JP6236540B2 - 二官能性細胞毒性剤 - Google Patents
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Description
F1−L1−T−L2−F2 (式I)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基(subsitutents)で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル(carbocyclycl)、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、
ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、但し、gが0であり、Jが0であり、T2が−C1〜C8アルキレン−であれば、F1およびF2の一方は、環系Aおよび環系Bからなる群から選択され、F1およびF2の他方は、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択される]
に関する。
L−P(式IIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基(subsituents)で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3{ここで、LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
AB−(L−P)1〜20 (式IIIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
ABは、抗体であり、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、またはREで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]が提供される。
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CONR2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1−C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキルおよび−C1〜C8ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5またはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
である、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
LAが、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、および
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCが、存在しない、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1−C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCが、存在しない、
本明細書において言及されているもの等の抗体薬物コンジュゲートを含む。
別段の定めがない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用される場合、下記の意味を有するよう意図されている。商標名が本明細書において使用される場合、該商標名は、文脈上別段の指示がない限り、商標名製品の、製品処方、ジェネリック医薬品および医薬品有効成分を含む。
上記で注記した通り、用語「抗体」(または「A」、「Ab」もしくは「AB」)は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物学的活性を呈する抗体断片を網羅する。加えて、本明細書において記述されている本発明のある特定の態様は抗体薬物コンジュゲートを指すが、コンジュゲートの抗体部分は、受容体、抗原、または所与の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と、特異的に結合するまたは反応的に会合するもしくは錯体形成する何かで置きかえられるかもしれないことが、さらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたは別様に生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の、受容体、抗原または他の受容性部分と、結合する、錯体形成する、または反応する、標的分子を含有し得る。そのような分子の例は、より低分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等であるがこれに限定されない)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。ある特定の態様において、抗体または他のそのような標的分子は、抗体または他の標的分子が相互作用する特定の標的細胞集団に、薬物を送達するように作用する。
リンカー(本明細書においては時に「[リンカー]」と称される)は、薬物および抗体を連結して抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用され得る二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に対するイムノコンジュゲート(imrnunoconjugates)の形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能にする。
本発明の化合物およびコンジュゲートは、例示において以下で概説される合成手順を使用して作製することができる。以下でさらに詳細に記述する通り、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物と結合するための反応性部位を有するリンカー単位の切片を使用して調製することができる。一態様において、第二の反応性部位、例えば、抗体単位(例えば、抗体)上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカー単位の第二の切片を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アシル供与体グルタミン含有タグ(例えば、Gln含有ペプチドタグまたはQ−タグ)または内因性グルタミンで改変されて反応性になった(すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシル供与体として共有結合を形成する能力)Fc含有またはFab含有ポリペプチドと、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によって(例えば、ポリペプチド上での、アミノ酸欠失、挿入、置換、突然変異、またはそれらの任意の組合せを介して)、共有結合的に架橋することができ、但し、本発明の化合物は、アミン供与剤(例えば、反応性アミンを含むまたはそれに結合している低分子)を含み、それにより、アシル供与体グルタミン含有タグまたは露出した/アクセス可能な/反応性の内因性グルタミンを経由して、Fc含有またはFab含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲートしているアミン供与剤と、改変されたFc含有ポリペプチドコンジュゲートの、安定かつ均質な集団を形成する。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願第PCT/IB2011/054899号において記述されている通りにコンジュゲートされていてよく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物と、アシル供与体グルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで改変されて反応性になったFc含有またはFab含有ポリペプチドとの、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によるコンジュゲーションを容易にするために、ZはNH2である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域(CLκ)のK188(カバットに従う完全軽鎖番号付け)の側鎖と共有結合することができる。例えば、本発明の化合物は、米国特許出願第13/180,204号において記述されている通りにコンジュゲートされてよく、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、K188 CLκとのコンジュゲーションを容易にするために、Zは、
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、組成物は、獣医学的またはヒト投与に好適である。
本発明の別の態様は、がんを治療するために、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
ペイロードおよびリンカーペイロードの例示
保持時間 = 1.81分.
保持時間 = 1.93分.
保持時間 = 0.72分.
(t), 4.78 (m), 4.58 (d), 4.25 (s), 4.02 (d), 3.92 (m).
(m), 4.33 (d), 4.18 (s), 4.02 (m), 3.85 (m), 2.88 (m), 2.04 - 1.90 (m), 1.74
(q), 1.52 - 1.45 (m).
(t), 4.63 (s), 4.19 -4.10 (m), 3.96 (m), 3.84 (m).
δ 10.47 (s), 8.13 (d), 7.96 (s), 7.84 (d), 7.72 (t),
7.52 (t), 7.37 (t), 4.44 (s), 4.08 (s), 3.97 (s), 3.86 (s).
δ 10.36 (s), 8.09 (d), 7.99 (s), 7.79 (d), 7.50 (t),
7.33 (t), 4.37 (m), 4.19 (m), 3.99 (d), 3.82 (m), 2.90 -2.82 (m).
δ 10.55 (s), 9.00 (s), 8.2 (s), 7.97 (s), 7.84 (d),
7.53 (t), 7.36 (t), 4.50 (s), 4.10 (s), 3.98 (s), 3.86 (s).
(S)−チオフェン−2,5−ジイルビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(29)を黄色固体(60mg、52%)として。LC-MS (プロトコールB): m/z 603.0 [M + H], 保持時間 = 1.99分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.48 (s), 8.14 (d), 7.86 (m), 7.55 (t), 7.40 (t),
4.78 (t), 4.44 (d), 4.23 (s), 4.03 (d), 3.91 (m).
(S)−5−(1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボン酸(30)を緑色固体(23mg、31%)として。LC-MS (プロトコールB): m/z 388.1 [M + H], 保持時間 = 0.82分. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4),
δ 8.23 (d), 7.82 (m), 7.71 (s), 7.55 (t), 7.40 (t),
4.64 (m), 4.53 (d), 4.15 (t), 4.01 (dd), 3.74 (m).
δ 11.66 (s), 10.44 (s), 8.13 (d), 7.92 (s), 7.86 (d),
7.55 (t), 7.38 (t), 5.76 (s), 4.71 (t), 4.44 (d), 4.22 (s), 4.03 (d), 3.88 (m).
δ 10.46 (d), 8.41 (s), 8.13 (d), 8.05 (s), 7.87 (t),
7.54 (t), 7.39 (m), 4.81 (t), 4.61 (s), 4.46(d), 4.21 (m), 4.18 (m), 4.00 (m),
3.98 - 3.86 (m).
(s), 4.60 (t), 4.30 (d), 4.08 (s), 4.02 (d), 3.9 (s), 3.87 (d).
1.93分.
ビスメタノリシス生成物について]. 保持時間 =
1.38分. (7)(公知の市販品および文献:Tetrahedron、63(39)、9741〜9745;2007
2.72分.
1.73分.
2.51分.
1.78分.
2.26分.
2.25分.
(t), 4.5 (d), 4.41 (s), 4.10 (d), 4.02 (m), 2.10 (s).
(m), 5.25 (d), 4.94 (q), 4.53 (m), 4.21 - 4.08 (m), 2.63 (s).
2.21分.
(m, 2H), 4.35-4.33-7.33 (d, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 2.28-2.26 (d, 4H),
1.93-1.91 (d, 2H).
保持時間 = 2.59分.
保持時間 = 1.47分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26-10.17 (m,
2H), 8.28-8.24 (m, 2H), 8.11-8.06 (d, 2H), 8.00-7.95 (d, 2H), 7.71-7.64 (t,
2H), 7.60-7.53 (t, 2H), 4.56-4.37 (m, 6H), 4.18-4.05 (m, 4H),2.83-2.59 (m, 8H),
2.49-2.37 (m, 6H).
保持時間 = 2.16分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 2H),
8.03-7.99 (d, 2H), 7.92-7.87 (d, 2H), 7.63-7.57 (t, 2H), 7.51-7.44 (t, 2H),
4.47-4.25 (m, 6H), 4.13-3.98 (m, 4H), 2.47 (s, 6H), 2.27-2.07 (m, 8H).
保持時間 = 2.27分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 2H),
7.79 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.06-3.94 (m,
4H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 12H), 2.12-1.96 (m, 12H).
保持時間 = 2.32分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H),
7.82 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.50-4.45 (d, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.10-4.02 (m,
2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 12H), 2.22-2.03 (m,
10H).
保持時間 = 1.89分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 2H),
7.78 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18-4.08 (m,
2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.41-2.31 (m, 12H).
保持時間 = 2.04分.
保持時間 = 1.39分.
保持時間 = 1.93分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H),
7.86-7.72 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H),
4.13-4.05 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H),
2.73-2.66 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 12H), 2.24-2.15 (m, 6H).
保持時間 = 2.34分.ピーク2を真空で濃縮して、100(401mg)を産出し、(R)として任意に割り当てた。LC-MS (プロトコールB): m/z 439.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.34分.
保持時間 = 2.05分.
保持時間 = 1.65分.
保持時間 = 2.00分.
保持時間 = 1.41分.
保持時間 = 2.12分.
保持時間 = 2.13分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H),
8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H),
7.63-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.56-4.33 (m, 5H), 4.29-4.17 (m,1H),
4.16-3.94 (m, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.48-2.43 (m, 6H), 2.11 (s, 3H).
2.25分.
1.65分.
2.06分.
(d), 4.30 (m), 4.11 (t), 4.04 (s), 3.86 (d), 3.71 (d), 3.47 (t), 3.24 (m).
4.13 (t), 4.05 (t), 3.94 (t), 3.64 (t), 3.57 - 3.45 (m), 3.33 (s), 3.25 (s),
2.89 (s).
(t), 7.40 (t), 4.89 (t), 4.78 (t), 4.55 (d), 4.43 (d), 4.23 (s), 4.08 - 3.91
(m), 3.73 (s), 3.50 (s), 3.40 (s), 3.26 (s), 2.89 (m).
保持時間 = 2.58分.
保持時間 = 2.29分.
保持時間 = 1.99分.
保持時間 = 2.10分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H),
8.24 (s, 1H), 8.11-8.07 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.91-7.86 (d, 1H),
7.83-7.78 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H),
4.54-4.38 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H),
3.80-3.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.03 (m, 10H).
保持時間 = 1.28分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 2H),
6.85 (s, 4H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 1.97 (s,
6H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H).
保持時間 = 1.55分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-8.01 (d, 2H),
7.80 (s, 2H), 7.65-7.59 (t, 2H), 7.48-7.43 (t, 2H), 7.28-7.23 (d, 2H), 6.76 (s,
2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H).
保持時間 0.98 分.これをTHF(8mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル(0.9mL、DCM中2M)、続いて、2滴のDMFを添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で50分間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物を得た。
LC-MS: 702.1 (Larryで1.05分, 対応するMeエステルのピーク);
保持時間 1.11分.
1.23分.
保持時間 = 2.19分.
保持時間 = 2.47分.
保持時間 = 2.17分.
(q), 7.54 (q), 7.10 - 7.29 (m), 5.14 (d), 4.86 (q), 4.52 (t), 4.42 (m), 4.11 -
4.00 (m)および緑色固体(50 mg, 19%)としての195.
LC-MS: m/z 905.4 [M + H], 保持時間 = 2.43分.
保持時間 = 1.78分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s),
8.35-8.41 (m) , 8.09-8.15 (m), 8.00, 7.97-8.02 (d), 7.87-7.93 (m), 7.80-7.86
(m), 7.67-7.73 (m), 7.58-7.65 (m), 7.50-7.55 (m), 4.80-4.93 (m), 4.42-4.58 (m),
4.31-4.37 (m), 3.96-4.15 (m).
7.45-7.23 (m), 6.73 (d), 5.98 (s), 5.07- 4.95 (m), 4.84 (t), 4.51 (m), 4.49 -
4.60 (m), 4.08 - 3.95 (m), 3.84 - 3.63 (m), 3.00 - 2.89 (m), 1.68 - 1.59 (m),
0.85 (m).
-7.22 (m), 5.04 - 4.97 (m), 4.81 (dd), 4.56 (s), 4.33 (d), 4.07 - 3.94 (m),
3.73 - 3.64 (m), 3.50 (s), 3.55 - 3.09 (m), 2.95 -2.85 (m), 2.21 (dd), 1.76
(m), 1.62 (m), 1.46 (s), 0.99 (m).
(m), 7.47 (m), 7.43 - 7.13 (m), 5.91 (s), 4.98 - 4.85 (m), 4.76 (m), 4.43 (m),
4.30 (s), 4.14 (m), 4.00 - 3.90 (m), 3.52 (m), 3.16 (m), 2.92 - 2.86 (m), 2.31
- 2.25 (m), 1.90 (s), 1.52 (s), 1.34 (s), 1.32 (m), 0.78 (m).
(s), 7.02 (s), 6.52 (s), 5.99 (s), 5.07 - 4.95 (m), 4.84 (t), 4.52 (t), 4.38
(s), 4.24 (t), 4.08 - 3.99 (m), 3.61 - 3.48 (m), 3.00 - 2.89 (m), 2.68 (s),
2.34 (s), 0.86 (dd).
(m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.27 (m), 6.01 (s), 5.06 - 5.00 (m), 4.84 (m), 4.51
(m), 4.37 (m), 4.25 (m), 4.08 (m), 4.02 (m), 3.59 (m), 3.25 (m), 2.98 (m), 2.37
(m), 1.97 (s), 1.69 (s), 1.59 9s), 1.39 (m), 0.86 (dd).
保持時間 = 2.48分.
保持時間 = 2.08分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (br s), 8.13-8.18 (d), 8.05-8.10
(d), 7.93-7.97 (d), 7.83-7.91 (m), 7.63-7.69 (t), 7.53-7.58 (m), 7.38-7.43 (m),
4.83-4.92 (m), 4.74-4.82 (m), 4.50-4.55 (d), 4.39-4.47 (m), 4.20-4.27 (m),
4.01-4.15, 3.88-3.96 (m), 3.57-3.68 (m), 1.74-1.80, 1.36-1.39 (m).
保持時間 = 2.35分.
保持時間 = 1.45分.
保持時間 = 2.01分.
HR-MS: m/z 1359.4549 [M+3H]+.
保持時間 = 1.01分.
保持時間 = 1.48分.
保持時間 = 1.43分.
保持時間 = 0.91分.
保持時間 = 1.95分. HRMS:
m/z 790.7923 [M+2H]+.
保持時間 = 1.62分. HPLC (プロトコールD): 保持時間 = 9.339分.
保持時間 = 2.38分.
保持時間 = 2.04分.
保持時間 = 2.21分.
保持時間 = 1.68分.
保持時間 = 1.60分.
(m, 2H), 4.34 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (m,
1H),2.32 (m, 1H).
保持時間 = 0.64分.
(d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.43 (s, 2H),
5.24 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.60 (m,
3H), 1.36 (m, 16H), 0.82 (m, 6H).
保持時間 = 1.03分.
保持時間 = 1.44分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96-10.83 (m),
10.06-9.97 (m), 8.16-7.97 (m), 7.87-7.66 (m), 7.59-7.47 (m), 7.37-6.97 (m),
6.54 (s), 6.05 (s), 5.47 (s), 5.12-4.96 (m), 4.45-3.91 (m), 3.74-2.83 (m),
2.76-2.68 (m), 2.59-2.52 (m), 2.39-2.32 (m), 2.02-1.93 (m), 1.83 (s), 1.71-1.21
(m), 0.88-0.77 (m).
2H), 4.34-4.24 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 3.04-3.02 (m,
1H), 2.86-2.82 (d, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 1.38-1.31 (m,
9H).
保持時間 = 1.38分.
保持時間 = 1.55分.
保持時間 = 10.786分.
(m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 4.97 (s, 2H) , 4.30-4.22 (m, 4H), 3.29 (br, 4H),
3.10-3.01 (m, 2H), 2.82-2.80 (d, 3H), 2.73 (s, 1H) , 2.66 (s, 2H) , 1.32-1.30
(d, 9H).
保持時間 = 1.19分.
保持時間 = 1.71分.
保持時間 = 1.71分.
保持時間 = 1.88分.
保持時間 = 1.27分.
保持時間 = 1.46分.
保持時間 = 1.60分.
保持時間 = 1.53分.
保持時間 = 2.45分.
保持時間 = 2.46分.
2H), 7.91 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 3H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz,
1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz,
1H), 4.37 (dq, J = 22.0, 10.7 Hz, 4H), 4.18 (dt, J = 19.7, 8.5 Hz, 2H), 4.07 -
3.85 (m, 4H), 3.58 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.12 (m, 34H), 2.71 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 2.62 - 2.37 (m, 49H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (qt, J = 14.0, 7.1 Hz, 3H),
1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (dt, J = 22.2, 7.2 Hz, 11H), 1.22 - 1.05 (m, 6H),
0.78 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 10H).
保持時間 = 2.53分.
8.15 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84
(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.43 (br. s., 3H),
7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 5.09 (d, J=8.6 Hz,
1H), 4.71 - 4.54 (m, 4H), 4.49 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 3H), 4.10 - 3.95
(m, 4H), 3.93 - 3.77 (m, 6H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.64 - 3.54 (m, 24H), 3.51
(br. s., 1H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H),
2.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.90 (br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.57 (br. s.,
2H), 0.99 (t, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: 1702.3/829.9/748.7
(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 4H), 7.63 (br. s., 2H),
7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.18 (br. s.,
2H), 5.90 (br. s., 1H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 4.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.83 -
4.68 (m, 2H), 4.42 (t, J=12.3 Hz, 2H), 4.32 (br. s., 2H), 4.23 (br. s., 1H),
4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m,
3H), 3.60 - 3.46 (m, 15H), 3.15 (br. s., 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.89 (d, J=5.1
Hz, 3H), 2.92 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.96
- 1.82 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.76
(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1622.2 [M+H]+;
プロトコールA:カラム:WatersアクイティUPLC HSS T3、2.1mm×50mm、C18、1.7μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:0.1分にわたって5%B、0.9分にわたって5%から95%B、0.1分にわたって95%B;流速:1.25mL/分。温度:60℃;検出;200〜450nm;MS(+)範囲100〜2000ダルトン;注入体積:5μL;機器:Watersアクイティ。
方法A:カラム:PhenomenexルナC18(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.02%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.02%ギ酸;勾配:1.5分にわたって40%B、8.5分にわたって40%から100%B、0.5分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:Watersフラクションリンクス。
プロトコールA:内部ジスルフィドを介する抗体とリンカーペイロードとのコンジュゲーションのための一般的手順
IL13Rα2−AB08−v1.0/1.0−ヒトIgG1抗体[Pfizer、ダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS、Lonza、pH7.4)中12〜13mg/mL溶液]またはVEGFR−1121B−ヒトIgG1抗体[Pfizer、ダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS、Lonza、pH7.4)中19.3mg/mL溶液]を、2.9〜3当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP、DPBS中5mM溶液)の添加により還元した。反応物を37℃で1〜1.25時間にわたってインキュベートし、次いで、周囲温度に冷却させた。7当量のリンカーペイロード[N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中10mM溶液]の添加によってコンジュゲーションを実施した。追加のDMAを反応混合物に添加して、最終反応混合物中における10〜15%(v/v)の全有機溶媒成分を実現した。反応物を周囲温度で1時間にわたってインキュベートした。ADC1〜5では、周囲温度で1時間後、10当量のシステイン(DPBS中20mM溶液)の添加を介して過剰なリンカーペイロードをクエンチした。クエンチした反応混合物を周囲温度で15分間にわたって熟成させ、次いで、精製するまで4℃で貯蔵した。ADC6〜14では、周囲温度で1時間後、反応混合物を、GEセファデックスゲル脱塩カラムおよびDPBS(pH7.4)溶離液を介して脱塩し、次いで、精製するまで4℃で貯蔵した。粗材料を、GEスーパーデックス200(10/300 GL)カラムおよびDPBS(pH7.4)溶離液とともにGE AKTAエクスプローラーシステムを使用するサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって精製した。
例示されているADC−分析データ
細胞株
がん細胞株は、ATCC(Manassas、VA)から入手した。N87(転移性肝臓部位に由来するヒト胃癌)、HL60(白血病)、A375(メラノーマ)およびHUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)を、RPMI1640培地中で成長させた。すべての培地に、10%ウシ胎仔血清、1%ピルビン酸ナトリウムおよび1%L−グルタミン(Invitrogen、Grand Island、NY)を補充した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、Lonza(Allendale、NJ)から入手し、EGM−2シングルクオット(Lonza CC−4176番)を補充したEGM2培地中で維持した。すべての細胞を加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内で維持した。
100μlの培地中の細胞を、96ウェルプレート内で培養した。50μlの3倍ストックを2連にて10の濃度で添加することにより、示されている化合物でがん細胞株を処理した。細胞を化合物とともに4日間にわたってインキュベートし、次いで、30μlのCellTiter(登録商標)96アクオスワンMTS溶液(Promega カタログ番号G3582)を細胞に添加し、37℃で1.5時間インキュベートし、次いで、ビクタープレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA)上、490nmで吸光度を測定した。相対細胞生存を、未処置の対照ウェルの百分率として決定した。IC50値は、XLフィットv4.2(IDBS、Guildford、Surry、UK)を用いる4パラメーターロジスティックモデル203番を使用して算出した。
0日目:96平底透明黒色プレート内の100ulの完全培地中に細胞を播種し、O/N培養する。1日目:50ulの3回滴定した試験化合物を添加して、最終体積を150ulにし、37℃、5%CO2で72時間にわたって培養する。4日目:50ulのセルタイターグローをすべてのウェルに添加し、20〜30分間にわたってボルテックスし、発光プログラム下、ビクター3で読み取る。データ分析:生存%を、100×(各データ点の読み取り−BKGの平均)細胞のみの対照の平均−BKGの平均として算出する。
Claims (31)
- 式(I)の化合物:
F1−L1−T−L2−F2 (I)
または薬学的に許容できるその塩[式中、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
であり、
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、および−C1〜C8アルキル、からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキルは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、それぞれ独立して直接結合であり、
Tは、
{ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
であり、
各X1は、独立して、結合であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、
ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであり、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0または1であり、mは、1であり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}である]。 - 式(IIA)の化合物:
L−P (IIA)
または薬学的に許容できるその塩[式中、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、および−C1〜C8アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキルは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、それぞれ独立して直接結合であり、Tは、
{ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
であり、
各X1は、独立して、結合であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであり、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0または1であり、mは、1であり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}
であり、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3{ここで、LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
からなる群から選択され、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1−C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、または非天然アミノ酸であり、
LB3は、
であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
(式中、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 式(IIIA)の化合物:
AB−(L−P)1〜20 (IIIA)
または薬学的に許容できるその塩[式中、
ABは、抗体であり、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、および−C1〜C8アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキルは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、それぞれ独立して直接結合であり、
Tは、
{ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
であり、
各X1は、独立して、結合であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであり、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0または1であり、mは、1であり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}であり、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
から選択され、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、または非天然アミノ酸であり、
LB3は、
であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
(式中、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 式(IIB)の化合物:
または薬学的に許容できるその塩[式中、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA 、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、および−C1〜C8アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキルは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、それぞれ独立して直接結合であり、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであり、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0または1であり、mは、1であり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
であり、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CONR2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
から選択され、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、または非天然アミノ酸であり、
LB3は、
であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
(式中、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 式(IIIB)の化合物:
または薬学的に許容できるその塩[式中、
ABは、抗体であり、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
であり、
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA 、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、および−C1〜C8アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキルは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、それぞれ独立して直接結合であり、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
であり、
各X1は、独立して、結合であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、gおよびjは、それぞれ独立して、0または1であり、mは、1であり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
であり、Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
から選択され、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、または非天然アミノ酸であり、
LB3は、
であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、それぞれ独立して直接結合であり、
Tが、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
であり、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFが、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキルおよび−C1〜C8ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
L1およびL2が、それぞれ独立して直接結合であり、
Tが、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
であり、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであり、gおよびjは、それぞれ独立して、0または1であり、mは、1であり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
である、請求項2から3のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、または−C1〜C5アルキルであり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、それぞれ独立して直接結合であり、
Tが、−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであり、gおよびjは、それぞれ独立して、0または1であり、mは、1であり、Dは、−C3〜C8カルボシクロであり、ここで、前記−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
である、
請求項4から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - LAが、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、および
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1−C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、または非天然アミノ酸であり、LB3は、
であるか、または存在せず、
LCは、存在しない、
請求項2および4のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - LAが、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
から選択され、
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、または非天然アミノ酸であり、LB3は、
であるか、または存在せず、
LCは、存在しない、
請求項3および5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 各V1が、V1が出現する各環系について、Oであり、各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、−PO(ORA)2またはグリコシルからなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 1つまたは複数のWが、C1〜C3アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 1つまたは複数のXが、クロロである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 1つのYが、Hまたは−C(O)C1〜C10アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 1つまたは複数のZが、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項16または17に記載の化合物のラジカルを含む、リンカーペイロードまたは抗体−薬物コンジュゲートまたは薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
- がんを治療するための、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肺がん、食道がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、皮膚がん、胃(胃)がん、精巣がん、白血病およびリンパ腫である、請求項30に記載の医薬組成物。
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