JP6782250B2 - Ctiファーマコフォアを含有する二官能性細胞毒性剤 - Google Patents
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Description
F1−L1−T−L2−F2 (式I)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
F1およびF2は、環系A、B、C、D、E、F、GおよびH:
ここで、
環系A、B、CおよびDのうちの少なくとも1つが存在し、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、炭水化物、グリコシル、−NO2、−PO(ORA)2、アミノ酸およびペプチド(例えば、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)および−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)からなる群から選択され、T1は、1〜2つのRで置換されていてもよい}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、
ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択される]
に関する。
L−P(式IIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、C、D、E、F、GおよびH:
ここで、
環系A、B、CおよびDのうちの少なくとも1つが存在し、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル等の炭水化物、−NO2、−P(O)(ORA)2、アミノ酸およびペプチド(特に、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)および−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)からなる群から選択され、T1は、1〜2つのRで置換されていてもよい}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3{ここで、LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の構成要素であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−、−C(O)(CH2)nC(O)−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
AB−(L−P)1〜20 (式IIIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
ABは、抗体であり、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、C、D、E、F、GおよびH:
ここで、
環系A、B、CおよびDのうちの少なくとも1つが存在し、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル等の炭水化物、−NO2、−P(O)(ORA)2、アミノ酸、およびペプチド(特に、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、および−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)からなる郡から選択され、T1は、1〜2つのRで置換されていてもよい}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、
ここで、各RDは、H、またはREで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、−ヘテロアリール−(ABとの結合)、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の構成要素であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−、−C(O)(CH2)nC(O)−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]が提供される。
ここで、
環系A、B、CおよびDのうちの少なくとも1つが存在し、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル等の炭水化物、−NO2、−P(O)(ORA)2、アミノ酸およびペプチド(特に、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CONR2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の構成要素であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−、−C(O)(CH2)nC(O)−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
ここで、
環系A、B、CおよびDのうちの少なくとも1つが存在し、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル等の炭水化物、−NO、−P(O)(ORA)2、アミノ酸、およびペプチド(特に、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、−ヘテロアリール−(ABとの結合)、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1−C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の構成要素であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−、−C(O)(CH2)nC(O)−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
各Rが、H、重水素、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル等の炭水化物、−NO2、−P(O)(ORA)2、アミノ酸およびペプチド(特に、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよい]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
各Rが、H、重水素、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル等の炭水化物、−NO2、−P(O)(ORA)2、アミノ酸、およびペプチド(特に、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキルおよび−C1〜C8ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5またはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよい]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
各Rが、H、重水素、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル等の炭水化物、−NO2、−P(O)(ORA)2、アミノ酸、およびペプチド(特に、カテプシンおよびマトリックスメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼによって開裂されるペプチド)からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
である、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
LAが、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、および
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の構成要素であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−、−C(O)(CH2)nC(O)−であるか、または存在せず、
LCが、存在しない、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1−C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の構成要素であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−、−C(O)(CH2)nC(O)−であるか、または存在しない、
本明細書において言及されているもの等の抗体薬物コンジュゲートを含む。
別段の定めがない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用される場合、下記の意味を有するよう意図されている。商標名が本明細書において使用される場合、該商標名は、文脈上別段の指示がない限り、商標名製品の、製品処方、ジェネリック医薬品および医薬品有効成分を含む。
上記で注記した通り、用語「抗体」(または「A」、「Ab」もしくは「AB」)は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物学的活性を呈する抗体断片を網羅する。加えて、本明細書において記述されている本発明のある特定の態様は抗体薬物コンジュゲートを指すが、コンジュゲートの抗体部分は、受容体、抗原、または所与の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と、特異的に結合するまたは反応的に会合するもしくは錯体形成する何かで置きかえられるかもしれないことが、さらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたは別様に生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の、受容体、抗原または他の受容性部分と、結合する、錯体形成する、または反応する、標的分子を含有し得る。そのような分子の例は、より低分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等であるがこれに限定されない)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。ある特定の態様において、抗体または他のそのような標的分子は、抗体または他の標的分子が相互作用する特定の標的細胞集団に、薬物を送達するように作用する。
リンカー(本明細書においては時に「[リンカー]」と称される)は、薬物および抗体を連結して抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用され得る二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に対するイムノコンジュゲートの形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能にする。
本発明の化合物およびコンジュゲートは、例示において以下で概説される合成手順を使用して作製することができる。以下でさらに詳細に記述する通り、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物と結合するための反応性部位を有するリンカー単位の切片を使用して調製することができる。一態様において、第二の反応性部位、例えば、抗体単位(例えば、抗体)上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカー単位の第二の切片を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アシル供与体グルタミン含有タグ(例えば、Gln含有ペプチドタグまたはQ−タグ)または内因性グルタミンで改変されて反応性になった(すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシル供与体として共有結合を形成する能力)Fc含有またはFab含有ポリペプチドと、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によって(例えば、ポリペプチド上での、アミノ酸欠失、挿入、置換、突然変異、またはそれらの任意の組合せを介して)、共有結合的に架橋することができ、但し、本発明の化合物は、アミン供与剤(例えば、反応性アミンを含むまたはそれに結合している低分子)を含み、それにより、アシル供与体グルタミン含有タグまたは露出した/アクセス可能な/反応性の内因性グルタミンを経由して、Fc含有またはFab含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲートしているアミン供与剤と、改変されたFc含有ポリペプチドコンジュゲートの、安定かつ均質な集団を形成する。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願第PCT/IB2011/054899号において記述されている通りにコンジュゲートされていてよく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物と、アシル供与体グルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで改変されて反応性になったFc含有またはFab含有ポリペプチドとの、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によるコンジュゲーションを容易にするために、ZはNH2である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域(CLκ)のK188(カバットに従う完全軽鎖番号付け)の側鎖と共有結合することができる。例えば、本発明の化合物は、米国特許出願第13/180,204号において記述されている通りにコンジュゲートされてよく、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、K188 CLκとのコンジュゲーションを容易にするために、Zは、
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、組成物は、獣医学的またはヒト投与に好適である。
本発明の別の態様は、がんを治療するために、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
合成実験手順:
実験は、概して、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で行った。適切な場合には無水溶媒を含む市販の溶媒および試薬(概して、Aldrich Chemical Company、Milwaukee、Wisconsin製のSure−Seal(商標)製品)を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)または大気圧化学イオン化(APCI)のいずれかから記録される。核磁気共鳴(NMR)データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照して、百万分率(ppm、6)で表現される。
Ac=アセチル
Boc=N−tert−ブトキシカルボニル
CDI=N,N’−カルボニルジイミダゾール
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DEA=N,N−ジエチルアミン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA(または)ヒューニッヒ塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DME=ジメトキシエタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
EDCI=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc=酢酸エチル
Fmoc=フルオレニルメチルオキシカルボニル
h=時間
HATU=o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−te−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾ−ル−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc=酢酸
HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
Me=メチル
MS=分子篩
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
n−BuLi=n−ブチルリチウム
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NMM=N−メチルモルホリン
Ph=フェニル
PPTS=p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
p−TsOH=p−トルエンスルホン酸
rt=室温
TBAI=ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TEA=トリエチルアミン
Tf=トリフルオロメタンスルホネート
TFA=TFA
THF=テトラヒドロフラン
TPTU=O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N,’N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
プロトコールA:カラム:WatersアクイティUPLC HSS T3、2.1mm×50mm、C18、1.7μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:0.1分にわたって5%B、2.5分にわたって5%から95%B、0.35分にわたって95%B;流速:1.25mL/分。温度:60℃;検出:200〜450nm;MS(+)範囲100〜2000ダルトン;注入体積:5μL;機器:Watersアクイティ。
方法A:カラム:Phenomenexルナフェニルヘキシル150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.02%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.02%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって20%B、8.5分にわたって20%Bから100%B、次いで、2.0分にわたって100%B;流速:27mL/分。温度:制御されず;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305RP WatersフラクショナルリンクスLCMS
一般的手順A:0℃の、THF、ジクロロメタン、または両方の混合物中の、一または二酸の攪拌溶液に、塩化オキサリル(1〜2.5当量)、続いて、触媒量のDMFを添加した。反応物を0℃で数分間にわたって攪拌させた後、室温に加温させ、次いで、室温で30分から数時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物を真空で濃縮した。いくつかの事例において、次いで、粗材料を、ヘプタンまたは他の関連溶媒と、1から数回共沸させた。次いで、粗材料を高真空で乾燥させた後、次のステップにおいて使用した。
保持時間 = 1.12分
表題化合物は、11(20.0mg、0.060mmol)および6(5.81mg、0.0301mmol、0.0301mL、THF中1M)、ピリジン(14.3 0.181mmol)およびTHF(1.0mL)を使用する一般的手順B、ならびに中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中0%から80%アセトニトリル)を使用する精製に準拠して調製し、所望生成物12(5.9mg、14%)を提供した。LC-MS (プロトコールB): m/z 711.2 [M+H]+,
保持時間 = 1.12分
保持時間 = 1.12分
保持時間 = 1.12分
保持時間=1.11分.
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ =
8.24 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.36 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.06 (m,
2H), 3.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66
(m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.22 (m, 2H).
10の溶液(10mg、0.025mmol)を、4M HCl(ジオキサン中0.5mL)で室温にて1時間にわたって処理し、真空で濃縮した。残留物をTHF(2mL)に溶解し、塩化グルタリル(2.13mg、0.0125mmol)、続いて、ピリジン(12mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間にわたって攪拌し、真空で濃縮し、残留物を逆相HPLC(方法C)によって精製して、生成物25をオフホワイトの固体1.5mg(17%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 687.1 [M+H]+,
保持時間=1.11
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ =
8.24 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.37 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.06 (m,
2H), 3.73 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.66
(m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.22 (m, 2H).
保持時間=1.11.
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ =
8.12 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.05 (d, J = 10.9 Hz,
2H), 3.93 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.68 (br.s., 4H), 2.56 (s, 6H), 2.37 (s, 6H),
2.19 (br.s., 2H).
保持時間=1.56分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.27-4.19 (m,
1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.54 (s, 3H),
2.37 (s, 3H).
保持時間 = 2.14分。
保持時間 = 1.97分。
保持時間=2.44分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54-7.50 (m,
2H), 7.39-7.33 (m, 10H), 5.23-5.14 (m, 4H), 4.53-4.46 (m, 2H), 4.38-4.25 (m,
4H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.57-2.53 (m, 6H),
2.39 (s, 3H).
保持時間=1.86分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 3H), 7.78-7.72
(m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.38-4.22 (m, 4H),
4.04-3.94 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.58 (s,
3H), 2.54 (s, 3H).
保持時間 = 1.01分.
保持時間 = 1.48分.
保持時間 = 1.43分.
保持時間 = 0.91分.
保持時間 = 1.61分。
DCM(23mL)中の2(226mg、0.64mmol)の溶液に、4AのMS(1.17g、粉末、5マイクロ未満、活性化)を添加し、混合物を室温で30分間にわたって攪拌した。反応混合物に、アルファ−D−グルクロニドメチルエステル2,3,4−トリアセテート1−2,2,2−トリクロロエタンイミデート(42、367mg、0.77mmol)を添加し、混合物を−25℃に冷却した。DCM(10mL)中のBF3・Et2O(0.13mL、0.32mmol)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を−20℃未満で1時間にわたって攪拌した。反応混合物を濾過し、溶液を真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中0〜60%EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物43を黄色固体261mg(61%)として得た。
LC-MS (プロトコールB):
m/z 692.1 (M+Na), 保持時間=1.09分.
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.40 (br.
s., 3H), 4.30 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.69
(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.08
(s, 3H), 1.62 (s, 9H).
43の溶液(261mg、0.39mmol)を、ジオキサン中4M HCl(3mL)で1時間にわたって処理した。真空で濃縮し、残留物をTHF(3.0mL)に溶解し、THF(3.0mL)中の酸塩化物44(0.58mmol)の溶液、続いて、TEA(0.163mL、1.2mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中EtOAc(0〜70%)の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物をオフホワイトの固体224mg(78%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 740.2 [M+H]+,
保持時間=1.07分. 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (br. s., 1H), 7.13 (s, 1H), 5.45 - 5.25 (m, 4H), 4.32 (d,
J=9.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m,
5H), 3.33 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 4H), 2.45
- 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 11H), 1.47 (s, 9H).
45の溶液(116mg、0.16mmol)を、DCM(1.5mL)およびTFA(1mL)で室温にて1時間にわたって処理し、真空で濃縮し、残留物をTHFに0℃で溶解し、塩化オキサリル(0.16mL、0.32mmol、DCM中2M)およびDMF(1滴)を添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、対応する酸塩化物を得た。
保持時間=1.05分, 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s,
1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.81 - 5.70 (m,
4H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 5.19 (t, J=8.6 Hz, 1H), 5.12 (t, J=9.8 Hz, 1H), 4.76
(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.51
(m, 2H), 2.73 (br. s., 1H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.10 -2.02 (m, 12H).
保持時間 = 1.14分
保持時間 = 0.89分、および化合物57をガム状物7mg(50%)として得た: LC-MS (プロトコールB): m/z 779.1 [M+H]+,
保持時間 = 0.90分
ACN(8mL)およびTHF(8mL)中の2(260mg、0.74mmol)の溶液に、CCl4(1mL)、DIPEA(0.52mL、2.94mmol)、亜リン酸ジベンジル(dibenylphosphite)(1.03mL、4.41mmol)およびDMAP(18mg)を添加した。混合物を室温で15分間にわたって攪拌し、真空で濃縮し、残留物を、ヘプタン中EtOAcの勾配(0〜60%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物50を無色油365mg(81%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 631.2 [M+H]+,
保持時間 = 1.18分
DCM(3mL)中の50(365mg、0.58mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加し、混合物を室温で2分間にわたって攪拌し、真空で濃縮した。残留物をTHF(5.0mL)に溶解し、THF(5.0mL)中の酸塩化物51(0.88mmol)の溶液、続いて、Et3N(0.37mL、0.24mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間にわたって攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中EtOAcの勾配(0〜80%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物52を無色油240mg(64%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 642.1 [M+H]+,
保持時間 = 1.09分
0℃のTHF(10mL)中の52(235mg、0.37mmol)の溶液に、水(2.5mL)中のLiOH/H2O(155mg、3.7mmol)の溶液を添加し、混合物を0℃で1.5時間にわたって攪拌した。混合物をDCMで希釈し、1M HClによって酸性化し、有機層を分離し、水性相をDCMで2回(tow times)抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相HPLC(方法C)によって精製して、生成物53をオフホワイトの泡状物27mg(12%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 628.1 [M+H]+,
保持時間 = 1.01分
0℃のTHF(5mL)中の53(27mg、0.043mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.043mL、0.086mmol、DCM中2M)およびDMF(1滴)を添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、対応する酸塩化物を黄色泡状物として得た。
保持時間 = 1.16分
0℃のTHF(5mL)中の54(40mg、0.046mmol)の溶液に、DCM(0.5mL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(19.4mg、0.092mmol)の溶液およびDIPEA(0.049mL、0.28mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を、ヘプタン中アセトンの勾配(0〜60%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体PNPカーボネートを白色固体48mgとして得た。これをDCM(2mL)に溶解し、TFA(2mL)およびチオフェノール(0.047mL、0.46mmol)を添加し、混合物を室温で3時間にわたって攪拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を逆相HPLC(方法C)によって精製して、17.8mg(46%)の生成物55を白色固体(17.8mg、46%)として、LC-MS (プロトコールB): m/z 848.2 [M+H]+,
保持時間 = 1.09分、および5.2mg(17%)の生成物61をガム状物として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 683.2 [M+H]+,
保持時間 = 0.93分
DMF(1mL)中の55(10.5mg、0.012mmol)の溶液に、40(13.9mg、0.014mmol)、ルチジン(0.009mL、0.074mmol)、DIPEA(0.013mL、0.074mmol)およびHOAt(1.7mg、0.012mmol)を添加した。混合物を室温で20分間にわたって攪拌し、真空で濃縮し、残留物を逆相HPLC(方法C)によって精製して、生成物56を白色泡状物12mg(60%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1619.6 [M+2H]+,
保持時間 = 0.95分
tert−ブチル(S)−4−(ベンジルオキシ)−8−(クロロメチル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−6−カルボキシレート(1)(500mg、1.13mmol)を含有する丸底フラスコ内に、DCM中25%TFA(10mL)を添加した。反応物を30分間にわたって攪拌した。反応物を濃縮し、30分間にわたって真空下に置いて、脱boc残留物63を得て、これを、5mLのDCMに溶かし、以下のステップにおいて使用した。
15mLのDCM中のtert−ブチル(S)−5−アミノ−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(1000mg、3.0mmol、65)(WO2015023355において記述されている通りに調製したもの)を含有する丸底フラスコ内に、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(S)−(1−クロロ−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(991mg、3.0mmol)、続いて、1.2mLのヒューニッヒ塩基を添加した。反応物を1時間にわたって攪拌し、濃縮して、粗製ガラスとした。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、66を白色固体(1529mg、80%)として得た。LC-MS (プロトコールA): m/z 626 [M+H]+, 保持時間 = 2.32分。
10mLのDCM中のtert−ブチル(S)−5−(4−(ベンジルオキシ)−8−(クロロメチル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−6−イル)−5−オキソペンタノエート(500mg、0.973mmol、64)の攪拌溶液に、2.5mLのTFAを添加し、反応物を3時間にわたって攪拌した。完了したら、反応物を真空下で濃縮して、淡白色固体とした。次いで、固体を5mLの無水DCMおよび塩化オキサリル(0.32mL、0.93mmol)に溶かした。反応物を3時間にわたって攪拌し、真空下で濃縮して、白色固体とした。tert−ブチル(S)−5−((S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(0.973mmol、66)をDCM中25%TFA(5mL)に溶かし、30分間にわたって攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、再び5mLのDCMに溶かした。ヒューニッヒ塩基(0.32mL)、続いて、先に記述した酸塩化物を添加した。反応物を2時間にわたって攪拌した。完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、67を白色固体(510mg、54%)として得た。LC-MS (プロトコールA): m/z 965 [M+H]+, 保持時間 = 2.61分。
5mLのDCM中の(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−1−(((S)−3−(5−((S)−4−(ベンジルオキシ)−8−(クロロメチル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−6−イル)−5−オキソペンタノイル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(500mg、0.518mmol、67)の攪拌溶液に、5mLのジエチルアミンを添加した。反応物を3時間にわたって攪拌し、真空下で濃縮して、黄色固体とした。黄色の粗固体を、10mLの無水THF、続いて、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリネート(163mg、0.518mmol)、続いて、TEA(0.2mL)に溶かした。反応物をセ氏70度で4時間にわたって攪拌した。完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、68を白色固体(198mg、40%)として得た。LC-MS (プロトコールA): m/z 942 [M+H]+, 保持時間 = 2.49分。
窒素下、7mLのTHF中のtert−ブチル((S)−1−(((S)−1−(((S)−3−(5−((S)−4−(ベンジルオキシ)−8−(クロロメチル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−6−イル)−5−オキソペンタノイル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(325mg、0.345mmol、68)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(10mg)を添加し、続いて、0.5mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で1時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、69を黄色固体(181mg、61%)として得た。LC-MS (プロトコールA): m/z 852 [M+H]+, 保持時間 = 2.18分。
10mLのTHFおよび10mLのAcCN中のtert−ブチル((S)−1−(((S)−1−(((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−8−(クロロメチル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−6−イル)−5−オキソペンタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(165mg、0.193mmol、69)の攪拌溶液に、四塩化炭素(2.04mL、21.0mmol)、続いて、ヒューニッヒ塩基(Huenig’s base)(1.12mL、6.45mmol)、亜リン酸ジベンジル(320mg、1.16mmol)およびDMAP(触媒)を添加した。反応物を室温で20分間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮して、粗製ガラスとした。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、70を白色ガラス(51mg、24%)として得た。LC-MS (プロトコールA): m/z 1113 [M-H]-,
保持時間 = 2.50分。
攪拌子を備えた丸底フラスコ内、tert−ブチル((S)−1−(((S)−1−(((S)−3−(5−((S)−4−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−8−(クロロメチル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−6−イル)−5−オキソペンタノイル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(40mg 0.036mmol、70)を5mLのDCMに溶かした。TFA(2.5mL)および2滴のチオフェノールを添加し、反応物を6時間にわたって攪拌した。粗材料を真空下で濃縮した。粗残留物を3mLのDMFに溶かし、ペンタフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(71)(13.6mg、0.036mmol)、続いて、TEA(0.036mmol)を添加した。反応物を1時間にわたって攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、HPLC方法によって精製して、62を白色固体(25mg、68%)として得た。保持時間 = 7.115分。 LC-MS (プロトコールA): m/z 1025 [M+H]+, 保持時間 = 2.01分
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s,
1H), 8.47 (br. s., 2H), 8.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89
(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.38
(m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.26 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.01
(s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 5H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H),
3.06-2.92 (m., 6H) 2.86 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 1.99 (dd, J=6.5, 13.3 Hz,
1H), 1.85 (s, 3H), 1.76 -1.27 (m, 10H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8
Hz, 3H)
0℃のTHF(5mL)中の46(120mg、0.13mmol)の溶液に、DCM(0.5mL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(55mg、0.26mmol)の溶液、続いて、Et3N(109uL、0.78mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相HPLC(方法C)によって精製して、生成物73を白色固体109mg(77%)として得た。LC-MS (プロトコールB ): m/z 1086.5 (m+H), 保持時間 = 1.24分
化合物73(50mg、0.046mmol)をDMF(2mL)に溶解し、これに、4−((9S,12S,15S)−9−アセトアミド−1−(9H−フルオレン−9−イル)−12−イソプロピル−3,10,13−トリオキソ−15−(3−ウレイドプロピル)−2−オキサ−4,11,14−トリアザヘキサデカン−16−アミド)ベンジルメチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(74、55mg、0.055mmol)、ルチジン(0.021mL、0.18mmol)、DIPEA(0.032mL、0.18mmol)およびHOAt(6mg、0.046mmol)を添加した。混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相HPLC(方法C)によって精製して、生成物75をフリーズドライ後に白色粉末72mg(85%)として得た。LC-MS (プロトコールB ): m/z 1833.3 (M+H)保持時間=1.17分 1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.02
(br. s., 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.02
(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.0 Hz, 3H), 7.57 (d,
J=7.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (br. s., 3H),
5.99 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 1H), 5.20 (t, J=8.8
Hz, 1H), 5.13 (t, J=9.6 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.81 -
4.70 (m, 1H), 4.39 (br.s., 2H), 4.32 - 4.11 (m, 14H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.62
(br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 2H), 3.12 (br. s., 1H), 3.03
(br. s., 2H), 3.00 - 2.91(m, 6H), 2.88 (br. s., 3H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 2.67
- 2.55 (m, 7H), 2.10 (s, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 14H), 1.85 (s, 3H), 1.79 - 1.64
(m, 2H), 1.61 (br. s.,2H), 1.54 - 1.32 (m, 5H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.23 -
1.12 (m, 2H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H).
化合物75(44mg、0.024mmol)をDMF(1mL)およびTHF(5mL)およびMeOH(1mL)に溶解し、0℃に冷却し、LiOH・H2O(10mg、0.24mmol)を添加し、混合物を0℃で60分間にわたって攪拌した。HOAc(30uL)を添加することによって混合物を酸性化し、真空で濃縮した。残留物を逆相HPLC(方法C)によって精製して、25.0mg(66%)の生成物76を白色粉末として得た。
LC-MS (プロトコールB): m/z 1471.1 (M+2H)+ 保持時間=0.75分 1H
NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.09
(br. s., 2H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 -7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 5.97 (br.
s., 1H), 5.45 - 5.32 (m, 2H), 5.18 (br. s., 1H), 5.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.98
(br. s., 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 4.26 - 4.05 (m, 8H), 3.82
(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.66 -
3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 5H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 3H),
3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.05 (br. s., 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (d, J=9.8 Hz,
3H), 2.80 (s, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.59 - 2.37 (m, 22H), 2.02 (s, 2H),
1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.69 (td, J=3.2, 6.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.48
(m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.32 - 1.14 (m, 4H), 0.76 (d, J=6.4 Hz, 3H),
0.79(d, J=5.9 Hz, 3H).
化合物2(300mg、0.85mmol)をDCM(30mL)に溶解し、4ÅのMS(1.5g、粉末状、5マイクロ未満、活性化)を添加し、混合物を室温で30分間にわたって攪拌した。反応混合物に、アルファ−D−ガラクトピラノース(galactopanose),2,3,4,6−テトラアセテート1−2,2,2−トリクロロエタンイミデート(449mg、93%、0.85mmol)を添加し、混合物を−15℃に冷却し、DCM(5mL)中のBF3・Et2O(0.052mL、0.42mmol)の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を−15℃〜−20℃で1時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過除去し、アセトンで洗浄し、濃縮して、残留物を得た。残留物をMeOHで処理し、真空で濃縮して、580mg(100%)の生成物78をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (プロトコールB) :
m/z: 706.4 (M+Na) 保持時間 = 1.09分
化合物78(580mg、0.85mmol)を、ジオキサン中4M HClの溶液(5mL)で30分間にわたって処理し、混合物を真空で濃縮して、粗生成物79を緑色固体として得て、これを、さらに精製することなく使用した。
LC-MS (プロトコールB ):
m/z 584.3 (M+H), 保持時間=0.94分. 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 3H), 5.34 (dd, J=2.0,
9.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.25 (dt, J=6.4,
11.2 Hz, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 5H), 3.74 (dd, J=8.6, 11.7 Hz, 2H), 3.69 (s,
14H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m,
7H), 2.07 - 1.94 (m, 6H), 1.33 (s, 3H).
THF(10mL)中の5−(tert−ブトキシ)−5−オキソペンタン酸(44、191mg、1.02mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(1.02mL、DCM中2M)、続いて、1滴のDMFを添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、対応する酸塩化物をワックスとして得た。これをTHF(10mL)に溶解し、THF(10mL)中の79(526mg、0.85mmol)の溶液、続いて、Et3N(0.354mL、2.54mmol)に添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中0%から70%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、448mg(70%)の生成物80をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (プロトコールB):
m/z 754.4 (M+H), 保持時間 = 1.06分
化合物80の溶液(448mg、0.59mmol)を、DCM(3mL)およびTFA(2mL)で室温にて1時間にわたって処理し、混合物を真空で濃縮して、遊離酸81を緑色固体212mgとして得た。酸81(167mg、0.24mmol)をTHF(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(0.24mL、DCM中2M)、続いて、DMF(1滴)を添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、対応する酸塩化物82を得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
LC-MS (プロトコールB ):
m/z 933.5 (M+H), 保持時間=1.05分. 1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.26
(s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.42
- 5.26 (m, 3H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 4H),
4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.87 (dd, J=10.5, 18.0 Hz, 2H), 3.67 (t,
J=9.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J=10.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.67
(m, 2H), 2.60 (dd, J=6.4, 16.2 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 4H), 2.07
(s, 4H), 1.97 (s, 6H).
0℃のTHF(5mL)中の84(100mg、0.107mmol)の溶液に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(45mg、0.21mmol)、続いて、Et3N(0.060mL、0.43mmol)を添加した。混合物を0℃で60分間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮して、粗生成物を黄色泡状物142mgとして得て、これを、逆相HPLC(方法C)によって精製して、50mg(43%)の生成物85をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1098.5 (M+H), 保持時間 = 1.05分
J=6.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.0
Hz, 3H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.26
(br. s., 3H), 5.98 (br. s., 1H), 5.50 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.27 (m, 5H),
5.02 (d, J=19.1 Hz, 2H), 4.52 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.32 - 4.14 (m,
13H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 6H), 3.56 (br.
s., 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.12 (br. s., 1H), 3.03 (br. s., 2H), 2.94 (s, 3H),
2.97 (s, 2H), 2.87 (br. s., 2H), 2.83 - 2.67 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 7H), 2.19
(s, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 7H), 1.85 (s, 3H),
1.78 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.61 (br. s., 2H), 1.53 - 1.33
(m, 5H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.84 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H).
保持時間=0.75分 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 - 9.96 (m, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H),
8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 3H), 7.56 (d,
J=7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.05 (br.
s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.40 (br. s., 1H), 4.36 - 4.16 (m, 10H), 4.10 (d,
J=11.7 Hz, 3H), 4.00 (br. s., 3H), 3.96 - 3.80 (m, 10H), 3.77 (br. s., 4H),
3.73 - 3.55 (m, 11H), 3.52 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 3H), 3.12 (br. s., 1H),
3.05 (br. s., 2H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.88 (br. s., 2H), 2.86 - 2.72 (m, 4H),
2.72 - 2.53 (m, 13H), 2.45 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.86 (s,
4H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 4H), 0.85 (dd,
J=6.6, 14.7 Hz, 6H).
THF(1800mL)中の化合物87(150g、0.442mol)およびHOSu(56g、0.487mol)の溶液に、DCC(100g、0.487mol)を、氷浴下、小分けにして添加した。添加後、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を−5℃に冷却し、濾過し、冷THFで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、残留物をMTBEから再結晶させて、化合物88を白色固体175g(91%)として得た。
水(750mL)中の化合物89(40.14g、0.229mol)およびNaHCO3(19.23g、0.229mol)の溶液に、DME(750mL)中の化合物88(100g、0.229mol)の溶液を、氷浴下、滴下添加した。添加中に、白色懸濁液が形成された。追加のTHF(400mL)を添加して、溶解度を改善した。添加後、溶液を25〜30℃で2日間にわたって攪拌した。反応物に、飽和K2CO3水溶液を添加して、pHを8〜9に調整し、次いで、EtOAc(500mL×5)で抽出した。クエン酸水溶液で水性層のpHを3〜4に調整した。ゼラチン状材料が形成され、濾過した。湿ったケーキをTHF(1.5L)に溶解した。メタノールを、固体が溶解するまで添加した。溶液を真空で濃縮して、溶媒の30%を除去し、次いで、室温に冷却した。TBME(2L)を溶液に添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、湿ったケーキを真空で乾燥させて、化合物90を白色固体60g(53%)として得た。
DCM/MeOH(1L/500mL)中の化合物90(70g、0.141mol)の懸濁液に、化合物91(34.7g、0.282mol)、続いて、EEDQ(69.7g、0.282mol)を添加した。混合物を40℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをEtOAc/TBME(500mL/200mL)に懸濁し、30分間にわたって攪拌し、次いで、濾過した。固体をEtOAc/TBMEで洗浄して、化合物92をオフホワイトの固体65g(77%)として提供した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d,
2H), 7.77 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 5.97
(m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.42 (m, 3H), 4.22 (m, 3H), 3.90 (m, 1H),
2.93 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.84 (m, 6H).
無水DMF(120mL)中の(9H−フルオレン−9−イル)メチル((S)−1−(((S)−1−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−5−ウレイドペンタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(3.74g、8.31mmol、92)の溶液に、ビス(4−ニトロフェニル)カーボネート(3.78g、12.4mmol、93)を小分けにして、続いて、DIPEA(1.21g、9.32mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。TLC(MeOH:CH2Cl2=1:10)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、攪拌しながらMTBE(2.5L)に滴下添加した。粗生成物を濾過によって収集した。濾過ケーキ(filtrate cake)をMTBEで洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物94を褐色固体2.7g(57%)として生じさせた。
DMA(15mL)中の化合物94(1.7g、2.217mmol)の溶液に、HOAT(332mg、2.44mmol)、2,6−ルチジン(950mg、8.87mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で5分間にわたって攪拌した。次いで、tert−ブチルメチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(38、459mg、2.44mmol)を混合物に0℃で、続いて、DIPEA(860mg、6.65mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間にわたって攪拌し、TBME(800mL)に注ぎ入れ、30分間にわたって攪拌し、濾過し、濾過ケーキを真空で濃縮して、粗生成物(1.06g)を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM:MeOH=100:1〜10:1)によって精製して、生成物95を白色固体600mg(33%)として得た。
乾燥DCM(10mL)中の化合物95(600mg、0.735mmol)の攪拌溶液に、TFA(5mL)を0℃で添加し、0℃で1時間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮して、表題化合物96を白色固体550mg(100%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (br, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.14 (d,
1H), 7.90 (d, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 6.00
(s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42-4.23 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.50 (m,
2H), 3.08-2.94 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.69-1.59 (m,
2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 6H).
DMF(1.5mL)中の化合物73(26mg、0.024mmol)の溶液に、Fmoc−VCPABC−DMEAリンカー96(24mg、0.029mmol)、2,6−ルチジン(0.0167mL、0.14mmol)、DIPEA(0.0253mL、0.14mmol)およびHOAt(3.3mg、0.024mmol)を添加した。混合物を室温で30分間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、残留物を得た。粗製物をHPLC精製(方法C)に供して、生成物97を白色固体33mg(83%)として得た。LC-MS (プロトコールB):m/z 1660.9 (M+H), 保持時間 = 1.11分。
Hz, 1H), 8.63 (br. s., 3H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m,
2H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (br. s., 2H), 6.52 (br. s., 1H), 5.39 (d, J=6.6
Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.48 - 4.28
(m, 5H), 4.24 (br. s., 1H), 4.09 (s, 4H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m,
6H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.32 (s, 9H), 3.26 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 1H),
3.14 - 3.04 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 2H), 2.79 -
2.68 (m, 5H), 2.62 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m,
11H), 1.92 (br. s., 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 2H), 1.15 (br. S.,
6H).
s., 2H), 7.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 4H), 6.78 (s, 2H), 5.25 (br. S., 1H), 5.11 (br. s., 1H), 5.02 (br.s., 1H), 4.50 (br. S., 1H),
4.18 (br. s., 2H), 3.77 (br. s., 2H), 3.71 (br. s., 3H), 3.66 - 3.42 (m), 3.37
- 3.24 (m, 4H), 3.16 (br. s., 1H), 3.12 - 2.95 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.77 -
2.47 (m, H), 2.22 - 2.02 (m, 4H), 1.51 (br. s., 2H), 0.95 (br. S., 6H).
8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 3H), 7.58 (d, J=8.2 Hz,
1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.15 - 4.94
(m, 2H), 4.40 (br. s., 1H), 4.35 - 4.08 (m, 8H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.69 (br.
s., 1H), 3.60 (d, J=10.5 Hz, 3H), 3.49 (br. s., 3H), 3.13 (br. s., 1H), 3.06
(br. s., 1H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.76 (br. s., 4H), 2.61 (d, J=6.6
Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.49
(m, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 3H), 0.85 (m, 6H).
Pは、前記ペイロードとの結合点を表し、
各R7は、独立して、Hまたは−C1〜C20アルキルであり、
R8は、−C1〜C20アルキル、−C6〜C14アリールまたは−C6〜C14ヘテロアリールであり、
n=0〜20であり、
m=0〜20である。
式中、
Pは、前記ペイロードとの結合点を表し、
各R7は、独立して、Hまたは−C1〜C20アルキルであり、
R8は、−C1〜C20アルキル、−C6〜C14アリールまたは−C6〜C14ヘテロアリールであり、
n=0〜20であり、
m=0〜20である。
ペイロード生存アッセイのための細胞株
がん細胞株は、ATCC(Manassas、VA)から入手した。N87(転移性肝臓部位に由来するヒト胃癌)、HL60(白血病)およびMDA−MB−361DYT2(ヒト乳癌MDA−MB−361)を、RPMI1640培地中で成長させた。すべての培地に、10%ウシ胎仔血清、1%ピルビン酸ナトリウムおよび1%L−グルタミン(Invitrogen、Grand Island、NY)を補充した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、Lonza(Allendale、NJ)から入手し、EGM−2シングルクオット(Lonza CC−4176番)を補充したEGM2培地中で維持した。すべての細胞を加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内で維持した。
100μlの培地中の細胞を、96ウェルプレート内で培養した。50μlの3倍ストックを2連にて10の濃度で添加することにより、示されている化合物でがん細胞株を処理した。細胞を化合物とともに4日間にわたってインキュベートし、次いで、30μlのCellTiter(登録商標)96アクオスワンMTS溶液(Promega カタログ番号G3582)を細胞に添加し、37℃で1.5時間インキュベートし、次いで、ビクタープレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA)上、490nmで吸光度を測定した。相対細胞生存を、未処置の対照ウェルの百分率として決定した。IC50値は、XLフィットv4.2(IDBS、Guildford、Surry、UK)を用いる4パラメーターロジスティックモデル203番を使用して算出した。
使用した細胞株:A375(メラノーマ)、PC3MM2(前立腺)、PC3(前立腺)
細胞を、96ウェルプレート内に終夜播種した後、漸増濃度の抗IL13Rα2 ADCまたは対照ADCに曝露した。4日後、各培養物の生存を対照細胞に対して評価した。IC50値を、ロジスティック非線形回帰によって算出した。
ヒトAML細胞株(HL60、NB4、HEL92.1.7およびRaji)は、American Type Culture Collection(Manassas、VA)から入手した。細胞を、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよびL−グルタミン混合物、1mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPESならびに0.27%グルコースを補充したRPMI培地(Life Technology、Carlsbad、CA)中で成長させた。細胞株を、P−糖タンパク質の内因性活性レベルについて試験し、市販のフローサイトメトリーキット(eFLUXX−ID;ENZO Life Sciences、Plymouth Meeting、PA)を使用して、多剤耐性タンパク質および乳がん耐性タンパク質を決定した。
標的発現N87(胃がん)、MDA−MB−361−DYT2(乳がん)または非発現(HT−29)細胞を、処置前24時間にわたって96ウェル細胞培養プレート内に播種した。細胞を、3倍連続希釈した抗体−薬物コンジュゲートで処置した。細胞生存は、CellTiter96(登録商標)アクオスワンソリューション細胞増殖MTSアッセイ(Promega、Madison WI)によって処置96時間後に決定した。相対細胞生存を、未処置の対照の百分率として決定した。IC50値は、XLフィットv4.2(IDBS、Guildford、Surry、UK)を用いる4パラメーターロジスティックモデル203番を使用して算出した。
方法D:内部ジスルフィドを介する抗体とリンカーペイロードとのコンジュゲーションのための一般的手順
ダルベッコリン酸緩衝溶液(PBS、Lonza、pH7.4)中の治療抗体の溶液を、3.0〜3.5当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP、PBS中5mM溶液)の添加によって還元した。反応物を37℃で1〜2時間にわたってインキュベートし、次いで、周囲温度に冷却させた。7当量のリンカーペイロード[N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中10mM溶液]の添加によってコンジュゲーションを実施した。追加のDMAを反応混合物に添加して、最終反応混合物中における15%(v/v)の全有機溶媒成分を実現した。反応物を周囲温度で1時間にわたってインキュベートした。周囲温度で1時間後、粗反応物は、GEセファデックス脱塩カラムを介してPBSに緩衝液交換するか、または10当量のシステイン(PBS中20mM溶液)の添加を介して過剰なリンカーペイロードをクエンチした。次いで、いずれの場合も、粗材料をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC、プロトコールC)によって精製した。単量体画分をプールし、必要ならば濃縮して、ADCを得た。
改変システイン残基(カバット番号付け、WO2013093809を参照)を含有する治療抗体の溶液を、50mMリン酸緩衝溶液、pH7.4中で調製した。PBS、EDTA(0.5Mストック)およびTCEP(0.5Mストック)を、最終タンパク質濃度が約10mg/mL、最終EDTA濃度が約20mMおよび最終TCEP濃度がおよそ6.6mM(100モル当量)となるように添加した。反応物を室温で2〜48時間にわたって静置させ、次いで、GE PD−10セファデックスG25カラムをメーカーの説明書に従って使用して、PBSに緩衝液交換した。特定の状況においては、血液透析濾過または透析等の代替的な方法も有用である。得られた溶液を、およそ50当量のデヒドロアスコルベート(1:1 EtOH/水中50mMストック)で処理した。抗体を4℃で終夜静置させ、その後、GE PD−10セファデックスG25カラムをメーカーの説明書に従って使用して、PBSに緩衝液交換した。同じく、特定の状況においては、血液透析濾過または透析等の代替的な方法も有用である。
トランスグルタミン酵素−反応性グルタミン残基を伴う治療抗体を、滅菌水(Lonza)中に透析した。トランスグルタミナーゼ媒介性コンジュゲーションは、水中5.0〜15mg/mLのトランスグルタミナーゼ反応性グルタミン含有抗体を、30mMリン酸カリウムpH7.4 DILUT−IT溶解培地濃縮物(J.T.Baker)、150mM塩化ナトリウム(NaCl)、15.0〜20.0倍モル過剰のアミノアルキルリンカー担持ペイロード(DMSO中10〜30mM溶液)および30〜60mg/mLのトランスグルタミナーゼ酵素粉末(味の素アクティバTI)と混合することによって行った。加えて、DMSOを反応混合物に添加して、最終反応混合物中における5〜10%(v/v)の全有機溶媒成分を実現した。場合によっては、追加の水を添加して、5〜10mg/mLの反応物中における最終全抗体濃度を実現した。得られた混合物を、周囲温度で5〜6時間にわたってインキュベートした。次に、別の30〜60mg/mLのトランスグルタミナーゼ固体を添加し、混合物を、周囲温度で追加の18時間にわたってさらにインキュベートした。終夜後、粗反応物を、GE Healthcareセファデックス緩衝液交換カラムをメーカーの説明書に従って使用して、ダルベッコリン酸緩衝溶液(PBS、pH7.4、Lonza)に緩衝液交換した。粗材料を、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC、プロトコールD)または疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC、プロトコールG)のいずれかによって精製した。精製後、単量体画分をプールし、必要ならば濃縮して、ADCを得た。ADCをHICによって精製した例において、プールされた画分を、次いで、GE Healthcareセファデックス緩衝液交換カラムをメーカーの説明書に従って使用して、ダルベッコリン酸緩衝溶液(PBS、pH7.4、Lonza)に緩衝液交換した。次いで、場合によっては、ADCをその後、精製後に0.5〜1.0gのバイオビーズSM−2吸着剤(Bio−Rad)とともに23〜37℃で4〜18時間にわたってインキュベートし、濾過し、次いで、必要ならば濃縮した。
Claims (11)
- 前記抗体ABが、トラスツズマブ、トラスツズマブ突然変異体、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体(αvβ3)に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、抗HLA DR抗体、131I Lym 1、抗HLA Dr10抗体、抗cd33抗体、抗cd22抗体、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブおよびゲムツズマブから選択される、請求項3に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含むリンカーペイロードもしくは抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項6または7に記載のリンカーペイロードまたは抗体−薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
- がんを治療するための、請求項8または9に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肺がん、食道がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、白血病およびリンパ腫である、請求項10に記載の医薬組成物。
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