KR20190038579A - 개선된 물리화학적 특성을 갖는 자기 안정화 링커를 구비한 약물 접합체 - Google Patents

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Abstract

약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티가 표적화된 작용 부위에서 방출되는 자기-안정화 링커 단위를 통해 약물 단위가 표적화 리간드 단위에 연결되는 화합물 및 조성물이 개시된다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 암 또는 자가 면역 질환과 같은 표적화된 비정상적 세포를 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

개선된 물리화학적 특성을 갖는 자기 안정화 링커를 구비한 약물 접합체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 8월 9일자로 출원된 계류중인 미국 가출원 제62/372,455호의 이익을 주장하며, 이는 전체가 본원에 참조로서 편입되었다.
본 발명은 주어진 질병 상태와 관련된 또는 비정상 세포에서 또는 그 내부에서, 또는 이와 같은 세포의 부근으로, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 표적화된 전달을 위한 리간드-약물 접합체에 관한 것이다. 상기 접합체의 표적화 모이어티(본원에서 그것의 리간드 단위(Ligand Unit, L)로 지칭됨)가, 비정상 세포에서 멀리 있는 정상 세포와 달리, 비정상 세포를 생물학적 활성 화합물 또는 그 유도체에 선택적으로 노출시켜 치료적 효과를 발휘한다. 선택적 노출은 비정상 세포 또는 이들 세포 부근의 다른 표적화된 부위에 리간드 단위의 선택적 결합의 결과로서 화합물 또는 이의 유도체를 원하는 작용 부위로 유도함으로써 달성된다. 결과적으로, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로의 원위의 정상 세포의 노출이 감소됨으로써, 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 한편, 질병 상태에 미치는 표적화된 비정상 세포의 기여를 감소시킨다.
일반적으로, 리간드 약물 접합체(LDC)의 설계는 다양한 인자, 예컨대 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 LDC의 약물 단위가 되기 위해, 상기 화합물 또는 그것의 전구체가 링커 단위 (LU)로 불리는 링커(약물 단위를 약물 링커 모이어티의 형태로 리간드 단위에 결합시키고, 표적화된 위치에 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위를 방출할 수있음)에 부착하기에 적합한 위치를 요구하는 요건의 고려를 수반한다. LDC의 링커 단위는 비정상적 세포에, 또는 그것의 부근 내에, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 치료적 유효량의 전달을 개선함으로써, 표적화된 화합물이 비접합 형태로 투여된 화합물보다 더 우수한 내약성을 갖게 하는 중요한 특징이다. LDC의 제조에 사용될 수 있는 약물 링커 화합물의 링커 단위 내의 친전자성 말레이미드 모이어티는 표적화 제제의 티올 작용기와 반응하는 높은 특이성(화학식 1) 때문에 매우 유용하다는 것이 판명되었다. 예를 들어, 항체에 고유하거나 또는 도입되었고 용매 접근성을 갖는 시스테인 모이어티는 전형적으로 그것의 티올 작용기의 말레이미드 모이어티로의 접합체 첨가(마이클 첨가)에 대해 매우 빠른 동역학을 나타낸다. 상기 첨가는 변성 및/또는 분해에 대한 항체 및 다른 펩티드계 표적화 제제의 감수성과 일치하는 충분히 온화한 조건 하에서 일어난다. 항체가 그와 같은 방식 또는 선택적 다른 방식으로 항체 리간드 단위가 되는 표적화 제제인 접합체는 항체 약물 접합체(ADC)로 알려져 있다.
화학식 1 및 2에서, L은 리간드 단위이고, LU'는 링커 단위의 나머지이며, D는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 포함하는 약물 단위이다. 이 화합물이 3차 아민을 접합 부위로 가지고 있을 때, 이들 식에서 그 화합물의 약물 단위는 D를 대체하는 D+ 로 표시되는 것처럼 4차화된다.
Figure pct00001
(화학식 1)
생접합체 분야의 연구자가 지적한 바와 같이, 항체의 유리 티올 작용기의 친전자성 말레이미드 모이어티와 황 원자 사이의 반응의 티오 치환 생성물은 느리게 제거되어 상기 반응을 역전시킨다. 이러한 유형의 가역 반응이 ADC 는 유사한 방식으로 제조된 다른 LDC의 정제된 제제에서 일어날 경우, 제거 공정을 통해 재생된 말레이미드 및 티올 작용기가 단순히 다시 반응하여 어느 정도까지, 손상되지 않은 접합체를 개조할 수 있기 때문에, 상기 반응이 감지되지 않을 수 있다. 그러나, 다른 티올 작용기가 존재하는 경우, 순수한 효과는 LDC에서 그렇게 유리된 말레이미드-함유 약물 링커 모이어티를 반응성 티올 작용기를 갖는 선택적 다른 이용 가능한 모이어티상으로 전달하는 것이다. 결과적으로, 상기 약물 링커 모이어티는 영구적으로 상실됨으로써, LDC의 유효성이 감소되고, 약물 단위의 결합 해제로 인한 가능한 오프-타겟 효과가 발생한다. 역(retro) 마이클 첨가에 의한 이러한 비접합은 ADC의 약물 링커 모이어티가 혈청 알부민의 시스테인 34로 전달되는 혈장에서 일어나는 것으로 기재되어 있다(Alley et al., Bio접합체 Chem. 2008, 19, 759-765). ADC가 과도한 시스테인 또는 글루타티온의 존재하에서 배양될 때, 또한 비접합이 보고된바 있다(Shen 등, Nature Biotech., 30(2): 184-9, 2012).
역-마이클 첨가에 의한 리간드 약물 접합체에서 약물 링커 모이어티의 조기 손실 문제에 대한 종래의 해결책이 WO 2013/17337에 기술되어 있다. 상기 해결책은 링커 단위의 구성 요소로서 비고리형 기본 치환기(앞으로 일명 비고리형 기본 단위(aBU)를 사용한다. 하나의 이러한 해결책에서, 비고리형 기본 단위가 약물 링커 화합물의 말레이미드 모이어티의 이미드 질소에 부착된 알킬렌 모이어티의 탄소 원자 상에 놓임으로써, 일단 표적화 제제의 티올 작용기에 의한 말레이미드 모이어티로의 접합체 첨가가 발생하여 리간드 약물 접합체를 제공하면, 생성된 티오 치환 숙신이미드 환 시스템은 충분히 신속하게 가수 분해되어 개환된 형태(들)가 된다. 이론에 구애됨이 없이, 티오-치환 숙신이미드 모이어티의 신속한 가수 분해가 역 마이클 첨가를 통한 약물 링커 손실을 차단하거나 감소시킴으로써, 비고리형 기본 단위가 없는 해당 리간드 약물 접합체와 비교하여, 접합체의 약물 단위가 탈접합되도록 하는 것으로 여겨진다. 이론에 구애됨이 없이, 숙신산 아미드(화학식 2)라 불리는 그와 같은 개환된 형태가 구조적 융통성(conformational flexibility)이 증가하기 때문에 역 마이클 첨가에 저항성이 있다고 믿어진다. 그 잠복 저항성의 결과로, 급속 가수 분해의 특성을 갖는 리간드 약물 접합체 화합물의 링커 단위는 '자기 안정화하는 것'으로 지칭되는 반면, 개환 형태로 가수분해된 리간드 약물 접합체의 링커 단위는 '자기 안정화된 것'으로 지칭된다.
Figure pct00002
(화학식 2)
뜻밖에도, 비고리형 기본 단위가 부착된 탄소의 입체 화학이 접합된 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 방출 속도에 해로운 영향을 미칠 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, 약물 링커 화합물에서 비고리형 기본 단위의 부착 부위에서의 입체 화학적 무결성의 손실이 링커 단위로의 접합 이전 및/또는 이후에 발생할 수 있음이 또한 예기치 않게 발견되었다. 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체에서 원하는 작용 부위에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 조건적 방출에 미칠 수 있는 어떠한 부정적 효과와는 별도로, 입체 화학적 제어의 손실은 리간드 약물 접합체(리간드 약물 접합체)의 수득된 약물 링커 모이어티 중 이질성에서 기인할 수 있는 제조 관련 문제를 제기한다. 본 발명은 특히 자기-안정화하는 링커 단위에 대한 이전에 알려지지 않은 문제들 두 가지 모두에 대한 해결책을 제공한다.
본 발명의 주요 구현예는 화학식 1 및/또는 화학식 2로 표시되는 약물 리간드 접합체(LDC) 조성물이나 또는 이것의 약제학적으로 허용 가능한 염이되,
Figure pct00003
(화학식 1)
Figure pct00004
(화학식 2)
L은 리간드 단위고, S는 리간드 단위의 황 원자로, 화학식 2에서 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 도시된 카르복실산 작용기에 탄소 α 또는 β에 결합 되고; RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로, 화학식 2에서 L-S-에 의해 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소에 결합되고; 아래 첨자 a와 b는 독립적으로 각각 A 또는 B의 부재 또는 존재를 나타내는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; A는 제1 선택적 스트레처이고; AO는 제2 선택적 스트레처 단위이고; B는 분지화 단위(아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 경우)이거나 또는 B는 부재하고(따라서 아래 첨자 n이 1일 때 첨자 b는 0임); A, AO 및 B 각각은 독립적으로 선택된 단일 단위이거나 또는 2 개, 3 개 또는 4 개의 독립적으로 선택된 하위 단위로 선택적으로 이루어지거나 또는 구성되고; 아래 첨자 w는 0 또는 1로, 각각 W의 부재 또는 존재를 나타내며; 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2로, 하나 또는 두개의 Y의 존재 또는 부재를 나타내되, Y는 스페이서 단위 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기로, y가 2일 때 독립적으로 선택되어 Yy가 Y-Y'이되, Y'가 제2 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기, 또는 제2 독립적으로 선택된 스페이서 단위이고; 그리고
W는 아래 첨자 w가 1일 때 화학식 -Y(W')-의 펩티드 절단가능 단위 또는 글루쿠로니드 단위이되, W'에 결합된 Y가 제1 자기 희생기(self-immolative) 스페이서 단위일 필요가 있을 경우, W'가 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y에 대한 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내고; 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이되, 단 D가 4차화 약물 단위 (D+)이고 W가 펩티드 절단가능 단위인 경우, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고 Y는 D와 W에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위이고, 및 W가 글루쿠로니드 단위인 경우, 아래 첨자 y는 1 또는 2(이 경우에 아래 첨자 y는 요구된 자기 희생기 스페이서 단위를 포함함)이고, D가 4 급 약물 단위 (D+)인 경우, 아래 첨자 y는 1이고 Y는 D에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위이고;
BU는 기본 단위이며, Ra2는 실선인 곡선에 의해 표시된 바와 같이, 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께, 기본 골격의 2차 또는 3차 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로, 2차 또는 3차 아민의 선택적으로 치환된 염기성 질소에 의한 고리바깥 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로, 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 아미노알킬(상기 아미노알킬의 아미노 모이어티의 선택적으로 치환된 질소 원자는 기본적인 1차, 2차 또는 3차 아민의 것임)에 의한 고리 바깥 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로를 갖는 고리형 기본 단위를 정의하는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이되, 고리 바깥 아민 또는 아미노알킬의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자는 그것의 선택적으로 치환된 알킬 모이어티와 함께 BU에 기인하고; 및
기본 골격 2차 아민 질소, 또는 고리 바깥 일차 또는 이차 아민 또는 아미노알킬의 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나 또는 적절하게 질소 보호 작용기로 보호되며, 기본 골격 3차 아민 질소 또는 고리 바깥 3차 아민 또는 아미노알킬의 염기성 질소가 선택적으로 양성자화되거나, 또는
BU는 기본 단위이고, Ra2는 화학식 1 및/또는 화학식 2(BU와 Ra2사이의 실선 곡선이 부재함)에 상응하는 구조의 비고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자로, 또는 염기성 질소 원자를 품은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌의 탄소 원자로 공식으로 고리화된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬로, 둘 다 비고리형 기본 단위를 포함함으로써, 골격성 헤테로원자로서 상기 염기성 질소를 통합하는 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로, 또는 상기 염기성 질소로 직접적으로 치환되거나 또는 상기 공식 고리화에서 남은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌을 통해 상기 염기성 질소 원자에 의해 간접적으로 치환된 선택적으로 치환된 C3-C20 카보사이클로를 형성하고, 이들의 구조는 고리화의 위치에 따라 달라지며, 따라서 어느 경우에서든 고리형 기본 단위(cBU)가 실선 곡선에 의해 도시되듯이 정의되고; 상기 염기성 아민 질소는 정형 고리화시 염기성 질소의 치환도에 따라 선택적으로 양성자 화되거나 또는 질소 보호 작용기에 의해 적합하게 보호되고; 및
D는 약물 단위이거나 또는 D+로 표현되는 4차화 약물 단위라서, 식 1과 식 2에서 D+가 D를 대체하고; 아래 첨자 p는 아래 첨자 n이 1이 아닌 경우 평균 약물 링커 모이어티 적재(loading)이거나 또는 아래 첨자 n이 1인 경우 평균 약물 부하량이되, 어떤 경우이든, 아래 첨자 p는 1 내지 24 범위의 수이고; 상기 아래 첨자 w가 1인 경우(절단 가능 단위의 존재를 표시함), 상기 단위의 효소적 또는 비효소적 절단이 상기 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 방출을 개시하고, 또는 아래 첨자 w가 0 일 경우(절단 가능 단위의 부재를 표시함), LO가 존재하면 화학식 1의 표시된 LSS 및 LO 모이어티 사이의 결합 또는 화학식 2의 표시된 LS 및 LO 모이어티 사이의 결합(LSS는 자기 안정화 링커이고, LS는 자기 안정화된 링커이고, LO는 선택적 보조 링커임), 또는 LO가 부재하면 LSS 또는 LS와 D 사이의 결합의 효소적 또는 비효소적 절단이 상기 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 D+의 방출을 개시하되, 상기 리간드 약물 접합체 화합물은 p가 p'로 치환된(p'는 1-24 범위의 정수임) 화학식 1 또는 화학식 2의 구조와 상응한다.
일부 측면에서, AO가 존재하고 가수 분해 증진[HE] 단위로 구성되거나 또는 이루어지고, W는 펩티드 절단가능 단위이고 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이거나, 또는 W는-Y(W')- 구조의 글루쿠로니드 단위이기에, 아래 첨자 y는 화학식 1, 화학식 2에서 1 또는 2이되, Y는 자기-희생기 스페이서 단위이고, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자(E')를 통한 글리코시드 결합에 의해 Y에 부착된 탄수화물 모이어티(Su)이되, 아래 첨자 y가 1일 때 D/D+가 Y에 직접 부착되거나, 또는 아래 첨자 y가 2일 때 Y'로 명칭된 제2 스페이서 단위로의 결합을 통해 D가 Y에 간접적으로 부착된다.
아래 첨자 y가 2인 일부 측면에서, Y 및 Y'는 둘 다 본원에 기술된 바와 같이 예를 들어 하나의 자기-희생기 스페이서 단위(Y)가 1,4- 또는 1,6- 제거가 가능하고 다른 자기-희생기 스페이서 단위 (Y')가 CO2를 제거할 수 있는 메틸렌 카바메이트 단위 또는 카바메이트 작용기인 경우, 펩티드 절단가능 단위 또는 글루쿠로니드 단위의 효소 처리시 자기 희생(self-immolation)을 겪는 자기-희생기 스페이서 단위이다.
다른 측면에서, Yy의 단지 하나의 Y는 펩티드 또는 글루쿠로니드 단위의 조건부 효소 처리 시 자기 희생을 겪음으로써, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서, 아래 첨자 y가 1일 때 D를 방출하거나, 또는 아래 첨자 y가 2 일 때 Y'-D를 방출한다(때로는 각각 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티라 지칭됨). 이들 측면의 일부에서, -Y'-D의 Y'는 또한 자기 희생을 겪음으로서, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출할 수 있다. 또 다른 측면에서, W는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 방출을 위해 효소적 절단에 의존하지 않는 절단 가능한 단위이며, 일부 경우에는 그와 같은 방출을 위해 비효소적으로 영향을 받는다.
바람직한 측면에서, 곡선형 점선이 존재하지 않는 화학식 1의 화학식 2 로의 전환에 의한 상응하는 리간드 약물 접합체 조성물의 자기-안정화를 야기하기 위한 비고리 형태의 BU의 기능성은 곡선형 점선이 존재하는 화학식 1의 LDC 조성물 중 대다수의 화합물의 cBU에 의해 실질적으로 보유된다.
다른 바람직한 측면에서, 리간드 약물 접합체의 표적화 모이어티는 종종 항체 리간드 단위로 지칭되는 항체의 표적화 모이어티이기 때문에, 따라서 항체 약물 접합체(ADC) 조성물을 정의하고, 그것의 항체 리간드 단위에 의해 인식되는 표적화된 모이어티는 표적화된 비정상 세포 또는 상기 비정상 세포에 특유한 또는 그것에 인접한 정상 세포의 세포 표면 항원이되, 일부 측면에서 상기 인식에서 그렇게 결합된 항원은 ADC 조성물의 접합체 화합물의 세포 내재화가 가능하며, 상기 항원은 우선적으로 비정상 세포 상에 또는 비정상 세포에서 먼 정상 세포와 비교하여 가까운 정상 세포 상에 존재한다.
이들 바람직한 측면들 중 어느 하나에서, 방출된 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체는 원하는 작용 부위에서의 그것의 생물학적 활성으로 인해 치료 효과를 발휘한다.
본 발명의 다른 주요 구현예는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
(화학식 I),
지시된 바와 같은 LSS는 자기-안정화 1차 링커이며, 지시된 바와 같은 LO는 선택적인 2차 링커이고, 화학식 I의 가변 작용기는 화학식 1에 대해 정의된 바와 같다.
골격 2차 질소 원자를 갖는 고리화된 기본 단위(cBU)가 정의되도록 기본적인 아민 질소를 통해 BU가 Ra2로 고리화되는 상기 측면을 중 어느 하나에서, 상기 헤테로원자로의 고리화에서 유래된 2차 아민 작용기가 적절히 보호되거나 또는 양성자화된 형태일 수 있다. 상기 측면 중 어느 하나에서 BU가 그것의 염기성 질소 원자를 통해 Ra2로 고리화됨으로써, 3차 아민 작용기를 갖는 cBU가 정의된 경우, 그와 같은 아민 작용기가 양성화된 형태일 수 있다.
비고리형 기본 단위(aBU)가 그것의 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 모이어티를 통해 Ra2로 공식으로 고리화되는 상기 측면들 중 어느 하나에서, 상기 알킬렌 모이어티는 전체가 또는 일부가 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로(염기성 질소 원자를 통해 aBU에서 기인할 수 있는 염기성 아민 작용기에 의한 치환이 존재)로 병합되는데, 이것은 상기 병합에서 남은 모든 개입하는 선택적으로 치환된 비고리형 알킬렌을 통해 직접 또는 간접적으로 이루어지되, 상기 염기성 질소 원자는 1차, 2차 또는 3차 아민 작용기의 것으로써, 따라서 상기 공식 고리화 이전의 작용기의 염기성 아민 질소의 치환도가 유지되는 고리형 기본 단위(cBU)를 정의하며, 상기 염기성 아민 작용기는 그것의 염기성 질소 원자의 치환도에 따라 보호된 또는 양성자화된 형태일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 적합한 조건 하에서 반응성 티올 작용기를 갖는 표적화 제제와 화학식 I의 화합물을 접촉시켜 상기 작용기의 황 원자와 그것의 말레이미드 모이어티의 축합을 수행함으로써 화학식 1의 구조으로 표현되고, 전체가 또는 적어도 일부가 화학식 2로 전환되는 조성물을 제공함으로써 제조된 리간드 약물 접합체 조성물을 제공한다.
도 1. 화학식 2의 대리 리간드 약물 접합체로서 작용하는 시스테인 약물 접합체에서 아우리스타틴 T 약물 단위 방출에 대한 차등 시험관내 동역학(방출이 프로테아제 카텝신 B에 노출에 의해 개시되고, 상기 접합체가 글루-dpr-펩티드 절단가능 단위(상기 프로테아제에 의해 절단 가능함) 및, 비고리형 기본 단위와 숙신산 아미드(M3) 모이어티로 구성된 자기 안정화된 링커 단위(후자는 그들의 화학식 1 전구체의 숙신이미드(M2) 모이어티의 사전 가수분해로 수득된 것임)를 갖되, 상기 접합체는 비고리형 기본 단위가 부착된 탄소의 입체 화학적 배열이 상이하다).
도 2. 모체인 비고리형 기본 단위를 갖는 cAC10 항체 약물 접합체(접합체 A) 또는 자기-안정화 리간드 단위를 갖지 않는 관련 항체 약물 접합체(접합체 M)와 비교하여 4-원 (접합체 B) 또는 6-원 (접합체 C) 헤테로사이클로내에서 2차 아민으로 고리화된 2차 기본 단위로 구성된 자기-안정화 링커 단위를 갖는 프로테아제 절단 가능 val-cit 디펩티드를 통해 링크된 MMAE 약물 단위(8-load)를 갖는 cAC10 항체 약물 접합체의 생체 외 (ex vivo)혈장 안정성.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어는 하기에 정의된 의미를 갖는다. 예를 들어 상호 배타적인 요소나 선택안을 포함으로써 다르게 금기 또는 묵시하지 않는 한, 본 정의에서 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 용어 "a"와 "an"은 하나 이상을 의미하고 용어 "or"은 문맥에 의해 허용되는 경우 및/또는을 의미한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는, 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 복수 대상을 포함한다.
본 개시 내용의 다양한 위치에서, 예를 들어, 선택적 개시된 구현예에서 또는 청구 범위에서, 하나 이상의 특정 구성 요소, 요소 또는 단계를 "포함하는" 화합물, 조성물 또는 방법이 언급된다. 본 발명의 구현예는 구체적으로 특정 성분, 요소 또는 단계로 이루어지거나 또는 본질적으로 그들로 이루어진 이들 화합물, 조성물 또는 방법을 포함한다. 용어 "-로 구성되는"은 "포함하는"이라는 용어와 상호교환하여 사용되고, 동등한 용어로 기술된다. 예를 들어, 구성 요소 또는 단계를 "포함하는(comprise)" 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법은 열려 있어서, 이들은 이들 조성물 또는 방법 뿐만 아니라 추가 성분(들) 또는 단계(들)을 포함하거나 읽는다. 그러나, 이들 용어는 의도된 목적을 위한 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법의 기능을 파괴할 수 있는 언급되지 않은 요소를 아우르지 않는다. 이와 유사하게, 성분 또는 단계로 "이루어지는(consists of)" 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법은 닫혀 있어서, 상당한 양의 추가 성분 또는 추가 단계를 갖는 조성물 또는 방법을 포함하거나 읽지 않는다. 게다가, "포함하는(including)"이라는 용어 및 그것의 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함하는" 및 "포함된"은 제한적이지 않다. 마지막으로, "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"이라는 용어는 의도된 목적을 위한 개시된 조성물, 장치, 제조 물품 또는 방법의 기능에 식별가능한 물질 효과를 미치지 않는 언급되지 않은 요소를 포함하는 것을 인정하며, 본원에서 추가로 정의된다. 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것으로, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 명시하지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다.
본원에서 사용된 "약"은 화합물 또는 조성물의 특정 특성을 설명하기 위해 제공된 수치 값 또는 값의 범위와 관련하여 사용될 때, 값 또는 값의 범위가 여전히 상기 특정 특성을 기술하면서 당업자에게 합리적이라고 판단되는 범위로 벗어날 수 있음을 나타낸다. 적합한 편차는 특정 특성의 측정, 결정 또는 파생에 사용된 도구(들)의 정확도 또는 정밀도 내에 있는 편차를 포함한다. 특히, 이 문맥에서 사용되는 용어 "약"은 숫자 값 또는 값 범위가, 특정 특성을 여전히 기술하면서, 인용된 값 또는 값의 범위의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 또는 0.01%, 전형적으로는 10% 내지 0.5%, 보다 전형적으로 5% 내지 1%로 가변될 수 있음을 의미한다.
본원에서 추가로 정의된 리간드 약물 접합체 조성물 중의 약물 링커 모이어티의 평균 수를 나타내는 아래 첨자 p와 관련하여, 용어 "약"은 크기 배제 또는 HIC 크로마토그래피 또는 HPLC-MS의 표준 방법에 의해 결정되는 조성물 내에서 리간드 약물 접합체 화합물의 분포에서 그 값을 결정하기 위해 당 업계에서 허용된 불확실성을 반영한다.
본원에 사용된 "본질적으로 보유한다", "본질적으로 보유하는" 및 이와 유사한 용어는 검출 가능하게 변화되지 않거나 관련 구조의 화합물, 조성물 또는 모이어티의 동일한 활성, 특징 또는 특성의 측정의 실험적 오류 실험적 오류 내에 있는 화합물, 조성물 또는 그것의 모이어티의 특성, 특성, 기능 또는 활성을 가리킨다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 보유한다", "실질적으로 보유하는" 및 이와 유사한 용어는 관련 구조의 또 다른 화합물, 조성물 또는 모이어티의 동일한 물리적 특성의 측정이 통계적으로 상이하나, 그와 같은 상이함이 생물학적 활성이나 특성을 평가하기 위한 적합한 생물학적 시험 시스템에서 생물학적 활성 또는 약리학적 특성에 통계적으로 유의미하거나 의미가 있는 차이로 번역되지 않음으로써, 상기 생물학적 활성 또는 특성이 본질적으로 유지되는 것으로 간주되는 화합물, 조성물 또는 그것의 모이어티의 물리적 특성 또는 특징의 측정된 값을 가리킨다. 따라서 "실질적으로 보유하다"라는 문구는 화합물 또는 조성물의 물리적 특성 또는 특징이, 명백하게 상기 물리적 특성 또는 특징과 관련되어 있는 물리화학적 또는 약리학적 특성 또는 생물학적 활성에 미치는 영향과 관련하여 언급된다. 일부 측면에서, 고리형 기본 단위를 갖는 리간드 약물 접합체 조성물 중 대다수 화합물에서의 링커 단위는, 상기 접합체 화합물의 링커 단위의 숙신이미드 모이어티를 상응하는 숙신산 아미드로 전환시키기 위한 가수 분해 동역학을 보임으로써, 상응하는 비고리형 기본 단위를 갖는 리간드 약물 접합체 조성물 중 대다수의 화합물 내의 적합한 시험 시스템에서 자기 안정화 특성을 실질적으로 유지하는데, 상기 가수 분해는 역-마이클 첨가를 통해 약물 링커 손실과 효과적으로 경쟁하는 가수 분해 속도를 나타냄으로써, 자기 안정화된 링커 단위를 제공한다.
본원에서 사용되는 "무시할 수 있게" 또는 "무시할 수 있는"은 HPLC 분석에 의한 정량 수준 미만의 불순물의 양이며, 존재하는 경우, 그것에 의해 오염된 조성물의 약 0.5% 내지 약 0.1%(w/w) 이하를 나타낸다. 상황에 따라, 이러한 용어는 측정 값이나 결과 사이에 또는 이러한 값을 얻는데 사용된 계측기의 실험 오차 내에서 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았음을 의미할 수도 있다. 실험적으로 결정된 매개 변수 값의 무시할 수 있는 차이는 해당 매개 변수로 특징 지워지는 불순물이 무시할 만한 양으로 존재함을 암시하지 않는다.
본문에서 사용된 "지배적으로 함유하는", "지배적으로 갖는" 등의 용어는 혼합물의 주성분을 가리킨다. 혼합물이 2 가지 성분인 경우, 주성분은 혼합물의 50중량% 이상을 차지한다. 3개 이상의 성분의 혼합물의 경우, 주성분은 혼합물 중에 가장 많은 양으로 존재하는 성분이며, 혼합물의 질량의 대부분을 나타낼 수도 또는 아닐 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "전자 흡인기"는 유도 결합 및/또는 공명 중 어느 것이든 더 지배적인 것에 의해(즉, 작용기 또는 원자는 공명을 통해 전자 공여할 수 있지만, 전체적으로 유도결합에 의한 전자 유도성일 수 있음), 그것이 결합된 원자에서 전자 밀도를 멀리 끌어내는 작용기 또는 전기적음성 원자를 가리키고, 그리고 음이온 또는 전자가 풍부한 모이어티를 안정화시키는 경향이 있다. 전자 흡인 효과는, 비록 감쇠된 형태임에도 불구하고, 전형적으로 전자 흡인기(EWG)에 의해 전자가 결핍된 결합된 원자에 부착된 다른 원자로 유도적으로 전달됨으로써, 보다 먼 반응 중심의 전자 밀도를 감소시킨다.
예시적인 전자 흡인기에는, 비제한적으로, -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, -X, -C(=O)OR', -C(=O)NH2, -C(=O)N(R')Rop , -C(=O)R', -C(=O)X, -S(=O)2Rop , -S(=O)2 OR', -SO3H2, -S(=O)2NH2 , -S(=O)2N(R')Rop , -PO3H2 , -P(=O)(OR')(ORop)2, -NO, -NH2, -N(R')(Rop), -N(Rop)3 + 및 이들의 염이 포함되되, 상기 X는-F, -Br, -Cl, 또는 -I이고, Rop는 각각의 경우에 선택적 치환기에 대해 본원에 기재된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 일부 측면에서 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R'는 수소 또는 선택적 치환기에 대해 그 밖의 다른 곳에서 기술된 군에서 선택된 Rop 이고, 일부 측면에서는, C1-C12 알킬 또는 C1-C6 알킬이다. 예시적인 EWG에는 또한 치환에 따라 달라지는 아릴기(예: 페닐) 및 특정 헤테로아릴 기(예: 피리딘)이 포함될 수 있다. 따라서, 용어 "전자 흡인기"에는 또한 전자 흡인기로 추가적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이 포함된다. 일부 측면에서, 전자 흡인기는-C(=O), -CN, -NO2, -CX3 및-X(X는 할로겐임)로 이루어진 군에서 선택된다. 치환기에 따라, 선택적으로 치환된 알킬 모이어티는 또한 전자 흡인기일 수 있다. 일부 측면에서, 전자 흡인기는, EWG가 글루쿠로니드 단위로서 존재하지 않는 상응하는 약물 링커 화합물 또는 접합체와 비교하여, 적당한 시험관 내 효소 검정에서 측정될 때 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체에서 상기 글루쿠로니드 단위의 글리코시다제 절단 속도를 증가시키는 글루쿠로니드 단위의 치환기다.
본원에서 사용되는 용어 "전자 공여 작용기"는 유도 결합 및/또는 공명 중 어느 것이든 더 지배적인 것에 의해(즉, 작용기 또는 원자는 유도결합에 의해 전자 흡인일 수 있으나, 전체적으로 공명을 통해 전자 공여할 수도 있음), 상기 작용기가 결합되는 원자의 전자 밀도를 증가시키는 작용기 또는 전기적 양성 이온을 가리키고, 양이온 또는 전자가 결핍된 시스템을 안정화시키는 경향이 있다. 전자 공여 효과는 전형적으로 공명을 통해 전자 공여 작용기(EDG)에 의해 전자가 풍부하게된 결합된 원자에 부착된 다른 원자에 전송됨으로써, 더 멀리 있는 반응 중심의 전자 밀도를 증가시킨다. 예시적인 전자 공여 작용기에는, 비제한적으로, -OH, -OR', -NH2, -NHR' 및 N(R')이 포함되되, 각 R'는 독립적으로 선택된 C1-C12 알킬, 전형적으로는 C1-C6 알킬이다. 그것의 치환기에 따라, 아릴, 헤테로아릴 또는 불포화된 알킬 모이어티가 또한 전자 공여 작용기일 수 있다. 일부 측면에서, 전자 공여 작용기는 퀴논 메티드 부산물의 안정화를 통한 활성화시 절편화(fragmentation)를 가속화시키는 PAB 또는 PAB 유형 자기-희생기 스페이서 단위의 치환기다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 명칭이 명시적이든 또는 구조으로 표현되든, 화학적 화합물 그 자체 및 그것의 염 형태(들)를 가리키고 그들을 아우른다(문맥에서 그와 같은 염 형태가 배제되어야 한다고 명확히 하지 않는 한, 명맥히 진술되든 되지 않든 상관없이). 화합물 염에는 양성이온 염 형태 및, 유기 상대 이온 또는 무기 상대 이온을 갖는 산 첨가 및 염기 첨가 염 형태 및 동일하거나 상이할 수 있는 둘 이상의 상대 이온을 포함하는 염 형태가 포함된다. 일부 측면에서, 염 형태는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 용어 "화합물"은 추가적으로 상기 화합물의 용매화물 형태를 아우르는데, 용매는 상기 화합물의 카보닐 작용기가 수화되어 보석-디올을 형성할 때와 같이, 화합물과 비공유 결합되거나 또는 가역적으로 화합물과 공유결합된다. 용매화물 형태에는 화합물 자체 및 그것의 염 형태의 것들이 포함되고, 헤미솔베이트, 모노솔베이트, 수화물을 포함하는 디솔베이트가 포함되며; 화합물이 2 개 이상의 용매 분자와 결합될 수 있는 경우, 2 개 이상의 용매 분자는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 화합물의 고체 상태 형태를 의미하지 않는 상기 형태 중 하나 이상, 예를 들어 염 및 용매화물에 대한 명시적인 언급을 포함할 것이나; 이와 같은 언급은 단지 강조를 위한 것이며, 위에 식별된 다른 형태를 제외하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 화합물 또는 리간드 약물 접합체 조성물의 염 및/또는 용매화물 형태에 대한 명시적인 언급이 이루어지지 않은 경우, 그와 같은 생략은, 그러한 염 및/또는 용매화물 형태가 배제되어야 한다는 내용이 명확하지 않는 한, 화합물 또는 접합체의 염 및/또는 용매화물 형태를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용된 "모이어티"는 분자 또는 화합물의 특정 절편, 절편(fragment) 또는 작용기를 의미한다. 화학적 모이어티는 때로는 분자, 화합물 또는 화학 공식에 포함되거나 첨부된 화학 물질(즉, 치환기 또는 가변 작용기)로 표시된다.
소정의 범위의 탄소 원자의 의해 본원에 기재된 모든 치환기 또는 모이어티에 대해, 지정된 범위는 탄소 원자의 선택적 개별적인 수가 기술된 것을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 하기 "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬", "선택적으로 치환된 알케닐 C2-C6 알케닐의 언급은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 1, 2, 3 또는 4 개 탄소 알킬 모이어티가 존재하거나, 또는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 2, 3, 4, 5 또는 6 개 탄소 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 탄소 알케닐 모이어티가 존재함을 구체적으로 의미한다. 이러한 모든 수치 표시는 명백히 모든 개별적인 탄소 원자단을 개시하려는 것으로.; 따라서 "선택적으로 치환된 C1-C4 알킬"은 치환되었든 치환되지 않았든지 상관없이, 메틸, 에틸, 3개 탄소 알킬 및 4개 탄소 알킬을 포함하고, 이들의 모든 위치 이성질체도 포함한다. 따라서, 알킬 모이어티가 치환된 경우, 수치 표시는 치환되지 않은 염기 모이어티를 지칭하며, 상기 염기 모이어티의 치환기에 존재할 수 있는 탄소 원자를 포함하는 것은 아니다. 소정의 범위의 탄소 원자에 의해 식별되는 본원에서 정의된 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 우레아의 경우, 지정된 범위에는 각각의 작용기의 카보닐 탄소가 포함된다. 따라서, C1 에스테르는 포름산 에스테르를 지칭하고, C2 에스테르는 아세테이트 에스테르를 지칭한다.
본원에 기술된 유기 치환기, 모이어티 및 작용기 및 본원에 기술된 기타 여느 모이어티는 일반적으로 불안정한 모이어티를 제외하나, 그러한 불안정한 모이어티가 본원에 기술된 하나 이상의 용도를 위해 충분한 화학적 안정성을 갖는 화합물을 만들기 위해 사용할 수 있는 과도한(transient) 종인 경우는 예외가 된다. 5가 탄소를 갖는 치환기를 생성하는 본원에 제공된 정의의 조작에 의한 치환기, 모이어티 또는 작용기는 구체적으로 배제된다.
본원에 사용된 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 메틸 또는 인접한 탄소 원자들의 집합체(이중 하나는 1가임)를 가리키되, 하나 이상의 탄소 원자가 포화(즉, 하나 이상의 SP3 탄소로 구성됨)되고, 정상적인 이차, 삼차 또는 고리형 배열에서, 즉 선형, 분지형 고리형 배열 또는 이들의 조합에서, 서로 공유결합으로 링크된다. 포화된 인접 탄소 원자가 고리형 배열인 경우, 이러한 알킬 모이어티는 본원에서 정의된 카르보사이클릴로 지칭된다.
알킬 치환기로서 알킬 모이어티 또는 작용기를 가리킬 때, 마쿠쉬(Markush) 구조 또는 그와 연계되는 다른 유기 모이어티에 대한 상기 알킬 치환기는 메틸이거나 또는 상기 알킬 치환기의 SP3 탄소를 통해 상기 구조 또는 모이어티에 공유결합으로 부착된 인접 탄소 원자들의 사슬이다. 따라서, 본원에서 사용된 알킬 치환기는 적어도 하나의 포화 모이어티를 함유하고, 사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로 방향족 모이어티 또는 작용기로 또는 불포화된 알킬을 생성하는 알케닐 또는 알키닐 모이어티에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 따라서, 선택적으로 치환된 알킬 치환기는 추가로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 독립적으로 선택된 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유하거나, 또는 알케닐 또는 알키닐 모이어티 또는 이들의 조합으로 치환되어 불포화된 알킬 치환기를 정의하고, 본원에 기재된 바와 같은 적합한 선택적 치환기를 포함하는 다른 모이어티에 의해 치환될 수 있다. 포화된 또는 불포화된 알킬 모이어티 또는 작용기 내의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있으며 전형적으로 1-50, 1-30 또는 1-20개이며, 보다 전형적으로는 1-8 또는 1-6개이다.
포화된 알킬 모이어티는 포화된 비고리형 탄소 원자(즉, 비고리형 SP3 탄소)를 함유하고 SP2 또는 SP 탄소 원자는 함유하지 않으나, 본원에 기재된 바와 같이, 선택적 치환기로 치환될 수 있되, 단 그와 같은 치환은 그렇게 치환된 염기 알킬 모이어티의 정체성에 영향을 미치기에, 선택적 치환기의 SP3, SP2, 또는 SP 탄소 원자를 통하지 않는다. 달리 지시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 포화된 비고리형 탄화수소 라디칼을 나타내되, 상기 탄화수소 라디칼은 지시된 수의 공유결합된 포화된 탄소 원자를 가짐으로써, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"과 같은 용어는 알킬 모이어티 또는 기 1개 포화된 탄소 원자 1개(예, 메틸) 또는 포화된 인접 비고리형 탄소 원자 2, 3, 4, 5 또는 6개를 함유하는 알킬 모이어티 또는 작용기를 의미하고, “C1-C8 알킬"은 포화된 탄소 원자 1개 또는 포화된 인접 비고리형 탄소 원자 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개를 갖는 알킬 모이어티 또는 작용기를 가리킨다. 일반적으로 포화된 알킬은 C1-C6 또는 C1-C4 알킬 모이어티로 후자는 대로 저급 알킬이라 불리고, 일부 측면에서 탄소수가 표시되지 않은 경우, 인접한 비고리형 SP3 탄소 1-8개를 갖는 포화된 C1-C8 알킬 모이어티를 가리킨다.
알킬 치환기, 모이어티 또는 작용기가 명시될 때, 종은 모체 알칸에서 수소 원자 1개를 제거함으로써 유도된 것들(즉, 알킬 모이어티는 1가임)을 포함하고, 메틸, 에틸, 1-프로필( n- 프로필), 2 프로필(이소프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n- 부틸), 2-메틸-1-프로필(이소-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(sec-부틸, -CH(CH3)CH2 CH3), 2-메틸-2-프로필(t-부틸, -C(CH3)3), 아밀, 이소 아밀, sec-아밀 및 기타 선형 및 분지 사슬 알킬 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬렌"은, 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되거나 또는 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 치환된 또는 미치환된 포화된, 분지형, 고리형 또는 선형 사슬 탄화수소 디라디칼을 가리키되, 하나 이상의 탄소 원자가 불포화(즉, 하나 이상의 sp3 탄소로 구성됨)되고, 탄소 원자의 언급된 수가 전형적으로 1-10개의 탄소 원자이고, 모체 알칸의 동일한 또는 상이한 두 개의 포화된(즉, SP3) 탄소 원자에서 수소 원자 2개를 제거함으로써 유도된 2 개의 라디칼 중심(즉, 2가임)을 갖는다. 알킬렌 모이어티는 추가로 본원에 기재된 바와 같이, 수소 원자가 다른 포화된 탄소 에서 또는 알킬 라디칼의 라디칼 탄소에서 제거되어 디라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 추가로 포함한다. 전형적으로, 알킬렌 모이어티에는, 비제한적으로, 모체 알킬 모이어티의 포화 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하여 유도된 2가 모이어티가 포함되고, 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,3-프로필렌(-CH2 CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 및 유사 라디칼 등에 의해 예시된다. 전형적으로, 알킬렌은 (즉, 라디칼 탄소 원자에도 불구하고 완전히 포화됨) 전형적으로 SP3 탄소만을 함유하는 분지형 또는 직선형 사슬 탄화수소이다.
본원에 사용된 “카보사이크릴”은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되거나 또는 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 단일 고리형, 이중고리형 또는 삼중고리형 환 시스템의 라디칼을 가리키되, 상기 환 시스템을 형성하는 원자들(즉, 골격 원자) 각각은 탄소 원자이고, 상기 고리형 환 시스템의 각 환 중의 탄소 원자 중 하나 이상이 포화된다(즉, 하나 이상의 SP3 탄소로 구성됨). 따라서, 카보사이크릴은 포화된 탄소의 고리형 배열이지만, 또한 불포화 탄소 원자(들)를 함유할 수 있기 때문에, 그것의 카보사이크릴 환은 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수도 있고, 또는 방향족 모이어티와 융합될 수 있되, 상기 사이클로알킬 및 방향족 고리에 융합 지점은 카보사이크릴 모이어티의 인접한 불포화 탄소 및 방향족 모이어티의 인접한 방향족 탄소이다.
달리 명시되지 않는 한, 카보사이크릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 등으로 기술된 모이어티로 치환되거나(즉, 선택적으로 치환됨) 또는 다른 사이클로알킬 모이어티로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 모이어티, 작용기 또는 치환기에는 단호하게 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이 포함되거나 또는 고리형 환 시스템에 탄소 원자만을 보유한 기타 고리형 모이어티가 포함된다.
카보사이크릴이 마쿠쉬 작용기(즉, 치환기)로 사용되는 경우, 카보사이크릴은 카보사이크릴 모이어티의 카보사이크릴 환 시스템에 관여하는 탄소를 통해 연관된 마쿠쉬 화학식 또는 또다른 유기 모이어티에 부착되되, 단 상기 탄소는 방향족 탄소가 아니다. 카보사이크릴 치환기를 포함하는 알켄 모이어티의 불포화된 탄소가 그것이 연관되는 마쿠쉬(Markush) 화학식에 부착될 때, 상기 카보사이크릴이 종종 사이클로알케닐 치환기로 지칭된다. 카보사이크릴 치환기의 탄소 원자 수는 그것의 카보사이크릴 환 시스템의 골격 원자의 총 수에 의해 정의된다. 그 수는 다양할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 전형적으로는 3 내지 50, 1-30 또는 1-20의 범위에 속하고, 보다 전형적으로는 3-8 또는 3-6의 범위에 속하는데, 예를 들어, C3-C8 카보사이크릴은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소고리형 탄소 원자를 함유하는 카보사이크릴 치환기, 모이어티 또는 작용기를 의미하고, C3-C6 카보사이크릴은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소고리형 탄소 원자를 함유하는 카보사이크릴 치환기, 모이어티 또는 작용기를 의미한다. 카보사이크릴은 모체 사이클로알칸 또는 사이클로알켄의 환 원자에서 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도될 수 있다. 대표적인 C3-C8 카보사이크릴에는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 및 사이클로옥타디에닐이 포함된다.
따라서, 카보시, 8개 탄소 원자를 크릴 치환기, 모이어티 또는 작용기는 그것의 카보사이크릴 환 시스템 중에 전형적으로 3, 4, 5, 6, 7, 8개 탄소 원자를 갖고, 엑소 혹은 엔도-고리형 이중 결합 또는 엔도-고리형 삼중 결합 또는 이들의 조합을 함유할 수 있되, 상기 엔도-고리형 이중 또는 삼중 결합, 또는 이들의 조합은 4n + 2개 전자들의 고리형 접합 시스템을 형성하지 않는다. 이중고리형 환 시스템은 탄소 원자 하나(즉, 스피로 환 시스템임) 또는 2개를 공유할 수 있고, 삼중고리형 환 시스템은 탄소원자 총 2, 3 또는 4개, 전형적으로는 2 또는 3개를 공유할 수 있다.
"카보사이클로"는, 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 앞서 정의된 카보사이크릴을 가리키되, 그것의 사이클로알킬 환의 또 다른 수소 원자가 하나의 결합으로 대체되고(즉, 이것은 2가임), 전형적으로 C3-C10 탄소고리, C3-C8 카보사이클로 또는 C3-C6 카보사이클로이고, 보다 전형적으로 C3, C5 또는 C6 카보사이클로이다. 일부 측면에서, 상기 대체된 제2 수소는 모체 사이클로알킬의 1가 탄소 원자의 수소이며, 따라서 스피로 탄소원자를 형성하며, 이는 몇몇 경우에 탄소고리형 탄소 원자로 알킬 모이어티를 차단할 수 있다. 그러한 경우, 스피로 탄소 원자는 차단된 알킬 모이어티의 탄소 원자 수와, 알킬 모이어티에 혼입된 것으로 표시된 카보사이클로를 갖는 카보사이클로 환 시스템에 기인한다.
본원에서 사용된 용어로서 "알케닐"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되지 않거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 하나 이상의 이중 결합 작용기(예를 들어, -CH=CH- 모이어티) 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개 이상의, 전형적으로 1, 2 또는 3 개의 상기 작용기를 포함하고, 상기 알케닐 치환기, 모이어티 또는 작용기가 비닐 모이어티(예를 들어, -CH=CH2 모이어티)가 아닌 한 아릴 모이어티 또는 작용기, 예컨대 페닐, 또는 링크된 정상, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자(들), 즉 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 모든 조합으로 치환될 수 있는 유기 모이어티, 치환기 또는 작용기를 가리킨다. 다수의 이중 결합을 갖는 알케닐 모이어티, 작용기 또는 치환기는 하나 이상의 개재된 포화된 탄소 원자 또는 이들의 조합과 인접하게 배열되거나(즉, 1,3-부타디에닐 모이어티) 또는 인접하지 않게 배열된 이중 결합을 가질 수 있되, 단 이중 결합의 고리형 인접 배열은 4n+2 전자의 고리형 접합체 시스템을 형성하지 않는다(즉, 방향족이 아니다).
알케닐 모이어티, 작용기 또는 치환기가 명시될 때, 종에는 예시로서 비제한적으로, 하나 이상의 엔도 이중 결합 및, 모체 알켄 화합물의 SP2 탄소에서 수소 원자의 제거로 유도된 1가 모이어티를 갖는 본원에 기재된 선택적으로 치환된 알킬 또는 카보사이크릴, 작용기 모이어티 또는 치환기 중 하나가 포함된다. 이러한 1가 모이어티에는 전형적으로 비닐(-CH=CH2), 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 1-헥세닐, 사이클로헥세닐 및 적어도 하나의 이중 결합 작용기를 함유하는 기타 선형, 고리형 및 분지형 사슬 탄소-함유 모이어티가 포함된다. 알케닐이 마쿠쉬(Markush) 작용기로 사용될 때(즉, 치환기일 때), 알케닐 모이어티가 마쿠쉬(Markush) 화학식 또는 알켄 모이어티의 알켄 작용기의 이중 결합된 탄소(즉, sp2 탄소)를 통해 연관된 또 다른 유기 모이어티에 부착된다. 알케닐 치환기 중 탄소 원자의 수는 그것을 알케닐 치환기로 정의하고 상기 알케닐 모이어티가 가변 작용기가 되는 크기가 더 큰 모이어티 또는 마쿠쉬(Markush) 구조의 어떠한 탄소 원자를 포함하지 않는 sp2 탄소 각각에 첨부된 인접한 비방향족 탄소 원자의 총 개수를 정의하는 알켄 작용기의 sp2 탄소 원자의 수에 의해 정의된다. 그 수는 다양할 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합 작용기가 마쿠쉬 구조에 이중 결합하는 경우(예를 들어, =CH2) 1 내지 50, 예를 들어, 전형적으로 1 내지 30 또는 1 내지 20, 보다 전형적으로 1 내지 8 또는 1 내지 6의 범위에 속하거나, 또는 다양할 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합 작용기가 단독으로 마쿠쉬(Markush) 구조에 결합되는 경우(예:-CH=CH2), 2 내지 50, 전형적으로 2 내지 30 또는 2 내지 20, 보다 전형적으로 2 내지 8 또는 2 내지 6의 범위에 속한다. 예를 들어, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알케닐은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 모이어티(적어도 두 개가 서로의 접합 중에 sp2 탄소임)를 의미하고, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6 개 탄소 원자(적어도 2개는 서로 접합하는 sp2 탄소임)를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미한다. 전형적으로, 알케닐 치환기는 서로 접합하는 단 두 개의 sp2 탄소를 갖는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐 모이어티다.
본원에 사용된 "알케닐렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 본원에서 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 알케 닐렌의 이중 결합 작용기가 더 큰 유기 모이어티에 이중 결합된 경우 전형적으로 1 내지 10개 탄소 원자, 또는 알케닐렌의 이중 결합 작용기가 더 큰 유기 모이어티에 단독으로 결합된 경우 2 내지 10개 탄소 원자를 가리키는 탄소 원자의 언급된 수의 하나 이상의 이중 결합 모이어티(알케닐의 경우에 앞서 기술된 바와 같이)를 포함하고, 모체 알켄 중 알켄 작용기의 동일하거나 두 개의 상이한 sp2 탄소 원자에서 2 개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된 2개의 라디칼 중심을 갖는 유기 모이어티, 치환기 또는 작용기를 가리킨다. 알케닐렌 모이어티에는 또한 본원에 기술된 바와 같은 알케닐 라디칼이 포함되되, 수소 원자가 디라디칼을 형성하는 알케닐 라디칼의 이중 결합 작용기의 동일한 또는 상이한 sp2 탄소 원자에서, 또는 또 다른 라디칼 탄소를 제공하기 위해 상이한 이중 결합 모이어티에서 유래된 sp2 탄소에서 제거되었다. 전형적으로, 알케닐렌 모이어티는 -C=C- 또는-C=C-X1-C=C-의 구조를 갖는 디라디칼을 포함하되, X1은 부재하거나 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 알케닐렌 모이어티 중 탄소 원자의 수는 그것을 알케닐렌 모이어티로 정의하고, 알케닐 모이어티가 가변 작용기로서 존재하는 크기가 더 큰 모이어티 또는 마쿠쉬(Markush) 구조의 모든 탄소 원자를 포함하지 않는 sp2 탄소 원자들 각각에 첨부된 인접한 비방향족 탄소 원자의 총 수를 정의하는 알켄 작용기(들)의 sp2 탄소 원자의 수에 의해 정의된다. 그 수는 다양할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 2 내지 50, 전형적으로, 2-30 또는 2-20, 보다 전형적으로는 2 내지 8 또는 2-6이다. 예를 들어, C2-C8 알케닐렌 또는 C2-C8 알케닐렌은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개 탄소 원자(적어도 두 개는 서로 접합하는 sp2임)를 함유하는 알케닐렌 모이어티를 의미하고, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6알케닐렌은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자(적어도 둘은 서로 접합되는 sp2 탄소임)를 함유하는 알케닐 모이어티를 의미하한다. 전형적으로, 알케닐렌 치환기는 서로 접합하는 단 두 개의 sp2 탄소를 갖는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐렌이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은, 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 1, 2, 3 또는 4 내지 6 개의 방향족 환, 전형적으로 1 내지 3 개의 방향족 환을 포함하는 환 헤테로원자가 없는 방향족 환 시스템 또는 융합 환 시스템에 의해 정의되는 유기 모이어티, 치환기 또는 작용기를 가리키되, 상기 환은 4n+2개 전자(전형적으로 6, 10 또는 14 개 전자들)의 고리형 접합 시스템에 참여하는 탄소 원자로만 구성되는데(H
Figure pct00006
uckel 규칙), 상기 전자들 중 일부는 헤테로원자와의 엑소사이클릭 접합에 부가적으로 참여할 수도 있다(교차- 접합, 예를 들어, 퀴논). 아릴 치환기, 모이어티 또는 작용기는 전형적으로 6, 8, 10 또는 그 이상의 방향족 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴 치환기, 모이어티 또는 작용기는 선택적으로 치환된다. 예시적인 아릴에는 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 및 나프타레닐, 페난트릴이 포함된다. 중성 아릴 모이어티 중 방향족성이 짝수의 전자를 요구하기 때문에, 상기 모이어티에 대해 주어진 범위가 홀수 개의 방향족 탄소를 갖는 종을 포함하지 않을 것으로 이해될 것이다. 아릴이 마쿠쉬 작용기(즉, 치환기)으로 사용되는 경우, 아릴은 마쿠쉬 화학식 또는, 아릴 작용기의 방향족 탄소를 통해 연관되는 또 다른 유기 모이어티에 부착된다. 구조에 따라, 아릴 작용기는 모노라디칼(즉, 1가) 또는 디라디칼(즉, 본원에 기재된 2가인 아릴렌 작용기)일 수 있다.
본원에 사용된 "아릴렌" 또는 "헤테로아릴렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 보다 큰 모이어티 내에 2 개의 공유 결합(즉, 2가)을 형성하는 방향족 디라디칼 모이어티(오르소, 메타 또는 파라 구성일 수 있음)이다. 아릴렌 및 헤테로아릴렌에는 본원에서 정의된 모체 아릴 모이어티 또는 작용기에서 수소 원자의 제거에 의한 2가 종이 포함된다. 헤테로아릴렌에는 추가로 헤테로원자(들)가 모체 아릴렌의 방향족 탄소 원자 중 전부는 아니지만 하나 이상을 대체하는 것이 포함된다. 예시적인 아릴렌에는, 비제한적으로, 하기 구조에 도시된 바와 같이, 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔이 포함된다:
Figure pct00007
.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬" 또는 “헤테로아릴알킬”은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 알킬 모이어티에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, 즉, (아릴)-알킬-을 가리키되, 알킬 및 아릴 작용기는 앞서 기술된 바와 같이, 예컨대 C6H5-CH2-, C6H5-CH(CH3)CH2- 또는 C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-이다. (헤테로)아릴알킬이 마쿠쉬 (Markush) 작용기(즉, 치환기)로 사용되는 경우, 상기 (헤테로)아릴알킬의 알킬 모이어티는 그것의 알킬 모이어티의 sp3 탄소를 통해 연관되는 마쿠쉬(Markush) 화학식에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬헤테로아릴"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 결합되는 알킬 모이어티, 즉 -(헤테로)아릴-알킬을 가리키되, (헤테로)아릴 및 알킬 작용기는 앞서 기술된 바와 같이, 예컨대 -C6H4-CH3 또는-C6H4CH2-CH(CH3)이다. 알킬(헤테로)아릴이 마쿠쉬(Markush) 작용기(즉, 치환기)로 사용되는 경우, 알킬(헤테로)아릴의 (헤테로)아릴 모이어티가 그것의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 sp2 탄소를 통해 연관된 마쿠쉬(Markush) 화학식에 부착된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이크릴"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 탄소고리 환 시스템 내부에서 부착된 수소 원자를 갖는 하나 이상의 골격 탄소 원자(모두는 아님)가 독립적으로 선택된 헤테로원자(허용되는 경우 선택적으로 치환됨), 예컨대 N/NH, O, S, Se, B, Si, P에 의해 교체되되, 둘 이상의 헤테로원자가 서로 이웃하거나 또는 동일한 환 시스템 내에서 하나 이상의 탄소 원자(전형적으로 1 내지 3개 원자)에 의해 분리될 수 있는 카보사이크릴을 가리킨다. 이들 헤테로원자는 전형적으로 N, O 또는 S를 포함하고, 선택적으로 치환된 NH를 추가로 포함한다. 헤테로사이크릴은 전형적으로 헤테로사이크릴 환 시스템에서 총 1 내지 10 개의 헤테로원자를 함유하되, 단 헤테로사이크릴 환 시스템 중 어느 하나의 환의 모든 골격 원자가 헤테로원자가 아니며, 허용되는 경우 선택적으로 치환되는, 환(들) 내의 각각의 헤테로원자가 O, S 및 N/NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 어떤 하나의 환도 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 예시적 헤테로사이크릴 및, 이하에서 정의되고 헤테로사이크릴과 함께 전체적으로 헤테로사이클로 지칭되는 헤테로아릴이 Paquette, Leo A.; "Principles of Modern heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9 장; "The Chemistry of Heterocyclic compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19 및 28권; 그리고 J. Am. Chem . Soc . 1960, 82:5545-5473 특히 5566-5573)에 의해 제공된다.
헤테로사이크릴이 마쿠쉬 작용기(즉, 치환기)로 사용되는 경우, 헤테로사이크릴의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 환 시스템은 마쿠쉬(Markush) 화학식 또는 상기 헤테로사이클 환의 탄소 또는 헤테로원자를 통해 연관된 크기가 더 큰 모이어티에 부착되되, 그와 같은 부착은 상기 탄소 또는 헤테로원자의 불안정하거나 허용되지 않는 공식 산화 상태를 초래하지 않는다. 상기 문맥에서 헤테로사이크릴은 그것을 헤테로사이크릴로 정의하는 헤테로사이클 환 시스템이 비-방향족이지만, 탄소고리, 아릴 또는 헤테로아릴 환과 융합될 수도 있고, 페닐-(즉, 벤조) 융합된 헤테로사이클로알킬 모이어티를 포함하는 1가 모이어티이다.
전형적으로, 헤테로사이크릴은 카보사이크릴이되, 그것의 사이클로알킬 환의 1, 2 또는 3 개 탄소가 함께 부착된 수소와 함께 질소(N/NH, 선택적으로 치환됨), 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자와 치환되고, C3-C24 헤테로 사이클로알킬, 보다 전형적으로는 C3-C12 또는 C5-C12 헤테로사이클로알킬(상기 아래 첨자는 헤테로사이크릴의 헤테로사이클 환 시스템의 골격 원자(그것의 탄소 원자와 헤테로원자 포함)의 총 수를 나타낸다)이다. 비제한적 헤테로사이크릴은 0 내지 2 개의 N 원자, 0 내지 2 개의 O 원자 또는 0 내지 1 개의 S 원자 또는 이들의 일부 조합을 함유할 수 있되, 단 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 피롤리딘-2-온에서와 같이 1 또는 2 개의 옥소(=O)로 치환될 수 있는 고리형 환 시스템에 존재한다. 보다 전형적으로, 헤테로사이클로알킬에는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 본원에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 방향족 아릴의 방향족 환의 방향족 탄소 하나 이상(그러나 전부는 아님)이 헤테로원자로 치환되는 아릴 모이어티, 작용기 또는 치환기를 가리킨다. 헤테로아릴은 전형적으로 헤테로아릴 환 시스템의 고리(들)에 총 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하되, 단 헤테로아릴 중의 어떤 하나의 환 시스템의 골격 원자 모두가, 허용되는 경우 선택적으로 치환된, 헤테로원자이지 않고, 0 내지 3 개의 N 원자, 1 내지 3 개의 N 원자 또는 0 내지 3 개의 N 원자, 전형적으로 0 내지 1 개의 O 원자 및/또는 0 내지 1개의 S 원자를 보유하지 않으며, 적어도 하나의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로아릴은 단일고리형, 이중고리형 또는 다중고리형일 수 있다. 단일고리형 헤테로아릴에는 C5-C24 헤테로아릴, 전형적으로 C5-C12 또는 C5-C6 헤테로아릴이 포함되되, 상기 아래 첨자는 헤테로아릴의 방향족 환 시스템의 골격 원자(탄소 원자 및 헤테로원자를 포함함)의 총 수를 명시한다. 일부 측면에서, 헤테로아릴은 아릴 모이어티이되, 상기 방향족 환(들)의 탄소 원자 1, 2, 또는 3개 및 모체 아릴 모이어티의 부착된 수소 원자가 허용되는 경우 선택적으로 치환된 헤테로원자, 예컨대 N/NH, O 및 S에 의해 교체되되, 단 아릴 모이어티의 어떤 방향족 환 시스템의 골격 원자 모두가 헤테로원자로 교체되지 않으며, 보다 전형적으로는 산소(-O-), 황(-S-), 질소(=N-) 또는-NR-에 의해 교체되지 않되, R는 -H, 보호 작용기 또는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴이거나 또는 고리형 접합 시스템을 유지하는 방식으로 또 다른 유기 모이어티로 치환된 질소이되, 상기 질소, 황 또는 산소 헤테로원자는 환 시스템에서 인접한 원자와의 파이 결합을 통해 또는 헤테로원자상의 단독 전자쌍을 통해 접합 시스템에 참여한다. 다른 측면에서, 헤테로아릴은 방향족화된 본원에서 정의된 헤테로사이크릴이다.
전형적으로, 헤테로아릴은 일부 측면에서 5-원 또는 6-원 헤테로 방향족 환 시스템을 갖는 단일고리형이다. 5-원 헤테로아릴은 1 내지 4 개의 탄소 원자 및 헤테로 방향족 환 시스템 내의 방향족 헤테로원자의 필요한 수를 함유하는 단일고리형 C5 헤테로아릴이다. 6-원 헤테로아릴은 1 내지 5 개의 탄소 원자, 밍 헤테로 방향족 환 시스템 내의 방향족 헤테로원자의 필요한 수를 포함하는 단일고리형 C6 헤테로아릴이다. 5-원 헤테로아릴은 4 개, 3 개, 2 개 또는 1 개의 방향족 헤테로원자를 가지며, 6원 헤테로아릴은 5, 4, 3 개, 2 개 또는 1 개의 방향족 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴을 포함한다. C5-헤테로아릴은 방향족 탄소 에서 수소를, 방향족 헤테로원자(허용되는 경우, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸을 비롯한 모체 헤테로사이클 화합물)에서 전자를 제거함으로써 유도된 1가 모이어티이다. 6-원인 C6 헤테로아릴은 방향족 탄소에서 수소 원자를, 또는 방향족 헤테로원자(허용되는 경우, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함하는 모체 헤테로사이클 화합물)에서 전자를 제거함으로써 유도된 1가 모이어티에 의해 예시된다.
본원에 사용된 용어 "5-원 질소 헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 그것의 방향족 환 시스템에 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 1가 5-원 헤테로방향족 모이어티를 가리키고, 전형적으로는 단일고리형 헤테로아릴이거나, 또는 아릴 또는 다른 헤테로아릴 환 시스템에 융합되되, 상기 5-원 헤테로방향족 모이어티는 N/NH, O 또는 S와 같은 하나 이상의 다른 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있다. 예시적인 5-원 헤테로아릴에는 티아졸, 이미다졸, 옥사졸 및 트리아졸을 포함하며, 전형적으로는 티아졸 또는 옥사졸이고, 보다 전형적으로는 티아졸이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 사이클로"는 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 1 가 탄소 원자에서 수소 원자가, 존재하는 경우, 상이한 골격 탄소 원자의 수소 원자가, 허용되고 존재하는 경우, 골격 질소 원자에서 전자가 제거되거나, 또는 존재하는 경우, 이미 1가가 아닌 질소 환 원자에서 전자가 제거되고, 하나의 결합으로 대체(즉, 2가)되는 것인 상기 정의된 헤테로사이크릴 모이어티, 작용기 또는 치환기를 가리킨다. 일부 측면에서, 대체된 제2 수소는 모체 헤테로 사이크릴의 1가 탄소 원자의 것으로, 따라서 어떤 경우에는 그 탄소고리형 탄소 원자로 알킬 모이어티를 차단할 수 있는 스피로 탄소 원자를 형성한다. 이러한 경우, 스피로 탄소 원자는 차단된 알킬 모이어티 및 상기 알킬 모이어티에 혼입된 것으로 지시되는 헤테로 사이클로를 갖는 헤테로사이클 환 시스템의 탄소 원자 수에 기인한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 위에서 정의된 바와 같이 허용되는 경우 상이한 방향족 탄소 원자에서 수소 원자 또는 전자가, 또는 존재하는 경우 방향족 질소 환 원에서 전자가 하나의 결합으로 대체(즉, 2가)되는 것인 헤테로아릴 모이어티, 작용기 또는 치환기를 가리킨다. "5-원 질소 헤테로아릴렌은 2가이고, 앞서 기술된 바와 같이 구조적으로 5-원 질소 헤테로아릴과 유사하게 관련되어 있다.
본원에서 사용된 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께 조합하여, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 완전히 포화되거나 또는 1 내지 3 도의 불포화도를 함유하는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소(1내지 20개 탄소 원자 및, O, N, Si 및 S(전형적으로 O, N 및 S)로 이우러지는 군에서 선택되는 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 5개 헤테로원자로 이루어짐)를 가리키되, 각 질소 및 황 원자가 선택적으로 N- 옥사이드 또는 설폭사이드로 산화되거나, 또는 질소 원자 중 하나가 선택적으로 4차화된다. 헤테로원자 O, N, S 및/또는 Si는 헤테로알킬 작용기의 모든 내부 위치 또는 알킬 작용기가 그것이 연관된 분자의 잔기에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 비제한적인 예에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3 , -CH2-CH=N-O-CH3, 및 -CH=CH-N(CH3)3-CH가 포함된다. 최대 2 개의 헤테로원자는 연속적일 수 있는데, 예를 들면, 예컨대, -CH2-NH-OCH3 및-CH2-O-Si(CH3)3일 수 있다. 일부 측면에서, 헤테로알킬은 완전히 포화된다. 헤테로알킬은 달리 표시되거나 문맥에 의해 표시되지 않는 한 일반적으로 인접한 헤테로원자 및 비방향족 탄소 원자의 수로 표시된다. 따라서 -CH2-CH2-O-CH3 및 -CH2-CH2-S(O)-CH3는 둘 다 C4-헤테로알킬이고, -CH2-CH=CH-NO3, -CH=CH-N(CH3)-CH3은 둘 다 C5 헤테로알킬이다.
본원에 사용된 "헤테로알킬렌"은, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시하지 않는 한, 모체 헤테로알킬에서 수소 원자 또는 전자의 제거에 의해, 헤테로알킬에서 유도된(전술한 바와 같이) 2가 작용기를 의미하고 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시된다. 헤테로알킬렌의 경우, 헤테로원자가 사슬 말단의 어느 하나 또는 둘 다의 내부에 있거나 또는 둘 모두를 차지할 수 있다. 헤테로알킬렌이 링커 단위의 구성 성분인 경우, 문맥에 의해 지시되거나 암시되지 않는 한, 링커 단위 내의 해당 성분의 두 가지 배향이 허용된다.
본원에 사용된 "아미노알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 모이어티의 하나의 라디칼 말단에 결합된 염기성 질소를 가짐으로써 염기성 질소가 더 치환되지 않은 일차 아민을 제공하거나 또는 염기성 아민이 상기 정의된 바와 같이 각각 하나 또는 두 개의 알킬 모이어티에 의해 추가로 치환되는 2차 또는 3차 아민을 제공하는 모이어티, 작용기 또는 치환기를 가리키되, 이것은 일부 측면에서 양쪽 모이어티가 부착되는 질소와 함께, 골격 원자로서 염기성 질소를 함유하는 C3-C8 헤테로사이크릴, 전형적으로 C3-C6 헤테로사이크릴을 정의한다. 아미노알킬이 마쿠쉬(Markush) 작용기(즉, 치환기) 로 사용되는 경우, 아미노알킬의 알킬 모이어티가 상기 모이어티의 sp3 탄소(즉, 상기 알킬렌의 다른 라디칼 말단)를 통해 연관된 마쿠쉬(Markush) 화학식에 부착된다. 일부 측면에서, 자기-안정화 링커 단위(LSS) 또는 자기 안정화된 링커 단위(LS)의 일부 모이어티가 예시적 비고리형 기본 단위일 때 아미노알킬이다. 아미노알킬은 전형적으로 그것의 알킬렌 모이어티의 인접한 탄소 원자의 수에 의해 표시된다. 따라서, C1 아미노알킬에는 -CH2-NH2, -CH2NHCH3 및 -CH2N(CH3)2 가 포함되고, C2 아미노 알킬에는 -CH2CH2NH2 , -CH2CH2NHCH3 및 -CH2CH2N (CH3)2이 포함된다.
“선택적으로 치환된 알킬”, “선택적으로 치환된 알케닐”, “선택적으로 치환된 알키닐”, “선택적으로 치환된 알킬아릴”, “선택적으로 치환된 아릴알킬”, “선택적으로 치환된 헤테로사이클”, "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬" 등의 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 본원에서 정의되거나 개시된 바와 같은 기타 치환기, 모이어티 또는 작용기를 가리키되, 여기에서, 상기 치환기, 모이어티 또는 작용기의 수소 원자는 선택적으로 상이한 모이어티(들) 또는 작용기(들)로 대체되거나 또는 그와 같은 치환기, 모이어티 또는 작용기 중 하나를 포함하는 지환족 탄소 사슬이 상이한 모이어티(들) 또는 작용기(들)로 상기 사슬의 탄소 원자(들)을 대체함으로써 차단된다. 일부 측면에서, 알켄 작용기는 알킬 치환기의 2 개의 인접한 sp3 탄소 원자를 대체하되, 단 알킬 모이어티의 라디칼 탄소가 치환되지 않음으로써, 선택적으로 치환된 알킬이 불포화된 알킬 치환기이다.
상기 치환기, 모이어티 또는 작용기 중 어느 하나 중 수소(들)을 대체하는 선택적 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 플루오로알콕시 및 아미노(예컨대 단일-, 이중- 및 삼중-치환된 아미노 작용기를 비롯함) 및 이들의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 -X, -OR', -SR', -NH2, -N(R')(Rop), -N(Rop)3, =NR', -CX3, -CN, -NO2, -NR'C(=O)H, -NR'C(=O)Rop, -NR'C(=O)Rop, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(R')Rop, -S(=O)2ROP, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2NH2 , -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2OR', -S(=O)Rop, -OP(=O)(OR')(ORop), -OP(OH)3, -P(=O)(OR')(ORop), -PO3H2 , -C(=O)R', -C(=S)Rop , -CO2R', -C(=S)ORop, -C(=O)SR', -C(=S)SR', -C(=S)NH2 , -C(=S)N(R')(Rop)2, -C(=NR')NH2 , -C(=NR')N(R')Rop 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되되, 각 X는 독립적으로 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되고; 각 R op는 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C24 아릴, C3-C24 헤테로시크릴(C5 -C24 헤테로아릴 포함함), 보호 작용기 및 전구 약물 모이어티로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 헤테로원자와 함께 이들이 부착된 두 가지 Rop가 헤테로사이크릴을 정의하고; 및 R'는 수소 또는 Rop이되, Rop는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴, C3-C24 헤테로사이크릴(C5-C24 헤테로아릴 포함), 및 보호 작용기로 이루어진 군에서 선택된다.
일반적으로, 선택적 치환기가 -X, -OH, -ORop, -SH, -SRop, -NH2, -NH(Rop), -NR'(Rop)2 , -N(Rop)3, =NH, =NRop, -CX3, -CN, -NO2, -NR'C(=O)H, NR'C(=O)Rop , -CO2H, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2 , -C(=O)NR'Rop, -S(=O)2Rop, -S(=O)2NH2 , -S(=O)2N(R')Rop, -S(=O)2NH2 , -S(=O) 2N(R')(Rop), -S(=O)2OR', -S(=O)Rop, -C(=S)Rop, -C(=S)NH2, -C(=S)N(R')Rop, -C(=NR')N(Rop)2, 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되되, Rop는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C10 헤테로사이크릴(C5-C10 헤테로아릴 포함) 및 보호 작용기로 이루어진 군에서 전형적으로 선택되고; 및 R'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C3-C10 헤테로사이크릴(C5-C10 헤테로아릴 포함) 및 보호 작용기(Rop에서 독립적으로 선택됨)이다. 더 일반적으로, 치환기는 -X, -Rop, -OH, -ORop, -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -CX3, -NO2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRop, -C(=O)N(Rop)2, -CO2H, -CO2Rop, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(Rop), -C(=O)N(Rop)2, -C(=NR')NH2, -C(=NR')NH(Rop), -C(=NR')N(Rop)2, 보호 작용기 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되되, 각각의 X는 -F이고, Rop는 C를, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 및 보호 작용기로 구성된; 및 R'은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 및 보호 작용기로 이루어진 군에서 선택되고; 및 R'는 수소, C1-C6 알킬 및 보호 작용기(Rop에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 측면에서, 알킬 치환기는 -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -C(=NR')NH2, -C(=NR')NH(Rop), 및 -C(=NR')N(Rop)2로 이루어진 군에서 선택되되, R' 및 Rop는 상기 R' 또는 Rop 작용기 중 어느 하나에 대해 정의된 바와 같다. 이러한 측면에서, R' 및/또는 Rop 치환기는 Rop가 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우에, 일부 기본 단위(BU)(즉, BU의 염기성 작용기)를 제공한다. 전술한 바와 같은 알킬렌, 카보사이크릴, 카보사이클로, 아릴렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 헤테로사이크릴, 헤테로사이클로, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 작용기는 유사하게 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "선택적으로 치환된 헤테로원자"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 헤테로원자가 추가로 치환되지 않은 작용기 또는 다른 유기 모이어티 내의 헤테로원자를 가리키고, 및/또는 수소가 보유되거나 또는 질소 원자상에서 고립 전자쌍의 위치를 적절히 유지하는 치환기로 대체되는 작용기 또는 다른 유기 화합물 내의 -NH-를 가리킨다. 따라서, 이러한 치환기에는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬이 포함되며, 이들 용어가 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴 및 아릴 헤테로알킬을 추가로 포함할 수 있지만, 이들의 포함은 이들 치환기로의 질소 고립 쌍 전자의 탈국부화(delocalization)의 양에 따라 달라지고, 일부 측면에서 상기 치환기의 카보닐 작용기가 질소 원자에 결합된 카보닐-함유 치환기를 배제한다. 일부 측면에서, 본 발명의 구현예에 기재된 PAB 또는 PAB-형 모이어티의 가변 작용기 J'가 선택적으로 치환된 -NH-인 경우, 그렇게 적절히 치환된 질소 원자는, J'를 방출하기 위한 링커 단위의 절단이 PAB 또는 PAB-형 모이어티의 자기 희생을 허용할 경우, 질소 고립 쌍 전자의 위치를 적절하게 유지한다. 다른 측면에서, 글리코시드 결합의 가변 작용기 E'가 W'이고, 본 발명의 구현예에 기술된 바와 같이 글루쿠로니드 단위의 Y가 선택적으로 치환된 -NH- 모이어티일 때, 이와 같이 치환된 질소 원자는, Y와 W 사이의 글리코시드 결합에의 참여가 상기 결합의 자발적 가수 분해와 효과적으로 경쟁하는 글리코시다제의 인식 부위를 제공하는 경우, 질소 고립 쌍 전자의 국부화를 적절히 유지한다.
전형적으로, 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌을 제공하는 비고리형 탄소 사슬에서 탄소를 대체하는 선택적 치환기는 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(=O)NH-, 및 -NHC(=O)O로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "O-링크된 모이어티", "O-링크된 치환기"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 작용기 또는 치환기의 산소 원자를 통해 직접적으로 모이어티에 부착된 작용기 또는 치환기를 가리킨다. 0-링크된 작용기는, 예컨대 -OH, 아세톡시(즉, -OC(=O)CH3), 아실옥시(즉, -OC(=O)Rb, Rb는 -H, 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C20 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C3-C24 헤테로사이클이고, 추가로 선택적으로 치환된 C1-C20 지방족 에테르라고 지칭되는 C1-C20 알킬옥시(상기 알킬 모이어티는 포화 또는 불포화됨) 및, 선택적으로 치환된 C6 -C24 아릴옥시(아릴-O-), 페녹시(Ph-O-), C5-C20 헤테로아릴 옥시(헤테로아릴-O-) 및 화학식 R3SiO-의 시릴옥시(각 R는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬 또는 C6-C24 아릴)를 비롯한 기타 에테르와 같은 1가 작용기를 추가로 포함) 및 -ORPR (RPR은 앞서 정의되 바와 같은 보호 작용기임)과 같은 작용기를 포함하는 1가일 수 있고, 또는 O-링크된 작용기가 2가, 즉, =O 또는-X-(CH2)n-Y-일 수 있되, X 및 Y는 독립적으로 S및 O이고, 아래 첨자 n은 2 내지 3으로, X 및 Y가 첨부되는 탄소와 함께 스피로 환 시스템을 형성한다.
전형적으로, O-링키된 치환기는 -OH, -OC(=O)CH3), -OC(=O)Rb, C1-C6포화 알킬 에테르 및 C3-C6 불포화 에테르로 이루어진 군에서 선택된 1가 모이어티이되, Ra가 C1-C6 포화 알킬 또는 C3-C6 불포화 알킬 또는 C2-C6 알케닐이거나, 또는-OH를 제외한 군에서 선택된다. 다른 예시적인 O-링크된 치환기는 본원에 개시된 바와 같이 카바메이트, 에테르 및 카보네이트에 대한 정의에 의해 제공되는데, 상기 카바메이트, 에테르 및 카보네이트의 1가 산소 원자가 그것이 연관되는 마쿠쉬 구조 또는 크기가 더 큰 유기 모이어티에 결합된다.
본원에서 사용된 "할로겐"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는다면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리키며, 전형적으로 -F 또는 -Cl이다.
본원에서 사용된 "보호 작용기"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 원하지 않는 반응에 참여함으로써 링크된 원자 또는 작용기의 능력을 방지하거나 또는 실질적으로 감소시키는 보이어티를 가리킨다. 원자 또는 작용기에 대한 전형적인 보호 작용기는 Greene (1999), "Protective Groups in OrganiCSynthesis, 3rd ed.", Wiley Interscience에 기재되었다. 산소, 황 및 질소와 같은 헤테로원자에 대한 보호 작용기는 종종 친전자성 화합물과의 원하지 않는 반응을 최소화하거나 피하기 위해 사용된다. 다른 시간에, 보호 작용기는 보호되지 않은 헤테로원자의 친핵성 및/또는 염기성을 감소시키거나 제거하는데 사용된다. 보호된 산소의 비제한적인 예는 -ORPR에 의해 주어지되, RPR은 히드록실을 위한 보호 작용기고, 히드록실은 에스테르(예, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조산)으로서 전형적으로 보호된다. 히드록실에 대한 다른 보호 작용기는 유기 금속 시약 또는 기타 고 염기성 시약의 친핵성을 방해하지 않는데, 히드록실은 전형적으로 에테르, 예컨대 알킬 또는 헤테로사이클로알킬 에테르(예: 메틸 또는 테트라히드로피라닐 에테르), 알콕시메틸 에테르(예: 메 톡시메틸 또는 에톡시메틸 에테르), 선택적으로 치환된 아릴 에테르 및 시릴 에테르(예: 트리메틸 시릴(TMS), 트리에틸 시릴(TES), tert-부틸디페닐시릴 (TBDPS), tert-부틸디메틸시릴(TBS/TBDMS), 트리이소프로필시릴(TIPS) 및 [2-(트리메틸시릴)에톡시]-메틸시릴(SEM))로서 전형적으로 보호된다. 질소 보호 작용기는 -NHRPR 또는 -N(RPR)2-에서와 같은 1차 또는 2차 아민에 대한 것들을 포함하되, RPR의 적어도 하나는 질소 원자 보호 작용기거나 또는 RPR 둘 다는 함께 보호 작용기를 의미한다.
보호 작용기는 분자 내 다른 곳에서 그리고 원할 경우 새로 형성된 분자를 정제하면서 원하는 화학적 변형을 일으키기 위해 필요한 반응 조건 하에서 원치 않는 부반응 또는 보호 작용기의 조기 손실을 방지하거나 실질적으로 회피할 수 있는 경우 적합한 보호제이고, 상기 새로 형성된 분자의 구조 또는 입체 화학적 완전성에 악영향을 미치지 않는 조건 하에서 제거될 수 있다. 예로서 비제한적으로, 적합한 보호 작용기에는 작용기를 보호하기 위해 앞서 기재된 것들이 포함될 수 있다. 일부 측면에서, 적합한 보호 작용기는 전형적으로 펩티드 커플링 반응에 사용되는 보호 작용기다. 예를 들어, 질소에 대한 적합한 보호 작용기는 t-부틸 옥시카보닐(BOC)과 같은 산에 불안정한 카바메이트 보호 작용기이다.
본원에서 사용된 "에스테르"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, -C(=O)-O-의 구조(즉, 에스테르 작용기)를 함유하는 치환기, 모이어티 또는 작용기를 가리키되, 상기 구조의 탄소 원자는 또 다른 헤테로원자에 직접 연결되지 않고 유기 모이어티의 -H 또는 또 다른 탄소 원자에는 직접 연결되고, 1가 산소 원자는 동일한 유기 모이어티에 부착되어 락톤을 제공하거나 또는 일부 기타 유기 모이어티에 부착된다. 전형적으로, 에스테르는 1 내지 50 개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 20 개의 탄소 원자 또는 보다 전형적으로 1 내지 8 개의 탄소 원자 및 0 내지 10 개의 독립적으로 선택된 헤테로원자(예를 들어, O, S, N, P, Si이나 일반적으로 O, S 및 N), 전형적으로 유기 모이어티가-C(=O)-O- 구조를 통해(즉, 에스테르 작용기를 통해) 결합된 0 내지 2를 함유하는 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. 에스테르가 마쿠쉬(Markush) 구조의 치환기 또는 가변 작용기인 경우, 상기 치환기는 상기 에스테르 작용기의 1가 산소 원자를 통해 연관된 구조에 결합된다. 이와 같은 경우에, 에스테르 작용기의 카보닐 탄소에 부착된 유기 모이어티는, 본원에 기술된 유기 작용기 중 어느 하나, 예를 들면, 본원에 기술된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C24 아릴, C5-C24 헤테로아릴, C3-C24 헤테로사이크릴 또는 이들 중 어느 것의 치환된 유도체(예를 들어 1, 2, 3, 4 개 이상의 치환기를 포함함)를 포함하되, 선택적 치환기에 대해 본원에 기술된 각 치환기는 독립적으로 선택된다. 예시적인 에스테르는, 예로서 비제한적으로, 아세테이트, 프로피오네이트, 이소프로피오 네이트, 이소부티레이트, 부티레이트, 발레레이트, 이소발레레이트, 카프로에이트, 이소카프로에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 페닐아세테이트 에스테르 또는 벤조에이트 에스테르를 포함하거나, -OC(=O)Rb의 구조를 갖되, Rb는 아실옥시 O-링크된 치환기에 대해 정의된 바와 같고, 전형적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-프롭-1-일, 3,3-디메틸-프롭-1-일 및 비닐로 이루어진 군에서 선택된다. 본원에 개시된 에스테르 치환기는 예시적인 1가 O-링크된 치환기이다.
본원에서 사용된 "에테르"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 카보닐 모이어티(들)에 결합되지 않은 1, 2, 3, 4 또는 그 이상(보통 1 또는 2)의 -O-(즉, 옥시)를 포함하는 유기 모이어티, 작용기 또는 치환기를 가리키되, 두 개의 -O- 모이어티는 서로 밀접하게 이웃하지(즉, 직접 부착되지) 않는다. 전형적으로, 에테르 구조는 화학식 -O- 유기 모이어티로 구성되거나 또는 이루어지되, 유기 모이어티는 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 기술된 바와 같다. 더욱 전형적으로, 에테르 모이어티, 작용기 또는 치환기는 -O- 유기 모이어티의 화학식을 가지되, 상기 유기 모이어티는 선택적으로 치환된 알킬기에 대해 본원에서 기재된 바와 같다. 에테르가 마쿠쉬 작용기(즉, 에테르 치환기)로서 사용되는 경우, 에테르 작용기의 산소는 그것이 연관된 마쿠쉬(Markush) 화학식에 부착된다. 에테르가 마쿠쉬 작용기에서 치환기로 사용되는 경우, 이는 때때로 "알콕시"기로 지정되며, 이는 예시적인 O-링크된 치환기이다. C1-C20 알콕시에는 예로서 그리고 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소 프로폭시, 부톡시 및 알릴옥시(즉, -OCH2CH=CH2)와 같은 C1-C4 에테르 치환기를 포함한다.
본원에 사용된 "아미드" 또는 "카복사미드"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, R-C(=O)N(Rc)- 또는 -C(=O)N(Rc)2 구조(즉, 각각 아미드 또는 카복사미드 작용기)를 함유하는 모이어티를 가리키되, 상기 구조의 카보닐 탄소에 직접 부착된 다른 헤테로원자가 없고, RC가 독립적으로 선택된 수소, 보호 작용기 또는 유기 모이어티이되, 상기 유기 모이어티는 에스터르 작용기에 결합된 유기 모이어티에ㅔ 대해 본원에서 기술된 바와 같고, 전형적으로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬이다. 전형적으로, Rc에서 독립적으로 선택된 수소 또는 유기 모이어티는, 카복사미드 또는 아미드 작용기에 결합되되, 상기 유기 모이어티는 또한 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에 기술된 바와 같다. 유기 모이어티에 결합될 때, 수득된 구조는 유기 모이어티-C(=O)N(Rc)2, 또는 Rc-C(=O)N(Rc)- 유기 모이어티으로 표현된다. 아미드가 마쿠쉬 구조의 변수로 언급될 때, 아미드 질소는 상기 구조에 결합된다. 카복사미드 치환기의 경우, 아미드 작용기의 카보닐 탄소는 마쿠쉬(Markush) 구조에 결합된다. 아미드 및 카 복사미드는 전형적으로 산 할라이드, 예컨대 염산을 1차 또는 2차 아민 함유 분자와 축합시킴으로써 제조된다. 대안적으로, 카르복실산 함유 분자의 활성화된 에스테르를 통해 종종 진행되는 펩티드 합성 분야에 잘 알려진 아미드 커플링 반응이 사용된다. 펩티드 커플링 방법을 통한 아미드 결합의 예시적인 제조는 Benoiton (2006) "Chemistry of peptide synthesis", CRC Press; Bodansky(1988) "Peptide synthesis: A practical textbook" Springer-Verlag; Frinkin, M. et al. "Peptide Synthesis" Ann. Rev. Biochem. (1974) 43: 419-443에서 제공된다. 활성화된 카르복실산의 제조에 사용되는 시약은 Han, et al. "Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis" Tet. (2004) 60: 2447-2476에서 제공된다.
본원에 사용된 "카보네이트"는 -O-C(=O)-O-의 구조(즉, 카보네이트 작용기)를 포함하는 치환기, 모이어티 또는 작용기를 의미한다. 전형적으로, 본원에서 사용되는 카보네이트 기는 유기 모이어티를 포함하거나 그것으로 이루어지되, 상기 유기 모이어티는 에스테르 작용기에 결합된, -O-C(=O)-O- 구조, 예를 들어 유기 모이어티 -O-C(=O)-O-를 통해 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에서 기술된 바와 같다. 카보네이트가 마쿠쉬 작용기(즉, 치환기)로 사용되는 경우, 카보네이트 작용기의 1가 산소 원자 중 하나가 그것이 연관되는 마쿠쉬 화학식에 부착되고, 다른 하나는 에스테르 작용기에 결합된 유기 모이어티에 대해 앞서 기술된 바와 같이 유기 모이어티의 탄소 원자에 결합된다. 이와 같은 경우에, 카보네이트는 예시적인 O-링크된 치환기이다.
본원에 사용된 "카바메이트" 또는 "우레탄"은 -O-C(=O)N(Rc) (즉, 카바메이트 작용기) 또는 -O-C(=O)N(Rc)2, -O-C(=O)NH (선택적으로 치환된 알킬) 또는 -O-C(=O)N(선택적으로 치환된 알킬)2(즉, 예시적 카바메이트 치환기)으로 표현되는 구조를 함유한 치환기, 모이어티 또는 작용기를 의미하되, Rc 및 선택적으로 치환된 알킬이 독립적으로 선택되되, 독립적으로 선택된 Rc는 수소, 보호 작용기 또는 유기 모이어티이되, 상기 유기 모이어티가 에스테르 작용기에 결합되는 유기 모이어티에 대해 본원에 기술된 바와 같고, 전형적으로 Rc는 선택적으로 치환된 알킬이다. 전형적으로, 본원에서 사용된 카바메이트 기는 Rc에서 독립적으로 선택된 유기 모이어티를 포함하거나 또는 이것으로 이루어지되, 상기 유기 모이어티는 에스터 작용기에 결합된, -O-C(=O)-N(Rc)- 구조를 통해 결합된 유기 모이어티에 대해 본원에서 기술된 바와 같되, 수득된 구조는 유기 모이어티 -O-C(=O)-N(Rc)- 또는 -O-C(=O)-N(Rc)- 유기 모이어티의 화학식을 갖는다. 카바메이트가 마쿠쉬 작용기(즉, 치환기)으로 사용될 때, 카바메이트 작용 작용기의 1가 산소(O-링크됨) 또는 질소(N-링크됨)는 그것이 연관된 마쿠쉬 화학식에 부착된다. 카바메이트 치환기의 링크는 치환기가 언급되는 문맥에서 명시적으로 언급되거나 (N- 또는 O-링크된) 또는 함축적이다. 본원에 기술된 O-링크된 카바메이트는 예시적인 1가 O-링크된 치환기이다. 일부 측면에서, 카바메이트 작용기는 약물 단위와 자기 희생기 스페이서 단위의 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 모이어티를 상호 연결하고, 제1 스페이서 단위의 자기 희생기 이후, 즉각적인 분해를 겪음으로써 CO2 및 약물 화합물로서 D를 방출함으로써 제2 자기 희생기 스페이서 단위로 작용한다.
본원에서 사용된 "항체"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 가장 넓은 의미로 사용되며, 특히 무손상 단클론 항체, 다클론 항체, 단일 특이성 항체, 다중 특이성 항체(예: 이중 특이성 항체) 및 필요한 생물학적 활성을 나타내는 항체 절편(단, 상기 절편은 필요한 수 만큼의 약물-링커 모이어티에 공유 결합을 위한 필요한 수 만큼의 부위를 갖는다)을 포괄한다. 항체의 고유 형태는 사량체이며 면역글로불린 사슬 두 개의 동일한 쌍으로 이루어진다(각 쌍은 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄를 갖는다). 각 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변영역(VL 및 VH)은 둘이 함께 항원에 결합하는 주요 원인이다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 세 과도가변 영역에 의해 차단된 프레임워크 영역("상보성 결정 영역(CDR)"이라 불림)으로 이루어진다. 불변 영역은 면역계(예컨대, Janeway et al., (2001), "Immunol. Biology, 5th ed.", Garland Publishing, New York)에 의해 인식되거나 상기 영역과 상호작용할 수 있다. 항체는 모든 유형(예 : IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 부류(예 : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 부류일 수 있다. 항체는 모든 적합한 종에서 유도될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 또는 마우스 기원이다. 항체는 예를 들어, 인간, 인간화 또는 키메라성일 수 있다. 항체 또는 그것의 항체 절편은 본 발명의 LDC에 리간드 단위로서 혼입되는 예시적인 표적화 제제이고, 이 경우에 때때로 항체 리간드 단위로 지칭된다.
일부 측면에서, 항체는 과증식 또는 과자극된 포유류 세포(즉, 비정상 세포)상의 에피토프에 선택적으로 특이적으로 결합하되, 상기 에피토프는 정상 세포와 달리 비정상 세포에 의해 우선적으로 표시되거나 또는 비정상 세포를 더욱 특징으로 하거나, 또는 비정상 세포에 국한되지 않는 정상 세포와 대비하여, 비정상 세포의 부근에 정상 세포에 의해 우선적으로 표시되거나 정상 세포를 더욱 특징으로 한다. 이러한 측면에서, 포유 동물 세포는 전형적으로 인간 세포이다.
본원에 사용된 "단클론 항체"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 즉, 실질적으로 균질한 항체의 군집에서 획득된 항체를 가리키는데, 즉 상기 군집을 포함하는 개별 항체는, 적은 양으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 또는 글리코실화 패턴에 차이를 제외하고, 동일하다. 단클론 항체(mAb)는 매우 특이적으로, 단일 항원 부위를 향한다. 화학 용어 "단클론"은 실질적으로 균질한 항체 군집에서 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 어떤 특정 방법에 의한 항체 생산을 요구하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 "항체 절편"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 무손상 항체의 항원-결합 부위 또는 가변 영역으로 구성되고 상기 무손상 항체의 동족 항원에 여전히 결합할 수 있는 무손상 항체의 일부분을 가리킨다. 항체 절편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 절편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 선형 항체, 단쇄 항체 분자, scFv, scFv-Fc, 항체 절편으로 형성된 다중 특이성 항체 절편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 절편, 또는 표적 항원 (예를 들어, 암세포 항원, 면역 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원)에 면역 특이적으로 결합하는 상기 중 어느 것의 에피토프 결합 절편이 포함된다.
본원에서 사용된 "세포독성 활성"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 약물, 약물 리간드 접합체, 리간드 약물 접합체의 세포 내 대사 산물의 세포 살상 효과를 가리킨다. 세포 독성 활성은 세포의 절반이 살아남는 단위 부피당 농도(몰 또는 질량)인 IC50 값으로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "세포 증식 억제 활성"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 약물, 리간드-약물 접합체 또는 리간드-약물 접합체의 세포 내 대사물질의 항 증식 효과를 가리키되, 이것은 세포 살상에 의존하지 않으나, 이것의 효과는 과증식 세포, 과민성 면역 세포 또는 기타 비정상적인 또는 원치 않는 세포의 세포 분열을 억제하는 데에 기인한다.
본원에 사용된 "특이적으로 결합하는" 및 "특이적으로 결합하다"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 상응하는 표적화된 항원과 선택적인 방식으로 결합할 수 있는(다수의 다른 항원와는 결합하지 않음), 항체, 그것의 절편 또는 리간드 약물 접합체의 표적화 모이어티로서의 항체 리간드 단위를 가리킨다. 전형적으로, 상기 항체 또는 그것의 절편은 적어도 약 1 x 10-7 M, 바람직하게는 10-8 M 내지 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M의 친화성으로 그것의 표적화된 항원과 결합하고, 밀접하게 관련된 항원의 경우 이외에 비-특이 적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 결합하기 위한 친화도보다 적어도 두 배 더 큰 친화도로 소정의 항원에 결합하되, 상기 친화도는 항체 리간드 단위로서 리간드 약물 접합체에 혼입될 때 실질적으로 유지된다.
본원에 사용된 용어 "리간드-약물 접합체", 즉 "LDC"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 표적화 제제에서 유래된 리간드 단위와 약물 단위(D)로 구성된 구성체를 가리키며, 이는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 혼입시키고 링커 단위을 통해 서로 결합된 3차 아민-함유 약물의 구조를 혼입하는 4 차화된 약물 단위(D+)를 포함하되, 상기 LDC의 표적화 리간드 단위는 그것의 동족 표적화 모이어티에 선택적으로 결합한다. 일부 경우에, 용어 LDC는 각 리간드 단위에 결합된 D(또는 D+) 단위의 수 또는 상기 D(또는 D+)가 결합된 리간드 단위상의 위치에 의해 주로 달라지는, 복수(즉, 조성물)의 개별적인 LDC 화합물이다. 다른 경우에는, 용어 LDC가 상기 조성물의 개별 구성원에 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "표적화 모이어티", "표적화 제제” 등은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 경우, 비정상 세포 또는 원치 않는 세포가 존재하지 않는 정상 세포 상, 내부 또는 근방에 존재하는 다른 모이어티와 비교하여, 과증식 세포, 과자극된 면역 세포 또는 기타 비정상적 세포 또는 원치 않는 세포 상, 내부, 그 안 또는 부근에 전형적으로 존재하는 표적화된 모이어티에 선택적으로 결합하는 LDC중 리간드 단위로 혼입되는 모이어티를 가리킨다. 때로는 표적화된 모이어티가 비정상 세포가 전형적으로 존재하지 않는 정상 세포 또는 그와 같은 정상 세포의 환경과 비교하여, 더 많은 수로 비정상 세포 상, 내부 또는 근방에 존재한다. 일부 경우, 표적화 제제는 비정상 세포라는 특징을 갖는 접근 가능한 항원에 특이적으로 결합하는 항체이거나 또는 이러한 세포들이 발견되는 주위 환경에 특이적인 접근 가능한 항원이다. 다른 경우, 표적화 제제는 비정상 세포 또는 다른 원치 않는 세포의 특징인 또는 접근 가능성이 높은 수용체에 특이적으로 결합하는 수용체 리간드이거나 또는 비정상적인 세포 또는 다른 원치 않는 세포, 세포가 발견된다. 전형적으로, 표적화 제제는 비정상 세포 또는 기타 원치 않는 세포를 특징으로 하는(또는 그와 같은 세포에 더 많이 존재하는) 접근가능 수용체에, 또는 비정상 세포가 발견되는 주변 환경의 세포들에 특별한 접근가능 수용체에 특이적으로 결합하는 수용체 리간드이다. 전형적으로 표적화 제제는 본원에 정의된 바와 같이, 비정상적 또는 원치 않은 포유류 세포의 표적화된 모이어티에, 좀 더 전형적으로는 비정상적이거나 원치 않는 인간 세포의 표적화된 모이어티에 선택적으로 결합하는 항체이다.
본원에 사용되는 "표적 세포", "표적화된 세포" 등은 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 의도된 세포의 증식 또는 다른 원치 않는 활성을 억제하기 위해 LDC가 상호 작용하도록 설계된 의도된 세포(즉, 비정상 세포 또는 기타 원치 않는 세포)이다. 일부 경우에, 표적화된 세포는 과증식 세포 또는 과다활성화된 면역 세포이며, 이들은 예시적인 비정상 세포이다. 전형적으로 이러한 비정상 세포는 포유류 세포이며, 보다 전형적으로 인간 세포이다. 다른 예에서, 표적화된 세포는 비정상적이거나 원치 않는 세포의 부근에 존재하므로, 인근 세포에 미치는 LDC의 작용은 비정상 세포 또는 원치 않는 세포에 의도된 효과를 나타낸다. 예를 들어, 인근 세포는 종양의 비정상적인 혈관의 특징을 가진 상피 세포일 수 있다. LDC에 의한 이와 같은 혈관 세포의 표적화는 종양의 비정상 세포로의 영양 공급을 억제함으로써 간접적으로 인접한 비정상 세포에 세포 독성 또는 세포 증식 억제 효과을 나타내거나, 또는/및 그와 같은 표적화는 그들 세포 부근에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 방출함으로써 인접한 비정상 세포에 직접적인 세포 독성 또는 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 “표적화된 모이어티”는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 표적화 제제 또는, 상기 표적화 제제를 혼입하는 리간드-약물 접합체의 리간드 단위(즉, 상기 리간드 단위에 의해 선택적으로 결합됨)에 의해 우선적으로 인식되는 모이어티며, 표적화된 세포 상에, 내부에, 인근에 존재한다. 때때로, 표적화된 모이어티는 항체에 의한 선택적 결합에 접근 가능한 항원이며, 이것은 항체 리간드 단위로서 LDC에 혼입되는 예시적인 표적화 제제이다. 이러한 경우, 그러한 항원은 비정상 세포 또는 다른 원치 않는 세포 상에 존재하는 세포-표면 단백질이거나, 또는 비정상이거나 원치 않는 세포가 발견되는 주위 환경에 특이적인 세포, 예컨대 종양에서 과증식하는 세포의 환경 특성을 갖는 혈관 세포 상에 존재한다. 보다 전형적으로, 항원은 동족체 표적화 모이어티와의 결합시 내재화할 수 있는 비정상 세포 또는 기타 원치 않는 세포의 세포 표면 단백질이되, 상기 모이어티는 리간드 약물 접합체의 리간드 단위에 의해 제공된다. 다른 경우에, 표적화 모이어티는 리간드를 혼입하는 리간드 약물 접합체의 리간드 단위에 의해 제공되는 동족체 표적화 모이어티의 결합시 내재화될 수 있는, 또는 세포 표면 수용체를 표적으로하는 LDC의 수동 또는 촉진 수송이 가능한 세포외 접근가능 세포막 수용체를 위한 리간드의 것이다. 일부 측면에서, 표적화된 모이어티는 비정상적인 포유류 세포 또는, 이러한 비정상 세포의 환경의 특징을 갖는 포유류 세포 상에 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "항원"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 미접합된 항체 또는 그것의 절편 또는 ADC(항체 리간드 단위로 구성됨)에 선택적으로 결합할 수 있는 모이어티이다. 일부 측면에서, 항원은 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 또는 다른 원치 않는 세포에 의해 우선적으로 나타나는 세포외 접근가능 세포-표면 단백질, 당 단백질 또는 탄수화물이다. 일부의 경우, 항원을 갖는 원치 않는 세포는 포유류에서 과증식 세포이다. 다른 예에서, 항원을 갖는 원치 않는 세포는 포유 동물에서 과다 활성화된 면역 세포이다. 다른 측면에서, 특이적으로 결합된 항원은 이러한 비정상 세포의 부재 하에 정상 세포에 의해 전형적으로 겪게되는 환경과는 대조적으로, 포유류에서 과증식 세포 또는 과활성화된 면역 세포의 특정 환경에 존재한다. 또 다른 측면에서, 세포-표면 항원은 ADC조성물의 접합체 화합물에 의한 선택적 결합시 내재화될 수 있되, 상기 항원은 그러한 비정상 세포의 부재 하에 과증식 또는 과자극된 면역 세포가 발견되는 환경에 특이적인 세포와 관련된다. 항원은 LDC의 예시적인 표적화된 모이어티이되, 그것의 리간드 단위는 선택적 결합을 통해 상기 항원을 우선적으로 인식하는 항체의 것이다.
ADC에 세포-표면 접근 가능한 과증식 세포와 관련된 항원에는 예로서 그리고 비제한적으로 CD19, CD70, CD30, CD33, NTB-A, αvβ6 및 CD123이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "항체-약물 접합체" 또는 "ADC"는, 달리 언급되거나 문맥에 암시되지 않는 한, 상기 접합체의 표적화 모이어티가 항체 이고, 상기 항체가 전형적으로 개재된 링커 단위를 통해, 약물 단위 D(또는 D+)와 공유 결합되어 있는 LDC를 가리킨다. 종종 이 용어는 동일한 항체 리간드 단위, 약물 단위 및 링커 단위를 가지지만 각 항체에 대한 가변 부하 또는 링커-약물 모이어티의 분포를 갖는(예를 들어, 복수의 그러한 구조체에서 두 개의 ADC 중 D(또는 D+)의 개수가 동일하지만, 표적화 모이어티에 대한 그들의 부착 부위의 위치가 상이한 경우) 접합체 화합물의 집단을 가리킨다. 이러한 경우, ADC는 링커 단위 내의 분지의 존재 유무에 따라, 평균 약물 링커 또는 ADC조성물의 접합체 화합물의 약물 적재에 의해 기술된다. 본원에 기술된 방법으로 수득되는 ADC는 일반식 Ab-(LR-LO-D)p, 또는 Ab-(LR-LO-D+)p를 갖되, Ab는 항체 리간드 단위이고, 아래 첨자 p는 상기 항체 리간드 단위에 연결된 약물 단위의 약물 링커 모이어티의 평균 개수이고 LR-LO는 링커 단위를 정의하되, LR은 숙신이미드(M2) 또는 숙신산 아미드(M3) 모이어티 및 비고리형 또는 고리형 기본 단위(상기 용어는 다른 곳에서 설명되는 바와 같으며, 상기 성분이 ADC의 링커 단위에 반드시 존재해야 하기 때문에 그렇게 명명됨)를 함유하는 1차 링커(LR)이고, LO는 존재할 경우 효소적(예: 프로테아제 또는 글리코시다제) 또는 비효소적(예: 환원성 또는 가수 분해) 절단을 야기하기 쉬움으로써, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위의 방출을 초래하는 선택적 이차 링커이다. 어떤 경우에는 비정상적인 환경에서 절단이 강화되거나 또는 표적화 항체 리간드 단위를 동족체 항원에 결합시킬 때 ADC화합물의 세포내 내재화 이후에 일어난다. 본원에 개시된 일반화된 ADC구조에서, D는 약물 단위이고, 문맥에 달리 지시되거나 암시되지 않는 한, 4차화 약물 단위(D+)를 포함하되, D+는 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 혼입하고, 일부 측면에서 상기 화합물의 3차 아민 작용기의 4 차화에서 수득되되, 상기 약물 단위는 LO 에서 효소적 또는 비효소적 작용 후에 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 방출된다.
ADC 조성물에서 항체 리간드 단위의 평균 수(즉, 접합체 약물 단위(D 또는 D+)의 수가 주로 다른, 상기 조성물 내의 항체 약물 접합체 화합물들 집단에서 평균 수)가 p로 지칭되고, 또는 링커가 분지형이면, p는 약물- 링커 모이어티의 평균 개수이다. 상기 문맥에서, p는 약 2 내지 약 20 범위의 수이고, 전형적으로 약 2, 약 4 또는 약 8이다. 다른 문맥에서, p는 링커 단위가 분지형이 아닌 경우 약물 단위의 수를, 또는 링커 단위가 분지형인 경우 약물 링커 모이어티를 나타내는데, 이들은 ADC 조성물 중 화합물들의 집단(각각의 접합체 화합물에서 부착된 링커-약물 모이어티의 수 및/또는 위치에 의해 주로 달라짐) 내의 항체 약물 접합 화합물의 항체 리간드 단위에 공유 결합되고, p'로 표시된다. 상기 문맥에서, p'는 1 내지 20, 전형적으로 1 내지 12, 1 내지 10 또는 1 내지 8 범위의 정수이고, 보다 전형적으로 2, 4 또는 8이다.
접합 반응에서 유래된 제제 중 리간드 단위 당 약물 단위 또는 약물 링커 모이어티의 평균 수는 질량 분광학, ELISA 분석법, HIC및/또는 HPLC와 같은 통상적인 수단에 의해 특징지어 질 수 있다. 경우에 따라, 다른 약물 부하를 갖는 리간드 약물 접합체 화합물에서 p가 특정 값(즉, p가 p'가 됨)을 갖는, 동종 리간드- 접합체 접합체의 분리, 정제 및 특성화가 역상 HPLC 또는 전기 영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "리간드 단위"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 동족체 표적화된 모이어티에 선택적으로 결합하고 표적화 제제의 구조를 통합하는 리간드 약물 접합체(LDC)의 표적화 모이어티를 가리킨다. 리간드 단위(L)에는, 비제한적으로, 수용체 리간드, 세포 표면 항원에 대한 항체 및 수송 기질의 것들이 포함된다. 때로는 LDC 화합물에 의해 결합되는 수용체, 항원 또는 수송체가 정상 세포와 달리 비정상 세포에 더 많이 존재한다. 다른 경우에는, LDC 화합물에 의해 결합되는 수용체, 항원 또는 수송체는 비정상 세포의 위치에서 멀리 있는 정상 세포와는 대조적으로 비정상 세포의 부근에 있는 정상 세포에 더 많이 존재하는 경우가 있다. 항체 리간드 단위를 비롯한 리간드 단위의 다양한 측면은 본 발명의 구현예에 의해 추가로 기술된다.
본원에서 사용되는 용어 "링커 단위"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 약물 단위 D(또는 D+) 및 본원에 정의된 바와 같은 리간드 단위(L) 사이에 개재되고, 이들에 공유 결합된 리간드 약물 접합체(LDC) 중 유기 모이어티를 가리킨다. 링커 단위(LU)는 상기 단위의 필수 성분인 1차 링커(LR) 및, 경우에 따라 LDC의 약물 링커 모이어티 내에 존재하는 선택적 2차 링커(LO)로 구성된다. 일부 측면에서, LR은 숙신이미드(M2) 또는 숙신산 아미드(M3) 모이어티 및 LDC의 링커 단위 중 비고리형 또는 고리형 기본 단위로 구성되고, 다른 측면에서는 약물 링커 화합물의 링커 단위 내에 말레이미드(M1) 모이어티 및 비고리형 또는 고리형 기본 단위로 구성된다. 본원에 기재된 바와 같은 약물 링커 화합물이 말레이미드(M1) 모이어티로 구성되므로, 리간드 단위를 생성시키는 표적화 제제의 부착은 표적화 제제의 반응성 티올 작용기를 통해 그와 같은 약물 링커 화합물에 발생하되, M1의 말레이미드 환 시스템에 티올 작용기의 마이클 첨가에 의해 달성된다. 표적화 제제가 항체인 경우, 일부 측면에서 반응성 티올은 항체의 시스테인 티올 작용기에 의해 제공된다. 상기 첨가의 결과로서, LDC의 링커 단위는 티오-치환된 숙신이미드 환 시스템을 갖는 숙신이미드(M2) 모이어티를 함유한다. 자기 안정화 링커(LSS)(즉, LDC내의 LR은 LSS임)의 일부로서 기본 단위의 존재로 인해 제어된 조건 하에서 상기 환 시스템의 가수 분해는, 추가로 본원에서 기술된 바와 같이, 자기 안정화된(LS) 모이어티의 성분인 숙신산-아미드(M3) 모이어티를 생성한다(LDC 중 LSS는 가수분해되어 LSS로서 LR은 이제 LS이다). 상기 가수 분해는 기본 단위(BU)가 숙신이미드 환 시스템에 적합한 근접성으로 인해 제어 가능하다.
본원에 기술된 바와 같이, 고리화된 형태의 BU는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 모이어티(상기 모이어티는 고리화된 기본 단위를 혼입하고 M1 또는 M2의 말레이미드 또는 숙신이미드 질소에 각각, 또는 M3의 아미드 질소에 결합됨)를 통해 전형적으로 LSS의 M1 또는 M2 또는 LS의 M3에 연결된다. 몇몇 측면에서, 고리형 기본 단위를 혼입하는 C1-C12 알킬렌 모이어티는, 링커 단위 구성 요소가 존재할 때, LO에 공유 결합되는데, 전형적으로는 에테르, 에스테르, 카보네이트, 우레아, 디설파이드, 아미드 카바메이트 또는 다른 작용기의 중개를 통해, 보다 전형적으로는 에테르, 아미드 또는 카바메이트 작용기를 통해 발생한다.
본원에서 사용된 용어 "1차 링커"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 단위 (LU)의 필수 성분을 지칭하고, 본 발명의 리간드 약물 접합체 및 약물 링커 화합물의 경우, 본원에 추가로 기술된 바와 같이, 자기- 안정화 링커(LSS) 또는 자기 안정화된 링커(LS) 중 하나이다. 약물 접합체 화합물 또는 리간드 약물 접합체(LDC) 중 LSS 모이어티는 각각 말레이미드(M1) 또는 숙신이미드(M2) 모이어티를 특징으로 하는 반면, LDC 중 LS 모이어티는 숙신산 아미드(M3) 모이어티를 특징으로 한다. 본 발명의 LSS 또는 LS 모이어티는 또한 M1, M2 의 말레이미드 또는 숙신이미드 환 시스템의 질소 또는 M3의 아미드 질소에 결합된 C1-C12 알킬렌 모이어티를 특징으로 하되, 상기 알킬렌 모이어티는 비고리형 기본 단위로 치환되고, 추가로 선택적 치환기로 치환되거나 또는 고리형 기본 단위를 포함하고 선택적으로 치환된다. 전형적으로 1차 링커로 LSS를 갖는 링커 약물 화합물은 일반적으로LSS-L0-D(또는 LSS-L0-D+)로 표현되지만, 전형적으로 1차 링커로서 LSS를 갖는 리간드 약물 접합체는 일반적으로 L-(LSS-LO-D)p 또는 L-(LSS-LO-D+)p로 표현되되, 가변적 작용기는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
약물 링커 화합물에서 LSS의 말레이미드(M1) 모이어티는 표적화 제제의 티올 작용기와 반응하여 리간드 약물 접합체의 LSS 1차 링커 중 티오-치환된 숙신이미이드 모이어티(M2)를 형성할 수 있되, 상기 티오 치환기는 상기 표적화 제제의 구조를 통합하는 리간드 단위이고, 상기 리간드 단위는 상기 표적화 제제의 티올 작용기 중 하나의 황 원자를 통해 M2에 결합된다. 상기 반응의 결과로서, 표적화 제제는 리간드 단위로서 1차 링커(LR)에 공유 결합된다. M2의 후속의 가수 분해가 1차 링커(M2는 숙신산 아미드 모이어티(M3)임)로서 LS를 생성한다. 상기 링커 모이어티는 숙신이미드 환 시스템의 2개의 카보닐의 가수 분해에 대한 상대적인 반응성에 따라 2 개의 위치 이성질체(M3A 및 M3B)의 혼합물로서 존재할 수 있다. 전형적으로 1차 링커로서 LS를 갖는 LDC는 일반적으로 L-(LS-LO-D)p 또는 L-(LS-LO-D+)p로 표현되되, 상기 가변 작용기는 앞서 본원에서 기술된 바와 같다.
본원에서 사용된 "2차 링커"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 단위(LU) 중 유기 모이어티를 가리키되, 상기 2차 링커(LO)는 약물 단위를 1차 링커(LR)(LR은 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체 (LDC) 내의 자기 안정화 링커(LSS)이거나 또는 LSS의 가수 분해 시 자기- 안정화된 링커(LS)임)에 상호 연결시키는 상기 단위의 선택적 성분이다. 전형적으로, LR는 두 개의 링커 단위 구성 요소간에 공유된 헤테로원자 또는 작용기를 통해 LO(존재하는 경우)에 부착된다. LDC또는 약물 링커 화합물의 일부 측면의 경우, 2차 링커가 존재하며 공유 LR 및 약물 단위(D)(4차화되어 D가 D+로 표현됨) 공유결합되되, D+의 공유 결합은 자기 희생기 스페이서 단위의 PAB 또는 PAB-형 자기-희생기 모이어티의 벤질 위치에 결합된다. 이러한 측면 중 일부의 경우, PAB 또는 PAB 유형 모이어티를 갖는 자기 희생기 스페이서 단위(Y)와 더불어, 2차 링커는 펩티드 절단 가능 단위 (W)로 구성된다. 그와 같은 측면에서, W, Y 및 D(또는 D+)은 -W-Yy-D로 표현되듯이, 선형 구성으로 배열되되, 아래 첨자 y는 1이고, W에 결합된 Y는 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위이다. PAB 또는 PAB 유형 모이어티를 포함하는 다른 측면에서, W는 글루쿠로니드 단위(글루쿠로니드 단위)이며, PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 모이어티를 갖는 자기 희생기 스페이서 단위는 글리코시드 절단 가능한 결합을 통해 탄수화물 모이어티(Su)에 부착되되, Su를 Y에 부착시키는 탄수화물 모이어티 및 글리코시드 헤테로원자(E')는 때로는 W'로 지칭되어, W', Y 및 D(또는 D+)는 -Yy(W')-D(아래 첨자 y는 1 또는 2임)에 의해 또는 Yy(W')-D+(아래 첨자 y는 1임)에 의해, 표현되는 바와 같이 직교 구성으로 배열되되, W'에 결합된 Y는 자기 희생기 스페이서 단위이다.
이러한 측면들 중 어느 경우에, 2차 링커는 LU가 하나 이상의 약물 단위에 결합될 때, 제1 선택적 스트레처 단위(A) 및/또는 분지형 단위(B)로 추가로 구성된다. 제1 선택적 스트레처 단위(A)는, 존재하는 경우, 그것에서 유도된 LSS 또는 LS를, 2차 링커의 나머지와 함께, 그것의 존재 또는 부재에 따라, B의 선택적 중재를 통해, 상호 연결하거나, 또는 -W-Yy- 또는 -Yy(W')-를 통해, LSS 또는 LS의 구성요소로서(그것의 존재 또는 부재에 따라) AO에 의해, LSS 또는 LS를 D(또는 D+)로 상호연결하되, W 또는 W'에 공유 결합된 부착된 Yy 중 Y는 PAB 또는 PAB-형 모이어티를 갖는 자기 희생기 스페이서 단위이다.
다른 측면에서, PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위는, 예를 들어 D가 W에 직접 부착될 때와 같이, 부재하되, W는 펩티드 절단가능 단위로 LU는 -Aa-W-Yy-D의 구조를 갖되, 아래 첨자 y는 0이거나 또는 아래 첨자 y는 1이고, Y는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기로, 후자는 헤테로원자 또는 LU는 Aa-W-Yy-D+ 의 구조를 갖되, 아래 첨자 y가 1이고, W 및 D+에 공유결합된 Y는 자기 희생을 할 수 있다. W가 펩티드 절단가능 단위 또는 글루쿠로니드 단위(즉, W가 -Y(W')-)이되, Y가 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위인 그 밖의 다른 측면에서, 제2 스페이서 단위(Y')는 부재하거나 또는 존재할 수도 있는데, 후자의 경우, 경우에 따라 자기-희생을 할 수 있어서 자기-희생기 스페이서 단위로 간주될 수 있는 작용기일 수도 있고, 또는 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 모이어티를 갖는 제2 자기 희생기 스페이서 단위일 수 있는데, 예를 들어 LU는 -Aa-W-Y-Y'-D/D+, 또는 -Aa-Y(W')-Y'-D/D+ 구조를 갖되, W는 프로테아제에 의해 절단 가능한 펩티드 절단가능 단위이고, W'는 글루코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 헤테로원자(E')를 통해 Y에 결합된 탄수화물 모이어티(Su)이다. 때로는 제2 자기 희생기 스페이서 단위(Y')는 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위 이외, 예컨대 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트 단위로, 이들 둘은 자기 희생이 가능하다. 다른 측면에서, 제2 스페이서 단위(Y')는 생물학적 활성 화합물 또는 구조 Y'-D의 유도체가 방출되도록 자기 희생되지 않고, 추가로 효소적 또는 비효소적 처리를 거쳐 생물학적 활성 화합물로서 D를 방출할 수 있다. 이러한 모든 측면에서, 일반적인 LU는 -Aa-W-Yy-D(D+)로 표현되되, W가 펩티드 절단가능 단위이고 아래 첨자 y는 0, 1, 또는 2이고, 또는 W가 화학식-Y(W')-의 글루쿠로니드 단위 이고 하위 첨자 y는 1 또는 2이되, Yy 중 Y는 -Y(W')-에 존재한다.
일부 측면에서, LDC 또는 약물 링커 화합물 내의 LO는 제2 스페이서 단위로서 작용하는 공유적으로 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 직접적으로, 또는 작용기를 통해 간접적으로 약물 단위에 공유 결합되는 자기-희생기 스페이서 단위로 구성되되, 상기 스페이서 단위는 비정상 세포(어떤 경우이든 제1 자기 희생기 스페이서 단위에 부착되어 있음)에서 멀리 있는 정상 세포들 또는 그와 같은 세포들의 환경과 대조하여 비정상 세포의 내부에서 또는 인근에서 경험되기 훨씬 쉬운 조건 하에서 펩티드 절단가능 단위로서 W 또는 글루쿠로니드 단위로서 W'의 절단이 제1 자기 희생기 스페이서 단위의 절편화 (이것은 제2 스페이서 단위의 절편화 이후에(상기 단위 또한 자기 희생을 할 수 있는 경우) 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 동시에 방출하면서)를 초래하는 자기 희생을 겪을 수도 겪지 않을 수도 있다.
LDC 또는 약물 링커 화합물의 다른 측면에서 LO는 제1 자기 희생기 스페이서 단위에 공유 결합된 제2 자기 희생기 스페이서 단위로 구성되어, 비정상 세포에서 멀리 있는 비정상 세포 내에서 좀더 경험되기 쉬운 조건 하에서 펩티드 절단가능 단위의 W또는 글루쿠로니드 단위의 W'의 절단은 제1 및 제2 자기 희생기 스페이서 단위의 순차적 절편화를 초래하고, 이어서 D의 방출을 야기한다. 선택적으로, 상기 절단은 비정상 세포의 부위에서 멀리 떨어진 정상 세포의 환경과 비교하여, 이들 세포의 부근에서 발생할 수 있다. 전형적으로, 상기 제1 자기 희생기 스페이서 단위의 절편화는 본원에 기재된 바와 같이 PAB 또는 PAB-형 모이어티의 1,6-제거를 통해 일어나고, 이어서 본원에 기술된 바와 같이, 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트(MAC) 단위의 절편화가 뒤따르되, 상기 작용기 또는 MAC단위는 제2 자기 희생기 스페이서 단위로서 기능한다.
하나의 약물 단위에만 부착되고 제2 선택적 스트레처 단위가 없는 링커 단위 중 D(또는 D+)에 결합될 때 2차 링커(LO)는 전형적으로 (1) 또는 (2)의 구조식으로 표현된다:
Figure pct00008
(1)
Figure pct00009
(2),
여기에서 가변 작용기는 본원에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 일부 측면에서, 구조식 (1) 중 Yy는 본원에 기술된 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위(Y)로 구성되거나 또는 이것으로 이루어지되, 이것의 PAB 또는 PAB-형 모이어티는 W 및 D(D+)로 치환된다. 본 발명의 다른 측면에서, 구조식(2)의 Yy는 본원에 기술된 바와 같은 PAB 또는 PAB-형 모이어티 자기 희생기 스페이서 단위로 구성되거나 또는 이들로 이루어지되, 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물에서 상기 모이어티는 추가로 L-LSS-Aa- 또는 LSS-Aa-로 치환된다.
전형적으로, 아래 첨자 a가 0 또는 1이고, 아래 첨자 y 및 w가 각각 1이고 첨자 y가 1 또는 2인 구조식(1)의 2차 링커는 하기로 표현된다:
Figure pct00010
,
그리고 아래 첨자 a가 0 또는 1이고 아래 첨자 y가 1 또는 2인 구조식 (2)를 갖는 2차 링커는 하기로 표현된다:
Figure pct00011
,
Y'는 Y 및 D 사이에 공유된 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기 작용기이거나, 또는 상기 공유된 작용기가 카바메이트일 때와 마찬가지로 제2 자기 희생기 모이어티이거나, 또는 Y'가 MAC 단위이거나 또는 Y'가 부재할 때 D는 약물 단위로, 일부 구현예에서 4차화된 약물 단위(D+)가 되도록 3차 아민-함유 화합물을 혼입하고, 상기 J',V, Z1, Z2, Z3, R', R8 및 R9는 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위의 구체예에 정의된 바와 같고, E' 및 Su는 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위에 대한 구현예에 정의된 바와 같되, 구조식 (1)의 2차 링커 중 중심 (헤테로) 아릴렌 상의 Aa-W-J'- 및 -C(R8)(R9)-Y'- 치환기는 서로 오르토 또는 파라이고, 또는 구조식 (2)의 2차 링커 중 중심 (헤테로) 아릴렌 상의 -E'-Su (즉, W') 및 -C(R8)(R9)-Y'-D은 서로 오르토 또는 파라이다.
본원에서 사용된 "말레이미드 모이어티"는 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, LR가 자기-안정화 링커(LSS)일 때 1차 링커(LR)의 성분을 리킨다. 말레이미드 모이어티(M1)는 표적화 제제의 반응성 티올 작용기에 의한 마이클 첨가(즉, 1,4-접합제 첨가)에 참여하여 티오-치환된 숙신이미드(M2) 모이어티를 제공하되, 상기 티오 치환기는 본원에 기술된 바와 같이 LDC에 표적화 제제의 구조를 혼입하는 리간드 단위이다. 약물 링커 화합물의 M1 모이어티가 이미드 질소를 통해 1차 링커(LR)의 나머지 부분에 부착된다. 이미드 질소 이외에, M1 모이어티는 전형적으로 미치환되지만, 그것의 말레이미드 환 시스템의 고리형 이중 결합 위치에서 비대칭으로 치환될 수 있다. 이러한 치환은 표적화 제제의 반응성 티올을 말레이미드 환 시스템의 덜 방해되거나 보다 전자적으로 결핍된 이중 결합 탄소(보다 지배적인 기여에 의존함)에 위치 화학적으로 바람직한 접합 첨가를 생성할 수 있다. 전형적으로, 상기 접합체 첨가는 표적화 제제의 티올 작용기에서 유래된 황 원자를 통해 리간드 단위에 의해 티오-치환된 숙신이미드(M2) 모이어티를 생성한다.
자기 안정화 링커(LSS)에 존재하는 경우, 티오-치환된 숙신이미드(M2) 모이어티의 숙신이미드 환 시스템의 조절된 가수 분해는, 티오 치환기에 의한 그것의 비대칭 치환 덕분에, 자기 안정화된 링커(LS) 형태의 숙신산-아미드(M3) 모이어티의 위치 화학적 이성질체를 제공할 수 있다. 이러한 이성질체의 상대적인 양은 적어도 부분적으로 M2의 카보닐 탄소 2개의 반응성의 차이 때문으로, 이것은 부분적으로 M1 전구체에 존재했던 모든 치환기(들)에 기인할 수 있다.
본원에서 사용된 "숙신이미드 모이어티"는 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 자기-안정화 링커(LSS)의 성분을 가리키되, 이것은 이어서 리간드 약물 접합체의 링커 단위의 성분이고, 약물 링커 화합물 중 표적화 제제의 티올 작용기를 말레이미드 모이어티(M1)의 말레이미드 환 시스템에 첨가하는 마이클 첨가에서 생성된다. 숙신이미드(M2) 모이어티는 따라서 티오-치환된 숙신이미드 환 시스템(이것의 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티를 통해 1차 링커의 나머지로 치환된 이미드 질소를 가짐)으로 구성되되, 상기 모이어티는 고리형 기본 단위를 혼입하거나 또는 다른 곳에서 기술된 바와 같이 비고리형 기본 단위에 의해 치환되고, M1 전구체에 있었을 수도 있는치환기(들)로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 "숙신산-아미드 모이어티"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 리간드 약물 접합체 내의 링커 단위의 자기 안정화된 링커(LS)의 성분을 가리키고, LS의 다른 구성 요소(상기 성분은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티로, 이것은 고리형 기본 단위를 혼입하거나 또는 비고리형 기본 단위로 치환됨)에 의한 아미드의 질소 치환을 갖거나, 또는 L-S-(L은 표적화 제제를 혼입하는 리간드 단위이고 S는 표적화 제제에서 유래된 황 원자임)에 의한 추가 치환을 갖는 숙신 아미드 헤미산의 구조를 갖는다. 따라서, 숙신산-아미드 모이어티는 유리 카르복실산 작용기 및 아미드 작용기(이의 질소 헤테로원자가 1차 링커의 나머지에 부착됨)를 갖고, 카복실산 또는 아미드에 대해 알파인 탄소에서 L-S-로 치환된다. 숙신산-아미드(M3) 모이어티는 가수 분해에 의해 그것의 카보닐-질소 결합 중 하나가 파괴된(기본 단위에 의해 도움을 받음) 자기-안정화 1차 링커에서 숙신이미드(M2) 모이어티의 티오-치환된 숙신이미드 환 시스템에서 생성된다. 이론에 구속됨이 없이, 숙신산-아미드(M3) 모이어티를 생성하는 상기 언급된 가수 분해는 티오 치환기의 제거를 통해 표적화 리간드 단위의 접합체에서 조기 손실을 겪을 가능성이 낮은 리간드 약물 접합체에 링커 단위를 제공한다고 믿어진다.
티오-치환된 숙신이미드(M2) 모이어티의 숙신이미드 환 시스템의 자기 안정화 링커에서의 조절된 가수 분해는 숙신산 아미드(M3) 모이어티 (개별적으로 M3A 및 M3B로 지칭됨)의 위치 화학적 이성질체를 가변적 양들로 제공하는 데, 이것은 L-S- 모이어티에 의한 티오 치환 및 M2에 대한 M1 전구체에 존재했을 수 있는 그 밖의 기타 치환기(들)에 기인된 M2의 카보닐 탄소 2개의 반응성의 추정된 차이에 의한 것이다.
본원에서 사용된 "자기-안정화 링커"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 리간드 약물 접합체(LDC) 중 링커 단위의 1차 링커에서 M2-함유 성분을 가리키거나, 또는 약물 접합체 화합물 중 링커 단위의 M1-함유 구성 요소이되, 상기 구성요소는 제어된 가수 분해 조건 하에서 전환(기본 단위에 의해 촉진됨으로써, 최초에 자기 안정화 링커(LS)로 구성된 LDC가 그것의 링커 단위(LU)에 의해 리간드 단위의 조기 손실에 더욱 저항하게 되어, 이제 LS로 구성됨)에 의한 자기 안정화 링커(LS)의 M2-함유 성분에 전구체이다. LSS 모이어티는, 그것의 M1, M2 모이어티 이외에 필수 스트레처 단위인 AR로 구성되고, 선택적으로 AO와 조합하여, 고리형 기본 단위를 혼입하는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티로 전형적으로 구성되거나 또는 M1 또는 M2와 LU의 나머지가 공유 결합된 비고리형 기본 단위에 의해 치환되되, 상기 기본 단위는 상기 제어된 가수 분해를 돕는다.
본 발명과 관련하여, 약물 링커 모이어티로서 LDC 내로 혼입되기 전의 약물 링커 화합물의 LSS는 말레이미드(M1) 모이어티(표적화 제제가 부착될 대상을 통해) 및 AR를 함유하는데, 이것은 선택적으로 A0와 조합하여, 고리형 기본 단위를 혼입하는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티로 구성되거나 또는 다른 곳에서 정의된 바와 같은 비고리형 기본 단위에 의해 치환된다. 즉 알킬렌 모이어티는 약물 링커 화합물의 M1의 말레이미드 환 시스템의 이미드 질소에 그리고 선택적으로 LSS의 AO를 통해 후자 부착을 갖는 링커 단위의 나머지에 부착되되, 일부 측면에서 선택적으로 치환된 전자 흡인 헤테로원자 또는 작용기 (본원에서 가수 분해-강화(HE) 단위로 지칭됨)로 이루어지거나 또는 이들로 구성되되, 일부 측면에서 BU와 더불어, LDC의 상응하는 LSS에서 M2 모이어티의 가수 분해 속도를 향상시킬 수 있다. 약물 링커 화합물을 LDC에 혼입한 후, LSS는 리간드 단위에 의해 티오-치환된 말레이미드(M2) 모이어티를 함유한다(즉, 리간드 단위 부착이 표적화 제제의 반응성 티올을 M1의 말레이미드 환 시스템에 마이클 첨가함으로써 발생한다).
일부 측면에서, 고리화된 기본 단위(cBU)는 고리형 기본 단위가 스피로 C4-C12 헤테로사이클로로서 AR에 혼입되도록 염기성 질소에 대한 공식적인 고리화를 통해 비고리형 기본 단위에 구조적으로 상응한다. 이러한 구조에서, 스피로 탄소는 M1의 말레이미드 이미드 질소에 부착되고, 따라서 M2 중 질소에 부착되고, 더 나아가 일부 측면에서 HE인 AO를 통해 링커 단위의 나머지 부분에 부착된다. 다른 측면에서, 고리화된 기본 단위(CBU)(상응하는 비고리형 기본 단위의 염기성 아민을 품은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티에 공식 고리화가 이루어짐)는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C12 카보사이클로(이것의 피로 탄소는 M1/M2 이미드 질소에 결합됨)로서, AR에 혼입되되, AR은 또한 어떤 측면에서 HE인 AO를 선택적으로 통해 링커 단위의 나머지 부분에 결합된다. 후자 고리화의 결과로서, 염기성 아민 질소는 치환기로서 스피로 카보사이클로에 직접 부착되거나, 상기 공식적 고리화에서 잔류하는 알킬렌 모이어티에 기인하는 선택적으로 치환된 하나 이상의 개재된 비고리형 탄소 원자를 통해 간접적으로 부착되는데, 이것은 상기 알킬렌 모이어티에 대한 고리화 부위에 의존한다. 이들 측면들 중 하나의 경우에서, BU는 환상의 기본 단위 인 경우 그 측면 중 하나에서, BU는 M3으로 표현되는 해당 개환 형태(들)로의 M2 숙신이미드 모이어티의 가수 분해에 도움을 주되, 이것은 HE에 의해 강화될 수 있다. BU가 고리형 기본 단위(cBU)이면, M2 전구체 중 이미드 질소(즉, α-탄소)에 결합된 탄소 원자(이제 가수 분해 생성물 M3의 아미드의 질소에 결합되어 있음)의 입체 무결성의 과도한 손실은 전환 이전에 또는 전환 동안 방지된다. 과도한 손실은 예기치 않게 기본 단위가 비고리형인 링커 단위(즉, aBU로 구성된 단위)에서 발생한다. 상기 입체 화학적 무결성의 제어되지 않은 손실은, 본원에서 추가로 설명된 바와 같이, 약물 링커 화합물의 제조에 부정적인 결과를 낳고, 이들 화합물로 제조된 링커 약물 접합체의 약물 방출 동력학에 악영향을 미칠 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명에 있어서, 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체에서 LSS 모이어티는 일반식 M1-AR(cBU)-AO- 또는 -M2-AR(cBU)-AO-에 의해 각각 표현될 수 있되, AR(cBU)는 고리형 기본 단위(cBU)를 혼입하는 필수 스트레처 단위(AR)이고, M1 및 M2는 각각 말레이미드 및 숙신이미드 모이어티이고, AO는 제2 선택적 스트레처 단위이되, 일부 측면에서 HE로 이루어지거나 또는 그것으로 구성되되, HE는 선택적인 가수 분해-강화 단위이다.
예시적인 LSS 구조는 일반 화학식 1A의 것들이며, 이들 구조는 하기로 표현되는 예시적인 리간드 약물 접합체 화합물에 존재한다:
Figure pct00012
(화학식 1A),
[C(Rd1)Rd1)]q-[HE] 모이어티는 화학식 1 중 AO(AO가 존재함)이되, HE가 선택적 가수 분해 강화 단위이고, 아래 첨자 q가 0 또는 1 내지 6의 정수이고; 각 Rd1은 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 양쪽 Rd1은 그들이 부착된 탄소원자 및 모든 개재 중인 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 C3-C8 카보사이클로를 정의하고, 및 나머지 Rd1은, 존재하는 경우, 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6이고; BU는 기본 단위이며, Ra2는 실선 곡선으로 표현되듯이, 그들이 부착된 탄소원자들과 함께 고리형 기본 단위를 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C4-C12 헤테로사이클로 또는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C12 카보사이클로 정의하되, Ra2는 전체가 또는 부분적으로 상기 스피로 카보사이클로로 혼입되고, 상기 스피로 카보사이클로는 상기 혼입에서 남은 Ra2의 모든 개재 중인 탄소를 통해 직접 또는 간접으로 치환되어, 고리형 기본 단위는 도시된 숙인이미드 모이어티의 가수 분해 속도를 향상시킬 수 있어서, Ra2가 수소이고 점선으로된 곡선이 부재한 상응한 접합체와 비교하여 적절한 pH에서 숙신산 아미드 모이어티를 제공하거나, 또는
BU는 기본 단위이고, 고리형 기본 단위(cBU)가 정의되도록 곡선형 점선에 의해 표시된 바와 같이, Ra2는 BU의 염기성 질소 원자로 고리화된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌이되, 화학식 1을 화학식 2로 전환함으로써(곡선형 점선이 존재하지 않음) 자기 안정화를 유발하는 비고리 형태의 BU는 기능성은 곡선형 점선이 존재하는 화학식 1을 갖는 LDC 조성물 중 대다수의 화합물에서 cBU에 의해 실질적으로 유지된다.
다른 예시적인 LSS 구조는 일반 화학식 IB로 표시되는 것들로, 화학시 I으로 표현되는 LDC 조성물의 제조에서 전형적으로 중간체로 사용되는 약물 링커 화합물에 존재한다:
Figure pct00013
(화학식 IB)
BU는 화학식 1A의 구조에 대해 정의된 바와 같고, 다른 가변 작용기들은 화학식 1A에 대해 그리고 이것과 다른 예시적 LSS 구조에 대한 구현예에서 정의된 바와 같다. 화학식 IB를 갖는 약물 링커 화합물이 LDC의 제조에 사용되는 경우, 화학식 IB는 화학식 IA로 전환된다.
"자기 안정화된 링커"는 LDC중 자기 안정화 링커(LSS)의 M2-함유 모이어티에서 유도된 유기 모이어티로서, 상기 LDC는 조절된 조건 하에서 가수 분해되어 자기 안정화된 링커 (LS)의 상응하는 M3-모이어티를 제공하되, 상기 LU 구성 요소는 본연의 M2-함유 LSS 모이어티를 제공했던 M1-함유 모이어티와 표적화 모이어티의 축합 반응을 반전시키기 어렵다. M3 모이어티에 추가하여, 자기 안정화된 링커(LS)는 고리형 기본 단위를 혼입하거나 또는 고리형 기본 단위에 의해 치환되는 AR로 구성되되, AR는 공유 결합된 M3과, LS가 구성 요소인 링커 단위의 나머지 부분이다. M3 모이어티는 리간드 약물 접합체에서 LSS의 숙신이미드 모이어티(M2)의 전환에서 수득되되, 상기 M2 모이어티는 약물 링커 화합물 중 LSS의 모이어티의 M1의 말레이미드 환 시스템에 표적화 모이어티의 설프히드릴 작용기의 마이클 첨가에서 생성된 티오-치환된 숙신이미드 환 시스템을 갖되, 상기 M2에서 유래된 모이어티는 M2에서 대응하는 치환기와 비교하여, 해당 티오 치환기의 제거에 대한 반응성 감소를 갖는다. 이러한 측면에서, M2에서 유도된 모이어티는 M2에 상응하는 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 구조를 갖되, M2는 그것의 숙신이미드 환 시스템의 카보닐-질소 결합 중 하나의 가수 분해(BU의 염기성 작용기에 의해 도움을 받는데 부착의 결과로 절절한 근접성 때문임)를 겪었다. 상기 가수 분해 생성물은 따라서 카복실산 작용기와 아미드 질소 자리(M2-함유 LSS 전구체 중 이미드 질소에 대응함)에서 치환된 아미드 작용기를 갖는다. 전형적으로, 상기 염기성 작용기는 염기-촉매 가수 분해에 대한 반응성이 pH에 의해 조절되는 아미노기이다.
따라서, 자기 안정화된 링커(LS)는 전형적으로 고리형 기본 단위를 혼입하거나 또는 비고리형 기본 단위에 의해 치환되는 AR에 공유결합하는 M3 모이어티의 구조를 갖되, 이어서 AR는 2차 링커 LO에 공유결합된다. M3를 갖는 LS, AR, AO 및 BU 구성 요소 및 표시된 방식으로 배열된 LO는 화학식 M3-AR(BU)-AO-LO- 또는 M3-AR(BU)-AO-LO-으로 표현되되, BU는 기본 단위의 두 유형(고리형 또는 비고리형) 중 어느 하나를 나타낸다.
M2 또는 M3를 갖는 LSS 및 LS 모이어티, 그리고 AR(BU), AO 및 앞서 표시된 방식으로 배열된 Lo(BU는 비고리형임)의 예시적 구조식들이 하기에 의해 예시적으로 그러나 비제한적으로 도시된다:
Figure pct00014
.
상기 표시된 CH(CH2NH2)C(=O) 모이어티는 AR(aBU)-AO-이되, AR는 M2 또는 M3 각각의 이미드 또는 아미드 질소에 공유결합되고, 비고리형 기본 단위(aBU), -CH2NH2에 의해 치환되고, AO는 [HE]로, LO로 결합되되, 상기 [HE]는 -C(=O)이다. 이러한 예시적인 구조식은 LS로의 LSS의 전환 시 M2의 숙신이미드 환 가수 분해에서 유래된 숙신이미드(M2) 모이어티 또는 숙신산-아미드(M3) 모이어티를 함유한다.
M2 또는 M3을 갖는 LSS 및 LS 모이어티 및, 앞서 표시된 방식으로 LO에 결합된 AR(BU) 및 AO 구성요소들(BU)은 고리형 기본 단위(cBU)로서 AR에 혼입됨)의 예시적 구조식이 하기에 의해 예시로서 그러나 비제한적으로 도시된다.
Figure pct00015
.
상기 AR(cBU)-AO 모이어티에서, 헤테로사이클로 cBU 구조식은 상기 AR(aBU) 모이어티 중 aBU의 아미노알킬에 상응하되, 상기 aBU의 염기성 질소는 Ra2를 통해 aBU가 부착된 M2의 숙신이미드 질소에 알파인 탄소에 공식적으로 다시 고리화된다. 상기 LSS 및 LS 모이어티 각각의 물결 선은 상응하는 약물 링커 화합물에서 M1 모이어티의 말레이미드 환 시스템에 대한 티올 작용기의 마이클 첨가시 표적화 제제의 티올 작용기에서 유래된 리간드 단위의 황 원자의 공유 결합 부위를 나타낸다. 상기 구조식의 별표(*)는 BU가 고리형 또는 비고리형인 M2/M3-AR(BU)-AO-LO-의 -LSS-LO- 및 LS-LO- 구조식에 약물 단위의 공유 결합 부위를 표시한다. M2의 숙신이미드 환 시스템이, 그것의 티오 치환기로 인해 비대칭으로 치환되기 때문에, 유리된 카복실산 작용기와 상대하여 본원에서 위치가 다르게 정의된 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 위치 (regiochemical) 이성질체는 M2 가수 분해 시 생성될 수 있다. 상기 구조식에서, LO에 부착된 카보닐 작용기는, 본원에 정의된 바와 같은 가수 분해 촉진제[HE]( [HE]는 -AR(BU) 및 LO에 공유결합된 LSS 또는 Ls의 표시된 AO 구성 요소임)를 예시한다.
-M3-AR(aBU)- 및 -M3-AR(cBU)- 모이어티는 자기 안정화된 링커(LS) 모이어티의 예시적인 구조를 나타내는데, 그 이유는 이와 같은 구조식들이 리간드 단위의 티오 치환기를 제거하기 어렵기 때문에 화학식 M2-AR(aBU) 및 M2-AR(cBU)의 상응하는 LSS 모이어티와 비교하여, 표적화 모이어티의 손실을 유발한다. 이론에 의해 얽매이지 않으며, 안정성 증가는 M2와 비교하여 M3에서의 더 큰 구조적인 유연성에서 야기되기에, 이것은 E2 제거에 유리한 형태의 티오 치환기를 더 이상 제약하지 않는 것으로 보여진다.
본원에서 사용된 "기본 단위"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 본원에 기술된 바와 같은 자기-안정화 링커(LSS) 모이어티 내의 유기 모이어티를 가리키되, 이것은 LSS를 포함하는 M2 모이어티 내 숙신이미드 환 시스템의 염기 촉매 가수 분해에 참여하는 BU에 의해 상응하는 LS 모이어티로 운반된다(즉, 하나의 물 분자를 숙신이미드 카보닐-질소 결합에 첨가하는 물 첨가를 촉진한다). 염기-촉매 가수 분해는 전형적으로 LSS에 부착된 표적화 리간드 단위에 의해 허용 가능한 조절된 조건 하에서 개시된다. 일 측면에서, 비고리형 기본 단위(aBU)의 염기성 작용기와 그것의 M2 구성 요소와 관련하여 LSS에서의 상대적 위치가 를 효과적으로 증가 M2의 카보닐기에 수소 결합을 할 수 있는 능력(효과적으로 전자친화성을 증가시키고 따라서 물 공격에 민감성을 증가시킴)에 대해 선택된다. 또 다른 측면에서, 그와 같은 선택들은 물 분자(그것의 친핵성이 BU의 염기성 작용기에 수소 결합에 의해 증가됨)가 M2 카보닐기로 향하도록 이루어진다. 제3 측면에서, 이와 같은 선택은 양성자화 동안 염기성 질소가 유도성 전자 흡인에 의해 숙신이이드 카보닐의 전자친화성을 증가시키도록 이루어진다. 마지막 측면에서, 이러한 메커니즘의 일부 조합은 LSS 에서 LS로의 가수 분해를 위한 촉매 작용에 기여한다.
전형적으로 위의 기계론적인 측면을 통해 작용하는 비고리형 기본 단위(aBU)는 탄소 원자 1개 또는 인접한 탄소 원자 2 내지 6개로 구성되고, 보다 전형적으로 탄소 원자 1개 또는 인접한 탄소 원자 2 또는 3 개로 구성되며, 이들은 염기성 아미노 작용기를 이것이 부착된 LSS 모이어티의 나머지 부분에 연결시킨다. 필수 근접거리에 있는 염기성 아민이 숙신이미드(M2) 모이어티가 그것에 상응하는 개환형 숙신산 아미드 (M3) 모이어티로의 가수 분해에 도움이 되도록 하기 위해, aBU의 아민-함유 탄소 사슬은 전형적으로 AR의 M2의 숙신이미드질소로의 부착 지점에 비해, 상기 모이어티의 알파 탄소에서 LSS의 AR에 부착된다(그래서 그것에 상응하는 M1-AR 구조식의 말레이미드 질소에 부착됨). 전형적으로, 비고리형 기본 단위 중 알파 탄소는 (S) 입체 화학적 배열 또는 L-아미노산의 알파 탄소의 것에 대응하는 구성을 갖는다.
전형적으로, 고리형 기본 단위(cBU)는 공식적으로 aBU를 aBU와 동일한 알파 탄소에 결합된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 (Ra2)에 고리화함으로써, 스피로 고리형 환 시스템을 형성하여 cBU가 (BU가 비고리형일 경우) AR의 치환기가 되기보다 AR의 구조로 혼입됨으로써, 비고리형 BU의 구조식을 혼입한다. 일부 측면에서, 공식적인 고리화는 aBU의 염기성 아민 질소로 이루어짐으로써, 2개의 알파 탄소 치환기의 상대적인 탄소 사슬 길이에 따라, 선택적으로 치환된 대칭 또는 비대칭 스피로 C4-C12 헤테로사이클로로서 cBU를 제공하되, 상기 염기성 질소는 이제 기본 골격성 헤테로원자이다. 고리 화가 cBU에서 aBU 질소의 기본 특성을 실질적으로 유지하도록 하기 위해서는, aBU 질소가 1차 또는 2차 아민이어야 하고, 3차 아민이 아니어야 한다(이것은 cBU 헤테로사이클로에서 4차화된 골격성 질소를 생성하기 때문이다). 다른 측면에서, 공식 고리화는 AR의 알파 탄소 및 BU의 염기성 작용기 사이에 개재된, aBU의 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티에 이루어진다. 또한 알파 탄소에 결합되는 Ra2로의 해당 공식 고리화는 상기 염기성 작용기가 이제 치환기가 되는 대상이자 aBU의 C1-C12 알킬렌으로의 Ra2의 공식 고리화 부위에 따라 카복실 환 시스템과의 사이에 하나 이상의 개재된 탄소를 가질 수 있는 선택적으로 치환된 C3-C12 스피로 카보사이클로를 생성한다. 공식 고리화에서 생성된 aBU의 염기성 아민은, 염기성 질소 원자의 치환 정도가 aBU의 염기성 아민으로의 Ra2의 공식 고리화와 대비하여 공식 고리화 동안 증가되지 않으므로, 1차, 2차 또는 3차 아민일 수 있다.
aBU 대 cBU의 공식 고리화의 양쪽 측면에서, LSS에서 LS로의 전환에서 M2에서 M3로의 가수 분해를 돕기 위한 염기성 질소의 능력을 실질적으로 유지시키기 위해, 이들 1차 링커들의 수득된 cBU 구조식은 전형적으로 염기성 질소 헤테로원자와 AR 구성요소의 스피로 알파 탄소 사이에 3개 이하, 전형적으로 1 개 또는 2 개의 개재 탄소 원자가 있도록 위치한 염기성 질소를 갖는다. AR로 혼입된 고리형 기본 단위와, 이들을 구성요소로서 갖는 LSS 및 LS 모이어티는 본 발명의 구현예에 의해 추가로 설명된다.
본원에서 사용된 "가수분해 촉진제 단위"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시적으로 언급되지 않는 한, LSS 모이어티 및 그것의 가수 분해 생성물 LS 의 선택적 치환기인 전자 흡인기 또는 모이어티를 가리킨다. 존재하는 경우, 가수 분해 촉진제 단위(HE)는 LSS의 AR에 부착된 제2 스트레처 단위이되, AR는 LSS의 또 다른 구성요소인 M2 모이어티의 이미드 질소에 결합되어, 그것의 전자 흡인 효과가 LS의 M3 모이어티로의 전환을 위해 상기 모이어티에서 숙신이미드 카보닐기의 전자친화성을 증가시킬 수 있다. AR가 각각 cBU 또는 aBU 모이어티를 혼입하거나 또는 그들에 의해 치환되는 경우, 유도에 의한 M3으로의 가수 분해 속도를 증가시키기 위해 M2의 카보닐 작용기에 미치는 HE의 잠재적 영향 및 BU의 두 가지 유형의 상기 효과(들)은 구조식 M1-AR(BU)-[HE]-를 갖는 약물 링커 화합물로 리간드 약물 접합체의 제조 중에 M1의 조기 가수 분해가 현저히 일어나지 않도록 조정된다. 대신, 상기 접합체의 표적화 리간드 단위에 의해 견딜 수 있는 조절된 조건(pH가 의도적으로 증가될 때) 하에서, 가수 분해를 촉진하기 위한 BU및 [HE]의 합성 효과(즉, LDC의 -M2-AR(BU)-[HE]- 모이어티를 그것에 상응하는 -M3-AR(BU)-[HE]- 모이어티로 전환시킴)는 M1 모이어티의 가수 분해에 대해 보상하기 위한 과도한 몰 과량의 약물 링커 화합물이 필요하지 않게 한다. 따라서, M2의 숙신이미드 환 시스템에 부착된 표적화 리간드 단위를 제공하는, M1의 말레이미드 환 시스템에 표적화 제제의 반응성 티올을 첨가하는 마이클 첨가는 전형적으로 M1의 가수 분해와 효과적으로 경쟁하는 속도로 발생한다. 이론에 구애됨이 없이, 낮은 pH에서, BU의 염기성 아민이 TFA 염 형태인 경우, 예를 들어, 약물 링커 생성물 중 M1의 조기 가수 분해가 적합한 완충제를 사용하여 염기 촉매 반응에 적합한 수치로 pH를 끌어올렸을 때보다 훨씬 더 천천히 일어나는 것으로 보이고, 수용 가능한 과량의 약물 링커 화합물의 사용이 약물 링커 화합물의 M1 모이어티에 표적화 제제의 반응성 티올 작용기를 첨가하는 마이클 첨가의 완료를 위한 시간 경과 동안 발생하는 조기의 M1 가수 분해로 인한 손실을 보상할 수 있다.
앞서 논의한 바와 같이, 기본 단위 중 어느 하나의 유형에 의한 카보닐 가수 분해의 증진은 그것의 작용기의 염기성 및 M1/M2 카보닐기와 관련하여 염기성 작용기의 거리에 따라 달라진다. 전형적으로, HE 단위는 카보닐 모이어티(즉, 케톤 또는 -C(=O)-) 또는, M2 또는 그것에서 유도된 M3에 결합된 AR의 말단에서 멀리 위치한 다른 카보닐 함유 작용기며, 이것은 또한 2차 링커(LO)에 LSS 또는 LS의 공유 결합을 제공한다. 케톤 이외의 카보닐 함유 작용기에는 에스테르, 카바메이트, 카보네이트 및 우레아가 포함된다. HE가 케톤 이외의 카보닐-함유 작용기일 때, 상기 작용기의 카보닐 모이어티는 전형적으로 AR의 나머지에 결합된다. 일부 측면에서, HE 단위는 AR 내에서 AR의 나머지 부분이 공유 결합된 이미드 질소에서 충분히 멀리 떨어져 있을 수 있어서, M2-함유 모이어티의 숙신이미드 카보닐-질소 결합의 가수 분해 감도에 구별되는 효과가 관측될 수 없고, 대신에 주로 BU에서 구동된다.
본원에 사용된 "스트레처 단위”는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 특정 스트레처 단위의 원위에 있는 링커 단위의 다른 중간 개재 요소에서 상기 표적화 링커 단위를 물리적으로 분리시키는 링커 단위의 1차 또는 2차 링커 중 유기 모이어티를 가리킨다. AR 스트레처 단위는 이것이 기본 단위를 제공하므로 LSS 또는 LS 1차 링커에서 필수 구성 요소이다. 제1 선택적 스트레처 단위(A) 및/또는 제2 선택적 스트레처 단위(AO)의 존재가 요구될 수 있는 데, 그런 경우는 생물학적 활성 화합물 또는 그 유도체로서의 약물 단위의 방출을 위해 리간드 약물 접합체의 약물 링커 모이어티에서 링커 단위의 효율적인 처리를 허용하는 선택적 스트레치 단위들 중 하나 또는 둘 모두를 갖지 않는 LSS 1차 링커에 위해 제공되는 리간드 단위에서 입체적 안도(steric relief)가 불충분한 때이다. 대안적으로, 또는 입체적 안도에 추가하여, 그와 같은 선택적 구성요소들은 약물 링커 화합물을 제조함에 있어 합성 용이성을 위해 포함될 수 있다. 제1 또는 제2 선택적 스트레처 단위(A 또는 AO)는 단일 단위이거나 여러 개의 하위 단위를 포함할 수 있다. 전형적으로 A 또는 AO는 하나의 개별 단위이거나 2~4개의 추가적인 고유의 하위 단위를 갖는다. 일부 측면에서, A 또는 AO, 또는 그와 같은 스트레처 단위들 중 어느 하나의 하위 단위는 - LP(PEG)-의 화학식을 갖는다.
일부 측면에서, 약물 링커 화합물의 M1에 또는 리간드 약물 접합체 화합물의 M2/M3에 공유 결합과 더불어, AR는 선택적으로 AO를 통해 2차 링커에 결합되되, LSS/LS의 구성요소로서 AO는 AR로 혼입되면서 cBU 의해 촉진되거나 또는 AR의 치환기로서 aBU에 의해 촉진되는, LS로의 LSS의 전환 속도를 향상시키기 위한 가수 분해 촉진(HE) 단위로 작용할 수 있는, 카보닐-함유 작용기이다. 이러한 측면의 일부에서, AR는, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서, 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2 이상인 경우, 또는 이들 화학식에서, 아래 첨자 n이 1이어서 아래 첨자 b는 0인 경우, LO의 분지 단위를 통해 2차 링커(LO)에 결합되고, 이어서 AR는 LSS 또는 LS의 선택적 제2 스트레처 단위(AO)를 통해 제2 링커에 결합되거나, 또는 AR 또는 AO는 아래 첨자 a가 1인 경우 LO의 제1 선택적 스트레처 단위(A)를 통해, 또는 아래 첨자 a가 0인 경우 W를 통해 2차 링커(LO)에 결합되고, 구성요소 W, Y 및 D/D+는 선형으로 배열되되, 아래 첨자 w는 1이고 W는 펩티드 절단가능 단위(즉, -W-Yy-D/D+로 배열되되, 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2)이고, 또는 아래 첨자 a가 0이면 AR 또는 AO가, 또는 아래 첨자 a가 1이면 A가, 글루쿠로니드 단위의 화학식 -Y(W')-에서 W'가 그렇듯이, Yy의 Y에 결합됨으로써, W, Yy 및 D/D+가 직교 배열된다(즉, -Yy(W')-D/D+로 배열되되, 아래 첨자y는 1 또는 2이다). 최종적으로,화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서 AR 또는 AO 가 아래 첨자 a가 0이고, 아래 첨자 w가 0일 때 결합된 Yy-D/D+ 이다.
아래 첨자 a가 1인 경우에, LDC 또는 약물 링커 화합물 중 일부 링커 단위가 화학식 -LP(PEG)-Ww-Yy-를 함유하고, 및 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서, A, 또는 그것의 하위 단위가 -LP(PEG)-이되, 아래 첨자 w는 1이고, W는 펩티드 분해성 단위이거나, 또는 화학식 -LP(PEG)-Yy(W')-을 함유(아래 첨자 a는 1임)하고, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서, A, 또는 그것의 하위 단위는 -LP(PEG)-이되, Yy(W')-에서 -Y(W')-는 글루쿠로니드 단위이며, 아래 첨자 y는 1 또는 2이다.
전형적으로, 제1 선택적 스트레처 단위(A)는 하나의 작용기를 통해, 아래 첨자 b가 0 일 때 A를 AR에, 또는 1차 링커의 제2 선택적 스트레처 단위 (AO)에 (AO의 존재 또는 부재에 따라 달라짐) 또는 아래 첨자 b가 1일 때 A를 B에 결합시키고, 또 다른 작용기를 통해 A를 W, Y, 또는 D/D+에, W 및/또는 Y의 존재 또는 부재에 따라 그리고 상기 2차 링커 내의 A, W 및 Y의 구성에 따라, 결합시키는 탄소 원자 1개, 또는 인접한 탄소 원자 2~6개를 갖는다. 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I의 일부 측면에서, 아래 첨자 a가 0이어서, 제1 스트레치 단위가 존재하지 않거나, 또는 아래 첨자 a가 1이되, A는 α-아미노산, β-아미노산 또는 다른 아민-함유 산 잔기여서 A가 AR, AO 또는 B에 결합되고, 아미드 작용기를 통해 W, Y 또는 D/D+에 결합된다. 다른 측면에서, A는 AO 가 존재할 경우, AO에 결합되고, 가수 분해 촉진 단위(HE)로 이루어지거나 또는 이들로 구성된다.
본원에 사용된 "분지 단위"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 단위(LU)의 선택적 구성 요소인 삼작용성 유기 모이어티를 가리킨다. 분지 단위(B)는 일반적으로 둘 이상, 전형적으로 2, 3 또는 4 개의 약물 단위(D 또는 D+)가 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화학물 중 약물 링커 모이어티의 링커 단위(LU)에 부착된다. 화학식 1 또는 2의 리간드 약물 접합체 또는 화학식 I의 약물 링커 화합물에서, 분지 단위의 존재는 Bb의 아래 첨자 b가 1일 때 표시되며, 이것은 아래 첨자 n이 이들 구조적 화학식에서 1보다 더 클 때 발생한다. 분지 단위는 2차 링커 단위(LO)에 혼입되기 위한 삼작용성이다. n이 1인 일부 측면에서, 아래 첨자 b가 0일 때 표시된 바와 같이, 분지 단위는 존재하지 않는다. LU당 여러 D/D+ 단위 때문에 분지 단위를 갖는 약물 링커 또는 리간드 약물 접합체는 화학식 -B-Aa-Ww-Yy-을 함유하는 링커 단위(아래 첨자 a 및 w는 독립적으로 0 또는 1이고, 첨자 Y는 0, 1 또는 2이되, 예외적으로 D가 4차화 약물 단위(D+)이고 W가 펩티드 절단가능 단위일 때 아래 첨자 y는 1임)를 갖고, 또는 화학식 -B-Aa-Yy(W')-을 함유하는 링커 단위(아래 첨자 a는 0 또는 1이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2이되, 예외적으로 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 아래 첨자 y는 1임)를 갖되, 상기 화학식 내의 -Y(W')는 글루쿠로니드 단위이다. A가 화학식 -LP(PEG)-를 함유할 수 있기 때문에, 이러한 경우 링커 단위는 아래 첨자 b가 0일 때 화학식 -LP(PEG)-Ww-Yy- 또는 -LP(PEG)-Yy(W')-를 함유할 수 있다.
일부 측면에서, 천연 또는 비천연 아미노산 또는 작용화된 측쇄를 갖는 다른 아민-함유 산 화합물이 분지 단위로서 작용한다. 일부 경우에, 엡실론-아미노, 감마-카복실산 또는 베타-카복실산 작용기 각각이 B를 LU의 나머지 부위에 상호연결시키는 L- 또는 D-구성의 라이신, 글루탐산 또는 아스파르트 산 모이어티이다.
본원에서 사용된 "절단 가능한 단위"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 링커 단위 내의 반응성 부위를 제공하는 유기 모이어티를 가리키되, 과증식 세포 또는 과자극된 면역 세포와 같은 비정상 세포의 부위에 전형적으로 존재하지 않거나 또는 그 부위에서 멀리 있는 정상 세포와 비교하여, 상기 비정상 세포 내 또는 그것의 주변에서 상기 부위에 대한 반응성이 더 커서, 링커 단위의 반응성 부위에 대한 작용이 상기 링커 단위를 갖는 리간드 약물 접합체(LDC)에서 방출된 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체에 상기 비정상 세포를 우선적으로 노출시키게 만든다. 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 방출로 인한 노출은 절단 가능한 단위를 갖는 링커 단위에 대한 효소적 또는 비효소적 작용에 의해 개시된다. 본 발명의 일부 측면에서, 절단 가능한 단위 또는 그것의 성분(W 또는 W')은 정상 세포 또는 비정상 세포의 부위에서 멀리 있는 정상 세포의 부근과 비교하여, 과증식 세포 또는 과자극된 면역 세포 또는 기타 비정상 세포 내에서 또는 그들의 주변에서 활성 또는 수량이 훨씬 큰 효소(즉, W 또는 W'가 효소 기질을 제공함)에 의해 절단 가능한 반응성 부위를 함유한다. 본 발명의 일부 측면에서, 절단 가능한 단위는 일부 측면에서 조절성 프로테아제, 또는 가수 분해 효소 또는 글리코시다제인 프로테아제에 대한 기질이되, 상기 프로테아제, 가수 분해 효소 또는 글리코시다제는 표적화된 세포에서 세포 내에 위치한다(즉, 절단가능 단위의 반응 부위는 각각 펩티드 결합 또는 글리코시드 결합으로, 프로테아제, 가수 분해 효소 또는 글리코시다제에 의해 절단 가능하다). 이러한 측면에서, 절단 가능한 단위의 펩티드 또는 글리코시드 결합은 혈청 프로테아제, 가수 분해 효소 또는 글리코시다제와 비교하여 세포 내 조절 프로테아제, 가수 분해 효소 또는 글리코시다제에 의해 선택적으로 절단될 수 있다.
다른 측면에서, 절단 가능한 단위는 비정상적 세포가 표적화된 세포의 부위에 존재하지 않거나 상기 부위에서 멀리 있는 것인 정상 세포의 환경과 비교하여, 리간드 약물 접합체의 리간드 단위에 의해 표적화된 비정상 세포 내에 또는 상기 세포의 주변 환경에서 또는 좀 더 작동할 수 있는 다른 메커니즘(즉, 비효소성)에 의해 절단 가능한 반응성 부위로 구성된다. 이들 측면 중 일부에서, 반응성 부위는 LDC 화합물이 표적화된 비정상 세포로 세포 내재화 한 후에 효소적 또는 비효소적으로 작용할 가능성이 더 높다.
대안적으로, W는 리간드 약물 접합체 조성물에 혼입될 경우, 비정상적인 세포로 상기 조성물의 화합물을 우선 내재화할 때 라이소좀의 산성 환경에 민감하거나, 또는 비정상 세포가 보통 존재하지 않는 정상 세포의 환경과 비교하여 비정상 세포 내에서 또는 그것의 주변의 더 큰 환원성 환경에 민감하여, 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출이, 정상 세포와 비교하여, 상기 비정상 세포를 상기 방출된 화합물에 우선적으로 노출시키는 작용기를 제공한다.
절단 가능한 결합을 제공하는 작용기에는 예를 들어 비제한적으로, (a) 디설파이드 결합을 형성하는 설프하이드릴 작용기(정상 세포 또는 비정상 세포에 의해 경험되는 저산소 조건 하에서 생성된 과량의 글루타티온과 비교하여 비정성 세포의 보다 큰 환원 조건에 영향받기 쉬움), (b) 시프 (Schiff) 염기 또는 히드라존 작용기를 형성하는 알데히드, 케톤 또는 히드라진 기(이는 정상 세포로의 내재화와 비교하여, 절단 가능 결합이 있는 링커 단위를 갖는 LDC 화합물의 선택적 내재화시 라이소자임의 산성 조건에 영향을 받기 쉬움), (c) 펩티드 결합에서와 같이, 아미드 결합을 형성하는 카르복실기 또는 아미노기 (정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산되거나 분비되는 프로테아제에 의한 또는 표적화된 세포 내의 조절성 프로테아제에 의한 효소적 절단에 영향을 받기 쉬움), (d) 우레아 또는 카바메이트 기를 형성하는 아미노 또는 히드록실기 또는 에스테르 또는 카보네이트 기를 형성하는 카복실 또는 히드록실 기(이들은 정상 세포와 비교하여, 비정상적 세포에 의해 우선적으로 생성되거나 또는 분비되는 가수분해 효소 또는 에스테라제에 의한 효소 분해에 영향을 받기 쉬움)가 포함된다.
절단 가능한 결합을 제공하는 또 다른 작용기는, 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 때때로 우선적으로 생성될 수 있는 글리코시드에 대한 기질인 글리코시드 연결을 갖는 설탕 또는 탄수화물에서 발견된다. 대안적으로, 생물학적 활성 화합물 또는 이것의 유도체를 방출하기 위해 링커 단위의 처리에 필요한 프로테아제, 가수 분해 또는 글리코시다제 효소가 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산될 필요가 없되, 단 처리 효소가 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 조기 방출로 인해 원하지 않는 부작용을 일으킬 수 있을 정도로 분비되지 않는다. 다른 경우, 필요한 프로테아제, 가수 분해 효소 또는 글리코시다제는 분비될 수 있지만, 약물의 바람직하지 않은 조기 방출을 피하기 위해, 본 발명의 일부 측면은, 비정상 세포에 의해 생산되든 또는 비정상 세포에 의해 유발된 비정상적 환경에 반응하는 부근의 정상 세포에 의해 생산되든, 전형적으로 처리 효소가 비정상 세포의 부근에서 분비되어 상기 환경에 국지화되기를 요구한다. 이러한 관점에서, W가 화학식 -Y(W')를 갖는 것인 펩티드 절단가능 단위로서 W 또는 글루쿠로니드 단위로서 W'가, 자유롭게 순환하는 효소와 대비하여, 비정상 세포의 환경 내에서 또는 내부에서 프로테아제, 가수 분해 효소 또는 글리코시다제에 의해 우선적으로 작용하도록 선택된다. 그러한 경우에 LDC는 정상 세포 부근에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 방출할 가능성이 더 적고, 상기 내재화된 리간드 약물 접합체 화합물에 의해 작용하도록 의도된 효소를 생산은 하지만 분비는 하지 않는 정상 세포로 어느 정도 내재화될 수 없는데, 그 이유는 그와 같은 세포가 상기 화합물에 의한 진입에 필요한 표적화된 모이어티를 나타내거나 또는 상기 표적화된 모이어티의 충분한 카피 수를 가질 가능성이 적기 때문이다.
일부 측면에서, W는 아미노산으로 구성된 펩티드 절단가능 단위이거나 또는 비정상 세포 내에 존재하는 프로테아제 또는 이러한 비정상 세포의 환경에 국한된 프로테아제에 대한 기질을 제공하는 아미노산의 하나 이상의 서열로 구성되거나 그들로 이루어진다. 따라서, W는 자기 희생기 스페이서 단위 Y의 자기 희생기 모이어티에 대한 아미드 결합을 통해 링커 단위에 혼입된 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드, 헥사펩티드, 헵타펩티드, 옥타펩티드, 논펩티드, 데카펩티드, 도데카펩티드 또는 도데카 펩티드 모이어티로 구성되거나 또는 이루어질 수 있되, 상기 모이어티는 상기 프로테아제에 대한 인식 서열이다. 다른 측면에서, W는 화학식 -Y(W')-의 글루코로니드 단위이되, W'는 비정상 세포에 의해 우선적으로 생성된 글리코시다제에 의해 절단될 수 있거나 또는, 상기 스페이서 단위 및 탄수화물 모이어티를 갖는 LDC 화합물이 비정상 세포 상의 표적화된 모이어티의 존재로 인해 선택적 도입을 갖는 그와 같은 세포에서 발견되는 선택적으로 치환된 헤테로원자(E')를 통해 글리코시드 결합에 의해 글루코로니드의 자기 희생기 스페이서 단위(Y)의 자기 희생기 모이어티에 결합된 탄수화물 모이어티(Su)이다.
본원에서 사용된 "스페이서 단위"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, D/D+ 공유 결합된 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물의 링커 단위 내의 2차 링커(LO)에서의 모이어티, 또는 D에 공유 결합된 또 다른 그와 같은 모이어티 (Y') 를 가리키고, 일부 측면에서, 스페이서 단위 (Y)는 또한 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서 아래 첨자 b가 0인 경우 제1 선택적 스트레처 단위(A)에, 또는 이들 화학식 중 어느 하나에서 아래 첨자 b가 1인 경우 분지 단위(B)에, 또는 A와 B가 부재한 경우(즉, 아래 첨자 a와 b가 모두 0인 경우), 제2 선택적인 스트레처 단위(AO)에, 또는 이와 같은 링커 단위 구성요소들 전부가 존재하지 않는 경우 AR를 가리킨다. 다른 측면에서, Y는 W 및 D/D+ 또는 또 다른 스페이서 단위(Y')에 공유 결합된다. 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I 중 Yy의 각각의 Y는 자기 희생기 비 자기 희생기 스페이서 단위로할 수 있다 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기(자기 희생을 할 수 있음), 비-자기 희생기 스페이서 단위 및 자기 희생기 스페이서 단위로 이루어진 군으로부터 독립적 선택된다. 이들 화학식 중 어느 하나의 W가 펩티드 절단가능 단위인 경우, W에 결합된 Y는 자기-희생기 스페이서 단위일 수 있고, W가 화학식 -Y(W')의 글루쿠로니드 단위일 경우, W'에 결합된 Y는 D 또는 D+가 W'에서의 글리코시드 결합의 절단에 이어서 방출되도록 하기 위해 자기-희생기 스페이서 단위이어야 한다.
전형적으로, 하나의 구성에서, W, Yy 및 D는 Yy에 결합된 D/D+ 와 함께 선형으로 배열되되, W는 펩티드 절단가능 단위이고 아래 첨자 y는 1 또는 2이되, 단 D가 4차화된 약물 단위(D+)인 경우 아래 첨자 y는 1이고, D+에 결합된 스페이서 단위 Y는 자기 희생을 할 수 있어서, W에 대한 프로테아제 작용이 D/D+ 방출을 개시하되, D+의 경우 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물로서 그것의 방출을 개시한다. 아래 첨자 y가 2일 때, W의 프로테아제 절단은 그 자체로 생물학적으로 활성일 수 있는 -Y-Y'-D를 방출하거나, 또는 방출된 모이어티에서 Y는 자기-희생기 스페이서 단위이므로 Y'-D는 치료 효과를 나타내기 위한 생물학적 활성 화합물의 유도체로서 방출된다. 마지막으로, 두 스페이서 단위(Y 및 Y')는 자기 희생을 할 수 있어서, -Y-Y'-D를 방출하기 위한 W의 프로테아제 절단에 이어 생물학적 활성 화합물로서 D를 방출하는 순차적 자기 희생기 이벤트가 뒤따른다.
전형적으로 리간드 약물 접합체가 2차 링커(LO) 내에서 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위를 함유하는 또 다른 구성에서, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I 중 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 글루쿠로니드 단위의 W' 및 D, D+ 또는 -Y'-D는 Y에 공유 결합되되, Y는 자기 희생기 스페이서 단위이고 또는 Y 및 Y'는 각각 글루쿠로니드 단위에 대한 글리코시다제 작용시 자기 희생이 가능하고, 이어서 Y는 A, B 및 AO 의 존재 또는 부재에 따라, A, B 및 AO 또는 LR에 결합됨으로써, W'가 LO의 나머지와 직교한다. 전과 마찬가지로, D가 4차화된 약물 단위(D+)일 경우, 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 I의 아래 첨자 y는 1이고, 아래 첨자 y가 2일 경우, 글리코시다제 작용에 이어 Y의 자기 희생이 뒤따라서 D 또는 -Y'-D를 방출하는데, 후자의 경우, Y'가 자기 희생을 할 수 있는 경우, D는 결국 생물학적 활성 화합물로서 방출되거나 또는 D는 Y'의 절편이 치료 효과를 발휘하도록 보유된 생물학적 활성 화합물의 유도체로서 방출된다. 어느쪽이든, Yy는 절단은 상기 절단이 효소 작용을 통해 수행될 때마다 발생할 수 있는 W/W'의 절단을 방해하는 상기 단위에서 입체적인 상호 작용을 피하기 위해 D/D+에서 펩티드 절단 가능 단위 또는 글루쿠로니드의 절단 부위를 분리하는 역할을 할 수 있다.
전형적으로, D/D+에 결합된 스페이서 단위는 본원에서 정의된 바와 같이 자기 희생기 모이어티로 구성되거나 또는 이루어지되, 상기 모이어티는 절단 가능 단위에 공유 결합되어 상기 절단 가능 단위의 효소적 처리가 자기 파괴를 위한 자기 희생기 모이어티를 활성화시킴으로써, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시한다. 일부 측면에서, W가 펩티드 절단 가능한 단위일 경우, Y의 자기 희생기 모이어티가 공유된 헤테로원자 또는 작용기, 예컨대 카바메이트를 통해 또한 D에 공유 결합된 Y를 갖는 아미드(또는 아닐리드) 작용기를 통해 W에 결합되거나, 또는 Y는 그것의 자기 희생기 모이어티를 통해 D+의 4 차 아민 질소에 직접 공유된다. 어떤 경우이든, Y는 D/D+에 결합되어 아미드 또는 아닐리드 작용기 상의 효소 작용에 의해 개시되는 자기 희생기 모이어티의 자발적인 자기 파괴가 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티(D+의 경우에, 유리 3차 아민-함유 약물이다)의 방출을 야기한다. 다른 측면에서, Y의 자기 희생기 모이어티는 글리코시드 결합을 통해 글루쿠로니드 단위의 W'에 부착되어, 상기 결합의 절단이 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티로서 D/D+ 방출을 개시한다.
본원에 사용된 "자기-희생기 모이어티"는 스페이서 단위 (Y) 내의 이작용성 모이어티를 가리키되, 상기 자기 희생기 모이어티는 공유된 헤테로원자 또는 작용기(허용되는 경우 선택적으로 치환됨)를 통해 D에 공유결합되거나, 또는 D+의 4차화된 질소에 직접 부착되고, 또한 W가 펩티드 절단가능 단위인 경우 다른 헤테로원자(J') (허용되는 경우 선택적으로 치환됨)를 통해 W의 펩티드에, 또는 W가 화학식 -Y(W')의 글루쿠로니드 단위인 경우 W'의 탄수화물 모이어티(Su)에 결합된 글리코시드 헤테로원자(E')에 공유결합됨으로써, 상기 자기-희생기 모이어티가 활성화되지 않는 한 이들 약물 링커 성분들을 정상적으로 안정적인 삼중 극성 분자에 혼입한다. 활성화 시, 펩티드 절단가능 단위 W 또는 글루쿠로니드 단위 중 W '의 글리코시드 결합에 대한 공유 결합이 절단됨으써, D/D+ 또는 -Y'-D(Y'는 Y에 결합된 제2 스페이서 단위임)가 자기 희생기 모이어티의 자기 파괴에 의해 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 삼자 분자에서 자발적으로 분리된다. 일부 측면에서, D/D+ 및, Y-D, D 또는 D+에 결합된 자기 희생기 모이어티를 함유하는 스페이서 단위를 갖는 링커 단위로 구성된 LDC 화합물의 세포 내재화 이후, 자기 파괴가 발생한다.
Y'-D, D 또는 D+ 및, W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자 J' (W는 펩티드 절단 가능 단위) 사이, 또는 Y'-D, D 또는 D+ 및, 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위의 W' 중 선택적으로 치환된 헤테로원자 E' 사이의 자기 희생기 스페이서 단위의 개재 유기 모이어티는, 일부 측면에서, C6-C24 아릴렌-C(R8)(R9)-, C5-C24 헤테로아릴렌-C(R8)(R9)-, C6-C24 아릴렌-C(R8)=C(R9)- 또는 C5-C24 헤테로아릴렌-C(R8)=C(R9)-(선택적으로 치환됨)이되, R8 및 R9는 본 발명의 구현예에 의해 설명된 바와 같고, 전형적으로 C6-C10 아릴렌-CH2- 또는 C5-C10 헤테로아릴렌-CH2-이고, (헤테로) 아릴렌은 선택적으로 치환되되, 상기 개재된 유기 모이어티는 절편화를 거침으로써, J'와 W 사이의 프로테아제 절단 가능 결합의 절단 또는 W'의 글리코시다제의 절단 가능한 결합의 절단 시, 1,4 또는 1,6-제거에 의해 D 또는 Y'-D의 동시 방출과 함께 이미노-퀴논 메티드 또는 관련 구조를 형성한다. 일부 측면에서, 전술한 개재된 유기 모이어티를 갖는 자기 희생기 모이어티는 선택적으로 치환된 p-아미노 벤질 알코올(PAB) 모이어티, 오르토 또는 파라-아미노벤질아세탈, 또는 PAB 작용기와 전자적으로 유사한 다른 방향족 화합물(즉, PAB-형), 예컨대 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체(Hay et al., 1999, Bioorg . Med . Chem . Lett . 9:2237 참조) 또는 p-아미노 벤질 알콜(PAB) 모이어티의 페닐기가 다른 헤테로아릴에 의해 대체된 것에 의해 예시된다.
일 측면에서, 링커 단위에 혼입된 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 모이어티의 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기의 방향족 탄소가 W의 절단 부위에 부착된 작용화된 전자 공여 헤테로원자로 치환되되, 상기의 작용화된 헤테로원자의 전자 공여 능력은 약화된다(즉, EDG 능력이 자기 희생기 스페이서 단위의 자기 희생기 모이어티를 링커 단위로 혼입시킴으로써 가려진다). 헤테로(아릴렌)의 다른 치환기는 D에 결합된 제2 작용기, 헤테로원자 또는 제2 스페이서 단위(Y')에 결합되거나 또는 D+에 직접 결합되는 벤질 탄소이되, 상기 벤질 탄소는 중심부 아릴렌 또는 헤테로아릴렌의 또 다른 방향족 탄소 원자에 부착되되, 상기 여기서, 약독화된 전자-공여성 헤테로원자를 갖는 방향족 탄소는 벤질 탄소 원자에 인접(즉, 1,2-관계)하거나 또는 그것에서 제거된 두 개의 추가 위치(즉, 1,4-관계)이다. 작용화된 EDG 헤테로원자는 W의 절단 부위의 처리가 가려진 헤테로원자의 전자 공여능을 회복시킴으로써, 1,4- 또는 1,6-제거를 촉발하여 벤질 치환기에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체(D+의 경우에는 4차 아민-함유 생물학적 활성 화합물임)로서 D+, -D 또는 -Y'-D를 방출하도록 선택되거나, 또는 Y'-D가 방출된 경우, 상기 화합물이 생물학적 활성 화합물의 유도체로서 치료 효과를 발휘할 수 있고, 또는 치료 효과를 이끌어 내기 위해 생물학적 활성 화합물을 제공하도록 Y'의 추후 자기 희생이 필요할 수도 있다. 예시적인 자기-희생기 모이어티 및, 자기-희생기 모이어티를 갖는 자기-희생기 스페이서 단위가 본 발명의 구현예에 의해 예시된다.
본원에서 사용된 "메틸렌 카바메이트 단위"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 자기 희생을 할 수 있는 유기 모이어티를 가리키고 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물의 링커 단위 내에서 하고, 제1 자기 희생기 스페이서 단위와 약물 단위 사이에 개입하며, 예시적인 제2 스페이서 단위도 마찬가지다.
약물 단위에 결합된 메틸렌 카바메이트(MAC) 단위는 화학식 III으로 표현된다:
Figure pct00016
(III)
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로, 상기 물결 선은 제1 자기 희생기 스페이서 단위(Y)에 대한 메틸렌 카바메이트 단위의 공유 부착을 나타내며; D는 메틸렌 카바메이트 단위에 혼입된 작용기(예: 히드록실, 티올, 아미드 또는 아민 작용기)를 갖는 약물 단위이고; T*는 상기 작용기에서 유래된 헤테로원자로, 여기에는 메틸렌 카바메이트 단위로 혼입된 산소, 황 또는 질소(즉, 선택적으로 치환된 -NH-)가 포함되고; 그리고 R, R1 및 R2는 본 발명의 구현예에 의해 예시된다. MAC단위로 구성된 링커 단위가 절단되면, 제2 자기 희생기 스페이서 단위(Y')로서 MAC단위에 결합된 제1 자기 희생기 스페이서 단위(Y)는 절편화를 거쳐 화학식 III의 -Y'-D를 방출한다. 이어서, MAC 단위는 자연 발생적으로 분해되어 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하는데, 이와 같은 기전은 본 발명의 구현예으로 표현된다.
본원에서 사용된 "생물학적 활성 화합물"은, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 비접합체 형태로 전달될 때 치료 효과를 발휘할 수 있지만, 치료 효과를 이끌어 내기 위한 바람직한 작용 장소에 상기 화합물의 표적화가 불충분하여 허용불가한 부작용을 나타낼 수도 있는 화합물을 가리킨다. 일부 측면에서, 생물학적 활성 화합물은 링커 단위에 부착하기 위한 적합한 작용기를 가지며, 이것의 리간드 단위에 대한 약물 단위로서의 접합을 허용함으로써, 상기 표적화가 가능한 LDC 약물 접합체를 제공한다. 다른 측면에서, 생물학적 활성 화합물은 링커 단위에 부착을 허용하도록 유도되어, 리간드 약물 접합체 화합물에서의 D/D+ 방출이 생물학적 화합물의 유도체 형태로 이루어진다. 다른 측면에서, 유도된 생물학적 활성 화합물은 리간드 약물 접합체 화합물에서 Y'-D 모이어티의 방출로 인해 작용의 원하는 부위에 선택적으로 전달되되, D가 예를 들어 Y'가 제2 자기 희생기 스페이서 단위인 경우에서처럼, D가 추후에 -Y'-D에서 방출되면, 단독으로 또는 D와의 조합으로 원하는 효과를 발휘한다. 본 발명을 실시하는데 적합한 생물학적 활성 화합물의 비제한적인 예에는 세포 독성 약물, 세포 증식 억제제, 면역 억제제 및 항염증제가 포함된다.
본원에서 사용된 "세포 독성 약물"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 과증식 세포, 과다활성화된 면역 세포 또는 다른 비정상 세포에 항-생존 효과를 나타내는 LDC에서 유래된 화합물 또는 대사 산물을 가리킨다. 일부 측면에서, 세포 독성 약물은 이들 세포에 직접 작용하거나, 과증식성 또는 기타 비정상적 또는 원치 않는 세포의 생존 및/또는 성장을 지원하는 비정상적인 혈관계에 작용함으로써 간접적으로 작용하거나, 또는 세포 독성 약물이 침윤성 과다활성화된 면역 세포의 부위 내에서 작용한다. 전형적으로, 세포 독성 약물에 의해 영향이 미치는 비정상 세포 또는 원치 않는 세포는 포유류 세포, 보다 전형적으로는 인간 세포이다. 세포 독성 약물의 세포 독성 활성은 유효 농도, 전형적으로 단위 체적 당 몰 량으로서, 시험 관내 세포 모델 시스템에서 암 세포의 절반이 세포 독성제에 노출된 상태에서 생존하는 IC50 값으로 나타낼 수 있다. 따라서 IC50 값은 모델에 따라 달라진다. 전형적으로, LDC 내로 혼입된 세포 독성 제제는 과증식 세포로 구성된 시험 관내 세포 모델에서 IC50 값이 100 nM 내지 0.1 pM, 또는 보다 전형적으로 약 10 nM 내지 1 pM일 수 있다. 매우 독성이 강한 세포 독성 약물은 전형적으로 그와 같은 모델에서 IC50 값이 약 100pM 이하이다. 세포 독성 약물에 대한 내성을 역전시키는 여러 약물 내성 저해제는 자체적으로 세포 독성이 아니지만, 때때로 세포 독성 약물로 포함된다.
본원에서 사용된 "세포 증식 억제 약물"은, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 과증식 세포, 과다 활성화된 면역 세포 또는 다른 비정상 세포 또는 원치 않는 세포의 성장 및 증식에 저해 효과를 나타내는 LDC에서 유래된 화합물 또는 대사 산물을 가리킨다. 일부 측면에서, 세포 증식 억제 약물은 이들 세포에 직접 작용하거나 과증식성 또는 다른 비정상 세포의 생존 및/또는 성장을 지원하는 비정상적인 혈관계에 작용함으로써 간접적으로 작용하거나, 또는 침윤성 과다 활성화된 면역 세포의 부위 내에서 세포 독성 약물이 작용한다. 일반적으로, 세포 독성 약물이 작용하는 대상인 비정상 세포는 포유 동물 세포, 보다 전형적으로 인간 세포이다. 세포 증식 억제 약물에 대한 내성을 역전시키는 여러 약물 내성 억제제는 자체적으로 세포 증식 억세성이 아니지만, 때로는 세포 증식 억제 약물로 포함된다.
본원에서 사용된 "혈액학적 악성 종양"은, 달리 언급이 없거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 림프구 또는 골수 기원의 세포에서 유래된 "액상 종양"과 동의어인 혈액 세포 종양을 의미한다. 혈액학적 악성 종양은 무분별, 중등도 공격성 또는 심한 공격성으로 분류될 수 있다.
본원에서 사용된 "림프종"은, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 일반적으로 림프성 기원의 과증식 세포에서 발생하는 혈액학적 악성 종양을 가리킨다. 림프종은 때때로 두 가지 주요 유형으로 분류된다: 호지킨 림프종(HL)과 비호지킨 림프종(NHL). 림프종은 또한 표현형, 분자 또는 세포성 (cytogenic)표지에 따라 암 세포와 가장 유사한 정상 세포 유형에 따라 분류될 수 있다. 상기 분류상의 림프종 아형에는, 비제한적으로, 성숙한 B 세포 신생물, 성숙한 T 세포 및 자연 살해 세포 신생물, 호지킨 림프종 및 면역 결핍 관련 림프 증식성 질환이 포함된다. 림프종 아형에는 전구체 T 세포 림프 모구 림프종(T 세포 림프구가 골수에서 생성되기 때문에 림프구 종양 백혈병이라고도 함), 여포성 림프종, 미만성 거대(diffuse large) B 림프종, 맨틀 세포 림프종, B 세포 만성 림프 림프종(말초 혈관 침범으로 인한 백혈병이라고도 함), MALT 림프종, 버킷 림프종, 균 변성 림프종 및 그보다 공격적인 변종 세제리 병, 달리 명시되지 않은 말초 T 세포 림프종, 호지킨 림프종의 결절성 경화증 및 혼합 세포성 아형 호지킨 림프종이 포함된다.
본원에서 사용된 "백혈병"은, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 골수계 기원의 과증식 세포에서 전형적으로 발생하는 혈액학적 악성 종양을 의미하며, 비제한적으로, 급성 림프 구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 급성 단구 백혈병(AMoL)이 포함된다. 다른 백혈병에는 모 세포 백혈병(HCL), T 세포 림프 백혈병(T-PLL), 큰 과립 림프성 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병이 포함된다.
본원에서 사용된 "4차화된 약물 단위"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 상응하는 4차 아민 염(D+)으로서 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물에 혼입된, 전형적으로 포유류 세포에 대해, 세포 독성, 세포 증식 억제성, 면역 억제성 또는 항 염증성을 갖는 3차 아민-함유 화합물 (D)을 가리킨다. 일부 측면에서, 4차화된 약물 단위는 적합한 이탈기를 갖는 2차 링커 LO 전구체와 3차 아민 함유 화합물의 3차 아민 질소를 축합시켜 얻어진다. 일부 측면에서, 상기 3차 아민-함유 화합물은 약물 링커 화합물에 혼입될 때 4차화된 형태로 전환된다. 다른 측면에서, 상기 화합물의 3차 아민-함유 성분을 먼저 첨가된 화합물의 나머지와 함께 4차화하여 D+ 단위를 완성시킨다. 따라서, L-LSS-LO-D+, L-LS-LO-D+와 같은 구조식은 D+가 그것의 해당 약물 링커 화합물에서 형성되고 그 형성에 사용되는 반응물이 3차 아민 함유 약물이기를 요구하는 특정 방법을 암시하지 않는다. 본 발명의 4차화된 약물 단위를 갖는 LDC에서 방출된 3차 아민 함유 약물의 부류는 본원에 기재된 바와 같은 특정 튜불리신 및 아우리스타틴 화합물을 제한없이 포함한다.
본원에서 사용된 "과증식 세포"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 원치 않는 세포 증식 또는 세포 분열 또는 다른 세포 활동의 비정상적으로 높은 속도 또는 지속적인 상태(주변 정상 조직의 것들과 관련 없거나 또는 조화롭지 않은 것)가 특징인 비정상 세포를 가리킨다. 전형적으로, 과증식 세포는 포유류 세포이다. 일부 측면에서, 과증식 세포는 본원에서 정의된 과자극된 면역 세포로서, 세포 분열 또는 활성화의 지속 상태는 초기에 세포 분열의 변화를 유발했을 수 있는 자극의 중지 후에 발생한다. 다른 측면에서, 과증식 세포는 형질전환된 정상 세포 또는 암세포이고, 이들의 제어되지 않고 진행하는 세포 증식 상태는 양성, 잠재된 악성(전암) 또는 악성 종양을 초래할 수 있다. 형질 전환된 정상 세포 또는 암세포에서 생성된 과증식 상태는, 비제한적으로, 전조암, 증식증, 이형성증, 선종, 육종, 융모 종, 암종, 림프종, 백혈병 또는 유두종으로 특징 지워지는 것이 포함된다. 전조암은 일반적으로 암 발병의 위험이 증가하고 때때로 암을 특징 짓는 분자 및 표현형 성질의 일부는 아니지만 전부를 갖는 조직학적 변화를 나타내는 병변으로 정의된다. 호르몬 관련 또는 호르몬에 민감한 선행 요인으로는 전립선 상피내 신생물 (PIN), 특히 고급 PIN(HGPIN), 비정형 작은 선종 증식(ASAP), 자궁 경부 이형증 및 관상피내암 관상 동맥 암이 있다. 증식증은 일반적으로 관찰되는 범위를 넘어서 장기 또는 조직 내의 세포 증식을 가리키되, 이는 장기의 증식 또는 양성 종양의 형성 또는 성장을 야기할 수 있다. 증식증에는, 비제한적으로, 자궁 내막 증식 (자궁 내막증), 양성 전립선 비대증 및 도관 증식증이 포함된다.
본원에서 사용된 "정상 세포"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 정상 세포의 세포 완전성 유지 또는, 조절된 세포 회전율에 의해 요구되는 순환 림프 또는 혈액 세포의 보충, 또는 손상에 의해 요구되는 복구 또는 병원체 노출 또는 기타 세포 성 모욕에 의한 조절된 면역 반응 또는 염증 반응에 관련된 조정된 세포 분열을 수행하는 세포를 가리키되, 유발된 세포 분열이나 면역 반응은 필요한 유지, 보충 또는 병원균 제거가 완료되면 종료된다. 정상 세포에는 정상적으로 증식하는 세포, 정상적인 정지 세포 및 정상적으로 활성화된 면역 세포가 포함된다.
본원에서 사용된 "정상적인 정지 세포"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 휴식기 Go 상태의 비암성 세포를 가리키며, 스트레스 또는 분열 촉진제에 의해 자극되지 않았거나 정상적으로 비활성이거나 친염증성 사이토카인 노출에 의해 활성화되지 않은 면역 세포이다.
본원에서 사용된 "과자극된 면역 세포"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 비정상적으로 지속되는 증식 또는, 처음에는 증식이나 자극의 변화를 불러 일으켰을 수 있는 자극의 중지 후에 발생하거나 또는 외부 자극의 부재 하에 발생한 부적합한 자극 상태에 의해 특징지워지는 선천성 또는 적응성 면역성에 관련된 세포를 가리킨다. 때때로, 지속적인 증식 또는 부적합한 자극 상태는 질환 상태 또는 상태에 특징적인 만성적인 염증 상태를 초래한다. 어떤 경우에는 초기에 증식이나 자극의 변화를 유발했을 수 있는 자극이 외부 자극에 의한 것이 아니라 자가 면역 질환에서와 같이 내부적으로 유도된 것이다. 일부 측면에서, 과자극된 면역 세포는 만성 친염증성 사이토카인 노출을 통해 과활성화된 친염증성 면역 세포이다.
본 발명의 일부 측면에서, LDC 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물은 비정상적으로 증식하거나 부적절하게 또는 지속적으로 활성화되는 친염증성 면역 세포에 의해 우선적으로 나타나는 항원에 결합한다. 그와 같은 면역 세포에는, 인터페론- 감마(INF-γ), 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-10 (IL-10) 및 종양괴사 인자 (IL-10) 및 종양사멸 인자-베타(TNF-β)를 생성하는 고전적으로 활성화된 대식세포 또는 유형 1 T 헬퍼 (Th1) 세포가 포함되도, 이들은 대식세포 및 CD8+ T 세포 활성화에 관여하는 사이토 인이다.
본원에서 사용된 "글리코시다제"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 글리코시드 결합의 효소적 절단이 가능한 단백질을 가리킨다. 전형적으로, 절단될 글리코시드 결합은 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물의 절단가능 단위로서 글루쿠로니드 단위 내에 존재한다. 때로는 리간드 약물 접합체에 작용하는 글리코시다제가 과증식 세포, 과활성화된 면역 세포 또는 LDC가 정상 세포에 비해 우선적으로 접근하는 기타 비정상 세포에 세포내에 존재하는데, 이것은 리간드 단위의 표적화 능력에 기인한다. 때로 글리코시다제는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 또는 원치 않는 세포에 특이적이거나 비정상 세포 또는 원치 않는 세포에 의해 우선적으로 분비되거나, 또는 LDC가 투여될 대상의 혈청에서 전형적으로 발견되는 글리코시다제의 양과 비교하여 비정상 세포 부근에 더 많은 양으로 존재한다. 전형적으로, 글리코시다제에 의해 작용을 받는 글루쿠로니드 단위 내의 글리코시드 결합(화학식 -W'(Y)을 가짐)은 탄수화물 모이어티(Su)의 아노머 탄소를 선택적으로 치환된 헤테로원자(E')를 통해 자기 희생기 스트레처 단위(Y)에 연결시킴으로써, W'는 Su-E'-가 된다. 일부 측면에서, 탄수화물 모이어티(Su)에 글리코시드 결합을 형성하는 E'는 상기 결합의 글리코시드 절단이 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 Y'-D, 또는 4 차화된 형태의 아민이 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 모이어티의 선택적으로 치환된 벤질 탄소에 직접 결합된 것인 3차 아민-함유 약물로서 D+의 1,4- 또는 1,6-제거를 촉발하도록 하기 위한 자기 희생기 스트레처 단위(Y) 중 자기 희생기 모이어티의 페놀 산소 원자이다.
일부 측면에서, 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체는 화학식 LSS-Bb-(Aa-Yy(W')-D/D+)n 또는 L-(LS-Bb-(Aa-Yy(W')-D/D+)n)p으로 표현되되, LS는 M1-AR(BU)-AO-이고 LS는 M2-AR(BU)-AO 또는 M3-AR(BU)-AO-이되, AO는 일부 측면에서 가수 분해 촉진(HE) 단위로서 기능하는 제2 선택적 스트레처 단위이고, A는 일부 측면에서 A 또는 그것의 하위 단위가 화학식 -LP(PEG)-를 갖는 것인 제1 선택적 스트레처 단위이되, -LP 및 PEG는 각각 병렬 커넥터 단위와 PEG 단위에 대해 본원에서 정의된 바와 같고; BU는 비고리형 또는 고리형 기본 단위를 나타내고, 아래 첨자 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고, B는 분지 단위이고, 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4인 경우 존재함으로써, 아래 첨자 b는 1이고, A는 아래 첨자 a가 1일 때 제1 스트레처 단위이고, D가 4차화된 약물 단위 (D+)(이 경우에 아래 첨자 y는 1임)가 아닌 경우 아래 첨자 y는 1 또는 2이다.
이러한 측면에서, -Y(W')는 전형적으로 화학식 Su-O'-Y이되, Su가 탄수화물 모이어티이고, Y가 Su에 글리코시드 결합이 있는 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 모이어티를 갖는 자기 희생기 스페이서 단위이되, O'는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고, D/D+는 Y의 자기 희생기 모이어티에 직접 결합되어 아래 첨자 y가 1이고, 또는 D가 Y'를 통해 상기 자기 희생기 모이어티에 결합되어 아래 첨자 y가 2이되, Y'는 제2 스페이서 단위(자기-희생을 할 수 있을 수도 또는할 수 없을 수도 있음), 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기일 수 있는데, 이 중 후자는 또한 Y'-D의 방출 시 자기 희생을 할 수 있어서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 제공하거나, 또는 Y'는 메틸렌 카바메이트 단위로 Su-O'-가 상기 자기 희생기 모이어티의 선택적으로 치환된 (헤테로)아릴렌에 부착되고, D/D+ 또는 -Y'-D의 자기 희생기 방출이 개시되어, D+의 경우에 3차 아민-함유 화합물로서 방출되는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 제공하도록, D/D+ 또는 -Y'-D가 선택적으로 치환된 벤질 카본을 통해 상기 (헤테로)아릴렌에 부착된다. 이러한 -Y(W')- 모이어티는 글루쿠로니드 단위로 언급되지만, W'의 Su는 글루쿠론산 잔기에 한정되지 않는다.
전형적으로, Su-O'-SI- 모이어티(-O'-는 글리코시드 결합의 산소를 나타내고 Su는 탄수화물 모이어티임)는 PAB 또는 PAB-형 모이어티의 중심 (헤테로) 아릴렌 모이어티에 결합된 E'가 상기 모이어티의 아노머 탄소 원자를 통해 탄수화물 모이어티 (Su)에 결합된 헤테로원자를 갖는 산소 원자인 것인 자기 희생기 모이어디에 대해 기술된 구조식을 갖는다.
D에 결합된 이러한 모이어티는 하기 구조식을 갖는 화학식 Su-O'-Y-Y'-D의 것들을 포함한다:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
,
그리고 D+에 부착된 이러한 모이어티는 하기 구조식을 갖는 화학식 Su-O'-Y-D+의 것을 포함한다 :
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
;
Y'는 부재하거나 또는, Y가 카바메이트 작용기일 때처럼 자기 희생을 할 수 있는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기이거나, 또는 Y'는 Y'가 메틸렌 카바메이트 단위일 때처럼 자기 희생을 할 수 있는 제2 스페이서 단위이고; R24A, R24B 및 R24C는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 다른 EDGs, 할로겐, 니트로 및 다른 EWGs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R2A 및 R'는 오른쪽 구조식 중 R24C 및 R'의 왼쪽 구조식이 그들이 부착된 방향족 탄소와 함께 벤조-융합된 C5-C6 카보사이클을 정의하고, 글리코시다제의 효소 작용에 의해 글리코시드 결합에서 방출된 페놀성-OH의 전자 공여 능력, 글리코시다제에 의한 선택적 절단에 대한 민감성 및 1,4- 또는 1,6-제거에 의한 절편화에서 수득된 이미노-퀴논 메티드 중간체의 안정성이 D/D+ 또는 -Y'D의 이탈 능력과 균형이 잡히도록 선택되어 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 효율적인 방출이 일어난다. 상기 -Yy(W')-D/D+ 구조식 중 Su-O'-Y'- 모이어티는 대표적인 글루쿠로니드 단위이다. 글리코시드 결합이 글루쿠론산에 대한 것인 경우, 글리코시드 결합의 효소적 절단을 할 수 있는 글리코시다제는 글루쿠로니다제이다. 글루쿠로니드 단위의 추가 설명은 본 발명의 구현예에 의해 제공된다.
본원에 사용된 "탄수화물 모이어티"는, 달리 언급되거나 문맥 내포되지 않는 한, 경험적 화학식 Cm(H2O)n를 갖는 단당류의 1가 라디칼을 가리키되, n은 m과 동일하고, 헤미아세탈 형태의 알데하이드 모이어티 또는 이의 유도체(상기 화학식 내의 CH2OH 모이어티가 카복실산(예를 들어, 글루코오스의 CH2OH 기의 산화에서 유래된 글루쿠론산)으로 산화됨)를 함유한다. 전형적으로, 탄수화물 모이어티 (Su)는 피라노오스와 같은 고리형 헥소오스, 또는 푸라노오스와 같은 고리형 펜토오스의 1가 라디칼이다. 일반적으로 피라노오스는 β-D 형태의 글루쿠로니드 또는 헥소오스이다. 일부 경우에서, 피라노오스가 β-D-글루쿠로니드 모이어티(즉, β-글루쿠로니다제에 의해 절단될 수 있는 글리코시드 결합을 통해 자기 희생기 모이어티 -SI-에 링크된 β-D-글루쿠론산)이다. 간혹 탄수화물 모이어티가 치환되지 않은 경우도 있다(예 : 자연 발생적인 육각형 또는 고리형의 펜토오스). 다른 경우에, 탄수화물 모이어티는 β-D-글루쿠로니드 유도체, 예를 들어 그것의 히드록시 모이어티 중 하나 이상, 전형적으로 1 또는 2 개가 할로겐 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 모이어티로 독립적으로 대체되는 것인 글루쿠론산 일 수 있다.
본원에서 사용된 "프로테아제"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 펩티드에서 전형적으로 발견되는 아미드 결합과 같은 카보닐- 질소 결합의 효소적 절단이 가능한 단백질을 가리킨다. 프로테아제는 주요 6개 부류로 분류된다:세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제 및 메탈로프로테아제로 분류되며, 이는 이것의 기질의 카보닐- 질소 결합을 절단하기 위한 주요 원인인 활성 부위의 촉매 잔기와 관련하여 명명되었다. 프로테아제는 카보닐-질소 결합의 N-말단 및/또는 C-말단의 잔기의 동일성에 의존하는 다양한 특이성을 특징으로 한다.
W는 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서 아래 첨자 y가 1 또는 2인 경우 자기 희생기 스페이서 Y에, 또는 아래 첨자 y가 0인 경우 약물 단위에, 프로테아제에 의해 절단 가능한 아미드 또는 다른 카보닐-질소 함유 작용기를 통해 결합되는 펩티드 절단 가능 단위이면, 상기 절단 부위는 종종 증식 세포 및 과자극된 면역 세포를 포함하는 비정상 세포 또는 이들 비정상 세포가 존재하는 환경에 특이적인 세포 내에서 발견되는 프로테아제에 의해 인식되는 것에 제한된다. 그와 같은 경우에, 프로테아제는 펩티드 절단가능 단위를 갖는 리간드 약물 접합체에 의해 표적화된 세포 내에서 우선적으로 보다 풍부하게 존재 또는 발견될 수 있을 수도 있고 그렇지 못할 수도 있는데, 이것은 접합체의 면역학적으로 특이적인 흡수로 인해 리간드 단위가 부작용을 갖도록 지시된 표적화된 모이어티가 부재하거나 또는 그와 같은 표적화된 모이어티가 충분한 수로 존재하지 않는 세포에 접근성이 떨어지기 때문이다. 다른 경우, 프로테아제는 비정상 세포에 의해 또는, 정상 세포와 비교하여 또는 비정상 세포의 부재 하에 정상 세포가 발견되는 전형적인 환경과 비교하여, 비정상 세포가 발견되는 환경의 세포에 의해, 우선적으로 분비된다. 따라서, 프로테아제가 분비되는 경우, 프로테아제는 전형적으로 정상 세포의 것과 비교하여 리간드 약물 접합체에 의해 표적화된 세포 부근에서 보다 풍부하게 존재하거나 발견되는 것이 요구된다.
리간드 약물 접합체 조성물에 혼입될 때, W를 포함하고 탄소 질소 결합을 통해 Y의 존재 또는 부재에 따라 Y 또는 D에 결합되는 펩티드는 링커 단위의 절편화를 야기하는 결합을 절단하는 프로테아제에 인식 서열을 제공하는데, 그럼으로써 상기 조성물의 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 방출이 일어난다. 때때로, 인식 서열은, 바람직한 작용 부위에 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 적절히 전달하기 위한 목적으로, 리간드 단위에 의한 비정상 세포의 표적화 때문에 정상 세포와 비교하여 리간드 약물 접합체가 접속을 선호하는 비정상 세포에 존재하는 세포내 프로테아제에 의해 선택적으로 인지되거나, 또는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 존재하는 세포 내 프로테아제에 의해 우선적으로 생산된다. 보통 펩티드는 상기 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 조기 방출을 최소화하기 위해, 그래서 방출된 화합물에 원치 않는 전신 노출을 최소화하기 위해, 순환하는 프로테아제에 내성을 갖는다. 일부 측면에서, 펩티드는 서열 순서에 하나 이상의 비자연적 또는 비고전적 아미노산을 가짐으로써 저항성을 갖는다. 그러한 측면 및 다른 측면에서, 프로테아제에 의해 특이적으로 절단되는 아미드 결합은 비정상 세포에 의해 생성되거나 그 안에 존재하며, 때로는 아닐리드 결합인데, 아닐리드의 질소는 그와 같은 모이어티에 대해 앞서 정의된 구조식들 중 하나를 갖는 자기 희생기 모이어티의 초기 전자 공여 헤테로원자(즉, J')이다. 따라서, W 내의 그러한 펩티드 서열에 대한 프로테아제 작용은 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위의 중심 (헤테로)아릴렌 모이어티를 통한 1,4- 또는 1,6-제거에 의해 발생하는 링커 단위 절편화에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위의 방출을 초래한다.
조절 프로테아제는 전형적으로 세포 내 위치하며 세포 유지, 증식 또는 다른 세포 내 활성을 포함하여 때로 비정상적인 세포에서 비정상 또는 조절 장애를 일으키는 세포 활동의 조절에 필요하다. 어떤 경우, W가 그것의 세포외 존재와 비교하여 세포 내로 우선적으로 존재하는 프로테아제로 향할 때, 상기 프로테아제는 전형적으로 조절 프로테아제이다. 일부의 경우, 이들 프로테아제는 카텝신을 포함한다. 카텝신에는 세린 프로테아제, 카텝신 A, 카텝신 G, 아스파르트산 프로테아제, 카텝신 D, 카텝신 E 및 시스테인 프로테아제, 카텝신 B, 카텝신 C, 카텝신 F, 카텝신 H, 카텝신 K, 카텝신 L1, 카텝신 L2, 카텝신 O, 카텝신 S, 카텝신 W 및 카텝신 Z가 포함된다.
다른 예에서, 비정상 세포에서 떨어진 정상 세포와 비교할 때, W가 과증식 또는과자극된 면역 세포와 같은 비정상 세포 부근에 세포 외적으로 우선적으로 분포된 프로테아제로 향할 때, 상기 분포는 비정상 세포에 의한 또는, 프로테아제의 분비가 과증식 또는 과자극된 면역 세포의 환경에 특이적인 이웃 세포들에 의한 우선적 분비 때문이다. 그 중 일부의 경우, 프로테아제는 메탈로 프로테아제이다. 전형적으로, 이들 프로테아제는 과다 증식 세포의 침윤성 또는 과민 활성화된 면역 세포의 바람직하지 않은 축적을 돕는 조직 개질(종종 이러한 세포의 추가 모집을 초래한다)에 관여한다.
본원에 사용된 "튜불리신 약물", "튜불리신 화합물"은, 달리 언급되거나 또는 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 세포 독성, 세포 증식 억제성 또는 항 염증성 활성을 갖는 펩티드계 튜불리신 파괴제를 가리키고, 이것은 하나의 천연 또는 비-천연 아미노산 성분 및 3 개의 다른 비천연 아미노산 성분으로 구성되되, 이들 구성요소들 중 하나는 선택적으로 치환된, 중심 5-원 또는 6-원 헤테로아릴렌 모이어티 또는 6-원 아릴렌 (즉, 페닐렌) 모이어티로 특징지어지고, N 말단의 또 다른 성분은 4차화된 약물 단위에 혼입하기 위한 3차 아민 작용기를 갖는다.
튜불리신의 화합물은 DG 또는 DH 구조식을 포함한다 :
Figure pct00021
점선으로된 직선은 선택적 이중 결합을 나타내고, 점선으로된 곡선은 선택적 고리화를 나타내며, 원으로 둘러싸인 Ar는 나머지 위치에서 선택적으로 치환된, 튜불리신 탄소 골격 내에서 1,3-치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내되, 상기 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 및 다른 가변 작용기는 본 발명의 구현예에서 정의된 바와 같다.
천연 튜불리신 화합물은 DG-6의 구조식을 갖는다.
Figure pct00022
점선으로된 수직선에 의해 표시된 바와 같이, N-메틸-피페코린산(Mep), 이소루이신(Ile), 튜부발린(Tuv) 및 투보페닐알라닌(Tup, R7A가 수소인 경우) 또는 투부타이로신(Tut, R7A가-OH 인 경우)으로 명명된 4 개의 아미노산 하위 단위로 편리하게 분리된다. 튜불리신 A-I, 튜불리신 U, 튜불리신 V 및 튜불리신 Z로 명명된 약 12 가지의 자연 발생 튜불리신이 있으며, 이의 구조는 튜불리신계 4차화 약물 단위의 구현예에서 정의된 DG-6 구조에 대한 가변 작용기로 표시된다.
프리튜불리신은 구조식 DG 또는 DH를 갖되, R3은 -CH3이고, R2는 수소이며, 데스메틸 튜불리신은 구조식 DG, DG-1, DG-6, DH, DH - 1를 갖거나 또는 튜불리신계 4차 약물 단위의 구현예에 의해 제공된 다른 튜불리신 구조식을 갖되, R3은 수소이고, 다른 가변 작용기는 다른 곳에서 기술된 튜불리신 화합물에 대해 기재된 바와 같다. 일부 측면에서 프리튜불리신 및 데스메틸 튜브리신은 선택적으로 튜불리신의 정의에 포함된다. 또 다른 측면에서, 프리튜불리신 및 데스메틸 튜브리신은 튜불리신의 정의에서 제외된다.
구조식 DG, DG-1, DG-6, DH, DH -1 및, 튜불리신계 4차화 약품 단위의 구현예에서 본원에 설명된 다른 튜불리신 구조식에서, (†)표시 질소는 그러한 구조가 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 그것의 전구체에 혼입되는 경우에 4차화 부위이다. 리간드 약물 접합체, 약물 링커 화합물 또는 그것의 중간체에 혼입될 때, 상기 질소는 2차 링커(LO) 구성 요소의 결합에 의해 전형적으로 4차화된다. 전형적으로, 4차화 약물 단위(D+)는 3차 아민 모이어티를 2차 링커 내의 자기 희생기 스페이서 단위의 PAB 또는 PAB-형 모이어티의 벤질 탄소에 공유 결합시킴으로써 튜불리신 화합물을 혼입함으로써, 4차화된 질소 원자를 형성한다. 다른 예시적인 3차 아민-함유 튜불리신의 구조식 및 그들의 LDC 내로의 혼입 방식이 4 차화된 튜불리신 접합체의 구현예에서 제공된다.
튜불리신 약물을 제조하는 예시적인 방법 및 구조-활성 관계가 하기의 문헌에 제공된다: [Friestad et al. "Stereoselective access to tubuphenylalanine and tubuvaline: improved Mn-mediated radical additions and assembly of a tubulysin tetrapeptide analog" J. Antibiotics ( Jpn ) (2016) 2016: 1-5; Nicolaou et al. "Total synthesis and biological evaluation of natural and designed tubulysins" J. Am. Chem . Soc . (2016): 138: 1698-1708; Murray et al. "Chemistry and biology of tubulysins: antimitotic tetrapeptides with activity against drug resistant cancers" Nat. Prod. Rep. (2015) 32: 654-662: Park et al. "Synthesis of stereochemically diverse cyclic analogs of tubulysins" Bioorg . Med . Chem. (2015) 23: 6827-6483; Shankar et al. "Synthesis and structure-activity relationship studies of novel tubulysin U analogs-effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment" Org . Biomol . Chem. (2013) 11: 2273-2287; Yang et al. "Design, synthesis, and biological activities of triazole tubulysin V analogue" Tet . Lett. (2013) 54: 2986-2988; Xiangming et al. "Recent advances in the synthesis of tubulysins" Mini-Rev. Med . Chem. (2013) 13: 1572-8; Rath et al. "Anti-angiogenic effects of the tubulysin precursor pretubulysin and of simplified pretubulysin derivatives" Br. J. Pharmacol . (2012) 167: 1048-1061; Pando et al. "The multicomponent approach to natural product mimics: Tubugis, N-substituted anticancer peptides with picomolar activity" J. Am. Chem . Soc . (2011) 133: 7692-7695; Shibue et al. "Synthesis and biological evaluation of tubulysin D analogs related to stereoisomers of tubuvaline" Bioorg . Med . Chem. Lett . (2011) 21: 431-434; Shankar et al. "Synthesis and cytotoxic evaluation of diastereomers and N-terminal analogs of Tubulysin-U" Tet . Lett. (2013) 54: 6137-6141; Burkhart et al. "Syntheses and evaluation of simplified pretubulysin analogues" Eur . J. Org . Chem . (2011) 2011: 3050-3059; Shankar et al. "Total synthesis and cytotoxicity evaluation of an oxazole analogue of Tubulysin U" Synlett (2011) 2011(12): 1673-6; Patterson et al. "Expedient synthesis of N-methyl tubulysin analogs with high cytotoxicity" J. Org . Chem . (2008) 73: 4362-4369; Raghavan et al. "Cytotoxic simplified tubulysin analogues" J. Med . Chem . (2008) 51: 1530-3; Balasubramanian, R. et al. "Tubulysin analogs incorporating desmethyl and dimethyl tubuphenylalanine derivatives" Bioorg . Med . Chem . Lett . (2008) 18: 2996-9; Raghavan et al. "Cytotoxic simplified tubulysin analogues" J. Med . Chem . (2008) 51: 1530-3; and Wang et al. "Structure-activity and high-content imaging analysis of novel tubulysins" Chem . Biol . Drug Des. (2007) 70: 75-86.] 상기 언급된 참고 문헌에서의 튜불리신 유사체의 구조식은 본원에 구체적으로 편입되었고, 튜불리신 약물의 정의에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "아우리스타틴 약물", "아우리스타틴 화합물"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 돌라프롤린 및 돌라이소루신 잔기 또는 이들과 관련된 아미노산 잔기로 이루어진 세포 독성, 세포 증식 억제성 또는 항 염증성 활성을 갖는 펩티드계 튜불린 파괴제를 가리킨다. 해양 자원에서 분리된 돌라스타틴은 아우리스타틴과 관련된 구조의 펜타펩티드이며, 일부 측면에서는 아우리스타틴의 정의에 포함된다. 비제한적으로, 대표적인 돌라스타틴은 다음 구조를 갖는 돌라스타틴 10 및 돌라스타틴 15이다:
Figure pct00023
.
다른 예시적인 돌라스타틴은 페닐 및 티아졸 치환기가 독립적으로 선택된 C6-C24 아릴 또는 C5-C24 헤테로아릴 모이어티로 대체된 돌라스타틴 10에 관련된 것이다. 다른 예시적인 돌라스타틴은 C-말단 에스테르 모이어티가 아미드로 대체 된(아미드 질소는 (C6-C24 아릴)-C1-C12 알킬- 또는 (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C12 알킬- 모이어티로 치환됨) 돌라스타틴 15와 관련된다. 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물에 혼입될 때, 상기 및 이후의 아우리스타틴 화합물의 지시된 (†)3차 아민 질소는 4차화된다.
일부 예시적인 아우리스타틴은 구조식 DE 또는 DF를 갖는다:
Figure pct00024
Z는 -O-, -S- 또는 -N(R19)-이고, R10-R21은 아우리스타틴 약물 단위의 구현예에 정의된 바와 같다. 표시된 질소(†)가 1차 또는 2차 아민의 것인 경우(즉, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 모두가 수소인 경우), 아우리스타틴은 전형적으로 상기 질소 원자로 구성된 카바메이트 작용기를 통해 약물 단위로 혼입된다. 상기 카바메이트 작용기는 예시적인 제2 스페이서 단위 (Y')이고, 자기 희생을 겪을 수 있고, 이것은 이어서 PAB 또는 PAB-형 스페이서 단위(Y)에 부착되어, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서의 아래 첨자 y는 2이다. 표시된 질소(†)가 3차 아민의 것인 경우(즉, R10 또는 R11 모두가 수소가 아닌 경우), 아우리스타틴은 PAB 또는 PAB-형 스페이서 단위의 벤질 탄소에 의한 4차화를 통해 4차화 약물 단위(D+)에 혼입됨으로써, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I의 아래 첨자 y는 1이다. 다른 예시적인 1차, 2차 및 3차 아민-함유 아우리스타틴의 구조식 및 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물 내로의 D 또는 D+의 혼입 방식은 아우리스타틴계 약물 단위의 구현예에 제공된다.
다른 예시적인 아우리스타틴에는, 비제한적으로, AE, AFP, AEB, AEVB, MMAF 및 MMAE가 포함된다. 아우리스타틴의 합성 및 구조식이 미국 특허 출원 공개 번호 제2003-0083263 호, 제2005-0238649 호, 제2005-0009751 호, 제2009-0111756 호 및 제2011-0020343 호; 국제 특허 공보 번호 WO 04/010957, 국제 특허 공보 번호 WO 02/088172 및 미국 특허 번호 7,659,241 호 및 8,343,928 호에 기재되어 있다. 이들에 개시된 그것의 구조식 및 그것의 합성 방법은 본원에서 참고로 인용된다.
달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, "PBD 화합물"은 세포 독성 또는 세포 증식 억제 화합물을 가리키거나, 또는 하나 또는 두 개의 독립적으로 선택된 벤조디아제핀 코어 구조로 구성된, 항염증 활성을 갖는 화합물이며, 상기 2개의 코어 구조는 테더(tether)를 통해 상호 연결되어 PBD 이량체를 형성할 수 있다. 이와 같은 화합물에서 전형적으로 발견되는 예시적 벤조디아제핀 코어 구조는 하기와 같다:
Figure pct00025
벤조디아제핀 핵심 구조는 벤조디아제핀의 한쪽 고리 상의 치환기의 수, 유형 및 위치 및 디아제핀 환 시스템의 포화도에서 상이할 수 있다. 이들은 또한 그들의 벤젠 및/또는 디아제핀 환에 융합되는 추가 환의 수에서 상이할 수 있다. 벤조디아제핀 코어 구조는 별도로 그 벤젠 환 디아제핀은 일반적으로 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클 환, 전형적으로 하나 또는 두개의 다른 방향족 또는 헤테로방향족 환에 융합된 벤젠 및/또는 디아제핀 환을 가질 수 있다. 벤조디아제핀 이량체는 각각의 벤조디아제핀 환 시스템에 부착된 테더를 통해 2 개의 벤조디아제핀 코어 구조를 함께 결합시켜 형성된 화합물이다.
일 측면에서, PBD 화합물은 하나 또는 두 개의 독립적으로 선택된 피롤로벤조디아제핀 코어 구조로 구성된다. 이와 같은 화합물에서 전형적으로 발견되는 예시적 피롤로벤조디아제핀 코어 구조는 하기와 같다:
Figure pct00026
그러나 그들의 방향족 A 환 및 피롤로 C 환 모두에서, 치환기의 수, 유형 및 위치에서, 그리고 C 환의 포화도에서 상이할 수 있다. B-환에는 이민(N=C) 또는 카비놀아민(NH-CH(OH)) 또는 카비놀아민 메틸 에테르(NH-CH(OMe)) 작용기 또는 다른 카비놀 아민 작용기(또 다른 에테르가 N10-C11 위치에서 메톡시(이민 작용기의 대사 전구체임)를 대체한다)이다. 이론에 구속되지 않고, N10-C11 이민은 DNA 알킬화에 기여하는 친전자성 센터라고 믿어진다. 피 롤로벤조디아제핀 구조에 기초한 모든 공지된 천연 생성물은 키랄 C11a 위치에서 (S)-입체 구조를 가지며, 이는 C환에서 A 환을 향해 볼 때 우향 꼬임을 제공한다. 이 구성은 B-형태 DNA의 작은 홈을 갖는 등전위성에 적합한 3차원 형상을 제공하여 결합 부위에 꼭 맞는 것으로 생각된다. 상기의 작은 홈에 부가물을 형성하는 PBD의 능력은 이들이 DNA 프로세싱을 방해할 수 있게하며, 따라서 암 세포 또는 그 부근 또는 과민성 면역 세포의 표적화를 통해 항 염증 효과를 목표로할 때 항 종양 제로서의 용도에 기여한다고 믿어진다. 이들 분자의 생물학적 활성은, 예를 들어, 가요성 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커를 통해 C8/C'8-히드록실 치환기를 통해 2 개의 PBD 단위를 결합시켜 PBD 이량체를 형성함으로써 강화될 수 있다. PBD 이량체는 팔린드롬 5'-Pu-GATC-Py-3' 인터스탠드 가교결합과 같은 서열 선택적인 DNA 병변을 형성한다고 간주된다. 이론에 구애됨이 없이, 인터스탠드 가교결합을 형성하는 능력이 주로 PBD 이량체의 생물학적 활성을 담당하는 것으로 생각된다.
약물 단위로서의 PBD 화합물은 집합적으로 PBD 약물 단위로 언급된다. 결합된 PBD 화합물이 이량체인 예시적인 PBD 약물 단위는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00027
물결선은 링커 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물의 링커 단위에 PBD 약물 단위의 공유결합을 표시하고, 가변 작용기 XQa, Q2, AQ, Q1, R6, R7, R9, R10, R11, R6', R7', R9', R10', R11' YD, YD' 및 R"은 본 발명의 구현예에 의해 정의된 바와 같다. 일 측면에서 PBD 약물 단위는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00028
본원에서 사용된 "세포 내에서 절단된", "세포 내 절단"은 리간드 약물 접합체 등에서 발생하는 표적화된 세포 내에서의 대사 과정 또는 반응을 가리키되, 그 결과로 약물 단위 또는 4 차 약물 단위 및 상기 접합체의 리간드 단위 사이의 링커 단위를 통한 공유 결합이 파괴되어, 표적 세포 내에 상기 접합체의 약물 화합물, 활성 약물 모이어티 또는 기타 대사 산물이 방출된다. 상기 절단에서 유래된 모이어티는 따라서 리간드 약물 접합체의 세포 내 대사 산물이다.
"생체 이용률"은, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 환자에게 투여되는 약물의 주어진 양에 대한 전신 이용 가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 말한다. 생체 이용률은 투여된 투약 형태에서 일반 혈액 순환에 도달하는 약물의 시간(비율)과 총량 (범위)의 측정을 나타내는 절대적인 용어이다.
“개체"는, 달리 명시되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 과다 증식, 염증성 또는 면역 장애 또는 비정상 세포에 기인한 다른 장애를 앓거나 그와 같은 장애에 취약하고 리간드 약물 접합체의 유효량을 투여함으로써 혜택을 보게 되는 사람, 비인간 영장류 또는 포유류를 가리킨다. 개체의 비제한적 예에는 인간, 쥐, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 새 및 닭이 포함된다. 일반적으로 피험자는 사람, 사람이 아닌 영장류, 쥐, 마우스 또는 개이다.
용어 "억제하다" 또는 "억제"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 측정 가능한 양만큼 감소시키거나, 바람직하지 않은 활동 또는 결과를 완전히 방지하는 것을 의미한다. 일부 측면에서 바람직하지 않은 결과 또는 활동은 비정상적인 세포와 관련이 있으며, 과다 증식 또는 과도한 자극 또는 질병 상태의 근본적인 조절 불능 세포 활동을 포함한다. 리간드 약물 접합체에 의한 이러한 조절 장애 세포 활성의 억제는 전형적으로 세포 배양(시험관 내) 또는 이종 이식 모델( 생체 내) 에서와 같이 적합한 테스트 시스템에서 미처리된 세포 (비히클로 처리된 가짜)에 대해 결정된다. 전형적으로, 관심 대상인 비정상 세포 상에 존재하지 않거나 낮은 복사 수를 가지거나 또는 알려진 항원을 인식하지 못하도록 유전자 조작된 항원을 표적화하는 리간드 약물 접합체가 음성 대조군으로 사용된다.
용어 "치료적 유효량"은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 포유 동물에서 질병 또는 장애를 치료하기에 효과적인 약물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료적 유효량의 약물은 암세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 줄이고; 암세포가 말초 기관에 침투하는 것을 억제하고(즉, 어느 정도 느려지게 하고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 느려지게 하고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제하고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킨다. 약물이 성장을 억제하거나 기존 암세포를 죽일 수 있는 정도까지는 세포 증식 억제 또는 세포 독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 예를 들어, 반응 속도(RR) 및/또는 전체 생존율(OS)을 결정하는 질병 진행까지의 시간(TTP)을 평가함으로써 유효성을 측정할 수 있다.
과자극된 면역 세포로 인한 면역 장애의 경우, 치료적 유효량의 약물은 과자극된 면역 세포의 수, 그렇지 않으면 정상 조직으로의 자극 및/또는 침윤의 정도를 감소시키고 및/또는 과다 자극된 면역 세포로 인해 조절이 불가능한 면역 체계와 관련된 증상을 어느 정도는 완화시킨다. 과자극된 면역 세포로 인한 면역 장애의 경우, 효능은 예를 들어 IL-1β, TNFα, INFγ 및 MCP-1에 대한 수치와 같은 하나 이상의 사이토카인 수준, 또는 고전적으로 활성화된 대식세포의 수를 비롯하여 하나 이상의 염증 대리자를 평가함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 리간드 약물 접합체 화합물은 표적 세포 (즉,과 증식 세포 또는 과자극된 면역 세포와 같은 비정상 세포)의 표면상의 항원과 결합하고, 접합체 화합물은 이어서 수용체-매개 엔도시토시스를 통해 표적 세포 내부로 흡수된다. 일단 세포 내부에 있으면, 접합체의 링커 단위 내의 하나 이상의 절단가능 단위가 절단되어, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+를 방출하게 되며, 이는 D+의 경우 3차 아민 함유 생물학적 활성 화합물을 방출한다. 방출된 화합물은 이어서 세포질 내에서 자유롭게 이동하여 세포 독성 또는 세포 증식 억제 활성을 유도하거나 또는 과자극된 면역 세포의 경우 선택적으로 전염증 신호 전달을 억제할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 약물 단위(D) 또는 4 차화 약물 단위(D+)는 표적화된 세포의 외부에 있는, 그러나 표적화된 세포의 부근에 있는 리간드 약물 접합체 화합물에서 방출되어, 상기 방출된 화합물은 이어서 말초 부위에서 조기에 방출되지 않고 추후에 세포에 침투할 수 있다.
"담체"는, 달리 언급되거나 문맥에 의해 암시되지 않는 한, 화합물이 투여되는 희석제, 보조제 또는 부형제를 가리킨다. 이러한 약제학적 담체는 액체, 예컨대 물과 기름, 예를 들면 석유, 동물성, 식물성 또는 합성의 기름, 예컨대 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일일 수 있다. 담체는 식염수, 아카시아 고무, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아일 수 있다. 또한 보조, 안정화, 농축, 윤활 및 착색제를 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 개체에 투여될 때, 상기 화합물 또는 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체는 무균제이다. 물은 화합물이 정맥 내 투여될 때 예시적인 담체이다. 염분 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체에는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악질, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 물, 에탄올 등의 부형제가 포함된다. 본 발명의 조성물은 원한다면 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
용어 "치료하다", "치료"는, 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, 재발을 예방하기 위한 치료적 처치 또는 예방적 조치를 가리키되, 그것의 목적은 만성 염증으로 인한 암이나 조직 손상의 발생 또는 확산과 같은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 억제 또는 완화(감소)시키는 것이다. 전형적으로, 그러한 치료적 처치의 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 비제한적으로, 감지 가능 여부와 상관 없이, 증상의 경감, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화시키지 않음), 질병 진행의 지연 또는 감속, 개선 또는 완화(부분적 또는 전체적)를 포함한다. 상기 용어는 또한 치료를 받지 않은 개체의 예상 생존율 또는 삶의 질과 비교하여 개체의 생존율 연장 또는 삶의 질 향상을 의미한다. 치료가 필요한 이들은 이미 그 상태 또는 장애를 가지고 있는 이들일 뿐만 아니라 그 상태 또는 장애를 가질 경향이 있는 이들도 포함한다.
만성 염증과 관련된 암 또는 질병 상태와 관련하여, 상기 용어는 종양 세포, 암세포 또는 종양의 성장을 억제하는 거의 모든 것을 포함하되; 종양 세포 또는 암 세포의 복제 억제, 종양 세포 또는 암세포의 전파 억제, 전체 종양 부담의 감소 또는 암세포 수의 감소, 전 염증성 면역 세포의 복제 또는 자극 억제, 만성 염증 상태의 억제 또는 감소 면역 조절 장애 또는 자가 면역 상태 또는 질병을 갖는 피험자에 의해 경험되는 발적의 빈도 및/또는 강도의 감소 또는 암 또는 과민성 면역성 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "염 형태"는, 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, 전체 중성 종을 형성하기 위한 반대양이온(들) 및/또는 반대음이온과 이온 결합된 하전된 화합물을 가리킨다. 따라서, 염 형태는 반대 음이온과의 이온 결합에서 화합물의 양성자 형태를 포함한다. 이러한 염 형태는 동일한 화합물 내에서 염기성 작용기와 산 작용기의 상호 작용에서 수득되거나, 또는 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 음이온과 같은 음으로 하전된 분자의 포함을 수반한다. 일부 측면에서, 화합물의 염 형태는 모 화합물의 염기성 또는 산성 작용기와 외부 산 또는 염기의 상호 작용을 통해 각각 발생한다. 다른 측면들에서, 반대음이온과 관련된 화합물의 하전된 원자는 모 화합물의 구조적 완전성을 변경하지 않으면서 신경 종으로의 자연적 해리가 발생할 수 없다는 의미에서 영구적이다. 4차화된 약물 단위를 포함하는 4 차 아민 질소는 이러한 영구적으로 대전된 원자의 비제한적인 예이다. 반대이온은 모 화합물의 반대 전하를 안정화시키는 선택적으로 하전된 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 염 형태의 화합물은 그 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 모 화합물의 다수의 하전된 원자가 염 형태의 일부인 경우, 화합물의 염은 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 화합물의 염 형태는 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
4차화된 질소 원자를 수반하지 않는 화합물의 염 형태는 전형적으로 화합물의 염기성 작용기, 예컨대 1차, 2차 또는 3차 아민 또는 다른 염기성 아민 작용기가 염기성 작용기의 양성자화를 위해 적합한 pKa을 갖는 유기산 또는 무기산과 상호 작용할 때 얻어지거나, 또는 적합한 pKa를 가진 화합물의 산 작용기, 예컨대 카복실산이, 산 작용기의 탈 양성자화를 위해, NaOH 또는 KOH와 같은 수산화염, 또는 트리에틸 아민과 같은 적합한 강도의 유기 염기와 상호 작용한다. 일부 측면에서, 염 형태의 화합물은 하나 이상의 염기성 아민 작용기를 함유하고, 따라서 산 부가 염은 상기 아민기로 형성될 수 있으며, 이는 고리형 또는 비고리형 기본 단위의 염기성 아민 작용기를 포함한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은, 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, 그것의 반대 이온이 의도된 개체에게 염 형태를 투여하기에 수용 가능한 화합물의 염 형태를 가리키고, 무기 및 유기 반대 양이온 및 반대 음이온을 포함한다. 고리형 또는 비고리형 기본 단위의 것과 마찬가지로, 염기성 아민 작용기를 위한 예시적인 약제학적으로 허용 가능한 반대 음이온에는, 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토데네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 메실레이트, 베실레이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤제술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토 에이트) 염이 포함된다.
전형적으로, 약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌[P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Z
Figure pct00029
rich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 기술된 것들에서 선택된다. 염 선택은 약물 제품이 반드시 나타내야 하는 특성들, 예컨대 다양한 pH 값에서 적합한 수용성에 따라, 의도된 투여 경로(들), 취급하기에 적합한 유동 특성 및 낮은 흡습성(즉, 수분 흡수 대 상대 습도)을 갖는 결정성도에 따라, 그리고 가속화된 조건(즉, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관할 때 열화 또는 고체 상태 변화를 측정하기 위해) 하에 동결 건조된 제형에서와 같이 화학적 및 고체 상태 안정성을 결정함으로써 요구되는 저장 수명에 따라 달라진다.
본원에서 사용된 용어 "적재", "약물 적재", "적재물 적재"는, 문맥에 의해 달리 표시되지 않는 한, LDC 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물의 집단에서 적재물의 평균 수("적재물" 및 "약물"은 "생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체"와 상호 교환하여 사용됨)를 가리킨다. 상기 조성물의 약물 적재(접합된 약물이 부족한 종도 포함할 수 있음)는 리간드 단위당 부착된 D/D+ 단위 또는 약물 링커 모이어티의 분포에 의해 특징지어진다. 다른 종에는 리간드 단위 당 동일한 수의 D/D+ 단위 또는 약물 링커 모이어티를 갖는 접합체 화합물이 포함될 수 있지만, 그들의 각각의 약물 링커 모이어티의 링커 단위에 대한 부착 위치에 따라 다를 수 있고, 그 외에는 실질적으로 리간드 단위와 관련된 구조를 갖되, 펩티드 서열에서 글리코실화와 돌연변이 차이의 변형을 허용한다. 약물 적재는 리간드 단위당 약물 단위(D) 또는 4 차화 약물 단위(D+) 또는 D/D+를 포함하는 약물 링커 모이어티 1 내지 24 개일 수 있고, 때때로 DAR(약물 대 표적화 모이어티 비)로 지칭되는데, 리간드 약물 접합체의 표적화 모이어티는 그것의 리간드 단위이다. 본원에 기술된 리간드 약물 접합체 조성물은 전형적으로 DAR 값이 1 내지 24이고, 일부 측면에서 1 내지 약 8, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5 또는 약 2 내지 약 4이다. 전형적으로, DAR 값은 약 2, 약 4, 약 6 및 약 8이다. 리간드 약물 접합체 조성물의 리간드 단위 당 접합된 약물의 평균 수, 즉 DAR 값은 종래의 수단, 예컨대 자외선/가시 광선 분광학, 질량 분광법, ELISA 분석 및 HPLC에 의해 특징이 규명될 수 있다. 정량적 DAR 값 또한 결정될 수 있다. 일부의 경우, 특정 DAR 값을 갖는 동종 리간드 약물 접합체 화합물의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기 영동을 사용하는 방법에 의해 달성될 수 있다. DAR은 리간드 단위로서 리간드 약물 접합체에 혼입될 예정인 표적화 제제 상의 부착 부위의 수에 제한될 수 있다.
예를 들어, 표적화 제제는 항체이고, 상기 부착 위치는 시스테인 티올 작용기인 경우, 항체는 M1-AR(BU)-함유 모이어티의 말레이미드 환 시스템을 향해 충분히 반응성을 갖는 오직 하나 또는 여러 개, 예컨대 약물 링커 화합물이 있어서, 마이클 첨가를 수행한다. 때로는 시스테인 티올 작용기는 항체의 사슬 간 디설파이드 결합에 관여하는 시스테인 잔기에서 유래된 것이다. 다른 경우, 시스테인 티올 작용기는 사슬 간 결합에 참여하지 않지만, 유전공학을 통해 도입된 시스테인 잔기의 것이다. 때로는, D/D+ 단위 또는 이와 같은 단위를 갖는 약물 링커 모이어티의 이론적 최대 수보다 적은 수가 접합 반응 동안 항체에 접합된다.
I. 구현예
리간드 약물 접합체(LDC) 조성물 및 화합물, 및 이들의 약물 링커 화합물 전구체 및 그것의 중간체가 본원에 제공되되, LDC는 과다 증식 세포 또는 과활성화된 면역 세포에 세포 독성 또는 세포 증식 억제 약물의 우선적 전달을 수행할 수 있고, 또는 정상 세포와 비교하여 또는 비정상 세포가 전형적으로 존재하지 않는 환경과 비교하여 비정상 세포의 부근으로 우선 전달할 수 있고, 그럼으로써 이러한 비정상 세포에 의해 특징 지어지는 질병 및 상태를 치료하는데 유용하다.
1.1 일반 사항:
LDC는 세 가지 주요 구성 요소를 갖는다: (1) 리간드 단위(비정상 세포 또는 기타 원치 않는 세포가 전형적으로 존재하지 않는 정상 세포 상, 그 내부에, 또는 그 부근에 존재하는 다른 모이어티와 비교하여, 비정상 세포 또는 기타 원치 않는 세포 상, 그 내부에, 또는 그 부근에 존재하는 표적화된 모이어티에 선택적으로 결합하는 표적화 제제를 혼입하고, 또는 상기 표적화된 모이어티가 정상 세포와 비교하여 또는 이들 비정상 세포 또는 원치 않는 세포가 전형적으로 존재하지 않는 정상 세포의 환경과 비교하여, 비정상 세포 또는 기타 원치 않는 세포 상에, 그 내부에 또는 그 부근에 더 존재한다), (2) 약물 단위(D)(약물 화합물의 구조를 혼입하되, 3차 아민-함유 약물 화합물의 경우에 D는 상기 3차 아민 질소에 상기 링커 단위가 부착되기 때문에 4 차화된 약물 단위(D+)이다), 및 (3) 링커 단위(D/D+와 리간드 단위를 상호 연결시키고, 생물학적 활성 화합물 및 이의 유도체(D+의 경우에, 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물임)로서 D/D+를 조건부로 방출할 수 있되, 상기 방출은 바람직하게는 비정상 세포 내에 또는 그 부근에서 발생하거나, 또는 비정상 세포의 위치에서 먼 정상 세포와는 대조적으로, 비정상 세포의 환경에 특이적인 표적화된 정상 세포 내에 또는 그 부근에서 발생한다).
본 발명에서 사용되는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체는 원핵 세포와 비교하여 포유 동물 세포에 대한 생물학적 효과 (예 : 세포 독성, 세포 증식 억제 효과)를 주로 또는 선택적으로 발휘하는 것이다. 일부 측면에서, 표적화된 모이어티(표적화 리간드 단위에 의해 인식됨)는 세포외로 표시된 막 단백질의 에피토프이며, 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 또는 원치 않는 세포 상에서 우선적으로 발견된다. 비정상 세포(표적 세포)에 대한 특이성은 LDC의 리간드 단위(L)에서 유래된다. 일부 구현예에, 리간드 단위는 예시적 표적화 제제인 항체의 단위로, 상기 리간드 단위는 비정상적인 포유 동물 세포를 인식하는 항체의 능력을 실질적으로 보유하며, 종종 항체 리간드 단위로 지칭된다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 리간드 단위에 의해 표적화된 막 단백질은 충분한 카피 수를 갖고, 비정상적인 세포로 유효량의 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체(바람직하게는 세포 독성, 세포 증식 억제성, 면역 억제성 또는 항 염증성 화합물임)를 세포 내로 전달하기 위해 리간드 단위를 통한 리간드 약물 접합체 화합물의 결합시 내재화된다.
약물 단위 또는 4 차화된 약물 단위로 혼입을 위한 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체는 비접합 형태로 투여될 경우 부작용을 나타낼 수 있다. LDC에서 D/D+의 형태일 때의 선택적 전달 때문에, 아우리스타틴, 튜불리신 및 PBD 화합물을 포함하는 그러한 화합물이 이제 투여될 수 있다. 그 목적을 위해 LDC의 링커 단위는 단순히 표적화 리간드 단위와 D/D+ 사이의 교량 역할을 하는 수동적 구조일뿐만 아니라, 조심스럽게 조작되어 약물 단위의 조기 방출을 방지하기 위한 표적 부위로의 전달이 상기 유리 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위를 효율적으로 방출할 때까지, LDC의 투여 부위에서 충분한 안정성을 가져야 한다. 해당 작업을 수행하기 위해, 표적화 제제는 전형적으로 화학식 M1-AR(BU)-AO-을 포함하는 약물 링커 화합물의 LSS 함유 모이어티와 반응되어, 리간드 약물 접합체 내에 화학식 M2-AR(BU)-AO-를 포함하는 LSS 함유 모이어티를 형성하되, 이것은 제어된 가수 분해 조건 하에서 화학식 M3-AR(BU)-AO-를 포함하는 LS 함유 모이어티로 전환되되, BU는 고리형 또는 비고리형 기본 단위이고, M1, M2 및 M3은 각각 말레이미드, 숙신이미드 및 숙신산 아미드 모이어티이고, AR는 필수적인 스트레처 단위이고, A0은 제2 선택적인 스트레처 단위이다. 수득된 리간드 약물 접합체는 전형적으로 표적화 리간드 단위, 약물 단위 또는 4차화된 약물 단위, 및 개재된 링커 단위(1차 링커로서 LSS 또는 LS를 가짐)로 구성되는데, LR는 상기 리간드 단위에 부착되고 D/D+에 직접적으로 부착되거나 또는 2차 링커(LO)를 통함으로써, LO의 구성요소 하나가 LR에 부착되고, LO의 동일한 또는 상이한 구성요소가 D/D+에 부착된다.
1.1 기본 단위 ( BU )가 있는 1차 링커( L R ):
1차 링커(LR)는 리간드 약물 접합체, 약물 링커 화합물 또는 고리형 또는 비고리형 기본 단위를 갖는 다른 중간체의 링커 단위의 구성요소이기 때문에, 따라서 LR을 자기-안정화 링커(LSS)로 또는 자기 안정화된 링커(LS)로 정의한다. 리간드 약물 접합체에서, LR는 LR가 LSS일 경우 때 숙신이미드(M2) 모이어티를 통해 또는 LR가 LS일 경우 숙신산 아미드(M3) 모이어티를 통해, 리간드 단위에 부착되고(후자는 기본 단위(BU)에 의해 매개되는 M2 모이어티의 가수분해에서 수득됨) 또는 LR는 약물 링커 화합물 또는 다른 중간체에서 표적화 제제의 반응성 티올 작용기를 LR로서 LSS 의 말레이미드(M1) 모이어티와 상호 작용하게 함으로서 그와 같은 부착을 수행할 수 있다.
1.1.1 비고리형 원단위
일부 구현예에서, LR-는 화학식 M1-AR(BU)-AO-를 갖는 약물 링커 화합물 중 LSS 모이어티이되, BU는 비고리형 기본 단위(aBU)이다. AO가 가수 분해 촉진(HE) 단위인 것인 상기 화학식의 예시적 LSS 모이어티는 하기의 화학식 I의 구조식으로 표현된다:
Figure pct00030
표시된 M1 모이어티는 말레이미드 성분이고, BU는 aBU이고, 물결 선은 LO가 부재한 경우 -D로의 공유 결합을, 또는 LO가 존재하는 경우 -LO-D 또는 -LO-D+로의 공유결합을 표시하고, RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, HE는 선택적 가수 분해 촉진 단위이며, Ra2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 비고리형 기본 단위는 전형적으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌(그것의 라디칼 중심 중 하나가 Ra2와 동일한 탄소에 결합됨)으로 구성되되, 상기 탄소는 M1 모이어티의 이미드 질소에 대한 알파 위치에 있고, 다른 라디칼 중심은 BU의 염기성 아민 작용기에 결합된다. 염기 촉매반응에 의한 말레이미드 환 시스템의 조기 가수 분해를 피하기 위해, 염기성 아민 작용기의 염기성 질소는 전형적으로 염 형태로 양성자화되거나, 또는 탈보호가 양성자화된 BU를 생성하도록 염기성 아민 작용기의 염기성 아민은 산 불안정한 보호 작용기로 보호된다. 조기 가수 분해를 배제하는 이전의 전략에 있어서, 염기성 작용기의 염기성 아민은 1차, 2차 또는 3차 아민일 수 있는 반면, 후자의 전략에서는 염기성 작용기의 염기성 아민은 1차 또는 2차 아민일 수 있다.
표적화 제제의 반응성 티올 작용기와의 상호 작용에서, 화학식 M1-AR(BU)-의 LSS 모이어티는 하기에 의해 예시되는 바와 같이 화학식 L-M2-AR(BU)-AO-의 L-LSS-의 구조로 전환된다:
Figure pct00031
,
화학식 1에서, 아래 첨자 p는 1이고, AO는 HE이되, 상기 표시된 M2 모이어티는 숙신이미드 모이어티이되, 상기 모이어티는 L-S- 로 티오-치환되고, L은 리간드 단위이고 상기 표시된(#) 황 원자는 표적화 제제의 반응성 티올 작용기에서 유래되고, BU는 비고리형 기본 단위(aBU)이고, 나머지 가변 작용기는 BU가 비고리형 기본 단위인 상기의 대응하는 구조식 M1-AR(BU)-에 대해 정의된 바와 동일하고,
aBU에 의해 매개된 숙신이미드 환 시스템의 제어된 가수 분해 시, 상기 구조식 L-M2-AR(BU)-AO-를 갖는 L-LSS- 모이어티는 하기 구조식들에 의해 예시되는 바와 같이, LS-함유 모이어티를 갖는 것으로 전환된다:
Figure pct00032
화학식 2에서, 아래 첨자 p는 1이고 AO는 HE이되, 상기 화학식의 리간드 약물 접합체 화합물이 상기 LS-함유 모이어티들 중 하나를 갖거나 또는 둘 모두의 혼합물(총체적으로 L-M3-AR(BU)-AO-으로 칭함)을 갖는 것으로 표현될 수 있고, BU는 aBU이고, 나머지 가변 작용기는 그들의 M2-함유 전구체에 대해 앞서 정의된 바와 같고, 상기 표시된 M3A 및 M3B 모이어티는 L-S-에 의해 티오-치환된 숙신산 아미드(M3)이고, 상기 L-M3A-AR(BU)-AO- 및 L-M3B-AR(BU)-AO- 구성체의 접합체 화합물 혼합물에 기여는 상기 L-M2-AR(BU)-AO- 전구체의 숙신산(M2) 모이어티의 숙신이미드 환 시스템의 두 개의 카보닐 탄소의 염기-촉매화 가수분해에 대한 상대적인 반응성에 따라 달라진다.
바람직한 구현예에서, 상기 M1-AR(BU)-AO-, L-M2-AR(BU)-AO- 및 L-M3-AR(BU)-AO 구조식 중 어느 하나에서의 Ra2는 -H, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2CH2CH3이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 구조식들 중 어느 하나에서 AO로서 [HE]는 -C(=O)-이다. 이들 구현예 중 어느 하나에서, BU는 바람직하게는 화학식 -[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]x-N(Ra3)(Ra3)을 갖되, 아래 첨자 x는 0, 1, 2 또는 3이고, 각 R a1은 독립적으로 수소 또는 C1-C 4 알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)- C1-C4 알킬, (C5-C10 헤테로아릴)-C1-C4 알킬-(선택적으로 치환됨)이거나, 또는 두 개의 Ra1은 이들이 결합되는 탄소(들) 및 모든 개재된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 정의하고; Ra3은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 질소 보호 작용기이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 정의하거나 또는 두 Ra3이 함께 질소 보호 작용기를 정의한다.
더 바람직한 구현예에서, 비고리형 BU는 화학식-(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa3, 또는 -(CH2)xN(Ra3)2 중 하나이되, 아래 첨자 x는 1 내지 4의 정수이고, 1 또는 2가 특히 바람직하고; 그리고, 각 경우에 Ra3은 독립적으로 수소, CH3 또는 -CH2CH3이거나, Ra3 둘 모두는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 헤테로사이클로알킬을 정의하되, 그렇게 정의된 염기성 1차, 2차 또는 3차 아민은 선택적으로 양성자화되거나 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태를 갖는다.
그 이상의 바람직한 구현예들에서, Ra2는 수소이고, 본 구현예 및 상기의 구현예들에서, -CH2-NH2 또는-CH2CH2-NH2 구조식을 갖는 비고리형 BU가 특히 바람직하다. Ra2가 수소이고 aBU가 -CH2-NH2인 화학식 2의 리간드 약물 접합체는 BU가 고리형 기본 단위(cBU)(이것의 구조식은 AR의 구조직에 혼입되고, 상기 LSS 또는 LS 구조식 중 어느 하나에서 비고리형 BU의 RA2로의 고리화에 의해 공식적으로 유도됨)인 해당 접합체에 대한 비교기로서 사용될 수 있되, Ra2는 본원에 기술된 바와 같이 수소가 아니다. 좀더 바람직한 구현예 중 어느 하나에 있어서, RM은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 좀 더 바람직하게는 수소이다.
1.1.2 고리형 기본 단위
전술한 바와 같이, 고리형 기본 단위(cBU)를 갖는 LSS 모이어티 또는 L-LSS 또는 L-LS- 하위 구조식은, 일부 구현예에에서, 상기 화학식 M1-AR(BU)-AO, L-M2-AR(BU)-AO 및 L-M3-AR(BU)-AO 중 하나에 상응하는데, Ra2는, 하기 하위 구조식에 의해 예시된 바와 같이, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다:
Figure pct00033
화학식 1 및 화학식 1에서, 첨자 p가 각각 1이고, 하기의 하위 구조(들)에 의해 예시된 바와 같다:
Figure pct00034
,
화학식 2에서, 아래 첨자 p는 1이되, 실선으로된 곡선에 의해 표시되는 바와 같이, BU가 Ra2 상에서 고리화되고, 나머지 가변 작용기는 BU가 비고리형인 상응하는 LSS 및 LS 모이어티에서 정의된 바와 같아서, 고리형 기본 단위를 제공한다.
바람직하게는 고리형 BU의 염기성 질소는 화학식 1의 숙신이미드(M2) 모이어티의 가수 분해 속도를 증가시켜, 상응하는 접합체(Ra2가 수소이고 BU가 부재함)와 비교하여, 적합한 pH에서 도시된 화학식 2의 숙신산 아미드(M3) 모이어티를 제공할 수 있다.
공식적으로, 일단의 구현예들에서, 고리형 기본 단위는 비고리형 기본 단위(염기성 아민 작용기가 결합되어 있음)의 C1-C6 알킬렌 사슬 중 탄소 원자에서 수소 원자 1 개를 제거함으로써, 그리고 Ra2의 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 탄소 사슬의 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하여 또 다른 알킬렌 모이어티를 형성하고 이어서 상응하는 스피로 카보사이클로를 형성하기 위해 그들의 라디칼 중심에서 상기 두 알킬렌 모이어티를 조합함으로써 유도된 것들을 포함하고(적어도 염기성 아민 작용기에 의해 치환되거나 또는 적어도 그렇게 고리화된 비고리형 기본 단위의 염기성 아민 작용기에 의해 작용화된 선택적으로 치환된 알킬에 의해 치환됨), 그리고 어떤 경우이든지, 그렇지 않으면 선택적으로 치환되되, 상기 알킬의 탄소 사슬은 카보사이클로 환 시스템에 관여하지 않는 BU 알킬렌 모이어티의 일부분에 기인한다. 따라서, Ra2 알킬이 염기성 아민 작용기로 치환된 비고리형 BU 알킬렌 탄소 사슬의 탄소 원자로 고리화될 경우 상기 염기성 아민 작용기에 의해 직접적으로 치환된 스피로 카보사이클로를 갖는 고리형 기본 단위가 수득되되, 염기성 아민 작용기에 의해 작용화된 선택적으로 치환된 알킬에 의해 치환된 스피로 카보사이클로는 상기 탄소 사슬 중 상이한 탄소 원자로의 고리화에서 수득된다.
LSS 또는 LSS-함유 모이어티(BU가 염기성 아민 작용기에 의해 직접적으로 치환된 스피로 카보사이클로를 갖거나 또는 개재된 알킬을 통해(예를 들어, 아미노알킬 모이어티로 최소로 치환된 카보사이클로) 염기성 아민 작용기에 의해 간접적으로 치환된 스피로 카보사이클로를 갖는 고리형 기본 단위임)는 하기 하위 구조식에 의해 예시된다:
Figure pct00035
,
화학식 I 및 화학식 1에서, 각각 아래 첨자 p는 1이고, BU가 염기성 아민 작용기에 의해 직접 치환된 스피로 사이클로알킬을 갖는 고리형 기본 단위인 것인 예시적인 LS 함유 모이어티가 하기의 하위 구조식(들)에 의해 예시된다:
Figure pct00036
,
화학식 2에서, 아래 첨자 p는 1이되, RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; [HE]는 선택적인 가수 분해 촉진 단위이고; 아래 첨자 P'는 0 또는 1이고; 아래 첨자 Q'는 0 또는 Q'는 1 내지 6의 범위에 속하고; 각 Ra4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra4 둘 다 그들이 부착되는 염기성 질소 원자와 함께 염기성 질소-함유 C3-C8 헤테로사이클(선택적으로 치환됨)을 정의하되, 어떤 경우이든 상기 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되고, 나머지 가변 작용기는 상응하는 비고리형 기본 단위를 갖는 LSS 및 LS 모이어티에 대해 앞서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 P'는 0이고 아래 첨자 Q는 1, 2 또는 3이다. 다른 바람직한 구현예에서, 각각의 Ra4는 수소, -CH3, -CH2CH3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그들이 결합되는 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 존재하거나, 하나의 Ra4는 수소이고, 다른 하나의 Ra4는 적합한 산 불안정한 보호 작용기와 같은 적합한 질소 보호 작용기이다.
공식적으로, 또 다른 군의 구현예에서 고리형 기본 단위는 비고리형 기본 단위의 1차 또는 2차 염기성 아민 작용기의 염기성 질소 원자에서 수소 원자를 제거함으로써, 또는 Ra2의 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 탄소 사슬 중 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하여 알킬렌 모이어티를 형성하고, 이어서 상응하는 스피로 C4-C12 헤테로사이클로(상기 라디칼 질소 원자가 상기 헤테로사이클로 염기성 골격성 헤테로원자가 됨으로써, 염기성 2차 또는 3차 아민을 생성함)를 형성하도록 라디칼 중심에서 염기성 아미노 및 알킬렌 모이어티를 조합함으로써 유도되는 것들을 포함한다.
바람직하게는, 상기 스피로 C4-C12 헤테로사이클로의 염기성 골격 질소 원자 또는 스피로 C3-C12 카보사이클로에 직접 또는 간접적으로 결합된 염기성 질소 원자는 M1/M2의 이미드 질소에서 제거된 1 또는 2 개의 탄소 원자이고, 따라서 바람직하게는 이것이 M2의 제어된 가수 분해에 이어서 동일한 수의 탄소 원자에 의해 M3의 상응하는 아미드 질소에서 제거된다.
BU가 스피로 헤테로사이클로(염기성 아민 작용기의 염기성 질소 원자가 골격 원자임)를 갖는 고리형 기본 단위인 LSS 또는 LSS-함유 모이어는 각각 아래 첨자 p가 1인 것인 화학시 I 및 화학식 1에서 하위 구조식에 의해 예시된다:
Figure pct00037
,
BU가 스피로 헤테로사이클로(염기성 아민 작용기의 염기성 질소가 골격성 원자임)를 갖는 고리형 기본 단위인 것인 LS-함유 모이어티가 하기 하위 구조식들에 의해 예시된다:
Figure pct00038
화학식 2에서, 아래 첨자 p는 1이고, RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q의 범위는 1 내지 6이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌- (C6-C10) 아릴, 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고 RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소가 선택적으로 양성자화되거나 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 존재하거나, 또는 Ra3은 적합한 산- 불안정성 보호 작용기로서 질소 보호 작용기이고, 나머지 가변 작용기는 앞서 해당 비고리형 기본 단위를 갖는 LSS 및 LS 모이어티에 대해 앞서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에에서, 아래 첨자 P는 1이고 아래 첨자 Q는 1,2 또는 3이고, 또는 아래 첨자 P는 2이고 아래 첨자 Q는 1 또는 2이다.
1차 또는 2차 아민의 염기성 아민 질소에 대한 적합한 산-불안정성 보호 작용기가 -C(=O)O-t-Bu (BOC)를 포함한다. BU가 고리형 기본 단위인 상기 구조식들 중 어느 하나에서, [HE]는 바람직하게는 -C(=O)- 이다. 이들 바람직한 구현예들 중 어느 하나에서, RM은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소이다.
보다 바람직한 구현예에서, 고리형 기본 단위를 갖는 LSS 및 LSS-함유 모이어티가 하기의 하위 구조식에 의해 예시된다 :
Figure pct00039
,
화학식 I 및 화학식 1에서, 아래 첨자 p가 각각 1이고, 또는 하기 하위 구조식으로 표현된다:
Figure pct00040
.
LSS-함유 모이어티의 제어된 조건 하에서 고리형 기본 단위에 의한 가수 분해에서 유도된 LS-함유 모이어티가 하기의 하위 구조식들로 표현된다:
Figure pct00041
,
화학식 2에서, 아래 첨자 p는 1이고, 상기 티오 치환기 L-S-가 숙신산(M3) 아미드 모이어티의 카복실산 작용기 또는 아미드 작용기에 알파인 탄소에 결합되거나 또는 2 개의 위치 이성질체의 혼합물이다. 특히 바람직한 구현예에서, Ra3은 수소이되, 그렇게 정의된 2차 아민은 선택적으로 양성자화되거나 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하거나, Ra3은 -C(=O)O-t-Bu(BOC)이다.
1.2 2차 링커(L O ):
리간드 약물 접합체, 약물 링커 화합물 또는 그것의 중간체의 링커 단위 중 2차 링커는, 존재할 경우, 1차 링커(LR)와 약물 단위(D/D+) 사이에 위치하는 선택적인 유기 모이어티로, 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티로서 D/D+를 방출하기 위해 효소적 또는 비효소적 처리를 받는다. 일부 구현예에서, 절단가능 단위가 LO에 존재하여 그와 같은 처리를 허용한다. 바람직한 구현예에서, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서 아래 첨자 w가 1인 경우, W가 펩티드 절단가능 단위로 LO가 프로테아제에 의한 효소 처리를 위한 절단 부위를 제시하여 D/D+ 방출을 개시한다. 이들 구현예 중 일부에서, 스페이서 단위(들)가 W와 약물 단위 사이에 개입하여, 약물 단위가 4차화되는 경우(-LO-D+ -W-Y-D+ 로 구성됨)를 제외하고, 아래 첨자 y가 1 또는 2가 되고, 그럼으로써 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서 아래 첨자 y는 1이되, Y는 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 스페이서 단위이다. 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서 아래 첨자 w가 1인 경우, W가 화학식 -Y(W')- 의 글루쿠로니드 단위이되, W'는 글리코시드 결합을 통해 자기 희생기 스페이서 단위(Y)에 결합된 탄수화물 모이어티이되, 상기 결합은 글리코시다제에 의한 LO의 효소 처리를 허용하여 D/D+의 방출을 개시한다. 4차화된 약물 단위를 갖는 구현예에서, D+가 3차 아민-함유 화합물로서 방출된다.
일부 구현예에서, W는 과증식 세포, 과활성화된 면역 세포 또는 다른 비정상 세포 내에 존재하는 또는 그 부근에 존재하는 프로테아제에 대한 기질을 제공하는 펩티드 절단가능 단위이다. 표적화된 비정상 세포의 부위에서 멀리 있는 정상 세포에 의해 분비된 프로테아제에 의해 인식되지 않거나 잘 인식되지 않는 펩티드 절단 가능 단위가 바람직하다. 약물 단위로서 접합된 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 전신 노출을 초래할 리간드 약물 접합체에서의 약물 단위의 비-표적화 방출을 최소화하기 위해 전신 순환을 갖는 프로테아제에 의해 인식되지 않거나 잘 인식되지 않는 펩티드 절단 가능 단위가 바람직하다. 조절성 프로테아제이거나 또는 리소좀에서 발견되는 프로테아제인 프로테아제에 의해 기질로 인식되는 펩티드 절단 가능 단위가 보다 바람직하되, 후자는 리간드 약물 접합체가 때로는 리간드 약물 접합체 화합물의 리간드 단위가 특이적으로 결합된 막 표면 수용체의 내재화 시 전달되는 세포 구획이다. 조절성 및 라이 소좀성 프로테아제는 예시적인 세포내 프로테아제이다.
일 구현예에서, 2차 링커 내의 펩티드 절단가능 단위(W)는 하기 구조식을 갖는 디펩티드 모이어티로 구성되거나 이루어진다:
Figure pct00042
, 물결 선은 2차 링커로 구성된 링커 단위 내에서의 공유 결합의 부위를 나타내고, R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소 부틸, sec- 부틸, -CH(OH)CH3 이거나, 또는
R34는 구조식
Figure pct00043
을 가지되, 물결선은 디펩티드 백본에 공유 결합의 부위를 나타내고, R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이되, 상기 디펩티드 모이어티는 프로테아제, 바람직하게는 조절성 또는 리소좀성 프로테아제에 대한 인식 부위를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 상기 디펩티드는 발린- 알라닌(val-ala)이다. 또 다른 구현예에, W는 디펩티드 발린-시트룰린 (val-cit)으로 구성되거나 또는 그것으로 이루어진다. 또 다른 구현예에서, W는 디펩티드 트레오닌-글루탐산(thr-glu)으로 구성되거나 또는 그것으로 이루어진다. 이들 구현예 중 어느 하나에서, 디펩티드 모이어티는 아미드 결합(즉, 카보닐-질소 결합)을 통해 자기 희생기 스페이서 단위 (Y)의 자기 희생기 모이어티에 공유 결합된다. 이들 구현예 중 일부에서, 아미드 결합은 알라닌 또는 시트룰린의 카복실산 작용기의 카보닐 탄소와 자기 희생기 스페이서 단위(Y)의 PAB 또는 PAB-형 자기-희생기 모이어티의 중심 (헤테로) 아릴렌의 아릴 또는 헤테로아릴 아미노 치환기의 질소 원자 사이에 존재한다. 다른 바람직한 구현예에서, 아미드 결합은 글루타메이트의 알파 카복실산 작용기의 카보닐 탄소와 중심 (헤테로)아릴렌 질소 원자 사이에 존재한다. 따라서, 이들 구현예에서, 자기 희생기 모이어티는 디펩티드 모이어티의 전술한 카복실산 작용기가 아닐리드 결합을 통해 (헤테로) 아릴아민 모이어티의 아미노 질소와 함께 결합된 아릴아민 또는 헤테로아릴 아민 모이어티로 구성된다.
또 다른 구현예에서, 절단가능 단위는 2차 링커 내에서 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이고, 이것은 글리코시다제에 대한 인식 부위를 갖는 글리코시드-결합 탄수화물 모이어티(W')로 구성된다. 바람직한 구현예에서, 글리코시다제는 글루쿠로니드 단위로 구성된 리간드 약물 접합체에 의해 표적화된 세포들과 함께 세포 내에 위치한다. 이들 구현예에서, W'는 글리코시드 헤테로원자(E')에 결합된 탄수화물 모이어티 (Su)와 E' 사이의 결합은 글리코시드 결합임)이되, Su-E'는 결합의 절단을 위한 인식 부위를 제공한다. 이들 구현예에서, W'는 전형적으로 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00044
, R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고, E'는 -O-, -S- 또는 선택적으로 치환된 -NH-와 같은 헤테로원자 모이어티로, 이것은 탄수화물 모이어티(Su)와 결합되며, 탄수화물 모이어티에 대한 결합이 글리코시다제의 인식 부위를 제공하는 자기 희생기 스페이서 단위 Y(물결선으로 표시됨)의 자기 희생기 모이어티에 결합된다. 바람직하게는 상기 부위는 리소좀 글리코시다제에 의해 인식된다. 일부 구현예에서, 글리코시다제는 R45가 -CO2H이도록 하는 글루쿠로니다제이다
일부 바람직한 구현예에서, W와 같은 펩티드 절단 가능 단위 이외에 2차 링커(LO)는 또한 1 또는 2 개의 스페이서 단위(Y 또는 Y-Y') 및 제1 스트레처 단위 (A)로 구성된다. 다른 바람직한 구현예에서 LO는, W와 같은 펩티드 절단가능 단위와 더불어, 또한 제1 스트레처 단위(A)로 구성되지만, 스페이서 단위가 없다. 이러한 구현예들 중 하나에서, A 또는 이것의 하위 단위는 -LP(PEG)-이다. 다른 바람직한 구현예에서, 절단 가능한 단위로서 글루쿠로니드 단위 이외에, LO는 제1 스트레처 단위(A)로 구성되고, 추가적으로 부가적 스페이서 단위(Y')로 구성될 수 있다. W가 펩티드 절단가능 단위일 때, A, W 및 Y는 (1a)의 구조식 -LO-D/D+ 내에서 표현되는 바와 같이 선형의 관계로 배치된다. W가 화학식 -Y(W')-를 갖는 글루쿠로니드 단위인 경우, A, W' 및 Y/Y'는 (1b)의 구조식 -LO-D/D+ 내에서 표현되듯이, 직교 관계로 배치된다.
Figure pct00045
둘 중 하나의 구조에서 물결 선은 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물에서 LR에 대한 공유 결합의 부위를 나타내고, 아래 첨자 a는 첨자 0 또는 1이고, 아래 첨자 w는 1이고, 아래 첨자 y는 0, 1, 또는 2이고, Y'는 자기 희생기일 수도 그렇지 않을 수도 있는 선택적 제2 스페이서 단위이되, 단 상기 약물 단위가 4차화된 약물 단위(D+)인 경우, 화학식 1a에서 아래 첨자 y는 1이고, 화학식 1b에서 Y'가 부재하되, 두 화학식에서 Y는 자기 희생기 스페이서 단위이다. a가 1일 때, A 앞의 물결 선은 LR로서 LSS 또는 LS로의 LO 하위 단위의 공유 결합을 표시한다. 아래 첨자 a가 0이면, 상기 물결 선은 화학식 1a에서 펩티드 절단가능 단위에 의한, 또는 화학식 1b의 글루쿠로니드 단위의 Y에 의한, LR로서 LSS 또는 LS 로의 공유 결합을 표시한다.
바람직한 구현예에서, 아래 첨자 a는 화학식 1a 또는 1b에서 1이다. 구현예들 중 일부에서, A에 공유결합되는 -AO가 존재한다. 이러한 바람직한 구현예에서, A 또는 이것의 하위 단위는 -LP(PEG)-이다. 화학식(1a)의 다른 바람직한 구현예에서, 아래 첨자 y는 2이되, D에 부착된 스페이서 단위(Y')는 자기 희생을 할 수 있는 메틸렌 카바메이트(MAC)단위이고, Y'에 부착된 스페이서 단위(Y) 또한 자기 희생이 가능하다. 화학식 (1a)의 다른 바람직한 구현예에서, 첨자 y가 2 인 경우, D에 결합된 스페이서 단위는 카바메이트 작용기며, 이는 자기-희생이 가능하며, 따라서 제2 자기 희생기 스페이서 단위(Y')이고, Y'에 결합된 스페이서 단위 또한 자기 희생이 가능하기 때문에 제1 자기 희생기 스페이서 단위가 된다. 다른 바람직한 구현예에서, -LO-D는 Y'가 존재하는 화학식 (1b)의 구조식을 가지되, Y'는 둘 다 자기 희생을 할 수 있는 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트 단위이다. 화학식 1a 또는 화학식 1b의 바람직한 구현예들 중 어느 것이든, W 또는 W'에 결합된 스페이서 단위(Y)는 PAB 또는 PAB-형 자기 희생기 모이어티로 구성된 자기 희생기 스페이서 단위이다.
아래 첨자 w가 화학식(1a)의 LO 에서 1인 일부 구현예에서, 아래 첨자 y는 D가 W에 직접 부착되도록, 0이다. 이들 구현예에서, W-D 결합은 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하기 위해 프로테아제에 의해 절단 가능하다. 아래 첨자 w가 화학식(1a)의 LO 에서 1인 다른 구현예에서, 아래 첨자 y는 D가 Y를 통해 LO에 결합되도록 1이되, D에 결합된 Y는 자기 희생을 겪지 않은 스페이서 단위이거나, 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기이고, 이것은 일부 구현예에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서의 방출시 D와 함께 잔존한다. 이들 구현예에서, W-Y 결합은 프로테아제에 의해 절단되어 Y-D를 방출할 수 있으며, 이것은 그 자체로 생물학적 활성 화합물일 수 있고, 또는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출시키는 추가의 효소적 또는 비효소적 처리를 거칠 수 있다. 아래 첨자 w가 화학식(1a)의 LO에서 1인 그 밖의 또 다른 구현예에서, 아래 첨자 y는 2여서 D가 Y 및 Y'를 통해 LO에 결합되는데, D에 결합된 Y'는 자기 희생을 겪지 않는 스페이서 단위이거나 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기로, 일부 구현예에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서의 방출 시 D와 함께 잔류한다. 이들 구현예에서, W-Y 결합은 프로테아제에 의해 절단가능하여 Y-'Y-D(그 자체로 생물학적 활성 화합물일 수 있고, 또는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 Y'-D 또는 D를 방출하기 위해 추가의 효소적 또는 비효소적 처리를 거칠 수 있다)를 방출한다.
아래 첨자 w가 화학식(1b)의 LO에서 1인 일부 구현예에서, 아래 첨자 y는 1이어서 D가 Y에 직접적으로 부착된다. 일부 구현예에서, W'-Y 결합은 글루코시다제에 의해 절단가능하여 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출한다. 아래 첨자 w가 화학식(1b)의 LO 에서 1인 일부 구현예에서, 아래 첨자 y는 2여서 D가 Y 및 Y'를 통해 LO에 결합되되, D에 결합된 Y'는 자기 희생을 겪지 않는 스페이서 단위이거나, 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기로, 일부 구현예에서, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서의 방출 시 D와 함께 잔존한다. 이들 구현예에서, W'-Y 결합은 프로테아제에 의해 절단가능하여 Y'-D(그 자체로 생물학적 활성 화합물일 수 있고, 또는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출하기 위한 추가의 효소적 또는 비효소적 처리를 거칠 수 있다)를 방출한다.
LO 및 그들의 치환기에서 A/AO, W 및 Y 모이어티의 구조식이 WO 2004/010957, WO 2007/038658, 미국 특허 제 6,214,345 호, 제 7,498,298 호, 제 7,968,687 호 및 제 8,163,888 호, 미국 특허 공보 제2009-0111756호, 제2009-0018086호 및 제2009-0274713호에 기술되었고, 이러한 공개는 본원에 참조로서 구체적으로 편입되었다.
일부 구현예에서, A 또는 그것의 하위 단위는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00046
물결 선은 리간드 단위의 모이어티 내에서 공유 부착을 나타내며, A에 대하여 어느 구조의 카보닐 모이어티에 대한 물결 선은 Y가 Y 및 D/D+와 관련하여 선형으로 배열되는 경우 W를 포함하는 디펩티드 모이어티의 아미노 말단에, 또는 W'가 Y에 결합되고 D/D+와 관련하여 직교로 배열되는 것인 본원에 기술된 자기 희생기 스페이서 단위의 자기 희생기 모이어티에, 공유 결합점을 나타내고, 두 구조식 중 어느 쪽의 아미노 모이어티에 대한 물결 선은 다른 LO 성분 또는 LR의 카보닐-함유 작용기에 공유 결합 부위를 나타내고; 그리고
K 및 L'는 독립적으로 C, N, O 또는 S이되, 단 K 또는 L'가 O 또는 S일 경우, K에 대한 R41, R42 또는 L에 대한 R43 및 R44가 부재하고, K 또는 L이 N인 경우, K에 대한 R41, R42 중 하나 또는 L에 대한 R43 및 R44 중 하나가 부재하고, 단 인접한 두 개의 L'는 N, O 또는 S로서 독립적으로 선택되지 않고;
아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고 아래 첨자 g는 1 내지 12의 정수이고 :
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR , -CO2H, CO2RPR이거나(RPR은 적합한 보호 작용기임) 또는 G는 -N(RPR)(RPR)이고(RPR는 독립적으로 보호 작용기이거나, RPR는 함께 적합한 보호 작용기를 형성함), 또는 G는 -N(R45)(R46)이되, R45 및 R46 중 하나는 수소 또는 RPR이되, RPR은 적합한 보호 작용기고, 다른 하나는 수소 또는 선택적으로 C1-C6 알킬이고;
상기 R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39-R44는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R39, R40은 둘 다 그들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 포함하거나, 또는 R41, R42는 그들이 부착된 K와 함께 (K가 탄소 원자일 경우), 또는 R43 및 R44는 그들이 부착된 L'(L'가 탄소 원자인 경우)과 함께 C3-C6 사이클로알킬을 포함하거나, 또는 R40 및 R41 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43은 그들이 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이의 개재 중인 원자와 함께 5-원 또는 6원 카보사이클로 또는 헤테로사이클로를 포함하되, 단 K가 O 또는 S이면 R41 및 R42가 부재하고, K가 N이면, R41, R42 중 하나가 부재하고, L'이 O 또는 S이면, R43 및 R44는 부재하고, L'이 N이면, R43, R44 중 하나가 부재한다.
일부 구현예에서, 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 R38은 수소이다. 다른 구현예에서, -K(R41)(R42)는 -(CH2)-이다. 다른 구현예에서, 아래 첨자 e가 0이 아닌 경우, R39 및 R40은 각각의 경우에 수소이다. 다른 구현예에서, 아래 첨자 f가 0이 아니면, -L(R43)(R44)-는 각 경우에 -CH2-이다.
바람직한 구현예에서, G는 -CO2H이다. 다른 바람직한 구현예에, K 및/또는 L은 C이다. 다른 바람직한 구현예에, 첨자 e 또는 f는 0이다. 그 밖의 또 다른 바람직한 구현예에서, 첨자 e + f는 1 내지 4 범위의 정수이다.
일부 구현예에, AO, A 또는 그것의 하위 단위는 구조식 -NH-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -NH-C1-C10 알킬렌-NH-C(=O)-C1-C10 알킬렌 C(=O)-, -NH-C1-C10 알킬렌 C(=O)-NH-C1-C10 알킬렌(C=O)-, -NH-(CH2CH2O)-CH2(C=O)-, -NH-(C3-C8 카보사이클로)(C=O)-, -NH-(C6-C10 아릴렌-)-C(=O)-, 및 -NH-(C3-C8 헤테로사이클로-)C(=O)를 갖는다.
다른 구현예에서 A, 또는 이들의 하의 단위는 구조식
Figure pct00047
을 갖되, R13은 -C1-C10 알킬렌, -C3-C8 카보사이클로, -C6-C10 아릴렌-, -C1-C30 헤테로알킬렌-, -C3-C8 헤테로사이클로-, -C1-C10 알킬렌-C6-C10 아릴렌-, -C6-C10 아릴렌-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카보사이클로)-, -(C3-C8 카보사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3- 또는 -(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-이다. 일부 구현예에서, R13은 -C1-C10 알킬렌 또는 -C1-C30 헤테로알킬렌-이다. 일부 구현예에서, R13은 -C1-C10 알킬렌-,-(CH2CH2O)1-10-(CH2)1-3- 또는 -(CH2CH2NH)1-10-(CH2)1-3-이다. 일부 구현예에서, R13은 -C1-C10 알킬렌-폴리에틸렌 글리콜 또는-폴리에틸렌이민 이다.
보다 바람직한 구현예에, A 또는 그것의 하위 단위는 구조상 알파-아미노산-, 베타-아미노산 모이어티, 또는 다른 아민-함유 산에 상응한다. 하나의 단위로의 또는 A의 하위 단위 A1-4를 갖는 A의 다른 구현예들이 화학식 -LR-LO-을 갖는 링커 단위에 대한 구현예에서 설명된다.
일부 구현예에서, 자기-희생 스페이서 단위는 W/W'의 효소 공정에 이어 1,4- 또는 1,6-제거 반응을 수행할 수 있고, 여기에서 상기 W/W'는 자기-희생 스페이서 단위 Y의 PAB 또는 PAB 유형 자기-희생 모이어티에 공유 결합할 수 있다. W가 펩티드 절단 단위인 일부 구현예에서, LO의 W에 대해 선형으로 배열된 -Y-D 또는 -Y-Y'-D는 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
여기에서, 상기 Y'는 부재하거나, 또는 O, S 또는 선택적으로 치환된 -NH이거나, 또는 Y'는 카바메이트 작용기이거나 또는 Y'는 메틸렌 카바메이트 단위이고; 그리고 V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 -C(R24)= 또는 -N=이고;
R24는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -OR25, -SR26, -N(R27)(R28), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 -C(R29)=C(R30)-R31이고, 여기에서 R25은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 헤테로아릴이고, R26은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고, R27 및 R28는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이거나, 또는 R27 및 R28 둘은 이들이 부착된 질소와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴을 정의하고, R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R31은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, -C(=O)OR32 또는 -C(=O)NR32이고, 여기에서 R32는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클로를 정의하거나, 또는 R8, R9 중 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 다른 하나는 선택적으로 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고; R'는 수소 또는 할로겐, -NO2, -CN, 또는 다른 전자 흡인기이거나, 또는 -CH3 또는 다른 전자 공여 작용기이고; 그리고
J는 -O-, S-, 또는 [-N(R33)-를 포함하는] 선택적으로 치환된 NH이고, 여기에서 상기 R33은 R32에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이며,
여기에서, J에 대한 물결선은 W의 작용기에 대한 선택적으로 치환된 헤테로원자의 공유 결합을 나타내어, 자기-희생 스페이서 단위의 중심 (헤테로) 아릴렌을 안정화시키기에 충분하도록 J'의 전자 공여능을 억제하며, 여기에서 프로테아제에 의한 W의 효소 공정은 (예를 들어, J가 W의 카보닐-함유 작용기의 카보닐 모이어티에 결합되는 경우) 상기 능력의 탈억제를 초래한다. 상기 공정의 결과, 상기 언급된 벤질성 치환기 D/D+ 또는 -Y'-D의 방출이 개시되어 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 제공하며, D+의 경우에 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물의 방출을 개시한다.
바람직한 구현예에서, R24 중 2개 이하는 수소가 아니다. 다른 바람직한 구현예에서, R'은 수소이다. 다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R9 하나 또는 둘 모두가 모두 수소이거나, 또는 J'는 -NH-이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 및 Z3은 각각 =CH-이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2, Z3은 각각 =CH-이고, R'이 수소이거나, 또는 R8 및 R9이 각각 수소이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2, 및 Z3는 각각 =CH-이고, R'이 수소이거나, 또는 R8 및 R9이 각각 수소이고, J'가 -NH-이다.
다른 구현예에서, W는 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이고, 여기에서 W' 및 Y는 링커 단위의 LO 내에서 -Y'-D 또는 -D/D+에 대해 직교 배열되고, Y는 선택적으로 치환된 헤테로원자 (E')를 통해 글리코시드-결합된 탄수화물(Su) 모이어티에 결합된 자기-희생기 잔기를 갖는 자기-희생적 스페이서 단위 Y로서, 글리코시다제에 대한 인식 부위를 나타낸다. 이들 구현예에서, -Y'-D 또는 -D/D+에 대한 Y 및 W'의 직교 배열은 다음의 구조로 제시되며:
Figure pct00050
여기에서, Y'는 부재하거나, 또는 O, S 또는 선택적으로 치환된 -NH-이거나, 또는 Y'는 상기 카바메이트 작용기이거나, 또는 Y'는 메틸렌 카바메이트 단위이고, 이들 둘 모두는 자기-희생을 할 수 있으며; J' 및 E'는 -O-, S-, [-N(R33)를 포함하는] 선택적으로 치환된 NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 R33는 R32에 대해 정의된 바와 같은데, 바람직하게는 수소 또는 메틸이며;
V, Z1 및 Z3는 독립적으로 -C(R24)= 또는 -N=이고; R24은 수소, 할로겐기, -NO2, -CN, -OR25, -SR26, -N(R27)(R28), -C(R29)=C(R30)-R31, W' 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
W'의 E'가 V, Z1, Z3 중 하나에 결합되는 경우 그 가변기는 =C(R24)-로서 정의되고 (즉, R24 중 하나는 화학식 Su-E'-의 W'-임), 또 다른 V, Z1, Z2는 =N- 또는 =C(R24)에 의해 정의되며, 여기에서 R24는 W이 아니고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; 그리고
R25은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; R26은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이거나, 또는 R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로 사이클릴을 정의하고, R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R31은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, -CN, -C(=O)OR32 또는 -C(=O)NR32이고; R32은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C6-C10 헤테로아릴이고;
R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들 둘이 부착되는 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클로를 정의하거나, 또는 R8 및 R8 중 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 다른 하나는 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; R'는 수소 또는 할로겐, -NO2, -CN, 또는 다른 전자 흡인기이거나 또는 전자공여기이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; E'는 -O- 또는 선택적으로 치환된 -NH-이고; J는- NH-이고; Y'는 선택적인 스페이서 단위로서, D가 4차화된 약물 단위 (D+)인 경우 부재하거나 또는 그렇지 않을 경우 선택적으로 치환된 헤테로원자, 카르바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트 단위이고; 여기에서
J'에 대한 물결선은 아래 첨자 a가 1인 경우 작용기 A에 대한 J'의 공유 결합을 나타내고, 또는 아래 첨자 a가 0이고 AO가 존재하는 경우(예를 들어, J'가 LO A 또는 LR의 AO의 카르보닐-함유 작용기의 카르보닐 모이어티에 결합하는 경우) 작용기 AO에 대한 J'의 공유 결합을 나타내고, 또는 A 및 AO 모두가 부재하는 경우 AR에 대한 J'의 공유 결합을 나타내고;
글리코시다제에 의한 W'-E'의 효소 공정은 전자 공여 작용기로서 E'의 능력을 탈억제하여, PAB 또는 PAB 유형 자기-희생 스페이서 단위 Y의 중심 (헤테로)아릴렌으로부터 벤질 치환체의 1,4- 또는 1,6-제거를 유발한다. 상기 공정의 방출 결과, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+ 또는 -Y'-D의 방출이 개시되고, D+의 경우 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물의 방출을 개시한다.
바람직한 구현예에서, Y' 및 W'를 통해 직접 또는 간접적으로 D/D+에 결합된 Y의 직교 배열을 포함하는 자기-희생 모이어티는 다음의 구조로 표시되고:
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
상기 직교 배열의 더욱 바람직한 구현예에서, -E'는 -O- 또는 -NH-이고, 글리코시드 결합된 헤테로원자로서 산소는 O'로 표시되고, V 또는 Z3는 =C(R24)이고, 여기에서 상기 R24는 수소 또는 전자 흡인기이다. 다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R9는 수소이고, V, Z1 또는 Z2는 =CH-이다. 다른 바람직한 구현예에서, -J-는 -NH이고, V, Z1 또는 Z2는 =CH-이고, R'는 수소 또는 전자 흡인기, 바람직하게는 -NO2이다.
특히 바람직한 구현예에서, -Yy(W')-D/D+ (아래 첨자 y는 1 또는 2임)는 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00053
여기에서, 상기 R'는 수소 또는 -NO2이고, 상기 Y'는 카바메이트 작용기 또는 메틸렌 카바메이트기이거나, 또는 D는 4차화된 약물 단위(D+)이어서, Y'가 존재하지 않는다.
1.3 링커 단위로서의 L R -L o
구현예들의 하나의 그룹에서, 본원에 기재된 -W-Yy-D 또는 -Yy(W')-D 구조 중 어느 것의 약물 단위 (D/D+)는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 나타내는데 (그 화합물의 헤테로원자 또는 작용기는 자기-희생 스페이서 단위의 PAB 또는, PAB-유형 모이어티의 벤질 위치에 부착됨), 상기 4차화된 질소가 그 벤질 위치에 부착된 D+의 경우 3차 아민의 4차화된 질소이다 (즉, D+는 4차화된 3차 아민-함유 화합물이다).
이러한 구현예들 중 일부에서, 약물 접합체 화합물 내의 약물 링커 모이어티 -LSS-LO-D/D+ 및 이의 가수 분해 생성물 -LS-LO-D/D+는, 이의 형성은 고리형 기본 단위에 의해 촉매화되는데, 각각 다음의 구조를 갖고;
Figure pct00054
및
Figure pct00055
여기에서, 상기 [HE]는 선택적인 가수 분해 증강제 단위이며; RM은 수소 또는 C1-C4 알킬이고; V, Z1 및 Z2는 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이고, 상기 R24은 독립적으로 선택되는데, 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 전자공여기이고; R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들이 부착되는 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클로를 형성하거나, 또는 R8 및 R8 중 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고 다른 하나는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; J는 선택적으로 치환된 헤테로원자, 예컨대 -O-, (-N(R33)를 포함하는) 선택적으로 치환된 -NH-이며, 여기에서 상기 R33은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; Y'는 선택적인 제2 스페이서 단위로서 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기일 수 있고, 상기 작용기는 Y'가 D의 헤테로원자에 공유 결합된 -OC(=O)-인 경우와 같이 자기 희생기일 수 있거나, 또는
Y'는 또다른 자기-희생적 잔기, 예컨대 메틸렌 카바메이트 단위이거나, 또는 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 Y'는 부재하고; 상기 물결선은 LS의 M3 모이어티에 대하여 잔여 작용기에 인접한 탄소 원자에 결합된 RM를 갖는 이의 산 또는 아미드 작용기에 인접한 탄소 원자에 대한 리간드 단위의 공유 결합을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 중 둘은 =CH-이고, 다른 하나는 =N- 또는 =CH-이거나, 또는 R8 및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 바람직한 구현예에서, J는 -NH-이다. 더욱 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2는 각각 =CH-이고, R8 및 R9는 수소, -CH3, 및 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; J는 -NH-이다. 이들 구현예에서, 표시된 M2 및 M3 잔기는 각각 숙신이미드 모이어티 및 숙신산 아미드 모이어티를 나타낸다.
다른 구현예에서, 화학식 (1a)의 LO를 갖는 화학식 LSS-LO-D/D+의 약물 링커 화합물은 다음의 구조로 예시되며, 이때 아래 첨자 y가 1 또는 2이고 고리형 기본 단위를 갖고:
Figure pct00056
상기 가변기는 리간드 약물 접합체 내의 약물 링커 모이어티에 대해 앞서 기술된 바와 같다. 이들 구현예에서, 표시된 M1 잔기는 말레이미드 모이어티를 나타낸다.
구현예들의 다른 그룹에서, LSS-LO-D 및 이의 가수 분해 생성물 -LS-LO-D 내의 LO는 (W가 펩티드 절단가능 단위이며, 아래 첨자 y는 0이어서, D가 W에 직접 결합하는 경우의) 화학식 (1a)를 갖거나, 또는 (W가 펩티드 절단가능 단위로서, 아래 첨자 y는 1이며, 여기에서 상기 Y는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기인 경우의) 화학식 (1a)를 갖는다. 이들 구현예에서, W-D 또는 W-Y 결합은 프로테아제에 의해 절단 가능하여, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 Y-D 또는 D를 방출할 수 있다. 이들 구현예에서, 아래 첨자 y가 0이거나 또는 아래 첨자 y가 1인 리간드 약물 접합체 화합물 중의 화학식 -LSS -LO-D- 및 -LS-LO-의 약물 링커 모이어티는 다음의 구조를 갖고, 여기에서 상기 Y는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기이다:
Figure pct00057
및
Figure pct00058
상응하는 약물 링커 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00059
바람직한 구현예에서, LO가 화학식(1a)인 -LSS-LO-D/D+ 및 이의 가수 분해 생성물 -LS-LO-D/D+는 각각 다음의 구조로 나타나며, 여기에서 상기 W는 펩티드 절단 단위이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2여서, A, W 및 Y/Y'가 D/D+에 대해 각각 선형 배치를 이루고:
Figure pct00060
및
Figure pct00061
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00062
여기에서, 가변기는 펩티드-절단 가능한 리간드 약물 접합체 및 약물 링커 화합물의 상기 약물 링커 모이어티에 대해 앞서 기술된 바와 같다.
이들 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에서, 바람직하게는 J'는 -NH-이다. 다른 이러한 구현예에서, 바람직하게는 V, Z1 및 Z2는 각각 =CH-이거나, 또는 R8, R9 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, C1-C4 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, 바람직하게는 [HE]는 -C(=O)-이고, R'이 수소이거나, 또는 R8 및 R9가 모두 수소이다.
A, W 및 Y가 직선 배치를 이루는 더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 -LSS-LO-D/D+의 리간드 약물 접합체의 약물 링커 모이어티 및 화학식 LSS-LO-D/D+의 이의 가수분해 화합물은 각각 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
화학식 LSS-LO-D/D+의 상응하는 약물 링커 화합물은 하기 구조식을 갖고:
Figure pct00065
여기에서, 상기 Y는 펩티드로 이루어지거나 또는 이를 포함하며, 여기에서 상기 디펩티드 하부 단위는 W의 원위 말단에 있고, 표시된 결합은 자유 순환하는 혈청 프로테아제에 비해 세포내 프로테아제에 의해 특이적으로 절단 가능한 아미드 결합이고, 여기에서 잔여 가변기는 리간드 약물 접합체 및 약물 링커 화합물에서의 약물 링커 모이어티에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
W가 디펩티드로 구성되는 상기 구현예들 중 어느 하나에서, 상기 디펩티드는 세포내 프로테아제에 의해 인식된다. 바람직하게는, 그 프로테아제는 바람직한 디펩티드가 카텝신 프로테아제에 의해 인식되는 카텝신 프로테아제로서,
Figure pct00066
의 구조를 갖거나 (여기에서, 상기 R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸기, -CH(OH)CH3 임), 또는
Figure pct00067
의 구조를 갖는다 (여기에서, 해시태그는 디펩티드 골격에 대한 공유적 부착 지점을 나타내고, R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, (CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고, 디펩티드 N-말단의 물결선은 A 및 AO의 존재 또는 부재에 따라서, A 또는 AO, 또는 LSS 또는 LS에 대한 공유결합 부위를 나타내고, 디펩티드 C-말단의 물결선은 J' 또는 -NH-에 대한 공유 결합 부위를 나타낸다.
W가 화학식 -Y(W')의 글루쿠로니드 단위여서 LO가 화학식 (1b) (여기에서, D/D+에 대한 직교 배치의 A, W' 및 Y/Y'를 가짐)인 다른 구현예에서, 리간드 약물 접합체 화합물 내의 약물 링커 모이어티인 -LSS-LO-D/D+ 및 이의 가수분해 생성물 -LS-LO-D/D+은, 이의 형성이 고리형 기본 단위에 의해 촉매화 되는데, 각각 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00068
및
Figure pct00069
여기에서, [HE]는 선택적인 가수 분해 증강제 단위이며; RM은 수소 또는 C1-C4 알킬이고; V 및 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이며, 여기에서 독립적으로 선택된 상기 R24은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 전자 흡인기이고; R8 및 R9 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들이 부착되는 벤질 탄소와 함께 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클로를 형성하거나, 또는 R8, R8 중 하나가 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 다른 하나는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; J' 및 E'는 선택적으로 치환된 헤테로원자, 예컨대 -O-, 또는 [-N(R33)를 포함하는] 선택적으로 치환된 -NH-이며, 여기에서 각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; Y'는 선택적인 제2 스페이서 단위이며, 이는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기일 수 있는데, 후자는 또한 Y'가 D의 헤테로 원자에 공유 결합된 -OC(=O)-이거나, 또는 Y'가 다른 자기-희생적 잔기, 예컨대 메틸렌 카바메이트 단위이거나, 또는 D가 4차화 약물 단위 (D+)일 때 Y'는 부재하는 경우 자기-희생적일 수 있고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; 물결선은 리간드 단위의 공유 결합을 나타내는데, 이는 LS의 M3 모이어티에 대해서는 잔여 베타 탄소에 결합된 RM을 갖는 산 또는 아미드 작용기에 알파 위치인 탄소 원자에 대한 공유 결합이다. 바람직한 구현예에서, V 및 Z2는 =CH-이거나, 또는 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 바람직한 구현예에서, J'는 -NH-이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R8 및 R9는 수소, -CH3 및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; J'는 -NH-이다. 이러한 구현예들에서, 표시된 M2 및 M3 잔기는 각각 숙신이미드 모이어티 및 숙신산 아미드 모이어티를 나타낸다.
다른 구현예에서, 고리형 기본 단위 및 글루쿠로니드 단위를 갖는 화학식 LSS-LO-D/D+의 약물 링커 화합물은 다음의 구조로 예시되는데:
Figure pct00070
여기에서, 상기 가변기는 리간드 약물 접합체 및 약물 링커 화합물에서의 글루쿠로니드-계의 약물 링커 모이어티에 대해 앞서 기술된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, W가 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위인 LSS-LO-D/D+ 및 이의 가수 분해 생성물 -LS-LO-D/D+-는 화학식 (1b)의 구조를 갖고, 따라서 A, W' 및 Y가 D/D+에 대하여 직교 배치를 이루어, 각각 하기에 의해 나타나며:
Figure pct00071
및
Figure pct00072
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시되고:
Figure pct00073
여기에서, 상기 O'는 글리코시드-결합된 산소를 나타내고, 상기 결합은 글리코시다제에 의해 절단 가능하다. 이들 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에서, 바람직하기는 R8, R9 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, C1-C4 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 이러한 구현예에서, J'는 수소 또는 -N(R33)이고, 여기에서 상기 R33은 수소 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 R'는 수소 또는 전자 흡인기이다. 더욱 바람직한 구현예에서, J는 -NH-이고, R'는 수소 또는 -NO2이다.
A, W' 및 Y가 직교 배치를 이루는 더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 -LSS-LO-D/D+의 리간드 약물 접합체 화합물의 약물 링커 모이어티 및 화학식 -LSS-LO-D/D+의 이의 가수 분해 생성물은 각각 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00074
및
Figure pct00075
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00076
상기 구현예들 중 어느 하나에서, 화학식 (1a)의 LO를 갖고 (아래 첨자 y는 1 또는 2임) 펩티드 절단 단위를 갖는 카보사이클로 고리상 기본 단위를 갖는 리간드 약물 접합체 화합물의 -LSS 및 -LS 함유 약물 링커 모이어티는, 바람직하게는 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00077
및
Figure pct00078
상응하는 약물 링커 화합물은 다음으로 표시되고:
Figure pct00079
여기에서, 상기 Ra4 및 아래 첨자 P' 및 Q'는 앞서 카보사이클로 고리상 기본 단위에 대해 정의된 바와 같고, R34 및 R35은 앞서 펩티드 절단 단위에 대해 정의된 바와 같고, 잔여 가변기는 앞서 이러한 펩티드 절단 가능 단위를 포함하는 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 구현예들 중 어느 하나에서, 화학식 (1a)의 LO를 갖고 (이때, W가 펩티드 절단 단위이고, 아래첨자 y가 0 또는 1임) 카보사이클로 고리상 기본 단위를 갖는 리간드 약물 접합체 화합물의 -LSS 및 -LS 함유 약물 링커 모이어티는, 바람직하게는 다음의 구조를 각각 갖는데:
Figure pct00080
및
Figure pct00081
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00082
여기에서, 상기 Y는 부재하거나, 또는 통상 자기-희생을 할 수 없는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 선택적으로 치환된 작용기이며, LO 내부의 W-Y 결합의 프로테아제 절단은 화학식 D-H 또는 D-Y-H의 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 방출시킨다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (1a)를 갖고 (이때, W는 펩티드 절단 단위이고, 아래첨자 y는 1 또는 2임) 헤테로사이클로 고리상 기본 구조를 갖는 리간드 약물 접합체 화합물의 -LSS 및 -LS 함유 약물 링커 모이어티는 이하의 기본 구조를 각각 갖는데:
Figure pct00083
및
Figure pct00084
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00085
여기에서, 상기 Ra3 및 아래 첨자 P 및 Q는 앞서 헤테로사이클로 고리상 기본 단위에 대해 정의된 바와 같고, 상기 R34 및 상기 R35은 앞서 펩티드 절단 단위에 대해 정의된 바와 같고, 잔여 가변기는 펩티드 절단 단위를 포함하는 약물 링커 모이어티 및 약물 링커 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (1a)를 갖고 (이때, W는 펩티드 절단 단위이고, 아래 첨자 y는 0 또는 1이며, 여기에서 Y는 존재하는 경우 통상 자기-희생을 할 수 없는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 작용기임) 헤테로사이클로 고리상 기본 구조를 갖는 리간드 약물 접합체 화합물의 -LSS 및 -LS 함유 약물 링커 모이어티는 이하의 기본 구조를 각각 갖는데:
Figure pct00086
및
Figure pct00087
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00088
상기 LO 내의 W-Y 결합의 프로테아제 절단은 화학식 D-H 또는 D-Y-H의 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 방출한다.
상기 구현예들 중 어느 하나에서, LO이 화학식 (1b)인 글루쿠로니드 단위를 갖고 카보사이클로 고리상 기본 단위를 갖는 리간드 약물 접합체 화합물의 -LSS 및 -LS 함유 약물 링커 모이어티는 바람직하게는 각각 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00089
및
Figure pct00090
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00091
상기 O'는 글리코시드-결합된 산소를 나타내고, 상기 결합은 글리코시다제에 의해 절단 가능하다.
다른 바람직한 구현예에서, LO이 화학식 (1b)인 글루쿠로니드 단위를 갖는 -LSS 및 -LS-함유 약물 링커 모이어티 및 리간드 약물 접합체 화합물 내의 카보사이클로 고리상 기본 단위는 다음의 구조를 각각 갖고:
Figure pct00092
및
Figure pct00093
상응하는 약물 링커 화합물은 하기로 표시된다:
Figure pct00094
여기에서, O'는 글리코시드-결합된 산소를 나타내고, 상기 결합은 글리코시다제에 의해 절단 가능하다.
더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 (1b)의 LO을 갖고 (여기에서, W가 펩티드 절단 단위이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2임) 카보사이클로 고리상 기본 단위를 리간드 약물 접합체 화합물 내의 -LSS 함유 약물 링커 모이어티는 다음의 구조를 각각 갖는다:
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 약물 링커 모이어티의 조절된 가수 분해로부터 생성된 LS-함유 약물 링커 모이어티는 다음과 같이 표시되고:
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
상응하는 약물 링커 화합물은 다음과 같이 표시된다:
Figure pct00099
또는
Figure pct00100
보다 바람직한 다른 구현예에서, 화학식 (1b)의 LO을 갖고 (여기에서, W가 펩티드 절단 단위이고, 아래첨자 y는 0또는 1이며, Y는 존재하는 경우 통상 자기-희생을 할 수 없는 선택적으로 치환된 헤테로원자 또는 선택적으로 치환된 작용기임) 카보사이클로 고리상 기본 단위를 갖는 리간드 약물 접합체의 -LSS 함유 약물 링커 모이어티는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
상기 약물 링커 모이어티의 조절된 가수 분해로부터 생성된 LS-함유 약물 링커 모이어티는 다음과 같이 나타나며:
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
상응하는 약물 링커 화합물은 다음으로 표시된다:
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
여기에서, 상기 LO 내의 W-Y의 프로테아제 절단은 화학식 D-H 또는 D-Y-H의 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체를 방출한다.
LO가 화학식 (1b)인 글루쿠로니드 단위를 갖고 리간드 약물 접합체 내부의 헤테로사이클로 고리상 기본 단위를 간는 -LSS 함유 약물 링커 모이어티는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00107
또는
Figure pct00108
더욱 바람직한 구현예에서, LO이 화학식 (1b)인 글루쿠로니드 단위를 갖고 리간드 약물 접합체 화합물 내에 헤테로사이클로 고리상 기본 구조를 갖는 -LSS 함유 약물 링커 모이어티는 다음의 구조를 갖고:
Figure pct00109
Figure pct00110
상응하는 약물 링커 화합물은 다음으로 표시된다:
Figure pct00111
또는
Figure pct00112
.
상기 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 접합체의 약물 링커 모이어티 내의 LSS 및 LS 성분은 각각 일반식 M2-AR(cBU)-AO- 및 M3-AR(cBU)-AO-으로 예를 들 수 있으며, 이때 AO로서의 [HE]는 -C(=O)-이고, 여기에서 상기 M2는 숙신이미드 모이어티이고, M3는 숙신산 아미드 모이어티이고, 약물 링커 화합물의 LSS는 일반식 M1-AR(cBU)-AO-로 예를 들 수 있고, 이는 고리상 기본 단위를 포함하는 리간드 약물 접합체의 LSS 모이어티를 나타내는 전구체이며, 여기에서 상기 M1은 말레이미드 모이어티이고, AO로서의 [HE]는 -C(=O)-이다.
상기 구현예 중 일부에서, A 또는 이의 하위 단위는, 아래 첨자 a가 1이고 상기 LR-Lo-D/D+ 구조 중 어느 하나에서 AO에 결합되며, 이때 LSS 또는 LS 중 어느 하나인 경우, 바람직하게는 독립적으로 선택된 아민-함유 산 (예를 들어, 아미노산 잔기)에 상응하는 구조를 갖고, 여기에서 아민-함유 산의 카르복실산 말단은 에스테르 또는 아미드, 바람직하게는 아미드로서의 W에 결합하고, 이의 N-말단은 카르보닐-함유 작용기를 통하여 화학식 M1-AR(cBU)-AO- 또는 M2-AR(cBU)-AO-의 LSS 또는 화학식 M3-AR(cBU)-AO-의 LS에 결합된다. 이들 구현예 중 몇몇에서, AO는 [HE]이거나 또는 [HE]를 포함하고, 여기에서 HE는 카르보닐-함유 작용기여서, 이의 카르보닐 탄소가 W의 N-말단에 결합된다.
다른 구현예에서, A 또는 이의 하부 단위는 화학식 -LP(PEG)-을 갖고, 여기에서 LP은 병렬 연결자 단위이고, PEG은 PEG 단위이다. 이들 구현예에서, PEG 단위는 총 2 내지 36개 에틸렌옥시 모노머 단위를 포함하고, LP는 W에 공유 결합된 아민-함유 산 잔기, 바람직하게는 아미노산 잔기를 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 리간드 약물 접합체의 약물 링커 모이어티의 링커 단위 또는 약물 링커 화합물 내의 LP의 공유적 부착은 아미드 작용기를 통하여 이루어진다. 더욱 바람직한 다른 구현예에서, PEG 단위는 총 4 내지 24개의 인접한 에틸렌옥시 모노머 단위를 포함한다.
카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 고리상 기본 단위 및 프로테아제 절단가능 펩티드 절단 단위를 갖는, -LSS-LO-D/D+ 및 -LS-LO-D/D+ 리간드 약물 접합체 하위-구조 및 LSS-LO-D/D+ 약물 링커 화합물 구조 중 어느 하나에서, 바람직하게는 R34은 메틸, 이소프로필 또는 -CH(OH)CH3이고, R35는 메틸, -(CH2)3NH(C=O)NH2 또는 -(CH2)2CO2H이다. 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 고리상 기본 단위 및 글리코시다제 절단가능 글루쿠로니드 단위를 갖는, -LSS-LO-D/D+ 및 -LS-LO-D/D+ 리간드 약물 접합체 하위-구조 및LSS-LO-D/D+ 약물 링커 화합물 구조 중 어느 하나에서, 바람직하게는 R45는 -CO2H이다. 카르보사이클로 고리상 기본 단위를 갖는, -LSS-LO-D/D+ 및 -LS-LO-D/D+ 리간드 약물 접합체 하위구조 및 LSS-LO-D/D+ 약물 링커 화합물 구조 중 어느 하나에서, 바람직하게는 아래 첨자 P'는 0 또는 1이고, 아래 첨자 Q은 2 또는 3이다. 또 다른 상기 구현예에서, 바람직하게는 각각의 Ra4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 양쪽 Ra4는 이들이 부착된 염기성 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 헤테로사이클릴을 정의한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 각각의 Ra4는 선택적으로 양성자화된 염기성 질소를 갖는, 수소, 메틸 또는 에틸이다. 더욱 바람직한 다른 구현예에서, 특히 약물 링커 화합물에 대해서는, 하나의 Ra4는 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 다른 하나의 Ra4는 산-민감성(acid-liable) 보호기, 예컨대 -C(=O)-t-Bu (BOC)를 포함하는 적합한 질소 보호기이다.
W', Y 및 D/D+가 직교 배치를 이루는 바람직한 구현예에서, 제1 스크레처 단위 (A)가 존재하고, 화학식 (3) 또는 화학식 (4)에 대해 이전에 정의된 구조를 갖거나, 또는 화학식 (3a) 또는 화학식 (4a)의 구조를 갖는다:
Figure pct00113
여기에서, 아래 첨자 e 또는 f는 0 또는 1이고, G 및 R39-R44는 이전에 정의된 바와 같고, 화학식 (3), (3a), (4) 및 (4a) 구조 중 어느 하나의 카르보닐 모이어티에 대한 물결선은 바람직하게는 아미드 작용기를 통한 A의 J'에 대한 부착 지점을 나타내고, 여기에서 이들 구조 중 어느 하나의 아미노 모이어티에 대한 상기 물결선은 제2 스크레처 단위 AO의 카르보닐-함유 작용기, 또는 AO로서의 [HE]의 카르보닐 탄소에 대한 부착 지점을 나타낸다. 화학식 (3) 또는 화학식 (4)의 바람직한 구현예에서, L'는 부재하고 (즉, 아래 첨자 q는 0이고), G는 수소, -CO2H 또는 -NH2 또는 자연 발생적 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 또는 리신의 측쇄이다. 다른 바람직한 구현예에서, L' 및 K는 탄소이고, R41, R42, R43 및 R44는 각각의 발생시 수소이다. 다른 바람직한 구현예에서, R38-R44는 각각의 발생시 수소이다. 다른 바람직한 구현예는 화학식 (3)을 갖는데, 여기에서 K는 질소이고, R41, R42 중 하나는 부재하고 다른 하나는 수소이다. 다른 바람직한 구현예는 화학식 (4)을 갖는데, 여기에서 아래 첨자 r는 1이고, K는 질소이고, R41, R42 중 하나는 부재하고 다른 하나는 수소이다. 다른 바람직한 구현예에서, 구조 (3)의 아래 첨자 p 및 q 모두가 0이거나, 또는 구조 (4)의 아래 첨자 q 및 r 모두가 0이다. 다른 바람직한 구현예는 화학식 (3)을 갖는데, 여기에서 아래 첨자 p 및 q 모두가 0이고, K는 R41 및 R42와 함께 -C(=O)-이다. 다른 바람직한 구현예는 화학식 (4)을 갖는데, 여기에서 아래 첨자 q는 1이고, L'은 R43 및 R44와 함께 -C(=O)-이다.
W, Y 및 D/D+ 가 선형 배치를 이루는 바람직한 구현예에서, W', Y 및 D/D+가 직교 배열을 이루는 바람직한 구현예에 대해 상기 기재한 바와 동일한 가변기 선호도를 갖는 제1 스크레처 단위 (A)가 존재한다. 상기 바람직한 구현예에서, 화학식 (3), (3a), (4) 및 (4a) 구조 중 어느 하나의 카르보닐 모이어티에 대한 물결선은 펩티드 절단 단위 (W)의 N-말단에 대한 A의 부착 지점을 나타내고, 이들 구조 중 어느 하나의 아미노 모이어티에 대한 물결선은 제2 스크레처 단위 AO의 카르보닐-함유 작용기 또는 AO로서의 [HE]의 카르보닐 탄소에 대한 부착 지점을 나타낸다.
A 및 AO가 모두 존재하는 다른 바람직한 구현예에서, A는 화학식 (3), (3a), (4) 및 (4a)로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다. 더욱 바람직한 구현예에서, A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다.
A가 존재하는 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 고리상 기본 단위를 갖는, -LSS-LO-D/D+ 및 -LS-LO-D/D+ 리간드 약물 접합체 하위-구조 및 LSS-LO-D/D+ 약물 링커 화합물 구조 중 어느 하나에서, A에 상응하는 특히 바람직한 아민-함유 산은 NH2-X1-CO2H의 구조를 갖고, 여기에서 X1는 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬렌이다.
특히 바람직한 리간드 약물 접합체는, 항체 리간드 단위가 LSS 또는 LS 잔기에 결합되는 상기 -LSS-LO-D/D+ 및 -LS-LO-D/D+ 리간드 약물 접합체 하위-구조 중 어느 하나로 나타난다.
1.3.1 리간드 단위
본 발명의 일부 구현예에서, 리간드 단위가 존재한다. 리간드 단위 (L)은 표적화 모이어티에 특이적으로 결합하는 리간드 약물 접합체의 표적 모이어티이다. 리간드 단위는 표적화 잔기로서 작용하는 세포 성분 (세포 결합제) 또는 다른 관심 표적 분자에 특이적으로 결합될 수 있다. 리간드 단위는 표적으로 작용하고, 특정 표적 세포 집단에 대한 리간드 약물 접합체의 약물 단위를 제시하며, 이는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서의 D/D+ 의 선택적인 방출을 위해 상기 리간드 단위와 상호작용을 한다. 리간드 단위에 제공하는 표적화제는 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 리간드 단위는 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드, 예컨대 항체, 예를 들어 전장 항체 및 이의 항원 결합 절편, 인터페론, 림포카인, 호르몬, 성장 호르몬 및 콜로니-자극 인자에 의해 제공되는 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 리간드 단위는 비타민, 영양-전달 분자, 또는 어느 다른 세포 결합 분자 또는 기질에서 유래한 것들이다. 일부 구현예에서, 리간드 단위는 비-항체 단백질 표적화제에서 유래한다. 다른 구현예에서, 리간드 단위는 단백질 표적화제, 예컨대 항체에서 유래한다. 바람직한 표적화제는 더욱 고분자량 단백질, 예를 들어 적어도 약 80 Kd의 분자량을 갖는 세포 결합제이다.
표적화제는 약물 링커 화합물의 LSS 모이어티와 반응하여 약물-링커 모이어티에 공유적으로 부착하는 리간드 단위를 형성하며, 여기에서 상기 약물-링커 모이어티는 화학식 -LSS-D를 갖는다. 표적화제는 적당한 수의 부착 부위를 갖거나 또는 갖도록 개질되어, 이들은 자연 발생적이거나 또는 비-자연 발생적인 (예를 들어, 조작된) 것인지 여부와는 무관하게, 아래 첨자 p로 정의되는 필요한 수의 약물-링커 모이어티를 수용할 수 있다. 예를 들어, 아래 첨자 p의 값이 6 내지 14가 되도록 하기 위해서는, 표적화제는 6 내지 14개의 약물-링커 모이어티에 대한 결합을 형성할 수 있어야 한다. 부착 부위는 자연-발생적이거나, 또는 표적화제에 맞게 조작될 수 있다. 표적화제는 표적화제의 반응성 또는 활성화가능성 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 작용기를 통해 약물 링커 화합물의 링커 단위의 LSS 모이어티에 대한 결합을 형성할 수 있다. 표적화제 상에 존재할 수 있는 반응성 또는 활성화가능성 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 작용기는, 황 (하나의 구현예에서, 표적화제의 티올 작용기 유래), C=O 또는 (하나의 구현예에서, 표적화제의 카르보닐, 카르복실 또는 히드록실기 유래) 및 질소 (하나의 구현예에서, 표적화제의 1차 또는 2차 아미노기 유래)를 포함한다. 이러한 헤테로원자는 표적화제의 자연 상태, 예를 들어 자연-발생적 항체에서 표적화제 상에 존재할 수 있거나, 또는 화학적 개질 또는 생물학적 조작을 통해 표적화제에 도입될 수 있다.
하나의 구현예에서, 표적화제는 티올 작용기를 갖고, 이로부터의 리간드 단위는 티올 작용기의 황 원자를 통하여 리간드 약물 접합체 화합물의 약물 링커 모이어티에 부착된다.
또 다른 구현예에서, N-히드록시숙신이미드, 펜타플루오로페닐, 및 p-니트로페닐 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는 표적화제는, 약물 링커 화합물의 링커 단위의 LSS의 활성화된 에스테르와 반응할 수 있는 리신 잔기를 갖고, 따라서 리간드 단위 유래의 질소 원자와 약물 링커 화합물의 링커 단위 유래의 C=O 작용기 사이에 아미드 결합이 생성된다.
또 다른 구현예에서, 표적화제는 화학적으로 개질되어 하나 이상의 티올 작용기를 도입할 수 있는 하나 이상의 리신 잔기를 갖는다. 표적화제 유래의 리간드 단위는 도입된 티올 작용기의 황 원자를 통해 링커 단위에 부착된다. 리신을 개질하는데 사용될 수 있는 시약은, N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트 (SATA) 및 2-이미노티올란 하이드로클로라이드 [트라우트 시약(Traut's Reagent)]을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 표적화제는 화학적으로 개질되어 하나 이상의 티올 작용기를 갖는 하나 이상의 탄수화물 기를 가질 수 있다. 표적화제 유래의 리간드 단위는 도입된 티올 작용기의 황 원자를 통해 링커 단위에 부착되거나, 또는 표적화제는 산화되어 알데히드 (-CHO) 기를 제공할 수 있는 하나 이상의 탄수화물기를 가질 수 있다 (예를 들어, Laguzza, et al., 1989, J. Med . Chem . 32(3): 548-55를 참고하라). 상응하는 알데히드는 이후 친핵성 질소를 갖는 약물 링커 화합물의 LSS 모이어티와 반응할 수 있다. 표적화제 상의 카르보닐 기와 반응할 수 있는 LSS 상의 다른 반응 부위들은 히드라진 및 히드록실아민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약물 링커 모이어티의 부착을 위한 단백질 개질용 다른 프로토콜들은 Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002) (이는 본원에 참고로 통합됨)에 기재되어 있다.
바람직한 구현예에서, 약물 링커 화합물의 LSS의 반응성 기는 말레이미드 (M1) 모이어티이고, LSS에 대한 Lm의 공유적 부착은 표적화제의 티올 작용기를 통해 달성되어, 티오-치환된 숙신이미드 (M2) 모이어티가 마이클 첨가를 통해 형성된다. 티올 작용기는 표적화제의 자연 상태에서 표적화제, 예를 들어 자연-발생적 잔기 상에 존재할 수 있거나, 또는 화학적 개질을 통해 표적화제로 도입될 수 있다.
생물접합체에서, 약물 접합 부위는 접합 용이성, 약물-링커 안정성을 포함하는 다수의 변수에 영향을 미칠 수 있고, 생성되는 생물접합체의 생물물리학적 특성, 및 시험관내 세포독성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 관찰되었다. 약물-링커 안정성에 관해서는, 리간드에 대한 약물-링커의 접합 부위는 접합된 약물-링커 모이어티의 안정성에 영향을 주어 제거 반응을 수행할 수 있고, 약물 링커 모이어티에 대해서는 생물접합체의 리간드 단위로부터 생물접합체의 내부 환경에 존재하는 대안적인 반응성 티올, 예컨대 혈장 내에 존재하는 경우 알부민 내의 반응성 티올, 자유 시스테인, 또는 글루타티온으로 전달할 수 있다. 상기 부위는 예를 들어 사슬간 이황화물을 포함할 뿐만 아니라, 시스테인 조작된 부위를 선별한다. 본원에 기재된 리간드-약물 접합체는 다른 부위 외에도, 제거 반응에 덜 취약한 부위(예를 들어, 카밧에 제시된 EU 지수에 따를 때 위치 239)의 티올 잔기에 접합될 수 있다.
따라서, 더욱 바람직한 구현예에서, 표적화제는 항체이고, 티올 작용기는 사슬간 이황화물의 환원에 의해 생성된다. 따라서, 일부 구현예에서, 링커 단위는 리간드 단위의 환원된 사슬간 이황화물의 시스테인 잔기에 접합된다.
또 다른 구현예에서, 표적화제는 이의 항체이고, 티올 작용기는 예를 들어 시스테인 잔기의 도입에 의해 화학적으로 항체에 도입된다. 따라서, 일부 구현예에서, 리간드 약물 접합체 화합물의 링커 단위는 도입된 시스테인 잔기를 통해 약물 링커 모이어티에 접합된다.
접합체가 항체 대신에 비-면역반응성 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드 리간드를 포함하는 경우, 유용한 비-면역반응성 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드 리간드는 트랜스페린, 표피 성장 호르몬 ("EGF"), 봄베신, 가스트린, 가스트린-방출 펩티드, 혈소판-유래 성장 인자, IL-2, IL-6, 형질전환 성장 호르몬 ("TGF"), 예컨대 TGF-α 및 TGF-β, 배시니아 성장 인자("VGF"), 인슐린 및 인슐린-유사 성장 호르몬 I 및 II, 소마토스타틴, 렉틴 및 저밀도 지질 단백질 유래의 아포단백질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특히 바람직한 표적화제는 온전한 항체를 포함하는 항체이다. 사실상, 본원에 기재된 어느 구현예에서, 리간드 단위는 항체의 것일 수 있다. 유용한 다중클론 항체는 면역화된 동물의 혈청에서 유래한 항체 분자들의 이종 집단이다. 유용한 단일클론 항체는 특정 항원 결정기(예를 들어, 암 세포 항원, 바이러스 항원, 세균 항원, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 화학물질, 핵산, 또는 이의 절편)에 대한 항체의 동종 집단이다. 관심 항원에 대한 단일클론 항체 (mAb)는 배양에서 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 제공하는, 당업계에 공지된 어느 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
유용한 단일클론 항체는, 인간 단일클론 항체, 인간화된 단일클론 항체, 또는 키메라 인간-마우스 (또는 다른 종)의 단일클론 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항체는 전장 항체 및 이의 항원 결합 절편을 포함한다. 인간 단일클론 항체는 당업계에 공지된 다수의 기술 중 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다(예를 들어, Teng et al., 1983, Proc . Natl . Acad . Sci . USA. 80:7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72-79; and Olsson et al., 1982, Meth . Enzymol. 92:3-16).
항체는 표적 세포 (예를 들어, 암 세포 항원, 바이러스 항원, 또는 세균 항원)에 면역특이적으로 결합한 항체, 또는 종양 세포 또는 세포 기질에 결합한 다른 항체의 기능적으로 활성인 절편, 유도체 또는 동족체일 수 있다. 이와 관련하여, "기능적으로 활성"이라는 것은, 상기 절편, 유도체 또는 동족체가 표적 세포에 면역특이적으로 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 어떤 CDR 서열이 항원에 결합하는지를 결정하기 위하여, CDR 서열을 함유하는 합성 펩티드가 당 업계에 공지된 어느 결합 검정법(예를 들어, BIA 코어 검정)에 의해 항원과의 결합 검정에 사용될 수 있다[예를 들어, Kabat et al., 1991, 서열s of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md; Kabat E et al., 1980, J. Immunology 125(3):961-969)를 참고하라].
다른 유용한 항체는 항체의 절편, 예컨대 F(ab')2 절편, Fab 절편, Fvs, 단일 사슬 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, scFv, scFv-FV, 또는 항체와 동일한 특이성을 갖는 어느 다른 분자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
추가적으로, 인간 및 비-인간 부분을 모두 포함하는 재조합 항체, 예컨대 키메라 및 인간화된 단일클론 항체는 유용한 항체이며, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 키메라 항체는 상의한 부분이 상의한 동물 종들로부터 유래하는 분자, 예컨대, 쥐과 단일클론으로부터 유래한 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것들이다. [예를 들어, 본원에서 전체가 참고로서 통합된 미국 특허 제4,816,567호; 및 미국 특허 제4,816,397호를 참고하라). 인간화된 항체는 비-인간 종 유래의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDRs) 및 인간 면역글로불린 분자 유래의 프레임워크 영역을 갖는 항체 분자이다. (예를 들어, 본원에 참고로서 전체가 통합된 미국 특허 제 5,585,089를 참고하라). 상기 키메라 및 인간화된 단일클론 항체는 당업계에 공지된 재조합 DNA 기술, 예를 들어 국제 공보 WO 87/02671; 유럽 특허 공보 제0 184 187호; 유럽 특허 공보 제0 171 496호; 유럽 특허 공보 제0 173 494호; 국제 공보 WO 86/01533; 미국 특허 제 4,816,567호; 유럽 특허 공보 제012 023호; Berter et al., Science (1988) 240:1041-1043; Liu et al., Proc . Natl . Acad . Sci . (USA) (1987) 84:3439-3443; Liu et al., J. Immunol. (1987) 139:3521-3526; Sun et al. Proc . Natl . Acad . Sci . (USA) (1987) 84:214-218; Nishimura et al. cancer. Res. (1987) 47:999-1005; Wood et al., Nature (1985) 314:446-449; Shaw et al., J. Natl . cancer Inst. (1988) 80:1553-1559; Morrison, Science (1985) 229:1202-1207; Oi et al. Biotechnologies (1986) 4:214; 미국 특허 제 5,225,539; Jones et al., Nature 1986) (321:552-525; Verhoeyan et al., Science (1988) 239:1534; 및 Beidler et al., J. Immunol. (1988)141:4053-4060에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 상기 문헌들은 각각 본원에 통합되어 전체로서 참고되었다.
완전한 인간 항체가 특히 바람직하며, 내인성 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자를 발현할 수 없으나 인간 경쇄 및 중쇄 유전자는 발현할 수 있는 형질전환 마우스를 사용하여 제조될 수 있다.
항체가 상기 공유적 부착에 의해 이의 항원 결합 면역특이성을 보유하는 한, 항체는 개질될 수 있는, 즉 어떠한 유형의 분자의 공유적 부착에 의해서도 개질될 수 있는 동족체 및 유도체를 포함한다. 예를 들어, 상기 항체의 유도체 및 동족체는 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지의 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질가수분해 절단, 세포의 항체 단위 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 추가로 개질된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다수의 화학적 개질 중 어느 것도 특이적인 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 존재하의 대사적 합성 등을 포함하는 공지의 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 동족체 또는 유도체는 하나 이상의 비자연발생적 아미노산을 포함할 수 있다.
항체는 Fc 수용체와 상호작용하는 아미노산 잔기에 개질(예를 들어, 치환, 결실 또는 첨가)이 일어날 수 있다. 특히, 항체는 항-Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 관여하는 것으로 확인된 아미노산 잔기에서 개질이 일어날 수 있다 (예를 들어, 본원에서 전체가 참고로 통합된 국제 공보 WO 97/34631를 참고하라).
암 세포 항원에 면역특이적인 항체는 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 어느 방법, 예컨대, 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 제조될 수 있다. 암세포 항원에 면역특이적인 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어 GenBank 데이터베이스 또는 이와 유사한 데이터베이스, 간행된 문헌으로부터 입수될 수 있거나, 또는 통상의 클로닝 및 서열 분석에 의해 입수될 수 있다.
특정 구현예에서, 암의 치료를 위한 공지의 항체가 사용될 수 있다. 암 세포 항원에 면역특이적인 항체는 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 당업계의 숙련자들에게 알려진 어느 방법, 예를 들어, 재조합 발현 기술에 의해 제조될 수 있다. 암 세포 항원에 면역특이적인 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 예를 들어, GenBank 데이터베이스 또는 이와 유사한 데이터베이스, 간행된 문헌으로부터 입수될 수 있거나, 또는 통상의 클로닝 및 서열 분석에 의해 입수될 수 있다.
또 다른 특이적 구현예에서, 자가면역 질병의 치료를 위한 항체는 본 발명의 조성물 및 방법을 따라서 사용된다. 자가면역 항체를 생산하는 역할을 하는 세포의 항원에 면역특이적인 항체는 어느 조직 (예를 들어, 대학 과학자 또는 기업체)으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 어느 방법, 예컨대, 예를 들어, 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 제조될 수도 있다.
특정 구현예에서, 유용한 항체는 활성화된 림프구에서 발현되는 수용체 또는 수용체 복합체에 결합할 수 있다. 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 슈퍼패밀리 구성원, TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원, 인테그린, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주조직 적합성 단백질, 렉틴, 또는 상보성 조절 단백질을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 CD19, CD20, CD30, CD33, CD70, 알파-v-베타-6, 또는 루이스 Y 항원에 특이적으로 결합할 것이다.
항체는 인간화된 항-CD33 항체 (본원에 전체가 모든 목적을 위해 참고로서 통합된 US 2013/0309223), 인간화된 항-베타6 항체 (예를 들어, 본원에 전체가 모든 목적을 위해 참고로서 통합된 WO 2013/123152를 참고하라), 인간화된 항-Liv-1 항체 (예를 들어, 본원에 전체가 모든 목적을 위해 참고로서 통합된 US 2013/0259860를 참고하라), 또는 인간화된 AC10 항체 (예를 들어, 본원에 전체가 모든 목적을 위해 참고로서 통합된 US 8,257,706를 참고하라)일 수 있다. 링커 단위의 항체 리간드 단위에 대한 예시적인 부착은 티오에테르 연결에 의해 이루어진다. 티오에테르 연결은 사슬간 이황화 결합, 도입된 시스테인 잔기, 및 이들의 조합을 통해 이루어질 수 있다.
1.3.2 병렬 연결자 단위
일부 구현예에서, A 또는 AO는 화학식 A 또는 화학식 B의 구조를 갖는 병렬 연결자 단위 (LP)이며:
Figure pct00114
Figure pct00115
(화학식 A) (화학식 B)
여기에서, 아래 첨자 v는 1 내지 4의 범위의 정수이고; 아래 첨자 v'는 0 내지 4의 범위의 정수이고; XLP는 자연적 또는 비-자연적 아미노산 측쇄에 의해 제공되거나, 또는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, 및 -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)-, 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며 (여기에서, 각 RLP이 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 RLP는 이들간의 개재 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 정의하고, 임의의 잔여의 RLP는 이전에 정의한 바와 같고; Ar은 선택적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고; 각각의 RE 및 RF은 -H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 RE 및 RF는 이들이 부착된 동일한 탄소와 함께, 또는 인접한 탄소들로부터의 RE 및 RF는 이들 탄소와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 정의하고, 어느 잔여의 RE 및 RF 치환체는 상기에서 정의한 바와 같고; 여기에서, 물결선은 리간드 약물 접합체 또는 약물 링커 화합물 구조 내부의 화학식 A 또는 화학식 B 구조의 공유적 부착을 나타내고:
Figure pct00116
Figure pct00117
(화학식 A1) (화학식 A2)
가변기는 화학식 A에서 정의한 바와 같다.
바람직한 구현예에서, LP은 화학식 A1의 구조를 갖는데, 여기에서 XLP는 자연적 또는 비-자연적 아미노산 측쇄에 의해 제공된다.
화학식 A, 화학식 A1, 화학식 A2 또는 화학식 B의 바람직한 구현예에서, RE 및 RF은 -H, 및 -C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 A, 화학식 A1 또는 화학식 A2의 바람직한 구현예에서, XLP는 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, LP는 D- 또는 L-입체화학적 배치의 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 페니실라민, 세린 또는 트레오닌으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, LP은 D- 또는 L-입체화학적 배치의 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 또는 페니실라민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, LP은 D- 또는 L-입체화학적 배치의 티올 함유 아미노산 잔기이다. 티올 함유 아미노산은 바람직하게는 시스테인, 호모시스테인, 또는 페니실라민이다.
다른 구현예에서, LP는 아미노알칼디오산 잔기이다. 예시적인 아미노알칼디오산은 N-알킬아미노알칸디오산, 2-아미노헥산디오산, 2-아미노헵탄디오산 및 2-아미노옥탄디오산 (H-Asu-OH)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, LP는 디아미노알칸산 잔기이다. 디아미노알칸산의 예로는 N-알킬-디아미노-알칸산, N,N-디알킬아미노-알칸산, α,γ-디아미노부티르산 (H-Dab-OH), 및 α,β-디아미노프로피온산이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
LP에 대한 예시적인 리신, 시스테인 또는 페니실라민 아미노산 잔기가 이하에 나타나있다:
Figure pct00118
Figure pct00119
여기에서, 물결선은 약물 링커 모이어티 또는 약물 링커 화합물의 링커 단위 내부의 PEG 및 LP(PEG)-의 LP에 대한 공유적 부착 지점을 나타낸다.
LP 단위로서 리신을 갖는 예시적인 리간드-약물 접합체가 이하에 나타나있는데, 여기에서 L, LS, A, AO, W, W', Y, Y', D, PEG, 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이고, 아래 첨자 a 및 p는 본원에 기재된 바와 같다. 표시된 (*) 위치에서의 (R)- 및 (S)-입체이성질체는 본원에서 사용하기에 적합하다.
Figure pct00120
1.3.3 PEG 단위
본원에서 교시된 PEG 단위는 리간드 약물 접합체 내의 약물-링커 모이어티의 소수성 약물 단위(들) 및 다른 소수성 성분의 소수성 차폐가 적합한 수준을 유지하도록 고안되었다. 이러한 이유로, 본원에서 교시된 PEG 단위의 혼입은 이의 리간드 단위에 혼입되는 비접합된 표적화제에 비해 생성된 리간드 약물 접합체의 약동학에 부정적인 영향을 줄 수 있는 소수성 약물 단위에 특히 적합하다. 이러한 좋지 않은 약동학에는 더욱 큰 혈장 청소율(plasma clearance)이 포함되는데, 이는 약물 단위 리간드 약물 접합체에 혼입된 소수성 약물의 소수성에 기인할 수 있다. 따라서, 비접합된 표적화제에 비해 상당히 높은 혈장 청소율 및 따라서 더 낮은 혈장 노출을 나타내는 소수성 약물 단위를 갖는 리간드 약물 접합체는, 화학식 -LP(PEG)-의 스크레처 단위를 갖는 그 소수성 약물 단위가 부착되는 링커 단위에 의해 유리해질 것이다. 링커 단위가 상기 스크레처 단위를 포함하는 리간드-약물 접합체는, 소수성 약물 단위 및 PEG 단위의 소수성 약물-링커 모이어티 내의 병렬적인 배향 때문에 더욱 유리한 약동학적 특징을 가질 것이고, 이로 인해 혈장 청소율에 대한 소수성 약물 단위의 부정적인 영향은, (약물-링커 모이어티의 다른 소수성 성분에 의해 더욱 악화될 수도 있는데), 충분히 감소되거나 또는 제거된다 (즉, 약물-링커 모이어티의 소수성이 차폐된다).
PEG 단위는 병렬 연결자 단위에서 리간드-약물 접합체 (또는 이의 중간체)에 직접 부착될 것이다. PEG 단위의 다른 말단 (또는 말단들)은 자유롭고 구속되지 않으며, 메톡시, 카르복실산, 알콜 또는 다른 적합한 작용기의 형태를 취할 수 있다. 메톡시, 카르복실산, 알콜 또는 다른 적합한 작용기는 PEG 단위의 말단 PEG 하부 단위에 대한 캡(cap)의 역할을 한다. 당업계의 숙련자는 PEG 단위가 반복되는 폴리에틸렌 글리콜 하위 단위를 포함하는 것 이외에 비-PEG 물질도 또한 포함하여, (예를 들어, 다수의 PEG 사슬들의 서로에 대한 커플링을 용이하게 하거나, 또는 병렬 연결자 단위에 대한 커플링을 용이하게)할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 비-PEG 물질은 반복되는 -CH2CH2O- 하위 단위의 일부가 아닌 PEG 단위 내의 원자를 지칭한다. 본원에 제공된 구현예들에서, PEG 단위는 비-PEG 요소를 통해 서로 연결된 2개의 모노머 PEG 사슬을 포함할 수 있다.
예를 들어, PEG는 반응성 기를 통해 아미노산 잔기에 공유 결합할 수 있다. 반응성 기는 활성화된 PEG 분자가 결합될 수 있는 것들 (예를 들어, 자유 아미노기 또는 카르복실기)이다. 예를 들어, N-말단 아미노산 잔기 및 리신 (K) 잔기는 자유 아미노기를 갖고; C-말단 아미노산 잔기는 자유 카르복실기를 갖는다. (예를 들어, 시스테인 잔기 상에서 발견되는) 설프히드릴 기는 또한 PEG를 부착시키기 위한 반응성 기로서 사용될 수도 있다. 또한, 활성화된 기 (예를 들어, 히드라지드, 알데히드, 및 방향족-아미노 기)를 폴리펩티드의 C-말단에 특이적으로 도입하기 위한 효소-보조 방법가 기재되어 있다 (Schwarz, et al. (1990) Methods Enzymol . 184:160; Rose, et al. (1991) Bioconjugate Chem. 2:154; and Gaertner et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:7224를 참고하라].
PEG 단위의 첨가는 생성되는 리간드-약물 접합체의 약동학에 대해 2가지 잠재적인 영향을 미칠 수 있다.　 바람직한 영향은 약물-링커의 노출된 소수성 요소에 의해 도입된 비-특이적 상호작용의 감소로부터 발생하는 청소율의 감소 (및 이에 따른 노출 증가)이다.　두번째 영향은 바람직하지 않은 영향인데, 리간드-약물 접합체의 분자량 증가로 인해 발생할 수 있는 부피 및 분배율의 감소이다. PEG 하위 단위 수의 증가는 접합체의 수력학적 반경을 증가시키고, 이로 인해 확산성을 감소시킨다. 그 다음, 감소된 확산성은 리간드-약물 접합체의 종양에 대한 침투 능력을 감소시킬 수 있다 (Schmidt and Wittrup, Mol . 암 Ther . (2009) 8:2861-2871).　 이들 2가지 경합하는 약동학적 효과 때문에, LDC 청소율을 낮출만큼 충분히 커서 혈장 노출을 증가시키지만 확산성을 감소시킬 만큼 크지는 않은 PEG를 사용하는 것이 바람직하며, 이는 리간드-약물 접합체의 의도된 표적 세포 집단에 도달하는 능력을 감소시킬 수 있다.
바람직한 구현예에서, PEG 단위는 2 내지 72 개, 2 내지 60 개, 2 내지 48 개, 2 내지 36 개 또는 2 내지 24 개 하위 단위, 2 내지 72 개, 2 내지 60 개, 2 내지 48 개, 2 내지 36 개, 또는 2 내지 24 개 하위 단위, 3 내지 72 개, 3 내지 60 개, 3 내지 48 개, 3 내지 36 개, 또는 3 내지 24 개 하위 단위, 3 내지 72 개, 3 내지 60 개, 3 내지 48 개, 3 내지 36 개, 또는 3 내지 24 개 하위 단위, 4 내지 72 개, 4 내지 60 개, 4 내지 48 개, 4 내지 36 개, 또는 4 내지 24 개 하위 단위, 5 내지 72 개, 5 내지 60 개, 5 내지 48 개, 5 내지 36 개, 또는 5 내지 24 개 하위 단위를 갖는 유도된 선형 단일 PEG 사슬이다.
본원에 제공된 어느 구현예에서 사용될 수 있는 예시적인 바람직한 선형 PEG 단위는 다음과 같고:
Figure pct00121
Figure pct00122
및
Figure pct00123
상기 물결선은 LP에 대한 병렬 연결자 단위의 부착 부위를 나타내고; RPEG1는 PEG 부착 단위이고, RPEG2는 PEG 캡핑 단위이고; RPEG3는 PEG 커플링 단위이고 (즉, 다수의 PEG 하부 단위 사슬들을 함께 커플링하기 위한 커플링 단위이고), 아래 첨자 n은 2 내지 72 (바람직하게는, 4 내지 72, 더욱 바람직하게는 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 또는 6 내지 24)로부터 선택되고; 아래 첨자 e는 2 내지 5이고; 각각 아래 첨자 n'는 1 내지 72로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, PEG 단위에는 단지 72 또는 36개 PEG 하위 단위가 있다. 더욱 바람직한 다른 구현예에서, 아래 첨자 n는 8 또는 약 8, 12 또는 약 12, 또는 24 또는 약 24이다.
PEG 부착 단위 (RPEG1)는 PEG 단위의 일부이며, PEG 단위의 작용기를 통해 PEG 단위를 병렬 연결자 단위(LP)에 연결하는 작용을 한다. LP에 대한 PEG 단위의 부착을 위한 작용기는 설프히드릴기를 포함하여 이황화 결합 또는 티오에테르 결합을 형성하고, 알데히드, 케톤, 또는 히드라진 기를 포함하여 히드라존 결합을 형성하고, 히드록실아민을 포함하여 옥심 결합을 형성하고, 카르복실기 또는 아미노기를 포함하여 펩티드 결합을 형성하고, 카르복실기 또는 히드록시기를 포함하여 에스테르 결합을 형성하고, 술폰산을 포함하여 술폰아미드 결합을 형성하고, 알콜을 포함하여 카르바메이트 결합을 형성하고, 아민을 포함하여 술폰아미드 결합 또는 카르바메이트 결합 또는 아미드 결합을 형성한다. 따라서, PEG 단위는 예를 들어, 이황화물, 티오에테르, 히드라존, 옥심, 펩티드, 에스테르, 술폰아미드, 카르바메이트, 또는 아미드 결합을 통해 LP에 부착될 수 있다.
예시적인 구현예에서, RPEG1는 -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -NH-, -C(O)O-, -C(O)C1-C10 알킬, -C(O)C1-C10 알킬-O-, -C(O)C1-C10 알킬-CO2-, -C(O)C1-C10 알킬-NH-, -C(O)C1-C10 알킬-S-, -C(O)C1-C10 알킬-C(O)-NH-, -C(O)C1-C10 알킬-NH-C(O)-, -C1-C10 알킬, -C1-C10 알킬-O-, -C1-C10 알킬-CO2-, -C1-C10 알킬-NH-, -C1-C10 알킬-S-, -C1-C10 알킬-C(O)-NH-, -C1-C10 알킬-NH-C(O)-, -CH2CH2SO2-C1-C10 알킬-, -CH2C(O)-C1-C10 알킬-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-O-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-NH-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-CO2-, =N-(O 또는 NH)-C1-C10 알킬-S-,
Figure pct00124
또는
Figure pct00125
이다.
바람직한 구현예에서, RPEG1은 -NH-, -C(=O)-, 트리아졸-연결기, 또는 -S-, 또는 말레이미도-연결기, 예컨대
Figure pct00126
구조이고, 여기에서 물결선은 LP에 대한 부착 부위를 나타내고, 별표(*)는 PEG 단위 내의 부착 부위를 나타낸다.
PEG 캡핑 단위 (RPEG2)는 PEG 단위의 일부분이며, 이의 고정 단부(tethered end)에서 PEG 단위를 종결하는 역할을 하는데, 이는 PEG 단위의 고정 단부에서 떨어져 있다.
예시적인 구현예에서, RPEG2는 독립적으로 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알킬-CO2H, -C2-C10 알킬-OH, -C2-C10 알킬-NH2, -C2-C10 알킬-NH(C1-C3 알킬), 또는 -C2-C10 알킬-N(C1-C3 알킬)2이며, 여기에서 각각의 C1-C3 알킬은 독립적으로 선택된다.
RPEG3는 PEG 단위 내에 포함된 두 개의 선형 서열의 인접한 PEG 하위 단위가 있는 경우 PEG 단위의 일부분이며, 이들 서열은 함께 연결되어 단일 선형 사슬의 역할을 한다. 예시적인 구현예에서, RPEG3는 -C1-C10 알킬-C(O)-NH-, -C1-C10 알킬-NH-C(O)-, -C2-C10 알킬-NH-, -C2-C10 알킬-O-, -C1-C10 알킬-S-, 또는 -C2-C10 알킬-NH-이다.
본원에서 제공된 어느 구현예에서 사용될 수 있는 예시적인 선형 PEG 단위는 이하와 같다
Figure pct00127
여기에서, 물결선은 LP에 대한 공유적 부착 지점을 나타내고, 각각의 아래 첨자 n은 4 내지 72, 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 6 내지 24, 또는 8 내지 24로부터 독립적으로 선택된다. 일부 측면에서, 아래 첨자 n은 약 8, 약 12, 또는 약 24이다.
PEG 하위 단위에 대해서 언급할 때, 문맥에 따라서, 예를 들어, 리간드-약물 접합체 또는 중간 화합물 (예를 들어, 약물 링커 화합물)의 집단에 대해 언급할 때, 및/또는 다분산 PEG를 사용할 때, 하위 단위의 수는 평균 수를 나타낼 수 있다는 것은 자명한 일이다.
1.3.4 절단 단위
절단 단위 (W)는 리간드 약물 접합체의 약물 링커 모이어티 내의 2차 링커의 성분이거나, 또는 약물 링커 화합물의 링커 단위의 성분이고, 여기에서 W는 효소적 또는 비-효소적으로 작용할 때 2차 링커 내의 공유 결합을 파괴하여 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티의 방출을 개시하는 반응 부위를 제공한다. 일부 구현예에서, 그 부위에 대한 반응성은, 그 부위에 대한 작용으로 인해 방출된 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티가 비정상 세포에 대해 우선적으로 노출되는 정상 세포에 비해, 과-증식성 세포 또는 과다-자극성 면역세포 (즉, 비정상 세포) 내부 또는 그 주위에서 더욱 높다. 이들 구현예 중 일부에서, 절단 단위 또는 이의 성분 (W 또는 W')은 효소에 의해 절단가능한 반응 부위를 포함하는데 (즉, W 또는 W'는 효소 기질을 제공하는데), 이의 활성 또는 존재비는 정상 세포 또는 비정상 또는 원치않는 세포에서 떨어져 있는 정상 세포 부근에 비해 과-증식성, 면역-자극성 또는 다른 비정상 또는 원치않는 세포 내부 또는 그 주위에서 더 크다. 다른 구현예에서, 절단 단위는 비정상 세포에는 통상 존재하지 않거나 또는 표적 세포의 부위에서 떨어져 있는 정상 세포의 환경에 비해, 리간드 약물 접합체의 리간드 단위에 의해 표적화된 비정상 세포의 내부 또는 그 주위 환경에서 더욱 많이 작동가능한 다른 메커니즘 (즉, 비-효소)에 의해 절단가능한 반응 부위를 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, 반응 부위는 리간드 약물 접합체 화합물의 표적화된 비정상 세포로의 세포 내재화 이후에 효소적 또는 비-효소적으로 더욱 잘 작동된다. 상기 내재화는 표적화된 비정상 또는 원치않는 세포의 세포막에서 리간드 약물 접합체 화합물의 표적화 잔기 (즉, 리간드 단위)에 의해 인식되는데, 이는 표적화 모이어티의 더 많은 제시에 기인하여 정상 세포에 비해 이들 세포에서 더욱 많이 발생하며, 된다. 따라서, 표적 세포는 이의 약물 단위의 방출시 리간드 약물 접합체 화합물로부터 풀려난 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티에 대해 더욱 세포내 노출될 것이다. 절단 단위는 표적화 부위의 조건 하 또는 표적 세포 내에서 절단되기 쉬운 하나 또는 다수의 부위를 포함하나, 통상 단 하나의 상기 부위를 갖는다.
일부 구현예에서, 절단 단위는 프로테아제, 통상 조절 프로테아제, 또는 가수분해효소 또는 글리코시다제에 대한 기질인데, 여기에서 상기 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제는 표적 세포 내에 위치한다 (즉, 절단 단위의 반응 부위는 각각 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제에 의해 절단가능한 펩티드결합 또는 글리코시드 결합이다). 이러한 측면에서, 절단 단위의 펩티드 또는 글리코시드 결합은 혈청 프로테아제, 가수분해효소, 또는 글리코시다제에 비해, 세포내 조절 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제에 의해 선택적으로 절단될 수 있다. 이들 세포내 조절 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제는, 비정상 또는 원치않는 세포의 부위에서 떨어져 있는 정상 세포에 비해, 표적화된 비정상 또는 다른 원치않는 세포에 대해 더욱 특이적일 수 있다. 다른 구현예에서, 절단 단위는 비정상 또는 원치않는 세포의 부위에서 떨어져 있는 정상 세포에 비해, 표적화된 비정상 또는 다른 원치않는 세포에서 더 많은 양으로 분비되는 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제에 대한 기질이어서, W 또는 W'는 분비된 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제에 의해 선택적으로 절단될 수 있다. 또 다른 측면에서, 절단 단위는 주변의 다른 정상 세포에 비해 비정상 또는 원치않는 세포의 환경 특유의(peculiar), 정상 세포 내에 존재하거나 또는 정상 세포에 의해 우선적으로 분배되는 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제에 대한 기질이다.
대안적으로, W는 리간드 약물 접합체 조성물에 혼입되는 경우, 그 조성물 중 화합물의 비정상 세포로의 우선적인 내재화시 라이소자임의 산성 환경에 취약하거나, 또는 비정상 세포에는 통상 존재하지 않는 정상 세포의 환경에 비해 상기 세포 또는 그 주위의 더욱 환원적 환경에 취약한 작용기를 제공하여, 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티로서의 그 리간드 약물 접합체 화합물로부터 D/D+가 영구적으로 방출되고, 이는 취약한 작용기에 대한 작용에 의해 개시되어, 정상 세포에 비해 비정상 세포를 그 약물 화합물 또는 잔기에 대하여 우선적으로 노출시킨다. 다른 구현예에서, 리간드 약물 접합체 화합물은 주변의 정상 세포에 비해 비정상 세포의 환경에 익숙한 표적화 정상 세포로 우선적으로 내재화되어, 접합체 화합물의 W 또는 W'에 대한 효소 또는 비-효소 작용이 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티를 방출시킬 것이고, 이에 의해 인접한 비정상 세포가 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티에 우선적으로 노출되도록 한다.
일부 구현예에서, 약물 링커 또는 리간드 약물 접합체 화합물 중의 절단 단위는 자기-희생 모이어티를 포함하거나 이로서 이루어지는 스페이서 단위 (Y)에 공유적으로 부착하여, 절단 단위 또는 이의 성분 (W 또는 W')에 대한 효소 작용이 -W-Y-D의 Y-D 또는 -Y(W')-D 내의 그 단위, 약물 링커 또는 리간드 약물 접합체 화합물의 자기-파괴를 유발하여 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티로서 D를 방출시키며, 여기에서 W는 펩티드 절단 단위를 나타내고, -Y(W')-는 글루쿠로니드 단위이다. 다른 측면에서, 3차 아민 함유 화합물은 -W-Y-D+의 Y-D+ 또는 -Y(W')-D+과 같은 자기-희생적인 스페이서 단위 (Y)에 대한 공유적 부착에 의해 4차화된 약물 단위(D+)로서 리간드 약물 접합체 조성물에 혼입되어, W 또는 W'에 대한 효소 작용은 3차 아민-함유 약물 화합물을 방출한다. 일부 구현예에서, 4차화 약물 단위 (D+)를 갖는 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체 화합물의 절단 단위는, 과-증식성 세포 또는 과다-활성화 면역세포 내에 존재하는 효소에 의한 작용시 3차 아민-함유 약물로서의 D+의 방출을 개시하는 절단가능한 결합 (즉, 반응 부위)을 제공한다.
절단가능한 결합을 제공하는 작용기는, 예시로서 (a) 이황화 결합을 형성하는 설프히드릴기 (이는 정상 세포에 비해 비정상 세포의 더욱 환원된 상태, 또는 비정상 세포가 경험한 저산소 상태 하에서 생산된 과다 글루타티온에 취약함), (b) 쉬프 염기(Schiff base) 또는 히드라존 작용기를 형성하는 알데히드, 케톤, 또는 히드라진 기 (이는 정상 세포로의 내재화에 비해 상기 절단가능한 결합을 갖는 링커 단위를 갖는 LDC 화합물의 비정상 세포로의 선택적인 내재화 시 라이소자임의 산성 상태에 취약함), (c) 펩티드 결합과 같은 아미드결합을 형성하는 카르복실기 또는 아미노기 (이는 정상 세포에 비해, 비정상 세포에서 주로 생산되거나 또는 분비되는 프로테아제, 또는 표적화 세포 내의 조절 프로테아제에 의한 효소적 절단에 취약함), (d) 정상 세포에 비해, 비정상 세포에서 주로 생산되거나 분비되는 가수분해효소 또는 에스테라제에 의해 효소적 절단되기 쉬운 에스테르 또는 카보네이트기를 형성하는 특정 우레아 또는 카르바메이트기 또는 카르복실기 또는 히드록실기를 형성하는 아미노기 또는 히드록실기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
절단가능한 결합을 제공하는 또 다른 작용기는, 종종 정상 세포에 비해 비정상 세포에서 우선적으로 생산될 수 있는 글리코시드를 위한 기질인 글리코시드 연결을 갖는 당 또는 탄수화물에서 발견된다.
대안적으로, 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티를 방출하기 위한 링커 단위의 가공에 요구되는 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제 효소는, 약물 화합물 또는 모이어티의 조기 방출로부터의 원치않는 부작용을 유발할 정도로 정상 세포에 의해 분비되지 않는 경우, 정상 세포에 비해 비정상 세포에 의해 우선적으로 생산될 필요가 없다. 다른 경우에, 요구되는 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제 효소가 분비될 수 있으나, 약물의 원치않는 조기 방출을 피하기 위하여, 가공 효소가 비정상 세포 근처에 분비되고 그 환경에 국재화되어 유지되는 것이 바람직하며, 이는 비정상 세포에 의해 유발된 비정상 환경에 반응하여 비정상 세포 또는 주변의 정상 세포에 의해 생산되는지와는 무관하다. 그러한 측면에서, 펩티드 절단 단위로서의 W 또는 글루쿠로니드 단위인 W'(상기 W는 -Y(W')-임)는, 자유 순환 효소와는 대조적으로, 비정상 세포 또는 비정상 세포의 환경 내에서 프로테아제, 가수분해효소 또는 글리코시다제에 의해 우선 작용하도록 선택된다. 이들 경우에, 리간드 약물 접합체 화합물은 정상 세포의 근처에서는 약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티로서 이의 약물 단위를 덜 방출하고, 리간드 약물 접합체 화합물에 작용하도록 의도된 효소를 세포 내에서 생산하나 분비하지는 않는 정상 세포로 내재화되지도 않을 것이며, 이는 상기 세포가 리간드 약물 접합체 화합물에 의한 진입에 요구되는 표적화 잔기를 덜 나타내기 때문이다.
일부 구현예에서, W는 비정상 세포 내에 존재하는 프로테아제 또는 이들 비정상 세포의 환경에 국재화된 프로테아제를 위한 기질을 제공하는, 아미노산을 포함하나, 또는 상기 아미노산의 하나 이상의 서열을 포함하거나 또는 이들로 이루어지는 펩티드 절단 단위이다. 따라서, W는 자기-희생적인 Y의 자기-희생적인 모이어티에 대한 아미드결합을 통해 링커 단위에 혼입된 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드, 헥사펩티드, 헵타펩티드, 옥타펩티드, 노나펩티드, 데카펩티드, 운데카펩티드 또는 도데카펩티드 잔기를 포함하거나 또는 이들로 이루어질 수 있고, 여기에서 상기 모이어티는 상기 프로테아제의 인식 서열이다. 다른 측면에서, W는 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이며, 여기에서 상기 W'는 글루쿠로니드의 자기-희생적 스페이서 단위 (Y)의 자기-희생적 모이어티에 부착된 헤테로원자 (E')에 대한 글루코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티 (Su)이고, 여기에서 글루코시드 결합은 비정상 세포에 의해 주로 생산되는 글리코시다제에 의해 절단가능하거나, 또는 상기 스페이서 단위 및 탄수화물 모이어티를 갖는 LDC가 비정상 세포 상의 표적화 모이어티의 존재에 기인하여 선택적인 진입을 하는 상기 세포에서 발견된다.
1.3.4 스페이서 단위
하나의 약물 단위에만 부착된 링커 단위에서 D(또는 D+)에 결합되고 두 번째 선택적 스트레처 단위가 없고 PAB 또는 PAB 관련 자기 희생기 스페이서 단위가 있는 보조 링커(LO)는 일반적으로 하기 (1) 또는 (2)의 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00128
(1)
Figure pct00129
(2)
첨자 w는 1이고, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고 아래 첨자 a는 0 또는 1이고, A는 선택적인 제1 스트레처 단위이고, W는 절단가능한 펩티드 단위고, W'는 글리코시드 결합된 탄수화물이며, W 및 Y 사이의 펩티드 결합은 프로테아제에 의해 절단 가능하고 W'와 Y 사이의 글리코시드 결합은 글리코시다제에 의해 절단 가능하다. 예시적인 PAB 또는 PAB- 관련 자기 희생기 모이어티가 -D 또는 -Y'-D에 결합된 2 차 연결기에 존재하는 경우, 첨자 y는 각각 1 또는 2이고, 또는 -D+에 결합된 2 차 연결기에 존재하는 경우, 아래 첨자 y는 1인데, 이는 중심 아릴렌 또는 마스크된 전자 공여 작용기(EDG)에 의해 치환된 헤테로아릴렌 및 D+에 직접 결합된 또는 공유된 헤테로원자 또는 작용기를 통해 D에 결합되거나, 또는 개재된 제2 스페이서 단위(Y')를 통해 간접적으로 D에 결합된 벤질 탄소을 갖고, 여기서 마스킹된 EDG 및 벤질 탄소 치환기는 서로 오르토 또는 파라 (즉, 1,2 또는 1,4 치환 패턴)이다. 이들 구현예 중 일부에서, 제2 스페이서 단위 (Y')는 자기-희생적일 수 있거나 존재하지 않는다.
방출된 Y'-D의 Y'가 자기 희생기 가능할 때와 같이, 1,4- 또는 1,-6 절편화가 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 그것의 전구체로서 D/D+ 또는-Y'-D를 방출을 허용하는 필수적인 1,2 또는 1,4 치환 패턴을 중심(헤테로) 아릴렌이 갖는 PAB 또는 PAB- 관련 자기 희생기인 모이어티를 갖는 자기 희생기 스페이서 단위의 예시적인 구조는 다음과 같이 표시된다:
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
,
여기서 J'에 대한 물결선은 LR(즉, LSS 또는 LS) 또는 J'를 통한 나머지 보조 링커 또는 J'를 포함하는 작용기를 통한 공유 결합 지점을 나타내고 여기서 J'는 허용된 경우 선택적으로 치환된 헤테로원자(즉, 선택적으로 치환된 -NH-)이고, Y'는 혀용되는 경우 선택적으로 치환된, 헤테로원자, 작용기, 보조적인 자기 희생기 모이어티, 예컨대 카바메이트 또는 MAC 단위이거나 또는 Y'는 없고 D는 약물 단위인데 이것은 화합물을 함유하는 4차 아민에 삽입될수 있어서 D는 Y'가 없을 것을 요구하는 4차화된 약물 단위(D+)이고, 여기서 V, Z1, Z2, Z3은 독립적으로 =N 또는 또는 =C(R24)-이고, 여기서 각각의 R24는 수소, 및 C1-C12 알킬, C2-C12알케닐, C2-C12 알키닐, C6-C20 아릴, (C6-C20 aryl)-C1-C6 알킬-, C5-C20 헤테로아릴 및 (C5-C20 헤테로아릴)-C1-C6 알킬-, 선택적으로 치환된, 및 할로겐 및 전자 회수 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R'는 수소 또는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C6-C20 아릴, (C6-C20 아릴)-C1-C6 알킬-, C5-C20 헤테로아릴, 또는 C5-C20 헤테로아릴)-C1-C6 알킬-선택적으로 치환된, 또는 전자 공여 그룹이고; 그리고 R8 및 R9은 수소, 및 C1-C12 알킬, C2-C12알케닐, C2-C12 알키닐, C6-C20 아릴 및 C5-C20 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 것으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9 양자가 부착된 탄소 원자와 함께 이들이 C3-C8 카보사이클로를 규정한다. 바람직한 구현예에서, V, Z1, Z2 중 하나 이상 또는 V, Z2, Z3 중 하나 이상은 =CH-이다. 다른 바람직한 구현예에서 R'는 C1-C6 에테르 예컨대 -OCH3 및 -OCH2CH3를 포함하는, 수소 또는 전자 공여 그룹이거나, 또는 R8, R9 중 하나는 수소이고 나머지 다른 하나는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 더 바람직한 구현예에서 V, Z1 및 Z2 중 두개 이상은 =CH-이거나 또는 V, Z2 및 Z3 중 두개 이상은 =CH-이다. 다른 보다 바람직한 구현예에서 R8, R9 및 R'는 각각 수소이다.
일부 구현예에서, 구조 (1)에 도시된 바와 같이, -W-YY-D, 여기서 아래 첨자 y는 2이고, -W-Yy-D+, 여기서 아래 첨자 y는 1이고; 및 여기서 W는 프로테아제가 절단할 수 있는 펩티드 절단 가능 단위이고, 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00132
,
여기서 -N(Ry)D' 및 -N(Ry1)(Ry2)D'+ 모이어티는 각각 D 및 D+를 나타내며, 여기서 D' 및 D'+는 각각 D 및 D+의 나머지이고, 여기서 점선은 D' 또는 D'+에 대한 Ry 또는 Ry2의 선택적인 고리화를 나타내고, 여기서 Ry는 수소이거나 또는 Ry는 D'로 고리화되지 않은 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알켄이며; Ry1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고 Ry2는 D+로 고리화되지 않은 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry2는 D+로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이며; -J'-는 허용된 경우 O, S 및 선택적으로 치환된 -NH-를 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로원자이고, 여기서 J' 또는 J'를 포함하는 작용기는 인접한 물결 선으로 나타낸 바와 같이 W에 결합되며, 여기서 이 결합의 절단은 일차 또는 이차 아민을 함유하는 생물학적 활성 화합물로서 D의 방출을 시작하거나 또는 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물로부터 3차 아민을 함유하는 생물학적 활성 화합물로서 D+의 방출을 시작하고 여기서 남은 가변적인 그룹은 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 변수들은 표적 부위에서 펩티드 절단 가능 단위의 가공으로부터 방출될 때 J'의 반응성이 Y'-D, D 또는 PAB 또는 PAB-유형 자기 희생기인 모이어티로부터 제거된 D+의 3차 아민 약물의 반응성 및 그러한 제거로부터 기인하는 퀴논-메티드 유형 중간체의 안정성과 균형을 이루도록 선택된다.
이들 구현예에서, 스페이서 단위 Y의 PAB 또는 PAB-관련 자기-희생기 모이어티의 D 및 벤질 탄소 사이 개입 모이어티는 카바메이트 작용기가 Y 및 D 사이에서 공유되도록 -C(R8)(R9)-Y'-D에서 Y'를 나타낸다. 그와 같은 구현예에서 -Y'-D의 축출과 함께 스페이서 단위 Y의 단편화는 그것의 질소 원자가 PAB 또는 PAB-관련 자기-희생모이어티를 포함하는 2차 링커에 결합되어 있는, 1차 또는 2차 아민을 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 유리를 위해 CO2의 손실로 이어진다.
일부 구현예에서, -Y'-D 또는 -D+에 결합된 PAB 또는 PAB-유형 모이어티를 갖는 자기-희생적 스페이서 단위는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00133
,
여기에서 질소원자에 인접한 물결선은 W에 대한 공유결합 지점을 나타내고, 여기서 W에 대한 상기 결합은 프로테아제에 의해 절단가능하고, 그리고 R33은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4알킬, 더 바람직하게는 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이다. 더 바람직한 구현예에서 V, Z1 및 Z2는 각각 =CH-이고 그리고 R33은 수소이다.
이론에 의한 구속됨 없이, R33이 -H이고 Y'는 카바메이트 작용기에서 Y의 순차적인 자기-희생은 리간드 약물 접합체 및 펩타이드 절단가능 단위를 갖는 약물 링커 화합물에 대해 하기로서 설명된다:
Figure pct00134
일부 구현예에서, 아래 첨자 y가 2인 구조 (2)에 나타낸 바와 같이, -Yy(W')-D, 또는 아래 첨자 y가 1이고, W는 화학식의 글루쿠로나이드 단위인 -Yy(W')-D+, -Y(W')-는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00135
여기에서 J'는 O, S 및 선택적으로 치환된 -NH-를 포함하는, 허용된 경우 선택적으로 치환된 헤테로원자이고 J'에 대한 물결선은 LR (즉, LSS 또는 LS) 또는 상기 헤테로원자 또는 상기 헤테로원자를 포함하는 작용기를 통한 2차 링커의 나머지에 대한 안정한 공유 결합(즉, 표적화된 부위에서 가공되지 않은) 지점을 나타낸다; J'로부터 독립적으로 선택된, E'는, 전자 공여 모이어티 예컨대 -O-, -S-, 또는 -N(R33)-이고, 여기에서 R33은 상기에 정의된 바와 같고, 여기에서 E'의 전자 공여 능력은 W'의 탄수화물 모이어티(Su)에 그것의 결합으로 약화되고, 여기에서W'는 E'에 인접한 물결선으로 나타낸 바와 같이, -E'-Su이고, 여기서 E'에 결합된 Su는 글리코시다아제에 대한 절단 부위를 제공하고, 그리고 E' 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티의 벤질 탄소는 V, Z1, Z2 또는 Z3에 의해 규정된 위치에서 중심 (헤테로)아릴렌에 결합되고, 이는 V, Z1, Z2, Z3 중 적어도 2종이 =C(R24)-일 것을 요구하며 여기에서 하나의 R24 치환체는 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티이고 다른 것은 W'이어서, W' 및 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티가 절단시 1,4- 또는 1,6- 단편이 D 또는 Y'-D, 또는 그것의 전구체, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체, 또는 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물로서 D+의 유리를 허용하도록 1,2 또는 1,4 관계에 있게 된다; 그리고 잔여 가변성 그룹은 펩타이드 절단가능 단위에 결합된 PAB 또는 PAB-관련된 자기-희생적 스페이서 단위에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서 J'는 -O-, -N(R33)-이고 여기서 R33은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 다른 바람직한 구현예에서 잔여 V, Z1, Z2, Z3 가변성 그룹 중 하나 또는 둘 모두는 W'에 결합되지 않고 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+는 =CH-이다. 또 다른 바람직한 구현예에서 R'는 수소 또는 -CN, -NO2 또는 할로겐을 포함하는, 이고, 또는 R8, R9 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 더 바람직한 구현예에서 V, Z1, Z2, Z3로부터 양쪽 잔여 가변 그룹은 =CH-이다. 이론에 의한 구속됨 없이 R'가 글루쿠로나이드 단위 내에 있는 전자 흡인기인 경우 상기 그룹은 W'의 글리코시드 결합을 글리코시다아 절단에 더 민감하게 만들고 그렇게 함으로써 상기 절단에 의지하는 리간드 약물 접합체 화합물로부터 D/D+의 유리를 돕는다.
일부 구현예에서, 구조 (2)의 보조 링커 -D 또는 -D+ 모이어티에 대해, -D 또는 D+에 결합된 PAB 또는 PAB-유형 모이어티를 갖는 자기-희생적 스페이서 단위는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00136
,
여기에서 가변성 기는 이전에 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서 V, Z3 둘 모두는 =CH-이다. 다른 바람직한 구현예에서 R33은 수소이다. 또 다른 더 바람직한 구현예에서, R8 및 R9은 각각 수소이고 R'는 수소 또는 -NO2이다.
자기-희생적 모이어티의 중심 (헤테로)아릴렌은 추가로 치환되어 D/D+의 유리를 조절하기 위해 1,2- 또는 1,4- 제거의 동력학에 영향을 주고, 그것이 편입된 리간드 약물 접합체의 이화학적 특성을 향상(예를 들어, 소수성이 감소)시키고/거나 프로테아제 또는 글리코시다아제 절단에 대한 결합의 민감성을 증가시킨다. 예를 들어, 글리코시다아제 절단 R'에 대한 민감성을 증가시킨다.
W'의 E'가 글리코시다아제에 의해 절단 가능한 글루쿠로나이드 단위 내에 있는 글리코시드 결합의 산소 원자인 경우와 같이 전자 흡인기 예컨대 클로로, 플루오로, -CN 또는 -NO2일 수 있다.
D가 사원화된 약물 단위인 경우 벤질 4차 아민 치환체를 수용하기 위해 또한 변형될 수 있는, 자기-희생구조의 예시적인 그리고 비제한적인 예가 Alouane 등에 의해 제공된다. "자기-희생적 스페이서: 동력학적 양태, 구조-특성 관계, 및 적용" Angew. Chem . Int . Ed. (2015): 54: 7492-7509; Blencowe et al. "중합체성 전달 시스템에서 자기-희생적 링커" Polym . Chem . (2011) 2: 773-790; Greenwald et al. "1,4- 또는 1,6-제거를 이용한 약물 전달 시스템: 아민-함유 화합물의 폴리(에틸렌 글리콜) 전구약물" J. Med . Chem. (1999) 42: 3657-3667; 및 미국 특허번호 7,091,186; 7,754,681; 7,553,816; 및 7,989,434에서, 이들 모두가 참고로 구체적으로 상기에 편입되어 제공된 구조 및 가변 그룹과 함께 그것의 전체가 참고로 본 명세서에 편입되었다.
바람직한 구현예에서 Y'는 D와 공유되는 카바메이트 작용기를 나타내어서 Y'는 상기에서 나타낸 바와 같은 방화학식으로, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 CO2 및 D로 자발적으로 분해하여 제1차 자기-희생적 스페이서 단위의 PAB 또는 PAB-유형 모이어티의 1,6-단편화가 후속 발생하는 제2차 자기-희생적 스페이서 단위이다. 다른 바람직한 구현예에서 Y'는 D에 결합할 때 하기의 구조를 갖는 메틸렌 카바메이트 단위:
Figure pct00137
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 여기에서 물결선은 제1차 자기-희생적 스페이서 단위(Y)에 공유적으로 부착된 메틸렌 카바메이트 단위를 나타낸다; D는 메틸렌 카바메이트 단위에 편입된 작용기(예를 들어, 하이드록실, 티올, 아미드 또는 아민 작용기)를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 약물 단위이다; T*는 메틸렌 카바메이트 단위로 편입된 상기 작용기(예를 들어, 산소, 황, 선택적으로 치환된 NH)로부터의 헤테로원자이다; R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C5-C24 헤테로아릴이거나, 또는 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 R51 및 R52는 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로를 규정하고 R53은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이다.
이론에 의한 구속됨 없이, Y 및 Y'의 순차적인 자기-희생은 글루쿠로나이드 단위를 갖는 리간드 약물 접합체 및 약물 링커 화합물에 대해 하기와 같이 설명되고 여기서 R33은 -H이고 W'의 E'는 글리코시드 결합의 산소 원자(O')이다:
Figure pct00138
바람직한 구현예에서 R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C5-C10 헤테로아릴이고, 또는 이들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 R51 및 R52는 선택적으로 치환된 아제티디닐, 피롤로디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐 모이어티를 규정한다. 더 바람직한 구현예에서 R51, R52 및 R53은 각각 수소이거나 또는 이들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께 R51 및 R52는 선택적으로 치환된 피롤로디닐 또는 피페리디닐 모이어티를 규정하고 R53은 수소이다.
펩타이드 절단가능 단위를 갖고 제2차 자기-희생적 모이어티로서 MAC 단위를 편입하는 화학식 1 및/또는 화학식 2의 리간드 약물 접합체의 구현예가 화학식 3 및/또는 화학식 4의 구조로 표시된다:
Figure pct00139
(화학식 3)
Figure pct00140
(화학식 4)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약물 링커 화합물에 대한 상응하는 구현예가 화학식 III으로 표시된다,
Figure pct00141
(화학식 III)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
여기에서 W는 펩타이드 절단가능 단위이고 Y는 제1차 자기-희생적 스페이서 단위이고 표시된 제2차 자기-희생적 스페이서 단위는 MAC 단위여서 아래 첨자 y는 화학식 1 및 화학식 2에서 2이다; 그리고 잔여 가변성 그룹은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 1 및/또는 화학식 2의 리간드 약물 접합체 및 글루쿠로나이드 단위를 갖고 제2차 자기-희생적 모이어티로서 MAC 단위를 편입하는 화학식 I의 약물 링커 화합물의 구현예는 화학식 3, 화학식 4, 및 화학식 III과 유사한 구조를 갖고 여기서 이들 화학식에서 -W-Y-는 -Y(W')-에 의해 대체되고, 여기에서 Y는 글루쿠로나이드 단위에 대한 구현예에 기재된 바와 같은 글리코시드 결합을 통해 W'에 부착된 제1차 자기-희생적 스페이서이다.
1.3.5 4차화된 약물 단위
구현예의 일 그룹에서, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 I에서 D는 D+로 지정된 4차화된 약물 단위로 대체되고, 여기에서 아래 첨자 y는 W가 펩타이드 절단가능 단위 또는글루쿠로나이드 단위일 때 1이고, 이는 -Y(W')-의 화학식을 갖는다. 바람직한 구현예에서 D+는 그것의 N-말단에서 3차 아민을 갖는 튜불리신이고, 여기에서 상기 3차 아민의 질소 원자는 D+로 편입되기 위해 4차화된다.
일부 구현예에서, 4차화된 튜불리신 약물 단위는 화학식 DG 또는 DH 구조로 표시되는 튜불리신의 그것이며 여기에서 표시된 질소(†)는 그런 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 경우 4차화되는 부위이다:
Figure pct00142
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입되는 경우 4차화되는 부위이다; 원은 5-원 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 상기 헤테로아릴로 표시된 요구된 치환체는 잔여 위치에서 선택적인 치환으로 서로에 대해 1,3- 또는 메타 -관계에 있다; 곡선의 파선은 선택적인 고리화를 나타낸다; R2에 대한 곧은 파선은 선택적인 이중결합 또는 독립적으로 선택된 R2의 선택적으로 2가지 경우를 나타내거나, 또는 2가 O-연결된 모이어티를 나타낸다; R2A는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 포화 또는 불포화된, 또는 -C(=O)RB이고, 여기에서 RB는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 포화 또는 불포화된, 선택적으로 치환된 C2-C12 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴이다; XA는 -O-, -S-, -N(R2C)-, -CH2-, -C(=O)-, -(C=O)N(R2C)- 또는 -O(C=O)N(R2C)-이고, 여기에서 R2C는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 R2은 1가 O-연결된 치환체이고 R2에 대한 이중결합은 없거나, 또는 R2은 O이고 R2에 대한 이중결합이 존재한다; R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이다; R4, R4A, R4B, R5및 R6은 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 원소와 함께, R4A 및 R4B는, R4A 및 R4B 사이 곡선의 파선으로 표시되고 R4, R5 및 R6은 이전에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로알킬을 규정한다; 하나의 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고 나머지 다른 하나의 R7은 선택적으로 치환된 (C6-C24 아릴)-C1-C12 알킬-, 또는 선택적으로 치환된 (C5-C24 헤테로아릴)-C1-C12알킬-이다.
바람직한 구현예에서 4차화된 약물은 화학식 DG의 구조로 표시되는 튜불리신의 그것이고 여기에서 하나의 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 나머지 다른 하나의 R7은 독립적으로 선택된 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 -CO2H에 의해 치환된 C1-C6 알킬 또는 그것의 에스테르 전구 약물 또는 선택적으로 치환된 페닐이다; 이들이 부착된 원소와 함께, R4A 및 R4B는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로사이클릴을 규정한다; 그리고 다른 가변성 그룹은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 DG의 일부 구현예에서, R2는 XA-R2A이고, 여기에서 XA는 -O-이고 R2A는 -C(=O)RC이며, 여기에서 RC는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 포화 또는 불포화된, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 비닐 또는 분지형 C1-C6 알킬이거나 또는 R2는 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1가 O-연결된 치환체이다.
화학식 DG의 다른 구현예에서, R2는 XA-R2A이고, 여기에서 XA는 -O-이다; 그리고 R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 포화 또는 불포화되었거나, 또는 R2는 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1가 O-연결된 치환체이다.
바람직한 구현예에서, 4차화된 약물 단위는 화학식 DG'의 구조로 표시되는 튜불리신의 그것이다:
Figure pct00143
여기에서 아래 첨자 m은 0 또는 1이고, 하나의 R7은 수소이며 다른 하나의 R7은 선택적으로 치환된 (C6-C10 아릴)-C1-C4 알킬-이고, 여기에서 알킬 모이어티는 -CO2H로 치환되거나 또는 그것의 에스테르이고 잔여 가변성 그룹은 화학식 DG에 대해 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 구현예에서 화학식 DG의 -N(R7)(R7)은 -N(R7)-CH(R10)(CH2R11)으로 대체되어 화학식 DH'의 4차화된 튜불리신 약물 단위를 규정한다:
Figure pct00144
여기에서 R10은 -CO2H로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 그것의 에스테르이고 R7은 수소 또는 R10으로부터 독립적으로 선택된 C1-C6알킬이거나 또는 그들이 부착된 원소들과 함께 R7 및 R10은 5 또는 6-원의 헤테로사이클을 규정한다; 그리고 R11은 5- 또는6-원의 헤테로아릴 또는 페닐, 선택적으로 치환되고, 여기에서 헤테로아릴 또는 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬, -OH 및 -O-C1-C6 알킬(즉, C1-C6 에테르), 바람직하게는 -F, -CH3, 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2, 더 바람직하게는 1의, 치환체(들)로 치환된다; 그리고 잔여 가변성 그룹은 DH에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서 화학식 DG 또는 화학식 DH의 -N(R7)(R7) 에서 하나의 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 나머지 다른 하나의 R7은 -CO2H에 의해 선택적으로 치환된 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 또는 그것의 에스테르이거나 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 DG, DG' 또는 DH의 일부 구현예에서 하나의 R7은 수소이고 나머지 다른 하나의 R7은 하기 구조를 갖는 선택적으로 치환된 아릴알킬이다:
Figure pct00145
, 여기에서 R7B은 없거나(즉, 아릴은 비치환됨) 또는 R7B는 O-연결된 치환체, 바람직하게는 파라 위치에서의 -OH이고, 및 R8A 및 R8B는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 하나의 R8A이고 및 R8B는 수소이고 다른 것은 메틸 또는 R8A이고 및 양자가 부착되는 탄소 원자와 함께 R8B는 C3-C6 카보사이클로, 바람직하게는 C3 카보사이클로(즉, 스피로 사이클로프로필)을 규정한다; 그리고 여기에서 물결선은 DG 또는 DG'의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 DG, DG' 또는 DH의 바람직한 구현예에서, 하나의 R7은 수소이고, 및 나머지 다른 R7은 하기 구조를 갖는 선택적으로 치환된 아릴알킬이며
Figure pct00146
, 여기에서 R7B는 -H 또는 -OH이고; 및 여기에서 물결선은 화학식 DG, DG' 또는 DH의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 DG, DG' 또는 DH의 다른 구현예에서, 하나의 R7은 수소이거나 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소이고, 및 나머지 다른 R7은 하기 중 하나의 구조를 갖는 선택적으로 치환된 아릴알킬이며:
Figure pct00147
여기에서 Z는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐렌이고, R7B는 수소 또는 O-연결된 치환체, 바람직하게는 수소 또는 파라 위치에서 -OH이고, R8A는 수소 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 및 아래 첨자 n은 0, 1또는2, 바람직하게는 0 또는 1이다; 및 여기에서 물결선은 화학식 DG, DG' 또는 DH의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 DG, DG' 또는 DH의 또 다른 구현예에서, -N(R7)(R7)은 -NH(C1-C6 알킬)이고 여기에서 C1-C6 알킬은 -CO2H에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 그것의 에스테르이거나, 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, 그와 함께 -N(R7)(R7)는 -NH(CH3), -CH2CH2Ph, 및 -CH2-CO2H, -CH2CH2CO2H로 구성된 군으로부터 선택되고 및 바람직하게는 -CH2CH2CH2CO2H이다.
구조 DH'의 일부 구현예에서, 둘 모두가 부착된 원소와 함께 R7 및 R10은 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 규정하고 여기에서 -N(R7)-CH(R10)(CH2R11)은
Figure pct00148
의 구조를 갖는다. 여기에서 물결선은 DH'의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 바람직한 4차화된 약물 단위는 화학식 DH -1에 의해 표시되는 튜불리신의 그것이고, 여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다:
Figure pct00149
여기에서 원은 5-원 또는 6-원 질소-헤테로아릴을 나타내고 여기에서 상기 헤테로아릴에 대한 표시된 요구된 치환체는 잔여 위치에서 선택적인 치환과 함께 서로에 대해서 1,3- 또는 메타 -관계에 있다; R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 이것이 부착된 산소 원자와 함께 R2A는 -OH외에 O-연결된 치환체를 규정한다; R3는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다; R4, R4A, R4B, R5 및 R6는 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다; R7A는 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이거나, 또는 R7A는 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이다; R8A는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고 아래 첨자 m은 0또는1이다.
화학식 DG, DG', DH', 또는 DH -1의 일부 바람직한 구현예에서, R4는 메틸 또는 에틸이고, R3은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 그리고 R5 및 R6은 천연 소수성 아미노산의 독립적으로 선택된 측쇄 잔기이고 그리고 잔여 가변성 그룹은 화학식 DH에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 DH -1의 다른 바람직한 구현예에서, R7A는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 바람직한 구현예에서 R8A는 (S)-배치형태에서 메틸이다. DG, DG', DH', 또는 DH -1의 다른 바람직한 구현예에서, 이것이 부착된 산소 원자와 함께 R2A는 -OH외에 O-연결된 치환체, 더 바람직하게는 에스테르, 에테르 또는 O-연결된 카바메이트를 규정한다. 더 바람직한 구현예에서 상기 원은 특별히 선호되는 2가 옥사졸 또는 티아졸 모이어티를 가진 5-원 질소-함유 헤테로아릴렌을 나타낸다. 다른 바람직한 구현예에서 R4는 메틸이거나 또는 R4A 및 R4B는 메틸이다. 다른 바람직한 구현예에서 R7은 선택적으로 치환된 아릴알킬이고, 여기에서 아릴은 페닐이고 R7A는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 DG, DG', DH, DH' 또는 DH - 1 의 다른 구현예에서 원은 바람직하게는 구조식
Figure pct00150
로 표시되는, 5-원 질소 헤테로아릴렌을 나타내고,:
여기에서 XB는 O, S, 또는 N-RB이고 여기에서 RB는 수소 또는 저급 알킬이다. 바람직하게는 4차화된 약물은 화학식 DG', DH, DH' 또는 DH -1의 구조로 표시되는 튜불리신의 그것이고, 여기에서 m은 1이다. 더 바람직한 것은 화학식 DG, DG', DH, DH' 또는 DH-1의 구조로 표시되는 튜불리신이고, 여기에서 m은 1이고 원은 선택적으로 치환된 2가 티아졸 모이어티를 나타낸다.
다른 4차화된 약물 단위는 화학식 DI 구조로 표시되는 튜불리신의 그것이다:
Figure pct00151
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이고, 여기에서 R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 그것이 부착된 산소 원자와 함께 R2A는 -OH 외에 O-연결된 치환체를 규정하거나, 또는 R6 과 산소 원자 사이의 곡선의 점선에 의해 표시된 바와 같이, R6이 상기 산소 원자에 결합될 때 R2A는 부재여서 산소-함유 헤테로사이클로알킬을 규정한다; 동그라미가 쳐진 Ar은 5-원 질소-헤테로아릴렌을 나타내고, 여기에서 상기 헤테로아릴렌에 대한 표시된 요구된 치환체는 서로에 대해 1,3-관계에 있고 나머지 위치에서 선택적인 치환을 갖는다; R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다; R4, R5 및 R6은 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R6은 -OR2A 모이어티의 산소 원자에 결합되어 있고 여기서 R2A는 부재하고 R4 및 R5는 이전에 정의된 바와 같다; R4a는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고 R4B는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R4A 와 R4B 사이의 곡선의 점선으로 표시된 바와 같이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 둘 모두는 선택적으로 치환된, 4차화된 질소 헤테로사이클로알킬을 규정한다; 하나의 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고 나머지 다른 R7은 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다; 여기에서 물결선은 LDC 구조의 나머지에 대한 D+ 구조의 공유 결합을 표시한다.
이들 구현예에서 튜불리신 화합물은 바람직하게는 화학식 DI -1의 구조를 갖는다:
Figure pct00152
여기에서 아래 첨자 m은 0 또는 1이다; Z는 선택적으로 치환된 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 알케닐렌이다; R7A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다; 그리고 다른 가변성 그룹은 화학식 DI에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 DI의 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 화학식 DI -2의 구조를 갖는다:
Figure pct00153
여기에서 R7A는 선택적으로 치환된 페닐이다; R8A는 수소 또는 메틸이다; 그리고 다른 가변성 그룹은 화학식 DI에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 DI의 다른 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 화학식 DI -3의 구조를 갖는다:
Figure pct00154
여기에서 R5 및 R6은 독립적으로 선택된, 천연 소수성 아미노산의 알킬 측쇄 잔기이다; R7B 치환체의 숫자를 나타내는, 아래 첨자 u는 0, 1, 2 또는 3이다; 존재는 경우, 각각의 R7B는 독립적으로 선택된 O-연결된 치환체이다; R8A는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다; 그리고 다른 가변성 그룹은 화학식 DI에 대해 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 DI의 더 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 화학식 DI -4의 구조를 갖는다:
Figure pct00155
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다; R4는 메틸이다; 아래 첨자 u는 0, 1 또는 2이다; R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-OC(O)R3A, -CH2CH(R3B)C(O)R3A 또는 -CH(R3B)C(O)NHR3A이고, 여기에서 R3A는 C1-C6 알킬이고 R3B는 R3A로부터 독립적으로 선택된, H 또는 C1-C6알킬이다; 그것이 부착된 산소 원자와 함께 R2A는 -OCH2OCH2R2B, -OCH2R2B, -OC(O)R2B, -CH2OC(O)R2B, -OC(O)N(R2B)(R2C), 및 -OCH2C(O)N(R2B)(R2C)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 O-연결된 치환체이고, 여기에서 R2B 및 R2C는 H, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 그리고 존재는 경우, 각각의 R7B는 독립적으로 -OH 또는 -OCH3이다.
화학식 DI의 다른 더 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 화학식 DI -5의 구조를 갖는다:
Figure pct00156
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이고; R2A는 수소, 포화 또는 불포화된, 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 그것이 부착된 산소 원자와 함께 R2는 -OH 외에 O-연결된 치환체를 규정한다; R3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다; R4는 메틸이다; R5 및 R6은 천연 소수성 아미노산의 알킬 측쇄 잔기이다; 및 -N(R7')(R7') 모이어티는 -NH(C1-C6알킬) 또는 -NH-N(C1-C6알킬)2이고, 여기에서 하나 및 하나의 C1-C6알킬만이 -CO2H로 선택적으로 치환되거나, 또는 이것의 에스테르이거나, 또는 바람직하게는 -NH(CH3), -NHCH2CH2Ph, 및 -NHCH2-CO2H, -NHCH2CH2CO2H 및 -NHCH2CH2CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된 -N(R7')(R7') 모이어티를 갖는 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된다.
임의의 하나의 화학식 DH, DH', DH -1, DI, DI -1, DI -2, DI -3, DI -4 및 DI -5에서, 바람직하게는 R2A는 -CH2CH3, -CH2-CH=CH2 또는 -CH2-C(CH3)=CH2이다.
화학식 DI의 다른 더 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 화학식 DI -6 또는 DI-6'의 구조를 갖는다:
Figure pct00157
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다; 아래 첨자 u는 0또는1이다; R2A는 -C(O)R2B, -C(O)NHR2D, 또는 -CH2C(O)R2D이다; R2B는 H, C1-C6알킬 또는 C2-C6 알케닐이다; R2D는 -H, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알킬이다; R3는 메틸, 에틸 또는 프로필이다; 그리고 존재하는 경우 R7B는 -OH이다.
화학식 DI의 특히 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 화학식 DI -7의 구조를 갖는다:
Figure pct00158
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다; R2B는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 3-메틸-프로프-1-일, 3,3-디메틸-프로프-1-일, 또는 비닐이다; 및 R3은 메틸, 에틸 또는 프로필, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 DI의 다른 특히 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 화학식 DI -7'의 구조를 갖는다:
Figure pct00159
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다; R2B는 -H, 메틸, 에틸, 비닐 또는 -C(=CH2)CH3이다; 및 R3는 메틸, 에틸 또는 프로필, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 DI의 더 상세하게는 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
,
여기에서 R2B는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3이다; 그리고 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다.
I 화학식 DI의 다른 더 상세하게는 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00162
또는
Figure pct00163
여기에서 R2B는 수소, 메틸 또는 -OCH3 (즉, -OCH2R2B는 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸에테르 치환체임)이거나, 또는 -OCH2R2B는 -OCH2CH=CH2 또는 -OCH2C(CH3)=CH2이다; 및 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다.
화학식 DI의 특히 바람직한 구현예에서 튜불리신 화합물은 하기 중 하나의 구조를 갖는다:
Figure pct00164
여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 튜불리신 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC 또는 약물 링커 화합물로 편입될 때 4원화 부위이다.
화학식 DI -1, DI -2, DI -2, DI -4, DI -5, DI -6, DI -6', DI -7, 및 DI -7' 중 임의의 하나의 다른 바람직한 구현예에서: 티아졸 코어 헤테로사이클
Figure pct00165
은
Figure pct00166
또는
Figure pct00167
에 의해 대체된다.
화학식 DH, DH', DH -1, DI, DI -1, DI -2, DI -3, DI -4 및 DI - 5 중 임의의 하나의 일부 바람직한 구현예에서, R3는 메틸이거나 또는 -CH2OC(=O)R3A이고, 여기에서 R3A는 선택적으로 치환된 알킬이다. 상기 구조들 중 임의의 하나의 다른 바람직한 구현예에서 R3는 -C(R3A)(R3A)C(=O)-XC이고, 여기에서 XC는 -OR3B 또는 -N(R3C)(R3C)이고, 여기에서 각각의 R3A, R3B 및 R3C는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 바람직하게는 R3는 -C(R3A)(R3A)C(=O)-N(R3C)(R3C)이고, 각각의 R3A 수소, 하나의 R3C 수소 및 다른 R3C n-부틸 또는 이소프로필 더 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서 LDC 안에 D+로서 편입된 튜불리신은 튜불리신 A, 튜불리신 B, 튜불리신 C, 튜불리신 D, 튜불리신 E, 튜불리신 F, 튜불리신 G, 튜불리신 H, 튜불리신 I, 튜불리신 U, 튜불리신 V, 튜불리신 W, 튜불리신 X 또는 튜불리신 Z를 포함하는 자연발생 튜불리신이고, 이것의 구조는 하기 구조 및 가변성 그룹 정의에 의해 주어지고 여기에서 표시된 질소(†)는 그와 같은 화합물이 4차화된 약물 단위(D+)로서 LDC로 편입될 때 4원화 부위이다:
Figure pct00168
표 1. 일부 자연발생 튜불리신
Figure pct00169
특히 바람직한 구현예에서 4차화된 튜불리신은 튜불리신 M의 그것이다.
1.5 과-증식 상태의 치료
리간드-약물 접합체는 종양 또는 암세포에서 세포자멸사를 유도함으로, 종양 세포 또는 암세포의 증식을 억제하는데, 또는 환자의 암을 치료하는데 유용하다. 리간드-약물 접합체는 암을 치료하기 위한 다양한 세팅에서 그에 따라 사용될 수 있다. 리간드-약물 접합체 종양 세포 또는 암세포로 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이론에 의한 구속됨 없이, 일 구현예에서, 리간드-약물 접합체의 리간드 단위는 세포-표면 암-세포 또는 종양-세포-회합된 항원 또는 수용체에 결합하거나 회합하고, 및 결합시 리간드-약물 접합체는 항원- 또는 수용체-매개된 세포내 이입 또는 다른 내재화 기전을 통해 종양 세포 또는 암세포 안으로 옮겨질(내재화될) 수 있다. 항원은 종양 세포 또는 암세포에 부착될 수 있거나 또는 종양 세포 또는 암세포와 회합된 세포외 기질 단백질일 수 있다. 링커 시스템의 성분에 따라, 효소적 또는 비-효소적 절단가능 기전을 통해, 세포 내에서 한동안, 약물이 세포내로 유리된다. 대안적인 구현예에서, 약물 또는 약물 단위는 종양 세포 또는 암세포 부근 내에서 리간드-약물 접합체로부터 절단되고, 약물 또는 약물 단위는 연속적으로 세포를 관통한다.
리간드-약물 접합체는 접합체-특이적 종양 또는 항암제 표적화를 제공하여, 약물의 일반적인 독성을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 링커 단위는 혈액 내에서 리간드-약물 접합체를 안정화시키지만 세포내에서 약물을 일단 유리시킬 수 있다.
일 구현예에서, 리간드 단위는 종양 세포 또는 암세포에 결합한다.
또 다른 구현예에서, 리간드 단위는 종양 세포 또는 암세포의 표면에 있는 종양 세포 또는 암세포 항원과 결합한다.
또 다른 구현예에서, 리간드 단위는 종양 세포 또는 암세포와 회합된 세포외 기질 단백질인 종양 세포 또는 암세포 항원과 결합한다.
특정 종양 세포 또는 암 세포에 대한 리간드 단위의 특이성은 가장 효과적으로 치료되는 종양 또는 암을 결정하는데 중요할 수 있다. 예를 들어, BR96 리간드 단위를 갖는 리간드 약물 접합체는 폐, 유방, 결장, 난소 및 췌장을 포함하는 항원 양성 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 항-CD30 또는 항-CD70 결합 리간드 단위를 갖는 리간드-약물 접합체는 혈액학적 악성 종양을 치료하는데 유용할 수 있다.
리간드 약물 접합체로 치료할 수 있는 다른 특정 유형의 암은 다음의 고형 종양, 혈액-매개 암, 급성 및 만성 백혈병 및 림프종을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
고형 종양은 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관 육종, 내피 육종, 림프관 육종, 림프관내피 육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후두암, 편평 상피세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신장세포 암종, 간종양, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐암종, 방광 암종, 폐암, 상피성 암종, 신경아교종, 다형상교모세포종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경교세포종, 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
혈액-매개암은 급성 림프아구성 백혈병 "ALL", 급성 림프아구성 B-세포 백혈병, 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수아세포 백혈병 "AML", 급성 전골수구성 백혈병 "APL", 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화된 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 "CML", 만성 림프구성 백혈병 "CLL", 모발 세포 백혈병, 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
급성 및 만성 백혈병은 림프아구성, 골수성, 림프성 및 골수구성 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
림프종에는 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 및 진성적혈구증가증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
과-증식성 세포를 특징으로 하는 종양, 전이, 또는 다른 질환 또는 장애 다른 질환 또는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 암은 ADC조성물의 투여에 의해 치료되거나 또는 그것의 진행이 억제될 수 있다.
다른 구현예에서, LDC 조성물 및 화학 요법제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, LDC와 조합하여 화학 요법제로 치료되는 암은 화학 요법제에 대해 내성이 없는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 구현예에서, ADC와 조합하여 화학 요법제로 치료되는 암은 화학 요법제에 대해 내성이 있다. LDC 조성물은 또한 암 치료를 위한 수술을 받은 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 또한 방사선 요법과 같은 추가적인 치료를 받는다. 특정 구현예에서, 리간드-약물 접합체는 화학 요법제 또는 방사선 요법과 동시에 투여된다. 또 다른 특정 구현예에서, 화학 요법제 또는 방사선 요법은 리간드 약물 접합체의 투여 전 또는 투여 후에 투여된다.
화학 요법제는 일련의 세션을 통해 투여될 수 있다. 임의의 하나의 화학 치료제 또는 화학 치료제 조합, 예컨대 치료 기준 화학치료제(들)이 투여될 수 있다.
또한, 화학 요법 또는 방사선 요법이 독성이 너무 강한 것으로 입증되었거나 입증될 수 있는 경우, 예를 들어, 치료 받는 대상체에게 허용될 수 없거나 견딜 수 없는 부작용을 초래할 수 있는 경우, 화학 요법 또는 방사선 요법의 대안으로 리간드-약물 접합체로 암을 치료하는 방법이 제공된다. 치료받는 환자는 어떤 치료가 허용될 수 있거나 견딜 수 있는지에 대한 발견에 따라, 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법과 같은 다른 암 치료법으로 선택적으로, 치료될 수 있다.
1.6 약제학적 조성물
본 발명은 본원에 기술된 리간드 약물 접합체(LDC) 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 ADC의 항체가 결합하는 항원의 발현과 관련된 장애의 치료를 위해 LDC가 환자에게 투여될 수 있게 하는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 액체 또는 동결 건조된 고체의 형태일 수 있다. 바람직한 투여 경로는 비경구적이다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내 및 흉골 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직한 구현예에서, ADC를 포함하는 약제학적 조성물은 액체 용액의 형태로 정맥 내로 투여된다.
약제학적 조성물은 환자에게 조성물을 투여할 때 화합물을 생체 이용 가능하게할 수 있도록 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 동결 건조된 고체는 적합한 액체 담체를 첨가하여 용액 또는 현탁액으로서 재구성될 때 단일 투여 단위를 제공할 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 바람직하게는 사용된 양에서 비-독성이다. 약제학적 조성물에서 활성 성분(들)의 최적 투여량은 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 관련인자는 동물(예: 사람)의 유형, 약제학적 조성물의 특정 형태, 투여 방식 및 사용된 LDC 조성물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
약제학적 조성물은 예를 들어, 액체 형태일 수 있다. 액체는 주입에 의한 전달에 유용할 수 있다. 주사 투여용 조성물에서, 하나 이상의 계면 활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충액, 안정화제 및 등장화제가 또한 포함될 수 있다.
일부 구현예에서 액체 조성물은, 용액, 현탁액 또는 기타 유사한 형태이든, 다음 중 하나 이상을 또한 포함한다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일 예컨대 용매 또는 현택 매질로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 사이클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매들; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 아미노산, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 비이온성 계면 활성제, 폴리올과 같은 세제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 강장 조절제. 비경구용 조성물은 앰풀, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 제조된 다중-투여 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 식염수는 대표적인 보조제다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 무균이다.
특정 장애 또는 병태의 치료에 효과적인 접합체의 양은 장애 또는 병태의 성질에 좌우되며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투여량 범위를 확인하는데 도움이 되도록 시험관 내 또는 생체 내 분석을 선택적으로 사용할 수 있다. 조성물에 사용되는 정확한 투여량은 또한 투여 경로 및 질병 또는 장애의 중증도에 의존할 것이며, 종사자의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
LDC의 약제학적 조성물은 유효량의 LDC 조성물을 포함하여, LDC 조성물을 필요로하는 대상에게 투여하기에 적합한 투여량이 얻어지도록 한다. 전형적으로, 이 양은 약제학적 조성물의 적어도 약 0.01 중량%이다.
정맥 내 투여를 위해, 약제학적 조성물은 동물의 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 100mg의 LDC 조성물을 포함할 수 있다. 일 측면에서, 약제학적 조성물은 동물의 체중 1kg 당 약 1 내지 약 100mg의 ADC 조성물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 투여되는 양은 ADC 조성물의 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 25mg 범위일 것이다.
일반적으로, 환자에게 투여되는 LDC 조성물의 투여량은 전형적으로 대상체의 체중 1kg 당 약 0.01mg 내지 약 100mg이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 투여량은 대상체의 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg 사이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 투여량은 대상체의 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 15 mg 사이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 투여량은 대상체의 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg 사이다. 일부 구현예에서, 투여되는 투여량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 사이다. 일부 구현예에서, 투여되는 투여량은 대상체의 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 15 mg사이다. 일부 구현예에서, 투여되는 투여량은 대상체의 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 10 mg사이다. 일부 구현예에서, 투여되는 투여량은 치료 사이클에 걸쳐 대상체의 체중 kg 당 약 0.1 내지 4 mg, 바람직하게는 0.1 내지 3.2 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2.7 mg 사이다.
LDC는 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼러스 주입, 상피 또는 점막 피부 라이닝(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 다양한 전달 시스템 예를 들면, 리포좀, 미세입자, 마이크로캡슐, 캡슐 안에 캡슐화가 공지되어 있으며, 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 화합물 또는 조성물이 환자에게 투여된다.
일 구현예에서, 접합체는 동물, 특히 인간에게 정맥 내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 담체 또는 비히클은 멸균된 등장성 수성 완충 용액이다. 필요하다면, 조성물은 또한 용해제를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 조성물은 선택적으로 주입 부위의 통증을 완화시키기 위한 리그 노카인(lignocaine)과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 공급되거나, 활성제의 양을 나타내는 앰풀 또는 사세와 같은 밀폐하여 봉인된 용기에서 예를 들면, 건조된 동결 건조 분말 또는 무수 농축물과 같은 단위 투여형에 함께 섞여서 공급된다. 접합체가 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 멸균된 약제학적 등급 물 또는 염분을 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 접합체가 주사에 의해 투여되는 경우, 투여하기 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로 무균, 실질적으로 등장성인 것으로서, 미국 식품 의약청(FDA)의 모든 GMP(Good Manufacturing Practice) 규정을 완전히 준수하여 제형화된다.
1.7 번호가 매겨진 구현예
다음의 구현예는 본 발명의 다양한 측면을 설명하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로든 이를 제한하려는 것이 아니다.
1. 화학식 1 및/또는 화학식 2의 구조식으로 표현되는 조성물인 것인 리간드 약물 접합체(LDC) 조성물:
Figure pct00170
(화학식 1)
Figure pct00171
(화학식 2)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, L은 리간드 단위이고; S는 화학식 2에서 표시되는 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 카복실 산 작용기에 대해 탄소 원자 α 또는 β에 결합되는 리간드 단위의 황 원자이고; RM은 수소 또는, 화학식 2에서 L-S-에 의해 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소 원자에 결합된 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 아래 첨자 w는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; 아래 첨자 a는 0 또는 1이고; 아래 첨자 b는 0 또는 1이되, 단 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4이면 아래 첨자 b가 1이고, 아래 첨자 n이 1이면 아래 첨자 b가 0이고; A는 제1 선택적 스트레처 단위이고; AO는 제2 선택적 스트레처 단위이고; B는 선택적 분지 단위이되; A, A0 및 B는 각각 독립적으로 선택된 단일 단위이거나, 선택적으로 2, 3 또는 4 개의 독립적으로 선택된 하위 단위로 포함되거나 또는 이루어지며;
Y는 아래첨자 y가 2일 때 Yy가 -Y-Y'-가 되도록 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위로 선택적으로 존재하되, Y 및 Y'가 각각 제1 및 제2 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위이고; 아래 첨자 w는 0 또는 1이되, 아래 첨자 w가 0 일 때 W가 부재하거나 또는 아래 첨자 w가 1인 경우 W가 펩티드 절단 가능 단위이거나, 또는 W가 화학식 -Y(W')의 글루쿠로니드 단위이되, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내되, 단 W'에 결합된 Y는 자기 희생기 스페이서 단위이고; 아래 첨자 y가 0, 1 또는 2이고, 단 W가 글루쿠로니드 단위인 경우, 아래 첨자 y가 1 또는 2이되, 이 경우에 아래 첨자 y는 아래 첨자 y가 1인 경우를 제외하고는 W'에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위를 포함하고, D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 글루쿠로니드 단위의 Y가 D에 결합되되, 단 아래 첨자 y는 1이고, W가 펩티드 절단가능 단위고 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 경우, Y가 D 및 W에 결합된 자기 희생기 스페이서 단위이며;
BU는 기본 단위이며, Ra2는 실선 곡선으로 표현되는 바와 같이, 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께, 이차 또는 삼차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로, 염기성 2차 또는 3차 아민 작용기의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로, 또는 아미노알킬의 아미노산 잔기이의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자가 1차, 2차 또는 3차 아민 아민 작용기의 것인 선택적으로 치환된 C1-C12 아미노알킬에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로를 갖는 고리형 기본 단위를 정의한 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이되, 상기 고리외 아민 또는 아미노알킬의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자는 그것의 선택적으로 치환된 알킬 모이어티와 함께 BU에 기인할 수 있고, 또는
BU는 기본 단위이며, Ra2는 BU와 Ra2 사이의 실선 곡선이 부재하는 화학식 1 및/또는 화학식 2에 대응하는 구조의 비고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자 또는 상기 염기성 질소 원자를 함유한 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌의 탄소 원자(둘 다 비고리형 기본 단위를 포함함으로써, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로를 형성하고, 이것은 상기 염기성 질소 원자를 골격 헤테로원자로서 혼입시킴)에 공식으로 고리화되는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 염기성 질소 원자에 의해 직접적으로 치환되거나 또는 상기 공식 고리화에서 남은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티(이것의 구조는 고리화 부위에 따라 달라지기 때문에, 어떤 경우이든 고리형 기본 단위(cBU)가 실선 곡선에 의해 표시된 바와 같이 정의됨)를 통해 상기 염기성 질소 원자에 의해 간접적으로 치환된 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로이고; 고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자가 염기성 질소 원자의 치환도에 따라 달라지는 질소 보호 작용기에 의해 선택적으로 적절히 보호되거나 또는 선택적으로 양성자화되고;
아래 첨자 p는 1 내지 24의 범위에 속하고; D는 약물 단위이거나, D는 D+ 로 표현되는 4차화 약물 단위이기 때문에, D+는 화학식 1 및 화학식 2에서 D를 대체하되, 단 아래 첨자 w가 1이고; 아래 첨자 w가 1인 경우, 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 글리코시아제에 의한 글루쿠로니드 단위의 활성화 또는 프로테아제에 의한 펩티드 절단가능 단위의 활성화가 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물로서 약물 단위 또는 4차화 약물 단위 또는 이의 유도체의 방출을 개시하고, 또는 아래 첨자 w가 0인 경우, Yy-D를 상기 약물 링커 모이어티의 지시된 LSS 또는 LS 구조에 부착시키는 접합체 화합물의 약물 링커 모이어티 내에서 결합의 효소적 또는 비효소적 절단 시 상기 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 방출되고; 상기 리간드 약물 접합체 화합물은 구조상 화학식 1 또는 p가 p'로 대체된 화학식 2에 상응하되, p'가 1 내지 24 범위의 정수이다.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 조성물이 하기의 구조식으로 표현되는 것인 리간드 약물 접합체(LDC) 조성물:
Figure pct00172
및/또는
Figure pct00173
AO로서 상기 [HE]는 선택적 가수 분해 강화 단위이고; 아래 첨자 w는 1이고; W는 펩티드 절단가능 단위이거나 또는 W는 하기 구조식을 갖는 화학식-Y (W')의 글루쿠로니드 단위이고:
Figure pct00174
Su는 탄수화물 모이어티이고 -E'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타냄으로써, Su-E'는 W'이고 글루쿠로니드 단위 구조의 나머지가 W'에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위이고; J'는 선택적으로 치환되는, 독립적으로 선택된 헤테로원자이며; V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각 R24는 수소 및 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐(선택적으로 치환됨), 및 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -E'-Su, 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 오직 -C(R8)(R9)-모이어티 하나만 그리고 -E'-Su 모이어티 하나만 존재하고, V, Z1, Z2, 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -C(R8)(R9)-이고 V, Z1, Z2, 및 Z3 중 또 다른 것은 =C(R24)이되, R24는 -E'-Su이고, 단 - C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐(선택적으로 치환됨), 또는 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)이거나, 또는 R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 카보사이클로를 정의하고; 및 R'는 수소 또는 -NO2이고, 또는 다른 전자 흡인기 또는 -OC1-C6 알킬, 또는 다른 전자 공여기이고; 및
리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글리코시드 결합의 글리코시다제 절단이 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물로서 약물 단위 또는 4차화된 약물 단위 또는 또는 이의 유도체의 방출을 개시하고; J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1일 때 A에, 아래 첨자 a가 0일 때 상기 표시된 LSS 또는 LS 1차 링커에, 글루쿠로니드 단위가 공유 결합하는 지점을 나타내고; 및 -C(R8)(R9)-모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y'에, 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D/D+에 글루쿠로니드 단위가 공유 결합하는 지점을 나타낸다.
3. 구현예 2에 있어서, -W-Yy-D- 및 -W-D+가 각각 하기의 구조식을 갖는 글루쿠로니드 단위가 W인 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00175
및
Figure pct00176
,
점선으로된 곡선은 Ry 또는 Ry1의 D'로의 선택적 고리화를 나타내되; R45는 -CH2OH 또는-CO2H이고; 고리화를 갖거나 갖지 않는 -N(RY)D' 및 -N+(Ry1)(Ry2)D' 모이어티는 각각 D 및 D+를 나타내되, D'는 D 또는 D+의 잔기이고; Ry는 D'로의 고리화의 부재 하의 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D'로 고리화될 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; Ry1은 D+ 내 고리화의 부재 하에서 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry1은 D+ 내에서 고리화가될 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; Ry2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; E'로서의 -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내며, 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서의 상기 절단은 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하거나, 또는 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시한다.
4. 구현예 2에 있어서, W가 펩티드 절단가능 단위이고 -Yy-D- 및 -Yy-D+가 각각 하기의 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00177
및
Figure pct00178
,
-N(RY)D' 및 -N+(Ry1)(Ry2)D' 모이어티는 각각 D 및 D+를 나타내되, D'는 D 또는 D+의 잔기이고, 점선은 Ry 또는 Ry1의 D'로의 선택적 고리화를 나타내며; Ry는 수소이거나 또는 Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; Ry1는 D+로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry1는 D+로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; Ry2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; J는 물결선으로 표시된 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이되, 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 결합의 절단은 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하거나 또는 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시한다.
5. 구현예에 2에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드 약물 접합체 조성물:
Figure pct00179
및/또는
Figure pct00180
,
Su는 탄수화물 모이어티이고; E'는 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의, 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자를 나타내고; J'는 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자를 나타내고; Y'는 부재하거나 또는 Y'는 -O-, -S-, -NH- 또는 -O-C(=O)-이되, 단 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 Y'가 부재하고; V, Z1, Z2 및 Z3 이 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 독립적으로 수소, 및, 선택적으로 치환되는, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐, 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -O'-Su, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티 중 오직 단 하나 및 오직 단 하나의 -O-Su 모이어티가 존재하고; V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -O'-Su이고, 단-O'-Su 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티가 서로에게 오르토 또는 파라이고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐(선택적으로 치환됨) 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴(선택적으로 치환됨) 또는 R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로 C5-C6 카보사이클로를 정의하고; 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글리코시드 결합의 글리코시다제 절단이 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시한다.
6. 구현예 2에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드 약물 접합체 조성물:
Figure pct00181
및/또는
Figure pct00182
.
J는 선택적으로 치환되는, 독립적으로 선택된 헤테로원자를 나타내고; Y'는 부재하거나 또는 Y'는 -O-, -S-, -NH- 또는-O-C(=O)-이되, 단 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때, -Y'-가 부재하고; W는 펩티드 절단가능 단위이고; V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 수소, 및 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐(선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티 중 오직 하나가 존재하되, V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이고, R24는 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+이되, 단 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+모이어티는 J'에 오르토 또는 파라이고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐(선택적으로 치환됨) 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)이거나, 또는 R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로 C5-C6 카보사이클로를 정의하고; W상의 프로테아제 작용은 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 W-J 결합의 절단을 초래하여 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시한다.
7. 구현예 5에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00183
및/또는
Figure pct00184
,
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타낸다.
8. 제6항에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00185
및/또는
Figure pct00186
.
9. 제7항에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00187
및/또는
Figure pct00188
R'는 수소 또는-NO2이다.
10. 구현예 8에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00189
및/또는
Figure pct00190
.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, BU와 Ra2가 둘 다가 부착되는 탄소 원자와 함께 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소를 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C8 헤테로사이클로를 정의하되, 상기 골격성 염기성 질소 원자가 BU에 기인하는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
12. 구현예 9에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00191
및/또는
Figure pct00192
,
아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q의 범위는 1 내지 6이고; 및 Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1는 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화된다.
13. 구현예 10에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00193
및/또는
Figure pct00194
아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위에 속하고; 그리고 Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10) 아릴 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화된다.
14. 구현예12 또는 13에 있어서, 아래 첨자 P는 1이고 아래 첨자 Q는 1, 2 또는 3이거나 또는 아래 첨자 P는 2이고 Q는 1 또는 2인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
15. 구현예 14에 있어서, 아래 첨자 P는 1이고, 아래 첨자 Q는 1인 리간드-약물 접합체 조성물.
16. 구현예 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, BU 및 Ra2가 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 1차, 2차 또는 3차 아민에 의한 또는 선택적으로 치환된 C1-C6-아미노알킬에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C8 카보사이클로를 정의하되, 상기 아민 또는 아미노알킬의 염기성 질소 원자가 BU에 기인할 수 있고, 선택적으로 양성자화되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
17. 구현예 16에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00195
및/또는
Figure pct00196
아래 첨자 P'는 0 또는 1이고; 아래 첨자 Q'는 0이거나 또는 Q'는 1 내지 6의 범위에 속하고; 각 Ra4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는, 양쪽 Ra4가 그들이 부착된 염기성 질소 원자와 함께 염기성 질소-함유 C3-C8 헤테로사이클릴(선택적으로 치환됨)을 정의하되, 어떤 경우이든 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
18. 구현예 16에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00197
및/또는
Figure pct00198
아래 첨자 P'는 0 또는 1이고; 아래 첨자 Q'는 0이거나, 또는 Q'는 1 내지 6의 범위에 속하고; 각 Ra4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 양쪽 Ra4는 그들이 부착된 염기성 질소 원자와 함께 염기성 질소-함유 C3-C8 헤테로사이클릴(선택적으로 치환됨)을 정의하되, 어떤 경우이든 염기성 질소는 선택적으로 양성자화된다.
19. 구현예 7, 9, 12 또는 17에 있어서, -O'-Su는 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00199
,
물결선은 상기 리간드-약물 접합체 조성물을 표현하는 구조식의 잔기로 O'의 공유 결합을 나타내며; 및 R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이다.
20. 구현예 6, 8, 10, 13 또는 18에 있어서, W가 디펩티드로 구성된 펩티드 절단 가능 단위이되, 상기 디펩티드의 C-말단이 J'에 공유 결합 되고, 상기 디펩티드가 상기 리간드-약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 상기 프로테아제에 의한 W-J' 결합의 절단을 위한 조절 또는 리소좀성 프로테아제에 대한 인식 부위를 제공함으로써, 상기 리간드 약물 접합체 화합물의 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 D+의 방출을 개시하는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
21. 구현예 20에 있어서, 상기 W의 디펩티드가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00200
R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -CH(OH)CH3 이거나 또는
Figure pct00201
의 구조식을 가지되, 별표는 디펩티드 백본에 공유결합 부착점을 나타내고; 및 R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 물결선은 상기 리간드-약물 접합체 조성물을 나타내는 구조식 내로 디펩티드의 공유 결합 부착점을 나타낸다.
22. 구현예 20에 있어서, 상기 W의 디펩티드가 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 -Trp-Cit-로 이루어진 군에서 선택되되, Cit가 시트룰린인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
23. 구현예 5 내지 22중 어느 한 항에 있어서, D가 4차화된 약물 단위(D+)이고, Y'가 부재하고 아래 첨자 y가 1이되, D+에 결합된 Y가 자기 희생기 스페이서 단위인 리간드-약물 접합체 조성물.
24. 구현예 23에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00202
및/또는
Figure pct00203
Ra3가 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되고; R'는 수소 또는 -NO2이고; 및 R45는 -CH2OH 또는-CO2H이다.
25. 구현예 24에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00204
및/또는
Figure pct00205
Ra3는 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; 및 Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, R'는 수소 또는-NO2이고; 및 R45는 -CH2OH 또는-CO2H이다.
26. 구현예 23에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00206
및/또는
Figure pct00207
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
27. 구현예 23에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00208
및/또는
Figure pct00209
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; R34는 메틸 또는 이소프로필이고; 및 R35는 메틸기, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이다.
28. 구현예 23 내지 27 중 어느 항에 있어서, 상기 방출된 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 튜불리신 화합물이며, 이에 의해 D+를 4차화된 튜불리신 약물 단위로 정의하는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
29. 구현예 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 리간드-약물 접합체 조성물에있어서, 4 차화된 약물 단위-D+가 하기 구조식을 갖는 4 차화된 튜불리신 약물 단위인 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00210
,
R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 R2A는 그것이 부착되는 산소 원자와 함께, -OH 이외의 O-링크된 치환기를 정의하거나, 또는 R6이 상기 산소 원자에 결합되었을, 때, R6와 산소 원자 사이의 곡선 쇄선으로 나타낸 바와 같이 R2A가 부재하여, 이로써 산소-함유 C5-C6-헤테로사이클로를 정의하고; 원으로 둘러싼 Ar 모이어티는 5-원 질소-헤테로아릴렌을 나타내되, 상기 헤테로아릴렌에 대한 필요한 지시된 치환기는 서로의 1,3-관계에 있고 나머지 위치에서 선택적 치환을 갖고; R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고; R4, R5 및 R6는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬(독립적으로 선택됨)이거나, 또는 R6는 R2A가 부재하고 R4 및 R5가 사전에 정의된 것인 -OR2A 모이어티의 소 원자에 결합되고; R4a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고 R4B는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 둘 다가 이들이 부착되는 질소와 함께, R4A 및 R4B 아시의 점선으로 나타낸 선으로 표시된 바와 같이, R(b)는 선택적으로, 치환 또는 질소와 함께 4차화된 질소 함유 C3-C8 헤테로사이크릴(선택적으로 치환됨)의하고; 하나의 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고, 나머지 R7는 선택적으로 치환된 (C6-C20 아릴)-C1-C12 알킬 또는 (C5-C20 헤테로아릴)-C1- C12 알킬-이고; 물결선은 상기 조성물 구조식의 잔기에 D+의 공유 결합 부착점을 나타낸다.
30. 구현에 29에 있어서, D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00211
,
아래 첨자 m은 0 또는 1이다.
31. 구현예 30에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+ 가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00212
,
여기서,
Z는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌이고; 및 R7A는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이다.
32. 구현예 31에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00213
,
상기 R7A는 선택적으로 치환된 페닐이고 R8A 및 R8B는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8A 및 R8B는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보사이클를 정희한다.
33. 구현예 32에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00214
R5 및 R6은 천연의 소수성 아미노산의 독립적으로 선택된 알킬 측쇄 모이어티이고; R7B 치환기의 수를 나타내는 아래 첨자 u는 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R7B는 존재할 경우, 독립적으로 선택된 O-링크된 치환기이고; 및 R8A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
34. 구현예 33에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00215
,
상기 R4는 메틸이고; 아래 첨자 u는 0, 1 또는 2이고; R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-OC(O)R3A, -CH2CH(R3B)C(O)R3A 또는 -CH(R3B)C(O)NHR3A 이되, R3A는 C1-C6 알킬이고 R3B는 H 또는 C1-C6 알킬로 R3A에서 독립적으로 선택되고; R2A는 이것이 부착되는 산소 원자와 함께 -OCH2OCH2R2B, -OCH2R2B, -OC(O)R2B, -OCH2OC(O)R2B, -OC(O)N(R2B)(R2C), 및 -OCH2C(O)N(R2B)(R2C)로 이루어진 군에서 선택된 O-링크된 치환기이되, R2B 및 R2C는 H, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각 R7B는 존재할 경우, 독립적으로 -OH 또는 -OCH3 이다.
35. 구현예 29에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00216
,
R2A가 수소, 포화된 C1-C6 알킬 또는 불포화된 C3-C6 알킬, 또는 R2가 그것이 부착되는 산소 원자와 함께 -OH 이외의 O-링크된 치환기를 정의하고; R3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R4는 메틸이고; R5 및 R6는 천연의 소수성 아미노산의 알킬 측쇄 모이어티이고; 및 상기 -N(R7')(R7') 모이어티는 -NH(C1-C6 알킬)이되, 상기 C1-C6 알킬은 미치환되었거나 또는 오직 하나의 -CO2H 또는 이것의 에스테르에 의해, 또는 오직 하나의 선택적으로 치환된 페닐에 의해 치환되고, 그렇지 않으면 선택적으로 치환되거나 또는 상기 -N(R7')(R7') 모이어티는 -N(C1-C6 알킬)2이되, 상기 오직 하나의 C1-C6 알킬은 오직 하나의 -CO2H 또는 그것의 에스테르에 의해 또는 오직 하나의 선택적으로 치환된 페닐에 의해 치환되고, 각각 C1-C6 알킬은 그렇지 않으면 선택적으로 치환된다.
36. 구현예 35에 있어서, 상기-N (R7')(R7') N(R7')(R7') 모이어티가 -NH(CH3), -NHCH2CH2Ph, 및 -NHCH2-CO2H, -NHCH2CH2CO2H 및 -NHCH2CH2CH2CO2H로 이루어진 군에서 선택되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
37. 구현에 29 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 -CH2CH3인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
38. 구현예 29 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 -CH2-CH=CH2 인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
39. 구현예 34에 있어서, OR2A가 -OCH2CH3 , -OCH2-CH=CH2, -OCH2C(CH3)=CH2, 또는 -OC(O)R2B이되, -R2B은 -CH3이고; R3은 -CH3이고; R7B는 -OH 이거나 또는 부재하고; 아래 첨자 u는 0 또는 1이되, 아래 첨자 u가 1인 경우, R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0 인 경우, R7B는 부재한다.
40 구현예 4에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00217
또는
Figure pct00218
,
R2A는 -C(O)R2B, -C(O)NHR2D, 또는 -CH2C(O)R2D이고; R2B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고; R2D는 -H, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고; R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R7B는 -OH이거나 또는 부재하고; 아래 첨자 u는 0 또는 1이되, 아래 첨자 u가 1인 경우 R7B는-OH이고, 아래 첨자 u가 0 인 경우 R7B는 부재한다.
41. 구현예 40에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00219
,
R2B는 메틸, 에틸, 프로필 또는 분지형 C3-C6 알킬이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-프롭-1-일, 3,3-디메틸-프롭-1-일, 또는 비닐이다.
42. 구현예 41에 있어서, R2B가 -CH3이고, R3가 -CH3인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
43. 구현예 40에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00220
,
여기서, R2B는 -H, 메틸, 에틸, 비닐 또는 -C(=CH2)CH3이다.
44. 구현예 43에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00221
.
45. 구현예 43에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00222
.
46. 구현예 40에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00223
및/또는
Figure pct00224
아래 첨자 a는 1이고, 따라서 A가 존재하되, A가 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고; R34는 이소프로필이고; R35은 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이고; 및 Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
47. 구현예 40에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00225
및/또는
Figure pct00226
아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하되, A는 α-아미노산이거나 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고; 및 Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
48. 구현예 12에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00227
및/또는
Figure pct00228
Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되고; R'는 수소 또는-NO2이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고; -N(Ry)D'는 D를 나타내되, D'는 D의 잔기이고, 점선은 D'로의 Ry 의 선택적 고리화를 가리키되, Ry는 수소 또는 D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry는 'D로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서의 상기 절단은 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시한다.
49. 구현예 12에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00229
및/또는
Figure pct00230
Ra3는 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되고; R'는 수소 또는 -NO2이고; R45는 -OH이거나 또는 -CO2H이고; -N(Ry)D'는 상기 조성물 구조식의 나머지 부분에 공유 결합 부착을 갖는 D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 D'로의 Ry의 선택적 고리화를 표시하되, 상기 Ry는 수소 또는, D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내되, 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서의 상기 절단은 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체에서 D의 방출을 개시한다.
50. 구현예 13에 있어서, 상기 조성물이 하기으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00231
및/또는
Figure pct00232
Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; R34는 메틸 또는 이소프로필이고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; -N(Ry)D'는 상기 조성물 구조식의 나머지 모이어티에 공유 결합을 갖는 -D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 D'로의 Ry의 선택적 고리화를 나타내며, Ry는 수소 또는 D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 표시된 결합의 프로테아제 절단이 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시한다.
51. 구현예 13에 있어서, 상기 조성물이 하기으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00233
및/또는
Figure pct00234
Ra3는 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1가 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2가 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; Ra3는 메틸 또는 이소프로필이고; R35은 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)2CO2H이고; -N(Ry)D'는 상기 조성물 구조식의 나머지 부분에 공유 결합을 갖는 -D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 D'로의 Ry의 선택적 고리화를 나타내되, Ry는 수소 또는 D'로의 고리화의 부재에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D'로 고리화될 때 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 표시된 결합의 프로테아제 절단은 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시한다.
52. 구현예 24 내지 27에 있어서, 상기 D+에서 방출된 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가, 또는 청구항 48 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, D에서 방출된 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 아우리스타틴 약물 화합물로써, D를 아우리스타틴 약물 단위로 또는 D+를 4차 아우리스타틴 약물 단위로서 정의한다.
53. 구현예 52에 있어서, -D 또는 -D+에서 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00235
Figure pct00236
상기 단검 표시는 카바메이트 작용기를 제공하는 질소 원자의 공유 결합 부위를 나타내되, 아래 첨자 y가 2 인 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에 아우리스타틴 약물 화합물을 -D로서 혼입시킬 때, 상기 작용기의 -OC(=O)-는 Y'이거나, 또는 아래 첨자 y가 1인 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에 아우리스타틴 약물 화합물을 -D+로서 혼입시킬 때, 4 차 아민 질소를 생성시키고;
R10 및 R11은 수소, 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R10 및 R11 중 하나는 아우리스타틴 약물 화합물이 -D로서 혼입될 때, 수소이고, R10 및 R11 중 어느 것도, 아우리스타틴 약물 화합물이 -D+로서 혼입될 때, 수소가 나이고; R12는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1-C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 또는 -X1- (C3-C8 헤테로사이크릴)이고; R13은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1-C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴)이고; R14는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R13 및 R14는 그들이 부착되는 탄소와 함께 스피로 C3-C8 카보사이클로를 포함하고; R15는 수소 또는 C1-C8 알킬이고; R16은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -C6-C24-X1-아릴, -X1-(C3-C8 카보시크릴), C3-C8 헤테로시크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로시크릴)이고; R17은 독립적으로, 수소 -OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴 및 O-(C1-C8 알킬)이고; R18은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고; R19는 -C(R19A)2-C(R19A)2- C6-C24 아릴, -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 헤테로시크릴) 또는 -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 카보시크릴)이되, -C6-C24 아릴 및 C3-C8 헤테로사이크릴은 선택적으로 치환되고; R19A는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, -OH, 또는 선택적으로 치환된 -OC1-C8 알킬이고; R20은 수소 또는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴 또는 C3- C8 헤테로사이크릴(선택적으로 치환됨) 또는 수소 또는 -(R47O)m-R48, 또는 -(R47O)m-CH(R49)2이고; R21은 -C1-C8 알킬렌- (C6-C24 아릴) 또는-C1-C8 알킬렌-(C5-C24 헤테로아릴)(선택적으로 치환됨), 또는 C1-C8히드록시알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C8헤테로사이크릴이고; Z는 O, S, NH 또는 NR46이고; R46은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고; 아래 첨자 m은 1 내지 1000의 정수이고; R47은 C2-C8 알킬이고; R48은 수소 또는 C1-C8 알킬이고; R49는 독립적으로 -COOH, -(CH2)n-N(R50)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고; R50은 독립적으로 C1-C8 알킬, 또는 -(CH2)n-COOH이고; 아래 첨자 n은 0 내지 6 범위의 정수이고; 및 X1은 C1-C10 알킬렌이다.
54. 구현예 53에 있어서, 상기 아우리스타틴 약물 화합물이 화학식 DE-1, 화학식 DE-2 또는 화학식 DF-1의 구조식을 갖는 것인 리간드 약물 접합체 조성물:
Figure pct00237
화학식 DE-1 또는 화학식 DE-2 중 Ar는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 화학식 DF-1에서, Z는 -O- 또는 -NH-이고; R20은 수소 또는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴(선택적으로 치환됨); 및 R21은 C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -C1-C6 알킬렌(C5-C10 헤테로아릴)( 선택적으로 치환됨)이다.
55. 구현예 54에 있어서 R10 및 R11 중 하나가 수소 또는 메틸이고 다른 하나가 메틸인 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
56. 구현예 54에 있어서, 화학식 DE-1 또는 DE-2 중, Ar가 페닐 또는 2-피리딜인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
57. 구현예 54에 있어서, 상기의 리간드-약물 접합체 조성물 화학식 DF-1 중, R21은 X1-S-R21a 또는 X1-Ar이되, X1은 C1-C6 알킬렌이고, R21a는 C1-C4 알킬이고 Ar은 페닐 또는 C5- C6 헤테로아릴이다.
58. 구현예 54에 있어서, 화학식 DF-1 중, -Z-는 -O-이고 R20은 C1-C4 알킬인 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
59. 구현예 54에 있어서, 화학식 DF-1 중, Z는 -NH-이고 R20은 페닐 또는 C5- C6 헤테로아릴인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
60. 구현예 53에 있어서, 상기 아우리스타틴 약물 화합물이 하기 화학식 DF/E-3의 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00238
여기서, R10 및 R11 중 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 메틸이고; R13은 이소프로필 또는 -CH2-CH(CH3)2이고; 및 R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, -CH(CO2H)-CH2Ph, -CH(CH2Ph)-2-티아졸릴, -CH(CH2Ph)-2-피리딜, -CH(CH2-p- Cl-Ph), -CH(CO2Me)-CH2Ph, -CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3, -CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-퀴놀-3-일, -CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-PhC(=O) NH-P-CL-Ph이거나, 또는 R19B는 구조식
Figure pct00239
을 가지되, 물결선은 아우리스타틴 화합물의 나머지 부분에 공유 결합을 나타낸다.
61. 구현예 53에 있어서, 아우리스타틴 4차화 약물 단위(D+)로서 혼입된 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 PE, 아우리스타틴 PHE, 아우리스타틴 PYE, 아우리스타틴 EFP, 아우리스타틴 EB 및 아우리스타틴 EVB 인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
62. 구현예 53에 있어서, 상기 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물의 -D에 혼입된 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 카바메이트 작용기(상기 작용기의-OC(=O)-는 Y'이되, 아래 첨자 y는 2이다)를 통한 D의 공유 결합을 갖는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE) 또는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF)인 리간드-약물 접합체 조성물.
63. 구현예 53에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00240
및/또는
Figure pct00241
아래 첨자 a는 1이므로, A가 존재하되, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1는 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는-CH(CO2H)-CH2Ph이고; R34는 이소프로필이고, R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이다.
64. 구현예 53에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00242
및/또는
Figure pct00243
아래 첨자 a는 1이므로, A가 존재하되, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; 및 Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
65. 구현예 53에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드 약물 접합체 조성물:
Figure pct00244
및/또는
Figure pct00245
아래 첨자 a가 1이므로, A가 존재하되, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이고; R34는 이소프로필이고; 및 R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이다.
66. 구현예 53에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물 :
Figure pct00246
및/또는
Figure pct00247
아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하되, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이다.
67. 구현예 1에 있어서, 아래 첨자 w가 1이고; 아래 첨자 y가 1 또는 2이되, W에 부착된 Y는 자기-희생기 스페이서 단위이고; D는 PBD 이량체의 것이며, 이로써 PBD 약물 단위를 정의하는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
68. 구현예 67에 있어서, 상기 PBD 약물 단위가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00248
물결선은 조성물 구조식의 나머지 부분에 PBD 약물 단위가 공유 결합되는 지점을 나타내고; AQ는 페닐렌 또는 C5-C7 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)이고; XQa는 -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -NH(C=O)- 및 -N(RN)-이되, RN은 H, C1-C4 알킬 및 (C2H4O)n'-CH3으로 이루어진 군에서 선택되되, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; 및 하기 중 하나이되,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-으로 이루어진 군에서 선택되되, Z는 단일, O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택되고, 아래 첨자 n은 1 내지 3의 범위에 속하거나, 또는 (ⅱ)Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이고; 및
R12는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고; R6 및 R9는 각각 H, R, OH, OR, SR, SH, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 H, R, OH, OR, SR, SH, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고; R 및 R'는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C20 헤테로사이크릴, C6-C24 아릴 및 C5-C24 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
하기 중 하나이되: (a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA이되, RA는 C1-C4 알킬이고, (b) R10 및 R11은 그들이 부착되는 질소와 탄소 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c)는 R10은 H이고, R11은 SOzM이되, 아래 첨자 Z는 2 또는 3이고, M은 1가 양이온이고; 및
R"는 C3-C12 알킬렌으로, 이것의 탄소 사슬은 O, S 및 NH로 이루어지는 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자에 의해 또는 방향족 고리에 의해 선택적으로 차단되고; YD는 O, S 및 NH로 이루어지는 군에서 선택되고; R6, R7, R9 및 YD는 R6, R7, R9 및 YD 각각과 동일한 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 각각 동일한 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R11 및 R11'는 각각 SOzM이고, 각각의 M은 독립적으로 선택된 1가 양이온이거나 또는 함께 2가 양이온을 나타내며; 선택적 치환은 할로, 니트로, 시아노, -OR, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이크릴, 디메틸아미노프로필옥시, 피페라진 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의한 것이되, R는 앞서 정의된 바와 같다.
69. 구현예 68에 있어서, R7이 H, OH 및 OR로 이루어진 군에서 선택된 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
70 구현예 69에 있어서, R7이 C1-C4 알킬옥시인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
71. 구현예 68, 69 또는 70에 있어서, YD가 O인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
72. 구현예 68 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, R"는 C3-C7 알킬렌인 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
73. 구현예 68 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, R9이 H인 것인 리간드-약물 접합체 조성물
74. 구현예 68 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
75. 구현예 68 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, AQ가 페닐인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
76. 구현예 68 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, XQA가 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리간드-약물 접합체 조성물.
77. 구현예 68 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 단일 결합인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
78. 구현예 68 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 -CH=CH-인 것 인, 리간드-약물 접합체 조성물.
79. 구현예 68 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 단일 결합인 것 인 리간드-약물 접합체 조성물.
80. 구현예 68 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 -Z-(CH2)n-이고, Z는 O 또는 S이며, 아래 첨자 n은 1 또는 2인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
81. 구현예 68 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, R12가 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)인 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
82. 구현예 81에 있어서, R12가 선택적으로 치환된 페닐인 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
83. 구현예 82에 있어서, R12가 p-메톡시페닐인 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
84. 구현예 68 내지 83 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 질소- 탄소 이중 결합을 형성하는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
85. 구현예 68 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 YD' 가 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 YD와 동일한 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
86. 구현예 68에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00249
및/또는
Figure pct00250
W는 펩티드 절단가능 단위이고; 아래 첨자 y는 1 또는 2이되, W에 결합된 Y가 자기-희생기 스페이서 단위이되, 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물에서 W와 자기-희생기 스페이서 단위 사이의 결합이 프로테아제에 의해 절단되어 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시하거나 또는 아래 첨자 y는 0이되, W는 XQA에 결합되며, 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물에서 W 및 XQA 사이의 결합은 프로테아제에 의해 절단가능함으로써, 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시한다.
87. 구현예 86에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00251
및/또는
Figure pct00252
아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위에 속하고; XQa는 -NH이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
88. 구현예 87에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1, 2 또는 3이거나 또는 아래 첨자 P가 2이고 Q가 1 또는 2 인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
89. 구현예 88에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고, 아래 첨자 Q가 1인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
90. 구현예 89에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
Figure pct00253
및/또는
Figure pct00254
,
XQa는 -NH-이고; Ra3은 -H, C1-C4 알킬 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; RPEG2는 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3이고; 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
91. 구현예 89에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00255
및/또는
Figure pct00256
XQa는 -NH-이고; Ra3은 -H, C1-C4 알킬, 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; RPEG2는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
92. 구현예 86 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, YD 및 YD'는 O이고; R7은 -OR이고 R7은 -OR'이되, R 및 R'는 동일한 C1-C6 알킬이고; 및 R12는 선택적으로 치환된 페닐인 것인 리간드-약물 접합체 조성물;
93. 구현예 86 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, R"는 C3- C5 알킬렌이고; R7 및 R7'는 -OCH3이고; 아래 첨자 a는 0이어서, A가 부재하거나 또는 아래 첨자 a가 1이어서 A가 존재하되, HE가 -C(=O)이면 A는 아미노산 잔기, -NH-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(=O)-, 또는 다른 아민-함유 산 모이어티이거나, 또는 HE가 부재하면, A는 C1-C6 알킬렌-C(=O) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(=O)이고; RPEG1 및 RPEG3가 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; RPEG2가 H, -CH3 및 -CH2CH3 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 아래 첨자 n'는 독립적으로 1 내지 36의 범위에 속하는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
94. 구현예 90에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00257
및/또는
Figure pct00258
여기서, A는 존재하는 경우, α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3이 -H이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
95. 구현예 90에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00259
및/또는
Figure pct00260
여기서, A는 존재하는 경우, α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이며; Ra3이 -H 이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화된다.
96. 구현예 1 내지 95 중 어느 한항에 있어서, D/D+가 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 것(상기 화합물 또는 이의 유도체는 소수성이거나 SlogP가 0 미만임)인 경우, A 또는 그것의 하위 유형이 -LP(PEG)-인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
97. 구현예 96에 있어서, -LP- 또는 그것의 하위단위가 아미노알칸디오산, 디아미노알카노산, 황-치환 알케인디오산, 황-치환 아미노알칸산, 디아미노알카놀, 아미노알칸디올이며, 치환된 히드록실 알칸디오산, 히드록실 치환된 아미노알칸산 또는 황-치환된 아미노알카놀 잔기(선택적으로 치환됨)이되, 상기 치환된 황이 환원되거나 산화된 형태인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
98. 구현예 96에 있어서, -LP- 또는 그것의 하위 단위가 라이신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페니실라민, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파르트 산, 티로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이되, 상기 아미노산이 D- 또는 L-배위인 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
99. 구현예 96에 있어서, LP 또는 그것의 하위단위가 D- 또는 L- 입체 화학적 구성의 라이신, 글루탐산, 아스파르트 산, 시스테인, 페니실라민, 세린 또는 트레오닌으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
100. 구현예 96에 있어서, LP- 또는 그것의 하위 단위가 화학식 LP-1 또는 LP-2의 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00261
(화학식 LP-1) (화학식 LP-2)
아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고; 아래 첨자 v'는 0 내지 4 범위의 정수이고; XLP는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되거나 또는 -O-, -NRLP -, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(R LP)-, -N (RLP)C(=O)N(RLP)-, 및 -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 또는 C3-C8 헤테로 사이클로로 이루어진 군에서 선택되고; 각 RLP는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 RLP 두 항은 이들이 결합되는 탄소 원자 및 그들의 개재 원자와 함께 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, 모든 잔여 RLP는 앞서 정의된 바와 같고; Ar는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고; 각 RE 및 RF는 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 RE 및 RF가 양쪽이 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보시클로를 정의하거나 또는 상기 원자들 및 모든 개재된 탄소 원자와 함께 이웃한 탄소 원자에서 유래된 RE 및 RF는 앞서 정의된 바와 같이 모든 잔여 RE 및 RF를 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C5-C6 카보시클로를 정의하되; 물결선들 중 하나가 PEG 단위의 공유 부착점을 나타내고 다른 물결선은 리간드 약물 접합체 조성물을 나타내는 구조식 내에서 화학식 LP-1 또는 화학식 LP-2의 공유 결합을 나타낸다.
101. 구현예 96에 있어서, -LP(PEG)-가 화학식 LP-3 또는 화학식 LP-4의 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
Figure pct00262
(화학식 LP-3) (화학식 LP-4)
102. 구현예 100 또는 101에 있어서, -C(RE)(RF)-XLP의 측쇄가 천연 또는 비- 천연 아미노산의 측쇄에 의해 제공되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
103. 구현예 100 또는 101에 있어서, RE 및 Rf는 -H 및 -C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
104. 구현예 100 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, XLP가 -O-, -NH, -S- 및 -C(=O)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
105. 구현예 101에 있어서, 상기 조성물이 화학식 1a 또는 화학식 2a의 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00263
(화학식 1a)
및/또는
Figure pct00264
(화학식 2a)
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴)이되, Ra3에 결합된 기본적인 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이고; S는 리간드 단위의 황 원자이되, 화학식 2a 중 상기 황 원자는 표시된 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 카복실산 작용기에 탄소 α 또는 β를 결합시킨다.
106. 구현예 101에 있어서, 상기 조성물이 화학식 1b 또는 화학식 2b의 구조식으로 표현되는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00265
(화학식 1b)
및/또는
Figure pct00266
(화학식 2b)
R2A-C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고; Ra3이 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된-C1-C4 알킬렌- (C6-C10) 아릴이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 아래 첨자 u는 0 또는 1이고; 아래 첨자 u가 1이면 R7B은 -OH이거나, 또는 아래 첨자 u가 0 이면 R7B는 부재한다.
107. 구현예 96 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, PEG가 하기로 이루어진 군에서 선택된 구조식를 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00267
상기 물결선은 병렬 연결기 단위 (LP)의 XLP로의 부착 부위를 나타내고; RPEG1은 선택적 PEG 부착 단위이고; RPEG2는 PEG 캡핑 단위이고; RPEG3은 PEG 커플링 단위이고; 아래 첨자 n은 2 내지 72의 범위에 속하고; 각 아래 첨자 n'은 1 내지 72 에서 독립적으로 선택되고; 아래 첨자 e는 2 내지 5의 범위에 속한다.
108. 구현예 101 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, -XLP-PEG가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00268
.
109. 구현예 107 또는 108에 있어서, 아래 첨자 n이 12이고, RPEG2가 수소 또는 -CH3인 리간드-약물 접합체 조성물.
110. 구현예 5 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, -Y'-D가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00269
,
Y'는 메틸렌 카바메이트 단위이고; 상기 물결선은 리간드 약물 접합체 조성물 구조의 나머지에 메틸렌 카바메이트 단위의 공유 부착점을 나타내고; D는 메틸렌 카바메이트 단위로 혼합된 선택적으로 치환된 작용기를 갖는 약물 단위이고; T*은 상기 약물 단위 작용기의 헤테로원자이며; RMA, RM1 및 RM2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-링크된 C3-C8 헤테로아릴이거나, 또는 RMA 및 RM1은 이 둘이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로사이클로를 정의하고, RM2는 수소이고; 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단가능 단위의 활성화가 -T*-H로 이루어진 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 화합물에서 D의 방출을 개시한다.
111. 구현예 110에 있어서, D에 공유결합된 메틸렌 카바메이트 단위가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00270
또는
Figure pct00271
,
아래 첨자 s는 0, 1 또는 2이다.
112. 구현예 111에 있어서, D에 공유 결합된 메틸렌 카바메이트 단위가 하기 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00272
,
리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단 가능 단위의 활성화가 산소 원자가 O*에 상응하는 히드록실 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 화합물에서 D의 방출을 개시한다.
113. 구현예 1 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, A 또는 그것의 하위 단위가 화학식 (3) 또는 화학식(4)의 구조식을 갖는 것인 리간드 접합체의 약물 조성물:
Figure pct00273
,
(3) (4)
물결선은 상기 조성물 구조 내에서 공유 결합을 나타내고; K 및 L'는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이되, 단 K 또는 L'이 O 또는 S이면, K에 대한 R41 및 R42 또는 L'에 대한 R43 및 R44가 부재하고, K 또는 L'가 N이면, K에 대한 R41, R42 또는 L'에 대한 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 인접한 두 개의 L'는 N, O 또는 S로서 독립적으로 선택되지 않고; 아래 첨자 e 및 f가 0 내지 12의 범위의 독립적으로 선택된 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12의 정수이고; G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR , -CO2H, CO2RPR이되, RPR는 적합한 보호 작용기이거나, 또는 G는 -N(RPR)(RPR)이되, RPR은 독립적인 보호 작용기이거나 또는 RPR가 함께 적합한 보호 작용기를 형성하거나, 또는 G는 -N(R45)(R46)이되, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이되, RPR은 적합한 보호 작용기고, 다른 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R39 내지 R44는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R39, R40은 양쪽이 모두 부착된 탄소 원자와 함께, 또는 R41, R42는 양쪽이 모두 부착된 K(K가 탄소 원자인 경우)와 함께 C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나, 또는 R43, R44는 양쪽이 모두 부착된 L'(L'이 탄소 원자인 경우)과 함께 C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에서 정의된 바와 같거나, 또는 R40 및 R41, 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43이 양쪽이 부착되는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 그리고 상기 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개재된 원자와 함께 C5-C6 카보사이클로 또는 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, R39, R44 및 R40-R43의 잔여물은 본원에 정의된 바와 같으나, 단 K가 O 또는 S이면, R41 및 R42가 부재하고, K가 N이면, R41, R42 중 하나는 부재하고, 그리고 L'가 O 또는 S이면, R43 및 R44는 부재하고, L'이 N이면, R43 및 R44 중 하나가 부재하고, 또는
A 또는 그것의 하위 단위는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다.
114. 구현예 113에 있어서, 화학식(3) 또는 화학식(4)가 화학식(3a) 또는 화학식(4a)의 구조식을 갖는 것인 리간드-약물 접합체 조성물:
Figure pct00274
아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이다.
115. 구현예 1 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, 리간드-약물 접합체 조성물에있어서, 상기 리간드 단위가 항체 리간드 단위라서, 항체 약물 접합체(ADC)를 정의하되, 상기 항체 리간드 단위에 의해 표적화된 모이어티가 접근 가능한 비정상 세포의 세포-표면 항원이되, 상기 표적화된 항원은 결합된 ADC의 세포 내재화가 가능하고, 비정상 세포의 부위에서 먼 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 더 많은 카피 수로 존재한다.
116. 구현예 115에 있어서, 상기 표적화 제제가 접근 가능한 세포 표면 수용체의 동족체 리간드이고, 상기 표적화된 모이어티가 세포 표면 수용체이되, 비정상 세포 또는 다른 원치 않는 세포상의 표적화된 수용체는 결합된 LDC의 세포 내재화를 할 수 있고, 수용체는 정상 세포와 비교하여 비정상 세포 상에 더 큰 카피 수로 존재하는 것인 리간드-약물 접합체 조성물.
117. 구현예 115에 있어서, 표적화 제제가 항체라서, 항체 약물 접합체(ADC)를 정의하되, 상기 항체 리간드 단위의 표적화된 모이어티가 비정상 세포의 부근에 있는 정맥 상피 세포의 접근 가능 세포-표면 항원이되, 상기 항원은 결합된 ADC의 세포 내재화가 가능하고, 비정상 세포의 부위에서 먼 정상 상피 세포와 비교하여 상기 세포 상에 더 큰 카피 수로 존재한다.
118. 구현예 1 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 아래 첨자 p가 약 2, 약 4 또는 약 8 인 것인 리간드 약물 접합 조성물.
119. 구현예 118에 있어서, 상기 리간드 단위가 항체 또는 그것의 항원-결합 절편의 것으로, 따라서 항체 리간드 단위를 정의하되, 상기 숙신산(M2) 모이어티 또는 숙신산 아미드(M3) 모이어티에 결합된 항체 리간드 단위의 황 원자가 항체 또는 그것의 항원-결합 절편의 시스테인 잔기의 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
120. 구현예 119에 있어서, 상기 시스테인 잔기가 항체 또는 그것의 항원 결합 절편의 중쇄 또는 경쇄에 도입된 시스테인 잔기인 것인 리간드 약물 접합체 조성물.
121. 구현예 1 내지 120 중 어느 한 항의 리간드 약물 접합체 조성물과 1 종, 2 종, 3 종 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 제형.
122. 구현예 121에 있어서, 상기 제형이 약제학적으로 허용 가능한 제형이거나 또는 그것의 전구체인 것인 제형.
123. 구현예 122에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 제형 전구체가 개체에게 정맥 내 주사하기 위한 용액으로서 재구성하기에 적합한 고체인 것인 제형.
124. 구현예 122에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 제형이 개체에 정맥 내 주사하기에 적합한 액체인 것인 제형.
125. 구현예 122, 123 또는 124에 있어서, 상기 리간드 약물 접합체 조성물이 과다 증식성 질환 또는 상태의 치료를 위한 유효량으로 제형에 존재하는 것인 제형.
126. 과다 증식성 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 120 중 어느 한 항의 리간드 약물 접합체 조성물의 유효량을 상기 질병 또는 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
127. 구현예 126에 있어서, 과증식성 질병 또는 질환이 암인 것인 방법.
128 구현예 127에 있어서, 상기 암이 백혈병 또는 림프종인 것인 방법.
129. 구현예 1 내지 120 중 어느 한 항의 리간드 약물 접합체 조성물의 유효량으로 종양 또는 암세포를 노출시킴으로써, 상기 종양 세포 또는 암세포의 증식을 억제하거나, 상기 세포들에세 세포자멸을 유발시키는 방법.
130. 약물 링커 화합물로서, 상기 화합물이 하기 구조식:
Figure pct00275
또는 그것의 염을 갖되, RM이 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 아래 첨자 w는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; 아래 첨자 a는 0 또는 1이고; 아래 첨자 b는 0 또는 1이되, 단 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4인 경우 아래 첨자 b가 1이고, 아래 첨자 n이 1인 경우, 아래 첨자 b가 0이고; A는 제1 선택적 스트레처 단위이고; AO는 제2 선택적 스트레처 단위이고; B는 선택적 분지 단위이고; A, A0 및 B는 각각 독립적으로 선택된 단일 단위이거나, 2, 3 또는 4 개의 독립적으로 선택된 하위 단위로 선택적으로 구성되거나 또는 이들로 이루어지고; Y는 첨자 y가 2일 경우 독립적으로 선택된 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위로 존재함으로써, Yy는 -Y-Y'-이되, Y 및 Y'는 각각 제1 및 제2 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위이고;
아래 첨자 w는 0 또는 1이되, 아래 첨자 w가 0인 경우, W가 부재하거나, 또는 아래 첨자 w가 1인 경우, W가 펩티드 절단 가능 단위이거나 또는 W가 화학식 -Y(W')-의 글리코시드 결합이되, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와의 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내되, 단 W'에 결합된 Y는 자기 희생기 스페이서 단위이고; 아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이되, 단 W가 글루쿠로니드 단위인 경우, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 예를 들어 아래 첨자 y는 W'에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위를 포함하는데, 단 아래 첨자 y가 1인 경우를 제외하고, D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 글루쿠로니드 단위의 Y가 D에 결합되고, 단 W가 펩티드 절단가능 단위이고 D가 4차화된 약물 단위 (D+)인 경우, 아래 첨자 y는 1이고, Y는 D 및 W에 결합된 자기 희생기 스페이서 단위이고; D는 약물 단위이거나, 또는 D는 D+ 로 표현되는 4차화 약물 단위로서, 화학식 1 및 화학식 2에서 D+가 D를 대체하되,아래 첨자 w가 1이고;
BU는 기본 단위이며, Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기로, 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 실선 곡선으로 표시되는 바와 같이, 2차 또는 3차 아민 작용기의 골격성 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로, 염기성 2차 또는 3차 아민 작용기의 선택적으로 치환된 염기성 질소에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로, 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 아미노알킬에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로(상기 아미노알킬의 아미노산 모이어티의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자가 1차, 2차 또는 3차 아민 작용기의 것임)를 갖는 고리형 기본 단위를 정의하되, 상기 선택적으로 치환된 알킬 모이어티와 함께 고리외 아민 또는 아미노알킬의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자는 BU에 기인하거나, 또는 BU는 기본 단위이고, Ra2는 알킬 공식 화학식 1 및/또는 화학식 2(BU 및 Ra2 사이의 실선 곡선이 존재하지 않음)에 대응하는 구조의 비고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자에, 또는 상기 염기성 질소 원자를 품은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌의 탄소 원자에 공식으로 고리화된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이되, 이들 둘 다 비고리형 기본 단위를 포함함으로써, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로를 형성하고, 이것은 골격성 헤테로원자로서 염기성 질소 원자를, 또는 상기 공식 고리화에서 잔류된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌을 통해 상기 염기성 질소 원자에 의해 직접 치환되거나 또는 염기성 질소 원자에 의해 간접적으로 치환되는 선택적으로 치환된 C3-C20 카보사이클로를 혼입시키고, 이들의 구조는 고리화의 부위에 따라 달라지며, 그래서 어떤 경우이든, 실선 곡선에 의해 표시되는 바와 같이, 고리형 기본 단위(cBU)가 정의되고; 상기 고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자는 염기성 질소 원자의 치환도에 따라 질소 보호 작용기에 의해 선택적으로 적절히 보호되거나, 또는 선택적으로 양성자화되고;
아래 첨자 w가 1인 경우, 글리코시다제에 의한 글루쿠로니드 단위의 활성화 또는 프로테아제에 의한 펩티드 절단 가능 단위의 활성화는 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위 또는 4 차화 약물 단위의 방출을 개시하거나, 또는 아래 첨자 w가 0인 경우, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 -Yy-D와 약물 링커 화합물 또는 약물 리간드 접합체 화합물의 나머지 부분 간의 결합의 효소적 또는 비효소적 절단 시, 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에서 방출된다.
131. 구현예 130에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00276
AO로서 [HE]는 선택적 가수 분해 강화 단위이고; 아래 첨자 w는 1이고; W는 펩티드 절단가능 단위이거나, 또는 W는 하기 구조식을 갖는 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이고:
Figure pct00277
Su는 탄수화물 모이어티이고 -E'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타냄으로써, Su-E'는 W'이고 글루쿠로니드 단위 구조의 나머지는 자기-희생기 스페이서 단위이고;-J'-는 선택적으로 치환된 헤테로원자이고; V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 N- 또는 =C(R 24)-이되, 각각의 R24는 수소 및 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐(선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C (R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 오직 하나의 -C (R8)(R9)-모이어티 및 오직 하나의 -E'-Su 모이어티가 존재하되, V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)- (R24는 -C(R8)(R9)-)이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 다른 하나는 =C(R24)-(R24는-E'-Su)이되, -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐(선택적으로 치환됨) 또는 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)이고 또는 R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C5-C20 카보사이클로를 정의하고; R'는 수소 또는 -NO2, 또는 다른 전자 흡인기 또는 -OC1-C6 알킬, 또는 다른 전자 공여기이고;
글리코시드 결합의 글리코시다제 절단은 약물 링커 화합물에서 또는 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위 또는 4차화된 약물 단위의 방출을 개시하고; J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1인 경우 A에, 또는 아래 첨자 a가 0인 경우 상기의 표시된 LSS 또는 LS 일차 링커에, 글루쿠로니드 단위의 부착점을 가리키며; 및 -C(R8)(R9)- 모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 경우 Y'에, 또는 아래 첨자 y가 1인 경우 D/D+에 글루쿠로니드 단위의 공유 부착점을 가리킨다.
132. 구현예 131에 있어서, -W-Yy-D 및 -W-D+(W가 글루쿠로니드 단위임)가 각각 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00278
및
Figure pct00279
점선으로된 곡선은 D'로의 Ry 또는 Ry1의 선택적 고리화를 가리키고; R45는 -CH2OH 또는-CO2H이고; 고리화를 갖거나 갖지 않는 -N(RY)D' 및 -N+(Ry1)(Ry2)D' 모이어티는 각각 D 및 D+을 나타내되, D'는 D 또는 D+의 잔여물이고; Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; Ry1은 D+ 내 고리화의 부재 하에서, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry1은 D+ 내에서 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; Ry2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; E'로서의 -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내되, 상기 절단은 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하거나 또는, 약물 링커 화합물에서 또는 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시한다.
133. 구현예 131에 있어서, W가 펩티드 절단가능 단위이고 -Yy-D- 및 -Yy-D+ 가 하기 구조식을 각각 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00280
및
Figure pct00281
,
여기서, -N(RY)D' 및 -N(Ry1)(Ry2)D'+ 모이어티는 각각 D 및 D+를 나타내되, D 및 D+는 D 및 D+의 나머지이고, 점선은 D '또는 D'+로의 Ry 또는 Ry1의 선택적 고리화를 나타내고; Ry는 수소이거나 또는 Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; D+ 로의 고리화의 부재 하에 Ry1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고 Ry2은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 D+ 로 고리화된 경우 Ry2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고; -J-는 인접한 물결선으로 표현된 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이되, 상기 결합의 절단은 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을, 또는 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+ 의 방출을 개신한다.
134. 구현예 131에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00282
Su는 탄수화물 모이어티이고; -E'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 독립적으로 선택된 헤테로원자(선택적으로 치환됨)를 을 나타내고; -J'-는 선택적으로 치환된 독립적으로 선택된 헤테로원자를 나타내고; Y'는 부재하거나 또는 Y'는 -O-, -S-, -NH- 또는 -OC(=O)-이되, 단 D가 4차화된 약물 단위(D+) 일 때 Y'가 부재하고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 (선택적으로 치환됨), 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)이고;
V, Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 수소 및 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐(선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -O'-Su, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티 중 오직 하나 및 -O'-Su 모이어티 중 오직 하나가 존재하고; V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이고, 있는 R24는 -O'-Su 이되, 단 상기 -O'-Su 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티는 서로에 대해 오르토 또는 파라이고;
상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물의 글리코시드 결합의 글리코시다제 절단이 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시한다.
135 구현예 131에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00283
J는 선택적으로 치환된 독립적으로 선택된 헤테로원자를 나타내고; Y'가 부재하거나 Y'가-O-, -S-, -NH- 또는-OC(=O)-이되, 단 D가 4 차화된 약물 단위(D+)일 경우 Y'가 부재하고; W는 펩티드 절단가능 단위 이고; V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 수소, 및 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐(선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, 및 -C(R8)(R9)-Y'-D로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 오직 하나의 -C(R8)(R9)-Y'-D 모이어티가 존재하되, V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나가 =C(R24)-이되, R24는 -C(R8)(R9)-Y'-D이되, 단 상기 -C(R8)(R9)-Y'-D 모이어티는 J'에 오르토 또는 파라이고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐(선택적으로 치환됨) 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)이고; W에 미치는 프로테아제 작용은 상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물 내에서 W-J' 결합의 절단을 야기함으로써, 상기 리간드 약물 복합 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시한다.
136. 구현예 134에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00284
-O'-는 글리코시다제에 의해 절단 해 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타낸다.
137. 구현예 134에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00285
.
138. 구현예 136에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00286
R'는 수소 또는-NO2이다.
139. 구현예 137에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00287
.
140. 구현예 130 내지 139 중 어느 한 항에 있어서, BU 및 Ra2가 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로를 정의하되, 상기 골격성 염기성 질소 원자가 BU에 기인하는 것인 약물 링커 화합물.
141. 구현예 138 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00288
아래 첨자 P가 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q의 범위가 1 내지 6이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기다.
142. 구현예 139에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00289
아래 첨자 P가 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q의 범위가 1 내지 6이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; 및 Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 또는 Ra3이 적합한 질소 보호 작용기이다.
143. 구현예 141 또는 142에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1,2 또는 3이거나, 또는 아래 첨자 P가 2이고 Q가 1 또는 2인 것인 약물 링커 화합물.
144. 구현예 143에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고, 아래 첨자 Q가 1인 것인 약물 링커 화합물.
145. 구현예 130 내지 139 중 어느 한 항에 있어서, BU 및 Ra2가 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 1차, 2차 또는 3차 아민 작용기에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 C3-C8 카보사이클로 또는 선택적으로 치환된 C1-C6-아미노알킬을 정의하되, 상기 아민 또는 아미노알킬의 염기성 질소 원자가 BU에 기인할 수 있거나, 또는 염기성 질소 원자의 치환도에 따라 적합한 질소 보호 작용기로 선택적으로 보호되거나, 또는 선택적으로 양성자화된다.
146. 구현예 145에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00290
아래 첨자 P'는 0 또는 1이고; 아래 첨자 Q'는 0이거나 또는 Q'는 1 내지 6의 범위이고; 각 Ra4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 양쪽 Ra4는 그들이 부착된 염기성 질소 원자와 함께 염기성 질소-함유 C3-C8 헤테로사이크릴(선택적으로 치환됨)을 정의하되, 어떤 경우이든, 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 또는 Ra4 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, Ra4 다른 하나는 적합한 질소 보호 작용기이거나, 또는 양쪽 Ra4는 함께 적합한 질소- 보호 작용기를 형성한다.
147. 구현예 145에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00291
아래 첨자 P'는 0 또는 1이고; 아래 첨자 Q'는 0이거나 또는 Q'는 1 내지 6의 범위이고; 각 Ra4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 양쪽 Ra4는 그들이 부착된 염기성 질소 원자와 함께 염기성 질소-함유 C3-C8 헤테로사이클릴(선택적으로 치환됨)을 정의하되, 어떤 경우이든, 상기 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되거나, 하나의 Ra4가 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 다른 Ra4가 적합한 질소 보호 작용기이거나, 또는 양쪽 Ra4가 함께 적합한 질소-보호 작용기를 형성한다.
148. 구현예 131, 138, 141 또는 146에 있어서, -O'-Su가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물 :
Figure pct00292
,
물결선은 약물 링커 화합물을 나타내는 구조의 나머지 부분에 O'의 공유 결합을 나타내며; R45는 CH2OH 또는-CO2H이다.
149. 구현예 135, 137, 139, 142 또는 147에 있어서, W가 디펩티드로 구성된 펩티드 절단 가능한 단위이되, 상기 디펩티드의 C-말단이 J'에 공유 결합되되, 상기 디펩티드가 상기 프로테아제에 의한 WJ' 결합의 절단을 위한 조절성 또는 리소좀성 프로테아제를 위한 인식 부위를 제공함으로써, 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 D+의 방출을 개시한다.
150. 구현예 149에 있어서, W의 디펩티드가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00293
R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -CH(OH) CH3 이거나 또는
Figure pct00294
의 구조식을 가지되, 별표는 디펩티드 주쇄에 공유 부착점을 나타내고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; 상기 물결선은 약물 링커 화합물 로의 디펩티드의 공유 부착점을 나타낸다.
151. 구현예 149에 있어서, W의 디펩티드가 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 -Trp-Cit-로 이루어진 군에서 선택되되, Cit가 시트룰린인 약물 링커 화합물.
152. 구현예 134 내지 151 중 어느 한 항에 있어서, D가 4 차화된 약물 단위(-D+)이고, 아래 첨자 y가 1이고, Y'가 부재하되, 상기 펩티드 절단 가능 단위 또는 글루쿠로니드 단위의 절단이 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+ 의 방출을 개시하는 것인 약물 링커 화합물.
153. 구현예 152에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00295
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2가 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고; R'는 수소 또는-NO2이고; 및 R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이다.
154. 구현예 153에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00296
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2가 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3는 적합한 질소 보호 작용기이고; 및 R'는 수소 또는 -NO2이고; R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이다.
155. 구현예 152에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00297
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2가 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 또는 Ra3은 적합한 질소-보호 작용기다.
156. 구현예 152에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00298
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고 RPEG2가 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고, 아래 첨자 n'가 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 또는 Ra3은 적합한 질소-보호 작용기이고; R34는 메틸 또는 이소프로필이고; 및 R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이다.
157. 구현예 152 내지 156 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출된 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 튜불리신 화합물이어서, 4차화된 튜불리신 약물 단위로서 D+ 를 정의하는 것인 실시 측면 하나의 약물 링커 화합물.
158. 구현예130 내지 157 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4차화된 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 4 차화된 튜불리신 약물 단위인 것인 약물 링커 화합물.
Figure pct00299
,
R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 또는 그것이 부착되는 산소 원자와 함께 -OH 이외의 O-링크된 치환기를 정의하거나, 또는 R2A는 R6이 R6과 산소 원자 사이의 점선으로된 곡선에 의해 표시된 바와 같이, 상기 산소 원자에 결합되었을 때, 부재함으로써, 산소-함유 C5-C6-헤테로사이클로를 정의하고; 원으로 둘러싼 Ar 모이어티는 5-원 질소-헤테로아릴렌을 나타내며, 상기 헤테로아릴렌에 대한 표시된 필요한 치환기는 나머지 위치에서 선택적 치환을 가지며 서로와 1,3-관계에 있고; R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고; R4, R5 및 R6은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬(독립적으로 선택됨)이거나, 또는 R6이 -OR2A 모이어티의 산소 원자에 결합되되, R2A가 부재되고, R4 및 R5는 앞서 정의된 바와 같고; R4a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고, R4B는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 둘 다가 그들이 부착된 질소와 함께, R4A 및 R4B 사이의 점선으로된 곡선에 의해 표시되는 바와 같이, 선택적으로 치환된 4차화된 질소-함유 C3-C8 헤테로사이크릴을 정의하고; 하나의 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고, 나머지 R7은 선택적으로 치환된 (C6-C20 아릴)-C1-C12 알킬-, 또는 (C5-C20 헤테로아릴)-C1-C12 알킬-이되; 물결 선은 상기 화합물 구조의 나머지 부분에 D+의 공유 결합점을 나타낸다.
159. 구현예 158에 있어서, D+가 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
Figure pct00300
,
아래 첨자 m은 0 또는 1이다.
160. 구현예 159에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
Figure pct00301
,
상기 Z는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌이고; 및 R7A는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이다.
161. 구현예 160에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00302
,
R7A가 선택적으로 치환된 페닐이고, R8A 및 R8B는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8A 및 R8B는 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보사이클로를 정의한다.
162. 구현예 161에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00303
R5 및 R6은 독립적으로 선택된 천연의 소수성 아미노산의 측쇄 알킬 잔기이고; R7B 치환기의 수를 나타내는 아래 첨자 u는 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R7B는, 존재할 경우, 독립적으로 선택된 O-링크된 치환기이고; R8A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
163. 구현예 162에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00304
,
상기 R4는 메틸이고; 아래 첨자 u는 0, 1 또는 2이고; R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-OC(O)R3A, -CH2CH(R3B)C(O)R3A 또는 -CH(R3B)C(O)NHR3A이되, R3A는 C1-C6 알킬이고 R3B는 H 또는 C1-C6 알킬(R3A 독립적으로 선택됨); R2A는 이것이 부착되는 산소 원자와 함께, -OCH2OCH2R2B, -OCH2R2B, -OC(O)R2B, -OCH2OC(O)R2B, -OC(O)N(R2B)(R2C) 및 -OCH2C(O)N(R2B)(R2C)로 이루어진 군에서 선택되는 O-링크된 치환기이되, R2B 및 R2C는 H, C1-C6 알킬 C2-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 각 R7B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -OCH3이다.
164. 구현예 158에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00305
,
R2A는 수소, 포화된 C1-C6 알킬 또는 불포화 C3-C6 알킬이거나, 또는 R2는 그것이 부착된 산소 원자와 함께 -OH 이외의 O-링크된 치환기를 정의하고; R3은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R4는 메틸이고; R5 및 R6은 천연의 소수성 아미노산의 측쇄 알킬 모이어티이고; 및 -N(R7')(R7') 모이어티는 -NH(C1-C6 알킬)이되, C1-C6 알킬은 미치환되거나 또는 오직 하나의 -CO2H, 또는 그것의 에스테르에 의해, 또는 오직 하나의 선택적으로 치환된 페닐에 의해, 치환되거나, 그렇지 않으면 선택적으로 치환되고, 또는 상기 -N(R7')(R7') 모이어티가 -N(C1-C6 알킬)2이되, 상기 오직 하나의 C1-C6 알킬은 오직 하나의 -CO2H, 또는 그것의 에스테르에 의해, 또는 오직 하나의 선택적으로 치환된 페닐에 의해 치환되고, 각각의 C1-C6 알킬은 그렇지 않으면 선택적으로 치환되거나, 또는 각각의 C1-C6 알킬은 미치환된다.
165. 구현예 164에 있어서, 상기 -N(R7')(R7') 모이어티가 -NH(CH3), -NHCH2CH2Ph, 및 -NHCH2-CO2H, -NHCH2CH2CO2H 및-NHCH2CH2CH2CO2H로 이루어진 군에서 선택된 것인 약물 링커 화합물.
166. 구현예158 내지 165중 어느 한 항에 있어서, R2A가 -CH2CH3인 것인 약물 링커 화합물.
167. 구현예 158 내지 165 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 -CH2-CH=CH2인 것인 약물 링커 화합물.
168. 구현예 158 내지 165 중 어느 한 항에 있어서, -OR2A가 -OCH2CH3 , -OCH2-CH=CH2, -OCH2C(CH3)=CH2, 또는 -OC(O)R2B이되, -R2B는 -CH3이고; R3은 -CH3이고; R7B는 -OH 또는 부재하고; 아래 첨자 u는 0 또는 1이되, 아래 첨자 u가 1 인 경우 R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0 인 경우 R7B는 부재한다.
169. 구현예 163에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00306
또는
Figure pct00307
,
여기서, R2A는 -C(O)R2B, -C(O)NHR2D, 또는 -CH2C(O)R2D이고; R2B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고; R2D는 -H, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고; R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R7B는 -OH이거나 또는 부재하고; 아래 첨자 u는 0 또는 1이되, 아래 첨자 u가 1인 경우 R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0인 경우 R7B는 부재한다.
170 구현예 169에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00308
,
R2B는 메틸, 에틸, 프로필 또는 분지형 C3-C6 알킬이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸 프롭-1-일, 3,3-디메틸-프롭-1-일 또는 비닐이다.
171. 구현예 170에 있어서, R2B가 -CH3이고, R3가 -CH3인 것인 약물 링커 화합물.
172. 구현예 169에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00309
,
R2B는 -H, 메틸, 에틸, 비닐 또는 -C(=CH2)CH3이다.
173. 구현예 172에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00310
.
174. 구현예 172에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00311
.
175. 구현예 169에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물.
Figure pct00312
아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하되, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, C1-C4 알킬, 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은-CH2-, -CH2CH2-이고; RPEG2는 -H 또는 -CH3 또는 -CH2CH3이고; 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위이고; Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자 화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소- 보호 작용기고; R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고; R34는 이소프로필이고, R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이다.
176. 구현예 169에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00313
아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은-H, C1-C4 알킬, 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; RPEG2는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3이고; 그리고 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기고; 및 R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는-CH2C(=CH2)CH3이다.
177. 구현예 132에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00314
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고 RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고; R'는 수소 또는 -NO2이고; R45는 -CH2OH 또는-CO2H이고; -N(Ry)D'는 D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 Ry 의 D'로의 선택적 고리화를 표시하되, Ry는 D'로 고리화의 부재 하에 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내되, 상기 절단은 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민 함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시한다.
178. 구현예 132 에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00315
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기고; R'는 수소 또는 -NO2이고; R45는 -OH 또는-CO2H이고; -N(Ry)D'는 D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 Ry 의 D'로의 고리화를 나타내되, Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ry는 D'로 고리화된 경우, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되; -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내며, 상기 절단은 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민 함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시한다.
179. 구현예 133에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00316
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기고; R34는 메틸 또는 이소프로필이고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; -N(Ry)D'는 상기 조성물 구조식의 나머지 부분에 공유 결합을 갖는 -D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 Ry의 D'로의 고리화를 나타내되, Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ry는 D'로 고리화된 경우, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되; 제시된 결합의 프로테아제 절단은 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민 함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시한다.
180. 구현예 133에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00317
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하되; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고; R34는 메틸 또는 이소프로필이고; R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고; -N(Ry)D'는 상기 조성물 구조식의 나머지 부분에 공유 결합을 갖는 -D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 Ry의 D'로의 고리화를 나타내되, Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ry는 D'로 고리화된 경우, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되; 제시된 결합의 프로테아제 절단은 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민 함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시한다.
181. 구현예 153 내지 156 중 어느 한 항에 있어서, D+에서 방출된 3차 아민-함유 약물 화합물 또는 구현예 177 내지 180 중 어느 한 항에 있어서, D에서 방출된 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 아우리스타틴 약물 화합물로, D를 아우리스타틴 약물 단위로 또는 D+를 4차화된 아우리스타틴 약물 단위로 정의하는 것인 약물 링커 화합물.
182. 구현예 181에 있어서, -D 또는-D+ 에서 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 하기의 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00318
상기 단검 표시는 카바메이트 작용기를 제공하는 질소 원자의 공유 결합 부위를 나타내되, -D 로서 상기 아우리 스타틴 약물 화합물을 약물 링커로 혼입시킬 시(아래 첨자 y가 2임), 상기 작용기의 -OC(=O)-가 Y'이거나, -D+로서 아우리스타틴 약물 화합물을 약물 링커 화합물에 혼입시킬 시(아래 첨자 y가 1임) 4 차 아민 질소를 수득하고;
R10 및 R11은 수소, 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R10 및 R11 중 하나는 아우리스타틴 약물 화합물이 -D 로서 혼입될 때, 수소이고, R10 및 R11 둘 다 아우리스타틴 약물 화합물이 -D+로서 혼입될 때, 수소가 아니고; R12는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1-C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 또는 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴); R13은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1- C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴); R14는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R13 및 R14는 그들이 부착된 탄소와 함께 스피로 C3-C8 카보사이클로를 포함하고; R15는 수소 또는 C1-C8 알킬이고; R16은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -C6-C24-X1-아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴)이고; R17은 독립적으로, 수소, -OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴 및 O-(C1-C8 알킬)이고; R18은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고; R19는 -C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24 아릴, -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 헤테로사이크릴) 또는 -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 카보사이크릴)이되, C6-C24 아릴 및 C3-C8 헤테로사이클은 선택적으로 치환되고; R19A는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, -OH, 또는 선택적으로 치환된 -OC1-C8 알킬이고; R20은 수소 또는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴 또는 C3-C8 헤테로사이크릴(선택적으로 치환됨) 또는 -(R47O)m-R48, 또는 -(R47O)m-CH(R49)2이고; R21은 -C1-C8 알킬렌-(C6-C24 아릴) 또는 -C1-C8 알킬렌-(C5-C24 헤테로 아릴) (선택적으로 치환됨), 또는 C1-C8 히드록실알킬, 또는 선택적으로 치환된C3-C8 헤테로사이크릴이고; Z는 O, S, NH, 또는 NR46이고; R46은 선택적으로 치환된C1-C8 알킬이고; 아래 첨자 m은 1 내지 1000의 정수이고; R47은 C2-C8 알킬이고; R48은 수소 또는 C1-C8 알킬이고; R49는 독립적으로 -COOH, -(CH2)n-N(R50)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고; R50은 독립적으로 C1-C8 알킬, 또는 -(CH2)n-COOH이고; 아래 첨자 n은 0 내지 6 범위의 정수이고; X1은 C1-C10 알킬렌이다.
183. 구현예 182에 있어서, 상기 아우리스타틴 약물 화합물이 화학식 DE-1, 화학식 DE-2 또는 화학식 DF-1의 구조를 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00319
화학식 DE-1 또는 화학식 DE-2 중 Ar는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고, 화학식 DF-1중 Z는 -O-이거나, 또는 -NH-이고; R20은 수소, C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; R21은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-(C5-C10 헤테로아릴)이다.
184. 구현예 183에 있어서, R10 및 R11 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 메틸인 것인 약물 링커 화합물.
185. 구현예 183에 있어서, 화학식 DE-1 또는 DE-2에서, Ar가 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 2-피리딜인 것인 약물 링커 화합물.
186. 구현예 183에 있어서, 화학식 DF-1에서, R21이 X1-S-R21a 또는 X1-Ar이되, X1은 C1-C6 알킬렌이고, R21a는 C1- C4 알킬이고, Ar는 선택적으로 치환된 페닐 또는 C5-C10 헤테로아릴인 것인 약물 링커 화합물.
187. 구현예 183에 있어서, 화학식 DF-1에서, -Z-가 -O-이고, R20이 C1-C4 알킬인 것인 약물 링커 화합물.
188. 구현예 183에 있어서, 화학식 DF-1에서, Z가 -NH-이고 및 R20이 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 C5-C20 헤테로아릴인 것인 약물 링커 화합물.
189. 구현예 182에 있어서, 상기 아우리스타틴 약물 화합물이 하기 화학식 D F/E-3의 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00320
R10 및 R11 중 하나가 수소 또는 메틸이고, R10 및 R11 중 다른 하나는 메틸이고; R13은 이소프로필 또는 -CH2-CH(CH3)2이고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, -CH(CO2H)-CH2Ph, -CH(CH2Ph)-2-티아졸릴, -CH(CH2Ph)-2-피리딜, -CH(CH2-p-Cl-Ph), -CH(CO2Me)-CH2Ph, -CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3, -CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-퀴놀-3-일, -CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph이거나, 또는 R19B는
Figure pct00321
의 구조식을 가지며, 물결 선은 아우리스타틴 화합물의 나머지 부분에 공유 결합을 나타낸다.
190 구현예 182에 있어서, 아우리스타틴 4차화된 약물 단위(D+)로서 혼입된 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 PE, 아우리스타틴 PHE, 아우리스타틴 PYE, 아우리스타틴 EFP, 아우리스타틴 EB 및 아우리스타틴 EVB 인 것인 약물 링커 화합물.
191. 구현예 182에 있어서, 카바메이트 작용기를 통해 공유 결합을 갖는 -D로 혼입된 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 모노메틸아우리스타틴 E (MMAE) 또는 모노메틸아우리스타틴 F (MMAF)인 것인 약물 링커 화합물.
192. 구현예 182에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 약물 링커 화합물 :
Figure pct00322
아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌- (C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는-CH(CO2H)-CH2Ph이고; R34는 이소프로필이고; 및 R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이다.
193. 구현예 182에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00323
아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌- (C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이다.
194. 구현예 182에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00324
아래 첨자 a는 1이고 A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고; 아래 첨자 n '은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는-CH(CO2H)-CH2Ph이고; R34는 이소프로필이고 R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이다.
195. 구현예 182에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00325
아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는-CH(CO2H)-CH2Ph이다.
196. 구현예 130에 있어서, 아래 첨자 w가 1이고; 아래 첨자 y는 1 또는 2이되, W에 부착된 Y가 자기 희생기 스페이서 단위이고; D는 PBD 화합물의 것으로써, PBD 약물 단위를 정의하는 것인 약물 링커 화합물.
197. 구현예 196에 있어서, 상기 PBD 약물 단위가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물 :
Figure pct00326
상기 물결선은 조성물 구조식의 나머지에 PBD 약물 단위의 공유 부착을 나타내며; AQ는 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 C5-C7 헤테로아릴렌이고; XQa는 -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -NH(C=O)- 및 -N(RN)-이되, RN은 H, C1-C 4 알킬 및 (C2H4O)n'-CH3로 이루어진 군에서 선택되되, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고, 하기 중 하나이다:
(I) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-로 이루어진 군에서 선택되되, Z는 단일 결합, O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택되고, 아래 첨자 n은 1 내지 3의 범위에 속하거나, 또는 (ⅱ) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이고;
R12는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고; R6 및 R9는 각각 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고; R 및 R'는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C20 헤테로시크릴, C6-C20 아릴 및 C5-C20 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 하기 중 하나이다:
(a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA이되, RA는 C1-C4 알킬이고, (b) R10 및 R11은 그들이 부착된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소- 탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c) R10은 H이고, R11은 SOzM이되, 아래 첨자 z는 2 또는 3이고, M은 1가 양이온이고;
R"는 O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자에 의해 및/또는 방향족 고리에 의해 선택적으로 차단된 탄소 사슬인 C3-C12 알킬렌이고; YD는 O, S 및 NH로 이루어지는 군에서 선택되고; R6', R7', R9', 및 YD'는 각각 R6, R7, R9 및 YD와 동일한 작용기에서 독립적으로 선택되고, R10' 및 R11'는 각각 R10 및 R11과 동일한 작용기에서 독립적으로 선택되되, 단 R10 및 R11이 각각 SOzM이고, 각각의 M이 독립적으로 선택된 1가 양이온이거나 또는 함께 2가 양이온을 나타내며; 상기 선택적 치환은 할로, 니트로, 시아노, -OR, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이크릴, 디메틸아미노프로필옥시, 피페라진 및 비스-옥시--C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의한 것이되, R는 앞서 정의된 바와 같다.
198. 구현예 197에 있어서, R7이 H, OH 및 OR로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약물 링커 화합물.
199. 구현예 198에 있어서, R7이 C1-C4 알킬옥시인 것인 약물 링커 화합물.
200. 구현예 197, 198 또는 199에 있어서, YD가 O인 것인 약물 링커 화합물.
201. 구현예 197 내지 200 중 어느 한 항에 있어서, R"가 C3-C7 알킬렌 인 것인 약물 링커 화합물.
202. 구현예 197 내지 201 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인 것인 약물 링커 화합물.
203. 구현예 197 내지 202 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 것 인 약물 링커 화합물.
204. 구현예 197 내지 203 중 어느 한 항에 있어서, AQ가 페닐인 것인 약물 링커 화합물.
205. 구현예 197 내지 204 중 어느 한 항에 있어서, XQA가 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약물 링커 화합물.
206. 구현예 197 내지 205 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 단일 결합인 것인 약물 링커 화합물.
207. 구현예 197 내지 205 중 어느 항에 있어서, Q1이 -CH=CH-인 것 인 약물 링커 화합물.
208. 구현예 197 내지 207 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 단일 결합인 것인 약물 링커 화합물.
209. 구현예 197 내지 207 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 -Z-(CH2)n-이고 Z가 O 또는 S이며, 아래 첨자 n이 1 또는 2인 것인 약물 링커 화합물.
210. 구현예 197 내지 209 중 어느 한 항에 있어서, R12가 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴(선택적으로 치환됨)인 것인 약물 링커 화합물.
211. 구현예 210에 있어서, R12가 선택적으로 치환된 페닐인 것인 약물 링커 화합물.
212. 구현예 211에 있어서, R12가 p-메톡시페닐인 것인 약물 링커 화합물.
213. 구현예 197 내지 212 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11가 질소- 탄소 이중 결합을 형성하는 것인 약물 링커 화합물.
214. 구현예 197 내지 213 중 어느 한 항에 있어서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 YD'가 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 YD와 동일한 것인 약물 링커 화합물.
215. 구현예 197에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식으로 표현되는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00327
W는 펩티드 절단가능 단위이고; 아래 첨자 y는 1 또는 2이되 W에 결합된 Y는 자기-희생기 스페이서 단위이되, 상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 W와 자기-희생기 스페이서 단위 사이의 결합은 프로테아제에 의해 절단 가능하여 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시하거나 또는 아래 첨자 y가 0이므로 W가 XQA에 결합되되, 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물중 W 및 XQA 사이의 결합은 프로테아제에 의해 절단 가능하여 상기 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시한다.
216. 구현예 215에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00328
아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 아래 첨자 Q의 범위는 1 내지 6이고; XQa는 -NH-이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자 화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기다.
217. 구현예 216에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1, 2 또는 3이거나, 또는 아래 첨자 P가 2이고 Q가 1 또는 2인 것인 약물 링커 화합물.
218. 구현예 217에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고, 아래 첨자 Q가 1 인 것인 약물 링커 화합물.
219. 구현예 218에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00329
상기 XQa가 -NH-이고; Ra3이 -H, C1-C4 알킬 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고; RPEG1이 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; RPEG2 가 -H, CH3 또는 -CH2CH3이고; 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기다.
220. 구현예 218에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물 :
Figure pct00330
XQa는 -NH-이고; Ra3은 -H, C1-C4 알킬 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; RPEG2가 -H, CH3 또는 -CH2CH3이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기다.
221. Y Y D 및 D'는 O이다 인, 구현예 197 내지 220 중 어느 한 항에 있어서, YD 및 YD'는 O이고; R7은 -OR이고 R7'는 -OR'이되, R 및 R'는 동일한 C1-C6 알킬이고; R12는 선택적으로 치환된 페닐이고, AQ는 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
222. 구현예 197 내지 221 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 약물 링커 화합물은, R"가 C3-C5 알킬렌이고; R7 및 R7'는 -OCH3이고; 아래 첨자 a는 0이어서, A가 부재하거나, 또는 아래 첨자 a는 1이어서, A가 존재하되, HE가-C(=O)이면 A는 아미노산 잔기, -NH-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(=O)-, 또는 다른 아민-함유 산 모이어티이거나, 또는 HE가 부재한 경우 A는 C1-C6 알킬렌 -C(=O) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(=O)이고; RPEG1 및 RPEG3은 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬렌이다.
223. 구현예 219에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00331
A가 존재하는 경우, A는 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이고; 및 Ra3은 -H이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화된다.
224. 구현예 219에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00332
.
225. 구현에 130 내지 224 중 어느 한 항에 있어서, D 또는 D+로서 D가 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 것인 경우(상기 화합물 또는 이의 유도체는 소수성이거나 SlogP <0임), A 또는 이것의 하위 단위는 -LP(PEG)-이되, LP는 단일 단위이거나 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 하위 단위를 갖는 것인 약물 링커 화합물.
226. 구현예 225에 있어서, -LP 또는 그것의 하위 단위가 아미노알칸디오산, 디아미노알칸산, 황-치환된 알칸디오산, 황-치환된 아미노알칸산, 디아미노알카놀, 아미노알칸디올, 히드록실 치환된 알칸디오산, 히드록실 치환된 아미노알칸산 또는 황-치환된 아미노알카놀 잔기(선택적으로 치환됨)이되, 상기 치환된 황은 환원되거나 산화된 형태인 것인 약물 링커 화합물.
227. 구현예 225에 있어서, -LP- 또는 그것의 하위 단위가 약물 링커 화합물- 또는 이의 소단위 라이신, 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴, 시트룰린, 시스테인, 호모시스테인, 페니실라민, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 티로신, 히스티딘 또는 트립토판의 아미노산 잔기이되, 상기 아미노산이 D- 또는 L- 구성을 갖는 것인 약물 링커 화합물.
228. 실시 약물 링커 화합물을 구현예 225에 있어서, LP 또는 그것의 하위 단위가 D- 또는 L- 입체 구성을 갖는 라이신, 글루탐산, 아스파르트 산, 시스테인, 페니실라민, 세린 또는 트레오닌으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약물 링커 화합물.
229. 구현예 225에 있어서, -LP- 또는 그것의 하위 단위가 화학식 LP-1 또는 LP-2의 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00333
(화학식 LP-1) (화학식 LP-2)
아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고; 아래 첨자 v'는 0 내지 4 범위의 정수이고; XLP는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되거나 또는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)- 및 -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)-, 또는 헤테로 사이클로로 이루어진 군에서 선택되되; 각각의 RLP는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 RLP 두 개가 그들 사이의 개재 원자들과 함께 C5-C6 헤테로시클로를 정의하고, 모든 나머지 RLP는 앞서 정의된 바와 같고; Ar는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고; RE 및 RF 각각은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 RE 및 RF는 둘 모두가 결합된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보시클로를 정의하거나, 또는 이들 원자 및 모든 개재된 탄소 원자와 함께 인접한 탄소 원자에서 유래된 RE 및 RF는 앞서 정의된 바와 같은 모든 나머지 RE 및 RF를 갖는 선택적으로 치환된 C5-C6 카보시클로를 정의하고; 상기 물결 선 중 하나는 PEG 단위의 공유 결합 지점을 표시하고, 다른 물결 선은 상기 약물 링커 화합물을 표현하는 구조식 내에서 공유 부착 점을 나타내는 상기 화학식 LP-1 또는 화학식 LP 의 공유 결합을 표시한다.
230. 구현예 225에 있어서, -LP(PEG)- 또는 그것의 PEG 함유 하위 단위가 이의 화학식 LP-3 또는 화학식 LP-4의 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00334
,
(화학식 LP-3) (화학식 LP-4)
231. 구현예 229 또는 230에 있어서, -C(RE)(RF)-XLP의 측쇄는 천연 또는 비- 천연 아미노산의 측쇄에 의해 제공되는 것인 약물 링커 화합물.
232. 구현예 229 또는 230에 있어서, RE 및 RF가 -H 및 -C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 약물 링커 화합물.
232. 구현예 229 내지 232 중 어느 한 항에 있어서, XLP 가 -O-, -NH, -S- 및-C(=O)로 구성된 군에서 선택되는 것인 약물 링커 화합물.
233. 구현예 229에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00335
Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌- (C6-C10 아릴)이되, Ra3에 결합된 염기성 질소가 선택적으로 양성자화되고; R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는-CH(CO2H)-CH2Ph이다.
234. 구현예 229에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00336
R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고; 아래 첨자 u는 0 또는 1이고; 아래 첨자 u가 1 인 경우 R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0 인 경우 R7B는 부재한다.
235. 구현예 229 내지 234 중 어느 한 항에 있어서, PEG가 하기로 이루어진 군에서 선택된 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00337
상기 물결 선은 병렬 커넥터 단위 (LP)의 XLP에 부착 위치를 표시하고; RPEG1은 선택적 PEG 부착 단위이고; RPEG2는 PEG 캡핑 단위이고; RPEG3은 PEG 커플링 단위이고; 아래 첨자 n은 2 내지 72이고; 각 첨자 n'은 1 내지 72 중에서 독립적으로 선택되고; 첨자 e는 2 내지 5의 범위에 속한다.
236. 구현예 229 내지 234 중 어느 한 항에 있어서, -XLP-PEG가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00338
.
237. 구현예 235 또는 236에 있어서, 아래 첨자 n이 12이고 RPEG2가 수소 또는-CH3인 것인 약물 링커 화합물.
238. 구현예 134 내지 151 중 어느 한 항에 있어서, -Y'-D가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00339
,
Y'는 메틸렌 카바메이트 단위이고; 상기 물결 선은 리간드 약물 접합체 조성물 구조식의 나머지에 메틸렌 카바메이트 단위의 공유 부착점을 표시하고; D는 메틸렌 카바메이트 단위에 혼입된 선택적으로 치환된 작용기를 갖는 약물 단위이고; T*는 상기 약물 단위 작용기의 헤테로원자이며; RM, RM1 및 RM2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나, 또는 RM 및 RM1은 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로사이클로를 정의하고, RM2는 수소이되; 상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단 가능한 단위의 활성화가 -T*-H로 구성된 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출시킨다.
239. 구현예 223 내지 228 중 어느 한 항에 있어서, D에 공유결합된 메틸렌 카바메이트 단위가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00340
또는
Figure pct00341
,
아래 첨자 s는 0, 1 또는 2이다.
240. 구현예239에 있어서, D에 공유 결합된 메틸렌 카바메이트 단위가 하기 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00342
,
상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물의 약물 링커 화합물의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단 가능 단위의 활성화가 산소 헤테로원자가 O*에 상응하는 히드록실 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출시킨다.
241. 구현예 130 내지 224 중 어느 한 항에 있어서, 제1 선택적 스트레처 단위(A) 또는 그것의 하위 단위가 화학식(3) 또는 화학식(4)의 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00343
,
(3) (4)
상기 물결 선은 조성물 구조식 내에서 공유 결합을 표시하되; 상기 K 및 L은 독립적으로 C, N, O 또는 S이되, K 또는 L이 O 또는 S이면, K에 대한 R41 및 R42 또는 L에 대한 R43 및 R44가 부재하고, K 또는 L이 N인 경우 K에 대한 R41 및 R42 중 하나 또는 L에 대한 R43 및 R44 중 하나가 부재하고, 단 인접한 2개의 L은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택되지 않고; 아래 첨자 e 및 f는 0 내지 12의 범위의 독립적으로 선택된 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12의 정수이고;
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR , -CO2H, CO2RPR이거나(RPR은 적합한 보호 작용기임) 또는 G는 -N(RPR)(RPR)이고(RPR는 독립적으로 보호 작용기이거나, RPR는 함께 적합한 보호 작용기를 형성함), 또는 G는 -N(R45)(R46)이되, R45 및 R46 중 하나는 수소 또는 RPR이되, RPR은 적합한 보호 작용기고, 다른 하나는 수소 또는 선택적으로 C1-C6 알킬이고;
상기 R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39-R44는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 및 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R39 및 R40은 둘 모두가 부착된 탄소와 함께, 또는 R41 및 R42는 둘 모두가 부착된 K(K가 탄소 원자일 경우)와 함께 C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R41-R44는 본원에서 정의된 바와 같거나, 또는 R43 및 R44는 둘 다가 부착된 L(L이 탄소 원자인 경우)과 함께 C3-C6 사이클로알킬을 정의하고, R39-R42는 본원에서 정의된 바와 같거나, R40 및 R41 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43은 그들이 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이의 개재 중인 원자와 함께 C5-C6 카보사이클로 또는 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, R39, R44 및 R40-R43 의 나머지는 본원에 정의된 바와 같으나, 단 K가 O 또는 S이면 R41 및 R42가 부재하고, K가 N이면, R41, R42 중 하나가 부재하고, L이 O 또는 S이면, R43 및 R44는 부재하고, L이 N이면, R43, R44 중 하나가 부재하고, 또는 A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기의 구조식을 갖는다.
242. 구현예 241에 있어서, 화학식 (3) 또는 화학식 (4)가 하기 화학식 (3a) 또는 화학식 (4a)의 구조식을 갖는 것인 약물 링커 화합물:
Figure pct00344
아래 첨자 e 및 f가 독립적으로 0 또는 1이다.
243. 리간드 약물 접합체 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물 중 리간드 단위로서 표적화 제제의 혼입을 위해 상기 표시된 말레이미드(M1) 모이어티에 티올의 마이클 첨가를 야기하기 위한 적합한 조건 하에서, 구현예 130 내지 242 중 어느 한 항의 약물 링커 화합물을 반응성 티올 작용기를 갖는 표적화 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 제조 방법.
244. 하기 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00345
또는 그것의 염이되, HE가 -C(=O)-이고; RPR가 H 또는 적합한 카르복실산 보호 작용기이고; BU는 기본 단위이며, Ra2는 상기 곡선에 의해 나타난 바와 같이, 둘 다 모두 부착된 탄소 원자와 함께 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로 또는 1차, 2차 또는 3차 아민 작용기의 염기성 질소 원자에 의한 고리외 치환을 갖는 C3-C20 카보사이클로 또는 선택적으로 치환된 염기성 C1-C12 아미노알킬을 정의하는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이되, 상기 아민 또는 아미노알킬의 염기성 질소 원자는 BU에 기인하고, 선택적으로 양성자화되거나 또는 적합한 질소-보호 작용기에 의해 보호되고; 아래 첨자 a는 0 또는 1이고; 아래 첨자 a가 0이면 A는 부재하거나, 또는 아래 자 a가 1이면 A는 화학식 3 또는 화학식 4의 구조식을 갖고:
Figure pct00346
상기 물결 선은 상기 화합물 구조식 내의 공유 결합을 표시하며; 상기 K 및 L은 독립적으로 C, N, O 또는 S이되, 단 K 또는 L이 O 또는 S이면, K에 대한 R41 및 R42 중 하나 또는 L에 대한 R42 또는 R43 중 하나가 부재하고, 단 인접한 2 개의 L은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택되지 않고; 아래 첨자 e 및 f는 0 내지 12의 범위에 속하는 독립적으로 선택된 정수이고; 아래 첨자 g는 1 내지 12의 정수이고;
G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR , -CO2H, CO2RPR(RPR은 적합한 보호 작용기임)이거나, 또는 G는 -N(RPR)(RPR)이되, RPR은 독립적으로 보호 작용기이거나, 또는 RPR은 함께 적합한 보호 작용기를 형성하거나, 또는 G는 -N(R45)(R46)이되, R45 및 R46 중 하나는 수소 또는 RPR이되, RPR은 적합한 보호 작용기고, 다른 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39-R44는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R39, R40은 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께, 또는 R41, R42는 둘 다 부착되는 K(K가 탄소 원자일 때)와 함께 C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R41-R44는 본원에 정의된 바와 같거나 또는 R43, R44는 둘 다 부착되는 L(L이 탄소 원자 일 때)과 함께 C3-C6 사이클로알킬을 정의하고, R39-R42는 본원에서 정의된 바와 같거나, 또는 R40 및 R41 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43은 둘 다 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 그와 같은 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개재된 원자와 함께 C5-C6 카보사이클로 또는 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, R39, R44 및 R40-R43의 나머지 중 나머지는 본원에 정의된 바와 같되, 단 K가 O 또는 S이면, R41 및 R42가 부재하고, K가 N이면, R41, R42 중 하나가 부재하고, L이 O 또는 S이면, R43 및 R44가 부재하고, L이 N이면, R43, R44 중 하나가 부재하거나, 또는
A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다.
245. 구현예 44에 있어서, 화학식 (3) 또는 화학식 (4)가 하기 화학식 (3a) 또는 화학식(4a)의 구조식을 갖는 것인 화합물:
Figure pct00347
아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이다.
246. 구현예 244에 있어서, BU 및 Ra2는 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로를 정의하되, 상기 염기성 질소 원자는 BU에 기인하고 선택적으로 양성자화되거나 또는 적합한 질소-보호 작용기에 의해 보호되는 것인 화합물.
247. 구현예 246에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 화합물:
Figure pct00348
,
또는 그것의 염이되, 아래 첨자 P는 1 또는 2이고; 첨자 Q의 범위는 1 내지 6이고; Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고; RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 산- 불안정성 질소 보호 작용기다.
248. 구현예 247에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1, 2 또는 3이거나 또는 아래 첨자 P가 2이고 Q가 1 또는 2 인 것인 화합물.
249. 구현예 248에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고, 아래 첨자 Q가 1 인 것인 화합물.
250. 구현예 248에 있어서, 아래 첨자 P가 2이고, 아래 첨자 Q가 2 인 것인 화합물.
251. 구현예 244에 있어서, 의 화합물은, 상기 탄소 원자와 함께 BU 및 Ra2가 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께 1차, 2차 또는 3차 아민 작용기의 염기성 질소 원자에 의한 또는 선택적으로 치환된 아미노메틸 작용기에 의한 고리외 치환을 갖는 C5-C6 카보사이클로를 정의하되, 상기 아민 또는 아미노메틸의 염기성 질소 원자는 BU에 기인하고 선택적으로 양성자화되거나 또는 적합한 질소 보호 작용기에 의해 보호된다.
252. 구현예 251에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 화합물:
Figure pct00349
또는 그것의 염이되, 아래 첨자 P'는 0 또는 1이고; 아래 첨자 Q'는 0이거나 또는 Q'는 1 내지 6의 범위에 속하고; 각 Ra4는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 양쪽 Ra4는 그들이 부착된 염기성 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된, 염기성 질소-함유 C3-C8 헤테로사이클릴을 정의하되, 어떤 경우이든, 상기 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되고, 또는 하나의 Ra4는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 나머지 Ra4는 적합한 질소-보호 작용기이고, 또는 양쪽 Ra4는 함께 적합한 질소- 보호 작용기를 형성한다.
253. 구현예 247에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 화합물:
Figure pct00350
또는 그것의 염이고, 아래 첨자 P는 1 또는 2이고 아래 첨자 Q는 1 또는 2이고; 및 Ra3은 H, C1-C4 알킬, -CH2Ph, -CH2CH2Ph 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; RPEG2는 -H, -CH3 또는-CH2CH3이고; 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위에 속하고; 및 페닐은 선택적으로 치환되고, Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나 또는 Ra3는 -C(=O)-t-Bu (BOC)이다.
254. 구현예 253에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 화합물:
Figure pct00351
또는
Figure pct00352
.
255. 구현예 253에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 것인 화합물:
Figure pct00353
또는
Figure pct00354
.
실시예
일반 정보. 상업적으로 이용 가능한 모든 무수물 용매를 추가 정제없이 사용 하였다. 분석적인 박층 크로마토그래피는 실리카겔 60 F254 알루미늄 시트 (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ)에서 수행하였다. 라디칼 크로마토그래피를 크로마토트론(Chromatotron) 장치(Harris Research, Palo Alto, CA)에서 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피를 Biotage Isolera OneTM 플래시 정제 시스템(Charlotte, NC)에서 수행하였다. HPLC 분석을 베리안 ProStar 330 PDA 검출기로 구성된 베리안 ProStarTM 210 용매 전달 체계에서 수행하였다. 샘플을 C12 Phenomenex SynergiTM 2.0 x 150 mm, 4 ㎛의, 80 역상 컬럼 통해 용출 하였다. 산성 이동상은 0.05 % 트리플루오로아세트산 또는 0.1 % 포름산 (각각의 화합물에 대해 나타냄) 중 하나를 함유하는 아세토니트릴 및 물 모두로 구성된다. 화합물을 주입 후 1 분에 5 %, 11 분에 95 %까지의 산성 아세토니트릴의 선형 구배하고, 이어서 15분까지 등용매 95 % 아세토니트릴 (유속 = 1.0 mL/min)으로 용출되었다. LC-MS는 두 가지 상이한 시스템에서 수행되었다. LC-MS 시스템 1은 C12 Phenomenex Synergi 2.0 x 150 mm, 4 μm, 80Å 역상 컬럼이 장착된 HP Agilent 1100 HPLC 장비에 인터페이스된 ZMD Micromass 질량 분석기로 구성된다. 산성 용출액은 10 분에 걸쳐 0.1 % 수성 포름산 중 5 % 내지 95 %의 아세토니트릴의 선형 구배,이어서 5 분 동안 등용매 95 % 아세토니트릴 (유속 = 0.4mL/분)로 구성되었다. LC-MS 시스템 2는 Waters 2996 광다이오드 어레이 검출기가있는 Waters 2695 분리 모듈에 인터페이스된 Waters Xevo G2TM ToF 질량 분석기로 구성되고; 칼럼, 이동상, 구배 및 유속은 LC-MS 시스템 1과 동일하였다. UPLC-MS 시스템 1은 Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 역상 컬럼이 장착된 Acquity Ultra PerformanceTM 액체 크로마토그래프에 인터페이스된 Waters SQ 질량 검출기로 구성된다. 산성 이동상 (0.1 % 포름산)은 3 % 아세토니트릴/97 % 물 내지 100 % 아세토니트릴의 구배 (유속 = 0.5 mL/분)로 구성되었다. UPLC-MS 시스템 2는 Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 역상 컬럼이 장착된 Waters Acquity H-Class Ultra PerformanceTM 액체 크로마토그래피에 인터페이스된 Waters Xevo G2 ToF 질량 분석기로 구성된다. 산성 이동상 (0.1 % 포름산)은 3 % 아세토니트릴/97 % 물 내지 100 % 아세토니트릴 구배 (유속 = 0.7 mL/분)로 구성되었다. 제조용 HPLC는 베리안 ProStar 330 PDA 검출기로 구성된 베리안 ProStarTM 210 용매 전달 체계에서 수행되었다. 생성물을 물(용매 A) 중 0.1 % 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.1 % 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 C12 Phenomenex Synergi 10.0 x 250mm, 4㎛, 80Å 역상 컬럼상에서 정제하였다. 정제 방법은 일반적으로 용매 A 내지 용매 B의 선형 구배로 이루어져 90 % 수성 용매 A에서 10 % 용매 A로 상승하였다. 유속은 254 nm에서 모니터링하면서 4.6 mL/min이었다. 사용된 Agilent Technologies PLRP-S 300
Figure pct00355
, 2.1 x 50 x 3 ㎛ 반전된-상 컬럼을 장착한 Waters H Class UPLC에 인터페이스된 Waters Xevo G2-S QTOF를 사용하는 UPLC-MS에 의해 화학식 1의 화학식 2로의 전환에서의 공액 가수분해를 모니터링하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르쯔(hertz)로 보고된다. 카텝신 B 분해 혼합물의 분석은 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm 역상 컬럼이 장착된 Waters Acquity UPLC-SQ MS 시스템에서 수행되었다. 용출액은 2분에 걸친 0.1% 수성 포름산 중 3% 내지 97%의 아세토니트릴의 선형 구배,이어서 유속 0.5mL/분에서 1분 동안 등용매 97% 아세토니트릴이 균일하게 구성되었다. NMR 스펙트럼 데이터를 Varian Mercury™ 400MHz 분광기로 수집하였다.
실시예 1: ( Z )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-3-(3- 카르복시아크릴아미도 )- 아제티딘 -3-카르 복실산
Figure pct00356
교반 막대가 구비된 20 mL 바이알에 아제티딘 아미노산 (0.89 g, 4.1 mmol), 말레산 무수물 (0.40 g, 4.1 mmol) 및 AcOH (8 mL)를 채웠다. 혼합물을 40 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반 하였다. 용매를 진공하에 제거하였고 잔류물을 H2O 중 DMSO/0.1 % TFA에 용해시켰다(1:1, 2.0 mL). 반응물을 제조용 HPLC로 정제하고 생성물 분획을 동결 건조시켜 표제 화합물 0.84g (65 % 수율)을 수득하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 0.84 분, m/z (ES+) 계산치 315.11 (M + H)+, 실측치 315.13. 1H NMR (400 MHz의 DMF-d7): δ 10.2 (s, 1H), 6.78 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 6.54 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.94 (br m, 2H), 4.29 (br m, 2H), 1.59 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz의 DMF-d7): δ 171.7, 166.3, 165.7, 133.3, 131.5, 79.5, 53.7, 27.8
실시예 2: 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )-3-(2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)아제티딘-3-카르복실산(Boc-mAze)
Figure pct00357
100 mL 플라스크에 아제티딘 이산 (460 mg, 1.46 mmol), DMA (20 mL) 및 4Å 분자체 (1.4 g)를 채웠다. 반응물을 95 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트상에서 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (4 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시키고 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 동결 건조시켜 120 mg (28 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
분석적 UPLC-MS: tR = 1.04분, m/z (ES+) 계산치 319.09 (M+Na)+, 계산치 319.10. 1H NMR (400MHz, DMF-d7): δ 7.14 (s, 2H), 4.57 (br m, 2H), 4.39 (br m, 2H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMF-d7): δ 172.6, 172.0, 156.8, 136.4, 80.4, 54.3, 28.7
실시예 3: ( Z )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(3- 카르복시아크릴아미도 )-피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00358
50 mL 플라스크에 아미노산 (1.0 g, 4.1 mmol), 말레산 무수물 (401 mg, 4.1 mmol) 및 AcOH (15 mL)을 채웠다. 혼합물을 40 ℃에서 15 분 동안 가열한 다음, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM 10 mL에 용해시켰다. 생성물이 충돌하기 시작할 때까지 헥산을 부분별로 첨가하였다(1 mL 분량, 총 13 mL). 플라스크를 -20 ℃ 냉동고에 밤새두고 여과하였다. 침전물을 진공 건조기에서 건조시켜 표제 화합물 800mg (57 % 수율)을 수득하였다.
분석적 UPLC-MS: tR = 0.96 분, m/z (ES+) 계산치 365.13 (M+Na)+, 실측치 365.19.
실시예 4: 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)피페리딘-4-카르복실산(Boc-mPip)
Figure pct00359
20 mL 바이알에 피페리딘 이산 (200 mg, 0.58 mmol), DMA (5 mL) 및 4Å 분자체 (580 mg)를 충전하였다. 반응물을 95 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트상에서 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (2 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시키고 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 동결 건조시켜 32 mg (17 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.16 분, m/z (ES+) 계산치 347.12 (M+Na)+, 실측치 347.18.
실시예 5: mPip -Val- Cit - PABC - MMAE
Figure pct00360
Figure pct00361
단계 1: 바이알에 BOC 보호된 형태의 LSS 성분 4-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-4-카복실산(4.0 mg, 0.012 mmol)으로 채웠고, Boc-mPip, HATU (4.7 mg, 0.012 mmol), DIPEA (6.4 ㎕, 0.037 mmol), 및 DCM (0.5 mL)로 약칭된다. 반응물을 15분 동안 교반하고, Val-Cit-PABC-MMAE를 반응물에 첨가하였다. 3시간 후, DMSO를 반응물에 첨가하고 생성물을 제조용 HPLC로 정제하고 동결 건조시켜 8.1 mg (45 % 수율)의 BOC 보호된 약물 링커 화합물을 수득하였다. BOC 보호된 중간체 4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜타아미도)벤질(4-니트로페닐)카보네이트와 val-cit-PABC-MMAE의 제조는 WO2013173337에 의해 이전에 기술된 바와 같으며 본 명세서에서 참고로 인용된다.
단계 2: 0 ℃에서 BOC-보호된 약물 링커 화합물 (8.1 mg, 0.006 mmol)을 함유하는 바이알에 TFA (1.5 mL, DCM 중 20 %)를 충전시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO로 희석시키고 15분 동안 진공하에 두어 DCM을 제거하였다. 생성물을 제조용 HPLC로 정제하고 동결 건조시켜 3.0 mg (40 % 수율)의 표제 약물 링커 화합물을 수득하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.30 분, m/z (ES+) 계산치 1329.78 (M+H)+, 실측치 1329.92.
실시예 6: mAze -Val- Cit - PABC - MMAE
Figure pct00362
Figure pct00363
약물 링커 화합물 mAze-Val-Cit-PABC-MMAE를 제공하기 위해 LSS 성분 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아제티딘-3-카르복실산의 BOC-보호된 형태 및 차후의 BOC 탈보호와 (WO2013173337)에 전술된 바와 같이 제조된 중간체 val-cit-PABC-MMAE의 펩티드 커플링은 실시예 5의 mPip-Val-Cit-PABC-MMAE와 동일한 방식으로 수행될 것이다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.29 분, m/z (ES+) 계산치 1301.75 (M+H)+, 계산치 1301.87.
실시예 7: mAze - Lys -( PEG 12 )- GluC - MMAE
Figure pct00364
mAze-Lys(PEG12)-GluC-MMAE를 제공하기 위해 LSS 성분 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아제티딘-3-카르복실산의 BOC-보호된 형태 및 차후의 BOC 탈보호와 중간체 H-Lys(PEG12)-GlucC MMAE의 펩티드 커플링은 실시예 5의 mPip-Val-Cit-PABC-MMAE와 동일한 방식으로 수행하였다. 약물 링커 화합물의 중간체 H-Lys(PEG12)-GluC-MMAE의 제조는 이전에 WO2015057699에 기재되었고 구체적으로 본원에서 참고로 포함한다.
분석적 UPLC-MS: tR = 1.22 분, m/z (ES+) 계산치 1015.53 (M+Na+H)2+, 계산치 1015.76.
실시예 8: Ph - nBu - mAze
Figure pct00365
BOC-보호된 말레이미드 (25 mg, 0.084 mmol)를 함유하는 바이알에 TFA (1 mL, DCM 중 20 %)를 채웠다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
탈보호된 말레이미드(5mg, 0.025mmol)를 바이알에 옮기고 1% AcOH 용액을 DMF (300㎕)에 현탁시켰다. 4-페닐부탄알(5 mg, 0.034 mmol)을 NaBH3CN (33μL, 0.034 mmol, THF 중 1.0 M)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 HPLC상에서 정제하고 동결 건조시켜 4 mg (48 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 0.89 분, m/z (ES+) 계산치 329.15 (M+H)+, 실측치 329.21.
실시예 9: Ph - nBu - mAze -Val- Cit - PABC -MMA
Figure pct00366
Figure pct00367
바이알에 LSS 성분 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-1-(4-페닐부틸)아제티딘-3-카르복실산(2.0 mg, 0.006 mmol)을 채웠고, Ph-nBu-mAze, DIPEA, HATU (2.1 mg, 0.005 mmol), DIPEA (3.0 ㎕, 0.017 mmol), and DCM (0.5 mL)로 약칭된다. 반응물을 15 분 동안 교반하고, Val-Cit-PABC-MMAE (6.4 mg, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O(0.5 mL) 중 DMSO (0.5 mL) 및 0.1 % TFA를 용액에 첨가하였다. 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하고 동결 건조하여 1.3mg (17 % 수율)의 표제 약물 링커 화합물을 수득하였다.
분석적 UPLC-MS: UPLC-MS: tR = 1.45 분, m/z (ES+) 계산치 1433.84 (M+H)+, 실측치 1433.99.
실시예 10: PEG 12 - mAze
Figure pct00368
PEG12-mAze로 약칭되는 LSS 성분 3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사옥타트리아칸탄-38-일)아제티딘-3-카르복실산을 실시예 8의 Ph-nBu-mAze와 동일한 방식으로 제조하였다.
분석적 UPLC-MS: tR = 0.76 분, m/z (ES+) 계산치 753.40 (M+H)+, 실측치 753.58.
실시예 11: PEG 12 - mAze -Val- Cit - PABC - MMAE
Figure pct00369
표제 약물 링커 화합물 PEG12-mAze-val-cit-PABC-MMAE를 제공하기 위해 val-cit-PABC-MMAE와 LSS 성분 PEG12-mAze의 펩티드 커플링은 실시예 9의 Ph-nBu-mAze-val-cit-PABC-MMAE와 동일한 방식으로 제조되었다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.38 min, m/z (ES+) 계산치 1858.10 (M+H)+, 실측치 1858.54.
실시예 12: mAze - GlucC - MMAE
Figure pct00370
표제 약물 링커 성분 mAze-GlucC-MMAE를 제공하기 위해 링커 중간체 GlucC-MMAE 및 후속적인 BOC 탈보호와 LSS 성분 mAze 의 BOC-보호된 형태의 펩티드 커플링은 실시예 5의 mPip-val-cit-PABC-MMAE와 동일한 방식으로 수행하였다. 링커 중간체 GlucC-MMAE의 제조는 WO2007011968에 의해 이전에 기재된 바와 같았으며 본원에 참고 문헌으로 구체적으로 포함된다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.15 분, m/z (ES+) 계산치 1308.66 (M+H)+, 실측치 1308.91.
실시예 13: N -Me- mAze - GlucC - MMAE
Figure pct00371
바이알에 mAze-GlucC-MMAE (4 mg, 0.003 mmol), AcOH (0.2 ㎕, 0.003 mmol), 포르말린 (0.3 ㎕, 0.03 mmol) 및 DMF (0.3 mL)로 채웠다. 반응물을 10 분 동안 교반한 다음 NaBH(OAc)3 (0.6 mg, 0.003 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였고, 추가로 포르말린 (0.9 ㎕, 0.09 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.8 mg, 0.009)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음 제조용 HPLC로 정제하여 표제 약물 링커 화합물을 제공하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.15 분, m/z (ES+) 계산치 1322.68 (M+H)+, 계산치 1322.95.
실시예 14: N -Et- mAze - GlucC - MMAE
Figure pct00372
표제 마약 링커 화합물을 실시예 13의 N-Me-mAze-Gluc-MMAE와 동일한 방식으로 제조하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.16 분, m/z (ES+) 계산치 1336.98 (M+H)+, 실측치 1336.69.
실시예 15: N -( CH 2 CH 2 OCH 3 )- mAze - GlucC - MMAE
Figure pct00373
표제 마약 링커 화합물은 실시예 13의 N-Me-mAze-GlucC-MMAE와 동일한 방식으로 제조하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.20 분, m/z (ES+) 계산치 1366.70 (M+H)+, 실측치 1366.99.
실시예 16: PEG 12 - mAze - GlucC - MMAE
Figure pct00374
표제 약물 링커 화합물을 실시예 13의 N-Me-mAze-GlucC-MMAE와 동일한 방식으로 제조하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.22 분, m/z (ES+) 계산치 1866.01 (M+H)+, 실측치 1866.37.
실시예 17: mAze -Val-Ala- PABC - MMAE
Figure pct00375
표제 약물 링커 화합물을 제공하기 위해 L-SS 성분 3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아제티딘-3-카르복실산의 BOC 보호된 형태 및 BOC 탈보호와 중간체 val-ala-PABC-MMAE의 펩티드 커플링은 실시예 6의 mAze-val-cit-PABC-MMAE 제조에 대해 기재된 바와 같이 동일한 방법으로 수행되었다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.41 min, m/z (ES+) 계산치 1215.70 (M+H)+, 실측치 1215.96.
실시예 19: mAze - Glu - Dap -AT
Figure pct00376
Figure pct00377
표제의 약물 링커 화합물을 제공하기 위해 약물 링커 중간체 AT-Glu(O-t-Bu)-Dap-OH 및 후속 BOC 탈보호와 LSS 성분 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H- 피롤-1-일)아제티딘-3-카복실산의 BOC 보호된 형태의 펩티드 커플링은 실시예 6의 mAze-val-cit-PABC-MMAE의 제조와 동일한 방식으로 수행되었다. 적절하게 보호된 수지 디펩티드 (S)-4-아미노-5-(((S)-2-아미노-1-카르복시에틸)아미노)-5-옥소펜탄산에 대한 약물 링커 화합물 중간체 AT-Glu(O-t-Bu)-Dap-OH의 제조는 전술한 바와 같다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 0.86 분, m/z (ES+) 계산치 547.31 (M+2H)2+, 실측치 547.46.
실시예 20: (Z)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-3-(3- 카르복시아크릴아미도 )-피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00378
50 mL 플라스크에 아미노산(500 mg, 2.0 mmol), 말레산 무수물(201 mg, 2.0 mmol) 및 AcOH(15 mL)를 채웠다. 혼합물을 40 ℃에서 15분 동안 가열한 다음, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 생성물이 충돌하기 시작할 때까지 헥산을 부분별로 첨가하였다(1 mL 분량, 총 13 mL). 플라스크를 -20 ℃ 냉동고에 밤새두고 여과하였다. 침전물을 진공 건조기에서 건조시켜 430 mg (61% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
분석적 UPLC-MS: tR = 0.91 분, m/z (ES+) 계산치 343.15 (M+H)+, 실측치 343.17.
실시예 21: 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )-3-(2,5- 디옥소 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)피페리딘-3-카르복실산(Boc-mPipA)
Figure pct00379
20 mL 바이알에 피페리딘 이산(430 mg, 1.25 mmol), DMSO(5 mL), 톨루엔(50 mL) 및 4Å 분자체(1.25 g)를 채웠다. 반응물을 120 ℃로 가열하고 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트상에서 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 동결 건조시켜 23 mg(6% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.16 분, m/z (ES+) 계산치 347.12 (M+Na)+, 실측치 347.14.
실시예 22: mPipA -Val- Cit - PAB - MMAE
Figure pct00380
바이알에 BOC 보호된 형태의 LSS 성분(3.0g, 0.009 mmol) 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-3-카복실산을 채웠고, Boc-mPipA, HATU (3.5 mg, 0.009 mmol), DIPEA (6.4 ㎕, 0.037 mmol), 및 DCM (0.5 mL)로 약칭된다. 반응물을 15분 동안 교반하였고, val-cit-PABC-MMAE(10.3, 0.009 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 3 시간 후, TFA(1.5 mL, DCM 중 20 %)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO로 희석시키고 15분 동안 진공하에 두어 DCM을 제거하였다. 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하고 동결 건조시켜 2.3 mg(17% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
분석적인 UPLC-MS: tR = 1.73분, m/z (ES+) 계산치 1329.78 (M+H)+, 실측치 1329.12.
실시예 23: 고리형 기본 단위를 통합하는 대체 자기-안정화 링커
공식 고리화로 인해 생성되는 고리형 기본 단위를 포함하는 약물 링커 화합물을 제조하기 위한 기타 중간체는 비고리형 기본 단위의 염기성 질소에 대한 것이고, 하기 화학식을 갖는 것이다:
Figure pct00381
, 여기서 첨자 P는 1이고, 첨자 Q는 3, 4, 5 또는 6이고, Ra3는 다음 반응식에 따라 제조되는 -C(=O)O-t-Bu (BOC)이다:
Figure pct00382
공식 고리화로부터 생성된 고리형 기본 단위를 포함하는 약물 링커 화합물을 제조하기 위한 여전히 다른 중간체는 하기의 화학식을 갖는 비고리형 기본 단위의 염기성 아민 질소를 갖는 알킬 모이어티에 대한 것이다:
Figure pct00383
, 여기서 첨자 P'는 0이고, 아래 첨자 Q'는 0 또는 1 내지 6의 범위의 정수이고, 하나의 Ra4는 수소이고, 다른 하나는 다음 반응식에 따라 제조된 -C(=O)O-t-Bu (BOC)이다:
Figure pct00384
상기 반응식에서 언급된 탄소(*)는 원한다면 BOC-보호된 중간체의 부분입체이성체 선택성 형성을 위해 R 또는 S 배열일 수 있다.
실시예 24. 화학식 1의 항체 약물 접합체에서 화학식 2의 항체 약물 접합체로의 전환에 대한 가수분해 동역학
화학식 2의 자기-안정화 접합체 조성물에 대한 그것의 전환 동안 화학식 1의 자기-안정화 접합체 조성물의 질량 스펙트럼에서 비-가수분해 및 가수분해된 피크의 강도는 화학식 2의 LS 1차 링커 M3에 대한 화학식 1의 LSS 1차 링커에서 M2의 가수분해 동력학을 결정하기 위해 모니터링하였다. 이는 시간 대 시간 점에서 가수분해된 조성물의 총 모집단의 백분율을 플로팅함으로써 수행되었다. 그 후 데이터를 지수 방정식에 맞춰졌다.
Figure pct00385
여기서 H는 시간 t에서 관찰된 %의 가수분해이고, H최대는 점근선의 최대 % 가수분해이고, K는 가수분해 속도 상수이다. 가수분해 반응의 반감기는 다음과 같이 정의된다.
Figure pct00386
이 절차가 감소된 IgG1 항체의 경쇄를 통해 접합된 약물 링커 모이어티에 대해 수행되는 경우, 경쇄 당 하나의 접합체 부위만 존재하므로 분석은 상당히 직선적이며, 반응은 +18 달톤의 질량 변화를 수반하는 LSS의 비-가수분해된 M2 모이어티에서 LS 의 가수분해된 M3 모이어티로의 단순하게 진행된다. 중쇄상에서의 분석을 수행하는 것은 중쇄 당 총 3 개의 접합체 부위가 존재하여, 이들 부위에 접합체된 약물 링커 모이어티의 각각은 가수 분해되면서 각각의 약물 링커 모이어티로서 +18, +36 및 +54 달톤의 일련의 피크를 초래한다는 사실에 더 관여한다. 중쇄의 분석은 다중 글리코폼의 존재에 의해 더욱 복잡해진다. 그러나, 이러한 복잡성에도 불구하고, 경쇄 및 중쇄의 관측된 동력학 프로파일이 매우 유사하다는 것이 이전에 밝혀졌다(WO2013173337). 따라서, 항체 약물 접합체에서 자기-안정화에서 자기-안정화된 1차 링커로의 전환에 대한 가수분해 속도를 특성화하기 위한 데이터는 경쇄 약물 링커 모이어티의 가수분해 평가만이 요구된다.
상기 평가를 위해, DAR이 8인 일련의 항체 약물 접합체는 상응하는 약물 링커 화합물을 그의 TFA 염과 접촉시킴으로써 자기-안정화 링커(LSS) 성분의 동일성이 변화하는 약물 링커 화합물로부터 제조되었으며, 충분히 디설파이드 감소된 인간 IgG1 항체(cAC10)을 사용하여 RP-HPLC에 의해 정제한 후에 수득되었다. cAC10의 감소된
Figure pct00387
KTA StartTM 시스템과 함께 10 mL MabSelectTM SuRe LX 컬럼에서 수행되었다. 칼럼을 5 mL/분 유속으로 PBS pH 7.4 + 5 mM 에틸렌디아민-테트라아세트산(EDTA)의 5 컬럼 부피(CV)로 평형화시켰다. 항체를 3 mL/min의 속도로 컬럼에 15 분간 로딩하였다. 결합 후, 컬럼을 5CV의 PBS pH 7.4 + 5mM EDTA로 5mL/분으로 세척하였다. 항체를 10 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), 5 mM EDTA, 100 mM 인산 칼륨 pH 7.4로 1 mL/분으로 30 분 동안 감소시켰다. 칼럼을 5CV의 PBS (pH 7.4) 5 ㎖/분으로 세척하였다. 감소된 항체를 3 mL/min에서 50 mM 글리신 pH 3.0으로 용출시켰다. 용출액을 수집하고 80 mM 인산 칼륨, 50 mM NaCl 및 5 mM EDTA의 최종 농도를 위해 800 mM 인산 칼륨, 500 mM NaCl, 50 mM EDTA pH 7.4 (v/v)로 중화시켰다. 감소된 항체를 한외 여과(Millipore 30kDa MWCO 필터를 통해 4,000xg에서 원심 분리)하여 농축하고 -80 ℃에서 보관하였다. 감소는 8 개의 유리 티올/Ab가 존재하도록 분석 역상 크로마토그래피로 모니터링하였다. 분석 역상 크로마토그래피는 애질런트 테크놀로지스 PLRP-S 300
Figure pct00388
, 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산(라인 A) 및 아세토니트릴 중 0.01% 트리플루오로아세트산으로 용출된 2.1 x 50 x 3 ㎛의 역상 컬럼이 장착된 Waters H Class UPLC상에서 수행되었다.
완전히 감소된 cAC10 항체의 작업 분액은 항체를 PBS + 50mM 인산 칼륨 (pH 7.4)으로 희석하여 1.06mg/mL의 최종 농도로 제조하였다. 희석된 스톡을 반응 바이알에서 200 μL로 나누고 각 가수분해 실험에 사용할 -80 ℃에서 보관했다. 각 가수분해 시간 코스 실험을 위해 실온에서 단일 분액을 해동시켰다. TFA 염으로서 DMSO 및 30 % 과량 약물-링커를 최종 10% (v/v) DMSO 농도 및 pH 7.4의 해동된 항체 분액을 함유하는 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알의 온도를 조절하고 연구 기간 동안 22 ℃로 유지 하였다. 접합체 반응 바이알을 교반하고, 5㎕의 혼합 용액을 즉시 주입하고 질량 분석기를 사용하여 라인 중, 물 중 0.05 % 트리플루오로아세트산(라인 A) 및 아세토니트릴 중 0.01 % 트리플루오로아세트산(라인 B)을 사용하여 3.5 분을 걸쳐 72 % 내지 52 %의 구배로 용출됨으로써 역상 크로마토그래피로 분석하였다. 약물 링커 화합물의 첨가에 의한 접합체 반응의 개시와 첫 번째 주사 사이에는 2분의 지연이 있었는데, 이는 분석을 위한 시간 제로로 간주되었다. UPLC-MS는 동일한 반응 바이알로부터 30복제의 5μL 주사액을 흘렸고,이어서 6.2 분 간격으로 주입했다. 질량 분석기 데이터는 UnifiTM 소프트웨어의 MaxEnt 알고리즘으로 디콘볼류션 되었다. 비-가수분해 및 가수 분해된 약물 링커 모이어티를 갖는 항체 경쇄에 기인한 피크 강도 값을 사용하여 각각의 시점에서 가수분해 반응의 정도를 결정하였다. 이러한 값은 시간에 대해 도시하고 t1/2 = ln(2)/k의 표준 변환에 의해 반응을 반 시간으로 변환한 반응 속도 상수를 측정하기 위해 프리즘 6.0TM (GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 단일 지수 방정식 장착하였다.
표 1은 화학식 1의 접합체를 화학식 2의 접합체로 전환시키는 가수분해 반감기 (t1/2) 값을 제공하며, 여기서 접합체는 8의 균일 약물 로딩(즉, 아래 첨자 p는 8임)을 갖는 MMAE 약물 단위, a val-cit 펩티드 절단 단위 및 비고리형 기본 단위 (접합체 A) 또는 비고리형 기본 단위의 염기성 질소가 화학식 1의 Ra2로 공식적으로 고리화된 고리형 기본 단위 중 하나를 함유하는 자기-안정화 링커 단위를 갖으며, 여기서 가변기는 각각 C4-헤테로시클로(접합체 B) 또는 C6-헤테로시클로(접합체 C)를 정의하도록 메틸 또는 에틸이다. 접합체 B 및 접합체 C에 대한 이들 공식 고리화는 염기성 질소 원자에 결합된 화학식 1의 가변기 Ra3이 수소가 되도록 둘 다 염기성 2차 아민을 갖는 고리형 기본 단위를 갖는 결과를 가져온다. 3급 염기성 아민을 갖는 고리형 기본 단위를 초래하는 질소 원자의 추가적인 치환의 영향을 결정하기 위해, 접합체 B에서 Ra3는 각각 복합체 D 및 E 복합체를 제공하기 위해 수소를 -(CH2)3-Ph 및 -CH2-(CH2)2-O-(CH2O-)11-CH3로 변화된다. 또한, 표 1은 화학식 1의 접합체에서 화학식 2의 접합체로의 전환에 대한 가수분해 반감기 값을 제공하며, 여기서 접합체는 PEG 단위를 갖지 않는 유사한 접합체(접합체 H)와 골격 염기성 질소가 3급 아민의 것이기 위해 화학식 1의 Ra3 가변기로서 메틸을 추가로 갖는 또 다른 접합체(접합체 I)에 비하여 골격 염기성 질소가 2급 아민의 것(접합체 G)인 C4-헤테로시클로 모이어티의 형태에서 고리형 기본 단위 또는 비고리형 기본 단위(접합체 F) 중 하나를 함유하는 자기-안정화 링커 단위 및 글루쿠로니드 단위, PEG 단위에 대해 평행 배향으로 MMAE 약물 단위를 갖는다. 또한 표 1은 화학식 1의 접합체에서 화학식 2의 접합체로의 전환에 대한 가수분해 t1 /2 값을 추가로 제공하며, 여기서 PEG 단위가 그것의 고리형 기본 단위로 재배치되어서 골격 염기성 질소가 PEG 단위에 의한 치환으로 인한 3급 아민의 것(접합체 L)인 C4-헤테로시클로 모이어티의 형태로 고리형 기본 단위를 제공한다는 점을 제외하고는 접합체는 접합체 G와 동일하다. 또한 비교 목적으로, 표 1은 고리형 기본 단위의 염기성 질소에 부착된 PEG 단위가 절단(접합체 K) 또는 제거(접합체 J)된 접합체 L과 유사한 접합체에 대한 t1/2 값을 제공하며, 그래서, 양쪽의 경우에 고리형 기본 단위의 골격 염기성 질소는 3급 아민의 것으로 남아있다(즉, Ra3은 -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH3이다).
표 1의 t1/2 값은 접합체 A 내지 L에 대한 화학식 1의 LSS 숙신이미드(M2)모이어티의 화학식 2의 LS 숙신산 아미드(M3) 모이어티로의 가수 분해를 위해 pH 7.4 (22 ℃)에서 결정되었다. M2 내지 M3 가수 분해에 대한 t1/2가 화학식 1의 접합체의 화학식 2의 접합체로의 전환에 대해 가수 분해가 역 마이클 첨가와 효과적으로 경쟁하지 않는 정도로 낮으면, 결합체로부터의 약물 약물 링커 모이어티의 조기 손실을 초래할 것이고, 가수 분해 매개체의 pH 및/또는 온도를 증가시킴으로써 주기적인 BU-보조 가수분해 속도를 증가시킬 수 있다. t1 /2에서 pH의 효과는 pH 7.4에서 3.27시간 내지 pH 8.0에서 2.20 시간으로 감소되는 t1/2를 위한 접합체 I에 대해 예시된다.
표 1. pH 7.4(22 ℃)에서 화학식 1의 접합체를 화학식 2의 접합체로 전환시키는 반감기 값
Figure pct00389
실시예 25. 항체 약물 복합체의 세포독성
그들의 cAC10 항체 리간드 단위에 의해 표적화된 CD30+ 암세포를 향한 실시예 24의 접합체 A 내지 D의 세포독성을 실시예 28의 일반화된 시험 관내 분석법에 따라 평가하였다. 세포독성 결과는 표 2에 제공되어있다. 양성 대조군으로서 cAC10 항체 약물 접합체를 동일한 패널의 CD30+ 암세포에 대하여 시험하였다. 즉 ADC(접합체 M)를 접합체 A 내지 D로서의 2차 링커 동일한 -WYy-D 모이어티를 갖지만, 그 요구된 스트레쳐 단위 Stretcher Unit AR의 성분으로서 기본 단위를 갖지 않는다. 시험 관내 분석 (96 시간)에서 배양 시간 동안, MMAE 약물 링커의 조기 방출로 인한 아우리스타틴 약물 단위의 검출가능한 손실은 실시예 27의 안정성 분석으로부터의 결과에 기초한 접합체 A 내지 D에 대해 기대되지 않는다는 것을 주목해야하며, 반면에 접합체 M의 세포 독성은 연구의 시간 과정 동안 그 접합체로부터 MMAE가 조기에 최대 50 % 손실되어 교란될 수 있다.
표 2. CD30 양성 세포주 패널 상에서의 cAC10(항-CD30) ADC에 대한 IC50 값, [Ab의 ng/mL]
Figure pct00390
접합체 A 내지 D는 이들의 2차 링커 중의 동일한 -W-Yy-D (val-cit-PABC-MMAE) 모이어티를 갖으며, D는 아우리스타틴 약물 단위이고, W는 val-cit이고 Y는 D에 결합된 자기-희생적 카바메이트 작용기에 부착된 PAB-기반 자기-희생적 스페이서 단위이지만, 그의 1차 링커에서 상이한 기본 단위를 갖는다. 따라서, 접합체 B 내지 D는 상이한 헤테로시클로 고리형 기본 단위를 함유하고 접합체 A는 비고리형 기본 단위를 함유한다. 표 2의 데이터는 펩티드 절단가능 단위를 갖고 고리형 기본 단위를 갖는 접합체는 비고리형 기본 단위의 존재를 제외하고는 구조가 동일한 접합체의 세포독성을 실질적으로 유지한다는 것을 입증한다.
복합체 F 및 G는 화학식 A-W-Yy-D의 동일한 2차 링커를 가지며, 여기서 D는 접합체 A 내지 D와 동일한 아우리스타틴 약물 단위이고, A는 -LP(PEG)- 모이어티이고, 그리고 W는 글루쿠로니드 단위이며, D가 결합된 자가-희생적 카바메이트 작용기에 부착된 PAB-기반 자기-희생적 스페이서 단위를 갖는다. 접합체 F는 동일한 2차 링커를 가지지만 1차 링커에서 비고리형 기본 단위를 가짐으로써 접합체 G와 유사하다. 따라서, 표 2의 데이터는 2차 링커에서 글루쿠로니드 단위를 갖고 1차 링커에서 고리형 기본 단위를 갖는 접합체가 실질적으로 비고리형 기본 단위를 갖는 1차 링커를 제외하고는 구조가 동일한 접합체의 세포독성을 보유함을 입증한다.
표 1 및 2의 접합체 A 내지 M의 제조에 사용된 약물 링커 화합물의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00391
Figure pct00392
실시예 26. 약물 단위 방출 동역학 및 항체 약물 접합체 세포 독성에 미치는 영향
약물 단위로서 아우리스타틴 T를 갖는 약물 링커 화합물을 PBS 중의 10 % DMSO에 용해시키고, 대응하는 NAC 접합체를 형성하기 위해 사용하여 N-아세틸-시스테인 120 몰%로 빠르게 켄칭시켰다. 이어서, 용액을 숙신이미드 고리의 가수분해를 위해 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서, NAC 접합체의 농도를 5 mM로 조정하였다.
효소 분해 분석은 pH 6.0, 40 ℃에서 352 mM 인산 칼륨, 48 mM 인산 나트륨, 4 mM EDTA 중 8 mM L-시스테인 HCl의 새로운 용액을 사용하여 일반적인 Sigma-Aldrich의 "카텝신 B의 효소 검정" 프로토콜에 따라 수행하였다. 인간 카텝신 B(칼바이오켐(Calbiochem), 0.47 mg/mL 단백질 농도, 특정 활동 324.00 U/mg P)를 효소 (2 μL), 8 mM L-시스테인 (15 μL), Brij (18 μL), 물 (5 μL)의 용액에 37 ℃에서 30분 동안 활성화시켰다. 곡선라인이 존재하지 않는 화학식 I의 구조를 갖는 비고리형 기본 단위를 함유하는 약물 링커 화합물로부터 NAC 접합체(5 mM 용액의 10 μL)를 제조하였다.
곡선라인이 존재하지 않는, 아래첨자 p가 1이고 L이 시스테인 잔기인 화학식 1의 구조에 상응하는 접합체는 조절된 가수분해에 의해 상응하는 화학식 2의 접합체로 전환되었다. NAC 접합체의 제조에 사용된 약물 링커 화합물은 반대 입체 화학의 약 2.5 %를 함유하는 각 약물 링커 화합물과 함께 비고리형 기본 단위가 부착된 탄소에서의 입체화학적 배열에 의해서만 상이하다. 각 NAC 접합체는 아우리스타틴 약물 단위의 방출을 위해 37 ℃에서 밤새 효소 활성화 혼합물과 항온 처리에 첨가하여 효소적으로 소화시켰다. 생성된 분해 혼합물의 분석은 Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛, 2.1 Х 50mm 역상 컬럼이 장착된 Waters Acquity UPLC-SQ MS 시스템에서 수행되었다. 칼럼을 0.1 % 수성 포름산 중 3 % 내지 97 %의 아세토니트릴의 선형 구배로 2 분에 걸쳐 용출시키고, 등용매 97 % 아세토니트릴을 유속 0.5 mL/분으로 1 분 동안 용출시켰다. 방출된 약물 (아우리스타틴 T)의 정체는 나타나는 피크의 머무름 시간과 상응하는 분자 이온의 질량을 약물의 기준-표준과 비교함으로써 확인되었다.
도 1의 패널 A는 비고리형 기본 단위를 함유하는 탄소에서 주로 S 배열 (NAC-S)을 갖는 약물 링커 화합물로부터 제조된 NAC 접합체의 효소 분해에 대한 HPLC 분석을 나타낸다. 패널 B는 동일 탄소에서 주로 R 배열 (NAC-R)을 갖는 약물 링커 화합물로부터 제조된 NAC 접합체의 분석을 나타낸다. HPLC 분석은 카텝신 B에 의한 효소 소화 후에 NAC-S로부터 아우리스타틴 T(AT)의 상당한 방출을 나타내지만, NAC-R로부터 아우리스타틴 약물의 검출가능한 방출은 없었다. NAC-S의 제조에 사용된 약물 링커 화합물의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00393
연구의 결과는 예기치않게 리간드 약물 접합체의 LS -함유 약물 링커 모이어티 내의 비고리형 기본 단위의 입체 화학적 배치가 약물 단위 방출의 효율성에 영향을 미칠 수 있음을 보여준다.
항체 약물 결합체는 실시예 24와 유사한 방식으로 제조된 감소된 hBU12 항체 및 NAC-S 및 NAC-R의 제조에 사용된 동일한 약물 링커 화합물로부터 제조하였다. 접합체의 항체 리간드 단위에 의해 표적화된 C19+ 암 세포에 대한 접합체의 세포독성을 시험 관내 검정법으로 평가하였으며, 이에 대한 일반적인 절차는 하기에 기재하였다. 결과는 표 3에 요약되어 있으며, 모델 NAC 접합체로부터의 약물 단위 방출의 감소된 효율은 대응되는 ADC의 감소된 세포독성으로 바뀌는 것으로 나타났다.
표 3. CD19 양성 세포주의 패널 상에서의 hBU12 (항-CD19)) ADC에 대한 IC50 값, [Ab의 ng/mL]
Figure pct00394
고리형 기본 단위를 함유하는 탄소의 입체화학적 무결성이 약물 단위 방출에 대한 분명한 영향을 미치지 않거나 또는 리간드 약물 접합체의 세포 독성에 악영향을 미치지 않는 경우에도, 그 무결성의 손실은 접합체의 제조에 심각한 문제를 갖게된다. 리간드 약물 접합체를 포함한 임의의 약제의 구조적 조성물의 가변성은 전형적으로 그 약제를 투여받는 대상에게 받아들일 수 없는 것이다. 고리형 기본 단위의 작용에 의해 안정화된 리간드 약물 접합체는 해당 기본 단위가 부착된 비고리형 기본에 의해 안정화된 상응하는 접합체의 탄소 원자가 더 이상 라세미화를 허용하는 결합된 수소 원자를 갖지 않기 때문에 가변성이 제거된다.
실시예 27. 항체 약물 접합체의 약물 링커 손실에 대한 안정성
접합체 A 내지 D의 랏트의 혈장 생체 외에서의 안정성을 다음과 같은 방법으로 평가하였다. 각 ADC를 랏트의 혈장에 섞고 37 ℃에서 7일 동안 배양하였다. 이러한 배양 동안 7개의 시점에서 분액을 제거하고 시간 경과가 완료될 때까지 -80 ℃에서 동결시켰다. 그 다음 ADC를 각 샘플에서 분리하였고 이전에 Sanderson R.J. 등이 문헌["In vivo drug-linker stability of an anti-CD30 dipeptide-linked auristatin immunoconjugate" Clin . Cancer Res. (2005) 11: 843-852" Clin . Cancer Res. (2005) 11: 843-852]에서 설명한 카텝신 B를 사용하여 격리된 ADC에서 MMAE를 단백 분해하여 방출시켰다. 상기 문헌 절차는 본 명세서에 참고로 인용되어있다. 그 다음 방출된 MMAE를 LC-MS/MS로 정량화하고 각각에 대한 초기 값으로 정규화하였다. MMAE의 조기 방출에 대한 시간 경과는 시간의 함수로서 아우리스타틴 약물 단위의 유지된 (따라서 조기 손실) 백분율을 보여주는 도 2에 의해 나타난다. 접합체 B, C 및 D는 고리형 기본 단위를 함유하고 접합체 A는 비고리형 기본 단위를 포함한다. 이들 접합체 모두에서 연구의 7일간의 경과 기간 동안 약물 단위의 조기 손실이 발생하지 않았다. 대조적으로, 복합체 A 내지 D와 구조가 유사하지만 기본 단위를 함유하지 않는 양성 대조군 접합체 (접합체 M)는 약제 단위의 50 %까지 잃는다. 그 결과는 고리형 기본 단위가 비고리형 기본 단위의 안정성 이점을 실질적으로 유지한다는 것을 보여준다.
실시예 28: 시험관 내 검정. 로그-상 성장에서 배양된 세포를 20% FBS가 보충된 150 μL RPMI 1640을 함유하는 96-웰 플레이트에서 24 시간 동안 시딩하였다. 세포 배양 배지에서 항체-약물 접합체의 연속 희석액을 4 배 작업 농도로 제조하였고; 각 희석액 50 μL를 96-웰 플레이트에 첨가하였다. ADC 첨가 후, 세포를 37 ℃에서 4일 동안 시험 물품과 함께 배양하였다. 96시간 후, CellTiter-Glo®(Promega, Madison, WI)에 의해 성장 저해가 평가되었고 발광 장치가 플레이트 판독기에서 측정되었다. 3배로 결정된 IC50 값은 본원에서 치료되지 않은 대조군에 비해 세포 성장이 50% 감소하는 농도로 정의된다.
실시예 29: 생체 내 이종이식 모델. 모든 실험은 국제실험동물관리평가인증협회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)에서 인증한 시설에서 동물 관리 및 사용위원회에 따라 수행되었다. 효능 실험은 L540cy Hodgkin의 림프종 및 Karpas:KarpasBVR 퇴행성 대 세포 림프종 이종 이식 모델에서 수행되었다. 세포 현탁액으로서 종양 세포를 면역-손상된 SCID 마우스에 피부 아래에 이식하였다. 종양을 주입할 시, 평균 종양 체적이 약 100 mm3에 이르면 마우스를 연구 그룹으로 무작위 배정하였다. ADC 또는 대조군은 복강 내 주사를 통해 한번 투여되었다. 시간의 함수로서 종양 부피는 식 (L x 폭2)/2를 사용하여 측정 하였다. 종양 부피는 1,000mm3에 도달할 때 동물을 안락사 시켰다. 지속적인 퇴행을 보이는 마우스는 임플란트 후 100 일경에 종결되었다.
실시예 30: ADC 약동학 (PK) 실험. 방사성 표지 항체 또는 ADC를 사용하여 약동학 (PK) 실험을 수행하였다. PK 시험 물품을 다음 절차를 사용하여 방사성 표지하였다. 추가로 50 mM 인산 칼륨 (pH 8.0)과 50 mM 염화나트륨이 보충된 PBS 중 항체 또는 ADC 용액에 항체 또는 ADC의 mg 당 55 μCi의 N10 숙시니딜 프로피오네이트, [프로피오네이트-2,3-H]- (Moravek Biochemicals, Cat. No.: MT 919, 80 Ci/mmol, 1 mCi/mL, 9:1 헥산:에틸 아세테이트 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 볼텍싱하였고 2시간 동안 실온에서 방치 하였다. 혼합물을 4,000 x g에서 5 분간 원심 분리하였고 하부 수성층을 제거하고 Amicon Ultra-15-원심 분리 필터 유닛(Millipore, Cat. No.: UFC903024, 30 kDa MWCO)으로 분리하였다. 비접합된 방사능을 4 회 희석 및 4,000 x g에서 원심 분리에 의해 제거하였다. 생성된 생성물을 멸균 0.22㎛ Ultrafree-MC 원심 필터 유닛 (Millipore, Cat. No.: UFC30GV0S) 및 최종 항체 또는 ADC 농도를 통해 여과하였고 분광 광도계로 측정하였다. 각 제품의 비 활동(μCi/mg)은 액체 섬광 계수에 의해 결정되었다.
비접합 항체 또는 ADC의 약동학 특성을 여러 설치류 모델에서 조사 하였다. 각 실험에서, 동물 무게 1kg 당 1~3mg의 방사성 표지 항체 또는 ADC를 꼬리 정맥을 통해 주입했다. 각 시험 물품을 복제 동물에 한번 투여하였다. 혈액을 복재 정맥을 통해 또는 다양한 시점에서 말단 출혈에 대한 심장 천자에 의해 K2EDTA 튜브 내로 흡인하였다. 10,000 x g에서 10 분 동안 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. 각 시점에서 혈장 샘플 10-20μL를 4mL Ecoscint-A 액체 섬광 칵테일(National Diagnostics)에 첨가하고 총 방사능을 액체 섬광 5 카운팅으로 측정하였다. 분당 생성 붕괴 값을 μCi로 전환시키고 방사성 표지된 시험 물질의 비 활동을 사용하여 각 시점에서 혈장 내에 잔류하는 항체 또는 ADC의 농도를 계산하였다.

Claims (135)

  1. 리간드 약물 접합체(LDC) 조성물로서,
    상기 조성물은 화학식 1 및/또는 화학식 2의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표현되는, 리간드 약물 접합체 조성물:
    Figure pct00395
    (화학식 1)
    Figure pct00396
    (화학식 2)
    L은 리간드 단위이고;
    S는 리간드 단위의 황 원자이며 화학식 2에서 표시되는 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 카복실산 작용기에 대해 탄소 원자 α 또는 β에 결합되고;
    RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며, 화학식 2에서 L-S-에 의해 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소 원자에 결합되며;
    아래 첨자 w는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    아래 첨자 a는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 b는 0 또는 1이되,
    단, 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4인 경우 아래 첨자 b가 1이고, 아래 첨자 n이 1인 경우 아래 첨자 b가 0이고;
    A는 제1 선택적 스트레처 단위이고;
    AO는 제2 선택적 스트레처 단위이고;
    B는 선택적 분지 단위이되;
    A, A0 및 B는 각각 독립적으로 선택된 단일 단위이거나, 선택적으로 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 하위 단위로 포함되거나 또는 이루어지며;
    Y는 아래첨자 y가 2일 때 Yy가 -Y-Y'-가 되도록 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위로 선택적으로 존재하되, Y 및 Y'가 각각 제1 및 제2 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위이고;
    아래 첨자 w는 0 또는 1이되, 아래 첨자 W가 0 일때 W가 부재하거나 또는 아래 첨자 W가 1인 경우,
    W가 펩티드 절단 가능 단위이거나, 또는
    W가 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이되, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내되,
    단, W'에 결합된 Y는 자기-희생기 스페이서 단위이고;
    아래 첨자 y가 0, 1 또는 2이고,
    단, W가 글루쿠로니드 단위인 경우, 아래 첨자 y가 1 또는 2이되, 이 경우에 아래 첨자 y가 1이고 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 글루쿠로니드 단위의 Y가 D에 결합되는 경우를 제외하고는 아래 첨자 y는 W'에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위를 포함하되,
    단, 아래 첨자 y는 1이고, W가 펩티드 절단가능 단위이고 D가 4차화된 약물 단위(D+)인 경우, Y가 D 및 W에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위이며;
    BU는 기본 단위이고, Ra2는 실선 곡선으로 표현되는 바와 같이, 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께, 2차 또는 3차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로를 갖거나, 염기성 2차 또는 3차 아민 작용기의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로를 갖거나, 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 아미노알킬에 의한 고리외 치환을 갖되 아미노알킬의 아미노 잔기의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자가 1차, 2차 또는 3차 아민 아민 작용기의 것인 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로를 갖는 고리형 기본 단위를 정의하는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이되, 상기 고리외 아민 또는 아미노알킬의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자는 이의 선택적으로 치환된 알킬 모이어티와 함께 BU에 기인할 수 있고, 또는
    BU는 기본 단위이고, Ra2는 BU와 Ra2 사이의 실선 곡선이 부재하는 화학식 1 및/또는 화학식 2에 대응하는 구조의 비고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자 또는 상기 염기성 질소 원자를 함유한 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌의 탄소 원자(둘 다 비고리형 기본 단위를 포함함으로써, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로를 형성하고, 이것은 상기 염기성 질소 원자를 골격 헤테로원자로서 혼입시킴)에 공식으로 고리화되는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 염기성 질소 원자에 의해 직접적으로 치환되거나 또는 상기 공식 고리화에서 남은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티(이것의 구조는 고리화 부위에 따라 달라지기 때문에, 어떤 경우이든 고리형 기본 단위(cBU)가 실선 곡선에 의해 표시된 바와 같이 정의됨)를 통해 상기 염기성 질소 원자에 의해 간접적으로 치환된 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로이고; 그리고
    상기 고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자가 염기성 질소 원자의 치환도에 따라 질소 보호 작용기에 의해 선택적으로 적절히 보호되거나 또는 선택적으로 양성자화되고;
    아래 첨자 p는 1 내지 24의 범위이고;
    D는 약물 단위이거나, 또는
    D는 D+ 로 표현되는 4차화된 약물 단위이기 때문에, D+는 화학식 1 및 화학식 2에서 D를 대체하되, 단 아래 첨자 w가 1이고;
    아래 첨자 w가 1인 경우, 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 글리코시아제에 의한 글루쿠로니드 단위의 활성화 또는 프로테아제에 의한 펩티드 절단가능 단위의 활성화가 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위 또는 4차화된 약물 단위의 방출을 개시하거나,
    또는 아래 첨자 w가 0인 경우, 상기 약물 링커 모이어티의 표시된 LSS 또는 LS 구조에 Yy-D를 부착시키는 접합체 화합물의 약물 링커 모이어티 내에서 결합의 효소적 또는 비효소적 절단 시 상기 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물로부터 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 방출되고;
    상기 리간드 약물 접합체 화합물은 구조상 p가 p'로 대체된 화학식 1 또는 화학식 2에 상응하되, p'가 1 내지 24 범위의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 하기의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표현되는 리간드 약물 접합체 조성물:
    Figure pct00397

    및/또는
    Figure pct00398

    식 중, AO로서 상기 [HE]는 선택적인 가수 분해 강화 단위이고;
    아래 첨자 w는 1이고;
    W는 펩티드 절단가능 단위이거나, 또는
    W는 하기 구조식을 갖는 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이고:
    Figure pct00399

    Su는 탄수화물 모이어티이고 -E'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내며 따라서, Su-E'는 W'이고 글루쿠로니드 단위 구조의 나머지가 W'에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위이고;
    J'는 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자이며;
    V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각 R24는 수소 및 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 (선택적으로 치환됨), 및 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -E'-Su, 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되,
    단, 단 하나의 -C(R8)(R9)-모이어티 그리고 단 하나의 -E'-Su 모이어티가 존재하고,
    V, Z1, Z2, 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -C(R8)(R9)-이고 V, Z1, Z2, 및 Z3 중 또 다른 것은 =C(R24)이되, R24는 -E'-Su이고,
    단 -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 (선택적으로 치환됨), 또는 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨)이거나, 또는
    R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C5-C20 카보사이클로를 정의하고; 그리고
    R'는 수소 또는 -NO2이고, 또는 다른 전자 흡인기 또는 -OC1-C6 알킬, 또는 다른 전자 공여기이고; 그리고
    리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글리코시드 결합의 글리코시다제 절단이 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위 또는 4차화된 약물 단위의 방출을 개시하고;
    J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1일 때 A에, 아래 첨자 a가 0일 때 상기 표시된 LSS 또는 LS 1차 링커에, 글루쿠로니드 단위가 공유 결합하는 지점을 나타내고; 그리고 -C(R8)(R9)-모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 때 Y'에, 또는 아래 첨자 y가 1일 때 D/D+에, 글루쿠로니드 단위가 공유 결합하는 지점을 나타낸다.
  3. 청구항 2에 있어서, W는 -W-Yy-D- 및 -W-D+가 각각 하기의 구조식을 갖는 글루쿠로니드 단위이거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00400
    및,
    Figure pct00401
    ,
    점선으로된 곡선은 Ry 또는 Ry1의 D'로의 선택적 고리화를 나타내되; R45는 -CH2OH 또는-CO2H이고;
    고리화를 갖거나 갖지 않는 -N(RY)D' 및 -N+(Ry1)(Ry2)D' 모이어티는 각각 D 및 D+를 나타내되, D'는 D 또는 D+의 나머지이고;
    Ry는 D'로의 고리화의 부재 하의 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D'로 고리화될 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Ry1은 D+ 내 고리화의 부재 하의, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry1은 D+ 내에서 고리화될 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Ry2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
    E'로서의 -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내며, 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서의 상기 절단은 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하거나, 또는 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시한다.
  4. 청구항 2에 있어서, W가 펩티드 절단가능 단위이고 -Yy-D - 및 -Yy-D+가 각각 하기의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00402
    및
    Figure pct00403
    ,
    -N(RY)D' 및 -N+(Ry1)(Ry2)D' 모이어티는 각각 D 및 D+를 나타내되, D'는 D 또는 D+의 나머지이고, 점선은 Ry 또는 Ry1의 D'로의 선택적 고리화를 나타내며;
    Ry는 수소이거나 또는 Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Ry1는 D+로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry1는 D+로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Ry2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    J는 물결선으로 표시된 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이되,
    리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 그 결합의 절단은 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하거나 또는 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시한다.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현되는 리간드 약물 접합체 조성물:
    Figure pct00404

    및/또는
    Figure pct00405
    ,
    Su는 탄수화물 모이어티이고;
    E'는 글리코시다제에 의해 절단가능한 글리코시드 결합의, 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자이고;
    J'는 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자를 나타내고;
    Y'는 부재하거나 또는 Y'는 -O-, -S-, -NH- 또는 -O-C(=O)-이되, 단 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 Y'가 부재하고;
    V, Z1, Z2 및 Z3이 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 독립적으로 수소, 및, 선택적으로 치환되는, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐, 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -O'-Su, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    단, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티 중 오직 단 하나 및 오직 단 하나의 -O'-Su 모이어티가 존재하고;
    V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -O'-Su이고, 단, -O'-Su 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티가 서로에게 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 (선택적으로 치환됨) 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨) 또는 R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 스피로 C5-C6 카보사이클로를 정의하고;
    리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글리코시드 결합의 글리코시다제 절단이 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시하거나, 또는
    상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현되며:
    Figure pct00406

    및/또는
    Figure pct00407
    ,
    식 중, J는 선택적으로 치환되는 헤테로원자이고;
    Y'는 부재하거나 또는 Y'는 -O-, -S-, -NH- 또는-O-C(=O)-이되, 단 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때, -Y'-가 부재하고;
    W는 펩티드 절단가능 단위이고;
    V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 수소, 및 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 (선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티 중 오직 하나가 존재하되,
    V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이고, R24는 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+이되, 단 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티는 J'에 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 (선택적으로 치환됨) 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨)이거나, 또는 R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 스피로 C5-C6 카보사이클로를 정의하고;
    W상의 프로테아제 작용은 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 W-J 결합의 절단을 초래하여 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시한다.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00408

    및/또는
    Figure pct00409

    -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내거나, 또는
    상기 조성물은 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현됨:
    Figure pct00410

    및/또는
    Figure pct00411
    .
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00412

    및/또는
    Figure pct00413
    ,
    R'는 수소 또는 -NO2이거나, 또는
    상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현됨:
    Figure pct00414

    및/또는
    Figure pct00415
    .
  8. 청구항 1에 있어서, BU와 Ra2는 둘 다가 부착되는 탄소 원자와 함께 골격 2차 또는 3차 염기성 질소를 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C8 헤테로사이클로를 정의하되, 상기 골격 염기성 질소 원자가 BU에 기인하고, 상기 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되는 리간드-약물 접합체 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00416

    및/또는
    Figure pct00417
    ,
    아래 첨자 P는 1 또는 2이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고; 그리고
    Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1는 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; 그리고
    상기 Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나, 또는
    상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현됨:
    Figure pct00418

    및/또는
    Figure pct00419

    식 중,
    아래 첨자 P는 1 또는 2이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이며; 그리고 Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    여기서, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이며;
    Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화된다.
  10. 청구항 9에 있어서, 아래 첨자 P는 1이고 아래 첨자 Q는 1, 2 또는 3이거나 또는 아래 첨자 P는 2이고 Q는 1 또는 2인 리간드-약물 접합체 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 아래 첨자 P는 1이고, 아래 첨자 Q는 1인 리간드-약물 접합체 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, BU 및 Ra2가 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 1차, 2차 또는 3차 아민에 의한 또는 선택적으로 치환된 C1-C6-아미노알킬에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C8 카보사이클로를 정의하되, 상기 아민 또는 아미노알킬의 염기성 질소 원자가 BU에 기인할 수 있고, 선택적으로 양성자화되는 리간드-약물 접합체 조성물.
  13. 청구항 6에 있어서, -O'-Su는 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00420

    물결선은 상기 리간드-약물 접합체 조성물을 표현하는 구조식의 나머지에 대한 O'의 공유 결합을 나타내며; 그리고 R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이다.
  14. 청구항 6에 있어서, W가 디펩티드로 구성된 펩티드 절단 가능 단위이되, 상기 디펩티드의 C-말단이 J에 공유 결합되고, 상기 디펩티드가 상기 리간드-약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 상기 프로테아제에 의한 W-J 결합의 절단을 위한 조절 또는 리소좀성 프로테아제에 대한 인식 부위를 제공함으로써, 상기 리간드 약물 접합체 화합물의 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 D+의 방출을 개시하는 리간드-약물 접합체 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 W의 디펩티드가 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00421

    R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -CH(OH)CH3 이거나 또는
    Figure pct00422
    의 구조식을 가지되, 별표는 디펩티드 백본에 공유결합 부착점을 나타내고; 그리고
    R35는 메틸, 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2, 또는
    R35는 -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H, 또는 -(CH2)2CO2H 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고;
    상기 물결선은 상기 리간드-약물 접합체 조성물을 나타내는 구조식 내로 디펩티드의 공유 결합 부착점을 나타낸다.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 W의 디펩티드가 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg-, -Trp-Cit- 그리고 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되되, Cit가 시트룰린인 리간드-약물 접합체 조성물.
  17. 청구항 5에 있어서, D가 4차화된 약물 단위(D+)이고, Y'가 부재하고 아래 첨자 y가 1이되, D+에 결합된 Y가 자기-희생기 스페이서 단위인 리간드-약물 접합체 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00423

    및/또는
    Figure pct00424

    (식 중, Ra3가 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되고;
    R'는 수소 또는 -NO2이고; 그리고
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H임) 으로 표현되거나, 또는
    상기 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00425

    및/또는
    Figure pct00426

    (식 중, Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이며;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화됨) 으로 표현되는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 방출된 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 튜불리신 화합물이며, 이에 의해 D+를 4차화된 튜불리신 약물 단위로 정의하는 리간드-약물 접합체 조성물.
  20. 청구항 1에 있어서, 4 차화된 약물 단위-D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 4 차화된 튜불리신 약물 단위인 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00427
    ,
    R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 R2A는 이에 부착되는 산소 원자와 함께, -OH 이외의 O-링크된 치환기를 정의하거나, 또는 R6와 산소 원자 사이의 곡선 쇄선으로 나타낸 바와 같이 R6이 상기 산소 원자에 결합될 때 R2A가 부재하여, 이로써 산소-함유 C5-C6-헤테로사이클로를 정의하고;
    원으로 둘러싼 Ar 모이어티는 5원 질소-헤테로아릴렌을 나타내되, 상기 헤테로아릴렌에 대한 필요한 지시된 치환기는 서로 1,3-관계에 있고 나머지 위치에서 선택적 치환을 갖고;
    R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고;
    R4, R5 및 R6는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬(독립적으로 선택됨)이거나, 또는 R6는 R2A가 부재하고 R4 및 R5가 사전에 정의된 것인 -OR2A 모이어티의 소 원자에 결합되고;
    R4a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고 R4B는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 둘 다가 이들이 부착되는 질소와 함께, R4A 와 R4B 사이의 곡선 점선으로 나타낸 바와 같이, R(b)는 4차화된 질소 함유 C3-C8 헤테로사이크릴(선택적으로 치환됨)로 정의하고;
    하나의 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고, 나머지 R7는 선택적으로 치환된 (C6-C20 아릴)-C1-C12 알킬- 또는 (C5-C20 헤테로아릴)-C1-C12 알킬-이고;
    물결선은 상기 조성물 구조식의 나머지에 대한 D+의 공유 결합 부착점을 나타낸다.
  21. 청구항 20에 있어서, D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00428
    ,
    아래 첨자 m은 0 또는 1이다.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00429

    식 중, Z는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌이고; 그리고 R7A는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이다.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00430
    ,
    식 중, R7A는 선택적으로 치환된 페닐이고 R8A 및 R8B는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8A 및 R8B는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보사이클을 정의한다.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00431

    식 중, R5 및 R6은 천연의 소수성 아미노산의 독립적으로 선택된 알킬 측쇄 모이어티이고;
    R7B 치환기의 수를 나타내는 아래 첨자 u는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R7B는 존재할 경우, 독립적으로 선택된 O-링크된 치환기이고; 그리고
    R8A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00432

    식 중, R4는 메틸이고;
    아래 첨자 u는 0, 1 또는 2이고;
    R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-OC(O)R3A, -CH2CH(R3B)C(O)R3A 또는 -CH(R3B)C(O)NHR3A 이되, R3A는 C1-C6 알킬이고 R3B는 H 또는 R3A에서 독립적으로 선택되는 C1-C6 알킬이고;
    R2A는 이것이 부착되는 산소 원자와 함께, -OCH2OCH2R2B, -OCH2R2B, -OC(O)R2B, -OCH2OC(O)R2B, -OC(O)N(R2B)(R2C), 및 -OCH2C(O)N(R2B)(R2C)로 이루어진 군에서 선택된 O-링크된 치환기이되, R2B 및 R2C는 H, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R7B는 존재할 경우, 독립적으로 -OH 또는 -OCH3 이다.
  26. 청구항 20에 있어서, R2A는 -CH2CH3 또는 -CH2-CH=CH2인 리간드-약물 접합체 조성물.
  27. 청구항 25에 있어서, -OR2A가 -OCH2CH3 , -OCH2-CH=CH2, -OCH2C(CH3)=CH2, 또는 -OC(O)CH3이고;
    R3은 -CH3이고;
    R7B는 -OH 이거나 또는 부재하고;
    아래 첨자 u는 0 또는 1이되,
    아래 첨자 u가 1인 경우 R7B는 -OH이고,
    아래 첨자 u가 0인 경우 R7B는 부재인, 리간드-약물 접합체 조성물.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위-D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00433
    또는
    Figure pct00434
    ,

    식 중, R2A는 -C(O)R2B, -C(O)NHR2D, 또는 -CH2C(O)R2D이고;
    R2B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고;
    R2D는 -H, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고;
    R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R7B는 -OH이거나 또는 부재하고;
    아래 첨자 u는 0 또는 1이되,
    아래 첨자 u가 1인 경우 R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0인 경우 R7B는 부재한다.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00435
    ,
    식 중, R2B는 메틸, 에틸, 프로필 또는 분지형 C3-C6 알킬이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-프롭-1-일, 3,3-디메틸-프롭-1-일, 또는 비닐이다.
  30. 청구항 29에 있어서, R2B가 -CH3이고, R3가 -CH3인 리간드-약물 접합체 조성물.
  31. 청구항 28에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00436
    ,
    여기서, R2B는 -H, 메틸, 에틸, 비닐 또는 -C(=CH2)CH3이다.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00437
    또는
    Figure pct00438
    .
  33. 청구항 23에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00439
    및/또는
    Figure pct00440

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이고, 따라서 A가 존재하되, A가 알파-아미노 또는 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고;
    R34는 이소프로필이고;
    R35은 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이고; 그리고
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화됨) 으로 표현되거나, 또는
    상기 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00441

    및/또는
    Figure pct00442

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하되, A는 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고; 그리고
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화됨) 으로 표현되는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  34. 청구항 9에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들):
    Figure pct00443

    및/또는
    Figure pct00444

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하되, A는 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되고;
    R'는 수소 또는 -NO2이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    -N(Ry)D'는 D를 나타내되, D'는 D의 나머지이고, 점선은 D'로의 Ry의 선택적 고리화를 나타내되, Ry는 수소 또는 D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내고, 상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서의 상기 절단은 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시함) 으로 표현되거나, 또는
    상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들):
    Figure pct00445

    및/또는
    Figure pct00446

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하되, A는 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, C1-C6 알킬, -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    R34는 메틸 또는 이소프로필이고;
    R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고;
    -N(Ry)D'는 상기 조성물 구조식의 나머지 모이어티에 공유 결합을 갖는 -D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 D'로의 Ry의 선택적 고리화를 나타내며, Ry는 수소 또는 D'로의 고리화의 부재 하에 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 표시된 결합의 프로테아제 절단이 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시함) 으로 표현되는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  35. 청구항 18에 있어서, 상기 D에서 방출된 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 4차 아우리스타틴 약물 단위로서 D+를 정의하는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  36. 청구항 34에 있어서, 상기 D에서 방출된 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 아우리스타틴 약물 화합물이며, 이로써 아우리스타틴 약물 단위로서 D를 정의하는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  37. 청구항 35 또는 36에 있어서, -D 또는 -D+에서 방출된 상기 아우리스타틴 약물 화합물이 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00447

    상기 단검 표시는 카바메이트 작용기를 제공하는 질소 원자의 공유 결합 부위를 나타내되, 상기 작용기의 -OC(=O)-는, 아래 첨자 y가 2인 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에 아우리스타틴 약물 화합물을 -D로서 혼입시킬 때, Y'이거나, 또는 아래 첨자 y가 1인 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에 아우리스타틴 약물 화합물을 -D+로서 혼입시킬 때, 4 차 아민 질소를 생성시키고;
    R10 및 R11은 수소, 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, R10, R11 중 하나는 아우리스타틴 약물 화합물이 -D로서 혼입될 때, 수소이고, R10 및 R11 중 어느 것도, 아우리스타틴 약물 화합물이 -D+로서 혼입될 때, 수소가 아니고;
    R12는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1-C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 또는 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴)이고;
    R13은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1-C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴)이고;
    R14는 수소 또는 메틸이거나, 또는
    R13 및 R14는 그들이 부착되는 탄소와 함께 취하여 스피로 C3-C8 카보사이클로를 이루며;
    R15는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R16은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -C6-C24-X1-아릴, -X1-(C3-C8 카보시크릴), C3-C8 헤테로시크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로시크릴)이고;
    R17은 독립적으로, 수소 -OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴 및 O-(C1-C8 알킬)이고;
    R18은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R19는 -C(R19A)2-C(R19A)2- C6-C24 아릴, -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 헤테로시크릴) 또는 -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8카보시크릴)이되, -C6-C24 아릴 및 C3-C8 헤테로사이크릴은 선택적으로 치환되고;
    R19A는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, -OH, 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-C8 알킬이고;
    R20은 수소 또는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴 또는 C3-C8 헤테로사이크릴 (선택적으로 치환됨) 또는 수소 또는 -(R47O)m-R48, 또는 -(R47O)m-CH(R49)2이고;
    R21은 -C1-C8 알킬렌-(C6-C24 아릴) 또는 -C1-C8 알킬렌-(C5-C24 헤테로아릴) (선택적으로 치환됨), 또는 C1-C8 히드록시알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이크릴이고;
    Z는 O, S, NH 또는 NR46이고;
    R46은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    아래 첨자 m은 1 내지 1000의 정수이고;
    R47은 C2-C8 알킬이고;
    R48은 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R49는 독립적으로 -COOH, -(CH2)n-N(R50)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고;
    R50은 독립적으로 C1-C8 알킬, 또는 -(CH2)n-COOH이고;
    아래 첨자 n은 0 내지 6 범위의 정수이고; 그리고
    X1은 C1-C10 알킬렌이다.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 아우리스타틴 약물 화합물이 하기 화학식 DE-1, 화학식 DE-2 또는 화학식 DF-1의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 갖는 리간드 약물 접합체 조성물:
    Figure pct00448

    화학식 DE-1 또는 화학식 DE-2 중 Ar는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 화학식 DF-1에서 Z는 -O- 또는 -NH-이고;
    R20은 수소 또는 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨); 및
    R21은 C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -C1-C6 알킬렌-(C5-C10 헤테로아릴) (선택적으로 치환됨)이다.
  39. 청구항 35에 있어서, 아우리스타틴 4차화 약물 단위(D+)로서 혼입된, 상기 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 PE, 아우리스타틴 PHE, 아우리스타틴 PYE, 아우리스타틴 EFP, 아우리스타틴 EB 및 아우리스타틴 EVB인 리간드-약물 접합체 조성물.
  40. 청구항 36에 있어서, 상기 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물의 -D에 혼입된 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 카바메이트 작용기(상기 작용기의 -OC(=O)-는 Y'이되, 아래 첨자 y는 2이다)를 통한 D의 공유 결합을 갖는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE) 또는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF)인 리간드-약물 접합체 조성물.
  41. 청구항 35에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00449

    및/또는
    Figure pct00450
    ,
    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로, A가 존재하되, A는 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1는 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이고;
    R34는 이소프로필이고, R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2임) 으로 표현되거나, 또는
    상기 조성물이 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00451

    및/또는
    Figure pct00452

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로, A가 존재하되, A는 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고; 그리고
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화됨) 으로 표현되는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  42. 청구항 36에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00453

    및/또는
    Figure pct00454

    (식 중, 아래 첨자 a가 1이므로, A가 존재하되, A는 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이고;
    R34는 이소프로필이고; 그리고
    R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2임) 으로 표현되거나, 또는
    상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00455

    및/또는
    Figure pct00456

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하되, A는 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴), -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph인) 으로 표현되는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  43. 청구항 1에 있어서,
    아래 첨자 w가 1이고;
    아래 첨자 y가 1 또는 2이되,
    W에 부착된 Y는 자기-희생기 스페이서 단위이고;
    D는 PBD 이량체의 것이며, 이로써 PBD 약물 단위를 정의하는 리간드-약물 접합체 조성물.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 PBD 약물 단위가 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00457

    식 중, 물결선은 조성물 구조식의 나머지 부분에 PBD 약물 단위가 공유 결합되는 지점을 나타내고;
    AQ는 페닐렌 또는 C5-C7 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨)이고;
    XQa는 -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -NH(C=O)- 및 -N(RN)-이되, RN은 H, C1-C4 알킬 및 (C2H4O)n'-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; 그리고 하기 중 하나이되
    (i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-으로 이루어진 군에서 선택되되, Z는 단일, O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택되고, 아래 첨자 n은 1 내지 3의 범위이거나, 또는
    (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이고;
    R12는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고;
    R6 및 R9는 각각 H, R, OH, OR, SR, SH, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, R, OH, OR, SR, SH, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;
    R 및 R'는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C20 헤테로사이크릴, C6-C24 아릴 및 C5-C24 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    하기 중 하나이되:
    (a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA이되, RA는 C1-C4 알킬이거나,
    (b) R10 및 R11은 그들이 부착되는 질소와 탄소 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는
    (c) R10은 H이고, R11은 SOzM이되, 아래 첨자 Z는 2 또는 3이고, M은 1가 양이온이고; 그리고
    R"는 C3-C12 알킬렌으로, 이것의 탄소 사슬은 O, S 및 NH로 이루어지는 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자에 의해 또는 방향족 고리에 의해 선택적으로 차단되고;
    YD는 O, S 및 NH로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6', R7', R9' 및 YD'는 R6, R7, R9 및 YD 각각과 동일한 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 각각 동일한 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, R11 및 R11'는 각각 SOzM이고, 각각의 M은 독립적으로 선택된 1가 양이온이거나 또는 함께 2가 양이온을 나타내며;
    선택적 치환은 할로, 니트로, 시아노, -OR, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이크릴, 디메틸-아미노프로필옥시, 피페라진 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의한 것이되, R는 앞에서 정의된 바와 같다.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00458

    및/또는
    Figure pct00459

    A는 존재한다면, 알파-아미노, 또는 베타-아미노, 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    W는 펩티드 절단가능 단위이고;
    아래 첨자 y는 1 또는 2이되, W에 결합된 Y가 자기-희생기 스페이서 단위이되,
    상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물에서 W와 자기-희생기 스페이서 단위 사이의 결합이 프로테아제에 의해 절단되어 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시하거나,
    또는 아래 첨자 y는 0이되, W는 XQA에 결합되며,
    상기 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물에서 W와 XQA 사이의 결합은 프로테아제에 의해 절단가능함으로써, 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시한다.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00460

    및/또는
    Figure pct00461

    아래 첨자 P는 1 또는 2이고;
    아래 첨자 Q는 1 내지 6의 범위이고;
    XQa는 -NH-이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
  47. 청구항 46에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1인 리간드-약물 접합체 조성물.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00462

    및/또는
    Figure pct00463
    ,
    XQa는 -NH-이고;
    Ra3은 -H, C1-C4 알킬 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    RPEG2는 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3이고;
    아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화된다.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들):
    Figure pct00464

    및/또는
    Figure pct00465

    (식 중, Ra3은 -H이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화됨) 으로 표현되거나, 또는
    상기 조성물이 하기 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들):
    Figure pct00466

    및/또는
    Figure pct00467

    (식 중, Ra3은 -H이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화됨) 으로 표현되는 리간드-약물 접합체 조성물.
  50. 청구항 1에 있어서, D/D+가 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 것(상기 화합물 또는 이의 유도체는 소수성이거나 SlogP가 0 미만임)인 경우, A 또는 이의 하위 유형이 -LP(PEG)-인 리간드-약물 접합체 조성물.
  51. 청구항 50에 있어서, -LP- 또는 이의 하위단위가 하기 화학식 LP-1 또는 LP-2의 구조식:
    Figure pct00468

    (화학식 LP-1) (화학식 LP-2)
    을 갖거나, 또는,
    -LP(PEG)- 또는 이의 PEG-함유 하위단위는 하기 화학식 LP-3 또는 화학식 LP-4의 구조:
    Figure pct00469

    (화학식 LP-3) (화학식 LP-4)
    를 가지며,
    식 중, 아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고;
    아래 첨자 v'는 0 내지 4 범위의 정수이고;
    XLP는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되거나 또는 -O-, -NRLP -, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)-, 및 -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)- 또는 C3-C8 헤테로 사이클로로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 RLP는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 RLP 두 항은 이들이 결합되는 탄소 원자 및 그들의 개재 원자와 함께 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, 모든 잔여 RLP는 앞에서 정의된 바와 같고;
    Ar는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
    각 RE 및 RF는 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 RE 및 RF가 양쪽이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보시클로를 정의하거나, 또는 상기 원자들 및 모든 개재된 탄소 원자와 함께, 이웃한 탄소 원자에서 유래된 RE 및 RF는 앞에서 정의된 바와 같은 모든 잔여 RE 및 RF를 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C5-C6 카보시클로를 정의하되;
    상기 물결선들 중 하나가 PEG 단위의 공유 부착점을 나타내고 다른 물결선은 리간드 약물 접합체 조성물을 나타내는 구조식 내에서 화학식 LP-1 또는 화학식 LP-2의 공유 결합을 나타내는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 조성물이 하기 화학식 1a 또는 화학식 2a의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들):
    Figure pct00470

    (화학식 1a)
    및/또는
    Figure pct00471

    (화학식 2a)
    (식 중, Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴)이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이고;
    S는 리간드 단위의 황 원자이되, 화학식 2a 중 상기 황 원자는 표시된 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 카복실산 작용기에 탄소 α 또는 β를 결합시킴) 으로 표현되거나, 또는
    상기 조성물이 하기 화학식 1b 또는 화학식 2b의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들):
    Figure pct00472

    (화학식 1b)
    및/또는
    Figure pct00473

    (화학식 2b)
    (식 중, R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고; Ra3이 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴)이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    아래 첨자 u는 0 또는 1이고; 아래 첨자 u가 1이면 R7B은 -OH이거나, 또는 아래 첨자 u가 0이면 R7B는 부재함) 으로 표현되는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  53. 청구항 52에 있어서, -XLP-PEG가 하기의 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00474
    ,
    RPEG2는 PEG 캡핑 단위이고;
    아래 첨자 n은 2 내지 72의 범위이다.
  54. 청구항 53에 있어서, 아래 첨자 n이 12이고, RPEG2가 수소 또는 -CH3인, 리간드-약물 접합체 조성물.
  55. 청구항 5에 있어서, -Y'-D가 하기 구조식을 갖는, 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00475
    ,
    Y'는 메틸렌 카바메이트 단위이고;
    상기 물결선은 리간드 약물 접합체 조성물 구조의 나머지에 대한 메틸렌 카바메이트 단위의 공유 부착점을 나타내고;
    D는 메틸렌 카바메이트 단위로 혼입된 선택적으로 치환된 작용기를 갖는 약물 단위이고;
    T*은 상기 약물 단위 작용기의 헤테로원자이며;
    RMA, RM1 및 RM2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-링크된 C3-C8 헤테로아릴이거나,
    또는 RMA 및 RM1은 이 둘이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로사이클로를 정의하고, RM2는 수소이고;
    리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단가능 단위의 활성화가 -T*-H로 이루어진 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 화합물에서 D의 방출을 개시한다.
  56. 청구항 55에 있어서, D에 공유결합된 메틸렌 카바메이트 단위가 하기 구조식을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00476
    ,
    리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단 가능 단위의 활성화가 산소 원자가 O*에 상응하는 히드록실 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 상기 화합물에서 D의 방출을 개시한다.
  57. 청구항 1에 있어서, A 또는 이의 하위 단위가 화학식 (3) 또는 화학식(4)의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 리간드 접합체의 약물 조성물:
    Figure pct00477
    ,
    (3) (4)
    식 중, 물결선은 상기 조성물 구조 내에서 공유 결합을 나타내고;
    K 및 L'는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이되, 단 K 또는 L'이 O 또는 S이면, K에 대한 R41 및 R42 또는 L'에 대한 R43 및 R44가 부재하고, K 또는 L'가 N이면, K에 대한 R41, R42 또는 L'에 대한 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 인접한 두 개의 L'는 N, O 또는 S로서 독립적으로 선택되지 않고;
    아래 첨자 e 및 f가 0 내지 12의 범위의 독립적으로 선택된 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12의 정수이고;
    G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR , -CO2H, CO2RPR이되, RPR는 적합한 보호 작용기이거나, 또는
    G는 -N(RPR)(RPR)이되, RPR은 독립적인 보호 작용기이거나 또는 RPR 이 함께 적합한 보호 작용기를 형성하거나, 또는
    G는 -N(R45)(R46)이되, R45, R46 중 하나는 수소 또는 RPR이되, RPR은 적합한 보호 작용기고, 다른 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R39 내지 R44는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R39, R40은 양쪽이 모두 부착된 탄소 원자와 함께, 또는 R41, R42는 양쪽이 모두 부착된 K(K가 탄소 원자인 경우)와 함께, C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R41 내지 R44는 본원에 정의된 바와 같거나,
    또는 R43, R44는 양쪽이 모두 부착된 L'(L'이 탄소 원자인 경우)과 함께, C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R39 내지 R42는 본원에서 정의된 바와 같거나,
    또는 R40 및 R41, 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43이 양쪽이 부착되는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께, 그리고 상기 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개재된 원자와 함께, C5-C6 카보사이클로 또는 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, R39, R44 및 R40-R43의 나머지 부분은 본원에 정의된 바와 같으나,
    단, K가 O 또는 S이면, R41 및 R42가 부재하고, K가 N이면, R41, R42 중 하나는 부재하고, 그리고 L'가 O 또는 S이면, R43 및 R44는 부재하고, L'이 N이면, R43 및 R44 중 하나가 부재하거나, 또는
    A 또는 이의 하위 단위는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 화학식(3) 또는 상기 화학식(4)가 하기 화학식(3a) 또는 화학식(4a)의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 리간드-약물 접합체 조성물:
    Figure pct00478

    아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이거나, 또는
    A 또는 이의 하위단위는 알파-아미노, 또는 베타-아미노 산 잔기이다.
  59. 청구항 1에 있어서, 상기 리간드 단위가 항체 리간드 단위이며, 이에 따라서 항체 약물 접합체(ADC)를 정의하며, 상기 항체 리간드 단위에 의해 표적화된 모이어티가 접근 가능한 비정상 세포의 세포-표면 항원이되, 상기 표적화된 항원은 결합된 ADC의 세포 내재화가 가능하고, 비정상 세포의 부위에서 먼 정상 세포와 비교하여 비정상 세포에 더 많은 카피 수로 존재하는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  60. 청구항 59에 있어서, 표적화 제제가 항체이며, 이에 따라서 항체 약물 접합체(ADC)를 정의하되, 상기 항체 리간드 단위의 표적화된 모이어티가 비정상 세포의 부근에 있는 정맥 상피 세포의 접근 가능 세포-표면 항원이되, 상기 항원은 결합된 ADC의 세포 내재화가 가능하고, 비정상 세포의 부위에서 먼 정상 상피 세포와 비교하여 상기 세포 상에 더 큰 카피 수로 존재하는, 리간드-약물 접합체 조성물.
  61. 청구항 60에 있어서, 아래 첨자 p가 약 2, 약 4 또는 약 8인 리간드 약물 접합 조성물.
  62. 청구항 61에 있어서, 상기 리간드 단위가 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 것으로, 따라서 항체 리간드 단위를 정의하되, 상기 숙신산(M2) 모이어티 또는 숙신산 아미드(M3) 모이어티에 결합된 항체 리간드 단위의 황 원자가 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 시스테인 잔기의 것인, 리간드 약물 접합체 조성물.
  63. 청구항 1의 리간드 약물 접합체 조성물과 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적으로 허용 가능한 제형 또는 전구체.
  64. 청구항 63에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 제형이 대상에게 정맥 내 주사하기에 적합한 액체이거나, 또는 약제학적으로 허용 가능한 제형 전구체가 대상에게 정맥 내 주사용 용액으로서 재구성하기에 적합한 고체인, 약제학적으로 허용 가능한 제형.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 리간드 약물 접합체 조성물이 과다 증식성 질병 또는 질환의 치료를 위한 유효량으로 제형에 존재하는, 약제학적으로 허용 가능한 제형.
  66. 과다 증식성 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
    청구항 1의 리간드 약물 접합체 조성물의 유효량을 상기 질병 또는 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, 상기 과증식성 질병 또는 질환이 암인 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 암이 백혈병 또는 림프종인 방법.
  69. 청구항 1의 리간드 약물 접합체 조성물의 유효량에 종양 또는 암세포를 노출시킴으로써, 상기 종양 세포 또는 암세포의 증식을 억제하거나, 상기 세포들에게 세포자멸을 유발시키는 방법.
  70. 약물 링커 화합물로서,
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00479

    RM이 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 화학식 2에서 L-S-로 치환된 탄소에 인접한 포화된 탄소에 결합되고,
    아래 첨자 w는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    아래 첨자 a는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 b는 0 또는 1이되,
    단, 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4인 경우 아래 첨자 b가 1이고, 아래 첨자 n이 1인 경우, 아래 첨자 b가 0이고;
    A는 제1 선택적 스트레처 단위이고;
    AO는 제2 선택적 스트레처 단위이고;
    B는 선택적 분지 단위이고;
    A, A0 및 B는 각각 독립적으로 선택된 단일 단위이거나, 2, 3 또는 4 개의 독립적으로 선택된 하위 단위로 선택적으로 구성되거나 또는 이들로 이루어지고;
    Y는 아래 첨자 y가 2일 경우 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위로 존재함으로써, Yy는 -Y-Y'-이되, Y 및 Y'는 각각 제1 및 제2 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위이고;
    아래 첨자 w는 0 또는 1이되, 아래 첨자 w가 0인 경우, W가 부재하거나, 또는 아래 첨자 w가 1인 경우,
    W가 펩티드 절단 가능 단위이거나 또는
    W가 화학식 -Y(W')-의 글리코시드 결합이되, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와의 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내되,
    단, W'에 결합된 Y는 자기 희생기 스페이서 단위이고;
    아래 첨자 y는 0, 1 또는 2이되,
    단, W가 글루쿠로니드 단위인 경우, 아래 첨자 y는 1 또는 2이고, 이 경우 아래 첨자 y는, 아래 첨자 y가 1인 경우와 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 글루쿠로니드 단위의 Y가 D에 결합되는 경우를 제외하고, W'에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위를 포함하며,,
    단, W가 펩티드 절단가능 단위이고 D가 4차화된 약물 단위 (D+)인 경우, 아래 첨자 y는 1이고, Y는 D 및 W에 결합된 자기 희생기 스페이서 단위이고;
    BU는 기본 단위이며, Ra2는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기로, 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 실선 곡선으로 표시되는 바와 같이, 2차 또는 3차 아민 작용기의 골격성 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로, 염기성 2차 또는 3차 아민 작용기의 선택적으로 치환된 염기성 질소에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로, 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 아미노알킬에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로(상기 아미노알킬의 아미노산 모이어티의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자가 1차, 2차 또는 3차 아민 작용기의 것임)를 갖는 고리형 기본 단위를 정의하되, 상기 선택적으로 치환된 알킬 모이어티와 함께 고리외 아민 또는 아미노알킬의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자는 BU에 기인하거나, 또는
    BU는 기본 단위이고, Ra2는 화학식 1 및/또는 화학식 2(BU 및 Ra2 사이의 실선 곡선이 존재하지 않음)에 대응하는 구조의 비고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자에, 또는 상기 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌의 탄소 원자에, 공식으로 고리화된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이되, 이들 둘 다 비고리형 기본 단위를 포함함으로써, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로를 형성하고, 이것은 골격성 헤테로원자로서 염기성 질소 원자를, 또는 상기 염기성 질소 원자에 의해 직접 치환되거나 또는 상기 공식 고리화에서 잔류된 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌을 통해 염기성 질소 원자에 의해 간접적으로 치환되는 선택적으로 치환된 C3-C20 카보사이클로를 혼입시키고, 이들의 구조는 고리화의 부위에 따라 달라지며, 따라서 어떤 경우이든, 실선 곡선에 의해 표시되는 바와 같이, 고리형 기본 단위(cBU)가 정의되고;
    상기 고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자는 염기성 질소 원자의 치환도에 따라 질소 보호 작용기에 의해 선택적으로 적절히 보호되거나, 또는 선택적으로 양성자화되고;
    D는 약물 단위이거나, 또는
    D는 화학식 1 및 화학식 2에서 D+가 D를 대체하도록 D+ 로 나타낸 4차 약물 단위이고, 단, 아래첨자 w는 1이고;
    아래 첨자 w가 1인 경우, 글리코시다제에 의한 글루쿠로니드 단위의 활성화 또는 프로테아제에 의한 펩티드 절단 가능 단위의 활성화는 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위 또는 4 차화 약물 단위의 방출을 개시하거나,
    또는 아래 첨자 w가 0인 경우, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 약물 링커 화합물 또는 약물 리간드 접합체 화합물의 -Yy-D와, 약물 링커 화합물 또는 약물 리간드 접합체 화합물의 나머지 부분 간의 결합의 효소적 또는 비효소적 절단 시, 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물에서 방출되는 약물 링커 화합물.
  71. 청구항 70에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00480

    AO로서 [HE]는 선택적 가수 분해 강화 단위이고;
    아래 첨자 w는 1이고;
    W는 펩티드 절단가능 단위이거나, 또는
    W는 하기 구조식을 갖는 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이고:
    Figure pct00481

    Su는 탄수화물 모이어티이고 -E'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내며, 따라서 Su-E'는 W'이고 글루쿠로니드 단위 구조의 나머지는 자기-희생기 스페이서 단위이고;
    -J'-는 선택적으로 치환된, 독립적으로 선택된 헤테로원자이고;
    V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 =N- 또는 =C(R 24)-이되,
    각각의 R24는 수소 및 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 및 C2-C12 알키닐 (선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -E'-Su 및 -C(R8)(R9)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 오직 하나의 -C(R8)(R9)-모이어티 및 오직 하나의 -E'-Su 모이어티가 존재하되,
    V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -C(R8)(R9)-)이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 다른 하나는 =C(R24)- 이고, R24는 -E'-Su이되,
    단, -C(R8)(R9)- 및 -E'-Su 모이어티는 서로 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 (선택적으로 치환됨) 또는 C6-C20 아릴 또는 C5-C20 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨)이고 또는
    R8 및 R9는 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C5-C20 카보사이클로를 정의하고;
    R'는 수소 또는 -NO2, 또는 다른 전자 흡인기 또는 -OC1-C6 알킬, 또는 다른 전자 공여기이고;
    글리코시드 결합의 글리코시다제 절단은 약물 링커 화합물에서 또는 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서, 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위 또는 4차화된 약물 단위의 방출을 개시하고;
    J'에 인접한 물결선은 아래 첨자 a가 1인 경우 A에 대한, 또는 아래 첨자 a가 0인 경우 상기의 표시된 LSS 또는 LS 1차 링커에 대한, 글루쿠로니드 단위의 부착점을 가리키며; 그리고 -C(R8)(R9)- 모이어티에 인접한 물결선은 아래 첨자 y가 2일 경우 Y'에 대한, 또는 아래 첨자 y가 1인 경우 D/D+에 대한, 글루쿠로니드 단위의 공유 부착점을 가리킨다.
  72. 청구항 71에 있어서, -W-Yy-D 및 -W-D+(W가 글루쿠로니드 단위임)가 각각 하기 구조식 또는 이의 염, 또는 적합한 염 형태:
    Figure pct00482
    및
    Figure pct00483
    ,
    (식 중, 점선으로 된 곡선은 D'로의 Ry 또는 Ry1의 선택적 고리화를 가리키고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    고리화를 갖거나 갖지 않는 -N(RY)D' 및 -N+(Ry1)(Ry2)D' 모이어티는 각각 D 및 D+을 나타내되, D'는 D 또는 D+의 나머지 부분이고;
    Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에, 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Ry1은 D+ 내 고리화의 부재 하에서, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ry1은 D+ 내에서 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Ry2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    E'로서의 -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내되, 상기 절단은 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시하거나 또는, 약물 링커 화합물에서 또는 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시함) 를 갖거나, 또는
    -W-Yy-D 및 -W-D+(W가 글루쿠로니드 단위임)가 각각 하기 구조식, 또는 이의 염, 또는 적합한 염 형태:
    Figure pct00484
    및
    Figure pct00485
    ,
    (식 중, -N(RY)D' 및 -N(Ry1)(Ry2)D'+ 모이어티는 각각 D 및 D+를 나타내되, D 및 D+는 D 및 D+의 나머지이고, 점선은 D'또는 D'+로의 Ry 또는 Ry1의 선택적 고리화를 나타내고;
    Ry는 수소이거나 또는 Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    D+로의 고리화의 부재 하에, Ry1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고 Ry2은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 D+ 로 고리화된 경우 Ry2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    -J-는 인접한 물결선으로 표현된 바와 같이 W에 결합된 선택적으로 치환된 헤테로원자이되, 상기 결합의 절단은 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을, 또는 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시함) 를 갖는, 약물 링커 화합물.
  73. 청구항 71에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00486

    (식 중, Su는 탄수화물 모이어티이고;
    -E'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합의 독립적으로 선택된 헤테로원자 (선택적으로 치환됨)를 나타내고;
    -J'-는 선택적으로 치환된 독립적으로 선택된 헤테로원자를 나타내고;
    Y'는 부재하거나 또는 Y'는 -O-, -S-, -NH- 또는 -OC(=O)-이되, 단 D가 4차화 된 약물 단위(D+) 일 때 Y'가 부재하고;
    V, Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 수소 및 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 (선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, -O'-Su, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되,
    단, -C(R8)(R9)-Y'-D 및 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티 중 오직 하나 및 -O'-Su 모이어티 중 오직 하나가 존재하고;
    V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+이고, V, Z1, Z2 및 Z3 중 또 다른 하나는 =C(R24)-이되, R24는 -O'-Su이고, 단, -O'-Su 및 -C(R8)(R9)-Y'-D 또는 -C(R8)(R9)-D+ 모이어티는 서로에 대해 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 및 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 (선택적으로 치환됨), 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨)이고; 그리고
    상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물의 글리코시드 결합의 글리코시다제 절단이 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시함) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00487

    (식 중, J는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내고;
    Y'가 부재하거나 Y'가 -O-, -S-, -NH- 또는 -OC(=O)-이되, 단 D가 4 차화된 약물 단위(D+)일 경우 Y'가 부재하고;
    W는 펩티드 절단가능 단위이고;
    V, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로는 =N- 또는 =C(R24)-이되, 각각의 R24는 수소, 및 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐(선택적으로 치환됨), 할로겐, 전자 흡인기, 전자 공여기, 및 -C(R8)(R9)-Y'-D로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 오직 하나의 -C(R8)(R9)-Y'-D 모이어티가 존재하며,
    V, Z1, Z2 및 Z3 중 하나가 =C(R24)-이되, R24는 -C(R8)(R9)-Y'-D이되, 단 상기 -C(R8)(R9)-Y'-D 모이어티는 J'에 오르토 또는 파라이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 및 C2-C8 알키닐 (선택적으로 치환됨) 또는 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 (선택적으로 치환됨)이고;
    W에 대한 프로테아제 작용은 상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물 내에서 W-J' 결합의 절단을 야기함으로써, 상기 리간드 약물 복합 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D/D+의 방출을 개시함) 을 갖는, 약물 링커 화합물.
  74. 청구항 73에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00488

    (식 중, -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 해 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타냄) 을 갖거가, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00489

    을 갖는, 약물 링커 화합물.
  75. 청구항 74에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00490

    (식 중, R'는 수소 또는-NO2임) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00491

    을 갖는, 약물 링커 화합물.
  76. 청구항 70에 있어서, BU 및 Ra2가 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로를 정의하되, 상기 골격성 염기성 질소 원자가 BU에 기인하고, 상기 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되는, 약물 링커 화합물.
  77. 청구항 74에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00492

    (식 중, 아래 첨자 P가 1 또는 2이고;
    아래 첨자 Q의 범위가 1 내지 6이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기임) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00493

    (식 중, 아래 첨자 P가 1 또는 2이고;
    아래 첨자 Q의 범위가 1 내지 6이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; 그리고
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 또는 Ra3이 적합한 질소 보호 작용기임) 을 갖는, 약물 링커 화합물.
  78. 청구항 77에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1,2 또는 3이거나, 또는 아래 첨자 P가 2이고 Q가 1 또는 2인 약물 링커 화합물.
  79. 청구항 78에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고, 아래 첨자 Q가 1인 약물 링커 화합물.
  80. 청구항 74에 있어서, -O'-Su가 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00494
    ,
    식 중, 물결선은 약물 링커 화합물을 나타내는 구조의 나머지 부분에 O'의 공유 결합을 나타내며; R45는 CH2OH 또는 -CO2H, 또는 이의 염이다.
  81. 청구항 74에 있어서, W가 디펩티드로 구성된 펩티드 절단 가능한 단위이되, 상기 디펩티드의 C-말단이 J'에 공유 결합되되, 상기 디펩티드가 상기 프로테아제에 의한 WJ' 결합의 절단을 위한 조절성 또는 리소좀성 프로테아제를 위한 인식 부위를 제공함으로써, 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D 또는 D+의 방출을 개시하는, 약물 링커 화합물.
  82. 청구항 81에 있어서,
    W의 디펩티드가 하기 구조식:
    Figure pct00495

    을 가지며,
    식 중, R34는 벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -CH(OH) CH3이거나 또는
    Figure pct00496
    의 구조식을 가지되, 별표는 디펩티드 주쇄에 공유 부착점을 나타내고;
    R35는 메틸, 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2이고, 또는
    R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H, 또는 이의 염이고;
    상기 물결선은 약물 링커 화합물로의 디펩티드의 공유 부착점을 나타내는, 약물 링커 화합물.
  83. 청구항 81에 있어서, W의 디펩티드가 -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 -Trp-Cit-, 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택되되, Cit가 시트룰린인 약물 링커 화합물.
  84. 청구항 70에 있어서, D가 4차화된 약물 단위(-D+)이고, 아래 첨자 y가 1이고, Y'가 부재하되, 상기 펩티드 절단 가능 단위 또는 글루쿠로니드 단위의 절단이 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D+의 방출을 개시하는 약물 링커 화합물.
  85. 청구항 84에 있어서,
    상기 화합물이 적합한 염 형태로서 하기 구조식:
    Figure pct00497

    (식 중, Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2가 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는
    Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고;
    R'는 수소 또는 -NO2이고; 및
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H임) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 적합한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00498

    (식 중, Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된-C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1이 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2가 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 또는
    Ra3은 적합한 질소-보호 작용기임) 을 갖는, 약물 링커 화합물.
  86. 청구항 84에 있어서, 상기 방출된 3차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 튜불리신 화합물이며 따라서 4차화된 튜불리신 약물 단위로서 D+ 를 정의하는, 약물 링커 화합물.
  87. 청구항 84에 있어서, 상기 4차화된 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 4 차화된 튜불리신 약물 단위인 약물 링커 화합물:
    Figure pct00499

    R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 또는 그것이 부착되는 산소 원자와 함께 -OH 이외의 O-링크된 치환기를 정의하거나, 또는 R2A는 R6이 R6과 산소 원자 사이의 점선으로 된 곡선에 의해 표시된 바와 같이, 상기 산소 원자에 결합되었을 때, 부재함으로써, 산소-함유 C5-C6-헤테로사이클로를 정의하고;
    원으로 둘러싼 Ar 모이어티는 5 원 질소-헤테로아릴렌을 나타내며, 상기 헤테로아릴렌에 대한 표시된 필요한 치환기는 나머지 위치에서 선택적 치환을 가지며 서로와 1,3-관계에 있고;
    R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고;
    R4, R5 및 R6은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬(독립적으로 선택됨)이거나, 또는 R6이 -OR2A 모이어티의 산소 원자에 결합되되, R2A가 부재되고, R4 및 R5는 앞서 정의된 바와 같고;
    R4a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고, R4B는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 둘 다가 그들이 부착된 질소와 함께, R4A 및 R4B 사이의 점선으로 된 곡선에 의해 표시되는 바와 같이, 선택적으로 치환된 4차화된 질소-함유 C3-C8 헤테로사이크릴을 정의하고;
    하나의 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이고, 나머지 R7은 선택적으로 치환된 (C6-C20 아릴)-C1-C12 알킬-, 또는 (C5-C20 헤테로아릴)-C1-C12 알킬-이되;
    물결 선은 상기 화합물 구조의 나머지 부분에 대한 D+의 공유 결합점을 나타낸다.
  88. 청구항 87에 있어서, D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00500
    ,
    아래 첨자 m은 0 또는 1이다.
  89. 청구항 88에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00501
    ,
    상기 Z는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌이고; 그리고 R7A는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이다.
  90. 청구항 89에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00502
    ,
    R7A가 선택적으로 치환된 페닐이고, R8A 및 R8B는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8A 및 R8B는 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보사이클로를 정의한다.
  91. 청구항 90에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00503
    ,
    R5 및 R6은 독립적으로 선택된 천연의 소수성 아미노산의 측쇄 알킬 잔기이고;
    R7B 치환기의 수를 나타내는 아래 첨자 u는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R7B는, 존재할 경우, 독립적으로 선택된 O-링크된 치환기이고;
    R8A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  92. 청구항 91에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00504
    ,
    상기 R4는 메틸이고;
    아래 첨자 u는 0, 1 또는 2이고;
    R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-OC(O)R3A, -CH2CH(R3B)C(O)R3A 또는 -CH(R3B)C(O)NHR3A이되, R3A는 C1-C6 알킬이고 R3B는 H 또는 C1-C6 알킬(R3A 로부터 독립적으로 선택됨);
    R2A는 이것이 부착되는 산소 원자와 함께, -OCH2OCH2R2B, -OCH2R2B, -OC(O)R2B, -OCH2OC(O)R2B, -OC(O)N(R2B)(R2C) 및 -OCH2C(O)N(R2B)(R2C)로 이루어진 군에서 선택되는 O-링크된 치환기이되, R2B 및 R2C는 H, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
    각 R7B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -OH 또는 -OCH3 인, 약물 링커 화합물.
  93. 청구항 87에 있어서, R2A가 -CH2CH3 또는 -CH2-CH=CH2인 약물 링커 화합물.
  94. 청구항 92에 있어서, -OR2A가 -OCH2CH3 , -OCH2-CH=CH2, -OCH2C(CH3)=CH2, 또는 -OC(O)CH3이되,
    R3은 -CH3이고;
    R7B는 -OH 또는 부재하고;
    아래 첨자 u는 0 또는 1이되,
    아래 첨자 u가 1인 경우 R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0인 경우 R7B는 부재하는, 약물 링커 화합물.
  95. 청구항 92에 있어서, 상기 4 차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00505
    또는
    Figure pct00506
    ,
    식 중, R2A는 -C(O)R2B, -C(O)NHR2D, 또는 -CH2C(O)R2D이고;
    R2B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고;
    R2D는 -H, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐이고;
    R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R7B는 -OH이거나 또는 부재하고;
    아래 첨자 u는 0 또는 1이되,
    아래 첨자 u가 1인 경우 R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0인 경우 R7B는 부재하는, 약물 링커 화합물.
  96. 청구항 95에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00507
    ,
    식 중, R2B는 메틸, 에틸, 프로필 또는 분지형 C3-C6 알킬이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸 프롭-1-일, 3,3-디메틸-프롭-1-일 또는 비닐인, 약물 링커 화합물.
  97. 청구항 96에 있어서, R2B가 -CH3이고, R3가 -CH3인 약물 링커 화합물.
  98. 청구항 95에 있어서, 상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00508
    ,
    식 중, R2B는 -H, 메틸, 에틸, 비닐 또는 -C(=CH2)CH3인, 약물 링커 화합물.
  99. 청구항 98에 있어서,
    상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00509

    을 갖거나, 또는,
    상기 4차화된 튜불리신 약물 단위 -D+가 적합한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00510

    을 갖는, 약물 링커 화합물.
  100. 청구항 95에 있어서,
    상기 화합물이 적합한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00511

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이고, 따라서 A가 존재하되 A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, C1-C4 알킬, 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은-CH2-, -CH2CH2-이고;
    RPEG2는 -H 또는 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소-보호 작용기이고;
    R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고;
    R34는 이소프로필이고, R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2임) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 적합한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00512

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, C1-C4 알킬, 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; RPEG2는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3이고; 그리고 아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화되거나, 또는
    Ra3은 적합한 질소-보호 작용기이고; 그리고
    R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3임) 을 갖는, 약물 링커 화합물.
  101. 청구항 71에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00513

    (식 중, A가 존재한다면, A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고 RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나,
    또는 Ra3은 적합한 질소-보호 작용기이고;
    R'는 수소 또는 -NO2이고;
    R45는 -CH2OH 또는 -CO2H이고;
    -N(Ry)D'는 D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 Ry의 D'로의 선택적 고리화를 표시하되, Ry는 D'로 고리화의 부재 하에, 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나 또는 Ry는 D'로 고리화된 경우 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되;
    -O'-는 글리코시다제에 의해 절단 가능한 O-글리코시드 결합의 산소 헤테로원자를 나타내되, 상기 절단은 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민 함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시함) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00514

    (식 중, A가 존재한다면, A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되, RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고, RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이되; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는
    Ra3은 적합한 질소 보호 작용기고;
    R34는 메틸 또는 이소프로필이고;
    R35는 메틸, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3NH(C=O)NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)2CO2H이고;
    -N(Ry)D'는 상기 조성물 구조식의 나머지 부분에 공유 결합을 갖는 -D를 나타내되, D'는 D의 나머지 부분이고, 점선은 Ry의 D'로의 고리화를 나타내되, Ry는 D'로의 고리화의 부재 하에, 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, Ry는 D'로 고리화된 경우, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되;
    제시된 결합의 프로테아제 절단은 상기 약물 링커 화합물에서 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 1차 또는 2차 아민 함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D의 방출을 개시함)
    을 갖는, 약물 링커 화합물.
  102. 청구항 85에 있어서, D+에서 방출된 3차 아민-함유 약물 화합물은 아우리스타틴 약물 화합물로, D+를 4차화된 아우리스타틴 약물 단위로 정의하는, 약물 링커 화합물.
  103. 청구항 101에 있어서, D에서 방출된 1차 또는 2차 아민-함유 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 아우리스타틴 약물 화합물로, D를 아우리스타틴 약물 단위로 정의하는, 약물 링커 화합물.
  104. 청구항 102 또는 103에 있어서, -D 또는 -D+ 에서 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 하기의 구조식 또는 이의 염 또는 적합한 염 형태를 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00515

    상기 단검 표시는 카바메이트 작용기를 제공하는 질소 원자의 공유 결합 부위를 나타내되, -D로서 상기 아우리 스타틴 약물 화합물을 약물 링커로 혼입시킬 시(아래 첨자 y가 2임), 상기 작용기의 -OC(=O)-가 Y'이거나, -D+로서 아우리스타틴 약물 화합물을 약물 링커 화합물에 혼입시킬 시(아래 첨자 y가 1임) 4차 아민 질소를 초래하며;
    R10 및 R11은 수소, 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 R10 및 R11 중 하나는 아우리스타틴 약물 화합물이 -D로서 혼입될 때, 수소이고, R10 및 R11 둘 다 아우리스타틴 약물 화합물이 -D+로서 혼입될 때, 수소가 아니고;
    R12는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1-C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 또는 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴);
    R13은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -X1-C6-C24 아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴);
    R14는 수소 또는 메틸이거나, 또는
    R13 및 R14는 그들이 부착된 탄소와 함께 취하여, 스피로 C3-C8 카보사이클로를 이루고;
    R15는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R16은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴, C6-C24 아릴, -C6-C24-X1-아릴, -X1-(C3-C8 카보사이크릴), C3-C8 헤테로사이크릴 및 -X1-(C3-C8 헤테로사이크릴)이고;
    R17은 독립적으로, 수소, -OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이크릴 및 O-(C1-C8 알킬)이고;
    R18은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R19는 -C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24 아릴, -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 헤테로사이크릴) 또는 -C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 카보사이크릴)이되, C6-C24 아릴 및 C3-C8 헤테로사이클은 선택적으로 치환되고;
    R19A는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, -OH, 또는 선택적으로 치환된 -O-C1-C8 알킬이고;
    R20은 수소 또는 C1-C20 알킬, C6-C24 아릴 또는 C3-C8 헤테로사이크릴 (선택적으로 치환됨) 또는 -(R47O)m-R48, 또는 -(R47O)m-CH(R49)2이고;
    R21은 -C1-C8 알킬렌-(C6-C24 아릴) 또는 -C1-C8 알킬렌-(C5-C24 헤테로 아릴) (선택적으로 치환됨), 또는 C1-C8 히드록실알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C8 헤테로사이크릴이고;
    Z는 O, S, NH, 또는 NR46이고;
    R46은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    아래 첨자 m은 1 내지 1000의 정수이고;
    R47은 C2-C8 알킬이고;
    R48은 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R49는 독립적으로 -COOH, -(CH2)n-N(R50)2, -(CH2)n-SO3H, 또는 -(CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고;
    R50은 독립적으로 C1-C8 알킬, 또는 -(CH2)n-COOH이고;
    아래 첨자 n은 0 내지 6 범위의 정수이고;
    X1은 C1-C10 알킬렌이다.
  105. 청구항 104에 있어서, 상기 아우리스타틴 약물 화합물이 하기 화학식 DE-1 화학식 DE-2 또는 화학식 DF-1의 구조식 또는 이의 염 또는 적합한 염 형태를 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00516

    화학식 D E-1 또는 화학식 DE-2 중 Ar는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고, 화학식 DF-1중 Z는 -O-이거나, 또는 -NH-이고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고;
    R21은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌- (C6-C10 아릴) 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-(C5-C10 헤테로아릴)이다.
  106. 청구항 102에 있어서, 아우리스타틴 4차화된 약물 단위(D+)로서 혼입된 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 PE, 아우리스타틴 PHE, 아우리스타틴 PYE, 아우리스타틴 EFP, 아우리스타틴 EB 및 아우리스타틴 EVB인 약물 링커 화합물.
  107. 청구항 103에 있어서, 카바메이트 작용기를 통해 공유 결합을 갖는 -D로 혼입된 방출된 아우리스타틴 약물 화합물이 모노메틸아우리스타틴 E (MMAE) 또는 모노메틸아우리스타틴 F (MMAF)인 약물 링커 화합물.
  108. 청구항 102에 있어서,
    상기 화합물이 적합한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00517

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌- (C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이고;
    R34는 이소프로필이고; 그리고
    R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2임) 으로 표현되거나, 또는
    상기 화합물이 적합한 염 형태로 하기 구조식:
    Figure pct00518

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌- (C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는
    Ra3은 적합한 질소 보호 작용기임) 으로 표현되는, 약물 링커 화합물.
  109. 청구항 103에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00519

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이고 A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는 -CH(CO2H)-CH2Ph이고;
    R34는 이소프로필이고 R35는 메틸 또는 -(CH2)3NH(C=O)NH2임) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00520

    (식 중, 아래 첨자 a는 1이므로 A가 존재하고, A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는-CH(CO2H)-CH2Ph임) 을 갖는, 약물 링커 화합물.
  110. 청구항 70에 있어서,
    아래 첨자 w가 1이고;
    아래 첨자 y는 1 또는 2이되,
    W에 부착된 Y가 자기 희생기 스페이서 단위이고;
    D는 PBD 화합물의 것이며, 이에 의해 PBD 약물 단위를 정의하는, 약물 링커 화합물.
  111. 청구항 110에 있어서, 상기 PBD 약물 단위가 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00521

    상기 물결선은 조성물 구조식의 나머지에 대한 PBD 약물 단위의 공유 부착을 나타내며;
    AQ는 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 C5-C7 헤테로아릴렌이고;
    XQa는 -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -NH(C=O)- 및 -N(RN)-이되, RN은 H, C1-C4 알킬 및 (C2H4O)n'-CH3로 이루어진 군에서 선택되되, 아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고, 하기 중 하나이며:
    (i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-로 이루어진 군에서 선택되되, Z는 단일 결합, O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택되고, 아래 첨자 n은 1 내지 3의 범위이거나, 또는
    (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이고;
    R12는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고;
    R6 및 R9는 각각 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로 및 할로로 이루어진 군에서 선택되고;
    R 및 R'는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C20 헤테로시크릴, C6-C20 아릴 및 C5-C20 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 하기 중 하나이며:
    (a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA이되, RA는 C1-C4 알킬이거나,
    (b) R10 및 R11은 그들이 부착된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는
    (c) R10은 H이고, R11은 SOzM이되, 아래 첨자 z는 2 또는 3이고, M은 1가 양이온이고;
    R"는 O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자에 의해 및/또는 방향족 고리에 의해 선택적으로 차단된 탄소 사슬인 C3-C12 알킬렌이고;
    YD는 O, S 및 NH로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R6', R7', R9', 및 YD'는 각각 R6, R7, R9 및 YD와 동일한 작용기에서 독립적으로 선택되고, R10' 및 R11'는 각각 R10 및 R11과 동일한 작용기에서 독립적으로 선택되되, 단 R11 및 R11'이 각각 SOzM이고, 각각의 M이 독립적으로 선택된 1가 양이온이거나 또는 함께 2가 양이온을 나타내며;
    상기 선택적 치환은 할로, 니트로, 시아노, -OR, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이크릴, 디메틸아미노프로필옥시, 피페라진 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의한 것이되, R는 앞서 정의된 바와 같다.
  112. 청구항 111에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염으로 표현되는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00522

    A가 존재한다면, A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 또 다른 아민-함유 산 잔기이고;
    W는 펩티드 절단가능 단위이고;
    아래 첨자 y는 1 또는 2이되, W에 결합된 Y는 자기-희생기 스페이서 단위이되,
    상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물에서 W와 자기-희생기 스페이서 단위 사이의 결합은 프로테아제에 의해 절단 가능하여 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시하거나, 또는
    아래 첨자 y가 0이고 따라서 W가 XQA에 결합되되,
    약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물에서 제조된 리간드 약물 접합체 화합물중 W 및 XQA 사이의 결합은 프로테아제에 의해 절단 가능하여 상기 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체 화합물에서 PBD 이량체로서 PBD 약물 단위의 방출을 개시한다.
  113. 청구항 112에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00523

    식 중, 아래 첨자 Q의 범위는 1 내지 6이고;
    XQa는 -NH-이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되,
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이다.
  114. 청구항 113에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1, 2 또는 3이거나, 또는 아래 첨자 P가 2이고 Q가 1 또는 2인 약물 링커 화합물.
  115. 청구항 114에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고, 아래 첨자 Q가 1인 약물 링커 화합물.
  116. 청구항 115에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00524

    XQa가 -NH-이고;
    Ra3이 -H, C1-C4 알킬 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이고;
    RPEG1이 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    RPEG2가 -H, CH3 또는 -CH2CH3이고;
    아래 첨자 n'는 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 적합한 질소 보호 작용기이다.
  117. 청구항 116에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00525

    (식 중, Ra3은 -H이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화됨) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00526

    (식 중, Ra3은 -H이되, Ra3 결합된 염기성 질소 원자가 선택적으로 양성자화됨) 을 갖는, 약물 링커 화합물.
  118. 청구항 70에 있어서, D 또는 D+로서 D가 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체의 것인 경우(상기 화합물 또는 이의 유도체는 소수성이거나 SlogP <0임), A 또는 이것의 하위 단위는 -LP(PEG)-이되, LP는 단일 단위이거나 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 하위 단위를 갖는, 약물 링커 화합물.
  119. 청구항 118에 있어서, -LP- 또는 이의 하위 단위가 하기 화학식 LP-1 또는 LP-2의 구조식을 갖거나, 또는 -LP(PEG)- 또는 이의 PEG 함유 하위 단위가 하기 화학식 LP-3 또는 화학식 LP-4의 구조식을 갖는, 약물 링커 화합물:
    Figure pct00527

    (화학식 LP-1) (화학식 LP-2)
    Figure pct00528
    ,
    (화학식 LP-3) (화학식 LP-4)
    아래 첨자 v는 1 내지 4 범위의 정수이고;
    아래 첨자 v'는 0 내지 4 범위의 정수이고;
    XLP는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄에 의해 제공되거나 또는 -O-, -NRLP-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)N(RLP)-, -N(RLP)C(=O)N(RLP)- 및 -N(RLP)C(=NRLP)N(RLP)-, 또는 헤테로 사이클로로 이루어진 군에서 선택되되;
    각각의 RLP는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 RLP 두 개가 그들 사이의 개재 원자들과 함께, C5-C6 헤테로시클로를 정의하고, 모든 나머지 RLP는 앞서 정의된 바와 같고;
    Ar는 선택적으로 치환된, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
    RE 및 RF 각각은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 RE 및 RF는 둘 모두가 결합된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C6 카보시클로를 정의하거나, 또는 이들 원자 및 모든 개재된 탄소 원자와 함께, 인접한 탄소 원자에서 유래된 RE 및 RF는 앞서 정의된 바와 같은 모든 나머지 RE 및 RF를 갖는 선택적으로 치환된 C5-C6 카보시클로를 정의하고;
    상기 물결 선 중 하나는 PEG 단위의 공유 결합 지점을 표시하고, 다른 물결 선은 두 개의 상기 약물 링커 화합물을 표현하는 구조식 내에서 상기 화학식 LP-1 또는 화학식 LP-2의 공유 결합을 표시한다.
  120. 청구항 119에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00529

    (식 중, Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌- (C6-C10 아릴)이되, Ra3에 결합된 염기성 질소가 선택적으로 양성자화되고;
    R19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, 또는-CH(CO2H)-CH2Ph임) 을 갖거나, 또는
    상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염:
    Figure pct00530

    (식 중, R2A는 -C(=O)CH3, -CH2CH3, -CH2CH=CH2 또는 -CH2C(=CH2)CH3이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴)이되, Ra3에 결합된 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되고;
    아래 첨자 u는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 u가 1인 경우 R7B는 -OH이고, 아래 첨자 u가 0인 경우 R7B는 부재함) 을 갖는, 약물 링커 화합물.
  121. 청구항 120에 있어서, -XLP-PEG가 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00531
    ,
    RPEG2는 PEG 캡핑 단위이고;
    아래 첨자 n은 2 내지 72이다.
  122. 청구항 121에 있어서, 아래 첨자 n이 12이고 RPEG2가 수소 또는 -CH3인 약물 링커 화합물.
  123. 청구항 72에 있어서, -Y'-D가 하기 구조식을 갖는, 약물 링커 화합물:
    Figure pct00532
    ,
    Y'는 메틸렌 카바메이트 단위이고;
    상기 물결선은 리간드 약물 접합체 조성물 구조식의 나머지에 대한 메틸렌 카바메이트 단위의 공유 부착점을 표시하고;
    D는 메틸렌 카바메이트 단위에 혼입된 선택적으로 치환된 작용기를 갖는 약물 단위이고;
    T*는 상기 약물 단위 작용기의 헤테로원자이며;
    RM, RM1 및 RM2는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴 또는 선택적으로 치환된 C-연결된 C3-C8 헤테로아릴이거나,
    또는 RM 및 RM1은 이들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 호모피페리딘 헤테로사이클로를 정의하고, RM2는 수소이되;
    상기 약물 링커 화합물 또는 상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단 가능 단위의 활성화가 -T*-H로 구성된 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출시킨다.
  124. 청구항 123에 있어서, D에 공유결합된 메틸렌 카바메이트 단위가 하기 구조식을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00533
    ,
    상기 약물 링커 화합물로 제조된 리간드 약물 접합체 화합물의 약물 링커 화합물의 글루쿠로니드 단위 또는 펩티드 절단 가능 단위의 활성화가 산소 헤테로원자가 O*에 상응하는 히드록실 작용기를 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 D를 방출시킨다.
  125. 청구항 70에 있어서, 제1 선택적 스트레처 단위(A) 또는 이의 하위 단위가 화학식(3) 또는 화학식(4)의 구조식 또는 이의 염을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00534
    ,
    (3) (4)
    상기 물결 선은 조성물 구조식 내에서 공유 결합을 표시하되;
    상기 K 및 L은 독립적으로 C, N, O 또는 S이되, K 또는 L이 O 또는 S이면, K에 대한 R41 및 R42 또는 L에 대한 R43 및 R44는 부재하고, K 또는 L이 N인 경우 K에 대한 R41, R42 중 하나 또는 L에 대한 R42, R43 중 하나가 부재하고, 단 인접한 2 개의 L은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택되지 않고;
    아래 첨자 e 및 f는 0 내지 12의 범위의 독립적으로 선택된 정수이고, 아래 첨자 g는 1 내지 12의 정수이고;
    G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR , -CO2H, CO2RPR (RPR은 적합한 보호 작용기임) 이거나 또는
    G는 -N(RPR)(RPR) (RPR는 독립적으로 보호 작용기이거나, RPR는 함께 적합한 보호 작용기를 형성함) 이거나, 또는
    G는 -N(R45)(R46)이되, R45 및 R46 중 하나는 수소 또는 RPR이되, RPR은 적합한 보호 작용기고, 다른 하나는 수소 또는 선택적으로 C1-C6 알킬이고;
    상기 R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R39-R44는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C24 아릴 및 선택적으로 치환된 C5-C24 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R39 및 R40은 둘 모두가 부착된 탄소와 함께, 또는 R41 및 R42는 둘 모두가 부착된 K(K가 탄소 원자일 경우)와 함께, C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R41-R44는 본원에서 정의된 바와 같거나,
    또는 R43 및 R44는 둘 다가 부착된 L(L이 탄소 원자인 경우)과 함께 C3-C6 사이클로알킬을 정의하고, R39-R42는 본원에서 정의된 바와 같거나,
    R40 및 R41 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43은 그들이 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 이들 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이의 개재 중인 원자와 함께, C5-C6 카보사이클로 또는 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, R39, R44 및 R40-R43의 나머지는 본원에 정의된 바와 같으나,
    단 K가 O 또는 S이면, R41 및 R42가 부재하고, K가 N이면, R41, R42 중 하나가 부재하고, L이 O 또는 S이면, R43 및 R44는 부재하고, L이 N이면, R43, R44 중 하나가 부재하고, 또는 A가 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기의 구조식을 갖는다.
  126. 청구항 125에 있어서, 화학식 (3) 또는 화학식 (4)가 하기 화학식 (3a) 또는 화학식 (4a)의 구조식 또는 이의 염을 갖는 약물 링커 화합물:
    Figure pct00535

    아래 첨자 e 및 f가 독립적으로 0 또는 1이거나, 또는
    A는 알파-아미노 또는 베타-아미노 잔기의 구조를 갖는다.
  127. 리간드 약물 접합체 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물 중 리간드 단위로서 표적화 제제의 혼입을 위해 상기 표시된 말레이미드(M1) 모이어티에 티올의 마이클 첨가를 야기하기 위한 적합한 조건 하에서, 청구항 70의 약물 링커 화합물을 반응성 티올 작용기를 갖는 표적화 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 리간드 약물 접합체 조성물의 제조 방법.
  128. 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 화합물:
    Figure pct00536

    HE가 -C(=O)-이고;
    RPR가 H 또는 적합한 카르복실산 보호 작용기이고;
    BU는 기본 단위이며, Ra2는 상기 곡선에 의해 나타난 바와 같이, 둘 다 모두 부착된 탄소 원자와 함께, 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 C3-C20 헤테로사이클로, 또는 1차, 2차 또는 3차 아민 작용기의 염기성 질소 원자에 의한 고리외 치환을 갖는 C3-C20 카보사이클로, 또는 선택적으로 치환된 염기성 C1-C12 아미노알킬을 정의하는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이되, 상기 아민 또는 아미노알킬의 염기성 질소 원자는 BU에 기인하고, 선택적으로 양성자화되거나 또는 적합한 질소-보호 작용기에 의해 보호되고;
    아래 첨자 a는 0 또는 1이고;
    아래 첨자 a가 0이면 A는 부재하거나, 또는 아래 첨자 a가 1이면 A는 화학식 3 또는 화학식 4의 구조식을 가지며:
    Figure pct00537
    ,
    식 중, 상기 물결 선은 상기 화합물 구조식 내의 공유 결합을 표시하며;
    상기 K 및 L은 독립적으로 C, N, O 또는 S이되, 단 K 또는 L이 O 또는 S이면, K에 대한 R41 및 R42 중 하나 또는 L에 대한 R42 또는 R43 중 하나가 부재하고, 단 인접한 2 개의 L은 독립적으로 N, O 또는 S로서 선택되지 않고;
    아래 첨자 e 및 f는 0 내지 12의 범위에 속하는 독립적으로 선택된 정수이고; 아래 첨자 g는 1 내지 12의 정수이고;
    G는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -OH, -ORPR , -CO2H, CO2RPR(RPR은 적합한 보호 작용기임)이거나, 또는
    G는 -N(RPR)(RPR)이되, RPR은 독립적으로 보호 작용기이거나, 또는 RPR은 함께 적합한 보호 작용기를 형성하거나, 또는
    G는 -N(R45)(R46)이되, R45 및 R46 중 하나는 수소 또는 RPR이되, RPR은 적합한 보호 작용기고, 다른 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R38은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; R39-R44는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R39, R40은 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께, 또는 R41, R42는 둘 다 부착되는 K(K가 탄소 원자일 때)와 함께 C3-C6 카보사이클로를 정의하고, R41-R44는 본원에 정의된 바와 같거나,
    또는 R43, R44는 둘 다 부착되는 L(L이 탄소 원자 일 때)과 함께 C3-C6 사이클로알킬을 정의하고, R39-R42는 본원에서 정의된 바와 같거나,
    또는 R40 및 R41 또는 R40 및 R43, 또는 R41 및 R43은 둘 다 부착된 탄소 원자 또는 헤테로원자 및 그와 같은 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 사이에 개재된 원자와 함께, C5-C6 카보사이클로 또는 C5-C6 헤테로사이클로를 정의하고, R39, R44 및 R40-R43의 나머지 중 나머지는 본원에 정의된 바와 같되,
    단 K가 O 또는 S이면, R41 및 R42가 부재하고, K가 N이면, R41, R42 중 하나가 부재하고, L이 O 또는 S이면, R43 및 R44가 부재하고, L이 N이면, R43, R44 중 하나가 부재하거나, 또는
    A는 알파-아미노, 베타-아미노 또는 다른 아민-함유 산 잔기이다.
  129. 청구항 128에 있어서, 화학식 (3) 또는 화학식 (4)가 하기 화학식 (3a) 또는 화학식(4a)의 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00538

    아래 첨자 e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이거나, 또는
    A는 알파-아미노 또는 베타-아미노 산 잔기이다.
  130. 청구항 128에 있어서, BU 및 Ra2는 둘 다 부착되는 탄소 원자와 함께, 골격성 2차 또는 3차 염기성 질소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로를 정의하되, 상기 염기성 질소 원자는 BU에 기인하고 선택적으로 양성자화되거나 또는 적합한 질소-보호 작용기에 의해 보호되는, 화합물.
  131. 청구항 128에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 화합물:
    Figure pct00539
    ,
    식 중, 아래 첨자 P는 1 또는 2이고;
    첨자 Q의 범위는 1 내지 6이고;
    Ra3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되,
    RPEG1은 C1-C4 알킬렌이고;
    RPEG2는 -H 또는 C1-C4 알킬렌이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고;
    Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나, 또는 Ra3은 산- 불안정성 질소 보호 작용기이다.
  132. 청구항 131에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고 아래 첨자 Q가 1, 2 또는 3이거나 또는 아래 첨자 P가 2이고 Q가 1 또는 2인 화합물.
  133. 청구항 132에 있어서, 아래 첨자 P가 1이고, 아래 첨자 Q가 1인 화합물.
  134. 청구항 128에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식 또는 이의 염을 갖는 화합물:
    Figure pct00540

    아래 첨자 P는 1 또는 2이고 아래 첨자 Q는 1 또는 2이고; 그리고
    Ra3은 H, C1-C4 알킬, -CH2Ph, -CH2CH2Ph 또는 -RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2이되,
    RPEG1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    RPEG2는 -H, -CH3 또는-CH2CH3이고;
    아래 첨자 n'은 1 내지 36의 범위이고; 그리고
    페닐은 선택적으로 치환되고, Ra3에 결합된 염기성 질소는 선택적으로 양성자화되거나 또는 Ra3는 -C(=O)-t-Bu (BOC)이다.
  135. 청구항 134에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00541
    또는
    Figure pct00542
    .
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