JP2014528467A - ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかのピロロベンゾジアゼピン(PBD)には、DNAの特定の配列を認識して結合する能力がある。好ましい配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に発見された(Leimgruber,外,J.Am.Chem.Soc.,87,5793−5795(1965);Leimgruber,外,J.Am.Chem.Soc.,87,5791−5793(1965))。それ以来、天然に存在する多数のPBDが報告されており、多数の合成経路が様々なアナログに対して開発されている(Thurston,外,Chem.Rev.1994,433−465(1994);Antonow,D.及びThurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815−2864)。ファミリー化合物としては、アブベイマイシン(Hochlowski外,J.Antibiotics,40,145−148(1987))、キカマイシン(Konishi外,J.Antibiotics,37,200−206(1984))、DC−81(特開昭58−180487号公報;Thurston外,Chem.Brit.,26,767−772(1990);Bose外,Tetrahedron,48,751−758(1992))、マゼトラマイシン(Kuminoto外,J.Antibiotics,33,665−667(1980))、ネオトラマイシンA及びB(Takeuchi外,J.Antibiotics,29,93−96(1976))、ポロトラマイシン(Tsunakawa,外,J.Antibiotics,41,1366−1373(1988))、プロトラカルシン(Shimizu外,J.Antibiotics,29,2492−2503(1982);Langley及びThurston,J.Org.Chem.,52,91−97(1987))、シバノミシン(DC−102)(Hara外,J.Antibiotics,41,702−704(1988);Itoh外,J.Antibiotics,41,1281−1284(1988))、シビロマイシン(Leber外,J.Am.Chem.Soc.,110,2992−2993(1988))及びトママイシン(Arima外,J.Antibiotics,25,437−444(1972))が挙げられる。PBDは次の一般構造のものである:
本発明者は、アンカーを有するアリール基の必要性を排除し、標的結合体に介在させるための非対称PBD二量体化合物をさらに開発した。本発明において上記化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを与えるように設計された置換基を有するC2基はプロピレン基である。これらの化合物は、合成するのが容易であり、かつ、それらの用途、特にそれらの生物学的特性及び結合体の合成、並びにこれらの結合体の生物学的特性に利点を有する。
ここで、式中。
R2は、式IIのものであり:
RC1、RC2及びRC3はH及び非置換C1〜2アルキルから独立に選択され;
そして
R12は次よりなる群から選択され:
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1〜3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5〜10アリール基;
(ib)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3〜6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
(if)
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
R及びR’は、独立して、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
(a)R10はHであり、そしてR11はOH、ORA(ここでRAはC1〜4アルキルである)であるか;又は
(b)R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか;又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、zは2又は3であり、Mは1価の薬学的に許容される陽イオンである)であるか;
のいずれかであり、
R”は、鎖が1個以上のヘテロ原子、例えば、O、Sによって中断されていてもよいC3〜12アルキレン基、NRN2(ここで、RN2はH又はC1〜4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンである;
Y及びY’は、O、S又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6、R7及びR9と同じ基から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同じであり、ここで、R11及びR11’がSOzMである場合には、Mは薬学的に許容できる2価の陽イオンであることができる。
R2は、式IIのものであり:
R12は次よりなる群から選択され:
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1〜3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5〜10アリール基;
(ib)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3〜6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
(if)
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
R及びR’は、独立して、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
(a)R10は、カルバメート窒素保護基であり、R11はO−ProtOである(ProtOは酸素保護基である)か;又は
(b)R10はヘミアミナール窒素保護基であり、R11はオキソ基であるか
のいずれかであり;
R”は、鎖が1個以上のヘテロ原子、例えば、O、Sによって中断されていてもよいC3〜12アルキレン基、NRN2(ここで、RN2はH又はC1〜4アルキルである)、及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンである;
Y及びY’は、O、S又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6、R7及びR9と同じ基から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同じである。
L−(LU−D)p (III)
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を有し、式中、Lはリガンド単位(すなわち、標的化剤)であり、LUはリンカー単位であり、DはPBD二量体(以下参照)である薬剤単位である。下付文字pは、1〜20の整数である。したがって、結合体は、リンカー単位によって少なくとも1個の薬剤単位に共有結合したリガンド単位を含む。以下でより詳細に説明するリガンド単位は、標的部分に結合する標的化剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分(細胞結合剤)又は関心のある他の標的分子に特異的に結合できる。したがって、本発明は、例えば種々の癌及び自己免疫疾患の治療方法も提供する。これらの方法は、リガンド単位が、標的分子に特異的に結合する標的化剤である結合体のを使用することを含む。リガンド単位は、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片又はFc融合タンパク質といった他の結合剤などのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。
LU−D(V)
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を有し、式中、LUはリンカー単位であり、DはPBD二量体である薬剤単位である。
薬学的に許容できる陽イオン
薬学的に許容できる1価又は2価の陽イオンの例は、Berge外,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記載されている。この文献を引用によりここに含める。
本明細書で使用するときに、「置換されていてよい」という語句は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)ジメチルシクロペンタン(C7)、メチルシクロヘキサン(C7);不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7);及び
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:ヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);並びに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン(すなわちフェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)及びピレン(C16)から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);及び
N4:テトラゾール(C5)。
次のものから誘導されるC9(2個の縮合環を有する):ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S);
次のものから誘導されるC10(2個の縮合環を有する):クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11(2個の縮合環を有する);カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13(3個の縮合環を有する);及び
次のものから誘導されるC14(3個の縮合環を有する):アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)。
C3〜12アルキレン:ここで使用するときに、用語「C3〜12アルキレン」とは、脂肪族又は脂環式であることができ、かつ、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であることができる3〜12個の炭素原子を有する炭化水素化合物(特に断らない限り)の2個の水素原子(両方とも同じ炭素原子からのもの又は2個の異なる炭素原子のいずれかからのもの)を除去することにより得られる二座部分をいう。したがって、「アルキレン」という用語には、以下に説明するサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に結合されたPBD二量体を含む結合体を提供する。一実施形態では、リンカー単位は、ストレッチャー単位(A)、特異性単位(L1)及びスペーサー単位(L2)を含む。リンカー単位は、一方の末端でリガンド単位(L)に結合され、他方の末端でPBD二量体化合物(D)に結合されている。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p (IIIa)
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物で示され、
式中:
Lはリガンド単位であり;及び
−A1 a−L1 s−L2 y−は、リンカー単位(LU)であり、式中:
−A1−は、ストレッチャー単位であり、
aは1又は2であり、
−L1−は特異性単位であり、
sは0〜12の範囲の整数であり、
−L2−はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2であり;
−DはOBD二量体であり;及び
pは1〜20である。
L−(A1 a−L2 y(−L1 s)−D)p (IIIb)
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、
式中:
Lはリガンド単位であり;及び
−A1a−L1s(L2y)はリンカー単位(LU)であり、式中:
−A1−は、ストレッチャー単位(L2)に結合したストレッチャー単位であり、
aは1又は2であり、
−L1−はストレッチャー単位(L2)に結合する特異性単位であり、
sは0〜12の範囲の整数であり、
−L2−はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2であり;
−DはPBD二量体であり;及び
pは1〜20である。
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p
L−(A1 a−Ls 1−D)p,
L−(A1−L1−D)p又は
L−(A1−D)p
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、式中:L、A1、a、L1 、s、L2、D、y及びpは、上記のとおりである。
ここで、アスタリスクは、薬物単位(D)への結合点を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、L2は共有結合又は自壊性基であるスペーサー単位であり、aは1又は2であり、sは0、1又は2であり、そして、yは0又は1又は2である。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH及び
−O−(グリコシド結合)。
一実施形態では、nは0又は1であり、好ましくは、nは0である。
一実施形態では、DはCHである。
一実施形態では、EはO又はSである。
一実施形態では、FはCHである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−及び
−Trp−Cit−;
ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−NH−はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−及び
−Val−Cit−。
−Gly−Gly−、
−Pro−Pro−及び
−Val−Glu−。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
−C(=O)−、
−NH−、
−O−、
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、
−C(=O)NHC(=O)−、
SO2及び
−S−。
いくつかの追加の実施形態では、Yは、上記の官能基であり、官能基はアミノ酸に結合し、そして、アミノ酸はストレッチャー単位A1に結合する。いくつかの実施形態では、アミノ酸はβ−アラニンである。このような実施形態では、このアミノ酸は、ストレッチャー単位と同等にみなされる。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−及び
−NHC(=O)NH−。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH,
−C(=O)NHC(=O)−、
−S−、
−S−S−、
−CH2C(=O)−
−C(=O)CH2−、
=N−NH−及び
−NH−N=。
−C(=O)N<、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)N<及び
−NHC(=O)N<、
ここで、N<又はO−はDの一部である。
−C(=O)N<及び
−NHC(=O)−。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−及び
−Trp−Cit−;
ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−NH−はX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−及び
−Val−Cit−。
−Gly−Gly−、
−Pro−Pro−及び
−Val−Glu−。
他の実施形態では、リンカー・薬剤化合物は、リガンド単位への結合のために提供される。一実施形態では、リンカー ・薬剤化合物は、細胞結合剤への結合のために設計される。
G1−L1−L2−*
ここで、アスタリスクは、薬物単位(D)への結合点を示し、G1は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位(A1)であり、L1は特異性単位であり、L2(スペーサー単位)は、共有結合であり又は自壊性基(複数若しくは単数)である。
−C(=O)OH、
−OH、
−NH2、
−SH、
−C(=O)CH2X(ここで、XはCl、Br又はIである)、
−CHO、
−NHNH2、
−C≡CH及び
−N3(アジド)。
一実施形態では、L1は存在し、G1はSHである。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZ。
好ましくは、G1が−NH2である場合、このものはAlloc又はFmoc基で保護される。
リガンド単位は、いかなる種類のものであることができ、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、環状ポリペプチドであることができる。これらのリガンド単位は、抗体、又は少なくとも一つの標的分子結合部位、リンホカイン、ホルモン、成長因子又は標的に特異的に結合することができる任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含有する抗体のフラグメントを含むことができる。また、リガンド単位をここでは「結合剤」又は「標的化剤」ということもできる。
Cripto、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、糖タンパク質NMB、CanAg、Her2(ErbB2/Neu)、CD56(NCAM)、CD70、CD79、CD138、PSCA、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、BCMA、E−セレクチン、EphB2、メラノトランスフェリン、MUC16及びTMEFF2。
本発明の化合物は、治療方法に使用できる。また、提供されるのは、治療を必要とする被験体に、治療に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む治療方法である。「治療に有効な量」という用語とは、患者に対して利益を示すのに十分な量のことである。このような利益は少なくとも一つの症状の少なくとも改善であることができる。実際の投与量及び投与の割合と時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
特に断らない限り、上に含まれるのは、周知のイオン、塩、溶媒和物及びこれらの置換基の保護された形態である。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及には、陰イオン性(カルボキシレート)型(−COO-)、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に対する言及には、アミノ基のプロトン化形態(−N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に対する言及には、陰イオン形態(−O-)、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し及び/又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Berge外,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)で議論されている。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は処理することが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との複合体をいうために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
本発明は、溶媒が水又はアルコール(RAOH、ここでRAは、C1〜4アルキルである)である場合に、以下に示されるPBD部分のイミン結合に溶媒が付加する化合物を含む。
所定の化合物は、1種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型;E−及びZ型;c、t及びr型;エンド及びエキソ型;R、S及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(−)型;ケト、エノール及びエノラート型;syn型及びアンチ型;向斜及び背斜型;α及びβ型;軸及び赤道型;舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及びいす型;並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」(又は「異性体型」)と呼ぶ。
PBD化合物の合成は、次の文献で広く議論されておる。この議論を引用により本明細書に含める:
(a)WO00/12508(第14〜30頁);
(b)WO2005/023814(第3〜10頁);
(c)WO2004/043963(第28〜29頁);及び
(d)WO2005/085251(第30〜39頁)。
本発明の化合物(R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する)は、次式2の化合物から合成できる:
合成のための窒素保護基は当該技術分野でよく知られている。本発明において、特に関心のある保護基は、カルバメート窒素保護基及びヘミアミナール窒素保護基である。
合成のための保護酸素基は当該技術分野でよく知られている。多数の好適な酸素保護基がグリーン,T.W及びウッツ,G.M,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社,1999年の第23〜200頁に記載されている。
結合体は先に記載したように調製できる。マレイミジル基(A)、ペプチド基(L1)と自壊性基(L2)を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6214345号に記載のように調製できる。マレイミジル基(A)及びペプチド基(L1)を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれるWO2009/0117531号に記載されるように調製できる。他のリンカーは、ここで引用した参考文献に従って又は当業者に知られているように調製できる。
次のスキームは、薬剤リンカーを合成するための経路の例示である。二量体を特定の置換基と共に示し、そして二量体が結合しているが、これらは、本発明の範囲内で変更可能である。
スキームA:
−78℃でジクロロメタン中におけるジホスゲンで処理してグルクロニドクロロホルメートを得ることができ、次いで、これを滴下添加によりCH2Cl2に溶解したPBD二量体S2と反応させる。反応体を0℃で2時間にわたり温め、その後抽出して化合物S3を得る。S3のMeOH、テトラヒドロフラン及び水の当量溶媒混合物への溶液(0℃に冷却)を水酸化リチウム一水和物で4時間処理し、次いで氷酢酸と反応させて化合物S4を得る。DMF中のS4の溶液に、マレイミドカプロイルNHSエステル、その後ジイソプロピルエチルアミンを添加し、そして2時間にわたり窒素下において室温で撹拌して所望の薬剤リンカーS5を得る。
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。
Y及びY’は、好ましくはOである。
R9は、好ましくはHである。
RC1、RC2及びRC3は、H及び非置換C1〜2アルキルから独立に選択される。いくつかの好ましい実施形態では、RC1、RC2及びRC3は全てHである。他の実施形態では、RC1、RC2及びRC3は全てメチルである。所定の実施形態では、RC1、RC2及びRC3は独立にH及びメチルから選択される。
R12は次のものから選択される:
(a)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1〜3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5〜10アリール基;
(b)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3〜6飽和シクロアルキル;
(d)
(e)
(f)
R12がC5〜10アリール基であるときのR12の置換基がハロである場合には、これは好ましくはF又はClであり、より好ましくはFである。
いくつかの実施形態では、R24はH、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、R24はH及びメチルから選択される。
M及びM’は、一価の薬学的に許容できる陽イオンであり、好ましくはNa+であることが好ましい。
nは1又は3であり;
R1aはメチル又はフェニルであり;
R12aは次のものから選択される:
(a)
(b)
(g)
(h)
第1の態様について上記した優先は適宜この態様の化合物にも適用できる。
L −(LU−D)p (IV)
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物が挙げられ、式中、Lはリガンド単位(すなわち、標的化剤)であり、LUはリンカー単位であり、PBD二量体Dは、ここに記載した式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のいずれかであるが、ただし、
CBA−A1−L1−*
のものが挙げられ、ここで、アスタリスクはPBD二量体(D)への結合点であり、CBAは細胞結合剤であり、L1は、酵素の作用によって切断できる特異性単位であり、A1はL1を細胞結合剤に結合するストレッチャー単位である。
CBA−A1−L1−*
のものが挙げられ、ここで、アスタリスクはPBD二量体(D)への結合点であり、CBAは細胞結合剤であり、A1はL1を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、L1は、カテプシンの作用により切断できる特異性単位であり、L1はジペプチドであり、L1は、カテプシンの作用により切断できるジペプチドであり、又はL1は、−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、及び−Val−Cit−から選択されるジペプチドである。
A1が
例1のための一般的な実験方法
旋光度は、ADP220旋光計(スタンリー・ベーリング社)で測定し、濃度(c)はg/100mLで与える。融点はデジタル融点装置(電熱)を用いて測定した。IRスペクトルは、パーキン−エルマー・スペクトラム100FT IR分光計で記録した。1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーアバンスNMR分光計をそれぞれ400及び100MHzで用いて300Kで得た。化学シフトをTMS(δ=0.0ppm)に対して報告し、そしてシグナルを、S(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、dt(二重三重項)、dd(二重項の二重項)、ddd(二重項の二重二重項)又はm(多重項)として示し、カップリング定数をヘルツ(Hz)で与える。質量分析(MS)データは、Waters2996 PDAを有するWaters2695 HPLCに連結されたWaters Micromass ZQ装置を用いて収集した。使用したWaters Micromass ZQパラメーターは、毛細管(kV)、3.38;コーン(V)、35;エクストラクター(V)、3.0;源温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流量(L/h)、50;脱溶媒和流量(L/h)、250であった。高分解能質量分析(HRMS)データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてWaters Micromass QTOFグローバルによりポジティブWモードで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲルアルミニウムプレート(メルク60、F254)上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(メルク60、230〜400メッシュASTM)を用いた。HOBt(NovaBiochem社)及び固体担持試薬(アルゴノート社)を除き、他の全ての化学物質及び溶媒は、Sigma−Aldrich社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。無水溶媒を、適切な乾燥剤の存在下に乾燥窒素雰囲気下で蒸留することによって調製し、4Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤを通して保存した。石油エーテルとは、40〜60℃で沸騰する留分をいう。
Trocクロロホルメート(10.2mL、75.8mmol、1.05当量)のDCM(100mL)溶液を、N−メチルプロパルギルアミン(I1)(5g、72.3mmol、1当量)及びTEA(12.08mL、0.86mmol、1.2当量)のDCM(150mL)溶液に−78℃で滴下添加した。反応混合物を一晩攪拌して室温に戻した。この溶液を水(200mL)、0.1Nのクエン酸水溶液(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で蒸発させて所望の生成物を無色の油状物(15.5g、93%)として得た。LC/MSでは検出されなかった。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.69(s,2H)、4.09(d,2H,J=2.4Hz)、3.01−2.97(m,3H)、2.20(t,1H,J=2.4Hz)。
そのままのBH3.SMe2錯体(1.7mL、16.8mmol、1.3当量)を、アルゴン下0℃でα(−)ピネン(5.4mL、33.6mmol、2.6当量)の乾燥THF(5mL)に滴下して添加した。反応物を一晩撹拌し、そして白色沈殿物が観察された。Troc保護メチルプロパルギルアミン(3g、13mmol、1当量)の乾燥THF(5mL)溶液を0℃で反応混合物に添加し、そして反応物を室温で一晩進行させた。次いで、そのままのアセトアルデヒド(22mL、387mmol、30当量)を0℃で添加し、そして混合物を5時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。エーテル(20mL)を添加し、その後ピナコール(2.4g、20.1mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をペンタン(20mL)に取り入れ、水(2×10mL)で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を回転蒸発により除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(勾配:0/100〜10/90の酢酸エチル/ヘキサンv/v)。純粋な画分を過マンガン酸カリウムで可視化し、そして抜き取って純粋なボロン酸エステル2.25g(46%)を得た。LC/MSでは検出されなかった。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.44(dt,1H,J=18.0Hz,J=4.9Hz,),5.48(dd,1H,J=18.0Hz,J=1.3Hz)、4.66(d,2H,J=6.3Hz)、3.95(dd,2H,J=4.9Hz,J=1.7Hz)、2.89(d,2H,J=8.5Hz)、1.20(s,12H)。
化合物1(WO2011/0043880 の化合物17)を乾燥THF(25mL)に溶解し、−78℃に冷却した(700mg、0.65mmol、1当量)。Super−hydrideのTHF溶液(1M、1.95mL、1.95mmol、3当量)を、撹拌した反応混合物にゆっくりと注入した。反応の完了は、30分後に観察された。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、その後DCM(100mL)で抽出した。有機物を水(100mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして揮発性物質を回転蒸発、続いて高真空により除去した。残留物をDCM(50mL)、エタノール(140mL)、水(70mL)及びシリカゲル(100g)で処理した。粘稠な混合物を3日間室温で撹拌した。この混合物を、焼結漏斗を通してゆっくりと濾過し、そしてシリカ残留物を90/10クロロホルム/メタノール(v/v)(500ml)で洗浄した。有機相を水(300mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空中で蒸発させて粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して(勾配メタノール/クロロホルム、0/100〜2.5/97.5v/v)比較的不安定なPBDモノトリフレート(2)の150mg(29%)を得、これをその次の工程で直接使用した。
固体のPd(PPh3)4(6.6mg、5.7μmol)を、PBDモノトリフレート(2)(150mg、0.19mmol)及びTroc−保護ホウ素化エステル(I3)(114mg、0.31mmol)のH2O(4mL)中トルエン(8mL)、エタノール(4mL)及びNa2CO3(65mg、0.61mmol)への撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を20時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌し、その時点でLC/MS及びTLC(EtOAc)によって判断して反応が完了したと見なした。溶媒を真空減圧下で回転蒸発により除去し、得られた残留物をEtOAc(30mL)とH2O(60mL)とに分けた。水性相をEtOAc(2×30mL)で抽出し、そして一緒にした有機相をH2O(30mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて粗生成物(3)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(勾配メタノール/クロロホルム、0.5/100〜2.5/97.5までv/v)60gを得た(35.5%)。LC/MS rt 3.28分m/z(879.97)M+H。
細かく分割され、新たに調製されたCd/鉛対(150mg)を、Troc保護PBD二量体(3)(55mg、0.070mmol)のTHF/1N酢酸アンモニウム水溶液(1.5mL/1.5mL)に添加した。反応混合物を激しく撹拌し、そして完了が1時間後に観察された。混合物をセライト介して濾過し、そして濾液をクロロホルム(v/v、3×20mL)及び1N炭酸ナトリウム水溶液(50mL)中15%MeOHに取り入れた。有機物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を分取LC/MSによって精製して化合物4を得た。LC/MS rt 2.43分m/z(704.4)M+H。
LCMSデータを、エレクトロスプレーイオン化と共にAgilent6110四重極MSを備えたAgilent1200シリーズLC/MSを用いて得た。移動相A−水中0.1%酢酸。移動相B−アセトニトリル中0.1%。1.00mL/分の流量。勾配を3分かけて5%Bから95%Bに上昇させ、1分間にわたって95%Bで保持し、次いで6秒間で5%Bまで落とす。総実行時間は5分である。カラム:フェノメネックスジェミニ−NX3μmC18、30×2.00mm。クロマトグラムは254nmでのUV検出に基づく。質量スペクトルを、MSをポジティブモードで用いて達成した。プロトンNMR化学シフト値を、Bruker AV400を用いて400MHzでデルタスケールで測定した。以下の略語を用いた:sは一重項、dは二重項、tは三重項、qは四重項、mは多重項;brはブロードである。カップリング定数はHzで報告する。特に明記しない限り、(フラッシュ法による)カラムクロマトグラフィーは、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)で行った。質量分析(MS)データは、Waters2795 HPLC分離モジュールに連結されたWatersマイクロマスLCT機器を用いて収集した。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲルアルミニウムプレート(メルク60、F254)で行った。他の全ての化学物質及び溶媒は、シグマ・オルドリッチ社又はフィッシャーサイエンティフィック社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。
(i)1,1’−[[(プロパン−1,3−ジイル)ジオキシ]ビス(11aS)−7−メトキシ−2−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,10,11,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン](7)
化合物5をWO2010/043880(化合物6a)に記載されたとおりに合成した(この文献を引用により本明細書に含める)。
ジオール5(25.60g、29.9mmol、1.0当量)、NaOAc(6.90g、84.1mmol、2.8当量)及びTEMPO(0.188g、1.2mmol、0.04当量)を窒素下でDCM(326mL)に溶解した。これを−8℃に冷却し、そしてTCCA(9.70g、41.7mmol、1.4当量)を20分かけて少しずつ添加し、この間にこの溶液は暗褐色に変化し、そしてこれは反応が進行するにつれて明るくなった。30分後、冷DCM(200mL)を添加し、そして混合物をセライトを通して濾過し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム/チオ硫酸ナトリウムの溶液(1:1v/v、200mL×2)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮してビスケトン6を黄色/オレンジ色のスポンジ状物質として得た(25.5g、100%)。LC/MS(3.173分(ES+))。m/z:854.20[M]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32(s,2H)、7.25(s,2H)、5.50(d,2H,J=10.1Hz)、4.75(d,2H,J=10.1Hz)、4.60(dd,2H,J=9.9,3.1Hz)、4.31−4.18(m,6H)、3.89−3.84(m,8H)、3.78−3.62(m,4H)、3.55(dd,2H,J=19.3,3.0Hz)、2.76(dd,2H,J=18.6,10.2Hz)、2.42(p,2H,J=5.8Hz)、0.98−0.91(m,4H)、0.00(s,18H)。
無水2,6−ルチジン(1.984g、17.864mmol、6.22当量)を、窒素雰囲気下−45℃(ドライアイス/アセトニトリル)で、ビスケトン6(2.45g、2.977mmol、1.0当量)の乾燥DCM(90mL)への激しく攪拌した溶液に一度に注入した。新たに開いたアンプルから採取した無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.04g、17.86mmol、6.0当量)を−40℃よりも高くない温度を維持しながら迅速に滴下注入した。反応混合物を1時間にわたり−45℃で撹拌し、その時点で、TLC(50/50v/vのn−ヘキサン/EtOAc)及びLCMSにより、出発物質の完全な消費が明らかになった。この冷却反応混合物を直ちにDCM(100mL)で希釈し、そして激しく振盪しながら、水(1×50mL)、5%クエン酸溶液(1×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、勾配溶離90:10のn−ヘキサン/EtOAc v/v〜60:40のn−ヘキサン/EtOAcv/v)ビスエノールトリフレート7を黄色泡状物として得た(2.097g、63%)。LC/MS(3.916分(ES+))。m/z:1117.24[M]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.33(s,2H)、7.26(s,2H)、7.14(t,2H,J=2.0Hz)、5.51(d,2H,J=10.1Hz)、4.76(d,2H,J=10.1Hz)、4.62(dd,2H,J=11.0,3.6Hz)、4.32−4.23(m,4H)、3.94−3.90(m,8H)、3.81−3.64(m,4H)、3.16(ddd,2H,J=16.4,11.1, 2.3Hz)、2.43(p,2H,J=5.9Hz)、1.23−0.92(m,4H)、0.02(s,18H)。
塩化Fmoc(25.00g、96.64mmol、1.05当量)のDCM(150mL)溶液を、プロパルギルアミン8(5.89mL、92.04mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(15.4mL、110.4mmol、1.2当量)のDCM(200mL)溶液に−78℃で滴下添加した。反応混合物を室温で撹拌し、そして16時間後、この溶液を水(300mL)、0.1Nクエン酸水溶液(300mL)、飽和NaHCO3水溶液(300mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して非晶質白色粉末を得た。冷ヘキサン(200mL)中で超音波処理し、その後濾過して生成物を白色固体(24.316g、95%)として得た。LC/MS(2.758分(ES+))。m/z:300.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(d,2H,J=7.6Hz)、7.57(d,2H,J=7.4Hz)、7.41−7.37(m,2H)、7.30(dt,2H,J=7.5,1.2Hz)、4.93(br s,1H)、4.41(d,2H,J=6.9Hz)、4.21(t,1H,J=6.4Hz)、3.99(d,2H,J=3.3Hz)、2.24(t,1H,J=2.5Hz)。
そのままのBH3.SMe2錯体(9.35g、92.47mmol、1.3当量)を、窒素下0℃でα(−)ピネン(25.20g、19.72mmol、2.6当量)の乾燥THF(40mL)の溶液に滴下添加した。反応物を一晩撹拌し、そして白色沈殿物が観察された。Fmocプロパルギルアミン9(19.72g、71.13mmol、1.0当量)の乾燥THF(40mL)溶液を、0℃で反応混合物に添加し、そして反応を室温で一晩進行させ、白色の沈殿物を溶解させ、そして淡い麦色の懸濁液を形成させた。その後、そのままのアセトアルデヒド(121.32mL、2.134mol、30.0当量)を0℃で添加し、そしてこの混合物を5時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。ジエチルエーテル(125mL)を加え、続いてピナコール(10.08g、85.36mmol、1.2当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をDCM(125mL)中に取り入れ、水(2×75mL)で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で濃縮によって除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0/100〜60/40酢酸エチル/ヘキサンv/v)。生成物画分を一緒にし、そして減圧下に濃縮して、少量のDCMに取り入れた無色油状物を得、−78℃に冷却し、そしてヘキサンを白色沈殿物が形成されるまで添加した。懸濁液を5分間撹拌し、そしてろ過して生成物を白色固体として得た(14.09g、49%)。LC/MS(min(ES+))。m/z:[M]+。1H NMR(400MHz、CDCl3))δ7.76(d,2H,J=7.6Hz)、7.59(d,2H,J=7.4Hz)、7.40(t,2H,J=7.4Hz)、7.32(t,2H,J=7.4Hz)、6.59(dt,1H,J=18.0, 4.7Hz)、5.60(d,2H,J=18.0Hz)、4.90−4.83(m,1H)、4.40(d,2H,J=7.1Hz)、4.22(t,1H,J=7.1Hz)、3.92(t,1H,J=4.7Hz)、1.27(s,12H)。
ボロン酸エステル10(2.19g、5.61mmol、0.95当量)のトルエン(6mL)への懸濁液を、ビスエノールトリフレート7(6.6g、5.91mmol、1.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.273g、0.236mmol、0.04当量)、炭酸ナトリウム(2.00g、18.91mmol、3.2当量)のメタノール(28mL)、トルエン(56mL)及び水(34mL)への攪拌溶液に1時間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、乾燥状態にまで濃縮し、そして残留物をEtOAc(200mL)に取り入れ、水(2×150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc(v/v)〜10:90のヘキサン/EtOAc、続いてそのままのEtOAc)回収された生成物7及びビス置換不純物を得た。黄色の固体としての13を2.49g(37%)。LC/MS(3.930分(ES+))、m/z:1247.39[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(d,2H,J=7.6Hz)、7.60(d,2H,J=7.4Hz)、7.41(t,2H,J=7.6Hz)、7.36−7.31(m,1H)、7.14(m,1H)、6.96(m,1H)、6.36(d,1H,J=14.4Hz)、5.69−5.59(m,1H)、5.51(dd,2H,J=10.1, 3.0Hz)、4.87−4.81(m,1H)、4.75(dd,2H,J=10.1,7.9Hz)、4.61(dd,1H,J=10.9,3.6Hz)、4.54(dd,2H,J=10.6,3.3Hz)、4.43(d,2H,J=6.6Hz)、4.31−4.20(m,6H)、3.95−3.87(m,9H)、3.81−3.63(m,6H)、3.15(ddd,1H,J=16.2,10.9,2.3Hz)、2.93−2.83(m,1H)、2.43(hep,1H,J=5.8Hz)、1.00−0.92(m,4H)、0.01(s,18H)。7を2.06g(33%)。LC/MS(3.916分(ES+))。黄色の固体としてのビス置換不純物を0.770g。LC/MS(3.977分(ES+))。m/z:1376.52[M+H]+。
(i)(9H−フルオレン−9−イル)メチル(E)−3−((S)−7−メトキシ−8−(3−((S)−7−メトキシ−2−メチル−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アリルカルバメート(14a)
トリフェニルアルシン(0.010g、0.0321mol、0.8当量)を、窒素雰囲気下で、乾燥ジオキサン(2mL)中のトリフレート13(0.050g、0.0401mmol、1.0当量)とメチルボロン酸(0.012g、0.20mmol、5.0当量)と酸化銀(0.074g、0.321mmol、8.0当量)と三塩基性リン酸カリウム(0.102g、0.481mmol、12.0当量)との混合物に添加した。反応を窒素でフラッシュし、そして塩化ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(0.003g、0.00802mol、0.2当量)を添加した。反応物をもう一度窒素でフラッシュしてから1時間にわたって70℃に温めた。上記反応条件を200gのトリフレート130で繰り返し、そして一緒にした反応混合物を酢酸エチル洗浄剤と共にセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。粗物質を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して 生成物を淡黄色の固体として得た(0.010g、56%)。LC/MS(3.823分(ES+))、m/z:1112.92[M+H]+。
trans−1−プロペン−1−イルボロン酸(0.103g、1.20mmol、3.0当量)、トリエチルアミン(0.220mL、1.60mmol、4.0当量)及びモノトリフレート13(0.500g、0.401mmol、1.0当量)を窒素雰囲気下でエタノール(10mL)とトルエン(20mL)と水(3mL)との混合物に溶解した。反応混合物を窒素下で5分間脱気し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018g、0.016mmol、0.04当量)を添加した。反応混合物を60℃で50分間攪拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮し、そして粗製固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、50:50のアセテート/ヘキサン(v/v)、続いて66:33の酢酸エチル/ヘキサン(v/v))生成物を淡黄色の固体として得た(0.35g、77%)。LC/MS(3.910分(ES+))、m/z:1137.86[M+H]+。
3,4−(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸(0.027g、0.160mmol、2.0当量)、トリエチルアミン(0.065g、0.064mmol、8.0当量)及びモノトリフレート13(0.100g、0.080mmol、1.0当量)を窒素下でエタノール(1mL)とトルエン(2mL)と水(0.4mL)との混合物に溶解した。反応容器を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.005mmol、0.06当量)を添加する前に、排気し、そして窒素で3回フラッシュした。次いで、フラスコを空にし、窒素で3回フラッシュし、80℃で8分間マイクロ波照射下で加熱した。この反応は、0.100gスケールで二回繰り返し、0.130gスケールで1回繰り返した。粗反応混合物を一緒にし、DCM(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、30/70〜20/80v/vのヘキサン/酢酸エチル)生成物を淡黄色の固体として得た(0.199g、62%)。LC/MS(3.887分(ES+))、m/z:1217.57[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.77(d,2H,J=7.4Hz)、7.60(d,2H,J=7.5Hz)、7.43−7.29(m,7H)、6.97−6.94(m,2H)、6.88(dd,2H,J=7.8,1.7Hz)、6.78(d,2H,J=8.1Hz)、6.35(d,1H,J=15.7Hz)、5.97(s,2H)、5.69−5.59(m,1H)、5.50(dd,2H,J=10.1,2.7Hz)、4.84(m,1H)、4.75(dd,2H,J=10.1, 5.8Hz)、4.61−4.52(m,3H)、4.44(d,1H,J=6.9Hz)、4.32−4.20(m,6H)、3.94−3.87(m,9H)、3.81−3.64(m,6H)、3.15(ddd,1H,J=16.2, 10.6, 1.9Hz)、2.88(m,1H)、2.43(m,1H)、0.99−0.95(m,4H)、0.01(s,18H)。
モノトリフレート13(0.100g、0.0802mmol、1.0当量)、(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルボロン酸のピナコールエステル(0.023g、0.0762、0.95当量)及びトリエチルアミン(0.051mL、0.369mmol、4.6当量)を窒素雰囲気下でトルエン/エタノール/H2O[6:3:1](4mL)の混合物に溶解した。反応物を窒素で5分間フラッシュし、そしてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.9mg、0.000802mmol、0.01当量)を添加した。次いで、反応物を80℃で5分間マイクロ波照射に供した。上記反応を0.100gスケールで3回繰り返した。一緒にした反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物をH2O(180mL)と酢酸エチル(180mL)とに分離した。水性相を酢酸エチル(2×180mL)で抽出してから、一緒にした有機物をブライン(180mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、40:1v/vのDCM/MeOH〜20:1v/vのDCM/MeOH)所望の生成物を黄色固体として得た(0.220g、54%)。LC/MS(2.833分(ES+))、m/z:1272.53[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(d,2H,J=7.5Hz)、7.60(d,2H,J=7.3Hz)、7.43−7.39(m,3H)、7.35−7.30(m,6H)、6.95(m,1H)、6.90−6.87(m,1H)、6.34(d,1H,J=15.7Hz)、5.67−5.57(m,1H)、5.50(dd,2H,J=10.1,3.3Hz)、4.86(m,1H)、4.75(dd,2H,J=10.1,5.6Hz)、4.54(m,2H)、4.44(d,2H,J=6.8Hz)、4.31−4.21(m,6H)、3.96−3.87(m,9H)、3.81−3.73(m,3H)、3.71−3.62(m,3H)、3.31−3.20(m,5H)、3.10(m,1H)、2.87(m,1H)、2.58(m,4H)、2.43(m,2H)、2.36(s,3H)、0.97(m,4H)、0.01(s,18H)。
(i)(9H−フルオレン−9−イル)メチル(E)−3−((S)−8−(3−((S)−2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アリルカルバメート(15d)
SEMジラクタム14d(0.223g、0.183mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解し、そして窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。Super−hydride溶液(0.373mL、0.373mmol、2.04当量)を5分間かけて滴下添加した。20分後、アリコートをLCMS及びTLC分析のために水で洗浄し、そして30分後に水(30mL)を加え、冷浴を除去した。有機相をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一種にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH(12mL)、DCM(6mL)及び水(2mL)並びに十分なシリカゲルに溶解させて濃厚な攪拌懸濁液を形成し、これを5日間放置した。懸濁液を濾過し、生成物が完全に溶出するまでDCM/MeOH9:1(〜200mL)で洗浄した。有機相をブライン(2×70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル,100/0〜90/10v/vのCHCl3/MeOH)生成物を黄色固体として得た(0.133g、79%)。LC/MS(2.916分(ES+))、m/z:926.33[M+H]+。
SEMジラクタム14e(0.250g、0.196mmol、1.0当量)をTHF(13mL)に溶解させ、そして窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。Super−hydride溶液(0.40mL、0.401mmol、2.04当量)を5分間かけて滴下添加した。20分後、アリコートをLCMS及びTLC分析のために水で洗浄した。30分後、水(30mL)を添加し、冷浴を除去した。有機相をEtOAc(2×40mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で除去した。粗生成物をMeOH(13mL)、DCM(7mL)及び水(1.7mL)及び十分なシリカゲルに溶解させて、濃厚攪拌懸濁液を形成させる。5日後、懸濁液を焼結漏斗を通して濾過し、生成物が完全に溶出するまでDCM/MeOH9:1(〜200mL)で洗浄した。有機層をブライン(2×70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより(シリカゲル、CHCl3の100〜96:4v/vのCHCl3/MeOH)生成物を淡黄色の固体として得た(0.090g、47%)。LC/MS(2.112分(ES+))、m/z:981.0[M+H]+。
(i)(S)−2−((E)−3−アミノ1−プロペニル)−8−(3−((S)−2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−7−メトキシ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−5(11aH)−オン(16d)
ピペリジン(6滴、過剰量)をFmocアリルアミン15d(0.030g、0.0306mmol、1.0当量)の無水DMF(0.30mL)への撹拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。20分後、反応混合物のLCMSは反応の完了を示し、反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、そして水(3×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をクロロホルムに溶解し、得られた沈殿物を濾過により回収して生成物をオレンジ色の固体として得た(0.003g、13%)。LC/MS(1.802分(ES+))、m/z:704.1[M+H]+。
ピペリジン(4滴、過剰量)をFmocアリルアミン15e(0.02g、0.0204mmol、1.0当量)の無水DMF(0.25mL)への撹拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。30分後、反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(3×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をクロロホルムに溶解し、得られた沈殿物を濾過により回収して生成物をオレンジ色の固体として得た(0.001g、7%)。LC/MS(1.495分(ES+))、m/z:379.5 1/2[M+2H]+。
ヨード酢酸無水物(0.250g、0.706mmol、1.1当量)の乾燥DCM(1mL)溶液をアミノ−(PEG)(4)− 酸L4(0.170g、0.642mmol、1.0当量)のDCM(1mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩暗所で撹拌した。反応混合物を0.1MのHCl、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、クロロホルム中10%MeOH及び0.1%ギ酸〜クロロホルム中3%MeOH及び0.1%ギ酸)オレンジ色のオイルとして生成物を得た(0.118g、42%)。LC/MS(1.623分(ES+))、m/z:433..98[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.069(s,1H)、7.22(br s,1H)、3.79(t,2H,J=5.8Hz)、3.74(s,2H)、3.72−3.58(m,14H)、3.50−3.46(m,2H)、2.62(t,2H,J=5.8Hz)。
(i)(S)−2−((E)−3−アミノ1−プロペニル)−7−メトキシ−8−(3−((S)−7−メトキシ−2−メチル−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−5,11(10H,11aH)−ジオン(17a)
ピペリジン(0.133mL、1.35mmol、12当量)をFmocアミン14a(0.125g、0.112mmol、1.0当量)のDMF(1.8mL)への撹拌溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、LCMS分析により出発物質の消費を示し、反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(3×200mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして粗生成物を乾燥状態まで濃縮したが、この生成物はさらなる精製を受けなかった(0.100g、推定100%収率)。この物質をさらに特徴付けせずに使用した。
ピペリジン(0.40mL、4.0mmol、12当量)をFmocアミン14c(0.380g、0.334mmol、1.0当量)のDMF(5.0mL)への攪拌溶液に添加した。室温で20分間攪拌した後、LCMS分析により出発物質の消費が示され、反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、水(3×300mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮して粗生成物を得たが、この生成物はさらなる精製を受けなかった。(0.306g、推定100%収率)。LC/MS(2.533分(ES+))、m/z:916.3[M+H]+。
ピペリジン(0.40mL、4.0mmol、14.2当量)をFmocアミン14e(0.358g、0.282mmol、1.0当量)のDMF(5.0mL)への撹拌溶液に添加した。透明な溶液を室温で30分間攪拌した。反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、水(3×300mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得たが、この生成物はさらなる精製を受けなかった(0.296g、推定100%収率)。LC/MS(2.049分(ES+))、m/z:1051.2[M+H]+。
(i)(9H−フルオレン−9−イル)メチル(R)−1−((S)−1−((E)−3−((S)−7−メトキシ−8−(3−((S)−7−メトキシ−2−メチル−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−5,11−ジオキソ−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5,10,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アリルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(18a)
1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.018g、0.095mmol、1.0当量)を、アリルアミン17a(推定100%収率、0.100g、0.095mmol、1.0当量)及びHO−Ala−Val−Fmoc12(0.036g、0.095mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(6mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で120分間撹拌し、このときに、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして水(10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル;100:1v/vのDCM/MeOH〜40:1v/vのDCM/MeOH)生成物を黄色固体として得た(0.050g、35%)。LC/MS(3.677分(ES+))、m/z:1281.42[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.76(d,2H,J=7.7Hz)、7.58(m,2H)、7.40(t,2H,J=7.6Hz)、7.34(d,2H,J=5.7Hz)、7.31(m,3H)、7.25(m,2H)、6.93(s,1H)、6.68(m,1H)、6.34(m,3H)、5.58(m,1H)、5.49(m,2H)、4.71(m,2H)、4.45(m,5H)、4.27(m,4H)、4.22(t,1H,J=7.0Hz)、3.97(m,2H)、3.89(m,7H)、3.75(m,2H)、3.65(m,3H)、3.44(m,1H)、2.77(m,2H)、2.43(m,2H)、2.14(m,1H)、1.83(d,3H,J=1.0Hz)、1.40(d,3H,J=6.9Hz)、0.99−0.91(m,10H)、0.01(s,9H)、0.00(s,9H)。
1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.0641g、0.334mmol、1.0当量)をアリルアミン17c(推定100%収率、0.306g、0.334mmol、1.0当量)及びHO−Ala−Val−Fmoc12(0.1367g、0.334mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(18mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で95分間撹拌し、このときに、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル;100:1v/vのDCM/MeOH〜40:1v/vのDCM/MeOH)生成物を黄色固体として得た(0.220 g、50%)。LC/MS(3.804分(ES+))、m/z:1307.37[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.76(d,2H,J=7.6Hz)、7.57(m,2H)、7.39(t,2H,J=7.6Hz)、7.34(d,2H,J=3.2Hz)、7.31(m,3H)、7.26(m,1H)、6.93(s,1H)、6.85(m,1H)、6.36(m,2H)、6.24(d,1H,J=14.7Hz)、5.68(m,1H)、5.58(m,1H)、5.49(m,2H)、4.72(m,2H)、4.83(m,4H)、4.39(m,1H)、4.27(m,4H)、4.22(t,1H,J=6.9Hz)、3.98(m,3H)、3.89(m,8H)、3.75(m,2H)、3.65(m,4H)、2.85(m,2H)、2.43(m,2H)、2.14(m,1H)、1.82(dd,3H,J=5.8,0.8Hz)、1.40(d,3H,J=6.9Hz)、0.99−0.92(m,10H)、0.01(s,9H)、0.00(s,9H)。
1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.0541g、0.282mmol、1.0当量)を、アリルアミン17e(推定100%収率、0.296g、0.282mmol、1.0当量)及びHO−Ala−Val−Fmoc12(0.116g、0.282mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(18mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で80分間撹拌し、このときに、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル;40:1v/vのDCM/MeOH〜20:1v/vのDCM/MeOH)生成物を黄色固体として得た(0.245g、60%)。LC/MS(2.706分(ES+))、m/z:721.5 1/2[M+2H]+。
(i)(9H−フルオレン−9−イル)メチル(S)−1−((S)−1−((E)−3−((S)−7−メトキシ−8−(3−((S)−7−メトキシ−5−オキソ−2−((E)−1−プロペニル)−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アリルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(19c)
SEM Fmocアミン18c(0.212g、0.162mmol、1.0当量)をTHF(9.2mL)に溶解し、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。Super−hydride溶液(0.330mL、0.330mmol、2.04当量)を4分間かけて滴下添加した。45分後、アリコートをLCMSのために水及びMeOHで希釈した。さらに10分攪拌した後、反応混合物を水(27mL)で希釈し、冷浴を除去した。有機相をEtOAc(2×27mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(27mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH(11.05mL)、DCM(5.53mL)及び水(1.85mL)に溶解し、そして濃厚な懸濁液を形成するのに十分なシリカゲルを加え、この懸濁液を5日間撹拌した。懸濁液を濾過し、生成物が完全に溶出するまでDCM/MeOH9:1(〜200mL)で洗浄した。有機相をブライン(2×70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル;40:1v/vのDCM/MeOH〜20:1v/vのDCM/MeOH)生成物を黄色固体として得た(0.060g、36%)。LC/MS(2.802分(ES+))、m/z:1016.15[M+H]+。
SEM Fmocアミン18e(0.245g、0.170mmol、1.0当量)をTHF(10.6mL)に溶解し、そして窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。Super−hydride溶液(0.347mL、0.347mmol、2.04当量)を4分間かけて滴下添加した。45分後、アリコートをLCMSために水及びMeOHで希釈した。さらに10分間撹拌した後、反応混合物を水(35mL)で希釈し、冷浴を除去した。有機相をEtOAc(2×35mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(35mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をMeOH(12.8mL)、DCM(6.4mL)及び水(2.15mL)に溶解し、そして濃厚な懸濁液を形成するのに十分なシリカゲルを加え、この懸濁液を5日間撹拌した。懸濁液を濾過し、生成物が完全に溶出するまでDCM/MeOH9:1(〜200mL)で洗浄した。有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル;40:1v/vのDCM/MeOH〜20:1v/vのDCM/MeOH)生成物を得た(0.100g、51%)。LC/MS(2.117分(ES+))、m/z:575.7 1/2[M+2H]+。
(i)(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((E)−3−((S)−7−メトキシ−8−(3−((S)−7−メトキシ−5−オキソ−2−((E)−1−プロペニル)−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アリルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−3−メチルブタンアミド(20c)
ピペリジン(0.04mL、4.1mmol、13.7当量)をFmocアミン19c(0.030g、0.0295mmol、1当量)の無水DMF(0.5mL)への攪拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。20分後、LCMSは反応が完了したことを示したので、反応混合物をDCM(75mL)で希釈し、水(3×75mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。N−ヘキサンとの同時蒸発により生成物が褐色の油状物として得られ、そしてこの物質をさらに精製しなかった(0.023g、推定100%)。LC/MS(1.868分(ES+))、m/z:794.2[M+H]+。
ピペリジン(0.058mL、0.590mmol、12.0当量)をFmocアミン19e(0.050g、0.0492mmol、1.0当量)の無水DMF(0.8mL)への撹拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。20分後、LCMSは反応が完了したことを示したので、反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(3×30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。N−ヘキサンとの同時蒸発により生成物が褐色の油状物として得られ、そしてこの物質をさらに精製しなかった(0.040g、推定100%)。LC/MS(1.533分(ES+))、m/z:928.2[M+H]+。
(i)1−(2−ヨードアセトアミド)−N−((S)−1−((S)−1−((E)−3−((S)−7−メトキシ−8−(3−((S)−7−メトキシ−5−オキソ−2−((E)−1−プロペニル)−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イルオキシ)プロポキシ)−5−オキソ−5,11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−イル)アリルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−アミド(21c)
2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(0.007g、0.0290mmol、1.0当量)をアミン20c(推定100%、0.023g、0.0290mmol、1.0当量)及び1−ヨード−2−オキソ−6,9,12,15−テトラオキサ−3−アザ−18−オクタデカン酸(I5)(0.0126g、0.0290mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いでDCM(6mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供して(シリカゲル;40:1v/vのDCM/MeOH〜5:1v/vのDCM/MeOH)淡黄色のオイルとして生成物を得た(0.0043g、29%)。LC/MS(2.380分(ES+))、m/z:605.0 1/2[M+2H]+。
細胞を、黒色(側面透明)底96ウェルプレート(Costar、Corning社)にウェル当たり150μLの増殖培地中に播種し、37℃、5%CO2のインキュベーター内に置く前に、生物学的キャビネット内で1時間にわたり沈殿させた。次の日に、薬剤ストックの4x濃度を調製し、続いて8点用量曲線を作成して10倍連続希釈として滴定し、そしてウェルあたり50μlで二重添加した。次いで、細胞を37℃で48時間にわたり5%CO2でインキュベートした。細胞毒性を1時間にわたり100μLの細胞タイターGlo(Promega社)溶液でインキュベートすることによって測定し、続いて発光をフュージョンHTプレートリーダー(Perkin Elmer社)で測定した。データをエクセル(マイクロソフト)及びグラフパッド(プリズム)で処理して用量応答曲線を生成し、そしてIC50値を生成し、データを収集した。
Claims (57)
- 次式Iの化合物:
R2は、式IIのものであり:
RC1、RC2及びRC3はH及び非置換C1〜2アルキルから独立に選択され;
そして:
R12は次よりなる群から選択され:
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1〜3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5〜10アリール基;
(ib)C1〜5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3〜6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
(if)
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
R及びR’は、独立して、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
(a)R10はHであり、そしてR11はOH、ORA(ここでRAはC1〜4アルキルである)であるか;
(b)R10及びR11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか;又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、zは2又は3であり、Mは1価の薬学的に許容される陽イオンである)であるか;
のいずれかであり、
R”はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は、1個以上のヘテロ原子及び/又は芳香族環によって中断されていてよく;
Y及びY’は、O、S又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれR6、R7及びR9と同じ基から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同じであり、ここで、R11及びR11’がSOzMである場合には、Mは薬学的に許容できる2価の陽イオンであることができる。 - R7がH、OH及びORから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7がC1〜4アルキルオキシ基である、請求項2に記載の化合物。
- YがOである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R”がC3〜7アルキレンである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R9がHである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R6がH及びハロから選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- RC1、RC2及びRC3がH及びメチルから独立して選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- RC1、RC2及びRC3が全てHである、請求項8に記載の化合物。
- RC1、RC2及びRC3が全てメチルである、請求項8に記載の化合物。
- XがOH、SH、CO2H、−N=C=O及びNH2から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- XがNH2である、請求項11に記載の化合物。
- R12がC5〜7アリール基である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R12がフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- R12がC8〜10アリール基である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R12が1〜3個の置換基を保持する、請求項13〜15のいずれかに記載の化合物。
- 前記置換基がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチオフェニルから選択される、請求項13〜16のいずれかに記載の化合物。
- R12がC1〜5飽和脂肪族アルキル基である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R12がメチル、エチル又はプロピルである、請求項18に記載の化合物。
- R12がC3〜6飽和シクロアルキル基である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R12がシクロプロピルである、請求項20に記載の化合物。
- R12が次式:
- 前記R12基中の炭素原子の総数が4以下である、請求項22に記載の化合物。
- 前記R12基中の炭素原子の総数が3以下である、請求項23に記載の化合物。
- R21、R22及びR23の一つがHであり、他の2つの基がH、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項22〜24のいずれかに記載の化合物。
- R21、R22及びR23の二つがHであり、他の基がH、C1〜3飽和アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項22〜24のいずれかに記載の化合物。
- 式中:R12が次式:
- R12が次の基:
- R12が次式:
- R24がH、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、請求項29に記載の化合物。
- R24がH及びメチルから選択され、請求項30に記載の化合物。
- R10とR11とが窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
- R6’、R7’、R9’、R10’、R11’及びY’が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11及びYと同一である、請求項1〜32のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜33のいずれかに記載の化合物の使用。
- 増殖性疾患の治療に使用するための請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。
- 次式IIの化合物:
R2、R6、R7、R9、Y、R”、Y’、R12、R6’、R7’及びR9’は、請求項1〜31のいずれかにおいて式Iの化合物について定義したとおりであり;
(a)R10は、カルバメート窒素保護基であり、R11はO−ProtOである(ProtOは酸素保護基である)か;
(b)R10はヘミアミナール窒素保護基であり、R11はオキソ基であるか;
のいずれかであり、
R10’及びR11’はR10及びR11と同じである。 - R10がTrocである、請求項36に記載の化合物。
- R11がOTBSである、請求項36又は37に記載の化合物。
- R11がオキソであり、R10がSEMである、請求項36に記載の化合物。
- 次式IIIを有する結合体:
L −(LU−D)p (I)
式中:Lはリガンド単位であり、
LUはリンカー単位であり、
pは1〜20であり、そして
Dは、請求項1〜33のいずれかに記載のPBD二量体である薬剤単位であり、LUはR2のX置換基を介してDに結合する。 - 前記リンカー単位(LU)が次式IIIa又はIIIbを有する請求項40に記載の結合体:
−A1 a−L1 s−L2 y−(IIIa)
式中:
−A1−は、ストレッチャー単位であり、
aは1又は2であり、
−L1−は、特異性単位であり、
sは0〜12の範囲の整数であり、
−L2−はスペーサー単位であり、
yは0、1又は2であり、そして
pは1〜20であり;又は
−A1−は、ストレッチャー単位(L2)に結合したストレッチャー単位であり、
aは1又は2であり、
−L1−は、ストレッチャー単位(L2)に結合した特異性単位であり、
sは1〜12の範囲の整数であり、
−L2−はスペーサー単位であり、
yは1又は2であり、そして
pは1〜20である。 - 前記リンカー単位(LU)が式IIIaを有する、請求項41に記載の結合体。
- A1が次のものから選択される、請求項42に記載の結合体。
- A1が
- nが5である、請求項44に記載の結合体。
- L1がアミノ酸配列を含む、請求項41〜45のいずれかに記載の結合体。
- L1がジペプチドである、請求項46に記載の結合体。
- L1がバリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンよりなる群から選択される、請求項47に記載の結合体。
- yが0である、請求項41〜48のいずれかに記載の結合体。
- yが1又は2である、請求項41〜49のいずれかに記載の結合体。
- L2が
- L2が
- 請求項40〜52のいずれかに記載の結合体の、増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬の製造における使用。
- 請求項40〜52のいずれかに記載の結合体の、増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための使用。
- 請求項40〜52のいずれかに記載の結合体の有効量を投与することを含む、増殖性疾患又は自己免疫疾患を有する哺乳動物の治療方法。
- 次式V:
LU−D(V)
の薬剤リンカー又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物(式中、LUはリンカー単位であり、Dは請求項1〜33のいずれかに記載のPBD二量体である薬剤単位であるが、ただし、Xは、O、S、CO2、CO、NH(C=O)、NHNH、CONHNH、
から選択されるものとする。)。 - 次式の請求項56に記載の薬剤リンカー:
(a)
(b)G1−L1−L2−D
ここで、G1はリガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位であり、L1は特異性単位であり、L2は共有結合又は自壊性基であり;
ここで、L1及びL2は請求項41〜52のいずれかで定義したとおりである。
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