JP5972864B2 - ピロロベンゾジアゼピン及びそれらのコンジュゲート - Google Patents
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Description
一部のピロロベンゾジアゼピン(PBD)は、DNAの特異的配列を認識して結合する能力を有し、好ましい配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質アントラマイシンは、1965年に見出された(Leimgruberら、J. Am. Chem. Soc.、87、5793〜5795 (1965); Leimgruberら、J. Am. Chem. Soc.、87、5791〜5793 (1965))。それ以来、いくつかの自然発生的なPBDが報告され、10を超える合成経路が様々な類似体に対して開発された(Thurstonら、Chem. Rev. 1994、433〜465 (1994))。ファミリーメンバーには、アッベイマイシン(abbeymycin) (Hochlowskiら、J. Antibiotics、40、145〜148 (1987))、チカマイシン(Konishiら、J. Antibiotics、37、200〜206(1984))、DC-81(日本特許第58180487号; Thurstonら、Chem. Brit.、26、767〜772 (1990); Boseら、Tetrahedron、48、751〜758 (1992))、マゼトラマイシン(Kuminotoら、J. Antibiotics、33、665〜667 (1980))、ネオトラマイシンA及びB(Takeuchiら、J. Antibiotics、29、93〜96 (1976))、ポロスラマイシン(Tsunakawaら、J. Antibiotics、41、1366〜1373 (1988))、プロトラカルシン(Shimizuら、J. Antibiotics、29、2492〜2503 (1982); Langley及びThurston、J. Org. Chem.、52、91〜97 (1987))、シバノミシン(DC-102) (Haraら、J. Antibiotics、41、702〜704 (1988); Itohら、J. Antibiotics、41、1281〜1284 (1988))、シビロマイシン(Leberら、J. Am. Chem. Soc.、110、2992〜2993 (1988))及びトママイシン(Arimaら、J. Antibiotics、25、437〜444 (1972))が含まれる。PBDは以下の一般構造である。
WO2007/085930は、抗体などの細胞結合剤への接続のためのリンカー基を有する二量体PBD化合物の調製を記載している。リンカーは、二量体の単量体PBD単位を連結させる架橋に存在する。
抗体治療法は、癌、免疫及び血管新生の障害を有する患者の標的化治療のために確立された(Carter、P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343〜357)。細胞毒性剤又は細胞分裂阻害剤、即ち癌の治療において腫瘍細胞を死滅又は阻害するための薬物の局所送達用の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、即ち免疫コンジュゲートの使用は、腫瘍への薬物部分の送達、及びそこにおける細胞内蓄積を標的とする一方で、これらの非コンジュゲート薬物薬剤の全身投与は、正常細胞、並びに排除しようとする腫瘍細胞に対する毒性の許容不可能なレベルをもたらすことがある(Xieら(2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281〜291; Kovtunら(2006) Cancer Res. 66(6):3214〜3121; Lawら(2006)Cancer Res. 66(4):2328〜2337; Wuら(2005)Nature Biotech. 23(9):1137〜1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543〜549; Hamann P.(2005)Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087〜1103; Payne、G. (2003) Cancer Cell 3:207〜212; Trailら(2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328〜337; Syrigos及びEpenetos (1999) Anticancer Research 19:605〜614)。
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されていてもよく、
ここで、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R10は、細胞結合剤に接続されているリンカーであり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11は、H若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはSO3Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基からそれぞれ独立して選択され、任意選択によりNRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又はR6からR9の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が式(A)であるか、又は一方の単量体が式(A)であり、他方が式(B)である二量体であり
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、その鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環が置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である)、
ここで、前記化合物が、各単量体が式(A)である二量体である場合、単量体の一方のR10基はキャッピング基RCであるか、又は細胞結合剤に接続されているリンカーであるかのいずれかである。誤解を回避するため、該細胞結合剤はR10基の一部である。
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されていてもよく、
ここで、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基から独立して選択され、任意選択によりNRR'基に関連して、R及びR'はそれらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又はR6からR9の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が式(C)である二量体であり、各単量体のR7基又はR8基が、単量体を連結する式-X-R"-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である。
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されていてもよく、
ここで、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11はH若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはR11はSO3Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基からそれぞれ独立して選択され、任意選択によりNRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又はR6からR9の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が式(D)であるか、又は一方の単量体が式(D)であり、他方が式(C)である二量体であり、
各単量体のR7基又はR8基は、単量体を連結する式-X-R"-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、その鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)であり、
ここで、式(C)の単量体単位は、上記で定義されている通りである。
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されていてもよく、
ここで、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
RLは、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11はH若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはR11はSO3Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基からそれぞれ独立して選択され、任意選択によりNRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又はR6からR9の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が式(E)であるか、又は一方の単量体が式(E)であり、他方が式(B)である二量体であり
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である)、
ここで、前記化合物が、各単量体が式(E)である二量体である場合、単量体の一方のRL基がキャッピング基RCであるか、又は細胞結合剤への接続のためのリンカーであるかのいずれかである。
ここで、(A-I)は、以下の(A-A)及び(A-B)並びにそれらの塩及び溶媒和物から選択され、
R6、R9、R10、Q、R11、R及びR'は、式(A)の化合物に従って定義されている通りであり、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
或いはR6からR9の隣接基の任意のペアは、一緒に-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
R1又はR3のいずれかと一緒のR2は、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
V及びWは、(CH2)n、O、S、NR、CHR、及びCRR'からそれぞれ選択され、ここで、nは1、2又は3であり、ただし、R1及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはVがCであることを除き、並びにR3及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはWがCであることを除き、
Tは、CH2、NR、CO、BH、SO及びSO2から選択され、
Uは、CH2、NR、O及びSから選択され、
Yは(CH2)nであり、ここで、nは1、2、3又は4であり、
ただし、T、U及びYが全てCH2でないことを除き、
又は該化合物は、各単量体が式(A)であるか、各単量体が式(A-I)であるか、一方の単量体が式(A)であり、他方が上記した通りの式(B)若しくは(B-I)であるか、又は一方の単量体が式(A-I)であり、他方が式(B)又は(B-I)であり、(B-I)が、以下の(B-A)及び(B-B)から選択される二量体であり、
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は、1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)であり、
ここで、該化合物が、各単量体が式(A-I)及び/又は式(A)である二量体である場合、該単量体の一方におけるR10基は、キャッピング基RCであるか、又は細胞結合剤に接続されているリンカーであるかのいずれかである。
ここで、(C-I)は、以下の(C-A)及び(C-B)並びにその塩及び溶媒和物から選択され、
R6、R9、R及びR'は、式(C)の化合物に従って定義されている通りであり、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
又はR6からR9の隣接基の任意のペアは、一緒に-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
R1又はR3のいずれかと一緒のR2は、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
V及びWは、(CH2)n、O、S、NR、CHR、及びCRR'からそれぞれ選択され、ここで、nは1、2又は3であり、ただし、R1及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはVがCであることを除き、並びにR3及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはWがCであることを除き、
Tは、CH2、NR、CO、BH、SO及びSO2から選択され、
Uは、CH2、NR、O及びSから選択され、
Yは(CH2)nであり、ここで、nは1、2、3又は4であり、
ただし、T、U及びYが全てCH2でないことを除き、
又は該化合物は、各単量体が式(C)であるか、各単量体が式(C-I)であるか、又は一方の単量体が式(C)であり、他方が式(C-I)である二量体であり、各単量体のR7基又はR8基は、単量体を連結する式-X-R"-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は、1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各Xは、O、S又はN(H)である。
ここで、(D-I)は、以下の(D-A)及び(D-B)並びにその塩及び溶媒和物から選択され、
R6、R9、R及びR'は、式(D)の化合物に従って定義されている通りであり、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
又はR6からR9の隣接基の任意のペアは、一緒に-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11は、H若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはSO3Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R1又はR3のいずれかと一緒のR2は、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
V及びWは、(CH2)n、O、S、NR、CHR、及びCRR'からそれぞれ選択され、ここで、nは1、2又は3であり、ただし、R1及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはVがCであることを除き、並びにR3及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはWがCであることを除き、
Tは、CH2、NR、CO、BH、SO及びSO2から選択され、
Uは、CH2、NR、O及びSから選択され、
Yは(CH2)nであり、ここで、nは1、2、3又は4であり、
ただし、T、U及びYが全てCH2でないことを除き、
又は前記化合物は、各単量体が式(D)であるか、各単量体が式(D-I)であるか、又は一方の単量体が式(D)であり、他方が式(D-I)である二量体であり、各単量体のR7基又はR8基は、該単量体を連結する式-X-R"-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は、1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である。
ここで、(E-I)は、以下の(E-A)及び(E-B)並びにそれらの塩及び溶媒和物から選択され、
R6、R9、R及びR'は、式(D)の化合物に従って定義されている通りであり、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
又はR6からR9の隣接基の任意のペアは、一緒に-O-(CH2)p-O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
RLは、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11はH若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはSO3Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R1又はR3のいずれかと一緒のR2は、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
V及びWは、(CH2)n、O、S、NR、CHR、及びCRR'からそれぞれ選択され、ここで、nは1、2又は3であり、ただし、R1及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはVがCであることを除き、並びにR3及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合にはWがCであることを除き、
Tは、CH2、NR、CO、BH、SO及びSO2から選択され、
Uは、CH2、NR、O及びSから選択され、
Yは(CH2)nであり、ここで、nは1、2、3又は4であり、
ただし、T、U及びYが全てCH2でないことを除き、
又は前記化合物は、各単量体が式(E)であるか、各単量体が式(E-I)であるか、又は一方の単量体が式(E)又は(E-I)であり、他方が式(E)、(E-I)、(B)又は(B-I)である二量体であり、
各単量体のR7基又はR8基は、該単量体を連結する式-X-R"-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、
ここで、R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は、1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である。
以下の優先は、上記した通りの本発明の全ての態様に当てはまり得るか、又は単一の態様に関連し得る。該優先は、任意の組合せにおいて、一緒に組み合わせることができる。
一実施形態において、C1とC2との間及びC2とC3との間に二重結合は存在しない。
一実施形態において、R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、さらにハロ又はジハロから選択されていてもよい。
一実施形態において、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R6は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択される。
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、該化合物は、各単量体のR8基が単量体を連結する式X-R"-Xを有する二量体架橋を一緒に形成する二量体である。
一実施形態において、R9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択される。
誤解を回避するため、R10が細胞結合剤に接続されているリンカーである場合、細胞結合剤はR10基の一部である。
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって接続されていてよい。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、
-Trp-Cit-
から選択され、
ここで、Citはシトルリンである。
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-
から選択される。
Asn: Trt、Xan、
Asp: Bzl、t-Bu、
Cys: Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt、
Glu: Bzl、t-Bu、
Gln: Trt、Xan、
His: Boc、Dnp、Tos、Trt、
Lys: Boc、Z-Cl、Fmoc、Z、Alloc、
Ser: Bzl、TBDMS、TBDPS、
Thr: Bz、
Trp: Boc、
Tyr: Bzl、Z、Z-Br
一実施形態において、側鎖保護は、存在する場合のキャッピング基として又はその一部として提供される基に直交であるように選択される。したがって、側鎖保護基の除去は、キャッピング基、又はキャッピング基の一部である任意の保護基官能性を除去しない。
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-C(=O)NHC(=O)-、
-S-、
-S-S-、
-CH2C(=O)-、及び
=N-NH-
から選択することができる。
ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はL1への結合点を示し、nは0から3であり、Yは共有結合又は官能基であり、Eは例えば酵素作用又は光によって活性化可能な基であり、それによって自己犠牲の単位を発生させる。フェニレン環は、本明細書に記載されている通りの1個、2個又は3個の置換基でさらに置換されていてもよい。一実施形態において、フェニレン基は、ハロ、NO2、R又はORでさらに置換されていてもよい。好ましくはnは0又は1、最も好ましくは0である。
-C(=O)-
-NH-
-O-
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-、及び
-S-
から選択される官能基であってよい。
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、及び
-NHC(=O)NH-
から選択される結合によって接続されていてよい。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、波線は細胞結合剤への結合点を示し、nは0から6である。一実施形態において、nは5である。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、波線は細胞結合剤への結合点を示し、nは0から6である。一実施形態において、nは5である。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、波線は細胞結合剤への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から8、好ましくは4から8、及び最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、mは10から30、及び好ましくは20から30である。別法として、mは0から50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、nは1である。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、波線は細胞結合剤への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から8、好ましくは4から8、及び最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、mは10から30、及び好ましくは20から30である。別法として、mは0から50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、nは1である。
ここで、アスタリスクはAの残りの部分への結合点を示し、波線は細胞結合剤の残りの部分への結合点を示す。この実施形態において、S原子は通常細胞結合剤から誘導される。
-C(=O)NH-、
-C(=O)O-、
-NHC(=O)-、
-OC(=O)-、
-OC(=O)O-、
-NHC(=O)O-、
-OC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH-、
-NHC(=O)NH、
-C(=O)NHC(=O)-、
-S-、
-S-S-、
-CH2C(=O)-
-C(=O)CH2-、
=N-NH-、及び
-NH-N=
から選択される基と置き換えられる。
ここで、波線は、細胞結合剤への結合点又はA基の残りの部分への結合のいずれかを示し、アスタリスクは、細胞結合剤への結合点又はA基の残りの部分の他方への結合を示す。
一実施形態において、Qは、O、S又はN(H)から選択される。
一実施形態において、R11は、H若しくはR、又はQがOである場合にはSO3Mのいずれかであり、ここで、Mは金属カチオンである。
一実施形態において、RLは、細胞結合剤に接続するためのリンカーである。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0から6である。一実施形態において、nは5である。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0から6である。一実施形態において、nは5である。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から2、好ましくは4から8、及び最も好ましくは4又は8である。別法として、mは0から50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、nは1である。
ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から8、好ましくは4から8、及び最も好ましくは4又は8である。別法として、mは0から50である。この実施形態において、mは好ましくは10〜40であり、nは1である。
-C(=O)OH、
-OH、
-NH2、
-SH、
-C(=O)CH2D、ここで、DはCl、Br又はIであり、
-CHO、
-NHNH2
-C≡CH、及び
-N3(アジ化物)
から選択される基と置き換えられる。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZ
からなる群から選択することができる。
ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はリンカーL1の残りの部分への結合点又はG1への結合点を示す。好ましくは、波線はG1への結合点を示す。
ここで、アスタリスク及び波線は、上記で定義されている通りである。
ここで、アスタリスク及び波線は、上記で定義されている通りである。
細胞結合剤は任意の種類であってよく、ペプチド及び非ペプチドが含まれる。これらには、抗体又は少なくとも一つの結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養素輸送分子、又は任意の他の細胞結合性分子又は物質が含まれることができる。
薬物負荷は、抗体当たりPBD薬物の平均数である。薬物負荷は、1抗体(Ab)当たり1個から8個の薬物(D)の範囲であってよく、即ちここで、1、2、3、4、5、6、7及び8個の薬物部分が抗体に共有結合している。ADCの組成物には、1個から8個の薬物の範囲でコンジュゲートされる抗体の集まりが含まれる。コンジュゲーション反応からのADCの調製における1抗体当たりの薬物の平均数は、質量分析、ELISAアッセイ、電気泳動法及びHPLCなどの常法によって特徴づけることができる。pに関するADCの量的分布も決定することができる。ELISAによって、ADCの特定の調製物におけるpの平均値を決定することができる(Hamblettら、(2004) Clin. Cancer Res. 10:7063〜7070; Sandersonら、(2005) Clin. Cancer Res. 11:843〜852)。しかし、p(薬物)値の分布は、抗体-抗原結合及びELISAの検出限界によって識別不可能である。その上、抗体-薬物コンジュゲートの検出のためのELISAアッセイは、薬物部分が重鎖若しくは軽鎖の断片、又は特別なアミノ酸残基などの抗体に結合されている場合には決定されない。一部の例において、他の薬物負荷とともにpがADCからの特定の値である均一のADCの分離、精製及び特徴づけは、逆相HPLC又は電気泳動法などの手段によって達成することができる。
一実施形態において、細胞結合剤は、4〜20個、好ましくは6〜20個の近接アミノ酸残基を含む直鎖又は環式ペプチドである。この実施形態において、1個の細胞結合剤が1個の単量体又は二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物に連結されていることが好ましい
一実施形態において、細胞結合剤は、インテグリンανβ6を結合するペプチドを含む。該ペプチドは、XYS上のανβ6に対して選択性であり得る。
Cripto、CD30、CD19、CD33、糖タンパク質NMB、CanAg、Her2 (ErbB2/Neu)、CD56 (NCAM)、CD22 (Siglec2)、CD33 (Siglec3)、CD79、CD138、PSCA、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、BCMA、CD20、CD70、E-セレクチン、EphB2、メラノトランスフェリン、Muc16及びTMEFF2
を含めて、特異的腫瘍関連抗原を標的とするために産出されてきた。
(1) BMPR1B (骨形成タンパク質受容体型IB、Genbank受入番号NM_001203) ten Dijke,P.ら、Science 264 (5155):101〜104 (1994)、Oncogene 14 (11):1377〜1382 (1997)); WO2004/063362 (請求項2); WO2003/042661 (請求項12); US2003/134790-A1 (38〜39頁); WO2002/102235 (請求項13; 296頁); WO2003/055443 (91〜92頁); WO2002/99122 (実施例2; 528〜530頁); WO2003/029421 (請求項6); WO2003/024392 (請求項2;図112); WO2002/98358 (請求項1; 183頁); WO2002/54940 (100〜101頁); WO2002/59377(349〜350頁); WO2002/30268 (請求項27; 376頁); WO2001/48204 (Example;図4); NP_001194骨形成タンパク質受容体、IB型/pid=NP_001194.1。相互参照: MIM:603248; NP_001194.1; AY065994
(2) E16 (LAT1、SLC7A5、Genbank受入番号NM_003486) Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (2)、283〜288 (1999)、Nature 395 (6699):288〜291 (1998)、Gaugitsch、H.W.ら、(1992) J. Biol. Chem. 267 (16):11267〜11273); WO2004/048938 (実施例2); WO2004/032842 (実施例IV); WO2003/042661 (請求項12); WO2003/016475 (請求項1); WO2002/78524 (実施例2); WO2002/99074 (請求項19; 127〜129頁); WO2002/86443 (請求項27; 222、393頁); WO2003/003906 (請求項10; 293頁); WO2002/64798 (請求項33; 93〜95頁); WO2000/14228 (請求項5; 133〜136頁); US2003/224454 (図3); WO2003/025138 (請求項12; 150頁); NP_003477溶質担体ファミリー7 (カチオン性アミノ酸輸送体、y+系)、メンバー5 /pid=NP_003477.3-ヒト;相互参照: MIM:600182; NP_003477.3; NM_015923; NM_003486_1
(3) STEAP1 (前立腺の6膜貫通上皮抗原、Genbank受入番号NM_012449); Cancer Res. 61 (15)、5857〜5860 (2001)、Hubert、R.S.ら、(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523〜14528); WO2004/065577 (請求項6); WO2004/027049 (図1L); EP1394274 (実施例11); WO2004/016225 (請求項2); WO2003/042661 (請求項12); US2003/157089 (実施例5); US2003/185830 (実施例5); US2003/064397 (図2); WO2002/89747 (実施例5; 618〜619頁); WO2003/022995 (実施例9;図13A、実施例53; 173頁、実施例2;図2A); NP_036581前立腺の6膜貫通上皮抗原;相互参照: MIM:604415; NP_036581.1; NM_012449_1
(4) 0772P (CA125、MUC16、Genbank受入番号AF361486); J. Biol. Chem. 276 (29):27371〜27375 (2001)); WO2004/045553 (請求項14); WO2002/92836 (請求項6;図12); WO2002/83866 (請求項15; 116〜121頁); US2003/124140 (実施例16);相互参照: GI:34501467; AAK74120.3; AF361486_1
(5) MPF (MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン、Genbank受入番号NM_005823) Yamaguchi、N.ら、Biol. Chem. 269 (2)、805〜808 (1994)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531〜11536 (1999)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (1):136〜140 (1996)、J. Biol. Chem. 270 (37):21984〜21990 (1995)); WO2003/101283 (請求項14); (WO2002/102235 (請求項13; 287〜288頁); WO2002/101075 (請求項4; 308〜309頁); WO2002/71928 (320〜321頁); WO94/10312 (52〜57頁);相互参照: MIM:601051; NP_005814.2; NM_005823_1
(6) Napi3b (NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34 (リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b、Genbank受入番号NM_006424) J. Biol. Chem. 277 (22):19665〜19672 (2002)、Genomics 62 (2):281〜284 (1999)、Feild、J.A.ら、(1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578〜582); WO2004/022778 (請求項2); EP1394274 (実施例11); WO2002/102235 (請求項13; 326頁); EP0875569 (請求項1; 17〜19頁); WO2001/57188 (請求項20; 329頁); WO2004/032842 (実施例IV); WO2001/75177 (請求項24; 139〜140頁);相互参照: MIM:604217; NP_006415.1; NM_006424_1
(7) Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(商標)及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン) 5B、Genbank受入番号AB040878); Nagase T.ら、(2000) DNA Res. 7 (2):143〜150); WO2004/000997 (請求項1); WO2003/003984 (請求項1); WO2002/06339 (請求項1; 50頁); WO2001/88133 (請求項1; 41〜43、48〜58頁); WO2003/054152 (請求項20); WO2003/101400 (請求項11);受入: Q9P283; EMBL; AB040878; BAA95969.1. Genew; HGNC:10737
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbank受入番号AY358628); Rossら、(2002) Cancer Res. 62:2546〜2553; US2003/129192 (請求項2); US2004/044180 (請求項12); US2004/044179 (請求項11); US2003/096961 (請求項11); US2003/232056 (実施例5); WO2003/105758 (請求項12); US2003/206918 (実施例5); EP1347046 (請求項1); WO2003/025148 (請求項20);相互参照: GI:37182378; AAQ88991.1; AY358628_1
(9) ETBR (エンドセリンB型受容体、Genbank受入番号AY275463); Nakamuta M.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 177、34〜39、1991; Ogawa Y.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 178、248〜255、1991; Arai H.ら、Jpn. Circ. J. 56、1303〜1307、1992; Arai H.ら、J. Biol. Chem. 268、3463〜3470、1993; Sakamoto A.、Yanagisawa M.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 178、656〜663、1991; Elshourbagy N.A.ら、J. Biol. Chem. 268、3873〜3879、1993; Haendler B.ら、J. Cardiovasc. Pharmacol. 20、s1-S4、1992; Tsutsumi M.ら、Gene 228、43〜49、1999; Strausberg R.L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99、16899〜16903、2002; Bourgeois C.ら、J. Clin. Endocrinol. Metab. 82、3116〜3123、1997; Okamoto Y.ら、Biol. Chem. 272、21589〜21596、1997; Verheij J.B.ら、Am. J. Med. Genet. 108、223〜225、2002; Hofstra R.M.W.ら、Eur. J. Hum. Genet. 5、180〜185、1997; Puffenberger E.G.ら、Cell 79、1257〜1266、1994; Attie T.ら、Hum. Mol. Genet. 4、2407〜2409、1995; Auricchio A.ら、Hum. Mol. Genet. 5:351〜354、1996; Amiel J.ら、Hum. Mol. Genet. 5、355〜357、1996; Hofstra R.M.W.ら、Nat. Genet. 12、445〜447、1996; Svensson P.J.ら、Hum. Genet. 103、145〜148、1998; Fuchs S.ら、Mol. Med. 7、115〜124、2001; Pingault V.ら、(2002) Hum. Genet. 111、198〜206; WO2004/045516 (請求項1); WO2004/048938 (実施例2); WO2004/040000 (請求項151); WO2003/087768 (請求項1); WO2003/016475 (請求項1); WO2003/016475 (請求項1); WO2002/61087 (図1); WO2003/016494 (図6); WO2003/025138 (請求項12; 144頁); WO2001/98351 (請求項1; 124〜125頁); EP0522868 (請求項8;図2); WO2001/77172 (請求項1; 297〜299頁); US2003/109676; US6,518,404 (図3); US5,773,223 (請求項1a;コラム31〜34); WO2004/001004
(10) MSG783 (RNF124、仮想タンパク質FLJ20315、Genbank受入番号NM_017763); WO2003/104275 (請求項1); WO2004/046342 (実施例2); WO2003/042661 (請求項12); WO2003/083074 (請求項14; 61頁); WO2003/018621 (請求項1); WO2003/024392 (請求項2;図93); WO2001/66689 (実施例6);相互参照: LocusID:54894; NP_060233.2; NM_017763_1
(11) STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺2の6膜貫通上皮抗原、6膜貫通前立腺タンパク質、Genbank受入番号AF455138); Lab. Invest. 82 (11):1573〜1582 (2002)); WO2003/087306; US2003/064397 (請求項1;図1); WO2002/72596 (請求項13; 54〜55頁); WO2001/72962 (請求項1;図4B); WO2003/104270 (請求項11); WO2003/104270 (請求項16); US2004/005598 (請求項22); WO2003/042661 (請求項12); US2003/060612 (請求項12;図10); WO2002/26822 (請求項23;図2); WO2002/16429 (請求項12;図10);相互参照: GI:22655488; AAN04080.1; AF455138_1
(12) TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbank受入番号NM_017636); Xu、X.Z.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692〜10697 (2001)、Cell 109 (3):397〜407 (2002)、J. Biol. Chem. 278 (33):30813〜30820 (2003)); US2003/143557 (請求項4); WO2000/40614 (請求項14; 100〜103頁); WO2002/10382 (請求項1;図9A); WO2003/042661 (請求項12); WO2002/30268 (請求項27; 391頁); US2003/219806 (請求項4); WO2001/62794 (請求項14;図1A〜D);相互参照: MIM:606936; NP_060106.2; NM_017636_1
(13) CRIPTO (CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫誘導成長因子、Genbank受入番号NP_003203又はNM_003212); Ciccodicola、A.ら、EMBO J. 8 (7):1987〜1991 (1989)、Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555〜565 (1991)); US2003/224411 (請求項1); WO2003/083041 (実施例1); WO2003/034984 (請求項12); WO2002/88170 (請求項2; 52〜53頁); WO2003/024392 (請求項2;図58); WO2002/16413 (請求項1; 94〜95、105頁); WO2002/22808 (請求項2;図1); US5,854,399 (実施例2;コラム17〜18); US5,792,616 (図2);相互参照: MIM:187395; NP_003203.1; NM_003212_1
(14) CD21 (CR2 (補体受容体2)又はC3DR (C3d/Epstein Barrウイルス受容体)又はHs.73792 Genbank受入番号M26004); Fujisakuら、(1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118〜2125); Weis J.J.ら、J. Exp. Med. 167、1047〜1066、1988; Moore M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84、9194〜9198、1987; Barel M.ら、Mol. Immunol. 35、1025〜1031、1998; Weis J.J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83、5639〜5643、1986; Sinha S.K.ら、(1993) J. Immunol. 150、5311〜5320; WO2004/045520 (実施例4); US2004/005538 (実施例1); WO2003/062401 (請求項9); WO2004/045520 (実施例4); WO91/02536 (図9.1〜9.9); WO2004/020595 (請求項1);受入: P20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; AAA35786.1.
(15) CD79b (CD79B、CD79β、IGb (免疫グロブリン関連ベータ)、B29、Genbank受入番号NM_000626又は11038674); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126〜4131、Blood (2002) 100 (9):3068〜3076、Mullerら、(1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621〜1625); WO2004/016225 (請求項2、図140); WO2003/087768、US2004/101874 (請求項1、102頁); WO2003/062401 (請求項9); WO2002/78524 (実施例2); US2002/150573 (請求項5、15頁); US5,644,033; WO2003/048202 (請求項1、306及び309頁); WO 99/58658、US6,534,482 (請求項13、図17A/B); WO2000/55351 (請求項11、1145〜1146頁);相互参照: MIM:147245; NP_000617.1; NM_000626_1
(16) FcRH2 (IFGP4、IRTA4、SPAP1A (ホスファターゼアンカータンパク質1aを含有するSH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C、Genbank受入番号NM_030764、AY358130); Genome Res. 13 (10):2265〜2270 (2003)、Immunogenetics 54 (2):87〜95 (2002)、Blood 99 (8):2662〜2669 (2002)、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772〜9777 (2001)、Xu、M.J.ら、(2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768〜775; WO2004/016225 (請求項2); WO2003/077836; WO2001/38490 (請求項5;図18D-1〜18D-2); WO2003/097803 (請求項12); WO2003/089624 (請求項25);相互参照: MIM:606509; NP_110391.2; NM_030764_1
(17) HER2 (ErbB2、Genbank受入番号M11730); Coussens L.ら、Science (1985) 230(4730):1132〜1139); Yamamoto T.ら、Nature 319、230〜234、1986; Semba K.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82、6497〜6501、1985; Swiercz J.M.ら、J. Cell Biol. 165、869〜880、2004; Kuhns J.J.ら、J. Biol. Chem. 274、36422〜36427、1999; Cho H.-S.ら、Nature 421、756〜760、2003; Ehsani A.ら、(1993) Genomics 15、426〜429; WO2004/048938 (実施例2); WO2004/027049 (図1I); WO2004/009622; WO2003/081210; WO2003/089904 (請求項9); WO2003/016475 (請求項1); US2003/118592; WO2003/008537 (請求項1); WO2003/055439 (請求項29;図1A〜B); WO2003/025228 (請求項37;図5C); WO2002/22636 (実施例13; 95〜107頁); WO2002/12341 (請求項68;図7); WO2002/13847 (71〜74頁); WO2002/14503 (114〜117頁); WO2001/53463 (請求項2; 41〜46頁); WO2001/41787 (15頁); WO2000/44899 (請求項52;図7); WO2000/20579 (請求項3;図2); US5,869,445 (請求項3;コラム31〜38); WO9630514 (請求項2; 56〜61頁); EP1439393 (請求項7); WO2004/043361 (請求項7); WO2004/022709; WO2001/00244 (実施例3;図4);受入: P04626; EMBL; M11767; AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1
(18) NCA (CEACAM6、Genbank受入番号M18728); Barnett T.ら、Genomics 3、59〜66、1988; Tawaragi Y.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 150、89〜96、1988; Strausberg R.L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899〜16903、2002; WO2004/063709; EP1439393 (請求項7); WO2004/044178 (実施例4); WO2004/031238; WO2003/042661 (請求項12); WO2002/78524 (実施例2); WO2002/86443 (請求項27; 427頁); WO2002/60317 (請求項2);受入: P40199; Q14920; EMBL; M29541; AAA59915.1. EMBL; M18728
(19) MDP (DPEP1、Genbank受入番号BC017023); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899〜16903 (2002)); WO2003/016475 (請求項1); WO2002/64798 (請求項33; 85〜87頁); JP05003790 (図6〜8); WO99/46284 (図9);相互参照: MIM:179780; AAH17023.1; BC017023_1
(20) IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7、Genbank受入番号AF184971); Clark H.F.ら、Genome Res. 13、2265〜2270、2003; Mungall A.J.ら、Nature 425、805〜811、2003; Blumberg H.ら、Cell 104、9〜19、2001; Dumoutier L.ら、J. Immunol. 167、3545〜3549、2001; Parrish-Novak J.ら、J. Biol. Chem. 277、47517〜47523、2002; Pletnev S.ら、(2003) Biochemistry 42:12617〜12624; Sheikh F.ら、(2004) J. Immunol. 172、2006〜2010; EP1394274 (実施例11); US2004/005320 (実施例5); WO2003/029262 (74〜75頁); WO2003/002717 (請求項2; 63頁); WO2002/22153 (45〜47頁); US2002/042366 (20〜21頁); WO2001/46261 (57〜59頁); WO2001/46232 (63〜65頁); WO98/37193 (請求項1; 55〜59頁);受入: Q9UHF4; Q6UWA9; Q96SH8; EMBL; AF184971; AAF01320.1.
(21)ブレビカン(BCAN、BEHAB、Genbank受入番号AF229053); Gary S.C.ら、Gene 256、139〜147、2000; Clark H.F.ら、Genome Res. 13、2265〜2270、2003; Strausberg R.L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99、16899〜16903、2002; US2003/186372 (請求項11); US2003/186373 (請求項11); US2003/119131 (請求項1;図52); US2003/119122 (請求項1;図52); US2003/119126 (請求項1); US2003/119121 (請求項1;図52); US2003/119129 (請求項1); US2003/119130 (請求項1); US2003/119128 (請求項1;図52); US2003/119125 (請求項1); WO2003/016475 (請求項1); WO2002/02634 (請求項1)
(22) EphB2R (DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbank受入番号NM_004442); Chan,J.及びWatt、V.M.、Oncogene 6 (6)、1057〜1061 (1991) Oncogene 10 (5):897〜905 (1995)、Annu. Rev. Neurosci. 21:309〜345 (1998)、Int. Rev. Cytol. 196:177〜244 (2000)); WO2003042661 (請求項12); WO200053216 (請求項1; 41頁); WO2004065576 (請求項1); WO2004020583 (請求項9); WO2003004529 (128〜132頁); WO200053216 (請求項1; 42頁);相互参照: MIM:600997; NP_004433.2; NM_004442_1
(23) ASLG659 (B7h、Genbank受入番号AX092328); US2004/0101899 (請求項2); WO2003104399 (請求項11); WO2004000221 (図3); US2003/165504 (請求項1); US2003/124140 (実施例2); US2003/065143 (図60); WO2002/102235 (請求項13; 299頁); US2003/091580 (実施例2); WO2002/10187 (請求項6;図10); WO2001/94641 (請求項12;図7b); WO2002/02624 (請求項13;図1A〜1B); US2002/034749 (請求項54; 45〜46頁); WO2002/06317 (実施例2; 320〜321頁、請求項34; 321〜322頁); WO2002/71928 (468〜469頁); WO2002/02587 (実施例1;図1); WO2001/40269 (実施例3; 190〜192頁); WO2000/36107 (実施例2; 205〜207頁); WO2004/053079 (請求項12); WO2003/004989 (請求項1); WO2002/71928 (233〜234、452〜453頁); WO 01/16318
(24) PSCA (前立腺幹細胞抗原前駆体、Genbank受入番号AJ297436); Reiter R.E.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95、1735〜1740、1998; Gu Z.ら、Oncogene 19、1288〜1296、2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783〜788; WO2004/022709; EP1394274 (実施例11); US2004/018553 (請求項17); WO2003/008537 (請求項1); WO2002/81646 (請求項1; 164頁); WO2003/003906 (請求項10; 288頁); WO2001/40309 (実施例1;図17); US2001/055751 (実施例1;図1b); WO2000/32752 (請求項18;図1); WO98/51805 (請求項17; 97頁); WO98/51824 (請求項10; 94頁); WO98/40403 (請求項2;図1B);受入: O43653; EMBL; AF043498; AAC39607.1
(25) GEDA (Genbank受入番号AY260763); AAP14954脂肪腫HMGIC融合パートナー様タンパク質/pid=AAP14954.1-ヒト(人間); WO2003/054152 (請求項20); WO2003/000842 (請求項1); WO2003/023013 (実施例3、請求項20); US2003/194704 (請求項45);相互参照: GI:30102449; AAP14954.1; AY260763_1
(26) BAFF-R (B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、Genbank受入番号AF116456); BAFF受容体/pid=NP_443177.1 -ヒト: Thompson、J.S.ら、Science 293 (5537)、2108〜2111 (2001); WO2004/058309; WO2004/011611; WO2003/045422 (Example; 32〜33頁); WO2003/014294 (請求項35;図6B); WO2003/035846 (請求項70; 615〜616頁); WO2002/94852 (コラム136〜137); WO2002/38766 (請求項3; 133頁); WO2002/24909 (実施例3;図3);相互参照: MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600
(27) CD22 (B細胞受容体CD22-Bアイソフォーム、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814、Genbank受入番号AK026467); Wilsonら、(1991) J. Exp. Med. 173:137〜146; WO2003/072036 (請求項1;図1);相互参照: MIM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1
(28) CD79a (CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ、Igベータ(CD79B)と共有結合的に相互作用して表面でIgM分子とともに錯体を形成し、B細胞分化に関与するシグナルを形質導入するB細胞特異的タンパク質)、pI: 4.84、MW: 25028 TM: 2 [P] Gene Chromosome: 19q13.2、Genbank受入番号NP_001774.10); WO2003/088808、US2003/0228319; WO2003/062401 (請求項9); US2002/150573 (請求項4、13〜14頁); WO99/58658 (請求項13、図16); WO92/07574 (図1); US5,644,033; Haら、(1992) J. Immunol. 148(5):1526〜1531; Mullerら、(1992) Eur. J. Immunol.. 22:1621〜1625; Hashimotoら、(1994) Immunogenetics 40(4):287〜295; Preud'hommeら、(1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141〜146; Yuら、(1992) J. Immunol. 148(2) 633〜637; Sakaguchiら、(1988) EMBO J. 7(11):3457〜3464
(29) CXCR5 (バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球の移動及び体液性防御において機能し、HIV-2感染及びAIDS、リンパ腫、骨髄腫及び白血病のおそらく発生において役割を果たすGタンパク質共役受容体); 372 aa、pI: 8.54 MW: 41959 TM: 7 [P] Gene Chromosome: 11q23.3、Genbank受入番号NP_001707.1); WO2004/040000; WO2004/015426; US2003/105292 (実施例2); US6,555,339 (実施例2); WO2002/61087 (図1); WO2001/57188 (請求項20、269頁); WO2001/72830 (12〜13頁); WO2000/22129 (実施例1、152〜153頁、実施例2、254〜256頁); WO99/28468 (請求項1、38頁); US5,440,021 (実施例2、コラム49〜52); WO94/28931 (56〜58頁); WO92/17497 (請求項7、図5); Dobnerら、(1992) Eur. J. Immunol. 22:2795〜2799; Barellaら、(1995) Biochem. J. 309:773〜779
(30) HLA-DOB (ペプチドを結合させ、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット); 273 aa、pI: 6.56、MW: 30820.TM: 1 [P] Gene Chromosome: 6p21.3、Genbank受入番号NP_002111.1); Tonnelleら、(1985) EMBO J. 4(11):2839〜2847; Jonssonら、(1989) Immunogenetics 29(6):411〜413; Beckら、(1992) J. Mol. Biol. 228:433〜441; Strausbergら、(2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899〜16903; Serveniusら、(1987) J. Biol. Chem. 262:8759〜8766; Beckら、(1996) J. Mol. Biol. 255:1〜13; Naruseら、(2002) Tissue Antigens 59:512〜519; WO99/58658 (請求項13、図15); US6,153,408 (コラム35〜38); US5,976,551 (コラム168〜170); US6,011,146 (コラム145〜146); Kasaharaら、(1989) Immunogenetics 30(1):66〜68; Larhammarら、(1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111〜14119
(31) P2X5 (プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5、細胞外ATPによって開閉されるイオンチャネルはシナプス伝達及びニューロン新生に関与することがあり、欠乏症は特発性排尿筋不安定の病態生理に寄与することがある); 422 aa)、pI: 7.63、MW: 47206 TM: 1 [P] Gene Chromosome: 17p13.3、Genbank受入番号NP_002552.2); Leら、(1997) FEBS Lett. 418(1-2):195〜199; WO2004/047749; WO2003/072035 (請求項10); Touchmanら、(2000) Genome Res. 10:165〜173; WO2002/22660 (請求項20); WO2003/093444 (請求項1); WO2003/087768 (請求項1); WO2003/029277 (82頁)
(32) CD72 (B細胞分化抗原CD72、Lyb-2); 359 aa、pI: 8.66、MW: 40225、TM: 1 [P] Gene Chromosome: 9p13.3、Genbank受入番号NP_001773.1); WO2004042346 (請求項65); WO2003/026493 (51〜52、57〜58頁); WO2000/75655 (105〜106頁); Von Hoegenら、(1990) J. Immunol. 144(12):4870〜4877; Strausbergら、(2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899〜16903.
(33) LY64 (リンパ球抗原64 (RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質は、B細胞活性化及びアポトーシスを調節し、機能の損失は全身性紅斑性狼瘡を有する患者における疾患活性の増加を伴う); 661 aa、pI: 6.20、MW: 74147 TM: 1 [P] Gene Chromosome: 5q12、Genbank受入番号NP_005573.1); US2002/193567; WO97/07198 (請求項11、39〜42頁); Miuraら、(1996) Genomics 38(3):299〜304; Miuraら、(1998) Blood 92:2815〜2822; WO2003/083047; WO97/44452 (請求項8、57〜61頁); WO2000/12130 (24〜26頁)
(34) FcRH1 (Fc受容体様タンパク質1、C2型Ig様ドメイン及びITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定受容体はBリンパ球分化における役割を有することがある); 429 aa、pI: 5.28、MW: 46925 TM: 1 [P] Gene Chromosome: 1q21〜1q22、Genbank受入番号NP_443170.1); WO2003/077836; WO2001/38490 (請求項6、図18E-1〜18-E-2); Davisら、(2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772〜9777; WO2003/089624 (請求項8); EP1347046 (請求項1); WO2003/089624 (請求項7)
(35) IRTA2 (免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2、B細胞発生及びリンパ腫発生における可能な役割を有する推定免疫受容体;転座による遺伝子の調節解除は一部のB細胞悪性腫瘍において生じる); 977 aa、pI: 6.88、MW: 106468、TM: 1 [P] Gene Chromosome: 1q21、Genbank受入番号Human:AF343662、AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085; Mouse:AK089756、AY158090、AY506558; NP_112571.1; WO2003/024392 (請求項2、図97); Nakayamaら、(2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124〜127; WO2003/077836; WO2001/38490 (請求項3、図18B-1〜18B-2)
(36) TENB2 (TMEFF2、トモレグリン(tomoregulin)、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子及びフォリスタチンのEGF/ヘレグリンファミリー関連); 374 aa、NCBI受入: AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI RefSeq: NP_057276; NCBI Gene: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; Genbank受入番号AF179274; AY358907、CAF85723、CQ782436; WO2004/074320; JP2004113151; WO2003/042661; WO2003/009814; EP1295944 (69〜70頁); WO2002/30268 (329頁); WO2001/90304; US2004/249130; US2004/022727; WO2004/063355; US2004/197325; US2003/232350; US2004/005563; US2003/124579; Horieら、(2000) Genomics 67:146〜152; Uchidaら、(1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593〜602; Liangら、(2000) Cancer Res. 60:4907〜12; Glynne-Jonesら、(2001) Int J Cancer. 10月15日; 94(2):178〜84。
一実施形態において、細胞結合剤とリンカーとの間の接続は、チオエーテル結合を介する。
一実施形態において、Rは、置換されていてもよいC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基から独立して選択される。これらの基は、下記置換基の項においてそれぞれ定義されている。
R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環が置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよい。
一実施形態において、XはO、S又はN(H)から選択される。
式A-A、B-A、C-A、D-A及びE-Aの化合物はR2基を有し、これはR1又はR3のいずれかとともに、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する。置換されていてもよいベンゼン環は、ピロロベンゾジアゼピンのC環に縮合されていると見なすことができる。縮合ベンゼン環はD環と称することができる。該縮合環の構造を下記に例示し、
一実施形態において、Uは、TがNR、BH、SO又はSO2である場合、CH2である。
V及びWは、(CH2)n、O、S、NR、CHR、及びCRR'からそれぞれ選択され、ここでnは2、3又は4であり、ただし、R1及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合には、VがCであることを除き、R3及びR2が、それらが結合しているC環の炭素原子と一緒に、置換されていてもよいベンゼン環を形成する場合には、WがCであることを除く。
一実施形態において、本発明の第一態様のコンジュゲート、化合物C、化合物D及び化合物Eは、それぞれ二量体である。
一実施形態において、コンジュゲートは、各単量体が式(A)である二量体である。
一実施形態において、化合物Cは二量体である。
一実施形態において、化合物Dは二量体である。
一実施形態において、化合物Eは二量体である。
一実施形態において、本発明の第一態様のコンジュゲート、化合物C、化合物D及び化合物Eは単量体である。
本発明の第一態様のコンジュゲートは、N10位にキャッピング基RCを有する。化合物Eはキャッピング基RCを有することができる。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZ
から選択される。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZ
から選択されるカルバメート保護基である。
ここで、アスタリスクはL3への結合点を示し、n及びG4は上記で定義されている通りである。
ここで、アスタリスクはL3への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から50であり、G4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'、NH2、NHR、NRR'、NO2及びハロから選択される。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から2、好ましくは4から8、及び最も好ましくは4又は8である。別の実施形態において、nは1であり、mは10から50、好ましくは20から40である。OH基、SH基、NH2基及びNHR基は保護されている。一実施形態において、G4はOR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'及びNRR'である。一実施形態において、G4はOR、SR及びNRR'である。好ましくはG4は、OR及びNRR'から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
ここで、アスタリスクはL3への結合点を示し、n、m及びG4は上記で定義されている通りである。
ここで、nは1〜20であり、mは0〜6であり、G4は、OH、OR、SH、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'、NH2、NHR、NRR'、NO2及びハロから選択される。一実施形態において、nは1〜10である。別の実施形態において、nは10から50、好ましくは20から40である。一実施形態において、nは1である。一実施形態において、mは1である。OH基、SH基、NH2基及びNHR基は保護されている。一実施形態において、G4はOR、SR、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'及びNRR'である。一実施形態において、G4はOR、SR及びNRR'である。好ましくはG4は、OR及びNRR'から選択され、最も好ましくはG4はORである。好ましくはG4はOMeである。
ここで、アスタリスクはL3への結合点を示し、n、m及びG4は上記で定義されている通りである。
Ab-(L-PBD)p
ここで、pは1から約8の整数であり、薬物負荷を表す。Abがシステイン操作抗体であるならば、チオール反応性リンカー部分を介して抗体分子にコンジュゲートすることができる薬物部分の数は、本明細書に記載されている方法によって導入されるシステイン残基の数によって限定される。例示的なADCは、したがって、1種、2種、3種又は4種の操作システインアミノ酸を有する抗体を含む。
一実施形態において、コンジュゲートは、単量体のそれぞれがC2メチレン基を有し、即ち各R2が=CH2である二量体である。細胞結合剤は抗体であることが好ましい。
nは1であり、
REはHであり、
REはRDであり、ここでRDは、置換されていてもよいアルキルであり、
REはRDであり、ここでRDはメチルであり、
CBAは抗体であり、
CBAは環式ペプチドであり、
L1はジペプチドであるか、又はこれを含み、
L1は(H2N)-Val-Ala-(CO)又は(H2N)-Phe-Lys-(CO)であり、ここで(H2N)及び(CO)は、それぞれのN末端及びC末端を示し、
L2はp-アミノベンジレンであり、
G2は、Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZから選択される。
ここで、アスタリスクはL1のN末端への結合点を示し、波線は細胞結合剤への結合点を示し、mは4又は8である。
ここで、アスタリスクはL1のN末端への結合点を示し、波線は細胞結合剤への結合点を示す。
本発明は、本明細書に記載されているコンジュゲート化合物の調製における使用のための中間体も提供する。
「置換されていてもよい」という成句は、本明細書で使用される場合、非置換であってよいか又は置換されていてよい親基に関する。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7)、
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7)、並びに
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)
から誘導されるものが含まれる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール) (C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール) (C5)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール) (C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7)、
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン) (C5)、オキソール(ジヒドロフラン) (C5)、オキサン(テトラヒドロピラン) (C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7)、
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン) (C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン) (C6)、チエパン(C7)、
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7)、
O3:トリオキサン(C6)、
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン) (C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール) (C5)、ピペラジン(C6)、
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6)、
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6)、
N2O1:オキサジアジン(C6)、
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン) (C6)、及び,
N1O1S1:オキサチアジン(C6)
から誘導されるものが含まれる。
N1:ピロール(アゾール) (C5)、ピリジン(アジン) (C6)、
O1:フラン(オキソール) (C5)、
S1:チオフェン(チオール) (C5)、
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6)、
N2O1:オキサジアゾール(フラザン) (C5)、
N3O1:オキサトリアゾール(C5)、
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)、
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール) (C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール) (C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン) (C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン) (C6) (例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン) (C6)、
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)、及び
N4:テトラゾール(C5)
から誘導されるものが含まれる。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4) (例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導されるC9 (2個の縮合環を有する);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンズオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導されるC10 (2個の縮合環を有する);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11 (2個の縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13 (3個の縮合環を有する);及び
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導されるC14 (3個の縮合環を有する)
が含まれる。
C3〜12アルキレン:「C3〜12アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和、部分不飽和又は完全不飽和であってよい3個から12個の炭素原子(別段の指定がない限り)を有する炭化水素化合物の二個の水素原子を、両方が同じ炭素原子から又は一方ずつが二個の異なる炭素原子のそれぞれから除去することによって得られる二座部分に関する。したがって、「アルキレン」という用語には、下記で考察されている下位部類のアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
別段の指定がない限り、上記に含まれるのは、これらの置換基のよく知られているイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護形態である。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及には、そのアニオン性(カルボキシレート)形態(-COO-)、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、アミノ基のプロトン化形態(-N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン性形態(-O-)、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。
該活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製及び/又は取り扱うことは好都合又は望ましくあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、J.Pharm. Sci.、66、1〜19 (1977)において考察されている。
該活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び/又は取り扱うことは好都合又は望ましくあり得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)及び溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水であるならば、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと称することもできる。
本発明の特定の化合物は、これらに限定されないが、以下「異性体」(又は「異性体形態」)と称される、シス及びトランス形態、E及びZ形態、c、t及びr形態、エンド及びエキソ形態、R、S及びメソ形態、D及びL形態、d及びl形態、(+)及び(-)形態、ケト、エノール及びエノラート形態、syn及びanti形態、向斜及び背斜形態、α及びβ形態、アキシアル及びエクアトリアル形態、舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及び半椅子形態、並びにそれらの組合せを含めて、一種又は複数の特別な幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ(atropic)形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態又はアノマー形態で存在することができる。
インビトロ細胞増殖アッセイ
一般に、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の細胞毒性活性又は細胞分裂停止活性は、受容体タンパク質、例えばHER2を有する哺乳動物細胞を、細胞培養培地におけるADCの抗体に曝露し、細胞を約6時間から約5日の期間培養し、細胞生存能を測定することによって測定される。細胞ベースのインビトロアッセイを使用することで、本発明のADCの生存能(増殖)、細胞毒性、及びアポトーシス(カスパーゼ活性化)の誘発を測定する。
本発明の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)のインビボ効力は、マウスにおける腫瘍異種移植研究によって測定することができる。例えば、本発明の抗HER2 ADCのインビボ効力は、高発現性HER2トランスジェニック外植マウスモデルによって測定することができる。同種移植は、HERCEPTIN (登録商標)治療法に応答しないか、又は不十分に応答するFo5 mmtvトランスジェニックマウスから増殖させる。対象を、特定の用量レベル(mg/kg)でのADC、及びPBD薬物曝露(μg/m2)、並びにプラセボ緩衝剤対照(ビヒクル)で一度治療し、二週間以上モニタリングすることで、腫瘍倍増、対数細胞死滅及び腫瘍収縮への時間を測定した。
発明のコンジュゲートは、PBD化合物を標的位置で提供するために使用することができる。
本発明のコンジュゲートは、治療法の方法に使用することができる。治療の必要がある対象に治療有効量の本発明のコンジュゲート化合物を投与することを含む、治療の方法も提供される。「治療有効量」という用語は、患者に利益を示すのに十分な量である。こうした利益は、少なくとも一つの症状の少なくとも寛解であり得る。投与される実際の量並びに投与の速度及び時間経過は、治療されているものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば投与量の決定は、一般の開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
コンジュゲート化合物を単独で使用する(例えば、投与する)ことが可能である場合、それを組成物又は処方物として提供することがしばしば好ましい。
コンジュゲート化合物及びコンジュゲート化合物を含む組成物の適切な投与量が患者によって様々であり得ることは、当分野の技術者によって理解されよう。最適な投与量を決定することは、一般に任意のリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとることを伴う。選択された投与量は、これらに限定されないが、特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療の持続期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、状態の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、重量、状態、全般的な健康及び前病歴を含めて、様々な因子に依存する。一般に投与量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用の部位で達成するように選択されるが、化合物の量及び投与の経路は、最終的に、医師、獣医又は臨床医の裁量による。
「治療」という用語は、状態を治療するという文脈において本明細書で使用される場合、一般に、一部の所望の治療的効果、例えば状態の進行の阻害が達成され、進行の速度における低減、進行の速度の停止、状態の後退、状態の寛解及び状態の治癒が含まれる、ヒト又は動物(例えば、獣医学用途で)にかかわらない治療及び治療法に関する。予防的処置(即ち、予防法、予防)としての治療も含まれる。
抗体薬物コンジュゲートは、(1)共有結合を介して抗体-リンカー中間体Ab-Lを形成するための抗体の求核基又は求電子基と二価のリンカー試薬との反応、続いて活性化薬物部分試薬との反応、及び(2)共有結合を介して薬物-リンカー試薬D-Lを形成するための薬物部分試薬とリンカー試薬との反応、続いて抗体の求核基又は求電子基との反応を含めて、当業者に知られている有機化学反応、条件及び試薬を用いるいくつかの経路によって調製することができる。コンジュゲーション方法(1)及び(2)を様々な抗体及びリンカーとともに用いることで、本発明の抗体-薬物コンジュゲートを調製することができる。
対象/患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ類(例えば、マウス)、ウサギ類(例えば、ウサギ)、トリ類(例えば、トリ)、イヌ類(例えば、イヌ)、ネコ類(例えば、ネコ)、ウマ類(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、雌ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであってよい。
式(II)の化合物の合成は、本出願人の以前の出願WO 2006/111759に記載されており、Gregsonら(J. Med. Chem. 2001、44、1161〜1174)によっても記載されている。そこに記載されている通りの化合物(II)の調製を、参照により本明細書に明確に組み込む。化合物(IIa)は3個の炭素のリンカーを有する。化合物(IIb)は五個の炭素のリンカーを有する。
一実施形態において、コンジュゲートは化合物14であり、スキーム3に示されている通りに調製される。ジペプチド7a,b及び8は、下記の実験項に記載されている通りに調製される。そのスキームにおいて、リンカー部分L1及びL2は、以下の構造を有する。
反応の進行は、アルミニウムプレート上に蛍光指標を乗せたMerck Kieselgel 60 F254シリカゲルを使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。TLCの可視化は、別段の記述がない限り、UV光又はヨウ素蒸気で達成した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck Kieselgel 60 F254シリカゲルを使用して行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、Fisher Scientific、U.Kから購買し、さらに精製することなく使用した。全ての化学薬品は、Aldrich、Lancaster又はBDHから購入した。
化合物2は、PBD化合物の調製においてWO 2007/085930での使用に関しても記載されている
化合物2は、本明細書によって参照により組み込むWO 2007/085930に記載されている通り、トランス-4-ヒドロキシ-プロリンから調製することができる。特に、化合物2のTFA塩の調製を記載している実施例13が特に関連している。
炭酸カリウム(19.92g、14mmol、3当量)を、DMF (270mL)中の化合物1 (10.92g、48mmol、1当量)の撹拌溶液に添加した。生じた白色懸濁液を室温で30分間撹拌し、この時点でヨードメタン(21.48g/9.5mL、151mmol、3.15当量)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌するままにした。DMFを減圧下での回転蒸発によって除去することで、黄色残渣が得られ、これを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー[85% n-ヘキサン/15%酢酸エチル]によって精製することで、該生成物が無色の油として得られた(F Manfreら、J. Org. Chem. 1992、57、2060〜2065も参照のこと)。
ジオキサン中の塩酸の溶液(4M、63mL、254.4mmol、4.5当量)を、(S)-1-tert-ブチル2-メチル4-メチレンピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(13.67g、56.6mmol、1当量)に室温で添加した。CO2の遊離及びBoc基の除去を示す泡立ちが観察された。該生成物が白色の固体として沈殿し、追加のジオキサンを添加することで撹拌を促進し、反応混合物を1時間撹拌するままにし、次いでエーテルで希釈した。沈殿した生成物を真空濾過によって回収し、追加のエーテルで洗浄した。空気乾燥で、所望の生成物2が白色の粉末として得られた(9.42g、94%) (P Herdwijnら、Canadian Journal of Chemistry. 1982、60、2903〜7も参照のこと)。
化合物3は、WO 2006/111759及びGregsonらに記載されている通りに調製することができる。
化合物4は、化合物3及び化合物2から調製することができる。
化合物5は、ビス-アルコール及びビス-アセテートを介する三つのステップにおいて化合物4から調製することができる。
固体水素化ホウ素リチウム(0.093g、4.3mmol、3当量)を、一度に、乾燥THF (10mL)中のエステル4 (1.05g、142mmol、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃(氷浴)で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌するままにし、次いで室温に温まるままにし、この時点で、オレンジのガムの沈殿物が観察された。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌するままにし、次いで氷浴中で冷却し、水(20mL)で処理することで、黄色懸濁液を得た。泡立ちが止まるまで、塩酸(1M)を慎重に添加した(激しい泡立ち!)。反応混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、ビス-アルコール生成物を黄色の気泡体として得た(0.96g、99%)。該反応を12.4gスケールで反復することで、11.06gの該生成物(96%)を得た。分析データ: RT3.37分; MS (ES+) m/z (相対強度) 685 ([M+1]+、100)。
乾燥DCM (100mL)中の塩化アセチル(3.4g/3.1mL、43.5mmol、2.6当量)の溶液を、滴下により、乾燥DCM (200mL)中のビス-アルコール(11.46g、16.73mmol、1当量)及びトリエチルアミン(5.07g、6.98mL、50.2mmol、3当量)の撹拌溶液に、0℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、撹拌を一時間続けた。TLC及びLCMSは、反応が完了したことを明らかにした。反応混合物をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発によるDCMの除去で粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー[20% n-ヘキサン/80%酢酸エチルから10% n-ヘキサン/90%酢酸エチルの勾配溶出]で、純粋なビス-アセテートを黄色の気泡体として得た(10.8g、84%)。分析データ: RT3.35分; MS(ES+) m/z (相対強度) 769 ([M+1]+、100)。
亜鉛粉末(14.2g、2.17mmol、30当量)を、エタノール(250mL)及び酢酸(65mL)中のビス-アセテート(5.56g、7.24mmol、1当量)の溶液に添加した。撹拌した反応混合物を還流で加熱し、黄色の溶液が無色になった(亜鉛凝集も観察されて、反応物を撹拌するのを困難にした)。反応を一時間続くままにし、この時点でLCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却するままにし、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをDCMで洗浄した。濾液を水(3×500mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×250mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発で、生成物5をオフホワイト気泡体として得た(4.71g、92%)。分析データ: RT 3.33分; MS (ES+) m/z (相対強度) 709 ([M+1]+、100)。
化合物6は、三つのステップにおいて化合物5から調製することができる。
乾燥DCM (150mL)中のクロロギ酸アリル(0.634g/0.56mL、5.6mmol、0.9当量)の溶液を、滴下により、乾燥DCM (500mL)中の化合物5 (4.145g、5.8mmol、1当量)及びピリジン(0.106g/0.11mL、11.1mmol、1.9当量)の溶液に、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)で添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温に達するままにした。反応混合物を飽和硫酸銅水溶液(2×300mL)、水(400mL)、ブライン(400mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発で、粗生成物が暗い気泡体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー[40% n-ヘキサン/60%酢酸エチルから5%メタノール/95%酢酸エチル]による精製で、ビス-alloc生成物(0.84g)、所望のモノ-alloc生成物(1.94g、44%)及び回収ビス-アニリン(0.81g)を得た。
トリエチルアミン(0.018g/25μL、0.18mmol、1.35当量)を、乾燥トルエン(5mL)中のモノ-alloc生成物(0.106g、0.134mmol、1当量)及びトリホスゲン(0.015g、4.8×10-2mmol、0.36当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて-10℃で添加した。1時間後、IR分光法はイソシアネートの伸展を2268cm-1で明らかにし、反応混合物を室温に達するままにした。
乾燥THF (5mL)中のアルコール6a (0.106g、0.15mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(0.018g、25μL、0.18mmol、1.35当量)の溶液を、滴下により、新たに調製したイソシアネートに添加した。反応混合物を還流で4時間加熱し、この時、TLCが新規の生成物の形成を明らかにした。反応混合物を蒸発乾固させ、DCMと水との間で分配した。水層を分離し、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発で、粗生成物が黄色の油として得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー[40% n-ヘキサン/60%酢酸エチルから20% n-ヘキサン/80%酢酸エチル、酢酸エチル中5%ずつ増加の勾配溶出]によって精製することで、所望の生成物が白色の気泡体として得られた(0.092g、45%の収率)。
化合物7は、二つのステップにおいて化合物6から調製することができる。
THF (1M、0.35mL、0.35mmol、4当量)中のsuperhydride (商標)の溶液を、シリンジを介する滴下により、乾燥THF (7mL)中のアセテート6 (0.135g、8.8×10-2mmol、1当量)の撹拌溶液に、-78℃(ドライアイス/アセトン)で添加した。反応混合物を-78℃で一時間撹拌するままにし、この時、LCMSは出発原料が無いこと、並びにモノ及びビス脱アセチル化生成物に対応する二種の新規の化合物の形成を明らかにした。superhydride (商標)のさらなるアリコット(1M、0.35mL、0.35mmol、4当量)を反応混合物に添加し、撹拌をさらに一時間続けた。この時点でのLCMSは、ビス脱アセチル化生成物への完全な変換を明らかにした。クエン酸(1M、1mL)を反応混合物に添加し(激しい泡立ち!)、これを次いで室温に達するままにし、この時点で、クエン酸のさらなるアリコット(1M、1mL)を添加した。溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去し、生じた残渣を酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間で分配した。水性相を分離し、酢酸エチル層を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発による溶媒の除去で、粗生成物が黄色の油として得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー[酢酸エチル→1%メタノール/99%酢酸エチルから2%メタノール98%酢酸エチルの勾配溶出]にかけることで、純粋な生成物が無色のガラスとして得られた(0.056g、44%)。分析データ: RT 3.78分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1456 ([M+1]+、75)。
デス-マーチンペルヨージナン(0.026g、6.1×10-5mol、2.1当量)を、一度に、乾燥DCM (5mL)中のビス脱アセチル化生成物(0.042g、2.9×10-5mol、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で4時間撹拌し、この時LCMSは、反応が完了したことを示した。濁った懸濁液を、DCM (20mL)で洗浄しながら濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物7をオフホワイト気泡体として得た(0.035g、84%)。分析データ: RT 3.70分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1451 ([M+1]+、30)。
化合物14a又は14bは、化合物8を介して化合物7から調製することができる。化合物7中のAlloc保護基は、適切な条件、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)下にてピロリジンの存在下で除去することができる。これらの条件下で、Fmoc保護基も除去される。別法として、Fmoc基は、別のステップにおいて、Alloc基の除去の前又は後のいずれかで、DMF中のピペリジンを使用して除去することができる。脱保護ステップの生成物は、一方のPBD単量体のN10-C11位にイミン官能性、及び他方の単量体のN10-C11位にカルビノールアミン官能性基を有するイミン-カルビノールアミン生成物であり、ここで、カルビノールアミンはN10位にリンカー-C(=O)-L1-NH2を有する。
ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.46g、11.92mmol、1.05当量)を、乾燥DCM (120mL)中のN-ヒドロキシスクシンイミド(1.44g、12.5mmol、1.1当量)及びN-allocフェニルアラニン(17) (2.83g、11.35mmol、1当量)の懸濁液に、0℃で添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM (50mL)中に再溶解し、1時間静置するままにし、濾過することで、沈殿したジシクロヘキシル尿素を除去した。減圧下での蒸発で、該生成物を白色の固体として得た(3.91g、99%)。分析データ: RT 2.93分; MS (ES+) m/z (相対強度) 369 ([M+Na]+、50)。
THF (50mL)中のスクシンイミド(18) (3.91g、11.29mmoL、1当量)の溶液を、THF (50mL)及びH2O (100mL)中のH-Lys(Boc)-OH (19) (2.92g、11.85mmoL、1.05当量)及びNaHCO3 (1.04g、12.42mmoL、1.1当量)の溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、THFを減圧下で蒸発させた。pHをクエン酸でpH 3〜4に調節することで、白色ガムを沈殿させた。これを酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、合わせた抽出物をH2O (200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、該生成物を白色の気泡体として得た(4.89g、91%)。分析データ: RT 3.03分; MS (ES+) m/z (相対強度) 478 ([M+1])+、80)。
EEDQ (2.66g、10.75mmol、1.05当量)を、乾燥THF (75mL)中のp-アミノベンジルアルコール(21) (1.32g、10.75mmoL、1.05当量)及びAlloc-Phe-Lys(Boc)-OH (4.89g、10.24mmol、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、淡茶色の固体を得た。固体をジエチルエーテルで粉砕し、過剰なジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。これで、該生成物が白色の固体として得られた(4.54g、76%)。分析データ: RT 3.08分; MS (ES+) m/z (相対強度) 583.8 ([M+1]+、100)。
トリエチルアミン(0.18g、0.25mL、1.79mmol、2.3当量)を、乾燥THF (5mL)中のモノ-alloc保護ビス-アニリン(6) (0.608g、0.77mmol、1.06当量)及びトリホスゲン(0.088g、0.3mmol、0.39当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて-10℃で添加した。反応混合物を室温に達するままにし、試料をメタノールで処理し、LCMSによってカルバミン酸メチルとして分析した。
H2O (1mL)中のK2CO3 (0.158g、1.15mmoL、5当量)の溶液を、メタノール(6mL)中のアセテート(9b) (0.32g、0.23mmoL、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をH2O (50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をH2O (100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、該生成物を白色の気泡体として得た(0.292g、97%)。分析データ: RT 3.52分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1318.6 ([M+1]+、15)。
デス-マーチンペルヨージナン(0.197g、0.465mmoL、2.1当量)を、一度に、乾燥DCM (15mL)中のビス脱アセチル化生成物(10b) (0.292g、0.22mmoL、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で3.5時間撹拌し、この時LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM (50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[80%酢酸エチル/20% n-ヘキサンから100%酢酸エチルまで5%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物11bを黄色の気泡体として得た(0.235g、81%)。分析データ: RT 3.42分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1314.8 ([M+1]+、8)。
Pd(PPh3)4 (4mg、3.5×10-6moL、0.02当量)を、乾燥DCM (10mL)中のビス-alloc化合物(11b) (0.230g、0.175mmol、1当量)及びピロリジン(31mg、36μL、0.44mmol、2.5当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で3時間撹拌し、この時点で、LCMSは未反応の(11b)が残っていることを示した。さらなる当量のピロリジン(31mg、36μL、0.44mmoL、2.5当量)及びPd(PPh3)4 (4mg、3.5×10-6mol、0.02当量)を添加し、反応物を室温でさらに18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM (40mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、黄色の気泡体を得た。これをジエチルエーテルで粉砕することで該生成物が得られ(0.187g、95%)、これを、さらに精製することなく使用した。分析データ: RT 2.80分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1128.5 ([M+1]+、20)。
THF (50mL)中のAlloc-Val-OSu (22) ((RT 2.67分; MS (ES+) m/z (相対強度) 321.4 ([M+Na]+、57)、化合物(16)を調製するための方法に従って調製された)(11.67g、39.0mmoL、1当量) の溶液を、THF (100mL)及びH2O (100mL)中のH-Ala-OH (3.66g、41.08mmoL、1.05当量)及びNaHCO3 (3.61g、43.03mmol、1.1当量)の溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、THFを減圧下で蒸発させた。pHをクエン酸でpH 3〜4に調節することで、白色ガムを沈殿させた。これを酢酸エチル(6×150mL)で抽出し、合わせた抽出物をH2O (200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、白色の固体を得た。ジエチルエーテル(過剰)を用いる倍散で、純粋な生成物23が白色の粉末として得られた(7.93g、74%)。
EEDQ (4.79g、19.3mmol、1.05当量)を、乾燥THF (100mL)中のp-アミノベンジルアルコール(21) (2.38g、19.3mmoL、1.05当量)及びAlloc-Val-Ala-OH (5.02g、18.4mmol、1.0当量)の溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、淡茶色の固体を得た。固体をジエチルエーテルで粉砕し、過剰なジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。これで、該生成物が白色の固体として得られた(6.2g、89%)。分析データ: RT 2.50分; MS (ES+) m/z (相対強度) 400.6 ([M+Na]+、50)、378.6 ([M+1]+、60)。
トリエチルアミン(0.16g、0.22mL1.59mmol、2.2当量)を、乾燥THF (20mL)中のモノ-alloc保護ビス-アニリン(6) (0.572g、0.72mmol、1当量)及びトリホスゲン(0.077g、0.26mmol、0.36当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を40℃に加熱し、試料をメタノールで処理し、LCMSによってカルバミン酸メチルとして分析した。
H2O (1.4mL)中のK2CO3 (0.195g、1.41mmoL、5当量)の溶液を、メタノール(8.5mL)中のアセテート(9c) (0.338g、0.282mmoL、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をH2O (50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をH2O (100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、生成物を白色の気泡体として得た(0.298g、95%)。分析データ: RT 3.28分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1113 ([M+1]+、40)。
デス-マーチンペルヨージナン(0.312g、0.74mmol、2.1当量)を、一度に、乾燥DCM (20mL)中のビス脱アセチル化生成物(10c) (0.39g、0.35mmol1当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で3.5時間撹拌し、この時LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM (50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから97%クロロホルム/3%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、該生成物を白色の固体として得た(0.201g、52%)。分析データ: RT 3.15分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1109 ([M+1]+、30)、MS (ES-) m/z (相対強度) 1107 ([M-1]-、100)。
Pd(PPh3)4 (8mg、7×10-6moL、0.04当量)を、乾燥DCM (5mL)中のビス-alloc化合物(11c) (0.190g、0.17mmoL、1.0当量)及びピロリジン(61mg、71μL、0.86mmoL、5.0当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で3時間撹拌することで、濁った懸濁液を得た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕することで、オフホワイトの固体が得られ、これを濾過によって回収することで、該生成物が得られ(0.13g、82%)、これを、さらに精製することなく使用した。分析データ: RT 2.55分; MS (ES+) m/z (相対強度) 922 ([M+1]+、52)。
EEDQ (18.4mg、7.45×10-5mol、2.2当量)を、DCM (2mL)及びメタノール(1mL)中のアミンジペプチド(12a) (40mg、3.5×10-5mol、1.0当量)及びマレイミドカプロン酸(8.2mg、3.9×10-5mol、1.1当量)の溶液に添加した。溶液を40℃で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM (50mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、H2O (50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、白色の気泡体を得た。これをジエチルエーテルで粉砕し、過剰なジエチルエーテルで洗浄しながら濾過することで、該生成物が白色の固体として得られた(36mg、78%)。分析データ: RT 3.27分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1320 ([M+1]+、75)。
冷トリフルオロ酢酸(13mL)を、マレイミド誘導体(13a) (65mg、4.9×10-5mol)に0℃で添加した。溶液をこの温度で30分間撹拌し、トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣を無水DCM (5mL)中に再溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、結果として生じた黄色の固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた(64mg、97%)。分析データ: RT 2.83分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1222 ([M+2]+、5)。
アミンジペプチド(12a) (83mg、7.4×10-5mol、1当量)を、乾燥10% DMF/DCM (2mL)の混合物中に溶解し、マレイミド-4Peg-スクシンイミド(乾燥DCM中の250mmol溶液353μL)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.2mg、11μL、8.1×10-5mol、1.1当量)を添加した。溶液を室温で72時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから92%クロロホルム/8%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、該生成物が黄色の気泡体として得られた(85mg、76%)。分析データ: RT 3.13分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1526 ([M+1]+、5)。
アミンジペプチド(12a) (70mg、76.2×10-5mol、1当量)を、乾燥10% DMF/DCM (2mL)の混合物中に溶解し、マレイミド-8 Peg-スクシンイミド(乾燥DCM中の250mmol溶液263μL)、続いてNN-ジイソプロピルエチルアミン(6.9mg、9.5μL、6.6×10-5mol、1.06当量)を添加した。溶液を室温で72時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから92%クロロホルム/8%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、該生成物が茶色の気泡体として得られた(44mg、41.5%)。分析データ: RT 3.20分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1703 ([M+2]+、5)。
冷トリフルオロ酢酸(17mL)を、マレイミド誘導体(15aa) (85mg、5.6×10-5mol)に0℃で添加した。溶液をこの温度で30分間撹拌し、トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣を無水DCM (5mL)中に再溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、結果として生じた黄色の固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた(70mg、81%)。分析データ: RT 2.78分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1444 ([M+2]+、1)。
冷トリフルオロ酢酸(9mL)を、マレイミド誘導体(15ab) (44mg、2.6×10-5mol)に0℃で添加した。溶液をこの温度で30分間撹拌し、トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣を無水DCM (5mL)中に再溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、結果として生じた黄色の固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた(40mg、91%)。
EEDQ (12mg、4.8×10-5mol、1.1当量)を、乾燥DCM (5mL)中のアミンジペプチド(12c) (40.3mg4.4×10-5mol、1.0当量)及びマレイミド-8 Peg-酸(28mg、4.8×10-5mol、1.1当量)の懸濁液に添加した。乾燥ジメチルアセトアミド(0.05mL)を添加することで、淡黄色の溶液が得られ、これを室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。結果として生じた固体生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。分析データ: RT 2.90分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1496 ([M+H]+、40)。
N,N-ジイソプロピルジエチルアミン(10.8μL、8mg、7.6×10-5mol、2.2当量)を、乾燥DCM (5mL)中のアミンジペプチド(12c) (32mg、3.5×10-5mol、1.0当量)及びマレイミド-dPeg (登録商標) 24-NHSエステル(58mg、4.16×10-5mol、1.2当量)の溶液に添加した。溶液を室温で96時間撹拌した。反応混合物をDCM (15mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、淡黄色のガラスを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから91%クロロホルム/9%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、該生成物を粘稠な黄色のガムとして得た(17mg、22%)。
多くの癌によって有意に上方調節されるインテグリンανβ6に対して高選択的であるペプチドビオチン-A20FMDV-Cys (59)を、PBD-リンカー誘導体のコンジュゲーションのために選択した。
化合物24aは、WO 2004/043963の化合物3として開示されている。
固体TCCA (18g、77.4mmol、1.1当量)を、少量ずつ、DCM (500mL)中のTEMPO (730mg、4.67mmol、0.07当量)及びアルコール24a (25g、70.5mmol、1当量)の溶液に、0℃で添加した。わずかな発熱が観察された。反応は、30分後に、TLC (酢酸エチル)及びLC/MS (2.38分(ES+) m/z (相対強度) 353.34 ([M+H]+、100))によって、完了したと見なされた。懸濁液をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和NaHCO3 (激しい泡立ちに注意)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出: 20:80 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、ケトン24bが白色の固体として得られた(20g、80%)。分析データ: [α]26 D=15° (c=0.2、CHCl3); MS (ES+) m/z (相対強度) 353.34 ([M+H]+、100); ); IR (ATR、CHCl3) 1748、1642、1518、1425、1335、1222、1176、1063、1032、986、857、785、756 cm-1。
無水2,6-ルチジン(0.395mL、365mg、3.40mmol)を、一度に、乾燥DCM (10mL)中のケトン24b (200mg、0.57mmol)の激しく撹拌した溶液に、-45℃(ドライアイス/アセトニトリル冷却浴)で窒素雰囲気下にて注入した。新たに開封したアンプルから取り出した無水のトリフル酸無水物(477μL、800mg、2.83mmol)を、-40℃以下で温度を維持しながら、急速に滴下により注入した。反応混合物を-45℃で1時間撹拌するままにし、この時点で、TLC (50/50 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)は出発原料の完全な消費を明らかにした。冷反応混合物を即時にDCM (20mL)で希釈し、激しく振盪し、水(1×50mL)、5%クエン酸溶液(1×50mL)、飽和NaHCO3 (50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出: 60:40 v/vのn-ヘキサン/EtOAcから50:50 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、トリフレート25が黄色の気泡体として得られた(151mg、55%)。
Pd(PPh3)4 (860mg、744μmol、0.04当量)を、エノールトリフレート25 (9.029g、18.6mmol、1当量)、4-メトキシフェニルボロン酸(3.67g、24.1mmol、1.3当量)、Na2CO3 (5.13g、48.3mmol、2.6当量)、EtOH (45mL)、トルエン(90mL)及び水(45mL)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて終夜撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な消費がTLC (60/40 EtOAc/ヘキサン)及びLC/MS (3.10分(ES+) m/z (相対強度) 443.38 ([M+H]+、100))によって観察された。反応混合物をEtOAc (400mL)で希釈し、H2O (2×300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出: 60:40 v/vのヘキサン/EtOAcから40:60 v/vのヘキサン/EtOAc)による精製で、C2-アリール化合物26がオレンジの固体として得られた(7.0g、85%)。分析データ: [α]25 D=-122°(c=0.2、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.81Hz), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (d, 2H, J=8.88Hz), 5.03 (dd, 1H, J=11.71, 5.28Hz), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.7, 162.5, 158.4, 153.9, 149.1, 137.9, 126.3, 125.6, 125.3, 122.9, 122.3, 113.8, 110.03, 107.6, 59.7, 57.9, 56.5, 56.2, 55.1, 54.9, 52.2, 33.9, 20.7, 14..0; IR (ATR, CHCl3) 1736, 1624, 1575, 1516, 1424, 1326, 1253, 1178, 1069, 1031, 863, 820, 803, 786, 757, 653, 617 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 443.38 ([M+H]+., 100。
LiBH4 (464mg、21.3mmol、1.5当量)を、少量ずつ、無水THF (100mL)及びEtOH (120mL)中のエステル26 (6.28g、14.2mmol、1当量)の撹拌溶液に添加した。激しい泡立ちを伴う発熱が観察され、温度を、冷却浴(氷/水)を用いて15℃から25℃の間に保持した。反応混合物を1時間撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な変換がTLC(酢酸エチル)によって直接観察された。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で慎重に希釈し、過剰の水素化ホウ素を冷クエン酸水溶液で破壊した。有機層を1NのHCl水溶液(100mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて35℃で蒸発させることで、中間体アルコールを生成し(4.50g、10.8mmol、76%の中間体収率)、これを即時に無水DCM (200mL)中に再溶解した。溶液を0℃に冷却し、TEA (2.26mL、0.162mmol、1.5当量)、続いて無水DCM (30mL)中の塩化アセチル(1mL、14.0mmol、1.3当量)の溶液を添加した。反応混合物を最大室温まで温まるままにし、1時間反応するままにした。完全な反応がTLC (EtOAc)によって観察された。溶液を2Nのクエン酸水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50/50から最大60/40までのEtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製することで、2.65g (二つのステップで41%)の純粋な生成物をオレンジの固体として得た。分析データ: [α]24 D=-130° (c=0.28、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=8.84Hz), 6.91 (br s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.88Hz), 6.15 (s, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.01 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.1, 159.1, 149.5, 126.1, 126.0, 114.1, 107.2, 56.8, 56.6, 55.3, 33.5, 20.9; IR (ATR, CHCl3) 1731, 1643, 1623, 1577, 1517, 1421, 1333, 1278, 1248, 1222, 1183, 1076, 1059, 1032, 864, 821, 802, 787, 756, 644, 619 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 456.81 ([M+H]+., 100。
亜鉛粉塵(365mg、5.58mmol、15当量)を、エタノール(7.6mL)及び酢酸(1.97mL)中の化合物27 (170mg、0.372mmol、1当量)の溶液に添加した。混合物を激しく撹拌し、加熱還流した。TLCモニタリング(酢酸エチル)及びLC/MS (2.97分(ES+) m/z (相対強度) 427.57 ([M+H]+、100))は、5分後に反応が完了したことを明らかにした。反応物を冷却するままにし、セライトに通して濾過し、DCM (50mL)で洗浄した。濾液を水(3×30mL)、飽和NaHCO3 (2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(60/40から最大80/20までのEtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製することで、140mg (88%)の純粋な生成物を白色の気泡体として得た。分析データ: [α]24 D=-108° (c=0.20、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, 2H, J=8.80Hz), 6.89 (br s, 1H), 6.86 (d, 2H, J=8.82Hz), 6.80 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 194.6, 171.1, 171.0, 170.4, 164.0, 160.8, 155.1, 149.5, 146.2, 143.6, 130.5, 129.2, 125.8, 115.5, 114.1, 107.6, 105.4, 100.9, 63.5, 60.4, 56.9, 56.3, 37.4, 21.0, 20.6, 14.2; IR (ATR, CHCl3) 1733, 1589, 1512, 1396, 1209, 1176, 1113, 1031, 823, 791, 762 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 427.57 ([M+H]+., 100)。
乾燥THF中のアミン28 (400mg、0.93mmol、1当量)及びTEA (350μL、2.5mmol、2.6当量)の溶液を、滴下により、乾燥THF (4mL)中のトリホスゲン(125mg、0.42mmol、0.45当量)の新たに調製した溶液に、0℃で添加した。白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌するままにした。乾燥THF (40mL)中のアルコール7b (Alloc-Phe-Lys(Boc)-PABOH、546mg、0.93mmol、1当量)及びTEA (350μL、2.5mmol、2.6当量)の溶液を急速に添加した。白色の懸濁液を室温で15分間撹拌するままにし、次いで65℃で2時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌するままにした。白色のTEA塩を脱脂綿に通す濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中1% MeOHからクロロホルム中最大3% MeOHの勾配)によって精製することで、700mgの所望のカルバメート(72%)を得た。分析データ: [α]24 D=-30.2°(c=0.18、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.43Hz), 7.23 (d, 2H, J=8.52Hz), 7.16-7.06 (m, 7H), 6.78-6.72 (m, 4H), 6.46 (d, 1H, J=7.84Hz), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.19-5.06 (m, 2H), 5.03 (d, 1H, J=1.29Hz), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.47-4.28 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.5, 171.1, 169.2, 165.8, 159.1, 156.2, 153.8, 151.6, 144.1, 137.8, 135.8, 132.2, 131.9, 129.1, 129.0, 128.9, 127.3, 126.2, 125.9, 123.5, 123.4, 119.9, 118.2, 114.2, 111.3, 66.5, 66.2, 64.0, 56.5, 56.1, 55.3, 53.8, 33.1, 30.9, 29.4, 28.4, 22.6, 20.8; IR (ATR, CHCl3) 1697, 1652, 1604, 1516, 1456, 1418, 1245, 1225, 1177, 1115, 1033, 824, 750 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1036.25 ([M+H]+., 100)。
炭酸カリウム(600mg、4.34mmol、5当量)の水溶液(3.3mL)を、メタノール(20mL)中のアセテートエステル29 (920mg、0.89mmol、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で50分間撹拌するままにし、この時点でTLC (クロロホルム/メタノール、90/10)は完了を示した。混合物を水(150mL)とジクロロメタン(200mL)との間で分配した。有機相を1Nのクエン酸(50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、所望のアルコール30を得た(700mg、79%)。分析データ: [α]24 D=-61° (c=0.18、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.38Hz), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.1-7.05 (m, 7H), 6.83-6.66 (m, 5H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.48-4.25 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 11H), 1.28-1.18 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.7, 169.5, 167.0, 159.2, 156.3, 153.9, 151.6, 144.4, 137.8, 135.9, 132.3, 131.9, 129.2, 128.8, 127.2, 126.0, 124.5, 123.3, 120.1, 118.1, 114.2, 111.3, 66.6, 66.1, 61.6, 56.5, 56.1, 55.3, 53.8, 39.9, 33.6, 31.1, 29.4, 28.4, 22.6; MS (ES+) m/z (相対強度) 994.7 ([M+H]+., 100)。
アルコール30 (500mg、0.503mmol、1当量)を、無水DCM (50mL)中に室温で溶解した。固体デス-マーチンペルヨージナン(300mg、0.707mmol、1.4当量)を混合物に添加し、続いてさらに75mgを1時間で、続いてさらに57mgを2時間で、及び31mgを5時間で添加し、デス-マーチンペルヨージナンの総質量を463mg (1.09mmol、2.17当量)にした。反応をTLC (クロロホルム/メタノール、95/5、二種類の溶出液)によって連続的にモニタリングした。6.5時間後、反応混合物をDCMと飽和NaHSO3水溶液との間で分配することによって反応の後処理をした。有機層を次いで、飽和NaHCO3水溶液、続いてブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0/100から最大2/98メタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、259mg (52%)の純粋な生成物31を得た。分析データ: [α]24 D=+106° (c=0.16、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 8H), 6.89 (d, 2H, J=8.70Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J=4.80Hz), 5.28-5.08 (m, 3H), 4.84-4.76 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 4H), 4.28 (bs, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 5H), 2.03-1.83 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.55-1.39 (m, 11H), 1.36-1.28 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.7, 169.5, 163.2, 159.1, 156.3, 151.1, 148.6, 138.0, 135.9, 132.3, 129.2, 128.8, 127.2, 126.3, 126.2, 121.7, 120.0, 118.2, 114.2, 112.7, 110.7, 86.2, 79.3, 67.6, 66.2, 59.5, 56.4, 56.15, 56.1, 55.3, 53.8, 39.9, 38.1, 35.1, 31.0, 29.4, 28.4, 22.7; IR (ATR, CHCl3) 3313, 2935, 2356, 1691, 1603, 1512, 1431, 1253, 1177, 1119, 1033, 824, 750, 698 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 992.41 ([M+H]+., 100)。
固体Pd(PPh3)4 (8mg、6.9μmol、0.02当量)を、乾燥DCM (10mL)中の出発原料31 (346mg、0.349mmol、1当量)及びピロリジン(43.3μL、0.523mmol、1.5当量)の新たに調製した溶液に、不活性雰囲気下にて室温で添加した。TLC (90/10 v/vのクロロホルム/メタノール)及びLC/MS (2.93分(ES+) m/z (相対強度) 908.09 ([M+H]+、100))によって示された通り、反応は45分後に完了した。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2/98から最大5/95までのメタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、298mg (94%)の純粋な生成物32を得た。分析データ:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.06Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.42Hz), 7.36-7.11 (m, 9H), 6.89 (d, 2H, J=8.73Hz), 6.58 (bs, 1H), 5.85 (d, 1H, J=9.47Hz), 5.32 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J=11.68Hz), 4.65 (m, 1H), 4.47 (q, 1H, J=6.14Hz), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H, J=13.73Hz, J=4.00Hz), 3.16-3.03 (m, 3H), 3.26 (dd, 1H, J=8.91Hz, J=13.74Hz), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.48-1.42 (m, 9H), 1.42-1.24 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.45, 163.2, 159.1, 156.2, 148.6, 137.3, 129.3, 128.8, 127.0, 126.2, 126.2, 121.7, 119.8, 114.2, 112.6, 56.2, 55.3, 40.7,
35.1, 30.5, 28.4, 22.8; MS (ES+) m/z (相対強度) 908.09 ([M+H]+., 100)。
固体EEDQ (108mg、0.436mmol、2当量)を、DCM (6mL)及びメタノール(3mL)の混合物中のアミン32 (199mg、0.219mmol、1当量)及びマレイミドヘキサン酸(57mg、0.269、1.23当量)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌するままにした。LC/MS (3.45分(ES+) m/z (相対強度) 1101.78 ([M+H]+、100))によって、反応が完了していることがわかった。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1/99から最大2.5/97.5までのメタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、165mg (68%)の純粋な生成物33を得た。分析データ: [α]24 D=+94°(c=0.09、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.06 (m, 9H), 6.79 (d, 2H, J=8.65Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.40 (q, 1H, J=5.54Hz), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J=7.16Hz), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 5H), 2.09 (t, 2H, J=7.14Hz), 1.93-1.75 (m, 1H), 1.62-1.31 (m, 17H), 1.30-1.04 (m, 6H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 173.5, 170.9, 170.3, 169.6, 163.2, 159.1, 156.3, 151.1, 148.6, 136.1, 134.0, 129.1, 128.7, 127.2, 126.3, 126.2, 124.9, 123.3, 121.7, 120.0, 114.2, 112.7, 110.7, 86.1, 79.3, 67.6, 59.5, 56.2, 56.1, 55.3, 54.6, 53.9, 53.4, 37.8, 37.5, 36.7, 35.2, 31.0, 29.4, 28.5, 28.2, 26.2, 24.8, 22.7; MS (ES+) m/z (相対強度) 1101.78 ([M+H]+., 100)。
DCM (12mL)中の10% TFAの冷蔵溶液を、33 (75mg、0.068mmol、1当量)の冷蔵(-20℃)試料に添加した。反応をLC/MS (2.87分(ES+) m/z (相対強度) 1001.13 ([M+H]+、100))によってモニタリングした。副反応なく、温度が-10℃の高さに達した。反応は4時間後に完了に達した。反応混合物を脱イオン化水(50mL)中に注ぎ、終夜凍結-乾燥させることで(液体窒素浴、補充なく蒸発するままにした)、純粋なTFA塩34を得た(75mg、99%)。分析データ:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.87-7.62 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 6.63-6.42 (m, 3H), 5.75 (d, 1H, J=9.54Hz), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 3.04-2.69 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.979-1.64 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 3H), 1.44-1.12 (m, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H). MS (ES+) m/z (相対強度) 1001.13 ([M+H]+., 100)。
アミン32 (99mg、0.109mmol、1当量)を、無水DCM (5mL)及びDMF (1mL)の混合物中のNHS-PEG4-マレイミド(Thermo Scientific、61.6mg、0.120mmol、1.1当量)及びTEA (18.2μL、0.130mmol、1.2当量)の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌するままにし、この時点で、LC/MS (3.27分(ES+) m/z (相対強度) 1307.55 ([M+H]+、100))によって、それがほぼ完了していることがわかった。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3/97から最大5/95までのメタノール/クロロホルムの勾配)によって精製することで、71mg (50%)の純粋な生成物35を得た。分析データ:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J=8.47Hz), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 9H), 6.89 (d, 1H, J=7.58Hz), 6.79 (d, 2H, J=8.68Hz), 6.59 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.77 (d, 1H, J=6.42Hz), 5.25 (d, 1H, J=11.43Hz), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.63-4.49 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.56 (m, 9H), 3.57-3.34 (m, 15H), 3.34-3.20 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H, J=14.22Hz, J=5.60Hz), 3.07-2.89 (m, 4H), 2.48-2.29 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.61-1.39 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 4H). MS (ES+) m/z (相対強度) 1307.55 ([M+H]+., 100)。
DCM (10mL)中の10% TFAの冷蔵溶液を、35の冷蔵(-20℃)試料(70mg、0.054mmol、1当量)に添加した。反応をLC/MS (2.77分(ES+) m/z (相対強度) 1206.94 ([M+H]+、100))によってモニタリングした。反応は18時間後に-25℃で完了に達した。反応混合物を脱イオン化水(50mL)中に注ぎ、終夜凍結-乾燥させることで(液体窒素浴、補充なく蒸発するままにした)、純粋なTFA塩36を得た(75mg、99%)。
メタノール(1.5mL)中の33(9.5mg、8.6μmol、1当量)の溶液を、メタノール(2mL)及び水(1mL)の混合物中の環式チオペプチドc(RGDfC) (5mg、8.6μmol、1当量、pepnet.comから)の溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌するままにした。生じた沈殿物を濾過によって回収し、メタノール及び水(0.6mL/0.4mL)の混合物で濯ぎ、真空吸引によって乾燥させることで、LC/MS (3.03分(ES+) m/z (相対強度) 1681.19 ([M+H]+、10)、790.85(100))によって示された通りの8mg(55%)の純粋な生成物を得た。
化合物37 (7mg)を、DCM (1mL)中の10% TFAを用いて0℃(氷浴)で2時間処理した。LC/MS (2.70分(ES+) m/z (相対強度) 791.44 ([(M+2H)/2]+、100))によって示された通り、反応が完了していることがわかった。反応混合物を脱イオン化水(10mL)中に注ぎ、終夜凍結-乾燥させることで(液体窒素浴、補充なく蒸発するままにした)、純粋なTFA塩38を得た(7mg、定量的収量)。
化合物39a及びその合成は、WO 00/012508及びWO 2006/111759に開示されている。
方法I:触媒的量のDMF (2滴)を、乾燥THF (20mL)中のニトロ-酸39a (1.0g、2.15mmol)及び塩化オキサリル(0.95mL、1.36g、10.7mmol)の撹拌溶液に添加した(泡立ち!)。反応混合物を16時間室温で撹拌するままにし、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。生じた残渣を乾燥THF (20mL)中に再溶解し、酸塩化物溶液を、滴下により、THF (10mL)中の(2S,4R)-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(859mg、4.73mmol)及びTEA (6.6mL、4.79g、47.3mmol)の撹拌混合物に、-30℃(ドライアイス/エチレングリコール)で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、さらに3時間撹拌し、この後、TLC (95:5 v/vのCHCl3/MeOH)及びLC/MS (2.45分(ES+) m/z (相対強度) 721 ([M+H]+、20))は、生成物の形成を明らかにした。過剰のTHFを回転蒸発によって除去し、生じた残渣をDCM (50mL)中に溶解した。有機層を1NのHCl (2×15mL)、飽和NaHCO3 (2×15mL)、H2O (20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物を暗色の油として得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出:100% CHCl3から96: 4 v/vのCHCl3/MeOH)による精製で、純粋なアミド39bをオレンジ色のガラスとして単離した(840mg、54%)。
固体TCCA (32g、137mmol、2.2当量)を、少量ずつ、規定DCM (500mL)中のTEMPO (1g、6.4mmol、0.1当量)及びビス-アルコール18 (45g、62.5mmol、1当量)の溶液に、0℃で添加した。わずかな発熱が観察された。反応は、30分後に、TLC (酢酸エチル)及びLC/MS (2.95分(ES+) m/z (相対強度) 718.10 ([M+H]+、100))によって、完了したと見なされた。懸濁液をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和NaHCO3 (激しい泡立ちに注意)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:20:80 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、ケトン39cが白色の固体として得られた(28.23g、63%)。分析データ: [α]21 D=+18° (c=0.2、CHCl3); MS (ES+) m/z (相対強度) 718.10 ([M+H]+、100);1H NMR (400MHz, CDCl3)回転異性体混合物δ 7.70 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.93 (m, 6H), 3.81 (s, 3H),3.75 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.40 (p, 2H, J=5.73Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3)回転異性体混合物δ 206.5, 206.4, 206.0, 205.9, 171.2, 171.1, 170.6, 167.0, 166.7, 155.0, 154.5, 148.8, 137.7, 137.3, 126.4, 125.4, 109.8, 109.1, 108.6, 108.4, 108.4, 65.7, 65.6, 65.5, 60.4, 57.9, 56.7, 56.7, 55.1, 53.6, 52.9, 52.9, 51.6, 41.2, 40.1, 28.7, 28.6, 21.0, 14.1; IR (ATR, CHCl3) 1764, 1650, 1578, 1518, 1415, 1333, 1274, 1217, 1060, 870, 824 759 cm-1。
無水2,6-ルチジン(4.26mL、3.92g、36.6mmol)を、乾燥DCM (100mL)中のビス-ケトン39c (4.23g、5.90mmol)の激しく撹拌した溶液に、-45℃(ドライアイス/アセトニトリル冷却浴)で窒素雰囲気下にて注入した。新たに開封したアンプル(5.96mL、10g、35.4mmol)から取り出した無水トリフル酸無水物を、-40℃以下に温度を維持しながら、急速に滴下により注入した。反応混合物を-45℃で1時間撹拌するままにし、この時点で、TLC (50/50 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)は、出発原料の完全な消費を明らかにした。冷反応混合物を即時にDCM (200mL)で希釈し、激しく振盪し、水(1×300mL)、5%クエン酸溶液(1×200mL)、飽和NaHCO3 (200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出: 70:30 v/vのn-ヘキサン/EtOAcから40:60 v/vのn-ヘキサン/EtOAc)によって精製することで、ビス-トリフレート40が黄色の気泡体として得られた(1.32g、23%)。分析データ: [α]25 D=-68° (c=0.2、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.20 (t, 2H, J=1.81Hz), 5.13 (dd, 2H, J=5.05, 11.93Hz), 4.33 (t, 4H, J=5.91Hz), 3.95 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.43 (ddd, 2H, J=2.28, 11.92, 16.59Hz), 2.96 (ddd, 2H, J=1.60, 5.05, 16.58Hz), 2.44 (p, 2H, J=5.79Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 169.4, 164.1, 154.7, 149.2, 138.0, 135.2, 124.4, 121.1, 120.0, 116.8, 110.0, 108.4, 65.7, 65.6, 57.0, 56.8, 53.1, 33.3, 28.6; IR (ATR, CHCl3) 1749, 1654, 1576, 1522, 1418, 1337, 1277, 1207, 1131, 1061, 1023, 910, 821, 757 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 981.86 ([M+H]+., 100)。
Pd(PPh3)4 (660mg、571μmol、0.08当量)を、ビスエノールトリフレート40 (7g、7.13mmol、1当量)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.6g、18.5mmol、2.6当量)、Na2CO3 (3.93g、37.0mmol、5.2当量)、EtOH (25mL)、トルエン(50mL)及び水(25mL)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて終夜撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な消費が、TLC (60/40のEtOAc/ヘキサン)及びLC/MS (3.68分(ES+) m/z (相対強度) 873.90 ([M+H]+、100))によって観察された。反応混合物をEtOAc (300mL)で希釈し、H2O (2×200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出: 50:50 v/vのヘキサン/EtOAcから80:20 v/vのヘキサン/EtOAc)による精製で、ビスC2-アリール化合物41がオレンジの固体として得られた(5.46g、88%)。分析データ: [α]22 D=-107° (c=0.2、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 2H), 7.14-7.04 (m, 4H), 6.97-6.87 (m, 6H), 6.31 (s, 2H), 5.18 (dd, 2H, J=11.68, 5.03Hz), 4.36 (t, 4H, J=5.87Hz), 3.97 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.53-3.39 (m, 2H), 3.00 (ddd, 2H, J=1.22, 5.01, 16.28Hz), 2.46 (p, 2H, J=5.98Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.0, 163.3, 148.9, 138.0, 128.1, 126.3, 126.2, 125.8, 123.1, 122.6, 115.7, 115.5, 110.3, 108.5, 65.7, 58.3, 56.8, 34.7, 28.7; IR (ATR, CHCl3) 1738, 1650, 1578, 1512, 1416, 1333, 1275, 1212, 1064, 1023, 869, 808, 758, 654, 613 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 873.90 ([M+H]+., 100))。
LiBH4 (132mg、21.3mmol、3当量)を、一度に、無水THF (100mL)中のエステル41 (5.30g、6.07mmol、1当量)の撹拌溶液に、0℃で添加した。反応混合物を最大室温まで温まるままにし、1時間撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な変換が、LC/MS (3.42分(ES+) m/z (相対強度) 818.35 ([M+H]+、100))によって直接観察された。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で慎重に希釈し、過剰の水素化ホウ素を冷クエン酸水溶液で破壊した。有機層を1NのHCl水溶液(100mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて35℃で蒸発させることで、中間体アルコールを生成し、これを即時に、無水DCM (200mL)中に再溶解した。溶液を0℃に冷却し、イミダゾール(3.97g、58.0mmol、9.6当量)、続いてTBDMS-Cl (4.390g、29.1mmol、4.8当量)を添加した。反応混合物を最大RTまで温まるままにし、2時間反応するままにした。完全な反応がTLC (EtOAc/ヘキサン、50/50)及びLC/MS (4.23分(ES+) m/z (相対強度) 1045.99 ([M+H]+、100))によって観察された。溶液を2Nのクエン酸水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80/20から最大60/40までのヘキサン/EtOAcの勾配)によって精製することで、2.45g (二つのステップで38.6%)の純粋な生成物をオレンジの固体として得た。分析データ: [α]22 D=-123° (c=0.18、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 2H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.96-6.87 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.35 (t, 4H, J=5.87Hz), 3.93 (s, 6H), 3.25-3.07 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H) 2.45 (p, 2H, J=5.92Hz), 0.84 (s, 18H), 0.07 (s, 12H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 163.2, 160.7, 154.5, 148.6, 137.9, 130.1, 130.0, 126.7, 126.3, 126.2, 124.3, 123.0, 115.6, 115.4, 110.0, 108.5, 65.7, 60.4, 59.2, 56.7, 33.2, 28.7, 25.8, 25.7, 21.0, 18.2, 14.2, -5.3; IR (ATR, CHCl3) 2953, 1742, 1650, 1576, 1512, 1417, 1334, 1274, 1214, 1063, 1023, 869, 808, 759, 654, 612 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1045.99 ([M+H]+., 100)。
エタノール(5% v/v、100mL)中のギ酸の溶液を、エタノール(35mL)中のビス-ニトロ化合物42 (2.35g、2.25mmol、1当量)及び亜鉛粉塵(8.82g、0.135mmol、60当量)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で25分間撹拌するままにし、この時点で、TLC (メタノール/クロロホルム、2/98)及びLC/MS (4.23分(ES+) m/z (相対強度) 986.3 ([M+H]+、10)、493.9 ([(M+2H)/2]+、100))は、完全な反応を明らかにした。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル(400mL)と飽和NaHCO3水溶液(200mL)との間で分配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、純粋なビス-アミンが得られ(2.20g、98%)、これを直接次のステップに移した。
乾燥DCM (50mL)中のクロロギ酸アリル(0.209mL、1.97mmol、0.9当量)の溶液を、滴下により、乾燥DCM (250mL)中のビス-アニリノ化合物43 (2.15g、2.18mmol、1当量)及びピリジン(0.335mL、4.14mmol、1.9当量)の溶液に、-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌するままにし、最大室温まで温まるままにした。溶液を飽和硫酸銅水溶液(2×50mL)、水(250mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(70/30から最大30/70までのヘキサン/EtOAcの勾配)によって精製することで、LC/MS (4.45分(ES+) m/z (相対強度) 1154.32 ([M+H]+、100))によって示された通りの668mg (26.5%)のビス-Alloc保護化合物、及びわずかに汚染されている800mgの所望のモノ-alloc保護化合物(4.32分(ES+) m/z (相対強度) 1070.58 ([M+H]+、100))を得た。この化合物をさらに、フラッシュクロマトグラフィー(40/60から最大20/80までのヘキサン/ジエチルエーテルの勾配)によって精製することで、700mg (30%)の所望の純粋なモノ-alloc化合物を得た。分析データ: [α]22 D=-41°(c=0.16、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (bs, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.02-6.93 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.32 (dd, 1H, J=1.37, J=17.21Hz), 5.21 (dd, 1H, J=0.90, J=10.40Hz), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.60 (dd, 2H, J=1.02, J=5.62Hz), 4.46 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J=5.96Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.31Hz), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J=6.16Hz), 0.84 (m, 18H), 0.05 (m, 12H); IR (ATR, CHCl3) 2952, 2359, 1732, 1652, 1601, 1507, 1472, 1406, 1225, 1119, 836, 777, 668 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1070.58 ([M+H]+., 100)。
乾燥THF中のアミン44 (650mg、0.607mmol、1当量)及びTEA (220μL、1.58mmol、2.6当量)の溶液を、滴下により、乾燥THF (4mL)中のトリホスゲン(81mg、0.273mmol、0.45当量)の新たに調製した溶液に、0℃で添加した。白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌するままにした。乾燥THF (30mL)中のアルコール(Alloc-Val-Ala-PABOH、229mg、0.607mmol、1当量)及びTEA (220μL、1.58mmol、2.6当量)の溶液を急速に添加した。白色の懸濁液を室温で15分間撹拌するままにし、次いで65℃で2時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌するままにした。白色のTEA塩を脱脂綿に通す濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中0%のMeOHからクロロホルム中最大3%までのMeOHの勾配)によって精製することで、220mgの所望のカルバメートを得た(25%)。分析データ: [α]24 D=-46.1°(c=0.13、CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (bs, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.31 (d, 2H, J=8.50Hz) 7.25-7.15 (m, 4H), 7.03-6.93 (m, 4H), 6.92-6.77 (m, 4H), 6.51 (d, 1H, J=7.48Hz), 5.99-5.81 (m, 1H), 5.38-5.15 (m, 5H), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.77 (bs, 2H), 4.66-4.53 (m, 5H), 4.38-4.22 (m, 4H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J=5.95Hz), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J=7.03Hz), 0.94 (dd, 6H, J=6.81, 14.78Hz), 0.84 (m, 18H), 0.14-0.02 (m, 12H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.7, 169.8, 165.9, 163.1, 153.6, 151.0, 144.3, 137.8, 132.4, 132.3, 132.0, 130.2, 129.2, 126.2, 126.1, 125.3, 123.3, 123.2, 119.8, 118.2, 118.0, 115.7, 115.5, 112.0, 106.0, 66.5, 66.2, 65.8, 65.4, 62.5, 60.4, 59.5, 56.6, 49.6, 30.8, 28.9, 25.7, 19.2, 18.2, 18.1, 17.7, 17.3, 14.2, -5.4; IR (ATR, CHCl3) 2950, 2356, 1725, 1691, 1602, 1512, 1408, 1201, 1109, 1023, 832, 774, 668 cm-1; MS (ES+) m/z (相対強度) 1473.43 ([M+H]+., 100)。
乾燥酢酸エチル(15mL)中の1-ベンジル19-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-1,19-ジオエート(I1) (100mg、0.19mmol、1当量)を、30psiで10%炭素担持パラジウム(10mg、10wt%)上にて45分間水素化した。反応混合物を乾燥酢酸エチルで洗浄しながらセライトに通して濾過した。減圧下での蒸発で、生成物I2を無色の油として得た(74mg、89%)。分析データ: RT (LC上では見られない) MS (ES+) m/z (相対強度) 458 ([M+Na]+、55)、436 ([M+H]+、12)。
N,N-ジイソプロピルジエチルアミン(8.4μL、6mg、5.97×10-5mol、1.1当量)を、乾燥DCM (5mL)中のアミンジペプチド(12c) (50mg、5.42×10-5mol、1.0当量)及び酸-dPeg (登録商標) 5-NHSエステル(I2) (28mg、6.5×10-5mol、1.2当量)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させることで、淡黄色の油がえられた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[96%クロロホルム/4%メタノールから92%クロロホルム/8%メタノールまで0.5%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物I3を黄色のガラスとして得た(42mg、64%)。分析データ: RT 2.78分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1242 ([M+H]+、40)。
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(9.1mg、4.76×10-5mol、1.6当量)を、乾燥DCM (6mL)中のN-ヒドロキシスクシンイミド(5.8mg、5.06×10-5mol、1.7当量)及び酸(I3)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。溶液をDCM (10mL)で洗浄しながら濾過した。DCM溶液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させた。生成物49 (32mg、80%)を、さらに精製することなく使用した。分析データ: RT 2.88分; MS (ES+) m/z (相対強度)1339 ([M+H]+、100)。
Pd(PPh3)4 (61mg、0.053mmol、0.01当量)を、乾燥DCM中のalloc化合物(8) (2.0g、5.3mmol、1.0当量)及びピロリジン(0.47g、0.55mL、6.63mmol、1.25当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。LCMSは、未反応のalloc化合物の存在を示した。さらなる分量のピロリジン(0.38g、0.44mL、5.3mmol、1.0当量)及びPd(PPh3)4 (61mg、0.053mmol、0.01当量)を添加し、反応をさらに30分間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルム、次いで98%クロロホルム/2%メタノールから90%クロロホルム/10%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物50を白色の粉末として得た(1.37g、88%)。分析データ: RT 0.33分; MS (ES+) m/z (相対強度) 294 ([M+H]+、60)、MS (ES-) m/z (相対強度) 292 ([M-H]-、100)。
EEDQ (1.22g、4.93mmol、1.05当量)を、乾燥THF (60mL)中のアミンジペプチド(50) (1.37g、4.69mmol、1当量)及びm-dPeg (登録商標) 2酸(0.73g、4.93mmol、1.05当量)の溶液に添加した。溶液を室温で5日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから95%クロロホルム/5%メタノールまで1%ずつ]によって精製することで、生成物51を白色の固体として得た(1.46g、74%)。分析データ: RT 2.22分; MS (ES+) m/z (相対強度) 446 ([M+Na]+、80 )、424 ([M+H]+、70 )、MS (ES-) m/z (相対強度) 422 ([M-H]-、100)。
トリエチルアミン(0.47g、0.65mL4.66mmol、2.2当量)を、乾燥THF (40mL)中のモノ-alloc保護ビス-アニリン(6) (1.68g、2.12mmol、1当量)及びトリホスゲン(0.226g、0.76mmol、0.36当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を40℃に加熱し、試料をメタノールで処理し、LCMSによってカルバミン酸メチルとして分析した。
Pd(PPh3)4 (35mg、3.0×10-5mol、0.02当量)を、乾燥DCM (30mL)中のalloc化合物(52) (1.87g、1.5mmol、1.0当量)及びピロリジン(0.27mg、310μL、3.8mmol、2.5当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから95%クロロホルム/5%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]によって精製することで、生成物53の黄色の気泡体を得た(1.57g、90%)。分析データ: RT分3.17分MS (ES+) m/z (相対強度) 1159 ([M+H]+、65)。
トリエチルアミン(0.26g、0.36mL、2.6mmol、2.2当量)を、乾燥THF (40mL)中のモノ保護ビス-アニリン(53) (1.37g、1.18mmol、1当量)及びトリホスゲン(0.126g、0.43mmol、0.36当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を40℃に加熱し、試料をメタノールで処理し、LC-MSによってカルバミン酸メチルとして分析し、完全なイソシアネート形成を示した。
H2O (5.0mL)中のK2CO3 (0.522g、3.78mmol、5当量)の溶液を、メタノール(29mL)中のアセテート(54) (1.18g、0.756mmol、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をH2O (50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をH2O (200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、生成物55を白色の気泡体として得た(1.052g、94%)。分析データ: RT分3.15分MS (ES+) m/z (相対強度) 1478 ([M+H]+、5)、MS (ES-) m/z (相対強度) 1477 ([M-H])-、100)。
デス-マーチンペルヨージナン(0.152g、0.36mmol、2.1当量)を、一度に、乾燥DCM (5mL)中のビス脱アセチル化生成物(55) (0.252g、0.17mmol1当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、この時LCMSは、反応が完了したこと示した。反応混合物をDCM (50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから92%クロロホルム/8%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物56を白色の気泡体として得た(0.17g、68%)。分析データ: RT分6.17分MS (ES+) m/z (相対強度) 1474 ([M+H]+、5)、MS (ES-) m/z (相対強度) 1472 ([M-H])-、100)。
Pd(PPh3)4 (8mg、6.9μmol、6.0当量)を、乾燥DCM (18mL)中のalloc化合物(56) (160mg、0.108mmol、1.0当量)及びDCM中0.5Mピロリジン溶液(0.27mL、0.135mmol、1.25当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%クロロホルムから91%クロロホルム/9%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物57を白色の粉末として得た(0.114g、74%)。分析データ: RT分2.60分MS (ES+) m/z (相対強度) 1390 ([M+H]+、5)。
乾燥DCM (176μL、8.8×10-5mol、2.2当量)中のN,N-ジイソプロピルジエチルアミンの0.5M溶液を、乾燥DCM (6mL)中のアミンジペプチド(57) (55mg、3.96×10-5mol、1.0当量)及びマレイミド-dPeg (登録商標) 8-NHSエステル(33mg、4.75×10-5mol、1.2当量)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM (50mL)中に再溶解した。DCM溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、黄色のガムを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[クロロホルムから91%クロロホルム/9%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物58を白色の気泡体として得た(41mg、52%)。分析データ: RT分5.8分。MS (MaldiTOF) m/z (相対強度) 1987.9 ([M+Na]+、100)。
多くの癌によって有意に上方調節される、インテグリンανβ6に対して高選択的であるペプチドビオチン-A20FMDV-Cys (59)を、PBD-リンカー誘導体のコンジュゲーションのために選択した。1/1のアセトニトリル/水(1mL)中のペプチド(59) (7.7mg、3.08μmol、1.2当量)の溶液を、1/1のアセトニトリル/水(2mL)中の(58) (5.05mg、2.57μmol、1.0当量)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水を凍結乾燥によって除去することで、生成物60の白色の気泡体を得た。セミ分取用HPLC、続いて凍結乾燥による精製で、生成物を白色の気泡体として得た(3.4mg、29%)。分析データ: MS (MaldiTOF) m/z (相対強度) 4458.3 ([M+H]+、100)。
NN-ジイソプロピルジエチルアミン(6μL、4.3×10-5mol、2.2当量)を、乾燥DCM (5mL)中のアミンジペプチド(57) (27mg、1.94×10-5mol、1当量)及びマレイミド-dPeg (登録商標) 24-NHSエステル(30mg、2.13×10-5mol、1.1当量)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM (25mL)中に再溶解した。DCM溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、黄色のガムを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[クロロホルムから91%クロロホルム/9%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物を無色のガムとして得た(22mg、42%)。分析データ: MS (MaldiTOF) m/z (相対強度) 2691.8 ([M+H]+、100)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (21.6mg)を、トルエン(5mL)、エタノール(2.5mL)及び水(2.5mL)の混合物中のトリフレート40 (230mg)、トランス-プロペニルボロン酸(52.3mg)及び炭酸ナトリウム(129mg)に添加した。反応混合物を3時間アルゴン雰囲気下にて32℃で撹拌するままにした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、過剰の酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去した。粗製カップリング生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 50%/50%の酢酸エチル/ヘキサンから80%/20%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、純粋な生成物71がオレンジの固体として得られた(110mg、61.4%の収率、LC/MS 3.52分、m/z ES+ 764.92)。反応を、より大きなスケールで反復することで、7.21gの鈴木カップリング生成物が得られた。1H NMR (400MHz, CD3OD). δ 7.78 (s, 2H) 6.92 (s, 2H), 5.98 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.46-5.55 (m, 2H), 5.10 (dd, 2H), 4.37 (t, 4H), 3.93-4.00 (m, 6H), 3.86 (s, 6H), 3.19-3.26 (m,2H), 2.80 (dd, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 1.77 (d, 6H OCH3)。
ビス-エステル71 (7.21g)を、固体として一度に、乾燥テトラヒドロフラン(300mL)中の水素化ホウ素リチウム(622mg)の溶液に、0℃(氷浴)で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に達するままにした。1時間後、(酢酸エチル水でミニ後処理に続く) TLCは、反応が完了していないことを明らかにしたので、追加の水素化ホウ素リチウム(0.75当量)を添加した。反応混合物をさらに2.5時間撹拌するままにし、この時、(ミニ後処理に続く) TLCは、反応が完了していることを明らかにした。残留水素化ホウ素リチウムを大過剰の酢酸エチル(氷浴)でクエンチし、反応混合物を50分間撹拌するままにした。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを真空濾過によって除去し、酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、ジオール72が得られ(5.46g、82%の収率)、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した(LC/MS 3.17分、m/z ES+ 708.84)。1H NMR (400MHz, CD3OD). δ 7.78 (s, 2H) 6.85 (s, 2H), 5.97 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.61-5.53 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 2H), 4.38 (t, 4H), 3.89-4.00 (m, 12H), 3.01-3.08 (m, 2H) 2.46-2.51 (m, 4H), 1.77 (d, 6H OCH3)。
乾燥ジクロロメタン(40mL)中の塩化アセチル(1.64mL)の溶液を、滴下により、ジクロロメタン(200mL)中のビスアルコール72 (6.2g)の溶液に、トリエチルアミン(3.68mL)の存在下にて0℃で添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、反応をTLC及びLC/MSによってモニタリングした。反応が完了した時、有機相を水、クエン酸(0.5N)、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、過剰ジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 60%酢酸エチル/40%ヘキサンから70%酢酸エチル/30%ヘキサンの勾配)にかけた。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、ビス-アセテート73が得られた(2.50g、36%の収率、LC/MS 3.60分、m/z ES+ 792.63)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=3.4Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.99 (d, J=15.2Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.65-5.45 (m, J=15.4, 6.8Hz, 2H), 5.02-4.86 (m, J=9.7, 5.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.9Hz, 4H), 4.00 (s, 6H), 3.10-2.92 (m, J=10.7Hz, 2H), 2.60 (dd, J=16.3, 3.1Hz, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.78 (d, J=6.7Hz, 4H)。
亜鉛粉末(10g)を、エタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中のビス-ニトロ化合物73 (2.5g)の溶液、続いてエタノール中のギ酸の溶液(5% v/v; 100mL)に添加した。反応は発熱性であり、温度が33℃まで上昇し、温度を15℃に氷浴で下げ、TLC及びLC/MSによって密接にモニタリングしながら、反応混合物を撹拌するままにした。30分後、痕跡量の出発原料が無いか、又は中間体が検出されたので、反応を完了したと見なした。混合物をデカントし、脱脂綿に通して濾過した。濾液を酢酸エチル(300mL)と飽和NaHCO3水溶液(300mL)との間で分配した。有機層をさらにブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物74が得られた(2.09g; 90%の収率、LC/MS 3.35分、m/z ES+ 732.06)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.12 (d, J=15.3Hz, 2H), 5.54 (dq, J=13.2, 6.6Hz, 2H), 4.90 (td, J=9.6, 4.5Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.42-4.33 (m, 4H), 4.23 (t, J=6.1Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.95 (dd, J=16.0, 10.4Hz, 2H), 2.55 (dd, J=16.2, 3.5Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.81 (d, J=6.6Hz, 6H)。
乾燥ジクロロメタン中のクロロギ酸アリルの溶液を、滴下により、乾燥ジクロロメタン中のビス-アニリン74及びピリジンの溶液に、-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌するままにし、次いで室温に戻るままにした。反応混合物を硫酸銅II水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去した。TLC及びLC/MSは、所望のモノAlloc生成物75及びビス-Alloc生成物の両方の存在を明らかにした。生成混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 40%酢酸エチル/60%ヘキサンから70%酢酸エチル/40%ヘキサンの勾配)にかけた。所望のモノAlloc生成物75を含有する純粋な画分を回収して合わせ、過剰の溶出液を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物が得られた(580mL、25%の収率)。LC/MS 3.58分、ES+ 817.02 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.08 (dd, J=15.4, 6.1Hz, 2H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 5.34 (dd, J=17.2, 1.4Hz, 1H), 5.23 (dd, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.88 (qd, J=9.5, 4.5Hz, 2H), 4.67-4.57 (m, 2H), 4.50-4.25 (m, 8H), 4.22 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.37 (p, J=6.1Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.81-1.73 (m, 6H)。
乾燥トリエチルアミン(0.206mL)を、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中のモノ-alloc保護ビス-アニリン75 (560mg)及びトリホスゲン(72mg)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を40℃で加熱し、試料を除去し、メタノールで処理した。LC/MSは、遊離アミン基が反応性イソシアネート中間体に変換されるのが成功したことを示す、カルバミン酸メチルへの完全な変換を明らかにした。乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中のalloc-val-ala-PABOH (381mg)及びトリエチルアミン(0.14mL)の溶液を、反応槽中に40℃で急速に注入した。反応混合物を室温で終夜撹拌するままにし、この後、試料を除去し、メタノールで処理した。LC/MSは、全てのイソシアネートが消費されたことを示す、痕跡量のカルバミン酸メチルが無いことを明らかにした。反応混合物を蒸発乾固させることで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルムから2%メタノール/98%クロロホルムの勾配)によって精製した。純粋な画分を回収して合わせ、減圧下での回転蒸発による過剰の溶出液の除去で、純粋な生成物76が得られた(691mg、84%の収率)。LC/MS 3.73分、ES+1220.21。
炭酸カリウムの水溶液(4.8mLの水中770mg)を、メタノール(29mL)中のビス-アセテート76 (680mg)の溶液に、室温で添加した。脱アセチル化は、LC/MSによってモニタリングされた通り、30分以内に完了した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、有機相をクエン酸(0.5N、100mL)、水(200mL)及びブライン(100mL)で順次に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、懸濁液を濾過し(真空濾過)、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 1.5%メタノール/98.5%クロロホルムから3.5%メタノール96.5%クロロホルムの勾配)にかけた。純粋な画分を合わせ、減圧下での回転蒸発による過剰の溶出液の除去で、ジオール77が得られた(530mg、84%の収率)。LC/MS 3.40分、ES+ 1136.49。
デス-マーチンペルヨージナン(373mg、4当量)を、一度に、乾燥ジクロロメタン(10mL)中の77 (250mg)及びピリジン(0.36mL、20当量)の溶液に、室温で添加した。TLC (5%メタノール/クロロホルム)による綿密なモニタリングは、30分後に出発原料の消失を明らかにした。反応物を、メタ重亜硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの溶液、続いてブラインで後処理した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濾過した。ジクロロメタン溶液を次いで、触媒的量のDMAP (c. 10mg)で処理し、TLC/LC/MSによって観察されるように主な生成物スポットを一つに合体させた。溶液を蒸発によって濾過し、ジクロロメタンを減圧下での回転によって除去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 1.5%メタノール/98.5%クロロホルムから3%メタノール/97%クロロホルムの勾配)にかけた。純粋な画分を回収し、減圧下での回転蒸発による溶出液の除去で、所望の環化生成物78が得られた(62mg、25%の収率)。LC/MS 3.35分、ES+1132.19、ES-1130.25。
Pd(PPh3)4 (1.9mg)を、乾燥DCM (3mL)中のalloc化合物(78) (62mg)及びピロリジン(22.6μL)の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[3%メタノール/97%クロロホルムから/90%クロロホルム10%メタノールの勾配溶出]による精製で、生成物を白色の粉末として得た(26mg、50%)。LC/MS: RT 2.70分MS (ES+) 946.17。
N,N-ジイソプロピルジエチルアミンi(2.6μL)の溶液を、乾燥DCM (4mL)中のアミンジペプチド79 (13mg)及びマレイミド-dPeg (登録商標) 4-NHSエステル(8.5mg)の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をセミ分取用TLC (10%メタノール/90%クロロホルム)にかけることで、所望のマレイミド14の純粋な試料が得られた。LC-MS保持時間2.87分ES+ 1344.29。
THF (50mL)中のBoc-Val-OSu (10.0g、31.8mmol、1当量)の溶液を、THF (50mL)及びH2O (100mL)中のH-Cit-OH (5.85g、33.4mmol、1.05当量)及びNaHCO3 (2.94g、34.9mmoL、1.1当量)の溶液に添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、THFを減圧下で蒸発させた。pHを3にクエン酸で調節することで、白色のガムを沈殿させた。これを10% IPA/酢酸エチル(8×150mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。減圧下での蒸発で白色の気泡体が得られ、これを減圧下で18時間乾燥させた。気泡体をエーテル中に超音波処理で懸濁し、続いて濾過することで、該生成物を微粒の白色粉末として得た(10.6g、89%)。DCM/MeOH (100mL/50mL)中の、一分量のこの材料(7.2g、19.2mmol、1当量)、p-アミノベンジルアルコール(2.6g、21.15mmol、1.1当量)及びEEDQ (9.5g、38.5mmol、2.0当量)を、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留ガムをエーテルを用いて超音波処理で粉砕し、生じた生成物を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させることで、生成物82を白色の固体として得た(6.6g、71%)。分析データ: RT 2.42分; MS (ES+) m/z (相対強度) 479.8 ([M+1]+、60)、MS (ES-) m/z (相対強度) 477.6 ([M-H])-、90)。
トリエチルアミン(0.14g、0.19mL、1.4mmol、2.2当量)を、乾燥THF (10mL)中のモノ-alloc保護ビス-アニリン(6) (0.505g、0.64mmol、1当量)及びトリホスゲン(0.068g、0.23mmol、0.36当量)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を40℃に加熱し、試料をメタノールで処理し、LCMSによってカルバミン酸メチルとして分析した。
H2O (2mL)中のK2CO3 (0.28g、2.0mmol、5.4当量)の溶液を、メタノール(10mL)中のアセテート(83) (0.49g、0.4mmol、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をH2O (10mL)で希釈し、pH 3に1Mクエン酸で酸性化した。混合物をDCM (4×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、生成物を白色の気泡体として得た(0.43g、94%)。分析データ: RT 3.12分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1214 ([M+H]+、100)、MS (ES-) m/z (相対強度) 1212 ([M-H])-、100)。
安定化させた45wt%の2-ヨードキシ安息香酸(IBX) (0.18g、0.29mmol、2.4当量)を、一度に、乾燥DMSO (4mL)中のビス脱アセチル化生成物(55) (0.147g、0.12mmol、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で26時間撹拌した。さらに一分量のIBX (15mg、2.4×10-5、0.2当量)を添加し、反応をさらに18時間続けた。反応混合物をH2O (10mL)で希釈し、10% MeOH/DCM (4×25mL)で抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[100%ジクロロメタンから94%ジクロロメタン/6%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]による精製で、生成物85を白色の固体として得た(77mg、53%)。分析データ: RT 2.98分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1210 ([M+H]+、100)、MS (ES-) m/z (相対強度) 1208 ([M-H])-、100)。
冷トリフルオロ酢酸(3mL)を、Boc保護化合物(85) (72mg、6.0×10-5mol)に0℃で添加した。溶液をこの温度で15分間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、pHを飽和NaHCO3溶液でpH 8に調節した。溶液をDCM (4×25mL)で抽出し、合わせた抽出物を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させることで、生成物を白色の固体として得た(55mg、83%)。分析データ: RT 2.53分; MS (ES+) m/z (相対強度) 1110 ([M+H]+、100)、MS (ES-) m/z (相対強度) 1108 ([M-H])-、100)。
Pd(PPh3)4 (2.7mg、2.3μmol、0.03当量)を、乾燥DCM (3mL)中のalloc化合物(85) (80mg、72μmol、1.0当量)及びピロリジン(30μL、26mg、0.36mmol、5当量)の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[90%クロロホルム/10%メタノールから76%クロロホルム/24%メタノールの勾配溶出]による精製で、生成物を白色の粉末として得た(62.5g、86%)。分析データ: RT 2.45分MS (ES+) m/z (相対強度) 1008 ([M+H]+、80)。
N,N-ジイソプロピルジエチルアミン(12μL、7.1×10-5mol、5.0当量)を、乾燥DCM/DMA (2mL/0.2mL)中のアミンジペプチド(86) (14.2mg、1.4×10-5mol、1当量)及び6-マレイミド-ヘキサン酸-NHSエステル(4.8mg、1.55×10-5mol、1.1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。溶液を室温で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[クロロホルムから93%クロロホルム/7%メタノールまで1%ずつ増加の勾配溶出]によって精製することで、該生成物をオフホワイトの気泡体として得た(5mg、29%)。分析データ: RT 2.83分MS (ES+) m/z (相対強度) 1201 ([M+H]+、100)。
CHO細胞中に発現させた全長の、システイン操作した単クローン抗体(ThioMab)を、約20〜40倍過剰のTCEP (トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩、又は2mMのEDTAとともに50mMのトリスpH7.5中のDTT (ジチオスレイトール)を用いて、3時間37℃で、又は終夜室温で還元した。(Getzら、(1999) Anal. Biochem. Vol 273:73〜80; Soltec Ventures、Beverly、MA)。還元したThioMabを希釈し、10mMの酢酸ナトリウム、pH 5、中のHiTrap Sカラム上に負荷し、0.3Mの塩化ナトリウムを含有するPBSで溶出した。別法として、1/20の体積の10%酢酸を添加することによって抗体を酸性化し、10mMのスクシネートpH 5で希釈し、カラム上に負荷し、次いで10カラム体積のスクシネート緩衝剤で洗浄した。カラムを50mMトリスpH 7.5、2mMのEDTAで溶出した。
上記した通りの再酸化ThioMabを、混合した2.5から10倍過剰の薬物-リンカー中間体(15ba、15bb、15d、58)と合わせ、約一時間室温で静置させることで、コンジュゲーションを遂行し、表1のThioMab抗体-薬物コンジュゲート101〜115を形成した。コンジュゲーション混合物をゲル濾過、カチオン交換クロマトグラフィー又は透析によって精製することで、過剰の薬物-リンカー中間体及び他の不純物を除去した。
観察された脱回旋質量
23440ダルトンは、裸のLCのMWに対応する。
ADCの効力を、以下のプロトコル(CellTiter Glo Luminescent Cell Viability Assay、Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendozaら、(2002) Cancer Res. 62:5485〜5488)を用いる細胞増殖アッセイによって測定した。
図2は、5日でのSK-BR-3インビトロ細胞生存能対、Tr-MP-PEG8-Phe-Lys-PAB-PBD 101 (●)、抗CD22-MP-PEG8-Phe-Lys-PAB-PBD 102 (▲)、Tr-MP-PEG4-Phe-Lys-PAB-PBD 103 (◆)及び抗CD22-MP-PEG4-Phe-Lys-PAB-PBD 104の濃度のプロットを示しており、ここで、Trは抗HER2チオトラスツズマブ4D5 HC A118Cであり、重鎖システイン操作された抗体の突然変異体は、連続番号付け体系によって番号付けされている。
トランスジェニック実験に適当な動物は、Taconic (Germantown、N.Y.)などの標準的な市販供給源から得ることができる。多くの系統が適当であるが、FVB雌性マウスが好ましいのは、腫瘍形成に対するそれらの高感受性による。FVB雄を交配のために使用し、精管切除されたCD.1繁殖用を使用することで偽妊娠を刺激した。精管切除されたマウスは、任意の市販供給者から得ることができきる。FVBマウス又は129/BL6×FVB p53ヘテロ接合体マウスのいずれかを用いて、初代を繁殖させた。腫瘍形成を潜在的に増加させるため、p53対立遺伝子にヘテロ接合性を有するマウスを使用した。しかし、これは必要ないと判明した。したがって、一部のF1腫瘍は混合株である。初代腫瘍はFVBだけである。六つの初代が得られ、一部が同腹仔を有することなく腫瘍を発生させた。
Fo5モデルは、ヒトHER2遺伝子が、マウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーター(MMTV-HER2)の転写制御下で、乳腺上皮において過剰発現されるトランスジェニックマウスモデルである。過剰発現は、ヒトHER2受容体を過剰発現する乳腺腫瘍の自発的発生を引き起こす。初代動物(初代#5 [Fo5])の一つの乳腺腫瘍を、腫瘍断片の連続移植によってFVBマウスの後続世代で増殖した。インビボ効力研究のために使用する前に、MMTV-HER2 Fo5トランスジェニック乳腺腫瘍を、およそ2×2mmと測定した断片におけるnu/nuマウス(Charles River Laboratoriesから)の2/3番乳腺脂肪パッド中に外科的に移植した。腫瘍が所望の体積に達した時、腫瘍保有マウスをランダム化し、単回用量をADCのIV注入によって与えた。
図4は、(1)ビヒクル20mMのヒスチジンアセテート、pH 5.5、240mMのスクロース、(2) 10/mg/kgで抗Steap1-MP-PEG8-Phe-Lys-PAB-PBD 107、(3) 10mg/kgで抗Steap1-MP-PEG4-Phe-Lys-PAB-PBD 108、(4) 10mg/kgでTr-MP-PEG8-Phe-Lys-PAB-PBD 101、及び(5) 10mg/kgでTr-MP-PEG4-Phe-Lys-PAB-PBD 103を、0日目に単回iv投薬した後の、CRL nu/nuマウス中に接種された乳癌モデルMMTV-HER2 Fo5乳腺同種移植片腫瘍における、時間の経過によるインビボでの平均腫瘍体積変化のプロットを示す。
University of Washington (Seattle、WA)から得られたLuCap35Vは、LuCap35ヒト前立腺外植腫瘍モデルのアンドロゲン非依存性変異体である。(Corey E、Quinn JE、Buhler KRら、LuCap35:アンドロゲン非依存に対する前立腺癌進行の新規のモデル。The Prostate 2003;55:239〜46)。LuCap35を樹立するために使用された組織を、転移性前立腺癌を含有する鼠径リンパ節の生検から単離し、引き続いてマウスの側腹部に移植した(Coreyら、2003)。LuCap35V外植モデルを、University of Washingtonで38継代のための去勢雄性C.B-17 Fox Chase SCIDマウスにおける、引き続いてGenentechで連続継代のための、Charles River Laboratoriesからの去勢雄性C.B-17 SCIDベージュマウスにおける連続移植によって保持した。インビボ効力研究のために使用する前に、LuCap35V腫瘍片(およそ20〜30mm3)を、去勢雄性C.B-17 SCIDベージュマウスの右側腹部に皮下移植した。動物を腫瘍移植の2週間前に去勢することで、残留テストステロン濃度がゼロに達するための時間を持たせた。腫瘍が所望の体積に達した時、腫瘍保有マウスをランダム化し、ADCのIV注入によって単回用量を与えた。
図5は、(1)ビヒクル20mMのヒスチジンアセテート、pH 5.5、240mMのスクロース(▲)、(2) 5mg/kgで抗CD22-MP-PEG8-Val-Ala-PAB-(imp)PBD 110 (●)、及び(3) 5mg/kgで抗Steap1-MP-PEG8-Val-Ala-PAB-(imp)PBD 109 (■)を、0日目に単回iv投薬した後の、去勢雄性SCIDベージュマウス中の前立腺癌モデルLuCap35V異種移植腫瘍における時間の経過によるインビボでの平均腫瘍体積変化のプロットを示す。
Ac アセチル
Acm アセトアミドメチル
Alloc アリルオキシカルボニル
Boc ジ-tert-ブチルジカーボネート
t-Bu tert-ブチル
Bzl ベンジル、ここで、Bzl-OMeはメトキシベンジルであり、Bzl-Meはメチルベンゼンである
Cbz又はZ ベンジルオキシ-カルボニル、ここで、Z-Cl及びZ-Brは、それぞれクロロ-及びブロモベンジルオキシカルボニルである
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Dnp ジニトロフェニル
DTT ジチオスレイトール
Fmoc 9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
imp N-10イミン保護基: 3-(2-メトキシエトキシ)プロパノエート-Val-Ala-PAB
MC-OSu マレイミドカプロイル-O-N-スクシンイミド
Moc メトキシカルボニル
MP マレイミドプロパンアミド
Mtr 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル
PAB パラ-アミノベンジルオキシカルボニル
PEG エチレンオキシ
PNZ p-ニトロベンジルカルバメート
Psec 2-(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS tert-ブチルジフェニルシリル
Teoc 2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
Tos トシル
Troc 2,2,2-トリクロルエトキシカルボニルクロライド
Trt トリチル
Xan キサンチル
参考文献
以下の文献は参照により、それらの全体を組み込む。
[実施形態1]
式(A)のコンジュゲート、並びにその塩及び溶媒和物
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R 2 は、H、OH、=O、=CH 2 、CN、R、OR、=CH-R D 、=C(R D ) 2 、O-SO 2 -R、CO 2 R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されてもよく、
ここで、R D は、R、CO 2 R、COR、CHO、CO 2 H及びハロから独立して選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 8 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 10 は、細胞結合剤に接続されているリンカーであり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R 11 は、H若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはSO 3 Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル基、C 3〜20 ヘテロシクリル基及びC 5〜20 アリール基からそれぞれ独立して選択され、場合によりNRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又はR 6 からR 9 の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH 2 ) p -O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が式(A)であるか、又は一方の単量体が式(A)であり、他方が式(B)である二量体であり
ここで、R"はC 3〜12 アルキレン基であり、その鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH 2 によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である)、
ここで、前記化合物が、各単量体が式(A)である二量体である場合、単量体の一方のR 10 基はキャッピング基R C であるか、若しくは細胞結合剤に接続されているリンカーであるかのいずれかである]。
[実施形態2]
R 10 が、N10-C11イミン結合を残すようにN10位から除去可能である、実施形態1に記載のコンジュゲート。
[実施形態3]
R 10 が以下の基である、実施形態1又は実施形態2のいずれか一項に記載のコンジュゲート
[実施形態4]
L 1 が酵素で切断可能である、実施形態5に記載のコンジュゲート。
[実施形態5]
L 1 がアミノ酸の連続配列を含む、実施形態3又は実施形態4に記載のコンジュゲート。
[実施形態6]
L 1 がジペプチドを含み、ジペプチド-NH-X 1 -X 2 -CO-中の-X 1 -X 2 -基が、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、
-Trp-Cit-
から選択される、実施形態5に記載のコンジュゲート。
[実施形態7]
ジペプチド-NH-X 1 -X 2 -CO-中の-X 1 -X 2 -基が、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-
から選択される、実施形態6に記載のコンジュゲート。
[実施形態8]
ジペプチド-NH-X 1 -X 2 -CO-中の-X 1 -X 2 -基が、-Phe-Lys-、-Val-Ala-又は-Val-Cit-である、実施形態7に記載のコンジュゲート。
[実施形態9]
X 2 -CO-基がL 2 に接続されている、実施形態6から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態10]
NH-X 1 基がAに接続されている、実施形態6から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態11]
L 2 がOC(=O)と一緒に自己犠牲リンカーを形成する、実施形態6から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態12]
C(=O)O及びL 2 が一緒に以下の基を形成する、実施形態11に記載のコンジュゲート
[実施形態13]
YがNHである、実施形態12に記載のコンジュゲート。
[実施形態14]
nが0である、実施形態12又は実施形態13に記載のコンジュゲート。
[実施形態15]
L 1 及びL 2 が-OC(=O)-と一緒に、
から選択される基を含む、実施形態3に記載のコンジュゲート。
[実施形態16]
波線がAへの結合点を示す、実施形態15に記載のコンジュゲート。
[実施形態17]
Aが、
である、実施形態3から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態18]
細胞結合剤が、細胞結合剤のシステインチオール残基及びAのマレミド(malemide)基から形成されるチオエーテル結合を介してAに接続されている、実施形態3から17のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態19]
R 10 の細胞結合剤が抗体又はその活性断片である、実施形態1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態20]
抗体又は抗体断片が腫瘍関連抗原に対する抗体又は抗体断片である、実施形態19に記載のコンジュゲート。
[実施形態21]
R 9 が独立してHである、実施形態1から20のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態22]
R 6 が独立してHである、実施形態1から21のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態23]
R 7 が独立してOR 7A であり、ここでR 7A が独立して、置換されていてもよいC 1〜4 アルキルである、実施形態1から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態24]
R 7A がMeである、実施形態23に記載のコンジュゲート。
[実施形態25]
XがOである、実施形態1から24のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態26]
R 11 がHである、実施形態1から25のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態27]
点線がC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示す、実施形態1から26のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態28]
R 2 がH、=O、=CH 2 、R、=CH-R D 及び=C(R D ) 2 から独立して選択される、実施形態1から27のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態29]
R 2 が独立して=CH 2 である、実施形態28のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態30]
R 2 が独立してRである、実施形態28のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態31]
R 2 が独立して、置換されていてもよいC 5〜20 アリールである、実施形態30のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態32]
コンジュゲートが二量体であり、各単量体のR 8 基が二量体架橋を一緒に形成する、実施形態1から31のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態33]
R"がC 3 アルキレン基又はC 5 アルキレン基である、実施形態32に記載のコンジュゲート。
[実施形態34]
コンジュゲートが、一方の単量体が式(A)であり、他方が式(B)である二量体であり、前記化合物が下記に示される構造を有する、実施形態32又は実施形態33に記載のコンジュゲート
[実施形態35]
コンジュゲートが、各単量体が式(A)である二量体であり、前記化合物が下記に示される構造を有する、実施形態32又は実施形態33に記載のコンジュゲート
[実施形態36]
コンジュゲートが、各単量体が式(A)である二量体であり、前記化合物が下記に示される構造を有する、実施形態32又は実施形態33に記載のコンジュゲート
[実施形態37]
R C が、N10-C11イミン結合を残すようにN10位から除去可能である、実施形態36に記載のコンジュゲート。
[実施形態38]
R C が
Alloc
Fmoc
Boc
Troc
Teoc
Psec
Cbz
PNZ
から選択されるカルバメート保護基である、実施形態37に記載のコンジュゲート。
[実施形態39]
R C が以下の基である、実施形態37に記載のコンジュゲート
[実施形態40]
L 3 が切断可能なリンカーL 1 であり、実施形態4から9のいずれか一項で定義されている、実施形態39に記載のコンジュゲート。
[実施形態41]
L 2 がOC(=O)と一緒に自己犠牲リンカーを形成し、自己犠牲リンカーが実施形態12から14のいずれか一項で定義されている通りである、実施形態39又は実施形態40に記載のコンジュゲート。
[実施形態42]
G 2 がAc又はMocであるか、又は
Alloc
Fmoc
Boc
Troc
Teoc
Psec
Cbz
PNZ
から選択されるカルバメート保護基である、実施形態39から41のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態43]
治療における使用のための、実施形態1から42のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態44]
対象における増殖性疾患の治療における使用のための、実施形態1から42のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態45]
前記疾患が癌である、実施形態44に記載のコンジュゲート。
[実施形態46]
式
Ab-(L-D) p
[式中、Abは、リンカー部分(L)によって式(A)PBD薬物部分(D)に結合されている抗体であり、pは1から約8の整数である]
を有する、実施形態1から45のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態47]
Abが、以下の(1)〜(36)から選択される一つ又は複数の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、実施形態46に記載のコンジュゲート:
(1) BMPR1B (骨形成タンパク質受容体IB型)、
(2) E16 (LAT1、SLC7A5)、
(3) STEAP1 (前立腺の6回膜貫通上皮抗原)、
(4) 0772P (CA125、MUC16)、
(5) MPF (MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン)、
(6) Napi3b (NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34 (リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)、
(7) Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン) 5B)、
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子)、
(9) ETBR (エンドセリンB型受容体)、
(10) MSG783 (RNF124、仮想タンパク質FLJ20315)、
(11) STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質)、
(12) TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4)、
(13) CRIPTO (CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫誘導成長因子)、
(14) CD21 (CR2 (補体受容体2)又はC3DR (C3d/Epstein Barrウイルス受容体)又はHs 73792)、
(15) CD79b (CD79B、CD79β、IGb (免疫グロブリン関連ベータ)、B29)、
(16) FcRH2 (IFGP4、IRTA4、SPAP1A (ホスファターゼアンカータンパク質1aを含有するSH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C)、
(17) HER2、
(18) NCA、
(19) MDP、
(20) IL20Rα、
(21)ブレビカン、
(22) EphB2R、
(23) ASLG659、
(24) PSCA、
(25) GEDA、
(26) BAFF-R (B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3)、
(27) CD22 (B細胞受容体CD22-Bアイソフォーム)、
(28) CD79a (CD79A、CD79、免疫グロブリン関連アルファ)、
(29) CXCR5 (バーキットリンパ腫受容体1)、
(30) HLA-DOB (MHCクラスII分子のベータサブユニット(Ia抗原))、
(31) P2X5 (プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5)、
(32) CD72 (B細胞分化抗原CD72、Lyb-2)、
(33) LY64 (リンパ球抗原64 (RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質)、
(34) FcRH1 (Fc受容体様タンパク質1)、
(35) IRTA2 (免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2)、及び
(36) TENB2 (推定膜貫通プロテオグリカン)。
[実施形態48]
Abがシステイン操作抗体である、実施形態46に記載のコンジュゲート。
[実施形態49]
AbがErbB受容体に結合する抗体である、実施形態46又は実施形態47のいずれかに記載のコンジュゲート。
[実施形態50]
Abがトラスツズマブである、実施形態49に記載のコンジュゲート。
[実施形態51]
Abが抗HER2、抗Steap1又は抗CD22抗体である、実施形態46又は実施形態47のいずれかに記載のコンジュゲート。
[実施形態52]
pが1、2、3又は4である、実施形態46から51のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態53]
抗体-薬物コンジュゲート化合物の混合物を含み、前記抗体-薬物コンジュゲート化合物の混合物中の1抗体当たりの平均薬物負荷が約2から約5である、実施形態46から52のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[実施形態54]
以下から選択される式を有する、実施形態46から53のいずれか一項に記載のコンジュゲート
[実施形態55]
nが1から12の整数である、実施形態54に記載のコンジュゲート。
[実施形態56]
nが4又は8である、実施形態55に記載のコンジュゲート。
[実施形態57]
実施形態1から56のいずれか一項に記載のコンジュゲート、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
[実施形態58]
治療有効量の化学療法剤をさらに含む、実施形態57に記載の医薬組成物。
[実施形態59]
対象における増殖性疾患の治療に使用するための薬物の調製における、実施形態1から56のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
[実施形態60]
実施形態57に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、癌を治療する方法。
[実施形態61]
患者が、前記コンジュゲートと組み合わせて化学療法剤を投与される、実施形態60に記載の方法。
[実施形態62]
標的位置で式(C)の化合物を提供するための、実施形態1から56のいずれか一項に記載のコンジュゲート並びにその塩及び溶媒和物の使用
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R 2 は、H、OH、=O、=CH 2 、CN、R、OR、=CH-R D 、=C(R D ) 2 、O-SO 2 -R、CO 2 R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されてもよく、
ここで、R D は、R、CO 2 R、COR、CHO、CO 2 H及びハロから独立して選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 8 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル基、C 3〜20 ヘテロシクリル基及びC 5〜20 アリール基からそれぞれ独立して選択され、場合によりNRR'基に関連して、R及びR'はそれらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又はR 6 からR 9 の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH 2 ) p -O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が式(C)である二量体であり、各単量体のR 7 基又はR 8 基は、単量体を連結する式-X-R"-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、
ここで、R"はC 3〜12 アルキレン基であり、この鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH 2 によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である]。
[実施形態63]
標的位置が増殖性細胞集団である、実施形態62に記載の使用。
[実施形態64]
標的位置で式(D)の化合物を提供する、実施形態1から56のいずれか一項に記載のコンジュゲート並びにその塩及び溶媒和物の使用
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R 2 は、H、OH、=O、=CH 2 、CN、R、OR、=CH-R D 、=C(R D ) 2 、O-SO 2 -R、CO 2 R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されてもよく、
ここで、R D は、R、CO 2 R、COR、CHO、CO 2 H及びハロから独立して選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 8 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R 11 はH若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはR 11 はSO 3 Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル基、C 3〜20 ヘテロシクリル基及びC 5〜20 アリール基からそれぞれ独立して選択され、場合によりNRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又は化合物は、各単量体が式(D)であるか、又は一方の単量体が式(D)であり、他方が式(C)である二量体であり、
各単量体のR 7 基又はR 8 基は、単量体を連結する式-X-R"-X-を有する二量体架橋を一緒に形成し、
ここで、R"はC 3〜12 アルキレン基であり、その鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH 2 によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)であり、
又はR 6 からR 9 の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH 2 ) p -O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
ここで、式(C)の単量体単位は、実施形態58で定義されている通りである]。
[実施形態65]
式(E)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の二重結合の任意の存在を示し、
R 2 は、H、OH、=O、=CH 2 、CN、R、OR、=CH-R D 、=C(R D ) 2 、O-SO 2 -R、CO 2 R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されてもよく、
ここで、R D は、R、CO 2 R、COR、CHO、CO 2 H及びハロから独立して選択され、
R 6 及びR 9 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 7 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R 8 は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2 、NHR、NRR'、NO 2 、Me 3 Sn及びハロから独立して選択され、
R L は、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R 11 はH若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはR 11 はSO 3 Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC 1〜12 アルキル基、C 3〜20 ヘテロシクリル基及びC 5〜20 アリール基からそれぞれ独立して選択され、場合によりNRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し、
又はR 6 からR 9 の隣接基の任意のペアは一緒に、-O-(CH 2 ) p -O-基を形成し、ここで、pは1又は2であり、
又は前記化合物は、各単量体が式(E)であるか、又は一方の単量体が式(E)であり、他方が式(B)である二量体であり
ここで、R"はC 3〜12 アルキレン基であり、この鎖は1個又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe、及び/又は環がNH 2 によって置換されていてもよい芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)である)、
ここで、前記化合物が、各単量体が式(E)である二量体である場合、単量体の一方のR L 基はキャッピング基R C であるか、又は細胞結合剤への接続のためのリンカーであるかのいずれかである]。
[実施形態66]
以下の構造を有する実施形態65に記載の化合物
[実施形態67]
nが1から12の整数である、実施形態66に記載の化合物。
[実施形態68]
nが4又は8である、実施形態67に記載の化合物。
[実施形態69]
以下の構造を有する、実施形態65に記載の化合物
[実施形態70]
nが1から12の整数である、実施形態69に記載の化合物。
[実施形態71]
nが4又は8である、実施形態70に記載の化合物。
[実施形態72]
以下の構造を有する、実施形態65に記載の化合物
[実施形態73]
nが1から12の整数である、実施形態72に記載の化合物。
[実施形態74]
nが4又は8である、実施形態73に記載の化合物。
[実施形態75]
以下から選択される、実施形態65に記載の化合物。
細胞結合剤を、実施形態65から75のいずれか一項に記載の化合物(E)と反応させるステップを含む、実施形態1から56のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製する方法。
[実施形態77]
実施形態57に記載の医薬組成物、容器、及び前記医薬組成物が癌を治療するために使用され得ることを示す添付文書又はラベルを含む製造品。
Claims (70)
- 式(AB)又は(AC)のコンジュゲート、並びにその塩及び溶媒和物
R"はC3〜12アルキレン基であり、その鎖は1個又は複数のヘテロ原子、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環によって中断されていてよく、
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の結合が二重結合でもよいことを示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されてもよく、
ここで、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R10は、抗体、少なくとも一つの結合部位を含有する抗体断片、及び環状ポリペプチドから選択される細胞結合剤に接続されているリンカーであり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11は、H若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはSO3Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基からそれぞれ独立して選択され、NRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成してもよく、
R2"、R6"、R7"、R9"、X"、Q"及びR11"は、それぞれR2、R6、R7、R9、X、Q及びR11に従って定義されている通りであり、RCはキャッピング基である]。 - R10が、N10-C11イミン結合を残すようにN10位から除去可能である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- L1が酵素で切断可能である、請求項3に記載のコンジュゲート。
- L1がアミノ酸の連続配列を含む、請求項3又は請求項4に記載のコンジュゲート。
- L1がジペプチドを含み、ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の-X1-X2-基が、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、
-Trp-Cit-
から選択される、請求項5に記載のコンジュゲート。 - ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の-X1-X2-基が、
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-
から選択される、請求項6に記載のコンジュゲート。 - ジペプチド-NH-X1-X2-CO-中の-X1-X2-基が、-Phe-Lys-、-Val-Ala-又は-Val-Cit-である、請求項7に記載のコンジュゲート。
- X2-CO-基がL2に接続されている、請求項6から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- NH-X1基がAに接続されている、請求項6から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- L2がOC(=O)と一緒に自己犠牲リンカーを形成する、請求項6から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- YがNHである、請求項12に記載のコンジュゲート。
- nが0である、請求項12又は請求項13に記載のコンジュゲート。
- 波線がAへの結合点を示す、請求項15に記載のコンジュゲート。
- 細胞結合剤が、細胞結合剤のシステインチオール残基及びAのマレミド(malemide)基から形成されるチオエーテル結合を介してAに接続されている、請求項3から17のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R10の細胞結合剤が抗体又はその活性断片である、請求項1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 抗体又は抗体断片が腫瘍関連抗原に対する抗体又は抗体断片である、請求項19に記載のコンジュゲート。
- R9が独立してHである、請求項1から20のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R6が独立してHである、請求項1から21のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R7が独立してOR7Aであり、ここでR7Aが独立して、置換されていてもよいC1〜4アルキルである、請求項1から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R7AがMeである、請求項23に記載のコンジュゲート。
- XがOである、請求項1から24のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R11がHである、請求項1から25のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 点線がC2とC3との間の結合が二重結合でもよいことを示す、請求項1から26のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R2がH、=O、=CH2、R、=CH-RD及び=C(RD)2から独立して選択される、請求項1から27のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R2が独立して=CH2である、請求項28のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R2が独立してRである、請求項28のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R2が独立して、置換されていてもよいC5〜20アリールである、請求項30のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R"がC3アルキレン基又はC5アルキレン基である、請求項1から31のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- RCが、N10-C11イミン結合を残すようにN10位から除去可能である、請求項1から32のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- RCが
Alloc
Fmoc
Boc
Troc
Teoc
Psec
Cbz
PNZ
から選択されるカルバメート保護基である、請求項33に記載のコンジュゲート。 - L3が切断可能なリンカーL1であり、請求項4から9のいずれか一項で定義されている、請求項35に記載のコンジュゲート。
- L2がOC(=O)と一緒に自己犠牲リンカーを形成し、自己犠牲リンカーが請求項12から14のいずれか一項で定義されている通りである、請求項35又は請求項36に記載のコンジュゲート。
- G2がAc又はMocであるか、又は
Alloc
Fmoc
Boc
Troc
Teoc
Psec
Cbz
PNZ
から選択されるカルバメート保護基である、請求項35から37のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 治療における使用のための、請求項1から38のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 対象における増殖性疾患の治療における使用のための、請求項1から38のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記疾患が癌である、請求項40に記載のコンジュゲート。
- 式
Ab-(L-D)p
[式中、Abは、リンカー部分(L)によって式(AB)又は(AC)PBD薬物部分(D)に結合されている抗体であり、pは1から8の整数である]
を有する、請求項1から41のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - Abが、以下の(1)〜(36)から選択される一つ又は複数の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項42に記載のコンジュゲート:
(1) BMPR1B (骨形成タンパク質受容体IB型)、
(2) E16 (LAT1、SLC7A5)、
(3) STEAP1 (前立腺の6回膜貫通上皮抗原)、
(4) 0772P (CA125、MUC16)、
(5) MPF (MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン)、
(6) Napi3b (NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34 (リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)、
(7) Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン) 5B)、
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子)、
(9) ETBR (エンドセリンB型受容体)、
(10) MSG783 (RNF124、仮想タンパク質FLJ20315)、
(11) STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質)、
(12) TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4)、
(13) CRIPTO (CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫誘導成長因子)、
(14) CD21 (CR2 (補体受容体2)又はC3DR (C3d/Epstein Barrウイルス受容体)又はHs 73792)、
(15) CD79b (CD79B、CD79β、IGb (免疫グロブリン関連ベータ)、B29)、
(16) FcRH2 (IFGP4、IRTA4、SPAP1A (ホスファターゼアンカータンパク質1aを含有するSH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C)、
(17) HER2、
(18) NCA、
(19) MDP、
(20) IL20Rα、
(21)ブレビカン、
(22) EphB2R、
(23) ASLG659、
(24) PSCA、
(25) GEDA、
(26) BAFF-R (B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3)、
(27) CD22 (B細胞受容体CD22-Bアイソフォーム)、
(28) CD79a (CD79A、CD79、免疫グロブリン関連アルファ)、
(29) CXCR5 (バーキットリンパ腫受容体1)、
(30) HLA-DOB (MHCクラスII分子のベータサブユニット(Ia抗原))、
(31) P2X5 (プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5)、
(32) CD72 (B細胞分化抗原CD72、Lyb-2)、
(33) LY64 (リンパ球抗原64 (RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質)、
(34) FcRH1 (Fc受容体様タンパク質1)、
(35) IRTA2 (免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2)、及び
(36) TENB2 (推定膜貫通プロテオグリカン)。 - Abがシステイン操作抗体である、請求項42に記載のコンジュゲート。
- AbがErbB受容体に結合する抗体である、請求項42又は請求項43のいずれかに記載のコンジュゲート。
- Abがトラスツズマブである、請求項45に記載のコンジュゲート。
- Abが抗HER2、抗Steap1又は抗CD22抗体である、請求項42又は請求項43のいずれかに記載のコンジュゲート。
- pが1、2、3又は4である、請求項42から47のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 抗体-薬物コンジュゲート化合物の混合物を含み、前記抗体-薬物コンジュゲート化合物の混合物中の1抗体当たりの平均薬物負荷が2から5である、請求項42から48のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- nが1から12の整数である、請求項50に記載のコンジュゲート。
- nが4又は8である、請求項51に記載のコンジュゲート。
- 請求項1から52のいずれか一項に記載のコンジュゲート、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療有効量の化学療法剤をさらに含む、請求項53に記載の医薬組成物。
- 対象における増殖性疾患の治療に使用するための薬物の調製における、請求項1から52のいずれか一項に記載のコンジュゲートの使用。
- 癌を治療するための、請求項53に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤と一緒に投与される、請求項56に記載の医薬組成物。
- 式(EB)又は(EC)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の結合が二重結合でもよいことを示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH-RD、=C(RD)2、O-SO2-R、CO2R及びCORから独立して選択され、ハロ又はジハロからさらに選択されてもよく、
ここで、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
RLは、抗体、少なくとも一つの結合部位を含有する抗体断片、及び環状ポリペプチドから選択される細胞結合剤への接続のためのリンカーであり、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11はH若しくはRのいずれかであるか、又はQがOである場合にはR11はSO3Mであり、ここで、Mは金属カチオンであり、
R及びR'は、置換されていてもよいC1〜12アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基及びC5〜20アリール基からそれぞれ独立して選択され、NRR'基に関連して、R及びR'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい4員、5員、6員又は7員の複素環を形成してもよく、
R"はC3〜12アルキレン基であり、この鎖は1個又は複数のヘテロ原子、及び/又は環がNH2によって置換されていてもよい芳香環によって中断されていてよく、
各XはO、S又はN(H)であり、
R2"、R6"、R7"、R9"、R11"、Q"、及びX"は、それぞれR2、R6、R7、R9、R11、Q、及びXに従って定義されている通りであり、RCはキャッピング基である]。 - nが1から12の整数である、請求項59に記載の化合物。
- nが4又は8である、請求項60に記載の化合物。
- nが1から12の整数である、請求項62に記載の化合物。
- nが4又は8である、請求項63に記載の化合物。
- nが1から12の整数である、請求項65に記載の化合物。
- nが4又は8である、請求項66に記載の化合物。
- 細胞結合剤を、請求項58から68のいずれか一項に記載の化合物(EB)又は(EC)と反応させるステップを含む、請求項1から52のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製する方法。
- 請求項53に記載の医薬組成物、容器、及び前記医薬組成物が癌を治療するために使用され得ることを示す添付文書又はラベルを含む製造品。
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