-페이로드는 BupH(pH 7.4)를 사용한 탈염 컬럼에 의하여 제거하였다. 항체 접합체에 부착된 약물은 DAR8 접합체의 경우 12,200 Da 질량 증가를 나타냈으며, 이는 8 LP가 항체에 접합되었다는 것을 나타냈다.
접근법 II에서 접합에 사용된 예시의 분지 아지드 시약 BL12는 하기에 도시한다.
Figure pat00539
실시예 21E: 부위 특이성 접합체를 1 단계로 생성하는 일반적인 절차
BupH 완충액(pH 7.4) 중의 무글리코실화된 인간 항체 IgG(IgG1, IgG4 등)를 15-30 몰 당량의 아미노-링커-페이로드와 혼합하였다. 생성된 용액을 MTG(모더니스트 팬트리-액티바 TI는 일본에 소재하는 아지노모토로부터의 말토덱스트린을 함유함)(10 U/㎖; 항체 1 ㎎당 5.5U MTG)와 혼합하여 0.5-5 ㎎/㎖의 항체의 최종 농도를 생성하였으며, 그 후 용액을 37℃에서 24 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 반응 완료시, 과잉의 아민 및 MTG를 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하여 직접 접합된 링커-페이로드 ADC를 생성하였다. 생성물을 초원심분리에 의하여 농축시키고, SDS-PAGE, SEC 및 LC-MS에 의하여 특징화하였다. ADC의 MS 결과는 4DAR ADC를 나타내는 4×LP 접합체의 추가적인 질량 증가 및 8DAR ADC를 나타내는 8×LP 접합체의 추가적인 질량 증가를 나타냈다.
실시예 21F: 선형-링커-페이로드를 사용한 항체의 1 단계 접합으로부터 접합된, Ab-LP21 ADC에 의하여 예시된 접근법 III으로부터의 대표적인 4DAR ADC(도 7C)
특정한 예에서, 0.5 ㎖ BupH(pH 7.4) 중의 무글리코실화된 항체(1 ㎎)를 30 몰 당량의 LP08(conc. DMSO 중의 20 mM)로 처리하였다. 생성된 용액을 MTG(모더니스트 팬트리-액티바 TI는 일본에 소재하는 아지노모토로부터의 말토덱스트린을 함유함)(10 U/㎖; 항체 1 ㎎당 5.5U MTG)와 혼합하여 5 ㎎/㎖에서 항체의 최종 농도를 생성하였으며, 그 후 용액을 24 시간 동안 37℃에서 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 반응 완료시, 과잉의 링커 페이로드(LP)를 크기 배제 크로마토그래피(SEC, 수퍼덱스(Superdex)® 200 증가 10/300 GL)에 의하여 제거하였다. 생성물을 초원심분리에 의하여 농축시키고, SDS-PAGE, SEC 및 LC-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 98.8%이었다. 아미노-링커-페이로드를 항체의 4개의 부위에 첨가하여 4DAR 항체-LP 접합체의 경우 5,380 Da 증가를 생성하였다.
실시예 21G: 분지 선형-링커-페이로드를 사용한 항체의 1 단계 접합으로부터 접합된 Ab-LP27 ADC로 예시되는 접근법 III으로부터의 대표적인 8DAR ADC(도 7C)
4DAR ADC를 생성하기 위한 1 단계 접합에 대하여 기재된 동일한 방법을 사용하여 아미노-분지 링커-페이로드(LP27)를 항체의 4개의 부위에 접합시켰으며, 이는 8DAR 접합체의 경우 10,187.2 Da 증가를 생성하였다.
Figure pat00540
Figure pat00541
Figure pat00542
Figure pat00543
실시예 21H: 단계 1에 대한 대표적인 절차: 분지(BL) 링커를 사용하여 8개의 아지도 기를 함유하는 부위 특이성 아지도 작용화된 항체 약물 접합체의 제조(표 23)
N297Q 변이를 함유하는 항-HER2 인간 IgG 항체 또는 동형상 대조군 항체를 20-100 몰 당량의 비스아지도-알킬 치환된 아민(BL2, MW 708.82 g/㎖ 또는 BL12, MW 550.66)과 혼합하였다. 생성된 용액을 트랜스글루타미나제(항체 1 ㎎당 1U mTG, 밀리포어-시그마(Millipore-Sigma))와 혼합하여 1-20 ㎎/㎖에서의 항체의 최종 농도를 생성하였다. ESI-MS에 의하여 모니터링하면서 반응 혼합물을 25-37℃에서 4-24 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 완료시, 과잉의 아민 및 mTG를 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 단백질 A 컬럼 크로마토그래피에 의하여 제거하였다. 접합체는 UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 항체에 부착된 아지도 링커는 BL2 및 BL12를 갖는 DAR4 접합체의 경우 각각 2,777 Da 또는 2,145 Da 질량 증가를 생성하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 >99%이었다.
실시예 21I: 단계 2에 대한 대표적인 절차: 아지도 작용화된 항체 및 알킨 함유 링커-페이로드 사이의 [2+3] 클릭 반응에 의하여 분지(BL) 링커를 사용한 8개의 아지도 기를 함유하는 부위 특이성 아지도 작용화된 항체 약물 접합체의 생성(표 23)
부위 특이적 항체 약물 접합체는 5-15% 유기 용매(v/v)를 함유하는 반응 혼합물을 갖도록 PBS(pH 7.4) 중의 아지도 작용화된 항체(1-20 ㎎/㎖)를 유기 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMA(10 ㎎/㎖) 중에 용해된 10-20 몰 당량의 링커-페이로드와 함께 25-37℃에서 1-48 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하여 생성하였다. 반응을 ESI-MS에 의하여 모니터링하였다. 완료시, 과잉의 링커-페이로드 및 단백질 응집물은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 정제된 접합체를 농축시키고, 멸균 여과하고, UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 >99%이었다.
실시예 21J: 항-HER2 ADC의 합성
특정한 예에서, N297Q 변이를 함유하는 무글리코실화된 항-HER2 인간 IgG 항체를 82 몰 당량의 비스아지도-알킬 치환된 아민(BL2, MW 708.82 g/㎖)과 혼합하였다. 생성된 용액을 미생물 트랜스글루타미나제(항체 1 ㎎당 1U mTG, 밀리포어-시그마)와 혼합하여 7.9 ㎎/㎖에서의 항체의 최종 농도를 생성하였다. ESI-MS에 의하여 모니터링하면서 반응 혼합물을 37℃에서 30 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 완료시, 과잉의 아민 및 mTG를 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 접합체는 UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 항체에 부착된 아지도 링커는 DAR4 접합체의 경우 2,777 Da 지량 증가를 생성하였다.
12% 유기 용매(v/v)를 함유하는 반응 혼합물을 갖도록 PBS(pH 7.4) 중의 부위 특이적 항체 아지도 접합체(2.3 ㎎/㎖)를 10 ㎎/㎖의 DMA 중의 13 몰 당량의 링커-페이로드(LP1)와 혼합하고, 용액을 26℃에서 27 시간 동안 가볍게 진탕시키면서 세팅하였다. 반응을 ESI-MS에 의하여 모니터링하였다. 완료시, 과잉의 링커-페이로드 및 단백질 응집물은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 제거하였다. 정제된 접합체를 농축시키고, 멸균 여과하고, UV-Vis, SEC 및 ESI-MS에 의하여 특징화하였다. 접합체의 단량체 순도는 SEC에 의하여 99.9%이었다. 항체에 부착된 약물은 DAR8 접합체의 경우 11,175 Da 질량 증가를 생성하였다.
Figure pat00544
Figure pat00545
실시예 22: ADC의 특징화
실시예 22A: ADC 온전성 및 순도의 분석에 대한 SDS-PAGE
하나의 방법에서, SDS-PAGE 실시 조건은 프리시젼 플러스 프로테인 듀얼 컬러 스탠다즈(Precision Plus Protein Dual Color Standards)(바이오-래드(Bio-rad), 500 ㎕, Cat# 1610374)와 함께 비환원 및 환원 샘플(1-2 ㎍)을 포함하며, 레인당 (1.0 ㎜×10 웰) 노벡스(Novex) 4-20% 트리스-글리신 겔 없음을 로딩하고, 180 V, 300 ㎃에서 80 분 동안 실시한다. 비환원 샘플을 누페이지(NuPAGE)® LDS 샘플 완충액(4×)(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), Cat#1887691)을 사용하여 생성하고, 환원 샘플은 10% 샘플 환원제(10×)(써모 피셔 사이언티픽, Cat#1769410)를 함유하는 SDS 샘플 완충액(4×)으로 생성한다.
SDS-PAGE 상의 항체 및 ADC의 분자량은 비환원 및 환원 조건 하에서 측정한다. 질량 이동은 비교적 작은 비율의 질량 변화로 인하여 비환원 조건 하에서 명백하지 않을 수 있다. 그러나, 중쇄의 질량은 네이키드 항체로부터 아지도 작용화된 항체로, 추가로 ADC 접합체로 증가된다.
실시예 22B: ADC 분석 및 정제를 위한 크기 배제 크로마토그래피(SEC)
항체 약물 접합체의 순도를 측정하기 위하여, 크기 배제 크로마토그래피를 실행한다. 분석적 SEC 실험은 엑스브릿지 프로테인(XBridge Protein) BEH SEC 컬럼(워터스(Waters), 200 Å, 3.5 ㎛, 7.8 ㎜×300 ㎜) 상에서 써모 울티메이트(Thermo UltiMate)™ 3000 기기를 사용하여 실시하며, 각각의 샘플(30-40 ㎍, 20 ㎕)은 0.5 ㎖/min의 유속에서 15% 2-프로판올과 함께 PBS pH 7.4를 사용하여 실시하고, λ280 ㎚에서 써모 DAD-3000 RS 신속 분리 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 모니터링한다.
ADC를 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 정제하고, 초원심분리를 사용하여 농축시킨다. 항체 약물 접합체를 반응 혼합물로부터 분리시키기 위하여, 정제용 SEC 정제는 수퍼덱스® 200 증가 10/300 GL(1.0×30 ㎝) 컬럼 상에서 지이 헬쓰케어(GE Healthcare)로부터의 악타(AKTA) 기기를 사용하여 pH 7.4에서 BupH로 용출시키는 0.6 ㎖/min의 유속에서 수행하고, λ280 ㎚에서 모니터링한다. 생성물을 농축시키기 위하여 아미콘(Amicon)® 울트라(Ultra)-4 원심분리 필터(울트라셀(Ultracel)-10K)를 알레그라(Allegra) x-12r 원심분리기에 사용하며, 농축 후 용액을 교반하여 고 응집을 방지한다.
실시예 22C: ADC 분석을 위한 RP-HPLC
RP-HPLC에 의한 ADC 샘플에 대한 원형(intact) 질량을 실시하여 LP가 완전 접합되었는지의 여부를 결정하며, 또한 평균 DAR을 계산하는데 사용한다.
각각의 샘플을 디티오트레이톨(DTT, 0.5 M)로 처리한 후, RP-HPLC 분석 전 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. RP-HPLC는 엑스브릿지 프로테인 BEH C4 컬럼(300 Å, 2.5 ㎛, 4.6×100 ㎜; Cat No. 186009137) 상에서 써모 울티메이트™ 3000 기기를 사용하여 수행하였으며, 컬럼 오븐을 65℃로 가열하였다. 각각의 테스트 샘플(10-20 ㎍, 10 ㎕)을 로딩하고, 하기 표 24에 제시된 1 ㎖/min의 유속에서 이동상 A(0.1% TFA와 함께 100% ddH2O) 및 이동상 B(0.1% TFA와 함께 80% ACN, 20% IPA)의 상이한 구배를 사용하여 실시하고, λ280 ㎚에서 써모 DAD-3000 RS 신속 분리 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 모니터링하였다.
Figure pat00546
실시예 22D: 항체 및 ADC의 원형 질량 분석을 위한 LC-ESI-MS
LC-ESI-MS에 의한 ADC 샘플을 위한 원형 질량의 측정을 실시하여 페이로드 분포 프로파일을 결정하고, 평균 DAR을 계산하였다. 각각의 테스트 샘플(0.5-1 ㎍)을 이동상 A(0.1% FA와 함께 ddH2O) 및 이동상 B(0.1% FA와 함께 ACN)의 상이한 구배로(하기 표 25에 제시된 바와 같음) 0.25 ㎕/min의 유속에서 워터스 프로테인(Waters Protein) BEH C4 컬럼(300 Å, 1.7 ㎛, 2.1 ㎜×50 ㎜; Cat No. 186004495) 상에 로딩하고, λ280 ㎚에서 모니터링하였다. 그 후, 생성물을 용출시키고, 질량 분석을 써모 Q 이그잭티브(EXACTIVE) HF-X에 의하여 구하였다.
Figure pat00547
실시예 23: 종양 주에서 시험관내 세포독성 검정
본 개시내용의 항-HER2 또는 항-STEAP2 항체 약물 접합체(ADC)가 인간 세포주를 사멸시키는 능력을 테스트하기 위하여, 시험관내 세포독성 검정을 수행하였다. ADC, 동형상 대조군 ADC 및 참조 유리 페이로드의 시험관내 세포독성은 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 2.0 검정 키트(프로메가(Promega), Cat# g9243)를 사용하여 평가하였으며, 여기서 존재하는 ATP의 양을 사용하여 배양물 중의 생존 가능한 세포의 개수를 구하였다.
검정의 경우, Calu-3, SK-BR-3, NCI-H1975, C42 또는 C42/STEAP2 KO(녹아웃) 세포를 완전 성장 배지 중의 폴리-D-리신 코팅된 백색 96 웰 바이오코트(Biocoat) 평판(코닝(Corning) # 356693)의 1,000 세포/웰로 파종하고, 밤새 37℃에서 5% CO2 중에서 성장시켰다. 항-HER2 ADC 또는 동형상 대조군 ADC의 3배 계열 희석은 희석 배지(옵티멤(Optimem) + 0.1% BSA) 중에 생성하였으며, 세포에 100 nM 내지 0.015 nM 범위 내의 최종 농도에서 첨가하였다(농도는 DAR(약물 항체 비)에 대하여 보정하고, 유효 페이로드 농도를 기준으로 하여 투여함). 유리 페이로드의 3배 계열 희석은 100% DMSO 중에서 생성하고, 새로운 희석 배지로 옮긴 후, 세포에 0.2%의 최종 일정한 DMSO 농도 및 100 nM 내지 0.015 nM 범위 내의 최종 페이로드 농도에서 첨가하였다. 각각의 희석 계열 중의 최종 웰(무처치 웰)은 배지(ADC) 단독 또는 배지+0.2% DMSO(페이로드)를 함유하는 공시험 대조군으로 작용하였으며, 3배 계열 희석의 농도로서 플롯하였다. 6 일 후, 100 ㎕의 셀타이터 글로 2.0을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 2 분 동안 궤도형 진탕기 상에서 혼합하고, 평판을 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 상대적 광 단위(RLU)는 인비젼(Envision) 광도계(퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상에서 측정하고, 세포 생존율은 미처리(100% 생존율) 세포의 비율로서 나타냈다. IC50 값은 10-점 투여 반응 곡선(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 상에서 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 구하였다. 최대 사멸률(%)은 또한 하기와 같이 각각의 테스트 항목에 대하여 구하였다: 100-최소 생존율. 2개의 독립 실험을 실시하고(각각 하기 제시된 표 26 및 27), 각각의 테스트 항목의 IC50 값 및 최대 사멸률(%)을 보고한다.
표 26 및 27에 제시한 바와 같이, 글루타민을 통해 접합된 항-HER2 ADC는 고 HER2 발현 SK-BR-3 세포를 68.5 pM 내지 86.1 pM 범위 내의 IC50 값 및 82.2% 내지 93.3% 범위 내의 최대 사멸률(%) 값으로 사멸하였다. 시스테인을 통해 접합된 항-HER2 ADC는 147 pM의 IC50 값 및 90.9%의 최대 사멸률(%) 값으로 SK-BR-3 세포를 사멸시켰다. 제2의 실험에서, 글루타민을 통해 접합된 항-HER2 ADC는 고 HER2 발현 Calu-3 및 SK-BR-3 세포를 183 pM 내지 431 pM 범위 내의 IC50 값 및 89.6% 내지 95.3% 범위 내의 최대 사멸률(%) 값으로 사멸시켰다. 시스테인을 통해 접합된 항-HER2 ADC는 SK-BR-3 및 Calu-3 세포를 1.16 nM 및 1.38 nM 각각의 IC50 값 및 85.9% 및 94.2% 각각의 최대 사멸률(%) 값으로 사멸시켰다. 모든 항-HER2 ADC는 IC50 값 >100 nM으로 저 HER 발현 NCI-H1975 세포 중에서 약하게 세포독성이었으며, 모든 비결합 대조군 ADC는 IC50 값 ≥40.1 nM으로 모든 처리된 세포에서 약하게 세포독성이었다. 비접합된 항-HER2 항체는 또한 IC50 값 ≥12.8 nM 및 48.5% 이하의 최대 사멸률 값으로 모든 테스트한 주에서 약하게 세포독성이었다. 유리 Dxd 페이로드는 787 pM 내지 11.8 nM 범위 내의 IC50 값 및 96.1% 내지 98.2% 범위 내의 최대 사멸률(%) 값으로 ADC 사멸된 세포로부터 방출되었다.
Figure pat00548
Figure pat00549
하기 표 28은 C4-2 및 C4-2/STEAP2 KO 세포에서 본 개시내용에 의하여 생성된 항-STEAP2 ADC의 세포독성에 대한 데이타를 요약한다.
Figure pat00550
표 28에 제시한 바와 같이, N297Q를 통해 접합된 항-STEAP2 ADC는 31.5 nM 및 32.2 nM의 IC50 값 및 54.8% 및 58.4%의 최대 사멸률(%) 값으로 C4-2 세포를 사멸시킨 반면; 동일한 ADC는 IC50 값 >100 nM으로 C4-2/STEAP2 KO 세포 중에서 약하게 세포독성이었다. 비결합 대조군 ADC 및 비접합된 항-STEAP2 항체는 또한 IC50 값 >100 nM으로 테스트한 세포주 둘다에서 약하게 세포독성이었다. ADC로부터 방출된 유리 Dxd 페이로드는 C4-2 및 C4-2/STEAP2 KO 세포 둘다를 2.54 nM 및 3.43 nM 각각의 IC50 값 및 81.7% 및 98.9% 각각의 최대 사멸률(%) 값으로 사멸시켰다.
실시예 24: SKBR3 세포계 검정
항증식 검정은 SK-BR-3 인간 유방 선암종(흉막 삼출) 세포주를 사용하여 수행하였다. 세포를 10％ FBS, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민이 보충된 맥코이(McCoy) 5a 배지 내에서 성장시켰다. ADC 첨가 1 일 전 세포를 80 ㎕ 완전 성장 배지 내의 96웰 평판 내에서 1,000/웰로 파종하고, 37℃ 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. ADC를 검정 배지(옵티멤+0.1% BSA) 중에서 10 점으로 1:3 계열 희석하였다. 테스트 ADC의 농도는 1 nM 내지 ~1,000 nM 범위 내에 해당하며, 또한 EC50 커버를 보기 위하여 세포 사멸 효력에 기초하여 상이한 농도로부터 출발하여 최종 웰(10th)을 공시험(ADC 또는 화합물 없음)으로서 남겼다. 화합물을 우선 DMSO 중에서 50 μM로부터 시작하여(각각의 화합물의 출발 농도는 EC50에 따라 상이함) 10 점 1:3 계열 희석하여 최종 웰을 공시험(DMSO만을 함유함)으로서 남겼다. 10 ㎕ DMSO 희석된 화합물을 96웰 ‹K 웰 희석 평판 내에서 990 ㎕ 검정 배지(옵티멤+0.1% BSA)로 옮겼다. 20 ㎕ 검정 배지 희석된 ADC 및 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃ 5% CO2에서 6 일(144 시간) 동안 인큐베이션하였다. 100 ㎕ CTG 시약/웰을 프로메가로부터의 세포 셀타이터-글로®, Cat. No G7573에 첨가하여 평판을 생성하고, 실온에서 10 분 동안 진탕시키고, 백색의 접착제 바닥 시일로 밀봉시키고, 인비젼으로 발광을 기록하였다. 사멸률(%)=[1-(T144샘플-T144공시험)/(T144DMSO-T144공시험)]×100%. 여기서 T144는 144 시간에서의 시간에 따른 데이타이다. 페이로드 화합물의 용액은 하기로부터 생성한다: 화합물을 우선 DMSO 중에서 작업 농도(각각의 화합물의 출발 농도는 EC50에 따라 상이함)로부터 시작하여 10 점 1:3 계열 희석하여 최종 웰을 공시험(DMSO만을 함유함)으로서 남겼다. 10 ㎕ DMSO 희석된 화합물을 96웰 ‹K 웰 희석 평판 내의 990 ㎕ 검정 배지(옵티멤+0.1% BSA)에 옮겼다. 20 ㎕ 검정 배지 희석된 ADC 및 화합물을 세포에 첨가한다.
ADC 및 대조군 ADC뿐 아니라, 유리 페이로드(DXD 및 P3)에 대한 EC50 값을 하기 표 21 및 표 23에 요약하였다.
실시예 25: 생체내 FGFR2 ADC 효율 실험
본 실험은 SNU-16 위암 이종이식의 성장에 대한 본 개시내용에 의한 FGFR2b 항체-약물 접합체(ADC)의 효과를 측정하였다.
Figure pat00551
실험 절차:
SNU16 이종이식(사람 위암 이종이식)에 대한 FGFR2b Dxd ADC의 항종양 활성을 평가하기 위하여 마트리겔(Matrigel)(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))과 혼합된 5×106 SNU-16 세포(ATCC)를 BALB/c SCID 마우스 수컷(6-8 주령, 잭슨 래버러토리(Jackson Laboratory))의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 200-250 ㎣의 평균 부피에 도달한 후, 마우스를 처치군으로 무작위로 나누었다(군당 n=6). 모든 ADC를 피하 주사에 의하여 투여하였다. 종양 부피는 실험 과정에 걸쳐 주당 2회 측정하였다. 종양 성장(처치의 시작으로부터 실험 종료까지 종양 부피의 변화)의 (평균+/-표준 편차)는 각각의 처치군에 대하여 계산하였다. 종양 성장의 감소율은 동형상 대조군 군과 비교하여 계산하였으며, 실험 종료시 종양의 퇴행률은 처치 시작에서의 종양 부피와 비교하여 계산하였다. 상이한 DAR을 갖는 ADC를 사용한 2종의 별개의 실험으로부터의 결과를 하기 표 30에 제시한다.
Figure pat00552
표 30 및 도 8A 및 8B에 제시한 바와 같이, 결과는 FGFR2b Dxd ADC가 투여량 의존 방식으로 SNU-16 종양 이종이식의 완전 퇴행을 유도한다는 것을 입증한다.
실시예 26: 생체내 HER2 ADC 효율 실험
본 실험은 N87 이종이식에서 트라스투주맙-GGFG-DxD(비교기 항-HER2 ADC 대조군) 및 트라스투주맙-vcPAB-G-DxD(본 발명에 의한 항-HER2 ADC)를 비교하였다.
Figure pat00553
실험 절차:
트라스투주맙 비교기 항체의 항종양 효율은 HER2 IHC 3+ N87 세포주 이종이식 모델에서 평가하였다. 종양은 SCID 마우스 암컷의 오른쪽 옆구리에서 마트리겔과 1:1 혼합된 5×106 세포의 피하 이식에 의하여 설정하였다. 종양을 처치 개시 전 이식 후 대략 7 일에 ~250 ㎣까지 성장시켰다. 마우스를 6개의 군으로 무작위로 나누고, 시험군 또는 대조군 ADC의 1회 투여량으로 처치하였다. 종양 성장을 처치후 70 일 동안 모니터링하였다.
실험 결과:
HER2 IHC 3+ N87 세포주 이종이식을 갖는 SCID 마우스에서 실시한 실험은 트랜스글루타미나제 화학 및 분지 아지도 링커 BL7을 통하여 접합된 DxD 비교기 LP 또는 본 개시내용에 의한 LP1에 접합된 트라스투주맙 비교기 항체의 활성을 평가하였다. 5 ㎎/㎏의 1회 투여는 HER2 신호에 중독된 N87 이종이식에서 네이키드 트라스투주맙의 효과를 최소화하도록 설계되었다. 대조군-비교기-Dxd LP 또는 대조군-LP1 ADC로 처치한 이종이식의 성장은 네이키드 대조군 ab 처치된 종양에 대하여 크게 지연되지 않았다. 그러나, 완전 종양 퇴행은 실험 과정에서 5 ㎎/㎏ ADC 투여에서 트라스투주맙-비교기-Dxd LP 및 본 개시내용에 의한 트라스투주맙-LP1로 처치한 종양에서 관찰되었다. 2종의 시험군 ADC의 효과는 본 실험에서 식별 불가하였다.
Figure pat00554
본 실험은 트라스투주맙 항체에 접합된 본 개시내용에 의한 LP1 Dxd 링커 페이로드가 적어도 동일한 항체에 접합된 주요 DxD 비교기 링커 페이로드 정도로 유효하다는 것을 입증한다.
실시예 27: 생체내 STEAP2 ADC 효율 실험
본 실험은 STEAP2 세포주 이종이식 모델에서 STEAP2 ADC 효율을 평가하였다.
Figure pat00555
실험 절차:
C4-2 이종이식에 대한 STEAP2 Dxd ADC의 활성을 평가하기 위하여 종양은 SCID 마우스 수컷의 오른쪽 옆구리에 마트리겔로 1:1 혼합된 7.5×106 C4-2 세포의 피하 이식에 의하여 설정하였다. 종양은 처치 개시전 이식후 15 일에 약 200 ㎣까지 성장하였다. 마우스를 종양 부피를 기준으로 하여 8개의 군으로 무작위로 나누고, 시험군 또는 대조군 ADC의 1회 투여량으로 처치하였다. 종양 성장을 처치 후 50 일 동안 모니터링하였다.
실험 결과:
STEAP2 Dxd ADC의 생체내 효율은 대조군 약제에 대하여 평가하였다(표 33). 대조군 Dxd ADC는 비히클 처치된 종양에 대하여 종양 성장을 부분적으로 지연시켰다. 1회 투여 3 ㎎/㎏ STEAP2 Dxd ADC는 종양 성장의 지속적 억제를 유발하였다. 10 ㎎/㎏에서의 STEAP2 Dxd ADC는 완전한 종양 퇴행을 유발하였으며, 실험 기간 동안 종양 재성장은 관찰되지 않았다. C4-2 종양은 마우스에서 종양이 성장함에 따라 체중 손실을 유발하였다. 3 또는 10 ㎎/㎏에서의 STEAP2 Dxd ADC는 각각 실험 과정에 걸쳐 체중 손실의 부분적 및 완전한 구조를 유발하였다.
Figure pat00556
상기 제시한 바와 같이, 본 개시내용에 의한 항-STEAP2 ADC는 STEAP2 양성 C4-2 세포주 이종이식에 대한 상당한 항종양 효율을 입증하였다.
실시예 28: 생체내 PRLR ADC 효율 실험
본 실험은 T47D 세포주 이종이식 모델에서 항-PRLR ADC 효율을 평가하였다. 페이로드 DM1의 구조식은 하기에 제공한다:
Figure pat00557
링커-페이로드 M1(mcc-DM1)은 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2015/031396(PCT/US14/52757)에 의하여 생성하였다. 링커-페이로드 M1은 WO2015/031396에 기재된 바와 같이 비표적 대조군 항체 또는 항-PRLR 항체의 리신 잔기에 접합되었다.
Figure pat00558
실험 절차:
T47DvII로 명명된 종양형성 T47D 세포를 생체내 계대배양에 의하여 미리 생성하였다. T47D 종양은 90-일 서행 방출 에스트로지(estroge) 펠릿(이노베이티브 리서치 오브 어메리카(Innovative Research of America))으로 미리 이식한 SCID 마우스 암컷의 오른쪽 옆구리에 마트리겔로 1:1 혼합된 10×106 T47DvII 세포의 피하 이식에 의하여 설정하였다. 종양은 처치 개시 전 이식 후 대략 20 일에 100-200 ㎣까지 성장하였다. 마우스를 7개의 군으로 무작위로 나누고, 시험군 또는 대조군 ADC의 1회 투여로 처치하였다. 종양 성장은 처치 후 45 일 동안 모니터링하였다.
실험 결과:
PRLR DXd ADC의 1회 투여 생체내 효율은 PRLR DM1 ADC와 비교하였다(표 35). 대조군 DM1 또는 대조군 DXd ADC는 비히클 처치된 종양에 대하여 종양 성장을 지연시키지 못하였다. 10 ㎎/㎏ PRLR DM1 ADC의 1회 투여는 종양의 상당한 퇴행을 유발하였다. 그러나, 더 큰 종양 퇴행은 5 및 10 ㎎/㎏ PRLR Dxd ADC 둘다로 관찰되었다. 체중에서의 처치 관련된 변화는 관찰되지 않았으며, 모든 군은 실험 기간에 걸쳐 체중의 대략 10-15%의 이득을 갖는 것으로 관찰되었다.
Figure pat00559
상기 제시된 바와 같이, 항-PRLR ADC는 PRLR 양성 T47D 세포주 이종이식에 대한 상당한 항종양 효율을 입증하였다.
실시예 29: 생체내 MET ADC 효율 실험
본 실험은 EBC1 이종이식에서 항-MET ADC 효율을 평가하였다. 본 실시예에 사용된 항-MET/MET 2중특이적 항체는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 US2018/0134794에 기재되어 있다.
Figure pat00560
실험 절차:
항-MET 2중특이성 MET/MET Dxd ADC의 항종양 효율은 EBC1 NSCLC 이종이식에서 평가하였다. 종양은 SCID 마우스 수컷의 오른쪽 옆구리에 5×106 세포의 피하 이식에 의하여 설정하였다. 종양은 처치 개시 전 ~130 ㎣까지 성장하였다. 마우스를 6개의 군으로 무작위로 나누고, 시험군 또는 대조군 ADC의 1회 투여로 처치하였다. 종양 성장은 처치 후 21 일 동안 모니터링하였다.
실험 결과:
MET/MET Dxd ADC의 활성은 EBC1 종양 이종이식 모델에서 평가하였다(표 37). 여기서 MET/MET Dxd ADC의 1회 투여를 1, 2.5 및 5 ㎎/㎏의 투여량에서 비교하였다. 1 ㎎/㎏ MET/MET Dxd ADC의 투여는 각각의 대조군 ADC에 대하여 종양 성장 지연을 나타냈다. 2.5 및 5 ㎎/㎏에서의 MET/MET Dxd ADC를 사용한 처치는 종양 이종이식의 상당하며 지속적인 퇴행을 매개하였다.
Figure pat00561
상기 제시된 바와 같이, MET ADC는 MET 증폭된 NSCLC 세포주 이종이식에 대한 상당한 항종양 효율을 입증하였다.
실시예 30: 생체내 EGFRvIII ADC 효율 실험
본 실험은 U251/EGFRvIII 이종이식 모델에서 항-EGFRvIII ADC 효율을 평가하였다.
Figure pat00562
실험 절차:
EGFRvIII Dxd ADC의 항종양 효율은 시험관내 배양 후 표적의 내인성 발현이 상실되므로 EGFRvIII를 발현하도록 트랜스펙션된 U251 교모세포종 세포주 이종이식 모델에서 평가하였다. U251/EGFRvIII은 SCID 마우스 수컷의 오른쪽 옆구리에 마트리겔로 1:1로 혼합된 10×106 세포의 피하 이식에 의하여 달성되었다. 종양은 처치 개시 전 이식 후 대략 30 일에 ~150 ㎣까지 성장하였다. 마우스를 8개의 군으로 무작위로 나누고, 시험군 또는 대조군 ADC의 1회 투여로 처치하였다. 종양 성장은 처치후 70 일 동안 모니터링하였다.
실험 결과:
U251/EGFRvIII 이종이식을 지닌 마우스에서의 실험은 0.5, 1 또는 3 ㎎/㎏ ADC에서 1회 투여 후 EGFRvIII Dxd ADC의 활성을 평가하였다(표 39). 대조군 Dxd ADC로 처치된 이종이식의 성장은 비히클 대조군 처치된 종양에 대하여 약간만 지연되었다. 그러나, 종양 성장에서의 상당한 지연은 EGFRvIII Dxd ADC로 처치한 종양에서 관찰되었다. 더 큰 ADC 투여량은 지속성이 더 큰 항종양 활성을 생성하였다. 모든 항-EGFRvIII 처치군은 투여후 약 70 일에 실험 완료 때까지 생존하였다. 모든 군은 실험 기간에 걸쳐 체중의 대략 10-15% 증가한 것으로 관찰되었다.
Figure pat00563
EGFRvIII Dxd ADC는 EGFRvIII 트랜스펙션된 교모세포종 다형 세포주 이종이식에 대한 상당한 항종양 효율을 입증한다.
다양한 변경예가 본 개시내용의 범주 및 정신으로부터 벗어남 없이 상기 기재된 주제로 이루어질 수 있으므로, 상기 기재에 포함되거나 또는 첨부된 청구범위에서 정의된 모든 주제는 본 개시내용의 기재 및 예시로서 해석되어야 한다. 본 개시내용의 다수의 변경예 및 수정예는 상기 교시내용에 비추어 가능하다. 따라서, 본 기재는 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 모든 대안예, 변경예 및 변이예를 포함하고자 한다.
본원에 언급된 모든 특허, 출원, 공보, 테스트 방법, 문헌 및 기타 물질은 마치 본 명세서에 물리적으로 존재하는 바와 같이 그 전문이 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> PROTEIN-DRUG CONJUGATES COMPRISING CAMPTOTHECIN ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF <130> 250298.000244 <140> <141> <150> 63/154,531 <151> 2021-02-26 <150> 63/051,172 <151> 2020-07-13 <160> 2114 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 399 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actataggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240 cagttctccc tgcacctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agggcgggaa ttgtagtagt accaggtccg gatatttatt actactacta ctacggtatg 360 gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc gtctcctca 399 <210> 2 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 241 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctccatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 242 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 242 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 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ctcctttacc acctatggta tcagctggct gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatgggatgg atcagcactt acaatggtga cacaatctct 180 gcacagatgc tccaggacag agtcaccctg accgcagaca catccacgcg cacagcctac 240 atggaactga gaagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggtcat 300 gagtatgata gtcttgttta ttcttactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 2020 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2020 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asp Thr Ile Ser Ala Gln Met Leu 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly His Glu Tyr Asp Ser Leu Val Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2021 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens 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ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 2028 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2028 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp His Asp Gly Asp Val Glu Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Trp Asp Leu Leu Arg Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2029 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2029 ggattcacct tcagtagtta tgcc 24 <210> 2030 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2030 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 2031 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2031 atatggcatg atggagatgt tgaa 24 <210> 2032 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2032 Ile Trp His Asp Gly 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ctgctaatga acagcctgag aaccgaggac acggccgtat attattgtgc gaaagaaaac 300 ggggctaact ggaactacgg ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 2052 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2052 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Val Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Met Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Asn Gly Ala Asn Trp Asn Tyr Gly Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2053 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2053 ggattcacct ttagaagcta tgtc 24 <210> 2054 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2054 Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Val 1 5 <210> 2055 <211> 24 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ccgccagact 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtagta gtggtggaaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcgccatc tccagagaca attccaggga tacgctgcat 240 ctgcaaatga acagactgag agtcgaggac acggccgtct attactgtgc gaaagaaata 300 cgtccgtatt acgatctttc ctactattac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 2076 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2076 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Ser Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asp Thr Leu His 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Ile Arg Pro Tyr Tyr Asp Leu Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 2077 <211> 24 <212> DNA <213> Homo 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300 tacggtatgg acgtctgggg tccagggacc acggtcaccg tctcctca 348 <210> 2084 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2084 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Ser Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Asn Phe 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly His Ile Asn Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Asn Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gln Arg Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Pro Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 2085 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2085 ggtggctcca tcagaaattt ctac 24 <210> 2086 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2086 Gly Gly Ser Ile Arg Asn Phe Tyr 1 5 <210> 2087 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2087 atcaattaca atgggggcac c 21 <210> 2088 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2088 Ile Asn 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Lys Ser Val Ser Asn Ser Ile Leu Glu 385 390 395 400 Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe Ala Val Lys Leu 405 410 415 Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe Ser Tyr Arg Glu 420 425 430 Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser Phe Ile Ser Thr 435 440 445 Trp Trp Lys Glu Pro Leu Asn Ile Val Ser Phe Leu Phe Cys Phe Ala 450 455 460 Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn Ser Val 465 470 475 480 Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg Asn Phe 485 490 495 Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys Cys Thr 500 505 510 Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys Thr Lys 515 520 525 Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp Leu Ile 530 535 540 Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val Met Ile 545 550 555 560 Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp Ile Asp 565 570 575 Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys Ser Cys 580 585 590 Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val Pro Asn 595 600 605 Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys Gln Ala 610 615 620 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Glu Gln Lys Leu Ile Ser 625 630 635 640 Glu Glu Asp Leu His His His His His His 645 650 <210> 2107 <211> 838 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2107 Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala Tyr Val Ser Lys 1 5 10 15 Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser Leu Asn Asp Asp 20 25 30 Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp Ser Ala Glu Pro 35 40 45 Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys Tyr Val Asn Asp 50 55 60 Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg Cys Leu Gln His 65 70 75 80 Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg Thr Leu Leu Arg 85 90 95 Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr Arg Thr Glu Phe 100 105 110 Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly Gln Phe Ser Glu 115 120 125 Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly Asp Leu Thr Ile 130 135 140 Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln Val Val Val Ser 145 150 155 160 Arg Ser Gly Pro Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu Leu Asp Ser His 165 170 175 Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Thr Leu Asn Gln Asn Gly 180 185 190 Tyr Thr Leu Val Ile Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys Ile Pro Leu Asn 195 200 205 Gly Leu Gly Cys Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln Cys Leu Ser Ala 210 215 220 Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys Cys Val Arg Ser 225 230 235 240 Glu Glu Cys Leu Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile Cys Leu Pro Ala 245 250 255 Ile Tyr Lys Val Phe Pro Asn Ser Ala Pro Leu Glu Gly Gly Thr Arg 260 265 270 Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg Asn Asn Lys Phe 275 280 285 Asp Leu Lys Lys Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu Ser Cys Thr Leu 290 295 300 Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys Thr Val Gly Pro 305 310 315 320 Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile Ser Asn Gly His 325 330 335 Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr 340 345 350 Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly Thr Leu Leu Thr 355 360 365 Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg His Ile Ser Ile 370 375 380 Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn Ser Ile Leu Glu 385 390 395 400 Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe Ala Val Lys Leu 405 410 415 Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe Ser Tyr Arg Glu 420 425 430 Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser Phe Ile Ser Thr 435 440 445 Trp Trp Lys Glu Pro Leu Asn Ile Val Ser Phe Leu Phe Cys Phe Ala 450 455 460 Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn Ser Val 465 470 475 480 Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg Asn Phe 485 490 495 Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys Cys Thr 500 505 510 Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys Thr Lys 515 520 525 Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp Leu Ile 530 535 540 Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val Met Ile 545 550 555 560 Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp Ile Asp 565 570 575 Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys Ser Cys 580 585 590 Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val Pro Asn 595 600 605 Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys Gln Ala 610 615 620 Met Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val 625 630 635 640 Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile 645 650 655 Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val 660 665 670 Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 675 680 685 Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu 690 695 700 Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala 705 710 715 720 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro 725 730 735 Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys 740 745 750 Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr 755 760 765 Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr 770 775 780 Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu 785 790 795 800 Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser 805 810 815 Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser 820 825 830 His Ser Pro Gly Lys Glu 835 <210> 2108 <211> 1100 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2108 Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala Tyr Val Ser 1 5 10 15 Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser Leu Asn Asp 20 25 30 Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp Ser Ala Glu 35 40 45 Pro Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys Tyr Val Asn 50 55 60 Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg Cys Leu Gln 65 70 75 80 His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg Thr Leu Leu 85 90 95 Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr Arg Ala Glu 100 105 110 Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly Gln Phe Ser 115 120 125 Glu Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Val Lys Gly Asp Leu Thr 130 135 140 Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln Val Val Val 145 150 155 160 Ser Arg Ser Gly Pro Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu Leu Asp Ser 165 170 175 His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Pro Leu Asn Gln Asn 180 185 190 Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys Ile Pro Leu 195 200 205 Asn Gly Leu Gly Cys Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln Cys Leu Ser 210 215 220 Ala Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys Cys Val Arg 225 230 235 240 Ser Glu Glu Cys Pro Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile Cys Leu Pro 245 250 255 Ala Ile Tyr Lys Val Phe Pro Thr Ser Ala Pro Leu Glu Gly Gly Thr 260 265 270 Arg Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg Asn Asn Lys 275 280 285 Phe Asp Leu Lys Lys Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu Ser Cys Thr 290 295 300 Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys Thr Val Gly 305 310 315 320 Pro Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile Ser Asn Gly 325 330 335 His Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp Pro Ile Ile 340 345 350 Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly Thr Leu Leu 355 360 365 Thr Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg His Ile Ser 370 375 380 Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn Ser Ile Leu 385 390 395 400 Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe Ala Val Lys 405 410 415 Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe Ser Tyr Arg 420 425 430 Glu Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser Phe Ile Ser 435 440 445 Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu His Ser Val Ser 450 455 460 Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg Asn Phe Thr 465 470 475 480 Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys Cys Thr Thr 485 490 495 Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys Thr Lys Ala 500 505 510 Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp Leu Ile Tyr 515 520 525 Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val Met Ile Ser 530 535 540 Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp Ile Asp Pro 545 550 555 560 Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys Ser Cys Glu 565 570 575 Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val Pro Asn Asp 580 585 590 Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys Gln Ala Ile 595 600 605 Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp Gln Asn Phe 610 615 620 Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser Ile Ala Leu Leu Leu 625 630 635 640 Leu Leu Gly Leu Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg Lys Gln Ile Lys Asp 645 650 655 Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His Thr Pro His 660 665 670 Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr Thr Glu Met 675 680 685 Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro Glu Asp Gln 690 695 700 Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln Val Gln Tyr Pro 705 710 715 720 Leu Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser Asp Ile Ser 725 730 735 Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn 740 745 750 Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser 755 760 765 Leu Ile Val His Phe Asn Glu Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys 770 775 780 Val Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys 785 790 795 800 Ala Val Lys Ser Leu Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln 805 810 815 Phe Leu Thr Glu Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val 820 825 830 Leu Ser Leu Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val 835 840 845 Val Leu Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn 850 855 860 Glu Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln 865 870 875 880 Val Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg 885 890 895 Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val Lys 900 905 910 Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr 915 920 925 Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met Ala 930 935 940 Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp Val Trp 945 950 955 960 Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly Ala Pro Pro 965 970 975 Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val Tyr Leu Leu Gln Gly 980 985 990 Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val 995 1000 1005 Met Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe 1010 1015 1020 Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile 1025 1030 1035 Gly Glu His Tyr Val His Val Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys 1040 1045 1050 Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala 1055 1060 1065 Asp Asp Glu Val Asp Thr Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp 1070 1075 1080 Leu Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His 1085 1090 1095 His His 1100 <210> 2109 <211> 936 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2109 Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys 1 5 10 15 Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile 20 25 30 Leu His Glu His His Ile Phe Leu Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val 35 40 45 Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro 50 55 60 Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys 65 70 75 80 Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu 85 90 95 Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val 100 105 110 Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His Val Phe Pro His Asn His Thr Ala 115 120 125 Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu 130 135 140 Pro Ser Gln Cys Pro Asp Cys Val Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val 145 150 155 160 Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr 165 170 175 Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro Asp His Pro Leu His Ser Ile Ser Val 180 185 190 Arg Arg Leu Lys Glu Thr Lys Asp Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln 195 200 205 Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys 210 215 220 Tyr Val His Ala Phe Glu Ser Asn Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val 225 230 235 240 Gln Arg Glu Thr Leu Asp Ala Gln Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg 245 250 255 Phe Cys Ser Ile Asn Ser Gly Leu His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu 260 265 270 Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu 275 280 285 Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln 290 295 300 Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly 305 310 315 320 Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser 325 330 335 Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys 340 345 350 Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro 355 360 365 Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly 370 375 380 Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu 385 390 395 400 Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr 405 410 415 Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly 420 425 430 Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln Val Val Val Ser Arg Ser Gly Pro 435 440 445 Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro 450 455 460 Glu Val Ile Val Glu His Thr Leu Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val 465 470 475 480 Ile Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys 485 490 495 Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val 500 505 510 Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys Cys Val Arg Ser Glu Glu Cys Leu 515 520 525 Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Lys Val 530 535 540 Phe Pro Asn Ser Ala Pro Leu Glu Gly Gly Thr Arg Leu Thr Ile Cys 545 550 555 560 Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys 565 570 575 Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu 580 585 590 Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys 595 600 605 His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln 610 615 620 Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro 625 630 635 640 Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn 645 650 655 Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr 660 665 670 Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro 675 680 685 Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu 690 695 700 Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val 705 710 715 720 Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile 725 730 735 Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val 740 745 750 Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His 755 760 765 Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln 770 775 780 Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp 785 790 795 800 Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val 805 810 815 Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn 820 825 830 Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly 835 840 845 Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys Ser 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Gly Gly 1 <210> 2114 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2114 Gly Gly Phe Gly 1

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (A)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    BA-(NH-L1-B-(-L2-(-M-Dxd)m)k)n (A)
    상기 식에서,
    L1은 존재하지 않거나 또는 글루타민 잔기(Gln)의 측쇄를 통해 상기 BA에 연결된 제1의 링커이고;
    B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이고, 여기서 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및
    Figure pat00564
    으로부터 선택되고; 기 B' 및 B" 중 다른 하나는
    Figure pat00565
    ,
    Figure pat00566
    및
    Figure pat00567
    로부터 선택되고, Q는 CH 또는 N이고;
    L2는 적어도 하나의 기 B"를 통해 분지 단위 B에 공유 부착되는 제2의 링커이고;
    M은 구조식
    Figure pat00568
    을 갖는 모이어티이고, 여기서 R, R' 및 R"은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R' 및 R"은 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이고:
    Figure pat00569
    ;
    k는 1 내지 12의 정수이고;
    m은 1 내지 30의 정수이고,
    n은 1 내지 30의 정수이고,
    BA는 제1의 항원 결합 도메인(D1) 및 제2의 항원 결합 도메인(D2)을 포함하는 2중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고;
    D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합하고;
    D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
  2. 제1항에 있어서, D1은 서열 번호 2012의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고,
    D2는 서열 번호 2036의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L1은 존재하지 않고; B는 기 B' 및 기 B"의 적어도 하나의 부가물을 포함하는 분지 단위이고, 여기서 기 B' 및 B" 중 하나는 -N3 및
    Figure pat00570
    으로부터 선택되고; 기 B' 및 B" 중 다른 하나는
    Figure pat00571
    ,
    Figure pat00572
    및
    Figure pat00573
    로부터 선택되고, Q는 CH 또는 N이고;
    L2는 자가 희생 모이어티 및/또는 효소 불안정 모이어티를 포함하는 제2의 링커이고;
    M은 구조식
    Figure pat00574
    를 갖는 모이어티이고,
    Dxd는 하기 화학식 (P)에 따른 구조를 갖는 항종양제이고:
    Figure pat00575
    ;
    n은 1 내지 10의 정수인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 글루타민 잔기 Gln은 BA의 CH2 또는 CH3 도메인 중에 자연적으로 존재하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Gln은 Q295 또는 N297Q인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pat00576

    의 구조를 가지고, 여기서 n은 1 내지 8의 정수인 화합물.
  7. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 하기의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pat00577

    상기 식에서, n은 1 내지 8의 정수이고, BA는 제1의 항원 결합 도메인(D1) 및 제2의 항원 결합 도메인(D2)을 포함하는 2중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고;
    D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합하고;
    D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
  9. 제8항에 있어서, 2중특이적 항원 결합 분자의 제1의 항원 결합 도메인 D1은 서열 번호 2014의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 2016의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 2018의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 2094의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 2096의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 2098의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하고;
    2중특이적 항원 결합 분자의 제2의 항원 결합 도메인 D2는 서열 번호 2038의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 2040의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 2042의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 2094의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 2096의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 2098의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. MET+ 세포의 증식 또는 MET 발현 또는 활성과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 종양을 가진 대상체에서 암을 치료하기 위한, 제1항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 암은 폐암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 암은 비소세포 폐암인 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조를 갖는 것인 약학 조성물:
    Figure pat00578

    상기 식에서, n은 1 내지 8의 정수이고, BA는 제1의 항원 결합 도메인(D1) 및 제2의 항원 결합 도메인(D2)을 포함하는 2중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고;
    D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합하고;
    D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
  14. 제13항에 있어서, 2중특이적 항원 결합 분자의 제1의 항원 결합 도메인 D1은 서열 번호 2014의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 2016의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 2018의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 2094의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 2096의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 2098의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하고;
    2중특이적 항원 결합 분자의 제2의 항원 결합 도메인 D2는 서열 번호 2038의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 2040의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 2042의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 2094의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 2096의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 2098의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. Figure pat00579

    의 화학식을 갖는 항체-약물 접합체의 제조 방법으로서,
    a)
    Figure pat00580
    의 구조(M2980)를 갖는 화합물을 화합물
    Figure pat00581
    과 접촉시켜
    Figure pat00582
    의 중간체 화합물을 얻는 단계;
    및 이후
    b) 미생물 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 BA와 상기 중간체를 노출시켜 상기 항체-약물 접합체를 얻는 단계
    를 포함하고, 여기서 BA는 제1의 항원 결합 도메인(D1) 및 제2의 항원 결합 도메인(D2)을 포함하는 2중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고;
    D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합하고;
    D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항체-약물 접합체의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, D1은 서열 번호 2012의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고,
    D2는 서열 번호 2036의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는 것인 제조 방법.
  17. Figure pat00583

    의 화학식을 갖는 항체-약물 접합체의 제조 방법으로서,
    a) 미생물 트랜스글루타미나제의 존재 하에서 BA에
    Figure pat00584
    (M404)를 노출시켜
    Figure pat00585
    의 구조를 갖는 핸들을 가지는 중간체 항체를 얻는 단계; 및
    b) 상기 핸들을 가지는 중간체 항체를
    Figure pat00586
    의 구조(M2980)를 갖는 화합물과 접촉시켜 상기 항체-약물 접합체를 얻는 단계
    를 포함하고, 여기서 BA는 제1의 항원 결합 도메인(D1) 및 제2의 항원 결합 도메인(D2)을 포함하는 2중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고;
    D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합하고;
    D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항체-약물 접합체의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, D1은 서열 번호 2012의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고,
    D2는 서열 번호 2036의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는 것인 제조 방법.
  19. 하기 화학식에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pat00587

    상기 식에서, n은 1 내지 8의 정수이고, BA는 제1의 항원 결합 도메인(D1) 및 제2의 항원 결합 도메인(D2)을 포함하는 2중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고;
    D1은 인간 MET의 제1의 에피토프에 특이적으로 결합하고;
    D2는 인간 MET의 제2의 에피토프에 특이적으로 결합하고;
    D1은 서열 번호 2012의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고,
    D2는 서열 번호 2036의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위(HCVR) 내의 3개의 중쇄 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 부위(LCVR) 내의 3개의 경쇄 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함한다.
  20. 제19항에 있어서, D1은 서열 번호 2012의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, D1은 서열 번호 2012의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 것인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, D2는 서열 번호 2036의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열 또는 상기 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, D2는 서열 번호 2036의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 서열 번호 2092의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 것인 화합물.
  24. 제19항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  25. MET+ 세포의 증식 또는 MET 발현 또는 활성과 관련되거나 또는 이에 의하여 매개되는 종양을 가진 대상체에서 암을 치료하기 위한, 제19항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 암은 폐암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 암은 비소세포 폐암인 약학 조성물.
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