BR112019016373A2 - conjugados pirrolobenzodiazepina-anticorpo - Google Patents
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Abstract
um conjugado de fórmula (i): ab - (dl)p, em que: ab é um anticorpo que se liga ao axl; dl é de fórmula (a).
Description
“CONJUGADOS PIRROLOBENZODIAZEPINA-ANTICORPO”
Referência cruzada a pedidos relacionados [001] Este pedido de patente reivindica o benefício de GB1702029.8 e GB1702031.4, depositado em 8 de fevereiro de 2017 e GB1719906.8 depositado em 30 de novembro de 2017.
Campo da invenção [002] A presente invenção se refere a pirrolobenzodiazepinas (PBDs) tendo um grupo protetor lábil na forma de um ligante a um anticorpo.
Fundamentos da invenção
Pirrolobenzodiazepinas [003] Algumas pirrolobenzodiazepinas (PBDs) têm a capacidade de reconhecer e se ligar a sequências específicas de DNA; a sequência preferida é PuGPu. O primeiro antibiótico antitumor de PBD, a antramicina, foi descoberto em 1965 (Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Chem. Soc, 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Desde então, foram relatadas inúmeras PBDs que ocorrem naturalmente e mais de 10 vias sintéticas foram desenvolvidas para uma variedade de análogos (Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994); Antonow, D. e Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 111 (4), 2815-2864). Os membros da família incluem abeimicina (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145148 (1987)), chicamicina (Konishi, etal., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81. (Patente Japonesa 58-180 487; Thurston etal., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, etal., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazitramicina (Kuminoto, et ai., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramicinas A e B (Takeuchi, et ai., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa et ai., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu, et ai., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982), Langley e Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, etal., J. Aní/b/oí/cs,41,1281-1284 (1988)), sibi
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2/84 romicina (Leber, et al., J. Am. Chem. Chem. Sec., 110, 2992-2993 (1988)) e tomamicina (Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). As PBDs são da estrutura ge ral:
[004] Elas diferem no número, tipo e posição dos substituintes, tanto nos seus anéis aromáticos A e anéis de pirrol C quanto no grau de saturação do anel C. No anel B existe tanto uma imina (N = C), uma carbinolamina (NH-CH (OH)), quanto um éter metílico de carbinolamina (NH-CH (OMe)) na posição N10-C11 que é o centro eletrofílico responsável pela alquilação do DNA. Todos os produtos naturais conhecidos têm uma configuração (S) na posição quiral C11a que lhes proporciona uma torção com a mão direita quando vistos do anel C em direção ao anel A. Isto dá a eles a forma tridimensional apropriada para a iso-helicidade com o sulco menor do DNA da forma B, levando a um ajuste confortável no sítio de ligação (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley e NeedhamVanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). A capacidades de formar um aduto no sulco menor possibilita que eles interfiram no processo de DNA, aumentem seu uso como agentes antitumoral.
[005] Um composto de pirrolobenzodiazepina é descrito por Gregson et al. (Chem. Commun. 1999, 797-798) como composto 1 e por Gregson et al. (J. Med. Chem. 2001,44, 1161-1174) como composto 4a. Este composto, também conhecido como SG2000, é mostrado a seguir:
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SG2000 [006] WO 2007/085930 descreve a preparação de compostos diméricos de PBD com grupos de ligação para ligação a um agente de ligação celular, tal como um anticorpo. O ligante está presente na ponte que liga as unidades monoméricas PBD do dímero.
[007] Compostos de PBD do dímero com grupos de ligação para ligação a um agente de ligação celular, tal como um anticorpo, foram descritos em WO 2011 /130613 e WO 2011 /130616. O ligante nestes compostos é ligado ao núcleo de PBD através da posição C2 e é geralmente clivado pela ação de uma enzima no grupo ligante. Em WO 2011/130598, o agente de ligação nestes compostos está ligado a uma das posições N10 disponíveis no núcleo de PBD e é geralmente clivado pela ação de uma enzima no grupo de ligação.
Conjugados anticorpo-fármaco [008] A terapia de anticorpos foi estabelecida para o tratamento direcionado de pacientes com câncer, distúrbios imunológicos e angiogênicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6: 343-357). O uso de conjugados anticorpo-fármaco (ADC), isto é, imunoconjugados, para a entrega local de agentes citotóxicos ou citostáticos, isto é, fármacos para matar ou inibir células tumorais no tratamento de câncer, direciona a entrega da porção do fármaco a tumores e acúmulo intracelular nelas, enquanto a administração sistêmica destes fármacos não conjugados pode resultar em níveis inaceitáveis de toxicidade para as células normais (Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):32143121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23 (9): 1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5: 543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15 (9): 1087-1103; Payne, G. (2003)
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Cancer Cell 3\ 207-212; Trail et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 328337; Syrigos e Epenetos (1999) Anticancer Research 19: 605-614).
[009] A eficácia máxima com toxicidade mínima é, desta forma, almejada. Esforços para projetar e refinar ADC focaram na seletividade de anticorpos monoclonais (mAbs), bem como no mecanismo de ação do fármaco, ligação ao fármaco, razão fármaco/anticorpo (carga) e propriedades de liberação do fármaco (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26 (8): 925-932; Dornan et al. (2009) Blood 114 (13): 2721-2729, US 7521541, US 7723485, W02009/052249, McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sei. 19 (7): 299-307; Doronina etal (2006) Bioconj. Chem. 17: 114124; Erickson etal (2006) Cancer Res. 66 (8): 1-8; Sanderson etal (2005) Clin. Cancer Res. 11: 843-852; Jeffrey et al (2005) J. Med. Chem. 48: 1344-1358; Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10: 7063-7070). As porções de fármaco podem conferir os seus efeitos citotóxicos e citostáticos por mecanismos que incluem a ligação à tubulina, a ligação ao DNA, inibição de proteassoma e/ou topoisomerase. Alguns fármacos citotóxicos tendem a ser inativos ou menos ativos quando conjugados a grandes anticorpos ou a ligantes de receptores de proteínas.
[010] Os presentes inventores desenvolveram conjugados de anticorpo de dímero de PBD particulares.
Sumário da invenção [011] Um primeiro aspecto da presente invenção provê um conjugado de fórmula (I):
Ab-(DL)P (I) em que:
Ab é um anticorpo que se liga ao AXL;
DL é
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que:
X é selecionado do grupo que compreende: uma ligação simples, -CH2- e C2H4-;
n é de 1 a 8;
m é 0 ou 1;
R7 é metila ou fenila;
quando há uma ligação dupla entre C2 e C3, R2 é selecionado 0 grupo que consiste em:
(ia) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, alquila C1-7, heterociclila C3-7 e bis-óxi-Ci-3 alquileno;
(ib) alquila alifático saturado C1-5;
(ic) cicloalquila C3-6 saturado;
R22 (id) r21 , em que cada um de R21, R22 e R23 são independentemente selecionados de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R12 não é mais de 5;
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, em que um de R25a e R25b é H e o outro é selecionado de:
fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; e (if)
, em que R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;
quando há uma ligação simples entre C2 e C3, R2 é /4^R26a R26b , em que R26a e R26b são independentemente selecionados de H, F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou quando um de R26a e R26b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4;
quando há uma ligação dupla entre C2’ e C3’, R12 é selecionado 0 grupo que consiste em:
(ia) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, alquila C1-7, heterociclila C3-7 e bis-óxi-Ci-3 alquileno;
(ib) alquila alifático saturado C1-5;
(ic) cicloalquila C3-6 saturado;
(id)
, em que cada um de R31, R32 e R33 são independentemente selecionados de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R12 não é mais de 5;
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, em que um de R35a e R35b é H e o outro é selecionado de:
fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; e (if)
, em que R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;
quando há uma ligação simples entre C2’ e C3’, R12 é
, em que R36a e R36b são independentemente selecionados de H,
F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcio nalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou quando um de R36a e R36b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4;
e p é de 1 a 8.
[012] Verificou-se que estes conjugados apresentam boa atividade e uma tolerabilidade surpreendente em comparação com conjugados análogos que não contêm a porção sulfonamido.
Breve descrição das figuras [013] Fig. 1 mostra a ligação de um conjugado ao AXL;
[014] Fig. 2 mostra a eficácia in vivo de um conjugado;
[015] Fig. 3 mostra a eficácia in vivo dos conjugados;
[016] Fig. 4 mostra a eficácia in vivo de conjugados;
[017] Fig. 5 mostra a eficácia in vivo dos conjugados em um xenoenxerto de rivado do paciente; e [018] Fig. 6 mostra a eficácia in vivo dos conjugados em outro xenoenxerto derivado do paciente.
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Descrição detalhada da invenção [019] A presente invenção provê um dímero de PBD com um ligante ligado através da posição N10 em uma das porções de PBD conjugadas com um anticorpo como definido a seguir.
[020] A presente invenção é adequada para utilização no fornecimento de um composto de PBD a um sítio preferido em um indivíduo. O conjugado permite a liberação de um composto ativo de PBD que não retém nenhuma parte do ligante. Não há nenhuma ponta presente que possa afetar a reatividade do composto PBD. Assim, o conjugado de fórmula (I) liberaria o composto RelA:
o RelA o [021] A ligação específica entre o dímero de PBD e o anticorpo na presente invenção é preferivelmente estável no meio extracelular. Antes do transporte ou entrega em uma célula, o conjugado anticorpo-fármaco (ADC) é preferivelmente estável e permanece intacto, isto é, o anticorpo permanece ligado à porção do fármaco. Os ligantes são estáveis fora da célula alvo e podem ser clivados a uma taxa eficaz dentro da célula. Um ligante eficaz irá: (i) manter as propriedades de ligação específica do anticorpo; (ii) permitir a entrega intracelular do conjugado ou porção do fármaco; (iii) permanecer estável e intacto, isto é, não clivado, até que o conjugado tenha sido entregue ou transportado para o seu sítio alvo; e (iv) manter um efeito citotóxico e aniquilador de células ou um efeito citostático da porção de fármaco PBD. A estabilidade do ADC pode ser medida por técnicas analíticas padrão, tais como espectroscopia de massa, HPLC e a técnica de separação/análise LC/MS.
[022] A entrega dos compostos das fórmulas RelA é obtida no sítio de ativação desejado do conjugado de fórmula (I) pela ação de uma enzima, tal como catep
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9/84 sina, no grupo de ligação e, em particular, na porção dipeptídica de valina-alanina.
Definição
Substituintes [023] A frase “opcionalmente substituído”, como aqui usada, se refere a um grupo parental que pode ser não substituído ou que pode ser substituído.
[024] Salvo indicação em contrário, o termo “substituído” como aqui utilizado, se refere a um grupo parental que contém um ou mais substituintes. O termo “substituinte” é aqui utilizado no sentido convencional e se refere a uma porção química que é covalentemente ligada ou, se apropriado, fundida a um grupo parental. Uma ampla variedade de substituintes é bem conhecida e os métodos para a sua formação e introdução em uma variedade de grupos parentais também são bem conhecidos.
[025] Exemplos de substituintes são descritos em mais detalhe a seguir.
[026] Alquila C1-12: O termo “alquila C1-12”, tal como aqui utilizado, se refere a uma unidade monovalente obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto com 1 a 12 átomos de carbono, que pode ser alifático ou alicíclico e que pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado). O termo “alquila C1-4 “ como aqui utilizado, se refere a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto com 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser alifático ou alicíclico e que pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado). Assim, 0 termo “alquila” inclui as subclasses alquenila, alquinila, cicloalquila, etc., discutidas a seguir.
[027] Exemplos de grupos alquila saturados incluem, mas não estão limitados a, metila (C1), etila (C2), propila (C3), butila (C4), pentila (Cs), hexila (Ce) e heptila (C7).
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10/84 [028] Exemplos de grupos alquila lineares saturados incluem, mas não estão limitados a, metila (C 1), etila (C2), n-propila (03), n-butila (C4), n-pentila (amila) (Cs), n- hexila (Ce) e n-heptila (Cz).
[029] Exemplos de grupos alquila ramificados saturados incluem iso-propila (C3), iso-butila (C4), sec-butila (C4), terc-butila (C4), iso-pentila (Cs) e neo-pentila (Cs).
[030] Alquenila C2-12: O termo “alquenila C2-12”, tal como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono.
[031] Exemplos de grupos alquenila insaturados incluem, mas não estão limitados a, etenila (vinila, -CH= CH2), 1-propenila (-CH =CH-CH3), 2-propenila (alila, CH-CH =CH2), isopropenila (1 -metilvinila, -C (CH3) = CH2), butenila (C4), pentenila (Cs) e hexenila (Ce).
[032] AlquinilaC2-i2: O termo “alquinila C2-12 “, tal como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono.
[033] Exemplos de grupos alquinila insaturados incluem, mas não estão limitados a, etinila (-C = CH) e 2-propinila (propargila, -CH2-C = CH).
[034] Cicloalquila C3-12: O termo “cicloalquila C3-12, tal como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila que é também um grupo ciclila; isto é, uma porção monovalente obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel alicíclico de um composto de hidrocarboneto cíclico (carbocíclico), cuja porção possui de 3 a 7 átomos de carbono, incluindo de 3 a 7 átomos de anel.
[035] Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, os derivados de:
compostos de hidrocarboneto monocíclicos saturados:
ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (Cs), ciclo-hexano (Ce), ciclo-heptano (Cz), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (Cs), metilciclobutano (Cs), dimetilciclobutano (Ce), metilciclopentano (Ce), dimetilciclopentano (Cz) e metilciclo-hexano (Cz);
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11/84 compostos de hidrocarboneto monocíclicos insaturados:
ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (Cs), ciclo-hexeno (Ce), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (Cs), metilciclobuteno (Cs), dimetilciclobuteno (Ce), metilciclopenteno (Ce), dimetilciclopenteno (C7) e metilciclo-hexeno (C7); e compostos de hidrocarboneto policíclicos saturados:
norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7).
[036] Heterociclila C3-20: O termo “heterociclila C3-20 “ tal como aqui utilizado, se refere a uma porção monovalente obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo do anel de um composto heterocíclico, cuja porção possui 3 a 20 átomos no anel, dos quais 1 a 10 são heteroátomos no anel. Preferivelmente, cada anel tem de 3 a 7 átomos no anel, dos quais 1 a 4 são heteroátomos no anel.
[037] Neste contexto, os prefixos (por exemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) indicam 0 número de átomos do anel ou a faixa do número de átomos do anel, seja átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, 0 termo “heterociclila Cs-e”, como aqui utilizado, se refere a um grupo heterocíclico com 5 ou 6 átomos no anel.
[038] Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, os derivados de:
Ni: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetra-hidropirrol) (Cs), pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-di-hidropirrol) (Cs), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (Cs), piperidina (Ce), di-hidropiridina (Ce), tetra-hidropiridina (Ce), azepina (C7);
O1: oxirano (C3), oxetano (C4, oxolano (tetra-hidrofurano) (Cs), oxo (dihidrofurano) (Cs), oxano (tetra-hidropirano) (Ce), di-hidropirano (Ce), pirano (Ce), oxepina (C7);
Si: ti-irano (C3), tietano (C4), tiolano (tetra-hidrotiofeno) (Cs), tiano (tetrahidrotiopirano) (Ce), tiepano (C7);
O2: dioxolano (Cs), dioxano (Ce) e dioxepano (C7);
O3: trioxano (Ce);
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N2: imidazolidina (Cs), pirazolidina (diazolidina) (Cs), imidazolina (Cs), pirazolina (di-hidropirazol) (Cs), piperazina (Cs);
N1O1: tetra-hidroxazol (Cs), di-hidroxazol (Cs), tetra-hidroisoxazol (Cs), dihidroisoxazol (Cs), morfolina (Cs), tetra-hidrooxazina (Cs), di-hidrooxazina (Cs), oxazina (Cs);
N1S1: tiazolina (Cs), tiazolidina (Cs), tiomorfolina (Cs);
N2O1: oxadiazina (Cs);
O1S1: oxatiol (Cs) e oxatiano (tioxano) (Cs); e,
N1O1S1: oxatiazina (Cs).
[039] Exemplos de grupos heterocíclico monocíclicos substituídos incluem os derivados de sacarideo, na forma cíclica, por exemplo, furanoses (Cs), tais como arabinofuranose, lixofuranose, ribofuranose e xilofurano, e piranoses (Cs), tais como alopiranose, altropiranose, glicopiranose, manopiranose, gopiranose, idopiranose, galactopiranose e talopiranose.
[040] Arila C5-20: O termo “arila C5-20”, como aqui utilizado, se refere a uma porção monovalente obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo aromático do anel de um composto aromático, cuja porção possui de 3 a 20 átomos no anel. O termo “arila C5-7”, como usado aqui, se refere a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo aromático do anel de um composto aromático, cuja porção possui de 5 a 7 átomos no anel e 0 termo “arila C5-10”, como aqui utilizado, se refere a uma porção monovalente obtida por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo do anel aromático de um composto aromático, cuja porção possui de 5 a 10 átomos no anel. Preferivelmente, cada anel tem de 5 a 7 átomos no anel.
[041] Neste contexto, os prefixos (por exemplo, C3-20, C5-7, C5-6, C5-10, etc.) indicam 0 número de átomos do anel ou a faixa do número de átomos do anel, seja átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, 0 termo “arila C5-6” como aqui
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13/84 utilizado, se refere a um grupo arila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
[042] Os átomos do anel podem ser todos átomos de carbono, como em “grupos carboarila”.
[043] Exemplos de grupos carboarila incluem, mas não estão limitados a, os derivados de benzeno (isto é, fenila) (Ce), naftaleno (Cio), azuleno (Cio), antraceno (C14), fenantreno (Cu), naftaceno (Cis) e pireno (Cie).
[044] Exemplos de grupos arila que compreendem anéis fundidos, pelo menos um dos quais é um anel aromático incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de indano (por exemplo, 2,3-di-hidro-1 H-indeno) (Cg), indeno (Cg), isoindeno (Cg), tetralina (1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Cio), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15) e aceantreno (Cie).
[045] Alternativamente, os átomos do anel podem incluir um ou mais heteroátomos, como em “grupos heteroarila”. Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, os derivados de:
Ni: pirrol (azol) (Cs), piridina (azina) (Ce);
O1: furano (oxol) (Cs);
S1: tiofeno (tiol) (Cs);
N1O1: oxazol (Cs), isoxazol (Cs), isoxazina (Ce);
N2O1: oxadiazol (furazano) (Cs);
N3O1: oxatriazol (Cs);
N1S1: tiazol (Cs), isotiazol (Cs);
N2: imidazol (1,3-diazol) (Cs), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2diazina) (C6e), pirimidina (1,3-diazina) (Ce) (por exemplo, citosina, timina, uracila), pirazina (1,4-diazina) (Ce);
N3: triazol (Cs), triazina (Ce); e,
N4: tetrazol (Cs).
[046] Exemplos de heteroarila que compreendem anéis fundidos incluem,
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14/84 mas não estão limitados a:
C9 (com 2 anéis fundidos) derivados de benzofurano (01), isobenzofurano (01), indol (Ni), isoindol (N1), indolizina (N1), indolia (N1), isoindolina (N1), purina (N4) (por exemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1), benzisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofurano (Si), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S);
C10 (com 2 anéis fundidos) derivados de cromeno (O1), isocromo (O1), cromano (O1), isocromano (O1), benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), quinolizina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2), cinolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4);
Cii(com 2 anéis fundidos) derivados de benzodiazepina (N2);
C13 (com 3 anéis fundidos) derivados de carbazol (N1), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (Si), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); e,
Ou (com 3 anéis fundidos) derivados de acridina (N1), xanteno (O1), tioxanteno (Si), oxantreno (O2), fenoxatiina (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), fenotiazina (N1S1), tiantreno (S2), fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).
[047] Os grupos anteriores, isolados ou em parte de outro substituinte, podem eles próprios ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados entre eles e os substituintes adicionais listados a seguir.
Halo: -F, -Cl, -Br e -I.
Hidróxi: -OH.
[048] Éter: -OR, em que R é um substituinte éter, por exemplo, um grupo alquila C1-7 (também referido como um grupo alcoxila C1-7, discutido a seguir), um grupo heterociclila C3-20 (também referido como um grupo heterociclilóxi C3-20), ou um grupo arila C5-20 (também referido como um grupo arilóxi C5-20), preferivelmente um grupo alquila C1-7.
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15/84 [049] Alcóxi: -OR, em que R é um grupo alquila, por exemplo, um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos alcóxi C1-7 incluem, mas não estão limitados a, -OMe (metóxi), -OEt (etóxi), -O (nPr) (n-propóxi), -O (iPr) (isopropóxi), -O (nBu) (n-butóxi), O (sBu) (sec-butóxi), -O (iBu) (isobutóxi) e -O (tBu) (terc-butóxi).
Carbóxi (ácido carboxílico): -C (= O) OH.
[050] Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonila): -C (= O) OR, em que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20 ou um grupo arila C5-20 , preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos éster incluem, mas não estão limitados a, -C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 e -C(=O)OPh.
[051] Amino: -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7 (também referido como alquilamino C1-7 ou dialquilamino C1-7), um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C520, preferivelmente, H ou um grupo alquila C1-7, ou, no caso de um grupo amino “cíclico”, R1 e R2, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico tendo de 4 a 8 átomos no anel. Os grupos amino podem ser primários (-NH2), secundários (-NHR1) ou terciários (-NHR1R2) e, na forma catiônica, podem ser quaternários (-+NR1R2R3). Exemplos de grupos amino incluem, mas não estão limitados a, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2 e -NHPh. Exemplos de grupos amino cíclicos incluem, mas não estão limitados a, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina e tiomorfolina.
[052] Amido (carbamoila, carbamila, aminocarbonila, carboxamida): C(=O)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, tais como definidos para grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas não estão limitados a, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 e C(=O)N(CH2CH3)2, bem como grupos amido nos quais R1 e R2, juntamente com 0
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16/84 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma estrutura heterocíclica como, por exemplo, piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila e piperazinocarbonila.
Nitro: -NO2.
Azida: -N3.
Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN.
Anticorpo [053] Em um aspecto, 0 anticorpo é um anticorpo que se liga ao AXL.
1H12 [054] Em algumas modalidades, 0 anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR3 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.7. Em algumas modalidades, 0 domínio VH compreende ainda uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.6 e/ou uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.5. Em algumas modalidades, 0 anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.5, uma CDR2 da VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.6 e uma CDR3 da VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.7. Em modalidades preferidas, 0 anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 1.
[055] O anticorpo pode ainda compreender um domínio VL. Em algumas modalidades, 0 anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR3 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.10. Em algumas modaldiades, 0 domínio VL compreende ainda uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.9 e/ou uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.8. Em algumas modalidades, 0 anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.8, uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.9 e uma CDR3 de VL
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17/84 com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO. 10. Em modalidades preferidas, ο anticorpo compreende um domínio VL que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 2.
[056] Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VH e um domínio VL. Preferivelmente, a VH compreende a sequência da SEQ ID NO.1 e o domínio VL compreende a sequência da SEQ ID NO.2.
[057] Os domínios VH e VL podem emparelhar de modo a formar um sítio de ligação ao antígeno do anticorpo que se liga ao AXL.
[058] Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo intacto compreendendo um domínio VH emparelhado com um domínio VL, os domínios VH e VL que tem sequências da SEQ ID NO. 1 emparelhadas com a SEQ ID NO. 2.
[059] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia pesada com a sequência da SEQ ID NO. 3 emparelhada com uma cadeia leve com a sequência da SEQ ID NO.4. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo intacto compreendendo duas cadeias pesadas que tem a sequência da SEQ ID NO.3, cada uma emparelhada com uma cadeia leve que tem a sequência da SEQ ID NO.4.
[060] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende uma cadeia pesada com a sequência da SEQ ID NO. 24 emparelhada com uma cadeia leve com a sequência de SEQ ID NO.4. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo intacto compreendendo duas cadeias pesadas que tem a sequência da SEQ ID NO: 24, cada uma emparelhada com uma cadeia leve tendo a sequência da SEQ ID NO.4.
[061] Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo como aqui descrito que foi modificado (ou modificado adicionalmente) como descrito a seguir. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou recapeada de um anticorpo aqui divulgado.
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18/84 [062] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR3 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.15. Em algumas modalidades, o domínio VH compreende ainda uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.14 e/ou uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.13. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.13, uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.14 e uma CDR3 da VH com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO.15.
[063] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 11. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 19. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 20. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 21.
[064] O anticorpo pode ainda compreender um domínio VL. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR3 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.18. Em algumas modaldiades, o domínio VL compreende ainda uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.17 e/ou uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.16. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR1 VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.16, uma CDR2 VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.17 e uma CDR3 VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.18.
[065] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VL que tem a sequência de acordo com a SEQ ID NO. 22.
[066] Em modalidades preferidas, o anticorpo compreende um domínio VH e
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19/84 um domínio VL. Em algumas modalidades, a VH compreende uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.13, uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.14 e uma CDR3 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 15; e o domínio VL compreende uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.16, uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.17 e uma CDR3 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.18.
[067] Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência da SEQ ID NO.19 e o domínio VL que tem a sequência da SEQ ID NO.22. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência da SEQ ID NO.20 e o domínio VL que tem a sequência da SEQ ID NO.22. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência da SEQ ID NO: 21 e o domínio VL tendo a sequência da SEQ ID NO.22.
[068] Os domínios VH e VL podem emparelhar de modo a formar um sítio de ligação ao antígeno do anticorpo que se liga ao AXL.
[069] Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo intacto compreendendo um domínio VH emparelhado com um domínio VL.
[070] Em um aspecto, o anticorpo é um anticorpo como aqui descrito que foi modificado (ou modificado adicionalmente) como descrito a seguir. Em algumas modalidades, o anticorpo é uma versão humanizada, desimunizada ou recapeada de um anticorpo aqui divulgado.
Terminologia [071] O termo “anticorpo” é utilizado no sentido mais amplo e cobre especificamente anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, dímeros, multímeros, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos, desde que apresentem a atividade biológica desejada, por
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20/84 exemplo, a capacidade de se ligar ao AXL. Os anticorpos podem ser de murinos, humanos, humanizados, quiméricos ou derivados de outras espécies. Um anticorpo é uma proteína gerada pelo sistema imunológico que é capaz de reconhecer e se ligar a um antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5a Ed., Garland Publishing, Nova Iorque). Um antígeno alvo tem geralmente inúmeros sítios de ligação, também chamados epítopos, reconhecidos por CDRs em múltiplos anticorpos. Cada anticorpo que se liga especificamente a um epítopo diferente tem uma estrutura diferente. Assim, um antígeno pode ter mais de um anticorpo correspondente. Um anticorpo inclui uma molécula de imunoglobulina completa ou uma porção imunologicamente ativa de uma molécula de imunoglobulina de tamanho completo, isto é, uma molécula que contém um sítio de ligação ao antígeno que liga imunoespecificamente um antígeno de um alvo de interesse ou parte dele incluindo, mas não limitado a, células cancerosas ou células que produzem anticorpos autoimunes associados a uma doença autoimune. A imunoglobulina pode ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), classe (por exemplo lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, lgA1 e lgA2) ou subclasse ou alotipo (por exemplo, G1m1, G1m2, G1m3, não G1m1 humana [que é qualquer outro alótipo além de G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 e Km3) da molécula de imunoglobulina. As imunoglobulinas podem ser derivadas de qualquer espécie, incluindo de origem humana, murina ou de coelho.
[072] Como aqui utilizado, “ se liga a AXL” deve significar o anticorpo que se liga a AXL com uma afinidade maior que um parceiro não específico, tal como Albumina de soro bovino (BSA, no. de acessão ao Genbank CAA76847, versão no. CAA76847.1 Gl: 3336842, data de atualização do registro: 7 de janeiro de 2011 às 14:30). Em algumas modalidades, o anticorpo se liga ao AXL com uma constante de associação (Ka) de pelo menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1.000, 2.000,
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5.000, 104, 105 ou 106 vezes superior que a constante de associação do anticorpo para BSA, quando medida em condições fisiológicas. Os anticorpos da invenção podem se ligar ao CD22 com uma alta afinidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo pode se ligar ao CD22 com um kd igual ou inferior a cerca de 10’6 M, tal como 1 x 10’6, 10’7, 10’8, 10’9,1O·10, 10’11, 10’12, 10-13ou 10’14.
[073] O AXL é membro da família TAM humana de quinases de tirosina receptoras. Em algumas modalidades, o polipeptídeo AXL corresponde ao NQ de acessão do Genbank AAH32229, versão no. AAH32229.1 Gl: 21619004, data de atualização do registro: 6 de março de 2012 às 13:18 (SEQ ID NO. 9). Em uma modalidade, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo AXL corresponde ao no. de acessão ao Genbank M76125, versão no. M76125.1 Gl: 292869, data de atualização do registro: 23/06/2010 08:53. Em algumas modalidades, o polipeptídeo AXL possui a sequência da SEQ ID NO.23.
[074] “Fragmentos de anticorpos” compreendem uma porção de um anticorpo inteiro, geralmente a sua região de ligação ao antígeno ou região variável. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem fragmentos Fab, Fab’, F (ab’)2 e scFv; diacorpos; anticorpos lineares; fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab, anticorpos anti-idiotípicos (anti-ld), CDR (região que determina complementar) e fragmentos de ligação ao epítopo de qualquer dos anteriores que se ligam imunoespecificamente aos antígenos de células cancerígenas, antígenos virais ou antígenos microbianos, moléculas de anticorpo de cadeia única; e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpo.
[075] O termo “anticorpo monoclonal” da forma aqui usada se refere a um anticorpo obtido de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais que constituem a população são idênticos, exceto para as possíveis mutações de ocorrência natural que podem estar presentes em quantidades menores. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo
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22/84 dirigidos contra um único sítio antigênico. Desta forma, ao contrário das preparações de anticorpo policlonal, que normalmente incluem diferentes anticorpos direcionados contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é direcionado contra um único determinante em um antigeno. Além da sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos na medida em que podem ser sintetizados não contaminados por outros anticorpos. O modificador “monoclonal” indica o caráter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por nenhum método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem utilizados de acordo com a presente invenção podem ser feitos pelo método de hibridoma descrito pela primeira vez por Kohler et al. (1975) Nature 256: 495 ou podem ser preparados por métodos de DNA recombinante (ver, Patente 4816567). Os anticorpos monoclonais também podem ser isolados de bibliotecas de anticorpos em fagos utilizando as técnicas descritas em Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628; Marks etal. (1991) J. Mol. Biol., 222: 581-597 ou de camundongos transgênicos portadores de um sistema de imunoglobulina totalmente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20 (4): 450-459).
[076] Os anticorpos monoclonais no presente documento especificamente incluem anticorpos “quiméricos” nos quais uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica a ou homóloga a sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie particular ou que pertence a uma classe ou subclasse de anticorpo particular, enquanto o restante da(s) cadeia(s) é(são) idêntico(s) a ou homólogo a sequências correspondentes em anticorpos derivados uma outra espécie ou que pertencem a uma outra classe ou subclasse de anticorpo, bem como fragmentos de tais anticorpos, desde que apresentem a atividade biológica desejada (Patente US 4816567; e Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 81: 6851-6855). Anticorpos quiméricos incluem anticorpos “primatizados” compreendendo sequências de
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23/84 ligação a antigeno de domínio variável derivadas de um primata não humano (por exemplo, Macaco do Velho Mundo ou Símio) e sequências de região constante humana.
[077] Um “anticorpo intacto” aqui é um que compreende domínios VL e VH, bem como um domínio constante de cadeia leve (CL) e domínios constantes de cadeia pesada, CH1, CH2 e CH3. Os domínios constantes podem ser domínios constantes de sequência nativa (por exemplo, domínios constantes de sequência nativa humana) ou sequência de aminoácidos variante dos mesmos. O anticorpo intacto pode ter uma ou mais “funções efetoras” que se referem às atividades biológicas atribuíveis à região Fc (uma região Fc de sequência nativa ou uma região Fc variante de sequência de aminoácidos) de um anticorpo. Exemplos de funções efetoras de anticorpos incluem ligação a C1q; citotoxicidade dependente do complemento; ligação ao receptor de Fc; citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC); fagocitose; e sobre-regulação de receptores de superfície celular, tais como receptor de células B e BCR.
[078] Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante de suas cadeias pesadas, os anticorpos intactos podem ser atribuídos a diferentes “classes”. Existem cinco classes principais de anticorpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM e vários deles podem ser divididos em “subclasses” (isotipos), por exemplo, lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, IgA e lgA2. Os domínios constantes da cadeia pesada que correspondem às diferentes classes de anticorpos são chamados α, δ, ε, γ e μ, respectivamente. As estruturas de subunidades e configurações tridimensionais das diferentes classes de imunoglobulinas são bem conhecidas.
Modificação de anticorpos [079] Os anticorpos aqui divulgados podem ser modificados. Por exemplo, para torná-los menos imunogênicos para um ser humano. Isto pode ser conseguido usando qualquer uma das várias técnicas conhecidas por versados na técnica. Al
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24/84 gumas destas técnicas são descritas em mais detalhes a seguir.
Humanização [080] Técnicas para reduzir a imunogenicidade in vivo de um anticorpo não humano ou fragmento de anticorpo incluem as denominadas “humanização”.
[081] Um “anticorpo humanizado” se refere a um polipeptídeo compreendendo pelo menos uma porção de uma região variável modificada de um anticorpo humano em que uma porção da região variável, preferivelmente uma porção substancialmente menor que o domínio variável humano intacto, foi substituída pela sequência correspondente de uma espécie não humana e em que a região variável modificada está ligada a pelo menos uma outra parte de outra proteína, preferivelmente a região constante de um anticorpo humano. A expressão “anticorpos humanizados” inclui anticorpos humanos em que um ou mais resíduos de aminoácidos da região que determina complementaridade (“CDR”) e/ou um ou mais resíduos de aminoácidos da região de estrutura (“FW” ou “FR”) são substituídos por aminoácidos resíduos de sítios análogos em roedores ou outros anticorpos não humanos. A expressão “anticorpo humanizado” também inclui uma variante da sequência de aminoácidos da imunoglobulina ou um fragmento do mesmo que compreende uma FR que tem substancialmente a sequência de aminoácidos de uma imunoglobulina humana e uma CDR que tem substancialmente a sequência de aminoácidos de uma imunoglobulina não humana.
[082] Formas “humanizadas” de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) são anticorpos quiméricos que contêm uma sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Ou, analisado de outra maneira, um anticorpo humanizado é um anticorpo humano que também contém sequências selecionadas de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) no lugar das sequências humanas. Um anticorpo humanizado pode incluir substituições de aminoácidos conservatives ou resíduos não naturais da mesma espécie ou de espécies diferentes que não alteram
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25/84 significativamente a sua atividade de ligação e/ou biológica. Tais anticorpos são anticorpos quiméricos que contêm uma sequência mínima derivada de imunoglobulinas não humanas.
[083] Há uma variedade de técnicas de humanização, incluindo ‘enxerto de CDR’, ‘seleção guiada’, ‘desimunização’, ‘renovação’ (também conhecido como ‘foIheamento’), ‘anticorpos compostos’, Otimização de Conteúdo de Cadeia Humana’ e embaralhamento de quadros.
Enxerto de CDR [084] Nesta técnica, os anticorpos humanizados são imunoglobulinas humanas (anticorpo receptor) em que os resíduos de uma região que determina complementariedade (CDR) do anticorpo receptor são substituídos por resíduos de uma CDR de uma espécie não humana (anticorpo dador) tal como camundongo, rato, camelo, bovino, caprino ou coelho tendo as propriedades desejadas (com efeito, as CDRs não humanas são ‘enxertadas’ no quadro humano). Em alguns casos, os resíduos da região do quadro (FR) da imunoglobulina humana são substituídos pelos resíduos não humanos correspondentes (isto pode acontecer quando, por exemplo, um determinado resíduo FR tem efeito significativo na ligação ao antígeno).
[085] Além disso, os anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são encontrados nem no anticorpo receptor nem nas sequências CDR ou de quadro importados. Estas modificações são feitas para refinar e maximizar adicionalmente o desempenho de anticorpo. Assim, no geral, o anticorpo humanizado compreenderá todos de pelo menos um, e em um aspecto dois, domínios variáveis, em que todas ou todas as voltas hipervariáveis correspondem ás de uma imunoglobulina não humana e todas ou substancialmente todas as regiões FRs são as de uma sequência de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado opcionalmente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), ou de uma imunoglobulina humana.
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Seleção guiada [086] O método consiste em combinar o domínio Vh ou Vl de um dado anticorpo não humano específico para um epítopo particular com uma biblioteca de Vh ou Vl humana e são selecionados domínios V humanos específicos contra o antígeno de interesse. Esta VH humana selecionada é então combinada com uma biblioteca VL para gerar uma combinação VHxVL completamente humana. O método é descrito em Nature Biotechnology (NY) 12, (1994) 899-903.
Anticorpos compostos [087] Neste método, dois ou mais segmentos da sequência de aminoácidos de um anticorpo humano são combinados dentro da molécula de anticorpo final. Eles construídos combinando múltiplos segmentos de sequências VH e VL humanas em combinações que limitam ou evitam epítopos de células T humanas nas regiões finais do composto V de anticorpo. Quando necessário, os epítopos de células T são limitados ou evitados, permutando segmentos da região V que contribuem ou codificam um epítopo de células T com segmentos alternativos que evitam epítopos de células T. Este método é descrito no documento US 2008/0206239 A1.
Desimunização [088] Este método envolve a remoção de epítopos de células T humanos (ou de outras espécies secundárias) das regiões V do anticorpo terapêutico (ou outra molécula). A sequência da região V dos anticorpos terapêuticos analisada com relação à presença de motivos de ligação de MHC de classe II, por exemplo, por comparação com bases de dados de motivos de ligação a MHC (tal como a base de dados de “motivos” hospedada em www.wehi.edu.au). Alternativamente, os motivos de ligação de MHC de classe II podem ser identificados usando métodos de encadeamento computacional, como os desenvolvidos por Altuvia et al. (J. Mol. Biol. 249250-250 (1995)); nestes métodos, os peptídeos sobrepostos consecutivos das sequências da região V são testados com relação a suas energias de ligação às prote
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27/84 inas da classe II do MHC. Estes dados podem então ser combinados com informação sobre outras características de sequência que se relacionam com peptídeos apresentados com sucesso, tais como anfipaticidade, motivos de Rothbard e sítios de divagem para catepsina B e outras enzimas de processamento.
[089] Uma vez identificados potenciais epítopos de células T de segunda espécie (por exemplo, humanos), estes são eliminados pela alteração de um ou mais aminoácidos. Os aminoácidos modificados estão normalmente dentro do próprio epítopo de célula T, mas também podem estar adjacentes ao epítopo em termos da estrutura primária ou secundária da proteína (e portanto, podem não estar adjacentes na estrutura primária). Mais tipicamente, a alteração é por substituição mas, em algumas circunstâncias, a adição ou eliminação de aminoácidos será mais apropriada.
[090] Todas as alterações podem ser realizadas por tecnologia de DNA recombinante, de modo a que a molécula final possa ser preparada por expressão a partir de um hospedeiro recombinante utilizando métodos bem estabelecidos, tais como Mutagênese dirigida para o sítio. No entanto, o uso de química de proteínas ou qualquer outro meio de alteração molecular também é possível.
Renovação [091] Este método envolve:
(a) determinar a estrutura conformacional da região variável do anticorpo não humano (por exemplo, roedor) (ou seu fragmento) construindo um modelo tridimensional da região variável do anticorpo não humano;
(b) gerar alinhamentos de sequência utilizando distribuições de acessibilidade relativas de estruturas cristalográficas de raios X de um número suficiente de cadeias pesadas e leves da região variável de anticorpo não humano e humano para dar um conjunto de posições de quadro de cadeia pesada e leve em que as posições de alinhamento são idênticas em 98% do número suficiente de cadeias pesa
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28/84 das e leves de anticorpos não humanos;
(c) definir, para o anticorpo não humano a ser humanizado, um conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície de cadeia pesada e leve, utilizando o conjunto de posições de estrutura geradas na etapa (b);
(d) identificar, a partir de sequências de aminoácidos de anticorpo humano, um conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície de cadeia pesada e leve que é praticamente idêntico ao conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície definido na etapa (c), em que a cadeia pesada e leve do anticorpo humano é ou não está naturalmente emparelhado;
(e) substituir, na sequência de aminoácidos do anticorpo não humano a ser humanizado, o conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície das cadeias pesada e leve definidos na etapa (c) com o conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície da cadeia pesada e leve identificados na etapa (d);
(f) construir um modelo tridimensional da região variável do anticorpo não humano resultante da substituição especificada na etapa (e);
(g) identificar, comparando os modelos tridimensionais construídos nas etapas (a) e (f), quaisquer resíduos de aminoácidos dos conjuntos identificados nas etapas (c) ou (d), que estejam dentro de 5 Angstroms de qualquer átomo de qualquer resíduo das regiões que determinam complementaridade do anticorpo não humano a ser humanizado; e (h) alterar quaisquer resíduos identificados na etapa (g) do resíduo de aminoácido humano para o não humano original para assim definir um conjunto de humanização de anticorpo não humano de resíduos de aminoácidos expostos à superfície; com a condição de que a etapa (a) não seja conduzida em primeiro lugar, mas deve ser realizado antes da etapa (g).
Suoer-humanização [092] O método compara a sequência não humana com o repertório funcio
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29/84 nal do gene da linha germinativa humana. Os genes humanos que codificam estruturas canônicas idênticas ou intimamente relacionadas com as sequências não humanas são selecionados. Os genes humanos selecionados com maior homologia dentro das CDRs são escolhidos como doadores FR. Finalmente, as CDRs não humanas são enxertadas nestas FR humanas. Este método é descrito na patente WO 2005/079479 A2.
Otimização do conteúdo de cadeias humanas [093] Este método compara a sequência não humana (por exemplo, camundongo) com o repertório de genes da linha germinativa humana e as diferenças são classificadas como Conteúdo de cadeia humana (HSC) que quantifica uma sequência ao nível de potenciais epítopos de células MHC/T. A sequência alvo é então humanizada maximizando a sua HSC em vez de usar uma medida de identidade global para gerar múltiplas variantes humanizadas diversas (descritas em Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Embaralhamento do quadro [094] As CDRs do anticorpo não humano são fundidas no quadro a conjuntos de cDNA abrangendo todos os quadros de genes da linha germinativa humana de cadeia pesada e leve conhecidos. Os anticorpos humanizados são então selecionados, por exemplo, através de posicionamento da biblioteca de anticorpos apresentada em fagos. Isto está descrito em Methods 36, 43-60 (2005).
Modificação do anticorpo com azida [095] O anticorpo pode ser preparado para conjugação com o ligante de fármaco através de um processo de três etapas:
(l)Expressão do anticorpo (Ab) contendo o núcleo N-glicana em um sistema de expressão adequado (por exemplo, uma linha celular CHO). O núcleo N-glicana é tipicamente conjugado com Asn-297 da cadeia pesada de acordo com o sistema de numeração de Kabat;
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30/84 (2) corte de todas as isoformas de glicana (complexa, híbrida, com alto teor de manose) com uma endoglicosidase para deixar o núcleo GIcNAc; e (3) transferência enzimática para o núcleo GIcNAc de um resíduo de Nacetilgalactose abrigando um grupo azida para conjugação ao ligante de fármaco.
[096] Uma visão geral do processo anterior é apresentada em van Geel, R., et ai., Bioconjugate Chemistry, 2015, 26, 2233-2242; DOI:
10.1021/acs.bioconjchem.5b00224. Alternativamente, um processo de um único recipiente pode ser usado - veja os exemplos.
Modalidades
X
Em algumas modalidades, X é uma ligação simples.
Em outras modalidades, X é -CH2-.
Em outras modalidades, X é -C2H4-.
Em algumas modalidades, n é 1 a 4.
Em algumas destas modalidades, n é 1.
Em outra destas modalidades, n é 2.
Além destas modalidades, n é 4.
R7
Em uma modalidade, R7 é metila.
Em outra modalidade, R7 é fenila.
R2 [097] Quando há uma ligação dupla presente entre C2 e C3, R2 é selecionado de:
(a) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, alquila C1-7, heterociclila C3-7 e bis-óxi-Ci-3 alquileno;
(b) alquila alifático saturado C1-5;
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31/84 (c) cicloalquila C3-6 saturado;
R22 /X-^^R23 (d) r21 , em que cada um de R21, R22 e R23 são independentemente selecionados de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais de 5;
R25b n25a (e) , em que um de R25a e R25b é H e o outro é selecionado de: fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; e (f) R , em que R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila.
[098] Quando R2 é um grupo arila C5-10, ele pode ser um grupo arila C5-7. Um grupo arila C5-7 pode ser um grupo fenila ou um grupo heteroarila C5-7, por exemplo furanila, tiofenila e piridila. Em algumas modalidades, R2 é preferivelmente fenila. Em outras modalidades, R12 é preferivelmente tiofenila, por exemplo, tiofen-2-ila e tiofen3-ila.
[099] Quando R2 é um grupo arila C5-10, pode ser um arila Cs-io, por exemplo, um grupo quinolinila ou isoquinolinila. O grupo quinolinila ou isoquinolinila pode estar ligado ao núcleo de PBD através de qualquer posição de anel disponível. Por exemplo, 0 quinolinila pode ser quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila e quinolin-8-ila. Destes, quinolin-3-ila e quinolin-6-ila podem ser preferidos. O isoquinolinila pode ser isoquinolin-1 -ila, isoquinolin-3- ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-6-ila, isoquinolin-7-ila e isoquinolin-8-ila. Destes, isoquinolin-3-ila e isoquinolin-6-ila podem ser preferidos.
[0100] Quando R 2 é um grupo arila C5-10, ele pode conter qualquer número
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32/84 de grupos substituintes. Preferivelmente ele comporta de 1 a 3 grupos substituintes, sendo 1 e 2 os mais preferidos e os grupos substituídos isoladamente são os mais preferidos. Os substituintes podem estar em qualquer posição.
[0101] Quando R2 é um grupo arila C5-7, um único substituinte está preferivelmente em um átomo do anel que não é adjacente à ligação ao restante do composto, isto é, é preferivelmente β ou γ da ligação ao restante do composto. Portanto, quando 0 grupo arila C5-7 é fenila, 0 substituinte está preferivelmente nas posições meta ou para e, mais preferivelmente, está na posição para.
[0102] Quando R2 é um grupo arila Cs-ίο, por exemplo quinolinila ou isoquinolinila, pode conter qualquer número de substituintes em qualquer posição dos anéis quinolina ou isoquinolina. Em algumas modalidades, ela tem um, dois ou três substituintes e estes podem estar nos anéis proximal e distai ou em ambos (se houver mais que um substituinte).
Substituintes R2, quando R2 é um grupo arila C5-10 [0103] Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 for halo, ele será preferivelmente F ou Cl, mais preferivelmente Cl.
[0104] Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 for éter, ele pode em algumas modalidades ser um grupo alcóxi, por exemplo, um grupo alcóxi C1-7 (por exemplo, metóxi, etóxi) ou pode em algumas modalidades ser um grupo arilaxila C5-7 (por exemplo, fenóxi, piridilóxi, furanilóxi). O grupo alcóxi pode ele próprio ser ainda substituído, por exemplo, por um grupo amino (por exemplo, dimetilamino).
[0105] Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 for alquila C1-7, ele pode ser preferivelmente um grupo alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila, propila, butila).
[0106] Se um substituinte em R2 quando R2é um grupo arila C5-10 for heterociclila C3-7, ele pode em algumas modalidades ser grupo heterocíclico contendo ni
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33/84 trogênio Ce, por exemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidinila, piperazinila. Estes grupos podem estar ligados ao resto da porção de PBD através do átomo de nitrogênio. Estes grupos podem ser adicionalmente substituídos, por exemplo, por grupos alquila C1-4. Se o grupo heterocíclico contendo nitrogênio Ce for piperazinila, o dito substituinte adicional pode estar no segundo átomo do anel de nitrogênio.
[0107] Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C 5-10 for bisoxi-alquileno C1-3, este é preferivelmente bis-óxi-metileno ou bis-óxi-etileno.
[0108] Se um substituinte em R2 quando R2 é um grupo arila C5-10 for éster, este é preferivelmente éster metílico ou éster etílico.
[0109] Os substituintes particularmente preferidos quando R2 é um grupo arila C5-10 incluem metoxila, etoxila, flúor, cloro, ciano, bis-óxi-metileno, metilpiperazinila, morfolina e metil-tiofenila. Outro substituinte particularmente preferido para R2 são dimetilaminopropilóxi e carbóxi.
[0110] Grupos R2 substituídos particularmente preferidos quando R2 é um grupo arila C5-10 incluem, mas não estão limitados a, 4-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-f luorofenila, 4-cloro-fenila, 3,4-bisoximetileno-fenila, 4metiltiofenila, 4-cianofenila, 4-fenoxifenila, quinolin-3- ila e quinolin-6-ila, isoquinolin3-ila e isoquinolin-6-ila, 2-tienila, 2-furanila, metoxinaftila e naftila. Outro grupo R2 substituído possível é 0 4-nitrofenila. Grupos R2 de particular interesse incluem 4-(4metilpiperazin-1 -il) fenila e 3,4-bisoximetileno-fenila.
[0111] Quando R2 é alquila alifático C1-5 saturado, ele pode ser metila, etila, propila, butila ou pentila. Em algumas modalidades, ele pode ser metila, etila ou propila (n-pentila ou isopropila). Em algumas destas modalidades, ele pode ser metila. Em outras modalidades, ele pode ser butila ou pentila, que pode ser linear ou ramificado.
[0112] Quando R2 é cicloalquila C3-6 saturado, ele pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, ele pode ser ciclo
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34/84 propila.
R22
Χγί^ρ23 [0113] Quando R2 é r21 , cada R21, R22 e R23 são independentemente selecionados de H, alquila saturado C1-3, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais que 5. Em algumas modalidades, 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais que 4 ou não mais que 3.
[0114] Em algumas modalidades, um de R21, R22 e R23 é H, com os outros dois grupos sendo selecionados de H, alquila saturado C1-3, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila.
[0115] Em outras modalidades, dois de R21, R22 e R23 são H, com 0 outro grupo sendo selecionado de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila.
[0116] Em algumas modalidades, os grupos que não são H são selecionados de metila e etila. Em algumas destas modalidades, os grupos que não são H são metila.
[0117] Em algumas modalidades, R21 é H.
[0118] Em algumas modalidades, R22 é H.
[0119] Em algumas modalidades, R23 é H.
[0120] Em algumas modalidades, R21 e R22 são H.
[0121] Em algumas modalidades, R21 e R23 são H.
[0122] Em algumas modalidades, R22 e R23 são H.
[0123] Um grupo R2 de interesse particular é:
R25b [0124] Quando R2 é p25a um, um de R25a e R25b é H e o outro é selecionado de: fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila. Em algumas modalidades, 0 grupo
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35/84 que não é H é fenila opcionalmente substituído. Se o substituinte opcional fenila for halo, ele é preferivelmente flúor. Em algumas modalidades, o grupo fenila é não substituído.
[0125] Quando R2 for R , R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila. Se 0 substituinte opcional fenila for halo, ele é preferivelmente flúor. Em algumas modalidades, 0 grupo fenila é não substituído.
[0126] Em algumas modalidades, R24 é selecionado de H, metila, etila, etenila e etinila. Em algumas destas modalidades, R24 é selecionado de H e metila.
[0127] Quando há uma única ligação presente entre C2 e C3,
Á^r263 [0128] R2 é R26b , em que R26a e R26b são independentemente selecionados de H, F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou quando um de R26a e R26b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4.
[0129] Em algumas modalidades, é preferido que R26a e R26b sejam ambos H.
[0130] Em outras modalidades, é preferido que R26a e R26b sejam ambos metila.
[0131] Em outras modalidades, é preferido que um de R26a e R26b seja H e 0 outro seja selecionado de alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, em que os grupos alquila e alquenila estão opcionalmente substituídos. Nesta outra modalidade, pode ser ainda preferido que 0 grupo que não é H seja selecionado entre metila e etila.
R12 [0132] As preferências anteriores para R2 se aplicam igualmente a R12.
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36/84 [0133] Em uma modalidade da invenção, DL é
Carga do fármaco [0134] A carga do fármaco é o número médio de fármacos de PBD por anticorpo, por exemplo, anticorpo.
[0135] O número médio de fármacos por anticorpo em preparações de ADC a partir de reações de conjugação pode ser caracterizado por meios convencionais, tais como UV, HPLC de fase reversa, HIC, espectroscopia de massa, ensaio ELISA e eletroforese. A distribuição quantitativa de ADC em termos de p também pode ser determinada. Por ELISA, o valor médio de p em uma preparação particular de ADC pode ser determinado (Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10: 7063-7070; Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11: 843-852). No entanto, a distribuição dos valores de p (fármaco) não é perceptível pela ligação anticorpo-antígeno e limite de detecção de ELISA. Além disso, o ensaio ELISA para detecção de conjugados anticorpo-fármaco não determina onde as porções do fármaco estão ligadas ao anticorpo, tais como os fragmentos de cadeia pesada ou de cadeia leve ou os resíduos de aminoácido particulares. Em alguns casos, a separação, purificação e caracterização de ADC homogêneo, em que p é um determinado valor de ADC com outras cargas de fármaco, pode ser alcançada por meio de HPLC de fase reversa ou eletrofo
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37/84 rese. Tais técnicas também são aplicáveis a outros tipos de conjugados.
[0136] Para os presentes conjugados anticorpo-fármaco, p é limitado pelo número de sítios de ligação no anticorpo, isto é, o número de grupos azida. Por exemplo, o anticorpo pode ter apenas um ou dois grupos azida aos quais o ligante de fármaco pode ser ligado.
[0137] Tipicamente, menos que o máximo teórico de porções de fármaco são conjugados com um anticorpo durante uma reação de conjugação. O carregamento (razão fármaco/anticorpo) de um ADC pode ser controlado de várias maneiras diferentes, incluindo: (i) limitação do excesso molar do intermediário fármacoligante (DL) ou reagente ligante relativo ao anticorpo e (ii) limitação da conjugação tempo de reação ou temperatura.
[0138] Quando mais de um grupo nucleofílico ou eletrofílico do anticorpo reage com um intermediário do ligante de fármaco ou reagente ligante seguido por reagente de unidade de fármaco, o produto resultante é uma mistura de compostos de ADC com uma distribuição de porções de fármaco ligadas a um anticorpo, por exemplo, 1,2,3, etc. Métodos de cromatografia líquida, tais como fase reversa polimérica (PLRP) e interação hidrofóbica (HIC) podem separar os compostos na mistura pelo valor de carga do fármaco. As preparações de ADC com um único valor de carga de fármaco (p) podem ser isoladas, no entanto, estas ADCs de carga simples podem ainda ser misturas heterogêneas porque as porções do fármaco podem ser ligadas, através do ligante, em sítios diferentes no anticorpo.
[0139] Assim, as composições conjugadas anticorpo-fármaco da invenção incluem misturas de compostos conjugados anticorpo-fármaco em que o anticorpo possui uma ou mais porções de fármaco PBD e em que as porções de fármaco podem ser ligadas ao anticorpo a vários resíduos aminoácido.
[0140] Em uma modalidade, o número médio de grupos de pirrolobenzodiazepina do dímero por anticorpo está na faixa de 1 a 8. Em algumas modalidades, a
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38/84 faixa é selecionada de 1 a 4, 1 a 4, 2 a 4 e 1 a 3.
[0141] Em algumas modalidades, existem um ou dois grupos de pirrolobenzodiazepina de dímero por anticorpo.
Inclui outras formas [0142] A menos que seja especificado de outro modo, formas iônicas, de sal, solvatadas e protegidas destes substituintes são incluídas anteriormente. Por exemplo, uma referência ao ácido carboxílico (-COOH) também inclui a forma aniônica (carboxilato) (-COO-), um seu sal ou solvato, bem como formas protegidas convencionais. De forma semelhante, uma referência a um grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2), um sal ou solvato do grupo amino, por exemplo, um sal cloridrato, bem como formas protegidas convencionais de um grupo amino. De forma semelhante, uma referência a um grupo hidroxila inclui também a forma aniônica (-O’), um seu sal ou solvato, bem como formas protegidas convencionais.
Sais [0143] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge, etal., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).
[0144] Por exemplo, se o composto for aniônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO-), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de metal alcalino, tais como Na+ e K+, cátions alcalinos terrosos, tais como Ca2+ e Mg2 + e outros cátions, tal como Al++3. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de amônio (isto é, NHV) e íons de amônio substituídos (por exemplo, NHaRT NH2R2+, NHR3+, NR4 +). Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são os derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilami
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39/84 na, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[0145] Se o composto for catiônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser catiônico (por exemplo,-NH2 may be -NH3+), então um sal pode ser formado com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, os derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso.
[0146] Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, mas não se limitam aos derivados dos seguintes ácidos orgânicos: ácido 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforssulfônico, cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glico-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiônico, lático, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, mucoico, oleico, oxálico, palmítico, pamárico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, trifluoroacético e valérico. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos adequados incluem, mas não estão limitados a, os derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetilcelulose.
Solvatos [0147] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um solvato que corresponde ao composto ativo. O termo “solvato” é utilizado aqui no sentido convencional para se referir a um complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal do composto ativo) e solvente. Se 0 solvente for água, 0 solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc.
[0148] A invenção inclui compostos em que um solvente adiciona a ligação imina da porção PBD, que é ilustrada a seguir em que 0 solvente é água ou um álPetição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 49/127
40/84 cool (RAOH, em que RA é alquila C1-4):
Estas formas podem ser chamadas as formas de carbinolamina e éter de carbinolamina do PBD (como descrito na seção relativa a R10 anteiror). O saldo desses equilíbrios depende das condições em que os compostos são encontrados, bem como da natureza da própria fração.
[0149] Estes compostos particulares podem ser isolados na forma sólida, por exemplo, por liofilização.
Isômeros [0150] Certos compostos da invenção podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas incluindo, mas não se limitando a, formas cis e trans; Formas E e Z; formas c, t e r; endo- e exo-formas; Formas R, S e meso; Formas D e L; formas dei; formulários (+) e (-); formas de ceto, enol e enolato; sin e anti-formas; formas sinclinal e anticlinal; formas α e β; formas axiais e equatoriais; formas de barco, cadeira, torção, envelope e meia-cadeira; e suas combinações, daqui em diante coletivamente referidas como “isômeros” (ou “formas isoméricas”).
[0151] O termo “quiral” se refere a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do par de imagem especular, enquanto 0 termo “quiral” se refere a moléculas que são sobrepostas em seu par de imagem especular.
[0152] O termo “estereoisômeros” se refere a compostos que têm composição química idêntica, mas que diferem no que diz respeito à disposição dos átomos ou dos grupos no espaço.
[0153] “Diastereômero” se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares uma da ou
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41/84 tra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. As misturas de diastereômeros podem se separar mediante procedimentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia.
[0154] “Enantiômeros” referem-se a dois esteroisômeros de um composto que são imagens especulares não sobrepostas uma da outra.
[0155] Definições e convenções estereoquímicas aqui utilizadas seguem geralmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção incluindo, mas não se limitando a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas destes, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada por plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e ο I ou (+) e (-) são empregados para indicar o sinal de rotação da luz polarizada por plano pelo composto, com (-) ou I significando que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma determinada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens especulares um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero e uma mistura desses isômeros é chamada frequentemente de mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecifidade em uma
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42/84 reação ou processo químico. Os termos “mistura racêmica” e “racemato” se referem a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.
[0156] Observe que, exceto como discutido a seguir para formas tautoméricas, especificamente excluídos do termo “isômeros”, como usado aqui, estão isômeros estruturais (ou constitucionais) (isto é, isômeros que diferem nas conexões entre átomos em vez de meramente pela posição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, -OCH3, não deve ser interpretada como uma referência ao seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. Do mesmo modo, uma referência ao orto-clorofenila não deve ser interpretada como uma referência ao seu isômero estrutural, meta-clorofenila. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas pode incluir também formas estruturalmente isoméricas que caem dentro dessa classe (por exemplo, alquila C1-7 inclui n-propila e iso-propila;
butila inclui n-, iso-, sece terc-butila; metoxifenila inclui orto-, meta- e parametoxifenila).
[0157] A exclusão anterior não diz respeito às formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a seguir), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo e nitro/aci-nitro. ΐ z° \ oh —c—cz === c=c
0’ c=c' keto ceto enolate enolato [0158] O termo “tautômero ou “forma tautomérica” se refere a isômeros es truturais de diferentes energias que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio da migração de um pró ton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Os tautômeros de valên cia incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
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43/84 [0159] Observe que especificamente incluídos no termo “isômero” estão compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D) e 3H (T); pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e semelhantes.
[0160] Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F,31P, 32P, 35S, 36CI e 125l. Vários compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo os nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Esses compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, detecção ou técnicas de imagem, tais como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de fármacos ou substratos ou em tratamento radioativo de pacientes. Os compostos terapêuticos marcados ou substituídos com deutério da invenção podem ter propriedades de DMPK (metabolismo e farmacocinéticas do fármaco) melhoradas, relacionadas com a distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente desta invenção e os seus pró-fármacos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos a seguir, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode prover certas vanta
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44/84 gens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo meiavida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico. Entende-se que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte. A concentração de um isótopo tão pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta invenção, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular pretende representar qualquer isótopo estável desse átomo.
[0161] Salvo indicação em contrário, uma referência a um composto particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo (total ou parcialmente) racêmicas e outras misturas destas. Métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo, cristalização fracionada e meios cromatográficos) de tais formas isoméricas são conhecidos na técnica ou são facilmente obtidos por adaptação dos métodos aqui ensinados, ou métodos conhecidos, de uma maneira conhecida.
Atividade biológica
Ensaios de proliferação celular in vitro [0162] No geral, a atividade citotóxica ou citostática de um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) é medida por: expor as células de mamífero que têm proteínas receptoras ao anticorpo do ADC em um meio de cultura de células; cultivar as células durante um período de cerca de 6 horas a cerca de 5 dias; e medir a viabilidade celular. Ensaios baseados em células in vitro foram usados para medir a viabilidade (proliferação), citotoxicidade e indução de apoptose (ativação de caspase) do ADC da invenção.
[0163] A potência in vitro dos conjugados fármaco-anticorpo pode ser medida por um ensaio de proliferação celular. O Ensaio de viabilidade celular luminescente CelITiter-GIo® é um método de ensaio homogêneo comercialmente disponível (Promega Corp., Madison, WI) baseado na expressão recombinante de Coleoptera
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45/84 luciferase (Patentes US 5583024; 5674713 e 5700670). Este ensaio de proliferação celular determina o número de células viáveis em cultura com base na quantificação de ATP presente, um indicador de células metabolicamente ativas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). O Ensaio CelITiter-GIo® é realizado em formato de 96 poços, tornando-se passível de rastreio de alto rendimento (HTS) automatizado (Cree et al (1995) Anticancer Drugs 6:398-404). O procedimento de ensaio homogêneo envolve a adição do reagente único (Reagente CelITiter-GIo®) diretamente para células cultivadas em meio suplementado com soro. Lavagem de células, remoção de meio e múltiplas etapas de pipetagem não são necessárias. O sistema detecta apenas 15 células/poço em um formato de 384 poços em 10 minutos após a adição de reagente e de mistura. As células podem ser tratadas continuamente com ADC, ou podem ser tratadas e separadas do ADC. Geralmente, as células tratadas brevemente, isto é, 3 horas, mostraram os mesmos efeitos de potência que as células continuamente tratadas.
[0164] O formato homogêneo “adicionar-misturar-medir” resulta na lise celular e na geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente. A quantidade de ATP é diretamente proporcional ao número de células presentes na cultura. O Ensaio CelITiter-GIo® gera um sinal luminescente do “tipo brilho”, produzido pela reação de luciferase, que tem uma meia-vida geralmente maior que cinco horas, dependendo do tipo de célula e do meio utilizado. As células viáveis são refletidas em unidades de luminescência relativa (RLU). O substrato, Luciferina do Besouro, é oxidativamente descarboxilado por luciferase de pirilampo recombinante com conversão concomitante de ATP para AMP e geração de fótons.
[0165] A potência in vitro dos conjugados fármaco-anticorpo também pode ser medida por um ensaio de citotoxicidade. As células aderentes cultivadas são lavadas com PBS, separadas com tripsina, diluídas em meio completo, contendo 10% de FCS, centrifugadas, ressuspensas em meio fresco e contadas com um hemoci
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46/84 tômetro. As culturas de suspensão são contadas diretamente. Suspensões celulares monodispersas adequadas para a contagem podem requerer agitação da suspensão por aspiração repetida para quebrar aglomerados de células.
[0166] A suspensão celular diluída para a densidade de semeadura desejada e dispensada (100μΙ_ por poço) em placas pretas de 96 poços. Placas de linhas celulares aderentes são incubadas durante a noite para permitir a aderência. Culturas de células em suspensão podem ser usadas no dia da semeadura.
[0167] Uma solução estoque (1 mL) de ADC (20pg/mL) é feita no meio de cultura de células apropriado. Diluições de 10 vezes em série de ADC em estoque são feitas em tubos de centrífuga de 15 mL transferindo em série 100pL para 900 pL de meio de cultura celular.
[0168] Quatro poços de replicata de cada diluição de ADC (100 pL) são dispensados em placas pretas de 96 poços, previamente plaqueadas com suspensão celular (100 pL), resultando em um volume final de 200 pL. Os poços de controle recebem meio de cultura de células (100 pL).
[0169] Se o tempo de duplicação da linha de células for superior a 30 horas, a incubação do ADC será de 5 dias, caso contrário, é feita uma incubação de quatro dias.
[0170] No final do período de incubação, a viabilidade celular é avaliada com o ensaio de Alamar blue. O AlamarBIue (Invitrogen) é dispensado sobre toda a placa (20 pL por poço) e incubado por 4 horas. A fluorescência azul de Alamar é medida a 570 nm de excitação, 585 nm de emissão no leitor de placa flash Varioskan. A porcentagem de sobrevivência celular é calculada a partir da fluorescência média nos poços tratados com ADC em comparação com a fluorescência média nos poços de controle.
Uso [0171] Os conjugados da invenção podem ser utilizados para prover um
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47/84 composto de PBD em um local alvo.
[0172] A localização alvo é preferivelmente uma população celular proliferativa. O anticorpo é um anticorpo para um antigeno presente em uma população celular proliferativa.
[0173] Em uma modalidade, o antigeno está ausente ou presente a um nível reduzido em uma população celular não proliferativa, em comparação com a quantidade de antigeno presente na população celular proliferativa, por exemplo, uma população de células tumorais.
[0174] No local de destino, o ligante pode ser clivado de modo a liberar um composto RelA. Assim, o conjugado pode ser utilizado para fornecer seletivamente um composto RelA para a localização alvo.
[0175] O ligante pode ser clivado por uma enzima presente no local alvo.
[0176] A localização do alvo pode ser in vitro, in vivo ou ex vivo.
[0177] Os compostos conjugados anticorpo-fármaco (ADC) da invenção incluem os com utilidade para a atividade anticancerigena. Em particular, os compostos incluem um anticorpo conjugado, isto é, covalentemente ligado por um ligante, a uma porção de fármaco PBD, isto é, toxina. Quando o fármaco não é conjugado com um anticorpo, o fármaco PBD tem um efeito citotóxico. A atividade biológica da fração do fármaco de PBD é então modulada por conjugação a um anticorpo. Os conjugados anticorpo-fármaco (ADC) da invenção entregam seletivamente uma dose eficaz de um agente citotóxico ao tecido tumoral, pelo que pode ser conseguida maior seletividade, isto é, uma dose eficaz inferior.
[0178] Assim, em um aspecto, a presente invenção provê composto conjugado como aqui descrito para utilização em terapia.
[0179] Em outro aspecto, também provê um composto conjugado como aqui descrito para utilização no tratamento de uma doença proliferativa. Um segundo aspecto da presente invenção provê a utilização de um composto conjugado na fabri
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48/84 cação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa.
[0180] Um versado na técnica é prontamente capaz de determinar se um conjugado candidato trata ou não uma condição proliferativa para qualquer tipo particular de célula. Por exemplo, os ensaios que podem ser convenientemente utilizados para avaliar a atividade oferecida por um composto particular são descritos nos exemplos a seguir.
[0181] O termo “doença proliferativa” se refere a uma proliferação celular indesejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais que é indesejada, tal como crescimento neoplástico ou hiperplástico, quer in vitro ou in vivo.
[0182] Exemplos de condições proliferativas incluem, mas não se limitam a, proliferação celular benigna, pré-maligna e maligna, incluindo mas não limitadas a, neoplasmas e tumores (por exemplo, histocitoma, glioma, astrocoma, osteoma), cânceres (por exemplo, câncer do pulmão, câncer das células pequenas do pulmão, câncer gastrointestinal, câncer do intestino, câncer do cólon, carcinoma da mama, carcinoma do ovário, câncer do esôfago, câncer da próstata, câncer testicular, câncer do fígado, câncer do rim, câncer da bexiga, câncer do pâncreas, câncer do cérebro, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), linfomas, leucemias, psoríase, doenças ósseas, distúrbios fibroproliferativos (por exemplo, tecidos conjuntivos) e aterosclerose. Cânceres de interesse particular incluem, mas não estão limitados a, leucemias e cânceres do ovário.
[0183] Qualquer tipo de célula pode ser tratada, incluindo, mas não limitado a, pulmão, gastrointestinal (incluindo, por exemplo, intestino, cólon), mama (mamária), ovário, próstata, fígado (hepático), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro e pele.
[0184] Os distúrbios de interesse particular incluem, mas não se limitam a, cânceres, incluindo cânceres metastáticos e células cancerosas metastáticas, tais como células tumorais circulantes, que podem ser encontradas em circulação em fluidos corporais, tais como sangue ou linfa. Os cânceres de interesse particular in
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49/84 cluem cânceres da mama, pulmão, estômago, cabeça e pescoço, colorretal, renal, pancreático, uterino, hepático, da bexiga, do endométrio e da próstata, bem como linfomas (por exemplo, linfoma não-Hodgkin, NHL) e leucemia (particularmente leucemia mielóide aguda, AML).
[0185] Outros distúrbios de interesse incluem qualquer condição em que Axl é superexpresso ou em que o antagonismo de Axl proverá um benefício clínico. Estes incluem distúrbios imunológicos, distúrbios cardiovasculares, trombose, diabetes, distúrbios do ponto de verificação imunológica, distúrbios fibróticos (fibrose) ou doenças proliferativas, tal como o câncer, particularmente o câncer metastático. Além disso, sabe-se que o Axl desempenha um papel em muitos cânceres de origem epitelial.
[0186] Os distúrbios fibróticos de interesse incluem estrabismo, esclerodermia, queloide, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística (CF), esclerose sistêmica, fibrose cardíaca, esteatohepatite não alcoólica (NASH) e outros tipos de fibrose hepática, cirrose biliar primária, fibrose renal, câncer e aterosclerose. Nessas doenças, o desenvolvimento crônico de fibrose no tecido leva a alterações marcantes na arquitetura dos órgãos afetados e, consequentemente, causa a função defeituosa do órgão. Como resultado deste processo de atrito contínuo aos órgãos, muitas doenças que envolvem fibrose são frequentemente condições progressivas e têm um mau prognóstico em longo prazo (ver Rockey, DC, Bell, PD e Hill, JA (2015), N. Engl. Med. Vol. 372, págs. 1138-1149).
[0187] Considera-se que os conjugados anticorpo-fármaco (ADC) da presente invenção podem ser utilizados para tratar diversas doenças ou distúrbios, por exemplo, caracterizadas pela sobrexpressão de um antígeno tumoral. Condições ou distúrbios hiperproliferativos exemplares incluem tumores benignos ou malignos; leucemia, neoplasias hematológicas e linfoides. Outros incluem desordens neuro
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50/84 nais, gliais, astrocitais, hipotalâmicas, glandulares, macrófagas, epiteliais, estromais, blastocélicas, inflamatórias, angiogênicas e imunológicas, incluindo autoimunes.
[0188] Geralmente, a doença ou distúrbio a ser tratada é uma doença hiperproliferativa, tal como câncer. Os exemplos de câncer a serem tratados incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células epiteliais escamosas), câncer de pulmão incluindo câncer de pequenas células do pulmão, câncer de pulmão de células não-pequenas, adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso de pulmão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer do reto, câncer colorretal, cancinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândulas salivares, câncer de rins ou renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, assim como câncer de cabeça e pescoço.
[0189] As doenças autoimunes para as quais os compostos ADC podem ser utilizados no tratamento incluem desordens reumatológicas (como, por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjõgren, esclerodermia, lúpus, como SLE e nefrite lúpica, polimiosite/dermatomiosite, crioglobulinemia, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, e artrite psoriática), osteoartrite, desordens gastrointestinais e hepáticos autoimunes (como, por exemplo, doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, edite ulcerativa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, e doença celíaca), vasculite (como, por exemplo, vasculite associado a ANCA, incluindo vasculite de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener e poliarterite), desordens neurológicas autoimunes (como, por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de opsoclonia
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51/84 mioclonia, miastenia grave, neuromielite ótica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e polineuropatias autoimunes), desordens renais (como, por exemplo, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture e doença de Berger), desordens dermatológicas autoimunes (como, por exemplo, psoríase, urticária, erupção da pele, pênfigo vulgar, penfigoide bolhosa e lúpus eritematoso cutâneo), doenças hematológicas (como, por exemplo, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica, púrpura pós-transfusão, e anemia hemolítica autoimune), aterosclerose, uveíte, doenças de audição autoimune (como, por exemplo, doença do ouvido interno e perda auditiva), doença de Behcet, síndrome de Raynaud, transplante de órgãos e doenças endócrinas autoimunes (como, por exemplo, doenças autoimunes relacionadas com diabetes como diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), doença de Addison e doença autoimunes da tireoide (por exemplo, doença de Graves e tireoidite)). Essas doenças mais preferidas incluem, por exemplo, artrite reumatoide, colite ulcerativa, vasculite associada a ANCA, lúpus, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, doença de Graves, IDDM, anemia perniciosa, tiroidite e glomerulonefrite.
Métodos de tratamento [0190] Os conjugados da presente invenção podem ser utilizados em um método de terapia. Também é provido um método de tratamento, compreendendo a administração a um indivíduo com necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conjugado da invenção. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade suficiente para mostrar benefício para um paciente. Tal benefício pode ser, pelo menos, melhoria de pelo menos um sintoma. A quantidade real administrada e a taxa e o tempo de administração dependerão da natureza e da gravidade do que está sendo tratado. Prescrição de tratamento, por exemplo, decisões sobre dosagem, é de responsabilidade de clínicos gerais e outros médicos.
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52/84 [0191] Um composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos, quer simultânea quer sequencialmente, dependendo da condição a ser tratada. Exemplos de tratamentos e terapias incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fármacos, tais como quimioterápicos); cirurgia; e radioterapia.
[0192] Um “agente quimioterápico” é um composto químico útil no tratamento do câncer, independentemente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterápicos incluem, mas não se limitam a: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcalóides de plantas de veneno de fusos, antibióticos citotóxicos/antitumorais, inibidores de topoisomerase, anticorpos, fotossensibilizadores e inibidores de quinases. Os agentes quimioterápicos incluem compostos usados em “terapia direcionada” e quimioterapia convencional.
[0193] Exemplos de agentes quimioterápicos incluem: erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5FU (fluoruracil, 5-fluorouracil, CAS nQ 51-21-8), gencitabina (GEMZAR®, Lilly), PD0325901 (NQ CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatina (cis-diamina, dicloroplatina (II), NQ CAS 15663-27-1), carboplatina (NQ CAS 41575- 94-4), paclitaxel (TAXOL®, BristolMyers Squibb Oncology, Princeton, NJ), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8- pentazabiciclo). [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9carboxamida, NQ CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1 -enil)fenóxi]-A/,A/-dimetiletanamina, NOLVADEX, ISTUBAL, VALODEX) e doxorrubicina (ADRIAMYCIN), Akti-1/2, HPPD e rapamicina.
[0194] Mais exemplos de agentes quimioterápicos incluem: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Pharm.), Sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126
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53/84 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor de PI3K Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB® , GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR ™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecano (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), formulações de nanopartículas de paclitaxel ABRAXANE ™ (sem Cremophor), formuladas com albumina (American Pharmaceuti Parceiros cal, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucila, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanibe (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquila, tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilamelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); bristostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo os seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucila, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos enedine (por exemplo, calicheamicina, calicheamicina gamall, calicheamicina omegall (Angew Chem. Inti. Ed. Engl.
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54/84 (1994) 33: 183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos de antibióticos cromoproteicos enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, authramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-Lnorleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolinodoxorubicina e desoxidorxicina), epirrubicina, esorubicina, idarrubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ido micofenico, nagalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos do ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansinoides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; Complexo polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazoico; triaziquona; 2,2’,2”triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomona; mitobronitol; mitolactol; pi
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55/84 pobroman; gacitosina; arabinosideo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposideo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposideo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilarnitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
[0195] Também incluídos na definição de “agente quimioterápico” estão: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação do hormônio sobre tumores como antiestrogênios e moduladores de receptor seletivo de estrogênio (SERMs) incluindo, por exemplo, o tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) os inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, tais como, por exemplo, 4 5-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis,) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogênios, tais como flutamida, bicalutamida, nilutamida, leuprolida e goserelina; assim como troxacitabina (um análogo de 1,3dioxolano nucleosídeo citosina); (iv) inibidores da quinase de proteína como inibidores MEK (WO 2007/044515); (v) inibidores da quinase de lipideos; (vi) oligonucleotideos antissentido, particularmente os que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicados na proliferação de células aberrantes, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, tais como oblimersen (GENASENSE®, Inc. Genta); (vii) ribozimas como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas, tais como vacinas de terapia do gene, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2; inibidores da
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56/84 topoisomerase 1 como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogênicos, tal como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos anteriores.
[0196] Também estão incluídos na definição de “agente quimioterápico” os anticorpos terapêuticos, como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximabe (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), ofatumumabe (ARZERRA®, GSK), pertuzumabe (Perjetatm, OMNITARG ™, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomabe (Bexxar, Corixia) e o conjugado anticorpo-fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
[0197] Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterápicos em combinação com os conjugados da invenção incluem: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, Gentuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, teleterapia, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, Pertuzumabe, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, Trastuzumabe, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab e visilizumab.
[0198] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, e para utilização de acordo com a presente invenção, podem compreender, além do ingrediente ativo, isto é, um composto conjugado, um excipiente, carreador, tampão,
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57/84 estabilizante farmaceuticamente aceitável ou outros materiais bem conhecidos pelos versados na técnica. Tais materiais devem ser não tóxicos e não devem interferir com a eficácia do ingrediente ativo. A natureza precisa do carreador ou outro material dependerá da via de administração, que pode ser oral ou por injeção, por exemplo, cutânea, subcutânea ou intravenosa.
[0199] As composições farmacêuticas para administração oral podem estar na forma de comprimido, cápsula, pó ou líquido. Um comprimido pode compreender um carreador sólido ou um adjuvante. As composições farmacêuticas líquidas compreendem geralmente um veículo líquido, tal como água, petróleo, óleos animais ou vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. Pode ser incluída solução salina fisiológica, dextrose ou outra solução de sacarídeo ou glicóis, tais como etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol. Uma cápsula pode compreender um carreador sólido, tal como gelatina.
[0200] Para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, ou injeção no local de aflição, o ingrediente ativo estará na forma de uma solução aquosa parenteralmente aceitável que seja isenta de pirogênios e tenha pH, isotonicidade e estabilidade adequados. Os versados na técnica são bem capazes de preparar soluções adequadas utilizando, por exemplo, veículos isotônicos, tais como injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de Ringer lactado. Conservantes, estabilizadores, tampões, antioxidantes e/ou outros aditivos podem ser incluídos, conforme necessário.
Formulações [0201] Embora seja possível que o composto conjugado seja utilizado (por exemplo, administrado) sozinho, frequentemente é preferível apresentá-lo como uma composição ou formulação.
[0202] Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) compreendendo um composto
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58/84 conjugado, como aqui descrito, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0203] Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto conjugado, como aqui descrito, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos pelos versados na técnica incluindo, mas não limitados a, carreadores, diluentes, excipientes, adjuvantes, enchimentos, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, agentes tensoativos (por exemplo, agentes umectantes), agentes mascarantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis.
[0204] Em uma modalidade, a composição compreende ainda outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[0205] Carreadores, diluentes, excipientes, etc. adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão. Veja, por exemplo, o Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edição (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nova Iorque, EUA), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edição, 1994.
[0206] Outro aspecto da presente invenção se refere a métodos de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de pelo menos um conjugado [11C]-radiomarcado ou composto tipoconjugado, como aqui definido, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, carreadores, diluentes, excipientes, etc. Se formuladas como unidades discretas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto ativo.
[0207] O termo “farmaceuticamente aceitável”, como aqui utilizado, se refere a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que
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59/84 são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para utilização em contato com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, humano) sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva ou outro problema ou complicação proporcional a uma razão benefício/risco razoável. Cada carreador, diluente, excipiente, etc. também deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[0208] As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Tais métodos incluem a etapa de associar o composto ativo a um carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o composto ativo com carreadores (por exemplo, carreadores líquidos, veículo sólido finamente dividido, etc.) e depois modelando o produto, se necessário.
[0209] A formulação pode ser preparada para pover liberação rápida ou lenta; liberação imediata, atrasada, cronometrada ou prolongada; ou uma combinação das mesmas.
[0210] As formulações adequadas para administração parenteral (por exemplo, por injeção) incluem líquidos estéreis aquosos ou não aquosos, isotônicos, isentos de pirogênio (por exemplo, soluções, suspensões), nos quais o ingrediente ativo é dissolvido, suspenso ou de outro modo provido (por exemplo, em um lipossoma ou em outra micropartícula). Tais líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) do pretendido destinatário. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e semelhantes. Exemplos de carreadores isotônicos adequados para utilização em tais formulações incluem injeção de cloreto de sódio, solução de Ringer ou injeção de Ringer lactado. Tipicamente, a
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60/84 concentração do ingrediente ativo no líquido é de cerca de 1 ng/mL a cerca de 10 pg/mL, por exemplo de cerca de 10 ng/mL a cerca de 1 pg/mL. As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose unitária ou de múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Dosagem [0211] Versados na técnica reconhecerão que doses apropriadas do composto conjugado e composições compreendendo o composto conjugado, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ideal geralmente envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados a, atividade do composto particular, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação, da gravidade da condição e das espécies, sexo, idade, peso, condição, estado geral de saúde e antecedente médico do paciente. A quantidade de composto e via de administração estarão finalmente à critério do médico, veterinário ou clínico, embora geralmente a dosagem seja selecionada para alcançar concentrações locais no sítio de ação que alcancem o efeito desejado sem causar efeitos colaterais substanciais prejudiciais ou deletérios.
[0212] A administração pode ser efetuada em uma dose, contínua ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) durante todo o curso do tratamento. Os métodos para determinar os meios mais eficazes e a dosagem de administração são bem conhecidos pelos versados na técnica e varia
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61/84 rão com a formulação utilizada para terapia, o objetivo da terapia, a(s) célula(s) alvo a ser tratada e o indivíduo a ser tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e o padrão sendo selecionado pelo médico, veterinário ou clínico.
[0213] Em geral, uma dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 mg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia. Quando o composto ativo é um sal, um éster, uma amida, um pró-fármaco ou semelhante, a quantidade administrada é calculada com base no composto original e assim o peso real a ser utilizado é aumentado proporcionalmente.
[0214] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
[0215] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes por dia.
[0216] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 200 mg, 2 vezes por dia.
[0217] Contudo, em uma modalidade, o composto conjugado é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 50 ou cerca de 75 mg, 3 ou 4 vezes por dia.
[0218] Em uma modalidade, o composto conjugado é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg ou cerca de 125 mg, 2 vezes por dia.
[0219] As quantidades de dosagem descritas anteriormente podem ser apli
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62/84 cadas ao conjugado (incluindo a porção de PBD e o ligante ao anticorpo) ou à quantidade eficaz de composto de PBD provida, por exemplo, a quantidade de composto que pode ser liberada após divagem do ligante.
[0220] Para a prevenção ou tratamento de doença, a dosagem apropriada de um ADC da invenção dependerá do tipo de doença a ser tratada, como definido anteriormente, da gravidade e curso da doença, se a molécula for administrada para fins preventivos ou terapêuticos, da terapia anterior, do histórico clínico do paciente e da resposta ao anticorpo e do critério do médico assistente. O anticorpo é devidamente administrado ao paciente em um momento ou ao longo de uma série de tratamentos. Dependendo do tipo e gravidade da doença, cerca de 1 pg/kg a 15 mg/kg (por exemplo, 0,1 a 20 mg/kg) de molécula é uma dosagem inicial candidata para administração ao paciente, seja, por exemplo, por uma ou mais administrações separadas ou por infusão contínua. Uma dose diária típica pode variar de cerca de 1 pg/kg a 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados anteriormente. Uma dosagem exemplar de ADC a ser administrada a um paciente está no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso do paciente. Para administrações repetidas ao longo de muitos dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é mantido até que ocorra uma supressão desejada dos sintomas de doença. Um regime de dosagem exemplar compreende um curso de administração de uma dose de carga inicial de cerca de 4 mg/kg, seguida de doses adicionais todas as semanas, duas semanas ou três semanas de um ADC. Outros regimes de dosagem podem ser úteis. O progresso desta terapia é facilmente monitorado por técnicas e ensaios convencionais.
Tratamento [0221] O termo “tratamento”, como usado aqui no contexto do tratamento de uma condição, se refere geralmente ao tratamento e terapia, seja de um humano ou animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), no qual algum efeito terapêutico
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63/84 desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição e inclui uma redução na taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, regressão da condição, melhoria da condição e cura da condição. O tratamento como medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) também está incluído.
[0222] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado aqui, se refere à quantidade de um composto ativo, ou material, composição ou dosagem, de um composto ativo, que é efetivo para produzir algum efeito terapêutico desejado, compatível com uma razão benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
[0223] De forma semelhante, o termo “quantidade profilaticamente eficaz”, como usado aqui, se refere à quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou dosagem de compreender um composto ativo, que é efetivo para produzir algum efeito profilático desejado, proporcional a uma razão benefício/risco razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado.
Preparação de conjugados de fármaco [0224] Os conjugados de anticorpo-fármaco da presente invenção podem ser preparados conjugando o seguinte ligante de fármaco:
ao anticorpo contendo azida pelos métodos descritos em, por exemplo, van Geel, R.,
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64/84 et al., Bioconjugate Chemistry, 2015, 26, 2233-2242; DOI:
10.1021 /acs.bioconjchem.5b00224. Os métodos adequados incluem, mas não estão limitados a, conjugação isenta de cobre, por exemplo, em condições aquosas com um cossolvente opcional selecionado de DMF, DMSO e DMA.
[0225] O ligante de fármaco pode ser sintetizado de acordo com os exemplos, com modificações apropriadas, por exemplo, referindo-se ao documento WO 2016/053107 para a síntese do ligante e os documentos seguintes para o dímero de PBD, por exemplo: WO 2011 /130598, WO2013/055987 WO2014/057074.
O indivíduo/paciente [0226] O indivíduo/paciente pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotrema (por exemplo, ornitorrinco), um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um rato), murino (por exemplo, um rato), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), aviário (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou macaco), um macaco (por exemplo, sagui, babuíno), macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um humano.
[0227] Além disso, o indivíduo/paciente pode ser qualquer uma das suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto. Em uma modalidade preferida, o indivíduo/paciente é um humano.
Exemplos
Síntese do intermediário 3
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[0228] Uma solução de álcool BCN (0,384 g, 2,55 mmole) em MeCN (25 mL) sob uma atmosfera de N2 foi resfriada a 0 °C e foi adicionado isocianato de cloros sulfonila (CSI) gota a gota (0,255 mL, 415 mg, 2,93 mmole, 1,15 equiv.). Após agita ção durante 15 minutos, EtaN foi adicionado gota a gota (1,42 mL, 1,03 g, 10,2 mmo le, 4 equiv.) e a agitação continuou durante mais 10 minutos. Em seguida, adicionou se uma solução de ácido 2- (2- (2-aminoetóxi) etóxi) acético (1,0 g, 6,1 mmol, 2,4 equiv.) em H2O (5 mL) e agitou-se a mistura de reação a temperatura ambiente du rante 2 horas. Após este tempo, foram adicionados CHCh (50 mL) e H2O (100 mL) e as camadas foram separadas. Á camada aquosa em um funil de separação foi adi cionado CH2CI2 (100 mL) e 0 pH foi ajustado a 4 com HCI 1 N, antes da separação das camadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 (2 x 100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas e secas (Na2SCU), filtradas e concentra das. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de balão em silica, eluição com CH2CI2 a 20% de MeOH em CH2CI2. Rendimento 0,42 g (1,0 mmole, 39%) de 3 como uma cera pegajosa incolor.
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O composto 1 pode ser sintetizado como descrito em WO2014/057074 - ver composto 22.
(a) Tetraquistrifenilfosfina de paládio (Pd (PPhs)4, 4,8 mg, 4,15 pmol) é pesada e colocada sob uma atmosfera inerte. Uma solução de pirrolidina (5,0 pL, 4,3 mg, 60 pmol) em DCM (1 mL) é desgaseificada borbulhando N2 através da solução. Uma solução de 1 (27 mg, 24 pmol) em DCM (6 mL) é desgaseificada borbulhando N2 através da solução. Enquanto ο N2 ainda está borbulhado através da solução, a solução desgaseificada de pirrolidina é adicionada. O Pd(PPha)4 pesado é dissolvido em DCM (1 mL) e é adicionado 0,9 mL desta solução. Após 50 min borbulhando N2, adiciona-se DCM (25 mL) e a mistura é lavada com NH4CI aquoso saturado (25 mL). Após separação, a camada aquosa é extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2ÔO4) e concentradas. O resíduo purificado por RP-HPLC (30-90% de MeCN (0,1% de ácido fórmico) em H2O (0,1% de ácido fórmico). As frações combinadas são passadas por colunas SPE(HCO3_) e concentradas.
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Após adição de MeCN (50 mL), a mistura é novamente concentrada. O resíduo resultante 2 é usado na próxima etapa.
[0229] A conversão da reação pode ser monitorada através de análise LCMS. Coluna: Coluna Intelligent Speed (IS) XBridge BEH C18, 130Â, 3,5 pm (4,6 mm x 20 mm). Fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), fase móvel B (0,1% de ácido fórmico). Detecção com PDA e ESI +. As amostras podem ser preparadas diluindo a mistura de reação com MeCN.
(b) A uma solução do resíduo 2 anterior em CHCh ( 5 mL) adiciona-se uma solução de 3 ( 15 mg, 36 mmol, pm 418 g/mol) em CHCh (0,8 mL). A mistura resultante é adicionada a EDC.HCI sólido (4,7 mg, 25 pmol), CHCh (5 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 30 minutos. DCM (30 mL) é adicionado e a mistura resultante é lavada com água (30 mL). Após separação, a fase aquosa é extraída com DCM (30 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (NazSCk) e concentradas. O resíduo é purificado por RP-HPLC (30 a 90% de MeCN (sem ácido) em H2O (0,01% de ácido fórmico). Os tubos de coleta de HPLC são cheios com 5% de (NH4)HCO3 aquoso antes da coleta. As frações de HPLC combinadas são extraídas com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2ÔO4) e concentradas. O produto 4 é obtido como óleo ligeiramente amarelo/branco (21 mg, 16 pmol, pm 1323 g/mol, 67% em duas etapas).
[0230] A conversão da reação pode ser monitorada através de análise LCMS. Coluna: Coluna Intelligent Speed (IS) XBridge BEH C18, 130Â, 3,5 pm (4,6 mm x 20 mm). Fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), fase móvel B (0,1% de ácido fórmico). Detecção com PDA e ESI +.
Modificação do anticorpo
Condições de reação [0231] As condições de reação para 0 remodelamento de um pote são:
mg/mL de anticorpo (~ 0,1 mM)
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0,15 mg/mL de EndoSH (1% p/p) de Streptococcus pyogenes
1,13 mg/mL da enzima Galactose-N-acetil-transferase (GalNAcT) HisTnGalNAcT (7,5% p/p)
2.5 mM de 6-N3GalNAc-UDP (25 eq. em comparação com IgG)
MnCb 10 mM
TrisHCI 25 mM pH 8,0
NaCI 150 mM
Incubar 16 horas a 30 °C [0232] Isso foi realizado no AXL e B12.
Procedimento [0233] Este exemplo está em uma escala de 25 mg, que pode ser alterada conforme necessário. Os componentes individuais são adicionados em ordem e misturados:
106.5 pL de Tris 25 mM, pH 8,0, NaCI 150 mM (para obter um volume final de 1667 pL) mL de 25 mg/mL de anticorpo em Tris 25 mM pH 8,0, NaCI 150 mM
71.4 pL 3,5 mg/mL de EndoSH em Tris 25 mM pH 8,0
389 pL 4,82 mg/mL de His-TnGaINAcT em Tris 25 mM, pH 8,0
16,7 pL de MnCb 1 M em MQ
83.4 pL de 6-N3GalNAc-UDP 0,1 M em MQ [0234] Esta mistura durante aproximadamente 16 horas a 30 °C. A conclusão do resíduo de galactose modificado pode ser avaliada submetendo uma amostra a análise de MS. Após a purificação por afinidade da proteína A, uma pequena amostra do produto pode ser reduzida com DTT e subsequentemente submetida a análise de MS. Um espectro de massa típico de uma reação de transferência bem sucedida mostra a formação de um produto principal de (90% da cadeia pesada total), resultante da transferência de galactose modificada para o núcleo GlcNAc (Fuc)
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70/84 substituído por Ab e um produto secundário (± 10% de cadeia pesada total), resultante da transferência de galactose modificada para o núcleo GlcNAc (sem Fucose) substituído por Ab.
Procedimento de purificação
Tampões
Tampão de ligação/lavagem (TBS pH 7,5):
TrisHCI 20 mM pH 7,5
NaCI 150 mM
Tampão de lavagem para remoção de endotoxina (TBS pH 7,5 + TritonX100):
Tris-HCI 20 mM, pH 7,5
NaCI 150 mM
0,2% de Triton X-100
Tampão de eluição:
Glicina 0,1 M pH 2,7
Tampão CIP:
NaOH 0,5 M
Procedimento
1. Lavar a coluna de 5 mL MabSelectSure (5 mL/min) com os seguintes tampões para limpar a coluna antes de aplicar a amostra:
Lavar a coluna com pelo menos 5 volumes de coluna (CV) TBS pH 7,5
Lavar a coluna com 15 CV NaOH 0,5 M
Lavar a coluna com 5 CV TBS pH 7,5
Lavar a coluna com 5 CV de Glicina pH 2,7
Lavar a coluna com TBS pH 7,5 até obter um pH natural
2. Remover a precipitação da mistura de reação por centrifugação (5 min a 4.000 g) ou por filtração (filtro de 0,22 ou 0,45 pm)
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3. Carregar a amostra a 2 mL/min e realizar as seguintes etapas com 5 mL/min:
Lavar com pelo menos 20 CV TBS = 0,2% de Triton X-100
Lavar com pelo menos 20 CV TBS
Eluir com Glicina 0,1 M ph 2,7
4. Imediatamente neutralizar as frações adicionando 1/5 do volume de TricHCI 1 M ph 8,0 e misturar
5. Dialisar a amostra contra 3 x >50 volumes de PBS pH 7,4 a 4 °C (3 x > 1 hora)
6. Concentrar a amostra usando dispositivos spinfilter a ~ 20 mg/mL Conjugação de 4 para anticorpo modificado para produzir ConjA e ConjB Condições de reação mg/mL de anticorpo modificado com azida (IgG 0,1 M)
0,5 mM 4 (5 eq. em comparação com IgG = 2,5 eq por azida)
10% de DMF ou 25% de propilenoglicol
PBS pH7,4
Procedimento
1. Adicionar 9 vols de anticorpo modificado com azida de 16,67 mg/ml em PBS pH7
2. Adicionar 1 vol de 5 mM de 4 em DMF e misturar imediatamente.
3. Incubar durante a noite.
4. Medir a conversão por RP-HPLC e MS.
Conjugado | Anticorpo |
ConjA | AXL |
ConjB | B12 |
Purificação do ADC
Preparação da amostra
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72/84 [0235] Os seguintes requisitos devem ser atendidos antes de carregar na coluna:
Solvente orgânico < 5%
Volume total da amostra <3% do CV (<720 μΙ_ para Superdex 200 10/300 GL e <10 mL para Superdex 200 HiLoad 26/600)
Sem precipitantes [0236] Os requisitos anteriores podem ser atendidos usando o seguinte procedimento:
1. Diluir a amostra com PBS pH 7,4 até uma concentração final de solvente orgânico de < 5%
2. Se o volume exceder 3% do CV, a amostra foi concentrada usando filtros Ultra centrífugos da Amicon (MWCO 10 kDa)
3. A precipitação potencial é removida por centrifugação (10 min a 13.000 rpm em uma centrífuga de mesa)
Purificação [0237] A purificação foi realizada utilizando uma coluna Superdex 200 10/300 GL (CV = 23 mL, GE healthcare) em um purificador Akta-10. As seguintes etapas de lavagem são realizadas com uma vazão de 0,5 mL/min:
Lavar a coluna com 1 CV de água
Lavar a coluna com 1 CV NaOH 0,5 M
Equilibrar a coluna com PBS pH 7,4 (Sigma, D8537) até se obter pH neutro.
[0238] A amostra é injetada com 0,5 mL/min de PBS pH 7,4 e são coletadas frações de 1 mL (execução total = 1,5 CV). As frações de monômero são reunidas e dialisadas a 4 °C contra 3x1 L de tampão de formulação (histidina 30 mM, sorbitol 200 mM, tween-20 a 0,02% (p/v), pH 6,0). As amostras são esterilizadas por filtração usando filtro de 0,22 pm, congeladas instantaneamente usando nitrogênio líquido e armazenadas a -80 °C.
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73/84 [0239] A análise espectral de massa da amostra digerida pelo fabricante mostrou um produto principal (massa observada 25691 Da, aproximadamente 90% do fragmento Fc/2 total), que corresponde ao fragmento Fc/2 conjugado. A análise de RP-HPLC da amostra reduzida indicou uma média de DAR de 1,98.
Citotoxicidade in vitro [0240] Células H1299 foram obtidas de ATCC (número ATCC CRL-5803). O meio H1299 foi Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de Gibco FBS. As células foram cultivadas a 37 °C, 5% de CO2 em uma incubadora umidificada. As suspensões de células foram dispensadas em placas de fundo plano de 96 poços (104 células por poço). Preparou-se um conjunto de diluições de 8 x 10 vezes de ADC em estoque em meio de cultura celular. Cada diluição de ADC (50 μΙ_ por poço) foi dispensada em 4 poços de replicata da placa de 96 poços contendo suspensão celular. Os poços de controle foram preparados adicionando apenas 0 mesmo volume de meio de cultura. Após incubação durante 96 horas, a viabilidade celular foi medida por ensaio 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3- carboximetóxi-fenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazólio (MTS) (Promega, número de catálogo G5421) seguindo as instruções do fabricante. A absorbância foi medida a 490 nm. A sobrevivência celular (%) foi calculada a partir da absorbância média nos 4 poços tratados com ADC em comparação com a absorbância média nos 4 poços de controle (100%). As curvas de resposta à dose foram geradas a partir dos dados médios de 3 experiências replicadas e os valores de EC50 foram determinados ajustando os dados a uma curva sigmoidal dose-resposta com inclinação variável usando Prism (GraphPad, San Diego, CA). Barras de erro indicam desvio padrão (SD).
[0241] A EC50 de ConjA foi de 0,0554 pg/mL.
Estudo de ligação ao antigeno [0242] As placas Maxisorp foram revestidas a +4°C durante a noite com 0 antigeno Axl humano (50 ng/poço; lote em PBS. Os sítios não reativos foram bloPetição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 83/127
74/84 queados com tampão SuperBlock (durante a noite a +4 °C ou a temperatura ambiente). Um conjunto de diluições de 8 x 3 ou 5 vezes de ADC de estoque foi preparado em tampão de amostra/PBS/Tween20. Cada diluição de ADC (60 pL/poço) foi dispensada em 4 poços de replicata da placa revestida. Os poços de controle foram preparados adicionando o mesmo volume de tampão de amostra/PBS/Tween20. O conjugado de peroxidase de rábano de IgG anti-humano kappa (HRP) foi usado como anticorpo secundário (1: 5000, 1 hora a temperatura ambiente). A HRP foi detectada com a solução de substrato Ultra-TM-ELISA 1-Step (75 pL/poço; 5 minutos a temperatura ambiente). A reação do substrato foi interrompida com 0,6 M de HCI (75 pL/poço). A densidade óptica foi medida a 450 nm na Envision usando o programa Peroxidase 450 nm. As curvas de ligação ao antígeno foram geradas a partir dos dados médios de 3 experimentos de replicata utilizando Prism (GraphPad, San Diego, CA). A Figura 1 mostra os resultados obtidos, em que ▲ é ConjA. Barras de erro indicam erro padrão da média (SEM). ConjA ligado com alta afinidade ao domínio extracelular de AXL revestido em placas.
Estudo de eficáciám vivo - MDA-MB-231 [0243] 5 x 106 células tumorais MDA-MB-231 foram implantadas subcutaneamente em camundongos nude atímicos fêmeas. A dosagem de ADC com veículo ou item de teste foi iniciada quando os volumes de tumor atingiram 88 a 172 mm3. O ConjA foi administrado por via intravenosa (iv) por injeção na veia da cauda uma vez a um nível de dose de 1 mg/kg. O volume de dosagem foi de 10 mL/kg de peso corporal e foi escalonado para o peso corporal de cada animal individual. Os animais foram eutanasiados se o volume do tumor atingisse o volume final de 1.500 mm3 ou no final do estudo, o que ocorresse primeiro. O peso dos animais, os sinais de qualquer efeito adverso, os efeitos colaterais relacionados ao tratamento e os sinais clínicos foram monitorados durante o período do estudo. Para o cálculo do volume médio do tumor do grupo, aplicou-se a seguinte regra: quando um animal saiu do
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75/84 estudo devido ao tamanho do tumor, o volume final do tumor registrado para o animal foi incluído com os dados utilizados para calcular o volume médio no momento subsequente. Os valores do volume do tumor e do peso corporal não foram usados para calcular um volume médio de tumor do grupo/peso corporal quando menos de 50% dos animais em um grupo permaneceram no estudo. Prism (GraphPad, San Diego, CA) foi utilizado para apresentações gráficas e análises estatísticas. A Figura 2 mostra os resultados obtidos, em que ▲ é ConjA e O é o veículo sozinho. Barras de erro indicam SEM.
[0244] Uma dose única de 1 mg/kg de ConjA inibiu fortemente o crescimento do tumor, sendo que os camundongo 10/10 foram isentos de tumor 60 dias após a dosagem.
Estudo de toxicologia em ratos
Método [0245] O ConjA foi avaliado em um único estudo de tolerância à dose intravenosa em ratos. Ratos machos sprague-dawley (n = 3/grupo) receberam 3 e 6 mg/kg para ConjA no dia 1, com necrópsia no dia 21 depois da dosagem. Pesos corporais e consumo de alimentos foram monitorados frequentemente com amostragem em vida para patologia clínica (sangue nos dias 8 e 21) e amostragem repetida para farmacocinética. Na necrópsia, observações macroscópicas foram realizadas com órgãos selecionados, pesados e retidos para possível histopatologia.
[0246] O ConjA foi clinicamente bem tolerado a 3 e 6 mg/kg. O ganho de peso corporal foi reduzido em 11 e 21% nos grupos de 3 e 6 mg/kg, respectivamente, consistente com a redução do consumo de alimentos. Vários parâmetros hematológicos foram reduzidos no dia 8, principalmente no grupo da dose de 6 mg/kg (reticulócitos (-76%), hemoglobina (-29%) glóbulos brancos (-66%) e plaquetas (-37%)), com algumas evidências de recuperação até o dia 21. Na necrópsia, a redução do peso do timo foi observada em todos os animais. Portanto, a dose máxima tolerada
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76/84 (MTD) para o ConjA foi de 6 mg/kg.
Estudo de eficáciam vivo - SN12C [0247] Camundongos imunodeficientes combinados severos do sexo feminino (Fox Chase SCID®, CB17/lcr-Prkdcscid/lcrlcoCrl, Charles River) tinham dez semanas de idade com urn peso corporal (BW) entre 18,0 e 21,6 g no Dia 1 do estudo. No dia do implante do tumor, cada camundongo de teste recebeu 5 x 106 células SN12C (0,1 mL de suspensão de células em Matrigel® Matrix a 50% (Corning®) em solução salina tamponada com fosfato) implantadas subcutaneamente no flanco direito. SN12C é um modelo de xenoenxerto derivado de carcinoma de células renais humano com alto nível de expressão de AXL (~ 88.000 cópias por célula).
[0248] O crescimento do tumor foi monitorado quando o tamanho médio se aproximou do intervalo alvo de 100 a 150 mm3. Os tumores foram medidos em duas dimensões usando paquímetros e o volume foi calculado usando a fórmula:
Volume do tumor (mm3) =w2 xl/2 em que w = largura e I = comprimento, em mm, do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com a suposição de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 do volume do tumor.
[0249] Vinte e cinco dias após a implantação do tumor, definido como Dia 1 do estudo, os animais foram classificados em cinco grupos (n = 8) com volumes tumorais individuais de 108 a 172 mm3 e o volume de tumor médio do grupo de 120 a 123 mm3. Todos os tratamentos foram administrados iv na veia lateral da cauda em uma única injeção no Dia 1 do estudo. O volume de dosagem foi de 0,2 mL por 20 gramas de peso corporal (10 mL/kg) e foi escalonado para o peso corporal de cada animal individual. Os tumores foram medidos usando paquímetros duas vezes por semana e cada animal foi eutanizado quando o tumor atingiu o volume final de 2.000 mm3 ou no final do estudo, o que ocorresse primeiro. O estudo terminou no dia 60. A uma dose de 1 mg/kg, ConjA resultou em 7/8 de resposta completa (CR) e 6/8 de
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77/84 sobreviventes sem tumor (TFS) no final do estudo no dia 60.
[0250] A Figura 3 mostra os resultados obtidos, em que:
O é o veículo sozinho;
O éo ConjB dosado a 1 mg/kg;
□ é o ConjA dosado a 0,3 mg/kg;
Δ é o ConjA dosado a 0,6 mg/kg;
V é o ConjA dosado a 1 mg/kg.
Barras de erro indicam SEM.
Estudo de eficáciám vivo - Karpas299 (negativo para AXL) [0251] Camundongos imunodeficientes combinados severos do sexo feminino (Fox Chase SCID®, CB17/lcr-Prkdcscid/lcrlcoCrl, Charles River) tinham nove semanas de idade com um peso corporal (BW) entre 17,0 e 22,5 g no Dia 1 do estudo. No dia do implante do tumor, cada camundongo de teste recebeu 1 x107células Karpas-299 (0,1 mL de suspensão celular em PBS) implantadas subcutaneamente no flanco direito.
[0252] O crescimento do tumor foi monitorado quando o tamanho médio se aproximou do intervalo alvo de 100 a 150 mm3. Os tumores foram medidos em duas dimensões usando paquímetros e o volume foi calculado usando a fórmula:
Volume do tumor (mm3) =w2 xl/2 em que w = largura e I = comprimento, em mm, do tumor. O peso do tumor pode ser estimado com a suposição de que 1 mg é equivalente a 1 mm3 do volume do tumor.
[0253] Dez dias após a implantação do tumor, reerido como Dia 1 do estudo, os animais foram classificados em quatro grupos com volumes de tumor individuais de 108 a 126 mm3 e o volume de tumor médio do grupo de 113 a 117 mm3. Todos os tratamentos foram administrados iv na veia lateral da cauda em uma única injeção no Dia 1 do estudo. O volume de dosagem foi de 0,2 mL por 20 gramas de peso
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78/84 corporal (10 mL/kg) e foi escalonado para o peso corporal de cada animal individual. Os tumores foram medidos usando paquímetros duas vezes por semana e cada animal foi eutanizado quando o tumor atingiu o volume final de 2.000 mm3 ou no final do estudo, o que ocorresse primeiro. O estudo terminou no dia 29.
[0254] A Figura 4 mostra os resultados obtidos, em que:
O é o veículo sozinho;
□ é o ConjA dosado a 1 mg/kg.
Barras de erro indicam SEM.
Estudo de eficácia in vivo - Modelo de xenoenxerto derivado de paciente com câncer pancreático (PDX) PAXF 1657 [0255] Camundongos nu/nu fêmeas (NU-Foxn1nu) de Charles River tinham pelo menos 8 semanas de idade com um intervalo de peso corporal (BW) de 22,0 a 30,0 g no dia 0. No dia do implante, os fragmentos de tumor foram obtidos a partir de xenoenxertos em camundongos nude. Após a remoção dos camundongos doadores, os tumores foram cortados em fragmentos (comprimento da borda de 3 a 4 mm) e colocados em PBS contendo 10% de penicilina/estreptomicina. Os animais receptores foram anestesiados por inalação de isoflurano e receberam implantes tumorais unilaterais ou bilaterais por via subcutânea no flanco.
[0256] Os animais e os implantes tumorais foram monitorados à medida que seus volumes de implante se aproximavam da faixa alvo de 50 a 250 mm3 em um número suficiente de animais. Os tumores foram medidos em duas dimensões usando paquímetros e o volume foi calculado usando a fórmula:
Volume do tumor (mm3) =w2 xl/2 em que w = largura e I = comprimento, em mm, do tumor.
[0257] O dia da randomização foi determinado como Dia 0 do experimento. No dia 1 do experimento, camundongos nu/nu fêmeas portadores de xenoenxertos subcutâneos de PAXF 1657 (volume médio do grupo de 109,0 a 110,1 mm3) foram
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79/84 divididos em grupos (n = 8 por grupo) e a dosagem foi iniciada. O volume de dosagem foi de 0,1 mL por 20 gramas de peso corporal (5 mL/kg) e foi escalonado para o peso corporal de cada animal individual. Todos os tratamentos foram administrados por via intravenosa (iv) em uma única injeção no dia 1 (qd x 1). Os tumores foram medidos usando paquímetros duas vezes por semana e cada animal foi eutanizado quando o tumor atingiu o volume final de 2.000 mm3 ou no final do estudo, o que ocorresse primeiro. O estudo terminou no dia 42. Cada dose única de ConjA (0,3, 0,6 e 1 mg/kg) resultou na erradicação completa dos tumores no final do estudo.
[0258] A Figura 5 mostra os resultados obtidos, em que:
O é o veículo sozinho;
O éo ConjB dosado a 1 mg/kg;
□ é o ConjA dosado a 0,3 mg/kg;
Δ é o ConjA dosado a 0,6 mg/kg;
V é o ConjA dosado a 1 mg/kg.
Barras de erro indicam SEM. A linha pontilhada vertical indica o início da dosagem (dia 1).
Estudo de eficácia in vivo - Modelo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer de esôfago (PDX) ES0195 [0259] Camundongos Balb/c fêmeas da Beijing AniKeeper Bio-Technology Co. Ltd. tinham 5 a 6 semanas de idade com uma faixa de peso corporal de 20,2 a 24,6 g no início do estudo. Fragmentos tumorais (2 a 3 mm de diâmetro, em meio RPMI1640 frio sem soro) foram inoculados subcutaneamente no flanco direito de 24 camundongos nude Balb/c fêmeas.
[0260] Todos os animais foram distribuídos aleatoriamente nos 3 grupos de estudo diferentes. A randomização foi realizada usando o método multitarefa no software de registro de estudos no dia 0. Volume médio do tumor (mm3) para cada grupo + SD na randomização foi a seguinte, ~ 141 mm3 ±47 mm3.
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80/84 [0261] Todos os tratamentos foram administrados por via intravenosa (iv) em uma única injeção no dia 1 (qd x 1). Os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana durante a duração do estudo. Volumes tumorais foram medidos duas vezes por semana. O estudo foi terminado no dia 51 após o início da dosagem.
[0262] A Figura 6 mostra os resultados obtidos, em que:
O é o veículo sozinho;
□ é o ConjA dosado a 1 mg/kg;
Δ é o ConjB dosado a 1 mg/kg;
[0263] Barras de erro indicam SEM. A linha pontilhada vertical indica o início da dosagem (dia 1).
Estudo de atividade do observador in vitro [0264] A citotoxicidade in vitro de ConjA e um isotipo de controle ADC, ConjB, foi comparada nas linhas celulares SN12C e Karpas-299 - os Karpas299 são negativos para o AXL. SN12C são positivos para AXL. As células SN12C aderentes foram tripsinadas, ressuspensas em 1 mL de meio de crescimento e misturadas suavemente antes da contagem para determinar a densidade celular. Suspensão As células Karpas299 foram contadas sem nenhum pré-tratamento. A densidade celular foi determinada em duplicata pelo ensaio de exclusão de azul de tripano utilizando um contador de células automatizado LUNA-II™. A suspensão de células SN12C foi diluída para 1 x 104 células/mL em meio de crescimento específico de células e 100 pL/poço foram dispensados em microplacas de 96 poõs de fundo plano brancas e incubadas durante a noite para permitir que as células aderissem. As células Karpas299 foram semeadas no mesmo dia da aplicação do ADC.
[0265] Diluições em série das ADCs esterilizadas por filtro foram feitas em uma razão de 1:10 e repetidas para produzir oito diluições em série, utilizando uma concentração de ADC inicial de 20 pg/mL e diluindo em meio de crescimento específico de células em placas de polipropileno de 96 poços estéreis. Diluições de ADC
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81/84 (incluindo a solução de estoque) foram dispensadas em 2 poços da replicata, 100 pL/poço, da placa de fundo plano de 96 poços branca marcada, contendo 100 pL de suspensão de células semeadas. Para os poços de controle de meio foram dispensados 100 pL de meio de crescimento celular em 2 poços de replicatas e para poços de controle de linha celular foram dispensados 100 pL de meio de crescimento em 100 pL de suspensão celular, previamente dispensado em 2 poços de replicata. Todas as placas foram incubadas durante 5 dias em uma incubadora a 37 °C com CO2 (5%). Os ensaios foram realizados utilizando as mesmas densidades de semeadura celular e tempos de incubação para ambas as linhas celulares; 1 x 103 células/poço incubadas por 5 dias cada (estas condições foram previamente otimizadas para este estudo).
[0266] Após os 5 dias de incubação, as placas foram centrifugadas a 600 G (20°C) por 5 min, antes de 100 pL/poço seres cuidadosamente transferidos para as placas de fundo plano de 96 poços recém-preparadas, contendo 100 pL de células Karpas-299 (previamente dispensado). Todas as placas foram incubadas durante 5 dias em uma incubadora a 37 °C com CO2 (5%). Após 0 período de incubação, as placas foram centrifugadas a 600 G (20°C) por 5 minutos, antes de 100 pL/poço seres cuidadosamente removidos e descartados e a viabilidade celular foi medida no meio restante nos poços utilizando 0 ensaio CelITiter-GIo®. As placas foram lidas no Envision usando 0 protocolo Luminescence e os dados foram analisados usando 0 software Graphpad Prism.
Citotoxicidade in vitro em Células Karpas299 [nM] | ConjA | ConjB |
Cultura primária | 2,94 | 2,53 |
Transferência de meios | 0,016 | 3,77 |
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SEQUÊNCIAS
SEQ ID N0.1 [1H12 VH, CDR sublinhado]
QVQLV ESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMSVWRa^GKGLEVWATISSGGSYTY YPDSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSL RÃEDTAVYYCARHPfYYTYPDTMpyWGQGTFVT vss
SEQ ID NO.2 [1H12 VL, CDR sublinhado]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSSGNFHWYQQKPGLAPRLUYRTSNLASGFAR FS GSGSGTDFTLTISSLE PEDFAVYYCQQWSGYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO.3 [Cadeia Pesada 1H12]
QVOLVESGGGWQPGRSLRLSCMSGRFSSYGMSWRQAPGKGLEWVAT1SSGGSYTY YPOSVKGRFTISRDN SKHTLYLQM NSLRÃEDTÃVY YCÁRH PIYYTYDDTM DYWGGGTTVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLS WVTVPSSSLGTQTYIC NVN HKPSNTKVÜKKVE PKSC DKTHTC P PCPAPE LLG GPSVF LFPPKPKDTL M IS RTPEVTCV WDVSH E DPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKP REEQY hFSTYRWSVLTVLHQWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQG NVFSCSV M HEAL H N H YTQ KSLS LSPGK
N* indica Asn297
SEQ IP NO. 4 [Cadeia leve 1H12]
EIV LTQSPGTLSLS PGERATLSGSASSS VSSGN FH W YQQ KPG LAPRLLIYRTSN LASGI PAR FS GSGSGTDFTLTISSLEP E DFAVYYCQQWSG Y PWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDE QLKSGTAS WC LLN N FYP REAKVGWKVDN ALGSG N SGESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSK ADYE KK KVYACEVT HQG LSSPVTKS F NR GEC
SEQ ID N0.5 [1H12 VH CDR1]
SYGMS
SEQ ID N0.6 [1H12 VH CDR2]
TISSGGSYTYYPDSVKG
SEQ ID N0.7 [1H12 VH CDR3]
HPIYYTYDDTMDY
SEQIDN0.8 [1H12VL CDR1]
SASSSVSSGNFH
SEQ IP NO. 9 [1H12 VL CDR2]
RTSNLAS
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SEQ ID NO. 10 [1H12 VL CDR31
QQWSGYPWT
SEQ ID NO.11 [5F11 VH de murino, CDR sublinhado]
EVKLLESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFDFSRYWMSWRaAPGKGLEW IGEI HPDSSTIN Y
TPSLKDKFi IS RDHAKNTLYLQMSKVRSBDTÁLY YCASPVYYGPFAiWGQGTL VTVSS
SEQ ID NO.12 [VL de 5F11 de murino, CDR sublinhado]
DaATQS P ASL AVSL.GQRAH AgTSLMHWYQQKPGQQP KLL§ YRASrfLÊAÔF
PTRFSGSGSRTDFTLMfHPVEEEDAATYYCQQlREYffiFGGGTKLEVK
SEQ ID NO.13 [5F11 VH CDR1]
RYWMS
SEQ ID NO.14Í5F11 VH CDR2]
EINPDSSTINYTPSLKD
SEQ ID NO.15 [5F11 VH CDR3]
PYYYGPFAY
SEQ ID NO.16Í5F11 VLCDR1]
KASQSVSFAGTSLMH
SEQ ID NO.17 [5F11 VL CDR2]
RASNLEA
SEQ ID NO.18 [5F11 VL CDR3]
QQSREYPRT
SEQ ID NO.19 [5F11 RHA]
QVQLV ESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQA PG KG LEWVAEf H PDSSTIN
YTPS LKDRFAÍSRDNSKNTLYLQM NSLRAE DTAVYYCAS PY YYGPF AYWGQGTL VTVS
SEQ ID NO. 20 [5F11 RHB]
E VQLVESGGG LVQ PGGSLRLSCAASG RTFS-RYWMSW VRQAPGKGLE WVAEINPDSSTIN YTPSLKDRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYYGPFAYWGQGTLVTVS
SEQ ID NO.21 [5F11 RHC]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEVWSaNPDSSTfNY TPSLKDRFnSRDNSKHlUYLQM^SLRAEDTAVYYCASPYYYGPFAYWGQGTLVTVS
SEQ ID NO.22 [5F11 RKA]
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EIVLTQSPLSLPVTPGEPASÍSCKASQSWFAGTSLMHWYLQKPGQSPQLUYR^Nl£AGV
PDRFSGSGSGTDFTLKÍSRVEÀEDVGVYYCQQSRêYPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO.23 [Axl humano]
MAWRGP RMG RVPLAWCLALC GWACMAP RGTQAEES PFVGN PG NITGARGLTGTLRCQL QVQG EPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVP LG EDEQDDWl WSQLRITSLQLSDTGQ YQCL VFLG H QTFVSQPGYVGL EG LPY FLEEPEDRT VAANTPFN LSCQAQG P PEPVDLLWLQDAV P LATAPGHGPQRSLM VPGLN KTSS FSCEAHN AKGVTTSRTATITVLPQQ PRH LH LVSRQPT ELEVAWTPGLSGIYPLTHCTLQAVLSDDGMGK2AGEPDPPEEPLTSQASVPPHQLRLGSLH P HTPYHIRVACTSSQGPSS WTH WLPV ETPEG V PLGPPE NI S ATRNGSQAFVHWQE PRAPL QGTLLGYRLAYQGQDTPEVLMDIGLRQEVTLELQGDGSVSNLTVCVAAYTAAGDGPWSLP VPLEAWtPGQAQPVH QL VKEPSTPAFSWWWYVLLGAWAAACVL ILALFLVH RRKKETR. YGEVFE PTVERGELWRYR VRKSYS RRTTEATLNSLGiS -EE IKE KLRDVMVDRH KVALGKT LGEGE FG.AVM EGQLMQDDSILKVAVKTMWASCTRS E LE DF LSE AVCMKE FDHPNVM RUGV CFQGSERESFPAPWíLPFMKHGDLHSFLLYSRLGDQPWLPTQMLVKFMADIASGMEYLS TKRFIH RDLAARN CM LH E N MSVCVADFGLS KKIYNGDY YRQGRf AKMP VKW AIESLADRVY TS KS DVWS FGVTWEIATRGQTPYP GVE MSB YD YLRRGH RLKQPADCL DG LY ALMSRC WELM PQ DRPS FTE LREDL EN TLKALP PAQEPDEILYVN MDEGGGY PEPPG AAGGADPPTQ P DPKÜSÇSCLTAAE VH PAGRYV LC PSTTPSPAQPADRGS P AAPGQ E DG A
SEQ ID NO.24 [Cadeia Pesada 1H12] QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEVWAT15SGGSYTY YPDSVKGRFTORDN SKHTLYLQM N8LRAEDTAVYYC ARH ΡΙΥΥΤΥΟΟΊΓΜ DYWGQGTTVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGL YSLSSWTVPSSSLGTQTYI CN VH HKPSNTKVDKKVE PKSCDKTHTC P PCPAPE LLG GPSVFLFPPKPKDTLMfSRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY O7VRWS VLTVLHQDWLNG KEYKC KV8N KALPAPIEKTISKAKGQPRE PQVYTLPPSREE MTKHQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQG NVFSCSVM HEAL Η N HYTQKSLSLSPG
Claims (81)
- REIVINDICAÇÕES1. Conjugado de fórmula (I):Ab-(DL)P (I)CARACTERIZADO pelo fato de que:Ab é um anticorpo que se liga ao AXL;;DL éo o em que:X é selecionado do grupo que compreende: uma ligação simples, -CH2- e C2H4-;n é de 1 a 8;m é 0 ou 1;R7 é metila ou fenila;quando há uma ligação dupla entre C2 e C3, R2 é selecionado 0 grupo que consiste em:(ia) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, alquiPetição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 95/127
- 2/13 la C1-7, heterociclila C3-7 e bis-óxi-C-1-3 alquileno;(ib) alquila alifático saturado C1-5;(ic) cicloalquila C3-6 saturado;R22, em que cada um de R21, R22 e R23 são independentemente selecionados de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é mais de 5;, em que um de R25a e R25b é H e 0 outro é selecionado de:fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; e (if), em que R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;quando há uma ligação simples entre C2 e C3, R2 é, em que R26a e R26b são independentemente selecionados de H,F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou quando um de R26a e R26b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4;quando há uma ligação dupla entre C2’ e C3’, R12 é selecionado 0 grupo que consiste em:(ia) grupo arila C5-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que compreende: halo, nitro, ciano, éter, carbóxi, éster, alquila C1-7, heterociclila C3-7 e bis-óxi-Ci-3 alquileno;Petição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 96/127
- 3/13 (iib) alquila C1-5 alifático saturado;(iic) cicloalquila C3-6 saturado;R32R33 (iid) RU , em que cada um de R31, R32 e R33 são independentemente selecionados de H, alquila C1-3 saturado, alquenila 02-3, alquinila C2-3 e ciclopropila, em que 0 número total de átomos de carbono no grupo R12 não é mais de 5;p35b , p35a , em que um de R35a e R35b é H e 0 outro é selecionado de:fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila; er34 , em que R24 é selecionado de: H; alquila C1-3 saturado; alquenila C2-3; alquinila C2-3; ciclopropila; fenila, cujo fenila é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halo, metila, metoxila; piridila; e tiofenila;quando há uma ligação simples entre C2’ e C3’, R12 é, em que R36a e R36b são independentemente selecionados de H,F, alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcio nalmente substituídos por um grupo selecionado de alquilamido C1-4 e éster de alquila C1-4; ou quando um de R36a e R36b é H, 0 outro é selecionado de nitrila e um éster de alquila C1-4;e p é de 1 a 8.2. Conjugado de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é uma ligação simples.3. Conjugado de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é -CH2-.
- 4. Conjugado de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatoPetição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 97/1274/13 de que X é -C2H4-.
- 5. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1 a 4.
- 6. Conjugado de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.
- 7. Conjugado de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 2.
- 8. Conjugado de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 4.
- 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2 e C3 e R2 é um grupo arila C5-7.
- 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenila.
- 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2 e C3 e R2 é um grupo arila Cs-io.
- 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 contém um a três grupos substituintes.
- 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes são selecionados de metoxila, etoxila, flúor, cloro, ciano, bis-óxi-metileno, metil-piperazinila, morfolina e metiltiofenila.
- 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2 e C3 e R2 é um grupo alquila C1-5 alifático saturado.
- 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO peloPetição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 98/1275/13 fato de que R2 é metila, etila ou propila.
- 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2 e C3 eR2é um grupo cicloalquila C3-6 saturado.
- 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é ciclopropila.
- 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2 e C3 e R2 é um grupo de fórmula:R22
- 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é superior a 4.
- 20. Composto de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 número total de átomos de carbono no grupo R2 não é superior a 3.
- 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que um de R21, R22 e R23 é H, com os outros dois grupos sendo selecionados de entre H, C1-3 alquila saturada, C2-3 alquenila, alquinila C2-3 e ciclopropila.
- 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que dois deR21, R22 e R23 são H, com 0 outro grupo sendo selecionado de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila.
- 26. Composto de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que R24 é selecionado de H, metila, etila, etenila e etinila.
- 27. Composto de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que R24 é selecionado de H e metila.
- 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação simples entre C2 e C3, R2R26a é R‘ub e R26a e R26b são ambos H.
- 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação simples entre C2 e C3, R2 /4^R26a é R26b e R26a eR26b são ambos metila.
- 30. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação simples entre C2 e C3, R2A^r263 é R26b , um de R26a e R26b é H e o outro é selecionado de alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos.Petição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 100/1277/13
- 31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2 e C3 e R12 é um grupo arila C5-7.
- 32. Composto de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é fenila.
- 33. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2 e C3 e R12 é um grupo arila Cs-io.
- 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 contém um a três grupos substituintes.
- 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes são selecionados de metoxila, etoxila, flúor, cloro, ciano, bis-óxi-metileno, metil-piperazinila, morfolina e metiltiofenila.
- 36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2’ e C3’ e R12 é um grupo alquila C1-5 alifático saturado.
- 37. Composto de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é metila, etila ou propila.
- 38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2’ e C3’ e R12 é um grupo cicloalquila C3-6 saturado.
- 39. Composto de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é ciclopropila.
- 41. Composto de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o número total de átomos de carbono no grupo R12 não é superior a 4.
- 42. Composto de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o número total de átomos de carbono no grupo R12 não é superior a 3.
- 43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que um de R31, R32 e R33 é H, com os outros dois grupos sendo selecionados de entre H, C1-3 alquila saturada, C2-3 alquenila, alquinila C2-3 e ciclopropila.
- 44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que dois de R31, R32 e R33 são H, com 0 outro grupo sendo selecionado de H, alquila C1-3 saturado, alquenila C2-3, alquinila C2-3 e ciclopropila.
- 45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação dupla entre C2’ e C3’ e R12 é um grupo de fórmula:,35b ,35a
- 46. Composto de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é 0 grupo:
- 48. Composto de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que R34 é selecionado de H, metila, etila, etenila e etinila.
- 49. Composto de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R34 é selecionado de H e metila.
- 50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação simples entre C2 ‘e C3’, R 12 /^/R36a é R36b e R36a e R36b são ambos H.
- 51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação simples entre C2’ e C3’, R12 /^5j/R36a é R36b e R36a e R36b são ambos metila.
- 52. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que há uma ligação simples entre C2’ e C3’, R12 /^/R36a é R36b , um de R36a e R36b é H e o outro é selecionado de alquila C1-4 saturado, alquenila C2-3, cujos grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos.
- 53. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 anticorpo compreende um domínio VH que tem uma CDR3 VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.7.
- 54. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 anticorpo compreende um domínio VH compreendendo uma CDR2 VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.6 e/ou uma CDR1 VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID. NO. 5.
- 55. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 anticorpo compreende um domínio VH comPetição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 103/12710/13 preendendo uma CDR3 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.7., uma CDR2 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 6 e uma CDR1 de VH com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.5.
- 56. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de SEQ ID NO.1.
- 57. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende um domínio VL que tem uma CDR3 VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NQ.10.
- 58. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende um domínio VL compreendendo uma CDR2 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.9 e/ou uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID. NO. 8.
- 59. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende um domínio VL compreendendo uma CDR3 VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NQ.10, uma CDR2 VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO. 9 e uma CDR1 de VL com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO.8.
- 60. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende um domínio VH que tem a sequência de SEQ ID NO.2.
- 61. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo em um anticorpo intacto.
- 62. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende uma cadeia pesada com a sequência da SEQ ID NO. 3 ou SEQ ID NO. 24.
- 63. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62,Petição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 104/12711/13CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende um emparelhado com uma cadeia leve tendo a sequência de SEQ ID NO. 4.
- 64. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo é humanizado, desimunizado ou renovado.
- 65. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, CARACTERIZADO pelo fato de que não existem grupos azida não concentrados no anticorpo.
- 66. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1,2, 3 ou 4.
- 67. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma mistura dos compostos conjugados anticorpo-fármaco tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 66, em que a carga média de fármaco por anticorpo na mistura de compostos conjugados fármaco-anticorpo é de cerca de 1 a cerca de 4.
- 68. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
- 69. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo.
- 70. Conjugado de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é câncer.
- 71. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 ou 70, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou câncer é CARACTERIZADO pela presença de um neoplasma compreendendo células AXL+ve e AXL-ve,
- 72. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em um método de causar citotoxicidade a uma célula AXL-ve neoplásica na vizinhança de uma célula AXL+ve, cujoPetição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 105/12712/13 método compreende administrar o conjugado anticorpo-fármaco.
- 73. Conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em um método para o tratamento de uma doença proliferativa, o dito método compreendendo:(i) identificar a presença no indivíduo de um neoplasma compreendendo células AXL+ve e AXL-ve;(ii) administrar ao indivíduo o conjugado anticorpo-fármaco.
- 74. Método de selecionar um indivíduo para tratamento com um conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende avaliar o dito indivíduo para identificar a presença de um neoplasma compreendendo células AXL+ve e AXL-ve.
- 75. Método ou conjugado de acordo com a reivindicação 73 ou reivindicação 74, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita avaliação ou identificação é realizada por meio de um diagnóstico complementar que identifica células AXL+ve por meio de imuno-histoquímica.
- 76. Método ou conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, CARACTERIZADO pelo fato de que tanto as células AXL+ve quanto AXL-ve são células neoplásicas.
- 77. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o conjugado de qualquer uma das reivindicações 1 a 66 e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 78. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 77, que compreende adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterápico.
- 79. Utilização de um conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo.Petição 870190076185, de 07/08/2019, pág. 106/12713/13
- 80. Método para tratar câncer, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um paciente a composição farmacêutica das reivindicações 78.
- 81. Método de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato de que ao paciente é administrado um agente quimioterápico, em combinação com o conjugado.
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IL33558A (en) | 1968-12-30 | 1973-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production |
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US4427588A (en) | 1982-11-08 | 1984-01-24 | Bristol-Myers Company | Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin |
US4427587A (en) | 1982-11-10 | 1984-01-24 | Bristol-Myers Company | Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B |
JPS59152329A (ja) | 1983-02-17 | 1984-08-31 | Green Cross Corp:The | 局所障害抑制剤 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
FR2586683B1 (fr) | 1985-08-29 | 1988-07-01 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
US5583024A (en) | 1985-12-02 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Recombinant expression of Coleoptera luciferase |
JP2660201B2 (ja) | 1988-08-05 | 1997-10-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬 |
AU6355090A (en) | 1989-08-23 | 1991-04-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders |
JPH053790A (ja) | 1990-04-19 | 1993-01-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | デヒドロペプチダーゼ−i |
US5256643A (en) | 1990-05-29 | 1993-10-26 | The Government Of The United States | Human cripto protein |
AU9016591A (en) | 1990-10-25 | 1992-05-26 | Tanox Biosystems, Inc. | Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on B cells |
US5440021A (en) | 1991-03-29 | 1995-08-08 | Chuntharapai; Anan | Antibodies to human IL-8 type B receptor |
ATE194385T1 (de) | 1991-03-29 | 2000-07-15 | Genentech Inc | Menschliche pf4a rezeptoren und ihre verwendung |
US5543503A (en) | 1991-03-29 | 1996-08-06 | Genentech Inc. | Antibodies to human IL-8 type A receptor |
FR2676058B1 (fr) | 1991-04-30 | 1994-02-25 | Hoechst Lab | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers. |
FR2676230B1 (fr) | 1991-05-07 | 1993-08-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant. |
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US5264557A (en) | 1991-08-23 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3 |
US5362852A (en) | 1991-09-27 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties |
US6011146A (en) | 1991-11-15 | 2000-01-04 | Institut Pasteur | Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant |
US6153408A (en) | 1991-11-15 | 2000-11-28 | Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant |
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FR2696176B1 (fr) | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
IL107366A (en) | 1992-10-23 | 2003-03-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Genes coding for megakaryocyte potentiator |
US5644033A (en) | 1992-12-22 | 1997-07-01 | Health Research, Inc. | Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment |
US5801005A (en) | 1993-03-17 | 1998-09-01 | University Of Washington | Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated |
US5869445A (en) | 1993-03-17 | 1999-02-09 | University Of Washington | Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
GB9316162D0 (en) | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Zeneca Ltd | Fungicides |
US5773223A (en) | 1993-09-02 | 1998-06-30 | Chiron Corporation | Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof |
EP0647450A1 (en) | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
US5750370A (en) | 1995-06-06 | 1998-05-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor |
JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
US5707829A (en) | 1995-08-11 | 1998-01-13 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences and secreted proteins encoded thereby |
US20020193567A1 (en) | 1995-08-11 | 2002-12-19 | Genetics Institute, Inc. | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
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US6218519B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-04-17 | Pro-Neuron, Inc. | Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections |
NZ332598A (en) | 1996-05-17 | 2000-04-28 | Schering Corp | Human BAS-1 protein, and use as an antagonist for modulating physiology or development of a cell |
EP0961619A4 (en) | 1996-09-27 | 2001-09-26 | Bristol Myers Squibb Co | HYDROLYSABLE DRUGS FOR THE RELEASE OF ANTI-CANCER DRUGS IN METASTATIC CELLS |
US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
US5945511A (en) | 1997-02-20 | 1999-08-31 | Zymogenetics, Inc. | Class II cytokine receptor |
US20030185830A1 (en) | 1997-02-25 | 2003-10-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
US7033827B2 (en) | 1997-02-25 | 2006-04-25 | Corixa Corporation | Prostate-specific polynucleotide compositions |
US6261791B1 (en) | 1997-03-10 | 2001-07-17 | The Regents Of The University Of California | Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies |
US6541212B2 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
ES2221982T3 (es) | 1997-03-10 | 2005-01-16 | The Regents Of The University Of California | Antigeno de celulas madre de la prostata (psca). |
US6555339B1 (en) | 1997-04-14 | 2003-04-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors |
US6319688B1 (en) | 1997-04-28 | 2001-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1) |
US6890749B2 (en) | 1997-05-15 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate |
WO1998051824A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract |
US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
US20030060612A1 (en) | 1997-10-28 | 2003-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20020034749A1 (en) | 1997-11-18 | 2002-03-21 | Billing-Medel Patricia A. | Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast |
US6110695A (en) | 1997-12-02 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1 |
WO1999046284A2 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-16 | The Burnham Institute | Molecules that home to various selected organs or tissues |
US6534482B1 (en) | 1998-05-13 | 2003-03-18 | Epimmune, Inc. | Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same |
EP1080732A4 (en) | 1998-05-22 | 2004-08-25 | Daiichi Seiyaku Co | DRUG COMPOSITION |
US20020187472A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-12-12 | Preeti Lal | Steap-related protein |
US20030064397A1 (en) | 1998-05-22 | 2003-04-03 | Incyte Genomics, Inc. | Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors |
US20020113770A1 (en) | 1998-07-08 | 2002-08-22 | Joseph M. Jacobson | Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices |
DE69925133T2 (de) | 1998-08-27 | 2006-01-19 | Spirogen Ltd., Ryde | Pyrrolobenzodiazepine |
WO2000012130A1 (en) | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Smithkline Beecham Corporation | Rp105 agonists and antagonists |
GB9818730D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collections of compounds |
GB9818732D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collection of compounds |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
JP4689781B2 (ja) | 1998-09-03 | 2011-05-25 | 独立行政法人科学技術振興機構 | アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子 |
AU5963699A (en) | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Mcmaster University | Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene |
US20030091580A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-05-15 | Mitcham Jennifer L. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20020119158A1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6468546B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-10-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6962980B2 (en) | 1999-09-24 | 2005-11-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6858710B2 (en) | 1998-12-17 | 2005-02-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
AU776672B2 (en) | 1998-12-30 | 2004-09-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Characterization of a calcium channel family |
US20030190669A1 (en) | 1998-12-30 | 2003-10-09 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CZ20012587A3 (cs) | 1999-01-29 | 2002-05-15 | Corixa Corporation | Izolovaný protein, nukleová kyselina, virový vektor, farmaceutický prostředek, izolovaná populace T buněk, způsob posílení imunitní odpovědi, způsob odstranění nádorových buněk, způsob stimulace a/nebo namnoľení T buněk a způsob přípravy fúzního proteinu |
GB9905124D0 (en) | 1999-03-05 | 1999-04-28 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
AU3395900A (en) | 1999-03-12 | 2000-10-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides |
US7304126B2 (en) | 1999-05-11 | 2007-12-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6268488B1 (en) | 1999-05-25 | 2001-07-31 | Barbas, Iii Carlos F. | Prodrug activation using catalytic antibodies |
WO2000075655A1 (fr) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de criblage avec cd100 |
AU784157B2 (en) | 1999-06-25 | 2006-02-16 | Genentech Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US6302318B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-10-16 | General Electric Company | Method of providing wear-resistant coatings, and related articles |
US7589172B2 (en) | 1999-07-20 | 2009-09-15 | Genentech, Inc. | PRO256 polypeptides |
US7297770B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-11-20 | Genentech, Inc. | PRO6496 polypeptides |
US7294696B2 (en) | 1999-08-17 | 2007-11-13 | Genentech Inc. | PRO7168 polypeptides |
US6909006B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-21 | Spirogen Limited | Cyclopropylindole derivatives |
CA2380355A1 (en) | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030129192A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-07-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030206918A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-11-06 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030232056A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-12-18 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
ATE400587T1 (de) | 1999-10-29 | 2008-07-15 | Genentech Inc | Gegen das prostata-stammzellantigen (psca) gerichtete antikörper und deren verwendung |
ES2591102T3 (es) | 1999-11-29 | 2016-11-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Aislamiento de cinco genes novedosos que codifican nuevos melanomas de tipo receptor de Fc implicados en la patogénesis del linfoma/melanoma |
WO2001040269A2 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer |
AU2087401A (en) | 1999-12-10 | 2001-06-18 | Epimmune, Inc. | Inducing cellular immune responses to her2/neu using peptide and nucleic acid compositions |
EP2248828A1 (en) | 1999-12-23 | 2010-11-10 | ZymoGenetics, Inc. | Method for treating inflammation |
CA2395539C (en) | 1999-12-23 | 2009-08-25 | Zymogenetics, Inc. | Soluble interleukin-20 receptor |
US6610286B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-08-26 | Zymogenetics, Inc. | Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20 |
NZ502058A (en) | 1999-12-23 | 2003-11-28 | Ovita Ltd | Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate |
US20040001827A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Dennis Mark S. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
ATE337403T1 (de) | 1999-12-24 | 2006-09-15 | Genentech Inc | Verfahren und verbindungen zur verlängerung der halbwertzeiten bei der ausscheidung von biowirksamen verbindungen |
US7294695B2 (en) | 2000-01-20 | 2007-11-13 | Genentech, Inc. | PRO10268 polypeptides |
AU2001234493A1 (en) | 2000-01-21 | 2001-07-31 | Corixa Corporation | Compounds and methods for prevention and treatment of her-2/neu associated malignancies |
US20030224379A1 (en) | 2000-01-21 | 2003-12-04 | Tang Y. Tom | Novel nucleic acids and polypeptides |
AU2001243142A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US20030186372A1 (en) | 2000-02-11 | 2003-10-02 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20020142377A1 (en) | 2000-02-22 | 2002-10-03 | Glucksmann Maria Alexandra | 18607, a novel human calcium channel |
US20030219806A1 (en) | 2000-02-22 | 2003-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor |
US20040052793A1 (en) | 2001-02-22 | 2004-03-18 | Carter Paul J. | Caspase activivated prodrugs therapy |
US20040002068A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
US20040005561A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
EP1261743A2 (en) | 2000-03-07 | 2002-12-04 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
WO2001072962A2 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Fahri Saatcioglu | Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods |
US20030186889A1 (en) | 2000-03-31 | 2003-10-02 | Wolf-Georg Forssmann | Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using a specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction |
AU2001253140A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-15 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Tumor markers in ovarian cancer |
US6806054B2 (en) | 2000-04-07 | 2004-10-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated known G protein-coupled receptors |
WO2001088133A2 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Lexicon Genetics Incorporated | Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same |
WO2001090304A2 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
AU2001275437A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas |
JP2004523203A (ja) | 2000-06-16 | 2004-08-05 | インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド | Gタンパク質結合受容体 |
AU2001273194A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Amgen Inc. | B7-Like Molecules and Uses Thereof |
AU2001271714A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Human Genome Sciences, Inc. | B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
JP2004528003A (ja) | 2000-06-30 | 2004-09-16 | インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド | 細胞外マトリクスおよび細胞接着分子 |
AU2002214531A1 (en) | 2000-07-03 | 2002-01-30 | Curagen Corporation | Proteins and nucleic acids encoding same |
US20040044179A1 (en) | 2000-07-25 | 2004-03-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU2001283507A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules |
WO2002010382A2 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Ulrich Wissenbach | Trp8, trp9 and trp10, markers for cancer |
US7229623B1 (en) | 2000-08-03 | 2007-06-12 | Corixa Corporation | Her-2/neu fusion proteins |
WO2002013847A2 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Corixa Corporation | Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies |
BR0113235A (pt) | 2000-08-14 | 2004-06-08 | Corixa Corp | Composições e métodos para a terapia e a diagnose de malignidades associadas com her-2/neu |
GB0020953D0 (en) | 2000-08-24 | 2000-10-11 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
AU2001270118A1 (en) | 2000-08-24 | 2002-03-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2001290548A1 (en) | 2000-09-11 | 2002-03-26 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
DE60141546D1 (de) | 2000-09-15 | 2010-04-22 | Zymogenetics Inc | Polypeptide enthaltend extrazellulären Domäne von IL-20RA und/oderr IL-20RB |
US20030119121A1 (en) | 2000-09-15 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6613567B1 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of Her-2 expression |
AU2001292724B2 (en) | 2000-09-18 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | CRIPTO mutant and uses thereof |
UA83458C2 (uk) | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
ES2254492T3 (es) | 2000-09-19 | 2006-06-16 | Moses Lee | Composiciones y procedimientos de uso de analogos aquirales de cc-1065 y de duocarmicinas. |
WO2002030268A2 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of prostate cancer, compositions and methods of screening for modulators of prostate cancer |
ES2329012T3 (es) | 2000-11-07 | 2009-11-20 | Zymogenetics, Inc. | Receptor del factor de necrosis tumoral humano. |
US20020150573A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-10-17 | The Rockefeller University | Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy |
US20040018194A1 (en) | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
WO2002061087A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-08-08 | Lifespan Biosciences, Inc. | Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides |
US20020159986A1 (en) | 2001-01-12 | 2002-10-31 | John Langenfeld | Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer |
US20030119133A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030119119A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
CA2440703A1 (en) | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of breast cancer, compositions and methods of screening for modulators of breast cancer |
WO2002060317A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer |
WO2002064780A1 (en) | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Bionomics Limited | Dna sequences for human tumour suppressor genes |
US20030087250A1 (en) | 2001-03-14 | 2003-05-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
AU2002311787A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-10-15 | Zycos Inc. | Translational profiling |
US6362331B1 (en) | 2001-03-30 | 2002-03-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of antitumor agents |
WO2003008537A2 (en) | 2001-04-06 | 2003-01-30 | Mannkind Corporation | Epitope sequences |
US6820011B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof |
WO2002083866A2 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions |
CA2444691A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer |
EA007469B1 (ru) | 2001-04-26 | 2006-10-27 | Байоджен Айдек Эмэй Инк. | Антитела, блокирующие cripto, и их применения |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
CA2446788A1 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
WO2002092836A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof |
EP1436003B3 (en) | 2001-05-24 | 2012-03-14 | ZymoGenetics, Inc. | Taci-immunoglobulin fusion proteins |
JP2005518185A (ja) | 2001-06-04 | 2005-06-23 | キュラジェン コーポレイション | 新規タンパク質およびそれをコード化する核酸 |
AU2002314901A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-12-16 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer |
ATE483976T1 (de) | 2001-06-05 | 2010-10-15 | Exelixis Inc | Gfats als modifikatoren des p53-wegs und verwendungsverfahren |
US20030087266A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-05-08 | Lori Friedman | IGs as modifiers of the p53 pathway and methods of use |
US7235358B2 (en) | 2001-06-08 | 2007-06-26 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
US7125663B2 (en) | 2001-06-13 | 2006-10-24 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Genes, compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer |
CA2451465A1 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | Eos Biotechnology Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
US7189507B2 (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Pdl Biopharma, Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
WO2003004989A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer |
US20030108958A1 (en) | 2001-06-28 | 2003-06-12 | Rene De Waal Malefyt | Biological activity of AK155 |
US20030120040A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and Transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
WO2003004529A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Licentia Ltd. | Ephrin-tie receptor materials and methods |
US20040076955A1 (en) | 2001-07-03 | 2004-04-22 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer |
WO2003003984A2 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Curagen Corporation | Novel proteins and nucleic acids encoding same |
WO2003055439A2 (en) | 2001-07-18 | 2003-07-10 | The Regents Of The University Of California | Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response |
AU2002337657A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer |
JP2005510208A (ja) | 2001-08-03 | 2005-04-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | TACIs及びBR3ポリペプチドとその用途 |
US20070015145A1 (en) | 2001-08-14 | 2007-01-18 | Clifford Woolf | Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain |
US20030092013A1 (en) | 2001-08-16 | 2003-05-15 | Vitivity, Inc. | Diagnosis and treatment of vascular disease |
WO2003018621A2 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Genes |
AU2002357643A1 (en) | 2001-08-29 | 2003-04-14 | Vanderbilt University | The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof |
US20030124579A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-07-03 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
ES2537074T3 (es) | 2001-09-06 | 2015-06-02 | Agensys, Inc. | Ácido nucleico y proteína correspondiente denominados STEAP-1 útiles en el tratamiento y la detección de cáncer |
JP2005518782A (ja) | 2001-09-17 | 2005-06-30 | プロテイン デザイン ラブス, インコーポレイテッド | ガンの診断方法、ガンのモジュレータのスクリーニング組成物及び方法 |
IL160933A0 (en) | 2001-09-18 | 2004-08-31 | Proteologics Inc | Methods and compositions for treating ?cap associated diseases |
NZ573831A (en) | 2001-09-18 | 2010-07-30 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly breast tumor - TAT193 |
WO2003025148A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Nuvelo, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
WO2003026577A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Seattle Genetics, Inc. | P-amidobenzylethers in drug delivery agents |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
US20030077644A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-24 | Bing Yang | Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in CD72 |
US20050130117A1 (en) | 2001-10-03 | 2005-06-16 | Davis Cong L. | Modulators of lymphocyte activation and migration |
US20040249144A1 (en) | 2001-10-03 | 2004-12-09 | Zairen Sun | Regulated breast cancer genes |
WO2003034984A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders |
US20040241703A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-12-02 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US20050123925A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7825089B2 (en) | 2001-10-24 | 2010-11-02 | National Jewish Health | Three-dimensional structures of TALL-1 and its cognate receptors and modified proteins and methods related thereto |
CN1685055A (zh) | 2001-10-31 | 2005-10-19 | 爱尔康公司 | 骨形态发生蛋白(bmp)、bmp受体和bmp结合蛋白及它们在诊断和治疗青光眼中的用途 |
WO2003042661A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
US20030232350A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-12-18 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
US20050123536A1 (en) | 2001-11-20 | 2005-06-09 | Che-Leung Law | Treatment of immunological disorders using anti-dc30 antibodies |
WO2003045422A1 (en) | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Genset S.A. | Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders |
AU2002349784A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Nf-kappab activating genes |
WO2003048321A2 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid antibodies |
AU2002366951A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-07-09 | Nuvelo,Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
JP4360915B2 (ja) | 2002-01-07 | 2009-11-11 | ユーロスクリーン・ソシエテ・アノニム | Gタンパク質共役受容体gpr43のリガンドおよびその使用 |
US20030134790A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-17 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer |
EP1467263A4 (en) | 2002-01-16 | 2009-12-16 | Japan Science & Tech Agency | HOLOGRAPHIC REPRODUCTION DEVICE FOR MOBILE IMAGES AND HOLOGRAPHIC REPRODUCTION DEVICE FOR COLOR MOBILE IMAGES |
US7452675B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-11-18 | The Queen's Medical Center | Methods of screening for TRPM4b modulators |
DE60334364D1 (de) | 2002-02-21 | 2010-11-11 | Univ California | Behandlungsverfahren unter verwendung von anti-cd22-antikörpern |
EP1575480A4 (en) | 2002-02-22 | 2008-08-06 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM |
WO2003073823A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Exelixis, Inc. | PDPK1s AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE |
WO2003097803A2 (en) | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Avalon Pharmaceuticals | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
WO2003104399A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Avalon Pharmaceuticals, Inc | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
US6660856B2 (en) | 2002-03-08 | 2003-12-09 | Kaohsiung Medical University | Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues |
EP2258712A3 (en) | 2002-03-15 | 2011-05-04 | Multicell Immunotherapeutics, Inc. | Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs |
CA2486490A1 (en) | 2002-03-19 | 2003-12-31 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
JP2005534286A (ja) | 2002-03-21 | 2005-11-17 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターの同定 |
EP1494693B1 (en) | 2002-03-22 | 2010-12-08 | Biogen Idec MA Inc. | Cripto-specific antibodies |
US7193069B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-03-20 | Research Association For Biotechnology | Full-length cDNA |
AU2003245239A1 (en) | 2002-03-25 | 2003-11-03 | Uab Research Foundation | FC receptor homolog, reagents, and uses thereof |
AU2003222103A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas |
US20030194704A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Penn Sharron Gaynor | Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two |
BR0308953A (pt) | 2002-04-05 | 2006-03-14 | Agensys Inc | composições, proteìna, polinucleotìdeo, método de geração de uma resposta imune, método de detecção, composição farmacêutica, anticorpo ou seu fragmento, animal transgênico, hibridoma, método de fornecimento de um agente citotóxico ou agente de diagnóstico e método de inibição do crescimento de células cancerosas |
US20040101874A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-05-27 | Mitokor Inc. | Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome |
CA2481507A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
WO2003089904A2 (en) | 2002-04-17 | 2003-10-30 | Baylor College Of Medicine | Aib1 as a prognostic marker and predictor of resistance to encocrine therapy |
AU2003228869A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Incyte Corporation | Transporters and ion channels |
AU2003232453A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-19 | David K. Bol | Human solute carrier family 7 member 11 (hslc7a11) |
AU2003239969A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Avalon Pharmaceuticals, Inc. | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
WO2003101283A2 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Incyte Corporation | Diagnostics markers for lung cancer |
SG145559A1 (en) | 2002-06-06 | 2008-09-29 | Oncotherapy Science Inc | Genes and polypeptides relating to human colon cancers |
WO2003104270A2 (en) | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Ingenium Pharmaceuticals Ag | Dudulin 2 genes, expression products, non-human animal model: uses in human hematological disease |
AU2003245441A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Avalon Pharmaceuticals, Inc. | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
EP1552002A4 (en) | 2002-06-18 | 2006-02-08 | Archemix Corp | APTAMER TOXIN MOLECULES AND METHOD FOR THEIR USE |
US20040249130A1 (en) | 2002-06-18 | 2004-12-09 | Martin Stanton | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
WO2004000221A2 (en) | 2002-06-20 | 2003-12-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating lymphocyte activity |
EP1534331B1 (en) | 2002-06-21 | 2014-10-29 | Johns Hopkins University School of Medicine | Membrane associated tumor endothelium markers |
DE10229834A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Zinser Textilmaschinen Gmbh | Streckwerk für Spinnmaschinen mit nachgeordneter Verdichtungsvorrichtung |
WO2004009622A2 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Cellzome Ag | Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases |
WO2004011611A2 (en) | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Genentech, Inc. | Taci antibodies and uses thereof |
ATE516818T1 (de) | 2002-07-31 | 2011-08-15 | Seattle Genetics Inc | Auristatin-konjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs, einer autoimmunkranheit oder einer infektionskrankheit |
CA2494104A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-04-22 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders |
JP2004121218A (ja) | 2002-08-06 | 2004-04-22 | Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk | 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法 |
AU2003251471A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-25 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5) |
AU2003278725A1 (en) | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators |
WO2004020595A2 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Novel human polypeptides encoded by polynucleotides |
WO2004019993A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event |
AU2002951346A0 (en) | 2002-09-05 | 2002-09-26 | Garvan Institute Of Medical Research | Diagnosis of ovarian cancer |
CA2496888A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Mannkind Corporation | Epitope sequences |
AU2003300776A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-05-25 | Omeros Corporation | G protein coupled receptors and uses thereof |
JP2004113151A (ja) | 2002-09-27 | 2004-04-15 | Sankyo Co Ltd | 癌遺伝子及びその用途 |
CA2500978A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Mcgill University | Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics |
AU2003288918A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-05-04 | Van Andel Research Institute | Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers |
US20040138269A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-07-15 | Sugen, Inc. | Substituted pyrroles as kinase inhibitors |
JP2006516094A (ja) | 2002-11-08 | 2006-06-22 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ナチュラルキラー細胞関連疾患の治療のための組成物と方法 |
WO2004044178A2 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for diagnosing dysplasia |
CA2506080A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Syntarga B.V. | Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers |
GB0226593D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-24 | Consultants Ltd | Compounds |
US8007804B2 (en) | 2002-11-15 | 2011-08-30 | Musc Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
AU2003294355A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions |
AU2003297300A1 (en) | 2002-11-20 | 2004-06-15 | Biogen Idec Inc. | Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of carcinomas |
AU2003294462C1 (en) | 2002-11-21 | 2011-06-30 | University Of Utah Research Foundation | Purinergic modulation of smell |
WO2004048938A2 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators |
WO2004053079A2 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Diadexus, Inc. | Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins |
US20040157278A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-08-12 | Bayer Corporation | Detection methods using TIMP 1 |
ES2388280T3 (es) | 2002-12-20 | 2012-10-11 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anticuerpos que reaccionan frente a GPR64 y utilización de los mismos |
WO2004058309A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof |
CA2512536A1 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
US20050181375A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-08-18 | Natasha Aziz | Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer |
US20050227301A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-10-13 | Polgen | Cell cycle progression proteins |
US20040171823A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-09-02 | Nadler Steven G. | Polynucleotides and polypeptides associated with the NF-kappaB pathway |
WO2004065576A2 (en) | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of urological disorder using differential expressed polypeptides |
US20060228710A1 (en) | 2003-02-14 | 2006-10-12 | Morris David W | Novel therapeutic targets in cancer |
US20030224411A1 (en) | 2003-03-13 | 2003-12-04 | Stanton Lawrence W. | Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells |
DE60326060D1 (de) | 2003-03-31 | 2009-03-19 | Council Scient Ind Res | Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepine als potentielle antitumor-agentien und ihre herstellung |
GB0321295D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
GB0416511D0 (en) | 2003-10-22 | 2004-08-25 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
US7511032B2 (en) | 2003-10-22 | 2009-03-31 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
EP1720908A2 (en) | 2004-02-17 | 2006-11-15 | Absalus, Inc. | Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
GB0404574D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Amino acids |
GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0404577D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
SI2270010T1 (sl) | 2004-03-01 | 2012-05-31 | Spirogen Ltd | hidroksi H pirolo c benzodiazepin onski derivati kot ključni intermediati za pripravo C substituiranih pirolobenzodiazepinov |
DE102004010943A1 (de) | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten |
WO2005085260A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
FR2869231B1 (fr) | 2004-04-27 | 2008-03-14 | Sod Conseils Rech Applic | Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine |
AU2005244062B8 (en) | 2004-05-11 | 2010-08-05 | Cambridge Polymer Group, Inc. | Methods for making oxidation resistant polymeric material |
GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
RU2412947C2 (ru) | 2004-09-23 | 2011-02-27 | Дженентек, Инк. | Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты |
CA2587589A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-22 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
EP1831418A2 (en) | 2004-12-24 | 2007-09-12 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device |
US20080206239A1 (en) | 2005-02-03 | 2008-08-28 | Antitope Limited | Human Antibodies And Proteins |
ES2477765T3 (es) | 2005-04-19 | 2014-07-17 | Seattle Genetics, Inc. | Agentes de unión al anti-cd70 humanizado y usos de los mismos |
GB0508084D0 (en) | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
SI1879901T1 (sl) | 2005-04-21 | 2010-04-30 | Spirogen Ltd | Pirolobenzodiazepini |
EP1931671B1 (en) | 2005-10-05 | 2009-04-08 | Spirogen Limited | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c][1, 4]benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
US20070154906A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-07-05 | Spirogen Ltd. | Methods to identify therapeutic candidates |
KR20130058072A (ko) | 2005-10-07 | 2013-06-03 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 증식성 질환의 치료를 위한 mek 억제제로서의 아제티딘 |
ATE527262T1 (de) | 2006-01-25 | 2011-10-15 | Sanofi Sa | Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel |
CN101622276B (zh) | 2006-07-18 | 2015-04-22 | 赛诺菲-安万特 | 用于治疗癌症的抗epha2的拮抗抗体 |
RS53263B (en) | 2006-08-14 | 2014-08-29 | Xencor Inc. | CD19 OPTIMIZED ANTIBODY |
US20080112961A1 (en) | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Macrogenics, Inc. | Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
WO2008050140A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Spirogen Limited | Compounds for treatment of parasitic infection |
PL2099823T5 (pl) | 2006-12-01 | 2023-02-20 | Seagen Inc. | Wariant środków wiążących cel i jego zastosowania |
AU2008251608B2 (en) | 2007-05-08 | 2014-03-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered anti-MUC16 antibodies and antibody drug conjugates |
PL2019104T3 (pl) | 2007-07-19 | 2014-03-31 | Sanofi Sa | Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne |
CA2698541C (en) | 2007-10-19 | 2018-01-09 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered anti-tenb2 antibodies and antibody drug conjugates |
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GB0722088D0 (en) | 2007-11-09 | 2007-12-19 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
WO2009117531A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
EP2109244A1 (de) | 2008-04-09 | 2009-10-14 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur sicherheitsgerichteten Übertragung Sicherheitsschaltgerät und Kontrolleinheit |
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KR101835033B1 (ko) | 2009-02-05 | 2018-03-08 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규한 벤조디아제핀 유도체 |
EP2398829A2 (en) | 2009-02-23 | 2011-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses |
JP5382792B2 (ja) | 2009-08-14 | 2014-01-08 | 独立行政法人理化学研究所 | 光2次非線形薄膜における1次及び2次光感受率異方性同時測定方法、当該方法を実行する装置及び当該方法をコンピュータに実行させるプログラム |
FR2949469A1 (fr) | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
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US20110070227A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Anna-Marie Novotney-Barry | Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases |
EP2480230A4 (en) | 2009-09-24 | 2015-06-10 | Seattle Genetics Inc | LIGAND-DRUG CONJUGATES DR5 |
EP2534158B1 (en) | 2010-02-09 | 2014-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
RU2573994C2 (ru) | 2010-02-10 | 2016-01-27 | Иммьюноджен, Инк | Антитела против cd20 и их применение |
US9175086B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-11-03 | Immunogen, Inc. | CD20 antibodies and uses thereof |
TWI540136B (zh) | 2010-04-15 | 2016-07-01 | 梅迪繆思有限公司 | 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物 |
WO2011130615A2 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of lacosamide |
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US9135118B2 (en) | 2011-03-07 | 2015-09-15 | Aptare, Inc. | System to catalog and search point-in-time instances of a file system |
WO2013041606A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
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WO2013053872A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Spirogen Sàrl | Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines |
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JP2013194140A (ja) | 2012-03-19 | 2013-09-30 | Fuji Xerox Co Ltd | トナー用ポリエステル樹脂、静電荷像現像用トナー、静電荷像現像剤、トナーカートリッジ、プロセスカートリッジ、画像形成装置及び画像形成方法 |
WO2013164592A1 (en) | 2012-04-30 | 2013-11-07 | Ucl Business Plc | Pyrrolobenzodiazepines |
KR101960129B1 (ko) | 2012-04-30 | 2019-03-19 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 |
US9062577B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-06-23 | Southwest Research Institute | Diesel engine operation for fast transient response and low emissions |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
BR112015000441A2 (pt) | 2012-07-09 | 2017-12-19 | Genentech Inc | imunoconjugados, formulação farmacêutica e método de tratamento e método para inbir a proliferação de uma célula positiva para cd22 |
IN2014DN10652A (pt) | 2012-07-09 | 2015-09-11 | Genentech Inc | |
MX2015001399A (es) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-etbr e inmunoconjugados. |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
DK2906296T3 (en) | 2012-10-12 | 2018-05-22 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
PT3470086T (pt) | 2012-10-12 | 2021-02-01 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas |
RS58921B1 (sr) | 2012-10-12 | 2019-08-30 | Medimmune Ltd | Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati |
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US9745303B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-08-29 | Medimmune Limited | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
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AU2013328628B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-15 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates |
US10695433B2 (en) | 2012-10-12 | 2020-06-30 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP2906252B1 (en) * | 2012-10-12 | 2017-06-14 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-anti-her2 antibody conjugates |
US9931414B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-04-03 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
BR102013027577A2 (pt) | 2012-10-25 | 2016-03-29 | Memorialsloan Kettering Cancer Ct | método de detecção de um nível aumentado de axl ou gas6 e método de identificação de um paciente com câncer resistente a inibidor de egfr |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
EP2935273A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | MedImmune Limited | Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases |
US9562049B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-02-07 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
BR112015019909A2 (pt) | 2013-02-22 | 2017-08-29 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, usos dos mesmos, e kit |
EA027910B1 (ru) | 2013-03-13 | 2017-09-29 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины и их конъюгаты |
MX362970B (es) | 2013-03-13 | 2019-02-28 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas. |
KR102066318B1 (ko) | 2013-03-13 | 2020-01-14 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트 |
US20160106861A1 (en) | 2013-04-26 | 2016-04-21 | Spirogen Sarl | Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer |
WO2015016253A1 (ja) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | 東レ株式会社 | 分離膜エレメント |
WO2015031693A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Stem Centrx, Inc. | Engineered anti-dll3 conjugates and methods of use |
NL2011583C2 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-13 | Wwinn B V | Module, system and method for detecting acoustical failure of a sound source. |
GB201318069D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Maersk Olie & Gas | Seismic data processing method and apparatus |
DE102013220528B4 (de) | 2013-10-11 | 2015-05-07 | Continental Automotive Gmbh | Einspritzventil und Verfahren zum Betreiben eines Einspritzventils |
US20160256561A1 (en) | 2013-10-11 | 2016-09-08 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US10010624B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-07-03 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US20160355875A1 (en) | 2013-10-11 | 2016-12-08 | Cellectis | Methods and kits for detecting nucleic acid sequences of interest using dna-binding protein domain |
US9956299B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-05-01 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates |
EP3054985B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-12-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015095124A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Genentech Inc. | Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof |
WO2015112822A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Antibody-drug conjugates targeting kit receptor and uses thereof |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
GB201410826D0 (en) * | 2014-06-18 | 2014-07-30 | Bergenbio As | Anti-axl antibodies |
WO2016037644A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
PE20170670A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-06-06 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP2017533887A (ja) | 2014-09-17 | 2017-11-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピロロベンゾジアゼピン類及びその抗体ジスルフィドコンジュゲート |
WO2016053107A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Synaffix B.V. | Sulfamide linker, conjugates thereof, and methods of preparation |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506407D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506409D0 (en) * | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Williams David G And Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Humanized anti-axl antibodies and their conjugates |
GB201506399D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506393D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506388D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Cancer Res Technology Ltd And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
TW201709932A (zh) | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 西雅圖遺傳學公司 | Cd123抗體及其共軛物 |
US11951175B2 (en) * | 2016-02-08 | 2024-04-09 | Synaffix B.V. | Bioconjugates containing sulfamide linkers for use in treatment |
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Legal Events
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B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/02/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |