EA031585B1 - Пирролобензодиазепины и их конъюгаты - Google Patents

Пирролобензодиазепины и их конъюгаты Download PDF

Info

Publication number
EA031585B1
EA031585B1 EA201590999A EA201590999A EA031585B1 EA 031585 B1 EA031585 B1 EA 031585B1 EA 201590999 A EA201590999 A EA 201590999A EA 201590999 A EA201590999 A EA 201590999A EA 031585 B1 EA031585 B1 EA 031585B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
genbank
antibody
attachment
point
Prior art date
Application number
EA201590999A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590999A1 (ru
Inventor
Филип Уилсон Ховард
Original Assignee
Медимьюн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49886925&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031585(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Медимьюн Лимитед filed Critical Медимьюн Лимитед
Publication of EA201590999A1 publication Critical patent/EA201590999A1/ru
Publication of EA031585B1 publication Critical patent/EA031585B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предложено соединение формулы Iего соли и сольваты, а также его конъюгаты, соединенные с нацеливающим агентом. Соединение формулы I применяют для лечения пролиферативного заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к пирролобензодиазепинам (PBD) и их включению в конъюгаты направленного действия. PBD согласно настоящему изобретению имеют вид смешанного димера, в котором один фрагмент PBD содержит имин, содержащий подвижную группу N10 для соединения со связывающимся с клеткой агентом, и другой фрагмент содержит либо аминогруппу, либо амидную группу.
Уровень техники
Пирролобензодиазепины.
Некоторые пирролобензодиазепины (PBD) способны распознавать конкретные последовательности ДНК и связываться с ними, при этом предпочтительная последовательность представляет собой PuGPu. Первый пирролобензодиазепиновый (PBD) противоопухолевый антибиотик, антрамицин, был открыт в 1965 г. (Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). С тех пор было сообщено о ряде природных PBD, и было разработано более 10 способов синтеза различных их аналогов (Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)). Представители указанного семейства включают эббимицин (abbeymycin) (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), чикамицин (chicamycin) (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (патент Японии 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tempahedron, 48, 751-758 (1992)), мазетрамицин (mazethramycin) (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), неотрамицины (neothramycin) А и В (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), поротрамицин (porothramycin) (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), протракарцин (prothracarcin) (Shimizu, et al., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley и Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), сибаномицин (sibanomicin) (DC102) (Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), сибиромицин (sibiromycin) (Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) и томамицин (tomamycin) (Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). PBD имеют следующую общую структуру:
О з
Они различаются по числу, типу и положению заместителей, как в своих ароматических А-кольцах, так и в пиррольных С-кольцах, и по степени насыщения С-кольца. В положении N10-C11 В-кольца, которое представляет собой электрофильный центр, ответственный за алкилирование ДНК, находится либо имин (N=C), либо карбиноламин (NH-CH(OH)), либо метиловый эфир карбиноламина (NH-CH(OMe)). Все известные природные продукты имеют ^-конфигурацию хирального центра С11а, что обеспечивает правозакрученную твист-форму, если смотреть со стороны С-кольца в направлении А-кольца. Это придает им подходящую трехмерную форму для изоспиральности с малой бороздкой В-формы ДНК, что приводит к точному соответствию в сайте связывания (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, p. 3-11 (1975); Hurley и Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Их способность образовывать аддукт в малой бороздке ДНК позволяет им препятствовать процессингу ДНК, обеспечивая возможность их применения в качестве противоопухолевых агентов.
Ранее было обнаружено, что биологическую активность указанных молекул можно усиливать путем объединения двух звеньев PBD посредством их С8/С'-гидроксильных функциональных групп через гибкий алкиленовый линкер (Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996)). Полагают, что димеры PBD вызывают селективные повреждения последовательностей ДНК, такие как поперечные сшивки палиндромных участков 5'-Pu-GATC-Py-3' цепей ДНК (Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003); Martin, С., et al., Biochemistry, 44, 41354147), что считается основной причиной, определяющей их биологическую активность. Один из примеров димера PBD, SG2000 (SJG-136):
недавно вошел в фазу II клинических испытаний в области онкологии (Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004)).
В WO 2011/130598 описаны конъюгаты и, в частности, конъюгаты антител, содержащие димеры PBD, связанные через положение N10 на одном фрагменте PBD через линкер к связывающемуся с клетками агенту. В находящейся на одновременном рассмотрении международной заявке PCT/US 2012/59864, поданной 12 октября 2012 г., описаны димеры PBD, связанные через положение N10 на одном фрагменте PBD к связывающемуся с клетками агенту через линкер, содержащий серу.
- 1 031585
В 2002 г. Kamal описал синтез и расчет димеров PBD, содержащих иминную связь в одном PBD и амидную группу в другом PBD (Kamal, A, et al., J. Med. Chem., 2002, 4679-4688), таких как о-дсн^-о
OCH3 H3CO о о η = 3-5.8
В 2004 г. он описал синтез и расчет димеров PBD, содержащих иминную связь в одном PBD и аминную связь в другом PBD (Kamal, A, et al., Bioorg. Med. Chem., 12 (2004) 5427-5436), таких как н
О о п = 3 п = 5
Указанные соединения не способны сшивать ДНК, но продемонстрировали некоторую цитотоксич ность.
Описание изобретения
Первый аспект настоящего изобретения включает соединение формулы I
где когда присутствует двойная связь между С2 и C3, R2 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5 -10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, циано, простой эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-Ci^ алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) где каждый из R11, R12 и R13 независимо выбран из Н, Ci.3 насыщенного алкила, С2.3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе R2 составляет не более 5;
Н,5Ь (ie) где один из R15a и R15b представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и (if) : где R14 выбран из Н; Ci.3 насыщенного алкила; С2.3 алкенила; С2.3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила;
когда присутствует одинарная связь между С2 и C3, / R16a
R2 представляет собой , где R16a и R16b независимо выбраны из Н, F, См насыщенного алкила, С2-3 алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкил сложного эфира; или, когда один из R16a и R16b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и C1-4 алкил сложного эфира;
когда присутствует двойная связь между С2' и C3', R12 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5 -10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: галогена, нитро, циано, простого эфира, карбокси, сложного эфира, C1-7 алкила, C3-7 гетероциклила и бис-окси-Сд алкилена;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
А у R Э1 ээ эд (id) r2 где каждый из R , R и R независимо выбран из Н, C1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
R2Sb (ie) где один из R25a и R25b представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила; и (if) где R24 выбран из Н; Сьз насыщенного алкила; С2.3 алкенила; С2.3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила;
когда присутствует одинарная связь между С2' и C3',
- 2 031585
R12 представляет собой и'1; , где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, Ομ4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкил сложного эфира; или, когда один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и C1-4 алкил сложного эфира;
R6 и R9 независимо выбраны из Н, R, ОН, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', нитро, Me3Sn и галогена;
где R и R' независимо выбраны из необязательно замещенных C1-12 алкильных, С3-20 гетероциклильных и С5-20 арильных групп;
R7 выбран из Н, R, ОН, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', нитро, Me3Sn и галогена;
R представляет собой С3-12 алкиленовую группу, цепь которой может прерываться одним или более гетероатомами, например О, S, NRN2 (где RN2 представляет собой Н или C1-4 алкил), и/или ароматическими кольцами, например бензолом или пиридином;
Y и Y' выбраны из О, S, или NH;
R6', R7', R9' выбраны из тех же групп, что и R6, R7 и R9 соответственно;
R20 представляет собой Н или Me и оба R21a и R21b представляют собой Н или совместно образуют =O;
RL представляет собой линкер для соединения со связывающимся с клетками агентом;
R11b выбран из ОН, ORA, где RA представляет собой C1-4 алкил, и SOzM, где z представляет собой 2 или 3 и М представляет собой одновалентный фармацевтически приемлемый катион.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно первому аспекту изобретения для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания. Во втором аспекте настоящего изобретения также предложено соединение согласно первому аспекту изобретения для применения для лечения пролиферативного заболевания.
Специалист в данной области будет способен определить, способно или нет соединение-кандидат лечить пролиферативное состояние для конкретного типа клеток. Например, анализы, с помощью которых можно удобным образом оценить активность конкретного соединения, описаны в примерах ниже.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения согласно первому аспекту изобретения, включающий по меньшей мере одну из стадий способа, представленных ниже.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к конъюгатам, содержащим димеры PBD, связанные с нацеливающим агентом, где указанный PBD представляет собой производное формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват (supra).
Согласно некоторым вариантам реализации конъюгаты имеют следующую формулу (IV):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где L представляет собой звено лиганда (т.е. нацеливающий агент), RL представляет собой звено линкера и D представляет собой звено лекарственного соединения, представляющее собой димер PBD формулы I, за исключение того, что RL' заменяет Rl Таким образом, D имеет формулу II волнистая линия обозначает место присоединения к RL.
Индекс p в формуле (IV) представляет собой целое число от 1 до 20. Соответственно конъюгаты содержат звено лиганда, ковалентно связанное по меньшей мере с одним звеном лекарственного соединения при помощи звена линкера. Звено лиганда, более подробно описанное ниже, представляет собой нацеливающий агент, который связывается с фрагментом-мишенью. Звено лиганда может, например, специфично связываться с компонентом клетки (агент, связывающийся с клеткой) или с другими целевыми молекулами-мишенями. Соответственно в настоящем изобретении также предложены способы лечения, например, различных типов рака и аутоиммунных заболеваний. Указанные способы включают применение конъюгатов, где звено лиганда представляет собой нацеливающий агент, который специфично связывается с молекулой-мишенью. Звено лиганда может представлять собой, например, белок, полипептид или пептид, такой как антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела или другой связывающий агент, такой как гибридный белок Fc.
Нагрузка лекарственного соединения представлена с помощью p, количества молекул лекарственного соединения на звено лиганда (например, антитела). Нагрузка лекарственного соединения может варьироваться от 1 до 20 звеньев лекарственного соединения (D) на звено лиганда (например, Ab или mAb). Для композиций p представляет среднюю нагрузку лекарственного соединения конъюгатов в композиции, и р составляет от 1 до 20.
- 3 031585
В дополнительном аспекте изобретения предложены соединения формулы А:
и его соли и сольваты, где все заместители такие, как определено выше.
Определения
Фармацевтически приемлемые катионы.
Примеры фармацевтически приемлемых одновалентных и двухвалентных катионов описаны в Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Фармацевтически приемлемый катион может быть неорганическим или органическим.
Примеры фармацевтически приемлемых одновалентных неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+. Примеры фармацевтически приемлемых двухвалентных неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Mg2+. Примеры фармацевтически приемлемых органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. NH4+) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4 +). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также из аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного четвертичного иона аммония является N(CH3)4+.
Заместители.
В настоящем описании фраза необязательно замещенный относится к исходной группе, которая может являться незамещенной или замещенной.
Если не указано иное, термин замещенный в настоящем описании относится к исходной группе, которая содержит один или более заместителей. Термин заместитель используется в настоящем описании в общепринятом смысле и относится к химическому фрагменту, который ковалентно присоединен, или, если применимо, сконденсирован с исходной группой. Известно множество различных заместителей, и способы их образования и введения в различные исходные группы также хорошо известны.
Примеры заместителей более подробно описаны ниже.
C1-12 Алкил: термин C1-12 алкил в настоящей заявке относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома углерода углеводородного соединения, содержащего от 1 до 12 атомов углерода, который может являться алифатическим или алициклическим, и который может являться насыщенным или ненасыщенным (например, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным). Термин C1-4 алкил в настоящей заявке относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома углерода углеводородного соединения, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, который может являться алифатическим или алициклическим, и который может являться насыщенным или ненасыщенным (например, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным). Таким образом, термин алкил включает подклассы алкенил, алкинил, циклоалкил и т.д., описанные ниже.
Примеры насыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (C1), этил (С2), пропил (С3), бутил (С4), пентил (С5), гексил (С6) и гептил (С7).
Примеры насыщенных линейных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (C1), этил (С2), н-пропил (С3), н-бутил (С4), н-пентил (амил) (С5), н-гексил (С6) и н-гептил (С7).
Примеры насыщенных разветвленных алкильных групп включают изопропил (С3), изо-бутил (С4), втор-бутил (С4), трет-бутил (С4), изо-пентил (С5) и нео-пентил (С5).
С2-12 Алкенил: термин С2-12 алкенил в настоящей заявке относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных двойных связей.
Примеры ненасыщенных алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил СН=СН2), 1-пропенил (-СН=СН-СН3), 2-пропенил (аллил -СН-СН=СН2), изопропенил (1-метилвинил С(СН3)=СН2), бутенил (С4), пентенил (С5) и гексенил (С6).
С2-12 Алкинил: термин C2-12 алкинил в настоящей заявке относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных тройных связей.
Примеры ненасыщенных алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (С=СН) и 2-пропинил (пропаргил -СН2-С=СН).
С3-12 Циклоалкил: термин С3-12 циклоалкил в настоящей заявке относится к алкильной группе, которая также является циклильной группой; то есть одновалентному фрагменту, полученным путем удаления атома водорода от атома алициклического кольца циклического углеводородного (карбоциклического) соединения, причем указанный фрагмент содержит от 3 до 7 атомов углерода, включая от 3 до 7 атомов в кольце.
- 4 031585
Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из насыщенных моноциклических углеводородных соединений:
циклопропана (С3), циклобутана (С4), циклопентана (С5), циклогексана (С6), циклогептана (С7), метилциклопропана (С4), диметилциклопропана (С5), метилциклобутана (С5), диметилциклобутана (С6), метилциклопентана (С6), диметилциклопентана (С7) и метилциклогексана (С7);
ненасыщенных моноциклических углеводородных соединений:
циклопропена (С3), циклобутена (С4), циклопентена (С5), циклогексена (С6), метилциклопропена (С4), диметилциклопропена (С5), метилциклобутена (С5), диметилциклобутена (С6), метилциклопентена (С6), диметилциклопентена (С7) и метилциклогексена (С7); и насыщенных полициклических углеводородных соединений:
норкарана (С7), норпинана (С7), норборнана (С7).
С3-20 Гетероциклил: термин С3-20 гетероциклил в настоящей заявке относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома кольца гетероциклического соединения, причем указанный фрагмент содержит от 3 до 20 атомов в кольце, от 1 до 10 из которых представляют собой гетероатомы кольца.
Предпочтительно каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов в кольце, от 1 до 4 атомов из которых представляют собой гетероатомы кольца.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, C3-7, С5-6 и т.д.) обозначают число атомов в кольце или диапазон числа атомов в кольце как атомов углерода, так и гетероатомов. Например, термин С5-6 гетероциклил в настоящей заявке относится к гетероциклильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из
N1: азиридина (С3), азетидина (С4), пирролидина (тетрагидропиррола) (С5), пирролина (например, 3пирролина, 2,5-дигидропиррола) (С5), 2Н-пиррола или 3Н-пиррола (изопиррола, изоазола) (С5), пиперидина (С6), дигидропиридина (С6), тетрагидропиридина (С6), азепина (С7);
O1: оксирана (С3), оксетана (С4), оксолана (тетрагидрофурана) (С5), оксола (дигидрофурана) (С5), океана (тетрагидропирана) (С6), дигидропирана (С6), пирана (С6), оксепина (С7);
S1: тиирана (С3), тиетана (С4), тиолана (тетрагидротиофена) (С5), тиана (тетрагидротиопирана) (С6), тиепана (С7);
О2: диоксолана (С5), диоксана (С6) и диоксепана (С7);
О3: триоксана (С6);
N2: имидазолидина (С5), пиразолидина (диазолидина) (С5), имидазолина (С5), пиразолина (дигидропиразола) (С5), пиперазина (С6);
N1O1: тетрагидрооксазола (С5), дигидрооксазола (С5), тетрагидроизоксазола (С5), дигидроизоксазола (С5), морфолина (С6), тетрагидрооксазина (С6), дигидрооксазина (С6), оксазина(С6);
N1S1: тиазолина (С5), тиазолидина (С5), тиоморфолина (С6);
N2O1: оксадиазина (С6);
OiS3: оксатиола (С5) и оксатиана (тиоксана) (С6);
N1O1S1: оксатиазина (С6).
Примеры замещенных моноциклических гетероциклильных групп включают группы, полученные из сахаридов в циклической форме, например фуранозы (С5), такие как арабинофураноза, ликсофураноза, рибофураноза и ксилофураноза, и пиранозы (С6), такие как аллопираноза, альтропираноза, глюкопираноза, маннопираноза, гулопираноза, идопираноза, галактапираноза и талопираноза.
С5-20 Арил: термин С5-20 арил в настоящей заявке относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, причем указанный фрагмент содержит от 3 до 20 атомов в кольце. Термин С5-7 арил в настоящей заявке относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, причем указанный фрагмент содержит от 5 до 7 атомов в кольце и термин С5-10 арил в настоящей заявке относится к одновалентному фрагменту, полученному путем удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, причем указанный фрагмент содержит от 5 до 10 атомов в кольце. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов в кольце.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, С5-7, С5-6, С5-10 и т.д.) обозначают число атомов в кольце или диапазон числа атомов в кольце как атомов углерода, так и гетероатомов. Например, термин С5-6 арил в настоящей заявке относится к арильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Все атомы в кольце могут представлять собой атомы углерода, как в карбоарильных группах.
Примеры карбоарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из бензола (т.е. фенил) (С6), нафталина (C10), азулена (C10), антрацена (C14), фенантрена (C14), нафтацена (C18) и пирена (C16).
Примеры арильных групп, которые содержат конденсированные кольца, по меньшей мере одно из которых представляет собой ароматическое кольцо, включают, но не ограничиваются ими, группы, про
- 5 031585 изошедшие из индана (например, 2,3-дигидро-1Н-инден) (С9), индена (С9), изоиндена (С9), тетралина (1,2,3,4-тетрагидронафталин (С10), аценафтена (С12), флуорена (С13), феналена (С13), ацефенантрена (С15) и ацеантрена (C16).
Альтернативно, атомы в кольце могут включать один или более гетероатомов, как в гетероарильных группах. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из
N1: пиррола (азола) (С5), пиридина (азина) (С6); O1: фурана (оксола) (С5);
S1: тиофена (тиола) (С5);
N1O1: оксазола (С5), изоксазола (С5), изоксазина (С6);
N2O1: оксадиазола (фуразана) (С5);
N3O1: оксатриазола (С5);
N1S1: тиазола (С5), изотиазола (С5);
N2: имидазола (1,3-диазола) (С5), пиразола (1,2-диазола) (С5), пиридазина (1,2-диазина) (С6), пиримидина (1,3-диазина) (С6) (например, цитозина, тимина, урацила), пиразина (1,4-диазина) (С6);
N3: триазола (С5), триазина (С6); и,
N4: тетразола (С5).
Примеры гетероарилов, которые содержат конденсированные кольца, включают, но не ограничиваются ими:
С9 (с 2 конденсированными кольцами), полученные из бензофурана (О1), изобензофурана (О1), индола (N1), изоиндола (N1), индолизина (N1), индолина (N1), изоиндолина (N1), пурина (N4) (например, аденина, гуанина), бензимидазола (N2), индазола (N2), бензоксазола (N1O1), бензизоксазола (N1O1), бензодиоксола (О2), бензофуразана (N2O1), бензотриазола (N3), бензотиофурана (S1), бензотиазола (N1S1), бензотиадиазола (N2S);
C10 (с 2 конденсированными кольцами), полученные из хромена (O1), изохромена (O1), хромана (O1), изохромана (O1), бензодиоксана (О2), хинолина (N1), изохинолина (N1), хинолизина (N1), бензоксазина (N1O1), бензодиазина (N2), пиридопиридина (N2), хиноксалина (N2), хиназолина (N2), циннолина (N2), фталазина (N2), нафтиридина (N2), птеридина (N4);
C11 (с 2 конденсированными кольцами), полученные из бензодиазепина (N2);
С13 (с 3 конденсированными кольцами), полученные из карбазола (N1), дибензофурана (O1), дибензотиофена (S1), карболина (N2), перимидина (N2), пиридоиндола (N2);
С14 (с 3 конденсированными кольцами), полученные из акридина (N1), ксантена (O1), тиоксантена (S1), оксантрена (О2), феноксатиина (O1S1), феназина (N2), феноксазина (N1O1), фенотиазина (N1S1), тиантрена (S2), фенантридина (N1), фенантролина (N2), феназина (N2).
Описанные выше группы в отдельности или как часть другого заместителя могут сами необязательно содержать в качестве заместителя одну или более групп, выбранных из них самих и дополнительных заместителей, перечисленных ниже.
Галоген: -F, -Cl, -Br и -I.
Гидрокси: -ОН.
Простая эфирная группа: -OR, где R представляет собой заместитель простой эфирной группы, например C1-7 алкильную группу (которая также называется C1-7 алкоксигруппой, как описано ниже), С3-20 гетероциклильную группу (которая также называется С3-20 гетероциклилоксигруппой) или С5-20 арильную группу (которая также называется С5-20 арилоксигруппой), предпочтительно ^^алкильную группу.
Алкокси: -OR, где R представляет собой алкильную группу, например C1-7 алкильную группу. Примеры C1-7 алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОМе (метокси), -OEt (этокси), -О(пГг) (нпропокси), -O(iPr) (изопропокси), -O(nBu) (н-бутокси), -O(sBu) (втор-бутокси), -O(iBu) (изобутокси) и O(tBu) (трет-бутокси).
Ацеталь: -CH(OR1)(OR2), где R1 и R2 независимо представляют собой заместители ацеталей, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу, или в случае циклической ацетальной группы R1 и R2 вместе с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклический кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Примеры ацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(ОМе)2, -CH(OEt)2 и -CH(OMe)(OEt).
Гемиацеталь: -CH(OH)(OR1), где R1 представляет собой заместитель гемиацеталя, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры гемиацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(ОН)(ОМе) и -CH(OH)(OEt).
Кеталь: -CR(OR1)(OR2), где R1 и R2 являются такими, как определено для ацеталей, и R представляет собой заместитель кеталя, отличный от водорода, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры кетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(ОМе)2, -C(Me)(OEt)2, -C(Me)(OMe)(OEt), C(Et)(OMe)2, -C(Et)(OEt)2 и -C(Et)(OMe)(OEt).
Гемикеталь: -CR(OH)(OR1), где R1 является таким, как определено для гемиацеталей, и R представ
- 6 031585 ляет собой заместитель гемикеталя, отличный от водорода, например C1.7 алкильную группу, С3.20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры гемиацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(ОН)(ОМе), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt), и -C(Et)(OH)(OEt).
Оксо (кето, -он): =O.
Тион (тиокетон): =S.
Имино (имин): =NR, где R представляет собой заместитель имногруппы, например водород, C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно водород или C1-7 алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, =NH, =NMe, =NEt и =NPh.
Формил (карбальдегид, карбоксальдегид): -С(=О)Н.
Ацил (кето): -C(=O)R, где R представляет собой заместитель ацильной группы, например C1-7 алкильную группу (которая также называется C1-7 алкилацилом или С1-7 алканоилом), С3-20 гетероциклильную группу (которая также называется С3-20 гетероциклилацилом) или С5-20 арильную группу (которая также называется С5-20 арилацилом), предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)СН3 (ацетил), -С(=О)СН2СН3 (пропионил), -С(=О)С(СН3)3 (трет-бутирил) и -САОДЬ (бензоил, фенон).
Карбокси (карбоновая кислота): -С(=О)ОН.
Тиокарбокси (тиокарбоновая кислота): -C(=S)SH.
Тиолокарбокси (тиолокарбоновая кислота): -C(=O)SH.
Тионокарбокси (тионокарбоновая кислота): -C(=S)OH. Имидокислота: -C(=NH)OH.
Гидроксамовая кислота: -C(=NOH)OH.
Сложноэфирная группа (карбоксилат, сложный эфир карбоновой кислоты, оксикарбонил): -C(=O)OR, где R представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3, -С(=О)ОС(СН3)3 и -Q^Oph.
Ацилокси (обращенный сложный эфир): -OC(=O)R, где R представляет собой заместитель ацилоксигруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)СН3 (ацетокси), -ОС(=О)СН2СН3, -ОС(=О)С(СЩ)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph.
Оксикарбоилокси: -OC(=O)OR, где R представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)ОСН3, -ОС(=О)ОСН2СН3, -ОС(=О)ОС(СН3)3 и -OC(=O)OPh.
Амино: -NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой заместители аминогрупп, например водород, C1-7 алкильную группу (которая также называется C1-7 алкиламино или ди-С1-7 алкиламино), С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно Н или C1-7 алкильную группу, или в случае циклической аминогруппы R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Аминогруппы могут быть первичными (-NH2), вторичными (-NHR1) или третичными (-NHR1R2) и в катионной форме могут быть четвертичными (-+NR1R2R3). Примеры аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 и -NHPh. Примеры циклических аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, азиридино, азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино.
Амидо (карбамоил, карбамил, аминокарбонил, карбоксамид): -C(=O)NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой заместители аминогрупп, как определено для аминогрупп. Примеры амидных групп включают, но не ограничиваются ими, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 и C(=O)N(CH2CH3)2, a также амидные группы, в которых R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую структуру, как, например, в пиперидинокарбониле, морфолинокарбониле, тиоморфолинокарбониле и пиперазинокарбониле.
Тиоамидо (тиокарбамил): -C(=S)NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой заместители аминогрупп, как определено для аминогрупп. Примеры амидных групп включают, но не ограничиваются ими, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 и -C(=S)NHCH2CH3.
Ациламидо (ациламино): -NR1C(=O)R2, где R1 представляет собой заместитель амидной группы, например водород, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно водород или C1-7 алкильную группу, и R2 представляет собой заместитель ацильной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно водород или C1-7 алкильную группу. Примеры ациламидных групп включают, но не ограничиваются ими, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, и -NHC(=O)Ph. R1 и R2 вместе могут образовывать циклическую структуру, как, например, в сукцинимидиле, малеимидиле и фталимидиле:
- 7 031585
сукцинимидил малеимидил фталимидил
Аминокарбонилокси: -OC(=O)NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, как определено для аминогруппы. Примеры аминокарбонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2 и -OC(=O)NEt2.
Уреидо: -N(R1)CONR2R3, где R2 и R3 независимо представляют собой заместители аминогруппы, как определено для аминогруппы, и R1 представляет собой заместитель уреидогруппы, например водород, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5.20 арильную группу, предпочтительно водород или C1-7 алкильную группу. Примеры уреидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2 и -NMeCONEt2.
Гуанидино: -NH-C(=NH)NH2.
Тетразолил: пятичленное ароматические кольцо, содержащее четыре атома азота и один атом угле рода
Имино: =NR, где R представляет собой заместитель иминогруппы, например водород, С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно Н или С1-7алкильную группу. Примеры иминогрупп включают, но не ограничиваются ими, =NH, =NMe и =NEt.
Амидин (амидино): -C(=NR)NR2, где каждая R представляет собой заместитель амидиновой группы, например водород, C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно Н или С1-7 алкильную группу. Примеры амидиновых групп включают, но не ограничиваются ими, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2 и -C(=NMe)NMe2.
Нитро: -NO2.
Нитрозо: -NO.
Азидо: -N3.
Циано (нитрил, карбонитрил): -CN.
Изоциано: -NC.
Цианато: -OCN.
Изоцианато: -NCO.
Тиоциано (тиоцианато): -SCN.
Изотиоциано (изотиоцианато): -NCS.
Сульфгидрил (тиол, меркапто): -SH.
Тиоэфир (сульфид): -SR, где R представляет собой заместитель тиоэфирной группы, например C1-7 алкильную группу (которая также называется C1-7 алкилтиогруппой), С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры С1-7 алкилтиогрупп включают, но не ограничиваются ими, -SCH3 и -SCH2CH3.
Дисульфид: -SS-R, где R представляет собой заместитель дисульфидной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу (которая также называется в настоящей заявке C1-7 алкилдисульфидом). Примеры C1-7 алкилдисульфидных групп включают, но не ограничиваются ими, -SSCH3 и -SSCH2CH3.
Сульфин (сульфинил, сульфоксид): -S(=O)R, где R представляет собой заместитель сульфиновой группы, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфиновых групп включают, но не ограничиваются ими, -S(=O)CH3 и -S(=O)CH2CH3.
Сульфон (сульфонил): -S(=O)2R, где R представляет собой заместитель сульфоновой группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу, включая, например, фторированную или перфторированную C1-7 алкильную группу. Примеры сульфоновых групп включают, но не ограничиваются ими, -S(=O)2CH3 (метансульфонил, мезил), -S(=O)2CF3 (трифлил), -S(=O)2CH2CH3 (езил), -S(=O)2C4F9 (нонафлил), -S(=O)2Ch2CF3 (трезил), -S(=O)2CH2CH2NH2 (таурил), -S(=O)2Ph (фенилсульфонил, безил), 4-метилфенилсульфонил (тозил), 4-хлорфенилсульфонил (клозил), 4-бромфенилсульфонил (брозил), 4-нитрофенил (нозил), 2нафталинсульфонат (напзил) и 5-диметиламинонафталин-1-илсульфонат (данзил).
Сульфиновая кислота (сульфино): -S(=O)OH, -SO2H.
Сульфоновая кислота (сульфо): -S(=O)2OH, -SO3H.
Сульфинат (сложный эфир сульфиновой кислоты): -S(=O)OR; где R представляет собой заместитель сульфинатной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры сульфинатных групп включают, но
- 8 031585 не ограничиваются ими, -S(=O)OCH3 (метоксисульфинил; метилсульфинат) и -S(=O)OCH2CH3 (этоксисульфинил; этилсульфинат).
Сульфонат (сложный эфир сульфоновой кислоты): -S(=O)2OR, где R представляет собой заместитель сульфонатной группы, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -S(=O)2OCH3 (метоксисульфонил; метилсульфонат) и -S(=O)2OCH2CH3 (этоксисульфонил; этилсульфонат).
Сульфинилокси: -OS(=O)R, где R представляет собой заместитель сульфинилоксигруппы, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфинилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OS(=O)CH3 и -OS(=O)CH2CH3.
Сульфонилокси: -OS(=O)2R, где R представляет собой заместитель сульфонилоксигруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры сульфонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OS(=O)2CH3 (мезилат) и -OS(=O)2CH2CH3 (езилат).
Сульфат: -OS(=O)2OR; где R представляет собой заместитель сульфатной группы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры сульфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -OS(=O)2OCH3 и -SO(=O)2OCH2CH3.
Сульфамил (сульфамоил; амид сульфиновой кислоты; сульфинамид): -S(=O)NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой заместители для аминогрупп, как определено для аминогрупп. Примеры сульфамильных групп включают, но не ограничиваются ими, -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 и -S(=O)NHPh.
Сульфонамидо (сульфинамоил; амид сульфоновой кислоты; сульфонамид): -S(=O)2NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой заместители для аминогрупп, как определено для аминогрупп. Примеры сульфонамидных групп включают, но не ограничиваются ими, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2 и -S(=O)2NHPh.
Сульфамино: -NR1S(=O)2OH, где R1 представляет собой заместитель аминогруппы, как определено для аминогрупп. Примеры сульфаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NHS(=O)2OH и -N(CH3)S(=O)2OH.
Сульфонамино: -NR1S(=O)2R, где R1 представляет собой заместитель аминогруппы, как определено для аминогрупп, и R представляет собой заместитель сульфонаминогруппы, например С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу. Примеры сульфонаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NHS(=O)2CH3 и -N(CH3)S(=O)2C6H5.
Сульфинамино: -NR1S(=O)R, где R1 представляет собой заместитель аминогруппы, как определено для аминогрупп, и R представляет собой заместитель сульфинаминогруппы, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры сульфинаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NHS(=O)CH3 и -N(CH3)S(=O)C6H5.
Фосфино (фосфин): -PR2, где R представляет собой заместитель фосфиногруппы, например -Н, C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, C1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфиногрупп включают, но не ограничиваются ими, -РН2, -Р(СН3)2, -Р(СН2СН3)2, -P(m-Bu)2 и -P(Ph)2.
Фосфо: -Р(=О)2.
Фосфинил (фосфиноксид): -P(=O)R2, где R представляет собой заместитель фосфинильной группы, например C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно C1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфинильных групп включают, но не ограничиваются ими, -Р(=О)(СН3)2, -Р(=О)(СН2СН3)2, -P(=O)(m-Bu)2 и -Р^О^йЕ
Фосфоновая кислота (фосфоно): -Р(=О)(ОН)2.
Фосфонат (сложный эфир фосфоногруппы): -P(=O)(OR)2, где R представляет собой заместитель фосфонатной группы, например -Н, C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, C1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -Р(=О)(ОСН3)2, -Р(=О)(ОСН2СН3)2, -P(=O)(Ot-Bu)2 и ^(^(OPh^.
Фосфорная кислота (фосфоноокси): -ОР(=О)(ОН)2.
Фосфат (сложный эфир фосфоноокси-группы): -OP(=O)(OR)2, где R представляет собой заместитель фосфатной группы, например -Н, C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, C1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(=О)(ОСН3)2, -ОР(=О)(ОСН2СН3)2, -OP(=O)(O-t-Bu)2 и -ОР^О)^^
Фосфористая кислота: -ОР(ОН)2.
- 9 031585
Фосфит: -OP(OR)2, где R представляет собой заместитель фосфитной группы, например -Н, C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, C1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфитных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(ОСН3)2, -ОР(ОСН2СН3)2, -OP(O-t-Bu)2 и -OP(OPh)2.
Фосфорамидит: -OP(OR1)-NR22, где R1 и R2 представляют собой заместители фосфорамидитной группы, например -Н, (необязательно замещенную) C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, C1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфорамидитных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(ОСН2СНз)-ЖСНз)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 и -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2.
Фосфорамидат: -OP(=O)(OR1)-NR22, где R1 и R2 представляют собой заместители фосфорамидатной группы, например -Н, (необязательно замещенную) C1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу, предпочтительно -Н, C1-7 алкильную группу или С5-20 арильную группу. Примеры фосфорамидатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(=О)(ОСН2СН3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 и -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2.
Алкилен.
C3-12 Алкилен: термин C3-12 алкилен в настоящей заявке относится к бидентатному фрагменту, полученному путем удаления двух атомов водорода либо от одного и того же атома углерода, либо по одному от каждого из двух разных атомов углерода углеводородного соединения, содержащего от 3 до 12 атомов углерода (если не указано иное), который может являться алифатическим или алициклическим, и который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Таким образом, термин алкилен включает подклассы алкенилен, алкинилен, циклоалкилен и т.д., описанные ниже.
Примеры линейных насыщенных С3-12 алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -(СН2)п-, где n равен целому числу от 3 до 12, например -СН2СН2СН2- (пропилен), -СН2СН2СН2СН2- (бутилен), -CH2CH2CH2CH2CH2- (пентилен) и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2СН2- (гептилен).
Примеры разветвленных насыщенных С3-12 алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(СН3)СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-,
-СН2СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН3)СН2- и -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
Примеры линейных частично ненасыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -СН=СН-СН=СН-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН=СН- и -CH2-C C-CH2-.
Примеры разветвленных частично ненасыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -С(СН3)=СН-, -С(СН3)=СН-СН2-, -СН=СНСН(СН3)- и -С С-С I(C11;)-.
Примеры алициклических насыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими, циклопентилен (например, циклопент-1,3-илен) и циклогексилен (например, циклогекс-1,4-илен).
Примеры алициклических частично ненасыщенных С3-12 алкиленовых групп (С3-12 циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими, циклопентенилен (например 4-циклопентен-1,3-илен), циклогексенилен (например, 2-циклогексен-1,4-илен; 3-циклогексен-1,2-илен; 2,5-циклогексадиен-1,4-илен).
Карбаматные защитные группы атома азота: термин карбаматные защитные группы атома азота относится к фрагменту, который защищает атом азота иминной связи, и такие группы хорошо известны в данной области техники. Указанные группы имеют следующую структуру:
где R'10 представляет собой R, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, на с. 503-549, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Гемиаминальные защитные группы атома азота: термин гемиаминальные защитные группы атома азота относится к группе, имеющей следующую структуру:
где R'10 предстаавляет собой R, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, на с. 633-647, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Карбаматные защитные группы атома азота и гемиаминальные защитные группы атома азота можно вместе называть защитные группы азота для синтеза.
- 10 031585
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен конъюгат, содержащий PBD соединение, присоединенное через положение N10 к связывающемуся с клетками агенту с помощью линкера. Согласно одному варианту реализации конъюгат содержит связывающийся с клетками агент (также называемый звено лиганда), соединенный со спейсерной связывающей группой, при этом спейсер соединен с триггером, а триггер соединен с саморасщепляющимся линкером, и саморасщепляющийся линкер соединен с положением N10 PBD соединения. Описанный конъюгат показан ниже:
I----А----1 |------------и L2
RL' где СВА представляет собой связывающийся с клетками агент (также называемый звено лиганда), a PBD представляет собой пирролобензодиазепиновое соединение согласно настоящему изобретению. На иллюстрации показаны фрагменты, которые соответствуют RL, A, L1 и L2 в конкретных вариантах реализации изобретения.
Настоящее изобретение подходит для применения для получения PBD соединения в предпочтительной области в теле субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения конъюгат обеспечивает высвобождение активного PBD соединения, не содержащего каких-либо фрагментов линкера. При этом не наблюдается каких-либо остатков, которые могли бы влиять на реакционную способность PBD соединения.
Согласно определенным вариантам реализации изобретения предложены конъюгаты, содержащие PBD димерную группу, содержащую линкер, соединенный со связывающимся с клетками агентом. Авторы настоящего изобретения описывают в настоящем тексте способы синтеза, которые позволяют получить такие димерные конъюгаты путем применения новых методов десимметризации PBD.
Настоящая заявка, в частности, относится к таким RL группам, которые соединены с положением N10 карбаматной связью.
Линкер присоединяет связывающийся с клетками агент (CBA/L), например антитело, к фрагменту D лекарственного средства PBD посредством ковалентной связи (связей). Линкер представляет собой бифункциональный или мультифункциональный фрагмент, который можно использовать для связывания одного или более фрагментов лекарственного средства (D) и единицы антитела (Ab) с образованием конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC). Линкер (RL) может являться стабильным за пределами клетки, т.е. внеклеточно, или же он может поддаваться расщеплению под действием ферментативной активности, гидролиза или в условиях других процессов метаболизма. Конъюгат антителолекарственное средство (ADC) удобно получать с использованием линкера, содержащего реакционноспособную функциональную группу для связывания с фрагментом лекарственного средства и с антителом. Тиоловая группа цистеина или аминная группа, например N-концевая или боковая цепь аминокислоты, такой как лизин, в антителе (Ab) может образовывать связь с функциональной группой линкерного или спейсерного реагента, фрагментом PBD лекарственного средства (D) или комплексом лекарственное средство-линкерный реагент (D-RL).
Многие функциональные группы в линкере, присоединенном к положению N10 PBD фрагмента, могут быть задействованы для связывания со связывающимся с клетками агентом. Например, сложноэфирные, сложнотиоэфирные, амидные, тиоамидные, карбаматные, тиокарбаматные, мочевинные, тиомочевинные, простые эфирные, простые тиоэфирные или дисульфидные связи могут образовываться в результате взаимодействия интермедиата линкер-PBD лекарственное средство со связывающимся с клетками агентом.
Линкеры ADC предпочтительно предотвращают агрегацию молекул ADC и обеспечивают нахождение ADC в свободно растворимой в водной среде форме и в мономерном состоянии.
Линкеры ADC предпочтительно являются стабильными вне клеток. До транспортировки или доставки в клетку конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) предпочтительно является стабильным и остается интактным, т.е. антитело остается связанным с фрагментом лекарственного средства. Линкеры являются стабильными вне клеток-мишеней и могут расщепляться с некоторой эффективной скоростью внутри клеток. Эффективный линкер: (i) поддерживает свойства специфического связывания антитела; (ii) обеспечивает внутриклеточную доставку конъюгата или фрагмента лекарственного средства; (iii) остается стабильным и интактным, т.е. не расщепляется до момента доставки или транспортировки указанного конъюгата к области-мишени; и (iv) поддерживает цитотоксическое, приводящее к уничтожению клеток, действие или цитостатическое действие фрагмента PBD лекарственного средства. Стабильность ADC можно определить с помощью стандартных аналитических методов, таких как масс-спектрометрия, ВЭЖХ и метод разделения/анализа ЖХ/МС.
Для ковалентного связывания антитела и фрагмента лекарственного средства необходимо, чтобы
- 11 031585 линкер имел две реакционноспособные функциональные группы, т.е. являлся бивалентным с точки зрения реакционноспособности. Бивалентные линкерные реагенты, которые могут использоваться для связывания двух или более функциональных или биологически активных фрагментов, таких как пептиды, нуклеиновые кислоты, лекарственные средства, токсины, антитела, гаптены и репортерные группы, являются известными, и описаны способы получения конъюгатов с использованием указанных линкеров (Hermanson, G.T. (1996) Bioconjugate Techniques; Academic Press: New York, p. 234-242).
Согласно другому варианту реализации линкер может содержать в качестве заместителей группы, модулирующие агрегацию, растворимость или реакционноспособность. Например, сульфонатный заместитель может повышать растворимость реагента в воде и облегчать реакцию сочетания линкерного реагента с антителом или фрагментом лекарственного средства, или облегчать реакцию сочетания Ab-L с D или D-L с Ab, в зависимости от схемы синтеза, используемого для получения ADC.
Согласно одному варианту реализации L-Rl представляет собой группу
о где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, СВА представляет собой связывающийся с клетками агент (L), L1 представляет собой линкер, А представляет собой связывающую группу, соединяющую L1 со связывающимся с клетками агентом, L2 представляет собой ковалентную связь или вместе с ОС(=О) образует саморасщепляющийся линкер и L1 или L2 представляют собой способный к расщеплению линкер.
L1 предпочтительно представляет собой способный к расщеплению линкер и может называться триггером для активации расщепления линкера.
Природа L1 и L2, при их наличии, может сильно варьироваться. Указанные группы выбираются в соответствии с их свойствами расщепления, которые могут зависеть от условий в области-мишени, в которую доставляется конъюгат. Линкеры, которые расщепляются под действием ферментов, являются предпочтительными, несмотря на то, что также могут использоваться линкеры, способные к расщеплению при изменении рН (например, кислотолабильные или щелочнолабильные), температуры или при облучении (например, фотолабильные). Линкеры, способные к расщеплению в присутствии восстановителя или окислителя, также могут использоваться согласно настоящему изобретению.
L1 может содержать непрерывную последовательность аминокислот. Аминокислотная последовательность может представлять собой субстратную мишень для ферментативного расщепления, обеспечивая за счет этого высвобождение L-Rl из положения N10.
Согласно одному варианту реализации L1 расщепляется под действием фермента. Согласно одному варианту реализации фермент представляет собой эстеразу или пептидазу.
Согласно одному варианту реализации L2 присутствует и вместе с С(=О)О образует саморасщепляющийся линкер. Согласно одному варианту реализации L2 представляет собой субстрат для ферментативной активности, таким образом, обеспечивая высвобождение L-RL' из положения N10.
Согласно одному варианту реализации, когда L1 расщепляется под действием фермента и присутствует L2, фермент расщепляет связь между L1 и L2.
L1 и L2, если присутствуют, могут быть соединены связью, выбранной из -C(=O)NH-, -С(=О)О-, -NHC(=O)-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)О-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, и -NHC(=O)NH-.
Аминогруппа L1, которая связывается с L2, может представлять собой N-конец аминокислоты или может происходить из аминогруппы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты лизина.
Карбоксильная группа L1, которая связывается с L2, может представлять собой С-конец аминокислоты или может происходить из карбоксильной группы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи глутаминовой кислоты.
Гидроксильная группа L1, которая связывается с L2, может происходить из гидроксильной группы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты серина.
Термин боковая цепь аминокислоты включает группы, которые встречаются в: (i) природных аминокислотах, таких как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин; (ii) минорных аминокислотах, таких как орнитин и цитруллин; (iii) не природных аминокислотах, бета-аминокислотах, синтетических аналогах и производных природных аминокислот; и (iv) всех энантиомерах, диастереомерах, изомерно обогащенных формах, меченных изотопом формах (например, 2Н, 3Н, 14С, 15N), защищенных формах и их рацемических смесях.
Согласно одному варианту реализации -С(=О)О- и L2 вместе образуют группу:
о где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, волнистая линия обозначает ме
- 12 031585 сто присоединения к линкеру L1, Y представляет собой -N(H)-, -О-, -C(=O)N(H)- или -С(=О)О-, а n представляет собой 0-3. Фениленовое кольцо необязательно содержит в качестве заместителя один, два или три заместителя, описанных в настоящем тексте. Согласно одному варианту реализации фениленовая группа необязательно содержит в качестве заместителя галоген, NO2, R или OR.
Согласно одному варианту реализации Y представляет собой NH.
Согласно одному варианту реализации n представляет собой 0 или 1.
Предпочтительно n представляет собой 0.
Когда Y представляет собой NH и n представляет собой 0, саморасщепляющийся линкер может называться п-аминобензилкарбонильным линкером (РАВС).
Саморасщепляющийся линкер обеспечивает высвобождение защищенного соединения при активации удаленного сайта, действуя таким образом, как показано ниже (для n=0):
γ
CO2
L* где L* представляет собой активированную форму оставшегося фрагмента части линкера. Указанные группы имеют преимущество, которое заключается в том, что сайт активации отделен от соединения, подвергаемого защите. Как описано выше, фениленовая группа может быть необязательно замещенной.
Согласно одному варианту реализации, описанному в настоящем тексте, группа L* представляет собой линкер L1 согласно настоящему описанию, который может содержать дипептидную группу.
Согласно другому варианту реализации -С(=О)О- и L2 вместе образуют группу, выбранную из следующих:
где звездочка, волнистая линия, Y и n являются такими, как определено выше. Каждое фениленовое кольцо необязательно содержит один, два или три заместителя, описанных в настоящем тексте. Согласно одному варианту реализации фениленовое кольцо, содержащее заместитель Y, является необязательно замещенным, и фениленовое кольцо, не содержащее заместитель Y, является незамещенным. Согласно одному варианту реализации фениленовое кольцо, содержащее заместитель Y, является незамещенным, и фениленовое кольцо, не содержащее заместитель Y, является необязательно замещенным.
Согласно другому варианту реализации -С(=О)О- и L2 вместе образуют группу, выбранную из:
где звездочка, волнистая линия, Y и n являются такими, как определено выше, Е представляет собой О, S или NR, D представляет собой N, СН или CR и F представляет собой N, СН или CR.
Согласно одному варианту реализации D представляет собой N. Согласно одному варианту реализации D представляет собой СН. Согласно одному варианту реализации Е представляет собой О или S. Согласно одному варианту реализации F представляет собой СН.
Согласно предпочтительному варианту реализации линкер представляет собой катепсиновый лабильный линкер.
Согласно одному варианту реализации L1 содержит дипептид. Указанный дипептид может представлять собой -NH-Х1-X2-СО-, где -NH- и -СО- представляют собой N- и С-концы аминокислотных групп Х1 и Х2 соответственно. Аминокислоты в дипептиде могут представлять собой любую комбинацию природных аминокислот. Когда линкер представляет собой катепсиновый лабильный линкер, дипептид может представлять собой место действия для катепсин-опосредованного расщепления.
Кроме того, для указанных аминокислотных групп, содержащих карбоксильную или аминную функциональную группу боковой цепи, например Glu и Lys, соответственно СО и NH могут представлять собой указанные функциональные группы боковой цепи.
- 13 031585
Согласно одному варианту реализации группа -Xi-X2- в дипептиде -ИН-Х1-Х2-СО-выбрана из
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-,
-Val-Cit-,
-Phe-Cit-,
-Leu-Cit-,
-Ile-Cit-,
-Phe-Arg-,
-Trp-Citгде Cit представляет собой цитруллин.
Предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде -NH-X1-X2-CO- выбрана из -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -ValLys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-.
Наиболее предпочтительно группа -Xq-Х^ в дипептиде -NH-X1-X2-CO- представляет собой -PheLys- или -Val-Ala-.
Могут использоваться другие комбинации дипептидов, включая комбинации, описанные в источнике Dubowchik et al., Bioconjugate Chemistry, 2002, 13, 855-869, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.
Согласно одному варианту реализации боковая цепь аминокислоты является дериватизированной, если это приемлемо. Например, аминогруппа или карбоксильная группа боковой цепи аминокислоты может быть дериватизированной.
Согласно одному варианту реализации аминогруппа NH2 боковой цепи аминокислоты, такой как лизин, находится в дериватизированной форме, выбранной из группы, состоящей из NHR и NRR'.
Согласно одному варианту реализации карбокси-группа СООН боковой цепи аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота, находится в дериватизированной форме, выбранной из группы, состоящей из COOR, CONH2, CONHR и CONRR'.
Согласно одному варианту реализации боковая цепь аминокислоты является химически защищенной, если это приемлемо. Защитная группа боковой цепи может представлять собой группу, описанную ниже в отношении группы RL. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что защищенные аминокислотные последовательности поддаются ферментативному расщеплению. Например, было обнаружено, что дипептидная последовательность, содержащая боковую цепь остатка Lys, защищенную Вос-группой, поддается расщеплению катепсином.
Защитные группы боковых цепей аминокислот хорошо известны в данной области техники и описаны в каталоге Novabiochem. Дополнительные стратегии использования защитных групп представлены в источнике Protective Groups in Organic Synthesis, Greene и Wuts.
Возможные защитные группы боковых цепей аминокислот, содержащих реакционноспособную функциональную группу в боковой цепи, показаны ниже: Arg: Z, Mtr, Tos;
Asn: Trt, Xan;
Asp: Bzl, t-Bu;
Cys: Acm, Bzl, Bzl-OMe, Bzl-Me, Trt;
Glu: Bzl, t-Bu; Gln: Trt, Xan;
His: Boc, Dnp, Tos, Trt;
Lys: Boc, Z-Cl, Fmoc, Z, Alloc;
Ser: Bzl, TBDMS, TBDPS;
Thr: Bz; Trp: Boc;
Tyr: Bzl, Z, Z-Br.
Согласно одному варианту реализации защитная группа боковой цепи выбрана таким образом, что она расположена ортогонально по отношению к группе, представляющей собой копирующую группу или ее часть (при наличии указанной копирующей группы). Таким образом, удаление защитной группы боковой цепи не приводит к удалению копирующей группы или какой-либо защитной группы функциональной группы, которая является частью копирующей группы.
Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения выбранные аминокислоты представляют собой аминокислоты, не содержащие реакционноспособную функциональную группу в боковой цепи. Например, аминокислоты могут быть выбраны из Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro и Val.
Согласно одному варианту реализации дипептид используется в комбинации с саморасщепляющимся линкером. Саморасщепляющийся линкер может быть связан с -Х2-.
Если саморасщепляющийся линкер присутствует, то -Х2- непосредственно связан с указанным саморасщепляющимся линкером. Предпочтительно группа -Х2-СО- связана с Y, где Y представляет собой NH, с образованием, таким образом, группы -Х2-СО-Ж-.
-NH-X1- непосредственно связан с группой А. Указанная группа А может содержать функциональную группу -СО- с образованием, таким образом, амидной связи с -X1-.
- 14 031585
Согласно одному варианту реализации L1 и L2 вместе с -ОС(=О)- составляют группу NH-X1-X2-COPABC-. РАВС-группа непосредственно связана с положением N10. Предпочтительно саморасщепляющийся линкер и дипептид вместе образуют группу -NH-Phe-Lys-CO-NH-PABC-, которая показана ниже:
NH, где звездочка обозначает место присоединения к положению N10 и волнистая линия обозначает место присоединения к остальной части линкера L1 или место присоединения к А. Предпочтительно волнистая линия обозначает место присоединения к А. Боковая цепь аминокислоты Lys может содержать защитную группу, например Boc, Fmoc или Alloc, как описано выше.
Альтернативно, саморасщепляющийся линкер и дипептид вместе образуют группу -NH-Val-AlaCO-NH-PABC-, которая показана ниже:
где звездочка и волнистая линия являются такими, как определено выше.
Альтернативно, саморасщепляющийся линкер и дипептид вместе образуют группу -NH-Val-Cit-CONH-PABC-, которая показана ниже:
где звездочка и волнистая линия являются такими, как определено выше.
Согласно одному варианту реализации А представляет собой ковалентную связь. Таким образом, L1 и связывающийся с клетками агент связаны напрямую. Например, если L1 содержит непрерывную аминокислотную последовательность, то N-конец указанной последовательности может непосредственно связываться со связывающимся с клетками агентом.
Таким образом, если А представляет собой ковалентную связь, то связь между связывающимся с клетками агентом и L1 может быть выбрана из
-C(=O)NH-,
-С(=О)О-,
-NHC(=O)-,
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH-, -C(=O)NHC(=O)-,
-S-,
-S-S-, -CH2C(=O)- и =N-NH-.
Аминогруппа L1, которая связывается со связывающимся с клетками агентом, может представлять собой N-конец аминокислоты или может происходить из аминогруппы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты лизина. Карбоксильная группа L1, которая связывается со связывающимся с клетками агентом, может представлять собой С-конец аминокислоты или может происходить из карбоксильной группы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи глутаминовой кислоты.
Гидроксильная группа L1, которая связывается со связывающимся с клетками агентом, может происходить из гидроксильной группы боковой цепи аминокислоты, например боковой группы аминокислоты серина.
Тиоловая группа L1, которая связывается со связывающимся с клетками агентом, может происходить из тиоловой группы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты серина.
- 15 031585
Комментарии, приведенные выше в отношении аминогрупп, карбоксильных, гидроксильных и тиоловых групп L1, также применимы к связывающемуся с клетками агенту.
Согласно одному варианту реализации L2 вместе с -ОС(=О)- представляет собой
где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, волнистая линия обозначает место присоединения к L1, n представляет собой 0-3, Y представляет собой ковалентную связь или функциональную группу и Е представляет собой активируемую группу, например, в результате действия ферментов или света с получением, таким образом, саморасщепляющейся единицы. Фениленовое кольцо необязательно дополнительно содержит один, два или три заместителя, описанных в настоящем тексте. Согласно одному варианту реализации фениленовая группа необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя галоген, NO2, R или OR. Предпочтительно n представляет собой 0 или 1, наиболее предпочтительно 0.
Е выбран таким образом, что указанная группа является чувствительной к активации, например, светом или под действием фермента. Е может представлять собой -NO2 или глюкуроновую кислоту, при этом первая из указанных групп может быть чувствительной к действию нитроредуктазы, а последняя - к действию β-глюкуронидазы.
Согласно указанному варианту реализации саморасщепляющийся линкер обеспечивает высвобождение защищенного соединения, когда Е активирован, действуя таким образом, как показано ниже (для n=0):
где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, Е* представляет собой активированную форму Е, и Y является таким, как описано выше. Указанные группы имеют преимущество, заключающееся в том, что сайт активации отделен от защищаемого соединения. Как описано выше, фениленовая группа может быть необязательно дополнительно замещена.
Группа Y может представлять собой ковалентную связь с L1.
Группа Y может представлять собой функциональную группу, выбранную из
-С(=О)-,
-NH-,
-О-,
-C(=O)NH-,
-С(=О)О-,
-NHC(=O)-,
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH,
-C(=O)NHC(=O)- и
-S-, где L1 представляет собой дипептид, Y предпочтительно представляет собой -NH- или -С(=О)- с образованием, таким образом, амидной связи между L1 и Y. Согласно указанному варианту реализации дипептидная последовательность не обязательно является субстратом для ферментативной активности.
Согласно другому варианту реализации А представляет собой спейсерную группу. Таким образом, L1 и связывающийся с клетками агент являются связанными не напрямую.
L1 и А могут быть связаны с помощью связи, выбранной из -C(=O)NH-, -С(=О)О-, -NHC(=O)-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)О-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH- и -NHC(=O)NH-.
Согласно одному варианту реализации группа А представляет собой о
где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту и n представляет собой 0-6. Согласно одному варианту реа
- 16 031585 лизации n представляет собой 5.
Согласно одному варианту реализации группа А представляет собой
где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту, и n представляет собой 0 - 6. Согласно одному варианту реализации n представляет собой 5.
Согласно одному варианту реализации группа А представляет собой
О ’
η
где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0-30. Согласно предпочтительному варианту реализации n представляет собой 1 и m представляет собой 0-10, 1-8, предпочтительно 4-8 и наиболее предпочтительно 4 или 8. Согласно другому варианту реализации m представляет собой 10-30 и предпочтительно 20-30. Альтернативно, m представляет собой 0-50. Согласно указанному варианту реализации m предпочтительно представляет собой 10-40 и n представляет собой 1.
Согласно одному варианту реализации группа А представляет собой
Jo где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту, n представляет собой 0 или 1, и m представляет собой 0-30. Согласно предпочтительному варианту реализации n представляет собой 1 и m представляет собой 0-10, 1-8, предпочтительно 4-8 и наиболее предпочтительно 4 или 8. Согласно другому варианту реализации m представляет собой 10-30 и предпочтительно 20-30. Альтернативно, m представляет собой 0-50. Согласно указанному варианту реализации m предпочтительно представляет собой 10-40 и n представляет собой 1.
Согласно одному варианту реализации связь между связывающимся с клетками агентом и группой А осуществляется через тиоловый остаток связывающегося с клетками агента и малеимидную группу А.
Согласно одному варианту реализации связь между связывающимся с клетками агентом и А представляет собой
где звездочка обозначает место присоединения к остальной части А и волнистая линия обозначает место присоединения к остальной части связывающегося с клетками агента. Согласно указанному варианту реализации атом S, как правило, принадлежит остатку связывающегося с клетками агента.
Согласно каждому из вариантов реализации изобретения, указанных выше, вместо группы, полученной из малеимида, можно использовать альтернативную функциональную группу, показанную ниже:
о где волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту, как показано ранее, а звездочка обозначает связь с остальной частью группы А.
Согласно одному варианту реализации группа, полученная из малеимида, заменена на следующую группу:
где волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту, а звездочка обозначает связь с остальной частью группы А.
Согласно одному варианту реализации группа, полученная из малеимида, заменена на группу, которая необязательно вместе со связывающимся с клетками агентом выбрана из
-C(=O)NH-,
-С(=О)О-,
-NHC(=O)-,
- 17 031585
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH-,
-nhc(=o)nh,
-C(=O)NHC(=O)-,
-S-,
-S-S-,
-CH2C(=O)-C(=O)CH2-, =N-NH- и
-NH-N=
Согласно одному варианту реализации группа, полученная из малеимида, заменена на группу, которая необязательно вместе со связывающимся с клетками агентом выбрана из:
где волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту или связь с остальной частью группы А и звездочка обозначает другое место присоединения к связывающемуся с клетками агенту или связь с остальной частью группы А.
Другие группы, подходящие для связывания L1 со связывающимся с клетками агентом, описаны в WO 2005/082023.
Группа Rl происходит из группы RL Группа RL может быть превращена в группу RL путем связывания связывающегося с клетками агента с функциональной группой RL Для превращения RL в RL' можно использовать другие способы. Другие способы могут включать удаление защитных групп при их наличии или введение соответствующей функциональной группы.
RL.
Согласно одному варианту реализации RL представляет собой линкер для связывания со связывающимся с клетками агентом.
Согласно одному варианту реализации линкер содержит функциональную группу для образования связи со связывающимся с клетками агентом. Настоящая заявка, в частности, относится к таким группам Rl, которые содержат карбаматную связь с положением N10. В настоящем тексте описание связывающей группы в вышеуказанной группе RL также относится к ее ближайшим предшественникам.
Согласно одному варианту реализации RL представляет собой следующую группу:
О где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, G1 представляет собой функциональную группу, образующую связь со связывающимся с клетками агентом, L1 представляет собой линкер, L2 представляет собой ковалентную связь или вместе с -ОС(=О)- образует саморасщепляющийся линкер и L1 или L2 представляют собой способные к расщеплению линкеры.
L1 и L2 являются такими, как определено выше в отношении RL. Указания на связь с группой А могут рассматриваться в настоящем тексте как указание на связь с группой G1.
Согласно одному варианту реализации, когда L1 содержит аминокислоту, боковая цепь указанной аминокислоты может являться защищенной. Могут использоваться любые подходящие защитные группы. Согласно одному варианту реализации защитные группы боковой цепи удаляются вместе с другими защитными группами в соединении (при их наличии). Согласно другим вариантам реализации защитные группы могут быть расположены ортогонально по отношению к другим защитным группам в молекуле при их наличии.
Подходящие защитные группы для боковой цепи аминокислот включают группы, описанные в каталоге Novabiochem 2006/2007. Защитные группы для использования в катепсин-лабильном линкере также описаны в источнике Dubowchik et al.
Согласно определенным вариантам реализации группа L1 включает остаток аминокислоты Lys. Боковая цепь указанной аминокислоты может содержать защитную группу Boc или Alloc. Защитная группа Boc является наиболее предпочтительной.
Функциональная группа G1 образует связывающую группу А при ее взаимодействии со связывающимся с клетками агентом.
Согласно одному варианту реализации функциональная группа G1 представляет собой или содержит аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксильную, тиоловую или малеимидную группу, взаимодействующую с соответствующей группой связывающегося с клетками агента. Согласно предпочтитель
- 18 031585 ному варианту реализации G1 содержит малеимидную группу.
Согласно одному варианту реализации группа G1 представляет собой алкилмалеимидную группу. Указанная группа является подходящей для реагирования с тиоловыми группами, в частности тиоловы ми группами цистеина, присутствующими в связывающемся с клетками агенте, например присутствую щими в антителе.
Согласно одному варианту реализации группа G1 представляет собой о
где звездочка обозначает место присоединения к L1 и n представляет собой 0-6. Согласно одному варианту реализации n представляет собой 5.
Согласно одному варианту реализации группа G1 представляет собой
где звездочка обозначает место присоединения к L1 и n представляет собой 0 -6. Согласно одному варианту реализации n представляет собой 5.
Согласно одному варианту реализации группа G1 представляет собой
где звездочка обозначает место присоединения к L1, n представляет собой О или 1 и m представляет собой 0-30. Согласно предпочтительному варианту реализации n представляет собой 1 и m представляет собой 0-10, 1-2, предпочтительно 4-8 и наиболее предпочтительно 4 или 8. Альтернативно, m представляет собой 0-50. Согласно указанному варианту реализации m предпочтительно представляет собой 1040 и n представляет собой 1.
Согласно одному варианту реализации группа G1 представляет собой
где звездочка обозначает место присоединения к L1, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0-30. Согласно предпочтительному варианту реализации n представляет собой 1 и m представляет собой 0-10, 1-8, предпочтительно 4-8 и наиболее предпочтительно 4 или 8. Альтернативно, m представляет собой 0 - 50. Согласно указанному варианту реализации m предпочтительно представляет собой 1040 и n представляет собой 1.
Согласно каждому из вариантов реализации, указанных выше, вместо малеимидной группы можно использовать альтернативную функциональную группу, показанную ниже:
где звездочка обозначает связь с остальной частью группы G.
Согласно одному варианту реализации изобретения произошедшая из малеимида группа заменена на следующую группу:
где звездочка обозначает связь с остальной частью группы G.
Согласно одному варианту реализации малеимидная группа заменена на группу, выбранную из -С(=О)ОН,
-ОН,
-NH2,
-SH,
-C(=O)CH2D, где D представляет собой Cl, Br или I,
-СНО,
-NHNH2
С СН и
-N3 (азид).
Согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой -NH2,
- 19 031585
-NHMe, -COOH, -ОН или -SH.
Согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой -NH2 или -NHMe. Любая из указанных групп может представлять собой N-конец аминокислотной последовательности L1.
Согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой -NH2, и L1 представляет собой аминокислотную последовательность -Xj-K2-, как определено выше в отношении R10
Согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой СООН. Указанная группа может представлять собой С-конец аминокислотной последовательности L1.
Согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой ОН.
Согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой SH.
Группа G1 может быть превращена из одной функциональной группы в другую. Согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой -NH2. Указанная группа поддается превращению в другую группу G1, содержащую малеимидную группу. Например, группа -NH2 может взаимодействовать с кислотами или активированной кислотой (например, N-сукцинимидной формой) указанных групп G1, содержащих малеимид, показанных выше.
Группа G1, таким образом, может превращаться в функциональную группу, которая является более подходящей для взаимодействия со связывающимся с клетками агентом.
Согласно другим вариантам реализации RL представляет собой группу, которая представляет собой предшественник линкера, представленного с функциональной группой.
Как отмечено выше, согласно одному варианту реализации, если присутствует L1, то G1 представляет собой -NH2, -NHMe, -СООН, -ОН или -SH. Согласно другому варианту реализации указанные группы используются в химически защищенной форме. Химически защищенная форма, таким образом, является предшественником линкера, содержащего функциональную группу.
Согласно одному варианту реализации G1 представляет собой -NH2 в химически защищенной форме. Указанная группа может содержать карбаматную защитную группу. Карбаматная защитная группа может быть выбрана из группы, состоящей из Alloc, Fmoc, Boc, Troc, Teoc, Cbz и PNZ.
Предпочтительно, если G1 представляет собой -NH2, то он содержит защитную группу Alloc или Fmoc.
Согласно одному варианту реализации, если G1 представляет собой -NH2, то он содержит защитную группу Fmoc.
Химическую защитную группу можно удалять с получением функциональной группы, образующей связь со связывающимся с клетками агентом. Указанная функциональная группа затем необязательно может быть превращена в другую функциональную группу, как описано выше.
Согласно одному варианту реализации активная группа представляет собой амин. Указанный амин предпочтительно представляет собой N-концевой амин пептида и может представлять собой N-концевой амин предпочтительных дипептидов согласно настоящему изобретению.
Активная группа может подвергаться реакции, приводящей к получению функциональной группы, склонной образовывать связь со связывающимся с клетками агентом.
Согласно другим вариантам реализации, линкер представляет собой предшественник линкера, содержащего активную группу. Согласно указанному варианту реализации, линкер содержит активную группу, защищенную с помощью защитной группы. Защитная группа может быть удалена с получением линкера, содержащего активную группу.
Когда активная группа представляет собой амин, защитная группа может представлять собой защитную группу для аминогруппы, такую как группы, описанные в источнике Green и Wuts.
Защитная группа предпочтительно расположена ортогонально по отношению к другим защитным группам, при их наличии, в группе RL.
Согласно некоторым вариантам реализации линкер содержит электрофильную функциональную группу для взаимодействия с нуклеофильной функциональной группой связывающегося с клетками агента. Нуклеофильные группы антител включают, но не ограничиваются ими: (i) N-концевые аминогруппы, (ii) аминогруппы боковых цепей, например лизина, (iii) тиоловые группы боковых цепей, например цистеина, и (iv) гидроксильные группы сахара или аминогруппы, где антитело является гликозилированным. Аминогруппы, тиоловые и гидроксильные группы являются нуклеофильными и способны реагировать с образованием ковалентных связей с электрофильными группами линкерных фрагментов и линкерных реагентов, включая: (i) малеимидные группы (ii) активированные дисульфиды, (iii) активные сложные эфиры, такие как сложные эфиры NHS (N-гидроксисукцинимида), сложные эфиры HOBt (Nгидроксибензотриазола), галогенформиаты и галогенангидриды; (iv) алкил- и бензилгалогениды, такие как галогенацетамиды; и (v) альдегиды, кетоны, карбоксильные группы, примеры некоторых из них:
- 20 031585
Некоторые антитела содержат способные к восстановлению межцепьевые дисульфиды, т.е. цистеиновые мостики. Антитела можно активировать для конъюгирования с линкерными реагентами путем обработки восстановителем, таким как ДТТ (дитиотреитол). В результате каждый цистеиновый мостик теоретически сможет образовать два реакционноспособных тиоловых нуклеофила. В антитела можно вводить дополнительные нуклеофильные группы посредством реакции лизинов с 2-иминотиоланом (реагентом Траута), что приводит к превращению амина в тиол. Реакцонноспособные тиоловые группы могут вводиться в антитело (или его фрагмент) путем введения одного, двух, трех, четырех или более цистеиновых остатков (например, при получении мутантных антител, содержащих один или более чужеродных цистеиновых аминокислотных остатков). В US 7521541 описано получение антитела путем введения реакционноспособных цистеиновых аминокислот. Согласно некоторым вариантам реализации линкер содержит реакционноспособную нуклеофильную группу, которая является реакционноспособной по отношению к электрофильной группе, присутствующей в антителе. Подходящие для использования электрофильные группы антитела включают, но не ограничиваются ими, карбонильные группы альдегидов и кетонов. Гетероатом нуклеофильной группы линкера может взаимодействовать с электрофильной группой антитела и образовывать ковалентную связь с единицей антитела. Пригодные для использования нуклеофильные группы линкера включают, но не ограничиваются ими, гидразид, оксим, амино, гидроксил, гидразин, тиосемикарбазон, гидразинкарбоксилат и арилгидразид. Электрофильная группа антитела обеспечивает удобный сайт для присоединения линкера.
Другие группы, подходящие для связывания L1 со связывающимся с клетками агентом, описаны в WO 2005/082023.
Линкеры могут содержать способные к расщеплению под действием протеазы пептидные фрагменты, содержащие одно или более аминокислотных звеньев. Пептидные линкерные реагенты могут быть получены с помощью способов твердофазного или жидкофазного синтеза (Е. Schroder и K. Lubke, The Peptides, volume 1, p. 76-136 (1965) Academic Press), которые хорошо известны в области пептидной химии, включая химию t-BOC (Geiser et al., Automation of solid-phase peptide synthesis in Macromolecular Sequencing и Synthesis, Alan R. Liss, Inc., 1988, p. 199-218) и химию Fmoc/HBTU (Fields, G. и Noble, R. (1990) Solid phase peptide synthesis utilizing 9-fluoroenylmethoxycarbonyl amino acids, Int. J. Peptide Protein Res. 35:161-214), на автоматическом синтезаторе, таком как синтезатор пептидов Rainin Symphony (Protein Technologies, Inc., Туксон, Аризона), или Model 433 (Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния).
Примеры аминокислотных линкеров включают дипептид, трипептид, тетрапептид или пентапептид. Примеры дипептидов включают: валин-цитруллин (vc или val-cit), аланин-фенилаланин (af или ala-phe). Примеры трипептидов включают глицин-валин-цитруллин (gly-val-cit) и глицин-глицин-глицин (gly-glygly). Аминокислотные остатки, которые содержат аминокислотный линкерный компонент, включают остатки природных аминокислот, а также минорных аминокислот и не природных аналогов аминокислот, таких как цитруллин. Аминокислотные линкерные компоненты могут быть получены и по селективности для ферментативного расщепления определенными ферментами, например опухолеассоциированной протеазой, катепсином В, С и D или протеазой плазмином.
Боковые цепи аминокислот включают боковые цепи природных аминокислот, а также минорных аминокислот и неприродных аналогов аминокислот, таких как цитруллин.
Боковые цепи аминокислот включают водород, метил, изопропил, изобутил, втор-бутил, бензил, пгидроксибензил, -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -СН2СООН, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO,
-(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-пиридилметил-, 3-пиридилметил-, 4-пиридилметил-, фенил, циклогексил, а также следующие структуры:
- 21 031585
Когда боковая цепь аминокислоты содержит более одного атома водорода (глицин), атом углерода, к которому присоединена указанная боковая цепь аминокислоты, является хиральным. Каждый атом углерода, к которому присоединена боковая цепь аминокислоты, независимо находится в (S) или (R) конфигурации, или образует рацемическую смесь. Реагенты лекарственное средство-линкер, таким образом, могут быть энантиомерно чистыми, рацемическими или диастереомерными.
Согласно примерам вариантов реализации боковые цепи аминокислот выбраны из боковых цепей природных и неприродных аминокислот, включая аланин, 2-амино-2-циклогексилуксусную кислоту, 2амино-2-фенилуксусную кислоту, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, норлейцин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин, γ-аминомасляную кислоту, α,α-диметил-уаминомасляную кислоту, Р,Р-диметил^-аминомасляную кислоту, орнитин и цитруллин (Cit).
Пример дипептидного линкерного реагента валин-цитруллин (val-cit или vc), пригодного для создания интермедиата линкер-фрагмент PBD лекарственного средства для конъюгирования со связывающимся с клетками агентом, например антителом, содержащим пара-аминобензилкарбамоильный (РАВ) саморасщепляющийся спейсер, имеет следующую структуру:
Ό
Оп о-Ч иДч °Ό-νο2
Fmoc- Ь Н
Н О ^NH н2гЛ° где Q представляет собой C1-C8 алкил, -O-(C1-C8 алкил), -галоген, -NO2 или -CN и m равен целому числу в диапазоне от 0 до 4.
Пример дипептидного линкерного реагента phe-lys(Mtr), содержащего п-аминобензильную группу, может быть получен в соответствии с источником Dubowchik, et al. (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60
н3с
и имеет следующую структуру:
HN—Mtr где Mtr представляет собой моно-4-метокситритил, Q представляет собой C1-C8 алкил, -О-(С1-С8 алкил), -галоген, -NO2 или -CN и m равен целому числу в диапазоне от 0 до 4.
Саморасщепляющийся линкер РАВ (пара-аминобензилоксикарбонил) присоединяет фрагмент лекарственного средства к антителу в конъюгате антитело-лекарственное средство (Carl et al. (1981) J. Med. Chem. 24:479-480; Chakravarty et al. (1983) J. Med. Chem. 26:638-644; US 6214345; US 20030130189; US 20030096743; US 6759509; US 20040052793; US 6218519; US 6835807; US 6268488; US 20040018194; WO 98/13059; US 20040052793; US 6677435; US 5621002; US 20040121940; WO 2004/032828). Другие примеры саморасщепляющихся спейсеров, кроме РАВ, включают, но не ограничиваются ими: (i) ароматические соединения, которые по электронному строению подобны РАВ-группе, такие как производные 2аминоимидазол-5-метанола (Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237), тиазолы (US 7375078), множество последовательно соединенных РАВ звеньев (de Groot et al. (2001) J. Org. Chem. 66:8815-8830); и орто- или пара-аминобензилацетали; и (ii) гомологичные стирольные аналоги РАВ (US 7223837). Могут использоваться спейсеры, которые подвергаются циклизации при гидролизе амидной связи, такие как замещенные и незамещенные амиды 4-аминомасляной кислоты (Rodrigues et al. (1995) Chemistry Biology 2:223), замещенные подходящим образом бицикло [2.2.1] и бицикло[2.2.2] кольцевые системы (Storm et al. (1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815) и амиды 2-аминофенилпропионовой кислоты (Amsberry, et al. (1990) J. Org. Chem. 55:5867). Способные к элиминированию амин-содержащие лекарственные средства с замещенным глицином (Kingsbury et al. (1984) J. Med. Chem. 27:1447) также являются примерами само
- 22 031585 расщепляющихся спейсеров, применимых в ADC.
Согласно одному варианту реализации реагент, представляющий собой дипептидный РАВ аналог валин-цитруллин, содержит 2,6-диметилфенильную группу и имеет следующую структуру:
Линкерные реагенты, подходящие для получения конъюгатов антитело-лекарственное средство согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: ВМРЕО, BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, сульфо-EMCS, сульфо-GMBS, сульфо-KMUS, сульфо-MBS, сульфо-SIAB, сульфо-SMCC и сульфо-SMPB и SVSB (сукцинимидил-(4винилсульфон)бензоат), и бис-малеимидные реагенты: DTME, BMB, BMDB, ВМН, ВМОЕ, 1,8-бисмалеимидодиэтиленгликоль (ВМ(РЕО)2) и 1,11-бис-малеимидотриэтиленгликоль (ВМ(РЕО)3), которые являются коммерчески доступными от компании Pierce Biotechnology, Inc., ThermoScientific, Rockford, Иллинойс, США, и других поставщиков реагентов. бис-Малеимидные реагенты обеспечивают присоединение свободной тиоловой группы цистеинового остатка антитела к тиол-содержащему фрагменту лекарственного средства, метки или линкерного интермедиата, последовательное или параллельное. Другие функциональные группы помимо малеимида, которые являются реакционноспособными по отношению к тиоловой группе антитела, PBD фрагменту лекарственного средства или линкерному интермедиату, включают йодацетамид, бромацетамид, винилпиридин, дисульфид, пиридилдисульфид, изоцианат и изотиоцианат.
ВМ(РЕО)2 ВМ(РЕО)з
Другие варианты линкерных реагентов представляют собой №сукцинимидил-4-(2пиридилтио)пентаноат (SPP), №сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP, Carlsson et al. (1978) Biochem. J. 173:723-737), сукцинимидил-4-(№малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (SMCC), иминотиолан (IT), бифункциональные производные сложных имидоэфиров (такие как диметиладипимидат HCl), активные сложные эфиры (такие как дисукцинимидилсуберат), альдегиды (такие как глутаральдегид), бис-азидосоединения (такие как бис(п-азидобензоил)гександиамин), производные бисдиазония (такие как бис-(п-диазонийбензоил)этилендиамин), диизоцианаты (такие как толуол-2,6диизоцианат) и бис-активные фтор-содержащие соединения (такие как 1,5-дифтор-2,4-динитробензол). Подходящие для применения линкерные реагенты также могут быть получены из других коммерческих источников, таких как Molecular Biosciences Inc. (Боулдер, Колорадо, США), или получены в соответствии со способами, описанными в источнике Toki et al. (2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872; US 6214345; WO 02/088172; US 2003130189; US 2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583 и WO 04/032828.
Линкер может представлять собой линкер разветвленного типа для ковалентного связывания более чем одного фрагмента лекарственного средства через разветвленный мультифункциональный линкерный фрагмент с антителом (US 2006/116422; US 2005/271615; de Groot et al. (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42:4490-4494; Amir et al. (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42:4494-4499; Shamis et al. (2004) J. Am. Chem. Soc. 126:1726-1731; Sun et al. (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun et al. (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768; King et al. (2002) Tetrahedron Letters 43:1987-1990). Раз ветвленные линкеры могут повышать молярное соотношение лекарственного средства к антителу, т.е. нагрузку, которая связана с активностью ADC. Таким образом, когда антитело имеет только одну реакционноспособную тиоловую группу цистеина, множество фрагментов лекарственного средства может быть присоединено через разветвленный, или дендритный, линкер.
В одном из примеров вариантов реализации линкер разветвленного типа имеет следующую струк туру:
- 23 031585 где звездочка обозначает место присоединения к положению N10 PBD фрагмента. Некоторые варианты реализации RL/RL'.
Согласно некоторым вариантам реализации конъюгатов согласно настоящему изобретению L-Rl может иметь формулу X
н .Ν где Q выбран из одинарной связи, и группы формул (Q1) или (Q2)
I
ЛЭ | In °V° (Q1) ‘Ν (Q2) где N показывает, где группа связывается с N10 фрагмента PBD;
RQ1 и RQ2 независимо выбраны из Н и метила или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропиленовую группу;
СВА представляет собой связывающийся с клетками агент.
Таким образом, группа формулы X выбрана из следующих формул X-I-X-III, в зависимости от Q
Q X
Одинарная связь ,θ °ϊ°
* (Q1) RQ1 (^ba^As4LrQ2 j° χ-ιι οΑ s Ηγ
н In * (Q2) rqi ί Ά θ'». / R^2 ( CBA J X£--H 4 cAnh x-iii Ф Y
Согласно некоторым вариантам реализации RQ1 и RQ2 представляют собой Н. Согласно другому варианту реализации RQ1 и RQ2 представляют собой метил.
Согласно дополнительным вариантам реализации один из RQ1 и RQ2 представляет собой Н и другой представляет собой метил; в указанных вариантах реализации атом углерода, к которому они присоединены, представляет собой хиральный центр.
Согласно некоторым вариантам реализации Q представляет собой одинарную связь.
Согласно другим вариантам реализации Q представляет собой
Т Т (Q1).
- 24 031585
Согласно дополнительным вариантам реализации Q представляет собой
о ' (Q2).
Конъюгаты, в которых L-Rl имеет формулу X, могут быть получены из соединений, в которых RL имеет формулу XI
где RQ1, RQ2 и Q такие, как определено для группы формулы X.
Предпочтительные варианты, указанные для группы формулы X, равным образом применимы к формуле XI.
Связывающийся с клетками агент.
Связывающийся с клетками агент может быть любого типа и включает пептиды и непептиды. Не пептиды могут включать антитела или фрагмент антитела, который содержит по меньшей мере один сайт связывания, лимфокины, гормоны, факторы роста, молекулы переноса биогенных веществ или любые другие связывающиеся с клетками молекулы или вещества.
Пептиды.
Согласно одному варианту реализации связывающийся с клетками агент представляет собой линейный или циклический пептид, содержащий 4-30, предпочтительно 6-20, непрерывно расположенных аминокислотных остатков. Согласно указанному варианту реализации один связывающийся с клетками агент предпочтительно связан с одним мономерным или димерным пирролобензодиазепиновым соеди нением.
Согласно одному варианту реализации связывающийся с клетками агент содержит пептид, который связывается с интегрином avp6. Указанный пептид может являться селективным в отношении avp6 по сравнению с XYS.
Согласно одному варианту реализации связывающийся с клетками агент содержит полипептид A20FMDV-Cys. Указанный полипепетид A20FMDV-Cys имеет последовательность: NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC. Альтернативно, можно использовать вариант последовательности A20FMDV-Cys, где один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять аминокислотных остатков заменены другим аминокислотным остатком. Кроме того, указанный полипептид может иметь последовательность NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC.
Антитела.
Термин антитело в настоящей заявке используется в широком смысле и, в частности, включает моноклональные антитела, поликлональные антитела, димеры, мультимеры, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела) и фрагменты антител, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность (Miller et al. (2003) Jour. of Immunology 170: 4854-4861). Антитела могут быть мышиными, человеческими, гуманизированными, гибридными или произошедшими из других видов. Антитело представляет собой белок, продуцируемый клетками иммунной системы, способный распознавать и связываться со специфическим антигеном. (Janeway, С., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). Антиген-мишень в целом имеет многочисленные сайты связывания, также называемые эпитопами, которые распознают участки CDR множества антител. Каждое антитело, которое специфически связывается с отдельным эпитопом, имеет отличную структуру. Таким образом, один антиген может иметь более одного соответствующего ему антитела. Антитело включает полноразмерную молекулу иммуноглобулина или иммунологически активную часть полноразмерной молекулы иммуноглобулина, т.е. молекулу, которая содержит антигенсвязывающий сайт, иммуноспецифически связывающийся с антигеном интересующей мишени или его частью, при этом указанные мишени включают, но не ограничиваются ими, раковые клетки или клетки, которые продуцируют аутоиммунные антитела, ассоциированные с аутоиммунным заболеванием. Иммуноглобулин может относиться к любому типу (например, IgG, IgE, IgM, IgD и IgA), классу (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подклассу молекул иммуноглобулинов. Иммуноглобулины могут иметь различное происхождение, включая иммуноглобулины человека, мыши или кролика.
Фрагменты антител включают часть полноразмерного антитела, в целом, его антигенсвязывающую или вариабельную область. Примеры фрагментов антител включают Fab, Fab', F(ab')2 и Fvфрагменты; диатела; линейные антитела; фрагменты, полученные из Fab-экспрессионной библиотеки, антиидиотипические (анти-Id) антитела, CDR (определяющую комплементарность область) и связываю
- 25 031585 щиеся с эпитопом фрагменты любого из указанных выше фрагментов, которые иммуноспецифично связываются с антигенами раковых клеток, вирусными антигенами или микробными антигенами, молекулы одноцепочечных антител и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.
В настоящем описании термин моноклональное антитело относится к антителу, полученному из популяции, по существу, гомогенных антител, т.е. отдельные антитела, содержащие указанную популяцию, являются идентичными за исключением возможных природных мутаций, которые могут присутствовать в минимальном количестве. Моноклональные антитела являются высоко специфичными, при этом они направлены против одного антигенного сайта. Более того, в отличие от составов поликлональных антител, которые содержат различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене. Помимо их специфичности преимуществом моноклональных антител является также в возможности их синтеза без загрязнения другими антителами. Определение моноклональное указывает характеристику антитела, полученного, по существу, из гомогенной популяции антител, при этом указанное определение не подразумевает продукцию антител каким-либо определенным способом. Например, моноклональные антитела для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью гибридомных способов, впервые описанных в источнике Kohler et al. (1975) Nature 256:495, или могут быть получены с помощью способов рекомбинации ДНК (см. US 4816567). Моноклональные антитела также могут быть выделены из фаговых библиотек антител с использованием методов, описанных в источнике Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al. (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597 или из генетически модифицированных мышей, имеющих полностью человеческую систему иммуноглобулина (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
В настоящем описании моноклональные антитела, в частности, включают гибридные антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных из определенных видов или принадлежащих определенному классу или подклассу антител, тогда как остальная часть цепи (цепей) является идентичной или гомологичной соответствующим последовательностям антител, произошедших из другого вида или принадлежащих другому классу или подклассу антител, а также фрагментам таких антител, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность (US 4816567 и Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Гибридные антитела включают приматизированные антитела, содержащие вариабельные доменные антиген-связывающие последовательности, произошедшие из последовательностей константной области примата, не представляющего собой человека (например, мартышковых или человекообразных обезьян), и человека.
В настоящем описании интактное антитело представляет собой антитело, содержащее домены VL и VH, а также константный домен легкой цепи (CL) и константные домены тяжелой цепи СН1, СН2 и CH3. Константные домены могут представлять собой константные домены нативных последовательностей (например, константные домены нативной последовательности человека) или вариантных аминокислотных последовательностей. Интактное антитело может иметь одну или более эффекторных функций, которые относятся к биологическим активностям, свойственным Fc-области (нативной последовательности Fc -области или вариантной аминокислотной последовательностью Fc области) антитела. Примеры эффекторных функций антител включают dq-связывание; зависимую от комплемента цитотоксичность; Fc-рецепторное связывание; антитело-зависимая опосредованная клетками цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз и отрицательная регуляция рецепторов клеточной поверхности, таких как Вклеточный рецептор и BCR.
В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена их тяжелых цепей интактные антитела могут быть отнесены к различным классам. Существует пять основных классов интактных антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из указанных классов могут быть дополнительно разделены на подклассы (изотипы), например IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA и IgA2. Константные домены тяжелой цепи, которые соответствуют различным классам антител, называются α, δ, ε, γ и μ соответственно. Субъединичная структура и трехмерные конфигурации различных классов иммуноглобулинов хорошо известны.
Гуманизация.
Методики снижения иммуногенности in vivo нечеловеческого антитела или фрагмента антитела включают методики, называемые гуманизация.
Гуманизированное антитело относится к полипептиду, содержащему по меньшей мере часть модифицированной вариабельной области человеческого антитела, где часть указанной вариабельной области, предпочтительно, по существу, меньшая часть, чем интактный человеческий вариабельный домен, была заменена соответствующей последовательностью из не относящихся к человеку видов и где модифицированная вариабельная область связана по меньшей мере с другой частью другого белка, предпочтительно константной областью человеческого антитела. Выражение гуманизированные антитела включает человеческие антитела, в которых один или более аминокислотных остатков определяющей комплементарность области (CDR) и/или один или более аминокислотных остатков каркасной области (FW или FR) заменены на аминокислотные остатки из аналогичных мест грызунов или других нече
- 26 031585 ловеческих антител. Выражение гуманизированное антитело также включает их вариант или фрагмент с аминокислотной последовательностью иммуноглобулина, который содержит FR, имеющую, по существу, аминокислотную последовательность человеческого иммуноглобулина, и CDR, имеющую, по существу, аминокислотную последовательность нечеловеческого иммуноглобулина.
Гуманизированные формы нечеловеческих (например, мышиных) антител представляют собой гибридные антитела, которые содержат минимальную последовательность, полученную из нечеловеческого иммуноглобулина. Или с другой стороны, гуманизированное антитело представляет собой человеческое антитело, которое также содержит выбранные последовательности из нечеловеческих (например, мышиных) антител вместо человеческих последовательностей. Гуманизированное антитело может включать консервативные аминокислотные замены или не природные остатки от того же или другого вида, которые в значительной степени не изменяют его связывающую и/или биологическую активность. Такие антитела представляют собой гибридные антитела, которые содержат минимальную последовательность, полученную из нечеловеческих иммуноглобулинов.
Существуют множество методик гуманизации, включая CDR-прививание, управляемая селекция, деиммунизация, перекладка домена (также известная как ремоделирование поверхности), композиционные антитела, оптимизация содержания человеческой линии (Human String Content Optimisation) и каркасная перетасовка.
CDR-прививание.
В данной методике гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины (антитело-реципиент), в которых остатки из определяющей комплементарность области (CDR) антитело-реципиента заменены остатками из CDR не относящихся к человеку видов (антитело-донор), таких как мыши, крысы, верблюд, крупный рогатый скот, козы или кролики, имеющие требуемые свойства (в сущности, нечеловеческие CDR прививают на человеческий каркас). В некоторых случаях остатки каркасной области (FR) человеческого иммуноглобулина заменяют соответствующими нечеловеческими остатками (это может произойти когда, например, конкретный остаток FR значительно влияет на связывание антигена).
Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не содержатся ни в антителе-реципиенте, ни во вносимых CDR или каркасной последовательностях. Указанные модификации выполняют для дополнительного улучшения и максимизации характеристик антитела. Таким образом, в целом, гуманизированное антитело будет содержать по меньшей мере один, и в одном аспекте, два вариабельных домена, в которых все или, по существу, все гипервариабельные петли соответствуют петлям нечеловеческого иммуноглобулина и все или, по существу, все области FR представляют собой области последовательности человеческого иммуноглобулина. Указанные гуманизированные антитела необязательно также будут содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), или такую часть человеческого иммуноглобулина.
Управляемая селекция.
Данный способ состоит в комбинировании доменов VH или VL заданного нечеловеческого антитела, специфичного по отношению к конкретному эпитопу, с человеческой VH или VL библиотекой и специфичные человеческие V домены подбирают по отношению к интересующему антигену. Затем указанный выбранный человеческий VH в комбинации с VL библиотекой с получением полностью человеческую комбинацию VHxVL. Данный способ описан в Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899-903.
Композиционные антитела.
В данном способе два или более сегментов аминокислотной последовательности человеческого антитела объединяют в конечную молекулу антитела. Их конструируют путем комбинирования множества сегментов последовательностей человеческих VH и VL в комбинации, которые лимитируют или предотвращают возникновение человеческих Т-клеточных эпитопов в конечных V областях композиционного антитела. Если необходимо, Т-клеточные эпитопы лимитируют или предотвращают их возникновение путем замены сегментов V области, вносящих вклад или кодирующих Т-клеточный эпитоп, альтернативными сегментами, которые предотвращают возникновение Т-клеточных эпитопов. Данный способ описан в US 2008/0206239 А1.
Деиммунизация.
Данный способ включает удаление человеческих (или другого второго вида) Т-клеточных эпитопов из V областей терапевтического антитела (или другой молекулы). Последовательность V области терапевтических антител анализируют на присутствие связывающих мотивов МНС класса II путем, например, сравнения с базами данных МНС-связывающих мотивов (как, например, база данных мотивов на сайте www.wehi.edu.au). Альтернативно, связывающие мотивы МНС класса II могут быть идентифицированы с использованием методов вычислительной обработки, таких как описанные Altuvia et al. (J. Mol. Biol. 249 244-250 (1995)); в указанных методах следующие подряд перекрывающиеся пептиды последовательностей V области исследуют на их энергию связи с МНС белками класса II. Эти данные можно затем комбинировать с информацией о других особенностях последовательностей, которые относятся к успешно представленным пептидам, таких как амфипатичность, мотивы Ротбарда и сайты расщепления для катепсина В и других процессинговых ферментов.
- 27 031585
После определения Т-клеточных эпитопов потенциального второго вида (например, человека), их удаляют путем изменения одной или более аминокислот. Указанные модифицированные аминокислоты обычно находятся в самом Т-клеточном эпитопе, однако они также могут прилегать к эпитопу в первичной или вторичной структуре белка (и, следовательно, могут не прилегать в первичной структуре). Наиболее типично, изменение осуществляют путем замены, но в некоторых случаях добавление или делеция аминокислоты может быть более подходящим.
Все изменения могут быть осуществлены с помощью технологии рекомбинантных ДНК, так что конечная молекула может быть получена путем экспрессии из рекомбинантного хозяина с использованием хорошо известных способов, таких как сайт-направленный мутагенез. Тем не менее, также возможно использование химии белков или других средств молекулярного изменения.
Перекладка.
Данный способ включает:
(a) определение конформационной структуры вариабельной области нечеловеческого (например, грызунов) антитела (или его фрагмента) путем конструирования трехмерной модели вариабельной области указанного нечеловеческого антитела;
(b) выравнивание последовательностей с использованием распределений относительной доступности, полученных из рентгеновских кристаллографических структур, достаточного числа тяжелых и легких цепей вариабельной области нечеловеческого и человеческого антитела с получением набора каркасных позиций тяжелых и легких цепей, где выровненные позиции идентичны на 98% от достаточного числа тяжелых и легких цепей нечеловеческого антитела;
(c) определение набора поверхностных аминокислотных остатков тяжелой и легкой цепи, подлежащего гуманизации нечеловеческого антитела с использованием набора каркасных позиций, полученных на стадии (b);
(d) идентификацию в аминокислотных последовательностях человеческого антитела набора поверхностных аминокислотных остатков тяжелой и легкой цепи, которые наиболее близко идентичны набору поверхностных аминокислотных остатков, определенных на стадии (с), где указанная тяжелая и легкая цепь человеческого антитела являются или не являются естественно спаренными;
(e) замену в аминокислотной последовательности подлежащего гуманизации нечеловеческого антитела набора поверхностных аминокислотных остатков тяжелой и легкой цепи, определенных на стадии (с), на набор поверхностных аминокислотных остатков тяжелой и легкой цепи, идентифицированных на стадии (d);
(f) конструирование трехмерной модели вариабельного домена нечеловеческого антитела, полученного после замены, описанной на стадии (е);
(g) идентификацию путем сравнения трехмерных моделей, полученных на стадиях (а) и (f), любых аминокислотных остатков из наборов, идентифицированных на стадиях (с) или (d), которые находятся в пределах 5 ангстрем от любого атома любого остатка определяющих комплементарность областей нечеловеческого антитела, подлежащего гуманизации; и (h) изменение любых остатков, идентифицированных на стадии (g), от человеческих на исходные нечеловеческие аминокислотные остатки с определением, таким образом, гуманизирующего набора поверхностных аминокислотных остатков нечеловеческого антитела; при условии, что указанная стадия (а) не должна проводиться первой, но должна быть проведена до стадии (g).
Супергуманизация.
В данном способе сравнивают нечеловеческую последовательность с репертуаром функциональных человеческих зародышевых генов. Выбирают указанные человеческие гены, кодирующие канонические структуры, идентичные или близкие с нечеловеческими последовательностями. Указанные выбранные человеческие гены с наивысшей гомологией по CDR выбирают в качестве FR доноров. Наконец, нечеловеческие CDR прививают на указанные человеческие FR. Данный способ описан в патенте WO 2005/079479 А2.
Оптимизация содержания человеческой линии.
В данном способе сравнивают нечеловеческую последовательность (например, мыши) с репертуаром человеческих зародышевых генов и разницу записывают как Содержание человеческой линии (Human String Content) (HSC), где в последовательности подсчитано количество потенциальных МНС/Тклеточных эпитопов. Затем целевую последовательность гуманизируют путем максимизации ее HSC, вместо того, чтобы использовать меру общей идентичности с получением множества разнообразных гуманизированных вариантов (описано в Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Каркасная перетасовка.
CDR нечеловеческого антитела сливают в рамке с запасами кДНК, охватывающими все известные каркасы тяжелой и легкой цепи человеческой зародышевой линии. Затем гуманизированные антитела подбирают путем, например, пэннинга библиотек фаговых антител. Это описано в Methods 36, 43-60 (2005).
Примеры связывающихся с клетками агентов включают агенты, описанные для применения в WO 2007/085930, которая включена в настоящую заявку.
- 28 031585
Опухолеассоциированные антигены и родственные антитела для использования в вариантах реализации настоящего изобретения перечислены ниже.
Опухолеассоциированные антигены и родственные антитела.
(1) BMPR1B (рецептор костного морфогенетического белка, тип IB).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001203, номер версии Genbank NM_001203,2 GI:169790809, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:06 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001194, номер версии Genbank NP_001194,1 GI:4502431, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:06 РМ, перекрестные ссылки: ten Dijke, P., et al., Science 264 (5155): 101-104 (1994), Oncogene 14 10 (11):1377-1382 (1997)); WO 2004/063362 (п.2); WO 2003/042661 (п.12); US 2003/134790-A1 (с. 38-39); WO 2002/102235 (п.13; с. 296); WO 2003/055443 (с. 91-92); WO 2002/99122 (пример 2; с. 528-530); WO 2003/029421 (п.6); WO 2003/024392 (п.2; фиг. 112); WO 2002/98358 (п.1; с. 183); WO 2002/54940 (с. 100101); WO 2002/59377(с. 349-350); WO 2002/30268 (п.27; с. 376); 15 WO 2001/48204 (пример; фиг. 4); NP_001194 рецептор костного морфогенетического белка, тип IB /pid=NP_001194,1; MIM:603248; AY065994 (2) E16 (LAT1, SLC7A5).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_003486, номер версии Genbank NM_003486,5 GI:71979931, дата обновления записи Genbank Jun 27, 2012 12:06 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_003477, номер версии Genbank NP_003477,4 GI:71979932, дата обновления записи Genbank Jun 27, 2012 12:06 РМ, перекрестные ссылки: Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (2), 283-288 (1999), Nature 395 (6699):288-291 (1998), Gaugitsch, H.W., et 20 al. (1992) J. Biol. Chem. 267 (16):11267-11273); WO 2004/048938 (пример 2); WO 2004/032842 (пример IV); WO 2003/042661 (п.12); WO 2003/016475 (п.1); WO 2002/78524 (пример 2); WO 2002/99074 (п.19; с. 127-129); WO 2002/86443 (п.27; с. 222, 393); WO 2003/003906 (п.10; с. 293); WO 2002/64798 (п.33; с. 93-95); WO 2000/14228 (п.5; с. 133-136); US 2003/224454 (фиг. 3); 25 WO 2003/025138 (п.12; с. 150); NP003477 семейство носителей растворенных агентов 7 (транспортер катионных аминокислот, у+система), член 5 /pid=NP_003477,3 - Homo sapiens; MIM:600182; NM_015923.
(3) STEAP1 (эпителиальный антиген предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_012449, номер версии Genbank NM_012449,2 GI:22027487, дата обновления записи Genbank Sep 9, 2012 02:57 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_036581, номер версии Genbank NP_036581,1 GI:9558759, дата обновления записи Genbank Sep 9, 2012 02:57 РМ, перекрестные ссылки: Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001), Hubert, R.S., et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25): 14523-14528); WO 2004/065577 (п.6); WO 2004/027049 (фиг. 1L); EP 1394274 (пример 11); WO 2004/016225 (п.2); WO 2003/042661 (п.12); US 2003/157089 (пример 5); US 2003/185830 (пример 5); US 2003/064397 (фиг. 2); WO 2002/89747 (пример 5; с. 618-619); WO 2003/022995 (пример 9; фиг. 13А, 35, пример 53; с. 173, пример 2; фиг. 2А); эпителиальный антиген предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами; MIM:604415.
(4) 0772Р (СА125, MUC16).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF361486, номер версии Genbank AF361486,3 GI:34501466, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 07:56 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAK74120, номер версии Genbank AAK74120,3 GI:34501467, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 07:56 AM, перекрестные ссылки: J. Biol. Chem. 276 (29):27371-27375 (2001)); WO 2004/045553 (п.14); WO
- 29 031585
2002/92836 (п.6; фиг. 12); WO 2002/83866 (п.15; с. 116-121); US 2003/124140 (пример 16); GI:34501467;
(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, мегакариоцит-потенцирующий фактор, мезотелин).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_005823, номер версии Genbank NM_005823,5 GI:293651528, дата обновления записи Genbank Sep 2, 2012 01:47 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_005814, номер версии Genbank NP_005814,2 GI:53988378, дата обновления записи Genbank Sep 2, 2012 01:47 РМ, перекрестные ссылки: Yamaguchi, N., et al Biol. Chem. 269 (2), 805-808 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 10 (1):136-140 (1996), J. Biol. Chem. 270 (37):21984-21990 (1995)); WO 2003/101283 (п.14); (WO 2002/102235 (п.13; с. 287-288); WO 2002/101075 (п.4; с. 308-309); WO 2002/71928 (с. 320-321); WO 94/10312 (с. 52-57); IM:601051.
(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, семейство носителей растворимых агентов 34 (фосфат натрия), член 2, натрий-зависимый фосфатный транспортер 3b II типа).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_006424, номер версии Genbank NM_006424,2 GI:110611905, дата обновления записи Genbank Jul 22, 2012 03:39 РМ,
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_006415, номер версии Genbank NP_006415,2 GI:110611906, дата обновления записи Genbank Jul 22, 2012 03:39 РМ, перекрестные ссылки: J. Biol. Chem. 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J.A., et al. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578-582); WO 2004/022778 (п.2); EP 1394274 (пример 11); WO 2002/102235 (п.13; с. 20 326); ЕР 0875569 (п.1; с. 17-19); WO 2001/57188 (п.20; с. 329); WO 2004/032842 (пример IV); WO 2001/75177 (п.24; с. 139-140); MIM:604217.
(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, семафорин 5b Hlog, сема-домен, семь повторов тромбоспондина (1 типа и подобного 1 типу), трансмембранный домен (ТМ) и короткий цитоплазматический домен, (семафорин) 5В).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AB040878, номер версии Genbank AB040878,1 GI:7959148, дата обновления записи Genbank Aug 2, 2006 05:40 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank BAA95969, номер версии Genbank BAA95969,1 GI:7959149, дата обновления записи Genbank Aug 2, 2006 05:40 РМ, перекрестные ссылки: Nagase Т., et al. (2000) DNA Res. 7 (2):143-150); WO 2004/000997 (п.1); WO 2003/003984 (п.1); WO 2002/06339 (п.1; с. 50); WO 2001/88133 (п.1; с. 41-43, 48-58); WO 2003/054152 (п.20); WO 2003/101400 (п.11); учетный номер: 30 Q9P283; Genew; HGNC:10737.
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN кДНК 2700050С12, RIKEN кДНК 2700050С12 ген).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AY358628, номер версии Genbank AY358628,1 GI:37182377, дата обновления записи Genbank Dec 1, 2009 04:15 AM,
Полипептид:
учетный номер Genbank AAQ88991, номер версии Genbank AAQ88991,1 GI:37182378, дата обновления записи Genbank Dec 1, 2009 04:15 AM, перекрестные ссылки: Ross et al. (2002) Cancer Res. 62:2546-2553; US 2003/129192 (п.2); US 2004/044180 (п.12); US 2004/044179 35 (п.11); US 2003/096961 (п.11); US 2003/232056 (пример 5); WO 2003/105758 16 (п.12); US 2003/206918 (пример 5); ЕР1347046 (п.1); WO 2003/025148 (п.20); GI:37182378.
(9) ETBR (рецептор эндотелина типа В).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AY275463, номер версии Genbank AY275463,1 GI:30526094, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 02:26 AM.
- 30 031585
Полипептид:
учетный номер Genbank AAP32295, номер версии Genbank AAP32295,1 GI:30526095, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 02:26 AM, перекрестные ссылки: Nakamuta M., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991; Arai H., et al., Jpn. Circ. J. 56, 1303-1307, 1992; Arai H., et al., J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663, 1991; Elshourbagy N.A., et al., J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993; Haendler В., et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, s1-S4, 1992; Tsutsumi M., et al., Gene 228, 43-49, 1999; Strausberg R.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002; Bourgeois C., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997; Okamoto Y., et al., Biol. Chem. 272, 21589-21596, 1997; Verheij J.B., et al., Am. J. Med.Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R.M.W., et al., Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger например, et al., Cell 79, 1257-1266, 1994; Attie Т., et al., Hum. Mol. Genet. 4, 2407-15 2409, 1995; Auricchio A., et al., Hum. Mol. Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al., Hum. Mol. Genet. 5, 355-357, 1996; Hofstra R.M.W., et al., Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P.J., et al., Hum. Genet. 103, 145-148, 1998; Fuchs S., et al., Mol. Med. 7, 115-124, 2001; Pingault V., et al. (2002) Hum. Genet. 111, 198-206; WO 2004/045516 (п.1); WO 2004/048938 (пример 2); WO 2004/040000 (п.151); WO 2003/087768 (п.1); 20 WO 2003/016475 (п.1); WO 2003/016475 (п.1); WO 2002/61087 (фиг. 1); WO 2003/016494 (фиг. 6); WO 2003/025138 (п.12; с. 144); WO 2001/98351 (п.1; с. 124-125); ЕР 0522868 (п.8; фиг. 2); WO 2001/77172 (п.1; с. 297-299); US 2003/109676; US 6518404 (фиг. 3); US 5773223 (п.1а; кол. 31-34); WO 2004/001004.
(10) MSG783 (RNF124, гипотетический белок FLJ20315).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_017763, номер версии Genbank NM_017763,4 GI:167830482, дата обновления записи Genbank Jul 22, 2012 12:34 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_060233, номер версии Genbank NP_060233,3 GI:56711322, дата обновления записи Genbank Jul 22, 2012 12:34 AM, перекрестные ссылки: WO 2003/104275 (п.1); WO 2004/046342 (пример 2); WO 2003/042661 (п.12); WO 2003/083074 (п.14; с. 61); WO 2003/018621 (п.1); WO 2003/024392 (п.2; фиг. 93); WO 2001/66689 (пример 6); LocusID:54894.
(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, ассоциированный с раком предстательной железы ген 1, ассоциированный с раком предстательной железы белок 1, антиген эпительных клеток предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами 2, белок предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF455138, номер версии Genbank AF455138,1 GI:22655487, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 01:54 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAN04080, номер версии Genbank AAN04080,1 GI:22655488, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 01:54 AM, перекрестные ссылки: Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002)); WO 2003/087306; US 2003/064397 (п.1; фиг. 1); WO 2002/72596 (п.13; с. 54-55); WO 2001/72962 (п.1; фиг. 4В); 35 WO 2003/104270 (п.11); WO 2003/104270 (п.16); US 2004/005598 (п.22); WO 2003/042661 (п.12); US 2003/060612 (п.12; фиг. 10); WO 2002/26822 (п.23; фиг. 2); WO 2002/16429 (п.12; фиг. 10); GI:22655488.
(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, катионный канал транзиторного рецепторного потенциала, подсемейство М, член 4).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_017636, номер версии Genbank NM_017636,3 GI:304766649, дата обновления записи Genbank Jun 29, 2012 11:27 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_060106, номер версии Genbank NP_060106,2 GI:21314671, дата обновления записи Genbank Jun 29, 2012 11:27 AM, перекрестные ссылки: Xu, X.Z., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003); US 2003/143557 (п.4); WO 2000/40614 (п.14; с. 100-103); WO 2002/10382 (п.1; фиг. 9А); WO 2003/042661 (п.12); WO 2002/30268 (п.27; с. 391); US 2003/219806 (п.4); WO 2001/62794 (п.10 14; фиг. 1A-D); MIM:606936.
- 31 031585 (13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, фактор роста тератокарциномного происхождения).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_003212, номер версии Genbank NM_003212,3 GI:292494881, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:27 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_003203, номер версии Genbank NP_003203,1 GI:4507425, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:27 РМ, перекрестные ссылки: Ciccodicola, A., et al., EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)); US 2003/224411 (п.1); WO 2003/083041 (пример 1); WO 2003/034984 (п.12); WO 2002/88170 (п.2; с. 52-53); WO 2003/024392 (п.2; фиг. 58); WO 2002/16413 (п.1; с. 94-95, 105); WO 2002/22808 (п.2; фиг. 1); US 5854399 (пример 2; кол. 17-18); US 5792616 (фиг. 2); MIM:187395.
(14) CD21 (рецептор комплемента 2) или C3DR (C3d/рецептор к вирусу Эпштейна-Барра) или Hs.73792).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M26004, номер версии Genbank M26004,1 GI:181939, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA35786, номер версии Genbank AAA35786,1 GI:181940, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM, перекрестные ссылки: Fujisaku et al. (1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125); Weis J.J., et al., J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M., et al., Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K., et al. (1993) J. Immunol. 150, 5311-5320; WO 2004/045520 (пример 4); US 2004/005538 (пример 1); WO 2003/062401 (п.9); WO 2004/045520 (пример 4); WO 91/02536 (фиг. 9,1-9,9); WO 2004/020595 (п.1); учетный номер: Р20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; ААА35786.1.
(15) CD79b (CD79B, CD79[J>. IGb (иммуноглобулин-ассоциированный бета), В29).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_000626, номер версии Genbank NM_000626,2 GI:90193589, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 01:53 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_000617, номер версии Genbank NP_000617,1 GI:11038674, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 01:53 РМ, перекрестные ссылки: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller et al. (1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625); WO 2004/016225 (п.2, фиг. 140); WO 2003/087768, US 2004/101874 (п.1, с. 102); WO 2003/062401 ((п. 9); WO 2002/78524 (пример 2); US 2002/150573 (п.35 5, страница 15); US 5644033; WO 2003/048202 (п.1, с. 306 и 309); WO 99/58658, US 6534482 (п.13, фиг. 17А/В); WO 2000/55351 (п.11, с. 1145-1146); MIM:147245.
(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (содержащий Sffi-домен фосфатазный якорный белок 1а), SPAP1B, SPAP1C).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_030764, номер версии Genbank NM_030764,3 GI:227430280, дата обновления записи Genbank Jun 30, 2012 12:30 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_110391, номер версии Genbank NP_110391,2 GI:19923629, дата обновления записи Genbank Jun 30, 2012 12:30 AM, перекрестные ссылки: AY358130); Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):8795 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J., et al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775; WO 2004/016225 (п.2); WO 2003/077836; WO 2001/38490 (п.5; фиг. 18D-1-18D-2); WO 2003/097803 (п.12); 10 WO 2003/089624 (п.25); MIM:606509.
- 32 031585 (17) HER2 (ErbB2).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M11730, номер версии Genbank M11730,1 GI:183986, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA75493, номер версии Genbank AAA75493,1 GI:306840, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM, перекрестные ссылки: Coussens L, et al., Science (1985) 230(4730): 1132-1139); Yamamoto Т., et al., Nature 319, 230-234, 1986; Semba K., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985; Swiercz J.M., et al., J. Cell Biol. 165, 869- 15 880, 2004; Kuhns J.J., et al., J. Biol. Chem. 274, 36422-36427, 1999; Cho H.-S., et al., Nature 421, 756-760, 2003; Ehsani A., et al. (1993) Genomics 15, 426-429; WO 2004/048938 (пример 2); WO 2004/027049 (фиг. 11); WO 2004/009622; WO 2003/081210; WO 2003/089904 (п.9); WO 2003/016475 (п.1); US 2003/118592; WO 2003/008537 (п.1); WO 2003/055439 (п.29; фиг. 1А-В); WO 2003/025228 (п.37; фиг. 5С); 20 WO 2002/22636 (пример 13; с. 95-107); WO 2002/12341 (п.68; фиг. 7); WO 2002/13847 (с. 7174); WO 2002/14503 (с. 114-117); WO 2001/53463 (п.2; с. 41-46); WO 2001/41787 (с. 15); WO 2000/44899 (п.52; фиг. 7); WO 2000/20579 (п.3; фиг. 2); US 5869445 (п.3; кол. 31-38); WO 9630514 (п.2; с. 56-61); ЕР1439393 (п.7); WO 2004/043361 (п.7); WO 2004/022709; WO 2001/00244 25 (пример 3; фиг. 4); учетный номер: Р04626; EMBL; M11767; ААА35808,1. EMBL; M11761; ААА35808,1.
Антитела.
Abbott: US 20110177095.
Например, антитело, содержащее CDR, имеющие в целом по меньшей мере 80% идентичность последовательностей, к CDR, имеющим аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 3 (CDR-H1), SEQ ID NO: 4 (CDR-H2), SEQ ID NO: 5 (CDR-H3), SEQ ID NO: 104 и/или SEQ ID NO: 6 (CDR-L1), SEQ ID NO: 7 (CDR-L2), и SEQ ID NO: 8 (CDR-L3), где анти-HER2 антитело или анти-HER2 связывающий фрагмент имеет сниженную иммуногенность по сравнению с антителом, имеющим VH с последовательностью SEQ ID NO: 1 и VL с последовательностью SEQ ID NO: 2.
Biogen: US 20100119511.
Например, АТСС учетные номера: РТА-10355, РТА-10356, РТА-10357, РТА-10358.
Например, очищенная молекула антитела, которая связывается с HER2, содержащая все шесть CDR из антитела, выбранные из группы, состоящей из BIIB71F10 (SEQ ID NOs: 11, 13), BIIB69A09 (SEQ ID NOs: 15, 17); BIIB67F10 (SEQ ID NOs: 19, 21); BIIB67F11 (SEQ ID NOs: 23, 25), BIIB66A12 (SEQ ID NOs: 27, 29), BIIB66C01 (SEQ ID NOs: 31, 33), BIIB65C10 (SEQ ID NOs: 35, 37), BIIB65H09 (SEQ ID NOs: 39, 41) и BIIB65B03 (SEQ ID NOs: 43, 45), или CDR, которые идентичны или имеют не более двух изменений от указанных CDR.
Герцептин (Genentech) - US 6054297; учетный номер АТСС CRL-10463 (Genentech).
Пертузумаб (Genentech) US 20110117097:
например, см. SEQ ID NO 15&16, SEQ IDs NO 17&18, SEQ IDs NO 23&24 & АТСС учетные номера НВ-12215, HB-12216, CRL 10463, НВ-12697. US 20090285837 US 20090202546, например, АТСС учетные номера: НВ-12215, НВ-12216, CRL 10463, НВ-12698. US 20060088523, например, АТСС учетные номера: НВ-12215, НВ-12216 - например, антитело, содержащее вариабельные легкие или вариабельные тяжелые аминокислотные последовательности в SEQ ID NO 3 и 4 соответственно, например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность легкой цепи, выбранную из SEQ ID NO 15 и 23, и аминокислотную последовательность тяжелой цепи, выбранную из SEQ ID NO 16 и 24 US 20060018899, например, АТСС учетные номера: (7С2) НВ-12215, (7F3) НВ-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) НВ12697, например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность в SEQ ID NO 23, или его дезамидированный и/или окисленный вариант.
US 2011/0159014:
например, антитело, содержащее вариабельный домен легкой цепи, содержащий гипервариабельные области SEQ ID NO: 1, например, антитело, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий гипервариабельные области SEQ ID NO: 2.
US 20090187007:
Glycotope: TrasGEX антитело http://www.glycotope.com/pipeline, например, см. International Joint Cancer Institute и Changhai Hospital Cancer Cent: HMTI-Fc Ab - Gao J., et al., BMB Rep. 2009 Oct 31; 42(10):636-41,
Symphogen: US 20110217305,
Union Stem Cell &Gene Engineering, China - Liu HQ., et al., Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.
- 33 031585
2010 May; 26(5):456-8.
(18) NCA (CEACAM6).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M18728, номер версии Genbank M18728,1 GI:189084, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:48 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA59907, номер версии Genbank AAA59907,1 GI:189085, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:48 AM, перекрестные ссылки: Barnett Т., et al., Genomics 3, 59-66, 1988; Tawaragi Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988; Strausberg R.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899-16903, 2002; WO 2004/063709; EP 1439393 (п.7); WO 2004/044178 (пример 4); WO 2004/031238; WO 2003/042661 (п.12); WO 2002/78524 (пример 2); WO 2002/86443 (п.27; с. 427); WO 2002/60317 (п.2); учетный номер: Р40199; Q14920; EMBL; M29541; AAA59915.1.EMBL; М18728.
(19) MDP (DPEP 1).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank BC017023, номер версии Genbank BC017023,1 GI:16877538, дата обновления записи Genbank Mar 6, 2012 01:00 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAH17023, номер версии Genbank AAH17023,1 GI:16877539, дата обновления записи Genbank Mar 6, 2012 01:00 РМ, перекрестные ссылки: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002)); WO 2003/016475 (п.1); WO 2002/64798 (п.33; с. 85-87); JP05003790 (фиг. 6-8); WO 99/46284 (фиг. 9); MIM: 179780.
(20) IL20R-alpha (IL20Ra, ZCYTOR7).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF184971, номер версии Genbank AF184971,1 GI:6013324, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 10:00 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAF01320, номер версии Genbank AAF01320,1 GI:6013325, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 10:00 РМ, перекрестные ссылки: Clark H.F., et al., Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Mungall A.J., et al., Nature 425, 805-811, 2003; Blumberg H., et al., Cell 104, 9-19, 2001; Dumoutier L, et al., J. Immunol. 167, 3545-3549, 2001; Parrish-Novak J., et al., J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002; Pletnev S., et al., (2003) 10 Biochemistry 42:12617-12624; Sheikh F., et al., (2004) J. Immunol. 172, 2006-2010; EP 1394274 (пример 11); US 2004/005320 (пример 5); WO 2003/029262 (с. 74-75); WO 2003/002717 (п.2; с. 63); WO 2002/22153 (с. 4547); US 2002/042366 (с. 20-21); WO 2001/46261 (с. 57-59); WO 2001/46232 (с. 63-65); WO 98/37193 (п.1; с. 55-59); учетный номер: Q9UHF4; Q6UWA9; Q96SH8; EMBL; AF184971; AAF01320,1.
(21) Brevican (BCAN, ВЕНАВ).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF229053, номер версии Genbank AF229053,1 GI:10798902, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 12:58 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAG23135, номер версии Genbank AAG23135,1 GI:10798903, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 12:58 AM, перекрестные ссылки: Gary S.C., et al., Gene 256, 139-147, 2000; Clark H.F., et al., Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002; US 2003/186372 (п.11); US 2003/186373 (п.11); US 2003/119131 (п.1; фиг. 52); US 2003/119122 (п.1; 20 фиг. 52); US 2003/119126 (п.1); US 2003/119121 (п.1; фиг. 52); US 2003/119129 (п.1); US 2003/119130 (п.1); US 2003/119128 (п.1; фиг. 52); US 2003/119125 (п.1); WO 2003/016475 (п.1); WO 2002/02634 (п.1).
(22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_004442, номер версии Genbank NM_004442,6 GI:111118979, дата обновления записи Genbank Sep 8, 2012 04:43 РМ.
- 34 031585
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_004433, номер версии Genbank NP_004433,2 GI:21396504, дата обновления записи Genbank Sep 8, 2012 04:43 РМ, перекрестные ссылки: Chan, J. и Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000)); WO 2003042661 (п.12); WO 200053216 (п.1; с. 41); WO 2004065576 (п.1); WO 2004020583 (п.9); WO 2003004529 (с. 128132); WO 200053216 (п.1; с. 42); MIM:600997.
(23) ASLG659 (B7h)
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AX092328, номер версии Genbank AX092328,1 GI:13444478, дата обновления записи Genbank Jan 26, 2011 07:37 AM, перекрестные ссылки: US 2004/0101899 (п.2); WO 2003104399 (п.11); WO 2004000221 (фиг. 3); US 2003/165504 (п.1); US 2003/124140 (пример 2); US 2003/065143 (фиг. 60); WO 2002/102235 (п.13; с. 299); US 2003/091580 (пример 2); WO 2002/10187 (п.6; фиг. 10); WO 2001/94641 (п.12; фиг. 7b); WO 2002/02624 (п.13; фиг. 1А-1В); US 2002/034749 (п.54; с. 45-46); WO 2002/06317 (пример 2; с. 320-321, п. 34; с. 321-322); WO 2002/71928 (с. 468-469); WO 2002/02587 (пример 1; фиг. 1); WO 2001/40269 (пример 3; с. 190-192); WO 2000/36107 (пример 2; с. 205-207); WO 2004/053079 (п.12); WO 2003/004989 (п.1); WO 2002/71928 (с. 233-234, 452-453); WO 01/16318.
(24) PSCA (предшественник антигена стволовых клеток предстательной железы).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AJ297436, номер версии Genbank AJ297436,1 GI:9367211, дата обновления записи Genbank Feb 1, 2011 11:25 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank CAB97347, номер версии Genbank CAB97347,1 GI:9367212, дата обновления записи Genbank Feb 1, 2011 11:25 AM, перекрестные ссылки: Reiter R.E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., et al., Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788; WO 2004/022709; EP 1394274 (пример 11); US 2004/018553 (п.17); WO 2003/008537 (п.1); WO 2002/81646 (п.1; с. 164); WO 2003/003906 (п.10; с. 288); WO 2001/40309 (пример 1; фиг. 17); US 2001/055751 (пример 1; фиг. 1b); WO 2000/32752 (п.18; фиг. 1); WO 98/51805 (п.17; с. 97); WO 98/51824 (п.10; с. 94); WO 98/40403 (п.2; фиг. 1В); учетный номер: O43653; EMBL; AF043498; ААС39607,1.
(25) GEDA.
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AY260763, номер версии Genbank AY260763,1 GI:30102448, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 02:24 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAP14954, номер версии Genbank AAP14954,1 GI:30102449, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 02:24 AM, перекрестные ссылки: ААР 14954 белок подобный партнеру по слиянию липомы HMGIC/pid=AAP14954,1 - Homo sapiens (человек); WO 2003/054152 (п.20); WO 2003/000842 (п.1); WO 2003/023013 (пример 3, п. 20); US 2003/194704 (п.45); GI:30102449;
(26) BAFF-R (рецептор фактора активации В-клеток, BLyS рецептор 3, BR3).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF116456, номер версии Genbank AF116456,1 GI:4585274, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 09:44 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAD25356, номер версии Genbank AAD25356,1 GI:4585275, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 09:44 РМ, перекрестные ссылки: BAFF рецептор /pid=NP_443177,1 - Homo sapiens: Thompson, J.S., et al., Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); WO 2004/058309; WO 2004/011611; WO 2003/045422 (пример; с. 3233); WO 2003/014294 (п.35; фиг. 6В); WO 2003/035846 (п.70; с. 615-616); WO 2002/94852 (кол. 136-137); WO 2002/38766 25 (п.3; с. 133); WO 2002/24909 (пример 3; фиг. 3); MIM:606269; NP_443177,1; NM_052945_1; AF132600.
- 35 031585 (27) CD22 (В-клеточный рецептор, изоформа CD22-B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814). Нуклеотид:
учетный номер Genbank AK026467, номер версии Genbank AK026467,1 GI:10439337, дата обновления записи Genbank Sep 11, 2006 11:24 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank BAB15489, номер версии Genbank BAB15489,1 GI:10439338, дата обновления записи Genbank Sep 11, 2006 11:24 РМ, перекрестные ссылки: Wilson et al. (1991) J. Exp. Med. 173:137-146; 30 WO 2003/072036 (п.1; фиг. 1); IM:107266; NP_001762,1; NM_001771_1.
(27a) CD22 (CD22 молекула).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank X52785, номер версии Genbank X52785,1 GI:29778, дата обновления записи Genbank Feb 2, 2011 10:09 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank CAA36988, номер версии Genbank CAA36988,1 GI:29779, дата обновления записи Genbank Feb 2, 2011 10:09 AM, перекрестные ссылки: Stamenkovic I. et al., Nature 345 (6270), 74-77 (1990).
Другая информация:
официальное обозначение: CD22, другие названия: SIGLEC-2, SIGLEC2, другие обозначения: В-клеточный рецептор CD22; молекула клеточной адгезии В-лимфоцитов; BLCAM; антиген CD22; Поверхностный антиген Т-клеток Leu-14; связывающий сиаловую кислоту Igподобный лектин 2; связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 2.
Антитела.
G5/44 (инотузумаб): DiJoseph J.F., et al., Cancer Immunol Immunother. 2005 Jan; 54(1):11-24. эпратузумаб - Goldenberg D.M., et al., Expert Rev Anticancer Ther. 6(10): 1341-53, 2006.
(28) CD79a (CD79A, CD79альфа), иммуноглобулин-ассоциированный альфа, специфичный Вклеточный белок, который ковалентно взаимодействует с Ig-бета (CD79B) и образует комплекс на поверхности с 35 молекулами Ig M, передает сигнал, вовлеченный в дифференцировку В-клеток, pl: 4,84, MW: 25028 ТМ: 2 [Р] Расположение гена в хромосоме: 19q13,2).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001783, номер версии Genbank NM_001783,3 GI:90193587, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 01:48 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001774, номер версии Genbank NP_001774,1 GI:4502685, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 01:48 РМ, перекрестные ссылки: WO 2003/088808, US 2003/0228319; WO 2003/062401 ((п. 9); US 2002/150573 (п. 4, с. 13-14); WO 99/58658 (п.13, фиг. 16); WO 92/07574 (фиг. 1); US 5644033; На et al. (1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531; Muller et al. (1992) Eur. J. Immunol., 22:1621-1625; Hashimoto et al. (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud'homme et al. (1992) Clin. Exp. 5 Immunol. 90(1): 141-146; Yu et al. (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637; Sakaguchi et al. (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464.
(29) CXCR5 (рецептор лимфомы Беркитта 1, связанный с G-белком рецептор, который активируется хемокином CXCL13, функционирует при миграции лимфоцитов и в гуморальных реакциях иммунитета, играет роль в инфекции HIV-2 и, возможно, развитии СПИДа, лимфомы, миеломы и лейкоза); 372 аа, pl: 8,54 MW: 41959 ТМ: 7 [Р] Расположение гена в хромосоме: 11q23,3).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001716, номер версии Genbank NM_001716,4 GI:342307092, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:49 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001707, номер версии Genbank NP_001707,1 GI:4502415, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:49 РМ, перекрестные ссылки: WO 2004/040000; WO 2004/015426; US 2003/105292 (пример 2); US 6555339 (пример 2); WO 2002/61087 (фиг. 1); WO 2001/57188 (п.20, с. 269); WO 2001/72830 (с. 12-13); WO 2000/22129 (пример 1, с. 152-153, 15, пример 2, с. 254-256); WO 99/28468 (п.1, с. 38); US 5440021 (пример
- 36 031585
2, кол. 49-52); WO 94/28931 (с. 56-58); WO 92/17497 (п.7, фиг. 5); Dobner et al. (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799; Barella et al. (1995) Biochem. J. 309:773-779.
(30) HLA-DOB (бета-субъединица молекулы МНС класса II (la антиген), которая связывает пептиды и представляет их CD4+ Т-лимфоцитам); 273 аа, pl: 6,56, MW: 30820.ТМ: 1 [Р] Расположение гена в хромосоме: 6р21,3).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_002120, номер версии Genbank NM_002120,3 GI:118402587, дата обновления записи Genbank Sep 8, 2012 04:46 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_002111, номер версии Genbank NP_002111,1 GI:4504403, дата обновления записи Genbank Sep 8, 2012 04:46 РМ, перекрестные ссылки: Tonnelle et al. (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847; Jonsson et al. (1989) Immunogenetics 29(6):411-413; Beck et al. (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441; Strausberg et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903; Servenius et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766; Beck et al. (1996) J. Mol. Biol. 25 255:1-13; Naruse et al. (2002) Tissue Antigens 59:512-519; WO 99/58658 (п.13, фиг. 15); US 6153408 (кол. 35-38); US 5976551 (кол. 168-170); US 6011146 (кол. 145-146); Kasahara et al. (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar et al. (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119.
(31) P2X5 (пуринергический рецепторный Р2Х лиганд-активируемый ионный канал 5, ионный канал, зависимый от внеклеточного АТФ, может быть вовлечен в синаптическую передачу и нейрогенез, недостаточность может вносить вклад в патофизиологию идипатической нестабильности детрузора); 422 аа), pl: 7,63, MW: 47206 ТМ: 1 [Р] Расположение гена в хромосоме: 17р13,3).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_002561, номер версии Genbank NM_002561,3 GI:325197202, дата обновления записи Genbank Jun 27, 2012 12:41 AM,
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_002552, номер версии Genbank NP_002552,2 GI:28416933, дата обновления записи Genbank Jun 27, 2012 12:41 AM, перекрестные ссылки: Le et al. (1997) FEBS Lett. 418(1-2):195-199; WO 2004/047749; WO 2003/072035 (п.10); Touchman et al. (2000) Genome Res. 10:165-173; WO 2002/22660 (п.20); WO 2003/093444 (п.1); WO 2003/087768 (п.1); WO 2003/029277 (с. 82) (32) CD72 (антиген В-клеточной дифференцировки CD72, Lyb-2); 359 аа, pl: 8,66, MW: 40225, ТМ: 1 [Р] Расположение гена в хромосоме: 9р13,3).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001782, номер версии Genbank NM_001782,2 GI:194018444, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 01:43 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001773, номер версии Genbank NP_001773,1 GI:4502683, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 01:43 РМ, перекрестные ссылки: WO 2004042346 (п.65); WO 2003/026493 (с. 51-52, 57-58); WO 2000/75655 (с. 105-106); Von Hoegen et al. (1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877; Strausberg et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903.
(33) LY64 (антиген лимфоцитов 64 (RP105), мембранный белок I типа семейства лейцин-богатых повторов (LRR), регулирует активацию В-клеток и апоптоз, потеря функции связана с повышенной активностью заболевания у пациентов, страдающих системной красной волчанкой); 661 аа, pl: 6,20, MW: 74147 ТМ: 1 [Р] Расположение гена в хромосоме: 5q12).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_005582, номер версии Genbank NM_005582,2 GI:167555126, дата обновления записи Genbank Sep 2, 2012 01:50 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_005573, номер версии Genbank NP_005573,2 GI:167555127, дата обновления записи Genbank Sep 2, 2012 01:50 РМ, перекрестные ссылки: US 2002/193567; WO 97/07198 (п.11, с. 39-42); Miura et al. (1996) 15 Genomics 38(3):299-304; Miura et al. (1998) Blood 92:2815-2822; WO 2003/083047; WO 97/44452 (п.8, с. 57-61); WO 2000/12130 (с. 24-26).
- 37 031585 (34) FcRH1 (белок, подобный Fc-рецептору 1, предполагаемый рецептор для Fc-домена иммуноглобулина, который содержит Ig-подобный домен типа С2 и ITAM-домен, может принимать участие в дифференцировке В-лимфоцитов); 429 аа, pl: 5,28, MW: 46925 ТМ: 1 [Р] Расположение гена в хромосоме: 1q21-1q22).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_052938, номер версии Genbank NM_052938,4 GI:226958543, дата обновления записи Genbank Sep 2, 2012 01:43 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_443170, номер версии Genbank NP_443170,1 GI:16418419, дата обновления записи Genbank Sep 2, 2012 01:43 РМ, перекрестные ссылки: WO 2003/077836; WO 2001/38490 (п.6, фиг. 18Е-1-18-Е-2); Davis et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777; WO 2003/089624 (п.8); EP 1347046 (п.1); WO 2003/089624 п.7).
(35) IRTA2 (рецептор иммуноглобулинового надсемейства, асоццированный с транслокацией, 2, предполагаемый иммунорецептор, принимающий возможное участие в развитии В-клеток и лимфомагенезе; при некоторых злокачественных В-клеточных заболеваниях наблюдается дерегуляция гена транслокацией); 977 аа, pl: 6,88, MW: 106468, ТМ: 1 [Р] Расположение гена в хромосоме: 1q21).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF343662, номер версии Genbank AF343662,1 GI:13591709, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 01:16 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAK31325, номер версии Genbank AAK31325,1 GI:13591710, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 01:16 AM, перекрестные ссылки: AF343663, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, АК090423, AK090475, AL834187, AY358085; Mouse:AK089756, AY158090, AY506558; NP_112571,1; WO 2003/024392 (п.2, фиг. 97); Nakayama et al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127; WO 2003/077836; WO 2001/38490 (п.3, фиг. 18В-1-18В-2).
(36) TENB2 (TMEFF2, томорегулин, TPEF, HPP1, TR, предполагаемый трансмембранный протеогликан, относящийся к семейству факторов роста EGF/херегулин и фоллистатина); 374 аа).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF179274, номер версии Genbank AF179274,2 GI:12280939, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 01:05 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAD55776, номер версии Genbank AAD55776,2 GI:12280940, дата обновления записи Genbank Mar 11, 2010 01:05 AM, перекрестные ссылки: NCBI Учетный номер: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBI RefSeq: NP_057276; NCBI Gene: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; WO 2004/074320; JP 2004113151; WO 2003/042661; WO 2003/009814; EP 1295944 (с. 69-70); WO 2002/30268 (с. 329); WO 2001/90304; US 2004/249130; US 2004/022727; WO 2004/063355; US 2004/197325; US 2003/232350; 5 US 2004/005563; US 2003/124579; Horie et al. (2000) Genomics 67:146-152; Uchida et al. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602; Liang et al. (2000) Cancer Res. 60:4907-12; GlynneJones et al. (2001) Int J Cancer. Oct 15; 94(2):178-84.
(37) PSMA - FOLH1 (фолат гидролаза (специфический мембранный антиген клеток предстательной железы) 1).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M99487, номер версии Genbank M99487,1 GI:190663, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:48 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA60209, номер версии Genbank AAA60209,1 GI:190664, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:48 AM, перекрестные ссылки: Israeli R.S., et al., Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993).
Другая информация:
официальное обозначение: FOLH1, другие названия: GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA, mGCP,
- 38 031585 другие обозначения: N-ацетилированная альфа-связанная кислая дипептидаза 1; N-ацетилированная альфа-связанная кислая дипептидаза I; NAALADase I; белок 27 ингибирующего клеточный рост гена; фолилполи-гамма-глутамат карбоксипептидаза; глутаматкарбоксилаза II; глутаматкарбоксипептидаза 2; глутаматкарбоксипептидаза II; мембранная глутаматкарбоксипептидаза; вариант F специфического мембранного антигена простаты; птероилполи-гамма-глутаматкарбоксипептидаза.
Антитела.
US 7666425.
Антитела производятся гибридомами, имеющими следующие ссылки АТСС: учетный номер АТСС NO HB-12101, учетный номер АТСС NO HB-12109, учетный номер АТСС NO HB-12127 и учетный номер АТСС NO HB-12126.
Proscan: моноклональное антитело, выбранное из группы, состоящей из 8Н12, 3E11, 17G1, 29В4, 30С1 и 20F2 (US 7,811,564; Moffett S., et al., Hybridoma (Larchmt). 2007 Dec; 26(6):363-72).
Cytogen: моноклональные антитела 7Е11-С5 (учетный номер АТСС NO HB 10494) и 9Н10-А4 (учетный номер АТСС NO HB11430) - US 5763202.
GlycoMimetics: NUH2 - учетный номер АТСС NO НВ 9762 (US 7135301).
Human Genome Science: HPRAJ70 - учетный номер АТСС NO 97131 (US 6824993).
Аминокислотная последовательность, кодируемая клоном кДНК (HPRAJ70), депонированным Американской коллекцией клеточных культур (АТСС) как депозит NO 97131.
Medarex: Anti-PSMA антитела, которые не содержат остатков фукозила - US 7875278.
Мышиные анти-PSMA антитела включают 3F5,4G6, 3D7,1.1, 4Е10-1,14, 3Е11, 4D8, 3E6, 3C9, 2С7, 1G3, 3C4, ЗС6, 4D4, 1G9, 5С8В9, 3G6, 4С8В9, и моноклональные антитела. Секреции гибридом 3F5,4G6, 3D7.1.1, 4Е10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2С7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5С8В9, 3G6 или 4С8В9 были публично депонированы и описаны в патенте США № 6159508. Релевантные гибридомы были публично депонированы и описаны в патенте США № 6107090. Кроме того, гуманизированные анти-PSMA антитела, в том числе гуманизированную версию J591, описаны более подробно в публикации РСТ WO 02/098897.
Другие мышиные антитела античеловеческие PSMA антитела были описаны в данной области техники, такие как mAb 107-1A4 (Wang, S. et al. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) и mAb 2C9 (Kato, K. et al. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444).
Примеры человеческих антител против ПСМА моноклональных антител включают 4АЗ, 7F12, 8С12, 8А11, 16F9, 2А10, 2С6, 2F5 и 1C3 антитела, выделенные и структурно охарактеризованные, как первоначально описано в публикациях РСТ WO 01/09192 и WO 03/064606 и в предварительной заявке на патент США № 60/654125, озаглавленной Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), поданной 18 февраля 2005 г. Аминокислотные последовательности Усуб.Н 4A3, 7F12, 8С12, 8А11, 16F9, 2А10, 2С6, 2F5 и 1C3 показаны в SEQ ID NOs: 1-9 соответственно. Аминокислотные последовательности У.субЕ 4A3, 7F12, 8С12, 8А11, 16F9, 2А10, 2С6, 2F5 b 1C3 показаны в SEQ ID NOs: 10-18 соответственно.
Другие человеческие анти-PSMA антитела включают антитела, описанные в публикации РСТ WO 03/034903 и заявке на патент США № 2004/0033229.
NW Biotherapeutics: клеточная линия гибридомы, выбранная из группы, состоящей из 3F5,4G6, имеющая учетный номер АТСС НВ12060, 3D7-1.I. имеющая учетный номер АТСС НВ12309, 4Е10-1,14 имеющая учетный номер АТСС НВ12310, 3E11 (АТСС НВ12488), 4D8 (АТСС НВ12487), 3E6 (АТСС НВ12486), 3C9 (АТСС НВ 12484), 2С7 (АТСС НВ12490), 1G3 (АТСС НВ12489), 3C4 (АТСС НВ12494), 3C6 (АТСС НВ12491), 4D4 (АТСС НВ12493), 1G9 (АТСС НВ12495), 5С8В9 (АТСС НВ12492) и 3G6 (АТСС НВ12485) - см. US 6150508.
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen - Seattle Genetics: mAb 3,9, полученное с помощью гибридомы, депонированной под учетным номером АТСС NO РТА-3258 или mAb 10,3, полученное с помощью гибридомы, депонированной под учетным номером АТСС NO РТА-3347 - US 7850971.
PSMA Development Company- Композиции PSMA антител (US 20080286284, табл. 1).
Данная заявка является выделенной заявкой на патент США № 10/395894, поданной 21 марта 2003 г. (US 7850971).
University Hospital Freiburg, Germany - mAbs 3/A12, 3/E7 и 3/F11 (Wolf P., et al., Prostate. 2010 Apr 1; 70(5):562-9).
(38) SST (рецептор соматостатина; обратите внимание, что есть 5 подтипов) (38,1) SSTR2 (рецептор соматостатина 2).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001050, номер версии Genbank NM_001050,2 GI:44890054, дата обновления записи Genbank Aug 19, 2012 01:37 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001041, номер версии Genbank NP_001041,1 GI:4557859,
- 39 031585 дата обновления записи Genbank Aug 19, 2012 01:37 РМ, перекрестные ссылки: Yamada Y., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C., et al., Ann Oncol. 2006 Dec; 17(12):1733-42.
Другая информация:
официальное обозначение: SSTR2, другие обозначения: SRIF-1; SS2R; рецептор соматостатина тип 2 (38,2) SSTR5 (рецептор соматостатина 5).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank D16827, номер версии Genbank D16827,1 GI:487683, дата обновления записи Genbank Aug 1, 2006 12:45 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank BAA04107, номер версии Genbank BAA04107,1 GI:487684, дата обновления записи Genbank Aug 1, 2006 12:45 РМ, перекрестные ссылки: Yamada,Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993). Другая информация:
официальное обозначение: SSTR5, другие названия: SS-5-R, другие обозначения: рецептор соматостатина подтип 5; рецептор соматостатина тип 5 (38,3) SSTR1 (38,4)SSTR3 (38,5) SSTR4 AvB6 - обе субединицы (39+40).
(39) ITGAV (Интегрин, альфа V).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M14648 J02826 М18365, номер версии Genbank M14648,1 GI:340306, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:56 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA36808, номер версии Genbank AAA36808,1 GI:340307, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:56 AM, перекрестные ссылки: Suzuki S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986).
Другая информация:
официальное обозначение: ITGAV, другие названия: CD51, MSK8, VNRA, VTNR, другие обозначения: антиген, определенный моноклональным антителом L230; интегрин альфа-V; интегрин альфа^-бета 3; интегрин, альфа V (рецептор витронектина, альфа полипептид, антиген CD51); альфа субъединица рецептора витронектина.
(40) ITGB6 (интегрин, бета 6).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_000888, номер версии Genbank NM_000888,3 GI:9966771, дата обновления записи Genbank Jun 27, 2012 12:46 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_000879, номер версии Genbank NP_000879,2 GI:9625002, дата обновления записи Genbank Jun 27, 2012 12:46 AM, перекрестные ссылки: Sheppard D.J., et al., Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990).
Другая информация:
официальное обозначение: ITGB6, другие обозначения: интегрин бета-6.
Антитела.
Biogen: US 7943742 - гибридомные клоны 6,3G9 и 6,8G6 были депонированы АТСС.
Учетные номера АТСС РТА-3649 и -3645 соответственно.
Biogen: US 7465449 - согласно некоторым вариантам реализации антитело содержит те же последовательности полипептида тяжелой и легкой цепи, как антитело, продуцируемое гибридомой 6,1 А8, 6,3G9, 6,8G6, 6,2B1, 6,2B10, 6,2A1, 6,2E5, 7,1G10, 7,7G5 или 7,1C5.
Centocor (J&J): US 7550142; US 7163681.
Например, в US 7550142 - антитело, имеющее вариабельные области человеческого тяжелой цепи и человеческой легкой цепи, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8.
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC., et al., Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement): 4630).
(41) CEACAM5 (молекула 5 клеточной адгезии, связанной с карциноэмбриональным антигеном).
- 40 031585
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M17303, номер версии Genbank M17303,1 GI:178676, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAB59513, номер версии Genbank AAB59513,1 GI:178677, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM, перекрестные ссылки: Beauchemin N., et al., Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987). Другая информация:
официальное обозначение: СЕАСАМ5, другие названия: CD66e, CEA, другие обозначения: антиген мекония 100.
Антитела.
AstraZeneca-MedImmune: US 20100330103; US 20080057063; US 20020142359.
Например, антитело, имеющее определяющие комплементарность области (CDR) со следующей последовательностью: тяжелая цепь; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 - LIYAGYLAMD Y; и легкая цепь CDR1 - SASSSVTYMH, CDR2 - STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT.
Гибридома 806,077 депонированная в Европейской коллекции клеточных культур (ЕСАСС) как NO 96022936.
Research Corporation Technologies, Inc.: US 5047507 Bayer Corporation: US 6013772 BioAlliance: US 7982017; US 7674605 US 7674605.
Антитело, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, и последовательность вариабельной области легкой цепи из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
Антитело, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5, и последовательность вариабельной области легкой цепи из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6.
Celltech Therapeutics Limited: US 5877293,
The Dow Chemical Company: US 5472693; US 6417337; US 6333405.
US 5472693 - например, АТСС NO CRL-11215.
US 6417337 - например, АТСС CRL-12208.
US 6333405 - например, АТСС CRL-12208.
Immunomedics, Inc: US 7534431; US 7230084; US 7300644; US 6730300; US 20110189085.
Антитело, имеющее CDR вариабельной области легкой цепи, содержат: CDR1 содержит KASQDVGTSVA (SEQ ID NO: 20); CDR2 содержит WTSTRHT (SEQ ID NO: 21) и CDR3 содержит QQYSLYRS (SEQ ID NO: 22); CDR вариабельной области тяжелой цепи указанного анти-СЕА антитела содержат: CDR1 содержит TYWMS (SEQ ID NO: 23); CDR2 содержит EIHPDSSTINYAPSLKD (SEQ ID NO: 24); и CDR3 содержит LYFGFPWFAY (SEQ ID NO: 25).
US 20100221175; US 20090092598; US 20070202044; US 20110064653; US 20090185974; US 20080069775.
(42) MET (мет прото-онкоген; рецептор фактора роста гепатоцитов).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M35073, номер версии Genbank M35073,1 GI:187553, дата обновления записи Genbank Mar 6, 2012 11:12 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA59589, номер версии Genbank AAA59589,1 GI:553531, дата обновления записи Genbank Mar 6, 2012 11:12 AM, перекрестные ссылки: Dean M., et al., Nature 318 (6044), 385-388 (1985). Другая информация:
официальное обозначение: МЕТ, другие названия: AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met, другие обозначения: рецептор HGF; рецептор HGF/SF; SF рецептор; рецептор фактора роста гепатоцитов; мет прото-онкоген тирозинкиназа; прото-онкоген c-Met; рецептор рассеивающего фактора; тирозин-протеинкинаа Met.
Антитела.
Abgenix/Pfizer: US 20100040629:
например, антитело, полученное с помощью гибридомы 13.3.2, имеющее American Type Culture Collection (АТСС) учетный номер РТА-5026; антитело, полученное с помощью гибридомы 9.1.2, имеющее учетный номер АТСС РТА-5027; антитело, полученное с помощью гибридомы 8.70.2, имеющее
- 41 031585 учетный номер АТСС РТА-5028; или антитело, полученное с помощью гибридомы 6.90.3, имеющее учетный номер АТСС РТА-5029,
Amgen/Pfizer: US 20050054019:
например, антитело, содержащее тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 2, где Х2 представляет собой глютамат и Х4 представляет собой серин, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 4 где Х8 представляет собой аланин, без сигнальных последовательностей; антитело, содержащее тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 6, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 8, без сигнальных последовательностей; антитело, содержащее тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 10, и легкую цепь имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 12, без сигнальных последовательностей; или антитело, содержащее тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 14, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 16, без сигнальных последовательностей,
Agouron Pharmaceuticals (В настоящее время Pfizer): US 20060035907,
Eli Lilly: US 20100129369,
Genentech: US 5686292; US 20100028337; US 20100016241; US 20070129301; US 20070098707; US 20070092520, US 20060270594; US 20060134104; US 20060035278; US 20050233960; US 20050037431.
US 5686292 - например, АТСС НВ-11894 и АТСС НВ-11895.
US 20100016241 - например, АТСС НВ-11894 (гибридома 1А3,3.13) или НВ-11895 (гибридома 5D5,11,6).
National Defense Medical Center, Taiwan: Lu R.M., et al., Biomaterials. 2011 Apr; 32(12):3265-74.
Novartis: US 20090175860:
например, антитело, содержащее последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи 4687, где последовательности CDR1, CDR2, и CDR3 тяжелой цепи 4687 представляют собой остатки 26-35, 50-65, и 98-102, соответственно SEQ ID NO: 58; и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи 5097, где последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи 5097 представляют собой остатки 24-39,55-61 и 94-100 SEQ ID NO: 37.
Pharmacia Corporation: US 20040166544.
Pierre Fabre: US 20110239316, US 20110097262, US 20100115639.
Sumsung: US 20110129481 - например, моноклональное антитело, полученное из клеток гибридомы, имеющей учетный номер KCLRF-BP-00219 или учетный номер KCLRF-BP-00223.
Samsung: US 20110104176 - например, антитело, полученное из клеток гибридомы, имеющей учетный номер: KCLRF-BP-00220.
University of Turin Medical School: DN-30 Pacchiana G., et al., J. Biol. Chem. 2010 Nov 12; 285(46):36149-57 Van Andel Research Institute: Jiao Y., et al., Mol Biotechnol. 2005 Sep; 31(1):41-54.
(43) MUC1 (муцин 1, связанный с клеточной поверхностью).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank J05581, номер версии Genbank J05581,1 GI:188869, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:48 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA59876, номер версии Genbank AAA59876,1 GI:188870, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:48 AM, перекрестные ссылки: Gendler S.J., et al., J. Biol. Chem. 265 (25), 15286-15293 (1990). Другая информация:
официальное обозначение: MUC1, другие названия: RP11-263K19,2, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC1/X, MUC1/ZD, РЕМ, РЕМТ, PUM, другие обозначения: антиген DF3; антиген Н23; антиген DF3 связанный с карциномой молочной железы; связанный с карциномой муцин; episialin; krebs von den Lungen-6; муцин 1, трансмембранный; муцин-1; арахис-реактивный муцин мочевого пузыря; полиморфный эпителиальный муцин; ассоциированный с опухолью эпителия муцин; ассоциированный с опухолью эпителия мембранный антиген; ассоциированный с опухолью муцин.
Антитела.
AltaRex- Quest Pharma Tech: US 6716966 - например, антитело Alt-1, полученное с помощью гибридомы АТСС No PTA-975.
AltaRex- Quest Pharma Tech: US 7147850.
CRT: 5E5 - Serensen A.L., et al., Glycobiology vol. 16 NO 2 pp. 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J., et al., Cancer Res., 47, 5476-5482 (1987) Glycotope GT-MAB: GT-MAB 2,5-GEX (Website:
http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex).
- 42 031585
Immunogen: US 7202346:
например, антитело MJ-170: клеточной линии гибридомы MJ-170 учетный номер АТСС NO PTA5286 Моноклональное антитело MJ-171: клеточной линии гибридомы MJ-171 учетный номер АТСС NO РТА-5287; monoclonal антитело MJ-172: клеточной линии гибридомы MJ-172 учетный номер АТСС NO PTA-5288; или моноклональное антитело MJ-173: клеточной линии гибридомы MJ-173 учетный номер АТСС NO PTA-5302.
Immunomedics: US 6653104.
Ramot Tel Aviv Uni: US 7897351.
Regents Uni. CA: US 7183388; US 20040005647; US 20030077676.
Roche GlycArt: US 8021856.
Russian National Cancer Research Center: Imuteran- Ivanov P.K., et al., Biotechnol J. 2007 Jul; 2(7):86370.
Technische Univ Braunschweig: (IIB6, HT186-B7, HT186-D11, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-MD1, HT220-M-G8) - Thie H., et al., PLoS One. 2011 Jan 14; 6(1):e15921.
(44) CA9 (карбоангидраза IX).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank. Х66839, номер версии Genbank X66839,1 GI:1000701, дата обновления записи Genbank Feb 2, 2011 10:15 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank CAA47315, номер версии Genbank CAA47315,1 GI:1000702, дата обновления записи Genbank Feb 2, 2011 10:15 AM, перекрестные ссылки: Pastorek J., et al., Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994).
Другая информация:
официальное обозначение: СА9, другие названия: CAIX, MN, другие обозначения: CA-IX; P54/58N; RCC-ассоциированный антиген G250; RCC-ассоциированный белок G250; карбонатдегидратаза IX; карбоангидраза 9; карбоандегидратаза; мембранный антиген MN; pMW1; ассоциированный с почечно-клеточной карциномой антиген G250.
Антитела.
Abgenix/Amgen: US 20040018198.
Affibody: Anti-CAIX Affibody molecules (http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/).
Bayer: US 7462696.
Bayer/Morphosys: 3ee9 mAb - Petrul H.M., et al., Mol Cancer Ther. 2012 Feb; 11 (2):340-9.
Harvard Medical School: антитела G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 и G125. Xu С., et al., PLoS One. 2010 Mar 10; 5(3):e9625.
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences (Bayer) - US 5955075:
например, M75- учетный номер АТСС NO HB 11128 или MN12 - учетный номер АТСС NO HB 11647.
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences: US 7816493:
например, М75 моноклональное антитело, которое секретируется из гибридомы VU-M75, которое было депонировано в American Type Culture Collection под номером АТСС NO HB 11128; или V/10 моноклональное антитело, которое секретируется из гибридомы V/10-VU, которое было депонировано в International Depository Authority of the Belgian Coordinated Collection of Microorganisms (BCCM) в Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie (LMBP) в Universeit Gent in Gent, Belgium, под учетным номером NO LMBP 6009CB.
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences US 20080177046; US 20080176310; US 20080176258; US 20050031623.
Novartis: US 20090252738.
Wilex: US 7691375 - например, антитело полученное с помощью гибридомы клеточной линии DSM ASC 2526.
Wilex: US 20110123537; Rencarex: Kennett R.H., et al., Curr Opin Mol Ther. 2003 Feb; 5(1):70-5.
Xencor: US 20090162382.
(45) EGFRvIII (рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), вариант транскрипта 3.
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_201283, номер версии Genbank NM_201283,1 GI:41327733, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:47 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_958440, номер версии Genbank NP_958440,1 GI:41327734,
- 43 031585 дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:47 РМ, перекрестные ссылки: Batra S.K., et al., Cell Growth Differ 1995; 6:1251-1259.
Антитела.
US 7628986 и US 7736644 (Amgen):
например, аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи, выбранная из группы, состоящей из SEQ ID NO: 142 и вариантов, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи, выбранная из группы, состоящей из SEQ ID NO: 144 и вариантов.
US 20100111979 (Amgen):
например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность тяжелой цепи, содержащую CDR1, состоящая из последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей для области CDR1 антитела 13,1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) и 333 (SEQ ID NO: 17);
CDR2, состоящая из последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей для области CDR2 антитела 13,1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) и 333 (SEQ ID NO: 17);
CDR3, состоящая из последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей для области CDR3 антитела 13,1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) и 333 (SEQ ID NO: 17).
US 20090240038 (Amgen):
например, антитело, имеющее по меньшей мере один полипептид тяжелой и легкой цепи, содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144 и любой их комбинации.
US 20090175887 (Amgen):
например, антитело, имеющее аминокислотную последовательность тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из аминокислотной последовательности тяжелой цепи антитела 13,1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) и 333 (SEQ ID NO: 17).
US 20090156790 (Amgen):
например, антитело, имеющее полипептид тяжелой цепи и полипептид легкой цепи, в котором по меньшей мере один из полипептидов тяжелой и легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144 и любой их комбинации.
US 20090155282, US 20050059087 и US 20050053608 (Amgen):
например, аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела, выбранную из группы, состоящей из аминокислотной последовательности тяжелой цепи антитела 13,1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) и 333 (SEQ ID NO: 17).
MR1-1 (US 7,129,332; Duke):
например, вариант антитела, имеющего последовательность SEQ ID NO18 м заменами S98P-T99Y в CDR3 VH и F92W в CDR3 VL.
L8A4, H10, Y10 (Wikstrand CJ., et al., Cancer Res. 1995 Jul 15; 55(14):3140-8; Duke).
US 20090311803 (Harvard University):
например, SEQ ID NO: 9 для последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела, и SEQ ID NO: 3 для последовательности вариабельной области легкой цепи антитела.
US 20070274991 (EMD72000, также известный как matuzumab; Harvard University).
Например, SEQ ID NOs: 3 и 9 для легкой цепи и тяжелой цепи соответственно.
US 6129915 (Schering):
например, SEQ ID NOs: 1-6.
mAb CH12 - Wang H., et al., FASEB J. 2012 Jan; 26(1):73-80 (Shanghai Cancer Institute).
RAbDMvIII - Gupta P., et al., BMC Biotechnol. 2010 Oct 7; 10:72 (Stanford University Medical Center). mAb Ua30 - Ohman L., et al., Tumour Biol. 2002 Mar-Apr; 23(2):61-9 (Uppsala University).
Han DG., et al., Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2010 Jan; 30(1):25-9 (Xi'an Jiaotong University).
(46) CD33 (молекула CD33).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M_23197,
- 44 031585 номер версии Genbank NM_23197,1 GI:180097, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA51948, номер версии Genbank AAA51948,1 GI:188098, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM, перекрестные ссылки: Simmons D., et al., J. Immunol. 141 (8), 2797-2800 (1988). Другая информация:
официальное обозначение: CD33, другие названия: SIGLEC-3, SIGLEC3, р67, другие обозначения: CD33 антиген (gp67); gp67; миелоидный антиген CD33; связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 3; связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин
Антитела.
Н195 (Lintuzumab) - Raza A., et al., Leuk Lymphoma. 2009 Aug; 50(8): 1336-44; US 6759045 (Seattle Genetics/Immunomedics).
mAb OKT9: Sutherland, D.R. et al., Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-4519 1981, Schneider, C., et al.. J. Biol. Chem 257, 8516-8522 (1982).
mAb E6: Hoogenboom, H.R., et al., J. Immunol 144, 3211-3217 (1990).
US 6590088 (Human Genome Sciences):
например, SEQ ID NOs: 1 и 2 и учетный номер АТСС NO 97521.
US 7557189 (Immunogen):
например, антитело или его фрагмент, содержащий вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит три CDR, имеющую аминокислотые последовательности SEQ ID NOs: 1-3 и вариабельную область легкой цепи, которая содержит три CDR, имеющую аминокислотые последовательности SEQ ID NOs: 4-6.
(47) CD19 (молекула CD19).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001178098, номер версии Genbank NM_001178098,1 GI:296010920, дата обновления записи Genbank Sep 10, 2012 12:43 AM. Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001171569, номер версии Genbank NP_001171569,1 GI:296010921, дата обновления записи Genbank Sep 10, 2012 12:43 AM, перекрестные ссылки: Tedder T.F., et al., J. Immunol. 143 (2): 712-7 (1989). Другая информация:
официальное обозначение: CD19, другие названия: В4, CVID3, другие обозначения: В-лимфоцитарный антиген CD19; В-лимфоцитарный поверхностный антиген В4; Т-клеточный поверхностный антиген Leu-12; дифференцировочный антиген CD19
Антитела.
Immunogen: HuB4 - Al-Katib A.M., et al., Clin Cancer Res. 2009 Jun 15; 15(12):4038-45.
4G7: Kugler M., et al., Protein Eng Des Sel. 2009 Mar; 22(3): 135-47.
Например, последовательности на фиг. 3 в Knappik, A. et al., J. Mol. Biol. 2000 Feb; 296(1):57-86 AstraZeneca/MedImmune: MEDI-551 - Herbst R., et al., J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct; 335(1):213-22 Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S., et al., Mol Cancer Ther November 2011 10 (Meeting Abstract Supplement) C164.
US 7109304 (Immunomedics):
например, антитело, содержащее последовательность hA19Vk (SEQ ID NO: 7) и последовательность hA19VH (SEQ ID NO: 10).
US 7902338 (Immunomedics):
например, антитело или его антиген-связывающий фрагмент, который содержит последовательности определяющей комплементарность области CDR легкой цепи: CDR1 последовательности SEQ ID NO: 16 (KASQSVDYDGDSYLN); CDR2 последовательности SEQ ID NO: 17 (DASNLVS); и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 18 (QQSTEDPWT) и последовательности CDR тяжелой цепи CDR1 последовательности SEQ ID NO: 19 (SYWMN); CDR2 последовательности SEQ ID NO: 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 21 (RETTTVGRYYYAMDY), а также содержит последовательности человеческой каркасной области антитела (FR) и константной области, где один или более аминокислотных остатков каркасной области, заменен из соответствующих последовательностей каркасной области исходного мышиного антитела, и где указанный замененные остатки FR содержат замену фенилаланина серином по остатку Кабат 91 вариабельной области тяжелой цепи.
- 45 031585
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli P.M., et al., Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb; 59(2):257-65. MorphoSys/Xencor: MOR-208/XmAb-5574 - Zalevsky J., et al., Blood. 2009 Apr 16; 113(16):3735-43. US 7968687 (Seattle Genetics):
антитело или антиген-связывающий фрагмент, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.
4G7 chim - Lang P., et al., Blood. 2004 May 15; 103(10):3982-5 (University of Tubingen).
Например, фиг. 6 и SEQ ID NO: 80 в US 20120082664.
Zhejiang University School of Medicine: 2E8 - Zhang J., et al., J Drug Target. 2010 Nov; 18(9):675-8.
(48) IL2RA (рецептор интерлейкина 2, альфа); эталонная последовательность NCBI:NM_000417,2). Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_000417, номер версии Genbank NM_000417,2 GI:269973860, дата обновления записи Genbank Sep 09, 2012 04:59 PM.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_000408, номер версии Genbank NP_000408,1 GI:4557667, дата обновления записи Genbank Sep 09, 2012 04:59 PM, перекрестные ссылки: Kuziel W.A., et al., J. Invest. Dermatol. 94 (6 SUPPL), 27S-32S (1990).
Другая информация:
официальное обозначение: IL2RA, другие названия: RP11-536K7,1, CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR, другие обозначения: FIL-2 рецептор субъединица альфа; IL-2-RA; IL-2R субъединица альфа; IL2RA; антиген ТАС; рецептор интерлейкина 2 субъединица альфа; р55.
Антитела.
US 6383487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect]).
US 6521230 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect]):
например, антитело, имеющее антиген-связывающий сайт, содержит по меньшей мере один домен, который содержит CDR1, имеющую аминокислотную последовательность в SEQ ID NO: 7, CDR2. имеющую аминокислотную последовательность в SEQ ID NO: 8, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность в SEQ ID NO: 9; или указанные CDR1, CDR2 и CDR3, взятые последовательно как целое, содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мер на 90% идентична SEQ ID NOs: 7-9, взятые последовательно как целое.
Daclizumab - Rech A.J., et al., Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep; 1174:99-106 (Roche).
(49) AXL (рецептор тирозинкиназы AXL).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M76125, номер версии Genbank M76125,1 GI:292869, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:53 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA61243, номер версии Genbank AAA61243,1 GI:29870, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:53 AM, перекрестные ссылки: O'Bryan J.P., et al., Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016-5031 (1991); Bergsagel P.L., et al., J. Immunol. 148 (2), 590-596 (1992).
Другая информация:
официальное обозначение: AXL, другие названия: JTK11, UFO, другие обозначения: онкоген AXL; AXL трансформирующий последовательность/ген; oncogene AXL; рецептор тирозин протеинкиназы UFO.
Антитела.
YW327,6S2 - Ye X., et al., Oncogene. 2010 Sep 23; 29(38):5254-64. (Genentech).
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324).
(50) CD30 - TNFRSF8 (надсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 8).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M83554, номер версии Genbank M83554,1 GI:180095, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:53 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA51947, номер версии Genbank AAA51947,1 GI:180096, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:53 AM,
- 46 031585 перекрестные ссылки: Durkop Н., et al., Cell 68 (3), 421-427 (1992).
Другая информация:
официальное обозначение: TNFRSF8, другие названия: CD30, D1S166E, Ki-1, другие обозначения: рецептор CD30L; антиген Ki-1; рецептор цитокина CD30; антиген CD30 активации лимфоцитов; член 8 надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли.
(51) ВСМА (антиген созревания В-клеток) - TNFRSF17 (надсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 17).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank Z29574, номер версии Genbank Z29574,1 GI:471244, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:40 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank CAA82690, номер версии Genbank CAA82690,1 GI:471245, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:40 AM, перекрестные ссылки: Laabi Y., et al., Nucleic Acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994).
Другая информация:
официальное обозначение: TNFRSF17, другие названия: ВСМ, ВСМА, CD269, другие обозначения: антиген созревания В-клеток; фактор созревания В-клеток; белок созревания В-клеток; член 17 надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли.
(52) CT Ags - СТА (антигены рака яичников).
Перекрестные ссылки: Fratta E., et al. Mol Oncol. 2011 Apr; 5(2):164-82; Lim SH., et al., Am J Blood Res. 2012; 2(1):29-35.
(53) CD 174 (антиген Ley) - FUT3 (фукозилтрансфераза 3 (галактозид 3(4)-к-фукозилтрансфераза, группа крови Льюиса).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM000149, номер версии Genbank NM000149,3 GI:148277008, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 04:49 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_000140, номер версии Genbank NP_000140,1 GI:4503809, дата обновления записи Genbank Jun 26, 2012 04:49 РМ, перекрестные ссылки: Kukowska-Latallo, J.F., et al., Genes Dev. 4 (8), 1288-1303 (1990).
Другая информация:
официальное обозначение: FUT3, другие названия: CD174, FT3B, FucT-III, LE, Les, другие обозначения: FT Льюиса; альфа-(1,3/1,4)-фукозилтрансфераза; группа крови Льюиса альфа4-фукозилтрансфераза; фукозилтрансфераза III; галактозид 3(4)-Ь-фукозилтрансфераза.
(54) CLEC14A (семейство 14 доменов лектинов С-типа, член А; учетный номер Genbank NM175060).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM175060, номер версии Genbank NM175060,2 GI:371123930, дата обновления записи Genbank Apr 01, 2012 03:34 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_778230, номер версии Genbank NP_778230,1 GI:28269707, дата обновления записи Genbank Apr 01, 2012 03:34 РМ.
Другая информация:
официальное обозначение: CLEC14A, другие названия: UNQ236/PRO269, C14orf27, CEG1, EGFR-5, другие обозначения: член А семейства 14 доменов лектинов С-типа; белок, содержащий CIECT и EGF-подобный домен; рецептор эпидермального фактора роста 5.
(55) GRP78 - HSPA5 (белок 5 теплового шока 70 кДа (регулируемый глюкозой белок, 78 кДа).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM005347, номер версии Genbank NM005347,4 GI:305855105, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:42 РМ.
- 47 031585
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_005338, номер версии Genbank NP_005338,1 GI:16507237, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:42 РМ, перекрестные ссылки: Ting J., et al., DNA 7 (4), 275-286 (1988).
Другая информация официальное обозначение: HSPA5, другие названия: BIP, GRP78, MIF2, другие обозначения: регулируемый глюкозой белок 78 кДа; Са(2+)-связывающий белок grp78 полости эндоплазматического ретикулума; белок, связывающий тяжелую цепь иммуноглобулина.
(56) CD70 (молекула CD70) L08096.
Нуклеотид:
учетный номер Genbank L08096, номер версии Genbank L08096,1 GI:307127, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2012 08:54 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA36175, номер версии Genbank AAA36175,1 GI:307128, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2012 08:54 AM, перекрестные ссылки: Goodwin R.G., et al., Cell 73 (3), 447-456 (1993).
Другая информация:
официальное обозначение: CD70, другие названия: CD27L, CD27LG, TNFSF7, другие обозначения: лиганд CD27; CD27-L; антиген CD70; антиген Ki-24; поверхностный антиген CD70; суперсемейство факторов (лигандов) некроза опухолей, член 7; член 7 суперсемейства факторов (лигандов) некроза опухолей.
Антитела.
MDX-1411 против CD70 (Medarex).
h1F6 (Oflazoglu, E., et al., Clin Cancer Res. 2008 Oct 1; 14(19):6171-80; Seattle Genetics).
Например, см. US 20060083736 SEQ ID NOs: 1, 2, 11 и 12 и фиг. 1.
(57) Специфические антигены стволовых клеток.
Например, 5Т4 (см. запись (63) ниже) CD25 (см. запись (48) выше) CD32.
Полипептид:
учетный номер Genbank ABK42161 номер версии Genbank ABK42161,1 GI: 117616286 дата обновления записи Genbank Jul 25, 2007 03:00 РМ LGR5/GPR49.
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_003667 номер версии Genbank NM_003667,2 GI:24475886 дата обновления записи Genbank Jul 22, 2012 03:38 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_003658 номер версии Genbank NP_003658,1 GI:4504379 дата обновления записи Genbank Jul 22, 2012 03:38 РМ Prominin/CD133.
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_006017 номер версии Genbank NM_006017,2 GI:224994187 дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:47 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_006008, номер версии Genbank NP_006008,1 GI:5174387, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:47 РМ.
(58) ASG-5.
Перекрестные ссылки: (Smith L.M., et al., AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590); Gudas J.M., et al., AACR 2010 Annual Meeting (abstract #4393).
Антитела.
Анти-AGS-5 антитело: М6,131 (Smith, L.M., et al., AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590).
(59) ENPP3 (эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза 3).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF005632, номер версии Genbank AF005632,2 GI:4432589, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 09:41 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAC51813, номер версии Genbank AAC51813,1 GI:2465540, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 09:41 РМ,
- 48 031585 перекрестные ссылки: Jin-Hua P., et al., Genomics 45 (2), 412-415 (1997).
Другая информация:
официальное обозначение: ENPP3, другие названия: RP5-988G15,3, B10, CD203c, NPP3, PD-IBETA, PDNP3, другие обозначения: E-NPP 3; dJ1005H11,3 (фосфодиэстераза I/нуклеотид пирофосфатаза 3); dJ914N13,3 (фосфодиэстераза I/нуклеотид пирофосфатаза 3); член 3 семейства эктонуклеотид пирофосфатаза/ фосфодиэстераза; gp130RB13-6; фосфодиэстераза I бета; фосфодиэстераза I/нуклеотид пирофосфатаза 3; фосфодиэстераза-I бета.
(60) PRR4 (пролин-богатый 4 (лакримальный)).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_007244, номер версии Genbank NM_007244,2 GI:154448885, дата обновления записи Genbank Jun 28, 2012 12:39 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_009175, номер версии Genbank NP_009175,2 GI:154448886, дата обновления записи Genbank Jun 28, 2012 12:39 РМ, перекрестные ссылки: Dickinson D.P., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020-2031 (1995).
Другая информация:
официальное обозначение: PRR4 другие названия: LPRP, PROL4, другие обозначения: пролин-богатый лакримальный белок; носоглоточный карциномаассоциорованный пролин-богатый белок 4; пролин-богатый полипептид 4; пролин-богатый белок 4 (61) GCC - GUCY2C (гуанилат циклаза 2С (рецептор термостабильного энтеротоксина).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_004963, номер версии Genbank NM_004963,3 GI:222080082, дата обновления записи Genbank Sep 02, 2012 01:50 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_004954, номер версии Genbank NP_004954,2 GI:222080083, дата обновления записи Genbank Sep 02, 2012 01:50 РМ, перекрестные ссылки: De Sauvage F.J., et al., J. Biol. Chem. 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (3), 1455-1463 (1991).
Другая информация:
официальное обозначение: GUCY2C, другие названия: DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR, другие обозначения: GC-C; рецептор STA; гуанилат циклаза С; hSTAR; рецептор термостабильного энтеротоксина; желудочно-кишечная гуанилат циклаза.
(62) Liv-1 - SLC39A6 (семейство транспортеров растворенных веществ 39 (транспортер цинка), член 6).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank U41060, номер версии Genbank U41060,2 GI:12711792, дата обновления записи Genbank Nov 30, 2009 04:35 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA96258, номер версии Genbank AAA96258,2 GI:12711793, дата обновления записи Genbank Nov 30, 2009 04:35 РМ, перекрестные ссылки: Taylor KM., et al., Biochim Biophys Acta. 2003 Apr 1; 1611 (1-2):16-30.
Другая информация:
официальное обозначение: SLC39A6, другие названия: LIV-1, другие обозначения: LIV-1 белок, эстрогенрегулирующийся; ZIP-6; эстрогенрегулирующийся белок LIV-1; семейство транспортеров растворенных веществ 39 (транспортер ионов металла), член 6; член 6 семейства транспортеров растворенных веществ 39; транспортер цинка ZIP6; zrt- и lrt-подобный белок 6.
(63) 5Т4, Трофобластический гликопротеин, TPBG-TPBG (трофобластический гликопротеин).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AJ012159, номер версии Genbank AJ012159,1 GI:3805946, дата обновления записи Genbank Feb 01, 2011 10:27 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank CAA09930,
- 49 031585 номер версии Genbank CAA09930,1 GI:3805947, дата обновления записи Genbank Feb 01, 2011 10:27 AM, перекрестные ссылки: King K.W.,et al., Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257-270 (1999).
Другая информация:
официальное обозначение: TPBG, другие названия: 5Т4, 5T4AG, М6Р1, другие обозначения: онкоэмбриональный антиген5Т4; онкоэмбриональный трофобластический гликопротеин 5Т4; онкоэмбриональный гликопротеин 5Т4.
(64) CD56 - NCMA1 (нейрональная молекула клеточной адгезии 1).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_000615, номер версии Genbank NM_000615,6 GI:336285433, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:32 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_000606, номер версии Genbank NP_000606,3 GI:94420689, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:32 РМ, перекрестные ссылки: Dickson, G., et al., Cell 50 (7), 1119-1130 (1987).
Другая информация:
официальное обозначение: NCAM1, другие названия: CD56, MSK39, NCAM, другие обозначения: антиген, распознаваемый моноклональным антителом 5,1 Н11; нейрональная молекула клеточной адгезии, NCAM.
Антитела.
Immunogen: HuN901 (Smith S.V., et al., Curr Opin Mol Ther. 2005 Aug; 7(4):394-401).
Например, см. гуманизированный из мышиного антитела N901; см. фиг. 1b и 1е в Roguska, M.A., et al., Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994; 91:969-973.
(65) CanAg (опухолеассоциированный антиген СА242).
Перекрестные ссылки: Haglund С., et al., Br J Cancer 60:845-851, 1989; Baeckstrom D., et al., J. Biol. Chem 266:21537-21547, 1991.
Антитела.
huC242 (Tolcher A.W. et al., J Clin Oncol. 2003 Jan 15; 21(2):211-22; Immunogen).
Например, см. US 20080138898A1 SEQ ID NO: 1 и 2.
(66) FOLR1 (рецептор фолиевой кислоты 1).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank J05013, номер версии Genbank J05013,1 GI:182417, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA35823, номер версии Genbank AAA35823,1 GI:182418, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 AM, перекрестные ссылки: Elwood P.C., et al., J. Biol. Chem. 264 (25), 14893-14901 (1989).
Другая информация:
официальное обозначение: FOLR1, другие названия: FBP, FOLR, другие обозначения: FR-альфа; FBP KB клетки; взрослый фолат-связывающий белок; фолатсвязывающий белок; рецептор фолиевой кислоты альфа; рецептор фолиевой кислоты, у взрослого; ovarian антиген, ассоциированный с опухолью яичников MOv18.
Антитела.
М9346А - Whiteman K.R., et al., Cancer Res April 15, 2012; 72 (8 Supplement): 4628 (Immunogen).
(67) GPNMB (гликопротеин (трансмембранный) nmb).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank X76534, номер версии Genbank X76534,1 GI:666042, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:10 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank CAA54044, номер версии Genbank CAA54044,1 GI:666043, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:10 AM, перекрестные ссылки: Weterman M.A., et al., Int. J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995).
- 50 031585
Другая информация:
официальное обозначение: GPNMB, другие названия: UNQ1725/PRO9925, HGFIN, NMB, другие обозначения: гликопротеин NMB; гликопротеин nmb-подобный белок; osteoactivin; трансмембранный гликопротеин HGFIN; трансмембранный гликопротеин NMB.
Антитела.
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse K.F., et al., Clin Cancer Res. 2006 Feb 15; 12(4):1373-82).
Например, см. ЕР 1827492В1 SEQ ID NO: 22, 24, 26, 31, 33 и 35.
(68) TIM-1 - HAVCR1 (клеточный рецептор 1 вируса гепатита А).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF043724, номер версии Genbank AF043724,1 GI:2827453, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 06:24 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAC39862, номер версии Genbank AAC39862,1 GI:2827454, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 06:24 РМ, перекрестные ссылки: Feigelstock D., et al., J. Virol. 72 (8), 6621-6628 (1998).
Другая информация:
официальное обозначение: HAVCR1, другие названия: HAVCR, HAVCR-1, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1, другие обозначения: Т клеточный белок 1 домена иммуноглобулина и домена муцина; Т-клеточный мембранный белок 1; молекула повреждения почек 1.
(69) RG-1/мишень опухоли предстательной железы Миндин - Миндин/RG-k
Перекрестные ссылки: Parry R., et al., Cancer Res. 2005 Sep 15; 65(18):8397-405.
(70) B7-H4 - VTCN1 (V-образный домен, содержащий ингибитор 1 активации Т клеток.
Нуклеотид:
учетный номер Genbank BX648021, номер версии Genbank BX648021,1 GI:34367180, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 08:40 AM, перекрестные ссылки: Sica G.L., et al., Immunity. 2003 Jun; 18(6):849-61.
Другая информация:
официальное обозначение: VTCN1, другие названия: RP11-229A19A В7-Н4, В7Н4, B7S1, В7Х, B7h.5, PRO1291, VCTN1, другие обозначения: член семейства В7, Н4; член 1 суперсемейства В7; костимулирующая молекула Т клеток В7х; костимулирующая молекула Т клеток В7х; V-образный домен, содержащий ингибитор 1 активации Т клеток; иммунный костимулирующий белок В7-Н4.
(71) PTK7 (PTK7 протеин-тирозин киназа 7).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF447176, номер версии Genbank AF447176,1 GI:17432420, дата обновления записи Genbank Nov 28, 2008 01:51 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAL39062, номер версии Genbank AAL39062,1 GI:17432421, дата обновления записи Genbank Nov 28, 2008 01:51 РМ, перекрестные ссылки: Park S.K., et al., J. Biochem. 119 (2), 235-239 (1996).
Другая информация:
официальное обозначение: PTK7 другие названия: CCK-4, CCK4, другие обозначения: киназа 4 карциномы толстой кишки; инактивированная протеин-тирозин киназа 7; рецептор 7 псевдо протеин-тирозин киназы; протеин-тирозин киназа-подобный 7.
(72) CD37 (молекула CD37).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001040031, номер версии Genbank NM_001040031,1 GI:91807109, дата обновления записи Genbank Jul 29, 2012 02:08 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001035120, номер версии Genbank NP_001035120,1 GI:91807110, дата обновления записи Genbank Jul 29, 2012 02:08 РМ, перекрестные ссылки: Schwartz-Albiez R., et al., J. Immunol. 140 (3), 905-914 (1988).
- 51 031585
Другая информация:
официальное обозначение: CD37, другие названия: GP52-40, TSPAN26, другие обозначения: антиген CD37; антиген клеточной дифференцировки 37; антиген лейкоцитов CD37; поверхностный антиген лейкоцитов CD37; тетраспанин-26; tspan-26.
Антитела.
Boehringer Ingelheim: mAb 37,1 (Heider K.H., et al., Blood. 2011 Oct 13; 118(15):4159-68).
Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) (Zhao X., et al., Blood. 2007; 110: 2569-2577).
Например, см. US 20110171208A1 SEQ ID NO: 253.
Immunogen: K7153A (Deckert J., et al., Cancer Res April 15, 2012; 72 (8 Supplement): 4625).
(73) CD138-SDC1 (синдекан 1).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AJ551176, номер версии Genbank AJ551176,1 GI:29243141, дата обновления записи Genbank Feb 01, 2011 12:09 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank CAD80245, номер версии Genbank CAD80245,1 GI:29243142, дата обновления записи Genbank Feb 01, 2011 12:09 РМ, перекрестные ссылки: O'Connell F.P., et al., Am J Clin Pathol. 2004 Feb; (2):254-63.
Другая информация:
официальное обозначение: SDC1, другие названия: CD138, SDC, SYND1, синдекан, другие обозначения: антиген CD138; рецептор 1 фактора роста фибробластов гепарансульфатпротеогликана; синдекан протеогликана1; синдекан-1.
Антитела.
Biotest: химеризированное Mab (nBT062) - (Jagannath S., et al., Poster ASH #3060, 2010,
WIPO заявка на патент WO/2010/128087),
Например, см. US 20090232810 SEQ ID NO: 1 и 2,
Immunogen: B-B4 (Tassone P., et al., Blood 104_3688-3696).
Например, см. US 20090175863A1 SEQ ID NO: 1 и 2.
(74) CD74 (молекула CD74, главный комплекс гистосовместимости, инвариантная цепь класса II).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_004355, номер версии Genbank NM_004355,1 GI:343403784, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:30 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_004346, номер версии Genbank NP_004346,1 GI:10835071, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:30 РМ, перекрестные ссылки: Kudo, J., et al., Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827-8841 (1985).
Другая информация:
официальное обозначение: CD74, другие названия: DHLAG, HLADG, II, Ia-GAMMA, другие обозначения: антиген CD74 (инвариантный полипептид главного комплекса гистосовместимости, антиген-ассоциированный класс II); гамма цепь антигена гистосовместимости HLA класса II; HLA-DR антиген-ассоциированная инвариантная цепь; HLA-DR-гамма; Ia-ассоциированная инвариантная цепь; МНС HLA-DR гамма цепь; гамма цепь антигенов класса II; p33.
Антитела.
Immunomedics: hLL1 (Milatuzumab,) - Berkova Z., et al., Expert Opin Investig Drugs, 2010 Jan; 19(1):141-9),
Например, см. US 20040115193 SEQ ID NOs: 19-24.
Genmab: HuMax-CD74 (см. интернет сайт).
(75) Claudins - CLs (клаудины).
Перекрестные ссылки: Offner S., et al., Cancer Immunol Immunother. 2005 May; 54(5):431-45, Suzuki H., et al., Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul; 1258:65-70).
У людей были описаны 24 члена семейства - см. ссылки на литературу.
(76) EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_005228, номер версии Genbank NM_005228,3 GI:41927737, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:47 РМ.
- 52 031585
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_005219, номер версии Genbank NP_005219,2 GI:29725609, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:47 РМ, перекрестные ссылки: Dhomen N.S., et al., Crit Rev Oncog. 2012; 17(1):31-50.
Другая информация:
официальное обозначение: EGFR, другие названия: ERBB, ERBB1, HER1, PIG61, mENA, другие обозначения: вирусный гомолог онкогена птичьего эритробластного лейкоза; белок 40, ингибирующий клеточный рост; белок 61, индуцирующий клеточную пролиферацию; прото-онкоген сErbB-1; рецептор тирозин-протеинкиназы erbB-1.
Антитела.
BMS: Cetuximab (Erbitux) - Broadbridge VT., et al., Expert Rev Anticancer Ther. 2012 May; 12(5):55565.
Например, см. US 6217866 - ATTC депозит NO 9764.
Amgen: Panitumumab (Vectibix) - Argiles G., et al., Future Oncol. 2012 Apr; 8(4):373-89.
Например, см. US 6235883 SEQ ID NOs: 23-38.
Genmab: Zalutumumab - Rivera F., et al., Expert Opin Biol Ther. 2009 May; 9(5):667-74.
YM Biosciences: Nimotuzumab - Ramakrishnan M.S., et al., MAbs. 2009 Jan-Feb; 1(1):41-8.
Например, см. US 5891996 SEQ ID NOs: 27-34.
(77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (v-erb-b2 вирусный гомолог онкогена эритробластного лейкоза 3 (птичьего)).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M34309, номер версии Genbank M34309,1 GI:183990, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA35979, номер версии Genbank AAA35979,1 GI:306841, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:47 РМ, перекрестные ссылки: Plowman, G.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (13), 4905-4909 (1990).
Другая информация:
официальное обозначение: ERBB3, другие названия: ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45sErbB3, p85-sErbB3, другие обозначения: прото-онкоген-подобный белок с-ErbB-3; рецептор тирозин-протеинкиназы erbB-3; рецептор клеточной поверхности типа тирозин-протеинкиназы HER3.
Антитела.
Merimack Pharma : MM-121 (Schoeberl В., et al., Cancer Res. 2010 Mar 15; 70(6):2485-2494), Например, см. US 2011028129 SEQ ID NOs: 1-8.
(78) RON - MST1R (рецептор 1, стимулирующий макрофагов (c-met-связанная тирозинкиназа)).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank X70040, номер версии Genbank X70040,1 GI:36109, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:17 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank CCA49634, номер версии Genbank CCA49634,1 GI:36110, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:17 РМ, перекрестные ссылки: Ronsin С., et al., Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993).
Другая информация:
официальное обозначение: MST1R, другие названия: CD136, CDw136, PTK8, RON, другие обозначения: MSP рецептор; MST1R вариант RON30; MST1R вариант RON62; PTK8 протеин-тирозин киназа 8; RON вариант Е2ЕЗ; c-met-связанная тирозинкиназа; рецептор макрофагстимулирующего белка; p185-Ron; растворимый RON вариант 1; растворимый RON вариант 2; растворимый RON вариант 3; растворимый RON вариант 4.
(79) ЕРНА2 (рецептор ЕРН А2).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank BC037166, номер версии Genbank BC037166,2 GI:33879863, дата обновления записи Genbank Mar 06, 2012 01:59 РМ.
- 53 031585
Полипептид:
учетный номер Genbank AAH37166, номер версии Genbank AAH37166,1 GI:22713539, дата обновления записи Genbank Mar 06, 2012 01:59 РМ.
перекрестные ссылки: Strausberg R.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002). Другая информация:
официальное обозначение: ЕРНА2 другие названия: ARCC2, СТРА, СТРР1, ECK, другие обозначения: рецептор 2 эфринов типа-А; рецепторная протеинтирозинкиназа эпителиальных клеток; растворимый ЕРНА2 вариант 1; рецепторная протеинтирозинкиназа ECK.
Антитела.
Medimmune: 1C1 (Lee J.W., et al., Clin Cancer Res. 2010 May 1; 16(9):2562-2570). Например, см. US 20090304721A1 фиг. 7 и 8.
(80) CD20 - MS4A1 (трансмембранные 4-домены, подсемейство А, член 1).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M27394, номер версии Genbank M27394,1 GI:179307, дата обновления записи Genbank Nov 30, 2009 11:16 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA35581, номер версии Genbank AAA35581,1 GI:179308, дата обновления записи Genbank Nov 30, 2009 11:16 AM, перекрестные ссылки: Tedder T.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1), 208-212 (1988). Другая информация:
официальное обозначение: MS4A1, другие названия: В1, Вр35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7, другие обозначения: В-лимфоцитарный антиген CD20; В-лимфоцитарный поверхностный антиген В1; антиген CD20; рецептор CD20; поверхностный антиген лейкоцитов Leu-16.
Антитела.
Genentech/Roche: Rituximab - Abdulla N.E., et al., BioDrugs. 2012 Apr 1; 26(2):71-82.
Например, см. US 5736137, АТСС депозит NO HB-69119.
GSK/Genmab: Ofatumumab - Nightingale G., et al., Ann Pharmacother. 2011 Oct; 45(10): 1248-55. Например, см. US 20090169550A1 SEQ ID NOs: 2, 4 и 5.
Immunomedics: Veltuzumab - Goldenberg D.M., et al., Leuk Lymphoma. 2010 May; 51(5):747-55. Например, см. US 7919273B2 SEQ ID NOs: 1-6.
(81) Tenascin С - TNC (Тенасцин С).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_002160, номер версии Genbank NM_002160,3 GI:340745336, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:33 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_002151, номер версии Genbank NP_002151,2 GI:153946395, дата обновления записи Genbank Sep 23, 2012 02:33 РМ.
перекрестные ссылки: Nies D.E., et al., J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri A., et al., Nucleic Acids Res. 19 (3), 525-531 (1991).
Другая информация:
официальное обозначение: TNC, другие названия: 150-225, GMEM, GP, НХВ, JI, TN, TN-C, другие обозначения: GP 150-225; цитотактин; глиома-ассоциированный антиген внеклеточного матрикса; hexabrachion (тенасцин); мышечно-сухожильный антиген; neuronectin; тенасцин; тенасцин-С изоформа 14/AD1/16.
Антитела.
Philogen: G11 (von Lukowicz Т., et al., J Nucl Med. 2007 Apr; 48(4):582-7) и F16 (Pedretti M., et al., Lung Cancer. 2009 Apr; 64(1):28-33).
Например, см. US 7968685 SEQ ID NOs: 29, 35, 45 и 47.
(82) FAP (белок активации фибробластов, альфа).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank U09278, номер версии Genbank U09278,1 GI:1888315, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 09:22 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAB49652,
- 54 031585 номер версии Genbank AAB49652,1 GI:1888316, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 09:22 AM, перекрестные ссылки: Scanlan, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12), 5657-5661 (1994).
Другая информация:
официальное обозначение: FAP, другие названия: DPPIV, FAPA, другие обозначения: 170 кДа меланомная мембраносвязанная желатиназа; интегральная мембранная серин-протеаза; сепраза.
(83) DKK-1 (гомолог 1 Dickkopf (Xenopus laevis).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_012242, номер версии Genbank NM_012242,2 GI:61676924, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:48 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_036374, номер версии Genbank NP_036374,1 GI:7110719, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:48 РМ, перекрестные ссылки: Fedi P. et al., J. Biol. Chem. 274 (27), 19465-19472 (1999).
Другая информация:
официальное обозначение: DKK1, другие названия: UNQ492/PRO1008, DKK-1, SK, другие обозначения: dickkopf-связанный белок-1; dickkopf-1 подобный; dickkopf-подобный белок 1; dickkopf-связанный белок 1; hDkk-1.
Антитела.
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M., et al., Blood. 2009 Jul 9; 114(2):371-379).
Например, см. US 20120052070A1 SEQ ID NOs: 100 и 108.
(84) CD52 (молекула CD52).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_001803, номер версии Genbank NM_001803,2 GI:68342029, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:48 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_001794, номер версии Genbank NP_001794,2 GI:68342030, дата обновления записи Genbank Sep 30, 2012 01:48 РМ, перекрестные ссылки: Xia M.Q., et al., Eur. J. Immunol. 21 (7), 1677-1684 (1991).
Другая информация:
официальное обозначение: CD52, другие названия: CDW52, другие обозначения: антиген САМРАТН-1; антиген CD52 (антиген САМРАТН-1); антиген CDW52 (антиген САМРАТН-1); Кембриджской патологии антиген 1; эпидидимальный секреторный белок Е5; he5; белок 5, специфичный к придаткам человека.
Антитела.
Alemtuzumab (Campath) - Skoetz N., et al., Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15; 2:CD008078.
Например, см. Drugbank Acc. NO DB00087 (BIOD00109, BTD00109).
(85) CS1 - SLAMF7 (член 7 семейства SLAM).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank NM_021181, номер версии Genbank NM_021181,3 GI:1993571, дата обновления записи Genbank Jun 29, 2012 11:24 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank NP_067004, номер версии Genbank NP_067004,3 GI:19923572, дата обновления записи Genbank Jun 29, 2012 11:24 AM, перекрестные ссылки: Boles K.S., et al., Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001).
Другая информация:
официальное обозначение: SLAMF7, другие названия: UNQ576/PRO1138, 19 А, CD319, CRACC, CS1, другие обозначения: белок 19А24; подкласс 1 CD2; СО2-подобные ТС-лимфоциты, активирующие рецептор; CD2-подобные активирующие рецептор ТС-лимфоциты; мембранный белок FOAP-12; новый LY9 (антиген лимфоцитов 9)-подобный белок; белок 19А.
- 55 031585
Антитела.
BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson D.M., et al., J Clin Oncol. 2012 Jun 1; 30(16):2013-2015). Например, см. US 20110206701 SEQ ID NOs: 9-6.
(86) Эндоглин - ENG (эндоглин).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank AF035753, номер версии Genbank AF035753,1 GI:3452260, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 06:36 РМ.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAC32802, номер версии Genbank AAC32802,1 GI:3452261, дата обновления записи Genbank Mar 10, 2010 06:36 РМ, перекрестные ссылки: Rius С., et al., Blood 92 (12), 4677-4690 (1998), официальное обозначение: ENG.
Другая информация:
другие названия: RP11-228B15,2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1, другие обозначения: антиген CD105.
(87) Аннексин А1 - ANXA1 (Аннексин А1).
Нуклеотид: учетный номер Genbank X05908, номер версии Genbank X05908,1 GI:34387, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:02 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank CCA29338, номер версии Genbank CCA29338,1 GI:34388, дата обновления записи Genbank Feb 02, 2011 10:02 AM, перекрестные ссылки: Wallner B.P., et al., Nature 320 (6057), 77-81 (1986). Другая информация: официальное обозначение: ANXA1, другие названия: RP11-71A24,1, ANX1, LPC1, другие обозначения: аннексии I (липокортин I); аннексин-1; кальпактин II; кальпактин-2; хромобиндин-9; липокортин I; р35; фосфолипаза А2 ингибирующий белок.
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 (молекула адгезии сосудистого эндотелия типа 1).
Нуклеотид:
учетный номер Genbank M60335, номер версии Genbank M60335,1 GI:340193, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:56 AM.
Полипептид:
учетный номер Genbank AAA61269, номер версии Genbank AAA61269,1 GI:340194, дата обновления записи Genbank Jun 23, 2010 08:56 AM, перекрестные ссылки: Hession С, et al., J. Biol. Chem. 266 (11), 6682-6685 (1991). Другая информация:
официальное обозначение VCAM1, другие названия: CD106, INCAM-100, другие обозначения: антиген CD106; белок адгезии сосудистого эндотелия типа 1.
Последовательности антител
Анти-интегрин avβ6.
RHAB6.2.
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG PYPFDYWGQGTLVTVSS
RHCB6.2.
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG PYPFDYWGQGTLVTVSS
RHF.
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT
EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTV
SS
- 56 031585
RHFB6.
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT
EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVA
GPYYFDYWGQGTLVTVSS
RHAY100bP.
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE
YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RKF.
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRF
SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
RKFL36L50.
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRF
SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
RKC.
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFS
GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
Анти-CD33.
CD33 Hum195 VH.
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTG
YNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS
CD33 Hum195 VK.
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSG
VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK
Анти-CD19.
CD19 B4 переложенная VH.
QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTN
YNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTV
SS
CD19 B4 переложенная VK.
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPAR
FSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
Anti-Her2.
VH цепь герцептина.
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY
ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVS
S
VL цепь герцептина.
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSR
FSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
Анти-CD25.
Симулект VK (также изветсный как Базиликсимаб).
QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPAR
FSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK
Симулект VH.
QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYN
QKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS анти-PSMA.
Деиммунизированная VH '1.
EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYN
QKFEDKATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLLTVSS
Деиммунизированная VK '1.
DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSR
FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK
Деиммунизированная VH1 '5
EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNF
ATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTGVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Деиммунизированная VH2 '5.
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
- 57 031585
Деиммунизированная VH3 '5.
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Деиммунизированная VH4 '5.
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Деиммунизированная VK1 '5.
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK
Деиммунизированная VK2 '5.
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
Деиммунизированная VK3 '5.
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
Деиммунизированная VK4 '5.
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
Деиммунизированная VK DI '5.
NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK
Деиммунизированная VH DI '5.
EVKLEESGGGLVQPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RHA '5.
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RHB '5.
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RHC '5.
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RHD '5.
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RHE '5.
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RHF '5.
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RHG '5.
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
Гуманизированное RKA '5.
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR
FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
Гуманизированное RKB '5.
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR
FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
Гуманизированное RKC '5.
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS
RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
Гуманизированное RKD '5.
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS
RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
Гуманизированное RKE '5.
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDR
FTGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
- 58 031585
Гуманизированное RKF '5.
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSR FSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
Гуманизированное RKG '5.
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDR FTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
Исходное антитело также может представлять собой гибридный белок, содержащий последовательность альбумин-связывающего пептида (АВР) (Dennis et al. (2002) Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins J. Biol. Chem. 277:35035-35043; WO 01/45746). Антитела согласно настоящему изобретению включают гибридные белки с последовательностью АВР, описанные в источниках: (i) Dennis et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:35035-35043, табл. III и IV, с. 35038; (ii) US 2004/0001827, [0076]; и (iii) WO 01/45746, с. 12-13, все из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Согласно одному варианту реализации антитело сконструировано как специфически направленное против связанного с опухолью антигена ανβ6.
Связывающийся с клетками агент может быть меченым, например, для облегчения обнаружения или очистки агента либо до его встраивания в конъюгат, либо в часть конъюгата. Метка может представлять собой биотиновую метку. Согласно другому варианту реализации связывающийся с клетками агент может быть меченным радиоактивным изотопом.
Связывающийся с клетками агент связан линкером. Согласно одному из вариантов реализации связывающийся с клетками агент связан с А линкера, если А присутствует.
Согласно одному из вариантов реализации связывающийся с клетками агент связан с линкером посредством простой тиоэфирной связи.
Согласно одному из вариантов реализации связывающийся с клетками агент связан с линкером посредством дисульфидной связи.
Согласно одному из вариантов реализации связывающийся с клетками агент связан с линкером посредством амидной связи.
Согласно одному из вариантов реализации связывающийся с клетками агент связан с линкером посредством сложноэфирной связи.
Согласно одному из вариантов реализации связывание связывающегося с клетками агента и линкера осуществляется посредством связывания тиольной группы остатка цистеина связывающегося с клетками агента и малеимидной группы линкера.
Остатки цистеина в связывающемся с клетками агенте могут быть доступны для взаимодействия с функциональной группой RL для образования связи. Согласно другим вариантам реализации, например, когда связывающийся с клетками агент представляет собой антитело, тиольные группы антитела могут участвовать в образовании межцепочечных дисульфидных связей. Указанные межцепочечные связи можно превращать в свободные тиольные группы, например, путем обработки антитела DTT до взаимодействия с функциональной группой RL.
Связывающийся с клетками агент может быть меченым, например, для облегчения детектирования или очистки агента либо до введения в конъюгат, либо как части конъюгата. Метка может представлять собой биотиновую метку. Согласно другому варианту реализации связывающийся с клетками агент может быть помечен радиоизотопом.
Нагрузка лекарственного средства.
Нагрузка лекарственного средства представляет собой среднее количество PBD лекарственного средства на связывающийся с клетками агент, то есть антитело. Если соединения согласно изобретению связаны с цистеинами, нагрузка лекарственного средства может варьироваться от 1 до 8 фрагментов лекарственного средства (D) на связывающийся с клетками агент, т.е. при этом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 фрагментов лекарственного средства ковалентно связаны со связывающимся с клетками агентом. Композиции конъюгатов включают совокупность связывающихся с клетками агентов, например антител, конъюгированных с фрагментами лекарственных средств в количестве от 1 до 8. Если соединения согласно изобретению связаны с лизинами, нагрузка лекарственного средства может варьироваться от 1 до 80 фрагментов лекарственного средства (D) на связывающийся с клетками агент, хотя может быть предпочтительным верхний предел в 40, 20, 10 или 8. Композиции конъюгатов включают совокупность связывающихся с клетками агентов, например антител, конъюгированных с фрагментами лекарственных средств в количестве от 1 до 80, от 1 до 40, от 1 до 20, от 1 до 10 или от 1 до 8.
Среднее число лекарственных средств на антитело в композициях ADC, полученных в результате реакций конъюгации, может быть определено традиционными способами, таким как UV, обращенофазовая ВЭЖХ, гидрофобная хроматография (HIC), масс-спектрометрия, ИФА-анализ (ELISA) и электрофорез. Также можно определить количественное распределение ADC в единицах р. Среднее значение р в конкретной композиции ADC можно определить с помощью ИФА (Hamblett et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). Однако распределение значений р
- 59 031585 (нагрузка лекарственного средства) невозможно определить вследствие связывания антитело-антиген и предела обнаружения ИФА. Также с помощью ИФА при использовании метода для выявления конъюгата антитело-лекарственное средство нельзя определить, в каких сайтах фрагменты лекарственного средства присоединены к антителу, например к фрагментам тяжелых цепей или легких цепей или определенным аминокислотным остаткам. В некоторых примерах разделение, очистка и характеристика однородных ADC, где р принимает определенное значение, может достигаться такими способами, как обращенно-фазовая ВЭЖХ или электрофорез. Такие методики также подходят для других типов конъюгатов.
Для некоторых конъюгатов антитело-лекарственное средство р может ограничиваться числом сайтов присоединения на антителе. Например, антитело может содержать одну или несколько тиоловых групп цистеина или может содержать только одну или несколько достаточно реакционноспособных тиоловых групп, через которые может присоединяться линкер. Более высокая нагрузка лекарственного средства, например, р>5, может вызывать агрегацию, нерастворимость, токсичность или потерю проницаемости в клетки определенных конъюгатов антитело-лекарственное средство.
Как правило, во время реакции конъюгации с антителом связывается число фрагментов лекарственного средства меньше теоретического максимума. Антитело может содержать, например, много остатков лизина, которые не взаимодействуют с интермедиатом лекарственное средство-линкер (D-L) или линкерным реагентом. Только наиболее реакционноспособные группы лизина могут реагировать с реакционноспособным по отношению к аминам линкерным реагентом. Подобным образом, только наиболее реакционноспособные тиоловые группы цистеина могут реагировать с реакционноспособным по отношению к тиоловым группам-линкерным реагентом. В целом, антитела содержат немного, если вообще содержат, свободных и реакционноспособных тиоловых групп цистеина, которые могут связываться с фрагментом лекарственного средства. Большинство тиоловых групп остатков цистеина в антителах в указанныхсоединениях существуют в виде дисульфидных мостиков и должны восстанавливаться с помощью восстановителей, таких как дитиотреитол (ДТТ) или ТСЕР, в частично или полностью восстановительных условиях. Нагрузка (отношение лекарственное средство/антитело) в ADC может контролироваться несколькими различными способами, включая: (i) ограничение молярного избытка интермедиата лекарственное средство-линкер (D-L) или линкерного реагента по отношению к антителу, (ii) ограничение времени или температуры реакции конъюгации, и (iii) частичные или ограничивающие восстановительные условия для модификации тиоловых групп цистеина.
Некоторые антитела содержат способные к восстановлению межцепьевые дисульфиды, т. е. цистеиновые мостики. Антитела можно активировать для конъюгирования с линкерными реагентами путем обработки восстановителем, таким как ДТТ (дитиотреитол). В результате каждый цистеиновый мостик теоретически сможет образовать два реакционноспособных тиоловых нуклеофила. В антитела можно вводить дополнительные нуклеофильные группы посредством реакции лизинов с 2-иминотиоланом (реагентом Траута), что приводит к превращению амина в тиол. Реакцонноспособные тиоловые группы могут вводиться в антитело (или его фрагмент) путем введения одного, двух, трех, четырех или более цистеиновых остатков (например, при получении мутантных антител, содержащих один или более чужеродных цистеиновых аминокислотных остатков). В US 7521541 описано получение антитела путем введения реакционноспособных цистеиновых аминокислот.
В реакционноспособных сайтах антитела могут быть сконструированы цистеиновые аминокислоты, которые не образуют межцепьевые или межмолекулярные дисульфидные связи (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al. (2009) Blood 114(13):2721-2729; US 7521541; US 7723485; WO 2009/052249). Полученные тиоловые группы цистеинов могут взаимодействовать с линкерными реагентами или соединениями лекарственное средство-линкерный реагент согласно настоящему изобретению, содержащими реакционноспособные по отношению к тиольным группам электрофильные группы, такие как малеимидная или альфа-галогенамиды, с образованием ADC со сконструированными на основе цистеина антителами и фрагментами PBD лекарственного средства. Положение фрагмента лекарственного средства, таким образом, может планироваться, контролироваться и быть известным. Нагрузку лекарственного средства можно контролировать, так как сконструированные тиоловые группы цистеина, как правило, взаимодействуют с реакционноспособными по отношению к тиоловым группам линкерными реагентами или соединениями лекарственное средство-линкерный реагент с высокой эффективностью. Конструирование антитела IgG с введением аминокислоты цистеина путем замещения одного сайта в тяжелой или легкой цепи приводит к поялвению двух новых цистеинов в симметричном антителе. Можно достичь нагрузку лекарственного средства со значением около 2 и относительную однородность продукта конъюгации ADC.
Когда более одной нуклеофильной или электрофильной группы антитела реагирует с интермедиатом лекарственное средство-линкер или линкерным реагентом с последующим взаимодействием с фрагментом лекарственного средства, полученный продукт представляет собой смесь ADC соединений с распределением фрагментов лекарственного средства, присоединенных к антителу, например 1, 2, 3 и т.д. С помощью методов жидкостной хроматографии, таких как полимерная обращенно-фазовая хроматография (PLRP) и хроматография гидрофобного взаимодействия (HIC), можно разделять соединения в смеси в соответствии с нагрузкой лекарственного средства. Могут быть выделены композиции ADC с одним
- 60 031585 значением нагрузки лекарственного средства (р), однако указанные композиции ADC с одним значением нагрузки могут все еще представлять собой гетерогенные смеси, так как фрагменты лекарственного средства могут присоединяться с помощью линкера к различным сайтам антитела.
Таким образом, композиции конъюгатов антитело-лекарственное средство согласно изобретению включают смеси соединений конъюгатов антитело-лекарственное средство, где указанное антитело содержит один или более фрагментов PBD лекарственного средства и где фрагменты лекарственного средства могут быть присоединены к антителу на различных аминокислотных остатках.
Согласно одному из вариантов реализации среднее количество групп пирролобензодиазепинового димера на связывающийся с клетками агент составляет от 1 до 20. Согласно некоторым вариантам реализации диапазон выбран из от 1 до 8, от 2 до 8, от 2 до 6, от 2 до 4 и от 4 до 8.
Согласно некоторым вариантам реализации одна группа пирролобензодиазепинового димера на связывающийся с клетками агент.
Другие формы.
Если не указано иное, указанные выше примеры включают хорошо известные ионные формы, формы солей, сольватов и защищенные формы указанных заместителей. Например, указание на карбоновую кислоту (-СООН) также включает анионную (карбоксилатную) форму (-СОО-), соль или сольват, а также традиционные защищенные формы. Аналогично, указание на аминогруппу включает протонированную форму (-N+HR1R2), соль или сольват аминогруппы, например гидрохлоридную соль, а также традиционные защищенные формы аминогруппы. Аналогично, указание на гидроксильную группу также включает анионную форму (-O-), соль или сольват, а также традиционные защищенные формы.
Соли.
Может быть удобным или желательным получать, очищать и/или обрабатывать соответствующую соль активного соединения, например фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в источнике Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Например, если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -СОО-), то может происходить образование соли с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Mg2+, и другие катионы, такие как Al+3. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. NH4 +) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Примеры некоторых подходящих замещенных ионов аммония представляют собой ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Пример обычного иона четвертичного аммония представляет собой N(CH3)4+.
Если соединение является катионным или содержит функциональную группу, которая может быть катионной (например, -NH2 может представлять собой -NH3 +), то может происходить образование соли с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: соляной, бромоводородной, йодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфоросульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, сукциновой, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой, трифторуксусной кислоты и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: таннина, карбоксиметилцеллюлозы.
Сольваты.
Может быть удобным или желательным получать, очищать и/или обрабатывать соответствующий сольват активного соединения. Термин сольват используется в настоящем описании в общепринятом смысле для указания на комплекс растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват может в общепринятом смысле называться гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д.
- 61 031585
Настоящее изобретение включает соединения, в которых растворитель присоединяется через иминную связь PBD фрагмента, что показано ниже, где растворитель представляет собой воду или спирт (RAOH, где RA представляет собой C1_4 алкил):
Указанные формы могут называться карбиноламинными и карбиноламинэфирными формами PBD (как описано в разделе, относящемся к R10, как указано выше). Равновесие указанного обратимого процесса зависит от состояний, в которых указанные соединения выявлены, а также природы самого фрагмента.
Указанные конкретные соединения могут быть выделены в твердом виде, например, путем лиофилизации.
Изомеры.
Конкретные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в одной или более определенных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атроповых, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая, но не ограничиваясь ими, цис- и транс-формы; Е- и Z-формы; с-, t-, и r-формы; эндо- и экзо-формы; R-, S- и мезо-формы; D- и L-формы; d- и l-формы; (+) и (-) формы; кето-, енол-, и енолат-формы; син- и анти-формы; синклинальные и антиклинальные формы; α- и β-формы; аксиальные и экваториальные формы; форму ванны, кресла, твист-форму, форму конверта и полукресла, и их комбинации, которые в настоящей заявке вместе называются изомерами (или изомерными формами).
Термин хиральный относится к молекулам, которые имеют свойство не совпадать при наложении зеркальных отображений партнеров, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые совпадают при наложении зеркальных отображений партнеров.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но различаются с точки зрения организации атомов или групп в пространстве.
Термин диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например температуру плавления, температуру кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не совпадают при наложении зеркальных отображений друг друга.
Определения и обозначения стереохимических структур, используемые в настоящей заявке, в целом приведены в соответствии с S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. способны вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активных соединений префиксы D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака направления вращения плоскости плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. С точки зрения данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Определенный стереоизомер может также называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, который может образовываться при отсутствии стереоселекции или стереоспецифичности в процессе химической реакции или технологическом процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных форм, лишенной оптической активности.
Необходимо отметить, что за исключением описанного ниже для таутомерных форм, специально исключенных из термина изомеры, в настоящей заявке представлены структурные (или конституциальные) изомеры (т.е. изомеры, которые различаются по связям между атомами, а не просто по положению атомов в пространстве). Например, указание на метоксигруппу -ОСН3 не следует рассматривать как указание на ее структурный изомер гидроксиметильную группу -СН2ОН. Аналогично, указание на ортохлорфенил не следует рассматривать как указание на его структурный изомер мета-хлорфенил. Однако
- 62 031585 указание на класс структур может включать структурные изомерные формы, входящие в указанный класс (например, С1.7 алкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета- и пара-метоксифенил).
Приведенные выше исключения не относятся к таутомерным формам, например кето-, енол- и енолят-формам, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (показанных ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/енетиол, N-нитрозо/гидроксиазо и нитро/аци-нитро.
1,0 \ z0H н+ ч 0’
-?-с; _ /С=сх т /С=С;
кето енол енолят
Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопревращающимися при прохождении через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) подвергаются взаимопревращениям, опосредованным миграцией протона, таким как кето-енольная и имин-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры подвергаются взаимопревращениям за счет перераспределение некоторых из связывающих электронов.
Необходимо отметить, что в термин изомер специально включены соединения с одним или более изотопными заместителями. Например, Н может быть представлен любой изотопной формой, включая 2Н, 2Н (D) и 3Н (Т); С может быть представлен любой изотопной формой, включая 12С, 13С и 14С; О может быть представлен любой изотопной формой, включая 16О и 18О; и т.п.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, включая, но не ограничиваясь ими, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), ПС, 13С, 14С, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I. Различные меченные изотопом соединения согласно настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие изотопно меченные соединения могут применяться в метаболических исследованиях, исследованиях кинетики реакций, методах определения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализ распределения в ткани лекарственного средства или субстрата или, лечении пациентов радиоактивными соединениями. Меченные или замещенные дейтерием терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут иметь улучшенные свойства DMPK (метаболизма и фармакокинетики лекарственного средства), относящиеся к распределению, метаболизму и выведению (ADME). Замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может предоставлять определенные терапевтические преимущества, проявляющиеся в большей метаболической стабильности, например повышение периода полувыведения in vivo или снижение необходимой дозы. Меченное 18F соединение может быть применимым для PET или SPECT исследований. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства могут в целом быть получены путем осуществления процедур, описанных ниже схемами или в примерами и составами, путем введения заместителя легко доступным меченным изотопом реагентом в не меченного изотопом реагента. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или D), может предоставлять определенные терапевтические преимущества, проявляющиеся в большей метаболической стабильности, например повышение периода полувыведения in vivo или снижение необходимой дозы или улучшение терапевтического индекса. Очевидно, что дейтерий в указанном контексте рассматривается как заместитель. Концентрация такого тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена с помощью коэффициента обогащения изотопом. Подразумевается, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, специально не обозначенный как конкретный изотоп, обозначает любой стабильный изотоп указанного атома.
Если не указано иное, указание на определенное соединение включает все такие изомерные формы, в том числе (полностью или частично) рацемические и другие их смеси. Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические способы) указанных изомерных форм либо известны в данной области техники, либо с легкостью могут быть известным образом получены путем адаптации способов, описанных в настоящей заявке, или известных способов.
Биологическая активность.
Анализы клеточной пролиферации in vitro.
В целом, цитотоксическую или цитостатическую активность конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) определяют путем: воздействия на клетки млекопитающих, имеющие рецепторные белки, например HER2, антитела ADC в культуральной среде; культивирования клеток в течение периода от примерно 6 часов до примерно 5 дней; и измерения клеточной жизнеспособности. Клеточные анализы in vitro используют для определения жизнеспособности (пролиферации), цитотоксичности и индукции апоптоза (активации каспаз) ADC согласно настоящему изобретению.
Активность конъюгатов антитело-лекарственное средство in vitro можно измерить с помощью ана
- 63 031585 лиза клеточной пролиферации. Люминисцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® представляет собой коммерчески доступный (Promega Corp., Мэдисон, Висконсин, США) метод гомогенного анализа, основанный на экспрессии рекомбинантной люциферазы светляка Coleoptera (патенты США US 5583024; 5674713 и 5700670). С помощью указанного анализа клеточной пролиферации определяют число жизнеспособных клеток в культуре на основе количественной оценки присутствующего АТФ в качестве индикатора метаболически активных клеток (Crouch et al. (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). Анализ CellTiter-Glo® проводили в 96-луночных планшетах с возможностью автоматизированного высокопроизводительного скрининга (HTS) (Cree et al. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). Процедура гомогенного анализа включает добавление единственного реагента (CellTiter-Glo®) непосредственно в клетки, культивируемые в среде с добавлением сыворотки. Этапы промывки клеток, удаления среды и многократного пипетирования не требуются. Система выявляет до 15 клеток/лунку в 384луночных планшетах через 10 мин после добавления реагента и перемешивания. Клетки можно непрерывно обрабатывать ADC, или же их можно обрабатывать и удалять ADC. В целом, клетки, которые обрабатывали в течение короткого времени, т.е. в течение 3 ч, показали такую же эффективную активность, как и клетки, которые обрабатывали непрерывно.
Гомогенный анализ добавление-смешивание-измерение приводил к лизису клеток и генерации люминесцентного сигнала, пропорционального количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально количеству клеток, присутствующих в культуре. В ходе анализа CellTiter-Glo® генерируется люминесцентный сигнал накаливания в результате реакции люциферазы, период полужизни которой в целом составляет более пяти часов, в зависимости от используемого типа клеток и среды. Количество жизнеспособных клеток выражают в относительных единицах люминесценции (RLU). Субстрат, люциферин жука, подвергается окислительному декарбоксилированию рекомбинантной люциферазой светляка с сопутствующим превращением АТФ в АМФ и генерацией фотонов.
Эффективность in vivo.
Эффективность in vivo конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) согласно настоящему изобретению можно определить с помощью исследований ксенотрансплантата опухоли у мышей. Например, in vivo эффективность анти-ИБЖ2 ADC согласно настоящему изобретению можно определить с использованием модели трансгенных мышей, содержащих эксплантат, с повышенной экспрессией HER2. Аллогенный трансплантат получали из трансгенной мыши Fo5 mmtv, которая не отвечает, или слабо отвечает на терапию с использованием герцептина (HERCEPTIN®). Субъектам однократно вводят ADC определенных дозы (мг/кг) и воздействия PBD лекарственного средства (мкг/м2); и контрольным буфером-плацебо (Разбавитель), и наблюдали мышей в течение двух недель или более с целью определения времени увеличения опухоли в два раза, десятичного логарифма клеточной гибели и уменьшения размера опухоли.
Применение.
Конъюгаты согласно настоящему изобретению могут использоваться для получения PBD соединений в области-мишени.
Область-мишень предпочтительно представляет собой популяцию пролиферирующих клеток. Антитело представляет собой антитело для антигена, присутствующего в популяции пролиферирующих клеток.
Согласно одному варианту реализации антиген отсутствует или присутствует на пониженном уровне в непролиферирующей клеточной популяции по сравнению с количеством антигена, присутствующим в пролиферирующей клеточной популяции, например популяции опухолевых клеток.
В области-мишени линкер может расщепляться таким образом, что соединение формулы (D) высвобождается. Таким образом, конъюгат может использоваться для селективного обеспечения соединения формулы (D) в области-мишени.
Линкер может расщепляться ферментом, присутствующим в области-мишени.
The target location may be in vitro, in vivo или ex vivo.
Область-мишень может представляет собой in vitro, in vivo или ex vivo.
Соединения, представляющие собой конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) согласно настоящему изобретению, включают соединения, оказывающие противораковое действие. В частности, соединения включают антитело, конъюгированное, т.е. ковалентно связанное с помощью линкера, с фрагментом PBD лекарственного средства, т.е. токсином. Когда лекарственное средство не конъюгировано с антителом, указанное PBD лекарственное средство обладает цитотоксическим действием. Биологическая активность фрагмента PBD лекарственного средства, таким образом, модулируется путем конъюгирования с антителом. Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) согласно настоящему изобретению селективно доставляет эффективную дозу цитотоксического агента к ткани опухоли, в результате чего может достигаться большая селективность, т.е. более низкая эффективная доза.
Таким образом, согласно одному аспекту настоящего изобретения, предложено соединение, представляющее собой конъюгат, как описано в настоящей заявке, для применения в терапии.
Согласно другому аспекту также предложено соединение, представляющее собой конъюгат, как
- 64 031585 описано в настоящей заявке, для применения для лечения пролиферативного заболевания. Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения, представляющего собой конъюгат, для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Средний специалист в данной области техники с легкостью определит, способен ли вероятный конъюгат лечить пролиферативное состояние для любого конкретного типа клеток. Например, испытания, которые могут удобно использоваться для оценки активности, обеспечиваемой определенным соединением, описаны в примерах ниже.
Термин пролиферативное заболевание относится к нежелательной или неконтролируемой пролиферации избыточных или аномальных клеток, которая является нежелательной, такой как неопластический или гиперпластический рост, как in vitro, так и in vivo.
Примеры пролиферативных состояний включают, но не ограничиваются ими, доброкачественную, предраковую и злокачественную пролиферацию клеток, включая, но не ограничиваясь ими, неоплазмы и опухоли (например, гистоцитому, глиому, астроцитому, остеому), раковые заболевания (например, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательный железы, рак яичек, рак печени, рак почки, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак мозга, саркому, остеосракому, саркому Капоши, меланому), лейкозы, псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей) и атеросклероз. Раковые заболевания, представляющие особый интерес, включают, но не ограничиваются ими, лейкозы и рак яичников.
Можно лечить клетки любого типа, включая, но не ограничиваясь ими, клетки легких, желудочнокишечного тракта (включая, например, клетки кишечника, клетки толстой кишки), молочной железы (маммарные), яичников, предстательной железы, печени (печеночные), почки (почечные), мочевого пузыря, поджелудочной железы, мозга и кожи.
Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение рака поджелудочной железы.
Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение опухоли, на поверхности клеток которой имеется θνβ6 интегрин.
Полагают, что конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) согласно настоящему изобретению может применяться для лечения различных заболеваний или нарушений, которые, например, характеризуются гиперэкспрессией опухолевого антигена. Примеры состояний или гиперпролиферативных заболеваний включают доброкачественные или злокачественные опухоли; лейкоз, гематологические и лимфоидные злокачественные новообразования. Другие примеры включают нейрональные, глиальные, астроцитарные, гипаталамические, эндокринные, макрофагальные, эпителиальные, стромальные, бластоцельные, воспалительные, ангиогенные и иммунологические, включая аутоимунные, нарушения.
В целом, заболевание или нарушение, подвергаемое лечению, представляет собой гиперпролиферативное заболевание, такое как рак. Примеры рака, подвергаемого лечению, согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкозы. Более конкретные примеры указанных раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоклеточный рак, гастральный рак, или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, карциному заднего прохода, пениальную карциному, а также рак головы и шеи.
Аутоиммунные заболевания, для лечения которых могут применяться ADC соединения, включают ревматоидные нарушения (такие как, например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, склеродермию, волчанку, такую как системная красная волчанка (SLE) и волчаночный нефрит, полимиозит/дерматомиозит, криоглобулинемия, синдром антифосфолипидных антител и псориатический артрит), остеоартрит, аутоиммунные нарушения желудочно-кишечного тракта и печени (такие как, например, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), аутоиммунный гастрит и пернициозная анемия, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и целиакия), васкулит (такой как, например, ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела)-ассоциированный васкулит, включая синдром Черджа-Строса, гранулематоз Вегенера и полиартериит), аутоиммунные неврологические нарушения (такие как, например, рассеянный склероз, синдром опсоклонус-миоклонус, миастения гравис, оптиконейромиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и аутоиммунные полиневропатии), почечные нарушения (такие как, например, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера и болезнь Бергера), аутоиммунные дерматологические нарушения (такие как, например, псориаз, крапивница, аллергическая сыпь, обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид и кожная красная волчанка), гематологические нарушения (такие как, например, тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, посттрансфузионная пур
- 65 031585 пура, и аутоиммунная гемолитическая анемия), атеросклероз, увеит, аутоиммунные нарушения слуха (такие как, например, заболевания внутреннего уха и потеря слуха), синдром Бехчета, синдром Рейно, трансплантация органов и аутоиммунные эндокринные нарушения (такие как, например, связанные с диабетом аутоиммунные заболевания, такие как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), болезнь Аддисона, и аутоиммунные заболевания щитовидной железы (например, болезнь Гравеса и тиреоидит)). Более предпочтительно указанные заболевания включают, например, ревматоидный артрит, язвенный колит, ANCA-ассоциированный васкулит, волчанку, рассеянный склероз, синдром Шегрена, болезнь Гравеса, IDDM, пернициозную анемию, тиреоидит и гломерулонефрит.
Способы лечения.
Конъюгаты согласно настоящему изобретению могут использоваться в способах терапии. Также предложен способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой конъюгат, согласно настоящему изобретению. Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество, достаточное для оказания благоприятного эффекта на организм пациента. Такой благоприятный эффект может представлять собой, по меньшей мере, облегчение по меньшей мере одного симптома. Вводимое в действительности количество и скорость и временная схема введения будет зависеть от природы и тяжести подвергаемого лечению состояния. Предписание лечения, например определение дозы, находится в рамках компетенции врачей общей практики и других врачей.
Соединение согласно настоящему изобретению может вводиться индивидуально или в комбинации с другими схемами лечения, одновременно или последовательно, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Примеры схем лечения и терапий включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например лекарственные средства, такие как химиотерапевтические агенты); хирургию и лучевую терапию.
Химиотерапевтический агент представляет собой химическое соединение, применимое для лечения рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды, блокирующие митотическое веретено, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ.
Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые в направленной терапии и традиционной химиотерапии.
Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS NO 51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин дихлорплатина(П), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло-[4,3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS No. 85622-931, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен (^)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси|N.N-диметилэтанамин. NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN ®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.
Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (без кремофора), составы паклитаксела в виде связанных с альбумином наночастиц (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (TORISEL®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN ®, NEOSAR®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеотеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлоро- 66 031585 фосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевина, такая как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гамма 1I, калихеамицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; есперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромпротеиновые енедииновые хромофорные антибиотики), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, меритиостан, тестолактон; антитела к гормонам надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; заместители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевуленовая кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихон; элфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; маитанзиноиды, такие как маитанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Юджин, Орегон, США); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, веррацурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (NAVELBINE®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®, Roche); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из указанных выше соединений.
Определение химиотерапевтический агент также включает: (i) анти-гормональные агенты, регулирующие или ингибирующие действие гормонов на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогенов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий продукцию эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN® (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый аналог цитозинового нуклеозида); (iv) ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы MEK (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности олигонуклеотиды, которые подавляют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в нарушенную пролиферацию клеток, например PKC-альфа, Raf и Н-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как генотерапевтические вакцины, например ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из вышеуказанных соединений. Определение химиотерапевтический агент также включает терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia), и конъюгат антитело-лекарственное средство, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).
Гуманизированные моноклональные антитела, имеющие терапевтический потенциал для применения в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с конъюгатами согласно настоящему изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цетролизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидту
- 67 031585 зумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонотолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению и для применения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать, кроме активного ингредиента, т.е. соединения, представляющего собой конъюгат, фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, буфер, стабилизатор или другие вещества, хорошо известные специалистам в данной области техники. Указанные вещества должны быть нетоксичными и не должны влиять на эффективность активного ингредиента. Конкретная природа носителя или другого вещества зависит от способа введения, который может быть пероральным или инъекционным, например кожной, подкожной или внутривенной инъекцией.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены в форме таблетки, капсулы, порошка или жидкости. Таблетка может содержать твердый носитель или вспомогательное вещество. Жидкие фармацевтические композиции обычно содержат жидкий носитель, такой как вода, вазелин, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Может быть включен физиологический солевой раствор, декстроза или раствор другого сахарида, или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Капсула может содержать твердый носитель, такой как желатин.
Для внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в место поражения активный ингредиент может быть в форме подходящего для парентерального введения водного раствора, который является апирогенным и имеет подходящее значение рН, является изотоническим и стабильным. Специалисты в данной области техники могут получить подходящие растворы с использованием, например, изотонических разбавителей, таких как раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, лактированный раствор Рингера для инъекций. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.
Составы.
Несмотря на то что соединение, представляющее собой конъюгат, возможно применять (например, вводить) отдельно, часто является предпочтительным применять его в виде композиции или состава.
Согласно одному варианту реализации композиция представляет собой фармацевтическую композицию (например, состав, препарат, лекарственное средство), содержащую соединение, представляющее собой конъюгат, описанное в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Согласно одному варианту реализации композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, представляющее собой конъюгат, как описано в настоящей заявке, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители, вспомогательные вещества, основы, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, смачивающие агенты), маскирующие агенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
Согласно одному варианту реализации композиция дополнительно содержит другие активные агенты, например другие терапевтические или профилактические агенты.
Подходящие носители, разбавители, наполнители и т.д. могут быть найдены в стандартных фармацевтических текстах; см., например, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (под ред. М. Ash и I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, изд. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание по меньшей мере одного [пС]-радиоактивно меченого конъюгата или подобного конъюгату соединения, как определено в настоящей заявке, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например носителями, разбавителями, наполнителями и т.д. Если указанная композиция представлена в виде дискретных единиц (например, таблеток и т.д.), каждая указанная единица содержит предопределенное количество (дозу) активного соединения.
В настоящем описании термин фармацевтически приемлемый относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, составам и т.д., которые по результатам тщательной медицинский проверки являются подходящими для применения в контакте с тканями интересующего субъекта (например, человека) и не проявляют чрезмерной токсичности, не вызывают раздражения, аллергической
- 68 031585 реакции или других проблем или осложнений в соответствии с разумным отношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, наполнитель и т.д. также должен являться приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава.
Составы могут быть получены с помощью способов, хорошо известных в области фармации. Указанные способы включают этап приведения во взаимодействие активного соединения с носителем, который включает один или более дополнительных ингредиентов. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного приведения во взаимодействие активного соединения с носителями (например, жидкими носителями, мелкодисперсным твердым носителем и т.д.), а затем, при необходимости, придания формы продукту.
Состав может быть приготовлен в форме с быстрым или медленным высвобождением; немедленным, отсроченным, регулируемым или замедленным высвобождением; или с их комбинацией.
Составы, подходящие для парентерального введения (например, путем инъекции), включают водные или неводные, изотонические, апирогенные, стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в которых активный ингредиент растворен, суспендирован или включен другим образом (например, в липосоме или другой микрочастице). Указанные жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостатики, суспендирующие агенты, загустители и растворы, которые делают состав изотоничной крови (или другой соответствующей жидкости тела) предполагаемого реципиента. Примеры наполнителей включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т. п. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в указанных составах включают раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера или лактированный раствор Рингера для инъекций. Как правило, концентрация активного ингредиента в жидкости составляет от примерно 1 нг/мл до примерно 10 мкг/мл, например от примерно 10 нг/мл до примерно 1 мкг/мл. Составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых герметичных контейнерах, например ампулах и флаконах, и могут храниться в виде высушенного сублимацией (лиофилизированного) продукта, к которому необходимо лишь добавить стерильный жидкий носитель, например воду для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для немедленного применения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Дозировка.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соответствующие дозы соединения, представляющего собой конъюгат, и композиций, содержащих соединение, представляющее собой конъюгат, могут варьироваться в зависимости от конкретного пациента. Определение оптимальной дозы в целом включает взвешивание отношения терапевтической пользы и риска или опасных побочных эффектов. Выбранная доза зависит от разных факторов, включая, но не ограничиваясь ими, активность определенного соединения, способ введения, время введения, скорость выведения соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации, тяжесть состояния и вид, пол, возраст, масса тела, состояние, общее состояние здоровья и история болезни пациента. Количество соединения и способ введения в конечном итоге определяется врачом, ветеринаром или клиницистом, несмотря на то, что обычно доза выбирается с целью достижения таких локальных концентраций в месте приложения действия, обеспечивающих достижением желаемого эффекта без существенных неблагоприятных или опасных побочных эффектов.
Можно осуществлять непрерывное или прерывистое (например, в дробных дозах с соответствующими интервалами) введение однократной дозы в течение курса лечения. Способы определения наиболее эффективных способов и дозы введения хорошо известны специалистам в данной области техники и варьируются в зависимости от используемого в терапии состава, цели терапии, клетки-мишени (клетокмишеней), подвергаемой лечению, и субъекта, подвергаемого лечению. Можно осуществлять однократное или многократное введение, при этом объем дозы и схема введения выбираются лечащим врачом, ветеринаром или клиницистом.
В целом, подходящая доза активного соединения находится в диапазоне от примерно 100 нг до примерно 25 мг (как правило, от примерно 1 мкг до примерно 10 мг) на 1 кг массы тела субъекта в сутки. Если активное соединение представляет собой соль, сложный эфир, амид, пролекарство или т.п., вводимое количество рассчитывают на основе исходного соединения, поэтому фактическая масса пропорционально увеличивается.
Согласно одному варианту реализации активное соединение вводят пациенту, представляющему собой человека, в соответствии со следующей схемой дозировки: примерно 100 мг, 3 раза в сутки.
Согласно одному варианту реализации активное соединение вводят пациенту, представляющему собой человека, в соответствии со следующей схемой дозировки: примерно 150 мг, 2 раза в сутки.
Согласно одному варианту реализации активное соединение вводят пациенту, представляющему собой человека, в соответствии со следующей схемой дозировки: примерно 200 мг, 2 раза в сутки.
Однако согласно одному варианту реализации соединение, представляющее собой конъюгат, вводят пациенту, представляющему собой человека, в соответствии со следующей схемой дозировки: примерно 50 или примерно 75 мг, 3 или 4 раза в сутки.
- 69 031585
Согласно одному варианту реализации соединение, представляющее собой конъюгат, вводят пациенту, представляющему собой человека, в соответствии со следующей схемой дозировки: примерно 100 или примерно 125 мг, 2 раза в сутки.
Размер дозы, описанный выше, может относиться к конъюгату (включая конъюгат PBD фрагмента и линкера с антителом) или к эффективному количеству предложенного PBD соединения, например количеству соединения, которое может высвобождаться после отщепления линкера.
Соответствующая дозировка ADC согласно настоящему изобретению для профилактики или лечения заболевания зависит от типа заболевания, подвергаемого лечению, как определено выше, тяжести и течения заболевания, введения молекулы в целях профилактики или в терапевтических целях, предшествующего терапевтического лечения, истории болезни пациента и ответа на антитело и решения лечащего врача. Молекула подходящим образом вводится пациенту однократно или в течение нескольких этапов лечения. В зависимости от типа и тяжести заболевания от примерно 1 мкг/кг до 15 мг/кг (например, 0,120 мг/кг) молекулы является начальной предполагаемой дозой для введения пациенту, например, путем одного или более отдельных введений или путем непрерывной инфузии. Обычно суточная доза может варьироваться от примерно 1 мкг/кг до 100 мг/кг или более, в зависимости от факторов, перечисленных выше. Пример дозы ADC для введения пациенту находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела пациента. В случае повторных введений в течение нескольких дней или более в зависимости от состояния лечение поддерживается до достижения желаемого подавления симптомов заболевания. Пример схемы дозировки включает курс введения начальной нагрузочной дозы, составляющей примерно 4 мг/кг, с последующим введением дополнительных доз ADC каждую неделю, две недели, или три недели. Можно применять другие схемы дозировки. Изменения эффекта указанной терапии легко наблюдать с помощью традиционных методов и испытаний.
Лечение.
В настоящем описании термин лечение в контексте лечения состояния в целом относится к лечению и терапии человека или животного (например, при применении в ветеринарной медицине), при которой достигается некоторый желаемый терапевтический эффект, например подавление прогрессирования указанного состояния, и включает снижение скорости прогрессирования, прекращение прогрессирования, регрессию состояния, облегчение состояния и излечение состояния. Термин также включает лечение в качестве профилактической меры (т.е. профилактики, предупреждения).
В настоящем описании термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству активного соединения или вещества, композиции или дозированной формы, содержащей активное соединение, которое является эффективным для достижения некоторого желаемого терапевтического эффекта, соразмерного разумному отношению польза/риск, при введении в соответствии с желаемого схемой лечения.
Аналогично, в настоящем описании термин профилактически эффективное количество относится к такому количеству активного соединения или вещества, композиции или дозированной формы, содержащей активное соединение, которое является эффективным для достижения некоторого желаемого профилактического эффекта соизмеримого с разумным отношением польза/риск, при введении в соответствии с желаемой схемой лечения.
Получение конъюгата антитело-лекарственное средство.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство могут быть получены несколькими способами с использованием реакций органического синтеза, условий и реагентов, известных специалистам в данной области техники, включающими: (1) взаимодействие нуклеофильной группы или электрофильной группы антитела с бивалентным линкерным реагентом с образованием посредством ковалентной связи интермедиата антитело-линкер Ab-L с последующей реакцией полученного интермедиата с активированным фрагментом лекарственного средства; и (2) взаимодействие фрагмента лекарственного средства с линкерным реагентом с образованием посредством ковалентной связи реагента лекарственное средстволинкер D-L с последующим его взаимодействием с нуклеофильной группой или электрофильной группой антитела. Для получения конъюгата антитело-лекарственное средство согласно настоящему изобретению в способах конъюгации (1) и (2) можно использовать различные антитела и линкеры.
Нуклеофильные группы антител включают, но не ограничиваются ими: (i) N-концевые аминогруппы, (ii) аминогруппы боковых цепей, например лизина, (iii) тиоловые группы боковых цепей, например цистеина, и (iv) гидроксильные группы или аминогруппы сахаров, где антитело является гликозилированным. Амино, тиоловые и гидроксильные группы являются нуклеофильными и способны взаимодействовать с образованием ковалентных связей с электрофильными группами линкерных фрагментов и линкерных реагентов, включающими: (i) активные сложноэфирные группы таких соединений, как сложные эфиры NHS, сложные эфиры HOBt, галогенформиаты и галогенангидриды; (ii) алкил- и бензилгалогенидные, такие как галогенацетамидные; (iii) альдегидные, кетонные, карбоксильные и малеимидные группы. Определенные антитела содержат восстанавливаемые межцепьевые дисульфидные группы, т.е. цистеиновые мостики. Для конъюгации с линкерными реагентами антитела можно активировать путем обработки восстановителем, таким как ДТТ (реагент Клеланда, дитиотреитол) или ТСЕР (гидрохлорид трис(2-карбоксиэтил)фосфина; Getz et al. (1999) Anal. Biochem. Vol. 273:73-80; Soltec Ventures, Беверли,
- 70 031585
Массачусетс). Теоретически, в результате указанной обработки каждый цистеиновый дисульфидный мостик образует две реакционноспособных тиоловых нуклеофильных группы. Дополнительные нуклеофильные группы можно вводить в антитела при взаимодействии лизинов с 2-иминотиоланом (реагентом Траута), что приводит к превращению аминогруппы в тиоловую.
Субъект/пациент.
Субъект/пациент может представлять собой животное, млекопитающее, плацентарное млекопитающее, сумчатое (например, кенгуру, вомбат), однопроходное (например, утконос), грызуна (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), мышиных (например, мышь), зайцеобразных (например, кролик), птиц (например, птица), псовых (например, собака), кошачьих (например, кошка), лошадиных (например, лошадь), свиньих (например, свинья), овечьих (например, овца), бычьих (например, корова), примата, обезьяноподобных (например, обезьяна или мартышка), мартышку (например, игрунка, павиан), человекообразную обезьяну (например, горилла, шимпанзе, орангутанг, гиббон) или человека.
Более того, субъект/пациент может находиться на любой стадии развития, например на стадии эмбриона. Согласно одному предпочтительному варианту реализации субъект/пациент представляет собой человека.
Согласно одному варианту реализации пациенты представляют собой популяцию, в которой каждый пациент страдает от опухоли, на поверхности клеток которой находится av36 интегрин.
Общие способы синтеза
Синтез соединений PBD, содержащих два иминных фрагмента, хорошо описан в следующих источниках, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки:
a) WO 00/12508 (с. 14-30);
b) WO 2005/023814 (с. 3-10);
c) WO 2004/043963 (с. 28-29);
d) WO 2005/085251 (с. 30-39) и
e) WO 2011/130598 (с. 126-150).
Способ синтеза.
Соединения формулы I можно синтезировать из соединений формулы IP
R
IP
где RL-pre представляет собой предшественник группы RL. Например, если RL представляет собой группу
о RL-pre может представлять собой Н^-Б2-С(=О)-*. Присоединение G можно осуществлять традиционными средствами с подходящей защитой аминных/амидных функциональных групп в кольцах PBD, если это необходимо.
Соединения формулы IP, где R20 представляет собой Н, оба R21a и R21b представляют собой Н и R11b представляет собой ОН, можно синтезировать из соединений формулы 2
L-pre
Формула 2 путем супергидридного восстановления. Данная методика подходит, когда заместители могут выдержать восстановительные условия. Соединения формулы 2 можно синтезировать согласно методикам, описанным в WO 2011/130598 (с. 126-150), а также согласно находящейся на одновременном рассмотрении заявке РСТ PCT/US 2012/59864, поданной 12 октября 2012 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Альтернативно, соединения формулы IP, где R20 представляет собой Н и оба R21a и R21b представляют собой Н, можно синтезировать путем сочетания соединений формул 3 и 4 .Hal
Формула 3
Формула 4
- 71 031585 где ProtN представляет собой защитную группу азота для синтеза, HaI выбран из I, Cl и Br и ProtO представляет собой защитную группу кислорода для синтеза, с последующим удалением группы ProtO в стандартных условиях.
Сочетание можно осуществлять, например, при кипячении с обратным холодильником в ацетоне с основанием, таким как K2CO3.
Соединения формулы 3 можно синтезировать из соединений формулы 5
путем сочетания соединения формулы 6
Hal-R”-Q
Формула 6 где Q выбран из I, Cl и Br. Указанную реакцию можно осуществить, например, при кипячении с обратным холодильником в ацетоне с основанием, таким как K2CO3. Для получения требуемого продукта требуется избыток соединения формулы 6.
Соединение формулы 5 можно синтезировать из соединения формулы 7
Формула 7 где ProtY представляет собой защитную группу для Y', которая является ортогональной по отношению к другим защитным группам соединения. Синтез осуществляют путем снятия защиты с Y' в стандартных условиях.
Соединение формулы 7 можно синтезировать из соединения формулы 8
Υ'
Формула 8 путем защиты группы NH с помощью ProtN в стандартных условиях. Соединение формулы 8 можно синтезировать из соединения формулы 9
Формула 9 путем восстановительного аминирования.
Соединение формулы 9 можно синтезировать из соединения формулы 10
Формула 1θ путем окисления спирта.
Соединение формулы 10 можно синтезировать из соединения формулы 11 OProt°
7'
У'РгоГ’
Формула 11 путем снятия защиты с группы ОН в стандартных условиях.
Соединения формулы 11, в которых присутствует двойная связь между С2' и C3', можно синтезиро-
- 72 031585 посредством сочетания, катализируемого палладием, соответствующего соединения, содержащего -R12. Указанное сочетание включает, но не ограничивается ими, сочетание Сузуки с соответствующим борсодержащим производным; сочетание Хека с алкенами, включая акриламиды и акрилаты; сочетания Стилле с оловоорганическими реагентами, такими как оловоалкильные реагенты; сочетания Соногашира с алкинами и гидридный перенос с использованием триэтилсиланов.
Соединение формулы 12 можно синтезировать из соединения формулы 13
OProt°
Формула Ί3 путем трифлатирования с использованием трифторметансульфонового ангидрида и безводного 2,6лутидина или безводного 2,6-^шпиридина при температуре -35°С или ниже в сухом органическом растворителе в инертной атмосфере.
В синтезе соединения формулы 11, если отсутствует двойная связь между С2' и C3', на данной стадии можно вводить соответствующий R12.
Соединения формулы 4 можно синтезировать из соединения формулы 14
OProt°
Формула 14 где ProtY представляет собой защитную группу для Y, которая является ортогональной по отношению к другим защитным группам соединения. Синтез осуществляют путем снятия защиты с Y в стандартных условиях.
Соединения формулы 14 можно синтезировать из соединения формулы 15
Формула 15 путем защиты группы ОН с помощью ProtO в стандартных условиях. Соединения формулы 15 можно синтезировать из соединения формулы 16
Формула 16 путем окисления. Окисление можно проводить, например, с периодинаном Десса-Мартина (или альтернативно TPAP/NMO, TFAA/DMSO, SO3. пиридиновый комплекс/ДМСО, PDC, PCC, BAIB/TEMPO или в условиях Сверна).
Соединения формулы 16 можно синтезировать из соединения формулы 17
OProt°
Формула 17
путем снятия защиты с группы ОН в стандартных условиях.
Соединения формулы 17 можно синтезировать из соединения формулы 18 OProt°
в путем сочетания группы ProtL-pre
Формула 18 стандартных условиях, так, как описано в WO 2005/023814.
- 73 031585
Соединения формулы 18 можно синтезировать из соединения формулы 19
путем восстановления нитрогруппы. Восстановление можно осуществлять стандартными средствами, например с Zn пылью с 5% муравьиной кислотой в метаноле.
Соединения формулы 19, если присутствует двойная связь между С2 и C3, можно синтезировать из соединений формулы 20
посредством сочетания, катализируемого палладием, соответствующего соединения, содержащего R2. Указанное сочетание включает, но не ограничивается ими, сочетание Сузуки с соответствующим борсодержащим производным; сочетание Хека с алкенами, включая акриламиды и акрилаты; сочетания Стилле с оловоорганическими реагентами, такими как оловоалкильные реагенты; сочетание Соногашира с алкинами; и гидридный перенос с использованием триэтилсиланов.
Соединения формулы 20 можно синтезировать из соединений формулы 21
OProt°
Формула 21 путем трифлатирования с использованием трифторметансульфонового ангидрида и безводного 2,6лутидина или безводного 2,6-tBu-пиридина при температуре -35°С или ниже в сухом органическом растворителе в инертной атмосфере.
В синтезе соединения формулы 19, если отсутствует двойная связь между С2' и C3', на данной стадии можно вводить соответствующий R2.
Соединения формулы IP, где R20 представляет собой Н и R21a и R21b совместно образуют =O, можно синтезировать путем сочетания соединений формул 22 и 4
где protN-amin представляет собой гемиаминальную защитную группу азота для синтеза.
Сочетание можно осуществлять, например, при кипячении с обратным холодильником в ацетоне с основанием, таким как K2CO3.
Соединения формулы 22 можно синтезировать из соединения формулы 23
путем сочетания соединения формулы 6
Hal-R”-Q
Формула 6
Указанную реакцию можно осуществить, например, при кипячении с обратным холодильником в ацетоне с основанием, таким как K2CO3. Для получения требуемого продукта требуется избыток соединения формулы 6.
Соединения формулы 23 можно синтезировать из соединения формулы 24
N-amin
Путем снятия защиты с Y' в стандартных условиях.
- 74 031585
Соединения формулы 24, если присутствует двойная связь между С2' и C3', можно синтезировать из соединения формулы 25
Формула 25
-R12 посредством сочетания, катализируемого палладием, соответствующего соединения, содержащего (как описано выше).
Соединения формулы 25 можно синтезировать из соединения формулы 26
путем трифлатирования. Его можно проводить в условиях, описанных выше, или в стандартных условиях.
Соединения формулы 26 можно синтезировать из соединения формулы 27
Формула 27 путем окисления спиртовой группы.
Соединения формулы 27 можно синтезировать из соединения формулы 28 „ N-amin
Prot Q.
Формула 28 путем удаления группы ProtO, которая представляет собой защитную группу спиртовой группы, ортогональной по отношению к другим защитным группам соединения.
Соединения формулы 28 можно синтезировать из соединения формулы 29
Формула 29
Путем защиты амина с помощью гемиаминальной защитной группы азота.
Соединения формулы 29 можно синтезировать из соединения формулы 30
путем восстановления функциональной группы сложного эфира водородом и Pd/C с обеспечением закрытия кольца.
Соединения формулы 29 можно синтезировать путем сочетания соединений формул 31 и 32
Формула 31
Me
Формула 32 в условиях амидного сочетания.
В синтезе соединения формулы 2, если отсутствует двойная связь между С2' и C3', на данной стадии можно вводить соответствующий R2.
- 75 031585
Дополнительные предпочтительные варианты реализации
Предложенные ниже предпочтительные варианты реализации можно применять ко всем аспектам изобретения, описанным выше, или они могут относиться к одному аспекту. Предпочтительные варианты реализации можно объединять в любой комбинации.
Согласно некоторым вариантам реализации R6', R7', R9' и Y' предпочтительно являются такими же, как R6, R7, R9 и Y соответственно.
Линкер в димере.
Y и Y' предпочтительно представляют собой О.
R предпочтительно представляет собой С3-7 алкиленовую группу, не содержащую заместителей. Более предпочтительно R представляет собой С3, С5 или С7 алкилен. Более предпочтительно R представляет собой С3 или С5 алкилен.
R6-R9.
R9 предпочтительно представляет собой Н.
R6 предпочтительно выбран из Н, ОН, OR, SH, NH2, нитрогруппы и галогена, более предпочтительно из Н или галогена и более предпочтительно представляет собой Н.
R7 предпочтительно выбран из Н, ОН, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR' и галогена и более предпочтительно независимо выбран из Н, ОН и OR, где R предпочтительно выбран из необязательно замещенных C1-7 алкильной, C3-10 гетероциклильной и С5-10 арильной групп. Более предпочтительно R может представлять собой C1-4 алкильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной. Заместитель, представляющий интерес, представляет собой C5-6 арильную группу (например, фенил). Особенно предпочтительными заместителями в положении 7 являются ОМе и OCH2Ph. Другие важные заместители представляют собой диметиламино (т.е.- NMe2); -(OC2H4)qOMe, где q составляет от 0 до 2; азотсодержащие С6 гетероциклилы, в том числе морфолино, пиперидинил и N-метилпиперазинил.
Указанные предпочтительные варианты также применимы к R9, R6 и R7 соответственно.
R 12 .
Когда присутствует двойная связь между С2' и C3', R12 выбран из:
(a) С5-10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: галогена, нитро, циано, простого эфира, C1-7 алкила, С3-7 гетероциклила и бисокси-Cu алкилена;
(b) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(c) С3-6 насыщенного циклоалкила;
r”
Нт·
I n 21 22 23 (d) n где каждый из R , R и R независимо выбран из Н, C1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(e) Ά» Где один из R25a и R25b представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси; пиридила и тиофенила; и (f) где R24 выбран из Н; Ci_3 насыщенного алкила; С2.3 алкенила; С2.3 алкинила; цикло пропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси; пиридила и тиофенила.
Когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, он может представлять собой С5-7 арильную группу. С5-7 Арильная группа может представлять собой фенильную группу или С5-7 гетероарильную группу, например фуранил, тиофенил и пиридил. Согласно некоторым вариантам реализации R12 предпочтительно представляет собой фенил. Согласно другим вариантам реализации R12 предпочтительно представляет собой тиофенил, например тиофен-2-ил и тиофен-3-ил.
Когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, он может представлять собой С8-10 арил, например хинолинильную или изохинолинильную группу. Хинолинильная или изохинолинильная группа может быть связана с ядром PBD через любой доступный атом кольца. Например, хинолинил может представлять собой хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7ил и хинолин-8-ил. Среди указанных групп хинолин-3-ил и хинолин-6-ил могут быть предпочтительными. Изохинолинил может представлять собой изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил и изохинолин-8-ил. Среди указанных групп изохинолин-3-ил и изохинолин-6-ил могут быть предпочтительными.
Когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, он может содержать любое число замещающих групп. Предпочтительно он содержит от 1 до 3 замещающих групп, при этом 1 и 2 являются более предпочтительными, замещенные одним заместителем, являются наиболее предпочтительными. Заместители могут находиться в любом положении.
Когда R12 представляет собой С5-7 арильную группу, то единственный заместитель предпочтительно расположен у атома кольца, который не расположен по радом со связью с остатком соединения, т.е. предпочтительно находится в β- или γ-положении относительно связи с остатком соединения. Таким образом, если С5-7 арильная группа представляет собой фенил, то заместитель предпочтительно находится в
- 76 031585 мета- или пара-положениях, и более предпочтительно в пара-положении.
Когда R12 представляет собой С8-10 арильную группу, например хинолинил или изохинолинил, он может содержать любое число заместителей в любом положении хинолинового или изохинолинового колец. Согласно некоторым вариантам реализации он содержит один, два или три заместителя, которые могут быть расположены в проксимальном или дистальном кольце или на обоих кольцах (если содержит более одного заместителя).
R12 заместители, когда R12 представляет собой С5.10 арильную группу.
Если заместитель на R12, когда R12 представляет собой С5.10 арильную группу, представляет собой галоген, то предпочтительно он представляет собой F или Cl, более предпочтительно Cl.
Если заместитель на R12, когда R12 представляет собой С5.10 арильную группу, представляет собой простую эфирную группу, то согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой алкоксигруппу, например C1-7 алкоксигруппу (например, метокси, этокси), или согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой С5-7 арилоксигруппу (например, фенокси, пиридилокси, фуранилокси). Алкоксигруппа может быть сама дополнительно замещена, например, аминогруппой (например, диметиламино).
Если заместитель на R12, когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой С1-7 алкил, то он предпочтительно может представлять собой C1-4 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил).
Если заместитель на R12, когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой С3-7 гетероциклил, согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой С6 азотсодержащую гетероциклильную группу, например морфолино, тиоморфолино, пиперидинил, пиперазинил. Указанные группы могут быть связаны с остальной частью фрагмента PBD через атом азота. Указанные группы могут быть дополнительно замещены, например, C1-4 алкильными группами. Если С6 азотсодержащая гетероциклильная группа представляет собой пиперазинил, то указанный дополнительный заместитель может быть расположен на втором атоме азота в кольце.
Если заместитель на R12, когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой бис-окси-C1-з алкилен, то предпочтительно он представляет собой бис-окси-метилен или бис-оксиэтилен.
Если заместитель на R12, когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, представляет собой сложный эфир, то он предпочтительно представляет собой метиловый сложный эфир или этиловый сложный эфир.
Особенно предпочтительные заместители, когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, включают метокси, этокси, фтор, хлор, циано, бис-окси-метилен, метилпиперазинил, морфолино и метилтиофенил. Другим особенно предпочтительным заместителем в R12 является диметиламинопропилокси и карбокси.
Особенно предпочтительные замещенные группы R12, когда R12 представляет собой С5-10 арильную группу, включают, но не ограничиваются ими, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-этоксифенил, 3этоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3,4-бисоксиметиленфенил, 4-метилтиофенил, 4-цианофенил, 4феноксифенил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил, изохинолин-3-ил и изохинолин-6-ил, 2-тиенил, 2-фуранил, метоксинафтил и нафтил. Другой возможной замещенной группой R12 является 4-нитрофенил. Группы R12, представляющие особый интерес, включают 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил и 3,4бисоксиметиленфенил.
Когда R12 представляет собой C1-5 насыщенный алифатический алкил, он может представлять собой метил, этил, пропил, бутил или пентил. Согласно некоторым вариантам реализации, он может представлять собой метил, этил или пропил (н-пентил или изопропил). Согласно указанным вариантам реализации он может представлять собой метил. Согласно другим вариантам реализации он может представлять собой бутил или пентил, которые могут быть линейными или разветвленными.
Когда R12 представляет собой С3-6 насыщенный циклоалкил, он может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно некоторым вариантам реализации, он может представлять циклопропил.
Когда R12 представляет собой
каждый из R21, R22 и R23 независимо выбран из Н, C1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 5. Согласно некоторым вариантам реализации, общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 4 или не более 3.
Согласно некоторым вариантам реализации один из R21, R22 и R23 представляет собой Н и две другие группы выбраны из Н, C1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила.
22 23
Согласно другим вариантам реализации два из R , R и R представляют собой Н и другая группа
- 77 031585 выбрана из Н, C1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила.
Согласно некоторым вариантам реализации, группы, которые не представляют собой Н, выбраны из метила и этила. Согласно некоторым указанным вариантам реализации указанные группы, которые не представляют собой Н, представляют собой метил.
Согласно некоторым вариантам реализации R21 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R22 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R23 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R21 и R22 представляют собой Н.
Согласно некоторым вариантам реализации R21 и R23 представляют собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R22 и R23 представляют собой Н.
Группой R12, представляющей собой особый интерес, является
Когда R12 представляет собой
один из R25a и R25b представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила и тиофенила. Согласно некоторым вариантам реализации, группа, которая не представляет собой Н, представляет собой необязательно замещенный фенил. Если необязательный заместитель фенила представляет собой галоген, он предпочтительно представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам реализации указанная фенильная группа незамещена.
Когда R12 представляет собой
R24 выбран из Н; C1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси; пиридила и тиофенила. Если необязательный заместитель фенила представляет собой галоген, он предпочтительно представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам реализации указанная фенильная группа незамещена.
Согласно некоторым вариантам реализации R24 выбран из Н, метила, этил, этенила и этинила. Согласно некоторым вариантам реализации R24 выбран из Н и метила.
Когда присутствует одинарная связь между С2' и C3',
R12 представляет собой
где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-з алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкил сложного эфира; или, когда один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и C1-4 алкил сложного эфира.
Согласно некоторым вариантам реализации оба R26a и R26b предпочтительно представляют собой Н.
Согласно другим вариантам реализации оба R26a и R26b предпочтительно представляют собой метил.
Согласно дополнительным вариантам реализации предпочтительно один из R26a и R26b представляет собой Н и другой выбран из C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены. Согласно дополнительному варианту реализации может быть также предпочтительным, чтобы указанная группа, которая не представляет собой Н, была выбрана из метила и этила.
R 2 .
Указанные выше предпочтительные варианты R12 равным образом применимы к R2.
R 20, R21a, R21b .
Согласно некоторым вариантам реализации R20 представляет собой Н и оба R21a и R21b представляют собой Н. Альтернативно, R20 может представлять собой Me, если оба R21a и R21b представляют собой Н.
Согласно некоторым вариантам реализации R20 представляет собой Н и R21a и R21b совместно образуют =O. Альтернативно, R20 может представлять собой Me, если R21a и R21b совместно образуют =O.
R11b.
Согласно некоторым вариантам реализации R11b представляет собой ОН.
Согласно некоторым вариантам реализации R11b представляет собой ORA. Согласно некоторым указанным вариантам реализации RA представляет собой метил.
Согласно некоторым вариантам реализации R11b выбран из ОН, ORA, где RA представляет собой C1-4 алкил, и SOzM, где z представляет собой 2 или 3 и М представляет собой одновалентный фармацевтически приемлемый катион.
M и z.
Предпочтительно М представляют собой одновалентный фармацевтически приемлемый катион, и
- 78 031585 более предпочтительно Na+.
z предпочтительно представляет собой 3.
Особенно предпочтительными соединениями согласно первому аспекту настоящего изобретения
n представляет собой 1 или 3;
R1a представляет собой метил или фенил и
R2a выбран из:
Особенно предпочтительными соединениями согласно первому аспекту настоящего изобретения могут быть формулы Ib-1 или Ib-2
где Rl такой, как определено выше;
n представляет собой 1 или 3 и
R1a представляет собой метил или фенил.
Иллюстративные схемы синтеза
Следующие схемы иллюстрируют способы получения некоторых соединений согласно настоящему изобретению, в которых некоторые группы показаны в целом для R, R' и R2. Группы, частью которых являются указанные группы, следует интерпретировать согласно описанию изобретения. На схемах, на которых защитные группы описаны явным образом, указанные группы в рамках настоящего изобретения они могут варьироваться.
- 79 031585
Схема 1. Восстановление в присутствии пептидного амина ° Н
AllocHN γΑ Ν
0^0
Г otbs
OXS,
TBSO ^LL0C о
Снятие защиты Alloc ^0'
Супергидрид (i) Удаление TBS θ1) Сочетание MC-PEG-Кислота ,ο.
.о.
,0,
Схема 2а. Линейная стратегия синтеза.
Nitro
Восстан.
Диффернц
Изоцианат
Линкер
Защита N10
TBS
Окисление
Снятие защиты
Циклиз.
Ортогонал
Имин
Снятие защиты карбамата
Схема 2а-1. Сочетание остатка линкера
Схема 2а-2. Альтернативное сочетание остатка линкера
- 80 031585
Схема 3 b
Схема 3 а. Конвергентная стратегия синтеза
Схема 4 а. Дилактамная стратегия синтеза
Схема 4b
Сокращения:
Ас - ацетил,
Acm - ацетамидометил,
Alloc - аллилоксикарбонил,
Boc - ди-трет-бутилдикарбонат, t-Bu - трет-бутил,
Bzl - бензил, где Bzl-OMe представляет собой метоксибензил, a Bzl-Me представляет собой метилбензол,
Cbz или Z - бензилоксикарбонил, где Z-Cl и Z-Br представляют собой хлор- и бромбензилоксикарбонил соответственно,
ДМФА - Ы,М-диметилформамид,
Dnp - динитрофенил,
ДТТ - дитиотреитол,
Fmoc - 9Ы-флуорен-9-илметоксикарбонил, imp - защитная группа N-10 иминной группы: 3-(2-метоксиэтокси)пропаноат-Val-Ala-PAB, MC-OSu - малеимидокапроил-О-И-сукцинимид,
Moc - метоксикарбонил,
МР - малеимидопропанамид,
Mtr - 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил,
РАВ - пара-аминобензилоксикарбонил,
PEG - этиленокси,
PNZ - п-нитробензилкарбамат,
Psec - 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил,
TBDMS - трет-бутилдиметилсилил,
TBDPS - трет-бутилдифенилсилил,
Теос - 2-(триметилсилил)этоксикарбонил,
Tos - тозил,
Troc - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорид,
Trt - тритил,
Xan - ксантил.
- 82 031585
Ссылки.
Следующие ссылки полностью включены посредством ссылки:
ЕР 0522868
ЕР 0875569
ЕР 1295944
ЕР 1347046
ЕР 1394274
ЕР 1394274
ЕР 1439393
JP 05003790
JP 2004113151
JP 58180487
US 2001/055751
US 2002/034749
US 2002/042366
US 2002/150573
US 2002/193567
US 2003/0228319
US 2003/060612
US 2003/064397
US 2003/065143
US 2003/091580
US 2003/096961
US 2003/105292
US 2003/109676
US 2003/118592
US 2003/119121
US 2003/119122
US 2003/119125
US 2003/119126
US 2003/119128
US 2003/119129
US 2003/119130
US 2003/119131
US 2003/124140
US 2003/124579
US 2003/129192
US 2003/134790-А1
US 2003/143557
US 2003/157089
US 2003/165504
US 2003/185830
US 2003/186372
US 2003/186373
US 2003/194704
US 2003/206918
US 2003/219806
US 2003/224411
US 2003/224454
US 2003/232056
- 83 031585
US 2003/232350
US 20030096743
US 20030130189
US 2003096743
US 2003130189
US 2004/0001827
US 2004/005320
US 2004/005538
US 2004/005563
US 2004/005598
US 2004/0101899
US 2004/018553
US 2004/022727
US 2004/044179
US 2004/044180
US 2004/101874
US 2004/197325
US 2004/249130
US 20040018194
US 20040052793
US 20040052793
US 20040121940
US 2005/271615
US 2006/116422
US 4816567
US 5362852
US 5440021
US 5583024
US 5621002
US 5644033
US 5674713
US 5700670
US 5773223
US 5792616
US 5854399
US 5869445
US 5976551
US 6011146
US 6153408
US 6214345
US 6218519
US 6268488
US 6518404
US 6534482
US 6555339
US 6602677
US 6677435
US 6759509
US 6835807
US 7223837
US 7375078
US 7521541
US 7723485
- 84 031585
WO 00/012508
WO 00/12507
WO 00/12508
WO 01/16318
WO 01/45746
WO 02/088172
WO 03/026577
WO 03/043583
WO 04/032828
WO 2000/12130
WO 2000/14228
WO 2000/20579
WO 2000/22129
WO 2000/32752
WO 2000/36107
WO 2000/40614
WO 2000/44899
WO 2000/55351
WO 2000/75655
WO 200053216
WO 2001/00244
WO 2001/38490
WO 2001/40269
WO 2001/40309
WO 2001/41787
WO 2001/46232
WO 2001/46261
WO 2001/48204
WO 2001/53463
WO 2001/57188
WO 2001/62794
WO 2001/66689
WO 2001/72830
WO 2001/72962
WO 2001/75177
WO 2001/77172
WO 2001/88133
WO 2001/90304
WO 2001/94641
WO 2001/98351
WO 2002/02587
WO 2002/02624
WO 2002/06317
WO 2002/06339
WO 2002/101075
WO 2002/10187
WO 2002/102235
WO 2002/10382
WO 2002/12341
WO 2002/13847
WO 2002/14503
WO 2002/16413
WO 2002/16429
- 85 031585
WO 2002/22153
WO 2002/22636
WO 2002/22660
WO 2002/22808
WO 2002/24909
WO 2002/26822
WO 2002/30268
WO 2002/38766
WO 2002/54940
WO 2002/59377
WO 2002/60317
WO 2002/61087;
WO 2002/64798
WO 2002/71928
WO 2002/72596
WO 2002/78524
WO 2002/81646
WO 2002/83866
WO 2002/86443
WO 2002/88170
WO 2002/89747
WO 2002/92836
WO 2002/94852
WO 2002/98358
WO 2002/99074
WO 2002/99122
WO 2003/000842
WO 2003/002717
WO 2003/003906
WO 2003/003984
WO 2003/004989
WO 2003/008537
WO 2003/009814
WO 2003/014294
WO 2003/016475
WO 2003/016494
WO 2003/018621
WO 2003/022995
WO 2003/023013
WO 2003/024392
WO 2003/025138
WO 2003/025148
WO 2003/025228
WO 2003/026493
WO 2003/029262
WO 2003/029277
WO 2003/029421
WO 2003/034984
WO 2003/035846
WO 2003/042661
WO 2003/045422
WO 2003/048202
WO 2003/054152
- 86 031585
WO 2003/055439
WO 2003/055443
WO 2003/062401
WO 2003/062401
WO 2003/072035
WO 2003/072036
WO 2003/077836
WO 2003/081210
WO 2003/083041
WO 2003/083047
WO 2003/083074
WO 2003/087306
WO 2003/087768
WO 2003/088808
WO 2003/089624
WO 2003/089904
WO 2003/093444
WO 2003/097803
WO 2003/101283
WO 2003/101400
WO 2003/104270
WO 2003/104275
WO 2003/105758
WO 2003004529
WO 2003042661
WO 2003104399
WO 2004/000997
WO 2004/001004
WO 2004/009622
WO 2004/011611
WO 2004/015426
WO 2004/016225
WO 2004/020595
WO 2004/022709
WO 2004/022778
WO 2004/027049
WO 2004/031238
WO 2004/032828
WO 2004/032842
WO 2004/040000
WO 2004/043361
WO 2004/043963
WO 2004/044178
WO 2004/045516
WO 2004/045520
WO 2004/045553
WO 2004/046342
WO 2004/047749
WO 2004/048938
WO 2004/053079
WO 2004/063355
WO 2004/063362
WO 2004/063709
- 87 031585
WO 2004/065577
WO 2004/074320
WO 2004000221
WO 2004020583
WO 2004042346
WO 2004065576
WO 2005/023814
WO 2005/082023
WO 2005/085251
WO 2006/111759
WO 2007/044515
WO 2007/085930
WO 2009/052249
WO 2010/091150
WO 91/02536
WO 92/07574
WO 92/17497
WO 94/10312
WO 94/28931
WO 9630514
WO 97/07198
WO 97/44452
WO 98/13059
WO 98/37193
WO 98/40403
WO 98/51805
WO 98/51824
WO 99/28468
WO 99/46284
WO 99/58658
Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)
Amiel J., et al Hum. Mol. Genet. 5, 355-357, 1996
Amir et al (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42:4494-4499 Amsberry, et al (1990) J. Org. Chem. 55:5867
Angew Chem. Inti. Ed. Engl. (1994) 33:183-186
Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998)
Arai H., et al J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993
Arai H., et al Jpn. Circ. J. 56, 1303-1307, 1992
Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)
Attie T., et al, Hum. Mol. Genet. 4, 2407-2409, 1995 Auricchio A., et al Hum. Mol. Genet. 5:351-354, 1996
Barel M., et al Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998
Barella et al (1995) Biochem. J. 309:773-779
Barnett T., et al Genomics 3, 59-66, 1988
Beck et al (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441
Beck et al (1996) J. Mol. Biol. 255:1 -13
Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)
Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788 Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (2), 283-288 (1999) Blood (2002) 100 (9):3068-3076
Blood 99 (8):2662-2669 (2002)
- 88 031585
Blumberg H., et al Cell 104, 9-19, 2001
Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)
Bourgeois C., et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997
Brinster et al (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:836
Buchman и Berg (1988) Mol. Cell. Biol. 8:4395
Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001)
Carl et al (1981) J. Med. Chem. 24:479-480
Carlsson et al (1978) Biochem. J. 173:723-737
Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357
Cell 109 (3):397-407 (2002)
CellTiter Gio Luminescent Cell Viability Assay, Promega Corp. Technical Bulletin TB288
Chakravarty et al (1983) J. Med. Chem. 26:638-644
Chan,J. и Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991)
Child et al (1999) J. Biol. Chem. 274: 24335-24341
Cho H.-S., et al Nature 421,756-760, 2003
Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8(7):1987-1991 (1989)
Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628
Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003
Corey E, Quinn JE, Buhler KR, et al. LuCap35: a new model of prostate cancer progression to androgen independence. The Prostate 2003;55:239-46
Coussens L„ et al Science (1985) 230(4730):1132-1139
Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404
Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88
Davis et al (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777 de Groot et al (2001) J. Org. Chem. 66:8815-8830 de Groot et al (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42:4490-4494
Dennis et al. (2002) Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins J Biol Chem. 277:35035-35043
Dobner et al (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799
Dornan et al (2009) Blood 114(13):2721-2729
Doronina et al (2006) Bioconj. Chem. 17:114-124
Dubowchik et al. Bioconjugate Chemistry, 2002, 13,855-869
Dubowchik, et al. (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60
Dumoutier L., et al J. Immunol. 167, 3545-3549, 2001
E. Schroder и К. Liibke, The Peptides, volume 1, pp 76-136 (1965) Academic Press Ehsani A., et al (1993) Genomics 15, 426-429
Eliel, E. и Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994
Elshourbagy N.A., et al J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993
Erickson et al (2006) Cancer Res. 66(8):1-8
Feild, J.A., et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578-582
Fields, G. и Noble, R. (1990) Solid phase peptide synthesis utilizing 9fluoroenylmethoxycarbonyl amino acids, Int. J. Peptide Protein Res. 35:161-214 Fuchs S., et al Mol. Med. 7, 115-124, 2001
Fujisaku et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125)
Gary S.C., et al Gene 256, 139-147, 2000
Gaugitsch, H.W., et al (1992) J. Biol. Chem. 267 (16):11267-11273)
Geiser et al Automation of solid-phase peptide synthesis in Macromolecular Sequencing и Synthesis, Alan R. Liss, Inc., 1988, pp. 199-218
Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003)
Genomics 62 (2):281-284 (1999)
Geoghegan & Stroh, (1992) Bioconjugate Chem. 3:138-146
- 89 031585
Getz et al (1999) Anal. Biochem. Vol 273:73-80
Glynne-Jones et al (2001) Int J Cancer. Oct 15; 94(2):178-84
Gregson et al., Chem. Commun. 1999, 797-798
Gregson et al., J. Med. Chem. 2001,44, 1161 -1174
Gu 7., et al Oncogene 19, 1288-1296, 2000
Ha et al (1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531
Haendler B., et al J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, s1-S4, 1992
Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103
Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070
Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash и I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994
Hara, et al., J. Antibiotics, 41,702-704 (1988)
Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4):287-295
Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237
Herdwijn, P. et al., Canadian Journal of Chemistry. 1982, 60, 2903-7
Hermanson, G.T. (1996) Bioconjugate Techniques; Academic Press: New York, p 234242
Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)
Hofstra R.M.W., et al Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997
Hofstra R.M.W., et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996
Horie et al (2000) Genomics 67:146-152
Hubert, R.S., et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523-14528)
Hurley и Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986) Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002)
Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000)
Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)
J. Biol. Chem. 270 (37):21984-21990 (1995)
J. Biol. Chem. 276 (29):27371-27375 (2001)
J. Biol. Chem. 277 (22):19665-19672 (2002)
J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003)
Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York
Jeffrey et al (2005) J. Med. Chem. 48:1344-1358
Jonsson et al (1989) Immunogenetics 29(6):411-413
Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932
Kang, G-D., et al., Chem. Commun., 2003, 1680-1689
Kasahara et al (1989) Immunogenetics 30(1):66-68
King et al (2002) Tetrahedron Letters 43:1987-1990
Kingsbury et al (1984) J. Med. Chem. 27:1447
Kohler et al (1975) Nature 256:495
Kohn, in Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975).
Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)
Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121
Kuhns J.J., et al J. Biol. Chem. 274, 36422-36427, 1999
Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)
Kurebayashi et al (1999) Brit. Jour. Cancer 79(5-6):707-717
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002)
Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549
Langley и Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)
Larhammar et al (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119
Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337
Le et al (1997) FEBS Lett. 418(1 -2):195-199
- 90 031585
Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)
Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)
Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965)
Levenson et al (1997) Cancer Res. 57(15):3071-3078
Liang et al (2000) Cancer Res. 60:4907-12
Manfre, F. et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 2060-2065
Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597
McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sei., 19(7): 299-307
Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488
Miller et al (2003) Jour, of Immunology 170:4854-4861
Miura et al (1996) Genomics 38(3):299-304
Miura et al (1998) Blood 92:2815-2822
Moore M„ et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987
Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855
Muller et al (1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625
Mungall A.J., et al Nature 425, 805-811,2003
Nagase T„ et al (2000) DNA Res. 7 (2):143-150)
Nakamuta M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991
Nakayama et al (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127
Naruse et al (2002) Tissue Antigens 59:512-519
Nature 395 (6699):288-291 (1998)
Neuberger и Williams (1988) Nucleic Acids Res. 16:6713
Novabiochem Catalog 2006/2007
Ogawa Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991
Okamoto Y„ et al Biol. Chem. 272, 21589-21596, 1997
Oncogene 10 (5):897-905 (1995)
Oncogene 14(11):1377-1382 (1997))
Parrish-Novak J., et al J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002
Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212
Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. 111,198-206
Pletnev S., et al (2003) Biochemistry 42:12617-12624
Preud'homme et al (1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141-146
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-4131
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (1):136-140 (1996)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002)
Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis, Greene и Wuts, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons Inc.
Puffenberger E.G., et al Cell 79, 1257-1266, 1994
Rao et al (1997) Breast Cancer Res. и Treatment 45:149-158
Reiter R.E., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000
Rodrigues et al (1995) Chemistry Biology 2:223
Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553
S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York
Sakaguchi et al (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464
Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663, 1991
Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852
Semba K„ et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985
- 91 031585
Servenius et al (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766
Shamis et al (2004) J. Am. Chem. Soc. 126:1726-1731
Sheikh F., et al (2004) J. Immunol. 172, 2006-2010
Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982)
Sinha S.K., et al (1993) J. Immunol. 150, 5311 -5320
Storm et al (1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815
Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903
Sun et al (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215
Sun et al (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761 -1768
Svensson P.J., et al Hum. Genet. 103, 145-148,1998
Swiercz J.M., et al J. Cell Biol. 165, 869-880, 2004
Syrigos и Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614
Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)
Tawaragi Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988 ten Dijke,P., et al Science 264 (5155):101-104 (1994)
Thompson, J.S., et al Science 293 (5537), 2108-2111 (2001) WO 2004/058309
Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990)
Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)
Toki et al (2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872
Tonnelle et al (1985) EMBO J. 4(11 ):2839-2847
Touchman et al (2000) Genome Res. 10:165-173
Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337
Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)
Tsutsumi M., et al Gene 228, 43-49, 1999
Uchida et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602
Verheij J.B., et al Am. J. Med. Genet. 108, 223-225, 2002
Von Hoegen et al (1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877
Webster et al (1994) Semin. Cancer Biol. 5:69-76
Weis J.J., et al J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988
Weis J.J., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986
Wilson et al (1991) J. Exp. Med. 173:137-146
Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145
Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291
Xu, M.J., et al (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775 WO 2004/016225
Xu, X.Z., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001)
Yamaguchi, N., et al Biol. Chem. 269 (2), 805-808 (1994)
Yamamoto T., et al Nature 319, 230-234, 1986
Yu et al (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637
- 92 031585
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Spirogen Sarl <120> ПИРРОЛОБЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И ИХ КОНЪЮГАТЫ <130> RJW/FP6955298 <140> PCT/EP2013/077705 <141> 2013-12-20 <150> US 61/740,592 <151> 2012-12-21 <160> 233 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: A20FMDV-Cys polypeptide <400> 1
Asn Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln Val Leu Ala Gln Lys
5 10 15
Val Ala Arg Thr Cys
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: A20FMDV-Cys polypeptide <220>
<221> VARIANT <222> (4)..(18) <223> Xaa is any amino acid residue <400> 2
Asn Ala Val
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Xaa Xaa Arg Thr Cys 20
<210> 3
<211> 137
<212> PRT
- 93 031585 <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RHAB6.2 <400>3
Gln 1 Val Gln Leu Val 5 Gln Ser Gly Ser Glu 10 Leu Lys Lys Pro Gly 15 Ala
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Thr Asp Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Thr Pro Thr Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln
100 105 110
Val Leu Ala Gln Lys Val Ala Gly Pro Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210>4 <211>137 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RHCB6.2 <400> 4
Gln 1 Val Gln Leu Val 5 Gln Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ala
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
40 45
- 94 031585
Gly Trp 50 Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp 55 Thr Glu Tyr 60 Ala Pro Lys Phe
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Pro Thr Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln
100 105 110
Val Leu Ala Gln Lys Val Ala Gly Pro Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val
130
Thr Val
135
Ser Ser <210> 5 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RHF <400> 5
Gln Val 1 Gln Leu Val 5 Gln Ser Gly Ala Glu Val 10 Lys Lys Pro Gly 15 Ala
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ile Asp Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Asn Glu Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
- 95 031585
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 <210> 6 <211> 137 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RHFB6 <400> 6
Gln 1 Val Gln Leu Val 5 Gln Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ala
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ile Asp Ser
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Asn Glu Gly Thr Pro Thr Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln
100 105 110
Val Leu Ala Gln Lys Val Ala Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val
130
Thr Val
135
Ser Ser <210> 7 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RHAY100bP <400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
5 10 15
- 96 031585
Ser Val Lys Ile 20 Ser Cys Lys Ala Ser 25 Gly Phe Ala Phe Thr 30 Asp Ser
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RKF <400> 8
Glu 1 Asn Val Leu Thr 5 Gln Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
- 97 031585
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 <210> 9 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RKFL36L50 <400> 9
Glu 1 Asn Val Leu Thr 5 Gln Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 10 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-Integrin Alpha v Beta 6, RKC <400> 10
Glu 1 Ile Val Leu Thr 5 Gln Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Ser Ala 25 Ser Ser Ser Val Ser 30 Tyr Met
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
40 45
- 98 031585
Ser Thr 50 Ser Asn Leu Ala Ser Gly 55 Ile Pro Asp Arg 60 Phe Ser Gly Ser
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-CD33, CD33 Hum195 VH <400> 11
Gln Val 1 Gln Leu Val 5 Gln Ser Gly Ala Glu Val 10 Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 111
<212> PRT
- 99 031585 <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-CD33, CD33 Hum195 VK <400> 12
Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 13 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-CD19, CD19 B4 resurfaced VH <400> 13
Gln Val 1 Gln Leu Val 5 Gln Pro Gly Ala Glu 10 Val Val Lys Pro Gly 15 Ala
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
70 75 80
- 100 031585
Met Glu Val
Ser Ser Leu Arg
Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Ala Arg Gly
Ser Asn
100
Pro
Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val
115
Ser Ser
120 <210> 14 <211> 104 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-CD19, CD19 B4 resurfaced VK <400> 14
Glu 1 Ile Val Leu Thr 5 Gln Ser Pro Ala Ile 10 Met Ser Ala Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Arg Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Gly Ser Tyr Thr Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100
<210> 15
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Anti - Her2, Herceptin VH chain
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
- 101 031585
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val
115
Ser Ser
120 <210> 16 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti - Her2, Herceptin VL chain <400> 16
Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
90 95
- 102 031585
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100105 <210>17 <211>104 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-CD25, Simulect VK (also known as Basiliximab) <400> 17
Gln 1 Ile Val Ser Thr 5 Gln Ser Pro Ala Ile 10 Met Ser Ala Ser Pro 15 Gly
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Arg Ser Tyr Met
20 25 30
Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Ser Tyr Thr Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100
<210> 18
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Anti -CD25, Simulect VH
<400> 18
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val
1 5 10 15
Lys Met Ser Cys
Lys Ala Ser Gly Tyr
Ser Phe Thr Arg Tyr Trp Met 30
- 103 031585
His Trp Ile 35 Lys Gln Arg Pro Gly 40 Gln Gly Leu Glu Trp 45 Ile Gly Ala
Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Glu Gly
50 55 60
Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Thr His Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg
85 90 95
Asp Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser 115
<210> 19
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Anti
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
1 5
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr
20
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ala
35 40
Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly
50 55
Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val
65 70
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser
85
Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr
100
PSMA, Deimmunised VH '1
Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 45
Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Leu Thr
105 110
Val Ser Ser
- 104 031585
115 <210> 20 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VK '1 <400> 20
Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Thr Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Pro Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys
100
Val
Asp
105
Ile Lys <210> 21 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VH1 '5 <400> 21
Glu Val 1 Lys Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10 Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
- 105 031585
Ala Glu 50 Ile Arg Ser Gln Ser 55 Asn Asn Phe Ala Thr 60 His Tyr Ala Glu
Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 22 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VH2 '5 <400> 22
Glu Val 1 Lys Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 23
- 106 031585 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VH3 '5 <400> 23
Glu 1 Val Gln Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10 Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 24 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VH4 '5 <400> 24
Glu 1 Val Gln Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 10 Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
- 107 031585
Ala Glu 50 Ile Arg Ser Gln Ser 55 Asn Asn Phe Ala Thr 60 His Tyr Ala Glu
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 25 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VK1 '5 <400> 25
Asn 1 Ile Val Met Thr 5 Gln Phe Pro Ser Ser 10 Met Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
100
Leu Glu Met Lys
105
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
- 108 031585 <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VK2 '5 <400>26
Asn 1 Ile Val Met Thr 5 Gln Phe Pro Ser Ser 10 Met Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210>27 <211>107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VK3 '5 <400> 27
Asn 1 Ile Gln Met Thr Gln 5 Phe Pro Ser Ala 10 Met Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
- 109 031585
Glu Asp Leu Ala
Asp Tyr Tyr
Cys
Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
100
Leu Glu Ile Lys
105 <210> 28 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VK4 '5 <400> 28
Asn 1 Ile Gln Met Thr Gln 5 Phe Pro Ser Ala Met 10 Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Anti -PSMA, Deimmunised VK DI '5
<400> 29
Asn Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Lys Ser Met Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Arg Met
Thr Leu Thr Cys Lys Ala
25
Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
- 110 031585
Val Ser Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Thr Gln Ser Pro Lys 45 Met Leu Ile
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Val Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 30 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Deimmunised VH DI '5 <400> 30
Glu 1 Val Lys Leu Glu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Met Lys Ile Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
- 111 031585
<210> 31
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RHA '5
<400> 31
Glu 1 Val Gln Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10 Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 32 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RHB '5 <400> 32
Glu Val 1 Lys Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10 Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
- 112 031585
Ala Glu 50 Ile Arg Ser Gln Ser 55 Asn Asn Phe Ala Thr 60 His Tyr Ala Glu
Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 33 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RHC '5
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
- 113 031585
<210> 34
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RHD '5
<400> 34
Glu Val 1 Lys Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 35 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RHE '5 <400> 35
Glu Val 1 Lys Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10 Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
- 114 031585
Ala Glu 50 Ile Arg Ser Gln Ser 55 Asn Asn Phe Ala Thr 60 His Tyr Ala Glu
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 36 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RHF '5
<400> 36
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
- 115 031585
<210> 37
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RHG '5
<400> 37
Glu Val 1 Lys Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115 <210> 38 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RKA '5 <400> 38
Asp 1 Ile Gln Met Thr Gln 5 Ser Pro Ser Ser Val 10 Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
- 116 031585
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe 55 Thr Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly
50
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 39 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RKB '5 <400>39
Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Val Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210>40 <211>107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RKC '5
- 117 031585 <400> 40
Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Val Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RKD '5 <400> 41
Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Val Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
- 118 031585
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100105
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RKE '5
<400> 42
Asn 1 Ile Val Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Val Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210>43 <211>107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RKF '5 <400> 43
Asn 1 Ile Val Met Thr Gln 5 Ser Pro Ser Ser 10 Val Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
- 119 031585
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe 55 Thr Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly
50
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220>
<223> Synthetic sequence: Anti-PSMA, Humanised RKG '5 <400> 44
Asn 1 Ile Val Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Val Ser Ala Ser Val 15 Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 5560
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
cgcggggcgc ggagtcggcg gggcctcgcg ggacgccggg cagtgcggag accgcggcgc
- 120 031585
tgaggacgcg ggagccggga gcgcagccgc ggggtggagt tcagcctact ctttcttaga 120
tgtgaaagga aaggaagatc atttcatgcc ttgttgataa aggttcagac ttctgctgat 180
tcataaccat ttggctctga gctatgacaa gagaggaaac aaaaagttaa acaagcaagc 240
ctgccataag tgagaagcaa acttccttga taacatgctt ttgcgaagtg caggaaaatt 300
aaatgtgggc accaagaaag aggatggtga gagtacagcc cccacccccc gtccaaaggt 360
cttgcgttgt aaatgccacc accattgtcc agaagactca gtcaacaata tttgcagcac 420
agacggatat tgtttcacga tgatagaaga ggatgactct gggttgcctg tggtcacttc 480
tggttgccta ggactagaag gctcagattt tcagtgtcgg gacactccca ttcctcatca 540
aagaagatca attgaatgct gcacagaaag gaacgaatgt aataaagacc tacaccctac 600
actgcctcca ttgaaaaaca gagattttgt tgatggacct atacaccaca gggctttact 660
tatatctgtg actgtctgta gtttgctctt ggtccttatc atattatttt gttacttccg 720
gtataaaaga caagaaacca gacctcgata cagcattggg ttagaacagg atgaaactta 780
cattcctcct ggagaatccc tgagagactt aattgagcag tctcagagct caggaagtgg 840
atcaggcctc cctctgctgg tccaaaggac tatagctaag cagattcaga tggtgaaaca 900
gattggaaaa ggtcgctatg gggaagtttg gatgggaaag tggcgtggcg aaaaggtagc 960
tgtgaaagtg ttcttcacca cagaggaagc cagctggttc agagagacag aaatatatca 1020
gacagtgttg atgaggcatg aaaacatttt gggtttcatt gctgcagata tcaaagggac 1080
agggtcctgg acccagttgt acctaatcac agactatcat gaaaatggtt ccctttatga 1140
ttatctgaag tccaccaccc tagacgctaa atcaatgctg aagttagcct actcttctgt 1200
cagtggctta tgtcatttac acacagaaat ctttagtact caaggcaaac cagcaattgc 1260
ccatcgagat ctgaaaagta aaaacattct ggtgaagaaa aatggaactt gctgtattgc 1320
tgacctgggc ctggctgtta aatttattag tgatacaaat gaagttgaca taccacctaa 1380
cactcgagtt ggcaccaaac gctatatgcc tccagaagtg ttggacgaga gcttgaacag 1440
aaatcacttc cagtcttaca tcatggctga catgtatagt tttggcctca tcctttggga 1500
ggttgctagg agatgtgtat caggaggtat agtggaagaa taccagcttc cttatcatga 1560
cctagtgccc agtgacccct cttatgagga catgagggag attgtgtgca tcaagaagtt 1620
acgcccctca ttcccaaacc ggtggagcag tgatgagtgt ctaaggcaga tgggaaaact 1680
catgacagaa tgctgggctc acaatcctgc atcaaggctg acagccctgc gggttaagaa 1740
aacacttgcc aaaatgtcag agtcccagga cattaaactc tgataggaga ggaaaagtaa 1800
gcatctctgc agaaagccaa caggtactct tctgtttgtg ggcagagcaa aagacatcaa 1860
ataagcatcc acagtacaag ccttgaacat cgtcctgctt cccagtgggt tcagacctca 1920
- 121 031585
cctctcaggg agcgacctgg gcaaagacag agaagctccc agaaggagag attgatccat 1980
gtctgtttgt aggacggaga aaccgcttgg gtaacttgtt caagatatga tgcatgttgc 2040
tttctaagaa agccctgtat tttgtgattg cctttttttt tttttaagat gctttcattt 2100
tgccaaaata aaacagataa tgtggatggt ttaagggtta tagtattata gtttaaataa 2160
taacaacaaa attcttccca ggaactctgc tggaaggtaa attaaaatac ttgtttttcc 2220
attggtaaaa tattgttgca ctctgtgaac caaaagacag tctaagttgg aggacataga 2280
acggaactca tcttaaacat actccccacc ccgtcttggc ctcctcagac cactttggcc 2340
atccctgcat ttggggccgc tatggtaatg tgaatgcact gggtacaaac accgcctgtc 2400
taggaccaca tttggaattc ctgcaggtgg ccttttgcag cttcaggcaa tatggaacaa 2460
atgaaggttt atgtgactct aatagaagta attgttgata ggtgttcttc agatccactt 2520
ctgtttctga ttgagttagg catctctttc atggtaaaac ccttttcatt aaacacaaag 2580
aaagcttttt tttttttttt tttttttttt tttttttaat gtgcagagga ttgacctgtg 2640
catgcttttg atctctcatt caaaggatca atattaaata aaattgtcat gagctgtgtt 2700
gaagacaggg tgctttcaaa tagaggtaat ttgctcttgt gttgtaagag gaacatgtca 2760
acaaagatag gaaatgaggg tgatcgtgca gatggcttgt atcttatata tgcaaaggag 2820
ccaatctcag aagcacaaag aaaaaagtgt gcatacctta ttttgtacag ataaagatga 2880
tgtctttttg ttattgtctg tctgttttgt atgtgtctga gataagggat agagaggaaa 2940
catccgtcag gctaatttaa ctacatttta ttttaaaaat agagaaacat aacctctaga 3000
tgggacagca gaggacagtt agtagaggcc acaaactgtt atgggctgct gtgttttgtt 3060
ctaaaatcaa tatggttgga gcatgtatat cttaggtgat catttcacat cttaggaatg 3120
cctactcatt ttattttatt ctagtgatgc tcaattcact atttaattta ttatattttc 3180
tcttctgtgg cacttataca aaatatctct tcacctactt agttctacag ggttttaact 3240
ttggagcaac atgaataaaa tcatcgagaa ggccaatatt gtttagcaac atgaatacaa 3300
tacagtttaa agttgtacac atcctgctca actttattca tatacatttc ctttctgtgg 3360
ttttcttttg cttcttagaa attctgttag tggttagtaa agaatttgaa agtactttct 3420
ccttgctgtt tttttttttt tttaagacat tcctcccaga atactccagg gggcagtgtt 3480
ttataacaca ttttccccac tgggtgattg aaggatggag gatttttgaa aatttgacag 3540
ctacatgaaa catgagaaaa cattttcctc acttctgaag tcggtttgca gctggtaact 3600
tgttcatcca gaaaacattc taaagcaatg agactttgtg agctgtgctt acagtttggg 3660
agaatcatga agattctttc tatattttgc atttacttcc cagtgcttca tagctgcatt 3720
ttgtttgtaa ctaagacaga agaatttcgt aatccttgaa attgaaaaaa aaaaaattgt 3780
gtttttaaag agtgaaaaca gttagaaaac aagtagaact gtaatcagaa cgctgcttca 3840
- 122 031585
attgatatta aaaataacct caataataat gtaaaggttc ctttctcttg tgtcagttat 3900
attcttaggg atagcctaga aggaatatat ggttagaact aagtgtgact aatcatctga 3960
gccttgaaga gaaacttcag tgcctctaaa cagatcatct acaaaacaac aggtaaacat 4020
ttatgccagt taagtgggtc atgtttttgt ttcttgggtt tttcctaaat ttaagtgagg 4080
ttgggcttac cttgtagata aaattatgtt ttctttttgg taaatacttg aacgtggata 4140
acgtcaaatc agaatatttt gtgaggaggt gatgatttga aattaagcta gatttctagg 4200
gaggtgttgg ttccaatgaa ggatgggaag aaattaaaat agtcttcaaa cttcttcctt 4260
attatatttg gttgctttgg aaaagattgg tcctatcctc aatctaattt attcactatt 4320
aatattttaa aaacattcct gagatactta aaaagaccca cttagcgatt atagttgctc 4380
aatgaaacaa gaatttattt atgcatagat ttttctctgt atcttaccaa aatccacttt 4440
acttagataa cactaaattg ttcttaaaga ctactcattt cccaataatc ctttatgatt 4500
tcaaaatttc tagtggctca gaagtgaatt ttattttatt tgtctttcac ttgaataaat 4560
gagaacccag aaattaataa tgttgtttat tgcttactgt caggactatt tcaaagacta 4620
agaagagttt cttctaaccc ctccctctca aaggaatcct aaattattag ttgttagata 4680
agttttgtat gctaagatat tcaggtttat agtttatgta tgtgtgtata tatataaata 4740
tatatgtata tataaatatt atgttcagtt tggagtctgg cacaactcca ttatgtggat 4800
tagagagtaa gatattatgg atgataaagt actaaatgaa acataatatt tatttataaa 4860
agtgtgtaga ttgttaaatc acaaaaagag tgctatgacc attatgtatg aggaaacagg 4920
cctttgacct cctggaaagc actgctcaaa agtcattagt gcccattttt gaattcccca 4980
aacagaaagc ttcttagaaa acatgctgag attttattta cagggaattc tttgacacat 5040
ttcaattggt gtgtagtcaa gtatagcaag tacttaataa tgactgaatt tcatgttcct 5100
acagtcatac atattcatta gaagttttat gttgttggtc tgatctgatt cttctttgtt 5160
tgtgggtgga acggcactga gagaagtata gttttttaaa cttgaacatg ttcagtagtt 5220
acattgcctt agaaaaccca gacacatagc agtggaaatg aaagaaatgg catcagaagt 5280
gacttaattt agcaattgtg attcctcttg taaaacaaaa caaaaaaaca atgccatatt 5340
ttttggagaa aagttggcaa tataggggtt tcgttgtctg tttcacaaga agactcattt 5400
gttcttttgg gggaaccagt gccttacaga ttttgtatat actgtaatta ttcaggacta 5460
gggaacaaac aattgtattg tatttgttac agattgtata tggctttgtt ttaacattcc 5520
cctaaataaa atggcttcat tctccccttg gaaaaaaaca 5560
<210> 46
<211> 502
<212> PRT
- 123 031585 <213> Homo sapiens <400> 46
Met 1 Leu Leu Arg Ser 5 Ala Gly Lys Leu Asn Val 10 Gly Thr Lys Lys 15 Glu
Asp Gly Glu Ser Thr Ala Pro Thr Pro Arg Pro Lys Val Leu Arg Cys
20 25 30
Lys Cys His His His Cys Pro Glu Asp Ser Val Asn Asn Ile Cys Ser
35 40 45
Thr Asp Gly Tyr Cys Phe Thr Met Ile Glu Glu Asp Asp Ser Gly Leu
50 55 60
Pro Val Val Thr Ser Gly Cys Leu Gly Leu Glu Gly Ser Asp Phe Gln
65 70 75 80
Cys Arg Asp Thr Pro Ile Pro His Gln Arg Arg Ser Ile Glu Cys Cys
85 90 95
Thr Glu Arg Asn Glu Cys Asn Lys Asp Leu His Pro Thr Leu Pro Pro
100 105 110
Leu Lys Asn Arg Asp Phe Val Asp Gly Pro Ile His His Arg Ala Leu
115 120 125
Leu Ile Ser Val Thr Val Cys Ser Leu Leu Leu Val Leu Ile Ile Leu
130 135 140
Phe Cys Tyr Phe Arg Tyr Lys Arg Gln Glu Thr Arg Pro Arg Tyr Ser
145 150 155 160
Ile Gly Leu Glu Gln Asp Glu Thr Tyr Ile Pro Pro Gly Glu Ser Leu
165 170 175
Arg Asp Leu Ile Glu Gln Ser Gln Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Leu
180 185 190
Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Lys Gln Ile Gln Met Val Lys
195 200 205
Gln Ile Gly Lys Gly Arg Tyr Gly Glu Val Trp Met Gly Lys Trp Arg
210 215 220
Gly Glu Lys Val Ala Val Lys Val Phe Phe Thr Thr Glu Glu Ala Ser
225 230 235 240
- 124 031585
Trp Phe Arg Glu Thr 245 Glu Ile Tyr Gln Thr Val 250 Leu Met Arg His 255 Glu
Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Ile Lys Gly Thr Gly Ser Trp
260 265 270
Thr Gln Leu Tyr Leu Ile Thr Asp Tyr His Glu Asn Gly Ser Leu Tyr
275 280 285
Asp Tyr Leu Lys Ser Thr Thr Leu Asp Ala Lys Ser Met Leu Lys Leu
290 295 300
Ala Tyr Ser Ser Val Ser Gly Leu Cys His Leu His Thr Glu Ile Phe
305 310 315 320
Ser Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Lys
325 330 335
Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile Ala Asp Leu Gly
340 345 350
Leu Ala Val Lys Phe Ile Ser Asp Thr Asn Glu Val Asp Ile Pro Pro
355 360 365
Asn Thr Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Pro Pro Glu Val Leu Asp
370 375 380
Glu Ser Leu Asn Arg Asn His Phe Gln Ser Tyr Ile Met Ala Asp Met
385 390 395 400
Tyr Ser Phe Gly Leu Ile Leu Trp Glu Val Ala Arg Arg Cys Val Ser
405 410 415
Gly Gly Ile Val Glu Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr His Asp Leu Val Pro
420 425 430
Ser Asp Pro Ser Tyr Glu Asp Met Arg Glu Ile Val Cys Ile Lys Lys
435 440 445
Leu Arg Pro Ser Phe Pro Asn Arg Trp Ser Ser Asp Glu Cys Leu Arg
450 455 460
Gln Met Gly Lys Leu Met Thr Glu Cys Trp Ala His Asn Pro Ala Ser
465 470 475 480
Arg Leu Thr Ala Leu Arg Val Lys Lys Thr Leu Ala Lys Met Ser Glu
485 490 495
- 125 031585
Ser Gln Asp
Ile Lys Leu
500
<210> 47
<211> 4543
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47 cggcgggcgg cgcgcacact gctcgctggg ccgcggctcc cgggtgtccc aggcccggcc 60
ggtgcgcaga gcatggcggg tgcgggcccg aagcggcgcg cgctagcggc gccggcggcc 120
gaggagaagg aagaggcgcg ggagaagatg ctggccgcca agagcgcgga cggctcggcg 180
ccggcaggcg agggcgaggg cgtgaccctg cagcggaaca tcacgctgct caacggcgtg 240
gccatcatcg tggggaccat tatcggctcg ggcatcttcg tgacgcccac gggcgtgctc 300
aaggaggcag gctcgccggg gctggcgctg gtggtgtggg ccgcgtgcgg cgtcttctcc 360
atcgtgggcg cgctctgcta cgcggagctc ggcaccacca tctccaaatc gggcggcgac 420
tacgcctaca tgctggaggt ctacggctcg ctgcccgcct tcctcaagct ctggatcgag 480
ctgctcatca tccggccttc atcgcagtac atcgtggccc tggtcttcgc cacctacctg 540
ctcaagccgc tcttccccac ctgcccggtg cccgaggagg cagccaagct cgtggcctgc 600
ctctgcgtgc tgctgctcac ggccgtgaac tgctacagcg tgaaggccgc cacccgggtc 660
caggatgcct ttgccgccgc caagctcctg gccctggccc tgatcatcct gctgggcttc 720
gtccagatcg ggaagggtga tgtgtccaat ctagatccca acttctcatt tgaaggcacc 780
aaactggatg tggggaacat tgtgctggca ttatacagcg gcctctttgc ctatggagga 840
tggaattact tgaatttcgt cacagaggaa atgatcaacc cctacagaaa cctgcccctg 900
gccatcatca tctccctgcc catcgtgacg ctggtgtacg tgctgaccaa cctggcctac 960
ttcaccaccc tgtccaccga gcagatgctg tcgtccgagg ccgtggccgt ggacttcggg 1020
aactatcacc tgggcgtcat gtcctggatc atccccgtct tcgtgggcct gtcctgcttc 1080
ggctccgtca atgggtccct gttcacatcc tccaggctct tcttcgtggg gtcccgggaa 1140
ggccacctgc cctccatcct ctccatgatc cacccacagc tcctcacccc cgtgccgtcc 1200
ctcgtgttca cgtgtgtgat gacgctgctc tacgccttct ccaaggacat cttctccgtc 1260
atcaacttct tcagcttctt caactggctc tgcgtggccc tggccatcat cggcatgatc 1320
tggctgcgcc acagaaagcc tgagcttgag cggcccatca aggtgaacct ggccctgcct 1380
gtgttcttca tcctggcctg cctcttcctg atcgccgtct ccttctggaa gacacccgtg 1440
gagtgtggca tcggcttcac catcatcctc agcgggctgc ccgtctactt cttcggggtc 1500
tggtggaaaa acaagcccaa gtggctcctc cagggcatct tctccacgac cgtcctgtgt 1560
- 126 031585
cagaagctca tgcaggtggt cccccaggag acatagccag gaggccgagt ggctgccgga 1620
ggagcatgcg cagaggccag ttaaagtaga tcacctcctc gaacccactc cggttccccg 1680
caacccacag ctcagctgcc catcccagtc cctcgccgtc cctcccaggt cgggcagtgg 1740
aggctgctgt gaaaactctg gtacgaatct catccctcaa ctgagggcca gggacccagg 1800
tgtgcctgtg ctcctgccca ggagcagctt ttggtctcct tgggcccttt ttcccttccc 1860
tcctttgttt acttatatat atattttttt taaacttaaa ttttgggtca acttgacacc 1920
actaagatga ttttttaagg agctggggga aggcaggagc cttcctttct cctgccccaa 1980
gggcccagac cctgggcaaa cagagctact gagacttgga acctcattgc taccacagac 2040
ttgcactgaa gccggacagc tgcccagaca catgggcttg tgacattcgt gaaaaccaac 2100
cctgtgggct tatgtctctg ccttagggtt tgcagagtgg aaactcagcc gtagggtggc 2160
actgggaggg ggtgggggat ctgggcaagg tgggtgattc ctcccaggag gtgcttgagg 2220
ccccgatgga ctcctgacca taatcctagc cccgagacac catcctgagc cagggaacag 2280
ccccagggtt ggggggtgcc ggcatctccc ctagctcacc aggcctggcc tctgggcagt 2340
gtggcctctt ggctatttct gtgtccagtt ttggaggctg agttctggtt catgcagaca 2400
aagccctgtc cttcagtctt ctagaaacag agacaagaaa ggcagacaca ccgcggccag 2460
gcacccatgt gggcgcccac cctgggctcc acacagcagt gtcccctgcc ccagaggtcg 2520
cagctaccct cagcctccaa tgcattggcc tctgtaccgc ccggcagccc cttctggccg 2580
gtgctgggtt cccactcccg gcctaggcac ctccccgctc tccctgtcac gctcatgtcc 2640
tgtcctggtc ctgatgcccg ttgtctagga gacagagcca agcactgctc acgtctctgc 2700
cgcctgcgtt tggaggcccc tgggctctca cccagtcccc acccgcctgc agagagggaa 2760
ctagggcacc ccttgtttct gttgttcccg tgaatttttt tcgctatggg aggcagccga 2820
ggcctggcca atgcggccca ctttcctgag ctgtcgctgc ctccatggca gcagccaggg 2880
acccccagaa caagaagacc ccgcaggatc cctcctgagc tcggggggct ctgccttctc 2940
aggccccggg cttcccttct ccccagccag aggtggagcc aagtggtcca gcgtcactcc 3000
agtgctcagc tgtggctgga ggagctggcc tgtggcacag ccctgagtgt cccaagccgg 3060
gagccaacga agccggacac ggcttcactg accagcggct gctcaagccg caagctctca 3120
gcaagtgccc agtggagcct gccgcccccg cctgggcacc gggaccccct caccatccag 3180
tgggcccgga gaaacctgat gaacagtttg gggactcagg accagatgtc cgtctctctt 3240
gcttgaggaa tgaagacctt tattcacccc tgccccgttg cttcccgctg cacatggaca 3300
gacttcacag cgtctgctca taggacctgc atccttcctg gggacgaatt ccactcgtcc 3360
aagggacagc ccacggtctg gaggccgagg accaccagca ggcaggtgga ctgactgtgt 3420
- 127 031585
tgggcaagac ctcttccctc tgggcctgtt ctcttggctg caaataagga cagcagctgg 3480
tgccccacct gcctggtgca ttgctgtgtg aatccaggag gcagtggaca tcgtaggcag 3540
ccacggcccc gggtccagga gaagtgctcc ctggaggcac gcaccactgc ttcccactgg 3600
ggccggcggg gcccacgcac gacgtcagcc tcttaccttc ccgcctcggc taggggtcct 3660
cgggatgccg ttctgttcca acctcctgct ctgggacgtg gacatgcctc aaggatacag 3720
ggagccggcg gcctctcgac ggcacgcact tgcctgttgg ctgctgcggc tgtgggcgag 3780
catgggggct gccagcgtct gttgtggaaa gtagctgcta gtgaaatggc tggggccgct 3840
ggggtccgtc ttcacactgc gcaggtctct tctgggcgtc tgagctgggg tgggagctcc 3900
tccgcagaag gttggtgggg ggtccagtct gtgatccttg gtgctgtgtg ccccactcca 3960
gcctggggac cccacttcag aaggtagggg ccgtgtcccg cggtgctgac tgaggcctgc 4020
ttccccctcc ccctcctgct gtgctggaat tccacaggga ccagggccac cgcaggggac 4080
tgtctcagaa gacttgattt ttccgtccct ttttctccac actccactga caaacgtccc 4140
cagcggtttc cacttgtggg cttcaggtgt tttcaagcac aacccaccac aacaagcaag 4200
tgcattttca gtcgttgtgc ttttttgttt tgtgctaacg tcttactaat ttaaagatgc 4260
tgtcggcacc atgtttattt atttccagtg gtcatgctca gccttgctgc tctgcgtggc 4320
gcaggtgcca tgcctgctcc ctgtctgtgt cccagccacg cagggccatc cactgtgacg 4380
tcggccgacc aggctggaca ccctctgccg agtaatgacg tgtgtggctg ggaccttctt 4440
tattctgtgt taatggctaa cctgttacac tgggctgggt tgggtagggt gttctggctt 4500
ttttgtgggg tttttatttt taaagaaaca ctcaatcatc cta 4543
<210>48 <211>507 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>48
Met Ala 1 Gly Ala Gly 5 Pro Lys Arg Arg Ala 10 Leu Ala Ala Pro Ala 15 Ala
Glu Glu Lys Glu Glu Ala Arg Glu Lys Met Leu Ala Ala Lys Ser Ala
20 25 30
Asp Gly Ser Ala Pro Ala Gly Glu Gly Glu Gly Val Thr Leu Gln Arg
35 40 45
Asn Ile Thr Leu Leu Asn Gly Val Ala Ile Ile Val Gly Thr Ile Ile
50 55 60
Gly Ser Gly Ile Phe Val Thr Pro Thr Gly Val Leu Lys Glu Ala Gly
- 128 031585
Ser Pro Gly Leu Ala 85 Leu Val Val Trp Ala 90 Ala Cys Gly Val Phe 95 Ser
Ile Val Gly Ala Leu Cys Tyr Ala Glu Leu Gly Thr Thr Ile Ser Lys
100 105 110
Ser Gly Gly Asp Tyr Ala Tyr Met Leu Glu Val Tyr Gly Ser Leu Pro
115 120 125
Ala Phe Leu Lys Leu Trp Ile Glu Leu Leu Ile Ile Arg Pro Ser Ser
130 135 140
Gln Tyr Ile Val Ala Leu Val Phe Ala Thr Tyr Leu Leu Lys Pro Leu
145 150 155 160
Phe Pro Thr Cys Pro Val Pro Glu Glu Ala Ala Lys Leu Val Ala Cys
165 170 175
Leu Cys Val Leu Leu Leu Thr Ala Val Asn Cys Tyr Ser Val Lys Ala
180 185 190
Ala Thr Arg Val Gln Asp Ala Phe Ala Ala Ala Lys Leu Leu Ala Leu
195 200 205
Ala Leu Ile Ile Leu Leu Gly Phe Val Gln Ile Gly Lys Gly Asp Val
210 215 220
Ser Asn Leu Asp Pro Asn Phe Ser Phe Glu Gly Thr Lys Leu Asp Val
225 230 235 240
Gly Asn Ile Val Leu Ala Leu Tyr Ser Gly Leu Phe Ala Tyr Gly Gly
245 250 255
Trp Asn Tyr Leu Asn Phe Val Thr Glu Glu Met Ile Asn Pro Tyr Arg
260 265 270
Asn Leu Pro Leu Ala Ile Ile Ile Ser Leu Pro Ile Val Thr Leu Val
275 280 285
Tyr Val Leu Thr Asn Leu Ala Tyr Phe Thr Thr Leu Ser Thr Glu Gln
290 295 300
Met Leu Ser Ser Glu Ala Val Ala Val Asp Phe Gly Asn Tyr His Leu
305 310 315 320
- 129 031585
Gly Val Met Ser Trp 325 Ile Ile Pro Val Phe 330 Val Gly Leu Ser Cys 335 Phe
Gly Ser Val Asn Gly Ser Leu Phe Thr Ser Ser Arg Leu Phe Phe Val
340 345 350
Gly Ser Arg Glu Gly His Leu Pro Ser Ile Leu Ser Met Ile His Pro
355 360 365
Gln Leu Leu Thr Pro Val Pro Ser Leu Val Phe Thr Cys Val Met Thr
370 375 380
Leu Leu Tyr Ala Phe Ser Lys Asp Ile Phe Ser Val Ile Asn Phe Phe
385 390 395 400
Ser Phe Phe Asn Trp Leu Cys Val Ala Leu Ala Ile Ile Gly Met Ile
405 410 415
Trp Leu Arg His Arg Lys Pro Glu Leu Glu Arg Pro Ile Lys Val Asn
420 425 430
Leu Ala Leu Pro Val Phe Phe Ile Leu Ala Cys Leu Phe Leu Ile Ala
435 440 445
Val Ser Phe Trp Lys Thr Pro Val Glu Cys Gly Ile Gly Phe Thr Ile
450 455 460
Ile Leu Ser Gly Leu Pro Val Tyr Phe Phe Gly Val Trp Trp Lys Asn
465 470 475 480
Lys Pro Lys Trp Leu Leu Gln Gly Ile Phe Ser Thr Thr Val Leu Cys
485 490 495
Gln Lys Leu Met Gln Val Val Pro Gln Glu Thr
500 505
<210>49 <211>1330 <212> DNA <213> Homo <400>49 gcggacgcgg cagctggctt gggcagcagc catactattt ggaaaatgaa sapiens ggcgccagca ggaggctccg ggcagccgag tatagaatta gcctaggaga ggtggcgctg cgctctggag actcacggtc atggaaagca aatttagaag ggacaaggag cgcgtggggc gaagagtggg cacaaaccaa tttgcataag gcggggcctg ccgcacctct tggctgaagc gaagaacttt gacacgggag
120
180
240
300 gacgcgcaac gctcaggcgc aagctaaggc gaaaagacat aagacgatta
- 130 031585
agaccagcat gctaaaaaga cctgtgcttt tgcatttgca ccaaacagcc catgctgatg 360
aatttgactg cccttcagaa cttcagcaca cacaggaact ctttccacag tggcacttgc 420
caattaaaat agctgctatt atagcatctc tgacttttct ttacactctt ctgagggaag 480
taattcaccc tttagcaact tcccatcaac aatattttta taaaattcca atcctggtca 540
tcaacaaagt cttgccaatg gtttccatca ctctcttggc attggtttac ctgccaggtg 600
tgatagcagc aattgtccaa cttcataatg gaaccaagta taagaagttt ccacattggt 660
tggataagtg gatgttaaca agaaagcagt ttgggcttct cagtttcttt tttgctgtac 720
tgcatgcaat ttatagtctg tcttacccaa tgaggcgatc ctacagatac aagttgctaa 780
actgggcata tcaacaggtc caacaaaata aagaagatgc ctggattgag catgatgttt 840
ggagaatgga gatttatgtg tctctgggaa ttgtgggatt ggcaatactg gctctgttgg 900
ctgtgacatc tattccatct gtgagtgact ctttgacatg gagagaattt cactatattc 960
agagcaagct aggaattgtt tcccttctac tgggcacaat acacgcattg atttttgcct 1020
ggaataagtg gatagatata aaacaatttg tatggtatac acctccaact tttatgatag 1080
ctgttttcct tccaattgtt gtcctgatat ttaaaagcat actattcctg ccatgcttga 1140
ggaagaagat actgaagatt agacatggtt gggaagacgt caccaaaatt aacaaaactg 1200
agatatgttc ccagttgtag aattactgtt tacacacatt tttgttcaat attgatatat 1260
tttatcacca acatttcaag tttgtatttg ttaataaaat gattattcaa ggaaaaaaaa 1320
aaaaaaaaaa 1330
<210>50 <211>339 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>50
Met 1 Glu Ser Arg Lys 5 Asp Ile Thr Asn Gln 10 Glu Glu Leu Trp Lys 15 Met
Lys Pro Arg Arg Asn Leu Glu Glu Asp Asp Tyr Leu His Lys Asp Thr
20 25 30
Gly Glu Thr Ser Met Leu Lys Arg Pro Val Leu Leu His Leu His Gln
35 40 45
Thr Ala His Ala Asp Glu Phe Asp Cys Pro Ser Glu Leu Gln His Thr
50 55 60
Gln Glu Leu Phe Pro Gln Trp His Leu Pro Ile Lys Ile Ala Ala Ile
65 70 75 80
- 131 031585
Ile Ala Ser Leu Thr 85 Phe Leu Tyr Thr Leu 90 Leu Arg Glu Val Ile 95 His
Pro Leu Ala Thr Ser His Gln Gln Tyr Phe Tyr Lys Ile Pro Ile Leu
100 105 110
Val Ile Asn Lys Val Leu Pro Met Val Ser Ile Thr Leu Leu Ala Leu
115 120 125
Val Tyr Leu Pro Gly Val Ile Ala Ala Ile Val Gln Leu His Asn Gly
130 135 140
Thr Lys Tyr Lys Lys Phe Pro His Trp Leu Asp Lys Trp Met Leu Thr
145 150 155 160
Arg Lys Gln Phe Gly Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ala Val Leu His Ala
165 170 175
Ile Tyr Ser Leu Ser Tyr Pro Met Arg Arg Ser Tyr Arg Tyr Lys Leu
180 185 190
Leu Asn Trp Ala Tyr Gln Gln Val Gln Gln Asn Lys Glu Asp Ala Trp
195 200 205
Ile Glu His Asp Val Trp Arg Met Glu Ile Tyr Val Ser Leu Gly Ile
210 215 220
Val Gly Leu Ala Ile Leu Ala Leu Leu Ala Val Thr Ser Ile Pro Ser
225 230 235 240
Val Ser Asp Ser Leu Thr Trp Arg Glu Phe His Tyr Ile Gln Ser Lys
245 250 255
Leu Gly Ile Val Ser Leu Leu Leu Gly Thr Ile His Ala Leu Ile Phe
260 265 270
Ala Trp Asn Lys Trp Ile Asp Ile Lys Gln Phe Val Trp Tyr Thr Pro
275 280 285
Pro Thr Phe Met Ile Ala Val Phe Leu Pro Ile Val Val Leu Ile Phe
290 295 300
Lys Ser Ile Leu Phe Leu Pro Cys Leu Arg Lys Lys Ile Leu Lys Ile
305 310 315 320
Arg His Gly Trp Glu Asp Val Thr Lys Ile Asn Lys Thr Glu Ile Cys
- 132 031585
335
325
Ser Gln Leu
330
<210> 51 <211> 21112 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 51 cctgtgactt ctcttctcac ccctggcctg gtgataacca cagacaggat gggcataagc
agagaacctg gaaccagttc cacttcaaat ttgagcagca cctcccatga gagactgacc
actttggaag acactgtaga tacagaagcc atgcagcctt ccacacacac agcagtgacc
aacgtgagga cctccatttc tggacatgaa tcacaatctt ctgtcctatc tgactcagag
acacccaaag ccacatctcc aatgggtacc acctacacca tgggggaaac gagtgtttcc
atatccactt ctgacttctt tgagaccagc agaattcaga tagaaccaac atcctccctg
acttctggat tgagggagac cagcagctct gagaggatca gctcagccac agagggaagc
actgtccttt ctgaagtgcc cagtggtgct accactgagg tctccaggac agaagtgata
tcctctaggg gaacatccat gtcagggcct gatcagttca ccatatcacc agacatctct
actgaagcga tcaccaggct ttctacttcc cccattatga cagaatcagc agaaagtgcc
atcactattg agacaggttc tcctggggct acatcagagg gtaccctcac cttggacacc
tcaacaacaa ccttttggtc agggacccac tcaactgcat ctccaggatt ttcacactca
gagatgacca ctcttatgag tagaactcct ggagatgtgc catggccgag ccttccctct
gtggaagaag ccagctctgt ctcttcctca ctgtcttcac ctgccatgac ctcaacttct
tttttctcca cattaccaga gagcatctcc tcctctcctc atcctgtgac tgcacttctc
acccttggcc cagtgaagac cacagacatg ttgcgcacaa gctcagaacc tgaaaccagt
tcacctccaa atttgagcag cacctcagct gaaatattag ccacgtctga agtcaccaaa
gatagagaga aaattcatcc ctcctcaaac acacctgtag tcaatgtagg gactgtgatt
tataaacatc tatccccttc ctctgttttg gctgacttag tgacaacaaa acccacatct
ccaatggcta ccacctccac tctggggaat acaagtgttt ccacatcaac tcctgccttc
ccagaaacta tgatgacaca gccaacttcc tccctgactt ctggattaag ggagatcagt
acctctcaag agaccagctc agcaacagag agaagtgctt ctctttctgg aatgcccact
ggtgctacta ctaaggtctc cagaacagaa gccctctcct taggcagaac atccacccca
ggtcctgctc aatccacaat atcaccagaa atctccacgg aaaccatcac tagaatttct
actcccctca ccacgacagg atcagcagaa atgaccatca cccccaaaac aggtcattct
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1380
1440
1500
- 133 031585
ggggcatcct cacaaggtac ctttaccttg gacacatcaa gcagagcctc ctggccagga 1560
actcactcag ctgcaactca cagatctcca cactcaggga tgaccactcc tatgagcaga 1620
ggtcctgagg atgtgtcatg gccaagccgc ccatcagtgg aaaaaactag ccctccatct 1680
tccctggtgt ctttatctgc agtaacctca ccttcgccac tttattccac accatctgag 1740
agtagccact cgtctcctct ccgggtgact tctcttttca cccctgtcat gatgaagacc 1800
acagacatgt tggacacaag cttggaacct gtgaccactt cacctcccag tatgaatatc 1860
acctcagatg agagtctggc cacttctaaa gccaccatgg agacagaggc aattcagctt 1920
tcagaaaaca cagctgtgac tcagatgggc accatcagtg ctagacaaga attctattcc 1980
tcttatccag gcctcccaga gccatccaaa gtgacatctc cagtggtcac ctcttccacc 2040
ataaaagaca ttgtttctac aaccatacct gcttcctctg agataacaag aattgagatg 2100
gagtcaacat ccaccctgac ccccacacca agggagacca gcacctccca ggagatccac 2160
tcagccacaa agccaagcac tgttccttac aaggcactca ctagtgccac gattgaggac 2220
tccatgacac aagtcatgtc ctctagcaga ggacctagcc ctgatcagtc cacaatgtca 2280
caagacatat ccactgaagt gatcaccagg ctctctacct cccccatcaa gacagaatct 2340
acagaaatga ccattaccac ccaaacaggt tctcctgggg ctacatcaag gggtaccctt 2400
accttggaca cttcaacaac ttttatgtca gggacccatt caactgcatc tcaaggattt 2460
tcacactcac agatgaccgc tcttatgagt agaactcctg gagaggtgcc atggctaagc 2520
catccctctg tggaagaagc cagctctgcc tctttctcac tgtcttcacc tgtcatgacc 2580
tcatcttctc ccgtttcttc cacattacca gacagcatcc actcttcttc gcttcctgtg 2640
acatcacttc tcacctcagg gctggtgaag accacagagc tgttgggcac aagctcagaa 2700
cctgaaacca gttcaccccc aaatttgagc agcacctcag ctgaaatact ggccaccact 2760
gaagtcacta cagatacaga gaaactggag atgaccaatg tggtaacctc aggttataca 2820
catgaatctc cttcctctgt cctagctgac tcagtgacaa caaaggccac atcttcaatg 2880
ggtatcacct accccacagg agatacaaat gttctcacat caacccctgc cttctctgac 2940
accagtagga ttcaaacaaa gtcaaagctc tcactgactc ctgggttgat ggagaccagc 3000
atctctgaag agaccagctc tgccacagaa aaaagcactg tcctttctag tgtgcccact 3060
ggtgctacta ctgaggtctc caggacagaa gccatctctt ctagcagaac atccatccca 3120
ggccctgctc aatccacaat gtcatcagac acctccatgg aaaccatcac tagaatttct 3180
acccccctca caaggaaaga atcaacagac atggccatca cccccaaaac aggtccttct 3240
ggggctacct cgcagggtac ctttaccttg gactcatcaa gcacagcctc ctggccagga 3300
actcactcag ctacaactca gagatttcca cggtcagtgg tgacaactcc tatgagcaga 3360
ggtcctgagg atgtgtcatg gccaagcccg ctgtctgtgg aaaaaaacag ccctccatct 3420
- 134 031585
tccctggtat cttcatcttc agtaacctca ccttcgccac tttattccac accatctggg 3480
agtagccact cctctcctgt ccctgtcact tctcttttca cctctatcat gatgaaggcc 3540
acagacatgt tggatgcaag tttggaacct gagaccactt cagctcccaa tatgaatatc 3600
acctcagatg agagtctggc cgcttctaaa gccaccacgg agacagaggc aattcacgtt 3660
tttgaaaata cagcagcgtc ccatgtggaa accaccagtg ctacagagga actctattcc 3720
tcttccccag gcttctcaga gccaacaaaa gtgatatctc cagtggtcac ctcttcctct 3780
ataagagaca acatggtttc cacaacaatg cctggctcct ctggcattac aaggattgag 3840
atagagtcaa tgtcatctct gacccctgga ctgagggaga ccagaacctc ccaggacatc 3900
acctcatcca cagagacaag cactgtcctt tacaagatgc cctctggtgc cactcctgag 3960
gtctccagga cagaagttat gccctctagc agaacatcca ttcctggccc tgctcagtcc 4020
acaatgtcac tagacatctc cgatgaagtt gtcaccaggc tgtctacctc tcccatcatg 4080
acagaatctg cagaaataac catcaccacc caaacaggtt attctctggc tacatcccag 4140
gttacccttc ccttgggcac ctcaatgacc tttttgtcag ggacccactc aactatgtct 4200
caaggacttt cacactcaga gatgaccaat cttatgagca ggggtcctga aagtctgtca 4260
tggacgagcc ctcgctttgt ggaaacaact agatcttcct cttctctgac atcattacct 4320
ctcacgacct cactttctcc tgtgtcctcc acattactag acagtagccc ctcctctcct 4380
cttcctgtga cttcacttat cctcccaggc ctggtgaaga ctacagaagt gttggataca 4440
agctcagagc ctaaaaccag ttcatctcca aatttgagca gcacctcagt tgaaataccg 4500
gccacctctg aaatcatgac agatacagag aaaattcatc cttcctcaaa cacagcggtg 4560
gccaaagtga ggacctccag ttctgttcat gaatctcatt cctctgtcct agctgactca 4620
gaaacaacca taaccatacc ttcaatgggt atcacctccg ctgtggagga taccactgtt 4680
ttcacatcaa atcctgcctt ctctgagact aggaggattc cgacagagcc aacattctca 4740
ttgactcctg gattcaggga gactagcacc tctgaagaga ccacctcaat cacagaaaca 4800
agtgcagtcc tttttggagt gcccactagt gctactactg aagtctccat gacagaaata 4860
atgtcctcta atagaacaca catccctgac tctgatcagt ccacgatgtc tccagacatc 4920
atcactgaag tgatcaccag gctctcttcc tcatccatga tgtcagaatc aacacaaatg 4980
accatcacca cccaaaaaag ttctcctggg gctacagcac agagtactct taccttggcc 5040
acaacaacag cccccttggc aaggacccac tcaactgttc ctcctagatt tttacactca 5100
gagatgacaa ctcttatgag taggagtcct gaaaatccat catggaagag ctctcccttt 5160
gtggaaaaaa ctagctcttc atcttctctg ttgtccttac ctgtcacgac ctcaccttct 5220
gtttcttcca cattaccgca gagtatccct tcctcctctt tttctgtgac ttcactcctc 5280
- 135 031585
accccaggca tggtgaagac tacagacaca agcacagaac ctggaaccag tttatctcca 5340
aatctgagtg gcacctcagt tgaaatactg gctgcctctg aagtcaccac agatacagag 5400
aaaattcatc cttcttcaag catggcagtg accaatgtgg gaaccaccag ttctggacat 5460
gaactatatt cctctgtttc aatccactcg gagccatcca aggctacata cccagtgggt 5520
actccctctt ccatggctga aacctctatt tccacatcaa tgcctgctaa ttttgagacc 5580
acaggatttg aggctgagcc attttctcat ttgacttctg gacttaggaa gaccaacatg 5640
tccctggaca ccagctcagt cacaccaaca aatacacctt cttctcctgg gtccactcac 5700
cttttacaga gttccaagac tgatttcacc tcttctgcaa aaacatcatc cccagactgg 5760
cctccagcct cacagtatac tgaaattcca gtggacataa tcaccccctt taatgcttct 5820
ccatctatta cggagtccac tgggataacc tccttcccag aatccaggtt tactatgtct 5880
gtaacagaaa gtactcatca tctgagtaca gatttgctgc cttcagctga gactatttcc 5940
actggcacag tgatgccttc tctatcagag gccatgactt catttgccac cactggagtt 6000
ccacgagcca tctcaggttc aggtagtcca ttctctagga cagagtcagg ccctggggat 6060
gctactctgt ccaccattgc agagagcctg ccttcatcca ctcctgtgcc attctcctct 6120
tcaaccttca ctaccactga ttcttcaacc atcccagccc tccatgagat aacttcctct 6180
tcagctaccc catatagagt ggacaccagt cttgggacag agagcagcac tactgaagga 6240
cgcttggtta tggtcagtac tttggacact tcaagccaac caggcaggac atcttcatca 6300
cccattttgg ataccagaat gacagagagc gttgagctgg gaacagtgac aagtgcttat 6360
caagttcctt cactctcaac acggttgaca agaactgatg gcattatgga acacatcaca 6420
aaaataccca atgaagcagc acacagaggt accataagac cagtcaaagg ccctcagaca 6480
tccacttcgc ctgccagtcc taaaggacta cacacaggag ggacaaaaag aatggagacc 6540
accaccacag ctctgaagac caccaccaca gctctgaaga ccacttccag agccaccttg 6600
accaccagtg tctatactcc cactttggga acactgactc ccctcaatgc atcaatgcaa 6660
atggccagca caatccccac agaaatgatg atcacaaccc catatgtttt ccctgatgtt 6720
ccagaaacga catcctcatt ggctaccagc ctgggagcag aaaccagcac agctcttccc 6780
aggacaaccc catctgtttt caatagagaa tcagagacca cagcctcact ggtctctcgt 6840
tctggggcag agagaagtcc ggttattcaa actctagatg tttcttctag tgagccagat 6900
acaacagctt catgggttat ccatcctgca gagaccatcc caactgtttc caagacaacc 6960
cccaattttt tccacagtga attagacact gtatcttcca cagccaccag tcatggggca 7020
gacgtcagct cagccattcc aacaaatatc tcacctagtg aactagatgc actgacccca 7080
ctggtcacta tttcggggac agatactagt acaacattcc caacactgac taagtcccca 7140
catgaaacag agacaagaac cacatggctc actcatcctg cagagaccag ctcaactatt 7200
- 136 031585
cccagaacaa tccccaattt ttctcatcat gaatcagatg ccacaccttc aatagccacc 7260
agtcctgggg cagaaaccag ttcagctatt ccaattatga ctgtctcacc tggtgcagaa 7320
gatctggtga cctcacaggt cactagttct ggcacagaca gaaatatgac tattccaact 7380
ttgactcttt ctcctggtga accaaagacc atagcctcat tagtcaccca tcctgaagca 7440
cagacaagtt cggccattcc aacttcaact atctcgcctg ctgtatcacg gttggtgacc 7500
tcaatggtca ccagtttggc ggcaaagaca agtacaacta atcgagctct gacaaactcc 7560
cctggtgaac cagctacaac agtttcattg gtcacgcatt ctgcacagac cagcccaaca 7620
gttccctgga caacttccat ttttttccat agtaaatcag acaccacacc ttcaatgacc 7680
accagtcatg gggcagaatc cagttcagct gttccaactc caactgtttc aactgaggta 7740
ccaggagtag tgaccccttt ggtcaccagt tctagggcag tgatcagtac aactattcca 7800
attctgactc tttctcctgg tgaaccagag accacacctt caatggccac cagtcatggg 7860
gaagaagcca gttctgctat tccaactcca actgtttcac ctggggtacc aggagtggtg 7920
acctctctgg tcactagttc tagggcagtg actagtacaa ctattccaat tctgactttt 7980
tctcttggtg aaccagagac cacaccttca atggccacca gtcatgggac agaagctggc 8040
tcagctgttc caactgtttt acctgaggta ccaggaatgg tgacctctct ggttgctagt 8100
tctagggcag taaccagtac aactcttcca actctgactc tttctcctgg tgaaccagag 8160
accacacctt caatggccac cagtcatggg gcagaagcca gctcaactgt tccaactgtt 8220
tcacctgagg taccaggagt ggtgacctct ctggtcacta gttctagtgg agtaaacagt 8280
acaagtattc caactctgat tctttctcct ggtgaactag aaaccacacc ttcaatggcc 8340
accagtcatg gggcagaagc cagctcagct gttccaactc caactgtttc acctggggta 8400
tcaggagtgg tgacccctct ggtcactagt tccagggcag tgaccagtac aactattcca 8460
attctaactc tttcttctag tgagccagag accacacctt caatggccac cagtcatggg 8520
gtagaagcca gctcagctgt tctaactgtt tcacctgagg taccaggaat ggtgaccttt 8580
ctggtcacta gttctagagc agtaaccagt acaactattc caactctgac tatttcttct 8640
gatgaaccag agaccacaac ttcattggtc acccattctg aggcaaagat gatttcagcc 8700
attccaactt taggtgtctc ccctactgta caagggctgg tgacttcact ggtcactagt 8760
tctgggtcag agaccagtgc gttttcaaat ctaactgttg cctcaagtca accagagacc 8820
atagactcat gggtcgctca tcctgggaca gaagcaagtt ctgttgttcc aactttgact 8880
gtctccactg gtgagccgtt tacaaatatc tcattggtca cccatcctgc agagagtagc 8940
tcaactcttc ccaggacaac ctcaaggttt tcccacagtg aattagacac tatgccttct 9000
acagtcacca gtcctgaggc agaatccagc tcagccattt caacaactat ttcacctggt 9060
- 137 031585
ataccaggtg tgctgacatc actggtcact agctctggga gagacatcag tgcaactttt 9120
ccaacagtgc ctgagtcccc acatgaatca gaggcaacag cctcatgggt tactcatcct 9180
gcagtcacca gcacaacagt tcccaggaca acccctaatt attctcatag tgaaccagac 9240
accacaccat caatagccac cagtcctggg gcagaagcca cttcagattt tccaacaata 9300
actgtctcac ctgatgtacc agatatggta acctcacagg tcactagttc tgggacagac 9360
accagtataa ctattccaac tctgactctt tcttctggtg agccagagac cacaacctca 9420
tttatcacct attctgagac acatacaagt tcagccattc caactctccc tgtctcccct 9480
gatgcatcaa agatgctgac ctcactggtc atcagttctg ggacagacag cactacaact 9540
ttcccaacac tgacggagac cccatatgaa ccagagacaa cagccataca gctcattcat 9600
cctgcagaga ccaacacaat ggttcccagg acaactccca agttttccca tagtaagtca 9660
gacaccacac tcccagtagc catcaccagt cctgggccag aagccagttc agctgtttca 9720
acgacaacta tctcacctga tatgtcagat ctggtgacct cactggtccc tagttctggg 9780
acagacacca gtacaacctt cccaacattg agtgagaccc catatgaacc agagactaca 9840
gccacgtggc tcactcatcc tgcagaaacc agcacaacgg tttctgggac aattcccaac 9900
ttttcccata ggggatcaga cactgcaccc tcaatggtca ccagtcctgg agtagacacg 9960
aggtcaggtg ttccaactac aaccatccca cccagtatac caggggtagt gacctcacag 10020
gtcactagtt ctgcaacaga cactagtaca gctattccaa ctttgactcc ttctcctggt 10080
gaaccagaga ccacagcctc atcagctacc catcctggga cacagactgg cttcactgtt 10140
ccaattcgga ctgttccctc tagtgagcca gatacaatgg cttcctgggt cactcatcct 10200
ccacagacca gcacacctgt ttccagaaca acctccagtt tttcccatag tagtccagat 10260
gccacacctg taatggccac cagtcctagg acagaagcca gttcagctgt actgacaaca 10320
atctcacctg gtgcaccaga gatggtgact tcacagatca ctagttctgg ggcagcaacc 10380
agtacaactg ttccaacttt gactcattct cctggtatgc cagagaccac agccttattg 10440
agcacccatc ccagaacaga gacaagtaaa acatttcctg cttcaactgt gtttcctcaa 10500
gtatcagaga ccacagcctc actcaccatt agacctggtg cagagactag cacagctctc 10560
ccaactcaga caacatcctc tctcttcacc ctacttgtaa ctggaaccag cagagttgat 10620
ctaagtccaa ctgcttcacc tggtgtttct gcaaaaacag ccccactttc cacccatcca 10680
gggacagaaa ccagcacaat gattccaact tcaactcttt cccttggttt actagagact 10740
acaggcttac tggccaccag ctcttcagca gagaccagca cgagtactct aactctgact 10800
gtttcccctg ctgtctctgg gctttccagt gcctctataa caactgataa gccccaaact 10860
gtgacctcct ggaacacaga aacctcacca tctgtaactt cagttggacc cccagaattt 10920
tccaggactg tcacaggcac cactatgacc ttgataccat cagagatgcc aacaccacct 10980
- 138 031585
aaaaccagtc atggagaagg agtgagtcca accactatct tgagaactac aatggttgaa 11040
gccactaatt tagctaccac aggttccagt cccactgtgg ccaagacaac aaccaccttc 11100
aatacactgg ctggaagcct ctttactcct ctgaccacac ctgggatgtc caccttggcc 11160
tctgagagtg tgacctcaag aacaagttat aaccatcggt cctggatctc caccaccagc 11220
agttataacc gtcggtactg gacccctgcc accagcactc cagtgacttc tacattctcc 11280
ccagggattt ccacatcctc catccccagc tccacagcag ccacagtccc attcatggtg 11340
ccattcaccc tcaacttcac catcaccaac ctgcagtacg aggaggacat gcggcaccct 11400
ggttcaagga agttcaacgc cacagagaga gaactgcagg gtctgctcaa acccttgttc 11460
aggaatagca gtctggaata cctctattca ggctgcagac tagcctcact caggccagag 11520
aaggatagct cagccacggc agtggatgcc atctgcacac atcgccctga ccctgaagac 11580
ctcggactgg acagagagcg actgtactgg gagctgagca atctgacaaa tggcatccag 11640
gagctgggcc cttacaccct ggaccggaac agtctctatg tcaatggttt cacccatcga 11700
agctctatgc ccaccaccag cactcctggg acctccacag tggatgtggg aacctcaggg 11760
actccatcct ccagccccag ccccacgact gctggccctc tcctgatgcc gttcaccctc 11820
aacttcacca tcaccaacct gcagtacgag gaggacatgc gtcgcactgg ctccaggaag 11880
ttcaacacca tggagagtgt cctgcagggt ctgctcaagc cattgttcaa gaacaccagt 11940
gttggccctt tgtactctgg ctgcagattg accttgctca ggcccgagaa agatggggca 12000
gccactggag tggatgccat ctgcacccac cgccttgacc ccaaaagccc tggactcaac 12060
agggagcagc tgtactggga gctaagcaaa ctgaccaatg acattgaaga gctgggcccc 12120
tacaccctgg acaggaacag tctctatgtc aatggtttca cccatcagag ctctgtgtcc 12180
accaccagca ctcctgggac ctccacagtg gatctcagaa cctcagggac tccatcctcc 12240
ctctccagcc ccacaattat ggctgctggc cctctcctgg taccattcac cctcaacttc 12300
accatcacca acctgcagta tggggaggac atgggtcacc ctggctccag gaagttcaac 12360
accacagaga gggtcctgca gggtctgctt ggtcccatat tcaagaacac cagtgttggc 12420
cctctgtact ctggctgcag actgacctct ctcaggtccg agaaggatgg agcagccact 12480
ggagtggatg ccatctgcat ccatcatctt gaccccaaaa gccctggact caacagagag 12540
cggctgtact gggagctgag ccaactgacc aatggcatca aagagctggg cccctacacc 12600
ctggacagga acagtctcta tgtcaatggt ttcacccatc ggacctctgt gcccaccacc 12660
agcactcctg ggacctccac agtggacctt ggaacctcag ggactccatt ctccctccca 12720
agccccgcaa ctgctggccc tctcctggtg ctgttcaccc tcaacttcac catcaccaac 12780
ctgaagtatg aggaggacat gcatcgccct ggctccagga agttcaacac cactgagagg 12840
- 139 031585
gtcctgcaga ccctggttgg tcctatgttc aagaacacca gtgttggcct tctgtactct 12900
ggctgcagac tgaccttgct caggtccgag aaggatggag cagccactgg agtggatgcc 12960
atctgcaccc accgtcttga ccccaaaagc cctggagtgg acagggagca gctatactgg 13020
gagctgagcc aactgaccaa tggcatcaaa gagctgggcc cctacaccct ggacaggaac 13080
agtctctatg tcaatggttt cacccattgg atccctgtgc ccaccagcag cacccctggg 13140
acctccacag tggaccttgg gtcagggact ccatcctccc tccccagccc cacaagtgct 13200
actgctggcc ctctcctggt gccgttcacc ctcaacttca ccatcaccaa cctgaagtac 13260
gaggaggaca tgcattgccc tggctccagg aagttcaaca ccacagagag agtcctgcag 13320
agtctgcttg gtcccatgtt caagaacacc agtgttggcc ctctgtactc tggctgcaga 13380
ctgaccttgc tcaggtccga gaaggatgga gcagccactg gagtggatgc catctgcacc 13440
caccgtcttg accccaaaag ccctggagtg gacagggagc agctatactg ggagctgagc 13500
cagctgacca atggcatcaa agagctgggt ccctacaccc tggacagaaa cagtctctat 13560
gtcaatggtt tcacccatca gacctctgcg cccaacacca gcactcctgg gacctccaca 13620
gtggaccttg ggacctcagg gactccatcc tccctcccca gccctacatc tgctggccct 13680
ctcctggtgc cattcaccct caacttcacc atcaccaacc tgcagtacga ggaggacatg 13740
catcacccag gctccaggaa gttcaacacc acggagcggg tcctgcaggg tctgcttggt 13800
cccatgttca agaacaccag tgtcggcctt ctgtactctg gctgcagact gaccttgctc 13860
aggcctgaga agaatggggc agccactgga atggatgcca tctgcagcca ccgtcttgac 13920
cccaaaagcc ctggactcaa cagagagcag ctgtactggg agctgagcca gctgacccat 13980
ggcatcaaag agctgggccc ctacaccctg gacaggaaca gtctctatgt caatggtttc 14040
acccatcgga gctctgtggc ccccaccagc actcctggga cctccacagt ggaccttggg 14100
acctcaggga ctccatcctc cctccccagc cccacaacag ctgttcctct cctggtgccg 14160
ttcaccctca actttaccat caccaatctg cagtatgggg aggacatgcg tcaccctggc 14220
tccaggaagt tcaacaccac agagagggtc ctgcagggtc tgcttggtcc cttgttcaag 14280
aactccagtg tcggccctct gtactctggc tgcagactga tctctctcag gtctgagaag 14340
gatggggcag ccactggagt ggatgccatc tgcacccacc accttaaccc tcaaagccct 14400
ggactggaca gggagcagct gtactggcag ctgagccaga tgaccaatgg catcaaagag 14460
ctgggcccct acaccctgga ccggaacagt ctctacgtca atggtttcac ccatcggagc 14520
tctgggctca ccaccagcac tccttggact tccacagttg accttggaac ctcagggact 14580
ccatcccccg tccccagccc cacaactgct ggccctctcc tggtgccatt caccctaaac 14640
ttcaccatca ccaacctgca gtatgaggag gacatgcatc gccctggatc taggaagttc 14700
aacgccacag agagggtcct gcagggtctg cttagtccca tattcaagaa ctccagtgtt 14760
- 140 031585
ggccctctgt actctggctg cagactgacc tctctcaggc ccgagaagga tggggcagca 14820
actggaatgg atgctgtctg cctctaccac cctaatccca aaagacctgg gctggacaga 14880
gagcagctgt actgggagct aagccagctg acccacaaca tcactgagct gggcccctac 14940
agcctggaca gggacagtct ctatgtcaat ggtttcaccc atcagaactc tgtgcccacc 15000
accagtactc ctgggacctc cacagtgtac tgggcaacca ctgggactcc atcctccttc 15060
cccggccaca cagagcctgg ccctctcctg ataccattca ctttcaactt taccatcacc 15120
aacctgcatt atgaggaaaa catgcaacac cctggttcca ggaagttcaa caccacggag 15180
agggttctgc agggtctgct caagcccttg ttcaagaaca ccagtgttgg ccctctgtac 15240
tctggctgca gactgacctt gctcagacct gagaagcagg aggcagccac tggagtggac 15300
accatctgta cccaccgcgt tgatcccatc ggacctggac tggacagaga gcggctatac 15360
tgggagctga gccagctgac caacagcatc acagagctgg gaccctacac cctggatagg 15420
gacagtctct atgtcaatgg cttcaaccct tggagctctg tgccaaccac cagcactcct 15480
gggacctcca cagtgcacct ggcaacctct gggactccat cctccctgcc tggccacaca 15540
gcccctgtcc ctctcttgat accattcacc ctcaacttta ccatcaccaa cctgcattat 15600
gaagaaaaca tgcaacaccc tggttccagg aagttcaaca ccacggagag ggttctgcag 15660
ggtctgctca agcccttgtt caagagcacc agcgttggcc ctctgtactc tggctgcaga 15720
ctgaccttgc tcagacctga gaaacatggg gcagccactg gagtggacgc catctgcacc 15780
ctccgccttg atcccactgg tcctggactg gacagagagc ggctatactg ggagctgagc 15840
cagctgacca acagcgttac agagctgggc ccctacaccc tggacaggga cagtctctat 15900
gtcaatggct tcacccatcg gagctctgtg ccaaccacca gtattcctgg gacctctgca 15960
gtgcacctgg aaacctctgg gactccagcc tccctccctg gccacacagc ccctggccct 16020
ctcctggtgc cattcaccct caacttcact atcaccaacc tgcagtatga ggaggacatg 16080
cgtcaccctg gttccaggaa gttcaacacc acggagagag tcctgcaggg tctgctcaag 16140
cccttgttca agagcaccag tgttggccct ctgtactctg gctgcagact gaccttgctc 16200
aggcctgaaa aacgtggggc agccaccggc gtggacacca tctgcactca ccgccttgac 16260
cctctaaacc ctggactgga cagagagcag ctatactggg agctgagcaa actgacccgt 16320
ggcatcatcg agctgggccc ctacctcctg gacagaggca gtctctatgt caatggtttc 16380
acccatcgga actttgtgcc catcaccagc actcctggga cctccacagt acacctagga 16440
acctctgaaa ctccatcctc cctacctaga cccatagtgc ctggccctct cctggtgcca 16500
ttcaccctca acttcaccat caccaacttg cagtatgagg aggccatgcg acaccctggc 16560
tccaggaagt tcaataccac ggagagggtc ctacagggtc tgctcaggcc cttgttcaag 16620
- 141 031585
aataccagta tcggccctct gtactccagc tgcagactga ccttgctcag gccagagaag 16680
gacaaggcag ccaccagagt ggatgccatc tgtacccacc accctgaccc tcaaagccct 16740
ggactgaaca gagagcagct gtactgggag ctgagccagc tgacccacgg catcactgag 16800
ctgggcccct acaccctgga cagggacagt ctctatgtcg atggtttcac tcattggagc 16860
cccataccaa ccaccagcac tcctgggacc tccatagtga acctgggaac ctctgggatc 16920
ccaccttccc tccctgaaac tacagccacc ggccctctcc tggtgccatt cacactcaac 16980
ttcaccatca ctaacctaca gtatgaggag aacatgggtc accctggctc caggaagttc 17040
aacatcacgg agagtgttct gcagggtctg ctcaagccct tgttcaagag caccagtgtt 17100
ggccctctgt attctggctg cagactgacc ttgctcaggc ctgagaagga cggagtagcc 17160
accagagtgg acgccatctg cacccaccgc cctgacccca aaatccctgg gctagacaga 17220
cagcagctat actgggagct gagccagctg acccacagca tcactgagct gggaccctac 17280
accctggata gggacagtct ctatgtcaat ggtttcaccc agcggagctc tgtgcccacc 17340
accagcactc ctgggacttt cacagtacag ccggaaacct ctgagactcc atcatccctc 17400
cctggcccca cagccactgg ccctgtcctg ctgccattca ccctcaattt taccatcatt 17460
aacctgcagt atgaggagga catgcatcgc cctggctcca ggaagttcaa caccacggag 17520
agggtccttc agggtctgct tatgcccttg ttcaagaaca ccagtgtcag ctctctgtac 17580
tctggttgca gactgacctt gctcaggcct gagaaggatg gggcagccac cagagtggat 17640
gctgtctgca cccatcgtcc tgaccccaaa agccctggac tggacagaga gcggctgtac 17700
tggaagctga gccagctgac ccacggcatc actgagctgg gcccctacac cctggacagg 17760
cacagtctct atgtcaatgg tttcacccat cagagctcta tgacgaccac cagaactcct 17820
gatacctcca caatgcacct ggcaacctcg agaactccag cctccctgtc tggacctacg 17880
accgccagcc ctctcctggt gctattcaca attaacttca ccatcactaa cctgcggtat 17940
gaggagaaca tgcatcaccc tggctctaga aagtttaaca ccacggagag agtccttcag 18000
ggtctgctca ggcctgtgtt caagaacacc agtgttggcc ctctgtactc tggctgcaga 18060
ctgaccttgc tcaggcccaa gaaggatggg gcagccacca aagtggatgc catctgcacc 18120
taccgccctg atcccaaaag ccctggactg gacagagagc agctatactg ggagctgagc 18180
cagctaaccc acagcatcac tgagctgggc ccctacaccc tggacaggga cagtctctat 18240
gtcaatggtt tcacacagcg gagctctgtg cccaccacta gcattcctgg gacccccaca 18300
gtggacctgg gaacatctgg gactccagtt tctaaacctg gtccctcggc tgccagccct 18360
ctcctggtgc tattcactct caacttcacc atcaccaacc tgcggtatga ggagaacatg 18420
cagcaccctg gctccaggaa gttcaacacc acggagaggg tccttcaggg cctgctcagg 18480
tccctgttca agagcaccag tgttggccct ctgtactctg gctgcagact gactttgctc 18540
- 142 031585
aggcctgaaa aggatgggac agccactgga gtggatgcca tctgcaccca ccaccctgac 18600
cccaaaagcc ctaggctgga cagagagcag ctgtattggg agctgagcca gctgacccac 18660
aatatcactg agctgggccc ctatgccctg gacaacgaca gcctctttgt caatggtttc 18720
actcatcgga gctctgtgtc caccaccagc actcctggga cccccacagt gtatctggga 18780
gcatctaaga ctccagcctc gatatttggc ccttcagctg ccagccatct cctgatacta 18840
ttcaccctca acttcaccat cactaacctg cggtatgagg agaacatgtg gcctggctcc 18900
aggaagttca acactacaga gagggtcctt cagggcctgc taaggccctt gttcaagaac 18960
accagtgttg gccctctgta ctctggctgc aggctgacct tgctcaggcc agagaaagat 19020
ggggaagcca ccggagtgga tgccatctgc acccaccgcc ctgaccccac aggccctggg 19080
ctggacagag agcagctgta tttggagctg agccagctga cccacagcat cactgagctg 19140
ggcccctaca cactggacag ggacagtctc tatgtcaatg gtttcaccca tcggagctct 19200
gtacccacca ccagcaccgg ggtggtcagc gaggagccat tcacactgaa cttcaccatc 19260
aacaacctgc gctacatggc ggacatgggc caacccggct ccctcaagtt caacatcaca 19320
gacaacgtca tgcagcacct gctcagtcct ttgttccaga ggagcagcct gggtgcacgg 19380
tacacaggct gcagggtcat cgcactaagg tctgtgaaga acggtgctga gacacgggtg 19440
gacctcctct gcacctacct gcagcccctc agcggcccag gtctgcctat caagcaggtg 19500
ttccatgagc tgagccagca gacccatggc atcacccggc tgggccccta ctctctggac 19560
aaagacagcc tctaccttaa cggttacaat gaacctggtc cagatgagcc tcctacaact 19620
cccaagccag ccaccacatt cctgcctcct ctgtcagaag ccacaacagc catggggtac 19680
cacctgaaga ccctcacact caacttcacc atctccaatc tccagtattc accagatatg 19740
ggcaagggct cagctacatt caactccacc gagggggtcc ttcagcacct gctcagaccc 19800
ttgttccaga agagcagcat gggccccttc tacttgggtt gccaactgat ctccctcagg 19860
cctgagaagg atggggcagc cactggtgtg gacaccacct gcacctacca ccctgaccct 19920
gtgggccccg ggctggacat acagcagctt tactgggagc tgagtcagct gacccatggt 19980
gtcacccaac tgggcttcta tgtcctggac agggatagcc tcttcatcaa tggctatgca 20040
ccccagaatt tatcaatccg gggcgagtac cagataaatt tccacattgt caactggaac 20100
ctcagtaatc cagaccccac atcctcagag tacatcaccc tgctgaggga catccaggac 20160
aaggtcacca cactctacaa aggcagtcaa ctacatgaca cattccgctt ctgcctggtc 20220
accaacttga cgatggactc cgtgttggtc actgtcaagg cattgttctc ctccaatttg 20280
gaccccagcc tggtggagca agtctttcta gataagaccc tgaatgcctc attccattgg 20340
ctgggctcca cctaccagtt ggtggacatc catgtgacag aaatggagtc atcagtttat 20400
- 143 031585
caaccaacaa gcagctccag cacccagcac ttctacctga atttcaccat caccaaccta 20460
ccatattccc aggacaaagc ccagccaggc accaccaatt accagaggaa caaaaggaat 20520
attgaggatg cgctcaacca actcttccga aacagcagca tcaagagtta tttttctgac 20580
tgtcaagttt caacattcag gtctgtcccc aacaggcacc acaccggggt ggactccctg 20640
tgtaacttct cgccactggc tcggagagta gacagagttg ccatctatga ggaatttctg 20700
cggatgaccc ggaatggtac ccagctgcag aacttcaccc tggacaggag cagtgtcctt 20760
gtggatgggt attctcccaa cagaaatgag cccttaactg ggaattctga ccttcccttc 20820
tgggctgtca tcctcatcgg cttggcagga ctcctgggac tcatcacatg cctgatctgc 20880
ggtgtcctgg tgaccacccg ccggcggaag aaggaaggag aatacaacgt ccagcaacag 20940
tgcccaggct actaccagtc acacctagac ctggaggatc tgcaatgact ggaacttgcc 21000
ggtgcctggg gtgcctttcc cccagccagg gtccaaagaa gcttggctgg ggcagaaata 21060
aaccatattg gtcggaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 21112
<210>52 <211>6995 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>52
Pro 1 Val Thr Ser Leu 5 Leu Thr Pro Gly Leu Val 10 Ile Thr Thr Asp 15 Arg
Met Gly Ile Ser Arg Glu Pro Gly Thr Ser Ser Thr Ser Asn Leu Ser
20 25 30
Ser Thr Ser His Glu Arg Leu Thr Thr Leu Glu Asp Thr Val Asp Thr
35 40 45
Glu Ala Met Gln Pro Ser Thr His Thr Ala Val Thr Asn Val Arg Thr
50 55 60
Ser Ile Ser Gly His Glu Ser Gln Ser Ser Val Leu Ser Asp Ser Glu
65 70 75 80
Thr Pro Lys Ala Thr Ser Pro Met Gly Thr Thr Tyr Thr Met Gly Glu
85 90 95
Thr Ser Val Ser Ile Ser Thr Ser Asp Phe Phe Glu Thr Ser Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Glu Pro Thr Ser Ser Leu Thr Ser Gly Leu Arg Glu Thr Ser
115 120 125
- 144 031585
Ser Ser 130 Glu Arg Ile Ser Ser 135 Ala Thr Glu Gly Ser 140 Thr Val Leu Ser
Glu Val Pro Ser Gly Ala Thr Thr Glu Val Ser Arg Thr Glu Val Ile
145 150 155 160
Ser Ser Arg Gly Thr Ser Met Ser Gly Pro Asp Gln Phe Thr Ile Ser
165 170 175
Pro Asp Ile Ser Thr Glu Ala Ile Thr Arg Leu Ser Thr Ser Pro Ile
180 185 190
Met Thr Glu Ser Ala Glu Ser Ala Ile Thr Ile Glu Thr Gly Ser Pro
195 200 205
Gly Ala Thr Ser Glu Gly Thr Leu Thr Leu Asp Thr Ser Thr Thr Thr
210 215 220
Phe Trp Ser Gly Thr His Ser Thr Ala Ser Pro Gly Phe Ser His Ser
225 230 235 240
Glu Met Thr Thr Leu Met Ser Arg Thr Pro Gly Asp Val Pro Trp Pro
245 250 255
Ser Leu Pro Ser Val Glu Glu Ala Ser Ser Val Ser Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ser Pro Ala Met Thr Ser Thr Ser Phe Phe Ser Thr Leu Pro Glu Ser
275 280 285
Ile Ser Ser Ser Pro His Pro Val Thr Ala Leu Leu Thr Leu Gly Pro
290 295 300
Val Lys Thr Thr Asp Met Leu Arg Thr Ser Ser Glu Pro Glu Thr Ser
305 310 315 320
Ser Pro Pro Asn Leu Ser Ser Thr Ser Ala Glu Ile Leu Ala Thr Ser
325 330 335
Glu Val Thr Lys Asp Arg Glu Lys Ile His Pro Ser Ser Asn Thr Pro
340 345 350
Val Val Asn Val Gly Thr Val Ile Tyr Lys His Leu Ser Pro Ser Ser
355 360 365
Val Leu Ala Asp Leu Val Thr Thr Lys Pro Thr Ser Pro Met Ala Thr
370 375 380
- 145 031585
Thr 385 Ser Thr Leu Gly Asn 390 Thr Ser Val Ser Thr 395 Ser Thr Pro Ala Phe 400
Pro Glu Thr Met Met Thr Gln Pro Thr Ser Ser Leu Thr Ser Gly Leu
405 410 415
Arg Glu Ile Ser Thr Ser Gln Glu Thr Ser Ser Ala Thr Glu Arg Ser
420 425 430
Ala Ser Leu Ser Gly Met Pro Thr Gly Ala Thr Thr Lys Val Ser Arg
435 440 445
Thr Glu Ala Leu Ser Leu Gly Arg Thr Ser Thr Pro Gly Pro Ala Gln
450 455 460
Ser Thr Ile Ser Pro Glu Ile Ser Thr Glu Thr Ile Thr Arg Ile Ser
465 470 475 480
Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Ser Ala Glu Met Thr Ile Thr Pro Lys
485 490 495
Thr Gly His Ser Gly Ala Ser Ser Gln Gly Thr Phe Thr Leu Asp Thr
500 505 510
Ser Ser Arg Ala Ser Trp Pro Gly Thr His Ser Ala Ala Thr His Arg
515 520 525
Ser Pro His Ser Gly Met Thr Thr Pro Met Ser Arg Gly Pro Glu Asp
530 535 540
Val Ser Trp Pro Ser Arg Pro Ser Val Glu Lys Thr Ser Pro Pro Ser
545 550 555 560
Ser Leu Val Ser Leu Ser Ala Val Thr Ser Pro Ser Pro Leu Tyr Ser
565 570 575
Thr Pro Ser Glu Ser Ser His Ser Ser Pro Leu Arg Val Thr Ser Leu
580 585 590
Phe Thr Pro Val Met Met Lys Thr Thr Asp Met Leu Asp Thr Ser Leu
595 600 605
Glu Pro Val Thr Thr Ser Pro Pro Ser Met Asn Ile Thr Ser Asp Glu
610 615 620
Ser Leu Ala Thr Ser Lys Ala Thr Met Glu Thr Glu Ala Ile Gln Leu
- 146 031585
625
630
635
640
Ser Glu Asn Thr Ala 645 Val Thr Gln Met Gly 650 Thr Ile Ser Ala Arg 655 Gln
Glu Phe Tyr Ser Ser Tyr Pro Gly Leu Pro Glu Pro Ser Lys Val Thr
660 665 670
Ser Pro Val Val Thr Ser Ser Thr Ile Lys Asp Ile Val Ser Thr Thr
675 680 685
Ile Pro Ala Ser Ser Glu Ile Thr Arg Ile Glu Met Glu Ser Thr Ser
690 695 700
Thr Leu Thr Pro Thr Pro Arg Glu Thr Ser Thr Ser Gln Glu Ile His
705 710 715 720
Ser Ala Thr Lys Pro Ser Thr Val Pro Tyr Lys Ala Leu Thr Ser Ala
725 730 735
Thr Ile Glu Asp Ser Met Thr Gln Val Met Ser Ser Ser Arg Gly Pro
740 745 750
Ser Pro Asp Gln Ser Thr Met Ser Gln Asp Ile Ser Thr Glu Val Ile
755 760 765
Thr Arg Leu Ser Thr Ser Pro Ile Lys Thr Glu Ser Thr Glu Met Thr
770 775 780
Ile Thr Thr Gln Thr Gly Ser Pro Gly Ala Thr Ser Arg Gly Thr Leu
785 790 795 800
Thr Leu Asp Thr Ser Thr Thr Phe Met Ser Gly Thr His Ser Thr Ala
805 810 815
Ser Gln Gly Phe Ser His Ser Gln Met Thr Ala Leu Met Ser Arg Thr
820 825 830
Pro Gly Glu Val Pro Trp Leu Ser His Pro Ser Val Glu Glu Ala Ser
835 840 845
Ser Ala Ser Phe Ser Leu Ser Ser Pro Val Met Thr Ser Ser Ser Pro
850 855 860
Val Ser Ser Thr Leu Pro Asp Ser Ile His Ser Ser Ser Leu Pro Val
865 870 875 880
- 147 031585
Thr Ser Leu Leu Thr 885 Ser Gly Leu Val Lys 890 Thr Thr Glu Leu Leu 895 Gly
Thr Ser Ser Glu Pro Glu Thr Ser Ser Pro Pro Asn Leu Ser Ser Thr
900 905 910
Ser Ala Glu Ile Leu Ala Thr Thr Glu Val Thr Thr Asp Thr Glu Lys
915 920 925
Leu Glu Met Thr Asn Val Val Thr Ser Gly Tyr Thr His Glu Ser Pro
930 935 940
Ser Ser Val Leu Ala Asp Ser Val Thr Thr Lys Ala Thr Ser Ser Met
945 950 955 960
Gly Ile Thr Tyr Pro Thr Gly Asp Thr Asn Val Leu Thr Ser Thr Pro
965 970 975
Ala Phe Ser Asp Thr Ser Arg Ile Gln Thr Lys Ser Lys Leu Ser Leu
980 985 990
Thr Pro Gly Leu Met Glu Thr Ser
Ile Ser Glu Glu Thr Ser Ser Ala
995
1000
1005
Thr Glu 1010 Lys Ser Thr Val Leu 1015 Ser Ser Val Pro Thr 1020 Gly Ala Thr
Thr Glu Val Ser Arg Thr Glu Ala Ile Ser Ser Ser Arg Thr Ser
1025 1030 1035
Ile Pro Gly Pro Ala Gln Ser Thr Met Ser Ser Asp Thr Ser Met
1040 1045 1050
Glu Thr Ile Thr Arg Ile Ser Thr Pro Leu Thr Arg Lys Glu Ser
1055 1060 1065
Thr Asp Met Ala Ile Thr Pro Lys Thr Gly Pro Ser Gly Ala Thr
1070 1075 1080
Ser Gln Gly Thr Phe Thr Leu Asp Ser Ser Ser Thr Ala Ser Trp
1085 1090 1095
Pro Gly Thr His Ser Ala Thr Thr Gln Arg Phe Pro Arg Ser Val
1100 1105 1110
Val Thr Thr Pro Met Ser Arg Gly Pro Glu Asp Val Ser Trp Pro
1115 1120 1125
- 148 031585
Ser Pro 1130 Leu Ser Val Glu Lys 1135 Asn Ser Pro Pro Ser 1140 Ser Leu Val
Ser Ser Ser Ser Val Thr Ser Pro Ser Pro Leu Tyr Ser Thr Pro
1145 1150 1155
Ser Gly Ser Ser His Ser Ser Pro Val Pro Val Thr Ser Leu Phe
1160 1165 1170
Thr Ser Ile Met Met Lys Ala Thr Asp Met Leu Asp Ala Ser Leu
1175 1180 1185
Glu Pro Glu Thr Thr Ser Ala Pro Asn Met Asn Ile Thr Ser Asp
1190 1195 1200
Glu Ser Leu Ala Ala Ser Lys Ala Thr Thr Glu Thr Glu Ala Ile
1205 1210 1215
His Val Phe Glu Asn Thr Ala Ala Ser His Val Glu Thr Thr Ser
1220 1225 1230
Ala Thr Glu Glu Leu Tyr Ser Ser Ser Pro Gly Phe Ser Glu Pro
1235 1240 1245
Thr Lys Val Ile Ser Pro Val Val Thr Ser Ser Ser Ile Arg Asp
1250 1255 1260
Asn Met Val Ser Thr Thr Met Pro Gly Ser Ser Gly Ile Thr Arg
1265 1270 1275
Ile Glu Ile Glu Ser Met Ser Ser Leu Thr Pro Gly Leu Arg Glu
1280 1285 1290
Thr Arg Thr Ser Gln Asp Ile Thr Ser Ser Thr Glu Thr Ser Thr
1295 1300 1305
Val Leu Tyr Lys Met Pro Ser Gly Ala Thr Pro Glu Val Ser Arg
1310 1315 1320
Thr Glu Val Met Pro Ser Ser Arg Thr Ser Ile Pro Gly Pro Ala
1325 1330 1335
Gln Ser Thr Met Ser Leu Asp Ile Ser Asp Glu Val Val Thr Arg
1340 1345 1350
Leu Ser Thr Ser Pro Ile Met Thr Glu Ser Ala Glu Ile Thr Ile
1355 1360 1365
- 149 031585
Thr Thr 1370 Gln Thr Gly Tyr Ser 1375 Leu Ala Thr Ser Gln 1380 Val Thr Leu
Pro Leu Gly Thr Ser Met Thr Phe Leu Ser Gly Thr His Ser Thr
1385 1390 1395
Met Ser Gln Gly Leu Ser His Ser Glu Met Thr Asn Leu Met Ser
1400 1405 1410
Arg Gly Pro Glu Ser Leu Ser Trp Thr Ser Pro Arg Phe Val Glu
1415 1420 1425
Thr Thr Arg Ser Ser Ser Ser Leu Thr Ser Leu Pro Leu Thr Thr
1430 1435 1440
Ser Leu Ser Pro Val Ser Ser Thr Leu Leu Asp Ser Ser Pro Ser
1445 1450 1455
Ser Pro Leu Pro Val Thr Ser Leu Ile Leu Pro Gly Leu Val Lys
1460 1465 1470
Thr Thr Glu Val Leu Asp Thr Ser Ser Glu Pro Lys Thr Ser Ser
1475 1480 1485
Ser Pro Asn Leu Ser Ser Thr Ser Val Glu Ile Pro Ala Thr Ser
1490 1495 1500
Glu Ile Met Thr Asp Thr Glu Lys Ile His Pro Ser Ser Asn Thr
1505 1510 1515
Ala Val Ala Lys Val Arg Thr Ser Ser Ser Val His Glu Ser His
1520 1525 1530
Ser Ser Val Leu Ala Asp Ser Glu Thr Thr Ile Thr Ile Pro Ser
1535 1540 1545
Met Gly Ile Thr Ser Ala Val Glu Asp Thr Thr Val Phe Thr Ser
1550 1555 1560
Asn Pro Ala Phe Ser Glu Thr Arg Arg Ile Pro Thr Glu Pro Thr
1565 1570 1575
Phe Ser Leu Thr Pro Gly Phe Arg Glu Thr Ser Thr Ser Glu Glu
1580 1585 1590
Thr Thr Ser Ile Thr Glu Thr Ser Ala Val Leu Phe Gly Val Pro
- 150 031585
1595 1600 1605
Thr Ser 1610 Ala Thr Thr Glu Val 1615 Ser Met Thr Glu Ile 1620 Met Ser Ser
Asn Arg Thr His Ile Pro Asp Ser Asp Gln Ser Thr Met Ser Pro
1625 1630 1635
Asp Ile Ile Thr Glu Val Ile Thr Arg Leu Ser Ser Ser Ser Met
1640 1645 1650
Met Ser Glu Ser Thr Gln Met Thr Ile Thr Thr Gln Lys Ser Ser
1655 1660 1665
Pro Gly Ala Thr Ala Gln Ser Thr Leu Thr Leu Ala Thr Thr Thr
1670 1675 1680
Ala Pro Leu Ala Arg Thr His Ser Thr Val Pro Pro Arg Phe Leu
1685 1690 1695
His Ser Glu Met Thr Thr Leu Met Ser Arg Ser Pro Glu Asn Pro
1700 1705 1710
Ser Trp Lys Ser Ser Pro Phe Val Glu Lys Thr Ser Ser Ser Ser
1715 1720 1725
Ser Leu Leu Ser Leu Pro Val Thr Thr Ser Pro Ser Val Ser Ser
1730 1735 1740
Thr Leu Pro Gln Ser Ile Pro Ser Ser Ser Phe Ser Val Thr Ser
1745 1750 1755
Leu Leu Thr Pro Gly Met Val Lys Thr Thr Asp Thr Ser Thr Glu
1760 1765 1770
Pro Gly Thr Ser Leu Ser Pro Asn Leu Ser Gly Thr Ser Val Glu
1775 1780 1785
Ile Leu Ala Ala Ser Glu Val Thr Thr Asp Thr Glu Lys Ile His
1790 1795 1800
Pro Ser Ser Ser Met Ala Val Thr Asn Val Gly Thr Thr Ser Ser
1805 1810 1815
Gly His Glu Leu Tyr Ser Ser Val Ser Ile His Ser Glu Pro Ser
1820 1825 1830
- 151 031585
Lys Ala 1835 Thr Tyr Pro Val Gly 1840 Thr Pro Ser Ser Met 1845 Ala Glu Thr
Ser Ile Ser Thr Ser Met Pro Ala Asn Phe Glu Thr Thr Gly Phe
1850 1855 1860
Glu Ala Glu Pro Phe Ser His Leu Thr Ser Gly Leu Arg Lys Thr
1865 1870 1875
Asn Met Ser Leu Asp Thr Ser Ser Val Thr Pro Thr Asn Thr Pro
1880 1885 1890
Ser Ser Pro Gly Ser Thr His Leu Leu Gln Ser Ser Lys Thr Asp
1895 1900 1905
Phe Thr Ser Ser Ala Lys Thr Ser Ser Pro Asp Trp Pro Pro Ala
1910 1915 1920
Ser Gln Tyr Thr Glu Ile Pro Val Asp Ile Ile Thr Pro Phe Asn
1925 1930 1935
Ala Ser Pro Ser Ile Thr Glu Ser Thr Gly Ile Thr Ser Phe Pro
1940 1945 1950
Glu Ser Arg Phe Thr Met Ser Val Thr Glu Ser Thr His His Leu
1955 1960 1965
Ser Thr Asp Leu Leu Pro Ser Ala Glu Thr Ile Ser Thr Gly Thr
1970 1975 1980
Val Met Pro Ser Leu Ser Glu Ala Met Thr Ser Phe Ala Thr Thr
1985 1990 1995
Gly Val Pro Arg Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Pro Phe Ser Arg
2000 2005 2010
Thr Glu Ser Gly Pro Gly Asp Ala Thr Leu Ser Thr Ile Ala Glu
2015 2020 2025
Ser Leu Pro Ser Ser Thr Pro Val Pro Phe Ser Ser Ser Thr Phe
2030 2035 2040
Thr Thr Thr Asp Ser Ser Thr Ile Pro Ala Leu His Glu Ile Thr
2045 2050 2055
Ser Ser Ser Ala Thr Pro Tyr Arg Val Asp Thr Ser Leu Gly Thr
2060 2065 2070
- 152 031585
Glu Ser 2075 Ser Thr Thr Glu Gly 2080 Arg Leu Val Met Val 2085 Ser Thr Leu
Asp Thr Ser Ser Gln Pro Gly Arg Thr Ser Ser Ser Pro Ile Leu
2090 2095 2100
Asp Thr Arg Met Thr Glu Ser Val Glu Leu Gly Thr Val Thr Ser
2105 2110 2115
Ala Tyr Gln Val Pro Ser Leu Ser Thr Arg Leu Thr Arg Thr Asp
2120 2125 2130
Gly Ile Met Glu His Ile Thr Lys Ile Pro Asn Glu Ala Ala His
2135 2140 2145
Arg Gly Thr Ile Arg Pro Val Lys Gly Pro Gln Thr Ser Thr Ser
2150 2155 2160
Pro Ala Ser Pro Lys Gly Leu His Thr Gly Gly Thr Lys Arg Met
2165 2170 2175
Glu Thr Thr Thr Thr Ala Leu Lys Thr Thr Thr Thr Ala Leu Lys
2180 2185 2190
Thr Thr Ser Arg Ala Thr Leu Thr Thr Ser Val Tyr Thr Pro Thr
2195 2200 2205
Leu Gly Thr Leu Thr Pro Leu Asn Ala Ser Met Gln Met Ala Ser
2210 2215 2220
Thr Ile Pro Thr Glu Met Met Ile Thr Thr Pro Tyr Val Phe Pro
2225 2230 2235
Asp Val Pro Glu Thr Thr Ser Ser Leu Ala Thr Ser Leu Gly Ala
2240 2245 2250
Glu Thr Ser Thr Ala Leu Pro Arg Thr Thr Pro Ser Val Phe Asn
2255 2260 2265
Arg Glu Ser Glu Thr Thr Ala Ser Leu Val Ser Arg Ser Gly Ala
2270 2275 2280
Glu Arg Ser Pro Val Ile Gln Thr Leu Asp Val Ser Ser Ser Glu
2285 2290 2295
Pro Asp Thr Thr Ala Ser Trp Val Ile His Pro Ala Glu Thr Ile
2300 2305 2310
- 153 031585
Pro Thr 2315 Val Ser Lys Thr Thr 2320 Pro Asn Phe Phe His 2325 Ser Glu Leu
Asp Thr Val Ser Ser Thr Ala Thr Ser His Gly Ala Asp Val Ser
2330 2335 2340
Ser Ala Ile Pro Thr Asn Ile Ser Pro Ser Glu Leu Asp Ala Leu
2345 2350 2355
Thr Pro Leu Val Thr Ile Ser Gly Thr Asp Thr Ser Thr Thr Phe
2360 2365 2370
Pro Thr Leu Thr Lys Ser Pro His Glu Thr Glu Thr Arg Thr Thr
2375 2380 2385
Trp Leu Thr His Pro Ala Glu Thr Ser Ser Thr Ile Pro Arg Thr
2390 2395 2400
Ile Pro Asn Phe Ser His His Glu Ser Asp Ala Thr Pro Ser Ile
2405 2410 2415
Ala Thr Ser Pro Gly Ala Glu Thr Ser Ser Ala Ile Pro Ile Met
2420 2425 2430
Thr Val Ser Pro Gly Ala Glu Asp Leu Val Thr Ser Gln Val Thr
2435 2440 2445
Ser Ser Gly Thr Asp Arg Asn Met Thr Ile Pro Thr Leu Thr Leu
2450 2455 2460
Ser Pro Gly Glu Pro Lys Thr Ile Ala Ser Leu Val Thr His Pro
2465 2470 2475
Glu Ala Gln Thr Ser Ser Ala Ile Pro Thr Ser Thr Ile Ser Pro
2480 2485 2490
Ala Val Ser Arg Leu Val Thr Ser Met Val Thr Ser Leu Ala Ala
2495 2500 2505
Lys Thr Ser Thr Thr Asn Arg Ala Leu Thr Asn Ser Pro Gly Glu
2510 2515 2520
Pro Ala Thr Thr Val Ser Leu Val Thr His Ser Ala Gln Thr Ser
2525 2530 2535
Pro Thr Val Pro Trp Thr Thr Ser Ile Phe Phe His Ser Lys Ser
- 154 031585
2540
2545
2550
Asp Thr 2555 Thr Pro Ser Met Thr 2560 Thr Ser His Gly Ala 2565 Glu Ser Ser
Ser Ala Val Pro Thr Pro Thr Val Ser Thr Glu Val Pro Gly Val
2570 2575 2580
Val Thr Pro Leu Val Thr Ser Ser Arg Ala Val Ile Ser Thr Thr
2585 2590 2595
Ile Pro Ile Leu Thr Leu Ser Pro Gly Glu Pro Glu Thr Thr Pro
2600 2605 2610
Ser Met Ala Thr Ser His Gly Glu Glu Ala Ser Ser Ala Ile Pro
2615 2620 2625
Thr Pro Thr Val Ser Pro Gly Val Pro Gly Val Val Thr Ser Leu
2630 2635 2640
Val Thr Ser Ser Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Ile Pro Ile Leu
2645 2650 2655
Thr Phe Ser Leu Gly Glu Pro Glu Thr Thr Pro Ser Met Ala Thr
2660 2665 2670
Ser His Gly Thr Glu Ala Gly Ser Ala Val Pro Thr Val Leu Pro
2675 2680 2685
Glu Val Pro Gly Met Val Thr Ser Leu Val Ala Ser Ser Arg Ala
2690 2695 2700
Val Thr Ser Thr Thr Leu Pro Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly Glu
2705 2710 2715
Pro Glu Thr Thr Pro Ser Met Ala Thr Ser His Gly Ala Glu Ala
2720 2725 2730
Ser Ser Thr Val Pro Thr Val Ser Pro Glu Val Pro Gly Val Val
2735 2740 2745
Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Ser Gly Val Asn Ser Thr Ser Ile
2750 2755 2760
Pro Thr Leu Ile Leu Ser Pro Gly Glu Leu Glu Thr Thr Pro Ser
2765 2770 2775
- 155 031585
Met Ala 2780 Thr Ser His Gly Ala 2785 Glu Ala Ser Ser Ala 2790 Val Pro Thr
Pro Thr Val Ser Pro Gly Val Ser Gly Val Val Thr Pro Leu Val
2795 2800 2805
Thr Ser Ser Arg Ala Val Thr Ser Thr Thr Ile Pro Ile Leu Thr
2810 2815 2820
Leu Ser Ser Ser Glu Pro Glu Thr Thr Pro Ser Met Ala Thr Ser
2825 2830 2835
His Gly Val Glu Ala Ser Ser Ala Val Leu Thr Val Ser Pro Glu
2840 2845 2850
Val Pro Gly Met Val Thr Phe Leu Val Thr Ser Ser Arg Ala Val
2855 2860 2865
Thr Ser Thr Thr Ile Pro Thr Leu Thr Ile Ser Ser Asp Glu Pro
2870 2875 2880
Glu Thr Thr Thr Ser Leu Val Thr His Ser Glu Ala Lys Met Ile
2885 2890 2895
Ser Ala Ile Pro Thr Leu Gly Val Ser Pro Thr Val Gln Gly Leu
2900 2905 2910
Val Thr Ser Leu Val Thr Ser Ser Gly Ser Glu Thr Ser Ala Phe
2915 2920 2925
Ser Asn Leu Thr Val Ala Ser Ser Gln Pro Glu Thr Ile Asp Ser
2930 2935 2940
Trp Val Ala His Pro Gly Thr Glu Ala Ser Ser Val Val Pro Thr
2945 2950 2955
Leu Thr Val Ser Thr Gly Glu Pro Phe Thr Asn Ile Ser Leu Val
2960 2965 2970
Thr His Pro Ala Glu Ser Ser Ser Thr Leu Pro Arg Thr Thr Ser
2975 2980 2985
Arg Phe Ser His Ser Glu Leu Asp Thr Met Pro Ser Thr Val Thr
2990 2995 3000
Ser Pro Glu Ala Glu Ser Ser Ser Ala Ile Ser Thr Thr Ile Ser
3005 3010 3015
- 156 031585
Pro Gly 3020 Ile Pro Gly Val Leu 3025 Thr Ser Leu Val Thr 3030 Ser Ser Gly
Arg Asp Ile Ser Ala Thr Phe Pro Thr Val Pro Glu Ser Pro His
3035 3040 3045
Glu Ser Glu Ala Thr Ala Ser Trp Val Thr His Pro Ala Val Thr
3050 3055 3060
Ser Thr Thr Val Pro Arg Thr Thr Pro Asn Tyr Ser His Ser Glu
3065 3070 3075
Pro Asp Thr Thr Pro Ser Ile Ala Thr Ser Pro Gly Ala Glu Ala
3080 3085 3090
Thr Ser Asp Phe Pro Thr Ile Thr Val Ser Pro Asp Val Pro Asp
3095 3100 3105
Met Val Thr Ser Gln Val Thr Ser Ser Gly Thr Asp Thr Ser Ile
3110 3115 3120
Thr Ile Pro Thr Leu Thr Leu Ser Ser Gly Glu Pro Glu Thr Thr
3125 3130 3135
Thr Ser Phe Ile Thr Tyr Ser Glu Thr His Thr Ser Ser Ala Ile
3140 3145 3150
Pro Thr Leu Pro Val Ser Pro Asp Ala Ser Lys Met Leu Thr Ser
3155 3160 3165
Leu Val Ile Ser Ser Gly Thr Asp Ser Thr Thr Thr Phe Pro Thr
3170 3175 3180
Leu Thr Glu Thr Pro Tyr Glu Pro Glu Thr Thr Ala Ile Gln Leu
3185 3190 3195
Ile His Pro Ala Glu Thr Asn Thr Met Val Pro Arg Thr Thr Pro
3200 3205 3210
Lys Phe Ser His Ser Lys Ser Asp Thr Thr Leu Pro Val Ala Ile
3215 3220 3225
Thr Ser Pro Gly Pro Glu Ala Ser Ser Ala Val Ser Thr Thr Thr
3230 3235 3240
Ile Ser Pro Asp Met Ser Asp Leu Val Thr Ser Leu Val Pro Ser
3245 3250 3255
- 157 031585
Ser Gly 3260 Thr Asp Thr Ser Thr 3265 Thr Phe Pro Thr Leu 3270 Ser Glu Thr
Pro Tyr Glu Pro Glu Thr Thr Ala Thr Trp Leu Thr His Pro Ala
3275 3280 3285
Glu Thr Ser Thr Thr Val Ser Gly Thr Ile Pro Asn Phe Ser His
3290 3295 3300
Arg Gly Ser Asp Thr Ala Pro Ser Met Val Thr Ser Pro Gly Val
3305 3310 3315
Asp Thr Arg Ser Gly Val Pro Thr Thr Thr Ile Pro Pro Ser Ile
3320 3325 3330
Pro Gly Val Val Thr Ser Gln Val Thr Ser Ser Ala Thr Asp Thr
3335 3340 3345
Ser Thr Ala Ile Pro Thr Leu Thr Pro Ser Pro Gly Glu Pro Glu
3350 3355 3360
Thr Thr Ala Ser Ser Ala Thr His Pro Gly Thr Gln Thr Gly Phe
3365 3370 3375
Thr Val Pro Ile Arg Thr Val Pro Ser Ser Glu Pro Asp Thr Met
3380 3385 3390
Ala Ser Trp Val Thr His Pro Pro Gln Thr Ser Thr Pro Val Ser
3395 3400 3405
Arg Thr Thr Ser Ser Phe Ser His Ser Ser Pro Asp Ala Thr Pro
3410 3415 3420
Val Met Ala Thr Ser Pro Arg Thr Glu Ala Ser Ser Ala Val Leu
3425 3430 3435
Thr Thr Ile Ser Pro Gly Ala Pro Glu Met Val Thr Ser Gln Ile
3440 3445 3450
Thr Ser Ser Gly Ala Ala Thr Ser Thr Thr Val Pro Thr Leu Thr
3455 3460 3465
His Ser Pro Gly Met Pro Glu Thr Thr Ala Leu Leu Ser Thr His
3470 3475 3480
Pro Arg Thr Glu Thr Ser Lys Thr Phe Pro Ala Ser Thr Val Phe
- 158 031585
3485
3490
3495
Pro Gln 3500 Val Ser Glu Thr Thr 3505 Ala Ser Leu Thr Ile 3510 Arg Pro Gly
Ala Glu Thr Ser Thr Ala Leu Pro Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
3515 3520 3525
Phe Thr Leu Leu Val Thr Gly Thr Ser Arg Val Asp Leu Ser Pro
3530 3535 3540
Thr Ala Ser Pro Gly Val Ser Ala Lys Thr Ala Pro Leu Ser Thr
3545 3550 3555
His Pro Gly Thr Glu Thr Ser Thr Met Ile Pro Thr Ser Thr Leu
3560 3565 3570
Ser Leu Gly Leu Leu Glu Thr Thr Gly Leu Leu Ala Thr Ser Ser
3575 3580 3585
Ser Ala Glu Thr Ser Thr Ser Thr Leu Thr Leu Thr Val Ser Pro
3590 3595 3600
Ala Val Ser Gly Leu Ser Ser Ala Ser Ile Thr Thr Asp Lys Pro
3605 3610 3615
Gln Thr Val Thr Ser Trp Asn Thr Glu Thr Ser Pro Ser Val Thr
3620 3625 3630
Ser Val Gly Pro Pro Glu Phe Ser Arg Thr Val Thr Gly Thr Thr
3635 3640 3645
Met Thr Leu Ile Pro Ser Glu Met Pro Thr Pro Pro Lys Thr Ser
3650 3655 3660
His Gly Glu Gly Val Ser Pro Thr Thr Ile Leu Arg Thr Thr Met
3665 3670 3675
Val Glu Ala Thr Asn Leu Ala Thr Thr Gly Ser Ser Pro Thr Val
3680 3685 3690
Ala Lys Thr Thr Thr Thr Phe Asn Thr Leu Ala Gly Ser Leu Phe
3695 3700 3705
Thr Pro Leu Thr Thr Pro Gly Met Ser Thr Leu Ala Ser Glu Ser
3710 3715 3720
- 159 031585
Val Thr 3725 Ser Arg Thr Ser Tyr 3730 Asn His Arg Ser Trp 3735 Ile Ser Thr
Thr Ser Ser Tyr Asn Arg Arg Tyr Trp Thr Pro Ala Thr Ser Thr
3740 3745 3750
Pro Val Thr Ser Thr Phe Ser Pro Gly Ile Ser Thr Ser Ser Ile
3755 3760 3765
Pro Ser Ser Thr Ala Ala Thr Val Pro Phe Met Val Pro Phe Thr
3770 3775 3780
Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Asp Met Arg
3785 3790 3795
His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Ala Thr Glu Arg Glu Leu Gln
3800 3805 3810
Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Arg Asn Ser Ser Leu Glu Tyr Leu
3815 3820 3825
Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Ala Ser Leu Arg Pro Glu Lys Asp Ser
3830 3835 3840
Ser Ala Thr Ala Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg Pro Asp Pro
3845 3850 3855
Glu Asp Leu Gly Leu Asp Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
3860 3865 3870
Asn Leu Thr Asn Gly Ile Gln Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp
3875 3880 3885
Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Met
3890 3895 3900
Pro Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Asp Val Gly Thr
3905 3910 3915
Ser Gly Thr Pro Ser Ser Ser Pro Ser Pro Thr Thr Ala Gly Pro
3920 3925 3930
Leu Leu Met Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln
3935 3940 3945
Tyr Glu Glu Asp Met Arg Arg Thr Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr
3950 3955 3960
- 160 031585
Met Glu 3965 Ser Val Leu Gln Gly 3970 Leu Leu Lys Pro Leu 3975 Phe Lys Asn
Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu
3980 3985 3990
Arg Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys
3995 4000 4005
Thr His Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asn Arg Glu Gln
4010 4015 4020
Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Lys Leu Thr Asn Asp Ile Glu Glu Leu
4025 4030 4035
Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe
4040 4045 4050
Thr His Gln Ser Ser Val Ser Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser
4055 4060 4065
Thr Val Asp Leu Arg Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ser
4070 4075 4080
Pro Thr Ile Met Ala Ala Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu
4085 4090 4095
Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Gly Glu Asp Met Gly His
4100 4105 4110
Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly
4115 4120 4125
Leu Leu Gly Pro Ile Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr
4130 4135 4140
Ser Gly Cys Arg Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala
4145 4150 4155
Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Ile His His Leu Asp Pro Lys
4160 4165 4170
Ser Pro Gly Leu Asn Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln
4175 4180 4185
Leu Thr Asn Gly Ile Lys Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg
4190 4195 4200
- 161 031585
Asn Ser 4205 Leu Tyr Val Asn Gly 4210 Phe Thr His Arg Thr 4215 Ser Val Pro
Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Asp Leu Gly Thr Ser
4220 4225 4230
Gly Thr Pro Phe Ser Leu Pro Ser Pro Ala Thr Ala Gly Pro Leu
4235 4240 4245
Leu Val Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Lys Tyr
4250 4255 4260
Glu Glu Asp Met His Arg Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr
4265 4270 4275
Glu Arg Val Leu Gln Thr Leu Val Gly Pro Met Phe Lys Asn Thr
4280 4285 4290
Ser Val Gly Leu Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg
4295 4300 4305
Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr
4310 4315 4320
His Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Val Asp Arg Glu Gln Leu
4325 4330 4335
Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr Asn Gly Ile Lys Glu Leu Gly
4340 4345 4350
Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr
4355 4360 4365
His Trp Ile Pro Val Pro Thr Ser Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr
4370 4375 4380
Val Asp Leu Gly Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro Ser Pro Thr
4385 4390 4395
Ser Ala Thr Ala Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe
4400 4405 4410
Thr Ile Thr Asn Leu Lys Tyr Glu Glu Asp Met His Cys Pro Gly
4415 4420 4425
Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Ser Leu Leu
- 162 031585
4430
4435
4440
Gly Pro 4445 Met Phe Lys Asn Thr 4450 Ser Val Gly Pro Leu 4455 Tyr Ser Gly
Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr
4460 4465 4470
Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro
4475 4480 4485
Gly Val Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr
4490 4495 4500
Asn Gly Ile Lys Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser
4505 4510 4515
Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Gln Thr Ser Ala Pro Asn Thr
4520 4525 4530
Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Asp Leu Gly Thr Ser Gly Thr
4535 4540 4545
Pro Ser Ser Leu Pro Ser Pro Thr Ser Ala Gly Pro Leu Leu Val
4550 4555 4560
Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu
4565 4570 4575
Asp Met His His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg
4580 4585 4590
Val Leu Gln Gly Leu Leu Gly Pro Met Phe Lys Asn Thr Ser Val
4595 4600 4605
Gly Leu Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu
4610 4615 4620
Lys Asn Gly Ala Ala Thr Gly Met Asp Ala Ile Cys Ser His Arg
4625 4630 4635
Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asn Arg Glu Gln Leu Tyr Trp
4640 4645 4650
Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Ile Lys Glu Leu Gly Pro Tyr
4655 4660 4665
- 163 031585
Thr Leu 4670 Asp Arg Asn Ser Leu 4675 Tyr Val Asn Gly Phe 4680 Thr His Arg
Ser Ser Val Ala Pro Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Asp
4685 4690 4695
Leu Gly Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro Ser Pro Thr Thr
4700 4705 4710
Ala Val Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr
4715 4720 4725
Asn Leu Gln Tyr Gly Glu Asp Met Arg His Pro Gly Ser Arg Lys
4730 4735 4740
Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Gly Pro Leu
4745 4750 4755
Phe Lys Asn Ser Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu
4760 4765 4770
Ile Ser Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp
4775 4780 4785
Ala Ile Cys Thr His His Leu Asn Pro Gln Ser Pro Gly Leu Asp
4790 4795 4800
Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Gln Leu Ser Gln Met Thr Asn Gly Ile
4805 4810 4815
Lys Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val
4820 4825 4830
Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Gly Leu Thr Thr Ser Thr Pro
4835 4840 4845
Trp Thr Ser Thr Val Asp Leu Gly Thr Ser Gly Thr Pro Ser Pro
4850 4855 4860
Val Pro Ser Pro Thr Thr Ala Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr
4865 4870 4875
Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Asp Met His
4880 4885 4890
Arg Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Ala Thr Glu Arg Val Leu Gln
4895 4900 4905
- 164 031585
Gly Leu 4910 Leu Ser Pro Ile Phe 4915 Lys Asn Ser Ser Val 4920 Gly Pro Leu
Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Ser Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly
4925 4930 4935
Ala Ala Thr Gly Met Asp Ala Val Cys Leu Tyr His Pro Asn Pro
4940 4945 4950
Lys Arg Pro Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
4955 4960 4965
Gln Leu Thr His Asn Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Ser Leu Asp
4970 4975 4980
Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Gln Asn Ser Val
4985 4990 4995
Pro Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val Tyr Trp Ala Thr
5000 5005 5010
Thr Gly Thr Pro Ser Ser Phe Pro Gly His Thr Glu Pro Gly Pro
5015 5020 5025
Leu Leu Ile Pro Phe Thr Phe Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu His
5030 5035 5040
Tyr Glu Glu Asn Met Gln His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr
5045 5050 5055
Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Lys Asn
5060 5065 5070
Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu
5075 5080 5085
Arg Pro Glu Lys Gln Glu Ala Ala Thr Gly Val Asp Thr Ile Cys
5090 5095 5100
Thr His Arg Val Asp Pro Ile Gly Pro Gly Leu Asp Arg Glu Arg
5105 5110 5115
Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr Asn Ser Ile Thr Glu Leu
5120 5125 5130
Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe
5135 5140 5145
- 165 031585
Asn Pro 5150 Trp Ser Ser Val Pro 5155 Thr Thr Ser Thr Pro 5160 Gly Thr Ser
Thr Val His Leu Ala Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro Gly
5165 5170 5175
His Thr Ala Pro Val Pro Leu Leu Ile Pro Phe Thr Leu Asn Phe
5180 5185 5190
Thr Ile Thr Asn Leu His Tyr Glu Glu Asn Met Gln His Pro Gly
5195 5200 5205
Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu
5210 5215 5220
Lys Pro Leu Phe Lys Ser Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly
5225 5230 5235
Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys His Gly Ala Ala Thr
5240 5245 5250
Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr Leu Arg Leu Asp Pro Thr Gly Pro
5255 5260 5265
Gly Leu Asp Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr
5270 5275 5280
Asn Ser Val Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser
5285 5290 5295
Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Val Pro Thr Thr
5300 5305 5310
Ser Ile Pro Gly Thr Ser Ala Val His Leu Glu Thr Ser Gly Thr
5315 5320 5325
Pro Ala Ser Leu Pro Gly His Thr Ala Pro Gly Pro Leu Leu Val
5330 5335 5340
Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu
5345 5350 5355
Asp Met Arg His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg
5360 5365 5370
Val Leu Gln Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Lys Ser Thr Ser Val
- 166 031585
5375
5380
5385
Gly Pro 5390 Leu Tyr Ser Gly Cys 5395 Arg Leu Thr Leu Leu 5400 Arg Pro Glu
Lys Arg Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Thr Ile Cys Thr His Arg
5405 5410 5415
Leu Asp Pro Leu Asn Pro Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp
5420 5425 5430
Glu Leu Ser Lys Leu Thr Arg Gly Ile Ile Glu Leu Gly Pro Tyr
5435 5440 5445
Leu Leu Asp Arg Gly Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg
5450 5455 5460
Asn Phe Val Pro Ile Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val His
5465 5470 5475
Leu Gly Thr Ser Glu Thr Pro Ser Ser Leu Pro Arg Pro Ile Val
5480 5485 5490
Pro Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr
5495 5500 5505
Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Ala Met Arg His Pro Gly Ser Arg Lys
5510 5515 5520
Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Arg Pro Leu
5525 5530 5535
Phe Lys Asn Thr Ser Ile Gly Pro Leu Tyr Ser Ser Cys Arg Leu
5540 5545 5550
Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys Asp Lys Ala Ala Thr Arg Val Asp
5555 5560 5565
Ala Ile Cys Thr His His Pro Asp Pro Gln Ser Pro Gly Leu Asn
5570 5575 5580
Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Ile
5585 5590 5595
Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val
5600 5605 5610
- 167 031585
Asp Gly 5615 Phe Thr His Trp Ser 5620 Pro Ile Pro Thr Thr 5625 Ser Thr Pro
Gly Thr Ser Ile Val Asn Leu Gly Thr Ser Gly Ile Pro Pro Ser
5630 5635 5640
Leu Pro Glu Thr Thr Ala Thr Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr
5645 5650 5655
Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Asn Met Gly
5660 5665 5670
His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Ile Thr Glu Ser Val Leu Gln
5675 5680 5685
Gly Leu Leu Lys Pro Leu Phe Lys Ser Thr Ser Val Gly Pro Leu
5690 5695 5700
Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly
5705 5710 5715
Val Ala Thr Arg Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg Pro Asp Pro
5720 5725 5730
Lys Ile Pro Gly Leu Asp Arg Gln Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser
5735 5740 5745
Gln Leu Thr His Ser Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp
5750 5755 5760
Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr Gln Arg Ser Ser Val
5765 5770 5775
Pro Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Phe Thr Val Gln Pro Glu Thr
5780 5785 5790
Ser Glu Thr Pro Ser Ser Leu Pro Gly Pro Thr Ala Thr Gly Pro
5795 5800 5805
Val Leu Leu Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Ile Asn Leu Gln
5810 5815 5820
Tyr Glu Glu Asp Met His Arg Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr
5825 5830 5835
Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Met Pro Leu Phe Lys Asn
5840 5845 5850
- 168 031585
Thr Ser 5855 Val Ser Ser Leu Tyr 5860 Ser Gly Cys Arg Leu 5865 Thr Leu Leu
Arg Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Arg Val Asp Ala Val Cys
5870 5875 5880
Thr His Arg Pro Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asp Arg Glu Arg
5885 5890 5895
Leu Tyr Trp Lys Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Ile Thr Glu Leu
5900 5905 5910
Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg His Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe
5915 5920 5925
Thr His Gln Ser Ser Met Thr Thr Thr Arg Thr Pro Asp Thr Ser
5930 5935 5940
Thr Met His Leu Ala Thr Ser Arg Thr Pro Ala Ser Leu Ser Gly
5945 5950 5955
Pro Thr Thr Ala Ser Pro Leu Leu Val Leu Phe Thr Ile Asn Phe
5960 5965 5970
Thr Ile Thr Asn Leu Arg Tyr Glu Glu Asn Met His His Pro Gly
5975 5980 5985
Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu
5990 5995 6000
Arg Pro Val Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly
6005 6010 6015
Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Lys Lys Asp Gly Ala Ala Thr
6020 6025 6030
Lys Val Asp Ala Ile Cys Thr Tyr Arg Pro Asp Pro Lys Ser Pro
6035 6040 6045
Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr
6050 6055 6060
His Ser Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser
6065 6070 6075
Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Thr Thr
6080 6085 6090
- 169 031585
Ser Ile 6095 Pro Gly Thr Pro Thr 6100 Val Asp Leu Gly Thr 6105 Ser Gly Thr
Pro Val Ser Lys Pro Gly Pro Ser Ala Ala Ser Pro Leu Leu Val
6110 6115 6120
Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Arg Tyr Glu Glu
6125 6130 6135
Asn Met Gln His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg
6140 6145 6150
Val Leu Gln Gly Leu Leu Arg Ser Leu Phe Lys Ser Thr Ser Val
6155 6160 6165
Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu
6170 6175 6180
Lys Asp Gly Thr Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His His
6185 6190 6195
Pro Asp Pro Lys Ser Pro Arg Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Trp
6200 6205 6210
Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Asn Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr
6215 6220 6225
Ala Leu Asp Asn Asp Ser Leu Phe Val Asn Gly Phe Thr His Arg
6230 6235 6240
Ser Ser Val Ser Thr Thr Ser Thr Pro Gly Thr Pro Thr Val Tyr
6245 6250 6255
Leu Gly Ala Ser Lys Thr Pro Ala Ser Ile Phe Gly Pro Ser Ala
6260 6265 6270
Ala Ser His Leu Leu Ile Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr
6275 6280 6285
Asn Leu Arg Tyr Glu Glu Asn Met Trp Pro Gly Ser Arg Lys Phe
6290 6295 6300
Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Arg Pro Leu Phe
6305 6310 6315
Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu Thr
- 170 031585
6320
6325
6330
Leu Leu 6335 Arg Pro Glu Lys Asp 6340 Gly Glu Ala Thr Gly 6345 Val Asp Ala
Ile Cys Thr His Arg Pro Asp Pro Thr Gly Pro Gly Leu Asp Arg
6350 6355 6360
Glu Gln Leu Tyr Leu Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Ser Ile Thr
6365 6370 6375
Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn
6380 6385 6390
Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Val Pro Thr Thr Ser Thr Gly Val
6395 6400 6405
Val Ser Glu Glu Pro Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Asn Asn Leu
6410 6415 6420
Arg Tyr Met Ala Asp Met Gly Gln Pro Gly Ser Leu Lys Phe Asn
6425 6430 6435
Ile Thr Asp Asn Val Met Gln His Leu Leu Ser Pro Leu Phe Gln
6440 6445 6450
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Arg Tyr Thr Gly Cys Arg Val Ile Ala
6455 6460 6465
Leu Arg Ser Val Lys Asn Gly Ala Glu Thr Arg Val Asp Leu Leu
6470 6475 6480
Cys Thr Tyr Leu Gln Pro Leu Ser Gly Pro Gly Leu Pro Ile Lys
6485 6490 6495
Gln Val Phe His Glu Leu Ser Gln Gln Thr His Gly Ile Thr Arg
6500 6505 6510
Leu Gly Pro Tyr Ser Leu Asp Lys Asp Ser Leu Tyr Leu Asn Gly
6515 6520 6525
Tyr Asn Glu Pro Gly Pro Asp Glu Pro Pro Thr Thr Pro Lys Pro
6530 6535 6540
Ala Thr Thr Phe Leu Pro Pro Leu Ser Glu Ala Thr Thr Ala Met
6545 6550 6555
- 171 031585
Gly Tyr 6560 His Leu Lys Thr Leu 6565 Thr Leu Asn Phe Thr 6570 Ile Ser Asn
Leu Gln Tyr Ser Pro Asp Met Gly Lys Gly Ser Ala Thr Phe Asn
6575 6580 6585
Ser Thr Glu Gly Val Leu Gln His Leu Leu Arg Pro Leu Phe Gln
6590 6595 6600
Lys Ser Ser Met Gly Pro Phe Tyr Leu Gly Cys Gln Leu Ile Ser
6605 6610 6615
Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Thr Thr
6620 6625 6630
Cys Thr Tyr His Pro Asp Pro Val Gly Pro Gly Leu Asp Ile Gln
6635 6640 6645
Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Val Thr Gln
6650 6655 6660
Leu Gly Phe Tyr Val Leu Asp Arg Asp Ser Leu Phe Ile Asn Gly
6665 6670 6675
Tyr Ala Pro Gln Asn Leu Ser Ile Arg Gly Glu Tyr Gln Ile Asn
6680 6685 6690
Phe His Ile Val Asn Trp Asn Leu Ser Asn Pro Asp Pro Thr Ser
6695 6700 6705
Ser Glu Tyr Ile Thr Leu Leu Arg Asp Ile Gln Asp Lys Val Thr
6710 6715 6720
Thr Leu Tyr Lys Gly Ser Gln Leu His Asp Thr Phe Arg Phe Cys
6725 6730 6735
Leu Val Thr Asn Leu Thr Met Asp Ser Val Leu Val Thr Val Lys
6740 6745 6750
Ala Leu Phe Ser Ser Asn Leu Asp Pro Ser Leu Val Glu Gln Val
6755 6760 6765
Phe Leu Asp Lys Thr Leu Asn Ala Ser Phe His Trp Leu Gly Ser
6770 6775 6780
Thr Tyr Gln Leu Val Asp Ile His Val Thr Glu Met Glu Ser Ser
6785 6790 6795
- 172 031585
Val Tyr 6800 Gln Pro Thr Ser Ser 6805 Ser Ser Thr Gln His 6810 Phe Tyr Leu
Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Pro Tyr Ser Gln Asp Lys Ala Gln
6815 6820 6825
Pro Gly Thr Thr Asn Tyr Gln Arg Asn Lys Arg Asn Ile Glu Asp
6830 6835 6840
Ala Leu Asn Gln Leu Phe Arg Asn Ser Ser Ile Lys Ser Tyr Phe
6845 6850 6855
Ser Asp Cys Gln Val Ser Thr Phe Arg Ser Val Pro Asn Arg His
6860 6865 6870
His Thr Gly Val Asp Ser Leu Cys Asn Phe Ser Pro Leu Ala Arg
6875 6880 6885
Arg Val Asp Arg Val Ala Ile Tyr Glu Glu Phe Leu Arg Met Thr
6890 6895 6900
Arg Asn Gly Thr Gln Leu Gln Asn Phe Thr Leu Asp Arg Ser Ser
6905 6910 6915
Val Leu Val Asp Gly Tyr Ser Pro Asn Arg Asn Glu Pro Leu Thr
6920 6925 6930
Gly Asn Ser Asp Leu Pro Phe Trp Ala Val Ile Leu Ile Gly Leu
6935 6940 6945
Ala Gly Leu Leu Gly Leu Ile Thr Cys Leu Ile Cys Gly Val Leu
6950 6955 6960
Val Thr Thr Arg Arg Arg Lys Lys Glu Gly Glu Tyr Asn Val Gln
6965 6970 6975
Gln Gln Cys Pro Gly Tyr Tyr Gln Ser His Leu Asp Leu Glu Asp
6980 6985 6990
Leu Gln
6995
<210> <211> <212> <213> 53 2187 DNA Homo sapiens
<400> 53
- 173 031585
tgccaggctc tccaccccca cttcccaatt gaggaaaccg aggcagagga ggctcagcgc 60
cacgcactcc tctttctgcc tggccggcca ctcccgtctg ctgtgacgcg cggacagaga 120
gctaccggtg gacccacggt gcctccctcc ctgggatcta cacagaccat ggccttgcca 180
acggctcgac ccctgttggg gtcctgtggg acccccgccc tcggcagcct cctgttcctg 240
ctcttcagcc tcggatgggt gcagccctcg aggaccctgg ctggagagac agggcaggag 300
gctgcgcccc tggacggagt cctggccaac ccacctaaca tttccagcct ctcccctcgc 360
caactccttg gcttcccgtg tgcggaggtg tccggcctga gcacggagcg tgtccgggag 420
ctggctgtgg ccttggcaca gaagaatgtc aagctctcaa cagagcagct gcgctgtctg 480
gctcaccggc tctctgagcc ccccgaggac ctggacgccc tcccattgga cctgctgcta 540
ttcctcaacc cagatgcgtt ctcggggccc caggcctgca cccgtttctt ctcccgcatc 600
acgaaggcca atgtggacct gctcccgagg ggggctcccg agcgacagcg gctgctgcct 660
gcggctctgg cctgctgggg tgtgcggggg tctctgctga gcgaggctga tgtgcgggct 720
ctgggaggcc tggcttgcga cctgcctggg cgctttgtgg ccgagtcggc cgaagtgctg 780
ctaccccggc tggtgagctg cccgggaccc ctggaccagg accagcagga ggcagccagg 840
gcggctctgc agggcggggg acccccctac ggccccccgt cgacatggtc tgtctccacg 900
atggacgctc tgcggggcct gctgcccgtg ctgggccagc ccatcatccg cagcatcccg 960
cagggcatcg tggccgcgtg gcggcaacgc tcctctcggg acccatcctg gcggcagcct 1020
gaacggacca tcctccggcc gcggttccgg cgggaagtgg agaagacagc ctgtccttca 1080
ggcaagaagg cccgcgagat agacgagagc ctcatcttct acaagaagtg ggagctggaa 1140
gcctgcgtgg atgcggccct gctggccacc cagatggacc gcgtgaacgc catccccttc 1200
acctacgagc agctggacgt cctaaagcat aaactggatg agctctaccc acaaggttac 1260
cccgagtctg tgatccagca cctgggctac ctcttcctca agatgagccc tgaggacatt 1320
cgcaagtgga atgtgacgtc cctggagacc ctgaaggctt tgcttgaagt caacaaaggg 1380
cacgaaatga gtcctcaggt ggccaccctg atcgaccgct ttgtgaaggg aaggggccag 1440
ctagacaaag acaccctaga caccctgacc gccttctacc ctgggtacct gtgctccctc 1500
agccccgagg agctgagctc cgtgcccccc agcagcatct gggcggtcag gccccaggac 1560
ctggacacgt gtgacccaag gcagctggac gtcctctatc ccaaggcccg ccttgctttc 1620
cagaacatga acgggtccga atacttcgtg aagatccagt ccttcctggg tggggccccc 1680
acggaggatt tgaaggcgct cagtcagcag aatgtgagca tggacttggc cacgttcatg 1740
aagctgcgga cggatgcggt gctgccgttg actgtggctg aggtgcagaa acttctggga 1800
ccccacgtgg agggcctgaa ggcggaggag cggcaccgcc cggtgcggga ctggatccta 1860
cggcagcggc aggacgacct ggacacgctg gggctggggc tacagggcgg catccccaac 1920
- 174 031585
ggctacctgg tcctagacct cagcatgcaa gaggccctct cggggacgcc ctgcctccta 1980
ggacctggac ctgttctcac cgtcctggca ctgctcctag cctccaccct ggcctgaggg 2040
ccccactccc ttgctggccc cagccctgct ggggatcccc gcctggccag gagcaggcac 2100
gggtggtccc cgttccaccc caagagaact cgcgctcagt aaacgggaac atgccccctg 2160
cagacacgta aaaaaaaaaa aaaaaaa 2187
<210> 54 <211> 622 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54
Met 1 Ala Leu Pro Thr 5 Ala Arg Pro Leu Leu 10 Gly Ser Cys Gly Thr 15 Pro
Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln
20 25 30
Pro Ser Arg Thr Leu Ala Gly Glu Thr Gly Gln Glu Ala Ala Pro Leu
35 40 45
Asp Gly Val Leu Ala Asn Pro Pro Asn Ile Ser Ser Leu Ser Pro Arg
50 55 60
Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu
65 70 75 80
Arg Val Arg Glu Leu Ala Val Ala Leu Ala Gln Lys Asn Val Lys Leu
85 90 95
Ser Thr Glu Gln Leu Arg Cys Leu Ala His Arg Leu Ser Glu Pro Pro
100 105 110
Glu Asp Leu Asp Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro
115 120 125
Asp Ala Phe Ser Gly Pro Gln Ala Cys Thr Arg Phe Phe Ser Arg Ile
130 135 140
Thr Lys Ala Asn Val Asp Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln
145 150 155 160
Arg Leu Leu Pro Ala Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu
165 170 175
- 175 031585
Leu Ser Glu Ala 180 Asp Val Arg Ala Leu 185 Gly Gly Leu Ala Cys 190 Asp Leu
Pro Gly Arg Phe Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Leu Leu Pro Arg Leu
195 200 205
Val Ser Cys Pro Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg
210 215 220
Ala Ala Leu Gln Gly Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp
225 230 235 240
Ser Val Ser Thr Met Asp Ala Leu Arg Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly
245 250 255
Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg
260 265 270
Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile
275 280 285
Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser
290 295 300
Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys
305 310 315 320
Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met
325 330 335
Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu
340 345 350
Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val
355 360 365
Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu
385 390 395 400
Val Asn Lys Gly His Glu Met Ser Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp
405 410 415
Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly Gln Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr
420 425 430
- 176 031585
Leu Thr Ala 435 Phe Tyr Pro Gly Tyr 440 Leu Cys Ser Leu Ser 445 Pro Glu Glu
Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp
450 455 460
Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala
465 470 475 480
Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile
485 490 495
Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser
500 505 510
Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu Ala Thr Phe Met Lys Leu Arg Thr
515 520 525
Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr Val Ala Glu Val Gln Lys Leu Leu Gly
530 535 540
Pro His Val Glu Gly Leu Lys Ala Glu Glu Arg His Arg Pro Val Arg
545 550 555 560
Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg Gln Asp Asp Leu Asp Thr Leu Gly Leu
565 570 575
Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn Gly Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser
580 585 590
Met Gln Glu Ala Leu Ser Gly Thr Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro
595 600 605
Val Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Leu Ala Ser Thr Leu Ala
610 615 620
<210> 55 <211> 4167 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55
accttcgcca tatatacccg gggcgctgcg ctccacctgg ccgccgcctc cagcccagca 60
cctgcggagg gagcgctgac catggctccc tggcctgaat tgggagatgc ccagcccaac 120
cccgataagt acctcgaagg ggccgcaggt cagcagccca ctgcccctga taaaagcaaa 180
gagaccaaca aaacagataa cactgaggca cctgtaacca agattgaact tctgccgtcc 240
- 177 031585
tactccacgg ctacactgat agatgagccc actgaggtgg atgacccctg gaacctaccc 300
actcttcagg actcggggat caagtggtca gagagagaca ccaaagggaa gattctctgt 360
ttcttccaag ggattgggag attgatttta cttctcggat ttctctactt tttcgtgtgc 420
tccctggata ttcttagtag cgccttccag ctggttggag gaaaaatggc aggacagttc 480
ttcagcaaca gctctattat gtccaaccct ttgttggggc tggtgatcgg ggtgctggtg 540
accgtcttgg tgcagagctc cagcacctca acgtccatcg ttgtcagcat ggtgtcctct 600
tcattgctca ctgttcgggc tgccatcccc attatcatgg gggccaacat tggaacgtca 660
atcaccaaca ctattgttgc gctcatgcag gtgggagatc ggagtgagtt cagaagagct 720
tttgcaggag ccactgtcca tgacttcttc aactggctgt ccgtgttggt gctcttgccc 780
gtggaggtgg ccacccatta cctcgagatc ataacccagc ttatagtgga gagcttccac 840
ttcaagaatg gagaagatgc cccagatctt ctgaaagtca tcactaagcc cttcacaaag 900
ctcattgtcc agctggataa aaaagttatc agccaaattg caatgaacga tgaaaaagcg 960
aaaaacaaga gtcttgtcaa gatttggtgc aaaactttta ccaacaagac ccagattaac 1020
gtcactgttc cctcgactgc taactgcacc tccccttccc tctgttggac ggatggcatc 1080
caaaactgga ccatgaagaa tgtgacctac aaggagaaca tcgccaaatg ccagcatatc 1140
tttgtgaatt tccacctccc ggatcttgct gtgggcacca tcttgctcat actctccctg 1200
ctggtcctct gtggttgcct gatcatgatt gtcaagatcc tgggctctgt gctcaagggg 1260
caggtcgcca ctgtcatcaa gaagaccatc aacactgatt tcccctttcc ctttgcatgg 1320
ttgactggct acctggccat cctcgtcggg gcaggcatga ccttcatcgt acagagcagc 1380
tctgtgttca cgtcggcctt gacccccctg attggaatcg gcgtgataac cattgagagg 1440
gcttatccac tcacgctggg ctccaacatc ggcaccacca ccaccgccat cctggccgcc 1500
ttagccagcc ctggcaatgc attgaggagt tcactccaga tcgccctgtg ccactttttc 1560
ttcaacatct ccggcatctt gctgtggtac ccgatcccgt tcactcgcct gcccatccgc 1620
atggccaagg ggctgggcaa catctctgcc aagtatcgct ggttcgccgt cttctacctg 1680
atcatcttct tcttcctgat cccgctgacg gtgtttggcc tctcgctggc cggctggcgg 1740
gtgctggttg gtgtcggggt tcccgtcgtc ttcatcatca tcctggtact gtgcctccga 1800
ctcctgcagt ctcgctgccc acgcgtcctg ccgaagaaac tccagaactg gaacttcctg 1860
ccgctgtgga tgcgctcgct gaagccctgg gatgccgtcg tctccaagtt caccggctgc 1920
ttccagatgc gctgctgctg ctgctgccgc gtgtgctgcc gcgcgtgctg cttgctgtgt 1980
ggctgcccca agtgctgccg ctgcagcaag tgctgcgagg acttggagga ggcgcaggag 2040
gggcaggatg tccctgtcaa ggctcctgag acctttgata acataaccat tagcagagag 2100
gctcagggtg aggtccctgc ctcggactca aagaccgaat gcacggcctt gtaggggacg 2160
- 178 031585
ccccagattg tcagggatgg ggggatggtc cttgagtttt gcatgctctc ctccctccca 2220
cttctgcacc ctttcaccac ctcgaggaga tttgctcccc attagcgaat gaaattgatg 2280
cagtcctacc taactcgatt ccctttggct tggtggtagg cctgcagggc acttttattc 2340
caacccctgg tcactcagta atcttttact ccaggaaggc acaggatggt acctaaagag 2400
aattagagaa tgaacctggc gggacggatg tctaatcctg cgcctagctg ggttggtcag 2460
tagaacctat tttcagactc aaaaaccatc ttcagaaaga aaaggcccag ggaaggaatg 2520
tatgagaggc tctcccagat gaggaagtgt actctctatg actatcaagc tcaggcctct 2580
cccttttttt aaaccaaagt ctggcaacca agagcagcag ctccatggcc tccttgcccc 2640
agatcagcct gggtcagggg acatagtgtc attgtttgga aactgcagac cacaaggtgt 2700
gggtctatcc cacttcctag tgctccccac attccccatc agggcttcct cacgtggaca 2760
ggtgtgctag tccaggcagt tcacttgcag tttccttgtc ctcatgcttc ggggatggga 2820
gccacgcctg aactagagtt caggctggat acatgtgctc acctgctgct cttgtcttcc 2880
taagagacag agagtggggc agatggagga gaagaaagtg aggaatgagt agcatagcat 2940
tctgccaaaa gggccccaga ttcttaattt agcaaactaa gaagcccaat tcaaaagcat 3000
tgtggctaaa gtctaacgct cctctcttgg tcagataaca aaagccctcc ctgttggatc 3060
ttttgaaata aaacgtgcaa gttatccagg ctcgtagcct gcatgctgcc accttgaatc 3120
ccagggagta tctgcacctg gaatagctct ccacccctct ctgcctcctt actttctgtg 3180
caagatgact tcctgggtta acttccttct ttccatccac ccacccactg gaatctcttt 3240
ccaaacattt ttccattttc ccacagatgg gctttgatta gctgtcctct ctccatgcct 3300
gcaaagctcc agatttttgg ggaaagctgt acccaactgg actgcccagt gaactgggat 3360
cattaagtac agtcgagcac acgtgtgtgc atgggtcaaa ggggtgtgtt ccttctcatc 3420
ctagatgcct tctctgtgcc ttccacagcc tcctgcctga ttacaccact gcccccgccc 3480
caccctcagc catcccaatt cttcctggcc agtgcgctcc agccttatct aggaaaggag 3540
gagtgggtgt agccgtgcag caagattggg gcctccccca tcccagcttc tccaccatcc 3600
cagcaagtca ggatatcaga cagtcctccc ctgaccctcc cccttgtaga tatcaattcc 3660
caaacagagc caaatactct atatctatag tcacagccct gtacagcatt tttcataagt 3720
tatatagtaa atggtctgca tgatttgtgc ttctagtgct ctcatttgga aatgaggcag 3780
gcttcttcta tgaaatgtaa agaaagaaac cactttgtat attttgtaat accacctctg 3840
tggccatgcc tgccccgccc actctgtata tatgtaagtt aaacccgggc aggggctgtg 3900
gccgtctttg tactctggtg atttttaaaa attgaatctt tgtacttgca ttgattgtat 3960
aataattttg agaccaggtc tcgctgtgtt gctcaggctg gtctcaaact cctgagatca 4020
- 179 031585 agcaatccgc gcctgattgt atcaaaccca ccacctcagc aatttttttt aaaaaaaaaa ctcccaaagt tttttttttt aaaaaaa gctgagatca tactggttat caggcgtgag gggaagggag ccaccaccag aaataaaatc
4080
4140
4167 <210>56 <211>690 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>56
Met 1 Ala Pro Trp Pro 5 Glu Leu Gly Asp Ala 10 Gln Pro Asn Pro Asp 15 Lys
Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gly Gln Gln Pro Thr Ala Pro Asp Lys Ser
20 25 30
Lys Glu Thr Asn Lys Thr Asp Asn Thr Glu Ala Pro Val Thr Lys Ile
35 40 45
Glu Leu Leu Pro Ser Tyr Ser Thr Ala Thr Leu Ile Asp Glu Pro Thr
50 55 60
Glu Val Asp Asp Pro Trp Asn Leu Pro Thr Leu Gln Asp Ser Gly Ile
65 70 75 80
Lys Trp Ser Glu Arg Asp Thr Lys Gly Lys Ile Leu Cys Phe Phe Gln
85 90 95
Gly Ile Gly Arg Leu Ile Leu Leu Leu Gly Phe Leu Tyr Phe Phe Val
100 105 110
Cys Ser Leu Asp Ile Leu Ser Ser Ala Phe Gln Leu Val Gly Gly Lys
115 120 125
Met Ala Gly Gln Phe Phe Ser Asn Ser Ser Ile Met Ser Asn Pro Leu
130 135 140
Leu Gly Leu Val Ile Gly Val Leu Val Thr Val Leu Val Gln Ser Ser
145 150 155 160
Ser Thr Ser Thr Ser Ile Val Val Ser Met Val Ser Ser Ser Leu Leu
165 170 175
Thr Val Arg Ala Ala Ile Pro Ile Ile Met Gly Ala Asn Ile Gly Thr
180 185 190
Ser Ile Thr Asn Thr Ile Val Ala Leu Met Gln Val Gly Asp Arg Ser
- 180 031585
195
200
205
Glu Phe 210 Arg Arg Ala Phe Ala 215 Gly Ala Thr Val His 220 Asp Phe Phe Asn
Trp Leu Ser Val Leu Val Leu Leu Pro Val Glu Val Ala Thr His Tyr
225 230 235 240
Leu Glu Ile Ile Thr Gln Leu Ile Val Glu Ser Phe His Phe Lys Asn
245 250 255
Gly Glu Asp Ala Pro Asp Leu Leu Lys Val Ile Thr Lys Pro Phe Thr
260 265 270
Lys Leu Ile Val Gln Leu Asp Lys Lys Val Ile Ser Gln Ile Ala Met
275 280 285
Asn Asp Glu Lys Ala Lys Asn Lys Ser Leu Val Lys Ile Trp Cys Lys
290 295 300
Thr Phe Thr Asn Lys Thr Gln Ile Asn Val Thr Val Pro Ser Thr Ala
305 310 315 320
Asn Cys Thr Ser Pro Ser Leu Cys Trp Thr Asp Gly Ile Gln Asn Trp
325 330 335
Thr Met Lys Asn Val Thr Tyr Lys Glu Asn Ile Ala Lys Cys Gln His
340 345 350
Ile Phe Val Asn Phe His Leu Pro Asp Leu Ala Val Gly Thr Ile Leu
355 360 365
Leu Ile Leu Ser Leu Leu Val Leu Cys Gly Cys Leu Ile Met Ile Val
370 375 380
Lys Ile Leu Gly Ser Val Leu Lys Gly Gln Val Ala Thr Val Ile Lys
385 390 395 400
Lys Thr Ile Asn Thr Asp Phe Pro Phe Pro Phe Ala Trp Leu Thr Gly
405 410 415
Tyr Leu Ala Ile Leu Val Gly Ala Gly Met Thr Phe Ile Val Gln Ser
420 425 430
Ser Ser Val Phe Thr Ser Ala Leu Thr Pro Leu Ile Gly Ile Gly Val
435 440 445
- 181 031585
Ile Thr 450 Ile Glu Arg Ala Tyr 455 Pro Leu Thr Leu Gly 460 Ser Asn Ile Gly
Thr Thr Thr Thr Ala Ile Leu Ala Ala Leu Ala Ser Pro Gly Asn Ala
465 470 475 480
Leu Arg Ser Ser Leu Gln Ile Ala Leu Cys His Phe Phe Phe Asn Ile
485 490 495
Ser Gly Ile Leu Leu Trp Tyr Pro Ile Pro Phe Thr Arg Leu Pro Ile
500 505 510
Arg Met Ala Lys Gly Leu Gly Asn Ile Ser Ala Lys Tyr Arg Trp Phe
515 520 525
Ala Val Phe Tyr Leu Ile Ile Phe Phe Phe Leu Ile Pro Leu Thr Val
530 535 540
Phe Gly Leu Ser Leu Ala Gly Trp Arg Val Leu Val Gly Val Gly Val
545 550 555 560
Pro Val Val Phe Ile Ile Ile Leu Val Leu Cys Leu Arg Leu Leu Gln
565 570 575
Ser Arg Cys Pro Arg Val Leu Pro Lys Lys Leu Gln Asn Trp Asn Phe
580 585 590
Leu Pro Leu Trp Met Arg Ser Leu Lys Pro Trp Asp Ala Val Val Ser
595 600 605
Lys Phe Thr Gly Cys Phe Gln Met Arg Cys Cys Cys Cys Cys Arg Val
610 615 620
Cys Cys Arg Ala Cys Cys Leu Leu Cys Gly Cys Pro Lys Cys Cys Arg
625 630 635 640
Cys Ser Lys Cys Cys Glu Asp Leu Glu Glu Ala Gln Glu Gly Gln Asp
645 650 655
Val Pro Val Lys Ala Pro Glu Thr Phe Asp Asn Ile Thr Ile Ser Arg
660 665 670
Glu Ala Gln Gly Glu Val Pro Ala Ser Asp Ser Lys Thr Glu Cys Thr
675 680 685
Ala Leu
690
- 182 031585 <210>57 <211>4559 <212> DNA <213> Homo sapiens <400>57 gcggccgccc cattcccaga ccgcccggga gtcgggagcc ggttccagct ggtgcctggc gttgcccacc acctcgtccc tggacagtag ggggctggct ggagctagga ctgcagaggg ttgctgccca gcctcacact gagcccagca gtgagcagca gacctgcagc cgtgggtctc gctttggacc cctccgggaa agccttgcca atgtctctct cgctcctgcc aaagcaaagg atcgtcgccg gccggaaggt agcagacagg tggggaacct ccctatgacc cacgccacaa gccacggtca tcgacttctc ccaccgcttc gcactgccca gcctatgata ttgggctgtt tgtggacgca ccgtgtactc ttcctgctgg aggacacatg ggcgaggtcc ccttctacta ctcatctatg gagttttcac ttcaacctca gtgctatctc agggctgcct ggctccccat gagaccggtc ccaacgagaa ctgatgagcg aggccgtgca cgcttctcac acctcgtggt tacattggca ccgagtcggg ccggccgcca gcggggaacc ctgtgtctct tgggccgcct tctctcactg gcctatcatg gctggtgtcc gctgtgcgcc taacttcacc ccagctcatc tcttcaggcc gaagactgag gttcatgtgt cagccggact ctccacagct aggtcgggac atataactcc tgcatacttc tcgcgtggcc gaccacattc taacgagctg aaccaacgta ccaggctttc agccaacccc cctgacggag gccggtgaca ggacctggtg caccatcctg gcccatctgg gggcacctgc tggatgccct gataccccag gtcaggggtc gtgcttgcag cacctctcca cttagcaagc taccctggag gtgggagcca acagagtggg gaggagtgtc ggaaccaatg actgagaaga gtcatctcct cctgccatct aagtggctta ttcctgcggg cgcgtgtgca atgaaggccc cagagtgcct aacagcatcg aatggcccat atccccaatt cgcagcctgc cccgagccct caggctaaag aaggcgctgt ttagctcccg acccgcctct gtggcttcag cccaacagct ttctcccctg gccccctggc gctcccagga accccaccgt cccgggattt ggaactacct cctccagtga agaactacgt ccttttcccc tcaatggtgt cccaggggga accgcagcct atgagccaaa agaacgcagt agaatgacgt ggctcaactg tccacttgcc cggcttctgc ttcgctacca tccagtgtgg aggacgcgca gtgtcaccca acacgctcta ccacggcgag ccgctccgcg gggagtgagt tccgtctcct aaggtgtgga tctgcctccc tgtctcgctg tgtctccagt ggcctttgaa ctcccagctg cttcagactc ggacacgcgc gcgagtcctg catgtgcacc ggcccgctgc gctctatgca gggcagtggg cttcgtggca ggagcacgac ggggggccga ctcccgcccg agagcaggac tgtctgcgcc ggagaacccc caccctgcct gcgcctcttc ggacagcgtg ccatgtactc ccgcagcctc
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1380
1440
1500
1560
1620
1680
- 183 031585
cacggctgct acctggagga gctgcacgtg ctgccccccg ggcgccgcga gcccctgcgc 1740
agcctgcgca tcctgcacag cgcccgcgcg ctcttcgtgg ggctgagaga cggcgtcctg 1800
cgggtcccac tggagaggtg cgccgcctac cgcagccagg gggcatgcct gggggcccgg 1860
gacccgtact gtggctggga cgggaagcag caacgttgca gcacactcga ggacagctcc 1920
aacatgagcc tctggaccca gaacatcacc gcctgtcctg tgcggaatgt gacacgggat 1980
gggggcttcg gcccatggtc accatggcaa ccatgtgagc acttggatgg ggacaactca 2040
ggctcttgcc tgtgtcgagc tcgatcctgt gattcccctc gaccccgctg tgggggcctt 2100
gactgcctgg ggccagccat ccacatcgcc aactgctcca ggaatggggc gtggaccccg 2160
tggtcatcgt gggcgctgtg cagcacgtcc tgtggcatcg gcttccaggt ccgccagcga 2220
agttgcagca accctgctcc ccgccacggg ggccgcatct gcgtgggcaa gagccgggag 2280
gaacggttct gtaatgagaa cacgccttgc ccggtgccca tcttctgggc ttcctggggc 2340
tcctggagca agtgcagcag caactgtgga gggggcatgc agtcgcggcg tcgggcctgc 2400
gagaacggca actcctgcct gggctgcggc gtggagttca agacgtgcaa ccccgagggc 2460
tgccccgaag tgcggcgcaa caccccctgg acgccgtggc tgcccgtgaa cgtgacgcag 2520
ggcggggcac ggcaggagca gcggttccgc ttcacctgcc gcgcgcccct tgcagacccg 2580
cacggcctgc agttcggcag gagaaggacc gagacgagga cctgtcccgc ggacggctcc 2640
ggctcctgcg acaccgacgc cctggtggag gacctcctgc gcagcgggag cacctccccg 2700
cacacggtga gcgggggctg ggccgcctgg ggcccgtggt cgtcctgctc ccgggactgc 2760
gagctgggct tccgcgtccg caagagaacg tgcactaacc cggagccccg caacgggggc 2820
ctgccctgcg tgggcgatgc tgccgagtac caggactgca acccccaggc ttgcccagtt 2880
cggggtgctt ggtcctgctg gacctcatgg tctccatgct cagcttcctg tggtgggggt 2940
cactatcaac gcacccgttc ctgcaccagc cccgcaccct ccccaggtga ggacatctgt 3000
ctcgggctgc acacggagga ggcactatgt gccacacagg cctgcccaga aggctggtcg 3060
ccctggtctg agtggagtaa gtgcactgac gacggagccc agagccgaag ccggcactgt 3120
gaggagctcc tcccagggtc cagcgcctgt gctggaaaca gcagccagag ccgcccctgc 3180
ccctacagcg agattcccgt catcctgcca gcctccagca tggaggaggc caccggctgt 3240
gcagggttca atctcatcca cttggtggcc acgggcatct cctgcttctt gggctctggg 3300
ctcctgaccc tagcagtgta cctgtcttgc cagcactgcc agcgtcagtc ccaggagtcc 3360
acactggtcc atcctgccac ccccaaccat ttgcactaca agggcggagg caccccgaag 3420
aatgaaaagt acacacccat ggaattcaag accctgaaca agaataactt gatccctgat 3480
gacagagcca acttctaccc attgcagcag accaatgtgt acacgactac ttactaccca 3540
agccccctga acaaacacag cttccggccc gaggcctcac ctggacaacg gtgcttcccc 3600
- 184 031585
aacagctgat accgccgtcc tggggacttg ggcttcttgc cttcataagg cacagagcag 3660
atggagatgg gacagtggag ccagtttggt tttctccctc tgcactaggc caagaacttg 3720
ctgccttgcc tgtggggggt cccatccggc ttcagagagc tctggctggc attgaccatg 3780
ggggaaaggg ctggtttcag gctgacatat ggccgcaggt ccagttcagc ccaggtctct 3840
catggttatc ttccaaccca ctgtcacgct gacactatgc tgccatgcct gggctgtgga 3900
cctactgggc atttgaggaa ctggagaatg gagatggcaa gagggcaggc ttttaagttt 3960
gggttggaga caacttcctg tggcccccac aagctgagtc tggccttctc cagctggccc 4020
caaaaaaggc ctttgctaca tcctgattat ctctgaaagt aatcaatcaa gtggctccag 4080
tagctctgga ttttctgcca gggctgggcc attgtggtgc tgccccagta tgacatggga 4140
ccaaggccag cgcaggttat ccacctctgc ctggaagtct atactctacc cagggcatcc 4200
ctctggtcag aggcagtgag tactgggaac tggaggctga cctgtgctta gaagtccttt 4260
aatctgggct ggtacaggcc tcagccttgc cctcaatgca cgaaaggtgg cccaggagag 4320
aggatcaatg ccacaggagg cagaagtctg gcctctgtgc ctctatggag actatcttcc 4380
agttgctgct caacagagtt gttggctgag acctgcttgg gagtctctgc tggcccttca 4440
tctgttcagg aacacacaca cacacacact cacacacgca cacacaatca caatttgcta 4500
cagcaacaaa aaagacattg ggctgtggca ttattaatta aagatgatat ccagtctcc 4559
<210> <211> <212> <213> 58 1202 PRT Homo sapiens
<400> 58
Ala 1 Ala Ala Pro Phe 5 Pro Asp Arg Pro Pro 10 Ala His Leu Val Ser 15 Ser
Arg Arg Ser Ala Pro Pro Gly Ser Arg Glu Pro Arg Gly Thr Gly His
20 25 30
Leu His Pro Pro Leu Gly Val Ser Gly Ser Ser Trp Cys Leu Ala Cys
35 40 45
Val Ser Trp Met Pro Cys Gly Phe Ser Pro Ser Pro Val Ala His His
50 55 60
Leu Val Pro Gly Pro Pro Asp Thr Pro Ala Gln Gln Leu Arg Cys Gly
65 70 75 80
Trp Thr Val Gly Gly Trp Leu Leu Ser Leu Val Arg Gly Leu Leu Pro
90 95
- 185 031585
Cys Leu Pro Pro 100 Gly Ala Arg Thr Ala 105 Glu Gly Pro Ile Met 110 Val Leu
Ala Gly Pro Leu Ala Val Ser Leu Leu Leu Pro Ser Leu Thr Leu Leu
115 120 125
Val Ser His Leu Ser Ser Ser Gln Asp Val Ser Ser Glu Pro Ser Ser
130 135 140
Glu Gln Gln Leu Cys Ala Leu Ser Lys His Pro Thr Val Ala Phe Glu
145 150 155 160
Asp Leu Gln Pro Trp Val Ser Asn Phe Thr Tyr Pro Gly Ala Arg Asp
165 170 175
Phe Ser Gln Leu Ala Leu Asp Pro Ser Gly Asn Gln Leu Ile Val Gly
180 185 190
Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Arg Leu Ser Leu Ala Asn Val Ser Leu Leu
195 200 205
Gln Ala Thr Glu Trp Ala Ser Ser Glu Asp Thr Arg Arg Ser Cys Gln
210 215 220
Ser Lys Gly Lys Thr Glu Glu Glu Cys Gln Asn Tyr Val Arg Val Leu
225 230 235 240
Ile Val Ala Gly Arg Lys Val Phe Met Cys Gly Thr Asn Ala Phe Ser
245 250 255
Pro Met Cys Thr Ser Arg Gln Val Gly Asn Leu Ser Arg Thr Thr Glu
260 265 270
Lys Ile Asn Gly Val Ala Arg Cys Pro Tyr Asp Pro Arg His Asn Ser
275 280 285
Thr Ala Val Ile Ser Ser Gln Gly Glu Leu Tyr Ala Ala Thr Val Ile
290 295 300
Asp Phe Ser Gly Arg Asp Pro Ala Ile Tyr Arg Ser Leu Gly Ser Gly
305 310 315 320
Pro Pro Leu Arg Thr Ala Gln Tyr Asn Ser Lys Trp Leu Asn Glu Pro
325 330 335
Asn Phe Val Ala Ala Tyr Asp Ile Gly Leu Phe Ala Tyr Phe Phe Leu
- 186 031585
340 345 350
Arg Glu Asn Ala Val Glu His Asp Cys Gly Arg Thr Val Tyr Ser Arg
355 360 365
Val Ala Arg Val Cys Lys Asn Asp Val Gly Gly Arg Phe Leu Leu Glu
370 375 380
Asp Thr Trp Thr Thr Phe Met Lys Ala Arg Leu Asn Cys Ser Arg Pro
385 390 395 400
Gly Glu Val Pro Phe Tyr Tyr Asn Glu Leu Gln Ser Ala Phe His Leu
405 410 415
Pro Glu Gln Asp Leu Ile Tyr Gly Val Phe Thr Thr Asn Val Asn Ser
420 425 430
Ile Ala Ala Ser Ala Val Cys Ala Phe Asn Leu Ser Ala Ile Ser Gln
435 440 445
Ala Phe Asn Gly Pro Phe Arg Tyr Gln Glu Asn Pro Arg Ala Ala Trp
450 455 460
Leu Pro Ile Ala Asn Pro Ile Pro Asn Phe Gln Cys Gly Thr Leu Pro
465 470 475 480
Glu Thr Gly Pro Asn Glu Asn Leu Thr Glu Arg Ser Leu Gln Asp Ala
485 490 495
Gln Arg Leu Phe Leu Met Ser Glu Ala Val Gln Pro Val Thr Pro Glu
500 505 510
Pro Cys Val Thr Gln Asp Ser Val Arg Phe Ser His Leu Val Val Asp
515 520 525
Leu Val Gln Ala Lys Asp Thr Leu Tyr His Val Leu Tyr Ile Gly Thr
530 535 540
Glu Ser Gly Thr Ile Leu Lys Ala Leu Ser Thr Ala Ser Arg Ser Leu
545 550 555 560
His Gly Cys Tyr Leu Glu Glu Leu His Val Leu Pro Pro Gly Arg Arg
565 570 575
Glu Pro Leu Arg Ser Leu Arg Ile Leu His Ser Ala Arg Ala Leu Phe
580 585 590
- 187 031585
Val Gly Leu Arg 595 Asp Gly Val Leu Arg Val 600 Pro Leu Glu 605 Arg Cys Ala
Ala Tyr Arg Ser Gln Gly Ala Cys Leu Gly Ala Arg Asp Pro Tyr Cys
610 615 620
Gly Trp Asp Gly Lys Gln Gln Arg Cys Ser Thr Leu Glu Asp Ser Ser
625 630 635 640
Asn Met Ser Leu Trp Thr Gln Asn Ile Thr Ala Cys Pro Val Arg Asn
645 650 655
Val Thr Arg Asp Gly Gly Phe Gly Pro Trp Ser Pro Trp Gln Pro Cys
660 665 670
Glu His Leu Asp Gly Asp Asn Ser Gly Ser Cys Leu Cys Arg Ala Arg
675 680 685
Ser Cys Asp Ser Pro Arg Pro Arg Cys Gly Gly Leu Asp Cys Leu Gly
690 695 700
Pro Ala Ile His Ile Ala Asn Cys Ser Arg Asn Gly Ala Trp Thr Pro
705 710 715 720
Trp Ser Ser Trp Ala Leu Cys Ser Thr Ser Cys Gly Ile Gly Phe Gln
725 730 735
Val Arg Gln Arg Ser Cys Ser Asn Pro Ala Pro Arg His Gly Gly Arg
740 745 750
Ile Cys Val Gly Lys Ser Arg Glu Glu Arg Phe Cys Asn Glu Asn Thr
755 760 765
Pro Cys Pro Val Pro Ile Phe Trp Ala Ser Trp Gly Ser Trp Ser Lys
770 775 780
Cys Ser Ser Asn Cys Gly Gly Gly Met Gln Ser Arg Arg Arg Ala Cys
785 790 795 800
Glu Asn Gly Asn Ser Cys Leu Gly Cys Gly Val Glu Phe Lys Thr Cys
805 810 815
Asn Pro Glu Gly Cys Pro Glu Val Arg Arg Asn Thr Pro Trp Thr Pro
820 825 830
Trp Leu Pro Val Asn Val Thr Gln Gly Gly Ala Arg Gln Glu Gln Arg
835 840 845
- 188 031585
Phe Arg 850 Phe Thr Cys Arg Ala 855 Pro Leu Ala Asp Pro 860 His Gly Leu Gln
Phe Gly Arg Arg Arg Thr Glu Thr Arg Thr Cys Pro Ala Asp Gly Ser
865 870 875 880
Gly Ser Cys Asp Thr Asp Ala Leu Val Glu Asp Leu Leu Arg Ser Gly
885 890 895
Ser Thr Ser Pro His Thr Val Ser Gly Gly Trp Ala Ala Trp Gly Pro
900 905 910
Trp Ser Ser Cys Ser Arg Asp Cys Glu Leu Gly Phe Arg Val Arg Lys
915 920 925
Arg Thr Cys Thr Asn Pro Glu Pro Arg Asn Gly Gly Leu Pro Cys Val
930 935 940
Gly Asp Ala Ala Glu Tyr Gln Asp Cys Asn Pro Gln Ala Cys Pro Val
945 950 955 960
Arg Gly Ala Trp Ser Cys Trp Thr Ser Trp Ser Pro Cys Ser Ala Ser
965 970 975
Cys Gly Gly Gly His Tyr Gln Arg Thr Arg Ser Cys Thr Ser Pro Ala
980 985 990
Pro Ser
Pro Gly Glu Asp
995
Ile Cys
1000
Leu Gly Leu His Thr Glu Glu Ala 1005
Leu Cys 1010 Ala Thr Gln Ala Cys 1015 Pro Glu Gly Trp Ser 1020 Pro Trp Ser
Glu Trp Ser Lys Cys Thr Asp Asp Gly Ala Gln Ser Arg Ser Arg
1025 1030 1035
His Cys Glu Glu Leu Leu Pro Gly Ser Ser Ala Cys Ala Gly Asn
1040 1045 1050
Ser Ser Gln Ser Arg Pro Cys Pro Tyr Ser Glu Ile Pro Val Ile
1055 1060 1065
Leu Pro Ala Ser Ser Met Glu Glu Ala Thr Gly Cys Ala Gly Phe
1070 1075 1080
Asn Leu Ile His Leu Val Ala Thr Gly Ile Ser Cys Phe Leu Gly
1085 1090 1095
- 189 031585
Ser Gly 1100 Leu Leu Thr Leu Ala 1105 Val Tyr Leu Ser Cys 1110 Gln His Cys
Gln Arg Gln Ser Gln Glu Ser Thr Leu Val His Pro Ala Thr Pro
1115 1120 1125
Asn His Leu His Tyr Lys Gly Gly Gly Thr Pro Lys Asn Glu Lys
1130 1135 1140
Tyr Thr Pro Met Glu Phe Lys Thr Leu Asn Lys Asn Asn Leu Ile
1145 1150 1155
Pro Asp Asp Arg Ala Asn Phe Tyr Pro Leu Gln Gln Thr Asn Val
1160 1165 1170
Tyr Thr Thr Thr Tyr Tyr Pro Ser Pro Leu Asn Lys His Ser Phe
1175 1180 1185
Arg Pro Glu Ala Ser Pro Gly Gln Arg Cys Phe Pro Asn Ser
1190 1195 1200
<210> 59
<211> 1524
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
gcggcagcag cgcgggcccc agcagcctcg gcagccacag ccgctgcagc cggggcagcc 60
tccgctgctg tcgcctcctc tgatgcgctt gccctctccc ggccccggga ctccgggaga 120
atgtgggtcc taggcatcgc ggcaactttt tgcggattgt tcttgcttcc aggctttgcg 180
ctgcaaatcc agtgctacca gtgtgaagaa ttccagctga acaacgactg ctcctccccc 240
gagttcattg tgaattgcac ggtgaacgtt caagacatgt gtcagaaaga agtgatggag 300
caaagtgccg ggatcatgta ccgcaagtcc tgtgcatcat cagcggcctg tctcatcgcc 360
tctgccgggt accagtcctt ctgctcccca gggaaactga actcagtttg catcagctgc 420
tgcaacaccc ctctttgtaa cgggccaagg cccaagaaaa ggggaagttc tgcctcggcc 480
ctcaggccag ggctccgcac caccatcctg ttcctcaaat tagccctctt ctcggcacac 540
tgctgaagct gaaggagatg ccaccccctc ctgcattgtt cttccagccc tcgcccccaa 600
ccccccacct ccctgagtga gtttcttctg ggtgtccttt tattctgggt agggagcggg 660
agtccgtgtt ctcttttgtt cctgtgcaaa taatgaaaga gctcggtaaa gcattctgaa 720
taaattcagc ctgactgaat tttcagtatg tacttgaagg aaggaggtgg agtgaaagtt 780
cacccccatg tctgtgtaac cggagtcaag gccaggctgg cagagtcagt ccttagaagt 840
- 190 031585
cactgaggtg ggcatctgcc ttttgtaaag cctccagtgt ccattccatc cctgatgggg 900
gcatagtttg agactgcaga gtgagagtga cgttttctta gggctggagg gccagttccc 960
actcaaggct ccctcgcttg acattcaaac ttcatgctcc tgaaaaccat tctctgcagc 1020
agaattggct ggtttcgcgc ctgagttggg ctctagtgac tcgagactca atgactggga 1080
cttagactgg ggctcggcct cgctctgaaa agtgcttaag aaaatcttct cagttctcct 1140
tgcagaggac tggcgccggg acgcgaagag caacgggcgc tgcacaaagc gggcgctgtc 1200
ggtggtggag tgcgcatgta cgcgcaggcg cttctcgtgg ttggcgtgct gcagcgacag 1260
gcggcagcac agcacctgca cgaacacccg ccgaaactgc tgcgaggaca ccgtgtacag 1320
gagcgggttg atgaccgagc tgaggtagaa aaacgtctcc gagaagggga ggaggatcat 1380
gtacgcccgg aagtaggacc tcgtccagtc gtgcttgggt ttggccgcag ccatgatcct 1440
ccgaatctgg ttgggcatcc agcatacggc caatgtcaca acaatcagcc ctgggcagac 1500
acgagcagga gggagagaca gaga 1524
<210> 60 <211> 141 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 60
Met 1 Trp Val Leu Gly 5 Ile Ala Ala Thr Phe 10 Cys Gly Leu Phe Leu 15 Leu
Pro Gly Phe Ala Leu Gln Ile Gln Cys Tyr Gln Cys Glu Glu Phe Gln
20 25 30
Leu Asn Asn Asp Cys Ser Ser Pro Glu Phe Ile Val Asn Cys Thr Val
35 40 45
Asn Val Gln Asp Met Cys Gln Lys Glu Val Met Glu Gln Ser Ala Gly
50 55 60
Ile Met Tyr Arg Lys Ser Cys Ala Ser Ser Ala Ala Cys Leu Ile Ala
65 70 75 80
Ser Ala Gly Tyr Gln Ser Phe Cys Ser Pro Gly Lys Leu Asn Ser Val
85 90 95
Cys Ile Ser Cys Cys Asn Thr Pro Leu Cys Asn Gly Pro Arg Pro Lys
100 105 110
Lys Arg Gly Ser Ser Ala Ser Ala Leu Arg Pro Gly Leu Arg Thr Thr
115 120 125
- 191 031585
Ile Leu Phe Leu Lys Leu Ala Leu Phe Ser Ala His Cys
130 135 140 <210> 61 <211> 1329 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 61 atgcagccgc ctgtcgcgga caaaccgcag agtctggcgc ccgccacgca aaatacatca acacttctga gccagcttgg aagctgctgg cagaaagcct cgagctgttg gaaattgttt gatataatta cagaagacag tatttctgct ttgagaaaga gtggccaaaa ctcagcagga ttgagctttc attaacccaa ttatgctgct ttaaagttca tcatcttga ctccaagtct tctggggaga agataatgac ggtcgttggc ccatctcccc acacggttgt gaattatcta ctctgggaga cagaggactg ccgtgggaat cttcttggag tgatttgggt cgatggacta ctttcatgca tgccattggc aaagtggcat ccgtcttttg ttctgaagct tgttggtatt ttgctctgta ggtgccagtc aagctaatga gtgcggacgc ggagagaggc gccacccact acctgcggag tcccccgtgc gtcctgcctt caagaacaag cctgctgcac gccatttgga cactgtgctg tagaattaaa ggtctctgtg caaaggaagt gttttacaag catcactgca gcagattgct cctggtcctt cactctttat ggactatatt tttggtgagc atttgaagaa tcacggatat gccctggttg ttcccgcctg aagaccttat gtgcctaaag caaggaccca gtgttcgtgc tgcatgcgaa atcgtcattg gctgagatgt agtctatgtg ggaattgggg gttctggctg tatctgcgaa acagcaaaag tttttttata ttaaatgatc gtctttgccc aatcagaatg ggtatcaaca aaaagattca aaacagtcct gacaacttcc cgctggttct acagggccac ggcccaaggg gagacaggac tcgagatcaa tggggatcat acggtcccaa acatccctat gtaagctggt ctctgagtat ttccaaaatg tccctgaagc tctgcttgct attggtggct cactaatgac acctaaagca tctgctggct atcccaatag tggcttcact aaaactgctt tggaggaaaa gttccagtaa tgcctgcggc tccgcttttg ttccaacgcc ggcaggatct ggagactttc cgggaactcc tatcttgatc caatgtctac gcctttcata tgacagatat gacagcagta cataggtttt tcatcccgtt attcagtttc ctgtgaaatg gagacgggaa tccccttcac atgtgaactt gaattcctgc taagtcatgc gcagtcgtgc taaatacagc
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1329 <210> 62 <211> 442 <212> PRT <213> Homo sapiens
- 192 031585 <400> 62
Met 1 Gln Pro Pro Pro 5 Ser Leu Cys Gly Arg 10 Ala Leu Val Ala Leu 15 Val
Leu Ala Cys Gly Leu Ser Arg Ile Trp Gly Glu Glu Arg Gly Phe Pro
20 25 30
Pro Asp Arg Ala Thr Pro Leu Leu Gln Thr Ala Glu Ile Met Thr Pro
35 40 45
Pro Thr Lys Thr Leu Trp Pro Lys Gly Ser Asn Ala Ser Leu Ala Arg
50 55 60
Ser Leu Ala Pro Ala Glu Val Pro Lys Gly Asp Arg Thr Ala Gly Ser
65 70 75 80
Pro Pro Arg Thr Ile Ser Pro Pro Pro Cys Gln Gly Pro Ile Glu Ile
85 90 95
Lys Glu Thr Phe Lys Tyr Ile Asn Thr Val Val Ser Cys Leu Val Phe
100 105 110
Val Leu Gly Ile Ile Gly Asn Ser Thr Leu Leu Arg Ile Ile Tyr Lys
115 120 125
Asn Lys Cys Met Arg Asn Gly Pro Asn Ile Leu Ile Ala Ser Leu Ala
130 135 140
Leu Gly Asp Leu Leu His Ile Val Ile Asp Ile Pro Ile Asn Val Tyr
145 150 155 160
Lys Leu Leu Ala Glu Asp Trp Pro Phe Gly Ala Glu Met Cys Lys Leu
165 170 175
Val Pro Phe Ile Gln Lys Ala Ser Val Gly Ile Thr Val Leu Ser Leu
180 185 190
Cys Ala Leu Ser Ile Asp Arg Tyr Arg Ala Val Ala Ser Trp Ser Arg
195 200 205
Ile Lys Gly Ile Gly Val Pro Lys Trp Thr Ala Val Glu Ile Val Leu
210 215 220
Ile Trp Val Val Ser Val Val Leu Ala Val Pro Glu Ala Ile Gly Phe
225 230 235 240
- 193 031585
Asp Ile Ile Thr Met 245 Asp Tyr Lys Gly Ser 250 Tyr Leu Arg Ile Cys 255 Leu
Leu His Pro Val Gln Lys Thr Ala Phe Met Gln Phe Tyr Lys Thr Ala
260 265 270
Lys Asp Trp Trp Leu Phe Ser Phe Tyr Phe Cys Leu Pro Leu Ala Ile
275 280 285
Thr Ala Phe Phe Tyr Thr Leu Met Thr Cys Glu Met Leu Arg Lys Lys
290 295 300
Ser Gly Met Gln Ile Ala Leu Asn Asp His Leu Lys Gln Arg Arg Glu
305 310 315 320
Val Ala Lys Thr Val Phe Cys Leu Val Leu Val Phe Ala Leu Cys Trp
325 330 335
Leu Pro Leu His Leu Ser Arg Ile Leu Lys Leu Thr Leu Tyr Asn Gln
340 345 350
Asn Asp Pro Asn Arg Cys Glu Leu Leu Ser Phe Leu Leu Val Leu Asp
355 360 365
Tyr Ile Gly Ile Asn Met Ala Ser Leu Asn Ser Cys Ile Asn Pro Ile
370 375 380
Ala Leu Tyr Leu Val Ser Lys Arg Phe Lys Asn Cys Phe Lys Ser Cys
385 390 395 400
Leu Cys Cys Trp Cys Gln Ser Phe Glu Glu Lys Gln Ser Leu Glu Glu
405 410 415
Lys Gln Ser Cys Leu Lys Phe Lys Ala Asn Asp His Gly Tyr Asp Asn
420 425 430
Phe Arg Ser Ser Asn Lys Tyr Ser Ser Ser
435 440
<210> 63 <211> 4573 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 63
agaacaccaa ttacaaacca caggcttcct gctctaggga gttgatccag aattgtcttt 60
ctgaaaggaa gcactcggaa tccttccgaa ctttccaagt ccatccatga ttcagagata 120
ctgccttctc tctctctggg attttatgtg tttctgatag tgaattgttg atgtatttgc 180
- 194 031585
tactttgctt cttttctctt tcaagacttg atcattttat atgctgtttg gagaaaaaaa 240
gaacttttgt tagcaaggag gtttcagaaa tgattttgga ttttctgtaa gtgtttaatt 300
tagttctagg ggacagcatc tctcatcccg gagtaaattt ctgcctttga cctgcatgga 360
ttattttttc aggctgcgga atttctcggc acctacctgt agtatggggc acttggtttg 420
gttgcagagt aagaaggtgg aagaatgagc tgtacttggt taagcagttg aaaccttttt 480
tgagcaggat ctgtaaaagc ataattgaat ttgtttcacc cccgtggatt ccagtgggcc 540
cgacagcgca acagtgcctg gcaacttgat gcatatggaa gagcaatgcc aagtgatctg 600
acataataca aattcacgaa gtgacattca atcacaagca aagttggaaa ttccaaagag 660
aagtggtgag atctttacta gtcacagtga agatgggaga aaatgacata cctgcagcag 720
atgtgggctg aaaatatcct cttctctgcc caatcaggaa tgctacctgt ttttgggaat 780
aaactttaga gaaaggaagg gccaaaacta cgacttggct ttctgaaacg gaagcataaa 840
tgttcttttc ctccatttgt ctggatctga gaacctgcat ttggtattag ctagtggaag 900
cagtatgtat ggttgaagtg cattgctgca gctggtagca tgagtggtgg ccaccagctg 960
cagctggctg ccctctggcc ctggctgctg atggctaccc tgcaggcagg ctttggacgc 1020
acaggactgg tactggcagc agcggtggag tctgaaagat cagcagaaca gaaagctatt 1080
atcagagtga tccccttgaa aatggacccc acaggaaaac tgaatctcac tttggaaggt 1140
gtgtttgctg gtgttgctga aataactcca gcagaaggaa aattaatgca gtcccacccg 1200
ctgtacctgt gcaatgccag tgatgacgac aatctggagc ctggattcat cagcatcgtc 1260
aagctggaga gtcctcgacg ggccccccgc ccctgcctgt cactggctag caaggctcgg 1320
atggcgggtg agcgaggagc cagtgctgtc ctctttgaca tcactgagga tcgagctgct 1380
gctgagcagc tgcagcagcc gctggggctg acctggccag tggtgttgat ctggggtaat 1440
gacgctgaga agctgatgga gtttgtgtac aagaaccaaa aggcccatgt gaggattgag 1500
ctgaaggagc ccccggcctg gccagattat gatgtgtgga tcctaatgac agtggtgggc 1560
accatctttg tgatcatcct ggcttcggtg ctgcgcatcc ggtgccgccc ccgccacagc 1620
aggccggatc cgcttcagca gagaacagcc tgggccatca gccagctggc caccaggagg 1680
taccaggcca gctgcaggca ggcccggggt gagtggccag actcagggag cagctgcagc 1740
tcagcccctg tgtgtgccat ctgtctggag gagttctctg aggggcagga gctacgggtc 1800
atttcctgcc tccatgagtt ccatcgtaac tgtgtggacc cctggttaca tcagcatcgg 1860
acttgccccc tctgcatgtt caacatcaca gagggagatt cattttccca gtccctggga 1920
ccctctcgat cttaccaaga accaggtcga agactccacc tcattcgcca gcatcccggc 1980
catgcccact accacctccc tgctgcctac ctgttgggcc cttcccggag tgcagtggct 2040
- 195 031585
cggcccccac gacctggtcc cttcctgcca tcccaggagc caggcatggg ccctcggcat 2100
caccgcttcc ccagagctgc acatccccgg gctccaggag agcagcagcg cctggcagga 2160
gcccagcacc cctatgcaca aggctgggga ctgagccacc tccaatccac ctcacagcac 2220
cctgctgctt gcccagtgcc cctacgccgg gccaggcccc ctgacagcag tggatctgga 2280
gaaagctatt gcacagaacg cagtgggtac ctggcagatg ggccagccag tgactccagc 2340
tcagggccct gtcatggctc ttccagtgac tctgtggtca actgcacgga catcagccta 2400
cagggggtcc atggcagcag ttctactttc tgcagctccc taagcagtga ctttgacccc 2460
ctagtgtact gcagccctaa aggggatccc cagcgagtgg acatgcagcc tagtgtgacc 2520
tctcggcctc gttccttgga ctcggtggtg cccacagggg aaacccaggt ttccagccat 2580
gtccactacc accgccaccg gcaccaccac tacaaaaagc ggttccagtg gcatggcagg 2640
aagcctggcc cagaaaccgg agtcccccag tccaggcctc ctattcctcg gacacagccc 2700
cagccagagc caccttctcc tgatcagcaa gtcaccagat ccaactcagc agccccttcg 2760
gggcggctct ctaacccaca gtgccccagg gccctccctg agccagcccc tggcccagtt 2820
gacgcctcca gcatctgccc cagtaccagc agtctgttca acttgcaaaa atccagcctc 2880
tctgcccgac acccacagag gaaaaggcgg gggggtccct ccgagcccac ccctggctct 2940
cggccccagg atgcaactgt gcacccagct tgccagattt ttccccatta cacccccagt 3000
gtggcatatc cttggtcccc agaggcacac cccttgatct gtggacctcc aggcctggac 3060
aagaggctgc taccagaaac cccaggcccc tgttactcaa attcacagcc agtgtggttg 3120
tgcctgactc ctcgccagcc cctggaacca catccacctg gggaggggcc ttctgaatgg 3180
agttctgaca ccgcagaggg caggccatgc ccttatccgc actgccaggt gctgtcggcc 3240
cagcctggct cagaggagga actcgaggag ctgtgtgaac aggctgtgtg agatgttcag 3300
gcctagctcc aaccaagagt gtgctccaga tgtgtttggg ccctacctgg cacagagtcc 3360
tgctcctggg aaaggaaagg accacagcaa acaccattct ttttgccgta cttcctagaa 3420
gcactggaag aggactggtg atggtggagg gtgagagggt gccgtttcct gctccagctc 3480
cagaccttgt ctgcagaaaa catctgcagt gcagcaaatc catgtccagc caggcaacca 3540
gctgctgcct gtggcgtgtg tgggctggat cccttgaagg ctgagttttt gagggcagaa 3600
agctagctat gggtagccag gtgttacaaa ggtgctgctc cttctccaac ccctacttgg 3660
tttccctcac cccaagcctc atgttcatac cagccagtgg gttcagcaga acgcatgaca 3720
ccttatcacc tccctccttg ggtgagctct gaacaccagc tttggcccct ccacagtaag 3780
gctgctacat caggggcaac cctggctcta tcattttcct tttttgccaa aaggaccagt 3840
agcataggtg agccctgagc actaaaagga ggggtccctg aagctttccc actatagtgt 3900
ggagttctgt ccctgaggtg ggtacagcag ccttggttcc tctgggggtt gagaataaga 3960
- 196 031585
atagtgggga gggaaaaact cctccttgaa gatttcctgt ctcagagtcc cagagaggta 4020
gaaaggagga atttctgctg gactttatct gggcagagga aggatggaat gaaggtagaa 4080
aaggcagaat tacagctgag cggggacaac aaagagttct tctctgggaa aagttttgtc 4140
ttagagcaag gatggaaaat ggggacaaca aaggaaaagc aaagtgtgac ccttgggttt 4200
ggacagccca gaggcccagc tccccagtat aagccataca ggccagggac ccacaggaga 4260
gtggattaga gcacaagtct ggcctcactg agtggacaag agctgatggg cctcatcagg 4320
gtgacattca ccccagggca gcctgaccac tcttggcccc tcaggcatta tcccatttgg 4380
aatgtgaatg tggtggcaaa gtgggcagag gaccccacct gggaaccttt ttccctcagt 4440
tagtggggag actagcacct aggtacccac atgggtattt atatctgaac cagacagacg 4500
cttgaatcag gcactatgtt aagaaatata tttatttgct aatatattta tccacaaaaa 4560
aaaaaaaaaa aaa 4573
<210>64 <211>783 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>64
Met 1 Ser Gly Gly His 5 Gln Leu Gln Leu Ala 10 Ala Leu Trp Pro Trp 15 Leu
Leu Met Ala Thr Leu Gln Ala Gly Phe Gly Arg Thr Gly Leu Val Leu
20 25 30
Ala Ala Ala Val Glu Ser Glu Arg Ser Ala Glu Gln Lys Ala Ile Ile
35 40 45
Arg Val Ile Pro Leu Lys Met Asp Pro Thr Gly Lys Leu Asn Leu Thr
50 55 60
Leu Glu Gly Val Phe Ala Gly Val Ala Glu Ile Thr Pro Ala Glu Gly
65 70 75 80
Lys Leu Met Gln Ser His Pro Leu Tyr Leu Cys Asn Ala Ser Asp Asp
85 90 95
Asp Asn Leu Glu Pro Gly Phe Ile Ser Ile Val Lys Leu Glu Ser Pro
100 105 110
Arg Arg Ala Pro Arg Pro Cys Leu Ser Leu Ala Ser Lys Ala Arg Met
115 120 125
- 197 031585
Ala Gly 130 Glu Arg Gly Ala Ser 135 Ala Val Leu Phe Asp 140 Ile Thr Glu Asp
Arg Ala Ala Ala Glu Gln Leu Gln Gln Pro Leu Gly Leu Thr Trp Pro
145 150 155 160
Val Val Leu Ile Trp Gly Asn Asp Ala Glu Lys Leu Met Glu Phe Val
165 170 175
Tyr Lys Asn Gln Lys Ala His Val Arg Ile Glu Leu Lys Glu Pro Pro
180 185 190
Ala Trp Pro Asp Tyr Asp Val Trp Ile Leu Met Thr Val Val Gly Thr
195 200 205
Ile Phe Val Ile Ile Leu Ala Ser Val Leu Arg Ile Arg Cys Arg Pro
210 215 220
Arg His Ser Arg Pro Asp Pro Leu Gln Gln Arg Thr Ala Trp Ala Ile
225 230 235 240
Ser Gln Leu Ala Thr Arg Arg Tyr Gln Ala Ser Cys Arg Gln Ala Arg
245 250 255
Gly Glu Trp Pro Asp Ser Gly Ser Ser Cys Ser Ser Ala Pro Val Cys
260 265 270
Ala Ile Cys Leu Glu Glu Phe Ser Glu Gly Gln Glu Leu Arg Val Ile
275 280 285
Ser Cys Leu His Glu Phe His Arg Asn Cys Val Asp Pro Trp Leu His
290 295 300
Gln His Arg Thr Cys Pro Leu Cys Met Phe Asn Ile Thr Glu Gly Asp
305 310 315 320
Ser Phe Ser Gln Ser Leu Gly Pro Ser Arg Ser Tyr Gln Glu Pro Gly
325 330 335
Arg Arg Leu His Leu Ile Arg Gln His Pro Gly His Ala His Tyr His
340 345 350
Leu Pro Ala Ala Tyr Leu Leu Gly Pro Ser Arg Ser Ala Val Ala Arg
355 360 365
Pro Pro Arg Pro Gly Pro Phe Leu Pro Ser Gln Glu Pro Gly Met Gly
370 375 380
- 198 031585
Pro Arg 385 His His Arg Phe 390 Pro Arg Ala Ala His 395 Pro Arg Ala Pro Gly 400
Glu Gln Gln Arg Leu Ala Gly Ala Gln His Pro Tyr Ala Gln Gly Trp
405 410 415
Gly Leu Ser His Leu Gln Ser Thr Ser Gln His Pro Ala Ala Cys Pro
420 425 430
Val Pro Leu Arg Arg Ala Arg Pro Pro Asp Ser Ser Gly Ser Gly Glu
435 440 445
Ser Tyr Cys Thr Glu Arg Ser Gly Tyr Leu Ala Asp Gly Pro Ala Ser
450 455 460
Asp Ser Ser Ser Gly Pro Cys His Gly Ser Ser Ser Asp Ser Val Val
465 470 475 480
Asn Cys Thr Asp Ile Ser Leu Gln Gly Val His Gly Ser Ser Ser Thr
485 490 495
Phe Cys Ser Ser Leu Ser Ser Asp Phe Asp Pro Leu Val Tyr Cys Ser
500 505 510
Pro Lys Gly Asp Pro Gln Arg Val Asp Met Gln Pro Ser Val Thr Ser
515 520 525
Arg Pro Arg Ser Leu Asp Ser Val Val Pro Thr Gly Glu Thr Gln Val
530 535 540
Ser Ser His Val His Tyr His Arg His Arg His His His Tyr Lys Lys
545 550 555 560
Arg Phe Gln Trp His Gly Arg Lys Pro Gly Pro Glu Thr Gly Val Pro
565 570 575
Gln Ser Arg Pro Pro Ile Pro Arg Thr Gln Pro Gln Pro Glu Pro Pro
580 585 590
Ser Pro Asp Gln Gln Val Thr Arg Ser Asn Ser Ala Ala Pro Ser Gly
595 600 605
Arg Leu Ser Asn Pro Gln Cys Pro Arg Ala Leu Pro Glu Pro Ala Pro
610 615 620
Gly Pro Val Asp Ala Ser Ser Ile Cys Pro Ser Thr Ser Ser Leu Phe
625 630 635 640
- 199 031585
Asn Leu Gln Lys Ser 645 Ser Leu Ser Ala Arg 650 His Pro Gln Arg Lys 655 Arg
Arg Gly Gly Pro Ser Glu Pro Thr Pro Gly Ser Arg Pro Gln Asp Ala
660 665 670
Thr Val His Pro Ala Cys Gln Ile Phe Pro His Tyr Thr Pro Ser Val
675 680 685
Ala Tyr Pro Trp Ser Pro Glu Ala His Pro Leu Ile Cys Gly Pro Pro
690 695 700
Gly Leu Asp Lys Arg Leu Leu Pro Glu Thr Pro Gly Pro Cys Tyr Ser
705 710 715 720
Asn Ser Gln Pro Val Trp Leu Cys Leu Thr Pro Arg Gln Pro Leu Glu
725 730 735
Pro His Pro Pro Gly Glu Gly Pro Ser Glu Trp Ser Ser Asp Thr Ala
740 745 750
Glu Gly Arg Pro Cys Pro Tyr Pro His Cys Gln Val Leu Ser Ala Gln
755 760 765
Pro Gly Ser Glu Glu Glu Leu Glu Glu Leu Cys Glu Gln Ala Val
770 775 780
<210>65 <211>6857 <212> DNA <213> Homo <400>65 gccccctccg cgttcctcgg ctgccaagcc gcttgggtag cagtcggagg gctcccgagg gatattcttg cctaagagcc aaggtcactg attagatgcg sapiens agctccccga gccctcggcg ggcctccgcg gcggggaagc tgcagtccgt agctgcaagg gtgatcttgg ttagtgaaac taggtgtgat gctatcatgt ctcctccccg ccacaagctg cgcctccctc agctggagtg aggccctggc ctcgcccctg aagtgtccgt tgttttacct tggaagtgga ggtcatagga cgctccacgg tccgggcacg cttccttctc cgaccgccac ccccgggtgg cccggcgtgg atcatggaat aatggcataa gattttgcca agtagaaatc ctcttcccga cagcccctag ccctggctgt ggcagccacc gcccttgggg agggcgcggg caatctctat atggtatcaa aatccttgac ctaagtttgc ctccagtcag cggcgcgtcg tcgcgatcca ctgcaaccgc agtcggcgcc gggcgcggag gatgggaagc agatgcaagg cattcgactt ttctgaattt
120
180
240
300
360
420
480
540
600
- 200 031585
tttcctcatg tggtagatgt cactcatcat gaagatgctc tcacaaaaac aaatataata 660
tttgttgcta tacacagaga acattatacc tccctgtggg acctgagaca tctgcttgtg 720
ggtaaaatcc tgattgatgt gagcaataac atgaggataa accagtaccc agaatccaat 780
gctgaatatt tggcttcatt attcccagat tctttgattg tcaaaggatt taatgttgtc 840
tcagcttggg cacttcagtt aggacctaag gatgccagcc ggcaggttta tatatgcagc 900
aacaatattc aagcgcgaca acaggttatt gaacttgccc gccagttgaa tttcattccc 960
attgacttgg gatccttatc atcagccaga gagattgaaa atttacccct acgactcttt 1020
actctctgga gagggccagt ggtggtagct ataagcttgg ccacattttt tttcctttat 1080
tcctttgtca gagatgtgat tcatccatat gctagaaacc aacagagtga cttttacaaa 1140
attcctatag agattgtgaa taaaacctta cctatagttg ccattacttt gctctcccta 1200
gtataccttg caggtcttct ggcagctgct tatcaacttt attacggcac caagtatagg 1260
agatttccac cttggttgga aacctggtta cagtgtagaa aacagcttgg attactaagt 1320
tttttcttcg ctatggtcca tgttgcctac agcctctgct taccgatgag aaggtcagag 1380
agatatttgt ttctcaacat ggcttatcag caggttcatg caaatattga aaactcttgg 1440
aatgaggaag aagtttggag aattgaaatg tatatctcct ttggcataat gagccttggc 1500
ttactttccc tcctggcagt cacttctatc ccttcagtga gcaatgcttt aaactggaga 1560
gaattcagtt ttattcagtc tacacttgga tatgtcgctc tgctcataag tactttccat 1620
gttttaattt atggatggaa acgagctttt gaggaagagt actacagatt ttatacacca 1680
ccaaactttg ttcttgctct tgttttgccc tcaattgtaa ttctgggtaa gattatttta 1740
ttccttccat gtataagcca aaagctaaaa cgaattaaaa aaggctggga aaagagccaa 1800
tttctggaag aaggtattgg aggaacaatt cctcatgtct ccccggagag ggtcacagta 1860
atgtgatgat aaatggtgtt cacagctgcc atataaagtt ctactcatgc cattattttt 1920
atgacttcta cgttcagtta caagtatgct gtcaaattat cgtgggttga aacttgttaa 1980
atgagatttc aactgactta gtgatagagt tttcttcaag ttaattttca caaatgtcat 2040
gtttgccaat atgaattttt ctagtcaaca tattattgta atttaggtat gttttgtttt 2100
gttttgcaca actgtaaccc tgttgttact ttatatttca taatcaggca aaaatactta 2160
cagttaataa tatagatata atgttaaaaa caatttgcaa accagcagaa ttttaagctt 2220
ttaaaataat tcaatggata tacatttttt tctgaagatt aagattttaa ttattcaact 2280
taaaaagtag aaatgcatta ttatacattt ttttaagaaa ggacacgtta tgttagcatc 2340
taggtaaggc tgcatgatag cattcctata tttctctcat aaaataggat ttgaaggatg 2400
aaattaattg tatgaagcaa tgtgattata tgaagagaca caaattaaaa agacaaatta 2460
- 201 031585
aacctgaaat tatatttaaa atatatttga gacatgaaat acatactgat aatacatacc 2520
tcatgaaaga ttttattctt tattgtgtta cagagcagtt tcattttcat attaatatac 2580
tgatcaggaa gaggattcag taacatttgg cctccaaaac tgctatctct aatacggtac 2640
caatcctagg aactgtatac tagttcctac ttagaacaaa agtatcaagt ttgcacacaa 2700
gtaatctgcc agctgacctt tgtcgcacct taaccagtca ccacttgcta tggtatagga 2760
ttatactgat gttctttgag ggattctgat gtgctaggca tggttctaag tactttactt 2820
gtattatccc atttaatact tagaacaacc ccgtgagata agtagttatt atcctcattt 2880
tacacatgag ggaccgaagg atagaaaagt tatttttcaa aggtcatgca gttaataaat 2940
ggcagagtga gcattcaagt ccaggtagtc atattccaga ggccacggtt ttaaccacta 3000
ggctctagag ctcccgccgc gcccctatgc attatgttca caatgccaat ctagatgctt 3060
cctcttttgt ataaagtcac tgacattctt tagagtgggt tgggtgcatc caaaaatgta 3120
taaaaatatt attataataa acttattact gcttgtaggg taattcacag ttacttaccc 3180
tattcttgct tggaacatga gcctggagac ccatggcagt ccatatgcct ccctatgcag 3240
tgaagggccc tagcagtgtt aacaaattgc tgagatccca cggagtcttt caaaaatctc 3300
tgtagagtta gtcttctcct tttctcttcc tgagaagttc tcctgcctgc ataaccattc 3360
attagggagt actttacaag catgaaggat attagggtaa gtggctaatt ataaatctac 3420
tctagagaca tataatcata cagattattc ataaaatttt tcagtgctgt ccttccacat 3480
ttaattgcat tttgctcaaa ctgtagaatg ccctacattc cccccacccc aatttgctat 3540
ttccttatta aaatagaaaa ttataggcaa gatacaatta tatgcgttcc tcttcctgaa 3600
attataacat ttctaaactt acccacgtag gtactactga atccaactgc caacaataaa 3660
aagactttta tttagtagag gctacctttc ccaccagtga ctctttttct acaactgcct 3720
tgtcagtttg gtaattcact tatgattttc taatgttctc ttggtgaatt ttattatctt 3780
gtaccctctt tttttttttt ttttttttta aagacagagt cttgctctgt cacccaggct 3840
ggagtgcagt ggcacgatct cggctcactg caagctctgc ctcccgggtt cacgccattc 3900
tcctgcctca gcctcccgag tagctgggac tacaggtgcc cgccaccatg cccggctgat 3960
ttctttttgt atttttagta gagacggagt ttcaccgtgt tagccaggat ggtctcgatc 4020
tcctgacctc gtgatccgcc cgccttggcc tccaaagtgc tgggattaca ggtgtgagct 4080
accgcgcccg gcctattatc ttgtactttc taactgagcc ctctattttc tttattttaa 4140
taatatttct ccctacttga gaatcacttg ttagttcttg gtaggaattc agttgggcaa 4200
tgataacttt tatgggcaaa aacattctat tatagtgaac aaatgaaaat aacagcgtat 4260
tttcaatatt ttcttattcc ttaaattcca ctcttttaac actatgctta accacttaat 4320
gtgatgaaat attcctaaaa gttaaatgac tattaaagca tatattgttg catgtatata 4380
- 202 031585
ttaagtagcc gatactctaa ataaaaatac cactgttaca gataaatggg gcctttaaaa 4440
atatgaaaaa caaacttgtg aaaatgtata aaagatgcat ctgttgtttc aaatggcact 4500
atcttctttt cagtactaca aaaacagaat aattttgaag ttttagaata aatgtaatat 4560
atttactata attctaaatg tttaaatgct tttctaaaaa tgcaaaacta tgatgtttag 4620
ttgctttatt ttacctctat gtgattattt ttcttaattg ttatttttta taatcattat 4680
ttttctgaac cattcttctg gcctcagaag taggactgaa ttctactatt gctaggtgtg 4740
agaaagtggt ggtgagaacc ttagagcagt ggagatttgc tacctggtct gtgttttgag 4800
aagtgcccct tagaaagtta aaagaatgta gaaaagatac tcagtcttaa tcctatgcaa 4860
aaaaaaaaat caagtaattg ttttcctatg aggaaaataa ccatgagctg tatcatgcta 4920
cttagctttt atgtaaatat ttcttatgtc tcctctatta agagtattta aaatcatatt 4980
taaatatgaa tctattcatg ctaacattat ttttcaaaac atacatggaa atttagccca 5040
gattgtctac atataaggtt tttatttgaa ttgtaaaata tttaaaagta tgaataaaat 5100
atatttatag gtatttatca gagatgatta ttttgtgcta catacaggtt ggctaatgag 5160
ctctagtgtt aaactacctg attaatttct tataaagcag cataaccttg gcttgattaa 5220
ggaattctac tttcaaaaat taatctgata atagtaacaa ggtatattat actttcatta 5280
caatcaaatt atagaaatta cttgtgtaaa agggcttcaa gaatatatcc aatttttaaa 5340
tattttaata tatctcctat ctgataactt aattcttcta aattaccact tgccattaag 5400
ctatttcata ataaattctg tacagtttcc ccccaaaaaa gagatttatt tatgaaatat 5460
ttaaagtttc taatgtggta ttttaaataa agtatcataa atgtaataag taaatattta 5520
tttaggaata ctgtgaacac tgaactaatt attcctgtgt cagtctatga aatccctgtt 5580
ttgaaatacg taaacagcct aaaatgtgtt gaaattattt tgtaaatcca tgacttaaaa 5640
caagatacat acatagtata acacacctca cagtgttaag atttatattg tgaaatgaga 5700
caccctacct tcaattgttc atcagtgggt aaaacaaatt ctgatgtaca ttcaggacaa 5760
atgattagcc ctaaatgaaa ctgtaataat ttcagtggaa actcaatctg tttttacctt 5820
taaacagtga attttacatg aatgaatggg ttcttcactt tttttttagt atgagaaaat 5880
tatacagtgc ttaattttca gagattcttt ccatatgtta ctaaaaaatg ttttgttcag 5940
cctaacatac tgagtttttt ttaactttct aaattattga atttccatca tgcattcatc 6000
caaaattaag gcagactgtt tggattcttc cagtggccag atgagctaaa ttaaatcaca 6060
aaagcagatg cttttgtatg atctccaaat tgccaacttt aaggaaatat tctcttgaaa 6120
ttgtctttaa agatcttttg cagctttgca gatacccaga ctgagctgga actggaattt 6180
gtcttcctat tgactctact tctttaaaag cggctgccca ttacattcct cagctgtcct 6240
- 203 031585
tgcagttagg tgtacatgtg actgagtgtt ggccagtgag atgaagtctc ctcaaaggaa 6300
ggcagcatgt gtcctttttc atcccttcat cttgctgctg ggattgtgga tataacagga 6360
gccctggcag ctgtctccag aggatcaaag ccacacccaa agagtaaggc agattagaga 6420
ccagaaagac cttgactact tccctacttc cactgctttt tcctgcattt aagccattgt 6480
aaatctgggt gtgttacatg aagtgaaaat taattctttc tgcccttcag ttctttatcc 6540
tgataccatt taacactgtc tgaattaact agactgcaat aattctttct tttgaaagct 6600
tttaaaggat aatgtgcaat tcacattaaa attgattttc cattgtcaat tagttatact 6660
cattttcctg ccttgatctt tcattagata ttttgtatct gcttggaata tattatcttc 6720
tttttaactg tgtaattggt aattactaaa actctgtaat ctccaaaata ttgctatcaa 6780
attacacacc atgttttcta tcattctcat agatctgcct tataaacatt taaataaaaa 6840
gtactattta atgattt 6857
<210> 66 <211> 490 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 66
Met 1 Glu Ser Ile Ser 5 Met Met Gly Ser Pro 10 Lys Ser Leu Ser Glu 15 Thr
Val Leu Pro Asn Gly Ile Asn Gly Ile Lys Asp Ala Arg Lys Val Thr
20 25 30
Val Gly Val Ile Gly Ser Gly Asp Phe Ala Lys Ser Leu Thr Ile Arg
35 40 45
Leu Ile Arg Cys Gly Tyr His Val Val Ile Gly Ser Arg Asn Pro Lys
50 55 60
Phe Ala Ser Glu Phe Phe Pro His Val Val Asp Val Thr His His Glu
65 70 75 80
Asp Ala Leu Thr Lys Thr Asn Ile Ile Phe Val Ala Ile His Arg Glu
85 90 95
His Tyr Thr Ser Leu Trp Asp Leu Arg His Leu Leu Val Gly Lys Ile
100 105 110
Leu Ile Asp Val Ser Asn Asn Met Arg Ile Asn Gln Tyr Pro Glu Ser
115 120 125
Asn Ala Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Phe Pro Asp Ser Leu Ile Val Lys
- 204 031585
130
135
140
Gly 145 Phe Asn Val Val Ser 150 Ala Trp Ala Leu Gln Leu 155 Gly Pro Lys Asp 160
Ala Ser Arg Gln Val Tyr Ile Cys Ser Asn Asn Ile Gln Ala Arg Gln
165 170 175
Gln Val Ile Glu Leu Ala Arg Gln Leu Asn Phe Ile Pro Ile Asp Leu
180 185 190
Gly Ser Leu Ser Ser Ala Arg Glu Ile Glu Asn Leu Pro Leu Arg Leu
195 200 205
Phe Thr Leu Trp Arg Gly Pro Val Val Val Ala Ile Ser Leu Ala Thr
210 215 220
Phe Phe Phe Leu Tyr Ser Phe Val Arg Asp Val Ile His Pro Tyr Ala
225 230 235 240
Arg Asn Gln Gln Ser Asp Phe Tyr Lys Ile Pro Ile Glu Ile Val Asn
245 250 255
Lys Thr Leu Pro Ile Val Ala Ile Thr Leu Leu Ser Leu Val Tyr Leu
260 265 270
Ala Gly Leu Leu Ala Ala Ala Tyr Gln Leu Tyr Tyr Gly Thr Lys Tyr
275 280 285
Arg Arg Phe Pro Pro Trp Leu Glu Thr Trp Leu Gln Cys Arg Lys Gln
290 295 300
Leu Gly Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ala Met Val His Val Ala Tyr Ser
305 310 315 320
Leu Cys Leu Pro Met Arg Arg Ser Glu Arg Tyr Leu Phe Leu Asn Met
325 330 335
Ala Tyr Gln Gln Val His Ala Asn Ile Glu Asn Ser Trp Asn Glu Glu
340 345 350
Glu Val Trp Arg Ile Glu Met Tyr Ile Ser Phe Gly Ile Met Ser Leu
355 360 365
Gly Leu Leu Ser Leu Leu Ala Val Thr Ser Ile Pro Ser Val Ser Asn
370 375 380
- 205 031585
Ala 385 Leu Asn Trp Arg Glu 390 Phe Ser Phe Ile Gln 395 Ser Thr Leu Gly Tyr 400
Val Ala Leu Leu Ile Ser Thr Phe His Val Leu Ile Tyr Gly Trp Lys
405 410 415
Arg Ala Phe Glu Glu Glu Tyr Tyr Arg Phe Tyr Thr Pro Pro Asn Phe
420 425 430
Val Leu Ala Leu Val Leu Pro Ser Ile Val Ile Leu Gly Lys Ile Ile
435 440 445
Leu Phe Leu Pro Cys Ile Ser Gln Lys Leu Lys Arg Ile Lys Lys Gly
450 455 460
Trp Glu Lys Ser Gln Phe Leu Glu Glu Gly Ile Gly Gly Thr Ile Pro
465 470 475 480
His Val Ser Pro Glu Arg Val Thr Val Met
485 490
<210> 67 <211> 4103 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67
aggctggaaa gtggaggatc cggtttgctc tgggcgggtc tggaagcaga gccggcggag 60
ggagcgccgg ggccctgggc tgcaggaggt tgcggcggcc gcggcagcat ggtggtgccg 120
gagaaggagc agagctggat ccccaagatc ttcaagaaga agacctgcac gacgttcata 180
gttgactcca cagatccggg agggaccttg tgccagtgtg ggcgcccccg gaccgcccac 240
cccgcagtgg ccatggagga tgccttcggg gcagccgtgg tgaccgtgtg ggacagcgat 300
gcacacacca cggagaagcc caccgatgcc tacggagagc tggacttcac gggggccggc 360
cgcaagcaca gcaatttcct ccggctctct gaccgaacgg atccagctgc agtttatagt 420
ctggtcacac gcacatgggg cttccgtgcc ccgaacctgg tggtgtcagt gctgggggga 480
tcggggggcc ccgtcctcca gacctggctg caggacctgc tgcgtcgtgg gctggtgcgg 540
gctgcccaga gcacaggagc ctggattgtc actgggggtc tgcacacggg catcggccgg 600
catgttggtg tggctgtacg ggaccatcag atggccagca ctgggggcac caaggtggtg 660
gccatgggtg tggccccctg gggtgtggtc cggaatagag acaccctcat caaccccaag 720
ggctcgttcc ctgcgaggta ccggtggcgc ggtgacccgg aggacggggt ccagtttccc 780
ctggactaca actactcggc cttcttcctg gtggacgacg gcacacacgg ctgcctgggg 840
ggcgagaacc gcttccgctt gcgcctggag tcctacatct cacagcagaa gacgggcgtg 900
- 206 031585
ggagggactg gaattgacat ccctgtcctg ctcctcctga ttgatggtga tgagaagatg 960
ttgacgcgaa tagagaacgc cacccaggct cagctcccat gtctcctcgt ggctggctca 1020
gggggagctg cggactgcct ggcggagacc ctggaagaca ctctggcccc agggagtggg 1080
ggagccaggc aaggcgaagc ccgagatcga atcaggcgtt tctttcccaa aggggacctt 1140
gaggtcctgc aggcccaggt ggagaggatt atgacccgga aggagctcct gacagtctat 1200
tcttctgagg atgggtctga ggaattcgag accatagttt tgaaggccct tgtgaaggcc 1260
tgtgggagct cggaggcctc agcctacctg gatgagctgc gtttggctgt ggcttggaac 1320
cgcgtggaca ttgcccagag tgaactcttt cggggggaca tccaatggcg gtccttccat 1380
ctcgaagctt ccctcatgga cgccctgctg aatgaccggc ctgagttcgt gcgcttgctc 1440
atttcccacg gcctcagcct gggccacttc ctgaccccga tgcgcctggc ccaactctac 1500
agcgcggcgc cctccaactc gctcatccgc aaccttttgg accaggcgtc ccacagcgca 1560
ggcaccaaag ccccagccct aaaaggggga gctgcggagc tccggccccc tgacgtgggg 1620
catgtgctga ggatgctgct ggggaagatg tgcgcgccga ggtacccctc cgggggcgcc 1680
tgggaccctc acccaggcca gggcttcggg gagagcatgt atctgctctc ggacaaggcc 1740
acctcgccgc tctcgctgga tgctggcctc gggcaggccc cctggagcga cctgcttctt 1800
tgggcactgt tgctgaacag ggcacagatg gccatgtact tctgggagat gggttccaat 1860
gcagtttcct cagctcttgg ggcctgtttg ctgctccggg tgatggcacg cctggagcct 1920
gacgctgagg aggcagcacg gaggaaagac ctggcgttca agtttgaggg gatgggcgtt 1980
gacctctttg gcgagtgcta tcgcagcagt gaggtgaggg ctgcccgcct cctcctccgt 2040
cgctgcccgc tctgggggga tgccacttgc ctccagctgg ccatgcaagc tgacgcccgt 2100
gccttctttg cccaggatgg ggtacagtct ctgctgacac agaagtggtg gggagatatg 2160
gccagcacta cacccatctg ggccctggtt ctcgccttct tttgccctcc actcatctac 2220
acccgcctca tcaccttcag gaaatcagaa gaggagccca cacgggagga gctagagttt 2280
gacatggata gtgtcattaa tggggaaggg cctgtcggga cggcggaccc agccgagaag 2340
acgccgctgg gggtcccgcg ccagtcgggc cgtccgggtt gctgcggggg ccgctgcggg 2400
gggcgccggt gcctacgccg ctggttccac ttctggggcg cgccggtgac catcttcatg 2460
ggcaacgtgg tcagctacct gctgttcctg ctgcttttct cgcgggtgct gctcgtggat 2520
ttccagccgg cgccgcccgg ctccctggag ctgctgctct atttctgggc tttcacgctg 2580
ctgtgcgagg aactgcgcca gggcctgagc ggaggcgggg gcagcctcgc cagcgggggc 2640
cccgggcctg gccatgcctc actgagccag cgcctgcgcc tctacctcgc cgacagctgg 2700
aaccagtgcg acctagtggc tctcacctgc ttcctcctgg gcgtgggctg ccggctgacc 2760
- 207 031585
ccgggtttgt accacctggg ccgcactgtc ctctgcatcg acttcatggt tttcacggtg 2820
cggctgcttc acatcttcac ggtcaacaaa cagctggggc ccaagatcgt catcgtgagc 2880
aagatgatga aggacgtgtt cttcttcctc ttcttcctcg gcgtgtggct ggtagcctat 2940
ggcgtggcca cggaggggct cctgaggcca cgggacagtg acttcccaag tatcctgcgc 3000
cgcgtcttct accgtcccta cctgcagatc ttcgggcaga ttccccagga ggacatggac 3060
gtggccctca tggagcacag caactgctcg tcggagcccg gcttctgggc acaccctcct 3120
ggggcccagg cgggcacctg cgtctcccag tatgccaact ggctggtggt gctgctcctc 3180
gtcatcttcc tgctcgtggc caacatcctg ctggtcaact tgctcattgc catgttcagt 3240
tacacattcg gcaaagtaca gggcaacagc gatctctact ggaaggcgca gcgttaccgc 3300
ctcatccggg aattccactc tcggcccgcg ctggccccgc cctttatcgt catctcccac 3360
ttgcgcctcc tgctcaggca attgtgcagg cgaccccgga gcccccagcc gtcctccccg 3420
gccctcgagc atttccgggt ttacctttct aaggaagccg agcggaagct gctaacgtgg 3480
gaatcggtgc ataaggagaa ctttctgctg gcacgcgcta gggacaagcg ggagagcgac 3540
tccgagcgtc tgaagcgcac gtcccagaag gtggacttgg cactgaaaca gctgggacac 3600
atccgcgagt acgaacagcg cctgaaagtg ctggagcggg aggtccagca gtgtagccgc 3660
gtcctggggt gggtggccga ggccctgagc cgctctgcct tgctgccccc aggtgggccg 3720
ccaccccctg acctgcctgg gtccaaagac tgagccctgc tggcggactt caaggagaag 3780
cccccacagg ggattttgct cctagagtaa ggctcatctg ggcctcggcc cccgcacctg 3840
gtggccttgt ccttgaggtg agccccatgt ccatctgggc cactgtcagg accacctttg 3900
ggagtgtcat ccttacaaac cacagcatgc ccggctcctc ccagaaccag tcccagcctg 3960
ggaggatcaa ggcctggatc ccgggccgtt atccatctgg aggctgcagg gtccttgggg 4020
taacagggac cacagacccc tcaccactca cagattcctc acactgggga aataaagcca 4080
tttcagagga atcgtgaaaa aaa 4103
<210> 68 <211> 1214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68
Met Val 1 Val Pro Glu 5 Lys Glu Gln Ser Trp 10 Ile Pro Lys Ile Phe 15 Lys
Lys Lys Thr Cys Thr Thr Phe Ile Val Asp Ser Thr Asp Pro Gly Gly
20 25 30
Thr Leu Cys Gln Cys Gly Arg Pro Arg Thr Ala His Pro Ala Val Ala
- 208 031585
Met Glu 50 Asp Ala Phe Gly Ala 55 Ala Val Val Thr Val 60 Trp Asp Ser Asp
Ala His Thr Thr Glu Lys Pro Thr Asp Ala Tyr Gly Glu Leu Asp Phe
65 70 75 80
Thr Gly Ala Gly Arg Lys His Ser Asn Phe Leu Arg Leu Ser Asp Arg
85 90 95
Thr Asp Pro Ala Ala Val Tyr Ser Leu Val Thr Arg Thr Trp Gly Phe
100 105 110
Arg Ala Pro Asn Leu Val Val Ser Val Leu Gly Gly Ser Gly Gly Pro
115 120 125
Val Leu Gln Thr Trp Leu Gln Asp Leu Leu Arg Arg Gly Leu Val Arg
130 135 140
Ala Ala Gln Ser Thr Gly Ala Trp Ile Val Thr Gly Gly Leu His Thr
145 150 155 160
Gly Ile Gly Arg His Val Gly Val Ala Val Arg Asp His Gln Met Ala
165 170 175
Ser Thr Gly Gly Thr Lys Val Val Ala Met Gly Val Ala Pro Trp Gly
180 185 190
Val Val Arg Asn Arg Asp Thr Leu Ile Asn Pro Lys Gly Ser Phe Pro
195 200 205
Ala Arg Tyr Arg Trp Arg Gly Asp Pro Glu Asp Gly Val Gln Phe Pro
210 215 220
Leu Asp Tyr Asn Tyr Ser Ala Phe Phe Leu Val Asp Asp Gly Thr His
225 230 235 240
Gly Cys Leu Gly Gly Glu Asn Arg Phe Arg Leu Arg Leu Glu Ser Tyr
245 250 255
Ile Ser Gln Gln Lys Thr Gly Val Gly Gly Thr Gly Ile Asp Ile Pro
260 265 270
Val Leu Leu Leu Leu Ile Asp Gly Asp Glu Lys Met Leu Thr Arg Ile
275 280 285
- 209 031585
Glu Asn 290 Ala Thr Gln Ala Gln Leu 295 Pro Cys Leu Leu 300 Val Ala Gly Ser
Gly Gly Ala Ala Asp Cys Leu Ala Glu Thr Leu Glu Asp Thr Leu Ala
305 310 315 320
Pro Gly Ser Gly Gly Ala Arg Gln Gly Glu Ala Arg Asp Arg Ile Arg
325 330 335
Arg Phe Phe Pro Lys Gly Asp Leu Glu Val Leu Gln Ala Gln Val Glu
340 345 350
Arg Ile Met Thr Arg Lys Glu Leu Leu Thr Val Tyr Ser Ser Glu Asp
355 360 365
Gly Ser Glu Glu Phe Glu Thr Ile Val Leu Lys Ala Leu Val Lys Ala
370 375 380
Cys Gly Ser Ser Glu Ala Ser Ala Tyr Leu Asp Glu Leu Arg Leu Ala
385 390 395 400
Val Ala Trp Asn Arg Val Asp Ile Ala Gln Ser Glu Leu Phe Arg Gly
405 410 415
Asp Ile Gln Trp Arg Ser Phe His Leu Glu Ala Ser Leu Met Asp Ala
420 425 430
Leu Leu Asn Asp Arg Pro Glu Phe Val Arg Leu Leu Ile Ser His Gly
435 440 445
Leu Ser Leu Gly His Phe Leu Thr Pro Met Arg Leu Ala Gln Leu Tyr
450 455 460
Ser Ala Ala Pro Ser Asn Ser Leu Ile Arg Asn Leu Leu Asp Gln Ala
465 470 475 480
Ser His Ser Ala Gly Thr Lys Ala Pro Ala Leu Lys Gly Gly Ala Ala
485 490 495
Glu Leu Arg Pro Pro Asp Val Gly His Val Leu Arg Met Leu Leu Gly
500 505 510
Lys Met Cys Ala Pro Arg Tyr Pro Ser Gly Gly Ala Trp Asp Pro His
515 520 525
Pro Gly Gln Gly Phe Gly Glu Ser Met Tyr Leu Leu Ser Asp Lys Ala
530 535 540
- 210 031585
Thr 545 Ser Pro Leu Ser Leu 550 Asp Ala Gly Leu Gly 555 Gln Ala Pro Trp Ser 560
Asp Leu Leu Leu Trp Ala Leu Leu Leu Asn Arg Ala Gln Met Ala Met
565 570 575
Tyr Phe Trp Glu Met Gly Ser Asn Ala Val Ser Ser Ala Leu Gly Ala
580 585 590
Cys Leu Leu Leu Arg Val Met Ala Arg Leu Glu Pro Asp Ala Glu Glu
595 600 605
Ala Ala Arg Arg Lys Asp Leu Ala Phe Lys Phe Glu Gly Met Gly Val
610 615 620
Asp Leu Phe Gly Glu Cys Tyr Arg Ser Ser Glu Val Arg Ala Ala Arg
625 630 635 640
Leu Leu Leu Arg Arg Cys Pro Leu Trp Gly Asp Ala Thr Cys Leu Gln
645 650 655
Leu Ala Met Gln Ala Asp Ala Arg Ala Phe Phe Ala Gln Asp Gly Val
660 665 670
Gln Ser Leu Leu Thr Gln Lys Trp Trp Gly Asp Met Ala Ser Thr Thr
675 680 685
Pro Ile Trp Ala Leu Val Leu Ala Phe Phe Cys Pro Pro Leu Ile Tyr
690 695 700
Thr Arg Leu Ile Thr Phe Arg Lys Ser Glu Glu Glu Pro Thr Arg Glu
705 710 715 720
Glu Leu Glu Phe Asp Met Asp Ser Val Ile Asn Gly Glu Gly Pro Val
725 730 735
Gly Thr Ala Asp Pro Ala Glu Lys Thr Pro Leu Gly Val Pro Arg Gln
740 745 750
Ser Gly Arg Pro Gly Cys Cys Gly Gly Arg Cys Gly Gly Arg Arg Cys
755 760 765
Leu Arg Arg Trp Phe His Phe Trp Gly Ala Pro Val Thr Ile Phe Met
770 775 780
Gly Asn Val Val Ser Tyr Leu Leu Phe Leu Leu Leu Phe Ser Arg Val
785 790 795 800
- 211 031585
Leu Leu Val Asp Phe 805 Gln Pro Ala Pro Pro 810 Gly Ser Leu Glu Leu 815 Leu
Leu Tyr Phe Trp Ala Phe Thr Leu Leu Cys Glu Glu Leu Arg Gln Gly
820 825 830
Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Ala Ser Gly Gly Pro Gly Pro Gly
835 840 845
His Ala Ser Leu Ser Gln Arg Leu Arg Leu Tyr Leu Ala Asp Ser Trp
850 855 860
Asn Gln Cys Asp Leu Val Ala Leu Thr Cys Phe Leu Leu Gly Val Gly
865 870 875 880
Cys Arg Leu Thr Pro Gly Leu Tyr His Leu Gly Arg Thr Val Leu Cys
885 890 895
Ile Asp Phe Met Val Phe Thr Val Arg Leu Leu His Ile Phe Thr Val
900 905 910
Asn Lys Gln Leu Gly Pro Lys Ile Val Ile Val Ser Lys Met Met Lys
915 920 925
Asp Val Phe Phe Phe Leu Phe Phe Leu Gly Val Trp Leu Val Ala Tyr
930 935 940
Gly Val Ala Thr Glu Gly Leu Leu Arg Pro Arg Asp Ser Asp Phe Pro
945 950 955 960
Ser Ile Leu Arg Arg Val Phe Tyr Arg Pro Tyr Leu Gln Ile Phe Gly
965 970 975
Gln Ile Pro Gln Glu Asp Met Asp Val Ala Leu Met Glu His Ser Asn
980 985 990
Cys Ser Ser Glu Pro Gly Phe
995
Trp Ala His Pro Pro Gly Ala Gln Ala 1000 1005
Gly Thr 1010 Cys Val Ser Gln Tyr 1015 Ala Asn Trp Leu Val 1020 Val Leu Leu
Leu Val Ile Phe Leu Leu Val Ala Asn Ile Leu Leu Val Asn Leu
1025 1030 1035
Leu Ile Ala Met Phe Ser Tyr Thr Phe Gly Lys Val Gln Gly Asn
- 212 031585
1040 1045 1050
Ser Asp 1055 Leu Tyr Trp Lys Ala 1060 Gln Arg Tyr Arg Leu 1065 Ile Arg Glu
Phe His Ser Arg Pro Ala Leu Ala Pro Pro Phe Ile Val Ile Ser
1070 1075 1080
His Leu Arg Leu Leu Leu Arg Gln Leu Cys Arg Arg Pro Arg Ser
1085 1090 1095
Pro Gln Pro Ser Ser Pro Ala Leu Glu His Phe Arg Val Tyr Leu
1100 1105 1110
Ser Lys Glu Ala Glu Arg Lys Leu Leu Thr Trp Glu Ser Val His
1115 1120 1125
Lys Glu Asn Phe Leu Leu Ala Arg Ala Arg Asp Lys Arg Glu Ser
1130 1135 1140
Asp Ser Glu Arg Leu Lys Arg Thr Ser Gln Lys Val Asp Leu Ala
1145 1150 1155
Leu Lys Gln Leu Gly His Ile Arg Glu Tyr Glu Gln Arg Leu Lys
1160 1165 1170
Val Leu Glu Arg Glu Val Gln Gln Cys Ser Arg Val Leu Gly Trp
1175 1180 1185
Val Ala Glu Ala Leu Ser Arg Ser Ala Leu Leu Pro Pro Gly Gly
1190 1195 1200
Pro Pro Pro Pro Asp Leu Pro Gly Ser Lys Asp
1205 1210 <210>69 <211>2174 <212> DNA <213> Homo <400>69 aatgatagag gggccattgt ggtttgttgt cgtccaaggc ccttctgggg sapiens atattagggc catgctggtg tgaagaagga cgaaagccct aaaacgaatt tagttaacca ggcgtcccgc gaatccccgg ccagtttccc tctcattttc cagttttaca ccacctgaaa aaaggctgag ctggacgcct ttcttaaatt agactcctct ggtctccccg tctccagctc tgctcctgct gccattttcg tcccgcgtgt ccccgactgg aaggtcaaaa tctgctacga ctttaggaga
120
180
240
300
- 213 031585
tgaatgtttt cctttggctg ttttggcaat gactctgaat taaagcgatg ctaacgcctc 360
ttttccccct aattgttaaa agctatggac tgcaggaaga tggcccgctt ctcttacagt 420
gtgatttgga tcatggccat ttctaaagtc tttgaactgg gattagttgc cgggctgggc 480
catcaggaat ttgctcgtcc atctcgggga tacctggcct tcagagatga cagcatttgg 540
ccccaggagg agcctgcaat tcggcctcgg tcttcccagc gtgtgccgcc catggggata 600
cagcacagta aggagctaaa cagaacctgc tgcctgaatg ggggaacctg catgctgggg 660
tccttttgtg cctgccctcc ctccttctac ggacggaact gtgagcacga tgtgcgcaaa 720
gagaactgtg ggtctgtgcc ccatgacacc tggctgccca agaagtgttc cctgtgtaaa 780
tgctggcacg gtcagctccg ctgctttcct caggcatttc tacccggctg tgatggcctt 840
gtgatggatg agcacctcgt ggcttccagg actccagaac taccaccgtc tgcacgtact 900
accactttta tgctagttgg catctgcctt tctatacaaa gctactatta atcgacattg 960
acctatttcc agaaatacaa ttttagatat catgcaaatt tcatgaccag taaaggctgc 1020
tgctacaatg tcctaactga aagatgatca tttgtagttg ccttaaaata atgaatacat 1080
ttccaaaatg gtctctaaca tttccttaca gaactacttc ttacttcttt gccctgccct 1140
ctcccaaaaa actacttctt ttttcaaaag aaagtcagcc atatctccat tgtgcctaag 1200
tccagtgttt cttttttttt ttttttttga gacggagtct cactctgtca cccaggctgg 1260
actgcaatga cgcgatcttg gttcactgca acctccgcat ccggggttca agccattctc 1320
ctgcctcagc ctcccaagta actgggatta caggcatgtg tcaccatgcc cagctaattt 1380
ttttgtattt ttagtagaga tgggggtttc accatattgg ccagtctggt ctcgaactcc 1440
tgaccttgtg atccactcgc ctcagcctct cgaagtgctg agattacaca cgtgagcaac 1500
tgtgcaaggc ctggtgtttc ttgatacatg taattctacc aaggtcttct taatatgttc 1560
ttttaaatga ttgaattata tgttcagatt attggagact aattctaatg tggaccttag 1620
aatacagttt tgagtagagt tgatcaaaat caattaaaat agtctcttta aaaggaaaga 1680
aaacatcttt aaggggagga accagagtgc tgaaggaatg gaagtccatc tgcgtgtgtg 1740
cagggagact gggtaggaaa gaggaagcaa atagaagaga gaggttgaaa aacaaaatgg 1800
gttacttgat tggtgattag gtggtggtag agaagcaagt aaaaaggcta aatggaaggg 1860
caagtttcca tcatctatag aaagctatat aagacaagaa ctcccctttt tttcccaaag 1920
gcattataaa aagaatgaag cctccttaga aaaaaaatta tacctcaatg tccccaacaa 1980
gattgcttaa taaattgtgt ttcctccaag ctattcaatt cttttaactg ttgtagaaga 2040
caaaatgttc acaatatatt tagttgtaaa ccaagtgatc aaactacata ttgtaaagcc 2100
catttttaaa atacattgta tatatgtgta tgcacagtaa aaatggaaac tatattgacc 2160
taaaaaaaaa aaaa 2174
- 214 031585 <210> 70 <211> 188 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70
Met 1 Asp Cys Arg Lys 5 Met Ala Arg Phe Ser 10 Tyr Ser Val Ile Trp 15 Ile
Met Ala Ile Ser Lys Val Phe Glu Leu Gly Leu Val Ala Gly Leu Gly
20 25 30
His Gln Glu Phe Ala Arg Pro Ser Arg Gly Tyr Leu Ala Phe Arg Asp
35 40 45
Asp Ser Ile Trp Pro Gln Glu Glu Pro Ala Ile Arg Pro Arg Ser Ser
50 55 60
Gln Arg Val Pro Pro Met Gly Ile Gln His Ser Lys Glu Leu Asn Arg
65 70 75 80
Thr Cys Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Met Leu Gly Ser Phe Cys Ala
85 90 95
Cys Pro Pro Ser Phe Tyr Gly Arg Asn Cys Glu His Asp Val Arg Lys
100 105 110
Glu Asn Cys Gly Ser Val Pro His Asp Thr Trp Leu Pro Lys Lys Cys
115 120 125
Ser Leu Cys Lys Cys Trp His Gly Gln Leu Arg Cys Phe Pro Gln Ala
130 135 140
Phe Leu Pro Gly Cys Asp Gly Leu Val Met Asp Glu His Leu Val Ala
145 150 155 160
Ser Arg Thr Pro Glu Leu Pro Pro Ser Ala Arg Thr Thr Thr Phe Met
165 170 175
Leu Val Gly Ile Cys Leu Ser Ile Gln Ser Tyr Tyr
180 185
<210> 71
<211> 3934
<212> DNA
<213> Homo
<400> 71
sapiens
- 215 031585
gccctcccag agctgccgga cgctcgcggg tctcggaacg catcccgccg cgggggcttc 60
ggccgtggca tgggcgccgc gggcctgctc ggggttttct tggctctcgt cgcaccgggg 120
gtcctcggga tttcttgtgg ctctcctccg cctatcctaa atggccggat tagttattat 180
tctaccccca ttgctgttgg taccgtgata aggtacagtt gttcaggtac cttccgcctc 240
attggagaaa aaagtctatt atgcataact aaagacaaag tggatggaac ctgggataaa 300
cctgctccta aatgtgaata tttcaataaa tattcttctt gccctgagcc catagtacca 360
ggaggataca aaattagagg ctctacaccc tacagacatg gtgattctgt gacatttgcc 420
tgtaaaacca acttctccat gaacggaaac aagtctgttt ggtgtcaagc aaataatatg 480
tgggggccga cacgactacc aacctgtgta agtgttttcc ctctcgagtg tccagcactt 540
cctatgatcc acaatggaca tcacacaagt gagaatgttg gctccattgc tccaggattg 600
tctgtgactt acagctgtga atctggttac ttgcttgttg gagaaaagat cattaactgt 660
ttgtcttcgg gaaaatggag tgctgtcccc cccacatgtg aagaggcacg ctgtaaatct 720
ctaggacgat ttcccaatgg gaaggtaaag gagcctccaa ttctccgggt tggtgtaact 780
gcaaactttt tctgtgatga agggtatcga ctgcaaggcc caccttctag tcggtgtgta 840
attgctggac agggagttgc ttggaccaaa atgccagtat gtgaagaaat tttttgccca 900
tcacctcccc ctattctcaa tggaagacat ataggcaact cactagcaaa tgtctcatat 960
ggaagcatag tcacttacac ttgtgacccg gacccagagg aaggagtgaa cttcatcctt 1020
attggagaga gcactctccg ttgtacagtt gatagtcaga agactgggac ctggagtggc 1080
cctgccccac gctgtgaact ttctacttct gcggttcagt gtccacatcc ccagatccta 1140
agaggccgaa tggtatctgg gcagaaagat cgatatacct ataacgacac tgtgatattt 1200
gcttgcatgt ttggcttcac cttgaagggc agcaagcaaa tccgatgcaa tgcccaaggc 1260
acatgggagc catctgcacc agtctgtgaa aaggaatgcc aggcccctcc taacatcctc 1320
aatgggcaaa aggaagatag acacatggtc cgctttgacc ctggaacatc tataaaatat 1380
agctgtaacc ctggctatgt gctggtggga gaagaatcca tacagtgtac ctctgagggg 1440
gtgtggacac cccctgtacc ccaatgcaaa gtggcagcgt gtgaagctac aggaaggcaa 1500
ctcttgacaa aaccccagca ccaatttgtt agaccagatg tcaactcttc ttgtggtgaa 1560
gggtacaagt taagtgggag tgtttatcag gagtgtcaag gcacaattcc ttggtttatg 1620
gagattcgtc tttgtaaaga aatcacctgc ccaccacccc ctgttatcta caatggggca 1680
cacaccggga gttccttaga agattttcca tatggaacca cggtcactta cacatgtaac 1740
cctgggccag aaagaggagt ggaattcagc ctcattggag agagcaccat ccgttgtaca 1800
agcaatgatc aagaaagagg cacctggagt ggccctgctc ccctatgtaa actttccctc 1860
cttgctgtcc agtgctcaca tgtccatatt gcaaatggat acaagatatc tggcaaggaa 1920
- 216 031585
gccccatatt tctacaatga cactgtgaca ttcaagtgtt atagtggatt tactttgaag 1980
ggcagtagtc agattcgttg caaagctgat aacacctggg atcctgaaat accagtttgt 2040
gaaaaagaaa catgccagca tgtgagacag agtcttcaag aacttccagc tggttcacgt 2100
gtggagctag ttaatacgtc ctgccaagat gggtaccagt tgactggaca tgcttatcag 2160
atgtgtcaag atgctgaaaa tggaatttgg ttcaaaaaga ttccactttg taaagttatt 2220
cactgtcacc ctccaccagt gattgtcaat gggaagcaca cagggatgat ggcagaaaac 2280
tttctatatg gaaatgaagt ctcttatgaa tgtgaccaag gattctatct cctgggagag 2340
aaaaaattgc agtgcagaag tgattctaaa ggacatggat cttggagcgg gccttcccca 2400
cagtgcttac gatctcctcc tgtgactcgc tgccctaatc cagaagtcaa acatgggtac 2460
aagctcaata aaacacattc tgcatattcc cacaatgaca tagtgtatgt tgactgcaat 2520
cctggcttca tcatgaatgg tagtcgcgtg attaggtgtc atactgataa cacatgggtg 2580
ccaggtgtgc caacttgtat gaaaaaagcc ttcatagggt gtccacctcc gcctaagacc 2640
cctaacggga accatactgg tggaaacata gctcgatttt ctcctggaat gtcaatcctg 2700
tacagctgtg accaaggcta cctgctggtg ggagaggcac tccttctttg cacacatgag 2760
ggaacctgga gccaacctgc ccctcattgt aaagaggtaa actgtagctc accagcagat 2820
atggatggaa tccagaaagg gctggaacca aggaaaatgt atcagtatgg agctgttgta 2880
actctggagt gtgaagatgg gtatatgctg gaaggcagtc cccagagcca gtgccaatcg 2940
gatcaccaat ggaaccctcc cctggcggtt tgcagatccc gttcacttgc tcctgtcctt 3000
tgtggtattg ctgcaggttt gatacttctt accttcttga ttgtcattac cttatacgtg 3060
atatcaaaac acagagaacg caattattat acagatacaa gccagaaaga agcttttcat 3120
ttagaagcac gagaagtata ttctgttgat ccatacaacc cagccagctg atcagaagac 3180
aaactggtgt gtgcctcatt gcttggaatt cagcggaata ttgattagaa agaaactgct 3240
ctaatatcag caagtctctt tatatggcct caagatcaat gaaatgatgt cataagcgat 3300
cacttcctat atgcacttat tctcaagaag aacatcttta tggtaaagat gggagcccag 3360
tttcactgcc atatactctt caaggacttt ctgaagcctc acttatgaga tgcctgaagc 3420
caggccatgg ctataaacaa ttacatggct ctaaaaagtt ttgccctttt taaggaaggc 3480
actaaaaaga gctgtcctgg tatctagacc catcttcttt ttgaaatcag catactcaat 3540
gttactatct gcttttggtt ataatgtgtt tttaattatc taaagtatga agcattttct 3600
ggggttatga tggccttacc tttattagga agtatggttt tattttgata gtagcttcct 3660
cctctggtgg tgttaatcat ttcattttta cccttactgt ttgagtttct ctcacattac 3720
tgtatatact ttgcctttcc ataatcactc agtgattgca atttgcacaa gtttttttaa 3780
- 217 031585 attatgggaa ctttagcagt ttagtcattc tcaagattta tttgtgataa aataaattgt atcctagaga gttctagttg aattgtaaag tttggtgtac cttgtaaaat aaaa aattcaggct ttcacttaat ttggatgttt aatgtgtaca
3840
3900
3934 <210> 72 <211> 1033 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 72
Met 1 Gly Ala Ala Gly 5 Leu Leu Gly Val Phe 10 Leu Ala Leu Val Ala 15 Pro
Gly Val Leu Gly Ile Ser Cys Gly Ser Pro Pro Pro Ile Leu Asn Gly
20 25 30
Arg Ile Ser Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Ala Val Gly Thr Val Ile Arg
35 40 45
Tyr Ser Cys Ser Gly Thr Phe Arg Leu Ile Gly Glu Lys Ser Leu Leu
50 55 60
Cys Ile Thr Lys Asp Lys Val Asp Gly Thr Trp Asp Lys Pro Ala Pro
65 70 75 80
Lys Cys Glu Tyr Phe Asn Lys Tyr Ser Ser Cys Pro Glu Pro Ile Val
85 90 95
Pro Gly Gly Tyr Lys Ile Arg Gly Ser Thr Pro Tyr Arg His Gly Asp
100 105 110
Ser Val Thr Phe Ala Cys Lys Thr Asn Phe Ser Met Asn Gly Asn Lys
115 120 125
Ser Val Trp Cys Gln Ala Asn Asn Met Trp Gly Pro Thr Arg Leu Pro
130 135 140
Thr Cys Val Ser Val Phe Pro Leu Glu Cys Pro Ala Leu Pro Met Ile
145 150 155 160
His Asn Gly His His Thr Ser Glu Asn Val Gly Ser Ile Ala Pro Gly
165 170 175
Leu Ser Val Thr Tyr Ser Cys Glu Ser Gly Tyr Leu Leu Val Gly Glu
180 185 190
Lys Ile Ile Asn Cys Leu Ser Ser Gly Lys Trp Ser Ala Val Pro Pro
- 218 031585
195
200
205
Thr Cys 210 Glu Glu Ala Arg Cys 215 Lys Ser Leu Gly Arg 220 Phe Pro Asn Gly
Lys Val Lys Glu Pro Pro Ile Leu Arg Val Gly Val Thr Ala Asn Phe
225 230 235 240
Phe Cys Asp Glu Gly Tyr Arg Leu Gln Gly Pro Pro Ser Ser Arg Cys
245 250 255
Val Ile Ala Gly Gln Gly Val Ala Trp Thr Lys Met Pro Val Cys Glu
260 265 270
Glu Ile Phe Cys Pro Ser Pro Pro Pro Ile Leu Asn Gly Arg His Ile
275 280 285
Gly Asn Ser Leu Ala Asn Val Ser Tyr Gly Ser Ile Val Thr Tyr Thr
290 295 300
Cys Asp Pro Asp Pro Glu Glu Gly Val Asn Phe Ile Leu Ile Gly Glu
305 310 315 320
Ser Thr Leu Arg Cys Thr Val Asp Ser Gln Lys Thr Gly Thr Trp Ser
325 330 335
Gly Pro Ala Pro Arg Cys Glu Leu Ser Thr Ser Ala Val Gln Cys Pro
340 345 350
His Pro Gln Ile Leu Arg Gly Arg Met Val Ser Gly Gln Lys Asp Arg
355 360 365
Tyr Thr Tyr Asn Asp Thr Val Ile Phe Ala Cys Met Phe Gly Phe Thr
370 375 380
Leu Lys Gly Ser Lys Gln Ile Arg Cys Asn Ala Gln Gly Thr Trp Glu
385 390 395 400
Pro Ser Ala Pro Val Cys Glu Lys Glu Cys Gln Ala Pro Pro Asn Ile
405 410 415
Leu Asn Gly Gln Lys Glu Asp Arg His Met Val Arg Phe Asp Pro Gly
420 425 430
Thr Ser Ile Lys Tyr Ser Cys Asn Pro Gly Tyr Val Leu Val Gly Glu
435 440 445
- 219 031585
Glu Ser 450 Ile Gln Cys Thr Ser 455 Glu Gly Val Trp Thr 460 Pro Pro Val Pro
Gln Cys Lys Val Ala Ala Cys Glu Ala Thr Gly Arg Gln Leu Leu Thr
465 470 475 480
Lys Pro Gln His Gln Phe Val Arg Pro Asp Val Asn Ser Ser Cys Gly
485 490 495
Glu Gly Tyr Lys Leu Ser Gly Ser Val Tyr Gln Glu Cys Gln Gly Thr
500 505 510
Ile Pro Trp Phe Met Glu Ile Arg Leu Cys Lys Glu Ile Thr Cys Pro
515 520 525
Pro Pro Pro Val Ile Tyr Asn Gly Ala His Thr Gly Ser Ser Leu Glu
530 535 540
Asp Phe Pro Tyr Gly Thr Thr Val Thr Tyr Thr Cys Asn Pro Gly Pro
545 550 555 560
Glu Arg Gly Val Glu Phe Ser Leu Ile Gly Glu Ser Thr Ile Arg Cys
565 570 575
Thr Ser Asn Asp Gln Glu Arg Gly Thr Trp Ser Gly Pro Ala Pro Leu
580 585 590
Cys Lys Leu Ser Leu Leu Ala Val Gln Cys Ser His Val His Ile Ala
595 600 605
Asn Gly Tyr Lys Ile Ser Gly Lys Glu Ala Pro Tyr Phe Tyr Asn Asp
610 615 620
Thr Val Thr Phe Lys Cys Tyr Ser Gly Phe Thr Leu Lys Gly Ser Ser
625 630 635 640
Gln Ile Arg Cys Lys Ala Asp Asn Thr Trp Asp Pro Glu Ile Pro Val
645 650 655
Cys Glu Lys Glu Thr Cys Gln His Val Arg Gln Ser Leu Gln Glu Leu
660 665 670
Pro Ala Gly Ser Arg Val Glu Leu Val Asn Thr Ser Cys Gln Asp Gly
675 680 685
Tyr Gln Leu Thr Gly His Ala Tyr Gln Met Cys Gln Asp Ala Glu Asn
690 695 700
- 220 031585
Gly 705 Ile Trp Phe Lys Lys 710 Ile Pro Leu Cys Lys 715 Val Ile His Cys His 720
Pro Pro Pro Val Ile Val Asn Gly Lys His Thr Gly Met Met Ala Glu
725 730 735
Asn Phe Leu Tyr Gly Asn Glu Val Ser Tyr Glu Cys Asp Gln Gly Phe
740 745 750
Tyr Leu Leu Gly Glu Lys Lys Leu Gln Cys Arg Ser Asp Ser Lys Gly
755 760 765
His Gly Ser Trp Ser Gly Pro Ser Pro Gln Cys Leu Arg Ser Pro Pro
770 775 780
Val Thr Arg Cys Pro Asn Pro Glu Val Lys His Gly Tyr Lys Leu Asn
785 790 795 800
Lys Thr His Ser Ala Tyr Ser His Asn Asp Ile Val Tyr Val Asp Cys
805 810 815
Asn Pro Gly Phe Ile Met Asn Gly Ser Arg Val Ile Arg Cys His Thr
820 825 830
Asp Asn Thr Trp Val Pro Gly Val Pro Thr Cys Met Lys Lys Ala Phe
835 840 845
Ile Gly Cys Pro Pro Pro Pro Lys Thr Pro Asn Gly Asn His Thr Gly
850 855 860
Gly Asn Ile Ala Arg Phe Ser Pro Gly Met Ser Ile Leu Tyr Ser Cys
865 870 875 880
Asp Gln Gly Tyr Leu Leu Val Gly Glu Ala Leu Leu Leu Cys Thr His
885 890 895
Glu Gly Thr Trp Ser Gln Pro Ala Pro His Cys Lys Glu Val Asn Cys
900 905 910
Ser Ser Pro Ala Asp Met Asp Gly Ile Gln Lys Gly Leu Glu Pro Arg
915 920 925
Lys Met Tyr Gln Tyr Gly Ala Val Val Thr Leu Glu Cys Glu Asp Gly
930 935 940
Tyr Met Leu Glu Gly Ser Pro Gln Ser Gln Cys Gln Ser Asp His Gln
945 950 955 960
- 221 031585
Trp Asn Pro Pro Leu 965 Ala Val Cys Arg Ser Arg 970 Ser Leu Ala Pro 975 Val
Leu Cys Gly Ile Ala Ala Gly Leu Ile Leu Leu Thr Phe Leu Ile Val
980 985 990
Ile Thr Leu Tyr Val
995
Ile Ser Lys
1000
His Arg Glu Arg Asn Tyr Tyr Thr 1005
Asp Thr Ser Gln Lys Glu Ala
1010
1015
Phe His Leu Glu Ala Arg Glu Val 1020
Tyr Ser
1025 <210>73 <211>1300 <212> DNA <213> Homo <400>73 ctgcagccgg gggtcgggga ggatggtggc accggtaccg tagccaggaa atgtgagctg agggccgcat ggtttgagga accagggctg agaggaacac tcatcgtgcc atcacaccta tgcggacagg gtcgccccat ctcatggccc ctgccatttg caacagggca gtgctatgag
Val Asp Pro
Tyr Asn
1030 sapiens tgcagttaca cagagcggtg gttgctgctg gaatcccaaa acggggcttc gctctggaag ggaagagtcc caatggcatc cggcacagag gctgaaggat tatcttcctg cgagggcctg ggaagtgaag gacctgggtg aacccctttc tctccagccc gcaacttgga gtgatccgtc
Pro Ala Ser cgttttcctc accatggcca ctgctctcag ggtagtgctt acggtgaaaa caggagatgg cagaacgaat tacttctgtc ctgcgagtca ggtatcatca ctgctggaca gacattgacc tggtctgtag caggctccct ctggaccccc ctggtcccca gggagttctc cccacacatg caaggagcct ggctggcgtt ctgagccagt gttcgcggat tgcactgcta acgagaatcc ctctcgccac agcagaagtg tgggattcag tgatccagac aggatgacag agacagccac gtgagcaccc ggcctcagtg cagctggcct gctcttgcca tggggatgga ggatggggga cggacgttgt gtctcctgtg accagcagcc ctggcagagc catgaacagc ccagcagctg cctcaccatc caacaacacc caccttggca gctgctgatc caaggctggc ctatgaggac aggccaggag actgcttcgg ctgaagctgg aagggcctgg cgggacccag ggcagagact cacgggtttg cccagccact agatcggagg ccacgtttca gcctccggca aagctggaaa caaggcatcc tcggaggtct cagctgaagc atcctcttca atggaggaag atagtgacgc tgagagccag agctgcctgg cccaccagag agtagaagga ccttctgggg ggtccagagc
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
- 222 031585
ccgcaaatgg actcggagcc gagggcctcc cagcagagct tgggaagggc catggaccca 1140
actgggcccc agaagagcca caggaacatc attcctctcc cgcaaccact cccaccccag 1200
ggaggccctg gcctccagtg ccttcccccg tggaataaac ggtgtgtcct gagaaaccac 1260
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1300
<210>74 <211>229 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>74
Met 1 Ala Arg Leu Ala 5 Leu Ser Pro Val Pro 10 Ser His Trp Met Val 15 Ala
Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Glu Pro Val Pro Ala Ala Arg Ser Glu
20 25 30
Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser Arg Ile Trp Gln
35 40 45
Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His
50 55 60
Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln
65 70 75 80
Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met
85 90 95
Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile
100 105 110
Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn
115 120 125
Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly
130 135 140
Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly
145 150 155 160
Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro
165 170 175
Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu
180 185 190
- 223 031585
Asp His Thr Tyr 195 Glu Gly Leu Asp 200 Ile Asp Gln Thr Ala 205 Thr Tyr Glu
Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu
210 215 220
His Pro Gly Gln Glu
225
<210> 75
<211> 2592
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 75 agagtctcca tgctgctgtg cccttgtggc aacagaactg tcaaaaaatt tctgtagtac aagtccaaga ggggtccagt tccagttctg agctccagat cggtgactca ccatctctaa aactgatcct gagaggccac agatcccagc atgtgcctat tcctcaccct gtgaggccct ttgggaacag aacattctgg cagtgccagt ttctctgggg gttggtgacc gtcattgctg gccctcttct gaaaattcag ctcagatttc caaaggacaa gctctttcaa gagcctgaaa cttcttcaga ttctgccgtg caggatcaga tgtaagcttg gctctgctca aggaaccagt tgtgaaagag ccagagcaag caggtctcct gagaggctct ctcggccccc aaactactcc ctccatctca actgtttggt aagagtacat gtcatctttg gtcttcgaag aagatggctt cttatccaaa ctctttctct cgtcctgtgc tgtgagaccc gaaaaccagg tggagtgaag aaacagagcc gagatccggg gtggctgggg atgggaaaga agtgatgccg gtggtgaata ggggcccagg cccccaatct tctggaggag tgtgaggcca ggacctgatg gtccttggtt ctcttttcaa atgcagtcac gagacagcat accataagga gtgcagtttt gggataaaac tgactgccag ggctctctcc tcctggggtc acacagggtc tccaatccca cccccggggg gtacaggaaa aaacccagcg gcaaatatta tccctgtgag ctgcagtggg tgtaccaatt gggcctcctt acaacggcct gctatagaag tcactggtgt atagctggat tgaacaggca cgttctgaaa taacaaagag aagtgacagt ttcaaatata ctccttccag acagaggttg aggctggagc ttactggtgc gattcacgtg acaggtgact tgtcacattc ttccctgtca ctgtagagct aattccagtg ggacctgctg ttatcatgag caacctctct gggggcccag agacctcatg tgctttgctg taggtcctca gattcgctga tgccagggag ttatctgttt ggtaactatt gtaaagataa cccatcgaag gatgttcaac agctctccgg aaggcagaaa cagagaatcc gaaggacaaa tcctggtaca gcagagctgg gacaacggcc tctcgccctg gagcttcact gatgtcaccc ttgactgcag tgcagtgagg acagctggag ttgtatgcct
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
- 224 031585
tgttccacaa gatatcagga gaaagttctg ccactaatga acccagaggg gcttccaggc 1380
caaatcctca agagttcacc tattcaagcc caaccccaga catggaggag ctgcagccag 1440
tgtatgtcaa tgtgggctct gtagatgtgg atgtggttta ttctcaggtc tggagcatgc 1500
agcagccaga aagctcagca aacatcagga cacttctgga gaacaaggac tcccaagtca 1560
tctactcttc tgtgaagaaa tcataacact tggaggaatc agaagggaag atcaacagca 1620
aggatggggc atcattaaga cttgctataa aaccttatga aaatgcttga ggcttatcac 1680
ctgccacagc cagaacgtgc ctcaggaggc acctcctgtc atttttgtcc tgatgatgtt 1740
tcttctccaa tatcttcttt tacctatcaa tattcattga actgctgcta catccagaca 1800
ctgtgcaaat aaattatttc tgctaccttc tcttaagcaa tcagtgtgta aagatttgag 1860
ggaagaatga ataagagata caaggtctca ccttcatcta ctgtgaagtg atgagaacag 1920
gacttgatag tggtgtatta acttatttat gtgctgctgg atacagtttg ctaatatttt 1980
gttgagaatt tttgcaaata tgttcattgg gaatattggc ctgaaatttt cttttccact 2040
gtgtctctgc cagaatgttt gtatcaggct gatgctggct tcatagaatg agttaggcag 2100
gagcccttcc tccttgattt tttggcatag tttcagcagg attggtacca gttattcttt 2160
ctgcatcttg tagaattcag ctatgaatcc atctggtcta gggcttttgt gttggttggt 2220
aagtttttta ttactaattc aacttcagcg cttgatattg gtctaggagg ggtttctgtc 2280
tcttcctggt tcaatcttgg gagattgtgt gtttccagga atttagccgt ttcctccaga 2340
ttttcttctt tatgtgcatc gacttgagtg taaacataac ttatatgcac tgggaaacca 2400
aaaaatctgt gtgacttgct ttattgcagc atttgtttta ttttggtagt ctggaactga 2460
acctgcaata tcaccaaagt atgcatatag ttgcaaaaat gtgatttttg acatagtaaa 2520
tatgagtatt tgcaataaac tatgatatta cttttgtaag tatatagaat aaaatgtaaa 2580
taatctataa aa 2592
<210>76 <211>508 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>76
Met 1 Leu Leu Trp Ser 5 Leu Leu Val Ile Phe 10 Asp Ala Val Thr Glu 15 Gln
Ala Asp Ser Leu 20 Thr Leu Val Ala Pro 25 Ser Ser Val Phe Glu 30 Gly Asp
Ser Ile Val Leu Lys Cys Gln Gly Glu Gln Asn Trp Lys Ile Gln Lys
40 45
- 225 031585
Met Ala 50 Tyr His Lys Asp Asn 55 Lys Glu Leu Ser Val 60 Phe Lys Lys Phe
Ser Asp Phe Leu Ile Gln Ser Ala Val Leu Ser Asp Ser Gly Asn Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Ser Thr Lys Gly Gln Leu Phe Leu Trp Asp Lys Thr Ser Asn
85 90 95
Ile Val Lys Ile Lys Val Gln Glu Leu Phe Gln Arg Pro Val Leu Thr
100 105 110
Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Glu Gly Gly Pro Val Ser Leu Lys Cys
115 120 125
Glu Thr Arg Leu Ser Pro Gln Arg Leu Asp Val Gln Leu Gln Phe Cys
130 135 140
Phe Phe Arg Glu Asn Gln Val Leu Gly Ser Gly Trp Ser Ser Ser Pro
145 150 155 160
Glu Leu Gln Ile Ser Ala Val Trp Ser Glu Asp Thr Gly Ser Tyr Trp
165 170 175
Cys Lys Ala Glu Thr Val Thr His Arg Ile Arg Lys Gln Ser Leu Gln
180 185 190
Ser Gln Ile His Val Gln Arg Ile Pro Ile Ser Asn Val Ser Leu Glu
195 200 205
Ile Arg Ala Pro Gly Gly Gln Val Thr Glu Gly Gln Lys Leu Ile Leu
210 215 220
Leu Cys Ser Val Ala Gly Gly Thr Gly Asn Val Thr Phe Ser Trp Tyr
225 230 235 240
Arg Glu Ala Thr Gly Thr Ser Met Gly Lys Lys Thr Gln Arg Ser Leu
245 250 255
Ser Ala Glu Leu Glu Ile Pro Ala Val Lys Glu Ser Asp Ala Gly Lys
260 265 270
Tyr Tyr Cys Arg Ala Asp Asn Gly His Val Pro Ile Gln Ser Lys Val
275 280 285
Val Asn Ile Pro Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu
- 226 031585
290
295
300
Arg 305 Ser Pro Gly Ala Gln 310 Ala Ala Val Gly Asp 315 Leu Leu Glu Leu His 320
Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His
325 330 335
Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala
340 345 350
Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
355 360 365
Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Cys Ser Glu Ala Val Pro Val
370 375 380
Ser Ile Ser Gly Pro Asp Gly Tyr Arg Arg Asp Leu Met Thr Ala Gly
385 390 395 400
Val Leu Trp Gly Leu Phe Gly Val Leu Gly Phe Thr Gly Val Ala Leu
405 410 415
Leu Leu Tyr Ala Leu Phe His Lys Ile Ser Gly Glu Ser Ser Ala Thr
420 425 430
Asn Glu Pro Arg Gly Ala Ser Arg Pro Asn Pro Gln Glu Phe Thr Tyr
435 440 445
Ser Ser Pro Thr Pro Asp Met Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Val Asn
450 455 460
Val Gly Ser Val Asp Val Asp Val Val Tyr Ser Gln Val Trp Ser Met
465 470 475 480
Gln Gln Pro Glu Ser Ser Ala Asn Ile Arg Thr Leu Leu Glu Asn Lys
485 490 495
Asp Ser Gln Val Ile Tyr Ser Ser Val Lys Lys Ser
500 505
<210> 77
<211> 4530
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
aattctcgag ctcgtcgacc ggtcgacgag ctcgagggtc gacgagctcg agggcgcgcg
- 227 031585
cccggccccc acccctcgca gcaccccgcg ccccgcgccc tcccagccgg gtccagccgg 120
agccatgggg ccggagccgc agtgagcacc atggagctgg cggccttgtg ccgctggggg 180
ctcctcctcg ccctcttgcc ccccggagcc gcgagcaccc aagtgtgcac cggcacagac 240
atgaagctgc ggctccctgc cagtcccgag acccacctgg acatgctccg ccacctctac 300
cagggctgcc aggtggtgca gggaaacctg gaactcacct acctgcccac caatgccagc 360
ctgtccttcc tgcaggatat ccaggaggtg cagggctacg tgctcatcgc tcacaaccaa 420
gtgaggcagg tcccactgca gaggctgcgg attgtgcgag gcacccagct ctttgaggac 480
aactatgccc tggccgtgct agacaatgga gacccgctga acaataccac ccctgtcaca 540
ggggcctccc caggaggcct gcgggagctg cagcttcgaa gcctcacaga gatcttgaaa 600
ggaggggtct tgatccagcg gaacccccag ctctgctacc aggacacgat tttgtggaag 660
gacatcttcc acaagaacaa ccagctggct ctcacactga tagacaccaa ccgctctcgg 720
gcctgccacc cctgttctcc gatgtgtaag ggctcccgct gctggggaga gagttctgag 780
gattgtcaga gcctgacgcg cactgtctgt gccggtggct gtgcccgctg caaggggcca 840
ctgcccactg actgctgcca tgagcagtgt gctgccggct gcacgggccc caagcactct 900
gactgcctgg cctgcctcca cttcaaccac agtggcatct gtgagctgca ctgcccagcc 960
ctggtcacct acaacacaga cacgtttgag tccatgccca atcccgaggg ccggtataca 1020
ttcggcgcca gctgtgtgac tgcctgtccc tacaactacc tttctacgga cgtgggatcc 1080
tgcaccctcg tctgccccct gcacaaccaa gaggtgacag cagaggatgg aacacagcgg 1140
tgtgagaagt gcagcaagcc ctgtgcccga gtgtgctatg gtctgggcat ggagcacttg 1200
cgagaggtga gggcagttac cagtgccaat atccaggagt ttgctggctg caagaagatc 1260
tttgggagcc tggcatttct gccggagagc tttgatgggg acccagcctc caacactgcc 1320
ccgctccagc cagagcagct ccaagtgttt gagactctgg aagagatcac aggttaccta 1380
tacatctcag catggccgga cagcctgcct gacctcagcg tcttccagaa cctgcaagta 1440
atccggggac gaattctgca caatggcgcc tactcgctga ccctgcaagg gctgggcatc 1500
agctggctgg ggctgcgctc actgagggaa ctgggcagtg gactggccct catccaccat 1560
aacacccacc tctgcttcgt gcacacggtg ccctgggacc agctctttcg gaacccgcac 1620
caagctctgc tccacactgc caaccggcca gaggacgagt gtgtgggcga gggcctggcc 1680
tgccaccagc tgtgcgcccg agggcactgc tggggtccag ggcccaccca gtgtgtcaac 1740
tgcagccagt tccttcgggg ccaggagtgc gtggaggaat gccgagtact gcaggggctc 1800
cccagggagt atgtgaatgc caggcactgt ttgccgtgcc accctgagtg tcagccccag 1860
aatggctcag tgacctgttt tggaccggag gctgaccagt gtgtggcctg tgcccactat 1920
aaggaccctc ccttctgcgt ggcccgctgc cccagcggtg tgaaacctga cctctcctac 1980
- 228 031585
atgcccatct ggaagtttcc agatgaggag ggcgcatgcc agccttgccc catcaactgc 2040
acccactcct gtgtggacct ggatgacaag ggctgccccg ccgagcagag agccagccct 2100
ctgacgtcca tcgtctctgc ggtggttggc attctgctgg tcgtggtctt gggggtggtc 2160
tttgggatcc tcatcaagcg acggcagcag aagatccgga agtacacgat gcggagactg 2220
ctgcaggaaa cggagctggt ggagccgctg acacctagcg gagcgatgcc caaccaggcg 2280
cagatgcgga tcctgaaaga gacggagctg aggaaggtga aggtgcttgg atctggcgct 2340
tttggcacag tctacaaggg catctggatc cctgatgggg agaatgtgaa aattccagtg 2400
gccatcaaag tgttgaggga aaacacatcc cccaaagcca acaaagaaat cttagacgaa 2460
gcatacgtga tggctggtgt gggctcccca tatgtctccc gccttctggg catctgcctg 2520
acatccacgg tgcagctggt gacacagctt atgccctatg gctgcctctt agaccatgtc 2580
cgggaaaacc gcggacgcct gggctcccag gacctgctga actggtgtat gcagattgcc 2640
aaggggatga gctacctgga ggatgtgcgg ctcgtacaca gggacttggc cgctcggaac 2700
gtgctggtca agagtcccaa ccatgtcaaa attacagact tcgggctggc tcggctgctg 2760
gacattgacg agacagagta ccatgcagat gggggcaagg tgcccatcaa gtggatggcg 2820
ctggagtcca ttctccgccg gcggttcacc caccagagtg atgtgtggag ttatggtgtg 2880
actgtgtggg agctgatgac ttttggggcc aaaccttacg atgggatccc agcccgggag 2940
atccctgacc tgctggaaaa gggggagcgg ctgccccagc cccccatctg caccattgat 3000
gtctacatga tcatggtcaa atgttggatg attgactctg aatgtcggcc aagattccgg 3060
gagttggtgt ctgaattctc ccgcatggcc agggaccccc agcgctttgt ggtcatccag 3120
aatgaggact tgggcccagc cagtcccttg gacagcacct tctaccgctc actgctggag 3180
gacgatgaca tgggggacct ggtggatgct gaggagtatc tggtacccca gcagggcttc 3240
ttctgtccag accctgcccc gggcgctggg ggcatggtcc accacaggca ccgcagctca 3300
tctaccagga gtggcggtgg ggacctgaca ctagggctgg agccctctga agaggaggcc 3360
cccaggtctc cactggcacc ctccgaaggg gctggctccg atgtatttga tggtgacctg 3420
ggaatggggg cagccaaggg gctgcaaagc ctccccacac atgaccccag ccctctacag 3480
cggtacagtg aggaccccac agtacccctg ccctctgaga ctgatggcta cgttgccccc 3540
ctgacctgca gcccccagcc tgaatatgtg aaccagccag atgttcggcc ccagccccct 3600
tcgccccgag agggccctct gcctgctgcc cgacctgctg gtgccactct ggaaagggcc 3660
aagactctct ccccagggaa gaatggggtc gtcaaagacg tttttgcctt tgggggtgcc 3720
gtggagaacc ccgagtactt gacaccccag ggaggagctg cccctcagcc ccaccctcct 3780
cctgccttca gcccagcctt cgacaacctc tattactggg accaggaccc accagagcgg 3840
- 229 031585
ggggctccac ccagcacctt caaagggaca cctacggcag agaacccaga gtacctgggt 3900
ctggacgtgc cagtgtgaac cagaaggcca agtccgcaga agccctgatg tgtcctcagg 3960
gagcagggaa ggcctgactt ctgctggcat caagaggtgg gagggccctc cgaccacttc 4020
caggggaacc tgccatgcca ggaacctgtc ctaaggaacc ttccttcctg cttgagttcc 4080
cagatggctg gaaggggtcc agcctcgttg gaagaggaac agcactgggg agtctttgtg 4140
gattctgagg ccctgcccaa tgagactcta gggtccagtg gatgccacag cccagcttgg 4200
ccctttcctt ccagatcctg ggtactgaaa gccttaggga agctggcctg agaggggaag 4260
cggccctaag ggagtgtcta agaacaaaag cgacccattc agagactgtc cctgaaacct 4320
agtactgccc cccatgagga aggaacagca atggtgtcag tatccaggct ttgtacagag 4380
tgcttttctg tttagttttt actttttttg ttttgttttt ttaaagacga aataaagacc 4440
caggggagaa tgggtgttgt atggggaggc aagtgtgggg ggtccttctc cacacccact 4500
ttgtccattt gcaaatatat tttggaaaac 4530
<210>78 <211>1255 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>78
Met 1 Glu Leu Ala Ala 5 Leu Cys Arg Trp Gly 10 Leu Leu Leu Ala Leu 15 Leu
Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys
20 25 30
Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His
35 40 45
Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr
50 55 60
Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val
65 70 75 80
Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu
85 90 95
Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr
100 105 110
Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro
115 120 125
- 230 031585
Val Thr Gly Ala 130 Ser Pro Gly 135 Gly Leu Arg Glu Leu 140 Gln Leu Arg Ser
Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln
145 150 155 160
Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn
165 170 175
Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys
180 185 190
His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser
195 200 205
Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys
210 215 220
Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
225 230 235 240
Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu
245 250 255
His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val
260 265 270
Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg
275 280 285
Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu
290 295 300
Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln
305 310 315 320
Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys
325 330 335
Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu
340 345 350
Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys
355 360 365
Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp
370 375 380
- 231 031585
Pro 385 Ala Ser Asn Thr Ala 390 Pro Leu Gln Pro Glu 395 Gln Leu Gln Val Phe 400
Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro
405 410 415
Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg
420 425 430
Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu
435 440 445
Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly
450 455 460
Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val
465 470 475 480
Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr
485 490 495
Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His
500 505 510
Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys
515 520 525
Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys
530 535 540
Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys
545 550 555 560
Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys
565 570 575
Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp
580 585 590
Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu
595 600 605
Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln
610 615 620
Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys
- 232 031585
625
630
635
640
Gly Cys Pro Ala Glu Gln 645 Arg Ala Ser Pro 650 Leu Thr Ser Ile Val 655 Ser
Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly
660 665 670
Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg
675 680 685
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly
690 695 700
Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu
705 710 715 720
Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys
725 730 735
Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile
740 745 750
Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu
755 760 765
Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg
770 775 780
Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu
785 790 795 800
Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg
805 810 815
Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly
820 825 830
Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala
835 840 845
Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe
850 855 860
Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp
865 870 875 880
- 233 031585
Gly Gly Lys Val Pro 885 Ile Lys Trp Met Ala 890 Leu Glu Ser Ile Leu 895 Arg
Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val
900 905 910
Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala
915 920 925
Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro
930 935 940
Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met
945 950 955 960
Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe
965 970 975
Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu
980 985 990
Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu
Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu
995
1000
1005
Leu Glu 1010 Asp Asp Asp Met Gly 1015 Asp Leu Val Asp Ala 1020 Glu Glu Tyr
Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly
1025 1030 1035
Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg
1040 1045 1050
Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu
1055 1060 1065
Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser
1070 1075 1080
Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu
1085 1090 1095
Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser
1100 1105 1110
Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val
1115 1120 1125
- 234 031585
Ala Pro 1130 Leu Thr Cys Ser Pro 1135 Gln Pro Glu Tyr Val 1140 Asn Gln Pro
Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly Pro Leu Pro
1145 1150 1155
Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Ala Lys Thr Leu
1160 1165 1170
Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe Ala Phe Gly
1175 1180 1185
Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly Ala
1190 1195 1200
Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp
1205 1210 1215
Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro
1220 1225 1230
Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr
1235 1240 1245
Leu Gly Leu Asp Val Pro Val
1250 1255 <210>79 <211>2533 <212> DNA <213> Homo <400>79 ggagctcaag cctcagcccc ttctaacctt atgtcgcaga gttacagctg taggaactca atgcatccct tcataaagtc tgcccaagcc ccttcacctg sapiens ctcctctaca tccctgcaga ctggaaccca ggggaaggag gtacaaaggc acaagctacc gctgatccag agatcttgtg ctccatctcc tgaacctgag aagaggtgga ttgcatgtcc cccaccactg gttcttctac gaaagagtgg ccagggcccg aacgtcaccc aatgaagaag agcaacaact gttcagaaca cagagaagac cctggaagga ccaagctcac tcgcccacaa atggcaacag catacagtgg agaatgacac caaccggaca ccaaccccgt caacctacct agcagagacc ggtcctgctc tattgaatcc cctgccccag tctaattgta tcgagagaca aggattctat gttccatgta ggaggacaag gtggtgggta atgggacccc acagcctcac acgccattca aatcgtattg ggatatgtaa atatacccca accctacaag tacccggagc gatgctgtgg aatggtcaga
120
180
240
300
360
420
480
540
600
- 235 031585
gcctcccggt cagtcccagg ctgcagctgt ccaatggcaa catgaccctc actctactca 660
gcgtcaaaag gaacgatgca ggatcctatg aatgtgaaat acagaaccca gcgagtgcca 720
accgcagtga cccagtcacc ctgaatgtcc tctatggccc agatgtcccc accatttccc 780
cctcaaaggc caattaccgt ccaggggaaa atctgaacct ctcctgccac gcagcctcta 840
acccacctgc acagtactct tggtttatca atgggacgtt ccagcaatcc acacaagagc 900
tctttatccc caacatcact gtgaataata gcggatccta tatgtgccaa gcccataact 960
cagccactgg cctcaatagg accacagtca cgatgatcac agtctctgga agtgctcctg 1020
tcctctcagc tgtggccacc gtcggcatca cgattggagt gctggccagg gtggctctga 1080
tatagcagcc ctggtgtatt ttcgatattt caggaagact ggcagattgg accagaccct 1140
gaattcttct agctcctcca atcccatttt atcccatgga accactaaaa acaaggtctg 1200
ctctgctcct gaagccctat atgctggaga tggacaactc aatgaaaatt taaagggaaa 1260
accctcaggc ctgaggtgtg tgccactcag agacttcacc taactagaga cagtcaaact 1320
gcaaaccatg gtgagaaatt gacgacttca cactatggac agcttttccc aagatgtcaa 1380
aacaagactc ctcatcatga taaggctctt accccctttt aatttgtcct tgcttatgcc 1440
tgcctctttc gcttggcagg atgatgctgt cattagtatt tcacaagaag tagcttcaga 1500
gggtaactta acagagtgtc agatctatct tgtcaatccc aacgttttac ataaaataag 1560
agatccttta gtgcacccag tgactgacat tagcagcatc tttaacacag ccgtgtgttc 1620
aaatgtacag tggtcctttt cagagttgga cttctagact cacctgttct cactccctgt 1680
tttaattcaa cccagccatg caatgccaaa taatagaatt gctccctacc agctgaacag 1740
ggaggagtct gtgcagtttc tgacacttgt tgttgaacat ggctaaatac aatgggtatc 1800
gctgagacta agttgtagaa attaacaaat gtgctgcttg gttaaaatgg ctacactcat 1860
ctgactcatt ctttattcta ttttagttgg tttgtatctt gcctaaggtg cgtagtccaa 1920
ctcttggtat taccctccta atagtcatac tagtagtcat actccctggt gtagtgtatt 1980
ctctaaaagc tttaaatgtc tgcatgcagc cagccatcaa atagtgaatg gtctctcttt 2040
ggctggaatt acaaaactca gagaaatgtg tcatcaggag aacatcataa cccatgaagg 2100
ataaaagccc caaatggtgg taactgataa tagcactaat gctttaagat ttggtcacac 2160
tctcacctag gtgagcgcat tgagccagtg gtgctaaatg ctacatactc caactgaaat 2220
gttaaggaag aagatagatc caattaaaaa aaattaaaac caatttaaaa aaaaaaaaga 2280
acacaggaga ttccagtcta cttgagttag cataatacag aagtcccctc tactttaact 2340
tttacaaaaa agtaacctga actaatctga tgttaaccaa tgtatttatt tctgtggttc 2400
tgtttccttg ttccaatttg acaaaaccca ctgttcttgt attgtattgc ccagggggag 2460
ctatcactgt acttgtagag tggtgctgct ttaattcata aatcacaaat aaaagccaat 2520
- 236 031585 tagctctata act
2533 <210> 80 <211> 344 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80
Met 1 Gly Pro Pro Ser 5 Ala Pro Pro Cys Arg 10 Leu His Val Pro Trp 15 Lys
Glu Val Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
35 40 45
Lys Glu Val Leu Leu Leu Ala His Asn Leu Pro Gln Asn Arg Ile Gly
50 55 60
Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Ser Leu Ile Val
65 70 75 80
Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Thr Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val
100 105 110
Thr Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu Gln Val Ile Lys Ser Asp
115 120 125
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu
130 135 140
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys
145 150 155 160
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Val Gln Asn Thr Thr Tyr
165 170 175
Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
180 185 190
Leu Ser Asn Gly Asn Met Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Lys Arg Asn
195 200 205
- 237 031585
Asp Ala 210 Gly Ser Tyr Glu Cys 215 Glu Ile Gln Asn Pro 220 Ala Ser Ala Asn
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Val Pro
225 230 235 240
Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn Leu Asn
245 250 255
Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe
260 265 270
Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
275 280 285
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His Asn Ser
290 295 300
Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val Ser Gly
305 310 315 320
Ser Ala Pro Val Leu Ser Ala Val Ala Thr Val Gly Ile Thr Ile Gly
325 330 335
Val Leu Ala Arg Val Ala Leu Ile
340 <210> 81 <211> 1583 <212> DNA <213> Homo <400> 81 gtgcctctcc ccagccaggc ccatgtggag gggacgaggc cctggcagct ccttggccgg tctggtccgt agcagatgga ccagcagtgc tggagggcgg gcatgcggta sapiens tggcaggcag cagcacagag cggatggtgg agagaggatc gctggatatg cacacacacc gtacacgccc cgtggtccac aggcattcgg ccactccatt cctgaccctc agtggctcct gcaccagggc ctgtggcccc atgagggact ttcaacaacc aacatcccca tgcgacaccc cgcatgtgcc caggccttcc gacagcagtt acccacagct cacagcctga agcagtgcac ttgtggccgt cccctgtcat ggctgcagga agctgagggc agaacaaaga ggatgtaccc gggaagggaa tgggcgtcct gcaacacgcc agctcatcct acaggtcccc ctgcactgca tgatgggcac cgagagggcc cggctttgtg cgccgtgcgg ggagaccttc ggtggccagc gcgggcactc ctgggctgac tctgcacggg ggggacccca gacttctttc aatgacctcc aacctgacca ggaggccagt aggacgctgg ctgtatgtca ctgatcggcg tatcagctgg aactggctgg
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
- 238 031585
tggacacggg agacagcgag ccccagagcc aaggcttgtc accctttggg cagcgtgtgg 720
tgaaggagct gaaccgtctg ggggtcctca tcgacttggc tcacgtgtct gtggccacca 780
tgaaggccac cctgcagctg tccagagccc cggtcatctt cagccactcc tcggcctaca 840
gcgtgtgcgc aagccggcgc aacgtgcctg acgacgtcct gaggctggtg aaacagacag 900
acagcctggt gatggtgaac ttctacaaca attacatttc ctgcaccaac aaggccaacc 960
tgtcccaagt ggccgaccat ctggatcaca tcaaggaggt ggcaggagcc agagccgtgg 1020
gttttggtgg ggactttgat ggtgttccaa gggtccctga ggggctggag gacgtctcca 1080
agtatccaga cctgatcgct gagctgctca ggaggaactg gacggaggcg gaggtcaagg 1140
gcgcactggc tgacaacctg ctgagggtct tcgaggctgt ggaacaggcc agcaacctca 1200
cacaggctcc cgaggaggag cccatcccgc tggaccagct gggtggctcc tgcaggaccc 1260
attacggcta ctcctctggg gcttccagcc tccatcgcca ctgggggctc ctgctggcct 1320
ccctcgctcc cctggtcctc tgtctgtctc tcctgtgaaa cctgggagac cagagtcccc 1380
tttagggttc ccggagctcc gggaagaccc gcccatccca ggactccaga tgccaggagc 1440
cctgctgccc acatgcaagg accagcatct cctgagagga cgcctgggct tacctggggg 1500
gcaggatgcc tggggacagt tcaggacaca cacacagtag gcccgcaata aaagcaacac 1560
cccttcaaaa aaaaaaaaaa aaa 1583
<210> 82 <211> 411 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Met Trp Ser Gly Trp Trp Leu Trp Pro Leu Val Ala Val Cys Thr Ala
1 5 10 15
Asp Phe Phe Arg Asp Glu Ala Glu Arg Ile Met Arg Asp Ser Pro Val
20 25 30
Ile Asp Gly His Asn Asp Leu Pro Trp Gln Leu Leu Asp Met Phe Asn
35 40 45
Asn Arg Leu Gln Asp Glu Arg Ala Asn Leu Thr Thr Leu Ala Gly Thr
50 55 60
His Thr Asn Ile Pro Lys Leu Arg Ala Gly Phe Val Gly Gly Gln Phe
65 70 75 80
Trp Ser Val Tyr Thr Pro Cys Asp Thr Gln Asn Lys Asp Ala Val Arg
85 90 95
- 239 031585
Arg Thr Leu Glu Gln 100 Met Asp Val Val 105 His Arg Met Cys Arg 110 Met Tyr
Pro Glu Thr Phe Leu Tyr Val Thr Ser Ser Ala Gly Ile Arg Gln Ala
115 120 125
Phe Arg Glu Gly Lys Val Ala Ser Leu Ile Gly Val Glu Gly Gly His
130 135 140
Ser Ile Asp Ser Ser Leu Gly Val Leu Arg Ala Leu Tyr Gln Leu Gly
145 150 155 160
Met Arg Tyr Leu Thr Leu Thr His Ser Cys Asn Thr Pro Trp Ala Asp
165 170 175
Asn Trp Leu Val Asp Thr Gly Asp Ser Glu Pro Gln Ser Gln Gly Leu
180 185 190
Ser Pro Phe Gly Gln Arg Val Val Lys Glu Leu Asn Arg Leu Gly Val
195 200 205
Leu Ile Asp Leu Ala His Val Ser Val Ala Thr Met Lys Ala Thr Leu
210 215 220
Gln Leu Ser Arg Ala Pro Val Ile Phe Ser His Ser Ser Ala Tyr Ser
225 230 235 240
Val Cys Ala Ser Arg Arg Asn Val Pro Asp Asp Val Leu Arg Leu Val
245 250 255
Lys Gln Thr Asp Ser Leu Val Met Val Asn Phe Tyr Asn Asn Tyr Ile
260 265 270
Ser Cys Thr Asn Lys Ala Asn Leu Ser Gln Val Ala Asp His Leu Asp
275 280 285
His Ile Lys Glu Val Ala Gly Ala Arg Ala Val Gly Phe Gly Gly Asp
290 295 300
Phe Asp Gly Val Pro Arg Val Pro Glu Gly Leu Glu Asp Val Ser Lys
305 310 315 320
Tyr Pro Asp Leu Ile Ala Glu Leu Leu Arg Arg Asn Trp Thr Glu Ala
325 330 335
Glu Val Lys Gly Ala Leu Ala Asp Asn Leu Leu Arg Val Phe Glu Ala
- 240 031585
340 345 350
Val Glu Gln Ala Ser Asn Leu Thr Gln Ala Pro Glu Glu Glu Pro Ile
355 360 365
Pro Leu Asp Gln Leu Gly Gly Ser Cys Arg Thr His Tyr Gly Tyr Ser
370 375 380
Ser Gly Ala Ser Ser Leu His Arg His Trp Gly Leu Leu Leu Ala Ser
385 390 395 400
Leu Ala Pro Leu Val Leu Cys Leu Ser Leu Leu
405 410
<210> 83 <211> 3485 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 83
tccagctggg tagccggggg agcgcgcgtg ggggctccgc gagtcgctcg cccttggttt 60
ctggggaagc ctgggggacg cggctgtggc ggaggcgccc tgggactcag gtcgcctgga 120
gcgtggcacg cagagcccca ggcgcggagc tgaggccgcg cggccgcgct tggccccagc 180
gggcgtggga ctgagcagtc tgctgccccc cgacatgtga cccagccccg ccgcccatgc 240
gggctcccgg ccgcccggcc ctgcggccgc tgccgctgcc gccgctgctg ctgttgctcc 300
tggcggcgcc ttggggacgg gcagttccct gtgtctctgg tggtttgcct aaacctgcaa 360
acatcacctt cttatccatc aacatgaaga atgtcctaca atggactcca ccagagggtc 420
ttcaaggagt taaagttact tacactgtgc agtatttcat atatgggcaa aagaaatggc 480
tgaataaatc agaatgcaga aatatcaata gaacctactg tgatctttct gctgaaactt 540
ctgactacga acaccagtat tatgccaaag ttaaggccat ttggggaaca aagtgttcca 600
aatgggctga aagtggacgg ttctatcctt ttttagaaac acaaattggc ccaccagagg 660
tggcactgac tacagatgag aagtccattt ctgttgtcct gacagctcca gagaagtgga 720
agagaaatcc agaagacctt cctgtttcca tgcaacaaat atactccaat ctgaagtata 780
acgtgtctgt gttgaatact aaatcaaaca gaacgtggtc ccagtgtgtg accaaccaca 840
cgctggtgct cacctggctg gagccgaaca ctctttactg cgtacacgtg gagtccttcg 900
tcccagggcc ccctcgccgt gctcagcctt ctgagaagca gtgtgccagg actttgaaag 960
atcaatcatc agagttcaag gctaaaatca tcttctggta tgttttgccc atatctatta 1020
ccgtgtttct tttttctgtg atgggctatt ccatctaccg atatatccac gttggcaaag 1080
agaaacaccc agcaaatttg attttgattt atggaaatga atttgacaaa agattctttg 1140
- 241 031585
tgcctgctga aaaaatcgtg attaacttta tcaccctcaa tatctcggat gattctaaaa 1200
tttctcatca ggatatgagt ttactgggaa aaagcagtga tgtatccagc cttaatgatc 1260
ctcagcccag cgggaacctg aggccccctc aggaggaaga ggaggtgaaa catttagggt 1320
atgcttcgca tttgatggaa attttttgtg actctgaaga aaacacggaa ggtacttctt 1380
tcacccagca agagtccctc agcagaacaa tacccccgga taaaacagtc attgaatatg 1440
aatatgatgt cagaaccact gacatttgtg cggggcctga agagcaggag ctcagtttgc 1500
aggaggaggt gtccacacaa ggaacattat tggagtcgca ggcagcgttg gcagtcttgg 1560
gcccgcaaac gttacagtac tcatacaccc ctcagctcca agacttagac cccctggcgc 1620
aggagcacac agactcggag gaggggccgg aggaagagcc atcgacgacc ctggtcgact 1680
gggatcccca aactggcagg ctgtgtattc cttcgctgtc cagcttcgac caggattcag 1740
agggctgcga gccttctgag ggggatgggc tcggagagga gggtcttcta tctagactct 1800
atgaggagcc ggctccagac aggccaccag gagaaaatga aacctatctc atgcaattca 1860
tggaggaatg ggggttatat gtgcagatgg aaaactgatg ccaacacttc cttttgcctt 1920
ttgtttcctg tgcaaacaag tgagtcaccc ctttgatccc agccataaag tacctgggat 1980
gaaagaagtt ttttccagtt tgtcagtgtc tgtgagaatt acttatttct tttctctatt 2040
ctcatagcac gtgtgtgatt ggttcatgca tgtaggtctc ttaacaatga tggtgggcct 2100
ctggagtcca ggggctggcc ggttgttcta tgcagagaaa gcagtcaata aatgtttgcc 2160
agactgggtg cagaatttat tcaggtgggt gtactctggc ctcttggttc attattttca 2220
aacaagcaca cttgtacaat tattttctgg gtacttccca tatgcacata gcactgtaaa 2280
aaatatttcc caaagatcac tcattttata aataccactt tttcagaatt gggtttattg 2340
cgagcaggag gagatactta aaacatgcac atataccagg ttggtggtaa gttggtcaca 2400
tgtgaaaacc tcaactattt aatcatcatg attcatattt tgagtgaata catcaggcac 2460
agaccttcat gatatcacac actcttggct actttaagag gccatcttta atactttatg 2520
agtagttctg gagtgtaaac ataaacgagt attcttttgt agtcagaaaa gtgtcctctc 2580
aataatttag taggggctta ttgtctctca aaactaacct aaaagaaaat gacacatttt 2640
ataatagaat attacattta tttctggaag tgtgttttca aaaagatatt tacatagtct 2700
gtaaactaga aagtgttagg taaagctcta ggttactgtg ttactattat aatattaaac 2760
attcgaatag gcagtcgttc aaagactctt tggaatatct atgaatgaat atcctctatt 2820
cttataatat taaaacccat aagtaaatat aggacataca agagaaatga gttaaatgac 2880
tatgtaaggg agagtttatt aaaatttgat gaaatttact gtaggaacta aactatgcca 2940
taaaacaata gctttctagt tcatttccag taactgttcc catctccttt accacttgtt 3000
aagaaaatta aattcttcag tcacgctgct ttaaaatggg acaaaatcta ttaagttgaa 3060
- 242 031585
ccatatataa ttgtggatat ttggctgttt ttaatctgac aagcagtaac ttcatatggt 3120
ttgccttaat atatatttgt tttagtcatg aactcataat ccattgatgc tctttcatga 3180
gaagagatat gacccatatt tccttattga tattattggt acaggcagac aaccctggta 3240
ggagagatgg attctggggt catgaccttt cgtgattatc cgcaaatgca aacagtttca 3300
gatctaatgg tttaatttag ggagtaatta tattaatcag agtgttctgt tattctcaat 3360
ctttatagaa acgattctgc tggttttgaa gaacagatgt attacactaa ctgtaaaagt 3420
agttcaagag tgagaaagaa taaattgtta ttaagagcaa aagaaaaata aagtgattga 3480
tgata 3485
<210> 84
<211> 553
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Met Arg Ala Pro Gly Arg Pro Ala Leu Arg Pro Leu Pro Leu Pro Pro
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Pro Trp Gly Arg Ala Val Pro Cys
20 25 30
Val Ser Gly Gly Leu Pro Lys Pro Ala Asn Ile Thr Phe Leu Ser Ile
35 40 45
Asn Met Lys Asn Val Leu Gln Trp Thr Pro Pro Glu Gly Leu Gln Gly
50 55 60
Val Lys Val Thr Tyr Thr Val Gln Tyr Phe Ile Tyr Gly Gln Lys Lys
65 70 75 80
Trp Leu Asn Lys Ser Glu Cys Arg Asn Ile Asn Arg Thr Tyr Cys Asp
85 90 95
Leu Ser Ala Glu Thr Ser Asp Tyr Glu His Gln Tyr Tyr Ala Lys Val
100 105 110
Lys Ala Ile Trp Gly Thr Lys Cys Ser Lys Trp Ala Glu Ser Gly Arg
115 120 125
Phe Tyr Pro Phe Leu Glu Thr Gln Ile Gly Pro Pro Glu Val Ala Leu
130 135 140
Thr Thr Asp Glu Lys Ser Ile Ser Val Val Leu Thr Ala Pro Glu Lys
145 150 155 160
- 243 031585
Trp Lys Arg Asn Pro 165 Glu Asp Leu Pro Val 170 Ser Met Gln Gln Ile 175 Tyr
Ser Asn Leu Lys Tyr Asn Val Ser Val Leu Asn Thr Lys Ser Asn Arg
180 185 190
Thr Trp Ser Gln Cys Val Thr Asn His Thr Leu Val Leu Thr Trp Leu
195 200 205
Glu Pro Asn Thr Leu Tyr Cys Val His Val Glu Ser Phe Val Pro Gly
210 215 220
Pro Pro Arg Arg Ala Gln Pro Ser Glu Lys Gln Cys Ala Arg Thr Leu
225 230 235 240
Lys Asp Gln Ser Ser Glu Phe Lys Ala Lys Ile Ile Phe Trp Tyr Val
245 250 255
Leu Pro Ile Ser Ile Thr Val Phe Leu Phe Ser Val Met Gly Tyr Ser
260 265 270
Ile Tyr Arg Tyr Ile His Val Gly Lys Glu Lys His Pro Ala Asn Leu
275 280 285
Ile Leu Ile Tyr Gly Asn Glu Phe Asp Lys Arg Phe Phe Val Pro Ala
290 295 300
Glu Lys Ile Val Ile Asn Phe Ile Thr Leu Asn Ile Ser Asp Asp Ser
305 310 315 320
Lys Ile Ser His Gln Asp Met Ser Leu Leu Gly Lys Ser Ser Asp Val
325 330 335
Ser Ser Leu Asn Asp Pro Gln Pro Ser Gly Asn Leu Arg Pro Pro Gln
340 345 350
Glu Glu Glu Glu Val Lys His Leu Gly Tyr Ala Ser His Leu Met Glu
355 360 365
Ile Phe Cys Asp Ser Glu Glu Asn Thr Glu Gly Thr Ser Phe Thr Gln
370 375 380
Gln Glu Ser Leu Ser Arg Thr Ile Pro Pro Asp Lys Thr Val Ile Glu
385 390 395 400
Tyr Glu Tyr Asp Val Arg Thr Thr Asp Ile Cys Ala Gly Pro Glu Glu
- 244 031585
405 410415
Gln Glu Leu Ser 420 Leu Gln Glu Glu Val 425 Ser Thr Gln Gly Thr 430 Leu Leu
Glu Ser Gln Ala Ala Leu Ala Val Leu Gly Pro Gln Thr Leu Gln Tyr
435 440 445
Ser Tyr Thr Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Pro Leu Ala Gln Glu His
450 455 460
Thr Asp Ser Glu Glu Gly Pro Glu Glu Glu Pro Ser Thr Thr Leu Val
465 470 475 480
Asp Trp Asp Pro Gln Thr Gly Arg Leu Cys Ile Pro Ser Leu Ser Ser
485 490 495
Phe Asp Gln Asp Ser Glu Gly Cys Glu Pro Ser Glu Gly Asp Gly Leu
500 505 510
Gly Glu Glu Gly Leu Leu Ser Arg Leu Tyr Glu Glu Pro Ala Pro Asp
515 520 525
Arg Pro Pro Gly Glu Asn Glu Thr Tyr Leu Met Gln Phe Met Glu Glu
530 535 540
Trp Gly Leu Tyr Val Gln Met Glu Asn
545 550
<210>85 <211>2558 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 85
tgtggcactg cctgcgtacc caaccccagc cctgggtagc ctgcagcatg gcccagctgt 60
tcctgcccct gctggcagcc ctggtcctgg cccaggctcc tgcagcttta gcagatgttc 120
tggaaggaga cagctcagag gaccgcgctt ttcgcgtgcg catcgcgggc gacgcgccac 180
tgcagggcgt gctcggcggc gccctcacca tcccttgcca cgtccactac ctgcggccac 240
cgccgagccg ccgggctgtg ctgggctctc cgcgggtcaa gtggactttc ctgtcccggg 300
gccgggaggc agaggtgctg gtggcgcggg gagtgcgcgt caaggtgaac gaggcctacc 360
ggttccgcgt ggcactgcct gcgtacccag cgtcgctcac cgacgtctcc ctggcgctga 420
gcgagctgcg ccccaacgac tcaggtatct atcgctgtga ggtccagcac ggcatcgatg 480
acagcagcga cgctgtggag gtcaaggtca aaggggtcgt ctttctctac cgagagggct 540
- 245 031585
ctgcccgcta tgctttctcc ttttctgggg cccaggaggc ctgtgcccgc attggagccc 600
acatcgccac cccggagcag ctctatgccg cctaccttgg gggctatgag caatgtgatg 660
ctggctggct gtcggatcag accgtgaggt atcccatcca gaccccacga gaggcctgtt 720
acggagacat ggatggcttc cccggggtcc ggaactatgg tgtggtggac ccggatgacc 780
tctatgatgt gtactgttat gctgaagacc taaatggaga attgttcctg ggtgaccctc 840
cagagaagct gacattggag gaagcacggg cgtactgcca ggagcggggt gcagagattg 900
ccaccacggg ccaactgtat gcagcctggg atggtggcct ggaccactgc agcccagggt 960
ggctagctga tggcagtgtg cgctacccca tcgtcacacc cagccagcgc tgtggtgggg 1020
gcttgcctgg tgtcaagact ctcttcctct tccccaacca gactggcttc cccaataagc 1080
acagccgctt caacgtctac tgcttccgag actcggccca gccttctgcc atccctgagg 1140
cctccaaccc agcctccaac ccagcctctg atggactaga ggctatcgtc acagtgacag 1200
agaccctgga ggaactgcag ctgcctcagg aagccacaga gagtgaatcc cgtggggcca 1260
tctactccat ccccatcatg gaggacggag gaggtggaag ctccactcca gaagacccag 1320
cagaggcccc taggacgctc ctagaatttg aaacacaatc catggtaccg cccacggggt 1380
tctcagaaga ggaaggtaag gcattggagg aagaagagaa atatgaagat gaagaagaga 1440
aagaggagga agaagaagag gaggaggtgg aggatgaggc tctgtgggca tggcccagcg 1500
agctcagcag cccgggccct gaggcctctc tccccactga gccagcagcc caggaggagt 1560
cactctccca ggcgccagca agggcagtcc tgcagcctgg tgcatcacca cttcctgatg 1620
gagagtcaga agcttccagg cctccaaggg tccatggacc acctactgag actctgccca 1680
ctcccaggga gaggaaccta gcatccccat caccttccac tctggttgag gcaagagagg 1740
tgggggaggc aactggtggt cctgagctat ctggggtccc tcgaggagag agcgaggaga 1800
caggaagctc cgagggtgcc ccttccctgc ttccagccac acgggcccct gagggtacca 1860
gggagctgga ggccccctct gaagataatt ctggaagaac tgccccagca gggacctcag 1920
tgcaggccca gccagtgctg cccactgaca gcgccagccg aggtggagtg gccgtggtcc 1980
ccgcatcagg taattctgcc caaggctcaa ctgccctctc tatcctactc cttttcttcc 2040
ccctgcagct ctgggtcacc tgacctgtag tcctttaacc caccatcatc ccaaactctc 2100
ctgtcctttg ccttcattct cttacccacc tctacctatg ggtctccaat ctcggatatc 2160
caccttgtgg gtatctcagc tctccgcgtc tttaccctgt gatcccagcc ccgccactga 2220
ccatctgtga cccttccctg ccattgggcc ctccacctgt ggctcacatc tcgccagccc 2280
cacagagcat cctcaggcct ctccaagggt cctcatcacc tattgcagcc ttcagggctc 2340
ggcctatttt ccactactcc cttcatccgc ctgtgtgccg tcccctttag ctgcctccta 2400
ttgatctcag ggaagcctgg gagtcccttc tcacccctca acctccggag tccaggagaa 2460
- 246 031585 cccgtacccc cacagagcct taagcaacta cttctgtgaa gtattttttg actgtttcat ggaaaacaag ccttggaaat aaatctctat taaaccgc
2520
2558 <210> 86 <211> 671 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 86
Met Ala Gln Leu 1 Phe 5 Leu Pro Leu Leu Ala 10 Ala Leu Val Leu Ala 15 Gln
Ala Pro Ala Ala Leu Ala Asp Val Leu Glu Gly Asp Ser Ser Glu Asp
20 25 30
Arg Ala Phe Arg Val Arg Ile Ala Gly Asp Ala Pro Leu Gln Gly Val
35 40 45
Leu Gly Gly Ala Leu Thr Ile Pro Cys His Val His Tyr Leu Arg Pro
50 55 60
Pro Pro Ser Arg Arg Ala Val Leu Gly Ser Pro Arg Val Lys Trp Thr
65 70 75 80
Phe Leu Ser Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val Leu Val Ala Arg Gly Val
85 90 95
Arg Val Lys Val Asn Glu Ala Tyr Arg Phe Arg Val Ala Leu Pro Ala
100 105 110
Tyr Pro Ala Ser Leu Thr Asp Val Ser Leu Ala Leu Ser Glu Leu Arg
115 120 125
Pro Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Gln His Gly Ile Asp
130 135 140
Asp Ser Ser Asp Ala Val Glu Val Lys Val Lys Gly Val Val Phe Leu
145 150 155 160
Tyr Arg Glu Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Phe Ser Phe Ser Gly Ala Gln
165 170 175
Glu Ala Cys Ala Arg Ile Gly Ala His Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu
180 185 190
Tyr Ala Ala Tyr Leu Gly Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu
195 200 205
- 247 031585
Ser Asp 210 Gln Thr Val Arg Tyr 215 Pro Ile Gln Thr Pro 220 Arg Glu Ala Cys
Tyr Gly Asp Met Asp Gly Phe Pro Gly Val Arg Asn Tyr Gly Val Val
225 230 235 240
Asp Pro Asp Asp Leu Tyr Asp Val Tyr Cys Tyr Ala Glu Asp Leu Asn
245 250 255
Gly Glu Leu Phe Leu Gly Asp Pro Pro Glu Lys Leu Thr Leu Glu Glu
260 265 270
Ala Arg Ala Tyr Cys Gln Glu Arg Gly Ala Glu Ile Ala Thr Thr Gly
275 280 285
Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Asp Gly Gly Leu Asp His Cys Ser Pro Gly
290 295 300
Trp Leu Ala Asp Gly Ser Val Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Ser Gln
305 310 315 320
Arg Cys Gly Gly Gly Leu Pro Gly Val Lys Thr Leu Phe Leu Phe Pro
325 330 335
Asn Gln Thr Gly Phe Pro Asn Lys His Ser Arg Phe Asn Val Tyr Cys
340 345 350
Phe Arg Asp Ser Ala Gln Pro Ser Ala Ile Pro Glu Ala Ser Asn Pro
355 360 365
Ala Ser Asn Pro Ala Ser Asp Gly Leu Glu Ala Ile Val Thr Val Thr
370 375 380
Glu Thr Leu Glu Glu Leu Gln Leu Pro Gln Glu Ala Thr Glu Ser Glu
385 390 395 400
Ser Arg Gly Ala Ile Tyr Ser Ile Pro Ile Met Glu Asp Gly Gly Gly
405 410 415
Gly Ser Ser Thr Pro Glu Asp Pro Ala Glu Ala Pro Arg Thr Leu Leu
420 425 430
Glu Phe Glu Thr Gln Ser Met Val Pro Pro Thr Gly Phe Ser Glu Glu
435 440 445
Glu Gly Lys Ala Leu Glu Glu Glu Glu Lys Tyr Glu Asp Glu Glu Glu
- 248 031585
450 455 460
Lys 465 Glu Glu Glu Glu Glu Glu 470 Glu Glu Val Glu 475 Asp Glu Ala Leu Trp 480
Ala Trp Pro Ser Glu Leu Ser Ser Pro Gly Pro Glu Ala Ser Leu Pro
485 490 495
Thr Glu Pro Ala Ala Gln Glu Glu Ser Leu Ser Gln Ala Pro Ala Arg
500 505 510
Ala Val Leu Gln Pro Gly Ala Ser Pro Leu Pro Asp Gly Glu Ser Glu
515 520 525
Ala Ser Arg Pro Pro Arg Val His Gly Pro Pro Thr Glu Thr Leu Pro
530 535 540
Thr Pro Arg Glu Arg Asn Leu Ala Ser Pro Ser Pro Ser Thr Leu Val
545 550 555 560
Glu Ala Arg Glu Val Gly Glu Ala Thr Gly Gly Pro Glu Leu Ser Gly
565 570 575
Val Pro Arg Gly Glu Ser Glu Glu Thr Gly Ser Ser Glu Gly Ala Pro
580 585 590
Ser Leu Leu Pro Ala Thr Arg Ala Pro Glu Gly Thr Arg Glu Leu Glu
595 600 605
Ala Pro Ser Glu Asp Asn Ser Gly Arg Thr Ala Pro Ala Gly Thr Ser
610 615 620
Val Gln Ala Gln Pro Val Leu Pro Thr Asp Ser Ala Ser Arg Gly Gly
625 630 635 640
Val Ala Val Val Pro Ala Ser Gly Asn Ser Ala Gln Gly Ser Thr Ala
645 650 655
Leu Ser Ile Leu Leu Leu Phe Phe Pro Leu Gln Leu Trp Val Thr
660 665 670
<210> 87
<211> 4869
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 87
cattctgctg gctgcgcggt ggcggcggct gtgtgtgcgc cgcgccttgc cgccccccct
- 249 031585
ggccccccga gcccggggcg cgcgctcccg cccgggccgt ccgggccccg cggcgccgcg 120
gcccgaggcc ccgggaagcg cagccatggc tctgcggagg ctgggggccg cgctgctgct 180
gctgccgctg ctcgccgccg tggaagaaac gctaatggac tccactacag cgactgctga 240
gctgggctgg atggtgcatc ctccatcagg gtgggaagag gtgagtggct acgatgagaa 300
catgaacacg atccgcacgt accaggtgtg caacgtgttt gagtcaagcc agaacaactg 360
gctacggacc aagtttatcc ggcgccgtgg cgcccaccgc atccacgtgg agatgaagtt 420
ttcggtgcgt gactgcagca gcatccccag cgtgcctggc tcctgcaagg agaccttcaa 480
cctctattac tatgaggctg actttgactc ggccaccaag accttcccca actggatgga 540
gaatccatgg gtgaaggtgg ataccattgc agccgacgag agcttctccc aggtggacct 600
gggtggccgc gtcatgaaaa tcaacaccga ggtgcggagc ttcggacctg tgtcccgcag 660
cggcttctac ctggccttcc aggactatgg cggctgcatg tccctcatcg ccgtgcgtgt 720
cttctaccgc aagtgccccc gcatcatcca gaatggcgcc atcttccagg aaaccctgtc 780
gggggctgag agcacatcgc tggtggctgc ccggggcagc tgcatcgcca atgcggaaga 840
ggtggatgta cccatcaagc tctactgtaa cggggacggc gagtggctgg tgcccatcgg 900
gcgctgcatg tgcaaagcag gcttcgaggc cgttgagaat ggcaccgtct gccgaggttg 960
tccatctggg actttcaagg ccaaccaagg ggatgaggcc tgtacccact gtcccatcaa 1020
cagccggacc acttctgaag gggccaccaa ctgtgtctgc cgcaatggct actacagagc 1080
agacctggac cccctggaca tgccctgcac aaccatcccc tccgcgcccc aggctgtgat 1140
ttccagtgtc aatgagacct ccctcatgct ggagtggacc cctccccgcg actccggagg 1200
ccgagaggac ctcgtctaca acatcatctg caagagctgt ggctcgggcc ggggtgcctg 1260
cacccgctgc ggggacaatg tacagtacgc accacgccag ctaggcctga ccgagccacg 1320
catttacatc agtgacctgc tggcccacac ccagtacacc ttcgagatcc aggctgtgaa 1380
cggcgttact gaccagagcc ccttctcgcc tcagttcgcc tctgtgaaca tcaccaccaa 1440
ccaggcagct ccatcggcag tgtccatcat gcatcaggtg agccgcaccg tggacagcat 1500
taccctgtcg tggtcccagc cggaccagcc caatggcgtg atcctggact atgagctgca 1560
gtactatgag aaggagctca gtgagtacaa cgccacagcc ataaaaagcc ccaccaacac 1620
ggtcaccgtg cagggcctca aagccggcgc catctatgtc ttccaggtgc gggcacgcac 1680
cgtggcaggc tacgggcgct acagcggcaa gatgtacttc cagaccatga cagaagccga 1740
gtaccagaca agcatccagg agaagttgcc actcatcatc ggctcctcgg ccgctggcct 1800
ggtcttcctc attgctgtgg ttgtcatcgc catcgtgtgt aacagaagac gggggtttga 1860
gcgtgctgac tcggagtaca cggacaagct gcaacactac accagtggcc acatgacccc 1920
aggcatgaag atctacatcg atcctttcac ctacgaggac cccaacgagg cagtgcggga 1980
- 250 031585
gtttgccaag gaaattgaca tctcctgtgt caaaattgag caggtgatcg gagcagggga 2040
gtttggcgag gtctgcagtg gccacctgaa gctgccaggc aagagagaga tctttgtggc 2100
catcaagacg ctcaagtcgg gctacacgga gaagcagcgc cgggacttcc tgagcgaagc 2160
ctccatcatg ggccagttcg accatcccaa cgtcatccac ctggagggtg tcgtgaccaa 2220
gagcacacct gtgatgatca tcaccgagtt catggagaat ggctccctgg actcctttct 2280
ccggcaaaac gatgggcagt tcacagtcat ccagctggtg ggcatgcttc ggggcatcgc 2340
agctggcatg aagtacctgg cagacatgaa ctatgttcac cgtgacctgg ctgcccgcaa 2400
catcctcgtc aacagcaacc tggtctgcaa ggtgtcggac tttgggctct cacgctttct 2460
agaggacgat acctcagacc ccacctacac cagtgccctg ggcggaaaga tccccatccg 2520
ctggacagcc ccggaagcca tccagtaccg gaagttcacc tcggccagtg atgtgtggag 2580
ctacggcatt gtcatgtggg aggtgatgtc ctatggggag cggccctact gggacatgac 2640
caaccaggat gtaatcaatg ccattgagca ggactatcgg ctgccaccgc ccatggactg 2700
cccgagcgcc ctgcaccaac tcatgctgga ctgttggcag aaggaccgca accaccggcc 2760
caagttcggc caaattgtca acacgctaga caagatgatc cgcaatccca acagcctcaa 2820
agccatggcg cccctctcct ctggcatcaa cctgccgctg ctggaccgca cgatccccga 2880
ctacaccagc tttaacacgg tggacgagtg gctggaggcc atcaagatgg ggcagtacaa 2940
ggagagcttc gccaatgccg gcttcacctc ctttgacgtc gtgtctcaga tgatgatgga 3000
ggacattctc cgggttgggg tcactttggc tggccaccag aaaaaaatcc tgaacagtat 3060
ccaggtgatg cgggcgcaga tgaaccagat tcagtctgtg gaggtttgac attcacctgc 3120
ctcggctcac ctcttcctcc aagccccgcc ccctctgccc cacgtgccgg ccctcctggt 3180
gctctatcca ctgcagggcc agccactcgc caggaggcca cgggccacgg gaagaaccaa 3240
gcggtgccag ccacgagacg tcaccaagaa aacatgcaac tcaaacgacg gaaaaaaaaa 3300
gggaatggga aaaaagaaaa cagatcctgg gagggggcgg gaaatacaag gaatattttt 3360
taaagaggat tctcataagg aaagcaatga ctgttcttgc gggggataaa aaagggcttg 3420
ggagattcat gcgatgtgtc caatcggaga caaaagcagt ttctctccaa ctccctctgg 3480
gaaggtgacc tggccagagc caagaaacac tttcagaaaa acaaatgtga aggggagaga 3540
caggggccgc ccttggctcc tgtccctgct gctcctctag gcctcactca acaaccaagc 3600
gcctggagga cgggacagat ggacagacag ccaccctgag aacccctctg ggaaaatcta 3660
ttcctgccac cactgggcaa acagaagaat ttttctgtct ttggagagta ttttagaaac 3720
tccaatgaaa gacactgttt ctcctgttgg ctcacagggc tgaaaggggc ttttgtcctc 3780
ctgggtcagg gagaacgcgg ggaccccaga aaggtcagcc ttcctgagga tgggcaaccc 3840
- 251 031585
ccaggtctgc agctccaggt acatatcacg cgcacagcct ggcagcctgg ccctcctggt 3900
gcccactccc gccagcccct gcctcgagga ctgatactgc agtgactgcc gtcagctccg 3960
actgccgctg agaagggttg atcctgcatc tgggtttgtt tacagcaatt cctggactcg 4020
ggggtatttt ggtcacaggg tggttttggt ttagggggtt tgtttgttgg gttgtttttt 4080
gttttttggt tttttttaat gacaatgaag tgacactttg acatttccta ccttttgagg 4140
acttgatcct tctccaggaa gaaggtgctt tctgcttact gacttaggca atacaccaag 4200
ggcgagattt tatatgcaca tttctggatt tttttatacg gttttcattg acactcttcc 4260
ctcctcccac ctgccaccag gcctcaccaa agcccactgc catggggcca tctgggccat 4320
tcagagactg gagtgagatt tgggtgtgga gggggaggcg ccaaggtgga ggagcttccc 4380
actccaggac tgttgatgaa agggacagat tgaggaggaa gtgggctctg aggctgcagg 4440
gctggaagtc cttgcccact tcccactctc ctgccccaat ctatctagta cttcccaggc 4500
aaataggccc ctttgaggct cctgagtgcc ctcagatggt caaaacccag ttttccctct 4560
gggagcctaa accaggctgc atcggaggcc aggacccgga tcattcactg tgataccctg 4620
ccctccagag ggtgcgctca gagacacggg caagcatgcc tcttcccttc cctggagaga 4680
aagtgtgtga tttctctccc acctccttcc ccccaccaga cctttgctgg gcctaaaggt 4740
cttggccatg gggacgccct cagtctaggg atctggccac agactccctc ctgtgaacca 4800
acacagacac ccaagcagag caatcagtta gtgaattgaa tggaaataaa cgctttagtt 4860
ataatatga 4869
<210> 88 <211> 987 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88
Met 1 Ala Leu Arg Arg 5 Leu Gly Ala Ala Leu 10 Leu Leu Leu Pro Leu 15 Leu
Ala Ala Val Glu Glu Thr Leu Met Asp Ser Thr Thr Ala Thr Ala Glu
20 25 30
Leu Gly Trp Met Val His Pro Pro Ser Gly Trp Glu Glu Val Ser Gly
35 40 45
Tyr Asp Glu Asn Met Asn Thr Ile Arg Thr Tyr Gln Val Cys Asn Val
50 55 60
Phe Glu Ser Ser Gln Asn Asn Trp Leu Arg Thr Lys Phe Ile Arg Arg
65 70 75 80
- 252 031585
Arg Gly Ala His Arg 85 Ile His Val Glu Met 90 Lys Phe Ser Val Arg 95 Asp
Cys Ser Ser Ile Pro Ser Val Pro Gly Ser Cys Lys Glu Thr Phe Asn
100 105 110
Leu Tyr Tyr Tyr Glu Ala Asp Phe Asp Ser Ala Thr Lys Thr Phe Pro
115 120 125
Asn Trp Met Glu Asn Pro Trp Val Lys Val Asp Thr Ile Ala Ala Asp
130 135 140
Glu Ser Phe Ser Gln Val Asp Leu Gly Gly Arg Val Met Lys Ile Asn
145 150 155 160
Thr Glu Val Arg Ser Phe Gly Pro Val Ser Arg Ser Gly Phe Tyr Leu
165 170 175
Ala Phe Gln Asp Tyr Gly Gly Cys Met Ser Leu Ile Ala Val Arg Val
180 185 190
Phe Tyr Arg Lys Cys Pro Arg Ile Ile Gln Asn Gly Ala Ile Phe Gln
195 200 205
Glu Thr Leu Ser Gly Ala Glu Ser Thr Ser Leu Val Ala Ala Arg Gly
210 215 220
Ser Cys Ile Ala Asn Ala Glu Glu Val Asp Val Pro Ile Lys Leu Tyr
225 230 235 240
Cys Asn Gly Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro Ile Gly Arg Cys Met Cys
245 250 255
Lys Ala Gly Phe Glu Ala Val Glu Asn Gly Thr Val Cys Arg Gly Cys
260 265 270
Pro Ser Gly Thr Phe Lys Ala Asn Gln Gly Asp Glu Ala Cys Thr His
275 280 285
Cys Pro Ile Asn Ser Arg Thr Thr Ser Glu Gly Ala Thr Asn Cys Val
290 295 300
Cys Arg Asn Gly Tyr Tyr Arg Ala Asp Leu Asp Pro Leu Asp Met Pro
305 310 315 320
Cys Thr Thr Ile Pro Ser Ala Pro Gln Ala Val Ile Ser Ser Val Asn
325 330 335
- 253 031585
Glu Thr Ser Leu Met 340 Leu Glu Trp Thr 345 Pro Pro Arg Asp Ser 350 Gly Gly
Arg Glu Asp Leu Val Tyr Asn Ile Ile Cys Lys Ser Cys Gly Ser Gly
355 360 365
Arg Gly Ala Cys Thr Arg Cys Gly Asp Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg
370 375 380
Gln Leu Gly Leu Thr Glu Pro Arg Ile Tyr Ile Ser Asp Leu Leu Ala
385 390 395 400
His Thr Gln Tyr Thr Phe Glu Ile Gln Ala Val Asn Gly Val Thr Asp
405 410 415
Gln Ser Pro Phe Ser Pro Gln Phe Ala Ser Val Asn Ile Thr Thr Asn
420 425 430
Gln Ala Ala Pro Ser Ala Val Ser Ile Met His Gln Val Ser Arg Thr
435 440 445
Val Asp Ser Ile Thr Leu Ser Trp Ser Gln Pro Asp Gln Pro Asn Gly
450 455 460
Val Ile Leu Asp Tyr Glu Leu Gln Tyr Tyr Glu Lys Glu Leu Ser Glu
465 470 475 480
Tyr Asn Ala Thr Ala Ile Lys Ser Pro Thr Asn Thr Val Thr Val Gln
485 490 495
Gly Leu Lys Ala Gly Ala Ile Tyr Val Phe Gln Val Arg Ala Arg Thr
500 505 510
Val Ala Gly Tyr Gly Arg Tyr Ser Gly Lys Met Tyr Phe Gln Thr Met
515 520 525
Thr Glu Ala Glu Tyr Gln Thr Ser Ile Gln Glu Lys Leu Pro Leu Ile
530 535 540
Ile Gly Ser Ser Ala Ala Gly Leu Val Phe Leu Ile Ala Val Val Val
545 550 555 560
Ile Ala Ile Val Cys Asn Arg Arg Arg Gly Phe Glu Arg Ala Asp Ser
565 570 575
Glu Tyr Thr Asp Lys Leu Gln His Tyr Thr Ser Gly His Met Thr Pro
- 254 031585
580 585 590
Gly Met Lys Ile Tyr Ile Asp Pro Phe Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Glu
595 600 605
Ala Val Arg Glu Phe Ala Lys Glu Ile Asp Ile Ser Cys Val Lys Ile
610 615 620
Glu Gln Val Ile Gly Ala Gly Glu Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly His
625 630 635 640
Leu Lys Leu Pro Gly Lys Arg Glu Ile Phe Val Ala Ile Lys Thr Leu
645 650 655
Lys Ser Gly Tyr Thr Glu Lys Gln Arg Arg Asp Phe Leu Ser Glu Ala
660 665 670
Ser Ile Met Gly Gln Phe Asp His Pro Asn Val Ile His Leu Glu Gly
675 680 685
Val Val Thr Lys Ser Thr Pro Val Met Ile Ile Thr Glu Phe Met Glu
690 695 700
Asn Gly Ser Leu Asp Ser Phe Leu Arg Gln Asn Asp Gly Gln Phe Thr
705 710 715 720
Val Ile Gln Leu Val Gly Met Leu Arg Gly Ile Ala Ala Gly Met Lys
725 730 735
Tyr Leu Ala Asp Met Asn Tyr Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
740 745 750
Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu
755 760 765
Ser Arg Phe Leu Glu Asp Asp Thr Ser Asp Pro Thr Tyr Thr Ser Ala
770 775 780
Leu Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr Ala Pro Glu Ala Ile Gln
785 790 795 800
Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Val
805 810 815
Met Trp Glu Val Met Ser Tyr Gly Glu Arg Pro Tyr Trp Asp Met Thr
820 825 830
- 255 031585
Asn Gln Asp 835 Val Ile Asn Ala Ile 840 Glu Gln Asp Tyr Arg 845 Leu Pro Pro
Pro Met Asp Cys Pro Ser Ala Leu His Gln Leu Met Leu Asp Cys Trp
850 855 860
Gln Lys Asp Arg Asn His Arg Pro Lys Phe Gly Gln Ile Val Asn Thr
865 870 875 880
Leu Asp Lys Met Ile Arg Asn Pro Asn Ser Leu Lys Ala Met Ala Pro
885 890 895
Leu Ser Ser Gly Ile Asn Leu Pro Leu Leu Asp Arg Thr Ile Pro Asp
900 905 910
Tyr Thr Ser Phe Asn Thr Val Asp Glu Trp Leu Glu Ala Ile Lys Met
915 920 925
Gly Gln Tyr Lys Glu Ser Phe Ala Asn Ala Gly Phe Thr Ser Phe Asp
930 935 940
Val Val Ser Gln Met Met Met Glu Asp Ile Leu Arg Val Gly Val Thr
945 950 955 960
Leu Ala Gly His Gln Lys Lys Ile Leu Asn Ser Ile Gln Val Met Arg
965 970 975
Ala Gln Met Asn Gln Ile Gln Ser Val Glu Val
980 985
<210> 89
<211> 1658
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 89 ggaaggcagc atggcttccc ggagcaattg actgtcgcct gacatcaaac catgagttca acagcagtgt caactcacag gctaaccttg ggcagctcca tggggcagat cactcatcat cagctgggaa tttctgatat aagaaggcaa ttgctgatca atgctggcac agtataaaac ctcagccagt cctcttctgg tggctttggt cattggggag cgtgatacaa agatgagctg agtgatagtt ctacaaatgt tggagccttc acccagatac agcataatta atttcaggga gatggaatcc tggctgaagg tcggagcagg ggcaatgcct tatatcatca agcatgccgg gctgggaacc gcatcatcat gacactccat tgagctgcac aaggtgtttt atgaaatgtt ctttgcggct cttctaaagg aagtgaatgt ttccccagcc tattctggct cacagtcact ttttgaacct aggcttggtc cagaggccgg gaaaaacgtg caaggggaat ggactataat
120
180
240
300
360
420
480
540
- 256 031585
gccagctcag agaccttgcg gtgtgaggct ccccgatggt tcccccagcc cacagtggtc 600
tgggcatccc aagttgacca gggagccaac ttctcggaag tctccaatac cagctttgag 660
ctgaactctg agaatgtgac catgaaggtt gtgtctgtgc tctacaatgt tacgatcaac 720
aacacatact cctgtatgat tgaaaatgac attgccaaag caacagggga tatcaaagtg 780
acagaatcgg agatcaaaag gcggagtcac ctacagctgc taaactcaaa ggcttctctg 840
tgtgtctctt ctttctttgc catcagctgg gcacttctgc ctctcagccc ttacctgatg 900
ctaaaataat gtgccttggc cacaaaaaag catgcaaagt cattgttaca acagggatct 960
acagaactat ttcaccacca gatatgacct agttttatat ttctgggagg aaatgaattc 1020
atatctagaa gtctggagtg agcaaacaag agcaagaaac aaaaagaagc caaaagcaga 1080
aggctccaat atgaacaaga taaatctatc ttcaaagaca tattagaagt tgggaaaata 1140
attcatgtga actagacaag tgtgttaaga gtgataagta aaatgcacgt ggagacaagt 1200
gcatccccag atctcaggga cctccccctg cctgtcacct ggggagtgag aggacaggat 1260
agtgcatgtt ctttgtctct gaatttttag ttatatgtgc tgtaatgttg ctctgaggaa 1320
gcccctggaa agtctatccc aacatatcca catcttatat tccacaaatt aagctgtagt 1380
atgtacccta agacgctgct aattgactgc cacttcgcaa ctcaggggcg gctgcatttt 1440
agtaatgggt caaatgattc actttttatg atgcttccaa aggtgccttg gcttctcttc 1500
ccaactgaca aatgccaaag ttgagaaaaa tgatcataat tttagcataa acagagcagt 1560
cggggacacc gattttataa ataaactgag caccttcttt ttaaacaaaa aaaaaaaaaa 1620
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 1658
<210> 90 <211> 946 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 90
tgacagccca ccagtgacca tgaaggctgt gctgcttgcc ctgttgatgg caggcttggc 60
cctgcagcca ggcactgccc tgctgtgcta ctcctgcaaa gcccaggtga gcaacgagga 120
ctgcctgcag gtggagaact gcacccagct gggggagcag tgctggaccg cgcgcatccg 180
cgcagttggc ctcctgaccg tcatcagcaa aggctgcagc ttgaactgcg tggatgactc 240
acaggactac tacgtgggca agaagaacat cacgtgctgt gacaccgact tgtgcaacgc 300
cagcggggcc catgccctgc agccggctgc cgccatcctt gcgctgctcc ctgcactcgg 360
cctgctgctc tggggacccg gccagctata ggctctgggg ggccccgctg cagcccacac 420
tgggtgtggt gccccaggcc tctgtgccac tcctcacaga cctggcccag tgggagcctg 480
tcctggttcc tgaggcacat cctaacgcaa gtctgaccat gtatgtttgc acccctgtcc 540
- 257 031585
cccaccctga ccctcccatg gccctctcca ggactcccac ccggcagatc agctctagtg 600
acacagatcc gcctgcagat ggcccctcca accctctctg ctgctgtttc catggcccag 660
cattctccac ccttaaccct gtgctcaggc acctcttccc ccaggaagcc ttccctgccc 720
accccatcta tgacttgagc caggtctggt ccgtggtgtc ccccgcaccc agcaggggac 780
aggcactcag gagggcccag taaaggctga gatgaagtgg actgagtaga actggaggac 840
aagagtcgac gtgagttcct gggagtctcc agagatgggg cctggaggcc tggaggaagg 900
ggccaggcct cacattcgtg gggctccctg aatggcagcc tgagca 946
<210>91 <211>123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>91
Met 1 Lys Ala Val Leu 5 Leu Ala Leu Leu Met 10 Ala Gly Leu Ala Leu 15 Gln
Pro Gly Thr Ala Leu Leu Cys Tyr Ser Cys Lys Ala Gln Val Ser Asn
20 25 30
Glu Asp Cys Leu Gln Val Glu Asn Cys Thr Gln Leu Gly Glu Gln Cys
35 40 45
Trp Thr Ala Arg Ile Arg Ala Val Gly Leu Leu Thr Val Ile Ser Lys
50 55 60
Gly Cys Ser Leu Asn Cys Val Asp Asp Ser Gln Asp Tyr Tyr Val Gly
65 70 75 80
Lys Lys Asn Ile Thr Cys Cys Asp Thr Asp Leu Cys Asn Ala Ser Gly
85 90 95
Ala His Ala Leu Gln Pro Ala Ala Ala Ile Leu Ala Leu Leu Pro Ala
100 105 110
Leu Gly Leu Leu Leu Trp Gly Pro Gly Gln Leu
115 120
<210> 92
<211> 1852
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 92
ctgggctgag gcggaggcag gggagttgca gcgcgcgagg ctccgtgagt gtgtctcctg 60
- 258 031585
cgcgctgaga ggcgggggga ggcggaggac caggaggagg aggaggagga ggaggagggg 120
gagaatgccc ggagccgccg ccgctgccgc cgccgccgcc gccgcgatgc tcccggctca 180
ggaggctgcc aagctgtacc acaccaacta tgtgcggaac tcgcgggcca tcggcgtgct 240
gtgggccatc ttcaccatct gctttgccat cgtcaacgtg gtgtgcttca tccagcccta 300
ctggataggc gacggcgtgg acaccccgca agccggctat ttcgggctct tccactactg 360
catcggcaac ggcttctccc gggagctgac ctgcaggggc agcttcacgg acttctccac 420
gctgccctcg ggcgccttca aagccgcctc cttctttatc ggcctctcca tgatgctcat 480
cattgcctgc atcatttgct ttaccctctt cttcttctgc aacacggcca ctgtgtacaa 540
gatatgtgcc tggatgcagc tcacctccgc tgcctgcctt gtgcttggct gtatgatttt 600
ccctgatggc tgggactcag atgaagtaaa acggatgtgt ggagaaaaga cagacaagta 660
cactcttggg gcttgctcag tccgctgggc atacatcctg gctattattg gaattttgga 720
tgccctgatc ctctcatttc tagcatttgt gcttggtaat cgacaagaca gcttgatggc 780
agaggaactg aaggcagaaa acaaagttct gctaagccaa tattctctag aatgagcaca 840
aaacaaatcg aataacagct aaacaaatcg aataacagct aaacgaatcg aataacagct 900
tttgtacatc aacatcaaga aggaatacgc ctgagagaga tcagagtata tagatgaata 960
tgaacaagaa tggaacattc acttgtcaac gcactttcta aatctagatc agcagagatg 1020
ggagtgattt tctggaaaga gatgtgatca tggattaaac accagctcat tggaaactca 1080
ttggatgaga tcagaaaacg ttcatgaaaa atcatattca ggaaataagg aagaggaata 1140
taaatgctct agagttaaca tgtaaaatat atacgtactg aggtttgtaa actgtccttt 1200
ttaaatcaaa ctgaaaacaa aaagctttaa cctttcaaca gaatttttaa aaaggcagtt 1260
agttctaaat tattcctatc tcaatagcca agaggctgat caagcgtcat ttattgagga 1320
agcatcttag aaaatgcctc tgaatgtttt cataggagcc gtgacctttg gttcttcatc 1380
tctaccattc atttacttca ctgtgtaatt agttacaacc actcagttat taagagacgt 1440
aacgcttcaa actttttacc aagtctgtgt tctgtttaat ctgtccatac aagttattac 1500
tgagaaagtg tttatgccat atactattac tccatcaagc tgtatattac aggaagtaca 1560
tctttacatc ataggttccc aagcaacata gatttcccta tctttcagga aacagcatca 1620
aggaactctg aaaaatatag aaaaagttca ttttcacctt ggaagctcac gtgtaatatt 1680
ataggctact atcaaataaa cacttttttt ctaattctcc ctagtatatg cataggaatt 1740
taatatactt tataaataag tatctaaaat gtctcctact tttttcctat ttctttgcca 1800
tacatgttat cagaaatcca tgtcttctat ttcccttact gatgggcact ca 1852
<210> 93 <211> 236
- 259 031585 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93
Met 1 Pro Gly Ala Ala Ala 5 Ala Ala Ala Ala Ala 10 Ala Ala Ala Met 15 Leu
Pro Ala Gln Glu Ala Ala Lys Leu Tyr His Thr Asn Tyr Val Arg Asn
20 25 30
Ser Arg Ala Ile Gly Val Leu Trp Ala Ile Phe Thr Ile Cys Phe Ala
35 40 45
Ile Val Asn Val Val Cys Phe Ile Gln Pro Tyr Trp Ile Gly Asp Gly
50 55 60
Val Asp Thr Pro Gln Ala Gly Tyr Phe Gly Leu Phe His Tyr Cys Ile
65 70 75 80
Gly Asn Gly Phe Ser Arg Glu Leu Thr Cys Arg Gly Ser Phe Thr Asp
85 90 95
Phe Ser Thr Leu Pro Ser Gly Ala Phe Lys Ala Ala Ser Phe Phe Ile
100 105 110
Gly Leu Ser Met Met Leu Ile Ile Ala Cys Ile Ile Cys Phe Thr Leu
115 120 125
Phe Phe Phe Cys Asn Thr Ala Thr Val Tyr Lys Ile Cys Ala Trp Met
130 135 140
Gln Leu Thr Ser Ala Ala Cys Leu Val Leu Gly Cys Met Ile Phe Pro
145 150 155 160
Asp Gly Trp Asp Ser Asp Glu Val Lys Arg Met Cys Gly Glu Lys Thr
165 170 175
Asp Lys Tyr Thr Leu Gly Ala Cys Ser Val Arg Trp Ala Tyr Ile Leu
180 185 190
Ala Ile Ile Gly Ile Leu Asp Ala Leu Ile Leu Ser Phe Leu Ala Phe
195 200 205
Val Leu Gly Asn Arg Gln Asp Ser Leu Met Ala Glu Glu Leu Lys Ala
210 215 220
Glu Asn Lys Val Leu Leu Ser Gln Tyr Ser Leu Glu
225 230 235
- 260 031585 <210>94 <211>1052 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 94
tgccaagccc tgccatgtag tgcacgcagg acatcaacaa acacagataa caggaaatga 60
tccattccct gtggtcactt attctaaagg ccccaacctt caaagttcaa gtagtgatat 120
ggatgactcc acagaaaggg agcagtcacg ccttacttct tgccttaaga aaagagaaga 180
aatgaaactg aaggagtgtg tttccatcct cccacggaag gaaagcccct ctgtccgatc 240
ctccaaagac ggaaagctgc tggctgcaac cttgctgctg gcactgctgt cttgctgcct 300
cacggtggtg tctttctacc aggtggccgc cctgcaaggg gacctggcca gcctccgggc 360
agagctgcag ggccaccacg cggagaagct gccagcagga gcaggagccc ccaaggccgg 420
cctggaggaa gctccagctg tcaccgcggg actgaaaatc tttgaaccac cagctccagg 480
agaaggcaac tccagtcaga acagcagaaa taagcgtgcc gttcagggtc cagaagaaac 540
agtcactcaa gactgcttgc aactgattgc agacagtgaa acaccaacta tacaaaaagg 600
atcttacaca tttgttccat ggcttctcag ctttaaaagg ggaagtgccc tagaagaaaa 660
agagaataaa atattggtca aagaaactgg ttactttttt atatatggtc aggttttata 720
tactgataag acctacgcca tgggacatct aattcagagg aagaaggtcc atgtctttgg 780
ggatgaattg agtctggtga ctttgtttcg atgtattcaa aatatgcctg aaacactacc 840
caataattcc tgctattcag ctggcattgc aaaactggaa gaaggagatg aactccaact 900
tgcaatacca agagaaaatg cacaaatatc actggatgga gatgtcacat tttttggtgc 960
attgaaactg ctgtgaccta cttacaccat gtctgtagct attttcctcc ctttctctgt 1020
acctctaaga agaaagaatc taactgaaaa ta 1052
<210>95 <211>285 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>95
Met 1 Asp Asp Ser Thr Glu 5 Arg Glu Gln Ser 10 Arg Leu Thr Ser Cys 15 Leu
Lys Lys Arg Glu Glu Met Lys Leu Lys Glu Cys Val Ser Ile Leu Pro
20 25 30
Arg Lys Glu Ser Pro Ser Val Arg Ser Ser Lys Asp Gly Lys Leu Leu
35 40 45
- 261 031585
Ala Ala 50 Thr Leu Leu Leu Ala 55 Leu Leu Ser Cys Cys 60 Leu Thr Val Val
Ser Phe Tyr Gln Val Ala Ala Leu Gln Gly Asp Leu Ala Ser Leu Arg
65 70 75 80
Ala Glu Leu Gln Gly His His Ala Glu Lys Leu Pro Ala Gly Ala Gly
85 90 95
Ala Pro Lys Ala Gly Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Thr Ala Gly Leu
100 105 110
Lys Ile Phe Glu Pro Pro Ala Pro Gly Glu Gly Asn Ser Ser Gln Asn
115 120 125
Ser Arg Asn Lys Arg Ala Val Gln Gly Pro Glu Glu Thr Val Thr Gln
130 135 140
Asp Cys Leu Gln Leu Ile Ala Asp Ser Glu Thr Pro Thr Ile Gln Lys
145 150 155 160
Gly Ser Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Ser
165 170 175
Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Leu Val Lys Glu Thr Gly Tyr
180 185 190
Phe Phe Ile Tyr Gly Gln Val Leu Tyr Thr Asp Lys Thr Tyr Ala Met
195 200 205
Gly His Leu Ile Gln Arg Lys Lys Val His Val Phe Gly Asp Glu Leu
210 215 220
Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Glu Thr Leu
225 230 235 240
Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu Glu Gly
245 250 255
Asp Glu Leu Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Leu
260 265 270
Asp Gly Asp Val Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu
275 280 285
<210> 96 <211> 2544
- 262 031585 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 96 agatgctgcc agggtccctg aagagggaag acacgcggaa acaggtaaaa atcattttgc 60
ttttattttg cattcaacaa gcaagttatt acggaacagc agttatgggc caggcatacc 120
tcccagagct gggaacacag tggggacctc cctggctctc tcttaccggt gttacaacag 180
gttgtagaca gacccctgtc ttgagcatcc tccttgccag gcctgctgag tcttctgaga 240
gtagggtagg ttattggatg cccaggaggg aagaaggagc cagggaggtc agccccaagg 300
ttctgcaagg ccctcaacag gcctggactg aggaggtctg gacagcatgg ccctgtcctg 360
agcctctgtg cataataact gctgtcccta acctccaccc caccctcagc cttccaattc 420
ccgggcctgg ggccctactc ctgtgctcca gagactcctg gagctccttg aggcagcaca 480
cagtcctgct ctggaggcgc ccatctccca ctcatgctgg gatgctccag cccgtcccag 540
agcaggttgt ggctggaggg tgctggcaga ggagggacaa tggcccggct cctggaggca 600
agtgttggct gcagggaacg gagtctagtc cttgccacag cccttgttac cccttaggta 660
accttaaggg gatttcaaag aactctggct ctgcaaccct gctaagtttt ttatggaaca 720
tgtaaaatag atcccatggc caaagaagta tggacaatgt attatactat actctaatcc 780
ccatgtctag agattaatgg tgtagataga gtttactgaa aggtttttaa agtcctgcaa 840
taaagaatct tacttaagcc aggtgcggtg gctcacgcct gtcatctcag cactttggga 900
ggccaaggcg ggaggatcac ttgaggtcag gagttcgaga ccagcctggc cagcatggcg 960
aaaccctgtc tctactagaa atacagaaaa attagctggg tgtggtggtg ggcacctgta 1020
atcccagcta ctcgggaggc tgaggcagga ggatcacttg aactggggag gtagaggtta 1080
cagcgagcca agatcgcgcc actgcactcc agcctgggtg acagagggaa actccatctc 1140
aaaaaaacaa caacacaaca acaacaacaa taacaacaaa aaaacaaagc aggactggag 1200
agaggtggaa tgaagtggca aggggttcct gaggggtgat ttgggacagg acatctaaag 1260
ccaggtgtac gctcacgtcc tcagtccccc aggctcctgc acgggctctg ttcttttgca 1320
gaaaggcctt ttccacctca tatccagctc cctccagaaa ttcaagagtc ccaggaagtc 1380
actctgacct gcttgctgaa tttctcctgc tatgggtatc cgatccaatt gcagtggctc 1440
ctagaggggg ttccaatgag gcaggctgct gtcacctcga cctccttgac catcaagtct 1500
gtcttcaccc ggagcgagct caagttctcc ccacagtgga gtcaccatgg gaagattgtg 1560
acctgccagc ttcaggatgc agatgggaag ttcctctcca atgacacggt gcagctgaac 1620
gtgaagcgtg agtctccccg gcatgcctgt gggaagggca aggtctgtgt caccttctcc 1680
ccagccccgc agggggcatg cacccagggc agggggaagc ctgcacagac ggcggcatcc 1740
tccagccctg gtcacgccgc cttgtcagcc ctggtgtttc gggaaaaaga tttgctctag 1800
- 263 031585
cctaacagaa taaaatggtc caccctcaag ccatgacatg aattggggat tatctggtta 1860
ggtctttttg ttcccctctt ggtggggatt tttttcgcat cattatcttg tgcctcattc 1920
attcaataaa tacgtatcat gaacctacta ggtaccaggc cctattacgg ctgccaatgg 1980
ggggcatggg gcggtgggca gggtgcagca gtgagcaaaa ctcttgcccc acgcggagcc 2040
agcgctgcag tgaaagagac agacaacaaa tggattacca aagaaataca gagcatgagc 2100
caagacatta gaatctggaa caaagcaatg ttaacaaaga aatatacaac actattgtag 2160
gtagtgatat gtgtgttagg aaaaaaataa ggccgagaga ggggagtgat ggagagagac 2220
ctctctaaga aggtgagcac ttaggccggg tgcggtggct cacgcctgta atcctagcac 2280
tttggaaggc cgaggcgggg ggatcacaag gtcaggagat cgagaccatc ctggctaaca 2340
tggtgaaacc ccatctctag taaaaataca aaaaattagc caggcatgat ggcaggcgcc 2400
tgtagtccca gctacttggg aggccaaggc aggagaatga catgaaccca ggaggcggag 2460
cttgcagtga gctgagatcg caccactgca ctccaacctg ggtgacgagt gagactccat 2520
ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 2544
<210>97 <211>240 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>97
Met 1 Leu Pro Gly Ser 5 Leu Lys Arg Glu Asp 10 Thr Arg Lys Gln Val 15 Lys
Ile Ile Leu Leu Leu Phe Cys Ile Gln Gln Ala Ser Tyr Tyr Gly Thr
20 25 30
Ala Val Met Gly Gln Ala Tyr Leu Pro Glu Leu Gly Thr Gln Trp Gly
35 40 45
Pro Pro Trp Leu Ser Leu Thr Gly Val Thr Thr Gly Cys Arg Gln Thr
50 55 60
Pro Val Leu Ser Ile Leu Leu Ala Arg Pro Ala Glu Ser Ser Glu Ser
65 70 75 80
Arg Val Gly Tyr Trp Met Pro Arg Arg Glu Glu Gly Ala Arg Glu Val
85 90 95
Ser Pro Lys Val Leu Gln Gly Pro Gln Gln Ala Trp Thr Glu Glu Val
100 105 110
- 264 031585
Trp Thr Ala 115 Trp Pro Cys Pro Glu 120 Pro Leu Cys Ile Ile 125 Thr Ala Val
Pro Asn Leu His Pro Thr Leu Ser Leu Pro Ile Pro Gly Pro Gly Ala
130 135 140
Leu Leu Leu Cys Ser Arg Asp Ser Trp Ser Ser Leu Arg Gln His Thr
145 150 155 160
Val Leu Leu Trp Arg Arg Pro Ser Pro Thr His Ala Gly Met Leu Gln
165 170 175
Pro Val Pro Glu Gln Val Val Ala Gly Gly Cys Trp Gln Arg Arg Asp
180 185 190
Asn Gly Pro Ala Pro Gly Gly Lys Cys Trp Leu Gln Gly Thr Glu Ser
195 200 205
Ser Pro Cys His Ser Pro Cys Tyr Pro Leu Gly Asn Leu Lys Gly Ile
210 215 220
Ser Lys Asn Ser Gly Ser Ala Thr Leu Leu Ser Phe Leu Trp Asn Met
225 230 235 240
<210> 98
<211> 2116
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 98
acgcggaaac aggcttgcac ccagacacga caccatgcat ctcctcggcc cctggctcct 60
gctcctggtt ctagaatact tggctttctc tgactcaagt aaatgggttt ttgagcaccc 120
tgaaaccctc tacgcctggg agggggcctg cgtctggatc ccctgcacct acagagccct 180
agatggtgac ctggaaagct tcatcctgtt ccacaatcct gagtataaca agaacacctc 240
gaagtttgat gggacaagac tctatgaaag cacaaaggat gggaaggttc cttctgagca 300
gaaaagggtg caattcctgg gagacaagaa taagaactgc acactgagta tccacccggt 360
gcacctcaat gacagtggtc agctggggct gaggatggag tccaagactg agaaatggat 420
ggaacgaata cacctcaatg tctctgaaag gccttttcca cctcatatcc agctccctcc 480
agaaattcaa gagtcccagg aagtcactct gacctgcttg ctgaatttct cctgctatgg 540
gtatccgatc caattgcagt ggctcctaga gggggttcca atgaggcagg ctgctgtcac 600
ctcgacctcc ttgaccatca agtctgtctt cacccggagc gagctcaagt tctccccaca 660
gtggagtcac catgggaaga ttgtgacctg ccagcttcag gatgcagatg ggaagttcct 720
ctccaatgac acggtgcagc tgaacgtgaa gcatcctccc aagaaggtga ccacagtgat 780
- 265 031585
tcaaaacccc atgccgattc gagaaggaga cacagtgacc ctttcctgta actacaattc 840
cagtaacccc agtgttaccc ggtatgaatg gaaaccccat ggcgcctggg aggagccatc 900
gcttggggtg ctgaagatcc aaaacgttgg ctgggacaac acaaccatcg cctgcgcagc 960
ttgtaatagt tggtgctcgt gggcctcccc tgtcgccctg aatgtccagt atgccccccg 1020
agacgtgagg gtccggaaaa tcaagcccct ttccgagatt cactctggaa actcggtcag 1080
cctccaatgt gacttctcaa gcagccaccc caaagaagtc cagttcttct gggagaaaaa 1140
tggcaggctt ctggggaaag aaagccagct gaattttgac tccatctccc cagaagatgc 1200
tgggagttac agctgctggg tgaacaactc cataggacag acagcgtcca aggcctggac 1260
acttgaagtg ctgtatgcac ccaggaggct gcgtgtgtcc atgagcccgg gggaccaagt 1320
gatggagggg aagagtgcaa ccctgacctg tgagagcgac gccaaccctc ccgtctccca 1380
ctacacctgg tttgactgga ataaccaaag cctcccctac cacagccaga agctgagatt 1440
ggagccggtg aaggtccagc actcgggtgc ctactggtgc caggggacca acagtgtggg 1500
caagggccgt tcgcctctca gcaccctcac cgtctactat agcccggaga ccatcggcag 1560
gcgagtggct gtgggactcg ggtcctgcct cgccatcctc atcctggcaa tctgtgggct 1620
caagctccag cgacgttgga agaggacaca gagccagcag gggcttcagg agaattccag 1680
cggccagagc ttctttgtga ggaataaaaa ggttagaagg gcccccctct ctgaaggccc 1740
ccactccctg ggatgctaca atccaatgat ggaagatggc attagctaca ccaccctgcg 1800
ctttcccgag atgaacatac cacgaactgg agatgcagag tcctcagaga tgcagagacc 1860
tcccccggac tgcgatgaca cggtcactta ttcagcattg cacaagcgcc aagtgggcac 1920
tatgagaacg tcattccaga ttttccagaa gatgagggga ttcattactc agagctgatc 1980
cagtttgggg tcggggagcg gcctcaggca caagaaaatg tggactatgt gatcctcaaa 2040
cattgacact ggatgggctg cagcagaggc actgggggca gcgggggcca gggaagtccc 2100
cgagttttcc ccagac 2116
<210>99 <211>647 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>99
Met His Leu Leu Gly Pro Trp Leu Leu Leu Leu Val Leu Glu Tyr Leu
1 5 10 15
Ala Phe Ser Asp Ser Ser Lys Trp Val Phe Glu His Pro Glu Thr Leu
20 25 30
- 266 031585
Tyr Ala Trp 35 Glu Gly Ala Cys Val 40 Trp Ile Pro Cys Thr 45 Tyr Arg Ala
Leu Asp Gly Asp Leu Glu Ser Phe Ile Leu Phe His Asn Pro Glu Tyr
50 55 60
Asn Lys Asn Thr Ser Lys Phe Asp Gly Thr Arg Leu Tyr Glu Ser Thr
65 70 75 80
Lys Asp Gly Lys Val Pro Ser Glu Gln Lys Arg Val Gln Phe Leu Gly
85 90 95
Asp Lys Asn Lys Asn Cys Thr Leu Ser Ile His Pro Val His Leu Asn
100 105 110
Asp Ser Gly Gln Leu Gly Leu Arg Met Glu Ser Lys Thr Glu Lys Trp
115 120 125
Met Glu Arg Ile His Leu Asn Val Ser Glu Arg Pro Phe Pro Pro His
130 135 140
Ile Gln Leu Pro Pro Glu Ile Gln Glu Ser Gln Glu Val Thr Leu Thr
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Phe Ser Cys Tyr Gly Tyr Pro Ile Gln Leu Gln Trp
165 170 175
Leu Leu Glu Gly Val Pro Met Arg Gln Ala Ala Val Thr Ser Thr Ser
180 185 190
Leu Thr Ile Lys Ser Val Phe Thr Arg Ser Glu Leu Lys Phe Ser Pro
195 200 205
Gln Trp Ser His His Gly Lys Ile Val Thr Cys Gln Leu Gln Asp Ala
210 215 220
Asp Gly Lys Phe Leu Ser Asn Asp Thr Val Gln Leu Asn Val Lys His
225 230 235 240
Pro Pro Lys Lys Val Thr Thr Val Ile Gln Asn Pro Met Pro Ile Arg
245 250 255
Glu Gly Asp Thr Val Thr Leu Ser Cys Asn Tyr Asn Ser Ser Asn Pro
260 265 270
Ser Val Thr Arg Tyr Glu Trp Lys Pro His Gly Ala Trp Glu Glu Pro
275 280 285
- 267 031585
Ser Leu 290 Gly Val Leu Lys Ile 295 Gln Asn Val Gly Trp 300 Asp Asn Thr Thr
Ile Ala Cys Ala Ala Cys Asn Ser Trp Cys Ser Trp Ala Ser Pro Val
305 310 315 320
Ala Leu Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg Asp Val Arg Val Arg Lys Ile
325 330 335
Lys Pro Leu Ser Glu Ile His Ser Gly Asn Ser Val Ser Leu Gln Cys
340 345 350
Asp Phe Ser Ser Ser His Pro Lys Glu Val Gln Phe Phe Trp Glu Lys
355 360 365
Asn Gly Arg Leu Leu Gly Lys Glu Ser Gln Leu Asn Phe Asp Ser Ile
370 375 380
Ser Pro Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Ser Cys Trp Val Asn Asn Ser Ile
385 390 395 400
Gly Gln Thr Ala Ser Lys Ala Trp Thr Leu Glu Val Leu Tyr Ala Pro
405 410 415
Arg Arg Leu Arg Val Ser Met Ser Pro Gly Asp Gln Val Met Glu Gly
420 425 430
Lys Ser Ala Thr Leu Thr Cys Glu Ser Asp Ala Asn Pro Pro Val Ser
435 440 445
His Tyr Thr Trp Phe Asp Trp Asn Asn Gln Ser Leu Pro Tyr His Ser
450 455 460
Gln Lys Leu Arg Leu Glu Pro Val Lys Val Gln His Ser Gly Ala Tyr
465 470 475 480
Trp Cys Gln Gly Thr Asn Ser Val Gly Lys Gly Arg Ser Pro Leu Ser
485 490 495
Thr Leu Thr Val Tyr Tyr Ser Pro Glu Thr Ile Gly Arg Arg Val Ala
500 505 510
Val Gly Leu Gly Ser Cys Leu Ala Ile Leu Ile Leu Ala Ile Cys Gly
515 520 525
Leu Lys Leu Gln Arg Arg Trp Lys Arg Thr Gln Ser Gln Gln Gly Leu
530 535 540
- 268 031585
Gln 545 Glu Asn Ser Ser Gly 550 Gln Ser Phe Phe Val 555 Arg Asn Lys Lys Val 560
Arg Arg Ala Pro Leu Ser Glu Gly Pro His Ser Leu Gly Cys Tyr Asn
565 570 575
Pro Met Met Glu Asp Gly Ile Ser Tyr Thr Thr Leu Arg Phe Pro Glu
580 585 590
Met Asn Ile Pro Arg Thr Gly Asp Ala Glu Ser Ser Glu Met Gln Arg
595 600 605
Pro Pro Pro Asp Cys Asp Asp Thr Val Thr Tyr Ser Ala Leu His Lys
610 615 620
Arg Gln Val Gly Thr Met Arg Thr Ser Phe Gln Ile Phe Gln Lys Met
625 630 635 640
Arg Gly Phe Ile Thr Gln Ser
645
<210> 100
<211> 1258
<212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 100
tccactcaca gcctgaagca tacccggcag gggctgtccc caggcccaac aagcaaaggg 60
cccagtagcg agggccactg gagcccatct ccggggggct gggcaggaag tagggtgggg 120
tttggggtag ggatctggta ccctgggact gctgcaactc aaactaacca acccactggg 180
agaagatgcc tgggggtcca ggagtcctcc aagctctgcc tgccaccatc ttcctcctct 240
tcctgctgtc tgctgtctac ctgggccctg ggtgccaggc cctgtggatg cacaaggtcc 300
cagcatcatt gatggtgagc ctgggggaag acgcccactt ccaatgcccg cacaatagca 360
gcaacaacgc caacgtcacc tggtggcgcg tcctccatgg caactacacg tggccccctg 420
agttcttggg cccgggcgag gaccccaatg gtacgctgat catccagaat gtgaacaaga 480
gccatggggg catatacgtg tgccgggtcc aggagggcaa cgagtcatac cagcagtcct 540
gcggcaccta cctccgcgtg cgccagccgc cccccaggcc cttcctggac atgggggagg 600
gcaccaagaa ccgaatcatc acagccgagg ggatcatcct cctgttctgc gcggtggtgc 660
ctgggacgct gctgctgttc aggaaacgat ggcagaacga gaagctcggg ttggatgccg 720
gggatgaata tgaagatgaa aacctttatg aaggcctgaa cctggacgac tgctccatgt 780
atgaggacat ctcccggggc ctccagggca cctaccagga tgtgggcagc ctcaacatag 840
- 269 031585
gagatgtcca gctggagaag ccgtgacacc cctactcctg ccaggctgcc cccgcctgct 900
gtgcacccag ctccagtgtc tcagctcact tccctgggac attctccttt cagcccttct 960
gggggcttcc ttagtcatat tcccccagtg gggggtggga gggtaacctc actcttctcc 1020
aggccaggcc tccttggact cccctggggg tgtcccactc ttcttccctc taaactgccc 1080
cacctcctaa cctaatcccc ccgccccgct gcctttccca ggctcccctc accccagcgg 1140
gtaatgagcc cttaatcgct gcctctaggg gagctgattg tagcagcctc gttagtgtca 1200
ccccctcctc cctgatctgt cagggccact tagtgataat aaattcttcc caactgca 1258
<210> 101 <211> 226 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 101
Met 1 Pro Gly Gly Pro 5 Gly Val Leu Gln Ala 10 Leu Pro Ala Thr Ile 15 Phe
Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala
20 25 30
Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu
35 40 45
Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val
50 55 60
Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe
65 70 75 80
Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr Leu Ile Ile Gln Asn Val
85 90 95
Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn
100 105 110
Glu Ser Tyr Gln Gln Ser Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Gln Pro
115 120 125
Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile
130 135 140
Ile Thr Ala Glu Gly Ile Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly
145 150 155 160
- 270 031585
Thr Leu Leu Leu Phe 165 Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu 170 Lys Leu Gly 175 Leu
Asp Ala Gly Asp Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn
180 185 190
Leu Asp Asp Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly
195 200 205
Thr Tyr Gln Asp Val Gly Ser Leu Asn Ile Gly Asp Val Gln Leu Glu
210 215 220
Lys Pro
225
<210> 102
<211> 2919
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 102 aaaaaaaaaa agtgatgagt tgtgaggcag gtcgcggccc tactgcctca ggagacgatg 60
cgcagctcat ttgcttaaat ttgcagctga cggctgccac ctctctagag gcacctggcg 120
gggagcctct caacataaga cagtgaccag tctggtgact cacagccggc acagccatga 180
actacccgct aacgctggaa atggacctcg agaacctgga ggacctgttc tgggaactgg 240
acagattgga caactataac gacacctccc tggtggaaaa tcatctctgc cctgccacag 300
aggggcccct catggcctcc ttcaaggccg tgttcgtgcc cgtggcctac agcctcatct 360
tcctcctggg cgtgatcggc aacgtcctgg tgctggtgat cctggagcgg caccggcaga 420
cacgcagttc cacggagacc ttcctgttcc acctggccgt ggccgacctc ctgctggtct 480
tcatcttgcc ctttgccgtg gccgagggct ctgtgggctg ggtcctgggg accttcctct 540
gcaaaactgt gattgccctg cacaaagtca acttctactg cagcagcctg ctcctggcct 600
gcatcgccgt ggaccgctac ctggccattg tccacgccgt ccatgcctac cgccaccgcc 660
gcctcctctc catccacatc acctgtggga ccatctggct ggtgggcttc ctccttgcct 720
tgccagagat tctcttcgcc aaagtcagcc aaggccatca caacaactcc ctgccacgtt 780
gcaccttctc ccaagagaac caagcagaaa cgcatgcctg gttcacctcc cgattcctct 840
accatgtggc gggattcctg ctgcccatgc tggtgatggg ctggtgctac gtgggggtag 900
tgcacaggtt gcgccaggcc cagcggcgcc ctcagcggca gaaggcagtc agggtggcca 960
tcctggtgac aagcatcttc ttcctctgct ggtcacccta ccacatcgtc atcttcctgg 1020
acaccctggc gaggctgaag gccgtggaca atacctgcaa gctgaatggc tctctccccg 1080
tggccatcac catgtgtgag ttcctgggcc tggcccactg ctgcctcaac cccatgctct 1140
- 271 031585
acactttcgc cggcgtgaag ttccgcagtg acctgtcgcg gctcctgacg aagctgggct 1200
gtaccggccc tgcctccctg tgccagctct tccctagctg gcgcaggagc agtctctctg 1260
agtcagagaa tgccacctct ctcaccacgt tctaggtccc agtgtcccct tttattgctg 1320
cttttccttg gggcaggcag tgatgctgga tgctccttcc aacaggagct gggatcctaa 1380
gggctcaccg tggctaagag tgtcctagga gtatcctcat ttggggtagc tagaggaacc 1440
aacccccatt tctagaacat ccctgccagc tcttctgccg gccctggggc taggctggag 1500
cccagggagc ggaaagcagc tcaaaggcac agtgaaggct gtccttaccc atctgcaccc 1560
ccctgggctg agagaacctc acgcacctcc catcctaatc atccaatgct caagaaacaa 1620
cttctacttc tgcccttgcc aacggagagc gcctgcccct cccagaacac actccatcag 1680
cttaggggct gctgacctcc acagcttccc ctctctcctc ctgcccacct gtcaaacaaa 1740
gccagaagct gagcaccagg ggatgagtgg aggttaaggc tgaggaaagg ccagctggca 1800
gcagagtgtg gccttcggac aactcagtcc ctaaaaacac agacattctg ccaggccccc 1860
aagcctgcag tcatcttgac caagcaggaa gctcagactg gttgagttca ggtagctgcc 1920
cctggctctg accgaaacag cgctgggtcc accccatgtc accggatcct gggtggtctg 1980
caggcagggc tgactctagg tgcccttgga ggccagccag tgacctgagg aagcgtgaag 2040
gccgagaagc aagaaagaaa cccgacagag ggaagaaaag agctttcttc ccgaacccca 2100
aggagggaga tggatcaatc aaacccggcg gtcccctccg ccaggcgaga tggggtgggg 2160
tggagaactc ctagggtggc tgggtccagg ggatgggagg ttgtgggcat tgatggggaa 2220
ggaggctggc ttgtcccctc ctcactccct tcccataagc tatagacccg aggaaactca 2280
gagtcggaac ggagaaaggt ggactggaag gggcccgtgg gagtcatctc aaccatcccc 2340
tccgtggcat caccttaggc agggaagtgt aagaaacaca ctgaggcagg gaagtcccca 2400
ggccccagga agccgtgccc tgcccccgtg aggatgtcac tcagatggaa ccgcaggaag 2460
ctgctccgtg cttgtttgct cacctggggt gtgggaggcc cgtccggcag ttctgggtgc 2520
tccctaccac ctccccagcc tttgatcagg tggggagtca gggacccctg cccttgtccc 2580
actcaagcca agcagccaag ctccttggga ggccccactg gggaaataac agctgtggct 2640
cacgtgagag tgtcttcacg gcaggacaac gaggaagccc taagacgtcc cttttttctc 2700
tgagtatctc ctcgcaagct gggtaatcga tgggggagtc tgaagcagat gcaaagaggc 2760
aagaggctgg attttgaatt ttctttttaa taaaaaggca cctataaaac aggtcaatac 2820
agtacaggca gcacagagac ccccggaaca agcctaaaaa ttgtttcaaa ataaaaacca 2880
agaagatgtc ttcacatatt gtaaaaaaaa aaaaaaaaa 2919
<210> 103
- 272 031585 <211> 372 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 103
Met 1 Asn Tyr Pro Leu 5 Thr Leu Glu Met Asp 10 Leu Glu Asn Leu Glu 15 Asp
Leu Phe Trp Glu Leu Asp Arg Leu Asp Asn Tyr Asn Asp Thr Ser Leu
20 25 30
Val Glu Asn His Leu Cys Pro Ala Thr Glu Gly Pro Leu Met Ala Ser
35 40 45
Phe Lys Ala Val Phe Val Pro Val Ala Tyr Ser Leu Ile Phe Leu Leu
50 55 60
Gly Val Ile Gly Asn Val Leu Val Leu Val Ile Leu Glu Arg His Arg
65 70 75 80
Gln Thr Arg Ser Ser Thr Glu Thr Phe Leu Phe His Leu Ala Val Ala
85 90 95
Asp Leu Leu Leu Val Phe Ile Leu Pro Phe Ala Val Ala Glu Gly Ser
100 105 110
Val Gly Trp Val Leu Gly Thr Phe Leu Cys Lys Thr Val Ile Ala Leu
115 120 125
His Lys Val Asn Phe Tyr Cys Ser Ser Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ala
130 135 140
Val Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Val His Ala Tyr Arg His
145 150 155 160
Arg Arg Leu Leu Ser Ile His Ile Thr Cys Gly Thr Ile Trp Leu Val
165 170 175
Gly Phe Leu Leu Ala Leu Pro Glu Ile Leu Phe Ala Lys Val Ser Gln
180 185 190
Gly His His Asn Asn Ser Leu Pro Arg Cys Thr Phe Ser Gln Glu Asn
195 200 205
Gln Ala Glu Thr His Ala Trp Phe Thr Ser Arg Phe Leu Tyr His Val
210 215 220
Ala Gly Phe Leu Leu Pro Met Leu Val Met Gly Trp Cys Tyr Val Gly
- 273 031585
225 230 235 240
Val Val His Arg Leu Arg Gln Ala Gln Arg Arg Pro Gln Arg Gln Lys
245 250 255
Ala Val Arg Val Ala Ile Leu Val Thr Ser Ile Phe Phe Leu Cys Trp
260 265 270
Ser Pro Tyr His Ile Val Ile Phe Leu Asp Thr Leu Ala Arg Leu Lys
275 280 285
Ala Val Asp Asn Thr Cys Lys Leu Asn Gly Ser Leu Pro Val Ala Ile
290 295 300
Thr Met Cys Glu Phe Leu Gly Leu Ala His Cys Cys Leu Asn Pro Met
305 310 315 320
Leu Tyr Thr Phe Ala Gly Val Lys Phe Arg Ser Asp Leu Ser Arg Leu
325 330 335
Leu Thr Lys Leu Gly Cys Thr Gly Pro Ala Ser Leu Cys Gln Leu Phe
340 345 350
Pro Ser Trp Arg Arg Ser Ser Leu Ser Glu Ser Glu Asn Ala Thr Ser
355 360 365
Leu Thr Thr Phe
370
<210> 104
<211> 1388
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 104 gatttatact gacgatttta ggtggtggct ctctccagaa aaaggtgcag tgatgtgggg cagccggctg ctacaggctg cccagagagg cttaatgggt ctatctcatt ctgctagtga gattttgtga tttgtggtca atgtttgtgg gatctcttgg ggcgcaccct accccactcc actttctgac tttttccttt atctgacccg ttcaggcaaa gattcatctt cattgaccaa agaggagcag tcactgtggg tgcaccagca tgaattttat ctccagaatg actggattcc ggctgactgt taacttggag gctggggcag acaggccgtg gagaaaagtg taatctgctg gagctcattc ggttctgggt tccatgactc tacttcacca gagtatgtac ccagatgctg gatggggtct caaccagagg cactgctctg tgaagaggct gggtcccctg aaggcacaga acgggacaga gtttcgacag agcagtggaa gtagacacaa tgacagtgta tgacaggctt
120
180
240
300
360
420
480
540
- 274 031585
ctatccaggg gatatcaaga tcaagtggtt cctgaatggg caggaggaga gagctggggt 600
catgtccact ggccctatca ggaatggaga ctggaccttt cagactgtgg tgatgctaga 660
aatgactcct gaacttggac atgtctacac ctgccttgtc gatcactcca gcctgctgag 720
ccctgtttct gtggagtgga gagctcagtc tgaatattct tggagaaaga tgctgagtgg 780
cattgcagcc ttcctacttg ggctaatctt ccttctggtg ggaatcgtca tccagctaag 840
ggctcagaaa ggatatgtga ggacgcagat gtctggtaat gaggtctcaa gagctgttct 900
gctccctcag tcatgctaag gtcctcactg aagcttctct ctctggagcc tgaagtagtg 960
atgagtagtc tgggccctgg gtgaggtaaa ggacattcat gaggtcaatg ttctgggaat 1020
aactctcttc cctgatcctt ggaggagccc gaactgattc tggagctctg tgttctgaga 1080
tcatgcatct cccacccatc tgcccttctc ccttctacgt gtacatcatt aatccccatt 1140
gccaagggca ttgtccagaa actcccctga gaccttactc cttccagccc caaatcattt 1200
acttttctgt ggtccagccc tactcctata agtcatgatc tccaaagctt tctgtcttcc 1260
aactgcagtc tccacagtct tcagaagaca aatgctcagg tagtcactgt ttccttttca 1320
ctgtttttaa aaacctttta ttgtcaaata aaatggagat acaaaaaatg taaaaaaaaa 1380
aaaaaaaa 1388
<210> 105
<211> 273
<212> PRT
<213> Homo
sapiens <400> 105
Met 1 Gly Ser Gly Trp 5 Val Pro Trp Val Val 10 Ala Leu Leu Val Asn 15 Leu
Thr Arg Leu Asp Ser Ser Met Thr Gln Gly Thr Asp Ser Pro Glu Asp
20 25 30
Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr Glu
35 40 45
Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe Asn Leu Glu Glu Tyr Val
50 55 60
Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val Ala Leu Thr Lys Leu Gly
65 70 75 80
Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg Leu Asp Leu Leu Glu Arg
85 90 95
Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys Arg His Asn Tyr Arg Leu Gly
- 275 031585
100 105 110
Ala Pro Phe 115 Thr Val Gly Arg Lys 120 Val Gln Pro Glu Val 125 Thr Val Tyr
Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu His Gln His Asn Leu Leu His Cys Ser
130 135 140
Val Thr Gly Phe Tyr Pro Gly Asp Ile Lys Ile Lys Trp Phe Leu Asn
145 150 155 160
Gly Gln Glu Glu Arg Ala Gly Val Met Ser Thr Gly Pro Ile Arg Asn
165 170 175
Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Val Val Met Leu Glu Met Thr Pro Glu
180 185 190
Leu Gly His Val Tyr Thr Cys Leu Val Asp His Ser Ser Leu Leu Ser
195 200 205
Pro Val Ser Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Tyr Ser Trp Arg Lys
210 215 220
Met Leu Ser Gly Ile Ala Ala Phe Leu Leu Gly Leu Ile Phe Leu Leu
225 230 235 240
Val Gly Ile Val Ile Gln Leu Arg Ala Gln Lys Gly Tyr Val Arg Thr
245 250 255
Gln Met Ser Gly Asn Glu Val Ser Arg Ala Val Leu Leu Pro Gln Ser
260 265 270
Cys
<210> 106
<211> 2341
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 106
tccgcgatcg ctgctttcag ctgggcaaca gcacagggcg gtcctgcgca tccggggggc 60
tgcgctccca gaccggtggc tggggagtag gttgcagggg tgtcactgtg tcaggggagg 120
aggaggagga ggaggaagaa gaggtagcgg caaggtcgcg gtctgaggtt ccggtgctcg 180
ccgccgccca gctcccagcc gaggctttct caaccgcgtc aataaaaggc cgccccgacc 240
cgcccccgcg ccccgcagcc ctgccggaca ccccgggctg cagctgagcg ggcgcagacg 300
- 276 031585
ggccgaggcg ggcgccgggc gcgcagggac cgagggaccg agtgctcccc atgagcgcac 360
gtgggccggg cggtccgcaa gcccggctga gagcgcgcca tggggcaggc gggctgcaag 420
gggctctgcc tgtcgctgtt cgactacaag accgagaagt atgtcatcgc caagaacaag 480
aaggtgggcc tgctgtaccg gctgctgcag gcctccatcc tggcgtacct ggtcgtatgg 540
gtgttcctga taaagaaggg ttaccaagac gtcgacacct ccctgcagag tgctgtcatc 600
accaaagtca agggcgtggc cttcaccaac acctcggatc ttgggcagcg gatctgggat 660
gtcgccgact acgtcattcc agcccaggga gagaacgtct tttttgtggt caccaacctg 720
attgtgaccc ccaaccagcg gcagaacgtc tgtgctgaga atgaaggcat tcctgatggc 780
gcgtgctcca aggacagcga ctgccacgct ggggaagcgg ttacagctgg aaacggagtg 840
aagaccggcc gctgcctgcg gagagagaac ttggccaggg gcacctgtga gatctttgcc 900
tggtgcccgt tggagacaag ctccaggccg gaggagccat tcctgaagga ggccgaagac 960
ttcaccattt tcataaagaa ccacatccgt ttccccaaat tcaacttctc caaaagcaat 1020
gtgatggacg tcaaggacag atctttcctg aaatcatgcc actttggccc caagaaccac 1080
tactgcccca tcttccgact gggctccgtg atccgctggg ccgggagcga cttccaggat 1140
atagccctgg agggtggcgt gataggaatt aatattgaat ggaactgtga tcttgataaa 1200
gctgcctctg agtgccaccc tcactattct tttagccgtc tggacaataa actttcaaag 1260
tctgtctcct ccgggtacaa cttcagattt gccagatatt accgagacgc agccggggtg 1320
gagttccgca ccctgatgaa agcctacggg atccgctttg acgtgatggt gaacggcaag 1380
ggtgctttct tctgcgacct ggtactcatc tacctcatca aaaagagaga gttttaccgt 1440
gacaagaagt acgaggaagt gaggggccta gaagacagtt cccaggaggc cgaggacgag 1500
gcatcggggc tggggctatc tgagcagctc acatctgggc cagggctgct ggggatgccg 1560
gagcagcagg agctgcagga gccacccgag gcgaagcgtg gaagcagcag tcagaagggg 1620
aacggatctg tgtgcccaca gctcctggag ccccacagga gcacgtgaat tgcctctgct 1680
tacgttcagg ccctgtccta aacccagccg tctagcaccc agtgatccca tgcctttggg 1740
aatcccagga tgctgcccaa cgggaaattt gtacattggg tgctatcaat gccacatcac 1800
agggaccagc catcacagag caaagtgacc tccacgtctg atgctggggt catcaggacg 1860
gacccatcat ggctgtcttt ttgccccacc ccctgccgtc agttcttcct ttctccgtgg 1920
ctggcttccc gcactaggga acgggttgta aatggggaac atgacttcct tccggagtcc 1980
ttgagcacct cagctaagga ccgcagtgcc ctgtagagtt cctagattac ctcactggga 2040
atagcattgt gcgtgtccgg aaaagggctc catttggttc cagcccactc ccctctgcaa 2100
gtgccgcagc ttccctcaga gcatactctc cagtggatcc aagtactctc tctcctaaag 2160
acaccacctt cctgccagct gtttgccctt aggccagtac acagaattaa agtgggggag 2220
- 277 031585 atggcagacg ctttctggga cctgcccaag atatgtattc tctgacactc ttatttggtc ataaaacaat aaatggtgtc aatttcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
2280
2340
2341 <210> 107 <211> 422 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 107
Met 1 Gly Gln Ala Gly Cys 5 Lys Gly Leu Cys 10 Leu Ser Leu Phe Asp 15 Tyr
Lys Thr Glu Lys Tyr Val Ile Ala Lys Asn Lys Lys Val Gly Leu Leu
20 25 30
Tyr Arg Leu Leu Gln Ala Ser Ile Leu Ala Tyr Leu Val Val Trp Val
35 40 45
Phe Leu Ile Lys Lys Gly Tyr Gln Asp Val Asp Thr Ser Leu Gln Ser
50 55 60
Ala Val Ile Thr Lys Val Lys Gly Val Ala Phe Thr Asn Thr Ser Asp
65 70 75 80
Leu Gly Gln Arg Ile Trp Asp Val Ala Asp Tyr Val Ile Pro Ala Gln
85 90 95
Gly Glu Asn Val Phe Phe Val Val Thr Asn Leu Ile Val Thr Pro Asn
100 105 110
Gln Arg Gln Asn Val Cys Ala Glu Asn Glu Gly Ile Pro Asp Gly Ala
115 120 125
Cys Ser Lys Asp Ser Asp Cys His Ala Gly Glu Ala Val Thr Ala Gly
130 135 140
Asn Gly Val Lys Thr Gly Arg Cys Leu Arg Arg Glu Asn Leu Ala Arg
145 150 155 160
Gly Thr Cys Glu Ile Phe Ala Trp Cys Pro Leu Glu Thr Ser Ser Arg
165 170 175
Pro Glu Glu Pro Phe Leu Lys Glu Ala Glu Asp Phe Thr Ile Phe Ile
180 185 190
- 278 031585
Lys Asn His 195 Ile Arg Phe Pro Lys 200 Phe Asn Phe Ser Lys 205 Ser Asn Val
Met Asp Val Lys Asp Arg Ser Phe Leu Lys Ser Cys His Phe Gly Pro
210 215 220
Lys Asn His Tyr Cys Pro Ile Phe Arg Leu Gly Ser Val Ile Arg Trp
225 230 235 240
Ala Gly Ser Asp Phe Gln Asp Ile Ala Leu Glu Gly Gly Val Ile Gly
245 250 255
Ile Asn Ile Glu Trp Asn Cys Asp Leu Asp Lys Ala Ala Ser Glu Cys
260 265 270
His Pro His Tyr Ser Phe Ser Arg Leu Asp Asn Lys Leu Ser Lys Ser
275 280 285
Val Ser Ser Gly Tyr Asn Phe Arg Phe Ala Arg Tyr Tyr Arg Asp Ala
290 295 300
Ala Gly Val Glu Phe Arg Thr Leu Met Lys Ala Tyr Gly Ile Arg Phe
305 310 315 320
Asp Val Met Val Asn Gly Lys Gly Ala Phe Phe Cys Asp Leu Val Leu
325 330 335
Ile Tyr Leu Ile Lys Lys Arg Glu Phe Tyr Arg Asp Lys Lys Tyr Glu
340 345 350
Glu Val Arg Gly Leu Glu Asp Ser Ser Gln Glu Ala Glu Asp Glu Ala
355 360 365
Ser Gly Leu Gly Leu Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Pro Gly Leu Leu
370 375 380
Gly Met Pro Glu Gln Gln Glu Leu Gln Glu Pro Pro Glu Ala Lys Arg
385 390 395 400
Gly Ser Ser Ser Gln Lys Gly Asn Gly Ser Val Cys Pro Gln Leu Leu
405 410 415
Glu Pro His Arg Ser Thr
<210> 108 <211> 1548 <212> DNA
420
- 279 031585 <213> Homo sapiens <400>108 aattgctaag ccgtgcagtc acagagggaa cacagagcct agttgtaaac ggacagagac60 gagaggggca agggaggaca gtggatgaca gggaagacga gtgggggcag agctgctcag120 gaccatggct gaggccatca cctatgcaga tctgaggttt gtgaaggctc ccctgaagaa180 gagcatctcc agccggttag gacaggaccc aggggctgat gatgatgggg aaatcaccta240 cgagaatgtt caagtgcccg cagtcctagg ggtgccctca agcttggctt cttctgtact300 aggggacaaa gcagcggtca agtcggagca gccaactgcg tcctggagag ccgtgacgtc360 accagctgtc gggcggattc tcccctgccg cacaacctgc ctgcgatacc tcctgctcgg420 cctgctcctc acctgcctgc tgttaggagt gaccgccatc tgcctgggag tgcgctatct480 gcaggtgtct cagcagctcc agcagacgaa cagggttctg gaagtcacta acagcagcct540 gaggcagcag ctccgcctca agataacgca gctgggacag agtgcagagg atctgcaggg600 gtccaggaga gagctggcgc agagtcagga agcactacag gtggaacaga gggctcatca660 ggcggccgaa gggcagctac aggcctgcca ggcagacaga cagaagacga aggagacctt720 gcaaagtgag gagcaacaga ggagggcctt ggagcagaag ctgagcaaca tggagaacag780 actgaagccc ttcttcacat gcggctcagc agacacctgc tgtccgtcgg gatggataat840 gcatcagaaa agctgctttt acatctcact tacttcaaaa aattggcagg agagccaaaa900 acaatgtgaa actctgtctt ccaagctggc cacattcagt gaaatttatc cacaatcaca960 ctcttactac ttcttaaatt cactgttgcc aaatggtggt tcagggaatt catattggac1020 tggcctcagc tctaacaagg attggaagtt gactgatgat acacaacgca ctaggactta1080 tgctcaaagc tcaaaatgta acaaggtaca taaaacttgg tcatggtgga cactggagtc1140 agagtcatgt agaagttctc ttccctacat ctgtgagatg acagctttca ggtttccaga1200 ttaggacagt cctttgcact gagttgacac tcatgccaac aagaacctgt gcccctcctt1260 cctaacctga ggcctggggt tcctcagacc atctccttca ttctgggcag tgcccagcca1320 ccggctgacc cacacctgac acttccagcc agtctgctgc ctgctccctc ttcctgaaac1380 tggactgttc ctgggaaaag ggtgaagcca cctctagaag ggactttggc ctccccccaa1440 gaacttccca tggtagaatg gggtggggga ggagggcgca cgggctgagc ggataggggc1500 ggcccggagc cagccaggca gttttattga aatcttttta aataattg1548 <210>109 <211>359 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>109
- 280 031585
Met 1 Ala Glu Ala Ile 5 Thr Tyr Ala Asp Leu 10 Arg Phe Val Lys Ala 15 Pro
Leu Lys Lys Ser Ile Ser Ser Arg Leu Gly Gln Asp Pro Gly Ala Asp
20 25 30
Asp Asp Gly Glu Ile Thr Tyr Glu Asn Val Gln Val Pro Ala Val Leu
35 40 45
Gly Val Pro Ser Ser Leu Ala Ser Ser Val Leu Gly Asp Lys Ala Ala
50 55 60
Val Lys Ser Glu Gln Pro Thr Ala Ser Trp Arg Ala Val Thr Ser Pro
65 70 75 80
Ala Val Gly Arg Ile Leu Pro Cys Arg Thr Thr Cys Leu Arg Tyr Leu
85 90 95
Leu Leu Gly Leu Leu Leu Thr Cys Leu Leu Leu Gly Val Thr Ala Ile
100 105 110
Cys Leu Gly Val Arg Tyr Leu Gln Val Ser Gln Gln Leu Gln Gln Thr
115 120 125
Asn Arg Val Leu Glu Val Thr Asn Ser Ser Leu Arg Gln Gln Leu Arg
130 135 140
Leu Lys Ile Thr Gln Leu Gly Gln Ser Ala Glu Asp Leu Gln Gly Ser
145 150 155 160
Arg Arg Glu Leu Ala Gln Ser Gln Glu Ala Leu Gln Val Glu Gln Arg
165 170 175
Ala His Gln Ala Ala Glu Gly Gln Leu Gln Ala Cys Gln Ala Asp Arg
180 185 190
Gln Lys Thr Lys Glu Thr Leu Gln Ser Glu Glu Gln Gln Arg Arg Ala
195 200 205
Leu Glu Gln Lys Leu Ser Asn Met Glu Asn Arg Leu Lys Pro Phe Phe
210 215 220
Thr Cys Gly Ser Ala Asp Thr Cys Cys Pro Ser Gly Trp Ile Met His
225 230 235 240
Gln Lys Ser Cys Phe Tyr Ile Ser Leu Thr Ser Lys Asn Trp Gln Glu
245 250 255
- 281 031585
Ser Gln Lys Gln 260 Cys Glu Thr Leu Ser 265 Ser Lys Leu Ala Thr 270 Phe Ser
Glu Ile Tyr Pro Gln Ser His Ser Tyr Tyr Phe Leu Asn Ser Leu Leu
275 280 285
Pro Asn Gly Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Trp Thr Gly Leu Ser Ser Asn
290 295 300
Lys Asp Trp Lys Leu Thr Asp Asp Thr Gln Arg Thr Arg Thr Tyr Ala
305 310 315 320
Gln Ser Ser Lys Cys Asn Lys Val His Lys Thr Trp Ser Trp Trp Thr
325 330 335
Leu Glu Ser Glu Ser Cys Arg Ser Ser Leu Pro Tyr Ile Cys Glu Met
340 345 350
Thr Ala Phe Arg Phe Pro Asp
355
<210> 110
<211> 2725
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 110
agaatgctga gcagtcaaca gcatttcttg ttccaagatc acccttctga gtacctctct 60
ggctgccaaa ttgccagggc cttcacagtt tgattccatt tctcagctcc aagcattagg 120
taaacccacc aagcaatcct agcctgtgat ggcgtttgac gtcagctgct tcttttgggt 180
ggtgctgttt tctgccggct gtaaagtcat cacctcctgg gatcagatgt gcattgagaa 240
agaagccaac aaaacatata actgtgaaaa tttaggtctc agtgaaatcc ctgacactct 300
accaaacaca acagaatttt tggaattcag ctttaatttt ttgcctacaa ttcacaatag 360
aaccttcagc agactcatga atcttacctt tttggattta actaggtgcc agattaactg 420
gatacatgaa gacacttttc aaagccatca tcaattaagc acacttgtgt taactggaaa 480
tcccctgata ttcatggcag aaacatcgct taatgggccc aagtcactga agcatctttt 540
cttaatccaa acgggaatat ccaatctcga gtttattcca gtgcacaatc tggaaaactt 600
ggaaagcttg tatcttggaa gcaaccatat ttcctccatt aagttcccca aagacttccc 660
agcacggaat ctgaaagtac tggattttca gaataatgct atacactaca tctctagaga 720
agacatgagg tctctggagc aggccatcaa cctaagcctg aacttcaatg gcaataatgt 780
taaaggtatt gagcttgggg cttttgattc aacgatcttc caaagtttga actttggagg 840
- 282 031585
aactccaaat ttgtctgtta tattcaatgg tctgcagaac tctactactc agtctctctg 900
gctgggaaca tttgaggaca ttgatgacga agatattagt tcagccatgc tcaagggact 960
ctgtgaaatg tctgttgaga gcctcaacct gcaggaacac cgcttctctg acatctcatc 1020
caccacattt cagtgcttca cccaactcca agaattggat ctgacagcaa ctcacttgaa 1080
agggttaccc tctgggatga agggtctgaa cttgctcaag aaattagttc tcagtgtaaa 1140
tcatttcgat caattgtgtc aaatcagtgc tgccaatttc ccctccctta cacacctcta 1200
catcagaggc aacgtgaaga aacttcacct tggtgttggc tgcttggaga aactaggaaa 1260
ccttcagaca cttgatttaa gccataatga catagaggct tctgactgct gcagtctgca 1320
actcaaaaac ctgtcccact tgcaaacctt aaacctgagc cacaatgagc ctcttggtct 1380
ccagagtcag gcattcaaag aatgtcctca gctagaactc ctcgatttgg catttacccg 1440
cttacacatt aatgctccac aaagtccctt ccaaaacctc catttccttc aggttctgaa 1500
tctcacttac tgcttccttg ataccagcaa tcagcatctt ctagcaggcc taccagttct 1560
ccggcatctc aacttaaaag ggaatcactt tcaagatggg actatcacga agaccaacct 1620
acttcagacc gtgggcagct tggaggttct gattttgtcc tcttgtggtc tcctctctat 1680
agaccagcaa gcattccaca gcttgggaaa aatgagccat gtagacttaa gccacaacag 1740
cctgacatgc gacagcattg attctcttag ccatcttaag ggaatctacc tcaatctggc 1800
tgccaacagc attaacatca tctcaccccg tctcctccct atcttgtccc agcagagcac 1860
cattaattta agtcataacc ccctggactg cacttgctcg aatattcatt tcttaacatg 1920
gtacaaagaa aacctgcaca aacttgaagg ctcggaggag accacgtgtg caaacccgcc 1980
atctctaagg ggagttaagc tatctgatgt caagctttcc tgtgggatta cagccatagg 2040
cattttcttt ctcatagtat ttctattatt gttggctatt ctgctatttt ttgcagttaa 2100
ataccttctc aggtggaaat accaacacat ttagtgctga aggtttccag agaaagcaaa 2160
taagtgtgct tagcaaaatt gctctaagtg aaagaactgt catctgctgg tgaccagacc 2220
agacttttca gattgcttcc tggaactggg cagggactca ctgtgctttt ctgagcttct 2280
tactcctgtg agtcccagag ctaaagaacc ttctaggcaa gtacaccgaa tgactcagtc 2340
cagagggtca gatgctgctg tgagaggcac agagcccttt ccgcatgtgg aagagtggga 2400
ggaagcagag ggagggactg ggcagggact gccggccccg gagtctccca cagggaggcc 2460
attccccttc tactcaccga catccctccc agcaccacac accccgcccc tgaaaggaga 2520
tcatcagccc ccacaatttg tcagagctga agccagccca ctacccaccc ccactacagc 2580
attgtgcttg ggtctgggtt ctcagtaatg tagccatttg agaaacttac ttggggacaa 2640
agtctcaatc cttattttaa atgaaaaaag aaaagaaaag cataataaat ttaaaagaaa 2700
aggctgagaa atgaaaaaaa aaaaa 2725
- 283 031585 <210> 111 <211> 661 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 111
Met 1 Ala Phe Asp Val 5 Ser Cys Phe Phe Trp 10 Val Val Leu Phe Ser 15 Ala
Gly Cys Lys Val Ile Thr Ser Trp Asp Gln Met Cys Ile Glu Lys Glu
20 25 30
Ala Asn Lys Thr Tyr Asn Cys Glu Asn Leu Gly Leu Ser Glu Ile Pro
35 40 45
Asp Thr Leu Pro Asn Thr Thr Glu Phe Leu Glu Phe Ser Phe Asn Phe
50 55 60
Leu Pro Thr Ile His Asn Arg Thr Phe Ser Arg Leu Met Asn Leu Thr
65 70 75 80
Phe Leu Asp Leu Thr Arg Cys Gln Ile Asn Trp Ile His Glu Asp Thr
85 90 95
Phe Gln Ser His His Gln Leu Ser Thr Leu Val Leu Thr Gly Asn Pro
100 105 110
Leu Ile Phe Met Ala Glu Thr Ser Leu Asn Gly Pro Lys Ser Leu Lys
115 120 125
His Leu Phe Leu Ile Gln Thr Gly Ile Ser Asn Leu Glu Phe Ile Pro
130 135 140
Val His Asn Leu Glu Asn Leu Glu Ser Leu Tyr Leu Gly Ser Asn His
145 150 155 160
Ile Ser Ser Ile Lys Phe Pro Lys Asp Phe Pro Ala Arg Asn Leu Lys
165 170 175
Val Leu Asp Phe Gln Asn Asn Ala Ile His Tyr Ile Ser Arg Glu Asp
180 185 190
Met Arg Ser Leu Glu Gln Ala Ile Asn Leu Ser Leu Asn Phe Asn Gly
195 200 205
Asn Asn Val Lys Gly Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ser Thr Ile Phe
210 215 220
- 284 031585
Gln 225 Ser Leu Asn Phe Gly 230 Gly Thr Pro Asn Leu 235 Ser Val Ile Phe Asn 240
Gly Leu Gln Asn Ser Thr Thr Gln Ser Leu Trp Leu Gly Thr Phe Glu
245 250 255
Asp Ile Asp Asp Glu Asp Ile Ser Ser Ala Met Leu Lys Gly Leu Cys
260 265 270
Glu Met Ser Val Glu Ser Leu Asn Leu Gln Glu His Arg Phe Ser Asp
275 280 285
Ile Ser Ser Thr Thr Phe Gln Cys Phe Thr Gln Leu Gln Glu Leu Asp
290 295 300
Leu Thr Ala Thr His Leu Lys Gly Leu Pro Ser Gly Met Lys Gly Leu
305 310 315 320
Asn Leu Leu Lys Lys Leu Val Leu Ser Val Asn His Phe Asp Gln Leu
325 330 335
Cys Gln Ile Ser Ala Ala Asn Phe Pro Ser Leu Thr His Leu Tyr Ile
340 345 350
Arg Gly Asn Val Lys Lys Leu His Leu Gly Val Gly Cys Leu Glu Lys
355 360 365
Leu Gly Asn Leu Gln Thr Leu Asp Leu Ser His Asn Asp Ile Glu Ala
370 375 380
Ser Asp Cys Cys Ser Leu Gln Leu Lys Asn Leu Ser His Leu Gln Thr
385 390 395 400
Leu Asn Leu Ser His Asn Glu Pro Leu Gly Leu Gln Ser Gln Ala Phe
405 410 415
Lys Glu Cys Pro Gln Leu Glu Leu Leu Asp Leu Ala Phe Thr Arg Leu
420 425 430
His Ile Asn Ala Pro Gln Ser Pro Phe Gln Asn Leu His Phe Leu Gln
435 440 445
Val Leu Asn Leu Thr Tyr Cys Phe Leu Asp Thr Ser Asn Gln His Leu
450 455 460
Leu Ala Gly Leu Pro Val Leu Arg His Leu Asn Leu Lys Gly Asn His
- 285 031585
465 470 475 480
Phe Gln Asp Gly Thr Ile Thr Lys Thr Asn Leu Leu Gln Thr Val Gly
485 490 495
Ser Leu Glu Val Leu Ile Leu Ser Ser Cys Gly Leu Leu Ser Ile Asp
500 505 510
Gln Gln Ala Phe His Ser Leu Gly Lys Met Ser His Val Asp Leu Ser
515 520 525
His Asn Ser Leu Thr Cys Asp Ser Ile Asp Ser Leu Ser His Leu Lys
530 535 540
Gly Ile Tyr Leu Asn Leu Ala Ala Asn Ser Ile Asn Ile Ile Ser Pro
545 550 555 560
Arg Leu Leu Pro Ile Leu Ser Gln Gln Ser Thr Ile Asn Leu Ser His
565 570 575
Asn Pro Leu Asp Cys Thr Cys Ser Asn Ile His Phe Leu Thr Trp Tyr
580 585 590
Lys Glu Asn Leu His Lys Leu Glu Gly Ser Glu Glu Thr Thr Cys Ala
595 600 605
Asn Pro Pro Ser Leu Arg Gly Val Lys Leu Ser Asp Val Lys Leu Ser
610 615 620
Cys Gly Ile Thr Ala Ile Gly Ile Phe Phe Leu Ile Val Phe Leu Leu
625 630 635 640
Leu Leu Ala Ile Leu Leu Phe Phe Ala Val Lys Tyr Leu Leu Arg Trp
645 650 655
Lys Tyr Gln His Ile
660 <210> 112 <211> 3116 <212> DNA <213> Homo <400> 112 aacttccgat cattcttttt cgaggctgtt sapiens atcaacttcc ttgatgagag gctgttgatc tcaaacctct gcatctctag tgtgctccac gatgagctgc gtaccatccc tctgtgaacc tgctgctcga tgacctggtc tgccgagctg ctctgaggtg ctcatgctgc tttttgatag
120
180
- 286 031585
ccagcccctc ccatcccaca gaggggagcc cagtgaccct gacgtgtaag atgccctttc 240
tacagagttc agatgcccag ttccagttct gctttttcag agacacccgg gccttgggcc 300
caggctggag cagctccccc aagctccaga tcgctgccat gtggaaagaa gacacagggt 360
catactggtg cgaggcacag acaatggcgt ccaaagtctt gaggagcagg agatcccaga 420
taaatgtgca cagggtccct gtcgctgatg tgagcttgga gactcagccc ccaggaggac 480
aggtgatgga gggagacagg ctggtcctca tctgctcagt tgctatgggc acaggagaca 540
tcaccttcct ttggtacaaa ggggctgtag gtttaaacct tcagtcaaag acccagcgtt 600
cactgacagc agagtatgag attccttcag tgagggagag tgatgctgag caatattact 660
gtgtagctga aaatggctat ggtcccagcc ccagtgggct ggtgagcatc actgtcagaa 720
tcccggtgtc tcgcccaatc ctcatgctca gggctcccag ggcccaggct gcagtggagg 780
atgtgctgga gcttcactgt gaggccctga gaggctctcc tccgatcctg tactggtttt 840
atcacgagga tatcaccctg gggagcaggt cggccccctc tggaggagga gcctccttca 900
acctttccct gactgaagaa cattctggaa actactcctg tgaggccaac aatggcctgg 960
gggcccagcg cagtgaggcg gtgacactca acttcacagt gcctactggg gccagaagca 1020
atcatcttac ctcaggagtc attgaggggc tgctcagcac ccttggtcca gccaccgtgg 1080
ccttattatt ttgctacggc ctcaaaagaa aaataggaag acgttcagcc agggatccac 1140
tcaggagcct tcccagccct ctaccccaag agttcaccta cctcaactca cctaccccag 1200
ggcagctaca gcctatatat gaaaatgtga atgttgtaag tggggatgag gtttattcac 1260
tggcgtacta taaccagccg gagcaggaat cagtagcagc agaaaccctg gggacacata 1320
tggaggacaa ggtttcctta gacatctatt ccaggctgag gaaagcaaac attacagatg 1380
tggactatga agatgctatg taaggttatg gaagattctg ctctttgaaa accatccatg 1440
accccaagcc tcaggcctga tatgttcttc agagatcctg gggcattagc tttccagtat 1500
acctcttctg gatgccattc tccatggcac tattccttca tctactgtga agtgaagttg 1560
gcgcagccct gaagaaacta cctaggagaa ctaatagaca caggagtgac agggactttg 1620
ttatcagaac cagattcctg ccggctcctt tgaaaacagg tcatattgtg ctcttctgtt 1680
tacaagagga aacaagatgg aataaaagaa attgggatct tgggttggag ggacagtgaa 1740
gcttagagca catgaactca aggttagtga ctctgcagga cttcacagag agagctgtgc 1800
ccatcattca gtccaagtgc tttctctgcc cagacagcac agaactccag ccccgctact 1860
tacatggatc atcgagtttc cacctaaaat atgattctat ttattttgag tcactgttac 1920
caaattagaa ctaaaacaaa gttacataaa aagttattgt gactccactt aattttagtg 1980
acgtattttt gtatatatag gccaacctat accacatcca aaattatgta tctattacag 2040
cccctagaag ctttataaat acagtgtgtc ttcttttatt cacaaaattt ttgaaatcgt 2100
- 287 031585
ggtaatatgg tttgaaacct gtatcttaat tatttttttt ttaaattgag acagggtctc 2160
actctgtcac tcaatctgga atgcagtggc acaatcttgc ctcactgcaa cgcctgcctc 2220
tcaggctcaa gcaaacctct cacctcagcc tgctgagtag ctgggactac aggcacatgc 2280
caccaaactt ggccattttt tgtcttacgt agagacaaga tttcaccgtt ttgcccaggc 2340
tggtctcaaa ctcctgggct caagcaatgt attgaatttt aaaataacca ggcactcact 2400
cttatgaatt aataaacatt tggaggtata taaagtaaaa agttaaagtc tttcctgtaa 2460
gttaacacaa atgttaacta ttgttaaaaa ctttacaggt agctctctag atatttttct 2520
atttttgtat gtatacttat gcatacatgt aagtatataa acatttagaa gtgtacctat 2580
ctaacaaact attatgaaat actttcaaat ctgtaaatag atctattata ctattttaaa 2640
agtctctata gtagtgtgtt atatagataa atcataactt ttttcttttt ttattgtagt 2700
aaatatgcac aacataaaat tgatcatttt aaccattttt aagtgtacaa ttcagtggca 2760
ttaagtacta tcataatata ttttaatcct tctcatcact ggtggacatt aaggagactc 2820
tcaaaaaatt catattataa aaacaaagtt caaacaaatg tctttgtact agcatattat 2880
ggcactcctg ctggattatc tgaaggataa atttgtaaat ctagtattgc tagattatgc 2940
atattaaata ttcttgttaa atagtcttca atgtctctca ggtaaggctg tatcaattta 3000
tatcttcacc aacaacgtct gggaaatcag tttgtggggt gtattactta gttttcacat 3060
tgctaataaa gacatatcca agactgggta atttataaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 3116
<210>113 <211>429 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>113
Met 1 Leu Pro Arg Leu 5 Leu Leu Leu Ile Cys 10 Ala Pro Leu Cys Glu 15 Pro
Ala Glu Leu Phe Leu Ile Ala Ser Pro Ser His Pro Thr Glu Gly Ser
20 25 30
Pro Val Thr Leu Thr Cys Lys Met Pro Phe Leu Gln Ser Ser Asp Ala
35 40 45
Gln Phe Gln Phe Cys Phe Phe Arg Asp Thr Arg Ala Leu Gly Pro Gly
50 55 60
Trp Ser Ser Ser Pro Lys Leu Gln Ile Ala Ala Met Trp Lys Glu Asp
65 70 75 80
- 288 031585
Thr Gly Ser Tyr Trp 85 Cys Glu Ala Gln Thr 90 Met Ala Ser Lys Val 95 Leu
Arg Ser Arg Arg Ser Gln Ile Asn Val His Arg Val Pro Val Ala Asp
100 105 110
Val Ser Leu Glu Thr Gln Pro Pro Gly Gly Gln Val Met Glu Gly Asp
115 120 125
Arg Leu Val Leu Ile Cys Ser Val Ala Met Gly Thr Gly Asp Ile Thr
130 135 140
Phe Leu Trp Tyr Lys Gly Ala Val Gly Leu Asn Leu Gln Ser Lys Thr
145 150 155 160
Gln Arg Ser Leu Thr Ala Glu Tyr Glu Ile Pro Ser Val Arg Glu Ser
165 170 175
Asp Ala Glu Gln Tyr Tyr Cys Val Ala Glu Asn Gly Tyr Gly Pro Ser
180 185 190
Pro Ser Gly Leu Val Ser Ile Thr Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro
195 200 205
Ile Leu Met Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Ala Val Glu Asp Val
210 215 220
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr
225 230 235 240
Trp Phe Tyr His Glu Asp Ile Thr Leu Gly Ser Arg Ser Ala Pro Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Glu Glu His Ser Gly
260 265 270
Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu
275 280 285
Ala Val Thr Leu Asn Phe Thr Val Pro Thr Gly Ala Arg Ser Asn His
290 295 300
Leu Thr Ser Gly Val Ile Glu Gly Leu Leu Ser Thr Leu Gly Pro Ala
305 310 315 320
Thr Val Ala Leu Leu Phe Cys Tyr Gly Leu Lys Arg Lys Ile Gly Arg
325 330 335
- 289 031585
Arg Ser Ala Arg 340 Asp Pro Leu Arg Ser 345 Leu Pro Ser Pro Leu 350 Pro Gln
Glu Phe Thr Tyr Leu Asn Ser Pro Thr Pro Gly Gln Leu Gln Pro Ile
355 360 365
Tyr Glu Asn Val Asn Val Val Ser Gly Asp Glu Val Tyr Ser Leu Ala
370 375 380
Tyr Tyr Asn Gln Pro Glu Gln Glu Ser Val Ala Ala Glu Thr Leu Gly
385 390 395 400
Thr His Met Glu Asp Lys Val Ser Leu Asp Ile Tyr Ser Arg Leu Arg
405 410 415
Lys Ala Asn Ile Thr Asp Val Asp Tyr Glu Asp Ala Met
420 425
<210> 114 <211> 2797 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 114 gtgcagtgtc ctgactgtaa gatcaagtcc aaacctgttt tggaattgag gaaacttctc 60
ttttgatctc agcccttggt ggtccaggtc ttcatgctgc tgtgggtgat attactggtc 120
ctggctcctg tcagtggaca gtttgcaagg acacccaggc ccattatttt cctccagcct 180
ccatggacca cagtcttcca aggagagaga gtgaccctca cttgcaaggg atttcgcttc 240
tactcaccac agaaaacaaa atggtaccat cggtaccttg ggaaagaaat actaagagaa 300
accccagaca atatccttga ggttcaggaa tctggagagt acagatgcca ggcccagggc 360
tcccctctca gtagccctgt gcacttggat ttttcttcag cttcgctgat cctgcaagct 420
ccactttctg tgtttgaagg agactctgtg gttctgaggt gccgggcaaa ggcggaagta 480
acactgaata atactattta caagaatgat aatgtcctgg cattccttaa taaaagaact 540
gacttccata ttcctcatgc atgtctcaag gacaatggtg catatcgctg tactggatat 600
aaggaaagtt gttgccctgt ttcttccaat acagtcaaaa tccaagtcca agagccattt 660
acacgtccag tgctgagagc cagctccttc cagcccatca gcgggaaccc agtgaccctg 720
acctgtgaga cccagctctc tctagagagg tcagatgtcc cgctccggtt ccgcttcttc 780
agagatgacc agaccctggg attaggctgg agtctctccc cgaatttcca gattactgcc 840
atgtggagta aagattcagg gttctactgg tgtaaggcag caacaatgcc tcacagcgtc 900
atatctgaca gcccgagatc ctggatacag gtgcagatcc ctgcatctca tcctgtcctc 960
- 290 031585
actctcagcc ctgaaaaggc tctgaatttt gagggaacca aggtgacact tcactgtgaa 1020
acccaggaag attctctgcg cactttgtac aggttttatc atgagggtgt ccccctgagg 1080
cacaagtcag tccgctgtga aaggggagca tccatcagct tctcactgac tacagagaat 1140
tcagggaact actactgcac agctgacaat ggccttggcg ccaagcccag taaggctgtg 1200
agcctctcag tcactgttcc cgtgtctcat cctgtcctca acctcagctc tcctgaggac 1260
ctgatttttg agggagccaa ggtgacactt cactgtgaag cccagagagg ttcactcccc 1320
atcctgtacc agtttcatca tgaggatgct gccctggagc gtaggtcggc caactctgca 1380
ggaggagtgg ccatcagctt ctctctgact gcagagcatt cagggaacta ctactgcaca 1440
gctgacaatg gctttggccc ccagcgcagt aaggcggtga gcctctccat cactgtccct 1500
gtgtctcatc ctgtcctcac cctcagctct gctgaggccc tgacttttga aggagccact 1560
gtgacacttc actgtgaagt ccagagaggt tccccacaaa tcctatacca gttttatcat 1620
gaggacatgc ccctgtggag cagctcaaca ccctctgtgg gaagagtgtc cttcagcttc 1680
tctctgactg aaggacattc agggaattac tactgcacag ctgacaatgg ctttggtccc 1740
cagcgcagtg aagtggtgag cctttttgtc actgttccag tgtctcgccc catcctcacc 1800
ctcagggttc ccagggccca ggctgtggtg ggggacctgc tggagcttca ctgtgaggcc 1860
ccgagaggct ctcccccaat cctgtactgg ttttatcatg aggatgtcac cctggggagc 1920
agctcagccc cctctggagg agaagcttct ttcaacctct ctctgactgc agaacattct 1980
ggaaactact catgtgaggc caacaatggc ctagtggccc agcacagtga cacaatatca 2040
ctcagtgtta tagttccagt atctcgtccc atcctcacct tcagggctcc cagggcccag 2100
gctgtggtgg gggacctgct ggagcttcac tgtgaggccc tgagaggctc ctccccaatc 2160
ctgtactggt tttatcatga agatgtcacc ctgggtaaga tctcagcccc ctctggagga 2220
ggggcctcct tcaacctctc tctgactaca gaacattctg gaatctactc ctgtgaggca 2280
gacaatggtc tggaggccca gcgcagtgag atggtgacac tgaaagttgc aggtgagtgg 2340
gccctgccca ccagcagcac atctgagaac tgactgtgcc tgttctccct gcagctgaaa 2400
atggagccac agagctcctc agggctgttt gcttgtgtgg catcccagca cacttcctgc 2460
ctgcagaacc tccctgtgaa agtctcggat cctttgtggt atggttccag gaatctgatg 2520
tttcccagca gtcttcttga agatgatcaa agcacctcac taaaaatgca aataagactt 2580
ttttagaaca taaactatat tctgaactga aattattaca tgaaaatgaa accaaagaat 2640
tctgagcata tgtttctctg ccgtagaaag gattaagctg tttcttgtcc ggattcttct 2700
ctcattgact tctaagaagc ctctactctt gagtctcttt cattactggg gatgtaaatg 2760
ttccttacat ttccacatta aaaatcctat gttaacg 2797
- 291 031585 <210>115 <211>759 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>115
Met 1 Leu Leu Trp Val 5 Ile Leu Leu Val Leu Ala 10 Pro Val Ser Gly 15 Gln
Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr
20 25 30
Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg
35 40 45
Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg Tyr Leu Gly Lys
50 55 60
Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu Glu Val Gln Glu Ser
65 70 75 80
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser
100 105 110
Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu
115 120 125
Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe
130 135 140
Leu Asn Lys Arg Thr Asp Phe His Ile Pro His Ala Cys Leu Lys Asp
145 150 155 160
Asn Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val
165 170 175
Ser Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Pro Phe Thr Arg Pro
180 185 190
Val Leu Arg Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr
195 200 205
Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu
210 215 220
- 292 031585
Arg 225 Phe Arg Phe Phe Arg Asp 230 Asp Gln Thr Leu Gly 235 Leu Gly Trp Ser 240
Leu Ser Pro Asn Phe Gln Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly
245 250 255
Phe Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Pro His Ser Val Ile Ser Asp
260 265 270
Ser Pro Arg Ser Trp Ile Gln Val Gln Ile Pro Ala Ser His Pro Val
275 280 285
Leu Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val
290 295 300
Thr Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Arg
305 310 315 320
Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His Lys Ser Val Arg Cys Glu
325 330 335
Arg Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu Asn Ser Gly Asn
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala
355 360 365
Val Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu
370 375 380
Ser Ser Pro Glu Asp Leu Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His
385 390 395 400
Cys Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His
405 410 415
Glu Asp Ala Ala Leu Glu Arg Arg Ser Ala Asn Ser Ala Gly Gly Val
420 425 430
Ala Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys
435 440 445
Thr Ala Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Lys Ala Val Ser Leu
450 455 460
Ser Ile Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala
465 470 475 480
- 293 031585
Glu Ala Leu Thr Phe 485 Glu Gly Ala Thr Val 490 Thr Leu His Cys Glu 495 Val
Gln Arg Gly Ser Pro Gln Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Met
500 505 510
Pro Leu Trp Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly Arg Val Ser Phe Ser
515 520 525
Phe Ser Leu Thr Glu Gly His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp
530 535 540
Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val Ser Leu Phe Val Thr
545 550 555 560
Val Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln
565 570 575
Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Pro Arg Gly
580 585 590
Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly
595 600 605
Ser Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu
610 615 620
Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu
625 630 635 640
Val Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val
645 650 655
Ser Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val
660 665 670
Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro
675 680 685
Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser
690 695 700
Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu
705 710 715 720
His Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Glu Ala Gln
725 730 735
- 294 031585
Arg Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Gly Glu Trp Ala Leu Pro
740
745
750
Thr Ser Ser Thr Ser Glu Asn
755
<210> 116
<211> 1814
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 116 gcagagctcg agaggcggct gccgggctgc ggggcgcctt gactctccct ccaccctgcc 60
tcctcgggct ccactcgtct gcccctggac tcccgtctcc tcctgtcctc cggcttccca 120
gagctccctc cttatggcag cagcttcccg cgtctccggc gcagcttctc agcggacgac 180
cctctcgctc cggggctgag cccagtccct ggatgttgct gaaactctcg agatcatgcg 240
cgggtttggc tgctgcttcc ccgccgggtg ccactgccac cgccgccgcc tctgctgccg 300
ccgtccgcgg gatgctcagt agcccgctgc ccggcccccg cgatcctgtg ttcctcggaa 360
gccgtttgct gctgcagagt tgcacgaact agtcatggtg ctgtgggagt ccccgcggca 420
gtgcagcagc tggacacttt gcgagggctt ttgctggctg ctgctgctgc ccgtcatgct 480
actcatcgta gcccgcccgg tgaagctcgc tgctttccct acctccttaa gtgactgcca 540
aacgcccacc ggctggaatt gctctggtta tgatgacaga gaaaatgatc tcttcctctg 600
tgacaccaac acctgtaaat ttgatgggga atgtttaaga attggagaca ctgtgacttg 660
cgtctgtcag ttcaagtgca acaatgacta tgtgcctgtg tgtggctcca atggggagag 720
ctaccagaat gagtgttacc tgcgacaggc tgcatgcaaa cagcagagtg agatacttgt 780
ggtgtcagaa ggatcatgtg ccacagatgc aggatcagga tctggagatg gagtccatga 840
aggctctgga gaaactagtc aaaaggagac atccacctgt gatatttgcc agtttggtgc 900
agaatgtgac gaagatgccg aggatgtctg gtgtgtgtgt aatattgact gttctcaaac 960
caacttcaat cccctctgcg cttctgatgg gaaatcttat gataatgcat gccaaatcaa 1020
agaagcatcg tgtcagaaac aggagaaaat tgaagtcatg tctttgggtc gatgtcaaga 1080
taacacaact acaactacta agtctgaaga tgggcattat gcaagaacag attatgcaga 1140
gaatgctaac aaattagaag aaagtgccag agaacaccac ataccttgtc cggaacatta 1200
caatggcttc tgcatgcatg ggaagtgtga gcattctatc aatatgcagg agccatcttg 1260
caggtgtgat gctggttata ctggacaaca ctgtgaaaaa aaggactaca gtgttctata 1320
cgttgttccc ggtcctgtac gatttcagta tgtcttaatc gcagctgtga ttggaacaat 1380
tcagattgct gtcatctgtg tggtggtcct ctgcatcaca aggaaatgcc ccagaagcaa 1440
- 295 031585
cagaattcac agacagaagc aaaatacagg gcactacagt tcagacaata caacaagagc 1500
gtccacgagg ttaatctaaa gggagcatgt ttcacagtgg ctggactacc gagagcttgg 1560
actacacaat acagtattat agacaaaaga ataagacaag agatctacac atgttgcctt 1620
gcatttgtgg taatctacac caatgaaaac atgtactaca gctatatttg attatgtatg 1680
gatatatttg aaatagtata cattgtcttg atgttttttc tgtaatgtaa ataaactatt 1740
tatatcacac aatatagttt tttctttccc atgtatttgt tatatataat aaatactcag 1800
tgatgagaaa aaaa 1814
<210>117 <211>374 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>117
Met 1 Val Leu Trp Glu 5 Ser Pro Arg Gln Cys 10 Ser Ser Trp Thr Leu 15 Cys
Glu Gly Phe Cys Trp Leu Leu Leu Leu Pro Val Met Leu Leu Ile Val
20 25 30
Ala Arg Pro Val Lys Leu Ala Ala Phe Pro Thr Ser Leu Ser Asp Cys
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Gly Trp Asn Cys Ser Gly Tyr Asp Asp Arg Glu Asn
50 55 60
Asp Leu Phe Leu Cys Asp Thr Asn Thr Cys Lys Phe Asp Gly Glu Cys
65 70 75 80
Leu Arg Ile Gly Asp Thr Val Thr Cys Val Cys Gln Phe Lys Cys Asn
85 90 95
Asn Asp Tyr Val Pro Val Cys Gly Ser Asn Gly Glu Ser Tyr Gln Asn
100 105 110
Glu Cys Tyr Leu Arg Gln Ala Ala Cys Lys Gln Gln Ser Glu Ile Leu
115 120 125
Val Val Ser Glu Gly Ser Cys Ala Thr Asp Ala Gly Ser Gly Ser Gly
130 135 140
Asp Gly Val His Glu Gly Ser Gly Glu Thr Ser Gln Lys Glu Thr Ser
145 150 155 160
- 296 031585
Thr Cys Asp Ile Cys 165 Gln Phe Gly Ala Glu Cys 170 Asp Glu Asp Ala 175 Glu
Asp Val Trp Cys Val Cys Asn Ile Asp Cys Ser Gln Thr Asn Phe Asn
180 185 190
Pro Leu Cys Ala Ser Asp Gly Lys Ser Tyr Asp Asn Ala Cys Gln Ile
195 200 205
Lys Glu Ala Ser Cys Gln Lys Gln Glu Lys Ile Glu Val Met Ser Leu
210 215 220
Gly Arg Cys Gln Asp Asn Thr Thr Thr Thr Thr Lys Ser Glu Asp Gly
225 230 235 240
His Tyr Ala Arg Thr Asp Tyr Ala Glu Asn Ala Asn Lys Leu Glu Glu
245 250 255
Ser Ala Arg Glu His His Ile Pro Cys Pro Glu His Tyr Asn Gly Phe
260 265 270
Cys Met His Gly Lys Cys Glu His Ser Ile Asn Met Gln Glu Pro Ser
275 280 285
Cys Arg Cys Asp Ala Gly Tyr Thr Gly Gln His Cys Glu Lys Lys Asp
290 295 300
Tyr Ser Val Leu Tyr Val Val Pro Gly Pro Val Arg Phe Gln Tyr Val
305 310 315 320
Leu Ile Ala Ala Val Ile Gly Thr Ile Gln Ile Ala Val Ile Cys Val
325 330 335
Val Val Leu Cys Ile Thr Arg Lys Cys Pro Arg Ser Asn Arg Ile His
340 345 350
Arg Gln Lys Gln Asn Thr Gly His Tyr Ser Ser Asp Asn Thr Thr Arg
355 360 365
Ala Ser Thr Arg Leu Ile
370
<210> 118
<211> 2653
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 118
ctcaaaaggg gccggatttc cttctcctgg aggcagatgt tgcctctctc tctcgctcgg
- 297 031585
attggttcag tgcactctag aaacactgct gtggtggaga aactggaccc caggtctgga 120
gcgaattcca gcctgcaggg ctgataagcg aggcattagt gagattgaga gagactttac 180
cccgccgtgg tggttggagg gcgcgcagta gagcagcagc acaggcgcgg gtcccgggag 240
gccggctctg ctcgcgccga gatgtggaat ctccttcacg aaaccgactc ggctgtggcc 300
accgcgcgcc gcccgcgctg gctgtgcgct ggggcgctgg tgctggcggg tggcttcttt 360
ctcctcggct tcctcttcgg gtggtttata aaatcctcca atgaagctac taacattact 420
ccaaagcata atatgaaagc atttttggat gaattgaaag ctgagaacat caagaagttc 480
ttatataatt ttacacagat accacattta gcaggaacag aacaaaactt tcagcttgca 540
aagcaaattc aatcccagtg gaaagaattt ggcctggatt ctgttgagct agcacattat 600
gatgtcctgt tgtcctaccc aaataagact catcccaact acatctcaat aattaatgaa 660
gatggaaatg agattttcaa cacatcatta tttgaaccac ctcctccagg atatgaaaat 720
gtttcggata ttgtaccacc tttcagtgct ttctctcctc aaggaatgcc agagggcgat 780
ctagtgtatg ttaactatgc acgaactgaa gacttcttta aattggaacg ggacatgaaa 840
atcaattgct ctgggaaaat tgtaattgcc agatatggga aagttttcag aggaaataag 900
gttaaaaatg cccagctggc aggggccaaa ggagtcattc tctactccga ccctgctgac 960
tactttgctc ctggggtgaa gtcctatcca gatggttgga atcttcctgg aggtggtgtc 1020
cagcgtggaa atatcctaaa tctgaatggt gcaggagacc ctctcacacc aggttaccca 1080
gcaaatgaat atgcttatag gcgtggaatt gcagaggctg ttggtcttcc aagtattcct 1140
gttcatccaa ttggatacta tgatgcacag aagctcctag aaaaaatggg tggctcagca 1200
ccaccagata gcagctggag aggaagtctc aaagtgccct acaatgttgg acctggcttt 1260
actggaaact tttctacaca aaaagtcaag atgcacatcc actctaccaa tgaagtgaca 1320
agaatttaca atgtgatagg tactctcaga ggagcagtgg aaccagacag atatgtcatt 1380
ctgggaggtc accgggactc atgggtgttt ggtggtattg accctcagag tggagcagct 1440
gttgttcatg aaattgtgag gagctttgga acactgaaaa aggaagggtg gagacctaga 1500
agaacaattt tgtttgcaag ctgggatgca gaagaatttg gtcttcttgg ttctactgag 1560
tgggcagagg agaattcaag actccttcaa gagcgtggcg tggcttatat taatgctgac 1620
tcatctatag aaggaaacta cactctgaga gttgattgta caccgctgat gtacagcttg 1680
gtacacaacc taacaaaaga gctgaaaagc cctgatgaag gctttgaagg caaatctctt 1740
tatgaaagtt ggactaaaaa aagtccttcc ccagagttca gtggcatgcc caggataagc 1800
aaattgggat ctggaaatga ttttgaggtg ttcttccaac gacttggaat tgcttcaggc 1860
agagcacggt atactaaaaa ttgggaaaca aacaaattca gcggctatcc actgtatcac 1920
- 298 031585
agtgtctatg aaacatatga gttggtggaa aagttttatg atccaatgtt taaatatcac 1980
ctcactgtgg cccaggttcg aggagggatg gtgtttgagc tagccaattc catagtgctc 2040
ccttttgatt gtcgagatta tgctgtagtt ttaagaaagt atgctgacaa aatctacagt 2100
atttctatga aacatccaca ggaaatgaag acatacagtg tatcatttga ttcacttttt 2160
tctgcagtaa agaattttac agaaattgct tccaagttca gtgagagact ccaggacttt 2220
gacaaaagca acccaatagt attaagaatg atgaatgatc aactcatgtt tctggaaaga 2280
gcatttattg atccattagg gttaccagac aggccttttt ataggcatgt catctatgct 2340
ccaagcagcc acaacaagta tgcaggggag tcattcccag gaatttatga tgctctgttt 2400
gatattgaaa gcaaagtgga cccttccaag gcctggggag aagtgaagag acagatttat 2460
gttgcagcct tcacagtgca ggcagctgca gagactttga gtgaagtagc ctaagaggat 2520
tctttagaga atccgtattg aatttgtgtg gtatgtcact cagaaagaat cgtaatgggt 2580
atattgataa attttaaaat tggtatattt gaaataaagt tgaatattat atataaaaaa 2640
aaaaaaaaaa aaa 2653
<210>119 <211>750 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>119
Met 1 Trp Asn Leu Leu 5 His Glu Thr Asp Ser 10 Ala Val Ala Thr Ala 15 Arg
Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu
35 40 45
Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile
65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
85 90 95
Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His
100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
- 299 031585
115
120
125
Ser Ile 130 Ile Asn Glu Asp Gly 135 Asn Glu Ile Phe Asn 140 Thr Ser Leu Phe
Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
- 300 031585
Asp Arg Tyr Val 370 Ile Leu Gly 375 Gly His Arg Asp Ser Trp 380 Val Phe Gly
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile
500 505 510
Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu
515 520 525
Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
530 535 540
Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu
545 550 555 560
Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val
565 570 575
Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val
580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
595 600 605
Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr
610 615 620
- 301 031585
Tyr 625 Ser Val Ser Phe Asp 630 Ser Leu Phe Ser Ala 635 Val Lys Asn Phe Thr 640
Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser
645 650 655
Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu
660 665 670
Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg
675 680 685
His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser
690 695 700
Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp
705 710 715 720
Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala
725 730 735
Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745 750
<210> 120 <211> 2996 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 120
cgcagccacc catgcgcgcg cgctcgcaag accaccagcg cccagagccc cagtctgagg 60
cttggcgccg ggggtctgcg ggcgagggga gctctctacg tgcgaggggc tagcgggagc 120
cggcacaaga gggtcgagga gccaggaacc ccaaacgtcc ggcgccaggc gctagccaag 180
ctgctgcgcg ccccggcgcc cagctggctc ggggacagcc gctgggtgtc ggagaccgga 240
gctagcggat tgcagcggaa aagcaaagat gtcacactgg atccttggcc tccagggtcc 300
attaaggtga gaataagatc tctgggctgg ctggaactag cctaagactg aaaagcagcc 360
atggacatgg cggatgagcc actcaatgga agccacacat ggctatccat tccatttgac 420
ctcaatggct ctgtggtgtc aaccaacacc tcaaaccaga cagagccgta ctatgacctg 480
acaagcaatg cagtcctcac attcatctat tttgtggtct gcatcattgg gttgtgtggc 540
aacacacttg tcatttatgt catcctccgc tatgccaaga tgaagaccat caccaacatt 600
tacatcctca acctggccat cgcagatgag ctcttcatgc tgggtctgcc tttcttggct 660
atgcaggtgg ctctggtcca ctggcccttt ggcaaggcca tttgccgggt ggtcatgact 720
- 302 031585
gtggatggca tcaatcagtt caccagcatc ttctgcctga cagtcatgag catcgaccga 780
tacctggctg tggtccaccc catcaagtcg gccaagtgga ggagaccccg gacggccaag 840
atgatcacca tggctgtgtg gggagtctct ctgctggtca tcttgcccat catgatatat 900
gctgggctcc ggagcaacca gtgggggaga agcagctgca ccatcaactg gccaggtgaa 960
tctggggctt ggtacacagg gttcatcatc tacactttca ttctggggtt cctggtaccc 1020
ctcaccatca tctgtctttg ctacctgttc attatcatca aggtgaagtc ctctggaatc 1080
cgagtgggct cctctaagag gaagaagtct gagaagaagg tcacccgaat ggtgtccatc 1140
gtggtggctg tcttcatctt ctgctggctt cccttctaca tattcaacgt ttcttccgtc 1200
tccatggcca tcagccccac cccagccctt aaaggcatgt ttgactttgt ggtggtcctc 1260
acctatgcta acagctgtgc caaccctatc ctatatgcct tcttgtctga caacttcaag 1320
aagagcttcc agaatgtcct ctgcttggtc aaggtgagcg gcacagatga tggggagcgg 1380
agtgacagta agcaggacaa atcccggctg aatgagacca cggagaccca gaggaccctc 1440
ctcaatggag acctccaaac cagtatctga actgcttggg gggtgggaaa gaaccaagcc 1500
atgctctgtc tactggcaat gggctcccta cccacactgg cttcctgcct cccacccctc 1560
acacctggct tctagaatag aggattgctc agcatgagtc caattcagag aacggtgttt 1620
gagtcagctt gtctgattga atgataatgt gctaaattga ttacctcccc cttaaagcga 1680
acactgaaat gcaggtagac aattcaaagt ctggagaaga gggatcatgc ctggatatga 1740
tctttagaaa caacaaaaat agaaaaaaat aagtatctgt gtgtttgtgt attgaaaact 1800
caatatgtaa tcttgtgttt ttatatgtat acttgtatat tcctatttat tctctgtata 1860
ggcattacct acgttcctgt gtttacatac acaagtagca aattcgagta tgcatagtgt 1920
agatggacat ttgccacaac acactgcccg cagaaatgga cttaccgtga agccaataaa 1980
gttcaagctt cagggatctc tcttgcacgg gccttgccaa ggcccaggag ggacttgggc 2040
agtatgttca tgtggtcata tgtttttgta aaaaattgtg aaagtaagat atgtttgtat 2100
tgtttttctt aaagaggaac ctcgtataag cttcaagcct cacaaacctt ctagcctctg 2160
cccttgggga tttgcttcat taatttcagg caagtgaggt caatgtaaga agggaaaggg 2220
agaagatatt tgaagaacca gaatgtaaat tcatgtgttt ccacttctca gatatagtca 2280
gagaattatt catttgccca aaaggactta agtggttgtg gtcatccatc attgtattta 2340
tcaagacaaa gccaactttg ttataagatt gcattttttt cttttcaaat tgctttagtt 2400
tttcttaggg agctatgagg gggaaaaatc actaacatga aaggcaaaaa atggactatg 2460
attcctgtgg ggaaacaatt tcattctctc catcgtgaaa ataagtgaat aagagtgaag 2520
caaaattaca cctttatgag aaaccataaa attgttttta tttttcaggc cagacatagc 2580
ttcctaatga aagaaaatgg aaatgtaatt cgacgactcc tcaaagggga ctttagagga 2640
- 303 031585
cttcatacaa agctgggcat taagaaaacc acaatgcatg gccgggcgtg gtggcttaca 2700
cctgtaatcc cagcactttg ggaggccgag gtgggtggat cacccgaggt caggagttcg 2760
agaccagcct ggccaacatg gtgaaacccc atcactacta aaaatatgta aattagtcgg 2820
gcgtggtgtc acgtgcctgt aatcctagct gctcgggagg ctgaggcagg agaatcactt 2880
gaacttggga ggtggaggtt gcagtaagct gagattgtgc cactgcactc tagcctgagc 2940
aacaagagca aaactcagtc tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2996
<210> 121
<211> 369
<212> PRT
<213> Homo
<400> 121
sapiens
Met 1 Asp Met Ala Asp 5 Glu Pro Leu Asn Gly 10 Ser His Thr Trp Leu 15 Ser
Ile Pro Phe Asp Leu Asn Gly Ser Val Val Ser Thr Asn Thr Ser Asn
20 25 30
Gln Thr Glu Pro Tyr Tyr Asp Leu Thr Ser Asn Ala Val Leu Thr Phe
35 40 45
Ile Tyr Phe Val Val Cys Ile Ile Gly Leu Cys Gly Asn Thr Leu Val
50 55 60
Ile Tyr Val Ile Leu Arg Tyr Ala Lys Met Lys Thr Ile Thr Asn Ile
65 70 75 80
Tyr Ile Leu Asn Leu Ala Ile Ala Asp Glu Leu Phe Met Leu Gly Leu
85 90 95
Pro Phe Leu Ala Met Gln Val Ala Leu Val His Trp Pro Phe Gly Lys
100 105 110
Ala Ile Cys Arg Val Val Met Thr Val Asp Gly Ile Asn Gln Phe Thr
115 120 125
Ser Ile Phe Cys Leu Thr Val Met Ser Ile Asp Arg Tyr Leu Ala Val
130 135 140
Val His Pro Ile Lys Ser Ala Lys Trp Arg Arg Pro Arg Thr Ala Lys
145 150 155 160
Met Ile Thr Met Ala Val Trp Gly Val Ser Leu Leu Val Ile Leu Pro
165 170 175
- 304 031585
Ile Met Ile Tyr 180 Ala Gly Leu Arg Ser Asn 185 Gln Trp Gly Arg 190 Ser Ser
Cys Thr Ile Asn Trp Pro Gly Glu Ser Gly Ala Trp Tyr Thr Gly Phe
195 200 205
Ile Ile Tyr Thr Phe Ile Leu Gly Phe Leu Val Pro Leu Thr Ile Ile
210 215 220
Cys Leu Cys Tyr Leu Phe Ile Ile Ile Lys Val Lys Ser Ser Gly Ile
225 230 235 240
Arg Val Gly Ser Ser Lys Arg Lys Lys Ser Glu Lys Lys Val Thr Arg
245 250 255
Met Val Ser Ile Val Val Ala Val Phe Ile Phe Cys Trp Leu Pro Phe
260 265 270
Tyr Ile Phe Asn Val Ser Ser Val Ser Met Ala Ile Ser Pro Thr Pro
275 280 285
Ala Leu Lys Gly Met Phe Asp Phe Val Val Val Leu Thr Tyr Ala Asn
290 295 300
Ser Cys Ala Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe Leu Ser Asp Asn Phe Lys
305 310 315 320
Lys Ser Phe Gln Asn Val Leu Cys Leu Val Lys Val Ser Gly Thr Asp
325 330 335
Asp Gly Glu Arg Ser Asp Ser Lys Gln Asp Lys Ser Arg Leu Asn Glu
340 345 350
Thr Thr Glu Thr Gln Arg Thr Leu Leu Asn Gly Asp Leu Gln Thr Ser
355 360 365
Ile <210> 122 <211> 1245 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 122 cgtcctccct tcttctcttg cagagcctga cgcaccccag ggctgccgcc atggagcccc tgttcccagc ctccacgccc agctggaacg cctcctcccc gggggctgcc tctggaggcg
120
- 305 031585
gtgacaacag gacgctggtg gggccggcgc cctcggcagg ggcccgggcg gtgctggtgc 180
ccgtgctgta cctgctggtg tgtgcggccg ggctgggcgg gaacacgctg gtcatctacg 240
tggtgctgcg cttcgccaag atgaagaccg tcaccaacat ctacattctc aacctggcag 300
tggccgacgt cctgtacatg ctggggctgc ctttcctggc cacgcagaac gccgcgtcct 360
tctggccctt cggccccgtc ctgtgccgcc tggtcatgac gctggacggc gtcaaccagt 420
tcaccagtgt cttctgcctg acagtcatga gcgtggaccg ctacctggca gtggtgcacc 480
cgctgagctc ggcccgctgg cgccgcccgc gtgtggccaa gctggcgagc gccgcggcct 540
gggtcctgtc tctgtgcatg tcgctgccgc tcctggtgtt cgcggacgtg caggagggcg 600
gtacctgcaa cgccagctgg ccggagcccg tggggctgtg gggcgccgtc ttcatcatct 660
acacggccgt gctgggcttc ttcgcgccgc tgctggtcat ctgcctgtgc tacctgctca 720
tcgtggtgaa ggtgagggcg gcgggcgtgc gcgtgggctg cgtgcggcgg cgctcggagc 780
ggaaggtgac gcgcatggtg ttggtggtgg tgctggtgtt tgcgggatgt tggctgccct 840
tcttcaccgt caacatcgtc aacctggccg tggcgctgcc ccaggagccc gcctccgccg 900
gcctctactt cttcgtggtc atcctctcct acgccaacag ctgtgccaac cccgtcctct 960
acggcttcct ctctgacaac ttccgccaga gcttccagaa ggttctgtgc ctccgcaagg 1020
gctctggtgc caaggacgct gacgccacgg agccgcgtcc agacaggatc cggcagcagc 1080
aggaggccac gccgcccgcg caccgcgccg cagccaacgg gcttatgcag accagcaagc 1140
tgtgagagtg caggcggggg gtgggcggcc ccgtgtcacc cccaggagcg gaggttgcac 1200
tgcggtgacc cccacccatg acctgccagt caggatgctc cccgg 1245
<210>123 <211>364 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>123
Met 1 Glu Pro Leu Phe 5 Pro Ala Ser Thr Pro 10 Ser Trp Asn Ala Ser 15 Ser
Pro Gly Ala Ala Ser Gly Gly Gly Asp Asn Arg Thr Leu Val Gly Pro
20 25 30
Ala Pro Ser Ala Gly Ala Arg Ala Val Leu Val Pro Val Leu Tyr Leu
35 40 45
Leu Val Cys Ala Ala Gly Leu Gly Gly Asn Thr Leu Val Ile Tyr Val
50 55 60
- 306 031585
Val 65 Leu Arg Phe Ala Lys 70 Met Lys Thr Val Thr 75 Asn Ile Tyr Ile Leu 80
Asn Leu Ala Val Ala Asp Val Leu Tyr Met Leu Gly Leu Pro Phe Leu
85 90 95
Ala Thr Gln Asn Ala Ala Ser Phe Trp Pro Phe Gly Pro Val Leu Cys
100 105 110
Arg Leu Val Met Thr Leu Asp Gly Val Asn Gln Phe Thr Ser Val Phe
115 120 125
Cys Leu Thr Val Met Ser Val Asp Arg Tyr Leu Ala Val Val His Pro
130 135 140
Leu Ser Ser Ala Arg Trp Arg Arg Pro Arg Val Ala Lys Leu Ala Ser
145 150 155 160
Ala Ala Ala Trp Val Leu Ser Leu Cys Met Ser Leu Pro Leu Leu Val
165 170 175
Phe Ala Asp Val Gln Glu Gly Gly Thr Cys Asn Ala Ser Trp Pro Glu
180 185 190
Pro Val Gly Leu Trp Gly Ala Val Phe Ile Ile Tyr Thr Ala Val Leu
195 200 205
Gly Phe Phe Ala Pro Leu Leu Val Ile Cys Leu Cys Tyr Leu Leu Ile
210 215 220
Val Val Lys Val Arg Ala Ala Gly Val Arg Val Gly Cys Val Arg Arg
225 230 235 240
Arg Ser Glu Arg Lys Val Thr Arg Met Val Leu Val Val Val Leu Val
245 250 255
Phe Ala Gly Cys Trp Leu Pro Phe Phe Thr Val Asn Ile Val Asn Leu
260 265 270
Ala Val Ala Leu Pro Gln Glu Pro Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Phe Phe
275 280 285
Val Val Ile Leu Ser Tyr Ala Asn Ser Cys Ala Asn Pro Val Leu Tyr
290 295 300
Gly Phe Leu Ser Asp Asn Phe Arg Gln Ser Phe Gln Lys Val Leu Cys
305 310 315 320
- 307 031585
Leu Arg Lys Gly Ser Gly 325 Ala Lys Asp Ala Asp 330 Ala Thr Glu Pro 335 Arg
Pro Asp Arg Ile Arg Gln Gln Gln Glu Ala Thr Pro Pro Ala His Arg
340 345 350
Ala Ala Ala Asn Gly Leu Met Gln Thr Ser Lys Leu
355 360
<210> 124
<211> 5717
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 124 ggctaccgct gacggctgcg tgtgccgcgc gttacttcgg tcgtgggagc tcaaatgtga atagagatta ctgtgaggtc agatgaaaca ttgagtatgc gaggattcag tttattggca ccaatgttta ttgatgacag atgactttgt atgggaagaa gattttctgt cacctctctt tgtctctaca ttgcacggtt atattgcaat atggaagatc cccggcttgg cctcggtccc cttcaaccta cttcgccgtg tcccaaagca ctggtcttct tgccaaggat gaaacaggat ggagcgagag tccatgtaga cattgatttt aggtcagctt cagcatcaag ctatttgggt ttcaggagtt catgtcctcc agctgccact catggatcgt gagagcttca tggcagtgcc tgctgctcca aacaggcttg cgtcccgcgc cgcggcctcc gacgtggaca gatttcttcg aacaccaccc acccgccggt gatccattgg aaaattttgg cctgttggaa tcacaagata actaaagctg atttcggatc tataataacc tattctgtgg ccaagagcag ttatacaatt gacattaatg ggctctgatg ggagacttcc atagctcctt tatgggggtg aacgcagtcc gcacttcggc cgcttcttct gtcctgccga tgcccagcgc agcctgggat gccagccaat aatttaagtc cctgtgcccc catgctttct ttgatgctga acagagtact aagtggcaga aattagcaac ctgtcggaga caaggacttt ttactggcga gagatgatta gcaaactcca agacgacaaa tgggagatct aagataaaaa catctcaaat gatggctttt ctcgggactc gtactctggc gtcttcccgg tgtggaagga tgaatttgat ccatcagtgg attgtaccat tcaagatgga tggacaggga tcttggtggt aatcgtatct tcggactgca tttcaatggt gggaatggtt gcagatggct tgcagatgtg agaggtgggg gctgaatgga ggaccaggat aggaattgtt ccttgaaggg ccgccgcggc ctgctacctc cccgagggaa atgtttcttc gggcaggtcc gcaacaggca tttggagcat tggagaactg acaaagactg ttttgtcaag cctggtagct aaatacgacc caagctattt gatggcatag tatatttatg gcatatttcg tttattggag caggtctcag tttgaggtct ggtttcaatg tatatcttca cagtgggctg
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
- 308 031585
ctcgaagcat gccaccaagc tttggctatt caatgaaagg agccacagat atagacaaaa 1380
atggatatcc agacttaatt gtaggagctt ttggtgtaga tcgagctatc ttatacaggg 1440
ccagaccagt tatcactgta aatgctggtc ttgaagtgta ccctagcatt ttaaatcaag 1500
acaataaaac ctgctcactg cctggaacag ctctcaaagt ttcctgtttt aatgttaggt 1560
tctgcttaaa ggcagatggc aaaggagtac ttcccaggaa acttaatttc caggtggaac 1620
ttcttttgga taaactcaag caaaagggag caattcgacg agcactgttt ctctacagca 1680
ggtccccaag tcactccaag aacatgacta tttcaagggg gggactgatg cagtgtgagg 1740
aattgatagc gtatctgcgg gatgaatctg aatttagaga caaactcact ccaattacta 1800
tttttatgga atatcggttg gattatagaa cagctgctga tacaacaggc ttgcaaccca 1860
ttcttaacca gttcacgcct gctaacatta gtcgacaggc tcacattcta cttgactgtg 1920
gtgaagacaa tgtctgtaaa cccaagctgg aagtttctgt agatagtgat caaaagaaga 1980
tctatattgg ggatgacaac cctctgacat tgattgttaa ggctcagaat caaggagaag 2040
gtgcctacga agctgagctc atcgtttcca ttccactgca ggctgatttc atcggggttg 2100
tccgaaacaa tgaagcctta gcaagacttt cctgtgcatt taagacagaa aaccaaactc 2160
gccaggtggt atgtgacctt ggaaacccaa tgaaggctgg aactcaactc ttagctggtc 2220
ttcgtttcag tgtgcaccag cagtcagaga tggatacttc tgtgaaattt gacttacaaa 2280
tccaaagctc aaatctattt gacaaagtaa gcccagttgt atctcacaaa gttgatcttg 2340
ctgttttagc tgcagttgag ataagaggag tctcgagtcc tgatcatatc tttcttccga 2400
ttccaaactg ggagcacaag gagaaccctg agactgaaga agatgttggg ccagttgttc 2460
agcacatcta tgagctgaga aacaatggtc caagttcatt cagcaaggca atgctccatc 2520
ttcagtggcc ttacaaatat aataataaca ctctgttgta tatccttcat tatgatattg 2580
atggaccaat gaactgcact tcagatatgg agatcaaccc tttgagaatt aagatctcat 2640
ctttgcaaac aactgaaaag aatgacacgg ttgccgggca aggtgagcgg gaccatctca 2700
tcactaagcg ggatcttgcc ctcagtgaag gagatattca cactttgggt tgtggagttg 2760
ctcagtgctt gaagattgtc tgccaagttg ggagattaga cagaggaaag agtgcaatct 2820
tgtacgtaaa gtcattactg tggactgaga cttttatgaa taaagaaaat cagaatcatt 2880
cctattctct gaagtcgtct gcttcattta atgtcataga gtttccttat aagaatcttc 2940
caattgagga tatcaccaac tccacattgg ttaccactaa tgtcacctgg ggcattcagc 3000
cagcgcccat gcctgtgcct gtgtgggtga tcattttagc agttctagca ggattgttgc 3060
tactggctgt tttggtattt gtaatgtaca ggatgggctt ttttaaacgg gtccggccac 3120
ctcaagaaga acaagaaagg gagcagcttc aacctcatga aaatggtgaa ggaaactcag 3180
aaacttaact gcagttttta agttatgcta catcttgacc cactagaatt agcaacttta 3240
- 309 031585
ttatagattt aaactttctt catgaggagt aaaaatccaa ggctttactg ctgatagtgc 3300
taattggcat taaccacaaa atgagaatta tatttgtcaa ccttctcctt ataaataagt 3360
tcagacatac atttaataac atagggtgac ttgtgttttt aggtatttaa ataataaaat 3420
ttcaagggat agtttttatt caatgtatat aagacaggta gtgcctgatt tactacttta 3480
tataaaatag tacctccttc agttactgtt tctgatttaa tgtacggaac tttatttgtt 3540
gttgttgttg ttgttgttgt tgttgtttta aagcagtcca aatttggacc ttagcaatca 3600
tgtcttttgt ataggtactt aatgttaata catattacac tacagtttac ttttcagaat 3660
actaaagact ttataactgc atgaacttgg atttttttaa tcactcatat ggtagaattt 3720
tataaacaca tacatgatac catccaaatt cttgctttta ataacaaagg tacaatattt 3780
tgttttagta tgaaaatctg gtagatccta ttacacttct gtttatatta aatccacaat 3840
attttattac atttttaact tgtataaatt ttaggtcaaa tccttcaagc caacctatac 3900
taaaaattag ttccataatc acaaatggct cttttgtgta attgtttaat ttcacctgaa 3960
tatcataatg cttaaagcca tatggagttg gaaattattt ccaaagcata tttattccat 4020
tgttttagtc tggctattta cagtataaaa aaagcatttt attaaaatac tgtgtagttc 4080
tttgagatag ttgcttatgc atatagtaag tattacattc ttagagtaga gcagagtttt 4140
tagttagtat taatttattt tcctccattc atgtactttt ccttatattt ccaaaactgt 4200
tactgagaat gggtcaagat cagtgagaaa tctttacagt tgacaggaac ctggacccct 4260
taccccaact ttatgagtaa tgcttggaat aaaaaactct taaggcaact cactgattta 4320
cttctagcaa tagcatgatg ttacaggaat attacctctg tttaagcaag gtaatgtgta 4380
aaatcagtct cggctgtcag aataacttct aaaaggtatt tttataagca gttcaagtta 4440
ctgaaaacct tttaaacctt tctgaagttc gttagtataa attacttttc taggattatt 4500
aataaaagcc acataggtgg caagttgtag ttttatatgg ctctgtagag tggtgaacct 4560
tctagaggaa tatatgattt attcacagtt cctcaaggcc tggggatgat gatcagttat 4620
acctattttt gtgcaattac atcatgttgt acattagaaa tggagagttt aatagctctt 4680
taactgctgt cctcattagg taatgataaa tatttccctt aaataattga ctattttgct 4740
gtgttttaaa aatgattgaa atttatcttg ccatatctca taatttcatg cacaagttga 4800
ctgagctaat cttgagaata tattcgtaaa ataggagcac atttagttga ggtatacaag 4860
gtaggactct agacaaaacc ttctatttta gctttagtga atttcaaaag taatgggtct 4920
tggagtatag atttttatta gtagcttgaa agagcttaat catatgcagt aagtattttt 4980
attaccaata aatttaaaat tttttaagaa aaatattttt atcctagggc caagtgttgc 5040
ctgccaccaa tcagtaagtt agtctataac aaattttacc ctaacagttt taccacctag 5100
- 310 031585
caacagtcat ttctgaaaat atgttggata gaaagtcact ctttggcaaa agtgttagaa 5160
tttgcttttg tgccatctat tccttttatg gcatctatct tgaaagtaat cttgtattgg 5220
agattgaaag atgctgtaat ttagaaatta acatgatatc ttaaattacc tttatgaaat 5280
atagttttgt ataatagcat agattttcct tcaaaaaatg aacatttata tatctacaaa 5340
aatatggaga agagcaattt gaaagcctac tttctgaaga aaatggtggg attttttttt 5400
atcatgatta aatatcaaaa aattgcccta tgaaaacttt aaatctctaa aacatttgaa 5460
atactaccat atttgtgatt tattgagaat aaaaatccat tttgaaatgt aaaattttta 5520
tgatctgatt cagttttaag aaaacatgaa tgaactagaa gatattaaaa acatttgaca 5580
ttggtaagaa atattgatac tgatattgat ttttatatag gtatttattt cagaattgat 5640
attttgagaa aaatacatgt gagtcatttt ttctgtttct cttttctctt aacgattatc 5700
actgtaattc tgaatct 5717
<210>125 <211>1048 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>125
Met 1 Ala Phe Pro Pro 5 Arg Arg Arg Leu Arg 10 Leu Gly Pro Arg Gly 15 Leu
Pro Leu Leu Leu Ser Gly Leu Leu Leu Pro Leu Cys Arg Ala Phe Asn
20 25 30
Leu Asp Val Asp Ser Pro Ala Glu Tyr Ser Gly Pro Glu Gly Ser Tyr
35 40 45
Phe Gly Phe Ala Val Asp Phe Phe Val Pro Ser Ala Ser Ser Arg Met
50 55 60
Phe Leu Leu Val Gly Ala Pro Lys Ala Asn Thr Thr Gln Pro Gly Ile
65 70 75 80
Val Glu Gly Gly Gln Val Leu Lys Cys Asp Trp Ser Ser Thr Arg Arg
85 90 95
Cys Gln Pro Ile Glu Phe Asp Ala Thr Gly Asn Arg Asp Tyr Ala Lys
100 105 110
Asp Asp Pro Leu Glu Phe Lys Ser His Gln Trp Phe Gly Ala Ser Val
115 120 125
Arg Ser Lys Gln Asp Lys Ile Leu Ala Cys Ala Pro Leu Tyr His Trp
- 311 031585
130
135
140
Arg 145 Thr Glu Met Lys Gln Glu Arg 150 Glu Pro Val 155 Gly Thr Cys Phe Leu 160
Gln Asp Gly Thr Lys Thr Val Glu Tyr Ala Pro Cys Arg Ser Gln Asp
165 170 175
Ile Asp Ala Asp Gly Gln Gly Phe Cys Gln Gly Gly Phe Ser Ile Asp
180 185 190
Phe Thr Lys Ala Asp Arg Val Leu Leu Gly Gly Pro Gly Ser Phe Tyr
195 200 205
Trp Gln Gly Gln Leu Ile Ser Asp Gln Val Ala Glu Ile Val Ser Lys
210 215 220
Tyr Asp Pro Asn Val Tyr Ser Ile Lys Tyr Asn Asn Gln Leu Ala Thr
225 230 235 240
Arg Thr Ala Gln Ala Ile Phe Asp Asp Ser Tyr Leu Gly Tyr Ser Val
245 250 255
Ala Val Gly Asp Phe Asn Gly Asp Gly Ile Asp Asp Phe Val Ser Gly
260 265 270
Val Pro Arg Ala Ala Arg Thr Leu Gly Met Val Tyr Ile Tyr Asp Gly
275 280 285
Lys Asn Met Ser Ser Leu Tyr Asn Phe Thr Gly Glu Gln Met Ala Ala
290 295 300
Tyr Phe Gly Phe Ser Val Ala Ala Thr Asp Ile Asn Gly Asp Asp Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Val Phe Ile Gly Ala Pro Leu Phe Met Asp Arg Gly Ser Asp
325 330 335
Gly Lys Leu Gln Glu Val Gly Gln Val Ser Val Ser Leu Gln Arg Ala
340 345 350
Ser Gly Asp Phe Gln Thr Thr Lys Leu Asn Gly Phe Glu Val Phe Ala
355 360 365
Arg Phe Gly Ser Ala Ile Ala Pro Leu Gly Asp Leu Asp Gln Asp Gly
370 375 380
- 312 031585
Phe 385 Asn Asp Ile Ala Ile 390 Ala Ala Pro Tyr Gly Gly 395 Glu Asp Lys Lys 400
Gly Ile Val Tyr Ile Phe Asn Gly Arg Ser Thr Gly Leu Asn Ala Val
405 410 415
Pro Ser Gln Ile Leu Glu Gly Gln Trp Ala Ala Arg Ser Met Pro Pro
420 425 430
Ser Phe Gly Tyr Ser Met Lys Gly Ala Thr Asp Ile Asp Lys Asn Gly
435 440 445
Tyr Pro Asp Leu Ile Val Gly Ala Phe Gly Val Asp Arg Ala Ile Leu
450 455 460
Tyr Arg Ala Arg Pro Val Ile Thr Val Asn Ala Gly Leu Glu Val Tyr
465 470 475 480
Pro Ser Ile Leu Asn Gln Asp Asn Lys Thr Cys Ser Leu Pro Gly Thr
485 490 495
Ala Leu Lys Val Ser Cys Phe Asn Val Arg Phe Cys Leu Lys Ala Asp
500 505 510
Gly Lys Gly Val Leu Pro Arg Lys Leu Asn Phe Gln Val Glu Leu Leu
515 520 525
Leu Asp Lys Leu Lys Gln Lys Gly Ala Ile Arg Arg Ala Leu Phe Leu
530 535 540
Tyr Ser Arg Ser Pro Ser His Ser Lys Asn Met Thr Ile Ser Arg Gly
545 550 555 560
Gly Leu Met Gln Cys Glu Glu Leu Ile Ala Tyr Leu Arg Asp Glu Ser
565 570 575
Glu Phe Arg Asp Lys Leu Thr Pro Ile Thr Ile Phe Met Glu Tyr Arg
580 585 590
Leu Asp Tyr Arg Thr Ala Ala Asp Thr Thr Gly Leu Gln Pro Ile Leu
595 600 605
Asn Gln Phe Thr Pro Ala Asn Ile Ser Arg Gln Ala His Ile Leu Leu
610 615 620
Asp Cys Gly Glu Asp Asn Val Cys Lys Pro Lys Leu Glu Val Ser Val
625 630 635 640
- 313 031585
Asp Ser Asp Gln Lys 645 Lys Ile Tyr Ile Gly Asp 650 Asp Asn Pro Leu 655 Thr
Leu Ile Val Lys Ala Gln Asn Gln Gly Glu Gly Ala Tyr Glu Ala Glu
660 665 670
Leu Ile Val Ser Ile Pro Leu Gln Ala Asp Phe Ile Gly Val Val Arg
675 680 685
Asn Asn Glu Ala Leu Ala Arg Leu Ser Cys Ala Phe Lys Thr Glu Asn
690 695 700
Gln Thr Arg Gln Val Val Cys Asp Leu Gly Asn Pro Met Lys Ala Gly
705 710 715 720
Thr Gln Leu Leu Ala Gly Leu Arg Phe Ser Val His Gln Gln Ser Glu
725 730 735
Met Asp Thr Ser Val Lys Phe Asp Leu Gln Ile Gln Ser Ser Asn Leu
740 745 750
Phe Asp Lys Val Ser Pro Val Val Ser His Lys Val Asp Leu Ala Val
755 760 765
Leu Ala Ala Val Glu Ile Arg Gly Val Ser Ser Pro Asp His Ile Phe
770 775 780
Leu Pro Ile Pro Asn Trp Glu His Lys Glu Asn Pro Glu Thr Glu Glu
785 790 795 800
Asp Val Gly Pro Val Val Gln His Ile Tyr Glu Leu Arg Asn Asn Gly
805 810 815
Pro Ser Ser Phe Ser Lys Ala Met Leu His Leu Gln Trp Pro Tyr Lys
820 825 830
Tyr Asn Asn Asn Thr Leu Leu Tyr Ile Leu His Tyr Asp Ile Asp Gly
835 840 845
Pro Met Asn Cys Thr Ser Asp Met Glu Ile Asn Pro Leu Arg Ile Lys
850 855 860
Ile Ser Ser Leu Gln Thr Thr Glu Lys Asn Asp Thr Val Ala Gly Gln
865 870 875 880
Gly Glu Arg Asp His Leu Ile Thr Lys Arg Asp Leu Ala Leu Ser Glu
885 890 895
- 314 031585
Gly Asp Ile His 900 Thr Leu Gly Cys Gly 905 Val Ala Gln Cys Leu 910 Lys Ile
Val Cys Gln Val Gly Arg Leu Asp Arg Gly Lys Ser Ala Ile Leu Tyr
915 920 925
Val Lys Ser Leu Leu Trp Thr Glu Thr Phe Met Asn Lys Glu Asn Gln
930 935 940
Asn His Ser Tyr Ser Leu Lys Ser Ser Ala Ser Phe Asn Val Ile Glu
945 950 955 960
Phe Pro Tyr Lys Asn Leu Pro Ile Glu Asp Ile Thr Asn Ser Thr Leu
965 970 975
Val Thr Thr Asn Val Thr Trp Gly Ile Gln Pro Ala Pro Met Pro Val
980 985 990
Pro Val Trp Val
995
Ile Ile Leu Ala
1000
Val Leu Ala Gly Leu
1005
Leu Leu Leu
Ala Val Leu Val Phe Val Met 1015 Tyr Arg Met Gly Phe 1020 Phe Lys Arg
1010
Val Arg Pro Pro Gln Glu Glu Gln Glu Arg Glu Gln Leu Gln Pro
1025 1030 1035
His Glu Asn Gly Glu Gly Asn Ser Glu Thr
1040 1045
<210> 126 <211> 2397 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 126 gcaagaactg gaatgatcac gcttattgga tggcgaaagg cgaaaaccct gaaaaatagt aggtggtgcg gtattacctc aaacgaatgg gtacaaggtg cctcagtgtg tgtgataccc gtctcccaag tctgacattg cagactctgc atggacctct ggattgaact gctgtgccct cctggtgtgc cagcaaacct tagaaatact ttcagattgc aggtgcatgt ccgcctccat gctttgcctg gggaggtgca tcaggagaat tttagctaaa taaaaataag gcctcaaagc ccgccagact ggatgacgac ttctttctat gaaacctgtg tttactcatc ggatgtcaat cctctcagtg ttgatcctta gaggactacc ctcaacacaa ttctaggaag aagactgcct catctggagt taaacttcat taggcagaca agttgagacc cggtggattt taaaggagct
120
180
240
300
360
420
480
- 315 031585
gggctcccgg ctttccaaag agatgtctaa attaaccagc aactttagac tgggcttcgg 540
atcttttgtg gaaaaacctg tatccccttt cgtgaaaaca acaccagaag aaattgccaa 600
cccttgcagt agtattccat acttctgttt acctacattt ggattcaagc acattttgcc 660
attgacaaat gatgctgaaa gattcaatga aattgtgaag aatcagaaaa tttctgctaa 720
tattgacaca cccgaaggtg gatttgatgc aattatgcaa gctgctgtgt gtaaggaaaa 780
aattggctgg cggaatgact ccctccacct cctggtcttt gtgagtgatg ctgattctca 840
ttttggaatg gacagcaaac tagcaggcat cgtcattcct aatgacgggc tctgtcactt 900
ggacagcaag aatgaatact ccatgtcaac tgtcttggaa tatccaacaa ttggacaact 960
cattgataaa ctggtacaaa acaacgtgtt attgatcttc gctgtaaccc aagaacaagt 1020
tcatttatat gagaattacg caaaacttat tcctggagct acagtaggtc tacttcagaa 1080
ggactccgga aacattctcc agctgatcat ctcagcttat gaagaactgc ggtctgaggt 1140
ggaactggaa gtattaggag acactgaagg actcaacttg tcatttacag ccatctgtaa 1200
caacggtacc ctcttccaac accaaaagaa atgctctcac atgaaagtgg gagacacagc 1260
ttccttcagc gtgactgtga atatcccaca ctgcgagaga agaagcaggc acattatcat 1320
aaagcctgtg gggctggggg atgccctgga attacttgtc agcccagaat gcaactgcga 1380
ctgtcagaaa gaagtggaag tgaacagctc caaatgtcac cacgggaacg gctctttcca 1440
gtgtggggtg tgtgcctgcc accctggcca catggggcct cgctgtgagt gtggcgagga 1500
catgctgagc acagattcct gcaaggaggc cccagatcat ccctcctgca gcggaagggg 1560
tgactgctac tgtgggcagt gtatctgcca cttgtctccc tatggaaaca tttatgggcc 1620
ttattgccag tgtgacaatt tctcctgcgt gagacacaaa gggctgctct gcggaggtaa 1680
cggcgactgt gactgtggtg aatgtgtgtg caggagcggc tggactggcg agtactgcaa 1740
ctgcaccacc agcacggact cctgcgtctc tgaagatgga gtgctctgca gcgggcgcgg 1800
ggactgtgtt tgtggcaagt gtgtttgcac aaaccctgga gcctcaggac caacctgtga 1860
acgatgtcct acctgtggtg acccctgtaa ctctaaacgg agctgcattg agtgccacct 1920
gtcagcagct ggccaagccc gagaagaatg tgtggacaag tgcaaactag ctggtgcgac 1980
catcagtgaa gaagaagatt tctcaaagga tggttctgtt tcctgctctc tgcaaggaga 2040
aaatgaatgt cttattacat tcctaataac tacagataat gaggggaaaa ccatcattca 2100
cagcatcaat gaaaaagatt gtccgaagcc tccaaacatt cccatgatca tgttaggggt 2160
ttccctggct attcttctca tcggggttgt cctactgtgc atctggaagc tactggtgtc 2220
atttcatgat cgtaaagaag ttgccaaatt tgaagcagaa cgatcaaaag ccaagtggca 2280
aacgggaacc aatccactct acagaggatc cacaagtact tttaaaaatg taacttataa 2340
- 316 031585 acacagggaa aaacaaaagg tagacctttc cacagattgc tagaactact ttatgca
2397 <210>127 <211>788 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>127
Met 1 Gly Ile Glu Leu 5 Leu Cys Leu Phe Phe 10 Leu Phe Leu Gly Arg 15 Asn
Asp His Val Gln Gly Gly Cys Ala Leu Gly Gly Ala Glu Thr Cys Glu
20 25 30
Asp Cys Leu Leu Ile Gly Pro Gln Cys Ala Trp Cys Ala Gln Glu Asn
35 40 45
Phe Thr His Pro Ser Gly Val Gly Glu Arg Cys Asp Thr Pro Ala Asn
50 55 60
Leu Leu Ala Lys Gly Cys Gln Leu Asn Phe Ile Glu Asn Pro Val Ser
65 70 75 80
Gln Val Glu Ile Leu Lys Asn Lys Pro Leu Ser Val Gly Arg Gln Lys
85 90 95
Asn Ser Ser Asp Ile Val Gln Ile Ala Pro Gln Ser Leu Ile Leu Lys
100 105 110
Leu Arg Pro Gly Gly Ala Gln Thr Leu Gln Val His Val Arg Gln Thr
115 120 125
Glu Asp Tyr Pro Val Asp Leu Tyr Tyr Leu Met Asp Leu Ser Ala Ser
130 135 140
Met Asp Asp Asp Leu Asn Thr Ile Lys Glu Leu Gly Ser Arg Leu Ser
145 150 155 160
Lys Glu Met Ser Lys Leu Thr Ser Asn Phe Arg Leu Gly Phe Gly Ser
165 170 175
Phe Val Glu Lys Pro Val Ser Pro Phe Val Lys Thr Thr Pro Glu Glu
180 185 190
Ile Ala Asn Pro Cys Ser Ser Ile Pro Tyr Phe Cys Leu Pro Thr Phe
195 200 205
Gly Phe Lys His Ile Leu Pro Leu Thr Asn Asp Ala Glu Arg Phe Asn
- 317 031585
210
215
220
Glu 225 Ile Val Lys Asn Gln 230 Lys Ile Ser Ala Asn 235 Ile Asp Thr Pro Glu 240
Gly Gly Phe Asp Ala Ile Met Gln Ala Ala Val Cys Lys Glu Lys Ile
245 250 255
Gly Trp Arg Asn Asp Ser Leu His Leu Leu Val Phe Val Ser Asp Ala
260 265 270
Asp Ser His Phe Gly Met Asp Ser Lys Leu Ala Gly Ile Val Ile Pro
275 280 285
Asn Asp Gly Leu Cys His Leu Asp Ser Lys Asn Glu Tyr Ser Met Ser
290 295 300
Thr Val Leu Glu Tyr Pro Thr Ile Gly Gln Leu Ile Asp Lys Leu Val
305 310 315 320
Gln Asn Asn Val Leu Leu Ile Phe Ala Val Thr Gln Glu Gln Val His
325 330 335
Leu Tyr Glu Asn Tyr Ala Lys Leu Ile Pro Gly Ala Thr Val Gly Leu
340 345 350
Leu Gln Lys Asp Ser Gly Asn Ile Leu Gln Leu Ile Ile Ser Ala Tyr
355 360 365
Glu Glu Leu Arg Ser Glu Val Glu Leu Glu Val Leu Gly Asp Thr Glu
370 375 380
Gly Leu Asn Leu Ser Phe Thr Ala Ile Cys Asn Asn Gly Thr Leu Phe
385 390 395 400
Gln His Gln Lys Lys Cys Ser His Met Lys Val Gly Asp Thr Ala Ser
405 410 415
Phe Ser Val Thr Val Asn Ile Pro His Cys Glu Arg Arg Ser Arg His
420 425 430
Ile Ile Ile Lys Pro Val Gly Leu Gly Asp Ala Leu Glu Leu Leu Val
435 440 445
Ser Pro Glu Cys Asn Cys Asp Cys Gln Lys Glu Val Glu Val Asn Ser
450 455 460
- 318 031585
Ser 465 Lys Cys His His Gly Asn 470 Gly Ser Phe Gln Cys 475 Gly Val Cys Ala 480
Cys His Pro Gly His Met Gly Pro Arg Cys Glu Cys Gly Glu Asp Met
485 490 495
Leu Ser Thr Asp Ser Cys Lys Glu Ala Pro Asp His Pro Ser Cys Ser
500 505 510
Gly Arg Gly Asp Cys Tyr Cys Gly Gln Cys Ile Cys His Leu Ser Pro
515 520 525
Tyr Gly Asn Ile Tyr Gly Pro Tyr Cys Gln Cys Asp Asn Phe Ser Cys
530 535 540
Val Arg His Lys Gly Leu Leu Cys Gly Gly Asn Gly Asp Cys Asp Cys
545 550 555 560
Gly Glu Cys Val Cys Arg Ser Gly Trp Thr Gly Glu Tyr Cys Asn Cys
565 570 575
Thr Thr Ser Thr Asp Ser Cys Val Ser Glu Asp Gly Val Leu Cys Ser
580 585 590
Gly Arg Gly Asp Cys Val Cys Gly Lys Cys Val Cys Thr Asn Pro Gly
595 600 605
Ala Ser Gly Pro Thr Cys Glu Arg Cys Pro Thr Cys Gly Asp Pro Cys
610 615 620
Asn Ser Lys Arg Ser Cys Ile Glu Cys His Leu Ser Ala Ala Gly Gln
625 630 635 640
Ala Arg Glu Glu Cys Val Asp Lys Cys Lys Leu Ala Gly Ala Thr Ile
645 650 655
Ser Glu Glu Glu Asp Phe Ser Lys Asp Gly Ser Val Ser Cys Ser Leu
660 665 670
Gln Gly Glu Asn Glu Cys Leu Ile Thr Phe Leu Ile Thr Thr Asp Asn
675 680 685
Glu Gly Lys Thr Ile Ile His Ser Ile Asn Glu Lys Asp Cys Pro Lys
690 695 700
Pro Pro Asn Ile Pro Met Ile Met Leu Gly Val Ser Leu Ala Ile Leu
705 710 715 720
- 319 031585
Leu Ile Gly Val Val 725 Leu Leu Cys Ile Trp 730 Lys Leu Leu Val Ser 735 Phe
His Asp Arg Lys Glu Val Ala Lys Phe Glu Ala Glu Arg Ser Lys Ala
740 745 750
Lys Trp Gln Thr Gly Thr Asn Pro Leu Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Thr
755 760 765
Phe Lys Asn Val Thr Tyr Lys His Arg Glu Lys Gln Lys Val Asp Leu
770 775 780
Ser Thr Asp Cys
785
<210> 128
<211> 3036
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 128 cgaccagcag accagacagt cacagcagcc ttgacaaaac gttcctggaa ctcaagcact 60
tctccacaga ggaggacaga gcagacagca gagaccatgg agtctccctc ggcccctccc 120
cacagatggt gcatcccctg gcagaggctc ctgctcacag cctcacttct aaccttctgg 180
aacccgccca ccactgccaa gctcactatt gaatccacgc cgttcaatgt cgcagagggg 240
aaggaggtgc ttctacttgt ccacaatctg ccccagcatc tttttggcta cagctggtac 300
aaaggtgaaa gagtggatgg caaccgtcaa attataggat atgtaatagg aactcaacaa 360
gctaccccag ggcccgcata cagtggtcga gagataatat accccaatgc atccctgctg 420
atccagaaca tcatccagaa tgacacagga ttctacaccc tacacgtcat aaagtcagat 480
cttgtgaatg aagaagcaac tggccagttc cgggtatacc cggagctgcc caagccctcc 540
atctccagca acaactccaa acccgtggag gacaaggatg ctgtggcctt cacctgtgaa 600
cctgagactc aggacgcaac ctacctgtgg tgggtaaaca atcagagcct cccggtcagt 660
cccaggctgc agctgtccaa tggcaacagg accctcactc tattcaatgt cacaagaaat 720
gacacagcaa gctacaaatg tgaaacccag aacccagtga gtgccaggcg cagtgattca 780
gtcatcctga atgtcctcta tggcccggat gcccccacca tttcccctct aaacacatct 840
tacagatcag gggaaaatct gaacctctcc tgccatgcag cctctaaccc acctgcacag 900
tactcttggt ttgtcaatgg gactttccag caatccaccc aagagctctt tatccccaac 960
atcactgtga ataatagtgg atcctatacg tgccaagccc ataactcaga cactggcctc 1020
aataggacca cagtcacgac gatcacagtc tatgcagagc cacccaaacc cttcatcacc 1080
- 320 031585
agcaacaact ccaaccccgt ggaggatgag gatgctgtag ccttaacctg tgaacctgag 1140
attcagaaca caacctacct gtggtgggta aataatcaga gcctcccggt cagtcccagg 1200
ctgcagctgt ccaatgacaa caggaccctc actctactca gtgtcacaag gaatgatgta 1260
ggaccctatg agtgtggaat ccagaacgaa ttaagtgttg accacagcga cccagtcatc 1320
ctgaatgtcc tctatggccc agacgacccc accatttccc cctcatacac ctattaccgt 1380
ccaggggtga acctcagcct ctcctgccat gcagcctcta acccacctgc acagtattct 1440
tggctgattg atgggaacat ccagcaacac acacaagagc tctttatctc caacatcact 1500
gagaagaaca gcggactcta tacctgccag gccaataact cagccagtgg ccacagcagg 1560
actacagtca agacaatcac agtctctgcg gagctgccca agccctccat ctccagcaac 1620
aactccaaac ccgtggagga caaggatgct gtggccttca cctgtgaacc tgaggctcag 1680
aacacaacct acctgtggtg ggtaaatggt cagagcctcc cagtcagtcc caggctgcag 1740
ctgtccaatg gcaacaggac cctcactcta ttcaatgtca caagaaatga cgcaagagcc 1800
tatgtatgtg gaatccagaa ctcagtgagt gcaaaccgca gtgacccagt caccctggat 1860
gtcctctatg ggccggacac ccccatcatt tcccccccag actcgtctta cctttcggga 1920
gcgaacctca acctctcctg ccactcggcc tctaacccat ccccgcagta ttcttggcgt 1980
atcaatggga taccgcagca acacacacaa gttctcttta tcgccaaaat cacgccaaat 2040
aataacggga cctatgcctg ttttgtctct aacttggcta ctggccgcaa taattccata 2100
gtcaagagca tcacagtctc tgcatctgga acttctcctg gtctctcagc tggggccact 2160
gtcggcatca tgattggagt gctggttggg gttgctctga tatagcagcc ctggtgtagt 2220
ttcttcattt caggaagact gacagttgtt ttgcttcttc cttaaagcat ttgcaacagc 2280
tacagtctaa aattgcttct ttaccaagga tatttacaga aaagactctg accagagatc 2340
gagaccatcc tagccaacat cgtgaaaccc catctctact aaaaatacaa aaatgagctg 2400
ggcttggtgg cgcgcacctg tagtcccagt tactcgggag gctgaggcag gagaatcgct 2460
tgaacccggg aggtggagat tgcagtgagc ccagatcgca ccactgcact ccagtctggc 2520
aacagagcaa gactccatct caaaaagaaa agaaaagaag actctgacct gtactcttga 2580
atacaagttt ctgataccac tgcactgtct gagaatttcc aaaactttaa tgaactaact 2640
gacagcttca tgaaactgtc caccaagatc aagcagagaa aataattaat ttcatgggac 2700
taaatgaact aatgaggata atattttcat aattttttat ttgaaatttt gctgattctt 2760
taaatgtctt gtttcccaga tttcaggaaa ctttttttct tttaagctat ccacagctta 2820
cagcaatttg ataaaatata cttttgtgaa caaaaattga gacatttaca ttttctccct 2880
atgtggtcgc tccagacttg ggaaactatt catgaatatt tatattgtat ggtaatatag 2940
ttattgcaca agttcaataa aaatctgctc tttgtatgac agaatacatt tgaaaacatt 3000
- 321 031585 ggttatatta ccaagacttt gactagaatg tcgtat
3036 <210>129 <211>702 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>129
Met 1 Glu Ser Pro Ser 5 Ala Pro Pro His Arg 10 Trp Cys Ile Pro Trp 15 Gln
Arg Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
35 40 45
Lys Glu Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln His Leu Phe Gly
50 55 60
Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Arg Gln Ile Ile
65 70 75 80
Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Ile Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Ile
100 105 110
Ile Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu His Val Ile Lys Ser Asp
115 120 125
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe Arg Val Tyr Pro Glu Leu
130 135 140
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro Val Glu Asp Lys
145 150 155 160
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Thr Gln Asp Ala Thr Tyr
165 170 175
Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
180 185 190
Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Phe Asn Val Thr Arg Asn
195 200 205
- 322 031585
Asp Thr Ala 210 Ser Tyr Lys Cys 215 Glu Thr Gln Asn Pro 220 Val Ser Ala Arg
Arg Ser Asp Ser Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Ala Pro
225 230 235 240
Thr Ile Ser Pro Leu Asn Thr Ser Tyr Arg Ser Gly Glu Asn Leu Asn
245 250 255
Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe
260 265 270
Val Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
275 280 285
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Ala His Asn Ser
290 295 300
Asp Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Thr Ile Thr Val Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Pro Pro Lys Pro Phe Ile Thr Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu
325 330 335
Asp Glu Asp Ala Val Ala Leu Thr Cys Glu Pro Glu Ile Gln Asn Thr
340 345 350
Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg
355 360 365
Leu Gln Leu Ser Asn Asp Asn Arg Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Thr
370 375 380
Arg Asn Asp Val Gly Pro Tyr Glu Cys Gly Ile Gln Asn Glu Leu Ser
385 390 395 400
Val Asp His Ser Asp Pro Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp
405 410 415
Asp Pro Thr Ile Ser Pro Ser Tyr Thr Tyr Tyr Arg Pro Gly Val Asn
420 425 430
Leu Ser Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
435 440 445
Trp Leu Ile Asp Gly Asn Ile Gln Gln His Thr Gln Glu Leu Phe Ile
450 455 460
- 323 031585
Ser 465 Asn Ile Thr Glu Lys 470 Asn Ser Gly Leu Tyr 475 Thr Cys Gln Ala Asn 480
Asn Ser Ala Ser Gly His Ser Arg Thr Thr Val Lys Thr Ile Thr Val
485 490 495
Ser Ala Glu Leu Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro
500 505 510
Val Glu Asp Lys Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Ala Gln
515 520 525
Asn Thr Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser
530 535 540
Pro Arg Leu Gln Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Phe Asn
545 550 555 560
Val Thr Arg Asn Asp Ala Arg Ala Tyr Val Cys Gly Ile Gln Asn Ser
565 570 575
Val Ser Ala Asn Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asp Val Leu Tyr Gly
580 585 590
Pro Asp Thr Pro Ile Ile Ser Pro Pro Asp Ser Ser Tyr Leu Ser Gly
595 600 605
Ala Asn Leu Asn Leu Ser Cys His Ser Ala Ser Asn Pro Ser Pro Gln
610 615 620
Tyr Ser Trp Arg Ile Asn Gly Ile Pro Gln Gln His Thr Gln Val Leu
625 630 635 640
Phe Ile Ala Lys Ile Thr Pro Asn Asn Asn Gly Thr Tyr Ala Cys Phe
645 650 655
Val Ser Asn Leu Ala Thr Gly Arg Asn Asn Ser Ile Val Lys Ser Ile
660 665 670
Thr Val Ser Ala Ser Gly Thr Ser Pro Gly Leu Ser Ala Gly Ala Thr
675 680 685
Val Gly Ile Met Ile Gly Val Leu Val Gly Val Ala Leu Ile
690 695 700
<210> 130 <211> 90
- 324 031585 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 130 ttggctttgg tcttcaagta gccaaagcga tgaaatatct tgcaagcaaa aagtttgtcc acagagactt ggctgcaaga aactgtatgt
<210> 131
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Lys Ala Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp Leu
1 5 10 15
Ala Ala Arg Asn Cys Met
<210> 132
<211> 1804
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 132
cgctccacct ctcaagcagc cagcgcctgc ctgaatctgt tctgccccct ccccacccat 60
ttcaccacca ccatgacacc gggcacccag tctcctttct tcctgctgct gctcctcaca 120
gtgcttacag ttgttacagg ttctggtcat gcaagctcta ccccaggtgg agaaaaggag 180
acttcggcta cccagagaag ttcagtgccc agctctactg agaagaatgc tgtgagtatg 240
accagcagcg tactctccag ccacagcccc ggttcaggct cctccaccac tcagggacag 300
gatgtcactc tggccccggc cacggaacca gcttcaggtt cagctgccac ctggggacag 360
gatgtcacct cggtcccagt caccaggcca gccctgggct ccaccacccc gccagcccac 420
gatgtcacct cagccccgga caacaagcca gccccgggct ccaccgcccc cccagcccac 480
ggtgtcacct cggccccgga caccaggccg gccccgggct ccaccgcccc cccagcccat 540
ggtgtcacct cggccccgga caacaggccc gccttgggct ccaccgcccc tccagtccac 600
aatgtcacct cggcctcagg ctctgcatca ggctcagctt ctactctggt gcacaacggc 660
acctctgcca gggctaccac aaccccagcc agcaagagca ctccattctc aattcccagc 720
caccactctg atactcctac cacccttgcc agccatagca ccaagactga tgccagtagc 780
actcaccata gcacggtacc tcctctcacc tcctccaatc acagcacttc tccccagttg 840
tctactgggg tctctttctt tttcctgtct tttcacattt caaacctcca gtttaattcc 900
tctctggaag atcccagcac cgactactac caagagctgc agagagacat ttctgaaatg 960
tttttgcaga tttataaaca agggggtttt ctgggcctct ccaatattaa gttcaggcca 1020
- 325 031585
ggatctgtgg tggtacaatt gactctggcc ttccgagaag gtaccatcaa tgtccacgac 1080
gtggagacac agttcaatca gtataaaacg gaagcagcct ctcgatataa cctgacgatc 1140
tcagacgtca gcgtgagtga tgtgccattt cctttctctg cccagtctgg ggctggggtg 1200
ccaggctggg gcatcgcgct gctggtgctg gtctgtgttc tggttgcgct ggccattgtc 1260
tatctcattg ccttggctgt ctgtcagtgc cgccgaaaga actacgggca gctggacatc 1320
tttccagccc gggataccta ccatcctatg agcgagtacc ccacctacca cacccatggg 1380
cgctatgtgc cccctagcag taccgatcgt agcccctatg agaaggtttc tgcaggtaat 1440
ggtggcagca gcctctctta cacaaaccca gcagtggcag ccacttctgc caacttgtag 1500
gggcacgtcg cccgctgagc tgagtggcca gccagtgcca ttccactcca ctcaggttct 1560
tcagggccag agcccctgca ccctgtttgg gctggtgagc tgggagttca ggtgggctgc 1620
tcacaccgtc cttcagaggc cccaccaatt tctcggacac ttctcagtgt gtggaagctc 1680
atgtgggccc ctgaggctca tgcctgggaa gtgttgtggt gggggctccc aggaggactg 1740
gcccagagag ccctgagata gcggggatcc tgaactggac tgaataaaac gtggtctccc 1800
actg 1804
<210>133 <211>475 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>133
Met 1 Thr Pro Gly Thr 5 Gln Ser Pro Phe Phe 10 Leu Leu Leu Leu Leu 15 Thr
Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly
20 25 30
Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser
35 40 45
Thr Glu Lys Asn Ala Val Ser Met Thr Ser Ser Val Leu Ser Ser His
50 55 60
Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ser Thr Thr Gln Gly Gln Asp Val Thr Leu
65 70 75 80
Ala Pro Ala Thr Glu Pro Ala Ser Gly Ser Ala Ala Thr Trp Gly Gln
85 90 95
Asp Val Thr Ser Val Pro Val Thr Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Thr
100 105 110
- 326 031585
Pro Pro Ala 115 His Asp Val Thr Ser 120 Ala Pro Asp Asn Lys 125 Pro Ala Pro
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
130 135 140
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
145 150 155 160
Ala Pro Asp Asn Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Ala Pro Pro Val His
165 170 175
Asn Val Thr Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Thr Leu
180 185 190
Val His Asn Gly Thr Ser Ala Arg Ala Thr Thr Thr Pro Ala Ser Lys
195 200 205
Ser Thr Pro Phe Ser Ile Pro Ser His His Ser Asp Thr Pro Thr Thr
210 215 220
Leu Ala Ser His Ser Thr Lys Thr Asp Ala Ser Ser Thr His His Ser
225 230 235 240
Thr Val Pro Pro Leu Thr Ser Ser Asn His Ser Thr Ser Pro Gln Leu
245 250 255
Ser Thr Gly Val Ser Phe Phe Phe Leu Ser Phe His Ile Ser Asn Leu
260 265 270
Gln Phe Asn Ser Ser Leu Glu Asp Pro Ser Thr Asp Tyr Tyr Gln Glu
275 280 285
Leu Gln Arg Asp Ile Ser Glu Met Phe Leu Gln Ile Tyr Lys Gln Gly
290 295 300
Gly Phe Leu Gly Leu Ser Asn Ile Lys Phe Arg Pro Gly Ser Val Val
305 310 315 320
Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn Val His Asp
325 330 335
Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr
340 345 350
Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe
- 327 031585
355
360
365
Ser Ala 370 Gln Ser Gly Ala Gly 375 Val Pro Gly Trp Gly 380 Ile Ala Leu Leu
Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala
385 390 395 400
Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile
405 410 415
Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr
420 425 430
His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro
435 440 445
Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr
450 455 460
Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn Leu
465 470 475
<210> 134 <211> 1552 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 134
gcccgtacac accgtgtgct gggacacccc acagtcagcc gcatggctcc cctgtgcccc 60
agcccctggc tccctctgtt gatcccggcc cctgctccag gcctcactgt gcaactgctg 120
ctgtcactgc tgcttctgat gcctgtccat ccccagaggt tgccccggat gcaggaggat 180
tcccccttgg gaggaggctc ttctggggaa gatgacccac tgggcgagga ggatctgccc 240
agtgaagagg attcacccag agaggaggat ccacccggag aggaggatct acctggagag 300
gaggatctac ctggagagga ggatctacct gaagttaagc ctaaatcaga agaagagggc 360
tccctgaagt tagaggatct acctactgtt gaggctcctg gagatcctca agaaccccag 420
aataatgccc acagggacaa agaaggggat gaccagagtc attggcgcta tggaggcgac 480
ccgccctggc cccgggtgtc cccagcctgc gcgggccgct tccagtcccc ggtggatatc 540
cgcccccagc tcgccgcctt ctgcccggcc ctgcgccccc tggaactcct gggcttccag 600
ctcccgccgc tcccagaact gcgcctgcgc aacaatggcc acagtgtgca actgaccctg 660
cctcctgggc tagagatggc tctgggtccc gggcgggagt accgggctct gcagctgcat 720
ctgcactggg gggctgcagg tcgtccgggc tcggagcaca ctgtggaagg ccaccgtttc 780
- 328 031585
cctgccgaga tccacgtggt tcacctcagc accgcctttg ccagagttga cgaggccttg 840
gggcgcccgg gaggcctggc cgtgttggcc gcctttctgg aggagggccc ggaagaaaac 900
agtgcctatg agcagttgct gtctcgcttg gaagaaatcg ctgaggaagg ctcagagact 960
caggtcccag gactggacat atctgcactc ctgccctctg acttcagccg ctacttccaa 1020
tatgaggggt ctctgactac accgccctgt gcccagggtg tcatctggac tgtgtttaac 1080
cagacagtga tgctgagtgc taagcagctc cacaccctct ctgacaccct gtggggacct 1140
ggtgactctc ggctacagct gaacttccga gcgacgcagc ctttgaatgg gcgagtgatt 1200
gaggcctcct tccctgctgg agtggacagc agtcctcggg ctgctgagcc agtccagctg 1260
aattcctgcc tggctgctgg tgacatccta gccctggttt ttggcctcct ttttgctgtc 1320
accagcgtcg cgttccttgt gcagatgaga aggcagcaca gaaggggaac caaagggggt 1380
gtgagctacc gcccagcaga ggtagccgag actggagcct agaggctgga tcttggagaa 1440
tgtgagaagc cagccagagg catctgaggg ggagccggta actgtcctgt cctgctcatt 1500
atgccacttc cttttaactg ccaagaaatt ttttaaaata aatatttata at 1552
<210> 135
<211> 459
<212> PRT
<213> Homo
sapiens <400> 135
Met 1 Ala Pro Leu Cys 5 Pro Ser Pro Trp Leu 10 Pro Leu Leu Ile Pro 15 Ala
Pro Ala Pro Gly Leu Thr Val Gln Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu
20 25 30
Met Pro Val His Pro Gln Arg Leu Pro Arg Met Gln Glu Asp Ser Pro
35 40 45
Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Glu Asp Asp Pro Leu Gly Glu Glu Asp
50 55 60
Leu Pro Ser Glu Glu Asp Ser Pro Arg Glu Glu Asp Pro Pro Gly Glu
65 70 75 80
Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro
85 90 95
Glu Val Lys Pro Lys Ser Glu Glu Glu Gly Ser Leu Lys Leu Glu Asp
100 105 110
Leu Pro Thr Val Glu Ala Pro Gly Asp Pro Gln Glu Pro Gln Asn Asn
- 329 031585
115
120
125
Ala His 130 Arg Asp Lys Glu Gly 135 Asp Asp Gln Ser His 140 Trp Arg Tyr Gly
Gly Asp Pro Pro Trp Pro Arg Val Ser Pro Ala Cys Ala Gly Arg Phe
145 150 155 160
Gln Ser Pro Val Asp Ile Arg Pro Gln Leu Ala Ala Phe Cys Pro Ala
165 170 175
Leu Arg Pro Leu Glu Leu Leu Gly Phe Gln Leu Pro Pro Leu Pro Glu
180 185 190
Leu Arg Leu Arg Asn Asn Gly His Ser Val Gln Leu Thr Leu Pro Pro
195 200 205
Gly Leu Glu Met Ala Leu Gly Pro Gly Arg Glu Tyr Arg Ala Leu Gln
210 215 220
Leu His Leu His Trp Gly Ala Ala Gly Arg Pro Gly Ser Glu His Thr
225 230 235 240
Val Glu Gly His Arg Phe Pro Ala Glu Ile His Val Val His Leu Ser
245 250 255
Thr Ala Phe Ala Arg Val Asp Glu Ala Leu Gly Arg Pro Gly Gly Leu
260 265 270
Ala Val Leu Ala Ala Phe Leu Glu Glu Gly Pro Glu Glu Asn Ser Ala
275 280 285
Tyr Glu Gln Leu Leu Ser Arg Leu Glu Glu Ile Ala Glu Glu Gly Ser
290 295 300
Glu Thr Gln Val Pro Gly Leu Asp Ile Ser Ala Leu Leu Pro Ser Asp
305 310 315 320
Phe Ser Arg Tyr Phe Gln Tyr Glu Gly Ser Leu Thr Thr Pro Pro Cys
325 330 335
Ala Gln Gly Val Ile Trp Thr Val Phe Asn Gln Thr Val Met Leu Ser
340 345 350
Ala Lys Gln Leu His Thr Leu Ser Asp Thr Leu Trp Gly Pro Gly Asp
355 360 365
- 330 031585
Ser Arg 370 Leu Gln Leu Asn Phe Arg Ala 375 Thr Gln Pro 380 Leu Asn Gly Arg
Val Ile Glu Ala Ser Phe Pro Ala Gly Val Asp Ser Ser Pro Arg Ala
385 390 395 400
Ala Glu Pro Val Gln Leu Asn Ser Cys Leu Ala Ala Gly Asp Ile Leu
405 410 415
Ala Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe Ala Val Thr Ser Val Ala Phe Leu
420 425 430
Val Gln Met Arg Arg Gln His Arg Arg Gly Thr Lys Gly Gly Val Ser
435 440 445
Tyr Arg Pro Ala Glu Val Ala Glu Thr Gly Ala
450 455
<210> 136 <211> 1595 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136
ccccggcgca gcgcggccgc agcagcctcc gccccccgca cggtgtgagc gcccgacgcg 60
gccgaggcgg ccggagtccc gagctagccc cggcggccgc cgccgcccag accggacgac 120
aggccacctc gtcggcgtcc gcccgagtcc ccgcctcgcc gccaacgcca caaccaccgc 180
gcacggcccc ctgactccgt ccagtattga tcgggagagc cggagcgagc tcttcgggga 240
gcagcgatgc gaccctccgg gacggccggg gcagcgctcc tggcgctgct ggctgcgctc 300
tgcccggcga gtcgggctct ggaggaaaag aaagtttgcc aaggcacgag taacaagctc 360
acgcagttgg gcacttttga agatcatttt ctcagcctcc agaggatgtt caataactgt 420
gaggtggtcc ttgggaattt ggaaattacc tatgtgcaga ggaattatga tctttccttc 480
ttaaagacca tccaggaggt ggctggttat gtcctcattg ccctcaacac agtggagcga 540
attcctttgg aaaacctgca gatcatcaga ggaaatatgt actacgaaaa ttcctatgcc 600
ttagcagtct tatctaacta tgatgcaaat aaaaccggac tgaaggagct gcccatgaga 660
aatttacagg aaatcctgca tggcgccgtg cggttcagca acaaccctgc cctgtgcaac 720
gtggagagca tccagtggcg ggacatagtc agcagtgact ttctcagcaa catgtcgatg 780
gacttccaga accacctggg cagctgccaa aagtgtgatc caagctgtcc caatgggagc 840
tgctggggtg caggagagga gaactgccag aaactgacca aaatcatctg tgcccagcag 900
tgctccgggc gctgccgtgg caagtccccc agtgactgct gccacaacca gtgtgctgca 960
ggctgcacag gcccccggga gagcgactgc ctggtctgcc gcaaattccg agacgaagcc 1020
- 331 031585
acgtgcaagg acacctgccc cccactcatg ctctacaacc ccaccacgta ccagatggat 1080
gtgaaccccg agggcaaata cagctttggt gccacctgcg tgaagaagtg tccccgtaat 1140
tatgtggtga cagatcacgg ctcgtgcgtc cgagcctgtg gggccgacag ctatgagatg 1200
gaggaagacg gcgtccgcaa gtgtaagaag tgcgaagggc cttgccgcaa agtgtgtaac 1260
ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa tattaaacac 1320
ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt 1380
gactccttca cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta 1440
aaggaaatca caggtttgag ctgaattatc acatgaatat aaatgggaaa tcagtgtttt 1500
agagagagaa cttttcgaca tatttcctgt tcccttggaa taaaaacatt tcttctgaaa 1560
ttttaccgtt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1595
<210> 137
<211> 405
<212> PRT
<213> Homo
sapiens <400> 137
Met 1 Arg Pro Ser Gly 5 Thr Ala Gly Ala Ala 10 Leu Leu Ala Leu Leu 15 Ala
Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln
20 25 30
Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe
35 40 45
Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn
50 55 60
Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys
65 70 75 80
Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val
85 90 95
Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr
100 105 110
Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn
115 120 125
Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu
130 135 140
- 332 031585
His 145 Gly Ala Val Arg Phe 150 Ser Asn Asn Pro Ala 155 Leu Cys Asn Val Glu 160
Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met
165 170 175
Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro
180 185 190
Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln
195 200 205
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
210 215 220
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
225 230 235 240
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
245 250 255
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
260 265 270
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
275 280 285
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
290 295 300
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
305 310 315 320
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
325 330 335
Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn
340 345 350
Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp
355 360 365
Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr
370 375 380
Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu
- 333 031585
385
390
395
400
Ile Thr Gly Leu Ser
405
<210> 138 <211> 1437 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 138 gcttcctcag acatgccgct gctgctactg ctgcccctgc tgtgggcagg ggccctggct 60
atggatccaa atttctggct gcaagtgcag gagtcagtga cggtacagga gggtttgtgc 120
gtcctcgtgc cctgcacttt cttccatccc ataccctact acgacaagaa ctccccagtt 180
catggttact ggttccggga aggagccatt atatccgggg actctccagt ggccacaaac 240
aagctagatc aagaagtaca ggaggagact cagggcagat tccgcctcct tggggatccc 300
agtaggaaca actgctccct gagcatcgta gacgccagga ggagggataa tggttcatac 360
ttctttcgga tggagagagg aagtaccaaa tacagttaca aatctcccca gctctctgtg 420
catgtgacag acttgaccca caggcccaaa atcctcatcc ctggcactct agaacccggc 480
cactccaaaa accttacctg ctctgtgtcc tgggcctgtg agcagggaac acccccgatc 540
ttctcctggt tgtcagctgc ccccacctcc ctgggcccca ggactactca ctcctcggtg 600
ctcataatca ccccacggcc ccaggaccac ggcaccaacc tgacctgtca ggtgaagttc 660
gctggagctg gtgtgactac ggagagaacc atccagctca acgtcaccta tgttccacag 720
aacccaacaa ctggtatctt tccaggagat ggctcaggga aacaagagac cagagcagga 780
ctggttcatg gggccattgg aggagctggt gttacagccc tgctcgctct ttgtctctgc 840
ctcatcttct tcatagtgaa gacccacagg aggaaagcag ccaggacagc agtgggcagc 900
aatgacaccc accctaccac agggtcagcc tccccgaaac accagaagaa ctccaagtta 960
catggcccca ctgaaacctc aagctgttca ggtgccgccc ctactgtgga gatggatgag 1020
gagctgcatt atgcttccct caactttcat gggatgaatc cttccaagga cacctccacc 1080
gaatactcag aggtcaggac ccagtgagga accctcaaga gcatcaggct cagctagaag 1140
atccacatcc tctacaggtc ggggaccaaa ggctgattct tggagattta actccccaca 1200
ggcaatgggt ttatagacat tatgtgagtt tcctgctata ttaacatcat cttgagactt 1260
tgcaagcaga gagtcgtgga atcaaatctg tgctctttca tttgctaagt gtatgatgtc 1320
acacaagctc cttaaccttc catgtctcca ttttcttctc tgtgaagtag gtataagaag 1380
tcctatctca tagggatgct gtgagcatta aataaaggta cacatggaaa acaccag 1437
<210> 139
- 334 031585 <211> 364 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139
Met 1 Pro Leu Leu Leu 5 Leu Leu Pro Leu Leu 10 Trp Ala Gly Ala Leu 15 Ala
Met Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln
20 25 30
Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro
35 40 45
Tyr Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly
50 55 60
Ala Ile Ile Ser Gly Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln
65 70 75 80
Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro
85 90 95
Ser Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp
100 105 110
Asn Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser
115 120 125
Tyr Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg
130 135 140
Pro Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser Lys Asn
145 150 155 160
Leu Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile
165 170 175
Phe Ser Trp Leu Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Pro Arg Thr Thr
180 185 190
His Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr
195 200 205
Asn Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Ala Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu
210 215 220
Arg Thr Ile Gln Leu Asn Val Thr Tyr Val Pro Gln Asn Pro Thr Thr
- 335 031585
225 230 235 240
Gly Ile Phe Pro Gly 245 Asp Gly Ser Gly Lys 250 Gln Glu Thr Arg Ala 255 Gly
Leu Val His Gly Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Ala Leu Leu Ala
260 265 270
Leu Cys Leu Cys Leu Ile Phe Phe Ile Val Lys Thr His Arg Arg Lys
275 280 285
Ala Ala Arg Thr Ala Val Gly Ser Asn Asp Thr His Pro Thr Thr Gly
290 295 300
Ser Ala Ser Pro Lys His Gln Lys Asn Ser Lys Leu His Gly Pro Thr
305 310 315 320
Glu Thr Ser Ser Cys Ser Gly Ala Ala Pro Thr Val Glu Met Asp Glu
325 330 335
Glu Leu His Tyr Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Lys
340 345 350
Asp Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln
355 360
<210>140 <211>1968 <212> DNA <213> Homo <400>140 aggcccctgc ccatgccacc ccgaggaacc aggggacctc ccttcttaaa tctggctttt ggcccccctc agctgttccg cctcagaggg ccaaagaccg tgaaccagag sapiens ctgccccagc tcctcgcctc tctagtggtg agatggcccc actcagcctg catcttcaac tgagaaggcc gtggaatgtt ccccagctcc ccctgagatc cctcagccag atcccctgcg ctcttcttcc aaggtggaag actcagcagc gggctgccag gtctctcaac tggcagcctg tcggacctag ccttccggga tgggagggag gacctcacca cgaagctggg tcctcttcct agggagataa tgacctggtc gcctgggaat agatgggggg gctggacagt gtggcctggg agctcatgag agcctccgtg tggcccctgg tgccccggag cacccccatg cgctgtgctg tcgggagtcc ccacatgagg cttctacctg caatgtggag ctgtggcctg ccccaagctg tctcccaccg ctccacactc agtctgacca gaagtcaggc cagtgcctca ccgcttaaac cccctggcca tgccagccgg ggcagcgggg aagaacaggt tatgtgtggg agggacagcc tggctgtcct
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
- 336 031585
gtggggtacc ccctgactct gtgtccaggg gccccctctc ctggacccat gtgcacccca 720
aggggcctaa gtcattgctg agcctagagc tgaaggacga tcgcccggcc agagatatgt 780
gggtaatgga gacgggtctg ttgttgcccc gggccacagc tcaagacgct ggaaagtatt 840
attgtcaccg tggcaacctg accatgtcat tccacctgga gatcactgct cggccagtac 900
tatggcactg gctgctgagg actggtggct ggaaggtctc agctgtgact ttggcttatc 960
tgatcttctg cctgtgttcc cttgtgggca ttcttcatct tcaaagagcc ctggtcctga 1020
ggaggaaaag aaagcgaatg actgacccca ccaggagatt cttcaaagtg acgcctcccc 1080
caggaagcgg gccccagaac cagtacggga acgtgctgtc tctccccaca cccacctcag 1140
gcctcggacg cgcccagcgt tgggccgcag gcctgggggg cactgccccg tcttatggaa 1200
acccgagcag cgacgtccag gcggatggag ccttggggtc ccggagcccg ccgggagtgg 1260
gcccagaaga agaggaaggg gagggctatg aggaacctga cagtgaggag gactccgagt 1320
tctatgagaa cgactccaac cttgggcagg accagctctc ccaggatggc agcggctacg 1380
agaaccctga ggatgagccc ctgggtcctg aggatgaaga ctccttctcc aacgctgagt 1440
cttatgagaa cgaggatgaa gagctgaccc agccggtcgc caggacaatg gacttcctga 1500
gccctcatgg gtcagcctgg gaccccagcc gggaagcaac ctccctggca gggtcccagt 1560
cctatgagga tatgagagga atcctgtatg cagcccccca gctccgctcc attcggggcc 1620
agcctggacc caatcatgag gaagatgcag actcttatga gaacatggat aatcccgatg 1680
ggccagaccc agcctgggga ggagggggcc gcatgggcac ctggagcacc aggtgatcct 1740
caggtggcca gcctggatct cctcaagtcc ccaagattca cacctgactc tgaaatctga 1800
agacctcgag cagatgatgc caacctctgg agcaatgttg cttaggatgt gtgcatgtgt 1860
gtaagtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtat acatgccagt gacacttcca gtcccctttg 1920
tattccttaa ataaactcaa tgagctcttc caatcctaaa aaaaaaaa 1968
<210>141 <211>557 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>141
Met 1 Pro Pro Pro Arg 5 Leu Leu Phe Phe Leu 10 Leu Phe Leu Thr Pro Met 15
Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp
20 25 30
Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln
35 40 45
- 337 031585
Gln Leu 50 Thr Trp Ser Arg Glu 55 Ser Pro Leu Lys Pro 60 Phe Leu Lys Leu
Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu
85 90 95
Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr
100 105 110
Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp
115 120 125
Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro
130 135 140
Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala
145 150 155 160
Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro
165 170 175
Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro
180 185 190
Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser
195 200 205
Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser
210 215 220
Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp
225 230 235 240
Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala
245 250 255
Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu
260 265 270
Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly
275 280 285
Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu
290 295 300
- 338 031585
Cys 305 Ser Leu Val Gly Ile 310 Leu His Leu Gln Arg 315 Ala Leu Val Leu Arg 320
Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val
325 330 335
Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu
340 345 350
Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala
355 360 365
Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp
370 375 380
Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly
385 390 395 400
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu
405 410 415
Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu
420 425 430
Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly
435 440 445
Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu
450 455 460
Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser
465 470 475 480
Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Ala
485 490 495
Gly Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro
500 505 510
Gln Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp
515 520 525
Ala Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala
530 535 540
Trp Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg
- 339 031585
545 550 555
<210> 142 <211> 3216 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 142 ggcagtttcc tggctgaaca cgccagccca atacttaaag agagcaactc ctgactccga 60
tagagactgg atggacccac aagggtgaca gcccaggcgg accgatcttc ccatcccaca 120
tcctccggcg cgatgccaaa aagaggctga cggcaactgg gccttctgca gagaaagacc 180
tccgcttcac tgccccggct ggtcccaagg gtcaggaaga tggattcata cctgctgatg 240
tggggactgc tcacgttcat catggtgcct ggctgccagg cagagctctg tgacgatgac 300
ccgccagaga tcccacacgc cacattcaaa gccatggcct acaaggaagg aaccatgttg 360
aactgtgaat gcaagagagg tttccgcaga ataaaaagcg ggtcactcta tatgctctgt 420
acaggaaact ctagccactc gtcctgggac aaccaatgtc aatgcacaag ctctgccact 480
cggaacacaa cgaaacaagt gacacctcaa cctgaagaac agaaagaaag gaaaaccaca 540
gaaatgcaaa gtccaatgca gccagtggac caagcgagcc ttccaggtca ctgcagggaa 600
cctccaccat gggaaaatga agccacagag agaatttatc atttcgtggt ggggcagatg 660
gtttattatc agtgcgtcca gggatacagg gctctacaca gaggtcctgc tgagagcgtc 720
tgcaaaatga cccacgggaa gacaaggtgg acccagcccc agctcatatg cacaggtgaa 780
atggagacca gtcagtttcc aggtgaagag aagcctcagg caagccccga aggccgtcct 840
gagagtgaga cttcctgcct cgtcacaaca acagattttc aaatacagac agaaatggct 900
gcaaccatgg agacgtccat atttacaaca gagtaccagg tagcagtggc cggctgtgtt 960
ttcctgctga tcagcgtcct cctcctgagt gggctcacct ggcagcggag acagaggaag 1020
agtagaagaa caatctagaa aaccaaaaga acaagaattt cttggtaaga agccgggaac 1080
agacaacaga agtcatgaag cccaagtgaa atcaaaggtg ctaaatggtc gcccaggaga 1140
catccgttgt gcttgcctgc gttttggaag ctctgaagtc acatcacagg acacggggca 1200
gtggcaacct tgtctctatg ccagctcagt cccatcagag agcgagcgct acccacttct 1260
aaatagcaat ttcgccgttg aagaggaagg gcaaaaccac tagaactctc catcttattt 1320
tcatgtatat gtgttcatta aagcatgaat ggtatggaac tctctccacc ctatatgtag 1380
tataaagaaa agtaggttta cattcatctc attccaactt cccagttcag gagtcccaag 1440
gaaagcccca gcactaacgt aaatacacaa cacacacact ctaccctata caactggaca 1500
ttgtctgcgt ggttcctttc tcagccgctt ctgactgctg attctcccgt tcacgttgcc 1560
taataaacat ccttcaagaa ctctgggctg ctacccagaa atcattttac ccttggctca 1620
- 340 031585
atcctctaag ctaaccccct tctactgagc cttcagtctt gaatttctaa aaaacagagg 1680
ccatggcaga ataatctttg ggtaacttca aaacggggca gccaaaccca tgaggcaatg 1740
tcaggaacag aaggatgaat gaggtcccag gcagagaatc atacttagca aagttttacc 1800
tgtgcgttac taattggcct ctttaagagt tagtttcttt gggattgcta tgaatgatac 1860
cctgaatttg gcctgcacta atttgatgtt tacaggtgga cacacaaggt gcaaatcaat 1920
gcgtacgttt cctgagaagt gtctaaaaac accaaaaagg gatccgtaca ttcaatgttt 1980
atgcaaggaa ggaaagaaag aaggaagtga agagggagaa gggatggagg tcacactggt 2040
agaacgtaac cacggaaaag agcgcatcag gcctggcacg gtggctcagg cctataaccc 2100
cagctcccta ggagaccaag gcgggagcat ctcttgaggc caggagtttg agaccagcct 2160
gggcagcata gcaagacaca tccctacaaa aaattagaaa ttggctggat gtggtggcat 2220
acgcctgtag tcctagccac tcaggaggct gaggcaggag gattgcttga gcccaggagt 2280
tcgaggctgc agtcagtcat gatggcacca ctgcactcca gcctgggcaa cagagcaaga 2340
tcctgtcttt aaggaaaaaa agacaagatg agcataccag cagtccttga acattatcaa 2400
aaagttcagc atattagaat caccgggagg ccttgttaaa agagttcgct gggcccatct 2460
tcagagtctc tgagttgttg gtctggaata gagccaaatg ttttgtgtgt ctaacaattc 2520
ccaggtgctg ttgctgctgc tactattcca ggaacacact ttgagaacca ttgtgttatt 2580
gctctgcacg cccacccact ctcaactccc acgaaaaaaa tcaacttcca gagctaagat 2640
ttcggtggaa gtcctggttc catatctggt gcaagatctc ccctcacgaa tcagttgagt 2700
caacattcta gctcaacaac atcacacgat taacattaac gaaaattatt catttgggaa 2760
actatcagcc agttttcact tctgaagggg caggagagtg ttatgagaaa tcacggcagt 2820
tttcagcagg gtccagattc agattaaata actattttct gtcatttctg tgaccaacca 2880
catacaaaca gactcatctg tgcactctcc ccctccccct tcaggtatat gttttctgag 2940
taaagttgaa aagaatctca gaccagaaaa tatagatata tatttaaatc ttacttgagt 3000
agaactgatt acgacttttg ggtgttgagg ggtctataag atcaaaactt ttccatgata 3060
atactaagat gttatcgacc atttatctgt ccttctctca aaagtgtatg gtggaatttt 3120
ccagaagcta tgtgatacgt gatgatgtca tcactctgct gttaacatat aataaattta 3180
ttgctattgt ttataaaaga ataaatgata tttttt 3216
<210> <211> <212> <213> 143 272 PRT Homo sapiens
<400> 143
Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val
- 341 031585
Pro Gly Cys Gln Ala 20 Glu Leu Cys Asp 25 Asp Asp Pro Pro Glu 30 Ile Pro
His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn
35 40 45
Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr
50 55 60
Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys
65 70 75 80
Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro
85 90 95
Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro
100 105 110
Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val
130 135 140
Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His
145 150 155 160
Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg
165 170 175
Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln
180 185 190
Phe Pro Gly Glu Glu Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu
195 200 205
Ser Glu Thr Ser Cys Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr
210 215 220
Glu Met Ala Ala Thr Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln
225 230 235 240
Val Ala Val Ala Gly Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu
245 250 255
- 342 031585
Ser Gly Leu Thr Trp Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile
260 265 270
<210> 144 <211> 3227 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 144 gctgggcaaa gccggtggca agggcctccc ctgccgctgt gccaggcagg cagtgccaaa 60
tccggggagc ctggagctgg ggggagggcc ggggacagcc cggccctgcc ccctcccccg 120
ctgggagccc agcaacttct gaggaaagtt tggcacccat ggcgtggcgg tgccccagga 180
tgggcagggt cccgctggcc tggtgcttgg cgctgtgcgg ctgggcgtgc atggccccca 240
ggggcacgca ggctgaagaa agtcccttcg tgggcaaccc agggaatatc acaggtgccc 300
ggggactcac gggcaccctt cggtgtcagc tccaggttca gggagagccc cccgaggtac 360
attggcttcg ggatggacag atcctggagc tcgcggacag cacccagacc caggtgcccc 420
tgggtgagga tgaacaggat gactggatag tggtcagcca gctcagaatc acctccctgc 480
agctttccga cacgggacag taccagtgtt tggtgtttct gggacatcag accttcgtgt 540
cccagcctgg ctatgttggg ctggagggct tgccttactt cctggaggag cccgaagaca 600
ggactgtggc cgccaacacc cccttcaacc tgagctgcca agctcaggga cccccagagc 660
ccgtggacct actctggctc caggatgctg tccccctggc cacggctcca ggtcacggcc 720
cccagcgcag cctgcatgtt ccagggctga acaagacatc ctctttctcc tgcgaagccc 780
ataacgccaa gggggtcacc acatcccgca cagccaccat cacagtgctc ccccagcagc 840
cccgtaacct ccacctggtc tcccgccaac ccacggagct ggaggtggct tggactccag 900
gcctgagcgg catctacccc ctgacccact gcaccctgca ggctgtgctg tcagacgatg 960
ggatgggcat ccaggcggga gaaccagacc ccccagagga gcccctcacc tcgcaagcat 1020
ccgtgccccc ccatcagctt cggctaggca gcctccatcc tcacacccct tatcacatcc 1080
gcgtggcatg caccagcagc cagggcccct catcctggac ccactggctt cctgtggaga 1140
cgccggaggg agtgcccctg ggccccccta agaacattag tgctacgcgg aatgggagcc 1200
aggccttcgt gcattggcaa gagccccggg cgcccctgca gggtaccctg ttagggtacc 1260
ggctggcgta tcaaggccag gacaccccag aggtgctaat ggacataggg ctaaggcaag 1320
aggtgaccct ggagctgcag ggggacgggt ctgtgtccaa tctgacagtg tgtgtggcag 1380
cctacactgc tgctggggat ggaccctgga gcctcccagt acccctggag gcctggcgcc 1440
cagtgaagga accttcaact cctgccttct cgtggccctg gtggtatgta ctgctaggag 1500
cagtcgtggc cgctgcctgt gtcctcatct tggctctctt ccttgtccac cggcgaaaga 1560
aggagacccg ttatggagaa gtgtttgaac caacagtgga aagaggtgaa ctggtagtca 1620
- 343 031585 ggtaccgcgt gcatcagtga ccctggggaa aggacgactc cagagctgga tcatgaggct tggtcatctt tcggggacca ccagtggcat actgcatgct tctacaatgg ccattgagag tgacaatgtg agatttatga gactgtatgc cagagctgcg acgaaatcct caggaggagc cggctgaggt ctcagcctgc accctccacc caccttccca tcccacctcc cagtagcatc gtgttaacat ggtttcaaag ctattaaagt gcgcaagtcc agagctgaag gactctggga catcctcaag ggatttcctg catcggtgtc acctttcatg gccagtgtac ggagtatctg gaatgagaac ggactactac tctagctgac ggagattgcc ctatctgcgc cttgatgtcg ggaagatttg ctatgtcaac tgacccccca ccatcctgct tgataggggc tggtactccc cttttccacc atcccagaca accatctgta tccaagactc atgctgtgag gctaaggttc tacagtcgtc gagaagctgc gagggagagt gtggctgtga agtgaagcgg tgtttccagg aaacatggag ctgcccactc agtaccaaga atgtccgtgt cgccagggac cgtgtctaca acaagaggcc cagggaaatc cggtgctggg gagaacacac atggatgagg acccagccag ggacgctatg tccccagcag tctcaggatc ccacgcctta ggtccctccc aaaggaaggg tagagtccaa tctttggttc taaggcaaaa ggaccactga gggatgtgat ttggagctgt agacgatgaa tctgcatgaa gttctgaacg acctacacag agatgctagt gattcataca gtgtggcgga gtatcgccaa ccagcaagag aaaccccata gcctgaagca agctaaatcc tgaaggcctt gtggaggtta accctaagga tcctctgccc ccccagggca caagctaagc tccccacttg cttctctgtg gttggattgc ggtttaaaga taaggacctg aaaaaaaaaa agctaccttg ggtggaccgg gatggaaggc gattgccatc ggaatttgac agagagcttc cttcctcctc gaagttcatg ccgggacctg cttcgggctc gatgccagtc cgatgtgtgg tccgggcgtg gcctgcggac ccaggaccgg gcctcctgcc tcctgaaccc ttcctgtagc ttccacaacc ggaggatggt actgccactg cagccctgtc cagtagcatc aatatctgaa gtctagattc aaattccaaa aaaaaaa aacagcctgg cacaaggtgg cagctcaacc tgcacgaggt catcccaacg ccagcacctg tattcccggc gcagacatcg gcggccagga tccaagaaga aagtggattg tccttcgggg gagaacagcg tgtctggatg ccaagtttta caggagcctg cctggagctg tgcctcactg cctagccccg gcctgagaca gggaaaactc ttcctaccta accttgaaag gccctcccag aaaggttcta gtctctaatt
1680
1740
1800
1860
1920
1980
2040
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
3060
3120
3180
3227 <210>145 <211>885 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>145
- 344 031585
Met 1 Ala Trp Arg Cys 5 Pro Arg Met Gly Arg 10 Val Pro Leu Ala Trp 15 Cys
Leu Ala Leu Cys Gly Trp Ala Cys Met Ala Pro Arg Gly Thr Gln Ala
20 25 30
Glu Glu Ser Pro Phe Val Gly Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg
35 40 45
Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro
50 55 60
Pro Glu Val His Trp Leu Arg Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Ala Asp
65 70 75 80
Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro Leu Gly Glu Asp Glu Gln Asp Asp Trp
85 90 95
Ile Val Val Ser Gln Leu Arg Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr
100 105 110
Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser
115 120 125
Gln Pro Gly Tyr Val Gly Leu Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu
130 135 140
Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys
145 150 155 160
Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp
165 170 175
Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu
180 185 190
His Val Pro Gly Leu Asn Lys Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His
195 200 205
Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu
210 215 220
Pro Gln Gln Pro Arg Asn Leu His Leu Val Ser Arg Gln Pro Thr Glu
225 230 235 240
Leu Glu Val Ala Trp Thr Pro Gly Leu Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Thr
245 250 255
- 345 031585
His Cys Thr Leu 260 Gln Ala Val Leu Ser 265 Asp Asp Gly Met Gly 270 Ile Gln
Ala Gly Glu Pro Asp Pro Pro Glu Glu Pro Leu Thr Ser Gln Ala Ser
275 280 285
Val Pro Pro His Gln Leu Arg Leu Gly Ser Leu His Pro His Thr Pro
290 295 300
Tyr His Ile Arg Val Ala Cys Thr Ser Ser Gln Gly Pro Ser Ser Trp
305 310 315 320
Thr His Trp Leu Pro Val Glu Thr Pro Glu Gly Val Pro Leu Gly Pro
325 330 335
Pro Lys Asn Ile Ser Ala Thr Arg Asn Gly Ser Gln Ala Phe Val His
340 345 350
Trp Gln Glu Pro Arg Ala Pro Leu Gln Gly Thr Leu Leu Gly Tyr Arg
355 360 365
Leu Ala Tyr Gln Gly Gln Asp Thr Pro Glu Val Leu Met Asp Ile Gly
370 375 380
Leu Arg Gln Glu Val Thr Leu Glu Leu Gln Gly Asp Gly Ser Val Ser
385 390 395 400
Asn Leu Thr Val Cys Val Ala Ala Tyr Thr Ala Ala Gly Asp Gly Pro
405 410 415
Trp Ser Leu Pro Val Pro Leu Glu Ala Trp Arg Pro Val Lys Glu Pro
420 425 430
Ser Thr Pro Ala Phe Ser Trp Pro Trp Trp Tyr Val Leu Leu Gly Ala
435 440 445
Val Val Ala Ala Ala Cys Val Leu Ile Leu Ala Leu Phe Leu Val His
450 455 460
Arg Arg Lys Lys Glu Thr Arg Tyr Gly Glu Val Phe Glu Pro Thr Val
465 470 475 480
Glu Arg Gly Glu Leu Val Val Arg Tyr Arg Val Arg Lys Ser Tyr Ser
485 490 495
Arg Arg Thr Thr Glu Ala Thr Leu Asn Ser Leu Gly Ile Ser Glu Glu
500 505 510
- 346 031585
Leu Lys Glu 515 Lys Leu Arg Asp Val 520 Met Val Asp Arg His 525 Lys Val Ala
Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Ala Val Met Glu Gly
530 535 540
Gln Leu Asn Gln Asp Asp Ser Ile Leu Lys Val Ala Val Lys Thr Met
545 550 555 560
Lys Ile Ala Ile Cys Thr Arg Ser Glu Leu Glu Asp Phe Leu Ser Glu
565 570 575
Ala Val Cys Met Lys Glu Phe Asp His Pro Asn Val Met Arg Leu Ile
580 585 590
Gly Val Cys Phe Gln Gly Ser Glu Arg Glu Ser Phe Pro Ala Pro Val
595 600 605
Val Ile Leu Pro Phe Met Lys His Gly Asp Leu His Ser Phe Leu Leu
610 615 620
Tyr Ser Arg Leu Gly Asp Gln Pro Val Tyr Leu Pro Thr Gln Met Leu
625 630 635 640
Val Lys Phe Met Ala Asp Ile Ala Ser Gly Met Glu Tyr Leu Ser Thr
645 650 655
Lys Arg Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asn
660 665 670
Glu Asn Met Ser Val Cys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys Lys Ile
675 680 685
Tyr Asn Gly Asp Tyr Tyr Arg Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met Pro Val
690 695 700
Lys Trp Ile Ala Ile Glu Ser Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr Ser Lys
705 710 715 720
Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Thr Met Trp Glu Ile Ala Thr Arg
725 730 735
Gly Gln Thr Pro Tyr Pro Gly Val Glu Asn Ser Glu Ile Tyr Asp Tyr
740 745 750
Leu Arg Gln Gly Asn Arg Leu Lys Gln Pro Ala Asp Cys Leu Asp Gly
- 347 031585
755 760 765
Leu Tyr 770 Ala Leu Met Ser Arg 775 Cys Trp Glu Leu Asn 780 Pro Gln Asp Arg
Pro Ser Phe Thr Glu Leu Arg Glu Asp Leu Glu Asn Thr Leu Lys Ala
785 790 795 800
Leu Pro Pro Ala Gln Glu Pro Asp Glu Ile Leu Tyr Val Asn Met Asp
805 810 815
Glu Gly Gly Gly Tyr Pro Glu Pro Pro Gly Ala Ala Gly Gly Ala Asp
820 825 830
Pro Pro Thr Gln Pro Asp Pro Lys Asp Ser Cys Ser Cys Leu Thr Ala
835 840 845
Ala Glu Val His Pro Ala Gly Arg Tyr Val Leu Cys Pro Ser Thr Thr
850 855 860
Pro Ser Pro Ala Gln Pro Ala Asp Arg Gly Ser Pro Ala Ala Pro Gly
865 870 875 880
Gln Glu Asp Gly Ala
885
<210> 146
<211> 3630
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 146 atacgggaga cgtgcgttgg cgcgcggctg gtgggcgccg gcgctgggac gacacctgtc cgctgcccca aagcagtgtg tgttctcgag gaatgtcgac ttccattctg actaaggctg gtgcggacta agaaccgccg gccgccaggc tgctgttcct atggaaaccc tggggctgtt agcctgacta atgacctcgt ccggcatgtt tctgtccggc aaacctcgga ggtggccccg ggaccgcacg cacctcacgt gggggcgcta cagccactac cccgacacag ctacctggat ggagaagacg ctgttccacg agggatgatt ggaacaacca gcgggagtgt tgggcgccgc ccggccccgg cgagccttcc tatgacaagg cagtgcccac gaggccgacc ccgtgtgcat tctgccgtca gtcaagttcc cttttgaagt gctggagcct gcgcttcccc ggatgcgcgt cacaggatcg ctgtcaggag agaggcctac gctgtacagc ggaactcctc actcctgtgc caggcacggc gacttcgcgg gaagtccacg cgcttcccag cctcctcgcc acccttcgag gtgctgttac tgactgcagg ctgcgtgact ccgtgtctgc ccgctgcttc gcagaagaac
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
- 348 031585
acggtctgtg agccggcttc cccaggggtc agccctgcct gtgccagccc agagaactgc 720
aaggaaccct ccagtggcac catcccccag gccaagccca ccccggtgtc cccagcaacc 780
tccagtgcca gcaccatgcc tgtaagaggg ggcacccgcc tcgcccagga agctgcttct 840
aaactgacga gggctcccga ctctccctcc tctgtgggaa ggcctagttc agatccaggt 900
ctgtccccaa cacagccatg cccagagggg tctggtgatt gcagaaagca gtgtgagccc 960
gactactacc tggacgaggc cggccgctgc acagcctgcg tgagctgttc tcgagatgac 1020
cttgtggaga agacgccatg tgcatggaac tcctcccgca cctgcgaatg tcgacctggc 1080
atgatctgtg ccacatcagc caccaactcc tgtgcccgct gtgtccccta cccaatctgt 1140
gcagcagaga cggtcaccaa gccccaggat atggctgaga aggacaccac ctttgaggcg 1200
ccacccctgg ggacccagcc ggactgcaac cccaccccag agaatggcga ggcgcctgcc 1260
agcaccagcc ccactcagag cttgctggtg gactcccagg ccagtaagac gctgcccatc 1320
ccaaccagcg ctcccgtcgc tctctcctcc acggggaagc ccgttctgga tgcagggcca 1380
gtgctcttct gggtgatcct ggtgttggtt gtggtggtcg gctccagcgc cttcctcctg 1440
tgccaccgga gggcctgcag gaagcgaatt cggcagaagc tccacctgtg ctacccggtc 1500
cagacctccc agcccaagct agagcttgtg gattccagac ccaggaggag ctcaacgcag 1560
ctgaggagtg gtgcgtcggt gacagaaccc gtcgcggaag agcgagggtt aatgagccag 1620
ccactgatgg agacctgcca cagcgtgggg gcagcctacc tggagagcct gccgctgcag 1680
gatgccagcc cggccggggg cccctcgtcc cccagggacc ttcctgagcc ccgggtgtcc 1740
acggagcaca ccaataacaa gattgagaaa atctacatca tgaaggctga caccgtgatc 1800
gtggggaccg tgaaggctga gctgccggag ggccggggcc tggcggggcc agcagagccc 1860
gagttggagg aggagctgga ggcggaccat accccccact accccgagca ggagacagaa 1920
ccgcctctgg gcagctgcag cgatgtcatg ctctcagtgg aagaggaagg gaaagaagac 1980
cccttgccca cagctgcctc tggaaagtga ggcctgggct gggctggggc taggagggca 2040
gcagggtggc ctctgggagg ccaggatggc actgttggca ccgaggttgg gggcagaggc 2100
ccatctggcc tgaactgagg ctccagcatc tagtggtgga ccggccggtc actgcagggg 2160
tctggtggtc tctgcttgca tccccaactt agctgtcccc tgacccagag cctaggggat 2220
ccggggcttg tacagaagag acagtccaag gggactggat cccagcagtg atgttggttg 2280
aggcagcaaa cagatggcag gatgggcact gccgagaaca gcattggtcc cagagccctg 2340
ggcatcagac cttaaccacc aggcccacag cccagcgagg gagaggtcgt gaggccagct 2400
cccggggccc ctgtaaccct actctcctct ctccctggac ctcagaggtg acacccattg 2460
ggcccttccg gcatgccccc agttactgta aatgtggccc ccagtgggca tggagccagt 2520
gcctgtggtt gtttctccag agtcaaaagg gaagtcgagg gatggggcgt cgtcagctgg 2580
- 349 031585
cactgtctct gctgcagcgg ccacactgta ctctgcactg gtgtgagggc ccctgcctgg 2640
actgtgggac cctcctggtg ctgcccacct tccctgtcct gtagccccct cggtgggccc 2700
agggcctagg ggcccaggat caagtcactc atctcagaat gtccccacca atccccgcca 2760
cagcaggcgc ctcgggtccc agatgtctgc agccctcagc agctgcagac cgcccctcac 2820
caacccagag aacctgcttt actttgccca gggacttcct ccccatgtga acatggggaa 2880
cttcgggccc tgcctggagt ccttgaccgc tctctgtggg ccccacccac tctgtcctgg 2940
gaaatgaaga agcatcttcc ttaggtctgc cctgcttgca aatccactag caccgacccc 3000
accacctggt tccggctctg cacgctttgg ggtgtggatg tcgagaggca ccacggcctc 3060
acccaggcat ctgctttact ctggaccata ggaaacaaga ccgtttggag gtttcatcag 3120
gattttgggt ttttcacatt tcacgctaag gagtagtggc cctgacttcc ggtcggctgg 3180
ccagctgact ccctagggcc ttcagacgtg tatgcaaatg agtgatggat aaggatgagt 3240
cttggagttg cgggcagcct ggagactcgt ggacttaccg cctggaggca ggcccgggaa 3300
ggctgctgtt tactcatcgg gcagccacgt gctctctgga ggaagtgata gtttctgaaa 3360
ccgctcagat gttttgggga aagttggaga agccgtggcc ttgcgagagg tggttacacc 3420
agaacctgga cattggccag aagaagctta agtgggcaga cactgtttgc ccagtgtttg 3480
tgcaaggatg gagtgggtgt ctctgcatca cccacagccg cagctgtaag gcacgctgga 3540
aggcacacgc ctgccaggca gggcagtctg gcgcccatga tgggagggat tgacatgttt 3600
caacaaaata atgcacttcc ttaaaaaaaa 3630
<210>147 <211>595 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>147
Met 1 Arg Val Leu Leu Ala Ala Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gly Ala 15 Leu
5 10
Arg Ala Phe Pro Gln Asp Arg Pro Phe Glu Asp Thr Cys His Gly Asn
20 25 30
Pro Ser His Tyr Tyr Asp Lys Ala Val Arg Arg Cys Cys Tyr Arg Cys
35 40 45
Pro Met Gly Leu Phe Pro Thr Gln Gln Cys Pro Gln Arg Pro Thr Asp
50 55 60
Cys Arg Lys Gln Cys Glu Pro Asp Tyr Tyr Leu Asp Glu Ala Asp Arg
70 75 80
- 350 031585
Cys Thr Ala Cys Val 85 Thr Cys Ser Arg Asp 90 Asp Leu Val Glu Lys 95 Thr
Pro Cys Ala Trp Asn Ser Ser Arg Val Cys Glu Cys Arg Pro Gly Met
100 105 110
Phe Cys Ser Thr Ser Ala Val Asn Ser Cys Ala Arg Cys Phe Phe His
115 120 125
Ser Val Cys Pro Ala Gly Met Ile Val Lys Phe Pro Gly Thr Ala Gln
130 135 140
Lys Asn Thr Val Cys Glu Pro Ala Ser Pro Gly Val Ser Pro Ala Cys
145 150 155 160
Ala Ser Pro Glu Asn Cys Lys Glu Pro Ser Ser Gly Thr Ile Pro Gln
165 170 175
Ala Lys Pro Thr Pro Val Ser Pro Ala Thr Ser Ser Ala Ser Thr Met
180 185 190
Pro Val Arg Gly Gly Thr Arg Leu Ala Gln Glu Ala Ala Ser Lys Leu
195 200 205
Thr Arg Ala Pro Asp Ser Pro Ser Ser Val Gly Arg Pro Ser Ser Asp
210 215 220
Pro Gly Leu Ser Pro Thr Gln Pro Cys Pro Glu Gly Ser Gly Asp Cys
225 230 235 240
Arg Lys Gln Cys Glu Pro Asp Tyr Tyr Leu Asp Glu Ala Gly Arg Cys
245 250 255
Thr Ala Cys Val Ser Cys Ser Arg Asp Asp Leu Val Glu Lys Thr Pro
260 265 270
Cys Ala Trp Asn Ser Ser Arg Thr Cys Glu Cys Arg Pro Gly Met Ile
275 280 285
Cys Ala Thr Ser Ala Thr Asn Ser Cys Ala Arg Cys Val Pro Tyr Pro
290 295 300
Ile Cys Ala Ala Glu Thr Val Thr Lys Pro Gln Asp Met Ala Glu Lys
305 310 315 320
Asp Thr Thr Phe Glu Ala Pro Pro Leu Gly Thr Gln Pro Asp Cys Asn
- 351 031585
325
330
335
Pro Thr Pro Glu 340 Asn Gly Glu Ala Pro 345 Ala Ser Thr Ser Pro 350 Thr Gln
Ser Leu Leu Val Asp Ser Gln Ala Ser Lys Thr Leu Pro Ile Pro Thr
355 360 365
Ser Ala Pro Val Ala Leu Ser Ser Thr Gly Lys Pro Val Leu Asp Ala
370 375 380
Gly Pro Val Leu Phe Trp Val Ile Leu Val Leu Val Val Val Val Gly
385 390 395 400
Ser Ser Ala Phe Leu Leu Cys His Arg Arg Ala Cys Arg Lys Arg Ile
405 410 415
Arg Gln Lys Leu His Leu Cys Tyr Pro Val Gln Thr Ser Gln Pro Lys
420 425 430
Leu Glu Leu Val Asp Ser Arg Pro Arg Arg Ser Ser Thr Gln Leu Arg
435 440 445
Ser Gly Ala Ser Val Thr Glu Pro Val Ala Glu Glu Arg Gly Leu Met
450 455 460
Ser Gln Pro Leu Met Glu Thr Cys His Ser Val Gly Ala Ala Tyr Leu
465 470 475 480
Glu Ser Leu Pro Leu Gln Asp Ala Ser Pro Ala Gly Gly Pro Ser Ser
485 490 495
Pro Arg Asp Leu Pro Glu Pro Arg Val Ser Thr Glu His Thr Asn Asn
500 505 510
Lys Ile Glu Lys Ile Tyr Ile Met Lys Ala Asp Thr Val Ile Val Gly
515 520 525
Thr Val Lys Ala Glu Leu Pro Glu Gly Arg Gly Leu Ala Gly Pro Ala
530 535 540
Glu Pro Glu Leu Glu Glu Glu Leu Glu Ala Asp His Thr Pro His Tyr
545 550 555 560
Pro Glu Gln Glu Thr Glu Pro Pro Leu Gly Ser Cys Ser Asp Val Met
565 570 575
- 352 031585
Leu Ser Val
Glu Glu Glu
580
Gly Lys Glu Asp Pro
585
Leu Pro Thr Ala Ala
590
Ser Gly Lys
595 <210> 148 <211> 3802 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>
<221> misc_feature <222> (1064)..(1065) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (1240)..(1240) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (1862)..(1862) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (1878)..(1878) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (1899)..(1900) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (1906)..(1906) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (1917)..(1917) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (1928)..(1929) <223> n is a, c, g, or t <220>
<221> misc_feature <222> (2395)..(2395) <223> n is a, c, g, or t <400> 148 cccctgcagc tggcctcaat gttaagatct taaggggcac agcacagacc ttgtcttgtc tatctccctg gcacctctca cagagtacag cttattaaca gatgttccag aaactgttac
120
- 353 031585
tgaacaatcg gcttgatgct gtgggcttgt ctgcatcttg caactgtcac ctggctgaga 180
aatttcttct ataaataagc agtttctgtt tcagatgtga tatgccctga tatttacacc 240
ctgtctctta ccccatccaa gactcaaact tagaaacttg aattagatgt ggtattcaaa 300
tccttacgtg ccgcgaagac acagacagcc cccgtaagaa cccacgaagc aggcgaagtt 360
cattgttctc aacattctag ctgctcttgc tgcatttgct ctggaattct tgtagagata 420
ttacttgtcc ttccaggctg ttctttctgt agctcccttg ttttcttttt gtgatcatgt 480
tgcagatggc tgggcagtgc tcccaaaatg aatattttga cagtttgttg catgcttgca 540
taccttgtca acttcgatgt tcttctaata ctcctcctct aacatgtcag cgttattgta 600
atgcaagtaa gtaatattgc ttgaacgatt attcattggt gtgaactatt ctgtctatat 660
ggactgctta ttcagagaat caacataatg ggcatgatgg tgagttttct tgaatcaaaa 720
agagaaagga agcaaggcag tgattttaat gtttatggaa acaaagtaat tatttggaac 780
tgaacttgat atgattcagc actattagca acatagattt tttttaaaaa tcagctcttc 840
taattaagtg atatttagaa tttaaaagtc aatgttcatt aattaaggtg attgaatgga 900
aataatccat acttgattat tttgctatca aaacaatcca taattcatta tttttagcaa 960
aataatcaag tatgacagcc gggtgcggtg gatggctcac acctgtaatc ccagcacttt 1020
gggaggccga gatgggtgaa tcacctgagg tcggcagttt gagnncagcc tggccaacct 1080
ggtgaaaccc tgtctctact aaaaatacaa aaaattagct gggcatggtg gcacaggtct 1140
gtaatcccag ctactcggga ggctgaggca ggagaatcgt ttgaacttgg gaggtggagg 1200
ttgcagtgag ccgagatcgc gccactgcaa ctctagcctn ggcaacagag caagactttg 1260
tctcaaaata aataaataaa taataacaat aaagtatgtg aatattatgt tatcagctca 1320
ttatctgtct gatgttcttt tcataaaggt gtgaccaatt cagtgaaagg aacgaatgcg 1380
attctctgga cctgtttggg actgagctta ataatttctt tggcagtttt cgtgctaatg 1440
tttttgctaa ggaagataag ctctgaacca ttaaaggacg agtttaaaaa cacaggttgg 1500
tttgatggtg aatctttgaa atctatttcc aggggatggc tattgtgagt ttcagttcct 1560
tttctttttt tagcgttgac tatttcactt cgttacagcc ctttcgaatg tgttagaaca 1620
ttgttacatt aaatgaactt ggtagaggtg agccatcttc attctgattt tgacaccttg 1680
gcagattttc tacaatgtca gtcttctcca ggattcttcc actgttaatt actctattga 1740
aagtactaag gctttcttgg gaaacatcag tctctttgac taaagttagc acatcgatta 1800
aatgccacat tatcagaaac tcctagccag gtctgctact gtcaggaaaa gcatatttgt 1860
cnagatctat ggtcakgntt ttatacaaat ataggtgtnn yttgcntgag tgaacanttt 1920
actactgnna aaatgttaga aatgaataac cagttgctcc tgaattattt gaggaatcat 1980
- 354 031585
ctaaaaaata attattttta agcaatagag aaccagtccc agaaaaatga atgttctact 2040
taagtgcctc ttaagataaa aaatacttct gcagcacctt tgctcatgat tggattccca 2100
agcatgtaca gccactgccc tatttctgta tgcatttatt tatttattta tttatttatt 2160
tatttagaga tggagtctcg ctctgtggcc caaggctgga gtgcagtggc gtgatctcaa 2220
ctcactgcag cctctgcctc ttgggttcaa acaattctcc catctcagcc tcctgagtaa 2280
ctggactata ggtatgtgcc atcacctccg actaattttt gtactttttg gtagagacag 2340
ggtttcatca tgttggccag gatggtctca agctcctgac cacaagtgat ctgcncgcct 2400
cagcttccca aagtgctggg attacaggcg tgagccacag ggcccagcac atactcattc 2460
ttttttactg aaaagatctg tttcaagctg ggtgttggtg gctatggagc tgtagtccga 2520
ctgctctgta ggctaacgtg ggaggattgc ttgagcccag agtttgaatg cagcctgggc 2580
aacacagtaa gaccccacct ctaaaaaatg aaaaaatctc tctcacattg ctttgagtcc 2640
cgatgtgtac tgctaagact ctcatgacca cattctctgt gaagtttggg ttaagttccg 2700
ttctacataa ttaggatcag gtctcctggg catggctaac attgacctgg aaaagagcag 2760
gactggtgat gaaattattc ttccgagagg cctcgagtac acggtggaag aatgcacctg 2820
tgaagactgc atcaagagca aaccgaaggt cgactctgac cattgctttc cactcccagc 2880
tatggaggaa ggcgcaacca ttcttgtcac cacgaaaacg aatgactatt gcaagagcct 2940
gccagctgct ttgagtgcta cggagataga gaaatcaatt tctgctaggt aattaaccat 3000
ttcgactcga gcagtgccac tttaaaaatc ttttgtcaga atagatgatg tgtcagatct 3060
ctttaggatg actgtatttt tcagttgccg atacagcttt ttgtcctcta actgtggaaa 3120
ctctttatgt tagatatatt tctctaggtt actgttggga gcttaatggt agaaacttcc 3180
ttggtttcat gattaaagtc tttttttttc ctgacatcta agtttttatt aacgtgagtt 3240
tttaaaaaca agcatgtata ccagtgtggg gggtgagggt gggagagaaa ggtgggaggg 3300
ggaaagaatt ctaacctatt gataataaag ctccagtttt ggccaggcgc ggtgctcatg 3360
cctgtaatcc cagcactttg aaaggccgag gcgggcagat tacctgaggt caggaatttg 3420
agaccagcct ggccaacatg gtgaaaccct gtctttacta aaaatacaaa aattagctgg 3480
gcatggtggt aggcacctgt aatcccagct actcaggagg ctgaggcagg agaatcgctt 3540
gaacctggga ggtggaggtt gcaatgagct gagatagcat ccctgcactc cagcctgggc 3600
aagagggtga gactccgtct caaaacaaaa caacacaaac aaacaaaaag tacctccagc 3660
ttcatcttct gctggatttt atagcgcccc caaagatatg tggtccttaa aaattgtata 3720
ccacttattc aggagtcttg ttcctgaaag ggttgttctt gttacagccc tagtctgggc 3780
tgtaatcagc ttcttaaggt cc 3802
- 355 031585 <210>149 <211>184 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>149
Met 1 Leu Gln Met Ala 5 Gly Gln Cys Ser Gln Asn 10 Glu Tyr Phe Asp 15 Ser
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Ser Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys
Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 150
<211> 2607
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 150
tctgttccca cttcctcccc gccccaggaa acctgccatg gcctcctggt gagctgtcct
- 356 031585
catccactgc tcgctgcctc tccagatctt cagttgcttc aggccatttg aacgtatatg 120
agccggtcgt aggggatatg atggcttagc ttgggctcag aggcctgaaa atcgccccca 180
ccaatcacct gtttccccca atctaccctc ctgaaggtca ctgacaaaga cttcattgtc 240
tcctaggaga ggctgccata tatccagggc tgacgtaatt ccatcttaat atcagttaca 300
ttataaaaat ttacctcgtg cctgaggccc cagagcccaa gggtgcaaag cagtaattgg 360
tcaaagttca acttccctcc cactctgggc tcaggctgtc ccctgagggc ctgtgttttg 420
agtctctttc cagaaccttg gtgtgaactt aggtcttggc gtcgggatcc cttttcgtca 480
cactcaggtg acctacaggg agctccgctc gacactgcaa ggcttagacc agttcggtcc 540
aacagagaaa gcaggcaacc accatgtcat ttgaaaacag tttcatcggg atataattcg 600
caacccatac agtgaatcca tttaagatac tctgacccat ggatcccctg ggtgcagcca 660
agccacaatg gccatggcgc cgctgtctgg ccgcactgct atttcagctg ctggtggctg 720
tgtgtttctt ctcctacctg cgtgtgtccc gagacgatgc cactggatcc cctagggctc 780
ccagtgggtc ctcccgacag gacaccactc ccacccgccc caccctcctg atcctgctat 840
ggacatggcc tttccacatc cctgtggctc tgtcccgctg ttcagagatg gtgcccggca 900
cagccgactg ccacatcact gccgaccgca aggtgtaccc acaggcagac acggtcatcg 960
tgcaccactg ggatatcatg tccaacccta agtcacgcct cccaccttcc ccgaggccgc 1020
aggggcagcg ctggatctgg ttcaacttgg agccaccccc taactgccag cacctggaag 1080
ccctggacag atacttcaat ctcaccatgt cctaccgcag cgactccgac atcttcacgc 1140
cctacggctg gctggagccg tggtccggcc agcctgccca cccaccgctc aacctctcgg 1200
ccaagaccga gctggtggcc tgggcggtgt ccaactggaa gccggactca gccagggtgc 1260
gctactacca gagcctgcag gctcatctca aggtggacgt gtacggacgc tcccacaagc 1320
ccctgcccaa ggggaccatg atggagacgc tgtcccggta caagttctac ctggccttcg 1380
agaactcctt gcaccccgac tacatcaccg agaagctgtg gaggaacgcc ctggaggcct 1440
gggccgtgcc cgtggtgctg ggccccagca gaagcaacta cgagaggttc ctgccacccg 1500
acgccttcat ccacgtggac gacttccaga gccccaagga cctggcccgg tacctgcagg 1560
agctggacaa ggaccacgcc cgctacctga gctactttcg ctggcgggag acgctgcggc 1620
ctcgctcctt cagctgggca ctggatttct gcaaggcctg ctggaaactg cagcaggaat 1680
ccaggtacca gacggtgcgc agcatagcgg cttggttcac ctgagaggcc ggcatggtgc 1740
ctgggctgcc gggaacctca tctgcctggg gcctcacctg ctggagtcct ttgtggccaa 1800
ccctctctct tacctgggac ctcacacgct gggcttcacg gctgccagga gcctctcccc 1860
tccagaagac ttgcctgcta gggacctcgc ctgctgggga cctcgcctgt tggggacctc 1920
acctgctggg gacctcacct gctggggacc ttggctgctg gaggctgcac ctactgagga 1980
- 357 031585
tgtcggcggt cggggacttt acctgctggg acctgctccc agagaccttg ccacactgaa 2040
tctcacctgc tggggacctc accctggagg gccctgggcc ctggggaact ggcttacttg 2100
gggccccacc cgggagtgat ggttctggct gatttgtttg tgatgttgtt agccgcctgt 2160
gaggggtgca gagagatcat cacggcacgg tttccagatg taatactgca aggaaaaatg 2220
atgacgtgtc tcctcactct agaggggttg gtcccatggg ttaagagctc accccaggtt 2280
ctcacctcag gggttaagag ctcagagttc agacaggtcc aagttcaagc ccaggaccac 2340
cacttatagg gtacaggtgg gatcgactgt aaatgaggac ttctggaaca ttccaaatat 2400
tctggggttg agggaaattg ctgctgtcta caaaatgcca agggtggaca ggcgctgtgg 2460
ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gctgaggtag gaggattgat tgaggccaag 2520
agttaaagac cagcctggtc aatatagcaa gaccacgtct ctaaataaaa aataataggc 2580
cggccaggca aaaaaaaaaa aaaaaaa 2607
<210>151 <211>361 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>151
Met 1 Asp Pro Leu Gly 5 Ala Ala Lys Pro Gln 10 Trp Pro Trp Arg Arg 15 Cys
Leu Ala Ala Leu Leu Phe Gln Leu Leu Val Ala Val Cys Phe Phe Ser
20 25 30
Tyr Leu Arg Val Ser Arg Asp Asp Ala Thr Gly Ser Pro Arg Ala Pro
35 40 45
Ser Gly Ser Ser Arg Gln Asp Thr Thr Pro Thr Arg Pro Thr Leu Leu
50 55 60
Ile Leu Leu Trp Thr Trp Pro Phe His Ile Pro Val Ala Leu Ser Arg
65 70 75 80
Cys Ser Glu Met Val Pro Gly Thr Ala Asp Cys His Ile Thr Ala Asp
85 90 95
Arg Lys Val Tyr Pro Gln Ala Asp Thr Val Ile Val His His Trp Asp
100 105 110
Ile Met Ser Asn Pro Lys Ser Arg Leu Pro Pro Ser Pro Arg Pro Gln
115 120 125
- 358 031585
Gly Gln Arg Trp Ile Trp Phe 135 Asn Leu Glu Pro Pro 140 Pro Asn Cys Gln
130
His Leu Glu Ala Leu Asp Arg Tyr Phe Asn Leu Thr Met Ser Tyr Arg
145 150 155 160
Ser Asp Ser Asp Ile Phe Thr Pro Tyr Gly Trp Leu Glu Pro Trp Ser
165 170 175
Gly Gln Pro Ala His Pro Pro Leu Asn Leu Ser Ala Lys Thr Glu Leu
180 185 190
Val Ala Trp Ala Val Ser Asn Trp Lys Pro Asp Ser Ala Arg Val Arg
195 200 205
Tyr Tyr Gln Ser Leu Gln Ala His Leu Lys Val Asp Val Tyr Gly Arg
210 215 220
Ser His Lys Pro Leu Pro Lys Gly Thr Met Met Glu Thr Leu Ser Arg
225 230 235 240
Tyr Lys Phe Tyr Leu Ala Phe Glu Asn Ser Leu His Pro Asp Tyr Ile
245 250 255
Thr Glu Lys Leu Trp Arg Asn Ala Leu Glu Ala Trp Ala Val Pro Val
260 265 270
Val Leu Gly Pro Ser Arg Ser Asn Tyr Glu Arg Phe Leu Pro Pro Asp
275 280 285
Ala Phe Ile His Val Asp Asp Phe Gln Ser Pro Lys Asp Leu Ala Arg
290 295 300
Tyr Leu Gln Glu Leu Asp Lys Asp His Ala Arg Tyr Leu Ser Tyr Phe
305 310 315 320
Arg Trp Arg Glu Thr Leu Arg Pro Arg Ser Phe Ser Trp Ala Leu Asp
325 330 335
Phe Cys Lys Ala Cys Trp Lys Leu Gln Gln Glu Ser Arg Tyr Gln Thr
340 345 350
Val Arg Ser Ile Ala Ala Trp Phe Thr
355 360
<210> 152 <211> 2371 <212> DNA
- 359 031585 <213> Homo sapiens
<400> 152 tctcctcttg ctctaagcag ggtgtttgac cttctagtcg actgcgtccc ctgtacccgg 60
cgccagctgt gttcctgacc ccagaataac tcagggctgc accgggcctg gcagcgctcc 120
gcacacattt cctgtcgcgg cctaagggaa actgttggcc gctgggcccg cggggggatt 180
cttggcagtt ggggggtccg tcgggagcga gggcggaggg gaagggaggg ggaaccgggt 240
tggggaagcc agctgtagag ggcggtgacc gcgctccaga cacagctctg cgtcctcgag 300
cgggacagat ccaagttggg agcagctctg cgtgcggggc ctcagagaat gaggccggcg 360
ttcgccctgt gcctcctctg gcaggcgctc tggcccgggc cgggcggcgg cgaacacccc 420
actgccgacc gtgctggctg ctcggcctcg ggggcctgct acagcctgca ccacgctacc 480
atgaagcggc aggcggccga ggaggcctgc atcctgcgag gtggggcgct cagcaccgtg 540
cgtgcgggcg ccgagctgcg cgctgtgctc gcgctcctgc gggcaggccc agggcccgga 600
gggggctcca aagacctgct gttctgggtc gcactggagc gcaggcgttc ccactgcacc 660
ctggagaacg agcctttgcg gggtttctcc tggctgtcct ccgaccccgg cggtctcgaa 720
agcgacacgc tgcagtgggt ggaggagccc caacgctcct gcaccgcgcg gagatgcgcg 780
gtactccagg ccaccggtgg ggtcgagccc gcaggctgga aggagatgcg atgccacctg 840
cgcgccaacg gctacctgtg caagtaccag tttgaggtct tgtgtcctgc gccgcgcccc 900
ggggccgcct ctaacttgag ctatcgcgcg cccttccagc tgcacagcgc cgctctggac 960
ttcagtccac ctgggaccga ggtgagtgcg ctctgccggg gacagctccc gatctcagtt 1020
acttgcatcg cggacgaaat cggcgctcgc tgggacaaac tctcgggcga tgtgttgtgt 1080
ccctgccccg ggaggtacct ccgtgctggc aaatgcgcag agctccctaa ctgcctagac 1140
gacttgggag gctttgcctg cgaatgtgct acgggcttcg agctggggaa ggacggccgc 1200
tcttgtgtga ccagtgggga aggacagccg acccttgggg ggaccggggt gcccaccagg 1260
cgcccgccgg ccactgcaac cagccccgtg ccgcagagaa catggccaat cagggtcgac 1320
gagaagctgg gagagacacc acttgtccct gaacaagaca attcagtaac atctattcct 1380
gagattcctc gatggggatc acagagcacg atgtctaccc ttcaaatgtc ccttcaagcc 1440
gagtcaaagg ccactatcac cccatcaggg agcgtgattt ccaagtttaa ttctacgact 1500
tcctctgcca ctcctcaggc tttcgactcc tcctctgccg tggtcttcat atttgtgagc 1560
acagcagtag tagtgttggt gatcttgacc atgacagtac tggggcttgt caagctctgc 1620
tttcacgaaa gcccctcttc ccagccaagg aaggagtcta tgggcccgcc gggcctggag 1680
agtgatcctg agcccgctgc tttgggctcc agttctgcac attgcacaaa caatggggtg 1740
aaagtcgggg actgtgatct gcgggacaga gcagagggtg ccttgctggc ggagtcccct 1800
- 360 031585
cttggctcta gtgatgcata gggaaacagg ggacatgggc actcctgtga acagtttttc 1860
acttttgatg aaacggggaa ccaagaggaa cttacttgtg taactgacaa tttctgcaga 1920
aatccccctt cctctaaatt ccctttactc cactgaggag ctaaatcaga actgcacact 1980
ccttccctga tgatagagga agtggaagtg cctttaggat ggtgatactg ggggaccggg 2040
tagtgctggg gagagatatt ttcttatgtt tattcggaga atttggagaa gtgattgaac 2100
ttttcaagac attggaaaca aatagaacac aatataattt acattaaaaa ataatttcta 2160
ccaaaatgga aaggaaatgt tctatgttgt tcaggctagg agtatattgg ttcgaaatcc 2220
cagggaaaaa aataaaaata aaaaattaaa ggattgttga taacccagac tcaaatatca 2280
ttgccttcct ccaggagtaa ttaggaacag ctgagggcat gctgggagta agcagcaaga 2340
gtgcattctg cttttagatt gagggagagg t 2371
<210>153 <211>490 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>153
Met Arg 1 Pro Ala Phe Ala 5 Leu Cys Leu Leu Trp Gln 10 Ala Leu Trp 15 Pro
Gly Pro Gly Gly Gly Glu His Pro Thr Ala Asp Arg Ala Gly Cys Ser
20 25 30
Ala Ser Gly Ala Cys Tyr Ser Leu His His Ala Thr Met Lys Arg Gln
35 40 45
Ala Ala Glu Glu Ala Cys Ile Leu Arg Gly Gly Ala Leu Ser Thr Val
50 55 60
Arg Ala Gly Ala Glu Leu Arg Ala Val Leu Ala Leu Leu Arg Ala Gly
65 70 75 80
Pro Gly Pro Gly Gly Gly Ser Lys Asp Leu Leu Phe Trp Val Ala Leu
85 90 95
Glu Arg Arg Arg Ser His Cys Thr Leu Glu Asn Glu Pro Leu Arg Gly
100 105 110
Phe Ser Trp Leu Ser Ser Asp Pro Gly Gly Leu Glu Ser Asp Thr Leu
115 120 125
Gln Trp Val Glu Glu Pro Gln Arg Ser Cys Thr Ala Arg Arg Cys Ala
130 135 140
- 361 031585
Val 145 Leu Gln Ala Thr Gly 150 Gly Val Glu Pro Ala 155 Gly Trp Lys Glu Met 160
Arg Cys His Leu Arg Ala Asn Gly Tyr Leu Cys Lys Tyr Gln Phe Glu
165 170 175
Val Leu Cys Pro Ala Pro Arg Pro Gly Ala Ala Ser Asn Leu Ser Tyr
180 185 190
Arg Ala Pro Phe Gln Leu His Ser Ala Ala Leu Asp Phe Ser Pro Pro
195 200 205
Gly Thr Glu Val Ser Ala Leu Cys Arg Gly Gln Leu Pro Ile Ser Val
210 215 220
Thr Cys Ile Ala Asp Glu Ile Gly Ala Arg Trp Asp Lys Leu Ser Gly
225 230 235 240
Asp Val Leu Cys Pro Cys Pro Gly Arg Tyr Leu Arg Ala Gly Lys Cys
245 250 255
Ala Glu Leu Pro Asn Cys Leu Asp Asp Leu Gly Gly Phe Ala Cys Glu
260 265 270
Cys Ala Thr Gly Phe Glu Leu Gly Lys Asp Gly Arg Ser Cys Val Thr
275 280 285
Ser Gly Glu Gly Gln Pro Thr Leu Gly Gly Thr Gly Val Pro Thr Arg
290 295 300
Arg Pro Pro Ala Thr Ala Thr Ser Pro Val Pro Gln Arg Thr Trp Pro
305 310 315 320
Ile Arg Val Asp Glu Lys Leu Gly Glu Thr Pro Leu Val Pro Glu Gln
325 330 335
Asp Asn Ser Val Thr Ser Ile Pro Glu Ile Pro Arg Trp Gly Ser Gln
340 345 350
Ser Thr Met Ser Thr Leu Gln Met Ser Leu Gln Ala Glu Ser Lys Ala
355 360 365
Thr Ile Thr Pro Ser Gly Ser Val Ile Ser Lys Phe Asn Ser Thr Thr
370 375 380
Ser Ser Ala Thr Pro Gln Ala Phe Asp Ser Ser Ser Ala Val Val Phe
385 390 395 400
- 362 031585
Ile Phe Val Ser Thr 405 Ala Val Val Val Leu 410 Val Ile Leu Thr Met 415 Thr
Val Leu Gly Leu Val Lys Leu Cys Phe His Glu Ser Pro Ser Ser Gln
420 425 430
Pro Arg Lys Glu Ser Met Gly Pro Pro Gly Leu Glu Ser Asp Pro Glu
435 440 445
Pro Ala Ala Leu Gly Ser Ser Ser Ala His Cys Thr Asn Asn Gly Val
450 455 460
Lys Val Gly Asp Cys Asp Leu Arg Asp Arg Ala Glu Gly Ala Leu Leu
465 470 475 480
Ala Glu Ser Pro Leu Gly Ser Ser Asp Ala
485 490
<210> 154 <211> 3973 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 154 gggctggggg agggtatata agccgagtag gcgacggtga ggtcgacgcc ggccaagaca 60
gcacagacag attgacctat tggggtgttt cgcgagtgtg agagggaagc gccgcggcct 120
gtatttctag acctgccctt cgcctggttc gtggcgcctt gtgaccccgg gcccctgccg 180
cctgcaagtc ggaaattgcg ctgtgctcct gtgctacggc ctgtggctgg actgcctgct 240
gctgcccaac tggctggcaa gatgaagctc tccctggtgg ccgcgatgct gctgctgctc 300
agcgcggcgc gggccgagga ggaggacaag aaggaggacg tgggcacggt ggtcggcatc 360
gacctgggga ccacctactc ctgcgtcggc gtgttcaaga acggccgcgt ggagatcatc 420
gccaacgatc agggcaaccg catcacgccg tcctatgtcg ccttcactcc tgaaggggaa 480
cgtctgattg gcgatgccgc caagaaccag ctcacctcca accccgagaa cacggtcttt 540
gacgccaagc ggctcatcgg ccgcacgtgg aatgacccgt ctgtgcagca ggacatcaag 600
ttcttgccgt tcaaggtggt tgaaaagaaa actaaaccat acattcaagt tgatattgga 660
ggtgggcaaa caaagacatt tgctcctgaa gaaatttctg ccatggttct cactaaaatg 720
aaagaaaccg ctgaggctta tttgggaaag aaggttaccc atgcagttgt tactgtacca 780
gcctatttta atgatgccca acgccaagca accaaagacg ctggaactat tgctggccta 840
aatgttatga ggatcatcaa cgagcctacg gcagctgcta ttgcttatgg cctggataag 900
agggaggggg agaagaacat cctggtgttt gacctgggtg gcggaacctt cgatgtgtct 960
- 363 031585
cttctcacca ttgacaatgg tgtcttcgaa gttgtggcca ctaatggaga tactcatctg 1020
ggtggagaag actttgacca gcgtgtcatg gaacacttca tcaaactgta caaaaagaag 1080
acgggcaaag atgtcaggaa agacaataga gctgtgcaga aactccggcg cgaggtagaa 1140
aaggccaaac gggccctgtc ttctcagcat caagcaagaa ttgaaattga gtccttctat 1200
gaaggagaag acttttctga gaccctgact cgggccaaat ttgaagagct caacatggat 1260
ctgttccggt ctactatgaa gcccgtccag aaagtgttgg aagattctga tttgaagaag 1320
tctgatattg atgaaattgt tcttgttggt ggctcgactc gaattccaaa gattcagcaa 1380
ctggttaaag agttcttcaa tggcaaggaa ccatcccgtg gcataaaccc agatgaagct 1440
gtagcgtatg gtgctgctgt ccaggctggt gtgctctctg gtgatcaaga tacaggtgac 1500
ctggtactgc ttgatgtatg tccccttaca cttggtattg aaactgtggg aggtgtcatg 1560
accaaactga ttccaaggaa cacagtggtg cctaccaaga agtctcagat cttttctaca 1620
gcttctgata atcaaccaac tgttacaatc aaggtctatg aaggtgaaag acccctgaca 1680
aaagacaatc atcttctggg tacatttgat ctgactggaa ttcctcctgc tcctcgtggg 1740
gtcccacaga ttgaagtcac ctttgagata gatgtgaatg gtattcttcg agtgacagct 1800
gaagacaagg gtacagggaa caaaaataag atcacaatca ccaatgacca gaatcgcctg 1860
acacctgaag aaatcgaaag gatggttaat gatgctgaga agtttgctga ggaagacaaa 1920
aagctcaagg agcgcattga tactagaaat gagttggaaa gctatgccta ttctctaaag 1980
aatcagattg gagataaaga aaagctggga ggtaaacttt cctctgaaga taaggagacc 2040
atggaaaaag ctgtagaaga aaagattgaa tggctggaaa gccaccaaga tgctgacatt 2100
gaagacttca aagctaagaa gaaggaactg gaagaaattg ttcaaccaat tatcagcaaa 2160
ctctatggaa gtgcaggccc tcccccaact ggtgaagagg atacagcaga aaaagatgag 2220
ttgtagacac tgatctgcta gtgctgtaat attgtaaata ctggactcag gaacttttgt 2280
taggaaaaaa ttgaaagaac ttaagtctcg aatgtaattg gaatcttcac ctcagagtgg 2340
agttgaaact gctatagcct aagcggctgt ttactgcttt tcattagcag ttgctcacat 2400
gtctttgggt gggggggaga agaagaattg gccatcttaa aaagcgggta aaaaacctgg 2460
gttagggtgt gtgttcacct tcaaaatgtt ctatttaaca actgggtcat gtgcatctgg 2520
tgtaggaagt tttttctacc ataagtgaca ccaataaatg tttgttattt acactggtct 2580
aatgtttgtg agaagcttct aattagatca attacttatt ttaggaaatt taagactaga 2640
tactcgtgtg tggggtgagg ggagggagta tttggtatgt tgggataagg aaacacttct 2700
atttaatgct tccagggatt tttttttttt tttttaaccc tcctgggccc aagtgatcct 2760
tccacctcag tctcccagct aattgagacc acaggcttgt taccaccatg ctcggctttt 2820
- 364 031585
gcattaatct aagaaaaggg gagagaagtt aatccacatc tttactcagg caaggggcat 2880
ttcacagtgc ccaagagtgg ggttttcttg aacatacttg gtttcctatt tccccttatc 2940
tttctaaaac tgcctttctg gtggcttttt ttaaaattat tactaatgat gcttttatag 3000
ctgcttggat tctctgagaa atgatgggga gtgagtgatc actggtatta actttataca 3060
cttggatttc atttgtaact ttaggatgta aaggtatatt gtgaacccta gctgtgtcag 3120
aatctccatc cctgaaattt ctcattagtg gtactggggt gggatcttgg atggtgacat 3180
tgaaactaca ctaaatcccc tcactatgaa tgggttgtta aaggcaatgg tttgtgtcaa 3240
aactggttta ggattactta gattgtgttc ctgaagaaaa gagtccaggt aaatggtatg 3300
atcaataaag gacaggctgg tgctaacata aaatccaata ttgtaatcct agcactttgg 3360
gaggccaagg cgggtggatc acaaggtcaa gagatagaga ccatctttgc caacatggtg 3420
aaactccatc tctactgaaa atacaaaaat tagctgggcg tggtagtgca agctgaaggc 3480
tgaggcagga gaatcactcg aacccgggag gcagaggttg cagtgagccg agatcacacc 3540
actgtactcc agcccggcac tccagcctgg cgacaagagt gagactccac ctcaaaaaaa 3600
aaaaaaagaa tccaatactg cccaaggata ggtattttat agatgggcaa ctggctgaaa 3660
ggttaattct ctagggctag tagaactgga tcccaacacc aaactcttaa ttagacctag 3720
gcctcagctg cactgcccga aaagcatttg ggcagaccct gagcagaata ctggtctcag 3780
gccaagccca atacagccat taaagatgac ctacagtgct gtgtaccctg gggcaatagg 3840
gttaaatggt agttagcaac tagggctagt cttcccttac ctcaaaggct ctcactaccg 3900
tggaccacct agtctgtaac tctttctgag gagctgttac tgaatattaa aaagatagac 3960
ttcaactatg aaa 3973
<210>155 <211>654 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>155
Met 1 Lys Leu Ser Leu 5 Val Ala Ala Met Leu Leu Leu 10 Leu Ser Ala 15 Ala
Arg Ala Glu Glu Glu Asp Lys Lys Glu Asp Val Gly Thr Val Val Gly
20 25 30
Ile Asp Leu Gly Thr Thr Tyr Ser Cys Val Gly Val Phe Lys Asn Gly
35 40 45
Arg Val Glu Ile Ile Ala Asn Asp Gln Gly Asn Arg Ile Thr Pro Ser
50 55 60
- 365 031585
Tyr Val 65 Ala Phe Thr Pro Glu 70 Gly Glu Arg Leu 75 Ile Gly Asp Ala Ala 80
Lys Asn Gln Leu Thr Ser Asn Pro Glu Asn Thr Val Phe Asp Ala Lys
85 90 95
Arg Leu Ile Gly Arg Thr Trp Asn Asp Pro Ser Val Gln Gln Asp Ile
100 105 110
Lys Phe Leu Pro Phe Lys Val Val Glu Lys Lys Thr Lys Pro Tyr Ile
115 120 125
Gln Val Asp Ile Gly Gly Gly Gln Thr Lys Thr Phe Ala Pro Glu Glu
130 135 140
Ile Ser Ala Met Val Leu Thr Lys Met Lys Glu Thr Ala Glu Ala Tyr
145 150 155 160
Leu Gly Lys Lys Val Thr His Ala Val Val Thr Val Pro Ala Tyr Phe
165 170 175
Asn Asp Ala Gln Arg Gln Ala Thr Lys Asp Ala Gly Thr Ile Ala Gly
180 185 190
Leu Asn Val Met Arg Ile Ile Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala Ile Ala
195 200 205
Tyr Gly Leu Asp Lys Arg Glu Gly Glu Lys Asn Ile Leu Val Phe Asp
210 215 220
Leu Gly Gly Gly Thr Phe Asp Val Ser Leu Leu Thr Ile Asp Asn Gly
225 230 235 240
Val Phe Glu Val Val Ala Thr Asn Gly Asp Thr His Leu Gly Gly Glu
245 250 255
Asp Phe Asp Gln Arg Val Met Glu His Phe Ile Lys Leu Tyr Lys Lys
260 265 270
Lys Thr Gly Lys Asp Val Arg Lys Asp Asn Arg Ala Val Gln Lys Leu
275 280 285
Arg Arg Glu Val Glu Lys Ala Lys Arg Ala Leu Ser Ser Gln His Gln
290 295 300
Ala Arg Ile Glu Ile Glu Ser Phe Tyr Glu Gly Glu Asp Phe Ser Glu
305 310 315 320
- 366 031585
Thr Leu Thr Arg Ala 325 Lys Phe Glu Glu Leu 330 Asn Met Asp Leu Phe 335 Arg
Ser Thr Met Lys Pro Val Gln Lys Val Leu Glu Asp Ser Asp Leu Lys
340 345 350
Lys Ser Asp Ile Asp Glu Ile Val Leu Val Gly Gly Ser Thr Arg Ile
355 360 365
Pro Lys Ile Gln Gln Leu Val Lys Glu Phe Phe Asn Gly Lys Glu Pro
370 375 380
Ser Arg Gly Ile Asn Pro Asp Glu Ala Val Ala Tyr Gly Ala Ala Val
385 390 395 400
Gln Ala Gly Val Leu Ser Gly Asp Gln Asp Thr Gly Asp Leu Val Leu
405 410 415
Leu Asp Val Cys Pro Leu Thr Leu Gly Ile Glu Thr Val Gly Gly Val
420 425 430
Met Thr Lys Leu Ile Pro Arg Asn Thr Val Val Pro Thr Lys Lys Ser
435 440 445
Gln Ile Phe Ser Thr Ala Ser Asp Asn Gln Pro Thr Val Thr Ile Lys
450 455 460
Val Tyr Glu Gly Glu Arg Pro Leu Thr Lys Asp Asn His Leu Leu Gly
465 470 475 480
Thr Phe Asp Leu Thr Gly Ile Pro Pro Ala Pro Arg Gly Val Pro Gln
485 490 495
Ile Glu Val Thr Phe Glu Ile Asp Val Asn Gly Ile Leu Arg Val Thr
500 505 510
Ala Glu Asp Lys Gly Thr Gly Asn Lys Asn Lys Ile Thr Ile Thr Asn
515 520 525
Asp Gln Asn Arg Leu Thr Pro Glu Glu Ile Glu Arg Met Val Asn Asp
530 535 540
Ala Glu Lys Phe Ala Glu Glu Asp Lys Lys Leu Lys Glu Arg Ile Asp
545 550 555 560
Thr Arg Asn Glu Leu Glu Ser Tyr Ala Tyr Ser Leu Lys Asn Gln Ile
- 367 031585
565
570
575
Gly Asp Lys Glu 580 Lys Leu Gly Gly Lys 585 Leu Ser Ser Glu Asp 590 Lys Glu
Thr Met Glu Lys Ala Val Glu Glu Lys Ile Glu Trp Leu Glu Ser His
595 600 605
Gln Asp Ala Asp Ile Glu Asp Phe Lys Ala Lys Lys Lys Glu Leu Glu
610 615 620
Glu Ile Val Gln Pro Ile Ile Ser Lys Leu Tyr Gly Ser Ala Gly Pro
625 630 635 640
Pro Pro Thr Gly Glu Glu Asp Thr Ala Glu Lys Asp Glu Leu
645 650
<210>156 <211>926 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 156
ccagagaggg gcaggcttgt cccctgacag gttgaagcaa gtagacgccc aggagccccg 60
ggagggggct gcagtttcct tccttccttc tcggcagcgc tccgcgcccc catcgcccct 120
cctgcgctag cggaggtgat cgccgcggcg atgccggagg agggttcggg ctgctcggtg 180
cggcgcaggc cctatgggtg cgtcctgcgg gctgctttgg tcccattggt cgcgggcttg 240
gtgatctgcc tcgtggtgtg catccagcgc ttcgcacagg ctcagcagca gctgccgctc 300
gagtcacttg ggtgggacgt agctgagctg cagctgaatc acacaggacc tcagcaggac 360
cccaggctat actggcaggg gggcccagca ctgggccgct ccttcctgca tggaccagag 420
ctggacaagg ggcagctacg tatccatcgt gatggcatct acatggtaca catccaggtg 480
acgctggcca tctgctcctc cacgacggcc tccaggcacc accccaccac cctggccgtg 540
ggaatctgct ctcccgcctc ccgtagcatc agcctgctgc gtctcagctt ccaccaaggt 600
tgtaccattg tctcccagcg cctgacgccc ctggcccgag gggacacact ctgcaccaac 660
ctcactggga cacttttgcc ttcccgaaac actgatgaga ccttctttgg agtgcagtgg 720
gtgcgcccct gaccactgct gctgattagg gttttttaaa ttttatttta ttttatttaa 780
gttcaagaga aaaagtgtac acacaggggc cacccggggt tggggtggga gtgtggtggg 840
gggtagtttg tggcaggaca agagaaggca ttgagctttt tctttcattt tcctattaaa 900
aaatacaaaa atcaaaacaa aaaaaa 926
<210>157
- 368 031585 <211> 193 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 157
Met 1 Pro Glu Glu Gly 5 Ser Gly Cys Ser Val 10 Arg Arg Arg Pro Tyr 15 Gly
Cys Val Leu Arg Ala Ala Leu Val Pro Leu Val Ala Gly Leu Val Ile
20 25 30
Cys Leu Val Val Cys Ile Gln Arg Phe Ala Gln Ala Gln Gln Gln Leu
35 40 45
Pro Leu Glu Ser Leu Gly Trp Asp Val Ala Glu Leu Gln Leu Asn His
50 55 60
Thr Gly Pro Gln Gln Asp Pro Arg Leu Tyr Trp Gln Gly Gly Pro Ala
65 70 75 80
Leu Gly Arg Ser Phe Leu His Gly Pro Glu Leu Asp Lys Gly Gln Leu
85 90 95
Arg Ile His Arg Asp Gly Ile Tyr Met Val His Ile Gln Val Thr Leu
100 105 110
Ala Ile Cys Ser Ser Thr Thr Ala Ser Arg His His Pro Thr Thr Leu
115 120 125
Ala Val Gly Ile Cys Ser Pro Ala Ser Arg Ser Ile Ser Leu Leu Arg
130 135 140
Leu Ser Phe His Gln Gly Cys Thr Ile Val Ser Gln Arg Leu Thr Pro
145 150 155 160
Leu Ala Arg Gly Asp Thr Leu Cys Thr Asn Leu Thr Gly Thr Leu Leu
165 170 175
Pro Ser Arg Asn Thr Asp Glu Thr Phe Phe Gly Val Gln Trp Val Arg
180 185 190
Pro
<210> 158
<211> 293
<212> PRT
<213> Artificial sequence
- 369 031585 <220>
<223> Synthetic construct <400> 158
Met 1 Gly Ile Leu Pro 5 Phe Leu Leu Ile Pro 10 Met Glu Ser Asn Trp 15 Thr
Val His Val Phe Ser Arg Thr Leu Cys His Met Leu Leu Trp Thr Ala
20 25 30
Val Leu Asn Leu Ala Ala Gly Thr His Asp Leu Pro Lys Ala Val Val
35 40 45
Lys Leu Glu Pro Pro Trp Ile Gln Val Leu Lys Glu Asp Thr Val Thr
50 55 60
Leu Thr Cys Glu Gly Thr His Asn Pro Gly Asn Ser Ser Thr Gln Trp
65 70 75 80
Phe His Asn Gly Arg Ser Ile Arg Ser Gln Val Gln Ala Ser Tyr Thr
85 90 95
Phe Lys Ala Thr Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Met Glu
100 105 110
Gln Thr Arg Leu Ser Asp Pro Val Asp Leu Gly Val Ile Ser Asp Trp
115 120 125
Leu Leu Leu Gln Thr Pro Gln Leu Val Phe Leu Glu Gly Glu Thr Ile
130 135 140
Thr Leu Arg Cys His Ser Trp Arg Asn Lys Leu Leu Asn Arg Ile Ser
145 150 155 160
Phe Phe His Asn Glu Lys Ser Val Arg Tyr His His Tyr Ser Ser Asn
165 170 175
Phe Ser Ile Pro Lys Ala Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr Tyr Cys
180 185 190
Lys Gly Ser Leu Gly Arg Thr Gln His Gln Ser Lys Thr Val Thr Ile
195 200 205
Thr Val Gln Gly Pro Lys Ser Ser Arg Ser Leu Pro Val Leu Thr Ile
210 215 220
Val Ala Ala Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ile Ile Leu
225 230 235 240
- 370 031585
Val Ser Leu Val Tyr 245 Leu Lys Lys Lys Gln 250 Val Pro Asp Asn Pro 255 Pro
Asp Leu Glu Glu Ala Ala Lys Thr Glu Ala Glu Asn Thr Ile Thr Tyr
260 265 270
Ser Leu Leu Lys His Pro Glu Ala Leu Asp Glu Glu Thr Glu His Asp
275 280 285
Tyr Gln Asn His Ile
290 <210> 159 <211> 2880 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 159
tgctgctctc cgcccgcgtc cggctcgtgg ccccctactt cgggcaccat ggacacctcc 60
cggctcggtg tgctcctgtc cttgcctgtg ctgctgcagc tggcgaccgg gggcagctct 120
cccaggtctg gtgtgttgct gaggggctgc cccacacact gtcattgcga gcccgacggc 180
aggatgttgc tcagggtgga ctgctccgac ctggggctct cggagctgcc ttccaacctc 240
agcgtcttca cctcctacct agacctcagt atgaacaaca tcagtcagct gctcccgaat 300
cccctgccca gtctccgctt cctggaggag ttacgtcttg cgggaaacgc tctgacatac 360
attcccaagg gagcattcac tggcctttac agtcttaaag ttcttatgct gcagaataat 420
cagctaagac acgtacccac agaagctctg cagaatttgc gaagccttca atccctgcgt 480
ctggatgcta accacatcag ctatgtgccc ccaagctgtt tcagtggcct gcattccctg 540
aggcacctgt ggctggatga caatgcgtta acagaaatcc ccgtccaggc ttttagaagt 600
ttatcggcat tgcaagccat gaccttggcc ctgaacaaaa tacaccacat accagactat 660
gcctttggaa acctctccag cttggtagtt ctacatctcc ataacaatag aatccactcc 720
ctgggaaaga aatgctttga tgggctccac agcctagaga ctttagattt aaattacaat 780
aaccttgatg aattccccac tgcaattagg acactctcca accttaaaga actaggattt 840
catagcaaca atatcaggtc gatacctgag aaagcatttg taggcaaccc ttctcttatt 900
acaatacatt tctatgacaa tcccatccaa tttgttggga gatctgcttt tcaacattta 960
cctgaactaa gaacactgac tctgaatggt gcctcacaaa taactgaatt tcctgattta 1020
actggaactg caaacctgga gagtctgact ttaactggag cacagatctc atctcttcct 1080
caaaccgtct gcaatcagtt acctaatctc caagtgctag atctgtctta caacctatta 1140
gaagatttac ccagtttttc agtctgccaa aagcttcaga aaattgacct aagacataat 1200
- 371 031585
gaaatctacg aaattaaagt tgacactttc cagcagttgc ttagcctccg atcgctgaat 1260
ttggcttgga acaaaattgc tattattcac cccaatgcat tttccacttt gccatcccta 1320
ataaagctgg acctatcgtc caacctcctg tcgtcttttc ctataactgg gttacatggt 1380
ttaactcact taaaattaac aggaaatcat gccttacaga gcttgatatc atctgaaaac 1440
tttccagaac tcaaggttat agaaatgcct tatgcttacc agtgctgtgc atttggagtg 1500
tgtgagaatg cctataagat ttctaatcaa tggaataaag gtgacaacag cagtatggac 1560
gaccttcata agaaagatgc tggaatgttt caggctcaag atgaacgtga ccttgaagat 1620
ttcctgcttg actttgagga agacctgaaa gcccttcatt cagtgcagtg ttcaccttcc 1680
ccaggcccct tcaaaccctg tgaacacctg cttgatggct ggctgatcag aattggagtg 1740
tggaccatag cagttctggc acttacttgt aatgctttgg tgacttcaac agttttcaga 1800
tcccctctgt acatttcccc cattaaactg ttaattgggg tcatcgcagc agtgaacatg 1860
ctcacgggag tctccagtgc cgtgctggct ggtgtggatg cgttcacttt tggcagcttt 1920
gcacgacatg gtgcctggtg ggagaatggg gttggttgcc atgtcattgg ttttttgtcc 1980
atttttgctt cagaatcatc tgttttcctg cttactctgg cagccctgga gcgtgggttc 2040
tctgtgaaat attctgcaaa atttgaaacg aaagctccat tttctagcct gaaagtaatc 2100
attttgctct gtgccctgct ggccttgacc atggccgcag ttcccctgct gggtggcagc 2160
aagtatggcg cctcccctct ctgcctgcct ttgccttttg gggagcccag caccatgggc 2220
tacatggtcg ctctcatctt gctcaattcc ctttgcttcc tcatgatgac cattgcctac 2280
accaagctct actgcaattt ggacaaggga gacctggaga atatttggga ctgctctatg 2340
gtaaaacaca ttgccctgtt gctcttcacc aactgcatcc taaactgccc tgtggctttc 2400
ttgtccttct cctctttaat aaaccttaca tttatcagtc ctgaagtaat taagtttatc 2460
cttctggtgg tagtcccact tcctgcatgt ctcaatcccc ttctctacat cttgttcaat 2520
cctcacttta aggaggatct ggtgagcctg agaaagcaaa cctacgtctg gacaagatca 2580
aaacacccaa gcttgatgtc aattaactct gatgatgtcg aaaaacagtc ctgtgactca 2640
actcaagcct tggtaacctt taccagctcc agcatcactt atgacctgcc tcccagttcc 2700
gtgccatcac cagcttatcc agtgactgag agctgccatc tttcctctgt ggcatttgtc 2760
ccatgtctct aattaatatg tgaaggaaaa tgttttcaaa ggttgagaac ctgaaaatgt 2820
gagattgagt atatcagagc agtaattaat aagaagagct gaggtgaaac tcggtttaaa 2880
<210> 160 <211> 907 <212> PRT <213> Homo sapiens
- 372 031585 <400> 160
Met 1 Asp Thr Ser Arg 5 Leu Gly Val Leu Leu 10 Ser Leu Pro Val Leu 15 Leu
Gln Leu Ala Thr Gly Gly Ser Ser Pro Arg Ser Gly Val Leu Leu Arg
20 25 30
Gly Cys Pro Thr His Cys His Cys Glu Pro Asp Gly Arg Met Leu Leu
35 40 45
Arg Val Asp Cys Ser Asp Leu Gly Leu Ser Glu Leu Pro Ser Asn Leu
50 55 60
Ser Val Phe Thr Ser Tyr Leu Asp Leu Ser Met Asn Asn Ile Ser Gln
65 70 75 80
Leu Leu Pro Asn Pro Leu Pro Ser Leu Arg Phe Leu Glu Glu Leu Arg
85 90 95
Leu Ala Gly Asn Ala Leu Thr Tyr Ile Pro Lys Gly Ala Phe Thr Gly
100 105 110
Leu Tyr Ser Leu Lys Val Leu Met Leu Gln Asn Asn Gln Leu Arg His
115 120 125
Val Pro Thr Glu Ala Leu Gln Asn Leu Arg Ser Leu Gln Ser Leu Arg
130 135 140
Leu Asp Ala Asn His Ile Ser Tyr Val Pro Pro Ser Cys Phe Ser Gly
145 150 155 160
Leu His Ser Leu Arg His Leu Trp Leu Asp Asp Asn Ala Leu Thr Glu
165 170 175
Ile Pro Val Gln Ala Phe Arg Ser Leu Ser Ala Leu Gln Ala Met Thr
180 185 190
Leu Ala Leu Asn Lys Ile His His Ile Pro Asp Tyr Ala Phe Gly Asn
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Val Val Leu His Leu His Asn Asn Arg Ile His Ser
210 215 220
Leu Gly Lys Lys Cys Phe Asp Gly Leu His Ser Leu Glu Thr Leu Asp
225 230 235 240
Leu Asn Tyr Asn Asn Leu Asp Glu Phe Pro Thr Ala Ile Arg Thr Leu
- 373 031585
245
250
255
Ser Asn Leu Lys 260 Glu Leu Gly Phe His 265 Ser Asn Asn Ile Arg 270 Ser Ile
Pro Glu Lys Ala Phe Val Gly Asn Pro Ser Leu Ile Thr Ile His Phe
275 280 285
Tyr Asp Asn Pro Ile Gln Phe Val Gly Arg Ser Ala Phe Gln His Leu
290 295 300
Pro Glu Leu Arg Thr Leu Thr Leu Asn Gly Ala Ser Gln Ile Thr Glu
305 310 315 320
Phe Pro Asp Leu Thr Gly Thr Ala Asn Leu Glu Ser Leu Thr Leu Thr
325 330 335
Gly Ala Gln Ile Ser Ser Leu Pro Gln Thr Val Cys Asn Gln Leu Pro
340 345 350
Asn Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Leu Leu Glu Asp Leu Pro
355 360 365
Ser Phe Ser Val Cys Gln Lys Leu Gln Lys Ile Asp Leu Arg His Asn
370 375 380
Glu Ile Tyr Glu Ile Lys Val Asp Thr Phe Gln Gln Leu Leu Ser Leu
385 390 395 400
Arg Ser Leu Asn Leu Ala Trp Asn Lys Ile Ala Ile Ile His Pro Asn
405 410 415
Ala Phe Ser Thr Leu Pro Ser Leu Ile Lys Leu Asp Leu Ser Ser Asn
420 425 430
Leu Leu Ser Ser Phe Pro Ile Thr Gly Leu His Gly Leu Thr His Leu
435 440 445
Lys Leu Thr Gly Asn His Ala Leu Gln Ser Leu Ile Ser Ser Glu Asn
450 455 460
Phe Pro Glu Leu Lys Val Ile Glu Met Pro Tyr Ala Tyr Gln Cys Cys
465 470 475 480
Ala Phe Gly Val Cys Glu Asn Ala Tyr Lys Ile Ser Asn Gln Trp Asn
485 490 495
- 374 031585
Lys Gly Asp Asn 500 Ser Ser Met Asp Asp 505 Leu His Lys Lys Asp 510 Ala Gly
Met Phe Gln Ala Gln Asp Glu Arg Asp Leu Glu Asp Phe Leu Leu Asp
515 520 525
Phe Glu Glu Asp Leu Lys Ala Leu His Ser Val Gln Cys Ser Pro Ser
530 535 540
Pro Gly Pro Phe Lys Pro Cys Glu His Leu Leu Asp Gly Trp Leu Ile
545 550 555 560
Arg Ile Gly Val Trp Thr Ile Ala Val Leu Ala Leu Thr Cys Asn Ala
565 570 575
Leu Val Thr Ser Thr Val Phe Arg Ser Pro Leu Tyr Ile Ser Pro Ile
580 585 590
Lys Leu Leu Ile Gly Val Ile Ala Ala Val Asn Met Leu Thr Gly Val
595 600 605
Ser Ser Ala Val Leu Ala Gly Val Asp Ala Phe Thr Phe Gly Ser Phe
610 615 620
Ala Arg His Gly Ala Trp Trp Glu Asn Gly Val Gly Cys His Val Ile
625 630 635 640
Gly Phe Leu Ser Ile Phe Ala Ser Glu Ser Ser Val Phe Leu Leu Thr
645 650 655
Leu Ala Ala Leu Glu Arg Gly Phe Ser Val Lys Tyr Ser Ala Lys Phe
660 665 670
Glu Thr Lys Ala Pro Phe Ser Ser Leu Lys Val Ile Ile Leu Leu Cys
675 680 685
Ala Leu Leu Ala Leu Thr Met Ala Ala Val Pro Leu Leu Gly Gly Ser
690 695 700
Lys Tyr Gly Ala Ser Pro Leu Cys Leu Pro Leu Pro Phe Gly Glu Pro
705 710 715 720
Ser Thr Met Gly Tyr Met Val Ala Leu Ile Leu Leu Asn Ser Leu Cys
725 730 735
Phe Leu Met Met Thr Ile Ala Tyr Thr Lys Leu Tyr Cys Asn Leu Asp
740 745 750
- 375 031585
Lys Gly Asp 755 Leu Glu Asn Ile Trp 760 Asp Cys Ser Met Val 765 Lys His Ile
Ala Leu Leu Leu Phe Thr Asn Cys Ile Leu Asn Cys Pro Val Ala Phe
770 775 780
Leu Ser Phe Ser Ser Leu Ile Asn Leu Thr Phe Ile Ser Pro Glu Val
785 790 795 800
Ile Lys Phe Ile Leu Leu Val Val Val Pro Leu Pro Ala Cys Leu Asn
805 810 815
Pro Leu Leu Tyr Ile Leu Phe Asn Pro His Phe Lys Glu Asp Leu Val
820 825 830
Ser Leu Arg Lys Gln Thr Tyr Val Trp Thr Arg Ser Lys His Pro Ser
835 840 845
Leu Met Ser Ile Asn Ser Asp Asp Val Glu Lys Gln Ser Cys Asp Ser
850 855 860
Thr Gln Ala Leu Val Thr Phe Thr Ser Ser Ser Ile Thr Tyr Asp Leu
865 870 875 880
Pro Pro Ser Ser Val Pro Ser Pro Ala Tyr Pro Val Thr Glu Ser Cys
885 890 895
His Leu Ser Ser Val Ala Phe Val Pro Cys Leu
900 905
<210> 161
<211> 3977
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 161 ggatggtgcc gccagcctca cccaggaaca ttctacctca tgctggggct aggcttggaa gacccattgg atttcccaga ttgagtgaat gacagaaaac cgcttgcctt tgtttggagg gtgcgggaac ttatgaattg cattctcttt agatactttg gacccccttg tgaagattca ccccaaggct atcttgctag tccttttcag cctgcaacaa gaactagtgc agaaaattct gagaacattc gcagatccag tccagaagct ctatggccct gagggcagcc attatgagac atatctttct tacagaaggc ttccgcatcc tgcttcctgc ctgaggcagg cgtactcggc ttcatccaca ccaagactcc ctatgtggta atatgaatcc ctcgcctcaa tcctcttctg aggcaccaag tccctgttgc gatgctccta cataaagctg cagccgcgtg aaaattgatt
120
180
240
300
360
420
480
- 376 031585
atgacaagcc agaaactgta atcttaggtc taaagattgt ctactatgaa gcagggatta 540
ttctatgctg tgtcctgggg ctgctgttta ttattctgat gcctctggtg gggtatttct 600
tttgtatgtg tcgttgctgt aacaaatgtg gtggagaaat gcaccagcga cagaaggaaa 660
atgggccctt cctgaggaaa tgctttgcaa tctccctgtt ggtgatttgt ataataataa 720
gcattggcat cttctatggt tttgtggcaa atcaccaggt aagaacccgg atcaaaagga 780
gtcggaaact ggcagatagc aatttcaagg acttgcgaac tctcttgaat gaaactccag 840
agcaaatcaa atatatattg gcccagtaca acactaccaa ggacaaggcg ttcacagatc 900
tgaacagtat caattcagtg ctaggaggcg gaattcttga ccgactgaga cccaacatca 960
tccctgttct tgatgagatt aagtccatgg caacagcgat caaggagacc aaagaggcgt 1020
tggagaacat gaacagcacc ttgaagagct tgcaccaaca aagtacacag cttagcagca 1080
gtctgaccag cgtgaaaact agcctgcggt catctctcaa tgaccctctg tgcttggtgc 1140
atccatcaag tgaaacctgc aacagcatca gattgtctct aagccagctg aatagcaacc 1200
ctgaactgag gcagcttcca cccgtggatg cagaacttga caacgttaat aacgttctta 1260
ggacagattt ggatggcctg gtccaacagg gctatcaatc ccttaatgat atacctgaca 1320
gagtacaacg ccaaaccacg actgtcgtag caggtatcaa aagggtcttg aattccattg 1380
gttcagatat cgacaatgta actcagcgtc ttcctattca ggatatactc tcagcattct 1440
ctgtttatgt taataacact gaaagttaca tccacagaaa tttacctaca ttggaagagt 1500
atgattcata ctggtggctg ggtggcctgg tcatctgctc tctgctgacc ctcatcgtga 1560
ttttttacta cctgggctta ctgtgtggcg tgtgcggcta tgacaggcat gccaccccga 1620
ccacccgagg ctgtgtctcc aacaccggag gcgtcttcct catggttgga gttggattaa 1680
gtttcctctt ttgctggata ttgatgatca ttgtggttct tacctttgtc tttggtgcaa 1740
atgtggaaaa actgatctgt gaaccttaca cgagcaagga attattccgg gttttggata 1800
caccctactt actaaatgaa gactgggaat actatctctc tgggaagcta tttaataaat 1860
caaaaatgaa gctcactttt gaacaagttt acagtgactg caaaaaaaat agaggcactt 1920
acggcactct tcacctgcag aacagcttca atatcagtga acatctcaac attaatgagc 1980
atactggaag cataagcagt gaattggaaa gtctgaaggt aaatcttaat atctttctgt 2040
tgggtgcagc aggaagaaaa aaccttcagg attttgctgc ttgtggaata gacagaatga 2100
attatgacag ctacttggct cagactggta aatcccccgc aggagtgaat cttttatcat 2160
ttgcatatga tctagaagca aaagcaaaca gtttgccccc aggaaatttg aggaactccc 2220
tgaaaagaga tgcacaaact attaaaacaa ttcaccagca acgagtcctt cctatagaac 2280
aatcactgag cactctatac caaagcgtca agatacttca acgcacaggg aatggattgt 2340
tggagagagt aactaggatt ctagcttctc tggattttgc tcagaacttc atcacaaaca 2400
- 377 031585
atacttcctc tgttattatt gaggaaacta agaagtatgg gagaacaata ataggatatt
ttgaacatta tctgcagtgg atcgagttct ctatcagtga gaaagtggca tcgtgcaaac
ctgtggccac cgctctagat actgctgttg atgtctttct gtgtagctac attatcgacc
ccttgaattt gttttggttt ggcataggaa aagctactgt atttttactt ccggctctaa
tttttgcggt aaaactggct aagtactatc gtcgaatgga ttcggaggac gtgtacgatg
atgttgaaac tatacccatg aaaaatatgg aaaatggtaa taatggttat cataaagatc
atgtatatgg tattcacaat cctgttatga caagcccatc acaacattga tagctgatgt
tgaaactgct tgagcatcag gatactcaaa gtggaaagga tcacagattt ttggtagttt
ctgggtctac aaggactttc caaatccagg agcaacgcca gtggcaacgt agtgactcag
gcgggcacca aggcaacggc accattggtc tctgggtagt gctttaagaa tgaacacaat
cacgttatag tccatggtcc atcactattc aaggatgact ccctcccttc ctgtctattt
ttgtttttta cttttttaca ctgagtttct atttagacac tacaacatat ggggtgtttg
ttcccattgg atgcatttct atcaaaactc tatcaaatgt gatggctaga ttctaacata
ttgccatgtg tggagtgtgc tgaacacaca ccagtttaca ggaaagatgc attttgtgta
cagtaaacgg tgtatatacc ttttgttacc acagagtttt ttaaacaaat gagtattata
ggactttctt ctaaatgagc taaataagtc accattgact tcttggtgct gttgaaaata
atccattttc actaaaagtg tgtgaaacct acagcatatt cttcacgcag agattttcat
ctattatact ttatcaaaga ttggccatgt tccacttgga aatggcatgc aaaagcaatc
atagagaaac ctgcgtaact ccatctgaca aattcaaaag agagagagag atcttgagag
agaaatgctg ttcgttcaaa agtggagttg ttttaacaga tgccaattac ggtgtacagt
ttaacagagt tttctgttgc attaggataa acattaattg gagtgcagct aacatgagta
tcatcagact agtatcaagt gttctaaaat gaaatatgag aagatcctgt cacaattctt
agatctggtg tccagcatgg atgaaacctt tgagtttggt ccctaaattt gcatgaaagc
acaaggtaaa tattcatttg cttcaggagt ttcatgttgg atctgtcatt atcaaaagtg
atcagcaatg aagaactggt cggacaaaat ttaacgttga tgtaatgaaa ttccagatgt
aggcattccc cccaggtctt ttcatgtgca gattgcagtt ctgattcatt tgaataaaaa
ggaacttgga aaacatg
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
3060
3120
3180
3240
3300
3360
3420
3480
3540
3600
3660
3720
3780
3840
3900
3960
3977
<210> 162
<211> 865
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
- 378 031585
Met 1 Ala Leu Val Leu 5 Gly Ser Leu Leu Leu 10 Leu Gly Leu Cys Gly 15 Asn
Ser Phe Ser Gly Gly Gln Pro Ser Ser Thr Asp Ala Pro Lys Ala Trp
20 25 30
Asn Tyr Glu Leu Pro Ala Thr Asn Tyr Glu Thr Gln Asp Ser His Lys
35 40 45
Ala Gly Pro Ile Gly Ile Leu Phe Glu Leu Val His Ile Phe Leu Tyr
50 55 60
Val Val Gln Pro Arg Asp Phe Pro Glu Asp Thr Leu Arg Lys Phe Leu
65 70 75 80
Gln Lys Ala Tyr Glu Ser Lys Ile Asp Tyr Asp Lys Pro Glu Thr Val
85 90 95
Ile Leu Gly Leu Lys Ile Val Tyr Tyr Glu Ala Gly Ile Ile Leu Cys
100 105 110
Cys Val Leu Gly Leu Leu Phe Ile Ile Leu Met Pro Leu Val Gly Tyr
115 120 125
Phe Phe Cys Met Cys Arg Cys Cys Asn Lys Cys Gly Gly Glu Met His
130 135 140
Gln Arg Gln Lys Glu Asn Gly Pro Phe Leu Arg Lys Cys Phe Ala Ile
145 150 155 160
Ser Leu Leu Val Ile Cys Ile Ile Ile Ser Ile Gly Ile Phe Tyr Gly
165 170 175
Phe Val Ala Asn His Gln Val Arg Thr Arg Ile Lys Arg Ser Arg Lys
180 185 190
Leu Ala Asp Ser Asn Phe Lys Asp Leu Arg Thr Leu Leu Asn Glu Thr
195 200 205
Pro Glu Gln Ile Lys Tyr Ile Leu Ala Gln Tyr Asn Thr Thr Lys Asp
210 215 220
Lys Ala Phe Thr Asp Leu Asn Ser Ile Asn Ser Val Leu Gly Gly Gly
225 230 235 240
Ile Leu Asp Arg Leu Arg Pro Asn Ile Ile Pro Val Leu Asp Glu Ile
245 250 255
- 379 031585
Lys Ser Met Ala 260 Thr Ala Ile Lys Glu 265 Thr Lys Glu Ala Leu 270 Glu Asn
Met Asn Ser Thr Leu Lys Ser Leu His Gln Gln Ser Thr Gln Leu Ser
275 280 285
Ser Ser Leu Thr Ser Val Lys Thr Ser Leu Arg Ser Ser Leu Asn Asp
290 295 300
Pro Leu Cys Leu Val His Pro Ser Ser Glu Thr Cys Asn Ser Ile Arg
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Gln Leu Asn Ser Asn Pro Glu Leu Arg Gln Leu Pro
325 330 335
Pro Val Asp Ala Glu Leu Asp Asn Val Asn Asn Val Leu Arg Thr Asp
340 345 350
Leu Asp Gly Leu Val Gln Gln Gly Tyr Gln Ser Leu Asn Asp Ile Pro
355 360 365
Asp Arg Val Gln Arg Gln Thr Thr Thr Val Val Ala Gly Ile Lys Arg
370 375 380
Val Leu Asn Ser Ile Gly Ser Asp Ile Asp Asn Val Thr Gln Arg Leu
385 390 395 400
Pro Ile Gln Asp Ile Leu Ser Ala Phe Ser Val Tyr Val Asn Asn Thr
405 410 415
Glu Ser Tyr Ile His Arg Asn Leu Pro Thr Leu Glu Glu Tyr Asp Ser
420 425 430
Tyr Trp Trp Leu Gly Gly Leu Val Ile Cys Ser Leu Leu Thr Leu Ile
435 440 445
Val Ile Phe Tyr Tyr Leu Gly Leu Leu Cys Gly Val Cys Gly Tyr Asp
450 455 460
Arg His Ala Thr Pro Thr Thr Arg Gly Cys Val Ser Asn Thr Gly Gly
465 470 475 480
Val Phe Leu Met Val Gly Val Gly Leu Ser Phe Leu Phe Cys Trp Ile
485 490 495
Leu Met Ile Ile Val Val Leu Thr Phe Val Phe Gly Ala Asn Val Glu
500 505 510
- 380 031585
Lys Leu Ile 515 Cys Glu Pro Tyr Thr 520 Ser Lys Glu Leu Phe 525 Arg Val Leu
Asp Thr Pro Tyr Leu Leu Asn Glu Asp Trp Glu Tyr Tyr Leu Ser Gly
530 535 540
Lys Leu Phe Asn Lys Ser Lys Met Lys Leu Thr Phe Glu Gln Val Tyr
545 550 555 560
Ser Asp Cys Lys Lys Asn Arg Gly Thr Tyr Gly Thr Leu His Leu Gln
565 570 575
Asn Ser Phe Asn Ile Ser Glu His Leu Asn Ile Asn Glu His Thr Gly
580 585 590
Ser Ile Ser Ser Glu Leu Glu Ser Leu Lys Val Asn Leu Asn Ile Phe
595 600 605
Leu Leu Gly Ala Ala Gly Arg Lys Asn Leu Gln Asp Phe Ala Ala Cys
610 615 620
Gly Ile Asp Arg Met Asn Tyr Asp Ser Tyr Leu Ala Gln Thr Gly Lys
625 630 635 640
Ser Pro Ala Gly Val Asn Leu Leu Ser Phe Ala Tyr Asp Leu Glu Ala
645 650 655
Lys Ala Asn Ser Leu Pro Pro Gly Asn Leu Arg Asn Ser Leu Lys Arg
660 665 670
Asp Ala Gln Thr Ile Lys Thr Ile His Gln Gln Arg Val Leu Pro Ile
675 680 685
Glu Gln Ser Leu Ser Thr Leu Tyr Gln Ser Val Lys Ile Leu Gln Arg
690 695 700
Thr Gly Asn Gly Leu Leu Glu Arg Val Thr Arg Ile Leu Ala Ser Leu
705 710 715 720
Asp Phe Ala Gln Asn Phe Ile Thr Asn Asn Thr Ser Ser Val Ile Ile
725 730 735
Glu Glu Thr Lys Lys Tyr Gly Arg Thr Ile Ile Gly Tyr Phe Glu His
740 745 750
Tyr Leu Gln Trp Ile Glu Phe Ser Ile Ser Glu Lys Val Ala Ser Cys
- 381 031585
755 760 765
Lys Pro Val Ala Thr Ala Leu Asp Thr Ala Val Asp Val Phe Leu Cys
770 775 780
Ser Tyr Ile Ile Asp Pro Leu Asn Leu Phe Trp Phe Gly Ile Gly Lys
785 790 795 800
Ala Thr Val Phe Leu Leu Pro Ala Leu Ile Phe Ala Val Lys Leu Ala
805 810 815
Lys Tyr Tyr Arg Arg Met Asp Ser Glu Asp Val Tyr Asp Asp Val Glu
820 825 830
Thr Ile Pro Met Lys Asn Met Glu Asn Gly Asn Asn Gly Tyr His Lys
835 840 845
Asp His Val Tyr Gly Ile His Asn Pro Val Met Thr Ser Pro Ser Gln
850 855 860
His
865
<210> 163
<211> 3858
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 163 ctactttatt tttagcaacg tgttcttctt gaaactggaa ggagaactgc agacacctgt cagattagag tgctgactat agcccagcag ggatggattt actgaaaaca cccaaatcat taatatgtat ctgataaaac gaacaacctg gctttgctgg aagcaaggca cggtgtgatg gtggaatcaa gccagccttt aagagtgttt tctcagtgcc agagctgaat tgtggaattc tacaccattg gatgtaaatc aggtctatgc ttaagaagaa tgatcatgtc gctgcaggaa tggcatgtaa ctcgaatatg gctcttgttc gccaaggaga cagaagggtt atttatacac attcaaaata tcacgggctt tcaacaagaa agctaccagg cactcttaag acttggatta gaagtgcttt agaccgaggt gatgtgcaat agatgactgt aacctcatgg tgacctgcca atgggatact catgagagct gtatccagag tttttcactt acaatggaat aaatataaaa ggcctggggc gatgcatcat gattgctgct aaatttcgtt ttgcagaaga ctggaagaaa ccagttatct ttaatgccaa atgtatccta tcacatggca tcttcaaagg ctacgttgac tagcttgcat ttggactcag ttagaggact gggattttga gtggagagac aagattgctg actgtgacac tgttttctat atatcaataa ccaaaacctt tcattgacaa aacaaaataa
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
- 382 031585
tccagcctgg tggcatgggc aaccaatgtg gctgacagca atgtatcaag gtttaaaagc 840
cgctacctac ttttggcccg gatcagaagt ggctataaat ggctcctttc cttccatata 900
catgccttac aacggaagtg tcccatttga agagaggatt tctacactgt taaaatggct 960
ggacctgccc aaagctgaaa gacccaggtt ttataccatg tattttgaag aacctgattc 1020
ctctggacat gcaggtggac cagtcagtgc cagagtaatt aaagccttac aggtagtaga 1080
tcatgctttt gggatgttga tggaaggcct gaagcagcgg aatttgcaca actgtgtcaa 1140
tatcatcctt ctggctgacc atggaatgga ccagacttat tgtaacaaga tggaatacat 1200
gactgattat tttcccagaa taaacttctt ctacatgtac gaagggcctg ccccccgcat 1260
ccgagctcat aatatacctc atgacttttt tagttttaat tctgaggaaa ttgttagaaa 1320
cctcagttgc cgaaaacctg atcagcattt caagccctat ttgactcctg atttgccaaa 1380
gcgactgcac tatgccaaga acgtcagaat cgacaaagtt catctctttg tggatcaaca 1440
gtggctggct gttaggagta aatcaaatac aaattgtgga ggaggcaacc atggttataa 1500
caatgagttt aggagcatgg aggctatctt tctggcacat ggacccagtt ttaaagagaa 1560
gactgaagtt gaaccatttg aaaatattga agtctataac ctaatgtgtg atcttctacg 1620
cattcaacca gcaccaaaca atggaaccca tggtagttta aaccatcttc tgaaggtgcc 1680
tttttatgag ccatcccatg cagaggaggt gtcaaagttt tctgtttgtg gctttgctaa 1740
tccattgccc acagagtctc ttgactgttt ctgccctcac ctacaaaata gtactcagct 1800
ggaacaagtg aatcagatgc taaatctcac ccaagaagaa ataacagcaa cagtgaaagt 1860
aaatttgcca tttgggaggc ctagggtact gcagaagaac gtggaccact gtctccttta 1920
ccacagggaa tatgtcagtg gatttggaaa agctatgagg atgcccatgt ggagttcata 1980
cacagtcccc cagttgggag acacatcgcc tctgcctccc actgtcccag actgtctgcg 2040
ggctgatgtc agggttcctc cttctgagag ccaaaaatgt tccttctatt tagcagacaa 2100
gaatatcacc cacggcttcc tctatcctcc tgccagcaat agaacatcag atagccaata 2160
tgatgcttta attactagca atttggtacc tatgtatgaa gaattcagaa aaatgtggga 2220
ctacttccac agtgttcttc ttataaaaca tgccacagaa agaaatggag taaatgtggt 2280
tagtggacca atatttgatt ataattatga tggccatttt gatgctccag atgaaattac 2340
caaacattta gccaacactg atgttcccat cccaacacac tactttgtgg tgctgaccag 2400
ttgtaaaaac aagagccaca caccggaaaa ctgccctggg tggctggatg tcctaccctt 2460
tatcatccct caccgaccta ccaacgtgga gagctgtcct gaaggtaaac cagaagctct 2520
ttgggttgaa gaaagattta cagctcacat tgcccgggtc cgtgatgtag aacttctcac 2580
tgggcttgac ttctatcagg ataaagtgca gcctgtctct gaaattttgc aactaaagac 2640
atatttacca acatttgaaa ccactattta acttaataat gtctacttaa tatataattt 2700
- 383 031585 actgtataaa gttttctatt gactcgcttg agagcctggg caataaaaat aaaatactgt cttttcagaa agtagctctg aattaataaa caaacgttgg ttttcagttg gctacagagg cagagcaaag aaagcgagca acagtacaca agggaaggca tccactggag gatctcagcc ttaggcactc ccattcaggc gtaattttgg tttccttaaa aacccgggag tgacagagca aaaaagaaca tacactgggt gtagaaacca gggaaggaaa gaatgaagat tggaaggaaa ggatgcgact gcaccatgtg gcacttcgca atttgcagca cagtgactat ggtggtggga atgctgggcc tcatcatgac cttgccatca cggaattc caaaatataa aaaaaaaccg gcagaggttg agactacatc gcagagagaa tggctctcca gcaaaccacc gaataaaagt gaaagaaagc acagtataga gacaaaaaga gctcagtgga aggagaaggg taactgcttc tagccactgc gttgttcatg accagacccc cctggagaga acctgacccc gtgatttttt gaattccggg cagtgagcca tcaaaaaata tgagcaagga agaagatact tctaagcgga tgatagctcc atgcttatgt aaacattact acgggatttc agacccttca tttaaattat tcctagacag cagaaacagg gagagaaagg tcccagtcaa ccctgatacc ccgagtggtt ctggagaatt cttgggaggc agattgcgcc aataaataaa gaaatgtcac ggaatctctt gaacatacga ctgattggga tgtaacacaa ttaactaaaa caggcataaa agattcaaag gggtccaaaa ggctgagtgg ctgaacagcc agagttttag taaagtctgg atctgccagt ctccaggctc gtaaaataaa tgaggcagga attgcactcc ataaaagtaa aaactattgc cagccatttg ttctttatta aaaaatgcac aaaaaattca gctggaaaaa gttggcgtga ttccatttga gccaagtggt gcaaaatacg ctgggagaca aaccagcaca tgcctcattt ccccgacagc cctgccccac
2760
2820
2880
2940
3000
3060
3120
3180
3240
3300
3360
3420
3480
3540
3600
3660
3720
3780
3840
3858 <210>164 <211>875 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>164
Met 1 Glu Ser Thr Leu 5 Thr Leu Ala Thr Glu Gln 10 Pro Val Lys Lys 15 Asn
Thr Leu Lys Lys Tyr Lys Ile Ala Cys Ile Val Leu Leu Ala Leu Leu
20 25 30
Val Ile Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys Leu
35 40 45
Glu Lys Gln Gly Ser Cys Arg Lys Lys Cys Phe Asp Ala Ser Phe Arg
55 60
- 384 031585
Gly Leu 65 Glu Asn Cys Arg 70 Cys Asp Val Ala Cys 75 Lys Asp Arg Gly Asp 80
Cys Cys Trp Asp Phe Glu Asp Thr Cys Val Glu Ser Thr Arg Ile Trp
85 90 95
Met Cys Asn Lys Phe Arg Cys Gly Glu Thr Arg Leu Glu Ala Ser Leu
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Asp Asp Cys Leu Gln Lys Lys Asp Cys Cys Ala Asp
115 120 125
Tyr Lys Ser Val Cys Gln Gly Glu Thr Ser Trp Leu Glu Glu Asn Cys
130 135 140
Asp Thr Ala Gln Gln Ser Gln Cys Pro Glu Gly Phe Asp Leu Pro Pro
145 150 155 160
Val Ile Leu Phe Ser Met Asp Gly Phe Arg Ala Glu Tyr Leu Tyr Thr
165 170 175
Trp Asp Thr Leu Met Pro Asn Ile Asn Lys Leu Lys Thr Cys Gly Ile
180 185 190
His Ser Lys Tyr Met Arg Ala Met Tyr Pro Thr Lys Thr Phe Pro Asn
195 200 205
His Tyr Thr Ile Val Thr Gly Leu Tyr Pro Glu Ser His Gly Ile Ile
210 215 220
Asp Asn Asn Met Tyr Asp Val Asn Leu Asn Lys Asn Phe Ser Leu Ser
225 230 235 240
Ser Lys Glu Gln Asn Asn Pro Ala Trp Trp His Gly Gln Pro Met Trp
245 250 255
Leu Thr Ala Met Tyr Gln Gly Leu Lys Ala Ala Thr Tyr Phe Trp Pro
260 265 270
Gly Ser Glu Val Ala Ile Asn Gly Ser Phe Pro Ser Ile Tyr Met Pro
275 280 285
Tyr Asn Gly Ser Val Pro Phe Glu Glu Arg Ile Ser Thr Leu Leu Lys
290 295 300
Trp Leu Asp Leu Pro Lys Ala Glu Arg Pro Arg Phe Tyr Thr Met Tyr
- 385 031585
305
310
315
320
Phe Glu Glu Pro Asp 325 Ser Ser Gly His Ala 330 Gly Gly Pro Val Ser 335 Ala
Arg Val Ile Lys Ala Leu Gln Val Val Asp His Ala Phe Gly Met Leu
340 345 350
Met Glu Gly Leu Lys Gln Arg Asn Leu His Asn Cys Val Asn Ile Ile
355 360 365
Leu Leu Ala Asp His Gly Met Asp Gln Thr Tyr Cys Asn Lys Met Glu
370 375 380
Tyr Met Thr Asp Tyr Phe Pro Arg Ile Asn Phe Phe Tyr Met Tyr Glu
385 390 395 400
Gly Pro Ala Pro Arg Ile Arg Ala His Asn Ile Pro His Asp Phe Phe
405 410 415
Ser Phe Asn Ser Glu Glu Ile Val Arg Asn Leu Ser Cys Arg Lys Pro
420 425 430
Asp Gln His Phe Lys Pro Tyr Leu Thr Pro Asp Leu Pro Lys Arg Leu
435 440 445
His Tyr Ala Lys Asn Val Arg Ile Asp Lys Val His Leu Phe Val Asp
450 455 460
Gln Gln Trp Leu Ala Val Arg Ser Lys Ser Asn Thr Asn Cys Gly Gly
465 470 475 480
Gly Asn His Gly Tyr Asn Asn Glu Phe Arg Ser Met Glu Ala Ile Phe
485 490 495
Leu Ala His Gly Pro Ser Phe Lys Glu Lys Thr Glu Val Glu Pro Phe
500 505 510
Glu Asn Ile Glu Val Tyr Asn Leu Met Cys Asp Leu Leu Arg Ile Gln
515 520 525
Pro Ala Pro Asn Asn Gly Thr His Gly Ser Leu Asn His Leu Leu Lys
530 535 540
Val Pro Phe Tyr Glu Pro Ser His Ala Glu Glu Val Ser Lys Phe Ser
545 550 555 560
- 386 031585
Val Cys Gly Phe Ala 565 Asn Pro Leu Pro Thr 570 Glu Ser Leu Asp Cys 575 Phe
Cys Pro His Leu Gln Asn Ser Thr Gln Leu Glu Gln Val Asn Gln Met
580 585 590
Leu Asn Leu Thr Gln Glu Glu Ile Thr Ala Thr Val Lys Val Asn Leu
595 600 605
Pro Phe Gly Arg Pro Arg Val Leu Gln Lys Asn Val Asp His Cys Leu
610 615 620
Leu Tyr His Arg Glu Tyr Val Ser Gly Phe Gly Lys Ala Met Arg Met
625 630 635 640
Pro Met Trp Ser Ser Tyr Thr Val Pro Gln Leu Gly Asp Thr Ser Pro
645 650 655
Leu Pro Pro Thr Val Pro Asp Cys Leu Arg Ala Asp Val Arg Val Pro
660 665 670
Pro Ser Glu Ser Gln Lys Cys Ser Phe Tyr Leu Ala Asp Lys Asn Ile
675 680 685
Thr His Gly Phe Leu Tyr Pro Pro Ala Ser Asn Arg Thr Ser Asp Ser
690 695 700
Gln Tyr Asp Ala Leu Ile Thr Ser Asn Leu Val Pro Met Tyr Glu Glu
705 710 715 720
Phe Arg Lys Met Trp Asp Tyr Phe His Ser Val Leu Leu Ile Lys His
725 730 735
Ala Thr Glu Arg Asn Gly Val Asn Val Val Ser Gly Pro Ile Phe Asp
740 745 750
Tyr Asn Tyr Asp Gly His Phe Asp Ala Pro Asp Glu Ile Thr Lys His
755 760 765
Leu Ala Asn Thr Asp Val Pro Ile Pro Thr His Tyr Phe Val Val Leu
770 775 780
Thr Ser Cys Lys Asn Lys Ser His Thr Pro Glu Asn Cys Pro Gly Trp
785 790 795 800
Leu Asp Val Leu Pro Phe Ile Ile Pro His Arg Pro Thr Asn Val Glu
805 810 815
- 387 031585
Ser Cys Pro Glu 820 Gly Lys Pro Glu Ala 825 Leu Trp Val Glu Glu 830 Arg Phe
Thr Ala His Ile Ala Arg Val Arg Asp Val Glu Leu Leu Thr Gly Leu
835 840 845
Asp Phe Tyr Gln Asp Lys Val Gln Pro Val Ser Glu Ile Leu Gln Leu
850 855 860
Lys Thr Tyr Leu Pro Thr Phe Glu Thr Thr Ile
865 870 875
<210> 165 <211> 585 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 165
caacgcagag ttgggagcaa ctccagagcc tccttcaaga tgctgctggt cctgctctca 60
gtggtccttc tggctctgag ctcagctcag agcacagata atgatgtgaa ctatgaagac 120
tttactttca ccataccaga tgtagaggac tcaagtcaga gaccagatca gggaccccag 180
agacctcctc ctgaaggact cctacctaga ccccctggtg atagtggtaa ccaagatgat 240
ggtcctcagc agagaccacc aaaaccagga ggccatcacc gccatcctcc cccacctcct 300
tttcaaaatc agcaacgacc accccgacga ggacaccgtc aactctctct accccgattt 360
ccttctgtca gcctgcagga agcatcatca ttcttccaga gggacagacc agcaagacat 420
ccccaggagc aaccactctg gtaatctaga attcagtggc agaaaataaa taagaagata 480
acttccttca gaaagccatg acattgaaat aatgtggtca taactctttc ttcagtatac 540
caataaaata ttaatagcat gcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 585
<210> <211> <212> <213> 166 134 PRT Homo sapiens
<400> 166
Met 1 Leu Leu Val Leu 5 Leu Ser Val Val Leu 10 Leu Ala Leu Ser Ser 15 Ala
Gln Ser Thr Asp Asn Asp Val Asn Tyr Glu Asp Phe Thr Phe Thr Ile
20 25 30
Pro Asp Val Glu Asp Ser Ser Gln Arg Pro Asp Gln Gly Pro Gln Arg
35 40 45
- 388 031585
Pro Pro 50 Pro Glu Gly Leu Leu 55 Pro Arg Pro Pro Gly 60 Asp Ser Gly Asn
Gln Asp Asp Gly Pro Gln Gln Arg Pro Pro Lys Pro Gly Gly His His
65 70 75 80
Arg His Pro Pro Pro Pro Pro Phe Gln Asn Gln Gln Arg Pro Pro Arg
85 90 95
Arg Gly His Arg Gln Leu Ser Leu Pro Arg Phe Pro Ser Val Ser Leu
100 105 110
Gln Glu Ala Ser Ser Phe Phe Gln Arg Asp Arg Pro Ala Arg His Pro
115 120 125
Gln Glu Gln Pro Leu Trp
130
<210> 167 <211> 3850 <212> DNA <213> Homo 1 sapiens
<400> 167 gaccagagag aagcgtgggg aagagtgggc tgagggactc cactagaggc tgtccatctg 60
gattccctgc ctccctagga gcccaacaga gcaaagcaag tgggcacaag gagtatggtt 120
ctaacgtgat tggggtcatg aagacgttgc tgttggactt ggctttgtgg tcactgctct 180
tccagcccgg gtggctgtcc tttagttccc aggtgagtca gaactgccac aatggcagct 240
atgaaatcag cgtcctgatg atgggcaact cagcctttgc agagcccctg aaaaacttgg 300
aagatgcggt gaatgagggg ctggaaatag tgagaggacg tctgcaaaat gctggcctaa 360
atgtgactgt gaacgctact ttcatgtatt cggatggtct gattcataac tcaggcgact 420
gccggagtag cacctgtgaa ggcctcgacc tactcaggaa aatttcaaat gcacaacgga 480
tgggctgtgt cctcataggg ccctcatgta catactccac cttccagatg taccttgaca 540
cagaattgag ctaccccatg atctcagctg gaagttttgg attgtcatgt gactataaag 600
aaaccttaac caggctgatg tctccagcta gaaagttgat gtacttcttg gttaactttt 660
ggaaaaccaa cgatctgccc ttcaaaactt attcctggag cacttcgtat gtttacaaga 720
atggtacaga aactgaggac tgtttctggt accttaatgc tctggaggct agcgtttcct 780
atttctccca cgaactcggc tttaaggtgg tgttaagaca agataaggag tttcaggata 840
tcttaatgga ccacaacagg aaaagcaatg tgattattat gtgtggtggt ccagagttcc 900
tctacaagct gaagggtgac cgagcagtgg ctgaagacat tgtcattatt ctagtggatc 960
ttttcaatga ccagtacttt gaggacaatg tcacagcccc tgactatatg aaaaatgtcc 1020
- 389 031585
ttgttctgac gctgtctcct gggaattccc ttctaaatag ctctttctcc aggaatctat 1080
caccaacaaa acgagacttt gctcttgcct atttgaatgg aatcctgctc tttggacata 1140
tgctgaagat atttcttgaa aatggagaaa atattaccac ccccaaattt gctcatgctt 1200
tcaggaatct cacttttgaa gggtatgacg gtccagtgac cttggatgac tggggggatg 1260
ttgacagtac catggtgctt ctgtatacct ctgtggacac caagaaatac aaggttcttt 1320
tgacctatga tacccacgta aataagacct atcctgtgga tatgagcccc acattcactt 1380
ggaagaactc taaacttcct aatgatatta caggccgggg ccctcagatc ctgatgattg 1440
cagtcttcac cctcactgga gctgtggtgc tgctcctgct cgtcgctctc ctgatgctca 1500
gaaaatatag aaaagattat gaacttcgtc agaaaaaatg gtcccacatt cctcctgaaa 1560
atatctttcc tctggagacc aatgagacca atcatgttag cctcaagatc gatgatgaca 1620
aaagacgaga tacaatccag agactacgac agtgcaaata cgacaaaaag cgagtgattc 1680
tcaaagatct caagcacaat gatggtaatt tcactgaaaa acagaagata gaattgaaca 1740
agttgcttca gattgactat tacaacctga ccaagttcta cggcacagtg aaacttgata 1800
ccatgatctt cggggtgata gaatactgtg agagaggatc cctccgggaa gttttaaatg 1860
acacaatttc ctaccctgat ggcacattca tggattggga gtttaagatc tctgtcttgt 1920
atgacattgc taagggaatg tcatatctgc actccagtaa gacagaagtc catggtcgtc 1980
tgaaatctac caactgcgta gtggacagta gaatggtggt gaagatcact gattttggct 2040
gcaattccat tttacctcca aaaaaggacc tgtggacagc tccagagcac ctccgccaag 2100
ccaacatctc tcagaaagga gatgtgtaca gctatgggat catcgcacag gagatcatcc 2160
tgcggaaaga aaccttctac actttgagct gtcgggaccg gaatgagaag attttcagag 2220
tggaaaattc caatggaatg aaacccttcc gcccagattt attcttggaa acagcagagg 2280
aaaaagagct agaagtgtac ctacttgtaa aaaactgttg ggaggaagat ccagaaaaga 2340
gaccagattt caaaaaaatt gagactacac ttgccaagat atttggactt tttcatgacc 2400
aaaaaaatga aagctatatg gataccttga tccgacgtct acagctatat tctcgaaacc 2460
tggaacatct ggtagaggaa aggacacagc tgtacaaggc agagagggac agggctgaca 2520
gacttaactt tatgttgctt ccaaggctag tggtaaagtc tctgaaggag aaaggctttg 2580
tggagccgga actatatgag gaagttacaa tctacttcag tgacattgta ggtttcacta 2640
ctatctgcaa atacagcacc cccatggaag tggtggacat gcttaatgac atctataaga 2700
gttttgacca cattgttgat catcatgatg tctacaaggt ggaaaccatc ggtgatgcgt 2760
acatggtggc tagtggtttg cctaagagaa atggcaatcg gcatgcaata gacattgcca 2820
agatggcctt ggaaatcctc agcttcatgg ggacctttga gctggagcat cttcctggcc 2880
- 390 031585
tcccaatatg gattcgcatt ggagttcact ctggtccctg tgctgctgga gttgtgggaa 2940
tcaagatgcc tcgttattgt ctatttggag atacggtcaa cacagcctct aggatggaat 3000
ccactggcct ccctttgaga attcacgtga gtggctccac catagccatc ctgaagagaa 3060
ctgagtgcca gttcctttat gaagtgagag gagaaacata cttaaaggga agaggaaatg 3120
agactaccta ctggctgact gggatgaagg accagaaatt caacctgcca acccctccta 3180
ctgtggagaa tcaacagcgt ttgcaagcag aattttcaga catgattgcc aactctttac 3240
agaaaagaca ggcagcaggg ataagaagcc aaaaacccag acgggtagcc agctataaaa 3300
aaggcactct ggaatacttg cagctgaata ccacagacaa ggagagcacc tatttttaaa 3360
cctaaatgag gtataaggac tcacacaaat taaaatacag ctgcactgag gcagcgacct 3420
caagtgtcct gaaagcttac attttcctga gacctcaatg aagcagaaat gtacttaggc 3480
ttggctgccc tgtctggaac atggactttc ttgcatgaat cagatgtgtg ttctcagtga 3540
aataactacc ttccactctg gaaccttatt ccagcagttg ttccagggag cttctacctg 3600
gaaaagaaaa gaaatgaata gactatctag aacttgagaa gattttattc ttatttcatt 3660
tattttttgt ttgtttattt ttatcgtttt tgtttactgg ctttccttct gtattcataa 3720
gattttttaa attgtcataa ttatatttta aatacccatc ttcattaaag tatatttaac 3780
tcataatttt tgcagaaaat atgctatata ttaggcaaga ataaaagcta aaggtttccc 3840
aaaaaaaaaa 3850
<210> 168 <211> 1073 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 168
Met 1 Lys Thr Leu Leu 5 Leu Asp Leu Ala Leu 10 Trp Ser Leu Leu Phe 15 Gln
Pro Gly Trp Leu Ser Phe Ser Ser Gln Val Ser Gln Asn Cys His Asn
20 25 30
Gly Ser Tyr Glu Ile Ser Val Leu Met Met Gly Asn Ser Ala Phe Ala
35 40 45
Glu Pro Leu Lys Asn Leu Glu Asp Ala Val Asn Glu Gly Leu Glu Ile
50 55 60
Val Arg Gly Arg Leu Gln Asn Ala Gly Leu Asn Val Thr Val Asn Ala
65 70 75 80
Thr Phe Met Tyr Ser Asp Gly Leu Ile His Asn Ser Gly Asp Cys Arg
- 391 031585
Ser Ser Thr Cys 100 Glu Gly Leu Asp Leu 105 Leu Arg Lys Ile Ser 110 Asn Ala
Gln Arg Met Gly Cys Val Leu Ile Gly Pro Ser Cys Thr Tyr Ser Thr
115 120 125
Phe Gln Met Tyr Leu Asp Thr Glu Leu Ser Tyr Pro Met Ile Ser Ala
130 135 140
Gly Ser Phe Gly Leu Ser Cys Asp Tyr Lys Glu Thr Leu Thr Arg Leu
145 150 155 160
Met Ser Pro Ala Arg Lys Leu Met Tyr Phe Leu Val Asn Phe Trp Lys
165 170 175
Thr Asn Asp Leu Pro Phe Lys Thr Tyr Ser Trp Ser Thr Ser Tyr Val
180 185 190
Tyr Lys Asn Gly Thr Glu Thr Glu Asp Cys Phe Trp Tyr Leu Asn Ala
195 200 205
Leu Glu Ala Ser Val Ser Tyr Phe Ser His Glu Leu Gly Phe Lys Val
210 215 220
Val Leu Arg Gln Asp Lys Glu Phe Gln Asp Ile Leu Met Asp His Asn
225 230 235 240
Arg Lys Ser Asn Val Ile Ile Met Cys Gly Gly Pro Glu Phe Leu Tyr
245 250 255
Lys Leu Lys Gly Asp Arg Ala Val Ala Glu Asp Ile Val Ile Ile Leu
260 265 270
Val Asp Leu Phe Asn Asp Gln Tyr Phe Glu Asp Asn Val Thr Ala Pro
275 280 285
Asp Tyr Met Lys Asn Val Leu Val Leu Thr Leu Ser Pro Gly Asn Ser
290 295 300
Leu Leu Asn Ser Ser Phe Ser Arg Asn Leu Ser Pro Thr Lys Arg Asp
305 310 315 320
Phe Ala Leu Ala Tyr Leu Asn Gly Ile Leu Leu Phe Gly His Met Leu
325 330 335
- 392 031585
Lys Ile Phe Leu 340 Glu Asn Gly Glu Asn 345 Ile Thr Thr Pro Lys 350 Phe Ala
His Ala Phe Arg Asn Leu Thr Phe Glu Gly Tyr Asp Gly Pro Val Thr
355 360 365
Leu Asp Asp Trp Gly Asp Val Asp Ser Thr Met Val Leu Leu Tyr Thr
370 375 380
Ser Val Asp Thr Lys Lys Tyr Lys Val Leu Leu Thr Tyr Asp Thr His
385 390 395 400
Val Asn Lys Thr Tyr Pro Val Asp Met Ser Pro Thr Phe Thr Trp Lys
405 410 415
Asn Ser Lys Leu Pro Asn Asp Ile Thr Gly Arg Gly Pro Gln Ile Leu
420 425 430
Met Ile Ala Val Phe Thr Leu Thr Gly Ala Val Val Leu Leu Leu Leu
435 440 445
Val Ala Leu Leu Met Leu Arg Lys Tyr Arg Lys Asp Tyr Glu Leu Arg
450 455 460
Gln Lys Lys Trp Ser His Ile Pro Pro Glu Asn Ile Phe Pro Leu Glu
465 470 475 480
Thr Asn Glu Thr Asn His Val Ser Leu Lys Ile Asp Asp Asp Lys Arg
485 490 495
Arg Asp Thr Ile Gln Arg Leu Arg Gln Cys Lys Tyr Asp Lys Lys Arg
500 505 510
Val Ile Leu Lys Asp Leu Lys His Asn Asp Gly Asn Phe Thr Glu Lys
515 520 525
Gln Lys Ile Glu Leu Asn Lys Leu Leu Gln Ile Asp Tyr Tyr Asn Leu
530 535 540
Thr Lys Phe Tyr Gly Thr Val Lys Leu Asp Thr Met Ile Phe Gly Val
545 550 555 560
Ile Glu Tyr Cys Glu Arg Gly Ser Leu Arg Glu Val Leu Asn Asp Thr
565 570 575
Ile Ser Tyr Pro Asp Gly Thr Phe Met Asp Trp Glu Phe Lys Ile Ser
580 585 590
- 393 031585
Val Leu Tyr 595 Asp Ile Ala Lys Gly 600 Met Ser Tyr Leu His 605 Ser Ser Lys
Thr Glu Val His Gly Arg Leu Lys Ser Thr Asn Cys Val Val Asp Ser
610 615 620
Arg Met Val Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Cys Asn Ser Ile Leu Pro
625 630 635 640
Pro Lys Lys Asp Leu Trp Thr Ala Pro Glu His Leu Arg Gln Ala Asn
645 650 655
Ile Ser Gln Lys Gly Asp Val Tyr Ser Tyr Gly Ile Ile Ala Gln Glu
660 665 670
Ile Ile Leu Arg Lys Glu Thr Phe Tyr Thr Leu Ser Cys Arg Asp Arg
675 680 685
Asn Glu Lys Ile Phe Arg Val Glu Asn Ser Asn Gly Met Lys Pro Phe
690 695 700
Arg Pro Asp Leu Phe Leu Glu Thr Ala Glu Glu Lys Glu Leu Glu Val
705 710 715 720
Tyr Leu Leu Val Lys Asn Cys Trp Glu Glu Asp Pro Glu Lys Arg Pro
725 730 735
Asp Phe Lys Lys Ile Glu Thr Thr Leu Ala Lys Ile Phe Gly Leu Phe
740 745 750
His Asp Gln Lys Asn Glu Ser Tyr Met Asp Thr Leu Ile Arg Arg Leu
755 760 765
Gln Leu Tyr Ser Arg Asn Leu Glu His Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln
770 775 780
Leu Tyr Lys Ala Glu Arg Asp Arg Ala Asp Arg Leu Asn Phe Met Leu
785 790 795 800
Leu Pro Arg Leu Val Val Lys Ser Leu Lys Glu Lys Gly Phe Val Glu
805 810 815
Pro Glu Leu Tyr Glu Glu Val Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly
820 825 830
Phe Thr Thr Ile Cys Lys Tyr Ser Thr Pro Met Glu Val Val Asp Met
835 840 845
- 394 031585
Leu Asn Asp Ile Tyr Lys Ser 855 Phe Asp His Ile Val 860 Asp His His Asp
850
Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile Gly Asp Ala Tyr Met Val Ala Ser Gly
865 870 875 880
Leu Pro Lys Arg Asn Gly Asn Arg His Ala Ile Asp Ile Ala Lys Met
885 890 895
Ala Leu Glu Ile Leu Ser Phe Met Gly Thr Phe Glu Leu Glu His Leu
900 905 910
Pro Gly Leu Pro Ile Trp Ile Arg Ile Gly Val His Ser Gly Pro Cys
915 920 925
Ala Ala Gly Val Val Gly Ile Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly
930 935 940
Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser Arg Met Glu Ser Thr Gly Leu Pro Leu
945 950 955 960
Arg Ile His Val Ser Gly Ser Thr Ile Ala Ile Leu Lys Arg Thr Glu
965 970 975
Cys Gln Phe Leu Tyr Glu Val Arg Gly Glu Thr Tyr Leu Lys Gly Arg
980 985 990
Gly Asn Glu Thr Thr Tyr Trp Leu
Thr Gly Met Lys Asp Gln Lys Phe
995
1000
1005
Asn Leu 1010 Pro Thr Pro Pro Thr 1015 Val Glu Asn Gln Gln 1020 Arg Leu Gln
Ala Glu Phe Ser Asp Met Ile Ala Asn Ser Leu Gln Lys Arg Gln
1025 1030 1035
Ala Ala Gly Ile Arg Ser Gln Lys Pro Arg Arg Val Ala Ser Tyr
1040 1045 1050
Lys Lys Gly Thr Leu Glu Tyr Leu Gln Leu Asn Thr Thr Asp Lys
1055 1060 1065
Glu Ser Thr Tyr Phe
1070 <210> 169
- 395 031585
<211> 2744
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 169 ctcgtgccga attcggcacg agaccgcgtg ttcgcgcctg gtagagattt ctcgaagaca 60
ccagtgggcc cgtgtggaac caaacctgcg cgcgtggccg ggccgtggga caacgaggcc 120
gcggagacga aggcgcaatg gcgaggaagt tatctgtaat cttgatcctg acctttgccc 180
tctctgtcac aaatcccctt catgaactaa aagcagctgc tttcccccag accactgaga 240
aaattagtcc gaattgggaa tctggcatta atgttgactt ggcaatttcc acacggcaat 300
atcatctaca acagcttttc taccgctatg gagaaaataa ttctttgtca gttgaagggt 360
tcagaaaatt acttcaaaat ataggcatag ataagattaa aagaatccat atacaccatg 420
accacgacca tcactcagac cacgagcatc actcagacca tgagcgtcac tcagaccatg 480
agcatcactc agaccacgag catcactctg accataatca tgctgcttct ggtaaaaata 540
agcgaaaagc tctttgccca gaccatgact cagatagttc aggtaaagat cctagaaaca 600
gccaggggaa aggagctcac cgaccagaac atgccagtgg tagaaggaat gtcaaggaca 660
gtgttagtgc tagtgaagtg acctcaactg tgtacaacac tgtctctgaa ggaactcact 720
ttctagagac aatagagact ccaagacctg gaaaactctt ccccaaagat gtaagcagct 780
ccactccacc cagtgtcaca tcaaagagcc gggtgagccg gctggctggt aggaaaacaa 840
atgaatctgt gagtgagccc cgaaaaggct ttatgtattc cagaaacaca aatgaaaatc 900
ctcaggagtg tttcaatgca tcaaagctac tgacatctca tggcatgggc atccaggttc 960
cgctgaatgc aacagagttc aactatctct gtccagccat catcaaccaa attgatgcta 1020
gatcttgtct gattcataca agtgaaaaga aggctgaaat ccctccaaag acctattcat 1080
tacaaatagc ctgggttggt ggttttatag ccatttccat catcagtttc ctgtctctgc 1140
tgggggttat cttagtgcct ctcatgaatc gggtgttttt caaatttctc ctgagtttcc 1200
ttgtggcact ggccgttggg actttgagtg gtgatgcttt tttacacctt cttccacatt 1260
ctcatgcaag tcaccaccat agtcatagcc atgaagaacc agcaatggaa atgaaaagag 1320
gaccactttt cagtcatctg tcttctcaaa acatagaaga aagtgcctat tttgattcca 1380
cgtggaaggg tctaacagct ctaggaggcc tgtatttcat gtttcttgtt gaacatgtcc 1440
tcacattgat caaacaattt aaagataaga agaaaaagaa tcagaagaaa cctgaaaatg 1500
atgatgatgt ggagattaag aagcagttgt ccaagtatga atctcaactt tcaacaaatg 1560
aggagaaagt agatacagat gatcgaactg aaggctattt acgagcagac tcacaagagc 1620
cctcccactt tgattctcag cagcctgcag tcttggaaga agaagaggtc atgatagctc 1680
atgctcatcc acaggaagtc tacaatgaat atgtacccag agggtgcaag aataaatgcc 1740
- 396 031585
attcacattt ccacgataca ctcggccagt cagacgatct cattcaccac catcatgact 1800
accatcatat tctccatcat caccaccacc aaaaccacca tcctcacagt cacagccagc 1860
gctactctcg ggaggagctg aaagatgccg gcgtcgccac tttggcctgg atggtgataa 1920
tgggtgatgg cctgcacaat ttcagcgatg gcctagcaat tggtgctgct tttactgaag 1980
gcttatcaag tggtttaagt acttctgttg ctgtgttctg tcatgagttg cctcatgaat 2040
taggtgactt tgctgttcta ctaaaggctg gcatgaccgt taagcaggct gtcctttata 2100
atgcattgtc agccatgctg gcgtatcttg gaatggcaac aggaattttc attggtcatt 2160
atgctgaaaa tgtttctatg tggatatttg cacttactgc tggcttattc atgtatgttg 2220
ctctggttga tatggtacct gaaatgctgc acaatgatgc tagtgaccat ggatgtagcc 2280
gctgggggta tttcttttta cagaatgctg ggatgctttt gggttttgga attatgttac 2340
ttatttccat atttgaacat aaaatcgtgt ttcgtataaa tttctagtta aggtttaaat 2400
gctagagtag cttaaaaagt tgtcatagtt tcagtaggtc atagggagat gagtttgtat 2460
gctgtactat gcagcgttta aagttagtgg gttttgtgat ttttgtattg aatattgctg 2520
tctgttacaa agtcagttaa aggtacgttt taatatttaa gttattctat cttggagata 2580
aaatctgtat gtgcaattca ccggtattac cagtttatta tgtaaacaag agatttggca 2640
tgacatgttc tgtatgtttc agggaaaaat gtctttaatg ctttttcaag aactaacaca 2700
gttattccta tactggattt taggtctctg aagaactgct ggtg 2744
<210>170 <211>749 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>170
Met 1 Ala Arg Lys Leu 5 Ser Val Ile Leu Ile 10 Leu Thr Phe Ala Leu 15 Ser
Val Thr Asn Pro Leu His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr
20 25 30
Thr Glu Lys Ile Ser Pro Asn Trp Glu Ser Gly Ile Asn Val Asp Leu
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Arg Gln Tyr His Leu Gln Gln Leu Phe Tyr Arg Tyr
50 55 60
Gly Glu Asn Asn Ser Leu Ser Val Glu Gly Phe Arg Lys Leu Leu Gln
65 70 75 80
Asn Ile Gly Ile Asp Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His
- 397 031585
Asp His His Ser 100 Asp His Glu His His 105 Ser Asp His Glu Arg 110 His Ser
Asp His Glu His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Asn His
115 120 125
Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala Leu Cys Pro Asp His Asp
130 135 140
Ser Asp Ser Ser Gly Lys Asp Pro Arg Asn Ser Gln Gly Lys Gly Ala
145 150 155 160
His Arg Pro Glu His Ala Ser Gly Arg Arg Asn Val Lys Asp Ser Val
165 170 175
Ser Ala Ser Glu Val Thr Ser Thr Val Tyr Asn Thr Val Ser Glu Gly
180 185 190
Thr His Phe Leu Glu Thr Ile Glu Thr Pro Arg Pro Gly Lys Leu Phe
195 200 205
Pro Lys Asp Val Ser Ser Ser Thr Pro Pro Ser Val Thr Ser Lys Ser
210 215 220
Arg Val Ser Arg Leu Ala Gly Arg Lys Thr Asn Glu Ser Val Ser Glu
225 230 235 240
Pro Arg Lys Gly Phe Met Tyr Ser Arg Asn Thr Asn Glu Asn Pro Gln
245 250 255
Glu Cys Phe Asn Ala Ser Lys Leu Leu Thr Ser His Gly Met Gly Ile
260 265 270
Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn Tyr Leu Cys Pro Ala Ile
275 280 285
Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu Ile His Thr Ser Glu Lys
290 295 300
Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser Leu Gln Ile Ala Trp Val
305 310 315 320
Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser Phe Leu Ser Leu Leu Gly
325 330 335
- 398 031585
Val Ile Leu Val 340 Pro Leu Met Asn Arg 345 Val Phe Phe Lys Phe 350 Leu Leu
Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr Leu Ser Gly Asp Ala Phe
355 360 365
Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser His His His Ser His Ser
370 375 380
His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg Gly Pro Leu Phe Ser His
385 390 395 400
Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala Tyr Phe Asp Ser Thr Trp
405 410 415
Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr Phe Met Phe Leu Val Glu
420 425 430
His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys Asp Lys Lys Lys Lys Asn
435 440 445
Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val Glu Ile Lys Lys Gln Leu
450 455 460
Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn Glu Glu Lys Val Asp Thr
465 470 475 480
Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala Asp Ser Gln Glu Pro Ser
485 490 495
His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu Glu Glu Glu Glu Val Met
500 505 510
Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr Asn Glu Tyr Val Pro Arg
515 520 525
Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe His Asp Thr Leu Gly Gln
530 535 540
Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp Tyr His His Ile Leu His
545 550 555 560
His His His His Gln Asn His His Pro His Ser His Ser Gln Arg Tyr
565 570 575
Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val Ala Thr Leu Ala Trp Met
580 585 590
- 399 031585
Val Ile Met 595 Gly Asp Gly Leu His 600 Asn Phe Ser Asp Gly Leu 605 Ala Ile
Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser Gly Leu Ser Thr Ser Val
610 615 620
Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu Leu Gly Asp Phe Ala Val
625 630 635 640
Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln Ala Val Leu Tyr Asn Ala
645 650 655
Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met Ala Thr Gly Ile Phe Ile
660 665 670
Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp Ile Phe Ala Leu Thr Ala
675 680 685
Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp Met Val Pro Glu Met Leu
690 695 700
His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser Arg Trp Gly Tyr Phe Phe
705 710 715 720
Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe Gly Ile Met Leu Leu Ile
725 730 735
Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg Ile Asn Phe
740 745
<210> 171 <211> 5551 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>
<221> misc_feature
<222> (1769). .(1769)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 171
ttttcatgga aatatcttca aatttcatta gtggtcctat tatagaagac acacagcagg 60
caagtgtcag agctagaaat gaccctaaat ttctgggtcc ctattcagca gccataagca 120
attgccagct gcaggaaggt ggaggcagaa gaagtaaaaa gggaacaaga ggtgaggttt 180
acgttctgcc taagtggaac agagtagaac tttgcacaaa ctccttaatc ttgcctagag 240
gcagaatgtg ggatgtacta tatgggaggc aggcaaatct gggcctggtt cccacctcca 300
- 400 031585
tcactcattt gaacaagtta tgtaatttat ttttgcgtca attttcttgt ctgtaaaact 360
ggagtgagag gacctaactt gagtaccgaa gtgaagagtc aatgagataa tatctgtgat 420
cagcacagtg cttggcaagt ggaagacact cagtcaagct aacttaaagc cccagttttt 480
tcatttgtac aacagaacaa caacaataat agcaacaagc aataatacta acaatattta 540
tcttgcctct gagttgtctt gaaaatcaga tgagtatata tattatgttt ctaaattcta 600
aagtgtatct cactctccta acaaagcagt tggtcttcag atcaggacca gagttaatac 660
catgccagag cattattaca ggttttttcc aatgagtaat taattttatt tttaaactta 720
tcatacagta aaattgactc ttttggttta caaagttcta tgagttatag cacgttgtat 780
aggtttatgt aaccaccacc acaatccgga tacagaacat gactacagct ttagagattc 840
tttttcaaag tgttttacat tcatgttgca aaacactttt aaaaataaga aaagagatgt 900
agataaacgt gctgaagatg caaattaatg aaaccagctt ttgtgcacaa atctctgcag 960
tttccagtgt tttcagcttt tgtctgagcc atttttgctg tcggctttgc agactatctc 1020
tttctataaa agtaatcagg cgtccgttgg agagttgggt ctttcttcac attaaaggca 1080
catgtcccag gcacaagcct caggatcctt atttgatctt ttttaatacg accaggtctt 1140
aaatttccga accatgtttt ccctaattgc cattttctct ctaaaatgaa gaagcctgga 1200
agaaccttct tatcccttcg gggaaattat ttaattggga caaaggggat gtggagttac 1260
agagagcaac gatagggctt tcaggaaccc aaaacctgtc tggtataata acagatcctt 1320
ccggtaacca accattcaat ttgtccctct cccccaaccc catcctctcc atcaccatct 1380
gccagatggc cccctgggac caatcgactt tgaaaccaaa cttctctccc aggtcagctc 1440
ctgcaatccc cactcctcgt cccttggagc tttctccaca gaagtgactt gacacaccgc 1500
gctacatctg gggagggggg cgggtccgct ttccgggaga ctcaagtctt tgctatttgc 1560
cttttgtttc tgggatgcct ttggctgcct ttctcttcca tctgctttta attttggtaa 1620
gagaaaagct aatgaatcag gaatgaatct cctctccact aatctttwtg ttttctttct 1680
ctctctctct ctcttagagt tggcgcgctc tcttcacgag ttccatcact acccaagaag 1740
tgagggggcg ggggggacag gcgggaagnc attaattaca cctaaatctg aagtttgcgg 1800
cctcaagtac cactttgatg gggagagctt ctgaagcttc catacaacct gccgtgcctt 1860
tgctgctgcc gcagtagatt ttcagctcat ttctttctgc tgctgcttcg cgctgctctg 1920
tcatgcctaa atctatctcg tcactgccaa aggtgcctga atcagggtga attccacgag 1980
attcaccagc ggttttgctc cagtccaagg taaatacagt atgcaaaatg aggaaccacc 2040
caaggatgtc ggggaggggg gagagaaagg gattccctca ccttttccgg cacattcctc 2100
gttaatttcc accaggagga ggcgcgcagc ccagctcccc tagtctctct tcttaaatcc 2160
ccctacctac ggctgccgag gttggccgcg cgtcgggagt ctccccgaca gtcctggccc 2220
- 401 031585
tcccccgccc cccgggttgg tttttcccag ctgcggaggt tgggaggttg ggccaggggc 2280
tggggtgcga agagagtcgg cgcccgcaac gcggagccgg gaagtcgtcg ctactctggt 2340
ggaactcaga gttggttctg gaggcggcgg acgcggaggt gagcagtggg agcccgcggc 2400
ctgggagaga cccgggaggc gtcgttgggg cccctcccca tcctcgggtg gagagtaggg 2460
ttggttcggg ttgccactgt accccgagtc ccactgctgc tttgttccca gactctcccc 2520
tcctctttgg agatgacttg aacccctttg agatccgagg ggctggcggg gcgcgggctg 2580
gggggcgaca gttgtagctc cacttcctgc taatgcgaga aggtacaaaa agagatcaaa 2640
aagtcctgta acctgaaact tccctcgcat cctaaccggg accgggtgga gaggtctggg 2700
cgggggcgga gacacccgga ggccgacctt ccgccgaggc ggtgcaggaa ggaacgggag 2760
agggagaagt ttggtaggga aggaattggg gattaagcgg taagttagac gcgggagacg 2820
atctcctcgg gaaaggcgga gggcgggagg ccggtcgggt ttatttagtg tgggccaggg 2880
aagaaggaag actttgcggt ctgggtgtcg gatgcgcgtc cccctccgga gtaaaagtga 2940
ccggaggggt tggggaggcg aggccggggc gggcttttgg aaggaggtct ctgggacaga 3000
ctggagacga ctagactcga aaaggccggt ttttgcactc cggaagccgc ggcagccacc 3060
gctgttcacg cctctctcct gcttgtccca ggtccctcag aggatccagc gaggggtgcc 3120
aacaagaggc gaagaggtgg caccagggcg gcggcaggaa gaggagcggg agcaggagcg 3180
cggagcggag cgtcccgacc cgccgtgcgt actttctgga gggaaggggc gggggaatcg 3240
gcccctgagg gaagcgcccg gtggcgaggg ggttagccaa gttccggctg cggcgccact 3300
ccctcggttc cacgagagga aagttttttt tttccagacg cttccgccgg ctcgcgccct 3360
ccgggcccag cctcccgagc cttcggagcg ggcgccgtcc cagcccagct ccggggaaac 3420
gcgagccgcg atgcctgggg ggtgctcccg gggccccgcc gccggggacg ggcgtctgcg 3480
gctggcgcga ctagcgctgg tactcctggg ctgggtctcc tcgtcttctc ccacctcctc 3540
ggcatcctcc ttctcctcct cggcgccgtt cctggcttcc gccgtgtccg cccagccccc 3600
gctgccggac cagtgccccg cgctgtgcga gtgctccgag gcagcgcgca cagtcaagtg 3660
cgttaaccgc aatctgaccg aggtgcccac ggacctgccc gcctacgtgc gcaacctctt 3720
ccttaccggc aaccagctgg ccgtgctccc tgccggcgcc ttcgcccgcc ggccgccgct 3780
ggcggagctg gccgcgctca acctcagcgg cagccgcctg gacgaggtgc gcgcgggcgc 3840
cttcgagcat ctgcccagcc tgcgccagct cgacctcagc cacaacccac tggccgacct 3900
cagtcccttc gctttctcgg gcagcaatgc cagcgtctcg gcccccagtc cccttgtgga 3960
actgatcctg aaccacatcg tgccccctga agatgagcgg cagaaccgga gcttcgaggg 4020
catggtggtg gcggccctgc tggcgggccg tgcactgcag gggctccgcc gcttggagct 4080
- 402 031585
ggccagcaac cacttccttt acctgccgcg ggatgtgctg gcccaactgc ccagcctcag 4140
gcacctggac ttaagtaata attcgctggt gagcctgacc tacgtgtcct tccgcaacct 4200
gacacatcta gaaagcctcc acctggagga caatgccctc aaggtccttc acaatggcac 4260
cctggctgag ttgcaaggtc taccccacat tagggttttc ctggacaaca atccctgggt 4320
ctgcgactgc cacatggcag acatggtgac ctggctcaag gaaacagagg tagtgcaggg 4380
caaagaccgg ctcacctgtg catatccgga aaaaatgagg aatcgggtcc tcttggaact 4440
caacagtgct gacctggact gtgacccgat tcttccccca tccctgcaaa cctcttatgt 4500
cttcctgggt attgttttag ccctgatagg cgctattttc ctcctggttt tgtatttgaa 4560
ccgcaagggg ataaaaaagt ggatgcataa catcagagat gcctgcaggg atcacatgga 4620
agggtatcat tacagatatg aaatcaatgc ggaccccaga ttaacaaacc tcagttctaa 4680
ctcggatgtc tgagaaatat tagaggacag accaaggaca actctgcatg agatgtagac 4740
ttaagcttta tccctactag gcttgctcca ctttcatcct ccactataga tacaacggac 4800
tttgactaaa agcagtgaag gggatttgct tccttgttat gtaaagtttc tcggtgtgtt 4860
ctgttaatgt aagacgatga acagttgtgt atagtgtttt accctcttct ttttcttgga 4920
actcctcaac acgtatggag ggatttttca ggtttcagca tgaacatggg cttcttgctg 4980
tctgtctctc tctcagtaca gttcaaggtg tagcaagtgt acccacacag atagcattca 5040
acaaaagctg cctcaacttt ttcgagaaaa atactttatt cataaatatc agttttattc 5100
tcatgtacct aagttgtgga gaaaataatt gcatcctata aactgcctgc agacgttagc 5160
aggctcttca aaataactcc atggtgcaca ggagcacctg catccaagag catgcttaca 5220
ttttactgtt ctgcatatta caaaaaataa cttgcaactt cataacttct ttgacaaagt 5280
aaattacttt tttgattgca gtttatatga aaatgtactg attttttttt aataaactgc 5340
atcgagatcc aaccgactga attgttaaaa aaaaaaaaaa ataaacattg ttaaaacaat 5400
tacagtgtgt gcaagtttgc tttgaaaaaa ggatgaaggg caggagtatt caatggtctt 5460
ggttccgatg ataattatta cttaacatag ctgagaatca aactgtagca atgtctaata 5520
taaatagact tgggagatcg tttcgaaatg g 5551
<210> 172
<211> 420
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Met Pro Gly Gly Cys Ser Arg Gly Pro Ala Ala Gly Asp Gly Arg Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu Val Leu
Leu Gly Trp Val Ser Ser Ser
- 403 031585
Ser Pro Thr 35 Ser Ser Ala Ser Ser 40 Phe Ser Ser Ser Ala 45 Pro Phe Leu
Ala Ser Ala Val Ser Ala Gln Pro Pro Leu Pro Asp Gln Cys Pro Ala
50 55 60
Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys Val Asn Arg
65 70 75 80
Asn Leu Thr Glu Val Pro Thr Asp Leu Pro Ala Tyr Val Arg Asn Leu
85 90 95
Phe Leu Thr Gly Asn Gln Leu Ala Val Leu Pro Ala Gly Ala Phe Ala
100 105 110
Arg Arg Pro Pro Leu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Asn Leu Ser Gly Ser
115 120 125
Arg Leu Asp Glu Val Arg Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu
130 135 140
Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Asp Leu Ser Pro Phe
145 150 155 160
Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Val Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val
165 170 175
Glu Leu Ile Leu Asn His Ile Val Pro Pro Glu Asp Glu Arg Gln Asn
180 185 190
Arg Ser Phe Glu Gly Met Val Val Ala Ala Leu Leu Ala Gly Arg Ala
195 200 205
Leu Gln Gly Leu Arg Arg Leu Glu Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr
210 215 220
Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu Pro Ser Leu Arg His Leu Asp
225 230 235 240
Leu Ser Asn Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Tyr Val Ser Phe Arg Asn
245 250 255
Leu Thr His Leu Glu Ser Leu His Leu Glu Asp Asn Ala Leu Lys Val
260 265 270
- 404 031585
Leu His Asn Gly Thr 275 Leu Ala Glu 280 Leu Gln Gly Leu Pro 285 His Ile Arg
Val Phe Leu Asp Asn Asn Pro Trp Val Cys Asp Cys His Met Ala Asp
290 295 300
Met Val Thr Trp Leu Lys Glu Thr Glu Val Val Gln Gly Lys Asp Arg
305 310 315 320
Leu Thr Cys Ala Tyr Pro Glu Lys Met Arg Asn Arg Val Leu Leu Glu
325 330 335
Leu Asn Ser Ala Asp Leu Asp Cys Asp Pro Ile Leu Pro Pro Ser Leu
340 345 350
Gln Thr Ser Tyr Val Phe Leu Gly Ile Val Leu Ala Leu Ile Gly Ala
355 360 365
Ile Phe Leu Leu Val Leu Tyr Leu Asn Arg Lys Gly Ile Lys Lys Trp
370 375 380
Met His Asn Ile Arg Asp Ala Cys Arg Asp His Met Glu Gly Tyr His
385 390 395 400
Tyr Arg Tyr Glu Ile Asn Ala Asp Pro Arg Leu Thr Asn Leu Ser Ser
405 410 415
Asn Ser Asp Val
420 <210> 173 <211> 5977 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 173
tgtctctctt acctccttga tgttcggcac tatttgtggc cggcgtggtg gaaggacaca 60
gtgaggttct cacccccgcc ccccgctcct cgctcccatc ccagttccat caaaacgaac 120
ccgggccagc gcaaggatct ccgagttgcg agtgtgctga ggctgggact gtcactcatt 180
ctccgatcag cgcgtgaacg cagctcggct gccgctggca ggaaacaatt ctgcaaaaat 240
aatcatactc agcctggcaa ttgtctgccc ctaggtctgt cgctcagccg ccgtccacac 300
tcgctgcagg ggggggggca cagaatttac cgcggcaaga acatccctcc cagccagcag 360
attacaatgc tgcaaactaa ggatctcatc tggactttgt ttttcctggg aactgcagtt 420
tctctgcagg tggatattgt tcccagccag ggggagatca gcgttggaga gtccaaattc 480
ttcttatgcc aagtggcagg agatgccaaa gataaagaca tctcctggtt ctcccccaat 540
- 405 031585
ggagaaaagc tcaccccaaa ccagcagcgg atctcagtgg tgtggaatga tgattcctcc 600
tccaccctca ccatctataa cgccaacatc gacgacgccg gcatttacaa gtgtgtggtt 660
acaggcgagg atggcagtga gtcagaggcc accgtcaacg tgaagatctt tcagaagctc 720
atgttcaaga atgcgccaac cccacaggag ttccgggagg gggaagatgc cgtgattgtg 780
tgtgatgtgg tcagctccct cccaccaacc atcatctgga aacacaaagg ccgagatgtc 840
atcctgaaaa aagatgtccg attcatagtc ctgtccaaca actacctgca gatccggggc 900
atcaagaaaa cagatgaggg cacttatcgc tgtgagggca gaatcctggc acggggggag 960
atcaacttca aggacattca ggtcattgtg aatgtgccac ctaccatcca ggccaggcag 1020
aatattgtga atgccaccgc caacctcggc cagtccgtca ccctggtgtg cgatgccgaa 1080
ggcttcccag agcccaccat gagctggaca aaggatgggg aacagataga gcaagaggaa 1140
gacgatgaga agtacatctt cagcgacgat agttcccagc tgaccatcaa aaaggtggat 1200
aagaacgacg aggctgagta catctgcatt gctgagaaca aggctggcga gcaggatgcg 1260
accatccacc tcaaagtctt tgcaaaaccc aaaatcacat atgtagagaa ccagactgcc 1320
atggaattag aggagcaggt cactcttacc tgtgaagcct ccggagaccc cattccctcc 1380
atcacctgga ggacttctac ccggaacatc agcagcgaag aaaagactct ggatgggcac 1440
atggtggtgc gtagccatgc ccgtgtgtcg tcgctgaccc tgaagagcat ccagtacact 1500
gatgccggag agtacatctg caccgccagc aacaccatcg gccaggactc ccagtccatg 1560
taccttgaag tgcaatatgc cccaaagcta cagggccctg tggctgtgta cacttgggag 1620
gggaaccagg tgaacatcac ctgcgaggta tttgcctatc ccagtgccac gatctcatgg 1680
tttcgggatg gccagctgct gccaagctcc aattacagca atatcaagat ctacaacacc 1740
ccctctgcca gctatctgga ggtgacccca gactctgaga atgattttgg gaactacaac 1800
tgtactgcag tgaaccgcat tgggcaggag tccttggaat tcatccttgt tcaagcagac 1860
accccctctt caccatccat cgaccaggtg gagccatact ccagcacagc ccaggtgcag 1920
tttgatgaac cagaggccac aggtggggtg cccatcctca aatacaaagc tgagtggaga 1980
gcagttggtg aagaagtatg gcattccaag tggtatgatg ccaaggaagc cagcatggag 2040
ggcatcgtca ccatcgtggg cctgaagccc gaaacaacgt acgccgtaag gctggcggcg 2100
ctcaatggca aagggctggg tgagatcagc gcggcctccg agttcaagac gcagccagtc 2160
caaggggaac ccagtgcacc taagctcgaa gggcagatgg gagaggatgg aaactctatt 2220
aaagtgaacc tgatcaagca ggatgacggc ggctccccca tcagacacta tctggtcagg 2280
taccgagcgc tctcctccga gtggaaacca gagatcaggc tcccgtctgg cagtgaccac 2340
gtcatgctga agtccctgga ctggaatgct gagtatgagg tctacgtggt ggctgagaac 2400
- 406 031585
cagcaaggaa aatccaaggc ggctcatttt gtgttcagga cctcggccca gcccacagcc 2460
atcccagcca acggcagccc cacctcaggc ctgagcaccg gggccatcgt gggcatcctc 2520
atcgtcatct tcgtcctgct cctggtggtt gtggacatca cctgctactt cctgaacaag 2580
tgtggcctgt tcatgtgcat tgcggtcaac ctgtgtggaa aagccgggcc cggggccaag 2640
ggcaaggaca tggaggaggg caaggccgcc ttctcgaaag atgagtccaa ggagcccatc 2700
gtggaggttc gaacggagga ggagaggacc ccaaaccatg atggagggaa acacacagag 2760
cccaacgaga ccacgccact gacggagccc gagaagggcc ccgtagaagc aaagccagag 2820
tgccaggaga cagaaacgaa gccagcgcca gccgaagtca agacggtccc caatgacgcc 2880
acacagacaa aggagaacga gagcaaagca tgatgggtga agagaaccga gcaaagatca 2940
aaataaaaag tgacacagca gcttcaccag agcatttcca acaccacaga cacacacacg 3000
cacgcacaca cacaaacaca catgcacaca cacacatctc atttctctag tgtcttttgc 3060
ctttaaaaaa aactaaacag ataaaacatg ggaatctcct ttttgtaggt ttatagaaag 3120
ggtccctttg ttgcacactc acttgtaaga aaatgagaca aaaaggttaa acccacagcc 3180
aaactaggac actccgttcc ctgaaaccgt taaaaaatca aacaaaagga ccccaaatta 3240
agaatctagg aagctcagaa acgaaatcta ggttcaggaa gaccacactt ggtgttaccc 3300
gattggcaca gaccagtttc agagaaatac tttcaggcac taagactaat cgaatgaaca 3360
aagtccacag tttattttta tactttcagt caagtttgaa ctctgtaaaa cctcataaat 3420
aagttataat ttctgttcac tttgtatttg ttcagtatgc aaagtgtgtc accctttcta 3480
gctgaattca attcccacgt agactcttat tttataggac gaatgccaaa ttgcagcttc 3540
tgggggtaga tctcaatttg cagtattcag acttcttttt ctttctttta cattcttttt 3600
tctttctttc tttctgccaa ctttgttttc cagtgtttac aaggtgacaa atgtttgact 3660
ttggttgtgt ttaaatgtcc gtgtaaaata gctgcctttt attttttaag gtaacaaata 3720
ccacctagag gtaggtagga tcatcccacg cttgctttag cacaggacaa ctttacaaaa 3780
catgattgtt tacagctgct cttcccctct tttctgatct gcagtttttg cctgggtccc 3840
actcaggtga aaatccatct cattctggaa tggttttgct tttgaatttt tggttatttt 3900
tgtgtttctt tgggggttag accactttct gattagccgc cacctgcctg catctgtgaa 3960
aagggatctg ctcccaggcg ttctcaccct tcttttgaag gactccttag gctttgttga 4020
atgaagcaga gaagattgta tagttggggc tggtcttggt gaacacacat tattacccca 4080
cacatcccct ttgtgtagaa agccaaataa aatctataca taccatttcc ttttgagccc 4140
agaatctaga tttgagcgga agagcatgtg tgcttcaggg aattagtgtc tttttttgga 4200
aatctgttga agtaaagtaa catcggcctt ctgttcactt aggcagcatt tatagaaaca 4260
aaagaagaaa gaaacaacct actgtctgga gtcataacac aactttcctg gattggaaac 4320
- 407 031585
caagtggggg aaaaaataca gaaactttaa gggggatggg agggggggga gaagggaaaa 4380
gccagccctt tgtatagaaa ttttgctttt ttttccctca ttctacttta gaactgcaag 4440
cttgtgcact gtggatgcgt gaatatttta gtgtgaaacg tgtttttgtc atagtattga 4500
aataaaactt caacatagtt tggttgtgga aggtatagca gatagttcag aaaaaatatt 4560
caggaaacaa aaatcactca aacggaatcg aagcctttta acaaagaaaa tgaaatacag 4620
atgatgatga tgatgatgaa gatgatgcta agtaaacaga aatcagtact ccgcatgcgc 4680
tcctctccta aggtacaaag cagcaagagg ttagggtggc aaggctgcct ctgggtccat 4740
tctgtgggcc actctcccca acgttctgac acttctgcag tctgatcagt ggcgatgcta 4800
gattataatt tcaaactgtg aagaataatg gtcttgtcat ttgctcaatg tggggttatg 4860
ttgcattttc tcagctcctg gggatggaaa tggaggatcc cagaacacac agccctggcc 4920
cctttgattc tagggcctgc acagatctct ggttcaaatg cacaggccct cagaatagag 4980
gaacatgaag agagatctta gagcacacag tagaatgtga gagcctgggt gtctgagacc 5040
gggagggccc agcagtgagg ggcaggctct tctggtcacc aggctgttca gtggactcag 5100
ttcttcatct tgtaatgtcg atggctttgc cacaccaggc caagcccatg ccataccttg 5160
tcaagactgt caaagtggtt gtggttaggt caaactggtt ttggttctga tggttaggaa 5220
gaaacaggtc agccctcaga tcacctggcc cgggacagct gaccccctag aaccctggct 5280
ctgccattag ctaggaccta agactctgcc cacattttgg tctgttctct cccattacac 5340
ataggtttgt ctcagcatgc aagagttttt cctttaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 5400
aagcaatgct ttctctaaaa tcaaagaggg agtcatttta ttccaagatg ttttatcttt 5460
tatgttaaga gatcaaagct tataattttc ttttttaatt tttgaaggag ggatcaactc 5520
cagtttccaa tgtctatgtg tctatgtgtg tatgtgccat acatatgtat tcacatgaag 5580
accggcatgg ccaagttctg ctggaggagc actcaagtgt gacgagcagg gccactggac 5640
cctgcagggc tgtggtgtat atagtgcagc tttggaggtg gaactctatt ttcacacttt 5700
tctatggagc cttccgagtc ccaggttttc acttgaggct gtctgtctgg atggcggttt 5760
tcagacctcc attaacatcc ctacccagca ttctgtactt cgggggcctt ctctcttgtt 5820
ataaaacttt ttaccaagtg aaacatcgat accacctttg tttccattct cactggtgta 5880
aatactgagt actaactgag aattttgact ttgcattctg tcggaatact tgtgttcaat 5940
aaaaattgaa agaaaaaagc taaaaaaaaa aaaaaaa 5977
<210> 174 <211> 848 <212> PRT <213> Homo sapiens
- 408 031585 <400> 174
Met 1 Leu Gln Thr Lys 5 Asp Leu Ile Trp Thr 10 Leu Phe Phe Leu Gly 15 Thr
Ala Val Ser Leu Gln Val Asp Ile Val Pro Ser Gln Gly Glu Ile Ser
20 25 30
Val Gly Glu Ser Lys Phe Phe Leu Cys Gln Val Ala Gly Asp Ala Lys
35 40 45
Asp Lys Asp Ile Ser Trp Phe Ser Pro Asn Gly Glu Lys Leu Thr Pro
50 55 60
Asn Gln Gln Arg Ile Ser Val Val Trp Asn Asp Asp Ser Ser Ser Thr
65 70 75 80
Leu Thr Ile Tyr Asn Ala Asn Ile Asp Asp Ala Gly Ile Tyr Lys Cys
85 90 95
Val Val Thr Gly Glu Asp Gly Ser Glu Ser Glu Ala Thr Val Asn Val
100 105 110
Lys Ile Phe Gln Lys Leu Met Phe Lys Asn Ala Pro Thr Pro Gln Glu
115 120 125
Phe Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Ile Val Cys Asp Val Val Ser Ser
130 135 140
Leu Pro Pro Thr Ile Ile Trp Lys His Lys Gly Arg Asp Val Ile Leu
145 150 155 160
Lys Lys Asp Val Arg Phe Ile Val Leu Ser Asn Asn Tyr Leu Gln Ile
165 170 175
Arg Gly Ile Lys Lys Thr Asp Glu Gly Thr Tyr Arg Cys Glu Gly Arg
180 185 190
Ile Leu Ala Arg Gly Glu Ile Asn Phe Lys Asp Ile Gln Val Ile Val
195 200 205
Asn Val Pro Pro Thr Ile Gln Ala Arg Gln Asn Ile Val Asn Ala Thr
210 215 220
Ala Asn Leu Gly Gln Ser Val Thr Leu Val Cys Asp Ala Glu Gly Phe
225 230 235 240
Pro Glu Pro Thr Met Ser Trp Thr Lys Asp Gly Glu Gln Ile Glu Gln
- 409 031585
245
250
255
Glu Glu Asp Asp 260 Glu Lys Tyr Ile Phe 265 Ser Asp Asp Ser Ser 270 Gln Leu
Thr Ile Lys Lys Val Asp Lys Asn Asp Glu Ala Glu Tyr Ile Cys Ile
275 280 285
Ala Glu Asn Lys Ala Gly Glu Gln Asp Ala Thr Ile His Leu Lys Val
290 295 300
Phe Ala Lys Pro Lys Ile Thr Tyr Val Glu Asn Gln Thr Ala Met Glu
305 310 315 320
Leu Glu Glu Gln Val Thr Leu Thr Cys Glu Ala Ser Gly Asp Pro Ile
325 330 335
Pro Ser Ile Thr Trp Arg Thr Ser Thr Arg Asn Ile Ser Ser Glu Glu
340 345 350
Lys Thr Leu Asp Gly His Met Val Val Arg Ser His Ala Arg Val Ser
355 360 365
Ser Leu Thr Leu Lys Ser Ile Gln Tyr Thr Asp Ala Gly Glu Tyr Ile
370 375 380
Cys Thr Ala Ser Asn Thr Ile Gly Gln Asp Ser Gln Ser Met Tyr Leu
385 390 395 400
Glu Val Gln Tyr Ala Pro Lys Leu Gln Gly Pro Val Ala Val Tyr Thr
405 410 415
Trp Glu Gly Asn Gln Val Asn Ile Thr Cys Glu Val Phe Ala Tyr Pro
420 425 430
Ser Ala Thr Ile Ser Trp Phe Arg Asp Gly Gln Leu Leu Pro Ser Ser
435 440 445
Asn Tyr Ser Asn Ile Lys Ile Tyr Asn Thr Pro Ser Ala Ser Tyr Leu
450 455 460
Glu Val Thr Pro Asp Ser Glu Asn Asp Phe Gly Asn Tyr Asn Cys Thr
465 470 475 480
Ala Val Asn Arg Ile Gly Gln Glu Ser Leu Glu Phe Ile Leu Val Gln
485 490 495
- 410 031585
Ala Asp Thr Pro 500 Ser Ser Pro Ser Ile 505 Asp Gln Val Glu Pro 510 Tyr Ser
Ser Thr Ala Gln Val Gln Phe Asp Glu Pro Glu Ala Thr Gly Gly Val
515 520 525
Pro Ile Leu Lys Tyr Lys Ala Glu Trp Arg Ala Val Gly Glu Glu Val
530 535 540
Trp His Ser Lys Trp Tyr Asp Ala Lys Glu Ala Ser Met Glu Gly Ile
545 550 555 560
Val Thr Ile Val Gly Leu Lys Pro Glu Thr Thr Tyr Ala Val Arg Leu
565 570 575
Ala Ala Leu Asn Gly Lys Gly Leu Gly Glu Ile Ser Ala Ala Ser Glu
580 585 590
Phe Lys Thr Gln Pro Val Gln Gly Glu Pro Ser Ala Pro Lys Leu Glu
595 600 605
Gly Gln Met Gly Glu Asp Gly Asn Ser Ile Lys Val Asn Leu Ile Lys
610 615 620
Gln Asp Asp Gly Gly Ser Pro Ile Arg His Tyr Leu Val Arg Tyr Arg
625 630 635 640
Ala Leu Ser Ser Glu Trp Lys Pro Glu Ile Arg Leu Pro Ser Gly Ser
645 650 655
Asp His Val Met Leu Lys Ser Leu Asp Trp Asn Ala Glu Tyr Glu Val
660 665 670
Tyr Val Val Ala Glu Asn Gln Gln Gly Lys Ser Lys Ala Ala His Phe
675 680 685
Val Phe Arg Thr Ser Ala Gln Pro Thr Ala Ile Pro Ala Asn Gly Ser
690 695 700
Pro Thr Ser Gly Leu Ser Thr Gly Ala Ile Val Gly Ile Leu Ile Val
705 710 715 720
Ile Phe Val Leu Leu Leu Val Val Val Asp Ile Thr Cys Tyr Phe Leu
725 730 735
Asn Lys Cys Gly Leu Phe Met Cys Ile Ala Val Asn Leu Cys Gly Lys
740 745 750
- 411 031585
Ala Gly Pro 755 Gly Ala Lys Gly Lys 760 Asp Met Glu Glu Gly 765 Lys Ala Ala
Phe Ser Lys Asp Glu Ser Lys Glu Pro Ile Val Glu Val Arg Thr Glu
770 775 780
Glu Glu Arg Thr Pro Asn His Asp Gly Gly Lys His Thr Glu Pro Asn
785 790 795 800
Glu Thr Thr Pro Leu Thr Glu Pro Glu Lys Gly Pro Val Glu Ala Lys
805 810 815
Pro Glu Cys Gln Glu Thr Glu Thr Lys Pro Ala Pro Ala Glu Val Lys
820 825 830
Thr Val Pro Asn Asp Ala Thr Gln Thr Lys Glu Asn Glu Ser Lys Ala
835 840 845
<210> 175 <211> 1108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 175
ctggaggcct ggctggtgct cacatacaat aattaactgc tgagtggcct tcgcccaatc 60
ccaggctcca ctcctgggct ccattcccac tccctgcctg tctcctaggc cactaaacca 120
cagctgtccc ctggaataag gcaaggggga gtgtagagca gagcagaagc ctgagccaga 180
cggagagcca cctcctctcc cagggacaga catggctcag cggatgacaa cacagctgct 240
gctccttcta gtgtgggtgg ctgtagtagg ggaggctcag acaaggattg catgggccag 300
gactgagctt ctcaatgtct gcatgaacgc caagcaccac aaggaaaagc caggccccga 360
ggacaagttg catgagcagt gtcgaccctg gaggaagaat gcctgctgtt ctaccaacac 420
cagccaggaa gcccataagg atgtttccta cctatataga ttcaactgga accactgtgg 480
agagatggca cctgcctgca aacggcattt catccaggac acctgcctct acgagtgctc 540
ccccaacttg gggccctgga tccagcaggt ggatcagagc tggcgcaaag agcgggtact 600
gaacgtgccc ctgtgcaaag aggactgtga gcaatggtgg gaagattgtc gcacctccta 660
cacctgcaag agcaactggc acaagggctg gaactggact tcagggttta acaagtgcgc 720
agtgggagct gcctgccaac ctttccattt ctacttcccc acacccactg ttctgtgcaa 780
tgaaatctgg actcactcct acaaggtcag caactacagc cgagggagtg gccgctgcat 840
ccagatgtgg ttcgacccag cccagggcaa ccccaatgag gaggtggcga ggttctatgc 900
tgcagccatg agtggggctg ggccctgggc agcctggcct ttcctgctta gcctggccct 960
- 412 031585 aatgctgctg cctgttcagc gccactttga tggctgctca cccacagctc ataaaccaga gctgacctcc ccaactattt caccgcac ttttaccttc ggttcctgct tgatacctgg ccatggtcgg aaatccctgc gcctctgaca
1020
1080
1108 <210> 176 <211> 257 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176
Met Ala 1 Gln Arg Met 5 Thr Thr Gln Leu Leu 10 Leu Leu Leu Val Trp 15 Val
Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu
20 25 30
Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly
35 40 45
Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala
50 55 60
Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr
65 70 75 80
Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys
85 90 95
Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn
100 105 110
Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg
115 120 125
Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu
130 135 140
Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp
145 150 155 160
Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln
165 170 175
Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile
180 185 190
Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg
- 413 031585
195
200
205
Cys Ile 210 Gln Met Trp Phe Asp 215 Pro Ala Gln Gly Asn 220 Pro Asn Glu Glu
Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala
225 230 235 240
Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu
245 250 255
Ser <210> 177 <211> 2669 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 177
cagatgccag aagaacactg ttgctcttgg tggacgggcc cagaggaatt cagagttaaa 60
ccttgagtgc ctgcgtccgt gagaattcag catggaatgt ctctactatt tcctgggatt 120
tctgctcctg gctgcaagat tgccacttga tgccgccaaa cgatttcatg atgtgctggg 180
caatgaaaga ccttctgctt acatgaggga gcacaatcaa ttaaatggct ggtcttctga 240
tgaaaatgac tggaatgaaa aactctaccc agtgtggaag cggggagaca tgaggtggaa 300
aaactcctgg aagggaggcc gtgtgcaggc ggtcctgacc agtgactcac cagccctcgt 360
gggctcaaat ataacatttg cggtgaacct gatattccct agatgccaaa aggaagatgc 420
caatggcaac atagtctatg agaagaactg cagaaatgag gctggtttat ctgctgatcc 480
atatgtttac aactggacag catggtcaga ggacagtgac ggggaaaatg gcaccggcca 540
aagccatcat aacgtcttcc ctgatgggaa accttttcct caccaccccg gatggagaag 600
atggaatttc atctacgtct tccacacact tggtcagtat ttccagaaat tgggacgatg 660
ttcagtgaga gtttctgtga acacagccaa tgtgacactt gggcctcaac tcatggaagt 720
gactgtctac agaagacatg gacgggcata tgttcccatc gcacaagtga aagatgtgta 780
cgtggtaaca gatcagattc ctgtgtttgt gactatgttc cagaagaacg atcgaaattc 840
atccgacgaa accttcctca aagatctccc cattatgttt gatgtcctga ttcatgatcc 900
tagccacttc ctcaattatt ctaccattaa ctacaagtgg agcttcgggg ataatactgg 960
cctgtttgtt tccaccaatc atactgtgaa tcacacgtat gtgctcaatg gaaccttcag 1020
ccttaacctc actgtgaaag ctgcagcacc aggaccttgt ccgccaccgc caccaccacc 1080
cagaccttca aaacccaccc cttctttagg acctgctggt gacaaccccc tggagctgag 1140
- 414 031585
taggattcct gatgaaaact gccagattaa cagatatggc cactttcaag ccaccatcac 1200
aattgtagag ggaatcttag aggttaacat catccagatg acagacgtcc tgatgccggt 1260
gccatggcct gaaagctccc taatagactt tgtcgtgacc tgccaaggga gcattcccac 1320
ggaggtctgt accatcattt ctgaccccac ctgcgagatc acccagaaca cagtctgcag 1380
ccctgtggat gtggatgaga tgtgtctgct gactgtgaga cgaaccttca atgggtctgg 1440
gacgtactgt gtgaacctca ccctggggga tgacacaagc ctggctctca cgagcaccct 1500
gatttctgtt cctgacagag acccagcctc gcctttaagg atggcaaaca gtgccctgat 1560
ctccgttggc tgcttggcca tatttgtcac tgtgatctcc ctcttggtgt acaaaaaaca 1620
caaggaatac aacccaatag aaaatagtcc tgggaatgtg gtcagaagca aaggcctgag 1680
tgtctttctc aaccgtgcaa aagccgtgtt cttcccggga aaccaggaaa aggatccgct 1740
actcaaaaac caagaattta aaggagtttc ttaaatttcg accttgtttc tgaagctcac 1800
ttttcagtgc cattgatgtg agatgtgctg gagtggctat taaccttttt ttcctaaaga 1860
ttattgttaa atagatattg tggtttgggg aagttgaatt ttttataggt taaatgtcat 1920
tttagagatg gggagaggga ttatactgca ggcagcttca gccatgttgt gaaactgata 1980
aaagcaactt agcaaggctt cttttcatta ttttttatgt ttcacttata aagtcttagg 2040
taactagtag gatagaaaca ctgtgtcccg agagtaagga gagaagctac tattgattag 2100
agcctaaccc aggttaactg caagaagagg cgggatactt tcagctttcc atgtaactgt 2160
atgcataaag ccaatgtagt ccagtttcta agatcatgtt ccaagctaac tgaatcccac 2220
ttcaatacac actcatgaac tcctgatgga acaataacag gcccaagcct gtggtatgat 2280
gtgcacactt gctagactca gaaaaaatac tactctcata aatgggtggg agtattttgg 2340
tgacaaccta ctttgcttgg ctgagtgaag gaatgatatt catatattca tttattccat 2400
ggacatttag ttagtgcttt ttatatacca ggcatgatgc tgagtgacac tcttgtgtat 2460
atttccaaat ttttgtatag tcgctgcaca tatttgaaat catatattaa gactttccaa 2520
agatgaggtc cctggttttt catggcaact tgatcagtaa ggatttcacc tctgtttgta 2580
actaaaacca tctactatat gttagacatg acattctttt tctctccttc ctgaaaaata 2640
aagtgtggga agagacaaaa aaaaaaaaa 2669
<210> 178
<211> 560
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Met Glu Cys Leu Tyr Tyr Phe Leu Gly Phe Leu Leu Leu Ala Ala Arg
1 5 10 15
- 415 031585
Leu Pro Leu Asp 20 Ala Ala Lys Arg Phe 25 His Asp Val Leu Gly 30 Asn Glu
Arg Pro Ser Ala Tyr Met Arg Glu His Asn Gln Leu Asn Gly Trp Ser
35 40 45
Ser Asp Glu Asn Asp Trp Asn Glu Lys Leu Tyr Pro Val Trp Lys Arg
50 55 60
Gly Asp Met Arg Trp Lys Asn Ser Trp Lys Gly Gly Arg Val Gln Ala
65 70 75 80
Val Leu Thr Ser Asp Ser Pro Ala Leu Val Gly Ser Asn Ile Thr Phe
85 90 95
Ala Val Asn Leu Ile Phe Pro Arg Cys Gln Lys Glu Asp Ala Asn Gly
100 105 110
Asn Ile Val Tyr Glu Lys Asn Cys Arg Asn Glu Ala Gly Leu Ser Ala
115 120 125
Asp Pro Tyr Val Tyr Asn Trp Thr Ala Trp Ser Glu Asp Ser Asp Gly
130 135 140
Glu Asn Gly Thr Gly Gln Ser His His Asn Val Phe Pro Asp Gly Lys
145 150 155 160
Pro Phe Pro His His Pro Gly Trp Arg Arg Trp Asn Phe Ile Tyr Val
165 170 175
Phe His Thr Leu Gly Gln Tyr Phe Gln Lys Leu Gly Arg Cys Ser Val
180 185 190
Arg Val Ser Val Asn Thr Ala Asn Val Thr Leu Gly Pro Gln Leu Met
195 200 205
Glu Val Thr Val Tyr Arg Arg His Gly Arg Ala Tyr Val Pro Ile Ala
210 215 220
Gln Val Lys Asp Val Tyr Val Val Thr Asp Gln Ile Pro Val Phe Val
225 230 235 240
Thr Met Phe Gln Lys Asn Asp Arg Asn Ser Ser Asp Glu Thr Phe Leu
245 250 255
Lys Asp Leu Pro Ile Met Phe Asp Val Leu Ile His Asp Pro Ser His
260 265 270
- 416 031585
Phe Leu Asn 275 Tyr Ser Thr Ile Asn 280 Tyr Lys Trp Ser Phe 285 Gly Asp Asn
Thr Gly Leu Phe Val Ser Thr Asn His Thr Val Asn His Thr Tyr Val
290 295 300
Leu Asn Gly Thr Phe Ser Leu Asn Leu Thr Val Lys Ala Ala Ala Pro
305 310 315 320
Gly Pro Cys Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Ser Lys Pro Thr
325 330 335
Pro Ser Leu Gly Pro Ala Gly Asp Asn Pro Leu Glu Leu Ser Arg Ile
340 345 350
Pro Asp Glu Asn Cys Gln Ile Asn Arg Tyr Gly His Phe Gln Ala Thr
355 360 365
Ile Thr Ile Val Glu Gly Ile Leu Glu Val Asn Ile Ile Gln Met Thr
370 375 380
Asp Val Leu Met Pro Val Pro Trp Pro Glu Ser Ser Leu Ile Asp Phe
385 390 395 400
Val Val Thr Cys Gln Gly Ser Ile Pro Thr Glu Val Cys Thr Ile Ile
405 410 415
Ser Asp Pro Thr Cys Glu Ile Thr Gln Asn Thr Val Cys Ser Pro Val
420 425 430
Asp Val Asp Glu Met Cys Leu Leu Thr Val Arg Arg Thr Phe Asn Gly
435 440 445
Ser Gly Thr Tyr Cys Val Asn Leu Thr Leu Gly Asp Asp Thr Ser Leu
450 455 460
Ala Leu Thr Ser Thr Leu Ile Ser Val Pro Asp Arg Asp Pro Ala Ser
465 470 475 480
Pro Leu Arg Met Ala Asn Ser Ala Leu Ile Ser Val Gly Cys Leu Ala
485 490 495
Ile Phe Val Thr Val Ile Ser Leu Leu Val Tyr Lys Lys His Lys Glu
500 505 510
Tyr Asn Pro Ile Glu Asn Ser Pro Gly Asn Val Val Arg Ser Lys Gly
- 417 031585
515
520
525
Leu Ser Val Phe Leu Asn Arg Ala Lys Ala Val Phe Phe Pro Gly Asn
530 535 540
Gln Glu Lys Asp Pro Leu Leu Lys Asn Gln Glu Phe Lys Gly Val Ser
545 550 555 560
<210> 179 <211> 1440 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 179
gttacccagc attgtgagtg acagagcctg gatctgaacg ctgatcccat aatgcatcct 60
caagtggtca tcttaagcct catcctacat ctggcagatt ctgtagctgg ttctgtaaag 120
gttggtggag aggcaggtcc atctgtcaca ctaccctgcc actacagtgg agctgtcaca 180
tcaatgtgct ggaatagagg ctcatgttct ctattcacat gccaaaatgg cattgtctgg 240
accaatggaa cccacgtcac ctatcggaag gacacacgct ataagctatt gggggacctt 300
tcaagaaggg atgtctcttt gaccatagaa aatacagctg tgtctgacag tggcgtatat 360
tgttgccgtg ttgagcaccg tgggtggttc aatgacatga aaatcaccgt atcattggag 420
attgtgccac ccaaggtcac gactactcca attgtcacaa ctgttccaac cgtcacgact 480
gttcgaacga gcaccactgt tccaacgaca acgactgttc caacgacaac tgttccaaca 540
acaatgagca ttccaacgac aacgactgtt ccgacgacaa tgactgtttc aacgacaacg 600
agcgttccaa cgacaacgag cattccaaca acaacaagtg ttccagtgac aacaacggtc 660
tctacctttg ttcctccaat gcctttgccc aggcagaacc atgaaccagt agccacttca 720
ccatcttcac ctcagccagc agaaacccac cctacgacac tgcagggagc aataaggaga 780
gaacccacca gctcaccatt gtactcttac acaacagatg ggaatgacac cgtgacagag 840
tcttcagatg gcctttggaa taacaatcaa actcaactgt tcctagaaca tagtctactg 900
acggccaata ccactaaagg aatctatgct ggagtctgta tttctgtctt ggtgcttctt 960
gctcttttgg gtgtcatcat tgccaaaaag tatttcttca aaaaggaggt tcaacaacta 1020
agtgtttcat ttagcagcct tcaaattaaa gctttgcaaa atgcagttga aaaggaagtc 1080
caagcagaag acaatatcta cattgagaat agtctttatg ccacggacta agacccagtg 1140
gtgctctttg agagtttacg cccatgactg cagaagactg aacaggtatc agcacatcag 1200
atgtctttta gactccaaga caatttttct gtttcagttt catctggcat tccaacatgt 1260
cagtgatact gggtagagta actctcccac tccaaactgt gtatagtcaa cctcatcatt 1320
aatgtagtcc taatttgttt tgctaaaact ggctcaatcc ttctgatcat tgcagagttt 1380
- 418 031585 tctctcaaac atgaacactt tagaattgta tgttctcttt agaccccata aatcctgtat
1440 <210> 180 <211> 359 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 180
Met 1 His Pro Gln Val 5 Val Ile Leu Ser Leu 10 Ile Leu His Leu Ala 15 Asp
Ser Val Ala Gly Ser Val Lys Val Gly Gly Glu Ala Gly Pro Ser Val
20 25 30
Thr Leu Pro Cys His Tyr Ser Gly Ala Val Thr Ser Met Cys Trp Asn
35 40 45
Arg Gly Ser Cys Ser Leu Phe Thr Cys Gln Asn Gly Ile Val Trp Thr
50 55 60
Asn Gly Thr His Val Thr Tyr Arg Lys Asp Thr Arg Tyr Lys Leu Leu
65 70 75 80
Gly Asp Leu Ser Arg Arg Asp Val Ser Leu Thr Ile Glu Asn Thr Ala
85 90 95
Val Ser Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys Arg Val Glu His Arg Gly Trp
100 105 110
Phe Asn Asp Met Lys Ile Thr Val Ser Leu Glu Ile Val Pro Pro Lys
115 120 125
Val Thr Thr Thr Pro Ile Val Thr Thr Val Pro Thr Val Thr Thr Val
130 135 140
Arg Thr Ser Thr Thr Val Pro Thr Thr Thr Thr Val Pro Thr Thr Thr
145 150 155 160
Val Pro Thr Thr Met Ser Ile Pro Thr Thr Thr Thr Val Pro Thr Thr
165 170 175
Met Thr Val Ser Thr Thr Thr Ser Val Pro Thr Thr Thr Ser Ile Pro
180 185 190
Thr Thr Thr Ser Val Pro Val Thr Thr Thr Val Ser Thr Phe Val Pro
195 200 205
Pro Met Pro Leu Pro Arg Gln Asn His Glu Pro Val Ala Thr Ser Pro
- 419 031585
210
215
220
Ser 225 Ser Pro Gln Pro Ala 230 Glu Thr His Pro Thr 235 Thr Leu Gln Gly Ala 240
Ile Arg Arg Glu Pro Thr Ser Ser Pro Leu Tyr Ser Tyr Thr Thr Asp
245 250 255
Gly Asn Asp Thr Val Thr Glu Ser Ser Asp Gly Leu Trp Asn Asn Asn
260 265 270
Gln Thr Gln Leu Phe Leu Glu His Ser Leu Leu Thr Ala Asn Thr Thr
275 280 285
Lys Gly Ile Tyr Ala Gly Val Cys Ile Ser Val Leu Val Leu Leu Ala
290 295 300
Leu Leu Gly Val Ile Ile Ala Lys Lys Tyr Phe Phe Lys Lys Glu Val
305 310 315 320
Gln Gln Leu Ser Val Ser Phe Ser Ser Leu Gln Ile Lys Ala Leu Gln
325 330 335
Asn Ala Val Glu Lys Glu Val Gln Ala Glu Asp Asn Ile Tyr Ile Glu
340 345 350
Asn Ser Leu Tyr Ala Thr Asp
355 <210> 181 <211> 2671 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 181
ggtgagtcac caaggaaggc agcggcagct ccactcagcc actgcaattg tgtccggaat 60
ttattccttc tggtgggttc atggtcttgc tgacttcaag aatgaagccg ctgacctcgc 120
gcataattag catcatcatt attctggctg gagcaattgc actcatcatt ggctttggta 180
tttcagggag acactccatc acagtcacta ctgtcgcctc agctgggaac attggggagg 240
atggaatcct gagctgcact tttgaacctg acatcaaact ttctgatatc gtgatacaat 300
ggctgaagga aggtgtttta ggcttggtcc atgagttcaa agaaggcaaa gatgagctgt 360
cggagcagga tgaaatgttc agaggccgga cagcagtgtt tgctgatcaa gtgatagttg 420
gcaatgcctc tttgcggctg aaaaacgtgc aactcacaga tgctggcacc tacaaatgtt 480
atatcatcac ttctaaaggc aaggggaatg ctaaccttga gtataaaact ggagccttca 540
- 420 031585
gcatgccgga agtgaatgtg gactataatg ccagctcaga gaccttgcgg tgtgaggctc 600
cccgatggtt cccccggccc acagtggtct gggcatccca agttgaccag ggagccaact 660
tctcggaagt ctccaatacc agctttgagc tgaactctga gaatgtgacc atgaaggtag 720
tgtctgtgct ctacaatgtt acgatcaaca acacatactc ctgtatggtt gaaaatgaca 780
ttgccaaagc aacaggggat atcaaagtga cagaatcgga gatcaaaagg cggagtcacc 840
tacagctgct aaactcaaag gcttctctgt gtgtctcttc tttctttgcc atcagctggg 900
cacttctgcc tctcagccct tacctgatgc taaaataatg tgccttggcc acaaaaaagc 960
atgcaaagtc attgttacaa cagggatcta cagaactatt tcaccaccag atatgaccta 1020
gttttatatt tctgggagga aatgaattca tatctagaag tctggagtga gcaaacaaga 1080
gcaagaaaca aaaagaagcc aaaagcagaa ggctccaata tgaacaagat aaatctatct 1140
tcaaagacat attagaagtt gggaaaataa ttcatgtgaa ctagacaagt gtgttaagag 1200
tgataagtaa aatgcacgtg gagacaagtg catccccaga tctcagggac ctccccctgc 1260
ctgtcacctg gggagtgaga ggacaggata gtgcatgttc tttgtctctg aatttttagt 1320
tatatgtgcc gtaatgttgc tctgaggaag cccctggaaa gtctatccca acatatccac 1380
atcttatatt ccacaaatta agctgtagta tgtaccctaa gacgctgcta attgactgcc 1440
acttcgcaac tcaggggcgg ctgcatttta gtaatgggtc aaatgattca ctttttatga 1500
tgcttccaaa ggtgccttgg cttctcttcc caactgacaa atgccaaagt tgagaaaaat 1560
gatcataatt ttagcataaa cagagcagtc ggcgacaccg attttataaa taaactgagc 1620
accttctttt taaacaaaca aatgcgggtt tatttctcag atgatgttca tccgtgaatg 1680
gtccagggaa ggacctttca ccttgtctat atggcattat gtcatcacaa gctctgaggc 1740
ttctcctttc catcctgcgt ggacagctaa gacctcagtt ttcaatagca tctagagcag 1800
tgggactcag ctggggtgat ttcgcccccc atctccgggg gaatgtctga agacaatttt 1860
ggttacctca atgagggagt ggaggaggat acagtgccac taccaactag tggatagagg 1920
ccagggatgc tgctcaacct cctaccatgt acaggacgtc tccccattac aactacccaa 1980
tccgaagtgt caactgtgtc agggctaagg aaccctggtt ttgagtagaa aagggcctgg 2040
aaagagggga gccaacaaat ctgtctgctt cctcacatta gtcattggca aataagcatt 2100
ctgtctcttt ggctgctgcc tcagcacaga gagccagaac tctatcgggc accaggataa 2160
catctctcag tgaacagagt tgacaaggcc tatgggaaat gcctgatggg attatcttca 2220
gcttgttgag cttctaagtt tctttccctt cattctaccc tgcaagccaa gttctgtaag 2280
agaaatgcct gagttctagc tcaggttttc ttactctgaa tttagatctc cagaccctgc 2340
ctggccacaa ttcaaattaa ggcaacaaac atataccttc catgaagcac acacagactt 2400
ttgaaagcaa ggacaatgac tgcttgaatt gaggccttga ggaatgaagc tttgaaggaa 2460
- 421 031585 aagaatactt ggaccttgga tgatcgttca aaaaaaaaaa <210> 182 <211> 1164 <212> DNA <213> Homo <400> 182 agtggggcca tgccccagag acaagttgtt ctgggaaggc agcgctgctg tgggagacag caggggagga gggccctgag ctttcctcct ctagggcttt gtgccacagg gccactcatc ggagttcctt ggtcccactt tctgggcttg tcctaagtgc tttttgtatg ggaggtaggg tgttgtcgtt ctctcaataa tgtttccagc gccacggtga agagaatgat aataaaaaaa sapiens ggggagtcat gcatccttgg gaatgttttg tagacttcct ggccctcagc caccgtggac catctctaga gcccctgccc cttcctcacc gagctgggca taaccccaat tgccaacttt aatattctca gggggtctag tgcacactga ctggcagatg caccacgggc gtgggccctg ttttgtttgt ataagccttt ccccttccca ctgtattaca taaatataca aaaaaaaaaa cactcttcat tgttgttata tttcctacaa a gtgttaacca gaaaactgat aaaaaaaaaa ctgccttcct tttagagttc aaaaaaaaaa
2520
2580
2640
2671 ctttttccgt gtggctgctt gccaacactg cagcccgagg cccaaggacc agcaagccgt gggaagctca tagtgcaaca ctcatccttt gttttccctg ttctggcctt gcctggggag agttctgggc accaggatta cccagaccca aaggagtttt ggcttttata gagatgagga ttttgttttt ttta tgcgggtacc gtataaactg cacctgctgt gctgcccttc ggccctcctt gaggagggag cagcatgatg ggcattgctg gggaggctga ccacctcttc caacttctcc ggctaggctt acacagggtt tagaggacac cgtcttcccc caggagcttt tgtaattgca gggtgggcca ttgtttttgt cacctgccgc caaggtccac cttccctaca caaactctat cagtgagatt cccgctcagg ggcaagatcc aggtctgagc cttggaccca ctctatcagg ccttgaccgg gggatgagct aatgagtctc agcaagtgag acccttctct tgacactata gcgtggggtg tccttacccc ttttgttttt tggccagcat aaagtgttga gatttgcagg cggctgatgc gccagcgccc atggcctggg ctgtcctcct agggcctggc aactgggcga gacagtgtgg gtccaactct gggtttgtgg ttggcccact tcctccccac cctttcctca taaaccgccc ggtgggcatg acacttttat acactcgctg
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1164 <210>183 <211>1070 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>183
- 422 031585
Met 1 Gly Ala Ala Arg 5 Gly Ser Pro Ala Arg 10 Pro Arg Arg Leu Pro 15 Leu
Leu Ser Val Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Gly Thr Gln Thr Ala Ile
20 25 30
Val Phe Ile Lys Gln Pro Ser Ser Gln Asp Ala Leu Gln Gly Arg Arg
35 40 45
Ala Leu Leu Arg Cys Glu Val Glu Ala Pro Gly Pro Val His Val Tyr
50 55 60
Trp Leu Leu Asp Gly Ala Pro Val Gln Asp Thr Glu Arg Arg Phe Ala
65 70 75 80
Gln Gly Ser Ser Leu Ser Phe Ala Ala Val Asp Arg Leu Gln Asp Ser
85 90 95
Gly Thr Phe Gln Cys Val Ala Arg Asp Asp Val Thr Gly Glu Glu Ala
100 105 110
Arg Ser Ala Asn Ala Ser Phe Asn Ile Lys Trp Ile Glu Ala Gly Pro
115 120 125
Val Val Leu Lys His Pro Ala Ser Glu Ala Glu Ile Gln Pro Gln Thr
130 135 140
Gln Val Thr Leu Arg Cys His Ile Asp Gly His Pro Arg Pro Thr Tyr
145 150 155 160
Gln Trp Phe Arg Asp Gly Thr Pro Leu Ser Asp Gly Gln Ser Asn His
165 170 175
Thr Val Ser Ser Lys Glu Arg Asn Leu Thr Leu Arg Pro Ala Gly Pro
180 185 190
Glu His Ser Gly Leu Tyr Ser Cys Cys Ala His Ser Ala Phe Gly Gln
195 200 205
Ala Cys Ser Ser Gln Asn Phe Thr Leu Ser Ile Ala Asp Glu Ser Phe
210 215 220
Ala Arg Val Val Leu Ala Pro Gln Asp Val Val Val Ala Arg Tyr Glu
225 230 235 240
Glu Ala Met Phe His Cys Gln Phe Ser Ala Gln Pro Pro Pro Ser Leu
245 250 255
- 423 031585
Gln Trp Leu Phe 260 Glu Asp Glu Thr Pro 265 Ile Thr Asn Arg Ser 270 Arg Pro
Pro His Leu Arg Arg Ala Thr Val Phe Ala Asn Gly Ser Leu Leu Leu
275 280 285
Thr Gln Val Arg Pro Arg Asn Ala Gly Ile Tyr Arg Cys Ile Gly Gln
290 295 300
Gly Gln Arg Gly Pro Pro Ile Ile Leu Glu Ala Thr Leu His Leu Ala
305 310 315 320
Glu Ile Glu Asp Met Pro Leu Phe Glu Pro Arg Val Phe Thr Ala Gly
325 330 335
Ser Glu Glu Arg Val Thr Cys Leu Pro Pro Lys Gly Leu Pro Glu Pro
340 345 350
Ser Val Trp Trp Glu His Ala Gly Val Arg Leu Pro Thr His Gly Arg
355 360 365
Val Tyr Gln Lys Gly His Glu Leu Val Leu Ala Asn Ile Ala Glu Ser
370 375 380
Asp Ala Gly Val Tyr Thr Cys His Ala Ala Asn Leu Ala Gly Gln Arg
385 390 395 400
Arg Gln Asp Val Asn Ile Thr Val Ala Thr Val Pro Ser Trp Leu Lys
405 410 415
Lys Pro Gln Asp Ser Gln Leu Glu Glu Gly Lys Pro Gly Tyr Leu Asp
420 425 430
Cys Leu Thr Gln Ala Thr Pro Lys Pro Thr Val Val Trp Tyr Arg Asn
435 440 445
Gln Met Leu Ile Ser Glu Asp Ser Arg Phe Glu Val Phe Lys Asn Gly
450 455 460
Thr Leu Arg Ile Asn Ser Val Glu Val Tyr Asp Gly Thr Trp Tyr Arg
465 470 475 480
Cys Met Ser Ser Thr Pro Ala Gly Ser Ile Glu Ala Gln Ala Arg Val
485 490 495
Gln Val Leu Glu Lys Leu Lys Phe Thr Pro Pro Pro Gln Pro Gln Gln
- 424 031585
500 505 510
Cys Met Glu Phe Asp Lys Glu Ala Thr Val Pro Cys Ser Ala Thr Gly
515 520 525
Arg Glu Lys Pro Thr Ile Lys Trp Glu Arg Ala Asp Gly Ser Ser Leu
530 535 540
Pro Glu Trp Val Thr Asp Asn Ala Gly Thr Leu His Phe Ala Arg Val
545 550 555 560
Thr Arg Asp Asp Ala Gly Asn Tyr Thr Cys Ile Ala Ser Asn Gly Pro
565 570 575
Gln Gly Gln Ile Arg Ala His Val Gln Leu Thr Val Ala Val Phe Ile
580 585 590
Thr Phe Lys Val Glu Pro Glu Arg Thr Thr Val Tyr Gln Gly His Thr
595 600 605
Ala Leu Leu Gln Cys Glu Ala Gln Gly Asp Pro Lys Pro Leu Ile Gln
610 615 620
Trp Lys Gly Lys Asp Arg Ile Leu Asp Pro Thr Lys Leu Gly Pro Arg
625 630 635 640
Met His Ile Phe Gln Asn Gly Ser Leu Val Ile His Asp Val Ala Pro
645 650 655
Glu Asp Ser Gly Arg Tyr Thr Cys Ile Ala Gly Asn Ser Cys Asn Ile
660 665 670
Lys His Thr Glu Ala Pro Leu Tyr Val Val Asp Lys Pro Val Pro Glu
675 680 685
Glu Ser Glu Gly Pro Gly Ser Pro Pro Pro Tyr Lys Met Ile Gln Thr
690 695 700
Ile Gly Leu Ser Val Gly Ala Ala Val Ala Tyr Ile Ile Ala Val Leu
705 710 715 720
Gly Leu Met Phe Tyr Cys Lys Lys Arg Cys Lys Ala Lys Arg Leu Gln
725 730 735
Lys Gln Pro Glu Gly Glu Glu Pro Glu Met Glu Cys Leu Asn Gly Gly
740 745 750
- 425 031585
Pro Leu Gln Asn Gly 755 Gln Pro Ser 760 Ala Glu Ile Gln Glu 765 Glu Val Ala
Leu Thr Ser Leu Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Asn Lys Arg His Ser
770 775 780
Thr Ser Asp Lys Met His Phe Pro Arg Ser Ser Leu Gln Pro Ile Thr
785 790 795 800
Thr Leu Gly Lys Ser Glu Phe Gly Glu Val Phe Leu Ala Lys Ala Gln
805 810 815
Gly Leu Glu Glu Gly Val Ala Glu Thr Leu Val Leu Val Lys Ser Leu
820 825 830
Gln Ser Lys Asp Glu Gln Gln Gln Leu Asp Phe Arg Arg Glu Leu Glu
835 840 845
Met Phe Gly Lys Leu Asn His Ala Asn Val Val Arg Leu Leu Gly Leu
850 855 860
Cys Arg Glu Ala Glu Pro His Tyr Met Val Leu Glu Tyr Val Asp Leu
865 870 875 880
Gly Asp Leu Lys Gln Phe Leu Arg Ile Ser Lys Ser Lys Asp Glu Lys
885 890 895
Leu Lys Ser Gln Pro Leu Ser Thr Lys Gln Lys Val Ala Leu Cys Thr
900 905 910
Gln Val Ala Leu Gly Met Glu His Leu Ser Asn Asn Arg Phe Val His
915 920 925
Lys Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Ser Ala Gln Arg Gln Val
930 935 940
Lys Val Ser Ala Leu Gly Leu Ser Lys Asp Val Tyr Asn Ser Glu Tyr
945 950 955 960
Tyr His Phe Arg Gln Ala Trp Val Pro Leu Arg Trp Met Ser Pro Glu
965 970 975
Ala Ile Leu Glu Gly Asp Phe Ser Thr Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe
980 985 990
Gly Val
Leu Met Trp Glu Val
995
Phe
1000
Thr His Gly Glu Met
1005
Pro His Gly
- 426 031585
Gly Gln 1010 Ala Asp Asp Glu Val 1015 Leu Ala Asp Leu Gln 1020 Ala Gly Lys
Ala Arg Leu Pro Gln Pro Glu Gly Cys Pro Ser Lys Leu Tyr Arg
1025 1030 1035
Leu Met Gln Arg Cys Trp Ala Leu Ser Pro Lys Asp Arg Pro Ser
1040 1045 1050
Phe Ser Glu Ile Ala Ser Ala Leu Gly Asp Ser Thr Val Asp Ser
1055 1060 1065
Lys Pro
1070 <210> 184 <211> 1229 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 184
ttcctttctc tctcagctct ccgtctctct ttctctctca gcctctttct ttctccctgt
ctcccccact gtcagcacct cttctgtgtg gtgagtggac cgcttacccc actaggtgaa
gatgtcagcc caggagagct gcctcagcct catcaagtcc tcggcagcct gatcttctgc
ttcggcatct ggatcctcat tgacaagacc agcttcgtgt cctttgtggg cttggccttc
gtgcctctgc agatctggtc caaagtcctg gccatctcag gaatcttcac catgggcatc
gccctcctgg gttgtgtggg ggccctcaag gagctccgct gcctcctggg cctgtatttt
gggatgctgc tgctcctgtt tgccacacag atcaccctgg gaatcctcat ctccactcag
cgggcccagc tggagcgaag cttgcgggac gtcgtagaga aaaccatcca aaagtacggc
accaaccccg aggagaccgc ggccgaggag agctgggact atgtgcagtt ccagctgcgc
tgctgcggct ggcactaccc gcaggactgg ttccaagtcc tcatcctgag aggtaacggg
tcggaggcgc accgcgtgcc ctgctcctgc tacaacttgt cggcgaccaa cgactccaca
atcctagata aggtgatctt gccccagctc agcaggcttg gacacctggc gcggtccaga
cacagtgcag acatctgcgc tgtccctgca gagagccaca tctaccgcga gggctgcgcg
cagggcctcc agaagtggct gcacaacaac cttatttcca tagtgggcat ttgcctgggc
gtcggcctac tcgagctcgg gttcatgacg ctctcgatat tcctgtgcag aaacctggac
cacgtctaca accggctcgc tcgataccgt taggccccgc cctccccaaa gtcccgcccc
gcccccgtca cgtgcgctgg gcacttccct gctgcctgta aatatttgtt taatccccag
ttcgcctgga gccctccgcc ttcacattcc cctggggacc cacgtggctg cgtgcccctg
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
- 427 031585 ctgctgtcac tcggcctacc ttttggtaaa ctctcccacg accacccaca aaaaaaaaaa ggacctgggg agattatttt aaaaaaaaa ctttcgtcca tcacccaaac cagcttcctg ctcaaataaa tccccatctg tcccctgcgt
1140
1200
1229 <210> 185 <211> 213 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 185
Met 1 Gly Ile Ala Leu 5 Leu Gly Cys Val Gly 10 Ala Leu Lys Glu Leu 15 Arg
Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu Leu Phe Ala Thr
20 25 30
Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg Ala Gln Leu Glu
35 40 45
Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln Lys Tyr Gly Thr
50 55 60
Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp Tyr Val Gln Phe
65 70 75 80
Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp Trp Phe Gln Val
85 90 95
Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg Val Pro Cys Ser
100 105 110
Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile Leu Asp Lys Val
115 120 125
Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly His Leu Ala Arg Ser Arg His
130 135 140
Ser Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His Ile Tyr Arg Glu
145 150 155 160
Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn Asn Leu Ile Ser
165 170 175
Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu Leu Gly Phe Met
180 185 190
Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His Val Tyr Asn Arg
- 428 031585
195 200 205
Leu Ala Arg Tyr Arg 210
<210> <211> <212> <213> 186 3148 DNA Homo sapiens
<400> 186 gtgggaaggg cctgtgggtt tattataagg cggagctcgg cgggagaggt gcgggccgaa 60
tccgagccga gcggagagga atccggcagt agagagcgga ctccagccgg cggaccctgc 120
agccctcgcc tgggacagcg gcgcgctggg caggcgccca agagagcatc gagcagcgga 180
acccgcgaag ccggcccgca gccgcgaccc gcgcagcctg ccgctctccc gccgccggtc 240
cgggcagcat gaggcgcgcg gcgctctggc tctggctgtg cgcgctggcg ctgagcctgc 300
agccggccct gccgcaaatt gtggctacta atttgccccc tgaagatcaa gatggctctg 360
gggatgactc tgacaacttc tccggctcag gtgcaggtgc tttgcaagat atcaccttgt 420
cacagcagac cccctccact tggaaggaca cgcagctcct gacggctatt cccacgtctc 480
cagaacccac cggcctggag gctacagctg cctccacctc caccctgccg gctggagagg 540
ggcccaagga gggagaggct gtagtcctgc cagaagtgga gcctggcctc accgcccggg 600
agcaggaggc caccccccga cccagggaga ccacacagct cccgaccact catcaggcct 660
caacgaccac agccaccacg gcccaggagc ccgccacctc ccacccccac agggacatgc 720
agcctggcca ccatgagacc tcaacccctg caggacccag ccaagctgac cttcacactc 780
cccacacaga ggatggaggt ccttctgcca ccgagagggc tgctgaggat ggagcctcca 840
gtcagctccc agcagcagag ggctctgggg agcaggactt cacctttgaa acctcggggg 900
agaatacggc tgtagtggcc gtggagcctg accgccggaa ccagtcccca gtggatcagg 960
gggccacggg ggcctcacag ggcctcctgg acaggaaaga ggtgctggga ggggtcattg 1020
ccggaggcct cgtggggctc atctttgctg tgtgcctggt gggtttcatg ctgtaccgca 1080
tgaagaagaa ggacgaaggc agctactcct tggaggagcc gaaacaagcc aacggcgggg 1140
cctaccagaa gcccaccaaa caggaggaat tctatgcctg acgcgggagc catgcgcccc 1200
ctccgccctg ccactcacta ggcccccact tgcctcttcc ttgaagaact gcaggccctg 1260
gcctcccctg ccaccaggcc acctccccag cattccagcc cctctggtcg ctcctgccca 1320
cggagtcgtg gggtgtgctg ggagctccac tctgcttctc tgacttctgc ctggagactt 1380
agggcaccag gggtttctcg cataggacct ttccaccaca gccagcacct ggcatcgcac 1440
cattctgact cggtttctcc aaactgaagc agcctctccc caggtccagc tctggagggg 1500
- 429 031585
agggggatcc gactgctttg gacctaaatg gcctcatgtg gctggaagat cctgcgggtg
gggcttgggg ctcacacacc tgtagcactt actggtagga ccaagcatct tgggggggtg
gccgctgagt ggcaggggac aggagtccac tttgtttcgt ggggaggtct aatctagata
tcgacttgtt tttgcacatg tttcctctag ttctttgttc atagcccagt agaccttgtt
acttctgagg taagttaagt aagttgattc ggtatccccc catcttgctt ccctaatcta
tggtcgggag acagcatcag ggttaagaag actttttttt ttttttttaa actaggagaa
ccaaatctgg aagccaaaat gtaggcttag tttgtgtgtt gtctcttgag tttgtcgctc
atgtgtgcaa cagggtatgg actatctgtc tggtggcccc gtttctggtg gtctgttggc
aggctggcca gtccaggctg ccgtggggcc gccgcctctt tcaagcagtc gtgcctgtgt
ccatgcgctc agggccatgc tgaggcctgg gccgctgcca cgttggagaa gcccgtgtga
gaagtgaatg ctgggactca gccttcagac agagaggact gtagggaggg cggcaggggc
ctggagatcc tcctgcagac cacgcccgtc ctgcctgtgg cgccgtctcc aggggctgct
tcctcctgga aattgacgag gggtgtcttg ggcagagctg gctctgagcg cctccatcca
aggccaggtt ctccgttagc tcctgtggcc ccaccctggg ccctgggctg gaatcaggaa
tattttccaa agagtgatag tcttttgctt ttggcaaaac tctacttaat ccaatgggtt
tttccctgta cagtagattt tccaaatgta ataaacttta atataaagta gtcctgtgaa
tgccactgcc ttcgcttctt gcctctgtgc tgtgtgtgac gtgaccggac ttttctgcaa
acaccaacat gttgggaaac ttggctcgaa tctctgtgcc ttcgtctttc ccatggggag
ggattctggt tccagggtcc ctctgtgtat ttgctttttt gttttggctg aaattctcct
ggaggtcggt aggttcagcc aaggttttat aaggctgatg tcaatttctg tgttgccaag
ctccaagccc catcttctaa atggcaaagg aaggtggatg gccccagcac agcttgacct
gaggctgtgg tcacagcgga ggtgtggagc cgaggcctac cccgcagaca ccttggacat
cctcctccca cccggctgca gaggccagag gcccccagcc cagggctcct gcacttactt
gcttatttga caacgtttca gcgactccgt tggccactcc gagaggtggg ccagtctgtg
gatcagagat gcaccaccaa gccaagggaa cctgtgtccg gtattcgata ctgcgacttt
ctgcctggag tgtatgactg cacatgactc gggggtgggg aaaggggtcg gctgaccatg
ctcatctgct ggtccgtggg acggtgccca agccagaggc tgggttcatt tgtgtaacga
caataaacgg tacttgtcat ttcgggca
1560
1620
1680
1740
1800
1860
1920
1980
2040
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
3060
3120
3148
<210> 187
<211> 310
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
- 430 031585
Met 1 Arg Arg Ala Ala 5 Leu Trp Leu Trp Leu 10 Cys Ala Leu Ala Leu 15 Ser
Leu Gln Pro Ala Leu Pro Gln Ile Val Ala Thr Asn Leu Pro Pro Glu
20 25 30
Asp Gln Asp Gly Ser Gly Asp Asp Ser Asp Asn Phe Ser Gly Ser Gly
35 40 45
Ala Gly Ala Leu Gln Asp Ile Thr Leu Ser Gln Gln Thr Pro Ser Thr
50 55 60
Trp Lys Asp Thr Gln Leu Leu Thr Ala Ile Pro Thr Ser Pro Glu Pro
65 70 75 80
Thr Gly Leu Glu Ala Thr Ala Ala Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ala Gly
85 90 95
Glu Gly Pro Lys Glu Gly Glu Ala Val Val Leu Pro Glu Val Glu Pro
100 105 110
Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Ala Thr Pro Arg Pro Arg Glu Thr
115 120 125
Thr Gln Leu Pro Thr Thr His Gln Ala Ser Thr Thr Thr Ala Thr Thr
130 135 140
Ala Gln Glu Pro Ala Thr Ser His Pro His Arg Asp Met Gln Pro Gly
145 150 155 160
His His Glu Thr Ser Thr Pro Ala Gly Pro Ser Gln Ala Asp Leu His
165 170 175
Thr Pro His Thr Glu Asp Gly Gly Pro Ser Ala Thr Glu Arg Ala Ala
180 185 190
Glu Asp Gly Ala Ser Ser Gln Leu Pro Ala Ala Glu Gly Ser Gly Glu
195 200 205
Gln Asp Phe Thr Phe Glu Thr Ser Gly Glu Asn Thr Ala Val Val Ala
210 215 220
Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp Gln Gly Ala Thr
225 230 235 240
Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val Leu Gly Gly Val
245 250 255
- 431 031585
Ile Ala Gly Gly 260 Leu Val Gly Leu Ile 265 Phe Ala Val Cys Leu 270 Val Gly
Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly Ser Tyr Ser Leu
275 280 285
Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln Lys Pro Thr Lys
290 295 300
Gln Glu Glu Phe Tyr Ala
305 310
<210> 188
<211> 1506
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 188
ctgcctgggg agcccccccg ccccacatcc tgccccgcaa aaggcagctt caccaaagtg 60
gggtatttcc agcctttgta gctttcactt ccacatctac caagtgggcg gagtggcctt 120
ctgtggacga atcagattcc tctccagcac cgactttaag aggcgagccg gggggtcagg 180
gtcccagatg cacaggagga gaagcaggag ctgtcgggaa gatcagaagc cagtcatgga 240
tgaccagcgc gaccttatct ccaacaatga gcaactgccc atgctgggcc ggcgccctgg 300
ggccccggag agcaagtgca gccgcggagc cctgtacaca ggcttttcca tcctggtgac 360
tctgctcctc gctggccagg ccaccaccgc ctacttcctg taccagcagc agggccggct 420
ggacaaactg acagtcacct cccagaacct gcagctggag aacctgcgca tgaagcttcc 480
caagcctccc aagcctgtga gcaagatgcg catggccacc ccgctgctga tgcaggcgct 540
gcccatggga gccctgcccc aggggcccat gcagaatgcc accaagtatg gcaacatgac 600
agaggaccat gtgatgcacc tgctccagaa tgctgacccc ctgaaggtgt acccgccact 660
gaaggggagc ttcccggaga acctgagaca ccttaagaac accatggaga ccatagactg 720
gaaggtcttt gagagctgga tgcaccattg gctcctgttt gaaatgagca ggcactcctt 780
ggagcaaaag cccactgacg ctccaccgaa agagtcactg gaactggagg acccgtcttc 840
tgggctgggt gtgaccaagc aggatctggg cccagtcccc atgtgagagc agcagaggcg 900
gtcttcaaca tcctgccagc cccacacagc tacagctttc ttgctccctt cagcccccag 960
cccctccccc atctcccacc ctgtacctca tcccatgaga ccctggtgcc tggctctttc 1020
gtcacccttg gacaagacaa accaagtcgg aacagcagat aacaatgcag caaggccctg 1080
ctgcccaatc tccatctgtc aacaggggcg tgaggtccca ggaagtggcc aaaagctaga 1140
cagatccccg ttcctgacat cacagcagcc tccaacacaa ggctccaaga cctaggctca 1200
- 432 031585
tggacgagat gggaaggcac agggagaagg gataacccta cacccagacc ccaggctgga 1260
catgctgact gtcctctccc ctccagcctt tggccttggc ttttctagcc tatttacctg 1320
caggctgagc cactctcttc cctttcccca gcatcactcc ccaaggaaga gccaatgttt 1380
tccacccata atcctttctg ccgaccccta gttccctctg ctcagccaag cttgttatca 1440
gctttcaggg ccatggttca cattagaata aaaggtagta attagaacaa aaaaaaaaaa 1500
aaaaaa 1506
<210>189 <211>232 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>189
Met 1 His Arg Arg Arg 5 Ser Arg Ser Cys Arg 10 Glu Asp Gln Lys Pro 15 Val
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
100 105 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
115 120 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
130 135 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145 150 155 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
165 170 175
- 433 031585
Asp Trp Lys Val 180 Phe Glu Ser Trp Met 185 His His Trp Leu Leu 190 Phe Glu
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
195 200 205
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
210 215 220
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met
225 230
<210> 190
<211> 5616
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 190
ccccggcgca gcgcggccgc agcagcctcc gccccccgca cggtgtgagc gcccgacgcg 60
gccgaggcgg ccggagtccc gagctagccc cggcggccgc cgccgcccag accggacgac 120
aggccacctc gtcggcgtcc gcccgagtcc ccgcctcgcc gccaacgcca caaccaccgc 180
gcacggcccc ctgactccgt ccagtattga tcgggagagc cggagcgagc tcttcgggga 240
gcagcgatgc gaccctccgg gacggccggg gcagcgctcc tggcgctgct ggctgcgctc 300
tgcccggcga gtcgggctct ggaggaaaag aaagtttgcc aaggcacgag taacaagctc 360
acgcagttgg gcacttttga agatcatttt ctcagcctcc agaggatgtt caataactgt 420
gaggtggtcc ttgggaattt ggaaattacc tatgtgcaga ggaattatga tctttccttc 480
ttaaagacca tccaggaggt ggctggttat gtcctcattg ccctcaacac agtggagcga 540
attcctttgg aaaacctgca gatcatcaga ggaaatatgt actacgaaaa ttcctatgcc 600
ttagcagtct tatctaacta tgatgcaaat aaaaccggac tgaaggagct gcccatgaga 660
aatttacagg aaatcctgca tggcgccgtg cggttcagca acaaccctgc cctgtgcaac 720
gtggagagca tccagtggcg ggacatagtc agcagtgact ttctcagcaa catgtcgatg 780
gacttccaga accacctggg cagctgccaa aagtgtgatc caagctgtcc caatgggagc 840
tgctggggtg caggagagga gaactgccag aaactgacca aaatcatctg tgcccagcag 900
tgctccgggc gctgccgtgg caagtccccc agtgactgct gccacaacca gtgtgctgca 960
ggctgcacag gcccccggga gagcgactgc ctggtctgcc gcaaattccg agacgaagcc 1020
acgtgcaagg acacctgccc cccactcatg ctctacaacc ccaccacgta ccagatggat 1080
gtgaaccccg agggcaaata cagctttggt gccacctgcg tgaagaagtg tccccgtaat 1140
tatgtggtga cagatcacgg ctcgtgcgtc cgagcctgtg gggccgacag ctatgagatg 1200
- 434 031585
gaggaagacg gcgtccgcaa gtgtaagaag tgcgaagggc cttgccgcaa agtgtgtaac 1260
ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa tattaaacac 1320
ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt 1380
gactccttca cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta 1440
aaggaaatca cagggttttt gctgattcag gcttggcctg aaaacaggac ggacctccat 1500
gcctttgaga acctagaaat catacgcggc aggaccaagc aacatggtca gttttctctt 1560
gcagtcgtca gcctgaacat aacatccttg ggattacgct ccctcaagga gataagtgat 1620
ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa 1680
aaactgtttg ggacctccgg tcagaaaacc aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc 1740
tgcaaggcca caggccaggt ctgccatgcc ttgtgctccc ccgagggctg ctggggcccg 1800
gagcccaggg actgcgtctc ttgccggaat gtcagccgag gcagggaatg cgtggacaag 1860
tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag tttgtggaga actctgagtg catacagtgc 1920
cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac atcacctgca caggacgggg accagacaac 1980
tgtatccagt gtgcccacta cattgacggc ccccactgcg tcaagacctg cccggcagga 2040
gtcatgggag aaaacaacac cctggtctgg aagtacgcag acgccggcca tgtgtgccac 2100
ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgc actgggccag gtcttgaagg ctgtccaacg 2160
aatgggccta agatcccgtc catcgccact gggatggtgg gggccctcct cttgctgctg 2220
gtggtggccc tggggatcgg cctcttcatg cgaaggcgcc acatcgttcg gaagcgcacg 2280
ctgcggaggc tgctgcagga gagggagctt gtggagcctc ttacacccag tggagaagct 2340
cccaaccaag ctctcttgag gatcttgaag gaaactgaat tcaaaaagat caaagtgctg 2400
ggctccggtg cgttcggcac ggtgtataag ggactctgga tcccagaagg tgagaaagtt 2460
aaaattcccg tcgctatcaa ggaattaaga gaagcaacat ctccgaaagc caacaaggaa 2520
atcctcgatg aagcctacgt gatggccagc gtggacaacc cccacgtgtg ccgcctgctg 2580
ggcatctgcc tcacctccac cgtgcagctc atcacgcagc tcatgccctt cggctgcctc 2640
ctggactatg tccgggaaca caaagacaat attggctccc agtacctgct caactggtgt 2700
gtgcagatcg caaagggcat gaactacttg gaggaccgtc gcttggtgca ccgcgacctg 2760
gcagccagga acgtactggt gaaaacaccg cagcatgtca agatcacaga ttttgggctg 2820
gccaaactgc tgggtgcgga agagaaagaa taccatgcag aaggaggcaa agtgcctatc 2880
aagtggatgg cattggaatc aattttacac agaatctata cccaccagag tgatgtctgg 2940
agctacgggg tgaccgtttg ggagttgatg acctttggat ccaagccata tgacggaatc 3000
cctgccagcg agatctcctc catcctggag aaaggagaac gcctccctca gccacccata 3060
- 435 031585
tgtaccatcg atgtctacat gatcatggtc aagtgctgga tgatagacgc agatagtcgc 3120
ccaaagttcc gtgagttgat catcgaattc tccaaaatgg cccgagaccc ccagcgctac 3180
cttgtcattc agggggatga aagaatgcat ttgccaagtc ctacagactc caacttctac 3240
cgtgccctga tggatgaaga agacatggac gacgtggtgg atgccgacga gtacctcatc 3300
ccacagcagg gcttcttcag cagcccctcc acgtcacgga ctcccctcct gagctctctg 3360
agtgcaacca gcaacaattc caccgtggct tgcattgata gaaatgggct gcaaagctgt 3420
cccatcaagg aagacagctt cttgcagcga tacagctcag accccacagg cgccttgact 3480
gaggacagca tagacgacac cttcctccca gtgcctgaat acataaacca gtccgttccc 3540
aaaaggcccg ctggctctgt gcagaatcct gtctatcaca atcagcctct gaaccccgcg 3600
cccagcagag acccacacta ccaggacccc cacagcactg cagtgggcaa ccccgagtat 3660
ctcaacactg tccagcccac ctgtgtcaac agcacattcg acagccctgc ccactgggcc 3720
cagaaaggca gccaccaaat tagcctggac aaccctgact accagcagga cttctttccc 3780
aaggaagcca agccaaatgg catctttaag ggctccacag ctgaaaatgc agaataccta 3840
agggtcgcgc cacaaagcag tgaatttatt ggagcatgac cacggaggat agtatgagcc 3900
ctaaaaatcc agactctttc gatacccagg accaagccac agcaggtcct ccatcccaac 3960
agccatgccc gcattagctc ttagacccac agactggttt tgcaacgttt acaccgacta 4020
gccaggaagt acttccacct cgggcacatt ttgggaagtt gcattccttt gtcttcaaac 4080
tgtgaagcat ttacagaaac gcatccagca agaatattgt ccctttgagc agaaatttat 4140
ctttcaaaga ggtatatttg aaaaaaaaaa aaagtatatg tgaggatttt tattgattgg 4200
ggatcttgga gtttttcatt gtcgctattg atttttactt caatgggctc ttccaacaag 4260
gaagaagctt gctggtagca cttgctaccc tgagttcatc caggcccaac tgtgagcaag 4320
gagcacaagc cacaagtctt ccagaggatg cttgattcca gtggttctgc ttcaaggctt 4380
ccactgcaaa acactaaaga tccaagaagg ccttcatggc cccagcaggc cggatcggta 4440
ctgtatcaag tcatggcagg tacagtagga taagccactc tgtcccttcc tgggcaaaga 4500
agaaacggag gggatggaat tcttccttag acttactttt gtaaaaatgt ccccacggta 4560
cttactcccc actgatggac cagtggtttc cagtcatgag cgttagactg acttgtttgt 4620
cttccattcc attgttttga aactcagtat gctgcccctg tcttgctgtc atgaaatcag 4680
caagagagga tgacacatca aataataact cggattccag cccacattgg attcatcagc 4740
atttggacca atagcccaca gctgagaatg tggaatacct aaggatagca ccgcttttgt 4800
tctcgcaaaa acgtatctcc taatttgagg ctcagatgaa atgcatcagg tcctttgggg 4860
catagatcag aagactacaa aaatgaagct gctctgaaat ctcctttagc catcacccca 4920
accccccaaa attagtttgt gttacttatg gaagatagtt ttctcctttt acttcacttc 4980
- 436 031585
aaaagctttt tactcaaaga gtatatgttc cctccaggtc agctgccccc aaaccccctc 5040
cttacgcttt gtcacacaaa aagtgtctct gccttgagtc atctattcaa gcacttacag 5100
ctctggccac aacagggcat tttacaggtg cgaatgacag tagcattatg agtagtgtgg 5160
aattcaggta gtaaatatga aactagggtt tgaaattgat aatgctttca caacatttgc 5220
agatgtttta gaaggaaaaa agttccttcc taaaataatt tctctacaat tggaagattg 5280
gaagattcag ctagttagga gcccaccttt tttcctaatc tgtgtgtgcc ctgtaacctg 5340
actggttaac agcagtcctt tgtaaacagt gttttaaact ctcctagtca atatccaccc 5400
catccaattt atcaaggaag aaatggttca gaaaatattt tcagcctaca gttatgttca 5460
gtcacacaca catacaaaat gttccttttg cttttaaagt aatttttgac tcccagatca 5520
gtcagagccc ctacagcatt gttaagaaag tatttgattt ttgtctcaat gaaaataaaa 5580
ctatattcat ttccactcta aaaaaaaaaa aaaaaa 5616
<210> 191 <211> 1210 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 191
Met 1 Arg Pro Ser Gly 5 Thr Ala Gly Ala Ala 10 Leu Leu Ala Leu Leu 15 Ala
Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln
20 25 30
Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe
35 40 45
Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn
50 55 60
Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys
65 70 75 80
Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val
85 90 95
Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr
100 105 110
Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn
115 120 125
- 437 031585
Lys Thr Gly 130 Leu Lys Glu Leu 135 Pro Met Arg Asn Leu 140 Gln Glu Ile Leu
His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu
145 150 155 160
Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met
165 170 175
Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro
180 185 190
Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln
195 200 205
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
210 215 220
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
225 230 235 240
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
245 250 255
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
260 265 270
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
275 280 285
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
290 295 300
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
305 310 315 320
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
325 330 335
Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn
340 345 350
Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp
355 360 365
Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr
370 375 380
- 438 031585
Pro 385 Pro Leu Asp Pro Gln 390 Glu Leu Asp Ile Leu 395 Lys Thr Val Lys Glu 400
Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp
405 410 415
Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln
420 425 430
His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu
435 440 445
Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser
450 455 460
Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu
465 470 475 480
Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu
485 490 495
Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro
500 505 510
Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn
515 520 525
Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly
530 535 540
Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro
545 550 555 560
Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro
565 570 575
Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val
580 585 590
Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp
595 600 605
Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys
610 615 620
Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly
625 630 635 640
- 439 031585
Pro Lys Ile Pro Ser 645 Ile Ala Thr Gly Met 650 Val Gly Ala Leu Leu 655 Leu
Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His
660 665 670
Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu
675 680 685
Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu
690 695 700
Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser
705 710 715 720
Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu
725 730 735
Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser
740 745 750
Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser
755 760 765
Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser
770 775 780
Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp
785 790 795 800
Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn
805 810 815
Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg
820 825 830
Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro
835 840 845
Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala
850 855 860
Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp
865 870 875 880
Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp
- 440 031585
885 890 895
Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser
900 905 910
Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu
915 920 925
Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr
930 935 940
Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys
945 950 955 960
Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln
965 970 975
Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro
980 985 990
Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp
995 1000 1005
Asp Val 1010 Val Asp Ala Asp Glu 1015 Tyr Leu Ile Pro Gln 1020 Gln Gly Phe
Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu
1025 1030 1035
Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn
1040 1045 1050
Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg
1055 1060 1065
Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp
1070 1075 1080
Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro
1085 1090 1095
Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln
1100 1105 1110
Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro
1115 1120 1125
- 441 031585
His Ser 1130 Thr Ala Val Gly Asn 1135 Pro Glu Tyr Leu Asn 1140 Thr Val Gln
Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala
1145 1150 1155
Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln
1160 1165 1170
Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys
1175 1180 1185
Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln
1190 1195 1200
Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala
1205 1210 <210> 192 <211> 4975 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 192
ctctcacaca cacacacccc tcccctgcca tccctccccg gactccggct ccggctccga 60
ttgcaatttg caacctccgc tgccgtcgcc gcagcagcca ccaattcgcc agcggttcag 120
gtggctcttg cctcgatgtc ctagcctagg ggcccccggg ccggacttgg ctgggctccc 180
ttcaccctct gcggagtcat gagggcgaac gacgctctgc aggtgctggg cttgcttttc 240
agcctggccc ggggctccga ggtgggcaac tctcaggcag tgtgtcctgg gactctgaat 300
ggcctgagtg tgaccggcga tgctgagaac caataccaga cactgtacaa gctctacgag 360
aggtgtgagg tggtgatggg gaaccttgag attgtgctca cgggacacaa tgccgacctc 420
tccttcctgc agtggattcg agaagtgaca ggctatgtcc tcgtggccat gaatgaattc 480
tctactctac cattgcccaa cctccgcgtg gtgcgaggga cccaggtcta cgatgggaag 540
tttgccatct tcgtcatgtt gaactataac accaactcca gccacgctct gcgccagctc 600
cgcttgactc agctcaccga gattctgtca gggggtgttt atattgagaa gaacgataag 660
ctttgtcaca tggacacaat tgactggagg gacatcgtga gggaccgaga tgctgagata 720
gtggtgaagg acaatggcag aagctgtccc ccctgtcatg aggtttgcaa ggggcgatgc 780
tggggtcctg gatcagaaga ctgccagaca ttgaccaaga ccatctgtgc tcctcagtgt 840
aatggtcact gctttgggcc caaccccaac cagtgctgcc atgatgagtg tgccgggggc 900
tgctcaggcc ctcaggacac agactgcttt gcctgccggc acttcaatga cagtggagcc 960
tgtgtacctc gctgtccaca gcctcttgtc tacaacaagc taactttcca gctggaaccc 1020
- 442 031585
aatccccaca ccaagtatca gtatggagga gtttgtgtag ccagctgtcc ccataacttt 1080
gtggtggatc aaacatcctg tgtcagggcc tgtcctcctg acaagatgga agtagataaa 1140
aatgggctca agatgtgtga gccttgtggg ggactatgtc ccaaagcctg tgagggaaca 1200
ggctctggga gccgcttcca gactgtggac tcgagcaaca ttgatggatt tgtgaactgc 1260
accaagatcc tgggcaacct ggactttctg atcaccggcc tcaatggaga cccctggcac 1320
aagatccctg ccctggaccc agagaagctc aatgtcttcc ggacagtacg ggagatcaca 1380
ggttacctga acatccagtc ctggccgccc cacatgcaca acttcagtgt tttttccaat 1440
ttgacaacca ttggaggcag aagcctctac aaccggggct tctcattgtt gatcatgaag 1500
aacttgaatg tcacatctct gggcttccga tccctgaagg aaattagtgc tgggcgtatc 1560
tatataagtg ccaataggca gctctgctac caccactctt tgaactggac caaggtgctt 1620
cgggggccta cggaagagcg actagacatc aagcataatc ggccgcgcag agactgcgtg 1680
gcagagggca aagtgtgtga cccactgtgc tcctctgggg gatgctgggg cccaggccct 1740
ggtcagtgct tgtcctgtcg aaattatagc cgaggaggtg tctgtgtgac ccactgcaac 1800
tttctgaatg gggagcctcg agaatttgcc catgaggccg aatgcttctc ctgccacccg 1860
gaatgccaac ccatgggggg cactgccaca tgcaatggct cgggctctga tacttgtgct 1920
caatgtgccc attttcgaga tgggccccac tgtgtgagca gctgccccca tggagtccta 1980
ggtgccaagg gcccaatcta caagtaccca gatgttcaga atgaatgtcg gccctgccat 2040
gagaactgca cccaggggtg taaaggacca gagcttcaag actgtttagg acaaacactg 2100
gtgctgatcg gcaaaaccca tctgacaatg gctttgacag tgatagcagg attggtagtg 2160
attttcatga tgctgggcgg cacttttctc tactggcgtg ggcgccggat tcagaataaa 2220
agggctatga ggcgatactt ggaacggggt gagagcatag agcctctgga ccccagtgag 2280
aaggctaaca aagtcttggc cagaatcttc aaagagacag agctaaggaa gcttaaagtg 2340
cttggctcgg gtgtctttgg aactgtgcac aaaggagtgt ggatccctga gggtgaatca 2400
atcaagattc cagtctgcat taaagtcatt gaggacaaga gtggacggca gagttttcaa 2460
gctgtgacag atcatatgct ggccattggc agcctggacc atgcccacat tgtaaggctg 2520
ctgggactat gcccagggtc atctctgcag cttgtcactc aatatttgcc tctgggttct 2580
ctgctggatc atgtgagaca acaccggggg gcactggggc cacagctgct gctcaactgg 2640
ggagtacaaa ttgccaaggg aatgtactac cttgaggaac atggtatggt gcatagaaac 2700
ctggctgccc gaaacgtgct actcaagtca cccagtcagg ttcaggtggc agattttggt 2760
gtggctgacc tgctgcctcc tgatgataag cagctgctat acagtgaggc caagactcca 2820
attaagtgga tggcccttga gagtatccac tttgggaaat acacacacca gagtgatgtc 2880
- 443 031585
tggagctatg gtgtgacagt ttgggagttg atgaccttcg gggcagagcc ctatgcaggg 2940
ctacgattgg ctgaagtacc agacctgcta gagaaggggg agcggttggc acagccccag 3000
atctgcacaa ttgatgtcta catggtgatg gtcaagtgtt ggatgattga tgagaacatt 3060
cgcccaacct ttaaagaact agccaatgag ttcaccagga tggcccgaga cccaccacgg 3120
tatctggtca taaagagaga gagtgggcct ggaatagccc ctgggccaga gccccatggt 3180
ctgacaaaca agaagctaga ggaagtagag ctggagccag aactagacct agacctagac 3240
ttggaagcag aggaggacaa cctggcaacc accacactgg gctccgccct cagcctacca 3300
gttggaacac ttaatcggcc acgtgggagc cagagccttt taagtccatc atctggatac 3360
atgcccatga accagggtaa tcttgggggg tcttgccagg agtctgcagt ttctgggagc 3420
agtgaacggt gcccccgtcc agtctctcta cacccaatgc cacggggatg cctggcatca 3480
gagtcatcag aggggcatgt aacaggctct gaggctgagc tccaggagaa agtgtcaatg 3540
tgtagaagcc ggagcaggag ccggagccca cggccacgcg gagatagcgc ctaccattcc 3600
cagcgccaca gtctgctgac tcctgttacc ccactctccc cacccgggtt agaggaagag 3660
gatgtcaacg gttatgtcat gccagataca cacctcaaag gtactccctc ctcccgggaa 3720
ggcacccttt cttcagtggg tctcagttct gtcctgggta ctgaagaaga agatgaagat 3780
gaggagtatg aatacatgaa ccggaggaga aggcacagtc cacctcatcc ccctaggcca 3840
agttcccttg aggagctggg ttatgagtac atggatgtgg ggtcagacct cagtgcctct 3900
ctgggcagca cacagagttg cccactccac cctgtaccca tcatgcccac tgcaggcaca 3960
actccagatg aagactatga atatatgaat cggcaacgag atggaggtgg tcctgggggt 4020
gattatgcag ccatgggggc ctgcccagca tctgagcaag ggtatgaaga gatgagagct 4080
tttcaggggc ctggacatca ggccccccat gtccattatg cccgcctaaa aactctacgt 4140
agcttagagg ctacagactc tgcctttgat aaccctgatt actggcatag caggcttttc 4200
cccaaggcta atgcccagag aacgtaactc ctgctccctg tggcactcag ggagcattta 4260
atggcagcta gtgcctttag agggtaccgt cttctcccta ttccctctct ctcccaggtc 4320
ccagcccctt ttccccagtc ccagacaatt ccattcaatc tttggaggct tttaaacatt 4380
ttgacacaaa attcttatgg tatgtagcca gctgtgcact ttcttctctt tcccaacccc 4440
aggaaaggtt ttccttattt tgtgtgcttt cccagtccca ttcctcagct tcttcacagg 4500
cactcctgga gatatgaagg attactctcc atatcccttc ctctcaggct cttgactact 4560
tggaactagg ctcttatgtg tgcctttgtt tcccatcaga ctgtcaagaa gaggaaaggg 4620
aggaaaccta gcagaggaaa gtgtaatttt ggtttatgac tcttaacccc ctagaaagac 4680
agaagcttaa aatctgtgaa gaaagaggtt aggagtagat attgattact atcataattc 4740
agcacttaac tatgagccag gcatcatact aaacttcacc tacattatct cacttagtcc 4800
- 444 031585
tttatcatcc ttaaaacaat tctgtgacat acatattatc tcattttaca caaagggaag 4860
tcgggcatgg tggctcatgc ctgtaatctc agcactttgg gaggctgagg cagaaggatt 4920
acctgaggca aggagtttga gaccagctta gccaacatag taagaccccc atctc 4975
<210>193 <211>1342 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>193
Met 1 Arg Ala Asn Asp Ala 5 Leu Gln Val Leu 10 Gly Leu Leu Phe Ser 15 Leu
Ala Arg Gly Ser Glu Val Gly Asn Ser Gln Ala Val Cys Pro Gly Thr
20 25 30
Leu Asn Gly Leu Ser Val Thr Gly Asp Ala Glu Asn Gln Tyr Gln Thr
35 40 45
Leu Tyr Lys Leu Tyr Glu Arg Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu
50 55 60
Ile Val Leu Thr Gly His Asn Ala Asp Leu Ser Phe Leu Gln Trp Ile
65 70 75 80
Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala Met Asn Glu Phe Ser Thr
85 90 95
Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Val Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp
100 105 110
Gly Lys Phe Ala Ile Phe Val Met Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser
115 120 125
His Ala Leu Arg Gln Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser
130 135 140
Gly Gly Val Tyr Ile Glu Lys Asn Asp Lys Leu Cys His Met Asp Thr
145 150 155 160
Ile Asp Trp Arg Asp Ile Val Arg Asp Arg Asp Ala Glu Ile Val Val
165 170 175
Lys Asp Asn Gly Arg Ser Cys Pro Pro Cys His Glu Val Cys Lys Gly
180 185 190
- 445 031585
Arg Cys Trp Gly Pro 195 Gly Ser Glu Asp 200 Cys Gln Thr Leu 205 Thr Lys Thr
Ile Cys Ala Pro Gln Cys Asn Gly His Cys Phe Gly Pro Asn Pro Asn
210 215 220
Gln Cys Cys His Asp Glu Cys Ala Gly Gly Cys Ser Gly Pro Gln Asp
225 230 235 240
Thr Asp Cys Phe Ala Cys Arg His Phe Asn Asp Ser Gly Ala Cys Val
245 250 255
Pro Arg Cys Pro Gln Pro Leu Val Tyr Asn Lys Leu Thr Phe Gln Leu
260 265 270
Glu Pro Asn Pro His Thr Lys Tyr Gln Tyr Gly Gly Val Cys Val Ala
275 280 285
Ser Cys Pro His Asn Phe Val Val Asp Gln Thr Ser Cys Val Arg Ala
290 295 300
Cys Pro Pro Asp Lys Met Glu Val Asp Lys Asn Gly Leu Lys Met Cys
305 310 315 320
Glu Pro Cys Gly Gly Leu Cys Pro Lys Ala Cys Glu Gly Thr Gly Ser
325 330 335
Gly Ser Arg Phe Gln Thr Val Asp Ser Ser Asn Ile Asp Gly Phe Val
340 345 350
Asn Cys Thr Lys Ile Leu Gly Asn Leu Asp Phe Leu Ile Thr Gly Leu
355 360 365
Asn Gly Asp Pro Trp His Lys Ile Pro Ala Leu Asp Pro Glu Lys Leu
370 375 380
Asn Val Phe Arg Thr Val Arg Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Asn Ile Gln
385 390 395 400
Ser Trp Pro Pro His Met His Asn Phe Ser Val Phe Ser Asn Leu Thr
405 410 415
Thr Ile Gly Gly Arg Ser Leu Tyr Asn Arg Gly Phe Ser Leu Leu Ile
420 425 430
Met Lys Asn Leu Asn Val Thr Ser Leu Gly Phe Arg Ser Leu Lys Glu
435 440 445
- 446 031585
Ile Ser Ala 450 Gly Arg Ile Tyr 455 Ile Ser Ala Asn Arg Gln 460 Leu Cys Tyr
His His Ser Leu Asn Trp Thr Lys Val Leu Arg Gly Pro Thr Glu Glu
465 470 475 480
Arg Leu Asp Ile Lys His Asn Arg Pro Arg Arg Asp Cys Val Ala Glu
485 490 495
Gly Lys Val Cys Asp Pro Leu Cys Ser Ser Gly Gly Cys Trp Gly Pro
500 505 510
Gly Pro Gly Gln Cys Leu Ser Cys Arg Asn Tyr Ser Arg Gly Gly Val
515 520 525
Cys Val Thr His Cys Asn Phe Leu Asn Gly Glu Pro Arg Glu Phe Ala
530 535 540
His Glu Ala Glu Cys Phe Ser Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Met Gly
545 550 555 560
Gly Thr Ala Thr Cys Asn Gly Ser Gly Ser Asp Thr Cys Ala Gln Cys
565 570 575
Ala His Phe Arg Asp Gly Pro His Cys Val Ser Ser Cys Pro His Gly
580 585 590
Val Leu Gly Ala Lys Gly Pro Ile Tyr Lys Tyr Pro Asp Val Gln Asn
595 600 605
Glu Cys Arg Pro Cys His Glu Asn Cys Thr Gln Gly Cys Lys Gly Pro
610 615 620
Glu Leu Gln Asp Cys Leu Gly Gln Thr Leu Val Leu Ile Gly Lys Thr
625 630 635 640
His Leu Thr Met Ala Leu Thr Val Ile Ala Gly Leu Val Val Ile Phe
645 650 655
Met Met Leu Gly Gly Thr Phe Leu Tyr Trp Arg Gly Arg Arg Ile Gln
660 665 670
Asn Lys Arg Ala Met Arg Arg Tyr Leu Glu Arg Gly Glu Ser Ile Glu
675 680 685
Pro Leu Asp Pro Ser Glu Lys Ala Asn Lys Val Leu Ala Arg Ile Phe
690 695 700
- 447 031585
Lys 705 Glu Thr Glu Leu Arg 710 Lys Leu Lys Val Leu 715 Gly Ser Gly Val Phe 720
Gly Thr Val His Lys Gly Val Trp Ile Pro Glu Gly Glu Ser Ile Lys
725 730 735
Ile Pro Val Cys Ile Lys Val Ile Glu Asp Lys Ser Gly Arg Gln Ser
740 745 750
Phe Gln Ala Val Thr Asp His Met Leu Ala Ile Gly Ser Leu Asp His
755 760 765
Ala His Ile Val Arg Leu Leu Gly Leu Cys Pro Gly Ser Ser Leu Gln
770 775 780
Leu Val Thr Gln Tyr Leu Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp His Val Arg
785 790 795 800
Gln His Arg Gly Ala Leu Gly Pro Gln Leu Leu Leu Asn Trp Gly Val
805 810 815
Gln Ile Ala Lys Gly Met Tyr Tyr Leu Glu Glu His Gly Met Val His
820 825 830
Arg Asn Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Lys Ser Pro Ser Gln Val
835 840 845
Gln Val Ala Asp Phe Gly Val Ala Asp Leu Leu Pro Pro Asp Asp Lys
850 855 860
Gln Leu Leu Tyr Ser Glu Ala Lys Thr Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu
865 870 875 880
Glu Ser Ile His Phe Gly Lys Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser
885 890 895
Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Glu Pro Tyr
900 905 910
Ala Gly Leu Arg Leu Ala Glu Val Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu
915 920 925
Arg Leu Ala Gln Pro Gln Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Val Met
930 935 940
Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Glu Asn Ile Arg Pro Thr Phe Lys Glu
- 448 031585
945 950 955 960
Leu Ala Asn Glu Phe Thr Arg Met Ala Arg Asp Pro Pro Arg Tyr Leu
965 970 975
Val Ile Lys Arg Glu Ser Gly Pro Gly Ile Ala Pro Gly Pro Glu Pro
980 985 990
His Gly Leu Thr Asn Lys Lys Leu Glu Glu Val Glu Leu Glu Pro Glu
995 1000 1005
Leu Asp 1010 Leu Asp Leu Asp Leu 1015 Glu Ala Glu Glu Asp 1020 Asn Leu Ala
Thr Thr Thr Leu Gly Ser Ala Leu Ser Leu Pro Val Gly Thr Leu
1025 1030 1035
Asn Arg Pro Arg Gly Ser Gln Ser Leu Leu Ser Pro Ser Ser Gly
1040 1045 1050
Tyr Met Pro Met Asn Gln Gly Asn Leu Gly Gly Ser Cys Gln Glu
1055 1060 1065
Ser Ala Val Ser Gly Ser Ser Glu Arg Cys Pro Arg Pro Val Ser
1070 1075 1080
Leu His Pro Met Pro Arg Gly Cys Leu Ala Ser Glu Ser Ser Glu
1085 1090 1095
Gly His Val Thr Gly Ser Glu Ala Glu Leu Gln Glu Lys Val Ser
1100 1105 1110
Met Cys Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Pro Arg Pro Arg Gly
1115 1120 1125
Asp Ser Ala Tyr His Ser Gln Arg His Ser Leu Leu Thr Pro Val
1130 1135 1140
Thr Pro Leu Ser Pro Pro Gly Leu Glu Glu Glu Asp Val Asn Gly
1145 1150 1155
Tyr Val Met Pro Asp Thr His Leu Lys Gly Thr Pro Ser Ser Arg
1160 1165 1170
Glu Gly Thr Leu Ser Ser Val Gly Leu Ser Ser Val Leu Gly Thr
1175 1180 1185
- 449 031585
Glu Glu Glu Asp Glu Asp Glu 1195 Glu Tyr Glu Tyr Met 1200 Asn Arg Arg
1190
Arg Arg His Ser Pro Pro His Pro Pro Arg Pro Ser Ser Leu Glu
1205 1210 1215
Glu Leu Gly Tyr Glu Tyr Met Asp Val Gly Ser Asp Leu Ser Ala
1220 1225 1230
Ser Leu Gly Ser Thr Gln Ser Cys Pro Leu His Pro Val Pro Ile
1235 1240 1245
Met Pro Thr Ala Gly Thr Thr Pro Asp Glu Asp Tyr Glu Tyr Met
1250 1255 1260
Asn Arg Gln Arg Asp Gly Gly Gly Pro Gly Gly Asp Tyr Ala Ala
1265 1270 1275
Met Gly Ala Cys Pro Ala Ser Glu Gln Gly Tyr Glu Glu Met Arg
1280 1285 1290
Ala Phe Gln Gly Pro Gly His Gln Ala Pro His Val His Tyr Ala
1295 1300 1305
Arg Leu Lys Thr Leu Arg Ser Leu Glu Ala Thr Asp Ser Ala Phe
1310 1315 1320
Asp Asn Pro Asp Tyr Trp His Ser Arg Leu Phe Pro Lys Ala Asn
1325 1330 1335
Ala Gln Arg Thr
1340 <210> 194 <211> 4541 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 194
ggatcctcta gggtcccagc tcgcctcgat ggagctcctc ccgccgctgc ctcagtcctt 60
cctgttgctg ctgctgttgc ctgccaagcc cgcggcgggc gaggactggc agtgcccgcg 120
caccccctac gcggcctctc gcgactttga cgtgaagtac gtggtgccca gcttctccgc 180
cggaggcctg gtacaggcca tggtgaccta cgagggcgac agaaatgaga gtgctgtgtt 240
tgtagccata cgcaatcgcc tgcatgtgct tgggcctgac ctgaagtctg tccagagcct 300
ggccacgggc cctgctggag accctggctg ccagacgtgt gcagcctgtg gcccaggacc 360
ccacggccct cccggtgaca cagacacaaa ggtgctggtg ctggatcccg cgctgcctgc 420
- 450 031585
gctggtcagt tgtggctcca gcctgcaggg ccgctgcttc ctgcatgacc tagagcccca 480
agggacagcc gtgcatctgg cagcgccagc ctgcctcttc tcagcccacc ataaccggcc 540
cgatgactgc cccgactgtg tggccagccc attgggcacc cgtgtaactg tggttgagca 600
aggccaggcc tcctatttct acgtggcatc ctcactggac gcagccgtgg ctggcagctt 660
cagcccacgc tcagtgtcta tcaggcgtct caaggctgac gcctcgggat tcgcaccggg 720
ctttgtggcg ttgtcagtgc tgcccaagca tcttgtctcc tacagtattg aatacgtgca 780
cagcttccac acgggagcct tcgtatactt cctgactgta cagccggcca gcgtgacaga 840
tgatcctagt gccctgcaca cacgcctggc acggcttagc gccactgagc cagagttggg 900
tgactatcgg gagctggtcc tcgactgcag atttgctcca aaacgcaggc gccggggggc 960
cccagaaggc ggacagccct accctgtgct gcaggtggcc cactccgctc cagtgggtgc 1020
ccaacttgcc actgagctga gcatcgccga gggccaggaa gtactatttg gggtctttgt 1080
gactggcaag gatggtggtc ctggcgtggg ccccaactct gtcgtctgtg ccttccccat 1140
tgacctgctg gacacactaa ttgatgaggg tgtggagcgc tgttgtgaat ccccagtcca 1200
tccaggcctc cggcgaggcc tcgacttctt ccagtcgccc agtttttgcc ccaacccgcc 1260
tggcctggaa gccctcagcc ccaacaccag ctgccgccac ttccctctgc tggtcagtag 1320
cagcttctca cgtgtggacc tattcaatgg gctgttggga ccagtacagg tcactgcatt 1380
gtatgtgaca cgccttgaca acgtcacagt ggcacacatg ggcacaatgg atgggcgtat 1440
cctgcaggtg gagctggtca ggtcactaaa ctacttgctg tatgtgtcca acttctcact 1500
gggtgacagt gggcagcccg tgcagcggga tgtcagtcgt cttggggacc acctactctt 1560
tgcctctggg gaccaggttt tccaggtacc tatccgaggc cctggctgcc gccacttcct 1620
gacctgtggg cgttgcctaa gggcatggca tttcatgggc tgtggctggt gtgggaacat 1680
gtgcggccag cagaaggagt gtcctggctc ctggcaacag gaccactgcc cacctaagct 1740
tactgagttc cacccccaca gtggacctct aaggggcagt acaaggctga ccctgtgtgg 1800
ctccaacttc taccttcacc cttctggtct ggtgcctgag ggaacccatc aggtcactgt 1860
gggccaaagt ccctgccggc cactgcccaa ggacagctca aaactcagac cagtgccccg 1920
gaaagacttt gtagaggagt ttgagtgtga actggagccc ttgggcaccc aggcagtggg 1980
gcctaccaac gtcagcctca ccgtgactaa catgccaccg ggcaagcact tccgggtaga 2040
cggcacctcc gtgctgagag gcttctcttt catggagcca gtgctgatag cagtgcaacc 2100
cctctttggc ccacgggcag gaggcacctg tctcactctt gaaggccaga gtctgtctgt 2160
aggcaccagc cgggctgtgc tggtcaatgg gactgagtgt ctgctagcac gggtcagtga 2220
ggggcagctt ttatgtgcca caccccctgg ggccacggtg gccagtgtcc cccttagcct 2280
- 451 031585
gcaggtgggg ggtgcccagg tacctggttc ctggaccttc cagtacagag aagaccctgt 2340
cgtgctaagc atcagcccca actgtggcta catcaactcc cacatcacca tctgtggcca 2400
gcatctaact tcagcatggc acttagtgct gtcattccat gacgggctta gggcagtgga 2460
aagcaggtgt gagaggcagc ttccagagca gcagctgtgc cgccttcctg aatatgtggt 2520
ccgagacccc cagggatggg tggcagggaa tctgagtgcc cgaggggatg gagctgctgg 2580
ctttacactg cctggctttc gcttcctacc cccaccccat ccacccagtg ccaacctagt 2640
tccactgaag cctgaggagc atgccattaa gtttgagtat attgggctgg gcgctgtggc 2700
tgactgtgtg ggtatcaacg tgaccgtggg tggtgagagc tgccagcacg agttccgggg 2760
ggacatggtt gtctgccccc tgcccccatc cctgcagctt ggccaggatg gtgccccatt 2820
gcaggtctgc gtagatggtg aatgtcatat cctgggtaga gtggtgcggc cagggccaga 2880
tggggtccca cagagcacgc tccttggtat cctgctgcct ttgctgctgc ttgtggctgc 2940
actggcgact gcactggtct tcagctactg gtggcggagg aagcagctag ttcttcctcc 3000
caacctgaat gacctggcat ccctggacca gactgctgga gccacacccc tgcctattct 3060
gtactcgggc tctgactaca gaagtggcct tgcactccct gccattgatg gtctggattc 3120
caccacttgt gtccatggag catccttctc cgatagtgaa gatgaatcct gtgtgccact 3180
gctgcggaaa gagtccatcc agctaaggga cctggactct gcgctcttgg ctgaggtcaa 3240
ggatgtgctg attccccatg agcgggtggt cacccacagt gaccgagtca ttggcaaagg 3300
ccactttgga gttgtctacc acggagaata catagaccag gcccagaatc gaatccaatg 3360
tgccatcaag tcactaagtc gcatcacaga gatgcagcag gtggaggcct tcctgcgaga 3420
ggggctgctc atgcgtggcc tgaaccaccc gaatgtgctg gctctcattg gtatcatgtt 3480
gccacctgag ggcctgcccc atgtgctgct gccctatatg tgccacggtg acctgctcca 3540
gttcatccgc tcacctcagc ggaaccccac cgtgaaggac ctcatcagct ttggcctgca 3600
ggtagcccgc ggcatggagt acctggcaga gcagaagttt gtgcacaggg acctggctgc 3660
gcggaactgc atgctggacg agtcattcac agtcaaggtg gctgactttg gtttggcccg 3720
cgacatcctg gacagggagt actatagtgt tcaacagcat cgccacgctc gcctacctgt 3780
gaagtggatg gcgctggaga gcctgcagac ctatagattt accaccaagt ctgatgtgtg 3840
gtcatttggt gtgctgctgt gggaactgct gacacggggt gccccaccat accgccacat 3900
tgaccctttt gaccttaccc acttcctggc ccagggtcgg cgcctgcccc agcctgagta 3960
ttgccctgat tctctgtacc aagtgatgca gcaatgctgg gaggcagacc cagcagtgcg 4020
acccaccttc agagtactag tgggggaggt ggagcagata gtgtctgcac tgcttgggga 4080
ccattatgtg cagctgccag caacctacat gaacttgggc cccagcacct cgcatgagat 4140
gaatgtgcgt ccagaacagc cgcagttctc acccatgcca gggaatgtac gccggccccg 4200
- 452 031585
gccactctca gagcctcctc ggcccacttg acttagttct tgggctggac ctgcttagct 4260
gccttgagct aaccccaagg ctgcctctgg gccatgccag gccagagcag tggccctcca 4320
ccttgttcct gccctttaac tttcagaggc aataggtaaa tgggcccatt aggtccctca 4380
ctccacagag tgagccagtg agggcagtcc tgcaacatgt atttatggag tgcctgctgt 4440
ggaccctgtc ttctgggcac agtggactca gcagtgacca caccaacact gacccttgaa 4500
ccaataaagg aacaaatgac tattaaagca caaaaaaaaa a 4541
<210> 195 <211> 661 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 195
Met 1 Glu Leu Leu Pro 5 Pro Leu Pro Gln Ser 10 Phe Leu Leu Leu Leu 15 Leu
Leu Pro Ala Lys Pro Ala Ala Gly Glu Asp Trp Gln Cys Pro Arg Thr
20 25 30
Pro Tyr Ala Ala Ser Arg Asp Phe Asp Val Lys Tyr Val Val Pro Ser
35 40 45
Phe Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln Ala Met Val Thr Tyr Glu Gly Asp
50 55 60
Arg Asn Glu Ser Ala Val Phe Val Ala Ile Arg Asn Arg Leu His Val
65 70 75 80
Leu Gly Pro Asp Leu Lys Ser Val Gln Ser Leu Ala Thr Gly Pro Ala
85 90 95
Gly Asp Pro Gly Cys Gln Thr Cys Ala Ala Cys Gly Pro Gly Pro His
100 105 110
Gly Pro Pro Gly Asp Thr Asp Thr Lys Val Leu Val Leu Asp Pro Ala
115 120 125
Leu Pro Ala Leu Val Ser Cys Gly Ser Ser Leu Gln Gly Arg Cys Phe
130 135 140
Leu His Asp Leu Glu Pro Gln Gly Thr Ala Val His Leu Ala Ala Pro
145 150 155 160
Ala Cys Leu Phe Ser Ala His His Asn Arg Pro Asp Asp Cys Pro Asp
165 170 175
- 453 031585
Cys Val Ala Ser 180 Pro Leu Gly Thr Arg Val 185 Thr Val Val Glu 190 Gln Gly
Gln Ala Ser Tyr Phe Tyr Val Ala Ser Ser Leu Asp Ala Ala Val Ala
195 200 205
Gly Ser Phe Ser Pro Arg Ser Val Ser Ile Arg Arg Leu Lys Ala Asp
210 215 220
Ala Ser Gly Phe Ala Pro Gly Phe Val Ala Leu Ser Val Leu Pro Lys
225 230 235 240
His Leu Val Ser Tyr Ser Ile Glu Tyr Val His Ser Phe His Thr Gly
245 250 255
Ala Phe Val Tyr Phe Leu Thr Val Gln Pro Ala Ser Val Thr Asp Asp
260 265 270
Pro Ser Ala Leu His Thr Arg Leu Ala Arg Leu Ser Ala Thr Glu Pro
275 280 285
Glu Leu Gly Asp Tyr Arg Glu Leu Val Leu Asp Cys Arg Phe Ala Pro
290 295 300
Lys Arg Arg Arg Arg Gly Ala Pro Glu Gly Gly Gln Pro Tyr Pro Val
305 310 315 320
Leu Gln Val Ala His Ser Ala Pro Val Gly Ala Gln Leu Ala Thr Glu
325 330 335
Leu Ser Ile Ala Glu Gly Gln Glu Val Leu Phe Gly Val Phe Val Thr
340 345 350
Gly Lys Asp Gly Gly Pro Gly Val Gly Pro Asn Ser Val Val Cys Ala
355 360 365
Phe Pro Ile Asp Leu Leu Asp Thr Leu Ile Asp Glu Gly Val Glu Arg
370 375 380
Cys Cys Glu Ser Pro Val His Pro Gly Leu Arg Arg Gly Leu Asp Phe
385 390 395 400
Phe Gln Ser Pro Ser Phe Cys Pro Asn Pro Pro Gly Leu Glu Ala Leu
405 410 415
Ser Pro Asn Thr Ser Cys Arg His Phe Pro Leu Leu Val Ser Ser Ser
- 454 031585
420 425 430
Phe Ser Arg Val Asp Leu Phe Asn Gly Leu Leu Gly Pro Val Gln Val
435 440 445
Thr Ala Leu Tyr Val Thr Arg Leu Asp Asn Val Thr Val Ala His Met
450 455 460
Gly Thr Met Asp Gly Arg Ile Leu Gln Val Glu Leu Val Arg Ser Leu
465 470 475 480
Asn Tyr Leu Leu Tyr Val Ser Asn Phe Ser Leu Gly Asp Ser Gly Gln
485 490 495
Pro Val Gln Arg Asp Val Ser Arg Leu Gly Asp His Leu Leu Phe Ala
500 505 510
Ser Gly Asp Gln Val Phe Gln Val Pro Ile Arg Gly Pro Gly Cys Arg
515 520 525
His Phe Leu Thr Cys Gly Arg Cys Leu Arg Ala Trp His Phe Met Gly
530 535 540
Cys Gly Trp Cys Gly Asn Met Cys Gly Gln Gln Lys Glu Cys Pro Gly
545 550 555 560
Ser Trp Gln Gln Asp His Cys Pro Pro Lys Leu Thr Glu Phe His Pro
565 570 575
His Ser Gly Pro Leu Arg Gly Ser Thr Arg Leu Thr Leu Cys Gly Ser
580 585 590
Asn Phe Tyr Leu His Pro Ser Gly Leu Val Pro Glu Gly Thr His Gln
595 600 605
Val Thr Val Gly Gln Ser Pro Cys Arg Pro Leu Pro Lys Asp Ser Ser
610 615 620
Lys Leu Arg Pro Val Pro Arg Lys Asp Phe Val Glu Glu Phe Glu Cys
625 630 635 640
Glu Leu Glu Pro Leu Gly Thr Gln Ala Val Gly Pro Thr Asn Val Ser
645 650 655
Leu Thr Val Thr Asn
660
- 455 031585
<210> 196
<211> 3935
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 196 aggggcagaa gttgcgcgca ggccggcggg cgggagcgga caccgaggcc ggcgtgcagg 60
cgtgcgggtg tgcgggagcc gggctcgggg ggatcggacc gagagcgaga agcgcggcat 120
ggagctccag gcagcccgcg cctgcttcgc cctgctgtgg ggctgtgcgc tggccgcggc 180
cgcggcggcg cagggcaagg aagtggtact gctggacttt gctgcagctg gaggggagct 240
cggctggctc acacacccgt atggcaaagg gtgggacctg atgcagaaca tcatgaatga 300
catgccgatc tacatgtact ccgtgtgcaa cgtgatgtct ggcgaccagg acaactggct 360
ccgcaccaac tgggtgtacc gaggagaggc tgagcgtatc ttcattgagc tcaagtttac 420
tgtacgtgac tgcaacagct tccctggtgg cgccagctcc tgcaaggaga ctttcaacct 480
ctactatgcc gagtcggacc tggactacgg caccaacttc cagaagcgcc tgttcaccaa 540
gattgacacc attgcgcccg atgagatcac cgtcagcagc gacttcgagg cacgccacgt 600
gaagctgaac gtggaggagc gctccgtggg gccgctcacc cgcaaaggct tctacctggc 660
cttccaggat atcggtgcct gtgtggcgct gctctccgtc cgtgtctact acaagaagtg 720
ccccgagctg ctgcagggcc tggcccactt ccctgagacc atcgccggct ctgatgcacc 780
ttccctggcc actgtggccg gcacctgtgt ggaccatgcc gtggtgccac cggggggtga 840
agagccccgt atgcactgtg cagtggatgg cgagtggctg gtgcccattg ggcagtgcct 900
gtgccaggca ggctacgaga aggtggagga tgcctgccag gcctgctcgc ctggattttt 960
taagtttgag gcatctgaga gcccctgctt ggagtgccct gagcacacgc tgccatcccc 1020
tgagggtgcc acctcctgcg agtgtgagga aggcttcttc cgggcacctc aggacccagc 1080
gtcgatgcct tgcacacgac ccccctccgc cccacactac ctcacagccg tgggcatggg 1140
tgccaaggtg gagctgcgct ggacgccccc tcaggacagc gggggccgcg aggacattgt 1200
ctacagcgtc acctgcgaac agtgctggcc cgagtctggg gaatgcgggc cgtgtgaggc 1260
cagtgtgcgc tactcggagc ctcctcacgg actgacccgc accagtgtga cagtgagcga 1320
cctggagccc cacatgaact acaccttcac cgtggaggcc cgcaatggcg tctcaggcct 1380
ggtaaccagc cgcagcttcc gtactgccag tgtcagcatc aaccagacag agccccccaa 1440
ggtgaggctg gagggccgca gcaccacctc gcttagcgtc tcctggagca tccccccgcc 1500
gcagcagagc cgagtgtgga agtacgaggt cacttaccgc aagaagggag actccaacag 1560
ctacaatgtg cgccgcaccg agggtttctc cgtgaccctg gacgacctgg ccccagacac 1620
cacctacctg gtccaggtgc aggcactgac gcaggagggc cagggggccg gcagcaaggt 1680
gcacgaattc cagacgctgt ccccggaggg atctggcaac ttggcggtga ttggcggcgt 1740
- 456 031585
ggctgtcggt gtggtcctgc ttctggtgct ggcaggagtt ggcttcttta tccaccgcag 1800
gaggaagaac cagcgtgccc gccagtcccc ggaggacgtt tacttctcca agtcagaaca 1860
actgaagccc ctgaagacat acgtggaccc ccacacatat gaggacccca accaggctgt 1920
gttgaagttc actaccgaga tccatccatc ctgtgtcact cggcagaagg tgatcggagc 1980
aggagagttt ggggaggtgt acaagggcat gctgaagaca tcctcgggga agaaggaggt 2040
gccggtggcc atcaagacgc tgaaagccgg ctacacagag aagcagcgag tggacttcct 2100
cggcgaggcc ggcatcatgg gccagttcag ccaccacaac atcatccgcc tagagggcgt 2160
catctccaaa tacaagccca tgatgatcat cactgagtac atggagaatg gggccctgga 2220
caagttcctt cgggagaagg atggcgagtt cagcgtgctg cagctggtgg gcatgctgcg 2280
gggcatcgca gctggcatga agtacctggc caacatgaac tatgtgcacc gtgacctggc 2340
tgcccgcaac atcctcgtca acagcaacct ggtctgcaag gtgtctgact ttggcctgtc 2400
ccgcgtgctg gaggacgacc ccgaggccac ctacaccacc agtggcggca agatccccat 2460
ccgctggacc gccccggagg ccatttccta ccggaagttc acctctgcca gcgacgtgtg 2520
gagctttggc attgtcatgt gggaggtgat gacctatggc gagcggccct actgggagtt 2580
gtccaaccac gaggtgatga aagccatcaa tgatggcttc cggctcccca cacccatgga 2640
ctgcccctcc gccatctacc agctcatgat gcagtgctgg cagcaggagc gtgcccgccg 2700
ccccaagttc gctgacatcg tcagcatcct ggacaagctc attcgtgccc ctgactccct 2760
caagaccctg gctgactttg acccccgcgt gtctatccgg ctccccagca cgagcggctc 2820
ggagggggtg cccttccgca cggtgtccga gtggctggag tccatcaaga tgcagcagta 2880
tacggagcac ttcatggcgg ccggctacac tgccatcgag aaggtggtgc agatgaccaa 2940
cgacgacatc aagaggattg gggtgcggct gcccggccac cagaagcgca tcgcctacag 3000
cctgctggga ctcaaggacc aggtgaacac tgtggggatc cccatctgag cctcgacagg 3060
gcctggagcc ccatcggcca agaatacttg aagaaacaga gtggcctccc tgctgtgcca 3120
tgctgggcca ctggggactt tatttatttc tagttctttc ctccccctgc aacttccgct 3180
gaggggtctc ggatgacacc ctggcctgaa ctgaggagat gaccagggat gctgggctgg 3240
gccctctttc cctgcgagac gcacacagct gagcacttag caggcaccgc cacgtcccag 3300
catccctgga gcaggagccc cgccacagcc ttcggacaga catataggat attcccaagc 3360
cgaccttccc tccgccttct cccacatgag gccatctcag gagatggagg gcttggccca 3420
gcgccaagta aacagggtac ctcaagcccc atttcctcac actaagaggg cagactgtga 3480
acttgactgg gtgagaccca aagcggtccc tgtccctcta gtgccttctt tagaccctcg 3540
ggccccatcc tcatccctga ctggccaaac ccttgctttc ctgggccttt gcaagatgct 3600
- 457 031585
tggttgtgtt gaggttttta aatatatatt ttgtactttg tggagaaaat gtgtgtgtgt 3660
ggcagggggc cccgccaggg ctggggacag agggtgtcaa acattcgtga gctggggact 3720
cagggaccgg tgctgcagga gtgtcctgcc catgccccag tcggccccat ctctcatcct 3780
tttggataag tttctattct gtcagtgtta aagattttgt tttgttggac atttttttcg 3840
aatcttaatt tattattttt tttatattta ttgttagaaa atgacttatt tctgctctgg 3900
aataaagttg cagatgattc aaaaaaaaaa aaaaa 3935
<210>197 <211>976 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>197
Met 1 Glu Leu Gln Ala Ala Arg Ala 5 Cys Phe Ala 10 Leu Leu Trp Gly 15 Cys
Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gln Gly Lys Glu Val Val Leu Leu
20 25 30
Asp Phe Ala Ala Ala Gly Gly Glu Leu Gly Trp Leu Thr His Pro Tyr
35 40 45
Gly Lys Gly Trp Asp Leu Met Gln Asn Ile Met Asn Asp Met Pro Ile
50 55 60
Tyr Met Tyr Ser Val Cys Asn Val Met Ser Gly Asp Gln Asp Asn Trp
65 70 75 80
Leu Arg Thr Asn Trp Val Tyr Arg Gly Glu Ala Glu Arg Ile Phe Ile
85 90 95
Glu Leu Lys Phe Thr Val Arg Asp Cys Asn Ser Phe Pro Gly Gly Ala
100 105 110
Ser Ser Cys Lys Glu Thr Phe Asn Leu Tyr Tyr Ala Glu Ser Asp Leu
115 120 125
Asp Tyr Gly Thr Asn Phe Gln Lys Arg Leu Phe Thr Lys Ile Asp Thr
130 135 140
Ile Ala Pro Asp Glu Ile Thr Val Ser Ser Asp Phe Glu Ala Arg His
145 150 155 160
Val Lys Leu Asn Val Glu Glu Arg Ser Val Gly Pro Leu Thr Arg Lys
165 170 175
- 458 031585
Gly Phe Tyr Leu 180 Ala Phe Gln Asp Ile 185 Gly Ala Cys Val Ala 190 Leu Leu
Ser Val Arg Val Tyr Tyr Lys Lys Cys Pro Glu Leu Leu Gln Gly Leu
195 200 205
Ala His Phe Pro Glu Thr Ile Ala Gly Ser Asp Ala Pro Ser Leu Ala
210 215 220
Thr Val Ala Gly Thr Cys Val Asp His Ala Val Val Pro Pro Gly Gly
225 230 235 240
Glu Glu Pro Arg Met His Cys Ala Val Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro
245 250 255
Ile Gly Gln Cys Leu Cys Gln Ala Gly Tyr Glu Lys Val Glu Asp Ala
260 265 270
Cys Gln Ala Cys Ser Pro Gly Phe Phe Lys Phe Glu Ala Ser Glu Ser
275 280 285
Pro Cys Leu Glu Cys Pro Glu His Thr Leu Pro Ser Pro Glu Gly Ala
290 295 300
Thr Ser Cys Glu Cys Glu Glu Gly Phe Phe Arg Ala Pro Gln Asp Pro
305 310 315 320
Ala Ser Met Pro Cys Thr Arg Pro Pro Ser Ala Pro His Tyr Leu Thr
325 330 335
Ala Val Gly Met Gly Ala Lys Val Glu Leu Arg Trp Thr Pro Pro Gln
340 345 350
Asp Ser Gly Gly Arg Glu Asp Ile Val Tyr Ser Val Thr Cys Glu Gln
355 360 365
Cys Trp Pro Glu Ser Gly Glu Cys Gly Pro Cys Glu Ala Ser Val Arg
370 375 380
Tyr Ser Glu Pro Pro His Gly Leu Thr Arg Thr Ser Val Thr Val Ser
385 390 395 400
Asp Leu Glu Pro His Met Asn Tyr Thr Phe Thr Val Glu Ala Arg Asn
405 410 415
Gly Val Ser Gly Leu Val Thr Ser Arg Ser Phe Arg Thr Ala Ser Val
420 425 430
- 459 031585
Ser Ile Asn 435 Gln Thr Glu Pro Pro 440 Lys Val Arg Leu Glu 445 Gly Arg Ser
Thr Thr Ser Leu Ser Val Ser Trp Ser Ile Pro Pro Pro Gln Gln Ser
450 455 460
Arg Val Trp Lys Tyr Glu Val Thr Tyr Arg Lys Lys Gly Asp Ser Asn
465 470 475 480
Ser Tyr Asn Val Arg Arg Thr Glu Gly Phe Ser Val Thr Leu Asp Asp
485 490 495
Leu Ala Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Val Gln Val Gln Ala Leu Thr Gln
500 505 510
Glu Gly Gln Gly Ala Gly Ser Lys Val His Glu Phe Gln Thr Leu Ser
515 520 525
Pro Glu Gly Ser Gly Asn Leu Ala Val Ile Gly Gly Val Ala Val Gly
530 535 540
Val Val Leu Leu Leu Val Leu Ala Gly Val Gly Phe Phe Ile His Arg
545 550 555 560
Arg Arg Lys Asn Gln Arg Ala Arg Gln Ser Pro Glu Asp Val Tyr Phe
565 570 575
Ser Lys Ser Glu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Thr Tyr Val Asp Pro His
580 585 590
Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Gln Ala Val Leu Lys Phe Thr Thr Glu Ile
595 600 605
His Pro Ser Cys Val Thr Arg Gln Lys Val Ile Gly Ala Gly Glu Phe
610 615 620
Gly Glu Val Tyr Lys Gly Met Leu Lys Thr Ser Ser Gly Lys Lys Glu
625 630 635 640
Val Pro Val Ala Ile Lys Thr Leu Lys Ala Gly Tyr Thr Glu Lys Gln
645 650 655
Arg Val Asp Phe Leu Gly Glu Ala Gly Ile Met Gly Gln Phe Ser His
660 665 670
His Asn Ile Ile Arg Leu Glu Gly Val Ile Ser Lys Tyr Lys Pro Met
- 460 031585
675
680
685
Met Ile 690 Ile Thr Glu Tyr Met 695 Glu Asn Gly Ala Leu 700 Asp Lys Phe Leu
Arg Glu Lys Asp Gly Glu Phe Ser Val Leu Gln Leu Val Gly Met Leu
705 710 715 720
Arg Gly Ile Ala Ala Gly Met Lys Tyr Leu Ala Asn Met Asn Tyr Val
725 730 735
His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val
740 745 750
Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg Val Leu Glu Asp Asp Pro
755 760 765
Glu Ala Thr Tyr Thr Thr Ser Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr
770 775 780
Ala Pro Glu Ala Ile Ser Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val
785 790 795 800
Trp Ser Phe Gly Ile Val Met Trp Glu Val Met Thr Tyr Gly Glu Arg
805 810 815
Pro Tyr Trp Glu Leu Ser Asn His Glu Val Met Lys Ala Ile Asn Asp
820 825 830
Gly Phe Arg Leu Pro Thr Pro Met Asp Cys Pro Ser Ala Ile Tyr Gln
835 840 845
Leu Met Met Gln Cys Trp Gln Gln Glu Arg Ala Arg Arg Pro Lys Phe
850 855 860
Ala Asp Ile Val Ser Ile Leu Asp Lys Leu Ile Arg Ala Pro Asp Ser
865 870 875 880
Leu Lys Thr Leu Ala Asp Phe Asp Pro Arg Val Ser Ile Arg Leu Pro
885 890 895
Ser Thr Ser Gly Ser Glu Gly Val Pro Phe Arg Thr Val Ser Glu Trp
900 905 910
Leu Glu Ser Ile Lys Met Gln Gln Tyr Thr Glu His Phe Met Ala Ala
915 920 925
- 461 031585
Gly Tyr Thr Ala Ile Glu Lys 935 Val Val Gln Met Thr 940 Asn Asp Asp Ile
930
Lys Arg Ile Gly Val Arg Leu Pro Gly His Gln Lys Arg Ile Ala Tyr
945 950 955 960
Ser Leu Leu Gly Leu Lys Asp Gln Val Asn Thr Val Gly Ile Pro Ile
965 970 975
<210> 198 <211> 1146 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 198 cctcaatgac actcatggag gaaatgctga gagaagcatt cagatgcatg acacaaggta 60
agactgccaa aaatcttgtt cttgctctcc tcattttgtt atttgtttta tttttaggag 120
ttttgagagc aaaatgacaa cacccagaaa ttcagtaaat gggactttcc cggcagagcc 180
aatgaaaggc cctattgcta tgcaatctgg tccaaaacca ctcttcagga ggatgtcttc 240
actggtgggc cccacgcaaa gcttcttcat gagggaatct aagactttgg gggctgtcca 300
gattatgaat gggctcttcc acattgccct ggggggtctt ctgatgatcc cagcagggat 360
ctatgcaccc atctgtgtga ctgtgtggta ccctctctgg ggaggcatta tgtatattat 420
ttccggatca ctcttggcag caacggagaa aaactctagg aagtgtttgg tcaaaggaaa 480
aatgataatg aattcattga gcctctttgc tgccatttct ggaatgattc tttcaatcat 540
ggacatactt aatattaaaa tttcccattt tttaaaaatg gagagtctga attttattag 600
agctcacaca ccatatatta acatatacaa ctgtgaacca gctaatccct ctgagaaaaa 660
ctccccatct acccaatact gttacagcat acaatctctg ttcttgggca ttttgtcagt 720
gatgctgatc tttgccttct tccaggaact tgtaatagct ggcatcgttg agaatgaatg 780
gaaaagaacg tgctccagac ccaaatctaa catagttctc ctgtcagcag aagaaaaaaa 840
agaacagact attgaaataa aagaagaagt ggttgggcta actgaaacat cttcccaacc 900
aaagaatgaa gaagacattg aaattattcc aatccaagaa gaggaagaag aagaaacaga 960
gacgaacttt ccagaacctc cccaagatca ggaatcctca ccaatagaaa atgacagctc 1020
tccttaagtg atttcttctg ttttctgttt ccttttttaa acattagtgt tcatagcttc 1080
caagagacat gctgactttc atttcttgag gtactctgca catacgcacc acatctctat 1140
ctggcc 1146
<210> 199
<211> 297
<212> PRT
<213> Homo sapiens
- 462 031585 <400> 199
Met 1 Thr Thr Pro Arg 5 Asn Ser Val Asn Gly Thr 10 Phe Pro Ala Glu 15 Pro
Met Lys Gly Pro Ile Ala Met Gln Ser Gly Pro Lys Pro Leu Phe Arg
20 25 30
Arg Met Ser Ser Leu Val Gly Pro Thr Gln Ser Phe Phe Met Arg Glu
35 40 45
Ser Lys Thr Leu Gly Ala Val Gln Ile Met Asn Gly Leu Phe His Ile
50 55 60
Ala Leu Gly Gly Leu Leu Met Ile Pro Ala Gly Ile Tyr Ala Pro Ile
65 70 75 80
Cys Val Thr Val Trp Tyr Pro Leu Trp Gly Gly Ile Met Tyr Ile Ile
85 90 95
Ser Gly Ser Leu Leu Ala Ala Thr Glu Lys Asn Ser Arg Lys Cys Leu
100 105 110
Val Lys Gly Lys Met Ile Met Asn Ser Leu Ser Leu Phe Ala Ala Ile
115 120 125
Ser Gly Met Ile Leu Ser Ile Met Asp Ile Leu Asn Ile Lys Ile Ser
130 135 140
His Phe Leu Lys Met Glu Ser Leu Asn Phe Ile Arg Ala His Thr Pro
145 150 155 160
Tyr Ile Asn Ile Tyr Asn Cys Glu Pro Ala Asn Pro Ser Glu Lys Asn
165 170 175
Ser Pro Ser Thr Gln Tyr Cys Tyr Ser Ile Gln Ser Leu Phe Leu Gly
180 185 190
Ile Leu Ser Val Met Leu Ile Phe Ala Phe Phe Gln Glu Leu Val Ile
195 200 205
Ala Gly Ile Val Glu Asn Glu Trp Lys Arg Thr Cys Ser Arg Pro Lys
210 215 220
Ser Asn Ile Val Leu Leu Ser Ala Glu Glu Lys Lys Glu Gln Thr Ile
225 230 235 240
- 463 031585
Glu Ile Lys Glu Glu 245 Val Val Gly Leu Thr 250 Glu Thr Ser Ser Gln 255 Pro
Lys Asn Glu Glu Asp Ile Glu Ile Ile Pro Ile Gln Glu Glu Glu Glu
260 265 270
Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser
275 280 285
Ser Pro Ile Glu Asn Asp Ser Ser Pro
290 295
<210> 200
<211> 8605
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
aattcgccaa ctgaaaaagt gggaaaggat gtctggaggc gaggcgtccc attacagagg 60
aaggagctcg ctatataagc cagccaaagt tggctgcacc ggccacagcc tgcctactgt 120
cacccgcctc tcccgcgcgc agatacacgc ccccgcctcc gtgggcacaa aggcagcgct 180
gctggggaac tcgggggaac gcgcacgtgg gaaccgccgc agctccacac tccaggtact 240
tcttccaagg acctaggtct ctcgcccatc ggaaagaaaa taattctttc aagaagatca 300
gggacaactg atttgaagtc tactctgtgc ttctaaatcc ccaattctgc tgaaagtgag 360
ataccctaga gccctagagc cccagcagca cccagccaaa cccacctcca ccatgggggc 420
catgactcag ctgttggcag gtgtctttct tgctttcctt gccctcgcta ccgaaggtgg 480
ggtcctcaag aaagtcatcc ggcacaagcg acagagtggg gtgaacgcca ccctgccaga 540
agagaaccag ccagtggtgt ttaaccacgt ttacaacatc aagctgccag tgggatccca 600
gtgttcggtg gatctggagt cagccagtgg ggagaaagac ctggcaccgc cttcagagcc 660
cagcgaaagc tttcaggagc acacagtgga tggggaaaac cagattgtct tcacacatcg 720
catcaacatc ccccgccggg cctgtggctg tgccgcagcc cctgatgtta aggagctgct 780
gagcagactg gaggagctgg agaacctggt gtcttccctg agggagcaat gtactgcagg 840
agcaggctgc tgtctccagc ctgccacagg ccgcttggac accaggccct tctgtagcgg 900
tcggggcaac ttcagcactg aaggatgtgg ctgtgtctgc gaacctggct ggaaaggccc 960
caactgctct gagcccgaat gtccaggcaa ctgtcacctt cgaggccggt gcattgatgg 1020
gcagtgcatc tgtgacgacg gcttcacggg cgaggactgc agccagctgg cttgccccag 1080
cgactgcaat gaccagggca agtgcgtaaa tggagtctgc atctgtttcg aaggctacgc 1140
cggggctgac tgcagccgtg aaatctgccc agtgccctgc agtgaggagc acggcacatg 1200
tgtagatggc ttgtgtgtgt gccacgatgg ctttgcaggc gatgactgca acaagcctct 1260
- 464 031585
gtgtctcaac aattgctaca accgtggacg atgcgtggag aatgagtgcg tgtgtgatga 1320
gggtttcacg ggcgaagact gcagtgagct catctgcccc aatgactgct tcgaccgggg 1380
ccgctgcatc aatggcacct gctactgcga agaaggcttc acaggtgaag actgcgggaa 1440
acccacctgc ccacatgcct gccacaccca gggccggtgt gaggaggggc agtgtgtatg 1500
tgatgagggc tttgccggtg tggactgcag cgagaagagg tgtcctgctg actgtcacaa 1560
tcgtggccgc tgtgtagacg ggcggtgtga gtgtgatgat ggtttcactg gagctgactg 1620
tggggagctc aagtgtccca atggctgcag tggccatggc cgctgtgtca atgggcagtg 1680
tgtgtgtgat gagggctata ctggggagga ctgcagccag ctacggtgcc ccaatgactg 1740
tcacagtcgg ggccgctgtg tcgagggcaa atgtgtatgt gagcaaggct tcaagggcta 1800
tgactgcagt gacatgagct gccctaatga ctgtcaccag cacggccgct gtgtgaatgg 1860
catgtgtgtt tgtgatgacg gctacacagg ggaagactgc cgggatcgcc aatgccccag 1920
ggactgcagc aacaggggcc tctgtgtgga cggacagtgc gtctgtgagg acggcttcac 1980
cggccctgac tgtgcagaac tctcctgtcc aaatgactgc catggccagg gtcgctgtgt 2040
gaatgggcag tgcgtgtgcc atgaaggatt tatgggcaaa gactgcaagg agcaaagatg 2100
tcccagtgac tgtcatggcc agggccgctg cgtggacggc cagtgcatct gccacgaggg 2160
cttcacaggc ctggactgtg gccagcactc ctgccccagt gactgcaaca acttaggaca 2220
atgcgtctcg ggccgctgca tctgcaacga gggctacagc ggagaagact gctcagaggt 2280
gtctcctccc aaagacctcg ttgtgacaga agtgacggaa gagacggtca acctggcctg 2340
ggacaatgag atgcgggtca cagagtacct tgtcgtgtac acgcccaccc acgagggtgg 2400
tctggaaatg cagttccgtg tgcctgggga ccagacgtcc accatcatcc aggagctgga 2460
gcctggtgtg gagtacttta tccgtgtatt tgccatcctg gagaacaaga agagcattcc 2520
tgtcagcgcc agggtggcca cgtacttacc tgcacctgaa ggcctgaaat tcaagtccat 2580
caaggagaca tctgtggaag tggagtggga tcctctagac attgcttttg aaacctggga 2640
gatcatcttc cggaatatga ataaagaaga tgagggagag atcaccaaaa gcctgaggag 2700
gccagagacc tcttaccggc aaactggtct agctcctggg caagagtatg agatatctct 2760
gcacatagtg aaaaacaata cccggggccc tggcctgaag agggtgacca ccacacgctt 2820
ggatgccccc agccagatcg aggtgaaaga tgtcacagac accactgcct tgatcacctg 2880
gttcaagccc ctggctgaga tcgatggcat tgagctgacc tacggcatca aagacgtgcc 2940
aggagaccgt accaccatcg atctcacaga ggacgagaac cagtactcca tcgggaacct 3000
gaagcctgac actgagtacg aggtgtccct catctcccgc agaggtgaca tgtcaagcaa 3060
cccagccaaa gagaccttca caacaggcct cgatgctccc aggaatcttc gacgtgtttc 3120
- 465 031585
ccagacagat aacagcatca ccctggaatg gaggaatggc aaggcagcta ttgacagtta 3180
cagaattaag tatgccccca tctctggagg ggaccacgct gaggttgatg ttccaaagag 3240
ccaacaagcc acaaccaaaa ccacactcac aggtctgagg ccgggaactg aatatgggat 3300
tggagtttct gctgtgaagg aagacaagga gagcaatcca gcgaccatca acgcagccac 3360
agagttggac acgcccaagg accttcaggt ttctgaaact gcagagacca gcctgaccct 3420
gctctggaag acaccgttgg ccaaatttga ccgctaccgc ctcaattaca gtctccccac 3480
aggccagtgg gtgggagtgc agcttccaag aaacaccact tcctatgtcc tgagaggcct 3540
ggaaccagga caggagtaca atgtcctcct gacagccgag aaaggcagac acaagagcaa 3600
gcccgcacgt gtgaaggcat ccactgaaca agcccctgag ctggaaaacc tcaccgtgac 3660
tgaggttggc tgggatggcc tcagactcaa ctggaccgca gctgaccagg cctatgagca 3720
ctttatcatt caggtgcagg aggccaacaa ggtggaggca gctcggaacc tcaccgtgcc 3780
tggcagcctt cgggctgtgg acataccggg cctcaaggct gctacgcctt atacagtctc 3840
catctatggg gtgatccagg gctatagaac accagtgctc tctgctgagg cctccacagg 3900
ggaaactccc aatttgggag aggtcgtggt ggccgaggtg ggctgggatg ccctcaaact 3960
caactggact gctccagaag gggcctatga gtactttttc attcaggtgc aggaggctga 4020
cacagtagag gcagcccaga acctcaccgt cccaggagga ctgaggtcca cagacctgcc 4080
tgggctcaaa gcagccactc attataccat caccatccgc ggggtcactc aggacttcag 4140
cacaacccct ctctctgttg aagtcttgac agaggaggtt ccagatatgg gaaacctcac 4200
agtgaccgag gttagctggg atgctctcag actgaactgg accacgccag atggaaccta 4260
tgaccagttt actattcagg tccaggaggc tgaccaggtg gaagaggctc acaatctcac 4320
ggttcctggc agcctgcgtt ccatggaaat cccaggcctc agggctggca ctccttacac 4380
agtcaccctg cacggcgagg tcaggggcca cagcactcga ccccttgctg tagaggtcgt 4440
cacagaggat ctcccacagc tgggagattt agccgtgtct gaggttggct gggatggcct 4500
cagactcaac tggaccgcag ctgacaatgc ctatgagcac tttgtcattc aggtgcagga 4560
ggtcaacaaa gtggaggcag cccagaacct cacgttgcct ggcagcctca gggctgtgga 4620
catcccgggc ctcgaggctg ccacgcctta tagagtctcc atctatgggg tgatccgggg 4680
ctatagaaca ccagtactct ctgctgaggc ctccacagcc aaagaacctg aaattggaaa 4740
cttaaatgtt tctgacataa ctcccgagag cttcaatctc tcctggatgg ctaccgatgg 4800
gatcttcgag acctttacca ttgaaattat tgattccaat aggttgctgg agactgtgga 4860
atataatatc tctggtgctg aacgaactgc ccatatctca gggctacccc ctagtactga 4920
ttttattgtc tacctctctg gacttgctcc cagcatccgg accaaaacca tcagtgccac 4980
agccacgaca gaggccctgc cccttctgga aaacctaacc atttccgaca ttaatcccta 5040
- 466 031585
cgggttcaca gtttcctgga tggcatcgga gaatgccttt gacagctttc tagtaacggt 5100
ggtggattct gggaagctgc tggaccccca ggaattcaca ctttcaggaa cccagaggaa 5160
gctggagctt agaggcctca taactggcat tggctatgag gttatggtct ctggcttcac 5220
ccaagggcat caaaccaagc ccttgagggc tgagattgtt acagaagccg aaccggaagt 5280
tgacaacctt ctggtttcag atgccacccc agacggtttc cgtctgtcct ggacagctga 5340
tgaaggggtc ttcgacaatt ttgttctcaa aatcagagat accaaaaagc agtctgagcc 5400
actggaaata accctacttg cccccgaacg taccagggac ataacaggtc tcagagaggc 5460
tactgaatac gaaattgaac tctatggaat aagcaaagga aggcgatccc agacagtcag 5520
tgctatagca acaacagcca tgggctcccc aaaggaagtc attttctcag acatcactga 5580
aaattcggct actgtcagct ggagggcacc cacagcccaa gtggagagct tccggattac 5640
ctatgtgccc attacaggag gtacaccctc catggtaact gtggacggaa ccaagactca 5700
gaccaggctg gtgaaactca tacctggcgt ggagtacctt gtcagcatca tcgccatgaa 5760
gggctttgag gaaagtgaac ctgtctcagg gtcattcacc acagctctgg atggcccatc 5820
tggcctggtg acagccaaca tcactgactc agaagccttg gccaggtggc agccagccat 5880
tgccactgtg gacagttatg tcatctccta cacaggcgag aaagtgccag aaattacacg 5940
cacggtgtcc gggaacacag tggagtatgc tctgaccgac ctcgagcctg ccacggaata 6000
cacactgaga atctttgcag agaaagggcc ccagaagagc tcaaccatca ctgccaagtt 6060
cacaacagac ctcgattctc caagagactt gactgctact gaggttcagt cggaaactgc 6120
cctccttacc tggcgacccc cccgggcatc agtcaccggt tacctgctgg tctatgaatc 6180
agtggatggc acagtcaagg aagtcattgt gggtccagat accacctcct acagcctggc 6240
agacctgagc ccatccaccc actacacagc caagatccag gcactcaatg ggcccctgag 6300
gagcaatatg atccagacca tcttcaccac aattggactc ctgtacccct tccccaagga 6360
ctgctcccaa gcaatgctga atggagacac gacctctggc ctctacacca tttatctgaa 6420
tggtgataag gctgaggcgc tggaagtctt ctgtgacatg acctctgatg ggggtggatg 6480
gattgtgttc ctgagacgca aaaacggacg cgagaacttc taccaaaact ggaaggcata 6540
tgctgctgga tttggggacc gcagagaaga attctggctt gggctggaca acctgaacaa 6600
aatcacagcc caggggcagt acgagctccg ggtggacctg cgggaccatg gggagacagc 6660
ctttgctgtc tatgacaagt tcagcgtggg agatgccaag actcgctaca agctgaaggt 6720
ggaggggtac agtgggacag caggtgactc catggcctac cacaatggca gatccttctc 6780
cacctttgac aaggacacag attcagccat caccaactgt gctctgtcct acaaaggggc 6840
tttctggtac aggaactgtc accgtgtcaa cctgatgggg agatatgggg acaataacca 6900
- 467 031585
cagtcagggc gttaactggt tccactggaa gggccacgaa cactcaatcc agtttgctga 6960
gatgaagctg agaccaagca acttcagaaa tcttgaaggc aggcgcaaac gggcataaat 7020
tccagggacc actgggtgag agaggaataa ggcccagagc gaggaaagga ttttaccaaa 7080
gcatcaatac aaccagccca accatcggtc cacacctggg catttggtga gagtcaaagc 7140
tgaccatgga tccctggggc caacggcaac agcatgggcc tcacctcctc tgtgatttct 7200
ttctttgcac caaagacatc agtctccaac atgtttctgt tttgttgttt gattcagcaa 7260
aaatctccca gtgacaacat cgcaatagtt ttttacttct cttaggtggc tctgggaatg 7320
ggagaggggt aggatgtaca ggggtagttt gttttagaac cagccgtatt ttacatgaag 7380
ctgtataatt aattgtcatt atttttgtta gcaaagatta aatgtgtcat tggaagccat 7440
cccttttttt acatttcata caacagaaac cagaaaagca atactgtttc cattttaagg 7500
atatgattaa tattattaat ataataatga tgatgatgat gatgaaaact aaggattttt 7560
caagagatct ttctttccaa aacatttctg gacagtacct gattgtattt tttttttaaa 7620
taaaagcaca agtacttttg agtttgttat tttgctttga attgttgagt ctgaatttca 7680
ccaaagccaa tcatttgaac aaagcgggga atgttgggat aggaaaggta agtagggata 7740
gtggtcaagt gggaggggtg gaaaggagac taaagactgg gagagaggga agcacttttt 7800
ttaaataaag ttgaacacac ttgggaaaag cttacaggcc aggcctgtaa tcccaacact 7860
ttgggaggcc aaggtgggag gatagcttaa ccccaggagt ttgagaccag cctgagcaac 7920
atagtgagaa cttgtctcta cagaaaaaaa aaaaaaaaaa aatttaatta ggcaagcgtg 7980
gtagtgcgca cctgtcgtcc cagctactca ggaggctgag gtaggaaaat cactggagcc 8040
caggagttag aggttacagt gagctatgat cacactactg cactccagcc tgggcaacag 8100
agggagaccc tgtctctaaa taaaaaaaga aaagaaaaaa aaagcttaca acttgagatt 8160
cagcatcttg ctcagtattt ccaagactaa tagattatgg tttaaaagat gcttttatac 8220
tcattttcta atgcaactcc tagaaactct atgatatagt tgaggtaagt attgttacca 8280
cacatgggct aagatcccca gaggcagact gcctgagttc aattcttggc tccaccattc 8340
ccaagttccc taacctctct atgcctcagt ttcctcttct gtaaagtagg gacactcata 8400
cttctcattt cagaacattt ttgtgaagaa taaattatgt tatccatttg aggcccttag 8460
aatggtaccc ggtgtatatt aagtgctagt acatgttagc tatcatcatt atcactttat 8520
atgagatgga ctggggttca tagaaaccca atgacttgat tgtggctact actcaataaa 8580
taatagaatt tggatttaaa aaaaa 8605
<210> 201 <211> 2201 <212> PRT <213> Homo sapiens
- 468 031585 <400> 201
Met 1 Gly Ala Met Thr 5 Gln Leu Leu Ala Gly 10 Val Phe Leu Ala Phe 15 Leu
Ala Leu Ala Thr Glu Gly Gly Val Leu Lys Lys Val Ile Arg His Lys
20 25 30
Arg Gln Ser Gly Val Asn Ala Thr Leu Pro Glu Glu Asn Gln Pro Val
35 40 45
Val Phe Asn His Val Tyr Asn Ile Lys Leu Pro Val Gly Ser Gln Cys
50 55 60
Ser Val Asp Leu Glu Ser Ala Ser Gly Glu Lys Asp Leu Ala Pro Pro
65 70 75 80
Ser Glu Pro Ser Glu Ser Phe Gln Glu His Thr Val Asp Gly Glu Asn
85 90 95
Gln Ile Val Phe Thr His Arg Ile Asn Ile Pro Arg Arg Ala Cys Gly
100 105 110
Cys Ala Ala Ala Pro Asp Val Lys Glu Leu Leu Ser Arg Leu Glu Glu
115 120 125
Leu Glu Asn Leu Val Ser Ser Leu Arg Glu Gln Cys Thr Ala Gly Ala
130 135 140
Gly Cys Cys Leu Gln Pro Ala Thr Gly Arg Leu Asp Thr Arg Pro Phe
145 150 155 160
Cys Ser Gly Arg Gly Asn Phe Ser Thr Glu Gly Cys Gly Cys Val Cys
165 170 175
Glu Pro Gly Trp Lys Gly Pro Asn Cys Ser Glu Pro Glu Cys Pro Gly
180 185 190
Asn Cys His Leu Arg Gly Arg Cys Ile Asp Gly Gln Cys Ile Cys Asp
195 200 205
Asp Gly Phe Thr Gly Glu Asp Cys Ser Gln Leu Ala Cys Pro Ser Asp
210 215 220
Cys Asn Asp Gln Gly Lys Cys Val Asn Gly Val Cys Ile Cys Phe Glu
225 230 235 240
- 469 031585
Gly Tyr Ala Gly Ala 245 Asp Cys Ser Arg Glu 250 Ile Cys Pro Val Pro 255 Cys
Ser Glu Glu His Gly Thr Cys Val Asp Gly Leu Cys Val Cys His Asp
260 265 270
Gly Phe Ala Gly Asp Asp Cys Asn Lys Pro Leu Cys Leu Asn Asn Cys
275 280 285
Tyr Asn Arg Gly Arg Cys Val Glu Asn Glu Cys Val Cys Asp Glu Gly
290 295 300
Phe Thr Gly Glu Asp Cys Ser Glu Leu Ile Cys Pro Asn Asp Cys Phe
305 310 315 320
Asp Arg Gly Arg Cys Ile Asn Gly Thr Cys Tyr Cys Glu Glu Gly Phe
325 330 335
Thr Gly Glu Asp Cys Gly Lys Pro Thr Cys Pro His Ala Cys His Thr
340 345 350
Gln Gly Arg Cys Glu Glu Gly Gln Cys Val Cys Asp Glu Gly Phe Ala
355 360 365
Gly Val Asp Cys Ser Glu Lys Arg Cys Pro Ala Asp Cys His Asn Arg
370 375 380
Gly Arg Cys Val Asp Gly Arg Cys Glu Cys Asp Asp Gly Phe Thr Gly
385 390 395 400
Ala Asp Cys Gly Glu Leu Lys Cys Pro Asn Gly Cys Ser Gly His Gly
405 410 415
Arg Cys Val Asn Gly Gln Cys Val Cys Asp Glu Gly Tyr Thr Gly Glu
420 425 430
Asp Cys Ser Gln Leu Arg Cys Pro Asn Asp Cys His Ser Arg Gly Arg
435 440 445
Cys Val Glu Gly Lys Cys Val Cys Glu Gln Gly Phe Lys Gly Tyr Asp
450 455 460
Cys Ser Asp Met Ser Cys Pro Asn Asp Cys His Gln His Gly Arg Cys
465 470 475 480
Val Asn Gly Met Cys Val Cys Asp Asp Gly Tyr Thr Gly Glu Asp Cys
485 490 495
- 470 031585
Arg Asp Arg Gln Cys Pro Arg Asp Cys 505 Ser Asn Arg Gly Leu 510 Cys Val
500
Asp Gly Gln Cys Val Cys Glu Asp Gly Phe Thr Gly Pro Asp Cys Ala
515 520 525
Glu Leu Ser Cys Pro Asn Asp Cys His Gly Gln Gly Arg Cys Val Asn
530 535 540
Gly Gln Cys Val Cys His Glu Gly Phe Met Gly Lys Asp Cys Lys Glu
545 550 555 560
Gln Arg Cys Pro Ser Asp Cys His Gly Gln Gly Arg Cys Val Asp Gly
565 570 575
Gln Cys Ile Cys His Glu Gly Phe Thr Gly Leu Asp Cys Gly Gln His
580 585 590
Ser Cys Pro Ser Asp Cys Asn Asn Leu Gly Gln Cys Val Ser Gly Arg
595 600 605
Cys Ile Cys Asn Glu Gly Tyr Ser Gly Glu Asp Cys Ser Glu Val Ser
610 615 620
Pro Pro Lys Asp Leu Val Val Thr Glu Val Thr Glu Glu Thr Val Asn
625 630 635 640
Leu Ala Trp Asp Asn Glu Met Arg Val Thr Glu Tyr Leu Val Val Tyr
645 650 655
Thr Pro Thr His Glu Gly Gly Leu Glu Met Gln Phe Arg Val Pro Gly
660 665 670
Asp Gln Thr Ser Thr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Pro Gly Val Glu Tyr
675 680 685
Phe Ile Arg Val Phe Ala Ile Leu Glu Asn Lys Lys Ser Ile Pro Val
690 695 700
Ser Ala Arg Val Ala Thr Tyr Leu Pro Ala Pro Glu Gly Leu Lys Phe
705 710 715 720
Lys Ser Ile Lys Glu Thr Ser Val Glu Val Glu Trp Asp Pro Leu Asp
725 730 735
Ile Ala Phe Glu Thr Trp Glu Ile Ile Phe Arg Asn Met Asn Lys Glu
740 745 750
- 471 031585
Asp Glu Gly Glu 755 Ile Thr Lys Ser 760 Leu Arg Arg Pro Glu 765 Thr Ser Tyr
Arg Gln Thr Gly Leu Ala Pro Gly Gln Glu Tyr Glu Ile Ser Leu His
770 775 780
Ile Val Lys Asn Asn Thr Arg Gly Pro Gly Leu Lys Arg Val Thr Thr
785 790 795 800
Thr Arg Leu Asp Ala Pro Ser Gln Ile Glu Val Lys Asp Val Thr Asp
805 810 815
Thr Thr Ala Leu Ile Thr Trp Phe Lys Pro Leu Ala Glu Ile Asp Gly
820 825 830
Ile Glu Leu Thr Tyr Gly Ile Lys Asp Val Pro Gly Asp Arg Thr Thr
835 840 845
Ile Asp Leu Thr Glu Asp Glu Asn Gln Tyr Ser Ile Gly Asn Leu Lys
850 855 860
Pro Asp Thr Glu Tyr Glu Val Ser Leu Ile Ser Arg Arg Gly Asp Met
865 870 875 880
Ser Ser Asn Pro Ala Lys Glu Thr Phe Thr Thr Gly Leu Asp Ala Pro
885 890 895
Arg Asn Leu Arg Arg Val Ser Gln Thr Asp Asn Ser Ile Thr Leu Glu
900 905 910
Trp Arg Asn Gly Lys Ala Ala Ile Asp Ser Tyr Arg Ile Lys Tyr Ala
915 920 925
Pro Ile Ser Gly Gly Asp His Ala Glu Val Asp Val Pro Lys Ser Gln
930 935 940
Gln Ala Thr Thr Lys Thr Thr Leu Thr Gly Leu Arg Pro Gly Thr Glu
945 950 955 960
Tyr Gly Ile Gly Val Ser Ala Val Lys Glu Asp Lys Glu Ser Asn Pro
965 970 975
Ala Thr Ile Asn Ala Ala Thr Glu Leu Asp Thr Pro Lys Asp Leu Gln
980 985 990
Val Ser Glu Thr Ala Glu Thr Ser Leu Thr Leu Leu Trp Lys Thr Pro
- 472 031585
995
1000
1005
Leu Ala Lys Phe Asp Arg Tyr 1015 Arg Leu Asn Tyr Ser 1020 Leu Pro Thr
1010
Gly Gln Trp Val Gly Val Gln Leu Pro Arg Asn Thr Thr Ser Tyr
1025 1030 1035
Val Leu Arg Gly Leu Glu Pro Gly Gln Glu Tyr Asn Val Leu Leu
1040 1045 1050
Thr Ala Glu Lys Gly Arg His Lys Ser Lys Pro Ala Arg Val Lys
1055 1060 1065
Ala Ser Thr Glu Gln Ala Pro Glu Leu Glu Asn Leu Thr Val Thr
1070 1075 1080
Glu Val Gly Trp Asp Gly Leu Arg Leu Asn Trp Thr Ala Ala Asp
1085 1090 1095
Gln Ala Tyr Glu His Phe Ile Ile Gln Val Gln Glu Ala Asn Lys
1100 1105 1110
Val Glu Ala Ala Arg Asn Leu Thr Val Pro Gly Ser Leu Arg Ala
1115 1120 1125
Val Asp Ile Pro Gly Leu Lys Ala Ala Thr Pro Tyr Thr Val Ser
1130 1135 1140
Ile Tyr Gly Val Ile Gln Gly Tyr Arg Thr Pro Val Leu Ser Ala
1145 1150 1155
Glu Ala Ser Thr Gly Glu Thr Pro Asn Leu Gly Glu Val Val Val
1160 1165 1170
Ala Glu Val Gly Trp Asp Ala Leu Lys Leu Asn Trp Thr Ala Pro
1175 1180 1185
Glu Gly Ala Tyr Glu Tyr Phe Phe Ile Gln Val Gln Glu Ala Asp
1190 1195 1200
Thr Val Glu Ala Ala Gln Asn Leu Thr Val Pro Gly Gly Leu Arg
1205 1210 1215
Ser Thr Asp Leu Pro Gly Leu Lys Ala Ala Thr His Tyr Thr Ile
1220 1225 1230
- 473 031585
Thr Ile 1235 Arg Gly Val Thr Gln 1240 Asp Phe Ser Thr Thr 1245 Pro Leu Ser
Val Glu Val Leu Thr Glu Glu Val Pro Asp Met Gly Asn Leu Thr
1250 1255 1260
Val Thr Glu Val Ser Trp Asp Ala Leu Arg Leu Asn Trp Thr Thr
1265 1270 1275
Pro Asp Gly Thr Tyr Asp Gln Phe Thr Ile Gln Val Gln Glu Ala
1280 1285 1290
Asp Gln Val Glu Glu Ala His Asn Leu Thr Val Pro Gly Ser Leu
1295 1300 1305
Arg Ser Met Glu Ile Pro Gly Leu Arg Ala Gly Thr Pro Tyr Thr
1310 1315 1320
Val Thr Leu His Gly Glu Val Arg Gly His Ser Thr Arg Pro Leu
1325 1330 1335
Ala Val Glu Val Val Thr Glu Asp Leu Pro Gln Leu Gly Asp Leu
1340 1345 1350
Ala Val Ser Glu Val Gly Trp Asp Gly Leu Arg Leu Asn Trp Thr
1355 1360 1365
Ala Ala Asp Asn Ala Tyr Glu His Phe Val Ile Gln Val Gln Glu
1370 1375 1380
Val Asn Lys Val Glu Ala Ala Gln Asn Leu Thr Leu Pro Gly Ser
1385 1390 1395
Leu Arg Ala Val Asp Ile Pro Gly Leu Glu Ala Ala Thr Pro Tyr
1400 1405 1410
Arg Val Ser Ile Tyr Gly Val Ile Arg Gly Tyr Arg Thr Pro Val
1415 1420 1425
Leu Ser Ala Glu Ala Ser Thr Ala Lys Glu Pro Glu Ile Gly Asn
1430 1435 1440
Leu Asn Val Ser Asp Ile Thr Pro Glu Ser Phe Asn Leu Ser Trp
1445 1450 1455
Met Ala Thr Asp Gly Ile Phe Glu Thr Phe Thr Ile Glu Ile Ile
1460 1465 1470
- 474 031585
Asp Ser 1475 Asn Arg Leu Leu Glu 1480 Thr Val Glu Tyr Asn 1485 Ile Ser Gly
Ala Glu Arg Thr Ala His Ile Ser Gly Leu Pro Pro Ser Thr Asp
1490 1495 1500
Phe Ile Val Tyr Leu Ser Gly Leu Ala Pro Ser Ile Arg Thr Lys
1505 1510 1515
Thr Ile Ser Ala Thr Ala Thr Thr Glu Ala Leu Pro Leu Leu Glu
1520 1525 1530
Asn Leu Thr Ile Ser Asp Ile Asn Pro Tyr Gly Phe Thr Val Ser
1535 1540 1545
Trp Met Ala Ser Glu Asn Ala Phe Asp Ser Phe Leu Val Thr Val
1550 1555 1560
Val Asp Ser Gly Lys Leu Leu Asp Pro Gln Glu Phe Thr Leu Ser
1565 1570 1575
Gly Thr Gln Arg Lys Leu Glu Leu Arg Gly Leu Ile Thr Gly Ile
1580 1585 1590
Gly Tyr Glu Val Met Val Ser Gly Phe Thr Gln Gly His Gln Thr
1595 1600 1605
Lys Pro Leu Arg Ala Glu Ile Val Thr Glu Ala Glu Pro Glu Val
1610 1615 1620
Asp Asn Leu Leu Val Ser Asp Ala Thr Pro Asp Gly Phe Arg Leu
1625 1630 1635
Ser Trp Thr Ala Asp Glu Gly Val Phe Asp Asn Phe Val Leu Lys
1640 1645 1650
Ile Arg Asp Thr Lys Lys Gln Ser Glu Pro Leu Glu Ile Thr Leu
1655 1660 1665
Leu Ala Pro Glu Arg Thr Arg Asp Ile Thr Gly Leu Arg Glu Ala
1670 1675 1680
Thr Glu Tyr Glu Ile Glu Leu Tyr Gly Ile Ser Lys Gly Arg Arg
1685 1690 1695
Ser Gln Thr Val Ser Ala Ile Ala Thr Thr Ala Met Gly Ser Pro
1700 1705 1710
- 475 031585
Lys Glu 1715 Val Ile Phe Ser Asp 1720 Ile Thr Glu Asn Ser 1725 Ala Thr Val
Ser Trp Arg Ala Pro Thr Ala Gln Val Glu Ser Phe Arg Ile Thr
1730 1735 1740
Tyr Val Pro Ile Thr Gly Gly Thr Pro Ser Met Val Thr Val Asp
1745 1750 1755
Gly Thr Lys Thr Gln Thr Arg Leu Val Lys Leu Ile Pro Gly Val
1760 1765 1770
Glu Tyr Leu Val Ser Ile Ile Ala Met Lys Gly Phe Glu Glu Ser
1775 1780 1785
Glu Pro Val Ser Gly Ser Phe Thr Thr Ala Leu Asp Gly Pro Ser
1790 1795 1800
Gly Leu Val Thr Ala Asn Ile Thr Asp Ser Glu Ala Leu Ala Arg
1805 1810 1815
Trp Gln Pro Ala Ile Ala Thr Val Asp Ser Tyr Val Ile Ser Tyr
1820 1825 1830
Thr Gly Glu Lys Val Pro Glu Ile Thr Arg Thr Val Ser Gly Asn
1835 1840 1845
Thr Val Glu Tyr Ala Leu Thr Asp Leu Glu Pro Ala Thr Glu Tyr
1850 1855 1860
Thr Leu Arg Ile Phe Ala Glu Lys Gly Pro Gln Lys Ser Ser Thr
1865 1870 1875
Ile Thr Ala Lys Phe Thr Thr Asp Leu Asp Ser Pro Arg Asp Leu
1880 1885 1890
Thr Ala Thr Glu Val Gln Ser Glu Thr Ala Leu Leu Thr Trp Arg
1895 1900 1905
Pro Pro Arg Ala Ser Val Thr Gly Tyr Leu Leu Val Tyr Glu Ser
1910 1915 1920
Val Asp Gly Thr Val Lys Glu Val Ile Val Gly Pro Asp Thr Thr
1925 1930 1935
Ser Tyr Ser Leu Ala Asp Leu Ser Pro Ser Thr His Tyr Thr Ala
- 476 031585
1940
1945
1950
Lys Ile 1955 Gln Ala Leu Asn Gly 1960 Pro Leu Arg Ser Asn 1965 Met Ile Gln
Thr Ile Phe Thr Thr Ile Gly Leu Leu Tyr Pro Phe Pro Lys Asp
1970 1975 1980
Cys Ser Gln Ala Met Leu Asn Gly Asp Thr Thr Ser Gly Leu Tyr
1985 1990 1995
Thr Ile Tyr Leu Asn Gly Asp Lys Ala Glu Ala Leu Glu Val Phe
2000 2005 2010
Cys Asp Met Thr Ser Asp Gly Gly Gly Trp Ile Val Phe Leu Arg
2015 2020 2025
Arg Lys Asn Gly Arg Glu Asn Phe Tyr Gln Asn Trp Lys Ala Tyr
2030 2035 2040
Ala Ala Gly Phe Gly Asp Arg Arg Glu Glu Phe Trp Leu Gly Leu
2045 2050 2055
Asp Asn Leu Asn Lys Ile Thr Ala Gln Gly Gln Tyr Glu Leu Arg
2060 2065 2070
Val Asp Leu Arg Asp His Gly Glu Thr Ala Phe Ala Val Tyr Asp
2075 2080 2085
Lys Phe Ser Val Gly Asp Ala Lys Thr Arg Tyr Lys Leu Lys Val
2090 2095 2100
Glu Gly Tyr Ser Gly Thr Ala Gly Asp Ser Met Ala Tyr His Asn
2105 2110 2115
Gly Arg Ser Phe Ser Thr Phe Asp Lys Asp Thr Asp Ser Ala Ile
2120 2125 2130
Thr Asn Cys Ala Leu Ser Tyr Lys Gly Ala Phe Trp Tyr Arg Asn
2135 2140 2145
Cys His Arg Val Asn Leu Met Gly Arg Tyr Gly Asp Asn Asn His
2150 2155 2160
Ser Gln Gly Val Asn Trp Phe His Trp Lys Gly His Glu His Ser
2165 2170 2175
- 477 031585
Ile Gln
2180
Phe Ala Glu Met Lys
2185
Leu Arg Pro Ser Asn Phe Arg Asn 2190
Leu Glu Gly Arg Arg Lys Arg Ala
2195 2200 <210> 202 <211> 2814 <212> DNA <213> Homo <400> 202 aagaacgccc ttcaaaagtc agacttggtc tagctaactt tgccacctct tcataactct attttcttat tgcagataac taatagaacc tgtatatcta catctatgac gtatttatgc tttgaaacaa aatatttaat tctctggtgg accagttatt atacccaaag ccctgcgtat ttatttcagt agtccagaat ttgtccaaag tgtttcaaga ggatggctac aagtggcaag tagcaatgaa sapiens ccaaaatctg cgtggaaaga cttttcaacg tcaaaaacat gctgtgcttg gaagaaaata aaaacatttt aatatagtac atgaaaagtg gaaagtgatt cttagcaatg tggtcgcctg agaccaggag ggaatcccag tctcctaatg gcctattcct gctggagcta gtaggtcccc tggctcacgt gtttcggtcc acccaggagc ccagttttca aaacatattc tgggaggcca tttgaagaat tttctaattt aaaaaacctt gttttcacag ctggaaaaat ccttattggt caatgagagc ttccaaactg tttataatat tgaatgcttc attcaaagct gagaatttgt ttgggagtaa atccaccttt actgggttta gaaaattttt attatggcga agaatcccgt aggaagtgcc gggttactga tgtctatatg atatagaaga gctatgatgc actatatcaa taaatatatt accctggaag tacagaaatc gtcctggctt atccagtgac gaagacttgg gatgtgcatt actcacactg gatttcagga tgaaacagga aaattacggc ttggagatac aagaggaaat attagcatat tcaaataaca tgaagaggaa ggcatatgcg tgaacaatat tgttcggata tgttccagca tgaacgagta tgacttcagg aagcagaact catttcgtac agacactgtg cagagtaaca aagaaacatc ttttgaaact cagcttccaa ccacgctctg gtaaaaatcg gtcttacgcc aaggatattt caagaatatc caatcatata ttatcacctg tcttacacag gagcttcctc gtctatcaaa tttaatggaa atgcttccta gaatttaatg cctagaacaa tttattatcg atgatagcct tgtttgcagt gaagactggc ggatgggctg tacaaaatat gaaaatgcta caggattcac tacagaatta tggcacggta ctacaaagac aagacagaat tatttggagt cttcaagagt taaatggaac ttcatcaatc ccattttgag atcggcaatt caacatatta gtccaattca acaatatcta gagaaaataa caaaatatgc ataaggatat taaatattcc ataccactta caagtgatta ggctaaaaag agacatggga gtggattctt ttagtgacaa ttcaaattac tgttttattc gcattggaag
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1380
1440
1500
- 478 031585
ctatcctcca agcaagaagt gtgttacttg ccatctaagg aaagaaaggt gccaatatta 1560
cacagcaagt ttcagcgact acgccaagta ctatgcactt gtctgctacg gcccaggcat 1620
ccccatttcc acccttcatg atggacgcac tgatcaagaa attaaaatcc tggaagaaaa 1680
caaggaattg gaaaatgctt tgaaaaatat ccagctgcct aaagaggaaa ttaagaaact 1740
tgaagtagat gaaattactt tatggtacaa gatgattctt cctcctcaat ttgacagatc 1800
aaagaagtat cccttgctaa ttcaagtgta tggtggtccc tgcagtcaga gtgtaaggtc 1860
tgtatttgct gttaattgga tatcttatct tgcaagtaag gaagggatgg tcattgcctt 1920
ggtggatggt cgaggaacag ctttccaagg tgacaaactc ctctatgcag tgtatcgaaa 1980
gctgggtgtt tatgaagttg aagaccagat tacagctgtc agaaaattca tagaaatggg 2040
tttcattgat gaaaaaagaa tagccatatg gggctggtcc tatggaggat acgtttcatc 2100
actggccctt gcatctggaa ctggtctttt caaatgtggt atagcagtgg ctccagtctc 2160
cagctgggaa tattacgcgt ctgtctacac agagagattc atgggtctcc caacaaagga 2220
tgataatctt gagcactata agaattcaac tgtgatggca agagcagaat atttcagaaa 2280
tgtagactat cttctcatcc acggaacagc agatgataat gtgcactttc aaaactcagc 2340
acagattgct aaagctctgg ttaatgcaca agtggatttc caggcaatgt ggtactctga 2400
ccagaaccac ggcttatccg gcctgtccac gaaccactta tacacccaca tgacccactt 2460
cctaaagcag tgtttctctt tgtcagacta aaaacgatgc agatgcaagc ctgtatcaga 2520
atctgaaaac cttatataaa cccctcagac agtttgctta ttttattttt tatgttgtaa 2580
aatgctagta taaacaaaca aattaatgtt gttctaaagg ctgttaaaaa aaagatgagg 2640
actcagaagt tcaagctaaa tattgtttac attttctggt actctgtgaa agaagagaaa 2700
agggagtcat gcattttgct ttggacacag tgttttatca cctgttcatt tgaagaaaaa 2760
taataaagtc agaagttcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaagcggccg ctcg 2814
<210>203 <211>760 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>203
Met 1 Lys Thr Trp Val 5 Lys Ile Val Phe Gly 10 Val Ala Thr Ser Ala 15 Val
Leu Ala Leu Leu Val Met Cys Ile Val Leu Arg Pro Ser Arg Val His
20 25 30
Asn Ser Glu Glu Asn Thr Met Arg Ala Leu Thr Leu Lys Asp Ile Leu
35 40 45
- 479 031585
Asn Gly 50 Thr Phe Ser Tyr Lys 55 Thr Phe Phe Pro Asn 60 Trp Ile Ser Gly
Gln Glu Tyr Leu His Gln Ser Ala Asp Asn Asn Ile Val Leu Tyr Asn
65 70 75 80
Ile Glu Thr Gly Gln Ser Tyr Thr Ile Leu Ser Asn Arg Thr Met Lys
85 90 95
Ser Val Asn Ala Ser Asn Tyr Gly Leu Ser Pro Asp Arg Gln Phe Val
100 105 110
Tyr Leu Glu Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Trp Arg Tyr Ser Tyr Thr Ala
115 120 125
Thr Tyr Tyr Ile Tyr Asp Leu Ser Asn Gly Glu Phe Val Arg Gly Asn
130 135 140
Glu Leu Pro Arg Pro Ile Gln Tyr Leu Cys Trp Ser Pro Val Gly Ser
145 150 155 160
Lys Leu Ala Tyr Val Tyr Gln Asn Asn Ile Tyr Leu Lys Gln Arg Pro
165 170 175
Gly Asp Pro Pro Phe Gln Ile Thr Phe Asn Gly Arg Glu Asn Lys Ile
180 185 190
Phe Asn Gly Ile Pro Asp Trp Val Tyr Glu Glu Glu Met Leu Pro Thr
195 200 205
Lys Tyr Ala Leu Trp Trp Ser Pro Asn Gly Lys Phe Leu Ala Tyr Ala
210 215 220
Glu Phe Asn Asp Lys Asp Ile Pro Val Ile Ala Tyr Ser Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Asp Glu Gln Tyr Pro Arg Thr Ile Asn Ile Pro Tyr Pro Lys Ala Gly
245 250 255
Ala Lys Asn Pro Val Val Arg Ile Phe Ile Ile Asp Thr Thr Tyr Pro
260 265 270
Ala Tyr Val Gly Pro Gln Glu Val Pro Val Pro Ala Met Ile Ala Ser
275 280 285
Ser Asp Tyr Tyr Phe Ser Trp Leu Thr Trp Val Thr Asp Glu Arg Val
- 480 031585
290
295
300
Cys 305 Leu Gln Trp Leu Lys 310 Arg Val Gln Asn Val 315 Ser Val Leu Ser Ile 320
Cys Asp Phe Arg Glu Asp Trp Gln Thr Trp Asp Cys Pro Lys Thr Gln
325 330 335
Glu His Ile Glu Glu Ser Arg Thr Gly Trp Ala Gly Gly Phe Phe Val
340 345 350
Ser Arg Pro Val Phe Ser Tyr Asp Ala Ile Ser Tyr Tyr Lys Ile Phe
355 360 365
Ser Asp Lys Asp Gly Tyr Lys His Ile His Tyr Ile Lys Asp Thr Val
370 375 380
Glu Asn Ala Ile Gln Ile Thr Ser Gly Lys Trp Glu Ala Ile Asn Ile
385 390 395 400
Phe Arg Val Thr Gln Asp Ser Leu Phe Tyr Ser Ser Asn Glu Phe Glu
405 410 415
Glu Tyr Pro Gly Arg Arg Asn Ile Tyr Arg Ile Ser Ile Gly Ser Tyr
420 425 430
Pro Pro Ser Lys Lys Cys Val Thr Cys His Leu Arg Lys Glu Arg Cys
435 440 445
Gln Tyr Tyr Thr Ala Ser Phe Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Tyr Ala Leu
450 455 460
Val Cys Tyr Gly Pro Gly Ile Pro Ile Ser Thr Leu His Asp Gly Arg
465 470 475 480
Thr Asp Gln Glu Ile Lys Ile Leu Glu Glu Asn Lys Glu Leu Glu Asn
485 490 495
Ala Leu Lys Asn Ile Gln Leu Pro Lys Glu Glu Ile Lys Lys Leu Glu
500 505 510
Val Asp Glu Ile Thr Leu Trp Tyr Lys Met Ile Leu Pro Pro Gln Phe
515 520 525
Asp Arg Ser Lys Lys Tyr Pro Leu Leu Ile Gln Val Tyr Gly Gly Pro
530 535 540
- 481 031585
Cys 545 Ser Gln Ser Val Arg 550 Ser Val Phe Ala Val 555 Asn Trp Ile Ser Tyr 560
Leu Ala Ser Lys Glu Gly Met Val Ile Ala Leu Val Asp Gly Arg Gly
565 570 575
Thr Ala Phe Gln Gly Asp Lys Leu Leu Tyr Ala Val Tyr Arg Lys Leu
580 585 590
Gly Val Tyr Glu Val Glu Asp Gln Ile Thr Ala Val Arg Lys Phe Ile
595 600 605
Glu Met Gly Phe Ile Asp Glu Lys Arg Ile Ala Ile Trp Gly Trp Ser
610 615 620
Tyr Gly Gly Tyr Val Ser Ser Leu Ala Leu Ala Ser Gly Thr Gly Leu
625 630 635 640
Phe Lys Cys Gly Ile Ala Val Ala Pro Val Ser Ser Trp Glu Tyr Tyr
645 650 655
Ala Ser Val Tyr Thr Glu Arg Phe Met Gly Leu Pro Thr Lys Asp Asp
660 665 670
Asn Leu Glu His Tyr Lys Asn Ser Thr Val Met Ala Arg Ala Glu Tyr
675 680 685
Phe Arg Asn Val Asp Tyr Leu Leu Ile His Gly Thr Ala Asp Asp Asn
690 695 700
Val His Phe Gln Asn Ser Ala Gln Ile Ala Lys Ala Leu Val Asn Ala
705 710 715 720
Gln Val Asp Phe Gln Ala Met Trp Tyr Ser Asp Gln Asn His Gly Leu
725 730 735
Ser Gly Leu Ser Thr Asn His Leu Tyr Thr His Met Thr His Phe Leu
740 745 750
Lys Gln Cys Phe Ser Leu Ser Asp
755 760
<210> 204
<211> 1815
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 204
gcagagctct gtgctccctg cagtcaggac tctgggaccg cagggggctc ccggaccctg
- 482 031585
actctgcagc cgaaccggca cggtttcgtg gggacccagg cttgcaaagt gacggtcatt 120
ttctctttct ttctccctct tgagtccttc tgagatgatg gctctgggcg cagcgggagc 180
tacccgggtc tttgtcgcga tggtagcggc ggctctcggc ggccaccctc tgctgggagt 240
gagcgccacc ttgaactcgg ttctcaattc caacgctatc aagaacctgc ccccaccgct 300
gggcggcgct gcggggcacc caggctctgc agtcagcgcc gcgccgggaa tcctgtaccc 360
gggcgggaat aagtaccaga ccattgacaa ctaccagccg tacccgtgcg cagaggacga 420
ggagtgcggc actgatgagt actgcgctag tcccacccgc ggaggggacg caggcgtgca 480
aatctgtctc gcctgcagga agcgccgaaa acgctgcatg cgtcacgcta tgtgctgccc 540
cgggaattac tgcaaaaatg gaatatgtgt gtcttctgat caaaatcatt tccgaggaga 600
aattgaggaa accatcactg aaagctttgg taatgatcat agcaccttgg atgggtattc 660
cagaagaacc accttgtctt caaaaatgta tcacaccaaa ggacaagaag gttctgtttg 720
tctccggtca tcagactgtg cctcaggatt gtgttgtgct agacacttct ggtccaagat 780
ctgtaaacct gtcctgaaag aaggtcaagt gtgtaccaag cataggagaa aaggctctca 840
tggactagaa atattccagc gttgttactg tggagaaggt ctgtcttgcc ggatacagaa 900
agatcaccat caagccagta attcttctag gcttcacact tgtcagagac actaaaccag 960
ctatccaaat gcagtgaact ccttttatat aatagatgct atgaaaacct tttatgacct 1020
tcatcaactc aatcctaagg atatacaagt tctgtggttt cagttaagca ttccaataac 1080
accttccaaa aacctggagt gtaagagctt tgtttcttta tggaactccc ctgtgattgc 1140
agtaaattac tgtattgtaa attctcagtg tggcacttac ctgtaaatgc aatgaaactt 1200
ttaattattt ttctaaaggt gctgcactgc ctatttttcc tcttgttatg taaatttttg 1260
tacacattga ttgttatctt gactgacaaa tattctatat tgaactgaag taaatcattt 1320
cagcttatag ttcttaaaag cataaccctt taccccattt aattctagag tctagaacgc 1380
aaggatctct tggaatgaca aatgataggt acctaaaatg taacatgaaa atactagctt 1440
attttctgaa atgtactatc ttaatgctta aattatattt ccctttaggc tgtgatagtt 1500
tttgaaataa aatttaacat ttaatatcat gaaatgttat aagtagacat acattttggg 1560
attgtgatct tagaggtttg tgtgtgtgta cgtatgtgtg tgttctacaa gaacggaagt 1620
gtgatatgtt taaagatgat cagagaaaag acagtgtcta aatataagac aatattgatc 1680
agctctagaa taactttaaa gaaagacgtg ttctgcattg ataaactcaa atgatcatgg 1740
cagaatgaga gtgaatctta cattactact ttcaaaaata gtttccaata aattaataat 1800
acctaaaaaa aaaaa 1815
<210> 205
- 483 031585 <211> 266 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 205
Met Met 1 Ala Leu Gly 5 Ala Ala Gly Ala Thr 10 Arg Val Phe Val Ala 15 Met
Val Ala Ala Ala Leu Gly Gly His Pro Leu Leu Gly Val Ser Ala Thr
20 25 30
Leu Asn Ser Val Leu Asn Ser Asn Ala Ile Lys Asn Leu Pro Pro Pro
35 40 45
Leu Gly Gly Ala Ala Gly His Pro Gly Ser Ala Val Ser Ala Ala Pro
50 55 60
Gly Ile Leu Tyr Pro Gly Gly Asn Lys Tyr Gln Thr Ile Asp Asn Tyr
65 70 75 80
Gln Pro Tyr Pro Cys Ala Glu Asp Glu Glu Cys Gly Thr Asp Glu Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Pro Thr Arg Gly Gly Asp Ala Gly Val Gln Ile Cys Leu
100 105 110
Ala Cys Arg Lys Arg Arg Lys Arg Cys Met Arg His Ala Met Cys Cys
115 120 125
Pro Gly Asn Tyr Cys Lys Asn Gly Ile Cys Val Ser Ser Asp Gln Asn
130 135 140
His Phe Arg Gly Glu Ile Glu Glu Thr Ile Thr Glu Ser Phe Gly Asn
145 150 155 160
Asp His Ser Thr Leu Asp Gly Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Leu Ser Ser
165 170 175
Lys Met Tyr His Thr Lys Gly Gln Glu Gly Ser Val Cys Leu Arg Ser
180 185 190
Ser Asp Cys Ala Ser Gly Leu Cys Cys Ala Arg His Phe Trp Ser Lys
195 200 205
Ile Cys Lys Pro Val Leu Lys Glu Gly Gln Val Cys Thr Lys His Arg
210 215 220
Arg Lys Gly Ser His Gly Leu Glu Ile Phe Gln Arg Cys Tyr Cys Gly
- 484 031585
225
230
235
240
Glu Gly Leu Ser Cys Arg Ile Gln Lys Asp His His Gln Ala Ser Asn
245 250 255
Ser Ser
Arg
Leu His
260
Thr Cys
Gln Arg
265
His <210> 206 <211>523 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 206
ctcctggttc aaaagcagct aaaccaaaag aagcctccag acagccctga gatcacctaa 60
aaagctgcta ccaagacagc cacgaagatc ctaccaaaat gaagcgcttc ctcttcctcc 120
tactcaccat cagcctcctg gttatggtac agatacaaac tggactctca ggacaaaacg 180
acaccagcca aaccagcagc ccctcagcat ccagcaacat aagcggaggc attttccttt 240
tcttcgtggc caatgccata atccacctct tctgcttcag ttgaggtgac acgtctcagc 300
cttagccctg tgccccctga aacagctgcc accatcactc gcaagagaat cccctccatc 360
tttgggaggg gttgatgcca gacatcacca ggttgtagaa gttgacaggc agtgccatgg 420
gggcaacagc caaaataggg gggtaatgat gtaggggcca agcagtgccc agctgggggt 480
caataaagtt acccttgtac ttgcaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 523
<210>207 <211> 61 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>207
Met 1 Lys Arg Phe Leu 5 Phe Leu Leu Leu Thr 10 Ile Ser Leu Leu Val 15 Met
Val Gln Ile Gln Thr Gly Leu Ser Gly Gln Asn Asp Thr Ser Gln Thr
20 25 30
Ser Ser Pro Ser Ala Ser Ser Asn Ile Ser Gly Gly Ile Phe Leu Phe
35 40 45
Phe Val Ala Asn Ala Ile Ile His Leu Phe Cys Phe Ser
50 55 60
<210> 208
<211> 2672
<212> DNA
<213> Homo sapiens
- 485 031585
<400> 208 cttccagaga gcaatatggc tggttcccca acatgcctca ccctcatcta tatcctttgg 60
cagctcacag ggtcagcagc ctctggaccc gtgaaagagc tggtcggttc cgttggtggg 120
gccgtgactt tccccctgaa gtccaaagta aagcaagttg actctattgt ctggaccttc 180
aacacaaccc ctcttgtcac catacagcca gaagggggca ctatcatagt gacccaaaat 240
cgtaataggg agagagtaga cttcccagat ggaggctact ccctgaagct cagcaaactg 300
aagaagaatg actcagggat ctactatgtg gggatataca gctcatcact ccagcagccc 360
tccacccagg agtacgtgct gcatgtctac gagcacctgt caaagcctaa agtcaccatg 420
ggtctgcaga gcaataagaa tggcacctgt gtgaccaatc tgacatgctg catggaacat 480
ggggaagagg atgtgattta tacctggaag gccctggggc aagcagccaa tgagtcccat 540
aatgggtcca tcctccccat ctcctggaga tggggagaaa gtgatatgac cttcatctgc 600
gttgccagga accctgtcag cagaaacttc tcaagcccca tccttgccag gaagctctgt 660
gaaggtgctg ctgatgaccc agattcctcc atggtcctcc tgtgtctcct gttggtgccc 720
ctcctgctca gtctctttgt actggggcta tttctttggt ttctgaagag agagagacaa 780
gaagagtaca ttgaagagaa gaagagagtg gacatttgtc gggaaactcc taacatatgc 840
ccccattctg gagagaacac agagtacgac acaatccctc acactaatag aacaatccta 900
aaggaagatc cagcaaatac ggtttactcc actgtggaaa taccgaaaaa gatggaaaat 960
ccccactcac tgctcacgat gccagacaca ccaaggctat ttgcctatga gaatgttatc 1020
tagacagcag tgcactcccc taagtctctg ctcaaaaaaa aaacaattct cggcccaaag 1080
aaaacaatca gaagaattca ctgatttgac tagaaacatc aaggaagaat gaagaacgtt 1140
gacttttttc caggataaat tatctctgat gcttctttag atttaagagt tcataattcc 1200
atccactgct gagaaatctc ctcaaaccca gaaggtttaa tcacttcatc ccaaaaatgg 1260
gattgtgaat gtcagcaaac cataaaaaaa gtgcttagaa gtattcctat agaaatgtaa 1320
atgcaaggtc acacatatta atgacagcct gttgtattaa tgatggctcc aggtcagtgt 1380
ctggagtttc attccatccc agggcttgga tgtaaggatt ataccaagag tcttgctacc 1440
aggagggcaa gaagaccaaa acagacagac aagtccagca gaagcagatg cacctgacaa 1500
aaatggatgt attaattggc tctataaact atgtgcccag cactatgctg agcttacact 1560
aattggtcag acgtgctgtc tgccctcatg aaattggctc caaatgaatg aactactttc 1620
atgagcagtt gtagcaggcc tgaccacaga ttcccagagg gccaggtgtg gatccacagg 1680
acttgaaggt caaagttcac aaagatgaag aatcagggta gctgaccatg tttggcagat 1740
actataatgg agacacagaa gtgtgcatgg cccaaggaca aggacctcca gccaggcttc 1800
atttatgcac ttgtgctgca aaagaaaagt ctaggtttta aggctgtgcc agaacccatc 1860
- 486 031585
ccaataaaga gaccgagtct gaagtcacat tgtaaatcta gtgtaggaga cttggagtca 1920
ggcagtgaga ctggtggggc acggggggca gtgggtactt gtaaaccttt aaagatggtt 1980
aattcattca atagatattt attaagaacc tatgcggccc ggcatggtgg ctcacacctg 2040
taatcccagc actttgggag gccaaggtgg gtgggtcatc tgaggtcagg agttcaagac 2100
cagcctggcc aacatggtga aaccccatct ctactaaaga tacaaaaatt tgctgagcgt 2160
ggtggtgtgc acctgtaatc ccagctactc gagaggccaa ggcatgagaa tcgcttgaac 2220
ctgggaggtg gaggttgcag tgagctgaga tggcaccact gcactccggc ctaggcaacg 2280
agagcaaaac tccaatacaa acaaacaaac aaacacctgt gctaggtcag tctggcacgt 2340
aagatgaaca tccctaccaa cacagagctc accatctctt atacttaagt gaaaaacatg 2400
gggaagggga aaggggaatg gctgcttttg atatgttccc tgacacatat cttgaatgga 2460
gacctcccta ccaagtgatg aaagtgttga aaaacttaat aacaaatgct tgttgggcaa 2520
gaatgggatt gaggattatc ttctctcaga aaggcattgt gaaggaattg agccagatct 2580
ctctccctac tgcaaaaccc tattgtagta aaaaagtctt ctttactatc ttaataaaac 2640
agatattgtg agattcaaaa aaaaaaaaaa aa 2672
<210> <211> <212> <213> 209 335 PRT Homo sapiens
<400> 209
Met 1 Ala Gly Ser Pro 5 Thr Cys Leu Thr Leu 10 Ile Tyr Ile Leu Trp 15 Gln
Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser
20 25 30
Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gln Val
35 40 45
Asp Ser Ile Val Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr Ile Gln
50 55 60
Pro Glu Gly Gly Thr Ile Ile Val Thr Gln Asn Arg Asn Arg Glu Arg
65 70 75 80
Val Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys
85 90 95
Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Val Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu
100 105 110
- 487 031585
Gln Gln Pro 115 Ser Thr Gln Glu Tyr 120 Val Leu His Val Tyr 125 Glu His Leu
Ser Lys Pro Lys Val Thr Met Gly Leu Gln Ser Asn Lys Asn Gly Thr
130 135 140
Cys Val Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Val
145 150 155 160
Ile Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gln Ala Ala Asn Glu Ser His Asn
165 170 175
Gly Ser Ile Leu Pro Ile Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr
180 185 190
Phe Ile Cys Val Ala Arg Asn Pro Val Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro
195 200 205
Ile Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser
210 215 220
Ser Met Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Ser Leu
225 230 235 240
Phe Val Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gln Glu
245 250 255
Glu Tyr Ile Glu Glu Lys Lys Arg Val Asp Ile Cys Arg Glu Thr Pro
260 265 270
Asn Ile Cys Pro His Ser Gly Glu Asn Thr Glu Tyr Asp Thr Ile Pro
275 280 285
His Thr Asn Arg Thr Ile Leu Lys Glu Asp Pro Ala Asn Thr Val Tyr
290 295 300
Ser Thr Val Glu Ile Pro Lys Lys Met Glu Asn Pro His Ser Leu Leu
305 310 315 320
Thr Met Pro Asp Thr Pro Arg Leu Phe Ala Tyr Glu Asn Val Ile
325 330 335
<210> 210
<211> 3292
<212> DNA
<213> Homo sapiens
- 488 031585 <400> 210
ccgcggtggt cccaatctct tccttcctcc atgaggtgtc tggggtcggg gccccagttc
ttcctggagt ccatctggag tctctcctac tttctagaga atccattggg tcttgtttac
aacgtggatg gggacagact gtgcagcgtg gagggaaggg gagggaggga ggtttgggaa
gagcctcctg tggggtcctg tcactgcccc agatgcccca acaccctgtg atacctgcac
ccctgccaca tctgtccctc actccaaact cagctcaagg ggatggtggc agggaagaag
gtgagcttgg aacccaggca gccctggggt caccacctcc agctggggtt cctcctctgt
aaagtggagg tataacggta cccacctcct ggggtggctg tgaggattca gagctgataa
ggtgaacgcc tagggcgggc cctggtgcag agagagcgct cagctcctag gctggattaa
ctgtccctgg ggcacagatc tcggtctggg gcctgtggaa acctcagagc cacccctgaa
cccccaccga gccacctttg cctcgcagtg ccatggcctc gtctccgagt tacaggaaaa
ggcagagaat gcccttctca ggtggccctc tgggagagac actctccttg actccaaagc
cacgcttggc tgcaaactgg gccagcacca caaggctggg caagcaaaca tcctaatccc
accaaaacca caccgacctc caccctgtga cactctgcaa caaacacacg gcctactctt
gtcacccggg ccggccaata agcacggaag aggcaaggcc tcagaccctg gacagacatc
ctccctccag aggcacccag ggcctcagcc ttctcctccc tccctggcct caatttctcc
acctgtgacc cagggcaggt ggatccaggg agaagaacct tctggctcca tctcaccgtg
ggtcctgcca gcacacacaa agatttggcc tctcaaagcc tagctctgcc agcgtccttc
tgctcaagaa ctctccatga ctcccagtgg ccctaaggac aaagtcctgg catttgaggc
cctcccaatg cagggccaga ctctgcctct ccagcttcct gtccccacca cacccctgct
gtctcacggt ggtccgactg tttcctgctt ctgttgcttt gcttagtctg gcaccctgct
ggcatgcttt ctcacccttc ttccccaatc ccaactcacc cagtctttca aagggcaggc
taaataccag gcctccaggt ggcccaggat tcttctctga gctttcatgg gcctggccct
gggtgctacc tgtgagtagt cccacggtgg gtacatagta ggtgcgctta ctgtttgcaa
gaatgaacat gggacagttt ggggactgtc acccagctca gggagcactg atggggaagc
atctcctgta tgtcccaggg ctcagtgctg tagtgtcctg accctcagaa atctcataat
ggcttggtca ggaaggcatc gtgccccact ttgcaaacag ggggtgctga gaattgaggg
gccttgtcca aggtctcatg gctaggagca agcagaatcg gatttgaacc cagggccacg
tgacttcaga agtgccatta aagtccccat aatttggagc tgtcttcttt ttttttttct
tttctttttt tttgagaccg agcctcactc tgtcacctag gccaggagtg cagtggtctg
atctcagctc actgcaacct ccgcctccta ggttcaagtg attctctagc ctcagcctcc
caagtagctg ggactacagg cgcacgtcat catgcccagc taacttttgt atttttagta
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1380
1440
1500
1560
1620
1680
1740
1800
1860
- 489 031585
gagatgggtt ttcaccatgt tggtcaggct ggtctcgaac tcctgacctc aagtgatccg 1920
tctgcctcgg cctctcaaag tgctgggatt ataaggcttg agccactaca ctcggcctgg 1980
agctgtgttt tgtcggtgaa ggattttcca cccatgaagg ggtcagacgt gaagtgtgtg 2040
gccctgggca gctcctctga gcccagagac gccagcccta gccgccttgc tgtgccactt 2100
tgggacttcc ctccctagcc tgagcttcag ttttcctgcc tgttaggcag ccccatgtca 2160
actgcactta gtaggccggg tttgatgccc gacaagacgt gaagtggtgg aggtgggcag 2220
gatcccagcg ctaccatctt cttgaaccag tgatctcaac acatcggatt tctgtttcct 2280
catctgcaaa atgggatcag tgagctcagg tgggtcacaa attctacagg aactacttta 2340
gccaagcccg gccccctgaa agttcccctc ggtgggctgt tagggtgatt gttttcatct 2400
gtggggctcc tgatgcgtcc cacccaccag ccttggagag ggtgggatgg gagggtgggg 2460
tgcttgggga gacaagccta gagcctgggc ctcccacccc actgcctccc cccatcccag 2520
ggccccccac ccagtgacaa agcccgtggc acttcctcta cccggttggc aggcggcctg 2580
gcccagcccc ttctctaagg aagcgcattt cctgcctccc tgggccggcc gggctggatg 2640
agccgggagc tccctgctgc cggtcatacc acagccttca tctgcgccct ggggccagga 2700
ctgctgctgt cactgccatc cattggagcc cagcaccccc tccccgccca tccttcggac 2760
agcaactcca gcccagcccc gcgtccctgt gtccacttct cctgaccctc ggccgccacc 2820
ccagaaggct ggagcaggga cgccgtcgct ccggccgcct gctcccctcg ggtccccgtg 2880
cgagcccacg ccggccccgg tgcccgcccg cagccctgcc actggacaca ggataaggcc 2940
cagcgcacag gcccccacgt ggacagcatg gaccgcggca cgctccctct ggctgttgcc 3000
ctgctgctgg ccagctgcag cctcagcccc acaagtaggt gtccagggac ccagggtggg 3060
gagactcggc ctccggtgca cggaccaggc cccaagtatt cccggcctcc ttcctgtatc 3120
ctgagctcac gcccagcaga gccatccttg gggctctgga gggtcaccaa ccctcccagt 3180
ttgctggaac taaatggtta tgcaggactt tcagtgttga aagaaagcct cgggcaaact 3240
gggctgactc tttcacttta accctggtct ctggcgtctg ctcacccagc tg 3292
<210> 211
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 211
Met Asp Arg Gly Thr Leu Pro Leu Ala Val Ala Leu Leu Leu Ala Ser
1 5 10 15
Cys Ser Leu Ser Pro Thr
- 490 031585 <210> 212 <211> 1399 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 212 agtgtgaaat acactttttc atgaagagca tgagccccta tggttaaagg agcgtcaaca ttaagaaagc cgcaatttga ctctaattga acagagagga ttcggaacgc aagacttggc cagacgtaaa tgtttcagaa tgaaaggtga ctttctttgc tgatcaggat agaagatgta agaaaatcct tgatcagaag aacaggatta attataactc aaaccctata taaaatgacg cttcagagaa aaaaatggca ggaatatgtt tcctaccttc tgtggatgaa gatcaaagca ccttacaggt tgctgatgaa gattttggca actgaagaga tttgctttct tgattcagat cgtgttcaat atacaccaag cattgagaaa agagaagctt tatggtttcc tggtatctcc ggtggctctt actttaatta cagtgtagct tgtataatag caagttgttc tcacaagac gaatttctct atggtatcag caaactgtga aatccatcct gcaaccatca gcatatctcc caccttgagg cttcgtgctg tcaagaacta gatctggcca cttgctaagg gccagggcct accatcctta tacagtaagc tgcctcacag catcaagcca cgttctgaaa ctttgccaag tgtggaggaa tatattttca acctacatgc agataagtcc tagtaacaat ttagttcttt aattcctcaa agtcatccaa cggatgtcgc ttgacattct aggaaacagg aggttgtttt ccatgaaggg acaaagaaat aagacataac gtgaccgatc tgtatgaagc ccaccagaag atgacatgaa ctatcgtgaa tgaaaggtgt ttgacatgaa ccatcctgga actaaacatt tcctataagc tgaaaaatat attttttaaa acatgagaaa gcaagaaggt gcaggcctgg aggtggtccc tgccttgcat aactaagcga aaagcccctg agctctgcta ccttggaact cagagacatt ctcagacaca tgaggacttt aggagaaagg ctatccacaa caaagttctg gtgcgccaca tggaactcgc tgatatcaaa tgaaaccaaa cccttgatgg ttaaatagga agcctttaaa aatgttttcc gatgtctatg agagataaag tttattgaaa ggatcagcgg aaggccataa aacaatgcac gatgaaacac aaaactccag gatgaagata aacagggtct tctggagatt ggtgtgaatg agaaagggga cttcgcagag gacctggagt agcaaaccag cataaggcat gcattctatc ggagattatg tctcaagcta aagtttcttc tcatttttat ccaaaccata tagctgaaaa
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
960
1020
1080
1140
1200
1260
1320
1380
1399 <210>213 <211>346 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>213
- 491 031585
Met 1 Ala Met Val Ser 5 Glu Phe Leu Lys Gln 10 Ala Trp Phe Ile Glu 15 Asn
Glu Glu Gln Glu Tyr Val Gln Thr Val Lys Ser Ser Lys Gly Gly Pro
20 25 30
Gly Ser Ala Val Ser Pro Tyr Pro Thr Phe Asn Pro Ser Ser Asp Val
35 40 45
Ala Ala Leu His Lys Ala Ile Met Val Lys Gly Val Asp Glu Ala Thr
50 55 60
Ile Ile Asp Ile Leu Thr Lys Arg Asn Asn Ala Gln Arg Gln Gln Ile
65 70 75 80
Lys Ala Ala Tyr Leu Gln Glu Thr Gly Lys Pro Leu Asp Glu Thr Leu
85 90 95
Lys Lys Ala Leu Thr Gly His Leu Glu Glu Val Val Leu Ala Leu Leu
100 105 110
Lys Thr Pro Ala Gln Phe Asp Ala Asp Glu Leu Arg Ala Ala Met Lys
115 120 125
Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp Thr Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg
130 135 140
Thr Asn Lys Glu Ile Arg Asp Ile Asn Arg Val Tyr Arg Glu Glu Leu
145 150 155 160
Lys Arg Asp Leu Ala Lys Asp Ile Thr Ser Asp Thr Ser Gly Asp Phe
165 170 175
Arg Asn Ala Leu Leu Ser Leu Ala Lys Gly Asp Arg Ser Glu Asp Phe
180 185 190
Gly Val Asn Glu Asp Leu Ala Asp Ser Asp Ala Arg Ala Leu Tyr Glu
195 200 205
Ala Gly Glu Arg Arg Lys Gly Thr Asp Val Asn Val Phe Asn Thr Ile
210 215 220
Leu Thr Thr Arg Ser Tyr Pro Gln Leu Arg Arg Val Phe Gln Lys Tyr
225 230 235 240
Thr Lys Tyr Ser Lys His Asp Met Asn Lys Val Leu Asp Leu Glu Leu
245 250 255
- 492 031585
Lys Gly Asp Ile 260 Glu Lys Cys Leu Thr 265 Ala Ile Val Lys Cys 270 Ala Thr
Ser Lys Pro Ala Phe Phe Ala Glu Lys Leu His Gln Ala Met Lys Gly
275 280 285
Val Gly Thr Arg His Lys Ala Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser
290 295 300
Glu Ile Asp Met Asn Asp Ile Lys Ala Phe Tyr Gln Lys Met Tyr Gly
305 310 315 320
Ile Ser Leu Cys Gln Ala Ile Leu Asp Glu Thr Lys Gly Asp Tyr Glu
325 330 335
Lys Ile Leu Val Ala Leu Cys Gly Gly Asn
340 345
<210> 214 <211> 3080 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 214 cactggcttc aggagctgaa taccctccca ggcacacaca ggtgggacac aaataagggt 60
tttggaacca ctattttctc atcacgacag caacttaaaa tgcctgggaa gatggtcgtg 120
atccttggag cctcaaatat actttggata atgtttgcag cttctcaagc ttttaaaatc 180
gagaccaccc cagaatctag atatcttgct cagattggtg actccgtctc attgacttgc 240
agcaccacag gctgtgagtc cccatttttc tcttggagaa cccagataga tagtccactg 300
aatgggaagg tgacgaatga ggggaccaca tctacgctga caatgaatcc tgttagtttt 360
gggaacgaac actcttacct gtgcacagca acttgtgaat ctaggaaatt ggaaaaagga 420
atccaggtgg agatctactc ttttcctaag gatccagaga ttcatttgag tggccctctg 480
gaggctggga agccgatcac agtcaagtgt tcagttgctg atgtataccc atttgacagg 540
ctggagatag acttactgaa aggagatcat ctcatgaaga gtcaggaatt tctggaggat 600
gcagacagga agtccctgga aaccaagagt ttggaagtaa cctttactcc tgtcattgag 660
gatattggaa aagttcttgt ttgccgagct aaattacaca ttgatgaaat ggattctgtg 720
cccacagtaa ggcaggctgt aaaagaattg caagtctaca tatcacccaa gaatacagtt 780
atttctgtga atccatccac aaagctgcaa gaaggtggct ctgtgaccat gacctgttcc 840
agcgagggtc taccagctcc agagattttc tggagtaaga aattagataa tgggaatcta 900
cagcaccttt ctggaaatgc aactctcacc ttaattgcta tgaggatgga agattctgga 960
- 493 031585
atttatgtgt gtgaaggagt taatttgatt gggaaaaaca gaaaagaggt ggaattaatt 1020
gttcaagaga aaccatttac tgttgagatc tcccctggac cccggattgc tgctcagatt 1080
ggagactcag tcatgttgac atgtagtgtc atgggctgtg aatccccatc tttctcctgg 1140
agaacccaga tagacagccc tctgagcggg aaggtgagga gtgaggggac caattccacg 1200
ctgaccctga gccctgtgag ttttgagaac gaacactctt atctgtgcac agtgacttgt 1260
ggacataaga aactggaaaa gggaatccag gtggagctct actcattccc tagagatcca 1320
gaaatcgaga tgagtggtgg cctcgtgaat gggagctctg tcactgtaag ctgcaaggtt 1380
cctagcgtgt acccccttga ccggctggag attgaattac ttaaggggga gactattctg 1440
gagaatatag agtttttgga ggatacggat atgaaatctc tagagaacaa aagtttggaa 1500
atgaccttca tccctaccat tgaagatact ggaaaagctc ttgtttgtca ggctaagtta 1560
catattgatg acatggaatt cgaacccaaa caaaggcaga gtacgcaaac actttatgtc 1620
aatgttgccc ccagagatac aaccgtcttg gtcagccctt cctccatcct ggaggaaggc 1680
agttctgtga atatgacatg cttgagccag ggctttcctg ctccgaaaat cctgtggagc 1740
aggcagctcc ctaacgggga gctacagcct ctttctgaga atgcaactct caccttaatt 1800
tctacaaaaa tggaagattc tggggtttat ttatgtgaag gaattaacca ggctggaaga 1860
agcagaaagg aagtggaatt aattatccaa gttactccaa aagacataaa acttacagct 1920
tttccttctg agagtgtcaa agaaggagac actgtcatca tctcttgtac atgtggaaat 1980
gttccagaaa catggataat cctgaagaaa aaagcggaga caggagacac agtactaaaa 2040
tctatagatg gcgcctatac catccgaaag gcccagttga aggatgcggg agtatatgaa 2100
tgtgaatcta aaaacaaagt tggctcacaa ttaagaagtt taacacttga tgttcaagga 2160
agagaaaaca acaaagacta tttttctcct gagcttctcg tgctctattt tgcatcctcc 2220
ttaataatac ctgccattgg aatgataatt tactttgcaa gaaaagccaa catgaagggg 2280
tcatatagtc ttgtagaagc acagaaatca aaagtgtagc taatgcttga tatgttcaac 2340
tggagacact atttatctgt gcaaatcctt gatactgctc atcattcctt gagaaaaaca 2400
atgagctgag aggcagactt ccctgaatgt attgaacttg gaaagaaatg cccatctatg 2460
tcccttgctg tgagcaagaa gtcaaagtaa aacttgctgc ctgaagaaca gtaactgcca 2520
tcaagatgag agaactggag gagttccttg atctgtatat acaataacat aatttgtaca 2580
tatgtaaaat aaaattatgc catagcaaga ttgcttaaaa tagcaacact ctatatttag 2640
attgttaaaa taactagtgt tgcttggact attataattt aatgcatgtt aggaaaattt 2700
cacattaata tttgctgaca gctgaccttt gtcatctttc ttctatttta ttccctttca 2760
caaaatttta ttcctatata gtttattgac aataatttca ggttttgtaa agatgccggg 2820
ttttatattt ttatagacaa ataataagca aagggagcac tgggttgact ttcaggtact 2880
- 494 031585
aaatacctca acctatggta taatggttga ctgggtttct ctgtatagta ctggcatggt 2940
acggagatgt ttcacgaagt ttgttcatca gactcctgtg caactttccc aatgtggcct 3000
aaaaatgcaa cttcttttta ttttcttttg taaatgttta ggtttttttg tatagtaaag 3060
tgataatttc tggaattaaa 3080
<210> 215
<211> 739
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 215
Met 1 Pro Gly Lys Met 5 Val Val Ile Leu Gly 10 Ala Ser Asn Ile Leu 15 Trp
Ile Met Phe Ala Ala Ser Gln Ala Phe Lys Ile Glu Thr Thr Pro Glu
20 25 30
Ser Arg Tyr Leu Ala Gln Ile Gly Asp Ser Val Ser Leu Thr Cys Ser
35 40 45
Thr Thr Gly Cys Glu Ser Pro Phe Phe Ser Trp Arg Thr Gln Ile Asp
50 55 60
Ser Pro Leu Asn Gly Lys Val Thr Asn Glu Gly Thr Thr Ser Thr Leu
65 70 75 80
Thr Met Asn Pro Val Ser Phe Gly Asn Glu His Ser Tyr Leu Cys Thr
85 90 95
Ala Thr Cys Glu Ser Arg Lys Leu Glu Lys Gly Ile Gln Val Glu Ile
100 105 110
Tyr Ser Phe Pro Lys Asp Pro Glu Ile His Leu Ser Gly Pro Leu Glu
115 120 125
Ala Gly Lys Pro Ile Thr Val Lys Cys Ser Val Ala Asp Val Tyr Pro
130 135 140
Phe Asp Arg Leu Glu Ile Asp Leu Leu Lys Gly Asp His Leu Met Lys
145 150 155 160
Ser Gln Glu Phe Leu Glu Asp Ala Asp Arg Lys Ser Leu Glu Thr Lys
165 170 175
Ser Leu Glu Val Thr Phe Thr Pro Val Ile Glu Asp Ile Gly Lys Val
180 185 190
- 495 031585
Leu Val Cys 195 Arg Ala Lys Leu His 200 Ile Asp Glu Met Asp 205 Ser Val Pro
Thr Val Arg Gln Ala Val Lys Glu Leu Gln Val Tyr Ile Ser Pro Lys
210 215 220
Asn Thr Val Ile Ser Val Asn Pro Ser Thr Lys Leu Gln Glu Gly Gly
225 230 235 240
Ser Val Thr Met Thr Cys Ser Ser Glu Gly Leu Pro Ala Pro Glu Ile
245 250 255
Phe Trp Ser Lys Lys Leu Asp Asn Gly Asn Leu Gln His Leu Ser Gly
260 265 270
Asn Ala Thr Leu Thr Leu Ile Ala Met Arg Met Glu Asp Ser Gly Ile
275 280 285
Tyr Val Cys Glu Gly Val Asn Leu Ile Gly Lys Asn Arg Lys Glu Val
290 295 300
Glu Leu Ile Val Gln Glu Lys Pro Phe Thr Val Glu Ile Ser Pro Gly
305 310 315 320
Pro Arg Ile Ala Ala Gln Ile Gly Asp Ser Val Met Leu Thr Cys Ser
325 330 335
Val Met Gly Cys Glu Ser Pro Ser Phe Ser Trp Arg Thr Gln Ile Asp
340 345 350
Ser Pro Leu Ser Gly Lys Val Arg Ser Glu Gly Thr Asn Ser Thr Leu
355 360 365
Thr Leu Ser Pro Val Ser Phe Glu Asn Glu His Ser Tyr Leu Cys Thr
370 375 380
Val Thr Cys Gly His Lys Lys Leu Glu Lys Gly Ile Gln Val Glu Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Phe Pro Arg Asp Pro Glu Ile Glu Met Ser Gly Gly Leu Val
405 410 415
Asn Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Val Pro Ser Val Tyr Pro
420 425 430
Leu Asp Arg Leu Glu Ile Glu Leu Leu Lys Gly Glu Thr Ile Leu Glu
- 496 031585
435
440
445
Asn Ile 450 Glu Phe Leu Glu Asp 455 Thr Asp Met Lys Ser 460 Leu Glu Asn Lys
Ser Leu Glu Met Thr Phe Ile Pro Thr Ile Glu Asp Thr Gly Lys Ala
465 470 475 480
Leu Val Cys Gln Ala Lys Leu His Ile Asp Asp Met Glu Phe Glu Pro
485 490 495
Lys Gln Arg Gln Ser Thr Gln Thr Leu Tyr Val Asn Val Ala Pro Arg
500 505 510
Asp Thr Thr Val Leu Val Ser Pro Ser Ser Ile Leu Glu Glu Gly Ser
515 520 525
Ser Val Asn Met Thr Cys Leu Ser Gln Gly Phe Pro Ala Pro Lys Ile
530 535 540
Leu Trp Ser Arg Gln Leu Pro Asn Gly Glu Leu Gln Pro Leu Ser Glu
545 550 555 560
Asn Ala Thr Leu Thr Leu Ile Ser Thr Lys Met Glu Asp Ser Gly Val
565 570 575
Tyr Leu Cys Glu Gly Ile Asn Gln Ala Gly Arg Ser Arg Lys Glu Val
580 585 590
Glu Leu Ile Ile Gln Val Thr Pro Lys Asp Ile Lys Leu Thr Ala Phe
595 600 605
Pro Ser Glu Ser Val Lys Glu Gly Asp Thr Val Ile Ile Ser Cys Thr
610 615 620
Cys Gly Asn Val Pro Glu Thr Trp Ile Ile Leu Lys Lys Lys Ala Glu
625 630 635 640
Thr Gly Asp Thr Val Leu Lys Ser Ile Asp Gly Ala Tyr Thr Ile Arg
645 650 655
Lys Ala Gln Leu Lys Asp Ala Gly Val Tyr Glu Cys Glu Ser Lys Asn
660 665 670
Lys Val Gly Ser Gln Leu Arg Ser Leu Thr Leu Asp Val Gln Gly Arg
675 680 685
- 497 031585
Glu Asn 690 Asn Lys Asp Tyr Phe 695 Ser Pro Glu Leu Leu 700 Val Leu Tyr Phe
Ala Ser Ser Leu Ile Ile Pro Ala Ile Gly Met Ile Ile Tyr Phe Ala
705 710 715 720
Arg Lys Ala Asn Met Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Val Glu Ala Gln Lys
725 730 735
Ser Lys Val
<210> 216
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR1
<400> 216
Asp Asn Tyr Met His
1 5
<210> 217
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR2
<400> 217
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> <211> <212> <213> 218 11 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR3
<400> 218
Leu Ile Tyr Ala Gly Tyr Leu Ala Met Asp Tyr
5 10 <210> 219
- 498 031585
<211> <212> <213> 10 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR1
<400> 219
Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 220 7 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR2
<400> 220
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> <211> <212> <213> 221 9 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR3
<400> 221
Gln Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> <211> <212> <213> 222 11 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR1
<400> 222
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser Val Ala
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 223 7 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR2
- 499 031585 <400>223
Trp Thr Ser Thr Arg His Thr
<210> 224
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Light chain CDR3
<400> 224
Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
<210> 225
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR1
<400> 225
Thr Tyr Trp Met Ser
<210> <211> <212> <213> 226 17 PRT Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR2 <400>226
Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys
5 1015
Asp
<210> <211> <212> <213> 227 10 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR3
<400> 227
Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr
- 500 031585
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 228 15 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR1
<400> 228
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 229 7 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR2
<400> 229
Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser
1 5
<210> <211> <212> <213> 230 9 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Light chain CDR3
<400> 230
Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> <211> <212> <213> 231 5 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR1
<400> 231
Ser Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> <211> <212> <213> 232 17 PRT Artificial sequence
- 501 031585
Phe Lys <220>
<223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR2 <400>232
Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys
510
Gly
<210> <211> <212> <213> 233 15 PRT Artificial sequence
<220> <223> Synthetic sequence: Heavy chain CDR3
<400> 233
Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
5 1015

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I и его соли, где между С2 и C3 присутствует двойная связь и R2 выбран из группы, состоящей из:
    (ia) C5 -10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, нитро, циано, С1-7 алкокси, C3-20 гетероциклилокси, С5-20 арилокси, С1-7 алкил, C3-7 гетероциклил и бис-окси-C^ алкилен;
    (ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила и (ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
    между С2' и C3' присутствует двойная связь и R12 выбран из группы, состоящей из:
    (ia) C5 -10 арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, циано, С1-7 алкокси, C3-20 гетероциклилокси, С5-20 арилокси, карбокси, -С(=О)ОС1-7 алкил, -Q=O)OC3-20 гетероциклил, -С(=О)ОС5.20 арил, С1-7 алкил, C3-7 гетероциклил и бис-окси^^ алкилен;
    (ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила и (ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
    R6 и R9 независимо представляют собой Н;
    R7 выбран из Н, ОН и OR;
    где R выбран из C1-12 алкильных, С3-20 гетероциклильных и С5-20 арильных групп, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, метокси, пиридила и тиофенила;
    R представляет собой C3-12 алкиленовую группу, цепь которой может прерываться одним или более гетероатомами, например О, S, NRN2 (где RN2 представляет собой Н или C1-4 алкил), и/или ароматическими кольцами, выбранными из бензола или пиридина;
    Y и Y' выбраны из О, S или NH;
    R6', R7', R9' выбраны из тех же групп, что и R6, R7 и R9 соответственно;
    R20 представляет собой Н или Me и оба R21a и R21b представляют собой Н или совместно образуют =O;
    - 502 031585
    Rl представляет собой группу где звездочка обозначает место присоединения к положению N10; G1 представляет собой группу, выбранную из:
    о где звездочка обозначает место присоединения к L1 и n составляет от 0 до 6;
    где звездочка обозначает место присоединения к L1 и n составляет от 0 до 6;
    где звездочка обозначает место присоединения к L1 и n представляет собой 0 или 1, m составляет от 0 до 30; и
    О ά.
    о *
    Jn mL
    Ν Η 'О где звездочка обозначает место присоединения к L1 и n представляет собой 0 или 1, m составляет от 0 до 30;
    L1 представляет собой непрерывную последовательность аминокислот;
    L2 и -ОС(=О)- вместе образуют группу, выбранную из:
    где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, волнистая линия обозначает место присоединения к L1, Y представляет собой -N(H)-, -О-, -C(=O)N(H)- или -С(=О)О-, n составляет от 0 до 3, D представляет собой N или СН, Е представляет собой О или S и F представляет собой N или СН;
    R11b выбран из ОН, ORa, где Ra представляет собой C1-4 алкил, и SOzM, где z представляет собой 2 или 3 и М представляет собой катион, выбранный из ионов щелочных металлов, ионов щелочноземельных металлов, иона аммония и ионов замещенного аммония;
    гетероциклильная группа в С3-20 гетероциклилокси содержит от 1 до 10 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S;
    гетероциклильная группа в C3-7 гетероциклил содержит от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S; и гетероциклильная группа в С3-20 гетероциклил содержит от 1 до 10 гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R7 представляет собой C1-4 алкилоксигруппу.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что Y представляет собой О и R представляет собой С3-7 алкилен.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что между С2' и C3' присутствует двойная связь и R12 представляет собой:
    (а) С5-7 арильную группу, которая может содержать от одной до трех групп заместителей, выбранных из метокси, этокси, фтора, хлора, циано, бис-окси-метилена, метилпиперазинила, морфолино и ме
    - 503 031585 тилтиофенила; или (b) метил, этил или пропил; или (c) циклопропил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что между С2 и C3 присутствует двойная связь и R2 представляет собой:
    (a) С5-7 арильную группу, которая может содержать от одной до трех групп заместителей, выбранных из метокси, этокси, фтора, хлора, циано, бис-окси-метилена, метилпиперазинила, морфолино и метилтиофенила; или (b) метил, этил или пропил; или (c) циклопропил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R20 представляет собой Н или Me и оба R21a и R21b представляют собой Н.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R20 представляет собой Н или Me и R21a и R21b совместно образуют =O.
  8. 8. Соединение по п.6 или 7, отличающееся тем, что R20 представляет собой Н.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что R11b представляет собой ОН.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что R11b представляет собой ORA.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что R11b представляет собой SOzM.
  12. 12. Соединение по пп.1-11, отличающееся тем, что М представляет собой Na+ и z представляет собой 3.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
  14. 14. Конъюгат, содержащий соединение формулы I по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, которые соединены с антителом или его активным фрагментом, причем антитело или его активный фрагмент способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном.
  15. 15. Конъюгат формулы (IV)
    L - (RL’-D)P (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где L-Rl представляет собой группу о
    где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, СВА представляет собой антитело или его активный фрагмент, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, L1 и L2 являются такими, как определено выше, и А представляет собой группу, выбранную из:
    где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к антителу или его активному фрагменту, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, и n составляет от 0 до 6;
    где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к антителу или его активному фрагменту, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, и n составляет от 0 до 6;
    ' о ' ΖΟ^ η
    где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к антителу или его активному фрагменту, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, n представляет собой 0 или 1 и m составляет от 0 до 30; и 'χγ·
    Jo где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к антителу или его активному фрагменту, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, n представляет собой 0 или 1 и m составляет от 0 до 30;
    - 504 031585
    D имеет формулу II где волнистая линия обозначает место присоединения к RL и оставшиеся группы являются такими, как определено по любому из пп.1-12.
  16. 16. Конъюгат по п.15, отличающийся тем, что L-Rl представляет собой группу о
    где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, СВА представляет собой антитело или его активный фрагмент, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, L1 содержит дипептид и группа -Х1-Х2- в дипептиде, -NH-X1-X2-CO-, выбрана из
    -Phe-Lys-,
    -Val-Ala-,
    -Val-Lys-,
    -Ala-Lys-,
    -Val-Cit-,
    -Phe-Cit-,
    -Leu-Cit-,
    -Ile-Cit-,
    -Phe-Arg-,
    -Trp-Cit-.
  17. 17. Конъюгат по п.16, отличающийся тем, что С(=О)О и L2 совместно образуют группу где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, волнистая линия обозначает место присоединения к линкеру L1, Y представляет собой NH, О, C(=O)NH или С(=О)О и n составляет от 0 до 3.
  18. 18. Конъюгат по любому из пп.16 или 17, отличающийся тем, что А представляет собой (i) где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к антителу или его активному фрагменту, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, и n составляет от 0 до 6, или (ϋ) где звездочка обозначает место присоединения к L1, волнистая линия обозначает место присоединения к антителу или его активному фрагменту, которые способны связываться с одним или более опухолеассоциированным антигеном, n представляет собой 0 или 1 и m составляет от 0 до 30.
  19. 19. Соединение формулы А и его соли, где все заместители являются такими, как определено по любому из пп.1-12.
EA201590999A 2012-12-21 2013-12-20 Пирролобензодиазепины и их конъюгаты EA031585B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261740592P 2012-12-21 2012-12-21
PCT/EP2013/077705 WO2014096368A1 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590999A1 EA201590999A1 (ru) 2016-01-29
EA031585B1 true EA031585B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=49886925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590999A EA031585B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-20 Пирролобензодиазепины и их конъюгаты

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9562049B2 (ru)
EP (1) EP2935268B2 (ru)
JP (1) JP6307519B2 (ru)
CN (2) CN105189507A (ru)
AU (1) AU2013366493B2 (ru)
BR (1) BR112015014669B1 (ru)
CA (1) CA2894961C (ru)
EA (1) EA031585B1 (ru)
ES (1) ES2658888T5 (ru)
HK (1) HK1216638A1 (ru)
WO (1) WO2014096368A1 (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EA024118B1 (ru) 2010-04-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия
AU2011239525B2 (en) 2010-04-15 2015-04-09 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
AU2012311505B2 (en) 2011-09-20 2016-09-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
EP3309162A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Seattle Genetics, Inc. Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines
NZ707486A (en) * 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates
CA2885305C (en) 2012-10-12 2019-11-12 Spirogen Sarl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
TR201902494T4 (tr) 2012-10-12 2019-03-21 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları.
PT2839860T (pt) 2012-10-12 2019-07-29 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
EP2906250B1 (en) * 2012-10-12 2018-05-30 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
ES2660029T3 (es) * 2012-10-12 2018-03-20 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
EA031585B1 (ru) 2012-12-21 2019-01-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
CN105142674B (zh) 2013-03-13 2018-11-13 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓和其结合物
NZ710745A (en) 2013-03-13 2019-03-29 Genentech Inc Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10188746B2 (en) 2014-09-10 2019-01-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
SG10201809668TA (en) 2014-09-12 2018-11-29 Genentech Inc Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN107124870A (zh) * 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
AU2015352545B2 (en) 2014-11-25 2020-10-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2747386T3 (es) 2015-01-14 2020-03-10 Bristol Myers Squibb Co Dímeros de benzodiacepina unidos por heteroarileno, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso
CN107428780B (zh) 2015-01-14 2020-09-04 百时美施贵宝公司 苯并二氮杂*二聚体、其缀合物及制备和使用方法
EP3313854A1 (en) 2015-06-23 2018-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
CA3006247A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Legochem Biosciences, Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
KR20180078329A (ko) 2015-11-25 2018-07-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 분지된 링커를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 제조방법
CN107847606A (zh) 2015-11-25 2018-03-27 乐高化学生物科学股份有限公司 包含自降解基团的缀合物及其相关方法
GB201601431D0 (en) * 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10765625B2 (en) * 2016-03-15 2020-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Knottin-drug conjugates and methods of using the same
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017201132A2 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP7049276B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-06 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド ピロロベンゾジアゼピンおよびその結合体
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
RS61795B1 (sr) 2017-02-08 2021-06-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin antitela
BR112019020136A2 (pt) 2017-03-29 2020-04-22 Legochem Biosciences Inc profármaco de dímero de pirrolobenzodiazepina e composto de conjugado ligando-ligante do mesmo
WO2018192944A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
MX2019015042A (es) * 2017-06-14 2020-08-06 Adc Therapeutics Sa Regimen de dosificacion.
AU2018316532B2 (en) 2017-08-18 2022-11-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
TWI820044B (zh) 2017-09-29 2023-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－吡咯并苯二氮呯衍生物複合體
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112020022299A2 (pt) 2018-05-09 2021-02-23 Legochem Biosciences, Inc. composições e métodos relacionados a conjugados de anticorpo-fármaco anti-cd19
US20210283141A1 (en) * 2018-05-25 2021-09-16 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
CA3112977A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
KR20210028544A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도
US20240123081A1 (en) 2019-10-25 2024-04-18 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
GB202105187D0 (en) 2021-04-12 2021-05-26 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB202105186D0 (en) 2021-04-12 2021-05-26 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011130598A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2013177481A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof

Family Cites Families (327)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58180487U (ja) 1982-05-28 1983-12-02 松下電工株式会社 光線式報知器の組立体
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JPH053790Y2 (ru) 1988-08-03 1993-01-29
AU6355090A (en) 1989-08-23 1991-04-03 Scripps Clinic And Research Foundation Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders
US5256643A (en) 1990-05-29 1993-10-26 The Government Of The United States Human cripto protein
WO1992007574A1 (en) 1990-10-25 1992-05-14 Tanox Biosystems, Inc. Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on b cells
US5440021A (en) 1991-03-29 1995-08-08 Chuntharapai; Anan Antibodies to human IL-8 type B receptor
DK0577752T4 (da) 1991-03-29 2007-10-22 Genentech Inc Human PF4A receptorer og deres anvendelse
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US5264557A (en) 1991-08-23 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US5976551A (en) 1991-11-15 1999-11-02 Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant
US6153408A (en) 1991-11-15 2000-11-28 Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
IL107366A (en) 1992-10-23 2003-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes coding for megakaryocyte potentiator
US5644033A (en) 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5773223A (en) 1993-09-02 1998-06-30 Chiron Corporation Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5707829A (en) 1995-08-11 1998-01-13 Genetics Institute, Inc. DNA sequences and secreted proteins encoded thereby
US20020193567A1 (en) 1995-08-11 2002-12-19 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
JP3646191B2 (ja) 1996-03-19 2005-05-11 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
AU722499B2 (en) 1996-05-17 2000-08-03 Schering Corporation Human B-cell antigens, related reagents
CA2264227A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Raymond A. Firestone Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US7033827B2 (en) 1997-02-25 2006-04-25 Corixa Corporation Prostate-specific polynucleotide compositions
US20030185830A1 (en) 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
ES2221982T3 (es) 1997-03-10 2005-01-16 The Regents Of The University Of California Antigeno de celulas madre de la prostata (psca).
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
US6555339B1 (en) 1997-04-14 2003-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
WO1998051805A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate
WO1998051824A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20020034749A1 (en) 1997-11-18 2002-03-21 Billing-Medel Patricia A. Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast
US6110695A (en) 1997-12-02 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1
WO2004031238A2 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Mcgill Univeristy Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics
CA2323071C (en) 1998-03-13 2011-06-21 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6534482B1 (en) 1998-05-13 2003-03-18 Epimmune, Inc. Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same
US20020187472A1 (en) 2001-03-09 2002-12-12 Preeti Lal Steap-related protein
US20030064397A1 (en) 1998-05-22 2003-04-03 Incyte Genomics, Inc. Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors
EA003398B1 (ru) 1998-05-22 2003-04-24 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственный комплекс c полимерным носителем
WO2002016429A2 (en) 2000-08-24 2002-02-28 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
WO2000012508A2 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Spirogen Limited Pyrrolbenzodiazepines
JP4689781B2 (ja) 1998-09-03 2011-05-25 独立行政法人科学技術振興機構 アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子
AU5963699A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Mcmaster University Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6468546B1 (en) 1998-12-17 2002-10-22 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
ATE407949T1 (de) 1998-12-30 2008-09-15 Beth Israel Hospital Charakterisierung der proteinfamilie von soc/crac kalziumkanälen
CN1201004C (zh) 1999-01-29 2005-05-11 考丽克萨有限公司 HER－2/neu融合蛋白
GB9905124D0 (en) 1999-03-05 1999-04-28 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
US7465785B2 (en) 1999-03-08 2008-12-16 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a nucleic acid over-expressed in melanoma
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
US7304126B2 (en) 1999-05-11 2007-12-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
AU4952600A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Screening method with the use of cd100
CN100482281C (zh) 1999-06-25 2009-04-29 基因技术股份有限公司 抗ErbB抗体-类美坦素偶联物在制备药物中的应用
US20030119113A1 (en) 1999-07-20 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7297770B2 (en) 1999-08-10 2007-11-20 Genentech, Inc. PRO6496 polypeptides
US7294696B2 (en) 1999-08-17 2007-11-13 Genentech Inc. PRO7168 polypeptides
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
EP1208202A2 (en) 1999-09-01 2002-05-29 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030206918A1 (en) 1999-09-10 2003-11-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030232056A1 (en) 1999-09-10 2003-12-18 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030129192A1 (en) 1999-09-10 2003-07-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
CN1413220A (zh) 1999-10-29 2003-04-23 杰南技术公司 抗前列腺干细胞抗原(psca)抗体组合物及其应用方法
CA2393126C (en) 1999-11-29 2016-05-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma
EP1248800A2 (en) 1999-11-30 2002-10-16 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
EP1239866A4 (en) 1999-12-10 2005-02-09 Epimmune Inc INDUCTION OF HER2 / NEU CELLULAR IMMUNE RESPONSES USING PEPTIDE AND NUCLEIC ACID-CONTAINING COMPOSITIONS
DK1616575T3 (da) 1999-12-23 2012-09-10 Zymogenetics Inc Fremgangsmåde til behandling af inflammation
ATE485306T1 (de) 1999-12-23 2010-11-15 Zymogenetics Inc Löslicher interleukin-20-rezeptor
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
NZ502058A (en) 1999-12-23 2003-11-28 Ovita Ltd Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
AU784285B2 (en) 1999-12-24 2006-03-02 Genentech Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US7297333B2 (en) 2000-01-20 2007-11-20 Genentech, Inc. Anti-PRO10268 antibodies
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
US20020039573A1 (en) 2000-01-21 2002-04-04 Cheever Martin A. Compounds and methods for prevention and treatment of HER-2/neu associated malignancies
AU2001243142A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030104562A1 (en) 2000-02-11 2003-06-05 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU2001238596A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 18607, a novel human calcium channel
US20030219806A1 (en) 2000-02-22 2003-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor
US20040052793A1 (en) 2001-02-22 2004-03-18 Carter Paul J. Caspase activivated prodrugs therapy
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
AU2001245280A1 (en) 2000-03-07 2001-09-17 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU4941101A (en) 2000-03-24 2001-10-08 Fahri Saatcioglu Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides,and diagnostic and therapeutic methods
AU2001250412A1 (en) 2000-03-31 2001-10-08 Ipf Pharmaceuticals Gmbh Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction
AU2001253140A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Tumor markers in ovarian cancer
EP1301594A2 (en) 2000-04-07 2003-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, consstitutively activated known g protein-coupled receptors
WO2001088133A2 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Lexicon Genetics Incorporated Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same
AU2001274888A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
WO2001094641A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas
EP1297130A2 (en) 2000-06-16 2003-04-02 Incyte Genomics, Inc. G-protein coupled receptors
MXPA02012749A (es) 2000-06-30 2003-10-06 Amgen Inc Moleculas semejantes a b7 y sus usos.
WO2002002587A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
WO2002006339A2 (en) 2000-07-03 2002-01-24 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20040044179A1 (en) 2000-07-25 2004-03-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU2001283507A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules
CA2417671A1 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Ulrich Wissenbach Trp8, trp9 and trp10, novel markers for cancer
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
WO2002013847A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
CN1537164A (zh) 2000-08-14 2004-10-13 治疗和诊断Her-2/neu相关恶性肿瘤的组合物和方法
GB0020953D0 (en) 2000-08-24 2000-10-11 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
AU2001290548A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20060073551A1 (en) 2000-09-15 2006-04-06 Genentech, Inc. Pro4487 polypeptides
US6613567B1 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Her-2 expression
ES2267814T3 (es) 2000-09-15 2007-03-16 Zymogenetics, Inc. Metodo para tratar la inflamacion.
NZ525380A (en) 2000-09-18 2008-06-30 Biogen Idec Inc Non-fucosylated forms of Cripto and their use as tumor blocking agents
UA83458C2 (ru) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Выделенный полипептид baff-r (рецептор фактора активации в-клеток семейства tnf)
DE60115265T2 (de) 2000-09-19 2006-08-10 Lee, Moses, Holland Zusammensetzungen und verfahren zur verwendung achiraler analoge von cc-1065 und den duocarmycinen
EP1474528A4 (en) 2000-10-13 2006-06-14 Protein Design Labs Inc METHODS FOR DIAGNOSING PROSTATE CANCER, COMPOSITIONS AND METHODS FOR SCREENING PROSTATE CANCER MODULATORS
ES2329012T3 (es) 2000-11-07 2009-11-20 Zymogenetics, Inc. Receptor del factor de necrosis tumoral humano.
US20020150573A1 (en) 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
EP1357828A2 (en) 2001-01-12 2003-11-05 University of Medicine and Dentistry of New Jersey Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer
US20030119119A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030119126A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1425302A2 (en) 2001-01-24 2004-06-09 Protein Design Labs Methods of diagnosis of breast cancer, compositions and methods of screening for modulators of breast cancer
AU2002251841A1 (en) 2001-01-30 2002-08-12 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
US20040170994A1 (en) 2001-02-12 2004-09-02 Callen David Frederick DNA sequences for human tumour suppressor genes
AU2002258518A1 (en) 2001-03-14 2002-09-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
WO2002078524A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Zycos Inc. Translational profiling
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
WO2003008537A2 (en) 2001-04-06 2003-01-30 Mannkind Corporation Epitope sequences
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
MXPA03009510A (es) 2001-04-17 2005-04-29 Univ Arkansas Secuencias de repeticion del gen ca125 y su uso para intervenciones de diagnosticos y terapeuticas.
EP1463928A2 (en) 2001-04-18 2004-10-06 Protein Design Labs Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer
CA2715570A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Biogen Idec Ma Inc. Cripto blocking antibodies and uses thereof
AU2002334799B2 (en) 2001-04-26 2009-05-07 Biogen Ma Inc. Cripto-specific antibodies
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
EP1988097A1 (en) 2001-05-09 2008-11-05 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
AU2002344326A1 (en) 2001-05-11 2002-11-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof
DK2116259T3 (da) 2001-05-24 2012-05-21 Zymogenetics Inc TACI-immunoglobulinfusionsproteiner
US7157558B2 (en) 2001-06-01 2007-01-02 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a polynucleotide overexpresses in tumors
WO2002098358A2 (en) 2001-06-04 2002-12-12 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer
WO2003000842A2 (en) 2001-06-04 2003-01-03 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
AU2002312241A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Exelixis, Inc. B3galts as modifiers of the p53 pathway and methods of use
WO2002098356A2 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Exelixis Inc. Ppp2cs as modifiers of the p53 pathway and methods of use
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
WO2002101075A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer
US7189507B2 (en) 2001-06-18 2007-03-13 Pdl Biopharma, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
WO2002102235A2 (en) 2001-06-18 2002-12-27 Eos Biotechnology Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
WO2003004989A2 (en) 2001-06-21 2003-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
US20030108958A1 (en) 2001-06-28 2003-06-12 Rene De Waal Malefyt Biological activity of AK155
WO2003004529A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20040076955A1 (en) 2001-07-03 2004-04-22 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer
WO2003003984A2 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
WO2003055439A2 (en) 2001-07-18 2003-07-10 The Regents Of The University Of California Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response
US20030108963A1 (en) 2001-07-25 2003-06-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kit, and methods for identification, assessment, prevention and therapy of prostate cancer
EA007984B1 (ru) 2001-08-03 2007-02-27 Дженентек, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ TACIs И BR3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP1478772A2 (en) 2001-08-14 2004-11-24 The General Hospital Corporation Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20030092013A1 (en) 2001-08-16 2003-05-15 Vitivity, Inc. Diagnosis and treatment of vascular disease
WO2003018621A2 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Oxford Biomedica (Uk) Limited Genes
AU2002357643A1 (en) 2001-08-29 2003-04-14 Vanderbilt University The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof
US20030124579A1 (en) 2001-09-05 2003-07-03 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
JP2005505271A (ja) 2001-09-06 2005-02-24 アジェンシス， インコーポレイテッド 癌の処置および検出において有用なｓｔｅａｐ−１と名称が与えられる核酸および対応するタンパク質
WO2003025138A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer
WO2003025228A1 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Proteologics, Inc. Methods and compositions for treating hcap associated diseases
KR101008758B1 (ko) 2001-09-18 2011-01-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
WO2003025148A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US20030077644A1 (en) 2001-09-28 2003-04-24 Bing Yang Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in CD72
AU2002362454A1 (en) 2001-10-03 2003-04-14 Origene Technologies, Inc. Regulated breast cancer genes
AU2002362436A1 (en) 2001-10-03 2003-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Modulators of lymphocyte activation and migration
EP1578385A4 (en) 2001-10-19 2011-11-09 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASES
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2003035846A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 National Jewish Medical And Research Center Structure of tall-1 and its cognate receptor
ES2278079T3 (es) 2001-10-31 2007-08-01 Alcon, Inc. Proteinas morfogenicas oseas (bmp), receptores de bmp y proteinas de union a bmp y su utilizacion en el diagnostico y en el tratamiento del glaucoma.
US20030232350A1 (en) 2001-11-13 2003-12-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
WO2003042661A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
CA2467242A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
US7344843B2 (en) 2001-11-29 2008-03-18 Serono Genetics Institute S.A. Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders
AU2002349784A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Nf-kappab activating genes
EP1504099A4 (en) 2001-12-10 2006-05-10 Nuvelo Inc NEW NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES
US20030134790A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
ATE482719T1 (de) 2002-02-21 2010-10-15 Univ Duke Behandlungsverfahren unter verwendung von anti- cd22-antikörpern
CA2476518A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2003074674A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Exelixis, Inc. MSRAs AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
US20050220798A1 (en) 2002-06-04 2005-10-06 Reinhard Ebner Cancer-linked gene as target for chemotherapy
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
CA2486490A1 (en) 2002-03-19 2003-12-31 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
WO2003081210A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
US7317087B2 (en) 2002-03-25 2008-01-08 The Uab Research Foundation Members of the FC receptor homolog gene family (FCRH1-3, 6), related reagents, and uses thereof
WO2003083074A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas
US20030194704A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Penn Sharron Gaynor Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two
JP2005534287A (ja) 2002-04-05 2005-11-17 アジェンシス， インコーポレイテッド 癌の処置および検出において有用な９８ｐ４ｂ６との名称の核酸および対応するタンパク質
US20040101874A1 (en) 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
MXPA04010092A (es) 2002-04-16 2004-12-13 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
US20030224467A1 (en) 2002-04-17 2003-12-04 Osborne C. Kent AIB1 as a prognostic marker and predictor of resistance to endocrine therapy
AU2003228869A1 (en) 2002-05-03 2003-11-17 Incyte Corporation Transporters and ion channels
EP1572925A4 (en) 2002-05-15 2007-08-15 Avalon Pharmaceuticals CANCER-RELATED GENE AS A TARGET FOR CHEMOTHERAPY
WO2003101388A2 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Human solute carrier family 7 member 11 (hslc7a11)
WO2003101283A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
WO2003104270A2 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Ingenium Pharmaceuticals Ag Dudulin 2 genes, expression products, non-human animal model: uses in human hematological disease
EP1513934B1 (en) 2002-06-06 2011-03-02 Oncotherapy Science, Inc. Genes and polypeptides relating to human colon cancers
EP1576111A4 (en) 2002-06-07 2006-10-18 Avalon Pharmaceuticals CANCER-ASSOCIATED GENE AS A TARGET FOR CHEMOTHERAPY
AU2003245441A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
EP1552002A4 (en) 2002-06-18 2006-02-08 Archemix Corp APTAMER TOXIN MOLECULES AND METHOD FOR THEIR USE
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
CA2489803A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
AU2003278161A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Johns Hopkins University School Of Medicine Membrane associated tumor endothelium markers
WO2004009622A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Cellzome Ag Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases
JP2005533863A (ja) 2002-07-25 2005-11-10 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｔａｃｉ抗体とその用途
US20050180972A1 (en) 2002-07-31 2005-08-18 Wahl Alan F. Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004015426A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5)
JP2004121218A (ja) 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
AU2003259913A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2003278725A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
WO2004020595A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Novel human polypeptides encoded by polynucleotides
AU2003256038A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
AU2002951346A0 (en) 2002-09-05 2002-09-26 Garvan Institute Of Medical Research Diagnosis of ovarian cancer
EP1545610A4 (en) 2002-09-06 2006-11-08 Mannkind Corp EPITOPE SEQUENCES
CA2498264A1 (en) 2002-09-09 2004-05-13 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
JP2004113151A (ja) 2002-09-27 2004-04-15 Sankyo Co Ltd 癌遺伝子及びその用途
US20060183120A1 (en) 2002-10-04 2006-08-17 Teh Bin T Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers
EP1581169A4 (en) 2002-11-08 2008-09-17 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO NATURAL K CELLS
EP1578940A4 (en) 2002-11-13 2007-12-12 Genentech Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR DYSPLASED DIAGNOSIS
GB0226593D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
JP4915980B2 (ja) 2002-11-15 2012-04-11 エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ デベロップメント 補体レセプター２標的化補体調節因子
EP1578372A4 (en) 2002-11-15 2007-10-17 Univ Arkansas CA125 GENE AND ITS USE IN DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC INTERVENTIONS
AU2003297300A1 (en) 2002-11-20 2004-06-15 Biogen Idec Inc. Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of carcinomas
ATE542423T1 (de) 2002-11-21 2012-02-15 Univ Utah Res Found Purinerge geruchsmodulation
AU2003298786A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Protein Design Labs, Inc. Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators
WO2004053079A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Diadexus, Inc. Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins
US20040157278A1 (en) 2002-12-13 2004-08-12 Bayer Corporation Detection methods using TIMP 1
ES2388280T3 (es) 2002-12-20 2012-10-11 Abbott Biotherapeutics Corp. Anticuerpos que reaccionan frente a GPR64 y utilización de los mismos
US20050249671A9 (en) 2002-12-23 2005-11-10 David Parmelee Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof
CA2512536A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
US20050181375A1 (en) 2003-01-10 2005-08-18 Natasha Aziz Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer
US20050227301A1 (en) 2003-01-10 2005-10-13 Polgen Cell cycle progression proteins
EP1583820A4 (en) 2003-01-14 2007-07-18 Bristol Myers Squibb Co ASSOCIATED POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH THE NF-KB WAY
US7258971B2 (en) 2003-01-15 2007-08-21 Bayer Healthcare Ag Methods and compositions for treating urological disorders using carboxypeptidase Z identified as 8263
EP2196474A3 (en) 2003-02-14 2010-12-15 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic targets in cancer
US20030224411A1 (en) 2003-03-13 2003-12-04 Stanton Lawrence W. Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells
AU2003215821B2 (en) 2003-03-31 2009-04-23 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
ES2398975T3 (es) 2004-03-01 2013-03-25 Spirogen Sàrl Derivados de 11-hidroxi-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
JP5166861B2 (ja) 2004-03-09 2013-03-21 スピロゲン リミティッド ピロロベンゾジアゼピン
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
GB0508084D0 (en) * 2005-04-21 2005-06-01 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP1879901B1 (en) 2005-04-21 2009-12-23 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
ATE427949T1 (de) 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
US20070154906A1 (en) 2005-10-05 2007-07-05 Spirogen Ltd. Methods to identify therapeutic candidates
EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2017-08-31 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
EP1813614B1 (en) 2006-01-25 2011-10-05 Sanofi Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives
WO2008050140A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
AU2008251608B2 (en) 2007-05-08 2014-03-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered anti-MUC16 antibodies and antibody drug conjugates
NZ584514A (en) 2007-10-19 2012-07-27 Genentech Inc Cysteine engineered anti-tenb2 antibodies and antibody drug conjugates
GB0722087D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Polyamides
GB0722088D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP3100745B1 (en) 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
EA024118B1 (ru) 2010-04-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия
AU2011239525B2 (en) 2010-04-15 2015-04-09 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
MY183977A (en) 2011-02-15 2021-03-17 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
AU2012311505B2 (en) 2011-09-20 2016-09-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates
AU2012322933B2 (en) 2011-10-14 2017-02-02 Medimmune Limited Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
EP3309162A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Seattle Genetics, Inc. Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
KR101877598B1 (ko) 2011-10-14 2018-07-11 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
IN2014MN02092A (ru) 2012-04-30 2015-09-04 Spirogen Sarl
CA2872205C (en) 2012-04-30 2020-07-21 Ucl Business Plc Pyrrolobenzodiazepines
CA2873889A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates
MX2015000359A (es) 2012-07-09 2015-04-14 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b.
CA2879665A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Genentech, Inc. Anti-etbr antibodies and immunoconjugates
ES2703151T3 (es) 2012-10-12 2019-03-07 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos de pirrolobenzodiazepinas
CN104955485B (zh) 2012-10-12 2018-01-30 Adc疗法责任有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓‑抗her2抗体结合物
PT2839860T (pt) 2012-10-12 2019-07-29 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
ES2660029T3 (es) 2012-10-12 2018-03-20 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas
HUE035694T2 (en) 2012-10-12 2018-05-28 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepine anti-CD22 antibody conjugates
EP2906250B1 (en) 2012-10-12 2018-05-30 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
CA2885305C (en) 2012-10-12 2019-11-12 Spirogen Sarl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
NZ707486A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates
TR201902494T4 (tr) 2012-10-12 2019-03-21 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları.
SI2906296T1 (en) 2012-10-12 2018-06-29 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EA031585B1 (ru) 2012-12-21 2019-01-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
US9968687B2 (en) 2013-02-22 2018-05-15 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-DLL3 antibody drug conjugates
NZ710745A (en) 2013-03-13 2019-03-29 Genentech Inc Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6444902B2 (ja) 2013-03-13 2018-12-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体
CN105142674B (zh) 2013-03-13 2018-11-13 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓和其结合物
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
EP3054984A1 (en) 2013-10-11 2016-08-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
NZ720743A (en) 2013-12-16 2021-12-24 Medimmune Ltd Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011130598A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2013177481A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOWARD, P.W. ; CHEN, Z. ; GREGSON, S.J. ; MASTERSON, L.A. ; TIBERGHIEN, A.C. ; COOPER, N. ; FANG, M. ; COFFILS, M.J. ; KLEE, S. ; : "Synthesis of a novel C2/C2'-aryl-substituted pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine dimer prodrug with improved water solubility and reduced DNA reaction rate", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 19, no. 22, 15 November 2009 (2009-11-15), AMSTERDAM, NL, pages 6463 - 6466, XP026703829, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012 *
KAMAL, A. ; TEKUMALLA, V. ; RAJU, P. ; NAIDU, V.G.M. ; DIWAN, P.V. ; SISTLA, R.: "Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-@b-glucuronide prodrugs with a potential for selective therapy of solid tumors by PMT and ADEPT strategies", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 18, no. 13, 1 July 2008 (2008-07-01), AMSTERDAM, NL, pages 3769 - 3773, XP022716296, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.05.038 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2935268A1 (en) 2015-10-28
CN105189507A (zh) 2015-12-23
JP6307519B2 (ja) 2018-04-04
HK1216638A1 (zh) 2016-11-25
EA201590999A1 (ru) 2016-01-29
BR112015014669B1 (pt) 2023-09-26
CA2894961A1 (en) 2014-06-26
CA2894961C (en) 2020-09-15
EP2935268B1 (en) 2017-11-22
CN110452242A (zh) 2019-11-15
EP2935268B2 (en) 2021-02-17
JP2016508130A (ja) 2016-03-17
US20150344482A1 (en) 2015-12-03
AU2013366493B2 (en) 2017-08-24
US9562049B2 (en) 2017-02-07
AU2013366493A1 (en) 2015-07-09
WO2014096368A1 (en) 2014-06-26
BR112015014669A2 (pt) 2017-10-10
ES2658888T5 (es) 2021-10-19
ES2658888T3 (es) 2018-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102066319B1 (ko) 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
KR102052244B1 (ko) 피롤로벤조디아제핀 및 이의 컨주게이트
EA031585B1 (ru) Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
CN110627797A (zh) 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
AU2020202555B2 (en) Novel fusion molecules and uses thereof
KR100607612B1 (ko) 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
RU2758113C2 (ru) Антитела к muc16 и их применение
KR101204241B1 (ko) 혈액암의 검출, 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
US20210189342A1 (en) Compositions and methods for modulating monocyte and macrophage inflammatory phenotypes and immunotherapy uses thereof
KR20070100235A (ko) 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
KR20050048615A (ko) 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
KR20210046031A (ko) 유방암 치료를 위한 진단 및 치료 방법들
TWI353992B (en) Rg1 antibodies and uses thereof
KR20060015296A (ko) 신경교 기원의 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
JPH10509878A (ja) 突然変異上皮成長因子受容体を標的とする試薬および方法
US20200300857A1 (en) Modulating biomarkers to increase tumor immunity and improve the efficacy of cancer immunotherapy
KR20040073537A (ko) 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
WO2019014663A1 (en) MODULATION OF BIOMARKERS TO INCREASE ANTI-TUMOR IMMUNITY AND IMPROVE THE EFFECTIVENESS OF CANCER IMMUNOTHERAPY
US20020119541A1 (en) Tumor suppressor CAR-1
KR20190120170A (ko) Vhh-함유 중쇄 항체 및 이의 생산
AU2008200628A1 (en) Nucleic acid and corresponding protein entitled 24P4C12 useful in treatment and detection of cancer
US20170051358A1 (en) Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of cancer using nfs1 biomarkers and modulators
US20220265798A1 (en) Cancer vaccine compositions and methods for using same to prevent and/or treat cancer
US20220057403A1 (en) Modulating biomarkers such as spp to increase tumor immunity and improve the efficacy of cancer immunotherapy
US20210324478A1 (en) Compositions and methods for identification assessment, prevention, and treatment of ewing sarcoma using tp53 dependency biomarkers and modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM