JP6953660B2 - 置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを調製する方法 - Google Patents

置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを調製する方法 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
［発明の分野］
本発明は、種々のビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体及びそれらを含有する生理活性物質又は材料の調製に有用な、１位及び３位が非対称に置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体を得るための、照射下及び／又はラジカル開始剤の存在下での［１．１．１］プロペランと種々の試薬とのワンステップ反応による、あるクラスの分子、即ちビシクロ［１．１．１］ペンタン及びその誘導体を調製するための、新規かつ効率的な方法に関する。
［発明の背景］
ビシクロ［１．１．１］ペンタン及びその誘導体は、多くの生理活性化合物における構造モチーフであり、そのため、それらの調製において重要な中間体として使用される。既にわかっていることであるが、多くの場合、これらの誘導体を含有する活性分子は有用な物理化学的特性を示し、その使用は、時にはより標準的なフラグメント、例えば芳香族基又は脂溶性基よりも優れており、そのことで、フェニル基又はｔｅｒｔ−ブチル基の有望な生物学的等価体となっていることは、文献（例えば、Ｍ．Ｒ．Ｂａｒｂａｃｈｙｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３、３、６７１〜６７６、Ａ．Ｆ．Ｓｔｅｐａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、３４１４〜３４２４、Ｋ．Ｄ．Ｂｕｎｋｅｒら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１、１３、４７４６〜４７４８、及びＹ．Ｌ．Ｇｏｈら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４、１６、１８８４〜１８８７）において主張及び／又は実証されている通りである。
ビシクロ［１．１．１］ペンタンは、様々な適用領域を有する種々の化合物の調製において中間体として使用されてきた。したがって、ビシクロ［１．１．１］ペンタンを含有する化合物が示す特性は、特定の医学的適応に限定されない（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタンの特性から恩恵を受けると報告されているいくつかの生理活性化合物、例えばフルオロキノロン抗生剤、ＪＡＫ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤を記載する図１を参照されたい）。
したがって、大量のビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体の最も多様な集合に時間及び費用効率の高い方法で到達するため、生命科学及び材料科学の領域において、関心が高まっている。しかし、ビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体を製造するための現在の方法は、依然として面倒であり、とりわけ、非対称に置換された誘導体の合成にはいくつものステップを必要とし、多くの場合、有毒な試薬を必要とする。今日まで、ビシクロ［１．１．１］ペンタンに到達するための２つの主なアプローチが公知である。
第１のアプローチは、Ａｐｐｌｅｑｕｉｓｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４９８５〜４９９５（図２Ａ）によって報告されているように、ビシクロ［１．１．０］ブタンの調製と、それに続くカルベン（：ＣＣｌ２）によるシクロプロパン化、及び脱塩素処理を必要とする。しかし、この合成は、有毒な及び／又は高価な試薬を使用し、中程度の収率を示す。
第２のアプローチは、先行技術（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９８、７５、９８；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２０００、７７、２４９）において最も記載されている合成￥あり、［１．１．１］プロペランの中心結合を種々の試薬と反応させて１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを形成するものである。試薬及び反応の範囲は、主として対称のビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体、又は更なる誘導体化には適さない置換基に限定される非対称に置換された誘導体をもたらす。更に、収率は通常低から中程度であり、主に重合及び二量化に起因する多くの副生成物による汚染が問題となる。
非対称誘導体の合成は特に困難であり、得られる生成物は通常、副生成物、位置異性体又はポリマーとの混合物の形態である。
合成的に有用な中間体、例えば１，３−二置換一酸モノエステルに到達するための特定の一方法（Ｐ．Ｋａｓｚｙｎｃｋｉ及びＪ．Ｍｉｃｈｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、４５９４〜４５９６）は、照射下で［１．１．１］プロペランをブタ−２，３−ジオンで処理してジケトン中間体（図２Ｂ）を得ることからなる。この後のハロホルム反応と、それに続くジエステル形成及びモノ鹸化により、脱対称化生成物が得られている。しかし、合計６つの反応ステップが必要とされ、再現性の問題と関連して全体収率は２０％と４０％の間で変動し、各ステップで繰り返し精製が必要なことから、この経路は特に大規模に行うことが非常に困難である。
したがって、先行技術における方法の欠点を克服でき、一般的な試薬を使用し、精製の必要性が最小限である大規模製造にも適合する、合成的に効率的な経路が必要とされている。出願人は現在、広い範囲の非対称１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体、並びにその対称及び非対称一及び１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体を合成する、新規で効率的、選択的、かつ汎用的な方法を発見している。
［発明の概要］
本発明は、ワンステップ光化学及び／又はラジカル反応（バッチ又はフローシステムにおける）を使用することにより、高度に効率的な方式で非対称１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体を調製するための改良された方法を提供する。得られるビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体は、先行技術に開示されている、任意の標準的な反応を使用して対称及び非対称一及び１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体を得る誘導体化に適している。
より具体的には、本発明は、一態様において、式Ｉ
Figure 0006953660
の非対称に置換された化合物を製造するためのワンステップ方法（以下、反応ステップＢとも呼ぶ）であって、式ＩＩの
Figure 0006953660
［１．１．１］プロペランを式ＩＩＩ
Figure 0006953660
の化合物と反応させるステップを含み、式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ２Ｆ−、ＣＨＦ２−、ＣＦ３−、Ｃ２Ｆ５−、Ｃ３Ｆ７−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、ＮＯ２、ＣＨ（＝ＮＯＲ１）であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Ｘは、ハロゲン、ＯＲ１、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する、
ワンステップ方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌである、式Ｉａ、好ましくは式Ｉｂ
Figure 0006953660
の化合物を製造するためのワンステップ方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、得られる式Ｉ、好ましくは式Ｉａ、より好ましくは式Ｉｂの化合物の、後続の誘導体化反応における更なる精製を行わない中間体としての使用を提供する。したがって、特定の実施形態において、式Ｉ（又は式Ｉａ若しくは式Ｉｂ）の化合物を製造するためのワンステップ方法に続いて、得られる式Ｉ、好ましくは式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物を求核試薬と反応させて、式Ｖ
Figure 0006953660
（式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ２Ｆ−、ＣＨＦ２−、ＣＦ３−、Ｃ２Ｆ５−、Ｃ３Ｆ７−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、ＮＯ２、ＣＨ（＝ＮＯＲ１）であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Ｇは、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−ＮＨ−ＮＨＲ１、−ＮＨ−ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｎ２）Ｈ、−Ｏ−（Ｎ−２−チオピリドン）、Ｒ１、−Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する）
の化合物を得るステップ（以下、反応ステップＣとも呼ぶ）を行う。
更なる実施形態において、式ＩＩの［１．１．１］プロペランは、式ＩＶ
Figure 0006953660
の四ハロゲン化物を２当量以上のアルキル又はアリールリチウムと０℃未満の温度で反応させること（以下、反応ステップＡとも呼ぶ）によって得られる。
特定の実施形態において、式ＩＩの化合物から（式Ｉ、好ましくは式Ｉａ又は式Ｉｂの中間体を介して）式Ｖの化合物を得るための反応ステップＢ及びＣは、（ａ）バッチシステム又は（ｂ）フローシステムにおいて行われる。
別の特定の実施形態において、式ＩＶの化合物から式Ｉ、好ましくは式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物を得るための反応ステップＡ及びＢは、（ａ）バッチシステム又は（ｂ）フローシステムにおいて行われる。
更に別の特定の実施形態において、式ＩＶの化合物から（式Ｉ、好ましくは式Ｉａ又は式Ｉｂの中間体を介して）式Ｖの化合物を得るための反応ステップＡ及びＢ及びＣは、（ａ）バッチシステム及び／又は（ｂ）フローシステムにおいて行われる。
更なる実施形態において、式ＩＩの［１．１．１］プロペランを式ＩＩＩの化合物と反応させるステップは、照射下及び／又はラジカル開始剤の存在下で実施される。
一実施形態において、式Ｉ（又は式Ｉａ若しくは式Ｉｂ）の化合物と反応する求核試薬は、水、例えば有機又は無機塩基の水溶液であり、式（Ｖａ）の生成物が形成される。
Figure 0006953660
（式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）を表し、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する）
別の実施形態において、式Ｉ（又は式Ｉａ若しくは式Ｉｂ）の化合物と反応する求核試薬は、アルコール又は式Ｒ３−ＯＨのＮ−ヒドロキシ−２−チオピリドン（若しくはそのアニオン）であり、式（Ｖｂ）の生成物が形成される。
Figure 0006953660
（式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）を表し、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Ｒ３は、Ｈ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、又は−Ｎ−２−チオピリドンである）
別の実施形態において、式Ｉ（又は式Ｉａ若しくは式Ｉｂ）の化合物と反応する求核試薬は、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンであり、式（Ｖｃ）の生成物が形成される。
Figure 0006953660
（式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）を表し、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する）
別の実施形態において、式Ｉ（又は式Ｉａ若しくは式Ｉｂ）の化合物と反応する求核試薬は、アジド（−Ｎ３）、アンモニア、ヒドラジン（Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ１）、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｎ−ＯＲ１）、又はジアゾ化合物（Ｒ４−ＣＨ＝Ｎ２）であり、式（Ｖｄ〜Ｖｈ）の生成物が形成される。
Figure 0006953660
（式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）を表し、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、ＴＭＳ、アリールを表すか、又は一緒になって環を形成する）
別の実施形態において、ＺはＣであり、ＸはＣｌであり、形成される式ＩＩＩの酸塩化物は、遷移金属触媒作用下でカップリングパートナーであって、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニル（ＭＲ１、式中、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ若しくはＭｇ）、スタンナン（Ｒ１Ｓｎ（Ｒ２）３）、キュプレート［Ｒ１ＣｕＲ１］−若しくは［Ｒ１ＣｕＣＮ］−）、有機亜鉛化合物（Ｒ１ＺｎＱ若しくはＲ１ＺｎＲ１、式中、Ｑはハロゲン）、有機ビスマス化合物（（Ｒ１）３Ｂｉ）、ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ１Ｂ（ＯＲ２）２、又はトリフルオロホウ酸カリウムＲ１ＢＦ３Ｋであるカップリングパートナーとカップリングされて（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、又はヘテロアリールである）、式Ｖｉ
Figure 0006953660
（式中、
Ｚは、Ｃを表し、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する）
の生成物が形成される。
好適な実施形態において、ＺはＣであり、別の好適な実施形態において、ＺはＳであり、更に好適な実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）である。
ビシクロ［１．１．１］ペンタン単位を含有する生理活性化合物、例えばフルオロキノロン抗生剤、ＪＡＫ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤を示す図である。 （Ａ）まずビシクロ［１．１．０］ブタンを調製し、続いてカルベン：ＣＣｌ２でシクロプロパン化し脱塩素処理することによるビシクロ［１．１．１］ペンタンの合成（Ａｐｐｌｅｑｕｉｓｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４９８５〜４９９５）、及び（Ｂ）［１．１．１］プロペランを照射下でブタ−２，３−ジオンで処理してジケトン中間体を得て、続いてハロホルム反応とその後のジエステル形成及びモノ鹸化によるビシクロ［１．１．１］ペンタンの合成（Ｐ．Ｋａｓｚｙｎｃｋｉ及びＪ．Ｍｉｃｈｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、４５９４〜４５９６）を示す略図である。 先行技術の方法及び本発明の方法による非対称酸塩化物の合成の比較を示す略図である。 本発明の方法（反応ステップＣ）により調製されたビシクロ［１．１．１］ペンタンの反応性を示す略図である。
［発明の詳細な説明］
本発明は、光化学及び／又はラジカル反応を使用することにより、高度に効率的な方式で非対称１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体をワンステップ調製するための改良された方法を提供する。得られるビシクロ［１．１．１］ペンタンは反応性中間体であり、バッチ又はフローシステムにおいて、非対称又は対称一及び１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体を得るために先行技術に開示されている任意の標準的な誘導体化反応での使用に適するものである。
「ビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体（複数可）」という用語は、式Ｉの非対称１，３−二置換化合物（又は式Ｉａの酸ハロゲン化物若しくは式Ｉｂの酸塩化物）に対して使用される一方、「ビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体」という用語は、反応性ビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体を種々の求核試薬と反応させることによって得られる式Ｖ（又は式Ｖａ〜Ｖｉ）の非対称又は対称一及び１，３−二置換化合物に対して使用される。
「非対称」という用語は、本明細書において使用される場合、ビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体の２つの環置換基（即ち、Ｙ基と−Ｚ（＝Ｏ）Ｘ基）が同一ではない式Ｉ（又は式Ｉａ若しくは式Ｉｂ）の化合物を指す。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖又は分岐炭化水素部分を指し、アルキルラジカルは本明細書に記載する１つ又は複数の置換基で独立して任意選択で置換されていてもよい。特別の定めがない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−へキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボシクリル」又は「炭素環」という用語は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは５又は６〜１０個の炭素原子を含有する骨格によって形成された１つ、２つ又はそれ以上の環、好ましくは１つの環を有する飽和又は部分不飽和の環式又は分岐環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペンテニル、又はシクロヘキサ−２−エニル基を指す。不飽和炭素環式基は、好ましくは１つ又は２つの二重及び／又は三重結合を含有する。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、２〜１４個、好ましくは２〜６個の炭素原子と、窒素、硫黄、リン、及び／又は酸素から選択される１〜８個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を環内に有する、５〜１５員の飽和非芳香族環系又は多重縮合環系、例えば、４、５、６若しくは７員単環式、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２員二環式、又は１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５員三環式環系を指す。複素環基は、ヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。ヘテロシクリルは、スピロ環式環だけでなく、縮合又は架橋環を含むことができる。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオイアン（ｏｘａｔｈｉｏｉａｎｅ）、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、及びチオモルホリンが挙げられる。複素環基は、下記に言及する基から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）又は多数の環（例えば、ビフェニル）又は多数の縮合した（縮合）環（例えば、ナフチル、フルオレニル及びアントリル）を有する炭素原子６〜２０個の芳香族炭素環式基を指す。アリール基は６〜１０員環系であり、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含むことが好ましい。アリール基は、下記に言及する基から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、５〜２０員の単環式又は二環式又は三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員環系（例えば、５〜７員単環若しくは８〜１０員二環）又は５〜７員環系である。典型的なヘテロアリール基としては、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−又は５−ピラジニル、２−ピラジニル、及び２−、４−又は５−ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、下記に言及する基から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アルキルアリール」という用語は、ハロゲン又はメトキシ基から選択される１つ又は複数により任意選択で置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基と（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基との組合せを指す。アルキルアリール基の例としては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、メタコロロベンジル（ｍｅｔａｃｈｏｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）基が挙げられる。
本明細書において使用される場合、「アルキルヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン又はメトキシ基から選択される１つ又は複数により任意選択で置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基と（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリール基との組合せを指す。
本明細書において使用される場合、Ｘ基に関する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、より好ましくはクロロを指し、Ｑ基に関する「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書において使用される場合、本明細書において定義する基に関する「任意選択で置換されている」という用語は、特別の定めがない限り、非置換であるか、又は１つ若しくは複数、例えば１〜５個、好ましくは１、２、３又は４個の適切な非水素置換基で置換されている基を指し、置換基のそれぞれは、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、ニトロ、シアノ、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖又は分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルであり、ここで、１つ又は２つの非隣接ＣＨ２基は、Ｏ原子が互いに直接結合しないような形で−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＣＯ−、−ＣＯＮ−によって置き換えられていてもよい。
Ｒ１基及びＲ２基は、互いに独立してＨ、飽和直鎖又は分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖又は分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、より好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、１つ又は２つの非隣接ＣＨ２基は、Ｏ原子が互いに直接結合しないような形で−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＣＯ−、−ＣＯＮ−によって置き換えられていてもよく；好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、１つ又は２つの非隣接ＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−によって置き換えられていてもよい。Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基及びＲ４基に関連する「アルキル」及び「アリール」という用語は上記に定義する通りであり、「環」という用語は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールにより上記に定義する通りである。特定の実施形態において、「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含み、「アリール」はフェニル、ベンジルを含み、「環」は、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
本明細書において使用される場合、「ワンポット」プロセスという用語は、それぞれの中間体を単離及び／又は精製することなく、典型的には単一の反応容器において実施される２以上の連続した反応を指す。ワンポットプロセスは、連続プロセス反応器、又は連続フロー反応器での使用に適しており、新鮮な反応物質が反応器に連続的に添加され、反応生成物が連続的に取り出される。
本明細書において使用される場合、「脱離基」又は「ＬＧ」という用語は、当業者には容易に理解され、典型的には任意の基又は原子であって、それが結合した原子の求電子性を高めて置換を容易にするものである。好適な脱離基は、ハロゲン原子、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はスルホニル基、例えばメシラート、トシラート、ペルフルオロスルホニラートである。脱離基がカルボニル基に結合している場合、脱離基は、カルボニル基が無水物として活性化されるように、上記に定義するようなハロゲン若しくはスルホニル基、又はエステルとすることができる。
「求核試薬」という用語は、求電子試薬に電子対を供与して化学結合を形成する化学種であると、当業者には容易に理解される。求核試薬の例としては、非帯電化合物、例えばアミン、エナミン、ヒドラジン、エノール、メルカプタン、アルコール、カルボン酸、ジアゾ化合物及びアジド、並びに帯電部分、例えばアルコキシド、カルボキシラート、チオラート、カルバニオン、メタル化アミン（例えばアミンアニオン、例えばソダミド）、及び種々の有機及び無機アニオン（例えば例ＮａＮ３）が挙げられる。本発明における使用に好適な求核試薬としては、式ＨＯＲ１の脂肪族及び芳香族アルコール、式ＨＳＲ１のメルカプタン、アジド−Ｎ３、アンモニア（Ｈ３Ｎ）、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン、式Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ１のヒドラジン、式Ｈ２Ｎ−ＯＲ１のヒドロキシルアミン、式Ｒ４−ＨＣ（＝Ｎ２）のジアゾメタン、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオピリドン（又はそのアニオン）が挙げられる。
「カップリングパートナー」という用語は、少なくとも１つの炭化水素フラグメントを含み、遷移金属触媒カップリング反応を起こして新しい炭素−炭素結合を形成することができる化学種であると理解される。カップリングパートナーの例としては、有機ハロゲン化物、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、遷移金属オルガニル、例えばスタンナン、キュプレート、有機亜鉛化合物若しくは有機ビスマス化合物、又はアルカリ若しくはアルカリ土類オルガニル、より具体的には、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニル（ＭＲ１、式中、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ若しくはＭｇである）、スタンナン（Ｒ１Ｓｎ（Ｒ２）３）、キュプレート［Ｒ１ＣｕＲ１］−若しくは［Ｒ１ＣｕＣＮ−］）、有機亜鉛化合物（Ｒ１ＺｎＱ若しくはＲ１ＺｎＲ１、式中、Ｑはハロゲンである）、有機ビスマス化合物（（Ｒ１）３Ｂｉ）、ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ１Ｂ（ＯＲ２）２、又はトリフルオロホウ酸カリウムＲ１ＢＦ３Ｋが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「ラジカル開始剤」という用語は、穏和な条件下でラジカル種を製造し、ラジカル反応を促進することができる物質であると定義される。これらの物質は一般に、弱結合、即ち結合解離エネルギーの弱い結合を有している。典型的な例は、ハロゲン分子、アゾ化合物、並びに有機及び無機過酸化物である。ラジカル開始剤は、触媒量、化学量論量、又は過剰量で、好ましくは、触媒量で使用することができる。
「ワンステップ」という用語は、本明細書において特定の反応又は方法ステップに関して使用される場合、中間体形成ステップを含まない、出発材料（複数可）のそれぞれの生成物への直接変換（例えば、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の式Ｉ若しくは式Ｖの化合物への直接変換、又は式ＩＶの化合物の式ＩＩの化合物を経由した式Ｉ若しくは式Ｖの化合物への変換）を意味する。
本明細書において「フロー反応」「フロープロセス」という文脈で使用される「フロー」という用語は、バッチ製造ではなく連続的に流れる流れにおいて行われる化学反応に適用される。流体（液体、溶液又は懸濁液）をチューブへと移動させるためにポンプ又は追加圧力が使用され、流体を含有するチューブは互いに結合し、流体は互いに接触する。これらの流体が一緒に反応することができる分子で構成されているか、そうした分子を含有する場合、反応が起こる。反応は、外部因子、例えば温度又は照射による触媒又は開始を必要とする可能性がある。
本明細書において使用される場合、「フローシステム」という用語は、上記のようなフロー反応を行うために使用される設備、容器、配管を指す。
本明細書において使用される場合、「連続フロー」という用語は、フローシステムのフローにおいて行われる反応の生成物を直接別のフローシステムに移動させて別の反応を受けさせる一連の変換を指す。
本明細書において使用される場合、「バッチ」、「バッチシステム」又は「バッチ反応」という用語は、当業者にとって標準的な技法を使用して１つの容器内で行われる化学的変換を指す。
反応順序、例えば「バッチシステム及び／又はフローシステム」において行われる反応ステップＡ、Ｂ及びＣに言及することは、バッチ及びフローシステムの任意の組合せが使用できることを意味し、より具体的には、（ｉ）反応ステップＡ、Ｂ、Ｃをバッチ式に行うことができること、又は（ｉｉ）反応ステップＡをバッチ式に行うことができ、反応ステップＢ、Ｃをフロー式に行うことができること、又は（ｉｉｉ）反応ステップＡ、Ｂをフロー式に行うことができ、反応ステップＣをバッチ式に行うことができること、又は（ｉｖ）反応ステップＡ、Ｂ、Ｃをフロー式に行うことができることを意味する。
バッチシステム用の光反応器は、ランプ、ジャケット付き浸漬ウェル、コールドフィンガー凝縮器、反応容器、冷却槽、及び磁気的撹拌装置からなる。ランプは、低圧、中圧若しくは高圧水銀ランプ、ＬＥＤランプ、ＵＶＣランプ、又は白熱ランプ（例えばタングステンランプ）とすることができる。こうした変換に適する波長は、可視及び／又はＵＶスペクトル内とすることができる。ランプの冷却に使用される浸漬ウェルは、ＵＶ光に対して透明であり、そのため広い範囲の波長、特に２００ｎｍ程度の短い波長、より具体的には２００ｎｍと４００ｎｍの間の波長の光を透過する二重壁石英又はホウケイ酸ガラスで作られる。典型的な反応設定は、例えば、多頚フラスコ又は反応器である反応容器を含んでもよい。コールドフィンガー凝縮器は、揮発性有機化合物のトラップとして機能し、反応容器の４つの頚部のうちの１つに取り付けられる。照射を最大限にするため、反応容器の周囲又は中に配置される、適切な冷却システムを備えるいくつかのランプを使用することも可能である。
フローシステム用の光反応器は、ランプを含むジャケット付き浸漬ウェルに１つ、２つ、３つ又はそれ以上のチューブの層を巻き付けることによって構築され、水又は任意の他の溶媒で冷却される。フローシステム用の光反応器は、光損失を最小にするため、アルミニウム箔又は任意の反射材で包まれ、冷却槽で冷却される。反応液は、ポンプ又は溶液を含有するフラスコ内の追加圧力を用い、制御された流量で混合装置及び背圧調整器を介して圧送され、反応器を通過する。ランプは、低圧、中圧若しくは高圧水銀ランプ、ＬＥＤランプ、ＵＶＣランプ、又は白熱ランプ（例えばタングステンランプ）とすることができる。こうした変換に適する波長は、可視及び／又はＵＶスペクトル内とすることができる。ランプを冷却するための浸漬ウェルは、二重壁石英又はホウケイ酸ガラスで作られる。ジャケット付き浸漬ウェルの周囲のチューブは、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）チューブ、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブ、又はチューブの内容物への外部光の照射を可能とする他のチューブとすることができる。チューブのサイズは、１／１６インチ、１／８インチ、１／４インチ、３／１６インチなどとすることができる。ポンプは、ＨＰＬＣポンプ、蠕動ポンプ、シリンジポンプなどとすることができる。混合装置は、例えばタフゼル（Ｔｅｆｚｅｌ）（登録商標）（ＥＴＦＥ）Ｔｅｅ、ＰＥＥＫ Ｔｅｅ、Ｓｔｅｅｌ Ｔｅｅなどとすることができる。
本発明は、式Ｉの非対称１，３−二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体のワンステップ調製のための改良された方法であって、
Figure 0006953660
式ＩＩ
Figure 0006953660
の［１．１．１］プロペランを式ＩＩＩ
Figure 0006953660
の適切な化合物と反応させるステップを含み、式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＲＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Ｘは、ハロゲン、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する、方法を提供する。
式ＩＩＩの化合物の例示的な例としては、メチル２−クロロ−２−オキソアセタート、又はエチルクロロオキソアセタート、又は２−オキソ−２−フェニルアセチルクロリド、又はメチル２，２，２−トリフルオロアセタート、又はトリフルオロアセチルクロリド、又は１，１，１−トリフルオロアセトン、又は２，３−ヘキサジオン、又は３，４−ヘキサジオン、又は１−（３−メチルフェニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン、又は１，２−ビス（４−クロロフェニル）−１，２−エタンジオン、又はバッチ又はフローシステムでの光化学反応における任意の他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
均等又は不均等開裂を受ける反応物質の量は、化学量論量以下、化学量論量、又は過剰量とすることができ、好ましくは、［１．１．１］プロペランと比較して０．５当量と３当量の間の範囲とすることができる。
好適な実施形態において、Ｘはハロゲン、より好ましくはＣｌである。
したがって、特定の実施形態において、本発明の方法は、Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌである、式Ｉａ、好ましくは式Ｉｂ
Figure 0006953660
の化合物を製造するためのワンステップ方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、得られる式Ｉ、好ましくは式Ｉａ、より好ましくは式Ｉｂの化合物の、後続の誘導体化反応における更なる精製を行わない中間体としての使用を提供する。したがって、特定の実施形態において、式Ｉ（又は式Ｉａ若しくは式Ｉｂ）の化合物を製造するためのワンステップ方法に続いて、得られる式Ｉ、好ましくは式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物を求核試薬と反応させて式Ｖ
Figure 0006953660
（式中、
Ｚは、Ｃ、又はＳ若しくはＳ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ２Ｆ−、ＣＨＦ２−、ＣＦ３−、Ｃ２Ｆ５−、Ｃ３Ｆ７−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、ＮＯ２、ＣＨ（＝ＮＯＲ１）であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Ｇは、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−ＮＨ−ＮＨＲ１、−ＮＨ−ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｎ２）Ｈ、−Ｏ−（Ｎ−２−チオピリドン）、Ｒ１、−Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する）
の化合物を得るステップ（以下、反応ステップＣとも呼ぶ）が行われる。
他の実施形態において、本発明のワンステップ方法で更に使用するための［１．１．１］プロペランの調製（反応ステップＡ）は、以下の通りである：
Figure 0006953660
特定の実施形態において、［１．１．１］プロペランは、１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンから、好ましくは、臭素原子と適切な有機リチウム種、例えばＭｅＬｉ、ＥｔＬｉ、ＰｒＬｉ、ｉＰｒＬｉ、ｎＢｕＬｉ、ｓｅｃ−Ｂｕｌｉ、ｔＢｕＬｉ、又は芳香族リチウム種、例えばＰｈＬｉなどとのハロゲン−リチウム交換により得られる。好適な実施形態において、有機リチウム種は、バッチシステムでは、適切な溶媒の懸濁液又は溶液として１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンを含有する反応器に（好ましくは溶液として）添加される。１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン用に選択される溶媒としては、アルカン（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル）芳香族溶媒（ベンゼン、トルエン、シメン）、又はエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ）が挙げられる。添加温度は、−８０℃と０℃の間、好ましくは−６０℃と−２０℃の間である。次いで、反応物は、−２０℃〜５０℃の範囲、好ましくは０℃と３０℃の間の温度に放置される。反応時間は、１時間〜１２時間、好ましくは１時間と６時間の間の範囲である。
別の実施形態において、有機リチウム種の溶液は、追加圧力を用いてフローシステムへと圧送されるか又は押し込まれ、そこで、同様にポンプ又は追加圧力を用いて添加される１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液又は懸濁液と混合される。
一実施形態において、得られる［１．１．１］プロペランは、選択される溶媒が低沸点溶媒の場合には反応器から蒸留され、溶媒が高沸点溶媒の場合には反応溶媒と共に反応器から共蒸留される。得られる［１．１．１］プロペラン（又は［１．１．１］プロペランの溶液）は、冷却システムを用い、−１９６℃と０℃の間、好ましくは−８０℃と−２０℃の間の範囲で凝縮される。
別の実施形態において、反応混合物は、−８０℃〜０℃、好ましくは−６０℃と２０℃の間の範囲の温度まで冷却され、塩基、好ましくは無機塩基の水溶液でクエンチしてから適切な溶媒を用いて１〜１０の範囲のｐＨで抽出される。
別の実施形態において、反応混合物は、非反応性材料、例えばシリカ若しくはセライト若しくはガラスビーズのパッド、又は任意の種類のフィルタを通してろ過される。
更に別の実施形態において、蒸留した、又は粗製の、又はろ過した［１．１．１］プロペランの溶液は、更なる希釈を行って、又は行わずに次のバッチ反応において直接反応させる。
更に別の実施形態において、蒸留した、又は粗製の、又はろ過した［１．１．１］プロペランの溶液は、希釈を行って、又は行わずにフロー反応器に直接圧送される。
一実施形態において、ＺはＣを表し、Ｙ、Ｘは上に定義した通りであるか、又は、ＺはＳを表し、Ｙ、Ｘは上に定義した通りであるか、又は、ＺはＳ（＝Ｏ）を表し、Ｙ、Ｘは上に定義した通りである。
別の実施形態において、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌを表し、Ｙ、Ｚは上に定義した通りであるか、又は、ＸはＯＲ１を表し、Ｙ、Ｚは上に定義した通りであるか、又は、ＸはＲ１を表し、Ｙ、Ｚは上に定義した通りであるか、又は、ＸはＮＲ１Ｒ２を表し、Ｙ、Ｚは上に定義した通りである。
特定の実施形態において、ＺはＣを表し、Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Ｘは、ハロゲン、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩化物である。
別の特定の実施形態において、ＺはＳ（＝Ｏ）を表し、Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、−ＮＯ２、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１）を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Ｘは、ハロゲン、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩化物である。特定の実施形態（上記の組合せの全てに適用される）において、Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、好ましくはＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、より好ましくはＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ１ＯＣ（＝Ｏ）−又はＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−又はＲ１Ｒ２Ｎ−である。
特定の実施形態（上記の組合せの全てに適用される）において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨである。
一実施形態において、反応は、−５０℃〜室温、好ましくは−４０℃〜０℃の温度範囲で進行する。
別の実施形態において、反応の濃度は、０．０１Ｍ〜２Ｍの範囲である。
別の実施形態において、反応時間は、１分と１２時間の間である。
別の実施形態において、反応は、照射源と適切な冷却器を備えるバッチ反応器において行われる。
更に別の実施形態において、反応は、光フロー反応器とも呼ばれる照射源を備えるフロー反応器において起こる。
一実施形態において、粗反応物を処理し、生成物を標準的な技法により単離することができる。別の実施形態において、粗混合物は、次のステップ（反応ステップＣ）において更に反応させることができる。
本発明の方法により調製されるビシクロ［１．１．１］ペンタン中間体の多くの合成における重要な中間体としての使用は、下記の通りである（反応ステップＣ）：
反応ステップＢで得られる中間体は、精製したものであれ粗製であれ、種々の求核試薬と反応させる。
一実施形態において、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、塩基、好ましくは無機塩基の水溶液を用いた処理により、酸（Ｚ＝Ｃの場合）、スルフィン酸（Ｚ＝Ｓの場合）、又はスルホン酸（Ｚ＝Ｓ（＝Ｏ）の場合）が生成され、式Ｖａ
Figure 0006953660
（式中、Ｙ、Ｚは上に定義する通りである）
の生成物が得られる。
別の実施形態において、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、アルコールを用いた処理により、エステル（Ｚ＝Ｃの場合）、アルキルスルフィナート（Ｚ＝Ｓの場合）、又はアルキルスルホナート（Ｚ＝Ｓ（＝Ｏ）の場合）が生成され、式Ｖｂ
Figure 0006953660
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１は上に定義する通りであり、Ｒ３は、Ｈ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、又は−Ｎ−２−チオピリドンである）
の生成物が得られる。
別の実施形態において、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、アミンを用いた処理により、アミド（Ｚ＝Ｃの場合）、スルフィンアミド（Ｚ＝Ｓの場合）、又はスルホンアミド（Ｚ＝Ｓ（＝Ｏ）の場合）が生成され、式Ｖｃ
Figure 0006953660
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２は上に定義する通りである）
の生成物が得られる。
別の実施形態において、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、ＺはＣであり、アミノアルコールを用いた処理とその後の脱水により、オキサゾリジン若しくはオキサゾールが得られ、又は、ジアミンを用いた処理とその後の脱水により、イミダゾリン若しくはイミダゾールが得られ、又は、アミノチオールを用いた処理とその後の脱水により、チアゾールが得られる。
別の実施形態において、Ｘはアルキル又はアリールであり、ＭＣＰＢＡを用いた処理により、エステルが得られる。
別の実施形態において、Ｘはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、アジド塩又はアンモニア及びジフェニルホスホリルアジドを用いた処理により、式Ｖｄ
Figure 0006953660
（式中、Ｙ、Ｚは上に定義する通りである）
に到達することができる。
アシルアジドは、クルチウス転位を受けて対応するアミン又はカルバマートを生じることができる。アンモニアを用いた処理から得られる第一級アミドは、ホフマン転位を受けて対応するアミンを生成することができる。
別の実施形態において、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、ＺはＣであり、式Ｒ４−ＣＨ＝Ｎ２のジアゾメタンを用いた処理により、式Ｖｈ
Figure 0006953660
のジアゾケトンが得られ、ここで、Ｙ，Ｚ，Ｒ４は上に定義する通りである。
ジアゾケトンは、アルント・アイステルト転位において更に反応して同族酸を生じることができる。
別の実施形態において、Ｘはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、ＺはＣであり、ヒドラジン又はヒドロキシルアミンを用いた処理により式Ｖｆのアシルヒドラジン又は式Ｖｇのアシルヒドロキシルアミン
Figure 0006953660
を得ることができ、ここで、Ｒ１は、Ｈ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、又はアルキルアリールである。
別の実施形態において、Ｘはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、ＺはＣであり、カップリングパートナーであって、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニル（ＭＲ１、式中ＭはＬｉ、Ｎａ若しくはＭｇ）、スタンナン（Ｒ１Ｓｎ（Ｒ２）３）、キュプレート［Ｒ１ＣｕＲ１］−若しくは［Ｒ１ＣｕＣＮ−］）、有機亜鉛化合物（Ｒ１ＺｎＱ、若しくはＲ１ＺｎＲ１、式中、Ｑはハロゲン）、有機ビスマス化合物（（Ｒ１）３Ｂｉ）、ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ１Ｂ（ＯＲ２）２、又はトリフルオロホウ酸カリウムＲ１ＢＦ３Ｋであるカップリングパートナーを用いた処理により式Ｖｉ
Figure 0006953660
の化合物が得られ、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｘはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオピリジノン又は同様の試薬（即ち、そのアニオン）を用いた処理により、光又はラジカル開始剤を用いた処理後に末端ビシクロ［１．１．１］ペンタンを生じるバートンタイプのエステルが得られる。
一実施形態において、反応は、反応ステップＢから得られる精製又は粗製中間体からバッチ式に行われる。
好適な実施形態において、所望の反応物質が反応ステップＢに使用されるのと同じ反応容器に添加され、反応ステップＢから得られる中間体が、粗製の状態で使用される（バッチ、ワンポットの反応順序）。
別の好適な実施形態において、反応ステップＢ（バッチ式に得られる）からの粗製中間体の溶液がフローシステムに添加され、次の変換を受けて式Ｖａ〜Ｖｉの生成物が得られる（バッチ→フローの順序）。
別の好適な実施形態において、反応ステップＢ（フロー式に得られる）からの粗製中間体の溶液がフローシステムに添加され、次の変換を受けて式Ｖａ〜Ｖｉの生成物が得られる（フロー→フローの順序）。
更に別の好適な実施形態において、反応ステップＢ（フロー式に得られる）からの粗製中間体の溶液がバッチ反応器に添加され、適切な反応物質と共に次の変換を受けて式Ｖａ〜Ｖｉの生成物が得られる（フロー→バッチの順序）。
別の実施形態において、反応ステップＢで得られる粗製又は精製中間体は、フロー反応装置に注入されて変換される。
本明細書において検討した実施形態は例示的に過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
実施例１：バッチ条件での３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート
（ａ）バッチ条件で調製したメチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート（４）
Figure 0006953660
（ｉ）［１．１．１］プロペラン２
１，１−ジブロモ−２，２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１、５１８ｇ、１．７４ｍｏｌ、１当量）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（２４００ｍＬ、３．８３ｍｏｌ、２．２当量）中１．６ＭのＭｅＬｉ溶液を、Ｎ２雰囲気下−５０〜−６０℃でカニューレにより滴加した。ＭｅＬｉの添加後、反応混合物を１時間かけて０℃に温めた。次いで、反応混合物をドライアイス／アセトン浴から取り出し、０℃の氷水浴に入れ、２時間撹拌した。次いで、蒸留装置を接続し、受けフラスコを−７８℃に冷却する。［１．１．１］プロペラン２が、濃度０．３〜０．６ＭのＥｔ２Ｏ溶液として収率７０〜９５％で得られる。
（ｉｉ）メチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート（４）
−２０と−３０℃の間の［１．１．１］プロペランのＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ、１当量）蒸留溶液に、メチル２−クロロ−２−オキソアセタート３（４１．９ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。Ｈａｎｏｖｉａ中圧水銀蒸気ランプを用い、［１．１．１］プロペランが完全に消費されるまで反応混合物に照射し、Ｅｔ２Ｏ溶液中のメチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート４を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してメチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート４を黄色固形物として得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。
（ｂ）バッチ条件で調製したエチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート（６）
Figure 0006953660
−２０と−３０℃の間の実施例１（ａ）に記載するように調製した［１．１．１］プロペランのＥｔ２Ｏ蒸留溶液２（７５０ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ、１当量）に、エチルクロロオキソアセタート５（３４．１ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。［１．１．１］プロペランが完全に消費されるまでＨａｎｏｖｉａ中圧水銀蒸気ランプで反応混合物に照射し、エーテル溶液中のエチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してエチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６を黄色固形物として得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。
（ｃ）バッチ条件で調製したｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート（８）
Figure 0006953660
−２０と−３０℃の間の実施例１（ａ）に記載するように調製した［１．１．１］プロペランのＥｔ２Ｏ蒸留溶液２（３３３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、１当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−２−オキソアセタート７（２２．３８ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。［１．１．１］プロペランが完全に消費されるまでＨａｎｏｖｉａ中圧水銀蒸気ランプで反応混合物に照射し、エーテル溶液中のｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート８を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート８を得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。
実施例２：バッチ条件で調製した３−（アルキルオキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
（ａ）バッチ条件で調製した３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸９
Figure 0006953660
実施例１（ａ）に記載するように調製したメチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート４のＥｔ２Ｏ溶液に、１Ｌの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３などをｐＨが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で２と１６時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。次いで、水相をｐＨ＝１まで酸性化した。この混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸９を収率３０％で淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１７４．８６、１６９．５６、５２．８０、５１．９０、３７．５５ｐｐｍ。
（ｂ）バッチ条件で調製した３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１０
Figure 0006953660
実施例１（ｂ）に記載するように調製したエチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６のＥｔ２Ｏ溶液に、１Ｌの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３などをｐＨが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で２と１６時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。次いで、水相をｐＨ＝１まで酸性化した。この混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１０を収率４２％で白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１７５．１、１６９．５、６１．０、５２．８、３７．８、３７．５、１４．２ｐｐｍ。
（ｃ）バッチ条件で調製した３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１１
Figure 0006953660
実施例１（ｃ）に記載するように調製したｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート８のＥｔ２Ｏ溶液に、１Ｌの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３などをｐＨが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で２と１６時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。次いで、水相をｐＨ＝１まで酸性化した。この混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１１を収率２４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。
実施例３ フロー条件で調製した３−（アルキルオキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸及びアルキル３−（ハロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート
（ａ）フローシステムを使用した３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（９）
Figure 0006953660
［１．１．１］プロペランのＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ、１当量）溶液２と、メチルクロロオキソアセタート３（１６．３ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＥｔ２Ｏ（４９．７ｍＬ）溶液を独立して調製した。反応器全体を純粋なＥｔ２Ｏで５分間フラッシュした（ポンプ１：４．０ｍＬ・ｍｉｎ−１、ポンプ２：０．５ｍＬ・ｍｉｎ−１）。次いで、氷浴中の光反応器（体積５８ｍＬ；ＦＥＰチューブをランプ上で回転させた）に、０〜−８０℃の試薬（２）の溶液を４．０ｍＬ・ｍｉｎ−１の流量で注入し、次いで、室温の試薬（３）の溶液を０．５ｍＬ・ｍｉｎ−１の流量で注入した。溶液が光反応器を出た後に、反応混合物をＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３又はＫＨＣＯ３などの塩基性水溶液でクエンチした。２時間激しく撹拌した後、水層を分離し、ｐＨ＝１となるまで酸性化した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（９、１７．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色固体として得た。
（ｂ）フローシステムを使用した３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１０
Figure 0006953660
［１．１．１］プロペランのＥｔ２Ｏ（４９７ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ、１当量）溶液２と、エチルクロロオキソアセタート５（２０．２ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、０．９当量）のＥｔ２Ｏ（４９．７ｍＬ）溶液を独立して調製した。反応器全体を純粋なＥｔ２Ｏで５分間フラッシュした（ＨＰＬＣポンプ１：９．０ｍＬ・ｍｉｎ−１、ＨＰＬＣポンプ２：０．９ｍＬ・ｍｉｎ−１）。次いで、氷浴中の光反応器（体積５８ｍＬ；ＦＥＰチューブをランプ上で回転させた）に、−５０〜−６０℃の試薬（２）の溶液を９．０ｍＬ・ｍｉｎ−１の流量で注入し、次いで、室温の試薬（５）の溶液を０．９ｍＬ・ｍｉｎ−１の流量で注入した。１時間後、溶液が光反応器を出た後に、反応混合物をＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３又はＫＨＣＯ３などの塩基性水溶液でクエンチし、溶液を３０分かけて激しく撹拌し、次いで、水層と有機層を分離した。水層をｐＨ＝１となるまで酸性化した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１０（１８．２ｇ、９８．８ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色固体として得た。
実施例４：式（Ｖ）の化合物の調製
（ａ）エチル３−（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１２
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．１７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１当量）のジエチルエーテル溶液に、ジメチルアミン（２．９１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ、１当量）を室温で滴加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル３−（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１２を得た。
（ｂ）メチル３−アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１３
Figure 0006953660
ＣｕＩ（２．５２ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（３０．６ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ中１．６ＭのＭｅＬｉ（１６．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、２．４当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、メチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート４の乾燥ＴＨＦ（３０．６ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、メタノール（１１．１５ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ、２５当量）を添加し、混合物を室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜７５％）により精製して、メチル３−アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１３を油状物として収率４９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
（ｃ）エチル３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１４
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．１７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１当量）のジエチルエーテル溶液に、メタノール（０．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）中７Ｍのアンモニアを室温で滴加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１４を得た。
（ｄ）エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１５
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（２６．９９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を、クロロホルム（７００ｍｌ）中のナトリウム２−スルフィドピリジン１−オキシド（２１．３４ｇ、１４３ｍｍｏｌ、１当量）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．７４８ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物にＮ２雰囲気下２３℃で滴加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物にタングステンランプ（２４０Ｗ）で２時間照射した。粗製物を１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドを通してろ過し、真空中で濃縮してメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラートを無色油状物として収率３６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６６（３Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．０８（６Ｈ）。
（ｅ）エチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１６
Figure 0006953660
Ｅｔ２Ｏに溶解させたエチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（１当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、粗製物を水で希釈し、ＤＣＭ（×２）で抽出し、水相を６ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝１まで酸性化し、再度ＤＣＭ（×３）で抽出した。揮発性物質を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０３ｍＬ）に再懸濁させ、触媒量のＨＯＢｔとＤＭＡＰ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．９０ｇ）及びＥＤＣ（９．３ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜８０％）により精製して、エチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１６を収率４６％で得た。
（ｆ）エチル３−（２−ジアゾアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１７
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１３ｍＬ）とＴＨＦ（１３ｍＬ）の混合物に溶解させ、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２．７１ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３ｍＬ）及びＴＨＦ（１３ｍＬ）の混合物中氷水冷却溶液に滴加し、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％〜５０％）により精製して、エチル３−（２−ジアゾアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１７を収率５６％で黄色油状物として得た。
（ｇ）エチル３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１８
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６のＤＣＭ溶液に、５当量の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを０℃で添加し、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水（×３）、１ＭのＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ベンゼン（５：２）混合物に再懸濁させ、塩化チオニル（３当量）を室温で添加し、混合物を短時間還流し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を液体Ｎ２とＥｔ２Ｏで凍結させ、その後１０ＭのＮａＯＨ溶液を添加した。液体Ｎ２浴を除去し、水を添加した。混合物を室温まで温め、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してエチル３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１８を収率５６％で得た。
（ｈ）エチル３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１９
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．１３５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．６３６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してエチル３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート１９を得た。
（ｉ）エチル３−（（３−ブロモベンジル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２０
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔ２Ｏ溶液に、（３−ブロモフェニル）メタンアミン（１．０４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で滴加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル３−（（３−ブロモベンジル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２０を得た。
（ｊ）エチル３−（３−アミノベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２１
Figure 0006953660
３−アミノフェニル亜鉛ヨージド（４ｍＬ、ＴＨＦ中０．２５Ｍ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で丸底フラスコに添加し、氷浴中で０Ｃに冷却した。次いで、エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、８％ＮＨ４ＯＨ溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／Ｅｔ２Ｏからの結晶化によりエチル３−（３−アミノベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２１が得られた。
（ｋ）エチル３−（４−（エトキシカルボニル）ベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２２
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）（１７６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた。次いで、（４−（エトキシカルボニル）フェニル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの０．５ＭのＴＨＦ（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加し、混合物を同じ温度で５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔ２Ｏと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜１０％を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−（エトキシカルボニル）ベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２２を得た。
（ｌ）エチル３−（３−メチルベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２３
Figure 0006953660
エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、予め調製したトリブチル（ｍ−トリル）スタンナン（０．９９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．５当量）と、インジウム金属（０．６ｇ、１当量）を無溶媒で混合し、２５時間撹拌した。次いで、粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜２０％を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（３−メチルベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２３を得た。
（ｍ）エチル３−ベンゾイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２４
Figure 0006953660
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温でＨＭＰＡ（１ｍＬ）に懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（１３４ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、エチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート６（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（３ｍＬ）溶液を滴加し、その後ＨＭＰＡ（５ｍＬ）中のトリフェニルビスマス（１ｍｍｏｌ）を添加した。粗製物を６５℃で５時間加熱した。次いで、粗製物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、塩基性アルミナを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。このエーテル溶液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜２０％を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してエチル３−ベンゾイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート２４を得た。

Claims (15)

  1. 非対称に置換された式Ｉ
    Figure 0006953660
    の化合物を製造するためのワンステップ方法であって、式ＩＩ
    Figure 0006953660
    の［１．１．１］プロペランを式ＩＩＩ
    Figure 0006953660
    の化合物と、光化学及び／又はラジカル反応により反応させるステップを含み、式中、
    Ｚは、Ｃであり、
    Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
    Ｘは、ハロゲンである、
    ワンステップ方法。
  2. ＸがＣｌである、請求項１に記載のワンステップ方法。
  3. 得られる式Ｉの前記化合物を、求核試薬と反応させて、式Ｖ
    Figure 0006953660
    （式中、
    Ｚは、Ｃであり；
    Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し；
    Ｇは、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−ＮＨ２−ＮＨ−ＮＨＲ１、−ＮＨ−ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｎ２）Ｒ４、−Ｏ−（Ｎ−２−チオピリドン）、Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Ｒ４は、Ｈ、飽和若しくは不飽和の直鎖の若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、ＴＭＳ又はアリールを表す）
    の化合物を得るステップであって、
    前記求核試薬は、ＨＯＲ １ 、ＨＳＲ １ 、ＨＮＲ １ Ｒ ２ 、 − Ｎ ３ 、Ｈ ３ Ｎ、Ｈ ２ Ｎ−ＮＨＲ １ 、Ｈ ２ Ｎ−ＯＲ １ 、Ｒ ４ −ＣＨ（＝Ｎ ２ ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオピリドン、又はカップリングパートナーであって、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニル（ＭＲ １ 、式中ＭはＬｉ、Ｎａ若しくはＭｇ）、スタンナン（Ｒ １ Ｓｎ（Ｒ ２ ） ３ ）、キュプレート（［Ｒ １ ＣｕＲ １ ］ − 若しくは［Ｒ １ ＣｕＣＮ − ］）、有機亜鉛化合物（Ｒ １ ＺｎＱ若しくはＲ １ ＺｎＲ １ 、式中、Ｑはハロゲン）、有機ビスマス化合物（（Ｒ １ ） ３ Ｂｉ）、ボロン酸Ｒ １ Ｂ（ＯＨ） ２ 、ボロン酸エステルＲ １ Ｂ（ＯＲ ２ ） ２ 、又はトリフルオロホウ酸カリウムＲ １ ＢＦ ３ Ｋであるカップリングパートナー（式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Ｒ ４ は、Ｈ、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−（Ｃ １ 〜Ｃ ２０ ）アルキル、ＴＭＳ又はアリールを表す）であるステップを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 式ＩＩの前記［１．１．１］プロペランが、式ＩＶ
    Figure 0006953660
    の四ハロゲン化物とアルキル又はアリールリチウムとの０℃未満の温度での反応によって得られる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式ＩＩの化合物から式Ｖの化合物を得るための前記反応ステップが、（ａ）バッチシステム及び／又は（ｂ）フローシステムにおいて行われる、請求項３に記載の方法。
  6. 式ＩＶの化合物から式Ｉの化合物を得るための前記反応ステップが、（ａ）バッチシステム及び／又は（ｂ）フローシステムにおいて行われる、請求項４に記載の方法。
  7. 式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物を得るための前記反応ステップが、（ａ）バッチシステム及び／又は（ｂ）フローシステムにおいて行われる、請求項４に記載の方法。
  8. 式ＩＩの［１．１．１］プロペランを式ＩＩＩの化合物と反応させる前記ステップが、照射下で実施される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式ＩＩの［１．１．１］プロペランを式ＩＩＩの化合物と反応させる前記ステップが、ラジカル開始剤の存在下で実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記求核試薬が、水であり、式（Ｖａ）
    Figure 0006953660
    （式中
    Ｚは、Ｃであり、
    Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する）
    の生成物が得られる、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記求核試薬が、有機又は無機塩基の水溶液である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記求核試薬が、ＨＯＲ３であり、式（Ｖｂ）
    Figure 0006953660
    （式中
    Ｚは、Ｃであり、
    Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し；
    Ｒ３は、Ｈ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、又は−Ｎ−２−チオピリドンである）
    の化合物が得られる、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記求核試薬が、ＨＮＲ１Ｒ２であり、式（Ｖｃ）
    Figure 0006953660
    （式中
    Ｚは、Ｃであり、
    Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖又は分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する）
    の化合物が得られる、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記求核試薬が、−Ｎ３、Ｈ３Ｎ、Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ１、Ｈ２Ｎ−ＯＲ１、Ｒ４ＣＨ（＝Ｎ２）であり、式Ｖｄ〜ｈ
    Figure 0006953660
    （式中
    Ｚは、Ｃであり、
    Ｙは、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＮ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
    Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＨ、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、アリール、アルキルアリールであるか、又は一緒になって環を形成し；
    Ｒ４は、Ｈ、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、ＴＭＳ又はアリールである）
    の生成物が形成される、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
  15. ＹがＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ１ＯＣ（＝Ｏ）−を表し、ここで、Ｒ１は飽和直鎖若しくは分岐−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、又はアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
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