CN110267686B - 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)的缀合物：Ab–(DL)p，其中：Ab是与AXL结合的抗体；DL为式(A)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年2月8日提交的GB1702029.8和GB1702031.4以及2017年11月30日提交的GB1719906.8的权益。
技术领域
本发明涉及吡咯并苯并二氮杂
(PBD)，其具有呈连向抗体的接头的形式的不稳定保护基团。
背景技术
吡咯并苯并二氮杂
一些吡咯并苯并二氮杂
(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)，发现于1965年(Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道了许多天然存在的PBD，并且已开发了用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston等，Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815-2864)。家族成员包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski等，J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi等，J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180 487；Thurston等，Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等，Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等，J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等，J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa等，J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu等，J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara等，J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等，J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、矛霉素(sibiromycin)(Leber等，J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))以及托马霉素(tomamycin)(Arima等，J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：
它们的不同之处在于其芳香族A环和吡咯并C环两者中的取代基的数目、类型和位置以及C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述N10-C11位置为负责烷基化DNA的亲电中心。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环朝向A环观察时，所述位置为其提供右手扭转。这给予它们适当的三维形状，用于与B型DNA的小沟的同螺旋性(isohelicity)，从而导致在结合位点处的滑动配合(snug fit)(Kohn,在Antibiotics III中.Springer-Verlag,New York,第3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使其具有作为抗肿瘤剂的用途。
一种吡咯并苯并二氮杂
化合物被Gregson等(Chem.Commun.1999,797-798)描述为化合物1，并且被Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述为化合物4a。此化合物，也称为SG2000，在下文示出：
WO 2007/085930描述了具有用于连接至细胞结合剂(如抗体)的接头基团的二聚体PBD化合物的制备。接头存在于连接二聚体的单体PBD单元的桥中。
具有用于连接至细胞结合剂(如抗体)的接头基团的二聚体PBD化合物已描述于WO2011/130613和WO 2011/130616中。这些化合物中的接头通过C2位置连接于PBD核心，并且通常因酶对接头基团的作用而被切割。在WO 2011/130598中，这些化合物中的接头连接于PBD核心上的可用的N10位置中的一个，并且通常因酶对接头基团的作用而被切割。
抗体-药物缀合物
已经建立抗体疗法以用于靶向治疗患有癌症、免疫和血管生成病症的患者(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6：343-357)。抗体-药物缀合物(ADC)(即免疫缀合物)在癌症治疗中用于局部递送细胞毒性剂或细胞生长抑制剂(即用于杀死或抑制肿瘤细胞的药物)的用途将药物部分靶向递送至肿瘤，并在其中进行细胞内积累，而系统施用这些未经缀合的药物试剂可能导致对正常细胞的不可接受的毒性水平(Xie等(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291；Kovtun等(2006)Cancer Res.66(6):3214-3121；Law等(2006)Cancer Res.66(4):2328-2337；Wu等(2005)Nature Biotech.23(9):1137-1145；Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543-549；Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents 15(9):1087-1103；Payne,G.(2003)
Cancer Cell 3:207-212；Trail等(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337；Syrigos和Epenetos(1999)Anticancer Research19:605-614)。
由此试图以最低的毒性达到最大的功效。设计和改进ADC的努力重点放在了单克隆抗体(mAb)的选择性以及药物作用机制、药物连接、药物/抗体比率(负载量)和药物释放特性上(Junutula等,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932；Dornan等(2009)Blood114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)ProteinEng.Design&Sel.19(7):299-307；Doronina等(2006)Bioconj.Chem.17:114-124；Erickson等(2006)Cancer Res.66(8):1-8；Sanderson等(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852；Jeffrey等(2005)J.Med.Chem.48:1344-1358；Hamblett等(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070)。药物部分可通过包括微管蛋白结合、DNA结合、蛋白酶体和/或拓扑异构酶抑制的机制赋予它们的细胞毒性和细胞生长抑制作用。一些细胞毒性药物在缀合至大型抗体或蛋白质受体配体时倾向于失活或活性减小。
本发明人已开发了特定的PBD二聚体抗体缀合物。
发明内容
本发明的第一方面提供了一种式(I)的缀合物：
Ab-(DL)p (I)
其中：
Ab是与AXL结合的抗体；
DL为
其中：
X选自包括以下的组：单键、-CH2-和-C2H4-；
n为1至8；
m为0或1；
R7为甲基或苯基；
当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自包括以下的组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和的脂族烷基；
(ic)C3-6饱和的环烷基；
(id)
其中R21、R22和R23中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中所述R12基团中碳原子的总数不超过5；
(ie)
其中R25a和R25b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及
(if)
其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；
当C2与C3之间存在单键时，R2为
当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自包括以下的组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和的脂族烷基；
(ic)C3-6饱和的环烷基；
(id)
其中R31、R32和R33中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中所述R12基团中碳原子的总数不超过5；
(ie)
其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及
(if)
其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；
当C2’与C3’之间存在单键时，R12为
并且p为1至8。
已发现这些缀合物与不含磺酰氨基部分的类似缀合物相比表现出良好的活性和惊人的耐受性。
附图说明
图1示出缀合物与AXL的结合；
图2示出缀合物的体内功效；
图3示出缀合物的体内功效；
图4示出缀合物的体内功效；
图5示出缀合物对源自患者的异种移植物的体内功效；并且
图6示出缀合物对另一源自患者的异种移植物的体内功效。
具体实施方式
本发明提供了一种PBD二聚体，其具有通过N10位置连接在与如下文定义的抗体缀合的PBD部分中的一个上的接头。
本发明适用于将PBD化合物提供至受试者的优选部位。缀合物允许不保留接头的任何部分的活性PBD化合物的释放。不存在可能影响PBD化合物的反应性的残留。因此，式(I)的缀合物将释放化合物RelA：
本发明中的PBD二聚体与抗体之间的特定连接优选是细胞外稳定的。在运输或递送到细胞中之前，抗体-药物缀合物(ADC)优选是稳定的且保持完整，即抗体保持与药物部分连接。接头在靶细胞外部是稳定的并且可在细胞内部以某一有效速率切割。有效的接头将：(i)维持抗体的特异性结合特性；(ii)允许缀合物或药物部分的细胞内递送；(iii)保持稳定和完整，即不被切割，直到缀合物已递送或运输至其靶位点；并且(iv)维持PBD药物部分的细胞毒性、细胞杀伤作用或细胞生长抑制作用。ADC的稳定性可通过标准分析技术测量，如质谱、HPLC和分离/分析技术LC/MS。
通过酶(如组织蛋白酶)在连接基团，特别是缬氨酸-丙氨酸二肽部分上的作用实现式RelA的化合物在式(I)的缀合物的期望活化位点处的递送。
定义
取代基
如本文所用的短语“任选取代的”涉及可为未取代的或可为取代的亲本基团。
除非另外指明，否则如本文所用的术语“取代的”涉及携带一个或多个取代基的亲本基团。术语“取代基”在本文中以常规意义使用并且是指共价连接至亲本基团或在适当时与亲本基团融合的化学部分。熟知广泛多种取代基，并且还熟知其形成以及引入多种亲本基团中的方法。
以下更详细地描述取代基的实例。
C1-12烷基：如本文所用的术语“C1-12烷基”涉及通过从具有1至12个碳原子的烃化合物的碳原子处移除氢原子获得的一价部分，其可以是脂族或脂环族的，并且可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。如本文所用的术语“C1-4烷基”涉及通过从具有1至4个碳原子的烃化合物的碳原子处移除氢原子获得的一价部分，其可以是脂族或脂环族的，并且可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。因此，术语“烷基”包括以下论述的亚类烯基、炔基、环烷基等。
饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)以及庚基(C7)。
饱和的直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)以及正庚基(C7)。
饱和的支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)以及新戊基(C5)。
C2-12烯基：如本文所用的术语“C2-12烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基。
不饱和烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)以及己烯基(C6)。
C2-12炔基：如本文所用的术语“C2-12炔基”涉及具有一个或多个碳-碳三键的烷基。
不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
C3-12环烷基：如本文所用的术语“C3-12环烷基”涉及也是环基的烷基；即，通过从环状烃(碳环)化合物的脂环环原子处移除氢原子获得的一价部分，所述部分具有3至7个碳原子，包括3至7个环原子。
环烷基的实例包括但不限于衍生自以下的环烷基：
饱和的单环烃化合物：
环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)以及甲基环己烷(C7)；
不饱和的单环烃化合物：
环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)以及甲基环己烯(C7)；以及
饱和的多环烃化合物：
降蒈烷(norcarane)(C7)、降蒎烷(norpinane)(C7)、降莰烷(norbornane)(C7)。
C3-20杂环基：如本文所用的术语“C3-20杂环基”涉及通过从杂环化合物的环原子处移除氢原子获得的一价部分，所述部分具有3至20个环原子，其中1至10个为环杂原子。优选地，各环均具有3至7个环原子，其中1至4个环原子为环杂原子。
在上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子的数目或环原子的数目的范围，无论为碳原子或杂原子。例如，如本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于衍生自以下的杂环基：
N1：氮丙啶(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异唑)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、吖庚因(C7)；
O1：环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊二烯(oxole)(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂环庚三烯(C7)；
S1：硫杂丙环(thiirane)(C3)、硫杂环丁烷(thietane)(C4)、硫杂环戊烷(thiolane)(四氢噻吩)(C5)、噻烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(thiepane)(C7)；
O2：二氧戊环(C5)、二氧杂环己环(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三噁烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮杂环戊烷(diazolidine))(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(C5)和氧硫杂环己烷(oxathiane)(噻噁烷)(C6)；以及，
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
取代的单环杂环基的实例包括衍生自呈环状形式的糖类的杂环基，所述糖类例如呋喃糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、核呋喃糖和木呋喃糖；以及吡喃糖(C6)，如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、葡萄吡喃糖、甘露吡喃糖、古洛吡喃糖(gulopyranose)、艾杜吡喃糖(idopyranose)、半乳吡喃糖以及太洛吡喃糖(talopyranose)。
C5-20芳基：如本文所用的术语“C5-20芳基”涉及通过从芳族化合物的芳族环原子处移除氢原子获得的一价部分，所述部分具有3至20个环原子。如本文所用的术语“C5-7芳基”涉及通过从芳族化合物的芳族环原子处移除氢原子获得的一价部分，所述部分具有5至7个环原子并且如本文所用的术语“C5-10芳基”涉及通过从芳族化合物的芳族环原子处移除氢原子获得的一价部分，所述部分具有5至10个环原子。优选地，每个环具有5至7个环原子。
在上下文中，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6、C5-10等)表示环原子的数目或环原子的数目的范围，无论为碳原子或杂原子。例如，如本文所用的术语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。
环原子可以是全部碳原子，如在“碳芳基”中。
碳芳基的实例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(azulene)(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、萘并萘(C18)以及嵌二萘(C16)的那些。
包括其中至少一个为芳环的稠环的芳基的实例包括但不限于衍生自茚满(例如2,3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢化萘(1,2,3,4-四氢萘(C10)、二氢苊(C12)、芴(C13)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)以及醋蒽(aceanthrene)(C16)的基团。
另选地，环原子可包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基”中。单环杂芳基的实例包括但不限于衍生自以下的那些：
N1：吡咯(唑)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；
O1：呋喃(氧杂环戊二烯)(C5)；
S1：噻吩(硫醇)(C5)；
N1O1：噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；
N2O1：噁二唑(呋咱)(C5)；
N3O1：噁三唑(C5)；
N1S1：噻唑(C5)、异噻唑(C5)；
N2：咪唑(1,3-二唑)(C5)、吡唑(1,2-二唑)(C5)、哒嗪(1,2-二嗪)(C6)、嘧啶(1,3-二嗪)(C6)(例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1,4-二嗪)(C6)；
N3：三唑(C5)、三嗪(C6)；以及，
N4：四唑(C5)。
包含稠环的杂芳基的实例包括但不限于：
C9(具有2个稠环)，其衍生自苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、中氮茚(N1)、吲哚啉(N1)、异吲哚啉(N1)、嘌呤(N4)(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并二噁茂(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并硫代呋喃(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；
C10(具有2个稠环)，其衍生自苯并吡喃(O1)、异苯并吡喃(O1)、苯并二氢吡喃(O1)、异苯并二氢吡喃(O1)、苯并噁烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、二氮杂萘(N2)、蝶啶(N4)；
C11(具有2个稠环)，其衍生自苯并二氮杂
(N2)；
C13(具有3个稠环)，其衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、萘嵌间二氮杂苯(N2)、吡啶并吲哚(N2)；以及，
C14(具有3个稠环)，其衍生自吖啶(N1)、呫吨(O1)、噻吨(S1)、二苯并对二噁英(oxanthrene)(O2)、氧硫杂蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
无论单独或为另一取代基的一部分的以上基团均可自身任选被一个或多个选自自身及以下列出的其他取代基的基团取代。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如，C1-7烷基(也称为C1-7烷氧基，以下进行讨论)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基氧基)，优选C1-7烷基。
烷氧基：-OR，其中R为烷基，例如，C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)以及-O(tBu)(叔丁氧基)。
羧基(羧酸)：-C(＝O)OH。
酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，例如，氢、C1-7烷基(也称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或，在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基可以是伯(-NH2)、仲(-NHR1)或叔(-NHR1R2)，并且在阳离子形式中，可以是季(-+NR1R2R3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代以及硫吗啉代。
酰氨基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、羧基酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，如对于氨基所定义。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的酰氨基，例如哌啶基羰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基和哌嗪基羰基。
硝基：-NO2。
叠氮基：-N3。
氰基(腈、甲腈)：-CN。
抗体
在一个方面，抗体是结合AXL的抗体。
1H12
在一些实施方案中，抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.7的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，VH结构域还包含具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列的VH CDR2，和/或具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VH CDR1。在一些实施方案中，抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列的VH CDR2，以及具有SEQ ID NO.7的氨基酸序列的VH CDR3。在优选实施方案中，抗体包含具有根据SEQ ID NO.1的序列的VH结构域。
抗体还可包含VL结构域。在一些实施方案中，抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.10的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，VL结构域还包含具有SEQ ID NO.9的氨基酸序列的VL CDR2，和/或具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的VL CDR1。在一些实施方案中，抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO.9的氨基酸序列的VL CDR2，以及具有SEQ ID NO.10的氨基酸序列的VL CDR3。在优选实施方案中，抗体包含具有根据SEQ ID NO.2的序列的VL结构域。
在优选实施方案中，抗体包含VH结构域和VL结构域。优选地，VH包含SEQ ID NO.1的序列并且VL结构域包含SEQ ID NO.2的序列。
VH和VL结构域可配对以便形成结合AXL的抗体抗原结合位点。
在一些实施方案中，抗体是完整抗体，其包含与VL结构域配对的VH结构域，VH和VL结构域具有与SEQ ID NO.2配对的SEQ ID NO.1的序列。
在一些实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO.3的序列的重链，其与具有SEQ IDNO.4的序列的轻链配对。在一些实施方案中，抗体是完整抗体，其包含具有SEQ ID NO.3的序列的两条重链，每条重链与具有SEQ ID NO.4的序列的轻链配对。
在一些实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO.24的序列的重链，其与具有SEQ IDNO.4的序列的轻链配对。在一些实施方案中，抗体是完整抗体，其包含具有SEQ ID NO.24的序列的两条重链，每条重链与具有SEQ ID NO.4的序列的轻链配对。
在一个方面，抗体是已经如下文所述进行修饰(或进一步修饰)的如本文所述的抗体。在一些实施方案中，抗体是本文公开的抗体的人源化、去免疫化或表面重构型式。
5F11
在一些实施方案中，抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.15的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，VH结构域还包含具有SEQ ID NO.14的氨基酸序列的VH CDR2，和/或具有SEQ ID NO.13的氨基酸序列的VH CDR1。在一些实施方案中，抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.13的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO.14的氨基酸序列的VH CDR2，以及具有SEQ ID NO.15的氨基酸序列的VH CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含具有根据SEQ ID NO.11的序列的VH结构域。在一些实施方案中，抗体包含具有根据SEQ ID NO.19的序列的VH结构域。在一些实施方案中，抗体包含具有根据SEQ ID NO.20的序列的VH结构域。在一些实施方案中，抗体包含具有根据SEQID NO.21的序列的VH结构域。
抗体还可包含VL结构域。在一些实施方案中，抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.18的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，VL结构域还包含具有SEQ ID NO.17的氨基酸序列的VL CDR2，和/或具有SEQ ID NO.16的氨基酸序列的VL CDR1。在一些实施方案中，抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.16的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO.17的氨基酸序列的VL CDR2，以及具有SEQ ID NO.18的氨基酸序列的VL CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含具有根据SEQ ID NO.22的序列的VL结构域。
在优选实施方案中，抗体包含VH结构域和VL结构域。在一些实施方案中，VH包含具有SEQ ID NO.13的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO.14的氨基酸序列的VH CDR2，以及具有SEQ ID NO.15的氨基酸序列的VH CDR3；并且VL结构域包含具有SEQ ID NO.16的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO.17的氨基酸序列的VL CDR2，以及具有SEQ ID NO.18的氨基酸序列的VL CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO.19的序列的VH结构域和具有SEQ IDNO.22的序列的VL结构域。在一些实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO.20的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.22的序列的VL结构域。在一些实施方案中，抗体包含具有SEQ IDNO.21的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.22的序列的VL结构域。
VH和VL结构域可配对以便形成结合AXL的抗体抗原结合位点。
在一些实施方案中，抗体是完整抗体，其包含与VL结构域配对的VH结构域。
在一个方面，抗体是已经如下文所述进行修饰(或进一步修饰)的如本文所述的抗体。在一些实施方案中，抗体是本文公开的抗体的人源化、去免疫化或表面重构型式。
术语
术语“抗体”在本文中是在最广泛的意义上加以使用并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、完整抗体以及抗体片段，只要它们显示出期望生物活性，例如，结合AXL的能力即可。抗体可以是鼠、人、人源化、嵌合抗体，或源于其他物种。抗体是由免疫系统生成的能够识别并结合特异性抗原的蛋白质。(Janeway,C.、Travers,P.、Walport,M.、Shlomchik(2001)Immuno Biology,第5版,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有由在多种抗体上的CDR所识别的许多结合位点，还被称为表位。特异性地结合于不同表位的每种抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可以具有多于一种的相应的抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，一种分子，其包含免疫特异性地结合感兴趣的靶的抗原或其部分的抗原结合位点，这样的靶包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞。免疫球蛋白可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类或同种异型(例如人G1m1、G1m2、G1m3、非G1m1[即，除G1m1以外的任何同种异型]、G1m17、G2m23、G3m21、G3m28、G3m11、G3m5、G3m13、G3m14、G3m10、G3m15、G3m16、G3m6、G3m24、G3m26、G3m27、A2m1、A2m2、Km1、Km2和Km3)的免疫球蛋白分子。免疫球蛋白可以源自任何物种，包括人、鼠、或兔起源。
如本文所用，“结合AXL”用于意指抗体以比非特异性配偶体如牛血清白蛋白(BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)更高的亲和力结合AXL。在一些实施方案中，抗体以当在生理条件下测量时比抗体对BSA的缔合常数(Ka)高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数结合AXL。本发明的抗体可以高亲和力结合CD22。例如，在一些实施方案中，抗体可以等于或小于约10-6M，如1x 10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14的KD结合CD22。
AXL是受体酪氨酸激酶的人TAM家族的成员。在一些实施方案中，AXL多肽对应于Genbank登录号AAH32229，版本号AAH32229.1GI:21619004，记录更新日期：2012年3月6日下午01:18(SEQ ID NO.9)。在一个实施方案中，编码AXL多肽的核酸对应于Genbank登录号M76125，版本号M76125.1GI:292869，记录更新日期：2010年6月23日上午08:53。在一些实施方案中，AXL多肽具有SEQ ID NO.23的序列。
“抗体片段”包含全长抗体的一部分，通常为其抗原结合或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2、和scFv片段；双体分子；线性抗体；由Fab表达文库产生的片段，抗独特型(抗-Id)抗体，CDR(互补决定区)，和任何上述项的表位结合片段，其免疫特异性地结合于癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原，单链抗体分子；以及形成自抗体片段的多特异性抗体。
如在本文中所使用的，术语“单克隆抗体”是指获自基本上同质性的抗体的群体的抗体，即，除了可少量存在的可以天然发生的突变以外，构成群体的单独抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，是针对单一的抗原位点。此外，相对于多克隆抗体制剂，其包括针对不同决定子(表位)的不同抗体，每种单克隆抗体是针对在抗原上的单一决定子。除它们的特异性之外，单克隆抗体也是有利的，因为它们可以被合成而未被其他抗体污染。修饰语“单克隆”表明，抗体的特性是获自抗体的基本同质群体，而并不应当被解释为需要通过任何特定方法来生产抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过首先由Kohler等(1975)Nature 256:495描述的杂交瘤方法来制备，或可以通过重组DNA方法来制备(参见，US 4816567)。单克隆抗体还可以分离自噬菌体抗体库，其中利用在Clackson等(1991)Nature,352:624-628、Marks等(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中描述的技术，或者可以分离自携带完全人免疫球蛋白系统的转基因小鼠(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)。
本文中的单克隆抗体特别包括“嵌合”抗体，其中一部分的重和/或轻链相同或同源于在源自特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列，同时链的剩余部分相同于或同源于在源自另一物种或属于另一抗体类或亚类的抗体中的相应序列，以及上述抗体的片段，只要它们显示所期望的生物活性(US 4816567；和Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括“灵长类化”抗体，其包含源自非人灵长类动物(例如旧大陆猴或猿)的可变区抗原结合序列和人恒定区序列。
本文中的“完整抗体”是这样一种抗体，其包含VL和VH域，以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区，CH1、CH2和CH3。恒定区可以是天然序列恒定区(例如人天然序列恒定区)或其氨基酸序列变体。完整抗体可以具有一种或多种“效应子功能”，其是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；以及细胞表面受体(如B细胞受体和BCR)的下调。
取决于它们的重链的恒定区的氨基酸序列，完整抗体可以被指定为不同的“类”。存在五大类完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，并且这些的若干种可以进一步分为“亚类”(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA以及IgA2。对应于不同种类的抗体的重链恒定区分别被称为α、δ、ε、γ、和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。
抗体的修饰
可对本文公开的抗体进行修饰。例如，以使它们对人受试者的免疫原性较低。这可使用本领域技术人员熟悉的许多技术中的任一种来实现。这些技术中的一些更详细地描述于下文中。
人源化
用于减小非人抗体或抗体片段的体内免疫原性的技术包括那些称作“人源化”的技术。
“人源化抗体”是指一种多肽，其包含人抗体的至少一部分的修饰可变区，其中一部分的可变区，优选基本上小于完整人可变域的部分已被来自非人物种的相应序列所取代，以及其中修饰可变区连接于另一种蛋白的至少另一部分，优选人抗体的恒定区。措辞“人源化抗体”包括人抗体，其中一个或多个互补决定区(“CDR”)氨基酸残基和/或一个或多个框架区(“FW”或“FR”)氨基酸残基被来自在啮齿动物或其他非人抗体中的类似位点的氨基酸残基取代。措辞“人源化抗体”还包括免疫球蛋白氨基酸序列变体或其片段，其包含实质上具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的FR，以及实质上具有非人免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。
非人(例如，鼠)抗体的“人源化”形式是嵌合抗体，其包含源自非人免疫球蛋白的最小序列。或，以另一种方式看，人源化抗体是人抗体，其还包含来自非人(例如鼠)抗体的选择的序列来代替人序列。人源化抗体可以包括保守氨基酸置换或非天然残基，这些非天然残基来自相同或不同物种，其并不显著改变它的结合和/或生物活性。上述抗体是嵌合抗体，其包含源自非人免疫球蛋白的最小序列。
存在多种人源化技术，包括‘CDR移植’、‘定向选择’、‘去免疫化’、‘表面重构(resurfacing)’(还被称为‘镶面(veneering)’)、‘复合抗体’、‘人类序列含量优化(HumanString Content Optimisation)’和框架重排。
CDR移植
在此技术中，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体抗体的互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠、骆驼、牛、山羊、或兔的CDR的残基所替代，其具有所期望的性能(实际上，非人CDR被‘移植’到人框架上)。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应非人残基替代(当例如特定FR残基对抗原结合具有显著影响时，这可能会发生)。
此外，人源化抗体可以包含这样的残基，其既不存在于受体抗体也不存在于输入的CDR或框架序列中。进行这些修饰以进一步完善和最大化抗体性能。因此，通常，人源化抗体将均包含至少一个，以及在一个方面两个，可变域，其中所有或(基本上)所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的那些高变环，以及所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的那些FR区。人源化抗体任选地还将包含至少一部分的免疫球蛋白恒定区(Fc)、或人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区。
定向选择
这种方法包括结合对于特定表位具有特异性的给定非人抗体的VH或VL域和人VH或VL文库，并相对于感兴趣的抗原来选择特定人V域。然后这种选择的人VH结合于VL文库产生完全人VHxVL组合。该方法描述于Nature Biotechnology(N.Y.)12,(1994)899-903。
复合抗体
在此方法中，在最终抗体分子内结合来自人抗体的氨基酸序列的两个或更多区段。通过联合地结合多个人VH和VL序列片段，其限制或避免在最终复合抗体V区中的人T细胞表位，来构建它们。在需要时，通过交换有助于或编码T细胞表位的V区区段与避免T细胞表位的替代区段来限制或避免T细胞表位。这种方法描述于US 2008/0206239 A1。
去免疫化
此方法涉及从治疗性抗体(或其他分子)的V区除去人(或其他第二物种)T细胞表位。通过，例如，比较于MHC结合基序的数据库(如“基序”数据库，位于www.wehi.edu.au)，来分析治疗性抗体V区序列中MHC类II-结合基序的存在。任选地，可以利用计算线程方法如由Altuvia等(J.Mol.Biol.249 244-250(1995))所设计的那些方法，来确定MHC类II-结合基序；在这些方法中，测试来自V区序列的连续重叠肽的与MHC II类蛋白的结合能。然后此数据可以结合于关于其他序列特征的信息，其涉及成功呈现的肽，如两亲性、Rothbard基序、和用于组织蛋白酶B和其他加工酶的切割位点。
一旦已确定潜在的第二物种(例如人)T细胞表位，则通过改变一个或多个氨基酸消除它们。修饰氨基酸通常是在T细胞表位本身内，但就蛋白质的一级或二级结构而言也可以是相邻于表位(因此，在一级结构中，可能并不是相邻的)。最典型地，改变是通过置换的方式，但在一些情况下，氨基酸添加或缺失将是更合适的。
可以通过重组DNA技术来完成所有改变，以至通过重组宿主的表达并利用很好建立的方法如定位诱变，来制备最终分子。然而，也可以使用蛋白质化学或分子改变的任何其他方式。
表面重构
此方法包括：
(a)通过构建非人抗体可变区的三维模型，确定非人(例如啮齿动物)抗体(或其片段)的可变区的构象结构；
(b)利用来自足够数量的非人和人抗体可变区重和轻链的x射线晶体结构的相对可达性分布，产生序列对比，以给予一组重和轻链框架位置，其中在98％的足够数量的非人抗体重和轻链中序列对比位置是相同的；
(c)利用在步骤(b)中产生的框架位置的组，将非人抗体定义为人源化的、一组重链和轻链的表面暴露氨基酸残基；
(d)依据人抗体氨基酸序列，鉴定一组重链和轻链的表面暴露氨基酸残基，其最密切相同于在步骤(c)中定义的表面暴露的氨基酸残基的组，其中来自人抗体的重链和轻链是或不是天然成对的；
(e)在待人源化的非人抗体的氨基酸序列中，用在步骤(d)中确定的重链和轻链表面暴露的氨基酸残基的组替代在步骤(c)中定义的重链和轻链表面暴露的氨基酸残基的组；
(f)构建产生自在步骤(e)中指定的替代的非人抗体的可变区的三维模型；
(g)通过比较在步骤(a)和(f)中构建的三维模型，并依据在步骤(c)或(d)中确定的组，确定在待人源化的非人抗体的互补决定区的任何残基的任何原子的5埃内的任何氨基酸残基；以及
(h)将在步骤(g)中确定的任何残基从人改变到原来非人氨基酸残基，从而定义表面暴露的氨基酸残基的非人抗体人源化组；前提条件是，无需首先进行步骤(a)，但必须在步骤(g)以前进行。
超人源化
该方法比较非人序列与功能性人种系基因库。选择了编码相同或密切相关于非人序列的规范结构的那些人基因。那些选择的在CDR内具有最高同源性的人基因被选作FR供体。最后，将非人CDR移植到这些人FR上。这种方法描述于专利WO 2005/079479A2。
人类序列含量优化
这种方法比较了非人(例如小鼠)序列与人种系基因库并且差异被评定为人类序列含量(HSC)，其在潜在的MHC/T细胞表位的水平量化序列。然后通过最大化它的HSC而不是使用全局同一性措施来人源化靶序列以产生多种不同的人源化变体(描述于MolecularImmunology,44,(2007)1986-1998中)。
框架重排
将非人抗体的CDR框内融合于涵盖所有已知的重链和轻链人种系基因框架的cDNA池。然后通过例如淘选噬菌体展示抗体库来选择人源化抗体。这描述于Methods 36,43-60(2005)。
使用叠氮化物修饰抗体
可通过三步方法制备抗体以用于与药物接头缀合：
(1)在合适的表达系统(例如CHO细胞系)中表达携带核心N-聚糖的抗体(Ab)。根据Kabat的编号系统，核心N-聚糖通常与重链的Asn-297缀合；
(2)利用内切糖苷酶修剪所有聚糖同种型(复合、杂交、高甘露糖)以离开核心GlcNAc；并且
(3)酶促转移至携带叠氮基团的N-乙酰半乳糖残基的核心GlcNAc以用于与药物接头缀合。
以上方法的综述阐述于van Geel,R.等,Bioconjugate Chemistry,2015,26,2233-2242；DOI：10.1021/acs.bioconjchem.5b00224中。可选地，可使用一锅法-参见实施例。
实施方案
X
在一些实施方案中，X为单键。
在其他实施方案中，X为-CH2-。
在另外的实施方案中，X为-C2H4-。
在一些实施方案中，n为1至4。
在这些实施方案的一些中，n为1。
在其他这些实施方案中，n为2。
在另外的这些实施方案中，n为4。
R7
在一个实施方案中，R7为甲基。
在另一个实施方案中，R7为苯基。
R2
当C2与C3之间存在双键时，R2选自：
(a)C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自包括以下的组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(b)C1-5饱和的脂族烷基；
(c)C3-6饱和的环烷基；
(d)
其中R21、R22和R23中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R2基团中碳原子的总数不超过5；
(e)
其中R25a和R25b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及
(f)
其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基。
当R2为C5-10芳基时，它可以是C5-7芳基。C5-7芳基可以是苯基或C5-7杂芳基，例如呋喃基、苯硫基和吡啶基。在一些实施方案中，R2优选为苯基。在其他实施方案中，R12优选为苯硫基，例如，苯硫-2-基和苯硫-3-基。
当R2为C5-10芳基时，它可以是C8-10芳基，例如喹啉基或异喹啉基。喹啉基或异喹啉基可通过任何可用环位置结合PBD核心。例如，喹啉基可为喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基以及喹啉-8-基。在这些喹啉基中，喹啉-3-基和喹啉-6-基可为优选的。异喹啉基可为异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基以及异喹啉-8-基。在这些异喹啉基中，异喹啉-3-基和异喹啉-6-基可为优选的。
当R2是C5-10芳基时，它可携带任何数目的取代基。优选携带1至3个取代基，更优选1和2个取代基，并且最优选单取代基。取代基可以是任何位置。
在R2为C5-7芳基的情况下，单个取代基优选地处于和连接化合物的其余部分的键不相邻的环原子上，即，它优选地在连接化合物的其余部分的键的β或γ位。因此，在C5-7芳基为苯基的情况下，取代基优选地处于间位或对位，并且更优选处于对位。
在R2为C8-10芳基(例如喹啉基或异喹啉基)的情况下，它可在喹啉或异喹啉环的任何位置上携带任何数目的取代基。在一些实施方案中，它具有一个、两个或三个取代基，并且这些取代基可以在近侧环或远侧环或两者(如果多于一个取代基)上。
R2取代基，当R2为C5-10芳基时
如果R2上的取代基在R2为C5-10芳基时为卤素，那么它优选为F或Cl，更优选Cl。
如果R2上的取代基在R2为C5-10芳基时为醚，那么在一些实施方案中它可以是烷氧基，例如，C1-7烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或在一些实施方案中它可以是C5-7芳氧基(例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基)。烷氧基本身可进一步被取代，例如被氨基(例如二甲氨基)取代。
如果R2上的取代基在R2为C5-10芳基时为C1-7烷基，那么它可优选为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)。
如果R2上的取代基在R2为C5-10芳基时为C3-7杂环基，那么它在一些实施方案中可以是C6含氮杂环基，例如吗啉代、硫吗啉代、哌啶基、哌嗪基。这些基团可以通过氮原子结合PBD部分的其余部分。这些基团可被例如C1-4烷基进一步取代。如果C6含氮杂环基是哌嗪基，则所述另外的取代基可在第二氮环原子上。
如果R2上的取代基在R2为C5-10芳基时为双-氧基-C1-3亚烷基，这优选为双-氧基-亚甲基或双-氧基-亚乙基。
如果R2上的取代基在R2为C5-10芳基时为酯，这优选为甲基酯或乙基酯。
当R2为C5-10芳基时特别优选的取代基包括甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代以及甲基-苯硫基。R2的其他特别优选的取代基是二甲基氨基丙氧基和羧基。
当R2为C5-10芳基时特别优选的取代的R2基团包括但不限于4-甲氧基-苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、3,4-双氧基亚甲基-苯基、4-甲基苯硫基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、异喹啉-3-基和异喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基以及萘基。另一种可能的取代的R2基团为4-硝基苯基。特别感兴趣的R2基团包括4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和3,4-双氧基亚甲基-苯基。
当R2是C1-5饱和的脂族烷基时，它可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方案中，它可以是甲基、乙基或丙基(正戊基或异丙基)。在这些实施方案的一些中，它可以是甲基。在其他实施方案中，它可以是丁基或戊基，其可以是直链或支链的。
当R2是C3-6饱和的环烷基时，它可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，它可以是环丙基。
当R2为
时，R21、R22和R23中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R2基团中碳原子的总数不超过5。在一些实施方案中，R2基团中碳原子的总数不超过4或不超过3。
在一些实施方案中，R21、R22和R23中的一个是H，并且其他两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
在其他实施方案中，R21、R22和R23中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
在一些实施方案中，不是H的基团选自甲基和乙基。在这些实施方案的一些中，不是H的基团是甲基。
在一些实施方案中，R21是H。
在一些实施方案中，R22是H。
在一些实施方案中，R23是H。
在一些实施方案中，R21和R22是H。
在一些实施方案中，R21和R23是H。
在一些实施方案中，R22和R23是H。
特别感兴趣的R2基团为：
当R2为
时，R25a和R25b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基。在一些实施方案中，不是H的基团是任选取代的苯基。如果苯基任选取代基为卤素，那么它优选是氟。在一些实施方案中，苯基是未取代的。
当R2为
时，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基。如果苯基任选取代基为卤素，那么它优选是氟。在一些实施方案中，苯基是未取代的。
在一些实施方案中，R24选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。在这些实施方案的一些中，R24选自H和甲基。
当C2与C3之间存在单键时，
R2为
其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯。
在一些实施方案中，优选的是R26a和R26b均为H。
在其他实施方案中，优选的是R26a和R26b均为甲基。
在另外的实施方案中，优选的是R26a和R26b中的一个是H，并且另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基是任选取代的。在这些另外的实施方案中，可进一步优选的是，不是H的基团选自甲基和乙基。
R12
对于R2的以上偏好同样适用于R12。
在本发明的一个实施方案中，DL为
药物负载量
药物负载量是每种抗体(例如抗体)的PBD药物的平均数量。
可以通过常规方法如UV、反相HPLC、HIC、质谱法、ELISA测定和电泳来表征来自缀合反应的ADC的制剂中每种抗体的药物的平均数量。还可以确定就p而言ADC的数量分布。通过ELISA，可确定ADC的特定制剂中p的平均值(Hamblett等(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070；Sanderson等(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852)。然而，通过ELISA的抗体-抗原结合和检测限，无法辨别p(药物)值的分布。此外，用于检测抗体-药物缀合物的ELISA测定并不确定在何处药物部分连接于抗体，如重链或轻链片段、或特定氨基酸残基。在一些情况下，可以通过方式如反相HPLC或电泳来实现其中p是一定值的均质ADC与具有其他药物负载量的ADC的分离、纯化、和表征。这样的技术也适用于其他类型的缀合物。
对于本发明的抗体-药物缀合物，p受抗体上的连接位点的数目(即叠氮基团的数目)的限制。例如，抗体可仅具有一个或两个叠氮基团，药物接头可连接至所述叠氮基团。
通常，在缀合反应期间，将小于理论最大值的药物部分缀合于抗体。可以以几种不同的方式控制ADC的负载量(药物/抗体比率)，包括：(i)限制药物-接头中间体(D-L)或接头试剂相对于抗体的摩尔过量，以及(ii)限制缀合反应时间或温度。
在抗体的多于一个亲核或亲电子基团与药物-接头中间体或接头试剂、接着是药物部分试剂反应的情况下，那么得到的产物是ADC化合物与连接于抗体的药物部分的分布的混合物，例如1、2、3等。液相色谱法如聚合物逆相(PLRP)和疏水性相互作用(HIC)可按照药物负载量值来分离混合物中的化合物。可以分离具有单药物负载量值(p)的ADC的制剂，然而，这些单负载量值ADC可能仍然是非均匀混合物，这是因为可以经由接头在抗体上的不同位点处连接药物部分。
因此，本发明的抗体-药物缀合物组合物包括抗体-药物缀合物化合物的混合物，其中抗体具有一个或多个PBD药物部分以及其中药物部分可以在不同的氨基酸残基处连接于抗体。
在一个实施方案中，每个抗体的二聚体吡咯并苯并二氮杂
基团的平均数目在1至8的范围内。在一些实施方案中，所述范围选自1至4、1至4、2至4以及1至3。
在一些实施方案中，每个抗体存在一个或两个二聚体吡咯并苯并二氮杂
基团。
包括其他形式
除非另外指明，否则上文包括这些取代基的熟知的离子、盐、溶剂合物和受保护形式。例如，提到羧酸(-COOH)还包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂合物，以及常规受保护形式。类似地，提到氨基包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂合物，以及氨基的常规受保护形式。类似地，提到羟基还包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂合物以及常规受保护形式。
盐
可方便或可期望制备、纯化和/或处理活性化合物的对应盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例论述于Berge等,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中。
例如，如果化合物是阴离子型，或具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，诸如Na+和K+；碱土金属阳离子，诸如Ca2+和Mg2+；以及其他阳离子，诸如Al+3。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见季胺离子的实例为N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子型，或具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，那么可与合适的阴离子形成盐。合适无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和戊酸。合适聚合物有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下聚合物酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
溶剂合物
可方便或可期望制备、纯化和/或处理活性化合物的对应溶剂合物。本文在常规意义上使用的术语“溶剂合物”是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂为水，那么溶剂合物可合宜地指水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明包括这样的化合物，其中溶剂添加在PBD部分的亚胺键上，其在下面示出，其中溶剂是水或醇(RAOH，其中RA是C1-4烷基)：
这些形式可以被称为PBD的甲醇胺和甲醇胺醚形式(如以上在对于R10的节段中所描述的)。这些平衡(equilibria)的平衡(balance)取决于其中发现化合物的条件以及部分本身的本质。
可以以固体形式来分离这些特定化合物，例如通过冷冻干燥。
异构体
本发明的某些化合物可以一种或多种特定的几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转异构、立体异构、互变异构、构象异构或端基差向异构形式存在，包括但不限于顺式-和反式-；E-和Z-式；c-、t-和r-式；内-和外-式；R-、S-和内消旋-式；D-和L-式；d-和l-式；(+)和(-)式；酮-、烯醇-和烯醇化物-式；顺式(syn-)和反式(anti-form)；顺错-和反错-式；α-和β-式；直立键和平伏键式；船-、椅-、扭曲-、信封-和半椅-式；以及其组合，在下文将其统称为“异构体”(或“异构形式”)。
术语“手性”是指具有不能与其镜像配偶体重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但关于原子或基团在空间中的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质及反应性。非对映异构体的混合物可在诸如电泳及色谱的高分辨率分析程序下分离。
“对映异构体”是指化合物的彼此为不可重叠镜像的两种立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明化合物可以含有不对称或手性的中心，且因此以不同的立体异构体形式存在。意欲本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(如外消旋混合物)，均构成本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指示平面偏振光通过化合物来旋转的标志，其中(-)或l意指化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体为相同的，其为彼此的镜像除外。特定立体异构体还可称为对映异构体，且这类异构体的混合物常称为对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性时出现。术语“外消旋混合物”及“外消旋物”是指两种对映异构物质的缺乏光学活性的等摩尔混合物。
应注意，除了如下文针对互变异构形式所讨论的之外，明确排除如本文所用的术语“异构体”之外的是结构(或构造)异构体(即，原子之间的连接不同，而非仅原子在空间中的位置不同的异构体)。例如，提到甲氧基-OCH3不应解释为提到其结构异构体羟基甲基-CH2OH。类似地，提到邻-氯苯基不解释为提到其结构异构体间-氯苯基。然而，提到一类结构可很好地包括落入所述类别内的结构异构形式(例如C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基)。
以上排除不涉及互变异构形式，例如，酮、烯醇和烯醇化物形式，如例如在以下互变异构对中：酮/烯醇(以下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮以及硝基/酸硝基。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能量屏障来互相转化的不同能量的结构异构体。举例来说，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的互相转化，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过使一些键合电子重组来互相转化。
注意，确切地包括在术语“异构体”中的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可处于任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可处于任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可处于任何同位素形式，包括16O和18O等。
可以被并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟以及氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl以及125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例如那些其中并入放射性同位素诸如3H、13C和14C的化合物。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定法，或用于患者的放射性治疗。本发明的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有与分布、代谢、和排泄(ADME)相关的改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性。用较重同位素诸如氘进行的取代可提供由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量要求减少。18F标记化合物可用于PET或SPECT研究。通常可以通过进行在以下描述的方案中或在实施例中以及在制备中公开的程序，通过用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物及其前药。另外，用更重的同位素，具体地氘(即，2H或D)进行的取代可提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗性优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数的改善。应理解的是，在此上下文中氘被视为取代基。可以通过同位素富集系数来定义这种较重同位素(尤其是氘)的浓度。在本发明的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子旨在表示那个原子的任何稳定的同位素。
除非另外指明，否则提到具体化合物包括所有所述异构体形式，包括(全部或部分)其外消旋混合物和其他混合物。用于制备(例如，非对称合成)和分离(例如，分级结晶和色谱方法)所述异构形式的方法是本领域中已知的，或通过适应本文中教导的方法而容易地获得，或是以已知方式的已知的方法。
生物活性
体外细胞增殖测定
一般来讲，抗体-药物缀合物(ADC)的细胞毒性或细胞生长抑制活性通过以下方式测量：将具有受体蛋白的哺乳动物细胞在细胞培养基中暴露于ADC的抗体；将细胞培养约6小时至约5天的时段；并且测量细胞活力。基于细胞的体外测定用来测量本发明的ADC的生存力(增殖)、细胞毒性以及对细胞凋亡(半胱天冬酶活性)的诱导。
可以通过细胞增殖测定来测量抗体-药物缀合物的体外效力。
荧光细胞生存力测定是可商购获得的(Promega Corp.,Madison,WI)，基于鞘翅目(Coleoptera)荧光素酶的重组表达的均相测定方法(美国专利号5583024；5674713和5700670)。此细胞增殖测定基于存在的ATP(其为代谢活跃细胞的指标)的定量确定活细胞的数量(Crouch等(1993)J.Immunol.Meth.160:81-88；US 6602677)。以96孔格式进行
测定，从而使它适合于自动化高通量筛选(HTS)(Cree等(1995)AntiCancerDrugs 6:398-404)。均相测定程序涉及将单试剂(/>
试剂)直接添加到在补充血清的培养基中培养的细胞。不需要细胞洗涤、除去培养基和多次移液步骤。在加入试剂并混合之后的10分钟内，系统在384孔格式中检测到少至15个细胞/孔。可以用ADC来连续处理细胞，或可以处理它们，然后从ADC分离。通常，简短处理(即3小时)的细胞显示出与连续处理的细胞相同的效力效应。
均相的“添加-混合-测量”格式导致细胞裂解和成比例于ATP的存在量的发光信号的产生。ATP的量正比于在培养物中存在的细胞的数目。
测定产生“辉光型(glow-type)”发光信号，所述发光信号由荧光素酶反应所产生，其具有通常大于5小时的半衰期，这取决于使用的细胞类型和培养基。以相对发光单位(RLU)来反映活细胞。通过重组萤火虫荧光素酶来氧化地脱羧底物甲虫荧光素(Beetle Luciferin)，同时具有ATP到AMP的伴随转化和光子的产生。
还可以通过细胞毒性测定来测量抗体-药物缀合物的体外效力。用PBS洗涤培养的贴壁细胞(adherent cell)，用胰蛋白酶脱离、稀释在包含10％FCS的完全培养基中、离心、再悬浮在新鲜培养基中并用血细胞计数器计数。直接计数悬浮培养物。适用于计数的单分散细胞悬浮液可需要通过反复抽吸来搅拌悬浮液以打散细胞团块。
将细胞悬浮液稀释至所需接种密度并分配(100μl/孔)到黑色96孔板中。温育贴壁细胞系的板过夜以允许贴壁(adherence)。在接种的当天可以使用悬浮细胞培养物。
在适当的细胞培养基中制备ADC(20μg/ml)的储备溶液(1ml)。通过连续转移100μl到900μl的细胞培养基，在15ml离心管中制备储备ADC的10倍连续稀释液。
在先前平板接种有细胞悬浮液(100μl)的96孔黑色板中对每个ADC稀释液(100μl)分配四个重复孔，从而产生200μl的最终体积。对照孔接收细胞培养基(100μl)。
如果细胞系的倍增时间大于30小时，则ADC温育持续5天，否则进行四天培育。
在温育期结束时，用Alamar蓝测定来评估细胞生存力。将AlamarBlue(Invitrogen)分配于整板上(20μl/孔)并温育4小时。在Varioskan闪光板读取器上测量激发570nm、发射585nm下的Alamar蓝荧光。由ADC处理孔中的平均荧光(相比于对照孔中的平均荧光)计算细胞存活百分比。
用途
本发明的缀合物可用于在靶标位置提供PBD化合物。
靶标位置优选是增殖细胞群。抗体是增殖细胞群上存在的抗原的抗体。
在一个实施方案中，抗原不存在或以与增殖细胞群(例如肿瘤细胞群)中存在的抗原的量相比降低的水平存在于非增殖细胞群中。
在靶标位置处，接头可被切割以便释放化合物RelA。因此，缀合物可用于选择性地将化合物RelA提供至靶标位置。
接头可被存在于靶标位置处的酶切割。
靶标位置可以是在体外、体内或离体。
本发明的抗体-药物缀合物(ADC)化合物包括具有抗癌活性的效用的那些化合物。具体地讲，化合物包括通过接头与PBD药物部分(即毒素)缀合(即共价连接)的抗体。当药物不与抗体缀合时，PBD药物具有细胞毒性作用。因此，通过与抗体缀合来调节PBD药物部分的生物活性。本发明的抗体-药物缀合物(ADC)选择性地将有效剂量的细胞毒性剂递送至肿瘤组织，由此可实现更大的选择性，即更低的有效剂量。
因此，在一方面，本发明提供了如本文描述的在治疗中使用的缀合物化合物。
在另外的方面，还提供了如本文描述的用于治疗增生性疾病的缀合物化合物。本发明的第二方面提供了缀合物化合物在制造用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
本领域的普通技术人员能够容易地确定候选缀合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病状。例如，可以方便地用来评估由特定化合物提供的活性的测定描述于以下实施例中。
术语“增殖性疾病”涉及过度或异常细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，其不是所期望的，如，肿瘤或增生性生长(无论是在体外或体内)。
增殖性病状的实例包括但不限于良性、恶化前和恶性细胞增殖，包括但不限于赘生物和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、淋巴瘤、白血病、银屑癣、骨疾病、纤维增殖性病症(例如结缔组织的纤维增殖性病症)、以及动脉粥样硬化。特别受关注的癌症包括但不限于白血病和卵巢癌。
可治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠道(包括例如，肠、结肠)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、大脑和皮肤。
特别感兴趣的病症包括但不限于癌症，包括转移性癌症和转移性癌细胞，如循环肿瘤细胞，其可被发现在体液如血液或淋巴液中循环。特别感兴趣的癌症包括乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、子宫癌、肝癌、膀胱癌、子宫内膜癌和前列腺癌以及淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤，NHL)和白血病(尤其是急性骨髓性白血病，AML)。
其他感兴趣的病症包括其中Axl过表达，或其中Axl拮抗作用将提供临床益处的任何病状。这些包括免疫紊乱、心血管障碍、血栓形成、糖尿病、免疫检查点病症、纤维化病症(纤维化)或增殖性疾病如癌症，特别是转移性癌症。此外，已知Axl在许多上皮源性癌症中起作用。
感兴趣的纤维化病症包括斜视(strabmisus)、硬皮病、瘢痕瘤、肾源性系统性纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、囊胞性纤维化(CF)、系统性硬化病、心肌纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、其他类型的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、肾纤维化、癌症以及动脉粥样硬化。在这些疾病中，纤维化在组织中的慢性发展导致受累器官的架构的显著改变并且随后造成器官功能缺陷。由于对器官的这一持续磨耗过程，涉及纤维化的许多疾病通常是进展性病状并且具有不良的远期预后(参见Rockey,D.C.、Bell,P.D.和Hill,J.A.(2015),N.Engl.Med.,第372卷,第1138-1149页)。
预期本发明的抗体-药物缀合物(ADC)可用于治疗各种疾病或病症，例如特征为肿瘤抗原过度表达的疾病或病症。示例性病状或过度增生性病症包括良性或恶性肿瘤、白血病、血液病以及淋巴恶性肿瘤。其他病状或过度增生性病症包括神经元病症、神经胶质病症、星形细胞病症、下丘脑病症、腺病症、巨噬细胞病症、上皮病症、间质病症、囊胚腔病症、炎症性病症、血管生成和免疫病症(包括自身免疫性病症)。
通常，待治疗的疾病或病症是过度增殖性疾病，诸如癌症。本文待治疗的癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌以及头颈癌。
ADC化合物可用于治疗的自身免疫疾病包括风湿性病症(例如类风湿性关节炎、肖格伦综合征、硬皮病、狼疮如SLE和狼疮性肾炎、多肌炎/皮肌炎、冷沉球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征和银屑病性关节炎)、骨关节炎、自身免疫性肠胃及肝脏病症(例如炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和乳糜泻)、血管炎(例如，ANCA相关血管炎，包括丘-斯血管炎、韦格纳肉芽肿病和多动脉炎(polyarteriitis))、自身免疫性神经系统障碍(例如，多发性硬化、视性眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome)、重症肌无力、视神经脊髓炎、帕金森病、阿尔茨海默病和自身免疫性多发性神经病)、肾脏病症(例如，肾小球性肾炎、古德帕斯丘综合征和贝尔热病)、自身免疫性皮肤病症(例如，银屑病、风疹、荨麻疹、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和皮肤型红斑狼疮)、血液系统病症(例如，血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听觉疾病(例如，内耳疾病和听力丧失)、白塞氏病(Behcet'sdisease)、雷诺氏综合征(Raynaud's syndrome)、器官移植和自身免疫性内分泌失调(例如，糖尿病相关自身免疫性疾病如胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、爱迪生病(Addison’sdisease)以及自身免疫性甲状腺病(例如格雷夫斯病(Graves’disease)和甲状腺炎))。更优选的所述疾病包括，例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、ANCA相关血管炎、狼疮、多发性硬化、干燥综合征、格雷夫斯病、IDDM、恶性贫血、甲状腺炎和肾小球肾炎。
治疗方法
本发明的缀合物可以用于治疗方法中。还提供了一种治疗方法，其包括将治疗有效量的本发明的缀合物化合物施用至需要治疗的受试者。术语“治疗有效量”是足以对患者显示益处的量。这样的益处可以是至少改善至少一种症状。施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于待治疗对象的特性和严重性。治疗处方，例如，对剂量的决定，是在全科医生和其他医生的责任范围内。
本发明的化合物可以单独地施用或与其他治疗同时或相继地组合施用，取决于待治疗的病状。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性剂，包括例如药物，诸如化疗剂)；手术；以及放射疗法。
不考虑作用机理，“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒物植物生物碱、细胞毒素/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂以及激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶治疗”和常规化学疗法中使用的化合物。
化学治疗剂的实例包括：厄洛替尼(
Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(/>
Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)、吉西他滨(/>
Lilly)、PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺式二胺，二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇(/>
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥单抗(/>
Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，/>
Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N、N-二甲基乙胺，/>
)和多柔比星/>
Akti-1/2、HPPD以及雷帕霉素。
化学治疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(
Sanofi)、硼替佐米(
Millennium Pharm.)、索坦(/>
SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(/>
Novartis)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(
AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，
Wyeth)、拉帕替尼(/>
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(/>
BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(/>
AstraZeneca)、伊立替康(/>
CPT-11，Pfizer)、替吡法尼(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(无聚氧乙烯蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg,Il)、凡德他尼(rINN，ZD6474，/>
AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、替西罗莫司(/>
Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎磷酰胺(canfosfamide)(/>
Telik)、噻替派和环磷酰胺/>
烷基磺酸酯如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶如苯佐替派、卡波醌、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基密胺，包括六甲蜜胺、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基密胺；己酸配质(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；萨科迪汀(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔抗生素(例如卡里奇霉素、卡里奇霉素γ1I、卡里奇霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素、达内霉素A；二膦酸盐如氯膦酸盐；埃斯佩拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色素蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾激素类(anti-adrenal)如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；贝拉布昔(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地佛法明；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美登醇(maytansinoid)如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫皮达明(mopidanmol)；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；/>
多糖复合物(JHSNatural Products，Eugene，OR))；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨/>
诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(/>
Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A如维甲酸；以及任何前述项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中还包括：(i)抗激素剂，其用于调节或抑制对肿瘤的激素作用如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括，例如，它莫西芬(包括
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奥那司酮和/>
(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其在肾上腺中调节雌激素的产生，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、/>
(醋酸甲地孕酮)、/>
(依西美坦；Pfizer)、福司曲星(formestanie)、法倔唑、
(伏氯唑)、/>
(来曲唑；Novartis)以及/>
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，尤其是在涉及异常细胞增殖的信号传导通路中抑制基因表达的那些反义寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf和H-Ras，如奥利默森(oblimersen)(/>
Genta Inc.)；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如，
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因疗法疫苗，例如，
和/>
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如/>
rmRH；(ix)抗血管生成剂如贝伐单抗(/>
Genentech)；以及任何前述项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中还包括治疗性抗体如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(
Genentech)；西妥昔单抗(/>
Imclone)；帕尼单抗(
Amgen)、利妥昔单抗(/>
Genentech/Biogen Idec)、奥法木单抗(/>
GSK)、帕妥珠单抗(PERJETATM，OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥单抗(
Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)以及抗体药物缀合物、吉妥珠单抗、奥佐米星(/>
Wyeth)。
与本发明的缀合物组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、那他珠单抗、巴品珠单抗、贝伐珠单抗、莫比伐单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、替他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。
根据本发明并且根据本发明使用的药物组合物，除活性成分(即缀合物化合物)之外，还可以包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员众所周知的其他材料。所述物质应为无毒的并且应不干扰活性成分的功效。载体或其他材料的确切性质将取决于施用途径，所述施用途径可以是口服、或通过注射，例如皮肤、皮下、或静脉内注射。
用于口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液体形式。片剂可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包含固体载体如明胶。
对于静脉内、皮肤或皮下注射、或在痛苦部位处的注射，活性成分将具有肠胃外可接受的水性溶液的形式，所述水性溶液是无热原的并具有适宜的pH、等渗性和稳定性。本领域的相关技术人员使用例如等渗媒介物如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液完全能够制备合适的溶液。根据需要，可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
制剂
虽然可以单独地使用(例如，施用)缀合物化合物，但通常优选的是，它呈现为组合物或制剂。
在一个实施方案中，组合物是药物组合物(例如，制剂(formulation)、制剂(preparation)、药剂)，其包含如本文所描述的缀合物化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，组合物是药物组合物，其包含如本文所描述的至少一种缀合物化合物和本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分，所述药学上可接受的成分包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、增香剂以及甜味剂。
在一个实施方案中，组合物还包含其他活性剂，例如，其他治疗剂或预防剂。
在标准的制药教科书中可以找到合适的载体、稀释剂、赋形剂等。参见，例如，Handbook of Pharmaceutical Additives,第2版(M.Ash和I.Ash编),2001(SynapseInformation Resources,Inc.,Endicott,New York,USA)、Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins出版,2000；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,1994。
本发明的另一方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括混合至少一种[11C]放射性标记缀合物或缀合物样化合物(如本文所定义)、以及本领域技术人员众所周知的一种或多种其他药学上可接受的成分，例如，载体、稀释剂、赋形剂等。如果配制成离散单位(例如，片剂等)，则每个单位含有预定量(剂量)的活性化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与所考虑的受试者(例如，人)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的含义上也必须为“可接受的”。
制剂可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。所述方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来讲，通过以下方式来制备制剂：使活性化合物与载体(例如，液体载体、细分固体载体等)均匀且紧密地缔合在一起，并且然后将产品成形(如果需要的话)。
可以制备用于提供快速或缓慢释放；立即、延迟、定时或持续释放；或其组合的制剂。
适用于胃肠外施用(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性的、等渗的、无热原的、无菌液体(例如，溶液、悬浮液)，其中溶解、悬浮或以其他方式(例如，在脂质体或其他微颗粒中)提供活性成分。这样的液体可以另外包含其他药学上可接受的成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂以及溶质，所述药学上可接受的成分使制剂与预期接受者的血液(或其他相关体液)等渗。赋形剂的实例包括，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于此类制剂的合适的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，液体中活性成分的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即时添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
剂量
本领域的技术人员应认识到，缀合物化合物和包含缀合物化合物的组合物的适当剂量可在各个患者之间不同。确定最优剂量一般将涉及在治疗益处的水平和任何风险或有害副作用之间进行平衡。所选剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于具体化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料，病状的严重性以及患者的种类、性别、年龄、体重、病状、一般健康状况和以前病史。化合物的量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医生酌定，但是总体上将剂量选择成在作用部位获得局部浓度，其实现所需效果而不导致大致上有害或有毒的副作用。
施用可在整个治疗过程中以一次剂量、连续或间歇地(例如在适当的时间间隔下，以分剂量)实现。确定最有效施用方式和剂量的方法为本领域技术人员熟知并且将随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。单次或多次施用可根据由治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式来执行。
一般来讲，活性化合物的合适剂量在约100ng至约25mg(更通常地为约1μg至约10mg)/千克受试者体重/天。当活性化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，施用量基于母体化合物来计算，因此待使用的实际重量成比例增加。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将活性化合物施用至人类患者：约100mg，每日3次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将活性化合物施用至人类患者：约150mg，每日2次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将活性化合物施用至人类患者：约200mg，每日2次。
然而，在一个实施方案中，根据以下剂量方案将缀合物化合物施用至人类患者：约50或约75mg，每日3次或4次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将缀合物化合物施用至人类患者：约100或约125mg，每日2次。
上文描述的剂量可以适用于缀合物(包括PBD部分和与抗体的接头)或适用于有效量的提供的PBD化合物，例如在接头的切割以后可释放的化合物的量。
为预防或治疗疾病，本发明的ADC的适当剂量将取决于如上文定义的待治疗疾病的类型、疾病的严重性和病程、分子是出于预防还是治疗的目的施用、先前疗法、患者的病史和对抗体的反应，以及主治医师的判断。分子适合一次或经由一系列治疗对患者施用。取决于疾病的类型及严重性，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-20mg/kg)的分子可为用于向患者施用的初始候选剂量，无论例如通过一或多次分开施用或通过连续输注。取决于以上提及的因素，典型的每日剂量可能在约1μg/kg至100mg/kg或更高的范围内。待施用至患者的ADC的示例性剂量在约0.1mg/kg至约10mg/kg患者体重的范围内。对于历经若干天或更长时间的重复施用，取决于病状，治疗持续直到出现所需疾病症状抑制。示例性剂量方案包括施用约4mg/kg的初始负载剂量，接着每周、每两周、或每三周施用另外剂量的ADC的疗程。其他施用方案可能适用。此疗法的进展易于通过常规技术和测定来监测。
治疗
如本文在治疗病状的上下文中所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，不论人还是动物(例如在兽医应用中)，其中获得一些所需的治疗效果，例如，抑制病状的进展，并且包括降低进展速率、终止进展速率、消退病状、改善病状和治愈病状。还包括作为预防性措施的治疗(即预防、防止)。
如本文所用的术语“治疗有效量”涉及当根据需要的治疗方案施用时，有效产生与合理的益处/风险比相匹配的一些所需治疗效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。
相似地，如本文所用的术语“预防性地有效量”涉及当根据需要的治疗方案施用时，有效产生与合理的益处/风险比相匹配的一些所需预防效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。
药物缀合物的制备
本发明的抗体药物缀合物可通过如例如van Geel,R.等,BioconjugateChemistry,2015,26,2233-2242；DOI:10.1021/acs.bioconjchem.5b00224中所述的方法通过将以下药物接头：
与含叠氮化物的抗体缀合来制备。合适的方法包括但不限于在例如，具有选自DMF、DMSO和DMA的任选助溶剂的含水条件中的无铜缀合。
药物接头可例如参考用于接头合成的WO 2016/053107和用于PBD二聚体的例如以下文档根据实施例合成并进行适当修改：WO 2011/130598、WO2013/055987、WO2014/057074。
受试者/患者
受试者/患者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋目动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿类动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪(例如，猪)、绵羊科动物(例如，绵羊)、牛科动物(例如，奶牛)、灵长类动物、猿猴(例如，猴或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
此外，受试者/患者可以是它的任何发育形式，例如，胎儿。在一种优选的实施方案中，受试者/患者是人。
实施例
中间体3的合成
在N2气氛下将BCN醇(0.384g，2.55mmol)在MeCN(25mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加氯磺酰基异氰酸酯(CSI)(0.255mL，415mg，2.93mmol，1.15当量)。搅拌15分钟后，逐滴添加Et3N(1.42mL，1.03g，10.2mmol，4当量)并且再继续搅拌10分钟。接着，添加2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸(1.0g，6.1mmol，2.4当量)在H2O(5mL)中的溶液，并且将反应混合物搅拌至室温，持续2h。此后，添加CHCl3(50mL)和H2O(100mL)，并且将层分离。向分液漏斗中的水层添加CH2Cl2(100mL)并在层的分离之前用1N HCl将pH调节至4。将水层用CH2Cl2(2×100mL)萃取两次，将有机层合并并干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在二氧化硅上通过瓶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2至在CH2Cl2中的20％MeOH洗脱。得到为无色粘性蜡状物的0.42g(1.0mmol，39％)的3。
药物接头的合成
化合物1可如WO2014/057074中所述进行合成-参见化合物22。
(a)称取四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4，4.8mg，4.15μmol)并放置在惰性气氛下。通过将N2鼓泡通过溶液来使吡咯烷(5.0μL，4.3mg，60μmol)在DCM(1mL)中的溶液脱气。通过将N2鼓泡通过溶液来使1(27mg，24μmol)在DCM(6mL)中的溶液脱气。在将N2鼓泡通过溶液的同时，添加脱气的吡咯烷溶液。将称取的Pd(PPh3)4溶解在DCM(1mL)中并添加0.9mL此溶液。在N2鼓泡50min后，添加DCM(25mL)并且将混合物用饱和NH4Cl(25mL)水溶液洗涤。分离后，用DCM(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过RP-HPLC(在H2O(0.1％甲酸)中的30-90％MeCN(0.1％甲酸))纯化残余物。将合并的级分通过SPE(HCO3 –)柱并浓缩。添加MeCN(50mL)后，再次将混合物浓缩。所得的残余物2用于下一步骤。
可以通过LCMS分析监测反应的转化。柱：XBridge BEH C18Intelligent Speed(IS)柱，
3.5μm(4.6mm x 20mm)。流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B(0.1％甲酸)。用PDA和ESI+进行检测。可以通过用MeCN稀释反应混合物来制备样品。
(b)向以上残余物2在CHCl3(5mL)中的溶液中添加3(15mg，36μmol，分子量418g/mol)在CHCl3(0.8mL)中的溶液。将所得混合物添加到固体EDC.HCl(4.7mg，25μmol)中，添加CHCl3(5mL)并将混合物搅拌30分钟。添加DCM(30mL)并且用水(30mL)洗涤所得的混合物。分离后，用DCM(30mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过RP-HPLC(在H2O(0.01％甲酸)中的30-90％MeCN(无酸))纯化残余物。在收集之前，用5％含水(NH4)HCO3填充HPLC收集管。然后用DCM(3×20mL)萃取合并的HPLC级分。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。获得为浅黄色/白色油状物的产物4(21mg，16μmol，分子量1323g/mol，67％，经两步)。
可以通过LCMS分析监测反应的转化。柱：XBridge BEH C18Intelligent Speed(IS)柱，
3.5μm(4.6mm x 20mm)。流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B(0.1％甲酸)。用PDA和ESI+进行检测。
抗体修饰
反应条件
一锅聚糖重塑的反应条件是：
15mg/ml抗体(～0.1mM)
来自化脓性链球菌的0.15mg/mL EndoSH(1％w/w)
1.13mg/mL His-TnGalNAcT(7.5％w/w)半乳糖-N-乙酰转移酶(GalNAcT)
2.5mM 6-N3GalNAc-UDP(25当量，相比于IgG)
10mM MnCl2
25mM Tris HCl ph 8.0
150mM NaCl
在30℃下温育16小时
这在AXL和B12上进行。
程序
此实施例的规模为25mg，这可根据需要改变。各个组分按顺序添加并混合：
106.5μL 25mM Tris pH 8.0、150mM NaCl(获得1667μL的最终体积)
1mL的在25mM Tris pH 8.0、150mM NaCl中的25mg/mL抗体
71.4μL的在25mM Tris pH 8.0中的3.5mg/mL EndoSH
389μL的在25mM Tris pH 8.0中的4.82mg/mL His-TnGalNAcT
16.7μL的在MQ中的1M MnCl2
83.4μL的在MQ中的0.1M 6-N3GalNAc-UDP
此混合物置于30℃下大约16小时。可通过对样品进行MS分析来评估经修饰的半乳糖残基的完成。在蛋白A亲和纯化后，可将少量产物样品用DTT还原并且随后进行MS分析。成功转移反应的典型质谱显示形成了一种主要产物(总重链的90％)，其由修饰的半乳糖转移至核心GlcNAc(Fuc)取代的Ab产生，以及一种次要产物(总重链的±10％)，其由修饰的半乳糖转移至核心GlcNAc(不具有岩藻糖)取代的Ab产生。
纯化程序
缓冲液
结合/洗涤缓冲液(TBS pH 7.5)：
20mM Tris HCl ph 7.5
150mM NaCl
用于内毒素去除的洗涤缓冲液(TBS pH 7.5+Triton-X100)：
20mM TrisHCl pH 7.5
150mM NaCl
0.2％Triton X-100
洗脱缓冲液：
0.1M甘氨酸pH 2.7
CIP缓冲液：
0.5M NaOH
程序
1.使用以下缓冲液洗涤MabSelectSure 5mL柱(5mL/min)，以便在应用样品前将柱清洁：
用至少5个柱体积(CV)的TBS pH 7.5洗涤柱
用15CV 0.5M NaOH洗涤柱
用5CV TBS pH 7.5洗涤柱
用5CV甘氨酸pH 2.7洗涤柱
用TBS pH 7.5洗涤柱，直到获得中性pH
2.通过离心(5min，4000g)或过滤(0.22或0.45μm过滤器)除去反应混合物中的沉淀
3.以2mL/min将样品上样并以5mL/min进行以下步骤：
用至少20CV TBS＝0.2％Triton X-100洗涤
用至少20CV TBS洗涤
用0.1M甘氨酸ph 2.7洗脱
4.通过添加1/5体积的1M Tric-HCl ph 8.0并混合来立即中和级分
5.在4℃下用3x≥50体积的PBS pH 7.4透析样品(3x≥1小时)
6.使用旋转过滤装置将样品浓缩至～20mg/mL
4与修饰抗体缀合以产生ConjA和ConjB
反应条件
15mg/ml叠氮基修饰的抗体(0.1M IgG)
0.5mM 4(相比于IgG 5当量＝2.5当量/叠氮化物)
10％DMF或25％丙二醇
PBS pH7.4
程序
1.在PBS pH7中添加9体积的16.67mg/ml叠氮基修饰的抗体
2.添加1体积的在DMF中的5mM 4并立即混合。
3.温育过夜。
4.通过RP-HPLC和MS测量转化率。
| 缀合物 | 抗体 |
| ConjA | AXL |
| ConjB | B12 |
ADC的纯化
样品制备
在上样到柱上之前，应满足以下要求：
有机溶剂≤5％
总样品体积≤CV的3％(对于Superdex 200 10/300GL，≤720μL，并且对于Superdex 200HiLoad 26/600，≤10ml)
无沉淀剂
可以使用以下程序完成以上要求：
1.用PBS pH7.4将样品稀释至≤5％的最终有机溶剂浓度
2.如果体积超过CV的3％，则使用Amicon Ultra离心过滤器(MWCO 10kDa)浓缩样品
3.通过离心除去可能的沉淀(在台式离心机中，10min，13000rpm)
纯化
使用Superdex 200 10/300GL柱(CV＝23ml，GE healthcare)在Akta Purifier-10上进行纯化。以0.5ml/min的流速进行以下洗涤步骤：
用1CV水洗涤柱
用1CV 0.5M NaOH洗涤柱。
用PBS pH 7.4(Sigma，D8537)平衡柱，直到获得中性pH。
将样品与0.5ml/min PBS pH7.4一起注入并收集1ml级分(总运行＝1.5CV)。将单体级分汇集并在4℃下用3x 1L的配制缓冲液(30mM组氨酸、200mM山梨糖醇、0.02％(w/v)tween-20，pH 6.0)透析。使用0.22μm过滤器对样品进行过滤灭菌，使用液氮快速冷冻并储存于-80℃。
fabricator消化的样品的质谱分析显示出一种主要产物(观察质量25691Da，总Fc/2片段的大约90％)，其与缀合的Fc/2片段相对应。还原样品的RP-HPLC分析表明平均DAR为1.98。
体外细胞毒性
H1299细胞获自ATCC(ATCC编号CRL-5803)。H1299培养基是补充有10％Gibco FBS的杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM))。使细胞在37℃、5％CO2下在湿润的培养箱中生长。将细胞悬浮液分配到96孔平底板中(每孔104个细胞)。在细胞培养基中制备储备ADC的一组8x 10倍稀释液。将各ADC稀释液(50μl/孔)分配到96孔板的含有细胞悬浮液的4个重复孔中。通过仅添加相同体积的培养基来制备对照孔。温育96小时后，通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基-苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓(MTS)测定(Promega，目录号G5421)按照制造商的说明测量细胞活力。在490nm处测量吸光度。细胞存活率(％)计算自4个ADC处理孔中的平均吸光度，相比于4个对照孔中的平均吸光度(100％)。由3个重复实验的平均数据生成剂量反应曲线，并且通过使用Prism(GraphPad，San Diego，CA)将数据拟合至具有可变斜率的S型剂量-反应曲线来确定EC50值。误差条指示标准偏差(SD)。
发现ConjA的EC50为0.0554μg/mL。
抗原结合研究
将Maxisorp板在+4℃下用人Axl抗原包被过夜(50ng/孔；在PBS中分批)。用SuperBlock缓冲液封闭非反应性位点(在+4℃或室温下过夜)。在样品缓冲液/PBS/Tween20中制备储备ADC的一组8x 3倍或5倍稀释液。将各ADC稀释液(60μl/孔)分配到包被板的4个重复孔中。通过添加相同体积的样品缓冲液/PBS/Tween20来制备对照孔。抗人κIgG-辣根过氧化物酶(HRP)缀合物用作二抗(1:5000，室温下1小时)。用1步Ultra TMB-ELISA底物溶液(75μL/孔；室温下5分钟)检测HRP。用0.6M HCl(75μL/孔)终止底物反应。使用450nm过氧化物酶程序在Envision上在450nm下测量光密度。使用Prism(GraphPad，San Diego，CA)由3个重复实验的平均数据生成抗原结合曲线。图1示出所获得的结果，其中▲为ConjA。误差条指示平均值的标准误差(SEM)。ConjA与包被在板上的Axl的细胞外结构域以高亲和力结合。
体内功效研究-MDA-MB-231
将5x 106个MDA-MB-231肿瘤细胞皮下植入雌性无胸腺裸小鼠中。当肿瘤体积达到88-172mm3时，开始使用媒介物或测试项目的ADC给药。ConjA以1mg/kg的剂量水平通过尾静脉注射静脉内(i.v.)施用一次。给药体积为10mL/kg体重，并逐步升高至每一只动物的体重。在肿瘤体积达到1500mm3的终点体积或在研究结束时(以先到者为准)对动物实施安乐死。在研究期间监测动物体重、任何不利的体征、治疗相关的副作用和临床体征。为了计算组平均肿瘤体积，应用以下规则：当动物由于肿瘤尺寸退出研究时，所记录的该动物的最终肿瘤体积被包括在内，其中该数据用于计算后续时间点的平均体积。当一组中少于50％的动物保留在研究中时，肿瘤体积和体重值不用于计算组平均肿瘤体积/体重。Prism(GraphPad，San Diego，CA)用于图形表示和统计分析。图2示出所获得的结果，其中▲为ConjA，并且○是单独的媒介物。误差条指示SEM。
单剂量的1mg/kg的ConjA强烈抑制肿瘤生长，其中10/10小鼠在给药后60天是无肿瘤的。
大鼠毒理学研究
方法
在单次静脉内剂量大鼠耐受性研究中评估ConjA。雄性sprague-dawley大鼠(n＝3/组)在第1天以3和6mg/kg给药ConjA，在给药后第21天进行尸体剖检。通过用于临床病理学的生命取样(第8天和第21天的血液)和用于药代动力学的重复取样，频繁监测体重和食物消耗。在尸体剖检时，对选定的器官进行肉眼观察，称重并保留以用于可能的组织病理学。
ConjA在3和6mg/kg下具有良好的临床耐受性。3和6mg/kg组的体重增加分别减少11％和21％，与食物消耗减少一致。若干血液学参数在第8天减少，主要在6mg/kg剂量组中(网织红细胞(-76％)、血红蛋白(-29％)、白血细胞(-66％)和血小板(-37％))，其中一些证据表明在第21天恢复。在尸体剖检时，在所有动物中观察到胸腺重量减少。因此，ConjA的最大耐受剂量(MTD)为6mg/kg。
体内功效研究–SN12C
在研究的第1天，雌性严重联合免疫缺陷小鼠(Fox Chase
CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl，Charles River)为十周龄，具有18.0g至21.6g的体重(BW)范围。在肿瘤植入当天，每只测试小鼠接受在右侧腹部皮下植入的5x 106个SN12C细胞(在磷酸盐缓冲盐水中的50％/>
Matrix/>
中的0.1mL细胞悬浮液)。SN12C是具有高水平的AXL表达(每个细胞～88,000个拷贝)的源自人肾细胞癌的异种移植模型。
当平均尺寸接近100至150mm3的目标范围时，监测肿瘤生长。使用卡尺在两个维度上测量肿瘤，并且使用下式计算体积：
肿瘤体积(mm3)＝w2x l/2
其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度，单位为mm。可假设1mg等于1mm3的肿瘤体积来估计肿瘤重量。
肿瘤植入后二十五天，指定为研究的第1天，将动物分选成五组(n＝8)，其具有108至172mm3的个体肿瘤体积且组平均肿瘤体积为120至123mm3。在研究的第1天，在单次注射中在侧尾静脉中静脉内施用所有处理。给药体积为0.2mL/20克体重(10mL/kg)，并按比例缩放至每只动物的体重。使用卡尺每周两次测量肿瘤，并且当其肿瘤达到2000mm3的终点体积时或在研究结束时(以先到者为准)对每只动物实施安乐死。研究在第60天结束。在1mg/kg的剂量下，ConjA在第60天研究结束时产生7/8完全应答者(CR)和6/8无瘤生存者(TFS)。
图3示出所获得的结果，其中：
○为单独媒介物；
◇为以1mg/kg给药的ConjB；
□为以0.3mg/kg给药的ConjA；
△为以0.6mg/kg给药的ConjA；
误差条指示SEM。
体内功效研究-Karpas299(AXL阴性)
在研究的第1天，雌性严重联合免疫缺陷小鼠(Fox Chase
CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl，Charles River)为九周龄，具有17.0至22.5g的体重(BW)范围。在肿瘤植入当天，每只测试小鼠接受在右侧腹部皮下植入的1x 107个Karpas-299细胞(0.1mL在PBS中的细胞悬浮液)。
当平均尺寸接近100至150mm3的目标范围时，监测肿瘤生长。使用卡尺在两个维度上测量肿瘤，并且使用下式计算体积：
肿瘤体积(mm3)＝w2x l/2
其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度，单位为mm。可假设1mg等于1mm3的肿瘤体积来估计肿瘤重量。
肿瘤植入后十天，指定为研究的第1天，将动物分选成四组，其具有108至126mm3的个体肿瘤体积且组平均肿瘤体积为113至117mm3。在研究的第1天，在单次注射中在侧尾静脉中静脉内施用所有处理。给药体积为0.2mL/20克体重(10mL/kg)，并按比例缩放至每只动物的体重。使用卡尺每周两次测量肿瘤，并且当其肿瘤达到2000mm3的终点体积时或在研究结束时(以先到者为准)对每只动物实施安乐死。研究在第29天结束。
图4示出所获得的结果，其中：
○为单独媒介物；
□为以1mg/kg给药的ConjA。
误差条指示SEM。
体内功效研究-源自胰腺癌患者的异种移植(PDX)PAXF 1657模型
来自Charles River的雌性nu/nu小鼠(NU-Foxn1nu)为至少8周龄，在第0天的体重(BW)范围为22.0至30.0g。在植入当天，从裸小鼠中的异种移植物中获得肿瘤片段。从供体小鼠中移除后，将肿瘤切割成片段(3-4mm边缘长度)并且放置在含有10％青霉素/链霉素的PBS中。受体动物通过吸入异氟烷被麻醉并在侧腹皮下接受单侧或双侧肿瘤植入物。
当足够数量的动物中的植入物体积接近50至250mm3的目标范围时，对动物和肿瘤植入物进行监测。使用卡尺在两个维度上测量肿瘤，并且使用下式计算体积：
肿瘤体积(mm3)＝w2x l/2
其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度，单位为mm。
随机化当天被指定为实验的第0天。在实验的第1天，将携带皮下PAXF 1657异种移植物的雌性nu/nu小鼠(组平均肿瘤体积109.0-110.1mm3)分组(每组n＝8)并开始给药。给药体积为0.1ml/20克体重(5ml/kg)，并按比例缩放至每只动物的体重。在第1天，在单次注射中静脉内(i.v.)施用所有处理(qd x 1)。使用卡尺每周两次测量肿瘤，并且当其肿瘤达到2000mm3的终点体积时或在研究结束时(以先到者为准)对每只动物实施安乐死。研究在第42天结束。各单剂量的ConjA(0.3、0.6和1mg/kg)导致在研究结束时肿瘤的彻底根除。
图5示出所获得的结果，其中：
○为单独媒介物；
◇为以1mg/kg给药的ConjB；
□为以0.3mg/kg给药的ConjA；
△为以0.6mg/kg给药的ConjA；
误差条指示SEM。竖直虚线指示给药开始(第1天)。
体内功效研究-源自食道癌患者的异种移植(PDX)ES0195模型
在研究开始时，来自北京AniKeeper Bio-Technology公司的雌性Balb/c裸小鼠为5-6周龄，具有20.2-24.6g的体重范围。将肿瘤片段(直径2-3mm，处于冰冷的没有血清的RPMI1640培养基中)皮下接种到24只雌性Balb/c裸小鼠的右侧腹部。
所有动物被随机分配到3个不同的研究组中。在第0天在Study Log软件上使用多任务方法进行随机化。在随机化时每组的平均肿瘤体积(mm3)+SD如下：～141mm3±47mm3。
在第1天，在单次注射中静脉内(i.v.)施用所有处理(qd x 1)。在研究的持续时间内每周两次测量体重。每周两次测量肿瘤体积。研究在给药开始后第51天终止。
图6示出所获得的结果，其中：
○为单独媒介物；
□为以1mg/kg给药的ConjA；
△为以1mg/kg给药的ConjB；
误差条指示SEM。竖直虚线指示给药开始(第1天)。
体外旁观者(bystander)活性研究
在SN12C和Karpas-299细胞系中对ConjA和同种型对照ADC ConjB的体外细胞毒性进行比较-Karpas299是AXL阴性的。SN12C是AXL阳性的。将贴壁的SN12C细胞用胰蛋白酶处理，重悬于1ml生长培养基中并轻柔混合，之后计数以确定细胞密度。在没有任何预处理的情况下，对悬浮的Karpas299细胞进行计数。使用LUNA-IITM自动细胞计数器通过台盼蓝拒染测定一式两份确定细胞密度。将SN12C细胞悬浮液在细胞特异性生长培养基中稀释至1x104个细胞/ml，并且将100μl/孔分配到无菌白色96孔平底微板中并且温育过夜以使细胞贴壁。与ADC应用同一天接种Karpas299细胞。
在无菌96孔聚丙烯板中，使用20μg/ml的起始ADC浓度并稀释于细胞特异性生长培养基中，以1:10比率制备过滤灭菌的ADC的连续稀释液并重复以产生八种连续稀释液。将ADC稀释液(包括储备溶液)分配到含有100μl接种的细胞悬浮液的经标记的白色96孔平底板的2个重复孔中，100μl/孔。对于培养基对照孔，将100μl细胞生长培养基分配到2个重复孔中，并且对于细胞系对照孔，将100μl生长培养基分配到先前分配到2个重复孔中的100μl细胞悬浮液上。所有板在37℃CO2充气(5％)培养箱中温育5天。对于两种细胞系，使用相同的细胞接种密度和温育时间进行测定；各自1x 103个细胞/孔温育5天(这些条件先前已针对此研究进行了优化)。
在5天温育期后，将板在600G(20℃)下离心5min，然后将100μl/孔小心转移到含有100μl接种的Karpas-299细胞(先前分配)的新鲜制备的白色96孔平底板上。所有板在37℃CO2充气(5％)培养箱中温育5天。在温育期后，将板在600G(20℃)下离心5min，然后将100μl/孔小心移除并弃去，并且使用
测定在孔中的剩余培养基上测量细胞活力。使用发光方案在Envision上读板并且使用Graphpad Prism软件分析数据。
序列
SEQ ID NO.1[1H12 VH，CDR下划线]
SEQ ID NO.2[1H12 VL，CDR下划线]
SEQ ID NO.3[1H12重链]
N*表示Asn297
SEQ ID NO.4[1H12轻链]
SEQ ID NO.5[1H12 VH CDR1]
SYGMS
SEQ ID NO.6[1H12 VH CDR2]
TISSGGSYTYYPDSVKG
SEQ ID NO.7[1H12 VH CDR3]
HPIYYTYDDTMDY
SEQ ID NO.8[1H12 VL CDR1]
SASSSVSSGNFH
SEQ ID NO.9[1H12 VL CDR2]
RTSNLAS
SEQ ID NO.10[1H12 VL CDR3]
QQWSGYPWT
SEQ ID NO.11[鼠5F11 VH，CDR下划线]
SEQ ID NO.12[鼠5F11VL，CDR下划线]
SEQ ID NO.13[5F11 VH CDR1]
RYWMS
SEQ ID NO.14[5F11 VH CDR2]
EINPDSSTINYTPSLKD
SEQ ID NO.15[5F11 VH CDR3]
PYYYGPFAY
SEQ ID NO.16[5F11 VL CDR1]
KASQSVSFAGTSLMH
SEQ ID NO.17[5F11 VL CDR2]
RASNLEA
SEQ ID NO.18[5F11 VL CDR3]
QQSREYPRT
SEQ ID NO.19[5F11 RHA]
SEQ ID NO.20[5F11 RHB]
SEQ ID NO.21[5F11 RHC]
SEQ ID NO.22[5F11 RKA]
SEQ ID NO.23[人Axl]
SEQ ID NO.24[1H12重链]
N*表示Asn297
序列表
<110> ADC治疗有限公司
免疫医疗有限公司
<120> 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
<130> P19112255WP
<150> GB 1702029.8
<151> 2017-02-08
<150> GB 1719906.8
<151> 2017-11-30
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Gly
20 25 30
Asn Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro
85 90 95
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<213> Artificial Sequence
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<222> (302)..(302)
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<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Ala Arg His Pro Ile Tyr Tyr Thr Tyr Asp Asp Thr Met Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Xaa Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Gly
20 25 30
Asn Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro
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Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
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Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
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Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 1H12 VH CDR2
<400> 6
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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His Pro Ile Tyr Tyr Thr Tyr Asp Asp Thr Met Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Gly Asn Phe His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro Trp Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 鼠5F11 VH
<400> 11
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 鼠5F11 VL
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Phe Pro Thr
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Tyr Trp Met Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 5F11 VH CDR2
<400> 14
Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu Lys
1 5 10 15
Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 5F11 VH CDR3
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Pro Tyr Tyr Tyr Gly Pro Phe Ala Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His
1 5 10 15
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<212> PRT
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Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 5F11 VL CDR3
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Gln Gln Ser Arg Glu Tyr Pro Arg Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5F11 RHB
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 21
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5F11 RHC
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 22
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5F11 RKA
<400> 22
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 23
<211> 894
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
Met Ala Trp Arg Cys Pro Arg Met Gly Arg Val Pro Leu Ala Trp Cys
1 5 10 15
Leu Ala Leu Cys Gly Trp Ala Cys Met Ala Pro Arg Gly Thr Gln Ala
20 25 30
Glu Glu Ser Pro Phe Val Gly Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg
35 40 45
Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro
50 55 60
Pro Glu Val His Trp Leu Arg Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Ala Asp
65 70 75 80
Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro Leu Gly Glu Asp Glu Gln Asp Asp Trp
85 90 95
Ile Val Val Ser Gln Leu Arg Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr
100 105 110
Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser
115 120 125
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Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp
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His Val Pro Gly Leu Asn Lys Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His
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210 215 220
Pro Gln Gln Pro Arg Asn Leu His Leu Val Ser Arg Gln Pro Thr Glu
225 230 235 240
Leu Glu Val Ala Trp Thr Pro Gly Leu Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Thr
245 250 255
His Cys Thr Leu Gln Ala Val Leu Ser Asp Asp Gly Met Gly Ile Gln
260 265 270
Ala Gly Glu Pro Asp Pro Pro Glu Glu Pro Leu Thr Ser Gln Ala Ser
275 280 285
Val Pro Pro His Gln Leu Arg Leu Gly Ser Leu His Pro His Thr Pro
290 295 300
Tyr His Ile Arg Val Ala Cys Thr Ser Ser Gln Gly Pro Ser Ser Trp
305 310 315 320
Thr His Trp Leu Pro Val Glu Thr Pro Glu Gly Val Pro Leu Gly Pro
325 330 335
Pro Glu Asn Ile Ser Ala Thr Arg Asn Gly Ser Gln Ala Phe Val His
340 345 350
Trp Gln Glu Pro Arg Ala Pro Leu Gln Gly Thr Leu Leu Gly Tyr Arg
355 360 365
Leu Ala Tyr Gln Gly Gln Asp Thr Pro Glu Val Leu Met Asp Ile Gly
370 375 380
Leu Arg Gln Glu Val Thr Leu Glu Leu Gln Gly Asp Gly Ser Val Ser
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Pro Val His Gln Leu Val Lys Glu Pro Ser Thr Pro Ala Phe Ser Trp
435 440 445
Pro Trp Trp Tyr Val Leu Leu Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Cys Val
450 455 460
Leu Ile Leu Ala Leu Phe Leu Val His Arg Arg Lys Lys Glu Thr Arg
465 470 475 480
Tyr Gly Glu Val Phe Glu Pro Thr Val Glu Arg Gly Glu Leu Val Val
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
Val Met Val Asp Arg His Lys Val Ala Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu
530 535 540
Gly Glu Phe Gly Ala Val Met Glu Gly Gln Leu Asn Gln Asp Asp Ser
545 550 555 560
Ile Leu Lys Val Ala Val Lys Thr Met Lys Ile Ala Ile Cys Thr Arg
565 570 575
Ser Glu Leu Glu Asp Phe Leu Ser Glu Ala Val Cys Met Lys Glu Phe
580 585 590
Asp His Pro Asn Val Met Arg Leu Ile Gly Val Cys Phe Gln Gly Ser
595 600 605
Glu Arg Glu Ser Phe Pro Ala Pro Val Val Ile Leu Pro Phe Met Lys
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His Gly Asp Leu His Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Arg Leu Gly Asp Gln
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Pro Val Tyr Leu Pro Thr Gln Met Leu Val Lys Phe Met Ala Asp Ile
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850 855 860
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865 870 875 880
Asp Arg Gly Ser Pro Ala Ala Pro Gly Gln Glu Asp Gly Ala
885 890
<210> 24
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1H12重链
<220>
<221> MOD_RES
<222> (302)..(302)
<223> Xaa为Asn297
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Ile Tyr Tyr Thr Tyr Asp Asp Thr Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
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290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
Claims (44)
1.一种式(I)的缀合物：
Ab-(DL)p (I)
其中：
Ab是与AXL结合的抗体；
DL为
其中：
X选自包括以下的组：单键、-CH2-和-C2H4-；
n为1至8；
m为0或1；
R7为甲基；
当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)苯基，其任选地被一个或三个选自包括以下的组的取代基取代：甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-苯硫基；
(ib)甲基、乙基或丙基；
(ic)环丙基；
(id)
其中R21、R22和R23中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过5；
(ie)
其中R25a和R25b中的一个是H并且另一个是苯基；以及
(if)
其中R24选自：H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基；
当C2与C3之间存在单键时，R2为
当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(iia)苯基，其任选地被一个至三个选自包括以下的组的取代基取代：甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-苯硫基；
(iib)甲基、乙基或丙基；
(iic)环丙基；
(iid)
其中R31、R32和R33中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中碳原子的总数不超过5；
(iie)
其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个是苯基；以及
(iif)
其中R34选自：H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基；
当C2’与C3’之间存在单键时，R12为
并且p为1至8。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为单键。
3.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为-CH2-。
4.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为-C2H4-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中n为1至4。
6.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为1。
7.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为2。
8.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为4。
9.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为可选地被选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-苯硫基的一个取代基取代的苯基。
10.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为甲基。
11.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为下式的基团：
12.根据权利要求11所述的缀合物，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过3。
13.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为以下基团：
14.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为下式的基团：
15.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2为
并且R26a和R26b均为H。
16.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2为
并且R26a和R26b均为甲基。
17.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2为
R26a和R26b中的一个为H，并且另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基是任选取代的。
18.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为苯基。
19.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为甲基。
20.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为下式的基团：
21.根据权利要求20所述的缀合物，其中所述R12基团中碳原子的总数不超过3。
22.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为以下基团：
23.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为下式的基团：
24.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12为
并且R36a和R36b均为H。
25.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12为
并且R36a和R36b均为甲基。
26.根据权利要求1所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12为
R36a和R36b中的一个为H，并且另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基是任选取代的。
27.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.7的氨基酸序列的VH CDR3。
28.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列的VH CDR2，和/或具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VH CDR1。
29.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.7的氨基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列的VH CDR2，以及具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VH CDR1。
30.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO.1的序列的VH结构域。
31.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.10的氨基酸序列的VL CDR3。
32.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.9的氨基酸序列的VL CDR2，和/或具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的VL CDR1。
33.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.10的氨基酸序列的VL CDR3、具有SEQ ID NO.9的氨基酸序列的VL CDR2，以及具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的VL CDR1。
34.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO.2的序列的VL结构域。
35.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体是完整抗体。
36.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO.3或SEQ IDNO.24的序列的重链。
37.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体包含与具有SEQ ID NO.4的序列的轻链配对的重链。
38.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述抗体是人源化的、去免疫化的或表面重构的。
39.根据权利要求1所述的缀合物，其中在所述抗体上没有未缀合的叠氮基团。
40.根据权利要求1所述的缀合物，其中p为1、2、3或4。
41.一种组合物，其包含如权利要求1至40中任一项所述的缀合物的混合物，其中所述的缀合物的混合物中每种抗体的平均药物负载量为约1至约4。
42.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至40中任一项所述的缀合物以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的化学治疗剂。
44.根据权利要求1至40中任一项所述的缀合物在制备用于治疗受试者的AXL相关的癌症疾病的药物中的用途。
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