CN110627797A

CN110627797A - 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物

Info

Publication number: CN110627797A
Application number: CN201910920109.XA
Authority: CN
Inventors: 菲利普·威尔逊·霍华德
Original assignee: ADC Therapeutics SA
Current assignee: ADC Therapeutics SA; Medlmmune Ltd
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2019-12-31
Also published as: HK1216176A1; AU2013366490B9; US9567340B2; AU2013366490B2; JP6527466B2; US20150315196A1; EP2935273A1; WO2014096365A1; CA2894959A1; EA201591000A1; AU2013366490A1; EA032986B1; CN105246894A; JP2016505586A; CA2894959C

Abstract

本发明涉及一种用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物。具体地，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物。

Description

用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物

本申请为申请日为2013年12月20日，申请号为201380073646.6，发明名称为“用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及吡咯并苯并二氮杂卓(吡咯并苯并二氮杂pyrrolobenzodiazepine，PBD)及其包含在靶向结合物中。本发明的PBD是混合的二聚物形式，其中，一个PBD部分包含亚胺或等价基团，而另一部分包含胺或酰氨基基团。PBD通过C2位置上的取代基连接至细胞结合剂。

背景技术

一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别并结合特定DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。于1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后，已报道了许多天然存在的PBD，并且针对各种类似物已开发多种合成途径(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815-2864)。家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski,etal.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,et al.,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose,et al.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素(neothramycin)A和B(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、普罗茴霉素(porothramycin)(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉斯卡素(prothracarcin)(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh,et al.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(sibiromycin)(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD是以下一般结构：

它们的区别在于取代基的数量、类型和位置，在于它们的芳香族A环和吡咯并C环两者，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置(其是负责使DNA烷基化的亲电中心)处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物都在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环向A环观察时，该构型为它们提供右手扭转。这给予它们用于与B型DNA的小沟的等螺旋性(isohelicity)的适当的三维形状，获得在结合位点处的滑动配合(Kohn,InAntibiotics III.Springer-Verlag,New York,pp.3-11(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使它们能够干扰DNA的加工，因此它们可用作抗肿瘤剂。

之前公开了经由柔性的亚烷基接头通过它们的C8/C’-羟基官能团将两个PBD单元结合在一起可以加强这些分子的生物活性(Bose,D.S.,et al.,J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992)；Thurston,D.E.,et al.,J.Org.Chem.,61,8141-8147(1996))。认为PBD二聚物形成序列选择性的DNA损伤，如回文结构5’-Pu-GATC-Py-3’链间交联(Smellie,M.,et al.,Biochemistry,42,8232-8239(2003)；Martin,C.,et al.,Biochemistry,44,4135-4147)，认为这是它们的生物活性的主要原因。PBD二聚物的一个实例，SG2000(SJG-136)：

近年来已经进入肿瘤学领域的II期临床试验(Gregson,S.,et al.,J.Med.Chem.,44,737-748(2001)；Alley,M.C.,et al.,Cancer Research,64,6700-6706(2004)；Hartley,J.A.,et al.,Cancer Research,64,6693-6699(2004))。

WO 2010/043880公开了在每个单体的C2位置带有芳基基团的非对称二聚PBD化合物，其中，这些芳基基团中的一个带有设计为提供连接化合物至另一部分的锚状物的取代基。WO 2011/130613公开了包含在靶向结合物中的这些PBD二聚物。WO 2011/130616公开了在一个单体的C2位置带有芳基基团的非对称二聚PBD化合物，该芳基基团带有设计为提供连接化合物至另一部分的锚状物的取代基，另一单体在C2位置带有非芳香族基团。还公开了包含在靶向结合物中的这些化合物。2012年10月12日提交的共同未决国际申请PCT/EP2012/070233公开了在一个单体的C2位置带有丙烯基基团的非对称二聚PBD化合物，该丙烯基基团带有设计为提供连接化合物至另一部分的锚状物的取代基，另一单体在C2位置带有芳香族或非芳香族基团。

在2002年，Kamal描述了在一个PBD中具有亚胺键且在另一PBD中具有酰胺基团的PBD二聚物的合成和评估(Kamal,A,et al.,J.Med.Chem.,2002,4679-4688)，如：

在2004年，它描述了在一个PBD中具有亚胺键且在另一PBD中具有胺键的PBD二聚物的合成和评估(Kamal,A,et al.,Bioorg.Med.Chem.,12(2004)5427-5436)，如：

这些化合物不能交联DNA，但是示出具有一些细胞毒性。

发明内容

本发明的一个方面包括具有式I的化合物：

或其药用盐或溶剂化物，

其中：

R²是式IIa、式IIb或式IIc：

(a)

其中，A是C_5-7芳基基团，并且以下两者之一：

(i)Q¹是单键，并且Q²选自单键和-Z-(CH₂)_n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或

(ii)Q¹是-CH＝CH-，并且Q²是单键；

(b)

其中：

R^C1、R^C2和R^C3独立地选自H和未取代的C_1-2烷基；

(c)

其中，Q选自OH、SH和NR^N，并且R^N选自H、甲基和乙基；

X选自包括以下的组：OH、SH、CO₂H、COH、N＝C＝O、NHNH₂、CONHNH₂、NHR^N，其中，R^N选自包括H和C_1-4烷基的组；

并且以下两者之一：

当C2’和C3’之间存在双键时，R¹²选自由以下组成的组：

(ia)C_5-10芳基基团，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1-7烷基、C_3-7杂环基和双-氧基-C_1-3亚烷基；

(ib)C_1-5饱和脂肪族烷基；

(ic)C_3-6饱和环烷基；

(id)其中，R²¹、R²²和R²³中的每个独立地选自H、C_1-3饱和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和环丙基，其中，R¹²基团中碳原子的总数不大于5；

(ie)其中，R^25a和R^25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和

(if)其中，R²⁴选自：H；C_1-3饱和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；

当C2’和C3’之间存在单键时，

R¹²是H或其中，R^26a和R^26b独立地选自H、F、C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，该烷基和烯基基团可选地被选自C_1-4烷基酰氨基和C_1-4烷基酯的基团取代；或，当R^26a和R^26b中的一个是H时，另一个选自腈和C_1-4烷基酯；

R⁶和R⁹独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR′、硝基、Me₃Sn和卤素；

其中，R和R’独立地选自可选取代的C_1-12烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基基团；

R⁷选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NHRR’、硝基、Me₃Sn和卤素；

R″是C_3-12亚烷基基团，该链可以被一个或多个以下项所中断：杂原子，例如O、S、NR^N2(其中，R^N2是H或C_1-4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡啶；

Y和Y′选自O、S、或NH；

R^6’、R^7’、R^9’分别选自与R⁶、R⁷和R⁹相同的基团；

以下两者之一：

(A)R²⁰是H或Me且R^21a和R^21b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：

(i)R¹⁰是H，R^11a是H且R^11b是OH或OR^A，其中，R^A是C_1-4烷基；或

(ii)R¹⁰和R^11b形成它们结合的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R^11a是H；或

(iii)R¹⁰是H，R^11a是H且R^11b是SO_zM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子；或者

(B)R¹⁰是H或Me且R^11a和R^11b都是H或一起形成＝O，并且以下各项之一：

(i)R²⁰是H，R^21a是H且R^21b是OH或OR^A，其中，R^A是C_1-4烷基；或

(ii)R20和R21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R^11a是H；或

(iii)R²⁰是H，R^21a是H且R^21b是SO_zM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子。

因此，以上选项(A)和(B)可以产生下式(IA-a、IA-b、IB-a、IB-b)的化合物：

本发明的二聚物因此在一个单体中具有亚胺键，该亚胺键可以作为甲醇胺、甲醇胺醚或亚硫酸氢盐形式存在，并且在另一单体中具有仲/叔胺或(甲基)酰氨基官能团。

本发明的第二方面提供了本发明的第一方面的化合物在制备用于治疗增殖性(增生性)疾病的药剂中的用途。第二方面还提供了在增殖性疾病的治疗中使用的本发明的第一方面的化合物。

本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病症。例如，在以下的实例中描述了测定法，它们可以方便地用于评价特定化合物所提供的活性。

本发明的第三方面提供了制备本发明的第一方面的化合物的方法，包括以下列出的方法步骤中的至少一个。

本发明的第四方面提供了以下式III的化合物：

或其药用盐或溶剂化物，

其中：

R²²选自：

(a)式IVa：

其中，A、Q¹、Q²如本发明的第一方面所定义；

(b)式IVb：

其中，R^C1、R^C2和R^C3如本发明的第一方面所定义；

(c)式IVc：

L⁴选自单键和以下组：

(a)：

其中，n是0至3；

(b)

其中，n如以下定义；

(c)

其中，n如以上定义；和

(d)

其中，n如以上定义，E是O、S或NR，D是N、CH或CR，并且F是N、CH或CR；

L³是：

其中，X使得L³是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；Prot选自Fmoc(芴甲氧羰基)、Teoc(2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基)、Boc(叔丁氧基羰基)和Alloc(烯丙氧基羰基)；

且R⁶、R⁷、R⁹、R^6’、R^7’、R^9’、R¹²、R″、Y、Y’、R¹⁰、R^11a、R^11b、R²⁰、R^21a和R^21b如本发明的第一方面所定义。

在第五方面，本发明涉及包含连接至靶向剂的PBD的二聚物的结合物或其药用盐或溶剂化物(同上)，其中，PBD二聚物是式I。

在一些实施方式中，结合物具有下式V：

L-(LU-D)_p (V)，

或其药用盐或溶剂化物，其中，L是配体单元(即，靶向剂)，LU是接头单元以及D是药物单元，该药物单元是PBD二聚物(参见以下)。下标p是1至20的整数。因此，结合物包含通过接头单元共价连接至至少一个药物单元的配体单元。配体单元是结合至靶向部分的靶向剂，下文进行了更全面的描述。例如，配体单元可以特异性结合至细胞组分(细胞结合剂)或结合至其他感兴趣的靶分子。因此，本发明还提供了用于治疗例如各种癌症和自身免疫疾病的方法。这些方法包括结合物的使用，其中，配体单元是特异性结合至靶分子的靶向剂。配体单元可以是例如蛋白质、多肽或肽如抗体、抗体的抗原结合片段或其他结合剂，如Fc融合蛋白。

在本发明的结合物中，PBD二聚物D是式I或其药用盐或溶剂化物，除了X选自包括以下的组：*-O-⁺、*-S-⁺、*-CO₂-⁺、*-CO-⁺、*-NH(C＝O)-⁺、*-NHNH-⁺、*-CONHNH-⁺、其中，R^N选自包括H和C_1-4烷基的组，且星号表示附接至药物单元的剩余部分的点以及波浪线或⁺表示附接至接头单元的点。

载药量(drug loading)由p代表，每配体单元(例如，抗体)药物分子的数目。载药量可以在每配体单元(例如，Ab或mAb)1至20个药物单元(D)的范围内。对于组合物，p代表该组合物中结合物的平均载药量，并且p在1至20的范围内。

本发明的第六方面提供了本发明的第五方面的结合物在制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途。第六方面还提供了在增殖性疾病的治疗中使用的本发明的第五方面的结合物。

本领域普通技术人员能够容易地确定候选结合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病症。例如，在以下的实例中描述了测定法，它们可以方便地用于评价特定化合物所提供的活性。

在第七方面，本发明涉及包含连接至连接单元的PBD的二聚物(参见以上)的接头-药物化合物(即，药物-接头)。这些药物-接头可以用作合成包含连接至靶向剂的PBD的二聚物的结合物的中间体。

这些药物-接头具有下式VI：

LU-D (VI)，

或其药用盐或溶剂化物，其中，LU是接头单元以及D是药物单元，该药物单元是PBD二聚物。

在本发明的药物-接头中，PBD二聚物D是式I或其药用盐或溶剂化物，除了X选自包括以下的组：*-O-^q、*-S-^q、*-CO₂-^q、*-CO-^q、*-NH(C＝O)-^q、*-NHNH-^q、*-CONHNH-^q、其中，R^N选自包括H和C_1-4烷基的组，且星号表示附接至药物单元的剩余部分的点以及波浪线或^q表示附接至接头单元的点。

在一些实施方式中，药物接头是以上所定义的式III。

具体实施方式

定义

药用阳离子

在Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中讨论了药用单价和二价阳离子的实例，通过引用将其结合于此。

药用阳离子可以是无机阳离子或有机阳离子。

药用单价无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na⁺和K⁺。药用二价无机阳离子的实例包括但不限于碱土金属阳离子如Ca²⁺和Mg²⁺。药用有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如，NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。一些合适的取代的铵离子的实例是源自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

取代基

如本文所使用的，短语“可选取代的”涉及其可以是未取代的或其可以是取代的母基团。

除非另外指定，否则本文所用的术语“取代的”涉及带有一个或多个取代基的母基团。术语“取代基”在本文中是在常规意义上使用并且是指这样的化学部分，其共价连接于，或者如果合适的话，稠合于母基团。各种取代基是众所周知的，并且用于它们的形成和引入至各种母基团的方法也是众所周知的。

下文中更详细地描述取代基的实例。

C_1-12烷基：如本文所使用的，术语“C_1-12烷基”涉及通过从具有1至12个碳原子的烃化合物的碳原子除去氢原子所得到的单价部分，其可以是脂肪族或脂环族，并且其可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。如本文所使用的，术语“C_1-4烷基”涉及通过从具有1至4个碳原子的烃化合物的碳原子除去氢原子所得到的单价部分，其可以是脂肪族或脂环族，并且其可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。因此，术语“烷基”包括以下讨论的亚类：烯基、炔基、环烷基等。

饱和烷基基团的实例包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)、丁基(C₄)、戊基(C₅)、己基(C₆)和庚基(C₇)。

饱和线性烷基基团的实例包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、正丁基(C₄)、正戊基(戊基)(C₅)、正己基(C₆)和正庚基(C₇)。

饱和支链烷基基团的实例包括异丙基(C₃)、异丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、异戊基(C₅)和新戊基(C₅)。

C_2-12烯基：本文所使用的，术语“C_2-12烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。

不饱和烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl)，-CH＝CH₂)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH₃)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH₂)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基(C₄)、戊烯基(C₅)和己烯基(C₆)。

C_2-12炔基：如本文所使用的，术语“C_2-12炔基”涉及具有一个或多个碳-碳三键的烷基基团。

不饱和炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH₂-C≡CH)。

C_3-12环烷基：如本文所使用的，术语“C_3-12环烷基”涉及烷基基团，其也是环基基团；即，通过从环烃(碳环)化合物的脂环原子除去氢原子得到的单价部分，该单价部分具有3至7个碳原子，包括3至7个环原子。

环烷基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：

饱和单环烃化合物：

环丙烷(C₃)、环丁烷(C₄)、环戊烷(C₅)、环己烷(C₆)、环庚烷(C₇)、甲基环丙烷(C₄)、二甲基环丙烷(C₅)、甲基环丁烷(C₅)、二甲基环丁烷(C₆)、甲基环戊烷(C₆)、二甲基环戊烷(C₇)、和甲基环己烷(C₇)；

不饱和单环烃化合物：

环丙烯(C₃)、环丁烯(C₄)、环戊烯(C₅)、环己烯(C₆)、甲基环丙烯(C₄)、二甲基环丙烯(C₅)、甲基环丁烯(C₅)、二甲基环丁烯(C₆)、甲基环戊烯(C₆)、二甲基环戊烯(C₇)和甲基环己烯(C₇)；以及

饱和多环烃化合物：

降蒈烷(C₇)、降蒎烷(C₇)、降莰烷(C₇)。

C_3-20杂环基：如本文所使用的，术语“C_3-20杂环基”涉及通过从杂环化合物的环原子上除去氢原子得到的单价部分，该部分具有3至20个环原子，其中1至10个是环杂原子。优选地，每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。

在该上下文中，前缀(例如C_3-20、C_3-7、C_5-6等)表示环原子的数目或环原子的数目范围，而不管是碳原子或杂原子。例如，如本文所使用的，术语“C_5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基基团。

单环杂环基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：

N₁：氮杂环丙烷(C₃)、氮杂环丁烷(C₄)、吡咯烷(四氢化吡咯)(C₅)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)(C₅)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异噁唑)(C₅)、哌啶(C₆)、二氢吡啶(C₆)、四氢吡啶(C₆)、氮杂卓(C₇)；

O₁：氧杂环丙烷(C₃)、氧杂环丁烷(C₄)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C₅)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C₅)、环氧己烷(四氢吡喃)(C₆)、二氢吡喃(C₆)、吡喃(C₆)、氧杂卓((C₇)；

S₁：硫杂环丙烷(C₃)、硫杂环丁烷(C₄)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C₅)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C₆)、硫杂环庚烷(thiepane)(C₇)；

O₂：二氧杂环戊烷(C₅)、二氧杂环己烷(C₆)和二氧杂环庚烷(C₇)；

O₃：三氧杂环己烷(C₆)；

N₂：咪唑烷(C₅)、吡唑烷(二偶氮烷)(C₅)、咪唑啉(C₅)、吡唑啉(二氢吡唑)(C₅)、哌嗪(C₆)；

N₁O₁：四氢噁唑(C₅)、二氢噁唑(C₅)、四氢异噁唑(C₅)、二氢异噁唑(C₅)、吗啉(C₆)、四氢噁嗪(C₆)、二氢噁嗪(C₆)、噁嗪(C₆)；

N₁S₁：噻唑啉(C₅)、噻唑烷(C₅)、硫代吗啉(C₆)；

N₂O₁：噁二嗪(C₆)；

O₁S₁：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(C₅)和氧硫杂环己烷(C₆)；和

N₁O₁S₁：噁噻嗪(C₆)。

取代的单环杂环基基团的实例包括源自环形式的糖类的那些，例如，呋喃糖(C₅)如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、呋喃核糖和呋喃木糖，和吡喃糖(C₆)如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖(talopyranose)。

C_5-20芳基：如本文所使用的，术语“C_5-20芳基”涉及通过从芳香族化合物的芳环原子上除去氢原子得到的单价部分，该部分具有3至20个环原子。如本文所用的，术语“C_5-7芳基”涉及从芳香族化合物的芳环原子除去氢原子得到的单价部分，该部分具有5至7个环原子，以及如本文使用的，术语“C_5-10芳基”涉及从芳香族化合物的芳环原子除去氢原子得到的单价部分，该部分具有5至10个环原子。优选地，每个环具有5至7个环原子。

在该上下文中，前缀(例如C_3-20、C_5-7、C_5-6、C_5-10等)表示环原子(碳原子或杂原子)的数目或环原子的数目范围。例如，如本文所使用的，术语“C_5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基基团。

如在“碳芳基基团”中，环原子可以全部是碳原子。

碳芳基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：苯(即，苯基)(C₆)、萘(C₁₀)、薁(C₁₀)、蒽(C₁₄)、菲(C₁₄)、并四苯(C₁₈)和芘(C₁₆)。

包含稠环(其中的至少一个是芳环)的芳基基团的实例包括但不限于源自以下的基团：茚满(例如，2,3-二氢-1H-茚)(C₉)、茚(C₉)、异茚(C₉)、四氢化萘(1,2,3,4-四氢化萘)(C₁₀)、苊(C₁₂)、芴(C₁₃)、非那烯(C₁₃)、醋菲(C₁₅)和醋蒽(C₁₆)。

可替代地，如在“杂芳基基团”中，环原子可以包括一个或多个杂原子。单环杂芳基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：

N₁：吡咯(唑)(C₅)、吡啶(吖嗪)(C₆)；

O₁：呋喃(氧杂茂，oxole)(C₅)；

S₁：噻吩(thiophene)(噻吩，thiole)(C₅)；

N₁O₁：噁唑(C₅)、异噁唑(C₅)、异噁嗪(C₆)；

N₂O₁：噁二唑(呋咱)(C₅)；

N₃O₁：噁三唑(C₅)；

N₁S₁：噻唑(C₅)、异噻唑(C₅)；

N₂：咪唑(1,3-二唑)(C₅)、吡唑(1,2-二唑)(C₅)、哒嗪(1,2-二嗪)(C₆)、嘧啶(1,3-二嗪)(C₆)(例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1,4-二嗪)(C₆)；

N₃：三唑(C₅)、三嗪(C₆)；和

N₄：四唑(C₅)。

包含稠环的杂芳基的实例包括但不限于：

源自苯并呋喃(O₁)、异苯并呋喃(O₁)、吲哚(N₁)、异吲哚(N₁)、氮茚(N₁)、吲哚啉(N₁)、异吲哚啉(N₁)、嘌呤(N₄)(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N₂)、吲唑(N₂)、苯并噁唑(N₁O₁)、苯并异噁唑(N₁O₁)、苯并二噁茂(O₂)、苯并呋咱(N₂O₁)、苯并三唑(N₃)、苯并噻吩(S₁)、苯并噻唑(N₁S₁)、苯并噻二唑((N₂S)的C₉(具有2个稠环)；

源自色烯(O₁)、异色烯(O₁)、色满(O₁)、异色满(O₁)、苯并二噁烷(O₂)、喹啉(N₁)、异喹啉(N₁)、喹嗪(N₁)、苯并噁嗪(N₁O₁)、苯并二嗪(N₂)、吡啶并吡啶(N₂)、喹喔啉(N₂)、喹唑啉(N₂)、噌啉(N₂)、酞嗪(N₂)、萘啶(N₂)、蝶啶(N₄)的C₁₀(具有2个稠环)；

源自苯并二氮杂卓(N₂)的C₁₁(具有2个稠环)；

源自咔唑(N₁)、二苯并呋喃(O₁)、二苯并噻吩(S₁)、咔啉(N₂)、呸啶(N₂)、吡啶并吲哚(N₂)的C₁₃(具有3个稠环)；和

源自吖啶(N₁)、呫吨(O₁)、噻吨(S₁)、氧杂呫吨(O₂)、吩噁噻(O₁S₁)、吩嗪(N₂)、吩噁嗪(N₁O₁)、吩噻嗪(N₁S₁)、噻蒽(S₂)、菲啶(N₁)、菲绕啉(N₂)、吩嗪(N₂)的C₁₄(具有3个稠环)。

以上基团，无论单独或作为另一取代基的一部分，其自身可以可选地被选自自身和一个或多个以下所列的另外的取代基所取代。

卤素：-F、-Cl、-Br和-I。

羟基：-OH。

醚：-OR，其中，R是醚取代基，例如，C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷氧基基团，在以下讨论)、C_3-20杂环基基团(也称为C_3-20杂环氧基基团)或C_5-20芳基基团(也称为C_5-20芳氧基基团)，优选地是C_1-7烷基基团。

烷氧基：-OR，其中，R是烷基基团，例如，C_1-7烷基基团。C_1-7烷基基团的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔-丁氧基)。

缩醛：-CH(OR¹)(OR²)，其中，R¹和R²独立地是缩醛取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团，或在“环”缩醛基团的情况中，R¹和R²与它们附接的两个氧原子和它们附接的碳原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OMe)₂、-CH(OEt)₂和-CH(OMe)(OEt)。

半缩醛：-CH(OH)(OR¹)，其中，R¹是半缩醛取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。半缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。

缩酮：-CR(OR¹)(OR²)，其中，R¹和R²如对缩醛定义的，并且R是除氢之外的缩酮取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OMe)₂、-C(Me)(OEt)₂、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)₂、-C(Et)(OEt)₂和-C(Et)(OMe)(OEt)。

半缩酮：-CR(OH)(OR¹)，其中，R¹如对半缩醛定义的，并且R是除氢之外的半缩酮取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。半缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)和-C(Et)(OH)(OEt)。

氧代(酮基、-酮)：＝O。

硫酮(Thione)(硫代酮(thioketone))：＝S。

亚氨基(亚胺)：＝NR，其中，R是亚氨基取代基，例如，氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是氢或C_1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。

甲酰基(甲醛(carbaldehyde)，甲醛基(carboxaldehyde))：-C(＝O)H。

酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中，R是酰基取代基，例如，C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷酰基基团或C_1-7烷酰基(alkanoyl))、C_3-20杂环基基团(也称为C_3-20杂环酰基基团)或C_5-20芳基基团(也称为C_5-20芳酰基基团)，优选地是C_1-7烷基基团。酰基基团的实例包括但不限于-C(＝O)CH₃(乙酰基)、-C(＝O)CH₂CH₃(丙酰基)、-C(＝O)C(CH₃)₃(叔-丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，酰苯)。

羧基(羧酸)：-C(＝O)OH。

硫代羧基(硫代羧酸)：-C(＝S)SH。

一硫代羧基(一硫代羧酸)：-C(＝O)SH。

硫羰羧基(硫羰羧酸)：-C(＝S)OH。

亚胺酸：-C(＝NH)OH。

异羟肟酸：-C(＝NOH)OH。

酯(羧酸酯基(carboxylate)，羧酸酯(carboxylic acid ester)，氧羰基)：-C(＝O)OR，其中，R是酯取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。

酰氧基(反向酯)：-OC(＝O)R，其中，R是酰氧基取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。酰氧基基团的实例包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。

氧基羰氧基(oxycarboyloxy)：-OC(＝O)OR，其中，R是酯取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于-OC(＝O)OCH₃、-OC(＝O)OCH₂CH₃、-OC(＝O)OC(CH₃)₃和-OC(＝O)OPh。

氨基：-NR¹R²，其中，R¹和R²独立地是氨基取代基，例如，氢、C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷基氨基或二-C_1-7烷基氨基)、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是H或C_1-7烷基基团，或在“环”氨基基团的情况中，R¹和R²与它们附接的氮原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基基团可以是伯氨基(-NH₂)、仲氨基(-NHR¹)、或叔氨基(-NHR¹R²)，以及以阳离子形式，可以是季氨基(-⁺NR¹R²R³)。氨基基团的实例包括但不限于-NH₂、-NHCH₃、-NHC(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂和-NHPh。环氨基基团的实例包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代。

酰氨基(氨基甲酰基，氨甲酰基，氨基羰基，甲酰胺)：-C(＝O)NR¹R²，其中，R¹和R²独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。酰氨基基团的实例包括但不限于-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)NHCH₂CH₃和-C(＝O)N(CH₂CH₃)₂、以及氨基基团，其中，R¹和R²与它们附接的氮原子一起形成杂环结构，例如，哌啶羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪羰基。

硫代酰氨基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR¹R²，其中，R¹和R²独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。酰氨基基团的实例包括但不限于-C(＝S)NH₂、-C(＝S)NHCH₃、-C(＝S)N(CH₃)₂和-C(＝S)NHCH₂CH₃。

酰基酰氨基(酰氨基)：-NR¹C(＝O)R²，其中，R¹是酰胺取代基，例如，氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是氢或C_1-7烷基基团，以及R²是酰基取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是氢或C_1-7烷基基团。酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)CH₂CH₃和-NHC(＝O)Ph。R¹和R²可以一起形成环结构，例如，在琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和酞酰亚胺基中：

氨基羰氧基：-OC(＝O)NR¹R²，其中，R¹和R²独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。氨基羰氧基基团的实例包括但不限于-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe₂和-OC(＝O)NEt₂。

脲基：-N(R¹)CONR²R³，其中，R²和R³独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基，并且R¹是脲基取代基，例如，氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是氢或C_1-7烷基基团。脲基基团的实例包括但不限于-NHCONH₂、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe₂、-NHCONEt₂、-NMeCONH₂、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe₂和-NMeCONEt₂。

胍基：-NH-C(＝NH)NH₂。

四唑基：具有4个氮原子和1个碳原子的五元芳环，

亚氨基：＝NR，其中，R是亚氨基取代基，例如，氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是H或C_1-7烷基基团。亚氨基基团的实例包括但不限于＝NH、＝NMe和＝NEt。

脒(脒基)：-C(＝NR)NR₂，其中，每个R是脒取代基，例如，氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是H或C_1-7烷基基团。脒基团的实例包括但不限于-C(＝NH)NH₂、-C(＝NH)NMe₂和-C(＝NMe)NMe₂。

硝基：-NO₂。

亚硝基：-NO。

叠氮基：-N₃。

氰基(腈(nitrile)，腈(carbonitrile))：-CN。

异氰基：-NC。

氰酰基：-OCN。

异氰酰基：-NCO。

硫代氰基(硫氰酰基)：-SCN。

异硫代氰基(异硫氰基)：-NCS。

巯基(sulfhydryl)(硫醇(thiol)，巯基(mercapto))：-SH。

硫醚(硫化物)：-SR，其中，R是硫醚取代基，例如，C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷硫基基团)、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。C_1-7烷硫基基团的实例包括但不限于-SCH₃和-SCH₂CH₃。

二硫化物：-SS-R，其中，R是二硫化物取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团(在本文中也称为C_1-7烷基二硫化物)。C_1-7烷基二硫化物基团的实例包括但不限于-SSCH₃和-SSCH₂CH₃。

锍化物(亚硫酰基，亚砜)：-S(＝O)R，其中，R是锍化物取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。锍化物基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH₃和-S(＝O)CH₂CH₃。

砜(磺酰基)：-S(＝O)₂R，其中，R是砜取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团，包括，例如，氟化或全氟化C_1-7烷基基团。砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)₂CH₃(甲磺酰基(methanesulfonyl)，甲磺酰基(mesyl))、-S(＝O)₂CF₃(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)₂CH₂CH₃(乙磺酰基)、-S(＝O)₂C₄F₉(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)₂CH₂CF₃(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)₂CH₂CH₂NH₂(牛磺酰基)、-S(＝O)₂Ph(苯磺酰基，苯磺酰基)、4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)、4-氯苯磺酰基(氯苯磺酰基)、4-溴苯磺酰基(溴苯磺酰基)、4-硝基苯基(硝基苯磺酰基)、2-萘磺酸酯(萘磺酰基)和5-二甲基氨基-萘-1-基磺酸酯(丹磺酰基)。

亚磺酸(亚磺基)：-S(＝O)OH、-SO₂H。

磺酸(磺基)：-S(＝O)₂OH、-SO₃H。

亚磺酸酯基(sulfinate)(亚磺酸酯，sulfinic acid ester)：-S(＝O)OR；其中，R是亚磺酸酯取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)OCH₃(甲氧基亚硫酰基；亚磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH₂CH₃(乙氧基亚硫酰基；亚磺酸乙酯)。

磺酸酯(sulfonate)(磺酸酯(sulfonic acid ester))：-S(＝O)₂OR；其中，R是磺酸酯取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)₂OCH₃(甲氧基磺酰基；磺酸甲酯)和-S(＝O)₂OCH₂CH₃(乙氧基磺酰基；磺酸乙酯)。

亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中，R是亚磺酰氧基取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。亚磺酰氧基基团的实例包括但不限于-OS(＝O)CH₃和-OS(＝O)CH₂CH₃。

磺酰氧基：-OS(＝O)₂R，其中，R是磺酰氧基取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。磺酰氧基基团的实例包括但不限于-OS(＝O)₂CH₃(甲磺酸酯)和-OS(＝O)₂CH₂CH₃(乙磺酸酯)。

硫酸酯：-OS(＝O)₂OR；其中，R是硫酸酯取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。硫酸酯基团的实例包括但不限于-OS(＝O)₂OCH₃和-SO(＝O)₂OCH₂CH₃。

氨磺酰(氨磺酰基；亚磺酸酰胺；亚磺酰胺)：-S(＝O)NR¹R²，其中，R¹和R²独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。氨磺酰基团的实例包括但不限于-S(＝O)NH₂、-S(＝O)NH(CH₃)、-S(＝O)N(CH₃)₂、-S(＝O)NH(CH₂CH₃)、-S(＝O)N(CH₂CH₃)₂和-S(＝O)NHPh。

亚磺酰氨基(亚氨磺酰基；磺酸酰胺；氨磺酰)：-S(＝O)₂NR¹R²，其中，R¹和R²独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。亚磺酰氨基基团的实例包括但不限于-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH(CH₃)、-S(＝O)₂N(CH₃)₂、-S(＝O)₂NH(CH₂CH₃)、-S(＝O)₂N(CH₂CH₃)₂和-S(＝O)₂NHPh。

磺氨基：-NR¹S(＝O)₂OH，其中，R¹是如对氨基基团定义的氨基取代基。磺氨基基团的实例包括但不限于-NHS(＝O)₂OH和-N(CH₃)S(＝O)₂OH。

磺酰氨基：-NR¹S(＝O)₂R，其中，R¹是如对氨基基团定义的氨基取代基，并且R是磺酰氨基取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。磺酰氨基基团的实例包括但不限于-NHS(＝O)₂CH₃和-N(CH₃)S(＝O)₂C₆H₅。

亚磺酰氨基：-NR¹S(＝O)R，其中，R¹是如对氨基基团定义的氨基取代基，并且R是亚磺酰氨基取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团。亚磺酰氨基基团的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH₃和-N(CH₃)S(＝O)C₆H₅。

膦基(膦)：-PR₂；其中，R是膦基取代基，例如，-H、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。膦基基团的实例包括但不限于-PH₂、-P(CH₃)₂、-P(CH₂CH₃)₂、-P(t-Bu)₂和-P(Ph)₂。

二氧膦基：-P(＝O)₂。

磷酰基(氧化膦)：-P(＝O)R₂；其中，R是磷酰基取代基，例如，C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。磷酰基基团的实例包括但不限于-P(＝O)(CH₃)₂、-P(＝O)(CH₂CH₃)₂、-P(＝O)(t-Bu)₂和-P(＝O)(Ph)₂。

膦酸(膦酰基)：-P(＝O)(OH)₂。

膦酸酯(膦酰基酯)：-P(＝O)(OR)₂；其中，R是膦酸酯取代基，例如，-H、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。膦酸酯基团的实例包括但不限于-P(＝O)(OCH₃)₂、-P(＝O)(OCH₂CH₃)₂、-P(＝O)(O-t-Bu)₂和-P(＝O)(OPh)₂。

磷酸(膦酰氧基)：-OP(＝O)(OH)₂。

磷酸酯(膦酰氧基酯)：-OP(＝O)(OR)₂；其中，R是磷酸酯取代基，例如，-H、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH₃)₂、-OP(＝O)(OCH₂CH₃)₂、-OP(＝O)(O-t-Bu)₂和-OP(＝O)(OPh)₂。

亚磷酸：-OP(OH)₂。

亚磷酸酯：-OP(OR)₂；其中，R是亚磷酸酯取代基，例如，-H、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。亚磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(OCH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)₂、-OP(O-t-Bu)₂和-OP(OPh)₂。

亚磷酰胺：-OP(OR¹)-NR² ₂；其中，R¹和R²是亚磷酰胺取代基，例如，-H、(可选取代的)C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。亚磷酰胺基团的实例包括但不限于-OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂和-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR¹)-NR² ₂；其中，R¹和R²是氨基磷酸酯取代基，例如，-H、(可选取代的)C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选地是-H、C_1-7烷基基团或C_5-20芳基基团。氨基磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(＝O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂和-OP(＝O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

亚烷基

C_3-12亚烷基：如本文所使用的，术语“C_3-12亚烷基”涉及通过从具有3至12个碳原子(除非另外指定)的烃化合物的相同碳原子除去两个氢原子或从两个不同碳原子各除去一个氢原子得到的二齿部分，其可以是脂肪族或脂环族的并且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。因此，术语“亚烷基”包括以下讨论的亚类：亚烯基、亚炔基、环亚烷基等。

直链饱和C_3-12亚烷基基团的实例包括但不限于-(CH₂)_n-，其中，n是3至12的整数，例如，-CH₂CH₂CH₂-(亚丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₂-(亚丁基)、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-(亚戊基)和-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-(亚庚基)。

支链饱和C_3-12亚烷基基团的实例包括但不限于-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-和-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-。

直链部分不饱和C_3-12亚烷基基团(C_3-12亚烯基和亚炔基基团)的实例包括但不限于-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH₂-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH＝CH-和-CH₂-C≡C-CH₂-。

支链部分不饱和C_3-12亚烷基基团(C_3-12亚烯基和亚炔基基团)的实例包括但不限于-C(CH₃)＝CH-、-C(CH₃)＝CH-CH₂-、-CH＝CH-CH(CH₃)-和-C≡C-CH(CH₃)-。

脂环族饱和C_3-12亚烷基基团(C_3-12环亚烷基)的实例包括但不限于亚环戊基(例如，环戊基-1,3-亚基)和亚环己基(例如，环己基-1,4-亚基)。

脂环族部分不饱和C_3-12亚烷基基团(C_3-12环亚烷基)的实例包括但不限于亚环戊烯基(例如，4-环戊烯-1,3-亚基)、亚环己烯基(例如，2-环己烯-1,4-亚基；3-环己烯-1,2-亚基；2,5-环己二烯-1,4-亚基)。

氧保护基团：术语“氧保护基团”是指掩蔽羟基基团的部分，并且这些在本领域中是众所周知的。大量的合适基团描述于Greene,T.W.和Wuts,G.M.,Protective Groups inOrganic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999的第23至200页，通过引用将其结合于此。特别感兴趣的类别包括甲硅烷基醚(例如，TMS、TBDMS)、取代的甲硅烷基醚(例如，THP)和酯(例如，乙酸酯)。

氨基甲酸酯氮保护基团：术语“氨基甲酸酯氮保护基团”涉及掩蔽亚胺键中的氮的部分，并且它们在本领域中是众所周知的。这些基团具有以下结构：

其中，R’¹⁰是如以上定义的R。大量的合适基团描述于Greene,T.W.和Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999的第503至549页，通过引用将其结合于此。

半缩醛胺氮保护基团：术语“半缩醛胺氮保护基团”涉及具有以下结构的基团：

其中，R’¹⁰是如以上定义的R。大量的作为酰胺保护基团的合适基团描述于Greene,T.W.和Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999的第633至647页，通过引用将其结合于此。

结合物

本发明提供了包含通过接头单元连接至配体单元的PBD二聚物的结合物。在一个实施方式中，接头单元包含延伸子单元(A)、特异性单元(L¹)和间隔子单元(L²)。接头单元在一端连接至配体单元(L)并在另一端连接至PBD二聚物化合物(D)。

一方面，以下在式Va中示出了这种结合物：

L-(A¹ _a-L¹ _s-L² _y-D)_p (Va)，

或其药用盐或溶剂化物，其中：

L是配体单元；并且

-A¹ _a-L¹ _s-L² _y-是接头单元(LU)，其中：

-A¹-是延伸子单元，

a是1或2，

-L¹-是特异性单元，

s是0至12范围的整数，

-L²-是间隔子单元，

y是0、1或2；

-D是PBD二聚物；并且

p是1至20。

在另一方面，以下在式Vb中示出了这种结合物：

还示出为：

L-(A¹ _a-L² _y(-L¹ _s)-D)_p (Vb)，

或其药用盐或溶剂化物，其中：

L是配体单元；并且

-A¹ _a-L¹ _s(L² _y)-是接头单元(LU)，其中：

-A¹-是连接至间隔子单元(L²)的延伸子单元，

a是1或2，

-L¹-是连接至间隔子单元(L²)的特异性单元，

s是0至12范围的整数，

-L²-是间隔子单元，

y是0、1或2；

-D是PBD二聚物；并且

p是1至20。

优选项

以下优选项可以适用于以上描述的发明的所有方面或可涉及单一方面。该优选项可以以任何组合组合在一起。

在一个实施方式中，结合物具有下式：

L-(A¹ _a-L¹ _s-L² _y-D)_p、

L-(A¹ _a-L_s ¹-D)_p、

L-(A¹-L¹-D)_p或

L-(A¹-D)_p，

或它们的药用盐或溶剂化物，其中，L、A¹、a、L¹、s、L²、D、y和p如以上所描述。

本发明适用于提供PBD化合物至受试者中优选的位点的用途。在优选的实施方式中，结合物允许释放不保留任何接头部分的活性PBD化合物。不存在可以影响PBD化合物的反应活性的残留(stub)。

在某些实施方式中，本发明提供了包含PBD二聚物基团的结合物，该PBD二聚物基团具有连接至细胞结合剂的接头。本发明人在本文中描述了合成方法，其能够制备这种二聚物结合物。

接头通过共价键将配体单元(L)，例如抗体，附接至PBD药物部分D。接头是双官能的或多官能的部分，可被用于连接一个或多个药物部分(D)和抗体单元(Ab)以形成抗体-药物结合物(ADC)。接头在细胞外侧(即，细胞外)可以是稳定的，或它是通过酶活性、水解或其他新陈代谢条件可切割的。使用具有用于结合至药物部分和抗体的反应官能团的接头可以方便地制备抗体-药物结合物(ADC)。抗体(Ab)的半胱氨酸硫醇或胺，例如N端或氨基酸侧链(如赖氨酸)，可以与接头或间隔子试剂、PBD药物部分(D)或药物-接头试剂(D-R^L)的官能团形成键。

ADC的接头优选地防止ADC分子的聚集，并且保持ADC易溶于水性介质以及将其保持在单体状态。

ADC的接头优选地在细胞外稳定。在输送或递送至细胞之前，抗体-药物结合物(ADC)优选地是稳定的并且保持完整，即，抗体保持连接至药物部分。接头在靶细胞外是稳定的，并且在细胞内可以以有效速率切割。有效的接头将：(i)保持抗体的特异性结合性质；(ii)允许结合物或药物部分的细胞内递送；(iii)保持稳定和完整，即，直到结合物被递送或输送至它的靶向位点才切割；以及(iv)保持PBD药物部分的细胞毒性作用、细胞杀死作用或细胞抑制作用。可以通过标准分析技术如质谱、HPLC和分离/分析技术LC/MS测量ADC的稳定性。

抗体和药物部分的共价附接需要接头具有两个反应性官能团，即，反应意义上的二价。可用于连接两个或多个官能部分或生物活性部分如肽、核酸、药物、毒素、抗体、半抗原和报告基团的二价接头是已知的，并且已经有方法描述了它们得到的结合物(Hermanson,G.T.(1996)Bioconjugate Techniques；Academic Press:New York,p 234-242)。

在另一个实施方式中，接头可以由调节聚集、溶解度或反应性的基团取代。例如，磺酸酯取代基可以增加试剂的水溶解度并且促进接头试剂与抗体或药物部分的偶联反应，或促进Ab-L与D或D-L与Ab的偶联反应，这取决于制备ADC使用的合成途径。

在一个实施方式中，配体单元(L)是细胞结合剂(CBA)，其特异性地结合至靶细胞的表面上的靶分子。示例性的式示出在以下：

其中，星号表示附接至药物单元(D)的点，CBA是细胞结合剂，L¹是特异性单元，A¹是连接L¹至细胞结合剂的延伸子单元，L²是间隔子单元，其是共价键、自分解的基团或与-OC(＝O)-一起形成自分解的基团，且L²是可选的。视情况，可以将OC(＝O)-视为L¹或L²的部分。

在另一个实施方式中，配体单元(L)是细胞结合剂(CBA)，其特异性地结合至靶细胞的表面上的靶分子。示例性的式示出在以下：

CBA–A¹ _a–L¹ _s–L² _y–*，

其中，星号表示附接至药物单元(D)的点，CBA是细胞结合剂，L¹是特异性单元，A¹是将L¹连接至细胞结合剂的延伸子单元，L²是间隔子单元，其是共价键或自分解的基团，并且a是1或2，s是0、1或2，并且y是0或1或2。

在以上示出的实施方式中，L¹可以是可切割的特异性单元，并且当存在一个或多个自分解的基团时，当切割活化自分解的基团(或多个自分解的基团)L²时，L¹可以称为“触发器”。当特异性单元L¹被切割或当L¹和L²之间的连接键(即，共价键)被切割时，自分解的基团释放药物单元(D)。

其中，星号表示附接至药物(D)的点，CBA是细胞结合剂，L¹是连接至L²的特异性单元，A¹是将L²连接至细胞结合剂的延伸子单元，L²是自分解的基团，并且a是1或2，s是1或2，且y是1或2。

在本文讨论的各个实施方式中，L¹和L²的性质可以广泛地变化。这些基团是基于它们的特征来选择的，其可以部分地由递送结合物的位点的条件来决定。在特异性单元L¹是可切割的情况下，选择L¹的结构和/或序列以便其由存在于靶位点(例如，靶细胞)的酶的作用切割。还可以使用可通过pH的改变(例如，酸或碱的不稳定性)、温度的改变或通过辐射(例如，光不稳定性)而切割的L¹单元。在还原条件或氧化条件下可切割的L¹单元也可以在结合物中使用。

在一些实施方式中，L¹可以包含一个氨基酸或氨基酸的连续序列。氨基酸序列可以是酶的靶底物。

在一个实施方式中，L¹可由酶的作用下切割。在一个实施方式中，酶是酯酶或肽酶。例如，L¹可由溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶切割。

在一个实施方式中，存在L²并且其与-C(＝O)O-一起形成一个或多个自分解的基团。在一些实施方式中，-C(＝O)O-也是自分解的基团。

在一个实施方式中，在L¹可由酶的作用切割且存在L²的情况下，酶切割L¹和L²之间的键，由此自分解的基团释放药物单元。

L¹和L²(当存在时)可以通过选自以下的键连接：

-C(＝O)NH-、

-C(＝O)O-、

-NHC(＝O)-、

-OC(＝O)-、

-OC(＝O)O-、

-NHC(＝O)O-、

-OC(＝O)NH-、

-NHC(＝O)NH和

-O-(糖苷键)。

连接至L²的L¹的氨基基团可以是氨基酸的N端，或可以源自氨基酸侧链(例如赖氨酸的氨基酸侧链)的氨基基团。

连接至L²的L¹的羧基基团可以是氨基酸的C端，或可以源自氨基酸侧链(例如谷氨酸的氨基酸侧链)的羧基基团。

连接至L²的L¹的羟基基团可以源自氨基酸侧链(例如丝氨酸的氨基酸侧链)的羟基基团。

在一个实施方式中，-C(＝O)O-和L²一起形成以下基团：

其中，星号表示附接至药物单元的点，波浪线表示附接至L¹的点，Y是-N(H)-、-O-、-C(＝O)N(H)-或-C(＝O)O-，并且n是0至3。亚苯基环可选地被本文所描述的一个、两个或三个取代基取代。

在一个实施方式中，Y是NH。

在一个实施方式中，n是0或1。优选地，n是0。

在Y是NH并且n是0的情况下，自分解的接头可以被称为对氨基苄基羰基接头(PABC)。

当远端位点被活化时，自分解的接头将允许释放药物单元(即，非对称PBD)，其沿以下所示的路线进行(n＝0)：

其中，星号表示至药物的附接，L^*是接头剩余部分的活化形式，且释放的药物单元未示出。这些基团具有将活化的位点与药物分离的优点。

在另一个实施方式中，-C(＝O)O-和L²一起形成选自以下的基团：

其中，星号、波形线、Y和n如以上所定义。每个亚苯基环可选地被本文所描述的一个、两个或三个取代基取代。在一个实施方式中，具有Y取代基的亚苯基环是可选取代的并且不具有Y取代基的亚苯基环是未取代的。

其中，星号、波形线、Y和n如以上所定义的，E是O、S或NR，D是N、CH或CR，并且F是N、CH或CR。

在一个实施方式中，D是N。

在一个实施方式中，D是CH。

在一个实施方式中，E是O或S。

在一个实施方式中，F是CH。

在一个优选的实施方式中，L¹和L²之间的共价键是组织蛋白酶不稳定(即，可切割)的键。

在一个实施方式中，L¹包含二肽。二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任意组合。在一些实施方式中，二肽包含天然氨基酸。在接头是组织蛋白酶不稳定的接头的情况下，二肽是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。然后二肽是组织蛋白酶的识别位点。

在一个实施方式中，二肽-NH-X₁-X₂-CO-中的基团-X₁-X₂-选自：

-Phe-Lys-、

-Val-Ala-、

-Val-Lys-、

-Ala-Lys-、

-Val-Cit-、

-Phe-Cit-、

-Leu-Cit-、

-Ile-Cit-、

-Phe-Arg-和

-Trp-Cit-；

其中，Cit是瓜氨酸。在这种二肽中，-NH-是X₁的氨基基团，并且CO是X₂的羰基基团。

优选地，二肽-NH-X₁-X₂-CO-中的基团-X₁-X₂-选自：

-Phe-Lys-、

-Val-Ala-、

-Val-Lys-、

-Ala-Lys-和

-Val-Cit-。

最优选地，二肽-NH-X₁-X₂-CO-中的基团-X₁-X₂-是-Phe-Lys-、Val-Cit或-Val-Ala-。

其它感兴趣的二肽组合包括：

-Gly-Gly-、

-Pro-Pro-和

-Val-Glu-。

可以使用其它二肽组合，包括Dubowchik等人描述的那些，通过引用将其结合于此。

在一个实施方式中，在适当情况下，氨基酸侧链是受化学保护的。侧链保护基团可以是以下讨论的基团。受保护的氨基酸序列可以由酶切割。例如，包含Boc侧链保护的Lys残基的二肽序列可以被组织蛋白酶切割。

用于氨基酸侧链的保护基团在本领域中是众所周知的并且描述在Novabiochem目录中。在Greene和Wuts的Protective groups in Organic Synthesis中示出了其它保护基团策略。

对于具有反应性侧链官能团的那些氨基酸，以下示出了可能的侧链保护基团：

Arg：Z、Mtr、Tos；

Asn：Trt、Xan；

Asp：Bzl、t-Bu；

Cys：Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt；

Glu：Bzl、t-Bu；

Gln：Trt、Xan；

His：Boc、Dnp、Tos、Trt；

Lys：Boc、Z-Cl、Fmoc、Z；

Ser：Bzl、TBDMS、TBDPS；

Thr：Bz；

Trp：Boc；

Tyr：Bzl、Z、Z-Br。

在一个实施方式中，-X₂-间接连接至药物单元。在这种实施方式中，存在间隔子单元L²。

在一个实施方式中，将二肽与一个或多个自分解的基团(间隔子单元)组合使用。自分解的基团可以连接至-X₂-。

在存在自分解的基团的情况下，-X₂-直接连接至自分解的基团。在一个实施方式中，-X₂-连接至自分解的基团的基团Y。优选地，基团-X₂-CO-连接至Y，此处Y是NH。

在一个实施方式中，-X₁-直接连接至A¹。优选地，基团NH-X₁-(X₁的氨基端)连接至A¹。A¹可以包含官能团-CO-，从而形成与-X₁-的酰胺键。

在一个实施方式中，L¹和L²与-OC(＝O)-一起包含基团-X₁-X₂-PABC-。PABC基团直接连接至药物单元。在一个实施例中，自分解的基团和二肽一起形成基团-Phe-Lys-PABC-，其在以下示出：

其中，星号表示附接至药物单元的点，且波浪线表示附接至L¹的剩余部分的点或附接至A¹的点。优选地，波浪线表示附接至A¹的点。

可替代地，自分解的基团和二肽一起形成基团-Val-Ala-PABC-，其在以下示出：

其中，星号和波形线如以上所定义。

在一个实施方式中，L¹和L²以及-OC(＝O)-一起代表：

其中，星号表示附接至药物单元的点，波浪线表示附接至A¹的点，Y是共价键或官能团，且E是易于切割从而活化自分解的基团的基团。

选择E使得基团易由例如光或酶的作用切割。E可以是-NO₂或葡萄糖醛酸(例如，β-葡萄糖醛酸)。前者可能易受硝基还原酶的作用，后者可能易受β-葡萄糖醛酸酶的作用。

基团Y可以是共价键。

基团Y可以是选自以下的官能团：

-C(＝O)-、

-NH-、

-O-、

-C(＝O)NH-、

-C(＝O)O-、

-NHC(＝O)-、

-OC(＝O)-、

-OC(＝O)O-、

-NHC(＝O)O-、

-OC(＝O)NH-、

-NHC(＝O)NH-、

-NHC(＝O)NH、

-C(＝O)NHC(＝O)-、

SO₂和

-S-。

基团Y优选地是-NH-、-CH₂-、-O-和-S-。

在一些实施方式中，L¹和L²与-OC(＝O)-一起代表：

其中，星号表示附接至药物单元的点，波浪线表示附接至A的点，Y是共价键或官能团且E是葡萄糖醛酸(例如，β-葡萄糖醛酸)。Y优选地是选自-NH-的官能团。

在一些实施方式中，L¹和L²一起代表：

其中，星号表示附接至L²的剩余部分或药物单元的点，波浪线表示附接至A¹的点，Y是共价键或官能团且E是葡萄糖醛酸(例如，β-葡萄糖醛酸)。Y优选地是选自-NH-、-CH₂-、-O-和-S-的官能团。

在一些进一步的实施方式中，Y是以上示出的官能团，该官能团连接至氨基酸，且该氨基酸连接至延伸子单元A¹。在一些实施方式中，氨基酸是β-丙氨酸。在这种实施方式中，等效地认为氨基酸是延伸子单元的一部分。

特异性单元L¹和配体单元通过延伸子单元间接地连接。

L¹和A¹可以通过选自以下的键连接：

-C(＝O)NH-、

-C(＝O)O-、

-NHC(＝O)-、

-OC(＝O)-、

-OC(＝O)O-、

-NHC(＝O)O-、

-OC(＝O)NH-和

-NHC(＝O)NH-。

在一个实施方式中，基团A¹是：

其中，星号表示附接至L¹的点，波浪线表示附接至配体单元的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。

在一个实施方式中，基团A¹是：

其中，星号表示附接至L¹的点，波浪线表示附接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选地4或8。

在一个实施方式中，基团A¹是：

在一个实施方式中，配体单元和A¹之间通过配体单元的硫醇残基和A¹的马来酰亚胺基团连接。

在一个实施方式中，配体单元和A¹之间的连接是：

其中，星号表示附接至A¹、L¹、L²或D的剩余部分的点，且波浪线表示附接至配体单元的剩余部分的点。在这个实施方式中，S原子通常源自配体单元。

在以上实施方式的每一个中，可以使用可替代的官能团代替以下示出的源自马来酰亚胺的基团：

其中，波浪线像以前那样表示附接至配体单元的点，并且星号表示至A¹基团的剩余部分或至L¹、L²或D的键。

在一个实施方式中，用以下基团代替源自马来酰亚胺的基团：

其中，波浪线表示附接至配体单元的点，并且星号表示至A¹基团的剩余部分或至L¹、L²或D的键。

在一个实施方式中，源自马来酰亚胺的基团被基团代替，该基团可选地与配体单元(例如，细胞结合剂)一起选自：

-C(＝O)NH-、

-C(＝O)O-、

-NHC(＝O)-、

-OC(＝O)-、

-OC(＝O)O-、

-NHC(＝O)O-、

-OC(＝O)NH-、

-NHC(＝O)NH-、

-NHC(＝O)NH、

-C(＝O)NHC(＝O)-、

-S-、

-S-S-、

-CH₂C(＝O)-、

-C(＝O)CH₂-、

＝N-NH-和

-NH-N＝。

在这些中，尤其当羰基基团结合至-NH-时，-C(＝O)CH₂-可以是优选的。

在一个实施方式中，源自马来酰亚胺的基团被基团代替，该基团可选地与配体单元一起选自：

其中，波浪线表示附接至配体单元或结合至A¹基团的剩余部分的点，并且星号表示附接至配体单元或结合至A¹基团的剩余部分的另一个点。

WO 2005/082023中描述了适用于将L¹连接至细胞结合剂的其他基团。

在一个实施方式中，存在延伸子单元A¹，存在特异性单元L¹，而不存在间隔子单元L²。因此，L¹和药物单元通过键直接连接。等同于在该实施方式中，L²是键。

L¹和D可以通过选自以下的键连接：

-C(＝O)N<，

-C(＝O)O-、

-NHC(＝O)-、

-OC(＝O)-、

-OC(＝O)O-、

-NHC(＝O)O-、

-OC(＝O)N<和

-NHC(＝O)N<，

其中，N<或O-是D的一部分。

在一个实施方式中，L¹和D通过选自以下的键连接：

-C(＝O)N<和

-NHC(＝O)-。

在一个实施方式中，L¹包含二肽并且二肽的一端连接至D。如以上所描述的，二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任意组合。在一些实施方式中，二肽包含天然氨基酸。在接头是组织蛋白酶不稳定的接头的情况下，二肽是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。然后二肽是组织蛋白酶的识别位点。

-Phe-Lys-、

-Val-Ala-、

-Val-Lys-、

-Ala-Lys-、

-Val-Cit-、

-Phe-Cit-、

-Leu-Cit-、

-Ile-Cit-、

-Phe-Arg-和

-Trp-Cit-；

优选地，二肽-NH-X₁-X₂-CO-中的基团-X₁-X₂-选自：

-Phe-Lys-、

-Val-Ala-、

-Val-Lys-、

-Ala-Lys-和

-Val-Cit-。

更优选地，二肽-NH-X₁-X₂-CO-中的基团-X₁-X₂-是-Phe-Lys-或-Val-Ala-。

其它感兴趣的二肽组合包括：

-Gly-Gly-、

-Pro-Pro-和

-Val-Glu-。

可以使用其它二肽组合，包括以上描述的那些。

在一个实施方式中，L¹-D是：

其中，-NH-X₁-X₂-CO是二肽，-N<是药物单元的一部分，星号表示附接至药物单元的剩余部分的点，并且波浪线表示附接至L¹的剩余部分的点或附接至A¹的点。优选地，波浪线表示附接至A¹的点。

在一个实施方式中，二肽是缬氨酸-丙氨酸并且L¹-D是：

其中星号、-N<和波浪线如以上所定义。

在一个实施方式中，二肽是苯丙氨酸-赖氨酸并且L¹-D是：

其中星号、-N<和波浪线如以上所定义。

在一个实施方式中，二肽是缬氨酸-瓜氨酸。

在一个实施方式中，基团A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，波浪线表示附接至配体单元的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。

在一个实施方式中，基团A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，波浪线表示附接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选地4或8。

在一个实施方式中，基团A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，波浪线表示附接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至7、优选地3至7、最优选地3或7。

在一个实施方式中，基团A¹-L¹是：

在一个实施方式中，基团L-A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，S是配体单元的硫基团，波浪线表示附接至配体单元的其余部分的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。

在一个实施方式中，基团L-A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，S是配体单元的硫基团，波浪线表示附接至配体单元的剩余部分的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。

在一个实施方式中，基团L-A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，S是配体单元的硫基团，波浪线表示附接至配体单元的剩余部分的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选地4或8。

在一个实施方式中，基团L-A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，波浪线表示附接至配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至7、优选地4至8、最优选地4或8。

在一个实施方式中，基团L-A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，波浪线表示附接至配体单元的剩余部分的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。

在一个实施方式中，基团L-A¹-L¹是：

其中，星号表示附接至L²或D的点，波浪线表示附接至配体单元的剩余部分的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、最优选地4或8。

在一个实施方式中，基团L-A¹-L¹是：

在一个实施方式中，延伸子单元是具有下式的乙酰胺单元：

其中，星号表示附接至延伸子单元的剩余部分、L¹或D的点，并且波浪线表示附接至配体单元的点。

接头-药物

在其它实施方式中，提供了用于结合至配体单元的接头-药物化合物。在一个实施方式中，将接头-药物化合物设计为用于连接细胞结合剂。

在一个实施方式中，药物接头化合物具有下式：

其中，星号表示附接至药物单元(D，如以上定义)的点，G¹是形成与配体单元的连接的延伸子基团(A¹)，L¹是特异性单元，L²(间隔子单元)是共价键或与-OC(＝O)-一起形成自分解的基团。

在另一个实施方式中，药物接头化合物具有下式：

G¹-L¹-L²-*，

其中，星号表示附接至药物单元(D)的点，G¹是形成与配体单元的连接的延伸子单元(A¹)，L¹是特异性单元，L²(间隔子单元)是共价键或自分解的基团。

L¹和L²如以上所定义。提及至A¹的连接在这里可以解释为提及至G¹的连接。

在一个实施方式中，在L¹包含氨基酸的情况下，该氨基酸的侧链可以是受保护的。可以使用任何合适的保护基团。在一个实施方式中，如果存在，可用该化合物中的其它保护基团移除侧链保护基团。在其它实施方式中，如果存在，保护基团与分子中的其它保护基团可以是正交的(相邻的，垂直的，orthogonal)。

氨基酸侧链的合适的保护基团包括描述于Novabiochem目录2006/2007中的那些。在Dubowchik等人中也讨论了在组织蛋白酶不稳定接头中使用的保护基团。

在本发明的某些实施方式中，基团L¹包含Lys氨基酸残基。可以用Boc或Alloc保护基团保护该氨基酸的侧链。Boc保护基团是最优选的。

官能团G¹一旦与配体单元(例如，细胞结合剂)反应就形成连接基团。

在一个实施方式中，官能团G¹是或包含氨基、羧酸、羟基、硫醇或马来酰亚胺基团，以与配体单元上的适合的基团反应。在一个优选的实施方式中，G¹包含马来酰亚胺基团。

在一个实施方式中，基团G¹是烷基马来酰亚胺基团。该基团适用于与存在于细胞结合剂(例如，存在于抗体)中的硫醇基团反应，具体地与半胱氨酸硫醇基团反应。

在一个实施方式中，基团G¹是：

其中，星号表示附接至L¹、L²或D的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。

在一个实施方式中，基团G¹是：

其中，星号表示附接至L¹的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至2、优选地4至8、以及最优选地4或8。

在一个实施方式中，基团G¹是：

其中，星号表示附接至L¹的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、以及最优选地4或8。

在一个实施方式中，基团G¹是：

在以上实施方式的每一个中，可以使用可替代的官能团来替代以下所示的马来酰亚胺基团：

其中，星号表示与G基团的剩余部分的键。

在一个实施方式中，用选自以下的基团代替马来酰亚胺基团：

-C(＝O)OH、

-OH、

-NH₂、

-SH、

-C(＝O)CH₂X(其中，X是Cl、Br或I)、

-CHO、

-NHNH₂、

-C≡CH和

-N₃(叠氮化物)。

在这些中，尤其当羰基基团结合至-NH-时，-C(＝O)CH₂X可以是优选的。

在一个实施方式中，存在L¹，并且G¹是-NH₂、-NHMe、-COOH、-OH或-SH。

在一个实施方式中，在存在L¹的情况下，G¹是-NH₂或-NHMe。每个基团可以是L¹氨基酸序列的N端。

在一个实施方式中，存在L¹并且G¹是-NH₂，且L¹是以上定义的氨基酸序列-X₁-X₂-。

在一个实施方式中，存在L¹且G¹是COOH。该基团可以是L¹氨基酸序列的C端。

在一个实施方式中，存在L¹且G¹是OH。

在一个实施方式中，存在L¹且G¹是SH。

基团G¹可以是从一个官能团向另一个官能团可转化的。在一个实施方式中，存在L¹且G¹是-NH₂。该基团是向包含马来酰亚胺基团的另一个基团G¹可转化的。例如，基团-NH₂可以与包含以上所示的马来酰亚胺的那些G¹基团的酸或活化的酸(例如，N-琥珀酰亚胺形式)反应。

因此，可以将基团G¹转化为更适合与配体单元反应的官能团。

如以上所提及的，在一个实施方式中，存在L¹，并且G¹是-NH₂、-NHMe、-COOH、-OH或-SH。在一个进一步的实施方式中，以化学受保护形式提供这些基团。因此，化学受保护形式是提供有官能团的接头的前体。

在一个实施方式中，G¹是化学受保护形式的-NH₂。可以用氨基甲酸酯保护基团保护该基团。氨基甲酸酯保护基团可以选自由以下组成的组：

Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz和PNZ。

优选地，在G¹是-NH₂的情况下，其用Alloc或Fmoc基团保护。

在一个实施方式中，在G₁是-NH₂的情况下，其用Fmoc基团保护。

在一个实施方式中，保护基团与封端基团(capping group)的氨基甲酸酯保护基团相同。

在一个实施方式中，保护基团与封端基团的氨基甲酸酯保护基团不同。在这个实施方式中，优选的是保护基团在不除去封端基团的氨基甲酸酯保护基团的条件下是可除去的。

可以除去化学保护基团以提供与配体单元形成连接的官能团。可选地，该官能团然后可转化为以上所描述的另一种官能团。

在一个实施方式中，活性基团是胺。该胺优选地是肽的N端，并可以是本发明优选的二肽的N端。

可以使活性基团反应以产生旨在与配体单元形成连接的官能团。

在其它实施方式中，接头单元是具有活性基团的接头单元的前体。在这个实施方式中，接头单元包含活性基团，该活性基团受保护基团保护。可以除去该保护基团以提供具有活性基团的接头单元。

在活性基团是胺的情况下，保护基团可以是胺保护基团，如Green和Wuts中描述的那些。

保护基团优选地与接头单元中的其它保护基团(如果存在)是正交的。

在一个实施方式中，保护基团与封端基团正交。因此，活性基团保护基团在保留封端基团时是可以除去的。在其它实施方式中，在与用于除去封端基团的那些条件相同的条件下，可以除去保护基团和封端基团。

在一个实施方式中，接头单元是：

其中，星号表示附接至药物单元的点，并且波浪线表示附接至接头单元的剩余部分的点或如果合适是附接至G¹的点。优选地，波浪线表示附接至G¹的点。

在一个实施方式中，接头单元是：

其中，星号和波形线如以上所定义。

在WO 2005/082023中描述了适用于形成L¹和细胞结合剂之间的连接的其它官能团。

配体单元

配体单元可以是任何类型的，并且包括蛋白质、多肽、肽以及特异性结合至靶分子的非肽试剂。在一些实施方式中，配体单元可以是蛋白质、多肽或肽。在一些实施方式中，配体单元可以是环状的多肽。这些配体单元可以包括抗体或抗体的片段，其含有至少一个靶分子-结合位点、淋巴因子、激素、生长因子或可以特异性结合至靶的任何其它细胞结合分子或物质。该配体单元在本文中也称为“结合剂”或“靶向剂”。

术语“特异性地结合”和“特异性结合”是指抗体或其它蛋白质、多肽或肽与预定分子(例如，抗原)的结合。通常，抗体或其他分子以至少约1x10⁷ M^-1的亲和力结合，并且以比它结合至除预定分子或紧密相关分子之外的非特异性分子(例如，BSA、酪蛋白)的亲和力高至少两倍的亲和力结合至预定的分子。

配体单元的实例包括在WO 2007/085930中描述使用的那些试剂，通过引用将其结合于此。

在一些实施方式中，配体单元是结合细胞上的细胞外靶的细胞结合剂。这种细胞结合剂可以是蛋白质、多肽、肽或非肽试剂。在一些实施方式中，细胞结合剂可以是蛋白质、多肽或肽。在一些实施方式中，细胞结合剂可以是环状多肽。细胞结合剂还可以是抗体或抗体的抗原结合片段。因此，在一个实施方式中，本发明提供了抗体-药物结合物(ADC)。

肽

在一个实施方式中，细胞结合剂是包含4-30、优选地6-20个连续氨基酸残基的直链或环状肽。在该实施方式中，优选的是细胞结合剂连接至一个单体或二聚物吡咯并苯并二氮杂卓化合物。

在一个实施方式中，细胞结合剂包含结合整合蛋白α_νβ₆的肽。该肽通过XYS可能对α_νβ₆是有选择性的。

在一个实施方式中，细胞结合剂包含A20FMDV-Cys多肽。A20FMDV-Cys具有序列：NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC。可替代地，可以使用A20FMDV-Cys序列的变体，其中，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸残基被另一氨基酸残基取代。此外，多肽可以具有序列NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC。

抗体

本文的术语“抗体”是在最广义上使用并且确切地覆盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚物、多聚物、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠科抗体、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体或来自其他物种的抗体。抗体是能够识别和结合至特异性抗原的由免疫系统产生的蛋白质。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有许多结合位点，也称为表位，其由在多种抗体上的CDR所识别。特异性结合至不同表位的每种抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可以具有一种以上的对应抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，包含免疫特异性结合感兴趣的靶的抗原或其部分的抗原结合位点的分子，这种靶包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫疾病相关的自身免疫性抗体的细胞。免疫球蛋白可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类别。免疫球蛋白可以源自任何物种，包括人源、鼠源或兔源。

"抗体片段"包括全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')₂和scFv片段；双体；线性抗体；Fab表达文库产生的片段，抗独特型(抗-Id)抗体，CDR(互补决定区)和任何以上免疫特异性结合至癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的表位结合片段，单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。

如本文中所使用的，术语“单克隆抗体”是指由基本上同源抗体的群体得到的抗体，即，除可以以少量存在的可能的天然存在的突变之外，包括该群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体针对单个抗原位点是高度特异性的。此外，相对于多克隆抗体制剂，其包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体，每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除它们的特异性以外，单克隆抗体是有利的，因为它们可以被合成而不被其他抗体污染。修饰语“单克隆”表示由抗体的基本上同源群体得到的抗体的特性，并且不应当解释为需要通过任何特定方法来生产抗体。例如，通过Kohler et al(1975)Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法可以制备，或可以通过DNA重组方法(参见US 4816567)制备根据本发明使用的单克隆抗体。也可以使用Clackson et al(1991)Nature,352:624-628；Marks et al(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中描述的技术从噬菌体抗体库或从携带完整人类免疫球蛋白系统的转基因小鼠(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)分离单克隆抗体。

本文的单克隆抗体确切地包括“嵌合”抗体以及这种抗体的片段，只要它们表现出期望的生物活性，其中，重链和/或轻链部分与源自特定物种的抗体中的对应序列相同或同源或属于特定特定抗体类别或子类别，而链的剩余部分与源自另一物种的抗体中的对应序列相同或同源或属于另一抗体类别或子类别(US 4816567；和Morrison et al(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括包含源自非人类灵长目动物(例如，旧大陆猴或猿猴)的可变结构域抗原结合序列和人类恒定区域序列的“灵长目化的(primatized)”抗体。

本文的“完整抗体”是包含VL和VH结构域以及轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定结构域可以是天然的序列恒定结构域(例如，人类天然序列恒定结构域)或它的氨基酸序列变体。完整抗体可以具有一种或多种“效应子功能”，其是指由抗体的Fc区域(天然序列Fc区域或氨基酸序列变体Fc区域)引起的生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖的细胞毒；Fc受体结合；抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)；吞噬作用；和细胞表面受体(如B细胞受体和BCR)的下调。

根据它们的重链的恒定结构域的氨基酸序列，可以将完整抗体分为不同“类别”。存在完整抗体的5种主要类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些中的一些可以进一步分为“子类别”(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于抗体的不同类别的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。免疫球蛋白的不同类别的子单元结构和三种尺寸构型是众所周知的。

人源化

降低非人类抗体或抗体片段的体内免疫原性的技术包括称作“人源化”的那些。

“人源化抗体”是指包含人类抗体的至少部分修饰的可变区域的多肽，其中，部分可变区域，优选地明显小于完整的人类可变结构域的部分，已经被来自非人类物种的对应序列置换，并且其中，修饰的可变区域连接至另一蛋白质的至少另一部分，优选地连接至人类抗体的恒定区。表达“人源化抗体”包括人类抗体，其中，一个或多个互补决定区(“CDR”)氨基酸残基和/或一个或多个框架区(“FW”或“FR”)氨基酸残基被来自啮齿动物或其他非人类抗体中的同功(analogous)位点置换。表达“人源化抗体”还包含免疫球蛋白氨基酸序列或它的片段，其包括基本具有人类免疫球蛋白的氨基酸序列的FR和基本具有非人类免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。

“人源化”形式的非人类(例如，鼠科)抗体是包含源自非人类免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。或以另一种方式看，人源化抗体是还包含代替人类序列、来自非人类(例如，鼠科)抗体的选定序列的人类抗体。人源化抗体还包括不显著改变它的结合和/或生物活性的来自相同或不同物种的保守性氨基酸置换或非天然残基。这种抗体是包含源自非人类免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。

存在大量人源化技术，包括‘CDR移植’、‘定向选择’、‘去免疫’、‘表面重建’(还称为‘外饰’(veneering))、‘复合抗体’、‘人类链含量优化(Human String ContentOptimisation)’和框架混合。

CDR移植

在该技术中，人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中，来自受体抗体的互补决定区(CDR)的残基被具有期望性质的来自非人类物种如小鼠、大鼠、骆驼、牛、山羊或兔的CDR(供体抗体)取代(实际上，非人类CDR被‘移’至人类框架上)。在一些实施例中，人类免疫球蛋白的框架区(FR)残基被对应的非人类残基取代(例如，这可以发生在当特定的FR残基对结合抗原具有显著作用时)。

此外，人源化抗体可以包含在受体抗体或植入的CDR或框架序列中都不能找到的残基。进行这些修饰以进一步改善和最大化抗体性能。因此，一般来说，人源化抗体将包含至少一种以及在一方面中两种的全部可变结构域，其中，所有的高可变区环或全部的高可变区环对应于非人类免疫球蛋白的那些，并且所有或基本所有的FR区是人类免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体可选地还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分或人类免疫球蛋白的至少一部分。

定向选择

该方法由以下组成：将对特定表位特异性的给定非人类抗体的V_H或V_L结构域与人类V_H或V_L文库组合并且针对感兴趣的抗原选择特异的人类V结构域。然后将该选定的人类VH与VL文库组合以生成完整的人类VHxVL组合。Nature Biotechnology(N.Y.)12,(1994)899-903中描述了该方法。

复合抗体

在该方法中，将来自人类抗体的氨基酸序列的两个或多个区段(segment)组合在最终的抗体分子内。它们通过将多个人类VH和VL序列区段组合在组合体中而构建，该组合体在最终的复合抗体V区中限制或避开人类T细胞表位。当需要时，通过用避开T细胞表位的可替代区段替换引起或编码T细胞表位的V区区段来限制或避开T细胞表位。US 2008/0206239 A1中描述了该方法。

去免疫

该方法涉及从治疗性抗体(或其他分子)的V区除去人类(或其他第二物种)T细胞表位。例如，通过与MHC结合基序(如，存储在www.wehi.edu.au中的“基序”数据库)比较，分析治疗性抗体V区序列中MHC类II结合基序的存在。可替代地，可以使用如Altuvia et al.(J.Mol.Biol.249 244-250(1995))设计的计算线程方法识别MHC类II结合基序；在这些方法中，针对来自V区序列的连续的重叠肽测试了它们与MHC类II蛋白质的结合能。然后将该数据与其他序列特征上的信息，该信息涉及成功地呈递肽，如两亲性、Rothbard基序和组织蛋白酶B和其他加工酶的切割位点。

当已经识别可能的第二物种(例如，人类)的T细胞表位时，通过改变一种或多种氨基酸消除它们。修饰的氨基酸通常在T细胞表位自身内，但是也可以临近蛋白质的初级或二级结构的表位(因此，在初级结构中可能是不临近的)。最常见地，改变是通过置换的方式，但是在一些情况中，氨基酸添加或删除更适当。

通过DNA重组技术可以实现所有改变，使得可以通过使用良好建立的方法(如定向诱变)由重组宿主的表达制备最终的分子。然而，也可以使用蛋白质化学或任何其他分子改变方式。

表面重建

该方法涉及：

(a)通过构建非人类抗体可变区的三维模型，确定非人类(例如，啮齿动物)抗体(或它的片段)的构象结构；

(b)使用相对可达到分布由足量的非人类和人类抗体可变区重链和轻链的x-射线晶体结构生成序列对齐，以给出一组重链和轻链框架位置，其中，对齐位置在98％足量的非人类抗体重链和轻链中是相同的；

(c)使用步骤(b)中生成的框架位置组定义待人源化的非人类抗体，一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基；

(d)由人类抗体氨基酸序列识别一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基，该氨基酸残基与步骤(c)中定义的一组表面暴露的氨基酸残基最为相似，其中，来自人类抗体的重链和轻链自然成对或不能自然成对；

(e)在待人源化的非人类抗体的氨基酸序列中，用步骤(d)中识别的一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基置换步骤(c)中定义的一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基；

(f)构建由步骤(e)指定的置换得到的非人类抗体的可变区的三维模型；

(g)通过比较步骤(a)和(f)中构建的三维模型，识别步骤(c)或(d)中识别的组的任何氨基酸残基，该氨基酸残基在待人源化非人类抗体的互补决定区的任何残基的任何原子的5埃内；以及

(h)将步骤(g)中识别的任何残基从人类氨基酸残基变化为原始的非人类氨基酸残基，从而定义表面暴露的氨基酸残基的非人类抗体人源化组；条件是不需要首先进行步骤(a)，但是必须在步骤(g)之前进行步骤(a)。

超人源化

该方法比较非人类序列与功能性人类生殖种系基因谱系。选择编码与非人类序列相同或密切相关的典型(canonical)结构的那些人类基因。将在CDR内具有最高同源性的这些选定的基因选作FR供体。最终，非人类CDR被移植到这些人类FR上。专利WO 2005/079479A2中描述了该方法。

人类链含量优化

该方法比较非人类(例如，小鼠)序列与人类生殖系基因的谱系，并且将差异划分为在可能的MHC/T细胞表位程度上定量序列的人类链含量(HSC)。然后通过使靶序列的HSC最大化而不是使用全局同一性测量来将靶序列人源化以生成多种不同的人源化变体(在Molecular Immunology,44,(2007)1986-1998中描述)。

框架混合(shuffling)

将非人类抗体的CDR框内融合至包含所有已知的重链和轻链人类生殖系基因框架的cDNA池中。然后通过例如筛选噬菌体展示的抗体文库选择人源化抗体。这在Methods 36,43-60(2005)中被描述。

细胞结合剂的实例包括在WO 2007/085930中描述使用的那些试剂，通过引用将其结合于此。

用于本发明的实施方式的肿瘤相关抗原和同源抗体在以下列出。

肿瘤相关抗原和同源抗体

(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型)

核苷酸

Genbank登录号NM_001203

Genbank版本号NM_001203.2 GI:169790809

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:06PM

多肽

Genbank登录号NP_001194

Genbank版本号NP_001194.1 GI:4502431

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:06PM

交叉引用

ten Dijke,P.,et al Science 264(5155):101-104(1994),Oncogene 14 10(11):1377-1382(1997))；WO2004/063362(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；

US2003/134790-A1(第38-39页)；WO2002/102235(权利要求13；第296页)；WO2003/055443(第91-92页)；WO2002/99122(实施例2；第528-530页)；WO2003/029421(权利要求6)；WO2003/024392(权利要求2；图112)；WO2002/98358(权利要求1；第183页)；WO2002/54940(第100-101页)；WO2002/59377(第349-350页)；WO2002/30268(权利要求27；第376页)；15WO2001/48204(实施例；图4)；NP_001194骨形态发生蛋白受体，1B型/pid＝NP_001194.1.；MIM:603248；AY065994

(2)E16(LAT1，SLC7A5)

核苷酸

Genbank登录号NM_003486

Genbank版本号NM_003486.5 GI:71979931

Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:06PM

多肽

Genbank登录号NP_003477

Genbank版本号NP_003477.4 GI:71979932

Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:06PM

交叉引用

Biochem.Biophys.Res.

Commun.255(2),283-288(1999),Nature 395(6699):288-291(1998),Gaugitsch,H.W.,et20 al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273)；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/99074(权利要求19；第127-129页)；WO2002/86443(权利要求27；第222、393页)；WO2003/003906(权利要求10；第293页)；WO2002/64798(权利要求33；第93-95页)；WO2000/14228(权利要求5；第133-136页)；US2003/224454(图3)；25WO2003/025138(权利要求12；第150页)；NP_003477溶质载体家族7(阳离子氨基酸运载体，y+系统)，成员5/pid＝NP_003477.3-智人；MIM:600182；NM_015923。

(3)STEAP1(前列腺的六种跨膜上皮抗原)

核苷酸

Genbank登录号NM_012449

Genbank版本号NM_012449.2 GI:22027487

Genbank记录更新日期：2012年9月9日，02:57PM

多肽

Genbank登录号NP_036581

Genbank版本号NP_036581.1 GI:9558759

Genbank记录更新日期：2012年9月9日，02:57PM

交叉引用

Cancer Res.61(15),5857-5860(2001),Hubert,R.S.,et al(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523-14528)；WO2004/065577(权利要求6)；WO2004/027049(图1L)；EP1394274(实施例11)；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/157089(实施例5)；US2003/185830(实施例5)；US2003/064397(图2)；WO2002/89747(实施例5；第618-619页)；WO2003/022995(实施例9；图13A、35；实施例53；第173页，实施例2；图2A)；前列腺的六种跨膜上皮抗原；MIM:604415。

(4)0772P(CA125，MUC16)

核苷酸

Genbank登录号AF361486

Genbank版本号AF361486.3 GI:34501466

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，07:56AM

多肽

Genbank登录号AAK74120

Genbank版本号AAK74120.3 GI:34501467

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，07:56AM

交叉引用

J.Biol.Chem.276(29):27371-27375(2001))；WO2004/045553(权利要求14)；WO2002/92836(权利要求6；图12)；WO2002/83866(权利要求15；第116-121页)；US2003/124140(实施例16)；GI:34501467；

(5)MPF(MPF，MSLN，SMR，巨核细胞强化因子，间皮素)

核苷酸

Genbank登录号NM_005823

Genbank版本号NM_005823.5 GI:293651528

Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:47PM

多肽

Genbank登录号NP_005814

Genbank版本号NP_005814.2 GI:53988378

Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:47PM

交叉引用

Yamaguchi,N.,et al Biol.Chem.269(2),805-808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531-11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9310(1):136-140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984-21990(1995))；WO2003/101283(权利要求14)；WO2002/102235(权利要求13；第287-288页)；WO2002/101075(权利要求4；第308-309页)；WO2002/71928(第320-321页)；WO94/10312(第52-57页)；IM:601051。

(6)Napi3b(NAPI-3B，NPTIIb，SLC34A2，溶质载体家族34(磷酸钠)，成员2，II型钠依赖型磷酸盐运载体3b

核苷酸

Genbank登录号NM_006424

Genbank版本号NM_006424.2 GI:110611905

Genbank记录更新日期：2012年7月22日，03:39PM

多肽

Genbank登录号NP_006415

Genbank版本号NP_006415.2 GI:110611906

Genbank记录更新日期：2012年7月22日，03:39PM

交叉引用

J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002),Genomics 62(2):281-284(1999),Feild,J.A.,et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578-582)；WO2004/022778(权利要求2)；EP1394274(实施例11)；WO2002/102235(权利要求13；第20 326页)；EP0875569(权利要求1；第17-19页)；WO2001/57188(权利要求20；第329页)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2001/75177(权利要求24；第139-140页)；MIM:604217。

(7)Sema 5b(FLJ10372，KIAA1445，Mm.42015，SEMA5B，SEMAG，脑信号蛋白5b Hlog，25sema结构域，七种血小板反应蛋白重复(1型和类1型)，跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域，(脑信号蛋白)5B)

核苷酸

Genbank登录号AB040878

Genbank版本号AB040878.1 GI:7959148

Genbank记录更新日期：2006年8月2日，05:40PM

多肽

Genbank登录号BAA95969

Genbank版本号BAA95969.1 GI:7959149

Genbank记录更新日期：2006年8月2日，05:40PM

交叉引用

Nagase T.,et al(2000)DNA Res.7(2):143-150)；WO2004/000997(权利要求1)；WO2003/003984(权利要求1)；WO2002/06339(权利要求1；第50页)；WO2001/88133(权利要求1；第41-43、48-58页)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/101400(权利要求11)；登录：30Q9P283；Genew；HGNC:10737

(8)PSCA hlg(2700050C12Rik，C530008O16Rik，RIKEN cDNA2700050C12，RIKENcDNA

2700050C12基因)

核苷酸

Genbank登录号AY358628

Genbank版本号AY358628.1 GI:37182377

Genbank记录更新日期：2009年12月1日，04:15AM

多肽

Genbank登录号AAQ88991

Genbank版本号AAQ88991.1 GI:37182378

Genbank记录更新日期：2009年12月1日，04:15AM

交叉引用

Ross et al(2002)Cancer Res.62:2546-2553；US2003/129192(权利要求2)；US2004/044180(权利要求12)；US2004/044179 35(权利要求11)；US2003/096961(权利要求11)；US2003/232056(实施例5)；WO2003/10575816(权利要求12)；US2003/206918(实施例5)；EP1347046(权利要求1)；WO2003/025148(权利要求20)；GI:37182378。

(9)ETBR(内皮素B型受体)

核苷酸

Genbank登录号AY275463

Genbank版本号AY275463.1 GI:30526094

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，02:26AM

多肽

Genbank登录号AAP32295

Genbank版本号AAP32295.1 GI:30526095

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，02:26AM

交叉引用

Nakamuta M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34-39,1991；Ogawa Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248-255,1991；Arai H.,et alJpn.Circ.J.56,1303-1307,1992；Arai H.,et al J.Biol.Chem.268,3463-3470,1993；Sakamoto A.,Yanagisawa M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656-663,1991；Elshourbagy N.A.,et al J.Biol.Chem.268,3873-3879,1993；Haendler B.,et alJ.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1-S4,1992；Tsutsumi M.,et al Gene 228,43-49,1999；Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002；BourgeoisC.,et al J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116-3123,1997；

Okamoto Y.,et al Biol.Chem.272,21589-21596,1997；Verheij J.B.,et alAm.J.Med.

Genet.108,223-225,2002；Hofstra R.M.W.,et al Eur.J.Hum.Genet.5,180-185,1997；

Puffenberger E.G.,et al Cell 79,1257-1266,1994；Attie T.,et al,Hum.Mol.Genet.4,2407-

15 2409,1995；Auricchio A.,et al Hum.Mol.Genet.5:351-354,1996；AmielJ.,et al Hum.Mol.

Genet.5,355-357,1996；Hofstra R.M.W.,et al Nat.Genet.12,445-447,1996；Svensson

P.J.,et al Hum.Genet.103,145-148,1998；Fuchs S.,et al Mol.Med.7,115-124,2001；

Pingault V.,et al(2002)Hum.Genet.111,198-206；WO2004/045516(权利要求1)；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/040000(权利要求151)；WO2003/087768(权利要求1)；20WO2003/016475(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/61087(图1)；WO2003/016494(图6)；WO2003/025138(权利要求12；第144页)；WO2001/98351(权利要求1；

第124-125页)；EP0522868(权利要求8；第2页)；WO2001/77172(权利要求1；第297-299页)；

US2003/109676；US6518404(图3)；US5773223(权利要求1a；Col 31-34)；WO2004/001004。

(10)MSG783(RNF124，假定蛋白质FLJ20315)

核苷酸

Genbank登录号NM_017763

Genbank版本号NM_017763.4 GI:167830482

Genbank记录更新日期：2012年7月22日，12:34AM

多肽

Genbank登录号NP_060233

Genbank版本号NP_060233.3 GI:56711322

Genbank记录更新日期：2012年7月22日，12:34AM

交叉引用

WO2003/104275(权利要求1)；WO2004/046342(实施例2)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/083074(权利要求14；第61页)；WO2003/018621(权利要求1)；WO2003/024392(权利要求2；图93)；WO2001/66689(实施例6)；LocusID:54894。

(11)STEAP2(HGNC_8639，IPCA-1，PCANAP1，STAMP1，STEAP2，STMP，前列腺癌

相关基因1，前列腺癌相关蛋白质1，前列腺2的六种跨膜上皮抗原，六种跨膜前列腺蛋白质)

核苷酸

Genbank登录号AF455138

Genbank版本号AF455138.1 GI:22655487

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，01:54AM

多肽

Genbank登录号AAN04080

Genbank版本号AAN04080.1 GI:22655488

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，1:54AM

交叉引用

Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002))；WO2003/087306；US2003/064397(权利要求1；图1)；WO2002/72596(权利要求13；第54-55页)；WO2001/72962(权利要求1；图4B)；35WO2003/104270(权利要求11)；WO2003/104270(权利要求16)；US2004/005598(权利要求22)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/060612(权利要求12；图10)；WO2002/26822(权利要求23；图2)；WO2002/16429(权利要求12；图10)GI:22655488。

(12)TrpM4(BR22450，FLJ20041，TRPM4，TRPM4B，瞬时受体电位阳离子通道5，亚科M，成员4)

核苷酸

Genbank登录号NM_017636

Genbank版本号NM_017636.3 GI:304766649

Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:27AM

多肽

Genbank登录号NP_060106

Genbank版本号NP_060106.2 GI:21314671

Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:27AM

交叉引用

Xu,X.Z.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001),Cell109(3):397-407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003))；US2003/143557(权利要求4)；WO2000/40614(权利要求14；第100-103页)；WO2002/10382(权利要求1；图9A)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/30268(权利要求27；第391页)；US2003/219806(权利要求4)；WO2001/62794(权利要求10 14；图1A-D)；MIM:606936。

(13)CRIPTO(CR，CR1，CRGF，CRIPTO，TDGF1，畸胎瘤衍化生长因子)

核苷酸

Genbank登录号NM_003212

Genbank版本号NM_003212.3 GI:292494881

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:27PM

多肽

Genbank登录号NP_003203

Genbank版本号NP_003203.1 GI:4507425

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:27PM

交叉引用

Ciccodicola,A.,et al EMBO J.8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555-565(1991))；US2003/224411(权利要求1)；WO2003/083041(实施例1)；WO2003/034984(权利要求12)；WO2002/88170(权利要求2；第52-53页)；WO2003/024392(权利要求2；图58)；WO2002/16413(权利要求1；第94-95、105页)；WO2002/22808(权利要求2；图1)；US5854399(实施例2；Col 17-18)；US5792616(图2)；MIM:187395。

(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792)

核苷酸

Genbank登录号M26004

Genbank版本号M26004.1 GI:181939

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

多肽

Genbank登录号AAA35786

Genbank版本号AAA35786.1 GI:181940

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

交叉引用

Fujisaku et al(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125)；Weis J.J.,et alJ.Exp.Med.167,1047-1066,1988；Moore M.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194-9198,1987；Barel M.,et al Mol.Immunol.35,1025-1031,1998；Weis J.J.,et alProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639-5643,1986；Sinha S.K.,et al(1993)J.Immunol.150,5311-5320；WO2004/045520(实施例4)；US2004/005538(实施例1)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2004/045520(实施例4)；WO91/02536(图9.1-9.9)；WO2004/020595(权利要求1)；登录：P20023；Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1。

(15)CD79b(CD79B，CD79β，IGb(免疫球蛋白相关β)，B29)

核苷酸

Genbank登录号NM_000626

Genbank版本号NM_000626.2 GI:90193589

Genbank记录更新日期：2012年6月26日，01:53PM

多肽

Genbank登录号NP_000617

Genbank版本号NP_000617.1 GI:11038674

Genbank记录更新日期：2012年6月26日，01:53PM

交叉引用

Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126-4131,Blood(2002)100(9):3068-3076,Muller et al(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621-1625)；WO2004/016225(权利要求2，图140)；WO2003/087768、US2004/101874(权利要求1，第102页)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2002/78524(实施例2)；US2002/150573(权利要求35 5，第15页)；US5644033；WO2003/048202(权利要求1，第306和309页)；WO 99/58658、US6534482(权利要求13，图17A/B)；WO2000/55351(权利要求11，第1145-1146页)；MIM:147245

(16)FcRH2(IFGP4，IRTA4，SPAP1A(包含磷酸酶锚蛋白质5 1a的SH2)，SPAP1B，SPAP1C)

核苷酸

Genbank登录号NM_030764

Genbank版本号NM_030764.3 GI:227430280

Genbank记录更新日期：2012年6月30日，12:30AM

多肽

Genbank登录号NP_110391

Genbank版本号NP_110391.2 GI:19923629

Genbank记录更新日期：2012年6月30日，12:30AM

交叉引用

AY358130)；Genome Res.13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics 54(2):87-95(2002),Blood 99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772-9777(2001),Xu,M.J.,et al(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768-775；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求5；图18D-1-18D-2)；WO2003/097803(权利要求12)；

10 WO2003/089624(权利要求25)；：MIM:606509。

(17)HER2(ErbB2)

核苷酸

Genbank登录号M11730

Genbank版本号M11730.1 GI:183986

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

多肽

Genbank登录号AAA75493

Genbank版本号AAA75493.1 GI:306840

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

交叉引用

Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.,et alNature 319,230-234,1986；Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497-6501,1985；Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165,869-15 880,2004；Kuhns J.J.,et alJ.Biol.Chem.274,36422-36427,1999；Cho H.-S.,et al Nature 421,756-760,2003；Ehsani A.,et al(1993)Genomics 15,426-429；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/027049(图1I)；WO2004/009622；WO2003/081210；

WO2003/089904(权利要求9)；WO2003/016475(权利要求1)；US2003/118592；WO2003/008537(权利要求1)；WO2003/055439(权利要求29)；图1A-B)；WO2003/025228(权利要求37；图5C)；20WO2002/22636(实施例13；第95-107页)；WO2002/12341(权利要求68；图7)；WO2002/13847(第71-74页)；WO2002/14503(第114-117页)；WO2001/53463(权利要求2；第41-46页)；WO2001/41787(第15页)；WO2000/44899(权利要求52；图7)；

WO2000/20579

(权利要求3；图2)；US5869445(权利要求3；Col 31-38)；WO9630514

(权利要求2；第56-61页)；EP1439393(权利要求7)；WO2004/043361

(权利要求7)；WO2004/022709；WO2001/00244

25(实施例3；图4)；登录：P04626；EMBL；M11767；AAA35808.1.EMBL；M11761；AAA35808.1

抗体

Abbott：US20110177095

例如，包含CDR的抗体，该CDR整体至少80％的序列与具有SEQ ID NO:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104和/或SEQ ID NO:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)以及SEQ ID NO:8(CDR-L3)的氨基酸序列的CDR相同，其中，抗-HER2抗体或抗HER2结合片段与具有SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的抗体相比降低的免疫原性。

Biogen：US20100119511

例如，ATCC登录号：PTA-10355、PTA-10356、PTA-10357、PTA-10358

例如，纯化的抗体分子，其结合至包含来自抗体的所有六种CDR或包含与所述CDR相同或具有所述CDR的不多于两种改变的CDR的HER2，所述所有六种CDR选自由BIIB71F10(SEQ ID NO:11，13)、BIIB69A09(SEQ ID NO:15，17)；BIIB67F10(SEQ ID NO:19，21)；BIIB67F11(SEQ ID NO:23，25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27，29)、BIIB66C01(SEQ ID NO:31，33)、BIIB65C10(SEQ ID NO:35，37)、BIIB65H09(SEQ ID NO:39，41)和BIIB65B03(SEQ IDNO:43，45)组成的组。

赫赛汀(Genentech)-US6,054,297；ATCC登录号CRL-10463(Genentech)帕妥珠单抗(Genentech)

US20110117097

例如，参见SEQ ID No.15&16、SEQ ID No.17&18、SEQ ID No.23&24&ATCC登录号HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12697。

US20090285837

US20090202546

例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12698。

US20060088523

-例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216

-例如，分别包含SEQ ID No.3和4中的可变轻氨基酸序列和可变重氨基酸序列的抗体。

-例如，包含选自SEQ ID No.15和23的轻链氨基酸序列以及选自SEQ ID No.16和24的重链氨基酸序列的抗体

US20060018899

-例如，ATCC登录号：(7C2)HB-12215、(7F3)HB-12216、(4D5)CRL-10463、(2C4)HB-12697。

-例如，包含SEQ ID No.23中的氨基酸序列或其去酰胺基和/或氧化变体的抗体。

US2011/0159014

-例如，具有包含SEQ ID NO:1”的高变异区的轻链可变结构域的抗体。

-例如，具有包含SEQ ID NO:2的高变异区的重链可变结构域的抗体。

US20090187007

Glycotope：TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline

例如，参见国际关节癌研究院(International Joint Cancer Institute)和长海医院癌症中心(Changhai Hospital Cancer Cent)：HMTI-Fc Ab-Gao J.,et al BMBRep.2009年10月31日；42(10):636-41。

Symphogen：US20110217305

中国联合干细胞和基因工程(Union Stem Cell&Gene Engineering,China)-LiuHQ.,et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2010May；26(5):456-8。

(18)NCA(CEACAM6)

核苷酸

Genbank登录号M18728

Genbank版本号M18728.1 GI:189084

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

多肽

Genbank登录号AAA59907

Genbank版本号AAA59907.1 GI:189085

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

交叉引用

Barnett T.,et al Genomics 3,59-66,1988；Tawaragi Y.,et alBiochem.Biophys.Res.Commun.150,89-96,1988；Strausberg R.L.,et alProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899-16903,2002；WO2004/063709；EP1439393(权利要求7)；WO2004/044178(实施例4)；WO2004/031238；WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/86443(权利要求27；第427页)；WO2002/60317(权利要求2)；登录：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1。

EMBL；M18728.

(19)MDP(DPEP1)

核苷酸

Genbank登录号BC017023

Genbank版本号BC017023.1 GI:16877538

Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:00PM

多肽

Genbank登录号AAH17023

Genbank版本号AAH17023.1 GI:16877539

Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:00PM

交叉引用

Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002))；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/64798(权利要求33；第85-87页)；JP05003790(图6-8)；WO99/46284(图9)；MIM:179780。

(20)IL20R-α(IL20Ra，ZCYTOR7)

核苷酸

Genbank登录号AF184971

Genbank版本号AF184971.1 GI:6013324

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，10:00PM

多肽

Genbank登录号AAF01320

Genbank版本号AAF01320.1 GI:6013325

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，10:00PM

交叉引用

Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265-2270,2003；Mungall A.J.,et alNature 425,805-811,2003；Blumberg H.,et al Cell 104,9-19,2001；Dumoutier L.,etal J.Immunol.167,3545-3549,2001；Parrish-Novak J.,et al J.Biol.Chem.277,47517-47523,2002；Pletnev S.,et al(2003)10Biochemistry 42:12617-12624；Sheikh F.,etal(2004)J.Immunol.172,2006-2010；EP1394274(实施例11)；US2004/005320(实施例5)；WO2003/029262(第74-75页)；WO2003/002717(权利要求2；第63页)；WO2002/22153(第45-47页)；US2002/042366(第20-21页)；WO2001/46261(第57-59页)；WO2001/46232(第63-65页)；WO98/37193(权利要求1；第55-59页)；登录：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。

(21)短蛋白聚糖(BCAN，BEHAB)

核苷酸

Genbank登录号AF229053

Genbank版本号AF229053.1 GI:10798902

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，12:58AM

多肽

Genbank登录号AAG23135

Genbank版本号AAG23135.1 GI:10798903

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，12:58AM

交叉引用

Gary S.C.,et al Gene 256,139-147,2000；Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265-2270,2003；Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002；US2003/186372(权利要求11)；US2003/186373(权利要求11)；US2003/119131(权利要求1；图52)；US2003/119122(权利要求1；20图52)；US2003/119126(权利要求1)；US2003/119121(权利要求1；图52)；US2003/119129(权利要求1)；US2003/119130(权利要求1)；US2003/119128(权利要求1；图52)；US2003/119125(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/02634(权利要求1)

(22)EphB2R(DRT，ERK，Hek5，EPHT3，Tyro5)

核苷酸

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Genbank版本号NM_004442.6 GI:111118979

Genbank记录更新日期：2012年9月8日，04:43PM

多肽

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Genbank记录更新日期：2012年9月8日，04:43PM

交叉引用

Chan,J.and Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057-1061(1991)Oncogene 10(5):897-905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177-244(2000))；WO2003042661(权利要求12)；WO200053216(权利要求1；第41页)；WO2004065576(权利要求1)；WO2004020583(权利要求9)；WO2003004529(第128-132页)；WO200053216(权利要求1；第42页)；MIM:600997。

(23)ASLG659(B7h)

核苷酸

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Genbank版本号AX092328.1 GI:13444478

Genbank记录更新日期：2011年1月26日，07:37AM

交叉引用

US2004/0101899(权利要求2)；WO2003104399(权利要求11)；WO2004000221(图3)；US2003/165504(权利要求1)；US2003/124140(实施例2)；US2003/065143(图60)；WO2002/102235(权利要求13；第299页)US2003/091580(实施例2)；WO2002/10187(权利要求6；图10)；WO2001/94641(权利要求12；图7b)；WO2002/02624(权利要求13；图1A-1B)；US2002/034749(权利要求54；第45-46页)；WO2002/06317(实施例2；第320-321页，权利要求34；第321-322页)；WO2002/71928(第468-469页)；WO2002/02587(实施例1；图1)；WO2001/40269(实施例3；第190-192页)；WO2000/36107(实施例2；第205-207页)；WO2004/053079(权利要求12)；WO2003/004989(权利要求1)；WO2002/71928(第233-234，452-453页)；WO 01/16318。

(24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体)

核苷酸

Genbank登录号AJ297436

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Genbank记录更新日期：2011年2月1日，11:25AM

多肽

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Genbank版本号CAB97347.1 GI:9367212

Genbank记录更新日期：2011年2月1日，11:25AM

交叉引用

Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735-1740,1998；Gu Z.,etal Oncogene 19,

1288-1296,2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783-788；WO2004/022709；EP1394274(实施例11)；US2004/018553(权利要求17)；WO2003/008537(权利要求1)；WO2002/81646(权利要求1；第164页)；WO2003/003906(权利要求10；第288页)；WO2001/40309(实施例1；图17)；US2001/055751(实施例1；图1b)；WO2000/32752(权利要求18；图1)；WO98/51805(权利要求17；第97页)；WO98/51824(权利要求10；第94页)；WO98/40403(权利要求2；图1B)；登录：O43653；EMBL；AF043498；AAC39607.1。

(25)GEDA

核苷酸

Genbank登录号AY260763

Genbank版本号AY260763.1 GI:30102448

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，02:24AM

多肽

Genbank登录号AAP14954

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Genbank记录更新日期：2010年3月11日，02:24AM

交叉引用

AP14954脂肪瘤HMGIC融合-伴侣样蛋白质/pid＝AAP14954.1-智人(人类)(AP14954 lipoma HMGIC fusion-partnerlike protein/pid＝AAP14954.1-Homo sapiens(human))；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/000842(权利要求1)；WO2003/023013(实施例3，权利要求20)；US2003/194704(权利要求45)；GI:30102449；

(26)BAFF-R(B细胞激活因子受体，BLyS受体3，BR3)

核苷酸

Genbank登录号AF116456

Genbank版本号AF116456.1 GI:4585274

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:44PM

多肽

Genbank登录号AAD25356

Genbank版本号AAD25356.1 GI:4585275

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:44PM

交叉引用

BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人(BAFF receptor/pid＝NP_443177.1-Homosapiens)：Thompson,J.S.,et al Science 293(5537),2108-2111(2001)；WO2004/058309；WO2004/011611；WO2003/045422(实施例；第32-33页)；WO2003/014294(权利要求35；图6B)；WO2003/035846(权利要求70；第615-616页)；WO2002/94852(Col 136-137)；WO2002/3876625(权利要求3；第133页)；WO2002/24909(实施例3；图3)；MIM:606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600

(27)CD22(B细胞受体CD22-B同种型，BL-CAM，Lyb-8，Lyb8，SIGLEC-2，FLJ22814)

核苷酸

Genbank登录号AK026467

Genbank版本号AK026467.1 GI:10439337

Genbank记录更新日期：2006年9月11日，11:24PM

多肽

Genbank登录号BAB15489

Genbank版本号BAB15489.1 GI:10439338

Genbank记录更新日期：2006年9月11日，11:24PM

交叉引用

Wilson et al(1991)J.Exp.Med.173:137-146；30WO2003/072036(权利要求1；图1)；IM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1。

(27a)CD22(CD22分子)

核苷酸

Genbank登录号X52785

Genbank版本号X52785.1 GI:29778

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:09AM

多肽

Genbank登录号CAA36988

Genbank版本号CAA36988.1 GI:29779

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:09AM

交叉引用

Stamenkovic I.et al.,Nature 345(6270),74-77(1990)？？

其他信息

官方符号(官方符号，Official Symbol)：CD22

其他别名：SIGLEC-2，SIGLEC2

其他命名：B细胞受体CD22；B淋巴细胞粘附分子；BL-CAM；CD22抗原；T细胞表面抗原Leu-14；唾液酸结合Ig样凝集素2(sialic acid binding Ig-like lectin 2)；唾液酸结合Ig样凝集素2

抗体

G5/44(伊珠单抗(Inotuzumab))：DiJoseph JF.,et al Cancer ImmunolImmunother.2005年1月；54(1):11-24.

依帕珠单抗(Epratuzumab)-Goldenberg DM.,et al Expert Rev AnticancerTher.6(10):1341-53,2006.

(28)CD79a(CD79A，CD79α)，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B)共价相互作用并在表面上与Ig M 35分子形成络合物的B细胞特异性蛋白质，转导参与B细胞分化的信号)，pI:4.84,MW:25028 TM:2

[P]基因染色体:19q13.2).

核苷酸

Genbank登录号NM_001783

Genbank版本号NM_001783.3 GI:90193587

Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:48PM

多肽

Genbank登录号NP_001774

Genbank版本号.NP_001774.1 GI:4502685

Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:48PM

交叉引用

WO2003/088808、US2003/0228319；WO2003/062401(权利要求9)；US2002/150573(权利要求4，第13-14页)；WO99/58658(权利要求13，图16)；WO92/07574(图1)；US5644033；Ha et al(1992)J.Immunol.148(5):1526-1531；Müller et al(1992)Eur.J.Immunol..22:1621-1625；Hashimoto et al(1994)Immunogenetics 40(4):287-295；Preud’homme et al(1992)Clin.Exp.

5 Immunol.90(1):141-146；Yu et al(1992)J.Immunol.148(2)633-637；Sakaguchi et al(1988)

EMBO J.7(11):3457-3464

(29)CXCR5(Burkitt's淋巴瘤受体1，由CXCL13激活的G蛋白偶联型受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用，在HIV-2感染中发挥10作用并可能发展AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病)；372 aa，pI：8.54 MW：41959 TM:7[P]基因染色体：11q23.3,

核苷酸

Genbank登录号NM_001716

Genbank版本号NM_001716.4 GI:342307092

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:49PM

多肽

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Genbank版本号NP_001707.1 GI:4502415

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:49PM

交叉引用

WO2004/040000；WO2004/015426；US2003/105292(实施例2)；US6555339(实施例2)；WO2002/61087(图1)；WO2001/57188(权利要求20，第269页)；WO2001/72830(第12-13页)；WO2000/22129(实施例1，第152-153页，15实施例2，第254-256页)WO99/28468(权利要求1，第38页)；US5440021(实施例2，col 49-52)；WO94/28931(第56-58页)；WO92/17497(权利要求7，图5)；Dobner et al(1992)Eur.J.Immunol.22:2795-2799；Barella et al(1995)Biochem.J.309:773-779。

(30)HLA-DOB(结合肽并将它们20呈现至CD4+T淋巴细胞的MHC II类分子(Ia抗原)的子单元，273 aa，pI：56，MW：30820.TM:1[P]基因染色体：6p21.3)

核苷酸

Genbank登录号NM_002120

Genbank版本号NM_002120.3 GI:118402587

Genbank记录更新日期：2012年9月8日，04:46PM

多肽

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Genbank版本号NP_002111.1 GI:4504403

Genbank记录更新日期：2012年9月8日，04:46PM

交叉引用

Tonnelle et al(1985)EMBO J.4(11):2839-2847；Jonsson et al(1989)Immunogenetics 29(6):411-413；Beck et al(1992)J.Mol.Biol.228:433-441；Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903；Servenius et al(1987)J.Biol.Chem.262:8759-8766；Beck et al(1996)J.Mol.Biol.25255:1-13；Naruseet al(2002)Tissue Antigens 59:512-519；WO99/58658(权利要求13，图15)；US6153408(Col 35-38)；US5976551(col 168-170)；US6011146(col 145-146)；Kasahara et al(1989)Immunogenetics 30(1):66-68；Larhammar et al(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111-14119。

(31)P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5，由细胞外ATP门控的离子通道，可以涉及突触传递和神经发生，缺乏可能导致特发性逼尿肌不稳定的病理)；422 aa)，pI:7.63，MW：47206 TM:1[P]基因染色体：17p13.3)。

核苷酸

Genbank登录号NM_002561

Genbank版本号NM_002561.3 GI:325197202

Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:41AM

多肽

Genbank登录号NP_002552

Genbank版本号.NP_002552.2 GI:28416933

Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:41AM

交叉引用

Le et al(1997)FEBS Lett.418(1-2):195-199；WO2004/047749；WO2003/072035(权利要求10)Touchman et al(2000)Genome Res.10:165-173；WO2002/22660(权利要求20)；WO2003/093444(权利要求1)；WO2003/087768(权利要求1)；WO2003/029277(第82页)。

(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2)；359 aa，pI：8.66，MW：40225，TM:1 5[P]基因染色体：9p13.3)。

核苷酸

Genbank登录号NM_001782

Genbank版本号NM_001782.2 GI:194018444

Genbank记录更新日期：2012年6月26日，01:43PM

多肽

Genbank登录号NP_001773

Genbank版本号NP_001773.1 GI:4502683

Genbank记录更新日期：2012年6月26日，01:43PM

交叉引用

WO2004042346(权利要求65)；WO2003/026493(第51-52，57-58页)；WO2000/75655(第105-106页)；Von Hoegen et al(1990)J.Immunol.144(12):4870-4877；Strausberg etal(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903。

(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，I型富含亮氨酸的膜蛋白重复(LRR)家族，调节B细胞的活化和细胞凋亡，功能丧失与患者中系统性红斑狼疮的病情加重相关)；661 aa，pI：6.20，MW:74147 TM:1[P]基因染色体：5q12)。

核苷酸

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Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM

多肽

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Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM

交叉引用

US2002/193567；WO97/07198(权利要求11，第39-42页)；Miura et al(1996)15Genomics 38(3):299-304；Miura et al(1998)Blood 92:2815-2822；WO2003/083047；WO97/44452(权利要求8，第57-61页)；WO2000/12130(第24-26页)。

(34)FcRH1(Fc受体样蛋白质1，用于包含C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的假定受体，可能在B淋巴细胞20分化中发挥作用)；429 aa，pI：5.28，MW:46925 TM:1[P]基因染色体：1q21-1q22)

核苷酸

Genbank登录号NM_052938

Genbank版本号NM_052938.4 GI:226958543

Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:43PM

多肽

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Genbank版本号NP_443170.1 GI:16418419

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WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求6，图18E-1-18-E-2)；Davis et al(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772-9777；WO2003/089624(权利要求8)；EP1347046(权利要求1)；WO2003/089624(权利要求7)。

(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，在B细胞发育和淋巴瘤生成中可能起作用的免疫受体；由易位引起的基因放松管制发生在一些B细胞恶性肿瘤中)；977 aa，pI：6.88，MW:106468，TM:1[P]基因染色体：1q21)

核苷酸

Genbank登录号AF343662

Genbank版本号AF343662.1 GI:13591709

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，01:16AM

多肽

Genbank登录号AAK31325

Genbank版本号AAK31325.1 GI:13591710

Genbank记录更新日期：2010年3月11日，01:16AM

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AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085；小鼠：AK089756、AY158090、AY506558；NP_112571.1；WO2003/024392(权利要求2，图97)；Nakayama et al(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124-127；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求3，图18B-1-18B-2)。

(36)TENB2(TMEFF2，脑肿瘤抑癌蛋白(tomoregulin)，TPEF，HPP1，TR，假定的跨膜35蛋白聚糖，涉及生长因子和卵泡抑素的EGF/调蛋白家族)；374 aa)

核苷酸

Genbank登录号AF179274

Genbank版本号AF179274.2 GI:12280939

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多肽

Genbank登录号AAD55776

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Genbank记录更新日期：2010年3月11日，01:05AM

交叉引用

NCBI登录：AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI参考序列：NP_057276；NCBI Gene：23671；OMIM:605734；SwissProt Q9UIK5；AY358907、CAF85723、CQ782436；WO2004/074320；JP2004113151；WO2003/042661；WO2003/009814；EP1295944(第69-70页)；WO2002/30268(第329页)；WO2001/90304；US2004/249130；US2004/022727；WO2004/063355；US2004/197325；US2003/232350；5US2004/005563；US2003/124579；Horie et al(2000)Genomics 67:146-152；Uchida et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593-602；Liang et al(2000)Cancer Res.60:4907-12；Glynne-Jones et al(2001)Int J Cancer.10月15日；94(2):178-84.

(37)PSMA–FOLH1(叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原)1)

核苷酸

Genbank登录号M99487

Genbank版本号M99487.1 GI:190663

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

多肽

Genbank登录号AAA60209

Genbank版本号AAA60209.1 GI:190664

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

交叉引用

Israeli R.S.,et al Cancer Res.53(2),227-230(1993)

其他信息

官方符号：FOLH1

其他别名：GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP

其他命名：N-乙酰化α连接的酸性二肽酶1；N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶I；NAALADase I；细胞生长抑制基因27蛋白质；叶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶；谷氨酸羧化酶II；谷氨酸羧肽酶2；谷氨酸羧肽酶II；膜谷氨酸羧肽酶；前列腺特异性膜抗原变体F；蝶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶抗体

US 7,666,425：

由杂交瘤细胞(Hybridomas)生产的具有以下ATCC参考的抗体：ATCC登录号HB-12101、ATCC登录号HB-12109、ATCC登录号HB-12127和ATCC登录号HB-12126。

Proscan：选自由以下组成的组的单克隆抗体：8H12、3E11、17G1、29B4、30C1和20F2(US 7,811,564；Moffett S.,et al Hybridoma(Larchmt).2007Dec；26(6):363-72)。

Cytogen：单克隆抗体7E11-C5(ATCC登录号HB 10494)和9H10-A4(ATCC登录号HB11430)–US 5,763,202

GlycoMimetics：NUH2-ATCC登录号HB 9762(US 7,135,301)

人类基因组科学(Human Genome Science)：HPRAJ70-ATCC登录号97131(US 6,824,993)；作为美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)("ATCC")保藏号97131保藏的由cDNA克隆(HPRAJ70)编码的氨基酸序列

Medarex：缺乏岩藻糖基残基的抗-PSMA抗体-US 7,875,278

小鼠抗PSMA抗体包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9和单克隆抗体。杂交瘤细胞分泌3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或4C8B9已经公开保藏并描述于美国专利号6,159,508中。相关的杂交瘤细胞已经公开保藏并描述于美国专利号6,107,090中。此外，人源化的抗PSMA抗体，包括J591的人源化版本，进一步详细地描述于PCT公开WO 02/098897中。本领域中已经描述了其他的小鼠抗人类PSMA抗体，如mAb 107-1A4(Wang,S.et al.(2001)Int.J.Cancer 92:871-876)和mAb 2C9(Kato,K.et al.(2003)Int.J.Urol.10:439-444)。

人类抗PSMA单克隆抗体的实例包括如2005年2月18日提交的题目为“HumanMonoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen(PSMA)”的PCT公开WO01/09192和WO 03/064606以及美国临时申请序列号60/654,125最初描述的分离和结构表征的4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3抗体。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的V.sub.H氨基酸序列分别示出于SEQ ID NO:1-9中。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的V.sub.L氨基酸序列分别示出于SEQ ID NO:10-18中。

其他的人类抗PSMA抗体包括公开于PCT公开WO 03/034903和美国申请号2004/0033229中的抗体。

NW Biotherapeutics：选自由以下组成的组的杂交瘤细胞系：具有ATCC登录号HB12060的3F5.4G6、具有ATCC登录号HB12309的3D7-1.I.、具有ATCC登录号HB12310的4E10-1.14、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCCHB12484)、2C7(ATCC HB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCCHB12491)、4D4(ATCC HB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)和3G6(ATCCHB12485)-参见US 6,150,508

PSMA Development Company/Progenics/Cytogen–Seattle Genetics：由保藏在ATCC登录号PTA-3258下的杂交瘤细胞产生的mAb 3.9或由保藏在ATCC登录号PTA-3347下的杂交瘤细胞产生的mAb 10.3-US 7,850,971PSMA Development Company–PSMA抗体的组成(US 20080286284，表1)该申请是2003年3月21日提交的美国专利申请序列号10/395,894的分案(US 7,850,971)。

University Hospital Freiburg,Germany-mAbs 3/A12、3/E7和3/F11(Wolf P.,et al Prostate.2010年4月1日；70(5):562-9)。

(38)SST(生长抑素受体；注意存在5种亚型)

(38.1)SSTR2(生长抑素受体2)

核苷酸

Genbank登录号NM_001050

Genbank版本号NM_001050.2 GI:44890054

Genbank记录更新日期：2012年8月19日，01:37PM

多肽

Genbank登录号NP_001041

Genbank版本号NP_001041.1 GI:4557859

Genbank记录更新日期：2012年8月19日，01:37PM

交叉引用

Yamada Y.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251-255(1992)；SusiniC.,et al Ann Oncol.2006年12月；17(12):1733-42

其他信息

官方符号：SSTR2

其他命名：SRIF-1；SS2R；生长抑素受体2型

(38.2)SSTR5(生长抑素受体5)

核苷酸

Genbank登录号D16827

Genbank版本号D16827.1 GI:487683

Genbank记录更新日期：2006年8月1日，12:45PM

多肽

Genbank登录号BAA04107

Genbank版本号BAA04107.1 GI:487684

Genbank记录更新日期：2006年8月1日，12:45PM

交叉引用

Yamada,Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844-852(1993)

其他信息

官方符号：SSTR5

其他别名：SS-5-R

其他命名：生长抑素受体亚型5；生长抑素受体5型

(38.3)SSTR1

(38.4)SSTR3

(38.5)SSTR4

AvB6-两种子单元(39+40)

(39)ITGAV(整合蛋白，αV；

核苷酸

Genbank登录号M14648 J02826 M18365

Genbank版本号M14648.1 GI:340306

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

多肽

Genbank登录号AAA36808

Genbank版本号AAA36808.1 GI:340307

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

交叉引用

Suzuki S.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614-8618(1986)

其他信息

官方符号：ITGAV

其他别名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR

其他命名：由单克隆抗体L230识别的抗原；整合蛋白αV；整合蛋白αVβ3；整合蛋白，αV(玻连蛋白受体，α多肽，抗原CD51)；玻连蛋白受体α子单元

(40)ITGB6(整合蛋白，β6)

核苷酸

Genbank登录号NM_000888

Genbank版本号NM_000888.3 GI:9966771

Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:46AM

多肽

Genbank登录号NP_000879

Genbank版本号NP_000879.2 GI:9625002

Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:46AM

交叉引用

Sheppard D.J.,et al Biol.Chem.265(20),11502-11507(1990)

其他信息

官方符号：ITGB6

其他命名：整合蛋白β6

抗体

Biogen：US 7,943,742-由ATCC保藏的杂交瘤细胞克隆体6.3G9和6.8G6，登录号分别为ATCC PTA-3649和-3645。

Biogen：US7,465,449-在一些实施方式中，抗体包含与由杂交瘤细胞6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5或7.1C5产生的抗体相同的重链和轻链多肽序列。

Centocor(J&J)：US7,550,142；US7,163,681

例如，在US 7,550,142中-具有包含示出于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中的氨基酸序列的人类重链和人类轻链可变区域的抗体。

西雅图基因(Seattle Genetics)：15H3(Ryan MC.,et al Cancer Res 2012年4月15日；72(8增刊):4630)

(41)CEACAM5(癌胚抗原相关的细胞粘附分子5)

核苷酸

Genbank登录号M17303

Genbank版本号M17303.1 GI:178676

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

多肽

Genbank登录号AAB59513

Genbank版本号.AAB59513.1 GI:178677

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

交叉引用

Beauchemin N.,et al Mol.Cell.Biol.7(9),3221-3230(1987)

其他信息

官方符号：CEACAM5

其他别名：CD66e，CEA

其他命名：胎便抗原100

抗体

AstraZeneca-MedImmune：US 20100330103；US20080057063；US20020142359

-例如具有互补决定区(CDR)与以下序列的抗体：重链；CDR1-DNYMH、CDR2-WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3-LIYAGYLAMDY；和轻链CDR1-SASSSVTYMH、CDR2-STSNLAS、CDR3-QQRSTYPLT。

-保藏为欧洲细胞培养物保藏所(European Collection of Cell Cultures，ECACC)的杂交瘤细胞806.077，保藏号96022936。

Research Corporation Technologies,Inc.:US5,047,507

Bayer Corporation：US6,013,772

BioAlliance：US7,982,017；US7,674,605

●US 7,674,605

-包含来自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区序列和来自SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区序列的抗体。

-包含来自SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区序列和来自SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区序列的抗体。

Celltech Therapeutics Limited：US5,877,293

The Dow Chemical Company：US5,472,693；US6,417,337；US6,333,405

US5,472,693–例如，ATCC号CRL-11215

US6,417,337–例如，ATCC CRL-12208

US6,333,405–例如，ATCC CRL-12208

Immunomedics,Inc：US7,534,431；US7,230,084；US7,300,644；US6,730,300；US20110189085

-具有轻链可变区的CDR的抗体包括：CDR1包括KASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)；CDR2包括WTSTRHT(SEQ ID NO:21)以及CDR3包括QQYSLYRS(SEQ ID NO:22)；

-以及所述抗CEA抗体的重链可变区的CDR包括：CDR1包括TYWMS(SEQ ID NO:23)；CDR2包括EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)；以及CDR3包括LYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)。

US20100221175；US20090092598；US20070202044；US20110064653；US20090185974；US20080069775。

(42)MET(met原癌基因；肝细胞生长因子受体)

核苷酸

Genbank登录号M35073

Genbank版本号M35073.1 GI:187553

Genbank记录更新日期：2012年3月6日，11:12AM

多肽

Genbank登录号AAA59589

Genbank版本号AAA59589.1 GI:553531

Genbank记录更新日期：2012年3月6日，11:12AM

交叉引用

Dean M.,et al Nature 318(6044),385-388(1985)

其他信息

官方符号：MET

其他别名：AUTS9，HGFR，RCCP2，c-Met

其他命名：HGF受体；HGF/SF受体；SF受体；肝细胞生长因子受体；met原癌基因酪氨酸激酶；原癌基因c-Met；肝细胞生长因子；酪氨酸-蛋白质激酶Met

抗体

Abgenix/Pfizer：US20100040629

例如，由具有美国模式培养物保藏所(ATCC)登录号PTA-5026的杂交瘤细胞13.3.2产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5027的杂交瘤细胞9.1.2产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5028的杂交瘤细胞8.70.2产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5029的杂交瘤细胞6.90.3产生的抗体。

Amgen/Pfizer：US20050054019

例如，包含具有SEQ ID NO:2中示出的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:4中示出的氨基酸序列的轻链而没有信号序列的抗体，其中，X2是谷氨酸以及X4是丝氨酸，X8是丙氨酸；包含具有SEQ ID NO:6中示出的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:8中示出的氨基酸序列的轻链而没有信号序列的抗体；包含具有SEQ ID NO:10中示出的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:12中示出的氨基酸序列的轻链而没有信号序列的抗体；包含具有SEQ IDNO:14中示出的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:16中示出的氨基酸序列的轻链而没有信号序列的抗体。

Agouron Pharmaceuticals(现名Pfizer)：US20060035907

Eli Lilly：US20100129369

Genentech：US5,686,292；US20100028337；US20100016241；US20070129301；US20070098707；US20070092520、US20060270594；US20060134104；US20060035278；US20050233960；US20050037431

US 5,686,292–例如，ATCC HB-11894和ATCC HB-11895

US 20100016241–例如，ATCC HB-11894(杂交瘤细胞1A3.3.13)或HB-11895(杂交瘤细胞5D5.11.6)

台湾国防医学院(National Defense Medical Center,Taiwan)：Lu RM.,et alBiomaterials.2011年4月；32(12):3265-74.

Novartis：US20090175860

-例如，包含重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列和轻链5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列的抗体，其中，重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列分别是SEQ ID NO:58的残基26-35、50-65和98-102；其中，轻链5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列是SEQ ID NO:37的残基24-39、55-61和94-100。

Pharmacia Corporation：US20040166544

Pierre Fabre：US20110239316，US20110097262，US20100115639

Sumsung：US 20110129481–例如，由具有登录号KCLRF-BP-00219或登录号KCLRF-BP-00223的杂交瘤细胞产生的单克隆抗体。

Samsung：US 20110104176–例如，由具有登录号KCLRF-BP-00220的杂交瘤细胞产生的抗体。

都灵大学医学院(University of Turin Medical School)：DN-30Pacchiana G.,et al J Biol Chem.2010年11月12日；285(46):36149-57

安德尔研究所(Van Andel Research Institute)：Jiao Y.,et alMolBiotechnol.2005年9月；31(1):41-54.

(43)MUC1(细胞表面相关的粘蛋白1)

核苷酸

Genbank登录号J05581

Genbank版本号J05581.1 GI:188869

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

多肽

Genbank登录号AAA59876

Genbank版本号AAA59876.1 GI:188870

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM

交叉引用

Gendler S.J.,et al J.Biol.Chem.265(25),15286-15293(1990)

其他信息

官方符号：MUC1

其他别名：RP11-263K19.2，CD227，EMA，H23AG，KL-6，MAM6，MUC-1，MUC-1/SEC，MUC-1/X，MUC1/ZD，PEM，PEMT，PUM其他命名：DF3抗原；H23抗原；乳腺癌相关抗原DF3；癌相关粘蛋白；上皮膜抗原(episialin)；肺泡细胞表面抗原6；粘蛋白1，跨膜；粘蛋白-1；花生反应性尿粘蛋白；多形上皮粘蛋白；肿瘤相关的上皮粘蛋白；肿瘤相关的上皮膜抗原；肿瘤相关的粘蛋白

抗体

AltaRex-Quest Pharma Tech:US 6,716,966–例如，由杂交瘤细胞ATCC号PTA-975产生的Alt-1抗体。

AltaRex-Quest Pharma Tech:US7,147,850

CRT:5E5-AL.,et al Glycobiology第16卷,第2期,第96–107页,2006；HMFG2–Burchell J.,et al Cancer Res.,47,5476–5482(1987)

Glycotope GT-MAB：GT-MAB 2.5-GEX(网址：http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)

Immunogen：US7,202,346

-例如，抗体MJ-170：杂交瘤细胞系MJ-170，ATCC登录号PTA-5286；单克隆抗体MJ-171：杂交瘤细胞系MJ-171，ATCC登录号PTA-5287；单克隆抗体MJ-172：杂交瘤细胞系MJ-172，ATCC登录号PTA-5288；或单克隆抗体MJ-173：杂交瘤细胞系MJ-173，ATCC登录号PTA-5302

Immunomedics：US 6,653,104

Ramot Tel Aviv Uni：US7,897,351

Regents Uni.CA：US 7,183,388；US20040005647；US20030077676。

Roche GlycArt：US8,021,856

俄罗斯国家癌症研究中心(Russian National Cancer Research Center)：Imuteran-Ivanov PK.,et al Biotechnol J.2007年7月；2(7):863-70Technische UnivBraunschweig：(IIB6，HT186-B7，HT186-D11，HT186-G2，HT200-3A-C1，HT220-M-D1，HT220-M-G8)-Thie H.,et al PLoS One.2011年1月14日；6(1):e15921

(44)CA9(羧酸酐酶IX)

核苷酸

Genbank登录号X66839

Genbank版本号X66839.1 GI:1000701

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:15AM

多肽

Genbank登录号CAA47315

Genbank版本号CAA47315.1 GI:1000702

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:15AM

交叉引用

Pastorek J.,et al Oncogene 9(10),2877-2888(1994)

其他信息

官方符号：CA9

其他别名：CAIX，MN

其他命名：CA-IX；P54/58N；RCC相关抗原G250；RCC相关蛋白质G250；碳酸盐脱水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸水解酶；膜抗原MN；pMW1；肾细胞癌相关抗原G250

抗体

Abgenix/Amgen：US20040018198

Affibody：抗CAIX亲合体(Anti-CAIX Affibody)分子

(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)

Bayer：US7,462,696

Bayer/Morphosys：3ee9 mAb-Petrul HM.,et al Mol Cancer Ther.201年2月；11(2):340-9

哈弗医学院(Harvard Medical School)：抗体G10，G36，G37，G39，G45，G57，G106，G119，G6，G27，G40和G125。Xu C.,et al PLoS One.2010年3月10日；5(3):e9625

病毒学研究院，斯洛伐克科学院(Institute of Virology,Slovak Academy ofSciences)(Bayer)-US5,955,075

-例如，M75-ATCC登录号HB 11128或MN12–ATCC登录号HB 11647

病毒学研究院，斯洛伐克科学院：US7,816,493

-例如，由杂交瘤细胞VU-M75分泌的M75单克隆抗体，该VU-M75在ATCC号HB 11128下保藏在美国模式培养物保藏所；或由杂交瘤细胞V/10-VU分泌的V/10单克隆抗体，在V/10-VU登录号LMBP 6009CB下保藏在Gent,Belgium的Universeit Gent的Laboratoriumvoor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie(LMBP)的比利时微生物协作保藏中心(Belgian Coordinated Collection of Microorganisms，BCCM)的国际保藏机构(International Depository Authority)。

病毒学研究院，斯洛伐克科学院US20080177046；US20080176310；US20080176258；US20050031623

Novartis：US20090252738

Wilex：US7,691,375–例如，由杂交瘤细胞系DSM ASC 2526产生的抗体。Wilex：US20110123537；Rencarex：Kennett RH.,et al Curr Opin Mol Ther.2003年2月；5(1):70-5

Xencor：US20090162382

(45)EGFRvIII(表皮生长因子受体(EGFR)，转录变体3，

核苷酸

Genbank登录号NM_201283

Genbank版本号NM_201283.1 GI:41327733

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

多肽

Genbank登录号NP_958440

Genbank版本号.NP_958440.1 GI:41327734

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

交叉引用

Batra SK.,et al Cell Growth Differ 1995；6:1251–1259.

抗体：

US7,628,986和US7,736,644(Amgen)

例如，选自由SEQ ID NO:142和变体组成的组的重链可变区氨基酸序列以及选自由SEQ ID NO:144和变体组成的组的轻链可变区氨基酸序列。US20100111979(Amgen)

例如，包含含有以下的重链氨基酸序列的抗体：

由选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQID NO:17)的CDR1区的氨基酸序列组成的组的序列组成的CDR1；

选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQID NO:17)的CDR2区的氨基酸序列组成的组的序列组成的CDR2；以及

选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQID NO:17)的CDR3区的氨基酸序列组成的组的序列组成的CDR3。

US20090240038(Amgen)

例如，具有包含与选自由以下组成的组中的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的重链多肽或轻链多肽中的至少一种的抗体：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144和它们的任意组合。

US20090175887(Amgen)

例如，具有选自由以下抗体的重链氨基酸序列组成的组的重链氨基酸序列的抗体：13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQ ID NO:17)。

US20090156790(Amgen)

例如，具有重链多肽和轻链多肽的抗体，其中，重链或轻链多肽中的至少一种包含与选自由以下组成的组中的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144和它们的任意组合。

US20090155282，US20050059087和US20050053608(Amgen)

例如，具有选自由以下抗体的重链氨基酸序列组成的组中的重链氨基酸序列的抗体：13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQ ID NO:17)。

MR1-1(US7,129,332；Duke)

例如，具有SEQ ID NO.18的序列的变体抗体，其中，CDR3 VH中置换了S98P-T99Y以及CDR3 VL中置换了F92W。

L8A4，H10，Y10(Wikstrand CJ.,et al Cancer Res.1995年7月15日；55(14):3140-8；Duke)

US20090311803(哈弗大学)

例如，用于抗体重链可变区的SEQ ID NO:9以及用于轻链可变区氨基酸序列的SEQID NO:3。

US20070274991(EMD72000，也称为马妥珠单抗；哈弗大学)

例如，分别用于轻链和重链的SEQ ID NO:3和9

US6,129,915(Schering)

例如，SEQ.ID NO:1、2、3、4、5和6。

mAb CH12-Wang H.,et al FASEB J.2012 Jan；26(1):73-80(上海市肿瘤研究所)。

RAbDMvIII-Gupta P.,et al BMC Biotechnol.2010 Oct 7；10:72(斯坦福大学医学中心)。

mAb Ua30-Ohman L.,et al Tumour Biol.2002年3月-4月；23(2):61-9(乌普萨拉大学)。

Han DG.,et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.2010 Jan；30(1):25-9(西安交通大学)。

(46)CD33(CD33分子)

核苷酸

Genbank登录号M_23197

Genbank版本号NM_23197.1 GI:180097

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

多肽

Genbank登录号AAA51948

Genbank版本号AAA51948.1 GI:188098

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

交叉引用

Simmons D.,et al J.Immunol.141(8),2797-2800(1988)

其他信息

官方符号：CD33

其他别名：SIGLEC-3，SIGLEC3，p67

其他命名：CD33抗原(gp67)；gp67；骨髓细胞表面抗原CD33；唾液酸Ig样凝集素3；唾液酸Ig样凝集素

抗体

H195(林妥珠单抗)-Raza A.,et al Leuk Lymphoma.2009年8月；50(8):1336-44；US6,759,045(Seattle Genetics/Immunomedics)

mAb OKT9：Sutherland,D.R.et al.Proc Natl Acad Sci USA 78(7):4515-45191981，Schneider,C.,et al J Biol Chem 257,8516-8522(1982)

mAb E6：Hoogenboom,H.R.,et al J Immunol 144,3211-3217(1990)

US6,590,088(人类基因组科学(Human Genome Sciences))

例如，SEQ ID NO:1和2以及ATCC登录号97521

US7,557,189(Immunogen)

例如，包含重链可变区和轻链可变区的抗体或它们的片段，该重链可变区包含具有SEQ ID NO:1-3的氨基酸序列的三种CDR，该轻链可变区包含具有SEQ ID NO:4-6的氨基酸序列的三种CDR。

(47)CD19(CD19分子)

核苷酸

Genbank登录号NM_001178098

Genbank版本号NM_001178098.1 GI:296010920

Genbank记录更新日期：2012年9月10日，12:43AM

多肽

Genbank登录号NP_001171569

Genbank版本号NP_001171569.1 GI:296010921

Genbank记录更新日期：2012年9月10日，12:43AM

交叉引用

Tedder TF.,et al J.Immunol.143(2):712-7(1989)

其他信息

官方符号：CD19

其他别名：B4，CVID3

其他命名：B淋巴细胞CD19；B淋巴细胞表面抗原B4；T细胞表面抗原Leu-12；分化抗原CD19

抗体

Immunogen：HuB4-Al-Katib AM.,et al Clin Cancer Res.2009年6月15日；15(12):4038-45.

4G7：Kügler M.,et al Protein Eng Des Sel.2009年3月；22(3):135-47

例如，Knappik,A.et al.J Mol Biol 2000年2月；296(1):57-86中的图3中的序列

AstraZeneca/MedImmune：MEDI-551-Herbst R.,et al J Pharmacol ExpTher.2010年10月；335(1):213-22

Glenmark Pharmaceuticals：GBR-401-Hou S.,et al Mol Cancer Ther 2011年11月10日(会议文摘增刊(Meeting Abstract Supplement))C164

US7,109,304(Immunomedics)

例如，包含hA19Vk(SEQ ID NO:7)的序列和hA19VH(SEQ ID NO:10)的序列的抗体

US7,902,338(Immunomedics)

例如，包含轻链互补决定区CDR序列和重链CDR序列，而且还包含一个或多个框架区氨基酸残基被母体鼠科动物抗体的对应框架区序列置换的人类抗体框架(FR)和恒定区序列的抗体或它们的抗原结合片段，该轻链互补决定区CDR序列包括SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN)的CDR1；SEQ ID NO:17(DASNLVS)的CDR2；和SEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)的CDR3；该重链CDR序列包括SEQ ID NO:19(SYWMN)的CDR1；SEQ ID NO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR2；和SEQ ID NO:21(RETTTVGRYYYAMDY)的CDR3，并且其中，所述置换的FR残基包括在重链可变区的Kabat残基91处丝氨酸对苯丙氨酸的置换。

Medarex:MDX-1342–Cardarelli PM.,et al Cancer Immunol Immunother.2010年2月；59(2):257-65.

MorphoSys/Xencor：MOR-208/XmAb-5574-Zalevsky J.,et al Blood.2009年4月16日；113(16):3735-43

US7,968,687(Seattle Genetics)

包含重链可变结构域和轻链可变结构域的抗体或抗原结合片段，该重链可变结构域包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列，该轻链可变结构域包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列。

4G7 chim-Lang P.,et al Blood.2004年5月15日；103(10):3982-5(Tübingen大学)

例如，US20120082664的图6和SEQ ID No:80

浙江大学医学院(Zhejiang University School of Medicine)：2E8-Zhang J.,et al J Drug Target.2010年11月；18(9):675-8

(48)IL2RA(白介素2受体，α)；NCBI参考序列：NM_000417.2)；

核苷酸

Genbank登录号NM_000417

Genbank版本号NM_000417.2 GI:269973860

Genbank记录更新日期：2012年9月9日，04:59PM

多肽

Genbank登录号NP_000408

Genbank版本号NP_000408.1 GI:4557667

Genbank记录更新日期：2012年9月9日，04:59PM

交叉引用

Kuziel W.A.,et al J.Invest.Dermatol.94(6SUPPL),27S-32S(1990)

其他信息

官方符号：IL2RA

其他别名：RP11-536K7.1，CD25，IDDM10，IL2R，TCGFR

其他命名：FIL-2受体α子单元；IL-2-RA；IL-2Rα子单元；IL2-RA；TAC抗原；白介素-2受体α子单元；p55

抗体

US6,383,487(Novartis/UCL：巴克斯单抗(Baxilisimab)[Simulect])

US6,521,230(Novartis/UCL：巴克斯单抗(Baxilisimab)[Simulect])

例如，具有抗原结合位点的抗体包含至少一种结构域，该结构域包含具有SEQ.ID.NO:7中的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ.ID.NO:8中的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ.ID.NO:9中的氨基酸序列的CDR3；或所述CDR1、CDR2和CDR3的序列整体包含与SEQ.ID.NO:7、8和9的整体序列至少90％相同的氨基酸序列。

达利珠单抗(Daclizumab)–Rech AJ.,et al Ann N Y Acad Sci.2009年9月；1174:99-106(Roche)

(49)AXL(AXL受体酪氨酸激酶)

核苷酸

Genbank登录号M76125

Genbank版本号M76125.1 GI:292869

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

多肽

Genbank登录号AAA61243

Genbank版本号AAA61243.1 GI:29870

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

交叉引用

O'Bryan J.P.,et al Mol.Cell.Biol.11(10),5016-5031(1991)；BergsagelP.L.,etal J.Immunol.148(2),590-596(1992)

其他信息

官方符号：AXL

其他别名：JTK11，UFO

其他命名：AXL原癌基因；AXL转化序列/基因；原癌基因AXL；酪氨酸-蛋白质激酶受体UFO

抗体

YW327.6S2-Ye X.,et al Oncogene.2010年9月23日；29(38):5254-64.(Genentech)

BergenBio:BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)

(50)CD30-TNFRSF8(肿瘤坏死因子受体超家族，成员8)

核苷酸

Genbank登录号M83554

Genbank版本号M83554.1 GI:180095

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

多肽

Genbank登录号AAA51947

Genbank版本号AAA51947.1 GI:180096

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM

交叉引用

Durkop H.,et al Cell 68(3),421-427(1992)

其他信息

官方符号：TNFRSF8

其他别名：CD30，D1S166E，Ki-1

其他命名：CD30L受体；Ki-1抗原；细胞因子受体CD30；淋巴细胞活化抗原CD30；肿瘤坏死因子受体超家族成员8

(51)BCMA(B细胞成熟抗原)-TNFRSF17(肿瘤坏死因子受体超家族，成员17)

核苷酸

Genbank登录号Z29574

Genbank版本号Z29574.1 GI:471244

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:40AM

多肽

Genbank登录号CAA82690

Genbank版本号CAA82690.1 GI:471245

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:40AM

交叉引用

Laabi Y.,et al Nucleic Acids Res.22(7),1147-1154(1994)

其他信息

官方符号：TNFRSF17

其他别名：BCM，BCMA，CD269

其他命名：B细胞成熟抗原；B细胞成熟因子；B细胞成熟蛋白质；肿瘤坏死因子受体超家族成员17

(52)CT Ags–CTA(肿瘤睾丸抗原)

交叉引用

Fratta E.,et al.Mol Oncol.2011年4月；5(2):164-82；Lim SH.,at al Am JBlood Res.2012；2(1):29-35.

(53)CD174(Lewis Y)-FUT3(岩藻糖转移酶3(半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖转移酶，Lewis血型)

核苷酸

Genbank登录号NM000149

Genbank版本号NM000149.3 GI:148277008

Genbank记录更新日期：2012年6月26日，04:49PM

多肽

Genbank登录号NP_000140

Genbank版本号NP_000140.1 GI:4503809

Genbank记录更新日期：2012年6月26日，04:49PM

交叉引用

Kukowska-Latallo,J.F.,et al Genes Dev.4(8),1288-1303(1990)

其他信息

官方符号：FUT3

其他别名：CD174，FT3B，FucT-III，LE，Les

其他命名：Lewis FT；α-(1,3/1,4)-岩藻糖转移酶；血型Lewisα-4-岩藻糖转移酶；岩藻糖转移酶III；半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖转移酶

(54)CLEC14A(C型凝集素家族，成员A；Genbank登录号NM175060)

核苷酸

Genbank登录号NM175060

Genbank版本号NM175060.2 GI:371123930

Genbank记录更新日期：2012年4月1日，03:34PM

多肽

Genbank登录号NP_778230

Genbank版本号NP_778230.1 GI:28269707

Genbank记录更新日期：2012年4月1日，03:34PM

其他信息

官方符号：CLEC14A

其他别名：UNQ236/PRO269，C14orf27，CEG1，EGFR-5

其他命名：C型凝集素结构域家族14成员A；包含蛋白质的ClECT和EGF样结构域；表皮生长因子受体5

(55)GRP78–HSPA5(热休克70kDa蛋白质5(葡萄糖调节的蛋白质，78kDa)

核苷酸

Genbank登录号NM005347

Genbank版本号NM005347.4 GI:305855105

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:42PM

多肽

Genbank登录号NP_005338

Genbank版本号NP_005338.1 GI:16507237

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:42PM

交叉引用

Ting J.,et al DNA 7(4),275-286(1988)

其他信息

官方符号：HSPA5

其他别名：BIP，GRP78，MIF2

其他命名：78kDa葡萄糖调节的蛋白质；内质网腔Ca(2+)结合蛋白质grp78；免疫球蛋白重链结合蛋白质

(56)CD70(CD70分子)L08096

核苷酸

Genbank登录号L08096

Genbank版本号L08096.1 GI:307127

Genbank记录更新日期：2012年6月23日，08:54AM

多肽

Genbank登录号AAA36175

Genbank版本号AAA36175.1 GI:307128

Genbank记录更新日期：2012年6月23日，08:54AM

交叉引用

Goodwin R.G.,et al Cell 73(3),447-456(1993)

其他信息

官方符号：CD70

其他别名：CD27L，CD27LG，TNFSF7

其他命名：CD27配体；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原CD70；肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员7；肿瘤坏死因子配体超家族成员7抗体针对CD70的MDX-1411(Medarex)

h1F6(Oflazoglu,E.,et al,Clin Cancer Res.2008年10月1日；14(19):6171-80；Seattle Genetics)

例如，参见US20060083736SEQ ID NO:1、2、11和12以及图1。

(57)干细胞特异性抗原。例如：

●5T4(参见以下条目(63))

●CD25(参见以上条目(48))

●CD32

○多肽

■Genbank登录号ABK42161

■Genbank版本号ABK42161.1 GI:117616286

■Genbank记录更新日期：2007年6月25日，03:00PM

●LGR5/GPR49

○核苷酸

■Genbank登录号NM_003667

■Genbank版本号NM_003667.2 GI:24475886

■Genbank记录更新日期：2012年6月22日，03:38PM

○多肽

■Genbank登录号NP_003658

■Genbank版本号NP_003658.1 GI:4504379

■Genbank记录更新日期：2012年7月22日，03:38PM

●Prominin/CD133

○核苷酸

■Genbank登录号NM_006017

■Genbank版本号NM_006017.2 GI:224994187

■Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

○多肽

■Genbank登录号NP_006008

■Genbank版本号NP_006008.1 GI:5174387

■Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

(58)ASG-5

交叉引用

(Smith L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(摘要#2590)；Gudas J.M.,et.al.AACR 2010 Annual Meeting(摘要#4393)

抗体

抗AGS-5抗体：M6.131(Smith,L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(摘要#2590))

(59)ENPP3(核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶3)

核苷酸

Genbank登录号AF005632

Genbank版本号AF005632.2 GI:4432589

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:41PM

多肽

Genbank登录号AAC51813

Genbank版本号AAC51813.1 GI:2465540

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:41PM

交叉引用

Jin-Hua P.,et al Genomics 45(2),412-415(1997)

其他信息

官方符号：ENPP3

其他别名：RP5-988G15.3，B10，CD203c，NPP3，PD-IBETA，PDNP3其他命名：E-NPP 3；dJ1005H11.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；dJ914N13.3(磷酸二酯酶/核苷酸焦磷酸酶3)；核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3；gp130RB13-6；β磷酸二酯酶I；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3；β磷酸二酯酶-I

(60)PRR4(富含脯氨酸4(泪腺))

核苷酸

Genbank登录号NM_007244

Genbank版本号NM_007244.2 GI:154448885

Genbank记录更新日期：2012年6月28日，12:39PM

多肽

Genbank登录号NP_009175

Genbank版本号NP_009175.2 GI:154448886

Genbank记录更新日期：2012年6月28日，12:39PM

交叉引用

Dickinson D.P.,et al Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020-2031(1995)

其他信息

官方符号：PRR4

其他别名：LPRP，PROL4

其他命名：富含泪腺脯氨酸的蛋白质；鼻咽癌相关的富含脯氨酸的蛋白质4；富含脯氨酸的多肽4；富含脯氨酸的蛋白质4

(61)GCC–GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C(热稳定的肠毒素受体)

核苷酸

Genbank登录号NM_004963

Genbank版本号NM_004963.3 GI:222080082

Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM

多肽

Genbank登录号NP_004954

Genbank版本号NP_004954.2 GI:222080083

Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM

交叉引用

De Sauvage F.J.,et al J.Biol.Chem.266(27),17912-17918(1991)；Singh S.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455-1463(1991)

其他信息

官方符号：GUCY2C

其他别名：DIAR6，GUC2C，MUCIL，STAR

其他命名：GC-C；STA受体；鸟苷酸环化酶C；hSTAR；热稳定的肠毒素受体；肠道鸟苷酸环化酶

(62)Liv-1–SLC39A6(溶质载体家族39(锌运载体)，成员6)

核苷酸

Genbank登录号U41060

Genbank版本号U41060.2 GI:12711792

Genbank记录更新日期：2009年11月30日，04:35PM

多肽

Genbank登录号AAA96258

Genbank版本号AAA96258.2 GI:12711793

Genbank记录更新日期：2009年11月30日，04:35PM

交叉引用

Taylor KM.,et al Biochim Biophys Acta.2003年4月1日；1611(1-2):16-30

其他信息

官方符号：SLC39A6

其他别名：LIV-1

其他命名：雌激素调节的LIV-1蛋白质；ZIP-6；雌激素调节的蛋白质LIV-1；溶质载体家族39(金属离子运载体)，成员6；溶质载体家族39成员6；锌运载体ZIP6；zrt和Irt样蛋白质6

(63)5T4，滋养层糖蛋白，TPBG–TPBG(滋养层糖蛋白)

核苷酸

Genbank登录号AJ012159

Genbank版本号AJ012159.1 GI:3805946

Genbank记录更新日期：2011年2月1日，10:27AM

多肽

Genbank登录号CAA09930

Genbank版本号CAA09930.1 GI:3805947

Genbank记录更新日期：2011年2月1日，10:27AM

交叉引用

King K.W.,et al Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257-270(1999)

其他信息

●官方符号：TPBG

●其他别名：5T4，5T4AG，M6P1

●其他命名：5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋养层糖蛋白(5T4 oncofetal trophoblastglycoprotein)；5T4癌胚滋养层糖蛋白(5T4 oncotrophoblast glycoprotein)

(64)CD56–NCMA1(神经细胞粘附分子1)

核苷酸

Genbank登录号NM_000615

Genbank版本号NM_000615.6 GI:336285433

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:32PM

多肽

Genbank登录号NP_000606

Genbank版本号NP_000606.3 GI:94420689

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:32PM

交叉引用

Dickson,G.,et al,Cell 50(7),1119-1130(1987)

其他信息

官方符号：NCAM1

其他别名：CD56，MSK39，NCAM

其他命名：由单克隆抗体5.1H11识别的抗原；神经细胞粘附分子，NCAM抗体

Immunogen：HuN901(Smith SV.,et al Curr Opin Mol Ther.2005年8月；7(4):394-401)

例如，参见人源化得鼠科动物N901抗体。参见Roguska,M.A.,et al.Proc NatlAcad Sci USA 1994年2月；91:969-973的图1b和1e。

(65)CanAg(肿瘤相关抗原CA242)

交叉引用

Haglund C.,et al Br J Cancer 60:845-851,1989；Baeckstrom D.,et al JBiol Chem 266:21537-21547,1991

抗体

huC242(Tolcher AW et al.,J Clin Oncol.2003年1月15日；21(2):211-22；Immunogen)

例如，参见US20080138898A1 SEQ ID NO:1和2

(66)FOLR1(叶酸受体1)

核苷酸

Genbank登录号J05013

Genbank版本号J05013.1 GI:182417

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

多肽

Genbank登录号AAA35823

Genbank版本号AAA35823.1 GI:182418

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM

交叉引用

Elwood P.C.,et al J.Biol.Chem.264(25),14893-14901(1989)

其他信息

官方符号：FOLR1

其他别名：FBP，FOLR

其他命名：FR-α；KB细胞FBP；成人叶酸结合蛋白质；叶酸结合蛋白质；叶酸α受体；成人叶酸受体；卵巢肿瘤相关抗原MOv18

抗体

M9346A-Whiteman KR.,et al Cancer Res,2012年4月15日；72(8增刊):4628(Immunogen)

(67)GPNMB(糖蛋白(跨膜)nmb)

核苷酸

Genbank登录号X76534

Genbank版本号X76534.1 GI:666042

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:10AM

多肽

Genbank登录号CAA54044

Genbank版本号CAA54044.1 GI:666043

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:10AM

交叉引用

Weterman M.A.,et al Int.J.Cancer 60(1),73-81(1995)

其他信息

官方符号：GPNMB

其他别名：UNQ1725/PRO9925，HGFIN，NMB

其他命名：糖蛋白NMB；糖蛋白nmb样蛋白质；osteoactivin；跨膜糖蛋白HGFIN；跨膜糖蛋白NMB

抗体

Celldex Therapeutics：CR011(Tse KF.,et al Clin Cancer Res.2006年2月15日；12(4):1373-82)

例如，参见EP1827492B1 SEQ ID NO:22、24、26、31、33和35

(68)TIM-1–HAVCR1(甲型肝炎病毒细胞受体1)

核苷酸

Genbank登录号AF043724

Genbank版本号AF043724.1 GI:2827453

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:24PM

多肽

Genbank登录号AAC39862

Genbank版本号AAC39862.1 GI:2827454

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:24PM

交叉引用

Feigelstock D.,et al J.Virol.72(8),6621-6628(1998)

其他信息

官方符号：HAVCR1

其他别名：HAVCR，HAVCR-1，KIM-1，KIM1，TIM，TIM-1，TIM1，TIMD-1，TIMD1

其他命名：T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域蛋白质1；T细胞膜蛋白质1；肾脏损伤分子1

(69)RG-1/前列腺肿瘤靶向Mindin–Mindin/RG-1

交叉引用

Parry R.,et al Cancer Res.2005年9月15日；65(18):8397-405

(70)B7-H4–VTCN1(包含T细胞活化抑制剂1的V-set结构域

核苷酸

Genbank登录号BX648021

Genbank版本号BX648021.1 GI:34367180

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，08:40AM

交叉引用

Sica GL.,et al Immunity.2003年1月；18(6):849-61

其他信息

官方符号：VTCN1

其他别名：RP11-229A19.4，B7-H4，B7H4，B7S1，B7X，B7h.5，PRO1291，VCTN1

其他命名：B7家族成员H4；B7超家族成员1；T细胞共刺激分子B7x；T-细胞共刺激分子B7x；包含T细胞活化抑制剂1的V-set结构域；免疫共刺激蛋白质B7-H4

(71)PTK7(PTK7蛋白质酪氨酸激酶7)

核苷酸

Genbank登录号AF447176

Genbank版本号AF447176.1 GI:17432420

Genbank记录更新日期：2008年11月28日，01:51PM

多肽

Genbank登录号AAL39062

Genbank版本号AAL39062.1 GI:17432421

Genbank记录更新日期：2008年11月28日，01:51PM

交叉引用

Park S.K.,et al J.Biochem.119(2),235-239(1996)

其他信息

官方符号：PTK7

其他别名：CCK-4，CCK4

其他命名：结肠癌激酶4；不活跃的酪氨酸-蛋白质激酶7；伪酪氨酸激酶受体7；酪氨酸-蛋白质激酶样7

(72)CD37(CD37分子)

核苷酸

Genbank登录号NM_001040031

Genbank版本号NM_001040031.1 GI:91807109

Genbank记录更新日期：2012年7月29日，02:08PM

多肽

Genbank登录号NP_001035120

Genbank版本号NP_001035120.1 GI:91807110

Genbank记录更新日期：2012年7月29日，02:08PM

交叉引用

Schwartz-Albiez R.,et al J.Immunol.140(3),905-914(1988)

其他信息

官方符号：CD37

其他别名：GP52-40，TSPAN26

其他命名：CD37抗原；细胞分化抗原37；白细胞抗原CD37；白细胞表面抗原CD37；四次穿膜蛋白26；tspan-26

抗体

Boehringer Ingelheim：mAb 37.1(Heider KH.,et al Blood.2011年10月13日；118(15):4159-68)

Trubion：CD37-SMIP(G28-1 scFv-Ig)((Zhao X.,et al Blood.2007；110:2569-2577)

例如，参见US20110171208A1 SEQ ID NO:253

Immunogen：K7153A(Deckert J.,et al Cancer Res,2012年4月15日；72(8增刊):4625)

(73)CD138–SDC1(多配体聚糖1)

核苷酸

Genbank登录号AJ551176

Genbank版本号AJ551176.1 GI:29243141

Genbank记录更新日期：2011年2月1日，12:09PM

多肽

Genbank登录号CAD80245

Genbank版本号CAD80245.1 GI:29243142

Genbank记录更新日期：2011年2月1日，12:09PM

交叉引用

O'Connell FP.,et al Am J Clin Pathol.2004年2月；121(2):254-63

其他信息

官方符号：SDC1

其他别名：CD138，SDC，SYND1，多配体聚糖其他命名：CD138抗原；硫酸乙酰肝素蛋白多糖成纤维细胞生长因子受体；多配体聚糖蛋白多糖1；多配体聚糖1

抗体

Biotest：嵌合MAb(nBT062)-(Jagannath S.,et al Poster ASH#3060,2010；WIPO专利申请WO/2010/128087)

例如，参见US20090232810SEQ ID NO:1和2

Immunogen：B-B4(Tassone P.,et al Blood 104_3688-3696)

例如，参见US20090175863A1 SEQ ID NO:1和2

(74)CD74(CD74分子，主要的组织相容性复合物，II类不变链)

核苷酸

Genbank登录号NM_004355

Genbank版本号NM_004355.1 GI:343403784

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:30PM

多肽

Genbank登录号NP_004346

Genbank版本号NP_004346.1 GI:10835071

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:30PM

交叉引用

Kudo,J.,et al Nucleic Acids Res.13(24),8827-8841(1985)

其他信息

官方符号：CD74

其他别名：DHLAG，HLADG，II，Ia-GAMMA

其他命名：CD74抗原(II类抗原相关的主要的组织相容性复合物的不变多肽)；HLAII类组织相容性抗原γ链；HLA-DR抗原相关的不变链；HLA-DR-γ；Ia相关的不变链；MHCHLA-DRγ链；II类抗原的γ链；p33抗体

Immunomedics：hLL1(米拉珠单抗(Milatuzumab))-Berkova Z.,et al ExpertOpin Investig Drugs.2010年1月；19(1):141-9)

例如，参见US20040115193SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24Genmab：HuMax-CD74(参见网址)

(75)Claudins–CLs(闭合蛋白)

交叉引用

Offner S.,et al Cancer Immunol Immunother.2005年5月；54(5):431-45,Suzuki H.,et al Ann N Y Acad Sci.2012年7月；1258:65-70)

在人类中，描述了家族的24成员–参见参考文献

(76)EGFR(表皮生长因子受体)

核苷酸

Genbank登录号NM_005228

Genbank版本号NM_005228.3 GI:41927737

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

多肽

Genbank登录号NP_005219

Genbank版本号NP_005219.2 GI:29725609

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM

交叉引用

Dhomen NS.,et al Crit Rev Oncog.2012；17(1):31-50

其他信息

官方符号：EGFR

其他别名：ERBB，ERBB1，HER1，PIG61，mENA

其他命名：禽流感成红细胞白血病病毒(v-erb-b)致癌基因同源体；细胞生长抑制蛋白质40；细胞增殖诱导蛋白质61；原癌基因c-ErbB-1；受体酪氨酸-蛋白质激酶erbB-1

抗体

BMS：西妥昔单抗(Erbitux)-Broadbridge VT.,et al Expert Rev AnticancerTher.2012年5月；12(5):555-65.

例如，参见US6217866–ATTC保藏号9764。

Amgen：帕尼单抗(Vectibix)-Argiles G.,et al Future Oncol.2012年4月；8(4):373-89

例如，参见US6235883SEQ ID NO:23-38.

Genmab：扎鲁目单抗(Zalutumumab)-Rivera F.,et al Expert Opin BiolTher.2009年5月；9(5):667-74.

YM Biosciences：尼妥珠单抗-Ramakrishnan MS.,et al MAbs.2009年1-2月；1(1):41-8.

例如，参见US5891996SEQ ID NO:27-34.

(77)Her3(ErbB3)–ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同源体(禽流感))

核苷酸

Genbank登录号M34309

Genbank版本号M34309.1 GI:183990

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47PM

多肽

Genbank登录号AAA35979

Genbank版本号AAA35979.1 GI:306841

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47PM

交叉引用

Plowman,G.D.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905-4909(1990)

其他信息

官方符号：ERBB3

其他别名：ErbB-3，HER3，LCCS2，MDA-BF-1，c-erbB-3，c-erbB3，erbB3-S，p180-ErbB3，p45-sErbB3，p85-sErbB3

其他命名：原癌基因样蛋白质c-ErbB-3；受体酪氨酸-蛋白质激酶erbB-3；酪氨酸激酶型细胞表面受体HER3

抗体

Merimack Pharma：MM-121(Schoeberl B.,et al Cancer Res.2010年3月15；70(6):2485-2494)

例如，参见US2011028129SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7和8。

(78)RON-MST1R(巨噬细胞刺激1受体(c-met相关酪氨酸激酶))

核苷酸

Genbank登录号X70040

Genbank版本号X70040.1 GI:36109

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:17PM

多肽

Genbank登录号CCA49634

Genbank版本号CCA49634.1 GI:36110

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:17PM

交叉引用

Ronsin C.,et al Oncogene 8(5),1195-1202(1993)

其他信息

官方符号：MST1R

其他别名：CD136，CDw136，PTK8，RON

其他命名：MSP受体；MST1R变体RON30；MST1R变体RON62；PTK8蛋白质酪氨酸激酶8；RON变体E2E3；c-met-相关酪氨酸激酶；巨噬细胞刺激蛋白质受体；p185-Ron；溶质RON变体1；溶质RON变体2；溶质RON变体3；溶质RON变体4

(79)EPHA2(EPH受体A2)

核苷酸

Genbank登录号BC037166

Genbank版本号BC037166.2 GI:33879863

Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:59PM

多肽

Genbank登录号AAH37166

Genbank版本号AAH37166.1 GI:22713539

Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:59PM

交叉引用

Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002)

其他信息

官方符号：EPHA2

其他别名：ARCC2，CTPA，CTPP1，ECK

其他命名:肝配蛋白型A受体2；上皮细胞受体蛋白质酪氨酸激酶；溶质EPHA2变体1；酪氨酸-蛋白质激酶受体ECK

抗体

Medimmune：1C1(Lee JW.,et al Clin Cancer Res.2010年5月1日；16(9):2562-2570)

例如，参见US20090304721A1图7和8。

(80)CD20–MS4A1(跨膜4-结构域，子家族A，成员1)

核苷酸

Genbank登录号M27394

Genbank版本号M27394.1 GI:179307

Genbank记录更新日期：2009年11月30日，11:16AM

多肽

Genbank登录号AAA35581

Genbank版本号AAA35581.1 GI:179308

Genbank记录更新日期：2009年11月30日，11:16AM

交叉引用

Tedder T.F.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208-212(1988)

其他信息

官方符号：MS4A1

其他别名：B1，Bp35，CD20，CVID5，LEU-16，MS4A2，S7其他命名：B淋巴细胞抗原CD20；B淋巴细胞表面抗原B1；CD20抗原；CD20受体；白细胞表面抗原Leu-16

抗体

Genentech/Roche：利妥昔单抗-Abdulla NE.,et al BioDrugs.2012年4月1日；26(2):71-82.

例如，参见US5736137，ATCC保藏号HB-69119。

GSK/Genmab：奥法木单抗(Ofatumumab)-Nightingale G.,et al AnnPharmacother.2011年10月；45(10):1248-55.

例如，参见US20090169550A1 SEQ ID NO:2、4和5。

Immunomedics：维妥珠单抗(Veltuzumab)-Goldenberg DM.,et al LeukLymphoma.2010年5月；51(5):747-55.

例如，参见US7919273B2 SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。

(81)腱生蛋白C–TNC(腱生蛋白C)

核苷酸

Genbank登录号NM_002160

Genbank版本号NM_002160.3 GI:340745336

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:33PM

多肽

Genbank登录号NP_002151

Genbank版本号NP_002151.2 GI:153946395

Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:33PM

交叉引用

Nies D.E.,et al J.Biol.Chem.266(5),2818-2823(1991)；Siri A.,et alNucleic Acids Res.19(3),525-531(1991)

其他信息

官方符号：TNC

其他别名：150-225，GMEM，GP，HXB，JI，TN，TN-C

其他命名：GP 150-225；腱生蛋白(cytotactin)；神经胶质瘤相关的细胞外基质抗原；肌腱蛋白(hexabrachion)(腱生蛋白)；肌腱抗原；神经粘连蛋白；腱生蛋白；腱生蛋白C同种型14/AD1/16

抗体

Philogen：G11(von Lukowicz T.,et al J Nucl Med.2007年4月；48(4):582-7)和F16(Pedretti M.,et al Lung Cancer.2009年4月；64(1):28-33)

例如，参见US7968685SEQ ID NO:29、35、45和47。

(82)FAP(成纤维细胞活化蛋白质，α)

核苷酸

Genbank登录号U09278

Genbank版本号U09278.1 GI:1888315

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，09:22AM

多肽

Genbank登录号AAB49652

Genbank版本号AAB49652.1 GI:1888316

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，09:22AM

交叉引用

Scanlan,M.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657-5661(1994)

其他信息

官方符号：FAP

其他别名：DPPIV，FAPA

其他命名：170kDa黑色素瘤膜结合的白明胶酶；膜内在丝氨酸蛋白酶；seprase

(83)DKK-1(Dickkopf 1同源体(非洲爪蛙(Xenopus laevis))

核苷酸

Genbank登录号NM_012242

Genbank版本号NM_012242.2 GI:61676924

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

多肽

Genbank登录号NP_036374

Genbank版本号NP_036374.1 GI:7110719

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

交叉引用

Fedi P.et al J.Biol.Chem.274(27),19465-19472(1999)

其他信息

官方符号：DKK1

其他别名：UNQ492/PRO1008，DKK-1，SK

其他命名:dickkopf相关蛋白质1；dickkopf-1样；dickkopf样蛋白质1；dickkopf-相关蛋白质1；hDkk-1

抗体

Novartis：BHQ880(Fulciniti M.,et al Blood.2009年7月9日；114(2):371-379)例如，参见US20120052070A1 SEQ ID NO:100和108。

(84)CD52(CD52分子)

核苷酸

Genbank登录号NM_001803

Genbank版本号NM_001803.2 GI:68342029

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

多肽

Genbank登录号NP_001794

Genbank版本号NP_001794.2 GI:68342030

Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM

交叉引用

Xia M.Q.,et al Eur.J.Immunol.21(7),1677-1684(1991)

其他信息

官方符号：CD52

其他别名：CDW52

其他命名：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52抗原(CAMPATH-1抗原)；剑桥(cambridge)病理学1抗原；附睾分泌蛋白E5；he5；人类附睾特异性蛋白5

抗体

阿伦单抗(Alemtuzumab)(Campath)-Skoetz N.,et al Cochrane Database SystRev.2012年2月15日；2:CD008078.

例如，参见Drugbank登录号DB00087(BIOD00109，BTD00109)

(85)CS1-SLAMF7(SLAM家族成员7)

核苷酸

Genbank登录号NM_021181

Genbank版本号NM_021181.3 GI:1993571

Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:24AM

多肽

Genbank登录号NP_067004

Genbank版本号NP_067004.3 GI:19923572

Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:24AM

交叉引用

Boles K.S.,et al Immunogenetics 52(3-4),302-307(2001)

其他信息

官方符号：SLAMF7

其他别名：UNQ576/PRO1138，19A，CD319，CRACC，CS1

其他命名：19A24蛋白质；CD2子集1；CD2样受体激活细胞毒性细胞；CD2样受体-激活细胞毒性细胞；膜蛋白FOAP-12；新型LY9(淋巴细胞抗原9)样蛋白质；蛋白质19A

抗体

BMS：埃罗妥珠单抗(elotuzumab)/HuLuc63(Benson DM.,et al J ClinOncol.2012年6月1日；30(16):2013-2015)

例如，参见US20110206701SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15和16。

(86)内皮糖蛋白–ENG(内皮糖蛋白)

核苷酸

Genbank登录号AF035753

Genbank版本号AF035753.1 GI:3452260

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:36PM

多肽

Genbank登录号AAC32802

Genbank版本号AAC32802.1 GI:3452261

Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:36PM

交叉引用

Rius C.,et al Blood 92(12),4677-4690(1998)

官方符号：ENG

其他信息

其他别名：RP11-228B15.2，CD105，END，HHT1，ORW，ORW1其他命名：CD105抗原

(87)膜联蛋白A1–ANXA1(膜联蛋白)

核苷酸

Genbank登录号X05908

Genbank版本号X05908.1 GI:34387

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:02AM

多肽

Genbank登录号CCA29338

Genbank版本号CCA29338.1 GI:34388

Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:02AM

交叉引用

Wallner B.P.,et al Nature 320(6057),77-81(1986)

其他信息

官方符号：ANXA1

其他别名：RP11-71A24.1，ANX1，LPC1

其他命名:膜联蛋白I(脂皮质蛋白I)；膜联蛋白-1；依钙蛋白II；依钙蛋白-2；嗜铬粒结合蛋白-9；脂皮质蛋白I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白

(88)V-CAM(CD106)-(VCAM1(血管细胞粘附分子1)

核苷酸

Genbank登录号M60335

Genbank版本号M60335.1 GI:340193

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

多肽

Genbank登录号AAA61269

Genbank版本号AAA61269.1 GI:340194

Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM

交叉引用

Hession C.,et al J.Biol.Chem.266(11),6682-6685(1991)

其他信息

官方符号：VCAM1

其他别名：CD106，INCAM-100

其他命名：CD106抗原；血管细胞粘附蛋白1

抗体序列

抗整合素αvβ6

RHAB6.2

RHCB6.2

RHF

RHFB6

RHAY100bP

RKF

RKFL36L50

RKC

抗-CD33

CD33 Hum195 VH

CD33 Hum195 VK

抗-CD19

CD19 B4表面重建的VH

CD19 B4表面重建的VK

抗Her2

赫塞汀VH链

赫塞汀VL链

抗CD25

舒莱VK(也称为巴利昔单抗)

舒莱VH

抗PSMA

去免疫的VH‘1

去免疫的VK‘1

去免疫的VH1‘5

去免疫的VH2‘5

去免疫的VH3‘5

去免疫的VH4‘5

去免疫的VK1‘5

去免疫的VK2‘5

去免疫的VK3‘5

去免疫的VK4‘5

去免疫的VK DI‘5

去免疫的VH DI‘5

人源化RHA‘5

人源化RHB‘5

人源化RHC‘5

人源化RHD‘5

人源化RHE‘5

人源化RHF‘5

人源化RHG‘5

人源化RKA‘5

人源化RKB‘5

人源化RKC‘5

人源化RKD‘5

人源化RKE‘5

人源化RKF‘5

人源化RKG‘5

母源抗体也可以是包含白蛋白结合肽(ABP)序列的融合蛋白质(Dennis et al.(2002)“Albumin Binding As A General Strategy For Improving ThePharmacokinetics Of Proteins”J Biol Chem.277:35035-35043；WO 01/45746)。本发明的抗体包含以下教导的具有ABP序列的融合蛋白质：(i)Dennis et al(2002)J BiolChem.277:35035-35043在表III和IV，第35038页；(ii)US 2004/0001827在[0076]；以及(iii)WO 01/45746在第12-13页，且通过引用将其所有结合于此。

在一个实施方式中，抗体已经提升到特异性靶向肿瘤相关抗原α_νβ₆。

可以标记细胞结合剂，例如有助于在作为结合物结合之前或作为结合物的一部分的试剂的检测或纯化。标记可以是生物素标记。在另一个实施方式中，可以用放射性同位素标记细胞结合剂。

细胞结合剂连接至接头。在一个实施方式中，细胞结合剂连接至接头的A(如果存在)。

在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过硫醚键连接。

在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过二硫键连接。

在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过酰胺键连接。

在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过酯键连接。

在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间的连接在该细胞结合剂的半胱氨酸残基的硫醇基团和该接头的马来酰亚胺基团之间形成。

细胞结合剂的半胱氨酸残基可用于与R^L的官能团反应形成连接。在其他实施方式中，例如在细胞结合剂是抗体的情况下，该抗体的硫醇基团可以参与链内二硫键。在与R^L的官能团反应之前，可以将这些链内键转化为游离的硫醇基团，例如通过用DTT处理抗体。

载药量

载药量是每细胞结合剂(例如，抗体)PBD药物的平均数目。当本发明的化合物结合至半胱氨酸时，载药量可以在每细胞结合剂1至8个药物(D)的范围内，即，1、2、3、4、5、6、7和8个药物部分共价附接至细胞结合剂。结合物的组合物包括结合有1至8个范围内药物的细胞结合剂(例如，抗体)的集合。当本发明的化合物结合至赖氨酸时，载药量可以在每细胞结合剂1至80个药物(D)的范围内，尽管40、20、10或8个的上限可以是优选的。结合物的组合物包括结合有1至80、1至40、1至20、1至10或1至8个范围内药物的细胞结合剂(例如，抗体)的集合。

在来自结合反应的ADC制备品中，每抗体药物的平均数目可以由常规方式如UV、反向HPLC、HIC、质谱、ELISA测定和电泳表征。也可以确定用p表示的ADC的定量分布。通过ELISA，可以确定在特定的ADC的制备品中p的平均值(Hamblett et al(2004)Clin.CancerRes.10:7063-7070；Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852)。然而，p(药物)值的分布不可通过抗体-抗原结合和ELISA的检测限识别。另外，用于检测抗体-药物结合物的ELISA测定不能确定药物部分在什么位置附接至抗体，如重链或轻链片段或特定的氨基酸残基。在某些情况下，可以通过如反相HPLC或电泳的方式来实现均相ADC(其中，p是特定的值)与具有其它载药量的ADC的分离、纯化和表征。这种技术也适用于其他类型的结合物。

对于某些抗体-药物结合物，p可以被抗体上附接位点的数目限制。例如，抗体可以具有仅一个或具有多个半胱氨酸硫醇基团，或可以具有仅一个或具有多个充分反应性的硫醇基团，通过该硫醇基团可以连接接头。较高的载药量，例如p>5，可以引起某些抗体-药物结合物的聚集、不溶、毒性或细胞通透性丧失。

通常，将少于理论最大量的药物部分通过结合反应结合至抗体。例如，抗体可以包含许多不与药物-接头中间体(D-L)或接头试剂反应的赖氨酸残基。仅最具反应性的赖氨酸基团可以与胺反应性接头试剂反应。另外，仅最具反应性的半胱氨酸基团可以与硫醇反应性接头试剂反应。通常，抗体不包含许多(如果有的话)游离和反应性的可以连接至药物部分的半胱氨酸硫醇基团。化合物的抗体中的大多数半胱氨酸硫醇残基作为二硫桥存在，并且必须在部分或全部还原条件下用还原剂(如二硫苏糖醇(DTT)或TCEP)将其还原。可以以多种方式控制ADC的载药量(药物/抗体比)，包括：(i)限制药物-接头中间体(D-L)或接头试剂相对于抗体的摩尔过量，(ii)限制结合反应时间或温度，以及(iii)用于半胱氨酸硫醇修饰的部分或限制性还原条件。

某些抗体具有可还原的链内二硫化物，即，半胱氨酸桥。对于与接头试剂的结合，通过用还原剂如DTT(二硫苏糖醇)处理可以使抗体变得具有反应性。因此，理论上每个半胱氨酸桥将形成两个反应性硫醇亲核体。通过得到胺至硫醇的转化的赖氨酸与2-亚氨基噻吩(Traut氏试剂)的反应，可以将另外的亲核基团引入至抗体中。通过设计1、2、3、4或更多半胱氨酸残基(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸残基的突变抗体)可以将硫醇基团引入至抗体(或它们的片段)。US 7521541教导通过引入反应性半胱氨酸氨基酸设计抗体。

可以在抗体中的反应位点处设计半胱氨酸残基并且其不形成链内或分子内二硫键(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932；Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485；WO2009/052249)。设计的半胱氨酸硫醇可以与具有硫醇反应性、亲电基团(如马来酰亚胺或α-卤代酰胺)的接头试剂或本发明的药物-接头试剂反应，以形成具有设计的半胱氨酸的抗体和PBD药物部分的ADC。因此，可以设计、控制以及已知药物部分的位置。由于设计的半胱氨酸硫醇基团通常以高产率与硫醇反应性接头试剂或药物-接头试剂反应，所有可以控制载药量。通过在重链或轻链的单一位点置换来设计IgG抗体以引入半胱氨酸氨基酸在对称抗体上产生两个新的半胱氨酸。通过结合产物ADC的接近同质性，可以实现接近2的载药量。

当抗体的多于一个亲核或亲电基团与药物-接头中间体或药物部分试剂之前的接头试剂反应时，那么得到的产物是具有连接至抗体的药物部分(例如，1、2、3个等)的分布的ADC化合物的混合物。液相色谱法，如聚合物反相(PLRP)和疏水相互作用(HIC)可以通过载药量值分离混合物中的化合物。可以分离具有单一载药量值(p)的ADC的制备品，然而，这些单一载药量值ADC仍然可以是多种的混合物，因为药物部分可以经由接头附接在抗体的不同位点上。

因此，本发明的抗体-药物结合组合物包括抗体-药物结合物化合物的混合物，其中，抗体具有一个或多个PBD药物部分，并且其中，药物部分可以在不同氨基酸残基处附接至抗体。

在一个实施方式中，每细胞结合剂中二聚物吡咯并苯并二氮杂卓基团的平均数目在1至20的范围内。在一些实施方式中，范围选自1至8、2至8、2至6、2至4和4至8。

在一些实施方式中，每细胞结合剂中存在一个二聚物吡咯并苯并二氮杂卓。

用途

所述化合物和结合物可以用来治疗增殖性疾病和自身免疫疾病。术语“增殖性疾病”涉及不需要的过度或异常细胞的不希望或失控的细胞增殖，如肿瘤或增生性生长，无论是在体外或体内。

增殖性病症的实例包括但不限于良性、癌前和恶性细胞的增殖，包括但不限于瘤和肿瘤(例如，组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如，肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤)、白血病、银屑病、骨疾病、纤维增殖性疾病(例如，结缔组织的)、和动脉粥样硬化。特别感兴趣的癌症包括但不限于白血病和卵巢癌。

可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠道(包括，例如，肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。

在一个实施方式中，该治疗是治疗胰腺癌。

在一个实施方式中，该治疗是治疗在细胞表面上具有α_νβ₆整合蛋白的肿瘤。

预期本发明的抗体-药物结合物(ADC)可被用于治疗例如由肿瘤抗原的过表达表征的多种疾病或紊乱。示例性病症或过度增殖性紊乱包括良性或恶性肿瘤；白血病、血液和淋巴系统恶性肿瘤。其他包括以下的紊乱：神经元的、神经胶质细胞的、星形细胞的、下丘脑的、腺体的、巨噬细胞的、上皮的、基质的、囊胚腔的、炎症性的、血管产生的和免疫学的，包括自身免疫性紊乱。

通常，治疗的疾病或紊乱是过度增殖性疾病，如癌症。本文中治疗的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。这种癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、肺的鳞状细胞癌和肺的腺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。

在治疗中可以使用ADC的自身免疫疾病包括风湿性疾病(如例如，类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病、狼疮如SLE和狼疮肾炎、多肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征和银屑病关节炎)，骨关节炎、自身免疫性胃肠和肝紊乱(如例如，炎症性肠疾病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和乳糜泻、血管炎(如例如，ANCA相关的血管炎，包括丘-施血管炎、韦格纳肉芽肿病和多动脉炎)、自身免疫性神经紊乱(如，例如，多发性硬化、斜视眼肌阵挛综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和自身免疫性多神经病)、肾脏疾病(如例如，肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征和贝格尔氏病)、自身免疫性皮肤病紊乱(如例如，牛皮癣、荨麻疹、麻疹、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮和皮肤红斑狼疮)、血液学紊乱(如例如，血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听觉紊乱(如例如，内耳病和听力损失)、贝切特氏病、雷诺氏综合征、器官移植和自身免疫性内分泌紊乱(如例如，糖尿病相关自身免疫病诸如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、阿狄森氏病和自身免疫性甲状腺病(例如，格雷夫斯病和甲状腺炎))。更优选的这种疾病包括例如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、ANCA相关的血管炎、狼疮、多发性硬化症、干燥综合征、格雷夫斯病、IDDM、恶性贫血、甲状腺炎和肾小球肾炎。

治疗方法

本发明的结合物可以在治疗方法中使用。还提供的是一种治疗的方法，包括向需要的受试者给予治疗有效量的本发明的结合物化合物。术语“治疗有效量”是足以示出对患者有益处的量。这种益处可以是至少缓解至少一种症状。给予的实际量以及给予的速率和时程将取决于待治疗的性质和严重性。治疗处方(例如，用量决定)由全科医生和其他医生负责。

可以单独给予或与其他治疗组合给予本发明的化合物，同时给予还是顺序给予取决于待治疗的病症。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(给予活性剂，包括例如药物，如化疗)；手术；和放射疗法。

不考虑作用机制，“化疗剂”是在癌症治疗中有用的化学化合物。化疗剂的类别包括但不限于烷化试剂、抗代谢物、纺锤体毒植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗剂包括在“靶向疗法”和常规化疗中使用的化合物。

化疗剂的实例包括：厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)、吉西他滨(Lilly)、PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺-二胺，二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥珠单抗(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧基-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺、)和多柔比星Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素。

化疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(Sanofi)、硼替佐米(Millennium Pharm.)、索坦(SU11248,Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(AstraZeneca)、亚叶酸钙(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SARASAR^TM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、伊立替康(CPT-11，Pfizer)、替吡法尼(ZARNESTRA^TM，Johnson&Johnson)、ABRAXANE^TM(不含聚氧乙烯蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白纳米工程制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg,Il)、凡德他尼(rINN，ZD6474，AstraZeneca)、苯丁酸氮芥、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、西罗莫司(Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、莰佛(Telik)、塞替派和环磷酰胺烷基磺酸酯如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺和甲基蜜胺(methylamelamines)(包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；内酯(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成的类拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新、和比折来新合成类似物)；隐藻素(特别是隐藻素1和的隐藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲二氯二乙胺、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷尼司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔抗生素(例如刺孢霉素、加利车霉素γ1I、卡奇霉素ΩI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)、达内霉素(dynemicin A)；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素，放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧基-L-正亮氨酸、吗啉基-阿霉素、氰基吗啉基-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、紫菜霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、结核菌素、乌苯美司、新制癌菌素、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺，如鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；蒽双咪腙；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚丝醌；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；lonidainine；美登素类，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；硝嗪；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索；鬼臼树脂酸；2-乙基肼；甲基苄肼；多糖复合物(JHSNatural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；螺环锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨诺肖林；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(Roche)；伊班膦酸钠；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视黄酸，如视黄酸；以上任一种的药用盐，酸和衍生物。

还包括在“化疗剂”的定义中的是：(i)作用于调节或抑制肿瘤上的激素作用的抗激素试剂如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如包括它莫西芬(包括枸橼酸它莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节产生于肾上腺的雌激素如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；Novartis)、和(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷酸胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白质激酶抑制剂如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制畸变细胞增殖中受影响的信号通路的基因表达的那些，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如奥利默森(Genta Inc.)；(vii)核糖酶如VEGF表达抑制剂(例如，)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因疗法疫苗，例如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如rmRH；(ix)抗血管生成剂如安维汀(Genentech)和以上任一种的药用盐、酸和衍生物。

还包括在“化疗剂”的定义中的是治疗性抗体如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(OMNITARG^TM，2C4，Genentech)、曲妥单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物结合物、吉妥单抗(Wyeth)。

具有与本发明的结合物组合作为化疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、托珠单抗(atlizumab)、巴品珠单抗(bapineuzumab)、贝伐单抗、莫比伐珠单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库丽单抗、依法利珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗、英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、rovelizumab、鲁利单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗、他珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、塔西单抗、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥单抗、tucotuzumab西莫白介素(celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗(visilizumab)。

按照本发明的和按照本发明使用的药物组合物，除活性成分(即，结合物化合物)以外，还可以包含药用赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员众所周知的其他物质。这样的物质应是无毒的，并且不应干扰活性成分的效力。载体或其他物质的确切性质将取决于给予途径，该给予途径可以是口服或通过注射(例如皮肤、皮下或静脉内)。

口服给予的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂或液体形式。片剂可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体如水、石油(petroleum)、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、右旋糖或其它糖类溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包含固体载体如明胶。

对于静脉注射、皮肤或皮下注射、或在痛苦部位的注射，活性成分可以是肠胃外可接受的水溶液的形式，该水溶液是无热原的并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员完全能够制备合适的溶液，例如使用等渗载体如氯化钠注射液、林格注射液、乳酸盐林格注射液。根据需要可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。

制剂

尽管可以单独使用(例如，给予)结合物化合物，但是往往优选的是使其作为组合物或制剂存在。

在一个实施方式中，组合物是包含本文所描述的结合物化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(例如，制剂、配制品、药品)。

在一个实施方式中，组合物是包含至少一种本文所描述的结合物化合物与一种或多种本领域技术人员众所周知的药用成分的药物组合物，该成分包括但不限于药用载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填料、缓冲液、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

在一个实施方式中，组合物进一步包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。

在标准药品文本中可以找到合适的载体、稀释剂、赋形剂等。参见，例如，Handbook of Pharmaceutical Additives,第2版(eds.M.Ash and I.Ash),2001(SynapseInformation Resources,Inc.,Endicott,New York,USA),Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,pub.Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,1994。

本发明的另一方面涉及制作药物组合物的方法，包括将本文定义的至少一种[¹¹C]-放射性同位素示踪的结合物或结合类化合物与一种或多种本领域技术人员众所周知的其他药用成分混合在一起，例如，载体、稀释剂、赋形剂等。如果配制为离散单元(例如，片剂等)，那么每个单元包含预定量(剂量)的活性化合物。

如本文所使用的，术语“药用”涉及化合物、成分、材料、组合物、剂型等，其在合理的医学判断范围内、适用于与所讨论的受试者(例如，人类)的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并与合理的利益/风险比相称。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。

该制剂可通过药学领域众所周知的任何方法来制备。这样的方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过使活性化合物与载体(例如，液体载体、精细固体载体等)均匀和紧密地结合的，然后如必要的话使产品成形来制备。

可以将制剂制备为快速或慢速释放；立即、延迟、即时、或缓慢释放；或它们的组合。

适于胃肠外给予(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性的、等渗、无热原的、无菌液体(例如溶液，悬浮液)，其中活性成分被溶解、悬浮或以其他方式提供(例如，在脂质体或其他微粒中)。这种液体可以另外含有其他药用成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂以及使制剂与预期受体的血液(或其他相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于此类制剂的合适等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏液(Ringer'sSolution)或乳酸林格氏注射液。通常，液体中活性成分的浓度是约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。该制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小药瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储藏，仅需在临用前加入无菌液体载体例如注射用水。可以由无菌粉末、颗粒和片剂当场制备注射溶液和悬浮液。

剂量

本领域技术人员应当理解的是，结合物化合物和包含该结合物化合物的组合物的适当剂量可因患者而异。确定最佳剂量一般将牵涉使治疗益处的水平与任何风险或有害副作用平衡。选择的剂量水平取决于多个因素，包括但不限于特定化合物的活性、给予途径、给予时间、化合物的排泄时间、治疗的持续时间、其他药物、化合物、和/或组合使用的物质、病症的严重性和物种、性别、年龄、体重、病症、总体健康状况和患者的病史。化合物的量和给予途径最终将由医师、兽医或临床医师慎重决定，但是一般而言，将选择剂量以在作用部位达到实现所期望的作用而不会造成实质性损害或有害副作用的局部浓度。

在整个治疗过程中，可以单剂量、连续或间歇地(例如，以适当时间间隔分剂量)实现给予。确定最有效的给予手段和剂量的方法是本领域技术人员众所周知的，并且将随用于疗法的制剂、疗法目的、所治疗的(多种)靶细胞和所治疗的受试者的不同而改变。可以用治疗医师、兽医或临床医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次给予。

一般而言，活性化合物的合适剂量是在每千克受试者体重每天约100μg至约25mg(更通常地约1μg至约10mg)的范围内。在该化合物是盐、酯、酰胺、前药等的情况下，基于母体化合物计算给予量，所以所用的实际重量成比例增加。

在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给予至人类患者：约100mg，每天3次。

在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给予至人类患者：约150mg，每天2次。

在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给予至人类患者：约200mg，每天2次。

然而，在一个实施方式中，根据以下剂量方案将结合物化合物给予至人类患者：约50或约75mg，每天3或4次。

在一个实施方式中，根据以下剂量方案将结合物化合物给予至人类患者：约100或约125mg，每天2次。

以上描述的剂量可以适用于结合物(包含PBD部分和至抗体的接头)或适用于提供的PBD化合物的有效量，例如，接头切割后释放的化合物的量。

对于预防或治疗疾病，本发明的ADC的适当剂量将取决于待治疗的以上定义的疾病类型、疾病的严重度和情况(无论给予分子是用于预防还是治疗目的)、先前治疗、患者的临床病史和对抗体的反应以及主治医生的判断。一次或通过一系列治疗将分子合适地给予至患者。根据疾病类型和严重程度，无论，例如通过一次或多次单独给予或通过连续输注，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1-20mg/kg)分子是用于给予至患者的初始候选剂量。通常的每日剂量可以在约1μg/kg至100mg/kg以上的范围内，这取决于上述的因素。给予至患者的ADC的示例性剂量在患者重量的约0.1至约10mg/kg范围内。对于几天或更长的重复给予，根据病症，治疗持续到实现疾病症状的期望抑制。示例性剂量方案包括给予约4mg/kg初始载药量的情况，随后每周、每两周、或每三周添加另外剂量的ADC。其他剂量方案可以是有用的。该疗法的进展易于通过常规技术和测定法监测。

治疗

在治疗病症的情况下本文所使用的术语“治疗”通常涉及无论人类或动物(例如，兽医应用)的治疗和疗法，其中，其中实现了一些期望的疗效，例如，对病症发展的抑制，并且包括发展速度降低、发展速度减半、病症恢复、病症改善和病症康复。还包括作为预防性措施(即，预防、防止)的治疗。

如本文所使用的，术语“治疗有效量”涉及活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据期望的治疗方案给予时，其对于产生一些期望的疗效是有效的、与合理的利益/风险比相当。

类似地，如本文所使用的，术语“预防有效量”涉及活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据期望的治疗方案给予时，其对于产生一些期望的预防效果是有效的、与合理的利益/风险比相当。

受试者/患者

受试者/患者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，家兔)、鸟类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪科动物(例如，猪)、绵羊类(例如，绵羊)、牛科动物(例如，奶牛)、灵长类动物、猿类(例如，猴子或类人猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、类人猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。

此外，受试者/患者可是其发育的任何形式，例如胎儿。在一个优选的实施方式中，受试者/患者是人。

在一个实施方式中，患者是其中每个患者具有在细胞表面上具有α_νβ₆整合蛋白的肿瘤的群体。

包括其它形式

除非另外指定，否则上文包括这些取代基的众所周知的离子、盐、溶剂化物和受保护形式。例如，提及羧酸(-COOH)还包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO^-)、盐或溶剂化物，以及常规的受保护形式。类似地，提及氨基基团包括氨基基团的质子化形式(-N⁺HR¹R²)、盐或溶剂化物(例如，盐酸盐)以及氨基基团的常规受保护形式。类似地，提及羟基基团还包括其阴离子形式(-O^-)、盐或溶剂化物，以及常规的受保护形式。

盐

可以方便的或期望是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如，药用盐。药用盐的实例讨论于Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。

例如，如果化合物是阴离子或具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO^-)，那么可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na⁺和K⁺，碱土金属阳离子如Ca²⁺和Mg²⁺，以及其他阳离子如Al⁺³。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如，NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。一些合适的取代的铵离子的实例是源自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物是阳离子化合物或具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH₂可以是-NH₃ ⁺)，那么可以与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于源自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。

合适的有机阴离子的实例包括但不限于源自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、萘酚羧酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲基磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、苯基磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和缬草酸。合适的聚合物有机阴离子的实例包括但不限于源自以下聚合物酸的那些：丹宁酸、羧甲基纤维素。

溶剂化物

可以方便的或期望的是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中以常规含义使用，是指溶质(例如，活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，则该溶剂化物可以方便地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物等。

醇胺

本发明包括这样的化合物，其中溶剂通过PBD部分的亚胺键加成，见下示出，其中该溶剂是水或醇(R^AOH，其中R^A是C_1-4烷基)：

这些形式可以称之为PBD的甲醇胺和甲醇胺醚的形式。这些等式的平衡取决于发现化合物的条件以及该部分本身的属性。

例如，可以通过冷冻干燥以固体形式来分离这些特定化合物。

异构体

本发明的某些化合物可以以一种或多种特定的几何形式、光学形式、对映体形式、非对映体形式、差向异构体形式、异位异构体(atropic)形式、立体异构体形式、互变异构体形式、构象形式或异头异构体(anomeric)形式，包括但不限于顺式和反式；E型和Z型；c式、t式和r式；内形式和外形式；R型、S型和内消旋型；D型和L型；d型和l型；(+)和(-)形式；酮式、烯醇式和烯醇化物形式；顺式和反式；向斜形式和背斜形式；α形式和β形式；轴向形式和平伏形式；船式、椅式、扭式、信封式和半椅式；并且它们的组合，在下文中统称为“异构体”(或“异构体形式”)。

要注意的是，除非如下文针对互变异构体形式所讨论的，从术语“异构体”(如在本文中所使用的)明确排除结构(或构造)异构体(即，其差异在于在原子之间的连接而不仅在于原子在空间中的位置的异构体)。例如，提及甲氧基基团(-OCH₃)并不被解释为提及它的结构异构体(羟甲基基团，-CH₂OH)。类似地，提及邻氯苯基并不被解释为提及它的结构异构体(间氯苯基)。然而，提及一类结构可以包括落在上述类型的范围之内的结构异构体形式(例如，C_1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基)。

上述排除并不涉及互变异构体形式，如在，例如，以下互变异构体对中：酮/烯醇(如下图所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/异硝基中的例如，酮式、烯醇式和烯醇化物形式。

要注意的是，术语“异构体”特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以以任何同位素形式，包括¹H、²H(D)、和³H(T)；C可以以任何同位素形式，包括¹²C、¹³C、和¹⁴C；O可以以任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等。

除非另外指定，否则提到的特定化合物包括全部这些异构体形式，包括其(全部或部分地)外消旋和其它混合物。用于这种异构体形式的制备(例如，不对称合成)和分离(例如，分步结晶和色谱法)的方法是本领域已知的，或通过已知的方式调整本文所教导的方法或已知的方法是容易得到的。

一般合成途径

在以下参考文献中广泛讨论了包含两个亚胺部分的PBD化合物的合成，通过引用将其中的讨论结合于此：

a)WO 00/12508(第14至30页)；

b)WO 2005/023814(第3至10页)；

c)WO 2004/043963(第28至29页)；

d)WO 2005/085251(第30至39页)；

e)WO 2010/043880(第26至29页)；

f)WO 2011/130613(第56至59页)和

g)WO 2011/130616(第57至61页)。

合成途径

其中R¹⁰和R^11b或R20和R21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键的式I的化合物可以由以下式2的化合物合成：

其中，R²、R⁶、R⁷、R⁹、R^6’、R^7’、R^9’、R¹²、X、X’和R”如以上针对式I的化合物所定义，R¹¹和Prot^N1以及R²¹和Prot^N2对中的一对是用于合成的OProt^O和氨基甲酸酯氮保护基团且另一对选自：

(a)用于合成的＝O和半-缩醛胺氮保护基团；

(b)用于合成的H和氨基甲酸酯氮保护基团，

通过施加必要的条件除去保护基团。

可以将式2的化合物直接用于制作药物-接头和本发明的结合物，且因此式2的化合物可以是本发明的进一步方面。可以添加连接基团的一部分(例如，以形成式III)的受保护化合物)，随后可以进行以上讨论的脱保护。

在以上描述的合成步骤中可以保护式2中的基团X或Q(R²的一部分)，在该情况下，可以除去其以给出式2的期望化合物。

可以通过偶联式3a和4a的化合物或式3b和4b的化合物合成式2的化合物：

其中，Hal选自I、Cl和Br。

例如在回流的丙酮与碱(如K₂CO₃)中可以实现偶联。

可以通过使式3a和4b的化合物分别与式5的化合物反应合成式3b和4a的化合物：

Hal-R”-Q 式5，

其中，Q选自I、Cl和Br。例如在回流的丙酮与碱(如K₂CO₃)中可以实现该反应。需要过量的式5的化合物来实现期望的产物。

可以以与2012年10月12日提交的共同未决PCT申请PCT/EP2012/070232中描述的方式类似的方式合成包含亚胺或等价基团的单体，通过引用将其结合于此。以下关于式3a的化合物描述了该方法，其中，R¹¹和Prot^N1是用于合成(式3a-I)的OProt^O和氨基甲酸酯氮保护基团，但是该方法同样适合于式4b的化合物，其中，R²¹和Prot^N2是用于合成的OProt^O和氨基甲酸酯氮保护基团。

Prot^N-carb代表用于合成的氨基甲酸酯氮保护基团。

式3a-I的化合物可以由式6-I的化合物合成：

其中，Prot^Y是与化合物中的其他保护基团正交的用于Y的保护基团。在标准条件下，通过对Y脱保护实现合成。

通过在非外消旋条件下用Prot^O保护OH基团，式6-I的化合物可以由式7-I的化合物合成：

通过氧化，式7-I的化合物可以由式8-I的化合物合成：

例如可以用Dess-Martin高价碘化物(或可替代的TPAP/NMO、TFAA/DMSO、SO₃、吡啶络合物/DMSO、PDC、PCC、BAIB/TEMPO或在Swern条件下)进行氧化。

通过在标准条件下对OH基团脱保护，式8-I的化合物可以由式9-I的化合物合成：

通过在标准条件下由Prot^N-carb保护胺基团，式9-I的化合物可以由式10-I的化合物合成：

通过还原硝基基团，式10-I的化合物可以由式11-I的化合物合成：

例如可以在甲醇中用Zn灰尘与5％甲酸通过标准方式实现还原。

通过包含-R²的适当化合物的钯介导的偶联，式11-I的化合物可以由式12-I的化合物合成：

这种偶联包括但不限于：与适当的硼衍生物的Suzuki偶联；与烯烃包括丙烯酰胺和丙烯酸酯的Heck偶联；与有机锡试剂如烷基锡试剂的Stille偶联；与炔烃的Sonagishira偶联；和使用三乙基硅烷的氢转移。

通过在-35℃以下的温度下在干燥的有机溶剂中，在惰性气氛下使用三氟甲磺酸酐和无水2,6-二甲基砒啶或无水2,6-叔丁基吡啶三氟甲磺酰化，式12-I的化合物可以由式13-I的化合物合成：

在C2’和C3’之间不存在双键的式4b的化合物的合成中，可以在该阶段引入相关的R¹²。

如果其他单体包含胺基团，那么可以以与以上描述的方式类似的方式合成它。以下关于式3a的化合物描述了该方法，其中，R¹¹和Prot^N1是用于合成(式3a-II)的H和氨基甲酸酯氮保护基团，但是该方法同样适合于式4b的化合物，其中，R²¹和Prot^N2是用于合成的H和氨基甲酸酯氮保护基团。

式3a-II的化合物可以由式6-II的化合物合成：

通过在标准条件下用Prot^N-carb保护NH基团，式6-II的化合物可以由式7-II的化合物合成：

通过还原性胺化，式7-II的化合物可以由式8-II的化合物合成：

通过醇的氧化，式8-II的化合物可以由式9-II的化合物合成：

通过在标准条件下对OH基团脱保护，式9-II的化合物可以由式11-I的化合物合成：

通过包含-R²(如以上所描述的)的适当化合物的钯介导的偶联，式6-II的化合物可以可替代地由式12的化合物合成：

通过三氟甲磺酰化，式12的化合物可以由式13的化合物合成：

这可以在以上所描述的条件或标准条件下进行。

通过使用标准条件氧化醇基团，式13的化合物可以由式14的化合物合成：

通过除去Prot^O基团，式14的化合物可以由式15的化合物合成：

该Prot^O基团是与化合物中的其他基团正交的醇保护基团。

通过用氨基甲酸酯氮保护基团保护胺，式15的化合物可以由式16的化合物合成：

通过还原性胺化，式16的化合物可以由式17的化合物合成：

通过氧化未保护的醇基团，式17的化合物可以由式18的化合物合成：

式18的化合物可以用于合成式13-I的化合物。

通过还原酯官能团，式18的化合物可以由式19的化合物合成：

在胺偶联条件下，式19的化合物可以由式20和21的偶联化合物合成：

如果其他单体包含酰胺基团，那么可以以与以上描述的方式类似的方式合成它。以下关于式3a的化合物描述了该方法，其中，R¹¹和Prot^N1是用于合成(式3a-III)的＝O和半-缩醛胺氮保护基团，但是该方法同样适合于式4b的化合物，其中，R²¹和Prot^N2是用于合成的＝O和半-缩醛胺氮保护基团。

其中，Prot^N-amin代表用于合成的半-缩醛胺氮保护基团。

通过在标准条件下对Y脱保护，式3a-III的化合物可以由式22的化合物合成：

通过包含-R²(如以上所描述的)的适当化合物的钯介导的偶联，式22的化合物可以由式23的化合物合成：

通过三氟甲磺酰化，式23的化合物可以由式24的化合物合成：

这可以在以上所描述的条件或标准条件下进行。

通过氧化醇基团，式24的化合物可以由式25的化合物合成：

通过除去Prot^O基团，式25的化合物可以由式26的化合物合成：

该Prot^O基团是与化合物中的其他基团正交的醇保护基团。

通过用半-缩醛胺氮保护基团保护胺，式26的化合物可以由式27的化合物合成：

通过用氢和Pd/C还原酯官能团实现闭环，可以由式19的化合物合成式27的化合物。

以下实施例1中示出了可替代的合成策略。

用于合成的氮保护基团

用于合成的氮保护基团是本领域众所周知的在本发明中，特别感兴趣的保护基团是氨基甲酸酯氮保护基团和半缩醛胺氮保护基团。

氨基甲酸酯氮保护基团具有以下结构：

其中，R’¹⁰是以上定义的R。大量合适基团描述于Greene,T.W.和Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999的第503至549页，通过引用将其结合于此。

特别优选的保护基团包括Troc、Teoc、Fmoc、BOC、Doc、Hoc、TcBOC、1-Adoc和2-Adoc。

其它可能的基团是硝基苄氧基羰基(例如，4-硝基苄氧基羰基)和2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基。

这些可以用钯催化剂除去的保护基团是非优选的，例如Alloc。

半-缩醛胺氮保护基团具有以下结构：

其中，R’¹⁰是以上定义的R。大量的作为酰胺保护基团的合适基团描述于Greene,T.W.和Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999的第633至647页，通过引用将其结合于此。本文公开的基团可以适用于本发明的化合物。这些基团包括但不限于SEM、MOM、MTM、MEM、BOM、硝基或甲氧基取代的BOM、Cl₃CCH₂OCH₂-。

用于合成的氧保护基团

用于合成的氧保护基团是本领域众所周知的。大量合适的氧保护基团描述于Greene,T.W.和Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999的第23至200页，通过引用将其结合于此。

特别感兴趣的类别包括甲硅烷基醚、甲基醚、烷基醚、苄醚、酯、乙酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯和磺酸酯。

优选的氧保护基团包括乙酸酯类、TBS和THP。

合成药物结合物

可以如之前所描述的制备结合物。可以如美国专利号6,214,345中所述的来制备具有马来酰亚胺基团(A)、肽基团(L¹)和自分解基团(L²)的接头，通过引用将其结合于此。可以如WO 2009/0117531中所述的来制备具有马来酰亚胺基团(A)和肽基团(L¹)的接头，通过引用将其结合于此。其它接头可以根据本文所引用的参考文献或本领域技术人员已知的来制备。

可以根据本领域中已知的方法来制备接头-药物化合物。可以根据通常描述于美国专利号6,214,345和7,498,298；以及WO 2009-0117531中的方法或技术人员已知的方法来进行(PDB二聚物药物单元的)胺类X取代基和接头单元的活性基团的连接。

可以如Doronina et al.,Nature Biotechnology,2003,21,778-784)中所描述的将抗体结合至接头-药物化合物。简要地，在37℃下，用三(羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)还原在pH 7.4含有50mM硼酸钠的PBS中的抗体(4-5mg/mL)。还原链内二硫化物的该反应的进程是通过与5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)的反应来监控的并且允许其进行直至达到该水平的硫醇/mAb。然后将还原的抗体冷却至0℃并用1.5当量的马来酰亚胺药物-接头/抗体硫醇烷基化。1小时之后，通过添加5当量的N-乙酰半胱氨酸淬灭(冷激，quench)反应。在PD-10柱上通过凝胶过滤除去淬灭的药物-接头。然后通过0.22μm针筒过滤器无菌过滤ADC。通过分别在280nm和329nm的频谱分析，用在280nm的药物吸光度的贡献进行校正，来确定蛋白质浓度。可以使用尺寸排阻色谱法来确定抗体聚集的程度，并且可以使用RP-HPLC来确定残留NAC-淬灭的药物-接头的水平。

如在国际专利公开WO2008/070593中或如下所描述的，可以将具有引入的半胱氨酸残基的抗体结合于接头-药物化合物，将其结合于于此。通过添加10当量的TCEP和1mMEDTA并且用1M Tris缓冲液(pH 9.0)将pH调节为7.4，将在重链中包含引入的半胱氨酸残基的抗体完全还原。在37℃下温育1小时之后，将反应物冷却至22℃并且添加30当量的脱氢抗坏血酸以选择性地再氧化天然二硫化物，同时将引入的半胱氨酸保持在还原状态。用1MTris缓冲液(pH 3.7)将pH调节为6.5并且在22℃下使反应进行1小时。然后通过添加1MTris缓冲液(pH 9.0)将溶液的pH再次升高至7.4。将3.5当量在DMSO中的PBD药物接头放置在合适的容器中，在添加至反应之前用丙二醇稀释。为了维持PBD药物接头的溶解性，首先用丙二醇将抗体本身稀释至33％的最终浓度(例如，如果抗体溶液是60mL反应体积，那么添加30mL丙二醇)。向PBD药物接头中添加相同体积的丙二醇(在本实例中是30mL)作为稀释剂。混合后，将PBD药物接头在丙二醇中的溶液添加至抗体溶液中以实现结合；丙二醇的最终浓度是50％。使反应进行30分钟，然后添加5当量的N-乙酰半胱氨酸来淬灭反应。通过30kD的膜超滤来纯化ADC。(需要注意的是，对于任何特定的PBD，都可以降低在反应中使用的丙二醇的浓度，因为其唯一目的是维持药物接头在含水介质中的溶解性)。

对于卤代-乙酰胺类接头-药物化合物，通常可以如下来进行结合。向还原且再氧化的抗体(在重链中具有引入的半胱氨酸)的10mM Tris(pH7.4)、50mM NaCl和2mM DTPA溶液中，添加0.5体积的丙二醇。在结合之间，立即制备10mM乙酰胺类接头-药物化合物在二甲基乙酰胺中的溶液。将添加至抗体溶液的当量丙二醇添加至6倍摩尔过量的接头-药物化合物中。将释稀的接头-药物溶液添加至抗体溶液中，并且使用1M Tris(pH 9)将pH调节为8-8.5。在37℃下使反应进行45分钟。通过还原和变性反相PLRP-S色谱证实结合。用QuadrasilMP树脂除去过量的接头-药物化合物，并且使用PD-10脱盐柱将缓冲液转换为10mM Tris(pH7.4)、50mM NaCl和5％丙二醇。

药物接头的说明性合成方案

以下方案是用于合成药物接头的说明性途径，其中，PBD代表本发明的式I的化合物，其中，X是NH₂，其可以在本发明的范围内变化。

方案A

可以在-78℃下，在二氯甲烷中使用双光气处理葡糖苷酸接头中间体S1(参考：Jeffrey et al.,Bioconjugate Chemistry,2006,17,831-840)以提供葡糖苷酸氯甲酸酯，然后通过逐滴添加使其与溶解于CH₂Cl₂中的PBD二聚物S2反应。在2小时内将反应升温至0℃，然后萃取产生化合物S3。用氢氧化锂一水合物处理S3在MeOH、四氢呋喃和水的等量溶剂混合物中的溶液(冷却至0℃)4小时，随后与冰乙酸反应产生化合物S4。向S4在DMF中的溶液中添加马来酰亚胺基己酰基NHS酯，随后添加二异丙基乙胺并且在氮气下在室温下搅拌2小时，产生期望的药物接头S5。

方案B

在无水二氯甲烷中，在EEDQ的存在下，可以将马来酰亚胺接头S6(其可以通过使马来酰亚胺基己酰基N-羟基琥珀酰亚胺与H-Val-Ala-OH反应合成)连接至示例性的化合物S2。

方案C

在5％甲醇/二氯甲烷中，在EEDQ的存在下，可以将接头S8连接至示例性的化合物S2。可以在无水二氯甲烷中，用Ph3P、吡咯烷和钯四(tetrakis palladium)进行S9的脱保护。在DMF中在DIPEA的存在下，通过添加马来酰亚胺己酰基-NHS酯将S10转化为期望的产物。

进一步的优选项

以下优选可以适用于以上描述的发明的所有方面或可涉及单一方面。该优选项可以以任何组合组合在一起。

在一些实施方式中，R^6’、R^7’、R^9’和Y’优选地分别与R⁶、R⁷、R⁹和Y相同。

二聚物连接

Y和Y′优选地是O。

R”优选地是不具有取代基的C_3-7亚烷基基团。更优选地，R”是C₃、C₅或C₇亚烷基。最优选地，R”是C₃或C₅亚烷基。

R⁶至R⁹

R⁹优选地是H。

R⁶优选地选自H、OH、OR、SH、NH₂、硝基和卤素，并且更优选地选自H或卤素，以及最优选地是H。

R⁷优选地选自H、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’和卤素，并且更优选地独立地选自H、OH和OR，其中，R优选地选自可选取代的C_1-7烷基、C_3-10杂环基和C_5-10芳基基团。可以更优选的是C_1-4烷基基团，其可以或不可以被取代。感兴趣的取代基是C_5-6芳基基团(例如，苯基)。在7位置处的特别优选的取代基是OMe和OCH₂Ph。特别感兴趣的其他取代基是二甲基氨基(即，-NMe₂)；-(OC₂H₄)_qOMe，其中，q是0至2；含氮的C₆杂环基，包括吗啉基、哌啶基和N-甲基-哌嗪基。

这些优选项分别适用于R^9’、R^6’和R^7’。

R²

在一些实施方式中，R²是式IIa。

R²中的A，当它是式IIa时，可以是苯基基团或C_5-7杂芳基基团，例如呋喃基、硫苯基和吡啶基。在一些实施方式中，A优选是苯基。

Q²-X可以在C_5-7芳基基团的任何可用的环原子上，但优选地在与化合物的剩余部分的键不相邻的环原子上，即优选地是在化合物的剩余部分的键的β或γ位。因此，当C_5-7芳基基团(A)是苯基时，取代基(Q²-X)优选地在间位或对位，并且更优选地在对位。

在一些实施方式中，Q¹是单键。在这些实施方式中，Q²选自单键和-Z-(CH₂)_n-，其中，Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3。在这些实施方式的一些中，Q²是单键。在其他实施方式中，Q²是-Z-(CH₂)_n-。在这些实施方式中，Z可以是O或S，并且n可以是1或n可以是2。在这些实施方式的其他的中，Z可以是单键，并且n可以是1。

在其它实施方式中，Q¹是-CH＝CH-。

在其他实施方式中，R²是式IIb。在这些实施方式中，R^C1、R^C2和R^C3独立地选自H和未取代的C_1-2烷基。在一些优选的实施方式中，R^C1、R^C2和R^C3都是H。在其他实施方式中，R^C1、R^C2和R^C3都是甲基。在某些实施方式中，R^C1、R^C2和R^C3独立地选自H和甲基。

X选自包含以下的列表的基团：OH、SH、CO₂H、COH、N＝C＝O、NHNH₂、CONHNH₂、和NHR^N，其中，R^N选自包括H和C_1-4烷基的组。X可以优选地是：OH、SH、CO₂H、-N＝C＝O或NHR^N，并且可以更优选地是：OH、SH、CO₂H、-N＝C＝O或NH₂。特别优选的基团包括：OH、SH和NH₂，NH₂是最优选的基团。

在一些实施方式中，R²是式IIc。在这些实施方式中，优选的是Q是NR^N。在其他实施方式中，Q是OH。在进一步的实施方式中，R是SH。R^N优选地选自H和甲基。在一些实施方式中，R^N是H。在其他实施方式中，R^N是甲基。

在一些实施方式中，R²可以是-A-CH₂-X和-A-X。在这些实施方式中，X可以是OH、SH、CO₂H、COH和NH₂。在特别优选的实施方式中，X可以是NH₂。

R¹²

当C2’和C3’之间存在双键时，R¹²选自：

(a)C_5-10芳基基团，可选地被选自包含以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、C_1-7烷基、C_3-7杂环基和双-氧基-C_1-3亚烷基；

(b)C_1-5饱和脂肪族烷基；

(c)C_3-6饱和环烷基；

(d)其中，R²¹、R²²和R²³中的每个独立地选自H、C_1-3饱和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和环丙基，其中，R¹²基团中碳原子的总数不大于5；

(e)其中，R^25a和R^25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和

(f)其中，R²⁴选自：H；C_1-3饱和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，它可以是C_5-7芳基基团。C_5-7芳基基团可以是苯基基团或C_5-7杂芳基基团，例如呋喃基、苯硫基和吡啶基。在一些实施方式中，R¹²优选地是苯基。在其它实施方式中，R¹²优选地是苯硫基，例如噻吩-2-基和噻吩-3-基。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，它可以是C_8-10芳基，例如，喹啉基或异喹啉基基团。喹啉基或异喹啉基基团可以通过任何可用的环位置而结合至PBD核。例如，喹啉基可以是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基和喹啉-8-基。在这些中，喹啉-3-基和喹啉-6-基可以是优选的。异喹啉基可以是异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，异喹啉-5-基，异喹啉-6-基，异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。在这些中，异喹啉-3-基和异喹啉-6-基可以是优选的。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，它可以带有任何数量的取代基。优选地，它带有1至3个取代基，其中，1和2个取代基是更优选的，并且单取代基团是最优选的。取代基可以在任何位置。

在R¹²是C_5-7芳基基团的情况下，单取代基优选是在环原子上，其并不相邻于与化合物的剩余部分的键，即，它优选是与化合物的剩余部分的键的β或γ位。因此，在C_5-7芳基基团是苯基的情况下，取代基优选地在间位或对位，并且更优选地在对位。

在R¹²是C_8-10芳基基团，例如喹啉基或异喹啉基的情况下，其可以在喹啉或异喹啉环的任何位置处带有任何数目的取代基。在一些实施方式中，它带有一个、两个或三个取代基，并且这些取代基可以是在近侧或远侧环或两者上(如果存在一个以上的取代基)。

R¹²取代基，当R¹²是C_5-10芳基基团时

当R¹²是C_5-10芳基基团时，如果R¹²上的取代基是卤素，那么它优选地是F或Cl，更优选地是Cl。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，如果R¹²上的取代基是醚，那么在一些实施方式中它可以是烷氧基基团，例如C_1-7烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧基)，或在一些实施方式中它可以是C_5-7芳氧基基团(例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基)。烷氧基本身可以被进一步取代，例如被氨基基团(例如二甲基氨基)取代。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，如果R¹²上的取代基是C_1-7烷基，那么它可以优选地是C_1-4烷基基团(例如，甲基，乙基、丙基、丁基)。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，如果R¹²上的取代基是C_3-7杂环基，那么在一些实施方式中，它可以是C₆含氮杂环基基团，例如，吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基。这些基团可以经由氮原子结合至PBD部分的剩余部分。这些基团可以被进一步取代，例如，由C_1-4烷基基团。如果C₆含氮杂环基基团是哌嗪基，那么所述进一步的取代基可以在第二个氮环原子上。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，如果R¹²上的取代基是双-氧基-C_1-3亚烷基，那么它优选地是双-氧基-亚甲基或双-氧基-亚乙基。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，如果R¹²上的取代基是酯，那么它优选地是甲基酯或乙基酯。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，特别优选的取代基包括甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉基和甲基-苯硫基。用于R¹²的其他特别优选的取代基是二甲基氨基丙氧基和羧基。

当R¹²是C_5-10芳基基团时，特别优选的取代的R¹²基团包括但不限于4-甲氧基-苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、3,4-二氧亚甲基-苯基、4-甲基苯硫基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、异喹啉-3-基和异喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基和萘基。另一种可能的取代的R¹²基团是4-硝基苯基。特别感兴趣的R¹²基团包括4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和3,4-二氧亚甲基-苯基。

当R¹²是C_1-5饱和脂族烷基时，它可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，它可以是甲基、乙基或丙基(正戊基或异丙基)。在这些实施方式的一些中，它可以是甲基。在其他实施方式中，它可以是丁基或戊基，其可以是直链或支链的。

当R¹²是C_3-6饱和环烷基时，它可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，它可以是环丙基。

当R¹²是时，R²¹、R²²和R²³中的每个独立地选自H、C_1-3饱和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和环丙基，其中，R¹²基团中碳原子的总数不大于5。在一些实施方式中，R¹²基团中的碳原子的总数不大于4或不大于3。

在一些实施方式中，R²¹、R²²和R²³中的一个是H，另外两个基团选自H、C_1-3饱和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和环丙基。

在其他实施方式中，R²¹、R²²和R²³中的两个是H，另外一个基团选自H、C_1-3饱和烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基和环丙基。

在一些实施方式中，不是H的基团选自甲基和乙基。在这些实施方式的一些中，不是H的基团是甲基。

在一些实施方式中，R²¹是H。

在一些实施方式中，R²²是H。

在一些实施方式中，R²³是H。

在一些实施方式中，R²¹和R²²是H。

在一些实施方式中，R²¹和R²³是H。

在一些实施方式中，R²²和R²³是H。

特别感兴趣的R¹²基团是：

当R¹²是时，其中，R^25a和R^25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基。在一些实施方式中，不是H的基团是可选取代的苯基。如果苯基可选的取代基是卤素，那么它优选地是氟。在一些实施方式中，苯基基团是未取代的。

当R¹²是时，R²⁴选自：H；C_1-3饱和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基。如果苯基可选的取代基是卤素，那么它优选地是氟。在一些实施方式中，苯基基团是未取代的。

在一些实施方式中，R²⁴选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。在这些实施方式的一些中，R²⁴选自H和甲基。

当C2’和C3’之间存在单键时，

R¹²是H或其中，R^26a和R^26b独立地选自H、F、C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，该烷基和烯基基团可选地被选自C_1-4烷基氨基和C_1-4烷基酯的基团取代；或，当R^26a和R^26b中的一个是H时，另一个选自腈和C_1-4烷基酯；

在一些实施方式中，R¹²是H。

在一些实施方式中，R¹²是

在一些实施方式中，优选的是R^26a和R^26b都是H。

在其他实施方式中，优选的是R^26a和R^26b都是甲基。

在进一步的实施方式中，优选的是R^26a和R^26b中的一个是H而另一个选自C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，该烷基和烯基基团是可选取代的。在这些进一步的实施方式中，可以进一步优选的是不是H的基团选自甲基和乙基。

R¹⁰、R^11a、R^11b、R²⁰、R^21a、R^21b

在一些实施方式中，R²⁰是H并且R^21a和R^21b都是H。可替代地，当R^21a和R^21b都是H时，R²⁰可以是Me。

在一些实施方式中，R²⁰是H并且R^21a和R^21b一起形成＝O。可替代地，当R^21a和R^21b一起形成＝O时，R²⁰可以是Me。

在这些组的实施方式的任一个中，可能优选的是R¹⁰和R^11b形成它们结合的氮和碳原子之间的氮-碳双键，并且R^11a是H。可能可替代优选的是R¹⁰是H，R^11a是H并且R^11b是OH。可能进一步可替代优选的是R¹⁰是H，R^11a是H且R^11b是SO_zM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子。

在一些实施方式中，R¹⁰是H并且R^11a和R^11b都是H。可替代地，当R^11a和R^11b都是H时，R¹⁰可以是Me。

在一些实施方式中，R¹⁰是H并且R^11a和R^11b一起形成＝O。可替代地，当R^11a和R^11b一起形成＝O时，R¹⁰可以是Me。

在这些组的实施方式的任一个中，可能优选的是R20和R21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键，并且R^21a是H。可能可替代优选的是R²⁰是H，R^21a是H并且R^21b是OH。可能进一步可替代优选的是R²⁰是H，R^21a是H且R^21b是SO_zM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子。

M和z

优选地，M是单价药用阳离子，并且更优选地是Na⁺。

z优选地是3。

第四方面

L⁴

在一些实施方式中，L⁴是单键。

在一些实施方式中，L⁴是：

其中，n是0至3。在这些实施方式中，n可以是0、1、2或3。n＝0和n＝1可以是优选的

在一些实施方式中，L⁴是：

其中，n是0至3。在这些实施方式中，n可以是0、1、2或3。n＝0和n＝1可以是优选的。

在一些实施方式中，L⁴是：

其中，n是0至3。在这些实施方式中，n可以是0、1、2或3。n＝0和n＝1可以是优选的。在这些实施方式的一个中，D是N。在这些实施方式的其他的中，D是CH。在这些实施方式的一个中，E是O或S。在这些实施方式的其他的中，F是CH。

L³

在一个实施方式中，L³是氨基酸残基。氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸。

在一个实施方式中，L³选自：Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、Arg和Trp，其中，Cit是瓜氨酸。

在一个实施方式中，L³包含二肽残基。二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任意组合。在一些实施方式中，二肽包含天然氨基酸。在接头是组织蛋白酶不稳定的接头的情况下，二肽是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。然后二肽是组织蛋白酶的识别位点。

在一个实施方式中，L³选自：

^Prot-Phe-Lys-^L4、

^Prot-Val-Ala-^L4、

^Prot-Val-Lys-^L4、

^Prot-Ala-Lys-^L4、

^Prot-Val-Cit-^L4、

^Prot-Phe-Cit-^L4、

^Prot-Leu-Cit-^L4、

^Prot-Ile-Cit-^L4、

^Prot-Phe-Arg-^L4和

^Prot-Trp-Cit-^L4，

其中，Cit是瓜氨酸。

优选地，L³选自：

^Prot-Phe-Lys-^L4、

^Prot-Val-Ala-^L4、

^Prot-Val-Lys-^L4、

^Prot-Ala-Lys-^L4和

^Prot-Val-Cit-^L4。

最优选地，L³选自^Prot-Phe-Lys-^L4、^Prot-Val-Cit-^L4或^Prot-Val-Ala-^L4。

其它感兴趣的二肽组合包括：

^Prot-Gly-Gly-^L4、

^Prot-Pro-Pro-^L4和

^Prot-Val-Glu-^L4。

可以使用其它二肽组合，其包括Dubowchik et al.,Bioconjugate Chemistry,2002,13,855-869描述的那些，通过引用将其结合于此。

在一些实施方式中，L³是三肽残基。三肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任意组合。在一些实施方式中，三肽包含天然氨基酸。在接头是组织蛋白酶不稳定的接头的情况下，三肽是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。然后三肽是组织蛋白酶的识别位点。

用于氨基酸侧链的保护基团在本领域中是众所周知的并且描述在Novabiochem目录中且如以上所描述。

Prot

Prot选自Fmoc(芴甲氧羰基)、Teoc(2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基)、Boc(叔丁氧基羰基)和Alloc(烯丙氧基羰基)。在一些实施方式中，Prot选自Fmoc和Teoc。

在一些实施方式中，Prot是Fmoc。

在一些实施方式中，Prot是Teoc。

本发明的第一方面的特别优选的化合物是以下式Ia-1、Ia-2、Ia-3或Ia-4：

其中，R^12a选自：

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)和

(h)氨基基团在苯基基团的间位或对位。

本发明的第一方面进一步特别优选的化合物是以下式Ib-1、Ib-2、Ib-3或Ib-4：

其中，

n是1或3；

R^1a是甲基或苯基；

R^12a选自：

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)和

(h)

本发明的第一方面进一步特别优选的化合物是以下式Ic-1、Ic-2、Ic-3或Ic-4：

其中，

n是1或3；

R^1a是甲基或苯基；

R^12a选自：

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)和

(h)

第五方面

视情况，式I化合物的优选项适用于本发明第五方面中的D。。例如，在第五方面，PBD二聚物是本文描述的式I的任何化合物或其药用盐或溶剂化物，除了被代替，被代替，以及＊-NHR^N被代替，其中，波浪线表示附接至接头单元的点。

因此，本发明的结合物包括具有下式(V)的那些：

L-(LU-D)_p (V)，

或其药用盐或溶剂化物，其中，L是配体单元(即，靶向剂)，LU是接头单元和PBD二聚物D。D是本文描述的式I的任何化合物或其药用盐或溶剂化物，除了被代替，被代替，以及＊-NHR^N被代替，其中，波浪线表示附接至接头单元的点。

(a)本发明的结合物包括例如以下式的那些：

CBA–A¹–L¹–*，

其中，星号表示附接至PBD二聚物(D)的点，CBA是细胞结合剂，L¹是通过酶的作用可切割的特异性单元，并且A¹是将L¹连接至细胞结合剂的延伸子单元。

(b)本发明的结合物包括例如以下式的那些：

CBA–A¹–L¹–*，

其中，星号表示附接至PBD二聚物(D)的点，CBA是细胞结合剂，A¹是将L¹连接至细胞结合剂的延伸子单元并且L¹是通过组织蛋白酶的作用可切割的特异性单元，L¹是二肽，L¹是通过组织蛋白酶的作用可切割的二肽或L¹是选自-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-和-Val-Cit-的二肽。

本发明优选的结合物包括在(a)和(b)中描述的那些的任一种，其中，A¹是：

其中，星号表示附接至L¹的点，波浪线表示附接至CBA的点，且n是0至6(优选n是5)。

说明性的合成方案

以下方案示出了制作本发明的某些化合物的方式，其中，一般作为R、R’和R₂示出某些基团。应当根据本发明的公开理解其中这些形成一部分的基团。在明确描述了保护基团的方案中，这些还可以在本发明的范围内变化。

方案1a-胺构建嵌段的合成

方案1b-受保护的氨基甲酸酯构建嵌段的合成

方案1c-附接有接头的二聚物(药物-接头)的合成

方案2-仲胺构建嵌段的可替代合成

方案3a-二内酰胺构建嵌段的合成

方案3b-约束下受保护的氨基甲酸酯构建嵌段的合成

方案3c-附接有接头的二聚物(药物-接头)的合成

在以上方案中，保护基团可以彼此正交以提供合成灵活性。

实施例

通用实验方法

通过使用MeRCk Kieselgel 60 F254硅胶的薄层色谱法(TLC)在铝板上用荧光指示剂监测反应进程。除非另外指出，否则TLC的显影用UV光或碘蒸气实现。使用MeRCkKieselgel 60 F254硅胶进行快速色谱法。取出来自Fisher Scientific,U.K的萃取和色谱溶剂并在没有进一步纯化的情况下使用。所有化学品是购自Aldrich、Lancaster或BDH。

在Bruker Avance 400光谱仪上得到¹H和¹³C NMR光谱。耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。将化学位移记录为从四甲基硅烷向低场的每百万份数(ppm)。将自旋多重性描述为s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)和m(多重峰)。通过施加样品于氯仿溶液中，使用ATR“golden gate”系统在Perkin-Elmer FT/IR paragon 1000分光光度计上记录IR光谱。在室温下使用Bellingham和Stanley ADP 220偏振计测量旋光度。在来自Thermo Electron的ThermoQuest Navigator上进行质谱法。在20至30V下得到点喷射(ES)光谱。使用Micromass Q-TOF总体串联进行精确的质量测量。在电喷射离子化模式下使用水中的50％乙腈和0.1％甲酸作为溶剂运行所有样品。在W模式下运行样品，其在FWHH下给出通常的19000的分辨率。在测量之前，立即用[Glu]-血纤维蛋白肽B校正仪器。

通常的LC/MS条件：

方法1(默认方法，除非另外指出，否则使用)

使用水(A)(甲酸0.1％)和乙腈(B)(甲酸0.1％)的流动相进行HPLC(WatersAlliance 2695)。梯度：初始组成5％B，持续1.0分钟，然后，在3分钟时间段内，从5％B升高至95％B。将组成保持在95％B下0.1min，然后在0.03分钟内回到5％B并保持0.87min。总梯度运行时间等于5分钟。

流速3.0mL/min，经由零死容积T形管(其通入质谱仪)来分开400μL。波长检测范围：220至400nm。功能类型：二极管阵列(535次扫描)。柱：Phenomenex Onyx MonolithicC18 50×4.60mm。

反相快速纯化条件如下：使用水(A)和乙腈(B)流动相进行快速纯化系统(Varian971-Fp)。梯度：在20C.V(柱体积)下，初始组成5％B，然后在60C.V内从5％B至70％B。将95％B的组成保持在15C.V.，然后在5C.V.内回到5％B，并保持在5％B持续10C.V.。总梯度运行时间等于120C.V。流速：6.0mL/min波长检测范围：254nm。柱：Agilent AX1372-1 SF10-5.5gC8。

快速甲酸：

使用Shimazu LCMS-2020(单个四极质谱仪)进行正向模式的电喷射质谱法(ESI-MS)。使用的流动相是水(A)(甲酸0.1％)和乙腈(B)(甲酸0.1％)。梯度：初始组成5％B，保持0.25min，然后在2min时间段内从5％B升高至100％B。将组成保持在100％B下0.50min，然后在0.05分钟内回到5％B并保持0.05min。总梯度运行时间等于3分钟。流速0.8mL/min。波长检测范围：220至400nm。柱：Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 2.1x50mm。

C18 15min甲酸：

使用Shimazu LCMS-2020(单个四极质谱仪)进行正向模式的电喷射质谱法(ESI-MS)。烘箱温度50℃。使用的流动相是水(A)(甲酸0.1％)和乙腈(B)(甲酸0.1％)。梯度：初始组成5％B，保持1min，然后在9min时间段内，从5％B升高至100％B。将组成保持在100％B下2min，然后在0.10分钟内回到5％B并保持在此2.90min。总梯度运行时间等于15分钟。流速0.6mL/min。波长检测范围：220至400nm。柱：Gemini-NX UPLC C18 3μm 2x100mm.

制备HPLC：在以下尺寸的Phenomenex Gemini NX 5μC-18柱上进行反相超高性能液相色谱法(UPLC)：150x 4.6mm用于分析，以及150x 21.20mm用于准备工作。通过以下梯度条件进行所有UPLC实验：初始固定组成15min内13％B至75％B，保持在75％B下2.0min，然后在0.10min内从75％B至13％B，保持在13％2.90min。运行的总梯度持续时间是20.00min。洗脱液是溶剂A(H₂O与0.1％甲酸)和溶剂B(CH₃CN与0.1％甲酸)。使用的流速是1.0ml/min用于分析，和20.0ml/min用于制备HPLC。在254nm和280nm处检测。

实施例1

(a)(R)-2-((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁氨基)丙酸(2)将HO-Ala-Val-H 1(350mg，1.86mmol)和Na₂CO₃(493mg，4.65mmol)溶解在蒸馏的H₂O(15mL)中，并在添加二氧六环(15mL)之前将混合物冷却至0℃(发生氨基酸盐的部分沉淀)。在剧烈搅拌下，经10分钟，逐滴添加Fmoc-Cl(504mg，1.95mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液。在除去冰浴以前，在0℃下搅拌得到的混合物2小时，然后持续搅拌16小时。在减压下通过旋转蒸发除去溶剂，并将残留溶解在水(150mL)中。用1N HCl将pH从9调节至2，随后用EtOAc(3x100mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机物，用MgSO₄干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去挥发物，以提供纯的HO-Ala-Val-Fmoc 2(746mg，97％产率)。LC/MS2.85min(ES+)m/z(相对强度)410.60：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.79(d，J＝7.77Hz.2H)，7.60(d，J＝7.77Hz，2H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，6.30(bs，1H)，5.30(bs，1H)，4.71-7.56(m，1H)，4.54-4.36(m，2H)，4.08-3.91(m，1H)，2.21-2.07(m，1H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)，1.06-0.90(m，6H).

(b)(9H-芴-9-基)甲基((S)-3-甲基-1-氧代-1-(((S)-1-氧代-1-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(3)

在室温下，将4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(146.9mg，0.67mmol)添加至先前已搅拌30分钟的用氩气冲洗的烧瓶中的HO-Ala-Val-Fmoc 2(330mg，0.8mmol)、DCC(166mg，0.8mmol)和DMAP(5mg，催化剂)在干燥DCM(8mL)中的溶液中。然后允许在室温下搅拌反应混合物过夜。反应后伴随着LCMS和TLC。用CH₂Cl₂稀释反应混合物，并在用MgSO₄干燥之前用H₂O和盐水洗涤有机物，过滤且在减压下通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物干燥负载在硅胶色谱柱(己烷/EtOAc，6∶4)上，并且以88％产率(360mg)分离白色固体纯产物3。

(c)8-(3-((2-(4-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁氨基)丙氨基)苯基)-7-甲氧基-5，11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5，10，11，11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-5，11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5，10，11，11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-2-基三氟甲磺酸酯(5)

将1，1’-[[(丙烷-1，3-二基)二氧基]双(11aS)-7-甲氧基-2-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，10，11，11a-四氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-5，11-二酮]4(2.03g，1.81mmol)、硼酸频哪醇酯(1g，1.63mmol)和Na₂CO₃(881mg，8.31mmol)溶解在2∶1∶1(40mL)的甲苯/MeOH/H₂O的混合物中。在添加四(三苯基膦)钯(0)(41mg，0.035mmol)之前，用氩气吹扫和填充反应烧瓶，并且将反应混合物整夜加热至30℃。在减压下除去溶剂，以及将残留提取在H₂O(100mL)中，且用EtOAc(3x100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机物，用MgSO₄干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去挥发物。通过硅胶色谱柱(己烷/EtOAc，8∶2至25∶75)纯化粗产物，以提供33％产率(885mg)的纯5。LC/MS 3.85min(ES+)m/z(相对强度)1452.90；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78-7.16(m，17H)，7.13(s，1H)，6.51-6.24(m，1H)，5.51(dd，J＝10.0，5.1Hz，2H)，5.36-5.11(m，1H)，4.74(dd，J＝10.1，4.4Hz，2H)，4.70-4.53(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，1H)，4.37(d，J＝7.2Hz，1H)，4.27(m，4H)，4.20-4.14(m，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.77(ddd，J＝16.7，9.0，6.4Hz，3H)，3.71-3.61(m，2H)，3.24-2.91(m，3H)，2.55-2.33(m，2H)，2.22-2.07(m，1H)，1.52-1.37(m，3H)，1.04-0.86(m，10H)，0.00(s，18H).

(d)(9H-芴-9-基)甲基((2S)-1-(((2S)-1-((4-(8-(3-((2-环丙基-7-甲氧基-5，11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5，10，11，11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-5，11-二氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-5，10，11，11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(6)

在氩气气氛下，将三苯胂(42mg，0.137mmol)添加至PBD-三氟甲磺酸酯5(250mg，0.172mmol)、环丙基硼酸(73.9mg，0.86mmol)、氧化银(159mg，0.688mmol)和磷酸三钾(438mg，2.06mmol)在干燥二氧六环(10mL)中的混合物中。用氩气冲洗反应3次，并添加双(苯甲腈)氯化钯(II)(13.2mg，0.034mmol)。在将反应升温至75℃之前，用氩气冲洗反应3次以上，并搅拌10分钟。通过C盐滤板过滤反应混合物，随后用乙酸乙酯漂洗。在减压下通过旋转蒸发除去溶剂。使得到的残留进行快速柱色谱(硅胶；1％甲醇/氯仿)。收集并合并纯化部分，并在减压下通过旋转蒸发除去过量洗脱液以提供期望的产物22(132mg，50％产率)。LC/MS3.83min(ES+)m/z(相对强度)1345.91；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88-7.14(m，17H)，6.69(s，1H)，6.45-6.25(m，1H)，5.57-5.41(m，2H)，5.34-5.14(m，1H)，4.78-4.67(m，2H)，4.62-4.55(m，1H)，4.50-4.45(m，2H)，4.51-4.44(m，1H)，4.31-4.21(m，4H)，4.16(m，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82-3.71(m，2H)，3.66(m，3H)，3.40-3.28(m，1H)，3.07(m，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.47-2.36(m，2H)，2.15(m，1H)，1.51-1.40(m，3H)，1.03-0.87(m，11H)，0.77-0.71(m，2H)，0.60-0.54(m，2H)，0.00(t，J＝3.0Hz，18H).

(e)(9H-芴-9-基)甲基((2S)-1-(((2S)-1-((4-(8-(3-((2-环丙基-7-甲氧基-5-氧代-5，11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-5-氧代-5，11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(7)

在氩气气氛下，在-78℃下将Super-(0.5mL，在THF中1M)逐滴添加至SEM双内酰胺6(265mg g，0.19mmol)在THF(10mL)中的溶液中。在5分钟内完成添加，以保持反应混合物的内部温度恒定。20分钟后，用水淬灭等分反应，用于LC/MS分析，该分析显示反应完成。添加水(20mL)至反应混合物中并除去冷浴。用EtOAc(3x30mL)萃取有机层，并且用盐水(50mL)洗涤合并的有机物，用MgSO₄干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物溶解在MeOH(12mL)、CH₂Cl₂(6mL)和水(2mL)以及足够的硅胶中以形成稠密的搅拌悬浮液。5天后，通过烧结漏斗过滤悬浮液，并且用CH₂Cl₂/MeOH(9∶1)(200mL)洗涤直到产物被完全洗脱。用盐水(2x70mL)洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱(100％CHCl₃至96％CHCl₃/4％MeOH)纯化提供了黄色固体产物23(162mg，78％)。LC/MS 3.02min(ES+)m/z(相对强度)1052.37。

(f)亚胺还原

在氩气气氛下，在-78℃下将Super-(95mL，1当量，在THF中1M)逐滴添加至双亚胺7(100mg，0.095mmol)在THF(10mL)中的溶液中。20分钟后，用水淬灭等分反应，用于LC/MS分析，该分析反映反应完成，一些过度还原为双胺10。(观察的LC:双亚胺7 19％，亚胺-胺8+9 36％，双胺10 45％；对于1eq还原剂的理论目标是7 25％，8+9 50％，1025％)。添加水(20mL)至反应混合物中并除去冷浴。用氯仿(40mL)萃取有机层，并且用水(1x40mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机物，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱(100％CHCl₃至96％CHCl₃/4％MeOH)纯化提供了产物8+9至：7 25％，8+950％，10 25％(20mg，25％混合物)。

LC/MS(快速甲酸，2.5min系统)双亚胺7 1.66min(ES+)m/z(相对强度)1052.15；混合的胺-亚胺8+9(在2.5min系统上没有分离)1.71min(ES+)m/z(相对强度)1054.45；双胺101.66min(ES+)m/z(相对强度)1056.95，以1/2/1比。

(g)Fmoc脱保护

添加过量哌啶(0.1mL，1mmol)至Fmoc保护的7、8+9和10(20mg，0.019mmol)在DMF(1mL)的1/2/1混合物中。允许在室温下搅拌混合物20分钟，此时，反应进行至完全(通过LC/MS监控)。用CH₂Cl₂(30mL)释稀反应混合物，并且使用H₂O(2x30 mL)洗涤有机相直至完全除去哌啶。用MgSO₄干燥有机相，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去过量溶剂，以提供粗产物11、12+13和14(1/2/1比)，直接在下一步骤中使用该粗产物。

LC/MS(快速甲酸，2.5min系统)双亚胺11 1.12min(ES+)m/z(相对强度)830.45；混合的胺-亚胺12+13(没有分离)1.15min(ES+)m/z(相对强度)832.35；双胺14 1.19min(ES+)m/z(相对强度)834.35，以1/2/1比。

实施例2

PEG马来酰亚胺偶联

在氩气气氛下，将EDCI盐酸盐(5.46mg，0.028mmol，1.5eq)添加至马来酰亚胺-PEG₈-酸(11.3mg，0.019mmol，1eq)在氯仿(5mL)中的悬浮液中。在添加PBD混合物11+12+13+14(20mg，0.019mmol，1eq)之前，在室温下搅拌混合物1小时。保持搅拌直到反应完成(通常是2小时)。用CH₂Cl₂稀释反应，并在用MgSO₄干燥之前用H₂O和盐水洗涤有机相，过滤并在减压下通过旋转蒸发除去过量的溶剂。通过反相色谱(参见以下方法)单独纯化并分离四种产物。分离出双亚胺15(2.0mg，7.5％)，随后是可分离的胺-亚胺混合物16(3.8mg，14.2％)和17(2.7mg，10.1％)以及双胺18(2.2mg，8.2％)。¹H NMR分析明确识别16和17。一个关键特征是亚胺质子(d，J＝4.0Hz，1H)，其在环丙基侧是7.78ppm以及在分子的芳香族侧是7.88ppm。

LC/MS C18 15min甲酸：

双亚胺15 5.23min(ES+)m/z(相对强度)703.20(100,(M+2H)/2),1404.55(10,M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.96(s，1H)，7.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.78(d，J＝4.0Hz，1H)，7.77-7.64(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.44(s，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.89-6.81(m，2H)，6.74(s，1H)，6.69(d，J＝1.6Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.72-4.57(m，1H)，4.43-4.14(m，7H)，4.11-4.03(m，1H)，3.93(d，J＝4.6Hz，6H)，3.83(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.68-3.56(m，28H)，3.55-3.48(m，3H)，3.44-3.34(m，3H)，3.16-3.04(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.58-2.47(m，4H)，2.47-2.37(m，2H)，2.33-2.16(m，1H)，1.51-1.41(m，4H)，1.05-0.94(m，6H)，0.77(dt，J＝5.5，4.8Hz，2H)，0.55(dd，J＝9.3，4.9Hz，2H).

混合的胺-亚胺16 5.48min(ES+)m/z(相对强度)704.20(100，(M+2H)/2)，1406.70(5，M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.97(s，1H)，7.88(d，J＝3.9Hz，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.43(s，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.12(s，1H)，6.93-6.80(m，3H)，6.69(d，J＝1.7Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.10(s，1H)，4.72-4.58(m，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.32-4.24(m，2H)，4.24-4.16(m，2H)，4.15-4.02(m，2H)，3.94(s，3H)，3.87-3.80(m，5H)，3.79-3.71(m，2H)，3.69-3.55(m，28H)，3.55-3.49(m，2H)，3.46-3.34(m，4H)，2.93-2.81(m，2H)，2.60-2.46(m，4H)，2.42-2.34(m，2H)，2.24(dd，J＝14.0，6.5Hz，2H)，1.52-1.38(m，4H)，1.07-0.92(m，6H)，0.75-0.66(m，2H)，0.53-0.44(m，2H).

混合的亚胺-胺17 5.41min(ES+)m/z(相对强度)704.25(100，(M+2H)/2)，1406.45(3，M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.90(s，1H)，7.78(d，J＝4.0Hz，1H)，7.74-7.58(m，2H)，7.56(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36-7.27(m，2H)，7.17-7.04(m，1H)，6.95-6.86(m，1H)，6.83(s，1H)，6.74(s，1H)，6.71-6.65(m，2H)，6.53(s，1H)，6.12(s，1H)，4.74-4.57(m，2H)，4.40-4.14(m，7H)，4.13-4.05(m，1H)，3.93(s，3H)，3.88-3.79(m，5H)，3.79-3.68(m，2H)，3.69-3.55(m，28H)，3.55-3.48(m，3H)，3.46-3.29(m，3H)，3.16-3.03(m，1H)，2.91(s，1H)，2.71(s，1H)，2.60-2.45(m，4H)，2.42-2.33(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.51-1.39(m，4H)，1.08-0.92(m，6H)，0.81-0.74(m，2H)，0.55(dd，J＝9.3，5.4Hz，2H).

双胺18 5.72min(ES+)m/z(相对强度)705.15(100，(M+2H)/2)，1408.45(3，M+H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.91(s，1H)，7.73-7.59(m，2H)，7.57-7.49(m，3H)，7.29(d，J＝2.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.91(s，1H)，6.84(s，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.08(d，J＝3.9Hz，3H)，4.72-4.57(m，2H)，4.19(dd，J＝10.6，4.3Hz，5H)，4.09(dd，J＝12.6，5.8Hz，2H)，3.88-3.80(m，8H)，3.79-3.69(m，2H)，3.68-3.56(m，28H)，3.54-3.46(m，2H)，3.44-3.26(m，4H)，2.85(dd，J＝15.9，10.4Hz，2H)，2.73(dd，J＝16.2，4.7Hz，2H)，2.61-2.43(m，4H)，2.38-2.16(m，5H)，1.51-1.38(m，4H)，1.05-0.93(m，6H)，0.69(dt，J＝4.9，4.3Hz，2H)，0.49(dd，J＝5.1，3.3Hz，2H).

实施例3

(a)叔丁基(11S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3- 甲基丁氨基)丙氨基)苯基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-7-甲氧基-5-氧代-11，11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯(27)

(i)(S)-(4-(4-氨基苯基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)(5-甲氧基-2-硝基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲酮(20)

将Pd(PPh₃)₄(609mg，0.52mmol)添加至三氟甲磺酸酯19(18.8g，26.3mmol)、4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(8.64g，39.4mmol)、Na₂CO₃(12.78g，120mmol)、MeOH(80mL)、甲苯(160mL)和水(80mL)的搅拌混合物中。允许在氮气气氛下在30℃下搅拌反应混合物24小时，该时间之后，所有硼酸酯被耗尽。然后在将残留取出至EtOAc(100mL)之前，蒸发反应混合物至干燥，并且用H₂O(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤并在减压下蒸发，以提供粗产物。通过硅色谱(己烷/EtOAc；100％至70:30)纯化提供了黄色泡沫状产物20(11.06g，64％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(s，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，2H)，6.06(s，1H)，4.77(bm，1H)，3.91(d，J＝6.7Hz，3H)，3.68(bs，2H)，3.13(bm，1H)，2.97(d，J＝14.5Hz，1H)，1.36-1.21(m，3H)，1.12(d，J＝7.3Hz，18H)，0.89(s，10H)，0.10(s，6H).)；ES⁺＝2.27min，m/z698[M+CH₃CN]⁺.

(ii)(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酰基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(21)

添加苯胺20(10.05g，15.3mmol)、二肽(6.3g，15.3mmol)和干燥CH₂Cl₂(500mL)至之前用氩气冲洗的干燥圆底烧瓶中。在添加EEDQ(3.79g，15.3mmol)之前用氩气吹扫烧瓶三次，并在室温下搅拌混合物。反应之后是LCMS，并且在3.5小时之后，反应完成。用H₂O(200mL)淬灭反应，并用CH₂Cl₂(250mL)萃取两次。用盐水(150mL)洗涤合并的有机物，用MgSO₄干燥，真空过滤除去溶剂。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc；100％至55∶45)纯化粗产物，以提供纯产物21(13.821g，86％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.26(s，1H)，7.64(s+d，J＝4.9Hz，3H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)，7.36(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.27(d，J＝6.3Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.69(bs，1H)，4.52(bm，1H)，4.36(d，J＝6.5Hz，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.80(s，3H)，3.11-2.97(bm，1H)，2.88(bd，J＝15.2Hz，1H)，2.03(bs，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24-1.11(m，3H)，1.01(d，J＝7.4Hz，18H)，0.86-0.79(m，6H)，0.77(s，9H)，0.00(s，6H)；ES⁺＝2.37min，无质量。

(iii)(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-1-(2-氨基-5-甲氧基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酰基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(22)

在之前用氩气冲洗并固定有温度计的干燥两颈圆底烧瓶中，将硝基苯21(2.97g，2.8mmol)溶解在甲醇中5％甲酸的溶液(50mL)中。快速将锌(1.85g，28mmol)倒入溶液中。温度瞬时升高至40℃并缓慢冷却回到室温，在该点，反应完成(约15分钟，由LCMS监控反应)。然后通过C盐过滤反应混合物并用EtOAc(2x150mL)进一步洗涤滤饼。随后在用MgSO₄干燥之前，用饱和NaHCO_3(溶液)(100mL)、H₂O(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机物，过滤并真空除去挥发物。用硅胶色谱(己烷/EtOAC 75∶25至50∶50)纯化粗材料，并分离淡黄色油状纯产物22(2.291g，79％产率)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(s，1H)，7.74(s+d，J＝4.9Hz，3H)，7.53(t，J＝7.4Hz，2H)，7.46(d，J＝11.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28(t，J＝11.3Hz，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，2H)，6.38(d，J＝6.3Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.21(d，J＝2.9Hz，1H)，4.81(bs，1H)，4.72-4.57(m，1H)，4.47(d，J＝6.5Hz，2H)，4.19(t，J＝5.0Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.91(s，3H)，3.23-3.07(m，1H)，2.98(d，J＝16.8Hz，1H)，2.15(s，1H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)，1.36-1.18(m，3H)，1.12(d，J＝7.4Hz，18H)，0.97-0.89(m，6H)，0.88(s，9H)，0.10(s，6H)。ES⁺＝2.37min，m/z无质量。

(iv)(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酰基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(23)

在70℃下于圆底烧瓶中同时加热胺22(14.913g，14.6mmol)和Boc₂O(3.83g，17.5mmol)。为了帮助溶解，添加CHCl₃(25mL)并搅拌混合物直到反应完成(随后是LCMS)。在直接负载在硅胶色谱柱(己烷/EtOAc；100％至65：35)上之前，将稠的粗溶液冷却至室温。分离膏体泡沫状产物23(13.2g，80％产率)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，3H)，7.54(t，J＝7.0Hz，2H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，2H)，7.31-7.25(m，3H)，7.14(d，J＝6.7Hz，2H)，6.84(bs，1H)，6.80(s，1H)，6.50(d，J＝6.4Hz，1H)，5.28(d，J＝6.0Hz，1H)，4.77(d，J＝2.6Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，4.47(t，J＝5.7Hz，2H)，4.19(t，J＝6.1Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.88(bs，1H)，3.73(s，3H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，J＝15.4，3.3Hz，1H)，2.15(bm，1H)，1.46(s，9H)，1.43(d，J＝11.7Hz，3H)，1.36-1.22(m，3H)，1.12(d，J＝7.4Hz，18H)，1.00-0.89(m，6H)，0.84(s，9H)，0.050.05(d，J＝6.0Hz，6H))；ES⁺＝2.53min，无质量。

(v)(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酰基)-5-(羟甲基)-4，5-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(24)

将甲硅烷基醚23(13.2g，11.8mmol)溶解在AcOH/H₂O/MeOH/THF的7∶2∶1∶1混合物(220mL)中，并在室温下搅拌混合物直到反应完成(过夜)。真空除去挥发物并将残留取出至EtOAc(400mL)中。在用MgSO₄干燥之前，用饱和NaHCO_3(溶液)(200mL)、H₂O(200mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机相，真空过滤并浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAC；50∶50至0∶100)纯化粗材料，并分离浅黄色泡沫状纯产物24(11.168g，94％产率)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(s，1H)，7.93(s，1H)，7.74(d，J＝7.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.52(dd，J＝17.9，8.9Hz，4H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33-7.26(m，3H)，7.13(d，J＝7.4Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.45(s，1H)，5.26(s，1H)，4.84(s，1H)，4.69-4.58(m，1H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，4.43(s，1H)，4.17(d，J＝14.2Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.89(s，2H)，3.74(s，3H)，3.30-3.17(m，1H)，2.64(d，J＝16.9Hz，1H)，2.23-2.09(m，1H)，1.44(s，9H)，1.44(d，J＝10.9Hz，2H)，1.29(ddd，J＝14.3，13.0，7.4Hz，3H)，1.12(d，J＝7.4Hz，18H)，0.92(m，6H)；ES⁺＝2.23min，无质量。

(vi)叔丁基(11S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁氨基)丙氨基)苯基)-11-羟基-7-甲氧基-5-氧代-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-11，11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯(25)

在-78℃下将DMSO(1.55L，21.9mmol)添加至草酰氯(0.89mL，10.5mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的冷却溶液中。15分钟之后，将醇24(8.8mg，8.76mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液逐滴添加至氧化混合物中。在添加NEt₃(6.11mL，43.8mmol)之前，在-78℃下搅拌反应1小时，并使混合物升温至室温。完成时，用CH₂Cl₂(100mL)稀释反应混合物，并用0.1M HCl(溶液)(250mL)、H₂O(250mL)、饱和NaHCO_3(溶液)(250mL)和盐水(200mL)洗涤溶液。用MgSO₄干燥有机物、过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱(CH₂Cl₂/EtOAc；100％至50∶50)纯化粗材料以提供黄色油状纯25(8.8mg，100％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(s，1H)，7.74(t，J＝8.4Hz，3H)，7.52(d，J＝7.4Hz，5H)，7.43-7.33(m，4H)，7.23-7.17(m，2H)，6.69(s，1H)，6.42(d，J＝7.9Hz，1H)，5.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.23(d，J＝7.7Hz，1H)，4.84-4.69(m，1H)，4.65(d，J＝22.5Hz，1H)，4.45-4.29(m，2H)，3.91(dd，J＝11.3，8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.28(q，J＝11.9Hz，1H)，2.98(t，J＝12.6Hz，1H)，2.14(dd，J＝12.9，10.0Hz，1H)，1.52-1.42(m，3H)，1.38(s，9H)，1.26(m，3H)，1.16-1.05(m，18H)，0.93(d，J＝6.0Hz，6H)；ES⁺＝2.19min，无质量。

(vii)叔丁基(11S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁氨基)丙氨基)苯基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲氧基-5-氧代-8-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-11，11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯(26)

在之前用氩气冲洗三次的密封圆底烧瓶中，将醇25(8.8g，8.78mmol)溶解在干燥的CH₂Cl₂(150mL)中。将溶液冷却至0℃，随后添加二甲基吡啶(4mL，35.1mmol)和TBS-OTf(6mL，26.3mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌直到完成(由LCMS监控)。完成时，用CH₂Cl₂(100mL)稀释，用饱和NH₄Cl_(溶液)、H₂O(100mL)、饱和NaHCO₃(溶液)(100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液。用MgSO₄干燥有机物，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc：100％至80∶20)纯化粗材料以提供无色油状纯26(6.18mg，70％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(s，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(dd，J＝13.0，6.7Hz，4H)，7.40(t，J＝7.3Hz，4H)，7.33-7.27(m，3H)，7.21(s，1H)，6.67(s，1H)，6.49(s，1H)，5.87(d，J＝8.8Hz，1H)，5.30(d，J＝5.7Hz，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.48(d，J＝6.8Hz，2H)，4.20(t，J＝6.7Hz，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84-3.77(m，1H)，3.25(m，1H)，2.79(d，J＝1.5Hz，1H)，2.26-2.11(m，1H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，1.33(s，9H)，1.27(dd，J＝17.1，9.7Hz，3H)，1.11(dd，J＝7.4，4.0Hz，18H)，0.93(s，6H)，0.89(s，9H)，0.27(s，3H)，0.22(s，3H)；ES⁺＝2.55min，m/z116.30[M+H]⁺.

(viii)叔丁基(11S)-2-(4-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁氨基)丙氨基)苯基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-7-甲氧基-5-氧代-11，11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯(27)

在添加LiOAc(91mg，0.89mmol)之前，将单体26(1g，0.89mmol)溶解在湿润的DMF(5mL+0.5mL H₂O)中，并在室温下搅拌混合物直到完成(约3h，随后是LCMS)。随后用EtOAc(50mL)稀释混合物，用柠檬酸(溶液)(pH＝3，40mL)淬灭，然后用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc/MeOH；60∶40∶0至60∶30∶10)纯化粗产物，并分离膏状固体纯产物27(675mg，78％产率)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.55(dd，J＝16.0，7.5Hz，4H)，7.40(t，J＝7.4Hz，4H)，7.30(ddd，J＝14.7，7.4，1.1Hz，3H)，7.24(s，1H)，6.72(s，1H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.23(d，J＝6.2Hz，1H)，4.69-4.57(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.20(t，J＝5.3Hz，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.96(s，3H)，3.87(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，3.29(dd，J＝18.0，8.5Hz，1H)，2.80(d，J＝19.4Hz，1H)，2.24-2.08(m，1H)，1.46(d，J＝10.5Hz，3H)，1.33(s，9H)，1.00-0.91(m，6H)，0.90(s，9H)，0.25(d，J＝8.6Hz，6H).；ES⁺＝2.08min，m/z 960.35[M+H]⁺.

(b)(S)-8-((5-碘代戊烷基)氧基)-7-甲氧基-1，2，3，11a-四氢-5H-吡咯并[2，1- c][1，4]苯并二氮杂卓-5，11(10H)-二酮(33)

(i)(S)-8-(苄氧基)-7-甲氧基-1,2,3,11a-四氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11(10H)-二酮(30)

在密封的小瓶中，在150℃下在微波辐射下加热苄基靛红酸酐28(1.34g，4.48mmol，1.0eq.)和L-脯氨酸29(0.705g，6.12mmol，1.36eq.)在无水DMSO(20mL)中的悬浮液，并搅拌12分钟。将得到的黄色溶液冷却至室温，并倒在冰上。通过过滤收集沉淀产物，将其溶解在DCM(200mL)中并用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤溶液，干燥(MgSO₄)以及在减压下蒸发以产生黄色固体产物30(1.35g，85％)。分析数据：RT 1.39min；MS(ES⁺)m/z(相对强度)353([M+H]^+.,100)。

(ii)(S)-8-羟基-7-甲氧基-1,2,3,11a-四氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11(10H)-二酮(31)

将碳(0.27g，20wt.％)上的10％钯在乙酸乙酯(10mL)中的浆料添加至苄基二内酰胺30(1.35g，3.8mmol)在乙醇(60mL)、乙酸乙酯(40mL)和DMF(5mL)的混合物中的悬浮液中。在45psi下氢化混合物2小时。通过C盐过滤反应混合物并在减压下蒸发溶剂以产生粘性胶体。用二乙醚(50mL)超声处理胶体并通过过滤收集得到的产物。这产生期望的米色粉末产物31(0.86g，85％)。分析数据：RT 1.02min；MS(ES⁺)m/z(相对强度)263([M+H]^+.,100)。

(iii)(S)-8-((5-碘代戊烷基)氧基)-7-甲氧基-1,2,3,11a-四氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11(10H)-二酮(33)

在用氩气吹扫的烧瓶中，将K₂CO₃(320mg，1.5mmol)和1,5-二碘代戊烷32(1.1mL，7.6mmol)添加至31(400mg，1.5mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃直到完成(30分钟)。用CH₂Cl₂(50mL)稀释溶液，并在用MgSO₄干燥有机物之前用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc；100％至3:7)纯化粗材料以提供浅棕色泡沫状胶体纯产物33(611mg，87％产率)。分析数据：RT 1.51min；MS(ES⁺)m/z(相对强度)458.95([M+H]^+.,100)。

(c)1-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙氨基)-N-((S)-1-(((S)-1- ((4-((S)-7-甲氧基-8-((5-(((S)-7-甲氧基-5,11-二氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)戊烷基)氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十四烷-24-酰胺(36)

(i)叔丁基(11S,11aS)-2-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁氨基)丙氨基)苯基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-甲氧基-8-((5-(((S)-7-甲氧基-5,11-二氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)戊烷基)氧基)-5-氧代-11,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯(34)

在用氩气吹扫的烧瓶中，将K₂CO₃(115mg，0.545mmol)添加至33(250mg，0.545mmol)和27(570mg，0.6mmol)在无水DMF(4mL)的溶液中，并将混合物加热至60℃直到反应完成(45分钟)。用CH₂Cl₂(50mL)稀释溶液，并在用MgSO₄干燥有机物之前用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶柱色谱(CHCl₃/MeOH；100％至95:5)纯化粗材料以提供白色泡沫状纯产物34(337mg，58％产率)。分析数据：RT 1.42min；MS(ES⁺)m/z(相对强度)1069.05([M+H]^+.,80)。

(ii)叔丁基(11S)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂七三十烷氨基)苯基)-7-甲氧基-8-((5-(((S)-7-甲氧基-5,11-二氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基)氧基)戊烷基)氧基)-5-氧代-11,11a-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-10(5H)-羧酸酯(35)

将PEG部分(186mg，0.31mmol)和EDCI.HCl(60mg，0.31mmol)添加至34(337mg，0.31mmol)在干燥CH₂Cl₂(5mL)的溶液中。在氩气气氛下在室温下搅拌混合物直到完成。随后用CH₂Cl₂(50mL)稀释混合物，并在真空除去挥发物之前用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。。通过硅胶柱色谱(CHCl₃/MeOH，100％至95:5)纯化粗材料以提供浅黄色泡沫状纯35(408.8mg，58％产率)。分析数据：RT 1.75min；MS(ES⁺)m/z(相对强度)1643.15([M+H]^+.,10)822.25([M+2H]²⁺,100)。

(iii)1-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙氨基)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-甲氧基-8-((5-(((S)-7-甲氧基-5,11-二氧代-2,3,5,10,11,11a-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)戊烷基)氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂四十烷-24-酰胺(36)

随后添加H₂O(160μL)和TFA(3.5mL)至冷却至0℃的包含35(400mg，0.24mmol)的烧瓶中。在用冰冷的NaHCO₃(50mL)淬灭之前搅拌混合物直到完成，以及用CH₂Cl₂(50mL+25mL)萃取。然后用盐水(25mL)洗涤有机物，用MgSO₄干燥，过滤并真空除去挥发物以产生无进一步纯化的粗产物36。分析数据：RT 1.40min；MS(ES⁺)m/z(相对强度)1410.60([M+H]^+.,5)706.10([M+2H]²⁺,100)。

序列表

<110> 麦迪穆有限责任公司

<120> 吡咯并苯并二氮杂卓

<130> RJW/FP6955306

<140> PCT/EP2013/077695

<141> 2013-12-20

<150> US 61/740,605

<151> 2012-12-21

<160> 233

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: A20FMDV-Cys 多肽

<400> 1

Asn Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln Val Leu Ala Gln Lys

1 5 10 15

Val Ala Arg Thr Cys

20

<210> 2

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: A20FMDV-Cys 多肽

<220>

<221> VARIANT

<222> (4)..(18)

<223> Xaa是任何氨基酸残基

<400> 2

Asn Ala Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Arg Thr Cys

20

<210> 3

<211> 137

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RHAB6.2

<400> 3

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Thr Asp Ser

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Gly Thr Pro Thr Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln

100 105 110

Val Leu Ala Gln Lys Val Ala Gly Pro Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly

115 120 125

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

130 135

<210> 4

<211> 137

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RHCB6.2

<400> 4

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Ser

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Pro Thr Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln

100 105 110

Val Leu Ala Gln Lys Val Ala Gly Pro Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly

115 120 125

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

130 135

<210> 5

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RHF

<400> 5

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ile Asp Ser

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Asn Glu Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 6

<211> 137

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RHFB6

<400> 6

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ile Asp Ser

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Asn Glu Gly Thr Pro Thr Ala Val Pro Asn Leu Arg Gly Asp Leu Gln

100 105 110

Val Leu Ala Gln Lys Val Ala Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

115 120 125

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

130 135

<210> 7

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RHAY100bP

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Thr Asp Ser

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RKF

<400> 8

Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 9

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RKFL36L50

<400> 9

Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 10

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗整合蛋白 ανβ6, RKC

<400> 10

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 11

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗CD33, CD33 Hum195 VH

<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 12

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗CD33, CD33 Hum195 VK

<400> 12

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys

85 90 95

Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 13

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗CD19, CD19 B4表面重建的VH

<400> 13

Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ser Asn Pro Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 14

<211> 104

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗CD19, CD19 B4表面重建的VK

<400> 14

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Arg Arg Trp Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Gly Ser Tyr Thr Phe Gly

85 90 95

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100

<210> 15

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗Her2, 赫塞汀 VH 链

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 16

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗Her2, 赫塞汀 VL链

<400> 16

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 17

<211> 104

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗CD25, 舒莱 VK (也称为

巴利昔单抗)

<400> 17

Gln Ile Val Ser Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Arg Ser Tyr Met

20 25 30

Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Ser Tyr Thr Phe Gly

85 90 95

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100

<210> 18

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗CD25, 舒莱 VH

<400> 18

Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val

1 5 10 15

Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Arg Tyr Trp Met

20 25 30

His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala

35 40 45

Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Glu Gly

50 55 60

Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Thr His Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg

85 90 95

Asp Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 19

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VH '1

<400> 19

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr

20 25 30

Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Leu Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 20

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VK '1

<400> 20

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Pro Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 21

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VH1 '5

<400> 21

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 22

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VH2 '5

<400> 22

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 23

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VH3 '5

<400> 23

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 24

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VH4 '5

<400> 24

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 25

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VK1 '5

<400> 25

Asn Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Thr

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys

100 105

<210> 26

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VK2 '5

<400> 26

Asn Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 27

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VK3 '5

<400> 27

Asn Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 28

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VK4 '5

<400> 28

Asn Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 29

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VK DI '5

<400> 29

Asn Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Lys Ser Met Ser Ala Ser Ala Gly

1 5 10 15

Glu Arg Met Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Thr Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Val Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys

100 105

<210> 30

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 去免疫的VH DI '5

<400> 30

Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Met Lys Ile Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 31

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RHA '5

<400> 31

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 32

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RHB '5

<400> 32

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 33

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RHC '5

<400> 33

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 34

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RHD '5

<400> 34

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 35

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RHE '5

<400> 35

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 36

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RHF '5

<400> 36

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 37

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RHG '5

<400> 37

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 38

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RKA '5

<400> 38

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 39

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RKB '5

<400> 39

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 40

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RKC '5

<400> 40

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 41

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RKD '5

<400> 41

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 42

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RKE '5

<400> 42

Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 43

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RKF '5

<400> 43

Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 44

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 抗PSMA, 人源化RKG '5

<400> 44

Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr

20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 45

<211> 5560

<212> DNA

<213> 智人

<400> 45

cgcggggcgc ggagtcggcg gggcctcgcg ggacgccggg cagtgcggag accgcggcgc 60

tgaggacgcg ggagccggga gcgcagccgc ggggtggagt tcagcctact ctttcttaga 120

tgtgaaagga aaggaagatc atttcatgcc ttgttgataa aggttcagac ttctgctgat 180

tcataaccat ttggctctga gctatgacaa gagaggaaac aaaaagttaa acaagcaagc 240

ctgccataag tgagaagcaa acttccttga taacatgctt ttgcgaagtg caggaaaatt 300

aaatgtgggc accaagaaag aggatggtga gagtacagcc cccacccccc gtccaaaggt 360

cttgcgttgt aaatgccacc accattgtcc agaagactca gtcaacaata tttgcagcac 420

agacggatat tgtttcacga tgatagaaga ggatgactct gggttgcctg tggtcacttc 480

tggttgccta ggactagaag gctcagattt tcagtgtcgg gacactccca ttcctcatca 540

aagaagatca attgaatgct gcacagaaag gaacgaatgt aataaagacc tacaccctac 600

actgcctcca ttgaaaaaca gagattttgt tgatggacct atacaccaca gggctttact 660

tatatctgtg actgtctgta gtttgctctt ggtccttatc atattatttt gttacttccg 720

gtataaaaga caagaaacca gacctcgata cagcattggg ttagaacagg atgaaactta 780

cattcctcct ggagaatccc tgagagactt aattgagcag tctcagagct caggaagtgg 840

atcaggcctc cctctgctgg tccaaaggac tatagctaag cagattcaga tggtgaaaca 900

gattggaaaa ggtcgctatg gggaagtttg gatgggaaag tggcgtggcg aaaaggtagc 960

tgtgaaagtg ttcttcacca cagaggaagc cagctggttc agagagacag aaatatatca 1020

gacagtgttg atgaggcatg aaaacatttt gggtttcatt gctgcagata tcaaagggac 1080

agggtcctgg acccagttgt acctaatcac agactatcat gaaaatggtt ccctttatga 1140

ttatctgaag tccaccaccc tagacgctaa atcaatgctg aagttagcct actcttctgt 1200

cagtggctta tgtcatttac acacagaaat ctttagtact caaggcaaac cagcaattgc 1260

ccatcgagat ctgaaaagta aaaacattct ggtgaagaaa aatggaactt gctgtattgc 1320

tgacctgggc ctggctgtta aatttattag tgatacaaat gaagttgaca taccacctaa 1380

cactcgagtt ggcaccaaac gctatatgcc tccagaagtg ttggacgaga gcttgaacag 1440

aaatcacttc cagtcttaca tcatggctga catgtatagt tttggcctca tcctttggga 1500

ggttgctagg agatgtgtat caggaggtat agtggaagaa taccagcttc cttatcatga 1560

cctagtgccc agtgacccct cttatgagga catgagggag attgtgtgca tcaagaagtt 1620

acgcccctca ttcccaaacc ggtggagcag tgatgagtgt ctaaggcaga tgggaaaact 1680

catgacagaa tgctgggctc acaatcctgc atcaaggctg acagccctgc gggttaagaa 1740

aacacttgcc aaaatgtcag agtcccagga cattaaactc tgataggaga ggaaaagtaa 1800

gcatctctgc agaaagccaa caggtactct tctgtttgtg ggcagagcaa aagacatcaa 1860

ataagcatcc acagtacaag ccttgaacat cgtcctgctt cccagtgggt tcagacctca 1920

cctctcaggg agcgacctgg gcaaagacag agaagctccc agaaggagag attgatccat 1980

gtctgtttgt aggacggaga aaccgcttgg gtaacttgtt caagatatga tgcatgttgc 2040

tttctaagaa agccctgtat tttgtgattg cctttttttt tttttaagat gctttcattt 2100

tgccaaaata aaacagataa tgtggatggt ttaagggtta tagtattata gtttaaataa 2160

taacaacaaa attcttccca ggaactctgc tggaaggtaa attaaaatac ttgtttttcc 2220

attggtaaaa tattgttgca ctctgtgaac caaaagacag tctaagttgg aggacataga 2280

acggaactca tcttaaacat actccccacc ccgtcttggc ctcctcagac cactttggcc 2340

atccctgcat ttggggccgc tatggtaatg tgaatgcact gggtacaaac accgcctgtc 2400

taggaccaca tttggaattc ctgcaggtgg ccttttgcag cttcaggcaa tatggaacaa 2460

atgaaggttt atgtgactct aatagaagta attgttgata ggtgttcttc agatccactt 2520

ctgtttctga ttgagttagg catctctttc atggtaaaac ccttttcatt aaacacaaag 2580

aaagcttttt tttttttttt tttttttttt tttttttaat gtgcagagga ttgacctgtg 2640

catgcttttg atctctcatt caaaggatca atattaaata aaattgtcat gagctgtgtt 2700

gaagacaggg tgctttcaaa tagaggtaat ttgctcttgt gttgtaagag gaacatgtca 2760

acaaagatag gaaatgaggg tgatcgtgca gatggcttgt atcttatata tgcaaaggag 2820

ccaatctcag aagcacaaag aaaaaagtgt gcatacctta ttttgtacag ataaagatga 2880

tgtctttttg ttattgtctg tctgttttgt atgtgtctga gataagggat agagaggaaa 2940

catccgtcag gctaatttaa ctacatttta ttttaaaaat agagaaacat aacctctaga 3000

tgggacagca gaggacagtt agtagaggcc acaaactgtt atgggctgct gtgttttgtt 3060

ctaaaatcaa tatggttgga gcatgtatat cttaggtgat catttcacat cttaggaatg 3120

cctactcatt ttattttatt ctagtgatgc tcaattcact atttaattta ttatattttc 3180

tcttctgtgg cacttataca aaatatctct tcacctactt agttctacag ggttttaact 3240

ttggagcaac atgaataaaa tcatcgagaa ggccaatatt gtttagcaac atgaatacaa 3300

tacagtttaa agttgtacac atcctgctca actttattca tatacatttc ctttctgtgg 3360

ttttcttttg cttcttagaa attctgttag tggttagtaa agaatttgaa agtactttct 3420

ccttgctgtt tttttttttt tttaagacat tcctcccaga atactccagg gggcagtgtt 3480

ttataacaca ttttccccac tgggtgattg aaggatggag gatttttgaa aatttgacag 3540

ctacatgaaa catgagaaaa cattttcctc acttctgaag tcggtttgca gctggtaact 3600

tgttcatcca gaaaacattc taaagcaatg agactttgtg agctgtgctt acagtttggg 3660

agaatcatga agattctttc tatattttgc atttacttcc cagtgcttca tagctgcatt 3720

ttgtttgtaa ctaagacaga agaatttcgt aatccttgaa attgaaaaaa aaaaaattgt 3780

gtttttaaag agtgaaaaca gttagaaaac aagtagaact gtaatcagaa cgctgcttca 3840

attgatatta aaaataacct caataataat gtaaaggttc ctttctcttg tgtcagttat 3900

attcttaggg atagcctaga aggaatatat ggttagaact aagtgtgact aatcatctga 3960

gccttgaaga gaaacttcag tgcctctaaa cagatcatct acaaaacaac aggtaaacat 4020

ttatgccagt taagtgggtc atgtttttgt ttcttgggtt tttcctaaat ttaagtgagg 4080

ttgggcttac cttgtagata aaattatgtt ttctttttgg taaatacttg aacgtggata 4140

acgtcaaatc agaatatttt gtgaggaggt gatgatttga aattaagcta gatttctagg 4200

gaggtgttgg ttccaatgaa ggatgggaag aaattaaaat agtcttcaaa cttcttcctt 4260

attatatttg gttgctttgg aaaagattgg tcctatcctc aatctaattt attcactatt 4320

aatattttaa aaacattcct gagatactta aaaagaccca cttagcgatt atagttgctc 4380

aatgaaacaa gaatttattt atgcatagat ttttctctgt atcttaccaa aatccacttt 4440

acttagataa cactaaattg ttcttaaaga ctactcattt cccaataatc ctttatgatt 4500

tcaaaatttc tagtggctca gaagtgaatt ttattttatt tgtctttcac ttgaataaat 4560

gagaacccag aaattaataa tgttgtttat tgcttactgt caggactatt tcaaagacta 4620

agaagagttt cttctaaccc ctccctctca aaggaatcct aaattattag ttgttagata 4680

agttttgtat gctaagatat tcaggtttat agtttatgta tgtgtgtata tatataaata 4740

tatatgtata tataaatatt atgttcagtt tggagtctgg cacaactcca ttatgtggat 4800

tagagagtaa gatattatgg atgataaagt actaaatgaa acataatatt tatttataaa 4860

agtgtgtaga ttgttaaatc acaaaaagag tgctatgacc attatgtatg aggaaacagg 4920

cctttgacct cctggaaagc actgctcaaa agtcattagt gcccattttt gaattcccca 4980

aacagaaagc ttcttagaaa acatgctgag attttattta cagggaattc tttgacacat 5040

ttcaattggt gtgtagtcaa gtatagcaag tacttaataa tgactgaatt tcatgttcct 5100

acagtcatac atattcatta gaagttttat gttgttggtc tgatctgatt cttctttgtt 5160

tgtgggtgga acggcactga gagaagtata gttttttaaa cttgaacatg ttcagtagtt 5220

acattgcctt agaaaaccca gacacatagc agtggaaatg aaagaaatgg catcagaagt 5280

gacttaattt agcaattgtg attcctcttg taaaacaaaa caaaaaaaca atgccatatt 5340

ttttggagaa aagttggcaa tataggggtt tcgttgtctg tttcacaaga agactcattt 5400

gttcttttgg gggaaccagt gccttacaga ttttgtatat actgtaatta ttcaggacta 5460

gggaacaaac aattgtattg tatttgttac agattgtata tggctttgtt ttaacattcc 5520

cctaaataaa atggcttcat tctccccttg gaaaaaaaca 5560

<210> 46

<211> 502

<212> PRT

<213> 智人

<400> 46

Met Leu Leu Arg Ser Ala Gly Lys Leu Asn Val Gly Thr Lys Lys Glu

1 5 10 15

Asp Gly Glu Ser Thr Ala Pro Thr Pro Arg Pro Lys Val Leu Arg Cys

20 25 30

Lys Cys His His His Cys Pro Glu Asp Ser Val Asn Asn Ile Cys Ser

35 40 45

Thr Asp Gly Tyr Cys Phe Thr Met Ile Glu Glu Asp Asp Ser Gly Leu

50 55 60

Pro Val Val Thr Ser Gly Cys Leu Gly Leu Glu Gly Ser Asp Phe Gln

65 70 75 80

Cys Arg Asp Thr Pro Ile Pro His Gln Arg Arg Ser Ile Glu Cys Cys

85 90 95

Thr Glu Arg Asn Glu Cys Asn Lys Asp Leu His Pro Thr Leu Pro Pro

100 105 110

Leu Lys Asn Arg Asp Phe Val Asp Gly Pro Ile His His Arg Ala Leu

115 120 125

Leu Ile Ser Val Thr Val Cys Ser Leu Leu Leu Val Leu Ile Ile Leu

130 135 140

Phe Cys Tyr Phe Arg Tyr Lys Arg Gln Glu Thr Arg Pro Arg Tyr Ser

145 150 155 160

Ile Gly Leu Glu Gln Asp Glu Thr Tyr Ile Pro Pro Gly Glu Ser Leu

165 170 175

Arg Asp Leu Ile Glu Gln Ser Gln Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Leu

180 185 190

Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Lys Gln Ile Gln Met Val Lys

195 200 205

Gln Ile Gly Lys Gly Arg Tyr Gly Glu Val Trp Met Gly Lys Trp Arg

210 215 220

Gly Glu Lys Val Ala Val Lys Val Phe Phe Thr Thr Glu Glu Ala Ser

225 230 235 240

Trp Phe Arg Glu Thr Glu Ile Tyr Gln Thr Val Leu Met Arg His Glu

245 250 255

Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Ile Lys Gly Thr Gly Ser Trp

260 265 270

Thr Gln Leu Tyr Leu Ile Thr Asp Tyr His Glu Asn Gly Ser Leu Tyr

275 280 285

Asp Tyr Leu Lys Ser Thr Thr Leu Asp Ala Lys Ser Met Leu Lys Leu

290 295 300

Ala Tyr Ser Ser Val Ser Gly Leu Cys His Leu His Thr Glu Ile Phe

305 310 315 320

Ser Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Lys

325 330 335

Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile Ala Asp Leu Gly

340 345 350

Leu Ala Val Lys Phe Ile Ser Asp Thr Asn Glu Val Asp Ile Pro Pro

355 360 365

Asn Thr Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Pro Pro Glu Val Leu Asp

370 375 380

Glu Ser Leu Asn Arg Asn His Phe Gln Ser Tyr Ile Met Ala Asp Met

385 390 395 400

Tyr Ser Phe Gly Leu Ile Leu Trp Glu Val Ala Arg Arg Cys Val Ser

405 410 415

Gly Gly Ile Val Glu Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr His Asp Leu Val Pro

420 425 430

Ser Asp Pro Ser Tyr Glu Asp Met Arg Glu Ile Val Cys Ile Lys Lys

435 440 445

Leu Arg Pro Ser Phe Pro Asn Arg Trp Ser Ser Asp Glu Cys Leu Arg

450 455 460

Gln Met Gly Lys Leu Met Thr Glu Cys Trp Ala His Asn Pro Ala Ser

465 470 475 480

Arg Leu Thr Ala Leu Arg Val Lys Lys Thr Leu Ala Lys Met Ser Glu

485 490 495

Ser Gln Asp Ile Lys Leu

500

<210> 47

<211> 4543

<212> DNA

<213> 智人

<400> 47

cggcgggcgg cgcgcacact gctcgctggg ccgcggctcc cgggtgtccc aggcccggcc 60

ggtgcgcaga gcatggcggg tgcgggcccg aagcggcgcg cgctagcggc gccggcggcc 120

gaggagaagg aagaggcgcg ggagaagatg ctggccgcca agagcgcgga cggctcggcg 180

ccggcaggcg agggcgaggg cgtgaccctg cagcggaaca tcacgctgct caacggcgtg 240

gccatcatcg tggggaccat tatcggctcg ggcatcttcg tgacgcccac gggcgtgctc 300

aaggaggcag gctcgccggg gctggcgctg gtggtgtggg ccgcgtgcgg cgtcttctcc 360

atcgtgggcg cgctctgcta cgcggagctc ggcaccacca tctccaaatc gggcggcgac 420

tacgcctaca tgctggaggt ctacggctcg ctgcccgcct tcctcaagct ctggatcgag 480

ctgctcatca tccggccttc atcgcagtac atcgtggccc tggtcttcgc cacctacctg 540

ctcaagccgc tcttccccac ctgcccggtg cccgaggagg cagccaagct cgtggcctgc 600

ctctgcgtgc tgctgctcac ggccgtgaac tgctacagcg tgaaggccgc cacccgggtc 660

caggatgcct ttgccgccgc caagctcctg gccctggccc tgatcatcct gctgggcttc 720

gtccagatcg ggaagggtga tgtgtccaat ctagatccca acttctcatt tgaaggcacc 780

aaactggatg tggggaacat tgtgctggca ttatacagcg gcctctttgc ctatggagga 840

tggaattact tgaatttcgt cacagaggaa atgatcaacc cctacagaaa cctgcccctg 900

gccatcatca tctccctgcc catcgtgacg ctggtgtacg tgctgaccaa cctggcctac 960

ttcaccaccc tgtccaccga gcagatgctg tcgtccgagg ccgtggccgt ggacttcggg 1020

aactatcacc tgggcgtcat gtcctggatc atccccgtct tcgtgggcct gtcctgcttc 1080

ggctccgtca atgggtccct gttcacatcc tccaggctct tcttcgtggg gtcccgggaa 1140

ggccacctgc cctccatcct ctccatgatc cacccacagc tcctcacccc cgtgccgtcc 1200

ctcgtgttca cgtgtgtgat gacgctgctc tacgccttct ccaaggacat cttctccgtc 1260

atcaacttct tcagcttctt caactggctc tgcgtggccc tggccatcat cggcatgatc 1320

tggctgcgcc acagaaagcc tgagcttgag cggcccatca aggtgaacct ggccctgcct 1380

gtgttcttca tcctggcctg cctcttcctg atcgccgtct ccttctggaa gacacccgtg 1440

gagtgtggca tcggcttcac catcatcctc agcgggctgc ccgtctactt cttcggggtc 1500

tggtggaaaa acaagcccaa gtggctcctc cagggcatct tctccacgac cgtcctgtgt 1560

cagaagctca tgcaggtggt cccccaggag acatagccag gaggccgagt ggctgccgga 1620

ggagcatgcg cagaggccag ttaaagtaga tcacctcctc gaacccactc cggttccccg 1680

caacccacag ctcagctgcc catcccagtc cctcgccgtc cctcccaggt cgggcagtgg 1740

aggctgctgt gaaaactctg gtacgaatct catccctcaa ctgagggcca gggacccagg 1800

tgtgcctgtg ctcctgccca ggagcagctt ttggtctcct tgggcccttt ttcccttccc 1860

tcctttgttt acttatatat atattttttt taaacttaaa ttttgggtca acttgacacc 1920

actaagatga ttttttaagg agctggggga aggcaggagc cttcctttct cctgccccaa 1980

gggcccagac cctgggcaaa cagagctact gagacttgga acctcattgc taccacagac 2040

ttgcactgaa gccggacagc tgcccagaca catgggcttg tgacattcgt gaaaaccaac 2100

cctgtgggct tatgtctctg ccttagggtt tgcagagtgg aaactcagcc gtagggtggc 2160

actgggaggg ggtgggggat ctgggcaagg tgggtgattc ctcccaggag gtgcttgagg 2220

ccccgatgga ctcctgacca taatcctagc cccgagacac catcctgagc cagggaacag 2280

ccccagggtt ggggggtgcc ggcatctccc ctagctcacc aggcctggcc tctgggcagt 2340

gtggcctctt ggctatttct gtgtccagtt ttggaggctg agttctggtt catgcagaca 2400

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gcacccatgt gggcgcccac cctgggctcc acacagcagt gtcccctgcc ccagaggtcg 2520

cagctaccct cagcctccaa tgcattggcc tctgtaccgc ccggcagccc cttctggccg 2580

gtgctgggtt cccactcccg gcctaggcac ctccccgctc tccctgtcac gctcatgtcc 2640

tgtcctggtc ctgatgcccg ttgtctagga gacagagcca agcactgctc acgtctctgc 2700

cgcctgcgtt tggaggcccc tgggctctca cccagtcccc acccgcctgc agagagggaa 2760

ctagggcacc ccttgtttct gttgttcccg tgaatttttt tcgctatggg aggcagccga 2820

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acccccagaa caagaagacc ccgcaggatc cctcctgagc tcggggggct ctgccttctc 2940

aggccccggg cttcccttct ccccagccag aggtggagcc aagtggtcca gcgtcactcc 3000

agtgctcagc tgtggctgga ggagctggcc tgtggcacag ccctgagtgt cccaagccgg 3060

gagccaacga agccggacac ggcttcactg accagcggct gctcaagccg caagctctca 3120

gcaagtgccc agtggagcct gccgcccccg cctgggcacc gggaccccct caccatccag 3180

tgggcccgga gaaacctgat gaacagtttg gggactcagg accagatgtc cgtctctctt 3240

gcttgaggaa tgaagacctt tattcacccc tgccccgttg cttcccgctg cacatggaca 3300

gacttcacag cgtctgctca taggacctgc atccttcctg gggacgaatt ccactcgtcc 3360

aagggacagc ccacggtctg gaggccgagg accaccagca ggcaggtgga ctgactgtgt 3420

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ccacggcccc gggtccagga gaagtgctcc ctggaggcac gcaccactgc ttcccactgg 3600

ggccggcggg gcccacgcac gacgtcagcc tcttaccttc ccgcctcggc taggggtcct 3660

cgggatgccg ttctgttcca acctcctgct ctgggacgtg gacatgcctc aaggatacag 3720

ggagccggcg gcctctcgac ggcacgcact tgcctgttgg ctgctgcggc tgtgggcgag 3780

catgggggct gccagcgtct gttgtggaaa gtagctgcta gtgaaatggc tggggccgct 3840

ggggtccgtc ttcacactgc gcaggtctct tctgggcgtc tgagctgggg tgggagctcc 3900

tccgcagaag gttggtgggg ggtccagtct gtgatccttg gtgctgtgtg ccccactcca 3960

gcctggggac cccacttcag aaggtagggg ccgtgtcccg cggtgctgac tgaggcctgc 4020

ttccccctcc ccctcctgct gtgctggaat tccacaggga ccagggccac cgcaggggac 4080

tgtctcagaa gacttgattt ttccgtccct ttttctccac actccactga caaacgtccc 4140

cagcggtttc cacttgtggg cttcaggtgt tttcaagcac aacccaccac aacaagcaag 4200

tgcattttca gtcgttgtgc ttttttgttt tgtgctaacg tcttactaat ttaaagatgc 4260

tgtcggcacc atgtttattt atttccagtg gtcatgctca gccttgctgc tctgcgtggc 4320

gcaggtgcca tgcctgctcc ctgtctgtgt cccagccacg cagggccatc cactgtgacg 4380

tcggccgacc aggctggaca ccctctgccg agtaatgacg tgtgtggctg ggaccttctt 4440

tattctgtgt taatggctaa cctgttacac tgggctgggt tgggtagggt gttctggctt 4500

ttttgtgggg tttttatttt taaagaaaca ctcaatcatc cta 4543

<210> 48

<211> 507

<212> PRT

<213> 智人

<400> 48

Met Ala Gly Ala Gly Pro Lys Arg Arg Ala Leu Ala Ala Pro Ala Ala

1 5 10 15

Glu Glu Lys Glu Glu Ala Arg Glu Lys Met Leu Ala Ala Lys Ser Ala

20 25 30

Asp Gly Ser Ala Pro Ala Gly Glu Gly Glu Gly Val Thr Leu Gln Arg

35 40 45

Asn Ile Thr Leu Leu Asn Gly Val Ala Ile Ile Val Gly Thr Ile Ile

50 55 60

Gly Ser Gly Ile Phe Val Thr Pro Thr Gly Val Leu Lys Glu Ala Gly

65 70 75 80

Ser Pro Gly Leu Ala Leu Val Val Trp Ala Ala Cys Gly Val Phe Ser

85 90 95

Ile Val Gly Ala Leu Cys Tyr Ala Glu Leu Gly Thr Thr Ile Ser Lys

100 105 110

Ser Gly Gly Asp Tyr Ala Tyr Met Leu Glu Val Tyr Gly Ser Leu Pro

115 120 125

Ala Phe Leu Lys Leu Trp Ile Glu Leu Leu Ile Ile Arg Pro Ser Ser

130 135 140

Gln Tyr Ile Val Ala Leu Val Phe Ala Thr Tyr Leu Leu Lys Pro Leu

145 150 155 160

Phe Pro Thr Cys Pro Val Pro Glu Glu Ala Ala Lys Leu Val Ala Cys

165 170 175

Leu Cys Val Leu Leu Leu Thr Ala Val Asn Cys Tyr Ser Val Lys Ala

180 185 190

Ala Thr Arg Val Gln Asp Ala Phe Ala Ala Ala Lys Leu Leu Ala Leu

195 200 205

Ala Leu Ile Ile Leu Leu Gly Phe Val Gln Ile Gly Lys Gly Asp Val

210 215 220

Ser Asn Leu Asp Pro Asn Phe Ser Phe Glu Gly Thr Lys Leu Asp Val

225 230 235 240

Gly Asn Ile Val Leu Ala Leu Tyr Ser Gly Leu Phe Ala Tyr Gly Gly

245 250 255

Trp Asn Tyr Leu Asn Phe Val Thr Glu Glu Met Ile Asn Pro Tyr Arg

260 265 270

Asn Leu Pro Leu Ala Ile Ile Ile Ser Leu Pro Ile Val Thr Leu Val

275 280 285

Tyr Val Leu Thr Asn Leu Ala Tyr Phe Thr Thr Leu Ser Thr Glu Gln

290 295 300

Met Leu Ser Ser Glu Ala Val Ala Val Asp Phe Gly Asn Tyr His Leu

305 310 315 320

Gly Val Met Ser Trp Ile Ile Pro Val Phe Val Gly Leu Ser Cys Phe

325 330 335

Gly Ser Val Asn Gly Ser Leu Phe Thr Ser Ser Arg Leu Phe Phe Val

340 345 350

Gly Ser Arg Glu Gly His Leu Pro Ser Ile Leu Ser Met Ile His Pro

355 360 365

Gln Leu Leu Thr Pro Val Pro Ser Leu Val Phe Thr Cys Val Met Thr

370 375 380

Leu Leu Tyr Ala Phe Ser Lys Asp Ile Phe Ser Val Ile Asn Phe Phe

385 390 395 400

Ser Phe Phe Asn Trp Leu Cys Val Ala Leu Ala Ile Ile Gly Met Ile

405 410 415

Trp Leu Arg His Arg Lys Pro Glu Leu Glu Arg Pro Ile Lys Val Asn

420 425 430

Leu Ala Leu Pro Val Phe Phe Ile Leu Ala Cys Leu Phe Leu Ile Ala

435 440 445

Val Ser Phe Trp Lys Thr Pro Val Glu Cys Gly Ile Gly Phe Thr Ile

450 455 460

Ile Leu Ser Gly Leu Pro Val Tyr Phe Phe Gly Val Trp Trp Lys Asn

465 470 475 480

Lys Pro Lys Trp Leu Leu Gln Gly Ile Phe Ser Thr Thr Val Leu Cys

485 490 495

Gln Lys Leu Met Gln Val Val Pro Gln Glu Thr

500 505

<210> 49

<211> 1330

<212> DNA

<213> 智人

<400> 49

gcggacgcgg ggcgccagca ggtggcgctg gacgcgcaac ggacaaggag gcggggcctg 60

cagctggctt ggaggctccg cgctctggag gctcaggcgc cgcgtggggc ccgcacctct 120

gggcagcagc ggcagccgag actcacggtc aagctaaggc gaagagtggg tggctgaagc 180

catactattt tatagaatta atggaaagca gaaaagacat cacaaaccaa gaagaacttt 240

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aatttgactg cccttcagaa cttcagcaca cacaggaact ctttccacag tggcacttgc 420

caattaaaat agctgctatt atagcatctc tgacttttct ttacactctt ctgagggaag 480

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tggataagtg gatgttaaca agaaagcagt ttgggcttct cagtttcttt tttgctgtac 720

tgcatgcaat ttatagtctg tcttacccaa tgaggcgatc ctacagatac aagttgctaa 780

actgggcata tcaacaggtc caacaaaata aagaagatgc ctggattgag catgatgttt 840

ggagaatgga gatttatgtg tctctgggaa ttgtgggatt ggcaatactg gctctgttgg 900

ctgtgacatc tattccatct gtgagtgact ctttgacatg gagagaattt cactatattc 960

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ggaataagtg gatagatata aaacaatttg tatggtatac acctccaact tttatgatag 1080

ctgttttcct tccaattgtt gtcctgatat ttaaaagcat actattcctg ccatgcttga 1140

ggaagaagat actgaagatt agacatggtt gggaagacgt caccaaaatt aacaaaactg 1200

agatatgttc ccagttgtag aattactgtt tacacacatt tttgttcaat attgatatat 1260

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aaaaaaaaaa 1330

<210> 50

<211> 339

<212> PRT

<213> 智人

<400> 50

Met Glu Ser Arg Lys Asp Ile Thr Asn Gln Glu Glu Leu Trp Lys Met

1 5 10 15

Lys Pro Arg Arg Asn Leu Glu Glu Asp Asp Tyr Leu His Lys Asp Thr

20 25 30

Gly Glu Thr Ser Met Leu Lys Arg Pro Val Leu Leu His Leu His Gln

35 40 45

Thr Ala His Ala Asp Glu Phe Asp Cys Pro Ser Glu Leu Gln His Thr

50 55 60

Gln Glu Leu Phe Pro Gln Trp His Leu Pro Ile Lys Ile Ala Ala Ile

65 70 75 80

Ile Ala Ser Leu Thr Phe Leu Tyr Thr Leu Leu Arg Glu Val Ile His

85 90 95

Pro Leu Ala Thr Ser His Gln Gln Tyr Phe Tyr Lys Ile Pro Ile Leu

100 105 110

Val Ile Asn Lys Val Leu Pro Met Val Ser Ile Thr Leu Leu Ala Leu

115 120 125

Val Tyr Leu Pro Gly Val Ile Ala Ala Ile Val Gln Leu His Asn Gly

130 135 140

Thr Lys Tyr Lys Lys Phe Pro His Trp Leu Asp Lys Trp Met Leu Thr

145 150 155 160

Arg Lys Gln Phe Gly Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ala Val Leu His Ala

165 170 175

Ile Tyr Ser Leu Ser Tyr Pro Met Arg Arg Ser Tyr Arg Tyr Lys Leu

180 185 190

Leu Asn Trp Ala Tyr Gln Gln Val Gln Gln Asn Lys Glu Asp Ala Trp

195 200 205

Ile Glu His Asp Val Trp Arg Met Glu Ile Tyr Val Ser Leu Gly Ile

210 215 220

Val Gly Leu Ala Ile Leu Ala Leu Leu Ala Val Thr Ser Ile Pro Ser

225 230 235 240

Val Ser Asp Ser Leu Thr Trp Arg Glu Phe His Tyr Ile Gln Ser Lys

245 250 255

Leu Gly Ile Val Ser Leu Leu Leu Gly Thr Ile His Ala Leu Ile Phe

260 265 270

Ala Trp Asn Lys Trp Ile Asp Ile Lys Gln Phe Val Trp Tyr Thr Pro

275 280 285

Pro Thr Phe Met Ile Ala Val Phe Leu Pro Ile Val Val Leu Ile Phe

290 295 300

Lys Ser Ile Leu Phe Leu Pro Cys Leu Arg Lys Lys Ile Leu Lys Ile

305 310 315 320

Arg His Gly Trp Glu Asp Val Thr Lys Ile Asn Lys Thr Glu Ile Cys

325 330 335

Ser Gln Leu

<210> 51

<211> 21112

<212> DNA

<213> 智人

<400> 51

cctgtgactt ctcttctcac ccctggcctg gtgataacca cagacaggat gggcataagc 60

agagaacctg gaaccagttc cacttcaaat ttgagcagca cctcccatga gagactgacc 120

actttggaag acactgtaga tacagaagcc atgcagcctt ccacacacac agcagtgacc 180

aacgtgagga cctccatttc tggacatgaa tcacaatctt ctgtcctatc tgactcagag 240

acacccaaag ccacatctcc aatgggtacc acctacacca tgggggaaac gagtgtttcc 300

atatccactt ctgacttctt tgagaccagc agaattcaga tagaaccaac atcctccctg 360

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tcctctaggg gaacatccat gtcagggcct gatcagttca ccatatcacc agacatctct 540

actgaagcga tcaccaggct ttctacttcc cccattatga cagaatcagc agaaagtgcc 600

atcactattg agacaggttc tcctggggct acatcagagg gtaccctcac cttggacacc 660

tcaacaacaa ccttttggtc agggacccac tcaactgcat ctccaggatt ttcacactca 720

gagatgacca ctcttatgag tagaactcct ggagatgtgc catggccgag ccttccctct 780

gtggaagaag ccagctctgt ctcttcctca ctgtcttcac ctgccatgac ctcaacttct 840

tttttctcca cattaccaga gagcatctcc tcctctcctc atcctgtgac tgcacttctc 900

acccttggcc cagtgaagac cacagacatg ttgcgcacaa gctcagaacc tgaaaccagt 960

tcacctccaa atttgagcag cacctcagct gaaatattag ccacgtctga agtcaccaaa 1020

gatagagaga aaattcatcc ctcctcaaac acacctgtag tcaatgtagg gactgtgatt 1080

tataaacatc tatccccttc ctctgttttg gctgacttag tgacaacaaa acccacatct 1140

ccaatggcta ccacctccac tctggggaat acaagtgttt ccacatcaac tcctgccttc 1200

ccagaaacta tgatgacaca gccaacttcc tccctgactt ctggattaag ggagatcagt 1260

acctctcaag agaccagctc agcaacagag agaagtgctt ctctttctgg aatgcccact 1320

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actcccctca ccacgacagg atcagcagaa atgaccatca cccccaaaac aggtcattct 1500

ggggcatcct cacaaggtac ctttaccttg gacacatcaa gcagagcctc ctggccagga 1560

actcactcag ctgcaactca cagatctcca cactcaggga tgaccactcc tatgagcaga 1620

ggtcctgagg atgtgtcatg gccaagccgc ccatcagtgg aaaaaactag ccctccatct 1680

tccctggtgt ctttatctgc agtaacctca ccttcgccac tttattccac accatctgag 1740

agtagccact cgtctcctct ccgggtgact tctcttttca cccctgtcat gatgaagacc 1800

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gagtcaacat ccaccctgac ccccacacca agggagacca gcacctccca ggagatccac 2160

tcagccacaa agccaagcac tgttccttac aaggcactca ctagtgccac gattgaggac 2220

tccatgacac aagtcatgtc ctctagcaga ggacctagcc ctgatcagtc cacaatgtca 2280

caagacatat ccactgaagt gatcaccagg ctctctacct cccccatcaa gacagaatct 2340

acagaaatga ccattaccac ccaaacaggt tctcctgggg ctacatcaag gggtaccctt 2400

accttggaca cttcaacaac ttttatgtca gggacccatt caactgcatc tcaaggattt 2460

tcacactcac agatgaccgc tcttatgagt agaactcctg gagaggtgcc atggctaagc 2520

catccctctg tggaagaagc cagctctgcc tctttctcac tgtcttcacc tgtcatgacc 2580

tcatcttctc ccgtttcttc cacattacca gacagcatcc actcttcttc gcttcctgtg 2640

acatcacttc tcacctcagg gctggtgaag accacagagc tgttgggcac aagctcagaa 2700

cctgaaacca gttcaccccc aaatttgagc agcacctcag ctgaaatact ggccaccact 2760

gaagtcacta cagatacaga gaaactggag atgaccaatg tggtaacctc aggttataca 2820

catgaatctc cttcctctgt cctagctgac tcagtgacaa caaaggccac atcttcaatg 2880

ggtatcacct accccacagg agatacaaat gttctcacat caacccctgc cttctctgac 2940

accagtagga ttcaaacaaa gtcaaagctc tcactgactc ctgggttgat ggagaccagc 3000

atctctgaag agaccagctc tgccacagaa aaaagcactg tcctttctag tgtgcccact 3060

ggtgctacta ctgaggtctc caggacagaa gccatctctt ctagcagaac atccatccca 3120

ggccctgctc aatccacaat gtcatcagac acctccatgg aaaccatcac tagaatttct 3180

acccccctca caaggaaaga atcaacagac atggccatca cccccaaaac aggtccttct 3240

ggggctacct cgcagggtac ctttaccttg gactcatcaa gcacagcctc ctggccagga 3300

actcactcag ctacaactca gagatttcca cggtcagtgg tgacaactcc tatgagcaga 3360

ggtcctgagg atgtgtcatg gccaagcccg ctgtctgtgg aaaaaaacag ccctccatct 3420

tccctggtat cttcatcttc agtaacctca ccttcgccac tttattccac accatctggg 3480

agtagccact cctctcctgt ccctgtcact tctcttttca cctctatcat gatgaaggcc 3540

acagacatgt tggatgcaag tttggaacct gagaccactt cagctcccaa tatgaatatc 3600

acctcagatg agagtctggc cgcttctaaa gccaccacgg agacagaggc aattcacgtt 3660

tttgaaaata cagcagcgtc ccatgtggaa accaccagtg ctacagagga actctattcc 3720

tcttccccag gcttctcaga gccaacaaaa gtgatatctc cagtggtcac ctcttcctct 3780

ataagagaca acatggtttc cacaacaatg cctggctcct ctggcattac aaggattgag 3840

atagagtcaa tgtcatctct gacccctgga ctgagggaga ccagaacctc ccaggacatc 3900

acctcatcca cagagacaag cactgtcctt tacaagatgc cctctggtgc cactcctgag 3960

gtctccagga cagaagttat gccctctagc agaacatcca ttcctggccc tgctcagtcc 4020

acaatgtcac tagacatctc cgatgaagtt gtcaccaggc tgtctacctc tcccatcatg 4080

acagaatctg cagaaataac catcaccacc caaacaggtt attctctggc tacatcccag 4140

gttacccttc ccttgggcac ctcaatgacc tttttgtcag ggacccactc aactatgtct 4200

caaggacttt cacactcaga gatgaccaat cttatgagca ggggtcctga aagtctgtca 4260

tggacgagcc ctcgctttgt ggaaacaact agatcttcct cttctctgac atcattacct 4320

ctcacgacct cactttctcc tgtgtcctcc acattactag acagtagccc ctcctctcct 4380

cttcctgtga cttcacttat cctcccaggc ctggtgaaga ctacagaagt gttggataca 4440

agctcagagc ctaaaaccag ttcatctcca aatttgagca gcacctcagt tgaaataccg 4500

gccacctctg aaatcatgac agatacagag aaaattcatc cttcctcaaa cacagcggtg 4560

gccaaagtga ggacctccag ttctgttcat gaatctcatt cctctgtcct agctgactca 4620

gaaacaacca taaccatacc ttcaatgggt atcacctccg ctgtggagga taccactgtt 4680

ttcacatcaa atcctgcctt ctctgagact aggaggattc cgacagagcc aacattctca 4740

ttgactcctg gattcaggga gactagcacc tctgaagaga ccacctcaat cacagaaaca 4800

agtgcagtcc tttttggagt gcccactagt gctactactg aagtctccat gacagaaata 4860

atgtcctcta atagaacaca catccctgac tctgatcagt ccacgatgtc tccagacatc 4920

atcactgaag tgatcaccag gctctcttcc tcatccatga tgtcagaatc aacacaaatg 4980

accatcacca cccaaaaaag ttctcctggg gctacagcac agagtactct taccttggcc 5040

acaacaacag cccccttggc aaggacccac tcaactgttc ctcctagatt tttacactca 5100

gagatgacaa ctcttatgag taggagtcct gaaaatccat catggaagag ctctcccttt 5160

gtggaaaaaa ctagctcttc atcttctctg ttgtccttac ctgtcacgac ctcaccttct 5220

gtttcttcca cattaccgca gagtatccct tcctcctctt tttctgtgac ttcactcctc 5280

accccaggca tggtgaagac tacagacaca agcacagaac ctggaaccag tttatctcca 5340

aatctgagtg gcacctcagt tgaaatactg gctgcctctg aagtcaccac agatacagag 5400

aaaattcatc cttcttcaag catggcagtg accaatgtgg gaaccaccag ttctggacat 5460

gaactatatt cctctgtttc aatccactcg gagccatcca aggctacata cccagtgggt 5520

actccctctt ccatggctga aacctctatt tccacatcaa tgcctgctaa ttttgagacc 5580

acaggatttg aggctgagcc attttctcat ttgacttctg gacttaggaa gaccaacatg 5640

tccctggaca ccagctcagt cacaccaaca aatacacctt cttctcctgg gtccactcac 5700

cttttacaga gttccaagac tgatttcacc tcttctgcaa aaacatcatc cccagactgg 5760

cctccagcct cacagtatac tgaaattcca gtggacataa tcaccccctt taatgcttct 5820

ccatctatta cggagtccac tgggataacc tccttcccag aatccaggtt tactatgtct 5880

gtaacagaaa gtactcatca tctgagtaca gatttgctgc cttcagctga gactatttcc 5940

actggcacag tgatgccttc tctatcagag gccatgactt catttgccac cactggagtt 6000

ccacgagcca tctcaggttc aggtagtcca ttctctagga cagagtcagg ccctggggat 6060

gctactctgt ccaccattgc agagagcctg ccttcatcca ctcctgtgcc attctcctct 6120

tcaaccttca ctaccactga ttcttcaacc atcccagccc tccatgagat aacttcctct 6180

tcagctaccc catatagagt ggacaccagt cttgggacag agagcagcac tactgaagga 6240

cgcttggtta tggtcagtac tttggacact tcaagccaac caggcaggac atcttcatca 6300

cccattttgg ataccagaat gacagagagc gttgagctgg gaacagtgac aagtgcttat 6360

caagttcctt cactctcaac acggttgaca agaactgatg gcattatgga acacatcaca 6420

aaaataccca atgaagcagc acacagaggt accataagac cagtcaaagg ccctcagaca 6480

tccacttcgc ctgccagtcc taaaggacta cacacaggag ggacaaaaag aatggagacc 6540

accaccacag ctctgaagac caccaccaca gctctgaaga ccacttccag agccaccttg 6600

accaccagtg tctatactcc cactttggga acactgactc ccctcaatgc atcaatgcaa 6660

atggccagca caatccccac agaaatgatg atcacaaccc catatgtttt ccctgatgtt 6720

ccagaaacga catcctcatt ggctaccagc ctgggagcag aaaccagcac agctcttccc 6780

aggacaaccc catctgtttt caatagagaa tcagagacca cagcctcact ggtctctcgt 6840

tctggggcag agagaagtcc ggttattcaa actctagatg tttcttctag tgagccagat 6900

acaacagctt catgggttat ccatcctgca gagaccatcc caactgtttc caagacaacc 6960

cccaattttt tccacagtga attagacact gtatcttcca cagccaccag tcatggggca 7020

gacgtcagct cagccattcc aacaaatatc tcacctagtg aactagatgc actgacccca 7080

ctggtcacta tttcggggac agatactagt acaacattcc caacactgac taagtcccca 7140

catgaaacag agacaagaac cacatggctc actcatcctg cagagaccag ctcaactatt 7200

cccagaacaa tccccaattt ttctcatcat gaatcagatg ccacaccttc aatagccacc 7260

agtcctgggg cagaaaccag ttcagctatt ccaattatga ctgtctcacc tggtgcagaa 7320

gatctggtga cctcacaggt cactagttct ggcacagaca gaaatatgac tattccaact 7380

ttgactcttt ctcctggtga accaaagacc atagcctcat tagtcaccca tcctgaagca 7440

cagacaagtt cggccattcc aacttcaact atctcgcctg ctgtatcacg gttggtgacc 7500

tcaatggtca ccagtttggc ggcaaagaca agtacaacta atcgagctct gacaaactcc 7560

cctggtgaac cagctacaac agtttcattg gtcacgcatt ctgcacagac cagcccaaca 7620

gttccctgga caacttccat ttttttccat agtaaatcag acaccacacc ttcaatgacc 7680

accagtcatg gggcagaatc cagttcagct gttccaactc caactgtttc aactgaggta 7740

ccaggagtag tgaccccttt ggtcaccagt tctagggcag tgatcagtac aactattcca 7800

attctgactc tttctcctgg tgaaccagag accacacctt caatggccac cagtcatggg 7860

gaagaagcca gttctgctat tccaactcca actgtttcac ctggggtacc aggagtggtg 7920

acctctctgg tcactagttc tagggcagtg actagtacaa ctattccaat tctgactttt 7980

tctcttggtg aaccagagac cacaccttca atggccacca gtcatgggac agaagctggc 8040

tcagctgttc caactgtttt acctgaggta ccaggaatgg tgacctctct ggttgctagt 8100

tctagggcag taaccagtac aactcttcca actctgactc tttctcctgg tgaaccagag 8160

accacacctt caatggccac cagtcatggg gcagaagcca gctcaactgt tccaactgtt 8220

tcacctgagg taccaggagt ggtgacctct ctggtcacta gttctagtgg agtaaacagt 8280

acaagtattc caactctgat tctttctcct ggtgaactag aaaccacacc ttcaatggcc 8340

accagtcatg gggcagaagc cagctcagct gttccaactc caactgtttc acctggggta 8400

tcaggagtgg tgacccctct ggtcactagt tccagggcag tgaccagtac aactattcca 8460

attctaactc tttcttctag tgagccagag accacacctt caatggccac cagtcatggg 8520

gtagaagcca gctcagctgt tctaactgtt tcacctgagg taccaggaat ggtgaccttt 8580

ctggtcacta gttctagagc agtaaccagt acaactattc caactctgac tatttcttct 8640

gatgaaccag agaccacaac ttcattggtc acccattctg aggcaaagat gatttcagcc 8700

attccaactt taggtgtctc ccctactgta caagggctgg tgacttcact ggtcactagt 8760

tctgggtcag agaccagtgc gttttcaaat ctaactgttg cctcaagtca accagagacc 8820

atagactcat gggtcgctca tcctgggaca gaagcaagtt ctgttgttcc aactttgact 8880

gtctccactg gtgagccgtt tacaaatatc tcattggtca cccatcctgc agagagtagc 8940

tcaactcttc ccaggacaac ctcaaggttt tcccacagtg aattagacac tatgccttct 9000

acagtcacca gtcctgaggc agaatccagc tcagccattt caacaactat ttcacctggt 9060

ataccaggtg tgctgacatc actggtcact agctctggga gagacatcag tgcaactttt 9120

ccaacagtgc ctgagtcccc acatgaatca gaggcaacag cctcatgggt tactcatcct 9180

gcagtcacca gcacaacagt tcccaggaca acccctaatt attctcatag tgaaccagac 9240

accacaccat caatagccac cagtcctggg gcagaagcca cttcagattt tccaacaata 9300

actgtctcac ctgatgtacc agatatggta acctcacagg tcactagttc tgggacagac 9360

accagtataa ctattccaac tctgactctt tcttctggtg agccagagac cacaacctca 9420

tttatcacct attctgagac acatacaagt tcagccattc caactctccc tgtctcccct 9480

gatgcatcaa agatgctgac ctcactggtc atcagttctg ggacagacag cactacaact 9540

ttcccaacac tgacggagac cccatatgaa ccagagacaa cagccataca gctcattcat 9600

cctgcagaga ccaacacaat ggttcccagg acaactccca agttttccca tagtaagtca 9660

gacaccacac tcccagtagc catcaccagt cctgggccag aagccagttc agctgtttca 9720

acgacaacta tctcacctga tatgtcagat ctggtgacct cactggtccc tagttctggg 9780

acagacacca gtacaacctt cccaacattg agtgagaccc catatgaacc agagactaca 9840

gccacgtggc tcactcatcc tgcagaaacc agcacaacgg tttctgggac aattcccaac 9900

ttttcccata ggggatcaga cactgcaccc tcaatggtca ccagtcctgg agtagacacg 9960

aggtcaggtg ttccaactac aaccatccca cccagtatac caggggtagt gacctcacag 10020

gtcactagtt ctgcaacaga cactagtaca gctattccaa ctttgactcc ttctcctggt 10080

gaaccagaga ccacagcctc atcagctacc catcctggga cacagactgg cttcactgtt 10140

ccaattcgga ctgttccctc tagtgagcca gatacaatgg cttcctgggt cactcatcct 10200

ccacagacca gcacacctgt ttccagaaca acctccagtt tttcccatag tagtccagat 10260

gccacacctg taatggccac cagtcctagg acagaagcca gttcagctgt actgacaaca 10320

atctcacctg gtgcaccaga gatggtgact tcacagatca ctagttctgg ggcagcaacc 10380

agtacaactg ttccaacttt gactcattct cctggtatgc cagagaccac agccttattg 10440

agcacccatc ccagaacaga gacaagtaaa acatttcctg cttcaactgt gtttcctcaa 10500

gtatcagaga ccacagcctc actcaccatt agacctggtg cagagactag cacagctctc 10560

ccaactcaga caacatcctc tctcttcacc ctacttgtaa ctggaaccag cagagttgat 10620

ctaagtccaa ctgcttcacc tggtgtttct gcaaaaacag ccccactttc cacccatcca 10680

gggacagaaa ccagcacaat gattccaact tcaactcttt cccttggttt actagagact 10740

acaggcttac tggccaccag ctcttcagca gagaccagca cgagtactct aactctgact 10800

gtttcccctg ctgtctctgg gctttccagt gcctctataa caactgataa gccccaaact 10860

gtgacctcct ggaacacaga aacctcacca tctgtaactt cagttggacc cccagaattt 10920

tccaggactg tcacaggcac cactatgacc ttgataccat cagagatgcc aacaccacct 10980

aaaaccagtc atggagaagg agtgagtcca accactatct tgagaactac aatggttgaa 11040

gccactaatt tagctaccac aggttccagt cccactgtgg ccaagacaac aaccaccttc 11100

aatacactgg ctggaagcct ctttactcct ctgaccacac ctgggatgtc caccttggcc 11160

tctgagagtg tgacctcaag aacaagttat aaccatcggt cctggatctc caccaccagc 11220

agttataacc gtcggtactg gacccctgcc accagcactc cagtgacttc tacattctcc 11280

ccagggattt ccacatcctc catccccagc tccacagcag ccacagtccc attcatggtg 11340

ccattcaccc tcaacttcac catcaccaac ctgcagtacg aggaggacat gcggcaccct 11400

ggttcaagga agttcaacgc cacagagaga gaactgcagg gtctgctcaa acccttgttc 11460

aggaatagca gtctggaata cctctattca ggctgcagac tagcctcact caggccagag 11520

aaggatagct cagccacggc agtggatgcc atctgcacac atcgccctga ccctgaagac 11580

ctcggactgg acagagagcg actgtactgg gagctgagca atctgacaaa tggcatccag 11640

gagctgggcc cttacaccct ggaccggaac agtctctatg tcaatggttt cacccatcga 11700

agctctatgc ccaccaccag cactcctggg acctccacag tggatgtggg aacctcaggg 11760

actccatcct ccagccccag ccccacgact gctggccctc tcctgatgcc gttcaccctc 11820

aacttcacca tcaccaacct gcagtacgag gaggacatgc gtcgcactgg ctccaggaag 11880

ttcaacacca tggagagtgt cctgcagggt ctgctcaagc cattgttcaa gaacaccagt 11940

gttggccctt tgtactctgg ctgcagattg accttgctca ggcccgagaa agatggggca 12000

gccactggag tggatgccat ctgcacccac cgccttgacc ccaaaagccc tggactcaac 12060

agggagcagc tgtactggga gctaagcaaa ctgaccaatg acattgaaga gctgggcccc 12120

tacaccctgg acaggaacag tctctatgtc aatggtttca cccatcagag ctctgtgtcc 12180

accaccagca ctcctgggac ctccacagtg gatctcagaa cctcagggac tccatcctcc 12240

ctctccagcc ccacaattat ggctgctggc cctctcctgg taccattcac cctcaacttc 12300

accatcacca acctgcagta tggggaggac atgggtcacc ctggctccag gaagttcaac 12360

accacagaga gggtcctgca gggtctgctt ggtcccatat tcaagaacac cagtgttggc 12420

cctctgtact ctggctgcag actgacctct ctcaggtccg agaaggatgg agcagccact 12480

ggagtggatg ccatctgcat ccatcatctt gaccccaaaa gccctggact caacagagag 12540

cggctgtact gggagctgag ccaactgacc aatggcatca aagagctggg cccctacacc 12600

ctggacagga acagtctcta tgtcaatggt ttcacccatc ggacctctgt gcccaccacc 12660

agcactcctg ggacctccac agtggacctt ggaacctcag ggactccatt ctccctccca 12720

agccccgcaa ctgctggccc tctcctggtg ctgttcaccc tcaacttcac catcaccaac 12780

ctgaagtatg aggaggacat gcatcgccct ggctccagga agttcaacac cactgagagg 12840

gtcctgcaga ccctggttgg tcctatgttc aagaacacca gtgttggcct tctgtactct 12900

ggctgcagac tgaccttgct caggtccgag aaggatggag cagccactgg agtggatgcc 12960

atctgcaccc accgtcttga ccccaaaagc cctggagtgg acagggagca gctatactgg 13020

gagctgagcc aactgaccaa tggcatcaaa gagctgggcc cctacaccct ggacaggaac 13080

agtctctatg tcaatggttt cacccattgg atccctgtgc ccaccagcag cacccctggg 13140

acctccacag tggaccttgg gtcagggact ccatcctccc tccccagccc cacaagtgct 13200

actgctggcc ctctcctggt gccgttcacc ctcaacttca ccatcaccaa cctgaagtac 13260

gaggaggaca tgcattgccc tggctccagg aagttcaaca ccacagagag agtcctgcag 13320

agtctgcttg gtcccatgtt caagaacacc agtgttggcc ctctgtactc tggctgcaga 13380

ctgaccttgc tcaggtccga gaaggatgga gcagccactg gagtggatgc catctgcacc 13440

caccgtcttg accccaaaag ccctggagtg gacagggagc agctatactg ggagctgagc 13500

cagctgacca atggcatcaa agagctgggt ccctacaccc tggacagaaa cagtctctat 13560

gtcaatggtt tcacccatca gacctctgcg cccaacacca gcactcctgg gacctccaca 13620

gtggaccttg ggacctcagg gactccatcc tccctcccca gccctacatc tgctggccct 13680

ctcctggtgc cattcaccct caacttcacc atcaccaacc tgcagtacga ggaggacatg 13740

catcacccag gctccaggaa gttcaacacc acggagcggg tcctgcaggg tctgcttggt 13800

cccatgttca agaacaccag tgtcggcctt ctgtactctg gctgcagact gaccttgctc 13860

aggcctgaga agaatggggc agccactgga atggatgcca tctgcagcca ccgtcttgac 13920

cccaaaagcc ctggactcaa cagagagcag ctgtactggg agctgagcca gctgacccat 13980

ggcatcaaag agctgggccc ctacaccctg gacaggaaca gtctctatgt caatggtttc 14040

acccatcgga gctctgtggc ccccaccagc actcctggga cctccacagt ggaccttggg 14100

acctcaggga ctccatcctc cctccccagc cccacaacag ctgttcctct cctggtgccg 14160

ttcaccctca actttaccat caccaatctg cagtatgggg aggacatgcg tcaccctggc 14220

tccaggaagt tcaacaccac agagagggtc ctgcagggtc tgcttggtcc cttgttcaag 14280

aactccagtg tcggccctct gtactctggc tgcagactga tctctctcag gtctgagaag 14340

gatggggcag ccactggagt ggatgccatc tgcacccacc accttaaccc tcaaagccct 14400

ggactggaca gggagcagct gtactggcag ctgagccaga tgaccaatgg catcaaagag 14460

ctgggcccct acaccctgga ccggaacagt ctctacgtca atggtttcac ccatcggagc 14520

tctgggctca ccaccagcac tccttggact tccacagttg accttggaac ctcagggact 14580

ccatcccccg tccccagccc cacaactgct ggccctctcc tggtgccatt caccctaaac 14640

ttcaccatca ccaacctgca gtatgaggag gacatgcatc gccctggatc taggaagttc 14700

aacgccacag agagggtcct gcagggtctg cttagtccca tattcaagaa ctccagtgtt 14760

ggccctctgt actctggctg cagactgacc tctctcaggc ccgagaagga tggggcagca 14820

actggaatgg atgctgtctg cctctaccac cctaatccca aaagacctgg gctggacaga 14880

gagcagctgt actgggagct aagccagctg acccacaaca tcactgagct gggcccctac 14940

agcctggaca gggacagtct ctatgtcaat ggtttcaccc atcagaactc tgtgcccacc 15000

accagtactc ctgggacctc cacagtgtac tgggcaacca ctgggactcc atcctccttc 15060

cccggccaca cagagcctgg ccctctcctg ataccattca ctttcaactt taccatcacc 15120

aacctgcatt atgaggaaaa catgcaacac cctggttcca ggaagttcaa caccacggag 15180

agggttctgc agggtctgct caagcccttg ttcaagaaca ccagtgttgg ccctctgtac 15240

tctggctgca gactgacctt gctcagacct gagaagcagg aggcagccac tggagtggac 15300

accatctgta cccaccgcgt tgatcccatc ggacctggac tggacagaga gcggctatac 15360

tgggagctga gccagctgac caacagcatc acagagctgg gaccctacac cctggatagg 15420

gacagtctct atgtcaatgg cttcaaccct tggagctctg tgccaaccac cagcactcct 15480

gggacctcca cagtgcacct ggcaacctct gggactccat cctccctgcc tggccacaca 15540

gcccctgtcc ctctcttgat accattcacc ctcaacttta ccatcaccaa cctgcattat 15600

gaagaaaaca tgcaacaccc tggttccagg aagttcaaca ccacggagag ggttctgcag 15660

ggtctgctca agcccttgtt caagagcacc agcgttggcc ctctgtactc tggctgcaga 15720

ctgaccttgc tcagacctga gaaacatggg gcagccactg gagtggacgc catctgcacc 15780

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cagctgacca acagcgttac agagctgggc ccctacaccc tggacaggga cagtctctat 15900

gtcaatggct tcacccatcg gagctctgtg ccaaccacca gtattcctgg gacctctgca 15960

gtgcacctgg aaacctctgg gactccagcc tccctccctg gccacacagc ccctggccct 16020

ctcctggtgc cattcaccct caacttcact atcaccaacc tgcagtatga ggaggacatg 16080

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cctctaaacc ctggactgga cagagagcag ctatactggg agctgagcaa actgacccgt 16320

ggcatcatcg agctgggccc ctacctcctg gacagaggca gtctctatgt caatggtttc 16380

acccatcgga actttgtgcc catcaccagc actcctggga cctccacagt acacctagga 16440

acctctgaaa ctccatcctc cctacctaga cccatagtgc ctggccctct cctggtgcca 16500

ttcaccctca acttcaccat caccaacttg cagtatgagg aggccatgcg acaccctggc 16560

tccaggaagt tcaataccac ggagagggtc ctacagggtc tgctcaggcc cttgttcaag 16620

aataccagta tcggccctct gtactccagc tgcagactga ccttgctcag gccagagaag 16680

gacaaggcag ccaccagagt ggatgccatc tgtacccacc accctgaccc tcaaagccct 16740

ggactgaaca gagagcagct gtactgggag ctgagccagc tgacccacgg catcactgag 16800

ctgggcccct acaccctgga cagggacagt ctctatgtcg atggtttcac tcattggagc 16860

cccataccaa ccaccagcac tcctgggacc tccatagtga acctgggaac ctctgggatc 16920

ccaccttccc tccctgaaac tacagccacc ggccctctcc tggtgccatt cacactcaac 16980

ttcaccatca ctaacctaca gtatgaggag aacatgggtc accctggctc caggaagttc 17040

aacatcacgg agagtgttct gcagggtctg ctcaagccct tgttcaagag caccagtgtt 17100

ggccctctgt attctggctg cagactgacc ttgctcaggc ctgagaagga cggagtagcc 17160

accagagtgg acgccatctg cacccaccgc cctgacccca aaatccctgg gctagacaga 17220

cagcagctat actgggagct gagccagctg acccacagca tcactgagct gggaccctac 17280

accctggata gggacagtct ctatgtcaat ggtttcaccc agcggagctc tgtgcccacc 17340

accagcactc ctgggacttt cacagtacag ccggaaacct ctgagactcc atcatccctc 17400

cctggcccca cagccactgg ccctgtcctg ctgccattca ccctcaattt taccatcatt 17460

aacctgcagt atgaggagga catgcatcgc cctggctcca ggaagttcaa caccacggag 17520

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tctggttgca gactgacctt gctcaggcct gagaaggatg gggcagccac cagagtggat 17640

gctgtctgca cccatcgtcc tgaccccaaa agccctggac tggacagaga gcggctgtac 17700

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cacagtctct atgtcaatgg tttcacccat cagagctcta tgacgaccac cagaactcct 17820

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<213> 智人

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Ser Ile Ser Gly His Glu Ser Gln Ser Ser Val Leu Ser Asp Ser Glu

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Thr Pro Lys Ala Thr Ser Pro Met Gly Thr Thr Tyr Thr Met Gly Glu

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Ser Ser Glu Arg Ile Ser Ser Ala Thr Glu Gly Ser Thr Val Leu Ser

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Glu Val Pro Ser Gly Ala Thr Thr Glu Val Ser Arg Thr Glu Val Ile

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Ser Ser Arg Gly Thr Ser Met Ser Gly Pro Asp Gln Phe Thr Ile Ser

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Pro Asp Ile Ser Thr Glu Ala Ile Thr Arg Leu Ser Thr Ser Pro Ile

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Met Thr Glu Ser Ala Glu Ser Ala Ile Thr Ile Glu Thr Gly Ser Pro

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Glu Met Thr Thr Leu Met Ser Arg Thr Pro Gly Asp Val Pro Trp Pro

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Ser Pro Ala Met Thr Ser Thr Ser Phe Phe Ser Thr Leu Pro Glu Ser

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325 330 335

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Val Val Asn Val Gly Thr Val Ile Tyr Lys His Leu Ser Pro Ser Ser

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Ser Ser Val Leu Ala Asp Ser Val Thr Thr Lys Ala Thr Ser Ser Met

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Gln Val Phe His Glu Leu Ser Gln Gln Thr His Gly Ile Thr Arg

6500 6505 6510

Leu Gly Pro Tyr Ser Leu Asp Lys Asp Ser Leu Tyr Leu Asn Gly

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Tyr Asn Glu Pro Gly Pro Asp Glu Pro Pro Thr Thr Pro Lys Pro

6530 6535 6540

Ala Thr Thr Phe Leu Pro Pro Leu Ser Glu Ala Thr Thr Ala Met

6545 6550 6555

Gly Tyr His Leu Lys Thr Leu Thr Leu Asn Phe Thr Ile Ser Asn

6560 6565 6570

Leu Gln Tyr Ser Pro Asp Met Gly Lys Gly Ser Ala Thr Phe Asn

6575 6580 6585

Ser Thr Glu Gly Val Leu Gln His Leu Leu Arg Pro Leu Phe Gln

6590 6595 6600

Lys Ser Ser Met Gly Pro Phe Tyr Leu Gly Cys Gln Leu Ile Ser

6605 6610 6615

Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Thr Thr

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Cys Thr Tyr His Pro Asp Pro Val Gly Pro Gly Leu Asp Ile Gln

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Gln Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Gly Val Thr Gln

6650 6655 6660

Leu Gly Phe Tyr Val Leu Asp Arg Asp Ser Leu Phe Ile Asn Gly

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Tyr Ala Pro Gln Asn Leu Ser Ile Arg Gly Glu Tyr Gln Ile Asn

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Phe His Ile Val Asn Trp Asn Leu Ser Asn Pro Asp Pro Thr Ser

6695 6700 6705

Ser Glu Tyr Ile Thr Leu Leu Arg Asp Ile Gln Asp Lys Val Thr

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Thr Leu Tyr Lys Gly Ser Gln Leu His Asp Thr Phe Arg Phe Cys

6725 6730 6735

Leu Val Thr Asn Leu Thr Met Asp Ser Val Leu Val Thr Val Lys

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Ala Leu Phe Ser Ser Asn Leu Asp Pro Ser Leu Val Glu Gln Val

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Phe Leu Asp Lys Thr Leu Asn Ala Ser Phe His Trp Leu Gly Ser

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Thr Tyr Gln Leu Val Asp Ile His Val Thr Glu Met Glu Ser Ser

6785 6790 6795

Val Tyr Gln Pro Thr Ser Ser Ser Ser Thr Gln His Phe Tyr Leu

6800 6805 6810

Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Pro Tyr Ser Gln Asp Lys Ala Gln

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Pro Gly Thr Thr Asn Tyr Gln Arg Asn Lys Arg Asn Ile Glu Asp

6830 6835 6840

Ala Leu Asn Gln Leu Phe Arg Asn Ser Ser Ile Lys Ser Tyr Phe

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Ser Asp Cys Gln Val Ser Thr Phe Arg Ser Val Pro Asn Arg His

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His Thr Gly Val Asp Ser Leu Cys Asn Phe Ser Pro Leu Ala Arg

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Arg Val Asp Arg Val Ala Ile Tyr Glu Glu Phe Leu Arg Met Thr

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Arg Asn Gly Thr Gln Leu Gln Asn Phe Thr Leu Asp Arg Ser Ser

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Val Leu Val Asp Gly Tyr Ser Pro Asn Arg Asn Glu Pro Leu Thr

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Gly Asn Ser Asp Leu Pro Phe Trp Ala Val Ile Leu Ile Gly Leu

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Ala Gly Leu Leu Gly Leu Ile Thr Cys Leu Ile Cys Gly Val Leu

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Val Thr Thr Arg Arg Arg Lys Lys Glu Gly Glu Tyr Asn Val Gln

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Leu Gln

6995

<210> 53

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<212> DNA

<213> 智人

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Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala

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Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile

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Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser

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<212> DNA

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Ser Thr Ser Thr Ser Ile Val Val Ser Met Val Ser Ser Ser Leu Leu

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Leu Glu Ile Ile Thr Gln Leu Ile Val Glu Ser Phe His Phe Lys Asn

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Thr Met Lys Asn Val Thr Tyr Lys Glu Asn Ile Ala Lys Cys Gln His

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Ile Phe Val Asn Phe His Leu Pro Asp Leu Ala Val Gly Thr Ile Leu

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Leu Ile Leu Ser Leu Leu Val Leu Cys Gly Cys Leu Ile Met Ile Val

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Lys Ile Leu Gly Ser Val Leu Lys Gly Gln Val Ala Thr Val Ile Lys

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Lys Thr Ile Asn Thr Asp Phe Pro Phe Pro Phe Ala Trp Leu Thr Gly

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Ser Ser Val Phe Thr Ser Ala Leu Thr Pro Leu Ile Gly Ile Gly Val

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Pro Val Val Phe Ile Ile Ile Leu Val Leu Cys Leu Arg Leu Leu Gln

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ggttccagct ggtgcctggc ctgtgtctct tggatgccct gtggcttcag tccgtctcct 180

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tggacagtag ggggctggct tctctcactg gtcaggggtc ttctcccctg tctgcctccc 300

ggagctagga ctgcagaggg gcctatcatg gtgcttgcag gccccctggc tgtctcgctg 360

ttgctgccca gcctcacact gctggtgtcc cacctctcca gctcccagga tgtctccagt 420

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gacctgcagc cgtgggtctc taacttcacc taccctggag cccgggattt ctcccagctg 540

gctttggacc cctccgggaa ccagctcatc gtgggagcca ggaactacct cttcagactc 600

agccttgcca atgtctctct tcttcaggcc acagagtggg cctccagtga ggacacgcgc 660

cgctcctgcc aaagcaaagg gaagactgag gaggagtgtc agaactacgt gcgagtcctg 720

atcgtcgccg gccggaaggt gttcatgtgt ggaaccaatg ccttttcccc catgtgcacc 780

agcagacagg tggggaacct cagccggact actgagaaga tcaatggtgt ggcccgctgc 840

ccctatgacc cacgccacaa ctccacagct gtcatctcct cccaggggga gctctatgca 900

gccacggtca tcgacttctc aggtcgggac cctgccatct accgcagcct gggcagtggg 960

ccaccgcttc gcactgccca atataactcc aagtggctta atgagccaaa cttcgtggca 1020

gcctatgata ttgggctgtt tgcatacttc ttcctgcggg agaacgcagt ggagcacgac 1080

tgtggacgca ccgtgtactc tcgcgtggcc cgcgtgtgca agaatgacgt ggggggccga 1140

ttcctgctgg aggacacatg gaccacattc atgaaggccc ggctcaactg ctcccgcccg 1200

ggcgaggtcc ccttctacta taacgagctg cagagtgcct tccacttgcc agagcaggac 1260

ctcatctatg gagttttcac aaccaacgta aacagcatcg cggcttctgc tgtctgcgcc 1320

ttcaacctca gtgctatctc ccaggctttc aatggcccat ttcgctacca ggagaacccc 1380

agggctgcct ggctccccat agccaacccc atccccaatt tccagtgtgg caccctgcct 1440

gagaccggtc ccaacgagaa cctgacggag cgcagcctgc aggacgcgca gcgcctcttc 1500

ctgatgagcg aggccgtgca gccggtgaca cccgagccct gtgtcaccca ggacagcgtg 1560

cgcttctcac acctcgtggt ggacctggtg caggctaaag acacgctcta ccatgtactc 1620

tacattggca ccgagtcggg caccatcctg aaggcgctgt ccacggcgag ccgcagcctc 1680

cacggctgct acctggagga gctgcacgtg ctgccccccg ggcgccgcga gcccctgcgc 1740

agcctgcgca tcctgcacag cgcccgcgcg ctcttcgtgg ggctgagaga cggcgtcctg 1800

cgggtcccac tggagaggtg cgccgcctac cgcagccagg gggcatgcct gggggcccgg 1860

gacccgtact gtggctggga cgggaagcag caacgttgca gcacactcga ggacagctcc 1920

aacatgagcc tctggaccca gaacatcacc gcctgtcctg tgcggaatgt gacacgggat 1980

gggggcttcg gcccatggtc accatggcaa ccatgtgagc acttggatgg ggacaactca 2040

ggctcttgcc tgtgtcgagc tcgatcctgt gattcccctc gaccccgctg tgggggcctt 2100

gactgcctgg ggccagccat ccacatcgcc aactgctcca ggaatggggc gtggaccccg 2160

tggtcatcgt gggcgctgtg cagcacgtcc tgtggcatcg gcttccaggt ccgccagcga 2220

agttgcagca accctgctcc ccgccacggg ggccgcatct gcgtgggcaa gagccgggag 2280

gaacggttct gtaatgagaa cacgccttgc ccggtgccca tcttctgggc ttcctggggc 2340

tcctggagca agtgcagcag caactgtgga gggggcatgc agtcgcggcg tcgggcctgc 2400

gagaacggca actcctgcct gggctgcggc gtggagttca agacgtgcaa ccccgagggc 2460

tgccccgaag tgcggcgcaa caccccctgg acgccgtggc tgcccgtgaa cgtgacgcag 2520

ggcggggcac ggcaggagca gcggttccgc ttcacctgcc gcgcgcccct tgcagacccg 2580

cacggcctgc agttcggcag gagaaggacc gagacgagga cctgtcccgc ggacggctcc 2640

ggctcctgcg acaccgacgc cctggtggag gacctcctgc gcagcgggag cacctccccg 2700

cacacggtga gcgggggctg ggccgcctgg ggcccgtggt cgtcctgctc ccgggactgc 2760

gagctgggct tccgcgtccg caagagaacg tgcactaacc cggagccccg caacgggggc 2820

ctgccctgcg tgggcgatgc tgccgagtac caggactgca acccccaggc ttgcccagtt 2880

cggggtgctt ggtcctgctg gacctcatgg tctccatgct cagcttcctg tggtgggggt 2940

cactatcaac gcacccgttc ctgcaccagc cccgcaccct ccccaggtga ggacatctgt 3000

ctcgggctgc acacggagga ggcactatgt gccacacagg cctgcccaga aggctggtcg 3060

ccctggtctg agtggagtaa gtgcactgac gacggagccc agagccgaag ccggcactgt 3120

gaggagctcc tcccagggtc cagcgcctgt gctggaaaca gcagccagag ccgcccctgc 3180

ccctacagcg agattcccgt catcctgcca gcctccagca tggaggaggc caccggctgt 3240

gcagggttca atctcatcca cttggtggcc acgggcatct cctgcttctt gggctctggg 3300

ctcctgaccc tagcagtgta cctgtcttgc cagcactgcc agcgtcagtc ccaggagtcc 3360

acactggtcc atcctgccac ccccaaccat ttgcactaca agggcggagg caccccgaag 3420

aatgaaaagt acacacccat ggaattcaag accctgaaca agaataactt gatccctgat 3480

gacagagcca acttctaccc attgcagcag accaatgtgt acacgactac ttactaccca 3540

agccccctga acaaacacag cttccggccc gaggcctcac ctggacaacg gtgcttcccc 3600

aacagctgat accgccgtcc tggggacttg ggcttcttgc cttcataagg cacagagcag 3660

atggagatgg gacagtggag ccagtttggt tttctccctc tgcactaggc caagaacttg 3720

ctgccttgcc tgtggggggt cccatccggc ttcagagagc tctggctggc attgaccatg 3780

ggggaaaggg ctggtttcag gctgacatat ggccgcaggt ccagttcagc ccaggtctct 3840

catggttatc ttccaaccca ctgtcacgct gacactatgc tgccatgcct gggctgtgga 3900

cctactgggc atttgaggaa ctggagaatg gagatggcaa gagggcaggc ttttaagttt 3960

gggttggaga caacttcctg tggcccccac aagctgagtc tggccttctc cagctggccc 4020

caaaaaaggc ctttgctaca tcctgattat ctctgaaagt aatcaatcaa gtggctccag 4080

tagctctgga ttttctgcca gggctgggcc attgtggtgc tgccccagta tgacatggga 4140

ccaaggccag cgcaggttat ccacctctgc ctggaagtct atactctacc cagggcatcc 4200

ctctggtcag aggcagtgag tactgggaac tggaggctga cctgtgctta gaagtccttt 4260

aatctgggct ggtacaggcc tcagccttgc cctcaatgca cgaaaggtgg cccaggagag 4320

aggatcaatg ccacaggagg cagaagtctg gcctctgtgc ctctatggag actatcttcc 4380

agttgctgct caacagagtt gttggctgag acctgcttgg gagtctctgc tggcccttca 4440

tctgttcagg aacacacaca cacacacact cacacacgca cacacaatca caatttgcta 4500

cagcaacaaa aaagacattg ggctgtggca ttattaatta aagatgatat ccagtctcc 4559

<210> 58

<211> 1202

<212> PRT

<213> 智人

<400> 58

Ala Ala Ala Pro Phe Pro Asp Arg Pro Pro Ala His Leu Val Ser Ser

1 5 10 15

Arg Arg Ser Ala Pro Pro Gly Ser Arg Glu Pro Arg Gly Thr Gly His

20 25 30

Leu His Pro Pro Leu Gly Val Ser Gly Ser Ser Trp Cys Leu Ala Cys

35 40 45

Val Ser Trp Met Pro Cys Gly Phe Ser Pro Ser Pro Val Ala His His

50 55 60

Leu Val Pro Gly Pro Pro Asp Thr Pro Ala Gln Gln Leu Arg Cys Gly

65 70 75 80

Trp Thr Val Gly Gly Trp Leu Leu Ser Leu Val Arg Gly Leu Leu Pro

85 90 95

Cys Leu Pro Pro Gly Ala Arg Thr Ala Glu Gly Pro Ile Met Val Leu

100 105 110

Ala Gly Pro Leu Ala Val Ser Leu Leu Leu Pro Ser Leu Thr Leu Leu

115 120 125

Val Ser His Leu Ser Ser Ser Gln Asp Val Ser Ser Glu Pro Ser Ser

130 135 140

Glu Gln Gln Leu Cys Ala Leu Ser Lys His Pro Thr Val Ala Phe Glu

145 150 155 160

Asp Leu Gln Pro Trp Val Ser Asn Phe Thr Tyr Pro Gly Ala Arg Asp

165 170 175

Phe Ser Gln Leu Ala Leu Asp Pro Ser Gly Asn Gln Leu Ile Val Gly

180 185 190

Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Arg Leu Ser Leu Ala Asn Val Ser Leu Leu

195 200 205

Gln Ala Thr Glu Trp Ala Ser Ser Glu Asp Thr Arg Arg Ser Cys Gln

210 215 220

Ser Lys Gly Lys Thr Glu Glu Glu Cys Gln Asn Tyr Val Arg Val Leu

225 230 235 240

Ile Val Ala Gly Arg Lys Val Phe Met Cys Gly Thr Asn Ala Phe Ser

245 250 255

Pro Met Cys Thr Ser Arg Gln Val Gly Asn Leu Ser Arg Thr Thr Glu

260 265 270

Lys Ile Asn Gly Val Ala Arg Cys Pro Tyr Asp Pro Arg His Asn Ser

275 280 285

Thr Ala Val Ile Ser Ser Gln Gly Glu Leu Tyr Ala Ala Thr Val Ile

290 295 300

Asp Phe Ser Gly Arg Asp Pro Ala Ile Tyr Arg Ser Leu Gly Ser Gly

305 310 315 320

Pro Pro Leu Arg Thr Ala Gln Tyr Asn Ser Lys Trp Leu Asn Glu Pro

325 330 335

Asn Phe Val Ala Ala Tyr Asp Ile Gly Leu Phe Ala Tyr Phe Phe Leu

340 345 350

Arg Glu Asn Ala Val Glu His Asp Cys Gly Arg Thr Val Tyr Ser Arg

355 360 365

Val Ala Arg Val Cys Lys Asn Asp Val Gly Gly Arg Phe Leu Leu Glu

370 375 380

Asp Thr Trp Thr Thr Phe Met Lys Ala Arg Leu Asn Cys Ser Arg Pro

385 390 395 400

Gly Glu Val Pro Phe Tyr Tyr Asn Glu Leu Gln Ser Ala Phe His Leu

405 410 415

Pro Glu Gln Asp Leu Ile Tyr Gly Val Phe Thr Thr Asn Val Asn Ser

420 425 430

Ile Ala Ala Ser Ala Val Cys Ala Phe Asn Leu Ser Ala Ile Ser Gln

435 440 445

Ala Phe Asn Gly Pro Phe Arg Tyr Gln Glu Asn Pro Arg Ala Ala Trp

450 455 460

Leu Pro Ile Ala Asn Pro Ile Pro Asn Phe Gln Cys Gly Thr Leu Pro

465 470 475 480

Glu Thr Gly Pro Asn Glu Asn Leu Thr Glu Arg Ser Leu Gln Asp Ala

485 490 495

Gln Arg Leu Phe Leu Met Ser Glu Ala Val Gln Pro Val Thr Pro Glu

500 505 510

Pro Cys Val Thr Gln Asp Ser Val Arg Phe Ser His Leu Val Val Asp

515 520 525

Leu Val Gln Ala Lys Asp Thr Leu Tyr His Val Leu Tyr Ile Gly Thr

530 535 540

Glu Ser Gly Thr Ile Leu Lys Ala Leu Ser Thr Ala Ser Arg Ser Leu

545 550 555 560

His Gly Cys Tyr Leu Glu Glu Leu His Val Leu Pro Pro Gly Arg Arg

565 570 575

Glu Pro Leu Arg Ser Leu Arg Ile Leu His Ser Ala Arg Ala Leu Phe

580 585 590

Val Gly Leu Arg Asp Gly Val Leu Arg Val Pro Leu Glu Arg Cys Ala

595 600 605

Ala Tyr Arg Ser Gln Gly Ala Cys Leu Gly Ala Arg Asp Pro Tyr Cys

610 615 620

Gly Trp Asp Gly Lys Gln Gln Arg Cys Ser Thr Leu Glu Asp Ser Ser

625 630 635 640

Asn Met Ser Leu Trp Thr Gln Asn Ile Thr Ala Cys Pro Val Arg Asn

645 650 655

Val Thr Arg Asp Gly Gly Phe Gly Pro Trp Ser Pro Trp Gln Pro Cys

660 665 670

Glu His Leu Asp Gly Asp Asn Ser Gly Ser Cys Leu Cys Arg Ala Arg

675 680 685

Ser Cys Asp Ser Pro Arg Pro Arg Cys Gly Gly Leu Asp Cys Leu Gly

690 695 700

Pro Ala Ile His Ile Ala Asn Cys Ser Arg Asn Gly Ala Trp Thr Pro

705 710 715 720

Trp Ser Ser Trp Ala Leu Cys Ser Thr Ser Cys Gly Ile Gly Phe Gln

725 730 735

Val Arg Gln Arg Ser Cys Ser Asn Pro Ala Pro Arg His Gly Gly Arg

740 745 750

Ile Cys Val Gly Lys Ser Arg Glu Glu Arg Phe Cys Asn Glu Asn Thr

755 760 765

Pro Cys Pro Val Pro Ile Phe Trp Ala Ser Trp Gly Ser Trp Ser Lys

770 775 780

Cys Ser Ser Asn Cys Gly Gly Gly Met Gln Ser Arg Arg Arg Ala Cys

785 790 795 800

Glu Asn Gly Asn Ser Cys Leu Gly Cys Gly Val Glu Phe Lys Thr Cys

805 810 815

Asn Pro Glu Gly Cys Pro Glu Val Arg Arg Asn Thr Pro Trp Thr Pro

820 825 830

Trp Leu Pro Val Asn Val Thr Gln Gly Gly Ala Arg Gln Glu Gln Arg

835 840 845

Phe Arg Phe Thr Cys Arg Ala Pro Leu Ala Asp Pro His Gly Leu Gln

850 855 860

Phe Gly Arg Arg Arg Thr Glu Thr Arg Thr Cys Pro Ala Asp Gly Ser

865 870 875 880

Gly Ser Cys Asp Thr Asp Ala Leu Val Glu Asp Leu Leu Arg Ser Gly

885 890 895

Ser Thr Ser Pro His Thr Val Ser Gly Gly Trp Ala Ala Trp Gly Pro

900 905 910

Trp Ser Ser Cys Ser Arg Asp Cys Glu Leu Gly Phe Arg Val Arg Lys

915 920 925

Arg Thr Cys Thr Asn Pro Glu Pro Arg Asn Gly Gly Leu Pro Cys Val

930 935 940

Gly Asp Ala Ala Glu Tyr Gln Asp Cys Asn Pro Gln Ala Cys Pro Val

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Arg Gly Ala Trp Ser Cys Trp Thr Ser Trp Ser Pro Cys Ser Ala Ser

965 970 975

Cys Gly Gly Gly His Tyr Gln Arg Thr Arg Ser Cys Thr Ser Pro Ala

980 985 990

Pro Ser Pro Gly Glu Asp Ile Cys Leu Gly Leu His Thr Glu Glu Ala

995 1000 1005

Leu Cys Ala Thr Gln Ala Cys Pro Glu Gly Trp Ser Pro Trp Ser

1010 1015 1020

Glu Trp Ser Lys Cys Thr Asp Asp Gly Ala Gln Ser Arg Ser Arg

1025 1030 1035

His Cys Glu Glu Leu Leu Pro Gly Ser Ser Ala Cys Ala Gly Asn

1040 1045 1050

Ser Ser Gln Ser Arg Pro Cys Pro Tyr Ser Glu Ile Pro Val Ile

1055 1060 1065

Leu Pro Ala Ser Ser Met Glu Glu Ala Thr Gly Cys Ala Gly Phe

1070 1075 1080

Asn Leu Ile His Leu Val Ala Thr Gly Ile Ser Cys Phe Leu Gly

1085 1090 1095

Ser Gly Leu Leu Thr Leu Ala Val Tyr Leu Ser Cys Gln His Cys

1100 1105 1110

Gln Arg Gln Ser Gln Glu Ser Thr Leu Val His Pro Ala Thr Pro

1115 1120 1125

Asn His Leu His Tyr Lys Gly Gly Gly Thr Pro Lys Asn Glu Lys

1130 1135 1140

Tyr Thr Pro Met Glu Phe Lys Thr Leu Asn Lys Asn Asn Leu Ile

1145 1150 1155

Pro Asp Asp Arg Ala Asn Phe Tyr Pro Leu Gln Gln Thr Asn Val

1160 1165 1170

Tyr Thr Thr Thr Tyr Tyr Pro Ser Pro Leu Asn Lys His Ser Phe

1175 1180 1185

Arg Pro Glu Ala Ser Pro Gly Gln Arg Cys Phe Pro Asn Ser

1190 1195 1200

<210> 59

<211> 1524

<212> DNA

<213> 智人

<400> 59

gcggcagcag cgcgggcccc agcagcctcg gcagccacag ccgctgcagc cggggcagcc 60

tccgctgctg tcgcctcctc tgatgcgctt gccctctccc ggccccggga ctccgggaga 120

atgtgggtcc taggcatcgc ggcaactttt tgcggattgt tcttgcttcc aggctttgcg 180

ctgcaaatcc agtgctacca gtgtgaagaa ttccagctga acaacgactg ctcctccccc 240

gagttcattg tgaattgcac ggtgaacgtt caagacatgt gtcagaaaga agtgatggag 300

caaagtgccg ggatcatgta ccgcaagtcc tgtgcatcat cagcggcctg tctcatcgcc 360

tctgccgggt accagtcctt ctgctcccca gggaaactga actcagtttg catcagctgc 420

tgcaacaccc ctctttgtaa cgggccaagg cccaagaaaa ggggaagttc tgcctcggcc 480

ctcaggccag ggctccgcac caccatcctg ttcctcaaat tagccctctt ctcggcacac 540

tgctgaagct gaaggagatg ccaccccctc ctgcattgtt cttccagccc tcgcccccaa 600

ccccccacct ccctgagtga gtttcttctg ggtgtccttt tattctgggt agggagcggg 660

agtccgtgtt ctcttttgtt cctgtgcaaa taatgaaaga gctcggtaaa gcattctgaa 720

taaattcagc ctgactgaat tttcagtatg tacttgaagg aaggaggtgg agtgaaagtt 780

cacccccatg tctgtgtaac cggagtcaag gccaggctgg cagagtcagt ccttagaagt 840

cactgaggtg ggcatctgcc ttttgtaaag cctccagtgt ccattccatc cctgatgggg 900

gcatagtttg agactgcaga gtgagagtga cgttttctta gggctggagg gccagttccc 960

actcaaggct ccctcgcttg acattcaaac ttcatgctcc tgaaaaccat tctctgcagc 1020

agaattggct ggtttcgcgc ctgagttggg ctctagtgac tcgagactca atgactggga 1080

cttagactgg ggctcggcct cgctctgaaa agtgcttaag aaaatcttct cagttctcct 1140

tgcagaggac tggcgccggg acgcgaagag caacgggcgc tgcacaaagc gggcgctgtc 1200

ggtggtggag tgcgcatgta cgcgcaggcg cttctcgtgg ttggcgtgct gcagcgacag 1260

gcggcagcac agcacctgca cgaacacccg ccgaaactgc tgcgaggaca ccgtgtacag 1320

gagcgggttg atgaccgagc tgaggtagaa aaacgtctcc gagaagggga ggaggatcat 1380

gtacgcccgg aagtaggacc tcgtccagtc gtgcttgggt ttggccgcag ccatgatcct 1440

ccgaatctgg ttgggcatcc agcatacggc caatgtcaca acaatcagcc ctgggcagac 1500

acgagcagga gggagagaca gaga 1524

<210> 60

<211> 141

<212> PRT

<213> 智人

<400> 60

Met Trp Val Leu Gly Ile Ala Ala Thr Phe Cys Gly Leu Phe Leu Leu

1 5 10 15

Pro Gly Phe Ala Leu Gln Ile Gln Cys Tyr Gln Cys Glu Glu Phe Gln

20 25 30

Leu Asn Asn Asp Cys Ser Ser Pro Glu Phe Ile Val Asn Cys Thr Val

35 40 45

Asn Val Gln Asp Met Cys Gln Lys Glu Val Met Glu Gln Ser Ala Gly

50 55 60

Ile Met Tyr Arg Lys Ser Cys Ala Ser Ser Ala Ala Cys Leu Ile Ala

65 70 75 80

Ser Ala Gly Tyr Gln Ser Phe Cys Ser Pro Gly Lys Leu Asn Ser Val

85 90 95

Cys Ile Ser Cys Cys Asn Thr Pro Leu Cys Asn Gly Pro Arg Pro Lys

100 105 110

Lys Arg Gly Ser Ser Ala Ser Ala Leu Arg Pro Gly Leu Arg Thr Thr

115 120 125

Ile Leu Phe Leu Lys Leu Ala Leu Phe Ser Ala His Cys

130 135 140

<210> 61

<211> 1329

<212> DNA

<213> 智人

<400> 61

atgcagccgc ctccaagtct gtgcggacgc gccctggttg cgctggttct tgcctgcggc 60

ctgtcgcgga tctggggaga ggagagaggc ttcccgcctg acagggccac tccgcttttg 120

caaaccgcag agataatgac gccacccact aagaccttat ggcccaaggg ttccaacgcc 180

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aaatacatca acacggttgt gtcctgcctt gtgttcgtgc tggggatcat cgggaactcc 360

acacttctga gaattatcta caagaacaag tgcatgcgaa acggtcccaa tatcttgatc 420

gccagcttgg ctctgggaga cctgctgcac atcgtcattg acatccctat caatgtctac 480

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cagaaagcct ccgtgggaat cactgtgctg agtctatgtg ctctgagtat tgacagatat 600

cgagctgttg cttcttggag tagaattaaa ggaattgggg ttccaaaatg gacagcagta 660

gaaattgttt tgatttgggt ggtctctgtg gttctggctg tccctgaagc cataggtttt 720

gatataatta cgatggacta caaaggaagt tatctgcgaa tctgcttgct tcatcccgtt 780

cagaagacag ctttcatgca gttttacaag acagcaaaag attggtggct attcagtttc 840

tatttctgct tgccattggc catcactgca tttttttata cactaatgac ctgtgaaatg 900

ttgagaaaga aaagtggcat gcagattgct ttaaatgatc acctaaagca gagacgggaa 960

gtggccaaaa ccgtcttttg cctggtcctt gtctttgccc tctgctggct tccccttcac 1020

ctcagcagga ttctgaagct cactctttat aatcagaatg atcccaatag atgtgaactt 1080

ttgagctttc tgttggtatt ggactatatt ggtatcaaca tggcttcact gaattcctgc 1140

attaacccaa ttgctctgta tttggtgagc aaaagattca aaaactgctt taagtcatgc 1200

ttatgctgct ggtgccagtc atttgaagaa aaacagtcct tggaggaaaa gcagtcgtgc 1260

ttaaagttca aagctaatga tcacggatat gacaacttcc gttccagtaa taaatacagc 1320

tcatcttga 1329

<210> 62

<211> 442

<212> PRT

<213> 智人

<400> 62

Met Gln Pro Pro Pro Ser Leu Cys Gly Arg Ala Leu Val Ala Leu Val

1 5 10 15

Leu Ala Cys Gly Leu Ser Arg Ile Trp Gly Glu Glu Arg Gly Phe Pro

20 25 30

Pro Asp Arg Ala Thr Pro Leu Leu Gln Thr Ala Glu Ile Met Thr Pro

35 40 45

Pro Thr Lys Thr Leu Trp Pro Lys Gly Ser Asn Ala Ser Leu Ala Arg

50 55 60

Ser Leu Ala Pro Ala Glu Val Pro Lys Gly Asp Arg Thr Ala Gly Ser

65 70 75 80

Pro Pro Arg Thr Ile Ser Pro Pro Pro Cys Gln Gly Pro Ile Glu Ile

85 90 95

Lys Glu Thr Phe Lys Tyr Ile Asn Thr Val Val Ser Cys Leu Val Phe

100 105 110

Val Leu Gly Ile Ile Gly Asn Ser Thr Leu Leu Arg Ile Ile Tyr Lys

115 120 125

Asn Lys Cys Met Arg Asn Gly Pro Asn Ile Leu Ile Ala Ser Leu Ala

130 135 140

Leu Gly Asp Leu Leu His Ile Val Ile Asp Ile Pro Ile Asn Val Tyr

145 150 155 160

Lys Leu Leu Ala Glu Asp Trp Pro Phe Gly Ala Glu Met Cys Lys Leu

165 170 175

Val Pro Phe Ile Gln Lys Ala Ser Val Gly Ile Thr Val Leu Ser Leu

180 185 190

Cys Ala Leu Ser Ile Asp Arg Tyr Arg Ala Val Ala Ser Trp Ser Arg

195 200 205

Ile Lys Gly Ile Gly Val Pro Lys Trp Thr Ala Val Glu Ile Val Leu

210 215 220

Ile Trp Val Val Ser Val Val Leu Ala Val Pro Glu Ala Ile Gly Phe

225 230 235 240

Asp Ile Ile Thr Met Asp Tyr Lys Gly Ser Tyr Leu Arg Ile Cys Leu

245 250 255

Leu His Pro Val Gln Lys Thr Ala Phe Met Gln Phe Tyr Lys Thr Ala

260 265 270

Lys Asp Trp Trp Leu Phe Ser Phe Tyr Phe Cys Leu Pro Leu Ala Ile

275 280 285

Thr Ala Phe Phe Tyr Thr Leu Met Thr Cys Glu Met Leu Arg Lys Lys

290 295 300

Ser Gly Met Gln Ile Ala Leu Asn Asp His Leu Lys Gln Arg Arg Glu

305 310 315 320

Val Ala Lys Thr Val Phe Cys Leu Val Leu Val Phe Ala Leu Cys Trp

325 330 335

Leu Pro Leu His Leu Ser Arg Ile Leu Lys Leu Thr Leu Tyr Asn Gln

340 345 350

Asn Asp Pro Asn Arg Cys Glu Leu Leu Ser Phe Leu Leu Val Leu Asp

355 360 365

Tyr Ile Gly Ile Asn Met Ala Ser Leu Asn Ser Cys Ile Asn Pro Ile

370 375 380

Ala Leu Tyr Leu Val Ser Lys Arg Phe Lys Asn Cys Phe Lys Ser Cys

385 390 395 400

Leu Cys Cys Trp Cys Gln Ser Phe Glu Glu Lys Gln Ser Leu Glu Glu

405 410 415

Lys Gln Ser Cys Leu Lys Phe Lys Ala Asn Asp His Gly Tyr Asp Asn

420 425 430

Phe Arg Ser Ser Asn Lys Tyr Ser Ser Ser

435 440

<210> 63

<211> 4573

<212> DNA

<213> 智人

<400> 63

agaacaccaa ttacaaacca caggcttcct gctctaggga gttgatccag aattgtcttt 60

ctgaaaggaa gcactcggaa tccttccgaa ctttccaagt ccatccatga ttcagagata 120

ctgccttctc tctctctggg attttatgtg tttctgatag tgaattgttg atgtatttgc 180

tactttgctt cttttctctt tcaagacttg atcattttat atgctgtttg gagaaaaaaa 240

gaacttttgt tagcaaggag gtttcagaaa tgattttgga ttttctgtaa gtgtttaatt 300

tagttctagg ggacagcatc tctcatcccg gagtaaattt ctgcctttga cctgcatgga 360

ttattttttc aggctgcgga atttctcggc acctacctgt agtatggggc acttggtttg 420

gttgcagagt aagaaggtgg aagaatgagc tgtacttggt taagcagttg aaaccttttt 480

tgagcaggat ctgtaaaagc ataattgaat ttgtttcacc cccgtggatt ccagtgggcc 540

cgacagcgca acagtgcctg gcaacttgat gcatatggaa gagcaatgcc aagtgatctg 600

acataataca aattcacgaa gtgacattca atcacaagca aagttggaaa ttccaaagag 660

aagtggtgag atctttacta gtcacagtga agatgggaga aaatgacata cctgcagcag 720

atgtgggctg aaaatatcct cttctctgcc caatcaggaa tgctacctgt ttttgggaat 780

aaactttaga gaaaggaagg gccaaaacta cgacttggct ttctgaaacg gaagcataaa 840

tgttcttttc ctccatttgt ctggatctga gaacctgcat ttggtattag ctagtggaag 900

cagtatgtat ggttgaagtg cattgctgca gctggtagca tgagtggtgg ccaccagctg 960

cagctggctg ccctctggcc ctggctgctg atggctaccc tgcaggcagg ctttggacgc 1020

acaggactgg tactggcagc agcggtggag tctgaaagat cagcagaaca gaaagctatt 1080

atcagagtga tccccttgaa aatggacccc acaggaaaac tgaatctcac tttggaaggt 1140

gtgtttgctg gtgttgctga aataactcca gcagaaggaa aattaatgca gtcccacccg 1200

ctgtacctgt gcaatgccag tgatgacgac aatctggagc ctggattcat cagcatcgtc 1260

aagctggaga gtcctcgacg ggccccccgc ccctgcctgt cactggctag caaggctcgg 1320

atggcgggtg agcgaggagc cagtgctgtc ctctttgaca tcactgagga tcgagctgct 1380

gctgagcagc tgcagcagcc gctggggctg acctggccag tggtgttgat ctggggtaat 1440

gacgctgaga agctgatgga gtttgtgtac aagaaccaaa aggcccatgt gaggattgag 1500

ctgaaggagc ccccggcctg gccagattat gatgtgtgga tcctaatgac agtggtgggc 1560

accatctttg tgatcatcct ggcttcggtg ctgcgcatcc ggtgccgccc ccgccacagc 1620

aggccggatc cgcttcagca gagaacagcc tgggccatca gccagctggc caccaggagg 1680

taccaggcca gctgcaggca ggcccggggt gagtggccag actcagggag cagctgcagc 1740

tcagcccctg tgtgtgccat ctgtctggag gagttctctg aggggcagga gctacgggtc 1800

atttcctgcc tccatgagtt ccatcgtaac tgtgtggacc cctggttaca tcagcatcgg 1860

acttgccccc tctgcatgtt caacatcaca gagggagatt cattttccca gtccctggga 1920

ccctctcgat cttaccaaga accaggtcga agactccacc tcattcgcca gcatcccggc 1980

catgcccact accacctccc tgctgcctac ctgttgggcc cttcccggag tgcagtggct 2040

cggcccccac gacctggtcc cttcctgcca tcccaggagc caggcatggg ccctcggcat 2100

caccgcttcc ccagagctgc acatccccgg gctccaggag agcagcagcg cctggcagga 2160

gcccagcacc cctatgcaca aggctgggga ctgagccacc tccaatccac ctcacagcac 2220

cctgctgctt gcccagtgcc cctacgccgg gccaggcccc ctgacagcag tggatctgga 2280

gaaagctatt gcacagaacg cagtgggtac ctggcagatg ggccagccag tgactccagc 2340

tcagggccct gtcatggctc ttccagtgac tctgtggtca actgcacgga catcagccta 2400

cagggggtcc atggcagcag ttctactttc tgcagctccc taagcagtga ctttgacccc 2460

ctagtgtact gcagccctaa aggggatccc cagcgagtgg acatgcagcc tagtgtgacc 2520

tctcggcctc gttccttgga ctcggtggtg cccacagggg aaacccaggt ttccagccat 2580

gtccactacc accgccaccg gcaccaccac tacaaaaagc ggttccagtg gcatggcagg 2640

aagcctggcc cagaaaccgg agtcccccag tccaggcctc ctattcctcg gacacagccc 2700

cagccagagc caccttctcc tgatcagcaa gtcaccagat ccaactcagc agccccttcg 2760

gggcggctct ctaacccaca gtgccccagg gccctccctg agccagcccc tggcccagtt 2820

gacgcctcca gcatctgccc cagtaccagc agtctgttca acttgcaaaa atccagcctc 2880

tctgcccgac acccacagag gaaaaggcgg gggggtccct ccgagcccac ccctggctct 2940

cggccccagg atgcaactgt gcacccagct tgccagattt ttccccatta cacccccagt 3000

gtggcatatc cttggtcccc agaggcacac cccttgatct gtggacctcc aggcctggac 3060

aagaggctgc taccagaaac cccaggcccc tgttactcaa attcacagcc agtgtggttg 3120

tgcctgactc ctcgccagcc cctggaacca catccacctg gggaggggcc ttctgaatgg 3180

agttctgaca ccgcagaggg caggccatgc ccttatccgc actgccaggt gctgtcggcc 3240

cagcctggct cagaggagga actcgaggag ctgtgtgaac aggctgtgtg agatgttcag 3300

gcctagctcc aaccaagagt gtgctccaga tgtgtttggg ccctacctgg cacagagtcc 3360

tgctcctggg aaaggaaagg accacagcaa acaccattct ttttgccgta cttcctagaa 3420

gcactggaag aggactggtg atggtggagg gtgagagggt gccgtttcct gctccagctc 3480

cagaccttgt ctgcagaaaa catctgcagt gcagcaaatc catgtccagc caggcaacca 3540

gctgctgcct gtggcgtgtg tgggctggat cccttgaagg ctgagttttt gagggcagaa 3600

agctagctat gggtagccag gtgttacaaa ggtgctgctc cttctccaac ccctacttgg 3660

tttccctcac cccaagcctc atgttcatac cagccagtgg gttcagcaga acgcatgaca 3720

ccttatcacc tccctccttg ggtgagctct gaacaccagc tttggcccct ccacagtaag 3780

gctgctacat caggggcaac cctggctcta tcattttcct tttttgccaa aaggaccagt 3840

agcataggtg agccctgagc actaaaagga ggggtccctg aagctttccc actatagtgt 3900

ggagttctgt ccctgaggtg ggtacagcag ccttggttcc tctgggggtt gagaataaga 3960

atagtgggga gggaaaaact cctccttgaa gatttcctgt ctcagagtcc cagagaggta 4020

gaaaggagga atttctgctg gactttatct gggcagagga aggatggaat gaaggtagaa 4080

aaggcagaat tacagctgag cggggacaac aaagagttct tctctgggaa aagttttgtc 4140

ttagagcaag gatggaaaat ggggacaaca aaggaaaagc aaagtgtgac ccttgggttt 4200

ggacagccca gaggcccagc tccccagtat aagccataca ggccagggac ccacaggaga 4260

gtggattaga gcacaagtct ggcctcactg agtggacaag agctgatggg cctcatcagg 4320

gtgacattca ccccagggca gcctgaccac tcttggcccc tcaggcatta tcccatttgg 4380

aatgtgaatg tggtggcaaa gtgggcagag gaccccacct gggaaccttt ttccctcagt 4440

tagtggggag actagcacct aggtacccac atgggtattt atatctgaac cagacagacg 4500

cttgaatcag gcactatgtt aagaaatata tttatttgct aatatattta tccacaaaaa 4560

aaaaaaaaaa aaa 4573

<210> 64

<211> 783

<212> PRT

<213> 智人

<400> 64

Met Ser Gly Gly His Gln Leu Gln Leu Ala Ala Leu Trp Pro Trp Leu

1 5 10 15

Leu Met Ala Thr Leu Gln Ala Gly Phe Gly Arg Thr Gly Leu Val Leu

20 25 30

Ala Ala Ala Val Glu Ser Glu Arg Ser Ala Glu Gln Lys Ala Ile Ile

35 40 45

Arg Val Ile Pro Leu Lys Met Asp Pro Thr Gly Lys Leu Asn Leu Thr

50 55 60

Leu Glu Gly Val Phe Ala Gly Val Ala Glu Ile Thr Pro Ala Glu Gly

65 70 75 80

Lys Leu Met Gln Ser His Pro Leu Tyr Leu Cys Asn Ala Ser Asp Asp

85 90 95

Asp Asn Leu Glu Pro Gly Phe Ile Ser Ile Val Lys Leu Glu Ser Pro

100 105 110

Arg Arg Ala Pro Arg Pro Cys Leu Ser Leu Ala Ser Lys Ala Arg Met

115 120 125

Ala Gly Glu Arg Gly Ala Ser Ala Val Leu Phe Asp Ile Thr Glu Asp

130 135 140

Arg Ala Ala Ala Glu Gln Leu Gln Gln Pro Leu Gly Leu Thr Trp Pro

145 150 155 160

Val Val Leu Ile Trp Gly Asn Asp Ala Glu Lys Leu Met Glu Phe Val

165 170 175

Tyr Lys Asn Gln Lys Ala His Val Arg Ile Glu Leu Lys Glu Pro Pro

180 185 190

Ala Trp Pro Asp Tyr Asp Val Trp Ile Leu Met Thr Val Val Gly Thr

195 200 205

Ile Phe Val Ile Ile Leu Ala Ser Val Leu Arg Ile Arg Cys Arg Pro

210 215 220

Arg His Ser Arg Pro Asp Pro Leu Gln Gln Arg Thr Ala Trp Ala Ile

225 230 235 240

Ser Gln Leu Ala Thr Arg Arg Tyr Gln Ala Ser Cys Arg Gln Ala Arg

245 250 255

Gly Glu Trp Pro Asp Ser Gly Ser Ser Cys Ser Ser Ala Pro Val Cys

260 265 270

Ala Ile Cys Leu Glu Glu Phe Ser Glu Gly Gln Glu Leu Arg Val Ile

275 280 285

Ser Cys Leu His Glu Phe His Arg Asn Cys Val Asp Pro Trp Leu His

290 295 300

Gln His Arg Thr Cys Pro Leu Cys Met Phe Asn Ile Thr Glu Gly Asp

305 310 315 320

Ser Phe Ser Gln Ser Leu Gly Pro Ser Arg Ser Tyr Gln Glu Pro Gly

325 330 335

Arg Arg Leu His Leu Ile Arg Gln His Pro Gly His Ala His Tyr His

340 345 350

Leu Pro Ala Ala Tyr Leu Leu Gly Pro Ser Arg Ser Ala Val Ala Arg

355 360 365

Pro Pro Arg Pro Gly Pro Phe Leu Pro Ser Gln Glu Pro Gly Met Gly

370 375 380

Pro Arg His His Arg Phe Pro Arg Ala Ala His Pro Arg Ala Pro Gly

385 390 395 400

Glu Gln Gln Arg Leu Ala Gly Ala Gln His Pro Tyr Ala Gln Gly Trp

405 410 415

Gly Leu Ser His Leu Gln Ser Thr Ser Gln His Pro Ala Ala Cys Pro

420 425 430

Val Pro Leu Arg Arg Ala Arg Pro Pro Asp Ser Ser Gly Ser Gly Glu

435 440 445

Ser Tyr Cys Thr Glu Arg Ser Gly Tyr Leu Ala Asp Gly Pro Ala Ser

450 455 460

Asp Ser Ser Ser Gly Pro Cys His Gly Ser Ser Ser Asp Ser Val Val

465 470 475 480

Asn Cys Thr Asp Ile Ser Leu Gln Gly Val His Gly Ser Ser Ser Thr

485 490 495

Phe Cys Ser Ser Leu Ser Ser Asp Phe Asp Pro Leu Val Tyr Cys Ser

500 505 510

Pro Lys Gly Asp Pro Gln Arg Val Asp Met Gln Pro Ser Val Thr Ser

515 520 525

Arg Pro Arg Ser Leu Asp Ser Val Val Pro Thr Gly Glu Thr Gln Val

530 535 540

Ser Ser His Val His Tyr His Arg His Arg His His His Tyr Lys Lys

545 550 555 560

Arg Phe Gln Trp His Gly Arg Lys Pro Gly Pro Glu Thr Gly Val Pro

565 570 575

Gln Ser Arg Pro Pro Ile Pro Arg Thr Gln Pro Gln Pro Glu Pro Pro

580 585 590

Ser Pro Asp Gln Gln Val Thr Arg Ser Asn Ser Ala Ala Pro Ser Gly

595 600 605

Arg Leu Ser Asn Pro Gln Cys Pro Arg Ala Leu Pro Glu Pro Ala Pro

610 615 620

Gly Pro Val Asp Ala Ser Ser Ile Cys Pro Ser Thr Ser Ser Leu Phe

625 630 635 640

Asn Leu Gln Lys Ser Ser Leu Ser Ala Arg His Pro Gln Arg Lys Arg

645 650 655

Arg Gly Gly Pro Ser Glu Pro Thr Pro Gly Ser Arg Pro Gln Asp Ala

660 665 670

Thr Val His Pro Ala Cys Gln Ile Phe Pro His Tyr Thr Pro Ser Val

675 680 685

Ala Tyr Pro Trp Ser Pro Glu Ala His Pro Leu Ile Cys Gly Pro Pro

690 695 700

Gly Leu Asp Lys Arg Leu Leu Pro Glu Thr Pro Gly Pro Cys Tyr Ser

705 710 715 720

Asn Ser Gln Pro Val Trp Leu Cys Leu Thr Pro Arg Gln Pro Leu Glu

725 730 735

Pro His Pro Pro Gly Glu Gly Pro Ser Glu Trp Ser Ser Asp Thr Ala

740 745 750

Glu Gly Arg Pro Cys Pro Tyr Pro His Cys Gln Val Leu Ser Ala Gln

755 760 765

Pro Gly Ser Glu Glu Glu Leu Glu Glu Leu Cys Glu Gln Ala Val

770 775 780

<210> 65

<211> 6857

<212> DNA

<213> 智人

<400> 65

gccccctccg agctccccga ctcctccccg cgctccacgg ctcttcccga ctccagtcag 60

cgttcctcgg gccctcggcg ccacaagctg tccgggcacg cagcccctag cggcgcgtcg 120

ctgccaagcc ggcctccgcg cgcctccctc cttccttctc ccctggctgt tcgcgatcca 180

gcttgggtag gcggggaagc agctggagtg cgaccgccac ggcagccacc ctgcaaccgc 240

cagtcggagg tgcagtccgt aggccctggc ccccgggtgg gcccttgggg agtcggcgcc 300

gctcccgagg agctgcaagg ctcgcccctg cccggcgtgg agggcgcggg gggcgcggag 360

gatattcttg gtgatcttgg aagtgtccgt atcatggaat caatctctat gatgggaagc 420

cctaagagcc ttagtgaaac tgttttacct aatggcataa atggtatcaa agatgcaagg 480

aaggtcactg taggtgtgat tggaagtgga gattttgcca aatccttgac cattcgactt 540

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tttcctcatg tggtagatgt cactcatcat gaagatgctc tcacaaaaac aaatataata 660

tttgttgcta tacacagaga acattatacc tccctgtggg acctgagaca tctgcttgtg 720

ggtaaaatcc tgattgatgt gagcaataac atgaggataa accagtaccc agaatccaat 780

gctgaatatt tggcttcatt attcccagat tctttgattg tcaaaggatt taatgttgtc 840

tcagcttggg cacttcagtt aggacctaag gatgccagcc ggcaggttta tatatgcagc 900

aacaatattc aagcgcgaca acaggttatt gaacttgccc gccagttgaa tttcattccc 960

attgacttgg gatccttatc atcagccaga gagattgaaa atttacccct acgactcttt 1020

actctctgga gagggccagt ggtggtagct ataagcttgg ccacattttt tttcctttat 1080

tcctttgtca gagatgtgat tcatccatat gctagaaacc aacagagtga cttttacaaa 1140

attcctatag agattgtgaa taaaacctta cctatagttg ccattacttt gctctcccta 1200

gtataccttg caggtcttct ggcagctgct tatcaacttt attacggcac caagtatagg 1260

agatttccac cttggttgga aacctggtta cagtgtagaa aacagcttgg attactaagt 1320

tttttcttcg ctatggtcca tgttgcctac agcctctgct taccgatgag aaggtcagag 1380

agatatttgt ttctcaacat ggcttatcag caggttcatg caaatattga aaactcttgg 1440

aatgaggaag aagtttggag aattgaaatg tatatctcct ttggcataat gagccttggc 1500

ttactttccc tcctggcagt cacttctatc ccttcagtga gcaatgcttt aaactggaga 1560

gaattcagtt ttattcagtc tacacttgga tatgtcgctc tgctcataag tactttccat 1620

gttttaattt atggatggaa acgagctttt gaggaagagt actacagatt ttatacacca 1680

ccaaactttg ttcttgctct tgttttgccc tcaattgtaa ttctgggtaa gattatttta 1740

ttccttccat gtataagcca aaagctaaaa cgaattaaaa aaggctggga aaagagccaa 1800

tttctggaag aaggtattgg aggaacaatt cctcatgtct ccccggagag ggtcacagta 1860

atgtgatgat aaatggtgtt cacagctgcc atataaagtt ctactcatgc cattattttt 1920

atgacttcta cgttcagtta caagtatgct gtcaaattat cgtgggttga aacttgttaa 1980

atgagatttc aactgactta gtgatagagt tttcttcaag ttaattttca caaatgtcat 2040

gtttgccaat atgaattttt ctagtcaaca tattattgta atttaggtat gttttgtttt 2100

gttttgcaca actgtaaccc tgttgttact ttatatttca taatcaggca aaaatactta 2160

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ttaaaataat tcaatggata tacatttttt tctgaagatt aagattttaa ttattcaact 2280

taaaaagtag aaatgcatta ttatacattt ttttaagaaa ggacacgtta tgttagcatc 2340

taggtaaggc tgcatgatag cattcctata tttctctcat aaaataggat ttgaaggatg 2400

aaattaattg tatgaagcaa tgtgattata tgaagagaca caaattaaaa agacaaatta 2460

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tgatcaggaa gaggattcag taacatttgg cctccaaaac tgctatctct aatacggtac 2640

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tctagagaca tataatcata cagattattc ataaaatttt tcagtgctgt ccttccacat 3480

ttaattgcat tttgctcaaa ctgtagaatg ccctacattc cccccacccc aatttgctat 3540

ttccttatta aaatagaaaa ttataggcaa gatacaatta tatgcgttcc tcttcctgaa 3600

attataacat ttctaaactt acccacgtag gtactactga atccaactgc caacaataaa 3660

aagactttta tttagtagag gctacctttc ccaccagtga ctctttttct acaactgcct 3720

tgtcagtttg gtaattcact tatgattttc taatgttctc ttggtgaatt ttattatctt 3780

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ttaagtagcc gatactctaa ataaaaatac cactgttaca gataaatggg gcctttaaaa 4440

atatgaaaaa caaacttgtg aaaatgtata aaagatgcat ctgttgtttc aaatggcact 4500

atcttctttt cagtactaca aaaacagaat aattttgaag ttttagaata aatgtaatat 4560

atttactata attctaaatg tttaaatgct tttctaaaaa tgcaaaacta tgatgtttag 4620

ttgctttatt ttacctctat gtgattattt ttcttaattg ttatttttta taatcattat 4680

ttttctgaac cattcttctg gcctcagaag taggactgaa ttctactatt gctaggtgtg 4740

agaaagtggt ggtgagaacc ttagagcagt ggagatttgc tacctggtct gtgttttgag 4800

aagtgcccct tagaaagtta aaagaatgta gaaaagatac tcagtcttaa tcctatgcaa 4860

aaaaaaaaat caagtaattg ttttcctatg aggaaaataa ccatgagctg tatcatgcta 4920

cttagctttt atgtaaatat ttcttatgtc tcctctatta agagtattta aaatcatatt 4980

taaatatgaa tctattcatg ctaacattat ttttcaaaac atacatggaa atttagccca 5040

gattgtctac atataaggtt tttatttgaa ttgtaaaata tttaaaagta tgaataaaat 5100

atatttatag gtatttatca gagatgatta ttttgtgcta catacaggtt ggctaatgag 5160

ctctagtgtt aaactacctg attaatttct tataaagcag cataaccttg gcttgattaa 5220

ggaattctac tttcaaaaat taatctgata atagtaacaa ggtatattat actttcatta 5280

caatcaaatt atagaaatta cttgtgtaaa agggcttcaa gaatatatcc aatttttaaa 5340

tattttaata tatctcctat ctgataactt aattcttcta aattaccact tgccattaag 5400

ctatttcata ataaattctg tacagtttcc ccccaaaaaa gagatttatt tatgaaatat 5460

ttaaagtttc taatgtggta ttttaaataa agtatcataa atgtaataag taaatattta 5520

tttaggaata ctgtgaacac tgaactaatt attcctgtgt cagtctatga aatccctgtt 5580

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caccctacct tcaattgttc atcagtgggt aaaacaaatt ctgatgtaca ttcaggacaa 5760

atgattagcc ctaaatgaaa ctgtaataat ttcagtggaa actcaatctg tttttacctt 5820

taaacagtga attttacatg aatgaatggg ttcttcactt tttttttagt atgagaaaat 5880

tatacagtgc ttaattttca gagattcttt ccatatgtta ctaaaaaatg ttttgttcag 5940

cctaacatac tgagtttttt ttaactttct aaattattga atttccatca tgcattcatc 6000

caaaattaag gcagactgtt tggattcttc cagtggccag atgagctaaa ttaaatcaca 6060

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ttgtctttaa agatcttttg cagctttgca gatacccaga ctgagctgga actggaattt 6180

gtcttcctat tgactctact tctttaaaag cggctgccca ttacattcct cagctgtcct 6240

tgcagttagg tgtacatgtg actgagtgtt ggccagtgag atgaagtctc ctcaaaggaa 6300

ggcagcatgt gtcctttttc atcccttcat cttgctgctg ggattgtgga tataacagga 6360

gccctggcag ctgtctccag aggatcaaag ccacacccaa agagtaaggc agattagaga 6420

ccagaaagac cttgactact tccctacttc cactgctttt tcctgcattt aagccattgt 6480

aaatctgggt gtgttacatg aagtgaaaat taattctttc tgcccttcag ttctttatcc 6540

tgataccatt taacactgtc tgaattaact agactgcaat aattctttct tttgaaagct 6600

tttaaaggat aatgtgcaat tcacattaaa attgattttc cattgtcaat tagttatact 6660

cattttcctg ccttgatctt tcattagata ttttgtatct gcttggaata tattatcttc 6720

tttttaactg tgtaattggt aattactaaa actctgtaat ctccaaaata ttgctatcaa 6780

attacacacc atgttttcta tcattctcat agatctgcct tataaacatt taaataaaaa 6840

gtactattta atgattt 6857

<210> 66

<211> 490

<212> PRT

<213> 智人

<400> 66

Met Glu Ser Ile Ser Met Met Gly Ser Pro Lys Ser Leu Ser Glu Thr

1 5 10 15

Val Leu Pro Asn Gly Ile Asn Gly Ile Lys Asp Ala Arg Lys Val Thr

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Val Gly Val Ile Gly Ser Gly Asp Phe Ala Lys Ser Leu Thr Ile Arg

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Leu Ile Arg Cys Gly Tyr His Val Val Ile Gly Ser Arg Asn Pro Lys

50 55 60

Phe Ala Ser Glu Phe Phe Pro His Val Val Asp Val Thr His His Glu

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Asp Ala Leu Thr Lys Thr Asn Ile Ile Phe Val Ala Ile His Arg Glu

85 90 95

His Tyr Thr Ser Leu Trp Asp Leu Arg His Leu Leu Val Gly Lys Ile

100 105 110

Leu Ile Asp Val Ser Asn Asn Met Arg Ile Asn Gln Tyr Pro Glu Ser

115 120 125

Asn Ala Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Phe Pro Asp Ser Leu Ile Val Lys

130 135 140

Gly Phe Asn Val Val Ser Ala Trp Ala Leu Gln Leu Gly Pro Lys Asp

145 150 155 160

Ala Ser Arg Gln Val Tyr Ile Cys Ser Asn Asn Ile Gln Ala Arg Gln

165 170 175

Gln Val Ile Glu Leu Ala Arg Gln Leu Asn Phe Ile Pro Ile Asp Leu

180 185 190

Gly Ser Leu Ser Ser Ala Arg Glu Ile Glu Asn Leu Pro Leu Arg Leu

195 200 205

Phe Thr Leu Trp Arg Gly Pro Val Val Val Ala Ile Ser Leu Ala Thr

210 215 220

Phe Phe Phe Leu Tyr Ser Phe Val Arg Asp Val Ile His Pro Tyr Ala

225 230 235 240

Arg Asn Gln Gln Ser Asp Phe Tyr Lys Ile Pro Ile Glu Ile Val Asn

245 250 255

Lys Thr Leu Pro Ile Val Ala Ile Thr Leu Leu Ser Leu Val Tyr Leu

260 265 270

Ala Gly Leu Leu Ala Ala Ala Tyr Gln Leu Tyr Tyr Gly Thr Lys Tyr

275 280 285

Arg Arg Phe Pro Pro Trp Leu Glu Thr Trp Leu Gln Cys Arg Lys Gln

290 295 300

Leu Gly Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ala Met Val His Val Ala Tyr Ser

305 310 315 320

Leu Cys Leu Pro Met Arg Arg Ser Glu Arg Tyr Leu Phe Leu Asn Met

325 330 335

Ala Tyr Gln Gln Val His Ala Asn Ile Glu Asn Ser Trp Asn Glu Glu

340 345 350

Glu Val Trp Arg Ile Glu Met Tyr Ile Ser Phe Gly Ile Met Ser Leu

355 360 365

Gly Leu Leu Ser Leu Leu Ala Val Thr Ser Ile Pro Ser Val Ser Asn

370 375 380

Ala Leu Asn Trp Arg Glu Phe Ser Phe Ile Gln Ser Thr Leu Gly Tyr

385 390 395 400

Val Ala Leu Leu Ile Ser Thr Phe His Val Leu Ile Tyr Gly Trp Lys

405 410 415

Arg Ala Phe Glu Glu Glu Tyr Tyr Arg Phe Tyr Thr Pro Pro Asn Phe

420 425 430

Val Leu Ala Leu Val Leu Pro Ser Ile Val Ile Leu Gly Lys Ile Ile

435 440 445

Leu Phe Leu Pro Cys Ile Ser Gln Lys Leu Lys Arg Ile Lys Lys Gly

450 455 460

Trp Glu Lys Ser Gln Phe Leu Glu Glu Gly Ile Gly Gly Thr Ile Pro

465 470 475 480

His Val Ser Pro Glu Arg Val Thr Val Met

485 490

<210> 67

<211> 4103

<212> DNA

<213> 智人

<400> 67

aggctggaaa gtggaggatc cggtttgctc tgggcgggtc tggaagcaga gccggcggag 60

ggagcgccgg ggccctgggc tgcaggaggt tgcggcggcc gcggcagcat ggtggtgccg 120

gagaaggagc agagctggat ccccaagatc ttcaagaaga agacctgcac gacgttcata 180

gttgactcca cagatccggg agggaccttg tgccagtgtg ggcgcccccg gaccgcccac 240

cccgcagtgg ccatggagga tgccttcggg gcagccgtgg tgaccgtgtg ggacagcgat 300

gcacacacca cggagaagcc caccgatgcc tacggagagc tggacttcac gggggccggc 360

cgcaagcaca gcaatttcct ccggctctct gaccgaacgg atccagctgc agtttatagt 420

ctggtcacac gcacatgggg cttccgtgcc ccgaacctgg tggtgtcagt gctgggggga 480

tcggggggcc ccgtcctcca gacctggctg caggacctgc tgcgtcgtgg gctggtgcgg 540

gctgcccaga gcacaggagc ctggattgtc actgggggtc tgcacacggg catcggccgg 600

catgttggtg tggctgtacg ggaccatcag atggccagca ctgggggcac caaggtggtg 660

gccatgggtg tggccccctg gggtgtggtc cggaatagag acaccctcat caaccccaag 720

ggctcgttcc ctgcgaggta ccggtggcgc ggtgacccgg aggacggggt ccagtttccc 780

ctggactaca actactcggc cttcttcctg gtggacgacg gcacacacgg ctgcctgggg 840

ggcgagaacc gcttccgctt gcgcctggag tcctacatct cacagcagaa gacgggcgtg 900

ggagggactg gaattgacat ccctgtcctg ctcctcctga ttgatggtga tgagaagatg 960

ttgacgcgaa tagagaacgc cacccaggct cagctcccat gtctcctcgt ggctggctca 1020

gggggagctg cggactgcct ggcggagacc ctggaagaca ctctggcccc agggagtggg 1080

ggagccaggc aaggcgaagc ccgagatcga atcaggcgtt tctttcccaa aggggacctt 1140

gaggtcctgc aggcccaggt ggagaggatt atgacccgga aggagctcct gacagtctat 1200

tcttctgagg atgggtctga ggaattcgag accatagttt tgaaggccct tgtgaaggcc 1260

tgtgggagct cggaggcctc agcctacctg gatgagctgc gtttggctgt ggcttggaac 1320

cgcgtggaca ttgcccagag tgaactcttt cggggggaca tccaatggcg gtccttccat 1380

ctcgaagctt ccctcatgga cgccctgctg aatgaccggc ctgagttcgt gcgcttgctc 1440

atttcccacg gcctcagcct gggccacttc ctgaccccga tgcgcctggc ccaactctac 1500

agcgcggcgc cctccaactc gctcatccgc aaccttttgg accaggcgtc ccacagcgca 1560

ggcaccaaag ccccagccct aaaaggggga gctgcggagc tccggccccc tgacgtgggg 1620

catgtgctga ggatgctgct ggggaagatg tgcgcgccga ggtacccctc cgggggcgcc 1680

tgggaccctc acccaggcca gggcttcggg gagagcatgt atctgctctc ggacaaggcc 1740

acctcgccgc tctcgctgga tgctggcctc gggcaggccc cctggagcga cctgcttctt 1800

tgggcactgt tgctgaacag ggcacagatg gccatgtact tctgggagat gggttccaat 1860

gcagtttcct cagctcttgg ggcctgtttg ctgctccggg tgatggcacg cctggagcct 1920

gacgctgagg aggcagcacg gaggaaagac ctggcgttca agtttgaggg gatgggcgtt 1980

gacctctttg gcgagtgcta tcgcagcagt gaggtgaggg ctgcccgcct cctcctccgt 2040

cgctgcccgc tctgggggga tgccacttgc ctccagctgg ccatgcaagc tgacgcccgt 2100

gccttctttg cccaggatgg ggtacagtct ctgctgacac agaagtggtg gggagatatg 2160

gccagcacta cacccatctg ggccctggtt ctcgccttct tttgccctcc actcatctac 2220

acccgcctca tcaccttcag gaaatcagaa gaggagccca cacgggagga gctagagttt 2280

gacatggata gtgtcattaa tggggaaggg cctgtcggga cggcggaccc agccgagaag 2340

acgccgctgg gggtcccgcg ccagtcgggc cgtccgggtt gctgcggggg ccgctgcggg 2400

gggcgccggt gcctacgccg ctggttccac ttctggggcg cgccggtgac catcttcatg 2460

ggcaacgtgg tcagctacct gctgttcctg ctgcttttct cgcgggtgct gctcgtggat 2520

ttccagccgg cgccgcccgg ctccctggag ctgctgctct atttctgggc tttcacgctg 2580

ctgtgcgagg aactgcgcca gggcctgagc ggaggcgggg gcagcctcgc cagcgggggc 2640

cccgggcctg gccatgcctc actgagccag cgcctgcgcc tctacctcgc cgacagctgg 2700

aaccagtgcg acctagtggc tctcacctgc ttcctcctgg gcgtgggctg ccggctgacc 2760

ccgggtttgt accacctggg ccgcactgtc ctctgcatcg acttcatggt tttcacggtg 2820

cggctgcttc acatcttcac ggtcaacaaa cagctggggc ccaagatcgt catcgtgagc 2880

aagatgatga aggacgtgtt cttcttcctc ttcttcctcg gcgtgtggct ggtagcctat 2940

ggcgtggcca cggaggggct cctgaggcca cgggacagtg acttcccaag tatcctgcgc 3000

cgcgtcttct accgtcccta cctgcagatc ttcgggcaga ttccccagga ggacatggac 3060

gtggccctca tggagcacag caactgctcg tcggagcccg gcttctgggc acaccctcct 3120

ggggcccagg cgggcacctg cgtctcccag tatgccaact ggctggtggt gctgctcctc 3180

gtcatcttcc tgctcgtggc caacatcctg ctggtcaact tgctcattgc catgttcagt 3240

tacacattcg gcaaagtaca gggcaacagc gatctctact ggaaggcgca gcgttaccgc 3300

ctcatccggg aattccactc tcggcccgcg ctggccccgc cctttatcgt catctcccac 3360

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gccctcgagc atttccgggt ttacctttct aaggaagccg agcggaagct gctaacgtgg 3480

gaatcggtgc ataaggagaa ctttctgctg gcacgcgcta gggacaagcg ggagagcgac 3540

tccgagcgtc tgaagcgcac gtcccagaag gtggacttgg cactgaaaca gctgggacac 3600

atccgcgagt acgaacagcg cctgaaagtg ctggagcggg aggtccagca gtgtagccgc 3660

gtcctggggt gggtggccga ggccctgagc cgctctgcct tgctgccccc aggtgggccg 3720

ccaccccctg acctgcctgg gtccaaagac tgagccctgc tggcggactt caaggagaag 3780

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gtggccttgt ccttgaggtg agccccatgt ccatctgggc cactgtcagg accacctttg 3900

ggagtgtcat ccttacaaac cacagcatgc ccggctcctc ccagaaccag tcccagcctg 3960

ggaggatcaa ggcctggatc ccgggccgtt atccatctgg aggctgcagg gtccttgggg 4020

taacagggac cacagacccc tcaccactca cagattcctc acactgggga aataaagcca 4080

tttcagagga atcgtgaaaa aaa 4103

<210> 68

<211> 1214

<212> PRT

<213> 智人

<400> 68

Met Val Val Pro Glu Lys Glu Gln Ser Trp Ile Pro Lys Ile Phe Lys

1 5 10 15

Lys Lys Thr Cys Thr Thr Phe Ile Val Asp Ser Thr Asp Pro Gly Gly

20 25 30

Thr Leu Cys Gln Cys Gly Arg Pro Arg Thr Ala His Pro Ala Val Ala

35 40 45

Met Glu Asp Ala Phe Gly Ala Ala Val Val Thr Val Trp Asp Ser Asp

50 55 60

Ala His Thr Thr Glu Lys Pro Thr Asp Ala Tyr Gly Glu Leu Asp Phe

65 70 75 80

Thr Gly Ala Gly Arg Lys His Ser Asn Phe Leu Arg Leu Ser Asp Arg

85 90 95

Thr Asp Pro Ala Ala Val Tyr Ser Leu Val Thr Arg Thr Trp Gly Phe

100 105 110

Arg Ala Pro Asn Leu Val Val Ser Val Leu Gly Gly Ser Gly Gly Pro

115 120 125

Val Leu Gln Thr Trp Leu Gln Asp Leu Leu Arg Arg Gly Leu Val Arg

130 135 140

Ala Ala Gln Ser Thr Gly Ala Trp Ile Val Thr Gly Gly Leu His Thr

145 150 155 160

Gly Ile Gly Arg His Val Gly Val Ala Val Arg Asp His Gln Met Ala

165 170 175

Ser Thr Gly Gly Thr Lys Val Val Ala Met Gly Val Ala Pro Trp Gly

180 185 190

Val Val Arg Asn Arg Asp Thr Leu Ile Asn Pro Lys Gly Ser Phe Pro

195 200 205

Ala Arg Tyr Arg Trp Arg Gly Asp Pro Glu Asp Gly Val Gln Phe Pro

210 215 220

Leu Asp Tyr Asn Tyr Ser Ala Phe Phe Leu Val Asp Asp Gly Thr His

225 230 235 240

Gly Cys Leu Gly Gly Glu Asn Arg Phe Arg Leu Arg Leu Glu Ser Tyr

245 250 255

Ile Ser Gln Gln Lys Thr Gly Val Gly Gly Thr Gly Ile Asp Ile Pro

260 265 270

Val Leu Leu Leu Leu Ile Asp Gly Asp Glu Lys Met Leu Thr Arg Ile

275 280 285

Glu Asn Ala Thr Gln Ala Gln Leu Pro Cys Leu Leu Val Ala Gly Ser

290 295 300

Gly Gly Ala Ala Asp Cys Leu Ala Glu Thr Leu Glu Asp Thr Leu Ala

305 310 315 320

Pro Gly Ser Gly Gly Ala Arg Gln Gly Glu Ala Arg Asp Arg Ile Arg

325 330 335

Arg Phe Phe Pro Lys Gly Asp Leu Glu Val Leu Gln Ala Gln Val Glu

340 345 350

Arg Ile Met Thr Arg Lys Glu Leu Leu Thr Val Tyr Ser Ser Glu Asp

355 360 365

Gly Ser Glu Glu Phe Glu Thr Ile Val Leu Lys Ala Leu Val Lys Ala

370 375 380

Cys Gly Ser Ser Glu Ala Ser Ala Tyr Leu Asp Glu Leu Arg Leu Ala

385 390 395 400

Val Ala Trp Asn Arg Val Asp Ile Ala Gln Ser Glu Leu Phe Arg Gly

405 410 415

Asp Ile Gln Trp Arg Ser Phe His Leu Glu Ala Ser Leu Met Asp Ala

420 425 430

Leu Leu Asn Asp Arg Pro Glu Phe Val Arg Leu Leu Ile Ser His Gly

435 440 445

Leu Ser Leu Gly His Phe Leu Thr Pro Met Arg Leu Ala Gln Leu Tyr

450 455 460

Ser Ala Ala Pro Ser Asn Ser Leu Ile Arg Asn Leu Leu Asp Gln Ala

465 470 475 480

Ser His Ser Ala Gly Thr Lys Ala Pro Ala Leu Lys Gly Gly Ala Ala

485 490 495

Glu Leu Arg Pro Pro Asp Val Gly His Val Leu Arg Met Leu Leu Gly

500 505 510

Lys Met Cys Ala Pro Arg Tyr Pro Ser Gly Gly Ala Trp Asp Pro His

515 520 525

Pro Gly Gln Gly Phe Gly Glu Ser Met Tyr Leu Leu Ser Asp Lys Ala

530 535 540

Thr Ser Pro Leu Ser Leu Asp Ala Gly Leu Gly Gln Ala Pro Trp Ser

545 550 555 560

Asp Leu Leu Leu Trp Ala Leu Leu Leu Asn Arg Ala Gln Met Ala Met

565 570 575

Tyr Phe Trp Glu Met Gly Ser Asn Ala Val Ser Ser Ala Leu Gly Ala

580 585 590

Cys Leu Leu Leu Arg Val Met Ala Arg Leu Glu Pro Asp Ala Glu Glu

595 600 605

Ala Ala Arg Arg Lys Asp Leu Ala Phe Lys Phe Glu Gly Met Gly Val

610 615 620

Asp Leu Phe Gly Glu Cys Tyr Arg Ser Ser Glu Val Arg Ala Ala Arg

625 630 635 640

Leu Leu Leu Arg Arg Cys Pro Leu Trp Gly Asp Ala Thr Cys Leu Gln

645 650 655

Leu Ala Met Gln Ala Asp Ala Arg Ala Phe Phe Ala Gln Asp Gly Val

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Gln Ser Leu Leu Thr Gln Lys Trp Trp Gly Asp Met Ala Ser Thr Thr

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Pro Ile Trp Ala Leu Val Leu Ala Phe Phe Cys Pro Pro Leu Ile Tyr

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Thr Arg Leu Ile Thr Phe Arg Lys Ser Glu Glu Glu Pro Thr Arg Glu

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Glu Leu Glu Phe Asp Met Asp Ser Val Ile Asn Gly Glu Gly Pro Val

725 730 735

Gly Thr Ala Asp Pro Ala Glu Lys Thr Pro Leu Gly Val Pro Arg Gln

740 745 750

Ser Gly Arg Pro Gly Cys Cys Gly Gly Arg Cys Gly Gly Arg Arg Cys

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Leu Arg Arg Trp Phe His Phe Trp Gly Ala Pro Val Thr Ile Phe Met

770 775 780

Gly Asn Val Val Ser Tyr Leu Leu Phe Leu Leu Leu Phe Ser Arg Val

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Leu Leu Val Asp Phe Gln Pro Ala Pro Pro Gly Ser Leu Glu Leu Leu

805 810 815

Leu Tyr Phe Trp Ala Phe Thr Leu Leu Cys Glu Glu Leu Arg Gln Gly

820 825 830

Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Ala Ser Gly Gly Pro Gly Pro Gly

835 840 845

His Ala Ser Leu Ser Gln Arg Leu Arg Leu Tyr Leu Ala Asp Ser Trp

850 855 860

Asn Gln Cys Asp Leu Val Ala Leu Thr Cys Phe Leu Leu Gly Val Gly

865 870 875 880

Cys Arg Leu Thr Pro Gly Leu Tyr His Leu Gly Arg Thr Val Leu Cys

885 890 895

Ile Asp Phe Met Val Phe Thr Val Arg Leu Leu His Ile Phe Thr Val

900 905 910

Asn Lys Gln Leu Gly Pro Lys Ile Val Ile Val Ser Lys Met Met Lys

915 920 925

Asp Val Phe Phe Phe Leu Phe Phe Leu Gly Val Trp Leu Val Ala Tyr

930 935 940

Gly Val Ala Thr Glu Gly Leu Leu Arg Pro Arg Asp Ser Asp Phe Pro

945 950 955 960

Ser Ile Leu Arg Arg Val Phe Tyr Arg Pro Tyr Leu Gln Ile Phe Gly

965 970 975

Gln Ile Pro Gln Glu Asp Met Asp Val Ala Leu Met Glu His Ser Asn

980 985 990

Cys Ser Ser Glu Pro Gly Phe Trp Ala His Pro Pro Gly Ala Gln Ala

995 1000 1005

Gly Thr Cys Val Ser Gln Tyr Ala Asn Trp Leu Val Val Leu Leu

1010 1015 1020

Leu Val Ile Phe Leu Leu Val Ala Asn Ile Leu Leu Val Asn Leu

1025 1030 1035

Leu Ile Ala Met Phe Ser Tyr Thr Phe Gly Lys Val Gln Gly Asn

1040 1045 1050

Ser Asp Leu Tyr Trp Lys Ala Gln Arg Tyr Arg Leu Ile Arg Glu

1055 1060 1065

Phe His Ser Arg Pro Ala Leu Ala Pro Pro Phe Ile Val Ile Ser

1070 1075 1080

His Leu Arg Leu Leu Leu Arg Gln Leu Cys Arg Arg Pro Arg Ser

1085 1090 1095

Pro Gln Pro Ser Ser Pro Ala Leu Glu His Phe Arg Val Tyr Leu

1100 1105 1110

Ser Lys Glu Ala Glu Arg Lys Leu Leu Thr Trp Glu Ser Val His

1115 1120 1125

Lys Glu Asn Phe Leu Leu Ala Arg Ala Arg Asp Lys Arg Glu Ser

1130 1135 1140

Asp Ser Glu Arg Leu Lys Arg Thr Ser Gln Lys Val Asp Leu Ala

1145 1150 1155

Leu Lys Gln Leu Gly His Ile Arg Glu Tyr Glu Gln Arg Leu Lys

1160 1165 1170

Val Leu Glu Arg Glu Val Gln Gln Cys Ser Arg Val Leu Gly Trp

1175 1180 1185

Val Ala Glu Ala Leu Ser Arg Ser Ala Leu Leu Pro Pro Gly Gly

1190 1195 1200

Pro Pro Pro Pro Asp Leu Pro Gly Ser Lys Asp

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<210> 69

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 69

aatgatagag atattagggc tagttaacca cagttttaca agactcctct tcccgcgtgt 60

gggccattgt catgctggtg ggcgtcccgc ccacctgaaa ggtctccccg ccccgactgg 120

ggtttgttgt tgaagaagga gaatccccgg aaaggctgag tctccagctc aaggtcaaaa 180

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ccttctgggg aaaacgaatt tctcattttc ttcttaaatt gccattttcg ctttaggaga 300

tgaatgtttt cctttggctg ttttggcaat gactctgaat taaagcgatg ctaacgcctc 360

ttttccccct aattgttaaa agctatggac tgcaggaaga tggcccgctt ctcttacagt 420

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catcaggaat ttgctcgtcc atctcgggga tacctggcct tcagagatga cagcatttgg 540

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tccagtgttt cttttttttt ttttttttga gacggagtct cactctgtca cccaggctgg 1260

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aatacagttt tgagtagagt tgatcaaaat caattaaaat agtctcttta aaaggaaaga 1680

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gttacttgat tggtgattag gtggtggtag agaagcaagt aaaaaggcta aatggaaggg 1860

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catttttaaa atacattgta tatatgtgta tgcacagtaa aaatggaaac tatattgacc 2160

taaaaaaaaa aaaa 2174

<210> 70

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 70

Met Asp Cys Arg Lys Met Ala Arg Phe Ser Tyr Ser Val Ile Trp Ile

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Met Ala Ile Ser Lys Val Phe Glu Leu Gly Leu Val Ala Gly Leu Gly

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His Gln Glu Phe Ala Arg Pro Ser Arg Gly Tyr Leu Ala Phe Arg Asp

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Asp Ser Ile Trp Pro Gln Glu Glu Pro Ala Ile Arg Pro Arg Ser Ser

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Cys Pro Pro Ser Phe Tyr Gly Arg Asn Cys Glu His Asp Val Arg Lys

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Glu Asn Cys Gly Ser Val Pro His Asp Thr Trp Leu Pro Lys Lys Cys

115 120 125

Ser Leu Cys Lys Cys Trp His Gly Gln Leu Arg Cys Phe Pro Gln Ala

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Phe Leu Pro Gly Cys Asp Gly Leu Val Met Asp Glu His Leu Val Ala

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Ser Arg Thr Pro Glu Leu Pro Pro Ser Ala Arg Thr Thr Thr Phe Met

165 170 175

Leu Val Gly Ile Cys Leu Ser Ile Gln Ser Tyr Tyr

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<210> 71

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 71

gccctcccag agctgccgga cgctcgcggg tctcggaacg catcccgccg cgggggcttc 60

ggccgtggca tgggcgccgc gggcctgctc ggggttttct tggctctcgt cgcaccgggg 120

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attggagaaa aaagtctatt atgcataact aaagacaaag tggatggaac ctgggataaa 300

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tgtaaaacca acttctccat gaacggaaac aagtctgttt ggtgtcaagc aaataatatg 480

tgggggccga cacgactacc aacctgtgta agtgttttcc ctctcgagtg tccagcactt 540

cctatgatcc acaatggaca tcacacaagt gagaatgttg gctccattgc tccaggattg 600

tctgtgactt acagctgtga atctggttac ttgcttgttg gagaaaagat cattaactgt 660

ttgtcttcgg gaaaatggag tgctgtcccc cccacatgtg aagaggcacg ctgtaaatct 720

ctaggacgat ttcccaatgg gaaggtaaag gagcctccaa ttctccgggt tggtgtaact 780

gcaaactttt tctgtgatga agggtatcga ctgcaaggcc caccttctag tcggtgtgta 840

attgctggac agggagttgc ttggaccaaa atgccagtat gtgaagaaat tttttgccca 900

tcacctcccc ctattctcaa tggaagacat ataggcaact cactagcaaa tgtctcatat 960

ggaagcatag tcacttacac ttgtgacccg gacccagagg aaggagtgaa cttcatcctt 1020

attggagaga gcactctccg ttgtacagtt gatagtcaga agactgggac ctggagtggc 1080

cctgccccac gctgtgaact ttctacttct gcggttcagt gtccacatcc ccagatccta 1140

agaggccgaa tggtatctgg gcagaaagat cgatatacct ataacgacac tgtgatattt 1200

gcttgcatgt ttggcttcac cttgaagggc agcaagcaaa tccgatgcaa tgcccaaggc 1260

acatgggagc catctgcacc agtctgtgaa aaggaatgcc aggcccctcc taacatcctc 1320

aatgggcaaa aggaagatag acacatggtc cgctttgacc ctggaacatc tataaaatat 1380

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ctcttgacaa aaccccagca ccaatttgtt agaccagatg tcaactcttc ttgtggtgaa 1560

gggtacaagt taagtgggag tgtttatcag gagtgtcaag gcacaattcc ttggtttatg 1620

gagattcgtc tttgtaaaga aatcacctgc ccaccacccc ctgttatcta caatggggca 1680

cacaccggga gttccttaga agattttcca tatggaacca cggtcactta cacatgtaac 1740

cctgggccag aaagaggagt ggaattcagc ctcattggag agagcaccat ccgttgtaca 1800

agcaatgatc aagaaagagg cacctggagt ggccctgctc ccctatgtaa actttccctc 1860

cttgctgtcc agtgctcaca tgtccatatt gcaaatggat acaagatatc tggcaaggaa 1920

gccccatatt tctacaatga cactgtgaca ttcaagtgtt atagtggatt tactttgaag 1980

ggcagtagtc agattcgttg caaagctgat aacacctggg atcctgaaat accagtttgt 2040

gaaaaagaaa catgccagca tgtgagacag agtcttcaag aacttccagc tggttcacgt 2100

gtggagctag ttaatacgtc ctgccaagat gggtaccagt tgactggaca tgcttatcag 2160

atgtgtcaag atgctgaaaa tggaatttgg ttcaaaaaga ttccactttg taaagttatt 2220

cactgtcacc ctccaccagt gattgtcaat gggaagcaca cagggatgat ggcagaaaac 2280

tttctatatg gaaatgaagt ctcttatgaa tgtgaccaag gattctatct cctgggagag 2340

aaaaaattgc agtgcagaag tgattctaaa ggacatggat cttggagcgg gccttcccca 2400

cagtgcttac gatctcctcc tgtgactcgc tgccctaatc cagaagtcaa acatgggtac 2460

aagctcaata aaacacattc tgcatattcc cacaatgaca tagtgtatgt tgactgcaat 2520

cctggcttca tcatgaatgg tagtcgcgtg attaggtgtc atactgataa cacatgggtg 2580

ccaggtgtgc caacttgtat gaaaaaagcc ttcatagggt gtccacctcc gcctaagacc 2640

cctaacggga accatactgg tggaaacata gctcgatttt ctcctggaat gtcaatcctg 2700

tacagctgtg accaaggcta cctgctggtg ggagaggcac tccttctttg cacacatgag 2760

ggaacctgga gccaacctgc ccctcattgt aaagaggtaa actgtagctc accagcagat 2820

atggatggaa tccagaaagg gctggaacca aggaaaatgt atcagtatgg agctgttgta 2880

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gatcaccaat ggaaccctcc cctggcggtt tgcagatccc gttcacttgc tcctgtcctt 3000

tgtggtattg ctgcaggttt gatacttctt accttcttga ttgtcattac cttatacgtg 3060

atatcaaaac acagagaacg caattattat acagatacaa gccagaaaga agcttttcat 3120

ttagaagcac gagaagtata ttctgttgat ccatacaacc cagccagctg atcagaagac 3180

aaactggtgt gtgcctcatt gcttggaatt cagcggaata ttgattagaa agaaactgct 3240

ctaatatcag caagtctctt tatatggcct caagatcaat gaaatgatgt cataagcgat 3300

cacttcctat atgcacttat tctcaagaag aacatcttta tggtaaagat gggagcccag 3360

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caggccatgg ctataaacaa ttacatggct ctaaaaagtt ttgccctttt taaggaaggc 3480

actaaaaaga gctgtcctgg tatctagacc catcttcttt ttgaaatcag catactcaat 3540

gttactatct gcttttggtt ataatgtgtt tttaattatc taaagtatga agcattttct 3600

ggggttatga tggccttacc tttattagga agtatggttt tattttgata gtagcttcct 3660

cctctggtgg tgttaatcat ttcattttta cccttactgt ttgagtttct ctcacattac 3720

tgtatatact ttgcctttcc ataatcactc agtgattgca atttgcacaa gtttttttaa 3780

attatgggaa tcaagattta atcctagaga tttggtgtac aattcaggct ttggatgttt 3840

ctttagcagt tttgtgataa gttctagttg cttgtaaaat ttcacttaat aatgtgtaca 3900

ttagtcattc aataaattgt aattgtaaag aaaa 3934

<210> 72

<211> 1033

<212> PRT

<213> 智人

<400> 72

Met Gly Ala Ala Gly Leu Leu Gly Val Phe Leu Ala Leu Val Ala Pro

1 5 10 15

Gly Val Leu Gly Ile Ser Cys Gly Ser Pro Pro Pro Ile Leu Asn Gly

20 25 30

Arg Ile Ser Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Ala Val Gly Thr Val Ile Arg

35 40 45

Tyr Ser Cys Ser Gly Thr Phe Arg Leu Ile Gly Glu Lys Ser Leu Leu

50 55 60

Cys Ile Thr Lys Asp Lys Val Asp Gly Thr Trp Asp Lys Pro Ala Pro

65 70 75 80

Lys Cys Glu Tyr Phe Asn Lys Tyr Ser Ser Cys Pro Glu Pro Ile Val

85 90 95

Pro Gly Gly Tyr Lys Ile Arg Gly Ser Thr Pro Tyr Arg His Gly Asp

100 105 110

Ser Val Thr Phe Ala Cys Lys Thr Asn Phe Ser Met Asn Gly Asn Lys

115 120 125

Ser Val Trp Cys Gln Ala Asn Asn Met Trp Gly Pro Thr Arg Leu Pro

130 135 140

Thr Cys Val Ser Val Phe Pro Leu Glu Cys Pro Ala Leu Pro Met Ile

145 150 155 160

His Asn Gly His His Thr Ser Glu Asn Val Gly Ser Ile Ala Pro Gly

165 170 175

Leu Ser Val Thr Tyr Ser Cys Glu Ser Gly Tyr Leu Leu Val Gly Glu

180 185 190

Lys Ile Ile Asn Cys Leu Ser Ser Gly Lys Trp Ser Ala Val Pro Pro

195 200 205

Thr Cys Glu Glu Ala Arg Cys Lys Ser Leu Gly Arg Phe Pro Asn Gly

210 215 220

Lys Val Lys Glu Pro Pro Ile Leu Arg Val Gly Val Thr Ala Asn Phe

225 230 235 240

Phe Cys Asp Glu Gly Tyr Arg Leu Gln Gly Pro Pro Ser Ser Arg Cys

245 250 255

Val Ile Ala Gly Gln Gly Val Ala Trp Thr Lys Met Pro Val Cys Glu

260 265 270

Glu Ile Phe Cys Pro Ser Pro Pro Pro Ile Leu Asn Gly Arg His Ile

275 280 285

Gly Asn Ser Leu Ala Asn Val Ser Tyr Gly Ser Ile Val Thr Tyr Thr

290 295 300

Cys Asp Pro Asp Pro Glu Glu Gly Val Asn Phe Ile Leu Ile Gly Glu

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Ser Thr Leu Arg Cys Thr Val Asp Ser Gln Lys Thr Gly Thr Trp Ser

325 330 335

Gly Pro Ala Pro Arg Cys Glu Leu Ser Thr Ser Ala Val Gln Cys Pro

340 345 350

His Pro Gln Ile Leu Arg Gly Arg Met Val Ser Gly Gln Lys Asp Arg

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Leu Lys Gly Ser Lys Gln Ile Arg Cys Asn Ala Gln Gly Thr Trp Glu

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Pro Ser Ala Pro Val Cys Glu Lys Glu Cys Gln Ala Pro Pro Asn Ile

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Leu Asn Gly Gln Lys Glu Asp Arg His Met Val Arg Phe Asp Pro Gly

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Thr Ser Ile Lys Tyr Ser Cys Asn Pro Gly Tyr Val Leu Val Gly Glu

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485 490 495

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Pro Pro Pro Val Ile Tyr Asn Gly Ala His Thr Gly Ser Ser Leu Glu

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Asn Pro Gly Phe Ile Met Asn Gly Ser Arg Val Ile Arg Cys His Thr

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Asp Asn Thr Trp Val Pro Gly Val Pro Thr Cys Met Lys Lys Ala Phe

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Ile Gly Cys Pro Pro Pro Pro Lys Thr Pro Asn Gly Asn His Thr Gly

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Gly Asn Ile Ala Arg Phe Ser Pro Gly Met Ser Ile Leu Tyr Ser Cys

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Asp Gln Gly Tyr Leu Leu Val Gly Glu Ala Leu Leu Leu Cys Thr His

885 890 895

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Ile Thr Leu Tyr Val Ile Ser Lys His Arg Glu Arg Asn Tyr Tyr Thr

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<210> 73

<211> 1300

<212> DNA

<213> 智人

<400> 73

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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1300

<210> 74

<211> 229

<212> PRT

<213> 智人

<400> 74

Met Ala Arg Leu Ala Leu Ser Pro Val Pro Ser His Trp Met Val Ala

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Glu Pro Val Pro Ala Ala Arg Ser Glu

20 25 30

Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser Arg Ile Trp Gln

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Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His

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Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln

65 70 75 80

Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met

85 90 95

Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile

100 105 110

Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn

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Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly

130 135 140

Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly

145 150 155 160

Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro

165 170 175

Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu

180 185 190

Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu

195 200 205

Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu

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His Pro Gly Gln Glu

225

<210> 75

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 75

agagtctcca gttggtgacc aagagtacat ctcttttcaa atagctggat taggtcctca 60

tgctgctgtg gtcattgctg gtcatctttg atgcagtcac tgaacaggca gattcgctga 120

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tcttctccaa tatcttcttt tacctatcaa tattcattga actgctgcta catccagaca 1800

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gacttgatag tggtgtatta acttatttat gtgctgctgg atacagtttg ctaatatttt 1980

gttgagaatt tttgcaaata tgttcattgg gaatattggc ctgaaatttt cttttccact 2040

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gagcccttcc tccttgattt tttggcatag tttcagcagg attggtacca gttattcttt 2160

ctgcatcttg tagaattcag ctatgaatcc atctggtcta gggcttttgt gttggttggt 2220

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taatctataa aa 2592

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 76

Met Leu Leu Trp Ser Leu Leu Val Ile Phe Asp Ala Val Thr Glu Gln

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Ala Asp Ser Leu Thr Leu Val Ala Pro Ser Ser Val Phe Glu Gly Asp

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Ser Ile Val Leu Lys Cys Gln Gly Glu Gln Asn Trp Lys Ile Gln Lys

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Met Ala Tyr His Lys Asp Asn Lys Glu Leu Ser Val Phe Lys Lys Phe

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Ser Asp Phe Leu Ile Gln Ser Ala Val Leu Ser Asp Ser Gly Asn Tyr

65 70 75 80

Phe Cys Ser Thr Lys Gly Gln Leu Phe Leu Trp Asp Lys Thr Ser Asn

85 90 95

Ile Val Lys Ile Lys Val Gln Glu Leu Phe Gln Arg Pro Val Leu Thr

100 105 110

Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Glu Gly Gly Pro Val Ser Leu Lys Cys

115 120 125

Glu Thr Arg Leu Ser Pro Gln Arg Leu Asp Val Gln Leu Gln Phe Cys

130 135 140

Phe Phe Arg Glu Asn Gln Val Leu Gly Ser Gly Trp Ser Ser Ser Pro

145 150 155 160

Glu Leu Gln Ile Ser Ala Val Trp Ser Glu Asp Thr Gly Ser Tyr Trp

165 170 175

Cys Lys Ala Glu Thr Val Thr His Arg Ile Arg Lys Gln Ser Leu Gln

180 185 190

Ser Gln Ile His Val Gln Arg Ile Pro Ile Ser Asn Val Ser Leu Glu

195 200 205

Ile Arg Ala Pro Gly Gly Gln Val Thr Glu Gly Gln Lys Leu Ile Leu

210 215 220

Leu Cys Ser Val Ala Gly Gly Thr Gly Asn Val Thr Phe Ser Trp Tyr

225 230 235 240

Arg Glu Ala Thr Gly Thr Ser Met Gly Lys Lys Thr Gln Arg Ser Leu

245 250 255

Ser Ala Glu Leu Glu Ile Pro Ala Val Lys Glu Ser Asp Ala Gly Lys

260 265 270

Tyr Tyr Cys Arg Ala Asp Asn Gly His Val Pro Ile Gln Ser Lys Val

275 280 285

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Arg Ser Pro Gly Ala Gln Ala Ala Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His

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Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His

325 330 335

Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala

340 345 350

Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys

355 360 365

Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Cys Ser Glu Ala Val Pro Val

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Ser Ile Ser Gly Pro Asp Gly Tyr Arg Arg Asp Leu Met Thr Ala Gly

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Val Leu Trp Gly Leu Phe Gly Val Leu Gly Phe Thr Gly Val Ala Leu

405 410 415

Leu Leu Tyr Ala Leu Phe His Lys Ile Ser Gly Glu Ser Ser Ala Thr

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Asn Glu Pro Arg Gly Ala Ser Arg Pro Asn Pro Gln Glu Phe Thr Tyr

435 440 445

Ser Ser Pro Thr Pro Asp Met Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Val Asn

450 455 460

Val Gly Ser Val Asp Val Asp Val Val Tyr Ser Gln Val Trp Ser Met

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Gln Gln Pro Glu Ser Ser Ala Asn Ile Arg Thr Leu Leu Glu Asn Lys

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Asp Ser Gln Val Ile Tyr Ser Ser Val Lys Lys Ser

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<212> DNA

<213> 智人

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gacatcttcc acaagaacaa ccagctggct ctcacactga tagacaccaa ccgctctcgg 720

gcctgccacc cctgttctcc gatgtgtaag ggctcccgct gctggggaga gagttctgag 780

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cgagaggtga gggcagttac cagtgccaat atccaggagt ttgctggctg caagaagatc 1260

tttgggagcc tggcatttct gccggagagc tttgatgggg acccagcctc caacactgcc 1320

ccgctccagc cagagcagct ccaagtgttt gagactctgg aagagatcac aggttaccta 1380

tacatctcag catggccgga cagcctgcct gacctcagcg tcttccagaa cctgcaagta 1440

atccggggac gaattctgca caatggcgcc tactcgctga ccctgcaagg gctgggcatc 1500

agctggctgg ggctgcgctc actgagggaa ctgggcagtg gactggccct catccaccat 1560

aacacccacc tctgcttcgt gcacacggtg ccctgggacc agctctttcg gaacccgcac 1620

caagctctgc tccacactgc caaccggcca gaggacgagt gtgtgggcga gggcctggcc 1680

tgccaccagc tgtgcgcccg agggcactgc tggggtccag ggcccaccca gtgtgtcaac 1740

tgcagccagt tccttcgggg ccaggagtgc gtggaggaat gccgagtact gcaggggctc 1800

cccagggagt atgtgaatgc caggcactgt ttgccgtgcc accctgagtg tcagccccag 1860

aatggctcag tgacctgttt tggaccggag gctgaccagt gtgtggcctg tgcccactat 1920

aaggaccctc ccttctgcgt ggcccgctgc cccagcggtg tgaaacctga cctctcctac 1980

atgcccatct ggaagtttcc agatgaggag ggcgcatgcc agccttgccc catcaactgc 2040

acccactcct gtgtggacct ggatgacaag ggctgccccg ccgagcagag agccagccct 2100

ctgacgtcca tcgtctctgc ggtggttggc attctgctgg tcgtggtctt gggggtggtc 2160

tttgggatcc tcatcaagcg acggcagcag aagatccgga agtacacgat gcggagactg 2220

ctgcaggaaa cggagctggt ggagccgctg acacctagcg gagcgatgcc caaccaggcg 2280

cagatgcgga tcctgaaaga gacggagctg aggaaggtga aggtgcttgg atctggcgct 2340

tttggcacag tctacaaggg catctggatc cctgatgggg agaatgtgaa aattccagtg 2400

gccatcaaag tgttgaggga aaacacatcc cccaaagcca acaaagaaat cttagacgaa 2460

gcatacgtga tggctggtgt gggctcccca tatgtctccc gccttctggg catctgcctg 2520

acatccacgg tgcagctggt gacacagctt atgccctatg gctgcctctt agaccatgtc 2580

cgggaaaacc gcggacgcct gggctcccag gacctgctga actggtgtat gcagattgcc 2640

aaggggatga gctacctgga ggatgtgcgg ctcgtacaca gggacttggc cgctcggaac 2700

gtgctggtca agagtcccaa ccatgtcaaa attacagact tcgggctggc tcggctgctg 2760

gacattgacg agacagagta ccatgcagat gggggcaagg tgcccatcaa gtggatggcg 2820

ctggagtcca ttctccgccg gcggttcacc caccagagtg atgtgtggag ttatggtgtg 2880

actgtgtggg agctgatgac ttttggggcc aaaccttacg atgggatccc agcccgggag 2940

atccctgacc tgctggaaaa gggggagcgg ctgccccagc cccccatctg caccattgat 3000

gtctacatga tcatggtcaa atgttggatg attgactctg aatgtcggcc aagattccgg 3060

gagttggtgt ctgaattctc ccgcatggcc agggaccccc agcgctttgt ggtcatccag 3120

aatgaggact tgggcccagc cagtcccttg gacagcacct tctaccgctc actgctggag 3180

gacgatgaca tgggggacct ggtggatgct gaggagtatc tggtacccca gcagggcttc 3240

ttctgtccag accctgcccc gggcgctggg ggcatggtcc accacaggca ccgcagctca 3300

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cccaggtctc cactggcacc ctccgaaggg gctggctccg atgtatttga tggtgacctg 3420

ggaatggggg cagccaaggg gctgcaaagc ctccccacac atgaccccag ccctctacag 3480

cggtacagtg aggaccccac agtacccctg ccctctgaga ctgatggcta cgttgccccc 3540

ctgacctgca gcccccagcc tgaatatgtg aaccagccag atgttcggcc ccagccccct 3600

tcgccccgag agggccctct gcctgctgcc cgacctgctg gtgccactct ggaaagggcc 3660

aagactctct ccccagggaa gaatggggtc gtcaaagacg tttttgcctt tgggggtgcc 3720

gtggagaacc ccgagtactt gacaccccag ggaggagctg cccctcagcc ccaccctcct 3780

cctgccttca gcccagcctt cgacaacctc tattactggg accaggaccc accagagcgg 3840

ggggctccac ccagcacctt caaagggaca cctacggcag agaacccaga gtacctgggt 3900

ctggacgtgc cagtgtgaac cagaaggcca agtccgcaga agccctgatg tgtcctcagg 3960

gagcagggaa ggcctgactt ctgctggcat caagaggtgg gagggccctc cgaccacttc 4020

caggggaacc tgccatgcca ggaacctgtc ctaaggaacc ttccttcctg cttgagttcc 4080

cagatggctg gaaggggtcc agcctcgttg gaagaggaac agcactgggg agtctttgtg 4140

gattctgagg ccctgcccaa tgagactcta gggtccagtg gatgccacag cccagcttgg 4200

ccctttcctt ccagatcctg ggtactgaaa gccttaggga agctggcctg agaggggaag 4260

cggccctaag ggagtgtcta agaacaaaag cgacccattc agagactgtc cctgaaacct 4320

agtactgccc cccatgagga aggaacagca atggtgtcag tatccaggct ttgtacagag 4380

tgcttttctg tttagttttt actttttttg ttttgttttt ttaaagacga aataaagacc 4440

caggggagaa tgggtgttgt atggggaggc aagtgtgggg ggtccttctc cacacccact 4500

ttgtccattt gcaaatatat tttggaaaac 4530

<210> 78

<211> 1255

<212> PRT

<213> 智人

<400> 78

Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys

20 25 30

Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His

35 40 45

Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr

50 55 60

Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val

65 70 75 80

Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu

85 90 95

Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr

100 105 110

Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro

115 120 125

Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser

130 135 140

Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln

145 150 155 160

Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn

165 170 175

Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys

180 185 190

His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser

195 200 205

Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys

210 215 220

Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys

225 230 235 240

Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu

245 250 255

His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val

260 265 270

Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg

275 280 285

Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu

290 295 300

Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln

305 310 315 320

Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys

325 330 335

Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu

340 345 350

Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys

355 360 365

Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp

370 375 380

Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe

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Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro

405 410 415

Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg

420 425 430

Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu

435 440 445

Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly

450 455 460

Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val

465 470 475 480

Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr

485 490 495

Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His

500 505 510

Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys

515 520 525

Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys

530 535 540

Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys

545 550 555 560

Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys

565 570 575

Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp

580 585 590

Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu

595 600 605

Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln

610 615 620

Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys

625 630 635 640

Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Val Ser

645 650 655

Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly

660 665 670

Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg

675 680 685

Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly

690 695 700

Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu

705 710 715 720

Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys

725 730 735

Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile

740 745 750

Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu

755 760 765

Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg

770 775 780

Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu

785 790 795 800

Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg

805 810 815

Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly

820 825 830

Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala

835 840 845

Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe

850 855 860

Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp

865 870 875 880

Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg

885 890 895

Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val

900 905 910

Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala

915 920 925

Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro

930 935 940

Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met

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Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe

965 970 975

Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu

980 985 990

Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu

995 1000 1005

Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr

1010 1015 1020

Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly

1025 1030 1035

Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg

1040 1045 1050

Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu

1055 1060 1065

Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser

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Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu

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Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser

1100 1105 1110

Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val

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Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro

1130 1135 1140

Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly Pro Leu Pro

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Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Ala Lys Thr Leu

1160 1165 1170

Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe Ala Phe Gly

1175 1180 1185

Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly Ala

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Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp

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Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro

1220 1225 1230

Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr

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Leu Gly Leu Asp Val Pro Val

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<210> 79

<211> 2533

<212> DNA

<213> 智人

<400> 79

ggagctcaag ctcctctaca aagaggtgga cagagaagac agcagagacc atgggacccc 60

cctcagcccc tccctgcaga ttgcatgtcc cctggaagga ggtcctgctc acagcctcac 120

ttctaacctt ctggaaccca cccaccactg ccaagctcac tattgaatcc acgccattca 180

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gttacagctg gtacaaaggc gaaagagtgg atggcaacag tctaattgta ggatatgtaa 300

taggaactca acaagctacc ccagggcccg catacagtgg tcgagagaca atatacccca 360

atgcatccct gctgatccag aacgtcaccc agaatgacac aggattctat accctacaag 420

tcataaagtc agatcttgtg aatgaagaag caaccggaca gttccatgta tacccggagc 480

tgcccaagcc ctccatctcc agcaacaact ccaaccccgt ggaggacaag gatgctgtgg 540

ccttcacctg tgaacctgag gttcagaaca caacctacct gtggtgggta aatggtcaga 600

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gcgtcaaaag gaacgatgca ggatcctatg aatgtgaaat acagaaccca gcgagtgcca 720

accgcagtga cccagtcacc ctgaatgtcc tctatggccc agatgtcccc accatttccc 780

cctcaaaggc caattaccgt ccaggggaaa atctgaacct ctcctgccac gcagcctcta 840

acccacctgc acagtactct tggtttatca atgggacgtt ccagcaatcc acacaagagc 900

tctttatccc caacatcact gtgaataata gcggatccta tatgtgccaa gcccataact 960

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tcctctcagc tgtggccacc gtcggcatca cgattggagt gctggccagg gtggctctga 1080

tatagcagcc ctggtgtatt ttcgatattt caggaagact ggcagattgg accagaccct 1140

gaattcttct agctcctcca atcccatttt atcccatgga accactaaaa acaaggtctg 1200

ctctgctcct gaagccctat atgctggaga tggacaactc aatgaaaatt taaagggaaa 1260

accctcaggc ctgaggtgtg tgccactcag agacttcacc taactagaga cagtcaaact 1320

gcaaaccatg gtgagaaatt gacgacttca cactatggac agcttttccc aagatgtcaa 1380

aacaagactc ctcatcatga taaggctctt accccctttt aatttgtcct tgcttatgcc 1440

tgcctctttc gcttggcagg atgatgctgt cattagtatt tcacaagaag tagcttcaga 1500

gggtaactta acagagtgtc agatctatct tgtcaatccc aacgttttac ataaaataag 1560

agatccttta gtgcacccag tgactgacat tagcagcatc tttaacacag ccgtgtgttc 1620

aaatgtacag tggtcctttt cagagttgga cttctagact cacctgttct cactccctgt 1680

tttaattcaa cccagccatg caatgccaaa taatagaatt gctccctacc agctgaacag 1740

ggaggagtct gtgcagtttc tgacacttgt tgttgaacat ggctaaatac aatgggtatc 1800

gctgagacta agttgtagaa attaacaaat gtgctgcttg gttaaaatgg ctacactcat 1860

ctgactcatt ctttattcta ttttagttgg tttgtatctt gcctaaggtg cgtagtccaa 1920

ctcttggtat taccctccta atagtcatac tagtagtcat actccctggt gtagtgtatt 1980

ctctaaaagc tttaaatgtc tgcatgcagc cagccatcaa atagtgaatg gtctctcttt 2040

ggctggaatt acaaaactca gagaaatgtg tcatcaggag aacatcataa cccatgaagg 2100

ataaaagccc caaatggtgg taactgataa tagcactaat gctttaagat ttggtcacac 2160

tctcacctag gtgagcgcat tgagccagtg gtgctaaatg ctacatactc caactgaaat 2220

gttaaggaag aagatagatc caattaaaaa aaattaaaac caatttaaaa aaaaaaaaga 2280

acacaggaga ttccagtcta cttgagttag cataatacag aagtcccctc tactttaact 2340

tttacaaaaa agtaacctga actaatctga tgttaaccaa tgtatttatt tctgtggttc 2400

tgtttccttg ttccaatttg acaaaaccca ctgttcttgt attgtattgc ccagggggag 2460

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tagctctata act 2533

<210> 80

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<213> 智人

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Met Gly Pro Pro Ser Ala Pro Pro Cys Arg Leu His Val Pro Trp Lys

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Glu Val Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr

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Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly

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Lys Glu Val Leu Leu Leu Ala His Asn Leu Pro Gln Asn Arg Ile Gly

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Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser

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Gly Arg Glu Thr Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val

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Thr Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu Gln Val Ile Lys Ser Asp

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Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu

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Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys

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Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Val Gln Asn Thr Thr Tyr

165 170 175

Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln

180 185 190

Leu Ser Asn Gly Asn Met Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Lys Arg Asn

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Asp Ala Gly Ser Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Ala Ser Ala Asn

210 215 220

Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Val Pro

225 230 235 240

Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn Leu Asn

245 250 255

Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe

260 265 270

Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn

275 280 285

Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His Asn Ser

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Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val Ser Gly

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Ser Ala Pro Val Leu Ser Ala Val Ala Thr Val Gly Ile Thr Ile Gly

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<212> DNA

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cacaggctcc cgaggaggag cccatcccgc tggaccagct gggtggctcc tgcaggaccc 1260

attacggcta ctcctctggg gcttccagcc tccatcgcca ctgggggctc ctgctggcct 1320

ccctcgctcc cctggtcctc tgtctgtctc tcctgtgaaa cctgggagac cagagtcccc 1380

tttagggttc ccggagctcc gggaagaccc gcccatccca ggactccaga tgccaggagc 1440

cctgctgccc acatgcaagg accagcatct cctgagagga cgcctgggct tacctggggg 1500

gcaggatgcc tggggacagt tcaggacaca cacacagtag gcccgcaata aaagcaacac 1560

cccttcaaaa aaaaaaaaaa aaa 1583

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<211> 411

<212> PRT

<213> 智人

<400> 82

Met Trp Ser Gly Trp Trp Leu Trp Pro Leu Val Ala Val Cys Thr Ala

1 5 10 15

Asp Phe Phe Arg Asp Glu Ala Glu Arg Ile Met Arg Asp Ser Pro Val

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Ile Asp Gly His Asn Asp Leu Pro Trp Gln Leu Leu Asp Met Phe Asn

35 40 45

Asn Arg Leu Gln Asp Glu Arg Ala Asn Leu Thr Thr Leu Ala Gly Thr

50 55 60

His Thr Asn Ile Pro Lys Leu Arg Ala Gly Phe Val Gly Gly Gln Phe

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Trp Ser Val Tyr Thr Pro Cys Asp Thr Gln Asn Lys Asp Ala Val Arg

85 90 95

Arg Thr Leu Glu Gln Met Asp Val Val His Arg Met Cys Arg Met Tyr

100 105 110

Pro Glu Thr Phe Leu Tyr Val Thr Ser Ser Ala Gly Ile Arg Gln Ala

115 120 125

Phe Arg Glu Gly Lys Val Ala Ser Leu Ile Gly Val Glu Gly Gly His

130 135 140

Ser Ile Asp Ser Ser Leu Gly Val Leu Arg Ala Leu Tyr Gln Leu Gly

145 150 155 160

Met Arg Tyr Leu Thr Leu Thr His Ser Cys Asn Thr Pro Trp Ala Asp

165 170 175

Asn Trp Leu Val Asp Thr Gly Asp Ser Glu Pro Gln Ser Gln Gly Leu

180 185 190

Ser Pro Phe Gly Gln Arg Val Val Lys Glu Leu Asn Arg Leu Gly Val

195 200 205

Leu Ile Asp Leu Ala His Val Ser Val Ala Thr Met Lys Ala Thr Leu

210 215 220

Gln Leu Ser Arg Ala Pro Val Ile Phe Ser His Ser Ser Ala Tyr Ser

225 230 235 240

Val Cys Ala Ser Arg Arg Asn Val Pro Asp Asp Val Leu Arg Leu Val

245 250 255

Lys Gln Thr Asp Ser Leu Val Met Val Asn Phe Tyr Asn Asn Tyr Ile

260 265 270

Ser Cys Thr Asn Lys Ala Asn Leu Ser Gln Val Ala Asp His Leu Asp

275 280 285

His Ile Lys Glu Val Ala Gly Ala Arg Ala Val Gly Phe Gly Gly Asp

290 295 300

Phe Asp Gly Val Pro Arg Val Pro Glu Gly Leu Glu Asp Val Ser Lys

305 310 315 320

Tyr Pro Asp Leu Ile Ala Glu Leu Leu Arg Arg Asn Trp Thr Glu Ala

325 330 335

Glu Val Lys Gly Ala Leu Ala Asp Asn Leu Leu Arg Val Phe Glu Ala

340 345 350

Val Glu Gln Ala Ser Asn Leu Thr Gln Ala Pro Glu Glu Glu Pro Ile

355 360 365

Pro Leu Asp Gln Leu Gly Gly Ser Cys Arg Thr His Tyr Gly Tyr Ser

370 375 380

Ser Gly Ala Ser Ser Leu His Arg His Trp Gly Leu Leu Leu Ala Ser

385 390 395 400

Leu Ala Pro Leu Val Leu Cys Leu Ser Leu Leu

405 410

<210> 83

<211> 3485

<212> DNA

<213> 智人

<400> 83

tccagctggg tagccggggg agcgcgcgtg ggggctccgc gagtcgctcg cccttggttt 60

ctggggaagc ctgggggacg cggctgtggc ggaggcgccc tgggactcag gtcgcctgga 120

gcgtggcacg cagagcccca ggcgcggagc tgaggccgcg cggccgcgct tggccccagc 180

gggcgtggga ctgagcagtc tgctgccccc cgacatgtga cccagccccg ccgcccatgc 240

gggctcccgg ccgcccggcc ctgcggccgc tgccgctgcc gccgctgctg ctgttgctcc 300

tggcggcgcc ttggggacgg gcagttccct gtgtctctgg tggtttgcct aaacctgcaa 360

acatcacctt cttatccatc aacatgaaga atgtcctaca atggactcca ccagagggtc 420

ttcaaggagt taaagttact tacactgtgc agtatttcat atatgggcaa aagaaatggc 480

tgaataaatc agaatgcaga aatatcaata gaacctactg tgatctttct gctgaaactt 540

ctgactacga acaccagtat tatgccaaag ttaaggccat ttggggaaca aagtgttcca 600

aatgggctga aagtggacgg ttctatcctt ttttagaaac acaaattggc ccaccagagg 660

tggcactgac tacagatgag aagtccattt ctgttgtcct gacagctcca gagaagtgga 720

agagaaatcc agaagacctt cctgtttcca tgcaacaaat atactccaat ctgaagtata 780

acgtgtctgt gttgaatact aaatcaaaca gaacgtggtc ccagtgtgtg accaaccaca 840

cgctggtgct cacctggctg gagccgaaca ctctttactg cgtacacgtg gagtccttcg 900

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atcaatcatc agagttcaag gctaaaatca tcttctggta tgttttgccc atatctatta 1020

ccgtgtttct tttttctgtg atgggctatt ccatctaccg atatatccac gttggcaaag 1080

agaaacaccc agcaaatttg attttgattt atggaaatga atttgacaaa agattctttg 1140

tgcctgctga aaaaatcgtg attaacttta tcaccctcaa tatctcggat gattctaaaa 1200

tttctcatca ggatatgagt ttactgggaa aaagcagtga tgtatccagc cttaatgatc 1260

ctcagcccag cgggaacctg aggccccctc aggaggaaga ggaggtgaaa catttagggt 1320

atgcttcgca tttgatggaa attttttgtg actctgaaga aaacacggaa ggtacttctt 1380

tcacccagca agagtccctc agcagaacaa tacccccgga taaaacagtc attgaatatg 1440

aatatgatgt cagaaccact gacatttgtg cggggcctga agagcaggag ctcagtttgc 1500

aggaggaggt gtccacacaa ggaacattat tggagtcgca ggcagcgttg gcagtcttgg 1560

gcccgcaaac gttacagtac tcatacaccc ctcagctcca agacttagac cccctggcgc 1620

aggagcacac agactcggag gaggggccgg aggaagagcc atcgacgacc ctggtcgact 1680

gggatcccca aactggcagg ctgtgtattc cttcgctgtc cagcttcgac caggattcag 1740

agggctgcga gccttctgag ggggatgggc tcggagagga gggtcttcta tctagactct 1800

atgaggagcc ggctccagac aggccaccag gagaaaatga aacctatctc atgcaattca 1860

tggaggaatg ggggttatat gtgcagatgg aaaactgatg ccaacacttc cttttgcctt 1920

ttgtttcctg tgcaaacaag tgagtcaccc ctttgatccc agccataaag tacctgggat 1980

gaaagaagtt ttttccagtt tgtcagtgtc tgtgagaatt acttatttct tttctctatt 2040

ctcatagcac gtgtgtgatt ggttcatgca tgtaggtctc ttaacaatga tggtgggcct 2100

ctggagtcca ggggctggcc ggttgttcta tgcagagaaa gcagtcaata aatgtttgcc 2160

agactgggtg cagaatttat tcaggtgggt gtactctggc ctcttggttc attattttca 2220

aacaagcaca cttgtacaat tattttctgg gtacttccca tatgcacata gcactgtaaa 2280

aaatatttcc caaagatcac tcattttata aataccactt tttcagaatt gggtttattg 2340

cgagcaggag gagatactta aaacatgcac atataccagg ttggtggtaa gttggtcaca 2400

tgtgaaaacc tcaactattt aatcatcatg attcatattt tgagtgaata catcaggcac 2460

agaccttcat gatatcacac actcttggct actttaagag gccatcttta atactttatg 2520

agtagttctg gagtgtaaac ataaacgagt attcttttgt agtcagaaaa gtgtcctctc 2580

aataatttag taggggctta ttgtctctca aaactaacct aaaagaaaat gacacatttt 2640

ataatagaat attacattta tttctggaag tgtgttttca aaaagatatt tacatagtct 2700

gtaaactaga aagtgttagg taaagctcta ggttactgtg ttactattat aatattaaac 2760

attcgaatag gcagtcgttc aaagactctt tggaatatct atgaatgaat atcctctatt 2820

cttataatat taaaacccat aagtaaatat aggacataca agagaaatga gttaaatgac 2880

tatgtaaggg agagtttatt aaaatttgat gaaatttact gtaggaacta aactatgcca 2940

taaaacaata gctttctagt tcatttccag taactgttcc catctccttt accacttgtt 3000

aagaaaatta aattcttcag tcacgctgct ttaaaatggg acaaaatcta ttaagttgaa 3060

ccatatataa ttgtggatat ttggctgttt ttaatctgac aagcagtaac ttcatatggt 3120

ttgccttaat atatatttgt tttagtcatg aactcataat ccattgatgc tctttcatga 3180

gaagagatat gacccatatt tccttattga tattattggt acaggcagac aaccctggta 3240

ggagagatgg attctggggt catgaccttt cgtgattatc cgcaaatgca aacagtttca 3300

gatctaatgg tttaatttag ggagtaatta tattaatcag agtgttctgt tattctcaat 3360

ctttatagaa acgattctgc tggttttgaa gaacagatgt attacactaa ctgtaaaagt 3420

agttcaagag tgagaaagaa taaattgtta ttaagagcaa aagaaaaata aagtgattga 3480

tgata 3485

<210> 84

<211> 553

<212> PRT

<213> 智人

<400> 84

Met Arg Ala Pro Gly Arg Pro Ala Leu Arg Pro Leu Pro Leu Pro Pro

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Pro Trp Gly Arg Ala Val Pro Cys

20 25 30

Val Ser Gly Gly Leu Pro Lys Pro Ala Asn Ile Thr Phe Leu Ser Ile

35 40 45

Asn Met Lys Asn Val Leu Gln Trp Thr Pro Pro Glu Gly Leu Gln Gly

50 55 60

Val Lys Val Thr Tyr Thr Val Gln Tyr Phe Ile Tyr Gly Gln Lys Lys

65 70 75 80

Trp Leu Asn Lys Ser Glu Cys Arg Asn Ile Asn Arg Thr Tyr Cys Asp

85 90 95

Leu Ser Ala Glu Thr Ser Asp Tyr Glu His Gln Tyr Tyr Ala Lys Val

100 105 110

Lys Ala Ile Trp Gly Thr Lys Cys Ser Lys Trp Ala Glu Ser Gly Arg

115 120 125

Phe Tyr Pro Phe Leu Glu Thr Gln Ile Gly Pro Pro Glu Val Ala Leu

130 135 140

Thr Thr Asp Glu Lys Ser Ile Ser Val Val Leu Thr Ala Pro Glu Lys

145 150 155 160

Trp Lys Arg Asn Pro Glu Asp Leu Pro Val Ser Met Gln Gln Ile Tyr

165 170 175

Ser Asn Leu Lys Tyr Asn Val Ser Val Leu Asn Thr Lys Ser Asn Arg

180 185 190

Thr Trp Ser Gln Cys Val Thr Asn His Thr Leu Val Leu Thr Trp Leu

195 200 205

Glu Pro Asn Thr Leu Tyr Cys Val His Val Glu Ser Phe Val Pro Gly

210 215 220

Pro Pro Arg Arg Ala Gln Pro Ser Glu Lys Gln Cys Ala Arg Thr Leu

225 230 235 240

Lys Asp Gln Ser Ser Glu Phe Lys Ala Lys Ile Ile Phe Trp Tyr Val

245 250 255

Leu Pro Ile Ser Ile Thr Val Phe Leu Phe Ser Val Met Gly Tyr Ser

260 265 270

Ile Tyr Arg Tyr Ile His Val Gly Lys Glu Lys His Pro Ala Asn Leu

275 280 285

Ile Leu Ile Tyr Gly Asn Glu Phe Asp Lys Arg Phe Phe Val Pro Ala

290 295 300

Glu Lys Ile Val Ile Asn Phe Ile Thr Leu Asn Ile Ser Asp Asp Ser

305 310 315 320

Lys Ile Ser His Gln Asp Met Ser Leu Leu Gly Lys Ser Ser Asp Val

325 330 335

Ser Ser Leu Asn Asp Pro Gln Pro Ser Gly Asn Leu Arg Pro Pro Gln

340 345 350

Glu Glu Glu Glu Val Lys His Leu Gly Tyr Ala Ser His Leu Met Glu

355 360 365

Ile Phe Cys Asp Ser Glu Glu Asn Thr Glu Gly Thr Ser Phe Thr Gln

370 375 380

Gln Glu Ser Leu Ser Arg Thr Ile Pro Pro Asp Lys Thr Val Ile Glu

385 390 395 400

Tyr Glu Tyr Asp Val Arg Thr Thr Asp Ile Cys Ala Gly Pro Glu Glu

405 410 415

Gln Glu Leu Ser Leu Gln Glu Glu Val Ser Thr Gln Gly Thr Leu Leu

420 425 430

Glu Ser Gln Ala Ala Leu Ala Val Leu Gly Pro Gln Thr Leu Gln Tyr

435 440 445

Ser Tyr Thr Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Pro Leu Ala Gln Glu His

450 455 460

Thr Asp Ser Glu Glu Gly Pro Glu Glu Glu Pro Ser Thr Thr Leu Val

465 470 475 480

Asp Trp Asp Pro Gln Thr Gly Arg Leu Cys Ile Pro Ser Leu Ser Ser

485 490 495

Phe Asp Gln Asp Ser Glu Gly Cys Glu Pro Ser Glu Gly Asp Gly Leu

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Gly Glu Glu Gly Leu Leu Ser Arg Leu Tyr Glu Glu Pro Ala Pro Asp

515 520 525

Arg Pro Pro Gly Glu Asn Glu Thr Tyr Leu Met Gln Phe Met Glu Glu

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Trp Gly Leu Tyr Val Gln Met Glu Asn

545 550

<210> 85

<211> 2558

<212> DNA

<213> 智人

<400> 85

tgtggcactg cctgcgtacc caaccccagc cctgggtagc ctgcagcatg gcccagctgt 60

tcctgcccct gctggcagcc ctggtcctgg cccaggctcc tgcagcttta gcagatgttc 120

tggaaggaga cagctcagag gaccgcgctt ttcgcgtgcg catcgcgggc gacgcgccac 180

tgcagggcgt gctcggcggc gccctcacca tcccttgcca cgtccactac ctgcggccac 240

cgccgagccg ccgggctgtg ctgggctctc cgcgggtcaa gtggactttc ctgtcccggg 300

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ggttccgcgt ggcactgcct gcgtacccag cgtcgctcac cgacgtctcc ctggcgctga 420

gcgagctgcg ccccaacgac tcaggtatct atcgctgtga ggtccagcac ggcatcgatg 480

acagcagcga cgctgtggag gtcaaggtca aaggggtcgt ctttctctac cgagagggct 540

ctgcccgcta tgctttctcc ttttctgggg cccaggaggc ctgtgcccgc attggagccc 600

acatcgccac cccggagcag ctctatgccg cctaccttgg gggctatgag caatgtgatg 660

ctggctggct gtcggatcag accgtgaggt atcccatcca gaccccacga gaggcctgtt 720

acggagacat ggatggcttc cccggggtcc ggaactatgg tgtggtggac ccggatgacc 780

tctatgatgt gtactgttat gctgaagacc taaatggaga attgttcctg ggtgaccctc 840

cagagaagct gacattggag gaagcacggg cgtactgcca ggagcggggt gcagagattg 900

ccaccacggg ccaactgtat gcagcctggg atggtggcct ggaccactgc agcccagggt 960

ggctagctga tggcagtgtg cgctacccca tcgtcacacc cagccagcgc tgtggtgggg 1020

gcttgcctgg tgtcaagact ctcttcctct tccccaacca gactggcttc cccaataagc 1080

acagccgctt caacgtctac tgcttccgag actcggccca gccttctgcc atccctgagg 1140

cctccaaccc agcctccaac ccagcctctg atggactaga ggctatcgtc acagtgacag 1200

agaccctgga ggaactgcag ctgcctcagg aagccacaga gagtgaatcc cgtggggcca 1260

tctactccat ccccatcatg gaggacggag gaggtggaag ctccactcca gaagacccag 1320

cagaggcccc taggacgctc ctagaatttg aaacacaatc catggtaccg cccacggggt 1380

tctcagaaga ggaaggtaag gcattggagg aagaagagaa atatgaagat gaagaagaga 1440

aagaggagga agaagaagag gaggaggtgg aggatgaggc tctgtgggca tggcccagcg 1500

agctcagcag cccgggccct gaggcctctc tccccactga gccagcagcc caggaggagt 1560

cactctccca ggcgccagca agggcagtcc tgcagcctgg tgcatcacca cttcctgatg 1620

gagagtcaga agcttccagg cctccaaggg tccatggacc acctactgag actctgccca 1680

ctcccaggga gaggaaccta gcatccccat caccttccac tctggttgag gcaagagagg 1740

tgggggaggc aactggtggt cctgagctat ctggggtccc tcgaggagag agcgaggaga 1800

caggaagctc cgagggtgcc ccttccctgc ttccagccac acgggcccct gagggtacca 1860

gggagctgga ggccccctct gaagataatt ctggaagaac tgccccagca gggacctcag 1920

tgcaggccca gccagtgctg cccactgaca gcgccagccg aggtggagtg gccgtggtcc 1980

ccgcatcagg taattctgcc caaggctcaa ctgccctctc tatcctactc cttttcttcc 2040

ccctgcagct ctgggtcacc tgacctgtag tcctttaacc caccatcatc ccaaactctc 2100

ctgtcctttg ccttcattct cttacccacc tctacctatg ggtctccaat ctcggatatc 2160

caccttgtgg gtatctcagc tctccgcgtc tttaccctgt gatcccagcc ccgccactga 2220

ccatctgtga cccttccctg ccattgggcc ctccacctgt ggctcacatc tcgccagccc 2280

cacagagcat cctcaggcct ctccaagggt cctcatcacc tattgcagcc ttcagggctc 2340

ggcctatttt ccactactcc cttcatccgc ctgtgtgccg tcccctttag ctgcctccta 2400

ttgatctcag ggaagcctgg gagtcccttc tcacccctca acctccggag tccaggagaa 2460

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<210> 86

<211> 671

<212> PRT

<213> 智人

<400> 86

Met Ala Gln Leu Phe Leu Pro Leu Leu Ala Ala Leu Val Leu Ala Gln

1 5 10 15

Ala Pro Ala Ala Leu Ala Asp Val Leu Glu Gly Asp Ser Ser Glu Asp

20 25 30

Arg Ala Phe Arg Val Arg Ile Ala Gly Asp Ala Pro Leu Gln Gly Val

35 40 45

Leu Gly Gly Ala Leu Thr Ile Pro Cys His Val His Tyr Leu Arg Pro

50 55 60

Pro Pro Ser Arg Arg Ala Val Leu Gly Ser Pro Arg Val Lys Trp Thr

65 70 75 80

Phe Leu Ser Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val Leu Val Ala Arg Gly Val

85 90 95

Arg Val Lys Val Asn Glu Ala Tyr Arg Phe Arg Val Ala Leu Pro Ala

100 105 110

Tyr Pro Ala Ser Leu Thr Asp Val Ser Leu Ala Leu Ser Glu Leu Arg

115 120 125

Pro Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Arg Cys Glu Val Gln His Gly Ile Asp

130 135 140

Asp Ser Ser Asp Ala Val Glu Val Lys Val Lys Gly Val Val Phe Leu

145 150 155 160

Tyr Arg Glu Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Phe Ser Phe Ser Gly Ala Gln

165 170 175

Glu Ala Cys Ala Arg Ile Gly Ala His Ile Ala Thr Pro Glu Gln Leu

180 185 190

Tyr Ala Ala Tyr Leu Gly Gly Tyr Glu Gln Cys Asp Ala Gly Trp Leu

195 200 205

Ser Asp Gln Thr Val Arg Tyr Pro Ile Gln Thr Pro Arg Glu Ala Cys

210 215 220

Tyr Gly Asp Met Asp Gly Phe Pro Gly Val Arg Asn Tyr Gly Val Val

225 230 235 240

Asp Pro Asp Asp Leu Tyr Asp Val Tyr Cys Tyr Ala Glu Asp Leu Asn

245 250 255

Gly Glu Leu Phe Leu Gly Asp Pro Pro Glu Lys Leu Thr Leu Glu Glu

260 265 270

Ala Arg Ala Tyr Cys Gln Glu Arg Gly Ala Glu Ile Ala Thr Thr Gly

275 280 285

Gln Leu Tyr Ala Ala Trp Asp Gly Gly Leu Asp His Cys Ser Pro Gly

290 295 300

Trp Leu Ala Asp Gly Ser Val Arg Tyr Pro Ile Val Thr Pro Ser Gln

305 310 315 320

Arg Cys Gly Gly Gly Leu Pro Gly Val Lys Thr Leu Phe Leu Phe Pro

325 330 335

Asn Gln Thr Gly Phe Pro Asn Lys His Ser Arg Phe Asn Val Tyr Cys

340 345 350

Phe Arg Asp Ser Ala Gln Pro Ser Ala Ile Pro Glu Ala Ser Asn Pro

355 360 365

Ala Ser Asn Pro Ala Ser Asp Gly Leu Glu Ala Ile Val Thr Val Thr

370 375 380

Glu Thr Leu Glu Glu Leu Gln Leu Pro Gln Glu Ala Thr Glu Ser Glu

385 390 395 400

Ser Arg Gly Ala Ile Tyr Ser Ile Pro Ile Met Glu Asp Gly Gly Gly

405 410 415

Gly Ser Ser Thr Pro Glu Asp Pro Ala Glu Ala Pro Arg Thr Leu Leu

420 425 430

Glu Phe Glu Thr Gln Ser Met Val Pro Pro Thr Gly Phe Ser Glu Glu

435 440 445

Glu Gly Lys Ala Leu Glu Glu Glu Glu Lys Tyr Glu Asp Glu Glu Glu

450 455 460

Lys Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Asp Glu Ala Leu Trp

465 470 475 480

Ala Trp Pro Ser Glu Leu Ser Ser Pro Gly Pro Glu Ala Ser Leu Pro

485 490 495

Thr Glu Pro Ala Ala Gln Glu Glu Ser Leu Ser Gln Ala Pro Ala Arg

500 505 510

Ala Val Leu Gln Pro Gly Ala Ser Pro Leu Pro Asp Gly Glu Ser Glu

515 520 525

Ala Ser Arg Pro Pro Arg Val His Gly Pro Pro Thr Glu Thr Leu Pro

530 535 540

Thr Pro Arg Glu Arg Asn Leu Ala Ser Pro Ser Pro Ser Thr Leu Val

545 550 555 560

Glu Ala Arg Glu Val Gly Glu Ala Thr Gly Gly Pro Glu Leu Ser Gly

565 570 575

Val Pro Arg Gly Glu Ser Glu Glu Thr Gly Ser Ser Glu Gly Ala Pro

580 585 590

Ser Leu Leu Pro Ala Thr Arg Ala Pro Glu Gly Thr Arg Glu Leu Glu

595 600 605

Ala Pro Ser Glu Asp Asn Ser Gly Arg Thr Ala Pro Ala Gly Thr Ser

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Val Gln Ala Gln Pro Val Leu Pro Thr Asp Ser Ala Ser Arg Gly Gly

625 630 635 640

Val Ala Val Val Pro Ala Ser Gly Asn Ser Ala Gln Gly Ser Thr Ala

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Leu Ser Ile Leu Leu Leu Phe Phe Pro Leu Gln Leu Trp Val Thr

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<210> 87

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 87

cattctgctg gctgcgcggt ggcggcggct gtgtgtgcgc cgcgccttgc cgccccccct 60

ggccccccga gcccggggcg cgcgctcccg cccgggccgt ccgggccccg cggcgccgcg 120

gcccgaggcc ccgggaagcg cagccatggc tctgcggagg ctgggggccg cgctgctgct 180

gctgccgctg ctcgccgccg tggaagaaac gctaatggac tccactacag cgactgctga 240

gctgggctgg atggtgcatc ctccatcagg gtgggaagag gtgagtggct acgatgagaa 300

catgaacacg atccgcacgt accaggtgtg caacgtgttt gagtcaagcc agaacaactg 360

gctacggacc aagtttatcc ggcgccgtgg cgcccaccgc atccacgtgg agatgaagtt 420

ttcggtgcgt gactgcagca gcatccccag cgtgcctggc tcctgcaagg agaccttcaa 480

cctctattac tatgaggctg actttgactc ggccaccaag accttcccca actggatgga 540

gaatccatgg gtgaaggtgg ataccattgc agccgacgag agcttctccc aggtggacct 600

gggtggccgc gtcatgaaaa tcaacaccga ggtgcggagc ttcggacctg tgtcccgcag 660

cggcttctac ctggccttcc aggactatgg cggctgcatg tccctcatcg ccgtgcgtgt 720

cttctaccgc aagtgccccc gcatcatcca gaatggcgcc atcttccagg aaaccctgtc 780

gggggctgag agcacatcgc tggtggctgc ccggggcagc tgcatcgcca atgcggaaga 840

ggtggatgta cccatcaagc tctactgtaa cggggacggc gagtggctgg tgcccatcgg 900

gcgctgcatg tgcaaagcag gcttcgaggc cgttgagaat ggcaccgtct gccgaggttg 960

tccatctggg actttcaagg ccaaccaagg ggatgaggcc tgtacccact gtcccatcaa 1020

cagccggacc acttctgaag gggccaccaa ctgtgtctgc cgcaatggct actacagagc 1080

agacctggac cccctggaca tgccctgcac aaccatcccc tccgcgcccc aggctgtgat 1140

ttccagtgtc aatgagacct ccctcatgct ggagtggacc cctccccgcg actccggagg 1200

ccgagaggac ctcgtctaca acatcatctg caagagctgt ggctcgggcc ggggtgcctg 1260

cacccgctgc ggggacaatg tacagtacgc accacgccag ctaggcctga ccgagccacg 1320

catttacatc agtgacctgc tggcccacac ccagtacacc ttcgagatcc aggctgtgaa 1380

cggcgttact gaccagagcc ccttctcgcc tcagttcgcc tctgtgaaca tcaccaccaa 1440

ccaggcagct ccatcggcag tgtccatcat gcatcaggtg agccgcaccg tggacagcat 1500

taccctgtcg tggtcccagc cggaccagcc caatggcgtg atcctggact atgagctgca 1560

gtactatgag aaggagctca gtgagtacaa cgccacagcc ataaaaagcc ccaccaacac 1620

ggtcaccgtg cagggcctca aagccggcgc catctatgtc ttccaggtgc gggcacgcac 1680

cgtggcaggc tacgggcgct acagcggcaa gatgtacttc cagaccatga cagaagccga 1740

gtaccagaca agcatccagg agaagttgcc actcatcatc ggctcctcgg ccgctggcct 1800

ggtcttcctc attgctgtgg ttgtcatcgc catcgtgtgt aacagaagac gggggtttga 1860

gcgtgctgac tcggagtaca cggacaagct gcaacactac accagtggcc acatgacccc 1920

aggcatgaag atctacatcg atcctttcac ctacgaggac cccaacgagg cagtgcggga 1980

gtttgccaag gaaattgaca tctcctgtgt caaaattgag caggtgatcg gagcagggga 2040

gtttggcgag gtctgcagtg gccacctgaa gctgccaggc aagagagaga tctttgtggc 2100

catcaagacg ctcaagtcgg gctacacgga gaagcagcgc cgggacttcc tgagcgaagc 2160

ctccatcatg ggccagttcg accatcccaa cgtcatccac ctggagggtg tcgtgaccaa 2220

gagcacacct gtgatgatca tcaccgagtt catggagaat ggctccctgg actcctttct 2280

ccggcaaaac gatgggcagt tcacagtcat ccagctggtg ggcatgcttc ggggcatcgc 2340

agctggcatg aagtacctgg cagacatgaa ctatgttcac cgtgacctgg ctgcccgcaa 2400

catcctcgtc aacagcaacc tggtctgcaa ggtgtcggac tttgggctct cacgctttct 2460

agaggacgat acctcagacc ccacctacac cagtgccctg ggcggaaaga tccccatccg 2520

ctggacagcc ccggaagcca tccagtaccg gaagttcacc tcggccagtg atgtgtggag 2580

ctacggcatt gtcatgtggg aggtgatgtc ctatggggag cggccctact gggacatgac 2640

caaccaggat gtaatcaatg ccattgagca ggactatcgg ctgccaccgc ccatggactg 2700

cccgagcgcc ctgcaccaac tcatgctgga ctgttggcag aaggaccgca accaccggcc 2760

caagttcggc caaattgtca acacgctaga caagatgatc cgcaatccca acagcctcaa 2820

agccatggcg cccctctcct ctggcatcaa cctgccgctg ctggaccgca cgatccccga 2880

ctacaccagc tttaacacgg tggacgagtg gctggaggcc atcaagatgg ggcagtacaa 2940

ggagagcttc gccaatgccg gcttcacctc ctttgacgtc gtgtctcaga tgatgatgga 3000

ggacattctc cgggttgggg tcactttggc tggccaccag aaaaaaatcc tgaacagtat 3060

ccaggtgatg cgggcgcaga tgaaccagat tcagtctgtg gaggtttgac attcacctgc 3120

ctcggctcac ctcttcctcc aagccccgcc ccctctgccc cacgtgccgg ccctcctggt 3180

gctctatcca ctgcagggcc agccactcgc caggaggcca cgggccacgg gaagaaccaa 3240

gcggtgccag ccacgagacg tcaccaagaa aacatgcaac tcaaacgacg gaaaaaaaaa 3300

gggaatggga aaaaagaaaa cagatcctgg gagggggcgg gaaatacaag gaatattttt 3360

taaagaggat tctcataagg aaagcaatga ctgttcttgc gggggataaa aaagggcttg 3420

ggagattcat gcgatgtgtc caatcggaga caaaagcagt ttctctccaa ctccctctgg 3480

gaaggtgacc tggccagagc caagaaacac tttcagaaaa acaaatgtga aggggagaga 3540

caggggccgc ccttggctcc tgtccctgct gctcctctag gcctcactca acaaccaagc 3600

gcctggagga cgggacagat ggacagacag ccaccctgag aacccctctg ggaaaatcta 3660

ttcctgccac cactgggcaa acagaagaat ttttctgtct ttggagagta ttttagaaac 3720

tccaatgaaa gacactgttt ctcctgttgg ctcacagggc tgaaaggggc ttttgtcctc 3780

ctgggtcagg gagaacgcgg ggaccccaga aaggtcagcc ttcctgagga tgggcaaccc 3840

ccaggtctgc agctccaggt acatatcacg cgcacagcct ggcagcctgg ccctcctggt 3900

gcccactccc gccagcccct gcctcgagga ctgatactgc agtgactgcc gtcagctccg 3960

actgccgctg agaagggttg atcctgcatc tgggtttgtt tacagcaatt cctggactcg 4020

ggggtatttt ggtcacaggg tggttttggt ttagggggtt tgtttgttgg gttgtttttt 4080

gttttttggt tttttttaat gacaatgaag tgacactttg acatttccta ccttttgagg 4140

acttgatcct tctccaggaa gaaggtgctt tctgcttact gacttaggca atacaccaag 4200

ggcgagattt tatatgcaca tttctggatt tttttatacg gttttcattg acactcttcc 4260

ctcctcccac ctgccaccag gcctcaccaa agcccactgc catggggcca tctgggccat 4320

tcagagactg gagtgagatt tgggtgtgga gggggaggcg ccaaggtgga ggagcttccc 4380

actccaggac tgttgatgaa agggacagat tgaggaggaa gtgggctctg aggctgcagg 4440

gctggaagtc cttgcccact tcccactctc ctgccccaat ctatctagta cttcccaggc 4500

aaataggccc ctttgaggct cctgagtgcc ctcagatggt caaaacccag ttttccctct 4560

gggagcctaa accaggctgc atcggaggcc aggacccgga tcattcactg tgataccctg 4620

ccctccagag ggtgcgctca gagacacggg caagcatgcc tcttcccttc cctggagaga 4680

aagtgtgtga tttctctccc acctccttcc ccccaccaga cctttgctgg gcctaaaggt 4740

cttggccatg gggacgccct cagtctaggg atctggccac agactccctc ctgtgaacca 4800

acacagacac ccaagcagag caatcagtta gtgaattgaa tggaaataaa cgctttagtt 4860

ataatatga 4869

<210> 88

<211> 987

<212> PRT

<213> 智人

<400> 88

Met Ala Leu Arg Arg Leu Gly Ala Ala Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu

1 5 10 15

Ala Ala Val Glu Glu Thr Leu Met Asp Ser Thr Thr Ala Thr Ala Glu

20 25 30

Leu Gly Trp Met Val His Pro Pro Ser Gly Trp Glu Glu Val Ser Gly

35 40 45

Tyr Asp Glu Asn Met Asn Thr Ile Arg Thr Tyr Gln Val Cys Asn Val

50 55 60

Phe Glu Ser Ser Gln Asn Asn Trp Leu Arg Thr Lys Phe Ile Arg Arg

65 70 75 80

Arg Gly Ala His Arg Ile His Val Glu Met Lys Phe Ser Val Arg Asp

85 90 95

Cys Ser Ser Ile Pro Ser Val Pro Gly Ser Cys Lys Glu Thr Phe Asn

100 105 110

Leu Tyr Tyr Tyr Glu Ala Asp Phe Asp Ser Ala Thr Lys Thr Phe Pro

115 120 125

Asn Trp Met Glu Asn Pro Trp Val Lys Val Asp Thr Ile Ala Ala Asp

130 135 140

Glu Ser Phe Ser Gln Val Asp Leu Gly Gly Arg Val Met Lys Ile Asn

145 150 155 160

Thr Glu Val Arg Ser Phe Gly Pro Val Ser Arg Ser Gly Phe Tyr Leu

165 170 175

Ala Phe Gln Asp Tyr Gly Gly Cys Met Ser Leu Ile Ala Val Arg Val

180 185 190

Phe Tyr Arg Lys Cys Pro Arg Ile Ile Gln Asn Gly Ala Ile Phe Gln

195 200 205

Glu Thr Leu Ser Gly Ala Glu Ser Thr Ser Leu Val Ala Ala Arg Gly

210 215 220

Ser Cys Ile Ala Asn Ala Glu Glu Val Asp Val Pro Ile Lys Leu Tyr

225 230 235 240

Cys Asn Gly Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro Ile Gly Arg Cys Met Cys

245 250 255

Lys Ala Gly Phe Glu Ala Val Glu Asn Gly Thr Val Cys Arg Gly Cys

260 265 270

Pro Ser Gly Thr Phe Lys Ala Asn Gln Gly Asp Glu Ala Cys Thr His

275 280 285

Cys Pro Ile Asn Ser Arg Thr Thr Ser Glu Gly Ala Thr Asn Cys Val

290 295 300

Cys Arg Asn Gly Tyr Tyr Arg Ala Asp Leu Asp Pro Leu Asp Met Pro

305 310 315 320

Cys Thr Thr Ile Pro Ser Ala Pro Gln Ala Val Ile Ser Ser Val Asn

325 330 335

Glu Thr Ser Leu Met Leu Glu Trp Thr Pro Pro Arg Asp Ser Gly Gly

340 345 350

Arg Glu Asp Leu Val Tyr Asn Ile Ile Cys Lys Ser Cys Gly Ser Gly

355 360 365

Arg Gly Ala Cys Thr Arg Cys Gly Asp Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg

370 375 380

Gln Leu Gly Leu Thr Glu Pro Arg Ile Tyr Ile Ser Asp Leu Leu Ala

385 390 395 400

His Thr Gln Tyr Thr Phe Glu Ile Gln Ala Val Asn Gly Val Thr Asp

405 410 415

Gln Ser Pro Phe Ser Pro Gln Phe Ala Ser Val Asn Ile Thr Thr Asn

420 425 430

Gln Ala Ala Pro Ser Ala Val Ser Ile Met His Gln Val Ser Arg Thr

435 440 445

Val Asp Ser Ile Thr Leu Ser Trp Ser Gln Pro Asp Gln Pro Asn Gly

450 455 460

Val Ile Leu Asp Tyr Glu Leu Gln Tyr Tyr Glu Lys Glu Leu Ser Glu

465 470 475 480

Tyr Asn Ala Thr Ala Ile Lys Ser Pro Thr Asn Thr Val Thr Val Gln

485 490 495

Gly Leu Lys Ala Gly Ala Ile Tyr Val Phe Gln Val Arg Ala Arg Thr

500 505 510

Val Ala Gly Tyr Gly Arg Tyr Ser Gly Lys Met Tyr Phe Gln Thr Met

515 520 525

Thr Glu Ala Glu Tyr Gln Thr Ser Ile Gln Glu Lys Leu Pro Leu Ile

530 535 540

Ile Gly Ser Ser Ala Ala Gly Leu Val Phe Leu Ile Ala Val Val Val

545 550 555 560

Ile Ala Ile Val Cys Asn Arg Arg Arg Gly Phe Glu Arg Ala Asp Ser

565 570 575

Glu Tyr Thr Asp Lys Leu Gln His Tyr Thr Ser Gly His Met Thr Pro

580 585 590

Gly Met Lys Ile Tyr Ile Asp Pro Phe Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Glu

595 600 605

Ala Val Arg Glu Phe Ala Lys Glu Ile Asp Ile Ser Cys Val Lys Ile

610 615 620

Glu Gln Val Ile Gly Ala Gly Glu Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly His

625 630 635 640

Leu Lys Leu Pro Gly Lys Arg Glu Ile Phe Val Ala Ile Lys Thr Leu

645 650 655

Lys Ser Gly Tyr Thr Glu Lys Gln Arg Arg Asp Phe Leu Ser Glu Ala

660 665 670

Ser Ile Met Gly Gln Phe Asp His Pro Asn Val Ile His Leu Glu Gly

675 680 685

Val Val Thr Lys Ser Thr Pro Val Met Ile Ile Thr Glu Phe Met Glu

690 695 700

Asn Gly Ser Leu Asp Ser Phe Leu Arg Gln Asn Asp Gly Gln Phe Thr

705 710 715 720

Val Ile Gln Leu Val Gly Met Leu Arg Gly Ile Ala Ala Gly Met Lys

725 730 735

Tyr Leu Ala Asp Met Asn Tyr Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn

740 745 750

Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu

755 760 765

Ser Arg Phe Leu Glu Asp Asp Thr Ser Asp Pro Thr Tyr Thr Ser Ala

770 775 780

Leu Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr Ala Pro Glu Ala Ile Gln

785 790 795 800

Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Val

805 810 815

Met Trp Glu Val Met Ser Tyr Gly Glu Arg Pro Tyr Trp Asp Met Thr

820 825 830

Asn Gln Asp Val Ile Asn Ala Ile Glu Gln Asp Tyr Arg Leu Pro Pro

835 840 845

Pro Met Asp Cys Pro Ser Ala Leu His Gln Leu Met Leu Asp Cys Trp

850 855 860

Gln Lys Asp Arg Asn His Arg Pro Lys Phe Gly Gln Ile Val Asn Thr

865 870 875 880

Leu Asp Lys Met Ile Arg Asn Pro Asn Ser Leu Lys Ala Met Ala Pro

885 890 895

Leu Ser Ser Gly Ile Asn Leu Pro Leu Leu Asp Arg Thr Ile Pro Asp

900 905 910

Tyr Thr Ser Phe Asn Thr Val Asp Glu Trp Leu Glu Ala Ile Lys Met

915 920 925

Gly Gln Tyr Lys Glu Ser Phe Ala Asn Ala Gly Phe Thr Ser Phe Asp

930 935 940

Val Val Ser Gln Met Met Met Glu Asp Ile Leu Arg Val Gly Val Thr

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Leu Ala Gly His Gln Lys Lys Ile Leu Asn Ser Ile Gln Val Met Arg

965 970 975

Ala Gln Met Asn Gln Ile Gln Ser Val Glu Val

980 985

<210> 89

<211> 1658

<212> DNA

<213> 智人

<400> 89

ggaaggcagc ggcagctcca ctcagccagt acccagatac gctgggaacc ttccccagcc 60

atggcttccc tggggcagat cctcttctgg agcataatta gcatcatcat tattctggct 120

ggagcaattg cactcatcat tggctttggt atttcaggga gacactccat cacagtcact 180

actgtcgcct cagctgggaa cattggggag gatggaatcc tgagctgcac ttttgaacct 240

gacatcaaac tttctgatat cgtgatacaa tggctgaagg aaggtgtttt aggcttggtc 300

catgagttca aagaaggcaa agatgagctg tcggagcagg atgaaatgtt cagaggccgg 360

acagcagtgt ttgctgatca agtgatagtt ggcaatgcct ctttgcggct gaaaaacgtg 420

caactcacag atgctggcac ctacaaatgt tatatcatca cttctaaagg caaggggaat 480

gctaaccttg agtataaaac tggagccttc agcatgccgg aagtgaatgt ggactataat 540

gccagctcag agaccttgcg gtgtgaggct ccccgatggt tcccccagcc cacagtggtc 600

tgggcatccc aagttgacca gggagccaac ttctcggaag tctccaatac cagctttgag 660

ctgaactctg agaatgtgac catgaaggtt gtgtctgtgc tctacaatgt tacgatcaac 720

aacacatact cctgtatgat tgaaaatgac attgccaaag caacagggga tatcaaagtg 780

acagaatcgg agatcaaaag gcggagtcac ctacagctgc taaactcaaa ggcttctctg 840

tgtgtctctt ctttctttgc catcagctgg gcacttctgc ctctcagccc ttacctgatg 900

ctaaaataat gtgccttggc cacaaaaaag catgcaaagt cattgttaca acagggatct 960

acagaactat ttcaccacca gatatgacct agttttatat ttctgggagg aaatgaattc 1020

atatctagaa gtctggagtg agcaaacaag agcaagaaac aaaaagaagc caaaagcaga 1080

aggctccaat atgaacaaga taaatctatc ttcaaagaca tattagaagt tgggaaaata 1140

attcatgtga actagacaag tgtgttaaga gtgataagta aaatgcacgt ggagacaagt 1200

gcatccccag atctcaggga cctccccctg cctgtcacct ggggagtgag aggacaggat 1260

agtgcatgtt ctttgtctct gaatttttag ttatatgtgc tgtaatgttg ctctgaggaa 1320

gcccctggaa agtctatccc aacatatcca catcttatat tccacaaatt aagctgtagt 1380

atgtacccta agacgctgct aattgactgc cacttcgcaa ctcaggggcg gctgcatttt 1440

agtaatgggt caaatgattc actttttatg atgcttccaa aggtgccttg gcttctcttc 1500

ccaactgaca aatgccaaag ttgagaaaaa tgatcataat tttagcataa acagagcagt 1560

cggggacacc gattttataa ataaactgag caccttcttt ttaaacaaaa aaaaaaaaaa 1620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 1658

<210> 90

<211> 946

<212> DNA

<213> 智人

<400> 90

tgacagccca ccagtgacca tgaaggctgt gctgcttgcc ctgttgatgg caggcttggc 60

cctgcagcca ggcactgccc tgctgtgcta ctcctgcaaa gcccaggtga gcaacgagga 120

ctgcctgcag gtggagaact gcacccagct gggggagcag tgctggaccg cgcgcatccg 180

cgcagttggc ctcctgaccg tcatcagcaa aggctgcagc ttgaactgcg tggatgactc 240

acaggactac tacgtgggca agaagaacat cacgtgctgt gacaccgact tgtgcaacgc 300

cagcggggcc catgccctgc agccggctgc cgccatcctt gcgctgctcc ctgcactcgg 360

cctgctgctc tggggacccg gccagctata ggctctgggg ggccccgctg cagcccacac 420

tgggtgtggt gccccaggcc tctgtgccac tcctcacaga cctggcccag tgggagcctg 480

tcctggttcc tgaggcacat cctaacgcaa gtctgaccat gtatgtttgc acccctgtcc 540

cccaccctga ccctcccatg gccctctcca ggactcccac ccggcagatc agctctagtg 600

acacagatcc gcctgcagat ggcccctcca accctctctg ctgctgtttc catggcccag 660

cattctccac ccttaaccct gtgctcaggc acctcttccc ccaggaagcc ttccctgccc 720

accccatcta tgacttgagc caggtctggt ccgtggtgtc ccccgcaccc agcaggggac 780

aggcactcag gagggcccag taaaggctga gatgaagtgg actgagtaga actggaggac 840

aagagtcgac gtgagttcct gggagtctcc agagatgggg cctggaggcc tggaggaagg 900

ggccaggcct cacattcgtg gggctccctg aatggcagcc tgagca 946

<210> 91

<211> 123

<212> PRT

<213> 智人

<400> 91

Met Lys Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Met Ala Gly Leu Ala Leu Gln

1 5 10 15

Pro Gly Thr Ala Leu Leu Cys Tyr Ser Cys Lys Ala Gln Val Ser Asn

20 25 30

Glu Asp Cys Leu Gln Val Glu Asn Cys Thr Gln Leu Gly Glu Gln Cys

35 40 45

Trp Thr Ala Arg Ile Arg Ala Val Gly Leu Leu Thr Val Ile Ser Lys

50 55 60

Gly Cys Ser Leu Asn Cys Val Asp Asp Ser Gln Asp Tyr Tyr Val Gly

65 70 75 80

Lys Lys Asn Ile Thr Cys Cys Asp Thr Asp Leu Cys Asn Ala Ser Gly

85 90 95

Ala His Ala Leu Gln Pro Ala Ala Ala Ile Leu Ala Leu Leu Pro Ala

100 105 110

Leu Gly Leu Leu Leu Trp Gly Pro Gly Gln Leu

115 120

<210> 92

<211> 1852

<212> DNA

<213> 智人

<400> 92

ctgggctgag gcggaggcag gggagttgca gcgcgcgagg ctccgtgagt gtgtctcctg 60

cgcgctgaga ggcgggggga ggcggaggac caggaggagg aggaggagga ggaggagggg 120

gagaatgccc ggagccgccg ccgctgccgc cgccgccgcc gccgcgatgc tcccggctca 180

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gtgggccatc ttcaccatct gctttgccat cgtcaacgtg gtgtgcttca tccagcccta 300

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gctgccctcg ggcgccttca aagccgcctc cttctttatc ggcctctcca tgatgctcat 480

cattgcctgc atcatttgct ttaccctctt cttcttctgc aacacggcca ctgtgtacaa 540

gatatgtgcc tggatgcagc tcacctccgc tgcctgcctt gtgcttggct gtatgatttt 600

ccctgatggc tgggactcag atgaagtaaa acggatgtgt ggagaaaaga cagacaagta 660

cactcttggg gcttgctcag tccgctgggc atacatcctg gctattattg gaattttgga 720

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aaacaaatcg aataacagct aaacaaatcg aataacagct aaacgaatcg aataacagct 900

tttgtacatc aacatcaaga aggaatacgc ctgagagaga tcagagtata tagatgaata 960

tgaacaagaa tggaacattc acttgtcaac gcactttcta aatctagatc agcagagatg 1020

ggagtgattt tctggaaaga gatgtgatca tggattaaac accagctcat tggaaactca 1080

ttggatgaga tcagaaaacg ttcatgaaaa atcatattca ggaaataagg aagaggaata 1140

taaatgctct agagttaaca tgtaaaatat atacgtactg aggtttgtaa actgtccttt 1200

ttaaatcaaa ctgaaaacaa aaagctttaa cctttcaaca gaatttttaa aaaggcagtt 1260

agttctaaat tattcctatc tcaatagcca agaggctgat caagcgtcat ttattgagga 1320

agcatcttag aaaatgcctc tgaatgtttt cataggagcc gtgacctttg gttcttcatc 1380

tctaccattc atttacttca ctgtgtaatt agttacaacc actcagttat taagagacgt 1440

aacgcttcaa actttttacc aagtctgtgt tctgtttaat ctgtccatac aagttattac 1500

tgagaaagtg tttatgccat atactattac tccatcaagc tgtatattac aggaagtaca 1560

tctttacatc ataggttccc aagcaacata gatttcccta tctttcagga aacagcatca 1620

aggaactctg aaaaatatag aaaaagttca ttttcacctt ggaagctcac gtgtaatatt 1680

ataggctact atcaaataaa cacttttttt ctaattctcc ctagtatatg cataggaatt 1740

taatatactt tataaataag tatctaaaat gtctcctact tttttcctat ttctttgcca 1800

tacatgttat cagaaatcca tgtcttctat ttcccttact gatgggcact ca 1852

<210> 93

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<212> PRT

<213> 智人

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Met Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Met Leu

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Pro Ala Gln Glu Ala Ala Lys Leu Tyr His Thr Asn Tyr Val Arg Asn

20 25 30

Ser Arg Ala Ile Gly Val Leu Trp Ala Ile Phe Thr Ile Cys Phe Ala

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Ile Val Asn Val Val Cys Phe Ile Gln Pro Tyr Trp Ile Gly Asp Gly

50 55 60

Val Asp Thr Pro Gln Ala Gly Tyr Phe Gly Leu Phe His Tyr Cys Ile

65 70 75 80

Gly Asn Gly Phe Ser Arg Glu Leu Thr Cys Arg Gly Ser Phe Thr Asp

85 90 95

Phe Ser Thr Leu Pro Ser Gly Ala Phe Lys Ala Ala Ser Phe Phe Ile

100 105 110

Gly Leu Ser Met Met Leu Ile Ile Ala Cys Ile Ile Cys Phe Thr Leu

115 120 125

Phe Phe Phe Cys Asn Thr Ala Thr Val Tyr Lys Ile Cys Ala Trp Met

130 135 140

Gln Leu Thr Ser Ala Ala Cys Leu Val Leu Gly Cys Met Ile Phe Pro

145 150 155 160

Asp Gly Trp Asp Ser Asp Glu Val Lys Arg Met Cys Gly Glu Lys Thr

165 170 175

Asp Lys Tyr Thr Leu Gly Ala Cys Ser Val Arg Trp Ala Tyr Ile Leu

180 185 190

Ala Ile Ile Gly Ile Leu Asp Ala Leu Ile Leu Ser Phe Leu Ala Phe

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Val Leu Gly Asn Arg Gln Asp Ser Leu Met Ala Glu Glu Leu Lys Ala

210 215 220

Glu Asn Lys Val Leu Leu Ser Gln Tyr Ser Leu Glu

225 230 235

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<211> 1052

<212> DNA

<213> 智人

<400> 94

tgccaagccc tgccatgtag tgcacgcagg acatcaacaa acacagataa caggaaatga 60

tccattccct gtggtcactt attctaaagg ccccaacctt caaagttcaa gtagtgatat 120

ggatgactcc acagaaaggg agcagtcacg ccttacttct tgccttaaga aaagagaaga 180

aatgaaactg aaggagtgtg tttccatcct cccacggaag gaaagcccct ctgtccgatc 240

ctccaaagac ggaaagctgc tggctgcaac cttgctgctg gcactgctgt cttgctgcct 300

cacggtggtg tctttctacc aggtggccgc cctgcaaggg gacctggcca gcctccgggc 360

agagctgcag ggccaccacg cggagaagct gccagcagga gcaggagccc ccaaggccgg 420

cctggaggaa gctccagctg tcaccgcggg actgaaaatc tttgaaccac cagctccagg 480

agaaggcaac tccagtcaga acagcagaaa taagcgtgcc gttcagggtc cagaagaaac 540

agtcactcaa gactgcttgc aactgattgc agacagtgaa acaccaacta tacaaaaagg 600

atcttacaca tttgttccat ggcttctcag ctttaaaagg ggaagtgccc tagaagaaaa 660

agagaataaa atattggtca aagaaactgg ttactttttt atatatggtc aggttttata 720

tactgataag acctacgcca tgggacatct aattcagagg aagaaggtcc atgtctttgg 780

ggatgaattg agtctggtga ctttgtttcg atgtattcaa aatatgcctg aaacactacc 840

caataattcc tgctattcag ctggcattgc aaaactggaa gaaggagatg aactccaact 900

tgcaatacca agagaaaatg cacaaatatc actggatgga gatgtcacat tttttggtgc 960

attgaaactg ctgtgaccta cttacaccat gtctgtagct attttcctcc ctttctctgt 1020

acctctaaga agaaagaatc taactgaaaa ta 1052

<210> 95

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 95

Met Asp Asp Ser Thr Glu Arg Glu Gln Ser Arg Leu Thr Ser Cys Leu

1 5 10 15

Lys Lys Arg Glu Glu Met Lys Leu Lys Glu Cys Val Ser Ile Leu Pro

20 25 30

Arg Lys Glu Ser Pro Ser Val Arg Ser Ser Lys Asp Gly Lys Leu Leu

35 40 45

Ala Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Cys Leu Thr Val Val

50 55 60

Ser Phe Tyr Gln Val Ala Ala Leu Gln Gly Asp Leu Ala Ser Leu Arg

65 70 75 80

Ala Glu Leu Gln Gly His His Ala Glu Lys Leu Pro Ala Gly Ala Gly

85 90 95

Ala Pro Lys Ala Gly Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Thr Ala Gly Leu

100 105 110

Lys Ile Phe Glu Pro Pro Ala Pro Gly Glu Gly Asn Ser Ser Gln Asn

115 120 125

Ser Arg Asn Lys Arg Ala Val Gln Gly Pro Glu Glu Thr Val Thr Gln

130 135 140

Asp Cys Leu Gln Leu Ile Ala Asp Ser Glu Thr Pro Thr Ile Gln Lys

145 150 155 160

Gly Ser Tyr Thr Phe Val Pro Trp Leu Leu Ser Phe Lys Arg Gly Ser

165 170 175

Ala Leu Glu Glu Lys Glu Asn Lys Ile Leu Val Lys Glu Thr Gly Tyr

180 185 190

Phe Phe Ile Tyr Gly Gln Val Leu Tyr Thr Asp Lys Thr Tyr Ala Met

195 200 205

Gly His Leu Ile Gln Arg Lys Lys Val His Val Phe Gly Asp Glu Leu

210 215 220

Ser Leu Val Thr Leu Phe Arg Cys Ile Gln Asn Met Pro Glu Thr Leu

225 230 235 240

Pro Asn Asn Ser Cys Tyr Ser Ala Gly Ile Ala Lys Leu Glu Glu Gly

245 250 255

Asp Glu Leu Gln Leu Ala Ile Pro Arg Glu Asn Ala Gln Ile Ser Leu

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Asp Gly Asp Val Thr Phe Phe Gly Ala Leu Lys Leu Leu

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 96

agatgctgcc agggtccctg aagagggaag acacgcggaa acaggtaaaa atcattttgc 60

ttttattttg cattcaacaa gcaagttatt acggaacagc agttatgggc caggcatacc 120

tcccagagct gggaacacag tggggacctc cctggctctc tcttaccggt gttacaacag 180

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gtagggtagg ttattggatg cccaggaggg aagaaggagc cagggaggtc agccccaagg 300

ttctgcaagg ccctcaacag gcctggactg aggaggtctg gacagcatgg ccctgtcctg 360

agcctctgtg cataataact gctgtcccta acctccaccc caccctcagc cttccaattc 420

ccgggcctgg ggccctactc ctgtgctcca gagactcctg gagctccttg aggcagcaca 480

cagtcctgct ctggaggcgc ccatctccca ctcatgctgg gatgctccag cccgtcccag 540

agcaggttgt ggctggaggg tgctggcaga ggagggacaa tggcccggct cctggaggca 600

agtgttggct gcagggaacg gagtctagtc cttgccacag cccttgttac cccttaggta 660

accttaaggg gatttcaaag aactctggct ctgcaaccct gctaagtttt ttatggaaca 720

tgtaaaatag atcccatggc caaagaagta tggacaatgt attatactat actctaatcc 780

ccatgtctag agattaatgg tgtagataga gtttactgaa aggtttttaa agtcctgcaa 840

taaagaatct tacttaagcc aggtgcggtg gctcacgcct gtcatctcag cactttggga 900

ggccaaggcg ggaggatcac ttgaggtcag gagttcgaga ccagcctggc cagcatggcg 960

aaaccctgtc tctactagaa atacagaaaa attagctggg tgtggtggtg ggcacctgta 1020

atcccagcta ctcgggaggc tgaggcagga ggatcacttg aactggggag gtagaggtta 1080

cagcgagcca agatcgcgcc actgcactcc agcctgggtg acagagggaa actccatctc 1140

aaaaaaacaa caacacaaca acaacaacaa taacaacaaa aaaacaaagc aggactggag 1200

agaggtggaa tgaagtggca aggggttcct gaggggtgat ttgggacagg acatctaaag 1260

ccaggtgtac gctcacgtcc tcagtccccc aggctcctgc acgggctctg ttcttttgca 1320

gaaaggcctt ttccacctca tatccagctc cctccagaaa ttcaagagtc ccaggaagtc 1380

actctgacct gcttgctgaa tttctcctgc tatgggtatc cgatccaatt gcagtggctc 1440

ctagaggggg ttccaatgag gcaggctgct gtcacctcga cctccttgac catcaagtct 1500

gtcttcaccc ggagcgagct caagttctcc ccacagtgga gtcaccatgg gaagattgtg 1560

acctgccagc ttcaggatgc agatgggaag ttcctctcca atgacacggt gcagctgaac 1620

gtgaagcgtg agtctccccg gcatgcctgt gggaagggca aggtctgtgt caccttctcc 1680

ccagccccgc agggggcatg cacccagggc agggggaagc ctgcacagac ggcggcatcc 1740

tccagccctg gtcacgccgc cttgtcagcc ctggtgtttc gggaaaaaga tttgctctag 1800

cctaacagaa taaaatggtc caccctcaag ccatgacatg aattggggat tatctggtta 1860

ggtctttttg ttcccctctt ggtggggatt tttttcgcat cattatcttg tgcctcattc 1920

attcaataaa tacgtatcat gaacctacta ggtaccaggc cctattacgg ctgccaatgg 1980

ggggcatggg gcggtgggca gggtgcagca gtgagcaaaa ctcttgcccc acgcggagcc 2040

agcgctgcag tgaaagagac agacaacaaa tggattacca aagaaataca gagcatgagc 2100

caagacatta gaatctggaa caaagcaatg ttaacaaaga aatatacaac actattgtag 2160

gtagtgatat gtgtgttagg aaaaaaataa ggccgagaga ggggagtgat ggagagagac 2220

ctctctaaga aggtgagcac ttaggccggg tgcggtggct cacgcctgta atcctagcac 2280

tttggaaggc cgaggcgggg ggatcacaag gtcaggagat cgagaccatc ctggctaaca 2340

tggtgaaacc ccatctctag taaaaataca aaaaattagc caggcatgat ggcaggcgcc 2400

tgtagtccca gctacttggg aggccaaggc aggagaatga catgaaccca ggaggcggag 2460

cttgcagtga gctgagatcg caccactgca ctccaacctg ggtgacgagt gagactccat 2520

ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 2544

<210> 97

<211> 240

<212> PRT

<213> 智人

<400> 97

Met Leu Pro Gly Ser Leu Lys Arg Glu Asp Thr Arg Lys Gln Val Lys

1 5 10 15

Ile Ile Leu Leu Leu Phe Cys Ile Gln Gln Ala Ser Tyr Tyr Gly Thr

20 25 30

Ala Val Met Gly Gln Ala Tyr Leu Pro Glu Leu Gly Thr Gln Trp Gly

35 40 45

Pro Pro Trp Leu Ser Leu Thr Gly Val Thr Thr Gly Cys Arg Gln Thr

50 55 60

Pro Val Leu Ser Ile Leu Leu Ala Arg Pro Ala Glu Ser Ser Glu Ser

65 70 75 80

Arg Val Gly Tyr Trp Met Pro Arg Arg Glu Glu Gly Ala Arg Glu Val

85 90 95

Ser Pro Lys Val Leu Gln Gly Pro Gln Gln Ala Trp Thr Glu Glu Val

100 105 110

Trp Thr Ala Trp Pro Cys Pro Glu Pro Leu Cys Ile Ile Thr Ala Val

115 120 125

Pro Asn Leu His Pro Thr Leu Ser Leu Pro Ile Pro Gly Pro Gly Ala

130 135 140

Leu Leu Leu Cys Ser Arg Asp Ser Trp Ser Ser Leu Arg Gln His Thr

145 150 155 160

Val Leu Leu Trp Arg Arg Pro Ser Pro Thr His Ala Gly Met Leu Gln

165 170 175

Pro Val Pro Glu Gln Val Val Ala Gly Gly Cys Trp Gln Arg Arg Asp

180 185 190

Asn Gly Pro Ala Pro Gly Gly Lys Cys Trp Leu Gln Gly Thr Glu Ser

195 200 205

Ser Pro Cys His Ser Pro Cys Tyr Pro Leu Gly Asn Leu Lys Gly Ile

210 215 220

Ser Lys Asn Ser Gly Ser Ala Thr Leu Leu Ser Phe Leu Trp Asn Met

225 230 235 240

<210> 98

<211> 2116

<212> DNA

<213> 智人

<400> 98

acgcggaaac aggcttgcac ccagacacga caccatgcat ctcctcggcc cctggctcct 60

gctcctggtt ctagaatact tggctttctc tgactcaagt aaatgggttt ttgagcaccc 120

tgaaaccctc tacgcctggg agggggcctg cgtctggatc ccctgcacct acagagccct 180

agatggtgac ctggaaagct tcatcctgtt ccacaatcct gagtataaca agaacacctc 240

gaagtttgat gggacaagac tctatgaaag cacaaaggat gggaaggttc cttctgagca 300

gaaaagggtg caattcctgg gagacaagaa taagaactgc acactgagta tccacccggt 360

gcacctcaat gacagtggtc agctggggct gaggatggag tccaagactg agaaatggat 420

ggaacgaata cacctcaatg tctctgaaag gccttttcca cctcatatcc agctccctcc 480

agaaattcaa gagtcccagg aagtcactct gacctgcttg ctgaatttct cctgctatgg 540

gtatccgatc caattgcagt ggctcctaga gggggttcca atgaggcagg ctgctgtcac 600

ctcgacctcc ttgaccatca agtctgtctt cacccggagc gagctcaagt tctccccaca 660

gtggagtcac catgggaaga ttgtgacctg ccagcttcag gatgcagatg ggaagttcct 720

ctccaatgac acggtgcagc tgaacgtgaa gcatcctccc aagaaggtga ccacagtgat 780

tcaaaacccc atgccgattc gagaaggaga cacagtgacc ctttcctgta actacaattc 840

cagtaacccc agtgttaccc ggtatgaatg gaaaccccat ggcgcctggg aggagccatc 900

gcttggggtg ctgaagatcc aaaacgttgg ctgggacaac acaaccatcg cctgcgcagc 960

ttgtaatagt tggtgctcgt gggcctcccc tgtcgccctg aatgtccagt atgccccccg 1020

agacgtgagg gtccggaaaa tcaagcccct ttccgagatt cactctggaa actcggtcag 1080

cctccaatgt gacttctcaa gcagccaccc caaagaagtc cagttcttct gggagaaaaa 1140

tggcaggctt ctggggaaag aaagccagct gaattttgac tccatctccc cagaagatgc 1200

tgggagttac agctgctggg tgaacaactc cataggacag acagcgtcca aggcctggac 1260

acttgaagtg ctgtatgcac ccaggaggct gcgtgtgtcc atgagcccgg gggaccaagt 1320

gatggagggg aagagtgcaa ccctgacctg tgagagcgac gccaaccctc ccgtctccca 1380

ctacacctgg tttgactgga ataaccaaag cctcccctac cacagccaga agctgagatt 1440

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caagggccgt tcgcctctca gcaccctcac cgtctactat agcccggaga ccatcggcag 1560

gcgagtggct gtgggactcg ggtcctgcct cgccatcctc atcctggcaa tctgtgggct 1620

caagctccag cgacgttgga agaggacaca gagccagcag gggcttcagg agaattccag 1680

cggccagagc ttctttgtga ggaataaaaa ggttagaagg gcccccctct ctgaaggccc 1740

ccactccctg ggatgctaca atccaatgat ggaagatggc attagctaca ccaccctgcg 1800

ctttcccgag atgaacatac cacgaactgg agatgcagag tcctcagaga tgcagagacc 1860

tcccccggac tgcgatgaca cggtcactta ttcagcattg cacaagcgcc aagtgggcac 1920

tatgagaacg tcattccaga ttttccagaa gatgagggga ttcattactc agagctgatc 1980

cagtttgggg tcggggagcg gcctcaggca caagaaaatg tggactatgt gatcctcaaa 2040

cattgacact ggatgggctg cagcagaggc actgggggca gcgggggcca gggaagtccc 2100

cgagttttcc ccagac 2116

<210> 99

<211> 647

<212> PRT

<213> 智人

<400> 99

Met His Leu Leu Gly Pro Trp Leu Leu Leu Leu Val Leu Glu Tyr Leu

1 5 10 15

Ala Phe Ser Asp Ser Ser Lys Trp Val Phe Glu His Pro Glu Thr Leu

20 25 30

Tyr Ala Trp Glu Gly Ala Cys Val Trp Ile Pro Cys Thr Tyr Arg Ala

35 40 45

Leu Asp Gly Asp Leu Glu Ser Phe Ile Leu Phe His Asn Pro Glu Tyr

50 55 60

Asn Lys Asn Thr Ser Lys Phe Asp Gly Thr Arg Leu Tyr Glu Ser Thr

65 70 75 80

Lys Asp Gly Lys Val Pro Ser Glu Gln Lys Arg Val Gln Phe Leu Gly

85 90 95

Asp Lys Asn Lys Asn Cys Thr Leu Ser Ile His Pro Val His Leu Asn

100 105 110

Asp Ser Gly Gln Leu Gly Leu Arg Met Glu Ser Lys Thr Glu Lys Trp

115 120 125

Met Glu Arg Ile His Leu Asn Val Ser Glu Arg Pro Phe Pro Pro His

130 135 140

Ile Gln Leu Pro Pro Glu Ile Gln Glu Ser Gln Glu Val Thr Leu Thr

145 150 155 160

Cys Leu Leu Asn Phe Ser Cys Tyr Gly Tyr Pro Ile Gln Leu Gln Trp

165 170 175

Leu Leu Glu Gly Val Pro Met Arg Gln Ala Ala Val Thr Ser Thr Ser

180 185 190

Leu Thr Ile Lys Ser Val Phe Thr Arg Ser Glu Leu Lys Phe Ser Pro

195 200 205

Gln Trp Ser His His Gly Lys Ile Val Thr Cys Gln Leu Gln Asp Ala

210 215 220

Asp Gly Lys Phe Leu Ser Asn Asp Thr Val Gln Leu Asn Val Lys His

225 230 235 240

Pro Pro Lys Lys Val Thr Thr Val Ile Gln Asn Pro Met Pro Ile Arg

245 250 255

Glu Gly Asp Thr Val Thr Leu Ser Cys Asn Tyr Asn Ser Ser Asn Pro

260 265 270

Ser Val Thr Arg Tyr Glu Trp Lys Pro His Gly Ala Trp Glu Glu Pro

275 280 285

Ser Leu Gly Val Leu Lys Ile Gln Asn Val Gly Trp Asp Asn Thr Thr

290 295 300

Ile Ala Cys Ala Ala Cys Asn Ser Trp Cys Ser Trp Ala Ser Pro Val

305 310 315 320

Ala Leu Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg Asp Val Arg Val Arg Lys Ile

325 330 335

Lys Pro Leu Ser Glu Ile His Ser Gly Asn Ser Val Ser Leu Gln Cys

340 345 350

Asp Phe Ser Ser Ser His Pro Lys Glu Val Gln Phe Phe Trp Glu Lys

355 360 365

Asn Gly Arg Leu Leu Gly Lys Glu Ser Gln Leu Asn Phe Asp Ser Ile

370 375 380

Ser Pro Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Ser Cys Trp Val Asn Asn Ser Ile

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Gly Gln Thr Ala Ser Lys Ala Trp Thr Leu Glu Val Leu Tyr Ala Pro

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Arg Arg Leu Arg Val Ser Met Ser Pro Gly Asp Gln Val Met Glu Gly

420 425 430

Lys Ser Ala Thr Leu Thr Cys Glu Ser Asp Ala Asn Pro Pro Val Ser

435 440 445

His Tyr Thr Trp Phe Asp Trp Asn Asn Gln Ser Leu Pro Tyr His Ser

450 455 460

Gln Lys Leu Arg Leu Glu Pro Val Lys Val Gln His Ser Gly Ala Tyr

465 470 475 480

Trp Cys Gln Gly Thr Asn Ser Val Gly Lys Gly Arg Ser Pro Leu Ser

485 490 495

Thr Leu Thr Val Tyr Tyr Ser Pro Glu Thr Ile Gly Arg Arg Val Ala

500 505 510

Val Gly Leu Gly Ser Cys Leu Ala Ile Leu Ile Leu Ala Ile Cys Gly

515 520 525

Leu Lys Leu Gln Arg Arg Trp Lys Arg Thr Gln Ser Gln Gln Gly Leu

530 535 540

Gln Glu Asn Ser Ser Gly Gln Ser Phe Phe Val Arg Asn Lys Lys Val

545 550 555 560

Arg Arg Ala Pro Leu Ser Glu Gly Pro His Ser Leu Gly Cys Tyr Asn

565 570 575

Pro Met Met Glu Asp Gly Ile Ser Tyr Thr Thr Leu Arg Phe Pro Glu

580 585 590

Met Asn Ile Pro Arg Thr Gly Asp Ala Glu Ser Ser Glu Met Gln Arg

595 600 605

Pro Pro Pro Asp Cys Asp Asp Thr Val Thr Tyr Ser Ala Leu His Lys

610 615 620

Arg Gln Val Gly Thr Met Arg Thr Ser Phe Gln Ile Phe Gln Lys Met

625 630 635 640

Arg Gly Phe Ile Thr Gln Ser

645

<210> 100

<211> 1258

<212> DNA

<213> 智人

<400> 100

tccactcaca gcctgaagca tacccggcag gggctgtccc caggcccaac aagcaaaggg 60

cccagtagcg agggccactg gagcccatct ccggggggct gggcaggaag tagggtgggg 120

tttggggtag ggatctggta ccctgggact gctgcaactc aaactaacca acccactggg 180

agaagatgcc tgggggtcca ggagtcctcc aagctctgcc tgccaccatc ttcctcctct 240

tcctgctgtc tgctgtctac ctgggccctg ggtgccaggc cctgtggatg cacaaggtcc 300

cagcatcatt gatggtgagc ctgggggaag acgcccactt ccaatgcccg cacaatagca 360

gcaacaacgc caacgtcacc tggtggcgcg tcctccatgg caactacacg tggccccctg 420

agttcttggg cccgggcgag gaccccaatg gtacgctgat catccagaat gtgaacaaga 480

gccatggggg catatacgtg tgccgggtcc aggagggcaa cgagtcatac cagcagtcct 540

gcggcaccta cctccgcgtg cgccagccgc cccccaggcc cttcctggac atgggggagg 600

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ctgggacgct gctgctgttc aggaaacgat ggcagaacga gaagctcggg ttggatgccg 720

gggatgaata tgaagatgaa aacctttatg aaggcctgaa cctggacgac tgctccatgt 780

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gagatgtcca gctggagaag ccgtgacacc cctactcctg ccaggctgcc cccgcctgct 900

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<210> 101

<211> 226

<212> PRT

<213> 智人

<400> 101

Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile Phe

1 5 10 15

Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala

20 25 30

Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu

35 40 45

Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val

50 55 60

Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe

65 70 75 80

Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr Leu Ile Ile Gln Asn Val

85 90 95

Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn

100 105 110

Glu Ser Tyr Gln Gln Ser Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Gln Pro

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Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile

130 135 140

Ile Thr Ala Glu Gly Ile Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly

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Thr Leu Leu Leu Phe Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu

165 170 175

Asp Ala Gly Asp Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn

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Leu Asp Asp Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly

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Lys Pro

225

<210> 102

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<212> DNA

<213> 智人

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aaaaaaaaaa agtgatgagt tgtgaggcag gtcgcggccc tactgcctca ggagacgatg 60

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cacgcagttc cacggagacc ttcctgttcc acctggccgt ggccgacctc ctgctggtct 480

tcatcttgcc ctttgccgtg gccgagggct ctgtgggctg ggtcctgggg accttcctct 540

gcaaaactgt gattgccctg cacaaagtca acttctactg cagcagcctg ctcctggcct 600

gcatcgccgt ggaccgctac ctggccattg tccacgccgt ccatgcctac cgccaccgcc 660

gcctcctctc catccacatc acctgtggga ccatctggct ggtgggcttc ctccttgcct 720

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gcaccttctc ccaagagaac caagcagaaa cgcatgcctg gttcacctcc cgattcctct 840

accatgtggc gggattcctg ctgcccatgc tggtgatggg ctggtgctac gtgggggtag 900

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tcctggtgac aagcatcttc ttcctctgct ggtcacccta ccacatcgtc atcttcctgg 1020

acaccctggc gaggctgaag gccgtggaca atacctgcaa gctgaatggc tctctccccg 1080

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<210> 103

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 103

Met Asn Tyr Pro Leu Thr Leu Glu Met Asp Leu Glu Asn Leu Glu Asp

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Leu Phe Trp Glu Leu Asp Arg Leu Asp Asn Tyr Asn Asp Thr Ser Leu

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Val Glu Asn His Leu Cys Pro Ala Thr Glu Gly Pro Leu Met Ala Ser

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Phe Lys Ala Val Phe Val Pro Val Ala Tyr Ser Leu Ile Phe Leu Leu

50 55 60

Gly Val Ile Gly Asn Val Leu Val Leu Val Ile Leu Glu Arg His Arg

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Gln Thr Arg Ser Ser Thr Glu Thr Phe Leu Phe His Leu Ala Val Ala

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Asp Leu Leu Leu Val Phe Ile Leu Pro Phe Ala Val Ala Glu Gly Ser

100 105 110

Val Gly Trp Val Leu Gly Thr Phe Leu Cys Lys Thr Val Ile Ala Leu

115 120 125

His Lys Val Asn Phe Tyr Cys Ser Ser Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ala

130 135 140

Val Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Val His Ala Tyr Arg His

145 150 155 160

Arg Arg Leu Leu Ser Ile His Ile Thr Cys Gly Thr Ile Trp Leu Val

165 170 175

Gly Phe Leu Leu Ala Leu Pro Glu Ile Leu Phe Ala Lys Val Ser Gln

180 185 190

Gly His His Asn Asn Ser Leu Pro Arg Cys Thr Phe Ser Gln Glu Asn

195 200 205

Gln Ala Glu Thr His Ala Trp Phe Thr Ser Arg Phe Leu Tyr His Val

210 215 220

Ala Gly Phe Leu Leu Pro Met Leu Val Met Gly Trp Cys Tyr Val Gly

225 230 235 240

Val Val His Arg Leu Arg Gln Ala Gln Arg Arg Pro Gln Arg Gln Lys

245 250 255

Ala Val Arg Val Ala Ile Leu Val Thr Ser Ile Phe Phe Leu Cys Trp

260 265 270

Ser Pro Tyr His Ile Val Ile Phe Leu Asp Thr Leu Ala Arg Leu Lys

275 280 285

Ala Val Asp Asn Thr Cys Lys Leu Asn Gly Ser Leu Pro Val Ala Ile

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Thr Met Cys Glu Phe Leu Gly Leu Ala His Cys Cys Leu Asn Pro Met

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Leu Tyr Thr Phe Ala Gly Val Lys Phe Arg Ser Asp Leu Ser Arg Leu

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Leu Thr Lys Leu Gly Cys Thr Gly Pro Ala Ser Leu Cys Gln Leu Phe

340 345 350

Pro Ser Trp Arg Arg Ser Ser Leu Ser Glu Ser Glu Asn Ala Thr Ser

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Leu Thr Thr Phe

370

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<211> 1388

<212> DNA

<213> 智人

<400> 104

gatttatact cttaatgggt actttctgac tgaattttat gagctcattc tgaagaggct 60

gacgatttta ctatctcatt tttttccttt ctccagaatg ggttctgggt gggtcccctg 120

ggtggtggct ctgctagtga atctgacccg actggattcc tccatgactc aaggcacaga 180

ctctccagaa gattttgtga ttcaggcaaa ggctgactgt tacttcacca acgggacaga 240

aaaggtgcag tttgtggtca gattcatctt taacttggag gagtatgtac gtttcgacag 300

tgatgtgggg atgtttgtgg cattgaccaa gctggggcag ccagatgctg agcagtggaa 360

cagccggctg gatctcttgg agaggagcag acaggccgtg gatggggtct gtagacacaa 420

ctacaggctg ggcgcaccct tcactgtggg gagaaaagtg caaccagagg tgacagtgta 480

cccagagagg accccactcc tgcaccagca taatctgctg cactgctctg tgacaggctt 540

ctatccaggg gatatcaaga tcaagtggtt cctgaatggg caggaggaga gagctggggt 600

catgtccact ggccctatca ggaatggaga ctggaccttt cagactgtgg tgatgctaga 660

aatgactcct gaacttggac atgtctacac ctgccttgtc gatcactcca gcctgctgag 720

ccctgtttct gtggagtgga gagctcagtc tgaatattct tggagaaaga tgctgagtgg 780

cattgcagcc ttcctacttg ggctaatctt ccttctggtg ggaatcgtca tccagctaag 840

ggctcagaaa ggatatgtga ggacgcagat gtctggtaat gaggtctcaa gagctgttct 900

gctccctcag tcatgctaag gtcctcactg aagcttctct ctctggagcc tgaagtagtg 960

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aactctcttc cctgatcctt ggaggagccc gaactgattc tggagctctg tgttctgaga 1080

tcatgcatct cccacccatc tgcccttctc ccttctacgt gtacatcatt aatccccatt 1140

gccaagggca ttgtccagaa actcccctga gaccttactc cttccagccc caaatcattt 1200

acttttctgt ggtccagccc tactcctata agtcatgatc tccaaagctt tctgtcttcc 1260

aactgcagtc tccacagtct tcagaagaca aatgctcagg tagtcactgt ttccttttca 1320

ctgtttttaa aaacctttta ttgtcaaata aaatggagat acaaaaaatg taaaaaaaaa 1380

aaaaaaaa 1388

<210> 105

<211> 273

<212> PRT

<213> 智人

<400> 105

Met Gly Ser Gly Trp Val Pro Trp Val Val Ala Leu Leu Val Asn Leu

1 5 10 15

Thr Arg Leu Asp Ser Ser Met Thr Gln Gly Thr Asp Ser Pro Glu Asp

20 25 30

Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr Glu

35 40 45

Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe Asn Leu Glu Glu Tyr Val

50 55 60

Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val Ala Leu Thr Lys Leu Gly

65 70 75 80

Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg Leu Asp Leu Leu Glu Arg

85 90 95

Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys Arg His Asn Tyr Arg Leu Gly

100 105 110

Ala Pro Phe Thr Val Gly Arg Lys Val Gln Pro Glu Val Thr Val Tyr

115 120 125

Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu His Gln His Asn Leu Leu His Cys Ser

130 135 140

Val Thr Gly Phe Tyr Pro Gly Asp Ile Lys Ile Lys Trp Phe Leu Asn

145 150 155 160

Gly Gln Glu Glu Arg Ala Gly Val Met Ser Thr Gly Pro Ile Arg Asn

165 170 175

Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Val Val Met Leu Glu Met Thr Pro Glu

180 185 190

Leu Gly His Val Tyr Thr Cys Leu Val Asp His Ser Ser Leu Leu Ser

195 200 205

Pro Val Ser Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Tyr Ser Trp Arg Lys

210 215 220

Met Leu Ser Gly Ile Ala Ala Phe Leu Leu Gly Leu Ile Phe Leu Leu

225 230 235 240

Val Gly Ile Val Ile Gln Leu Arg Ala Gln Lys Gly Tyr Val Arg Thr

245 250 255

Gln Met Ser Gly Asn Glu Val Ser Arg Ala Val Leu Leu Pro Gln Ser

260 265 270

Cys

<210> 106

<211> 2341

<212> DNA

<213> 智人

<400> 106

tccgcgatcg ctgctttcag ctgggcaaca gcacagggcg gtcctgcgca tccggggggc 60

tgcgctccca gaccggtggc tggggagtag gttgcagggg tgtcactgtg tcaggggagg 120

aggaggagga ggaggaagaa gaggtagcgg caaggtcgcg gtctgaggtt ccggtgctcg 180

ccgccgccca gctcccagcc gaggctttct caaccgcgtc aataaaaggc cgccccgacc 240

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ggccgaggcg ggcgccgggc gcgcagggac cgagggaccg agtgctcccc atgagcgcac 360

gtgggccggg cggtccgcaa gcccggctga gagcgcgcca tggggcaggc gggctgcaag 420

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aaggtgggcc tgctgtaccg gctgctgcag gcctccatcc tggcgtacct ggtcgtatgg 540

gtgttcctga taaagaaggg ttaccaagac gtcgacacct ccctgcagag tgctgtcatc 600

accaaagtca agggcgtggc cttcaccaac acctcggatc ttgggcagcg gatctgggat 660

gtcgccgact acgtcattcc agcccaggga gagaacgtct tttttgtggt caccaacctg 720

attgtgaccc ccaaccagcg gcagaacgtc tgtgctgaga atgaaggcat tcctgatggc 780

gcgtgctcca aggacagcga ctgccacgct ggggaagcgg ttacagctgg aaacggagtg 840

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tggtgcccgt tggagacaag ctccaggccg gaggagccat tcctgaagga ggccgaagac 960

ttcaccattt tcataaagaa ccacatccgt ttccccaaat tcaacttctc caaaagcaat 1020

gtgatggacg tcaaggacag atctttcctg aaatcatgcc actttggccc caagaaccac 1080

tactgcccca tcttccgact gggctccgtg atccgctggg ccgggagcga cttccaggat 1140

atagccctgg agggtggcgt gataggaatt aatattgaat ggaactgtga tcttgataaa 1200

gctgcctctg agtgccaccc tcactattct tttagccgtc tggacaataa actttcaaag 1260

tctgtctcct ccgggtacaa cttcagattt gccagatatt accgagacgc agccggggtg 1320

gagttccgca ccctgatgaa agcctacggg atccgctttg acgtgatggt gaacggcaag 1380

ggtgctttct tctgcgacct ggtactcatc tacctcatca aaaagagaga gttttaccgt 1440

gacaagaagt acgaggaagt gaggggccta gaagacagtt cccaggaggc cgaggacgag 1500

gcatcggggc tggggctatc tgagcagctc acatctgggc cagggctgct ggggatgccg 1560

gagcagcagg agctgcagga gccacccgag gcgaagcgtg gaagcagcag tcagaagggg 1620

aacggatctg tgtgcccaca gctcctggag ccccacagga gcacgtgaat tgcctctgct 1680

tacgttcagg ccctgtccta aacccagccg tctagcaccc agtgatccca tgcctttggg 1740

aatcccagga tgctgcccaa cgggaaattt gtacattggg tgctatcaat gccacatcac 1800

agggaccagc catcacagag caaagtgacc tccacgtctg atgctggggt catcaggacg 1860

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ctggcttccc gcactaggga acgggttgta aatggggaac atgacttcct tccggagtcc 1980

ttgagcacct cagctaagga ccgcagtgcc ctgtagagtt cctagattac ctcactggga 2040

atagcattgt gcgtgtccgg aaaagggctc catttggttc cagcccactc ccctctgcaa 2100

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ataaaacaat aaatggtgtc aatttcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340

a 2341

<210> 107

<211> 422

<212> PRT

<213> 智人

<400> 107

Met Gly Gln Ala Gly Cys Lys Gly Leu Cys Leu Ser Leu Phe Asp Tyr

1 5 10 15

Lys Thr Glu Lys Tyr Val Ile Ala Lys Asn Lys Lys Val Gly Leu Leu

20 25 30

Tyr Arg Leu Leu Gln Ala Ser Ile Leu Ala Tyr Leu Val Val Trp Val

35 40 45

Phe Leu Ile Lys Lys Gly Tyr Gln Asp Val Asp Thr Ser Leu Gln Ser

50 55 60

Ala Val Ile Thr Lys Val Lys Gly Val Ala Phe Thr Asn Thr Ser Asp

65 70 75 80

Leu Gly Gln Arg Ile Trp Asp Val Ala Asp Tyr Val Ile Pro Ala Gln

85 90 95

Gly Glu Asn Val Phe Phe Val Val Thr Asn Leu Ile Val Thr Pro Asn

100 105 110

Gln Arg Gln Asn Val Cys Ala Glu Asn Glu Gly Ile Pro Asp Gly Ala

115 120 125

Cys Ser Lys Asp Ser Asp Cys His Ala Gly Glu Ala Val Thr Ala Gly

130 135 140

Asn Gly Val Lys Thr Gly Arg Cys Leu Arg Arg Glu Asn Leu Ala Arg

145 150 155 160

Gly Thr Cys Glu Ile Phe Ala Trp Cys Pro Leu Glu Thr Ser Ser Arg

165 170 175

Pro Glu Glu Pro Phe Leu Lys Glu Ala Glu Asp Phe Thr Ile Phe Ile

180 185 190

Lys Asn His Ile Arg Phe Pro Lys Phe Asn Phe Ser Lys Ser Asn Val

195 200 205

Met Asp Val Lys Asp Arg Ser Phe Leu Lys Ser Cys His Phe Gly Pro

210 215 220

Lys Asn His Tyr Cys Pro Ile Phe Arg Leu Gly Ser Val Ile Arg Trp

225 230 235 240

Ala Gly Ser Asp Phe Gln Asp Ile Ala Leu Glu Gly Gly Val Ile Gly

245 250 255

Ile Asn Ile Glu Trp Asn Cys Asp Leu Asp Lys Ala Ala Ser Glu Cys

260 265 270

His Pro His Tyr Ser Phe Ser Arg Leu Asp Asn Lys Leu Ser Lys Ser

275 280 285

Val Ser Ser Gly Tyr Asn Phe Arg Phe Ala Arg Tyr Tyr Arg Asp Ala

290 295 300

Ala Gly Val Glu Phe Arg Thr Leu Met Lys Ala Tyr Gly Ile Arg Phe

305 310 315 320

Asp Val Met Val Asn Gly Lys Gly Ala Phe Phe Cys Asp Leu Val Leu

325 330 335

Ile Tyr Leu Ile Lys Lys Arg Glu Phe Tyr Arg Asp Lys Lys Tyr Glu

340 345 350

Glu Val Arg Gly Leu Glu Asp Ser Ser Gln Glu Ala Glu Asp Glu Ala

355 360 365

Ser Gly Leu Gly Leu Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Pro Gly Leu Leu

370 375 380

Gly Met Pro Glu Gln Gln Glu Leu Gln Glu Pro Pro Glu Ala Lys Arg

385 390 395 400

Gly Ser Ser Ser Gln Lys Gly Asn Gly Ser Val Cys Pro Gln Leu Leu

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Glu Pro His Arg Ser Thr

420

<210> 108

<211> 1548

<212> DNA

<213> 智人

<400> 108

aattgctaag ccgtgcagtc acagagggaa cacagagcct agttgtaaac ggacagagac 60

gagaggggca agggaggaca gtggatgaca gggaagacga gtgggggcag agctgctcag 120

gaccatggct gaggccatca cctatgcaga tctgaggttt gtgaaggctc ccctgaagaa 180

gagcatctcc agccggttag gacaggaccc aggggctgat gatgatgggg aaatcaccta 240

cgagaatgtt caagtgcccg cagtcctagg ggtgccctca agcttggctt cttctgtact 300

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accagctgtc gggcggattc tcccctgccg cacaacctgc ctgcgatacc tcctgctcgg 420

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gaggcagcag ctccgcctca agataacgca gctgggacag agtgcagagg atctgcaggg 600

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gcatcagaaa agctgctttt acatctcact tacttcaaaa aattggcagg agagccaaaa 900

acaatgtgaa actctgtctt ccaagctggc cacattcagt gaaatttatc cacaatcaca 960

ctcttactac ttcttaaatt cactgttgcc aaatggtggt tcagggaatt catattggac 1020

tggcctcagc tctaacaagg attggaagtt gactgatgat acacaacgca ctaggactta 1080

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<210> 109

<211> 359

<212> PRT

<213> 智人

<400> 109

Met Ala Glu Ala Ile Thr Tyr Ala Asp Leu Arg Phe Val Lys Ala Pro

1 5 10 15

Leu Lys Lys Ser Ile Ser Ser Arg Leu Gly Gln Asp Pro Gly Ala Asp

20 25 30

Asp Asp Gly Glu Ile Thr Tyr Glu Asn Val Gln Val Pro Ala Val Leu

35 40 45

Gly Val Pro Ser Ser Leu Ala Ser Ser Val Leu Gly Asp Lys Ala Ala

50 55 60

Val Lys Ser Glu Gln Pro Thr Ala Ser Trp Arg Ala Val Thr Ser Pro

65 70 75 80

Ala Val Gly Arg Ile Leu Pro Cys Arg Thr Thr Cys Leu Arg Tyr Leu

85 90 95

Leu Leu Gly Leu Leu Leu Thr Cys Leu Leu Leu Gly Val Thr Ala Ile

100 105 110

Cys Leu Gly Val Arg Tyr Leu Gln Val Ser Gln Gln Leu Gln Gln Thr

115 120 125

Asn Arg Val Leu Glu Val Thr Asn Ser Ser Leu Arg Gln Gln Leu Arg

130 135 140

Leu Lys Ile Thr Gln Leu Gly Gln Ser Ala Glu Asp Leu Gln Gly Ser

145 150 155 160

Arg Arg Glu Leu Ala Gln Ser Gln Glu Ala Leu Gln Val Glu Gln Arg

165 170 175

Ala His Gln Ala Ala Glu Gly Gln Leu Gln Ala Cys Gln Ala Asp Arg

180 185 190

Gln Lys Thr Lys Glu Thr Leu Gln Ser Glu Glu Gln Gln Arg Arg Ala

195 200 205

Leu Glu Gln Lys Leu Ser Asn Met Glu Asn Arg Leu Lys Pro Phe Phe

210 215 220

Thr Cys Gly Ser Ala Asp Thr Cys Cys Pro Ser Gly Trp Ile Met His

225 230 235 240

Gln Lys Ser Cys Phe Tyr Ile Ser Leu Thr Ser Lys Asn Trp Gln Glu

245 250 255

Ser Gln Lys Gln Cys Glu Thr Leu Ser Ser Lys Leu Ala Thr Phe Ser

260 265 270

Glu Ile Tyr Pro Gln Ser His Ser Tyr Tyr Phe Leu Asn Ser Leu Leu

275 280 285

Pro Asn Gly Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Trp Thr Gly Leu Ser Ser Asn

290 295 300

Lys Asp Trp Lys Leu Thr Asp Asp Thr Gln Arg Thr Arg Thr Tyr Ala

305 310 315 320

Gln Ser Ser Lys Cys Asn Lys Val His Lys Thr Trp Ser Trp Trp Thr

325 330 335

Leu Glu Ser Glu Ser Cys Arg Ser Ser Leu Pro Tyr Ile Cys Glu Met

340 345 350

Thr Ala Phe Arg Phe Pro Asp

355

<210> 110

<211> 2725

<212> DNA

<213> 智人

<400> 110

agaatgctga gcagtcaaca gcatttcttg ttccaagatc acccttctga gtacctctct 60

ggctgccaaa ttgccagggc cttcacagtt tgattccatt tctcagctcc aagcattagg 120

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ggtgctgttt tctgccggct gtaaagtcat cacctcctgg gatcagatgt gcattgagaa 240

agaagccaac aaaacatata actgtgaaaa tttaggtctc agtgaaatcc ctgacactct 300

accaaacaca acagaatttt tggaattcag ctttaatttt ttgcctacaa ttcacaatag 360

aaccttcagc agactcatga atcttacctt tttggattta actaggtgcc agattaactg 420

gatacatgaa gacacttttc aaagccatca tcaattaagc acacttgtgt taactggaaa 480

tcccctgata ttcatggcag aaacatcgct taatgggccc aagtcactga agcatctttt 540

cttaatccaa acgggaatat ccaatctcga gtttattcca gtgcacaatc tggaaaactt 600

ggaaagcttg tatcttggaa gcaaccatat ttcctccatt aagttcccca aagacttccc 660

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taaaggtatt gagcttgggg cttttgattc aacgatcttc caaagtttga actttggagg 840

aactccaaat ttgtctgtta tattcaatgg tctgcagaac tctactactc agtctctctg 900

gctgggaaca tttgaggaca ttgatgacga agatattagt tcagccatgc tcaagggact 960

ctgtgaaatg tctgttgaga gcctcaacct gcaggaacac cgcttctctg acatctcatc 1020

caccacattt cagtgcttca cccaactcca agaattggat ctgacagcaa ctcacttgaa 1080

agggttaccc tctgggatga agggtctgaa cttgctcaag aaattagttc tcagtgtaaa 1140

tcatttcgat caattgtgtc aaatcagtgc tgccaatttc ccctccctta cacacctcta 1200

catcagaggc aacgtgaaga aacttcacct tggtgttggc tgcttggaga aactaggaaa 1260

ccttcagaca cttgatttaa gccataatga catagaggct tctgactgct gcagtctgca 1320

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ccagagtcag gcattcaaag aatgtcctca gctagaactc ctcgatttgg catttacccg 1440

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tctcacttac tgcttccttg ataccagcaa tcagcatctt ctagcaggcc taccagttct 1560

ccggcatctc aacttaaaag ggaatcactt tcaagatggg actatcacga agaccaacct 1620

acttcagacc gtgggcagct tggaggttct gattttgtcc tcttgtggtc tcctctctat 1680

agaccagcaa gcattccaca gcttgggaaa aatgagccat gtagacttaa gccacaacag 1740

cctgacatgc gacagcattg attctcttag ccatcttaag ggaatctacc tcaatctggc 1800

tgccaacagc attaacatca tctcaccccg tctcctccct atcttgtccc agcagagcac 1860

cattaattta agtcataacc ccctggactg cacttgctcg aatattcatt tcttaacatg 1920

gtacaaagaa aacctgcaca aacttgaagg ctcggaggag accacgtgtg caaacccgcc 1980

atctctaagg ggagttaagc tatctgatgt caagctttcc tgtgggatta cagccatagg 2040

cattttcttt ctcatagtat ttctattatt gttggctatt ctgctatttt ttgcagttaa 2100

ataccttctc aggtggaaat accaacacat ttagtgctga aggtttccag agaaagcaaa 2160

taagtgtgct tagcaaaatt gctctaagtg aaagaactgt catctgctgg tgaccagacc 2220

agacttttca gattgcttcc tggaactggg cagggactca ctgtgctttt ctgagcttct 2280

tactcctgtg agtcccagag ctaaagaacc ttctaggcaa gtacaccgaa tgactcagtc 2340

cagagggtca gatgctgctg tgagaggcac agagcccttt ccgcatgtgg aagagtggga 2400

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attccccttc tactcaccga catccctccc agcaccacac accccgcccc tgaaaggaga 2520

tcatcagccc ccacaatttg tcagagctga agccagccca ctacccaccc ccactacagc 2580

attgtgcttg ggtctgggtt ctcagtaatg tagccatttg agaaacttac ttggggacaa 2640

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<210> 111

<211> 661

<212> PRT

<213> 智人

<400> 111

Met Ala Phe Asp Val Ser Cys Phe Phe Trp Val Val Leu Phe Ser Ala

1 5 10 15

Gly Cys Lys Val Ile Thr Ser Trp Asp Gln Met Cys Ile Glu Lys Glu

20 25 30

Ala Asn Lys Thr Tyr Asn Cys Glu Asn Leu Gly Leu Ser Glu Ile Pro

35 40 45

Asp Thr Leu Pro Asn Thr Thr Glu Phe Leu Glu Phe Ser Phe Asn Phe

50 55 60

Leu Pro Thr Ile His Asn Arg Thr Phe Ser Arg Leu Met Asn Leu Thr

65 70 75 80

Phe Leu Asp Leu Thr Arg Cys Gln Ile Asn Trp Ile His Glu Asp Thr

85 90 95

Phe Gln Ser His His Gln Leu Ser Thr Leu Val Leu Thr Gly Asn Pro

100 105 110

Leu Ile Phe Met Ala Glu Thr Ser Leu Asn Gly Pro Lys Ser Leu Lys

115 120 125

His Leu Phe Leu Ile Gln Thr Gly Ile Ser Asn Leu Glu Phe Ile Pro

130 135 140

Val His Asn Leu Glu Asn Leu Glu Ser Leu Tyr Leu Gly Ser Asn His

145 150 155 160

Ile Ser Ser Ile Lys Phe Pro Lys Asp Phe Pro Ala Arg Asn Leu Lys

165 170 175

Val Leu Asp Phe Gln Asn Asn Ala Ile His Tyr Ile Ser Arg Glu Asp

180 185 190

Met Arg Ser Leu Glu Gln Ala Ile Asn Leu Ser Leu Asn Phe Asn Gly

195 200 205

Asn Asn Val Lys Gly Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ser Thr Ile Phe

210 215 220

Gln Ser Leu Asn Phe Gly Gly Thr Pro Asn Leu Ser Val Ile Phe Asn

225 230 235 240

Gly Leu Gln Asn Ser Thr Thr Gln Ser Leu Trp Leu Gly Thr Phe Glu

245 250 255

Asp Ile Asp Asp Glu Asp Ile Ser Ser Ala Met Leu Lys Gly Leu Cys

260 265 270

Glu Met Ser Val Glu Ser Leu Asn Leu Gln Glu His Arg Phe Ser Asp

275 280 285

Ile Ser Ser Thr Thr Phe Gln Cys Phe Thr Gln Leu Gln Glu Leu Asp

290 295 300

Leu Thr Ala Thr His Leu Lys Gly Leu Pro Ser Gly Met Lys Gly Leu

305 310 315 320

Asn Leu Leu Lys Lys Leu Val Leu Ser Val Asn His Phe Asp Gln Leu

325 330 335

Cys Gln Ile Ser Ala Ala Asn Phe Pro Ser Leu Thr His Leu Tyr Ile

340 345 350

Arg Gly Asn Val Lys Lys Leu His Leu Gly Val Gly Cys Leu Glu Lys

355 360 365

Leu Gly Asn Leu Gln Thr Leu Asp Leu Ser His Asn Asp Ile Glu Ala

370 375 380

Ser Asp Cys Cys Ser Leu Gln Leu Lys Asn Leu Ser His Leu Gln Thr

385 390 395 400

Leu Asn Leu Ser His Asn Glu Pro Leu Gly Leu Gln Ser Gln Ala Phe

405 410 415

Lys Glu Cys Pro Gln Leu Glu Leu Leu Asp Leu Ala Phe Thr Arg Leu

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His Ile Asn Ala Pro Gln Ser Pro Phe Gln Asn Leu His Phe Leu Gln

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Val Leu Asn Leu Thr Tyr Cys Phe Leu Asp Thr Ser Asn Gln His Leu

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Phe Gln Asp Gly Thr Ile Thr Lys Thr Asn Leu Leu Gln Thr Val Gly

485 490 495

Ser Leu Glu Val Leu Ile Leu Ser Ser Cys Gly Leu Leu Ser Ile Asp

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Gln Gln Ala Phe His Ser Leu Gly Lys Met Ser His Val Asp Leu Ser

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His Asn Ser Leu Thr Cys Asp Ser Ile Asp Ser Leu Ser His Leu Lys

530 535 540

Gly Ile Tyr Leu Asn Leu Ala Ala Asn Ser Ile Asn Ile Ile Ser Pro

545 550 555 560

Arg Leu Leu Pro Ile Leu Ser Gln Gln Ser Thr Ile Asn Leu Ser His

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Asn Pro Leu Asp Cys Thr Cys Ser Asn Ile His Phe Leu Thr Trp Tyr

580 585 590

Lys Glu Asn Leu His Lys Leu Glu Gly Ser Glu Glu Thr Thr Cys Ala

595 600 605

Asn Pro Pro Ser Leu Arg Gly Val Lys Leu Ser Asp Val Lys Leu Ser

610 615 620

Cys Gly Ile Thr Ala Ile Gly Ile Phe Phe Leu Ile Val Phe Leu Leu

625 630 635 640

Leu Leu Ala Ile Leu Leu Phe Phe Ala Val Lys Tyr Leu Leu Arg Trp

645 650 655

Lys Tyr Gln His Ile

660

<210> 112

<211> 3116

<212> DNA

<213> 智人

<400> 112

aacttccgat atcaacttcc tcaaacctct gatgagctgc tgctgctcga ctctgaggtg 60

cattcttttt ttgatgagag gcatctctag gtaccatccc tgacctggtc ctcatgctgc 120

cgaggctgtt gctgttgatc tgtgctccac tctgtgaacc tgccgagctg tttttgatag 180

ccagcccctc ccatcccaca gaggggagcc cagtgaccct gacgtgtaag atgccctttc 240

tacagagttc agatgcccag ttccagttct gctttttcag agacacccgg gccttgggcc 300

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gtgtagctga aaatggctat ggtcccagcc ccagtgggct ggtgagcatc actgtcagaa 720

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accccaagcc tcaggcctga tatgttcttc agagatcctg gggcattagc tttccagtat 1500

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<212> PRT

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Gln Phe Gln Phe Cys Phe Phe Arg Asp Thr Arg Ala Leu Gly Pro Gly

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Trp Ser Ser Ser Pro Lys Leu Gln Ile Ala Ala Met Trp Lys Glu Asp

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Thr Gly Ser Tyr Trp Cys Glu Ala Gln Thr Met Ala Ser Lys Val Leu

85 90 95

Arg Ser Arg Arg Ser Gln Ile Asn Val His Arg Val Pro Val Ala Asp

100 105 110

Val Ser Leu Glu Thr Gln Pro Pro Gly Gly Gln Val Met Glu Gly Asp

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Arg Leu Val Leu Ile Cys Ser Val Ala Met Gly Thr Gly Asp Ile Thr

130 135 140

Phe Leu Trp Tyr Lys Gly Ala Val Gly Leu Asn Leu Gln Ser Lys Thr

145 150 155 160

Gln Arg Ser Leu Thr Ala Glu Tyr Glu Ile Pro Ser Val Arg Glu Ser

165 170 175

Asp Ala Glu Gln Tyr Tyr Cys Val Ala Glu Asn Gly Tyr Gly Pro Ser

180 185 190

Pro Ser Gly Leu Val Ser Ile Thr Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro

195 200 205

Ile Leu Met Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Ala Val Glu Asp Val

210 215 220

Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr

225 230 235 240

Trp Phe Tyr His Glu Asp Ile Thr Leu Gly Ser Arg Ser Ala Pro Ser

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Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Glu Glu His Ser Gly

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Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu

275 280 285

Ala Val Thr Leu Asn Phe Thr Val Pro Thr Gly Ala Arg Ser Asn His

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Leu Thr Ser Gly Val Ile Glu Gly Leu Leu Ser Thr Leu Gly Pro Ala

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Thr Val Ala Leu Leu Phe Cys Tyr Gly Leu Lys Arg Lys Ile Gly Arg

325 330 335

Arg Ser Ala Arg Asp Pro Leu Arg Ser Leu Pro Ser Pro Leu Pro Gln

340 345 350

Glu Phe Thr Tyr Leu Asn Ser Pro Thr Pro Gly Gln Leu Gln Pro Ile

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Tyr Glu Asn Val Asn Val Val Ser Gly Asp Glu Val Tyr Ser Leu Ala

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Tyr Tyr Asn Gln Pro Glu Gln Glu Ser Val Ala Ala Glu Thr Leu Gly

385 390 395 400

Thr His Met Glu Asp Lys Val Ser Leu Asp Ile Tyr Ser Arg Leu Arg

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Lys Ala Asn Ile Thr Asp Val Asp Tyr Glu Asp Ala Met

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<400> 114

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ttttgatctc agcccttggt ggtccaggtc ttcatgctgc tgtgggtgat attactggtc 120

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tactcaccac agaaaacaaa atggtaccat cggtaccttg ggaaagaaat actaagagaa 300

accccagaca atatccttga ggttcaggaa tctggagagt acagatgcca ggcccagggc 360

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acactgaata atactattta caagaatgat aatgtcctgg cattccttaa taaaagaact 540

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acacgtccag tgctgagagc cagctccttc cagcccatca gcgggaaccc agtgaccctg 720

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 115

Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln

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Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg

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Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu

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Asn Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val

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Val Leu Arg Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr

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Arg Phe Arg Phe Phe Arg Asp Asp Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser

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Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His Lys Ser Val Arg Cys Glu

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Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala

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Val Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu

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Ser Ser Pro Glu Asp Leu Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His

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Cys Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His

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Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val Ser Leu Phe Val Thr

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Val Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val

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Met Val Leu Trp Glu Ser Pro Arg Gln Cys Ser Ser Trp Thr Leu Cys

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Val Val Ser Glu Gly Ser Cys Ala Thr Asp Ala Gly Ser Gly Ser Gly

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Asp Gly Val His Glu Gly Ser Gly Glu Thr Ser Gln Lys Glu Thr Ser

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Thr Cys Asp Ile Cys Gln Phe Gly Ala Glu Cys Asp Glu Asp Ala Glu

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Pro Leu Cys Ala Ser Asp Gly Lys Ser Tyr Asp Asn Ala Cys Gln Ile

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Arg Gln Lys Gln Asn Thr Gly His Tyr Ser Ser Asp Asn Thr Thr Arg

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Ala Ser Thr Arg Leu Ile

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<212> DNA

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<400> 118

ctcaaaaggg gccggatttc cttctcctgg aggcagatgt tgcctctctc tctcgctcgg 60

attggttcag tgcactctag aaacactgct gtggtggaga aactggaccc caggtctgga 120

gcgaattcca gcctgcaggg ctgataagcg aggcattagt gagattgaga gagactttac 180

cccgccgtgg tggttggagg gcgcgcagta gagcagcagc acaggcgcgg gtcccgggag 240

gccggctctg ctcgcgccga gatgtggaat ctccttcacg aaaccgactc ggctgtggcc 300

accgcgcgcc gcccgcgctg gctgtgcgct ggggcgctgg tgctggcggg tggcttcttt 360

ctcctcggct tcctcttcgg gtggtttata aaatcctcca atgaagctac taacattact 420

ccaaagcata atatgaaagc atttttggat gaattgaaag ctgagaacat caagaagttc 480

ttatataatt ttacacagat accacattta gcaggaacag aacaaaactt tcagcttgca 540

aagcaaattc aatcccagtg gaaagaattt ggcctggatt ctgttgagct agcacattat 600

gatgtcctgt tgtcctaccc aaataagact catcccaact acatctcaat aattaatgaa 660

gatggaaatg agattttcaa cacatcatta tttgaaccac ctcctccagg atatgaaaat 720

gtttcggata ttgtaccacc tttcagtgct ttctctcctc aaggaatgcc agagggcgat 780

ctagtgtatg ttaactatgc acgaactgaa gacttcttta aattggaacg ggacatgaaa 840

atcaattgct ctgggaaaat tgtaattgcc agatatggga aagttttcag aggaaataag 900

gttaaaaatg cccagctggc aggggccaaa ggagtcattc tctactccga ccctgctgac 960

tactttgctc ctggggtgaa gtcctatcca gatggttgga atcttcctgg aggtggtgtc 1020

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gcaaatgaat atgcttatag gcgtggaatt gcagaggctg ttggtcttcc aagtattcct 1140

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ccaccagata gcagctggag aggaagtctc aaagtgccct acaatgttgg acctggcttt 1260

actggaaact tttctacaca aaaagtcaag atgcacatcc actctaccaa tgaagtgaca 1320

agaatttaca atgtgatagg tactctcaga ggagcagtgg aaccagacag atatgtcatt 1380

ctgggaggtc accgggactc atgggtgttt ggtggtattg accctcagag tggagcagct 1440

gttgttcatg aaattgtgag gagctttgga acactgaaaa aggaagggtg gagacctaga 1500

agaacaattt tgtttgcaag ctgggatgca gaagaatttg gtcttcttgg ttctactgag 1560

tgggcagagg agaattcaag actccttcaa gagcgtggcg tggcttatat taatgctgac 1620

tcatctatag aaggaaacta cactctgaga gttgattgta caccgctgat gtacagcttg 1680

gtacacaacc taacaaaaga gctgaaaagc cctgatgaag gctttgaagg caaatctctt 1740

tatgaaagtt ggactaaaaa aagtccttcc ccagagttca gtggcatgcc caggataagc 1800

aaattgggat ctggaaatga ttttgaggtg ttcttccaac gacttggaat tgcttcaggc 1860

agagcacggt atactaaaaa ttgggaaaca aacaaattca gcggctatcc actgtatcac 1920

agtgtctatg aaacatatga gttggtggaa aagttttatg atccaatgtt taaatatcac 1980

ctcactgtgg cccaggttcg aggagggatg gtgtttgagc tagccaattc catagtgctc 2040

ccttttgatt gtcgagatta tgctgtagtt ttaagaaagt atgctgacaa aatctacagt 2100

atttctatga aacatccaca ggaaatgaag acatacagtg tatcatttga ttcacttttt 2160

tctgcagtaa agaattttac agaaattgct tccaagttca gtgagagact ccaggacttt 2220

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gcatttattg atccattagg gttaccagac aggccttttt ataggcatgt catctatgct 2340

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atattgataa attttaaaat tggtatattt gaaataaagt tgaatattat atataaaaaa 2640

aaaaaaaaaa aaa 2653

<210> 119

<211> 750

<212> PRT

<213> 智人

<400> 119

Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg

1 5 10 15

Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe

20 25 30

Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu

35 40 45

Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu

50 55 60

Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile

65 70 75 80

Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile

85 90 95

Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His

100 105 110

Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile

115 120 125

Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe

130 135 140

Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro

145 150 155 160

Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr

165 170 175

Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met

180 185 190

Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val

195 200 205

Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly

210 215 220

Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys

225 230 235 240

Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly

245 250 255

Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr

260 265 270

Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly

275 280 285

Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys

290 295 300

Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg

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Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn

325 330 335

Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val

340 345 350

Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro

355 360 365

Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly

370 375 380

Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg

385 390 395 400

Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile

405 410 415

Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr

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Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala

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Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val

450 455 460

Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu

465 470 475 480

Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser

485 490 495

Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile

500 505 510

Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu

515 520 525

Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn

530 535 540

Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu

545 550 555 560

Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val

565 570 575

Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val

580 585 590

Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala

595 600 605

Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr

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Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr

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Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser

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Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu

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Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg

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His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser

690 695 700

Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp

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Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala

725 730 735

Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala

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<210> 120

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 120

cgcagccacc catgcgcgcg cgctcgcaag accaccagcg cccagagccc cagtctgagg 60

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gctagcggat tgcagcggaa aagcaaagat gtcacactgg atccttggcc tccagggtcc 300

attaaggtga gaataagatc tctgggctgg ctggaactag cctaagactg aaaagcagcc 360

atggacatgg cggatgagcc actcaatgga agccacacat ggctatccat tccatttgac 420

ctcaatggct ctgtggtgtc aaccaacacc tcaaaccaga cagagccgta ctatgacctg 480

acaagcaatg cagtcctcac attcatctat tttgtggtct gcatcattgg gttgtgtggc 540

aacacacttg tcatttatgt catcctccgc tatgccaaga tgaagaccat caccaacatt 600

tacatcctca acctggccat cgcagatgag ctcttcatgc tgggtctgcc tttcttggct 660

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<210> 121

<211> 369

<212> PRT

<213> 智人

<400> 121

Met Asp Met Ala Asp Glu Pro Leu Asn Gly Ser His Thr Trp Leu Ser

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Ile Pro Phe Asp Leu Asn Gly Ser Val Val Ser Thr Asn Thr Ser Asn

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Gln Thr Glu Pro Tyr Tyr Asp Leu Thr Ser Asn Ala Val Leu Thr Phe

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Ile Tyr Phe Val Val Cys Ile Ile Gly Leu Cys Gly Asn Thr Leu Val

50 55 60

Ile Tyr Val Ile Leu Arg Tyr Ala Lys Met Lys Thr Ile Thr Asn Ile

65 70 75 80

Tyr Ile Leu Asn Leu Ala Ile Ala Asp Glu Leu Phe Met Leu Gly Leu

85 90 95

Pro Phe Leu Ala Met Gln Val Ala Leu Val His Trp Pro Phe Gly Lys

100 105 110

Ala Ile Cys Arg Val Val Met Thr Val Asp Gly Ile Asn Gln Phe Thr

115 120 125

Ser Ile Phe Cys Leu Thr Val Met Ser Ile Asp Arg Tyr Leu Ala Val

130 135 140

Val His Pro Ile Lys Ser Ala Lys Trp Arg Arg Pro Arg Thr Ala Lys

145 150 155 160

Met Ile Thr Met Ala Val Trp Gly Val Ser Leu Leu Val Ile Leu Pro

165 170 175

Ile Met Ile Tyr Ala Gly Leu Arg Ser Asn Gln Trp Gly Arg Ser Ser

180 185 190

Cys Thr Ile Asn Trp Pro Gly Glu Ser Gly Ala Trp Tyr Thr Gly Phe

195 200 205

Ile Ile Tyr Thr Phe Ile Leu Gly Phe Leu Val Pro Leu Thr Ile Ile

210 215 220

Cys Leu Cys Tyr Leu Phe Ile Ile Ile Lys Val Lys Ser Ser Gly Ile

225 230 235 240

Arg Val Gly Ser Ser Lys Arg Lys Lys Ser Glu Lys Lys Val Thr Arg

245 250 255

Met Val Ser Ile Val Val Ala Val Phe Ile Phe Cys Trp Leu Pro Phe

260 265 270

Tyr Ile Phe Asn Val Ser Ser Val Ser Met Ala Ile Ser Pro Thr Pro

275 280 285

Ala Leu Lys Gly Met Phe Asp Phe Val Val Val Leu Thr Tyr Ala Asn

290 295 300

Ser Cys Ala Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe Leu Ser Asp Asn Phe Lys

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Lys Ser Phe Gln Asn Val Leu Cys Leu Val Lys Val Ser Gly Thr Asp

325 330 335

Asp Gly Glu Arg Ser Asp Ser Lys Gln Asp Lys Ser Arg Leu Asn Glu

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Thr Thr Glu Thr Gln Arg Thr Leu Leu Asn Gly Asp Leu Gln Thr Ser

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Ile

<210> 122

<211> 1245

<212> DNA

<213> 智人

<400> 122

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<210> 123

<211> 364

<212> PRT

<213> 智人

<400> 123

Met Glu Pro Leu Phe Pro Ala Ser Thr Pro Ser Trp Asn Ala Ser Ser

1 5 10 15

Pro Gly Ala Ala Ser Gly Gly Gly Asp Asn Arg Thr Leu Val Gly Pro

20 25 30

Ala Pro Ser Ala Gly Ala Arg Ala Val Leu Val Pro Val Leu Tyr Leu

35 40 45

Leu Val Cys Ala Ala Gly Leu Gly Gly Asn Thr Leu Val Ile Tyr Val

50 55 60

Val Leu Arg Phe Ala Lys Met Lys Thr Val Thr Asn Ile Tyr Ile Leu

65 70 75 80

Asn Leu Ala Val Ala Asp Val Leu Tyr Met Leu Gly Leu Pro Phe Leu

85 90 95

Ala Thr Gln Asn Ala Ala Ser Phe Trp Pro Phe Gly Pro Val Leu Cys

100 105 110

Arg Leu Val Met Thr Leu Asp Gly Val Asn Gln Phe Thr Ser Val Phe

115 120 125

Cys Leu Thr Val Met Ser Val Asp Arg Tyr Leu Ala Val Val His Pro

130 135 140

Leu Ser Ser Ala Arg Trp Arg Arg Pro Arg Val Ala Lys Leu Ala Ser

145 150 155 160

Ala Ala Ala Trp Val Leu Ser Leu Cys Met Ser Leu Pro Leu Leu Val

165 170 175

Phe Ala Asp Val Gln Glu Gly Gly Thr Cys Asn Ala Ser Trp Pro Glu

180 185 190

Pro Val Gly Leu Trp Gly Ala Val Phe Ile Ile Tyr Thr Ala Val Leu

195 200 205

Gly Phe Phe Ala Pro Leu Leu Val Ile Cys Leu Cys Tyr Leu Leu Ile

210 215 220

Val Val Lys Val Arg Ala Ala Gly Val Arg Val Gly Cys Val Arg Arg

225 230 235 240

Arg Ser Glu Arg Lys Val Thr Arg Met Val Leu Val Val Val Leu Val

245 250 255

Phe Ala Gly Cys Trp Leu Pro Phe Phe Thr Val Asn Ile Val Asn Leu

260 265 270

Ala Val Ala Leu Pro Gln Glu Pro Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Phe Phe

275 280 285

Val Val Ile Leu Ser Tyr Ala Asn Ser Cys Ala Asn Pro Val Leu Tyr

290 295 300

Gly Phe Leu Ser Asp Asn Phe Arg Gln Ser Phe Gln Lys Val Leu Cys

305 310 315 320

Leu Arg Lys Gly Ser Gly Ala Lys Asp Ala Asp Ala Thr Glu Pro Arg

325 330 335

Pro Asp Arg Ile Arg Gln Gln Gln Glu Ala Thr Pro Pro Ala His Arg

340 345 350

Ala Ala Ala Asn Gly Leu Met Gln Thr Ser Lys Leu

355 360

<210> 124

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 124

ggctaccgct cccggcttgg cgtcccgcgc gcacttcggc gatggctttt ccgccgcggc 60

gacggctgcg cctcggtccc cgcggcctcc cgcttcttct ctcgggactc ctgctacctc 120

tgtgccgcgc cttcaaccta gacgtggaca gtcctgccga gtactctggc cccgagggaa 180

gttacttcgg cttcgccgtg gatttcttcg tgcccagcgc gtcttcccgg atgtttcttc 240

tcgtgggagc tcccaaagca aacaccaccc agcctgggat tgtggaagga gggcaggtcc 300

tcaaatgtga ctggtcttct acccgccggt gccagccaat tgaatttgat gcaacaggca 360

atagagatta tgccaaggat gatccattgg aatttaagtc ccatcagtgg tttggagcat 420

ctgtgaggtc gaaacaggat aaaattttgg cctgtgcccc attgtaccat tggagaactg 480

agatgaaaca ggagcgagag cctgttggaa catgctttct tcaagatgga acaaagactg 540

ttgagtatgc tccatgtaga tcacaagata ttgatgctga tggacaggga ttttgtcaag 600

gaggattcag cattgatttt actaaagctg acagagtact tcttggtggt cctggtagct 660

tttattggca aggtcagctt atttcggatc aagtggcaga aatcgtatct aaatacgacc 720

ccaatgttta cagcatcaag tataataacc aattagcaac tcggactgca caagctattt 780

ttgatgacag ctatttgggt tattctgtgg ctgtcggaga tttcaatggt gatggcatag 840

atgactttgt ttcaggagtt ccaagagcag caaggacttt gggaatggtt tatatttatg 900

atgggaagaa catgtcctcc ttatacaatt ttactggcga gcagatggct gcatatttcg 960

gattttctgt agctgccact gacattaatg gagatgatta tgcagatgtg tttattggag 1020

cacctctctt catggatcgt ggctctgatg gcaaactcca agaggtgggg caggtctcag 1080

tgtctctaca gagagcttca ggagacttcc agacgacaaa gctgaatgga tttgaggtct 1140

ttgcacggtt tggcagtgcc atagctcctt tgggagatct ggaccaggat ggtttcaatg 1200

atattgcaat tgctgctcca tatgggggtg aagataaaaa aggaattgtt tatatcttca 1260

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ctcgaagcat gccaccaagc tttggctatt caatgaaagg agccacagat atagacaaaa 1380

atggatatcc agacttaatt gtaggagctt ttggtgtaga tcgagctatc ttatacaggg 1440

ccagaccagt tatcactgta aatgctggtc ttgaagtgta ccctagcatt ttaaatcaag 1500

acaataaaac ctgctcactg cctggaacag ctctcaaagt ttcctgtttt aatgttaggt 1560

tctgcttaaa ggcagatggc aaaggagtac ttcccaggaa acttaatttc caggtggaac 1620

ttcttttgga taaactcaag caaaagggag caattcgacg agcactgttt ctctacagca 1680

ggtccccaag tcactccaag aacatgacta tttcaagggg gggactgatg cagtgtgagg 1740

aattgatagc gtatctgcgg gatgaatctg aatttagaga caaactcact ccaattacta 1800

tttttatgga atatcggttg gattatagaa cagctgctga tacaacaggc ttgcaaccca 1860

ttcttaacca gttcacgcct gctaacatta gtcgacaggc tcacattcta cttgactgtg 1920

gtgaagacaa tgtctgtaaa cccaagctgg aagtttctgt agatagtgat caaaagaaga 1980

tctatattgg ggatgacaac cctctgacat tgattgttaa ggctcagaat caaggagaag 2040

gtgcctacga agctgagctc atcgtttcca ttccactgca ggctgatttc atcggggttg 2100

tccgaaacaa tgaagcctta gcaagacttt cctgtgcatt taagacagaa aaccaaactc 2160

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atggaccaat gaactgcact tcagatatgg agatcaaccc tttgagaatt aagatctcat 2640

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cctattctct gaagtcgtct gcttcattta atgtcataga gtttccttat aagaatcttc 2940

caattgagga tatcaccaac tccacattgg ttaccactaa tgtcacctgg ggcattcagc 3000

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taattggcat taaccacaaa atgagaatta tatttgtcaa ccttctcctt ataaataagt 3360

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ttcaagggat agtttttatt caatgtatat aagacaggta gtgcctgatt tactacttta 3480

tataaaatag tacctccttc agttactgtt tctgatttaa tgtacggaac tttatttgtt 3540

gttgttgttg ttgttgttgt tgttgtttta aagcagtcca aatttggacc ttagcaatca 3600

tgtcttttgt ataggtactt aatgttaata catattacac tacagtttac ttttcagaat 3660

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tataaacaca tacatgatac catccaaatt cttgctttta ataacaaagg tacaatattt 3780

tgttttagta tgaaaatctg gtagatccta ttacacttct gtttatatta aatccacaat 3840

attttattac atttttaact tgtataaatt ttaggtcaaa tccttcaagc caacctatac 3900

taaaaattag ttccataatc acaaatggct cttttgtgta attgtttaat ttcacctgaa 3960

tatcataatg cttaaagcca tatggagttg gaaattattt ccaaagcata tttattccat 4020

tgttttagtc tggctattta cagtataaaa aaagcatttt attaaaatac tgtgtagttc 4080

tttgagatag ttgcttatgc atatagtaag tattacattc ttagagtaga gcagagtttt 4140

tagttagtat taatttattt tcctccattc atgtactttt ccttatattt ccaaaactgt 4200

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taccccaact ttatgagtaa tgcttggaat aaaaaactct taaggcaact cactgattta 4320

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acctattttt gtgcaattac atcatgttgt acattagaaa tggagagttt aatagctctt 4680

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ctgagctaat cttgagaata tattcgtaaa ataggagcac atttagttga ggtatacaag 4860

gtaggactct agacaaaacc ttctatttta gctttagtga atttcaaaag taatgggtct 4920

tggagtatag atttttatta gtagcttgaa agagcttaat catatgcagt aagtattttt 4980

attaccaata aatttaaaat tttttaagaa aaatattttt atcctagggc caagtgttgc 5040

ctgccaccaa tcagtaagtt agtctataac aaattttacc ctaacagttt taccacctag 5100

caacagtcat ttctgaaaat atgttggata gaaagtcact ctttggcaaa agtgttagaa 5160

tttgcttttg tgccatctat tccttttatg gcatctatct tgaaagtaat cttgtattgg 5220

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atagttttgt ataatagcat agattttcct tcaaaaaatg aacatttata tatctacaaa 5340

aatatggaga agagcaattt gaaagcctac tttctgaaga aaatggtggg attttttttt 5400

atcatgatta aatatcaaaa aattgcccta tgaaaacttt aaatctctaa aacatttgaa 5460

atactaccat atttgtgatt tattgagaat aaaaatccat tttgaaatgt aaaattttta 5520

tgatctgatt cagttttaag aaaacatgaa tgaactagaa gatattaaaa acatttgaca 5580

ttggtaagaa atattgatac tgatattgat ttttatatag gtatttattt cagaattgat 5640

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<211> 1048

<212> PRT

<213> 智人

<400> 125

Met Ala Phe Pro Pro Arg Arg Arg Leu Arg Leu Gly Pro Arg Gly Leu

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Pro Leu Leu Leu Ser Gly Leu Leu Leu Pro Leu Cys Arg Ala Phe Asn

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Leu Asp Val Asp Ser Pro Ala Glu Tyr Ser Gly Pro Glu Gly Ser Tyr

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Phe Gly Phe Ala Val Asp Phe Phe Val Pro Ser Ala Ser Ser Arg Met

50 55 60

Phe Leu Leu Val Gly Ala Pro Lys Ala Asn Thr Thr Gln Pro Gly Ile

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Val Glu Gly Gly Gln Val Leu Lys Cys Asp Trp Ser Ser Thr Arg Arg

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Asp Asp Pro Leu Glu Phe Lys Ser His Gln Trp Phe Gly Ala Ser Val

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Arg Thr Glu Met Lys Gln Glu Arg Glu Pro Val Gly Thr Cys Phe Leu

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Arg Thr Ala Gln Ala Ile Phe Asp Asp Ser Tyr Leu Gly Tyr Ser Val

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Ala Val Gly Asp Phe Asn Gly Asp Gly Ile Asp Asp Phe Val Ser Gly

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Lys Asn Met Ser Ser Leu Tyr Asn Phe Thr Gly Glu Gln Met Ala Ala

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Ala Asp Val Phe Ile Gly Ala Pro Leu Phe Met Asp Arg Gly Ser Asp

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Gly Lys Leu Gln Glu Val Gly Gln Val Ser Val Ser Leu Gln Arg Ala

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Ser Gly Asp Phe Gln Thr Thr Lys Leu Asn Gly Phe Glu Val Phe Ala

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Arg Phe Gly Ser Ala Ile Ala Pro Leu Gly Asp Leu Asp Gln Asp Gly

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Phe Asn Asp Ile Ala Ile Ala Ala Pro Tyr Gly Gly Glu Asp Lys Lys

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Gly Ile Val Tyr Ile Phe Asn Gly Arg Ser Thr Gly Leu Asn Ala Val

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Tyr Asn Asn Asn Thr Leu Leu Tyr Ile Leu His Tyr Asp Ile Asp Gly

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885 890 895

Gly Asp Ile His Thr Leu Gly Cys Gly Val Ala Gln Cys Leu Lys Ile

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Pro Val Trp Val Ile Ile Leu Ala Val Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu

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tcatttatat gagaattacg caaaacttat tcctggagct acagtaggtc tacttcagaa 1080

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catcagtgaa gaagaagatt tctcaaagga tggttctgtt tcctgctctc tgcaaggaga 2040

aaatgaatgt cttattacat tcctaataac tacagataat gaggggaaaa ccatcattca 2100

cagcatcaat gaaaaagatt gtccgaagcc tccaaacatt cccatgatca tgttaggggt 2160

ttccctggct attcttctca tcggggttgt cctactgtgc atctggaagc tactggtgtc 2220

atttcatgat cgtaaagaag ttgccaaatt tgaagcagaa cgatcaaaag ccaagtggca 2280

aacgggaacc aatccactct acagaggatc cacaagtact tttaaaaatg taacttataa 2340

acacagggaa aaacaaaagg tagacctttc cacagattgc tagaactact ttatgca 2397

<210> 127

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 127

Met Gly Ile Glu Leu Leu Cys Leu Phe Phe Leu Phe Leu Gly Arg Asn

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Met Asp Asp Asp Leu Asn Thr Ile Lys Glu Leu Gly Ser Arg Leu Ser

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Ile Ala Asn Pro Cys Ser Ser Ile Pro Tyr Phe Cys Leu Pro Thr Phe

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Leu Gln Lys Asp Ser Gly Asn Ile Leu Gln Leu Ile Ile Ser Ala Tyr

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Gly Leu Asn Leu Ser Phe Thr Ala Ile Cys Asn Asn Gly Thr Leu Phe

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Gln His Gln Lys Lys Cys Ser His Met Lys Val Gly Asp Thr Ala Ser

405 410 415

Phe Ser Val Thr Val Asn Ile Pro His Cys Glu Arg Arg Ser Arg His

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Ser Pro Glu Cys Asn Cys Asp Cys Gln Lys Glu Val Glu Val Asn Ser

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465 470 475 480

Cys His Pro Gly His Met Gly Pro Arg Cys Glu Cys Gly Glu Asp Met

485 490 495

Leu Ser Thr Asp Ser Cys Lys Glu Ala Pro Asp His Pro Ser Cys Ser

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Gly Arg Gly Asp Cys Tyr Cys Gly Gln Cys Ile Cys His Leu Ser Pro

515 520 525

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Val Arg His Lys Gly Leu Leu Cys Gly Gly Asn Gly Asp Cys Asp Cys

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580 585 590

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595 600 605

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Leu Ile Gly Val Val Leu Leu Cys Ile Trp Lys Leu Leu Val Ser Phe

725 730 735

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740 745 750

Lys Trp Gln Thr Gly Thr Asn Pro Leu Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Thr

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Ser Thr Asp Cys

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<213> 智人

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atcactgtga ataatagtgg atcctatacg tgccaagccc ataactcaga cactggcctc 1020

aataggacca cagtcacgac gatcacagtc tatgcagagc cacccaaacc cttcatcacc 1080

agcaacaact ccaaccccgt ggaggatgag gatgctgtag ccttaacctg tgaacctgag 1140

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ctgcagctgt ccaatgacaa caggaccctc actctactca gtgtcacaag gaatgatgta 1260

ggaccctatg agtgtggaat ccagaacgaa ttaagtgttg accacagcga cccagtcatc 1320

ctgaatgtcc tctatggccc agacgacccc accatttccc cctcatacac ctattaccgt 1380

ccaggggtga acctcagcct ctcctgccat gcagcctcta acccacctgc acagtattct 1440

tggctgattg atgggaacat ccagcaacac acacaagagc tctttatctc caacatcact 1500

gagaagaaca gcggactcta tacctgccag gccaataact cagccagtgg ccacagcagg 1560

actacagtca agacaatcac agtctctgcg gagctgccca agccctccat ctccagcaac 1620

aactccaaac ccgtggagga caaggatgct gtggccttca cctgtgaacc tgaggctcag 1680

aacacaacct acctgtggtg ggtaaatggt cagagcctcc cagtcagtcc caggctgcag 1740

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tacagtctaa aattgcttct ttaccaagga tatttacaga aaagactctg accagagatc 2340

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cagcaatttg ataaaatata cttttgtgaa caaaaattga gacatttaca ttttctccct 2880

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ttattgcaca agttcaataa aaatctgctc tttgtatgac agaatacatt tgaaaacatt 3000

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<210> 129

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 129

Met Glu Ser Pro Ser Ala Pro Pro His Arg Trp Cys Ile Pro Trp Gln

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Arg Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr

20 25 30

Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly

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Lys Glu Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln His Leu Phe Gly

50 55 60

Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Arg Gln Ile Ile

65 70 75 80

Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser

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Gly Arg Glu Ile Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Ile

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Ile Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu His Val Ile Lys Ser Asp

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Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe Arg Val Tyr Pro Glu Leu

130 135 140

Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro Val Glu Asp Lys

145 150 155 160

Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Thr Gln Asp Ala Thr Tyr

165 170 175

Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln

180 185 190

Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Phe Asn Val Thr Arg Asn

195 200 205

Asp Thr Ala Ser Tyr Lys Cys Glu Thr Gln Asn Pro Val Ser Ala Arg

210 215 220

Arg Ser Asp Ser Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Ala Pro

225 230 235 240

Thr Ile Ser Pro Leu Asn Thr Ser Tyr Arg Ser Gly Glu Asn Leu Asn

245 250 255

Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe

260 265 270

Val Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn

275 280 285

Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Ala His Asn Ser

290 295 300

Asp Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Thr Ile Thr Val Tyr Ala

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Glu Pro Pro Lys Pro Phe Ile Thr Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu

325 330 335

Asp Glu Asp Ala Val Ala Leu Thr Cys Glu Pro Glu Ile Gln Asn Thr

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Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg

355 360 365

Leu Gln Leu Ser Asn Asp Asn Arg Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Thr

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Arg Asn Asp Val Gly Pro Tyr Glu Cys Gly Ile Gln Asn Glu Leu Ser

385 390 395 400

Val Asp His Ser Asp Pro Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp

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Asp Pro Thr Ile Ser Pro Ser Tyr Thr Tyr Tyr Arg Pro Gly Val Asn

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Leu Ser Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser

435 440 445

Trp Leu Ile Asp Gly Asn Ile Gln Gln His Thr Gln Glu Leu Phe Ile

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Ser Asn Ile Thr Glu Lys Asn Ser Gly Leu Tyr Thr Cys Gln Ala Asn

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Asn Ser Ala Ser Gly His Ser Arg Thr Thr Val Lys Thr Ile Thr Val

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Ser Ala Glu Leu Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro

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Val Glu Asp Lys Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Ala Gln

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Asn Thr Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser

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Val Thr Arg Asn Asp Ala Arg Ala Tyr Val Cys Gly Ile Gln Asn Ser

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Val Ser Ala Asn Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asp Val Leu Tyr Gly

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<212> DNA

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<212> PRT

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Lys Ala Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp Leu

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 132

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 133

Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr

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Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly

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Thr Glu Lys Asn Ala Val Ser Met Thr Ser Ser Val Leu Ser Ser His

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Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ser Thr Thr Gln Gly Gln Asp Val Thr Leu

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Asp Val Thr Ser Val Pro Val Thr Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Thr

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Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr

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Ala Pro Asp Asn Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Ala Pro Pro Val His

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Asn Val Thr Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Thr Leu

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Val His Asn Gly Thr Ser Ala Arg Ala Thr Thr Thr Pro Ala Ser Lys

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Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe

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Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala

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Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr

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Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn Leu

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Met Pro Val His Pro Gln Arg Leu Pro Arg Met Gln Glu Asp Ser Pro

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Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro

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Gln Ser Pro Val Asp Ile Arg Pro Gln Leu Ala Ala Phe Cys Pro Ala

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Leu Arg Pro Leu Glu Leu Leu Gly Phe Gln Leu Pro Pro Leu Pro Glu

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Leu Arg Leu Arg Asn Asn Gly His Ser Val Gln Leu Thr Leu Pro Pro

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Gly Leu Glu Met Ala Leu Gly Pro Gly Arg Glu Tyr Arg Ala Leu Gln

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Val Glu Gly His Arg Phe Pro Ala Glu Ile His Val Val His Leu Ser

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Ala Val Leu Ala Ala Phe Leu Glu Glu Gly Pro Glu Glu Asn Ser Ala

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Phe Ser Arg Tyr Phe Gln Tyr Glu Gly Ser Leu Thr Thr Pro Pro Cys

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Ala Gln Gly Val Ile Trp Thr Val Phe Asn Gln Thr Val Met Leu Ser

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Ala Lys Gln Leu His Thr Leu Ser Asp Thr Leu Trp Gly Pro Gly Asp

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Ser Arg Leu Gln Leu Asn Phe Arg Ala Thr Gln Pro Leu Asn Gly Arg

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Val Ile Glu Ala Ser Phe Pro Ala Gly Val Asp Ser Ser Pro Arg Ala

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Ala Glu Pro Val Gln Leu Asn Ser Cys Leu Ala Ala Gly Asp Ile Leu

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Ala Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe Ala Val Thr Ser Val Ala Phe Leu

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Val Gln Met Arg Arg Gln His Arg Arg Gly Thr Lys Gly Gly Val Ser

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gtggagagca tccagtggcg ggacatagtc agcagtgact ttctcagcaa catgtcgatg 780

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ttttaccgtt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1595

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Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala

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Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn

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Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro

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Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg

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Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys

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Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp

245 250 255

Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro

260 265 270

Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly

275 280 285

Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His

290 295 300

Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu

305 310 315 320

Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val

325 330 335

Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn

340 345 350

Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp

355 360 365

Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr

370 375 380

Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu

385 390 395 400

Ile Thr Gly Leu Ser

405

<210> 138

<211> 1437

<212> DNA

<213> 智人

<400> 138

gcttcctcag acatgccgct gctgctactg ctgcccctgc tgtgggcagg ggccctggct 60

atggatccaa atttctggct gcaagtgcag gagtcagtga cggtacagga gggtttgtgc 120

gtcctcgtgc cctgcacttt cttccatccc ataccctact acgacaagaa ctccccagtt 180

catggttact ggttccggga aggagccatt atatccgggg actctccagt ggccacaaac 240

aagctagatc aagaagtaca ggaggagact cagggcagat tccgcctcct tggggatccc 300

agtaggaaca actgctccct gagcatcgta gacgccagga ggagggataa tggttcatac 360

ttctttcgga tggagagagg aagtaccaaa tacagttaca aatctcccca gctctctgtg 420

catgtgacag acttgaccca caggcccaaa atcctcatcc ctggcactct agaacccggc 480

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aacccaacaa ctggtatctt tccaggagat ggctcaggga aacaagagac cagagcagga 780

ctggttcatg gggccattgg aggagctggt gttacagccc tgctcgctct ttgtctctgc 840

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gagctgcatt atgcttccct caactttcat gggatgaatc cttccaagga cacctccacc 1080

gaatactcag aggtcaggac ccagtgagga accctcaaga gcatcaggct cagctagaag 1140

atccacatcc tctacaggtc ggggaccaaa ggctgattct tggagattta actccccaca 1200

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<210> 139

<211> 364

<212> PRT

<213> 智人

<400> 139

Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala

1 5 10 15

Met Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln

20 25 30

Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro

35 40 45

Tyr Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly

50 55 60

Ala Ile Ile Ser Gly Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln

65 70 75 80

Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro

85 90 95

Ser Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp

100 105 110

Asn Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser

115 120 125

Tyr Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg

130 135 140

Pro Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser Lys Asn

145 150 155 160

Leu Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile

165 170 175

Phe Ser Trp Leu Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Pro Arg Thr Thr

180 185 190

His Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr

195 200 205

Asn Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Ala Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu

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Arg Thr Ile Gln Leu Asn Val Thr Tyr Val Pro Gln Asn Pro Thr Thr

225 230 235 240

Gly Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Glu Thr Arg Ala Gly

245 250 255

Leu Val His Gly Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Ala Leu Leu Ala

260 265 270

Leu Cys Leu Cys Leu Ile Phe Phe Ile Val Lys Thr His Arg Arg Lys

275 280 285

Ala Ala Arg Thr Ala Val Gly Ser Asn Asp Thr His Pro Thr Thr Gly

290 295 300

Ser Ala Ser Pro Lys His Gln Lys Asn Ser Lys Leu His Gly Pro Thr

305 310 315 320

Glu Thr Ser Ser Cys Ser Gly Ala Ala Pro Thr Val Glu Met Asp Glu

325 330 335

Glu Leu His Tyr Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Lys

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Asp Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln

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<210> 140

<211> 1968

<212> DNA

<213> 智人

<400> 140

aggcccctgc ctgccccagc atcccctgcg cgaagctggg tgccccggag agtctgacca 60

ccatgccacc tcctcgcctc ctcttcttcc tcctcttcct cacccccatg gaagtcaggc 120

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aggggacctc agatggcccc actcagcagc tgacctggtc tcgggagtcc ccgcttaaac 240

ccttcttaaa actcagcctg gggctgccag gcctgggaat ccacatgagg cccctggcca 300

tctggctttt catcttcaac gtctctcaac agatgggggg cttctacctg tgccagccgg 360

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tattccttaa ataaactcaa tgagctcttc caatcctaaa aaaaaaaa 1968

<210> 141

<211> 557

<212> PRT

<213> 智人

<400> 141

Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met

1 5 10 15

Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp

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Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln

35 40 45

Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu

50 55 60

Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile

65 70 75 80

Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu

85 90 95

Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr

100 105 110

Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp

115 120 125

Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro

130 135 140

Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala

145 150 155 160

Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro

165 170 175

Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro

180 185 190

Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser

195 200 205

Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser

210 215 220

Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp

225 230 235 240

Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala

245 250 255

Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu

260 265 270

Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly

275 280 285

Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu

290 295 300

Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg

305 310 315 320

Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val

325 330 335

Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu

340 345 350

Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala

355 360 365

Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp

370 375 380

Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly

385 390 395 400

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu

405 410 415

Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu

420 425 430

Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly

435 440 445

Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu

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Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser

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Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Ala

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Gly Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro

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Gln Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp

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Trp Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg

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<210> 142

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 142

ggcagtttcc tggctgaaca cgccagccca atacttaaag agagcaactc ctgactccga 60

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gagagtgaga cttcctgcct cgtcacaaca acagattttc aaatacagac agaaatggct 900

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ttcctgctga tcagcgtcct cctcctgagt gggctcacct ggcagcggag acagaggaag 1020

agtagaagaa caatctagaa aaccaaaaga acaagaattt cttggtaaga agccgggaac 1080

agacaacaga agtcatgaag cccaagtgaa atcaaaggtg ctaaatggtc gcccaggaga 1140

catccgttgt gcttgcctgc gttttggaag ctctgaagtc acatcacagg acacggggca 1200

gtggcaacct tgtctctatg ccagctcagt cccatcagag agcgagcgct acccacttct 1260

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ttgtctgcgt ggttcctttc tcagccgctt ctgactgctg attctcccgt tcacgttgcc 1560

taataaacat ccttcaagaa ctctgggctg ctacccagaa atcattttac ccttggctca 1620

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ccatggcaga ataatctttg ggtaacttca aaacggggca gccaaaccca tgaggcaatg 1740

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atgcaaggaa ggaaagaaag aaggaagtga agagggagaa gggatggagg tcacactggt 2040

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atactaagat gttatcgacc atttatctgt ccttctctca aaagtgtatg gtggaatttt 3120

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<210> 143

<211> 272

<212> PRT

<213> 智人

<400> 143

Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val

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Pro Gly Cys Gln Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro

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His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn

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Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr

50 55 60

Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys

65 70 75 80

Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro

85 90 95

Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro

100 105 110

Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro

115 120 125

Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val

130 135 140

Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His

145 150 155 160

Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg

165 170 175

Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln

180 185 190

Phe Pro Gly Glu Glu Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu

195 200 205

Ser Glu Thr Ser Cys Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr

210 215 220

Glu Met Ala Ala Thr Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln

225 230 235 240

Val Ala Val Ala Gly Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu

245 250 255

Ser Gly Leu Thr Trp Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile

260 265 270

<210> 144

<211> 3227

<212> DNA

<213> 智人

<400> 144

gctgggcaaa gccggtggca agggcctccc ctgccgctgt gccaggcagg cagtgccaaa 60

tccggggagc ctggagctgg ggggagggcc ggggacagcc cggccctgcc ccctcccccg 120

ctgggagccc agcaacttct gaggaaagtt tggcacccat ggcgtggcgg tgccccagga 180

tgggcagggt cccgctggcc tggtgcttgg cgctgtgcgg ctgggcgtgc atggccccca 240

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tgggtgagga tgaacaggat gactggatag tggtcagcca gctcagaatc acctccctgc 480

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ccgtggacct actctggctc caggatgctg tccccctggc cacggctcca ggtcacggcc 720

cccagcgcag cctgcatgtt ccagggctga acaagacatc ctctttctcc tgcgaagccc 780

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cccgtaacct ccacctggtc tcccgccaac ccacggagct ggaggtggct tggactccag 900

gcctgagcgg catctacccc ctgacccact gcaccctgca ggctgtgctg tcagacgatg 960

ggatgggcat ccaggcggga gaaccagacc ccccagagga gcccctcacc tcgcaagcat 1020

ccgtgccccc ccatcagctt cggctaggca gcctccatcc tcacacccct tatcacatcc 1080

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cagtgaagga accttcaact cctgccttct cgtggccctg gtggtatgta ctgctaggag 1500

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cagagctgga ggatttcctg agtgaagcgg tctgcatgaa ggaatttgac catcccaacg 1920

tcatgaggct catcggtgtc tgtttccagg gttctgaacg agagagcttc ccagcacctg 1980

tggtcatctt acctttcatg aaacatggag acctacacag cttcctcctc tattcccggc 2040

tcggggacca gccagtgtac ctgcccactc agatgctagt gaagttcatg gcagacatcg 2100

ccagtggcat ggagtatctg agtaccaaga gattcataca ccgggacctg gcggccagga 2160

actgcatgct gaatgagaac atgtccgtgt gtgtggcgga cttcgggctc tccaagaaga 2220

tctacaatgg ggactactac cgccagggac gtatcgccaa gatgccagtc aagtggattg 2280

ccattgagag tctagctgac cgtgtctaca ccagcaagag cgatgtgtgg tccttcgggg 2340

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agaccagcct ggccaacatg gtgaaaccct gtctttacta aaaatacaaa aattagctgg 3480

gcatggtggt aggcacctgt aatcccagct actcaggagg ctgaggcagg agaatcgctt 3540

gaacctggga ggtggaggtt gcaatgagct gagatagcat ccctgcactc cagcctgggc 3600

aagagggtga gactccgtct caaaacaaaa caacacaaac aaacaaaaag tacctccagc 3660

ttcatcttct gctggatttt atagcgcccc caaagatatg tggtccttaa aaattgtata 3720

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tgtaatcagc ttcttaaggt cc 3802

<210> 149

<211> 184

<212> PRT

<213> 智人

<400> 149

Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser

1 5 10 15

Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr

20 25 30

Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser

35 40 45

Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu

50 55 60

Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile

65 70 75 80

Ser Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu

85 90 95

Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu

100 105 110

Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys

115 120 125

Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe

130 135 140

Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys

145 150 155 160

Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu

165 170 175

Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg

180

<210> 150

<211> 2607

<212> DNA

<213> 智人

<400> 150

tctgttccca cttcctcccc gccccaggaa acctgccatg gcctcctggt gagctgtcct 60

catccactgc tcgctgcctc tccagatctt cagttgcttc aggccatttg aacgtatatg 120

agccggtcgt aggggatatg atggcttagc ttgggctcag aggcctgaaa atcgccccca 180

ccaatcacct gtttccccca atctaccctc ctgaaggtca ctgacaaaga cttcattgtc 240

tcctaggaga ggctgccata tatccagggc tgacgtaatt ccatcttaat atcagttaca 300

ttataaaaat ttacctcgtg cctgaggccc cagagcccaa gggtgcaaag cagtaattgg 360

tcaaagttca acttccctcc cactctgggc tcaggctgtc ccctgagggc ctgtgttttg 420

agtctctttc cagaaccttg gtgtgaactt aggtcttggc gtcgggatcc cttttcgtca 480

cactcaggtg acctacaggg agctccgctc gacactgcaa ggcttagacc agttcggtcc 540

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caacccatac agtgaatcca tttaagatac tctgacccat ggatcccctg ggtgcagcca 660

agccacaatg gccatggcgc cgctgtctgg ccgcactgct atttcagctg ctggtggctg 720

tgtgtttctt ctcctacctg cgtgtgtccc gagacgatgc cactggatcc cctagggctc 780

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cctacggctg gctggagccg tggtccggcc agcctgccca cccaccgctc aacctctcgg 1200

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agctggacaa ggaccacgcc cgctacctga gctactttcg ctggcgggag acgctgcggc 1620

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<210> 151

<211> 361

<212> PRT

<213> 智人

<400> 151

Met Asp Pro Leu Gly Ala Ala Lys Pro Gln Trp Pro Trp Arg Arg Cys

1 5 10 15

Leu Ala Ala Leu Leu Phe Gln Leu Leu Val Ala Val Cys Phe Phe Ser

20 25 30

Tyr Leu Arg Val Ser Arg Asp Asp Ala Thr Gly Ser Pro Arg Ala Pro

35 40 45

Ser Gly Ser Ser Arg Gln Asp Thr Thr Pro Thr Arg Pro Thr Leu Leu

50 55 60

Ile Leu Leu Trp Thr Trp Pro Phe His Ile Pro Val Ala Leu Ser Arg

65 70 75 80

Cys Ser Glu Met Val Pro Gly Thr Ala Asp Cys His Ile Thr Ala Asp

85 90 95

Arg Lys Val Tyr Pro Gln Ala Asp Thr Val Ile Val His His Trp Asp

100 105 110

Ile Met Ser Asn Pro Lys Ser Arg Leu Pro Pro Ser Pro Arg Pro Gln

115 120 125

Gly Gln Arg Trp Ile Trp Phe Asn Leu Glu Pro Pro Pro Asn Cys Gln

130 135 140

His Leu Glu Ala Leu Asp Arg Tyr Phe Asn Leu Thr Met Ser Tyr Arg

145 150 155 160

Ser Asp Ser Asp Ile Phe Thr Pro Tyr Gly Trp Leu Glu Pro Trp Ser

165 170 175

Gly Gln Pro Ala His Pro Pro Leu Asn Leu Ser Ala Lys Thr Glu Leu

180 185 190

Val Ala Trp Ala Val Ser Asn Trp Lys Pro Asp Ser Ala Arg Val Arg

195 200 205

Tyr Tyr Gln Ser Leu Gln Ala His Leu Lys Val Asp Val Tyr Gly Arg

210 215 220

Ser His Lys Pro Leu Pro Lys Gly Thr Met Met Glu Thr Leu Ser Arg

225 230 235 240

Tyr Lys Phe Tyr Leu Ala Phe Glu Asn Ser Leu His Pro Asp Tyr Ile

245 250 255

Thr Glu Lys Leu Trp Arg Asn Ala Leu Glu Ala Trp Ala Val Pro Val

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Val Leu Gly Pro Ser Arg Ser Asn Tyr Glu Arg Phe Leu Pro Pro Asp

275 280 285

Ala Phe Ile His Val Asp Asp Phe Gln Ser Pro Lys Asp Leu Ala Arg

290 295 300

Tyr Leu Gln Glu Leu Asp Lys Asp His Ala Arg Tyr Leu Ser Tyr Phe

305 310 315 320

Arg Trp Arg Glu Thr Leu Arg Pro Arg Ser Phe Ser Trp Ala Leu Asp

325 330 335

Phe Cys Lys Ala Cys Trp Lys Leu Gln Gln Glu Ser Arg Tyr Gln Thr

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Val Arg Ser Ile Ala Ala Trp Phe Thr

355 360

<210> 152

<211> 2371

<212> DNA

<213> 智人

<400> 152

tctcctcttg ctctaagcag ggtgtttgac cttctagtcg actgcgtccc ctgtacccgg 60

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 153

Met Arg Pro Ala Phe Ala Leu Cys Leu Leu Trp Gln Ala Leu Trp Pro

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Gly Pro Gly Gly Gly Glu His Pro Thr Ala Asp Arg Ala Gly Cys Ser

20 25 30

Ala Ser Gly Ala Cys Tyr Ser Leu His His Ala Thr Met Lys Arg Gln

35 40 45

Ala Ala Glu Glu Ala Cys Ile Leu Arg Gly Gly Ala Leu Ser Thr Val

50 55 60

Arg Ala Gly Ala Glu Leu Arg Ala Val Leu Ala Leu Leu Arg Ala Gly

65 70 75 80

Pro Gly Pro Gly Gly Gly Ser Lys Asp Leu Leu Phe Trp Val Ala Leu

85 90 95

Glu Arg Arg Arg Ser His Cys Thr Leu Glu Asn Glu Pro Leu Arg Gly

100 105 110

Phe Ser Trp Leu Ser Ser Asp Pro Gly Gly Leu Glu Ser Asp Thr Leu

115 120 125

Gln Trp Val Glu Glu Pro Gln Arg Ser Cys Thr Ala Arg Arg Cys Ala

130 135 140

Val Leu Gln Ala Thr Gly Gly Val Glu Pro Ala Gly Trp Lys Glu Met

145 150 155 160

Arg Cys His Leu Arg Ala Asn Gly Tyr Leu Cys Lys Tyr Gln Phe Glu

165 170 175

Val Leu Cys Pro Ala Pro Arg Pro Gly Ala Ala Ser Asn Leu Ser Tyr

180 185 190

Arg Ala Pro Phe Gln Leu His Ser Ala Ala Leu Asp Phe Ser Pro Pro

195 200 205

Gly Thr Glu Val Ser Ala Leu Cys Arg Gly Gln Leu Pro Ile Ser Val

210 215 220

Thr Cys Ile Ala Asp Glu Ile Gly Ala Arg Trp Asp Lys Leu Ser Gly

225 230 235 240

Asp Val Leu Cys Pro Cys Pro Gly Arg Tyr Leu Arg Ala Gly Lys Cys

245 250 255

Ala Glu Leu Pro Asn Cys Leu Asp Asp Leu Gly Gly Phe Ala Cys Glu

260 265 270

Cys Ala Thr Gly Phe Glu Leu Gly Lys Asp Gly Arg Ser Cys Val Thr

275 280 285

Ser Gly Glu Gly Gln Pro Thr Leu Gly Gly Thr Gly Val Pro Thr Arg

290 295 300

Arg Pro Pro Ala Thr Ala Thr Ser Pro Val Pro Gln Arg Thr Trp Pro

305 310 315 320

Ile Arg Val Asp Glu Lys Leu Gly Glu Thr Pro Leu Val Pro Glu Gln

325 330 335

Asp Asn Ser Val Thr Ser Ile Pro Glu Ile Pro Arg Trp Gly Ser Gln

340 345 350

Ser Thr Met Ser Thr Leu Gln Met Ser Leu Gln Ala Glu Ser Lys Ala

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Thr Ile Thr Pro Ser Gly Ser Val Ile Ser Lys Phe Asn Ser Thr Thr

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Ser Ser Ala Thr Pro Gln Ala Phe Asp Ser Ser Ser Ala Val Val Phe

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Ile Phe Val Ser Thr Ala Val Val Val Leu Val Ile Leu Thr Met Thr

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Val Leu Gly Leu Val Lys Leu Cys Phe His Glu Ser Pro Ser Ser Gln

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Pro Arg Lys Glu Ser Met Gly Pro Pro Gly Leu Glu Ser Asp Pro Glu

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Pro Ala Ala Leu Gly Ser Ser Ser Ala His Cys Thr Asn Asn Gly Val

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Lys Val Gly Asp Cys Asp Leu Arg Asp Arg Ala Glu Gly Ala Leu Leu

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Ala Glu Ser Pro Leu Gly Ser Ser Asp Ala

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<210> 154

<211> 3973

<212> DNA

<213> 智人

<400> 154

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agcgcggcgc gggccgagga ggaggacaag aaggaggacg tgggcacggt ggtcggcatc 360

gacctgggga ccacctactc ctgcgtcggc gtgttcaaga acggccgcgt ggagatcatc 420

gccaacgatc agggcaaccg catcacgccg tcctatgtcg ccttcactcc tgaaggggaa 480

cgtctgattg gcgatgccgc caagaaccag ctcacctcca accccgagaa cacggtcttt 540

gacgccaagc ggctcatcgg ccgcacgtgg aatgacccgt ctgtgcagca ggacatcaag 600

ttcttgccgt tcaaggtggt tgaaaagaaa actaaaccat acattcaagt tgatattgga 660

ggtgggcaaa caaagacatt tgctcctgaa gaaatttctg ccatggttct cactaaaatg 720

aaagaaaccg ctgaggctta tttgggaaag aaggttaccc atgcagttgt tactgtacca 780

gcctatttta atgatgccca acgccaagca accaaagacg ctggaactat tgctggccta 840

aatgttatga ggatcatcaa cgagcctacg gcagctgcta ttgcttatgg cctggataag 900

agggaggggg agaagaacat cctggtgttt gacctgggtg gcggaacctt cgatgtgtct 960

cttctcacca ttgacaatgg tgtcttcgaa gttgtggcca ctaatggaga tactcatctg 1020

ggtggagaag actttgacca gcgtgtcatg gaacacttca tcaaactgta caaaaagaag 1080

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gaaggagaag acttttctga gaccctgact cgggccaaat ttgaagagct caacatggat 1260

ctgttccggt ctactatgaa gcccgtccag aaagtgttgg aagattctga tttgaagaag 1320

tctgatattg atgaaattgt tcttgttggt ggctcgactc gaattccaaa gattcagcaa 1380

ctggttaaag agttcttcaa tggcaaggaa ccatcccgtg gcataaaccc agatgaagct 1440

gtagcgtatg gtgctgctgt ccaggctggt gtgctctctg gtgatcaaga tacaggtgac 1500

ctggtactgc ttgatgtatg tccccttaca cttggtattg aaactgtggg aggtgtcatg 1560

accaaactga ttccaaggaa cacagtggtg cctaccaaga agtctcagat cttttctaca 1620

gcttctgata atcaaccaac tgttacaatc aaggtctatg aaggtgaaag acccctgaca 1680

aaagacaatc atcttctggg tacatttgat ctgactggaa ttcctcctgc tcctcgtggg 1740

gtcccacaga ttgaagtcac ctttgagata gatgtgaatg gtattcttcg agtgacagct 1800

gaagacaagg gtacagggaa caaaaataag atcacaatca ccaatgacca gaatcgcctg 1860

acacctgaag aaatcgaaag gatggttaat gatgctgaga agtttgctga ggaagacaaa 1920

aagctcaagg agcgcattga tactagaaat gagttggaaa gctatgccta ttctctaaag 1980

aatcagattg gagataaaga aaagctggga ggtaaacttt cctctgaaga taaggagacc 2040

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gaagacttca aagctaagaa gaaggaactg gaagaaattg ttcaaccaat tatcagcaaa 2160

ctctatggaa gtgcaggccc tcccccaact ggtgaagagg atacagcaga aaaagatgag 2220

ttgtagacac tgatctgcta gtgctgtaat attgtaaata ctggactcag gaacttttgt 2280

taggaaaaaa ttgaaagaac ttaagtctcg aatgtaattg gaatcttcac ctcagagtgg 2340

agttgaaact gctatagcct aagcggctgt ttactgcttt tcattagcag ttgctcacat 2400

gtctttgggt gggggggaga agaagaattg gccatcttaa aaagcgggta aaaaacctgg 2460

gttagggtgt gtgttcacct tcaaaatgtt ctatttaaca actgggtcat gtgcatctgg 2520

tgtaggaagt tttttctacc ataagtgaca ccaataaatg tttgttattt acactggtct 2580

aatgtttgtg agaagcttct aattagatca attacttatt ttaggaaatt taagactaga 2640

tactcgtgtg tggggtgagg ggagggagta tttggtatgt tgggataagg aaacacttct 2700

atttaatgct tccagggatt tttttttttt tttttaaccc tcctgggccc aagtgatcct 2760

tccacctcag tctcccagct aattgagacc acaggcttgt taccaccatg ctcggctttt 2820

gcattaatct aagaaaaggg gagagaagtt aatccacatc tttactcagg caaggggcat 2880

ttcacagtgc ccaagagtgg ggttttcttg aacatacttg gtttcctatt tccccttatc 2940

tttctaaaac tgcctttctg gtggcttttt ttaaaattat tactaatgat gcttttatag 3000

ctgcttggat tctctgagaa atgatgggga gtgagtgatc actggtatta actttataca 3060

cttggatttc atttgtaact ttaggatgta aaggtatatt gtgaacccta gctgtgtcag 3120

aatctccatc cctgaaattt ctcattagtg gtactggggt gggatcttgg atggtgacat 3180

tgaaactaca ctaaatcccc tcactatgaa tgggttgtta aaggcaatgg tttgtgtcaa 3240

aactggttta ggattactta gattgtgttc ctgaagaaaa gagtccaggt aaatggtatg 3300

atcaataaag gacaggctgg tgctaacata aaatccaata ttgtaatcct agcactttgg 3360

gaggccaagg cgggtggatc acaaggtcaa gagatagaga ccatctttgc caacatggtg 3420

aaactccatc tctactgaaa atacaaaaat tagctgggcg tggtagtgca agctgaaggc 3480

tgaggcagga gaatcactcg aacccgggag gcagaggttg cagtgagccg agatcacacc 3540

actgtactcc agcccggcac tccagcctgg cgacaagagt gagactccac ctcaaaaaaa 3600

aaaaaaagaa tccaatactg cccaaggata ggtattttat agatgggcaa ctggctgaaa 3660

ggttaattct ctagggctag tagaactgga tcccaacacc aaactcttaa ttagacctag 3720

gcctcagctg cactgcccga aaagcatttg ggcagaccct gagcagaata ctggtctcag 3780

gccaagccca atacagccat taaagatgac ctacagtgct gtgtaccctg gggcaatagg 3840

gttaaatggt agttagcaac tagggctagt cttcccttac ctcaaaggct ctcactaccg 3900

tggaccacct agtctgtaac tctttctgag gagctgttac tgaatattaa aaagatagac 3960

ttcaactatg aaa 3973

<210> 155

<211> 654

<212> PRT

<213> 智人

<400> 155

Met Lys Leu Ser Leu Val Ala Ala Met Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala

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Arg Ala Glu Glu Glu Asp Lys Lys Glu Asp Val Gly Thr Val Val Gly

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Ile Asp Leu Gly Thr Thr Tyr Ser Cys Val Gly Val Phe Lys Asn Gly

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Arg Val Glu Ile Ile Ala Asn Asp Gln Gly Asn Arg Ile Thr Pro Ser

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Tyr Val Ala Phe Thr Pro Glu Gly Glu Arg Leu Ile Gly Asp Ala Ala

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Lys Asn Gln Leu Thr Ser Asn Pro Glu Asn Thr Val Phe Asp Ala Lys

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Arg Leu Ile Gly Arg Thr Trp Asn Asp Pro Ser Val Gln Gln Asp Ile

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Lys Phe Leu Pro Phe Lys Val Val Glu Lys Lys Thr Lys Pro Tyr Ile

115 120 125

Gln Val Asp Ile Gly Gly Gly Gln Thr Lys Thr Phe Ala Pro Glu Glu

130 135 140

Ile Ser Ala Met Val Leu Thr Lys Met Lys Glu Thr Ala Glu Ala Tyr

145 150 155 160

Leu Gly Lys Lys Val Thr His Ala Val Val Thr Val Pro Ala Tyr Phe

165 170 175

Asn Asp Ala Gln Arg Gln Ala Thr Lys Asp Ala Gly Thr Ile Ala Gly

180 185 190

Leu Asn Val Met Arg Ile Ile Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala Ile Ala

195 200 205

Tyr Gly Leu Asp Lys Arg Glu Gly Glu Lys Asn Ile Leu Val Phe Asp

210 215 220

Leu Gly Gly Gly Thr Phe Asp Val Ser Leu Leu Thr Ile Asp Asn Gly

225 230 235 240

Val Phe Glu Val Val Ala Thr Asn Gly Asp Thr His Leu Gly Gly Glu

245 250 255

Asp Phe Asp Gln Arg Val Met Glu His Phe Ile Lys Leu Tyr Lys Lys

260 265 270

Lys Thr Gly Lys Asp Val Arg Lys Asp Asn Arg Ala Val Gln Lys Leu

275 280 285

Arg Arg Glu Val Glu Lys Ala Lys Arg Ala Leu Ser Ser Gln His Gln

290 295 300

Ala Arg Ile Glu Ile Glu Ser Phe Tyr Glu Gly Glu Asp Phe Ser Glu

305 310 315 320

Thr Leu Thr Arg Ala Lys Phe Glu Glu Leu Asn Met Asp Leu Phe Arg

325 330 335

Ser Thr Met Lys Pro Val Gln Lys Val Leu Glu Asp Ser Asp Leu Lys

340 345 350

Lys Ser Asp Ile Asp Glu Ile Val Leu Val Gly Gly Ser Thr Arg Ile

355 360 365

Pro Lys Ile Gln Gln Leu Val Lys Glu Phe Phe Asn Gly Lys Glu Pro

370 375 380

Ser Arg Gly Ile Asn Pro Asp Glu Ala Val Ala Tyr Gly Ala Ala Val

385 390 395 400

Gln Ala Gly Val Leu Ser Gly Asp Gln Asp Thr Gly Asp Leu Val Leu

405 410 415

Leu Asp Val Cys Pro Leu Thr Leu Gly Ile Glu Thr Val Gly Gly Val

420 425 430

Met Thr Lys Leu Ile Pro Arg Asn Thr Val Val Pro Thr Lys Lys Ser

435 440 445

Gln Ile Phe Ser Thr Ala Ser Asp Asn Gln Pro Thr Val Thr Ile Lys

450 455 460

Val Tyr Glu Gly Glu Arg Pro Leu Thr Lys Asp Asn His Leu Leu Gly

465 470 475 480

Thr Phe Asp Leu Thr Gly Ile Pro Pro Ala Pro Arg Gly Val Pro Gln

485 490 495

Ile Glu Val Thr Phe Glu Ile Asp Val Asn Gly Ile Leu Arg Val Thr

500 505 510

Ala Glu Asp Lys Gly Thr Gly Asn Lys Asn Lys Ile Thr Ile Thr Asn

515 520 525

Asp Gln Asn Arg Leu Thr Pro Glu Glu Ile Glu Arg Met Val Asn Asp

530 535 540

Ala Glu Lys Phe Ala Glu Glu Asp Lys Lys Leu Lys Glu Arg Ile Asp

545 550 555 560

Thr Arg Asn Glu Leu Glu Ser Tyr Ala Tyr Ser Leu Lys Asn Gln Ile

565 570 575

Gly Asp Lys Glu Lys Leu Gly Gly Lys Leu Ser Ser Glu Asp Lys Glu

580 585 590

Thr Met Glu Lys Ala Val Glu Glu Lys Ile Glu Trp Leu Glu Ser His

595 600 605

Gln Asp Ala Asp Ile Glu Asp Phe Lys Ala Lys Lys Lys Glu Leu Glu

610 615 620

Glu Ile Val Gln Pro Ile Ile Ser Lys Leu Tyr Gly Ser Ala Gly Pro

625 630 635 640

Pro Pro Thr Gly Glu Glu Asp Thr Ala Glu Lys Asp Glu Leu

645 650

<210> 156

<211> 926

<212> DNA

<213> 智人

<400> 156

ccagagaggg gcaggcttgt cccctgacag gttgaagcaa gtagacgccc aggagccccg 60

ggagggggct gcagtttcct tccttccttc tcggcagcgc tccgcgcccc catcgcccct 120

cctgcgctag cggaggtgat cgccgcggcg atgccggagg agggttcggg ctgctcggtg 180

cggcgcaggc cctatgggtg cgtcctgcgg gctgctttgg tcccattggt cgcgggcttg 240

gtgatctgcc tcgtggtgtg catccagcgc ttcgcacagg ctcagcagca gctgccgctc 300

gagtcacttg ggtgggacgt agctgagctg cagctgaatc acacaggacc tcagcaggac 360

cccaggctat actggcaggg gggcccagca ctgggccgct ccttcctgca tggaccagag 420

ctggacaagg ggcagctacg tatccatcgt gatggcatct acatggtaca catccaggtg 480

acgctggcca tctgctcctc cacgacggcc tccaggcacc accccaccac cctggccgtg 540

ggaatctgct ctcccgcctc ccgtagcatc agcctgctgc gtctcagctt ccaccaaggt 600

tgtaccattg tctcccagcg cctgacgccc ctggcccgag gggacacact ctgcaccaac 660

ctcactggga cacttttgcc ttcccgaaac actgatgaga ccttctttgg agtgcagtgg 720

gtgcgcccct gaccactgct gctgattagg gttttttaaa ttttatttta ttttatttaa 780

gttcaagaga aaaagtgtac acacaggggc cacccggggt tggggtggga gtgtggtggg 840

gggtagtttg tggcaggaca agagaaggca ttgagctttt tctttcattt tcctattaaa 900

aaatacaaaa atcaaaacaa aaaaaa 926

<210> 157

<211> 193

<212> PRT

<213> 智人

<400> 157

Met Pro Glu Glu Gly Ser Gly Cys Ser Val Arg Arg Arg Pro Tyr Gly

1 5 10 15

Cys Val Leu Arg Ala Ala Leu Val Pro Leu Val Ala Gly Leu Val Ile

20 25 30

Cys Leu Val Val Cys Ile Gln Arg Phe Ala Gln Ala Gln Gln Gln Leu

35 40 45

Pro Leu Glu Ser Leu Gly Trp Asp Val Ala Glu Leu Gln Leu Asn His

50 55 60

Thr Gly Pro Gln Gln Asp Pro Arg Leu Tyr Trp Gln Gly Gly Pro Ala

65 70 75 80

Leu Gly Arg Ser Phe Leu His Gly Pro Glu Leu Asp Lys Gly Gln Leu

85 90 95

Arg Ile His Arg Asp Gly Ile Tyr Met Val His Ile Gln Val Thr Leu

100 105 110

Ala Ile Cys Ser Ser Thr Thr Ala Ser Arg His His Pro Thr Thr Leu

115 120 125

Ala Val Gly Ile Cys Ser Pro Ala Ser Arg Ser Ile Ser Leu Leu Arg

130 135 140

Leu Ser Phe His Gln Gly Cys Thr Ile Val Ser Gln Arg Leu Thr Pro

145 150 155 160

Leu Ala Arg Gly Asp Thr Leu Cys Thr Asn Leu Thr Gly Thr Leu Leu

165 170 175

Pro Ser Arg Asn Thr Asp Glu Thr Phe Phe Gly Val Gln Trp Val Arg

180 185 190

Pro

<210> 158

<211> 293

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 158

Met Gly Ile Leu Pro Phe Leu Leu Ile Pro Met Glu Ser Asn Trp Thr

1 5 10 15

Val His Val Phe Ser Arg Thr Leu Cys His Met Leu Leu Trp Thr Ala

20 25 30

Val Leu Asn Leu Ala Ala Gly Thr His Asp Leu Pro Lys Ala Val Val

35 40 45

Lys Leu Glu Pro Pro Trp Ile Gln Val Leu Lys Glu Asp Thr Val Thr

50 55 60

Leu Thr Cys Glu Gly Thr His Asn Pro Gly Asn Ser Ser Thr Gln Trp

65 70 75 80

Phe His Asn Gly Arg Ser Ile Arg Ser Gln Val Gln Ala Ser Tyr Thr

85 90 95

Phe Lys Ala Thr Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Met Glu

100 105 110

Gln Thr Arg Leu Ser Asp Pro Val Asp Leu Gly Val Ile Ser Asp Trp

115 120 125

Leu Leu Leu Gln Thr Pro Gln Leu Val Phe Leu Glu Gly Glu Thr Ile

130 135 140

Thr Leu Arg Cys His Ser Trp Arg Asn Lys Leu Leu Asn Arg Ile Ser

145 150 155 160

Phe Phe His Asn Glu Lys Ser Val Arg Tyr His His Tyr Ser Ser Asn

165 170 175

Phe Ser Ile Pro Lys Ala Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr Tyr Cys

180 185 190

Lys Gly Ser Leu Gly Arg Thr Gln His Gln Ser Lys Thr Val Thr Ile

195 200 205

Thr Val Gln Gly Pro Lys Ser Ser Arg Ser Leu Pro Val Leu Thr Ile

210 215 220

Val Ala Ala Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ile Ile Leu

225 230 235 240

Val Ser Leu Val Tyr Leu Lys Lys Lys Gln Val Pro Asp Asn Pro Pro

245 250 255

Asp Leu Glu Glu Ala Ala Lys Thr Glu Ala Glu Asn Thr Ile Thr Tyr

260 265 270

Ser Leu Leu Lys His Pro Glu Ala Leu Asp Glu Glu Thr Glu His Asp

275 280 285

Tyr Gln Asn His Ile

290

<210> 159

<211> 2880

<212> DNA

<213> 智人

<400> 159

tgctgctctc cgcccgcgtc cggctcgtgg ccccctactt cgggcaccat ggacacctcc 60

cggctcggtg tgctcctgtc cttgcctgtg ctgctgcagc tggcgaccgg gggcagctct 120

cccaggtctg gtgtgttgct gaggggctgc cccacacact gtcattgcga gcccgacggc 180

aggatgttgc tcagggtgga ctgctccgac ctggggctct cggagctgcc ttccaacctc 240

agcgtcttca cctcctacct agacctcagt atgaacaaca tcagtcagct gctcccgaat 300

cccctgccca gtctccgctt cctggaggag ttacgtcttg cgggaaacgc tctgacatac 360

attcccaagg gagcattcac tggcctttac agtcttaaag ttcttatgct gcagaataat 420

cagctaagac acgtacccac agaagctctg cagaatttgc gaagccttca atccctgcgt 480

ctggatgcta accacatcag ctatgtgccc ccaagctgtt tcagtggcct gcattccctg 540

aggcacctgt ggctggatga caatgcgtta acagaaatcc ccgtccaggc ttttagaagt 600

ttatcggcat tgcaagccat gaccttggcc ctgaacaaaa tacaccacat accagactat 660

gcctttggaa acctctccag cttggtagtt ctacatctcc ataacaatag aatccactcc 720

ctgggaaaga aatgctttga tgggctccac agcctagaga ctttagattt aaattacaat 780

aaccttgatg aattccccac tgcaattagg acactctcca accttaaaga actaggattt 840

catagcaaca atatcaggtc gatacctgag aaagcatttg taggcaaccc ttctcttatt 900

acaatacatt tctatgacaa tcccatccaa tttgttggga gatctgcttt tcaacattta 960

cctgaactaa gaacactgac tctgaatggt gcctcacaaa taactgaatt tcctgattta 1020

actggaactg caaacctgga gagtctgact ttaactggag cacagatctc atctcttcct 1080

caaaccgtct gcaatcagtt acctaatctc caagtgctag atctgtctta caacctatta 1140

gaagatttac ccagtttttc agtctgccaa aagcttcaga aaattgacct aagacataat 1200

gaaatctacg aaattaaagt tgacactttc cagcagttgc ttagcctccg atcgctgaat 1260

ttggcttgga acaaaattgc tattattcac cccaatgcat tttccacttt gccatcccta 1320

ataaagctgg acctatcgtc caacctcctg tcgtcttttc ctataactgg gttacatggt 1380

ttaactcact taaaattaac aggaaatcat gccttacaga gcttgatatc atctgaaaac 1440

tttccagaac tcaaggttat agaaatgcct tatgcttacc agtgctgtgc atttggagtg 1500

tgtgagaatg cctataagat ttctaatcaa tggaataaag gtgacaacag cagtatggac 1560

gaccttcata agaaagatgc tggaatgttt caggctcaag atgaacgtga ccttgaagat 1620

ttcctgcttg actttgagga agacctgaaa gcccttcatt cagtgcagtg ttcaccttcc 1680

ccaggcccct tcaaaccctg tgaacacctg cttgatggct ggctgatcag aattggagtg 1740

tggaccatag cagttctggc acttacttgt aatgctttgg tgacttcaac agttttcaga 1800

tcccctctgt acatttcccc cattaaactg ttaattgggg tcatcgcagc agtgaacatg 1860

ctcacgggag tctccagtgc cgtgctggct ggtgtggatg cgttcacttt tggcagcttt 1920

gcacgacatg gtgcctggtg ggagaatggg gttggttgcc atgtcattgg ttttttgtcc 1980

atttttgctt cagaatcatc tgttttcctg cttactctgg cagccctgga gcgtgggttc 2040

tctgtgaaat attctgcaaa atttgaaacg aaagctccat tttctagcct gaaagtaatc 2100

attttgctct gtgccctgct ggccttgacc atggccgcag ttcccctgct gggtggcagc 2160

aagtatggcg cctcccctct ctgcctgcct ttgccttttg gggagcccag caccatgggc 2220

tacatggtcg ctctcatctt gctcaattcc ctttgcttcc tcatgatgac cattgcctac 2280

accaagctct actgcaattt ggacaaggga gacctggaga atatttggga ctgctctatg 2340

gtaaaacaca ttgccctgtt gctcttcacc aactgcatcc taaactgccc tgtggctttc 2400

ttgtccttct cctctttaat aaaccttaca tttatcagtc ctgaagtaat taagtttatc 2460

cttctggtgg tagtcccact tcctgcatgt ctcaatcccc ttctctacat cttgttcaat 2520

cctcacttta aggaggatct ggtgagcctg agaaagcaaa cctacgtctg gacaagatca 2580

aaacacccaa gcttgatgtc aattaactct gatgatgtcg aaaaacagtc ctgtgactca 2640

actcaagcct tggtaacctt taccagctcc agcatcactt atgacctgcc tcccagttcc 2700

gtgccatcac cagcttatcc agtgactgag agctgccatc tttcctctgt ggcatttgtc 2760

ccatgtctct aattaatatg tgaaggaaaa tgttttcaaa ggttgagaac ctgaaaatgt 2820

gagattgagt atatcagagc agtaattaat aagaagagct gaggtgaaac tcggtttaaa 2880

<210> 160

<211> 907

<212> PRT

<213> 智人

<400> 160

Met Asp Thr Ser Arg Leu Gly Val Leu Leu Ser Leu Pro Val Leu Leu

1 5 10 15

Gln Leu Ala Thr Gly Gly Ser Ser Pro Arg Ser Gly Val Leu Leu Arg

20 25 30

Gly Cys Pro Thr His Cys His Cys Glu Pro Asp Gly Arg Met Leu Leu

35 40 45

Arg Val Asp Cys Ser Asp Leu Gly Leu Ser Glu Leu Pro Ser Asn Leu

50 55 60

Ser Val Phe Thr Ser Tyr Leu Asp Leu Ser Met Asn Asn Ile Ser Gln

65 70 75 80

Leu Leu Pro Asn Pro Leu Pro Ser Leu Arg Phe Leu Glu Glu Leu Arg

85 90 95

Leu Ala Gly Asn Ala Leu Thr Tyr Ile Pro Lys Gly Ala Phe Thr Gly

100 105 110

Leu Tyr Ser Leu Lys Val Leu Met Leu Gln Asn Asn Gln Leu Arg His

115 120 125

Val Pro Thr Glu Ala Leu Gln Asn Leu Arg Ser Leu Gln Ser Leu Arg

130 135 140

Leu Asp Ala Asn His Ile Ser Tyr Val Pro Pro Ser Cys Phe Ser Gly

145 150 155 160

Leu His Ser Leu Arg His Leu Trp Leu Asp Asp Asn Ala Leu Thr Glu

165 170 175

Ile Pro Val Gln Ala Phe Arg Ser Leu Ser Ala Leu Gln Ala Met Thr

180 185 190

Leu Ala Leu Asn Lys Ile His His Ile Pro Asp Tyr Ala Phe Gly Asn

195 200 205

Leu Ser Ser Leu Val Val Leu His Leu His Asn Asn Arg Ile His Ser

210 215 220

Leu Gly Lys Lys Cys Phe Asp Gly Leu His Ser Leu Glu Thr Leu Asp

225 230 235 240

Leu Asn Tyr Asn Asn Leu Asp Glu Phe Pro Thr Ala Ile Arg Thr Leu

245 250 255

Ser Asn Leu Lys Glu Leu Gly Phe His Ser Asn Asn Ile Arg Ser Ile

260 265 270

Pro Glu Lys Ala Phe Val Gly Asn Pro Ser Leu Ile Thr Ile His Phe

275 280 285

Tyr Asp Asn Pro Ile Gln Phe Val Gly Arg Ser Ala Phe Gln His Leu

290 295 300

Pro Glu Leu Arg Thr Leu Thr Leu Asn Gly Ala Ser Gln Ile Thr Glu

305 310 315 320

Phe Pro Asp Leu Thr Gly Thr Ala Asn Leu Glu Ser Leu Thr Leu Thr

325 330 335

Gly Ala Gln Ile Ser Ser Leu Pro Gln Thr Val Cys Asn Gln Leu Pro

340 345 350

Asn Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Leu Leu Glu Asp Leu Pro

355 360 365

Ser Phe Ser Val Cys Gln Lys Leu Gln Lys Ile Asp Leu Arg His Asn

370 375 380

Glu Ile Tyr Glu Ile Lys Val Asp Thr Phe Gln Gln Leu Leu Ser Leu

385 390 395 400

Arg Ser Leu Asn Leu Ala Trp Asn Lys Ile Ala Ile Ile His Pro Asn

405 410 415

Ala Phe Ser Thr Leu Pro Ser Leu Ile Lys Leu Asp Leu Ser Ser Asn

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Leu Leu Ser Ser Phe Pro Ile Thr Gly Leu His Gly Leu Thr His Leu

435 440 445

Lys Leu Thr Gly Asn His Ala Leu Gln Ser Leu Ile Ser Ser Glu Asn

450 455 460

Phe Pro Glu Leu Lys Val Ile Glu Met Pro Tyr Ala Tyr Gln Cys Cys

465 470 475 480

Ala Phe Gly Val Cys Glu Asn Ala Tyr Lys Ile Ser Asn Gln Trp Asn

485 490 495

Lys Gly Asp Asn Ser Ser Met Asp Asp Leu His Lys Lys Asp Ala Gly

500 505 510

Met Phe Gln Ala Gln Asp Glu Arg Asp Leu Glu Asp Phe Leu Leu Asp

515 520 525

Phe Glu Glu Asp Leu Lys Ala Leu His Ser Val Gln Cys Ser Pro Ser

530 535 540

Pro Gly Pro Phe Lys Pro Cys Glu His Leu Leu Asp Gly Trp Leu Ile

545 550 555 560

Arg Ile Gly Val Trp Thr Ile Ala Val Leu Ala Leu Thr Cys Asn Ala

565 570 575

Leu Val Thr Ser Thr Val Phe Arg Ser Pro Leu Tyr Ile Ser Pro Ile

580 585 590

Lys Leu Leu Ile Gly Val Ile Ala Ala Val Asn Met Leu Thr Gly Val

595 600 605

Ser Ser Ala Val Leu Ala Gly Val Asp Ala Phe Thr Phe Gly Ser Phe

610 615 620

Ala Arg His Gly Ala Trp Trp Glu Asn Gly Val Gly Cys His Val Ile

625 630 635 640

Gly Phe Leu Ser Ile Phe Ala Ser Glu Ser Ser Val Phe Leu Leu Thr

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Leu Ala Ala Leu Glu Arg Gly Phe Ser Val Lys Tyr Ser Ala Lys Phe

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Glu Thr Lys Ala Pro Phe Ser Ser Leu Lys Val Ile Ile Leu Leu Cys

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Ala Leu Leu Ala Leu Thr Met Ala Ala Val Pro Leu Leu Gly Gly Ser

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Lys Tyr Gly Ala Ser Pro Leu Cys Leu Pro Leu Pro Phe Gly Glu Pro

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Ser Thr Met Gly Tyr Met Val Ala Leu Ile Leu Leu Asn Ser Leu Cys

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Ala Leu Leu Leu Phe Thr Asn Cys Ile Leu Asn Cys Pro Val Ala Phe

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Leu Ser Phe Ser Ser Leu Ile Asn Leu Thr Phe Ile Ser Pro Glu Val

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Ile Lys Phe Ile Leu Leu Val Val Val Pro Leu Pro Ala Cys Leu Asn

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Leu Met Ser Ile Asn Ser Asp Asp Val Glu Lys Gln Ser Cys Asp Ser

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Pro Pro Ser Ser Val Pro Ser Pro Ala Tyr Pro Val Thr Glu Ser Cys

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<210> 161

<211> 3977

<212> DNA

<213> 智人

<400> 161

ggatggtgcc ttgagtgaat gacccccttg gagaacattc ttccgcatcc ctcgcctcaa 60

gccagcctca gacagaaaac tgaagattca gcagatccag tgcttcctgc tcctcttctg 120

cccaggaaca cgcttgcctt ccccaaggct tccagaagct ctgaggcagg aggcaccaag 180

ttctacctca tgtttggagg atcttgctag ctatggccct cgtactcggc tccctgttgc 240

tgctggggct gtgcgggaac tccttttcag gagggcagcc ttcatccaca gatgctccta 300

aggcttggaa ttatgaattg cctgcaacaa attatgagac ccaagactcc cataaagctg 360

gacccattgg cattctcttt gaactagtgc atatctttct ctatgtggta cagccgcgtg 420

atttcccaga agatactttg agaaaattct tacagaaggc atatgaatcc aaaattgatt 480

atgacaagcc agaaactgta atcttaggtc taaagattgt ctactatgaa gcagggatta 540

ttctatgctg tgtcctgggg ctgctgttta ttattctgat gcctctggtg gggtatttct 600

tttgtatgtg tcgttgctgt aacaaatgtg gtggagaaat gcaccagcga cagaaggaaa 660

atgggccctt cctgaggaaa tgctttgcaa tctccctgtt ggtgatttgt ataataataa 720

gcattggcat cttctatggt tttgtggcaa atcaccaggt aagaacccgg atcaaaagga 780

gtcggaaact ggcagatagc aatttcaagg acttgcgaac tctcttgaat gaaactccag 840

agcaaatcaa atatatattg gcccagtaca acactaccaa ggacaaggcg ttcacagatc 900

tgaacagtat caattcagtg ctaggaggcg gaattcttga ccgactgaga cccaacatca 960

tccctgttct tgatgagatt aagtccatgg caacagcgat caaggagacc aaagaggcgt 1020

tggagaacat gaacagcacc ttgaagagct tgcaccaaca aagtacacag cttagcagca 1080

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atccatcaag tgaaacctgc aacagcatca gattgtctct aagccagctg aatagcaacc 1200

ctgaactgag gcagcttcca cccgtggatg cagaacttga caacgttaat aacgttctta 1260

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caccctactt actaaatgaa gactgggaat actatctctc tgggaagcta tttaataaat 1860

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atactggaag cataagcagt gaattggaaa gtctgaaggt aaatcttaat atctttctgt 2040

tgggtgcagc aggaagaaaa aaccttcagg attttgctgc ttgtggaata gacagaatga 2100

attatgacag ctacttggct cagactggta aatcccccgc aggagtgaat cttttatcat 2160

ttgcatatga tctagaagca aaagcaaaca gtttgccccc aggaaatttg aggaactccc 2220

tgaaaagaga tgcacaaact attaaaacaa ttcaccagca acgagtcctt cctatagaac 2280

aatcactgag cactctatac caaagcgtca agatacttca acgcacaggg aatggattgt 2340

tggagagagt aactaggatt ctagcttctc tggattttgc tcagaacttc atcacaaaca 2400

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ttgaacatta tctgcagtgg atcgagttct ctatcagtga gaaagtggca tcgtgcaaac 2520

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ccttgaattt gttttggttt ggcataggaa aagctactgt atttttactt ccggctctaa 2640

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gcgggcacca aggcaacggc accattggtc tctgggtagt gctttaagaa tgaacacaat 3000

cacgttatag tccatggtcc atcactattc aaggatgact ccctcccttc ctgtctattt 3060

ttgtttttta cttttttaca ctgagtttct atttagacac tacaacatat ggggtgtttg 3120

ttcccattgg atgcatttct atcaaaactc tatcaaatgt gatggctaga ttctaacata 3180

ttgccatgtg tggagtgtgc tgaacacaca ccagtttaca ggaaagatgc attttgtgta 3240

cagtaaacgg tgtatatacc ttttgttacc acagagtttt ttaaacaaat gagtattata 3300

ggactttctt ctaaatgagc taaataagtc accattgact tcttggtgct gttgaaaata 3360

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acagtacaca cagtgactat tagccactgc cagaaacagg ctgaacagcc ctgggagaca 3600

agggaaggca ggtggtggga gttgttcatg gagagaaagg agagttttag aaccagcaca 3660

tccactggag atgctgggcc accagacccc tcccagtcaa taaagtctgg tgcctcattt 3720

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ccggaggggt tggggaggcg aggccggggc gggcttttgg aaggaggtct ctgggacaga 3000

ctggagacga ctagactcga aaaggccggt ttttgcactc cggaagccgc ggcagccacc 3060

gctgttcacg cctctctcct gcttgtccca ggtccctcag aggatccagc gaggggtgcc 3120

aacaagaggc gaagaggtgg caccagggcg gcggcaggaa gaggagcggg agcaggagcg 3180

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ttttactgtt ctgcatatta caaaaaataa cttgcaactt cataacttct ttgacaaagt 5280

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<210> 172

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 172

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Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys Val Asn Arg

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Arg Leu Asp Glu Val Arg Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu

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Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Asp Leu Ser Pro Phe

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Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Val Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val

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Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu Pro Ser Leu Arg His Leu Asp

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Leu Ser Asn Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Tyr Val Ser Phe Arg Asn

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Leu Thr His Leu Glu Ser Leu His Leu Glu Asp Asn Ala Leu Lys Val

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Leu His Asn Gly Thr Leu Ala Glu Leu Gln Gly Leu Pro His Ile Arg

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Leu Asn Ser Ala Asp Leu Asp Cys Asp Pro Ile Leu Pro Pro Ser Leu

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<212> DNA

<213> 智人

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aaactaggac actccgttcc ctgaaaccgt taaaaaatca aacaaaagga ccccaaatta 3240

agaatctagg aagctcagaa acgaaatcta ggttcaggaa gaccacactt ggtgttaccc 3300

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aagtccacag tttattttta tactttcagt caagtttgaa ctctgtaaaa cctcataaat 3420

aagttataat ttctgttcac tttgtatttg ttcagtatgc aaagtgtgtc accctttcta 3480

gctgaattca attcccacgt agactcttat tttataggac gaatgccaaa ttgcagcttc 3540

tgggggtaga tctcaatttg cagtattcag acttcttttt ctttctttta cattcttttt 3600

tctttctttc tttctgccaa ctttgttttc cagtgtttac aaggtgacaa atgtttgact 3660

ttggttgtgt ttaaatgtcc gtgtaaaata gctgcctttt attttttaag gtaacaaata 3720

ccacctagag gtaggtagga tcatcccacg cttgctttag cacaggacaa ctttacaaaa 3780

catgattgtt tacagctgct cttcccctct tttctgatct gcagtttttg cctgggtccc 3840

actcaggtga aaatccatct cattctggaa tggttttgct tttgaatttt tggttatttt 3900

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Lys Ile Phe Gln Lys Leu Met Phe Lys Asn Ala Pro Thr Pro Gln Glu

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Lys Lys Asp Val Arg Phe Ile Val Leu Ser Asn Asn Tyr Leu Gln Ile

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tgcagccatg agtggggctg ggccctgggc agcctggcct ttcctgctta gcctggccct 960

aatgctgctg tggctgctca gctgacctcc ttttaccttc tgatacctgg aaatccctgc 1020

cctgttcagc cccacagctc ccaactattt ggttcctgct ccatggtcgg gcctctgaca 1080

gccactttga ataaaccaga caccgcac 1108

<210> 176

<211> 257

<212> PRT

<213> 智人

<400> 176

Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val

1 5 10 15

Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu

20 25 30

Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly

35 40 45

Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala

50 55 60

Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr

65 70 75 80

Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys

85 90 95

Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn

100 105 110

Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg

115 120 125

Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu

130 135 140

Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp

145 150 155 160

Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln

165 170 175

Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile

180 185 190

Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg

195 200 205

Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu

210 215 220

Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala

225 230 235 240

Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu

245 250 255

Ser

<210> 177

<211> 2669

<212> DNA

<213> 智人

<400> 177

cagatgccag aagaacactg ttgctcttgg tggacgggcc cagaggaatt cagagttaaa 60

ccttgagtgc ctgcgtccgt gagaattcag catggaatgt ctctactatt tcctgggatt 120

tctgctcctg gctgcaagat tgccacttga tgccgccaaa cgatttcatg atgtgctggg 180

caatgaaaga ccttctgctt acatgaggga gcacaatcaa ttaaatggct ggtcttctga 240

tgaaaatgac tggaatgaaa aactctaccc agtgtggaag cggggagaca tgaggtggaa 300

aaactcctgg aagggaggcc gtgtgcaggc ggtcctgacc agtgactcac cagccctcgt 360

gggctcaaat ataacatttg cggtgaacct gatattccct agatgccaaa aggaagatgc 420

caatggcaac atagtctatg agaagaactg cagaaatgag gctggtttat ctgctgatcc 480

atatgtttac aactggacag catggtcaga ggacagtgac ggggaaaatg gcaccggcca 540

aagccatcat aacgtcttcc ctgatgggaa accttttcct caccaccccg gatggagaag 600

atggaatttc atctacgtct tccacacact tggtcagtat ttccagaaat tgggacgatg 660

ttcagtgaga gtttctgtga acacagccaa tgtgacactt gggcctcaac tcatggaagt 720

gactgtctac agaagacatg gacgggcata tgttcccatc gcacaagtga aagatgtgta 780

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atccgacgaa accttcctca aagatctccc cattatgttt gatgtcctga ttcatgatcc 900

tagccacttc ctcaattatt ctaccattaa ctacaagtgg agcttcgggg ataatactgg 960

cctgtttgtt tccaccaatc atactgtgaa tcacacgtat gtgctcaatg gaaccttcag 1020

ccttaacctc actgtgaaag ctgcagcacc aggaccttgt ccgccaccgc caccaccacc 1080

cagaccttca aaacccaccc cttctttagg acctgctggt gacaaccccc tggagctgag 1140

taggattcct gatgaaaact gccagattaa cagatatggc cactttcaag ccaccatcac 1200

aattgtagag ggaatcttag aggttaacat catccagatg acagacgtcc tgatgccggt 1260

gccatggcct gaaagctccc taatagactt tgtcgtgacc tgccaaggga gcattcccac 1320

ggaggtctgt accatcattt ctgaccccac ctgcgagatc acccagaaca cagtctgcag 1380

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gatttctgtt cctgacagag acccagcctc gcctttaagg atggcaaaca gtgccctgat 1560

ctccgttggc tgcttggcca tatttgtcac tgtgatctcc ctcttggtgt acaaaaaaca 1620

caaggaatac aacccaatag aaaatagtcc tgggaatgtg gtcagaagca aaggcctgag 1680

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actcaaaaac caagaattta aaggagtttc ttaaatttcg accttgtttc tgaagctcac 1800

ttttcagtgc cattgatgtg agatgtgctg gagtggctat taaccttttt ttcctaaaga 1860

ttattgttaa atagatattg tggtttgggg aagttgaatt ttttataggt taaatgtcat 1920

tttagagatg gggagaggga ttatactgca ggcagcttca gccatgttgt gaaactgata 1980

aaagcaactt agcaaggctt cttttcatta ttttttatgt ttcacttata aagtcttagg 2040

taactagtag gatagaaaca ctgtgtcccg agagtaagga gagaagctac tattgattag 2100

agcctaaccc aggttaactg caagaagagg cgggatactt tcagctttcc atgtaactgt 2160

atgcataaag ccaatgtagt ccagtttcta agatcatgtt ccaagctaac tgaatcccac 2220

ttcaatacac actcatgaac tcctgatgga acaataacag gcccaagcct gtggtatgat 2280

gtgcacactt gctagactca gaaaaaatac tactctcata aatgggtggg agtattttgg 2340

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<210> 178

<211> 560

<212> PRT

<213> 智人

<400> 178

Met Glu Cys Leu Tyr Tyr Phe Leu Gly Phe Leu Leu Leu Ala Ala Arg

1 5 10 15

Leu Pro Leu Asp Ala Ala Lys Arg Phe His Asp Val Leu Gly Asn Glu

20 25 30

Arg Pro Ser Ala Tyr Met Arg Glu His Asn Gln Leu Asn Gly Trp Ser

35 40 45

Ser Asp Glu Asn Asp Trp Asn Glu Lys Leu Tyr Pro Val Trp Lys Arg

50 55 60

Gly Asp Met Arg Trp Lys Asn Ser Trp Lys Gly Gly Arg Val Gln Ala

65 70 75 80

Val Leu Thr Ser Asp Ser Pro Ala Leu Val Gly Ser Asn Ile Thr Phe

85 90 95

Ala Val Asn Leu Ile Phe Pro Arg Cys Gln Lys Glu Asp Ala Asn Gly

100 105 110

Asn Ile Val Tyr Glu Lys Asn Cys Arg Asn Glu Ala Gly Leu Ser Ala

115 120 125

Asp Pro Tyr Val Tyr Asn Trp Thr Ala Trp Ser Glu Asp Ser Asp Gly

130 135 140

Glu Asn Gly Thr Gly Gln Ser His His Asn Val Phe Pro Asp Gly Lys

145 150 155 160

Pro Phe Pro His His Pro Gly Trp Arg Arg Trp Asn Phe Ile Tyr Val

165 170 175

Phe His Thr Leu Gly Gln Tyr Phe Gln Lys Leu Gly Arg Cys Ser Val

180 185 190

Arg Val Ser Val Asn Thr Ala Asn Val Thr Leu Gly Pro Gln Leu Met

195 200 205

Glu Val Thr Val Tyr Arg Arg His Gly Arg Ala Tyr Val Pro Ile Ala

210 215 220

Gln Val Lys Asp Val Tyr Val Val Thr Asp Gln Ile Pro Val Phe Val

225 230 235 240

Thr Met Phe Gln Lys Asn Asp Arg Asn Ser Ser Asp Glu Thr Phe Leu

245 250 255

Lys Asp Leu Pro Ile Met Phe Asp Val Leu Ile His Asp Pro Ser His

260 265 270

Phe Leu Asn Tyr Ser Thr Ile Asn Tyr Lys Trp Ser Phe Gly Asp Asn

275 280 285

Thr Gly Leu Phe Val Ser Thr Asn His Thr Val Asn His Thr Tyr Val

290 295 300

Leu Asn Gly Thr Phe Ser Leu Asn Leu Thr Val Lys Ala Ala Ala Pro

305 310 315 320

Gly Pro Cys Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Ser Lys Pro Thr

325 330 335

Pro Ser Leu Gly Pro Ala Gly Asp Asn Pro Leu Glu Leu Ser Arg Ile

340 345 350

Pro Asp Glu Asn Cys Gln Ile Asn Arg Tyr Gly His Phe Gln Ala Thr

355 360 365

Ile Thr Ile Val Glu Gly Ile Leu Glu Val Asn Ile Ile Gln Met Thr

370 375 380

Asp Val Leu Met Pro Val Pro Trp Pro Glu Ser Ser Leu Ile Asp Phe

385 390 395 400

Val Val Thr Cys Gln Gly Ser Ile Pro Thr Glu Val Cys Thr Ile Ile

405 410 415

Ser Asp Pro Thr Cys Glu Ile Thr Gln Asn Thr Val Cys Ser Pro Val

420 425 430

Asp Val Asp Glu Met Cys Leu Leu Thr Val Arg Arg Thr Phe Asn Gly

435 440 445

Ser Gly Thr Tyr Cys Val Asn Leu Thr Leu Gly Asp Asp Thr Ser Leu

450 455 460

Ala Leu Thr Ser Thr Leu Ile Ser Val Pro Asp Arg Asp Pro Ala Ser

465 470 475 480

Pro Leu Arg Met Ala Asn Ser Ala Leu Ile Ser Val Gly Cys Leu Ala

485 490 495

Ile Phe Val Thr Val Ile Ser Leu Leu Val Tyr Lys Lys His Lys Glu

500 505 510

Tyr Asn Pro Ile Glu Asn Ser Pro Gly Asn Val Val Arg Ser Lys Gly

515 520 525

Leu Ser Val Phe Leu Asn Arg Ala Lys Ala Val Phe Phe Pro Gly Asn

530 535 540

Gln Glu Lys Asp Pro Leu Leu Lys Asn Gln Glu Phe Lys Gly Val Ser

545 550 555 560

<210> 179

<211> 1440

<212> DNA

<213> 智人

<400> 179

gttacccagc attgtgagtg acagagcctg gatctgaacg ctgatcccat aatgcatcct 60

caagtggtca tcttaagcct catcctacat ctggcagatt ctgtagctgg ttctgtaaag 120

gttggtggag aggcaggtcc atctgtcaca ctaccctgcc actacagtgg agctgtcaca 180

tcaatgtgct ggaatagagg ctcatgttct ctattcacat gccaaaatgg cattgtctgg 240

accaatggaa cccacgtcac ctatcggaag gacacacgct ataagctatt gggggacctt 300

tcaagaaggg atgtctcttt gaccatagaa aatacagctg tgtctgacag tggcgtatat 360

tgttgccgtg ttgagcaccg tgggtggttc aatgacatga aaatcaccgt atcattggag 420

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gttcgaacga gcaccactgt tccaacgaca acgactgttc caacgacaac tgttccaaca 540

acaatgagca ttccaacgac aacgactgtt ccgacgacaa tgactgtttc aacgacaacg 600

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tctacctttg ttcctccaat gcctttgccc aggcagaacc atgaaccagt agccacttca 720

ccatcttcac ctcagccagc agaaacccac cctacgacac tgcagggagc aataaggaga 780

gaacccacca gctcaccatt gtactcttac acaacagatg ggaatgacac cgtgacagag 840

tcttcagatg gcctttggaa taacaatcaa actcaactgt tcctagaaca tagtctactg 900

acggccaata ccactaaagg aatctatgct ggagtctgta tttctgtctt ggtgcttctt 960

gctcttttgg gtgtcatcat tgccaaaaag tatttcttca aaaaggaggt tcaacaacta 1020

agtgtttcat ttagcagcct tcaaattaaa gctttgcaaa atgcagttga aaaggaagtc 1080

caagcagaag acaatatcta cattgagaat agtctttatg ccacggacta agacccagtg 1140

gtgctctttg agagtttacg cccatgactg cagaagactg aacaggtatc agcacatcag 1200

atgtctttta gactccaaga caatttttct gtttcagttt catctggcat tccaacatgt 1260

cagtgatact gggtagagta actctcccac tccaaactgt gtatagtcaa cctcatcatt 1320

aatgtagtcc taatttgttt tgctaaaact ggctcaatcc ttctgatcat tgcagagttt 1380

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<210> 180

<211> 359

<212> PRT

<213> 智人

<400> 180

Met His Pro Gln Val Val Ile Leu Ser Leu Ile Leu His Leu Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Ala Gly Ser Val Lys Val Gly Gly Glu Ala Gly Pro Ser Val

20 25 30

Thr Leu Pro Cys His Tyr Ser Gly Ala Val Thr Ser Met Cys Trp Asn

35 40 45

Arg Gly Ser Cys Ser Leu Phe Thr Cys Gln Asn Gly Ile Val Trp Thr

50 55 60

Asn Gly Thr His Val Thr Tyr Arg Lys Asp Thr Arg Tyr Lys Leu Leu

65 70 75 80

Gly Asp Leu Ser Arg Arg Asp Val Ser Leu Thr Ile Glu Asn Thr Ala

85 90 95

Val Ser Asp Ser Gly Val Tyr Cys Cys Arg Val Glu His Arg Gly Trp

100 105 110

Phe Asn Asp Met Lys Ile Thr Val Ser Leu Glu Ile Val Pro Pro Lys

115 120 125

Val Thr Thr Thr Pro Ile Val Thr Thr Val Pro Thr Val Thr Thr Val

130 135 140

Arg Thr Ser Thr Thr Val Pro Thr Thr Thr Thr Val Pro Thr Thr Thr

145 150 155 160

Val Pro Thr Thr Met Ser Ile Pro Thr Thr Thr Thr Val Pro Thr Thr

165 170 175

Met Thr Val Ser Thr Thr Thr Ser Val Pro Thr Thr Thr Ser Ile Pro

180 185 190

Thr Thr Thr Ser Val Pro Val Thr Thr Thr Val Ser Thr Phe Val Pro

195 200 205

Pro Met Pro Leu Pro Arg Gln Asn His Glu Pro Val Ala Thr Ser Pro

210 215 220

Ser Ser Pro Gln Pro Ala Glu Thr His Pro Thr Thr Leu Gln Gly Ala

225 230 235 240

Ile Arg Arg Glu Pro Thr Ser Ser Pro Leu Tyr Ser Tyr Thr Thr Asp

245 250 255

Gly Asn Asp Thr Val Thr Glu Ser Ser Asp Gly Leu Trp Asn Asn Asn

260 265 270

Gln Thr Gln Leu Phe Leu Glu His Ser Leu Leu Thr Ala Asn Thr Thr

275 280 285

Lys Gly Ile Tyr Ala Gly Val Cys Ile Ser Val Leu Val Leu Leu Ala

290 295 300

Leu Leu Gly Val Ile Ile Ala Lys Lys Tyr Phe Phe Lys Lys Glu Val

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Gln Gln Leu Ser Val Ser Phe Ser Ser Leu Gln Ile Lys Ala Leu Gln

325 330 335

Asn Ala Val Glu Lys Glu Val Gln Ala Glu Asp Asn Ile Tyr Ile Glu

340 345 350

Asn Ser Leu Tyr Ala Thr Asp

355

<210> 181

<211> 2671

<212> DNA

<213> 智人

<400> 181

ggtgagtcac caaggaaggc agcggcagct ccactcagcc actgcaattg tgtccggaat 60

ttattccttc tggtgggttc atggtcttgc tgacttcaag aatgaagccg ctgacctcgc 120

gcataattag catcatcatt attctggctg gagcaattgc actcatcatt ggctttggta 180

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cggagcagga tgaaatgttc agaggccgga cagcagtgtt tgctgatcaa gtgatagttg 420

gcaatgcctc tttgcggctg aaaaacgtgc aactcacaga tgctggcacc tacaaatgtt 480

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gcatgccgga agtgaatgtg gactataatg ccagctcaga gaccttgcgg tgtgaggctc 600

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tgtctgtgct ctacaatgtt acgatcaaca acacatactc ctgtatggtt gaaaatgaca 780

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tacagctgct aaactcaaag gcttctctgt gtgtctcttc tttctttgcc atcagctggg 900

cacttctgcc tctcagccct tacctgatgc taaaataatg tgccttggcc acaaaaaagc 960

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tcaaagacat attagaagtt gggaaaataa ttcatgtgaa ctagacaagt gtgttaagag 1200

tgataagtaa aatgcacgtg gagacaagtg catccccaga tctcagggac ctccccctgc 1260

ctgtcacctg gggagtgaga ggacaggata gtgcatgttc tttgtctctg aatttttagt 1320

tatatgtgcc gtaatgttgc tctgaggaag cccctggaaa gtctatccca acatatccac 1380

atcttatatt ccacaaatta agctgtagta tgtaccctaa gacgctgcta attgactgcc 1440

acttcgcaac tcaggggcgg ctgcatttta gtaatgggtc aaatgattca ctttttatga 1500

tgcttccaaa ggtgccttgg cttctcttcc caactgacaa atgccaaagt tgagaaaaat 1560

gatcataatt ttagcataaa cagagcagtc ggcgacaccg attttataaa taaactgagc 1620

accttctttt taaacaaaca aatgcgggtt tatttctcag atgatgttca tccgtgaatg 1680

gtccagggaa ggacctttca ccttgtctat atggcattat gtcatcacaa gctctgaggc 1740

ttctcctttc catcctgcgt ggacagctaa gacctcagtt ttcaatagca tctagagcag 1800

tgggactcag ctggggtgat ttcgcccccc atctccgggg gaatgtctga agacaatttt 1860

ggttacctca atgagggagt ggaggaggat acagtgccac taccaactag tggatagagg 1920

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tccgaagtgt caactgtgtc agggctaagg aaccctggtt ttgagtagaa aagggcctgg 2040

aaagagggga gccaacaaat ctgtctgctt cctcacatta gtcattggca aataagcatt 2100

ctgtctcttt ggctgctgcc tcagcacaga gagccagaac tctatcgggc accaggataa 2160

catctctcag tgaacagagt tgacaaggcc tatgggaaat gcctgatggg attatcttca 2220

gcttgttgag cttctaagtt tctttccctt cattctaccc tgcaagccaa gttctgtaag 2280

agaaatgcct gagttctagc tcaggttttc ttactctgaa tttagatctc cagaccctgc 2340

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ttgaaagcaa ggacaatgac tgcttgaatt gaggccttga ggaatgaagc tttgaaggaa 2460

aagaatactt tgtttccagc ccccttccca cactcttcat gtgttaacca ctgccttcct 2520

ggaccttgga gccacggtga ctgtattaca tgttgttata gaaaactgat tttagagttc 2580

tgatcgttca agagaatgat taaatataca tttcctacaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2640

aaaaaaaaaa aataaaaaaa aaaaaaaaaa a 2671

<210> 182

<211> 1164

<212> DNA

<213> 智人

<400> 182

agtggggcca ggggagtcat ctttttccgt tgcgggtacc cacctgccgc tggccagcat 60

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ctagggcttt gagctgggca gttttccctg ccacctcttc ctctatcagg gacagtgtgg 600

gtgccacagg taaccccaat ttctggcctt caacttctcc ccttgaccgg gtccaactct 660

gccactcatc tgccaacttt gcctggggag ggctaggctt gggatgagct gggtttgtgg 720

ggagttcctt aatattctca agttctgggc acacagggtt aatgagtctc ttggcccact 780

ggtcccactt gggggtctag accaggatta tagaggacac agcaagtgag tcctccccac 840

tctgggcttg tgcacactga cccagaccca cgtcttcccc acccttctct cctttcctca 900

tcctaagtgc ctggcagatg aaggagtttt caggagcttt tgacactata taaaccgccc 960

tttttgtatg caccacgggc ggcttttata tgtaattgca gcgtggggtg ggtgggcatg 1020

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tgttgtcgtt ttttgtttgt ttttgttttt ttgtttttgt ttttgttttt acactcgctg 1140

ctctcaataa ataagccttt ttta 1164

<210> 183

<211> 1070

<212> PRT

<213> 智人

<400> 183

Met Gly Ala Ala Arg Gly Ser Pro Ala Arg Pro Arg Arg Leu Pro Leu

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Leu Ser Val Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Gly Thr Gln Thr Ala Ile

20 25 30

Val Phe Ile Lys Gln Pro Ser Ser Gln Asp Ala Leu Gln Gly Arg Arg

35 40 45

Ala Leu Leu Arg Cys Glu Val Glu Ala Pro Gly Pro Val His Val Tyr

50 55 60

Trp Leu Leu Asp Gly Ala Pro Val Gln Asp Thr Glu Arg Arg Phe Ala

65 70 75 80

Gln Gly Ser Ser Leu Ser Phe Ala Ala Val Asp Arg Leu Gln Asp Ser

85 90 95

Gly Thr Phe Gln Cys Val Ala Arg Asp Asp Val Thr Gly Glu Glu Ala

100 105 110

Arg Ser Ala Asn Ala Ser Phe Asn Ile Lys Trp Ile Glu Ala Gly Pro

115 120 125

Val Val Leu Lys His Pro Ala Ser Glu Ala Glu Ile Gln Pro Gln Thr

130 135 140

Gln Val Thr Leu Arg Cys His Ile Asp Gly His Pro Arg Pro Thr Tyr

145 150 155 160

Gln Trp Phe Arg Asp Gly Thr Pro Leu Ser Asp Gly Gln Ser Asn His

165 170 175

Thr Val Ser Ser Lys Glu Arg Asn Leu Thr Leu Arg Pro Ala Gly Pro

180 185 190

Glu His Ser Gly Leu Tyr Ser Cys Cys Ala His Ser Ala Phe Gly Gln

195 200 205

Ala Cys Ser Ser Gln Asn Phe Thr Leu Ser Ile Ala Asp Glu Ser Phe

210 215 220

Ala Arg Val Val Leu Ala Pro Gln Asp Val Val Val Ala Arg Tyr Glu

225 230 235 240

Glu Ala Met Phe His Cys Gln Phe Ser Ala Gln Pro Pro Pro Ser Leu

245 250 255

Gln Trp Leu Phe Glu Asp Glu Thr Pro Ile Thr Asn Arg Ser Arg Pro

260 265 270

Pro His Leu Arg Arg Ala Thr Val Phe Ala Asn Gly Ser Leu Leu Leu

275 280 285

Thr Gln Val Arg Pro Arg Asn Ala Gly Ile Tyr Arg Cys Ile Gly Gln

290 295 300

Gly Gln Arg Gly Pro Pro Ile Ile Leu Glu Ala Thr Leu His Leu Ala

305 310 315 320

Glu Ile Glu Asp Met Pro Leu Phe Glu Pro Arg Val Phe Thr Ala Gly

325 330 335

Ser Glu Glu Arg Val Thr Cys Leu Pro Pro Lys Gly Leu Pro Glu Pro

340 345 350

Ser Val Trp Trp Glu His Ala Gly Val Arg Leu Pro Thr His Gly Arg

355 360 365

Val Tyr Gln Lys Gly His Glu Leu Val Leu Ala Asn Ile Ala Glu Ser

370 375 380

Asp Ala Gly Val Tyr Thr Cys His Ala Ala Asn Leu Ala Gly Gln Arg

385 390 395 400

Arg Gln Asp Val Asn Ile Thr Val Ala Thr Val Pro Ser Trp Leu Lys

405 410 415

Lys Pro Gln Asp Ser Gln Leu Glu Glu Gly Lys Pro Gly Tyr Leu Asp

420 425 430

Cys Leu Thr Gln Ala Thr Pro Lys Pro Thr Val Val Trp Tyr Arg Asn

435 440 445

Gln Met Leu Ile Ser Glu Asp Ser Arg Phe Glu Val Phe Lys Asn Gly

450 455 460

Thr Leu Arg Ile Asn Ser Val Glu Val Tyr Asp Gly Thr Trp Tyr Arg

465 470 475 480

Cys Met Ser Ser Thr Pro Ala Gly Ser Ile Glu Ala Gln Ala Arg Val

485 490 495

Gln Val Leu Glu Lys Leu Lys Phe Thr Pro Pro Pro Gln Pro Gln Gln

500 505 510

Cys Met Glu Phe Asp Lys Glu Ala Thr Val Pro Cys Ser Ala Thr Gly

515 520 525

Arg Glu Lys Pro Thr Ile Lys Trp Glu Arg Ala Asp Gly Ser Ser Leu

530 535 540

Pro Glu Trp Val Thr Asp Asn Ala Gly Thr Leu His Phe Ala Arg Val

545 550 555 560

Thr Arg Asp Asp Ala Gly Asn Tyr Thr Cys Ile Ala Ser Asn Gly Pro

565 570 575

Gln Gly Gln Ile Arg Ala His Val Gln Leu Thr Val Ala Val Phe Ile

580 585 590

Thr Phe Lys Val Glu Pro Glu Arg Thr Thr Val Tyr Gln Gly His Thr

595 600 605

Ala Leu Leu Gln Cys Glu Ala Gln Gly Asp Pro Lys Pro Leu Ile Gln

610 615 620

Trp Lys Gly Lys Asp Arg Ile Leu Asp Pro Thr Lys Leu Gly Pro Arg

625 630 635 640

Met His Ile Phe Gln Asn Gly Ser Leu Val Ile His Asp Val Ala Pro

645 650 655

Glu Asp Ser Gly Arg Tyr Thr Cys Ile Ala Gly Asn Ser Cys Asn Ile

660 665 670

Lys His Thr Glu Ala Pro Leu Tyr Val Val Asp Lys Pro Val Pro Glu

675 680 685

Glu Ser Glu Gly Pro Gly Ser Pro Pro Pro Tyr Lys Met Ile Gln Thr

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Ile Gly Leu Ser Val Gly Ala Ala Val Ala Tyr Ile Ile Ala Val Leu

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Gly Leu Met Phe Tyr Cys Lys Lys Arg Cys Lys Ala Lys Arg Leu Gln

725 730 735

Lys Gln Pro Glu Gly Glu Glu Pro Glu Met Glu Cys Leu Asn Gly Gly

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Pro Leu Gln Asn Gly Gln Pro Ser Ala Glu Ile Gln Glu Glu Val Ala

755 760 765

Leu Thr Ser Leu Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Asn Lys Arg His Ser

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Thr Ser Asp Lys Met His Phe Pro Arg Ser Ser Leu Gln Pro Ile Thr

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Thr Leu Gly Lys Ser Glu Phe Gly Glu Val Phe Leu Ala Lys Ala Gln

805 810 815

Gly Leu Glu Glu Gly Val Ala Glu Thr Leu Val Leu Val Lys Ser Leu

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Gln Ser Lys Asp Glu Gln Gln Gln Leu Asp Phe Arg Arg Glu Leu Glu

835 840 845

Met Phe Gly Lys Leu Asn His Ala Asn Val Val Arg Leu Leu Gly Leu

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Cys Arg Glu Ala Glu Pro His Tyr Met Val Leu Glu Tyr Val Asp Leu

865 870 875 880

Gly Asp Leu Lys Gln Phe Leu Arg Ile Ser Lys Ser Lys Asp Glu Lys

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Leu Lys Ser Gln Pro Leu Ser Thr Lys Gln Lys Val Ala Leu Cys Thr

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Gln Val Ala Leu Gly Met Glu His Leu Ser Asn Asn Arg Phe Val His

915 920 925

Lys Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Ser Ala Gln Arg Gln Val

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Lys Val Ser Ala Leu Gly Leu Ser Lys Asp Val Tyr Asn Ser Glu Tyr

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Tyr His Phe Arg Gln Ala Trp Val Pro Leu Arg Trp Met Ser Pro Glu

965 970 975

Ala Ile Leu Glu Gly Asp Phe Ser Thr Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe

980 985 990

Gly Val Leu Met Trp Glu Val Phe Thr His Gly Glu Met Pro His Gly

995 1000 1005

Gly Gln Ala Asp Asp Glu Val Leu Ala Asp Leu Gln Ala Gly Lys

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Ala Arg Leu Pro Gln Pro Glu Gly Cys Pro Ser Lys Leu Tyr Arg

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Leu Met Gln Arg Cys Trp Ala Leu Ser Pro Lys Asp Arg Pro Ser

1040 1045 1050

Phe Ser Glu Ile Ala Ser Ala Leu Gly Asp Ser Thr Val Asp Ser

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Lys Pro

1070

<210> 184

<211> 1229

<212> DNA

<213> 智人

<400> 184

ttcctttctc tctcagctct ccgtctctct ttctctctca gcctctttct ttctccctgt 60

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gtgcctctgc agatctggtc caaagtcctg gccatctcag gaatcttcac catgggcatc 300

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 185

Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu Lys Glu Leu Arg

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Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu Leu Phe Ala Thr

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Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg Ala Gln Leu Glu

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Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln Lys Tyr Gly Thr

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Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp Tyr Val Gln Phe

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Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp Trp Phe Gln Val

85 90 95

Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg Val Pro Cys Ser

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Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile Leu Asp Lys Val

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130 135 140

Ser Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His Ile Tyr Arg Glu

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Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn Asn Leu Ile Ser

165 170 175

Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu Leu Gly Phe Met

180 185 190

Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His Val Tyr Asn Arg

195 200 205

Leu Ala Arg Tyr Arg

210

<210> 186

<211> 3148

<212> DNA

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<400> 186

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Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Ala Thr Pro Arg Pro Arg Glu Thr

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Ala Gln Glu Pro Ala Thr Ser His Pro His Arg Asp Met Gln Pro Gly

145 150 155 160

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165 170 175

Thr Pro His Thr Glu Asp Gly Gly Pro Ser Ala Thr Glu Arg Ala Ala

180 185 190

Glu Asp Gly Ala Ser Ser Gln Leu Pro Ala Ala Glu Gly Ser Gly Glu

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210 215 220

Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp Gln Gly Ala Thr

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Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val Leu Gly Gly Val

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Ile Ala Gly Gly Leu Val Gly Leu Ile Phe Ala Val Cys Leu Val Gly

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Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly Ser Tyr Ser Leu

275 280 285

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Gln Glu Glu Phe Tyr Ala

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<210> 188

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<400> 188

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aaaaaa 1506

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<213> 智人

<400> 189

Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val

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Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met

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Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala

35 40 45

Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln

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Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys

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Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys

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Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro

100 105 110

Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met

115 120 125

Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His

130 135 140

Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly

145 150 155 160

Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile

165 170 175

Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu

180 185 190

Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys

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<212> DNA

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ccccggcgca gcgcggccgc agcagcctcc gccccccgca cggtgtgagc gcccgacgcg 60

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ggctgcacag gcccccggga gagcgactgc ctggtctgcc gcaaattccg agacgaagcc 1020

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tatgtggtga cagatcacgg ctcgtgcgtc cgagcctgtg gggccgacag ctatgagatg 1200

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ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa tattaaacac 1320

ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt 1380

gactccttca cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta 1440

aaggaaatca cagggttttt gctgattcag gcttggcctg aaaacaggac ggacctccat 1500

gcctttgaga acctagaaat catacgcggc aggaccaagc aacatggtca gttttctctt 1560

gcagtcgtca gcctgaacat aacatccttg ggattacgct ccctcaagga gataagtgat 1620

ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa 1680

aaactgtttg ggacctccgg tcagaaaacc aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc 1740

tgcaaggcca caggccaggt ctgccatgcc ttgtgctccc ccgagggctg ctggggcccg 1800

gagcccaggg actgcgtctc ttgccggaat gtcagccgag gcagggaatg cgtggacaag 1860

tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag tttgtggaga actctgagtg catacagtgc 1920

cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac atcacctgca caggacgggg accagacaac 1980

tgtatccagt gtgcccacta cattgacggc ccccactgcg tcaagacctg cccggcagga 2040

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ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgc actgggccag gtcttgaagg ctgtccaacg 2160

aatgggccta agatcccgtc catcgccact gggatggtgg gggccctcct cttgctgctg 2220

gtggtggccc tggggatcgg cctcttcatg cgaaggcgcc acatcgttcg gaagcgcacg 2280

ctgcggaggc tgctgcagga gagggagctt gtggagcctc ttacacccag tggagaagct 2340

cccaaccaag ctctcttgag gatcttgaag gaaactgaat tcaaaaagat caaagtgctg 2400

ggctccggtg cgttcggcac ggtgtataag ggactctgga tcccagaagg tgagaaagtt 2460

aaaattcccg tcgctatcaa ggaattaaga gaagcaacat ctccgaaagc caacaaggaa 2520

atcctcgatg aagcctacgt gatggccagc gtggacaacc cccacgtgtg ccgcctgctg 2580

ggcatctgcc tcacctccac cgtgcagctc atcacgcagc tcatgccctt cggctgcctc 2640

ctggactatg tccgggaaca caaagacaat attggctccc agtacctgct caactggtgt 2700

gtgcagatcg caaagggcat gaactacttg gaggaccgtc gcttggtgca ccgcgacctg 2760

gcagccagga acgtactggt gaaaacaccg cagcatgtca agatcacaga ttttgggctg 2820

gccaaactgc tgggtgcgga agagaaagaa taccatgcag aaggaggcaa agtgcctatc 2880

aagtggatgg cattggaatc aattttacac agaatctata cccaccagag tgatgtctgg 2940

agctacgggg tgaccgtttg ggagttgatg acctttggat ccaagccata tgacggaatc 3000

cctgccagcg agatctcctc catcctggag aaaggagaac gcctccctca gccacccata 3060

tgtaccatcg atgtctacat gatcatggtc aagtgctgga tgatagacgc agatagtcgc 3120

ccaaagttcc gtgagttgat catcgaattc tccaaaatgg cccgagaccc ccagcgctac 3180

cttgtcattc agggggatga aagaatgcat ttgccaagtc ctacagactc caacttctac 3240

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ccacagcagg gcttcttcag cagcccctcc acgtcacgga ctcccctcct gagctctctg 3360

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gaggacagca tagacgacac cttcctccca gtgcctgaat acataaacca gtccgttccc 3540

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cagaaaggca gccaccaaat tagcctggac aaccctgact accagcagga cttctttccc 3780

aaggaagcca agccaaatgg catctttaag ggctccacag ctgaaaatgc agaataccta 3840

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accccccaaa attagtttgt gttacttatg gaagatagtt ttctcctttt acttcacttc 4980

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cttacgcttt gtcacacaaa aagtgtctct gccttgagtc atctattcaa gcacttacag 5100

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catccaattt atcaaggaag aaatggttca gaaaatattt tcagcctaca gttatgttca 5460

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<210> 191

<211> 1210

<212> PRT

<213> 智人

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Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala

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Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn

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Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys

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Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val

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Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr

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Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn

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Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu

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His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu

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Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met

165 170 175

Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro

180 185 190

Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln

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210 215 220

Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys

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Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp

245 250 255

Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro

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Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly

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Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu

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Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val

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Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp

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Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp

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Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln

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His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu

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Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu

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Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu

485 490 495

Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro

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Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn

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Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro

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Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val

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Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp

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Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu

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Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His

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Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu

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Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu

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Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser

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Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro

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Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp

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Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp

885 890 895

Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser

900 905 910

Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu

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Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys

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Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro

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Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp

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Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu

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Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn

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Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro

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Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln

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Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro

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His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln

1130 1135 1140

Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala

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Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln

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Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys

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Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln

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Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala

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<210> 192

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 192

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actccagatg aagactatga atatatgaat cggcaacgag atggaggtgg tcctgggggt 4020

gattatgcag ccatgggggc ctgcccagca tctgagcaag ggtatgaaga gatgagagct 4080

tttcaggggc ctggacatca ggccccccat gtccattatg cccgcctaaa aactctacgt 4140

agcttagagg ctacagactc tgcctttgat aaccctgatt actggcatag caggcttttc 4200

cccaaggcta atgcccagag aacgtaactc ctgctccctg tggcactcag ggagcattta 4260

atggcagcta gtgcctttag agggtaccgt cttctcccta ttccctctct ctcccaggtc 4320

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cactcctgga gatatgaagg attactctcc atatcccttc ctctcaggct cttgactact 4560

tggaactagg ctcttatgtg tgcctttgtt tcccatcaga ctgtcaagaa gaggaaaggg 4620

aggaaaccta gcagaggaaa gtgtaatttt ggtttatgac tcttaacccc ctagaaagac 4680

agaagcttaa aatctgtgaa gaaagaggtt aggagtagat attgattact atcataattc 4740

agcacttaac tatgagccag gcatcatact aaacttcacc tacattatct cacttagtcc 4800

tttatcatcc ttaaaacaat tctgtgacat acatattatc tcattttaca caaagggaag 4860

tcgggcatgg tggctcatgc ctgtaatctc agcactttgg gaggctgagg cagaaggatt 4920

acctgaggca aggagtttga gaccagctta gccaacatag taagaccccc atctc 4975

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<213> 智人

<400> 193

Met Arg Ala Asn Asp Ala Leu Gln Val Leu Gly Leu Leu Phe Ser Leu

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Leu Asn Gly Leu Ser Val Thr Gly Asp Ala Glu Asn Gln Tyr Gln Thr

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His Ala Leu Arg Gln Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser

130 135 140

Gly Gly Val Tyr Ile Glu Lys Asn Asp Lys Leu Cys His Met Asp Thr

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Ile Asp Trp Arg Asp Ile Val Arg Asp Arg Asp Ala Glu Ile Val Val

165 170 175

Lys Asp Asn Gly Arg Ser Cys Pro Pro Cys His Glu Val Cys Lys Gly

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Arg Cys Trp Gly Pro Gly Ser Glu Asp Cys Gln Thr Leu Thr Lys Thr

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Gln Cys Cys His Asp Glu Cys Ala Gly Gly Cys Ser Gly Pro Gln Asp

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Thr Asp Cys Phe Ala Cys Arg His Phe Asn Asp Ser Gly Ala Cys Val

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Pro Arg Cys Pro Gln Pro Leu Val Tyr Asn Lys Leu Thr Phe Gln Leu

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Glu Pro Asn Pro His Thr Lys Tyr Gln Tyr Gly Gly Val Cys Val Ala

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Glu Pro Cys Gly Gly Leu Cys Pro Lys Ala Cys Glu Gly Thr Gly Ser

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Asn Cys Thr Lys Ile Leu Gly Asn Leu Asp Phe Leu Ile Thr Gly Leu

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Asn Val Phe Arg Thr Val Arg Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Asn Ile Gln

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Ser Trp Pro Pro His Met His Asn Phe Ser Val Phe Ser Asn Leu Thr

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Met Lys Asn Leu Asn Val Thr Ser Leu Gly Phe Arg Ser Leu Lys Glu

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Gly Pro Gly Gln Cys Leu Ser Cys Arg Asn Tyr Ser Arg Gly Gly Val

515 520 525

Cys Val Thr His Cys Asn Phe Leu Asn Gly Glu Pro Arg Glu Phe Ala

530 535 540

His Glu Ala Glu Cys Phe Ser Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Met Gly

545 550 555 560

Gly Thr Ala Thr Cys Asn Gly Ser Gly Ser Asp Thr Cys Ala Gln Cys

565 570 575

Ala His Phe Arg Asp Gly Pro His Cys Val Ser Ser Cys Pro His Gly

580 585 590

Val Leu Gly Ala Lys Gly Pro Ile Tyr Lys Tyr Pro Asp Val Gln Asn

595 600 605

Glu Cys Arg Pro Cys His Glu Asn Cys Thr Gln Gly Cys Lys Gly Pro

610 615 620

Glu Leu Gln Asp Cys Leu Gly Gln Thr Leu Val Leu Ile Gly Lys Thr

625 630 635 640

His Leu Thr Met Ala Leu Thr Val Ile Ala Gly Leu Val Val Ile Phe

645 650 655

Met Met Leu Gly Gly Thr Phe Leu Tyr Trp Arg Gly Arg Arg Ile Gln

660 665 670

Asn Lys Arg Ala Met Arg Arg Tyr Leu Glu Arg Gly Glu Ser Ile Glu

675 680 685

Pro Leu Asp Pro Ser Glu Lys Ala Asn Lys Val Leu Ala Arg Ile Phe

690 695 700

Lys Glu Thr Glu Leu Arg Lys Leu Lys Val Leu Gly Ser Gly Val Phe

705 710 715 720

Gly Thr Val His Lys Gly Val Trp Ile Pro Glu Gly Glu Ser Ile Lys

725 730 735

Ile Pro Val Cys Ile Lys Val Ile Glu Asp Lys Ser Gly Arg Gln Ser

740 745 750

Phe Gln Ala Val Thr Asp His Met Leu Ala Ile Gly Ser Leu Asp His

755 760 765

Ala His Ile Val Arg Leu Leu Gly Leu Cys Pro Gly Ser Ser Leu Gln

770 775 780

Leu Val Thr Gln Tyr Leu Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp His Val Arg

785 790 795 800

Gln His Arg Gly Ala Leu Gly Pro Gln Leu Leu Leu Asn Trp Gly Val

805 810 815

Gln Ile Ala Lys Gly Met Tyr Tyr Leu Glu Glu His Gly Met Val His

820 825 830

Arg Asn Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Lys Ser Pro Ser Gln Val

835 840 845

Gln Val Ala Asp Phe Gly Val Ala Asp Leu Leu Pro Pro Asp Asp Lys

850 855 860

Gln Leu Leu Tyr Ser Glu Ala Lys Thr Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu

865 870 875 880

Glu Ser Ile His Phe Gly Lys Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser

885 890 895

Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Glu Pro Tyr

900 905 910

Ala Gly Leu Arg Leu Ala Glu Val Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu

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Arg Leu Ala Gln Pro Gln Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Val Met

930 935 940

Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Glu Asn Ile Arg Pro Thr Phe Lys Glu

945 950 955 960

Leu Ala Asn Glu Phe Thr Arg Met Ala Arg Asp Pro Pro Arg Tyr Leu

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Val Ile Lys Arg Glu Ser Gly Pro Gly Ile Ala Pro Gly Pro Glu Pro

980 985 990

His Gly Leu Thr Asn Lys Lys Leu Glu Glu Val Glu Leu Glu Pro Glu

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Leu Asp Leu Asp Leu Asp Leu Glu Ala Glu Glu Asp Asn Leu Ala

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Thr Thr Thr Leu Gly Ser Ala Leu Ser Leu Pro Val Gly Thr Leu

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Asn Arg Pro Arg Gly Ser Gln Ser Leu Leu Ser Pro Ser Ser Gly

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Tyr Met Pro Met Asn Gln Gly Asn Leu Gly Gly Ser Cys Gln Glu

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Ser Ala Val Ser Gly Ser Ser Glu Arg Cys Pro Arg Pro Val Ser

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Leu His Pro Met Pro Arg Gly Cys Leu Ala Ser Glu Ser Ser Glu

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Gly His Val Thr Gly Ser Glu Ala Glu Leu Gln Glu Lys Val Ser

1100 1105 1110

Met Cys Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Pro Arg Pro Arg Gly

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Asp Ser Ala Tyr His Ser Gln Arg His Ser Leu Leu Thr Pro Val

1130 1135 1140

Thr Pro Leu Ser Pro Pro Gly Leu Glu Glu Glu Asp Val Asn Gly

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Tyr Val Met Pro Asp Thr His Leu Lys Gly Thr Pro Ser Ser Arg

1160 1165 1170

Glu Gly Thr Leu Ser Ser Val Gly Leu Ser Ser Val Leu Gly Thr

1175 1180 1185

Glu Glu Glu Asp Glu Asp Glu Glu Tyr Glu Tyr Met Asn Arg Arg

1190 1195 1200

Arg Arg His Ser Pro Pro His Pro Pro Arg Pro Ser Ser Leu Glu

1205 1210 1215

Glu Leu Gly Tyr Glu Tyr Met Asp Val Gly Ser Asp Leu Ser Ala

1220 1225 1230

Ser Leu Gly Ser Thr Gln Ser Cys Pro Leu His Pro Val Pro Ile

1235 1240 1245

Met Pro Thr Ala Gly Thr Thr Pro Asp Glu Asp Tyr Glu Tyr Met

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Asn Arg Gln Arg Asp Gly Gly Gly Pro Gly Gly Asp Tyr Ala Ala

1265 1270 1275

Met Gly Ala Cys Pro Ala Ser Glu Gln Gly Tyr Glu Glu Met Arg

1280 1285 1290

Ala Phe Gln Gly Pro Gly His Gln Ala Pro His Val His Tyr Ala

1295 1300 1305

Arg Leu Lys Thr Leu Arg Ser Leu Glu Ala Thr Asp Ser Ala Phe

1310 1315 1320

Asp Asn Pro Asp Tyr Trp His Ser Arg Leu Phe Pro Lys Ala Asn

1325 1330 1335

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1340

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<212> DNA

<213> 智人

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tgtagccata cgcaatcgcc tgcatgtgct tgggcctgac ctgaagtctg tccagagcct 300

ggccacgggc cctgctggag accctggctg ccagacgtgt gcagcctgtg gcccaggacc 360

ccacggccct cccggtgaca cagacacaaa ggtgctggtg ctggatcccg cgctgcctgc 420

gctggtcagt tgtggctcca gcctgcaggg ccgctgcttc ctgcatgacc tagagcccca 480

agggacagcc gtgcatctgg cagcgccagc ctgcctcttc tcagcccacc ataaccggcc 540

cgatgactgc cccgactgtg tggccagccc attgggcacc cgtgtaactg tggttgagca 600

aggccaggcc tcctatttct acgtggcatc ctcactggac gcagccgtgg ctggcagctt 660

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tgactatcgg gagctggtcc tcgactgcag atttgctcca aaacgcaggc gccggggggc 960

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gactggcaag gatggtggtc ctggcgtggg ccccaactct gtcgtctgtg ccttccccat 1140

tgacctgctg gacacactaa ttgatgaggg tgtggagcgc tgttgtgaat ccccagtcca 1200

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cagcttctca cgtgtggacc tattcaatgg gctgttggga ccagtacagg tcactgcatt 1380

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gcctaccaac gtcagcctca ccgtgactaa catgccaccg ggcaagcact tccgggtaga 2040

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cctctttggc ccacgggcag gaggcacctg tctcactctt gaaggccaga gtctgtctgt 2160

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gtcatttggt gtgctgctgt gggaactgct gacacggggt gccccaccat accgccacat 3900

tgaccctttt gaccttaccc acttcctggc ccagggtcgg cgcctgcccc agcctgagta 3960

ttgccctgat tctctgtacc aagtgatgca gcaatgctgg gaggcagacc cagcagtgcg 4020

acccaccttc agagtactag tgggggaggt ggagcagata gtgtctgcac tgcttgggga 4080

ccattatgtg cagctgccag caacctacat gaacttgggc cccagcacct cgcatgagat 4140

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<213> 智人

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Pro Tyr Ala Ala Ser Arg Asp Phe Asp Val Lys Tyr Val Val Pro Ser

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Phe Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln Ala Met Val Thr Tyr Glu Gly Asp

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Leu Gly Pro Asp Leu Lys Ser Val Gln Ser Leu Ala Thr Gly Pro Ala

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Gly Pro Pro Gly Asp Thr Asp Thr Lys Val Leu Val Leu Asp Pro Ala

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Leu Pro Ala Leu Val Ser Cys Gly Ser Ser Leu Gln Gly Arg Cys Phe

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Leu His Asp Leu Glu Pro Gln Gly Thr Ala Val His Leu Ala Ala Pro

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Ala Cys Leu Phe Ser Ala His His Asn Arg Pro Asp Asp Cys Pro Asp

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Cys Val Ala Ser Pro Leu Gly Thr Arg Val Thr Val Val Glu Gln Gly

180 185 190

Gln Ala Ser Tyr Phe Tyr Val Ala Ser Ser Leu Asp Ala Ala Val Ala

195 200 205

Gly Ser Phe Ser Pro Arg Ser Val Ser Ile Arg Arg Leu Lys Ala Asp

210 215 220

Ala Ser Gly Phe Ala Pro Gly Phe Val Ala Leu Ser Val Leu Pro Lys

225 230 235 240

His Leu Val Ser Tyr Ser Ile Glu Tyr Val His Ser Phe His Thr Gly

245 250 255

Ala Phe Val Tyr Phe Leu Thr Val Gln Pro Ala Ser Val Thr Asp Asp

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Pro Ser Ala Leu His Thr Arg Leu Ala Arg Leu Ser Ala Thr Glu Pro

275 280 285

Glu Leu Gly Asp Tyr Arg Glu Leu Val Leu Asp Cys Arg Phe Ala Pro

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Lys Arg Arg Arg Arg Gly Ala Pro Glu Gly Gly Gln Pro Tyr Pro Val

305 310 315 320

Leu Gln Val Ala His Ser Ala Pro Val Gly Ala Gln Leu Ala Thr Glu

325 330 335

Leu Ser Ile Ala Glu Gly Gln Glu Val Leu Phe Gly Val Phe Val Thr

340 345 350

Gly Lys Asp Gly Gly Pro Gly Val Gly Pro Asn Ser Val Val Cys Ala

355 360 365

Phe Pro Ile Asp Leu Leu Asp Thr Leu Ile Asp Glu Gly Val Glu Arg

370 375 380

Cys Cys Glu Ser Pro Val His Pro Gly Leu Arg Arg Gly Leu Asp Phe

385 390 395 400

Phe Gln Ser Pro Ser Phe Cys Pro Asn Pro Pro Gly Leu Glu Ala Leu

405 410 415

Ser Pro Asn Thr Ser Cys Arg His Phe Pro Leu Leu Val Ser Ser Ser

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Phe Ser Arg Val Asp Leu Phe Asn Gly Leu Leu Gly Pro Val Gln Val

435 440 445

Thr Ala Leu Tyr Val Thr Arg Leu Asp Asn Val Thr Val Ala His Met

450 455 460

Gly Thr Met Asp Gly Arg Ile Leu Gln Val Glu Leu Val Arg Ser Leu

465 470 475 480

Asn Tyr Leu Leu Tyr Val Ser Asn Phe Ser Leu Gly Asp Ser Gly Gln

485 490 495

Pro Val Gln Arg Asp Val Ser Arg Leu Gly Asp His Leu Leu Phe Ala

500 505 510

Ser Gly Asp Gln Val Phe Gln Val Pro Ile Arg Gly Pro Gly Cys Arg

515 520 525

His Phe Leu Thr Cys Gly Arg Cys Leu Arg Ala Trp His Phe Met Gly

530 535 540

Cys Gly Trp Cys Gly Asn Met Cys Gly Gln Gln Lys Glu Cys Pro Gly

545 550 555 560

Ser Trp Gln Gln Asp His Cys Pro Pro Lys Leu Thr Glu Phe His Pro

565 570 575

His Ser Gly Pro Leu Arg Gly Ser Thr Arg Leu Thr Leu Cys Gly Ser

580 585 590

Asn Phe Tyr Leu His Pro Ser Gly Leu Val Pro Glu Gly Thr His Gln

595 600 605

Val Thr Val Gly Gln Ser Pro Cys Arg Pro Leu Pro Lys Asp Ser Ser

610 615 620

Lys Leu Arg Pro Val Pro Arg Lys Asp Phe Val Glu Glu Phe Glu Cys

625 630 635 640

Glu Leu Glu Pro Leu Gly Thr Gln Ala Val Gly Pro Thr Asn Val Ser

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aggggcagaa gttgcgcgca ggccggcggg cgggagcgga caccgaggcc ggcgtgcagg 60

cgtgcgggtg tgcgggagcc gggctcgggg ggatcggacc gagagcgaga agcgcggcat 120

ggagctccag gcagcccgcg cctgcttcgc cctgctgtgg ggctgtgcgc tggccgcggc 180

cgcggcggcg cagggcaagg aagtggtact gctggacttt gctgcagctg gaggggagct 240

cggctggctc acacacccgt atggcaaagg gtgggacctg atgcagaaca tcatgaatga 300

catgccgatc tacatgtact ccgtgtgcaa cgtgatgtct ggcgaccagg acaactggct 360

ccgcaccaac tgggtgtacc gaggagaggc tgagcgtatc ttcattgagc tcaagtttac 420

tgtacgtgac tgcaacagct tccctggtgg cgccagctcc tgcaaggaga ctttcaacct 480

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gattgacacc attgcgcccg atgagatcac cgtcagcagc gacttcgagg cacgccacgt 600

gaagctgaac gtggaggagc gctccgtggg gccgctcacc cgcaaaggct tctacctggc 660

cttccaggat atcggtgcct gtgtggcgct gctctccgtc cgtgtctact acaagaagtg 720

ccccgagctg ctgcagggcc tggcccactt ccctgagacc atcgccggct ctgatgcacc 780

ttccctggcc actgtggccg gcacctgtgt ggaccatgcc gtggtgccac cggggggtga 840

agagccccgt atgcactgtg cagtggatgg cgagtggctg gtgcccattg ggcagtgcct 900

gtgccaggca ggctacgaga aggtggagga tgcctgccag gcctgctcgc ctggattttt 960

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tgagggtgcc acctcctgcg agtgtgagga aggcttcttc cgggcacctc aggacccagc 1080

gtcgatgcct tgcacacgac ccccctccgc cccacactac ctcacagccg tgggcatggg 1140

tgccaaggtg gagctgcgct ggacgccccc tcaggacagc gggggccgcg aggacattgt 1200

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cggcgaggcc ggcatcatgg gccagttcag ccaccacaac atcatccgcc tagagggcgt 2160

catctccaaa tacaagccca tgatgatcat cactgagtac atggagaatg gggccctgga 2220

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cctgctggga ctcaaggacc aggtgaacac tgtggggatc cccatctgag cctcgacagg 3060

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tgctgggcca ctggggactt tatttatttc tagttctttc ctccccctgc aacttccgct 3180

gaggggtctc ggatgacacc ctggcctgaa ctgaggagat gaccagggat gctgggctgg 3240

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catccctgga gcaggagccc cgccacagcc ttcggacaga catataggat attcccaagc 3360

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gcgccaagta aacagggtac ctcaagcccc atttcctcac actaagaggg cagactgtga 3480

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ggccccatcc tcatccctga ctggccaaac ccttgctttc ctgggccttt gcaagatgct 3600

tggttgtgtt gaggttttta aatatatatt ttgtactttg tggagaaaat gtgtgtgtgt 3660

ggcagggggc cccgccaggg ctggggacag agggtgtcaa acattcgtga gctggggact 3720

cagggaccgg tgctgcagga gtgtcctgcc catgccccag tcggccccat ctctcatcct 3780

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<212> PRT

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Met Glu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Cys Phe Ala Leu Leu Trp Gly Cys

1 5 10 15

Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gln Gly Lys Glu Val Val Leu Leu

20 25 30

Asp Phe Ala Ala Ala Gly Gly Glu Leu Gly Trp Leu Thr His Pro Tyr

35 40 45

Gly Lys Gly Trp Asp Leu Met Gln Asn Ile Met Asn Asp Met Pro Ile

50 55 60

Tyr Met Tyr Ser Val Cys Asn Val Met Ser Gly Asp Gln Asp Asn Trp

65 70 75 80

Leu Arg Thr Asn Trp Val Tyr Arg Gly Glu Ala Glu Arg Ile Phe Ile

85 90 95

Glu Leu Lys Phe Thr Val Arg Asp Cys Asn Ser Phe Pro Gly Gly Ala

100 105 110

Ser Ser Cys Lys Glu Thr Phe Asn Leu Tyr Tyr Ala Glu Ser Asp Leu

115 120 125

Asp Tyr Gly Thr Asn Phe Gln Lys Arg Leu Phe Thr Lys Ile Asp Thr

130 135 140

Ile Ala Pro Asp Glu Ile Thr Val Ser Ser Asp Phe Glu Ala Arg His

145 150 155 160

Val Lys Leu Asn Val Glu Glu Arg Ser Val Gly Pro Leu Thr Arg Lys

165 170 175

Gly Phe Tyr Leu Ala Phe Gln Asp Ile Gly Ala Cys Val Ala Leu Leu

180 185 190

Ser Val Arg Val Tyr Tyr Lys Lys Cys Pro Glu Leu Leu Gln Gly Leu

195 200 205

Ala His Phe Pro Glu Thr Ile Ala Gly Ser Asp Ala Pro Ser Leu Ala

210 215 220

Thr Val Ala Gly Thr Cys Val Asp His Ala Val Val Pro Pro Gly Gly

225 230 235 240

Glu Glu Pro Arg Met His Cys Ala Val Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro

245 250 255

Ile Gly Gln Cys Leu Cys Gln Ala Gly Tyr Glu Lys Val Glu Asp Ala

260 265 270

Cys Gln Ala Cys Ser Pro Gly Phe Phe Lys Phe Glu Ala Ser Glu Ser

275 280 285

Pro Cys Leu Glu Cys Pro Glu His Thr Leu Pro Ser Pro Glu Gly Ala

290 295 300

Thr Ser Cys Glu Cys Glu Glu Gly Phe Phe Arg Ala Pro Gln Asp Pro

305 310 315 320

Ala Ser Met Pro Cys Thr Arg Pro Pro Ser Ala Pro His Tyr Leu Thr

325 330 335

Ala Val Gly Met Gly Ala Lys Val Glu Leu Arg Trp Thr Pro Pro Gln

340 345 350

Asp Ser Gly Gly Arg Glu Asp Ile Val Tyr Ser Val Thr Cys Glu Gln

355 360 365

Cys Trp Pro Glu Ser Gly Glu Cys Gly Pro Cys Glu Ala Ser Val Arg

370 375 380

Tyr Ser Glu Pro Pro His Gly Leu Thr Arg Thr Ser Val Thr Val Ser

385 390 395 400

Asp Leu Glu Pro His Met Asn Tyr Thr Phe Thr Val Glu Ala Arg Asn

405 410 415

Gly Val Ser Gly Leu Val Thr Ser Arg Ser Phe Arg Thr Ala Ser Val

420 425 430

Ser Ile Asn Gln Thr Glu Pro Pro Lys Val Arg Leu Glu Gly Arg Ser

435 440 445

Thr Thr Ser Leu Ser Val Ser Trp Ser Ile Pro Pro Pro Gln Gln Ser

450 455 460

Arg Val Trp Lys Tyr Glu Val Thr Tyr Arg Lys Lys Gly Asp Ser Asn

465 470 475 480

Ser Tyr Asn Val Arg Arg Thr Glu Gly Phe Ser Val Thr Leu Asp Asp

485 490 495

Leu Ala Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Val Gln Val Gln Ala Leu Thr Gln

500 505 510

Glu Gly Gln Gly Ala Gly Ser Lys Val His Glu Phe Gln Thr Leu Ser

515 520 525

Pro Glu Gly Ser Gly Asn Leu Ala Val Ile Gly Gly Val Ala Val Gly

530 535 540

Val Val Leu Leu Leu Val Leu Ala Gly Val Gly Phe Phe Ile His Arg

545 550 555 560

Arg Arg Lys Asn Gln Arg Ala Arg Gln Ser Pro Glu Asp Val Tyr Phe

565 570 575

Ser Lys Ser Glu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Thr Tyr Val Asp Pro His

580 585 590

Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Gln Ala Val Leu Lys Phe Thr Thr Glu Ile

595 600 605

His Pro Ser Cys Val Thr Arg Gln Lys Val Ile Gly Ala Gly Glu Phe

610 615 620

Gly Glu Val Tyr Lys Gly Met Leu Lys Thr Ser Ser Gly Lys Lys Glu

625 630 635 640

Val Pro Val Ala Ile Lys Thr Leu Lys Ala Gly Tyr Thr Glu Lys Gln

645 650 655

Arg Val Asp Phe Leu Gly Glu Ala Gly Ile Met Gly Gln Phe Ser His

660 665 670

His Asn Ile Ile Arg Leu Glu Gly Val Ile Ser Lys Tyr Lys Pro Met

675 680 685

Met Ile Ile Thr Glu Tyr Met Glu Asn Gly Ala Leu Asp Lys Phe Leu

690 695 700

Arg Glu Lys Asp Gly Glu Phe Ser Val Leu Gln Leu Val Gly Met Leu

705 710 715 720

Arg Gly Ile Ala Ala Gly Met Lys Tyr Leu Ala Asn Met Asn Tyr Val

725 730 735

His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val

740 745 750

Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg Val Leu Glu Asp Asp Pro

755 760 765

Glu Ala Thr Tyr Thr Thr Ser Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr

770 775 780

Ala Pro Glu Ala Ile Ser Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val

785 790 795 800

Trp Ser Phe Gly Ile Val Met Trp Glu Val Met Thr Tyr Gly Glu Arg

805 810 815

Pro Tyr Trp Glu Leu Ser Asn His Glu Val Met Lys Ala Ile Asn Asp

820 825 830

Gly Phe Arg Leu Pro Thr Pro Met Asp Cys Pro Ser Ala Ile Tyr Gln

835 840 845

Leu Met Met Gln Cys Trp Gln Gln Glu Arg Ala Arg Arg Pro Lys Phe

850 855 860

Ala Asp Ile Val Ser Ile Leu Asp Lys Leu Ile Arg Ala Pro Asp Ser

865 870 875 880

Leu Lys Thr Leu Ala Asp Phe Asp Pro Arg Val Ser Ile Arg Leu Pro

885 890 895

Ser Thr Ser Gly Ser Glu Gly Val Pro Phe Arg Thr Val Ser Glu Trp

900 905 910

Leu Glu Ser Ile Lys Met Gln Gln Tyr Thr Glu His Phe Met Ala Ala

915 920 925

Gly Tyr Thr Ala Ile Glu Lys Val Val Gln Met Thr Asn Asp Asp Ile

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Lys Arg Ile Gly Val Arg Leu Pro Gly His Gln Lys Arg Ile Ala Tyr

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Ser Leu Leu Gly Leu Lys Asp Gln Val Asn Thr Val Gly Ile Pro Ile

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<210> 198

<211> 1146

<212> DNA

<213> 智人

<400> 198

cctcaatgac actcatggag gaaatgctga gagaagcatt cagatgcatg acacaaggta 60

agactgccaa aaatcttgtt cttgctctcc tcattttgtt atttgtttta tttttaggag 120

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ctatgcaccc atctgtgtga ctgtgtggta ccctctctgg ggaggcatta tgtatattat 420

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aatgataatg aattcattga gcctctttgc tgccatttct ggaatgattc tttcaatcat 540

ggacatactt aatattaaaa tttcccattt tttaaaaatg gagagtctga attttattag 600

agctcacaca ccatatatta acatatacaa ctgtgaacca gctaatccct ctgagaaaaa 660

ctccccatct acccaatact gttacagcat acaatctctg ttcttgggca ttttgtcagt 720

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ctggcc 1146

<210> 199

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 199

Met Thr Thr Pro Arg Asn Ser Val Asn Gly Thr Phe Pro Ala Glu Pro

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Met Lys Gly Pro Ile Ala Met Gln Ser Gly Pro Lys Pro Leu Phe Arg

20 25 30

Arg Met Ser Ser Leu Val Gly Pro Thr Gln Ser Phe Phe Met Arg Glu

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Ser Lys Thr Leu Gly Ala Val Gln Ile Met Asn Gly Leu Phe His Ile

50 55 60

Ala Leu Gly Gly Leu Leu Met Ile Pro Ala Gly Ile Tyr Ala Pro Ile

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85 90 95

Ser Gly Ser Leu Leu Ala Ala Thr Glu Lys Asn Ser Arg Lys Cys Leu

100 105 110

Val Lys Gly Lys Met Ile Met Asn Ser Leu Ser Leu Phe Ala Ala Ile

115 120 125

Ser Gly Met Ile Leu Ser Ile Met Asp Ile Leu Asn Ile Lys Ile Ser

130 135 140

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145 150 155 160

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Ser Pro Ser Thr Gln Tyr Cys Tyr Ser Ile Gln Ser Leu Phe Leu Gly

180 185 190

Ile Leu Ser Val Met Leu Ile Phe Ala Phe Phe Gln Glu Leu Val Ile

195 200 205

Ala Gly Ile Val Glu Asn Glu Trp Lys Arg Thr Cys Ser Arg Pro Lys

210 215 220

Ser Asn Ile Val Leu Leu Ser Ala Glu Glu Lys Lys Glu Gln Thr Ile

225 230 235 240

Glu Ile Lys Glu Glu Val Val Gly Leu Thr Glu Thr Ser Ser Gln Pro

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Lys Asn Glu Glu Asp Ile Glu Ile Ile Pro Ile Gln Glu Glu Glu Glu

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Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser

275 280 285

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<212> DNA

<213> 智人

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gggacaactg atttgaagtc tactctgtgc ttctaaatcc ccaattctgc tgaaagtgag 360

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ggaaccagga caggagtaca atgtcctcct gacagccgag aaaggcagac acaagagcaa 3600

gcccgcacgt gtgaaggcat ccactgaaca agcccctgag ctggaaaacc tcaccgtgac 3660

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catctatggg gtgatccagg gctatagaac accagtgctc tctgctgagg cctccacagg 3900

ggaaactccc aatttgggag aggtcgtggt ggccgaggtg ggctgggatg ccctcaaact 3960

caactggact gctccagaag gggcctatga gtactttttc attcaggtgc aggaggctga 4020

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tgggctcaaa gcagccactc attataccat caccatccgc ggggtcactc aggacttcag 4140

cacaacccct ctctctgttg aagtcttgac agaggaggtt ccagatatgg gaaacctcac 4200

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tgaccagttt actattcagg tccaggaggc tgaccaggtg gaagaggctc acaatctcac 4320

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agtcaccctg cacggcgagg tcaggggcca cagcactcga ccccttgctg tagaggtcgt 4440

cacagaggat ctcccacagc tgggagattt agccgtgtct gaggttggct gggatggcct 4500

cagactcaac tggaccgcag ctgacaatgc ctatgagcac tttgtcattc aggtgcagga 4560

ggtcaacaaa gtggaggcag cccagaacct cacgttgcct ggcagcctca gggctgtgga 4620

catcccgggc ctcgaggctg ccacgcctta tagagtctcc atctatgggg tgatccgggg 4680

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gatcttcgag acctttacca ttgaaattat tgattccaat aggttgctgg agactgtgga 4860

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agccacgaca gaggccctgc cccttctgga aaacctaacc atttccgaca ttaatcccta 5040

cgggttcaca gtttcctgga tggcatcgga gaatgccttt gacagctttc tagtaacggt 5100

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actggaaata accctacttg cccccgaacg taccagggac ataacaggtc tcagagaggc 5460

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gagcaatatg atccagacca tcttcaccac aattggactc ctgtacccct tccccaagga 6360

ctgctcccaa gcaatgctga atggagacac gacctctggc ctctacacca tttatctgaa 6420

tggtgataag gctgaggcgc tggaagtctt ctgtgacatg acctctgatg ggggtggatg 6480

gattgtgttc ctgagacgca aaaacggacg cgagaacttc taccaaaact ggaaggcata 6540

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ggaggggtac agtgggacag caggtgactc catggcctac cacaatggca gatccttctc 6780

cacctttgac aaggacacag attcagccat caccaactgt gctctgtcct acaaaggggc 6840

tttctggtac aggaactgtc accgtgtcaa cctgatgggg agatatgggg acaataacca 6900

cagtcagggc gttaactggt tccactggaa gggccacgaa cactcaatcc agtttgctga 6960

gatgaagctg agaccaagca acttcagaaa tcttgaaggc aggcgcaaac gggcataaat 7020

tccagggacc actgggtgag agaggaataa ggcccagagc gaggaaagga ttttaccaaa 7080

gcatcaatac aaccagccca accatcggtc cacacctggg catttggtga gagtcaaagc 7140

tgaccatgga tccctggggc caacggcaac agcatgggcc tcacctcctc tgtgatttct 7200

ttctttgcac caaagacatc agtctccaac atgtttctgt tttgttgttt gattcagcaa 7260

aaatctccca gtgacaacat cgcaatagtt ttttacttct cttaggtggc tctgggaatg 7320

ggagaggggt aggatgtaca ggggtagttt gttttagaac cagccgtatt ttacatgaag 7380

ctgtataatt aattgtcatt atttttgtta gcaaagatta aatgtgtcat tggaagccat 7440

cccttttttt acatttcata caacagaaac cagaaaagca atactgtttc cattttaagg 7500

atatgattaa tattattaat ataataatga tgatgatgat gatgaaaact aaggattttt 7560

caagagatct ttctttccaa aacatttctg gacagtacct gattgtattt tttttttaaa 7620

taaaagcaca agtacttttg agtttgttat tttgctttga attgttgagt ctgaatttca 7680

ccaaagccaa tcatttgaac aaagcgggga atgttgggat aggaaaggta agtagggata 7740

gtggtcaagt gggaggggtg gaaaggagac taaagactgg gagagaggga agcacttttt 7800

ttaaataaag ttgaacacac ttgggaaaag cttacaggcc aggcctgtaa tcccaacact 7860

ttgggaggcc aaggtgggag gatagcttaa ccccaggagt ttgagaccag cctgagcaac 7920

atagtgagaa cttgtctcta cagaaaaaaa aaaaaaaaaa aatttaatta ggcaagcgtg 7980

gtagtgcgca cctgtcgtcc cagctactca ggaggctgag gtaggaaaat cactggagcc 8040

caggagttag aggttacagt gagctatgat cacactactg cactccagcc tgggcaacag 8100

agggagaccc tgtctctaaa taaaaaaaga aaagaaaaaa aaagcttaca acttgagatt 8160

cagcatcttg ctcagtattt ccaagactaa tagattatgg tttaaaagat gcttttatac 8220

tcattttcta atgcaactcc tagaaactct atgatatagt tgaggtaagt attgttacca 8280

cacatgggct aagatcccca gaggcagact gcctgagttc aattcttggc tccaccattc 8340

ccaagttccc taacctctct atgcctcagt ttcctcttct gtaaagtagg gacactcata 8400

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<213> 智人

<400> 204

gcagagctct gtgctccctg cagtcaggac tctgggaccg cagggggctc ccggaccctg 60

actctgcagc cgaaccggca cggtttcgtg gggacccagg cttgcaaagt gacggtcatt 120

ttctctttct ttctccctct tgagtccttc tgagatgatg gctctgggcg cagcgggagc 180

tacccgggtc tttgtcgcga tggtagcggc ggctctcggc ggccaccctc tgctgggagt 240

gagcgccacc ttgaactcgg ttctcaattc caacgctatc aagaacctgc ccccaccgct 300

gggcggcgct gcggggcacc caggctctgc agtcagcgcc gcgccgggaa tcctgtaccc 360

gggcgggaat aagtaccaga ccattgacaa ctaccagccg tacccgtgcg cagaggacga 420

ggagtgcggc actgatgagt actgcgctag tcccacccgc ggaggggacg caggcgtgca 480

aatctgtctc gcctgcagga agcgccgaaa acgctgcatg cgtcacgcta tgtgctgccc 540

cgggaattac tgcaaaaatg gaatatgtgt gtcttctgat caaaatcatt tccgaggaga 600

aattgaggaa accatcactg aaagctttgg taatgatcat agcaccttgg atgggtattc 660

cagaagaacc accttgtctt caaaaatgta tcacaccaaa ggacaagaag gttctgtttg 720

tctccggtca tcagactgtg cctcaggatt gtgttgtgct agacacttct ggtccaagat 780

ctgtaaacct gtcctgaaag aaggtcaagt gtgtaccaag cataggagaa aaggctctca 840

tggactagaa atattccagc gttgttactg tggagaaggt ctgtcttgcc ggatacagaa 900

agatcaccat caagccagta attcttctag gcttcacact tgtcagagac actaaaccag 960

ctatccaaat gcagtgaact ccttttatat aatagatgct atgaaaacct tttatgacct 1020

tcatcaactc aatcctaagg atatacaagt tctgtggttt cagttaagca ttccaataac 1080

accttccaaa aacctggagt gtaagagctt tgtttcttta tggaactccc ctgtgattgc 1140

agtaaattac tgtattgtaa attctcagtg tggcacttac ctgtaaatgc aatgaaactt 1200

ttaattattt ttctaaaggt gctgcactgc ctatttttcc tcttgttatg taaatttttg 1260

tacacattga ttgttatctt gactgacaaa tattctatat tgaactgaag taaatcattt 1320

cagcttatag ttcttaaaag cataaccctt taccccattt aattctagag tctagaacgc 1380

aaggatctct tggaatgaca aatgataggt acctaaaatg taacatgaaa atactagctt 1440

attttctgaa atgtactatc ttaatgctta aattatattt ccctttaggc tgtgatagtt 1500

tttgaaataa aatttaacat ttaatatcat gaaatgttat aagtagacat acattttggg 1560

attgtgatct tagaggtttg tgtgtgtgta cgtatgtgtg tgttctacaa gaacggaagt 1620

gtgatatgtt taaagatgat cagagaaaag acagtgtcta aatataagac aatattgatc 1680

agctctagaa taactttaaa gaaagacgtg ttctgcattg ataaactcaa atgatcatgg 1740

cagaatgaga gtgaatctta cattactact ttcaaaaata gtttccaata aattaataat 1800

acctaaaaaa aaaaa 1815

<210> 205

<211> 266

<212> PRT

<213> 智人

<400> 205

Met Met Ala Leu Gly Ala Ala Gly Ala Thr Arg Val Phe Val Ala Met

1 5 10 15

Val Ala Ala Ala Leu Gly Gly His Pro Leu Leu Gly Val Ser Ala Thr

20 25 30

Leu Asn Ser Val Leu Asn Ser Asn Ala Ile Lys Asn Leu Pro Pro Pro

35 40 45

Leu Gly Gly Ala Ala Gly His Pro Gly Ser Ala Val Ser Ala Ala Pro

50 55 60

Gly Ile Leu Tyr Pro Gly Gly Asn Lys Tyr Gln Thr Ile Asp Asn Tyr

65 70 75 80

Gln Pro Tyr Pro Cys Ala Glu Asp Glu Glu Cys Gly Thr Asp Glu Tyr

85 90 95

Cys Ala Ser Pro Thr Arg Gly Gly Asp Ala Gly Val Gln Ile Cys Leu

100 105 110

Ala Cys Arg Lys Arg Arg Lys Arg Cys Met Arg His Ala Met Cys Cys

115 120 125

Pro Gly Asn Tyr Cys Lys Asn Gly Ile Cys Val Ser Ser Asp Gln Asn

130 135 140

His Phe Arg Gly Glu Ile Glu Glu Thr Ile Thr Glu Ser Phe Gly Asn

145 150 155 160

Asp His Ser Thr Leu Asp Gly Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Leu Ser Ser

165 170 175

Lys Met Tyr His Thr Lys Gly Gln Glu Gly Ser Val Cys Leu Arg Ser

180 185 190

Ser Asp Cys Ala Ser Gly Leu Cys Cys Ala Arg His Phe Trp Ser Lys

195 200 205

Ile Cys Lys Pro Val Leu Lys Glu Gly Gln Val Cys Thr Lys His Arg

210 215 220

Arg Lys Gly Ser His Gly Leu Glu Ile Phe Gln Arg Cys Tyr Cys Gly

225 230 235 240

Glu Gly Leu Ser Cys Arg Ile Gln Lys Asp His His Gln Ala Ser Asn

245 250 255

Ser Ser Arg Leu His Thr Cys Gln Arg His

260 265

<210> 206

<211> 523

<212> DNA

<213> 智人

<400> 206

ctcctggttc aaaagcagct aaaccaaaag aagcctccag acagccctga gatcacctaa 60

aaagctgcta ccaagacagc cacgaagatc ctaccaaaat gaagcgcttc ctcttcctcc 120

tactcaccat cagcctcctg gttatggtac agatacaaac tggactctca ggacaaaacg 180

acaccagcca aaccagcagc ccctcagcat ccagcaacat aagcggaggc attttccttt 240

tcttcgtggc caatgccata atccacctct tctgcttcag ttgaggtgac acgtctcagc 300

cttagccctg tgccccctga aacagctgcc accatcactc gcaagagaat cccctccatc 360

tttgggaggg gttgatgcca gacatcacca ggttgtagaa gttgacaggc agtgccatgg 420

gggcaacagc caaaataggg gggtaatgat gtaggggcca agcagtgccc agctgggggt 480

caataaagtt acccttgtac ttgcaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 523

<210> 207

<211> 61

<212> PRT

<213> 智人

<400> 207

Met Lys Arg Phe Leu Phe Leu Leu Leu Thr Ile Ser Leu Leu Val Met

1 5 10 15

Val Gln Ile Gln Thr Gly Leu Ser Gly Gln Asn Asp Thr Ser Gln Thr

20 25 30

Ser Ser Pro Ser Ala Ser Ser Asn Ile Ser Gly Gly Ile Phe Leu Phe

35 40 45

Phe Val Ala Asn Ala Ile Ile His Leu Phe Cys Phe Ser

50 55 60

<210> 208

<211> 2672

<212> DNA

<213> 智人

<400> 208

cttccagaga gcaatatggc tggttcccca acatgcctca ccctcatcta tatcctttgg 60

cagctcacag ggtcagcagc ctctggaccc gtgaaagagc tggtcggttc cgttggtggg 120

gccgtgactt tccccctgaa gtccaaagta aagcaagttg actctattgt ctggaccttc 180

aacacaaccc ctcttgtcac catacagcca gaagggggca ctatcatagt gacccaaaat 240

cgtaataggg agagagtaga cttcccagat ggaggctact ccctgaagct cagcaaactg 300

aagaagaatg actcagggat ctactatgtg gggatataca gctcatcact ccagcagccc 360

tccacccagg agtacgtgct gcatgtctac gagcacctgt caaagcctaa agtcaccatg 420

ggtctgcaga gcaataagaa tggcacctgt gtgaccaatc tgacatgctg catggaacat 480

ggggaagagg atgtgattta tacctggaag gccctggggc aagcagccaa tgagtcccat 540

aatgggtcca tcctccccat ctcctggaga tggggagaaa gtgatatgac cttcatctgc 600

gttgccagga accctgtcag cagaaacttc tcaagcccca tccttgccag gaagctctgt 660

gaaggtgctg ctgatgaccc agattcctcc atggtcctcc tgtgtctcct gttggtgccc 720

ctcctgctca gtctctttgt actggggcta tttctttggt ttctgaagag agagagacaa 780

gaagagtaca ttgaagagaa gaagagagtg gacatttgtc gggaaactcc taacatatgc 840

ccccattctg gagagaacac agagtacgac acaatccctc acactaatag aacaatccta 900

aaggaagatc cagcaaatac ggtttactcc actgtggaaa taccgaaaaa gatggaaaat 960

ccccactcac tgctcacgat gccagacaca ccaaggctat ttgcctatga gaatgttatc 1020

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aaaacaatca gaagaattca ctgatttgac tagaaacatc aaggaagaat gaagaacgtt 1140

gacttttttc caggataaat tatctctgat gcttctttag atttaagagt tcataattcc 1200

atccactgct gagaaatctc ctcaaaccca gaaggtttaa tcacttcatc ccaaaaatgg 1260

gattgtgaat gtcagcaaac cataaaaaaa gtgcttagaa gtattcctat agaaatgtaa 1320

atgcaaggtc acacatatta atgacagcct gttgtattaa tgatggctcc aggtcagtgt 1380

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actataatgg agacacagaa gtgtgcatgg cccaaggaca aggacctcca gccaggcttc 1800

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aattcattca atagatattt attaagaacc tatgcggccc ggcatggtgg ctcacacctg 2040

taatcccagc actttgggag gccaaggtgg gtgggtcatc tgaggtcagg agttcaagac 2100

cagcctggcc aacatggtga aaccccatct ctactaaaga tacaaaaatt tgctgagcgt 2160

ggtggtgtgc acctgtaatc ccagctactc gagaggccaa ggcatgagaa tcgcttgaac 2220

ctgggaggtg gaggttgcag tgagctgaga tggcaccact gcactccggc ctaggcaacg 2280

agagcaaaac tccaatacaa acaaacaaac aaacacctgt gctaggtcag tctggcacgt 2340

aagatgaaca tccctaccaa cacagagctc accatctctt atacttaagt gaaaaacatg 2400

gggaagggga aaggggaatg gctgcttttg atatgttccc tgacacatat cttgaatgga 2460

gacctcccta ccaagtgatg aaagtgttga aaaacttaat aacaaatgct tgttgggcaa 2520

gaatgggatt gaggattatc ttctctcaga aaggcattgt gaaggaattg agccagatct 2580

ctctccctac tgcaaaaccc tattgtagta aaaaagtctt ctttactatc ttaataaaac 2640

agatattgtg agattcaaaa aaaaaaaaaa aa 2672

<210> 209

<211> 335

<212> PRT

<213> 智人

<400> 209

Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr Ile Leu Trp Gln

1 5 10 15

Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser

20 25 30

Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gln Val

35 40 45

Asp Ser Ile Val Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr Ile Gln

50 55 60

Pro Glu Gly Gly Thr Ile Ile Val Thr Gln Asn Arg Asn Arg Glu Arg

65 70 75 80

Val Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys

85 90 95

Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Val Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu

100 105 110

Gln Gln Pro Ser Thr Gln Glu Tyr Val Leu His Val Tyr Glu His Leu

115 120 125

Ser Lys Pro Lys Val Thr Met Gly Leu Gln Ser Asn Lys Asn Gly Thr

130 135 140

Cys Val Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Val

145 150 155 160

Ile Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gln Ala Ala Asn Glu Ser His Asn

165 170 175

Gly Ser Ile Leu Pro Ile Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr

180 185 190

Phe Ile Cys Val Ala Arg Asn Pro Val Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro

195 200 205

Ile Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser

210 215 220

Ser Met Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Ser Leu

225 230 235 240

Phe Val Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gln Glu

245 250 255

Glu Tyr Ile Glu Glu Lys Lys Arg Val Asp Ile Cys Arg Glu Thr Pro

260 265 270

Asn Ile Cys Pro His Ser Gly Glu Asn Thr Glu Tyr Asp Thr Ile Pro

275 280 285

His Thr Asn Arg Thr Ile Leu Lys Glu Asp Pro Ala Asn Thr Val Tyr

290 295 300

Ser Thr Val Glu Ile Pro Lys Lys Met Glu Asn Pro His Ser Leu Leu

305 310 315 320

Thr Met Pro Asp Thr Pro Arg Leu Phe Ala Tyr Glu Asn Val Ile

325 330 335

<210> 210

<211> 3292

<212> DNA

<213> 智人

<400> 210

ccgcggtggt cccaatctct tccttcctcc atgaggtgtc tggggtcggg gccccagttc 60

ttcctggagt ccatctggag tctctcctac tttctagaga atccattggg tcttgtttac 120

aacgtggatg gggacagact gtgcagcgtg gagggaaggg gagggaggga ggtttgggaa 180

gagcctcctg tggggtcctg tcactgcccc agatgcccca acaccctgtg atacctgcac 240

ccctgccaca tctgtccctc actccaaact cagctcaagg ggatggtggc agggaagaag 300

gtgagcttgg aacccaggca gccctggggt caccacctcc agctggggtt cctcctctgt 360

aaagtggagg tataacggta cccacctcct ggggtggctg tgaggattca gagctgataa 420

ggtgaacgcc tagggcgggc cctggtgcag agagagcgct cagctcctag gctggattaa 480

ctgtccctgg ggcacagatc tcggtctggg gcctgtggaa acctcagagc cacccctgaa 540

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ggcagagaat gcccttctca ggtggccctc tgggagagac actctccttg actccaaagc 660

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acctgtgacc cagggcaggt ggatccaggg agaagaacct tctggctcca tctcaccgtg 960

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caagtagctg ggactacagg cgcacgtcat catgcccagc taacttttgt atttttagta 1860

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agctgtgttt tgtcggtgaa ggattttcca cccatgaagg ggtcagacgt gaagtgtgtg 2040

gccctgggca gctcctctga gcccagagac gccagcccta gccgccttgc tgtgccactt 2100

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gatcccagcg ctaccatctt cttgaaccag tgatctcaac acatcggatt tctgtttcct 2280

catctgcaaa atgggatcag tgagctcagg tgggtcacaa attctacagg aactacttta 2340

gccaagcccg gccccctgaa agttcccctc ggtgggctgt tagggtgatt gttttcatct 2400

gtggggctcc tgatgcgtcc cacccaccag ccttggagag ggtgggatgg gagggtgggg 2460

tgcttgggga gacaagccta gagcctgggc ctcccacccc actgcctccc cccatcccag 2520

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gcccagcccc ttctctaagg aagcgcattt cctgcctccc tgggccggcc gggctggatg 2640

agccgggagc tccctgctgc cggtcatacc acagccttca tctgcgccct ggggccagga 2700

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gggctgactc tttcacttta accctggtct ctggcgtctg ctcacccagc tg 3292

<210> 211

<211> 22

<212> PRT

<213> 智人

<400> 211

Met Asp Arg Gly Thr Leu Pro Leu Ala Val Ala Leu Leu Leu Ala Ser

1 5 10 15

Cys Ser Leu Ser Pro Thr

20

<210> 212

<211> 1399

<212> DNA

<213> 智人

<400> 212

agtgtgaaat cttcagagaa gaatttctct ttagttcttt gcaagaaggt agagataaag 60

acactttttc aaaaatggca atggtatcag aattcctcaa gcaggcctgg tttattgaaa 120

atgaagagca ggaatatgtt caaactgtga agtcatccaa aggtggtccc ggatcagcgg 180

tgagccccta tcctaccttc aatccatcct cggatgtcgc tgccttgcat aaggccataa 240

tggttaaagg tgtggatgaa gcaaccatca ttgacattct aactaagcga aacaatgcac 300

agcgtcaaca gatcaaagca gcatatctcc aggaaacagg aaagcccctg gatgaaacac 360

ttaagaaagc ccttacaggt caccttgagg aggttgtttt agctctgcta aaaactccag 420

cgcaatttga tgctgatgaa cttcgtgctg ccatgaaggg ccttggaact gatgaagata 480

ctctaattga gattttggca tcaagaacta acaaagaaat cagagacatt aacagggtct 540

acagagagga actgaagaga gatctggcca aagacataac ctcagacaca tctggagatt 600

ttcggaacgc tttgctttct cttgctaagg gtgaccgatc tgaggacttt ggtgtgaatg 660

aagacttggc tgattcagat gccagggcct tgtatgaagc aggagaaagg agaaagggga 720

cagacgtaaa cgtgttcaat accatcctta ccaccagaag ctatccacaa cttcgcagag 780

tgtttcagaa atacaccaag tacagtaagc atgacatgaa caaagttctg gacctggagt 840

tgaaaggtga cattgagaaa tgcctcacag ctatcgtgaa gtgcgccaca agcaaaccag 900

ctttctttgc agagaagctt catcaagcca tgaaaggtgt tggaactcgc cataaggcat 960

tgatcaggat tatggtttcc cgttctgaaa ttgacatgaa tgatatcaaa gcattctatc 1020

agaagatgta tggtatctcc ctttgccaag ccatcctgga tgaaaccaaa ggagattatg 1080

agaaaatcct ggtggctctt tgtggaggaa actaaacatt cccttgatgg tctcaagcta 1140

tgatcagaag actttaatta tatattttca tcctataagc ttaaatagga aagtttcttc 1200

aacaggatta cagtgtagct acctacatgc tgaaaaatat agcctttaaa tcatttttat 1260

attataactc tgtataatag agataagtcc attttttaaa aatgttttcc ccaaaccata 1320

aaaccctata caagttgttc tagtaacaat acatgagaaa gatgtctatg tagctgaaaa 1380

taaaatgacg tcacaagac 1399

<210> 213

<211> 346

<212> PRT

<213> 智人

<400> 213

Met Ala Met Val Ser Glu Phe Leu Lys Gln Ala Trp Phe Ile Glu Asn

1 5 10 15

Glu Glu Gln Glu Tyr Val Gln Thr Val Lys Ser Ser Lys Gly Gly Pro

20 25 30

Gly Ser Ala Val Ser Pro Tyr Pro Thr Phe Asn Pro Ser Ser Asp Val

35 40 45

Ala Ala Leu His Lys Ala Ile Met Val Lys Gly Val Asp Glu Ala Thr

50 55 60

Ile Ile Asp Ile Leu Thr Lys Arg Asn Asn Ala Gln Arg Gln Gln Ile

65 70 75 80

Lys Ala Ala Tyr Leu Gln Glu Thr Gly Lys Pro Leu Asp Glu Thr Leu

85 90 95

Lys Lys Ala Leu Thr Gly His Leu Glu Glu Val Val Leu Ala Leu Leu

100 105 110

Lys Thr Pro Ala Gln Phe Asp Ala Asp Glu Leu Arg Ala Ala Met Lys

115 120 125

Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp Thr Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg

130 135 140

Thr Asn Lys Glu Ile Arg Asp Ile Asn Arg Val Tyr Arg Glu Glu Leu

145 150 155 160

Lys Arg Asp Leu Ala Lys Asp Ile Thr Ser Asp Thr Ser Gly Asp Phe

165 170 175

Arg Asn Ala Leu Leu Ser Leu Ala Lys Gly Asp Arg Ser Glu Asp Phe

180 185 190

Gly Val Asn Glu Asp Leu Ala Asp Ser Asp Ala Arg Ala Leu Tyr Glu

195 200 205

Ala Gly Glu Arg Arg Lys Gly Thr Asp Val Asn Val Phe Asn Thr Ile

210 215 220

Leu Thr Thr Arg Ser Tyr Pro Gln Leu Arg Arg Val Phe Gln Lys Tyr

225 230 235 240

Thr Lys Tyr Ser Lys His Asp Met Asn Lys Val Leu Asp Leu Glu Leu

245 250 255

Lys Gly Asp Ile Glu Lys Cys Leu Thr Ala Ile Val Lys Cys Ala Thr

260 265 270

Ser Lys Pro Ala Phe Phe Ala Glu Lys Leu His Gln Ala Met Lys Gly

275 280 285

Val Gly Thr Arg His Lys Ala Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser

290 295 300

Glu Ile Asp Met Asn Asp Ile Lys Ala Phe Tyr Gln Lys Met Tyr Gly

305 310 315 320

Ile Ser Leu Cys Gln Ala Ile Leu Asp Glu Thr Lys Gly Asp Tyr Glu

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Lys Ile Leu Val Ala Leu Cys Gly Gly Asn

340 345

<210> 214

<211> 3080

<212> DNA

<213> 智人

<400> 214

cactggcttc aggagctgaa taccctccca ggcacacaca ggtgggacac aaataagggt 60

tttggaacca ctattttctc atcacgacag caacttaaaa tgcctgggaa gatggtcgtg 120

atccttggag cctcaaatat actttggata atgtttgcag cttctcaagc ttttaaaatc 180

gagaccaccc cagaatctag atatcttgct cagattggtg actccgtctc attgacttgc 240

agcaccacag gctgtgagtc cccatttttc tcttggagaa cccagataga tagtccactg 300

aatgggaagg tgacgaatga ggggaccaca tctacgctga caatgaatcc tgttagtttt 360

gggaacgaac actcttacct gtgcacagca acttgtgaat ctaggaaatt ggaaaaagga 420

atccaggtgg agatctactc ttttcctaag gatccagaga ttcatttgag tggccctctg 480

gaggctggga agccgatcac agtcaagtgt tcagttgctg atgtataccc atttgacagg 540

ctggagatag acttactgaa aggagatcat ctcatgaaga gtcaggaatt tctggaggat 600

gcagacagga agtccctgga aaccaagagt ttggaagtaa cctttactcc tgtcattgag 660

gatattggaa aagttcttgt ttgccgagct aaattacaca ttgatgaaat ggattctgtg 720

cccacagtaa ggcaggctgt aaaagaattg caagtctaca tatcacccaa gaatacagtt 780

atttctgtga atccatccac aaagctgcaa gaaggtggct ctgtgaccat gacctgttcc 840

agcgagggtc taccagctcc agagattttc tggagtaaga aattagataa tgggaatcta 900

cagcaccttt ctggaaatgc aactctcacc ttaattgcta tgaggatgga agattctgga 960

atttatgtgt gtgaaggagt taatttgatt gggaaaaaca gaaaagaggt ggaattaatt 1020

gttcaagaga aaccatttac tgttgagatc tcccctggac cccggattgc tgctcagatt 1080

ggagactcag tcatgttgac atgtagtgtc atgggctgtg aatccccatc tttctcctgg 1140

agaacccaga tagacagccc tctgagcggg aaggtgagga gtgaggggac caattccacg 1200

ctgaccctga gccctgtgag ttttgagaac gaacactctt atctgtgcac agtgacttgt 1260

ggacataaga aactggaaaa gggaatccag gtggagctct actcattccc tagagatcca 1320

gaaatcgaga tgagtggtgg cctcgtgaat gggagctctg tcactgtaag ctgcaaggtt 1380

cctagcgtgt acccccttga ccggctggag attgaattac ttaaggggga gactattctg 1440

gagaatatag agtttttgga ggatacggat atgaaatctc tagagaacaa aagtttggaa 1500

atgaccttca tccctaccat tgaagatact ggaaaagctc ttgtttgtca ggctaagtta 1560

catattgatg acatggaatt cgaacccaaa caaaggcaga gtacgcaaac actttatgtc 1620

aatgttgccc ccagagatac aaccgtcttg gtcagccctt cctccatcct ggaggaaggc 1680

agttctgtga atatgacatg cttgagccag ggctttcctg ctccgaaaat cctgtggagc 1740

aggcagctcc ctaacgggga gctacagcct ctttctgaga atgcaactct caccttaatt 1800

tctacaaaaa tggaagattc tggggtttat ttatgtgaag gaattaacca ggctggaaga 1860

agcagaaagg aagtggaatt aattatccaa gttactccaa aagacataaa acttacagct 1920

tttccttctg agagtgtcaa agaaggagac actgtcatca tctcttgtac atgtggaaat 1980

gttccagaaa catggataat cctgaagaaa aaagcggaga caggagacac agtactaaaa 2040

tctatagatg gcgcctatac catccgaaag gcccagttga aggatgcggg agtatatgaa 2100

tgtgaatcta aaaacaaagt tggctcacaa ttaagaagtt taacacttga tgttcaagga 2160

agagaaaaca acaaagacta tttttctcct gagcttctcg tgctctattt tgcatcctcc 2220

ttaataatac ctgccattgg aatgataatt tactttgcaa gaaaagccaa catgaagggg 2280

tcatatagtc ttgtagaagc acagaaatca aaagtgtagc taatgcttga tatgttcaac 2340

tggagacact atttatctgt gcaaatcctt gatactgctc atcattcctt gagaaaaaca 2400

atgagctgag aggcagactt ccctgaatgt attgaacttg gaaagaaatg cccatctatg 2460

tcccttgctg tgagcaagaa gtcaaagtaa aacttgctgc ctgaagaaca gtaactgcca 2520

tcaagatgag agaactggag gagttccttg atctgtatat acaataacat aatttgtaca 2580

tatgtaaaat aaaattatgc catagcaaga ttgcttaaaa tagcaacact ctatatttag 2640

attgttaaaa taactagtgt tgcttggact attataattt aatgcatgtt aggaaaattt 2700

cacattaata tttgctgaca gctgaccttt gtcatctttc ttctatttta ttccctttca 2760

caaaatttta ttcctatata gtttattgac aataatttca ggttttgtaa agatgccggg 2820

ttttatattt ttatagacaa ataataagca aagggagcac tgggttgact ttcaggtact 2880

aaatacctca acctatggta taatggttga ctgggtttct ctgtatagta ctggcatggt 2940

acggagatgt ttcacgaagt ttgttcatca gactcctgtg caactttccc aatgtggcct 3000

aaaaatgcaa cttcttttta ttttcttttg taaatgttta ggtttttttg tatagtaaag 3060

tgataatttc tggaattaaa 3080

<210> 215

<211> 739

<212> PRT

<213> 智人

<400> 215

Met Pro Gly Lys Met Val Val Ile Leu Gly Ala Ser Asn Ile Leu Trp

1 5 10 15

Ile Met Phe Ala Ala Ser Gln Ala Phe Lys Ile Glu Thr Thr Pro Glu

20 25 30

Ser Arg Tyr Leu Ala Gln Ile Gly Asp Ser Val Ser Leu Thr Cys Ser

35 40 45

Thr Thr Gly Cys Glu Ser Pro Phe Phe Ser Trp Arg Thr Gln Ile Asp

50 55 60

Ser Pro Leu Asn Gly Lys Val Thr Asn Glu Gly Thr Thr Ser Thr Leu

65 70 75 80

Thr Met Asn Pro Val Ser Phe Gly Asn Glu His Ser Tyr Leu Cys Thr

85 90 95

Ala Thr Cys Glu Ser Arg Lys Leu Glu Lys Gly Ile Gln Val Glu Ile

100 105 110

Tyr Ser Phe Pro Lys Asp Pro Glu Ile His Leu Ser Gly Pro Leu Glu

115 120 125

Ala Gly Lys Pro Ile Thr Val Lys Cys Ser Val Ala Asp Val Tyr Pro

130 135 140

Phe Asp Arg Leu Glu Ile Asp Leu Leu Lys Gly Asp His Leu Met Lys

145 150 155 160

Ser Gln Glu Phe Leu Glu Asp Ala Asp Arg Lys Ser Leu Glu Thr Lys

165 170 175

Ser Leu Glu Val Thr Phe Thr Pro Val Ile Glu Asp Ile Gly Lys Val

180 185 190

Leu Val Cys Arg Ala Lys Leu His Ile Asp Glu Met Asp Ser Val Pro

195 200 205

Thr Val Arg Gln Ala Val Lys Glu Leu Gln Val Tyr Ile Ser Pro Lys

210 215 220

Asn Thr Val Ile Ser Val Asn Pro Ser Thr Lys Leu Gln Glu Gly Gly

225 230 235 240

Ser Val Thr Met Thr Cys Ser Ser Glu Gly Leu Pro Ala Pro Glu Ile

245 250 255

Phe Trp Ser Lys Lys Leu Asp Asn Gly Asn Leu Gln His Leu Ser Gly

260 265 270

Asn Ala Thr Leu Thr Leu Ile Ala Met Arg Met Glu Asp Ser Gly Ile

275 280 285

Tyr Val Cys Glu Gly Val Asn Leu Ile Gly Lys Asn Arg Lys Glu Val

290 295 300

Glu Leu Ile Val Gln Glu Lys Pro Phe Thr Val Glu Ile Ser Pro Gly

305 310 315 320

Pro Arg Ile Ala Ala Gln Ile Gly Asp Ser Val Met Leu Thr Cys Ser

325 330 335

Val Met Gly Cys Glu Ser Pro Ser Phe Ser Trp Arg Thr Gln Ile Asp

340 345 350

Ser Pro Leu Ser Gly Lys Val Arg Ser Glu Gly Thr Asn Ser Thr Leu

355 360 365

Thr Leu Ser Pro Val Ser Phe Glu Asn Glu His Ser Tyr Leu Cys Thr

370 375 380

Val Thr Cys Gly His Lys Lys Leu Glu Lys Gly Ile Gln Val Glu Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Phe Pro Arg Asp Pro Glu Ile Glu Met Ser Gly Gly Leu Val

405 410 415

Asn Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Val Pro Ser Val Tyr Pro

420 425 430

Leu Asp Arg Leu Glu Ile Glu Leu Leu Lys Gly Glu Thr Ile Leu Glu

435 440 445

Asn Ile Glu Phe Leu Glu Asp Thr Asp Met Lys Ser Leu Glu Asn Lys

450 455 460

Ser Leu Glu Met Thr Phe Ile Pro Thr Ile Glu Asp Thr Gly Lys Ala

465 470 475 480

Leu Val Cys Gln Ala Lys Leu His Ile Asp Asp Met Glu Phe Glu Pro

485 490 495

Lys Gln Arg Gln Ser Thr Gln Thr Leu Tyr Val Asn Val Ala Pro Arg

500 505 510

Asp Thr Thr Val Leu Val Ser Pro Ser Ser Ile Leu Glu Glu Gly Ser

515 520 525

Ser Val Asn Met Thr Cys Leu Ser Gln Gly Phe Pro Ala Pro Lys Ile

530 535 540

Leu Trp Ser Arg Gln Leu Pro Asn Gly Glu Leu Gln Pro Leu Ser Glu

545 550 555 560

Asn Ala Thr Leu Thr Leu Ile Ser Thr Lys Met Glu Asp Ser Gly Val

565 570 575

Tyr Leu Cys Glu Gly Ile Asn Gln Ala Gly Arg Ser Arg Lys Glu Val

580 585 590

Glu Leu Ile Ile Gln Val Thr Pro Lys Asp Ile Lys Leu Thr Ala Phe

595 600 605

Pro Ser Glu Ser Val Lys Glu Gly Asp Thr Val Ile Ile Ser Cys Thr

610 615 620

Cys Gly Asn Val Pro Glu Thr Trp Ile Ile Leu Lys Lys Lys Ala Glu

625 630 635 640

Thr Gly Asp Thr Val Leu Lys Ser Ile Asp Gly Ala Tyr Thr Ile Arg

645 650 655

Lys Ala Gln Leu Lys Asp Ala Gly Val Tyr Glu Cys Glu Ser Lys Asn

660 665 670

Lys Val Gly Ser Gln Leu Arg Ser Leu Thr Leu Asp Val Gln Gly Arg

675 680 685

Glu Asn Asn Lys Asp Tyr Phe Ser Pro Glu Leu Leu Val Leu Tyr Phe

690 695 700

Ala Ser Ser Leu Ile Ile Pro Ala Ile Gly Met Ile Ile Tyr Phe Ala

705 710 715 720

Arg Lys Ala Asn Met Lys Gly Ser Tyr Ser Leu Val Glu Ala Gln Lys

725 730 735

Ser Lys Val

<210> 216

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR1

<400> 216

Asp Asn Tyr Met His

1 5

<210> 217

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR2

<400> 217

Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 218

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR3

<400> 218

Leu Ile Tyr Ala Gly Tyr Leu Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 219

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR1

<400> 219

Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His

1 5 10

<210> 220

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR2

<400> 220

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 221

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR3

<400> 221

Gln Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 222

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR1

<400> 222

Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser Val Ala

1 5 10

<210> 223

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR2

<400> 223

Trp Thr Ser Thr Arg His Thr

1 5

<210> 224

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR3

<400> 224

Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser

1 5

<210> 225

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR1

<400> 225

Thr Tyr Trp Met Ser

1 5

<210> 226

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR2

<400> 226

Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 227

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR3

<400> 227

Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 228

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR1

<400> 228

Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn

1 5 10 15

<210> 229

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR2

<400> 229

Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser

1 5

<210> 230

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 轻链 CDR3

<400> 230

Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr

1 5

<210> 231

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR1

<400> 231

Ser Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 232

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR2

<400> 232

Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 233

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列: 重链 CDR3

<400> 233

Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10 15

Claims

1.一种以下式III的化合物：

或其药用盐，

其中：

R²²选自：

(a)式IVa：

其中，A是苯基基团，并且以下两者之一：

(ii)Q¹是-CH＝CH-，并且Q²是单键；

(b)式IVb：

其中R^C1、R^C2和R^C3独立地选自H和未取代的C_1-2烷基；

(c)式IVc：

其中，Q选自OH、SH和NR^N，并且R^N选自H、甲基和乙基；

X选自包括以下的组：OH、SH、CO₂H、COH、N＝C＝O、NHNH₂、CONHNH₂、和NHR^N，其中，R^N选自包括H和C_1-4烷基的组；

L⁴选自单键和以下组：

(a)：

其中，n是0至3；

(b)其中，n为以上定义；

(c)其中，n为以上定义；和

(d)其中，n为以上定义，E是O、S或NR，D是N、CH或CR，并且F是N、CH或CR；

L³是：其中，X使得L³是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；

Prot选自Fmoc(芴甲氧羰基)、Teoc(2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基)和Boc(叔丁氧基羰基)；

R^6’、R^7’、R^9’分别选自与R⁶、R⁷和R⁹相同的基团；

当C2’和C3’之间存在双键时，R¹²选自由以下组成的组：

(ia)苯基、萘基、薁基或C_5-10杂芳基，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C_1-7烷氧基、C_3-20杂环氧基、C_5-20芳氧基、羧基、-C(＝O)OC_1-7烷基、-C(＝O)OC_3-20杂环基、-C(＝O)OC_5-20芳基、C_1-7烷基、C_3-7杂环基和双-氧基-C_1-3亚烷基；

(ib)C_1-5饱和脂肪族烷基；

(ic)C_3-6饱和环烷基；

(ie)其中，R^25a和R^25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和

(if)其中，R²⁴选自：H；C_1-3饱和烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；

当C2’和C3’之间存在单键时，

R¹²是H或其中，R^26a和R^26b独立地选自H、F、C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，所述烷基和烯基基团可选地被选自C_1-4烷基酰氨基和C_1-4烷基酯的基团取代；或者，当R^26a和R^26b中的一个是H时，另一个选自腈和C_1-4烷基酯；

R″是C_3-12亚烷基基团，其链被一个或多个以下项中断：选自苯或吡啶的芳环；

Y和Y′选自O、S或NH；

以下两者之一：

(ii)R¹⁰和R^11b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R^11a是H；或

(ii)R²⁰和R^21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键且R^11a是H；或

(iii)R²⁰是H，R^21a是H且R^21b是SO_zM，其中，z是2或3且M是单价药用阳离子，

其中所述C_3-20杂环氧基和所述-C(＝O)OC_3-20杂环基独立地含有选自N、O和S的1至10个环杂原子；

所述C_3-7杂环基含有选自N、O和S的1至4个环杂原子。

2.一种具有式V的结合物：

L-(LU-D)_p (V)，

其中，L是抗体或抗体片段，

LU是接头单元，

p是1至20；并且

D是药物单元，所述药物单元是根据式I的PBD二聚物，或其药用盐，

其中，R²是式IIa、式IIb或式IIc：

(a)

其中，A是苯基基团，并且以下两者之一：

(ii)Q¹是-CH＝CH-，并且Q²是单键；

(b)

其中：

R^C1、R^C2和R^C3独立地选自H和未取代的C_1-2烷基；

(c)

其中，Q选自OH、SH和NR^N，并且R^N选自H、甲基和乙基；

并且以下两者之一：

当C2’和C3’之间存在双键时，R¹²选自由以下组成的组：

(ib)C_1-5饱和脂肪族烷基；

(ic)C_3-6饱和环烷基；

当C2’和C3’之间存在单键时，

R⁶和R⁹独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、硝基、Me₃Sn和卤素；

其中，R和R’独立地选自可选取代的C_1-12烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基基团，所述C_3-20杂环氧基具有选自N、O和S的1至10个环杂原子；

Y和Y′选自O、S或NH；

R^6’、R^7’、R^9’选自分别与R⁶、R⁷和R⁹相同的基团；

以下两者之一：

其中，LU通过R²的X取代基连接至D，

其中所述接头单元(LU)具有式(Va)：

-A¹-L³-L⁴- (Va)，

其中：

-A¹-是延伸子单元，

p是1-20；

L⁴选自单键和以下组：

(a)：

其中，n是0至3；

(b)其中，n为以上定义；

(c)其中，n为以上定义；和

L³是：其中，X使得L³是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；

其中A¹选自：

其中，星号表示附接至L³的点，波浪线表示附接至所述配体单元的点，并且n是0至6；

其中，星号表示附接至L³的点，波浪线表示附接至所述配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30；或

其中，星号表示附接至L³的点，波浪线表示附接至所述配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30,

其中所述C_3-20杂环氧基和所述-C(＝O)OC_3-20杂环基独立地含有选自N、O和S的1至10个环杂原子；所述C_3-7杂环基含有选自N、O和S的1至4个环杂原子。

3.根据权利要求2所述的结合物，其中，所述接头单元(LU)具有式(Va),L³是二肽，L⁴是单键，且A¹选自：

其中，星号表示附接至L³的点，波浪线表示附接至所述配体单元的点，n是0或1，并且m是0至30。

4.一种以下式VI的药物接头：

LU-D (VI)，

或其药用盐，其中，LU是接头单元并且其中D是药物单元，所述药物单元是根据式I的PBD二聚物，

R²是式IIa、式IIb或式IIc：

(a)

其中，A是苯基基团，并且以下两者之一：

(ii)Q¹是-CH＝CH-，并且Q²是单键；

(b)

其中：

R^C1、R^C2和R^C3独立地选自H和未取代的C_1-2烷基；

(c)

其中，Q选自OH、SH和NR^N，并且R^N选自H、甲基和乙基；

X选自包括以下的组：*-O-^q、*-S-^q、*-CO₂-^q、*-CO-^q、*-NH(C＝O)-^q、*-NHNH-^q、*-CONHNH-^q、其中，R^N选自包括H和C_1-4烷基的组，且星号表示附接至药物单元的剩余部分的点以及波浪线或^q表示附接至接头单元的点；

并且以下两者之一：

当C2’和C3’之间存在双键时，R¹²选自由以下组成的组：

(ib)C_1-5饱和脂肪族烷基；

(ic)C_3-6饱和环烷基；

当C2’和C3’之间存在单键时，

R⁶和R⁹独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、硝基、Me₃Sn和卤素；其中，R和R’独立地选自可选取代的C_1-12烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基基团，所述C_3-20杂环氧基具有选自N、O和S的1至10个环杂原子；

Y和Y′选自O、S或NH；

R^6’、R^7’、R^9’选自分别与R⁶、R⁷和R⁹相同的基团；

以下两者之一：

其中所述C_3-20杂环氧基和所述-C(＝O)OC_3-20杂环基独立地含有选自N、O和S的1至10个环杂原子；所述C_3-7杂环基含有选自N、O和S的1至4个环杂原子

其中所述接头单元(LU)具有式(Va)：

G¹-L³-L⁴- (Va)，

其中：

G¹-是延伸子单元，

p是1-20；

L⁴选自单键和以下组：

(a)：

其中，n是0至3；

(b)其中，n为以上定义；

(c)其中，n为以上定义；和

L³是：其中，X使得L³是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；

其中，G¹选自

5.根据权利要求2所述的结合物，其中，R⁷是C_1-4烷氧基基团。

6.根据权利要求2所述的结合物，其中，Y是O，R″是C_3-7亚烷基，其链被一个或多个以下项中断：选自苯或吡啶的芳环。

7.根据权利要求2所述的结合物，其中，R⁶和R⁹是H。

8.根据权利要求2所述的结合物，其中，C2’和C3’之间存在双键，且R¹²是：

(a)C_5-7芳基基团，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉基和甲基-苯硫基；或

(b)甲基、乙基或丙基；或

(c)环丙基；或

(d)下式的基团

其中，R¹²基团中碳原子的总数不大于4；或

(e)基团或

(f)下式的基团

其中，R²⁴选自H和甲基。

9.根据权利要求2所述的结合物，其中，C2’和C3’之间存在单键，R¹²是并且

(a)R^26a和R^26b都是H；或

(b)R^26a和R^26b都是甲基；或

(c)R^26a和R^26b中的一个是H，并且另一个选自C_1-4饱和烷基、C_2-3烯基，所述烷基和烯基基团是可选取代的。

10.根据权利要求2所述的结合物，其中，R²是式IIa，A是苯基，Q¹是单键，且Q²是单键。

11.根据权利要求2所述的结合物，其中，R²是式IIb，且R^C1、R^C2和R^C3都是H。

12.根据权利要求10所述的结合物，其中，X是NH₂。

13.根据权利要求2所述的结合物，其中，R²是式IIc，并且Q是NR^N，其中R^N是H或甲基。

14.根据权利要求2所述的结合物，其中，R^6’、R^7’、R^9’和Y’分别与R⁶、R⁷、R⁹和Y相同。

15.根据权利要求2所述的结合物，其中，R²⁰是H或Me，并且R^21a和R^21b都是H。

16.根据权利要求2所述的结合物，其中，R²⁰是H或Me，并且R^21a和

R^21b一起形成＝O。

17.根据权利要求15所述的结合物，其中，R¹⁰和R^11b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键，并且R^11a是H。

18.根据权利要求2所述的结合物，其中，其中，R¹⁰是H或Me，并且R^11a和R^11b都是H。

19.根据权利要求2所述的结合物，其中，R¹⁰是H或Me，并且R^11a和R^11b一起形成＝O。

20.根据权利要求18所述的结合物，其中，R²⁰和R^21b形成它们连接的氮和碳原子之间的氮-碳双键，并且R^11a是H。