JP2020512270A - ピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体及びそのリガンド−リンカーコンジュゲート化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
-C(O)O*、-S(O)O*、-C(O)*、-C(O)NR*、-S(O)2NR*、-P(O)R'NR*、-S(O)NR*及び-PO2NR*からなる群から選択されるいずれか1つが、独立して、ピロロベンゾジアゼピン二量体のN10位及びN'10位のそれぞれと結合する
(式中、*は、リンカーが結合する部分を示し、
R及びR'は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキル、置換若しくは無置換のC3〜8シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜8アルコキシ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキルチオ、置換若しくは無置換のC3〜20ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC5〜20アリール、又はモノ若しくはジC1〜8アルキルアミノを示し、ここで、
C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、C3〜20ヘテロアリール及びC5〜20アリールは、置換されている場合、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ及びC6〜12アリールからなる群から選択される置換基で置換される)、
ピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の任意の二重結合の存在を表し、
R1は、H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH-Rm'、=C(Rm')2、O-SO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロ及びジハロからなる群から選択され
(式中、Rm'は、Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロからなる群から選択され、
Rmは、置換又は無置換のC1〜12アルキル、置換又は無置換のC2〜12アルケニル、置換又は無置換のC2〜12アルキニル、置換又は無置換のC5〜20アリール、置換又は無置換のC5〜20ヘテロアリール、置換又は無置換のC3〜6シクロアルキル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクリル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル及び置換又は無置換の5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
C1〜12アルキル、C1〜12アルコキシ、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C5〜20アリール、C5〜20ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜7員のヘテロアリールが、置換されている場合、
C1〜12アルキル、C1〜12アルコキシ、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C5〜20アリール、C5〜20ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C5〜20アリール、C5〜20ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択されるいずれか1つ以上で置換される)、
R2、R3及びR5は、それぞれ独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3Sn及びハロからなる群から選択され
(式中、Rm及びRm'は、上記に定義の通りである)、
R4は、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3Sn、ハロ、置換又は無置換のC1〜6アルキル、置換又は無置換のC1〜6アルコキシ、置換又は無置換のC2〜6アルケニル、置換又は無置換のC2〜6アルキニル、置換又は無置換のC3〜6シクロアルキル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC5〜12アリール、置換又は無置換の5〜7員のヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORn及び-C(O)NRnRn'からなる群から選択され、ここで、
C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜12アリール及び5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜12アリール及び5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜12アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-OC(O)NRpRp'、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp、-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp'、-S(O)2NRpRp'、-OS(O)NRpRp'、-OS(O)2NRpRp'、-NRpRp'、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq'、-NRpS(O)2NRqRq'、-C(O)Rp、-C(O)ORp又は-C(O)NRpRpで置換されていてもよく
(式中、Rn、Ro、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜13シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択される)、
-C(O)O*、-S(O)O*、-C(O)*、-C(O)NR*、-S(O)2NR*、-P(O)R'NR*、-S(O)NR*及び-PO2NR*からなる群から選択されるいずれか1つは、独立して、X及びX'のそれぞれと結合し
(式中、*は、リンカーが結合する部分を示し、
R及びR'は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキル、置換若しくは無置換のC3〜8シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜8アルコキシ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキルチオ、置換若しくは無置換のC3〜20ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC5〜20アリール、又はモノ若しくはジC1〜8アルキルアミノを示し、ここで、
C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、C3〜20ヘテロアリール及びC5〜20アリールは、置換されている場合、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ及びC6〜12アリールからなる群から選択される置換基で置換される)、
Y及びY'は、それぞれ独立して、O、S及びN(H)からなる群から選択され、
R6は、置換若しくは無置換の、飽和又は不飽和のC3〜12炭化水素鎖を示し、ここで、
鎖は、1つ以上のヘテロ原子、NMe又は置換若しくは無置換の芳香環によって中断されていてもよく、
鎖又は芳香環は、鎖若しくは芳香環上のいずれか1つ以上の水素原子の位置で、-NH、-NRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-R又は-[CH2CH2O]n-Rで置換されていてもよく、又は無置換でもよく
(式中、Rm及びRは、それぞれ、Rm及びRについて、上記に定義された通りであり、
nは、1〜12の整数である)、及び
R7は、H、置換若しくは無置換のC1〜6アルキル、置換若しくは無置換のC2〜6アルケニル、置換若しくは無置換のC2〜6アルキニル、置換若しくは無置換のC3〜6シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC6〜10アリール、置換若しくは無置換の5〜7員のヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORs又は-C(O)NRrRr'を示し、ここで、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt'、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt'、-S(O)2NRtRt'、-OS(O)NRtRt'、-OS(O)2NRtRt'、-NRtRt'、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu、-NRtC(O)NRuRu'、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu'、-NRtS(O)2NRuRu'、-C(O)Rt、-C(O)ORt又は-C(O)NRtRt'で置換される
(式中、Rr、Rr'、Rs、Rs'、Rt、Rt'、Ru及びRu'は、それぞれ独立して、H、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜13シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択される)]、
R8は、H、ハロ、置換又は無置換のC1〜6アルキル、置換又は無置換のC2〜6アルケニル、置換又は無置換のC2〜6アルキニル、置換又は無置換のC3〜6ヘテロアルキル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC5〜10アリール、置換又は無置換の5〜7員のヘテロアリール、-CN、-NO2、-NCO、-OH、ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)NRmRm'、-OS(O)Rm、-OS(O)2Rm、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-OS(O)NRmRm'、-OS(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORm及び-C(O)NRmRm'からなる群から選択され、ここで、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6ヘテロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール又は5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6ヘテロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール又は5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6ヘテロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)NRmRm'、-OS(O)Rm、-OS(O)2Rm、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-OS(O)NRmRm'、-OS(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rn、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORm又は-C(O)NRmRm'で置換され
(式中、Rm、Rm'、Rn及びRn'は、化学式Iaにおいて、上記に定義された通りである)、
Za及びZbは、それぞれ独立して、O、N又はSを示し、
R12a、R13a及びR14aは、それぞれ独立して、H、置換若しくは無置換のC1〜6アルキル、置換若しくは無置換のC2〜6アルケニル、置換若しくは無置換のC2〜6アルキニル、置換若しくは無置換のC3〜6シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC5〜10アリール、置換若しくは無置換の5〜7員のヘテロアリール、-C(O)R15a、-C(O)OR15a又は-C(O)NR15aR15a'を示し
(式中、R15a及びR15a'は、Rmについて、定義された通りである)、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORo、-OC(O)Ro、-OC(O)NRoRo'、-OS(O)Ro、-OS(O)2Ro、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)NRoRo'、-S(O)2NRoRo'、-OS(O)NRoRo'、-OS(O)2NRoRo'、-NRoRo'、-NRoC(O)Rp、-NRoC(O)ORp、-NRoC(O)NRpRp'、-NRoS(O)Rp、-NRoS(O)2Rp、-NRoS(O)NRpRp'、-NRoS(O)2NRpRp'、-C(O)Ro、-C(O)ORo又は-C(O)NRoRo'で置換され、
R13a及びR14aは、これらが結合する原子と結合して、3〜7員のヘテロシクリル若しくは3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、又はR13a及びR14aは、これらが結合する原子と結合して、3〜7員のヘテロアリールを形成してもよく、ここで、
3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は3〜7員のヘテロアリール中に存在するそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORo、-OC(O)Ro、-OC(O)NRoRo'、-OS(O)Ro、-OS(O)2Ro、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)NRoRo'、-S(O)2NRoRo'、-OS(O)NRoRo'、-OS(O)2NRoRo'、-NRoRo'、-NRoC(O)Rp、-NRoC(O)ORp、-NRoC(O)NRpRp'、-NRoS(O)Rp、-NRoS(O)2Rp、-NRoS(O)NRpRp'、-NRoS(O)2NRpRp'、-C(O)Ro、-C(O)ORo又は-C(O)NRoRo'で置換され
(式中、Rn、Rn'、Ro、Ro'、Rp及びRp'は、それぞれ独立して、H、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜13シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択される)、及び
R1 '、R2 '、R3 '、R4 '、R5 '、R7 '及びR8 'は、R1、R2、R3、R4、R5、R7及びR8について、それぞれ、定義された通りである]
(式中、Rは、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2、ハロ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキル又は置換若しくは無置換のC1〜8アルコキシを示し、ここで、C1〜8アルキル又はC1〜8アルコキシは、置換されている場合、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2又はハロで置換される)。
鎖は、1つ以上のヘテロ原子、又は置換若しくは無置換の芳香環によって中断されていてもよく、ここで、
ヘテロ原子は、O、S又はN(H)であり、芳香環は、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール又はピラゾールであり、
鎖又は芳香環は、鎖又は芳香環上のいずれか1つ以上の水素原子の位置で、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-R又は-[CH2CH2O]n-Rで置換されていてもよい
(式中、Rは、Rについて、上記に定義された通りであり、
nは、1〜6の整数である)。
Ligand-(L-D)n
[式中、
Ligandは、リガンドを示し、
Lは、リンカーを示し、
Dは、上記のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグを示し、リンカーは、上記のDのN10位、N10'位若しくはN10位及びN10'位で、Dと結合するか、又は上記のDのX、X'若しくはX及びX'を介して、Dと結合し、
nは、1〜20の整数である]
点線、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R7'、X'、Y'、R8、Za、Zb、R12a、R13a、R14a、R8'、Za'、Zb'、R12a'、R13a'及びR14a'は、それぞれ、化学式Ia及び化学式Ia'によって表される化合物について、定義された通りであり、
Xa及びXa'は、それぞれ独立して、結合又は置換若しくは無置換のC1〜6アルキレンを示し、ここで、C1〜6アルキレンは、置換されている場合、水素、C1〜8アルキル又はC3〜8シクロアルキルで置換され、
G及びG'は、グルクロニド基、ガラクトシド基、又はグルクロニド基若しくはガラクトシド基の任意の誘導体を示し、
Zは、H、C1〜8アルキル、ハロ、NO2、CN、
(式中、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C2〜6アルケニル及びC1〜6アルコキシからなる群から選択され、mは、0〜12である)、
nは、1〜3の整数であり、それぞれのZは、nが2以上の整数である場合、互いに、同一又は異なっていてもよく、
Wは、-C(O)-、-C(O)NR''-、-C(O)O-、-S(O)2NR''-、-P(O)R'''NR''-、-S(O)NR''-又は-PO2NR''を示し(式中、R''及びR'''は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ若しくはジC1〜8アルキルアミノ、C3〜20ヘテロアリール又はC6〜20アリールを示す)、
Lは、分枝単位、連結単位及び結合単位、又はこれらの単位の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の単位を示し、ここで、
連結単位は、Wと結合単位、Wと分枝単位、分枝単位と別の分枝単位、又は分枝単位と結合単位を連結し、分枝単位は、連結単位とW、又は連結単位と別の連結単位を連結し、
分枝単位は、C2〜100アルケニル(ここで、アルケニルの炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、アルケニルは、1つ以上のC1〜20アルキルで更に置換されていてもよい)、親水性アミノ酸、-C(O)-、-C(O)NR''''-、-C(O)O-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-C(O)-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-C(O)-、-S(O)2NR''''-、-P(O)R'''''NR''''-、-S(O)NR''''-又は-PO2NR''''-であり(式中、R''''及びR'''''は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ若しくはジC1〜8アルキルアミノ、C3〜20ヘテロアリール又はC5〜20アリールを示し、s、t、u及びvは、それぞれ独立して、0〜10の整数を示す)、
連結単位は、-(CH2)r(V(CH2)p)q-であり(式中、rは、0〜10の整数であり、pは、0〜12の整数であり、qは、1〜20の整数であり、Vは、単結合、-O-又はS-を示す)、
結合単位は、
Rvは、-NH2、N3、置換若しくは無置換のC1〜12アルキル、C1〜12アルキニル、C1〜3アルコキシ、置換若しくは無置換のC3〜20ヘテロアリール、C3〜20ヘテロシクリル又は置換若しくは無置換のC5〜20アリールを示し、ここで、
C1〜12アルキル、C3〜20ヘテロアリール、C3〜20ヘテロシクリル又はC5〜20アリールが置換されている場合、C3〜20ヘテロアリール、C3〜20ヘテロシクリル又はC5〜20アリール中に存在する1つ以上の水素原子は、それぞれ独立して、OH、=O、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、カルボキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、ホルミル、C3〜8アリール、C5〜12アリールオキシ、C5〜12アリールカルボニル又はC3〜6ヘテロアリールで置換される]
(式中、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキル及びC1〜3アルコキシからなる群から選択され、mは、1〜6である)。
Lは、分枝単位、連結単位及び結合単位、又はこれらの単位の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の単位を示し、ここで、
連結単位は、Wと結合単位、Wと分枝単位、分枝単位と別の分枝単位、又は分枝単位と結合単位を連結し、分枝単位は、連結単位とW、又は連結単位と別の連結単位を連結し、
分枝単位は、C2〜8アルケニル(ここで、アルケニルの炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、アルケニルは、1つ以上のC1〜6アルキルで更に置換されていてもよい)、親水性アミノ酸、-C(O)-、-C(O)NR''''-、-C(O)O-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-C(O)-又は-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-C(O)-であり(式中、R''''は、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ若しくはジC1〜8アルキルアミノ、C3〜20ヘテロアリール又はC5〜20アリールを示し、s、t、u及びvは、それぞれ独立して、0〜5の整数を示す)、
連結単位は、-(CH2)r(V(CH2)p)q-であり(式中、rは、0〜10の整数であり、pは、0〜12の整数であり、qは、1〜20の整数であり、Vは、単結合又は-O-を示す)、
結合単位は、
連結単位は、-(CH2)r(V(CH2)p)q-である
(式中、rは、0〜8の整数であり、pは、1〜12の整数であり、qは、1〜10の整数であり、Vは、単結合又は-O-を示す)。
R1は、メチル、エチル、メチレン、メトキシ及び置換又は無置換のフェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、置換されている場合、H、OH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ及びC6〜12アリールからなる群から選択される置換基で置換され、
mは、1から10の整数であり、
nは、1〜10の整数である]
点線、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R7'、X'、Y'、R8、Za、Zb、R12a、R13a、R14a、R8'、Za'、Zb'、R12a'、R13a'及びR14a'は、それぞれ、化学式Ia及び化学式Ia'によって表される化合物について、定義された通りであり、
Xa、G、Z、W、L、Xa'、G'及びZ'は、それぞれ、化学式IIbによって表される化合物について、定義された通りであり、
Ligandは、抗原-結合部分を示す]
以下の定義は、本明細書において適用される。
飽和の単環炭化水素化合物:シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロプロパン、ジメチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、ジメチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、ジメチルシクロペンタン及びメチルシクロヘキサン;
不飽和の単環炭化水素化合物:シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、メチルシクロプロペン、ジメチルシクロプロペン、メチルシクロブテン、ジメチルシクロブテン、メチルシクロペンテン、ジメチルシクロペンテン及びメチルシクロヘキセン;並びに
飽和の複素環炭化水素化合物:ノルカラン、ノルピナン、ノルボルナン。
N1:アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、2H-又は3H-ピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン及びアゼピン;
N2:イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン及びピペラジン;
O1:オキシラン、オキセタン、オキソラン、オキソール、オキサン、ジヒドロピラン、ピラン及びオキセピン;
O2:ジオキソラン、ジオキサン及びジオキセパン;
O3:トリオキサン;
N1O1:テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン及びオキサジン;
S1:チイラン、チエタン、チオラン、チアン及びチエパン;
N1S1:チアゾリン、チアゾリジン及びチオモルホリン;
N2O1:オキサジアジン;
O1S1:オキサチオール、オキサチアン;並びに
N1O1S1:オキサチアジン。
本発明によるピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ-リンカー化合物及びピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートは、本明細書に提示する技術により、当業者の知識を使用して、調製することができる。
塩化オキサリル(3.1mL、36.2mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、ジメチルスルホキシド(4.7mL、66.4mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。10分後、化合物1(10g、30.2mmol、化合物1は、J. Org. Chem.、2003年、68巻、3923〜3931頁に記載の方法によって、調製した)のジクロロメタン(140mL)溶液を、混合物に徐々に添加し、反応溶液を1時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン(16.7mL、120.6mmol)をそこに添加し、反応温度を、2時間かけて、徐々に0℃に上昇させた。反応溶液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物2(9.5g、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 4.39-4.26 (m, 1H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.43 (d, J = 17.6 Hz), 1.61-1.41 (m, 10H), 0.98-0.67 (m, 6H), 0.08-0.05 (s, 6H).
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(7.6g、21.2mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)で希釈し、次いで、カリウムt-ブトキシド(THF中1M、21.2mL、21.2mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで、化合物2(5.0g、15.2mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、そこに徐々に添加した。混合物を、反応温度を室温に徐々に上昇させながら、4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物をジエチルエーテル(2×200mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物3(4.27g、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 4.97-4.91 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.59-3.34 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
化合物3(15.5g、47.2mmol)を、ジクロロメタン(120mL)に溶解し、次いで、塩酸(4Nの1,4-ジオキサン溶液、82.6mL、330.4mmol)を、0℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、化合物4(6.53g、92%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 9.79 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 5.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.10 (m, 5H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H).
化合物5(10g、20.2mmol、化合物5は、J. Med. Chem.、2004年、47巻、1161〜1174頁に記載の方法によって、調製した)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次いで、塩化オキサリル(6.1mL、70.8mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を4時間撹拌し、次いで、温度を室温に上昇させ、反応溶液を、10時間撹拌し、減圧下濃縮し、真空乾燥した。得られた化合物をジクロロメタン(120mL)に溶解し、次いで、化合物4(6.2g、41.4mmol)及びトリエチルアミン(9.9mL、70.8mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応温度を室温に上昇させ、混合物を3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を反応溶液に添加し、混合物を、ジクロロメタン(2×200mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物6(12g、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.17-4.14 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.94-3.74 (m, 10H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.52-2.48(m, 2H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.77-1.71 (m, 2H).
化合物6(6.4g、9.36mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次いで、イミダゾール(2.5g、37.4mmol)及びt-ブチルジメチルシリルクロリド(3.5g、23.4mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を2時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を、ジクロロメタン(2×100mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物7(6.88g、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.70 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (br s, 2H), 4.14, (t, 4H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (d, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 4H), 1.99 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H), 0.89 (s, 18H), 0.09 (s, 12H).
化合物7(3.0g、3.29mmol)をエタノール(44mL)に溶解し、次いで、亜鉛末(12.9g、197mmol)及びギ酸(5%エタノール溶液、128mL)を、そこに添加した。反応溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、酢酸エチル(500mL)を、そこに添加した。有機層を、蒸留水(200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物8(2.76g、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.54 (br s, 2H), 4.33 (br s, 4H), 4.18 (br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8 Hz, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.62 (br s. 2H), 2.68 (s, 4H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.66-1.64 (m, 2H), 0.87 (s, 18H), 0.02 (s, 12H).
化合物8(5.0g、5.86mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、次いで、ピリジン(0.94mL、11.7mmol)及びクロロギ酸アリル(0.62mL、5.86mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。反応溶液を1時間撹拌し、次いで、反応温度を室温に上昇させ、反応溶液を、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物9(2.23g、41%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.98-5.92 (m, 1H), 5.37, (dd, J = 17.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (br s, 2H), 4.90 (br s, 2H), 4.63-4.62 (m, 4H), 4.34 (br s, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (bs, 1H), 2.68 (br s, 4H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 0.87 (s, 18H), 0.02 (br s, 12H).
アセトニトリル(40mL)に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(475mg、3.89mmol)及び化合物10(1.7g、4.28mmol、化合物10は、韓国特許第1,628,872号に記載の方法によって、調製した)を溶解し、次いで、4Åのモレキュラーシーブ(4g)及び酸化銀(I)(3.6g、15.6mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、蒸留水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物11(1.3g、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38-5.29 (m, 4H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.06 (s, 9H).
化合物11(1.3g、2.96mmol)をクロロホルム/イソプロパノール(50mL/10mL)に溶解し、次いで、シリカゲル(1.3g)及び水素化ホウ素ナトリウム(134mg、3.55mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を2時間撹拌した。蒸留水(40mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×50mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物12(600mg、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz 2H), 5.35-5.26 (m, 3H), 5.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 9H), 1.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
メタノール(50mL)に、5-ホルミルサリチル酸(5.0g、30.1mmol)を溶解し、濃硫酸(2mL)を、そこに添加した。反応溶液を、24時間、加熱還流し、次いで、減圧下濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を、蒸留水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、真空乾燥して、化合物13(4.62g、85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
化合物13(1.7g、9.38mmol)及び化合物10(4.1g、10.3mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、次いで、4Åのモレキュラーシーブ(4g)及び酸化銀(I)(8.7g、37.5mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、蒸留水(50mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(2×50mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物14(2.85g、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42-5.30 (m, 4H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
化合物14(2.85g、5.74mmol)をクロロホルム:イソプロパノール(50mL/10mL)に溶解し、次いで、シリカゲル(2.8g)及び水素化ホウ素ナトリウム(434mg、11.5mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を2時間撹拌した。蒸留水(40mL)を反応溶液に添加し、混合物をジクロロメタン(2×50mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物15(1.42g、49%)を得た。
テトラヒドロフラン(30mL)で、5-ホルミルサリチル酸(10.0g、60.1mmol)を希釈し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29.8mL、180mmol)及び臭化ベンジル(7.15mL、60.1mmol)を、室温で、そこに添加した。反応溶液を、18時間、加熱還流し、次いで、温度を、室温に下げ、2Nの塩酸水溶液(100mL)を、そこに添加した。混合物を、酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物16(12.9g、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.38 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H).
化合物16(5.0g、19.5mmol)及び化合物10(8.5g、21.4mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、4Åのモレキュラーシーブ(10g)及び酸化銀(I)(18.0g、78.0mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、蒸留水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物17(8.63g、77%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 6H), 5.41-5.32 (m, 6H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 9H).
化合物17(3.10g、5.41mmol)をクロロホルム/イソプロパノール(45mL/9mL)に溶解し、次いで、シリカゲル(3g)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.41g、10.8mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を2時間撹拌した。蒸留水(100mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(200mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物18(2.73g、87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 5H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.04 (s, 9H), 1.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
化合物18(2.40g、4.17mmol)をエタノール(150mL)に溶解し、次いで、ラネーニッケル(240mg)を、そこに添加した。反応溶液を、水素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応溶液をセライトを通してろ過し、濃縮して、化合物19(2.10g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H) 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz 1H), 5.43-5.29 (m, 5H), 4.17 (s, 2H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 3.69 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 9H), 1.24 (t, 1H).
化合物19(7.0g、14.5mmol)及び2-メトキシエチルアミン(1.38mL、1.59mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(6.57g、17.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5mL、28.9mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を、室温で2時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を、酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物20(7.53g、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42-5.28 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.05 (s, 9H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93-5.25 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.72-3.49 (m, 22H), 2.06 (s, 9H), 1.53 (s, 18H).
化合物9(2.2g、2.34mmol)をトルエン(65mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(250mg、0.84mmol)及びトリエチルアミン(0.44mL、3.16mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物20(1.39g、2.58mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(65mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.44mL、3.16mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物23(2.5g、72%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1504.7, 1/2[M+H]+ 753.5.
化合物23(2.0g、1.33mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、次いで、ピロリジン(0.13mL、1.59mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(76mg、0.066mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物24(1.7g、90%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1420.6, 1/2[M+H]+ 711.2.
化合物24(1.2g、0.84mmol)をトルエン(24mL)に溶解し、トリホスゲン(90mg、0.30mmol)及びピリジン(0.33mL、4.22mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物22(974mg、1.01mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(24mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.26mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物25(800mg、40%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2409.9, 1/2[M+Na]+ 1214.3.
化合物25(800mg、0.33mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(4mL/4mL)に溶解し、酢酸(8mL)を、そこに添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物26(660mg、90%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2181.6, 1/2[M-Boc+H]+ 1041.5.
化合物26(660mg、0.15mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、次いで、デス-マーチンペリオジナン(141mg、0.33mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物27(477mg、70%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2177.6, 1/2[M+H]+ 1089.5.
化合物27(150mg、0.068mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(3mL/3mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(26mg、0.62mmol)の蒸留水(3mL)溶液を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。混合物を、反応温度を0℃に徐々に上昇させながら、2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、真空乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(5mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(1.2mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物28(20mg、16%)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1697.5, 1/2[M+H]+ 849.3.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.42-5.27 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 10H), 2.04 (s, 9H), 1.53 (s, 9H). EI-MS m/z : [M+H]+ 731.5.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1565.5, 1/2[M+H]+ 783.4.
化合物24(400mg、0.28mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(30mg、0.10mmol)及びトリエチルアミン(0.053mL、0.38mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物35(177mg、0.33mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.053mL、0.38mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物37(192mg、34%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1971.8, 1/2[M+H]+ 986.6.
化合物37(192mg、0.097mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いで、ピロリジン(0.012mL、0.14mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.2mg、0.096mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物38(180mg、96%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1932.8, 1/2[M+H]+ 966.5
化合物38(180mg、0.093mmol)及び化合物36(112mg、0.116mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、次いで、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸塩(HATU、46mg、0.121mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.032mL、0.186mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を、室温で36時間撹拌し、次いで、蒸留水(20mL)を反応溶液に添加し、混合物を、酢酸エチル(2×20mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物39(133mg、50%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2876.4, 1/2[M+H]+ 1438.6.
化合物39(133mg、0.046mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(1mL/1mL)に溶解し、酢酸(2mL)を、そこに添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物40(67.4mg、55%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2647.4, 1/2[M+H]+ 1324.5.
化合物40(67.4mg、0.025mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、次いで、デス-マーチンペリオジナン(23.7mg、0.056mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物41(43mg、65%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2643.1, 1/2[M+H]+ 1322.5.
化合物41(43mg、0.016mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(0.5mL/0.5mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(6.8mg、0.16mmol)の蒸留水(0.5mL)溶液を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。混合物を、反応温度を-10℃に徐々に上昇させながら、2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、真空乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(1mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物42を白色固体(7.0mg)として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2263.4, 1/2[M+H]+ 1132.3.
化合物43(37g、40.2mmol、化合物43は、J. Med. Chem.、2004年、47巻、1161〜1174頁に記載の方法によって、調製した)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、次いで、トリクロロイソシアヌル酸(14.9g、64.3mmol)及び2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(1.3g、8.0mmol)を、0℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。反応溶液を、ジクロロメタン(400mL)の添加によって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(400mL)、チオ硫酸ナトリウム(0.2M、400mL)及びブライン(200mL)の順序で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物44(35g、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.72 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.97 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.12 (t, 4H), 3.95-3.96 (m, 6H), 3.71 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.55 (d, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 0.85 (s, 18H), 0.08 (d, 12H).
化合物44(5g、5.45mmol)をジクロロメタン(90mL)に溶解し、次いで、2,6-ルチジン(5.1mL、43.8mmol)及びトリフル酸無水物(5.5mL、39.0mmol)を、-40℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。反応溶液を、ジクロロメタン(90mL)の添加によって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(90mL)、蒸留水(90mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物45(4.0g、62%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.71 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.79-4.78 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 6H), 4.02-3.92 (m, 8H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 4H), 0.91 (s, 18H), 0.11 (s, 12H).
化合物45(3.1g、2.6mmol)をトルエン(45mL)に溶解し、次いで、メチルボロン酸(1.1g、18.2mmol)、酸化銀(I)(4.8g、20.9mmol)、リン酸カリウム(6.6g、31.5mmol)、トリフェニルアルシン(642mg、2.1mmol)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(184mg、0.3mmol)を、アルゴン雰囲気下、そこに添加し、混合物を、加熱し、80℃で3時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通してろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物46(955mg、40%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.68 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.66-4.64 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 6H), 3.94-3.92 (m, 8H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 12H).
化合物46(2.9g、3.17mmol)をエタノール(44mL)に溶解し、次いで、亜鉛末(12.9g、197mmol)及びギ酸(5%エタノール溶液、128mL)を、そこに添加した。反応溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、酢酸エチル(500mL)を、そこに添加した。有機層を、蒸留水(200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)及びブライン(200mL)の順序で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物47(3.0g、82%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 6.74 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.18 (bs, 2H), 4.64 (bs, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.07-3.93 (m, 6H), 3.80-3.76 (m, 7H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.53 (d, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 8H), 0.88 (s, 18H), 0.05 (d, 12H).
化合物47(3.0g、3.51mmol)をジクロロメタン(175mL)に溶解し、次いで、ピリジン(0.57mL、7.03mmol)及びクロロギ酸アリル(0.34mL、3.16mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。反応溶液を1時間撹拌し、次いで、反応温度を室温に上昇させ、反応溶液を、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物48(1.33g、44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 8.80 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.19 (br s, 2H), 5.99-5.90 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.63 (m, 4H), 4.35 (br s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.99 (t, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 5H), 3.76 (s, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 8H), 0.88 (s, 18H), 0.05 (d, 12H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.31-4.13 (m, 3H), 2.23 (t, 1H), 2.07-2.06 (m, 9H), 1.88 (t, 1H).
化合物50(4.5g、25.68mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、次いで、水素化ナトリウム(1.23g、30.82mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を30分間撹拌し、次いで、臭化プロパルギル(最高で80%のトルエン溶液、4.96mL、33.4mmol)を、そこに添加し、次いで、この混合物を、室温で3時間撹拌した。蒸留水(40mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(2×50mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物51(4.35g、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.70-3.38 (m, 10 H), 3.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
化合物51(1.55g、7.03mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(30mL)/蒸留水(2.53mL)に溶解し、次いで、トリフェニルホスフィン(2.21g、8.44mmol)を、そこに添加し、混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物52(1.3g、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 (s, 2H), 3.69-3.64 (m, 8H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 4.23 (s, 1H). EI-MS m/z : [M+H]+ 188.2.
化合物52(2.0g、10.68mmol)及び化合物19(4.7g、9.71mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(3.71g、11.6mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.38mL、19.4mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を、室温で24時間撹拌し、次いで、蒸留水(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を、酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物53(4.78g、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41-5.25 (m, 4H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 11H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.05 (s, 9H).
化合物19(3.68g、7.60mmol)及び化合物54(1.46g、8.40mmol、化合物54は、PCT/US2016/063564号に記載の方法によって、調製した)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(4.53g、11.40mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.97mL、22.80mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物55(3.31g、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.42-5.25 (m, 4H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 11H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.06 (s, 9H), 1.89-1.86 (m, 1H).
化合物48(1.33g、1.41mmol)をトルエン(40mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(151mg、0.51mmol)及びトリエチルアミン(0.26mL、1.91mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物20(845mg、1.56mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.26mL、1.91mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、次いで、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物56(1.15mg、54%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1504.7, 1/2[M+H]+ 753.5.
化合物56(1.15g、0.79mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、ピロリジン(0.08mL、1.35mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg、0.057mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物57(820mg、72%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1420.6, 1/2[M+H]+ 711.2.
化合物57(730mg、0.51mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(54mg、0.36mmol)及びピリジン(0.2mL、2.56mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物49(321mg、0.61mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.77mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、次いで、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物58(650mg、64%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1969.2, 1/2[M+H]+ 985.2.
化合物58(650mg、0.33mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(3.5mL/3.5mL)に溶解し、酢酸(7mL)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物59(440mg、78%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1740.0, [M+Na]+ 1762.0, 1/2[M+H]+ 871.0.
化合物59(440mg、0.25mmol)を、ジクロロメタン(25mL)に溶解し、次いで、デス-マーチンペリオジナン(236mg、0.55mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物60(365mg、84%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1736.0, 1/2[M+H]+ 869.5.
化合物60(365mg、0.21mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(9mL/2mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(58mg、1.4mmol)の蒸留水(9mL)溶液を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。混合物を、反応温度を0℃に徐々に上昇させながら、2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物61(100mg、32%)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1456.8, 1/2[M+H]+ 729.5.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1588.7, 1/2[M+H]+ 795.3.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1575.8, 1/2[M+H]+ 788.7.
化合物61(100mg、0.068mmol)をジメチルスルホキシド(1.6mL)に溶解し、次いで、化合物64(136mg、0.302mmol、化合物64は、PCT/US2016/063564号に記載の方法によって、調製した)を、窒素雰囲気下、そこに添加し、次いで、硫酸銅(II)五水和物(7.4mg、0.03mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(28mg、0.15mmol)蒸留水(0.4mL)の溶液を、反応溶液に添加した。室温で30分間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物65(15.2mg、13%)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1645.8, 1/2[M+H]+ 823.9.
ジクロロメタン(150mL)に、3-アミノ-1-プロパノール(3.0g、66.57mmol)を溶解し、次いで、ジ-t-ブチルジカーボネート(16g、73.2mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。室温で12時間撹拌した後、反応溶液を、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物66(6.4g、92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
化合物66(6.04g、34.47mmol)及びトリエチルアミン(14.4mL、103.4mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、次いで、メタンスルホン酸無水物(7.21g、41.36mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、徐々に、そこに添加した。温度を室温に徐々に上昇させ、次いで、混合物を、12時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物67(9.01g、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
化合物67(3.0g、11.84mol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、次いで、アジ化ナトリウム(924mg、14.21mmol)を、窒素雰囲気下、室温で、そこに添加し、反応混合物を、60℃で12時間撹拌した。蒸留水(50mL)及び1Nの塩酸水溶液(5mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物68(2.3g、99%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.63 (s, 1H), 3.36 (t ,J = 6.6 Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
化合物68(3.8g、18.98mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、塩酸(4Mの1,4-ジオキサン溶液、10mL)を、窒素雰囲気下、0℃で、徐々に、そこに添加した。反応混合物を、12時間撹拌し、次いで、減圧下濃縮して、化合物69(2.5g、99%)を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H).
化合物19(4.1g、8.46mmol)及び化合物69(1.1g、11.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(4.39g、11.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.96mL、16.92mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物70(5.48g、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.30 (m, 4H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.07-2.05 (m, 9H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H).
化合物19(3.6g、7.42mmol)及び化合物71(1.0g、8.16mmol、化合物71は、化合物69の合成のための方法と同様の方法によって、調製した)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(4.2g、11.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.2mL、18.6mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を、室温で14時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を反応溶液に添加し、混合物を、酢酸エチル(2×50mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物72(3.9g、95%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 553.3, [M+Na]+ 575.4.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1575.7, 1/2[M+H]+ 788.8.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1500.9, 1/2[M+H]+ 751.2.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1486.42, [M+Na]+ 1509.31.
化合物76(7.30g、28.5mmol、化合物76は、Angew. Chem. Int. Ed.、2016年、55巻、12338〜12342頁に記載の方法によって、調製した)及び化合物16(14.0g、29.4mmol)をアセトニトリル(145mL)に溶解し、次いで、4Åのモレキュラーシーブ(14.6g)及び酸化銀(I)(27.0g、116.4mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通してろ過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物77(15.3g、92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 6H), 5.64-5.59 (m, 1H), 5.49-5.48 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
化合物77(15.30g、26.10mmol)をクロロホルム/イソプロパノール(200mL/40mL)に溶解し、次いで、シリカゲル(16g)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.53g、40.50mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を30分間撹拌した。蒸留水(200mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(400mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して、化合物78(14.0g、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.36-5.28 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.04 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
化合物78(14.0g、23.8mmol)をエタノール(550mL)に溶解し、次いで、ラネーニッケル(14.0g)を、そこに添加した。反応溶液を、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応溶液をセライトを通してろ過し、濃縮して、化合物79(11.4g、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H) 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz 1H), 5.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
化合物79(3.00g、6.00mmol)及び2-メトキシエチルアミン(0.57mL、6.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.86g、7.20mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.10mL、12.0mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物80(2.3g、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25-4.09 (m, 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
化合物79(2.19g、4.38mmol)及び化合物31(1.50g、5.70mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.26g、5.7mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.53mL、8.76mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物81(2.73g、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56-5.49 (m, 2H), 5.18-5.14 (m, 2H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.27-4.10 (m, 3H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 7H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
EI-MS m/z : [M+H]+ 1537.7, 1/2[M+H]+ 769.7.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1551.6, 1/2[M+H]+ 776.7.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1587.8, 1/2[M+H]+ 794.7.
化合物89(4.5g、4.88mmol、化合物89は、J. Med. Chem.、2004年、47巻、1161〜1174頁に記載の方法によって、調製した)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次いで、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(153mg、0.98mmol)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(7.0g、21.7mmol)を、窒素雰囲気下、室温で、そこに添加した。反応溶液を24時間撹拌し、次いで、蒸留水(200mL)を反応溶液に添加し、混合物を、ジクロロメタン(2×200mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物90(4.25g、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 8H), 3.96 (s, 6H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.42-2.79 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 0.85 (s, 18H), 0.97 (s, 12 H).
化合物90(10.0g、10.9mmol)をジクロロメタン(450mL)に溶解し、次いで、2,6-ルチジン(10.0mL、87.2mmol)及びトリフル酸無水物(11.0mL、65.4mmol)を、窒素雰囲気下、-40℃で、そこに添加した。反応溶液を2時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)を反応溶液に添加し、混合物を、ジクロロメタン(2×500mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物91(10.6g、47%)を得た。
化合物91(1.7g、1.44mmol)をエタノール/トルエン/蒸留水(12mL/24mL/12mL)に溶解し、次いで、4-メチルフェニルボロン酸(568mg、3.74mmol)、炭酸ナトリウム(793mg、7.48mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(133mg、0.115mmol)を、窒素雰囲気下、室温で、そこに添加した。反応溶液を2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機層を、ブライン(100mL)及び蒸留水(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物92(1.25g、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.90 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.14 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.17 (bs, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 0.88 (s, 18H), 0.11 (s, 12 H). EI-MS m/z : [M+H]+ 1069.8, 1/2[M+H]+ 535.6.
化合物92(8.0g、7.48mmol)をエタノール(300mL)に溶解し、次いで、亜鉛末(29g、28.1mmol)及びギ酸(EtOH中5%、320mL)を、そこに添加した。反応溶液を室温で20分間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、酢酸エチル(1L)を、そこに添加した。有機層を、蒸留水(500mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)及びブライン(500mL)の順序で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物93(4.85g、64%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 8H), 6.30 (s, 2H), 4.71-4.41 (m, 2H), 4.25 (br s, 4H), 4.19-4.17 (m, 4H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.64-3.10 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 2H), 0.81 (s, 18H), 0.11 (s, 12 H). EI-MS m/z : [M+H]+ 1010.4, 1/2[M+H]+ 505.7.
化合物93(4.6g、4.56mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、次いで、ピリジン(0.74mL、9.11mmol)及びクロロギ酸アリル(0.48mL、4.56mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。反応溶液を1時間撹拌し、次いで、反応温度を室温に上昇させ、反応溶液を、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物94(1.46g、29%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1093.6.
化合物94(200mg、0.18mmol)をトルエン(7.5mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(19mg、0.067mmol)及びトリエチルアミン(0.035mL、0.25mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物20を乾燥テトラヒドロフラン(7.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.035mL、0.25mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、次いで、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物95(130mg、43%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1661.6, 1/2[M+H]+ 831.4.
化合物95(380mg、0.23mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、ピロリジン(0.023mL、0.27mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13mg、0.011mmol)及びトリフェニルホスフィン(15mg、0.057mmol)を、この順序で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物96(260mg、72%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1577.6, 1/2[M+H]+ 789.4.
化合物96(260mg、0.16mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(17.6mg、0.06mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.053mL、0.30mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物22を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、ピリジン(0.066mL、0.80mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、次いで、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物97(168mg、41%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2567.1, 1/2[M+H]+ 1283.8.
化合物97(168mg、0.065mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(1mL/1mL)に溶解し、酢酸(2mL)を、そこに添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物98(130mg、85%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2337.8, 1/2[M+H]+ 1169.5.
化合物98(130mg、0.055mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いで、デス-マーチンペリオジナン(57mg、0.13mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物99(96mg、82%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2333.7, 1/2[M+H]+ 1167.5.
化合物99(96mg、0.041mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(1mL/1mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(16mg、0.41mmol)の蒸留水(1mL)溶液を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。混合物を、反応温度を0℃に徐々に上昇させながら、2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、真空乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(2mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物100(2.4mg)を淡黄色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1853.8, 1/2[M+H]+ 927.4.
ジクロロメタン(30mL)に、1,3-ジアミノプロパン(0.93mL、11.1mmol)を溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(0.84mL、3.7mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌した後、ブライン(50mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、反応溶液を、ろ過し、次いで、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物101(658mg、Boc2Oに基づいて100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (br s, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (br, 2H).
化合物19(1.50g、3.10mmol)及び化合物101(0.65g、3.73mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.60g、4.03mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.08mL、6.20mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物102(1.67g、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42-5.30 (m, 4H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 322-3.13 (m, 2H), 2.06-2.05 (m, 9H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
EI-MS m/z : [M+H]+ 1475.8, 1/2[M+H]+ 738.3.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1612.6, 1/2[M+H]+ 807.2.
L-アスパラギン(3.0g、22.7mmol)を、1Nの炭酸ナトリウム水溶液(30mL)に溶解し、次いで、クロロギ酸ベンジル(6.3mL、45.4mmol)を、0℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、12時間撹拌した。蒸留水(50mL)を反応溶液に添加し、次いで、反応溶液を、1Nの塩酸水溶液で酸性化(pH2)した。この混合物を、酢酸エチル(3×50mL)を使用する抽出に付し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、減圧下濃縮して、化合物105(3.5g、58%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 6H), 6.92 (s, 1H), 5.02 (s, 2 H), 2.61-2.35 (m, 2H).
化合物105(3.5g、13.1mmol)を酢酸エチル/アセトニトリル/蒸留水(30mL/30mL/15mL)に溶解し、次いで、(ジアセトキシヨード)ベンゼン((5.1g、15.7mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、10時間撹拌した。生じた固体をろ過し、減圧下濃縮して、化合物106(2.8g、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.23 (br, 1H), 3.02 (br, 1H).
化合物106(2.8g、11.7mmol)を1,4-ジオキサン/蒸留水(25mL 46mL)に溶解し、次いで、水酸化ナトリウム(0.5g、11.7mmol)及びジ-t-ブチルジカーボネート(3.0mL、12.9mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。蒸留水(50mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。水層を、クエン酸の添加によって酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮して、化合物107(2.7g、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 4.82-4.02 (m, 1H), 3.68-3.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
化合物107(2.7g、7.9mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、次いで、パラジウム/炭素(10%)(Pd/C、0.5g)を、そこに添加した。反応溶液を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応溶液をセライトを通してろ過し、濃縮して、化合物108(1.2g、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 3.70-3.65 (m, 1H), 3.55-3.25 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
化合物108(0.40g、1.96mmol)及び無水マレイン酸(192mg、1.96mmol)を酢酸(1.6mL)に溶解し、次いで、溶液を、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン(10mL)を、そこに添加し、生成した固体を、ろ過し、次いで、真空乾燥した。この乾燥した固体をトルエン(15mL)で希釈し、次いで、トリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(0.75mL)を、そこに添加し、混合物を加熱還流した。16時間の反応後、反応溶液を減圧下濃縮し、HPLCによって精製し、次いで、凍結乾燥して、化合物109(287mg、52%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 2H), 5.17 (br, 1H), 4.61 (br, 1H), 3.68 (br, 1H),1.35 (s, 9H).
化合物109(0.15g、0.52mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3mL)に溶解し、次いで、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.15g、0.79mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(0.09g、0.79mmol)を、そこに添加した。反応溶液を、室温で12時間撹拌した。蒸留水(30mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(30mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物110(0.08g、40%)を得た。
EI-MS m/z : [M+Na]+ 404.3.
化合物103(57mg、0.04mmol)及び化合物110(0.016g、0.04mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL、0.12mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物111(37mg、58%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1741.7, 1/2[M+H]+ 871.7.
化合物111(0.035g、0.02mmol)をジクロロメタン(3mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物112(6.5mg、20%)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1641.9, 1/2[M+H]+ 821.8.
ジクロロメタン(10mL)に、2-[2-[2-(2-アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸(1.1g、4.71mmol)を溶解し、次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.75g、5.60mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.15g、6.03mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、この順序で、そこに添加し、混合物を30分間撹拌した。化合物113(1.5g、4.31mmol、化合物113は、WO2017/160569A1号に記載の方法によって、調製した)及びトリエチルアミン(1.08mL、7.76mmol)のジクロロメタン(10mL)の溶液を、窒素雰囲気下、混合物に添加した。反応温度を室温に上昇させ、この混合物を12時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物114(2.1g、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 14H), 3.39-3.37 (m, 2H) 1.81-1.60 (m, 4H), 0.88 (s, 18H) 0.42 (s, 12H).
化合物114(2.1g、3.73mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、次いで、濃塩酸(0.5mL)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で2時間撹拌した。反応溶液を、トリエチルアミンで中和し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物115(1.2mg、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (br s,1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 14H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.21 (br s, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H).
化合物116(1.32g、4.73mmol、化合物116は、PCT/US2016/063564号に記載の方法によって、調製した)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.86g、5.59mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。化合物113(1.5g、4.31mmol)及びトリエチルアミン(1.08mL、7.74mmol)のジクロロメタン(5mL)の溶液を、窒素雰囲気下、0℃で、混合物に添加した。反応温度を室温に上昇させ、この混合物を12時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物117(2.05g、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.73-3.66 (m, 10H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (m, 18H), 0.05 (s, 12H).
化合物117(2.05g、3.37mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、次いで、カンファースルホン酸(158mg、0.68mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、0℃で4時間撹拌した。反応溶液を、トリエチルアミン(1mL)で中和し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物118(1.28g、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 10H), 3.48 (br s, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
メタノール(50mL)に、3,5-ピラゾールジカルボン酸水和物(5g、28.71mmol)を溶解し、次いで、塩化チオニル(6.28mL、86.15mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、80℃に加熱した。反応溶液を、4時間撹拌し、次いで、濃縮して、化合物119(7.1g、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 3.96 (s, 6H).
化合物119(3.8g、20.63mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、次いで、水素化リチウムアルミニウム(1Mのテトラヒドロフラン溶液、41.2mL、41.26mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、加熱還流し、12時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、蒸留水(50mL)を、徐々に、そこに添加し、次いで、混合物を、濃縮し、メタノール(200mL)で希釈し、次いで、再び80℃に加熱した。熱反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮した。ろ液をエタノール(10mL)で希釈し、次いで、塩酸(4Nの1,4-ジオキサン溶液、82.6mL、22.7mmol)を、そこに添加し、混合物を20分間撹拌した。ジエチルエーテル(200mL)を、反応溶液に添加し、生成した固体を、ろ過し、乾燥して、化合物120(2.6g、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.32 (s, 1H), 4.52 (s, 4H).
化合物120(2.59g、15.73mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(75mL)に溶解し、次いで、イミダゾール(5.35g、78.68mmol)及びt-ブチルジメチルシリルクロリド(5.69g、37.8mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を、4時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)及びブライン(100mL)の順序で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物121(4.56g、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (s, 1H), 4.74 (s, 4H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 12H).
化合物121(1.6g、4.48mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、次いで、炭酸セシウム(3.2g、9.8mmol)及びトリエチレングリコールジトシレート(4.05g、8.97mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を50℃に加熱した。反応溶液を、4時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物122(1.69g、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 0.89 (d, J = 18 Hz, 18H), 0.06 (d, J = 5.6 Hz, 12H).
化合物122(1.69g、2.62mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、次いで、t-ブチルN-ヒドロキシカルバメート(1.35g、5.51mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.8mL、5.38mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を50℃に加熱した。反応溶液を、12時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物123(1.5g、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8 Hz, 4H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.92 (d, J = 18 Hz, 18H), 0.09 (d, J = 0.8 Hz, 12H).
化合物123(1.5g、2.13mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム(1Mのテトラヒドロフラン溶液、8.18mL、8.18mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を、12時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物124(660mg、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (s, 1H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.38-3.38 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 8H), 1.52 (s, 9H).
化合物125(1.12g、5.67mmol、化合物125は、WO2016/148674Al号に記載の方法によって、調製した)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、次いで、ピリジン(0.67mL、8.51mmol)及びクロロギ酸アリル(0.66mL、6.24mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を1時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物126(1.17g、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.2, 2H), 3.89 (s, 6H).
化合物115(920mg、2.75mmol)、化合物126(1.7g、6.05mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.52g、9.35mmol)を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.66mL、8.52mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で2時間撹拌した。得られたものを、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物127(1.54g、65%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.54 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.00-5.93 (m, 2H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.64-4.63 (m, 4H), 4.44 (bs, 1H), 4.23-4.20 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 11H), 3.35-3.34 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 4H).
化合物127(1.54g、1.78mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン/蒸留水(15mL/15mL/15mL)に溶解し、次いで、水酸化ナトリウム(0.28g、7.15mmol)を、そこに添加し、次いで、混合物を、40℃で5時間撹拌した。反応溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、蒸留水(100mL)を使用する抽出に付した。合わせた水層を、1Nの塩酸水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチル(100mL)を使用する抽出に付し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮して、化合物128(1.48g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.00-5.95 (m, 2H), 5.34 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.64-4.63 (m, 4H), 4.18 (br s, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.55-3.51 (m, 12H), 2.05-1.98 (m, 4H).
化合物128(1.63g、1.95mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.22g、5.87mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を30分間撹拌した。化合物4(0.64g、4.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.78mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液を、窒素雰囲気下、混合物に添加した。反応温度を室温に上昇させ、この混合物を12時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物129(1.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s, 2H), 7.34 (br s, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.00-5.90 (m, 2H), 5.35 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.00-4.92 (m, 4H), 4.68-4.57 (m, 6H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 8H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.67-3.63 (m, 14H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H).
化合物129(1.2g、1.17mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、イミダゾール(0.4g、5.86mmol)及びt-ブチルジメチルシリルクロリド(0.53g、3.5mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を12時間撹拌し、次いで、ブライン(50mL)を反応溶液に添加し、混合物をジクロロメタン(2×100mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物130(0.98g、3工程で40%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.99-5.89 (m, 2H), 5.34 (d, J = 17.2 Hz, 2H) 5.23 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.98-4.91 (m, 4H), 4.65-4.56 (m, 6H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 8H) 4.01 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.66-3.61 (m, 14H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.15-2..05 (m, 2H), 0.87 (s, 18H), 0.03 (s, 12H).
化合物130(0.98g、0.78mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いで、ピロリジン(0.16mL、1.95mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.015mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。蒸留水(50mL)を反応溶液に添加し、混合物をジクロロメタン(50mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物131(0.59g、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12. (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.96-4.90 (m, 4H), 4.52 (bs, 1H), 4.38-4.35 (m, 4H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 6H), 4.00 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.66-3.61 m, 12H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.7-2.68 (m, 4H) 2.21-2.18 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 0.87 (s, 18H), 0.02 (s, 12H).
化合物131(590mg、0.54mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(116mg、0.39mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.47mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物20(707mg、1.30mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.2mL、01.47mmol)を、そこに添加し、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。1時間後、反応溶液を、加熱還流し、12時間撹拌した。反応溶液を、酢酸エチル(30mL)で希釈し、次いで、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物132(1.0g、83%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2219.10, 1/2[M+H]+ 1110.30
化合物132(1g、0.45mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(5mL/5mL)に溶解し、酢酸(15mL)を、そこに添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いで、蒸留水(50mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物133(720mg、80%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1990.95, 1/2[M+H]+ 996.06.
化合物133(370mg、0.18mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、デス-マーチンペリオジナン(181mg、0.42mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物134(350mg、90%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1986.61, 1/2[M+H]+ 994.11.
化合物134(350mg、0.17mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(7.5mL/7.5mL)に溶解し、次いで、蒸留水(7.5mL)に溶解した水酸化リチウム(66mg、1.58mmol)を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。反応温度を0℃に徐々に上昇させ、混合物を、2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物135(150mg、50%)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1706.20, 1/2[M+H]+ 854.00.
化合物136を、化合物126及び化合物118から、化合物134の合成のための方法と同様の方法によって、調製した。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2032.98, 1/2[M+H]+ 1017.03.
化合物136(205mg、0.10mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(4mL/6mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(38mg、0.91mmol)の蒸留水(4mL)溶液を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。混合物を、反応温度を0℃に徐々に上昇させながら、4時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、凍結乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(5mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を4時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物137(29mg、17%)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1653.01, 1/2[M+H]+ 826.89.
EI-MS m/z : [M+H]+ 1647.60, 1/2[M+H]+ 824.31.
ジメチルスルホキシド(3.53mL、3.88mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、次いで、塩化オキサリル(2.0Mのジクロロメタン溶液、13mL、23.9mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。化合物6(6.8g、9.94mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、次いで、この溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で、徐々に、混合物に添加した。反応溶液を10分間撹拌し、次いで、温度を0℃に上昇させ、トリエチルアミン(13.85mL、4.41mmol)を、徐々に、そこに添加し、次いで、混合物を、室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を反応溶液に添加し、混合物を、ジクロロメタン(3×100mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(2×100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物139(5.76g、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.22-4.10 (m, 6H), 4.00 (s, 6H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.15-2.70 (m, 4H), 2.30-2.10(m, 2H), 2.12-1.90 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 6H). EI-MS m/z : [M+H]+ 681.6.
化合物139(1.84g、2.71mmol)をベンゼン及びN,N-ジメチルホルムアミド(v/v=10:1、30mL)に溶解し、次いで、エチレングリコール(1.5mL、27.11mmol)及びカンファースルホン酸(251mg、0.81mmol)を、連続して、窒素雰囲気下、室温で、そこに添加した。反応溶液を、5分間撹拌し、次いで、ディーンスターク装置を使用して、加熱還流し、2時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を反応溶液に添加し、混合物を、酢酸エチル(3×100mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、ブライン(2×100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物140(1.53g、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 6H), 4.00-3.90 (m, 8H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 4H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.12-1.92 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H). EI-MS m/z : [M+H]+ 769.8.
化合物140(1.11g、1.45mmol)をエタノール(22mL)に溶解し、次いで、亜鉛末(2.84g、43.39mmol)及びギ酸(5%エタノール溶液、1.96mL)を、そこに添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、酢酸エチル(300mL)を、そこに添加した。有機層を、蒸留水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200mL)及びブライン(200mL)の順序で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物141(800mg、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H), 4.54 (br s, 2H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.10-3.91 (m, 12H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 2.72-2.58 (m, 4H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.74-1.58 (m, 2H), 0.87 (s, 18H), 0.02 (s, 12H). EI-MS m/z : [M+H]+ 709.8.
化合物141(640mg、0.90mmol)をジクロロメタン(45mL)に溶解し、次いで、ピリジン(0.15mL、1.80mmol)及びクロロギ酸アリル(86μL、0.81mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。反応溶液を1時間撹拌した後、反応温度を室温に上昇させ、反応溶液を、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物142(320mg、43%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (br, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 5.34,(d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 5.02-4.88 (m, 6H), 4.80 (br s, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.92-3.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.74-2.56 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 2H).
化合物142(260mg、0.35mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(40mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.078mL、0.56mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物20(208mg、0.39mmol)及びトリエチルアミン(0.087mL、0.62mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、3時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、次いで、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物143(340mg、71%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.42-5.23, (m, 10H), 5.20-5.08 (m, 4H), 5.06-4.82 (m, 8H), 4.67 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 6H), 4.16-4.06 (m, 8H), 4.05-3.86 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.05 (s, 9H), 1.86-2.01 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H). EI-MS m/z : [M+H]+ 1361.5, 1/2[M+H]+ 681.6.
化合物143(330mg、0.24mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いで、ピロリジン(0.026mL、0.365mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.012mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物144(290mg、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.44-5.26, (m, 4H), 5.16-5.04 (m, 4H), 5.02-4.86 (m, 5H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 6H), 4.16-4.07 (m, 5H), 4.04-3.92 (m, 6H), 3.91-3.84 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 4H), 2.05 (s, 9H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H). EI-MS m/z : [M+H]+ 1277.2, 1/2[M+H]+ 639.4.
化合物144(340mg、0.29mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(25mg、0.09mmol)及びトリエチルアミン(0.060mL、0.43mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物32(229mg、0.31mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.060mL、0.43mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物145(250mg、43%)を得た。
EI-MS m/z : [M+Na]+ 2056.4, 1/2[M+H]+ 967.7.
化合物145(230mg、0.113mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(3mL/3mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(48mg、1.13mmol)の蒸留水(6mL)溶液を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。混合物を、反応温度を0℃に徐々に上昇させながら、2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、真空乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(10mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(2mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物146(15.6mg)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1653.7, 1/2[M+H]+ 827.6.
化合物144(266mg、0.21mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、次いで、トリホスゲン(16mg、0.06mmol)及びトリエチルアミン(0.044mL、0.31mmol)を、-10℃で、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。化合物55(147mg、0.23mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.044mL、0.31mmol)を、そこに添加し、次いで、この溶液を、反応溶液に、徐々に添加した。30分後、反応溶液を、加熱還流し、4時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物147(170mg、42%)を得た。
EI-MS m/z : [M+Na]+ 1944.6, 1/2[M+H]+ 972.8.
化合物147(120mg、0.087mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(3mL/3mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(37mg、0.87mmol)の蒸留水(6mL)溶液を、-40℃で、徐々に、そこに添加した。混合物を、反応温度を0℃に徐々に上昇させながら、2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸で中和し、次いで、減圧下濃縮し、真空乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(8mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(2mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物148(31mg)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1663.4, 1/2[M+H]+ 832.7.
化合物4(13.8g、92.5mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、次いで、ジクロロメタン(100mL)に溶解したイミダゾール(18.8g、277.5mmol)及びt-ブチルジメチルシリルクロリド(15.3g、101.7mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、ブライン(30mL)を反応溶液に添加し、混合物をジクロロメタン(2×300mL)を使用する抽出に付し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物149(17g、80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 4.91, (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
化合物150(17.3g、46.8mmol、化合物150は、ACS Med. Chem. Lett. 2016年、7巻、983頁に記載の方法によって、調製した)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8g、50.7mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(10.4g、54.6mmol)を、この順序で、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、次いで、混合物を30分間撹拌した。化合物149(8.8g、39.0mmol)及びトリエチルアミン(9.78mL、70.2mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を、窒素雰囲気下、混合物に添加した。反応温度を室温に上昇させ、この混合物を12時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物151(19.9g、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.69 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H) 3.89 (s, 4H), 3.74-3.71 (m, 2H) 3.30-3.27 (m, 1H), 2.76-2.52 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.08 (s, 18H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H).
化合物151(29.5g、50.9mmol)をエタノール(720mL)に溶解し、次いで、亜鉛末(66.6g、1019.1mmol)及びギ酸(38mL、1019.1mmol)を、そこに添加した。反応溶液を室温で40分間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、酢酸エチル(500mL)を、そこに添加した。有機層を、蒸留水(500mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)及びブライン(500mL)の順序で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物152(27.9g、99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 6.71 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 2H), 4.53 (br s, 1H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.74 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 3H), 1.05 (s, 18H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
化合物152(27.9g、50.8mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、次いで、ピリジン(9mL、111.8mmol)及びクロロギ酸アリル(5.9mL、55.9mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。反応溶液を1時間撹拌した後、反応温度を室温に上昇させ、反応溶液を、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物153(31.8g、99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 8.67 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.33, (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 3H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.05 (s, 18), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
化合物153(31.8g、50.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)及び蒸留水(6mL)に溶解し、次いで、酢酸ナトリウム(5g、60.2mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。反応溶液を、酢酸エチル(300mL)で希釈し、次いで、蒸留水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物154(17.7g、74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 8.75 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.94-5.90 (m, 1H), 5.32, (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 2H), 4.65-4.56 (m, 3H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.65 (br s, 1H), 2.68 (s, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
化合物154(18.6g、39.0mmol)をアセトン(200mL)に溶解し、次いで、1,5-ジヨードペンタン(11.6mL、156mmol)及び炭酸カリウム(5.9g、42.9mmol))を、この順序で、窒素雰囲気下、そこに添加し、次いで、混合物を、60℃で12時間撹拌した。反応溶液を、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物155(23g、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 8.88 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.98-5.90 (m, 1H), 5.34, (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.67-4.58 (m, 3H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 3H) 3.82 (s, 4H), 3.64 (br s, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
化合物151(9.3g、16.0mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)及び蒸留水(2mL)に溶解し、次いで、酢酸ナトリウム(1.6g、19.2mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、蒸留水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物156(5.4g、80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.75 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.81-2.53 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
化合物156(3.0g、7.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、次いで、炭酸カリウム(1.1g、7.8mmol)及び臭化ベンジル(0.9mL、7.8mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加した。反応溶液を、3時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を反応溶液に添加し、混合物を、酢酸エチル(2×50mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、蒸留水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物157(3.6g、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 6.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.81-2.53 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
化合物157(3.6mg、6.9mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(15mL/15mL)に溶解し、酢酸(30mL)を、そこに添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物158(2.8g、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ7.77 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 6.81 (s, H), 5.22 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.83-3.72 (m, 3H), 3.54 (br s, 1H), 2.88-2.82 (m,1H), 2.52-2.48 (m,1H).
塩化オキサリル(2.1mL、14.1mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、次いで、ジメチルスルホキシド(1.5mL、21.1mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃で、そこに添加した。1時間後、化合物158(2.7g、6.9mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を、徐々に、混合物に添加した。反応溶液を2時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン(3.4mL、42.3mmol)を、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、徐々に、そこに添加した。反応温度を、2時間かけて、徐々に、0℃に上昇させた。反応溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物159(2.7g、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 9.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.78 (br s,1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.91-2.62 (m, 2H).
化合物159(2.7g、6.8mmol)をテトラヒドロフラン/蒸留水(60mL/40mL)に溶解し、次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S2O4、11.2g、64.4mmol)を、そこに添加した。混合物を、窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応溶液を、メタノール(60ml)の添加によって希釈し、6Nの塩酸水溶液の添加によって酸性化(pH2)し、1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、メタノールを除去した。反応溶液を、6Nの塩酸水溶液の添加によって酸性化(pH2)し、酢酸エチル(5×100mL)を使用する抽出に付した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、次いで、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物160(1.8g、77%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 349.3, [M+H2O]+ 367.3.
化合物160(1.8g、5.3mmol)を、ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド(20mL/8mL)に溶解し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.2g、5.8mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、そこに添加し、混合物を、2時間撹拌した。蒸留水(40mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物をジクロロメタン(2×50mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物161(1.2g、64%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.38 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 10 Hz, 1H).
化合物161(1.3g、3.7mmol)をジクロロメタン(70mL)に溶解し、次いで、メタンスルホン酸(25mL)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。蒸留水(20mL)を反応溶液に添加し、次いで、反応溶液を、炭酸ナトリウムの添加によって中和した。反応溶液を、水(200mL)の添加によって希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物162(620mg、64%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 6.4 Hz, 1H).
化合物162(374mg、1.4mmol)及び化合物155(1.0g、1.5mmol)をアセトン/N,N-ジメチルホルムアミド(20mL/20mL)に溶解し、次いで、炭酸カリウム(258mg、1.8mmol)を、窒素雰囲気下、そこに添加し、混合物を、80℃で12時間、加熱及び撹拌した。反応溶液を、ろ過し、次いで、減圧下濃縮し、蒸留水(200mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を、酢酸エチル(3×30mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物163(620mg、53%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ 8.86 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.01-5.91 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.20 (d J = 14 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 3H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (bs, 1H), 3.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (br s, 2H), 2.43 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (br s, 6H).
化合物164を、化合物163から、化合物28の合成のための方法と同様の方法によって、調製した。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1548, 1/2[M+H]+ 775.
L-ヒスチジン(5.0g、32.22mmol)をジクロロメタン(45mL)に溶解し、次いで、ジクロロジメチルシラン(3.9mL、32.22mmol)及びトリエチルアミン(9.0mL、64.44mmol)を、室温で、そこに添加し、反応溶液を、窒素雰囲気下、4時間、加熱還流した。塩化トリチル(8.9g、32.22mmol)及びトリエチルアミン(4.5mL、32.22mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。メタノール(50mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を減圧下濃縮し、蒸留水(50mL)及びトリエチルアミンを、そこに添加して、pHを約8〜8.5に調整し、不溶性スラリーを、そこからろ別し、ろ過された生成物を、クロロホルム(50mL)、ジエチルエーテル(50mL)及び蒸留水(50mL)の順序で、洗浄した。生じた白色固体化合物を、乾燥して、化合物165(トリエチルアミン塩、12.4g、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.32 (m, 10H), 7.21-7.15 (m, 5H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.20 (q, 2H), 3.00-2.97 (m,1H), 1.32 (t, 3H).
化合物165(1.0g、2.52mmol)及びN-メトキシカルボニルマレイミド(429mg、2.77mmol)を1,4-ジオキサン/蒸留水(5mL/2.5mL)に溶解し、次いで、炭酸ナトリウム(267mg、2.52mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。反応溶液を、減圧下濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(0.16mL、1.12mmol)を反応溶液に添加し、混合物を、窒素雰囲気下、10時間撹拌した。蒸留水(5mL)を反応溶液に添加し、次いで、反応溶液を、0.5Nの塩酸水溶液の添加によって酸性化(pH4)し、ジクロロメタン(3×10mL)を使用する抽出に付し、次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたものをろ過し、減圧下濃縮して、化合物166(504mg、32%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 478.4, [M+Na]+ 500.4.
化合物166(252mg、0.53mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4mL)に溶解し、次いで、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(132mg、0.69mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(85mg、0.74mmol)を、そこに添加した。反応溶液を、室温で12時間撹拌した。蒸留水(30mL)を反応溶液に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(2×30mL)を使用する抽出に付した。抽出した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物167(274mg、90%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 575.3.
化合物103(50mg、0.03mmol)及び化合物167(27.4mg、0.05mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.05mmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物168(11mg、18%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1934.8, 1/2[M+H]+ 968.0.
化合物168(11mg、6μmol)及びアニソール(6μL、60μmol)をジクロロメタン(0.75mL)で希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸(0.25mL)を、0℃で、そこに添加し、混合物を3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物169(2mg、21%)を白色固体として得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 1692.7, 1/2[M+H]+ 846.9.
DBCO-PEG4-酸(50mg、91μmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、次いで、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(19mg、99mol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(11mg、99μmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、化合物170(59mg)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+650.7.
化合物103(47mg、32μmol)及び化合物170(24mg、38μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン(1mL/0.25mL)に溶解し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(51μL、38μmol)を、そこに添加し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、化合物171(8.1mg、14%)を得た。
EI-MS m/z : [M+H]+ 2010.1, 1/2[M+H]+ 1005.6.
以下の表1に提示する構造を有するピロロベンゾジアゼピン二量体化合物172〜178を、参考文献を参照して、調製した。
ADCの調製
ADCを2工程で調製し、一般に使用されている、LCB14-0511、LCB14-0512及びLCB14-0606を、韓国特許出願公開第10-2014-0035393号に記載の方法によって、調製した。LCB14-0606、LCB14-0511及びLCB14-0512の構造式は以下の通りである。
抗体のプレニル化反応混合物を、調製し、30℃で16時間反応させた。反応混合物は、24μMの抗体、200nMのFTアーゼ(Calbiochem #344145)及び0.144mMのLCB14-0511又はLCB14-0512又はLCB14-0606を含有する緩衝液(50mMのTris-HCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、10μMのZnCl2、0.5mMのDTT)で構成された。反応の終了後、プレニル化抗体を、PBS緩衝液で平衡化されたG25セファロースカラム(AKTAピュリファイア、GE healthcare)で脱塩した。
[オキシム結合形成によるコンジュゲーション]
プレニル化抗体とリンカー-薬物との間のオキシム結合形成反応混合物を、100mMの酢酸Na緩衝液(pH4.5)、10%のDMSO、24μMの抗体及び240μMのリンカー-薬物(自作、実施例8〜10及び比較例1の最終生成物である表1の化合物)を一緒に混合し、30℃で穏やかに撹拌することによって調製した。反応の24時間後、使用した過剰量の低分子化合物を、FPLC(AKTAピュリファイア、GE healthcare)により除去し、タンパク質画分を、収集及び濃縮した。
プレニル化抗体とリンカー-薬物との間のクリック反応混合物を、10%のDMSO、24μMの抗体、240μMのリンカー-薬物(自作、実施例20、21、22、26、27、28及び46の最終生成物である表1の化合物)、1mMの硫酸銅(II)五水和物、2mMの(BimC4A)3(Sigma-Aldrich 696854)、10mMのアスコルビン酸ナトリウム及び10mMのアミノグアニジン塩酸塩を混合し、25℃で3時間反応させ、次いで、2.0mMのEDTAで処理し、30分間反応させることによって、調製した。反応の終了後、使用した過剰量の低分子化合物を、FPLC(AKTAピュリファイア、GE healthcare)により除去し、タンパク質画分を、収集及び濃縮した。
以下の表2に提示した薬物及びADCの、がん細胞株に対する細胞増殖の阻害活性を測定した。がん細胞株として、市販のヒト乳がん細胞株であるMCF-7(HER2陰性から正常)、SK-BR3(HER2陽性)及びJIMT-1(HER2陽性)を使用した。薬物として、MMAF-OMeを使用し、ADCとして、表1のADCを使用した。それぞれのがん細胞株を、96ウェルプレートに、72時間処理群について、ウェルあたり5,000〜13,000個で、168時間処理群について、ウェルあたり1,500〜3,000個で、蒔き、24時間インキュベートし、次いで、抗体及びADCを0.0051〜33.33nM又は0.0015〜10.0nM(3倍連続希釈)の濃度で、及び薬物を0.023〜50nM(3倍連続希釈)の濃度で、処理した。72/168時間後、生細胞の数を、SRB(スルホローダミンB)染料を使用して、定量化した。
Claims (28)
- ピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
-C(O)O*、-S(O)O*、-C(O)*、-C(O)NR*、-S(O)2NR*、-P(O)R'NR*、-S(O)NR*及び-PO2NR*からなる群から選択されるいずれか1つが、独立して、ピロロベンゾジアゼピン二量体のN10位及びN'10位のそれぞれと結合する
(式中、*は、リンカーが結合する部分を示し、
R及びR'は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキル、置換若しくは無置換のC3〜8シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜8アルコキシ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキルチオ、置換若しくは無置換のC3〜20ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC5〜20アリール、又はモノ若しくはジC1〜8アルキルアミノを示し、ここで、
C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、C3〜20ヘテロアリール及びC5〜20アリールは、置換されている場合、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ及びC6〜12アリールからなる群から選択される置換基で置換される)、
ピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - ピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグが、以下の化学式Ia又はIa'によって表される構造を有する、請求項1に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
点線は、C1とC2との間又はC2とC3との間の任意の二重結合の存在を表し、
R1は、H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH-Rm'、=C(Rm')2、O-SO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロ及びジハロからなる群から選択され
(式中、Rm'は、Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H及びハロからなる群から選択され、
Rmは、置換又は無置換のC1〜12アルキル、置換又は無置換のC2〜12アルケニル、置換又は無置換のC2〜12アルキニル、置換又は無置換のC5〜20アリール、置換又は無置換のC5〜20ヘテロアリール、置換又は無置換のC3〜6シクロアルキル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクリル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル及び置換又は無置換の5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
C1〜12アルキル、C1〜12アルコキシ、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C5〜20アリール、C5〜20ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜7員のヘテロアリールが、置換されている場合、
C1〜12アルキル、C1〜12アルコキシ、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C5〜20アリール、C5〜20ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C5〜20アリール、C5〜20ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択されるいずれか1つ以上で置換される)、
R2、R3及びR5は、それぞれ独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3Sn及びハロからなる群から選択され
(式中、Rm及びRm'は、上記に定義の通りである)、
R4は、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3Sn、ハロ、置換又は無置換のC1〜6アルキル、置換又は無置換のC1〜6アルコキシ、置換又は無置換のC2〜6アルケニル、置換又は無置換のC2〜6アルキニル、置換又は無置換のC3〜6シクロアルキル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC5〜12アリール、置換又は無置換の5〜7員のヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORn及び-C(O)NRnRn'からなる群から選択され、ここで、
C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜12アリール及び5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜12アリール及び5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜12アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-OC(O)NRpRp'、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp、-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp'、-S(O)2NRpRp'、-OS(O)NRpRp'、-OS(O)2NRpRp'、-NRpRp'、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq'、-NRpS(O)2NRqRq'、-C(O)Rp、-C(O)ORp又は-C(O)NRpRpで置換されていてもよく
(式中、Rn、Ro、Rp及びRqは、それぞれ独立して、H、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜13シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択される)、
-C(O)O*、-S(O)O*、-C(O)*、-C(O)NR*、-S(O)2NR*、-P(O)R'NR*、-S(O)NR*及び-PO2NR*からなる群から選択されるいずれか1つは、独立して、X及びX'のそれぞれと結合し
(式中、*は、リンカーが結合する部分を示し、
R及びR'は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキル、置換若しくは無置換のC3〜8シクロアルキル、置換若しくは無置換のC1〜8アルコキシ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキルチオ、置換若しくは無置換のC3〜20ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC5〜20アリール、又はモノ若しくはジC1〜8アルキルアミノを示し、ここで、
C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、C3〜20ヘテロアリール及びC5〜20アリールは、置換されている場合、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ及びC6〜12アリールからなる群から選択される置換基で置換される)、
Y及びY'は、それぞれ独立して、O、S及びN(H)からなる群から選択され、
R6は、置換若しくは無置換の、飽和又は不飽和のC3〜12炭化水素鎖を示し、ここで、
鎖は、1つ以上のヘテロ原子、NMe又は置換若しくは無置換の芳香環によって中断されていてもよく、
鎖又は芳香環は、鎖若しくは芳香環上のいずれか1つ以上の水素原子の位置で、-NH、-NRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-R又は-[CH2CH2O]n-Rで置換されていてもよく、又は無置換でもよく
(式中、Rm及びRは、それぞれ、Rm及びRについて、上記に定義された通りであり、
nは、1〜12の整数である)、及び
R7は、H、置換若しくは無置換のC1〜6アルキル、置換若しくは無置換のC2〜6アルケニル、置換若しくは無置換のC2〜6アルキニル、置換若しくは無置換のC3〜6シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC6〜10アリール、置換若しくは無置換の5〜7員のヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORs又は-C(O)NRrRr'を示し、ここで、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt'、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt'、-S(O)2NRtRt'、-OS(O)NRtRt'、-OS(O)2NRtRt'、-NRtRt'、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu、-NRtC(O)NRuRu'、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu'、-NRtS(O)2NRuRu'、-C(O)Rt、-C(O)ORt又は-C(O)NRtRt'で置換される
(式中、Rr、Rr'、Rs、Rs'、Rt、Rt'、Ru及びRu'は、それぞれ独立して、H、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜13シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択される)]、
R8は、H、ハロ、置換又は無置換のC1〜6アルキル、置換又は無置換のC2〜6アルケニル、置換又は無置換のC2〜6アルキニル、置換又は無置換のC3〜6ヘテロアルキル、置換又は無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のC5〜10アリール、置換又は無置換の5〜7員のヘテロアリール、-CN、-NO2、-NCO、-OH、ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)NRmRm'、-OS(O)Rm、-OS(O)2Rm、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-OS(O)NRmRm'、-OS(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORm及び-C(O)NRmRm'からなる群から選択され、ここで、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6ヘテロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール又は5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6ヘテロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール又は5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6ヘテロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)NRmRm'、-OS(O)Rm、-OS(O)2Rm、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-OS(O)NRmRm'、-OS(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rn、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORm又は-C(O)NRmRm'で置換され
(式中、Rm、Rm'、Rn及びRn'は、化学式Iaにおいて、上記に定義された通りである)、
Za及びZbは、それぞれ独立して、O、N又はSを示し、
R12a、R13a及びR14aは、それぞれ独立して、H、置換若しくは無置換のC1〜6アルキル、置換若しくは無置換のC2〜6アルケニル、置換若しくは無置換のC2〜6アルキニル、置換若しくは無置換のC3〜6シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC5〜10アリール、置換若しくは無置換の5〜7員のヘテロアリール、-C(O)R15a、-C(O)OR15a又は-C(O)NR15aR15a'を示し
(式中、R15a及びR15a'は、Rmについて、定義された通りである)、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールが置換されている場合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリール中のそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORo、-OC(O)Ro、-OC(O)NRoRo'、-OS(O)Ro、-OS(O)2Ro、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)NRoRo'、-S(O)2NRoRo'、-OS(O)NRoRo'、-OS(O)2NRoRo'、-NRoRo'、-NRoC(O)Rp、-NRoC(O)ORp、-NRoC(O)NRpRp'、-NRoS(O)Rp、-NRoS(O)2Rp、-NRoS(O)NRpRp'、-NRoS(O)2NRpRp'、-C(O)Ro、-C(O)ORo又は-C(O)NRoRo'で置換され、
R13a及びR14aは、これらが結合する原子と結合して、3〜7員のヘテロシクリル若しくは3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、又はR13a及びR14aは、これらが結合する原子と結合して、3〜7員のヘテロアリールを形成してもよく、ここで、
3〜7員のヘテロシクリル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は3〜7員のヘテロアリール中に存在するそれぞれの水素原子は、それぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-ORo、-OC(O)Ro、-OC(O)NRoRo'、-OS(O)Ro、-OS(O)2Ro、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)NRoRo'、-S(O)2NRoRo'、-OS(O)NRoRo'、-OS(O)2NRoRo'、-NRoRo'、-NRoC(O)Rp、-NRoC(O)ORp、-NRoC(O)NRpRp'、-NRoS(O)Rp、-NRoS(O)2Rp、-NRoS(O)NRpRp'、-NRoS(O)2NRpRp'、-C(O)Ro、-C(O)ORo又は-C(O)NRoRo'で置換され
(式中、Rn、Rn'、Ro、Ro'、Rp及びRp'は、それぞれ独立して、H、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜13シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C5〜10アリール及び5〜7員のヘテロアリールからなる群から選択される)、及び
R1 '、R2 '、R3 '、R4 '、R5 '、R7 '及びR8 'は、R1、R2、R3、R4、R5、R7及びR8について、それぞれ、定義された通りである] - 点線が、C2とC3との間の二重結合の存在を表す、請求項2に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1が、置換又は無置換のC1〜6アルキル、置換又は無置換のC2〜6アルケニル、置換又は無置換のC5〜7アリール及び置換又は無置換のC3〜6ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項2に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2、R3及びR5が、それぞれ独立して、H又はOHを示す、請求項2に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R4が、C1〜6アルコキシを示す、請求項2に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R4が、メトキシ、エトキシ又はブトキシを示す、請求項2に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- X及びX'が、それぞれ独立して、-C(O)O*、-C(O)*及び-C(O)NR*からなる群から選択される
(式中、Rは、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2、ハロ、置換若しくは無置換のC1〜8アルキル又は置換若しくは無置換のC1〜8アルコキシを示し、ここで、C1〜8アルキル又はC1〜8アルコキシは、置換されている場合、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2又はハロで置換される)、
請求項1に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Y及びY'が、Oを示す、請求項2に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R6が、置換若しくは無置換の、飽和又は不飽和のC3〜8炭化水素鎖を示し、ここで、
鎖は、1つ以上のヘテロ原子、又は置換若しくは無置換の芳香環によって中断されていてもよく、ここで、
ヘテロ原子は、O、S又はN(H)であり、芳香環は、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール又はピラゾールであり、
鎖又は芳香環は、鎖又は芳香環上のいずれか1つ以上の水素原子の位置で、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-R又は-[CH2CH2O]n-Rで置換されていてもよい
(式中、Rは、Rについて、請求項2に定義された通りであり、
nは、1〜6の整数である)、
請求項2に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 以下の化学式IIaによって表される構造を有するコンジュゲート、又はコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
[化IIa]
Ligand-(L-D)n
[式中、
Ligandは、リガンドを示し、
Lは、リンカーを示し、
Dは、請求項1〜10のいずれか1項に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグを示し、
リンカーは、請求項1に記載のDのN10位、N10'位若しくはN10位及びN10'位で、Dと結合するか、又は
請求項2〜10のいずれか1項に記載のDのX、X'若しくはX及びX'を介して、Dと結合し、
nは、1〜20の整数である] - リンカーが、請求項1に記載のDのN10位及びN10'位で、Dと結合するか、又は
請求項2〜10のいずれか1項に記載のDのX及びX'を介して、Dと結合する、
請求項11に記載のコンジュゲート、又はコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - nが、1〜10の整数である、請求項11に記載のコンジュゲート、又はコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 以下の化学式IIb又はIIb'によって表される構造を有するピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
点線、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R7'、X'、Y'、R8、Za、Zb、R12a、R13a、R14a、R8'、Za'、Zb'、R12a'、R13a'及びR14a'は、それぞれ、化学式Ia及び化学式Ia'によって表される化合物について、請求項2に定義された通りであり、
Xa及びXa'は、それぞれ独立して、結合又は置換若しくは無置換のC1〜6アルキレンを示し、ここで、C1〜6アルキレンは、置換されている場合、水素、C1〜8アルキル又はC3〜8シクロアルキルで置換され、
G及びG'は、グルクロニド基、ガラクトシド基、又はグルクロニド基若しくはガラクトシド基の任意の誘導体を示し、
Zは、H、C1〜8アルキル、ハロ、NO2、CN、
(式中、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C2〜6アルケニル及びC1〜6アルコキシからなる群から選択され、mは、0〜12である)、
nは、1〜3の整数であり、それぞれのZは、nが2以上の整数である場合、互いに、同一又は異なっていてもよく、
Wは、-C(O)-、-C(O)NR''-、-C(O)O-、-S(O)2NR''-、-P(O)R'''NR''-、-S(O)NR''-又は-PO2NR''を示し(式中、R''及びR'''は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ若しくはジC1〜8アルキルアミノ、C3〜20ヘテロアリール又はC6〜20アリールを示す)、
Lは、分枝単位、連結単位及び結合単位、又はこれらの単位の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の単位を示し、ここで、
連結単位は、Wと結合単位、Wと分枝単位、分枝単位と別の分枝単位、又は分枝単位と結合単位を連結し、分枝単位は、連結単位とW、又は連結単位と別の連結単位を連結し、
分枝単位は、C2〜100アルケニル(ここで、アルケニルの炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、アルケニルは、1つ以上のC1〜20アルキルで更に置換されていてもよい)、親水性アミノ酸、-C(O)-、-C(O)NR''''-、-C(O)O-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-C(O)-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-C(O)-、-S(O)2NR''''-、-P(O)R'''''NR''''-、-S(O)NR''''-又は-PO2NR''''-であり(式中、R''''及びR'''''は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ若しくはジC1〜8アルキルアミノ、C3〜20ヘテロアリール又はC5〜20アリールを示し、s、t、u及びvは、それぞれ独立して、0〜10の整数を示す)、
連結単位は、-(CH2)r(V(CH2)p)q-であり(式中、rは、0〜10の整数であり、pは、0〜12の整数であり、qは、1〜20の整数であり、Vは、単結合、-O-又は-S-を示す)、
結合単位は、
Rvは、-NH2、N3、置換若しくは無置換のC1〜12アルキル、C1〜12アルキニル、C1〜3アルコキシ、置換若しくは無置換のC3〜20ヘテロアリール、C3〜20ヘテロシクリル又は置換若しくは無置換のC5〜20アリールを示し、ここで、
C1〜12アルキル、C3〜20ヘテロアリール、C3〜20ヘテロシクリル又はC5〜20アリールが置換されている場合、C3〜20ヘテロアリール、C3〜20ヘテロシクリル又はC5〜20アリール中に存在する1つ以上の水素原子は、それぞれ独立して、OH、=O、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、カルボキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、ホルミル、C3〜8アリール、C5〜12アリールオキシ、C5〜12アリールカルボニル又はC3〜6ヘテロアリールで置換される] - Xa及びXa'が、それぞれ独立して、結合又はC1〜3アルキルを示す、請求項14に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- Zが、H、
(式中、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、H、C1〜3アルキル及びC1〜3アルコキシからなる群から選択され、mは、1〜6である)、
請求項14に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Wが、-C(O)-、-C(O)NR'''-又は-C(O)O-を示し(式中、R'''はH又はC1〜8アルキルを示す)、
Lが、分枝単位、連結単位及び結合単位、又はこれらの単位の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の単位を示し、ここで、
連結単位は、Wと結合単位、Wと分枝単位、分枝単位と別の分枝単位、又は分枝単位と結合単位を連結し、分枝単位は、連結単位とW、又は連結単位と別の連結単位を連結し、
分枝単位は、C2〜8アルケニル(ここで、アルケニルの炭素原子は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、アルケニルは、1つ以上のC1〜6アルキルで更に置換されていてもよい)、親水性アミノ酸、-C(O)-、-C(O)NR''''-、-C(O)O-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-、-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-、-(CH2)s-NHC(O)-(CH2)t-C(O)-又は-(CH2)u-C(O)NH-(CH2)v-C(O)-であり(式中、R''''は、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ若しくはジC1〜8アルキルアミノ、C3〜20ヘテロアリール又はC5〜20アリールを示し、s、t、u及びvは、それぞれ独立して、0〜5の整数を示す)、
連結単位は、-(CH2)r(V(CH2)p)q-であり(式中、rは、0〜10の整数であり、pは、0〜12の整数であり、qは、1〜20の整数であり、Vは、単結合又は-O-を示す)、
結合単位は、
連結単位は、-(CH2)r(V(CH2)p)q-である
(式中、rは、0〜8の整数であり、pは、1〜12の整数であり、qは、1〜10の整数であり、Vは、単結合又は-O-を示す)、
請求項14に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - ピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物が、以下の化学構造を有する、請求項14に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 以下の化学式IIIa又はIIIbによって表される構造を有するピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
点線、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R7'、X'、Y'、R8、Za、Zb、R12a、R13a、R14a、R8'、Za'、Zb'、R12a'、R13a'及びR14a'は、それぞれ、化学式Ia及び化学式Ia'によって表される化合物について、請求項2に定義された通りであり、
Xa、G、Z、W、L、Xa'、G'及びZ'は、それぞれ、化学式IIbによって表される化合物について、請求項11に定義された通りであり、
Ligandは、抗原-結合部分を示す] - Ligandが、タンパク質である、請求項19に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- タンパク質が、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得る1つ以上のアミノ酸モチーフを有する、請求項20に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- イソプレノイドトランスフェラーゼが、FTアーゼ(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)又はGGTアーゼ(ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ)である、請求項21に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- アミノ酸モチーフが、CYYX、XXCC、XCXC又はCXXである
(式中、Cは、システインを示し、Yは、脂肪族アミノ酸を示し、Xは、イソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸を示す)、
請求項21に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 請求項19〜23のいずれか1項に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、増殖性疾患を予防又は処置するための医薬組成物。
- 増殖性疾患が、新生物、腫瘍、がん、白血病、乾癬、骨疾患、線維性疾患及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項24に記載の増殖性疾患を予防又は処置するための医薬組成物。
- がんが、肺がん、小細胞肺がん、消化器がん、結腸直腸がん、大腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫及びメラノーマからなる群から選択される、請求項25に記載の増殖性疾患を予防又は処置するための医薬組成物。
- 請求項19〜23のいずれか1項に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び
薬学的に許容される賦形剤
を含む、増殖性疾患を予防又は処置するための医薬組成物。 - 請求項19〜23のいずれか1項に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲート、又はピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグ-リンカー-リガンドコンジュゲートの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
1つ以上の共治療剤、及び
薬学的に許容される賦形剤
を含む、増殖性疾患を予防又は処置するための医薬組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2020180121A1 (ko) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 인간 dlk1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도 |
KR20210028544A (ko) | 2019-09-04 | 2021-03-12 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도 |
JP2023508508A (ja) | 2019-12-31 | 2023-03-02 | レゴケム バイオサイエンシズ, インク. | ピロロベンゾジアゼピン誘導体及びそのリガンド-リンカー接合体 |
EP4321180A1 (en) | 2021-03-30 | 2024-02-14 | LegoChem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugate including antibody against human cldn18.2, and use thereof |
GB202203070D0 (en) * | 2022-03-04 | 2022-04-20 | Iksuda Therapeutics Ltd | Anti-canag antibody conjugate |
CN115429890B (zh) * | 2022-08-04 | 2024-05-24 | 辽宁键凯科技有限公司 | 一种缀合物及用其制备的抗体药物偶联物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009016647A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
JP2013523895A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | ピロロベンゾジアゼピン及びそれらのコンジュゲート |
WO2014096368A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP2014519492A (ja) * | 2011-05-08 | 2014-08-14 | レゴケム バイオサイエンシズ, インク. | タンパク質−活性剤コンジュゲートおよびこれを調製するための方法 |
WO2015182984A1 (ko) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
JP2016539915A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-12-22 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5112739A (en) | 1988-08-02 | 1992-05-12 | Polaroid Corporation | Enzyme controlled release system |
DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
EP0795334B1 (de) | 1996-03-12 | 2006-02-01 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen |
US6218519B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-04-17 | Pro-Neuron, Inc. | Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections |
CA2264610A1 (en) | 1996-11-05 | 1998-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
GB0226593D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-24 | Consultants Ltd | Compounds |
JP2006510626A (ja) | 2002-12-05 | 2006-03-30 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 増殖疾患の処理における部位特異的供給のためのエポチロン類似体 |
SG10201701737XA (en) | 2003-11-06 | 2017-04-27 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
BRPI0515113A (pt) | 2004-09-10 | 2008-07-01 | Wyeth Corp | anticorpos anti-5t4 humanizados e conjugados de anticorpo anti-5t4/caliqueamicina |
HUE035853T2 (en) | 2005-07-18 | 2018-05-28 | Seattle Genetics Inc | Beta-glucuronide-linker-drug conjugates |
CN101287500A (zh) | 2005-08-19 | 2008-10-15 | 恩多塞特公司 | 多药物配体缀合物 |
KR20090057235A (ko) | 2006-09-15 | 2009-06-04 | 엔존 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 리신계 폴리머 링커 |
CN103073641B (zh) | 2006-11-10 | 2015-01-21 | 株式会社立富泰克 | 在体内具有抗肿瘤活性的抗人Dlk-1抗体 |
CL2007003622A1 (es) | 2006-12-13 | 2009-08-07 | Medarex Inc | Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales. |
GB0819097D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
CA2759733C (en) | 2009-04-23 | 2019-09-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-human ror1 antibodies |
WO2011066418A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Academia Sinica | The tumor-selective anti-cancer prodrug bqc-g |
KR20110075542A (ko) | 2009-12-28 | 2011-07-06 | 주식회사 효성 | 연료전지 시스템의 워터트랩 장치 |
EP2789622B1 (en) | 2010-04-15 | 2017-03-01 | MedImmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
FR2960153B1 (fr) | 2010-05-20 | 2012-08-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant |
US9591882B2 (en) | 2010-08-05 | 2017-03-14 | Robert LaGrand Duffin | Absorbent sleeve |
US9228023B2 (en) | 2010-10-01 | 2016-01-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer |
GB201020995D0 (en) | 2010-12-10 | 2011-01-26 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
KR20120107741A (ko) | 2011-03-22 | 2012-10-04 | 한국생명공학연구원 | 패혈증 단백질 치료제의 효능 분석 및 스크리닝 방법 |
KR101438265B1 (ko) | 2011-04-04 | 2014-09-05 | 한국생명공학연구원 | Dlk1 특이적 인간 항체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
EP2702522A4 (en) | 2011-04-29 | 2015-03-25 | Hewlett Packard Development Co | SYSTEMS AND METHOD FOR IN-STORAGE PROCESSING OF EVENTS |
JP6393617B2 (ja) | 2011-10-14 | 2018-09-19 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート |
US9884123B2 (en) | 2012-01-03 | 2018-02-06 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Ligand-targeted molecules and methods thereof |
BR112014027143B1 (pt) | 2012-04-30 | 2020-06-09 | Medimmune Ltd | pirrolobenzodiazepinas |
MX364326B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina - anti-psma. |
KR20220041957A (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-01 | 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 항-egfr 항체 약물 접합체 제형 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3054984A1 (en) * | 2013-10-11 | 2016-08-17 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
MX2021008464A (es) | 2013-10-15 | 2023-03-03 | Seattle Genetics Inc | Farmaco-enlazadores modificados con polietilenglicol para la farmacocinetica mejorada de conjugados de ligando-farmaco. |
WO2015079376A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Novartis Ag | Methods for oxime conjugation to ketone-modified polypeptides |
IL290330B2 (en) | 2013-12-19 | 2023-09-01 | Seagen Inc | Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates |
EP2913064A1 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-02 | celares GmbH | Branched drug-linker conjugates for the coupling to biological targeting molecules |
TWI805109B (zh) | 2014-08-28 | 2023-06-11 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
KR20170053648A (ko) | 2014-09-11 | 2017-05-16 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 삼차 아민-함유 약물 물질의 표적화된 전달 |
WO2016063564A1 (ja) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント | 制御装置、制御方法、プログラム及び情報記憶媒体 |
WO2016063595A1 (ja) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | ソニー株式会社 | 画像処理装置、画像処理方法及びプログラム |
MX2017007637A (es) | 2014-12-09 | 2017-09-05 | Abbvie Inc | Compuestos inhibidores de bcl-xl y conjugados de anticuerpo-farmaco que los incluyen. |
KR20160080832A (ko) | 2014-12-29 | 2016-07-08 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 리피바디 유도체-약물 복합체, 그 제조방법 및 용도 |
WO2016115559A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
US10844090B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-11-24 | Sutro Biopharma, Inc. | Hemiasterlin derivatives for conjugation and therapy |
WO2017051254A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates |
WO2017051249A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-cd19 antibody drug conjugates |
CN114470192A (zh) | 2015-10-13 | 2022-05-13 | 优瑞科生物技术公司 | 对人类cd19具有专一性的抗体药剂和其用途 |
EP3380126A4 (en) | 2015-11-25 | 2019-07-24 | LegoChem Biosciences, Inc. | ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES COMPRISING BRANCHED LINKS AND RELATED METHODS |
CN117244076A (zh) | 2015-11-25 | 2023-12-19 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含自降解基团的缀合物及其相关方法 |
US11167040B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-11-09 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto |
US10822311B2 (en) | 2016-03-14 | 2020-11-03 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
CA3040812A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Novimmune Sa | Anti-cd19 antibodies and methods of use thereof |
MX2019009427A (es) | 2017-02-08 | 2019-10-07 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepinas y anticuerpos. |
KR101938800B1 (ko) | 2017-03-29 | 2019-04-10 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 피롤로벤조디아제핀 이량체 전구체 및 이의 리간드-링커 접합체 화합물 |
TWI804499B (zh) | 2017-06-23 | 2023-06-11 | 美商維洛斯生物公司 | Ror1抗體免疫接合物 |
KR20190018400A (ko) | 2017-08-14 | 2019-02-22 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | EGFRvIII에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 |
WO2019050362A2 (ko) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | 주식회사 와이바이오로직스 | 인간 dlk1에 대한 항체 및 이의 용도 |
TW202000239A (zh) | 2018-05-09 | 2020-01-01 | 韓商樂高化學生物科學股份有限公司 | 與抗cd19抗體藥物結合物相關之組合物及方法 |
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Patent Citations (6)
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WO2009016647A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
JP2013523895A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | スピロゲン ディベロップメンツ エスアーエールエル | ピロロベンゾジアゼピン及びそれらのコンジュゲート |
JP2014519492A (ja) * | 2011-05-08 | 2014-08-14 | レゴケム バイオサイエンシズ, インク. | タンパク質−活性剤コンジュゲートおよびこれを調製するための方法 |
WO2014096368A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP2016539915A (ja) * | 2013-10-11 | 2016-12-22 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 |
WO2015182984A1 (ko) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021515760A (ja) * | 2018-03-01 | 2021-06-24 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | 方法 |
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