JP2003530325A - 好ましくは特異的ケモカインレセプター分析、及びケモカインレセプター／リガンド相互作用の助けによる、腫瘍及び炎症細胞の細胞表面プロテオームの調査、並びに腫瘍疾患及び炎症性疾患の治療のための診断薬及び薬剤 - Google Patents

好ましくは特異的ケモカインレセプター分析、及びケモカインレセプター／リガンド相互作用の助けによる、腫瘍及び炎症細胞の細胞表面プロテオームの調査、並びに腫瘍疾患及び炎症性疾患の治療のための診断薬及び薬剤

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chemokine
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ウルフ フォルスマン
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イーペーエフ ファルマシューティカルス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも２つの異なるケモカインレセプターリガンド又はケモカインレセプター抗体を好ましくは含む、プロテオーム分析によって得られる薬剤及び診断薬の提供、並びに、更に、少なくとも２つの異なるケモカインレセプターリガンド、ケモカインレセプター抗体、及び／又は２つの異なるケモカインレセプターの使用に関する。阻害剤として、薬剤は、少なくとも２つのケモカインレセプターのリガンド若しくは抗体、又は表面ケモカインレセプタープロテオームの関連するアルゴリズム、少なくとも１つのケモカインレセプターリガンド、及び／又はケモカインレセプター、ペプチド及び抗体の使用、並びに腫瘍及び炎症性疾患の診断及び治療のためのそれらの使用を含む。同様に、エクトプロテアーゼ、粘着性分子、又は様々なレセプタータイプのような、分析される腫瘍細胞表面プロテオームのクラスターも使用され得る。本発明は、診断及び治療目的のための方法、並びにケモカイン及びそれらの対応するレセプターの医学的及び工業的使用に関し、抗体を含むそれらのアンタゴニストが、転移の広がりを含む癌の成長を阻害すること、及び炎症及び自己免疫疾患を抑制することが見出された。その方法は、ケモカインレセプタープロテオームの疾患に特異的な集合体を通る自己分泌、パラクリン、及び内分泌経路を通って、ケモカインが特異的腫瘍及び炎症細胞に作用することの発見に基づいている。第一及び第二腫瘍並びに特異的炎症細胞は、それらの移動及び増殖行動が制御される。その発現及び調節が局部的に増強されるケモカイン及びケモカインレセプター組成物の存在を診断的に検出することにより、癌の成長、腫瘍の転移の広がり、並びに炎症及び自己免疫疾患を、決定的に抑制するか、又は完全に予防できる可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、少なくとも２つの異なるケモカイン(chemokine)レセプターリガン
ド又はケモカインレセプター抗体を好ましくは含む、プロテオーム分析によって
得られる薬剤及び診断薬の提供、並びに、更に、少なくとも２つの異なるケモカ
インレセプターリガンド、ケモカインレセプター抗体、及び／または２つの異な
るケモカインレセプターの使用に関する。その薬剤は、少なくとも２つのケモカ
インレセプターの阻害剤、リガンド若しくは抗体、又は、表面ケモカインレセプ
タープロテオームの関連するアルゴリズムの使用、並びに少なくとも１つのケモ
カインレセプターリガンド及び／又はケモカインレセプター、ペプチド及び抗体
の使用、並びに腫瘍疾患及び炎症性疾患の診断及び治療のためのそれらの使用を
含む。同様に(By way of analogy)、エクトプロテアーゼ(ectoproteases)、粘着
性分子、又は様々なレセプタータイプのような、分析される腫瘍細胞表面プロテ
オームのクラスターも使用され得る。
【０００２】 最近、細胞成長及び細胞移動の調節物質が、診断及び治療において非常に興味
深いこと、及び第一及び第二腫瘍並びに冒された臓器が相互作用している間、癌
の成長を制御する多数の未知の因子が存在しているようであることが、より一層
頻繁に見出されている。驚くべきことに、これら因子は、臨床的に有用かつ重要
である。それらは、特に、ＣＣ及びＣＸＣ型ケモカイン、好ましくは、例えば、
ＨＣＣ−１〜ＨＣＣ−３、及びＳＤＦ−１(シュルツ−クナッペ（Schulz-Knappe
） P.ら、J. Exp. Med. 183: 295、1996; パルディゴル（Pardigol） A.ら、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA 95: 6308、1998; ナガサワ（Nagasawa） T.ら、Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 91: 2305、1994)を含む。従って、最近の研究では、腫
瘍細胞の細胞系が、特に、既知のケモカインＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳに対す
るレセプターを有することを示すことができた(ワン(Wang) J.M.ら、Int. J. Ca
ncer 75: 900、1998)。従って、これら腫瘍細胞系は、レセプターの刺激を通し
て、特異的なケモカインに応答することができる。適当な細胞中に、対応するケ
モカインペプチドが形成されると、組織及び臓器、自己分泌、パラクリン、内分
泌反応が起こることがあり、細胞移動及び細胞増殖に影響を及ぼす。従って、こ
れらケモカインの強い発現が、腎臓において観察されるので、腎臓転移(metasta
ses)は、ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳに対するレセプターを有するそれら腫瘍か
ら優先的に形成されると言われている(ワン（Wang） J.M.ら、Int. J. Cancer 7
5: 900、1998)。更に最近の研究では、特定のケモカインが腫瘍の成長を阻害す
るので(ワン（Wang） J.M.ら、J. Interferon Cytokine Res. 16: 53、1996)、
腫瘍の成長は、ケモカインの投与によってマイナスの(negatively)影響を受け得
ることが立証された。腫瘍細胞の移動におけるケモカインの役割が、胸部癌細胞
系において観察された(ヤングズ（Youngs）ら、Int. J. Cancer 71: 257、1997)
。血管形成の制御も、様々なサイトカインによって、プラス(positively)又はマ
イナスの影響を受ける。よって、それを通してケモカインＳＤＦ−１がその活性
を示すケモカインレセプターＣＸＣＲ４は、胃腸管の血管新生にとって極めて重
要である(タチバナ（Tachibana） Kら、Nature 393: 591、1998)。よって、これ
らの因子は、腫瘍の血管新生のパラクリン制御の範囲内で臨床的に重要であるこ
ともあり、それ故、腫瘍の維持にとっても臨床的に重要であることがある。
【０００３】 ケモカインシステム及び腫瘍に関して今まで知られていた結果は、常に、個々
のケモカインレセプターの観察に基づいている。しかし、そのときまで(in the
meantime)、１５以上のケモカインレセプターが、４０以上の関連するケモカイ
ンと共に知られてきているので、ヒトのケモカインシステムは極めて複雑であり
、その上冗長である(redundant)。よって、先に適用された診断及び治療方法の
アプローチは、ケモカインシステムに基づく特異的診断及び特異的治療を行うに
は最適ではない。驚くべきことに、本発明により適用された方法によれば、これ
らの問題の解決法が見出され得るので、ケモカインシステム又は他の腫瘍表面プ
ロテオームクラスターに基づく腫瘍及び炎症性疾患の信頼できる診断及び治療が
、初めて可能になる。
【０００４】 本発明の１つの目的は、腫瘍及び炎症プロセスの存在の診断を向上させること
である。別の目的は、腫瘍及び炎症性疾患の改良された治療法を提供することで
ある。
【０００５】 この目的は、本発明による診断薬及び薬剤によって達成される。
【０００６】 本発明による診断薬は、病理学的プロセスに関連するレセプターの少なくとも
２つの異なるリガンドを含む。
【０００７】 好ましくは、本発明による診断薬は、ケモカインレセプター（又は他の腫瘍細
胞表面蛋白質）と相互作用する、蛋白質ペプチド構造のような、少なくとも２つ
の異なるケモカインレセプターリガンド、即ち、ケモカインレセプターリガンド
、ケモカインレセプターアンタゴニスト、及び／又はケモカインレセプター抗体
を含む。好ましくは、ケモカインレセプターリガンドは、ケモカイン、ケモカイ
ン誘導体、ケモカインレセプターのアゴニスト又はアンタゴニスト、ケモカイン
レセプターの結合部位の少なくとも一部をブロックし、驚くべきことに、その結
果、腫瘍成長を阻害する抗体又は抗体フラグメントである。
【０００８】 より好ましくは、ケモカインは、天然のケモカイン、Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ、ＣＸ3 Ｃ、それらの類似体、結合蛋白質、及び記載のケモカインによって特異的レセ
プターと結合する抗体からなる群から選択される。
【０００９】 本発明により、好ましくは、（１）免疫化学的方法（連続部分又は多数の連続
するか若しくは同時に存在する単一部分を用いる免疫組織化学、ＦＡＣＳ分析）
、及び（２）更に、又は代わりに、分子生物学的方法（ＰＣＲ又はノーザン分析
、インサイチュ(in-situ)ハイブリダイゼーション）による転写レベルでの発現
によって、ケモカインレセプターは、第一及び第二腫瘍並びに循環する(circula
ting)単一細胞中で、対応するケモカインレセプターリガンドを含むプロテオー
ムの全体又は一部として、検出及び分析される。エクトプロテアーゼ、粘着性分
子、又は様々なレセプタータイプのような、分析された腫瘍細胞表面プロテオー
ムのクラスターも、本発明によって使用され得る。
【００１０】 本発明による診断薬に密接に関連するものは、病理学的プロセスに関連するレ
セプターを確認するための本発明による方法である。ここで、細胞生物学的又は
細胞化学的方法を用いて、特に、免疫化学的方法、連続部分又は多数の連続する
か若しくは同時に存在する単一部分を用いる免疫組織化学、ＦＡＣＳ分析、及び
／又は分子生物学的方法、特に、ＰＣＲ、ノーザン分析、及び／又はインサイチ
ュハイブリダイゼーション法による転写レベルでのレセプターの発現によって、
発現プロファイルが、プロテオームレベルで調べられる。
【００１１】 従って、本発明は、腫瘍の診断的特徴付けのための、各腫瘍タイプ及び個々の
腫瘍それぞれによって異なる、少なくとも２つの異なるケモカインレセプターリ
ガンド、及び／または２つの異なるケモカインレセプターの使用にも関する。特
に、本発明による方法は、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍からなる群からの腫瘍に適用
され得る。しかし、本発明による方法は、他の臓器系の腫瘍にも同様に、診断的
に、そしてそのため治療的に適用する(approached)ことができる。また、前記の
少なくとも２つの異なるケモカインレセプター及び／又は２つの異なるケモカイ
ンレセプターリガンドも、臓器の拒絶反応のような炎症プロセスの治療、及び自
己免疫疾患の治療のために使用され得る。よって、特に、血液系、リンパ系、心
臓血管系、神経系、呼吸管、消化管、内分泌系、外皮付加物を含む皮膚(skin in
cluding integumentary appendages)、運動系、及び腎臓を含む泌尿生殖管の腫
瘍、炎症性疾患、及び自己免疫疾患が診断され得る。
【００１２】 一般に知られている診断法とは対照的に、本発明による診断薬は、腫瘍組織の
細胞学的特徴付けの拡張を可能にする。これは、診断後の特異的治療の開発にも
使用され得る。発見されたケモカインレセプターの（かつ他の腫瘍細胞プロテオ
ームクラスターの類似体による）、関連するケモカインのアンタゴニスト／アゴ
ニスト、及び特異的ケモカインレセプター抗体が、細胞成長に影響を与えるため
に用いられる。そのようにすると、驚くべきことに、腫瘍細胞死（アポトーシス
）の発生の促進が観察される。
【００１３】 本発明は、少なくとも２つのケモカインレセプターの少なくとも１つの阻害剤
を含む薬剤にも関する。
【００１４】 本発明による薬剤は、ケモカインレセプターのアンタゴニスト、ケモカインレ
セプターの結合部位の少なくとも一部をブロックする抗体又は抗体フラグメント
を含むことが好ましい。しかし、天然の抽出物から、合成されたか、又は組み換
えによって調製された結合蛋白質から、及び他のペプチド−ペプチドライブラリ
ーから得られる非特異的分子とのケモカインレセプター／リガンド相互作用、好
ましくは蛋白質／蛋白質（ペプチド）相互作用は、腫瘍細胞のアポトーシスの驚
くべき効果をもたらすにも十分である。
【００１５】 本発明による薬剤に使用され得る少なくとも２つのケモカインレセプターの阻
害剤は、骨髄及び他の臓器の腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応の
治療のための薬剤の調製に使用され得る。よって、特に、血液系、リンパ系、心
臓血管系、神経系、呼吸管、消化管、内分泌系、外皮付加物を含む皮膚、運動系
、及び腎臓を含む泌尿生殖管の腫瘍、炎症性疾患、及び自己免疫疾患が治療され
得る。
【００１６】 好ましくは、ケモカインレセプターのアンタゴニスト、ケモカインレセプター
の結合部位の少なくとも一部をブロックする抗体又は抗体フラグメントからなる
群から選択される阻害剤又は蛋白質リガンドが使用される。
【００１７】 治療され得る腫瘍は、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、並びに血液系、リンパ系、心臓
血管系、神経系、呼吸管、消化管、内分泌系、外皮付加物を含む皮膚、運動系、
及び腎臓を含む泌尿生殖管の他の腫瘍疾患からなる群から特に選択される。
【００１８】 治療されるべき炎症プロセスは、喘息性気管支炎、慢性炎症性腸疾患、臓器拒
絶並びに血液系、リンパ系、心臓血管系、神経系、呼吸管、消化管、内分泌系、
外皮付加物を含む皮膚、運動系、及び腎臓を含む泌尿生殖管の更なる炎症プロセ
スからなる群から特に選択される。
【００１９】 治療されるべき自己免疫疾患は、リューマチ性関節炎(rheumatoid arthritis)
、紅斑性狼瘡(lupus erythematodes)、並びに血液系、リンパ系、心臓血管系、
神経系、呼吸管、消化管、内分泌系、外皮付加物を含む皮膚、運動系、及び腎臓
を含む泌尿生殖管の他の慢性疾患からなる群から特に選択される。
【００２０】 患者の血液循環から得られる白血球において特に行われる臓器移植後の臓器拒
絶反応の診断において、少なくとも１つのみのケモカインレセプターリガンド及
び／または１つのケモカインレセプターの使用も可能である。
【００２１】 本発明は更に、臓器移植後、特に、心臓、肝臓、腎臓及び膵臓、並びに胃腸管
、呼吸管、泌尿生殖管、心臓血管系、神経内分泌系、及び運動系、並びに血液及
び免疫系の他の臓器、組織、及び細胞系の移植後の臓器拒絶反応を防止するか、
又は軽減するための薬剤を調製するためのケモカインレセプターの阻害剤の使用
に関する。
【００２２】 病理学的プロセスにおける新たな因果関係を立証することに加えて、本発明に
よる方法は、診断及び治療目的のためにも使用され得る。例えば、本発明による
方法によって、転移の広がりを含む癌の成長を阻害するため、及び炎症及び自己
免疫疾患を抑制するために、ケモカイン及びそれらの対応するレセプター、抗体
を含むそれらのアンタゴニストの使用が見出された。本発明による方法は、ケモ
カインレセプタープロテオームの疾患に特異的な集合体(constellation)を通る
自己分泌、パラクリン、及び内分泌経路を通って、ケモカインが特異的腫瘍及び
炎症細胞に作用することの発見に基づいている。第一及び第二腫瘍並びに特異的
炎症細胞は、それらの移動及び増殖行動が制御される。その発現及び調節が局部
的に増強されるケモカイン及びケモカインレセプター組成物の存在を診断的に検
出することにより、癌の成長、腫瘍の転移の広がり、並びに炎症及び自己免疫疾
患を、決定的に抑制するか、又は完全に予防できる可能性がある。
【００２３】 配列番号１〜４０を有する本発明によるペプチドは、抗体を生成するためのエ
ピトープとして使用され得る。本発明によるこれら配列（番号１−４０）は：
【００２４】 特異的抗体の調製のために使用されるヒトのケモカインレセプターのN−末端
ドメインのアミノ酸配列
【数１】
【００２５】 特異的抗体の調製のために使用されるヒトのケモカインレセプターの第二細胞
外ループドメインのアミノ酸配列
【数２】 ここで、Ｘは３０個までのアミノ酸のアミノ酸残基又はペプチド残基を意味し
、Ｙは３０個までのアミノ酸のアミノ酸残基又はペプチド残基を意味する。
【００２６】 抗体を調製するために、一般に免疫性ではない本発明によるペプチド（番号１
−４０による配列）は、蛋白質キャリアーＫＬＨ(キーホール・リンペット・ヘ
モシアニン(keyhole limpet hemocyanin))と結合する。この結合は、ペプチドと
末端で結合したシステインを介してＭＢＳ(ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド(hydroxysuccinimide)エステル)によるか、又はカルボ
ジイミドによって直接もたらされる。
【００２７】 抗体は、好ましくはマウスやウサギ等の免疫法によって、通常の方法によって
得られる。組み換え調製のような、分子生物学的方法によるモノクローナル抗体
の調製のための方法も使用され得る。抗体は、既知の方法によって精製され、本
草医学的に調製されて(formulated)使用される。
【００２８】 更に、細胞調製物、細胞抽出物、特に過剰発現からの膜単離物、人工的にトラ
ンスフェクトされたケモカインレセプターを生じる(bearing)細胞が、そのよう
な特異的抗体を生成するために使用された。
【００２９】 本発明によれば、これは、抗体を生成するためのエピトープとしての、既知の
配列に基づく蛋白質の使用を含んでいた。これら配列は既知である（番号４１−
６３）：
【００３０】
【数３】
【００３１】
【数４】
【００３２】
【数５】
【００３３】
【数６】
【００３４】
【数７】
【００３５】 治療単位当たり３００ｍｇ〜３０ｍｇの量の純粋なケモカインレセプターリガ
ンド、特にケモカイン、ケモカインアゴニスト又はアンタゴニスト、並びにケモ
カイン及びケモカインレセプター抗体を、単一の注射の繰り返し及び／又は永続
的な注射のために、生理食塩水及び／又は注射(infusion)溶液に溶解させるため
に、本発明による薬剤は、適当な本草医学的形態、特に、滅菌したアンプル中で
マンニトール又は類似の糖類と共に投与される凍結乾燥した(lyophilized)形態
で投与され得る。本発明による薬剤は、生体適合性ミクロスフィア中で、系統的
又は局部的に、エアゾールによって、又は静脈内若しくは皮下投与によって薬剤
が用いられる、本草医学的投与形態で投与されることが好ましい。
【００３６】 本発明によれば、この方法において、以下のアプローチも使用され得る。その
レセプター組成物が調べられるべき腫瘍細胞が、インビトロで並行して成長し、
それから得られた細胞も、それらのレセプター組成物が調べられ、かつ、好まし
くはタイプＨＣＣ−１、ＨＣＣ−２、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、又はＳＤＦ−
１のケモカインによって治療される。また、既知の類似体も使用された。修正さ
れたボイデン(Boyden)移動チャンバー法によって、腫瘍細胞が、対応するケモカ
インレセプターと結合するアゴニストの添加に対して、走化性応答を示すことを
立証することができる。アンタゴニスト又はレセプター抗体との事前のインキュ
ベーションによって、それらの移動の阻害が確認される。
【００３７】 高度に精製された抗体を用いた場合、インビトロ及びインビボモデルの両方に
おいて、これらが、腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こし得ることを立証するこ
とができた。通常の細胞培養法を用いて、細胞系又は除去された腫瘍細胞を成長
させると、これらの細胞タイプの細胞表面において、その対応するレセプターが
事前に検出されたケモカイン抗体を添加することにより、インビトロにおいて、
それらの生存時間は大幅に短縮される。これらの培養された多数の細胞のアポト
ーシスが観察され得る。
【００３８】 驚くべきことに、インビボモデルでも、アポトーシスによる腫瘍細胞の減少が
観察され得る。
【００３９】 ヌードマウスは不完全な免疫系を有するので、ホスト体における転移の広がり
の様子は、ヌードマウスにおいて、種の間で知られている免疫反応の発生なく、
かつ異質な(foreign)細胞の拒絶なく、調べることができる。ヌードマウスは、
それ自体既知の方法で、そのケモカインレセプター分布パターンが分析された、
腫瘍細胞又は腫瘍細胞系とともにインキュベートされ、ケモカインによる治療、
並びにケモカインアンタゴニスト及び／又はレセプター抗体による治療において
、これら細胞の転移の広がりが確認された(checked)。
【００４０】 驚くべきことに、ケモカインの添加により腫瘍の成長が調節される間、見出さ
れたレセプターに属するケモカインアンタゴニスト及びレセプター抗体が、転移
の広がりを著しく阻害又は防止することがわかる。驚くべきことに、免疫組織化
学によって分析された調製物が、腫瘍及び腫瘍周辺の組織において、ケモカイン
及びケモカインレセプターの特異的分布を示すこともわかる。よって、更なる選
択的ターゲットが確認された。
【００４１】 本発明による方法によるこの介入(intervention)は、同じ方法において、抗腫
瘍性(antitumoral)ペプチド／蛋白質の分析によって、ケモカイン及びそれらの
レセプターのプロテオーム分析を更に拡張することにある。これにより、特に、
腫瘍細胞表面プロテオームの更なるクラスターに対向するアンタゴニストを用い
るために、診断的及び治療的アプローチが拡張される。これらの効果の増強は、
ケモカインレセプターアンタゴニストと抗体との組み合わせによって達成され得
る。
【００４２】 これらの結果を確認するために、腫瘍細胞系（例えば、好ましくはＬＮＣａＰ
−、ＰＣ−３−、ＤＵ−１４５、ＨＴ−２９−、Ｃａｃｏ−２−、Ｔ−８４−）
も、１つ以上のケモカインレセプターとともに、安定的にトランスフェクトされ
得る。次いで、肝臓において、レセプターに対応するケモカインが遺伝子移植に
より過剰発現される動物に、これらの細胞を注射すると、そのような腫瘍細胞は
安定するであろう(settle)。よって、そのような変性された細胞は、肝臓におい
て転移を形成することが好ましい。
【００４３】 その方法が、炎症（腎臓移植における激しい拒絶）及び自己免疫疾患において
エフェクター細胞の試料中で用いられると、ケモカイン／ケモカインレセプター
プロテオーム、特に、ケモカインレセプターＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５及び／又は
ＣＸＣＲ３の特異的組成物も、腎臓移植片の拒絶において検出され得る。インビ
トロの実験によって、これらのレセプターに対向する抗体とアンタゴニストとの
混合物が、疾患に特異的なエフェクター細胞の移動を強く阻害することも示され
た。
【００４４】
【実施例】
以下に、本発明を実施例によってより詳細に説明する。実施例１： ケモカインレセプター（好ましくはＣＣＲ及びＣＸＣＲ）、並びに腫瘍細胞表
面プロテオームの他のクラスターに対する特異的抗体の調製 驚くべきことに、ケモカインレセプターに対する特異的抗体の調製のために、
合成されたペプチドが、通常の方法によってキャリアー分子と結合し、マウス中
に注入される場合に、特に、これらの７−ＴＭＤレセプター（７つのトランスメ
ンブレン(transmembrane)ドメイン）の（１）Ｎ−末端細胞外、及び（２）第二
細胞外ループドメインに対する特異的なアミノ酸配列（表１及び２参照）の使用
は、免疫法に特に有用であることが見出された。また、ケモカインレセプターと
ともにトランスフェクトされるより大きな分子又は細胞系を形成するために、リ
ジンを介して結合した多数の抗原性ペプチド(MAP)（表３に記載の配列）も、こ
れら抗体の調製に適している。膜単離物、完全な、若しくは断片化された(fragm
ented)レセプターを含む細胞抽出物、又は更に凍結乾燥された全調製物が使用さ
れる更なる方法として、ケモカインレセプターを生じる、安定的にトランスフェ
クトされた細胞からの免疫原の使用が、驚くほど有用であることもわかった。
【００４５】 ファーマスーティカルズ社(PharmaCeuticals GmbH)の通常の(routine)方法に
よって行われるモノクローナル抗体の調製のために、マウス（タイプＮＺＷ Ｘ
ＮＺＢ）が使用された。ウェスタン・ブロット及びＥＬＩＳＡによって確認さ
れた抗体は、それらが、ＩＰＦファーマスーティカル社(PharmaCeuticals GmbH)
の実験室的方法によって高度に精製された場合に、記載の診断的及び治療的目的
のために使用され得る。詳細には、ケモカインレセプターのために使用される配
列は、配列番号１−６３に従って選択されるべきである。
【００４６】実施例２： 第一腫瘍、腫瘍転移、及び単一腫瘍細胞におけるケモカイン及びケモカインレ
セプターの検出 例えば、肝臓又はリンパ節から除去された腫瘍（例えば、結腸、前立腺）、及
びそれらの転移の外科的治療において、腫瘍細胞を、免疫組織化学的方法、並び
に更なる分子生物学的方法によって回収して分析することができた。免疫化学的
及び分子生物学的分析において、第一腫瘍細胞、転移、及び（患者の血液から得
られた）循環する単一細胞が、ケモカイン及びケモカインレセプターの特異的組
成物を含んでいることが立証された。この組成物のアルゴリズムは、個々に腫瘍
によって非常に特異的であり、驚くべきことに、本発明の方法によって診断され
るプロテオームクラスターに基づいて、腫瘍を選択的に治療することができる。
驚くべきことに、ケモカインレセプターのアルゴリズムが適していることが好ま
しい。実験から得られたこれらのアルゴリズムは、本発明により以下のように規
定される： Ｘ＝新たに同定されるべきケモカインレセプター ｎ＝０〜∞の更なるケモカインレセプター又は新たに同定されるべきケモカイ
ンレセプター
【００４７】
【数８】
【００４８】
【数９】
【００４９】
【数１０】
【００５０】
【数１１】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１０月１６日（２００２．１０．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 21/00 21/00 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 16/28 Ｃ０７Ｋ 16/28 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｐ Ｓ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーデルマン クヌート ドイツ連邦共和国 30625 ハノーファー フェオドール リーネン シュトラーセ 31 (72)発明者 ハイトラント アレクサンドラ ドイツ連邦共和国 30625 ハノーファー フェオドール リーネン シュトラーセ 31 (72)発明者 シュポーツベルク ニコライ ドイツ連邦共和国 30625 ハノーファー フェオドール リーネン シュトラーセ 31 (72)発明者 フォルスマン ウルフ ドイツ連邦共和国 31515 ヴンシュトル フ アン デル ゾルスマー シュトラー セ 36 Ｆターム(参考） 4B063 QA19 QA20 QQ08 QQ43 QR08 QR42 QR56 QS25 QS34 QX02 4B064 AG27 CA10 CA20 CC24 DA05 DA14 4C084 AA02 AA03 AA06 AA20 BA44 MA02 MA13 MA17 MA21 MA56 MA66 NA14 ZA012 ZA362 ZA592 ZA662 ZA812 ZA892 ZA942 ZA962 ZB072 ZB082 ZB112 ZB152 ZB262 ZC022 ZC422 4C085 AA13 AA14 BB11 DD62 DD88 EE03 GG02 GG04 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40 DA75 EA28 EA51 FA72 FA74 (54)【発明の名称】 好ましくは特異的ケモカインレセプター分析、及びケモカインレセプター／リガンド相互作用の 助けによる、腫瘍及び炎症細胞の細胞表面プロテオームの調査、並びに腫瘍疾患及び炎症性疾患 の治療のための診断薬及び薬剤

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 病理学的プロセスに関連するレセプターの少なくとも２つの異な
    るリガンドを含む診断薬。
  2. 【請求項２】 少なくとも２つのケモカインレセプターリガンドを含む診断薬。
  3. 【請求項３】 前記ケモカインレセプターリガンドが、ケモカイン、ケモカイン
    誘導体、ケモカインレセプターのアゴニスト又はアンタゴニスト、ケモカインレ
    セプターの結合部位の少なくとも一部をブロックする抗体又は抗体フラグメント
    である請求項２に記載の診断薬。
  4. 【請求項４】 前記ケモカインが、Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ、ＣＸ3Ｃケモカイン、そ
    れらの薬学的類似体、結合蛋白質、及び記載のケモカインによって特異的レセプ
    ターと結合する抗体からなる群から選択される、請求項２又は３に記載の診断薬
    。
  5. 【請求項５】 疾患の診断のための病理学的プロセスに関連するレセプターの少
    なくとも２つの異なるリガンドの使用。
  6. 【請求項６】 少なくとも２つのケモカインレセプターリガンド及び／又は２つ
    の異なるケモカインレセプターが、腫瘍の診断のために使用される、請求項５に
    記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記腫瘍が、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍からなる群から選択される
    、請求項６に記載の使用。
  8. 【請求項８】 臓器拒絶反応の診断のための少なくとも２つの異なるケモカイン
    レセプターリガンド及び／又は２つの異なるケモカインレセプターの使用。
  9. 【請求項９】 炎症プロセスの診断のための少なくとも２つの異なるケモカイン
    レセプターリガンド及び／又は２つの異なるケモカインレセプターの使用。
  10. 【請求項１０】 自己免疫疾患の診断のための少なくとも２つの異なるケモカイ
    ンレセプターリガンド及び／又は２つの異なるケモカインレセプターの使用。
  11. 【請求項１１】 病理学的プロセスに関連するレセプターの少なくとも２つの異
    なるリガンドの少なくとも１つの阻害剤を含む薬剤。
  12. 【請求項１２】 少なくとも２つのケモカインレセプターの少なくとも１つの阻
    害剤を含む、請求項１１に記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 ケモカインレセプターのアンタゴニスト、ケモカインレセプタ
    ーの結合部位の少なくとも一部をブロックする抗体又は抗体フラグメントを含む
    、請求項１２に記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 そのような疾患の治療のための病理学的プロセスに関連するレ
    セプターの少なくとも２つの異なるリガンドの阻害剤の使用。
  15. 【請求項１５】 腫瘍、炎症プロセス、自己免疫疾患、骨髄の疾患の治療のため
    の薬剤を調製するために、少なくとも２つのケモカインレセプターが使用される
    、請求項１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 血管系、リンパ系、呼吸管、消化管及び腎臓を含む泌尿生殖管
    の腫瘍、炎症プロセス、自己免疫疾患に関連する、請求項１４に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 前記阻害剤が、ケモカインレセプターのアンタゴニスト、ケモ
    カインレセプターの結合部位の少なくとも一部をブロックし、それによりそれら
    の機能を調節する抗体又は抗体フラグメントの群から選択される、請求項１５及
    び１６に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 前記腫瘍が、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、並びに血液系、リンパ系
    、心臓血管系、神経系、呼吸管、消化管、内分泌系、外皮付加物を含む皮膚、運
    動系、及び腎臓を含む泌尿生殖管の他の腫瘍疾患からなる群から選択される、請
    求項１５〜１７のいずれかに記載の使用。
  19. 【請求項１９】 前記炎症プロセスが、喘息性気管支炎、慢性炎症性腸疾患、臓
    器拒絶並びに血液系、リンパ系、心臓血管系、神経系、呼吸管、消化管、内分泌
    系、外皮付加物を含む皮膚、運動系、及び腎臓を含む泌尿生殖管の更なる炎症プ
    ロセスからなる群から選択される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の使用。
  20. 【請求項２０】 前記自己免疫疾患が、リューマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、並び
    に血液系、リンパ系、心臓血管系、神経系、呼吸管、消化管、内分泌系、外皮付
    加物を含む皮膚、運動系、及び腎臓を含む泌尿生殖管の他の慢性疾患からなる群
    から選択される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の使用。
  21. 【請求項２１】 臓器移植後の臓器拒絶反応の診断のための少なくとも１つのケ
    モカインレセプターリガンド及び／またはケモカインレセプターの使用。
  22. 【請求項２２】 臓器移植後の臓器拒絶反応を防止するか、又は軽減するための
    薬剤を調製するためのケモカインレセプターの阻害剤の使用。
  23. 【請求項２３】 肝臓、腎臓、膵臓、小腸、並びに胃腸管、呼吸管、泌尿生殖管
    、心臓血管系、神経内分泌系、及び運動系、並びに血液及び免疫系の他の臓器、
    組織、及び細胞系の移植後の、請求項２２に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 配列番号１〜４０を有するペプチド。
  25. 【請求項２５】 ケモカインレセプターに対する抗体を調製するための請求項２
    ４に記載のペプチドの使用。
  26. 【請求項２６】 病理学的プロセスに関連するレセプターを確認するための方法
    であって、細胞生物学的又は細胞化学的方法を用いて、特に、免疫化学的方法、
    連続部分又は多数の連続するか若しくは同時に存在する単一部分を用いる免疫組
    織化学、ＦＡＣＳ分析、並びに／又は分子生物学的方法、特に、ＰＣＲ、ノーザ
    ン分析、及び／若しくはインサイチュハイブリダイゼーション法による転写レベ
    ルでのレセプターの発現によって、発現プロファイルが、プロテオームレベルで
    調べられる方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜４のいずれかに記載の診断薬が使用される、請求項
    ２６に記載の方法。
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