UA125198C2 - Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло - Google Patents

Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло Download PDF

Info

Publication number
UA125198C2
UA125198C2 UAA202004635A UAA202004635A UA125198C2 UA 125198 C2 UA125198 C2 UA 125198C2 UA A202004635 A UAA202004635 A UA A202004635A UA A202004635 A UAA202004635 A UA A202004635A UA 125198 C2 UA125198 C2 UA 125198C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
group
uvi
human
cancer
Prior art date
Application number
UAA202004635A
Other languages
English (en)
Inventor
Беркель Патріціус Хендрікус Корнеліс ван
Беркель Патрициус Хендрикус Корнелис ван
Original Assignee
Ейдісі Терапьютікс Са
ЭйДиСи ТЕРАПЬЮТИКС СА
Медіммуне Лімітед
Медиммуне Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1702031.4A external-priority patent/GB201702031D0/en
Priority claimed from GBGB1702029.8A external-priority patent/GB201702029D0/en
Priority claimed from GBGB1719906.8A external-priority patent/GB201719906D0/en
Application filed by Ейдісі Терапьютікс Са, ЭйДиСи ТЕРАПЬЮТИКС СА, Медіммуне Лімітед, Медиммуне Лимитед filed Critical Ейдісі Терапьютікс Са
Publication of UA125198C2 publication Critical patent/UA125198C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Кон'югат формули (I): Ab-(DL)p, у якій: Ab являє собою антитіло, яке зв'язується з AXL; DL являє собою формулу (A). (A).

Description

Ку Є й у о : оо : КИ Н Н і рі 8 ої-х КД М кур. о (в; фа (в; еще;
ТЕ юн
Но Диня м-н з 7 "о ув СК, ; в': ЩІ -- в? (9) (в) (А).
Перехресне посилання на споріднені заявки
Дана заявка претендує на пріоритет згідно з зВ1702029.8 і 58В1702031.4, поданими 8 лютого 2017 р., і 5В1719906.8, поданої 30 листопада 2017 р.
Область техніки
Даний винахід відноситься до піролобензодіазепінів (ПБД), що мають лабільну захисну групу у формі лінкера до антитіла.
Рівень техніки
Піролобензодіазепіни
Деякі піролобензодіазепіни (ПБД) мають здатність розпізнавати та зв'язуватися з конкретними послідовностями ДНК; переважна послідовність являє собою РисСРи. Перший протипухлинний антибіотик на основі ПБД, антраміцин, був відкритий у 1965 р. (І ейітодгибег, еї а!.,, У. Ат. Спет. 5ос., 87, 5793-5795 (1965); І еітдгибет", єї а!., ). Ат. Спет. 5ос., 87, 5791-5793 (1965)). Потім повідомлялося про ряд природних ПБД і було розроблено більше 10 шляхів синтезу різних аналогів (Тпигвіоп, еї аі,, Спет. Нем. 1994, 433-465 (1994); Апіопом/у, 0. апа
ТНигвіоп, О.Е., Спет. Неу. 2011 111 (4), 2815-2864). Члени сімейства включають аббейміцин (Носпіомуекі, єї аї., у. Апіїріоїїсв, 40, 145-148 (1987)), чікаміцин (Копізпі, еї аї., У. Апііріоїіс5, 37, 200-206 (1984)), ОС-81 (патент Японії 58-180 487; Тигеіоп, еї аі!., Спет. Вії., 26, 767-772 (1990);
Возе, вї аї., Теманеагоп, 48, 751-758 (1992)), мазетраміцин (Киптіпоїйо, еї аї., 9. Апііріоїіс5, 33, 665-667 (1980)), неотраміцини А і В (ТаКеиспі, еї аї., 9. Апійріоїйс5, 29, 93-96 (1976)), поротраміцин (ТзипакКауа, еї аї., У. Апіібіоїіс5, 41, 1366-1373 (1988)), протракарцин (Зпітіги, еї а!ї, 9. Апіібріоїїс5, 29, 2492-2503 (1982); І апдієу апа Тпигвеіоп, У. Огу. Спет., 52, 91-97 (1987)), сибаноміцин (ОС-102) (Нага, єї аї., у. Апіібіоїісв, 41, 702-704 (1988); ПОН, еї аї., 9. Апііріоїїсв5, 41, 1281-1284 (1988)), сибіроміцин (Гебег, еї аЇ.,, У. Ат. СПпет. Зос., 110, 2992-2993 (1988)) і томаміцин (Агіта, еї аї., У. Апіібіоїіс5, 25, 437-444 (1972)). ПБД мають загальну структуру: 10
З 11 8 Мем Н
В па - 7 М с 2 в шт 2 (Ф) З
Вони відрізняються за числом, типом і положенням замісників в обох своїх ароматичних кільцях А і піролокільцях С, а також за ступенем насичення кільця С. У кільці В присутній або
Зо імін (М-С), або карбіноламін (МН-СН(ОН)), або простий метиловий ефір карбіноламіну (МН-
СН(ОМе)) у положенні М10-С11, яке є електрофільним центром, відповідальним за алкілування
ДНК. Усі з відомих природних продуктів мають (5)-конфігурацію у хіральному положенні С11а, що обумовлює правосторонню "твіст»-конформацію при розгляді від кільця С до кільця А. Це надає їм відповідну тривимірну форму для ізоспіральності з малою борозенкою В-форми ДНК, що призводить до щільного прилягання в сайті зв'язування (Копп, в Апіїріобйс5 ПП. Зргіпдег-
Мепад, Мем мок, рр. 3-11 (1975); Нитєу апа Меєдпат-уапаємапієсг, Асс. Снет. Нез., 19, 230-237 (1986)). Їх можливість утворювати аддукт у малій борозенці дозволяє їм перешкоджати процесингу ДНК, тому їх застосовують як протипухлинні агенти.
Одна сполука піролобензодіазепіну описана в роботі Ссгедзоп еї а. (Спет. Соттип. 1999, 797-798) як сполука 1 і сгедзоп еї аїІ. (У. Мей. Спет. 2001, 44, 1161-1174) як сполука 4а. Ця сполука, також відома як 552000, показана нижче:
Н, М о. ил Ме Н ово ве в) в) 502000 І
У УМО 2007/085930 описане отримання димерних сполук ПЕД, які містять лінкерні групи для з'єднання з агентом, що зв'язує клітини, таким як антитіло. Лінкер присутній у містку, що з'єднує мономірні блоки ПБД димера.
Димерні сполуки ПБД, які містять лінкерні групи для з'єднання з агентом, що зв'язують клітини, таким як антитіло, були описані у ММО 2011/130613 і МО 2011/130616. Лінкер у цих сполуках приєднаний до центральної частини ПБД у положенні С2 і зазвичай розщеплюється при впливі ферменту на лінкерну групу. У УМО 2011/130598 лінкер у цих сполуках приєднаний до одного з доступних положень М10 на центральній частині ПБД і зазвичай розщеплюється при дії ферменту на лінкерну групу.
Кон'югати антитіло-лікарський засіб
Терапія антитілами була розроблена для спрямованого (таргетного) лікування пацієнтів з раком, імунологічними й ангіогенними порушеннями (Сагпег, Р. (2006) Маїйиге Кемієм/5
Іттипоіоду 6:343-357). Застосування кон'югатів антитіло-лікарський засіб (АОС), тобто імунокон'югатів, для локальної доставки цитотоксичних або цитостатичних агентів, тобто лікарських засобів для знищення або інгібування пухлинних клітин у лікуванні раку, спрямовує доставку фрагмента лікарського засобу до пухлин і внутрішньоклітинне накопиченням в них, у той час як системне введення цих лікарських засобів у некон'югованій формі може призвести до неприйнятних рівнів токсичності для нормальних клітин (Хіє еї а! (2006) Ехреїтї. Оріп. Віої. Тег. 6(3):281-291; Комшп єї а! (2006) Сапсег Рез. 66(6):3214-3121; ам єї а! (2006) Сапсег Вев. 66(4):2328-2337; Ми еї а! (2005) Майте Віотесп. 23(9):1137-1145; І атреп 4). (2005) Сцтепі Оріп. іп Рпаптасої. 5:543-549; Натапп Р. (2005) Ехреп Оріп. Тнег. Раїепів 15(9):1087-1103; Раупе, а. (2003) Сапсег Сеї! 3:207-212; Тгаї! еї а! (2003) Сапсег Іттипої. ІттипоїНег. 52:328-337; Зугідов апа Ерепеїоз (1999) Апіїсапсег Незеагсі 19:605-614).
Таким чином, потрібна максимальна ефективність при мінімальній токсичності. Зусилля з розробки та поліпшення АЮС були зосереджені на селективності моноклональних антитіл (МАТ), а також на механізмі дії лікарського засобу, приєднанні лікарського засобу, співвідношенні лікарський засіб/(антитіло (навантаження) та властивостях вивільнення лікарського засобу (ипшіа, еї а!., 20085 Маїиге Віоїтесп., 26(8):925-932; бБотап евї а! (2009) Віоса 114(13)у2721-2729; 5 7521541; 05 7723485; МО2009/052249; Медопадни (2006) Ргоїєїп Епод.
Оевзідп б Зеї. 19(7): 299-307; Юогопіпа еї а! (2006) Віосоп|. Спет. 17:114-124; Егпіск5оп еї а! (2006)
Сапсег Рез. 66(8):1-8; Запаегзоп еї а! (2005) Сііп. Сапсег Вев. 11:843-852; Уейнтеєу єї а! (2005) 9.
Мей. Спет. 48:1344-1358; Натбіей еї а! (2004) Сі. Сапсег Невз. 10:7063-7070). Фрагменти
Зо лікарського засобу можуть робити свої цитотоксичні та цитостатичні ефекти за допомогою механізмів, що включають зв'язування тубуліну, зв'язування ДНК, інгібування протеасоми і/або топоіїзомерази. Деякі цитотоксичні лікарські засоби, як правило, неактивні або менш активні, коли вони кон'юговані з великими антитілами або білковими лігандами рецепторів.
Автори даного винаходу розробили конкретні кон'югати димерного ПЕД й антитіла.
Сутність винаходу
Згідно з першим аспектом даного винаходу запропонований кон'югат формули (1):
Ар-(0О р (1) у якій:
АБ являє собою антитіло, яке зв'язується з АХІ; рі. являє собою
М
Ку Зм й ) бо о Гі че Оу; о М У у - М
Н Н п Н Н (в) х (в) рай (в) (в) ва он н - о Аднято " Н т т 7 7 в в.
Ж 07 то М. в'? : - во о) (0) де:
Х вибраний з групи, що включає одинарний зв'язок, -СНе- і -С2НаА-; п становить від 1 до 8; т дорівнює 0 або 1;
В' являє собою метил або феніл; якщо між С2 і СЗ є присутній подвійний зв'язок, К2 вибраний групи, що складається з: (а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-7 алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С:-з алкілен; (б) Сі насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; в
КА
! ви . . . . (іа) , де кожний з Щ-", Вг2 і КЗ незалежно вибраний з Н, С:-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкенілу та циклопропілу, при цьому загальне число атомів вуглецю в групі
В"2 становить не більше 5; добь
Ко АХ оте (іє) ,де один із К25а і Б25Ь являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому вказаний феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і й жи - - . о. (І) ,де К"" вибраний з: Н; С.:-з насиченого алкілу; Сгз алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; й . . . о, робь . якщо між С2 і СЗ є присутнім одинарний зв'язок, К? являє собою , де Б2ба | роб незалежно вибрані з Н, Е, С:-4 насиченого алкілу, Сг-з алкенілу, при цьому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені групою, вибраною з С.і-4 алкіламіду та С:і-4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із Б2ба і В2б5 являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С:-4 алкілового складного ефіру; якщо між С2' і С3! присутній подвійний зв'язок, КЕ? вибраний з групи, що складається з:
(а) С5ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір,
Сі-; алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-С.1-з алкілен; (б) Сі насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; ві
КА
31 (ід) Кк ,де кожний з РУ", ІВз2 і ЕЗЗ незалежно вибраний з Н, С:-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, при цьому загальне число атомів вуглецю в групі К/2 становить не більше 5; дооь
А АХ зве (іє) ,де один із Зз5а і БЕЗ являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і ба, м (І КО, де Ве вибраний з: Н; Сіз насиченого алкілу; Са»з алкенілу; Сг2-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; а й . . о . ЗбЬ . якщо між Сг! ії С3! присутній одинарний зв'язок, В'? являє собою МК , де КЗба і зб незалежно вибрані з Н, Е, С:.4 насиченого алкілу, Сг-з алкенілу, причому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені групою, вибраною з Сі-4 алкіламідо й С:і.4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із КЗба і ЕЗ65 являє собою Н, інший вибраний з нітрилу та складного С-4 алкілового ефіру; і р становить від 1 до 8.
Було встановлено, що ці кон'югати проявляють гарну активність та несподівану переносимість у порівнянні з аналогічними кон'югатами, що не містять сульфонамідний фрагмент.
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 показане зв'язування кон'югата з АХІ;
На Фіг. 2 показана ефективність кон'югата в умовах іп мімо;
На Фіг. З показана ефективність кон'югатів в умовах іп мімо;
На Фіг. 4 показана ефективність кон'югатів в умовах іп мімо;
На Фіг. 5 показана ефективність кон'югатів в умовах іп мімо на ксенотрансплантаті, що має походження від пацієнта; та
На Фіг. 6 показана ефективність кон'югатів в умовах іп мімо на іншому ксенотрансплантаті, що має походження від пацієнта.
Докладний опис винаходу
Згідно з даним винаходом запропонований димер ПБД з лінкером, приєднаним за положенням М10 на одному з фрагментів ПЕД, кон'югованих з антитілом, як визначено нижче.
Даний винахід підходить для застосування в доставці сполуки ПБД у переважний сайт в організмі суб'єкта. Кон'югат дозволяє вивільняти активну сполуку ПБД, яка не зберігає ніякої частини лінкера. Відсутній виступ, який може вплинути на реакційну здатність сполуки ПБД.
Таким чином, кон'югат формули (І) буде вивільняти сполуку КеїА:
Н - дено Мун т т 7 7 в? п ій в о Ве о
Зазначений зв'язок між димером ПБД й антитілом у даному винаході переважно є стабільним поза клітинами. Перед транспортуванням або доставкою в клітину кон'югат антитіло-лікарський засіб (АОС) переважно є стабільним і залишається інтактним, тобто антитіло залишається приєднаним до фрагмента лікарського засобу. Лінкери стабільні поза клітиною-мішенню та можуть розщеплюватися в деякому ефективному ступені всередині клітини. Ефективний лінкер буде: (ї) підтримувати властивості специфічного зв'язування антитіла; (ії) забезпечувати внутрішньоклітинну доставку кон'югата або фрагмента лікарського засобу; (ії) залишатися стабільним й інтактним, тобто нерозщепленим, до тих пір, поки кон'югат не буде доставлений або транспортований у свій цільовий сайт; і (ім) підтримувати цитотоксичний, цитолітичний ефект або цитостатичний ефект фрагмента лікарського засобу
ПБД. Стабільність АОС може бути виміряна за допомогою стандартних аналітичних методик, таких як мас-спектроскопія, ВЕРХ і методика поділу/аналізу РХ/МС.
Доставка сполук формул КеїА досягається в цільовому сайті активації кон'югата формули (І) в результаті впливу ферменту, такого як катепсін, на з'єднуючу групу та, зокрема, на дипептидний Фрагмент валін-аланін.
Визначення
Замісники
У даній заявці вираження "необов'язково заміщений" відноситься до вихідної групи, яка може бути незаміщеною або яка може бути заміщеною.
Якщо не зазначено інше, у даній заявці термін "заміщений" відноситься до вихідної групи, яка несе один або більше замісників. Термін "замісник" використовується у даній заявці в загальноприйнятому розумінні та відноситься до хімічного фрагмента, який ковалентно приєднаний або, якщо необхідно, конденсований з вихідною групою. Широке коло замісників добре відоме, і способи їх утворення та введення в різні вихідні групи також добре відомі.
Приклади замісників більше докладно описані нижче.
Сі-2 алкіл: у даній заявці термін "С:1-ї2 алкіл" відноситься до одновалентного фрагмента, отриманого видаленням атома водню від атома вуглецю вуглеводневої сполуки, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, яка може бути аліфатичною або аліцикличною й яка може бути насиченою або ненасиченою (наприклад, частково ненасиченою, повністю ненасиченою). У
ЗО даній заявці термін "Сі алкіл" віноситься до одновалентного фрагмента, отриманого відділенням атома водню від атома вуглецю вуглеводневої сполуки, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, яка може бути аліфатичною або аліциклічною й яка може бути насиченою або ненасиченою (наприклад, частково ненасиченою, повністю ненасиченою). Таким чином, термін "алкіл" включає підкласи алкеніл, алкініл, циклоалкіл і т.д., обговорювані нижче.
Приклади насичених алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил (Сі), етил (Сг), пропіл (Сз), бутил (Са), пентил (Св), гексил (Св) і гептил (Ст).
Приклади насичених лінійних алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил (Сі), етил (Сг), н-пропіл (Сз), н-бутил (Са), н-пентил (аміл) (Св), н-гексил (Св) і н-гептил (Ст).
Приклади насичених розгалужених алкільних груп включають ізопропіл (Сз), ізобутил (Са), втор-бутил (Са), трет-бутил (Са), ізопентил (Св) і неопентил (Сб).
Сг-1і2 алкеніл: у даній заявці термін "С»-і2 алкеніл" відноситься до алкільної групи, що містить один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець.
Приклади ненасичених алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл (вініл, -СН-СН»г), 1-пропеніл (-СН-СН-СНз), 2-пропеніл (алліл, -«СН- СН-СН»), ізопропеніл (1- метилвініл, -С(СНз)-СнНае), бутеніл (Са), пентеніл (Св) і гексеніл (Св).
Сг-1і2 алкініл: у даній заявці термін "С2г-1і2 алкініл" відноситься до алкільної групи, що містить один або більше потрійних зв'язків вуглець-вуглець.
Приклади ненасичених алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл (-
СЕСН) і 2-пропініл (пропаргіл, -СН2-СЕСН).
Сз-і2 циклоалкіл: у даній заявці термін "Сз-я2 циклоалкіл" відноситься до алкільної групи, яка також являє собою циклільну групу; тобто одновалентний фрагмент, отриманий видаленням атома водню від атома аліциклічного кільця циклічної вуглеводневої (карбоциклічної) сполуки, причому фрагмент містить від З до 7 атомів вуглецю, включаючи від З до 7 кільцевих атомів.
Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, групи, що походять 3: насичених моноциклічних вуглеводневих сполук: циклопропану (Сз), циклобутану (Са), циклопентану (Со), циклогексану (Св), циклогептану (С7), метилциклопропану (С), диметилциклопропану (Св), метилциклобутану (Св), диметилциклобутану (Сє), метилциклопентану (Сє), диметилциклопентану (С7) та метилциклогексану (С); 60 ненасичених моноциклічних вуглеводневих сполук:
циклопропену (С3), циклобутену (Сл), циклопентену (С5), циклогексену (Св), метилциклопропену (Са), диметилциклопропену (Св), метилциклобутену (Св), диметилциклобутену (Сє), метилциклопентену (Сє), диметилциклопентену (С7) та диметилциклогексену (С); і насичених поліциклічних вуглеводневих сполук: норкарану (С7), норпінану (С7), норборнану (С).
Сз-го гетероцикліл: у даній заявці термін "Сз-го гетероцикліл" відноситься до одновалентного фрагмента, отриманого видаленням атома водню від кільцевого атома гетероциклічної сполуки, причому фрагмент містить від З до 20 кільцевих атомів, з яких від ї до 10 являють собою кільцеві гетероатоми. Переважно кожне кільце містить від З до 7 кільцевих атомів, з яких від 1 до 4 являють собою кільцеві гетероатоми.
У цьому випадку префікси (наприклад, Сз-го, Сз-7, Св-в і т.д.) означають кількість кільцевих атомів або діапазон кількості кільцевих атомів, будь то атоми вуглецю або гетероатоми.
Наприклад, у даній заявці термін "Св-є гетероцикліл" відноситься до гетероциклільної групи, що містить 5 або 6 кільцевих атомів.
Приклади моноциклічних гетероциклільних груп включають, але не обмежуються ними, групи, що походять 3:
Мі: азиридину (Сз), азетидину (Са), піролідину (тетрагідропіролу) (Св), піроліну (наприклад, 3- піроліну, 2,5-дигідропіролу) (Св), 2Н-піролу або ЗН-піролу (ізопіролу, ізоазолу) (С), піперидину (Св), дигідропіридину (Св), тетрагідропіридину (Св), азепіну (Ст);
О:: оксирану (Сз), оксетану (Са), оксолану (тетрагідрофурану) (С), оксолу (дигідрофурану) (С), оксану (тетрагідропірану) (Св), дигідропірану (Св), пірану (Св), оксепіну (Ст);
Зі: тиїрану (С3), тіетану (Са), тіолану (тетрагідротіофену) (Св), тіану (тетрагідротіопірану) (Св), тіепану (Ст);
О»: діоксолану (Св), діоксану (Св) та діоксепану (Ст);
Оз: триоксану (Св);
М2: імідазолідину (С5), піразолідину (діазолідину) (С5), імідазоліну (С5), піразоліну (дигідропіразолу) (Св), піперазину (Св);
МіО:ї: тетрагідрооксазолу (С5), дигідрооксазолу (Св), тетрагідроїзоксазолу (Св), дигідроіїзоксазолу (Сх), морфоліну (Св), тетрагідрооксазину (Св), дигідрооксазину (Св), оксазину (Св);
М:5ч: тіазоліну (Св), тіазолідину (Св5), тіоморфоліну (Св);
МгО!: оксадіазину (Св); 0:51: оксатіолу (Св) й оксатіану (тіоксану) (Св); і,
М:О:5:: оксатіазину (Св).
Приклади заміщених моноциклічних гетероциклільних груп включають групи, що походять з сахаридів, у циклічній формі, наприклад, фураноз (Св), такі як арабінофураноза, ліксофураноза, рибофураноза та ксилофураноза, і піраноза (Свє), такі як алопіраноза, альтропіраноза, глюкопіраноза, манопіраноза, гулопіраноза, ідопіраноза, галактопіраноза та талопіраноза.
Св5-го арил: у даній заявці термін "Свго арил" відноситься до одновалентного фрагмента, отриманого шляхом видалення атома водню від атома ароматичного кільця ароматичної сполуки, причому зазначений фрагмент містить від З до 20 кільцевих атомів. У даній заявці термін "С57 арил" відноситься до одновалентного фрагмента, отриманого видаленням атома водню від атома ароматичного кільця ароматичної сполуки, причому зазначений фрагмент містить від 5 до 7 кільцевих атомів, й у даній заявці термін "Св-о арил" відноситься до одновалентного фрагмента, отриманого видаленням атома водню від атома ароматичного кільця ароматичної сполуки, причому вказаний фрагмент містить від 5 до 10 кільцевих атомів.
Переважно кожне кільце містить від 5 до 7 кільцевих атомів.
У цьому випадку префікси (наприклад, Сз-го, Св-7, Свв, Свло і т.д.) означають кількість кільцевих атомів або діапазон кількості кільцевих атомів, будь то атоми вуглецю або гетероатоми. Наприклад, у даній заявці термін "Своє арил" відноситься до арильної групи, що містить 5 або 6 кільцевих атомів.
Усі кільцеві атоми можуть являти собою атоми вуглецю, як в "карбоарильних групах".
Приклади карбоарильних груп включають, але не обмежуються ними, групи, що походять з бензолу (тобто фенілу) (Сє), нафталіну (Со), азулену (Со), антрацену (Са), фенантрену (Са), нафтацену (Св) та пірену (Св).
Приклади арильних груп, які містять конденсовані кільця, щонайменше одне з яких являє собою ароматичне кільце, включають, але не обмежуються ними, групи, що походять з індану (наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індену) (Се), індену (Се), ізоїндену (Со), тетраліну (1,2,3,4-
тетрагідронафталіну (Сто), аценафтену (Сіг), флуорену (Сіз), феналену (Сіз), адцефенантрену (Сі) й ацеантрену (Св).
Згідно з іншим варіантом кільцеві атоми можуть включати один або більше гетероатомів, як в "тетероарильних групах". Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, групи, що походять з:
Ми: піролу (азолу) (Со), піридину (азину) (Св);
О:: фурану (оксолу) (Св);
Зі: тіофену (тіолу) (Св);
М:О!ч: оксазолу (Св), ізоксазолу (Св), ізоксазину (Св);
МгО!: оксадіазолу (фуразану) (Сб);
МзО!: оксатриазолу (Св);
Мі: тіазолу (Св), ізотіазолу (Св);
Ме: імідазолу (1,3-діазолу) (Св), піразолу (1,2-діазолу) (С5), піридазину (1,2-діазину) (Св), піримідину (1,3-діазину) (Св) (наприклад, цитозину, тиміну, урацилу), піразину (1,4-діазину) (Св);
Ма: триазолу (Св), триазину (Св); та,
Ма: тетразолу (Св).
Приклади гетероарилу, який містить конденсовані кільця, включають, але не обмежуються ними:
Со (з 2 конденсованими кільцями), що походить з бензофурану (О.), ізобензофурану (О|), індолу (Мі), ізоїндолу (Мі), індолізину (Мі), індоліну (Мі), ізоіндоліну (М), пурину (Ма) (наприклад, аденіну, гуаніну), бензімідазолу (М»г), індазолу (М2), бензоксазолу (МіО), бензизоксазолу (МіО), бензодіоксолу (02), бензофуразану (М2Ої), бензотриазолу (Мз), бензотіофурану (51), бензотіазолу (М151), бензотіадіазолу (М2е5);
Со (з 2 конденсованими кільцями), що походить з хромену (0), ізохромену (01), хроману (01), ізохроману (01), бензодіоксану (02), хіноліну (Мі), ізохіноліну (Мі), хінолізину (Мі), бензоксазину (МіО), бензодіазину (М2), піридопіридину (Мг), хіноксаліну (М2), хіназоліну (Мг), циноліну (М2г), фталазину (Мг), нафтиридину (М2г), птгеридину (Ме);
Сі (з 2 конденсованими кільцями), що походить з бензодіазепіну (Мг);
Сіз (з З конденсованими кільцями), що походить з карбазолу (Мі), дибензофурану (СО), дибензотіофену (51), карболіну (Мг), перимідину (М»2), піридоіїндолу (Ме); та,
Са (з З конденсованими кільцями), що походить з акридину (Мі), ксантену (О.), тіоксантену (51), оксантрену (02), феноксатину (0151), феназину (Мг), феноксазину (МіО), фенотіазину (М1і51), тіантрену (52), фенантридину (Мі), фенантроліну (Мг), феназину (Ме).
Вищевказані групи, незалежно від того, являються вони окремими або частиною іншого замісника, самі по собі необов'язково можуть бути заміщені однією або більше групами, вибраними з них самих і додаткових замісників, перерахованих нижче.
Галоген: -Е, -СІ, -Вг і -І.
Гідрокси: -ОН.
Простий ефір: -ОК, де К являє собою простий ефірний замісник, наприклад, С:-7 алкільну групу (також називану С1-7 алкоксигрупою, яка обговорюється нижче), Сз-го гетероциклільну групу (також називану Сз-го гетероциклілоксигрупою) або С52о арильну групу (також називану С5- го арилоксигрупою), переважно Сз-7 алкільну групу.
Алкокси: -ОК, де Е. являє собою алкільну групу, наприклад, С.-7 алкільну групу. Приклади Сч- 7 алкоксигруп включають, але не обмежуються ними, -ОМе (метокси), -ОЕЇ (етокси), -Ф(пРг) (н- пропокси), -Ф(ІРг) (ізопропокси), -О(пВи) (н-бутокси), -Ф(5Ви) (втор-бутокси), -Ф(іВи) (ізобутокси) і -Ф(ІВи) (трет-бутокси).
Карбокси (карбонова кислота): -С(/-О)ОН.
Складний ефір (карбоксилат, складний ефір карбонової кислоти, оксикарбоніл): -С(-0О)ОВ, де ЖК являє собою складноефірний замісник, наприклад, Сі-7 алкільну групу, Сз-го гетероциклільну групу або С5го арильну групу, переважно С:1-7 алкільну групу. Приклади складноефірних груп включають, але не обмежуються ними, -С(-0)ОСНз, -0(-0)ОСНеСН», -Ф-О0ОЦ(СНЗ)з і -С(-О)ОРИ.
Аміно: -МА'НВ2, де В" і Б? незалежно являють собою аміно замісники, наприклад, водень, С1-7 алкільну групу (також називану С.і-7 алкіламіно або ді-С1-7 алкіламіно), Сз-го гетероциклільну групу або Свого арильну групу, переважно Н або С.-7 алкільну групу, або, у випадку "циклічної" аміногрупи, Кі К2, разом з атомом азоту, до якому вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, що містить від 4 до 8 кільцевих атомів. Аміногрупи можуть бути первинними (-МНг»г), вторинними (-МНЕ') або третинними (-МНА"' В), а у катіонній формі можуть бути четвертинними (ї-МА'В2АУ) Приклади аміногруп включають, але не обмежуються ними, -МН», -МНеОН»з, 60 0 -МНО(СнНвз)», -Щ(СНз)г, -«ЩСНеСНвз)» і -МНРА. Приклади циклічних аміногруп включають, але не обмежуються ними, азиридино, азетидино, піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно та тіоморфоліно.
Амідо (карбамоїл, карбаміл, амінокарбоніл, карбоксамід): -«С(-О)МА' НВ, де КЕ" і В? незалежно являють собою аміно замісники, визначені для аміногруп. Приклади амідогруп включають, але не обмежуються ними, -С(-О)МН:, -С(-О)МНОН»з, -С(-0)М(СНз)», -С(-О0О)МНОСНоСНз |і -Ф(-О)М(СНеСН»Зз)2, а також амідогрупи, у яких К' ї К-, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічну структуру, наприклад, як у піперидинокарбонілі, морфолінокарбонілі, тіоморфолінокарбонілі та піперазинокарбонілі.
Нітро: -МО».
Азидо: -Мз.
Ціано (нітрил, карбонітрил): -СМ.
Антитіло
Відповідно до одного аспекту антитіло являє собою антитіло, яке зв'язується з АХІ. 1НнІ12
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.7. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу домен МН додатково містить СОК2 МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.6 і/або СОР1 МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО.5. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить СОК1
МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.5, СОК2 МН з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮ МО.6 і СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.7. Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить послідовність згідно з БЕО ІЮ МО.1.
Антитіло може також містити домен МІ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен Мі, що містить СОКЗ МІ. з амінокислотною послідовністю БЕО
ІО МО.10. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу домен Мі. додатково містить
СОВ2 МІ з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.9 і/або СОБІ Мі з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.8. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен Мі, що містить СОКІ1 МІ. з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.8, СОК2 МІ
Ко) з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.9 і СОКЗ МІ з амінокислотною послідовністю ЗЕО
ІО МО.10. Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен
МІ, що містить послідовність згідно з БЕО ІЮ МО .2.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН і домен МІ. Переважно МН містить послідовність зБЕО ІЮ МО.1 і домен МІ. містить послідовність
ЗЕО І МО.2.
Домен(и) МН і МІ. можуть спаровуватися з утворенням антигензв'язуючого сайту антитіла, який зв'язує АХІ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою інтактне антитіло, що містить домен МН, спарений з доменом МІ, при цьому домени МН і Мі. містять послідовність зЕО ІЮ МО.1, спарену з ЗЕО ІЮ МО.2.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить складний ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО.3, спарену з легким ланцюгом, що містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО.4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою інтактне антитіло, що містить два складних ланцюги, що містять послідовність ЗЕО ІЮ МО.3, кожна з яких спарена з легким ланцюгом, що містить послідовність зЕО ІЮ МО.4.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить важкий ланцюг, що містить послідовність БЕО ІЮ МО.24, спарену з простим ланцюгом, що містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО.4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою інтактне антитіло, що містить два складні ланцюги, що містять послідовність 562 ІЮ МО.24, кожна з яких спарена з простим ланцюгом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО.4.
Згідно з одним аспектом антитіло являє собою антитіло, описане у даній заявці, яке було модифіковано (або додатково модифіковане), як описано нижче. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою гуманізований варіант, деімунізований варіант або варіант зі зміненою послідовністю антитіла, розкритого у даній заявці.
БЕ11
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.15. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу домен МН додатково містить СОК2 МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.14 і/або СОК1 МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.13. 60 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен УН, що містить
СОКІ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕ І МО.13, СОК2 МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.14 і СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.15.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить послідовність згідно з 5Е0О ІЮ МО.11. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить послідовність згідно з зЕО ІЮ МО.19. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить послідовність згідно з «ЕО ІЮ МО.20. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен УН, що містить послідовність згідно з зЗЕО ІЮ МО.21.
Антитіло може також містити домен МІ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен Мі, що містить СОКЗ МІ. з амінокислотною послідовністю БЕО
ІО МО.18. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу домен Мі. додатково містить
СОВ2 МІ з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.17 і/або СОБІ Мі з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.16. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МІ, що містить СОКІ МІ. з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.16, СОК2
МІ. з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.17 ії СОКЗ МІ з амінокислотною послідовністю
ЗЕО І МО.18.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен Мі, що містить послідовність згідно з зЗЕО ІЮ МО.22.
Згідно з переважними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН і домен МІ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу МН містить СОКІ МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО.13, СОК2О МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО.14 ї СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.15; і домен Мі містить СОКІ1 МІ. з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.16, СОК2 МІ. з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ
МО.17 і СОВЗ МІ. з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО.18.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО.19, ії домен МІ, що містить послідовність зЕО ІЮО МО.22. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО.20, і домен МІ, що містить послідовність 5Е0О ІЮ МО.22. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить домен МН, що містить
Ко) послідовність зЕО ІЮ МО.21, і домен МІ, що містить послідовність БЕО ІЮ МО.22.
Домен(и) МН і МІ. можуть спаровуватися з утворенням антигензв'язуючого сайту антитіла, який зв'язує АХІ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою інтактне антитіло, що містить домен УН, спарений з доменом МІ.
Відповідно до одного аспекту антитіло являє собою антитіло, описане у даній заявці, яке було модифіковане (або додатково модифіковане), як описано нижче. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло являє собою гуманізований варіант, деімунізований варіант або варіант зі зміненою поверхнею антитіла, розкритого у даній заявці.
Термінологія
У даній заявці термін "антитіло" використовується в самому широкому сенсі та включає, зокрема, моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, димери, мультимери, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), інтактні антитіла та фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють цільову біологічну активність, наприклад, можливість зв'язувати АХІ.
Антитіла можуть бути мишачими, людськими, гуманізованими, химерними або походять з інших видів. Антитіло являє собою білок, вироблений імунною системою, який здатний розпізнавати та зв'язуватися з конкретним антигеном. (дапемжау, С., Тгамег5, Р., Маїрогі, М., ЗпІотеспік (2001)
Ітітипо Віоіоду, 5 вид., Сагпапа Рибіїзпіпд, Мем/ ХогкК). Антиген-мішень зазвичай має множину сайтів зв'язування, також називаних епітопами, розпізнаваних СОК на множині антитіл. Кожне антитіло, яке специфічно зв'язується з епітопом, що відрізняється, має структуру, що відрізняється. Таким чином, один антиген може мати більше одного відповідного антитіла.
Антитіло включає повнорозмірну молекулу імуноглобуліну або імунологічно активну частину повнорозмірної молекули імуноглобуліну, тобто молекулу, яка містить антигензв'язуючий сайт, який імуноспецифічно зв'язує антиген мішені, що представляє інтерес, або його частину, причому такі мішені включають, але не обмежуються ними, ракову клітину або клітини, які виробляють аутоімунні антитіла, асоційовані з аутоїмунним захворюванням. Імуноглобулін може бути будь-якого типу (наприклад, Ідс, ЧЕ, І9М, дО і ІдА), класу (наприклад, Ідс1, Ід, да,
ІЧ04, ІДЗА1 і ІдАг) або підкласу або алотипу (наприклад, с51т1, 51т2, б1т3, не-с1т! людини
Їгобто будь-який алотип, крім сз1т1), 51т17, 52т23, 53т21, 53т28, 53т!і11, 53т5, 53т!13,
СЗт14, бЗт10, сЗт15, йЗті16, сЗтб, сЗт24, СЗта26б, сЗт27, Агдті!, А2тег, Кті, Кта2 і Кт3)
молекули імуноглобуліну. Імуноглобуліни можуть походити з будь-яких видів, включаючи людину, мишу або кролика.
У даній заявці термін "зв'язує АХІ" означає, що антитіло зв'язує АХІ з більше високою афінністю, ніж неспецифічний партнер, такий як бичачий сироватковий альбумін (БСА, номер доступу в Сепрапк САА76847, варіант Мо САА76847.1 01:3336842, дата відновлення запису: 7 січня 2011 р., 14 год. 30 хв). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язує АХІ з константою асоціації (Ка), яка щонайменше в 2, 3,4, 5,10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 107, 105 або 105 разів вище, ніж константа асоціації антитіла для БСА при вимірюванні у фізіологічних умовах. Антитіла згідно з даним винаходом можуть зв'язувати СО22 з високою афінністю. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло може зв'язувати СО22 з Ко, яка рівна або менше приблизно 105 М, такий як 1х106, 10- 7,108, 109, 1079, 10-71, 1072, 1073 або 1074,
АХІ є членом сімейства ТАМ рецепторних тирозинкіназ людини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептид АХІ. відповідає номеру доступу в сепрапк
ААНЗ2229, номер варіанта ААНЗ2229.1 С1:21619004, дата відновлення запису: 6 березня 2012 р., 13 год. 18 хв (5ЕО ІЮ МО.9). Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу нуклеїнова кислота, що кодує поліпептид АХГ, відповідає номеру доступу в Сепрапк М76125, номер варіанта М76125.1 (І:292869, дата відновлення запису: 23 червня 2010 р., 8 год. 53 хв.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептид АХІ. містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО.23. "Фрагменти антитіла" містять частину повнорозмірного антитіла, зазвичай його антигензв'язуючу або варіабельну область. Приклади фрагментів антитіла включають фрагменти Раб, Рар', (аб) і 5сЕм; діатіла; лінійні антитіла; фрагменти, вироблювані бібліотекою експресії Раб, антиїдіотипові (анти-і4) антитіла, СОК (область, що визначає комплементарність) й епітопзв'язуючі фрагменти будь-якого з вищевказаних, які імуноспецифічно зв'язуються з антигенами ракових клітин, вірусними антигенами або мікробними антигенами, одноланцюгові молекули антитіл; і поліспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл.
У даній заявці термін "моноклональне антитіло" відноситься до антитіла, отриманого з
Зо популяції по суті гомогенних антитіл, тобто окремі антитіла, що становлять популяцію, є ідентичними, за винятком можливих природних мутацій, які можуть бути присутніми в незначних кількостях. Моноклональні антитіла є високоспецифічні та спрямовані проти одного антигенного сайту. Крім того, на відміну від препаратів поліклональних антитіл, які включають різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло спрямоване проти однієї детермінанти на антигені. На додаток до їхньої специфічності перевага моноклональних антитіл полягає в тому, що їх можна синтезувати без забруднення іншими антитілами. Обставина "моноклональний" вказує на характеристику антитіла, як отриманого з по суті гомогенної популяції антитіл, і воно не повинно бути витлумачене як потребуюче отримання антитіла яким-небудь конкретним способом. Наприклад, моноклональні антитіла для застосування відповідно до даного винаходу можуть бути отримані методом гібридоми, уперше описаним КопПіег єї а! (1975) Майиге 256:495, або можуть бути отримані методами рекомбінантної
ДНК (див. 05 4816567). Моноклональні антитіла також можуть бути виділені з фагових бібліотек антитіл із застосуванням методик, описаних в Сіаскзхоп еї а!. (1991) Майшиге, 352:624-628; Маїк5 еї а. (1991) 9. Мої. Віої!., 222:581-597, або з трансгенних мишей, що несуть повністю людську імуноглобулінову систему (І опрегу (2008) Сигг. Оріпіоп 20(4):450-459).
Моноклональні антитіла у даній заявці, зокрема, включають "химерні" антитіла, в яких частина важкого та/або легкого ланцюгів ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, що походять з конкретного виду або належать до конкретного класу або підкласу антитіл, тоді як інша частина ланцюга(ів) ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, що походять з іншого виду або належать до іншого класу або підкласу антитіл, а також фрагментів таких антитіл, за умови, що вони проявляють цільову біологічну активність (05 4816567; і Могтізоп еї а! (1984) Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 81:6851-6855). Химерні антитіла включають "приматизовані" антитіла, що містять антигензв'язуючі послідовності варіабельного домену, що походять з примата, відмінного від людини (наприклад, мавпи Старого світу або людиноподібної мавпи), і послідовності константних областей людини.
У даній заявці "інтактне антитіло" являє собою антитіло, що містить домени МІ. і МН, а також константний домен легкого ланцюга (СІ) та константні домени важкого ланцюга, СНІ, СН? і
СНЗ. Константні домени можуть являти собою константні домени з нативною послідовністю (наприклад, константні домени людини з нативною послідовністю) або з варіантом їх бо амінокислотної послідовності. Інтактне антитіло може мати одну або більше "ефекторних функцій", які відносяться до тих видів біологічної активності, які пов'язані з областю Ес (областю
Ес з нативною послідовністю або областю Ес з варіантом амінокислотної послідовності) антитіла. Приклади ефекторних функцій антитіла включають зв'язування Са; комплементзалежну цитотоксичність; зв'язування з рецептором Ес; антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ); фагоцитоз; і придушення рецепторів клітинної поверхні, таких як В- клітинний рецептор і ВСЕ.
Залежно від амінокислотної послідовності константного домену їх важких ланцюгів інтактні антитіла можна віднести до різних "класів". Існує п'ять основних класів інтактних антитіл: ІДА,
ІЧО, ІФ9Е, дос і ДМ, і деякі з них можуть бути далі розділені на "підкласи" (ізотипи), наприклад,
ІЧО1, 952, ІдЗ, 1904, ІДА і ІДА2. Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам антитіл, називаються а, б, є, у і М, відповідно. Структури субодиниць та тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі.
Модифікація антитіл
Антитіла, розкриті у даній заявці, можуть бути модифіковані. Наприклад, для того щоб зробити їх менш імуногенними для суб'єкта-людини. Це можна здійснити із застосуванням будь- якої з ряду методик, знайомих фахівцю в даній області техніки. Деякі з цих методик більше докладно описані нижче.
Гуманізація
Методики зниження імуногенності антитіла, що не відноситься до людини, або фрагмента антитіла в умовах іп мімо включають методики, названі "гуманізація". "Гуманізоване антитіло" відноситься до поліпептиду, що містить щонайменше частину модифікованої варіабельної області антитіла людини, причому частина варіабельної області, переважно частина по суті менша, ніж інтактний варіабельний домен людини, була замінена відповідною послідовністю з виду, відмінного від людини, і при цьому модифікована варіабельна область з'єднана з щонайменше іншою частиною іншого білка, переважно з константною областю антитіла людини. Вираз "гуманізовані антитіла" включає антитіла людини, в яких один або більше залишків амінокислот області, що визначає комплементарність (СОК"), й/або один або більше залишків амінокислот каркасної ділянки ("ЕМ/" або "ЕК") замінені залишками амінокислот з аналогічних сайтів в антитілах гризунів або інших видів, відмінних від
Зо людини. Вираження "гуманізоване антитіло" також включає варіант амінокислотної послідовності імуноглобуліну або її фрагмент, який містить ЕК, що містить по суті амінокислотну послідовність імуноглобуліну людини, і СОК, що містить по суті амінокислотну послідовність імуноглобуліну, що не відноситься до людини. "Гуманізовані" форми антитіл, що не відносяться до людини (наприклад, мишачих), являють собою химерні антитіла, які містять мінімальну послідовність, що походить з імуноглобуліну, що не відноситься до людини. Або, з іншого боку, гуманізоване антитіло являє собою антитіло людини, яке також містить відібрані послідовності антитіл, що не відносяться до людини (наприклад, мишачих), замість послідовностей людини. Гуманізоване антитіло може включати консервативні заміни амінокислот або неприродні залишки з того самого або різних видів, які суттєво не змінюють його зв'язуючу та/або біологічну активність. Такі антитіла являють собою химерні антитіла, які містять мінімальну послідовність, що походить з імуноглобулінів, що не відносяться до людини.
Існує ряд методик гуманізації включаючи "щеплення СОР", "направлений відбір", "деімунізацію", "зміна поверхні" (також відома як "рекомбінація поверхневих залишків"), "складові антитіла", "оптимізацію утримання ділянок послідовності людини" і перестановку каркасних ділянок.
Щеплення СОК
У цій методиці гуманізовані антитіла являють собою імуноглобуліни людини (реципієнтне антитіло), в яких залишки з області, що визначає комплементарність (СОК), реципієнтного антитіла замінені залишками СОК з виду, відмінного від людини (донорне антитіло), такого як миша, пацюк, верблюд, велика рогата худоба, коза або кролик, що має цільові властивості (по суті СОК, що не відносяться до людини, "прищеплюють" на каркас людини). У деяких випадках залишки каркасної ділянки (ЕК) імуноглобуліну людини заміняють відповідними залишками, що не відносяться до людини (це може відбуватися, наприклад, якщо конкретний залишок ЕР значно впливає на зв'язування антигену).
Крім того, гуманізовані антитіла можуть містити залишки, які не виявлені ні в реципієнтному антитілі, ні в імпортованих СОК або каркасних послідовностях. Ці модифікації вносять для подальшого поліпшення та максимального підвищення ефективності антитіл. Таким чином, в цілому гуманізоване антитіло буде містити все з щонайменше одного та в одному аспекті двох бо варіабельних доменів, у яких усі або усі з гіперваріабельних петель відповідають таким в імуноглобуліні, що не відноситься до людини, і всі або по суті все з ділянок ЕК являють собою послідовності імуноглобуліну людини. Гуманізоване антитіло необов'язково також буде містити щонайменше частину константної області імуноглобуліну (Ес) або таку з імуноглобуліну людини.
Направлений відбір
Спосіб полягає в комбінуванні домену Мн або Мі конкретного антитіла, що не відноситься до людини, специфічного для конкретного епітопу, з бібліотекою Мн або Мі людини, і конкретні М- домени людини відбирають проти антигену, що представляє інтерес. Відібраний МН людини потім комбінують з бібліотекою МІ. для створення повністю людської комбінації МНхМІ. Спосіб описаний в Маїиге ВіоїесппоІоду (М.У.) 12, (1994) 899-903.
Складові антитіла
У цьому способі два або більше сегментів амінокислотної послідовності з антитіла людини комбінують всередині готової молекули антитіла. Їх конструюють шляхом комбінування декількох сегментів послідовностей МН і Мі людини в комбінаціях, які обмежують або дозволяють уникнути Т-клітинних епітопів людини в М-областях готового складового антитіла.
При необхідності Т-клітинні епітопи обмежують або їх усувають шляхом заміни сегментів М- області, що вносять вклад або кодують Т-клітинний епітоп, альтернативними сегментами, які дозволяють уникнути Т-клітинних епітопів. Цей спосіб описаний в 5 2008/0206239 А1.
Деїмунізація
Цей спосіб включає видалення Т-клітинних епітопів людини (або іншого другого виду) з М- областей терапевтичного антитіла (або іншої молекули). Послідовність М-області терапевтичних антитіл аналізують на присутність мотивів, що зв'язують ГКГС класу ІІ, наприклад, шляхом порівняння з базами даних мотивів, що зв'язують ГКГС (такими як база даних "мотивів", розміщена на сайті мумлу.мепі.еди.ац). Згідно з іншим варіантом мотиви, що зв'язують ГКГС класу ІЇ, можуть бути ідентифіковані із застосуванням обчислювальних способів "протягування", таких як способи, розроблені Айиміа еї аїЇ. (У. Мої. ВіоІї. 249 244-250 (1995)); у цих способах послідовні пептиди, що перекриваються, з послідовностей У-області тестують для визначення їх енергії зв'язування з білками ГКГС класу ІІ. Ці дані потім можуть бути об'єднані з інформацією про інші ознаки послідовності, які відносяться до успішно презентованих пептидів, таких як амфіпатичність, мотиви Ротбарда та сайти розщеплення для катепсину В й інших ферментів
Зо процесингу.
Після виявлення потенційних Т-клітинних епітопів другого виду (наприклад, людини) їх усувають шляхом зміни однієї або більше амінокислот. Модифіковані амінокислоти зазвичай перебувають всередині самого Т-клітинного епітопу, але також можуть бути суміжними з епітопом з погляду первинної або вторинної структури білка (і, отже, можуть не бути суміжними у первинній структурі). Найчастіше зміна відбувається шляхом заміни, але у деяких випадках більше сприятливим буде додавання або видалення амінокислоти.
Всі зміни можна здійснювати за допомогою технології рекомбінантних ДНК так, що готова молекула може бути отримана шляхом експресії в рекомбінантному хазяїні із застосуванням добре відомих способів, таких як сайт-направлений мутагенез. Однак також можливе застосування білкової хімії або будь-яких інших засобів молекулярної зміни.
Зміна поверхні
Цей спосіб включає: (а) визначення конформаційної структури варіабельної області антитіла (або його фрагмента), що не відноситься до людини (наприклад, гризуна), шляхом побудови тривимірної моделі варіабельної області антитіла, що не відноситься до людини; (б) отримання вирівнювань послідовностей із застосуванням розподілів відносної доступності з рентгенівських кристалографічних структур достатньої кількості варіабельних областей важкого та легкого ланцюгів антитіла, що не відноситься до людини, й антитіла людини, щоб одержати групу положень каркаса важкого та легкого ланцюгів, де положення вирівнювання ідентичні в 98 95 від достатньої кількості важких і легких ланцюгів антитіла, що не відноситься до людини; (с) визначення для антитіла, що не відноситься до людини, яке підлягає гуманізації, групи амінокислотних залишків, експонованих на поверхні важкого та легкого ланцюгів, із застосуванням групи положень каркаса, отриманої на етапі (Б); (4) виявлення в амінокислотних послідовностях антитіла людини групи амінокислотних залишків, експонованих на поверхні важкого та легкого ланцюгів, яка найбільше ідентична групі амінокислотних залишків, експонованих на поверхні, визначеної на етапі (с), при цьому важкий та легкий ланцюги з антитіла людини спарені або не спарені природним чином; (є) заміну групи амінокислотних залишків, експонованих на поверхні важкого та легкого 60 ланцюгів, визначеної на етапі (с), в амінокислотній послідовності антитіла, що не відноситься до людини, яке підлягає гуманізації, групою амінокислотних залишків, експонованих на поверхні важкого та легкого ланцюгів, виявленої на етапі (а); () побудова тривимірної моделі варіабельної області антитіла, що не відноситься до людини, отриманої в результаті заміни, зазначеної на етапі (є); (9у) виявлення шляхом порівняння тривимірних моделей, побудованих на етапах (а) і (б, будь-яких амінокислотних залишків із груп, виявлених на етапах (с) або (4), які перебувають в межах 5 Ангстрем від будь-якого атома будь-якого залишку з областей, що визначають комплементарність, антитіла, що не відноситься до людини, яке повинно бути гуманізоване; та (п) заміну будь-яких залишків людини, виявлених на етапі (9), вихідним амінокислотним залишком, що не відноситься до людини, щоб визначити гуманізовану групу амінокислотних залишків, експонованих на поверхні, антитіла, що не відноситься до людини; за умови, що етап (а) не обов'язково повинен проводитися першим, а повинен бути проведений перед етапом (9).
Супергуманізація
Спосіб дозволяє порівнювати послідовність, що не відноситься до людини, з функціональним репертуаром генів зародкової лінії людини. Відбирають гени людини, що кодують канонічні структури, ідентичні або тісно пов'язані з послідовностями, що не відносяться до людини. Відібрані гени людини з найвищою гомологією в межах СОК вибирають в якості донорів ЕК. Нарешті, СОК, що не відносяться до людини, прищеплюють на ці ЕК людини. Цей спосіб описаний у патенті УМО 2005/079479 А2.
Оптимізація складу ділянок послідовності людини
Цей спосіб дозволяє порівняти послідовність, що не є людською (наприклад, мишачу), з репертуаром генів зародкових ліній людини, і відмінності оцінюють як вміст ділянок послідовності людини (НЗС), який кількісно визначає послідовність на рівні потенційних ГКГС/ - клітинних епітопів. Послідовність-мішень потім гуманізують шляхом максимального збільшення її НС замість застосування заходу загальної ідентичності для одержання множини різноманітних гуманізованих варіантів (описано в МоїІесшаг Іттипо|оду, 44, (2007) 1986-1998).
Перестановка каркасних ділянок
СОК антитіла, що не відноситься до людини, гібридизують в межах рамки зчитування з пулами кКДНК, що охоплюють усі відомі гени каркасних ділянок важкого та легкого ланцюгів зародкової лінії людини. Потім гуманізовані антитіла відбирають, наприклад, шляхом пенінгу бібліотеки фагового дисплея антитіл. Це описане в Мейподз 36, 43-60 (2005).
Модифікація антитіла із застосуванням азиду
Антитіло може бути отримане для кон'югації з лінкером лікарського засобу за допомогою трьохетапного способу: (1) Експресія антитіла (АБ), що несе центральний М-глікан, у підходящій системі експресії (наприклад, клітинної лінії СНО). Центральний М-глікан, як правило, кон'юЮгований з А5п297 важкого ланцюга відповідно до системи нумерації Кабас (2) Обрізка всіх гліканових ізоформ (складного, гібридного, з високим вмістом манози) ендоглікозидазою для вивільнення центрального СІСМАС; і (3) Ферментативний перенос до центрального сісСМАс залишку М-ацетилгалактози, що несе азидну групу, для кон'югації з лінкером лікарського засобу.
Огляд вищезгаданого способу викладений у мап Сееі, К., еї а!., Віосопіцдаїеє Спетівігу, 2015, 26, 2233-2242; БОЇ: 10.1021/ас5.ріосопіспет.5р00224. В якості альтернативи можна використовувати однореакторний спосіб - див. приклади.
Варіанти реалізації
Хх
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу Х являє собою одинарний зв'язок.
Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу Х являє собою -СНе-.
Згідно з додатковими варіантами реалізації даного винаходу Х являє собою -С2На-.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу п становить від 1 до 4.
Згідно з деякими з цих варіантів реалізації даного винаходу п дорівнює 1.
Згідно з іншими з цих варіантів реалізації даного винаходу п дорівнює 2.
Згідно з іншими з цих варіантів реалізації даного винаходу п дорівнює 4. д'
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу КК" являє собою метил.
Згідно з іншим варіантом реалізації даного винаходу К" являє собою феніл.
І:
Якщо між С2 і СЗ є присутнім подвійний зв'язок, К2? вибраний з:
(а) С5-о арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, С:-7 алкіл, Сз-7 гетероцикліл і біс-оксі-
С.і-з алкілен; (5) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (с) Сзє насиченого циклоалкілу; в в у 21 22 рг3 - - (а) ,де кожний з К-", Вг2 і КЗ незалежно вибраний з Н, Сі-з насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, причому загальне число атомів вуглецю в групі К2 становить не більше 5; вобь
КА я оте (є) , де один із 2за і К255 являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; і ля шо що що шо (5 , де В?" вибраний з: Н; Сі-з насиченого алкілу; Сгз алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу.
Якщо КЗ: являє собою Сб5-1о арильну групу, то вона може являти собою С5-7 арильну групу. С5- 7 арильна група може являти собою фенільну групу або С5; гетероарильну групу, наприклад, фураніл, тіофеніл і піридил. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу Кг переважно являє собою феніл. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу КК? переважно являє собою тіофеніл, наприклад, тіофен-2-іл і тіофен-З-іл.
Якщо В: являє собою Сзх-іо арильну групу, то вона може являти собою Св-іо арил, наприклад, хінолінільну або ізохінолінільну групу. Хінолінільна або ізохінолінільна група може бути пов'язана з центральною частиною ПЕД за рахунок будь-якого доступного положення кільця.
Наприклад, хінолиніл може являти собою хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл, хінолін-5-іл, хінолін-б-іл, хінолін-7-іл і хінолін-в-іл. З них переважними можуть бути хінолін-З-іл і хінолін-б-іл.
Ізохінолініл може являти собою |ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, ізохінолін-4-іл, ізохінолін-5-іл, ізохінолін-6б-іл, ізохінолін-7-іл й ізохінолін-8-іл. З них переважними можуть бути ізохінолін-З-іл й ізохінолін-б-іл.
Якщо К? являє собою Со арильну групу, то вона може нести будь-яку кількість груп замісників. Вона переважно несе від 1 до З груп замісників, причому 1 і 2 є більше переважними,
Зо а найбільше переважними є однократно заміщені групи. Замісники можуть перебувати у будь- якому положенні.
Якщо В? являє собою С5-7 арильну групу, то одиночний замісник переважно перебуває на кільцевому атомі, який не є суміжним зі зв'язком з іншою частиною сполуки, тобто переважно це
В або у стосовно іншої частини сполуки. Отже, якщо С5-7 арильна група являє собою феніл, замісник переважно перебуває у мета- або пара-положеннях і більше переважно перебуває у пара-положенні.
Якщо К? являє собою Св-о арильну групу, наприклад, хінолініл або ізохінолініл, то вона може нести будь-яку кількість замісників у будь-якому положенні хінолінового або ізохінолінового кілець. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу вона несе один, два або три замісники, і вони можуть перебувати або на проксимальному та дистальному кільцях, або на обох (якщо присутні більше одного замісника).
Замісники Б, якщо Р? являє собою Сз-іо арильну групу
Якщо замісник на К-, коли К? являє собою Св-іо арильну групу, являє собою галоген, то це переважно Е або СІ, більше переважно СІ.
Якщо замісник на К2, коли К? являє собою Св5-іо арильну групу, являє собою простий ефір, він може, згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, являти собою алкоксигрупу, наприклад, С:і-7 алкоксигрупу (наприклад, метокси, етокси), або він може, згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, являти собою С5-7 арилоксигрупу (наприклад, фенокси, піридилокси, фуранілокси). Сама алкоксигрупа може бути додатково заміщена, наприклад, аміногрупою (наприклад, диметиламіно).
Якщо замісник на К-, коли К? являє собою Св-іо арильну групу, являє собою Сі-7 алкіл, то він переважно може являти собою Сі. алкільну групу (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил).
Якщо замісник на Б, коли КК? являє собою Св5ло арильну групу, являє собою Сз.7 гетероцикліл, то він може, згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, являти собою Св азотовмісну гетероциклільну групу, наприклад, морфоліно, тіоморфоліно, піперидиніл, піперазиніл. Ці групи можуть бути пов'язані з іншою частиною фрагмента ПЕД за рахунок атома азоту. Ці групи можуть бути додатково заміщені, наприклад, С:-4 алкільними групами. Якщо Св азотовмісна гетероциклільна група являє собою піперазиніл, зазначений додатковий замісник може перебувати на другому кільцевому атомі азоту.
Якщо замісник на К-, коли К? являє собою Св-о арильну групу, являє собою біс-оксі-С1-з алкілен, то це переважно біс-оксиметилен або біс-оксіетилен.
Якщо замісник на К-, коли К2? являє собою Св-о арильну групу, являє собою складний ефір, то це переважно складний метиловий ефір або складний етиловий ефір.
Особливо переважні замісники, коли К2г являє собою Св5-ло арильну групу, включають метокси, етокси, фтор, хлор, ціано, біс-оксиметилен, метилпіперазиніл, морфоліно та метилтіофеніл. Іншими особливо переважними замісниками для КЕ: є диметиламінопропілокси і карбокси.
Особливо переважні заміщені групи БК, коли БК? являє собою С5-ло арильну групу, включають, але не обмежуються ними, 4-метоксифеніл, З-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 3- етоксифеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 3,4-бісоксиметиленфеніл, 4-метилтіофеніл, 4- ціанофеніл, 4-феноксифеніл, хінолін-З-іл і хінолін-6б-іл, ізохінолін-З-іл й ізохінолін-б-іл, 2-тієніл, 2- фураніл, метоксинафтил і нафтил. Іншою можливою заміщеною групою КЗ? є 4-нітрофеніл.
Групи К-, що представляють особливий інтерес, включають 4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл і 3,4-бісоксиметиленфеніл.
Якщо Кг являє собою С.і-5 насичений аліфатичний алкіл, то він може являти собою метил, етил, пропіл, бутил або пентил. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу він може являти собою метил, етил або пропіл (н-пентил або ізопропіл). Згідно з деякими з цих варіантів реалізації він може являти собою метил. Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу він може являти собою бутил або пентил, який може бути лінійним або розгалуженим.
Зо Якщо К2? являє собою Сз-є насичений циклоалкіл, то він може являти собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу він може являти собою циклопропіл. в:
КА в . . .
Якщо К2 являє собою , Кожний з В2", Не і ВЗ незалежно вибраний з Н, Сі-з насиченого алкілу, Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу, причому загальне число атомів вуглецю в групі БК? становить не більше 5. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу загальне число атомів вуглецю в групі 2 становить не більше 4 або не більше 3.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу один із К2", ЩВг2 і КЗ являє собою Н, при цьому дві інші групи вибрані з Н, Сі-з насиченого алкілу, Соз алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу.
Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу два з К-", Вг2 і КЗ являють собою Н, при цьому інша група вибрана з Н, Сі-з насиченого алкілу, Сгоз алкенілу, Сг-з алкінілу та циклопропілу.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу групи, які не є Н, вибрані з метилу й етилу. У деяких із цих варіантів реалізації групи, які не є Н, являють собою метил.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К-' являє собою Н.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К2? являє собою Н.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЕ? являє собою Н.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К- і К22 являють собою Н.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К-' і КЗ являють собою Н.
БО Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу Кг і КЗ являють собою Н.
Кот,
Група Б, що представляє особливий інтерес, являє собою: .
до
Ко АХ оте
Якщо ЕК? являє собою ,то один із Б2за і Вб являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу група, яка не є Н, являє собою необов'язково заміщений феніл. Якщо необов'язковий замісник фенілу являє собою галоген, він переважно являє собою фтор. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фенільна група є незаміщеною. ля й -
Якщо К? являє собою , то ВК вибраний з: Н; Сіз насиченого алкілу; Сг2-з алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу. Якщо необов'язковий замісник фенілу являє собою галоген, то він переважно являє собою фтор. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фенільна група є незаміщеною.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К-" вибраний з Н, метилу, етилу, етенілу й етинілу. Згідно з деякими з цих варіантів реалізації К" вибраний з Н і метилу.
Якщо між С2 і СЗ є присутнім одинарний зв'язок,
Й добь . . :
В2 являє собою , де Вгба і 265 незалежно вибрані з Н, Е, С.-4 насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, причому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені групою, вибраною з
Сі.« алкіламідо й С.-4 алкілового складного ефіру; або, якщо один із К2ба і Кг являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С.-4 алкілового складного ефіру.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу переважно Б2ба і Веб? обидва являють собою Н.
Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу переважно БК2ба і Вб обидва являють собою метил.
Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу переважно один із Б2ба Її 265 являє собою Н, а інший вибраний з С:і-4 насиченого алкілу, Соз алкенілу, причому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені. У цих додаткових варіантах реалізації ще більше переважно група, яка не є Н, вибрана з метилу й етилу.
Вд!'2
Вищевказані переваги для КЗ: рівною мірою застосовні до Кг.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу ОЇ. являє собою
Зо
М
Бк зм й у о зо М -еЩИ ето і М
Н Н Н Н
(о) х (в) рай (о) (в)
ТО он
Н --ОМ о. утри то м Н
М й т- М
І (о) (в) ру (в) (в)
Навантаження лікарським засобом
Навантаження лікарським засобом являє собою середню кількість лікарських засобів ПБД на антитіло, наприклад, антитіло.
Середня кількість лікарських засобів на антитіло у препаратах АОС з реакцій кон'югації може бути охарактеризована звичайними засобами, такими як УФ, ВЕРХ зі зверненою фазою, НІС, мас-спектроскопія, ІФА й електрофорез. Також може бути визначений кількісний розподіл АОС у відношенні р. За допомогою ІФА можна визначити усереднене значення р у конкретному препараті АОС (Натрбіеїй еї а! (2004) Сііп. Сапсег Вев. 10:7063-7070; Запаегзоп еї а! (2005) Сіїп.
Сапсег Вез. 11:843-852). Однак розподіл значень р (лікарський засіб) не помітний на підставі зв'язування антитіло-антиген і через обмеження виявлення ІФА. Крім того, аналіз методом ІФА для виявлення кон'югатів антитіло-лікарський засіб не дозволяє визначити, де фрагменти лікарського засобу приєднані до антитіла, наприклад, фрагменти важкого ланцюга або легкого ланцюга, або конкретні амінокислотні залишки. У деяких випадках поділ, очищення та характеристику гомогенного АЮС, де р являє собою деяке значення з АВС з іншими показниками навантаження лікарським засобом, можна здійснювати за допомогою таких засобів, як ВЕРХ зі зверненою фазою або електрофорез. Такі методики також застосовні до інших типів кон'югатів.
Для кон'югатів антитіло-лікарський засіб згідно з даним винаходом р обмежене кількістю сайтів приєднання на антитілі, тобто кількістю азидних груп. Наприклад, антитіло може мати тільки одну або дві азидні групи, до яких може бути приєднаний лінкер лікарського засобу.
Як правило, під час реакції кон'югації з антитілом кон'югується менше, ніж теоретичний максимум, кількість фрагментів лікарського засобу. Навантаження (співвідношення лікарський засіб/антитіло) АЮС можна контролювати декількома різними способами, включаючи: (і) обмеження молярного надлишку проміжної сполуки лікарський засіб-лінкер (0-І) або лінкерного реагенту стосовно антитіла, і (ії) обмеження часу реакції кон'югації або температури.
Якщо з інтермедіатом лікарський засіб-лінкер або лінкерним реагентом, а потім фрагментом лікарського засобу, реагує більше ніж одна нуклеофільна або електрофільна група антитіла, то отриманий продукт являє собою суміш сполук АОС з розподілом фрагментів лікарського засобу, приєднаних до антитіла, наприклад, 1, 2, З ії т.д. Методи рідинної хроматографії, такі як полімерна звернена фаза (РІ ЕР) і гідрофобна взаємодія (НІС), можуть дозволити розділити
Зо сполуки в суміші за величиною навантаження лікарським засобом. Можуть бути виділені препарати АС з одним значенням навантаження лікарським засобом (р), однак ці АОС з одним значенням навантаження все ще можуть являти собою гетерогенні суміші, оскільки фрагменти лікарського засобу можуть бути приєднані за рахунок лінкера в різних місцях антитіла.
Таким чином, композиції кон'югата антитіло-лікарський засіб згідно з даним винаходом включають суміші сполук кон'югатів антитіло-лікарський засіб, у яких антитіло містить один або більше фрагментів лікарського засобу ПЕД і в яких фрагменти лікарського засобу можуть бути приєднані до антитіла у різних амінокислотних залишків.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу середня кількість димерних піролобензодіазепінових груп на антитіло перебуває в діапазоні від 1 до 8. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу діапазон вибраний з 1-4, 1-4, 2-4 і 1-3.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу на антитіло доводиться одна або дві димерні піролобензодіазепінові групи.
Включення інших форм
Якщо не зазначено інше, у вищезгадане включені добре відомі іонні, сольові, сольватні та захищені форми цих замісників. Наприклад, посилання на карбонову кислоту (СООН) також включає аніонну (карбоксилатну) форму (-СОО-), її сіль або сольват, а також стандартні захищені форми. Аналогічним чином, посилання на аміногрупу включає протоновану форму (-МАНЕА' Ве), сіль або сольват аміногрупи, наприклад, гідрохлоридну сіль, а також звичайні захищені форми аміногрупи. Аналогічним чином, посилання на гідроксильну групу також включає аніонну форму (-О-), її сіль або сольват, а також звичайні захищені форми.
Солі
Зручним або бажаним може бути одержання, очищення й/або обробка відповідної солі активної сполуки, наприклад, фармацевтично прийнятної солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей обговорюються у Вегое, еї аї., У. Ріпагт. Зсі., 66, 1-19 (1977).
Наприклад, якщо сполука є аніонною або містить функціональну групу, яка може бути аніонною (наприклад, -СООН може являти собою -СО00-), тоді сіль може бути утворена з придатним катіоном. Приклади придатних неорганічних катіонів включають, але не обмежуються ними, іони лужних металів, такі як Ма: і КУ, катіони лужноземельних металів, такі як Сає: і Мде», й інші катіони, такі як АІЗ:. Приклади придатних органічних катіонів включають, 60 але не обмежуються ними, іон амонію (тобто МН) та заміщені іони амонію (наприклад, МНзВ",
МНгА:, МНАз, МАг). Приклади деяких придатних заміщених іонів амонію включають ті, які отримані 3: етиламіну, діетиламіну, дициклогексиламіну, триетиламіну, бутиламіну, етилендіаміну, етаноламіну, діетаноламіну, піперазину, бензиламіну, фенілбензиламіну, холіну, меглуміну та трометаміну, а також амінокислот, таких як лізин й аргінін. Приклад звичайного іона четвертинного амонію являє собою М(СНз)г.
Якщо сполука є катіонною або містить функціональну групу, яка може бути катіонною (наприклад, -МНег може являти собою -МНз"), тоді сіль може бути утворена з придатним аніоном.
Приклади придатних неорганічних аніонів включають, але не обмежуються ними, ті, які отримані з наступних неорганічних кислот: хлористоводневої, бромистоводневої, йодистоводневої, сірчаної, сірчистої, азотної, азотистої, фосфорної та фосфористої.
Приклади придатних органічних аніонів включають, але не обмежуються ними, ті, які отримані з наступних органічних кислот: 2-ацетоксибензойної, оцтової, аскорбінової, аспарагінової, бензойної, камфорсульфонової, коричної, лимонної, едетичної, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гідроксималеїнової, гідроксинафталінкарбонової, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лауринової, малеїнової, яблучної, метансульфонової, муцинової, олеїнової, щавлевої, пальмітинової, памоєвої, пантотенової, фенілоцтової, фенілсульфонової, пропіонової, піровиноградної, саліцилової, стеаринової, бурштинової, сульфанілової, винної, толуолсульфонової, трифтороцтової кислоти та валеріанової кислоти. Приклади придатних полімерних органічних аніонів включають, але не обмежуються ними, ті, які отримані з наступних полімерних кислот: дубильної кислоти, карбоксиметилцелюлози.
Сольвати
Зручним або бажаним може бути одержання, очищення й/або обробка відповідного сольвату активної сполуки. У даній заявці термін "сольват" використовується в загальноприйнятому сенсі для позначення комплексу розчиненної речовини (наприклад, активної сполуки, солі активної сполуки) і розчинника. Якщо розчинник являє собою воду, сольват зручно називати гідратом, наприклад, моногідратом, дигідратом, тригідратом і т.д.
Даний винахід включає сполуки, в яких розчинник приєднаний за рахунок імінного зв'язку фрагменту ПЕД, як проілюстровано нижче, де розчинник являє собою воду або спирт (Е"ОН, де
ВА являє собою С.- алкіл): 9 9 5 рен пу шк ник щея в Н но п ку Н Вон в в! в" Мох, в" Мо, в" М.Х, в в в в в в в о но но о
Ці форми можуть називатися карбіноламінною формою та формою простого карбіноламінного ефіру ПБД (як описано в розділі, що стосується БК"? вище). Баланс цих рівноваг залежить від умов, у яких перебувають сполуки, а також від структури самого фрагмента.
Ці конкретні сполуки можуть бути виділені у твердій формі, наприклад, за допомогою ліофілізації.
Ізомери
Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в одній або більше конкретних геометричних, оптичних, енантіомерних, діастереомерних, епімерних, атропічних, стереоіїзомерних, таутомерних, конформаційних або аномерних форм, включаючи, але не обмежуючись ними, цис- і транс-форми; Е- і 2-форми; с-, Ї- і г- форми; ендо- й екзоформи; К-, 5- і мезоформи; О- і І -форми; а- і І-форми; (ж) і (-) форми; кето, енол- і енолят-форми; син- й анти- форми; синклінальні й антиклінальні форми; са- і ВД-форми; аксіальні й екваторіальні форми; форми "ванни", "крісла", "твіст", "конверта" та "напів-крісла"; й їхні комбінації, далі в сукупності називані "ізомерами" (або "їізомерними формами").
Термін "хіральний" відноситься до молекул, дзеркальні відображення яких не здатні накладатися один на одного, у той час як термін "ахіральний" відноситься до молекул, дзеркальні відображення яких накладаються один на одного.
Термін "стереоіїзомери" відноситься до сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але відрізняються відносно розташування атомів або груп у просторі. "Діастереомер" відноситься до стереоїзомера з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальним відображенням один одного. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реакційну здатність. Суміші діастереомерів можуть розділятися при аналітичних процедурах високої роздільної здатності, таких як електрофорез і хроматографія. "Енантіомери" відносяться до двох стереоізомерів сполуки, які не є накладеними один на одного дзеркальними відображеннями.
У даній заявці стереохімічні визначення та правила, як правило, відповідають 5. Р. Рагкег,
Е9., Мсстгам-НІЇЇ Рістопагу ої Спетіса! Тептв5 (1984) МессСтгам-НІіЇЇ Воок Сотрапу, Мем/ Могк; й
Ейеї, Е. апа УМіеп, 5., "Зегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроишпав", доп У/їеу в Бопв, Іпс., Мем МОїК, 1994. Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри й, отже, існувати в різних стереоїзомерних формах. Передбачено, що всі стереоіїзомерні форми сполук згідно з даним винаходом, включаючи, але не обмежуючись ними, діастереомери, енантіомери й атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, становлять частину даного винаходу. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки префікси О і Ї або К і 5 використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центра(ів). Префікси а і І або (ю) і (-) використовуються для позначення знака обертання сполукою плоскополяризованого світла, при цьому (-) або означають, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (5) або й є правообертальною.
Для конкретної хімічної структури ці стереоізомери ідентичні, за винятком того, що вони є дзеркальним відображенням один одного. Конкретний стереоїзомер також може називатися енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів у співвідношенні 50:50 називається рацемічною сумішшю або рацематом, що може мати місце у тих випадках, коли в хімічній реакції або процесі був відсутній стереовідбір або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних молекул, позбавленої оптичної активності.
Слід зазначити, що за винятком того, що обговорюється нижче для таутомерних форм, навмисно виключених з терміна "ізомери", використовуваного у даній заявці, це структурні (або стосовні до будови) ізомери (тобто ізомери, які відрізняються за зв'язками між атомами, а не просто за положенням атомів у просторі). Наприклад, посилання на метоксигрупу, -ОСН»з, не повинно розглядатися як посилання на її структурний ізомер, гідроксиметильну групу, -«СНгОН.
Зо Аналогічним чином, посилання на орто-хлорфеніл не повинно розглядатися як посилання на його структурний ізомер, мета-хлорфеніл. Однак посилання на клас структур цілююом може включати структурно ізомерні форми, що потрапляють у цей клас (наприклад, Сі-7 алкіл включає н-пропіл й ізопропіл; бутил включає н-, ізо-, втор- і трет-бутил; метоксифеніл включає орто-, мета- і пара-метоксифеніл).
Вищезгадане виключення не відноситься до таутомерних форм, наприклад, кето-, енол- й енолят-форм, наприклад, як у наступних таутомерних парах: кето/енол (проілюстрована нижче), імін/«енамін, амід/іміноспирт, амідин/амідин, нітрозо/оксим, тіокетон/енетіол, М- нітрозо/гідроксіазо та нітро/аци-нітро. й о оно : і п х я, КК Ко, -с-ї др Сет примх пп-с в ра « ці ра М кето енол енолят
Термін "таутомер" або "таутомерна форма" відноситься до структурних ізомерів з різними енергіями, які здатні до взаємоперетворень через низькоенергетичний бар'єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення за рахунок міграції протона, такі як ізомеризація кето-енол й імін-енамін. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом перегрупування деяких сполучних електронів.
Слід зазначити, що в термін "ізомер" включені конкретно сполуки з одним або більше ізотопними заміщеннями. Наприклад, Н може бути у будь-якій ізотопній формі, включаючи Н',
Н? (Б) і НЗ (Т); С може бути у будь-якій ізотопній формі, включаючи Сг, 13 С о може бути у
БО будь-якій ізотопній формі, включаючи 05 ї О"8: і таке інше.
Приклади ізотопів, які можуть бути вбудовані в сполуки згідно з даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, але не обмежуючись ними, Н2 (дейтерій, ОБ), НУ (тритій), С", С, 14, М», 8 раї рзаг, 535, (196 | 125,
Включені різні мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, ті, в які вбудовані радіоактивні ізотопи, такі як НУ, ССЗ ії Ся, Такі мічені ізотопами сполуки можна застосовувати в метаболічних дослідженнях, дослідженнях кінетики реакцій, методиках виявлення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу лікарського засобу або субстрату в тканині, або при радіоактивному лікуванні пацієнтів. Мічені або заміщені дейтерієм терапевтичні сполуки згідно з даним винаходом можуть мати поліпшені властивості ОМРК (метаболізм і фармакокінетика лікарського засобу), пов'язані з розподілом, метаболізмом і виділенням (АЮМЕ). Заміщення більше важкими ізотопами, такими як дейтерій, може забезпечити певні терапевтичні переваги, обумовлені більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшенням періоду напіввиведення в умовах іп мімо або зниженням потреб у дозуванні. Е"З-мічену сполуку можна застосовувати для досліджень ПЕТ або ОФЕКТ. Мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом й їх проліки зазвичай можна одержати шляхом виконання процедур, розкритих у схемах або у прикладах і препаратах, описаних нижче, замінивши немічений ізотопом реагент легкодоступним міченим ізотопом реагентом. Крім того, заміщення більше важкими ізотопами, зокрема, дейтерієм (тобто Н- або 0), може забезпечити певні терапевтичні переваги, обумовлені більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення в умовах іп мімо або зниженими потребами в дозуванні або поліпшенням терапевтичного індексу. Слід розуміти, що у цьому випадку дейтерій розглядається як замісник. Концентрація такого більше важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, може визначатися коефіцієнтом ізотопного збагачення. У сполуках згідно з даним винаходом будь-який атом, навмисно не позначений як конкретний ізотоп, призначений для зображення будь-якого стабільного ізотопу цього атома.
Якщо не зазначено інше, посилання на конкретну сполуку включає всі такі ізомерні форми, включаючи (повністю або частково) рацемічні й інші їх суміші. Способи одержання (наприклад, асиметричного синтезу) та поділу (наприклад, Ффракційної кристалізації та хроматографічні засоби) таких ізомерних форм або відомі в даній області технікию, або можуть бути легко отримані відомим чином шляхом адаптації способів, викладених у даній заявці, або відомих способів.
Біологічна активність
Аналізи проліферації клітин в умовах іп міїго
Зазвичай цитотоксичну або цитостатичну активність кон'югата антитіло- лікарський засіб
Зо (АБС) вимірюють шляхом: впливу на клітини ссавців, що мають рецепторні білки, антитіла з
АОС у середовищі для культивування клітин; культивування клітин протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 5 днів; і вимірювання життєздатності клітин. Клітинні аналізи в умовах іп міго застосовують для вимірювання життєздатності (проліферації), цитотоксичності й індукції апоптозу (активації каспази) АОС згідно з даним винаходом.
Ефективність кон'югатів антитіло-лікарський засіб в умовах іп мйго можна виміряти за допомогою аналізу проліферації клітин. Люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СейТйег-
Сію? являє собою комерційно доступний (Рготеда Согр., Медісон, Вісконсін, США) спосіб гомогенного аналізу, заснований на рекомбінантній експресії люциферази СоіІеорієга (патенти
США Мо 5583024; 5674713 і 5700670). Цей аналіз проліферації клітин дозволяє визначити кількість життєздатних клітин у культурі на підставі кількісного визначення присутнього АТФ, індикатора метаболічно активних клітин (Стоисі еї а! (1993) 9. Іттипої. Меїй. 160:81-88; 005 6602677). Аналіз СеПТйег-Сіо? проводять в 96-лунковому форматі, що робить його придатним для автоматичного високопродуктивного скринінгу (НТ) (Стее еї а! (1995) Апіісапсег Огиде 6:398-404). Процедура гомогенного аналізу включає додавання одного реагенту (реагент
СейПТіег-С.юіоб) безпосередньо до клітин, що культивуються в середовищі, доповненою сироваткою. Промивання клітин, видалення середовища та декілька етапів піпетування не потрібні. Система дозволяє виявляти тільки 15 клітин на лунку в 384-лунковому форматі через 10 хвилин після додавання реагенту та перемішування. Клітини можна обробляти безупинно із застосуванням АОС, або їх можна обробляти та відокремлювати від АОС. Зазвичай клітини, оброблені короткочасно, тобто З години, проявляли ефективність, аналогічну таким клітинам, які обробляли безупинно.
Гомогенний формат "додати-змішати-виміряти" призводить до лізису клітин і виникнення люмінесцентного сигналу, пропорційного кількості присутнього АТФ. Кількість АТФ прямо пропорційна кількості клітин, що присутні в культурі. В аналізі СеПТйег-Сіо? генерується люмінесцентний сигнал "типу світіння", що виникає в результаті реакції люциферази, період напівжиття якого зазвичай перевищує п'ять годин, залежно від типу клітин і використовуваного середовища. Життєздатні клітини відображують у відносних одиницях світіння (КІ 0). Субстрат, люциферин жука, окислювально декарбоксилюється рекомбінантною люциферазою світлячка із супутнім перетворенням АТФ в АМФ і випущенням фотонів.
Ефективність кон'югатів антитіло-лікарський засіб в умовах іп міго також може бути виміряна за допомогою аналізу цитотоксичності. Культивовані прикріплені клітини промивають ФСБ, відокремлюють із застосуванням трипсину, розбавляють у повному середовищі, що містить 1095 ФСТ, центрифугують, повторно суспендують у свіжому середовищі та підраховують за допомогою гемоцитометра. Суспензійні культури підраховують безпосередньо. Монодисперсні клітинні суспензії, що підходять для підрахунку можуть зажадати перемішування суспензії шляхом повторної аспірації для руйнування скупчень клітин.
Суспензію клітин розбавляють до цільової щільності посіву та розподіляють (по 100 мкл на лунку) у чорні 96-лункові планшети. Планшети з прикріпленими клітинними лініями інкубують протягом ночі, щоб забезпечити прикріплення. Суспензію клітинних культур можна використовувати в день посіву.
Вихідний розчин (1 мл) АБС (20 мкг/мл) одержують у відповідному середовищі для культивування клітин. Послідовні 10-кратні розведення вихідного АОС одержують у центрифужних пробірках об'ємом 15 мл шляхом послідовного переносу 100 мкл в 900 мкл середовища для культивування клітин.
Лунки з чотирма повторами кожного розведення АЮС (100 мкл) поміщають в 96-лункові чорні планшети, в які попередньо висіяна суспензія клітин (100 мкл) з одержанням кінцевого об'єму 200 мкл. У контрольні лунки вносять середовище для культивування клітин (100 мкл).
Якщо час подвоєння клітинної лінії перевищує 30 годин, то інкубація АОС триває 5 днів, в іншому випадку проводять чотириденну інкубацію.
Наприкінці інкубаційного періоду життєздатність клітин оцінюють за допомогою аналізу
АІіатаг Бріше. АІатагВіне (Іпмігодеп) розподіляють за всім планшетом (по 20 мкл на лунку) й інкубують протягом 4 годин. Флуоресценцію Аіатаг Біше вимірюють при порушенні 570 нм і випущенні 585 нм на зчитувальному обладнанні для планшетів МагіобхКап Ріахп. Відсоток виживання клітин розраховують на підставі середньої інтенсивності флуоресценції в оброблених АОС лунках у порівнянні із середньою інтенсивністю флуоресценції в контрольних лунках.
Застосування
Кон'югати згідно з даним винаходом можна застосовувати, щоб забезпечити сполуку ПЕД у
Зо цільовому місці розташування.
Цільове місце розташування переважно являє собою популяцію проліферативних клітин.
Антитіло являє собою антитіло до антигену, що присутній у популяції проліферативних клітин.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу антиген відсутній або є присутнім на зниженому рівні у популяції непроліферативних клітин у порівнянні з кількістю антигену, що присутній у популяції проліферативних клітин, наприклад, популяції пухлинних клітин.
У цільовому місці розташування лінкер може бути розщеплений для вивільнення сполуки
КейА. Таким чином, кон'югат можна застосовувати для селективного забезпечення сполуки КеІіІА у цільовому місці розташування.
Лінкер може бути розщеплений ферментом, що присутній у цільовому місці розташування.
Цільове місце розташування може бути іп міїго, іп мімо або ех мімо.
Сполуки кон'югата антитіло-лікарський засіб (АОС) згідно з даним винаходом включають сполуки, які можна застосовувати для протиракової активності. Зокрема, сполуки включають антитіло, кон'юЮпговане, тобто ковалентно приєднане за допомогою лінкера, з фрагментом лікарського засобу ПБД, тобто токсином. Якщо лікарський засіб не кон'югований з антитілом, лікарський засіб ПБД виявляє цитотоксичну дію. Таким чином, біологічну активність фрагмента лікарського засобу ПБД модулюють шляхом кон'югації з антитілом. Кон'югати антитіло- лікарський засіб (АОС) згідно з даним винаходом селективно доставляють ефективну дозу цитотоксичного агента у пухлинну тканину, в результаті чого може бути досягнута більше висока селективність, тобто більше низька ефективна доза.
Таким чином, в одному аспекті, згідно з даним винаходом запропонована сполука кон'югата, описана у даній заявці, для застосування в терапії.
В додатковому аспекті також запропонована сполука кон'югата, описана у даній заявці, для застосування в лікуванні проліферативного захворювання. Згідно з другим аспектом даного винаходу запропоноване застосування сполуки кон'югата при виготовленні лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання.
Фахівець в даній області техніки може легко визначити, чи має кон'югат-кандидат лікувальну дію у відношенні проліферативного стану для будь-якого конкретного типу клітин. Наприклад, аналізи, які можна зручно застосовувати для оцінки активності, забезпеченої конкретною сполукою, описані у прикладах нижче.
Термін "проліфератичне захворювання" відноситься до несприятливої або неконтрольованої клітинної проліферації надлишкових або патологічних клітин, яка є небажаною, такої як неопластичне або гіперпластичне розмноження, чи в умовах іп міго або в умовах іп мімо.
Приклади проліферативних станів включають, але не обмежуються ними, доброякісну, передзлоякісну та злоякісну клітинну проліферацію, включаючи, але не обмежуючись ними, новоутворення та пухлини (наприклад, гістіоцитому, гліому, астроцитому, остеому), різні види раку (наприклад, рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак шлунково-кишкового тракту, рак кишечнику, рак товстої кишки, карциному молочної залози, карциному яєчників, рак стравоходу, рак простати, рак яєчка, рак печінки, рак нирок, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак мозку, саркому, остеосаркому, саркому Капоши, меланому), лімфоми, лейкози, псоріаз, захворювання кісток, фібропроліферативні порушення (наприклад, сполучної тканини) й атеросклероз. Різні види раку, що представляють особливий інтерес, включають, але не обмежуються ними, лейкози та різні види раку яєчників.
Лікувати можна будь-який тип клітин, включаючи, але не обмежуючись ними, легенів, шлунково-кишкового тракту (включаючи, наприклад, кишечник, товсту кишку), грудей (молочної залози), яєчника, простати, печінки (печінковий), нирок (нирковий), сечового міхура, підшлункової залози, мозку та шкіри.
Порушення, що представляють особливий інтерес, включають, але не обмежуються ними, різні види раку, включаючи різні види метастатичного раку та метастатичні ракові клітини, такі як циркулюючі пухлинні клітини, які можуть виявлятися циркулюючими в рідинах організму, таких як кров або лімфа. Різні види раку, що представляють особливий інтерес, включають рак молочної залози, рак легенів, рак шлунку, рак голови та шиї, колоректальний рак, рак нирок, рак підшлункової залози, рак матки, рак печінки, рак сечового міхура, рак ендометрію та рак простати, а також лімфоми (наприклад, неходжкінську лімфому, НХЛ) і лейкоз (зокрема, гострий мієлолейкоз, ОМЛ).
Інші порушення, що представляють інтерес, включають будь-який стан, при якому АХ. надлишково експресується або при якому антагонізм АХІ. буде забезпечувати клінічну користь.
До них відносяться імунні порушення, серцево-судинні порушення, тромбоз, різні види діабету,
Зо порушення контрольної точки імунітету, фіброзні порушення (фіброз) або проліферативні захворювання, такі як рак, зокрема, метастатичний рак. Крім того, АХІ,, як відомо, залучений до багатьох видів раку епітеліального походження.
Фіброзні порушення, що представляють інтерес, включають косоокість, склеродермію, келоїд, нефрогенний системний фіброз, легеневий фіброз, ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), муковісцидоз (СЕ), системний склероз, серцевий фіброз, неалкогольний стеатогепатит (МА5Н), інші типи фіброзу печінки, первинний біліарний цироз печінки, фіброз нирок, рак й атеросклероз.
При цих захворюваннях хронічний розвиток фіброзу в тканині призводить до помітних змін структури уражених органів і згодом викликає порушення функції органу. В результаті цього процесу стійкого виснаження органів багато захворювань, які втягують фіброз, часто є прогресуючими станами та мають несприятливий довгостроковий прогноз (див. КосКеу, 0.С.,
Веї, Р.О. апа НІЇ, 9.А. (2015), М. Епді. Мед., Мої. 372, рр. 1138-1149).
Передбачено, що кон'югати антитіло-лікарський засіб (АОС) згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування різних захворювань або порушень, наприклад, що характеризуються надлишковою експресією пухлинного антигену. Зразкові стани або гіперпролірфреративні порушення включають доброякісні або злоякісні пухлини; лейкоз, гематологічні та лімфоїдні злоякісні новоутворення. Інші приклади включають нейрональні, гліальні, астроцитарні, гіпоталамічні, залозисті, макрофагальні, епітеліальні, стромальні, бластоцільні, запальні, ангіогенні й імунологічні, включаючи аутоімунні, порушення.
Звичайне захворювання або порушення, що підлягає лікуванню, являє собою гіперпроліферативне захворювання, таке як рак. Приклади раку, що підлягає лікуванню, включають, але не обмежуються ними, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більше конкретні приклади таких видів раку включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів, рак черевини, гепатоцелюлярний рак, рак ШКТ або рак шлунку, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, карциному ендометрію або карциному матки, карциному слинних залоз, рак нирок або нирковий рак, рак простати, рак піхви, рак щитовидної залози, карциному печінки, карциному анального каналу, карциному статевого члена, а також рак голови та шиї.
Аутоїмунні захворювання, для лікування яких можна застосовувати сполуки АОС, включають ревматологічні порушення (такі як, наприклад, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, склеродермію, вовчак, такий як ВКВ і вовчаковий нефрит, поліміозит/дерматоміозит, кріоглобулінемію, синдром антитіл до фосфоліпідів і псоріатичний артрит), остеоартрит, аутоїмунні порушення шлунково-кишкового тракту та печінки (такі як, наприклад, запальні захворювання кишечнику (наприклад, виразковий коліт і хвороба Крона), аутоїмунний гастрит і перніціозна анемія, аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт і целіакія), васкуліт (такий як, наприклад, АМСА-асоційований васкуліт, включаючи васкуліт Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера та поліартеріїт), аутоіїммуніні неврологічні порушення (такі як, наприклад, розсіяний склероз, опсо-міоклональний синдром, міастенія гравіс, нейромієліт зорового нерва, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера й аутоїмунні полінейропатії), ниркові порушення (такі як, наприклад, гломерулонефрит, синдром
Гудпасчера та хвороба Бергера), аутоїмунні дерматологічні порушення (такі як, наприклад, псоріаз, кропивниця, алергійний висип, звичайний пухирник, булезний пемфігоїд і шкірний червоний вовчак), гематологічні порушення (такі як, наприклад, тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, посттрансфузійна пурпура й аутоїмунна гемолітична анемія), атеросклероз, увеїт, аутоїмунні захворювання слуху (такі як, наприклад, хвороба внутрішнього вуха та втрата слуху), хвороба Бехчета, синдром Рейно, трансплантацію органу й аутоїмунні ендокринні порушення (такі як, наприклад, пов'язані з діабетом аутоімунні захворювання, такі як інсулінозалежний цукровий діабет (ІЮОМ), хвороба Аддісона й аутоїмунне захворювання щитовидної залози (наприклад, хвороба Грейвса та тиреоїдит). Більше переважно такі захворювання включають, наприклад, ревматоїдний артрит, виразковий коліт,
АМСА-асоційований васкуліт, вовчак, розсіяний склероз, синдром Шегрена, хвороба Грейвса,
ІООМ, перніціозну анемію, тиреоїдит і гломерулонефрит.
Способи лікування
Кон'югати згідно з даним винаходом можна застосовувати в способі терапії. Також запропонований спосіб лікування, який включає введення суб'єкту, що потребує лікування,
Зо терапевтично ефективної кількості сполуки кон'югата згідно з даним винаходом. Термін "герапевтично ефективна кількість" являє собою кількість, достатню для того, щоб продемонструвати користь для пацієнта. Така користь може являти собою щонайменше поліпшення щонайменше одного симптому. Фактична введена кількість, а також швидкість та тимчасова динаміка введення будуть залежати від характеру та ступеня важкості того, що лікують. Призначення лікування, наприклад, прийняття рішення про дозування, перебуває в межах відповідальності лікарів загальної практики й інших лікарів.
Сполуку згідно з даним винаходом можна вводити окремо або в комбінації з іншими способами лікування, або одночасно, або послідовно, залежно від стану, що підлягає лікуванню. Приклади способів лікування та способів терапії включають, але не обмежуються ними, хіміотерапію (введення активних агентів, включаючи, наприклад, лікарські засоби, такі як хіміотерапевтичні засоби); хірургічне втручання; та променеву терапію. "Хіміотерапевтичний агент" являє собою хімічну сполуку, яку можна застосовувати для лікування раку, незалежно від механізму дії. Класи хіміотерапевтичних агентів включають, але не обмежуються ними: алкілуючі агенти, антиметаболіти, рослинні алкалоїди, що блокують мітотичне веретено, цитотоксичні/протипухлинні антибіотики, інгібітори топоізомерази, антитіла, фотосенсибілізатори й інгібітори кінази. Хіміотерапевтичні агенти включають сполуки, використовувані в "націленій терапії" та звичайній хіміотерапії.
Приклади хіміотерапевтичних агентів включають: ерлотиніб (тарцева?, Сепепіесн/о5і
Рпагт.), доцетаксел (таксотер-, бапоїї-Амепіїв), 5-ФУ (фторурацил, 5-фторурацил, САБ Мо 51- 21-8), гемцитабін (гемзарУ, ПІШу), РО-0325901 (САБ Мо 391210-10-9, Ріїйгег), цисплатин (цис- діамін, дихлорплатину(І!), САБ Мо 15663-27-1), карбоплатин (САБ Мо 41575-94-4), паклітаксел (таксоле, ВгівіоІ-Муег5 ЗаціБь ОпсоїІоду, Прінстон, Нью-Джерсі, США), трастузумаб (герцептине,
Сепепіесі), темозоломід (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабіцикло-(4.3.0|-нона-2,7,9-триєн-9- карбоксамід, СА5 Мо 85622-93-1, темодар-, темодалеУ, Зспегіпд Ріоцді), тамоксифен ((2)-2-|4- (1,2-дифенілбут-1-енілуфенокси|-М, М-диметилетанамін, нолвадекс?, істубалУ, валодекс?) і доксорубіцин (адріаміцинУ), АКІі-1/2, НРРОБ і рапаміцин.
Інші приклади хіміотерапевтичних агентів включають: оксаліплатин (елоксатин?У, 5Запоїї), бортезоміб (велкейд?, Мійеппішт РпНагт.), сутент (сунітинібб, 5011248, Рій7ег), летрозол (фемара?, Момапів), іматиніб мезилат (глівек?, Момапйів), ХІ-518 (інгібітор МекК, Ехеїїхі5, УМО 60 2007/044515), АВНУ-886 (інгібітор Мек, А2О6244, Агтау ВіоРпагта, Авіга 7епеса), ЗЕ-1126
(інгібітор РІЗК, Зетаїоге Рпагтасеційсаі5), ВЕ2-235 (інгібітор РІЗК, Момагіїв), ХІ-147 (інгібітор
РІЗК, Ехеїїхіб), РТК787/2ИК 222584 (Момагпіів), фулвестрант (фазлодекс?, Авіга/епеса), лейковорін (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, рапамун-, Умуеїй), лапатиніб (тайкерб? о5К572016, Сіахо 5тійй Кіїпе), лонафарніб (сарасар"м, БСН 66336, Зспегіпод Ріочодй), сорафеніб (нексаварУ, ВАУ43-9006, Вауег І арх), гефітиніб (іресса?, Азіга7епеса), іринотекан (камптосаре,
СРТ-11 Рійгег), типіфарніб (зарнестра"м, Оопп5опауопп5оп), абраксан'м (без кремофора), альбумін-модифіковані композиції наночастинок паклітакселу (Атегісап РНаптасеціїса! Раппегв,
Зспаштрбего, І), вандетаніб (гІММ, 206474, зактіма?, Авіга7епеса), хлоранмбуцил, АС1478,
АсС1571 (50 5271; Зидеп), темсиролімус (торизелУ, Умуеїй), пазопаніб (СіахобтінКіїпе), канфосфамід (телцита?, Тек), тіотепа та циклосфосфамід (цитоксан?, неосарг); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа й уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфамід, триєтилентіофосфамід і триметиломеламін; ацетогеніни (зокрема, булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бізелезин); криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги КМУ/-2189 і СВ1-ТМ/1); елейтеробін; панкратистатин; саркодиктин; спонгістатин; азотні іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як енедиїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин гамма-1іІ, каліхеаміцин-омега!1 (Апдемж Спет. Іпі!. Ед. Епаї. (1994) 33:183-186); динеміцин, динеміцин А; бісфосфонати, такі як клодронат; еспераміцин; а також хромофорну частину неокарциностатину та родинні хромофори хромопротеїнових енедиїнових антибіотиків), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин, морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2-піролінодоксорубіцин і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, есорубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, келаміцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-Е)); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функції надниркових залоз, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; заповнювач фолієвої кислоти, такий як Ффролінова кислота; ацеглатон; глікозид альдофосфаміду; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; ацетат еліптинію; епотилон; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідайнін; майтанзиноїди, такі як майтанзин й ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраєрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лосоксантрон; подофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс РОКУ? (УН5 Маїшга! Ргодисі5, Юджин,
Орегон, США); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2 2"-трихлортриетиламін; трихотецени (зокрема, токсин Т-2, веракурин А, роридин А й ангідин); уретан; віндезин; дакарбазин; манномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ара-С"); циклофосфамід; тіотепа; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін (навельбін?"); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (кселода?, Роспе); ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕЗ 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-якого з вищезгаданих.
У визначення "хіміотерапевтичний агент" також включені: (і) протигормональні агенти, функція яких полягає в регуляції або інгібуванні дії гормону на пухлини, такі як антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕКМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи нолвадексе; цитрат тамоксифену), ралоксифен, дролоксифен, 4- гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І М117018, онапрістон і фарестон? (цитрат тореміфіну); (ії) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, яка регулює вироблення 60 естрогену в наднирковій залозі, такі як, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, мегасе?
(ацетат мегестролу), аромазин? (екземестан; Ріїгег), форместаніє, фадрозол, ривісор? (ворозол)у, фемара? (летрозол; Момапіз) й аримідекс? (анастрозол; Абвіга/епеса); (іїї) антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; а також троксацитабін (1,3-діоксолан-нуклеозидний аналог цитозину); (ім) інгібітори протеїнкінази, такі як інгібітори МЕК (УМО 2007/044515); (м) інгібітори ліпідкінази; (мї) антизначеннєві олігонуклеотиди, зокрема, ті, які інгібують експресію генів у сигнальних шляхах, що беруть участь в аберантній проліферації клітин, наприклад, РКС-альфа, Раї і Н-Кав, такі як облімерсен (генасенс-, Сепіа
Іпс.); (мі) рибозими, такі як інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, ангіозим) й інгібітори експресії
НЕК2; (мії) вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, аловектин-, лейвектин? і ваксиде; пролейкін? ГІ -2; інгібітори топоізомерази 1, такі як люртотекане; абарелікс? "тВАн; (їх) антиангіогенні агенти, такі як бевацизумаб (авастине, Сепепіесі); і фармацевтичено прийнятні солі, кислоти та похідні будь-якого з вищезгаданих.
У визначення "хіміотерапевтичний агент" також включені терапевтичні антитіла, такі як алемтузумаб (кампат), бевацизумаб (авастин?, Сепепіесі); цетуксимаб (ербітукс?, Ітсіопе); панітумумаб (вектибіко?, Атдеп), ритуксимаб (ритуксан-, Сепепіесп/Віодеп Ідес), офатумумаб (арзерра?, С5К), пертузумаб (перджета"М, омнітарг"М, 204, Сепепіесі), трастузумаб (герцептин?, Сепепіесі), тозитумомаб (бексар, Согіхіа) і кон'югат антитіло-лікарський засіб, гемтузумаб озогаміцин (милотарг", Уууеєїй).
Гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенціалом в якості хіміотерапевтичних агентів у комбінації з кон'югатами згідно з даним винаходом включають: алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінейзумаб, бевацизумаб, біватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделізумаб, цертолізумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фелвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкін, тукузитузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб і візилізумаб.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу та для застосування відповідно до даного винаходу можуть містити, крім активного інгредієнта, тобто сполуки кон'югата, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій, буфер, стабілізатор або інші матеріали, добре відомі фахівцям в даній області техніки. Такі матеріали повинні бути нетоксичними та не повинні створювати перешкоди для ефективності активного інгредієнта. Точний характер носія або іншого матеріалу буде залежати від шляху введення, який може бути пероральним або за допомогою ін'єкції, наприклад, шкірної, підшкірної або внутрішньовенної.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути у формі таблетки, капсули, порошку або рідини. Таблетка може містити твердий носій або ад'ювант. Рідкі фармацевтичні композиції зазвичай містять рідкий носій, такий як вода, нафтові, тваринні або рослинні олії, мінеральну олію або синтетичну олію. Може бути включений фізіологічний сольовий розчин, розчин декстрози або іншого сахариду або гліколі, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Капсула може містити твердий носій, такий як желатин.
Для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції або ін'єкції в місце ураження активний інгредієнт буде у формі парентерально прийнятного водного розчину, який не містить пірогени та має підходящий рн, ізотонічність та стабільність. Фахівці з відповідними навичками в даній області техніки здатні приготувати підходящі розчини, застосовуючи, наприклад, ізотонічні носії, такі як ін'єкція хлориду натрію, ін'єкція розчину Рінгера, ін'єкція розчину Рінгера з лактозою. При необхідності можуть бути включені консерванти, стабілізатори, буфери, антиоксиданти й/або
БО інші добавки.
Склади
Незважаючи на те, що сполуку кон'югата можна застосовувати (наприклад, вводити) окремо, часто переважно представити його у вигляді композиції або складу.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу композиція являє собою фармацевтичну композицію (наприклад, склад, препарат, лікарський засіб), що містить сполуку кон'югата, описану в даній заявці, і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу композиція являє собою фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одну сполуку кон'югата, описану в даній бо заявці, разом з одним або більше іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами, добре відомими фахівцям в даній області техніки, включаючи, але не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, допоміжні речовини, ад'юванти, наповнювачі, буфери, консерванти, антиоксиданти, змазуючі агенти, стабілізатори, солюбілізатори, сурфактанти (наприклад, змочувальні агенти), маскуючі агенти, зафарблюючі агенти, ароматизуючі агенти та підсолоджуючі агенти.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу композиція додатково містить інші активні агенти, наприклад, інші терапевтичні або профілактичні агенти.
Підходящі носії, розріджувачі, допоміжні речовини та т.д. можна знайти в стандартних фармацевтичних довідниках. Див., наприклад, Напароок ої Ріагтасеційсаї! Адайімев, 2 вид. (ред.
М. Ав і І. Ав), 2001 (Зупарзе Іптогтаїййоп Кезоигсев, Іпс., Епдісой, Мем МогкК, ОА), Ветіпдіоп'5
РПпагтасешіса! Зсіепсе5, 20 вид., риб. Іірріпсой, УМіШатве 8 УМіКіп5, 2000; ї Напароок ої
Рпаптасешісаї! Ехсіріепів, 2 вид., 1994.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів одержання фармацевтичної композиції, які включають змішування щонайменше одного ІС" |-радіоміченого кон'югата або сполуки, подібного кон'югату, визначених у даній заявці, разом з одним або більше іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами, добре відомими фахівцям в даній області техніки, наприклад, носіями, розріджувачами, допоміжними речовинами та т.д. При виготовленні у вигляді дискретних одиниць (наприклад, таблеток і т. д-) кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість (дозування) активної сполуки.
У даній заявці термін "фФармацевтично прийнятний" відноситься до сполук, інгредієнтів, матеріалів, композицій, лікарських форм і т.д., які, в рамках здорового медичного висновку, підходять для застосування при контакті з тканинами розглянутого суб'єкта (наприклад, людини) без надмірної токсичності, роздратування, алергійної відповіді або іншої проблеми або ускладнення, відповідно до розумного співвідношення користь/ризик. Кожний носій, розріджувач, допоміжна речовина та т.д. також повинен бути "прийнятним" відносно сумісності з іншими інгредієнтами складу.
Склади можуть бути отримані за допомогою будь-яких способів, добре відомих в області фармацевтики. Такі способи включають етап об'єднання активної сполуки з носієм, який становить один або більше додаткових інгредієнтів. Зазвичай склади одержують шляхом
Зо рівномірного та тісного об'єднання активної сполуки з носіями (наприклад, рідкими носіями, дрібнодисперсним твердим носієм і т.д.), а потім формування продукту, якщо необхідно.
Склад може бути отриманий для забезпечення швидкого або повільного вивільнення; негайного, відстроченого, контрольованого за часом або пролонгованого вивільнення; або їх комбінації.
Склади, що підходять для парентерального введення (наприклад, шляхом ін'єкції), включають водні або неводні, ізотонічні, апірогенні, стерильні рідини (наприклад, розчини, суспензії), в яких активний інгредієнт розчинений, суспендований або забезпечений іншим способом (наприклад, у ліпосомі або іншій мікрочастинці). Такі рідини можуть додатково містити інші фармацевтично прийнятні інгредієнти, такі як антиоксиданти, буфери, консерванти, стабілізатори, бактеріостатичні агенти, суспендуючі агенти, загущаючі агенти та розчинені речовини, які роблять склад ізотонічним із кров'ю (або іншою відповідною рідиною організму) передбачуваного реципієнта. Приклади допоміжних речовин включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії та таке інше. Приклади ізотонічних носіїв, що підходять для застосування в таких складах, включають ін'єкцію хлориду натрію, розчин Рінгера або ін'єкцію розчину Рінгера з лактозою. Як правило, концентрація активного інгредієнта в рідині становить від приблизно 1 нг/мл до приблизно 10 мкг/мл, наприклад, від приблизно 10 нг/мл до приблизно 1 мкг/мл. Склади можуть бути представлені в герметичних контейнерах, що містять одну дозу або декілька доз, наприклад, в ампулах і флаконах, і можуть зберігатися в сублімованому (ліофілізованому) стані, що потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Ін'єкційні розчини та суспензії для негайного введення можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток.
Дозування
Фахівець в даній області техніки зрозуміє, що підходящі дозування сполуки кон'югата та композицій, що містять сполуку кон'югата, можуть варіюватися у різних пацієнтів. Визначення оптимального дозування зазвичай буде включати компенсацію рівня терапевтичної користі з будь-яким ризиком або шкідливими побічними ефектами. Вибраний рівень дозування буде залежати від множини факторів, включаючи, але не обмежуючись ними, активність конкретної сполуки, шлях введення, час введення, швидкість виведення сполуки, тривалість лікування, інші бо лікарські засоби, сполуки та/або матеріали, застосовувані в комбінації, ступінь важкості стану, а також вид, стать, вік, масу, стан, загальний стан здоров'я й анамнез пацієнта. Кількість сполуки та шлях її введення будуть, в остаточному підсумку, залишені на розсуд лікаря, ветеринара або клініциста, незважаючи на те, що зазвичай дозування буде вибране для досягнення локальних концентрацій в місці дії, які дозволяють досягти цільового ефекту, не викликаючи істотних небезпечних або шкідливих побічних ефектів.
Введення можна здійснювати в одній дозі, безупинно або періодично (наприклад, у вигляді розділених доз із відповідними інтервалами) протягом курсу лікування. Способи визначення найбільш ефективних засобів і дозування для введення добре відомі фахівцям в даній області техніки і будуть варіюватися залежно від складу, застосовуваного для терапії, мети терапії, клітини (клітин)-мішені(ей), яку(их) лікують, та суб'єкта, якого лікують. Одноразове або багаторазове введення може бути виконане із застосуванням рівня дози та схеми, вибраної лікарем, ветеринаром або клініцистом.
Зазвичай підходяща доза активної сполуки перебуває в межах діапазону від приблизно 100 нг до приблизно 25 мг (більше типово від приблизно 1 мкг до приблизно 10 мг) на кілограм маси тіла суб'єкта за добу. Якщо активна сполука являє собою сіль, складний ефір, амід, проліки або тому подібне, кількість, що вводиться, розраховують на основі вихідної сполуки, і, таким чином, фактична маса, яка повинна бути застосована, пропорційно збільшується.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу активну сполуку вводять пацієнту- людині у відповідності з наступною схемою дозування: приблизно 100 мг, З рази на добу.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу активну сполуку вводять пацієнту- людині у відповідності з наступною схемою дозування: приблизно 150 мг, 2 рази на добу.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу активну сполуку вводять пацієнту- людині у відповідності з наступною схемою дозування: приблизно 200 мг, 2 рази на добу.
Однак відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу сполуку кон'югата вводять пацієнту-людині у відповідності з наступною схемою дозування: приблизно 50 або приблизно 75 мг, З або 4 рази на добу.
Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу сполуку кон'югата вводять пацієнту-людині у відповідності з наступною схемою дозування: приблизно 100 або приблизно 125 мг, 2 рази на добу.
Зо Дозування, описані вище, можна застосовувати до кон'югата (включаючи фрагмент ПБД і лінкер до антитіла) або до ефективної кількості забезпеченої сполуки ПЕД, наприклад, кількості сполуки, яка може бути вивільнена після розщеплення лінкера.
Для запобігання або лікування захворювання відповідне дозування АЮС згідно з даним винаходом буде залежати від типу захворювання, яке підлягає лікуванню, визначеного вище, ступені важкості та перебігу захворювання, від того, чи вводиться молекула у профілактичних або терапевтичних цілях, попередньої терапії, клінічного анамнезу пацієнта та відповіді на антитіло, а також від розсуду лікуючого лікаря. Молекулу вводять підходящим способом пацієнту за один раз або протягом декількох обробок. Залежно від типу та ступеня важкості захворювання приблизно від 1 мкг/кг до 15 мг/кг (наприклад, 0,1-20 мг/кг) молекули становлять початкове передбачуване дозування для введення пацієнту, наприклад, будь то за допомогою одного або декількох окремих введень або шляхом безперервної інфузії. Типове добове дозування може варіюватися від приблизно 1 мкг/кг до 100 мг/кг або більше, залежно від факторів, згаданих вище. Орієнтовне дозування АОС для введення пацієнту перебуває в межах діапазону від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг маси пацієнта. Для повторних введень протягом декількох днів або довше, залежно від стану, лікування продовжують до тих пір, поки не відбудеться цільове придушення симптомів захворювання. Орієнтовна схема дозування включає курс введення початкової навантажувальної дози приблизно 4 мг/кг з наступними введенням додаткових доз АЮС кожного тижня, кожні два тижні або кожні три тижні. Можна застосовувати інші схеми дозування. Прогрес цієї терапії легко контролювати за допомогою звичайних методик й аналізів.
Лікування
У даній заявці термін "лікування", стосовно до лікування стану, зазвичай відноситься до лікування та терапії, буль то людини або тварини (наприклад, у варіантах застосування у ветеринарії), в яких досягається деякий цільовий терапевтичний ефект, наприклад, інгібування прогресування стану, та включає зниження швидкості прогресування, затримку швидкості прогресування, регрес стану, поліпшення стану та виліковування стану. Також включене лікування як профілактичний захід (тобто профілактика, запобігання).
У даній заявці термін ""-ерапевтично ефективна кількість" відноситься до такої кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або лікарської форми, що містить активну сполуку,
яка є ефективною для досягнення деякого цільового терапевтичного ефекту, співрозмірно з розумним співвідношенням користь/ризик, при введенні відповідно до цільової схеми лікування.
Аналогічним чином, у даній заявці термін "профілактично ефективна кількість" відноситься до такої кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або лікарської форми, що містить активну сполуку, яка є ефективною для досягнення деякого бажаного профілактичного ефекту, співрозмірно з розумним співвідношенням користь/ризик, при введенні відповідно до цільової схеми лікування.
Одержання кон'югатів лікарського засобу
Кон'югати антитіло-лікарський засіб згідно з даним винаходом можуть бути отримані шляхом кон'югування наступного лінкера лікарського засобу: " Н "о оо о : ХХ 58 ої х КД М бо М ьо у в : М
Н Н п Н Н (6) ду в) (о) (в) ва он но / ово в м Шеф
Я т ї 7 ув: СКК, . в'? в р во (в) (в) з азидвмісним антитілом за допомогою способів, описаних, наприклад, у мап Сееї, Е., еї аї.,
Віосопіндаїе Спетівігу, 2015, 26, 2233-2242; БОЇ: 10.1021/ас5.Біосопіспет.5500224. Підходящі способи включають, але не обмежуються цим, кон'югацію без міді, наприклад, у водних умовах з необов'язковим співрозчинником, вибраним із ДМФА, ДМСО та ДМАА.
Лінкер лікарського засобу може бути синтезований відповідно до прикладів, з відповідними модифікаціями, наприклад, з посиланням на УМО 2016/053107 для синтезу лінкера, та на наступні документи для димеру ПБД, наприклад: М/О 2011/130598, М/02013/055987,
МО2014/057074.
Суб'єкт/пацієнт
Суб'єкт/лпацієнт може являти собою тварину, ссавця, плацентарного ссавця, сумчастого (наприклад, кенгуру, вомбата), однопрохідну тварину (наприклад, качкодзьоба), гризуна (наприклад, морську свинку, хом'яка, пацюка, мишу), представника мишачих (наприклад, мишу), зайцеподібного (наприклад, кролика), пернатого (наприклад, птаха), представника собачих (наприклад, собаку), представника котячих (наприклад, кішку), представника кінських (наприклад, коня), свиноподібного (наприклад, свиню), представника овечих (наприклад, вівцю), представника бичачих (наприклад, корову), примата, мавпоподібного (наприклад, мавпу або
Зо людиноподібну мавпу), мавпу (наприклад, мартишку, павіана), людиноподібну мавпу (наприклад, горилу, шимпанзе, орангутана, гібона) або людину.
Крім того, суб'єкт/пацієнт може мати будь-яку з його форм розвитку, наприклад, плід.
Відповідно до одного переважного варіанта реалізації даного винаходу суб'єкт/пацієнт являє собою людину.
Приклади
Синтез проміжної сполуки З і і "он 1. С5І, БМ, ОСМ д-- 2. ни ит ) н Н бо о х рі 87 о он ее М и тету (в)
З
Розчин ВСМ-спирту (0,384 г, 2,55 ммоль) в МесМм (25 мл) в атмосфері М» охолоджували до 0е2С і по краплях додавали хлорсульфонілізоціанат (С51І) (0,255 мл, 415 мг, 2,93 ммоль, 1,15 екв.). Після перемішування протягом 15 хвилин по краплях додавали ЕЇїзМ (1,42 мл, 1,03 г, 10,2 ммоль, 4 екв.) і перемішування продовжували протягом ще 10 хвилин. Потім додавали розчин 2-(2-(2-аміноетоксі)етоксі)оцтової кислоти (1,0 г, 6,1 ммоль, 2,4 екв.) в НгО (5 мл) і реакційну суміш перемішували до кімнатної температури протягом 2 год. Після закінчення цього часу додавали СНСіз (50 мл) ії НгО (100 мл) і розділяли шари. До водного шару в ділільній лійці додавали СНеСі» (100 мл) і рН доводили до 4 за допомогою 1 н НСІ перед поділом шарів.
Водний шар двічі екстрагували із застосуванням СНеосСі» (2х100 мл), органічні шари поєднували, висушували (Маг5О:), фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії в резервуарному стовпчику на силікагелі, елюювали із застосуванням СНеСі» до 2095 Меон в СНесСі». Вихід склав 0,42 г (1,0 ммоль, 39 965) З у вигляді безбарвного липкого воску.
Синтез лінкера лікарського засобу
Ес й н н
Зни чи АХ о й єв о "па Отит й Р я я т о т ся: : н
Н.М щи м
Е н р о
Ко: с ва Он г | 7 З ще
Ів: г
Зо д- ни
С, : о, 8 бору
Н Н І
З
(В)
Я (в) (в) «Ж ло ХХ д
Зо ав ьо то : М н н : н
Ф) у (9) оо ва он ну / о ут Шеф (в) 4 |в)
Сполука 1 може бути синтезована, як описано у М/О2014/057074 - див. сполуку 22. (а) Тетракістрифенілфосфін паладію (РА(РРИз)ї, 4,8 мг, 4,15 мкмоль) зважують та поміщають в інертну атмосферу. Розчин піролідину (5,0 мкл, 4,3 мг, 60 мкмоль) у ДХМ (1 мл) дегазують шляхом барботування М2 через розчин. Розчин 1 (27 мг, 24 мкмоль) у ДХМ (6 мл) дегазують шляхом барботування Мо через розчин. Під час барботування розчину із застосуванням Ма додають дегазований розчин піролідину. Зважений Ра(РРз)« розчиняють у
ДХМ 1 мл) і додають 0,9 мл цього розчину. Через 50 хвилин барботування із застосуванням М2 додають ДХМ (25 мл) і суміш промивають водним насиченим МНАСІ (25 мл). Після поділу водний шар екстрагують із застосуванням ДХМ (2х25 мл). Об'єднані органічні шари висушують (Маг25054) та концентрують. Залишок очищають методом ОФ-ВЕРХ (30-90 95 Месм (0,1 95 мурашиної кислоти) в НгО (0,1 95 мурашиної кислоти). Об'єднані фракції пропускають через колонки 5РЕ (НСО»хз) та концентрують. Після додавання МесмМм (50 мл) суміш знову концентрують. Отриманий залишок 2 використовують на наступному етапі.
Перетворення реакції можна контролювати за допомогою аналізу методом РХ/МС. Колонка: колонка ХВгідде ВЕН С18 Іпіеїйдепі Зрееа (15), 130 А, 3,5 мкм (4,6 ммх20 мм). Рухома фаза А: вода (0,1 965 мурашиної кислоти), рухома фаза В (0,195 мурашиної кислоти). Виявлення із застосуванням РОА і Е5Іж. Зразки можуть бути отримані шляхом розведення реакційної суміші месм. (Б) До розчину вищевказаного залишку 2 в СНСІ"»з (5 мл) додають розчин З (15 мг, 36 мкмоль, мол. маса 418 г/моль) в СНСІіз (0,8 мл). Отриману суміш додають до твердої речовини ЕОС.НСЇІ (4,7 мг, 25 мкмоль), додавали СНеІі»з (5 мл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додають
ДХМ (30 мл) й отриману суміш промивають водою (30 мл). Після поділу водну фазу екстрагують із застосуванням ДХМ (30 мл). Об'єднані органічні шари висушують (Маг5О54) та концентрують.
Залишок очищають за допомогою ОФ-ВЕРХ (30-90 95 МесмМ (без кислоти) в НгО (0,01 95 мурашиної кислоти). Перед збором пробірки для елюції після ВЕРХ заповнюють 5 95 водним (МНОнНСО:». Об'єднані фракції ВЕРХ екстрагують із застосуванням ДХМ (3х20 мл). Об'єднані органічні шари висушують (Маг5О4) та концентрують. Продукт 4 одержують у вигляді світло- жовтого/білого масла (21 мг, 16 мкмоль, мол. маса 1323 г/моль, 67 95 після двох етапів).
Перетворення реакції можна контролювати за допомогою аналізу методом РХ/МС. Колонка: колонка ХВгідде ВЕН С18 Іпіеїйдепі Зрееа (15), 130 А, 3,5 мкм (4,6 ммх20 мм). Рухома фаза А: вода (0,1 965 мурашиної кислоти), рухома фаза В (0,195 мурашиної кислоти). Виявлення із застосуванням РОА і ЕІ.
Модифікація антитіла
Умови реакції
Умови реакції для однореакторного ремоделювання глікану:
15 мг/мл антитіла (70,1 мМ) 0,15 мг/мл ЕпаознН (1 95 мас./мас.) із Зігеріососси5 руодепе5 113 мг/мл Ніб-ТисаМмАст (7,595 мас./мас.) ферменту галактоза-М-ацетилтрансферази (СаІМАстТ) 2,5 мМ 6-МзсзаіїМАс-ООР (25 екв. у порівнянні з Іде) мМ Мпсі» 25 мМ тріс-НСЇІ, рн-8,0 150 мм масі
Інкубувати 16 годин при 3020 10 Виконували на АХІ і В12.
Процедура
Цей приклад виконували в масштабі 25 мг, який може бути змінений при необхідності.
Окремі компоненти додають по порядку та змішують: 106,5 мкл 25 мМ Тріс, рнН-8,0, 150 мМ Масі (для одержання кінцевого об'єму 1667 мкл) 1 мл 25 мг/мл антитіла в 25 мМ Тріс, рн-8,0, 150 мм Масі 71,4 мкл 3,5 мг/мл Епао5Н в 25 мМ Тріс, рнН-8,0 389 мкл 4,82 мг/мл Ніз-ТасаїІМАСТ в 25 мМ Тріс, рн-8,0 16,7 мкл 1 М МпсСі2 в МО 83,4 мкл 0,1 М 6-КІзсаіМмАс-ООР в МО
Змішують протягом приблизно 16 годин при 3020. Готовність модифікованого залишку галактози можна оцінити, піддавши зразок аналізу методом МС. Після афінного очищення на білку А невеликий зразок продукту може бути відновлений із застосуванням ОТТ і згодом піддадуть аналізу методом МС. Типовий мас-спектр успішної реакції переносу показує утворення одного основного продукту (90 95 від загального важкого ланцюга), отриманого в результаті переносу модифікованої галактози до центральної частини сІсСМАс(Рис)-заміщеного антитіла, і мінорного продукту (410 95 від загального важкого ланцюга), отриманого в результаті переносу модифікованої галактози до центральної частини сІсМАс-заміщеного антитіла (без фукози).
Процедура очищення
Зо Буфери
Сполучний/промивальний буфер (ТВ5, рне-7,5): 20 мМ тріс-НСЇІ, рнН-7,5 150 мм масі
Промивальний буфер для видалення ендотоксину (ТВ5, рН-7,5 ж тритон-Х100): 20 мМ тріс-НСЇІ, рнН-7,5 150 мм масі 0,2 95 тритон Х-100
Елюючий буфер: 0,1 М гліцин, рн-2,7
СІР-буфер: 0,5 М Масон
Процедура 1. Промивають колонку МарзеїесізЗиге 5 мл (5 мл/хв) наступними буферами, щоб очистити колонку перед нанесенням зразка:
Промивають колонку щонайменше 5 об'ємами колонки (СМ) ТВ5 з рН-7,5
Промивають колонку 15 СУ 0,5 М мМмаон
Промивають колонку 5 СМ ТВ5 з рнН-7,5
Промивають колонку 5 СУМ гліцину з рН-2,7
Промивають колонку ТВ5 з рН-7,5 до одержання природного рн 2. Видаляють осад із реакційної суміші за допомогою центрифугування (5 хвилин при 40009) або фільтрації (фільтр з розміром пор 0,22 або 0,45 мкм). 3. Завантажують зразок при швидкості 2 мл/хв і виконують наступні етапи зі швидкістю 5 мл/хв:
Промивають щонайменше 20 СМ Т85-0,2 95 тритон Х-100
Промивають щонайменше 20 СМ ТВ5
Елюють 0,1 М гліцином з рН-2,7 4. Негайно нейтралізують фракції шляхом додавання 1/5 об'єму 1 М тріс-НСІ, рн-8,0 і перемішування. 5. Зразок піддають діалізу проти 3х250 об'ємів ФСБ, рнН- 7,4, при 420 (3х21 год.).
б. Концентрують зразок із застосуванням пристроїв для відцентрової фільтрації до «20 мг/мл.
Кон'югація 4 з модифікованим антитілом для одержання СопіА і Сопів
Умови реакції 15 мг/мл азидо-модифікованого антитіла (0,1 М Ід) 0,5 мМ 4 (5 екв. у порівнянні з ІдОе-2,5 екв. на азид) 95 ДМФА або 25 95 пропіленгліколю
ФСБ з рн-7,4
Процедура 10 1. Додають 9 об'ємів 16,67 мг/мл азидо-модифікованих антитіл у ФОБ з рнН-7. 2. Додають 1 об. 5 мМ 4 у ДМФА та негайно перемішують. 3. Інкубують протягом ночі. 4. Вимірюють перетворення за допомогою ОФ-ВЕРХ і МС.
Очищення АОС
Одержання зразка
Наступні вимоги повинні бути виконані перед завантаженням на колонку:
Органічний розчинник х5 95
Загальний об'єм зразка «3 95 від СМ (х:720 мкл для Зирегдех 200 10/300 СІ і «10 мл для зирегаєх 200 Ні оаа 26/600)
Без осадів
Вищевказані вимоги можуть бути виконані із застосуванням наступної процедури: 1. Зразок розбавляють ФСБ, рн.-7,4, до кінцевої концентрації органічного розчинника х5 95 2. Якщо об'єм перевищує З 95 СУ, то зразок концентрують із застосуванням відцентрових фільтрів Атісоп Ойга (НОММ 10 кДа) 3. Потенційний осад видаляють за допомогою центрифугування (10 хв при 13000 об./хв у настільній центрифузі)
Очищення
Зо Очищення проводили із застосуванням колонки Зирегаех 200 10/300 І (СМ-23 мл, СЕ
Ппеайвсаге) на АКіа Ригіїйетг-10. Наступні етапи промивання виконують при швидкості потоку 0,5 мл/хв:
Колонку промивають 1 СМ води.
Колонку промивають 1 СМ 0,5 М Ммаон.
Урівноважують колонку ФСБ з рн. 7,4 (5Бідта, 08537) до одержання нейтрального рн.
Зразок впорскують з 0,5 мл/хв ФСБ, рН-7,4, і збирають фракції об'ємом 1 мл (загальний цикл - 1,5 СМ). Мономерні фракції поєднують та піддають діалізу при 4 "С проти 3х1 л буферу для приготування складу (30 мМ гістидину, 200 мМ сорбіту, 0,02 95 (мас./об.) твін-2о, рнН--б6,0).
Зразки стерилізують за допомогою фільтра з розміром пор 0,22 мкм, швидко заморожують із застосуванням рідкого азоту та зберігають при -80260.
Мас-спектральний аналіз розщепленого виробником зразка показав один основний продукт (спостережувана маса 25691 Да, приблизно 90 95 від загального фрагмента Ес/2), що відповідає кон'югованому фрагменту Ес/2. Аналіз методом ОФ-ВЕРХ відновленого зразка показав середнє значення БАК 1,98.
Цитотоксичність в умовах іп міїго
Клітини НІ299 одержували з АТСОС (номер АТСС СКІ -5803). Середовище Н1299 являло собою модифіковане Дульбекко середовище Ігла (ОМЕМ), доповнене 10 95 ФБС сірсо. Клітини вирощували при 3720, 5 95 СО»2 в зволоженому інкубаторі. Клітинні суспензії розподіляли в 96- ямкові планшети з плоским дном (104 клітини на лунку). Набір з 8х10-кратних розведень вихідного АОС готували в середовищі для культивування клітин. Кожне розведення АОС (по 50 мкл на лунку) розподіляли в лунки з 4 повторами 96-лункового планшета, що містить клітинну суспензію. Контрольні лунки готували, додаючи тільки аналогічний об'єм середовища для культивування клітин. Після інкубації протягом 96 годин життєздатність клітин вимірювали за допомогою аналізу 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-5-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(4-сульфофеніл)- 2Н-тетразолію (МТ5) (Рготеда, каталожний номер 55421) відповідно до інструкцій виробника.
Поглинання вимірювали при 490 нм. Виживання клітин (95) розраховували на підставі середнього значення поглинання в 4 оброблених АЮС лунках у порівнянні із середнім значенням поглинання в 4 контрольних лунках (100 95). Криві доза-відповідь одержували з усереднених даних трьох повторних експериментів, і значення ЕКво визначали шляхом апроксимації даних до сигмоїдальної кривої доза-відповідь з перемінним нахилом із застосуванням Ргізт (СгарпРайд, Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Стовпчики помилок вказують стандартне відхилення (50).
Було встановлено, що ЕКво для СопіА становить 0,0554 мкг/мл.
Дослідження зв'язування антигену
Планшети Махізогр покривали антигеном Ахі людини (50 нг/лунку; партія у ФСБ) при 46 протягом ночі. Нереактивні сайти блокували буфером ЗирегВіоск (протягом ночі при 420 або при кімнатній температурі). Набір із вхЗ-кратних або 5-кратних розведень вихідного АЮС готували у буфері для зразків/ФСБ/твін-20. Кожне розведення АОС (60 мкл/лунку) розподіляли в лунки з 4 повторами планшета з покриттям. Контрольні лунки готували шляхом додавання аналогічного об'єму буфера для зразків/ФСБ/твін-20. Кон'югат антитіла до каппа-Їдо людини з пероксидазою хрону (ПХ) використовували в якості вторинного антитіла (1:5000, 1 година при кімнатній температурі). ПХ виявляли за допомогою розчину субстрату 1-51ер Ша ТМВ-ЕГІЗА (75 мкл/лунку; 5 хвилин при кімнатній температурі). Реакцію з субстратом зупиняли із застосуванням 0,6 М НСІ (75 мкл/лунку). Оптичну щільність вимірювали при 450 нм на Епмізіоп із застосуванням програми для пероксидази при 450 нм. Криві зв'язування антигену одержували на підставі усереднених даних З повторних експериментів із застосуванням Ргізт (СстарнРаа,
Сан-Дієго, Каліфорнія, США). На Фігурі 1 показані отримані результати, де й являє собою
СопіА. Стовпчики помилок вказують стандартну помилку середнього (ЕМ). СопіА зв'язується з високою афінністю з позаклітинним доменом АХІГ.,, нанесеним на планшети.
Дослідження ефективності в умовах іп мімо - МОА-МВ-231
Бх106 пухлинних клітин МОА-МВ-231 імплантували підшкірно самкам безтимусних голих мишей. Дозування АЮС з носієм або тестованим виробом починали, коли об'єми пухлин досягали 88-172 мм3. СопіА вводили внутрішньовенно (в/в) шляхом ін'єкції у хвостову вену один раз при рівні дози 1 мг/кг. Об'єм дозування становив 10 мл/кг маси тіла і його збільшували відповідно до маси тіла кожної окремої тварини. Тварин піддавали евтаназії, якщо об'єм пухлини в них досягав кінцевого об'єму 1500 мм? або в кінці дослідження, залежно від того, що
Зо настало раніше. Масу тварин, ознаки будь-яких небажаних ефектів, пов'язаних з лікуванням, і клінічні ознаки контролювали протягом періоду дослідження. Для розрахунків середнього об'єму пухлини групи застосовували наступне правило: коли тварина вибувала з дослідження через розмір пухлини, кінцевий об'єм пухлини, зареєстрований для тварини, включали в дані, використовувані для обчислення середнього об'єму в наступних часових точках. Значення об'єму пухлини та маси тіла не використовували для розрахунків групових середніх об'ємів пухлини/маси тіла, коли в дослідженні залишалося менше 5095 тварин у групі. Для представлення даних у графічній формі та статистичних аналізів використовували Ргізт (СтарпРад, Сан-Дієго, Каліфорнія, США). На Фігурі 2 показані отримані результати, де А являє собою СопіА, а О являє собою тільки носій. Стовпчики помилок вказують ЗЕМ.
Однократна доза СопіА 1 мг/кг сильно інгібувала ріст пухлини, при цьому в 10/10 мишей пухлини були відсутні через 60 днів після введення дози.
Токсикологічне дослідження у пацюків
Метод
СопіА оцінювали в дослідженні переносимості однократної внутрішньовенної дози у пацюків.
Самцям пацюків Зргадце-Оаулеу (п-З/групу) вводили дози З і б мг/кг СопіА в 1 день та проводили розкриття на 21 день після введення дози. Масу тіла та споживання їжі часто контролювали за допомогою відбору зразків протягом життя для визначення клінічної патології (кров на 8 ї 21 дні) та повторного відбору зразків для визначення фармакокінетики. При розкритті проводили макроскопічні спостереження, при цьому вибіркові органи зважували та зберігали для можливого гістопатологічного дослідження.
СопіА клінічно добре переносився в дозах З і 6 мг/кг. Збільшення маси тіла було знижено на 11 12195 у групах З ї 6 мг/кг, відповідно, що відповідало зниженню споживання їжі. Деякі гематологічні параметри були знижені на 8 день, в основному в групі, що одержувала дозу 6 мг/кг (ретикулоцити (-76 95), гемоглобін (-29 95), лейкоцити (-66 95) та тромбоцити (-37 95)), при цьому спостерігали деякі ознаки відновлення до 21 дня. При розтині у всіх тварин спостерігали зниження маси тимуса. Отже, максимальна переносима доза (МПД) для Соп)А становила 6 мг/кг.
Дослідження ефективності в умовах іп мімо-5М120
Самки мишей з важким комбінованим імунодефіцитом (Бох Спазе 5СІОЄ, СВ17Лег- бо Ргкасзсіа/ЛегісосСті, Спапез Кімег) були у віці десяти тижнів з діапазоном маси тіла (ВМ) від 18,0 до 21,6 г в 1 день дослідження. В день імплантації пухлини кожна випробовувана миша одержала 5х105 клітин ЗМ12С (0,1 мл клітинної суспензії у 50 95 матригелі? (СогпіпуФ) у фосфатно-сольовому буфері), імплантованих підшкірно у правий бік 5М12С являє собою ксенотрансплантатну модель, що має походження з карциноми нирок людини, з високим рівнем експресії АХГ. (88000 копій на клітину).
Ріст пухлини контролювали, коли середній розмір наближався до цільового діапазону від 100 до 150 мм3. Пухлини оцінювали у двох вимірюваннях за допомогою штангенциркуля, й об'єм розраховували за формулою:
Об'єм пухлини (мм) - м2х/2 де м/ - ширина та І - довжина в мм пухлини. Масу пухлини можна оцінити з допущенням, що 1 мг еквівалентний 1 мм3 об'єму пухлини.
Через двадцять п'ять днів після імплантації пухлини, позначено як 1 день дослідження, тварин сортували на п'ять груп (п-8) з індивідуальними об'ємами пухлин від 108 до 172 мм" і груповими середніми об'ємами пухлин від 120 до 123 мм3. Усі засоби лікування вводили внутрішньовенно у бічну хвостову вену у вигляді однократної ін'єкції в 1 день дослідження.
Об'єм дозування становив 0,2 мл на 20 грам маси тіла (10 мл/кг), і його масштабували відповідно до маси тіла кожної окремої тварини. Пухлини вимірювали за допомогою штангенциркуля два рази на тиждень, і кожну тварину піддавали евтаназії, коли пухлина в неї досягала кінцевого об'єму 2000 мм або в кінці дослідження, залежно від того, що настало раніше. Дослідження закінчилося на 60 день. При дозі 1 мг/кг СопіА призвів до 7/8 повних відповідей (СК) і 6/8 виживших без пухлин (ТЕ) в кінці дослідження на 60 день.
На Фігурі З показані отримані результати, де:
О являє собою тільки носій;
Фо являє собою СопіВ, введений в дозі 1 мг/кг;
О являє собою СопіА, введений в дозі 0,3 мг/кг;
А являє собою СопіА, введений в дозі 0,6 мг/кг;
МУ являє собою СопіА, введений в дозі 1 мг/кг.
Стовпчики помилок вказують ЗЕМ.
Дослідження ефективності в умовах іп мімо-Каграз299 (АХІ -негативні)
Зо Самки мишей з важким комбінованим імунодефіцитом (Бох Спазе ЗСІЮ?, СВ17Лесг-
РгкасзсіалЛегісості, Спагієз Кімег) були у віці дев'яти тижнів з діапазоном маси тіла (ВМ) від 17,0 до 22,5 г в 1 день дослідження. В день імплантації пухлини кожна тестована миша одержала 1х107 клітин Кагра5-299 (0,1 мл клітинної суспензії у ФСБ), імплантованих підшкірно у правий бік.
Ріст пухлини контролювали, коли середній розмір наближався до цільового діапазону від 100 до 150 мм3. Пухлини оцінювали у двох вимірюваннях за допомогою штангенциркуля, й об'єм розраховували за формулою:
Об'єм пухлини (мм3) -м/2х/2 де м/ - ширина та І - довжина в мм пухлини. Масу пухлини можна оцінити з допущенням, що 1 мг еквівалентний 1 мм об'єму пухлини.
Через десять днів після імплантації пухлини, позначено як 1 день дослідження, тварин сортували на чотири групи з індивідуальними об'ємами пухлин від 108 до 126 мм3 і груповими середніми об'ємами пухлин від 113 до 117 мм3. Усі засоби лікування вводили внутрішньовенно у бічну хвостову вену у вигляді однократної ін'єкції в 17 день дослідження. Об'єм дозування становив 0,2 мл на 20 грам маси тіла (10 мл/кг), і його масштабували відповідно до маси тіла кожної окремої тварини. Пухлини вимірювали за допомогою штангенциркуля два рази на тиждень, і кожну тварину піддавали евтаназії, коли пухлина в неї досягала кінцевого об'єму в 2000 мм або в кінці дослідження, залежно від того, що настало раніше. Дослідження закінчилося на 29 день.
На Фігурі 4 показані отримані результати, де:
О являє собою тільки носій;
О являє собою СопіА, введений в дозі 1 мг/кг.
Стовпчики помилок вказують ЗЕМ.
Дослідження ефективності в умовах іп мімо - ксенотрансплантатна модель РАХЕ 1657, що походить від пацієнта з раком підшлункової залози (РОХ)
Самки мишей пи/пи (Ми-Рохпіпи) від Спагіеє Кімег були у віці щонайменше 8 тижнів з діапазоном маси тіла (ВУМ) від 22,0 до 30,0 г в 0 день. В день імплантації фрагменти пухлини одержували з ксенотрансплантатів у голих мишей. Після витягання з мишей-донорів пухлини розрізали на фрагменти (довжина краю 3-4 мм) і поміщали у ФСБ, що містить 10 95 пеніциліну/стрептоміцину. Тварин-реципієнтів анестезували за допомогою інгаляції ізофлурану та вводили однобічні або двобічні пухлинні імплантати підшкірно у бік.
Тварин й імплантати пухлин контролювали, коли об'єми імплантатів у них наближалися до цільового діапазону від 50 до 250 мм3 у достатньої кількості тварин. Пухлини оцінювали в двох вимірюваннях за допомогою штангенциркуля, й об'єм розраховували за формулою:
Об'єм пухлини (мм) -мугх|/2 де м/ - ширина та І - довжина в мм пухлини.
День рандомізації позначали як О день експерименту. В 1 день експерименту самок мишей пи/пи, що несуть підшкірні ксенотрансплантати РАХЕ 1657 (групові середні об'єми пухлин 109,0- 110,1 мм) сортували за групами (п-8 на групу) і починали дозування. Об'єм дозування становив 0,1 мл на 20 грам маси тіла (5 мл/кг), і його масштабували відповідно до маси тіла кожної окремої тварини. Всі засоби лікування вводили внутрішньовенно (в/в) у вигляді однократної ін'єкції в 1 день (дах1). Пухлини вимірювали за допомогою штангенциркуля два рази на тиждень, і кожну тварину піддавали евтаназії, коли пухлина в неї досягала кінцевого об'єму в 2000 мм:3 або в кінці дослідження, залежно від того, що настало раніше. Дослідження закінчилося на 42 день. Кожна однократна доза СопіА (0,3, 0,6 і 1 мг/кг) призводила до повного усунення пухлин в кінці дослідження.
На Фігурі 5 показані отримані результати, де:
О являє собою тільки носій;
Фо являє собою СопіВ, введений в дозі 1 мг/кг;
О являє собою СопіА, введений в дозі 0,3 мг/кг;
А являє собою СопіА, введений в дозі 0,6 мг/кг;
МУ являє собою СопіА, введений в дозі 1 мг/кг.
Стовпчики помилок вказують ЗЕМ. Вертикальна пунктирна лінія вказує на початок дозування (1 день).
Дослідження ефективності в умовах іп мімо - ксенотрансплантатна модель Е5О195, що походить від пацієнта з раком стравоходу (РОХ)
Самки голих мишей Ваїр/с від Веїйїпд АпіКеерег Віо-Тесппоіоду Со. ЦІ. були у віці 5-6 тижнів з діапазоном маси тіла 20,2-24,6 г на початку дослідження. Фрагменти пухлини (діаметром 2-3
Зо мм у крижаних середовищах ЕРМІ1640 без сироватки) інокулювали підшкірно у правий бік 24 самок голих мишей ВаїрБ/с.
Усіх тварин випадковим чином розподіляли за З різними групами дослідження. Рандомізацію виконували із застосуванням багатозадачного методу у програмному забезпеченні БіауГодв 0 день. Середній об'єм пухлини (мм) для кожної групи ї- 50 при рандомізації був наступним: 141 мм3ж47 мм.
Усі засоби лікування вводили внутрішньовенно (в/в) у вигляді однократної ін'єкції в 1 день (дах1). Масу тіла вимірювали два рази на тиждень протягом усього дослідження. Об'єми пухлин вимірювали два рази на тиждень. Дослідження було припинено на 51 день після початку дозування.
На Фігурі 6 показані отримані результати, де:
О являє собою тільки носій;
О являє собою СопіА, введений в дозі 1 мг/кг;
А являє собою СопіВ, введений в дозі 1 мг/кг.
Стовпчики помилок вказують ЗЕМ. Вертикальна пунктирна лінія вказує на початок дозування (1 день).
Дослідження пасивної активності в умовах іп міго
Цитотоксичність СопіА й ізотипового контролю АОС, Сопі|В, в умовах іп міго порівнювали на клітинних лініях 5М12С і Кагра5-299, причому Кагра5з299 є АХІ-негативними. З5М12С є АХІ- позитивними. Прикріплені клітини 5М12С обробляли трипсином, ресуспендували в 1 мл ростового середовища й обережно перемішували перед підрахунком для визначення щільності клітин. Суспензію клітин Каграб5299 підраховували без якої-небудь попередньої обробки.
Щільність клітин визначали з двома повторами методом виключення трипанового синього із застосуванням автоматичного лічильника клітин І ЮМА-ЇЇ "м, Суспензію клітин 5М12С розбавляли до 1х107 клітин/мл у специфічних для клітин ростових середовищах і по 100 мкл/лунку розподіляли в стерильні білі 96-лункові мікропланшети з плоским дном й інкубували протягом ночі, щоб забезпечити прикріплення клітин. Клітини Кагра5299 висіювали в той самий день, коли застосовували АОС.
Послідовні розведення стерилізованих за допомогою фільтрації АОС отримували в співвідношенні 1:10 і повторювали для одержання восьми послідовних розведень, бо використовуючи початкову концентрацію АЮС 20 мкг/мл і розбавляючи в специфічному для клітин ростовому середовищі в стерильних 96б-лункових поліпропіленових планшетах.
Розведення АЮС (включаючи вихідний розчин) розподіляли за лунками з 2 повторами, 100 мкл/лунку, маркованого білого 9б6-ямкового планшета з плоским дном, що містить 100 мкл висіяної клітинної суспензії. Для лунок для контролю середовищ по 100 мкл ростового середовища розподіляли в лунки з 2 повторами, а для лунок для контролю клітинної лінії по 100 мкл ростового середовища розподіляли на 100 мкл клітинної суспензії, попередньо розподіленої в лунки з 2 повторами. Всі планшети інкубували протягом 5 днів при 372 в інкубаторі з газоподібним СоОз (5 95). Аналізи проводили із застосуванням однакових щільностей посіву та часу інкубації для обох клітинних ліній; 1х103 клітин/лунку інкубували протягом 5 днів для кожної лінії (ці умови були попередньо оптимізовані для цього дослідження).
Після 5-денного періоду інкубації планшети центрифугували при 600 д (202С) протягом 5 хвилин, потім по 100 мкл/лунку обережно переносили на свіжоприготовлені білі 96-лункові планшети з плоским дном, що містять 100 мкл висіяних клітин Кагра5-299 (попередньо розподілених). Усі планшети інкубували протягом 5 днів при 372С в інкубаторі з газоподібним
СО» (595). Після періоду інкубації планшети центрифугували при 600 д (202С) протягом 5 хвилин, потім по 100 мкл/лунку обережно витягали і викидали, і життєздатність клітин вимірювали на середовищі, що залишилося, в лунках, використовуючи аналіз СеїїПйег-Сс1о9.
Планшети зчитували на Епмізіоп із застосуванням протоколу люмінесценції, а дані аналізували із застосуванням програмного забезпечення СсгарпРаай Ргізт.
ІнМ)
Послідовності
ЖХЕРОЗУКСВКЕТКОМОАКТЕУ Б ОМУМ КАТА УТСАКНРЕЄУГУТИТ У А КХ
ТЕУТУЗА
ЗЕ НІ МОСТІВ УЮ СТЕ підкреслення
ВРУТТОБРОТЬОЕЧРОСЕКАТІ АВ УВНЕНО ОБРОБ АРЕІТТЕТУКЕОМЕАМОВА
КРЕМ ЕОБСТІЛІМІ БЕРЕ УТ СКК УВУ ТЕН ТЕХ
БЕ ПЗ МО Х важких пансют НІХ
ПЕ УВО Ек І КІ САКЕ ОМ УКОАВОКОЕАТІаССВІ
ТТРЮБУКСКПОКИМОКМТІ ТРК КАТА ТСАКНВКУ УТОМИ УСЮ вВАХУТОБО УБІУУ ТУР ТІ МУ МНЕРОМНІКУОККУВВЕВСИЕТИТСРЕСЕ
АРБББСЕУКЕРЕУРКЕКОТЕМ5КТРЕУ СУМУ ВУХ НЕПВЕУКРУ КУТУ БУ МАК
КРКБКО МІУ ТУ НОГУ МОВУ КСКУМЕІ РАМЕК ТКА
УЖЕ РЕБУС УКОКЕРУМАХЕЖБОМЕ РЕМ ІВЕ ОІВ
ЗЕ ЦО КО З татка ланч 1133
БШБЕСОЕКМОСТАУУКІТЕКМЕХРККАКУСТУВУНП МАТОМ УТ КОМУ У ше
ЗЕ НІКОсапНіІЗ УВС
ТІСТІ ЕРИ КУ
Б Па МОЛ ПІІ УНСО
НРУ ВУ
ЗБ ПІК пні УЮ СК
БЕ БУБВОМЕН
«БО цІщОоа пні У СК
БВ ПВ ОГНІ І ДЬ СН
ОО
ЗБ ПОМОЖЕ УНН мали. СІЗК підзреследниі
БУКЕБНЕСНЯ ЛОРКА МКУ АРСКОСТЕУВІВПІРОБаОТН
ХТВМІ БОКИ ЧАК ТІОМиКУКЗЕОІАБУУКАБРУ ХУСТ ЬУ ТУ
ЕН НК ІЗ ІЗКІЇ УЇ мили. СТОК підкреслення
МЕРТВЕ БОССОСЗЕТОКТЕКІНРУБРЕСВА АТ СОВОК ЕУК
БО ПОЗ ЕІ МН СЕЛ
БО Б БО ІЗ РУ СОКУ
БО МО ІЕЕ МНК И
БКУхУСЕВАХ
БО Ба МОІЖ БЕЗЕ СВ
МкАНОЗУТАСІВі МИ
БЕБІ Р УР СОВОЇ
КАМ БА
ЕОМ ІВ КІР СО
ОСО5ВЕЖРЕТ
БО ПО ІЗ ВІР ВНАТ
ПУБ У ЮК СКІБЕОАТ МОХ УКОАРСКСЕЖУАВІРОМКТІМ
ТЕБЕ ККАТЕПМаАКНІ ТОМІ ВАТА САРЕ УСВА КОНІ МТУ
ЗБ ТО МОВ ЗЕРЕН
БУС УСС ВСАА ВСКІЕЕ УМОВА ВОК ЕУУАВІЧЕООУКИМ
ЗБ ОПІК ІХЕІІ КН
УТІК МІБ УТ ЕМО КАВА СРАХ ОТУТ
ЗБЕ М ОЗ СЕЗ Е КА
УРОКОВ ПЕТ ЕБАУЕАВНУЄСУ Є УСС ЕКО УВІ
ВЕС КО ГА кі хвюлннияї
МАКСА КУРВ АС АТ САС МАРЕСТОАБЕЗРЕУ СНР ТОА СТО ВСО
СЕХРІЕОПОТРУВОРЕХ УСТ ЕСІРУГЕБЕРЕОЕТУААМТРЕМІ КСОПАСОСРРЕВУТ І УТ
ПАУРБРАТАРОНСРОВБІНУРСТ МЗЕТОЗЕОСЕАНКАКОТІТаКТАЛЕ УР РОСЙРЕМНЕНЬУ
ШЕОРІБТЕЗА УТРО ОТ РЕТНСТІ ЗАМЕТИ АСЕРБ РВЕ ТАОАБУКЕНЕХ
ВІСН НІКУАСТОМ ВОКЕР УКТРЕСУ ВІ СВВЕМАТЕМОаАВУНУ
СЕРА ОСТІ ЕСТКАСЧ РЕНО КОБУТЬ БІОС СсУ І ТУСУААЖТА
АСК ВУКІВАЕРЮССАВЕУНОЇУКЕРЕТВА ВЕУ ЖКУТІ САС ТА
УМУНЕНКУАЛБОСКТіЄСВСВЕСАУМЕ І МОПОБНЕУАУКІМЕТА ТЕБЕ БА
УСВМЕКБРЕЦНРМУМКЕР ЕТУСЄКОСОЗЕКЕЗЕТАРУУБТ РЕМЕНІ НБУВ СТОКУ
ТОМІ УКЕМАТА СМТ ТКЕКІКО ЗАЕС КК МУ АЦСК КОМУ
УВО АКМРУКЧІАТЕ АБЕУТІЗВОПУВЕІУ МУ МАЮ У СТЕ
ТтУМНКОВЕОСССУРБЕРВОААССАБРРІОРПРЕОМСО ТЕ ТААБЕУПРАСВЕУМТСРЕТТ РЕАК
ЗБК МОВ СЯ Гвіжезв: пантхот ЗТ 2
УХРОЗБУКСКРЕИАНВКОКМТ ТММ ЕАЕВТАУУУСАКПРЕ У ТУТ МЕТУ ЄЮ
ТТУТУЗБАБІКСЕУУБРІі АРІ СС ААТ СОТ УКОУБВЕРУТ МОМОТ УНТЕ
ТАМ ТІ ау БУРІ СОТ КМУМНИКРММІВУПЕКУБЕ ВОВНИ НІСЕРСЕ
ЗАРЕБЕОССЕБУТТЕРРКРКЕТІМІЗЕТРЕУТСУУУПУКНЕВРКУКРЕМ УП ОУВУНКАКТ
УЖТЕРРОУКЕЕМІКМ ЗУ ТС УКОРУ РАМА УВО РЕМНМІКТІРЕУЕ БЕ ВЕВІ
У5БІТУЦПЕВИОСОМУКВМаУМНВАї ПМ ПОВЗЕ
Тадея пЕЦДеНВНаОаЙ «аз Бо тВаешарецтіся ЯА
Мевіваниє віл «ЕМ? Можш'юважи підчас во вм ме «ЗО: ве Ви ЕЖа «зшмм щЕ ЗО ВХВуй «Вам ДОК «ей» жв ЗТ, «ім ДОК «івоз 8 тВУйж фАШшеВОХВа ВЕЖ я 3.5 кЕЗах «жа МЕ ехашж ВІДНЦЕ «ЖЖ» щжЕшна послід еннісеь еЕЖЦх сах ців УВЬ щі» шен а) сі Як біж БіЖ БіЖ тах Жах дів Еко щі вх
Бех бас Ах ес пек Су ді Ді деж ФуЖ вве Теж Бе бак пеж ЗУХ хо 25 За пі ес бат бив Узі диф сів дів БЕ ож Бех Бі Бе дії тев Уві з ЕК ах вів їву Іза йех Зак і 53К бак бук так ХжЖЕ Тух реє Авр бак Хв ха ря кЕ вЕЗ БІЖ АЖЕ КБ ТВХ тІія Бех БЕ йаеш дев Беж шфуж За Тйх Са тжЖ ща Як т ща їв ців Ме ав Яах Бах ке Вів із жявр їБх із УзБ Тух ТУухХ був ча як дів вк ЖіЖ Ехо тів ТУХ ТЕ ТБЕ Ук Вк Жшр ТБУ Мес Яр тТух Зх ха КО нки:
Бін бів піт Тех ТВжх Узі ТОЖ УВІ Шеж Шеж
ЗЕ За кЕзам ї «шт ЗВ се ХЕ
ЩО ке М тк Са бек се ех кі ех Же Жах За боб Зах 55
Ж ЩЕ КЗ
За Тех йиш БЕЖ ах дви ма Із Бек БМ» ї5е Б Яі Ява ее шах пІЖ ШЕ МОЖ МЕ МІК БЖ яр Ма ЗБК мае ТБ їхав шаК Жак МБ ща
Кто БУ Жав Ба Ві УВІ тує Тех Сех СБ ЦІВ тТКе Жак ЖАБ УЮ Бе
Те ТЕ Же щіж ЗБ Ж ШВЖ Ме Бе Б ЖК ж
ЕМ
ЕУеки
ХИЖАК Важева жене ЗА
Ж ЗЕ ех БЕЗ ех Ха вже сх МУ
КЕ ща Уа МБ ев УЗ ца Ба БІ ЩОЖ ЩЕ УВІ т щи: В Ж Же
З КУ Кж ЕжУ дае а: хе за: ех Су із іа вах ЩІ 555 Тех Бе Бех ЗЕ ЩЕ пиж Же ех 85 5 жк ща іа же Бі з хіх Бе: са кв У щ « 35
Зі Же ї3е Жах Зак сіб Бі бек Зк ЗБ ех УЖ БЕ й Зак ву біж ха Же ТВх тією Зеж Бе ат йже Жех МЕЖ вав ТВх Без ТуЖ
Бем бів Меї Лях Яви їм: Ак вів пз Вжр ТВх Аїв Уві Тук ТуЖ Св вів вк: ніш Бжо їз. тТук Туш ЗБЕ ТЖЕ дже жо ЖБжх Маїс дз» Тух ТЕВ 96 Тих ВЕ сіж Б» БІ ТВ ТВ Ві Ти Уа Бех Ше Яка Жеж ух Був ШІМ КЕ йех УВІ Бе Бто Пав Вьз БЕє бек беж вже йехжх ТВЕ Як ЩА іх ВЕ 3 ІВ ав віж вів беювосіж Суб без ЖІ) Був Яже ТЕ Бе БЕЗ ді жо УВО ТЕ 385 155 255 зва
Уві ех ТЕр йхв бах сь ліз Без ВЕ Заїт Зі чех нів ТВЖ же ЖЕе дів Уві Беш сів пах Бех Бі Без тТух бех бе дах Яве Уві укі твх
МБ тах 5
Же гео йех йат бак сем пу ТвВЕ ба жвВЖ ЖЖЕ Ії Сує Ява УБО Ви щіз пу Ко Жаеж дав Ти Буз УБі вже Бк Фжа в ще Без Му Зах су Ввр же ТЕ нів Те Сув БЕЗ БЕЗ Су Брз да БЖО ФЕВ фев без спіж піжЖ ва Жаж жа рлє о газ БЕ Бе Бжж Бжо Бу Яви ТВ фев
Ме її Бех Ах Тв БЕЗ щію Уві Так Се Кі ВЕ Мі дар УВА йвЕ
Ні бів Вяр Руж ді Уві Муз Бе Яви Схр Тух УВА дар Фі УВІ «З їх ке в
Уві МЕЖ Ажв Аа БУЄ ТВ муз БХю Дт см За ЗіБ тує Хаз ех ЗБЕ тиж Вже ЗІ че беж ві Без ЖЕ За) ее БА ЗіБ дя» ТБ пез з
ЗО ЗВ 15 ЗК біжшж Бжж БІВ УЖЕ Бу Су Бе Уві Яеж два Беж Ада бев Еко дів Бе
КЗ зак ха сім вт ТЕЖ тіж бах Буш ів Був БЕ БМ ЖЖ: де ШЛЕ БЕЖ В
Зав зЕх ХВ
Уві ЖЕ ТВж БЕм ЕКО жо Бех т з бе мех ХВЖж БЕ дае ші Уві
Бех Бе: ХК СуЖЖ Бех УВІ БТ П3Ж Бе ЗуЖ шко Жеж Ар тіж дів їв
За Ка жаб боуз же БУВ Бех дет Фі щі ге аа ЯжЖе АшЖев теж Бу ЖВЕ ТВХ БЕ зах дак зак ЕН
Ттве УБі ви Ашжр Як Азр шіж Бек Бає Бе ев тЖЖЕ пек бух бе ЗБЕ
Ів ІВ
Уві дер БЕ ЯеЕж дю Тер мів БМВ БЖ дя УЖА ЖЕ Ше сте беж УВІ
ЕВ ЕЕ а мес ШЕ БІБ Вій Бей Ні дей МІВ ЗУЖ ТВЖжЖ Ів БЕ дек Бав Бак Беш ах Ж 4835
Бак БЕЖ БІЖ ДЖЕ як «Ем я стіши МЕЛОЖ «ЕХО Буча: КИХСНТІ Уест» «ВЕУ «жила денпжевй дажне КІХ «аж є ща їла УВО ем тах йів Яжк Бже бБ3жш Теж ЗеБ Бек Беж беж БЕб щАЖ ї 5 зв 15 з йжа Ваш Хв де дек сСтуж шеж Лія Шеж Жеж Жеж УВЬ ях Як 55 жо ша Зх
Заяв Бе Біж ХжВ Хек Щі Щі Був ве СКК Бем Аква Ко йо дяк). Бе.
ЖЕ жа 5
Ії Тук Би Тех бах дяж пен для шШет сХЖ КА ко дів люд Ей Як пах бек ЩЕЖ шех Щі теж дою Бе ТВ Бе УБХ їЇже ех Зах дей св
У т ва хо ЗУБ вже Бе А) Узі тТук ТК Са в ов тр ях Піт тЖЕ БХо щ- за Бе
Тк Жак Же Біт Щі т ТОЖ БЖ Бех бів ків вт дк ТВх УВІ ДІВ 185 355 18 т і» Ся с, сх; М-ЯкИ й "УЮ і» С ах. чи а шт с с сно х вів ФжЖо Шев Жах БЕБае тів КБе Рхз Кто шеж же ЗА: Біла ше Жув ЩеЖ щі жах йія Бех Узі Ві Су бе Бех дев Ваз Бе Тк Еко ке 555.
Ка 15 Іо
Вів бує ЗВЕ Фів ти Був ВІ Яви ам вів Шев зів Як Піт Вам ШЯЖ за дао ІБ їжи ів був Жех Узі ТВх бі Фів Зв Жах Був Вар Жех Так тую Як То.
ВЕБ зт ї75 о У ен ле СИ де люд. щ. м 5 а Фан а Жахи я ї
Жах бах ТВБЕ Зав оЖйх мні Яте ГУж Вів ажр тую Фів Бу Ні Був щі
ВЕ зв їж тхтЖЕ Вів Ст Сів узі те пів 635 ЩаЖ Бев беж йех Бу аф так тов о здо пбжучх я ч и жк дах теє ба: жа щут М Сув «їх В «и В са УЧ пила лекВНЯ т «их ххх ЗБХЖ ЖЕ Осрві «жах 5 цех яжх щЕЖ Мах бах 1 8 «Ех В «хів У «ша Буча ПОСЛІДОВНО ВЬ ее ЖК «ах В с сх, СУ Я шо ах ї х. Х - У ее я км. ї; ж. о У зях
Ттвх ЖІ Бех аеж жу Ж Як ТУк їВЖ ТЖЕ ТУЖ БЮ Ява Яак УВІ Був 3 5 їй І о кЕїй» 7 «ії» ї5 кхіхт МІЖЕ «кі МЕНЕ ВСІ ВНОВь
ЗІ КСЯ ето ЕЕ УК Сраз «адм ща БЕО Хре ТЕ Теж Жах тТеЕ Блю дае ТБ Маеї Яке жчЕ я Я ЕН «Ех В «шїав ХЕ сечо ет ем БАБИ «ЖАВИ ЧЕ ІОН ХНА се ря кжжат ЖББЖ У СРВХ ап ж б с ех а ки с Су нд. «да. Кия пк У з
Беж ліз Жех Шеї ек УЗ) Беж Беж іх ав ЕБа БЕ
Ех «іх ВІДО сб ся я как. сту сет пок «її: щЩЕжщка ВОЛІ дшВНіКВе
Еш «Еш ЗБЕ У СОВЕ чав З ко жву Бек Яше Беж: Лев я 3 х «Віщж б тази В «їх БЕДОК
ЖИВ Бе Чя КОСИ ВВ» еІащх «ша БІВ ЖЬ СВК «йадж ХВ пів біз тЕБ ОБЖ ШЬЖ тую Без УКВ ЇВЕ х Кк.
У УК тЖах ХК ххїшк ВІД сша» ЩеУЧКН МНС Ле ме кя «ЖЕ х ЖЕ Б зе «Жошх 55 пз же пт Беє Ме)» діб бек Бім шОж Бк Бе; Ві щі Ехо щіЖ щ3х 3 Ка її 15 деж гав Бу ев дах Су дів вів Беж БіЖ ББе Ер о Ббє Бек Ат ТУуЖ
Укв Ме Жву Тр ві ве Біб бів Бко іо Бжа жежЖ Без ів Те ів зв а я щІЖ СОМ їз Аве Бжо Аяр йеж Важ ЯВЕЖ 316 бать Теж Так Бео Беж Газ вя З
Її Зав мМте Бе Її Ті беж Ба йзю дже біз Беж йдем Так без жк су З т ЕЕ ів був Ме Яеж Був Узі Яке беж бів Яжр ТВЖж іа Беж ТУухХ ТЕЕ СХВ
ЗБ зе щ дів бек Жтго Таж ТУх Тух Щі Бк ББа дів УЖЕ ТЕр фі біз щі Ж ТВЕ 105 155 115 вза УВІ ЖЕ ЖВХ Як Бе
Ії «Щи ЗХ «сиза ЕХ ххїшк ВІД сжшаВе Щеучкн лнопілевні о» ме кя «ЖЕ ЖЕ 5 зе «жах їх дев жі ЖІ Бе: ТБ Фа дек жо вав Бех Зав йів Уві ех мах ЩІХ 3 КЗ 18 Ії ів я ів Хі Ів беж Су був вів дет Фів Жеш УЗА Шах Епе лев щіх Жах дет ее; Вес бів ТБ ЖЖУЕ ЩО СЕ ка Ко іт ів що БЕЗ
ЗЕ «о 85 їжа ев пев хів ТУух Аа дів Бех ем їв ЗМ іа сФіЖж Ба Ето те 5 вя З
Зжкч тав Бех Бі ет Між ек БЖ тах бжр жвВе ЗБ б Ява 155 Б55 вх КЕН 7 ща
ТЕО МІ іх дав лін ве дів Але Зх Ти тек сСже бій щія За ДФ
Г-Бу зо чо бів тЖжЖ Ко Ви ТВЕ Бе САЖ б3К ЗУ ЖБК Бте шем о бав маю ух ов зай кн «Еїй2 ЕХ «Зі Х «212 БЕЛОВ «Елена ПОСЛІВ НАее «Ох «ЛЕМ ЖЕЖЕХ ХВ СВІ «ме я вка тже Тжр мах ще 1 ЕЗ «аа Ж «ВІЗ «У» БЕВЦЕ. «іа» Щенека послідовніств «Ти» БЕХ ЖБ Ср «иа Я іа Х35 дк хз йо шах дах Так жів Ба ТуЖ ТБЖ Бо Яфк БУВ Буш
ЗЕ
«Ме ІБ «Вії 8 саїїх дина воспідевнісю» «Ех «ша» БЕЖІБ УК СОКИ «ше ІК
ТЕО тує Тух ТтЕ діт БЖ Ббж ЯЗ ТУ 1 і ша М «іа ХВ «від ВЕДЦЕ «ай щиУчна послів «ЕЕ ех ВЕБ УМ СВІ «ой» ї5 вуз Ав Жак сів ек Уві Зах Бе віз Зі ТБх Бех їв Ме ніш 1 Б 38 ї5 вай Ж «аа «хі ВІКИ «33 Мемене теслі ов і «ВД сах Ж вхо вав БЖ й Тмки Фе Яков
Х 5 «аа ХВ «ії» З їх БІО «23» БЕУчна послідевніквк ай х «деле БЕХА же СОКА «ваших ЇВ б3аю св Жек яжж зів тує рез вкд тВх «Ще ХВ «33 Мемене теслі ов і «Зх «Фе У був чаї бів ше Щі дів Зак б3к щу ЯЕЖ Ві Уві бій БЕБ ФУ Ву х х за І5 шЩеж баз вхо Бас Беж сСув Вів 35 Шах ББЖ ББе ТВ Бвпж ек Вк ТУх
ТтХЖЕ Веб бех Ух Ві й 5іБ Вів жа ЧЕЖ Муя МУю З іде ЖЖ УВУ
ЕТ є із біб хів дже ЕКО йзр бах Зак ТЕЖ бе аж» Ту Щри Бу беж бою
За ще жо вуз Вар Як ЕБВае біз тів Зах БЕЧ ваБЕ Вже Беж уж й ТВЕ БеМ УЖЕ а "ще їв ща
Бе пів Ме Лв ах Бас ве дав Бі дев Тв Аів Мві тТУук ТЕЖ Су
КБ за з діж бех Кк Ту Тук Тух іх же 255 ів Тек Тхр Щіу дів Щі ТВ їва ві Тв: Же вх їАВ е5ї5х «ЕВ» Буча посіли «ВЕ» «а» й
Ба УВІ бів Бе: і щі Зак Ще БЖ ща ем ВЕ 035 Бхе Ж щОХ 3 й за її деж бе дк Ов: Жех се Бі 8358 бек піж Кбе ЇВ ББЖ Зах Вк ТУ
ТЕ ех Шех тжхр Уві ака щій ів вх беж Беж ЩУю Беж дію ТЕЕ хе ва БВ хів йжв Бко зАВр бек Щеж ТЕ ів Аже Теж ТВ БЕс Вебж Бва жа кв в рух вжр Яка Бе УБХ Іі беж Яху зв кв Аля муж вве Яхк їж Туш ва КЕ та ви ме шов ес дже Зах Бас: дк вів із же ХВ Аі УБЬ ТУук туж СжВ
В ще я
Вів Шет Бжо Тут Жух тук дію БжЕсе ва дав УЖЕ ТЕр бю вів же твЕ 8 325 115
Бе Жві Тв же ве хІ15 «М ЖЕ «Ех ЗЕ дО 0 рема ен пес
ЖЖ ОСИ ХУЧНЕ ОКТАВИ
«ах «ша» ВКА БО єяпаМ дл таз Уві ів бе с іх Як іж СО ПфжЖ ши Таб щі Еко іУ БІ йежх фе: ВІ Бевз шах сСув Зі 55 йеж щшежЖ Жле ХВх Бре шех Яка Ук
ТЕ ВаХ Жех Тжр Ві ВХ щі Вів Бжо СБУ шиж Зк СжБ ще ТЕе ув йет ще: Кі й Бхо ар Яак Век ЗМ ї5е Яке Жжх ТВЖ РКО ЯвюЕ фев »уз Звр Ах вБе ТОХ Іі аж аку Зак За Шеж Бе вав ТК Бей ЗщЕ
Ер ях їх з
Без ів Мої дже Беж Без дж вів ЄМ зар ТВЕ дів Мві Теж Ху СуВ зів їех ЖБко Ту ТУх Тук Щі Бхе Бе Зі ТтЖ ТЕр літ дів ЩІ ТВ
Кв зах І баз ув Тву ті Бах «ЗУ ЕВ «ик БІО «ЙО фена послі юовн ж» жЕЖах «Ех» БЕХ: ЕХ каш ШЕ ша їйе Таб бе: Твж ща Яжх ес КЗ Шах шви жЖта УВІ ТВЖ ЕЖО бБІХ бів тжОЇ Але ЖвЕ Щі Бек Суз Бв 558 бек БА Жах Чаї жах Бра ДІВ ха Ех Ж би твж ЖеЕ Бею Мех нів Тр жЖЕ Без бів Би Кто щіжЖ Фів деЕ Вже
ХЕ а 85 іа Бе сви ІБ Тух Вк яв ша йви Фев іх Ба дію За рЕБ Ахе дк же Бек Біт же аж Зак бІЖ ТМБЖ Ашв Же ХаАх Бк Був їв ВЕЖ а ЗЕ КЕЗ що дхш УщБ ах Вів у; зр УВІ піЖж УВІ ТЖх ТЖЕ Сбжа щів Бо Зак ВЗ вк За я пів уж Кт ба ЇВЖ ЕБе ФфіЖ ів О5Ж ТВЕ Бжа ЗЕ БЕ КЬЄ Му -Еле БМ жару «ам й
Жаб ЗіБ Тр ха су Бхо Ве Ме пі вке Ме Ба Зх йіа Еф сже
Без ва ев Ст Щі Уже 83 ув Ме іа Був Вт іх ТЕ ща дів хо 5 з пів ша» бек вже Жбе уві піж дав Вже біжЖ й їж Та бі 835 Зк 3 г 45 паж їж ТвЕ бі Жах бе хе Суб бів фев дів Уві Фу біт дів БЖе
Ттз бів: УКІ Жіє Туш пе вка Вже паж ШОВ Ті бе; щі» Бе дах дае й За тх яв веж тТВК сів ТВЖ фія УЖЕ Же веб саЖ Є дев ке дів аже йвю тТкЕ шк - ща хаФф Мі ча Жек дів» мес ко ІЗ тк ех демо шез беж Шек же ТЕ зе зах їв пак ща» ЇжЖе шів Сую кб Уві Тез Без віж Кі ЩЕз ТВЖ Бвж УЖ ЩеЕ пів ЖЕО сіж ТуЖ Уві дів Бемоою ск Веб вже ЖЖЕж Бе ях же ФУВ 33 ї55 Та
Жже щі: Вар Без їх Уаї лів жів бзвБ о СТВЕ Во Бе яв Бже же Єже ї55 іа т Ук
Зав даль ма БЕЖ Би Бу щіз Бе Зв) вяр жав шеб ТЕф Бех сік Яве дів Мах Вже Зб Аза ТВЖ У БЕЗ пі Бів Зіж Бж дія Ак Як їни й КУ БУ
Мі Уа ртз БАЖ себ Аза муз 5БЖжЖ ак беж Ба вт Суд СБ ва а
За дія муж біф Узі тах Так Яех й ТБЖж дів тВж ІЗ Так чаї Баш
Еко ЩО БІБ Вт: хе Ваз ЗО Яів вам Уві Жет тв ші ЖЖ ТК БІ
Без ів таї Яів ТЕб ТВжх БЕс по б шех З3Ж Хі теж БЕ Без ТЕ
Кая т У нів Суж ТВж ев дів дів УЗ) Без шах Бер Зшр МУЮ Ме іч аа БВ же ЖЕ ЕЕ
Віз 3 Бі: жго дар Бе Беєе баз біз же ев о ТВЕ беж шій дів беж жа хва Я
УВО вКо Бо Ніж Б) фев Яжщ веж аж Важ Бе Ні Беє їв ТЕ БЖ
ЗЕ ВЖЕ о тук Ніш ІЗ ша жаі ліз Суз ЇВ Бех беж БМ МуюЖ ко Яек йвж ТЕВ
За же ІВ Зп жхВжЕ Мі тТхв Бев вже зві бе ЗБЕ хе Шев Біж Мах БЕ їв М БЕо
Какя Зо За туо піш А Іф Бек ЯА)ів ТЕ аку йши ФКЖ Щех Шк дів уте ВЕ Мі хаб з ЗЕ хв ів щі: Кро Яке ВУ Еве Без пла щЕж тТВжЖ бе Беж пів Тух ко
В яко ЗЕ
Бей дів ТЕЖ бів фу ув вар так Ко Ом жах бе Жак ве ї55 БЖ бас Вже ме міх чнЬ Тв Бевз із без бів Бі ямр діж ще Уві Шеж - ЧЕ и ех з У З а се Я Кл Фе 2. си сх.
ВжВ Бах ТВЕ ВІ Су Уві вів да Ух ВЕ 338 АРя сіж дев оОМ Вже гЕшея ЖЖ з15
ТЕЖ бах дев Бжо Узі ВЕЖ Бей біз БОБ ТЕ Ат вто щіЖ щі Язя БЕ хе зи а
ТЕЗ ча Бі щів бах Уві Буз са Вжз бек ТБх го йіз ЕВе йеж КЕ ах ЖЖ я
Бк Ткр тТжР ЖЖ УЗ їв Без ФІЖ йЗе УЖЕ теі Аій дів Віз шив тку
СІ ЕВ я ке шле да йзи їв Бпє Без Мі Віз ге же Бже Був ЩЕ УМ дж ей ЗЕ ЖІ «ЩЕ
Тут ЩА щМо УВІ Ре іш Бхе ЗБЕ УзЕ Шу вт ББЖ ЩіМ фнмі ей Увї я КУ я дк туї Як жі ат па беж ЗУМЖ меж зе Вт ХВХ ЖВЖ ОА лав Жах
Ко бив Шк дев діт Кі Зак Щ5ж Сліз їви же Пів Суз БЖ йка ще
УВІ Ме: таї йжр вич Ні Буз УЗ) із ес БЕК Буш ЗВЕ Би Ж МВ
За 55 Я щіЖ ЩО ЯБе іх Віз ві ще пов пох Пів ес; Ва діа ню лев ех хів Бе; Був Уві дів УВА Був ЖВЕ Мет Бу ББб Ба їі Суз тах дЕЗ
ЖЖ КО ема м вав Бе Бей ойеж па За ув сСжж аК Буш в Бе ме Зях жа зх: Мі Бтз: дже УВІ Же ЯКО без хів бБІЖ сві Суб Ейе бів дО ше із вже Мо Беж Ре БжЄ дія Бжо УзЕ ВЕ Хі БеБ Бо Епе МеБ БУЄ й вх ВЕ
Щіз біт Вар ее Ні Яах Же без бе ЖЕ шеж йкФ їм ік ще Ат вх5 ЩО «ЖК вк
Ехо Же ЖжЕ Бе Бко ТЕБЕ щів Ме Бе) ві ст ББе Ма 8із Аве 38 щік КЕН нки
Вів бат ОБУ Бах ків тТуж бе. бах таж Бу Аке ЕБе 138 нів Вжш ЯЗЕ ща ках ТЕ
Без Зі Ві Ве Али Су Мас Без Зав бі бе Мас Як Чаї Сех МІ
БУ5 ВО ВХ вів Бр хв сіж Бе: беж Був Буз її ТЕЖ йяв ЗІж дае ТЕЖ ТУуЖ ВКФ
БИ БВ. КВ
УЗ бу Вжха хів дів Був Ме БЕЗ УВА БЖ ТЖр Бе 838 ту ща ще
КЕ ЗЕ ТЕ ТЕ вяз вів Яяр Яжщ Уві Ту ТБЕ шежЕ Бу Бех Вр УВІ Тхв Явк БЕЗе АЖ
КЯ то тах
Уві тиж Меб Тхр Бі тіж дів ТИЖ Яхо бі біз Тв Бк: Жук Бо ЩА за ЕК ча
Уві бу баб Бех Біч тіє тує ве Тук ж Дхв вхо іх дей дкФ Тех
КЕ тк вт бІіБ вх Вів дов сСух Без вв бі Бе ТжЖЖж Вів Бе Мей Зак ЕФ
ЕЕ ЕКЯ ТЕЗ пев їх мав зе: ва Ж» дів Зак дж жа Бех Бе Тах б Бе За тих УЯЕ БК ве
Ба аа ще: щі: дез тах Бе: БжБ Віз Бевз кКжа Кжа вів дів «Ма БЕФ ва вій щі
Зав оса Її6 Бе Ту Ж8і Ба Метї вазе Фі: біЖж бі іш ТЕ Бке ща
ЕВ во В
Жко БЕ піж дів віз щіж ЗІЖ віх йшр жо ЕКО ТВх шів БЕО Ав ке 23 вв вах
Був Вер ех Суж шек сСує Бе: БЖ Бі дів біб Уві Мі Без ді ЩІЖ вки НЕ вк бкч їж Уві Без Суб Рює Шетс ТБж тах бтоз бат Без дів фія БЕе дія шкх я 55 ває ав вже МІЖ Жек Ко» із Віз Жже Щ3Ж Шів МУю Яр БЖ Вів: я ази жа Я «ЕІ 5 таж БЕБЧЕ. «шах Шеучка послідовна оть «Ех «Ех Важеив даниюв і: «шо «Еш 33053. хі «8232 Жак звляю см лених саюих да сів УВУ бів бе УЗА Філ Ше С5іЖ біЖ бІЖ УВУ УВУ Філ БЕ Ж ВЕ ча. се 2. « в. тах а ОХ ж С р. Я й . я. - з де рей вт бек жах Сея вів яз Бек бБіжЖ ве ТВЖ БВе дек Яек ЖЖЕ
ЖЕ ши Я
ЗЕ Мет Бек ЖЖЕ У) дж М й Вже пЕж БЕЖ ОБЖ Бе ді тжв УВУ їх що 35 вів БЖ хів Беж Бех бів діх йеж їж ТВЖж ТУЮ ТЖЕ ЕЖО Яву» Явжт хв ща ва ве
Муз БІ ах рве ТВж тів Жвж йхо двБ ет Беж жа Аж так Бе ТУ
КЕ ЖЕ КБУ ве аз був мех же Жак Бей яку йіж пів Яр о твж іш Уві тух тТвЕ СВ
Зв вт нія то ті Тух ТУК тах ЖЕ др Яр тв Бе Яр тжЕ ТЕ вик Вих Тк ціх щІв пі тах ТВх ві тв Уві Бах бех ів Жеж ЖВЕ Був Ум БЕ
Жвж УЩІ БОБ БжЖе їз йіз Бко Шеж бек бжж Бех ТБЖ Жеж іє щу тВх
Уха 135 що
Віз зів зви щуж Су Беб За) Був яю їж Бе Бхо Щі бо УВІ ТБЕ зві вах тТжр ль ек Зіу віз без Зх Шах БІ У Нів тех ЕВ жо
ЗЕБ З кякез дів Уві Беб ЗіБ Зах Зах іх Бей ЖУК бек барв Швж дж Уві І ЖЕ
Узі гро Бех бек Жак Же Щі БЖ 03 ТА Тех КБ Суб дек жі Зав
МБівз бу Ко йШежх дек ТВ Ме ТА Авю БЕе Фу УЖ ів Еко муз йеж
Су вже мтя ТЕЖ Ні Тв Су Бте Бко Су тха Вів ЕЖО Кл Бе фе. пах щАЖ Бхоз Бех За) Кне Без Те Вже Кто да ЖкО фтф дах тик бе ах ке пав
Мет ті Беж вже тТВЕ БЕО ЦЗ Уві 3Вх сже УВА ТВі Узі) дев жі шаЕ
НА Ів Вже Ехо Щі УВА Бу Ве дз ТКр ТжЖе Заі ар ву УВІ ОІ8.
ЖІ ай ІЕЕ
УЗ) ців Ве дів мув ТВ Був то Вк що БІВ Бі: Тех Жза дек ткЖх жук Вкш а Уві дяк а) БМ тБЖ У) фев Мій Шов деж Кер б ва
Зах ж ЗІ зе оЗх Бра щи тЖж БЕ зує БУуя УЗ дек без му да Пе БЕ Фів Же
Хі «5 душ ТВІ Ті Як Буз ЯЗ Бз АЖ ів Бфз Ак біз Бех В.
У тує ТВЖ Бер КЕжо Ехо Шех дж біз Бі меж ТвЕ Був Ав фа УВІ ж зщш ЗЕ йзет Бе; ЖВК Су Бе Уві Беж Їх БЗе ТтЖ Бета Бех Яр Іі Аа Зе3 зах З ззх «ва
ВЕБ ТВА де Вер бек йо ЗІЖ МежЖ Бе ве дви ТЕЖ шек Шую беж ЗБЕ ре: ІБ 15 чаї влр меж Бех дж Тер дів шій 05У Вае та Бе йае Су Як Уві хо ЕВ а
Ме Мі бів зв їі ків Ява Нв МЕ ББЖ СБ БЖЖ Же фен Шеж га. сяк жа за ' . 1. Кон'югат формули (1):
Ар - (Ор, (І) у якій:
Н ' .
АБ являє собою антитіло, яке зв'язується з АХІ; рі. являє собою
М
Ку м й | Но (в) : рі я ГФ) Хх Х М зо М ох ТВ - М
Н Н п : Н
ААУ в) (9) (9)
ТО он
Н --М о Дедняо М Н т т 7 7 в в
Ж о7 бо М. в'? : - во
Ге) (в) де:
Х вибраний з групи, що включає: одинарний зв'язок, -СНе- і -С2НаА-; п становить від 1 до 8; т дорівнює 0 або 1;
В" являє собою метил або феніл; якщо між С2 і СЗ є присутнім подвійний зв'язок, то К2? вибраний з групи, що складається 3: (іа) Се-сарильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір, С:-7алкіл, Сз- 7етероцикліл і біс-оксі-С:-залкілен; (б) Сі насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; в
КА
! 1 . . . . (іа) ,де кожний з К-", ІД22 ії КЗ незалежно вибраний з Н, Сі-з насиченого алкілу, Со- залкенілу, Сг-залкінілу та циклопропілу, причому зазначена загальна кількість атомів вуглецю в групі КЕ? становить не більше 5; ось
КА АХ не (іє) ,де один із К2за і В2зь являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси, піридилу та тіофенілу; і б . 24 - . . :. (І) КО, де 822 вибраний з: Н; Сіз насиченого алкілу; Сгзалкенілу; Сгзалкінілу; циклопропілу; фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу; та тіофенілу; й . . . а ребь . якщо між С2 і С3 є присутнім одинарний зв'язок, то К? являє собою , де Боба і роб незалежно вибрані з Н, Е, С:-4 насиченого алкілу, Сгозалкенілу, причому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені групою, вибраною з Сі-залкіламідо й Сі-алкілового складного ефіру; або, якщо один із Б2ба і 265 являє собою Н, то інший вибраний з нітрилу й С.і-4алкілового складного ефіру; якщо між С2' і С3' є присутнім подвійний зв'язок, то 2 вибраний з групи, що складається з:
(іа) С5лосарильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає: галоген, нітро, ціано, простий ефір, карбокси, складний ефір, С:-талкіл, Сз- 7етероцикліл і біс-оксі-С:-залкілен; (іїр) Сі-5 насиченого аліфатичного алкілу; (с) Сз-є насиченого циклоалкілу; ві
КА е в - - - - (ід) , де кожний з В", ВЗ: і ЕЗЗ незалежно вибраний з Н, С.-з насиченого алкілу, Со- залкенілу, Сг-залкінілу та циклопропілу, причому зазначена загальна кількість атомів вуглецю в групі К!2 становить не більше 5; ді
КАК ов (іїє) ,де один із КЗза і ЕЗ35ь являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси, піридилу та тіофенілу; і о . 34 й - - с. (іх КК, де ВЗ. вибраний з: Н; Сіз насиченого алкілу; Сезалкенілу; Сезалкінілу; циклопропілу; фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси, піридилу та тіофенілу; й
Я " ' Я й ав' 12 роб Збва ї взвь якщо між С2' і С3" є присутнім одинарний зв'язок, то К!2 являє собою ;,де ЕЗбаі Є незалежно вибрані з Н, Е, С:-4 насиченого алкілу, Сгозалкенілу, причому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені групою, вибраною з Сі-залкіламідо й Сі-алкілового складного ефіру; або, якщо один із БЗба і В3бь являє собою Н, інший вибраний з нітрилу й С:-залкілового складного ефіру; і р становить від 1 до 8. 2. Кон'югат за п. 1, який відрізняється тим, що Х являє собою -СНе-. 3. Кон'югат за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що п становить від 1 до 4. 4. Кон'югат за п. 3, який відрізняється тим, що п дорівнює 2. 5. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що між С2 і С3 є присутнім подвійний зв'язок, і К? являє собою Сі.5 насичену аліфатичну алкільну групу. 6. Кон'югат за п. 5, який відрізняється тим, що К? являє собою метил, етил або пропіл. 7. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що між С2 і С3 є присутнім подвійний зв'язок, і КЕ? являє собою: (а) феніл, який несе від однієї до трьох груп замісників, причому зазначені замісники можуть
Зо бути вибрані з метокси, етокси, фтору, хлору, ціано, біс-оксиметилену, метилпіперазинілу, морфоліно та метилтіофенілу; або (5) циклопропіл; або (с) групу формули в
КА ви при цьому зазначена загальна кількість атомів вуглецю в групі В? становить не більше 3; або (а) групу сто ; або (є) групу формули
Кк в якій К2" вибраний з Н або метилу. 8. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що між С2 і С3 є присутнім й . 2вЬ І одинарний зв'язок, КЕ? являє собою Кк пі (а) В2ба і Веб обидва являють собою Н; або (р) вгба і Вгбь обидва являють собою метил; або (с) один із Б2ба | К2б5 являє собою Н, а інший вибраний з С..4 насиченого алкілу, Сгзалкенілу, причому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені. 9. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняється тим, що між С2' і С3' є присутнім подвійний зв'язок, і ЕК"? являє собою С..-5 насичену аліфатичну алкільну групу. 10. Кон'югат за п. 9, який відрізняється тим, що К!? являє собою метил, етил або пропіл. 11. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняється тим, що між С2'і С3' є присутнім подвійний зв'язок, і Б'2 являє собою: (а) феніл, який несе від однієї до трьох груп замісників, причому зазначені замісники можуть бути вибрані з метокси, етокси, фтору, хлору, ціано, біс-оксиметилену, метилпіперазинілу, морфоліно та метилтіофенілу; або (5) циклопропіл; або (с) групу формули ві
КА в при цьому зазначена загальна кількість атомів вуглецю в групі К"2 становить не більше 3; або (а) групу сто ; або (є) групу формули
Ля з в якій КЗ вибраний з Н або метилу. 12. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняється тим, що між С2'і С3' є присутнім й я Зб . одинарний зв'язок, ВК? являє собою Кк і (а) КЗба і ВЗбь обидва являють собою Н; або
Ко) (р) Взвба і ве обидва являють собою метил; або (с) один із БЗба | ЕЗ66 являє собою Н, а інший вибраний з С..4 насиченого алкілу, Сгзалкенілу, причому алкільна й алкенільна групи необов'язково заміщені. 13. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-12, який відрізняється тим, що зазначене антитіло містить домен МН, що містить СОКЗ МН з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:7, СОК2 МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:6 і СОК1 МН з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ
МО:5. 14. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-13, який відрізняється тим, що зазначене антитіло містить домен МН, що має послідовність ЗЕО ІЮ МО:1. 15. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-14, який відрізняється тим, що зазначене антитіло містить домен Мі, що містить СОКЗ МІ. з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:10, СОК2 МІ. з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:9 і СОКІ1 МІ з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ бо
МО:8. 16. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-15, який відрізняється тим, що зазначене антитіло містить домен МН, що має послідовність ЗЕО ІЮ МО:2. 17. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-16, який відрізняється тим, що зазначене антитіло містить важкий ланцюг, що має послідовність БЕО ІЮ МО:З або 5ЕО ІЮ МО:24. 18. Кон'югат за будь-яким із пп. 1-17, який відрізняється тим, що зазначене антитіло містить пару з легким ланцюгом, що має послідовність зЗЕО ІЮ МО:4. 19. Композиція, яка містить суміш кон'югатів, як визначено у будь-якому з пп. 1-18, причому середнє навантаження лікарським засобом на антитіло в суміші кон'югатів становить від 1 до 4. 20. Застосування кон'югата за будь-яким із пп. 1-18 у виробництві лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання. 21. Спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, який включає введення суб'єкту кон'югата за будь-яким із пп. 1-18. 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що зазначене захворювання являє собою рак. 23. Спосіб за будь-яким із пп. 21 або 22, який відрізняється тим, що захворювання або рак характеризується наявністю новоутворення, що містить як АХІ ме, так й АХІ -ме клітини. 24. Спосіб лікування проліферативного захворювання в суб'єкта, причому зазначений спосіб включає: () виявлення наявності в суб'єкта новоутворення, що містить як АХІ «ме, так й АХІ -ме клітини; (ї) введення зазначеному суб'єкту зазначеного кон'югата за будь-яким із пп. 1-18. 25. Фармацевтична композиція, яка містить кон'югат за будь-яким із пп. 1-18 і фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. 26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість хіміотерапевтичного агента. 27. Спосіб лікування раку, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за п. 26. 2.5 20 ра т - 1.5 ї 10 0.5 А 0.0--й 1 2 З 4 ісс.віантитіло гнгмМлИ
Фіг. 1 ик 1750
В в Д ж 1250 Щ ; т. ВК я ил. й
Б юю ; -- се ;
Еш УВІ о чо: і
Б: ще ї З «ді ті в те
В. З ЗНАК РО песто РР ж ЗЕ ЛК й 19 20 Зо 40 Бо БО
Дні після лікування фіг. 2 зо 204 жо ато в
ЗШ ! А
Б 15004 ; ж З. | м я Ф ! я ш в ! «ДИ
Є хо. х й «г У і я ц х ко Є не Ех: Ж
С ан: ж Ж кяці її" че ж гм й 12 25 З 40 що БО дні «ріг. З
-
Зо22504 Й -- ей 20005 в д
ЖОВ оеукп 1, х - 17505 , ще | у
Е Б 12504 Ї а 10004 ук ій жом 7505 -жщИ. що З " г ще 5О0- ; щ р Я АЖ он шо 2Б0- кс
СО М я шій 0 ; ч ' р. з 10 т 20 25 З
Дні
Фіг. 4 5 зав: Ї | І 5-6- » й! - щі їтво- : ші 5 ФО ЗВОв-: а 1 жд на: й ни 5 бою. і -- й 8 що: й я 1
ЕБ вобї: У 5-7 а ой рено нн ренні нн не я бо 5 ою 456 20025363 4045 дні
Фіг. з я: си ще
ЖЕО О4;
Май ге : " Грн й 2 :
Ж Е : Е жк ж ОО: й жо
ЕЕ тво: Я ток ж : но ЕЕ а
ЕЕ : ШЕ ши у
Я еово0ч: та ВИШ жк и
Шічені зе е й. а ше я
ЩО? зво: нта ї к ас ж чт. г Ш
СН Пд 0 05 30 15 20 95 30 55 40 45 50 55
Дні
Фіг. 6
Комп'ютерна верстка В. Мацело
ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA202004635A 2017-02-08 2018-02-08 Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло UA125198C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1702031.4A GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-02-08 Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GBGB1702029.8A GB201702029D0 (en) 2017-02-08 2017-02-08 Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GBGB1719906.8A GB201719906D0 (en) 2017-11-30 2017-11-30 Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PCT/EP2018/053163 WO2018146189A1 (en) 2017-02-08 2018-02-08 Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125198C2 true UA125198C2 (uk) 2022-01-26

Family

ID=61198845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202004635A UA125198C2 (uk) 2017-02-08 2018-02-08 Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11160872B2 (uk)
EP (1) EP3544636B1 (uk)
JP (1) JP6671555B2 (uk)
KR (2) KR102181375B1 (uk)
CN (1) CN110267686B (uk)
AU (1) AU2018217926B2 (uk)
BR (1) BR112019016373B1 (uk)
CA (1) CA3047683C (uk)
CY (1) CY1124402T1 (uk)
DK (1) DK3544636T3 (uk)
ES (1) ES2871001T3 (uk)
HR (1) HRP20210979T1 (uk)
HU (1) HUE054689T2 (uk)
LT (1) LT3544636T (uk)
MX (1) MX2019009428A (uk)
NZ (1) NZ754810A (uk)
PL (1) PL3544636T3 (uk)
PT (1) PT3544636T (uk)
RS (1) RS61795B1 (uk)
SI (1) SI3544636T1 (uk)
UA (1) UA125198C2 (uk)
WO (1) WO2018146189A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201702031D0 (en) * 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP7408396B2 (ja) * 2017-04-20 2024-01-05 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 併用療法
GB201820725D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine resistance
EP3899048A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine resistance
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
BR112022013008A2 (pt) 2019-12-31 2022-09-06 Legochem Biosciences Inc Composto derivado de pirrolobenzodiazepina, conjugado de derivado-ligante de pirrolobenzodiazepina, e, composição farmacêutica e método para prevenção ou tratamento de doença proliferativa
EP4172141A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 Synaffix B.V. Methods for the preparation of linker payload constructs
NL2026400B1 (en) 2020-09-02 2022-05-04 Synaffix Bv Methods for the preparation of bioconjugates
WO2022081895A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoconjugates
WO2022079211A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Adc Therapeutics Sa Glycoconjugates
CN113189089B (zh) * 2021-03-19 2022-05-17 四川轻化工大学 一种臭氧检测试剂及其制备装置和制备方法
EP4230222A1 (en) 2022-02-17 2023-08-23 Oxsonics Limited Combination therapy with an anti-axl antibody-pbd conjugate and nanocups
EP4279090A1 (en) 2022-05-20 2023-11-22 ADC Therapeutics SA Composition comprising a pyrrolobenzodiazepine-based antibody drug conjugate

Family Cites Families (422)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
JPS4843755B1 (uk) 1969-06-26 1973-12-20
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS5382792U (uk) 1976-12-10 1978-07-08
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
AU6355090A (en) 1989-08-23 1991-04-03 Scripps Clinic And Research Foundation Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders
JPH053790A (ja) 1990-04-19 1993-01-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd デヒドロペプチダーゼ−ｉ
US5256643A (en) 1990-05-29 1993-10-26 The Government Of The United States Human cripto protein
WO1992007574A1 (en) 1990-10-25 1992-05-14 Tanox Biosystems, Inc. Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on b cells
EP0577752B2 (en) 1991-03-29 2007-07-11 Genentech, Inc. Human pf4a receptors and their use
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
US5440021A (en) 1991-03-29 1995-08-08 Chuntharapai; Anan Antibodies to human IL-8 type B receptor
FR2676058B1 (fr) 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US5264557A (en) 1991-08-23 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US6153408A (en) 1991-11-15 2000-11-28 Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
US6011146A (en) 1991-11-15 2000-01-04 Institut Pasteur Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
IL107366A (en) 1992-10-23 2003-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes coding for megakaryocyte potentiator
US5644033A (en) 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US5773223A (en) 1993-09-02 1998-06-30 Chiron Corporation Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5707829A (en) 1995-08-11 1998-01-13 Genetics Institute, Inc. DNA sequences and secreted proteins encoded thereby
US20020193567A1 (en) 1995-08-11 2002-12-19 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
JP3646191B2 (ja) 1996-03-19 2005-05-11 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
JP2000514281A (ja) 1996-05-17 2000-10-31 シェーリング コーポレイション ヒトｂ細胞抗原；関連する試薬
EP0961619A4 (en) 1996-09-27 2001-09-26 Bristol Myers Squibb Co HYDROLYSABLE DRUGS FOR THE RELEASE OF ANTI-CANCER DRUGS IN METASTATIC CELLS
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US7033827B2 (en) 1997-02-25 2006-04-25 Corixa Corporation Prostate-specific polynucleotide compositions
US20030185830A1 (en) 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
CA2281877C (en) 1997-03-10 2010-01-05 The Regents Of The University Of California Psca: prostate stem cell antigen
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
US6555339B1 (en) 1997-04-14 2003-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
WO1998051824A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract
US6890749B2 (en) 1997-05-15 2005-05-10 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20020034749A1 (en) 1997-11-18 2002-03-21 Billing-Medel Patricia A. Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast
US6110695A (en) 1997-12-02 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1
WO2004031238A2 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Mcgill Univeristy Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics
DE69939527D1 (de) 1998-03-13 2008-10-23 Burnham Inst Zielsuchende verbindungen für verschiedene organe und gewebe
CA2685270C (en) 1998-05-13 2014-07-29 Pharmexa Inc. Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same
US20020187472A1 (en) 2001-03-09 2002-12-12 Preeti Lal Steap-related protein
EP1080732A4 (en) 1998-05-22 2004-08-25 Daiichi Seiyaku Co DRUG COMPOSITION
US20030064397A1 (en) 1998-05-22 2003-04-03 Incyte Genomics, Inc. Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors
ATE552530T1 (de) 1998-07-08 2012-04-15 E Ink Corp Verfahren zur erzielung von verbesserten farben in mikroverkapselten elektrophoretischen vorrichtungen
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
PT1413582E (pt) 1998-08-27 2006-07-31 Spirogen Ltd Pirrolobenzodiazepinas dimericas
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
JP4689781B2 (ja) 1998-09-03 2011-05-25 独立行政法人科学技術振興機構 アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子
WO2000020579A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Mcmaster University Spliced form of erbb-2/neu oncogene
WO2001057188A2 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6468546B1 (en) 1998-12-17 2002-10-22 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
WO2000040614A2 (en) 1998-12-30 2000-07-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Characterization of the soc/crac calcium channel protein family
US20030009013A1 (en) 1998-12-30 2003-01-09 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
DE60044665D1 (de) 1999-01-29 2010-08-26 Corixa Corp Her2/neu fusionsproteine
GB9905124D0 (en) 1999-03-05 1999-04-28 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
US7312303B2 (en) 1999-05-11 2007-12-25 Genentech, Inc. Anti-PRO4980 antibodies
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
WO2000075655A1 (fr) 1999-06-03 2000-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de criblage avec cd100
PT2283867E (pt) 1999-06-25 2014-08-29 Immunogen Inc Métodos de tratamento usando conjugados de anticorpo antierbb- maitansinóide
US6302318B1 (en) 1999-06-29 2001-10-16 General Electric Company Method of providing wear-resistant coatings, and related articles
US20030119113A1 (en) 1999-07-20 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7297770B2 (en) 1999-08-10 2007-11-20 Genentech, Inc. PRO6496 polypeptides
US7294696B2 (en) 1999-08-17 2007-11-13 Genentech Inc. PRO7168 polypeptides
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
EP1208202A2 (en) 1999-09-01 2002-05-29 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030129192A1 (en) 1999-09-10 2003-07-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030206918A1 (en) 1999-09-10 2003-11-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030232056A1 (en) 1999-09-10 2003-12-18 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6750054B2 (en) 2000-05-18 2004-06-15 Lexicon Genetics Incorporated Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same
AU778199B2 (en) 1999-10-29 2004-11-25 Genentech Inc. Anti-prostate stem cell antigen (PSCA) antibody compositions and methods of use
ES2581239T3 (es) 1999-11-29 2016-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aislamiento de cinco genes novedosos que codifican nuevos melanomas de tipo receptor de Fc implicados en la patogénesis del linfoma/melanoma
EP1248800A2 (en) 1999-11-30 2002-10-16 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
EP1239866A4 (en) 1999-12-10 2005-02-09 Epimmune Inc INDUCTION OF HER2 / NEU CELLULAR IMMUNE RESPONSES USING PEPTIDE AND NUCLEIC ACID-CONTAINING COMPOSITIONS
EP1857466B1 (en) 1999-12-23 2010-10-20 ZymoGenetics, Inc. Soluble interleukin-20 receptor
JP2003535037A (ja) 1999-12-23 2003-11-25 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 炎症を治療する方法
NZ502058A (en) 1999-12-23 2003-11-28 Ovita Ltd Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
CA2921260A1 (en) 1999-12-24 2001-06-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US7294695B2 (en) 2000-01-20 2007-11-13 Genentech, Inc. PRO10268 polypeptides
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
US20020039573A1 (en) 2000-01-21 2002-04-04 Cheever Martin A. Compounds and methods for prevention and treatment of HER-2/neu associated malignancies
US20030104562A1 (en) 2000-02-11 2003-06-05 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2001062794A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 18607, a human calcium channel
US20030219806A1 (en) 2000-02-22 2003-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor
US20040052793A1 (en) 2001-02-22 2004-03-18 Carter Paul J. Caspase activivated prodrugs therapy
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
CA2402293A1 (en) 2000-03-07 2001-09-13 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
EP1268526A4 (en) 2000-03-24 2004-09-08 Fahri Saatcioglu NEW PROSTATE-SPECIFIC AND TESTIS-SPECIFIC NUCLEIC ACID MOLECULES, POLYPEPTIDES AND DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PROCEDURES
AU2001250412A1 (en) 2000-03-31 2001-10-08 Ipf Pharmaceuticals Gmbh Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction
AU2001253140A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Tumor markers in ovarian cancer
CA2402392A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated known g protein-coupled receptors
AU2001274888A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
WO2001094641A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas
JP2004523203A (ja) 2000-06-16 2004-08-05 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド Ｇタンパク質結合受容体
JP2004528003A (ja) 2000-06-30 2004-09-16 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド 細胞外マトリクスおよび細胞接着分子
EP1294885A2 (en) 2000-06-30 2003-03-26 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
WO2002002587A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
WO2002006339A2 (en) 2000-07-03 2002-01-24 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20040044179A1 (en) 2000-07-25 2004-03-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU2001283507A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules
AU2001287639A1 (en) 2000-07-28 2002-02-13 Ulrich Wissenbach Trp8, trp9 and trp10, markers for cancer
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
EP1366153A2 (en) 2000-08-14 2003-12-03 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of her-2/neu-associated malignancies
AU2001283360A1 (en) 2000-08-14 2002-02-25 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
MXPA03001645A (es) 2000-08-24 2004-05-14 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
GB0020953D0 (en) 2000-08-24 2000-10-11 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1346040A2 (en) 2000-09-11 2003-09-24 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7491797B2 (en) 2000-09-15 2009-02-17 Genentech, Inc. PRO6308 polypeptide
US6613567B1 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Her-2 expression
ATE333888T1 (de) 2000-09-15 2006-08-15 Zymogenetics Inc Verwendung eines polypeptids, welches die extrazelluläre domäne von il-20ra und il-20rb enthält, zur behandlung von entzündungen
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
NZ525380A (en) 2000-09-18 2008-06-30 Biogen Idec Inc Non-fucosylated forms of Cripto and their use as tumor blocking agents
DK1320522T3 (da) 2000-09-19 2006-04-03 Moses Lee Achirale analoger af CC-1065 og af duocarmyciner samt præparater og metoder til anvendelse deraf
MXPA03003151A (es) 2000-10-13 2003-08-19 Eos Biotechnology Inc Metodos de diagnostico de cancer de prostata, composiciones y metodos para seleccionar moduladores de cancer de prostata.
JP2004516826A (ja) 2000-11-07 2004-06-10 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド ヒト腫瘍壊死因子受容体
US20020150573A1 (en) 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
EP1357828A2 (en) 2001-01-12 2003-11-05 University of Medicine and Dentistry of New Jersey Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer
US20030119119A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030119133A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP2005503760A (ja) 2001-01-24 2005-02-10 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド 乳癌の診断方法、組成物および乳癌のモジュレーターのスクリーニング方法
US20030073144A1 (en) 2001-01-30 2003-04-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
WO2002064780A1 (en) 2001-02-12 2002-08-22 Bionomics Limited Dna sequences for human tumour suppressor genes
US20030087250A1 (en) 2001-03-14 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
WO2002078524A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Zycos Inc. Translational profiling
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
WO2003008537A2 (en) 2001-04-06 2003-01-30 Mannkind Corporation Epitope sequences
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
CA2443617C (en) 2001-04-17 2013-12-10 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
CA2444691A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer
ATE420659T1 (de) 2001-04-26 2009-01-15 Biogen Idec Inc Criptoblockierende antikörper und deren verwendung
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2002089747A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
AU2002344326A1 (en) 2001-05-11 2002-11-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof
PL403488A1 (pl) 2001-05-24 2013-07-08 Zymogenetics, Inc. Zastosowanie bialka fuzyjnego TACI-immunoglobulina, bialko fuzyjne, czasteczka kwasu nukleinowego kodujaca bialko fuzyjne, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania bialka fuzyjnego TACI-immunoglobulina
US7157558B2 (en) 2001-06-01 2007-01-02 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a polynucleotide overexpresses in tumors
JP2005518185A (ja) 2001-06-04 2005-06-23 キュラジェン コーポレイション 新規タンパク質およびそれをコード化する核酸
WO2002098358A2 (en) 2001-06-04 2002-12-12 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer
EP1402053A4 (en) 2001-06-05 2005-05-11 Exelixis Inc CHDS AS MODULATORS OF THE MECHANISM OF ACTION OF P53 AND USES THEREOF
CA2449289A1 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Exelixis, Inc. Gfats as modifiers of the p53 pathway and methods of use
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
WO2002101075A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer
US7189507B2 (en) 2001-06-18 2007-03-13 Pdl Biopharma, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
MXPA03011979A (es) 2001-06-18 2005-04-08 Eos Biotechnology Inc Metodos de diagnostico de cancer de ovario composiciones y metodos para rastrear moduladores de cancer de ovario.
US7705120B2 (en) 2001-06-21 2010-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
US20030108958A1 (en) 2001-06-28 2003-06-12 Rene De Waal Malefyt Biological activity of AK155
WO2003004529A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20040076955A1 (en) 2001-07-03 2004-04-22 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer
WO2003003984A2 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
US7446185B2 (en) 2001-07-18 2008-11-04 The Regents Of The University Of California Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response
WO2003009814A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer
IL160127A0 (en) 2001-08-03 2004-06-20 Genentech Inc Tacis and br3 polypeptides and uses thereof
EP1478772A2 (en) 2001-08-14 2004-11-24 The General Hospital Corporation Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20030092013A1 (en) 2001-08-16 2003-05-15 Vitivity, Inc. Diagnosis and treatment of vascular disease
AU2002313559A1 (en) 2001-08-23 2003-03-10 Oxford Biomedica (Uk) Limited Genes
AU2002357643A1 (en) 2001-08-29 2003-04-14 Vanderbilt University The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof
US20030124579A1 (en) 2001-09-05 2003-07-03 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
JP2005505271A (ja) 2001-09-06 2005-02-24 アジェンシス， インコーポレイテッド 癌の処置および検出において有用なｓｔｅａｐ−１と名称が与えられる核酸および対応するタンパク質
WO2003025138A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer
IL160933A0 (en) 2001-09-18 2004-08-31 Proteologics Inc Methods and compositions for treating ?cap associated diseases
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
WO2003025148A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026493A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Bing Yang Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in cd72
US20050130117A1 (en) 2001-10-03 2005-06-16 Davis Cong L. Modulators of lymphocyte activation and migration
AU2002362454A1 (en) 2001-10-03 2003-04-14 Origene Technologies, Inc. Regulated breast cancer genes
US20040241703A1 (en) 2002-08-19 2004-12-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20050089957A1 (en) 2001-10-19 2005-04-28 Audrey Goddard Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7825089B2 (en) 2001-10-24 2010-11-02 National Jewish Health Three-dimensional structures of TALL-1 and its cognate receptors and modified proteins and methods related thereto
ATE349554T1 (de) 2001-10-31 2007-01-15 Alcon Inc Knochen-morphogene proteine (bmp), bmp-rezeptoren und bmp-bindungsproteine und ihre verwendung bei der diagnose und behandlung des glaukoms
WO2003042661A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
US20030232350A1 (en) 2001-11-13 2003-12-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
AU2002363939A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
EP1448226A1 (en) 2001-11-29 2004-08-25 Genset S.A. Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders
SI1461428T1 (sl) 2001-12-03 2012-07-31 Alexion Pharma Inc Postopek za proizvodnjo hibridnih protiteles
AU2002349784A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Nf-kappab activating genes
EP1504099A4 (en) 2001-12-10 2006-05-10 Nuvelo Inc NEW NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES
EP1463759B8 (en) 2002-01-07 2013-07-10 Euroscreen S.A. Ligand for g-protein coupled receptor gpr43 and uses thereof
US20030134790A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer
WO2003060612A1 (fr) 2002-01-16 2003-07-24 Japan Science And Technology Agency Dispositif de reproduction holographique d'images mobiles et dispositif de reproduction holographique d'images mobiles couleur
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
JP2005526044A (ja) 2002-02-21 2005-09-02 デューク ユニバーシティ 抗ｃｄ２２抗体を使用した治療方法
CA2476518A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2003074674A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Exelixis, Inc. MSRAs AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
WO2003104399A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Avalon Pharmaceuticals, Inc Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
WO2004000997A2 (en) 2002-03-19 2003-12-31 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US7202033B2 (en) 2002-03-21 2007-04-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
JP2005520566A (ja) 2002-03-22 2005-07-14 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ特異的抗体
WO2003089624A2 (en) 2002-03-25 2003-10-30 Uab Research Foundation Fc receptor homolog, reagents, and uses thereof
WO2003083074A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas
US20030194704A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Penn Sharron Gaynor Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two
CA2481503A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled 98p4b6 useful in treatment and detection of cancer
US20040101874A1 (en) 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
CA2481507A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2003239158A1 (en) 2002-04-17 2003-11-03 Baylor College Of Medicine Aib1 as a prognostic marker and predictor of resistance to encocrine therapy
WO2003093444A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Incyte Corporation Transporters and ion channels
EP1572925A4 (en) 2002-05-15 2007-08-15 Avalon Pharmaceuticals CANCER-RELATED GENE AS A TARGET FOR CHEMOTHERAPY
US20030224454A1 (en) 2002-05-30 2003-12-04 Ryseck Rolf Peter Human solute carrier family 7, member 11 (hSLC7A11)
AU2003239969A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
AU2003240495A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
SG145559A1 (en) 2002-06-06 2008-09-29 Oncotherapy Science Inc Genes and polypeptides relating to human colon cancers
WO2003104270A2 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Ingenium Pharmaceuticals Ag Dudulin 2 genes, expression products, non-human animal model: uses in human hematological disease
WO2003105758A2 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
JP2005533794A (ja) 2002-06-18 2005-11-10 アーケミックス コーポレイション アプタマー−毒素分子およびこれを使用する方法
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
CA2489803A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
JP2005530856A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 膜関連腫瘍内皮マーカー
DE10229834A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Zinser Textilmaschinen Gmbh Streckwerk für Spinnmaschinen mit nachgeordneter Verdichtungsvorrichtung
WO2004009622A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Cellzome Ag Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases
AU2003256836A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Genentech, Inc. Taci antibodies and uses thereof
HUE027549T2 (hu) 2002-07-31 2016-10-28 Seattle Genetics Inc Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére
AU2003294210A1 (en) 2002-07-31 2004-05-04 Seattle Genetics, Inc Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
JP2004121218A (ja) 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
WO2004015426A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5)
AU2003278725A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
WO2004020595A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Novel human polypeptides encoded by polynucleotides
AU2003256038A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
AU2002951346A0 (en) 2002-09-05 2002-09-26 Garvan Institute Of Medical Research Diagnosis of ovarian cancer
EP1545610A4 (en) 2002-09-06 2006-11-08 Mannkind Corp EPITOPE SEQUENCES
JP2006513702A (ja) 2002-09-09 2006-04-27 ヌラ インコーポレーティッド Ｇタンパク質共役受容体およびその使用
JP2004113151A (ja) 2002-09-27 2004-04-15 Sankyo Co Ltd 癌遺伝子及びその用途
AU2003288918A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Van Andel Research Institute Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
CA2503748A1 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
WO2004044178A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnosing dysplasia
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
JP2006507322A (ja) 2002-11-14 2006-03-02 シンタルガ・ビーブイ 多重自己脱離放出スペーサーとして構築されたプロドラッグ
CA2505919A1 (en) 2002-11-15 2004-06-03 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions
EP1569685B8 (en) 2002-11-15 2012-12-05 MUSC Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
US20080213166A1 (en) 2002-11-20 2008-09-04 Biogen Idec Inc. Novel Gene Targets and Ligands that Bind Thereto for Treatment and Diagnosis of Colon Carcinomas
CA2507044A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Mary Lucero Purinergic modulation of smell
WO2004048938A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Protein Design Labs, Inc. Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators
AU2003302774A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Diadexus, Inc. Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins
JP2004198419A (ja) 2002-12-13 2004-07-15 Bayer Healthcare Llc Ｔｉｍｐ１を用いた検出方法
CA2510315C (en) 2002-12-20 2014-01-28 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
AU2003299819A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof
CA2512536A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
US20050227301A1 (en) 2003-01-10 2005-10-13 Polgen Cell cycle progression proteins
US20050181375A1 (en) 2003-01-10 2005-08-18 Natasha Aziz Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer
EP1583820A4 (en) 2003-01-14 2007-07-18 Bristol Myers Squibb Co ASSOCIATED POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH THE NF-KB WAY
EP1583821A4 (en) 2003-01-15 2007-07-18 Millennium Pharm Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING GENES 44390, 54181, 211, 5687, 884, 1405, 636, 4421, 5410, 30905, 2045, 16405, 18560, 2047, 33751, 52872, 14063, 20739, 32544, 43239, 44373, 51164, 53010, 16852, 1587, 2207, 22245, 2387, 52908, 69112, 14990, 18547, 115, 579
US20060228710A1 (en) 2003-02-14 2006-10-12 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
US20030224411A1 (en) 2003-03-13 2003-12-04 Stanton Lawrence W. Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells
CA2520898C (en) 2003-03-31 2009-10-20 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
KR101192496B1 (ko) 2003-11-06 2012-10-18 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
EP1720908A2 (en) 2004-02-17 2006-11-15 Absalus, Inc. Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus
JP5064037B2 (ja) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
PT2270010E (pt) 2004-03-01 2012-03-12 Spirogen Ltd Derivados de 11-hidroxi-5h-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin- 5-ona como intermediários chave para a preparação de pirrolobenzodiazepinas substituídas em c2
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
EP1723152B1 (en) 2004-03-09 2015-02-11 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
CA2565849C (en) 2004-05-11 2013-01-29 The General Hospital Corporation Dba Massachusetts General Hospital Methods for making oxidation resistant polymeric material
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
JP2008521828A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 操作された抗体およびイムノコンジュゲート
US7849909B2 (en) 2004-12-24 2010-12-14 Showa Denko K.K. Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device
US20080206239A1 (en) 2005-02-03 2008-08-28 Antitope Limited Human Antibodies And Proteins
CN101203241B (zh) 2005-04-19 2012-02-22 西雅图基因公司 人源化抗-cd70结合物和其应用
WO2006111759A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
GB0508084D0 (en) 2005-04-21 2005-06-01 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US20070154906A1 (en) 2005-10-05 2007-07-05 Spirogen Ltd. Methods to identify therapeutic candidates
ATE427949T1 (de) 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
PL1934174T3 (pl) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetydyny jako inhibitory w leczeniu chorób proliferacyjnych
PT1813614E (pt) 2006-01-25 2012-01-09 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina
ZA200900545B (en) 2006-07-18 2010-03-31 Sanofi Aventis Antagonist antibody against EPHA2 for the treatment of cancer
JP5825756B2 (ja) 2006-08-14 2015-12-02 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ１９を標的とする最適化抗体
US20080112961A1 (en) 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2008050140A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
DK2099823T4 (da) 2006-12-01 2022-05-09 Seagen Inc Målbindingsmiddelvarianter og anvendelser deraf
PE20090245A1 (es) 2007-05-08 2009-03-17 Genentech Inc Anticuerpos anti-muc16 disenados con cisteina y conjugados de anticuerpos y farmacos
PL2019104T3 (pl) 2007-07-19 2014-03-31 Sanofi Sa Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne
BRPI0818780A2 (pt) 2007-10-19 2015-04-22 Genentech Inc Anticorpo anti-tenb2 planejados por cisteína e conjugados de medicamento com anticorpos
GB0722088D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0722087D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Polyamides
ES2647927T3 (es) 2008-03-18 2017-12-27 Seattle Genetics, Inc. Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina
EP2109244A1 (de) 2008-04-09 2009-10-14 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur sicherheitsgerichteten Übertragung Sicherheitsschaltgerät und Kontrolleinheit
AU2009243010B2 (en) 2008-04-30 2015-02-05 Immunogen, Inc. Cross-linkers and their uses
US8563700B2 (en) 2008-06-16 2013-10-22 Immunogen, Inc. Synergistic effects
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
US8679492B2 (en) 2009-02-23 2014-03-25 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Humanized antibodies that bind to CD19 and their uses
JP5382792B2 (ja) 2009-08-14 2014-01-08 独立行政法人理化学研究所 光２次非線形薄膜における１次及び２次光感受率異方性同時測定方法、当該方法を実行する装置及び当該方法をコンピュータに実行させるプログラム
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2012112550A (ru) 2009-09-01 2013-10-10 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
US20110070227A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Anna-Marie Novotney-Barry Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases
JP2013505944A (ja) 2009-09-24 2013-02-21 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｄｒ５リガンド薬物結合体
ES2449379T3 (es) 2010-02-09 2014-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de bencilpirrolidinona como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas
AR080155A1 (es) 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos anti-cd20 y su utilizacion
BR112012020102A2 (pt) 2010-02-10 2016-11-29 Immunogen Inc anticorpos cd20 e usos dos mesmos.
WO2011130615A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
JP5875083B2 (ja) 2010-04-15 2016-03-02 メディミューン リミテッド 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
MX2012011900A (es) 2010-04-15 2013-03-21 Seattle Genetics Inc Conjugados de pirrolobenzodiazepina diana.
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
MX336853B (es) 2010-04-21 2016-01-19 Syntarga Bv Conjugados novedosos de analogos cc-1065 y ligaduras bifuncionales.
FR2963007B1 (fr) 2010-07-26 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique
WO2012064733A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Medimmune, Llc Antibody scaffold for homogenous conjugation
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
US9135118B2 (en) 2011-03-07 2015-09-15 Aptare, Inc. System to catalog and search point-in-time instances of a file system
MX341524B (es) 2011-09-20 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas como compuestos pbd dimericos asimetricos para inclusion en conjugados dirigidos.
BR112014008888A2 (pt) 2011-10-14 2017-04-18 Seattle Genetics Inc pirrolobenzodiazepinas
EP3309162A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Seattle Genetics, Inc. Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines
BR112014008981A2 (pt) 2011-10-14 2017-05-02 Spirogen Sàrl pirrolobenzodiazepinas
ES2687246T3 (es) 2011-10-14 2018-10-24 Seattle Genetics, Inc. Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
CN104011018B (zh) 2011-10-14 2016-12-14 麦迪穆有限责任公司 可用于制备吡咯并苯并二氮杂卓的合成方法和中间体
KR101877598B1 (ko) 2011-10-14 2018-07-11 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
JP2013194140A (ja) 2012-03-19 2013-09-30 Fuji Xerox Co Ltd トナー用ポリエステル樹脂、静電荷像現像用トナー、静電荷像現像剤、トナーカートリッジ、プロセスカートリッジ、画像形成装置及び画像形成方法
AU2013255612B2 (en) 2012-04-30 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
MX369715B (es) 2012-04-30 2019-11-20 Ucl Business Plc Pirrolobenzodiacepinas.
US9062577B2 (en) 2012-05-14 2015-06-23 Southwest Research Institute Diesel engine operation for fast transient response and low emissions
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
TW201406785A (zh) 2012-07-09 2014-02-16 Genentech Inc 抗ｃｄ２２抗體及免疫結合物
KR20150030753A (ko) 2012-07-09 2015-03-20 제넨테크, 인크. 항-cd79b 항체를 포함하는 면역접합체
AR091961A1 (es) 2012-08-02 2015-03-11 Genentech Inc Inmunoconjugados y anticuerpos anti-etbr (receptor de endotelina b)
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US10751346B2 (en) 2012-10-12 2020-08-25 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—anti-PSMA antibody conjugates
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
HUE034505T2 (en) 2012-10-12 2018-02-28 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepine anti-her2 antibody conjugates
PT3470086T (pt) 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
ES2670937T3 (es) 2012-10-12 2018-06-04 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepina
RS56520B1 (sr) 2012-10-12 2018-02-28 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin-anti-cd22 konjugati antitela
CA2941485C (en) 2012-10-12 2018-06-12 Philip Wilson Howard Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6392763B2 (ja) 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US20140121126A1 (en) * 2012-10-25 2014-05-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods of detecting axl and gas6 in cancer patients
US10131682B2 (en) 2012-11-24 2018-11-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules
AU2013366490B9 (en) 2012-12-21 2018-02-01 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
EP2935268B2 (en) 2012-12-21 2021-02-17 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3556400A1 (en) 2013-02-22 2019-10-23 AbbVie Stemcentrx LLC Method of making antidll3-antibody pbd conjugates
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
BR112015023333A8 (pt) 2013-03-13 2018-04-17 Medimmune Ltd pirrolbenzodiazepinas e conjugados dos mesmos
BR112015023070B1 (pt) 2013-03-13 2022-06-07 Genentech, Inc. Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende os mesmo, bem como seus usos para o tratamento de uma doença proliferativa
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
WO2015016253A1 (ja) 2013-07-30 2015-02-05 東レ株式会社 分離膜エレメント
RU2016111137A (ru) 2013-08-28 2017-10-03 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Сконструированные конъюгаты против dll3 и способы применения
NL2011583C2 (en) 2013-10-10 2015-04-13 Wwinn B V Module, system and method for detecting acoustical failure of a sound source.
WO2015052335A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Cellectis Methods and kits for detecting nucleic acid sequences of interest using dna-binding protein domain
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054984A1 (en) 2013-10-11 2016-08-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201318069D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Maersk Olie & Gas Seismic data processing method and apparatus
DE102013220528B4 (de) 2013-10-11 2015-05-07 Continental Automotive Gmbh Einspritzventil und Verfahren zum Betreiben eines Einspritzventils
US10533058B2 (en) 2013-12-16 2020-01-14 Genentech Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
WO2015112822A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Antibody-drug conjugates targeting kit receptor and uses thereof
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
GB201410826D0 (en) * 2014-06-18 2014-07-30 Bergenbio As Anti-axl antibodies
US10188746B2 (en) 2014-09-10 2019-01-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2016040868A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
KR20170067771A (ko) 2014-09-17 2017-06-16 제넨테크, 인크. 피롤로벤조디아제핀 및 이의 항체 디설파이드 컨주게이트
JP6733993B2 (ja) * 2014-10-03 2020-08-05 シンアフィックス ビー．ブイ． スルファミドリンカー、スルファミドリンカーのコンジュゲート、及び調製の方法
GB201506399D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506409D0 (en) * 2015-04-15 2015-05-27 Williams David G And Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Humanized anti-axl antibodies and their conjugates
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506393D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506407D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506388D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Cancer Res Technology Ltd And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
TW201709932A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 西雅圖遺傳學公司 Ｃｄ１２３抗體及其共軛物
CN109152844B (zh) * 2016-02-08 2022-11-22 西纳福克斯股份有限公司 用于治疗的含有磺酰胺接头的生物缀合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN110267686B (zh) 2023-06-09
KR20200032243A (ko) 2020-03-25
AU2018217926B2 (en) 2019-10-03
MX2019009428A (es) 2019-10-07
CN110267686A (zh) 2019-09-20
KR20190100412A (ko) 2019-08-28
WO2018146189A1 (en) 2018-08-16
US11160872B2 (en) 2021-11-02
EP3544636B1 (en) 2021-03-31
ES2871001T3 (es) 2021-10-28
JP6671555B2 (ja) 2020-03-25
RS61795B1 (sr) 2021-06-30
NZ754810A (en) 2023-04-28
JP2020506949A (ja) 2020-03-05
PL3544636T3 (pl) 2021-12-06
DK3544636T3 (da) 2021-05-10
LT3544636T (lt) 2021-06-25
US20210093731A1 (en) 2021-04-01
BR112019016373A2 (pt) 2020-04-07
CA3047683C (en) 2020-03-10
US11813335B2 (en) 2023-11-14
HRP20210979T1 (hr) 2021-09-17
KR102181375B1 (ko) 2020-11-25
PT3544636T (pt) 2021-05-04
US20220008552A1 (en) 2022-01-13
SI3544636T1 (sl) 2021-08-31
CA3047683A1 (en) 2018-08-16
EP3544636A1 (en) 2019-10-02
AU2018217926A1 (en) 2019-07-18
HUE054689T2 (hu) 2021-09-28
BR112019016373B1 (pt) 2022-01-25
CY1124402T1 (el) 2022-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125198C2 (uk) Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло
CN110300601B (zh) 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
EP3612234B1 (en) Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
KR20170101895A (ko) 피롤로벤조디아제핀-항체 접합체
JP2020517652A5 (uk)
EA039826B1 (ru) Конъюгаты пирролобензодиазепин-антитело
EA040749B1 (ru) Конъюгаты пирролобензодиазепин-антитело
EA045355B1 (ru) Комбинированная терапия конъюгатом анти-axl антитело-лекарственное средство