JP2018076307A - 二官能性細胞毒性剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】CBIベース及び/又はCPIベースのサブユニットを含む細胞毒性二量体、そのような二量体を含む抗体薬物コンジュゲート、並びにそれを使用してがん及び他の状態を治療するための方法の提供。【解決手段】式13で代表される化合物を含む新規二官能性CBI及びCPI二量体。二量体は、独立型薬物、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)におけるペイロード、及びそのようなADCの生成又は投与との関連で有用なリンカーペイロード化合物として、機能することができる。前記の二量体、リンカーペイロード及びADCを含む組成物、並びに、これらの二量体、リンカーペイロード及びADCを使用して、がんを含む病理学的状態を治療するための方法。【選択図】なし
Description
本発明は、増殖性疾患の治療に有用な、新規二官能性CBIおよびCPI二量体を対象とする。二量体は、独立型薬物、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)におけるペイロード、およびそのようなADCの生成または投与との関連で有用なリンカーペイロード化合物として、機能することができる。本発明はさらに、前述の二量体、リンカーペイロードおよびADCを含む組成物、ならびに、これらの二量体、リンカーペイロードおよびADCを使用して、がんを含む病理学的状態を治療するための方法に関する。
CPIベースの単量体は、最近の刊行物の主題となってきた。例えば、化合物(+)−CC−1065およびデュオカルマイシンは、ストレプトマイセス(Streptomyces)種の培養ブロスから単離された天然生成物であり、これは、培養がん細胞に対しておよび実験動物において超強力な活性を発揮することが示された。(+)−ヤタケマイシンは、ストレプトマイセス(Streptomyces)種から単離されたものであり、このクラスの天然生成物の最も強力なメンバーを代表する。これらの天然生成物の生物学的活性は、活性化シクロプロパンの最小置換炭素による、ATリッチ部位におけるアデニンN3の特徴的な配列選択的DNAアルキル化に関係すると見られている。この副溝結合は、デュオカルマイシンについて観察される通り、アポトーシスにつながる細胞的事象のカスケードを開始すると考えられている(「Chemical and Biological Explorations of the Family of CC−1065 and the Duocarmycin Natural Products」、Current Topics in Medicinal Chemistry、2009、9、1494〜1524)。これらおよび関連類似体における主要な構造モチーフは、DNAをアルキル化する反応性基である、CPI構造である。
CPIプロドラッグ形態は、分子内環化反応によって、生体媒質中で活性薬物種に変換する。(用語「CPI」は、化学名:1,2,8,8a−テトラヒドロシクロプロパ[c]ピロロ[3,2−e]インドール−4(5H)−オンに由来する。)故に、CPIプロドラッグは、分子内環化反応によって活性薬物種に変換する。フェノール合成前駆体(プロドラッグ形態)は、シクロプロパン誘導体自体(活性形態)と比較して識別不能な生物学的特性(DNAアルキル化効率および選択性、インビトロ細胞毒性活性、インビボ抗腫瘍活性)を保有する(「Design,Synthesis,and Evaluation of Duocarmycin O−Amino Phenol Prodrugs Subject to Tunable Reductive Activation」、J.Med.Chem.2010、53、7731〜7738)。換言すれば、CPI弾頭がその活性シクロプロパン化形態であるかそのプロドラッグ形態であるかは重要ではない。これらの化合物中には1つのCPIモチーフしか存在せず、それ故、これらの化合物はDNAモノアルキル化剤として作用することに留意することが重要である。CPI構造の数種の他の合成類似体、すなわち、(「Chemical and Biological Explorations of the Family of CC−1065 and the Duocarmycin Natural Products」、Current Topics in Medicinal Chemistry、2009、9、1494〜1524)において示されているものがその後開発されている。この参照文献において留意すべきは、合成類似体CBI、CpzI、CFI、CIおよびCBQである。モノアルキル化デュオカルマイシン(duocramycin)類似体は、前臨床および臨床研究において広範に研究されている(「Chemical and Biological Explorations of the Family of CC−1065 and the Duocarmycin Natural Products」、Current Topics in Medicinal Chemistry、2009、9、1494〜1524)。
別個であるが関連するクラスの化合物は、2つの活性DNAアルキル化モチーフ(すなわち、CPI)を含有する二官能性(bifucntional)類似体である。これらの化合物は、DNA認識(recoginition)モチーフとして機能するデュオカルマイシン内の部分を欠いているという点で、従来のデュオカルマイシン(duoacrmyins)とは異なる。代わりに、これらの二官能性化合物は、一緒に縮合している2つのアルキル化(すなわち、2つのCPIモチーフ)を単純に含有する。2つの反応性アルキル化モチーフの存在により、これらの化合物は活性DNA架橋剤であり、これに対し、1つのアルキル化モチーフ(すべてデュオカルマイシン)しか持たない化合物は、DNAモノアルキル化剤でしかない。
上記で示した化合物は、文献からの代表的な例であり、強力な細胞毒素であることが報告されている:A(「Glycosidic Prodrugs of Highly Potent Bifunctional Duocarmycin Derivatives for Selective Treatment of Cancer」、Angew.Chem.Int.編、2010、49、7336〜7339;「Duocarmycin Analogues Target Aldehyde Dehydrogenase 1 in LungCancer Cells」、Angew.Chem.Int.編、2012、51、2874〜2877;「Bifunctional prodrugs and drugs」、WO2011/054837、DE102009051799;「The Two Faces of Potent Antitumor Duocarmycin−Based Drugs:A Structural Dissection Reveals Disparate Motifs for DNA versus Aldehyde Dehydrogenase 1 Affinity」、Angew.Chem.Int.編、2013、52、1〜6。B(「Interstrand DNA Cross−linking with Dimers of the Spirocyclopropyl Alkylating Moiety of CC−1065」、J.Am.Chem.SOC.1989、11 1、6428〜6429;「CC−1065 analogs having two CPI subunits useful as antitumor agents and ultraviolet light absorbers」、Eur.Pat.Appl.(1990)、EP359454、また化合物CおよびDについても;C(「Synthesis and DNA Cross−Linking by a Rigid CPI Dimer」、J.Am.Chem.SOC.1991、113、8994〜8995;「Nucleotide Preferences for DNA Interstrand Cross−Linking Induced by the Cyclopropylpyrroloindole Analogue U−77,779」、Biochemistry 1993、32、2592〜2600;「Determination of the Structural Role of the Internal Guanine−Cytosine Base Pair in Recognition of a Seven−Base−Pair Sequence Cross−Linked by Bizelesin」、Biochemistry 1995、34、11005〜11016;「Analysis of the Monoalkylation and Cross−Linking Sequence Specificity of Bizelesin,a Bifunctional Alkylation AgentRelated to (+)−CC−1065」、J.Am.Chem.SOC.1993、115、5925〜5933;「Mapping of DNA Alkylation Sites Induced by Adozelesin and Bizelesin in Human Cells by Ligation−Mediated Polymerase Chain Reaction」、Biochemistry 1994、33、6024〜6030;「DNA Interstrand Cross−Links Induced by the Cyclopropylpyrroloindole Antitumor Agent Bizelesin Are Reversible upon Exposure to Alkali」、Biochemistry 1993、32、9108〜9114;「Replacement of the Bizelesin Ureadiyl Linkage by a Guanidinium Moiety Retards Translocation from Monoalkylation to Cross−Linking Sites on DNA」、J.Am.Chem.Soc.1997、119、3434〜3442;「DNA interstrand cross−linking,DNA sequence specificity,and induced conformational changes produced by a dimeric analog of (+)−CC−1065」、Anti−Cancer Drug Design(1991)、6、427〜452;「A phase I study of bizelesin,a highly potent and selective DNAinteractive agent,in patients with advanced solid malignancies」、Ann Oncol.2003年5月;14(5):775〜782;「A Phase I study of bizelesin(NSC615291) in patients with advanced solid tumors」、Clin Cancer Res.2002、3、712〜717;「Solution conformation of a bizelesin A−tract duplex adduct:DNA−DNA cross−linking of an A−tract straightens out bent DNA」、J Mol Biol.1995、252、86〜101;「Preclinical pharmacology of bizelesin,a potent bifunctional analog of the DNA−binding antibiotic CC−1065」、Cancer Chemother Pharmacol.1994、34、317〜322。D(「CC−1065 analogs having two CPI subunits useful as antitumor agents and ultraviolet light absorbers」、欧州特許出願(1990)第EP359454号。活性DNAアルキル化モチーフは、原則として、生体媒質中で活性薬物に変換するプロドラッグ形態、または、さらなる変換を必要としないその活性状態のいずれかで存在することができる。二官能性架橋剤についてのプロドラッグから活性薬物への変換を、以下に示すCBI二量体を用いて例示する:
それらのプロドラッグ状態で存在するすべての二官能性架橋剤について、同じ変換が起こる。他の関連二官能性架橋剤が報告されている。(「Chemical and Biological Explorations of the Family of CC−1065 and the Duocarmycin Natural Products」、Current Topics in Medicinal Chemistry、2009、9、1494〜1524;「DNA interstrand cross−linking agents and their chemotherapeutic potential」、Curr Med Chem.2012、19、364〜385;「Design and Synthesis of a Novel DNA−DNA Interstrand Adenine−Guanine Cross−Linking Agent」、J.Am.Chem.Soc.2001、123、4865〜4866;「Effect of base sequence on the DNA cross−linking properties of pyrrolobenzodiazepine(PBD)dimers」、Nucleic Acids Res.2011、39、5800〜5812;「Sequence−selective recognition of duplex DNA through covalent interstrand cross−linking:kinetic and molecular modeling studies with pyrrolobenzodiazepine dimers」、Biochemistry.2003、42、8232〜8239;「Bifunctional alkylating agents derived from duocarmycin SA:potent antitumor activity with altered sequence selectivity」、Bioorg Med Chem Lett.2000、10、495〜498;「Design,Synthesis and Cytotoxicity Evaluation of 1−Chloromethyl−5−hydroxy−1,2−dihydro−3H−benz[e]indole(seco−CBI)Dimers」、Bioorganic&Medicinal Chemistry 2000、8、1607〜1617。
細胞毒素を含有する単量体セコ−CBIに対するホスフェートプロドラッグ戦略は、Zhaoら(「Synthesis and biological evaluation of antibody conjugates of phosphate prodrugs of cytotoxic DNA alkylators for the targeted treatment of cancer」、J.Med.Chem.2012、55、766〜782)およびZhangら(「Immunoconjugates containing phosphate−prodrugged DNA minor groove binding agents,compositions containing them,and methods of making them and their use for treating cancer」、WO2012/162482)によって記述されている。
一緒に連結して二量体種(いわゆるCBI二量体、CPI二量体またはCBI/CPI二量体)を形成している2つのCBIおよび/またはCPI核を有する上記で言及した化合物はいずれも、抗体薬物コンジュゲート(ADC)においてペイロードとして使用するためのものとみなされていない。
直接的またはリンカーを介してのいずれかの薬物と抗体とのコンジュゲーションは、薬物のコンジュゲーションのための化学基の同定および位置、薬物放出の機構、薬物放出を提供する構成要素、ならびに放出された遊離薬物への構造的修飾を含む、様々な要因の考慮を伴う。加えて、薬物が抗体内在化後に放出されるならば、薬物放出の機構は、コンジュゲートの細胞内移動と一致していなければならない。
抗体による送達のために若干数の異なる薬物クラスが試みられてきたが、好適な毒性プロファイルを維持しながら、抗体薬物コンジュゲートとして効果的な薬物クラスは、ごくわずかしか判明していない。1つのそのようなクラスは、天然生成物ドラスタチン10の誘導体であるアウリスタチンである。代表的なアウリスタチンは、(N−メチルバリン−バリン−ドライソロイイン−ドラプロイン−ノルエフェドリン)および(N−メチルバリン−バリン−ドライソロイイン−ドラプロイン−フェニルアラニン)を含む。他の関連チューブリン結合剤は、メイタンシンを含む(例えば、WO2005/037992として公開された、「Cell−binding agent−maytansinoid conjugates linked via a noncleavable linker,preparation methods,and methods using them for targeting specific cell populations」を参照)。抗体との結合において用いられてきた他の細胞毒性薬は、配列特異的二重鎖DNA開裂を引き起こすカリケアマイシン等のDNA結合薬を含む。ADCにおいて用いられる別のクラスのDNA結合細胞毒性薬は、二量体ピロロベンゾジアゼピンを含む(例えば、WO2013/041606として公開された、「Preparation of unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines dimers for inclusion in targeted conjugates」を参照)。抗体送達が試みられている場合の別のそのようなクラスの薬物は、デュオカルマイシン類似体CC−1065等のDNA結合アルキル化剤(WO2010/062171として公開された、「Preparation of CC−1065 analogs and their conjugates for treatment of cancer」を参照)および関連化合物(WO2007/038658として公開された、「Antibody−drug peptide conjugates for use as cytotoxins in cancer treatment」、およびWO2012/162482として公開された、「Immunoconjugates containing phosphate−prodrugged DNA minor groove binding agents,compositions containing them,and methods of making them and their use for treating cancer」を参照)である。しかしながら、これらの薬物はいずれも、疾患兆候および治療プロファイルに関係する限界を有し、故に、抗体コンジュゲーションを介して送達可能な、改善された特性を持つ追加の薬物が依然として必要である。したがって、本発明は、ペイロードとして二量体を持つ新規ADCを提供する。
本発明は、新規リンカー要素を含有する新たな構造的二量体類似体について記述する。これらの新たなスペーサーモチーフは、異なる生物学的特性、例えば、腫瘍細胞増殖アッセイにおける改善された活性および血漿安定性を持つ化合物につながる。本発明は、対応するCPI二量体およびCBI−CPI混合構造のための新たなスペーサー要素についても記述する。その上、本発明は、 を提供する。
その上、本発明は、ADCとの関連でのこれらの化合物、モダリティ、およびこれらの化合物を標的ADCに組み込むことが大幅な進歩であることを開示した最初のものである。
本発明は、CBIベースおよび/またはCPIベースの(本明細書において詳述されている通り、CBIおよび/またはCPIのセコ形態を含む)サブユニットを含む細胞毒性二量体、そのような二量体を含む抗体薬物コンジュゲート、ならびにそれらを使用してがんを治療するための方法に向けられる。CBIおよびCPI構造はいずれも、それらのセコ形態によって表すことができ、本明細書において詳述されている通り、置換および誘導体化することができる。
故に、本発明は、化合物およびそれらを含有する医薬組成物、それらの調製、ならびに、主として抗がん剤であるがそれだけではない化合物の使用に関する。一態様によれば、本発明は、式Iの「ペイロード」化合物:
F1−L1−T−L2−F2 (式I)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
F1−L1−T−L2−F2 (式I)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基(subsitutents)で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル(carbocyclycl)、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、
ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、但し、gが0であり、Jが0であり、T2が−C1〜C8アルキレン−であれば、F1およびF2の一方は、環系Aおよび環系Bからなる群から選択され、F1およびF2の他方は、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択される]
に関する。
本発明の実施形態において、変数nは、0から50、好ましくは0から25、好ましくは0から10、および好ましくは1〜5である。好ましくは、変数nは、0、1、2、3、4または5であってよい。
本発明の他の実施形態において、変数−Y−は、C(O)N(RA)2またはC(S)N(RA)2であり、ここで、一方のRAは、水素または−C1〜C20アルキルであり、他方のRAは、−C1〜C20アルキル−N(R)2であり、そのため、構造:
上記で注記した通り、本発明の実施形態は、R1、R2、R3およびR4が、それぞれ、D上の異なる炭素との結合であるものを含む。Dが6員の炭素環式環である場合(太字、以下)、この実施形態は、キュバン:
他の形態のキュバン(例えば、本明細書において概説されている通りの置換形態)および非キュバンも可能であり、本発明に含まれる。
本発明の別の態様によれば、式IIAの「リンカーペイロード」化合物:
L−P(式IIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
L−P(式IIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基(subsituents)で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3{ここで、LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
本発明の他の実施形態において、変数−Y−は、C(O)N(RA)2またはC(S)N(RA)2であり、ここで、一方のRAは、水素または−C1〜C20アルキルであり、他方のRAは、−C1〜C20アルキル−N(R)−であり、そのため、構造:
本発明のまた別の態様によれば、式IIIAの抗体薬物コンジュゲート化合物:
AB−(L−P)1〜20 (式IIIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
ABは、抗体であり、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
AB−(L−P)1〜20 (式IIIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
ABは、抗体であり、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、またはREで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]が提供される。
本発明の別の態様によれば、式IIBの「リンカーペイロード」化合物:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CONR2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
本発明のまた別の態様によれば、式IIIBの抗体薬物コンジュゲート化合物:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルまたは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1−C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]
が提供される。
本発明の追加の態様は、
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、2つ以上のRが、接合して環を形成していてもよい、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキルおよび−C1〜C8ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5またはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキルおよび−C1〜C8ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5またはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
である、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、
LAが、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、および
LAが、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、および
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCが、存在しない、
本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、LAが、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1−C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCが、存在しない、
本明細書において言及されているもの等の抗体薬物コンジュゲートを含む。
本発明の追加の態様は、RFが、
本発明の追加の態様は、1つまたは複数のWが、C1〜C3アルキルである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、Xが、クロロである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、1つのYが、Hまたは−C(O)C1〜C10アルキルである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、1つまたは複数のZが、Hである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、Tが、アミド、または式−NH−C(O)−NH−もしくは−NH−C(O)−het−C(O)−NH−のアミノ−テザー−アミノから選択される、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、アミドが、−C(O)NH−または−NHC(O)−である、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、hetが、ピロール−2−,5−ジイル−、フラ−2,5−ジイル−、インドール−2,5−ジイル、ベンゾフラン−2,5−ジイルおよび3,6−ジヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b]ジピロール−2,7−ジイルから選択されるヘテロアリールである、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、L1およびL2が、カルボニル、2−カルボニルインドール−5−イル、2−カルボニル−6−ヒドロキシ−7−メトキシインドール−5−イル、2−カルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b]ジピロール−7−イル、2−カルボニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b’]ジピロール−7−イルおよび2−カルボニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b’]ジピロール−7−イルから選択される、本明細書において言及されているもの等の化合物を含む。
本発明の追加の態様は、下記:Wが、メチルである、Xが、ハロゲンである、Yが、水素または−CORであり、ここで、Rは、C1〜C10アルキルである、およびZが、水素である、の1つまたは複数が当てはまる、本明細書において列挙されている化合物である。
本発明は、Tが、アミド(すなわち、−C(O)NH−または−NHC(O)−)、または式−NH−T’−NHのアミノ−テザー−アミノ[式中、T’は、カルボニルまたは−C−(O)−het−C(O)−である]から選択される、本明細書において記述されている通りの化合物も含む。Tが、式NH−T’−NHのアミノ−テザー−アミノである場合、T’は、カルボニル(すなわち、−C−(O)−)または−C(O)−het−C(O)−であってよく、ここで、hetは、ピロール−2−,5−ジイル−、フラ−2,5−ジイル−、インドール−2,5−ジイル、ベンゾフラン−2,5−ジイルまたは3,6−ジヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b]ジピロール−2,7−ジイルから選択されるヘテロアリールである。
L1およびL2が、2−カルボニルインドール−5−イル、2−カルボニル−6−ヒドロキシ−7−メトキシインドール−5−イル、2−カルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b]ジピロール−7−イル、2−カルボニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b’]ジピロール−7−イルおよび2−カルボニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b’]ジピロール−7−イルから選択される、本明細書において記述されている(decribed)通りの化合物も、本発明の実施形態に含まれる。
本発明の別の態様は、LAが、
本発明は、リンカーペイロード、または本明細書において記述されているペイロード化合物のラジカルを含む抗体−薬物コンジュゲートも含む。
重要なことには、本発明は、本明細書において記述されている、化合物および任意の薬学的に許容できるその塩または溶媒和物の医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、薬学的に許容できる添加剤を含む。
本発明はさらに、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、本明細書において記述されている1つもしくは複数の化合物、またはこれらの化合物の1つもしくは複数を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
本明細書において描写されている、ペイロード、リンカーペイロードおよびADCを含むいくつかの化合物を、具体的な立体異性形態で示す。しかしながら、本発明は、これらの化合物のすべての立体異性形態(forns)を含むようになっている。例えば、2つの立体異性中心を持つ化合物は、化合物のR,S形態として描写され得るが、本発明は、すべての立体異性形態、例えば、R,R、R,S、S,RおよびS,Sを伝える。
本発明は、細胞毒性二官能性化合物、前記細胞毒性二官能性化合物を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)、ならびにこれらを使用してがんおよび他の病理学的状態を治療するための方法に向けられる。本発明は、そのような化合物および/またはコンジュゲートを、哺乳類細胞または関連する病理学的状態の検出、診断または治療のために、インビトロ、インサイチュおよびインビボで使用する方法にも関する。
定義および略語
別段の定めがない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用される場合、下記の意味を有するよう意図されている。商標名が本明細書において使用される場合、該商標名は、文脈上別段の指示がない限り、商標名製品の、製品処方、ジェネリック医薬品および医薬品有効成分を含む。
別段の定めがない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用される場合、下記の意味を有するよう意図されている。商標名が本明細書において使用される場合、該商標名は、文脈上別段の指示がない限り、商標名製品の、製品処方、ジェネリック医薬品および医薬品有効成分を含む。
用語「抗体」(または「Ab」)は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物学的活性を呈する抗体断片を網羅する。インタクトな抗体は、主として2つの領域:可変領域および定常領域を有する。可変領域は、標的抗原と結合し、相互作用する。可変領域は、特定の抗原上の特異的結合部位を認識し、それと結合する相補性決定領域(CDR)を含む。定常領域は、免疫系によって認識され、それと相互作用することができる(例えば、Janewayら、2001、Immuno.Biology、第5版、Garland Publishing、New Yorkを参照)。抗体は、いずれの種類またはクラス(例えば、IgG、IgE、IgM、IgDおよびIgA)またはサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)のものであってもよい。抗体は、任意の好適な種に由来し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトまたはネズミ起源のものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。
用語「特異的に結合する」および「特異的結合」は、所定の抗原との抗体結合を指す。典型的には、抗体は、少なくとも約1×107M−1の親和性で結合し、所定の抗原または近縁の抗原以外の非特異的抗原(例えば、BSA、カゼイン)と結合するためのその親和性よりも少なくとも2倍大きい親和性で、所定の抗原と結合する。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書において使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から取得された抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、考えられる自然発生の突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的な、単一抗原部位に対するものである。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から取得されたものとしての抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするものとして解釈されるべきではない。
用語「モノクローナル抗体」は、具体的には、重および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一または相同であるのに対し、鎖の残りは、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一または相同である、「キメラ」抗体、ならびに、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片を含む。
本明細書において使用される場合、「H(C)−」は、本発明の化合物にそのシスチンの1つを経由して結合したHER2/neu受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブ(商標名HERCEPTIN(登録商標))を指す。本明細書において使用される場合、「H(K)−」は、本発明の化合物にそのリジンの1つを経由して結合したHER2/neu受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブを指す。
「インタクトな抗体」は、抗原結合可変領域、ならびに軽鎖定常ドメイン(CL)および重鎖定常ドメイン、CH1、CH2、CH3およびCH4を、抗体クラスに適切なものとして含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)またはそのアミノ酸配列変異体であってよい。
インタクトな抗体は、抗体のFc領域(例えば、天然配列Fc領域またはアミノ酸配列変異体Fc領域)に起因するそれらの生物活性を指す1つまたは複数の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例は、補体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)および抗体依存性細胞媒介性食作用を含む。
「抗体断片」は、好ましくは抗原結合またはその可変領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例は、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、線状抗体、一本鎖抗体分子、scFv、scFv−Fc、抗体断片から形成された多特異性抗体断片、Fab発現ライブラリーによって生成された断片、または標的抗原(例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原)と免疫特異的に結合している上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む。
用語「可変」は、抗体の文脈において、配列が広く異なり、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合および特異性において使用される、抗体の可変ドメインのある特定の部分を指す。この可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメインにおける「超可変領域」と呼ばれる3つのセグメントに集中している。可変ドメインの、より高度に保存された部分は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。天然重および軽鎖の可変ドメインは、3つの超可変領域によって接続された4つのFRをそれぞれ含む。
用語「超可変領域」は、本明細書において使用される場合、抗原結合を司る抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、概して、「相補性決定領域」もしくは「CDR」からのアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基24〜34(L1)、50〜56(L2)および89〜97(L3)ならびに重鎖可変ドメインにおける31〜35(H1)、50〜65(H2)および95〜102(L3);Kabatら(Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda、Md.(1991))および/または「超可変ループ」からの残基(例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基26〜32(L1)、50〜52(L2)および91〜96(L3)ならびに重鎖可変ドメインにおける26〜32(H1)、53〜55(142)および96〜101(H3);ChothiaおよびLesk、1987、J.Mol.Biol.196:901〜917)を含む。FR残基は、本明細書において定義されている通りの超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
「一本鎖Fv」または「scFv」抗体断片は、抗体のV.sub.HおよびV.sub.Lドメインを含み、ここで、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖中に存在する。典型的には、Fvポリペプチドは、V.sub.HおよびV.sub.Lドメインの間に、scFvが抗原結合のための所望の構造を形成できるようにするポリペプチドリンカーをさらに含む。scFvの総説については、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、第113巻、RosenburgおよびMoore編、Springer−Verlag、New York、269〜315頁(1994)を参照されたい。
用語「二重特異性抗体」は、2つの抗原結合部位を持つ小型抗体断片を指し、その断片は、同じポリペプチド鎖中の可変軽ドメイン(VL)と接続された可変重ドメイン(VH)を含む。同じ鎖上の2つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補性ドメインと対合せざるを得ず、2つの抗原結合部位を作成する。二重特異性抗体は、例えば、EP0404097;WO93/11161;およびHollingerら、1993、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444〜6448において、より詳細に記述されている。
非ヒト(例えば、げっ歯類)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。大半について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性および容量を有する、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類等の非ヒト種の超可変領域からの残基(ドナー抗体)によって置きかえられている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基によって置きかえられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでいてよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良するために為される。概して、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことになり、ここで、超可変ループのすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FRのすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含んでいる。さらなる詳細については、Jonesら、1986、Nature 321:522〜525;Riechmannら、1988、Nature 332:323〜329;およびPresta、1992、Curr.Op.Struct.Biol.2:593〜596を参照されたい。
本明細書において使用される場合、「単離される」は、(a)植物もしくは動物の細胞もしくは細胞培養物等の天然源、または(b)合成有機化学反応混合物の、他の成分から分離されることを意味する。本明細書において使用される場合、「精製される」は、単離された場合に、単離物が、該単離物の重量の少なくとも95%、別の態様においては少なくとも98%の化合物(例えば、コンジュゲート)を含有することを意味する。
「単離された」抗体は、同定され、その自然環境の成分から分離および/または回収されたものである。その自然環境の汚染物質成分は、抗体の診断的または治療的使用を妨げるであろう材料であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含んでよい。好ましい実施形態において、抗体は、(1)ローリー法によって決定した際に、抗体の95重量%より大きく、最も好ましくは99重量%超まで、(2)スピニングカップシークエネーターの使用によって、N−末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を取得するのに十分な程度まで、または(3)SDS−PAGEによって、還元または非還元条件下、クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を使用して、均質になるまで、精製されることになる。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも1つの成分が存在しないことになるため、組み換え細胞内に抗体をインサイチュで含む。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製されることになる。
「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンVの結合、DNAの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、および/または膜ベシクル(アポトーシス小体と呼ばれる)の形成によって決定した際に、プログラム細胞死を誘導するものである。細胞は、腫瘍細胞、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓または膀胱の細胞である。アポトーシスに関連する細胞的事象を評定するために、種々の方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン(PS)転座はアネキシン結合によって測定することができ、DNA断片化はDNAラダリングによって評定することができ、DNA断片化に伴う核/クロマチン凝縮は低二倍体細胞のあらゆる増大によって評定することができる。
用語「治療有効量」は、哺乳動物において疾患または障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止し)、腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止し)、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ/またはがんに関連する症状の1つもしくは複数をある程度緩和することができる。薬物が、現存するがん細胞の成長を阻害および/または死滅させ得る程度まで、細胞増殖抑制性かつ/または細胞毒性であってよい。がん療法では、効能は、例えば、疾患進行までの時間(TTP)を評価し、かつ/または奏効率(RR)を決定することによって測定することができる。
用語「相当量」は、混合物または試料の大部分、すなわち集団の50%超を指す。
用語「細胞内代謝物」は、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)上の細胞内での代謝プロセスまたは反応によって生じる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、ADCのペプチドリンカーのタンパク質分解的開裂等の酵素プロセスであってよい。細胞内代謝物は、細胞への侵入、拡散、取り込みまたは輸送の後に細胞内開裂を経た抗体および遊離薬物を含むがこれらに限定されない。
用語「細胞内で開裂された」および「細胞内開裂」は、ADC等の上の細胞内での代謝プロセスまたは反応を指し、それにより、薬物部分と抗体との間の共有結合、例えばリンカーが切断され、遊離薬物、または細胞内の抗体から解離したコンジュゲートの他の代謝物をもたらす。故に、ADCの開裂された部分は細胞内代謝物である。
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された所与の量の薬物の全身アベイラビリティ(すなわち、血中/血漿中レベル)を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間(速度)および総量(程度)の両方の測定を示す絶対項である。
用語「細胞毒性活性」は、ADCの、または前記ADCの細胞内代謝物の、細胞死滅、細胞増殖抑制性または抗増殖効果を指す。細胞毒性活性は、IC50値として表現することができ、これは、細胞の半分が生存する単位体積当たりの濃度(モル濃度または質量)である。
「障害」は、薬物または抗体−薬物コンジュゲートによる治療から便益を得るであろう任意の状態である。これは、哺乳動物が問題の障害に罹りやすくする病理学的状態を含む慢性および急性の障害または疾患を含む。本明細書において治療される障害の非限定的な例は、良性および悪性がん;白血病およびリンパ性悪性腫瘍、ニューロンの、グリアの、星状細胞の(astrocytal)、視床下部のおよび他の腺の、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔(blastocoelic)障害;ならびに炎症、血管新生および免疫学的障害を含む。
用語「がん」および「がん性」は、典型的には無調節な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態または障害を指すまたは記述する。「腫瘍」は、1つまたは複数のがん性細胞を含む。
「患者」の例は、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥および家禽を含むがこれらに限定されない。例示的な実施形態において、患者はヒトである。
用語「治療する」または「治療」は、文脈上別段の指示がない限り、再発を予防するための治療的処置および予防的手段を指し、ここで、目的は、がんの発症または広がり等の望ましくない生理学的変化または障害を阻害するまたは遅くする(低下させる)ことである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能か不可能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した(すなわち、悪化しない)状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、および緩解(部分的であるか全体であるかにかかわらず)を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して長い生存期間を意味してもよい。治療を必要とする人々は、状態または障害を既に有する人々および状態または障害を有しやすい人々を含む。
がんの文脈において、用語「治療すること」は、腫瘍細胞、がん細胞または腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞またはがん細胞の複製を阻害すること、全身腫瘍組織量の低下、またはがん性細胞の数を減らすこと、および疾患に関連する1つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたはすべてを含む。
自己免疫疾患の文脈において、用語「治療すること」は、自己免疫性抗体を生成する細胞を含むがこれに限定されない自己免疫疾患状態に関連する細胞の複製を阻害すること、自己免疫性抗体組織量を低下させること、および自己免疫疾患の1つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたはすべてを含む。
感染性疾患の文脈において、用語「治療すること」は、感染性疾患を引き起こす病原体の成長、繁殖または複製を阻害すること、および感染性疾患の1つまたは複数の症状を寛解させることのいずれかまたはすべてを含む。
用語「添付文書」は、そのような治療薬の使用に関する、指示、使用法、投薬量、投与、禁忌および/または警告についての情報を含有する、治療薬の商品包装に通例含まれる説明書を指すために使用される。
本明細書において使用される場合、用語「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」は、交換可能に使用され、すべてのそのような呼称は後代を含む。「形質転換体」および「形質転換細胞」という語は、初代対象細胞、および継代の数を問わず、それに由来する培養物または後代を含む。すべての後代は、意図的なまたは不測の突然変異により、DNA含有量において正確に同一でない場合があることも理解される。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能または生物学的活性を有する突然変異体後代が含まれる。異なる呼称が意図されている場合、それは文脈から明らかとなるであろう。
本明細書において使用される場合、CBIは、1,2,9,9a−テトラヒドロ−4H−ベンゾ[e]シクロプロパ[c]インドール−4−オン、またはその置換もしくは誘導体化形態を指す。CBIは、CBIのセコ形態またはセコ−CBIを指す場合もあり、これは、1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−オール、またはその置換もしくは誘導体化形態としても公知である。
本明細書において使用される場合、CPIは、1,2,8,8a−テトラヒドロシクロプロパ[c]ピロロ[3,2−e]インドール−4(5H)−オン、またはその置換もしくは誘導体化形態を指す。CPIは、CPIのセコ形態またはセコ−CPIを指す場合もあり、これは、8−(クロロメチル)−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−オール、またはその置換もしくは誘導体化形態としても公知である。
別段の指示がない限り、用語「アルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、指示されている数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の、飽和炭化水素を指す(例えば、「C1〜C8」アルキルは、1から8個までの炭素原子を有するアルキル基を指す)。アルキル基は、典型的には、1から20個までの炭素原子、好ましくは1から8個までの炭素原子、より好ましくは1から4個までの炭素原子を含む。炭素原子の数が指示されていない場合、アルキル基は、1から8個までの炭素原子を有する。代表的な直鎖C1〜C8アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルを含むがこれらに限定されず、一方、分枝鎖状のC1〜C8アルキルは、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tent−ブチル、−イソペンチルおよび−2−メチルブチルを含むがこれらに限定されず、不飽和C2〜C8アルキルは、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニルおよび3−メチル−1−ブチニルを含むがこれらに限定されない。本明細書における「アルキル」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
別段の指示がない限り、「アルキレン」は、それ自体が、または別の用語の一部として、定められた数の炭素原子、典型的には1〜18個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去によって誘導される2つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。アルキレン基は、典型的には、1から18個までの炭素原子、好ましくは1から10個までの炭素原子、より好ましくは1から8個までの炭素原子、最も好ましくは1から4個までの炭素原子を含む。典型的なアルキレンラジカルは、メチレン(−CH2−)、1,2−エチレン(−CH2CH2−)、1,3−プロピレン(−CH2CH2CH2−)、1,4−ブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)等を含むがこれらに限定されない。「C1〜C10」直鎖アルキレンは、式−(CH2)1〜10−の、直鎖、飽和炭化水素基である。C1〜C10アルキレンの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オシチレン(ocytylene)、ノニレンおよびデカレンを含む。本明細書における「アルキレン」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体が、または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、完全飽和した、または定められた数の炭素原子からなる1から3不飽和度ならびにO、N、SiおよびSからなる群から選択される1から3個までのヘテロ原子を含有する、安定な直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、またはそれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置していてよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に位置していてよい。最大2個のヘテロ原子が連続的であってよい。ヘテロアルキル基は、典型的には、1から15個までの炭素原子、好ましくは1から12個までの炭素原子、より好ましくは1から8個までの炭素原子、最も好ましくは1から4個までの炭素原子を含む。本明細書における「ヘテロアルキル」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル(上記で論じた通り)に由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方を占めることもできる。本明細書における「ヘテロアルキレン」への言及は、上述した通りの非置換および置換部分を指す。
別段の指示がない限り、「アリール」は、それ自体が、または別の用語の一部として、親芳香族環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導される、5〜20個、好ましくは5〜14個または6〜14個の炭素原子の、置換または非置換一価炭素環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基は、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルを含むがこれらに限定されない。置換炭素環式芳香族基(例えば、アリール基)は、下記の群:C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)R9、−OC(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R9)、−N(R9)2および−CNの1つまたは複数、好ましくは1から5つで置換されていてよく、ここで、各R9は、−H、C1〜C8アルキルおよび非置換アリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換炭素環式芳香族基は、−NHC(=NH)NH2、−NHCONH2、−S(=O)2R9および−SR9の1つまたは複数をさらに含むことができる。「アリーレン」は、対応する二価部分である。
「置換アルキル」(または「置換アルキレン」、「置換ヘテロアルキル」または「置換ヘテロアルキレン」)は、1個または複数の水素原子が置換基でそれぞれ独立して置きかえられている、上記で論じた通りの関連アルキルアルキル含有基またはラジカルを意味する。典型的な置換基は、−X、−R10、−O−、−OR10、−SR10、−S−、−NR10 2、−NR10 3、=NR10、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NR10C(=O)R10R10、−C(=O)NR10 2、−SO3 −、−SO3H、−S(=O)2R10、−OS(=O)2OR10、−S(=O)2NR10、−S(=O)R10、−OP(=O)(OR10)2、−P(=O)(OR10)2、−PO3 2−、PO3H2、−AsO2H2、−C(=O)R10、−C(=O)X、−C(=S)R10、−CO2R10、−CO2 −、−C(=S)OR10、−C(=O)SR10、−C(=S)SR10、−C(=O)NR10 2、−C(=S)NR10 2または−C(=NR10)NR10 2を含むがこれらに限定されず、ここで、各Xは、独立して、ハロゲン:−F、−Cl、−Brまたは−Iであり、各R10は、独立して、−H、C1〜C20アルキル、C1〜C20ヘテロアルキル、C6〜C20アリール、C1〜C10ヘテロシクリル、保護基またはプロドラッグ部分である。上述した通りの、アリール、アルキレンおよびヘテロアルキレン基も同様に置換されていてもよい。
別段の指示がない限り、「アラルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、上記で定義した通りのアリール基で置換されている上記で定義した通りのアルキル基を意味する。
別段の指示がない限り、「C3〜C10ヘテロシクリル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、2から10個、2から14個、または2〜20個の炭素原子、好ましくは3から8個の炭素原子(環員とも称される)およびN、O、PまたはSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子環員を有し、親環系の環原子からの1個の水素原子の除去によって誘導される、一価置換または非置換の芳香族または非芳香族単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロシクリル中の1個または複数のN、CまたはS原子は、酸化されていてよい。ヘテロ原子を含む環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。芳香族ヘテロ環は、時に、ヘテロアリールと称される。別段の注記がない限り、ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合しており、これが安定構造をもたらす。C2〜C10ヘテロシクリルの代表的な例は、テトラヒドロフラニル(tetrahyrofuranyl)、オキセタニル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル(チオフェン(thiopene))、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,3,4−テトルシフロ(tetrshyhro)−キノリニル等の部分を含むキノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、エポキシド、オキセタンおよびボディピー(置換または非置換)を含むがこれらに限定されない。C2〜C10ヘテロシクリルは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、−OR11、アリール、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NH2、−C(O)NHR11、−C(O)N(R11)2、−NHC(O)R11、−S(=O)2R11、−S(O)R11、ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R11)、−N(R11)2および−CNを含むがこれらに限定されない最大7つの基で置換されていてよく、ここで、各R11は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換ヘテロシクリルは、−NHC(=NH)NH2、−NHCONH2、−S(=O)2R11および−SR11の1つまたは複数も含むことができる。ヘテロシクロまたはC2〜C10ヘテロシクロは、対応する二価部分である。二価芳香族ヘテロ環は、本明細書において、時に、ヘテロアリーレンまたはC2〜C10ヘテロアリーレンと称される。
上記で注記した通り、芳香族ヘテロ環は、本明細書において、時に、ヘテロアリールと称され、好ましくは、ヘテロ原子に加えて、5〜14個、6〜14個、または6〜20個の炭素原子を含有する。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってよい。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニルおよびキノキサリニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていてもよい。典型的な置換基は、−X、−Rh、−O−、−ORh、−SRh、−S−、−NRh 2、−NRh 3、=NRh、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRhC(=O)Rh、−C(=O)NRh 2、−SO3 −、−SO3H、−S(=O)2Rh、−OS(=O)2ORh、−S(=O)2NRh、−S(=O)Rh、−OP(=O)(ORh)2、−P(=O)(ORh)2、−PO3 2−、PO3H2、−AsO2H2、−C(=O)Rh、−C(=O)X、−C(=S)Rh、−CO2Rh、−CO2 −、−C(=S)ORh、−C(=O)SRh、−C(=S)SRh、−C(=O)NRh 2、−C(=S)NRh 2、−C(=NR)NRh 2、C1〜C20ヘテロアルキル、C6〜C20アリール、C3〜C8ヘテロシクリル、保護基またはプロドラッグ部分を含むがこれらに限定されず、ここで、各Xは、独立して、ハロゲン:−F、−Cl、−Brまたは−Iであり、各Rhは、独立して、−HまたはC1〜C6アルキルである。二価芳香族ヘテロ環は、本明細書において、時に、ヘテロアリーレンまたはC1〜C10ヘテロアリーレンと称される。
別段の指示がない限り、「ヘテロアラルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、上記で定義した通りの芳香族ヘテロシクリル基で置換されている上記で定義した通りのアルキル基を意味する。ヘテロアラルキロは、対応する二価部分である。
別段の指示がない限り、「C3〜C8カルボシクリル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、親環系の環原子からの1個の水素原子の除去によって誘導される、3、4、5、6、7または8員の一価、置換または非置換の、飽和または不飽和非芳香族単環式または二環式炭素環式環である。代表的なC3〜C8カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3−シクロヘキサジエニル、1,4−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、1,3−シクロヘプタジエニル、1,3,5−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル、ビシクロ(1.1.1.)ペンタンおよびビシクロ(2.2.2.)オクタンを含むがこれらに限定されない。C3〜C8カルボシクリル基は、非置換であっても、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、−OR11、アリール、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NH2、−C(O)NHR11、−C(O)N(R11)2、−NHC(O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)R11、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R11)、−N(R11)2および−CNを含むがこれらに限定されない最大7つの基で置換されていてもよく、ここで、各R11は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立して選択される。「C3〜C8カルボシクロ」は、対応する二価部分である。
本明細書において使用される場合、アジド置換基は、−N=N=Nを指し、シアネート置換基は、−O−CNを指し、チオシアネート置換基は、−S−CNを指し、イソシアネート置換基は、−N=C=Oを指し、チオイソシアネート置換基は、−S−N=C=Oを指す。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができないという特性を有する分子を指すのに対し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離することができる。
「グリコシル」は、構造:
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、S.P.Parker編、McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms、McGraw−Hill Book Company、New York(1984);ならびにElielおよびWilen、Stereochemistry of Organic Compounds、John Wiley&Sons,Inc.、New York(1994)に準拠する。多くの有機化合物が光学活性形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際、接頭辞DおよびL、またはRおよびSは、そのキラル中心周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために用いられ、(−)または1は、化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭辞が付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と称される場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択も立体特異性もなかった場合に発生し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠いている2つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
本明細書において使用される場合、「−PABA−」または「PABA」は、p−アミノ安息香酸およびそれに由来する部分、例えば、構造:
本明細書において使用される場合、「−PABC−」または「PABC」は、p−アミノベンジルオキシカルボニルおよびそれに由来する部分、例えば、構造:
アミノ酸「誘導体」は、例えば、アルキル化、グリコシル化、アセチル化、リン酸化等によるもの等、親アミノ酸の共有結合による置換または修飾を有するアミノ酸を含む。「誘導体」の定義内にさらに含まれるのは、例えば、置換結合、および当技術分野において公知である他の修飾を持つ、アミノ酸の1つまたは複数の類似体である。
「天然アミノ酸」は、文脈上別段の指示がない限り、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシンおよびバリンを指す。
「保護基」は、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクする、低減させるまたは防止する部分を指す。保護基の例は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley&Sons、New York、1999、ならびにHarrisonおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、第1〜8巻(John Wiley and Sons、1971〜1996)において見ることができ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代表的なヒドロキシ保護基は、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルならびにアリルエーテルを含む。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(SES)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(NVOC)等を含む。
「ヒドロキシル保護基」の例は、メトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート(pivaloate)、ベンゾエート、メタンスルホネートおよびp−トルエンスルホネートを含むがこれらに限定されない。
「脱離基」は、別の官能基によって置換され得る官能基を指す。そのような脱離基は当技術分野において周知であり、例は、ハロゲン化物(例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物)、メタンスルホニル(メシル)、p−トルエンスルホニル(トシル)、トリフルオロメチルスルホニル(トリフレート)およびトリフルオロメチルスルホネートを含むがこれらに限定されない。
語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。化合物は、典型的には、少なくとも1つのアミノ基を含有し、したがって、このアミノ基と酸付加塩が形成され得る。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の別の分子の包含を伴ってよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に1個を超える荷電原子を有してよい。多数の荷電原子が薬学的に許容できる塩の一部である場合、多数の対イオンを有し得る。それ故、薬学的に許容できる塩は、1個もしくは複数の荷電原子および/または1個もしくは複数の対イオンを有してよい。
「薬学的に許容できる溶媒和物」または「溶媒和物」は、1つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物またはコンジュゲートとの会合を指す。薬学的に許容できる溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。
用語「ローディング」または「薬物ローディング」または「ペイロードローディング」は、ADC分子中における抗体当たりのペイロード(「ペイロード」は、本明細書において、「薬物」と交換可能に使用される)の平均数を表す、または指す。薬物ローディングは、抗体当たり1から20までの薬物の範囲であってよい。これは時に、DAR、または薬物対抗体比と称される。本明細書において記述されているADCの組成物は、1〜20、ある特定の実施形態において、1〜8、2〜8、2〜6、2〜5および2〜4のDARを有する。典型的なDAR値は、2、4、6および8である。抗体当たりの薬物の平均数、またはDAR値は、UV/可視分光法、質量分析法、ELISAアッセイおよびHPLC等の従来の手段によって特徴付けることができる。定量的DAR値を決定することもできる。場合によっては、特定のDAR値を有する均質なADCの、分離、精製および特徴付けは、逆相HPLCまたは電気泳動法等の手段によって実現することができる。DARは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、結合がシステインチオールである場合、抗体は、唯一もしくは数種のシステインチオール基のみを有し得るか、またはそれを経由してリンカー単位が結合することができる唯一もしくは数種の充分に反応性のチオール基を有し得る。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基のチオール基である。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成しないシステイン残基のチオール基である。典型的には、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、コンジュゲーション反応中に抗体とコンジュゲートする。抗体は、例えば、リンカーともリンカー中間体とも反応しない多くのリジン残基を含有し得る。最も反応性の高いリジン基のみが反応性リンカー試薬と反応し得る。
概して、抗体は、もしあれば、リンカーを介して薬物と連結していてよい遊離および反応性システインチオール基を、多くは含有しない。抗体中のほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、ジチオスレイトール(DTT)等の還元剤で還元されなくてはならない。抗体を変性条件に供して、リジンまたはシステイン等の反応性求核基を露わにすることができる。ADCのローディング(薬物/抗体比)は、(i)抗体に対してモル過剰の薬物−リンカーを限定すること、(ii)コンジュゲーション反応時間または温度を限定すること、および(iii)システインチオール修飾のための部分的または限定的還元条件を含む数種の異なる様式で制御することができる。1つを超える求核基が薬物−リンカーと反応する場合、得られる生成物は、抗体当たり1つまたは複数の薬物部分の分布を持つ、ADCの混合物である。抗体当たりの薬物の平均数は、混合物から、例えば、抗体に対して特異的かつ薬物に対して特異的なデュアルELISA抗体アッセイによって算出することができる。個々のADCは、質量分析によって混合物中で同定することができ、HPLC、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離することができる。
以下は、本出願において別様には定義または記述され得ない略語および定義の一覧である:DMSO(ジメチルスルホキシドを指す)、HRMS(高分解能質量分析を指す)、DAD(ダイオードアレイ検出を指す)、TFA(2,2,2−トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を指す)、TFF(接線流濾過を指す)、EtOH(エタノールを指す)、MW(分子量を指す)、HPLC(高速液体クロマトグラフィーを指す)、prep HPLC(分取高速液体クロマトグラフィーを指す)、etc.(等を指す)、トリチル(1,1’,1’’−エタン−1,1,1−トリイルトリベンゼンを指す)、THF(テトラヒドロフランを指す)、NHS(1−ヒドロキシ−2,5−ピロリジンジオンを指す)、Cbz(カルボキシベンジルを指す)、eq.(当量を指す)、n−BuLi(n−ブチルリチウムを指す)、OAc(アセテートを指す)、MeOH(メタノールを指す)、i−Pr(イソプロピルまたはプロパン−2−イルを指す)、NMM(4−メチルモルホリンを指す)、および「−」(表中においては、この時点で該当データなしを指す)。
本明細書において使用される二価部分および置換基は、いずれかの方向または両方向に結合または連結している前記部分または置換基を指すようになっている。例えば、部分−C(O)NR−(LB1の定義などにおいて)は、−C(O)NR−および−NRC(O)−を伝えるようになっており、部分−C(O)C1〜C6アルキル−は、−C(O)C1〜C6アルキル−および−C1〜C6アルキルC(O)−を伝えるようになっている等である。より一般的には、その「左」および「右」側で連結している非対称(non−symetrical)二価部分の記述は、提示されている通りの部分(記載されている通りの左側で連結している部分の左側、記載されている通りの右側で連結している部分の右側)および提示されている通りの部分の逆(記載されている通りの右側で連結している部分の左側、記載されている通りの左側で連結している部分の右側)の両方を伝えるようになっている。
用語「結合」および「存在しない」は、いずれも本明細書において、原子を含まない変数を記述するために使用される。故に、二価の変数が「存在しない」ところとは、隣接する部分が互いに結合していることを意味すると理解される。例えば、LB2が存在しないならば、LB1はLB3と結合していてよいと理解され、または、LB1およびLB2がいずれも存在しないならば、LAはLB3と結合していてよいと理解される。同様に、二価の変数が「結合」であるとして定義されているならば、これは、原子が存在せず、隣接する部分が互いに結合していることを意味すると理解される。故に、例えば、変数「D」が結合であるとして定義されている場合、(T2を定義している構造中で)炭素隣接Dが互いに結合していることが分かる。存在しない一価変数は、さらに共有結合できる水素または電子対であると理解される。
抗体単位(A、AbまたはAB)
上記で注記した通り、用語「抗体」(または「A」、「Ab」もしくは「AB」)は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物学的活性を呈する抗体断片を網羅する。加えて、本明細書において記述されている本発明のある特定の態様は抗体薬物コンジュゲートを指すが、コンジュゲートの抗体部分は、受容体、抗原、または所与の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と、特異的に結合するまたは反応的に会合するもしくは錯体形成する何かで置きかえられるかもしれないことが、さらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたは別様に生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の、受容体、抗原または他の受容性部分と、結合する、錯体形成する、または反応する、標的分子を含有し得る。そのような分子の例は、より低分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等であるがこれに限定されない)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。ある特定の態様において、抗体または他のそのような標的分子は、抗体または他の標的分子が相互作用する特定の標的細胞集団に、薬物を送達するように作用する。
上記で注記した通り、用語「抗体」(または「A」、「Ab」もしくは「AB」)は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物学的活性を呈する抗体断片を網羅する。加えて、本明細書において記述されている本発明のある特定の態様は抗体薬物コンジュゲートを指すが、コンジュゲートの抗体部分は、受容体、抗原、または所与の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と、特異的に結合するまたは反応的に会合するもしくは錯体形成する何かで置きかえられるかもしれないことが、さらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたは別様に生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の、受容体、抗原または他の受容性部分と、結合する、錯体形成する、または反応する、標的分子を含有し得る。そのような分子の例は、より低分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等であるがこれに限定されない)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。ある特定の態様において、抗体または他のそのような標的分子は、抗体または他の標的分子が相互作用する特定の標的細胞集団に、薬物を送達するように作用する。
別の態様において、本発明は、式IIIAまたはIIIBの抗体薬物コンジュゲート化合物に関し、ここで、抗体ABは、トラスツズマブ、トラスツズマブ突然変異体(例えば、本明細書または国際特許出願第PCT/IB2012/056234号において開示されているトラスツズマブ突然変異体)、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体(αvβ3)に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗HLA−DR抗体、131I Lym−1を含む抗HLA−DR抗体、非ホジキンリンパ腫の治療用のネズミ抗HLA−Dr10抗体を含む抗HLA−Dr10抗体、抗cd33抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗CD22mAbを含む抗cd22抗体、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、およびゲムツズマブから選択される。
抗体単位上に存在し得るヘテロ原子は、硫黄(一実施形態において、抗体のスルフヒドリル基から)、酸素(一実施形態において、抗体のカルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシル基から)および窒素(一実施形態において、抗体の第一級または第二級アミノ基から)を含む。これらのヘテロ原子は、抗体の自然な状態である抗体、例えば自然発生の抗体上に存在してもよく、または化学修飾を介して抗体に導入されてもよい。
一実施形態において、抗体単位はスルフヒドリル基を有し、該抗体単位は該スルフヒドリル基の硫黄原子を介して結合している。
別の実施形態において、抗体は、活性化エステル(そのようなエステルは、N−ヒドロキシコハク酸イミド(hydroxysuccinimde)、ペンタフルオロフェニルおよびp−ニトロフェニルエステルを含むがこれらに限定されない)と反応することができ、故に、抗体単位の窒素原子およびカルボニルからなるアミド結合を形成することができる、リジン残基を有する。
また別の態様において、抗体単位は、1つまたは複数のスルフヒドリル基を導入するように化学修飾することができる、1つまたは複数のリジン残基を有する。リジンを修飾するために使用することができる試薬は、N−スクシンイミジルS−アセチルチオアセテート(SATA)および2−イミノチオラン塩酸塩(トラウト試薬)を含むがこれらに限定されない。
別の実施形態において、抗体単位は、1つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学修飾することができる、1つまたは複数の炭水化物基を有し得る。
また別の実施形態において、抗体単位は、酸化されてアルデヒド基を提供することができる、1つまたは複数の炭水化物基を有し得る(例えば、Laguzzaら、1989、J.Med.Chem.32(3):548〜55を参照)。対応するアルデヒドは、例えば、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミン等の反応性部位と結合を形成することができる。薬物の結合または会合のためのタンパク質の修飾の他のプロトコールは、Coliganら、Current Protocols in Protein Science、第2巻、John Wiley&Sons(2002)(参照により本明細書に組み込まれる)において記述されている。
コンジュゲートが、抗体の代わりに非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド単位を含む場合、有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド単位は、トランスフェリン、上皮成長因子(「EGF」)、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、IL−2、IL−6、TGF−αおよびTGF−β等の形質転換成長因子(「TOP」)、ワクシニア成長因子(「VGF」)、インスリンならびにインスリン様成長因子IおよびII、ソマトスタチン、レクチン、ならびに低比重リポタンパク質からのアポタンパク質を含むがこれらに限定されない。
有用なポリクローナル抗体は、免疫動物の血清に由来する抗体分子の不均質集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基(例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらの断片)に対する抗体の均質集団である。関心対象の抗原に対するモノクローナル抗体(mAb)は、培養中の連続的な細胞株による抗体分子の生成を提供する、当技術分野において公知である任意の技術を使用することによって調製することができる。
有用なモノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片またはキメラモノクローナル抗体を含むがこれらに限定されない。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において公知の多数の技術(例えば、Tengら、1983、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.80:7308〜7312;Kozborら、1983、Immunology Today 4:72〜79;およびOlssonら、1982、Meth.Enzymol.92:3〜16)のいずれかによって作製され得る。
抗体は、二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野において公知であり、下記で論じる。
抗体は、標的細胞(例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原)と免疫特異的に結合している抗体、または腫瘍細胞もしくはマトリックスと結合している他の抗体の、機能的に活性な断片、誘導体または類似体であってよい。これに関して、「機能的に活性な」は、断片、誘導体または類似体が、該断片、誘導体または類似体の由来源である抗体を認識するのと同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を導き出せることを意味する。具体的には、例示的な実施形態において、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、フレームワークおよびC末端から抗原を特異的に認識するCDR配列までのCDR配列の欠失によって増強することができる。いずれのCDR配列が抗原と結合するのかを決定するために、CDR配列を含有する合成ペプチドを、抗原を用いる結合アッセイにおいて、当技術分野で公知である任意の結合アッセイ方法(例えば、BIAコアアッセイ)により使用してよい(CDR配列の位置については、例えば、Kabatら、1991、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、National Institute of Health、Bethesda、Md.;Kabat Eら、1980、J.Immunology 125(3):961〜969を参照)。
他の有用な抗体は、F(ab’)2断片、Fab断片、Fvs、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、scFv、scFv−FV、または抗体と同じ特異性を持つ任意の他の分子等であるがこれらに限定されない抗体の断片を含む。
加えて、標準的な組み換えDNA技術を使用して作製できるヒトおよび非ヒト部分の両方を含むキメラおよびヒト化モノクローナル抗体等の組み換え抗体は、有用な抗体である。キメラ抗体は、例えば、ネズミモノクローナルに由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有するもの等、異なる部分が異なる動物種に由来する分子である。(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第4,816,567号および米国特許第4,816,397号を参照。)ヒト化抗体は、非ヒト種からの1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する非ヒト種からの抗体分子である。(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第5,585,089号を参照。)そのようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の組み換えDNA技術によって、例えば、国際公開第WO87/02671号;欧州特許公開第0184187号;欧州特許公開第0171496号;欧州特許公開第0173494号;国際公開第WO86/01533号;米国特許第4,816,567号;欧州特許公開第012023号;Berterら、1988、Science 240:1041〜1043;Liuら、1987、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:3439〜3443;Liuら、1987、J.Immunol.139:3521〜3526;Sunら、1987、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:214〜218;Nishimuraら、1987、Cancer.Res.47:999〜1005;Woodら、1985、Nature 314:446〜449;およびShawら、1988、J.Natl.Cancer Inst.80:1553〜1559;Morrison、1985、Science 229:1202〜1207;Oiら、1986、BioTechniques 4:214;米国特許第5,225,539号;Jonesら、1986、Nature 321:552〜525;Verhoeyanら、1988、Science 239:1534;およびBeidlerら、1988、J.Immunol.141:4053〜4060に記述されている方法を使用して生成することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
完全ヒト抗体が特に望ましく、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできないがヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。トランスジェニックマウスは、通常の方式において、選択された抗原、例えば、本発明のポリペプチドのすべてまたは一部で免疫化される。抗原に対するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマテクノロジーを使用して取得することができる。トランスジェニックマウスが抱えているヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、B細胞分化中に再配置し、その後、クラススイッチおよび体細胞変異を経る。故に、そのような技術を使用して、治療上有用なIgG、IgA、IgMおよびIgE抗体を生成することが可能である。ヒト抗体を生成するためのこのテクノロジーの概要については、LonbergおよびHuszar、1995、Int.Rev.Immunol.13:65〜93を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を生成するためのこのテクノロジーならびにそのような抗体を生成するためのプロトコールの詳細な考察については、例えば、米国特許第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,569,825号;同第5,661,016号;同第5,545,806号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他のヒト抗体は、例えば、Abgenix,Inc.(現在はAmgen、Freemont、Calif.)およびMedarex(Princeton、N.J.)から市販のものを入手することができる。
選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導選択」と称される技術を使用して発生させることができる。このアプローチにおいて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導するために、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体が使用される(例えば、Jespersら、1994、Biotechnology 12:899〜903を参照)。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野において公知である種々の技術を使用して生成することもできる(例えば、HoogenboomおよびWinter、1991、J.Mol.Biol.227:381;Marksら、1991、J.Mol.Biol.222:581;QuanおよびCarter、2002、The rise of monoclonal antibodies as therapeutics、In Anti−IgE and Allergic Disease、JardieuおよびFick編、Marcel Dekker、New York、N.Y.、第20章、427〜469頁を参照)。
他の実施形態において、抗体は、抗体の融合タンパク質、または機能的に活性なその断片であり、ここで、例えば、抗体は、共有結合(例えば、ペプチド結合)を介して、N末端またはC末端のいずれかで、抗体からのものではない別のタンパク質のアミノ酸配列(またはその部分、好ましくはタンパク質の少なくとも10、20または50アミノ酸部分)と縮合している。好ましくは、抗体またはその断片は、定常ドメインのN末端で他のタンパク質と共有結合している。
抗体は、いずれか、すなわち、そのような共有結合が、抗体がその抗原結合免疫特異性を保持するのを可能にする限り、任意の種類の分子の共有結合によって修飾された、類似体および誘導体を含む。例えば、限定するものとしてではないが、抗体の誘導体および類似体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解的開裂、細胞抗体単位または他のタンパク質との連結等によってさらに修飾されているものを含む。多数の化学修飾のいずれかは、特異的な化学開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下における代謝合成等を含むがこれらに限定されない公知の技術によって行うことができる。加えて、類似体または誘導体は、1つまたは複数の非天然アミノ酸を含有していてよい。
抗体は、Fc受容体と相互作用するアミノ酸残基における修飾(例えば、置換、欠失または付加)を有し得る。特に、抗体は、抗FcドメインとFcRn受容体との間の相互作用に関与するとして同定されているアミノ酸残基における修飾を有し得る(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO97/34631号を参照)。
がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販のものを入手するか、または例えば化学合成もしくは組み換え発現技術等、当業者に公知である任意の方法によって生成することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ジーンバンクデータベースもしくはそのようなデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよびシークエンシングによって入手することができる。
具体的な実施形態において、がんの治療用の公知の抗体を使用してよい。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販のものを入手するか、または例えば組み換え発現技術等、当業者に公知である任意の方法によって生成することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ジーンバンクデータベースもしくはそのようなデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよびシークエンシングによって入手することができる。がんの治療に利用可能な抗体の例は、卵巣がんの治療のためのネズミ抗体であるOVAREX;結腸直腸がんの治療のためのネズミIgG2a抗体であるPANOREX(Glaxo Wellcome、NC);頭頸部がん等の上皮成長因子陽性がんの治療のための抗EGFR IgGキメラ抗体であるセツキシマブERBITUX(Imclone Systems Inc.、NY);肉腫の治療のためのヒト化抗体であるビタキシン(MedImmune,Inc.、MD);慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療のためのヒト化IgG1抗体であるCAMPATH I/H(Leukosite、MA);非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗HLA−DR抗体であるSMART IID10(Protein Design Labs,Inc.、CA);非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識ネズミ抗HLA−Dr10抗体であるONCOLYM(Techniclone,Inc.、CA);ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗CD2 mAbであるALLOMUNE(BioTransplant、CA);ならびに、結腸直腸がんの治療のためのヒト化抗CEA抗体であるCEACIDE(Immunomedics、NJ)を含むがこれらに限定されない。
がん診断および療法用の有効な細胞内標的を発見するための試みにおいて、研究者らは、1つまたは複数の正常な非がん性細胞と比較して、1つまたは複数の特定種類のがん細胞の表面上に特異的に発現される膜貫通または別様の腫瘍関連ポリペプチドを同定することを求めた。多くの場合、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面上と比較して、がん細胞の表面上により豊富に発現される。そのような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体ベースの療法による破壊のためにがん細胞を特異的に標的とする能力を生じさせた。
リンカー単位(L)
リンカー(本明細書においては時に「[リンカー]」と称される)は、薬物および抗体を連結して抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用され得る二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に対するイムノコンジュゲート(imrnunoconjugates)の形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能にする。
リンカー(本明細書においては時に「[リンカー]」と称される)は、薬物および抗体を連結して抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用され得る二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に対するイムノコンジュゲート(imrnunoconjugates)の形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能にする。
ADCにおいて、リンカーは、ペイロードを抗体と結合するのに役立つ。
一態様において、第二の反応性部位、例えば、抗体単位(例えば、抗体)上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカー単位の第二の切片を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体上に存在する求電子基に対して反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカー単位との結合を提供する。
アミノ官能基も、カルボン酸、または化合物の活性化エステルと反応してアミド結合を形成することができるため、リンカー単位に有用な反応性部位である。典型的には、本発明のペプチドベース化合物は、2つ以上のアミノ酸および/またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製できる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野においては周知である液相合成方法(例えば、SchroderおよびLubke、「The Peptides」、第1巻、76〜136頁、1965、Academic Pressを参照)に従って調製することができる。
特に、L1、L2(L2 A、L2 BおよびL2 Cを含む)およびL3等のリンカー成分であるがこれらに限定されない本発明の文脈において、「の1つまたは複数から選択される」または「の1つまたは複数」という言い回しは、同じであっても異なっていてもよい多数の成分が、順次に配置されているまたはされていてよいことを示す。故に、例えば、L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−または他の個々に収載されている成分であってよいが、−C1〜6アルキル−NR−、または2つ以上の収載されている成分の任意の他の組合せであってもよい。
別の実施形態において、リンカー単位は、システイン等の抗体求核試薬と反応することができる反応性部位を有する。反応性部位は、スルホンで置換されているヘテロ環から構成される。次いで、スルホンは、抗体求核試薬(すなわち、システイン)によって置きかえられ、抗体とヘテロ環との間に新たに形成された結合は、抗体をリンカーと接続する。WO2014/144878を参照されたい。
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの合成
本発明の化合物およびコンジュゲートは、例示において以下で概説される合成手順を使用して作製することができる。以下でさらに詳細に記述する通り、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物と結合するための反応性部位を有するリンカー単位の切片を使用して調製することができる。一態様において、第二の反応性部位、例えば、抗体単位(例えば、抗体)上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカー単位の第二の切片を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
本発明の化合物およびコンジュゲートは、例示において以下で概説される合成手順を使用して作製することができる。以下でさらに詳細に記述する通り、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物と結合するための反応性部位を有するリンカー単位の切片を使用して調製することができる。一態様において、第二の反応性部位、例えば、抗体単位(例えば、抗体)上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカー単位の第二の切片を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体上に存在する求電子基に対して反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカー単位との結合を提供する。
アミノ官能基も、カルボン酸、または化合物の活性化エステルと反応してアミド結合を形成することができるため、リンカー単位に有用な反応性部位である。典型的には、本発明のペプチドベース化合物は、2つ以上のアミノ酸および/またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製できる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野においては周知である液相合成方法(例えば、SchroderおよびLubke、「The Peptides」、第1巻、76〜136頁、1965、Academic Pressを参照)に従って調製することができる。
以下でさらに詳細に記述する通り、コンジュゲートは、本発明の化合物と結合するための反応性部位を有するリンカーの切片を使用し、抗体に対する反応性部位を有するリンカー単位の別の切片を導入することによって調製することができる。一態様において、リンカー単位は、抗体等の抗体単位上に存在する求核基と反応性である求電子基を有する反応性部位を有する。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基に対して反応性であり、リンカー単位と共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。
別の実施形態において、リンカー単位は、抗体単位上に存在する求電子基と反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカー単位との結合を提供する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカー単位上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。
トランスグルタミナーゼとのコンジュゲーション
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アシル供与体グルタミン含有タグ(例えば、Gln含有ペプチドタグまたはQ−タグ)または内因性グルタミンで改変されて反応性になった(すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシル供与体として共有結合を形成する能力)Fc含有またはFab含有ポリペプチドと、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によって(例えば、ポリペプチド上での、アミノ酸欠失、挿入、置換、突然変異、またはそれらの任意の組合せを介して)、共有結合的に架橋することができ、但し、本発明の化合物は、アミン供与剤(例えば、反応性アミンを含むまたはそれに結合している低分子)を含み、それにより、アシル供与体グルタミン含有タグまたは露出した/アクセス可能な/反応性の内因性グルタミンを経由して、Fc含有またはFab含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲートしているアミン供与剤と、改変されたFc含有ポリペプチドコンジュゲートの、安定かつ均質な集団を形成する。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願第PCT/IB2011/054899号において記述されている通りにコンジュゲートされていてよく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物と、アシル供与体グルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで改変されて反応性になったFc含有またはFab含有ポリペプチドとの、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によるコンジュゲーションを容易にするために、ZはNH2である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アシル供与体グルタミン含有タグ(例えば、Gln含有ペプチドタグまたはQ−タグ)または内因性グルタミンで改変されて反応性になった(すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシル供与体として共有結合を形成する能力)Fc含有またはFab含有ポリペプチドと、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によって(例えば、ポリペプチド上での、アミノ酸欠失、挿入、置換、突然変異、またはそれらの任意の組合せを介して)、共有結合的に架橋することができ、但し、本発明の化合物は、アミン供与剤(例えば、反応性アミンを含むまたはそれに結合している低分子)を含み、それにより、アシル供与体グルタミン含有タグまたは露出した/アクセス可能な/反応性の内因性グルタミンを経由して、Fc含有またはFab含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲートしているアミン供与剤と、改変されたFc含有ポリペプチドコンジュゲートの、安定かつ均質な集団を形成する。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願第PCT/IB2011/054899号において記述されている通りにコンジュゲートされていてよく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物と、アシル供与体グルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで改変されて反応性になったFc含有またはFab含有ポリペプチドとの、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によるコンジュゲーションを容易にするために、ZはNH2である。
ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域とのコンジュゲーション
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域(CLκ)のK188(カバットに従う完全軽鎖番号付け)の側鎖と共有結合することができる。例えば、本発明の化合物は、米国特許出願第13/180,204号において記述されている通りにコンジュゲートされてよく、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、K188 CLκとのコンジュゲーションを容易にするために、Zは、
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域(CLκ)のK188(カバットに従う完全軽鎖番号付け)の側鎖と共有結合することができる。例えば、本発明の化合物は、米国特許出願第13/180,204号において記述されている通りにコンジュゲートされてよく、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、K188 CLκとのコンジュゲーションを容易にするために、Zは、
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体(またはその抗原結合部分)と共有結合的にコンジュゲートしている本発明の化合物を含む組成物を提供し、ここで、該組成物中の本発明の化合物の少なくとも約50%、または少なくとも約60%、または少なくとも約70%、または少なくとも約80%、または少なくとも約90%は、K188CLκで抗体またはその抗原結合部分とコンジュゲートしている。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルドラーゼ抗体等の触媒抗体またはその抗原結合部分の組合せ部位とコンジュゲートしていてよい。アルドラーゼ抗体は、(例えばコンジュゲーションによって)重荷から解放されると、脂肪族ケトン供与体とアルデヒドアクセプターとの間のアルドール付加反応を触媒する、組合せ部位部分を含有する。米国特許出願公開第US2006/205670号の内容、特に、リンカーについて記述した78〜118頁、ならびに抗体、有用な断片、変異体およびその修飾、h38C2、組合せ部位および相補性(complimentary)決定領域(CDR)、ならびに関連する抗体テクノロジーついて記述した段落[0153]〜[0233]は、参照により本明細書に組み込まれる。用語「組合せ部位」は、抗原結合に関与するCDRおよび隣接するフレームワーク残基を含む。
組成物および投与の方法
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、組成物は、獣医学的またはヒト投与に好適である。
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、組成物は、獣医学的またはヒト投与に好適である。
本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与することを可能にする任意の形態であってよい。例えば、組成物は、固体または液体の形態であってよい。典型的な投与経路は、非経口、眼内および腫瘍内を含むがこれらに限定されない。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技術を含む。一態様において、組成物は非経口的に投与される。具体的な実施形態において、組成物は静脈内に投与される。
医薬組成物は、患者への組成物の投与時に、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートをバイオアベイラブルにできるように製剤化され得る。組成物は、1つまたは複数の投薬量単位の形態をとることができ、ここで、例えば、錠剤は単一投薬単位であってよく、液体形態の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの容器は、複数の投薬量単位を収容することができる。
医薬組成物を調製する際に使用される材料は、使用される量では非毒性であることができる。医薬組成物中における活性成分の最適投薬量は、様々な要因によって決まることが、当業者には明白であろう。関連要因は、動物の種類(例えば、ヒト)、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの特定の形態、投与様式、ならびに用いられる組成物を含むがこれらに限定されない。
薬学的に許容できる担体またはビヒクルは、固体であっても微粒子であってもよいため、組成物は、例えば錠剤または散剤形態である。担体は液体であってよい。加えて、担体は微粒子であってよい。
組成物は、液体、例えば、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。注射による投与用の組成物中に、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の1つまたは複数も含まれていてよい。
液体組成物は、液剤、懸濁剤または他の類似の形態のいずれであるかにかかわらず、下記の1つまたは複数も含んでいてよい:注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム等の無菌賦形剤、溶媒または懸濁化媒質として役立つことができる合成モノまたはジグリセリド(digylcerides)等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩またはアミノ酸等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張性の調整のための作用物質。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料製の、アンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入されていてよい。生理食塩水は、例示的なアジュバントである。注射用組成物は、好ましくは無菌である。
特定の障害または状態の治療において有効な本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの量は、該障害または状態の性質によって決まることになり、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適投薬量範囲を同定するのを支援するために、インビトロまたはインビボアッセイを用いてもよい。組成物において用いられる正確な用量は、投与経路および疾患または障害の重篤度に応じても決まることになり、医師の判断および各患者の状況に従って決められるべきである。
組成物は、好適な投薬量が取得されるような有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートを含む。典型的には、この量は、組成物の少なくとも約0.01重量%の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートである。例示的な実施形態において、医薬組成物は、非経口投薬量単位が、約0.01重量%から約2重量%の量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートを含有するように調製される。
静脈内投与では、組成物は、患者の体重1kg当たり約0.01から約100mgまでの本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートを含み得る。一態様において、組成物は、患者の体重1kg当たり約1から約100mgまでの本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートを含み得る。別の態様において、投与される量は、体重1kg当たり約0.1から約25mgまでの範囲の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートとなる。
概して、患者に投与される本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの投薬量は、典型的には、患者の体重1kg当たり約0.01mgから約20mgである。一態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重1kg当たり約0.01mgから約10mgの間である。別の態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重1kg当たり約0.1mgから約10mgの間である。また別の態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重1kg当たり約0.1mgから約5mgの間である。また別の態様において、投与される投薬量は、患者の体重1kg当たり約0.1mgから約3mgの間である。また別の態様において、投与される投薬量は、患者の体重1kg当たり約1mgから約3mgの間である。
本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、任意の好都合な経路によって、例えば注入またはボーラス注射によって投与され得る。投与は全身であっても局所的であってもよい。例えば、リポソーム、微粒子(mieroparticles)、マイクロカプセル、カプセル中への封入等、種々の送達系が公知であり、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートを投与するために使用され得る。ある特定の実施形態において、1つを超える本発明の化合物(ompound)および/またはその抗体薬物コンジュゲートが患者に投与される。
具体的な実施形態において、1つまたは複数の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートを、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものとしてではないが、外科手術中における局所注入によって;局所適用、例えば、外科手術後の創傷包帯と併せて;注射によって;カテーテルを利用して;または、移植片であって、シラスティック(sialastic)膜等の膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質またはゼラチン状材料のものである移植片を利用して、実現され得る。一実施形態において、投与は、がん、腫瘍または新生物もしくは新生物発生前の組織の部位(または元部位)における直接注射によるものであってよい。別の実施形態において、投与は、自己免疫疾患の徴候の部位(または元部位)における直接注射によるものであってよい。
また別の実施形態において、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、ポンプ等であるがこれらに限定されない制御放出系で送達することができ、または種々のポリマー性材料を使用することができる。また別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの標的、例えば肝臓に近接して置くことができ、故に、全身用量のごく一部しか必要としない(例えば、上記のGoodson、Medical Applications of Controlled Release、第2巻、115〜138頁(1984)を参照)。Langerによる総説(Science 249:1527〜1533(1990))において論じられている他の制御放出系を使用してよい。
用語「担体」は、化合物またはその抗体薬物コンジュゲートとともに投与される賦形剤、アジュバントまたは添加剤を指す。そのような医薬担体は、水、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の液体であってよい。担体は、食塩水等であってよい。加えて、助剤、安定化剤および他の作用物質を使用してよい。一実施形態において、患者に投与される際、化合物またはコンジュゲートおよび薬学的に許容できる担体は、無菌である。化合物またはコンジュゲートが静脈内に投与される場合、水は例示的な担体である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、特に注射溶液のための液体担体として用いることもできる。本発明の組成物は、所望ならば、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含有してもよい。
本発明の組成物は、液剤、ペレット剤、散剤、持続放出製剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態をとることができる。好適な医薬担体の他の例は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、E.W.Martin著において記述されている。
ある実施形態において、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、日常的な手順に従い、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合する医薬組成物として製剤化される。典型的には、静脈内投与用の担体またはビヒクルは、無菌等張緩衝水溶液である。必要ならば、組成物は、溶解補助剤も含んでよい。静脈内投与用の組成物は、注射部位の痛みを和らげるために、リグノカイン等の局部麻酔薬を含んでいてもよい。概して、成分は、別個にまたは単位剤形中に一緒に混合してのいずれかで、例えば、活性剤の分量を指示するアンプルまたはサシェ等の密閉容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートが注入によって投与される場合、例えば、無菌医薬品等級水または食塩水を含有する注入ボトルで分注され得る。本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートが注射によって投与される場合、無菌注射用水または食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合され得るように設けられていてよい。
組成物は、固体または液体投薬量単位の物理的形態を修飾する種々の材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。代替として、活性成分は、ゼラチンカプセル剤に入れられてよい。
固体または液体形態のいずれであるかにかかわらず、本発明の組成物は、がんの治療において使用される薬理学的作用物質を含み得る。
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの治療的(Therapeutics)使用
本発明の別の態様は、がんを治療するために、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
本発明の別の態様は、がんを治療するために、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、腫瘍もしくはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす腫瘍細胞もしくはがん細胞の繁殖を阻害するため、または患者においてがんを治療するために有用である。本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、したがって、動物のがんの治療のための様々な状況において使用され得る。前記コンジュゲートは、本発明の化合物を腫瘍細胞またはがん細胞へ送達するために使用することができる。理論に縛られることなく、一実施形態において、コンジュゲートの抗体は、がん細胞または腫瘍細胞関連抗原と結合または会合し、コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスまたは他の内在化機構を経由して腫瘍細胞またはがん細胞内に取り込まれる(内在化する)ことができる。抗原は、腫瘍細胞もしくはがん細胞に結合していてもよく、または腫瘍細胞もしくはがん細胞に会合した細胞外マトリックスタンパク質であってもよい。ある特定の実施形態において、一旦細胞内へ入ると、1つまたは複数の特定のペプチド配列が、1つまたは複数の腫瘍細胞またはがん細胞関連プロテアーゼによって酵素的にまたは加水分解的に開裂され、コンジュゲートからの本発明の化合物の放出をもたらす。次いで、放出された本発明の化合物は、細胞内を自由に移動し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘導する。コンジュゲートを細胞内プロテアーゼによって開裂して、本発明の化合物を放出することもできる。代替的な実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍細胞またはがん細胞の外側でコンジュゲートから開裂され、本発明の化合物はその後、細胞に浸透する。
ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、コンジュゲーション特異的腫瘍またはがん薬物標的化を提供し、故に、本発明の化合物の一般毒性を低減させる。
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞と結合する。
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞またはがん細胞抗原と結合する。
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に会合した細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞またはがん細胞抗原と結合する。
特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対する抗体単位の特異性は、最も有効に治療される腫瘍またはがんを決定するために重要となり得る。
本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートで治療することができる特定の種類のがんは、膀胱、乳房、頸部、結腸、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚、胃および精巣の癌;ならびに白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない血液のがんを含むがこれらに限定されない。
がんのための集学的療法。腫瘍、転移、または制御されない細胞成長を特徴とする他の疾患もしくは障害を含むがこれらに限定されないがんは、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの投与によって治療または阻害することができる。
他の実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートおよび化学療法剤を投与するステップを含む、がんを治療するための方法が提供される。一実施形態において、化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが分かっていないものである。別の実施形態において、化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが分かっているものである。本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、がんの治療として、外科手術も経た患者に投与され得る。
いくつかの実施形態において、患者は、放射線療法等のさらなる治療も受ける。具体的な実施形態において、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、化学療法剤と、または放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態において、化学療法剤または放射線療法は、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの投与の前または後に投与される。
化学療法剤は、一連のセッションにわたって投与され得る。ケア化学療法剤の標準等の化学療法剤のいずれか1つまたは組合せを投与してよい。
加えて、本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートによるがんの治療方法は、化学療法または放射線療法が、治療されている対象にとって毒性が強過ぎる、例えば、許容できないまたは耐え難い副作用をもたらすと判明しているまたは判明し得る場合に、化学療法または放射線療法の代替として提供される。治療されている患者は、どの治療が許容できるまたは耐えられると判明しているかに応じて、外科手術、放射線療法または化学療法等の別のがん治療で治療されていてよい。
本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートは、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されないある特定のがんの治療のため等、インビトロまたはエクスビボ方式で使用することもでき、そのような治療は、自家幹細胞移植を伴う。これは、多段階プロセスを伴うことができ、該プロセスでは、動物の自家造血幹細胞が採取され、すべてのがん細胞のものがパージされ、次いで、動物の残った脊髄細胞集団が、高線量放射線療法が付随するまたは付随しない高用量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートの投与を介して根絶され、幹細胞移植片が動物に注入して戻される。次いで、支持ケアが提供され、その間に、骨髄機能が修復され、患者が回復する。
下記の実施例において本発明をさらに記述するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
ペイロードおよびリンカーペイロードの例示
ペイロードおよびリンカーペイロードの例示
化合物2は、市販されている公知の化合物であり、PCT国際出願第2005112919号、2005年12月1日を参照されたい。
tert−ブチル(S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(3)の調製:THF(250mL)中のtert−ブチル(S)−5−(ベンジルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(4g、9mmol)の溶液に、Pd−C(0.7g)を40℃で添加した。次いで、HCOONH4水溶液(9.5mL、25%)を小分けにして添加し、反応混合物を40℃で1時間にわたって攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物を酢酸エチル(ethyl acetae)(250mL)に溶解し、H2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、3を灰色固体(2.9g、90%)として得た。
(S)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−オール(4)の調製:3(820mg、2.46mmol)を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中4M HCl(36mL、140mmol)を添加した。反応物を室温で攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、真空(ベルトポンプ)下に置いて、4(684mg、100%)を灰色固体として提供した。
tert−ブチル(S)−5−アセトキシ−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(5)の調製:塩化アセチル(0.1mL、1.4mmol)を、CH2Cl2(6mL)中の(S)−tert−ブチル1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−カルボキシレート[3](230mg、0.7mmol)の溶液に0℃で、続いて、ピリジン(0.11mL、1.4mmol)を添加した。混合物を、0℃で2分間、次いで、室温で1時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcおよび水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、5を薄黄色固体(235mg、91%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 398.3 [M + H].
(S)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート(6)の調製:(S)−tert−ブチル−5−アセトキシ−1−(クロロメチル)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−カルボキシレート(375mg、0.998mM)を含有する丸底フラスコに、10mLのジオキサン中4M HCl(40mM)を添加した。反応物を室温で攪拌させ、次いで、溶媒を真空で除去して、6(312mg、100%)を提供した。
tert−ブチル−(1S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−8−メチル−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−カルボキシレート(8)の調製(Preparatoin)。0℃の200mLのTHF中の7(J.Am.Chem.Soc.1987、109、6837〜6838を参照)(12.2g、28.6mmol)の攪拌溶液に、パラジウム10wt.%炭素(4g)を添加し、続いて、30mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で約90分間にわたって攪拌させた。反応物をエーテルで希釈し、続いて、硫酸ナトリウムを添加した。反応物を薄いセライトのパッドに通して濾過し、次いで、これをエーテルで2回洗浄した。有機物を合わせ、次いで、縮小した後、真空下に置いて、7(9.65g、定量的)を薄灰色固体として産出した。LC-MS (プロトコールB): m/z 337.2 [M+H]+,
保持時間 = 1.81分.
保持時間 = 1.81分.
(S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−オールの調製
保持時間 = 1.93分.
ステップ2:(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−イルアセテート塩酸塩(189)の合成。10(606mg、1.60mmol)を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中4M HCl(24mL、96mmol)を添加した。反応物を室温で90分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空下に置いて、11(589mg、定量的)を薄緑色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 279.1 [M+H]+,
保持時間 = 0.72分.
保持時間 = 0.72分.
一般的手順A:0℃の、THF、ジクロロメタン、または両方の混合物中の、一または二酸の攪拌溶液に、塩化オキサリル(1〜2.5当量)、続いて、触媒量のDMFを添加した。反応物を0℃で数分間にわたって攪拌させた後、室温に加温させ、次いで、室温で30分から数時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物を真空で濃縮した。いくつかの事例において、次いで、粗材料を、ヘプタンまたは他の関連溶媒と、1から数回共沸させた。次いで、粗材料を高真空で乾燥させた後、次のステップにおいて使用した。
一般的手順B:0℃の、THF、ジクロロメタン、または両方の混合物(またはいくつかの事例において、他の関連溶媒)中の、アミン(2〜2.5当量)の攪拌溶液に、酸塩化物または二酸塩化物、続いて、ピリジン(3〜6当量)、トリエチルアミン(3〜6当量)または他の関連塩基(3〜6当量)を添加した。反応物を0℃で数秒から数分間にわたって攪拌させた後、室温に加温させ、次いで、室温で10分から数時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物を真空で(in vacou)濃縮した。いくつかの事例において、次いで、粗材料を、ヘプタンまたは他の関連溶媒と、1から数回共沸させた。ほとんどの事例において、次いで、粗材料を、シリカクロマトグラフィーまたは中圧逆相C18クロマトグラフィー等の記述されている方法によって精製した。
(S)−フラン−2,5−ジイルビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(13)の調製
(d), 7.95 (s), 7.88 (d), 7.55 (t), 7.50 (s), 7.40 (t), 4.78 (m), 4.58 (d), 4.25
(s), 4.02 (d), 3.92 (m).
(S)−((1R,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(16)の調製
ステップ2:上記の化合物15をDMF(2ml)に0℃で溶解し、(S)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−オールHCl塩(4、25mg、0.093mmol)、続いて、ピリジン(0.029mL、0.36mmol)を添加した。混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。DMFを減圧下で除去し、残留物を、MeOH/DCM(0〜20%)を使用するISCOによって精製して、生成物16を暗青色固体(8.5mg、31%)として得た。LC-MS: m/z 603.4 [M + H], 保持時間 = 1.03分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.36 (s), 8.09
(d), 8.03 (s), 7.80 (t), 7.53 (t), 7.33 (t), 4.44 (m), 4.33 (d), 4.18 (s), 4.02
(m), 3.85 (m), 2.88 (m), 2.04 - 1.90 (m), 1.74 (q), 1.52 - 1.45 (m).
(d), 8.03 (s), 7.80 (t), 7.53 (t), 7.33 (t), 4.44 (m), 4.33 (d), 4.18 (s), 4.02
(m), 3.85 (m), 2.88 (m), 2.04 - 1.90 (m), 1.74 (q), 1.52 - 1.45 (m).
(S)−ピリジン−2,6−ジイルビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(18)の調製
(t), 8.13 (d), 8.02 (s), 7.82 (d), 7.52 (t), 7.38 (t), 4.63 (s), 4.19 -4.10
(m), 3.96 (m), 3.84 (m).
(S)−1,3−フェニレンビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)[20]の調製
δ 10.47 (s), 8.13 (d), 7.96 (s), 7.84 (d), 7.72 (t), 7.52 (t), 7.37 (t), 4.44
(s), 4.08 (s), 3.97 (s), 3.86 (s).
(S)−3,3’−チオビス(1−((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)プロパン−1−オン)(23)の調製
ステップ2:上記の化合物22をDMF(2ml)に0℃で溶解し、(S)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−オールHCl塩(6)(25mg、0.09mmol)、続いて、ピリジン(0.022mL、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。DMFを減圧下で除去し、残留物を、MeOH/DCM(0〜10%)を使用するISCOによって精製して、生成物23をオフホワイトの固体(15mg、50%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 609.1 [M + H], 保持時間 = 1.0分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.36 (s), 8.09 (d), 7.99 (s), 7.79 (d), 7.50 (t), 7.33 (t), 4.37 (m), 4.19
(m), 3.99 (d), 3.82 (m), 2.90 -2.82 (m).
δ 10.36 (s), 8.09 (d), 7.99 (s), 7.79 (d), 7.50 (t), 7.33 (t), 4.37 (m), 4.19
(m), 3.99 (d), 3.82 (m), 2.90 -2.82 (m).
(S)−ピリジン−3,5−ジイルビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(26)の調製
ステップ2;上記の固体25をDMF(0.2mL)に溶解し、溶液を、DMF(1mL)中の(S)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−オールHCl塩(4)(25mg、0.09mmol)の溶液に、続いて、ピリジン(0.02mL、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を、ISCO(MeOH/DCM=0〜10%)を使用することによって精製して、生成物26を灰色固体(20mg、80%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 598.1 [M + H], 保持時間 = 0.95分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.55 (s), 9.00 (s), 8.2 (s), 7.97 (s), 7.84 (d), 7.53 (t), 7.36 (t), 4.50
(s), 4.10 (s), 3.98 (s), 3.86 (s).
δ 10.55 (s), 9.00 (s), 8.2 (s), 7.97 (s), 7.84 (d), 7.53 (t), 7.36 (t), 4.50
(s), 4.10 (s), 3.98 (s), 3.86 (s).
(S)−チオフェン−2,5−ジイルビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(29)および(S)−5−(1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボン酸(30)の調製
(S)−チオフェン−2,5−ジイルビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(29)を黄色固体(60mg、52%)として。LC-MS (プロトコールB): m/z 603.0 [M + H], 保持時間 = 1.99分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.48 (s), 8.14 (d), 7.86 (m), 7.55 (t), 7.40 (t), 4.78 (t), 4.44 (d), 4.23
(s), 4.03 (d), 3.91 (m).
(S)−5−(1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボン酸(30)を緑色固体(23mg、31%)として。LC-MS (プロトコールB): m/z 388.1 [M + H], 保持時間 = 0.82分. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4),
δ 8.23 (d), 7.82 (m), 7.71 (s), 7.55 (t), 7.40 (t), 4.64 (m), 4.53 (d), 4.15
(t), 4.01 (dd), 3.74 (m).
(S)−(1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(32)の調製
δ 11.66 (s), 10.44 (s), 8.13 (d), 7.92 (s), 7.86 (d), 7.55 (t), 7.38 (t), 5.76
(s), 4.71 (t), 4.44 (d), 4.22 (s), 4.03 (d), 3.88 (m).
(S)−チオフェン−2,4−ジイルビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(35)の調製
ステップ2:(S)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−オール[4](81mg、HCl塩、0.3mmol)をTHF(3mL)に溶解し、Et3N(0.125mL、0.9mmol)を0℃で、続いて、CH2Cl2(1mL)中のチオフェン−2,4−ジカルボニルジクロリド(24、31.4mg、0.15mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で5分間にわたって攪拌し、次いで、室温で2時間にわたって攪拌した。反応混合物を縮小し、残留物をMeOHで処理し、得られた黄色固体を濾過によって収集して、粗生成物を得た。粗製物をGilson HPLC(ACN/水、0.02%TFA)によって精製して、生成物35を黄色固体(40mg、44%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 603.3 [M + H], 保持時間 = 1.96分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 10.46 (d), 8.41 (s), 8.13 (d), 8.05 (s), 7.87 (t), 7.54 (t), 7.39 (m), 4.81
(t), 4.61 (s), 4.46(d), 4.21 (m), 4.18 (m), 4.00 (m), 3.98 - 3.86 (m).
δ 10.46 (d), 8.41 (s), 8.13 (d), 8.05 (s), 7.87 (t), 7.54 (t), 7.39 (m), 4.81
(t), 4.61 (s), 4.46(d), 4.21 (m), 4.18 (m), 4.00 (m), 3.98 - 3.86 (m).
(S)−(1−メチル−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)メタノン)(38)の調製
ステップ2:上記の化合物37をTHF(2ml)に0℃で溶解し、(S)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−オールHCl塩[4](65mg、0.24mmol)、続いて、Et3N(0.1mL、0.71mmol)を添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で1時間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をGilson HPLC(0.02%TFA)によって精製して、生成物38をオフホワイトの固体(31mg、44%)として得た。LC-MS: m/z 600.5 [M + H], 保持時間 = 1.04分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.44 (s), 8.13
(d), 7.84 (d), 7.75 (s), 7.53 (t), 7.38 (t), 6.78 (s), 4.60 (t), 4.30 (d), 4.08
(s), 4.02 (d), 3.9 (s), 3.87 (d).
(d), 7.84 (d), 7.75 (s), 7.53 (t), 7.38 (t), 6.78 (s), 4.60 (t), 4.30 (d), 4.08
(s), 4.02 (d), 3.9 (s), 3.87 (d).
3−アミノ−1,5−ビス−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−エンゾ[e]インドール−3−イル)−ペンタン−1,5−ジオン(40)の調製
ステップ2:窒素下、10mLのテトラヒドロフラン中の、39、{3−((S)−5−ベンジルオキシ−1−クロロメチル−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−1−[2−((S)−5−ベンジルオキシ−1−クロロメチル−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−2−オキソ−エチル]−3−オキソ−ロピル(ropyl)}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(92mg、0.104mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(16mg、0.15mmol)を添加し、続いて、1mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で5時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、2mLの1M HCl(水溶液)を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、40を白色固体(52mg、51%)として生じさせた。LC-MS (プロトコールB): m/z 578 [M+H+], 保持時間 = 1.42分.
3−(3−アミノ−フェニル)−1,5−ビス−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−ペンタン−1,5−ジオン(44)の調製
ステップ2:15mLのジクロロメタン中の2(124mg、0.344mmol)を含有する丸底フラスコ内に、3−(3−ニトロ−フェニル)−ペンタンジオイルジクロリド(42)(42mg、0.172mmol)を添加した。次いで、トリエチルアミン(0.08mL)を添加し、系を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び25mLのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。粗固体をEtOAc中10%MeOHに溶かし、白色固体を濾過して、所望生成物43(120mg、0.172mmol、80%)を得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 864 [M+H+], 保持時間 = 2.75分.
ステップ3:窒素下、10mLのテトラヒドロフラン中の43(85mg、0.098mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(16mg、0.15mmol)を添加し、続いて、2mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で5時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、2mLの1M HCl(水溶液)を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、(44)を白色固体(35mg、52%)として生じさせた。LC-MS: m/z 654 [M+H+], 保持時間 =
1.93分.
1.93分.
3−(4−アミノ−フェニル)−1,5−ビス−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−ペンタン−1,5−ジオン48の調製
ビスメタノリシス生成物について]. 保持時間 =
1.38分. (7)(公知の市販品および文献:Tetrahedron、63(39)、9741〜9745;2007
ステップ2:15mLのジクロロメタン中の2(111mg、0.344mmol)を含有する丸底フラスコ内に、3−(4−ニトロ−フェニル)−ペンタンジオイルジクロリド(46)(50mg、0.172mmol)を添加した。次いで、トリエチルアミン(0.144mL)を添加し、系を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び25mLのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。粗固体をEtOAc中10%MeOHに溶かし、白色固体を濾過して、所望生成物(47)(101mg、0.115mmol、68%)を得た。LC-MS: m/z 864 [M+H+], 保持時間 =
2.72分.
2.72分.
ステップ3:(10)。窒素下、10mLのテトラヒドロフラン中の(47)、3−(4−ニトロ−フェニル)−1,5−ビス−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−ペンタン−1,5−ジオン(90mg、0.1mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(17mg、0.16mmol)を添加し、続いて、1mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で5時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、2mLの1M HCl(水溶液)を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、48を白色固体(44mg、61%)として生じさせた。LC-MS: m/z 654 [M+H+], 保持時間 =
1.73分.
1.73分.
酢酸(S)−3−{2−[2−((S)−5−アセトキシ−1−クロロメチル−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−アセチル}−1−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−lエステル(53)の調製
ステップ2:5mLのジクロロメタン中の2(76mg、0.21mmol)を含有する丸底フラスコ内に、50(41mg、0.105mmol)を添加した。次いで、トリエチルアミン(0.088mL)を添加し、系を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び25mLのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜75%酢酸エチル)、(51)(91mg、90%)を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 966 [M+H+], 保持時間 =
2.91分.
2.91分.
ステップ3:窒素下、10mLのテトラヒドロフラン中の51(40mg、0.041mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(10mg、0.09mmol)を添加し、続いて、1mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で5時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、塩化アセチル(1mL)を添加し、次いで、反応物を真空で濃縮した。残留物を再び15mLのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、(52)(27mg、76%)を白色固体として生成した。LC-MS: m/z 870 [M+H+], 保持時間 =
2.51分.
2.51分.
ステップ4:52(25mg、0.29mmol)を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、5mLのジクロロメタンおよび5mLのジエチルアミンを添加した。溶液を3時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、50%ジクロロメタンおよびヘプタンに溶かし、再度真空で濃縮した。これを3回繰り返した。粗固体を50%テトラヒドロフランおよび1M HCl(水溶液)に溶かした。白色固体をエーテルに溶かし、濾過して、(15)を白色固体(14mg、70%)として生じさせた。LC-MS: m/z 648 [M+H+], 保持時間 =
1.78分.
1.78分.
3−(4−アミノ−フェニル)−N,N−ビス−[2−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−2−オキソ−エチル]−プロピオンアミド(56)の調製
2.26分.
ステップ2:5mLの無水ジクロロメタン中の54(100mg、0.134mmol)を含有する、N2でパージした丸底フラスコ内に、3−[4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−フェニル]−プロピオン酸(52mg、0.134mmol)を添加した。この溶液に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(52mg、0.134mmol)およびトリエチルアミン(0.05mL)を添加した。反応混合物を3時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗残留物とした。残留物を再び25mLのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、(55)(130mg、87%)を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 1113 [M+H+], 保持時間 =
2.771分.
2.771分.
ステップ3:窒素下、10mLのテトラヒドロフラン中の55(115mg、0.103mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(10mg、0.1mmol)を添加し、続いて、1mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で5時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、2mLの1M HCl(水溶液)を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、(56)を白色固体(26mg、34%)として生じさせた。LC-MS: m/z 711 [M+H+], 保持時間 = 1.6分.
[(S)−1−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−4−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−4−オキソ−ブチル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル60の調製
2.84分.
ステップ2:窒素下、10mLのテトラヒドロフラン中の(59)(250mg、0.255mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(64mg、12.8mmol)を添加し、続いて、2.1mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で30分間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、(60)(121mg、59%)を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 800 [M+H+], 保持時間 =
2.25分.
2.25分.
(S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−カルボン酸[3−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−アミド(31)の調製。(65)の攪拌溶液
2.11分. NMR実行
ステップ2:62(230mg、0.493mmol)を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、5mLのテトラヒドロフラン中の5mLの1M HCl(水溶液)を添加した。溶液を70℃で3時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ヘプタン中50%ジクロロメタンに溶かし、真空で濃縮した。これを3回繰り返して、濃縮すると、(63)(180mg、83%)を白色固体として生じさせた。LC-MS: m/z 439 [M+H+], 保持時間 =
1.83分.
1.83分.
ステップ3:5mLの無水DCM中の(63)(110mg、0.250mmol)を含有する、N2でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル(0.250mmol、0.02mL)を添加した。この溶液に、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を3時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、粗残留物とした。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶かし、10mLのジクロロメタン中の2(90mg、0.250mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL)を含有する丸底フラスコに滴下添加した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び15mLのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、(64)(80g、43%)を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 744 [M+H+], 保持時間 =
2.60分.
2.60分.
ステップ4:窒素下、10mLのテトラヒドロフラン中の64(75mg、0.100mmol)を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(25mg、0.24mmol)を添加し、続いて、1mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で5時間にわたって攪拌させた。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、2mLの1M HCl(水溶液)を添加し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、65を白色固体(15mg、26%)として生じさせた。LC-MS: m/z 564 [M+H+], 保持時間 =
1.88分.
1.88分.
(1S,1’S)−3,3’−(1H−ピロール−2,5−ジカルボニル)ビス(1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5,3−ジイル)ジアセテート[68]の調製
ステップ2:これをTHF(12mL)に0℃で溶解し、1H−ピロール−2,5−ジカルボニルジクロリド(33、ステップ2から)、続いて、Et3N(0.28mL)を添加した。混合物を、0℃で5分間、室温で3時間にわたって攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をMeOHで処理して、灰色固体を得た。固体を濾過によって収集して、粗生成物を灰色固体として得た。粗製物をGilson HPLC(ACN/水、0.02%TFA)によって精製して、純粋な生成物(1S,1’S)−3,3’−(1H−ピロール−2,5−ジカルボニル)ビス(1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5,3−ジイル)ジアセテートをオフホワイトの固体(34、60mg、30%)として得た。LC-MS: m/z 670.4 [M + H], 保持時間 = 2.20分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.77 (s), 8.17
(s), 8.06 (d), 7.92 (d), 7.65 (t), 7.52 (t), 4.80 (t), 4.5 (d), 4.41 (s), 4.10
(d), 4.02 (m), 2.10 (s).
(s), 8.06 (d), 7.92 (d), 7.65 (t), 7.52 (t), 4.80 (t), 4.5 (d), 4.41 (s), 4.10
(d), 4.02 (m), 2.10 (s).
(1S,1’S)−3,3’−(チアゾール−2,5−ジカルボニル)ビス(1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5,3−ジイル)ジアセテート[71]の調製
ステップ2:黄色固体5をTHF(3mL)に懸濁し、ステップ2からの酸塩化物、続いて、Et3N(0.05mL、0.4mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で1時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をGilson HPLCによって精製して、所望化合物71を黄色固体(3.6mg、3.9%)として得た。LC-MS: m/z 688.5 [M + H], 保持時間 = 2.27分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.81 (s), 8.41
(s), 8.27 (s), 8.16 (m), 8.04 (m), 7.74 (m), 7.64 (m), 5.25 (d), 4.94 (q), 4.53
(m), 4.21 - 4.08 (m), 2.63 (s).
(s), 8.27 (s), 8.16 (m), 8.04 (m), 7.74 (m), 7.64 (m), 5.25 (d), 4.94 (q), 4.53
(m), 4.21 - 4.08 (m), 2.63 (s).
酢酸(S)−3−[5−((S)−5−アセトキシ−1−クロロメチル−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルエステル(74)の調製
2.21分.
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1,4−ジイルビス[カルボニル(1S)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3,5−ジイル]ジアセテート79の調製
δ 7.81-7.79 (d, 2H), 7.72-7.71 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H),
4.35-4.33-7.33 (d, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 2.28-2.26 (d, 4H), 1.93-1.91 (d,
2H).
ステップ2:76(90mg、0.40mmol)、塩化オキサリル(0.033mL、0.39mmol)、THF(8mL)および1滴のDMFを使用する一般的手順Aに準拠し、77をオフホワイトの固体(79mg、定量的)として調製した。粗製物77を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
ステップ3:6(103mg、0.331mmol)、77(70mg、0.16mmol)、ピリジン(0.051mL、0.63mmol)およびTHF(12mL)を使用する一般的手順Bに準拠し、粗材料を調製した。反応物を真空で濃縮し、DMSOに溶解し、12gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)に注入した。材料を、中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中30%から95%アセトニトリル)によって精製した。ジーンバックを使用して適切な試験管を濃縮して、78(23mg、16%)を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 922.0 [M+H]+,
保持時間 = 2.59分.
保持時間 = 2.59分.
ステップ4:1.0mLのDMF中の78(17.9mg、0.019mmol)の攪拌溶液に、DMAP(47.4mg、0.388mmol)を添加した。反応物を室温で約60分間にわたって攪拌させた。粗反応物を5gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)に注入した。材料を、中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中30%から95%アセトニトリル)によって精製した。ジーンバックを使用して適切な試験管を濃縮して、79(6.1mg、39%)を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 700.1 [M+H]+,
保持時間 = 1.47分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26-10.17 (m, 2H), 8.28-8.24 (m, 2H),
8.11-8.06 (d, 2H), 8.00-7.95 (d, 2H), 7.71-7.64 (t, 2H), 7.60-7.53 (t, 2H),
4.56-4.37 (m, 6H), 4.18-4.05 (m, 4H),2.83-2.59 (m, 8H), 2.49-2.37 (m, 6H).
保持時間 = 1.47分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26-10.17 (m, 2H), 8.28-8.24 (m, 2H),
8.11-8.06 (d, 2H), 8.00-7.95 (d, 2H), 7.71-7.64 (t, 2H), 7.60-7.53 (t, 2H),
4.56-4.37 (m, 6H), 4.18-4.05 (m, 4H),2.83-2.59 (m, 8H), 2.49-2.37 (m, 6H).
(1S,4S)−ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1,4−ジイルビス[カルボニル(1S)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3,5−ジイル]ジアセテート82の調製
ステップ2:6(106mg、0.338mmol)、81(35mg、0.17mmol)、ピリジン(0.0545mL、0.676mmol)およびTHF(8mL)を使用する一般的手順B、ならびに中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から75%アセトニトリル)を使用する精製に準拠し、82(52mg、45%)を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 685.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.16分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 2H), 8.03-7.99 (d, 2H), 7.92-7.87
(d, 2H), 7.63-7.57 (t, 2H), 7.51-7.44 (t, 2H), 4.47-4.25 (m, 6H), 4.13-3.98 (m,
4H), 2.47 (s, 6H), 2.27-2.07 (m, 8H).
保持時間 = 2.16分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 2H), 8.03-7.99 (d, 2H), 7.92-7.87
(d, 2H), 7.63-7.57 (t, 2H), 7.51-7.44 (t, 2H), 4.47-4.25 (m, 6H), 4.13-3.98 (m,
4H), 2.47 (s, 6H), 2.27-2.07 (m, 8H).
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジイルビス[カルボニル(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3,5(2H)−ジイル]ジアセテート85の調製
ステップ2:189(50.9mg、0.145mmol)、84(17.0mg、0.0723mmol)、ピリジン(0.0233mL、0.289mmol)およびTHF(4mL)を使用する一般的手順B、ならびに中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から75%アセトニトリル)を使用する精製に準拠し、85(21.6mg、32%)を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 719.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.27分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.19 (s, 2H),
4.68-4.62 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H),
2.42-2.32 (m, 12H), 2.12-1.96 (m, 12H).
保持時間 = 2.27分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.19 (s, 2H),
4.68-4.62 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H),
2.42-2.32 (m, 12H), 2.12-1.96 (m, 12H).
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1,4−ジイルビス[カルボニル(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3,5(2H)−ジイル]ジアセテート88の調製
ステップ2:189(54.1mg、0.154mmol)、87(17.0mg、0.0769mmol)、ピリジン(0.0248mL、0.308mmol)およびTHF(4mL)を使用する一般的手順B、ならびに中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から75%アセトニトリル)を使用する精製に準拠し、88(13.6mg、19%)を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 705.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.32分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.19 (s, 2H),
4.50-4.45 (d, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H),
3.65-3.58 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 12H), 2.22-2.03 (m, 10H).
保持時間 = 2.32分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.19 (s, 2H),
4.50-4.45 (d, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H),
3.65-3.58 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 12H), 2.22-2.03 (m, 10H).
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルビス[カルボニル(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3,5(2H)−ジイル]ジアセテート91の調製
ステップ2:189(142mg、0.404mmol)、90(39mg、0.20mmol)、ピリジン(0.065mL、0.81mmol)およびTHF(12mL)を使用する一般的手順B、ならびに中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から75%アセトニトリル)を使用する精製に準拠し、91(45.5mg、30%)を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 677.2 [M+H]+,
保持時間 = 1.89分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.20 (s, 2H),
4.47-4.39 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H),
3.77-3.66 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.41-2.31 (m, 12H).
保持時間 = 1.89分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.20 (s, 2H),
4.47-4.39 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H),
3.77-3.66 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.41-2.31 (m, 12H).
(8S)−6−[(3−{[(1S)−5−(アセチルオキシ)−1−(クロロメチル)−8−メチル−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)アセチル]−8−(クロロメチル)−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−イルアセテート97の調製
ステップ2:11(141mg、0.40mmol)、93(98mg、0.40mmol)、トリエチルアミン(0.168mL、1.20mmol)およびTHF(30mL)を使用する一般的手順B、ならびにシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から35%アセトン)を使用する精製に準拠し、94(188mg、96%)をオフホワイトの固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 487.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.04分.
保持時間 = 2.04分.
ステップ3:8mLのジクロロメタン中の94(184mg、0.378mmol)の攪拌溶液に、TFA(4.0mL、52mmol)を添加した。反応物を室温で約45分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、95(164mg、80%)を薄灰色固体として生成して、これを、精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS (プロトコールB): m/z 431.7 [M+H]+,
保持時間 = 1.39分.
保持時間 = 1.39分.
ステップ4:95(55mg、0.101mmol)、塩化オキサリル(0.0104mL、0.121mmol)、THF(3mL)、ジクロロメタン(1mL)および1滴のDMFを使用する一般的手順Aに準拠し、96をオフホワイトの固体(46mg、定量的)として調製した。粗製物96を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
ステップ5:11(31.3mg、0.089mmol)、96(40mg、0.089mmol)、ピリジン(0.0215mL、0.267mmol)およびTHF(8.0mL)を使用する一般的手順B、ならびに中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から70%アセトニトリル)を使用する精製に準拠し、97(10.1mg、12%)を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 691.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.93分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.86-7.72 (d, 2H), 7.19 (s,
2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96-3.89 (m,
2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 12H),
2.24-2.15 (m, 6H).
保持時間 = 1.93分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 2H), 7.86-7.72 (d, 2H), 7.19 (s,
2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96-3.89 (m,
2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 12H),
2.24-2.15 (m, 6H).
tert−ブチル(1S)−8−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート99およびtert−ブチル(1R)−8−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート98の調製
保持時間 = 2.34分.ピーク2を真空で濃縮して、100(401mg)を産出し、(R)として任意に割り当てた。LC-MS (プロトコールB): m/z 439.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.34分.
tert−ブチル(1R)−8−(アセチルアミノ)−5−(アセチルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート102の調製
保持時間 = 2.05分.
ステップ2:101(45mg、0.10mmol)を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中4M HCl(6.0mL、24mmol)を添加した。反応物を室温で約2時間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、102(42mg、定量的)を暗褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 333.0 [M+H]+,
保持時間 = 1.65分.
保持時間 = 1.65分.
tert−ブチル(1S)−8−(アセチルアミノ)−5−(アセチルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート103の調製
保持時間 = 2.00分.
ステップ2:103(37mg、0.085mmol)を含有する丸底フラスコに、ジオキサン中4M HCl(4.0mL、16mmol)を添加した。反応物を室温で約2時間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、104(34mg、定量的)を緑色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 333.0 [M+H]+,
保持時間 = 1.41分.
保持時間 = 1.41分.
(1S)−3−{[3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル]カルボニル}−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル107の調製
ステップ2:11(311mg、0.997mmol)、105(230mg、0.997mmol)、トリエチルアミン(0.292mL、2.09mmol)およびTHF(20mL)を使用する一般的手順B、ならびにシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%から75%アセトン)を使用する精製に準拠した。適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、白色固体を生成した。10mLのジクロロメタン中の粗材料の攪拌溶液に、TFA(5.0mL、65mmol)を添加した。反応物を室温で約90分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。材料をジクロロメタンで溶解し、分液漏斗に移し、次いで、1N HCl水溶液、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した後、高真空下に置いて、白色固体を生成した。この粗材料を使用し、塩化オキサリル(0.010mL、0.121mmol)、THF(4mL)、ジクロロメタン(2mL)および1滴のDMFを用いる一般的手順Aに準拠し、107を白色固体(52mg、49%、3ステップ)として調製した。粗製物107を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
(1R)−8−(アセチルアミノ)−3−[(3−{[(1S)−5−(アセチルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート108の調製
保持時間 = 2.12分.
(1S)−3−[(3−{[(1S)−8−(アセチルアミノ)−5−(アセチルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート109の調製
保持時間 = 2.13分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),
8.06 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H),
7.50-7.45 (m, 1H), 4.56-4.33 (m, 5H), 4.29-4.17 (m,1H), 4.16-3.94 (m, 4H), 2.62
(s, 6H), 2.48-2.43 (m, 6H), 2.11 (s, 3H).
酢酸(S)−3−[5−((S)−5−アミノ−1−クロロメチル−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−チオフェン−2−カルボニル]−1−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルエステル115の調製
2.25分.
ステップ2 111に、10mLのジクロロメタン中25%トリフルオロ酢酸(trifluoro acedic acid)を添加した。反応物を30分間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮して、112を黄色固体として生じさせた。LC-MS: m/z 416 [M+H+], 保持時間 =
1.65分.
1.65分.
ステップ3:5mLの無水DCM中の112(100mg、0.24mmol)を含有する、N2でパージした丸底フラスコ内に、塩化オキサリル(0.24mmol、0.02mL)を添加した。この溶液に、1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を3時間にわたって攪拌し、真空で濃縮して、113を黄色固体(100mg、0.24mmol、定量的)として生じさせた。LCMS, メタノールに溶かしたもの: m/z 282. 0 [M+H+,メタノリシス生成物について]. 保持時間 = 1.95分.
ステップ4:5mLのジクロロメタン中の5(28mg、0.092mmol)を含有する丸底フラスコ内に、113(40mg、0.092mmol)を添加した。次いで、トリエチルアミン(0.088mL)を添加し、系を室温で1時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、再び25mLのジクロロメタンに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗固体とした。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、114(40mg、64%)を黄色固体として生成した。LC-MS: m/z 674 [M+H+], 保持時間 =
2.25分.
2.25分.
ステップ5 15mLの無水テトラヒドロフラン中の114(30mg、0.044mmol)を含有するParrフラスコ内に、酸化白金(5mg、0.02mmol)を添加した。系にゴム隔膜で蓋をし、水素化を、H2下、50Psiで3時間にわたって発生させた。3時間後、ParrフラスコをN2でパージし、粗反応物を、酢酸エチルを使用するセライトのプラグに通して濾過した。次いで、所望の粗生成物を含有する濾液を濃縮した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、115(15mg、50%)を黄色固体として生成した。LC-MS: m/z 644 [M+H+], 保持時間 =
2.06分.
2.06分.
((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−[5−((S)−1−クロロメチル−5−ヒドロキシ−8−メチル−1,6−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−e]インドール−3−カルボニル)−チオフェン−2−イル]−メタノン117の調製
1.93分
(S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルメチルカーボネート119の調製
(m), 7.72 (d), 7.45 (m), 7.34 (m), 4.72 (m), 4.62 (d), 4.30 (m), 4.11 (t), 4.04
(s), 3.86 (d), 3.71 (d), 3.47 (t), 3.24 (m).
(S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル(2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート123の調製
ステップ2:N,N−ジメチルエチレンジアミン(35mg、0.4mmol)を、DMA(3mL)中の上記のPNPカーボネート120(100mg、0.2mmol)の溶液に、続いて、ルチジン(0.07mL、0.6mmol)およびHOAt(14mg、0.1mmol)を添加した。混合物を室温で4時間にわたって攪拌した。混合物を、Gilson HPLC(ACN/水、0.02%TFA)による精製に供して、カルバメート(S)−tert−ブチル1−(クロロメチル)−5−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)オキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−カルボキシレート121を黄色ガラス(86mg、77%)として得た。LC-MS: m/z 448.1 [M + H], 保持時間 = 0.70分.
ステップ3:上記の化合物121(38mg、0.067mmol)をTFA(0.5mL)およびCH2Cl2(2mL)で2時間にわたって処理し、次いで、真空で濃縮して、対応する脱保護アミン122を得て、これをDMA(3mL)に溶解した。この溶液に、(S)−5−(1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボン酸[58](26mg、0.067mmol)、続いて、EDCI(27mg、0.14mmol)を添加し、混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。粗製物をGilson HPLC(ACN/水、0.02%TFA)によって精製して、123(4.5mg、8%)を得た。LC-MS: m/z 717.4 [M + H], 保持時間 = 1.38分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.24 (d), 8.0
(d), 7.75 (d), 7.64 (s), 7.55 - 7.34 (m), 4.62 (m), 4.13 (t), 4.05 (t), 3.94
(t), 3.64 (t), 3.57 - 3.45 (m), 3.33 (s), 3.25 (s), 2.89 (s).
(d), 7.75 (d), 7.64 (s), 7.55 - 7.34 (m), 4.62 (m), 4.13 (t), 4.05 (t), 3.94
(t), 3.64 (t), 3.57 - 3.45 (m), 3.33 (s), 3.25 (s), 2.89 (s).
(S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルメチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート126の調製
ステップ2:上記の化合物124(40mg、0.087mmol)を、予め冷却したTFA(1mL)で0℃にて10分間にわたって処理した。TFAを真空下で除去して、対応する脱保護アミン125を得て、これをDMF(3mL)に溶解した。この溶液に、(S)−5−(1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボン酸[58](34mg、0.087mmol)、続いて、EDCI(35mg、0.17mmol)を添加し、混合物を室温で終夜にわたって攪拌した。粗製物をGilson HPLC(ACN/水、0.02%TFA)によって精製して、生成物126をオフホワイトの固体(25mg、39%)として得た。LC-MS: m/z 731.1 [M + H], 保持時間 = 1.71分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10.49 (s), 8.26
(s), 8.14 (d), 7.98 (d), 7.88 (d), 7.66 (t), 7.77 (t), 7.40 (t), 4.89 (t), 4.78
(t), 4.55 (d), 4.43 (d), 4.23 (s), 4.08 - 3.91 (m), 3.73 (s), 3.50 (s), 3.40
(s), 3.26 (s), 2.89 (m).
(s), 8.14 (d), 7.98 (d), 7.88 (d), 7.66 (t), 7.77 (t), 7.40 (t), 4.89 (t), 4.78
(t), 4.55 (d), 4.43 (d), 4.23 (s), 4.08 - 3.91 (m), 3.73 (s), 3.50 (s), 3.40
(s), 3.26 (s), 2.89 (m).
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルビス{[(1S)−5−アミノ−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]メタノン}130の調製
保持時間 = 2.58分.
ステップ2:128(1000mg、1.96mmol)を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、15mLのDCM中25%TFAを添加した。溶液を30分間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、50%DCMおよびヘプタンに溶かし、真空下で濃縮した。これを3回繰り返して(過剰なTFAを除去して)、濃縮すると白色固体を得た。この白色固体を、10mLの無水DCM中のビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジカルボニルジクロリド90の攪拌溶液に添加した。反応物を1時間にわたって攪拌し、濃縮して、粗製ガラスとした。粗反応混合物を酢酸エチルに溶かし、分液漏斗に移した。有機層を、1M HCl(3×)、水(3×)、重炭酸ナトリウムおよびブライン(2×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗残留物とした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)によって精製して、129を黄色固体(250mg、12%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1030.7 [M-H]-,
保持時間 = 2.29分.
保持時間 = 2.29分.
ステップ3:ビス(9H−フルオレン−9−イルメチル)(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルビス{カルボニル[(1S)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3,5−ジイル]})ビスカルバメート129(20mg、0.19mmol)を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、10mLのDEA中1:1 DCMを添加した。溶液を3時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中50%DCMに溶かし、真空下で濃縮した。これを3回繰り返して(過剰な(escess)DEAを除去して)、濃縮すると白色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%メタノール)によって精製して、130を黄色固体(4mg、30%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 585.1 [M+H]+,
保持時間 = 1.99分.
保持時間 = 1.99分.
(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(4−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート134の調製
ステップ2:2(125mg、0.346mmol)、132(75mg、0.35mmol)、ピリジン(0.112mL、1.38mmol)、ジクロロメタン(2mL)およびTHF(6mL)を使用する一般的手順B、ならびにシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から25%アセトン)を使用する精製に準拠し、適切な試験管を合わせ、真空で濃縮して、白色固体を生成した。6mLのTHF中の粗材料の攪拌溶液に、1.5mLの水に溶解した水酸化リチウム(52.9mg、2.21mmol)を添加した。反応物を室温で約3.5時間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮してより小さい体積とし、分液漏斗に移し、ジクロロメタンで希釈した。反応物を1N HClで洗浄した。水性層をジクロロメタンで1回洗浄した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した後、高真空下に置いた。粗材料、塩化オキサリル(0.024mL、0.281mmol)、THF(4.0mL)、ジクロロメタン(4.0mL)および1滴のDMFを使用する一般的手順Aに準拠し、133を白色油および固体混合物(85mg、定量的)として調製した。粗製物133を、そのまま次のステップにおいて直ちに使用した。
ステップ3:19a(79.9mg、0.256mmol)、133(130mg、0.256mmol)、ピリジン(0.103mL、1.28mmol)およびTHF(6mL)を使用する一般的手順Bに準拠し、この反応物を真空で濃縮した後、粗製の薄桃色固体を生成した。0℃の3mLのDMFおよび1mLのTHF中の粗材料の攪拌溶液に、Pd.10wt.%炭素(100mg)、続いて、25%ギ酸アンモニウム水溶液(0.4mL)を添加した。反応物を0℃で約90分間にわたって攪拌させた。反応物をC18プラグに通して濾過し、これを、アセトニトリルおよび各相において0.02%TFAを加えた水の70%/30%溶液で洗浄した。ジーンバックを使用して材料を縮小して、134(54mg、32%、2ステップ)を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 657.1 [M+H]+,
保持時間 = 2.10分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11-8.07 (s,
1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.91-7.86 (d, 1H), 7.83-7.78 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H),
7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 2H),
4.16-4.05 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H),
2.26-2.03 (m, 10H).
保持時間 = 2.10分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11-8.07 (s,
1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.91-7.86 (d, 1H), 7.83-7.78 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H),
7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 2H),
4.16-4.05 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H),
2.26-2.03 (m, 10H).
(3bR,4aS,3b’R,4a’S)−6,6’−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルジカルボニル)ビス(3−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロシクロプロパ[c]ピロロ[3,2−e]インドール−8(1H)−オン)の調製
保持時間 = 1.28分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 2H), 6.85 (s, 4H), 4.29-4.22 (m,
2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.93-1.87 (m, 2H),
1.27-1.22 (m, 2H).
(1aS,9bR,1a’S,9b’R)−3,3’−(チエン−2,5−ジイルジカルボニル)ビス(1,1a,2,3−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[e]シクロプロパ[c]インドール−5−オン)の調製
保持時間 = 1.55分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-8.01 (d, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.65-7.59
(t, 2H), 7.48-7.43 (t, 2H), 7.28-7.23 (d, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H),
4.34-4.26 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H).
(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルメチル2,3,4−トリ−O−アセチル−ベータ−D−グルコピラノシドウロネート141の調製
保持時間 0.98 分.これをTHF(8mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル(0.9mL、DCM中2M)、続いて、2滴のDMFを添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で50分間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物を得た。
LC-MS:
702.1 (Larryで1.05分, 対応するMeエステルのピーク);
4をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、上記の酸塩化物、続いて、Et3N(0.5mL、4.0mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間にわたって攪拌した。混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOHで処理した。得られた固体を濾過によって収集して、141を緑色固体(414mg、73.5%)として得た。LC-MS (プロトコールB): 903.2 [M+H]+,
保持時間 1.11分.
保持時間 1.11分.
表1の化合物の名称を、以下に提供する:
4−((23S,26S)−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−23−イソプロピル−21,24−ジオキソ−26−(3−ウレイドプロピル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサ−22,25−ジアザヘプタコサンアミド)ベンジルビス(2−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1H−ベンゾ[e]インドール−3(2H)−イル)−2−オキソエチル)カルバメート(186)の調製
2.22分.
ステップ2:10mLのTHFおよび10mLのアセトニトリル中の182(274mg、0.348mmol)の攪拌溶液に、四塩化炭素(2.04mL、21.0mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.12mL、6.45mmol)、亜リン酸ジベンジル(0.9mL、4.32mmol)およびDMAP(触媒)を添加した。反応物を室温で約20分間にわたって攪拌させた。粗反応混合物を真空で濃縮し、次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、183(239mg、52%)を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 1308 [M+H+], 保持時間 =
2.70分.
2.70分.
ステップ3:183(200mg、0.153mmol)を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、5mLのジクロロメタンおよび5mLのジエチルアミンを添加した。溶液を3時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、50%ジクロロメタンおよびヘプタンに溶かし、再度真空で濃縮した。これを3回繰り返した。粗残留物を、10mLのジクロロメタン中25%トリフルオロ酢酸に、続いて、チオフェノール(1mL)を溶かした。反応物を室温で2日間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、次いで、シリカクロマトグラフィーを実施して(勾配:ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)、184(60mg、47%)を淡白色固体として生成した。LC-MS: m/z 724 [M+H+], 保持時間 =
1.02分.
1.02分.
ステップ4:184(75mg、0.1mmol)を含有する丸底フラスコに、10mLのDMAを添加し、系をN2でパージした。この攪拌溶液に、185(99mg、0.104mmol)、続いて、HOAt(416mg、0.104mmol)およびヒューニッヒ塩基(1滴)を添加した。系を45℃で3時間にわたって攪拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、次いで、逆相クロマトグラフィーを実施して、186(34mg、21%)を白色固体として生成した。LC-MS: m/z 1546 [M+H+], 保持時間 =
1.23分.
1.23分.
(S)−3−(5−(クロロカルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート191の調製
ステップ2:0℃の25mLのTHF中の6(1.54g、4.93mmol)の攪拌溶液混合物に、トリエチルアミン(1.38mL、9.87mmol)を添加し、続いて直ちに、25mLのTHFに溶解した188(1.46g、5.92mmol)を添加した。反応物を0℃で約1分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。次いで、反応物を室温で約45分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した(勾配:ヘプタン中0%〜100%アセトン)。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、189(2.24g、94%)を褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 486.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.19分.
保持時間 = 2.19分.
ステップ3:189(144mg、0.3mmol)を、予め冷却したTFA(3mL)で、0℃にて30分間にわたって処理し、次いで、真空で濃縮して、対応する酸190を得た。LC-MS:
m/z 430.3 [M + H], 保持時間 = 1.59分.
190をTHF(3mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.2mL、CH2Cl2中2M、0.4mmol)を0℃で、続いて、2滴のDMF(触媒)を添加し、混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で2時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、191を黄色固体として得た。
m/z 430.3 [M + H], 保持時間 = 1.59分.
190をTHF(3mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.2mL、CH2Cl2中2M、0.4mmol)を0℃で、続いて、2滴のDMF(触媒)を添加し、混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で2時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、191を黄色固体として得た。
(S)−ジベンジル(1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)ホスフェート(193)の調製
保持時間 = 2.47分.
ステップ2:16mLのジクロロメタン中の192(834mg、1.40mmol)の攪拌溶液に、TFA(16mL、210mmol)を添加した。反応物を室温で1分間にわたって攪拌させ、次いで、直ちに縮小した後、高真空下に置いて、193(701mg、定量的)を緑色油/固体混合物として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 494.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.17分.
保持時間 = 2.17分.
(1S)−3−(5−((1S)−5−(((ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート[194]および(S)−3−(5−((S)−5−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート[195]の調製
(s), 8.07 (d), 8.02 (d), 7.94 (d), 7.90 (s), 7.64 (q), 7.54 (q), 7.10 - 7.29
(m), 5.14 (d), 4.86 (q), 4.52 (t), 4.42 (m), 4.11 - 4.00 (m)および緑色固体(50 mg, 19%)としての195. LC-MS: m/z 905.4 [M +
H], 保持時間 = 2.43分.
(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(5−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}チオフェン−2−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル4−ニトロフェニルカーボネート(196)の調製
保持時間 = 1.78分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s), 8.35-8.41 (m) , 8.09-8.15 (m),
8.00, 7.97-8.02 (d), 7.87-7.93 (m), 7.80-7.86 (m), 7.67-7.73 (m), 7.58-7.65
(m), 7.50-7.55 (m), 4.80-4.93 (m), 4.42-4.58 (m), 4.31-4.37 (m), 3.96-4.15 (m).
4−((S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(2−(((((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート[198]の調製
(d), 8.01 (m), 7.89 (m), 7.63 (m), 7.53 (m), 7.45-7.23 (m), 6.73 (d), 5.98 (s),
5.07- 4.95 (m), 4.84 (t), 4.51 (m), 4.49 - 4.60 (m), 4.08 - 3.95 (m), 3.84 -
3.63 (m), 3.00 - 2.89 (m), 1.68 - 1.59 (m), 0.85 (m).
4−((26S,29S)−1−ブロモ−26−イソプロピル−2,24,27−トリオキソ−29−(3−ウレイドプロピル)−6,9,12,15,18,21−ヘキサオキサ−3,25,28−トリアザトリアコンタンアミド)ベンジル(2−(((((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート[201]の調製
8.45 (s), 8.17 (d), 7.95 - 7.85 (m), 7.65 -7.22 (m), 5.04 - 4.97 (m), 4.81
(dd), 4.56 (s), 4.33 (d), 4.07 - 3.94 (m), 3.73 - 3.64 (m), 3.50 (s), 3.55 -
3.09 (m), 2.95 -2.85 (m), 2.21 (dd), 1.76 (m), 1.62 (m), 1.46 (s), 0.99 (m).
ステップ2:199(5mg、0.004mmol)を、DMF(0.5mL)中のペルフルオロフェニル1−ブロモ−2−オキソ−6,9,12,15,18,21−ヘキサオキサ−3−アザテトラコサン−24−オエート200(3.8mg、0.006mmol)の溶液に、続いて、DIPEA(0.003mL、0.016mmol)を添加した。混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗製物を、ACN/水(0.02%TFA)を使用するGilson HPLCによって精製して、生成物201を黄色固体(3mg、40%)として得た。LC-MS: m/z 1704.0 [M + H], 保持時間 = 1.61分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.88 (s), 8.30
(s), 8.24 (s), 8.06 (m), 7.91 (m), 7.81 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.43 - 7.13
(m), 5.91 (s), 4.98 - 4.85 (m), 4.76 (m), 4.43 (m), 4.30 (s), 4.14 (m), 4.00 -
3.90 (m), 3.52 (m), 3.16 (m), 2.92 - 2.86 (m), 2.31 - 2.25 (m), 1.90 (s), 1.52
(s), 1.34 (s), 1.32 (m), 0.78 (m).
(s), 8.24 (s), 8.06 (m), 7.91 (m), 7.81 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.43 - 7.13
(m), 5.91 (s), 4.98 - 4.85 (m), 4.76 (m), 4.43 (m), 4.30 (s), 4.14 (m), 4.00 -
3.90 (m), 3.52 (m), 3.16 (m), 2.92 - 2.86 (m), 2.31 - 2.25 (m), 1.90 (s), 1.52
(s), 1.34 (s), 1.32 (m), 0.78 (m).
4−((23S,26S)−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−23−イソプロピル−21,24−ジオキソ−26−(3−ウレイドプロピル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサ−22,25−ジアザヘプタコサンアミド)ベンジル(2−(((((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート[206]の調製
ステップ2:203(3mg、0.005mmol)を、DMF(0.3mL)中の199(7mg、0.005mmol)の溶液に、続いて、DIPEA(0.005mL、0.03mmol)を添加した。混合物を室温で2時間にわたって攪拌した。反応混合物をGilson HPLC分離(0.02%TFA)に供して、生成物204を黄色固体(4.6mg、60%)として得た。LC-MS: m/z 1664.1 [M + H], 保持時間 = 1.63分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.39 (s), 8.14
(m), 8.10 - 7.99 (m), 7.63 (m), 7.55 -7.5 (m), 7.48 (s), 7.02 (s), 6.52 (s),
5.99 (s), 5.07 - 4.95 (m), 4.84 (t), 4.52 (t), 4.38 (s), 4.24 (t), 4.08 - 3.99
(m), 3.61 - 3.48 (m), 3.00 - 2.89 (m), 2.68 (s), 2.34 (s), 0.86 (dd).
(m), 8.10 - 7.99 (m), 7.63 (m), 7.55 -7.5 (m), 7.48 (s), 7.02 (s), 6.52 (s),
5.99 (s), 5.07 - 4.95 (m), 4.84 (t), 4.52 (t), 4.38 (s), 4.24 (t), 4.08 - 3.99
(m), 3.61 - 3.48 (m), 3.00 - 2.89 (m), 2.68 (s), 2.34 (s), 0.86 (dd).
4−((23S,26S)−1−アミノ−23−イソプロピル−21,24−ジオキソ−26−(3−ウレイドプロピル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサ−22,25−ジアザヘプタコサンアミド)ベンジル(2−(((((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート[208]の調製
ステップ2:199(7mg、0.005mmol)をDMF(0.6mL)に溶解し、DCM(0.1mL)中の上記のPFPエステル206(3.7mg、0.005mmol)の溶液、続いて、DIPEA(0.005mL、0.03mmol)を添加した。混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。粗生成物207:LC-MS: m/z 1805.3 [M + H], 保持時間 = 1.97分.
ステップ3:上記の反応混合物207に、ピペリジン(0.02mL、0.2mmol)を添加し、混合物を室温で30分間にわたって攪拌した。真空で濃縮し、粗製物をGilson HPLC(0.02%TFA)によって精製して、生成物208を黄色固体(4.2mg、TFA塩、50%)として得た。LC-MS: m/z 1584.0 [M + H], 保持時間 = 1.54分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.98 (s), 8.38
(s), 8.14 (m), 7.98 (m), 7.88 (m), 7.70 (s), 7.62 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.27
(m), 6.01 (s), 5.06 - 5.00 (m), 4.84 (m), 4.51 (m), 4.37 (m), 4.25 (m), 4.08
(m), 4.02 (m), 3.59 (m), 3.25 (m), 2.98 (m), 2.37 (m), 1.97 (s), 1.69 (s), 1.59
9s), 1.39 (m), 0.86 (dd).
(s), 8.14 (m), 7.98 (m), 7.88 (m), 7.70 (s), 7.62 (m), 7.54 (m), 7.47 (m), 7.27
(m), 6.01 (s), 5.06 - 5.00 (m), 4.84 (m), 4.51 (m), 4.37 (m), 4.25 (m), 4.08
(m), 4.02 (m), 3.59 (m), 3.25 (m), 2.98 (m), 2.37 (m), 1.97 (s), 1.69 (s), 1.59
9s), 1.39 (m), 0.86 (dd).
(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(5−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−{[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}チオフェン−2−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イルアセテート(211)の調製
保持時間 = 2.48分.
ステップ6:窒素下、15mLのTHF中の209(610mg、0.829mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(203mg)を添加し、続いて、2mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で12〜24時間にわたって攪拌させた。反応物をエーテルで希釈し、続いて、硫酸ナトリウムを添加した。反応物をセライトに通して濾過し、セライトをエーテルで2回洗浄した。有機物を合わせ、次いで、縮小した。残留物を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から80%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、210(206mg、44%)を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 645.0 [M+H]+,
保持時間 = 2.08分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (br s), 8.13-8.18 (d), 8.05-8.10 (d), 7.93-7.97
(d), 7.83-7.91 (m), 7.63-7.69 (t), 7.53-7.58 (m), 7.38-7.43 (m), 4.83-4.92 (m),
4.74-4.82 (m), 4.50-4.55 (d), 4.39-4.47 (m), 4.20-4.27 (m), 4.01-4.15,
3.88-3.96 (m), 3.57-3.68 (m), 1.74-1.80, 1.36-1.39 (m).
保持時間 = 2.08分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (br s), 8.13-8.18 (d), 8.05-8.10 (d), 7.93-7.97
(d), 7.83-7.91 (m), 7.63-7.69 (t), 7.53-7.58 (m), 7.38-7.43 (m), 4.83-4.92 (m),
4.74-4.82 (m), 4.50-4.55 (d), 4.39-4.47 (m), 4.20-4.27 (m), 4.01-4.15,
3.88-3.96 (m), 3.57-3.68 (m), 1.74-1.80, 1.36-1.39 (m).
ステップ7:0℃の12mLのジクロロメタンおよび8mLのTHF中の210(195mg、0.302mmol)の攪拌溶液に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(122mg、0.604mmol)、続いて、トリエチルアミン(0.168mL、1.21mmol)を添加した。反応物を0℃で5分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約30分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。反応物を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から85%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、211(240mg、98%)を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 810.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.35分.
保持時間 = 2.35分.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−[4−({[{2−[({[(1S)−3−[(5−{[(1S)−5−(アセチルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}チオフェン−2−イル)カルボニル]−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(215)の調製
保持時間 = 1.45分.
ステップ2:2mLのジクロロメタン中の214(40.9mg、0.052mmol)の攪拌混合物に、TFA(1mL、10mmol)を添加した。反応物を室温で約40分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空下に置いた。粗材料を2mLのDMAに溶かし、この攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.03mL、0.17mmol)、続いて、2,6−ルチジン(0.02mL、0.17mmol)、HOAT(5.9mg、0.043mmol)、次いで、1mLのDMAに溶解した211(35mg、0.043mmol)を添加した。反応物を室温で約40分間にわたって攪拌させた。反応物を5gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入し、次いで、中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から60%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、215(14.1mg、24%)を黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1359.3 [M+3H]+,
保持時間 = 2.01分.
HR-MS: m/z 1359.4549 [M+3H]+.
保持時間 = 2.01分.
HR-MS: m/z 1359.4549 [M+3H]+.
N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−21−オキソ−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコサン−21−イル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−{4−[({メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−オルニチンアミド(215)の調製
保持時間 = 1.01分.
ステップ2:4mLのDMF中の218(210mg、0.264mmol)および炭酸ビス(4−ニトロフェニル)(161mg、0.528mmol)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.096mL、0.554mmol)を添加した。反応物を室温で約2時間にわたって攪拌させた。反応物を25gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から55%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、219(180mg、71%)を固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 960.5 [M+H]+,
保持時間 = 1.48分.
保持時間 = 1.48分.
ステップ3:6mLのDMA中の219(640mg、0.667mmol)および213[J.Med.Chem.1992、33、559〜567において記述されている通りに調製したもの](127mg、0.674mmol)の攪拌溶液に、2,6−ルチジン(0.154mL、1.33mmol)、続いて、ヒューニッヒ塩基(0.232mL、1.33mmol)およびHOAT(9.1mg、0.67mmol)を添加した。反応物を室温で約15分間にわたって攪拌させた。反応物を25gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から40%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、220(564mg、84%)をワックス様白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1009.7 [M+H]+,
保持時間 = 1.43分.
保持時間 = 1.43分.
ステップ4:6mLのジクロロメタン中の220(470mg、0.466mmol)の攪拌混合物に、TFA(3.0mL、40mmol)を添加した。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。残留物を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から30%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、221(326mg、68%)を白色油/固体混合物として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 909.8 [M+H]+,
保持時間 = 0.91分.
保持時間 = 0.91分.
N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−21−オキソ−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコサン−21−イル]−L−バリル−N−[4−({[{2−[({[(1S)−3−[(5−{[(1S)−5−(アセチルオキシ)−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}チオフェン−2−イル)カルボニル]−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(222)の調製
保持時間 = 1.95分. HRMS:
m/z 790.7923 [M+2H]+.
N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−21−オキソ−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコサン−21−イル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[(2−{[({(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(5−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}チオフェン−2−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(223)の調製
保持時間 = 1.62分. HPLC (プロトコールD): 保持時間 = 9.339分.
メチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート(225)の調製
(8S)−8−(クロロメチル)−6−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−5−(ホスホノオキシ)−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−イル4−ニトロフェニルカーボネートトリフルオロ酢酸塩230の調製
保持時間 = 2.38分.
ステップ2:24mLのジクロロメタン中の226(2.15g、3.60mmol)の攪拌溶液に、TFA(24mL、310mmol)を添加した。反応物を室温で約60秒間にわたって攪拌させ、直ちに縮小し、次いで、真空(ベルトポンプ)下に置いた。0℃の15mLのTHF中の粗材料(2.59g、3.57mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.49mL、10.7mmol)を添加し、続いて直ちに、15mLのTHFに溶解した225(674mg、3.57mmol)を添加した。反応物を0℃で約5分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約20分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した(勾配:ヘプタン中0%〜30%アセトン)。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、227(920mg、40%、2ステップ)を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 649.2 [M+H]+,
保持時間 = 2.04分.
保持時間 = 2.04分.
ステップ3:16mLのTHF中の227(895mg、1.38mmol)の攪拌溶液に、4mLの水に溶解した水酸化リチウム(330mg、13.8mmol)を添加した。反応物を室温で約90分間にわたって攪拌させた。ジクロロメタン、続いて、1N HCl水溶液を添加した。材料を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水性物をジクロロメタンで2回洗浄した。有機層を合わせ、ブライン、水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、縮小した後、高真空下に置いた。粗材料を15mLのTHFおよび5mLのジクロロメタンに溶かし、次いで、0℃に冷却した。0℃のこの攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.140mL、1.63mmol)、続いて、1滴のDMFを添加した。反応物を室温に加温させ、次いで、室温で約60分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小し、次いで、高真空下に置いて、228(820mg、91%、2ステップ)を薄褐色固体として得た。粗材料を次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ4:0℃の12mLのTHF中の11(527mg、1.50mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.348mL、2.50mmol)、続いて直ちに、12mLのTHFに溶解した228(816mg、1.25mmol)を添加した。反応物を0℃で約5分間にわたって攪拌させた後、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約30分間にわたって攪拌させた。反応物をシリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィーを実施した(勾配:ヘプタン中0%〜45%アセトン)。適切な試験管を濃縮し、高真空下に置いて、229(660mg、59%)を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 895.3 [M+H]+,
保持時間 = 2.21分.
保持時間 = 2.21分.
ステップ5:20mLのメタノール中の229(652mg、0.728mmol)の攪拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(20mL、80mmol)を添加した。反応物を室温で約24分間にわたって攪拌させた。反応物を低減させ、次いで、高真空下に置いた。0℃の16mLのジクロロメタンおよび16mLのTHF中の粗材料の攪拌溶液に、クロロギ酸p−ニトロフェニル(191mg、0.946mmol)、続いて直ちに、トリエチルアミン(0.508mL、3.64mmol)を添加した。反応物を0℃で約5分間にわたって攪拌させ、次いで、攪拌しながら室温に加温させた。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。12mLのジクロロメタン中の粗材料の攪拌溶液に、12mLのジクロロメタン中のTFA(12mL、160mmol)の溶液を添加し、続いて、チオフェノール(0.745mL、7.28mmol)を添加した。反応物を室温で約6時間にわたって攪拌させた。反応物を縮小した。粗材料を数ミリリットルのDMSOで希釈し、次いで、25gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中15%から60%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、230(267mg、34%、3ステップ)を薄黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 838.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.68分.
保持時間 = 1.68分.
N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−21−オキソ−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘニコサン−21−イル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[(2−{[({(8S)−8−(クロロメチル)−6−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−5−(ホスホノオキシ)−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−イル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミドトリフルオロ酢酸塩(231)の調製
保持時間 = 1.60分.
N2−アセチル−N6−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リシル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−{4−[({メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−オルニチンアミドトリフルオロ酢酸塩(236)の調製
δ 8.89 (br, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H) 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 2H),
4.34 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (m, 1H),2.32 (m,
1H).
ステップ2:10mLのDMF中の217(481mg、1.27mmol)の溶液に、233(366mg、1.27mmol)、HATU(660mg、1.65mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.302mL、1.6mmol)を添加した。反応物を室温で約30分間にわたって攪拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、これにより、固体を析出させた。このスラリーを約30分間にわたって攪拌させた。固体を濾過によって収集し、新鮮な酢酸エチルですすぎ、高真空下で乾燥させて、234(797mg、97%)を褐色固体として取得した。LC-MS (プロトコールB): m/z 650.3 [M+H]+,
保持時間 = 0.64分.
保持時間 = 0.64分.
ステップ3:DMF(500mL)中の化合物234(18.5g、28.5mmol)の溶液に、炭酸ビス(4−ニトロフェニル)(9.54g、31.4mmol)、続いて、ヒューニッヒ塩基(5.5g、42.8mmol)を添加した。反応物を室温で約12時間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中1%〜10%メタノール)によって精製して、235(6.9g、29.7%)を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
δ 8.30 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 2H),
7.56 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.24 (s,
2H), 4.49 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36
(m, 16H), 0.82 (m, 6H).
δ 8.30 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 2H),
7.56 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.24 (s,
2H), 4.49 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36
(m, 16H), 0.82 (m, 6H).
ステップ4:3.0mLのDMA中の235(500mg、0.605mmol)および232(210mg、0.605mmol)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.316mL、1.82mmol)を添加した。反応物を室温で約30分間にわたって攪拌させた。次いで、ピペリジン(0.598mL、6.05mmol)を反応物に添加した。反応物を室温にて追加で約15分間にわたって攪拌させた。粗反応物を12gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から35%アセトニトリル)によって精製した。適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、236(475mg、89%、2ステップ)を透明白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 764.4 [M+H]+,
保持時間 = 1.03分.
保持時間 = 1.03分.
N2−アセチル−L−リシル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[(2−{[({(8S)−8−(クロロメチル)−6−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−5−(ホスホノオキシ)−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−イル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミドトリフルオロ酢酸塩(237)の調製
保持時間 = 1.44分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96-10.83 (m), 10.06-9.97 (m), 8.16-7.97
(m), 7.87-7.66 (m), 7.59-7.47 (m), 7.37-6.97 (m), 6.54 (s), 6.05 (s), 5.47 (s),
5.12-4.96 (m), 4.45-3.91 (m), 3.74-2.83 (m), 2.76-2.68 (m), 2.59-2.52 (m),
2.39-2.32 (m), 2.02-1.93 (m), 1.83 (s), 1.71-1.21 (m), 0.88-0.77 (m).
3−{[2−({[(2−{[({(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]ジスルファニル}−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−アラニン(244)の調製
δ 7.91-7.89 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.44-7.31 (m, 7H), 5.14 (s, 2H),
4.34-4.24 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 3H), 3.10-3.09 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H),
2.86-2.82 (d, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 9H).
ステップ2:4mLのジクロロメタン中の240(35mg、0.050mmol)の攪拌溶液に、TFA(2mL、30mmol)を添加した。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、241を白色固体(40mg、定量的)として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 596.5 [M+H]+,
保持時間 = 1.38分.
保持時間 = 1.38分.
ステップ3:241(29.8mg、0.042mmol)および242 (1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル4−ニトロフェニルカーボネート[229の調製において記述されている化学を利用して調製したもの](35.0mg、0.042mmol)を含有するバイアルに、2.0mLのDMA、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基(0.0293mL、0.168mmol)、2,6−ルチジン(0.0195mL、0.168mmol)およびHOAT(5.72mg、0.042mmol)を添加した。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。次いで、ピペリジン(0.30mL、3mmol)を反応物に添加し、反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。粗反応物を12gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から65%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、243(30mg、60%)を灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 838.3 [M+2H]+,
保持時間 = 1.55分.
保持時間 = 1.55分.
ステップ4:1.5mLのDMF中の243(20mg、0.017mmol)およびペンタフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(7.03mg、0.0186mmol)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.0118mL、0.0677mmol)を添加した。反応物を室温で約15分間にわたって攪拌させた。粗反応物を5gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を、中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中20%から70%アセトニトリル)、続いて、分取HPLC精製(方法I1)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、244(0.8mg、4%)を灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールD): m/z 630.8 [1/2 M+1H]+,
保持時間 = 10.786分.
保持時間 = 10.786分.
3−{[4−({[(2−{[({(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]ジスルファニル}−N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−アラニン250の調製
δ 7.89-7.87 (d, 2H), 7.71-7.70 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H),
7.39-7.30 (m, 4H), 4.97 (s, 2H) , 4.30-4.22 (m, 4H), 3.29 (br, 4H), 3.10-3.01
(m, 2H), 2.82-2.80 (d, 3H), 2.73 (s, 1H) , 2.66 (s, 2H) , 1.32-1.30 (d, 9H).
ステップ2:4.0 DMF中の246(499mg、0.717mmol)の攪拌溶液に、ピペリジン(1.13mL、11.5mmol)を添加した。反応物を室温で約5分間にわたって攪拌させた。粗反応物を12gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から50%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、3−{[4−(4,7,10,10−テトラメチル−3,8−ジオキソ−2,9−ジオキサ−4,7−ジアザウンデカ−1−イル)フェニル]ジスルファニル}−L−アラニン247(320mg、76%)を灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 474.5 [M+H]+,
保持時間 = 1.19分.
保持時間 = 1.19分.
ステップ3:247(140mg、0.238mmol)およびペンタフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(98.9mg、0.262mmol)の攪拌溶液に、2mLのDMF、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基(0.124mL、0.715mmol)を添加した。反応物を室温で約5分間にわたって攪拌させた。粗反応物を12gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から70%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−{[4−(4,7,10,10−テトラメチル−3,8−ジオキソ−2,9−ジオキサ−4,7−ジアザウンデカ−1−イル)フェニル]ジスルファニル}−L−アラニン248(56mg、35%)を透明固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 667.3 [M+H]+,
保持時間 = 1.71分.
保持時間 = 1.71分.
ステップ4:4mLのジクロロメタン中の248(35mg、0.050mmol)の攪拌溶液に、TFA(2mL、30mmol)を添加した。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、249を白色固体(40mg、定量的)として生成した。
ステップ5:249(18.0mg、0.0264mmol)および242(22.0mg、0.0264mmol)を含有するバイアルに、1.6mLのDMA、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基(0.0184mL、0.106mmol)、2,6−ルチジン(0.0123mL、0.106mmol)およびHOAT(3.60mg、0.0264mmol)を添加した。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。粗反応物を12gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を、中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から60%アセトニトリル)、続いて、分取HPLC精製(方法I2)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、250(16.7mg、50%)を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1261.4 [M+3H]+,
保持時間 = 1.71分.
保持時間 = 1.71分.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[(2−{[({(8S)−8−(クロロメチル)−6−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−5−(ホスホノオキシ)−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−イル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド255の調製
保持時間 = 1.88分.
ステップ2:6mLのジクロロメタン中の252(197mg、0.241mmol)の攪拌混合物に、TFA(2mL、30mmol)を添加した。反応物を室温で約20分間にわたって攪拌させた。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−(4,7,10,10−テトラメチル−3,8−ジオキソ−2,9−ジオキサ−4,7−ジアザウンデカ−1−イル)フェニル]−L−オルニチンアミド253(210mg、定量的)を白色および薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 716.7 [M+H]+,
保持時間 = 1.27分.
保持時間 = 1.27分.
ステップ3:230(48mg、0.053mmol)および253(52.4mg、0.063mmol)を含有するバイアルに、2.0mLのDMA、続いて直ちに、ヒューニッヒ塩基(0.036mL、0.211mmol)、2,6−ルチジン(0.024mL、0.211mmol)およびHOAT(7.1mg、0.0525mmol)を添加した。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。次いで、ピペリジン(0.30mL、3mmol)を添加し、反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。粗反応物を12gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中10%から50%アセトニトリル)によって精製し、適切な試験管を、ジーンバックを使用して濃縮して、254(68mg、84%、2ステップ)を薄灰色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1193.5 [M+2H]+,
保持時間 = 1.46分.
保持時間 = 1.46分.
ステップ4:2.0mLのDMF中の254(30mg、0.020mmol)およびペンタフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(8.11mg、0.0215mmol)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.0136mL、0.0782mmol)を添加した。反応物を室温で約10分間にわたって攪拌させた。粗反応物を5gのC18プレカラム(アセトニトリル、次いで各相において0.02%TFAを加えた水で予め平衡化したもの)上に注入した。材料を、中圧逆相C18クロマトグラフィー(勾配:各相において0.02%TFAを加えた水中5%から50%アセトニトリル)、続いて、第二の分取HPLC精製(方法J1)によって精製した。ジーンバックを使用して適切な試験管を濃縮して、255(9.1mg、29%)を薄褐色固体として生成した。LC-MS (プロトコールB): m/z 1386.9 [M+2H]+,
保持時間 = 1.60分.
保持時間 = 1.60分.
N−(24−ブロモ−23−オキソ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサ−22−アザテトラコサン−1−オイル)−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[(2−{[({(8S)−8−(クロロメチル)−6−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−5−(ホスホノオキシ)−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロピロロ[3,2−e]インドール−4−イル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド257の調製
保持時間 = 1.53分.
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−[(1S)−3−[(3−カルボキシビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル]−L−アラニンアミド261の調製
ステップ2:5mLの無水DCM中の259(900、2.11mmol)の攪拌溶液に、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(S)−(1−クロロ−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(695mg、2.11mmol)を添加し、続いて、TEA(0.5mL)を滴下添加した。反応物を2時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−({N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−アラニル}アミノ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート260を白色固体(1.102g、73%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 720 [M+H]+, 保持時間 = 2.32分.
ステップ3:260(1000mg、1.388mmol)を含有する、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に、15mLのDEA中1:1 DCMを添加した。溶液を3時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中50%DCMに溶かし、再度真空下で濃縮した。これを3回繰り返して(過剰なDEAを除去して)、濃縮すると粗製の白色固体を得た。この粗製の白色固体を、10mLの無水DCM中の(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−L−バリン(471mg、1.38mmol)およびHATU(350mg、1.38mmol)を含有する丸底フラスコに添加した。次いで、TEA(0.5mL)を添加し、反応物を室温で3時間にわたって攪拌した。完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から100%酢酸エチル)によって精製して、N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−[(1S)−3−{[3−(tert−ブトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル]カルボニル}−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル]−L−アラニンアミド261を白色固体(1.005g、88%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 819 [M+H]+, 保持時間 = 2.31分.
ステップ4:10mLのDCM中25%TFAを、261(1000mg、1.22mmol)を含有する丸底フラスコに添加した。反応物を3時間にわたって攪拌した。溶液を3時間にわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、50%DCMおよびヘプタンに溶かし、真空下で濃縮した。これを3回繰り返して(過剰なTFAを除去して)、濃縮すると262を白色固体として得た(920mg、98%)。LC-MS (プロトコールB): m/z 763 [M+H]+, 保持時間 = 1.88分.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−5−(ホスホノオキシ)−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}−L−アラニンアミド266の調製
保持時間 = 2.45分.
ステップ2:窒素下、7mLのTHF中の263(100mg、0.932mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(10mg)を添加し、続いて、0.5mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で1時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−{(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−8−メチル−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}−L−アラニンアミド264の合成を黄色固体(821mg、89%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 981 [M+H]+, 保持時間 = 2.16分.
ステップ3:10mLのTHFおよび10mLのAcCN中の264(650mg、0.66mmol)の攪拌溶液に、四塩化炭素(2.04mL、21.0mmol)、続いて、ヒューニッヒ塩基(1.12mL、6.45mmol)、亜リン酸ジベンジル(694mg、2.65mmol)およびDMAP(触媒)を添加した。反応物を室温で20分間にわたって攪拌させた。反応物を濃縮して、粗製ガラスとした。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリル−N−[(1S)−3−[(3−{[(1S)−5−{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]オキシ}−1−(クロロメチル)−8−メチル−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル]−L−アラニンアミド265を白色ガラス(502mg、66%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 1243 [M+H]+,
保持時間 = 2.46分.
保持時間 = 2.46分.
ステップ4:窒素下、7mLのTHF中の264(100mg、0.932mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(10mg)を添加し、続いて、0.5mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で1時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM中0%から10%MeOH)によって精製して、L−バリル−N−{(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−8−メチル−5−(ホスホノオキシ)−1,6−ジヒドロピロロ[3,2−e]インドール−3(2H)−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}−L−アラニンアミド265を黄色固体(25mg、18%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 839 [M+H]+, 保持時間 = 1.54分.
ステップ5:攪拌子およびペンタフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(18mg、0.046mmol)を備えた丸底フラスコ内に、5mLの無水DCMを添加し、系をN2でパージした。この溶液に、265(40mg、0.046mmol))およびTEA(0.05mL)を添加した。系を1時間にわたって攪拌させておいた。反応物を真空下で濃縮し、精製して、267(20% 9mg 方法N)を提供した。保持時間 = 15.462分. LC-MS (プロトコールB): m/z 1032 [M+H]+, 保持時間 = 1.55分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H),
9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 14.4, 8.4
Hz, 3H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 6.96 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 22.0,
10.7 Hz, 4H), 4.18 (dt, J = 19.7, 8.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 4H), 3.58 (t, J
= 9.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.12 (m, 34H), 2.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.37 (m,
49H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (qt, J = 14.0, 7.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.39
(dt, J = 22.2, 7.2 Hz, 11H), 1.22 - 1.05 (m, 6H), 0.78 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz,
10H).
9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 14.4, 8.4
Hz, 3H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 6.96 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 22.0,
10.7 Hz, 4H), 4.18 (dt, J = 19.7, 8.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 4H), 3.58 (t, J
= 9.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.12 (m, 34H), 2.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.37 (m,
49H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (qt, J = 14.0, 7.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.39
(dt, J = 22.2, 7.2 Hz, 11H), 1.22 - 1.05 (m, 6H), 0.78 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz,
10H).
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}−L−アラニンアミド270の調製
保持時間 = 2.53分.
ステップ2:窒素下、5mLのTHF中の268(75mg、0.061mmol)の攪拌溶液を、氷浴を使用して0℃に冷却した。次いで、パラジウム10wt.%活性炭(5mg)を添加し、続いて、0.5mLの水中25%ギ酸アンモニウムをゆっくりと滴下添加した。反応物を0℃で3時間にわたって攪拌させた。完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、固体を濾過して、L−バリル−N−{(1S)−1−(クロロメチル)−3−[(3−{[(1S)−1−(クロロメチル)−5−(ホスホノオキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル]カルボニル}ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル}−L−アラニン269を薄黄色固体(20mg、30%)として得た。LC-MS (プロトコールB): m/z 838 [M+H]+, 保持時間 = 1.27分.
ステップ3:攪拌子およびペンタフルオロフェニル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(9.0mg、0.024mmol)を備えた丸底フラスコ内に、5mLの無水DCMを添加し、系をN2でパージした。この溶液に、269(20mg、0.024mmol)およびTEA(0.05mL)を添加した。系を1時間にわたって攪拌させておいた。反応物を真空下で濃縮し、HPLC方法Nによって精製して、270(5mg、20%)を提供した。保持時間 = 10.734分.LC-MS (プロトコールB): m/z 1031 [M+H]+, 保持時間 = 1.54分.
(2S,3S,4S,5R,6S)−6−(((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(((2−((((4−((23S,26S)−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−23−イソプロピル−21,24−ジオキソ−26−(3−ウレイドプロピル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサ−22,25−ジアザヘプタコサン−27−アミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸278の調製
ステップ2. チオフェン二酸187のモノ−tBuエステル(189mg、0.83mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル(DCM中2M、0.8mL、1.6mmol)、続いて、DMF(2滴)を添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で1時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物をオフホワイトの固体として得た。上記の固体を272(246mg、0.42mmol)と混合し、THF(10mL)で0℃にて、続いて、Et3N(0.29mL、2mmol)で処理した。混合物を、0℃で5分間、室温で30分間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、EA/Hep(50/50)を使用するシリカゲル中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体273(302mg、90%)として得た。LC-MS: 760.1.
ステップ3. 273(790mg、1.04mmol)を、TFA(2mL)およびDCM(4mL)で、室温にて1時間にわたって処理し、濃縮して、黄色固体を得た。固体をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル(DCM中2M、1mL、2mmol)、続いて、DMF(1滴)を添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で1時間にわたって攪拌した。濃縮して、酸塩化物を黄色固体として得た。3(118mg、1.56mmol)を4M HCl(4mL)で1時間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Boc化合物を緑色固体として得た。これをTHF(10mL)に溶解し、THF(10mL)中の上記の酸塩化物の溶液を0℃で添加し、続いて、Et3N(0.58mL、4.16mmol)を添加し、混合物を室温で30分間にわたって攪拌した。混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。これを真空で(in nvacuo)濃縮し、残留物をMeOHで処理し、得られた固体を濾過によって収集して、生成物を黄色固体274(668mg、70%)として得た。LC-MS: 919.1
ステップ4. 274(576mg、0.63mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、DCM(2mL)中のクロロギ酸パラニトロフェニル(263mg、1.26mmol)の溶液、続いて、Et3N(0.52mL、3.76mmol)を添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で2時間にわたって攪拌した。LC−MSは、カーボネートの形成の完了を示した。THF(2mL)中の213(354mg、1.88mmol)を上記の混合物に添加し、室温で30分間にわたって攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空で濃縮して、固体残留物を得て、これをMeOHで処理して、沈殿物(precipates)を形成した。得られた固体を濾過によって収集して、生成物を黄色固体275(550mg、77%)として得た。
ステップ5. 275(550mg、0.48mmol)をTHF/MeOH(1/1、10mL)に溶解し、0℃に冷却し、水(3mL)中のLiOHH2O(206mg、4.8mmol)の溶液を添加し、混合物を0℃で1時間にわたって攪拌した。HOAc(300mg)を添加して、上記の溶液を中和し、真空で濃縮した。残留物をGilson HPLC(0.02%TFA)によって精製して、生成物を黄色固体276(243mg、50%)として得た。
ステップ6. 276(50mg、0.05mmol)を、予め冷却したTFA(2mL)で0℃にて5分間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Boc化合物を黄色固体として得た。上記の固体をDMF(2mL)に溶解し、277(48mg、0.05mmol)、続いて、ルチジン(0.035mL、0.3mmol)、DIPEA(0.052mL、0.3mmol)およびHOAt(7mg、0.05mmol)を添加した。混合物を30℃で7時間にわたって攪拌した。粗製物をGilson HPLC(0.02%TFA)に供して、生成物278を黄色固体39mg(45%)として得た。LC-MS: 1715.8/1737.8 (Larryで1.71分); 1713.7 (-).
(2S,3S,4S,5R,6S)−6−(((S)−3−(5−((S)−5−(((2−((((4−((S)−2−((S)−2−((S)−2−アセトアミド−6−アミノヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸280の調製
(S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(((2S,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル(4−((23S,26S)−1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−23−イソプロピル−21,24−ジオキソ−26−(3−ウレイドプロピル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサ−22,25−ジアザヘプタコサン−27−アミド)ベンジル)エタン−1,2−ジイルビス(メチルカルバメート)の調製
ステップ2. チオフェン二酸187のモノ−tBuエステル(300mg、1.3mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化オキサリル(DCM中2M、1mL、2mmol)、続いて、DMF(2滴)を添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で1時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物を白色固体として得た。282(664mg、1mmol)を4M HCl(4mL)で室温にて1時間にわたって処理した。これを真空で濃縮して、脱Bocアミン緑色固体を得た。上記の固体をTHF(10mL)と0℃で混合し、Et3N(0.83mL、6mmol)を添加した。混合物を、0℃で5分間、および室温で30分間にわたって攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空で濃縮し、残留物をMeOHで処理し、再度濃縮して、固体残留物を得て、これを、MeOHから再結晶させた。得られた黄色固体を濾過によって収集して、生成物を黄色固体283(500mg、65%)として得た。
ステップ3. 283(200mg、0.26mmol)をTHF(6mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.64mL、DCM中2M)を0℃で、続いて、DMF(2滴)を添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で0.5時間にわたって攪拌した。真空で濃縮して、対応する酸塩化物を黄色固体として得た。3(138mg、0.41mmol)を4M HCl(ジオキサン中1mL)で2時間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Bocアミンを緑色泡状物として得た。これをTHF(5mL)に溶解し、THF(5mL)中の上記の酸塩化物を0℃で、続いて、Et3N(0.23mL、1.55mmol)を添加した。混合物を、0℃で5分間、次いで、室温で1時間にわたって攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空で濃縮して、固体残留物を得て、これをMeOHで処理し、得られた固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た。濾液を濃縮し、ACN/水(0.02%TFA)を使用するGilson HPLC分離によって精製して、生成物を黄色固体284(200mg、83%)として得た。
ステップ4. 284(68mg、0.073mmol)をTHF(3mL)に溶解し、0℃に冷却し、DCM(0.6mL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(46mg、0.22mmol)の溶液、続いて、Et3N(0.061mL、0.44mmol)を添加した。混合物を、0℃で5分間、および室温で1時間にわたって攪拌して、285を提供した。上記の反応混合物に、N−Boc DMEDA(55mg、0.29mmol)を添加し、室温にて追加で1時間にわたって攪拌した。真空で濃縮し、残留物をGilson HPLCによって精製して、生成物を黄色固体286(65mg、78%)として得た。
ステップ5. 286(10mg、0.009mmol)をMeOH(1mL)に0℃で溶解し、MeONa(0.054mL、MeOH中0.5M、0.027mmol)を添加し、混合物を0℃で5分間にわたって攪拌した。混合物をHOAc(0.4mL、MeOH中0.1M)で中和し、真空で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。これを、予め冷却した(pro−cooled)TFA(0.8mL)で2分間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Boc化合物を黄色固体287(8.3mg、90%)として得た。
ステップ6. 287(8.3mg、0.008mmol)をDMF(1mL)に溶解し、Malc−Peg6C2ValCitPABC(9.6mg、0.01mmol)、続いて、ルチジン(0.004mL)、DIPEA(0.006mL)およびHOAt(1.1mg、0.008mmol)を添加した。混合物を室温で4時間にわたって攪拌した。粗製物をGilson HPLC(0.02%TFA)によって精製して、生成物288を黄色固体(4mg、30%)として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.4 Hz, 1H),
7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 -
7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.43 (br. s., 3H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H),
6.81 (s, 2H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 5.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 4H),
4.49 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 3H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.93 - 3.77 (m,
6H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.64 - 3.54 (m, 24H), 3.51 (br. s., 1H), 3.23 - 3.03
(m, 5H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.90
(br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 2H), 0.99 (t, J=6.4 Hz, 6H).
LC-MS: 1702.3/829.9/748.7
7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 -
7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.43 (br. s., 3H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H),
6.81 (s, 2H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 5.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 4H),
4.49 (br. s., 1H), 4.33 - 4.15 (m, 3H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.93 - 3.77 (m,
6H), 3.77 - 3.64 (m, 8H), 3.64 - 3.54 (m, 24H), 3.51 (br. s., 1H), 3.23 - 3.03
(m, 5H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.90
(br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 2H), 0.99 (t, J=6.4 Hz, 6H).
LC-MS: 1702.3/829.9/748.7
4−((23S,26S)−1−アミノ−23−イソプロピル−21,24−ジオキソ−26−(3−ウレイドプロピル)−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサ−22,25−ジアザヘプタコサン−27−アミド)ベンジル((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(((2S,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)チオフェン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)エタン−1,2−ジイルビス(メチルカルバメート)289の調製
ステップ2. 288(16mg、0.012mmol)を、予め冷却したTFA(1mL)で5分間にわたって処理し、真空で濃縮して、脱Boc化合物を黄色固体として得た。上記の固体をDMF(0.5mL)に溶解し、DIPEA(0.013mL)、続いて、DCM(0.1mL)中の206(12mg、0.016mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間にわたって攪拌した。上記の溶液に、ピペリジン(0.2mL)を添加し、30分間にわたって攪拌した。真空で濃縮し、残留物を、ACN/水(0.02%TFA)を使用するGilson HPLCによって精製して、生成物289を黄色固体(8mg、40%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ
= 9.89 (br. s., 1H), 8.35 - 8.21 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 4H), 7.63 (br. s., 2H), 7.58 -
7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.18 (br. s., 2H),
5.90 (br. s., 1H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 4.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.68 (m,
2H), 4.42 (t, J=12.3 Hz, 2H), 4.32 (br. s., 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.19 - 4.11
(m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.60 -
3.46 (m, 15H), 3.15 (br. s., 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.89 (d, J=5.1 Hz, 3H),
2.92 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.82
(m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.76 (d,
J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1622.2 [M+H]+;
= 9.89 (br. s., 1H), 8.35 - 8.21 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 4H), 7.63 (br. s., 2H), 7.58 -
7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.18 (br. s., 2H),
5.90 (br. s., 1H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 4.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.68 (m,
2H), 4.42 (t, J=12.3 Hz, 2H), 4.32 (br. s., 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.19 - 4.11
(m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.60 -
3.46 (m, 15H), 3.15 (br. s., 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.89 (d, J=5.1 Hz, 3H),
2.92 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.82
(m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.76 (d,
J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1622.2 [M+H]+;
本発明は、表5Aおよび5Bにおいて記述されている化合物をさらに提供する。
分析に使用したHPLCおよびLC−MS条件
プロトコールA:カラム:WatersアクイティUPLC HSS T3、2.1mm×50mm、C18、1.7μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:0.1分にわたって5%B、0.9分にわたって5%から95%B、0.1分にわたって95%B;流速:1.25mL/分。温度:60℃;検出;200〜450nm;MS(+)範囲100〜2000ダルトン;注入体積:5μL;機器:Watersアクイティ。
プロトコールA:カラム:WatersアクイティUPLC HSS T3、2.1mm×50mm、C18、1.7μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:0.1分にわたって5%B、0.9分にわたって5%から95%B、0.1分にわたって95%B;流速:1.25mL/分。温度:60℃;検出;200〜450nm;MS(+)範囲100〜2000ダルトン;注入体積:5μL;機器:Watersアクイティ。
プロトコールB:カラム:WatersアクイティUPLC HSS T3、2.1mm×50mm、C18、1.7μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:0.1分にわたって5%B、2.5分にわたって5%から95%B、0.35分にわたって95%B;流速:1.25mL/分。温度:60℃;検出;200〜450nm;MS(+)範囲100〜2000ダルトン;注入体積:5μL;機器:Watersアクイティ。
プロトコールC:カラム:PhenomenexルナC18(2)、150×3.0mm、5μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:1.5分にわたって50%B、6.5分にわたって50%から100%B、次いで、3分にわたって100%B;流速:0.75mL/分。温度:45℃;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;注入体積:10μL;機器:Agilent1200LCMS。
プロトコールD:カラム:PhenomenexルナC18 PFP(2)、150×3.0mm、5μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:1.5分にわたって0%から5%B、8.5分にわたって5%から100%B、次いで、2分にわたって100%B;流速:0.75mL/分。温度:制御されず;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;注入体積:10μL;機器:Agilent1200LCMS。
プロトコールE:カラム:PhenomenexルナC18 PFP(2)、150×3.0mm、5μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:1.5分にわたって5%B、8.5分にわたって5%から100%B、次いで、2分にわたって100%B;流速:0.75mL/分。温度:制御されず;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;注入体積:10μL;機器:Agilent1200LCMS。
プロトコールF:カラム:エクスティメートC18、30×2.1mm、3μm;移動相A:水中0.037%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.037%TFA(v/v);勾配:0.1分にわたって10%B、3分にわたって10%から80%B、次いで、0.1分にわたって80%B;流速:1.5mL/分。温度:40℃;検出:DAD220nm;MS(+)範囲100〜1000ダルトン;注入体積:3μL;機器:株式会社島津製作所。
プロトコールG:カラム:エクスティメートC18、30×2.1mm、3μm;移動相A:水中0.037%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.037%TFA(v/v);勾配:0.1分にわたって10%B、3分にわたって10%から80%B、次いで、0.1分にわたって80%B;流速:1.5mL/分。温度:40℃;検出:DAD220nm;MS(+)範囲100〜1000ダルトン;注入体積:3μL;機器:株式会社島津製作所。
プロトコールH:カラム:エクスティメートC18、30×2.1mm、3μm;移動相A:水中0.037%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.037%TFA(v/v);勾配:0.1分にわたって0%B、2分にわたって0%から60%B、次いで、0.1分にわたって60%B;流速:1.5mL/分。温度:40℃;検出:DAD220nm;MS(+)範囲100〜1000ダルトン;注入体積:2μL;機器:株式会社島津製作所。
精製に使用したHPLC条件
方法A:カラム:PhenomenexルナC18(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.02%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.02%ギ酸;勾配:1.5分にわたって40%B、8.5分にわたって40%から100%B、0.5分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:Watersフラクションリンクス。
方法A:カラム:PhenomenexルナC18(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.02%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.02%ギ酸;勾配:1.5分にわたって40%B、8.5分にわたって40%から100%B、0.5分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:Watersフラクションリンクス。
方法B:カラム:PhenomenexルナPFP(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.02%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.02%ギ酸;勾配:1.5分にわたって30%B、8.5分にわたって30%から60%B、0.5分にわたって60%Bから100%B、2分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:Watersフラクションリンクス。
方法C:カラム:PhenomenexシナジーポーラーRP、150×21.2mm、4μm;移動相A:水中0.02%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.02%ギ酸;勾配:1.5分にわたって20%B、8.5分にわたって20%から50%B、0.5分にわたって50%Bから100%B、2分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:Watersフラクションリンクス。
方法D:カラム:エクスティメートC18、30×2.1mm、3μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって25%B、25分にわたって25%から50%B、次いで、5.0分にわたって100%B;流速:90mL/分。温度:制御されず;検出:DAD220nm;MS(+)範囲100〜1000ダルトン;機器:株式会社島津製作所。
方法E:カラム:ルナC18、250×50mm、10μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって25%B、25分にわたって25%から55%B、次いで、5.0分にわたって100%B;流速:90mL/分。温度:制御されず;検出:DAD220nm;MS(+)範囲100〜1000ダルトン;機器:株式会社島津製作所。
方法F:カラム:PhenomenexルナC18(2)、250×50mm、10μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:30分にわたって35%から65%B、次いで、5.0分にわたって100%B;流速:90mL/分。温度:制御されず;検出:DAD220nm;MS(+)範囲100〜1000ダルトン;機器:株式会社島津製作所。
方法G:カラム:PhenomenexルナC18(2)、250×50mm、10μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって10%B、8.5分にわたって10%Bから55%B、0.5分にわたって55%Bから100%B、次いで、1.5分間にわたって100%Bで保持した;流速:27mL/分。温度:制御されず;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305RP WatersフラクショナルリンクスLCMS
方法H:カラム:PhenomenexルナC18(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって10%B、8.5分にわたって10%Bから75%B、次いで、2.0分にわたって75%Bから100%B;流速:27mL/分。温度:制御されず;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305RP WatersフラクショナルリンクスLCMS。
方法H1:カラム:PhenomenexルナC18(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって1%B、8.5分にわたって1%Bから100%B、次いで、2.0分にわたって100%B;流速:27mL/分。温度:制御されず;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305RP WatersフラクショナルリンクスLCMS。
方法I1:カラム:PhenomenexルナPFP(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.02%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.02%TFA;勾配:1.5分にわたって40%B、8.5分にわたって40%から100%B、2.0分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305WatersフラクションリンクスLCMS。
方法I2:カラム:PhenomenexルナPFP(2)、150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.02%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.02%TFA;勾配:1.5分にわたって1%B、8.5分にわたって1%から100%B、2.0分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305WatersフラクションリンクスLCMS。
方法J1:カラム:PhenomenexシナジーポーラーRP、150×21.2mm、4μm;移動相A:水中0.02%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.02%TFA;勾配:1.5分にわたって10%B、8.5分にわたって10%から75%B、0.5分にわたって75%Bから100%B、2分にわたって100%B;流速:27mL/分;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:Watersフラクションリンクス。
方法K1:カラム:PhenomenexルナC18(2)、250×50mm、10μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって1%B、8.5分にわたって1%Bから75%B、0.5分にわたって75%Bから100%B、次いで、1.5分間にわたって100%Bで保持した;流速:27mL/分。温度:制御されず;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305RP WatersフラクショナルリンクスLCMS。
方法L1:カラム:ChiralTech AD−H、500×21.5mm、5μm;移動相A:CO2(v/v);移動相B:メタノール(v/v);勾配:アイソクラティック(Iscocractic)条件60%CO2、40%メタノール;流速:36mL/分CO2、24mL/分メタノール。背圧100バール;検出:DAD210;機器:Thar80(Waters)。
方法M:カラム:Phenomenexシナジー、250×50mm、10μm;移動相A:水中0.1%TFA;移動相B:アセトニトリル中0.1%TFA;勾配:30分にわたって40%から70%B、次いで、5.0分にわたって95%B;流速:80mL/分;検出:DAD220、254nm;MS(+)範囲100〜1000ダルトン;機器:株式会社島津製作所LC−20AP。
方法N カラム:Phenomenexルナフェニルヘキシル150×21.2mm、5μm;移動相A:水中0.2%TFA(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.2%TFA(v/v);勾配:1.5分にわたって35%B、18.5分にわたって35%Bから100%B、次いで、2.0分にわたって100%B;流速:27mL/分。温度:制御されず;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:305RP WatersフラクショナルリンクスLCMS。
抗体薬物コンジュゲートの例示
プロトコールA:内部ジスルフィドを介する抗体とリンカーペイロードとのコンジュゲーションのための一般的手順
IL13Rα2−AB08−v1.0/1.0−ヒトIgG1抗体[Pfizer、ダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS、Lonza、pH7.4)中12〜13mg/mL溶液]またはVEGFR−1121B−ヒトIgG1抗体[Pfizer、ダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS、Lonza、pH7.4)中19.3mg/mL溶液]を、2.9〜3当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP、DPBS中5mM溶液)の添加により還元した。反応物を37℃で1〜1.25時間にわたってインキュベートし、次いで、周囲温度に冷却させた。7当量のリンカーペイロード[N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中10mM溶液]の添加によってコンジュゲーションを実施した。追加のDMAを反応混合物に添加して、最終反応混合物中における10〜15%(v/v)の全有機溶媒成分を実現した。反応物を周囲温度で1時間にわたってインキュベートした。ADC1〜5では、周囲温度で1時間後、10当量のシステイン(DPBS中20mM溶液)の添加を介して過剰なリンカーペイロードをクエンチした。クエンチした反応混合物を周囲温度で15分間にわたって熟成させ、次いで、精製するまで4℃で貯蔵した。ADC6〜14では、周囲温度で1時間後、反応混合物を、GEセファデックスゲル脱塩カラムおよびDPBS(pH7.4)溶離液を介して脱塩し、次いで、精製するまで4℃で貯蔵した。粗材料を、GEスーパーデックス200(10/300 GL)カラムおよびDPBS(pH7.4)溶離液とともにGE AKTAエクスプローラーシステムを使用するサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって精製した。
プロトコールA:内部ジスルフィドを介する抗体とリンカーペイロードとのコンジュゲーションのための一般的手順
IL13Rα2−AB08−v1.0/1.0−ヒトIgG1抗体[Pfizer、ダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS、Lonza、pH7.4)中12〜13mg/mL溶液]またはVEGFR−1121B−ヒトIgG1抗体[Pfizer、ダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS、Lonza、pH7.4)中19.3mg/mL溶液]を、2.9〜3当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP、DPBS中5mM溶液)の添加により還元した。反応物を37℃で1〜1.25時間にわたってインキュベートし、次いで、周囲温度に冷却させた。7当量のリンカーペイロード[N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中10mM溶液]の添加によってコンジュゲーションを実施した。追加のDMAを反応混合物に添加して、最終反応混合物中における10〜15%(v/v)の全有機溶媒成分を実現した。反応物を周囲温度で1時間にわたってインキュベートした。ADC1〜5では、周囲温度で1時間後、10当量のシステイン(DPBS中20mM溶液)の添加を介して過剰なリンカーペイロードをクエンチした。クエンチした反応混合物を周囲温度で15分間にわたって熟成させ、次いで、精製するまで4℃で貯蔵した。ADC6〜14では、周囲温度で1時間後、反応混合物を、GEセファデックスゲル脱塩カラムおよびDPBS(pH7.4)溶離液を介して脱塩し、次いで、精製するまで4℃で貯蔵した。粗材料を、GEスーパーデックス200(10/300 GL)カラムおよびDPBS(pH7.4)溶離液とともにGE AKTAエクスプローラーシステムを使用するサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって精製した。
プロトコールB:カラム:Agilentポロシェル300SB−C8、75×2.1mm、2.6μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:初期条件:4分にわたって20%Bから45%B;流速:1.0mL/分。温度:60℃;検出:220nm;MS(+)範囲400〜2000Da;注入体積:10μL;機器:Agilent1100LC、WatersマイクロマスZQ MS。マックスエント1を使用してデコンボリューションを実施した。
プロトコールC:カラム:GEスーパーデックス200(5/150GL);移動相:2%アセトニトリルを加えたリン酸緩衝溶液(PBS、1×、pH7.4);アイソクラティック;流速:0.25mL/分。温度:室温;注入体積:10μL;機器:Agilent1100HPLC。
プロトコールD:リンカーペイロードAcLys−vc−MMADについて例示されているトランスグルタミナーゼADCの調製(「Location matters:site of conjugation modulates stability and pharmacokinetics of antibody drug conjugates」、Chem Biol.2013、20、161〜7)。C16−HCおよびC16−LCのAcLys−vcMMADとのコンジュゲーションのために、抗体を、pH8.0の25mMトリス−HCl、および150mM NaClを含有する緩衝液中、5mg/mLに調整し、AcLys−vc−MMADを、抗体の5倍(C16−HC)または10倍(C16−LC)モル過剰のいずれかで添加し、1%(w/v)(C16−HC)または2%(w/v)(C16−LC)細菌性トランスグルタミナーゼ(味の素株式会社アクティバTI、日本)の添加によって酵素反応を開始した。22℃(C16−HC)または37℃(C16−LC)で穏やかに振とうしながら16時間にわたってインキュベーション後、標準的な手順を使用するマブセレクトSuRe(GE Healthcare,Inc)を使用して、ADCを精製した。
本発明は、表6Aおよび6Bにおいて記述されている化合物をさらに提供する。
上記の表において、「XおよびY」は抗体を示す。例示されているADCは、Xによって表される通りのIL13抗体(IL13Rα2−AB08−v1.0/1.0−ヒトIgG1抗体)およびYによって表される通りのVEGF抗体VEGFR−1121B−hG1とコンジュゲートされた。
上記の表において、「XおよびY」は抗体を示す。例示されているADCは、Xによって表される通りのIL13抗体(IL13Rα2−AB08−v1.0/1.0−ヒトIgG1抗体)およびYによって表される通りのVEGF抗体VEGFR−1121B−hG1とコンジュゲートされる。
例示されているADC−分析データ
例示されているADC−分析データ
ペイロードおよび抗体薬物コンジュゲートの生物学的評価のための実験手順
細胞株
がん細胞株は、ATCC(Manassas、VA)から入手した。N87(転移性肝臓部位に由来するヒト胃癌)、HL60(白血病)、A375(メラノーマ)およびHUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)を、RPMI1640培地中で成長させた。すべての培地に、10%ウシ胎仔血清、1%ピルビン酸ナトリウムおよび1%L−グルタミン(Invitrogen、Grand Island、NY)を補充した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、Lonza(Allendale、NJ)から入手し、EGM−2シングルクオット(Lonza CC−4176番)を補充したEGM2培地中で維持した。すべての細胞を加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内で維持した。
細胞株
がん細胞株は、ATCC(Manassas、VA)から入手した。N87(転移性肝臓部位に由来するヒト胃癌)、HL60(白血病)、A375(メラノーマ)およびHUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)を、RPMI1640培地中で成長させた。すべての培地に、10%ウシ胎仔血清、1%ピルビン酸ナトリウムおよび1%L−グルタミン(Invitrogen、Grand Island、NY)を補充した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、Lonza(Allendale、NJ)から入手し、EGM−2シングルクオット(Lonza CC−4176番)を補充したEGM2培地中で維持した。すべての細胞を加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内で維持した。
ペイロードのための細胞毒性アッセイ手順
100μlの培地中の細胞を、96ウェルプレート内で培養した。50μlの3倍ストックを2連にて10の濃度で添加することにより、示されている化合物でがん細胞株を処理した。細胞を化合物とともに4日間にわたってインキュベートし、次いで、30μlのCellTiter(登録商標)96アクオスワンMTS溶液(Promega カタログ番号G3582)を細胞に添加し、37℃で1.5時間インキュベートし、次いで、ビクタープレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA)上、490nmで吸光度を測定した。相対細胞生存を、未処置の対照ウェルの百分率として決定した。IC50値は、XLフィットv4.2(IDBS、Guildford、Surry、UK)を用いる4パラメーターロジスティックモデル203番を使用して算出した。
100μlの培地中の細胞を、96ウェルプレート内で培養した。50μlの3倍ストックを2連にて10の濃度で添加することにより、示されている化合物でがん細胞株を処理した。細胞を化合物とともに4日間にわたってインキュベートし、次いで、30μlのCellTiter(登録商標)96アクオスワンMTS溶液(Promega カタログ番号G3582)を細胞に添加し、37℃で1.5時間インキュベートし、次いで、ビクタープレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA)上、490nmで吸光度を測定した。相対細胞生存を、未処置の対照ウェルの百分率として決定した。IC50値は、XLフィットv4.2(IDBS、Guildford、Surry、UK)を用いる4パラメーターロジスティックモデル203番を使用して算出した。
ADCのための細胞毒性アッセイ手順
0日目:96平底透明黒色プレート内の100ulの完全培地中に細胞を播種し、O/N培養する。1日目:50ulの3回滴定した試験化合物を添加して、最終体積を150ulにし、37℃、5%CO2で72時間にわたって培養する。4日目:50ulのセルタイターグローをすべてのウェルに添加し、20〜30分間にわたってボルテックスし、発光プログラム下、ビクター3で読み取る。データ分析:生存%を、100×(各データ点の読み取り−BKGの平均)細胞のみの対照の平均−BKGの平均として算出する。
0日目:96平底透明黒色プレート内の100ulの完全培地中に細胞を播種し、O/N培養する。1日目:50ulの3回滴定した試験化合物を添加して、最終体積を150ulにし、37℃、5%CO2で72時間にわたって培養する。4日目:50ulのセルタイターグローをすべてのウェルに添加し、20〜30分間にわたってボルテックスし、発光プログラム下、ビクター3で読み取る。データ分析:生存%を、100×(各データ点の読み取り−BKGの平均)細胞のみの対照の平均−BKGの平均として算出する。
以下の表は、本発明の選択されたペイロードについてのIC50データを提供する。
以下の表は、本発明の選択されたADCについてのIC50データを提供する。
以下の図面は、患者への投与時およびADCからのリンカー開裂後に、ペイロードがどのように解放されるかを、1つのリンカー型を用いて例示して例証するものである。リンカー放出後に、生体媒質中で相互変換する、種々の種が形成される。形成されるすべての種は、本発明の一部として特許請求され、一般式F1−L1−T−L2−F2に関する。
Claims (30)
- 式(I)の化合物:
F1−L1−T−L2−F2 (I)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、
ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、但し、gが0であり、Jが0であり、T2が−C1〜C8アルキレン−であれば、F1およびF2の一方は、環系Aおよび環系Bからなる群から選択され、F1およびF2の他方は、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択される]。 - 式(IIA)の化合物:
L−P (IIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、REで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3{ここで、LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1−C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 式(IIIA)の化合物:
AB−(L−P)1〜20 (IIIA)
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、
ABは、抗体であり、
Pは、
F1−L1−T−L2−F2
であり、ここで、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFは、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリルおよび−C3〜C8カルボシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−アラルキレン−、−C1〜C10ヘテロシクロ−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NHC(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−NHC(O)−、
−C(O)NH−、
−C(O)O−、
−OC(O)−、
−NRB−T1−NRC−{ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hもしくは−C1〜C8アルキルであるか、または、RBおよびRCが一緒に接合して、環を形成しており、一緒になって(CH2)2〜3であり、T1は、−C(O)−、−C(O)(CH2)nC(O)−(ここで、nは、0から50までの整数である)、−C(O)PhC(O)−(ここで、Phは、1,3−または1,4−フェニレンである)から選択される}、
−C(O)hetC(O)−{ここで、hetは、O、N、S、PおよびBから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単、二または三環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−NH2、−NHRDおよび−NO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、REで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択され、
ここで、各RDは、H、またはREで置換されていてもよい、−C1〜C8アルキル、−C(O)−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−RE、−C(O)RE、−C(O)ORE、−N(RE)2、−N(R)C(O)REまたは−N(R)C(O)OREで置換されていてもよく、Dは、1から2つのRによって追加で置換されていてもよい}、および
−G1−T2−G2−{ここで、G1およびG2は、それぞれ独立して、−S(O)X1−または−S(O)2X1−である}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 式(IIB)の化合物:
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CONR2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 式(IIIB)の化合物:
ABは、抗体であり、
F1およびF2は、環系A、B、CおよびD:
各Rは、H、−C1〜C20アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−NO2、−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、2つ以上のRは、接合して環を形成していてもよく、前記−C6〜C14アリールおよび−C6〜C14ヘテロアリールは、Rが出現する各環系について、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルコキシ、−ハロ、−C1〜C10アルキルチオ、−トリフルオロメチル、−NH2、−NH(C1〜C8アルキル)、−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C10アルキル−N(C1〜C8アルキル)2、−C1〜C3アルキルチオ、−NO2または−C1〜C10ヘテロシクリルから独立して選択される1から5つの置換基で置換されていてもよく、
各V1は、V1が出現する各環系について、独立して、結合、O、N(R)またはSであり、
各V2は、V2が出現する各環系について、独立して、O、N(R)またはSであり、
W1およびW2は、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−フェニル、−C(O)OR、−C(O)SR、−C(O)NHN(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Xは、Xが出現する各環系について、独立して、−OH、−O−アシル、アジド、ハロ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、チオイソシアネートまたは
各Yは、Yが出現する各環系について、H、−C1〜C6アルキル−RA−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
各Zは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)NHNH2および−C(O)−ハロは、Zが出現する各環系について、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
L1およびL2は、直接結合、カルボニル、またはアシル部分でF1もしくはF2と結合しているカルボニルアシル基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記カルボニルアシル基は、
U1は、H、−CH3、−OH、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHNHAc、−NHNHC(O)CH3、−NH−C(O)フェニルまたは−ハロから選択され、
U2は、H、−OHまたは−OCH3であり、
U3は、H、−CH3または−C2H5であり、
U4は、HまたはCH3S−であり、
U5およびU6は、H、−ハロ、−C1〜C4アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C1〜C6ジアルキルアミノ、−NO2、−NHC(O)C1〜C10アルキル、−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)フェニルからそれぞれ独立して選択され、
Q1は、−O−、−S−または−NH−であり、
Q2およびQ3は、それぞれ独立して、−CH−または−N−である}
からなる群から選択され、
Tは、
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−{ここで、T2は、
各X1は、独立して、結合、−NRE−、−O−または−S−であり、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oまたは=Sであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、REであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択されるか、または、R1、R2、R3およびR4は、D上の異なる炭素とそれぞれ結合しており、ここで、gおよびjは、それぞれ独立して、0から50までの整数であり、mは、1から50までの整数であり、Dは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C8ヘテロアルキレン−、−アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロは、N(RE)C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)および−C(O)−(ここで、カルボニルはLと結合している)から選択される基の1員で置換されており、1から2つのRによって追加で置換されていてもよく、
ここで、各REは、H、−C1〜C8アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−アリール、−アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C(O)OC1〜C8アルキル、−C(O)N(C1〜C8アルキル)2および−C(O)−ハロからなる群から独立して選択され、各REは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい}
から選択され、
Lは、LA−LB−(LC)1〜3
{LAは、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBは、LB1−LB2−LB3であり、
ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜C6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、
LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しないか、または、−C1〜C6アルキレン−、−NRC3〜C8−ヘテロシクリルNR−、−NRC3〜C8−カルボシクリルNR−、−NRC1〜C6アルキルNR−、−NRC1〜C6アルキレン−、−S−、−NR−、−NRNR−、−O(CR2)1〜4S−S(CR2)1〜4N(R)−、−NRC1〜C6−アルキレンフェニレンNR−、−NRC1〜C6アルキレンフェニレンSO2NR−、−OC1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルC(COOR)NR−、−NRC(COOR)C1〜C6アルキルS−SC1〜C6アルキルO−、
XAは、CRまたはNであり、
XBは、CH、CR(C(R)2)1〜3NR、CR(C(R)2)1〜3O、CR(C(R)2)1〜3C(O)NR、CR−(C(R)2)1〜3C(O)NRNR、CR(C(R)2)1〜3SO2NR、CR(C(R)2)1〜3NRNR、CR(C(R)2)1〜3NRC(O)またはNであり、
各XCは、Rであり、
各XDは、−(CH2)1〜5−であるか、または存在せず、
XEは、O、S、C(R)2、C(R)(C(R)2)1〜3−NR2またはNRであり、
各XFは、(C(R)2)1〜3−NRまたはC(R)2−(C(R)2)1〜3−Oである)
からなる群から独立して選択される}
である]。 - 各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - 2つ以上のRが、接合して環を形成していてもよい、請求項1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、結合、H、−C(O)RA、−C(S)RA、−C(O)ORA、−S(O)2ORA、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−P(O)(ORA)2から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C6〜C14アリール、アラルキル、−C1〜C10ヘテロシクリル、−C3〜C8カルボシクリル、−C1〜C20アルキルN(R)2、−C1〜C20アルキレン、−C1〜C8ヘテロアルキレン、−C6〜C14アリーレン、アラルキレン、−C1〜C10ヘテロシクロ、−C3〜C8カルボシクロおよび−C1〜C20アルキルN(R)−ならびにRFから独立して選択され、ここで、前記RAは、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、1つのYは二価であり、Lと結合しており、
RFが、−N(R6)QN(R5)C(O)−であり、カルボニル隣接N(R5)でLと結合しており、ここで、R5およびR6は、H、−C1〜C8アルキルおよび−C1〜C8ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、R5もしくはR6は、Q上の置換炭素と接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環を形成するか、または、R5およびR6が一緒に接合して、−C1〜C10ヘテロ環式もしくは−C6〜C14ヘテロアリール環系を形成しており、Qは、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−または−C3〜C8カルボシクロ−であり、ここで、Q、R5およびR6は、Rから独立して選択される1から3つの置換基でそれぞれ独立して置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、
−NRB−T1−NRC−[ここで、RBおよびRCは、それぞれ独立して、Hまたは−C1〜C8アルキルである]、
−C(O)hetC(O)−[ここで、hetは、O、NおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、5から12員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、hetは、−C1〜C8アルキル、−NH2および−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1から8つの置換基で置換されていてもよく、het上の前記任意選択の置換基は、−C1〜C8アルキルで置換されていてもよく、ここで、F1およびF2の少なくとも一方は、Tが−C(O)hetC(O)−である場合、環系Cおよび環系Dからなる群から選択される]、および
−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
から選択される、
請求項2から3のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - 各Rが、H、−C1〜C20アルキルおよび−NH2からなる群から独立して選択され、
各V1が、V1が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
各V2が、V2が出現する各環系について、独立して、OまたはN(R)であり、
W1およびW2が、W1およびW2が出現する各環系について、それぞれ独立して、H、−C1〜C5アルキル、−C(O)ORまたは−C(O)NR2であり、
各Xが、Xが出現する各環系について、独立して、ハロであり、
各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、グリコシル、−NO2および−PO(ORA)2からなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキル、−C1〜C8ヘテロアルキル、−C3〜C8カルボシクリルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよく、
L1およびL2が、直接結合およびカルボニルからそれぞれ独立して選択され、
Tが、−C(A1)X1−T2−X1C(B1)−[ここで、T2は、
各X1は、結合であり、ここで、A1およびB1は、それぞれ独立して、=Oであり、ここで、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、Hであるか、または、R1およびR2が、環系を形成するか、または、R3およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR2、ならびにR3およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成するか、または、R1およびR3が、環系を形成するか、または、R2およびR4が、環系を形成するか、または、R1およびR3、ならびにR2およびR4の両方が、それぞれ独立して、環系を形成し、ここで、前記環系は、−C1〜C10ヘテロシクリルもしくは−C3〜C8カルボシクリルから独立して選択され、Dは、結合であるか、または、−S−、−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−C3〜C8カルボシクロからなる群から選択され、ここで、前記−C1〜C8アルキレン−、−C6〜C14アリーレン−、−C6〜C14ヘテロアリーレン−、−C1〜C10ヘテロシクロおよび−−C3〜C8カルボシクロは、−NH2、−N(R)C(O)Hまたは−N(R)C(O)OHで置換されていてもよい]
である、
請求項4から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - LAが、−ハロ、−N(R)2、−CON(R)2、−NO2または−CON(R)2で置換されていてもよい−S−アリール、−NO2で置換されていてもよい−S−ヘテロアリール、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、および
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1−C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しない、
請求項2および4のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - LAが、ABとの結合、−NR−(ABとの結合)、アルキル−SO2−ヘテロアリール、アリールSO2−ヘテロアリール−、
LBが、LB1−LB2−LB3であり、ここで、LB1は、存在しないか、または、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NR−、−C(O)C1〜C6アルキル−、−C(O)NRC1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)C1〜C6アルキルNRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜C6アルキル−S−S−C1〜C6アルキルNRC(O)CH2−、−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)CH2−、−C(O)C1〜C6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C(O)−C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6NRC(O)−、−C(O)C1〜C6アルキル−フェニル(NR−C(O)C1〜C6アルキル)1〜4−、−C(O)C1〜C6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜C6アルキル−、−C1〜C6アルキル−、−S−、−C(O)−CH(NR−C(O)C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル−および(−CH2−CH2−O−)1〜20からなる群から選択される1つまたは複数の成分であり、
LB2は、AA0〜12であり、ここで、AAは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸または−(CR15)o−S−S−(CR15)p(ここで、oおよびpは、それぞれ独立して、1から20までの整数である)であり、LB3は、−PABA−、−PABC−であるか、または存在せず、
LCは、存在しない、
請求項3および5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - 各V1が、V1が出現する各環系について、Oであり、各Yが、Yが出現する各環系について、H、−C(O)N(RA)2、−C(S)N(RA)2、−PO(ORA)2またはグリコシルからなる群から独立して選択され、ここで、各RAは、H、−C1〜C20アルキルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2からなる群から独立して選択され、ここで、前記−C1〜C20アルキルおよび−C1〜C20アルキルN(R)2は、Rから独立して選択される1から3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 1つまたは複数のWが、C1〜C3アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 1つまたは複数のXが、クロロである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 1つのYが、Hまたは−C(O)C1〜C10アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 1つまたは複数のZが、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- Tが、アミド、または式−NH−C(O)−NH−もしくは−NH−C(O)−het−C(O)−NH−のアミノ−テザー−アミノから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記アミドが、−C(O)NH−または−NHC(O)−である、請求項17に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- hetが、ピロール−2−,5−ジイル−、フラ−2,5−ジイル−、インドール−2,5−ジイル、ベンゾフラン−2,5−ジイルおよび3,6−ジヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b]ジピロール−2,7−ジイルから選択されるヘテロアリールである、請求項17に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- L1およびL2が、カルボニル、2−カルボニルインドール−5−イル、2−カルボニル−6−ヒドロキシ−7−メトキシインドール−5−イル、2−カルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b]ジピロール−7−イル、2−カルボニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b’]ジピロール−7−イルおよび2−カルボニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[1,2−b:4,3−b’]ジピロール−7−イルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 請求項21に記載の化合物のラジカルを含む、リンカーペイロードまたは抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
- がんを治療するための、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肺がん、食道がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、皮膚がん、胃(胃)がん、精巣がん、白血病およびリンパ腫である、請求項29に記載の医薬組成物。
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