JP6953660B2 - 置換ビシクロ[1.1.1]ペンタンを調製する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、種々のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体及びそれらを含有する生理活性物質又は材料の調製に有用な、1位及び3位が非対称に置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体を得るための、照射下及び/又はラジカル開始剤の存在下での[1.1.1]プロペランと種々の試薬とのワンステップ反応による、あるクラスの分子、即ちビシクロ[1.1.1]ペンタン及びその誘導体を調製するための、新規かつ効率的な方法に関する。
ビシクロ[1.1.1]ペンタン及びその誘導体は、多くの生理活性化合物における構造モチーフであり、そのため、それらの調製において重要な中間体として使用される。既にわかっていることであるが、多くの場合、これらの誘導体を含有する活性分子は有用な物理化学的特性を示し、その使用は、時にはより標準的なフラグメント、例えば芳香族基又は脂溶性基よりも優れており、そのことで、フェニル基又はtert−ブチル基の有望な生物学的等価体となっていることは、文献(例えば、M.R.Barbachynら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1993、3、671〜676、A.F.Stepanら、J.Med.Chem.2012、55、3414〜3424、K.D.Bunkerら、Org.Lett.2011、13、4746〜4748、及びY.L.Gohら、Org.Lett.2014、16、1884〜1887)において主張及び/又は実証されている通りである。
本発明は、ワンステップ光化学及び/又はラジカル反応(バッチ又はフローシステムにおける)を使用することにより、高度に効率的な方式で非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体を調製するための改良された方法を提供する。得られるビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体は、先行技術に開示されている、任意の標準的な反応を使用して対称及び非対称一及び1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得る誘導体化に適している。
の非対称に置換された化合物を製造するためのワンステップ方法(以下、反応ステップBとも呼ぶ)であって、式IIの
[1.1.1]プロペランを式III
の化合物と反応させるステップを含み、式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)、R1R2N−、NO2、CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Xは、ハロゲン、OR1、R1、NR1R2であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する、
ワンステップ方法を提供する。
(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)、R1R2N−、NO2、CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Gは、−OR1、−SR1、−NR1R2、−N3、−NH−NHR1、−NH−OR1、−C(=N2)H、−O−(N−2−チオピリドン)、R1、−O(C(=O)R1であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)
の化合物を得るステップ(以下、反応ステップCとも呼ぶ)を行う。
の四ハロゲン化物を2当量以上のアルキル又はアリールリチウムと0℃未満の温度で反応させること(以下、反応ステップAとも呼ぶ)によって得られる。
(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)
(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、R3は、H、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、又は−N−2−チオピリドンである)
(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する)
(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
R4は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、TMS、アリールを表すか、又は一緒になって環を形成する)
(式中、
Zは、Cを表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する)
の生成物が形成される。
本発明は、光化学及び/又はラジカル反応を使用することにより、高度に効率的な方式で非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体をワンステップ調製するための改良された方法を提供する。得られるビシクロ[1.1.1]ペンタンは反応性中間体であり、バッチ又はフローシステムにおいて、非対称又は対称一及び1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得るために先行技術に開示されている任意の標準的な誘導体化反応での使用に適するものである。
式II
の[1.1.1]プロペランを式III
の適切な化合物と反応させるステップを含み、式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、RSC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Xは、ハロゲン、−OR1、−NR1R2であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する、方法を提供する。
(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)、R1R2N−、NO2、CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Gは、−OR1、−SR1、−NR1R2、−N3、−NH−NHR1、−NH−OR1、−C(=N2)H、−O−(N−2−チオピリドン)、R1、−O(C(=O)R1であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)
の化合物を得るステップ(以下、反応ステップCとも呼ぶ)が行われる。
反応ステップBで得られる中間体は、精製したものであれ粗製であれ、種々の求核試薬と反応させる。
(式中、Y、Zは上に定義する通りである)
の生成物が得られる。
(式中、Y、Z、R1は上に定義する通りであり、R3は、H、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、又は−N−2−チオピリドンである)
の生成物が得られる。
(式中、Y、Z、R1、R2は上に定義する通りである)
の生成物が得られる。
(式中、Y、Zは上に定義する通りである)
に到達することができる。
のジアゾケトンが得られ、ここで、Y,Z,R4は上に定義する通りである。
を得ることができ、ここで、R1は、H、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、又はアルキルアリールである。
の化合物が得られ、ここで、R1及びR2は、互いに独立して−(C1〜C20)アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
(a)バッチ条件で調製したメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(4)
(i)[1.1.1]プロペラン2
1,1−ジブロモ−2,2−ビス(クロロメチル)シクロプロパン(1、518g、1.74mol、1当量)の乾燥Et2O(600mL)懸濁液に、Et2O(2400mL、3.83mol、2.2当量)中1.6MのMeLi溶液を、N2雰囲気下−50〜−60℃でカニューレにより滴加した。MeLiの添加後、反応混合物を1時間かけて0℃に温めた。次いで、反応混合物をドライアイス/アセトン浴から取り出し、0℃の氷水浴に入れ、2時間撹拌した。次いで、蒸留装置を接続し、受けフラスコを−78℃に冷却する。[1.1.1]プロペラン2が、濃度0.3〜0.6MのEt2O溶液として収率70〜95%で得られる。
−20と−30℃の間の[1.1.1]プロペランのEt2O(750mL、375mmol、1当量)蒸留溶液に、メチル2−クロロ−2−オキソアセタート3(41.9mL、375mmol、1当量)を添加した。Hanovia中圧水銀蒸気ランプを用い、[1.1.1]プロペランが完全に消費されるまで反応混合物に照射し、Et2O溶液中のメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4を黄色固形物として得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。
−20と−30℃の間の実施例1(a)に記載するように調製した[1.1.1]プロペランのEt2O蒸留溶液2(750mL、305mmol、1当量)に、エチルクロロオキソアセタート5(34.1mL、305mmol、1当量)を添加した。[1.1.1]プロペランが完全に消費されるまでHanovia中圧水銀蒸気ランプで反応混合物に照射し、エーテル溶液中のエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6を黄色固形物として得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。
−20と−30℃の間の実施例1(a)に記載するように調製した[1.1.1]プロペランのEt2O蒸留溶液2(333mL、136mmol、1当量)に、tert−ブチル2−クロロ−2−オキソアセタート7(22.38g、136mmol、1当量)を添加した。[1.1.1]プロペランが完全に消費されるまでHanovia中圧水銀蒸気ランプで反応混合物に照射し、エーテル溶液中のtert−ブチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート8を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してtert−ブチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート8を得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。
(a)バッチ条件で調製した3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸9
実施例1(a)に記載するように調製したメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4のEt2O溶液に、1Lの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3などをpHが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で2と16時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、DCM(×2)で抽出した。次いで、水相をpH=1まで酸性化した。この混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸9を収率30%で淡黄色固体として得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ3.69(s,3H)、2.40(s,6H)ppm。13C NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ174.86、169.56、52.80、51.90、37.55ppm。
実施例1(b)に記載するように調製したエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6のEt2O溶液に、1Lの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3などをpHが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で2と16時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、DCM(×2)で抽出した。次いで、水相をpH=1まで酸性化した。この混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸10を収率42%で白色固体として得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ1.27(t,J=7.2Hz,3H)、2.34(s,6H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H)、10.65(bs,1H)。13C NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ175.1、169.5、61.0、52.8、37.8、37.5、14.2ppm。
実施例1(c)に記載するように調製したtert−ブチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート8のEt2O溶液に、1Lの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3などをpHが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で2と16時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、DCM(×2)で抽出した。次いで、水相をpH=1まで酸性化した。この混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(tert−ブトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸11を収率24%で得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ2.28(s,6H)、1.56(s,9H)。
(a)フローシステムを使用した3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(9)
[1.1.1]プロペランのEt2O(500mL、161mmol、1当量)溶液2と、メチルクロロオキソアセタート3(16.3mL、177mmol、1.1当量)のEt2O(49.7mL)溶液を独立して調製した。反応器全体を純粋なEt2Oで5分間フラッシュした(ポンプ1:4.0mL・min−1、ポンプ2:0.5mL・min−1)。次いで、氷浴中の光反応器(体積58mL;FEPチューブをランプ上で回転させた)に、0〜−80℃の試薬(2)の溶液を4.0mL・min−1の流量で注入し、次いで、室温の試薬(3)の溶液を0.5mL・min−1の流量で注入した。溶液が光反応器を出た後に、反応混合物をNaOH、KOH、NaHCO3又はKHCO3などの塩基性水溶液でクエンチした。2時間激しく撹拌した後、水層を分離し、pH=1となるまで酸性化した。次いで、混合物をDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(9、17.5g、103mmol、63%)を淡黄色固体として得た。
[1.1.1]プロペランのEt2O(497mL、201mmol、1当量)溶液2と、エチルクロロオキソアセタート5(20.2mL、181mmol、0.9当量)のEt2O(49.7mL)溶液を独立して調製した。反応器全体を純粋なEt2Oで5分間フラッシュした(HPLCポンプ1:9.0mL・min−1、HPLCポンプ2:0.9mL・min−1)。次いで、氷浴中の光反応器(体積58mL;FEPチューブをランプ上で回転させた)に、−50〜−60℃の試薬(2)の溶液を9.0mL・min−1の流量で注入し、次いで、室温の試薬(5)の溶液を0.9mL・min−1の流量で注入した。1時間後、溶液が光反応器を出た後に、反応混合物をNaOH、KOH、NaHCO3又はKHCO3などの塩基性水溶液でクエンチし、溶液を30分かけて激しく撹拌し、次いで、水層と有機層を分離した。水層をpH=1となるまで酸性化した。次いで、混合物をDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸10(18.2g、98.8mmol、49%)を淡黄色固体として得た。
(a)エチル3−(ジメチルカルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート12
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.17g、5.81mmol、1当量)のジエチルエーテル溶液に、ジメチルアミン(2.91mL、5.81mmol、1当量)を室温で滴加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル3−(ジメチルカルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート12を得た。
CuI(2.52g、13.23mmol、1.2当量)の乾燥THF(30.6mL)懸濁液に、Et2O中1.6MのMeLi(16.5mL、26.5mmol、2.4当量)をN2雰囲気下、0℃で滴加した。次いで、反応混合物を−78℃に冷却し、メチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4の乾燥THF(30.6mL)溶液を滴加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、メタノール(11.15mL、276mmol、25当量)を添加し、混合物を室温に温めた。NH4Clの飽和溶液を添加し、混合物をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0%〜75%)により精製して、メチル3−アセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート13を油状物として収率49%で得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ3.69(s,3H)、2.28(s,6H)、2.09(s,3H)ppm。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.17g、5.81mmol、1当量)のジエチルエーテル溶液に、メタノール(0.8mL、5.6mmol、1当量)中7Mのアンモニアを室温で滴加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート14を得た。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(26.99g、143mmol)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロホルム(700ml)中のナトリウム2−スルフィドピリジン1−オキシド(21.34g、143mmol、1当量)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.748g、14.31mmol、0.1当量)の混合物にN2雰囲気下23℃で滴加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物にタングステンランプ(240W)で2時間照射した。粗製物を1MのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、シリカパッドを通してろ過し、真空中で濃縮してメチルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラートを無色油状物として収率36%で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.66(3H)、2.42(1H)、2.08(6H)。
Et2Oに溶解させたエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(4.7g、23mmol)にNaHCO3(1当量)を添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、粗製物を水で希釈し、DCM(×2)で抽出し、水相を6MのHCl溶液でpH=1まで酸性化し、再度DCM(×3)で抽出した。揮発性物質を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をDCM(503mL)に再懸濁させ、触媒量のHOBtとDMAP、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(4.90g)及びEDC(9.3g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0%〜80%)により精製して、エチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート16を収率46%で得た。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.1g、5.4mmol)をMeCN(13mL)とTHF(13mL)の混合物に溶解させ、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2.71mL、5.43mmol)及びトリエチルアミン(1.13mL、8.15mmol)のMeCN(13mL)及びTHF(13mL)の混合物中氷水冷却溶液に滴加し、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をEtOAcに再溶解させ、水、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン20%〜50%)により精製して、エチル3−(2−ジアゾアセチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート17を収率56%で黄色油状物として得た。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6のDCM溶液に、5当量の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを0℃で添加し、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水(×3)、1MのHCl溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ベンゼン(5:2)混合物に再懸濁させ、塩化チオニル(3当量)を室温で添加し、混合物を短時間還流し、室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を液体N2とEt2Oで凍結させ、その後10MのNaOH溶液を添加した。液体N2浴を除去し、水を添加した。混合物を室温まで温め、Et2Oで希釈し、水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してエチル3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート18を収率56%で得た。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.135g、5.6mmol、1当量)のEtOH(20mL)溶液に、NaBH4(0.636g、16.8mmol、3当量)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してエチル3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート19を得た。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.13g、5.6mmol、1当量)のEt2O溶液に、(3−ブロモフェニル)メタンアミン(1.04g、5.6mmol、1当量)を室温で滴加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル3−((3−ブロモベンジル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート20を得た。
3−アミノフェニル亜鉛ヨージド(4mL、THF中0.25M、1mmol)を、N2雰囲気下で丸底フラスコに添加し、氷浴中で0Cに冷却した。次いで、エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(161mg、0.8mmol)を添加し、混合物を室温に温め、室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、8%NH4OH溶液及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサン/Et2Oからの結晶化によりエチル3−(3−アミノベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート21が得られた。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.05g、5.2mmol)とPdCl2(PPh3)(1760mg、0.25mmol)を、THF(35mL)に溶解させた。次いで、(4−(エトキシカルボニル)フェニル)亜鉛(II)ブロミドの0.5MのTHF(10mL、5mmol)溶液を室温で添加し、混合物を同じ温度で5時間撹拌した。次いで、混合物をEt2Oと飽和NH4Clとの間で分配し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物をEtOAc/ヘキサン0%〜10%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル3−(4−(エトキシカルボニル)ベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート22を得た。
エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.05g、5.2mmol)と、予め調製したトリブチル(m−トリル)スタンナン(0.99g、2.6mmol、0.5当量)と、インジウム金属(0.6g、1当量)を無溶媒で混合し、25時間撹拌した。次いで、粗製物をEtOAc/ヘキサン0%〜20%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル3−(3−メチルベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート23を得た。
Pd(OAc)2(0.05mmol)をN2雰囲気下室温でHMPA(1mL)に懸濁させた。Et3N(134uL、0.1mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.05g、5.2mmol)のHMPA(3mL)溶液を滴加し、その後HMPA(5mL)中のトリフェニルビスマス(1mmol)を添加した。粗製物を65℃で5時間加熱した。次いで、粗製物を室温に冷却し、Et2Oで希釈し、塩基性アルミナを通してろ過し、Et2Oで洗浄した。このエーテル溶液を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン0%〜20%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してエチル3−ベンゾイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート24を得た。
Claims (15)
- XがClである、請求項1に記載のワンステップ方法。
- 得られる式Iの前記化合物を、求核試薬と反応させて、式V
(式中、
Zは、Cであり;
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CN、R1R2NC(=O)−であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し;
Gは、−OR1、−SR1、−NR1R2、−N3、−NH2−NH−NHR1、−NH−OR1、−C(=N2)R4、−O−(N−2−チオピリドン)、R1、−OC(=O)R1であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は一緒になって環を形成し、R4は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖の若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、TMS又はアリールを表す)
の化合物を得るステップであって、
前記求核試薬は、HOR 1 、HSR 1 、HNR 1 R 2 、 − N 3 、H 3 N、H 2 N−NHR 1 、H 2 N−OR 1 、R 4 −CH(=N 2 )、N−ヒドロキシ−2−チオピリドン、又はカップリングパートナーであって、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニル(MR 1 、式中MはLi、Na若しくはMg)、スタンナン(R 1 Sn(R 2 ) 3 )、キュプレート([R 1 CuR 1 ] − 若しくは[R 1 CuCN − ])、有機亜鉛化合物(R 1 ZnQ若しくはR 1 ZnR 1 、式中、Qはハロゲン)、有機ビスマス化合物((R 1 ) 3 Bi)、ボロン酸R 1 B(OH) 2 、ボロン酸エステルR 1 B(OR 2 ) 2 、又はトリフルオロホウ酸カリウムR 1 BF 3 Kであるカップリングパートナー(式中、R 1 及びR 2 は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C 1 〜C 20 )アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、R 4 は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C 1 〜C 20 )アルキル、TMS又はアリールを表す)であるステップを更に含む、請求項1又は2に記載の方法。 - 式IIの化合物から式Vの化合物を得るための前記反応ステップが、(a)バッチシステム及び/又は(b)フローシステムにおいて行われる、請求項3に記載の方法。
- 式IVの化合物から式Iの化合物を得るための前記反応ステップが、(a)バッチシステム及び/又は(b)フローシステムにおいて行われる、請求項4に記載の方法。
- 式IVの化合物から式Vの化合物を得るための前記反応ステップが、(a)バッチシステム及び/又は(b)フローシステムにおいて行われる、請求項4に記載の方法。
- 式IIの[1.1.1]プロペランを式IIIの化合物と反応させる前記ステップが、照射下で実施される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 式IIの[1.1.1]プロペランを式IIIの化合物と反応させる前記ステップが、ラジカル開始剤の存在下で実施される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記求核試薬が、有機又は無機塩基の水溶液である、請求項10に記載の方法。
- 前記求核試薬が、−N3、H3N、H2N−NHR1、H2N−OR1、R4CH(=N2)であり、式Vd〜h
(式中
Zは、Cであり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CN、R1R2NC(=O)−であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
R1及びR2は、互いに独立してH、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、アルキルアリールであるか、又は一緒になって環を形成し;
R4は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、TMS又はアリールである)
の生成物が形成される、請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法。 - YがR1−C(=O)−又はR1OC(=O)−を表し、ここで、R1は飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、又はアリールである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
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