JP2020517609A - ピロロベンゾジアゼピン複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
のものであった。nが3及び5である化合物は、in vitroで有望な細胞毒性を示した。しかし、n=3化合物(DSB−120)の抗腫瘍活性が試験されたときには(Walton, M., et al., Cancer Chemother Pharmacol (1996) 38: 431. doi:10.1007/s002800050507)、このことは、有望であることが見出されてはいなかった。この有望さの欠失は、「in vivoでの高いタンパク質結合及び/または広範な薬物代謝の結果としての低い腫瘍選択性及び薬物取り込みの結果」であると考えられた。
「DSB−120は、グルタチオンなどの細胞チオール含有分子との高い反応性に部分的に起因して、in vivoでの活性に乏しい。しかし、SJG−136におけるようなC2/C2’−エキソ不飽和の導入は、DNA−結合親和性及び細胞毒性の全体的な増加、ならびに、その標的DNAに達する可能性がある薬剤より細胞性求核試薬に対して低い反応性につながる」と言っている。
式中、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
ここでR及びR’は、任意選択的に置換されているC1−12アルキル、C3−20ヘテロシクリル及びC5−20アリール基から独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され、
R”は、C3−12アルキレン基であり、かかる鎖は、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(ここで、RN2は、HもしくはC1−4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてよく、
Y及びY’は、O、S、またはNHから選択され、
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9と同じ基から選択され、
R11bは、OH、ORAから選択され、ここでRAは、C1−4アルキルであり、
RLは、
(iiia):
Xは、
GLは、リガンド単位に接続するためのリンカーである)、ならびに
(iiib):
eが0または1である)、
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり;
(a)R20は、Hであり、R21は、OHもしくはORAであり、ここで、RAが、C1−4アルキルである、または
(b)R20及びR21は、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成する、または
(c)R20は、Hであり、R21は、SOzMであり、ここで、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容可能なカチオンである、または
(d)R20は、Hであり、R21は、Hである、または
(e)R21は、OHもしくはORAであり、ここで、RAが、C1−4アルキルであり、R20が、
(d−i)
(d−iii)
(z−i)
(z−iii)NO2、
(z−iv)OMe、
(z−v)グルコロニド、
(z−vi)−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−RZC(ここで、−C(=O)−X1−NH−及び−C(=O)−X2−NH−が、天然アミノ酸残基を表し、RZCが、Me、OMe、OCH2CH2OMeから選択される)
のいずれかである。
L−(DL)p (II)、
式中、Lは、リガンド単位(すなわち、標的薬剤)であり、DLは、式I’の薬物リンカー単位であり、
RLLは、
(iiia):
(iiib):
pは、1〜20の整数である。
置換基
「任意選択的に置換されている」という句は、本明細書中で使用される場合、非置換であっても置換されていてもよい親基に関する。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7)、
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7)、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールまたは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7)、
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7)、
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7)、
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7)、
O3:トリオキサン(C6)、
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリシン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6)、
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6)、
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6)、
N2O1:オキサジアジン(C6)、
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6)、ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6)、
O1:フラン(オキソール)(C5)、
S1:チオフェン(チオール)(C5)、
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6)、
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5)、
N3O1:オキサトリアゾール(C5)、
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)、
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6)、
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)、及び、
N4:テトラゾール(C5)。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来する(2つの縮合環を含む)C9、
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来する(2つの縮合環を含む)C10、
ベンゾジアゼピン(N2)に由来する(2つの縮合環を含む)C11、
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来する(3つの縮合環を含む)C13、ならびに、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来する(3つの縮合環を含む)C14
が挙げられるが、これらに限定されない。
におけるように、一緒になって環式構造を形成していてよい。
C3−12アルキレン:「C3−12アルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であってよい、3〜12個の炭素原子(他に特定されない限り)を有する炭化水素化合物の2つの水素原子であって、両方が同じ炭素原子からであるか、2つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該2つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語には、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
リガンド単位は、任意の種類であってよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド性剤を挙げることができる。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってよい。これらのリガンド単位は、抗体、もしくは少なくとも1つの標的分子−結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、または標的に特異的に結合し得る任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含むことができる。
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチド及び非ペプチドを挙げることができる。細胞結合剤として、少なくとも1つの結合部位を有する抗体または抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を挙げることができる。
1つの実施形態において、細胞結合剤は、4〜30、好ましくは6〜20の、連続アミノ酸残基を含む直鎖または環状ペプチドである。この実施形態において、1つの細胞結合剤が1つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と連結されていることが好ましい。
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体(例えば、二特異性抗体)、及び抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854−4861)。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。標的抗原は、一般に、複数の抗体のCDRで認識される多数の結合部位(エピトープとも呼ばれる)を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、1つの抗原は、1つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
非ヒト抗体または抗体断片のin vivo免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、またはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である(実際には、非ヒトCDRが、ヒトフレームワークに「移植」されている)。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基が、相当する非ヒト残基で置換されている(これは、例えば、特定のFR残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある)。
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のVHまたはVLドメインをヒトVHまたはVLライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトVドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトVHを、VLライブラリーと組み合わせて、完全なヒトVH×VLの組み合わせを作成する。この方法は、Nature Biotechnology(N.Y.)12,(1994)899−903に記載されている。
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の2つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトVH及びVL配列セグメントを、ヒトT細胞エピトープを制限または回避する組み合わせで、最終複合抗体V領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、T細胞エピトープに寄与するまたはこれをコードするV領域を、T細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、T細胞エピトープを制限または回避する。この方法は、US2008/0206239A1に記載される。
この方法は、ヒト(または他の二次種)T細胞エピトープを、治療用抗体(または他の分子)のV領域から除去することを含む。治療用抗体V領域配列を、例えば、MHC結合モチーフのデータベース(www.wehi.edu.auがホストである「モチーフ」データベースなど)と比較することで、MHCクラスII結合モチーフの存在について分析する。あるいは、MHCクラスII結合モチーフは、Altuviaらにより記載される方法(J.Mol.Biol.249 244−250(1995))などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる。これらの方法では、V領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのMHCクラスIIタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報(両親媒性、ロスバードモチーフ(Rothbard motif)、ならびにカテプシンB及び他のプロセシング酵素による切断部位など)とまとめることができる。
この方法は、以下を含む:
(a)非ヒト(例えば齧歯類)抗体(またはその断片)の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する、
(b)十分な数の非ヒト及びヒト抗体の可変領域重鎖及び軽鎖でのX線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖及び軽鎖のフレームワーク位置の組を得る(この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の98%において同一である)、
(c)ステップ(b)で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する、
(d)ヒト抗体アミノ酸配列から、ステップ(c)で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する(この場合、ヒト抗体由来の重鎖及び軽鎖は、天然に対をなすまたはなさない)、
(e)ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、ステップ(c)で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、ステップ(d)で同定した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する、
(f)ステップ(e)で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する、
(g)ステップ(a)及びステップ(f)で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から5オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、ステップ(c)またはステップ(d)で同定した組から同定する、及び
(h)ステップ(g)で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる、ただし、ステップ(a)は、必ずしも最初に行う必要はないが、ステップ(g)の前に行わなければならない。
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一または密接に関連する正準構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、CDR内で最も高い相同性を持つものをFRドナーとして選択する。最後に、非ヒトCDRをこれらのヒトFRに移植する。この方法は、WO2005/079479A2に記載されている。
この方法は、非ヒト(例えばマウス)配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異を、ヒトストリング含有量(HSC)として点数付けする。HSCは、潜在的MHC/T細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のHSCを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する(Molecular Immunology,44,(2007)1986−1998に記載されている)。
非ヒト抗体のCDRを、全ての既知の重鎖及び軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するcDNAプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Methods 36,43−60(2005)に記載されている。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質タンパク質受容体IB型)
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Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132−1139)、Yamamoto T.,et al Nature 319,230−234,1986、Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497−6501,1985、Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165,869−880,2004、Kuhns J.J.,et al J.Biol.Chem.274,36422−36427,1999、Cho H.−S.,et al Nature 421,756−760,2003、Ehsani A.,et al(1993)Genomics 15,426−429、WO2004/048938(実施例2)、WO2004/027049(図1I)、WO2004/009622、WO2003/081210、WO2003/089904(請求項9)、WO2003/016475(請求項1)、US2003/118592、WO2003/008537(請求項1)、WO2003/055439(請求項29、図1A−B)、WO2003/025228(請求項37、図5C)、WO2002/22636(実施例13、頁/95−107)、WO2002/12341(請求項68、図7)、WO2002/13847(71−74頁)、WO2002/14503(114−117頁)、WO2001/53463(請求項2、41−46頁)、WO2001/41787(15頁)、WO2000/44899(請求項52、図7)、WO2000/20579(請求項3、図2)、US5869445(請求項3、31−38欄)、WO9630514(請求項2、56−61頁)、EP 1439393(請求項7)、WO2004/043361(請求項7)、WO2004/022709、WO2001/00244(実施例3、図4)、受入番号:P04626、EMBL、M11767、AAA35808.1.EMBL、M11761、AAA35808.1
抗体
Abbott:US20110177095
例えば、配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号104及び/または配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)、及び配列番号8(CDR−L3)のアミノ酸配列を有するCDRに対して、全体で少なくとも80%の配列相同性を有するCDRを含む抗体、ここで、抗HER2抗体または抗HER2結合断片は、配列番号1のVH及び配列番号2のVLを有する抗体と比較して免疫原生が低下している。
Biogen:US20100119511
例えば、ATCC受入番号:PTA−10355、PTA−10356、PTA−10357、PTA−10358
例えば、BIIB71F10(配列番号11、13)、BIIB69A09(配列番号15、17);BIIB67F10(配列番号19、21);BIIB67F11(配列番号23、25)、BIIB66A12(配列番号27、29)、BIIB66C01(配列番号31、33)、BIIB65C10(配列番号35、37)、BIIB65H09(配列番号39、41)、及びBIIB65B03(配列番号43、45)からなる群より選択される抗体由来の6つのCDR全てを含むHER2に、またはこれらCDRと同一であるかまたはこれらCDRからの改変が2つ以下であるCDRを含むHER2に結合する精製抗体分子。
ハーセプチン(Genentech)−US6,054,297、ATCC受入番号CRL−10463(Genentech)
ペルツズマブ(Genentech)
US20110117097
例えば、配列番号15及び16、配列番号17及び18、配列番号23及び24及びATCC受入番号HB−12215、HB−12216、CRL10463、HB−12697を参照。
US20090285837
US20090202546
例えば、ATCC受入番号:HB−12215、HB−12216、CRL10463、HB−12698。
US20060088523
−例えば、ATCC受入番号:HB−12215、HB−12216
−例えば、それぞれ配列番号3及び4の可変軽アミノ酸配列及び可変重アミノ酸配列を含む抗体。
−例えば、配列番号15及び23から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号16及び24から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
US20060018899
−例えば、ATCC受入番号:(7C2)HB−12215、(7F3)HB−12216、(4D5)CRL−10463、(2C4)HB−12697。
−例えば、配列番号23のアミノ酸配列を含む抗体、またはその、脱アミド及び/または酸化変異体。
US2011/0159014
−例えば、配列番号1”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
−例えば、配列番号2の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
US20090187007
・Glycotope:TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline
例えば、International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent:HMTI−FcAb −Gao J.,et al BMB Rep.2009 Oct 31;42(10):636−41を参照。
・Symphogen:US20110217305
・Union Stem Cell & Gene Engineering,China −Liu HQ.,et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2010 May;26(5):456−8。
ヌクレオチド
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相互参照
Barnett T.,et al Genomics 3,59−66,1988、Tawaragi Y.,et al BioChem.Biophys.Res.Commun.150,89−96,1988、Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899−16903,2002、WO2004/063709、EP 1439393(請求項7)、WO2004/044178(実施例4)、WO2004/031238、WO2003/042661(請求項12)、WO2002/78524(実施例2)、WO2002/86443(請求項27、427頁)、WO2002/60317(請求項2)、受入番号:P40199、Q14920、EMBL、M29541、AAA59915.1.EMBL、M18728。
ヌクレオチド
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Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899−16903(2002))、WO2003/016475(請求項1)、WO2002/64798(請求項33、85−87頁)、JP05003790(図6−8)、WO99/46284(図9)、MIM:179780。
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Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265−2270,2003、Mungall A.J.,et al Nature 425,805−811,2003、Blumberg H.,et al Cell 104,9−19,2001、Dumoutier L.,et al J.Immunol.167,3545−3549,2001、Parrish−Novak J.,et al J.Biol.Chem.277,47517−47523,2002、Pletnev S.,et al(2003)Biochemistry 42:12617−12624、Sheikh F.,et al(2004)J.Immunol.172,2006−2010、EP 1394274(実施例11)、US2004/005320(実施例5)、WO2003/029262(74−75頁)、WO2003/002717(請求項2、63頁)、WO2002/22153(45−47頁)、US2002/042366(20−21頁)、WO2001/46261(57−59頁)、WO2001/46232(63−65頁)、WO98/37193(請求項1、55−59頁)、受入番号:Q9UHF4、Q6UWA9、Q96SH8、EMBL、AF184971、AAF01320.1。
ヌクレオチド
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Gary S.C.,et al Gene 256,139−147,2000、Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265−2270,2003、Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002、US2003/186372(請求項11)、US2003/186373(請求項11)、US2003/119131(請求項1、図52)、US2003/119122(請求項1、図52)、US2003/119126(請求項1)、US2003/119121(請求項1、図52)、US2003/119129(請求項1)、US2003/119130(請求項1)、US2003/119128(請求項1、図52)、US2003/119125(請求項1)、WO2003/016475(請求項1)、WO2002/02634(請求項1)。
ヌクレオチド
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Chan,J.and Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057−1061(1991),Oncogene 10(5):897−905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309−345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177−244(2000))、WO2003042661(請求項12)、WO200053216(請求項1、41頁)、WO2004065576(請求項1)、WO2004020583(請求項9)、WO2003004529(128−132頁)、WO200053216(請求項1、42頁)、MIM:600997。
ヌクレオチド
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US2004/0101899(請求項2)、WO2003104399(請求項11)、WO2004000221(図3)、US2003/165504(請求項1)、US2003/124140(実施例2)、US2003/065143(図60)、WO2002/102235(請求項13、299頁)、US2003/091580(実施例2)、WO2002/10187(請求項6、図10)、WO2001/94641(請求項12、図7b)、WO2002/02624(請求項13、図1A−1B)、US2002/034749(請求項54、45−46頁)、WO2002/06317(実施例2、320−321頁、請求項34、321−322頁)、WO2002/71928(468−469頁)、WO2002/02587(実施例1、図1)、WO2001/40269(実施例3、190−192頁)、WO2000/36107(実施例2、205−207頁)、WO2004/053079(請求項12)、WO2003/004989(請求項1)、WO2002/71928(233−234頁、452−453頁)、WO01/16318。
ヌクレオチド
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Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735−1740,1998、Gu Z.,et al Oncogene 19,1288−1296,2000、BioChem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788、WO2004/022709、EP 1394274(実施例11)、US2004/018553(請求項17)、WO2003/008537(請求項1)、WO2002/81646(請求項1、164頁)、WO2003/003906(請求項10、288頁)、WO2001/40309(実施例1、図17)、US2001/055751(実施例1、図1b)、WO2000/32752(請求項18、図1)、WO98/51805(請求項17、97頁)、WO98/51824(請求項10、94頁)、WO98/40403(請求項2、図1B)、受入番号:O43653、EMBL、AF043498、AAC39607.1。
ヌクレオチド
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AP14954脂肪腫HMGIC融合パートナー様(partnerlike)タンパク質/pid=AAP14954.1−ホモ・サピエンス(ヒト)、WO2003/054152(請求項20)、WO2003/000842(請求項1)、WO2003/023013(実施例3、請求項20)、US2003/194704(請求項45)、GI:30102449。
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相互参照
BAFF受容体/pid=NP_443177.1−ホモ・サピエンス:Thompson,J.S.,et al Science 293(5537),2108−2111(2001)、WO2004/058309、WO2004/011611、WO2003/045422(実施例、32−33頁)、WO2003/014294(請求項35、図6B)、WO2003/035846(請求項70、615−616頁)、WO2002/94852(136−137欄)、WO2002/38766(請求項3、133頁)、WO2002/24909(実施例3、図3)、MIM:606269、NP_443177.1、NM_052945_1、AF132600。
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相互参照
Wilson et al(1991)J.Exp.Med.173:137−146、WO2003/072036(請求項1、図1)、IM:107266、NP_001762.1、NM_001771_1。
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相互参照
Stamenkovic I.et al.,Nature 345(6270),74−77(1990)
他の情報
公式記号:CD22
他の略称:SIGLEC−2、SIGLEC2
他の名称:B細胞受容体CD22、Bリンパ球細胞接着分子、BL−CAM、CD22抗原、T細胞表面抗原Leu−14、シアル酸結合Ig様レクチン2、シアル酸結合Ig様レクチン2
抗体
・G5/44(イノツズマブ):DiJoseph JF.,et al Cancer Immunol Immunother.2005 Jan、54(1):11−24。
・エプラツズマブ −Goldenberg DM.,et al Expert Rev Anticancer Ther.6(10):1341−53,2006。
ヌクレオチド
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相互参照
WO2003/088808、US2003/0228319、WO2003/062401(請求項9)、US2002/150573(請求項4、13−14頁)、WO99/58658(請求項13、図16)、WO92/07574(図1)、US5644033、Ha et al(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531、Muller et al(1992)Eur .J.Immunol.22:1621−1625、Hashimoto et al(1994)Immunogenetics 40(4):287−295、Preud’homme et al(1992)Clin.Exp.Immunol.90(1):141−146、Yu et al(1992)J.Immunol.148(2)633−637、Sakaguchi et al(1988)EMBO J.7(11):3457−3464。
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WO2004/040000、WO2004/015426、US2003/105292(実施例2)、US6555339(実施例2)、WO2002/61087(図1)、WO2001/57188(請求項20、269頁)、WO2001/72830(12−13頁)、WO2000/22129(実施例1、152−153頁、実施例2、254−256頁)、WO99/28468(請求項1、38頁)、US5440021(実施例2、49−52欄)、WO94/28931(56−58頁)、WO92/17497(請求項7、図5)、Dobner et al(1992)Eur.J.Immunol.22:2795−2799、Barella et al(1995)BioChem.J.309:773−779。
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Tonnelle et al(1985)EMBO J.4(11):2839−2847、Jonsson et al(1989)Immunogenetics 29(6):411−413、Beck et al(1992)J.Mol.Biol.228:433−441、Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899−16903、Servenius et al(1987)J.Biol.Chem.262:8759−8766、Beck et al(1996)J.Mol.Biol.255:1−13、Naruse et al(2002)Tissue Antigens 59:512−519、WO99/58658(請求項13、図15)、US6153408(35−38欄)、US5976551(168−170欄)、US6011146(145−146欄)、Kasahara et al(1989)Immunogenetics 30(1):66−68、Larhammar et al(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111−14119
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Le et al(1997)FEBS Lett.418(1−2):195−199、WO2004/047749、WO2003/072035(請求項10)、Touchman et al(2000)Genome Res.10:165−173、WO2002/22660(請求項20)、WO2003/093444(請求項1)、WO2003/087768(請求項1)、WO2003/029277(82頁)
ヌクレオチド
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WO2004042346(請求項65)、WO2003/026493(51−52頁、57−58頁)、WO2000/75655(105−106頁)、Von Hoegen et al(1990)J.Immunol.144(12):4870−4877、Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad .Sci USA 99:16899−16903。
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Genbankレコード更新日:2012年9月2日、01:50PM
相互参照
US2002/193567、WO97/07198(請求項11、39−42頁)、Miura et al(1996)Genomics 38(3):299−304、Miura et al(1998)Blood 92:2815−2822、WO2003/083047、WO97/44452(請求項8、57−61頁)、WO2000/12130(24−26頁)。
ヌクレオチド
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相互参照
WO2003/077836、WO2001/38490(請求項6、図18E−1〜18−E−2)、Davis et al(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772−9777、WO2003/089624(請求項8)、EP 1347046(請求項1)、WO2003/089624(請求項7)。
ヌクレオチド
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相互参照
AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085、マウス:AK089756、AY158090、AY506558、NP_112571.1、WO2003/024392(請求項2、図97)、Nakayama et al(2000)BioChem.Biophys.Res.Commun.277(1):124−127、WO2003/077836、WO2001/38490(請求項3、図18B−1〜18B−2)。
ヌクレオチド
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NCBI Accession:AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI RefSeq:NP_057276、NCBI Gene:23671、OMIM:605734、SwissProt Q9UIK5、AY358907、CAF85723、CQ782436、WO2004/074320、JP 2004113151、WO2003/042661、WO2003/009814、EP 1295944(69−70頁)、WO2002/30268(329頁)、WO2001/90304、US2004/249130、US2004/022727、WO2004/063355、US2004/197325、US2003/232350、US2004/005563、US2003/124579、Horie et al(2000)Genomics 67:146−152、Uchida et al(1999)BioChem.Biophys.Res.Commun.266:593−602、Liang et al(2000)Cancer Res.60:4907−12、Glynne−Jones et al(2001)Int J Cancer.Oct 15、94(2):178−84。
ヌクレオチド
Genbank受入番号M99487
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Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:48AM
ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:48AM
相互参照
Israeli R.S.,et al Cancer Res.53(2),227−230(1993)
他の情報
公式記号:FOLH1
他の略称:GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP
他の名称:N−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ1、N−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼI、NAALADアーゼI、細胞増殖阻害遺伝子27タンパク質、ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、グルタミン酸カルボキシラーゼII、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、前立腺特異的膜抗原バリアントF、プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
US7,666,425:
以下のATCC参照を有するハイブリドーマにより産生される抗体:ATCC受入番号HB−12101、ATCC受入番号HB−12109、ATCC受入番号HB−12127、及びATCC受入番号HB−12126。
Proscan:8H12、3E11、17G1、29B4、30C1、及び20F2からなる群より選択されるモノクローナル抗体(US7,811,564、Moffett S.,et al Hybridoma(Larchmt).2007 Dec;26(6):363−72)。
Cytogen:モノクローナル抗体7E11−C5(ATCC受入番号HB10494)及び9H10−A4(ATCC受入番号HB11430)−US5,763,202
GlycoMimetics:NUH2−ATCC受入番号HB9762(US7,135,301)
Human Genome Science:HPRAJ70−ATCC受入番号97131(US6,824,993)、アメリカ培養細胞系統保存機関(「ATCC」)寄託番号97131で寄託されているcDNAクローン(HPRAJ70)によりコードされるアミノ酸配列
Medarex:フコシル残基が欠けている抗PSMA抗体−US7,875,278
マウス抗PSMA抗体として、3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9、及びモノクローナル抗体が挙げられる。3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、または4C8B9を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、US6,159,508に記載されている。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、US6,107,090に記載されている。その上、J591をヒト化したものをはじめとするヒト化抗PSMA抗体が、PCT公報のWO 02/098897でさらに詳細に記載されている。
他のマウス抗ヒトPSMA抗体も当該分野で記載されており、例えば、mAb107−1A4(Wang,S.et al.(2001)Int.J.Cancer 92:871−876)及びmAb 2C9(Kato,K.et al.(2003)Int.J.Urol.10:439−444)などがある。
ヒト抗PSMAモノクローナル抗体の例として、4A3抗体、7F12抗体、8C12抗体、8A11抗体、16F9抗体、2A10抗体、2C6抗体、2F5抗体、及び1C3抗体が挙げられ、これらの抗体は、PCT公報のWO01/09192及びWO 03/064606及びU.S.Provisional Application Ser.No.60/654,125、表題「Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen(PSMA)」、2005年2月18日出願に最初に記載されたとおりに単離及び構造特性決定されている。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5、及び1C3のVHアミノ酸配列を、それぞれ配列番号1〜9に示す。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5、及び1C3のVLアミノ酸配列を、それぞれ配列番号10〜18に示す。
他のヒト抗PSMA抗体として、PCT公報のWO 03/034903及びUS2004/0033229に記載の抗体が挙げられる。
NW Biotherapeutics:3F5.4G6(ATCC受入番号HB12060)、3D7−1.I.(ATCC受入番号HB12309)、4E10−1.14(ATCC受入番号HB12310)、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCC HB12484)、2C7(ATCC HB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCC HB12491)、4D4(ATCC HB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)、及び3G6(ATCC HB12485)からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株−US 6,150,508を参照
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen−Seattle Genetics:mAb3.9(ATCC受入番号PTA−3258という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される)またはmAb10.3(ATCC受入番号PTA−3347という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される)−US 7,850,971
PSMA Development Company−PSMA抗体の組成物(US 20080286284、表1)
この出願は、US10/395,894、2003年3月21日出願、(US7,850,971)の分割出願である
University Hospital Freiburg、Germany−mAb3/A12、mAb3/E7、及びmAb3/F11(Wolf P.,et al Prostate.2010 Apr 1;70(5):562−9)。
(38.1)SSTR2(ソマトスタチン受容体2)
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_001050
Genbankバージョン番号NM_001050.2 GI:44890054
Genbankレコード更新日:2012年8月19日、01:37PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_001041
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Genbankレコード更新日:2012年8月19日、01:37PM
相互参照
Yamada Y.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251−255(1992)、Susini C.,et al Ann Oncol.2006 Dec、17(12):1733−42
他の情報
公式記号:SSTR2
他の名称:SRIF−1、SS2R、ソマトスタチン受容体2型
ヌクレオチド
Genbank受入番号D16827
Genbankバージョン番号D16827.1 GI:487683
Genbankレコード更新日:2006年8月1日、12:45PM
ポリペプチド
Genbank受入番号BAA04107
Genbankバージョン番号BAA04107.1 GI:487684
Genbankレコード更新日:2006年8月1日、12:45PM
相互参照
Yamada,Y.,et al BioChem.Biophys.Res.Commun.195(2),844−852(1993)
他の情報
公式記号:SSTR5
他の略称:SS−5−R
他の名称:ソマトスタチン受容体サブタイプ5、ソマトスタチン受容体5型
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
(39)ITGAV(インテグリン、αV)
ヌクレオチド
Genbank受入番号M14648 J02826 M18365
Genbankバージョン番号M14648.1 GI:340306
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:56AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA36808
Genbankバージョン番号AAA36808.1 GI:340307
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:56AM
相互参照
Suzuki S.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614−8618(1986)
他の情報
公式記号:ITGAV
他の略称:CD51、MSK8、VNRA、VTNR
他の名称:モノクローナル抗体L230により同定される抗原、インテグリンα−V、インテグリンαVβ3、インテグリン、αV(ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原CD51)、ビトロネクチン受容体サブユニットα
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_000888
Genbankバージョン番号NM_000888.3 GI:9966771
Genbankレコード更新日:2012年6月27日、12:46AM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_000879
Genbankバージョン番号NP_000879.2 GI:9625002
Genbankレコード更新日:2012年6月27日、12:46AM
相互参照
Sheppard D.J.,et al Biol.Chem.265(20),11502−11507(1990)
他の情報
公式記号:ITGB6
他の名称:インテグリンβ−6
抗体
Biogen:US7,943,742−ハイブリドーマクローン6.3G9及び6.8G6が、それぞれ、ATCC受入番号ATCC PTA−3649及び−3645で寄託された。
Biogen:US7,465,449−いくつかの実施形態において、この抗体は、ハイブリドーマ6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5、または7.1C5により産生される抗体と同じ重鎖及び軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Centocor(J&J):US7,550,142;US7,163,681
例えば、US7,550,142の、配列番号7及び配列番号8に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
Seattle Genetics:15H3(Ryan MC.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4630)
ヌクレオチド
Genbank受入番号M17303
Genbankバージョン番号M17303.1 GI:178676
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAB59513
Genbankバージョン番号AAB59513.1 GI:178677
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47AM
相互参照
Beauchemin N.,et al Mol.Cell.Biol.7(9),3221−3230(1987)
他の情報
公式記号:CEACAM5
他の略称:CD66e、CEA
他の名称:胎便抗原100
抗体
AstraZeneca−MedImmune:US20100330103;US20080057063;
US20020142359
−例えば、以下の配列を持つ相補性決定領域(CDR)を有する抗体:重鎖CDR1−DNYMH、CDR2−WIDPENGDTEYAPKFRG、CDR3−LIYAGYLAMD Y、及び軽鎖CDR1−SASSSVTYMH、CDR2−STSNLAS、CDR3−QQRSTYPLT。
−欧州培養細胞保存機関(ECACC)寄託番号96022936で寄託されているハイブリドーマ806.077。
・Research Corporation Technologies,Inc.:US5,047,507
・Bayer Corporation:US6,013,772
・BioAlliance:US7,982,017;US7,674,605
・US7,674,605
−配列番号1のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、及び配列番号2のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
−配列番号5のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、及び配列番号6のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・Celltech Therapeutics Limited:US5,877,293
・The Dow Chemical Company:US5,472,693、US6,417,337、US6,333,405
US5,472,693−例えば、ATCC番号CRL−11215
US6,417,337−例えば、ATCC CRL−12208
US6,333,405−例えば、ATCC CRL−12208
・Immunomedics,Inc:US7,534,431;US7,230,084、US7,300,644、US6,730,300、
US20110189085
−軽鎖可変領域のCDRを有する抗体は、以下を含む:CDR1はKASQDVGTSVA(配列番号20)を含み、CDR2はWTSTRHT(配列番号21)を含み、及びCDR3はQQYSLYRS(配列番号22)を含む。及びこの抗CEA抗体の重鎖可変領域のCDRは、以下を含む:CDR1はTYWMS(配列番号23)を含み、CDR2はEIHPDSSTINYAPSLKD(配列番号24)を含み、及びCDR3はLYFGFPWFAY(配列番号25)を含む。
US20100221175、US20090092598、US20070202044、US20110064653、US20090185974;US20080069775。
ヌクレオチド
Genbank受入番号M35073
Genbankバージョン番号M35073.1 GI:187553
Genbankレコード更新日:2012年3月6日、11:12AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA59589
Genbankバージョン番号AAA59589.1 GI:553531
Genbankレコード更新日:2012年3月6日、11:12AM
相互参照
Dean M.,et al Nature 318(6044),385−388(1985)
他の情報
公式記号:MET
他の略称:AUTS9、HGFR、RCCP2、c−Met
他の名称:HGF受容体、HGF/SF受容体、SF受容体、肝細胞増殖因子受容体、met癌原遺伝子チロシンキナーゼ、癌原遺伝子c−Met、散乱因子受容体、チロシン−タンパク質キナーゼMet
抗体
・Abgenix/Pfizer:US20100040629
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)受入番号PTA−5026を有するハイブリドーマ13.3.2により産生される抗体、ATCC受入番号PTA−5027を有するハイブリドーマ9.1.2により産生される抗体、ATCC受入番号PTA−5028を有するハイブリドーマ8.70.2により産生される抗体、またはATCC受入番号PTA−5029を有するハイブリドーマ6.90.3により産生される抗体。
・Amgen/Pfizer:US20050054019
例えば、配列番号2の配列中、X2がグルタミン酸であり、及びX4がセリンであるアミノ酸配列を有する重鎖、ならびに配列番号4の配列中、X8がアラニンであるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体;配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体;または、配列番号14に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体。
・Agouron Pharmaceuticals(現Pfizer):US20060035907
・Eli Lilly:US20100129369
・Genentech:US5,686,292、US20100028337、US20100016241、US20070129301、US20070098707、US20070092520、US20060270594、US20060134104、US20060035278、US20050233960、US20050037431
US5,686,292−例えば、ATCC HB−11894及びATCC HB−11895
US20100016241−例えば、ATCC HB−11894(ハイブリドーマ1A3.3.13)またはHB−11895(ハイブリドーマ5D5.11.6)
・National Defense Medical Center、Taiwan:Lu RM.,et al Biomaterials.2011 Apr;32(12):3265−74。
・Novartis:US20090175860
−例えば、重鎖4687のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列(重鎖4687のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列は、それぞれ、配列番号58の26〜35番、50〜65番、及び98〜102番残基である)、ならびに軽鎖5097のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列(軽鎖5097のCDR1、CDR2、及びCDR3の配列は、配列番号37の24〜39番、55〜61番、及び94〜100番残基である)を含む抗体。
・Pharmacia Corporation:US20040166544
・Pierre Fabre:US20110239316、US20110097262、US20100115639
・Sumsung:US20110129481−例えば、受入番号KCLRF−BP−00219または受入番号KCLRF−BP−00223を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
・Samsung:US20110104176−例えば、受入番号:KCLRF−BP−00220を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
・トリノ大学医学部:DN−30 Pacchiana G.,et al J Biol Chem.2010 Nov 12;285(46):36149−57
・Van Andel Research Institute:Jiao Y.,et al Mol Biotechnol.2005 Sep;31(1):41−54。
ヌクレオチド
Genbank受入番号J05581
Genbankバージョン番号J05581.1 GI:188869
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:48AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA59876
Genbankバージョン番号AAA59876.1 GI:188870
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:48AM
相互参照
Gendler S.J.,et al J.Biol.Chem.265(25),15286−15293(1990)
他の情報
公式記号:MUC1
他の略称:RP11−263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL−6、MAM6、MUC−1、MUC−1/SEC、MUC−1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
他の名称:DF3抗原、H23抗原、肺癌関連抗原DF3、癌関連ムチン、エピシアリン、krebs von den Lungen−6;ムチン1(膜貫通)、ムチン−1;ピーナッツ反応性尿ムチン、多型上皮ムチン、腫瘍関連上皮ムチン、腫瘍関連上皮膜抗原、腫瘍関連ムチン
抗体
・AltaRex−Quest Pharma Tech:US6,716,966−例えば、ATCC番号PTA−975のハイブリドーマにより産生されるAlt−1抗体。
・AltaRex−Quest Pharma Tech:US7,147,850
・CRT:5E5 −Sorensen AL.,et al Glycobiology vol.16 no.2 pp.96−107,2006、HMFG2 −Burchell J.,et al Cancer Res.,47,5476−5482(1987)、WO2015/159076を参照。
・Glycotope GT−MAB:GT−MAB2.5−GEX(Webサイト:http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab−gex)
・Immunogen:US7,202,346
-例えば、抗体MJ−170:ハイブリドーマ細胞株MJ−170 ATCC受入番号PTA−5286、モノクローナル抗体MJ−171:ハイブリドーマ細胞株MJ−171 ATCC受入番号PTA−5287、モノクローナル抗体MJ−172:ハイブリドーマ細胞株MJ−172 ATCC受入番号PTA−5288、またはモノクローナル抗体MJ−173:ハイブリドーマ細胞株MJ−173 ATCC受入番号PTA−5302
・Immunomedics:US6,653,104
・Ramot Tel Aviv Uni:US7,897,351
・リージェンツ大学(CA):US7,183,388、US20040005647、US20030077676。
・Roche GlycArt:US8,021,856
・ロシア国立癌研究センター:Imuteran −Ivanov PK.,et al Biotechnol J.2007 Jul;2(7):863−70
・ブラウンシュバイク技術大学:(IIB6、HT186−B7、HT186−D11、HT186−G2、HT200−3A−C1、HT220−M−D1、HT220−M−G8)−Thie H.,et al PLoS One.2011 Jan 14;6(1):e15921
ヌクレオチド
Genbank受入番号X66839
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Genbankレコード更新日:2月2日,2011年、10:15AM
ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2月2日,2011年、10:15AM
相互参照
Pastorek J.,et al Oncogene 9(10),2877−2888(1994)
他の情報
公式記号:CA9
他の略称:CAIX、MN
他の名称:CA−IX、P54/58N、RCC関連抗原G250、RCC関連タンパク質G250、炭酸デヒドラターゼIX、炭酸脱水酵素9、カルボニックデヒドラターゼ、膜抗原MN、pMW1、腎細胞癌関連抗原G250
抗体
・Abgenix/Amgen:US20040018198
・Affibody:抗CAIX Affibody分子
(http://www.affibody.com/en/Product−Portfolio/Pipeline/)
・Bayer:US7,462,696
・Bayer/Morphosys:3ee9 mAb−Petrul HM.,et al Mol Cancer Ther.2012 Feb;11(2):340−9
・ハーバード大学医学大学院:抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40、及びG125。Xu C.,et al PLoS One.2010 Mar 10;5(3):e9625
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所(Bayer)−US5,955,075
-例えば、M75(ATCC受入番号HB11128)またはMN12(ATCC受入番号HB11647)
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所:US7,816,493
-例えば、ハイブリドーマVU−M75から分泌されるM75モノクローナル抗体(ハイブリドーマVU−M75は、アメリカ培養細胞系統保存機関にATCC番号HB11128で寄託された);ハイブリドーマV/10−VUから分泌されるV/10モノクローナル抗体(ハイブリドーマV/10−VUは、ベルギー微生物保存機関(BCCM)の国際寄託当局に、受入番号LMBP 6009CBで寄託され、ゲント大学(ゲント、ベルギー)にある分子生物学研究所プラスミドコレクション(Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie−Plasmidencollectie)(LMBP)に加えられた)。
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所:US20080177046、US20080176310、US20080176258、US20050031623
・Novartis:US20090252738
・Wilex:US7,691,375−例えば、ハイブリドーマ細胞株DSM ASC 2526により産生される抗体。
・Wilex:US20110123537;Rencarex:Kennett RH.,et al Curr Opin Mol Ther.2003 Feb;5(1):70−5
・Xencor:US20090162382
ヌクレオチド
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Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:47PM
ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:47PM
相互参照
Batra SK.,et al Cell Growth Differ 1995;6:1251−1259。
抗体:
・US7,628,986及びUS7,736,644(Amgen)
−例えば、配列番号142及び変異型からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列&配列番号144及び変異型からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
・US20100111979(Amgen)
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体:
抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、及び333(配列番号17)のCDR1領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるCDR1、
抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、及び333(配列番号17)のCDR2領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるCDR2、ならびに
抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、及び333(配列番号17)のCDR3領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるCDR3。
・US20090240038(Amgen)
例えば、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも1本の重鎖または軽鎖ポリペプチドを有する抗体:配列番号2、配列番号19、配列番号142、配列番号144、及びそれらの任意の組み合わせ。
・US20090175887(Amgen)
例えば、抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、及び333(配列番号17)の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
・US20090156790(Amgen)
例えば、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドの少なくとも1本は、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%相同であるアミノ酸配列を含む:配列番号2、配列番号19、配列番号142、配列番号144、及びそれらの任意の組み合わせ。
・US20090155282、US20050059087、及びUS20050053608(Amgen)
例えば、抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、及び333(配列番号17)の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
・MR1−1(US7,129,332;Duke)
例えば、配列番号18の配列を有し、CDR3VHにS98P−T99Y、及びCDR3VLにF92Wの置換がある、変異型抗体。
・L8A4、H10、Y10(Wikstrand CJ.,et al Cancer Res.1995 Jul 15、55(14):3140−8;Duke)
・US20090311803(ハーバード大学)
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号9、及び軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号3
・US20070274991(EMD72000、マツズマブとしても知られる、ハーバード大学)
例えば、軽鎖及び重鎖について、それぞれ、配列番号3及び9
・US6,129,915(Schering)
例えば、配列番号1、2、3、4、5、及び6。
・mAb CH12 −Wang H.,et al FASEB J.2012 Jan、26(1):73−80(上海市腫瘤研究所)。
・RAbDMvIII −Gupta P.,et al BMC Biotechnol.2010 Oct 7、10:72(スタンフォード大学医療センター)。
・mAb Ua30 −Ohman L.,et al Tumour Biol.2002 Mar−Apr、23(2):61−9(ウプサラ大学)。
・Han DG.,et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.2010 Jan、30(1):25−9(西安交通大学)。
ヌクレオチド
Genbank受入番号M_23197
Genbankバージョン番号NM_23197.1 GI:180097
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA51948
Genbankバージョン番号AAA51948.1 GI:188098
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47AM
相互参照
Simmons D.,et al J.Immunol.141(8),2797−2800(1988)
他の情報
公式記号:CD33
他の略称:SIGLEC−3、SIGLEC3、p67
他の名称:CD33抗原(gp67)、gp67、骨髄細胞表面抗原CD33、シアル酸結合Ig様レクチン3、シアル酸結合Ig様レクチン
抗体
・H195(リンツズマブ)−Raza A.,et al Leuk Lymphoma.2009 Aug;50(8):1336−44、US6,759,045(Seattle Genetics/Immunomedics)
・mAb OKT9:Sutherland,D.R.et al.Proc Natl Acad Sci USA 78(7):4515−4519(1981),Schneider,C.,et al J Biol Chem 257,8516−8522(1982)
mAb E6:Hoogenboom,H.R.,et al J Immunol 144,3211−3217(1990)
・US6,590,088(Human Genome Sciences)
例えば、配列番号1及び配列番号2ならびにATCC受入番号97521
・US7,557,189(Immunogen)
例えば、配列番号1〜3のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む重鎖可変領域ならびに配列番号4〜6のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその断片。
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_001178098
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Genbankレコード更新日:2012年9月10日、12:43AM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_001171569
Genbankバージョン番号NP_001171569.1 GI:296010921
Genbankレコード更新日:2012年9月10日、12:43AM
相互参照
Tedder TF.,et al J.Immunol.143(2):712−7(1989)
他の情報
公式記号:CD19
他の略称:B4、CVID3
他の名称:Bリンパ球抗原CD19、Bリンパ球表面抗原B4、T細胞表面抗原Leu−12、分化抗原CD19:
抗体
・Immunogen:HuB4 −Al−Katib AM.,et al Clin Cancer Res.2009 Jun 15;15(12):4038−45。
・4G7:Kugler M.,et al Protein Eng Des Sel.2009 Mar;22(3):135−47
例えば、Knappik,A.et al.J Mol Biol 2000 Feb;296(1):57−86の図3に記載の配列
・AstraZeneca/MedImmune:MEDI−551−Herbst R.,et al J Pharmacol Exp Ther.2010 Oct;335(1):213−22
・Glenmark Pharmaceuticals:GBR−401−Hou S.,et al Mol Cancer Ther November 2011 10(Meeting Abstract Supplement)C164
・US7,109,304(Immunomedics)
例えば、hA19Vk(配列番号7)の配列及びhA19VH(配列番号10)の配列を含む抗体
・US7,902,338(Immunomedics)
例えば、配列番号16(KASQSVDYDGDSYLN)のCDR1、配列番号17(DASNLVS)のCDR2、及び配列番号18(QQSTEDPWT)のCDR3という軽鎖相補性決定領域CDR配列、ならびに配列番号19(SYWMN)のCDR1、配列番号20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)のCDR2、及び配列番号21(RETTTVGRYYYAMDY)のCDR3という重鎖CDR配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク(FR)及び定常部配列を含み、1つ以上のフレームワーク領域アミノ酸残基は親マウス抗体の相当するフレームワーク領域配列で置換されており、この置換されるFR残基は、重鎖可変領域のKabat残基91でのフェニルアラニンに対するセリン置換を含む、抗体または抗原結合断片。
・Medarex:MDX−1342 −CardarelliPM.,et al Cancer Immunol Immunother.2010 Feb;59(2):257−65。
・MorphoSys/Xencor:MOR−208/XmAb−5574 −Zalevsky J.,et al Blood.2009 Apr 16;113(16):3735−43
・US7,968,687(Seattle Genetics)
配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体または抗原結合断片。
・4G7 chim −Lang P.,et al Blood.2004 May 15;103(10):3982−5(テュービンゲン大学)
例えば、US20120082664の図6及び配列番号80
・浙江大学医学院:2E8−Zhang J.,et al J Drug Target.2010 Nov;18(9):675−8
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_000417
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Genbankレコード更新日:2012年9月9日、04:59PM
ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2012年9月9日、04:59PM
相互参照
Kuziel W.A.,et al J.Invest.Dermatol.94(6 SUPPL)、27S−32S(1990)
他の情報
公式記号:IL2RA
他の略称:RP11−536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
他の名称:FIL−2受容体サブユニットα、IL−2−RA、IL−2Rサブユニットα、IL2−RA、TAC抗原、インターロイキン−2受容体サブユニットα、p55
抗体
・US6,383,487(Novartis/UCL:バキシリシマブ(Baxilisimab)[シムレクト])
・US6,521,230(Novartis/UCL:バキシリシマブ(Baxilisimab)[シムレクト])
例えば、抗原結合部位を有する抗体であって、この抗体は、配列番号7中のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8中のアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号9中のアミノ酸配列を有するCDR3を含む少なくとも1つのドメインを含む、または全体で1つの配列としてこれらのCDR1、CDR2、及びCDR3は、全体で1つの配列として配列番号7、8、及び9と少なくとも90%相同であるアミノ酸配列を含む。
・ダクリズマブ−Rech AJ.,et al Ann N Y Acad Sci.2009 Sep;1174:99−106(Roche)
ヌクレオチド
Genbank受入番号M76125
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Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:53AM
ポリペプチド
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Genbankバージョン番号AAA61243.1 GI:29870
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:53AM
相互参照
O’Bryan J.P.,et al Mol.Cell.Biol.11(10),5016−5031(1991);Bergsagel P.L.,et al J.Immunol.148(2),590−596(1992)
他の情報
公式記号:AXL
他の略称:JTK11、UFO
他の名称:AXL癌遺伝子、AXLトランスフォーミング配列/遺伝子;癌遺伝子AXL;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体UFO
抗体
・YW327.6S2 −Ye X.,et al Oncogene.2010 Sep 23;29(38):5254−64。(Genentech)
・BergenBio:BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
ヌクレオチド
Genbank受入番号M83554
Genbankバージョン番号M83554.1 GI:180095
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:53AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA51947
Genbankバージョン番号AAA51947.1 GI:180096
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:53AM
相互参照
Durkop H.,et al Cell 68(3),421−427(1992)
他の情報
公式記号:TNFRSF8
他の略称:CD30、D1S166E、Ki−1
他の名称:CD30L受容体、Ki−1抗原;サイトカイン受容体CD30、リンパ球活性化抗原CD30、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8
ヌクレオチド
Genbank受入番号Z29574
Genbankバージョン番号Z29574.1 GI:471244
Genbankレコード更新日:2011年2月2日、10:40AM
ポリペプチド
Genbank受入番号CAA82690
Genbankバージョン番号CAA82690.1 GI:471245
Genbankレコード更新日:2011年2月2日、10:40AM
相互参照
Laabi Y.,et al Nucleic Acids Res.22(7),1147−1154(1994)
他の情報
公式記号:TNFRSF17
他の略称:BCM、BCMA、CD269
他の名称:B細胞成熟抗原;B細胞成熟因子;B細胞成熟タンパク質;腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17
相互参照
Fratta E.,et al.Mol Oncol.2011 Apr;5(2):164−82、Lim SH.,at al Am J Blood Res.2012;2(1):29−35。
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM000149
Genbankバージョン番号NM000149.3 GI:148277008
Genbankレコード更新日:2012年6月26日、04:49PM
ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2012年6月26日、04:49PM
相互参照
Kukowska−Latallo,J.F.,et al Genes Dev.4(8),1288−1303(1990)
他の情報
公式記号:FUT3
他の略称:CD174、FT3B、FucT−III、LE、Les
他の名称:ルイスFT、α−(1,3/1,4)−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型α−4−フコシルトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼIII;ガラクトシド3(4)−L−フコシルトランスフェラーゼ
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM175060
Genbankバージョン番号NM175060.2 GI:371123930
Genbankレコード更新日:2012年4月1日、03:34PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_778230
Genbankバージョン番号NP_778230.1 GI:28269707
Genbankレコード更新日:2012年4月1日、03:34PM
他の情報
公式記号:CLEC14A
他の略称:UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR−5
他の名称:C型レクチンドメインファミリー14、メンバーA、ClECT及びEGF様ドメイン含有タンパク質、上皮増殖因子受容体5
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM005347
Genbankバージョン番号NM005347.4 GI:305855105
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:42PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_005338
Genbankバージョン番号NP_005338.1 GI:16507237
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:42PM
相互参照
Ting J.,et al DNA 7(4),275−286(1988)
他の情報
公式記号:HSPA5
他の略称:BIP、GRP78、MIF2
他の名称:78kDaグルコース制御タンパク質、小胞体内腔Ca(2+)結合タンパク質grp78、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
ヌクレオチド
Genbank受入番号L08096
Genbankバージョン番号L08096.1 GI:307127
Genbankレコード更新日:2012年6月23日、08:54AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA36175
Genbankバージョン番号AAA36175.1 GI:307128
Genbankレコード更新日:2012年6月23日、08:54AM
相互参照
Goodwin R.G.,et al Cell 73(3),447−456(1993)
他の情報
公式記号:CD70
他の略称:CD27L、CD27LG、TNFSF7
他の名称:CD27リガンド、CD27−L;CD70抗原、Ki−24抗原、表面抗原CD70、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー7、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー7
抗体
・CD70に対するMDX−1411(Medarex)
・h1F6(Oflazoglu,E.,et al,Clin Cancer Res.2008 Oct 1;14(19):6171−80;Seattle Genetics)
例えば、US20060083736の配列番号1、2、11、及び12、ならびに図1を参照。
・5T4(以下のエントリー(63)を参照)
・CD25(上記エントリー(48)を参照)
・CD32
○ポリペプチド
■Genbank受入番号ABK42161
■Genbankバージョン番号ABK42161.1 GI:117616286
■Genbankレコード更新日:2007年7月25日、03:00PM
■LGR5/GPR49
○ヌクレオチド
■Genbank受入番号NM_003667
■Genbankバージョン番号NM_003667.2 GI:24475886
■Genbankレコード更新日:2007年7月22日、03:38PM
○ポリペプチド
■Genbank受入番号NP_003658
■Genbankバージョン番号NP_003658.1 GI:4504379
■Genbankレコード更新日:2007年7月22日、03:38PM
■プロミニン(Prominin)/CD133
○ヌクレオチド
■Genbank受入番号NM_006017
■Genbankバージョン番号NM_006017.2 GI:224994187
■Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:47PM
○ポリペプチド
■Genbank受入番号NP_006008
■Genbankバージョン番号NP_006008.1 GI:5174387
■・Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:47PM
相互参照
(Smith L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract #2590);Gudas J.M.,et.al.AACR 2010 Annual Meeting(abstract #4393)
抗体
・抗AGS−5抗体:M6.131(Smith,L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract #2590)
ヌクレオチド
Genbank受入番号AF005632
Genbankバージョン番号AF005632.2 GI:4432589
Genbankレコード更新日:2010年3月10日、09:41PM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAC51813
Genbankバージョン番号AAC51813.1 GI:2465540
Genbankレコード更新日:2010年3月10日、09:41PM
相互参照
Jin−Hua P.,et al Genomics 45(2),412−415(1997)
他の情報
公式記号:ENPP3
他の略称:RP5−988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD−IBETA、PDNP3
他の名称:E−NPP3、dJ1005H11.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3)、dJ914N13.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー3、gp130RB13−6、ホスホジエステラーゼIβ、ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3、ホスホジエステラーゼ−Iβ
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_007244
Genbankバージョン番号NM_007244.2 GI:154448885
Genbankレコード更新日:2012年6月28日、12:39PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_009175
Genbankバージョン番号NP_009175.2 GI:154448886
Genbankレコード更新日:2012年6月28日、12:39PM
相互参照
Dickinson D.P.,et al Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020−2031(1995)
他の情報
公式記号:PRR4
他の略称:LPRP、PROL4
他の名称:涙腺プロリンリッチタンパク質、鼻咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質4、プロリンリッチポリペプチド4、プロリンリッチタンパク質4
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_004963
Genbankバージョン番号NM_004963.3 GI:222080082
Genbankレコード更新日:2012年、9月2日、01:50PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_004954
Genbankバージョン番号NP_004954.2 GI:222080083
Genbankレコード更新日:2012年、9月2日、01:50PM
相互参照
De Sauvage F.J.,et al J.Biol.Chem.266(27),17912−17918(1991)、Singh S.,et al BioChem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455−1463(1991)
他の情報
公式記号:GUCY2C
他の略称:DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
他の名称:GC−C、STA受容体、グアニリルシクラーゼC、hSTAR、熱安定性エンテロトキシン受容体、腸管グアニル酸シクラーゼ(intestinal guanylate cyclase)
ヌクレオチド
Genbank受入番号U41060
Genbankバージョン番号U41060.2 GI:12711792
Genbankレコード更新日:Nov 30,2009 04:35PM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA96258
Genbankバージョン番号AAA96258.2 GI:12711793
Genbankレコード更新日:Nov 30,2009 04:35PM
相互参照
Taylor KM.,et al Biochim Biophys Acta.2003 Apr 1;1611(1−2):16−30
他の情報
公式記号:SLC39A6
他の略称:LIV−1
他の名称:LIV−1タンパク質、エストロゲン制御型、ZIP−6、エストロゲン制御タンパク質LIV−1、溶質輸送体ファミリー39(金属イオン輸送体)、メンバー6、溶質輸送体ファミリー39メンバー6、亜鉛輸送体ZIP6、zrt−及びIrt−様タンパク質6
ヌクレオチド
Genbank受入番号AJ012159
Genbankバージョン番号AJ012159.1 GI:3805946
Genbankレコード更新日:2011年2月1日、10:27AM
ポリペプチド
Genbank受入番号CAA09930
Genbankバージョン番号CAA09930.1 GI:3805947
Genbankレコード更新日:2011年2月1日、10:27AM
相互参照
King K.W.,et al Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257−270(1999)
他の情報
・公式記号:TPBG
・他の略称:5T4、5T4AG、M6P1
・他の名称:5T4癌胎児性抗原、5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質、5T4癌トロホブラスト(oncotrophoblast)糖タンパク質
・WO2015/155345を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_000615
Genbankバージョン番号NM_000615.6 GI:336285433
Genbankレコード更新日:2012年9月23日、02:32PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_000606
Genbankバージョン番号NP_000606.3 GI:94420689
Genbankレコード更新日:2012年9月23日、02:32PM
相互参照
Dickson,G.,et al,Cell 50(7),1119−1130(1987)
他の情報
公式記号:NCAM1
他の略称:CD56、MSK39、NCAM
他の名称:モノクローナル抗体5.1H11により認識される抗原、神経細胞接着分子、NCAM
抗体
Immunogen:HuN901(Smith SV.,et al Curr Opin Mol Ther.2005 Aug;7(4):394−401)
例えば、マウスN901抗体をヒト化したものを参照。Roguska,M.A.,et al.Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969−973の図1b及び図1eを参照。
相互参照
Haglund C.,et al Br J Cancer 60:845−851,1989;Baeckstrom D.,et al J Biol Chem 266:21537−21547,1991
抗体
huC242(Tolcher AW et al.,J Clin Oncol.2003 Jan 15;21(2):211−22、Immunogen)
例えば、US20080138898A1の配列番号1及び2を参照
ヌクレオチド
Genbank受入番号J05013
Genbankバージョン番号J05013.1 GI:182417
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA35823
Genbankバージョン番号AAA35823.1 GI:182418
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47AM
相互参照
Elwood P.C.,et al J.Biol.Chem.264(25)、14893−14901(1989)
他の情報
公式記号:FOLR1
他の略称:FBP、FOLR
他の名称:FR−α、KB細胞FBP、成人葉酸結合タンパク質、葉酸結合タンパク質、葉酸受容体α、葉酸受容体、成人型、卵巣腫瘍関連抗原MOv18
抗体
M9346A−Whiteman KR.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4628(Immunogen)
ヌクレオチド
Genbank受入番号X76534
Genbankバージョン番号X76534.1 GI:666042
Genbankレコード更新日:2011年2月2日、10:10AM
ポリペプチド
Genbank受入番号CAA54044
Genbankバージョン番号CAA54044.1 GI:666043
Genbankレコード更新日:2011年2月2日、10:10AM
相互参照
Weterman M.A.,et al Int.J.Cancer 60(1),73−81(1995)
他の情報
公式記号:GPNMB
他の略称:UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
他の名称:糖タンパク質NMB、糖タンパク質nmb様タンパク質、オステオアクチビン、膜貫通糖タンパク質HGFIN、膜貫通糖タンパク質NMB
抗体
Celldex Therapeutics:CR011(Tse KF.,et al Clin Cancer Res.2006 Feb 15;12(4):1373−82)
例えば、EP 1827492の配列番号22、24、26、31、33、及び35を参照
ヌクレオチド
Genbank受入番号AF043724
Genbankバージョン番号AF043724.1 GI:2827453
Genbankレコード更新日:2010年3月10日、06:24PM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAC39862
Genbankバージョン番号AAC39862.1 GI:2827454
Genbankレコード更新日:2010年3月10日、06:24PM
相互参照
Feigelstock D.,et al J.Virol.72(8),6621−6628(1998)
他の情報
公式記号:HAVCR1
他の略称:HAVCR、HAVCR−1、KIM−1、KIM1、TIM、TIM−1、TIM1、TIMD−1、TIMD1
他の名称:T細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメインタンパク質1、T細胞膜タンパク質1、腎臓損傷分子1
相互参照
Parry R.,et al Cancer Res.2005 Sep 15;65(18):8397−405
ヌクレオチド
Genbank受入番号BX648021
Genbankバージョン番号BX648021.1 GI:34367180
Genbankレコード更新日:2011年2月2日、08:40AM
相互参照
Sica GL.,et al Immunity.2003 Jun;18(6):849−61
他の情報
公式記号:VTCN1
他の略称:RP11−229A19.4、B7−H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1
他の名称:B7ファミリーメンバー、H4、B7スーパーファミリーメンバー1、T細胞同時刺激分子B7x、T細胞同時刺激分子B7x、V−setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1、免疫同時刺激タンパク質B7−H4
ヌクレオチド
Genbank受入番号AF447176
Genbankバージョン番号AF447176.1 GI:17432420
Genbankレコード更新日:2008年11月28日、01:51PM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAL39062
Genbankバージョン番号AAL39062.1 GI:17432421
Genbankレコード更新日:2008年11月28日、01:51PM
相互参照
Park S.K.,et al J.BioChem.119(2),235−239(1996)
他の情報
公式記号:PTK7
他の略称:CCK−4、CCK4
他の名称:結腸癌キナーゼ4、不活性チロシン−タンパク質キナーゼ7、偽チロシンキナーゼ受容体(pseudo tyrosine kinase receptor)7、チロシン−タンパク質キナーゼ様7
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_001040031
Genbankバージョン番号NM_001040031.1 GI:91807109
Genbankレコード更新日:2012年7月29日、02:08PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_001035120
Genbankバージョン番号NP_001035120.1 GI:91807110
Genbankレコード更新日:2012年7月29日、02:08PM
相互参照
Schwartz−Albiez R.,et al J.Immunol.140(3),905−914(1988)
他の情報
公式記号:CD37
他の略称:GP52−40、TSPAN26
他の名称:CD37抗原、細胞分化抗原37、白血球抗原CD37、白血球表面抗原CD37、テトラスパニン−26、tspan−26
抗体
Boehringer Ingelheim:mAb 37.1(Heider KH.,et al Blood.2011 Oct 13;118(15):4159−68)
Trubion:CD37−SMIP(G28−1 scFv−Ig)((Zhao X.,et al Blood.2007;110:2569−2577)
例えば、US20110171208A1の配列番号253を参照
Immunogen:K7153A(Deckert J.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4625)
ヌクレオチド
Genbank受入番号AJ551176
Genbankバージョン番号AJ551176.1 GI:29243141
Genbankレコード更新日:2011年2月1日、12:09PM
ポリペプチド
Genbank受入番号CAD80245
Genbankバージョン番号CAD80245.1 GI:29243142
Genbankレコード更新日:2011年2月1日、12:09PM
相互参照
O’Connell FP.,et al AM J Clin Pathol.2004 Feb;121(2):254−63
他の情報
公式記号:SDC1
他の略称:CD138、SDC、SYND1、シンデカン
他の名称:CD138抗原、ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体、シンデカンプロテオグリカン1、シンデカン−1
抗体
Biotest:キメラ化MAb(nBT062)−(Jagannath S.,et al Poster ASH#3060,2010;WIPO特許出願WO/2010/128087)
例えば、US20090232810の配列番号1及び2を参照
Immunogen:B−B4(Tassone P.,et al Blood 104_3688−3696)
例えば、US20090175863A1の配列番号1及び2を参照
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_004355
Genbankバージョン番号NM_004355.1 GI:343403784
Genbankレコード更新日:2012年9月23日、02:30PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_004346
Genbankバージョン番号NP_004346.1 GI:10835071
Genbankレコード更新日:2012年9月23日、02:30PM
相互参照
Kudo,J.,et al Nucleic Acids Res.13(24),8827−8841(1985)
他の情報
公式記号:CD74
他の略称:DHLAG、HLADG、II、Ia−GAMMA
他の名称:CD74抗原(主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスII抗原関連)、HLAクラスII組織適合性抗原γ鎖、HLA−DR抗原関連インバリアント鎖、HLA−DR−γ、Ia−関連インバリアント鎖、MHC HLA−DRγ鎖、クラスII抗原のγ鎖、p33
抗体
Immunomedics:hLL1(ミラツズマブ)−Berkova Z.,et al Expert Opin Investig Drugs.2010 Jan;19(1):141−9)
例えば、US20040115193の配列番号19、20、21、22、23、及び24を参照
Genmab:HuMax−CD74(ウェブサイトを参照)
相互参照
Offner S.,et al Cancer Immunol Immunother.2005 May;54(5):431−45,Suzuki H.,et al Ann N Y Acad Sci.2012 Jul;1258:65−70)
ヒトでは、このファミリーの中の24のメンバーが記載されている−文献中の参照を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_005228
Genbankバージョン番号NM_005228.3 GI:41927737
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:47PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_005219
Genbankバージョン番号NP_005219.2 GI:29725609
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:47PM
相互参照
Dhomen NS.,et al Crit Rev Oncog.2012;17(1):31−50
他の情報
公式記号:EGFR
他の略称:ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
他の名称:トリ赤芽球性白血病ウイルス性(v−erb−b)癌遺伝子ホモログ、細胞増殖抑制タンパク質40、細胞増殖誘導タンパク質61、癌原遺伝子c−ErbB−1、受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−1
抗体
BMS:セツキシマブ(アービタックス)−Broadbridge VT.,et al Expert Rev Anticancer Ther.2012 May;12(5):555−65。
例えば、US6217866、ATTC寄託番号9764を参照。
Amgen:パニツムマブ(ベクティビックス)−Argiles G.,et al Future Oncol.2012 Apr;8(4):373−89
例えば、US6235883の配列番号23〜38を参照。
Genmab:ザルツムマブ −Rivera F.,et al Expert Opin Biol Ther.2009 May;9(5):667−74。
YM Biosciences:ニモツズマブ(Nimotuzumab)−Ramakrishnan MS.,et al MAbs.2009 Jan−Feb;1(1):41−8。
例えば、US5891996の配列番号27〜34を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号M34309
Genbankバージョン番号M34309.1 GI:183990
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47PM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA35979
Genbankバージョン番号AAA35979.1 GI:306841
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、08:47PM
相互参照
Plowman,G.D.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905−4909(1990)
他の情報
公式記号:ERBB3
他の略称:ErbB−3、HER3、LCCS2、MDA−BF−1、c−erbB−3、c−erbB3、erbB3−S、p180−ErbB3、p45−sErbB3、p85−sErbB3
他の名称:癌原遺伝子様タンパク質c−ErbB−3、受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−3、チロシンキナーゼ型細胞表面受容体HER3
抗体
Merimack Pharma:MM−121(Schoeberl B.,et al Cancer Res.2010 Mar 15;70(6):2485−2494)
例えば、US2011028129の配列番号1、2、3、4、5、6、7、及び8を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号X70040
Genbankバージョン番号X70040.1 GI:36109
Genbankレコード更新日:2011年2月2日、10:17PM
ポリペプチド
Genbank受入番号CCA49634
Genbankバージョン番号CCA49634.1 GI:36110
Genbankレコード更新日:2011年2月2日、10:17PM
相互参照
Ronsin C.,et al Oncogene 8(5),1195−1202(1993)
他の情報
公式記号:MST1R
他の略称:CD136、CDw136、PTK8、RON
他の名称:MSP受容体、MST1R変異型RON30、MST1R変異型RON62、PTK8タンパク質チロシンキナーゼ8、RON変異型E2E3、c−met関連チロシンキナーゼ、マクロファージ刺激タンパク質受容体、p185−Ron、可溶性RON変異型1、可溶性RON変異型2、可溶性RON変異型3、可溶性RON変異型4
ヌクレオチド
Genbank受入番号BC037166
Genbankバージョン番号BC037166.2 GI:33879863
Genbankレコード更新日:2012年3月6日、01:59PM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAH37166
Genbankバージョン番号AAH37166.1 GI:22713539
Genbankレコード更新日:2012年3月6日、01:59PM
相互参照
Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899−16903(2002)
他の情報
公式記号:EPHA2
他の略称:ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
他の名称:エフリンA型受容体2、上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ、可溶性EPHA2変異型1、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ECK
抗体
Medimmune:1C1(Lee JW.,et al Clin Cancer Res.2010 May 1;16(9):2562−2570)
例えば、US20090304721A1の図7及び図8を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号M27394
Genbankバージョン番号M27394.1 GI:179307
Genbankレコード更新日:2009年11月30日、11:16AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAA35581
Genbankバージョン番号AAA35581.1 GI:179308
Genbankレコード更新日:2009年11月30日、11:16AM
相互参照
Tedder T.F.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208−212(1988)
他の情報
公式記号:MS4A1
他の略称:B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU−16、MS4A2、S7
他の名称:Bリンパ球抗原CD20、Bリンパ球細胞表面抗原B1、CD20抗原、CD20受容体、白血球表面抗原Leu−16
抗体
Genentech/Roche:リツキシマブ−Abdulla NE.,et al BioDrugs.2012 Apr 1;26(2):71−82。
例えば、US5736137、ATCC寄託番号HB−69119を参照。
GSK/Genmab:オファツムマブ−Nightingale G.,et al Ann Pharmacother.2011 Oct;45(10):1248−55。
例えば、US20090169550A1の配列番号2、4、及び5を参照。
Immunomedics:ベルツズマブ−Goldenberg DM.,et al Leuk Lymphoma.2010 May;51(5):747−55。
例えば、US7919273B2の配列番号1、2、3、4、5、及び6を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_002160
Genbankバージョン番号NM_002160.3 GI:340745336
Genbankレコード更新日:2012年9月23日、02:33PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_002151
Genbankバージョン番号NP_002151.2 GI:153946395
Genbankレコード更新日:2012年9月23日、02:33PM
相互参照
Nies D.E.,et al J.Biol.Chem.266(5),2818−2823(1991)、Siri A.,et al Nucleic Acids Res.19(3),525−531(1991)
他の情報
公式記号:TNC
他の略称:150−225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN−C
他の名称:GP150−225、サイトタクチン、神経膠腫関連細胞外基質抗原、ヘキサブラキオン(テネイシン)、筋腱間抗原、ニューロネクチン(neuronectin)、テネイシン、テネイシン−Cアイソフォーム14/AD1/16
抗体
Philogen:G11(von Lukowicz T.,et al J Nucl Med.2007 Apr;48(4):582−7)及びF16(Pedretti M.,et al Lung Cancer.2009 Apr;64(1):28−33)
例えば、US7968685の配列番号29、35、45、及び47を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号U09278
Genbankバージョン番号U09278.1 GI:1888315
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、09:22AM
ポリペプチド
Genbank受入番号AAB49652
Genbankバージョン番号AAB49652.1 GI:1888316
Genbankレコード更新日:2010年6月23日、09:22AM
相互参照
Scanlan,M.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657−5661(1994)
他の情報
公式記号:FAP
他の略称:DPPIV、FAPA
他の名称:170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼ、膜内在性セリンプロテアーゼ、セプラーゼ
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_012242
Genbankバージョン番号NM_012242.2 GI:61676924
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:48PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_036374
Genbankバージョン番号NP_036374.1 GI:7110719
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:48PM
相互参照
Fedi P.et al J.Biol.Chem.274(27),19465−19472(1999)
他の情報
公式記号:DKK1
他の略称:UNQ492/PRO1008、DKK−1、SK
他の名称:dickkopf関連タンパク質−1、dickkopf−1様、dickkopf−様タンパク質1、dickkopf−関連タンパク質1、hDkk−1
抗体
・Novartis:BHQ880(Fulciniti M.,et al Blood.2009 Jul 9;114(2):371−379)
例えば、US20120052070A1の配列番号100及び108を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_001803
Genbankバージョン番号NM_001803.2 GI:68342029
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:48PM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_001794
Genbankバージョン番号NP_001794.2 GI:68342030
Genbankレコード更新日:2012年9月30日、01:48PM
相互参照
Xia M.Q.,et al Eur.J.Immunol .21(7),1677−1684(1991)
他の情報
公式記号:CD52
他の略称:CDW52
他の名称:CAMPATH−1抗原、CD52抗原(CAMPATH−1抗原)、CDW52抗原(CAMPATH−1抗原)、ケンブリッジ病理学(cambridge pathology)1抗原、精巣上体分泌タンパク質E5、he5;ヒト精巣上体特異的タンパク質5
抗体
アレムツズマブ(Campath)−Skoetz N.,et al Cochrane Database Syst Rev.2012 Feb 15;2:CD008078。
例えば、Drugbank受入番号DB00087(BIOD00109、BTD00109)を参照
ヌクレオチド
Genbank受入番号NM_021181
Genbankバージョン番号NM_021181.3 GI:1993571
Genbankレコード更新日:2012年6月29日、11:24AM
ポリペプチド
Genbank受入番号NP_067004
Genbankバージョン番号NP_067004.3 GI:19923572
Genbankレコード更新日:2012年6月29日、11:24AM
相互参照
Boles K.S.,et al Immunogenetics 52(3−4),302−307(2001)
他の情報
公式記号:SLAMF7
他の略称:UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
他の名称:19A24タンパク質、CD2サブセット1、CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞、CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞、膜タンパク質FOAP−12、新規LY9(リンパ球抗原9)様タンパク質、タンパク質19A
抗体
BMS:エロツズマブ/HuLuc63(Benson DM.,et al J Clin Oncol.2012 Jun 1;30(16):2013−2015)
例えば、US20110206701の配列番号9、10、11、12、13、14、15、及び16を参照。
ヌクレオチド
Genbank受入番号AF035753
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相互参照
Rius C.,et al Blood 92(12),4677−4690(1998)
公式記号:ENG
他の情報
他の略称:RP11−228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1
他の名称:CD105抗原
ヌクレオチド
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相互参照
Wallner B.P.,et al Nature 320(6057),77−81(1986)
他の情報
公式記号:ANXA1
他の略称:RP11−71A24.1、ANX1、LPC1
他の名称:アネキシンI(リポコルチンI)、アネキシン−1、カルパクチンII、カルパクチン−2、クロモビンディン(chromobindin)−9、リポコルチンI、p35、ホスホリパーゼA2抑制タンパク質
ヌクレオチド
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相互参照
Hession C.,et al J.Biol.Chem.266(11),6682−6685(1991)
他の情報
公式記号VCAM1
他の略称:CD106、INCAM−100
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抗インテグリンαvβ6
RHAB6.2
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CD33 Hum195 VH
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CD19 B4表面再構成VH
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ハーセプチンVH鎖
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シムレクトVK(バシリキシマブとしても既知)
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脱免疫化VH’1
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リガンド単位は、ジスルフィド結合を通してリンカー単位に接続される。
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、治療上有効量の式IIの複合体を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも1種の症状の少なくとも改善であってもよい。実際に投与される量ならびに投与の速度及び時間経過は、治療されようとしているものの性質及び重篤度に依存するだろう。治療の処方(例えば、投薬量の決定)は、一般医及び他の医師の責任能力の範囲内である。
薬物積載量(p)は、細胞結合剤(例えば抗体)あたりのPBD薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり1〜8つの薬物(D)の範囲が可能である、すなわち1、2、3、4、5、6、7、及び8つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、1〜8つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤(例えば抗体)を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり1〜80つの薬物(D)の範囲が可能であるが、上限を40、20、10、または8とするのが好適であり得る。複合体の組成として、1〜80、1〜40、1〜20、1〜10、または1〜8の範囲の薬物と複合している細胞結合剤(例えば抗体)を集めたものが含まれる。
PBD化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、これらの考察は、参照により本明細書に援用される:
a)WO00/12508(頁14〜30)、
b)WO2005/023814(頁3〜10)、
c)WO2004/043963(頁28〜29)、及び
d)WO2005/085251(頁30〜39)。
R20及びR21が、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成する式Iの本発明の化合物は、式II:
の化合物から合成され得、
式中、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、R11b、Y、Y’及びR”は、式Iの化合物について定義されている通りであり、RLLは、RLの前駆体である。この方法は、RLが式IIIaのものである式Iの化合物に特に適用可能である。これらの化合物について、RLLは、典型的には、RLの部分、例えば、式IIIa’の基である:
の化合物のRLL基を脱保護することによって作製され得、
式中、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、R11b、Y、Y’及びR”は、式Iの化合物について定義されている通りであり、RLL−Protは、RLLの保護された形態であり、ProtNは、RLL保護基に直交する単純な窒素保護基(例えば、Fmoc、Boc)を表す。
の化合物から、2つの保護基の段階的付加によって合成され得る。これは、最終化合物においてイミノ結合を結果として生じ得るアミノ基の単純な保護により(例えば、Fmoc、Bocにより)、続いて、他方のアミノ基における所望の保護基の導入により達成され得る。
複合体は、先に記載されているように調製され得る。抗体は、Doronina et al.,Nature Biotechnology,2003,21,778−784)に記載されているように薬物リンカー化合物に複合化され得る。簡潔には、pH7.4で50mMのホウ酸ナトリウムを含有するPBSにおける抗体(4〜5mg/mL)は、37℃でトリス(カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)によって還元される。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、5,5’−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)との反応によってモニタリングされ、所望のチオール/mAbレベルが達成されるまで続行される。還元された抗体は、次いで、0℃まで冷却され、抗体チオールあたり1.5当量のマレイミド薬物−リンカーによってアルキル化される。1時間後、反応は、5当量のN−アセチルシステインの添加によってクエンチされる。クエンチされた薬物−リンカーは、PD−10カラム上でのゲル濾過によって除去される。ADCは、次いで、0.22μmシリンジフィルタを通して滅菌される。タンパク質濃度は、それぞれ280nm及び329nmでのスペクトル分析により、280nmでの薬物吸光度の寄与を補正して決定され得る。サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体凝集の程度を決定するのに使用され得、RP−HPLCは、残存するNACクエンチ薬物−リンカーのレベルを決定するのに使用され得る。
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてよく、または、単一の態様に関していてよい。優先事項は、任意の組み合わせで一つに組み合わされてよい。
いくつかの実施形態において、R20は、Hであり、R21は、OH、ORAであり、ここで、RAは、C1−4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、R21は、OHである。これらの実施形態の他のものにおいて、R21は、ORAであり、ここで、RAは、C1−4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、RAは、メチルである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−、
−Trp−Cit−、
から選択され、
Citはシトルリンである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−
から選択される。
Arg:Z、Mtr、Tos、
Asn:Trt、Xan、
Asp:Bzl、t−Bu、
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt、
Glu:Bzl、t−Bu、
Gln:Trt、Xan、
His:Boc、Dnp、Tos、Trt、
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z、Alloc、
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS、
Thr:Bz、
Trp:Boc、
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
いくつかの実施形態において、Y及びY’は、両方がOである。
いくつかの実施形態において、R9は、Hである。
いくつかの実施形態において、R11bは、OHである。
いくつかの実施形態において、RLは、式IIIaのものである。
1つの実施形態において、Qは、アミノ酸残基である。アミノ酸は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であってよい。
CO−Phe−Lys−NH、
CO−Val−Ala−NH、
CO−Val−Lys−NH、
CO−Ala−Lys−NH、
CO−Val−Cit−NH、
CO−Phe−Cit−NH、
CO−Leu−Cit−NH、
CO−Ile−Cit−NH、
CO−Phe−Arg−NH、及び
CO−Trp−Cit−NH
から選択され、
Citはシトルリンである。
CO−Phe−Lys−NH、
CO−Val−Ala−NH、
CO−Val−Lys−NH、
CO−Ala−Lys−NH、
CO−Val−Cit−NH
から選択される。
CO−Gly−Gly−NH、
CO−Pro−Pro−NH、及び
CO−Val−Glu−NH
が挙げられる。
フラッシュクロマトグラフィーを、88%ヘキサン/EtOAcまたは99.9%DCM/MeOHのいずれかから開始して、カラムから全てのUV活性成分(214及び254nmで検出)が溶出されるまで、勾配をつけた溶出を使用してBiotage Isolera1(商標)を使用して実施した。勾配は、UV活性材料の実質的な溶出が観察されたときはすぐに手動で維持した。画分は、純度について、Merck Kieselgel 60 F254シリカゲル(アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている)を用いて薄層クロマトグラフィー(TLC)により確認した。他に特に記載がないかぎり、TLCの視覚化は、UV光またはヨウ素蒸気で行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、VWR,U.K.から購入し、精製することなく使用した。他に特に記載がないかぎり、全ての純度の高い化合物は、Sigma−AldrichまたはTCI Europeから購入した。PEG化試薬は、Stratech UKを通してQuanta biodesign USから得た。
方法A:初期組成の13%Bを15分の期間をかけて60%Bに増加させ、次いで2分間かけて100%Bに増加させた。組成を100%Bで1分間保持し、次いで0.1分で13%Bに戻し、そこで1.9分間保持した。勾配実行の合計継続時間は20.0分であった。流れは20.0mL/分であり、検出は254及び280nmであった。
方法B:初期組成の13%Bを17分の期間をかけて70%Bに増加させて2分間維持し、次いで0.1分で13%Bに戻し、そこで1.9分間保持した。勾配実行の合計継続時間は20.0分であった。流れは20.0mL/分であり、検出は223nmであった。
方法C:初期組成の13%Bを15分の期間をかけて75%Bに増加させ、次いで2分間かけて100%Bに増加させた。組成を100%Bで1分間保持し、次いで0.1分で13%Bに戻し、そこで1.9分間保持した。勾配実行の合計継続時間は20.0分であった。流速は20.0mL/分であり、検出は254及び280nmであった。
DMF(12滴)を、ビス−ニトロ安息香酸I1(10g、21.5mmol)及び塩化オキサリル(5.6mL、8.2g、64.5mmol)を無水DCM(150mL)に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。最初の泡立ちの後、反応懸濁液が溶液になり、混合物を室温で16時間撹拌させた。溶媒の大部分を真空蒸発によって除去し、得られた濃縮された溶液を最少量の脱水DCMに再溶解し、ジエチルエーテルで摩砕した。得られた黄色沈殿物を真空濾過によって収集し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空オープンにおいて40℃で1時間乾燥させた。固体の酸塩化物を、(S)−(+)−2−ピロリジンメタノール(5.0g、4.9mL、49.5mmol)及びTEA(15.0mL、10.9g、108mmol)をDCM(100mL)に懸濁させた撹拌懸濁液に、−40℃(ドライアイス/CH3CN)で少量に分けて添加した。1時間撹拌した後、保持時間1.33分で(ES+m/z655[M+Na]+.、633[M+H]+.)もっぱら所望の生成物のみであることによってLC/MSによって判定して、反応が完了した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、1NのHCl(2×50mL)、飽和NaHCO3(3×40mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、純粋な生成物I2を黄色固体として得た(13.6g、収率100%)。
Ac2O(4.47mL、4.83g、47.3mmol)を脱水DCM(25mL)に溶解させた溶液を、ビス−アルコールI2(13.6g、21.5mmol)、DMAP(263mg、2.15mmol)及びピリジン(4.17mL、4.08g、51.6mmol)を脱水DCM(125mL)に溶解させた撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃(氷/アセトン)で滴加した。反応混合物を加温させ、室温で1時間後、LC/MSによる分析により、保持時間1.55分で(ES+m/z740[M+Na]+.、717[M+H]+.)、反応の完了及び所望の生成物への適切な変換が示された。混合物をDCM(20mL)で希釈し、1NのHCl(2×100mL)、H2O(25mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、粗ビス−アセタートI3を黄色固体として得(14.4g、収率94%)、これは、さらに精製することなく次のステップに供するのに満足できる純度のものであった。
10% Pd−C(132mg)の試料をEtOAc(10mL)で注意深く処理してスラリーを得、これを、水素化容器において、ニトロ化合物I3(1.32g、1.84mmol)をEtOAc(20mL)及びEtOH(30mL)に溶解させた溶液に添加した。Parr(登録商標)装置を使用して、混合物を水素ガスで10psiまで処理し、室温で振とうし、次いで真空において脱気し、このプロセスをさらに2回繰り返した。容器に水素ガスを45psiまで充填し、振とうし、圧力を水素の消費下で維持した。LC/MSによる分析により、反応が3時間後に不完全であることが示され、これを45psiで3日間(週末)振とうし、この時間の後、生成物への満足できる変換が、保持時間=1.32分、ES+m/z657[M+H]+.で達成された。反応混合物を真空において脱気し、次いで、セライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を真空蒸発させ、得られた残渣をDCM(30mL)に再溶解し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、粗ビス−アニリンI4を黄色がかった発泡物として得(1.1g、収率91%)、これは、8%の不純物を含有したが、さらに精製することなく次のステップに供した。
Boc2O(330mg、1.51mmol)を、ビス−アニリンI4(1.1g、1.68mmol)を脱水THF(10mL)に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を加熱し、75℃で16時間撹拌した。LC/MSによる分析により、保持時間1.32分、I%=30における未反応の出発物質、及び保持時間1.81分、I%=21、ES+m/z879[M+Na]+.、857[M+H]+.で、ビス−Boc物質と併せて、保持時間1.58分、I%=50、ES+m/z779[M+Na]+.、757[M+H]+.で、所望のモノBoc生成物I5が示された。反応混合物を室温まで冷却させ、THFを真空蒸発によって除去した。Isolera(商標)による精製により(DCM/MeOH、SNAP Ultra 50g、100mL/分)、橙色発泡物としてモノBoc生成物I5(519mg、Boc2Oを基準にして収率46%、97%DCM/MeOHで溶出)、未反応のビス−アニリンI4(285mg、95%DCM/MeOHで溶出)及びビス−Boc(248mg、98%DCM/MeOHで溶出)を得た。
トリホスゲン(380mg、1.28mmol)を、モノBoc生成物I5(2.69g、3.56mmol)及びTEA(1.09mL、791mg、7.83mmol)を脱水DCM(30mL)に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。アルゴン下で10分間撹拌した後、LC/MSによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された(MeOHでサンプリングしてメチルカルバマートを得た。保持時間1.66分、ES+m/z837[M+Na]+.、815[M+H]+.)。混合物をさらなるTEA(740μL、539mg、5.34mmol)で処理し、続いて、リンカーI6(1.34g、3.56mmol)を添加した。アルゴン下で2時間撹拌した後、LC/MSにより、カルバマートI7への満足できる変換が示された(保持時間1.74分、(ES+)m/z1182[M+Na]+.、1160[M+H]+.)。混合物をDCM(80mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×30mL)、H2O(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させて、生成物を得た。Isolera(商標)による精製により(ヘキサン/EtOAc、SNAP Ultra 100g、100mL/分)、純粋なカルバマートI7(65%ヘキサン/EtOAcで溶出)を黄色発泡物として得た(2.95g、収率71%)。
固体K2CO3(1.75g、12.7mmol)を、アセタート保護化合物I7(2.93g、2.53mmol)をMeOH(60mL)及びH2O(12mL)に溶解させた撹拌溶液に添加した。室温で1時間撹拌した後、保持時間1.57分、ES+m/z1098[M+Na]+.、1076[M+H]+.で、所望の生成物によって、LC/MSによって判定して、反応が完了したようであった。MeOHを真空蒸発によって除去し、得られた残渣を水(75mL)及びDCM(75mL)の間で分配した。層を分離し、水相をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。Isolera(商標)による精製により(DCM/MeOH、SNAP Ultra 100g、100mL/分)、ビス−アルコールI8(97%DCM/MeOHで溶出)を白色発泡物として得た(2.44g、収率90%)。
無水DMSO(710μL、780mg、9.99mmol)を脱水DCM(20mL)に溶解させた溶液を、塩化オキサリル(2.72mLの2.0M DCM溶液、5.44mmol)を脱水DCM(20mL)に溶解させた撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−45℃(ドライアイス/CH3CN)で滴加した。−45℃で15分間撹拌した後、反応混合物を、ビス−アルコールI8(2.44g、2.27mmol)を脱水DCM(30mL)に溶解させた溶液で滴下処理した。−45℃でさらに1時間撹拌した後、反応混合物を、TEA(3.16mL、2.29g、22.7mmol)を脱水DCM(20mL)に溶解させた溶液で滴下処理した。反応混合物を1.5時間かけて室温に加温させ、DCM(100mL)で希釈し、次いで、飽和NH4Cl(2×50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、水(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させて、生成物を得た。Isolera(商標)による精製により(DCM/MeOH、SNAP Ultra 100g、100mL/分)、環化化合物I9(95.7%DCM/MeOHで溶出)を黄色がかった発泡物として得た(1.61g、収率66%):LC/MS I9 保持時間1.46分、ES+m/z1072[M+H]+.、1094[M+Na]+.。
Pd(PPh3)4(6.47mg、5.6μmol)を、ピロリジン(29μL、25mg、0.35mmol)及びAlloc化合物I9(300mg、0.28mmol)を脱水DCM(10mL)に溶解させた撹拌溶液に添加した。アルゴン下、室温で4時間撹拌した後、LC/MSによる分析により、保持時間1.10分、ES+、m/z1010[M+Na]+.、988[M+H]+.で観察された所望の生成物によって、反応の完了が示された。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで、飽和NH4Cl(2×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。ジエチルエーテルによる摩砕、続いての真空蒸発により粗アミンI10を得(261mg、収率95%)、これをさらに精製または分析することなく次のステップに供した。
EDCI(56mg、0.29mmol)を、MAL−dPEG(登録商標)8−酸(172mg、0.29mmol、Stratech Scientific Limited)及びアミンI10(261mg、0.26mmol)を脱水DCM(10mL)に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で2.5時間撹拌し、この時点で、LC/MSによる分析により、保持時間1.38分、ES+m/z1585[M+Na]+.、1563[M+H]+.で、所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、H2O(20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。Isolera(商標)による精製により(DCM/MeOH、SNAP Ultra 25g、75mL/分)、アミドI11(91%DCM/MeOHで溶出)を白色発泡物として得た(277mg、収率67%)。
95:5v/vTFA/H2O(2mL)の溶液をBoc保護化合物I11(262mg、0.17mmol)の粗試料に0℃(氷/アセトン)で添加した。0℃で3時間撹拌した後、反応は、保持時間1.30分、ES+m/z1445[M+H]+.で所望の生成物のピーク、LC/MSによって判断して完了したとされた。反応混合物を冷やして保ち、冷却飽和NaHCO3水溶液(100mL)に滴加した。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。Isolera(商標)による精製により(CHCl3/MeOH、SNAP Ultra 25g、25mL/分)、1(89.6%CHCl3/MeOHで溶出)を黄色発泡物として得た(170mg、収率70%)。分取HPLCによるさらなる精製により(方法A)、1を淡黄色発泡物として得た(105mg、収率43%):LC/MS(15分間実行)、保持時間5.25分、ES+m/z1445[M+H]+.;1HNMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.92(s,1H),8.16(d,1H,J=6.8Hz),7.99(t,1H,J=5.7Hz),7.86(d,1H,J=8.6Hz),7.80(d,1H,J=4.5Hz),7.64−7.50(m,2H),7.34(s,1H),7.24−7.13(m,2H),7.06(s,1H),7.00(s,2H),6.88(s,1H),6.75(s,1H),6.53−6.41(m,1H),5.52−5.41(m,1H),5.13(d,1H,J=12.2Hz),4.93−4.77(m,1H),4.42−4.34(m,1H),4.30−3.90(m,6H),3.80−3.60(m,4H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.60(t,4H,J=7.3Hz),3.53−3.46(m,28H),3.41−3.33(m,1H),3.32−3.29(m,2H,H2Oにより不明瞭),3.19−3.12(m,2H),2.48−1.60,m,15H),1.35−1.20(m,3H),0.87(d,3H,J=6.6Hz),0.83(d,3H,J=6.8Hz)。
DMF(5滴)を、ビス−ニトロ安息香酸I12(4.05g、8.192mmol、1.0当量)及び塩化オキサリル(12.3mLの2M溶液、24.57mmol、3.0当量)を無水CH2Cl2(65mL)に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。最初の泡立ちの後、反応懸濁液が溶液になり、混合物を室温で16時間撹拌させた。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をEt2Oで摩砕し、真空オープンにおいて40℃で3時間乾燥させた。固体の酸塩化物を、(S)−(+)−2−ピロリジンメタノール(1.78mL、18.02mmol、2.2当量)及びi−Pr2NEt(7.13mL、40.96mmol、5.0当量)をCH2Cl2(65mL)に懸濁させた撹拌懸濁液に、−40℃(乾燥氷/CH3CN)で少量ずつ添加した。1時間撹拌した後、反応温度が0℃に達し、保持時間1.44分、ES+m/z661[M+H]+.、683[M+Na]+.で所望の生成物のみであることによってLC/MSによって判定して、反応が完了した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、H2O、1NのNaOH及び1MのHCl(50mL)で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させて純粋な生成物I13を黄色発泡物として得(4.44g、収率82%)、これを、さらに精製することなく使用した。
イミダゾール(2.74g、40.32mmol、6.0当量)、次いでTBSCl(3.04g、20.16mmol、3.0当量)を、ビス−アルコールI13(4.44g、6.720mmol、1.0当量)の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で少量ずつ添加した。90分後、反応混合物を濾過し、濾液をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(ヘキサン中50〜80%EtOAc)、生成物I14を黄色発泡物として得た(4.84g、5.443mmol、収率81%)。LC/MS保持時間=2.18分、ES+m/z889[M+H]+、911[M+Na]+。
Zn粉末を、ビス−ニトロ化合物I14(1.32g、1.84mmol)をMeOH(40mL)に溶解させた撹拌溶液に0℃で添加した。MeOH中5%HCO2Hを0℃で滴加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(CHCl3中0〜2%MeOH)、生成物I15を薄黄色発泡物として得た(3.098mmol、3.736mmol、収率69%)。LC/MS保持時間=2.09分、ES+m/z415[M+2H]2+、829[M+H]+、851[M+Na]+。
Boc2O(734mg、3.362mmol)を、ビス−アニリンI15(3.098g、3.736mmol)を脱水THF(20mL)に溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(ヘキサン中30〜50%EtOAc)、モノBoc生成物I16を黄色発泡物として(1.474g、Boc2Oを基準にして収率47%)、また、未反応のビス−アニリンI15(1.043g、収率30%)及びビス−Boc(419mg、収率15%、LC/MS保持時間=2.37分)を得た。I16のLC/MS保持時間=2.25分、ES+m/z929[M+H]+、951[M+Na]+。
トリホスゲン(169mg、0.5710mmol、0.36当量)を、モノBoc生成物I16(1.474g、1.586mmol、1.0当量)及びEt3N(486μL、3.489mmol、2.2当量)を脱水CH2Cl2(9mL)に溶解させた撹拌溶液に−10℃で添加した。アルゴン下で10分間撹拌した後、LC/MSによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された(MeOHでサンプリングしてメチルカルバマートを得た。保持時間2.30分、ES+m/z1009[M+Na]+.、987[M+H]+.)。I6(898mg、2.379mmol、1.5当量)及びEt3N(332μL、2.379mmol、1.5当量)を脱水CH2Cl2(14mL)に溶解させた溶液を添加した。反応物を室温まで徐々に加温し、16時間撹拌した。15分のLC/MS分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を、SiO2パッドを通して濾過し(CH2Cl2溶出において5%MeOH)、過剰のI6を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(ヘキサン中20〜80%EtOAc)、I17を黄色発泡物として得た(1.439g、収率68%)。LC/MS保持時間=2.26分(3分間実行)及び10.43分(15分間実行)ES+m/z1355[M+Na]+、1333[M+H]+。無視できる量の尿素二量体が観察され(LC/MS保持時間=12.11分、ES+m/z1906[M+Na]+)、これを、後の精製ステップにおいて除去した。
酢酸(124μL、2.160mmol、2.0当量)をTBAF(3.2mL、3.200mmol、3.0当量)の1M溶液に添加し、その後、I17をTHF(67mL)に溶解させた撹拌溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。LC/MSにより、反応が不完全であることが示された。TBAF(1.00mLの1M溶液、1mmol、1.0当量)を添加し、反応混合物をさらに24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Isolera(商標)によって精製して(CH2Cl2中0〜5%MeOH)、生成物I18を薄黄色発泡物として得た(916mg、収率77%)。LC/MS保持時間=1.62分、ES+m/z1126[M+Na]+、1104[M+H]+。
IBX(1.14g、1.825mmol、2.2当量)を、ジオールI18(916mg、0.8296mmol、1.0当量)をDMSOに溶解させた撹拌溶液に添加した。反応混合物を35℃に加温し、60時間撹拌した。H2Oを添加し、水性のものをCHCl3で数回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。Isolera(商標)による精製により(CH2Cl2中1〜8%MeOH)、I19を橙色発泡物として得た(908mg、収率99%):LC/MS保持時間=1.50分、ES+m/z1122[M+Na]+.、1100[M+H]+.。
Pd(PPh3)4(15.8mg、13.64μmol、0.050当量)を、ピロリジン(56μL、0.6818mmol、2.5当量)及びI19(300mg、0.2727mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させた撹拌溶液にアルゴン下で添加した。30分後、飽和NH4Cl溶液を添加し、混合物を激しく撹拌し、Isolute(登録商標)Phase Separatorに移した。収集した有機相を真空濃縮して橙色発泡物I20を得、これを、さらに精製することなく使用した。
EDCI.HCl(117mg、0.29mmol)を、MAL−dPEG(登録商標)8−酸(360mg、0.6079mmol、Stratech Scientific Limited)及びアミンI20(608mg、0.5526mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させた撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で24時間撹拌し、この時点で、LC/MSによる分析により、I20の完全な消費が示された。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NH4Cl及び飽和NaHCO3で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得た。Isolera(商標)による精製により(CH2Cl2中4〜16%MeOH)、アミドI21を白色固体として得た(77mg、純度79%(UV integration、223nm)。粗収率8.8%;107mg、純度88%、粗収率12%;224mg、純度86%、粗収率25%)。
95:5v/vTFA/H2Oの氷冷溶液(3mL)をBoc保護化合物I21(107mg、67.51μmol)の粗試料に0℃(氷/ブライン)で添加した。0℃で30分間撹拌した後、反応は、保持時間1.38分、ES+m/z737[M+2H]2+、748[M+H+Na]2+;1472[M+H]+で所望の生成物のピーク、LC/MSによって判定して、完了したとされた。反応混合物を冷やして保ち、冷却飽和NaHCO3水溶液に滴加した。混合物をCH2Cl2、次いで、CH2Cl2中10%MeOHで抽出し、合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得た。このプロセスをI21の他方のバッチで繰り返し、粗生成物を合わせ、分取HPLCによってさらに精製して(方法B)、凍結乾燥後に2を白色固体として得た(126mg、収率33%、223nmのUVにより、純度96%):LC/MS(30分間実行)、保持時間=10.96分、ES+m/z1472[M+H]+。
このステップは、文献(例えばWO2005085259A2;またはWells,et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,18(2008)2147−2151を参照)におけるように実施することができる。方法は、EtOH中10%Pd/Cによる室温でのParr水素添加含む。収率は定量的である。エタノールを2回の蒸発(EtOAc、続いてDCM)によって除去する。
フェノールI23(4g、8.91mmol、1当量)、1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンI24(9.42g、35.7mmol、4当量)、炭酸カリウム(1.23g、8.91mmol、1当量)、及びアセトン(40mL)の混合物を60℃で5時間加熱した。完了がLC/MSによって観察された後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製した(Biotage Isolera、100g Ultra、勾配12CV中EtOAc/ヘキサン30/70から80/20まで)。収量4.25g(75%)。LC/MS、3分法、1.82分(ES+)m/z(相対強度)631.15([M+H]+.、100)、分裂ピーク:THPジアステレオマー。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.67−7.27(m,4H),7.20−6.57(m,2H),5.72−5.57(m,1H),5.24−4.84(m,3H),4.72(s,2H),3.91−3.73(m,4H),3.61−3.33(m,4H),2.20−1.75(m,4H),1.74−1.57(m,2H),1.55−1.01(m,13H)。
EDCI(12.4g、65mmol、1.2当量)を、酸I28(20g、54.1mmol、1当量)、及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(8.05g、59.5mmol、1.1当量)をジクロロメタン(200mL)に溶解させた溶液に0℃で添加した。冷浴を除去し、反応を室温で30分間進行させ、このとき、(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(5.87mL、59.5mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(11.32mL、81.1mmol、1.5当量)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた溶液を、−10℃においてアルゴン下で迅速に添加した。反応混合物を室温で40分間〜1時間撹拌させ、LC/MS及びTLC(EtOAc)によってモニタリングした。固体をセライト上で濾過によって除去し、有機相を、pHが4または5に測定されるまで冷0.1MのHCl水溶液によって洗浄した。有機相を次いで水、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した(Isolera Biotage、340g Ultra;勾配6CV中25/75酢酸エチル/ヘキサンから100/0酢酸エチル/ヘキサン)。過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、純粋な生成物I29を薄黄色発泡物として得た(15.7g、64%)。LC/MS1.92分(ES+)m/z(相対強度)453.15([M+H]+.、30%;328.15、100%);1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.70(s,1H),6.77(s,1H),4.57−4.24(m,2H),4.01−3.69(m,5H),3.25−3.06(m,2H),2.18(dt,J=7.5,5.6Hz,1H),1.96−1.62(m,3H),1.42−1.18(m,3H),1.10(d,J=7.4Hz,18H)。
t−ブチルジメチルシリルクロリド(10.39g、68.9mmol、2当量)を、アルコールI29(15.6g、34.5mmol、1当量)、及びイミダゾール(5.87g、86.2mmol、2.5当量)をDCM(100mL)に溶解させた溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水(300mL)、0.5Mクエン酸(200mL)、ブライン(100mL)で順次洗浄し、乾燥した(MgSO4)。過剰の溶媒の濾過及び除去により粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して(Biotage Isolera、KP−Sil 340g;10/90v/v酢酸エチル/ヘキサンから30/70v/v酢酸エチル/ヘキサンまで)、シリルエーテルI30を濃黄色油状物として単離した。収量:18.9g、97%。LC/MS2.32分(ES+)m/z(相対強度)567.55([M+H]+.、100%)
10%Pd/C(10%w/w、1.89g)上でのニトロ化合物I30(18.9g、33.3mmol、1当量)を酢酸エチル(200mL)に溶解させた溶液を、加圧下(45psi)、Parr装置において6時間水素添加した。反応混合物を、セライトを通して濾過してPd/Cを除去し、フィルターパッドを酢酸エチルで濯いだ。過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、続いて高真空下で乾燥して、アミンI31を濃油状物として得た。LC/MS、3分法、2.28分(ES+)m/z(相対強度)537.30([M+H]+.、100);1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)δ6.73(s,1H),6.24(s,1H),4.54−4.13(m,3H),4.07−3.80(m,1H),3.79−3.61(m,4H),3.50(dd,J=9.2,4.2Hz,2H),2.10−1.97(m,2H),1.92(dt,J=11.7,6.2Hz,1H),1.80−1.65(m,1H),1.24(ddt,J=13.7,9.9,6.4Hz,3H),1.09(d,J=7.3Hz,18H),0.90(s,9H),0.04(d,J=2.8Hz,6H)。
トリエチルアミン(10.1mL、72.4mmol、2.2当量)を、アミンI31(17.68g、32.9mmol、1当量)及びトリホスゲン(3.51g、11.8mmol、0.36当量)を脱水テトラヒドロフラン(180mL)に溶解させた撹拌溶液に5℃(氷浴)で添加した。イソシアナート反応の進行を、反応混合物からアリコートを定期的に取り出すこと、メタノールでクエンチすること、及びLC/MS分析を実施することによってモニタリングした。一旦イソシアナート形成が完了したら、alloc−Val−Ala−PABOH I6(18.6g、49.4mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(6.88mL、49.4mmol、1.5当量)を脱水テトラヒドロフラン(70mL)に懸濁させた懸濁液を新たに調製したイソシアナートに迅速に添加した。反応混合物を40℃で4時間撹拌させた。固体を濾過によって除去した。過剰の溶媒を減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をシリカゲルに乾燥負荷し、手動のフラッシュカラムクロマトグラフィー;40/60v/v酢酸エチル/ヘキサンから70/30v/v酢酸エチル/ヘキサンまで;に供した。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物I32 8.17gを得た(26.4%)。LC/MS、3分法、2.29分(ES+)m/z(相対強度)962.45([M+Na]+.、100;940.40([M+H]+.、30);1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.95(s,1H),8.53(s,1H),7.78(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),6.80(s,1H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),5.89(tt,J=10.8,5.3Hz,1H),5.44−5.15(m,3H),5.10(s,2H),4.66(p,J=7.2Hz,1H),4.62−4.53(m,2H),4.32(s,1H),4.08−3.86(m,2H),3.74(s,4H),3.52(dd,J=27.4,7.6Hz,2H),2.15(h,J=6.8Hz,1H),2.09−1.85(m,3H),1.71(s,1H),1.46(d,J=7.0Hz,3H),1.29(dq,J=15.0,7.4Hz,3H),1.11(d,J=7.4Hz,18H),0.95(dd,J=14.1,6.8Hz,6H),0.89(s,9H),0.02(d,J=13.1Hz,6H)。
酢酸リチウム(50mg、0.49mmol)を、化合物I32(7g、7.44mmol、1当量)を湿潤ジメチルホルムアミド(61.2mL、50:1DMF/水)に溶解させた溶液に添加した。4時間後、反応が完了した。過剰のDMFを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、0.5Mクエン酸水溶液(100mL)、水(300mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰の酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した(Biotage Isolera 100g Ultra;勾配、8CV中40/60から80/20v/v酢酸エチル/ヘキサン)。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物I33を得た(5.13g、88%)。LC/MS、3分法、1.82分(ES+)m/z(相対強度)784.40([M+H]+.、100)。1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)δ9.06(s,1H),8.62(s,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.35−7.18(m,2H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),5.89(ddd,J=16.2,10.7,5.4Hz,1H),5.44(d,J=8.1Hz,1H),5.37−5.15(m,2H),5.14−5.01(m,2H),4.67(p,J=7.1Hz,1H),4.63−4.50(m,2H),4.33(s,1H),4.13−3.89(m,2H),3.81(s,3H),3.74−3.33(m,3H),2.24−1.84(m,4H),1.69(d,J=21.2Hz,1H),1.43(d,J=7.0Hz,3H),1.07−0.71(m,15H),0.23−−0.20(m,6H)。
炭酸カリウム(582mg、4.21mmol、1.1当量)を、I25(2.66g、4.21mmol、1.1当量)及びフェノールI33(3g、3.82mmol、1当量)をアセトン(18mL)に溶解させた溶液に添加した。反応物を63℃で4時間撹拌した。固体を脱脂綿上での濾過によって除去した。アセトンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した(Biotage isolera、100g Ultra、シリカゲル;勾配、8CV中50/50から100/0v/v酢酸エチル/ヘキサン、83%から溶出)。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物I34を得た(4.71g、92%)。LC/MS、3分法、2.08分(ES+)m/z(相対強度)1335.15([M+H]+.、50)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.98(s,1H),9.20(s,1H),8.13(d,J=7.0Hz,1H),7.68−7.50(m,3H),7.50−7.37(m,3H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.28−7.01(m,2H),6.86(s,2H),5.90(ddd,J=16.0,10.7,5.2Hz,1H),5.64(t,J=9.8Hz,1H),5.30(d,J=17.2Hz,1H),5.23−4.84(m,8H),4.57−4.36(m,3H),4.11(s,1H),3.95−3.59(m,9H),3.56−3.34(m,4H),1.94(d,J=34.0Hz,10H),1.74−1.06(m,21H),1.01−0.59(m,15H),0.03(s,6H)。
フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M、6.94mL、6.94mmol、2当量)を、I34(4.63g、3.47mmol、1当量)をテトラヒドロフラン(28mL)に溶解させた溶液に添加した。出発物質は、1時間後に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰の酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した(Biotage isolera、50g Ultra;勾配、4CV中98/2から90/10v/v酢酸エチル/メタノール、10%メタノールから溶出)。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、生成物I35を得た(4.23g、定量)。LC/MS、3分、1.75分(ES+)m/z(相対強度)1220.30([M+H]+.、100)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.98(s,1H),9.17(s,1H),8.13(d,J=7.0Hz,1H),7.70−7.49(m,3H),7.51−7.27(m,6H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.15−6.58(m,3H),5.90(dt,J=10.9,5.5Hz,1H),5.66(d,J=9.3Hz,1H),5.38−4.82(m,9H),4.73(t,J=5.8Hz,1H),4.59−4.34(m,3H),4.05(dd,J=15.4,8.3Hz,1H),3.96−3.68(m,8H),3.66−3.32(m,6H),2.16−1.72(m,8H),1.63(d,J=9.8Hz,3H),1.54−1.02(m,18H),0.86(dd,J=18.2,6.7Hz,6H)。
安定化されたIBX45%(2.72g、4.36mmol、1.2当量)を、I35(4.44g、3.64mmol、1当量)をDMSO(2.6mL)に溶解させた溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌させた。さらに0.2当量のIBX(450mg、0.73mmol、0.2当量)を添加し、溶液を反応の完了がLC/MSによって観察されるまでさらに18時間撹拌した。溶液を水(250mL)中で沈殿させ、濾過した。生成物をDCMに溶解させ、残った白色固体を濾過によって除去した。有機相をNaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した(Biotage Isolera 100g Ultra;勾配、10CV中99/1から92/8v/vDCM/メタノール)。純粋な画分を収集し、合わせ、減圧ロータリーエバポレーションによる過剰の溶出液の除去により、生成物I36を得た(3.04g、69%)。LC/MS、15分法 Ace Excel 2、7.89及び7.97分(THPジアステレオマー)(ES+)m/z(相対強度)1218.30([M]+.、100)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.93(s,1H),8.11(d,J=6.9Hz,1H),7.68−7.27(m,6H),7.27−7.01(m,4H),7.01−6.32(m,3H),6.02−5.81(m,1H),5.71−5.57(m,1H),5.57−5.40(m,1H),5.29(d,J=17.2Hz,1H),5.21−4.78(m,8H),4.58−4.32(m,3H),3.99−3.68(m,8H),3.58−3.31(m,8H),2.23−1.72(m,9H),1.72−1.04(m,18H),0.85(dd,J=18.0,6.7Hz,6H)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、0.01mmol、0.02当量)を、I36(600mg、0.49mmol、1当量)及びピロリジン(51μL、0.62mmol、1.25当量)を脱水ジクロロメタン(10mL)に溶解させた溶液に添加した。反応をアルゴンで3回フラッシングし、室温で20分間撹拌した。次いで、反応をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣I37を粗混合物として次の反応に使用した。LC/MS、3分法、1.29分(ES+)m/z(相対強度)1134.35([M+H]+.、80)。
1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(94mg、0.79mmol、1当量)を、粗I37(558mg、0.49mmol、1当量)及びMal−(PEG)8−酸(292mg、0.49mmol、1当量)をクロロホルム(12mL)に溶解させた溶液に添加した。反応をアルゴンで3回脱気し、2時間撹拌したところ、出発物質の存在がLC/MSによってもはや観察されなかった。反応をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した(Biotage Isolera 50g Ultra;10CV中98/2から90/10v/vDCM/メタノール)。純粋な画分を収集し、合わせ、過剰の溶出液を減圧ロータリーエバポレーションにより除去して、I38を得た(485mg、58%)。LC/MS、3分法、1.58分(ES+)m/z(相対強度)1709.30([M+H]+.、100)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H),8.13(d,J=7.0Hz,1H),8.06−7.92(m,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.68−7.04(m,9H),6.99(s,2H),6.89(d,J=15.0Hz,2H),6.52(s,1H),5.66(d,J=9.4Hz,1H),5.47(d,J=8.0Hz,1H),5.26−4.75(m,6H),4.49−4.31(m,1H),4.20(t,J=7.6Hz,1H),3.80(d,J=11.9Hz,6H),3.59(t,J=7.2Hz,4H),3.55−3.41(m,32H),3.41−3.30(m,11H),3.21−3.09(m,3H),2.48−2.28(m,4H),2.18−1.08(m,24H),0.84(dd,J=15.0,6.7Hz,5H)。
TFA/水(6mL)の冷混合物をI38(460mg、0.27mmol、1当量)に添加し、得られた溶液を0℃で2時間撹拌させた。反応を飽和NaHCO3水溶液(200mL)及びジクロロメタン(50mL)で中和した。DCM層を水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した(Biotage Isolera 50g Ultra;10CV中98/2から88/12v/vDCM/メタノール)。純粋な画分を収集し、合わせ(154mg、38%)、逆相分取HPLCによってさらに精製し(方法C)(勾配75/25アセトニトリル/水まで、0.02%ギ酸)、純粋な3を得た(78mg、19%)。LC/MS、15分法、Ace−Excel2、6.18分(ES+)m/z(相対強度)1506.70([M+H]+.、100)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.07−9.79(m,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.98(t,J=5.6Hz,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.78(d,J=4.4Hz,1H),7.67−7.30(m,7H),7.28−7.05(m,3H),6.99(s,2H),6.98−6.85(m,2H),6.58−6.47(m,1H),5.59−5.34(m,1H),5.32−4.77(m,6H),4.48−4.30(m,1H),4.28−4.08(m,1H),3.88−3.75(m,5H),3.75−3.55(m,6H),3.55−3.42(m,28H),3.42−3.32(m,6H),3.14(q,J=5.8Hz,2H),2.48−2.16(m,6H),2.08−1.77(m,6H),1.36−1.17(m,4H),0.84(dd,J=15.4,6.7Hz,6H)。
DMF(12滴)をI1(10g、21.5mmol)及び塩化オキサリル(5.6mL、8.2g、64.5mmol)を無水DCM(150mL)に懸濁させた撹拌懸濁液に添加した。最初の泡立ちの後、反応懸濁液が溶液になり、混合物を室温で16時間撹拌させた。溶媒の大部分を減圧蒸発により除去した。得られた濃縮された溶液を最少量の脱水DCMに再溶解し、ジエチルエーテルで摩砕した。黄色沈殿物を真空濾過によって収集し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空オープンにおいて40℃で1時間乾燥させた。酸塩化物を、(S)−(+)−2−ピロリジンメタノール(5.0g、4.9mL、49.5mmol)及びTEA(15.0mL、10.9g、108mmol)を、無水DCM(100mL)を懸濁させた撹拌懸濁液に、−40℃(乾燥氷/CH3CN)で少量ずつ添加した。得られた溶液をさらに60分間撹拌し、DCM(100mL)で希釈し、1NのHCl(2×50mL)、飽和NaHCO3(3×40mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下で蒸発させて、純粋な生成物I2を黄色固体として得た(13.6g、収率100%)。LC/MS(方法A):保持時間1.33分間(ES+)m/z655[M+Na]+、633[M+H]+(別表を参照)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.68−1.80(m,2H),1.80−2.00(m,6H),2.27(d,2H),3.05−3.25(m,4H),3.37−3.48(m,2H),3.56−3.76(m,2H),3.92(s,6H),4.09(dd,2H),4.25−4.31(m,4H),4.82(t,2H),7.08(s,2H),7.73(s,2H)。
TBS−Cl(8.12g、53.90mmol)を、I2(15.5g、24.50mmol)及びイミダゾール(4.17g、61.25mmol)をDCM(300mL)に溶解させた溶液に窒素下で室温において添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。水(200mL)を添加し、有機層を除去し、水相をDCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させて、暗色残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した(0%から2%メタノール/DCM)。純粋な画分を真空下で蒸発させて、I39を褐色固体として得た(17.0g、収率81%)。LC/MS(方法A):保持時間1.83分間(ES+)m/z861[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.09(s,12H),0.91(s,18H),1.70−1.81(m,2H),1.87−1.99(m,6H),2.22−2.30(m,2H),3.10(t,4H),3.40−3.51(m,2H),3.59−3.67(m,2H),3.88−3.95(m,2H),3.91(s,6H),4.28(t,6H),6.96(s,2H),7.72(s,2H)。
亜鉛(25.8g、394.8mmol)及び飽和NH4Cl(150mL)を、I39(17g、19.74mmol)をEtOH(300mL)に溶解させた溶液に室温で添加した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌し、冷却し、セライト床を通して濾過し、これを次いでEtOAc(300mL)及び水(300mL)で洗浄した。有機層を除去し、水層をEtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて、黄色残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した(0%から5%メタノール/DCM)。純粋な画分を蒸発乾固させ、I40を黄色固体として得た(13.00g、収率82%)。LC/MS(方法A):保持時間2.30分間(ES+)m/z802.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.06(s,12H),0.85(s,18H),1.52−1.78(m,2H),1.81−2.00(m,6H),2.14−2.22(m,2H),3.41(d,4H),3.61−3.75(m,4H),3.63(s,6H),4.01−4.16(m,6H),4.98−5.22(m,4H),6.40(s,2H),6.66(s,2H)。
クロロギ酸アリル(784μL、0.9g、7.36mmol)を、I40(5.9g、7.36mmol)及びピリジン(715μL、0.7g、8.84mmol)をDCM(100mL)に溶解させた溶液に0℃で滴加した。反応混合物を室温に加温し、さらに2時間撹拌した。反応混合物を0.5M HCl(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製した;(50%酢酸エチル/ヘプタンによる最初の溶出によってビス−alloc保護アミンを除去し、これを続いて酢酸エチルによる溶出によって所望のモノ−alloc保護生成物を除去した(I41)。最後に、あらゆる未反応の出発物質を5%メタノール/DCMによって除去した)。純粋な画分を減圧下で蒸発させて、I41が黄色固体として残った(3.5g、収率54%)。LC/MS(方法B):保持時間2.41分間(ES+)m/z886.5[M+H]+
トリホスゲン(0.41g、1.4mmol)を、I41(3.5g、3.95mmol)を脱水THF(70mL)に溶解させた撹拌溶液に、アルゴン下、室温で添加した。トリエチルアミン(1.2mL、0.87g、8.6mmol)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。LC/MSによる分析により、イソシアナートへの完全な変換が示された(MeOHでサンプリングしてメチルカルバマートを得た。保持時間2.48分間、(ES+)m/z944.4[M+H]+)。I6(1.64g、4.35mmol)及びトリエチルアミン(0.83mL、0.6g、5.9mmol)の脱水THF(30mL)中での混合物を添加した。反応混合物をアルゴン下40℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣カラムクロマトグラフィーによって精製し(0.5〜2.5%メタノール/DCM)、I42が白色固体として残った(3.58g、収率70%)。LC/MS(方法B):保持時間2.45分間、(ES+)m/z1290.0[M+H]+。
1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(6.1mL、6.1mmol)を、I42(3.58g、2.78mmol)をTHF(35mL)に溶解させた溶液に室温で添加した。得られた溶液を60分間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(2%から5%メタノール/DCM)、I43が白色発泡物として残った(2.95g、収率98%)。LC/MS(方法B):保持時間1.70分間、(ES+)m/z1061.3[M+H]+
MeCN(5.47mL、1.1mmol)中のStahlの好気的酸化TEMPO溶液0.2M、続いて、テトラキスアセトニトリル銅(I)トリフラート(0.41g、1.1mmol)を、I43(2.9g、2.74mmol)をDCM(30mL)及びアセトニトリル(6mL)に溶解させた溶液に添加し、空気雰囲気下35℃で36時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で洗浄し、乾燥し(biotage相分離器)、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(3%から6%メタノール/DCM)、酸化された生成物I44が白色固体として残った(2.46g、収率85%)。LC/MS(方法B):保持時間1.60分間、(ES+)m/z1057.1[M+H]+。
Pd(Ph3P)4(10mg、5mol%)を、I44(200mg、0.19mmol)及びピロリジン(40μL、0.34g、0.48mmol)をDCM(10mL)に溶解させた溶液に室温で添加した。得られた溶液を30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)で洗浄し、乾燥し(biotage相分離器)、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を次いで高真空ラインに4時間置き、微量のピロリジンを除去した。得られたオフホワイト色の固体をさらに精製することなく次のステップで使用した(160mg、収率97%)。LC/MS(方法B):保持時間1.17分間、(ES+)m/z871.1[M+H]+。
EDCI.HCl(46mg、0.24mmol)を、I45及びMal−PEG8−酸(130mg、0.22mmol)をCHCl3(10mL)に溶解させた溶液に添加し、室温で2時間撹拌した。LC/MSにより、78%の出発物質が存在することが示された。さらに2当量のEDCI.HClを少しずつ添加して、反応を完了させた。反応混合物を水(10mL)で洗浄し、乾燥し(Biotage PS)、減圧下で蒸発乾固させて黄色固体が残り、これを分取HPLCによって精製して、生成物1がオフホワイト色の固体として残った(90mg、収率34%)。LC/MS(方法B):保持時間1.47分間、(ES+)m/z1445.9[M+H]+。
(i)4−((29S,32S)−1−アジド−29−イソプロピル−32−メチル−27,30−ジオキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタオキサ−28,31−ジアザトリトリアコンタン−33−アミド)ベンジル(11S,11aS)−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−8−(3−(((S)−7−メトキシ−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イル)オキシ)プロポキシ)−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−カルボキシラート(4)
Boc無水物(0.5g、2.3mmol、1.0当量)を、I40(1.9g、2.3mmol、1.0当量)をTHF(50mL)に溶解させた溶液に添加し、55℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)、生成物が黄色固体1.7gとして残った(80%)。LC/MS(方法1):室温2.48分、m/z(902.5)M+H。
トリホスゲン(0.135g、0.455mmol、0.35当量)を、(2R)−2−[(3−ニトロ−2−ピリジル)ジルスファニル]プロパン−1−オール(0.316g、1.28mmol、1.05当量)及びピリジン(111mg、1.4mmol、1.15当量)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させた溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。得られた溶液を次いでI46(1.10g、1.22mmol、1.0当量)及びピリジン(106mg、1.34mmol、1.1当量)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させた溶液に添加し、室温で60分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(40〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、生成物が黄色発泡物1.21gとして残った(85%)。LC/MS(方法1):室温2.53分、m/z(1174.5)M+H。
I47(1.21g、1.03mmol)を酢酸(5mL)、THF(1mL)、メタノール(1mL)及び水(2mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を室温で90分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(50mL)中で採取し、水(50mL)、次いで飽和NaHCO3(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムによって精製して(4%メタノール/DCM)、生成物が黄色固体0.97gとして残った(100%)。LC/MS(方法1):室温1.87分、m/z(946.0)M+H。
Stahlの好気的酸化TEMPO溶液(2.05mL、0.4mmol、0.2mol/L)、続いてテトラキスアセトニトリル銅(I)トリフラート(0.15g、0.40mmol)を、I48(0.97g、1.0mmol)をDCM(20mL、312.0mmol)に溶解させた溶液に添加した。得られた混合物を35℃で15時間加熱した。有機相を水(25mL)で洗浄し、乾燥し(biotage)、減圧下で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して(3〜6%メタノール/DCM)、生成物が白色固体0.77gとして残った(79%)。LC/MS(方法1):室温1.70分、m/z(941.9)M+H。
トリフルオロ酢酸(4.5mL)を水(0.5mL)に添加し、0℃に冷却した。この溶液を次いでI49(0.75g、0.80mmol)に添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(10mL)中で採取し、反応混合物を飽和NaHCO3の添加によって中和した。乾燥(biotage)及び減圧蒸発後、残渣をカラムによって精製して(4〜6%メタノール/DCM)、生成物が鮮黄色固体0.6gとして残った(91%)。LC/MS(方法2):室温6.04分、m/z(824.0)M+H。
ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Waters Aquity H−class SQD2を使用して実施した。使用した移動相は、溶媒A(0.1%ギ酸を含む水)及び溶媒B(0.1%ギ酸を含むアセトニトリル)であった。
方法1:定期的な3分間実行のための勾配:初期組成の5%Bを25秒間かけて保持し、次いで5%Bから100%Bに1分35秒’の期間をかけて増加させた。組成を100%Bで50秒間保持し、次いで5%Bへと5秒で戻し、そこで5秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は3.0分であった。流速は0.8mL/分であった。検出は、254nmであった。カラム:Waters Acquity UPLC(登録商標)BEH Shield RP18 VanGuardプレカラム、130A、1.7μm、2.1mm×5mmを装備した50℃のWaters Acquity UPLC(登録商標)BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×50mm。
方法2:15分間実行のための勾配:初期組成の5%Bを1分かけて保持し、次いで5%Bから100%Bに、9分の期間をかけて増加させた。組成を100%Bで2分間保持し、次いで5%Bへと10秒で戻し、そこで2分50秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は15.0分であった。流速は0.8mL/分(3分間実行)及び0.6mL/分(15分間実行)であった。検出は254nmであった。カラム:Waters Acquity UPLC(登録商標)BEH Shield RP18 VanGuardプレカラム、130A、1.7μm、2.1mm×5mmを装備したACE Excel 2 C18−AR、2μ、3.0×100mm。
Conj−HER−1
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、16マイクロモル、50mMで0.32mL)を、抗体ハーセプチン(30mg、0.2マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が2.5mg/mLの12mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で4時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、3マイクロモル、50mMで0.08mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を約1.5mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物1をDMSO溶液(10モル当量/抗体、1.5mL DMSO中1.0マイクロモル)として、13.5mLのこの再酸化された抗体溶液(15mg、0.1マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で3時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(15マイクロモル、100mMで0.150mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、55.5マイクロモル、50mMで1.11mL)を、抗体ハーセプチン(104mg、0.69マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が4.0mg/mLの11.8mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、20モル当量/抗体、12.4マイクロモル、50mMで0.25mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を約2.4mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物2をDMSO溶液(10モル当量/抗体、1.40mL DMSO中1.03マイクロモル)として、14mLのこの再酸化された抗体溶液(15.5mg、0.103マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で1.5時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(5.15マイクロモル、100mMで0.051mL)によってクエンチした。
トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(40モル当量/抗体、40マイクロモル、50mMで0.08mL)を、抗体ハーセプチン(15mg、0.1マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が4.0mg/mLの1.39mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+37℃で2時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOカセットを用いた透析を介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を室温で16時間にわたって除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、25モル当量/抗体、2.5マイクロモル、50mMで0.04mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を、約1.5mg/mLの抗体濃度で、室温で穏やかに(60rpm)振とうしながら2時間反応させた。不完全な酸化の理由で、さらなる0.04mLの50mM DHAAを添加し、室温で2時間さらに振とうした。この後、鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察された。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物3をDMSO溶液(10モル当量/抗体、1.1mL DMSO中0.8マイクロモル)として、11mLのこの再酸化された抗体溶液(12mg、0.08マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で1時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(3.2マイクロモル、100mMで0.032mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、697マイクロモル、50mMで13.87mL)を、抗体R347(1300mg、8.67マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が5.0mg/mLの44.36mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、235cm2の表面積を有するmPES、MidiKros(登録商標)30kDa繊維フィルターを用いたTangential Flow Filtrationユニット(TFF)を介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。還元された抗体を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して濾過した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、130マイクロモル、50mMで2.6mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を、5.0mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物1をDMSO溶液(10モル当量/抗体、23.4mL DMSO中86.7マイクロモル)として、330mLのこの再酸化された抗体溶液(1300mg、8.67マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で3時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(433マイクロモル、100mMで4.33mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、213マイクロモル、50mMで4.3mL)を、抗体R347(400mg、2.67マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が5.0mg/mLの13.7mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、115cm2の表面積を有するmPES、MidiKros(登録商標)30kDa繊維フィルターを用いたTangential Flow Filtrationユニット(TFF)を介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。還元された抗体を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して濾過した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、40マイクロモル、50mMで0.8mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を、約3.0mg/mLの抗体濃度で、穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物2をDMSO溶液(10モル当量/抗体、15.5mL DMSO中26.7マイクロモル)として、330mLのこの再酸化された抗体溶液(400mg、2.67マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で1.5時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(125マイクロモル、100mMで1.25mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、240マイクロモル、50mMで4.8mL)を、抗体R347(450mg、3.0マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が5.0mg/mLの15.36mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、235cm2の表面積を有するmPES、MidiKros(登録商標)30kDa繊維フィルターを用いたTangential Flow Filtrationユニット(TFF)を介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。還元された抗体を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して濾過した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、45マイクロモル、50mMで0.9mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を、約3.5mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物3をDMSO溶液(10モル当量/抗体、13.0mL DMSO中30.0マイクロモル)として、330mLのこの再酸化された抗体溶液(450mg、3.0マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で3時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(150マイクロモル、100mMで1.5mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、53.3マイクロモル、50mMで1.07mL)を、抗体HLL2(100mg、0.6マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が5.0mg/mLの11.8mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、9マイクロモル、50mMで0.18mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を約3.0mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物1をDMSO溶液(10モル当量/抗体、0.58mL DMSO中1.2マイクロモル)として、7mLのこの再酸化された抗体溶液(18mg、0.12マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で3時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(6マイクロモル、100mMで0.06mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、53.3マイクロモル、50mMで1.07mL)を、抗体HLL2(100mg、0.6マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が5.0mg/mLの11.8mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、9マイクロモル、50mMで0.18mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を、約3.0mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物2をDMSO溶液(10モル当量/抗体、0.58mL DMSO中1.2マイクロモル)として、7mLのこの再酸化された抗体溶液(18mg、0.12マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で3時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(6マイクロモル、100mMで0.06mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、53.3マイクロモル、50mMで1.07mL)を、抗体HLL2(100mg、0.6マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が5.0mg/mLの11.8mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、9マイクロモル、50mMで0.18mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を約3.0mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物3をDMSO溶液(10モル当量/抗体、0.58mL DMSO中1.2マイクロモル)として、7mLのこの再酸化された抗体溶液(18mg、0.12マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で3時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(6マイクロモル、100mMで0.06mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、53.6マイクロモル、50mMで1.07mL)を、抗体CD79b(100mg、0.67マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が4.0mg/mLの13.9mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で4時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、9マイクロモル、50mMで0.18mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を約2.0mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物1をDMSO溶液(10モル当量/抗体、1.0mL DMSO中1.2マイクロモル)として、9.0mLのこの再酸化された抗体溶液(18mg、0.12マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で2時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(4.8マイクロモル、100mMで0.048mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、53.6マイクロモル、50mMで1.07mL)を、抗体CD79b(100mg、0.67マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が4.0mg/mLの13.9mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で4時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、9マイクロモル、50mMで0.18mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を約2.0mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物2をDMSO溶液(10モル当量/抗体、1.0mL DMSO中1.2マイクロモル)として、9.0mLのこの再酸化された抗体溶液(18mg、0.12マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で2時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(4.8マイクロモル、100mMで0.048mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(80モル当量/抗体、75マイクロモル、50mMで1.5mL)を、抗体1C1(140mg、0.93マイクロモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が5.0mg/mLの26.4mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で3.5時間(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)加熱した。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、15モル当量/抗体、14マイクロモル、50mMで0.28mL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、再酸化混合物を約3.0mg/mLの抗体濃度で穏やかに(60rpm)振とうしながら室温で16時間(または鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで)反応させた。再酸化混合物を4000rpmで3分間遠心分離し、次いで、0.22μmメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物1をDMSO溶液(10モル当量/抗体、0.6mL DMSO中1.3マイクロモル)として、6mLのこの再酸化された抗体溶液(20mg、0.133マイクロモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で4時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステイン(6.65マイクロモル、100mMで0.067mL)によってクエンチした。
ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液(100モル当量/抗体、6.7マイクロモル、50mMで0.13mL)を、抗体(10mg、67ナノモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が2.0mg/mLの5mL溶液に添加した。得られた混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+25℃で一晩(または完全な還元がUHPLCによって観察されるまで)インキュベートした。室温まで冷却後、還元された抗体を、50KDaのMWCOビバスピンを用いたスピンフィルターを介して、PBS(pH7.4)及び1mMのEDTAを含有する複合化緩衝液に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。化合物1をDMSO溶液(20モル当量/抗体、0.4mL DMSO中1.34マイクロモル)として、4.0mLのこの還元された抗体溶液(10mg、67ナノモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を+25℃で1時間振とうし、次いで、複合化を過剰のN−アセチルシステイン(6.7マイクロモル、100mMで67μL)によってクエンチした。
トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた10mM溶液(2モル当量/抗体、0.134マイクロモル、10mMで13.3μL)を、抗体(10mg、67ナノモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が2.5mg/mLの4mL溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに(60rpm)振とうしながら、+37℃で2時間加熱した。化合物1をDMSO溶液(15モル当量/抗体、1.0マイクロモル、0.1mL、0.3mL DMSO中10mM)として添加し、得られた混合物を、+25℃で1.5時間振とうし、次いで、複合化をN−アセチルシステインでクエンチした(5マイクロモル、100mMで50μL)。
MTS細胞毒性法
サブ密集(80〜90%の密集度)T75フラスコからの細胞の濃度及び生存度をトリパンブルー染色によって測定し、LUNA−II(商標)Automated Cell Counterを使用してカウントした。細胞を2x105/mlに希釈し、96ウェル平底プレートに分配した(50μl/ウェル)。
サブ密集(80〜90%の密集度)T75フラスコからの細胞の濃度及び生存度をトリパンブルー染色によって測定し、LUNA−II(商標)Automated Cell Counterを使用してカウントした。細胞を希釈し、1500細胞/ウェル(50μl懸濁液/ウェル)で白色96ウェル平底プレートに置いた。
(i)Daudi
試験した複合体:Conj−HLL2−1;Conj−HLL2−2;Conj−HLL2−3
10週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの1×107のDaudi細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積1500mm3または60日間のいずれか早い方とした。
試験した複合体:Conj−Her−3
10週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの、50%Matrigel中1×107のJIMT−1細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積1000mm3または59日間のいずれか早い方とした。
試験した複合体:Conj−Her−3
10週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの、50%Matrigel中1×107のNCI−N87細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積800mm3または81日間のいずれか早い方とした。
試験した複合体:Conj−Her−1、Conj−Her−3
8週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの、50%Matrigel中1×107のNCI−N87細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積800mm3または78日間のいずれか早い方とした。
試験した複合体:Conj−Her−2
8週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの、50%Matrigel中1×107のNCI−N87細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積800mm3または79日間のいずれか早い方とした。
試験した複合体:Conj−Her−1、Conj−Her−1++
8週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの、50% Matrigel中の1×107のNCI−N87細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積800mm3または81日間のいずれか早い方とした。
試験した複合体:Conj−Her−1、Conj−Her1+、Conj−Her−1++
8週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの、50%Matrigel中1×107のNCI−N87細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積800mm3または83日間のいずれか早い方とした。
試験した複合体:Conj−Her−1、Conj−Her−1++
8週齢の雌性CB.17 SCIDマウスに、0.1mlの、50%Matrigel中の1×107のJIMT1細胞を右側腹に皮下注射した。腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達したとき、処置を開始した。マウスを1週間に2回秤量した。腫瘍サイズを1週間に2回測定した。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積1000mm3または60日間のいずれか早い方とした。
単回投与非GLP毒性試験を使用して、試験したADC:Conj−R347−1;Conj−R347−2;Conj−R347−3;の最大耐量(MTD)及び安全プロファイルを決定した。
Claims (66)
- 式Iの化合物:
式中、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R及びR’は、任意選択的に置換されているC1−12アルキル、C3−20ヘテロシクリル及びC5−20アリール基から独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され、
R”は、C3−12アルキレン基であり、かかる鎖は、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(ここで、RN2は、HもしくはC1−4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてよく、
Y及びY’は、O、S、またはNHから選択され、
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9と同じ基から選択され、
R11bは、OH、ORAから選択され、ここでRAは、C1−4アルキルであり、
RLは、
(iiia):
Xは、
GLは、リガンド単位に接続するためのリンカーである)、ならびに
(iiib):
eが0または1である)、
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
(a)R20は、Hであり、R21は、OHもしくはORAであり、ここで、RAが、C1−4アルキルである、または
(b)R20及びR21は、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成する、または
(c)R20は、Hであり、R21は、SOzMであり、ここで、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容可能なカチオンである、または
(d)R20は、Hであり、R21は、Hである、または
(e)R21は、OHもしくはORAであり、ここで、RAが、C1−4アルキルであり、R20が、
(d−i)
(z−i)
(z−iii)NO2、
(z−iv)OMe、
(z−v)グルコロニド、
(z−vi)−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−RZCから(ここで、−C(=O)−X1−NH−及び−C(=O)−X2−NH−が、天然アミノ酸残基を表し、RZCが、Me、OMe、OCH2CH2OMeから選択される)から選択される、
のいずれかである、
前記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。 - Y及びY’の両方がOである、請求項1に記載の化合物。
- R”がC3−7アルキレンである、請求項1または請求項2のいずれかに記載の化合物。
- R9が、Hである、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、Hである、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、H、OH及びORから選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、C1−4アルキルオキシ基である、請求項7に記載の化合物。
- R6’がR6と同じ基であり、R7’がR7と同じ基であり、R9’がR9と同じ基であり、Y’がYと同じ基である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R20が、Hであり、R21が、OHである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- R20及びR21は、これらが結合する窒素原子及び炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- −C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、及び−Val−Cit−から選択される、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
- −C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、−Phe−Lys−及び−Val−Ala−から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R11bがOHである、請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物。
- R11bが、ORAであり、ここでRAは、C1−4アルキルである、請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物。
- RAが、メチルである、請求項17に記載の化合物。
- RLが、式IIIaのものであり、Qが、Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、Arg、及びTrpから選択されるアミノ酸残基である、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIaのものであり、Qが、
CO−Phe−Lys−NH、
CO−Val−Ala−NH、
CO−Val−Lys−NH、
CO−Ala−Lys−NH、
CO−Val−Cit−NH、
CO−Phe−Cit−NH、
CO−Leu−Cit−NH、
CO−Ile−Cit−NH、
CO−Phe−Arg−NH、及び
CO−Trp−Cit−NH
から選択されるジペプチド残基である、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。 - Qが、CO−Phe−Lys−NH、CO−Val−Cit−NH、及びCO−Val−Ala−NHから選択される、請求項20に記載の化合物。
- RLが、式IIIaのものであり、Qが、トリペプチド残基である、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIaのものであり、aが、0〜3である、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- aが、0である、請求項23に記載の化合物。
- RLが、式IIIaのものであり、bが、0〜12である、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物。
- bが、0〜8である、請求項25に記載の化合物。
- RLが、式IIIaのものであり、dが、0〜3である、請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物。
- dが、2である、請求項27に記載の化合物。
- RLが、式IIIaのものであり、aが、0であり、cが、1であり、dが、2であり、bが、0〜8である、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- bが、0、4または8である、請求項29に記載の化合物。
- Arが、フェニレン基である、請求項31に記載の化合物。
- GLが、GL1−1及びGL1−2から選択される、請求項31または請求項32のいずれかに記載の化合物。
- GLが、GL1−1である、請求項33に記載の化合物。
- RLが、式IIIbのものであり、RL1及びRL2は、両方が、Hである、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIbのものであり、RL1が、Hであり、RL2が、メチルである、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIbのものであり、RL1及びRL2は、両方がメチルである、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIbのものであり、RL1及びRL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成している、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIbのものであり、RL1及びRL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成している、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIbのものであり、eが、0である、請求項1から18及び35から39のいずれか1項に記載の化合物。
- RLが、式IIIbのものであり、eが、1である、請求項1から18及び35から39のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ニトロ基がパラ位にある、請求項41に記載の化合物。
- 式IIの複合体であって、
L−(DL)p (II)
式中、Lは、リガンド単位であり、DLは、式I’の薬物リンカー単位であり:
RLLは:
(iiia):
(式中、Q及びXは、請求項1及び19〜21のいずれか1項に定義されている通りであり、GLLは、リガンド単位に接続されているリンカーである)、ならびに
(iiib):
pは、1〜20の整数である、
前記複合体。 - Arが、フェニレン基である、請求項45に記載の複合体。
- GLLが、GLL1−1及びGLL1−2から選択される、請求項45または請求項46に記載の複合体。
- GLLが、GLL1−1である、請求項47に記載の複合体。
- 前記リガンド単位は、抗体またはその活性断片である、請求項44から49のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記抗体または抗体断片は、腫瘍関連抗原の抗体または抗体断片である、請求項50に記載の複合体。
- 前記抗体または抗体断片は、以下の(1)〜(88)から選択される1つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項51に記載の複合体:
(1)BMPR1B、
(2)E16、
(3)STEAP1、
(4)0772P、
(5)MPF、
(6)Napi3b、
(7)Sema 5b、
(8)PSCA hlg、
(9)ETBR、
(10)MSG783、
(11)STEAP2、
(12)TrpM4、
(13)CRIPTO、
(14)CD21、
(15)CD79b、
(16)FcRH2、
(17)HER2、
(18)NCA、
(19)MDP、
(20)IL20R−α、
(21)ブレビカン、
(22)EphB2R、
(23)ASLG659、
(24)PSCA、
(25)GEDA、
(26)BAFF−R、
(27)CD22、
(28)CD79a、
(29)CXCR5、
(30)HLA−DOB、
(31)P2X5、
(32)CD72、
(33)LY64、
(34)FcRH1、
(35)IRTA2、
(36)TENB2、
(37)PSMA−FOLH1、
(38)SST、
(38.1)SSTR2、
(38.2)SSTR5、
(38.3)SSTR1、
(38.4)SSTR3、
(38.5)SSTR4、
(39)ITGAV、
(40)ITGB6、
(41)CEACAM5、
(42)MET、
(43)MUC1、
(44)CA9、
(45)EGFRvIII、
(46)CD33、
(47)CD19、
(48)IL2RA、
(49)AXL、
(50)CD30−TNFRSF8、
(51)BCMA−TNFRSF17、
(52)CT Ags−CTA、
(53)CD174(ルイス式Y)−FUT3、
(54)CLEC14A、
(55)GRP78−HSPA5、
(56)CD70、
(57)幹細胞特異的抗原、
(58)ASG−5、
(59)ENPP3、
(60)PRR4、
(61)GCC−GUCY2C、
(62)Liv−1−SLC39A6、
(63)5T4、
(64)CD56−NCMA1、
(65)CanAg、
(66)FOLR1、
(67)GPNMB、
(68)TIM−1−HAVCR1、
(69)RG−1/前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン/RG−1、
(70)B7−H4−VTCN1、
(71)PTK7、
(72)CD37、
(73)CD138−SDC1、
(74)CD74、
(75)クローディン−CLs、
(76)EGFR、
(77)Her3、
(78)RON−MST1R、
(79)EPHA2、
(80)CD20−MS4A1、
(81)テネイシンC−TNC、
(82)FAP、
(83)DKK−1、
(84)CD52、
(85)CS1−SLAMF7、
(86)エンドグリン−ENG、
(87)アネキシンA1−ANXA1、
(88)V−CAM(CD106)−VCAM1。 - 前記抗体または抗体断片は、システイン操作した抗体である、請求項50から52のいずれか1項に記載の複合体。
- pは、1〜8の整数である、請求項44から53のいずれか1項に記載の複合体。
- pは、1、2、3、または4である、請求項54に記載の複合体。
- 請求項44から55のいずれか1項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、複合化合物の混合物中の平均pは、約1〜約8である、前記組成物。
- 療法に用いるための、請求項44から55のいずれか1項に記載の複合体。
- 請求項44から55のいずれか1項に記載の複合体、及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項44から55のいずれか1項に記載の複合体または請求項58に記載の医薬組成物。
- 前記の治療すべき疾患は、がんである、請求項59に記載の使用のための複合体。
- 医療的治療方法における、請求項44から55のいずれか1項に記載の複合体、または請求項58に記載の医薬組成物の使用。
- 患者に、請求項58に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。
- 前記医療的治療方法が、がんの治療のためのものである、請求項62に記載の方法。
- 前記患者は、前記複合体と併用して、化学療法薬が投与される、請求項63に記載の方法。
- 増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における、請求項44から55のいずれか1項に記載の複合体の使用。
- 増殖性疾患を有する哺乳類の治療方法であって、治療上有効量の請求項44から55のいずれか1項に記載の複合体または請求項58に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
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