WO2001072830A2 - Diagnostik- und arzneimittel zur untersuchung des zelloberflächenproteoms von tumor- und entzündungszellen sowie zur behandlung von tumorerkrankungen und entzündlichen erkrankungen vorzugsweise mit hilfe einer spezifischen chemokinrezeptor-analyse und der chemokinrezeptor-ligand-interaktion - Google Patents

Diagnostik- und arzneimittel zur untersuchung des zelloberflächenproteoms von tumor- und entzündungszellen sowie zur behandlung von tumorerkrankungen und entzündlichen erkrankungen vorzugsweise mit hilfe einer spezifischen chemokinrezeptor-analyse und der chemokinrezeptor-ligand-interaktion Download PDF

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  • X represents an amino acid residue or a peptide residue of up to 30 amino acids
  • Y represents an amino acid residue or a peptide residue of up to 30 amino acids
  • nude mice Since nude mice have a deficient immune system, the metastatic behavior in a host body can be examined in a nude mouse model without the known immune reactions between species taking place and the foreign cells being rejected. Nude mice are vaccinated in a manner known per se with tumor cells or tumor cell lines whose chemokine receptor distribution pattern had been analyzed and the metastasis by these cells is checked when treated with chemokines and when treated with chemokine antagonists and / or receptor antibodies. Surprisingly, it is found that chemokine antagonists and receptor antibodies belonging to the found receptors significantly inhibit or prevent metastasis, while the addition of chemokines leads to a modulation of tumor growth. Surprisingly, it also emerges that the preparations analyzed by immunohistochemistry show a specific distribution of chemokines and chemokine receptors in the tumor and surrounding tissue. This identified additional targeted intervention options.
  • chemokine / chemokine receptor proteome in particular the chemokine receptors CXCR4, and CCR5 and / or CXCR3, can also be used in the rejection of Kidney transplants can be demonstrated.
  • chemokine receptors CXCR4, and CCR5 and / or CXCR3 can also be used in the rejection of Kidney transplants.
  • In vitro experiments have also shown that a mixture of antibodies and antagonists directed at these receptors strongly inhibits the migration of disease-specific effector cells.
  • chemokine receptors preferably CCR and CXCR
  • other clusters of the tumor cell surface proteome preferably CCR and CXCR
  • mice type NZW X NZB
  • the mice are used to produce monoclonal antibodies, which is carried out using the routine methods of IPF PharmaCeuticals GmbH.
  • the antibodies checked by Western blot and ELISA can be used for the above-mentioned diagnostic and therapeutic purposes if they are highly purified using the laboratory methods of IPF PharmaCeuticals GmbH.
  • the sequences used for the chemokine receptors must be selected in accordance with sequence ID 1-63.
  • the tumor cells could be obtained and analyzed by immunohistochemical methods and other molecular biological methods.
  • the primary tumor cells, the metastases and circulating single cells contain a specific composition of chemokines and chemokine receptors.
  • the algorithm of this composition is individually and tumor-dependent of high specificity, which surprisingly enables targeted tumor treatment based on the diagnosed proteome clusters using the method according to the invention.
  • the algorithms of the chemokine receptors are preferably suitable here. According to the invention, these algorithms derived from the tests are defined as follows:

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Erstellung eines Arzneimittels und eines Diagnostikmittels erhalten über eine Proteomanalyse, vorzugsweise enthaltend mindestens zwei unterschiedliche Chemokinrezeptorliganden oder Chemokinrezeptorantikörper, und weiter die Verwendung von mindestens zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptorliganden, Chemokinrezeptorantikörper und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren. Das Arzneimittel enthält als Inhibitoren vorzugsweise Liganden oder Antikörper von mindestens zwei Chemokinrezeptoren bzw. den zugehörigen Algorithmen des Oberflächen-Chemokinrezeptorproteoms sowie der Verwendung von mindestens einem Chemokinrezeptorliganden und/oder einem Chemokinrezeptor, Peptide und Antikörper sowie deren Verwendung zur Diagnostik und Therapie von Tumorerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen. In analoger Weise sind Cluster von analysierten Tumorzelloberflächenproteomen wie Ektoproteasen, Adhäsionsmolekülen oder verschiedenen Rezeptorentypen verwendbar.Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Zwecke der Diagnose und Therapie sowie der medizinischen und gewerblichen Verwendung von Chemokinen und deren korrespondierenden Rezeptoren, ihren Antagonisten einschließlich von Antikörpern, um das Krebswachstum inklusive Metastasierung zu hemmen sowie entzündliche und Autoimmun-erkrankungen zu unterdrücken. Das Verfahren beruht auf der Feststellung, dass Chemokine durch autokrine, parakrine und endokrine Wege über die krankheitsspezifische Konstellation des Chemokinrezeptorproteoms auf spezifische Tumor- und Entzündungszellen wirken. Primär- und Sekundärtumore, sowie spezifische Entzündungszellen werden in ihrem Migrations- und Proliferationsverhalten gesteuert. Durch diagnostischen Nachweis der lokal erhöht exprimierten und regulierten Chemokine sowie der Präsenz der Chemokinrezeptor-Zusammensetzungen ergibt sich die Möglichkeit, das Krebswachstum, die Tumormetastasierung sowie entzündliche als auch Autoimmunkrankheiten entscheidend zu unterdrücken oder vollständig zu verhindern.

Description

Diagnostik- und Arzneimittel zur Untersuchung des Zelloberflächenproteoms von Tumor- und Entzundungszellen sowie zur Behandlung von
Tu morerkran kungen und entzündlichen Erkrankungen vorzugsweise mit Hilfe einer spezifischen Chemokinrezeptor-Analyse und der Chemokinrezeptor-
Ligand-Interaktion.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Erstellung eines Arzneimittels und eines Diagnostikmittels erhalten über eine Proteomanalyse, vorzugsweise enthaltend mindestens zwei unterschiedliche Chemokinrezeptorliganden oder Chemokinrezeptorantikörper, und weiter die Verwendung von mindestens zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptorliganden, Chemokinrezeptorantikörper und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren. Das Arzneimittel besteht in der Verwendung von Inhibitoren, Liganden oder Antikörpern von mindestens zwei Chemokinrezeptoren bzw. den zugehörigen Algorithmen des Oberflächen- Chemokinrezeptorproteoms sowie der Verwendung von mindestens einem Chemokinrezeptorliganden und/oder einem Chemokinrezeptor, Peptide und Antikörper sowie deren Verwendung zur Diagnostik und Therapie von Tumorerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen. In analoger Weise sind Cluster von analysierten Tumorzelloberflachenproteomen wie Ektoproteasen, Adhäsionsmolekülen oder verschiedenen Rezeptorentypen verwendbar.
In jüngster Zeit hat sich immer mehr gezeigt, dass Stoffe der Regulation des Zellwachstums und der Zellmigration diagnostisch und therapeutisch von großem Interesse sind und dass wahrscheinlich eine große Zahl unbekannter Faktoren existieren, die das Krebswachstum steuern, wobei Primär- und Sekundärtumoren sowie die besiedelten Organe miteinander interagieren. Diese Faktoren sind überraschenderweise von klinisch verwertbarer Bedeutung. Dazu gehören insbesondere die Chemokine vom Typ der CC- und der CXC-Chemokine, vorzugsweise z.B. HCC-1 bis HCC-3 und SDF-1 (Schulz-Knappe P et al., J Exp ed 183: 295, 1996; Pardigol A et al., Proc Natl Acad Sei USA 95: 6308, 1998; Nagasawa T et al., Proc Natl Acad Sei USA 91: 2305, 1994). So konnte in neuesten Arbeiten nachgewiesen werden, dass u.a. Zellinien von Tumorzellen die Rezeptoren für die bekannten Chemokine MCP-1 und RANTES besitzen (Wang JM et al., Int J Cancer 75: 900, 1998). Diese Tumorzellinien können somit über die Stimulation der Rezeptoren auf spezifische Chemokine reagieren. Wenn in entsprechenden Zellen, Geweben und Organen das korrespondierende Chemokin-Peptid gebildet wird, kann es zu einer autokrinen, parakrinen oder endokrinen Reaktion kommen, wobei Zellmigration und Zeilproliferation beeinflusst werden. So sollen präferentiell Nierenmetastasen von solchen Tumoren entstehen, die Rezeptoren für MCP-1 und RANTES besitzen, da in der Niere eine starke Expression dieser Chemokine beobachtet wird (Wang JM et al., Int J Cancer 75: 900, 1998). In weiteren neuen Arbeiten wurde auch festgestellt, dass bestimmte Chemokine das Tumorwachstum inhibieren (Wang JM et al., J Interferon Cytokine Res 16: 53, 1996), so dass das Tumorwachstum über eine Chemokin-Applikation auch negativ beeinflusst werden kann. Die Rolle von Chemokinen bei der Migration von Tumorzellen wurde anhand von Mammakarzinomzellinien beobachtet (Youngs et al., Int J Cancer 71: 257, 1997). Auch die Steuerung der Angiogenese wird durch verschiedene Zytokine positiv oder negativ beeinflußt. So ist der Chemokinrezeptor CXCR4, über den das Chemokin SDF-1 seine Wirkung entfaltet, essentiell für die Vaskularisation des gastrointestinalen Traktes (Tachibana K et al., Nature 393: 591, 1998). Diese Faktoren können somit auch im Rahmen der parakrinen Steuerung der Vaskularisation von Tumoren und demzufolge für die Tumorerhaltung von ausschlaggebender Bedeutung sein.
Die bisher bekannten Befunde bezüglich dem Chemokinsystem und Tumoren beruhen immer nur auf der Beobachtung einzelner Chemokinrezeptoren. Das humane Chemokinsystem ist jedoch aufgrund inzwischen über 15 bekannter Chemokinrezeptoren mit über 40 dazugehörigen Chemokinen äußerst komplex und dazu noch redundant. Somit sind die bisher angewendeten diagnostischen und therapeutischen Methodenansätze nicht optimal, um eine spezifische Diagnostik und Therapie, die auf dem Chemokinsystem basiert, durchzuführen. Mit dem erfindungsgemäßen, angewandten Verfahren lässt sich überraschenderweise eine Lösung dieser Problematik erreichen, die somit erstmalig eine zuverlässige Diagnostik und Therapie von Tumor- und Entzündungserkrankungen auf Basis des Chemokinsystems oder weiterer Tumoroberflächenproteomduster erlaubt.
Ein der Erfindung zu Grunde liegendes technisches Problem ist die Verbesserung der Diagnostik von Tumoren und dem Vorliegen entzündlicher Prozesse. Ein weiteres Problem besteht in einer verbesserten Behandlung von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen.
Gelöst wird das Problem durch ein Diagnostikmittel und ein Arzneimittel gemäß der Erfindung.
Das erfindungsgemäße Diagnostikmittel enthält mindestens zwei unterschiedliche Liganden von Rezeptoren, die an einem Krankheitsgeschehen beteiligt sind.
Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Diagnostikmittel mindestens zwei unterschiedliche Chemokinrezeptorliganden wie Protein-Peptidstrukturen, die mit Chemokinrezeptoren (oder anderen Tumorzelloberflächenproteinen) interagieren, nämlich Chemokinrezeptorliganden, Chemokinrezeptorantagonisten und/oder Chemokinrezeptorantikörper. Vorzugsweise sind die Chemokinrezeptorliganden Chemokine, Chemokinderivate, Agonisten oder Antagonisten von Chemokinrezeptoren, Antikörper oder Antikörperfragmente, die die Bindungsstelle des Chemokinrezeptors zumindest teilweise blockieren und überraschenderweise eine Hemmung des Tumorwachstums ergeben.
Insbesondere bevorzugt sind Chemokine ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den natürlichen Chemokinen C, CC, CXC, CX3C, ihren Analoga, Bindungsproteine und Antikörper, die entsprechend der genannten Chemokine an die spezifischen Rezeptoren binden.
Erfindungsgemäß werden die Chemokinrezeptoren als gesamtes Teilproteom und dazu korrespondierende Chemokinrezeptorliganden in Primär- und Sekundärtumoren und zirkulierenden Einzelzellen vorzugsweise (1) durch immunchemische Verfahren (Immunhistochemie mittels Seπ'enschnitten bzw. multiplen sukzessiven oder simultanen Einzelschnitten, FACS-Analyse) und (2) zusätzlich oder alternativ die Expression auf Transkriptionsebene durch molekularbiologische Methoden (PCR oder Northernanalyse, In-situ-Hybridisierung) erfasst und analysiert. Auch Cluster von analysierten Tumorzelloberflachenproteomen wie Ektoproteasen, Adhäsionsmolekülen oder verschiedenen Rezeptorentypen sind erfindungsgemäß verwendbar.
Mit dem erfindungsgemäßen Diagnostikmittel in engem Zusammenhang steht das erfindungsgemäße Verfahren zur Erkennung von an Krankheitsgeschehen beteiligten Rezeptoren, wobei Expressionsprofile auf Proteomebene untersucht werden mittels zellbiologischer oder cytochemischer Verfahren, insbesondere durch immunchemische Verfahren, Immunhistochemie mittels Serienschnitten bzw. multiplen sukzessiven oder simultanen Einzelschnitten, FACS-Analyse und/oder die Expression von Rezeptoren auf Transkriptionsebene durch molekularbiologische Methoden, insbesondere PCR-, Northernanalyse und/oder In-situ-Hybridisierungs- Verfahren.
Damit ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von mindestens zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptorliganden und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren zur diagnostischen Charakterisierung von Tumoren, die für jede Tumorart und jeden individuellen Tumor verschieden ist. Insbesondere ist das erfindungsgemäße Verfahren für Tumoren anwendbar, die aus der Gruppe bestehend aus colorektalen Tumoren und Prostatatumoren stammen. Aber auch Tumoren anderer Organsysteme können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren diagnostisch und damit auch therapeutisch angegangen werden. Darüber hinaus können die mindestens zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptorliganden zur Diagnose von entzündlichen Prozessen wie Organabstoßungsreaktionen und zur Diagnose von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Somit können insbesondere Tumoren, Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen des Blutsystemes, des Lymphsystems, des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systemstems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere diagnostiziert werden.
Das erfindungsgemäße Diagnostikmittel ermöglicht gegenüber üblichen diagnostischen Methoden eine Erweiterung der zytologischen Charakterisierung von Tumorgeweben, die nach der Diagnostik auch zur Entwicklung einer spezifischen Therapie benutzt werden kann. Zu den gefundenen Chemokinrezeptoren (und analog anderen Tumorzellproteomclustern) werden die Antagonisten/Agonisten der zugehörigen Chemokine sowie die spezifischen Chemokinrezeptorantikörper eingesetzt, um das Zellwachstum zu beeinflussen. Hierbei wird überraschenderweise ein beschleunigter Eintritt des Tumorzelltodes (Apoptose) beobachtet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Arzneimittel enthaltend mindestens einen Inhibitor von mindestens zwei Chemokinrezeptoren.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält vorzugsweise Antagonisten von Chemokinrezeptoren, Antikörper oder Antikörperfragmente, die die Bindungsstelle des Chemokinrezeptors zumindest teilweise blockieren. Eine Chemokinrezeptor- Ligand-Interaktion, vorzugsweise eine Protein-Protein(Peptid)-Interaktion mit unspezifischen Molekülen, die aus natürlichen Extrakten, aus synthetischen oder rekombϊnant hergestellten Bindungsproteinen sowie aus anderen Peptid-Protein- Libraries gewonnen werden, reicht aber auch aus, um den überraschenden Effekt der Apoptose von Tumorzellen herbeizuführen.
Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendbaren Inhibitoren von mindestens zwei Chemokinrezeptoren können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen des Knochenmarkes und anderer Organe, Abstoßungsreaktionen bei Transplantaten verwendet werden. Somit können insbesondere Tumoren, Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen des Blutsystemes, des Lymphsystems, des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systemstems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere behandelt werden.
Vorzugsweise werden Inhibitoren oder Proteinliganden verwendet, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Antagonisten von Chemokinrezeptoren, Antikörper oder Antikörperfragmente, die die Bindungsstelle des Chemokinrezeptors zumindest teilweise blockieren.
Die Tumoren, die insbesondere behandelbar sind, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus colorektalen Tumoren, Prostata-Tumoren sowie weiteren Tumorerkrankungen des Blutsystems, des Lymphsystems, des Herz-Kreislauf- Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systemstems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere.
Die insbesondere zu behandelnden entzündlichen Prozesse sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma bronchiale, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Organrejektion und weitere Entzündungsprozesse des Blutsystems, des Lymphsystems, des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systemstems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere. Die insbesondere zu behandelnden Autoimmunerkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes und weitere chronische Entzündungen des Blutsystems, des Lymphsysteme, des Herz- Kreislauf-Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systemstems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere.
Bei der Diagnose von Organabstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen, die insbesondere an aus der Zirkulation von Patienten gewonnenen Leukozyten durchgeführt wurde, ist auch die Verwendung von nur mindestens einem Chemokinrezeptorliganden und/oder einem Chemokinrezeptor möglich.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung eines Inhibitors eines Chemokinrezeptors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Linderung von Organabstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen, insbesondere nach Transplantationen von Herz, Leber, Niere und Pankreas sowie anderen Organen, Geweben und Zellsystemen des Gastrointestinaltraktes, des Respirationstraktes, des Urogenitaltraktes, Kreislaufsystems, des Neuro- Endokrinium sowie des Bewegungsapparates als auch des Blut- und Immunsystems.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann neben der Etablierung neuer Kausalitäten in einem Krankheitsgeschehen auch zum Zwecke der Diagnose und Therapie eingesetzt werden. Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde zum Beispiel die Verwendung von Chemokinen und deren korrespondierenden Rezeptoren, ihren Antagonisten einschließlich von Antikörpern, gefunden, um das Krebswachstum inklusive Metastasierung zu hemmen sowie entzündliche und Autoimmunerkrankungen zu unterdrücken. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Feststellung, dass Chemokine durch autokrine, parakrine und endokrine Wege über die krankheitsspezifische Konstellation des Chemokinrezeptorproteoms auf spezifische Tumor- und Entzündungszellen wirken. Primär- und Sekundärtumore, sowie spezifische Entzündungszellen werden in ihrem Migrations- und Proliferationsverhalten gesteuert. Durch diagnostischen Nachweis der lokal erhöht exprimierten und regulierten Chemokine sowie der Präsenz der Chemokinrezeptor-Zusammensetzungen ergibt sich die Möglichkeit, das Krebswachstum, die Tumormetastasierung sowie entzündliche als auch Autoimmunkrankheiten entscheidend zu unterdrücken oder vollständig zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen Peptide mit den Seq ID No 1 bis 40 können als Epitope zur Generierung von Antikörpern eingesetzt werden. Diese erfindungsgemäßen Sequenzen sind (ID 1-40) :
Verwendete Aminosäuresequenzen der N-Terminalen Domänen humaner
Chemokinrezeptoren zur Herstellung spezifscher Antikörper
1 CXCR1 X-MSNITDPQMWDFDDLNFTGMPPADEDYSPCMLETETLNK-Y
2 CXCR2 X-MEDFNMESDSFEDFWKGEDLSNYSYSSTLPPFLLDAAPCEPESLEINK-Y
3 CXCR3 X-MVLEVSDHQVLNDAEVAALLENFSSSYDYGENESDSCCTSPPCPQDFSLNFDR-Y
4 CXCR4 X-MEGISIYTSDNYTEEMGSGDYDSMKEPCFREENANFNKI-Y
5 CXCR5 X-MNYPLTLEMDLENLEDLFWELDRLDNYNDTSLVENHLCPATGPLMASFKAVFVP-Y
4 CXCR6 X-MAEHDYHEDYGFSSFNDSSQEEHQDFLQFSKV-Y
5 CCR1 X-METPNTTEDYDTTTEFDYGDATPCQKVNERAFGA-Y
6 CCR2 X-MLSTSRSRFIRNTNESGEEVTTFFDYDYGAPCHKFDVKQIGA-Y
7 CCR3 X-MTTSLD1Λ/ETFGTTSYYDDVGLLCEKADTRALMA-Y
8 CCR4 X-MNPTDIADTTLDESIYSNYYLYESIPKPCTKEGIKAFGE-Y
9 CCR5 X-MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKQIAA-Y
10 CCR6a X-MSGESMNFSDVFDSSEDYFVSVNTSYYSVDSEMLLCSLQEVRQFSRL-Y
11 CCR6b X-MNFSDVFDSSEDYFVSVNTSYYSVDSEMLLCSLQEVRQFSRL-Y 12 CCR7 X-MDLGKPMKSVLVVALLVIFQVCLCQDEVTDDYIGDNTTVDYTLFESLCSKKDVRNFKAW-Y
13 CCR8 X-MDYTLDLSVTTVTDYYYPDIFSSPCDAELIQTNGK-Y
14 CCR9a X-MTPTDFTSPIPNMADDYGSESTSSMEDYVNFNFTDFYCEKNNVRQFASH-Y
15 CCR9b X-MADDYGSESTSSMEDYVNFNFTDFYCEKNNVRQFASH-Y
16 CCR10 X-MGTEATEQVSWGHYSGDEEDAYSAEPLPELCYKADVQAFSRAFQPSVSLTVA-Y
17 CCR11 X-MALEQNQSTDYYYEENEMNGTYDYSQYELICIKEDVREFAKV-Y
18 XCR1 X-MESSGNPESTTFFYYDLQSQPCENQAWVFAT-Y
19 CX3CR1 X-MDQFPESVTENFEYDDLAEACYIGDIVVFGT-Y
20 D6 X-MAATASPQPLATEDADSENSSFYYYDYLDEVAFMLCRKDAVVSFGKVFL-Y
Verwendete Aminosäuresequenzen der 2. extrazelluläre Loop-Domänen humaner Chemokinrezeptoren zur Herstellung spezifischer Antikörper
21 CXC 1 X-RQAYHPNNSSPVCYEVLGNDTAKWR -Y, insbesondere CFRQAYHPNNSSPV
22 CXCR2 X-RRTVYSSNVSPACYEDMGNNTANWR-Y, insbesondere CFRRTvΥSSNVSPA
23 CXCR3 X-LSAHHDERLNATHCQYNFPQVGR-Y, insbesondere CLSAHHDERLNATH
24 CXCR4 X-NVSEADDRYICDRFYPNDLWWVFQ-Y, insbesondere DRFYPNDLWWVFQFC
25 CXCR5 X- VSQGHHNNSLPRCTFSQENQAETHAWFTSR-Y, insbesondere TFSQENQAETHAWFTSRC 26 CXCR6 X-PQIIYGNVFNLDKLICGYHDEAI-Y, insbesondere
27 CCR1 X-SKTQWEFTHHTCSLHFPHESLREWKL-Y, insbesondere SLHFPHESLREWKLC
28 CCR2 X-TKCQKEDSVYVCGPYFPRGWNNFHTIMR-Y, insbesondere GPYFPRGWNNFHTI RNC
29 CCR3 X-YETEELFEETLCSALYPEDTVYSWRHFHTLRM-Y, insbesondere SALYPEDTVYSWRHFHTLR TC
30 CCR4 X-STCYTERNHTYCKTKYSLNSTTWKVLSSLEI-Y, insbesondere KTKYSLNSTTWKVLSSLEINC
31 CCR5 X-TRSQKEGLHYTCSSHFPYSQYQFWKNFQTLKI-Y, insbesondere SSHFPYSQYQFWKNFQTLKIVC
32 CCR6 X-STFVFNQKYNTQGSDVCEPKYQTVSEPIRW-Y, insbesondere EPKYQTVSEPIRWKC
33 CCR7 X-PELLYSDLQRSSSEQAMRCSLITEHVEA-Y, insbesondere CPELLYSDLQRSSSEQA R
34 CCR8 X-YQVASEDGVLQCYSFYNQQTLKWKIFTNFK -Y, insbesondere YSFYNQQTLKWKIFTNFKMC
35 CCR9 X-PEILYSQIKEESGIAICTMVYPSDESTKL-Y, insbesondere CT VYPSDESTKLK
36 CCR10 X-SQDGQREGQRRCRLIFPEGLTQTV-Y, insbesondere FSQDGQREGQRRC
37 CCR11 X-TVNDNARCIPIFPRYLGTSMKA-Y, insbesondere CIPIFPRYLGTSMKA
38 XCR1 X-HKVLSSGCDYSELTWYLTSVYQH-Y, insbesondere DYSELTWYLTSVYQHC
39 CX3CR1 X-TKQKENECLGDYPEVLQEIWPVLRNVET-Y, insbesondere LGDYPEVLQEIWPVLRNVET
40 D6 X-QTHENPKGVWNCHADFGGHGTIWKLFLRFQQNL-Y, insbesondere HADFGGHGTIWKLFLRFQQNC
wobei X einen Aminosäurerest oder einen Peptidrest von bis zu 30 Aminosäuren bedeutet, wobei Y einen Aminosäurerest oder einen Peptidrest von bis zu 30 Aminosäuren bedeutet
Zur Herstellung der Antikörper werden die erfindungsgemäßen Peptide (Sequenzen gemäß ID 1 - 40), die normalerweise nicht immunogen sind, an den Proteincarrier KLH (Keyhole limpet hemocyanin) gekoppelt. Diese Kopplung geschieht mittels MBS (m-Maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimid Ester) über ein in das Petid terminal integriertes Cystein, oder direkt mittels Carbodiimid.
Die Antikörper werden über herkömmliche Methoden durch Immunisierung vorzugsweise von Mäusen, Kaninchen etc. gewonnen. Auch die Methoden der Herstellung von monoklonalen Antikörpern durch molekularbiologische Verfahren, wie rekombinanter Herstellung, sind anwendbar. Die Antikörper werden nach den bekannten Verfahren gereinigt und für die Verwendung galenisch aufbereitet.
Weiterhin wurden Zellpräparationen, Zellextrakten sowie insbesondere Membranisolate aus überexprimierenden, künstlich transfizierten Chemokin- rezeptor-tragenden Zellen benutzt, um solche spezifische Antikörper zu generieren.
Erfindungsgemäßen wurden dabei Proteine basierend auf bekannten Sequenzen als Epitope zur Generierung von Antikörpern eingesetzt. Diese Sequenzen sind bekannt (ID 41-63): CCR1 ACCESSION P32246 355 aa
1 METPNTTEDY DTTTEFDYGD ATPCQKVNER AFGAQLLPPL YSLVFVIGLV GNILWLVLV 61 QYKRLKNMTS IYLLNLAISD LLFLFTLPFW IDYKLKDDWV FGDAMCKILS GFYYTGLYSE 121 IFFIILLTID RYLAIVHAVF ALRARTVTFG VITSIIIWAL AILASMPGLY FSKTQWEFTH 181 HTCSLHFPHE SLREWKLFQA LKLNLFGLVL PLLVMIICYT GIIKILLRRP NEKKSKAVRL 241 IFVIMIIFFL FWTPYNLTIL ISVFQDFLFT HECEQSRHLD LAVQVTEVIA YTHCCVNPVI 301 YAFVGERFRK YLRQLFHRRV AVHLVKWLPF LSVDRLERVS STSPSTGEHE LSAGF
CCR2a ACCESSION P41597 374 aa
1 MLSTSRSRFI RNTNESGEE TTFFDYDYGA PCHKFDVKQI GAQLLPPLYS LVFIFGFVGN 61 MLVVLILINC KKLKCLTDIY LLNLAISDLL FLITLPLWAH SAANEWVFGN AMCKLFTGLY 121 HIGYFGGIFF IILLTIDRYL AIVHAVFALK ARTVTFGVVT SVITWLVAVF ASVPGIIFTK 181 CQKEDSVYVC GPYFPRGWNN FHTIMRNILG LVLPLLIMVI CYSGILKTLL RCRNEKKRHR 241 AVRVIFTIMI VYFLFWTPYN IVILLNTFQE FFGLSNCEST SQLDQATQVT ETLGMTHCCI 301 NPIIYAFVGE KFRSLFHIAL GCRIAPLQKP VCGGPGVRPG KNVKVTTQGL LDGRGKGKSI 361 GRAPEASLQD KEGA
CCR2b ACCESSION NP_000639 360 aa
1 MLSTSRSRFI RNTNESGEEV TTFFDYDYGA PCHKFDVKQI GAQLLPPLYS LVFIFGFVGN 61 MLVVLILINC KKLKCLTDIY LLNLAISDLL FLITLPLWAH SAANEWVFGN AMCKLFTGLY 121 HIGYFGGIFF IILLTIDRYL AIVHAVFALK ARTVTFGVVT SVITWLVAVF ASVPGIIFTK 181 CQKEDSVYVC GPYFPRGWNN FHTIMRNILG LVLPLLIMVI CYSGILKTLL RCRNEKKRHR 241 AVRVIFTIMI VYFLFWTPYN IVILLNTFQE FFGLSNCEST SQLDQATQVT ETLGMTHCCI 301 NPIIYAFVGE KFRRYLSVFF RKHITKRFCK QCPVFYRETV DGVTSTNTPS TGEQEVSAGL
CCR3 ACCESSION P51677 355 aa
1 MTTSLDTVET FGTTSYYDDV GLLCEKADTR ALMAQFVPPL YSLVFTVGLL GNVVVVMILI 61 KYRRLRIMTN IYLLNLAISD LLFLVTLPFW IHYVRGHNWV FGHGMCKLLS GFYHTGLYSE 121 IFFIILLTID RYLAIVHAVF ALRARTVTFG VITSIVTWGL AVLAALPEFI FYETEELFEE 181 TLCSALYPED TVYSWRHFHT LRMTIFCLVL PLLVMAICYT GIIKTLLRCP SKKKYKAIRL 241 IFVIMAVFFI FWTPYNVAIL LSSYQSILFG NDCERSKHLD LVMLVTEVIA YSHCCMNPVI 301 YAFVGERFRK YLRHFFHRHL LMHLGRYIPF LPSEKLERTS SVSPSTAEPE LSIVF
CCR4 ACCESSION P51679 360 aa
1 MNPTDIADTT LDESIYSNYY LYESIPKPCT KEGIKAFGEL FLPPLYSLVF VFGLLGNSVV 61 VLVLFKYKRL RSMTDVYLLN LAISDLLFVF SLPFWGYYAA DQWVFGLGLC KMISWMYLVG 121 FYSGIFFVML MSIDRYLAIV HAVFSLRART LTYGVITSLA TWSVAVFASL PGFLFSTCYT 181 ERNHTYCKTK YSLNSTTWKV LSSLEINILG LVIPLGIMLF CYSMIIRTLQ HCKNEKKNKA 241 VKMIFAVVVL FLGFWTPYNI VLFLETLVEL EVLQDCTFER YLDYAIQATE TLAFVHCCLN 301 PIIYFFLGEK FRKYILQLFK TCRGLFVLCQ YCGLLQIYSA DTPSSSYTQS TMDHDLHDAL 361
CCR5 ACCESSION P51681 352 aa
1 MDYQVSSPIY DINYYTSEPC QKINVKQIAA RLLPPLYSLV FIFGFVGNML VILILINCKR 61 LKSMTDIYLL NLAISDLFFL LTVPFWAHYA AAQWDFGNTM CQLLTGLYFI GFFSGIFFII 121 LLTIDRYLAV VHAVFALKAR TVTFGVVTSV ITWVVAVFAS LPGIIFTRSQ KEGLHYTCSS 181 HFPYSQYQFW KNFQTLKIVI LGLVLPLLVM VICYSGILKT LLRCRNEKKR HRAVRLIFTI 241 MIVYFLFWAP YNIVLLLNTF QEFFGLNNCS SSNRLDQAMQ VTETLGMTHC CINPIIYAFV 301 GEKFRNYLLV FFQKHIAKRF CKCCSIFQQE APERASSVYT RSTGEQEISV GL
CCR6a ACCESSION P51684 374 aa
1 MSGESMNFSD VFDSSEDYFV SVNTSYYSVD SEMLLCSLQE VRQFSRLFVP IAYSLICVFG 61 LLGNILVVIT FAFYKKARSM TDVYLLNMAI ADILFVLTLP FWAVSHATGA WVFSNATCKL 121 LKGIYAINFN CGMLLLTCIS MDRYIAIVQA TKSFRLRSRT LPRSKIICLV VWGLSVIISS 181 STFVFNQKYN TQGSDVCEPK YQTVSEPIRW KLLMLGLELL FGFFIPLMFM IFCYTFIVKT 241 LVQAQNSKRH KAIRVIIAVV LVFLACQIPH NMVLLVTAAN LGKMNRSCQS EKLIGYTKTV 301 TEVLAFLHCC LNPVLYAFIG QKFRNYFLKI LKDLWCVRRK YKSSGFSCAG RYSENISRQT 361 SETADNDNAS SFTM
CCR6b 369 aa
1 MNFSDVFDSS EDYFVSVNTS YYSVDSEMLL CSLQEVRQFS RLFVPIAYSL ICVFGLLGNI 61 LVVITFAFYK KARSMTDVYL LNMAIADILF VLTLPFWAVS HATGAWVFSN ATCKLLKGIY 121 AINFNCGMLL LTCISMDRYI AIVQATKSFR LRSRTLPRSK IICLVVWGLS VIISSSTFVF 181 NQKYNTQGSD VCEPKYQTVS EPIRWKLLML GLELLFGFFI PLMFMIFCYT FIVKTLVQAQ 241 NSKRHKAIRV IIAVVLVFLA CQIPHNMVLL VTAANLGKMN RSCQSEKLIG YTKTVTEVLA 301 FLHCCLNPVL YAFIGQKFRN YFLKILKDLW CVRRKYKSSG FSCAGRYSEN ISRQTSETAD 361 NDNASSFTM
CCR7 ACCESSION P32248 378 aa
1 MDLGKPMKSV LVVALLVIFQ VCLCQDEVTD DYIGDNTTVD YTLFESLCSK KDVRNFKAWF 61 LPIMYSIICF VGLLGNGLVV LTYIYFKRLK TMTDTYLLNL AVADILFLLT LPFWAYSAAK 121 SWVFGVHFCK LIFAIYKMSF FSGMLLLLCI SIDRYVAIVQ AVSAHRHRAR VLLISKLSCV 181 GIWILATVLS IPELLYSDLQ RSSSEQAMRC SLITEHVEAF ITIQVAQMVI GFLVPLLAMS 241 FCYLVIIRTL LQARNFERNK AIKVIIAVVV VFIVFQLPYN G VLAQTVAN FNITSSTCEL 301 SKQLNIAYDV TYSLACVRCC VNPFLYAFIG VKFRNDLFKL FKDLGCLSQE QLRQWSSCRH 361 IRRSSMSVEA ETTTTFSP
CCR8 ACCESSION P51685 355 aa
1 MDYTLDLSVT TVTDYYYPDI FSSPCDAELI QTNGKLLLAV FYCLLFVFSL LGNSLVILVL 61 VVCKKLRSIT DVYLLNLALS DLLFVFSFPF QTYYLLDQWV FGTVMCK VS GFYYIGFYSS 121 MFFITLMSVD RYLAWHAVY ALKVRTIRMG TTLCLAVWLT AIMATIPLLV FYQVASEDGV
181 LQCYSFYNQQ TLKWKIFTNF KMNILGLLIP FTIFMFCYIK ILHQLKRCQN HNKTKAIRLV
241 LIVVIASLLF WVPFNVVLFL TSLHSMHILD GCSISQQLTY ATHVTEIISF THCCVNPVIY
301 AFVGEKFKKH LSEIFQKSCS QIFNYLGRQM PRESCEKSSS CQQHSSRSSS VDYIL
CCR9a ACCESSION XP_003251 369 aa
1 MTPTDFTSPI PNMADDYGSE STSSMEDYVN FNFTDFYCEK NNVRQFASHF LPPLYWLVFI 61 VGALGNSLVI LVYWYCTRVK TMTDMFLLNL AIADLLFLVT LPFWAIAAAD QWKFQTFMCK 121 VVNSMYKMNF YSCVLLIMCI SVDRYIAIAQ AMRAHTWREK RLLYSKMVCF TIWVLAAALC 181 IPEILYSQIK EESGIAICTM VYPSDESTKL KSAVLTLKVI LGFFLPFVVM ACCYTIIIHT 241 LIQAKKSSKH KALKVTIT /L TVFVLSQFPY NCILLVQTID AYAMFISNCA VSTNIDICFQ 301 VTQTIAFFHS CLNPVLYVFV GERFRRDLVK TLKNLGCISQ AQWVSFTRRE GSLKLSSMLL 361 ETTSGALSL
CCR9b ACCESSION P51686 357 aa
1 MADDYGSEST SSMEDYVNFN FTDFYCEKNN VRQFASHFLP PLYWLVFIVG ALGNSLVILV 61 YWYCTRVKTM TDMFLLNLAI ADLLFLVTLP FWAIAAADQW KFQTFMCKVV NSMYKMNFYS 121 CVLLIMCISV DRYIAIAQAM RAHTWREKRL LYSKMVCFTI WVLAAALCIP EILYSQIKEE 181 SGIAICTMVY PSDESTKLKS AVLTLKVILG FFLPFVVMAC CYTIIIHTLI QAKKSSKHKA 241 LKVTITVLTV FVLSQFPYNC ILLVQTIDAY AMFISNCAVS TNIDICFQVT QTIAFFHSCL 301 NPVLYVFVGE RFRRDLVKTL KNLGCISQAQ WVSFTRREGS LKLSSMLLET TSGALSL
CCR10 ACCESSION P46092 362 aa
1 MGTEATEQVS WGHYSGDEED AYSAEPLPEL CYKADVQAFS RAFQPSVSLT VAALGLAGNG 61 LVLATHLAAR RAARSPTSAH LLQLALADLL LALTLPFAAA GALQGWSLGS ATCRTISGLY 121 SASFHAGFLF LACISADRYV AIARALPAGP RPSTPGRAHL VSVIVWLLSL LLALPALLFS 181 QDGQREGQRR CRLIFPEGLT QTVKGASAVA QVALGFALPL GVMVACYALL GRTLLAARGP 241 ERRRALRVVV ALVAAFWLQ LPYSLALLLD TADLLAARER SCPASKRKDV ALLVTSGLAL 301 ARCGLNPVLY AFLGLRFRQD LRRLLRGGSS PSGPQPRRGC PRRPRLSSCS APTETHSLSW 361 DN
CCR11 ACCESSION AAF61299 350 aa
1 MALEQNQSTD YYYEENEMNG TYDYSQYELI CIKEDVREFA KVFLPVFLTI VFVIGLAGNS 61 MVVAIYAYYK KQRTKTDVYI LNLAVADLLL LFTLPFWAVN AVHGWVLGKI MCKITSALYT 121 LNFVSGMQFL ACISIDRYVA VTKVPSQSGV GKPCWIICFC VWMAAILLSI PQLVFYTVND 181 NARCIPIFPR YLGTSMKALI QMLEICIGFV VPFLIMGVCY FITARTLMKM PNIKISRPLK 241 VLLTVVIVFI VTQLPYNIVK FCRAIDIIYS LITSCNMSKR MDIAIQVTES IALFHSCLNP 301 ILYVFMGASF KNYVMKVAKK YGSWRRQRQS VEEFPFDSEG PTEPTSTFSI
CXCR1 ACCESSION P25024 350 aa 1 MSNITDPQMW DFDDLNFTGM PPADEDYSPC MLETETLNKY VVIIAYALVF LLSLLGNSLV
61 MLVILYSRVG RSVTDVYLLN LALADLLFAL TLPIWAASKV NGWIFGTFLC KVVSLLKEVN
121 FYSGILLLAC ISVDRYLAIV HATRTLTQKR HLVKFVCLGC WGLSMNLSLP FFLFRQAYHP
181 NNSSPVCYEV LGNDTAKWRM VLRILPHTFG FIVPLFVMLF CYGFTLRTLF KAHMGQKHRA
241 MRVIFAVVLI FLLCWLPYNL VLLADTLMRT QVIQETCERR NNIGRALDAT EILGFLHSCL
301 NPIIYAFIGQ NFRHGFLKIL AMHGLVSKEF LARHRVTSYT SSSVNVSSNL
56 CXCR2 ACCESSION P25025 360 aa
1 MEDFNMESDS FEDFWKGEDL SNYSYSSTLP PFLLDAAPCE PESLEINKYF VVIIYALVFL 61 LSLLGNSLVM LVILYSRVGR SVTDVYLLNL ALADLLFALT LPIWAASKVN GWIFGTFLCK 121 VVSLLKEVNF YSGILLLACI SVDRYLAIVH ATRTLTQKRY LVKFICLSIW GLSLLLALPV 181 LLFRRTVYSS NVSPACYEDM GNNTANWRML.LRILPQSFGF IVPLLIMLFC YGFTLRTLFK 241 AHMGQKHRAM RVIFAWLIF LLCWLPYNLV LLADTLMRTQ VIQETCERRN HIDRALDATE 301 ILGILHSCLN PLIYAFIGQK FRHGLLKILA IHGLISKDSL PKDSRPSFVG SSSGHTSTTL
57 CXCR3 ACCESSION P49682 368 aa
1 MVLEVSDHQV LNDAEVAALL ENFSSSYDYG ENESDSCCTS PPCPQDFSLN FDRAFLPALY
61 SLLFLLGLLG NGAVAAVLLS RRTALSSTDT FLLHLAVADT LLVLTLPLWA VDAAVQWVFG
121 SGLCKVAGAL FNINFYAGAL LLACISFDRY LNIVHATQLY RRGPPARVTL TCLAVWGLCL
181 LFALPDFIFL SAHHDERLNA THCQYNFPQV GRTALRVLQL VAGFLLPLLV MAYCYAHILA
241 VLLVSRGQRR LRAMRLVVVV VVAFALCWTP YHLVVLVDIL MDLGALARNC GRESRVDVAK
301 SVTSGLGYMH CCLNPLLYAF VGVKFRERMW MLLLRLGCPN QRGLQRQPSS SRRDSSWSET
361 SEASYSGL
58 CXCR4 ACCESSION P30991 352 aa
1 MEGISIYTSD NYTEEMGSGD YDSMKEPCFR EENANFNKIF LPTIYSIIFL TGIVGNGLVI 61 LVMGYQKKLR SMTDKYRLHL SVADLLFVIT LPFWAVDAVA NWYFGNFLCK AVHVIYTVNL 121 YSSVLILAFI SLDRYLAIVH ATNSQRPRKL LAEKWYVGV WIPALLLTIP DFIFANVSEA 181 DDRYICDRFY PNDLWVVVFQ FQHIMVGLIL PGIVILSCYC IIISKLSHSK GHQKRKALKT 241 TVILILAFFA CWLPYYIGIS IDSFILLEII KQGCEFENTV HKWISITEAL AFFHCCLNPI 301 LYAFLGAKFK TSAQHALTSV SRGSSLKILS KGKRGGHSSV STESESSSFH SS
59 CXCR5 ACCESSION P32302 372 aa
1 MNYPLTLEMD LENLEDLFWE LDRLDNYNDT SLVENHLCPA TEGPLMASFK AVFVPVAYSL 61 IFLLGVIGNV LVLVILERHR QTRSSTETFL FHLAVADLLL VFILPFAVAE GSVGWVLGTF 121 LCKTVIALHK VNFYCSSLLL ACIAVDRYLA IVHAVHAYRH RRLLSIHITC GTIWLVGFLL 181 ALPEILFAKV SQGHHNNSLP RCTFSQENQA ETHAWFTSRF LYHVAGFLLP MLVMGWCYVG 241 VVHRLRQAQR RPQRQKAVRV AILVTSIFFL CWSPYHIVIF LDTLARLKAV DNTCKLNGSL 301 PVAITMCEFL GLAHCCLNPM LYTFAGVKFR SDLSRLLTKL GCTGPASLCQ LFPSWRRSSL 361 SESENATSLT TF
60 CXCR6 ACCESSION NP_006555 342 aa
1 MAEHDYHEDY GFSSFNDSSQ EEHQDFLQFS KVFLPCMYLV VFVCGLVGNS LVLVISIFYH 61 KLQSLTDVFL VNLPLADLVF VCTLPFWAYA GIHEWVFGQV MCKSLLGIYT INFYTSMLIL 121 TCITVDRFIV VVKATKAYNQ QAKRMTWGKV TSLLIWVISL LVSLPQIIYG NVFNLDKLIC 181 GYHDEAISTV VLATQMTLGF FLPLLTMIVC YSVIIKTLLH AGGFQKHRSL KIIFLVMAVF 241 LLTQMPFNLM KFIRSTHWEY YAMTSFHYTI MVTEAIAYLR ACLNPVLYAF VSLKFRKNFW 301 KLVKDIGCLP YLGVSHQWKS SEDNSKTFSA SHNVEATSMF QL
61 CX3CR1 ACCESSION P49238 355 aa
1 MDQFPESVTE NFEYDDLAEA CYIGDIVVFG TVFLSIFYSV IFAIGLVGNL L VFALTNSK 61 KPKSVTDIYL LNLALSDLLF VATLPFWTHY LINEKGLHNA MCKFTTAFFF IGFFGSIFFI 121 TVISIDRYLA IVLAANSMNN RTVQHGVTIS LGVWAAAILV AAPQFMFTKQ KENECLGDYP 181 EVLQEIWPVL RNVETNFLGF LLPLLIMSYC YFRIIQTLFS CKNHKKAKAI KLILLVVIVF 241 FLFWTPYNVM IFLETLKLYD FFPSCDMRKD LRLALSVTET VAFSHCCLNP LIYAFAGEKF 301 RRYLYHLYGK CLAVLCGRSV HVDFSSSESQ RSRHGSVLSS NFTYHTSDGD ALLLL
62 XCR1 ACCESSION P46094 333 aa
1 MESSG PEST TFFYYDLQSQ PCENQAWVFA TLATTVLYCL VFLLSLVGNS LVLWVLVKYE 61 SLESLTNIFI LNLCLSDLVF ACLLPVWISP YHWGWVLGDF LCKLLNMIFS ISLYSSIFFL 121 TIMTIHRYLS VVSPLSTLRV PTLRCRVLVT MAVWVASILS SILDTIFHKV LSSGCDYSEL 181 TWYLTSVYQH NLFFLLSLGI ILFCYVEILR TLFRSRSKRR HRTVKLIFAI VVAYFLSWGP 241 YNFTLFLQTL FRTQIIRSCE AKQQLEYALL ICRNLAFSHC CFNPVLYVFV GVKFRTHLKH 301 VLRQFWFCRL QAPSPASIPH SPGAFAYEGA SFY
63 D6 ACCESSION XP_003126 384 aa
1 MAATASPQPL ATEDADSENS SFYYYDYLDE VAFMLCRKDA VVSFGKVFLP VFYSLIFVLG 61 LSGNLLLLMV LLRYVPRRRM VEIYLLNLAI SNLLFLVTLP FWGISVAWHW VFGSFLCKMV 121 STLYTINFYS GIFFISCMSL DKYLEIVHAQ PYHRLRTRAK SLLLATIVWA VSLAVSIPDM 181 VFVQTHENPK GVWNCHADFG GHGTIWKLFL RFQQNLLGFL LPLLAMIFFY SRIGCVLVRL 241 RPAGQGRALK IAAALVVAFF VLWFPYNLTL FLHTLLDLQV FGNCEVSQHL DYALQVTESI 301 AFLHCCFSPI LYAFSSHRFR QYLKAFLAAV LGWHLAPGTA QASLSSCSES SILTAQEEMT 361 GMNDLGERQS ENYPNKEDVG NKSA Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in geeigneten galenischen Applikationsformen, insbesondere in lyophilisierter, mit Mannit oder ähnlichen Zuckern aufgenommener Form in sterilen Ampullen zur Auflösung in physiologischer Kochsalzlösung und/oder Infusionslösung zur wiederholten Einzelinjektion und/oder Dauerinfusion in Mengen von 300 mg bis 30 mg reiner Chemokinrezeptorliganden, insbesondere Chemokine, Chemokinagonisten oder -antagonisten sowie Chemokin- und Chemokinrezeptorantikörper pro Therapieeinheit verabreicht werden. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Arzneimittel in einer galenischen Applikationsform, bei der das Medikament in biokompatiblen Mikrosphären eingesetzt wird, und über Aerosol, intravenöse oder subkutane Applikation systemisch oder lokal verabreicht.
Erfindungsgemäß kann in diesem Verfahren auch folgendermaßen vorgegangen werden. Die Tumorzellen, deren Rezeptorenzusammensetzung untersucht werden soll, wird parallel in vitro gezüchtet, und die daraus erhaltenen Zellen werden ebenfalls auf ihre Rezeptorzusammensetzung untersucht und mit Chemokinen vorzugsweise der Typen HCC-1, HCC-2, MCP-1, RANTES oder SDF-1 behandelt. Darüber hinaus wurden auch die bekannten Analoga eingesetzt. Mit dem modifizierte Boyden-Migrationskammer-Verfahren ist feststellbar, dass die Tumorzellen bei Gabe von Agonisten, die an die entsprechenden Chemokinrezeptoren binden, chemotaktisch reagieren. Die Hemmung ihrer Migration wird durch vorherige Inkubation mit Antagonisten oder Rezeptor- Antikörpern bestätigt.
Bei Verwendung hochgereinigter Antikörper konnte festgestellt werden, dass diese bei in vitro und in vivo Modellen in der Lage sind die Apoptose von Tumorzellen zu bewirken. Züchtet man Zellinien oder entnommene Tumorzellen unter Benutzung der üblichen Zellkulturverfahren, wird deren Überlebenszeit in vitro durch Beigabe von Chemokin-Antikörpern, deren korrespondierende Rezeptoren zuvor auf der Zelloberfläche dieser Zelltypen nachgewiesen wurden, stark reduziert. Dabei ist eine Apoptose einer großen Zahl dieser kultivierten Zellen zu beobachten.
Auch bei in vivo Modellen kann man überraschenderweise eine Tumorzellabnahme durch Apoptose feststellen.
Da Nacktmäuse ein defizientes Immunsystem besitzen, kann das Metastasierungsverhalten in einem Wirtskörper in einem Nacktmaus-Modell untersucht werden, ohne dass die zwischen Spezies bekannten Immunreaktionen stattfinden und eine Abstoßung der Fremdzellen erfolgt. Nacktmäuse werden in an sich bekannter Weise mit Tumorzellen oder Tumor-Zellinien, deren Chemokinrezeptor-Verteilungsmuster analysiert worden war, geimpft und die Metastasierung durch diese Zellen bei Behandlung mit Chemokinen und bei Behandlung mit Chemokinantagonisten und/oder Rezeptorantikörpern überprüft. Dabei ergibt sich überraschenderweise, dass zu den gefundenen Rezeptoren gehörende Chemokinantagonisten und Rezeptorantikörper eine Metastasenbildung deutlich hemmen oder verhindern, während die Chemokingabe zu einer Modulation des Tumorwachstums führt. Überraschenderweise ergibt sich ebenfalls, dass die durch Immunhistochemie analysierten Präparate eine spezifische Verteilung von Chemokinen und Chemokinrezeptoren im Tumor und tumorumgebenden Gewebe zeigen. Damit wurden weitere gezielte Eingriffsmöglichkeiten erkannt.
Diese Intervention entsprechend des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die Proteomanalyse der Chemokine und ihrer Rezeptoren zusätzlich durch die Analyse antitumoraler Peptide/Proteine im gleichen Verfahren zu erweitern. Daraus ergibt sich die Erweiterung des diagnostischen als auch therapeutischen Ansatzes, insbesondere gegen weitere Cluster des Tumorzelloberflächenproteoms gerichtete Antagonisten anzuwenden. Eine Verstärkung dieser Effekte kann durch eine Kombination mit Chemokinrezeptor-antagonisten und -antikörpern erreicht werden.
Um diese Befunde zu bestätigen, können auch Tumorzellinien (z.B. vorzugsweise LNCaP-, PC-3-, DU-145, HT-29-, Caco-2-, T-84-) mit einem oder mehreren der Chemokinrezeptoren stabil transfiziert werden. Nach subsequenter Injektion dieser Zellen in Tiere, bei denen in der Leber transgen ein zum Rezeptor korrespondierendes Chemokin überexprimiert ist, siedeln sich solche Tumorzellen an. Solche modifizierten Zellen bilden damit vorzugsweise Metastasen in der Leber.
Bei Verwendung des Verfahrens in Proben von Effektorzellen in entzündlichen (akute Abstoßung in der Nierentransplantation) und Autoimmunerkrankungen (Rheumatoide Arthritis) kann auch eine spezifische Zusammensetzung des Chemokin-/Chemokinrezeptorproteoms, insbesondere die Chemokinrezeptoren CXCR4, und CCR5 und/oder CXCR3, bei der Abstoßung von Nierentransplantaten nachgewiesen werden. Bei in vitro Versuchen ist auch nachgewiesen, dass ein Gemisch von Antikörpern und Antagonisten auf diese Rezeptoren gerichtet die Migration von krankheitsspezifischen Effektorzellen stark hemmt.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert. Beispiel 1 :
Herstellung spezifischer Antikörper gegen Chemokin-Rezeptoren (vorzugsweise CCR und CXCR) und andere Cluster des Tumorzelloberflächenproteoms.
Zur Herstellung spezifischer Antikörper gegen Chemokin-Rezeptoren hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Benutzung von spezifischen Aminosäuresequenzen (siehe Tabelle 1 und 2) insbesondere gegen die (1) N- terminale extrazelluläre und die (2) zweite extrazelluläre Loop-Domäne dieser 7- TM D-Rezeptoren (sieben transmembranäre Domänen) besonders für die Immunisierung geeignet sind, wenn die synthetisierten Peptide nach den üblichen Verfahren an Carrier-Moleküle gekoppelt sind und bei Mäusen injiziert werden. Des weiteren eignen sich auch multiple antigene Peptide (MAP), die mittels Lysin zu größeren Molekülen verbunden sind, oder Chemokinrezeptor-transfizierte Zellinien (Sequenzen gemäß Tabelle 3), um diese Antikörper herzustellen. Als weitere Methode hat sich die Verwendung von Immunogenen aus stabil transfizierten, Chemokinrezeptor tragenden Zellen überraschend gut bewährt, wobei Membranisolate, Zellextrakte mit kompletten oder fragmentierten Rezeptoren oder auch lyophilisierte Gesamtpräparate benutzt wurden.
Die Mäuse (Typ NZW X NZB) werden zur Herstellung monoklonaler Antikörper eingesetzt, was mit den Routinemethoden der IPF PharmaCeuticals GmbH durchgeführt wird. Die durch Western-Blot und ELISA überprüften Antikörper können für die genannten diagnostischen und therapeutischen Zwecke eingesetzt werden, wenn diese mit den Labormethoden der IPF PharmaCeuticals GmbH hochaufgereinigt werden. Im einzelnen sind die benutzten Sequenzen für die Chemokin-Rezeptoren, entsprechend Sequenz ID 1-63 zu wählen.
Beispiel 2:
Nachweis von Chemokinen und Chemokinrezeptoren in Primärtumoren, Tumormetastasen und Tumoreinzelzellen.
Bei der operativen Behandlung von Tumoren (z.B. Colon, Prostata) und ihren Metastasen, die beispielsweise aus der Leber bzw. Lymphknoten entfernt wurden, konnten die Tumorzellen gewonnen werden und durch immunhistochemische Methoden sowie weitere molekularbiologische Methoden analysiert werden. Bei den immunchemischen und molekularbiologischen Analysen wurde festgestellt, dass die Primärtumor-Zellen, die Metastasen und zirkulierende Einzelzellen (gewonnen aus dem Blut von Patienten) eine spezifische Zusammensetzung von Chemokinen und Chemokinrezeptoren enthalten. Der Algorithmus dieser Zusammensetzung ist individuell und tumorabhängig von hoher Spezifizität, was überraschend die gezielte Tumorbehandlung auf der Basis der diagnostizierten Proteomcluster nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht. Überraschend sind hier vorzugsweise die Algorithmen der Chemokinrezeptoren geeignet. Diese aus den Versuchen abgeleiteten Algorithmen sind erfindungsgemäß folgendermaßen definiert:
X = neu zu identifizierende Chemokinrezeptoren n = 0 bis co weitere Chemokirezeptoren bzw. neu zu identifizierende Chemokinrezeptoren
CCR1 + CCR2 + n CCR2 + CCR5 + n CCR3 + CCR8 + n
CCR1 + CCR3 + n CCR2 + CCR6 + n CCR3 + CCR9 + n
CCR1 + CCR4 + n CCR2 + CCR7 + n CCR3 + CCR10 + n
CCR1 + CCR5 + n CCR2 + CCR8 + n CCR3 + CCR11 + n
CCR1 + CCR6 + n CCR2 + CCR9 + n CCR3 + CXCR1 + n
CCR1 + CCR7 + n CCR2 + CCR10 + n CCR3 + CXCR2 + n
CCR1 + CCR8 + n CCR2 + CCR11 + n CCR3 + CXCR3 + n
CCR1 + CCR9 + n CCR2 + CXCR1 + n CCR3 + CXCR4 + n
CCR1 + CCR10 + n CCR2 + CXCR2 + n CCR3 + CXCR5 + n
CCR1 + CCR11 + n CCR2 + CXCR3 + n CCR3 + CXCR6 + n
CCR1 + CXCR1 + n CCR2 + CXCR4 + n CCR3 + XCR1 + n
CCR1 + CXCR2 + n CCR2 + CXCR5 + n CCR3 + CX3CR1 + n
CCR1 + CXCR3 + n CCR2 + CXCR6 + n CCR3 + D6 + n
CCR1 + CXCR4 + n CCR2 + XCR1 + n CCR3 + X + n
CCR1 + CXCR5 + n CCR2 + CX3CR1 + n
CCR1 + CXCR6 + n CCR2 + D6 + n CCR4 + CCR1 + n
CCR1 + XCR1 + n CCR2 + X + n CCR4 + CCR2 + n
CCR1 + CX3CR1 + n CCR4 + CCR3 + n
CCR1 + D6 + n CCR3 + CCR1 + n CCR4 + CCR5 + n
CCR1 + X + n CCR3 + CCR2 + n CCR4 + CCR6 + n
CCR3 + CCR4 + n CCR4 + CCR7 + n
CCR2 + CCR1 + n CCR3 + CCR5 + n CCR4 + CCR8 + n
CCR2 + CCR3 + n CCR3 + CCR6 + n CCR4 + CCR9 + n
CCR2 + CCR4 + n CCR3 + CCR7 + n CCR4 + CCR10 + n CCR4 + CCR11 + n CCR6 + CCR9 + n CCR8 + CCR6 + n
CCR4 + CXCR1 + n CCR6 + CCR10 + n CCR8 + CCR7 + n
CCR4 + CXCR2 + n CCR6 + CCR11 + n CCR8 + CCR9 + n
CCR4 + CXCR3 + n CCR6 + CXCR1 + n CCR8 + CCR10 + n
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CCR4 + CXCR5 + n CCR6 + CXCR3 + n CCR8 + CXCR1 + n
CCR4 + CXCR6 + n CCR6 + CXCR4 + n CCR8 + CXCR2 + n
CCR4 + XCR1 + n CCR6 + CXCR5 + n CCR8 + CXCR3 + n
CCR4 + CX3CR1 + n CCR6 + CXCR6 + n CCR8 + CXCR4 + n
CCR4 + D6 + n CCR6 + XCR1 + n CCR8 + CXCR5 + n
CCR4 + X + n CCR6 + CX3CR1 + n CCR8 + CXCR6 + n
CCR6 + D6 + n CCR8 + XCR1 + n
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Figure imgf000021_0002
CXCR4 + D6 + n CXCR6 + XCR1 + n CX3CR1 + CXCR4 + n
CXCR4 + X + n CXCR6 + CX3CR1 + n CX3CR1 + CXCR5 + n
CXCR6 + D6 + n CX3CR1 + CXCR6 + n
CXCR5 + CCR1 + n CXCR6 + X + n CX3CR1 + XCR1 + n
CXCR5 + CCR2 + n CX3CR1 + D6 + n
CXCR5 + CCR3 + n XCR1 + CCR1 + n CX3CR1 + X + n
CXCR5 + CCR4 + n XCR1 + CCR2 + n
CXCR5 + CCR5 + n XCR1 + CCR3 + n
CXCR5 + CCR6 + n XCR1 + CCR4 + n
CXCR5 + CCR7 + n XCR1 + CCR5 + n
CXCR5 + CCR8 + n XCR1 + CCR6 + n
CXCR5 + CCR9 + n XCR1 + CCR7 + n
CXCR5 + CCR10 + n XCR1 + CCR8 + n
CXCR5 + CCR11 + n XCR1 + CCR9 + n
CXCR5 + CXCR1 + n XCR1 + CCR10 + n
CXCR5 + CXCR2 + n XCR1 + CCR11 + n
CXCR5 + CXCR3 + n XCR1 + CXCR1 + n
CXCR5 + CXCR4 + n XCR1 + CXCR2 + n
CXCR5 + CXCR6 + n XCR1 + CXCR3 + n
CXCR5 + XCR1 + n XCR1 + CXCR4 + n
CXCR5 + CX3CR1 + n XCR1 + CXCR5 + n
CXCR5 + D6 + n XCR1 + CXCR6 + n
CXCR5 + X + n XCR1 + CX3CR1 + n XCR1 + D6 + n
CXCR6 + CCR1 + n XCR1 + X + n
CXCR6 + CCR2 + n
CXCR6 + CCR3 + n CX3CR1 + CCR1 + n
CXCR6 + CCR4 + n CX3CR1 + CCR2 + n
CXCR6 + CCR5 + n CX3CR1 + CCR3 + n
CXCR6 + CCR6 + n CX3CR1 + CCR4 + n
CXCR6 + CCR7 + n CX3CR1 + CCR5 + n
CXCR6 + CCR8 + n CX3CR1 + CCR6 + n
CXCR6 + CCR9 + n CX3CR1 + CCR7 + n
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CXCR6 + CXCR1 + n CX3CR1 + CCR10 + n
CXCR6 + CXCR2 + n CX3CR1 + CCR11 + n
CXCR6 + CXCR3 + n CX3CR1 + CXCR1 + n
CXCR6 + CXCR4 + n CX3CR1 + CXCR2 + n
CXCR6 + CXCR5 + n CX3CR1 + CXCR3 + n

Claims

Patentansprüche
1. Diagnostikmittel enthaltend mindestens zwei unterschiedliche Liganden von Rezeptoren, die an einem Krankheitsgeschehen beteiligt sind.
2. Diagnostikmittel enthaltend mindestens zwei unterschiedliche Chemokinrezeptorliganden.
3. Diagnostikmittel nach Anspruch 2, wobei die Chemokinrezeptorliganden Chemokine, Chemokinderivate, Agonisten oder Antagonisten von Chemokinrezeptoren sind, Agonisten und Antagonisten von Chemokinrezeptoren, Antikörper oder Antikörperfragmente, die die Bindungsstelle des Chemokinrezeptors zumindest teilweise blockieren, sind.
4. Diagnostikmittel nach Anspruch 2 und 3, wobei die Chemokine ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C, CC, CXC, CX3C Chemokinen ihren pharmakolagischen Analoga, Bindungsproteine und Antikörper, die entsprechend der genannten Chemokine an die spezifischen Rezeptoren binden.
5. Verwendung von mindestens zwei unterschiedlichen Liganden von Rezeptoren, die an einem Krankheitsgeschehen beteiligt sind, zur Diagnose von Erkrankungen.
6. Verwendung nach Anspruch 5 wobei mindestens zwei Chemokinrezeptorliganden und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren zur Diagnose von Tumoren eingesetzt werden.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Tumoren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus colorektalen Tumoren, Prostata- Tumoren.
8. Verwendung von mindestens zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptorliganden und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren zur Diagnose von Organabstoßungsreaktionen.
9. Verwendung von mindestens zwei unterschiedelichen Chemokinrezeptorliganden und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren zur Diagnose von entzündlichen Prozessen.
10. Verwendung von mindestens zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptorliganden und/oder zwei unterschiedlichen Chemokinrezeptoren zur Diagnose von Autoimmunerkrankungen.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens einen Inhibitor von mindestens zwei unterschiedlichen Liganden von Rezeptoren, die an einem Krankheitsgeschehen beteiligt sind.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Inhibitor von mindestens zwei Chemokinrezeptoren.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12 enthaltend Antagonisten von Chemokinrezeptoren, Antikörper oder Antikörperfragmente, die die Bindungsstelle des Chemokinrezeptors zumindest teilweise blockieren.
14. Verwendung von Inhibitoren von mindestens zwei unterschiedliche Liganden von Rezeptoren, die an einem Krankheitsgeschehen beteiligt sind zur Behandlung dieser Erkrankungen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei mindestens zwei Chemokinrezeptoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, entzündlichen Prozessen, Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen des Knochenmarkes.
16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei Tumoren, entzündliche Prozesse, Autoimmunerkrankungen des Blutgefäßsystems, des Lymphsystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere betroffen sind.
17. Verwendung nach Anspruch 15 und 16, wobei die Inhibitoren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Antagonisten von Chemokinrezeptoren, Antikörper oder Antikörperfragmente, die die Bindungsstellen des Chemokinrezeptors zumindest teilweise blockieren und somit deren Funktion modulieren.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die Tumoren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus colorektalen Tumoren, Prostata-Tumoren, sowie weiteren Tumorerkrankungen des Blutsystems, des Lymphsystems, des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die entzündlichen Prozesse ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma bronchiale, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Organrejektion, und weitere Entzündungsprozesse des Blutsystems, des Lymphsystems, des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die Autoimmunerkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes, und weitere chronische Entzündungen des Blutsystems, des Lymphsysteme, des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, des Respirationstraktes, des Verdauungstraktes, des Endokrinen Systems, der Haut einschließlich Anhangsgebilde, des Bewegungsapparates und des Urogenitaltraktes einschließlich der Niere.
21. Verwendung von mindestens einem Chemokinrezeptorliganden und/oder einem Chemokinrezeptor zur Diagnose von Organabstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen.
22. Verwendung eines Inhibitors eines Chemokinrezeptors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Linderung von Organabstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen.
23. Verwendung nach Anspruch 22, nach Transplantationen von Leber, Niere, Pankreas, Dünndarm, sowie anderen Organen, Geweben und Zellsystemen des Gastrointestinaltraktes, des Respirationstraktes, des Urogenitaltraktes, Kreislaufsystems, des Neuro-Endokrinium sowie des Bewegungsapparates als auch des Blut- und Immunsystems.
24. Peptide mit den Seq ID No 1 bis 40.
25. Verwendung der Peptide nach Anspruch 24 zur Herstellung von Antikörpern gegen einen Chemokinrezeptor.
26. Verfahren zur Erkennung von an Krankheitsgeschehen beteiligten Rezeptoren, wobei Expressionsprofile auf Proteomebene untersucht werden mittels zellbiologischer oder cytochemischer Verfahren, insbesondere durch immunchemische Verfahren, Immunhistochemie mittels Serienschnitten bzw. multiplen sukzessiven oder simultanen Einzelschnitten, FACS-Analyse und/oder die Expression von Rezeptoren auf Transkriptionsebene durch molekularbiologische Methoden, insbesondere PCR-, Northernanalyse und/oder In-situ- Hybridisierungs-Verfahren.
27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei ein Diagnostikmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 eingesetzt wird.
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