TW201920128A - 妥布賴森(tubulysins)及其中間產物之製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示用於製備妥布賴森(tubulysin)化合物、妥布賴森藥物連接子化合物及其中間產物之經改良方法。

Description

妥布賴森(TUBULYSINS)及其中間產物之製備方法
本發明係關於用於製備具有妥布瓦林(tubuvaline)組分之醯胺氮原子之取代的妥布賴森(tubulysin)化合物及其中間產物之合成方法。
妥布賴森為一種有效的細胞生長抑制劑，其經由抑制微管蛋白聚合來呈現其活性。天然存在之妥布賴森為線形四肽，其由N-甲基D- 六氫菸鹼酸(Mep)、異白胺酸(Ile)、妥布瓦林(Tuv)(一種非天然胺基酸)及妥布洛辛(tubutyrosine)(Tut，酪胺酸之類似物)或妥布苯基丙胺酸(tubuphenylalanine)(Tup，苯基丙胺酸之類似物)(其皆為非天然胺基酸)組成，如式T 中所示：
。
已研究妥布賴森作為潛在癌症化學治療劑及配位體-藥物結合物(LDC)上之有效負載。包含N-經取代之妥布瓦林之妥布賴森由於其效能而受到特定關注(Sasse, F., 等人J. Antibiot. (Tokyo) (2000) 53(9): 879-885)。研究N-經取代之妥布賴森類似物及更有效的製備方法具有臨床重要性。
通常，以N-經取代之妥布瓦林衍生物為起始物質，經由肽合成來組裝N-經取代之妥布賴森。一種製備此類妥布瓦林中間產物及相應妥布賴森化合物之例示性方法由Patterson等人, 「Expedient Synthesis ofN -Methyl Tubulysin Analogues with High Cytotoxicity」J. Org. Chem. (2008) 73(12): 4362-4369提供。
迄今為止，文獻中報導之具有妥布瓦林組分之醯胺氮原子之取代的妥布賴森化合物之合成方法涉及多個不易於可擴展之步驟。因此，在此項技術中需要經改良之用於產生用以製備妥布賴森化合物之N-經取代之妥布瓦林之方法。本文中所描述之方法解決未滿足的需要。
本發明之主要實施例提供一種用於製備式2 之妥布瓦林化合物或包含該化合物或基本上由該化合物組成的視情況呈鹽形式之組合物之方法：
，
其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或含氮5或6員1,3-伸雜芳基，其視情況在其餘位置經取代；R1 為第三丁基、9-茀基、烯丙基、視情況經取代之苯基或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；且R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，
該方法包含以下步驟：(a)使視情況呈鹽形式之式A之妥布瓦林中間產物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，
與式B 之化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑，特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑存在下接觸：
R3 NHC(O)OR1 (B )，
以便形成由式AB 表示之兩種對映異構妥布瓦林中間產物之混合物，或包含各自視情況呈鹽形式之此等對映異構中間產物或基本上由此等對映異構中間產物組成之組合物：
，
及
(b)使對映異構式AB 妥布瓦林中間產物或包含各自視情況呈鹽形式之此等中間產物或基本上由此等中間產物組成之組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成由式R -1a 之結構表示之各自視情況呈鹽形式之兩種非對映異構妥布瓦林化合物之混合物，或包含此等非對映異構體或其鹽或基本上由此等非對映異構體或其鹽組成之組合物：
，
及
(c)使式R -1a 之非對映異構混合物或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物與適合的水解劑接觸，以形成由具有以下結構之式R-2 表示之各自視情況呈鹽形式之兩種妥布瓦林非對映異構化合物之混合物，或包含此等非對映異構體或其鹽或基本上由此等非對映異構體或其鹽組成之組合物：
，
其中式A 、B 及AB 之可變基團係如關於式2 所定義。
其他主要實施例提供用於製備妥布瓦林組合物之方法，其包含其中R6 呈R -組態之作為主要光學異構體之視情況呈鹽形式的表示為式R -1a 或式R-2 之非對映異構體(其在本文中分別由(R,R )-式1a 或(R,R )-式2 描述)或基本上由其組成，其中以相對存在於組合物中之式1a 或式2 光學異構體之總量計，組合物含有不超過約10% w/w，較佳不超過約5% w/w，更佳不超過約1% w/w或約0.5% w/w之非對映異構雜質或其鹽(其可歸因於此等非對映異構體及其各別對映異構體)，或基本上不含其中式R -1a 或式R-2 之R6 呈S -組態之非對映異構體，其在本文中分別描述為(R,S )-式1a 或(R,S )-式2 ，且基本上不含各自視情況呈鹽形式之表示為(S,R )-式1a 或(S,R )-式2 之相應對映異構體，且視情況含有主要光學異構體(其分別描述為(S,S )-式1a 或(S,S )-式2 )之對映異構體或其鹽作為主要光學雜質。在相關實施例中，提供各自呈經純化之形式之此等式1a 及式2 光學異構體，其適用作其他用於藉由水解而自其獲得之妥布瓦林化合物(R,R )-式1a 或(R,R )-式2 之立體選擇性製備方法之研發的分析型標準。
其他主要實施例提供由具有相關結構(其中另一O-連接之取代基置換羥基)之式R -1a 之妥布瓦林化合物至式R-2 妥布瓦林化合物來製備之方法。此等實施例包括由式-OR2 之醚基置換式R -1a 中之羥基，其中R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或其中R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C8 醚、視情況經取代之不飽和C3 -C8 醚、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，接著使由-OR1 提供之羧酸保護基水解，且進一步包括其中式2中之羥基由式-OR2A 之取代基置換之實施例，其中R2A 為R2B C(=O)-，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基。
其他主要實施例提供具有由妥布瓦林組合物製備之四級銨化妥布賴森藥物單元之藥物連接子組合物，且進一步提供由其衍生之配位體藥物結合物。
本發明之此等及其他實施例更詳細地描述於以下「本發明之實施方式」及「申請專利範圍」中。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年9月8日申請之美國申請案第62/556,234號之優先權。
一般說明
本發明係部分基於發現可使用顯著簡化之合成步驟序列自市售起始物質製備妥布瓦林類似物，其顯著縮短製備途徑。特定言之，本發明提供妥布瓦林衍生物，其可使用過渡金屬(II)-催化之邁克爾加成(Michael addition)容易地產生，該加成作用在無需惰性氛圍及難以控制之反應條件下將經適當保護之二級胺引入妥布瓦林前驅體中，由此提高產率且縮短整體反應時間。因此，本發明亦提供經改良之用於製備某些妥布賴森化合物以及相關藥物連接子化合物及配位體藥物結合物之方法。
1. 定義
除非上下文另有說明或暗示，否則本文中使用之術語具有以下定義之含義。除非例如藉由包括相互排斥之要素或選擇方案而另作禁止或暗示，否則在此等定義中及在本說明書通篇中，術語「一個(種)(a/an)」意謂一或多個(種)且術語「或」在上下文准許的情況下意謂及/或。因此，如在本說明書及隨附申請專利範圍中所呈現，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
在本發明中之各種位置處，例如在任何所揭示之實施例或申請專利範圍中，參考係對「包含」一或多種指定組分、要素或步驟之化合物、組合物或方法進行。本發明實施例亦特定地包括作為該等指定組分、要素或步驟，或由該等指定組分、要素或步驟組成或基本上由該等指定組分、要素或步驟組成的該等化合物、組合物或方法。舉例而言，所揭示之「包含」組分或步驟之組合物、裝置、製品或方法係開放性的，且其包括或解讀為此等組合物或方法加另外的組分或步驟。然而，此等術語不涵蓋未列出的會破壞所揭示之組合物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能性的要素。術語「包含(comprised of)」與術語「包含(comprising)」可互換使用且陳述為等效術語。類似地，所揭示之「由組分或步驟組成」之組合物、裝置、製品或方法為封閉性的，且其將不包括或解讀為此等組合物或方法具有顯著量的其他組分或其他步驟。此外，術語「基本上由……組成」准許包涵未列出的對所揭示之組合物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能性無實質影響的要素，如在本文中進一步定義。本文中所使用之各小標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所描述之標的物。除非另有指示，否則使用習知的質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組型DNA技術及藥理學方法。
供用以描述化合物或組合物之特定性質的如本文中關於數值或數值範圍所使用之「約」指示該數值或數值範圍可在一般熟習此項技術者認為合理之一定程度上偏離而仍描述該特定性質。合理的偏差包括在用於量測、測定或獲得特定性質之儀器之準確性或精確性內的偏差。特定言之，當在此情形中使用時，術語「約」指示數值或數值範圍可與所述數值或數值範圍相差10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或0.01%，典型地相差10%至0.5%，更典型地相差5%至1%，而仍描述特定性質。
關於下標p，其表示如本文中進一步定義之配位體藥物結合物組合物中之藥物連接子部分之平均數量，術語「約」反映用於由該組合物內配位體藥物結合物化合物之分佈測定該值之技術中之公認的不確定性，如藉由標準尺寸排阻或HIC層析或HPLC-MS方法所測定。
如本文中所使用，「基本上保持(essentially retains/essentially retaining)」及其類似術語係指一種化合物或組合物或其部分之性質、特徵或功能相較於具有相關結構之化合物或組合物或部分的該相同活性、特徵或性質之測定值無可偵測之變化或在實驗誤差範圍內。
如本文中所使用，「大體上保持(Substantially retains/substantially retaining)」及其類似術語係指一種化合物或組合物或其部分之物理性質或特徵的量測值可能與具有相關結構之另一化合物或組合物或部分之相同物理特性的測定值有統計差異，但此類差異不能轉變為在用於評估該活性或性質之適合的生物測試系統中生物活性或藥理學性質之統計顯著或有意義的差異(亦即，生物活性或性質基本上保持)。因此，短語「大體上保持」係關於一種化合物或組合物之物理性質或特徵對與該物理性質或特徵明確相關之生理化學或藥理學性質或生物活性的影響。
如本文中所使用，「可忽略地」或「可忽略的」為低於藉由HPLC分析定量之量的雜質量且(若存在光學雜質)表示其污染之組合物之約0.5%至約0.1 w/w%。取決於上下文，此等術語可替代地意謂在各量測值或結果之間或在用於獲得此等值之儀器的實驗誤差範圍內未觀測到統計顯著差異。以實驗方式測定之參數值的可忽略之差異並非指示由該參數表徵之雜質係以可忽略之量存在。
如本文中所使用，「主要含有」、「主要具有」及其類似術語係指混合物之主要組分。當混合物具有兩種組分時，則主要組分占超過混合物之50重量%。在具有三種或更多種組分之混合物的情況下，主要組分係在該混合物中以最大量存在之組分且可表示或可不表示該混合物之大部分質量。
如本文中所使用，術語「拉電子基團」係指以電感方式及/或經由共振(以兩者中占主導者為準，亦即官能基或原子可能經由共振供給電子，但總體上可以電感方式拉電子)將電子密度拉離其所鍵結之原子且傾向於使富含陰離子或電子之部分穩定的官能基或負電性原子。拉電子作用典型地以電感方式傳輸(儘管呈衰減形式)至其他原子，該等其他原子連接至已藉由拉電子基團(EWG)成為缺電子型之鍵結原子，由此降低更遠的反應性中心之電子密度。
拉電子基團(EWG)通常視需要選自由以下組成之群：-C(=O)、-CN、-NO2 、-CX3 、-X、-C(=O)OR'、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(R')Rop 、-C(=O)R'、-C(=O)X、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 OR'、-SO3 H2 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-PO3 H2 、-P(=O)(OR')(ORop )2 、-NO、-NH3 + 、-N(R')(Rop )、-N(Rop )3 + 及其鹽，其中X為-F、-Br、-Cl或-I，且Rop 在每次出現時獨立地選自先前關於視情況選用之取代基所描述之群且在一些態樣中係獨立地選自由C1 -C6 烷基及苯基組成之群，且其中R'為氫且Rop 選自如其他地方關於視情況選用之取代基所描述之群且在一些態樣中為C1 -C12 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C6 烷基或C1 -C4 烷基。EWG亦可取決於其取代而為芳基(例如苯基)或雜芳基，及某些缺電子雜芳基(例如吡啶)。因此，在一些態樣中，「拉電子基團」進一步涵蓋缺電子型C5 -C24 雜芳基及C6 -C24 芳基，其由於經取代之拉電子取代基而缺電子。更典型地，拉電子基團係獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)、-CN、-NO2 、-CX3 及-X，其中X為鹵素，通常選自由-F及-Cl組成之群。視情況經取代之烷基部分取決於其取代基亦可為拉電子基團且因此，在此類情況下，將涵蓋在術語拉電子基團內。
如本文中所使用，術語「供電子基團」係指以電感方式及/或經由共振(以兩者中占主導者為準，亦即官能基或原子可以電感方式拉電子，但總體上可經由共振供給電子)增加其所鍵結之原子的電子密度且傾向於使陽離子或弱電子系統穩定的官能基或正電性原子。供電子作用典型地經由共振傳輸至其他原子，該等其他其他連接至已藉由供電子基團(EDG)而富含電子之鍵結原子，由此增加更遠的反應性中心之電子密度。典型地，供電子基團係選自由以下組成之群：-OH、-OR'及-NH2 、-NHR'及N(R')2 ，限制條件為氮原子未質子化，其中各R'獨立地選自C1 -C12 烷基，通常C1 -C6 烷基。C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基或不飽和C1 -C12 烷基部分取決於其取代基亦可為供電子基團且在一些態樣中，此類部分由術語供電子基團涵蓋。在某些態樣中，供電子基團為PAB或PAB型自我分解型間隔子單元之取代基，其促進其在活化時之片段化，咸信該片段化係經由甲基化醌副產物之穩定而發生。
如本文中所使用之術語「化合物」係指且涵蓋由結構命名或表示之化合物本身及其明確陳述或未陳述之鹽形式，除非上下文明確表示排除此類鹽形式。化合物鹽包括兩性離子型鹽形式以及酸添加及鹼加成鹽形式，其具有有機相對離子或無機相對離子，及涉及兩個或更多個相對離子之鹽形式，該等相對離子可相同或不同。在一些態樣中，鹽形式為化合物之醫藥學上可接受之鹽形式。術語「化合物」亦涵蓋化合物之溶劑合物形式，其中溶劑與化合物非共價締合或與化合物以可逆方式共價締合，如在化合物之羰基經水合以形成偕二醇或化合物之亞胺鍵經水合以形成甲醇胺時。溶劑合物形式包括化合物本身及其鹽形式之溶劑合物形式且包括半溶劑合物、單溶劑合物、二溶劑合物，包括半水合物、水合物及二水合物；且當化合物可與兩個或更多個溶劑分子締合時，該兩個或更多個溶劑分子可相同或不同。在一些實例中，本發明之化合物將包括對以上形式(例如鹽及/或溶劑合物，其通常不包含化合物之固態形式)中之一或多者之明確參考；然而，此參考僅出於強調目的，且不應理解為排除上文鑑別之任何其他形式。此外，當不明確參考化合物或配位體藥物結合物組合物或其化合物之鹽及/或溶劑合物形式時，該省略不應理解為排除化合物或結合物之鹽及/或溶劑合物形式，除非上下文明確表示排除此類鹽及/或溶劑合物形式。
如本文中所使用之術語「光學異構體」係指一種相關化合物，其與參考化合物相比，皆具有相同原子連接性，但在結構上藉由相對立體化學組態中之一或多個對掌性中心而不同。舉例而言，具有呈R ,R -組態之兩個對掌性中心之參考化合物將與其光學異構體相關，其中此等中心呈R ,S -、S ,S -及S ,R -組態。具有R ,R -及R ,S -組態之光學異構體以非對映異構體形式相關，如具有S ,S -及S ,R -組態之光學異構體。若不存在其他對掌性中心，則R ,R -及R ,S -非對映異構體分別以對映異構體形式與S ,S -及S ,R -非對映異構體相關。在其中參考化合物僅具有兩個呈R ,R -組態之對掌性中心之此等情況下，具有R ,S 及S,R -組態之相關化合物與參考化合物成非對映異構關係，而具有S ,S -組態之相關化合物將為其對映異構體。
如本文中所使用，「部分」意謂分子或化合物之指定區段、片段或官能基。化學部分有時指示為包埋於分子、化合物或化學式中或附接至分子、化合物或化學式之化學實體(亦即，取代基或可變基團)。
除非上下文另有說明或暗示，否則對於本文中藉由既定碳原子範圍所描述之任何取代基或部分，指定範圍意謂描述任何個別數目之碳原子。因此，對例如「視情況經取代之C1 -C4 烷基」或「視情況經取代之C2 -C6 烯基」之參考分別特定地意謂存在如本文中所定義之視情況經取代之1、2、3或4碳烷基部分，或存在如本文中所定義之視情況經取代之2、3、4、5或6碳烯基部分。所有此類數值指定明確地意欲揭示所有個別碳原子基團；且因此「視情況經取代之C1 -C4 烷基」包括甲基、乙基、3-碳烷基及4-碳烷基，包括所有其位置異構體，不論經取代或未經取代。因此，當烷基部分經取代時，數值指示係指未經取代之基底部分且不意欲包括可能存在於基底部分之取代基中的未直接連接至該基底部分之碳原子。對於藉由既定碳原子範圍標識的如本文中所定義之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯及脲，指定之範圍包括各別官能基之羰基碳。因此，C1 酯係指甲酸酯且C2 酯係指乙酸酯。
本文中所描述之有機取代基、部分及基團，且對於本文中所描述之其他任何其他部分，通常將不包括不穩定部分，但此類不穩定部分係可用於使化合物具有足夠化學穩定性以用於本文中所描述之一或多種用途的短暫物種之情形除外。具體言之，不包括藉由操作本文所提供之定義而產生具有五價碳之取代基、部分或基團的該等取代基、部分或基團。
如本文中所使用，除非上下文另有說明或暗示，否則「烷基」本身或作為另一術語之一部分係指甲基或相鄰碳原子(其中一個為單價)之集合，其中一或多個碳原子為飽和的(亦即，包含一或多個sp3 碳)且以普通、二級、三級或環狀配置共價連接在一起，亦即呈直鏈、分支鏈、環狀排列或其某一組合形式。當相鄰飽和碳原子呈環狀排列時，在一些態樣中，此類烷基部分稱為碳環基，如本文進一步定義。
當烷基部分或基團稱為烷基取代基時，除非上下文另有指示或暗示，否則與該烷基取代基相關聯之馬庫什結構(Markush structure)或另一有機部分為甲基或相鄰碳原子之鏈為非環狀，其經由烷基取代基之sp3 單價碳共價連接至結構或部分。因此，如本文中所使用，烷基取代基含有至少一個飽和部分且亦可視情況經環烷基或芳族或雜芳族部分或基團或產生不飽和烷基之烯基或炔基部分取代。因此，視情況經取代之烷基取代基可額外含有一個、兩個、三個或更多個獨立選擇之雙鍵及/或參鍵，或可經烯基或炔基部分或其某一組合取代以定義不飽和烷基取代基，且可經其他包括如本文中所描述之適合的視情況選用之取代基之部分取代。飽和烷基中之碳原子數可變化且典型地為1-50、1-30或1-20，且更典型地為1-8或1-6，且在不飽和烷基部分或基團中，典型地在3-50、3-30或3-20之間變化，且更典型地在3-8或3-6之間變化。
飽和烷基部分含有飽和、非環狀碳原子(亦即非環狀sp3 碳)且不含sp2 或sp碳原子，但可經如本文所描述之視情況選用之取代基取代，限制條件為除非特定敍述，否則此類取代不經由視情況選用之取代基之sp3 、sp2 或sp碳原子進行，因為其將影響經此類取代之基底烷基部分之一致性。除非上下文另有指示或暗示，否則術語「烷基」將指示飽和、非環狀烴基，其中烴基具有指定數目之共價連接之飽和碳原子使得諸如「C1 -C6 烷基」或「C1-C6烷基」之術語意謂含有1個飽和碳原子(亦即，為甲基)或2、3、4、5或6個相鄰、非環狀飽和碳原子的烷基部分或基團，且「C1 -C8 烷基」係指具有1個飽和碳原子或2、3、4、5、6、7或8個相鄰飽和、非環狀碳原子的烷基部分或基團。典型地，飽和烷基為在其相鄰碳鏈中不含sp2 或sp碳原子之C1 -C6 或C1 -C4 烷基，其中後者有時稱為低碳烷基且在一些態樣中，當不指示碳原子數時，將指在其相鄰碳鏈中不含sp2 或sp碳原子之具有1至8個相鄰非環狀sp3 碳原子之飽和C1 -C8 烷基部分。在其他態樣中，當相鄰碳原子範圍定義術語「烷基」但不指定其飽和或不飽和時，則該術語涵蓋具有指定範圍之飽和烷基及不飽和烷基，其中範圍之下限增加兩個碳原子。舉例而言，無進一步限制，術語「C1 -C8 烷基」係指飽和C1 -C8 烷基及C3 -C8 不飽和烷基。
當指定飽和烷基取代基、部分或基團時，物質包括由自母烷烴(亦即烷基部分為單價)移除氫原子而獲得之取代基、部分或基團且可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(第三丁基、-C(CH3 )3 )、戊基、異戊基、第二戊基及其他直鏈及分支鏈烷基部分。
如本文中所使用，除非上下文另有說明或暗示，否則「伸烷基」本身或作為另一術語之一部分係指經取代或未經取代之飽和、分支鏈或直鏈烴二價基團，其中一或多個碳原子為飽和的(亦即，包含一或多個sp3 碳)，其具有在1至50或1至30，典型地1至20或1至12個碳原子，更典型地，1至8、1至6或1至4個碳原子範圍內之所述數目之碳原子且具有藉由自母烷烴之相同或兩個不同飽和(亦即，sp3 )碳原子移除兩個氫原子而獲得之兩個基團中心(亦即，為二價)。在一些態樣中，伸烷基部分為其中自其另一個飽和碳或自烷基之自由基碳移除一個氫原子以形成二價基團的如本文中所描述之烷基。在其他態樣中，伸烷基部分係藉由自母烷基部分之飽和碳原子移除一個氫原子而獲得之二價部分或進一步涵蓋在該二價部分內，且實例為(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 -)、1,3-伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似二價基團。典型地，伸烷基為僅含有sp3 碳之分支鏈或直鏈烴(亦即，為完全飽和，與自由基碳原子無關)且在一些態樣中未經取代。在其他態樣中，伸烷基含有呈一或多個雙鍵及/或參鍵官能基(典型地1或2個，更典型地1個此類官能基)形式之內部不飽和位點，使得不飽和伸烷基部分之末端碳為單價sp3 碳原子。在其他態樣中，伸烷基經1至4個，典型地1至3個或1或2個如本文中關於視情況選用之取代基所定義之取代基取代，除非特定陳述，否則排除烷基、芳基烷基、烯基、炔基及飽和伸烷基部分之飽和碳原子處之任何其他部分或不飽和伸烷基部分之飽和及/或不飽和碳原子，使得經取代之伸烷基之相鄰非芳族碳原子之數目不會相對於未經取代之伸烷基而不同。
如本文中所使用，除非上下文另有說明或暗示，否則「碳環」本身或作為另一術語之一部分係指單環、雙環、三環或多環狀環系統之基團，其中每個形成環系統之原子(亦即，骨架原子)為碳原子且其中環狀環系統中之各環中之此等碳原子中之一或多者為飽和的(亦即，包含一或多個sp3 碳)。因此，碳環為飽和碳之環狀排列，但亦可含有不飽和碳原子，且因此其碳環可為飽和或部分不飽和的或可與芳族部分稠合，其中與環烷基及芳族環之稠合點為碳環基部分之相鄰不飽和碳及芳族部分之相鄰芳族碳。
除非另外說明，否則碳環基可經關於烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基及其類似基團描述之部分取代(亦即，視情況經取代)，或可經另一個環烷基部分取代。環烷基部分、基團或取代基包括環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基或其他在其環狀環系統中僅具有碳原子之環狀部分。
當碳環基用作馬庫什基團(亦即，取代基)時，該碳環基經由涉及該碳環基部分之碳環系統的碳原子連接至與其相關聯之馬庫什式或另一有機部分，限制條件為該碳不為芳族碳。當包含碳環基取代基之烯烴部分之不飽和碳連接至與其相關聯之馬庫什式時，該碳環基有時稱為環烯基取代基。碳環基取代基中之碳原子數由其碳環系統之骨架原子之總數目定義。該數目可變化且除非另外說明，否則通常在3至50、1-30或1-20且更通常3-8或3-6範圍內，例如C3 -C8 碳環基意謂含有3、4、5、6、7或8個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團，且C3 -C6 碳環基意謂含有3、4、5或6個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團。可藉由自母環烷或環烯之環原子移除一個氫原子來獲得碳環基。代表性C3 -C8 碳環基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基、環庚基、1,3-環庚二烯基、1,3,5-環庚三烯基、環辛基及環辛二烯基。
因此，碳環基取代基、部分或基團通常在其碳環系統中具有3、4、5、6、7、8個碳原子且可含有環外或環內雙鍵，或環內參鍵，或兩者之組合，其中環內雙鍵或參鍵或兩者之組合不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統。雙環狀環系統可共用兩個碳原子且三環狀環系統可共用總共3或4個碳原子。在一些態樣中，碳環基為C3 -C8 或C3 -C6 碳環基，其可經一或多個、1至4個，典型地1至3個或1或2個本文中關於烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基及烷基芳基所描述之部分取代(亦即視情況經上述各者取代)，及/或經其他部分取代，如包括如本文中關於視情況選用之取代基所定義之取代基，且在一些態樣中未經取代。在其他態樣中，環烷基部分、基團或取代基係選自由環丙基、環戊基及環己基組成之群的C3 -C6 環烷基，或係涵蓋該基團且進一步涵蓋在其環狀環系統中具有不超過8個碳原子之其他環狀部分的C3 -C8 環烷基。當不指示碳原子數時，碳環基部分、基團或取代基在其碳環狀環系統中具有3至8個碳原子。
除非上下文另有說明或暗示，否則「碳環」本身或作為另一術語之一部分係指其中已移除其環烷基環系統之另一個氫原子的如上文所定義之視情況經取代之碳環基(亦即，其係二價的)，且其係C3 -C50 或C3 -C30 碳環，通常為C3 -C20 或C3 -C12 碳環，更通常為C3 -C8 或C3 -C6 碳環且在一些態樣中，其未經取代或為視情況經取代之C3 、C5 或C6 碳環。當未指示碳原子數時，碳環部分、基團或取代基在其碳環狀環系統中具有3至8個碳原子。
在一些態樣中，該另一個氫原子之移除係來自環烷基之單價碳原子以提供二價碳原子，其在一些情況下為藉由該碳環狀碳原子來間雜烷基部分之螺環碳原子。在此類情況下，螺環碳原子係歸因於經間雜之烷基部分及指示為併入烷基部分中之具有碳環之碳環環系統之碳原子計數。在此等態樣中，碳環部分、基團或取代基為呈螺環系統形式之C3 -C6 碳環且係選自由以下組成之群：環丙-1,1-二基、環丁基-1,1-二基、環戊-1,1-二基及環己-1,1-二基，或為C3 -C8 碳環或其他在其環狀環系統中具有不超過8個碳原子之二價環狀部分。碳環可為飽和或不飽和碳環，及/或可以與關於碳環基部分所描述相同之方式經取代或未經取代。若為不飽和的，則碳環部分之一個或兩個單價碳原子可為來自相同或不同雙鍵官能基之sp2 碳原子，或兩個單價碳原子可為相鄰或不相鄰sp3 碳原子。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之術語「烯基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其包含一或多個雙鍵官能基(例如-CH=CH-部分)或1、2、3、4、5或6個或更多個，典型地1、2或3個此類官能基，更典型地一個此類官能基，且在一些態樣中可經芳基部分或諸如苯基之基團取代(亦即，視情況經取代)，或可含有非芳族連接之普通、二級、三級或環狀碳原子(亦即直鏈、分支鏈、環狀或其任何組合)作為基底部分之一部分，除非該烯基取代基、部分或基團為乙烯基部分(例如-CH=CH2 部分)。具有多個雙鍵之烯基部分、基團或取代基可具有連續排列之雙鍵(亦即，1,3-丁二烯基部分)或用一或多個插入飽和碳原子非連續排列之雙鍵或其組合，限制條件為雙鍵之環狀、連續排列不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統(亦即，不為芳族)。
烯基部分、基團或取代基含有至少一個sp2 碳原子，其中該碳原子係二價的且以雙鍵結合於與其相關聯之另一有機部分或馬庫什結構，或含有彼此共軛之至少兩個sp2 碳原子，其中該等sp2 碳原子中之一者係單價的且以單鍵結合於與其相關聯之另一有機部分或馬庫什結構。通常，當烯基用作馬庫什基團(亦即，作為取代基)時，該烯基經由烯基部分之烯烴官能基之sp2 碳以單鍵結合於與其相關聯之馬庫什式或另一有機部分。在一些態樣中，當指定烯基部分時，物質涵蓋對應於本文中所描述之具有一或多個內雙鍵之視情況經取代之烷基或碳環基、基團部分或取代基中之任一者的烯基部分，其中其sp2 碳原子係單價的且單價部分係藉由自母烯烴化合物之sp2 碳移除一個氫原子而獲得。此類單價部分之實例為(但不限於)乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環戊烯基、1-甲基-環戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及環己烯基。在一些態樣中，該術語烯基涵蓋此等及/或其他直鏈、環狀及分支鏈烯基，所有含碳部分皆含有至少一個雙鍵官能基，其中一個sp2 碳原子係單價的。
烯基部分中之碳原子數係由將其定義為烯基取代基之烯烴官能基之sp2 碳原子之數目定義，且附接至此等sp2 碳中之每一者的相鄰非芳族碳原子之總數目不包括使烯基部分成為可變基團之另一部分或馬庫什結構及來自烯基部分之任何視情況選用之取代基的任何碳原子。當烯基部分之雙鍵官能基以雙鍵結合於馬庫什結構(例如=CH2 )時，該數目在1至50或1至30，典型地1至20或1至12，更典型地1至8、1至6或1至4個碳原子範圍內，或當烯基部分之雙鍵官能基以單鍵結合於馬庫什結構(例如-CH=CH2 )時，該數目在2至50，典型地2至30、2至20或2至12，更典型地2至8、2至6或2至4個碳原子範圍內。舉例而言，C2 -C8 烯基或C2-C8烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp2 碳原子且此等碳原子中之一者係單價的，且C2 -C6 烯基或C2-C6烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp2 碳且此等碳原子中之一者係單價的。在一些態樣中，烯基取代基或基團為僅具有兩個呈彼此共軛形式之sp2 碳之C2 -C6 或C2 -C4 烯基部分，其中此等碳原子中之一者為單價的且在其他態樣中，該烯基部分未經取代或經1至4個或更多個，典型地1至3個，更典型地1或2個如本文中所揭示之獨立選擇之部分取代，包括如本文中關於視情況選用之取代基所定義之取代基，除非特定陳述，否則排除烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基及任何其他使得經取代之烯基僅在相鄰非芳族碳原子之數目方面與未經取代之烯基不同之部分，其中取代可在烯基部分之相鄰sp2 碳及sp3 碳原子中之任一者處發生(若存在)。通常，烯基取代基為僅具有兩個彼此共軛之sp2 碳的C2 -C6 或C2 -C4 烯基部分。當未指示碳原子數時，烯基部分具有2至8個碳原子。
如本文中所使用，除非上下文另有說明或暗示，否則「伸烯基」本身或作為另一術語之一部分係指包含一或多個具有所述數目之碳原子的雙鍵部分(如先前關於烯基所描述)之有機部分、取代基或基團，且具有兩個藉由自母烯烴中之烯烴官能基之同一個或兩個不同sp2 碳原子移除兩個氫原子而獲得之自由基中心。在一些態樣中，伸烯基部分係如本文中所描述之烯基的伸烯基部分，其中已自該烯基之雙鍵官能基的同一個或不同的sp2 碳原子，或自來自不同雙鍵官能基之sp2 碳移除一個氫原子以提供二價基團。通常，伸烯基部分涵蓋含有-C=C-或-C=C-X1 -C=C-之結構的二價基團，其中X1 不存在或係視情況經取代之如本文中所定義之飽和伸烷基，其通常為C1 -C6 伸烷基，更通常未經取代。伸烯基部分中之碳原子數係由將其定義為伸烯基部分之烯烴官能基之sp2 碳原子的數目定義且附接至其sp2 碳中之每一者的相鄰非芳族碳原子之總數目不包括烯基部分係作為可變基團存在之另一部分或馬庫什結構的任何碳原子。除非另外說明，否則該數目範圍為2至50個或2至30個，通常為2至20個或2至12個，更通常為2至8個、2至6個或2至4個碳原子。舉例而言，C2 -C8 伸烯基或C2-C8伸烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛的sp2 碳，其中一個係二價的或兩個係單價的，且C2 -C6 伸烯基或C2-C6伸烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係sp2 碳，其中至少兩個碳原子係彼此共軛的sp2 碳，其中一個係二價的或兩個係單價的。在一些態樣中，伸烯基部分係具有彼此共軛之兩個sp2 碳的C2 -C6 或C2 -C4 伸烯基，其中該兩個sp2 碳原子係單價的，且在一些態樣中，該伸烯基部分未經取代。當未指定碳原子數時，伸烯基部分具有2至8個碳原子且未經取代或以與關於烯基部分所描述相同之方式經取代。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之術語「炔基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其包含一或多個參鍵官能基(例如-C≡C-部分)或1、2、3、4、5或6個或更多個，典型地1、2或3個此類官能基，更典型地一個此類官能基，且在一些態樣中可經芳基部分(諸如苯基)或烯基部分或經連接之普通、二級、三級或環狀碳原子(亦即，直鏈、分支鏈、環狀或其任何組合)取代(亦即，視情況經取代)，除非炔基取代基、部分或基團為-C≡CH。具有多個參鍵之炔基部分、基團或取代基可具有連續或非連續排列之參鍵，其具有一或多個插入之飽和或不飽和碳原子或其組合，限制條件為參鍵之環狀、相鄰排列不形成具有4n+2個電子之環狀共軛系統(亦即，不為芳族)。
炔基部分、基團或取代基含有至少兩個sp碳原子，其中碳原子彼此共軛且其中一個sp碳原子以單鍵結合於與其相關聯之另一個有機部分或馬庫什結構。當炔基用作馬庫什基團(亦即，為取代基)時，炔基經由末端炔烴官能基之三重鍵結之碳(亦即，sp碳)以單鍵結合於與其相關聯之馬庫什式或另一個有機部分。在一些態樣中，當指定炔基部分、基團或取代基時，物質涵蓋本文中所描述之視情況經取代之烷基或碳環基、基團部分或取代基中之任一者，其具有一或多個藉由自母炔烴化合物之sp碳移除氫原子而獲得之內參鍵及單價部分。此類單價部分之實例為(但不限於)-C≡CH及-C≡C-CH3 、-C≡C-Cl及-C≡C-Ph。
炔基取代基中之碳原子數係由將其定義為炔基取代基之烯烴官能基之sp碳原子數目定義，且附接至此等碳中之每一者之相鄰非芳族碳原子之總數目不包括使烯基部分成為可變基團之另一部分或馬庫什結構之任何碳原子。該數目可在2至50，典型地2至30、2至20或2至12，更典型地2至8、2至6或2至4個碳原子範圍內變化，其中參鍵官能基以單鍵結合於馬庫什結構(例如-CH≡CH)。舉例而言，C2 -C8 炔基或C2-C8炔基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之炔基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp碳原子且此等碳原子中之一者係單價的，且C2 -C6 炔基或C2-C6炔基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之炔基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp碳且此等碳原子中之一者係單價的。在一些態樣中，炔基取代基或基團為C2 -C6 或C2 -C4 炔基部分，其具有兩個彼此共軛之sp碳，此等碳原子中之一者為單價的且在其他態樣中，該炔基部分未經取代。當未指示碳原子數時，炔基部分、基團或取代基具有2至8個碳原子。除了不允許在單價sp碳處進行取代以外，炔基部分可以與關於烯基部分所描述相同之方式經取代或未經取代。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之術語「芳基」本身或作為另一術語之一部分係指具有芳族或稠合芳族環系統之有機部分、取代基或基團，該芳族或稠合芳族環系統不具有環雜原子且包含1、2、3或4至6個各自獨立地視情況經取代之芳環或由其組成，典型地由1至3個芳環，更典型地1或2個各自獨立地視情況經取代之芳環組成，其中該等環僅由涉及具有4n+2個電子(休克爾規則(Hückel rule))，典型地6、10或14個電子之環共軛系統之碳原子構成，其中一些電子可額外地涉及與雜原子之環外共軛(交叉共軛，例如醌)。芳基取代基、部分或基團通常由六、八、十個或更多個至24個相鄰芳族碳原子形成，以包括C6 -C24 芳基且在一些態樣中係C6 -C20 或C6 -C12 芳基。芳基取代基、部分或基團視情況經取代且在一些態樣中，其未經取代或經1、2、3個或更多個，通常1或2個獨立選擇之如本文中關於烷基、烯基、炔基或本文中所描述之其他部分所定義的取代基(包括另一芳基或雜芳基以形成聯芳基或雜聯芳基)及如本文中所定義之視情況選用之取代基取代。在其他態樣中，芳基係C6 -C10 芳基，諸如苯基及萘基及菲基。由於中性芳基部分之芳族性需要偶數個電子，應理解，該部分之既定範圍將不涵蓋具有奇數個芳族碳之物質。當芳基用作馬庫什基團(亦即取代基)時，芳基經由該芳基之芳族碳連接至與其相關聯之馬庫什式或另一個有機部分。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之術語「雜環基」本身或作為另一術語之一部分係指碳環系統內的一或多個但並非所有骨架碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇的視情況經取代(若容許)之雜原子或雜原子部分置換的碳環基，該等雜原子或雜原子部分包括(但不限於)N/NH、O、S、Se、B、Si及P，其中兩個或更多個，通常2個雜原子或雜原子部分可彼此相鄰或由同一個環系統內之一或多個碳原子，通常1至3個碳原子隔開。此等雜原子或雜原子部分通常係N/NH、O及S。雜環基通常含有單價骨架碳原子或單價雜原子或雜原子部分且具有總共一至十個雜原子及/或雜原子部分，典型地總共1至5個，或更典型地總共1至3個或1或2個，限制條件為並非雜環基中之雜環中之任一者中之所有骨架原子皆為雜原子及/或雜原子部分(亦即，各環中至少一個碳原子未經置換，同時該環中之一者中之至少一個碳原子已經置換)，其中環中之視情況經取代(當允許時)之各雜原子或雜原子部分係獨立地選自由以下組成之群：N/NH、O及S，其限制條件為任一個環不含有兩個相鄰的O或S原子。例示性雜環基及雜芳基(其統稱為雜環)由Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 尤其第1、3、4、6、7及9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950起至今), 尤其第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473, 尤其5566-5573提供。
當雜環基用作馬庫什基團(亦即，作為取代基)時，該雜環基之飽和或部分不飽和雜環經由該雜環之碳原子或雜原子連接至與其相關聯之馬庫什結構或其他部分，其中此類連接不會產生該碳或雜原子之不穩定或不允許之形式氧化態。在該情形下，雜環基為單價部分，其中將其定義為雜環基之雜環系統之雜環為非芳族，但可與碳環、芳基或雜芳基環稠合且包括苯基-(亦即苯并)稠合之雜環部分。
雜環基為C3 -C50 或C3 -C30 碳環基，通常為C3 -C20 或C3 -C12 碳環基，更通常為C3 -C8 或C3 -C6 碳環基，其中1、2或3個或更多個但並非全部其環烷基環系統之碳經置換，且其所連接之氫(通常1、2、3或4個，更通常1或2個)由獨立地選自由以下組成之群之雜原子或雜原子部分(在允許時視情況經取代)置換：N/NH、O及S，且因此為C3 -C50 或C3 -C30 雜環基，通常為C3 -C20 或C3 -C12 雜環基，更通常為C3 -C6 或C5 -C6 雜環基，其中下標指示雜環基之雜環系統之骨架原子(包括其碳原子及雜原子)之總數。在一些態樣中，雜環基含有視情況經取代之0至2個N、0至2個O或0至1個S骨架雜原子或其某一組合，限制條件為該等雜原子中至少一者存在於雜環基之雜環系統中。雜環基可為飽和或部分不飽和及/或未經取代或在骨架碳原子處經側氧基(=O)部分取代，如在吡咯啶-2-酮中，及/或在骨架雜原子處經一個或兩個側氧基部分(其為存在視情況選用之取代基之例示性雜原子)取代，以便含有氧化雜原子，例如(但不限於)-N(=O)、-S(=O)-或-S(=O)2 -。完全飽和或部分不飽和雜環基可經以下取代或進一步取代：烷基、(雜)芳基、(雜)芳基烷基、烯基、炔基或如本文所描述之其他部分，包括如本文中所定義之視情況選用之取代基或2、3個或更多個，通常1或2個此類取代基之組合。在某些態樣中，雜環基係選自由以下組成之群：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。
除非上下文另有說明或暗示，如本文中使用之術語「雜環」本身或作為另一術語之一部分係指如上文所定義之雜環基部分、基團或取代基，其中在允許時移除來自其單價碳原子之氫原子、來自不同骨架原子(碳或氮原子，若後者存在)之氫原子或來自骨架氮原子之電子，或移除已不為單價之氮環原子之電子且用一個鍵置換(亦即，其為二價)。在一些態樣中，經置換之第二氫為母雜環基之單價碳原子之氫，由此形成螺環碳原子，其在一些情況下可用該碳環碳原子間雜烷基部分。在此類情況下，螺環碳原子係歸因於經間雜之烷基部分之碳原子計數及指示為併入烷基部分中之具有雜環之雜環系統之骨架原子計數。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用之術語「雜芳基」本身或作為另一術語之一部分係指如本文中所定義之芳基部分、基團或取代基，其中芳基之芳環系統之一或多個但並非全部芳族碳由雜原子置換。雜芳基通常在雜芳基環系統之環中含有總共一至四個骨架雜原子，限制條件為並非雜芳基中之任一個環系統之所有骨架原子(其在允許時視情況經取代)皆為雜原子，且具有0至3個N、1至3個N或0至3個N骨架雜原子，通常0至1個O及/或0至1個S骨架雜原子，限制條件為存在至少一個骨架雜原子。雜芳基可為單環、雙環或多環的。多環雜芳基典型地為C5 -C50 或C5 -C30 雜芳基，更典型地為C5 -C20 或C5 -C12 雜芳基，雙環雜芳基典型地為C5 -C10 雜芳基，且單環雜芳基典型地為C5 -C6 雜芳基，其中下標指示雜芳基之芳環系統之骨架原子(包括其碳原子及雜原子)之總數。在一些態樣中，雜芳基為雙環芳基部分，其中母雙環芳基部分之芳環之1、2、3、4個或更多個，典型地1、2或3個碳原子及其所連接之氫原子由獨立選擇之雜原子或雜原子部分置換，或為單環芳基部分，其中母單環芳基部分之芳環之1、2、3個或更多個，典型地1或2個碳原子及其所連接之氫原子由獨立選擇之雜原子及/或雜原子部分置換，其中雜原子或雜原子部分在允許時視情況經取代，包括N/NH、O及S，限制條件為並非母芳基部分中之任一個芳環系統之所有骨架原子由雜原子置換且更典型地由氧(-O-)、硫(-S-)、氮(=N-)或-NR- (其為雜原子部分)置換，使得氮雜原子視情況經取代，其中R為-H、氮保護基或視情況經取代之C1 -C20 烷基或視情況經取代之C6 -C24 芳基或C5 -C24 雜芳基以形成雜聯芳基。在其他態樣中，母芳基部分之芳環之1、2或3個碳原子及其所連接之氫原子由氮以保持環狀共軛系統之方式置換，該氮經另一個有機部分取代。在其他態樣中，母芳基部分之芳族碳基團由芳族氮基團置換。在此等態樣中之任一者中，氮、硫或氧雜原子經由與環系統中之相鄰原子pi鍵結或經由雜原子上電子之非共用電子對參與共軛系統。在其他態樣中，雜芳基具有如本文中所定義之雜環基之結構，其中其環系統已芳族化。
通常，雜芳基係單環的，其在一些態樣中具有5員或6員雜芳環系統。5員雜芳基係在其雜芳環系統內含有1至4個芳族碳原子及必要數目之芳族雜原子的單環C5 -雜芳基。6員雜芳基係在其雜芳環系統內含有1至5個芳族碳原子及必要數目之芳族雜原子的單環C6 雜芳基。5員雜芳基具有四、三、二或一個芳族雜原子，且6員雜芳基包括具有五、四、三、二或一個芳族雜原子之雜芳基。
C5 -雜芳基，亦稱為5員雜芳基，係藉由在允許時自母芳族雜環化合物之骨架芳族碳移除氫原子或自骨架芳族雜原子移除電子而獲得之單價部分，其在一些態樣中係選自由以下組成之群：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑及四唑。在其他態樣中，母雜環係選自由以下組成之群：噻唑、咪唑、噁唑及三唑且典型地為噻唑或噁唑，更典型地為噻唑。
6員C6 雜芳基係藉由在允許時自母芳族雜環化合物之芳族碳移除氫原子或自芳族雜原子移除電子而獲得之單價部分，其在某些態樣中係選自由以下組成之群：吡啶、噠嗪、嘧啶及三嗪。雜芳基可經以下取代或進一步取代：烷基、(雜)芳基烷基、烯基或炔基，或芳基或另一雜芳基，以形成雜聯芳基，或經如本文所描述之其他部分取代或進一步取代，包括如本文中所定義之視情況選用之取代基，或2、3個或更多個，典型地1或2個此類取代基之組合。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中使用之術語「5員氮雜芳基」本身或作為另一術語之一部分係指在其芳環系統中含有至少一個氮原子之單價5員雜芳族部分且典型地為單環雜芳基或與芳基或另一雜芳基環系統稠合，其中5員雜芳族部分含有一或多個在允許時視情況經取代之其他獨立選擇之雜原子及/或雜原子部分，諸如N/NH、O或S。例示性5員雜伸芳基包括其中母雜環為以下之雜伸芳基：噻唑、咪唑、噁唑及三唑且典型地為噻唑或噁唑，更典型地為噻唑。
如本文中所使用之術語「芳基烷基」或「雜芳基烷基」本身或作為另一術語之一部分係指結合於烷基部分之芳基或雜芳基部分，亦即(芳基)-烷基-，其中烷基及芳基係如上文所描述。典型地，芳基烷基為(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基部分、基團或取代基，且雜芳基烷基為(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C12 烷基部分、基團或取代基。當(雜)芳基烷基用作馬庫什基團(亦即，取代基)時，該(雜)芳基烷基之烷基部分經由其烷基部分之sp3 碳連接至與其相關聯之馬庫什式。在一些態樣中，芳基烷基係(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-或(C6 -C20 芳基)-C1 -C20 烷基-，典型地為(C6 -C12 芳基)-C1 -C12 烷基-或(C6 -C10 芳基)-C1 -C12 烷基-，更典型地為(C6 -C10 芳基)-C1 -C6 烷基-，其實例為(但不限於)C6 H5 -CH2 -、C6 H5 -CH(CH3 )CH2 -及C6 H5 -CH2 -CH(CH2 CH2 CH3 )-。(雜)芳基烷基-可未經取代或以與關於(雜)芳基及/或烷基部分所描述相同之方式經取代。除非上下文另有說明或暗示，否則經視情況經取代之芳基取代之如本文中所定義之視情況經取代之烷基部分亦為視情況經取代之芳基烷基且因此屬於視情況經取代之烷基之定義內。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「伸芳基」或「伸雜芳基」本身或作為另一術語之一部分係在另一有機部分內形成兩個共價鍵之芳族或雜芳族二價基團部分(亦即，其係二價的)，其鍵呈鄰位、間位或對位組態。伸芳基及一些伸雜芳基包括藉由自如本文所定義之母芳基或雜芳基部分、基團或取代基移除氫原子而獲得之二價物質。其他伸雜芳基為滿足以下條件之二價物質：其中已自母芳族雜環之兩個不同芳族碳原子移除氫原子以形成二價物質，或藉由自母芳族雜環之芳族碳原子或雜原子移除氫原子及自不同的芳族雜原子移除另一氫原子或電子以形成二價物質，其中一個芳族碳原子及一個芳族雜原子係單價的或兩個不同的芳族雜原子各自係單價的。伸雜芳基進一步包括雜原子及/或雜原子部分置換母伸芳基之一或多個但並非所有芳族碳原子的伸雜芳基。
視情況在其餘位置經取代的非限制性例示性伸芳基係1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，如以下結構中所示：
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中使用之術語「5員氮伸雜芳基」本身或作為另一術語之一部分係指在其芳環系統中含有至少一個氮原子之二價5員雜芳族部分且典型地為單環伸雜芳基或與芳基或另一個雜芳基環系統稠合，其中5員雜芳族部分可額外含有在允許時視情況經取代之一或多個其他獨立選擇之雜原子及/或雜原子部分，諸如N/NH、O或S。例示性5員雜伸芳基包括其中母雜環為以下之雜伸芳基：噻唑、咪唑、噁唑及三唑且典型地為噻唑或噁唑，更典型地為噻唑。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「雜烷基」本身或與另一術語之組合係指視情況經取代之直鏈或分支鏈烴，其完全飽和或含有1至3個不飽和度且具有在允許時視情況經取代之1至12個碳原子及1至6個雜原子，典型地1至5個雜原子，更典型地一個或兩個雜原子或雜原子部分，其選自由以下組成之群：O、N/NH、Si及S，且包括各自獨立地視情況氧化成N-氧化物、亞碸或碸之氮及硫原子，或其中一或多個氮原子視情況經取代或四級銨化。雜原子或雜原子部分O、N/NH、S及/或Si可位於雜烷基之任何內部位置或位於雜烷基之視情況經取代之烷基之末端位置。在一些態樣中，雜烷基係完全飽和的或含有1個不飽和度且含有1至6個碳原子及1至2個雜原子，且在其他態樣中，該雜烷基未經取代。非限制性實例為-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)-CH3 、-NH-CH2 -CH2 -NH-C(O)-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-O-CH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可以為連續的，如例如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。
除非以其他方式或由上下文規定，否則雜烷基典型地由其相鄰雜原子及非芳族碳原子之數目表示，其包括連接至雜原子之相鄰碳原子。因此，-CH2 -CH2 -O-CH3 及-CH2 -CH2 -S(O)-CH3 皆為C4 -雜烷基且-CH2 -CH=N-O-CH3 及-CH=CH-N(CH3 )2 皆為C5 雜烷基。雜烷基可未經取代或在其雜原子或雜原子組分處經本文中所描述之部分中之任一者(包括如本文中所定義之視情況選用之取代基)取代(亦即，視情況經取代)，及/或在其烷基組分處經1至4個或更多個，典型地1至3個或1或2個如本文所描述之獨立選擇之部分(包括如本文中所定義之視情況選用之取代基，除非以其他方式特定敍述，否則排除烷基、(雜)芳基烷基、烯基、炔基及另一雜烷基)取代。
如本文中所定義之胺基烷基為例示性雜烷基，其中胺基烷基之烷基部分之碳原子對於連接至與其相關聯之另一有機部分而言為單價的，但藉由僅指示其烷基部分之相鄰碳原子之數目而在編號標誌方面不同。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「伸雜烷基」本身或與另一術語之組合意謂藉由自母雜烷基移除氫原子或雜原子電子以提供二價部分而來源於雜烷基(如上文所論述)之二價基團，例如(但不限於)-CH2 -CH2 -S-CH2 -CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -。對於伸雜烷基，其雜原子可在其視情況經取代之伸烷基鏈的內部或可以佔據該伸烷基鏈之任一個或兩個末端，使得此等雜原子中之一者或兩者係單價的。當伸雜烷基係連接子單元之一種組分時，除非上下文指示或暗示，否則允許該組分在連接子單元內具有兩個取向。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用之「胺基烷基」本身或與另一術語之組合係指具有結合於如上文所定義之伸烷基部分的一個自由基末端之鹼性氮以提供一級胺(其中鹼性氮未進一步經取代)，或提供二級或三級胺(其中鹼性胺進一步經一個或兩個分別獨立選擇的如上文所描述之視情況取代之C1 -C12 烷基部分取代)的部分、基團或取代基。在一些態樣中，各自視情況經取代之烷基部分獨立地為C1 -C8 烷基或C1 -C6 烷基且在其他態樣中，一個或兩個烷基部分未經取代。在其他態樣中，胺基烷基之鹼性氮以及此等氮取代基定義含有鹼性氮作為骨架原子之視情況經取代之C3 -C8 雜環基，典型地呈視情況經取代之含氮C3 -C6 或C5 -C6 雜環基形式。當胺基烷基用作馬庫什結構之可變基團時，胺基烷基之伸烷基部分經由該部分之單價sp3 碳連接至與其相關聯之馬庫什式，該部分在一些態樣中係前述伸烷基之不同的自由基末端。胺基烷基通常係由其伸烷基部分之相鄰碳原子之數目表示。因此，C1 胺基烷基之實例為(但不限於)-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 及-CH2 N(CH3 )2 且C2 胺基烷基之實例為(但不限於)-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 及-CH2 CH2 N(CH3 )2 。
「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之芳基烷基」、「視情況經取代之雜環」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之雜芳基烷基」及類似術語係指如本文中所定義或揭示之烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜環、芳基、雜芳基、雜芳基烷基或其他取代基、部分或基團，其中該取代基、部分或基團之氫原子已視情況由不同的部分或基團置換，或其中包含此等取代基、部分或基團中之一者之脂環族碳鏈藉由用不同的部分或基團置換該鏈之碳原子而經間雜。在一些態樣中，烯烴官能基置換烷基取代基之兩個相鄰sp3 碳原子，限制條件為不置換烷基部分之自由基碳，使得視情況經取代之烷基變成不飽和烷基取代基。
置換前述取代基、部分或基團中之任一者中之氫的視情況選用之取代基係獨立地選自由以下組成之群：C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、羥基、C1 -C20 烷氧基、C6 -C24 芳氧基、氰基、鹵素、硝基、C1 -C20 氟烷氧基及胺基，其涵蓋-NH2 及經單、雙及三取代之胺基及其受保護之衍生物，或係選自由以下組成之群：-X、-OR'、-SR'、-NH2 、-N(R')(Rop )、-N(Rop )3 、=NR'、-CX3 、-CN、-NO2 、-NR'C(=O)H、-NR'C(=O)Rop 、-NR'C(=O)Rop 、-C(=O)R'、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(R')Rop 、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 OR'、-S(=O)Rop 、-OP(=O)(OR')(ORop )、-OP(OH)3 、-P(=O)(OR')(ORop )、-PO3 H2 、-C(=O)R'、-C(=S)Rop 、-CO2 R'、-C(=S)ORop 、-C(=O)SR'、-C(=S)SR'、-C(=S)NH2 、-C(=S)N(R')(Rop )2 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')N(R')Rop 及其鹽，其中各X係獨立地選自由以下組成之群：鹵素：-F、-Cl、-Br及-I；且其中各Rop 係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C6 -C24 芳基、C3 -C24 雜環基、C5 -C24 雜芳基、保護基及前藥部分或兩個Rop 與其所連接之雜原子共同定義C3 -C24 雜環基；及R'為氫或Rop ，其中Rop 係選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C6 -C24 芳基、C3 -C24 雜環基、C5 -C24 雜芳基及保護基。
典型地，存在的視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：-X、-OH、-ORop 、-SH、-SRop 、-NH2 、-NH(Rop )、-NR'(Rop )2 、-N(Rop )3 、=NH、=NRop 、-CX3 、-CN、-NO2 、-NR'C(=O)H、NR'C(=O)Rop 、-CO2 H、-C(=O)H、-C(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NR'Rop 、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')(Rop )、-S(=O)2 OR'、-S(=O)Rop 、-C(=S)Rop 、-C(=S)NH2 、-C(=S)N(R')Rop 、-C(=NR')N(Rop )2 及其鹽，其中各X係獨立地選自由以下組成之群：-F及-Cl，其中Rop 係典型地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 雜環基、C5 -C10 雜芳基及保護基；且R'係獨立地選自典型地由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 雜環基、C5 -C10 雜芳基及保護基，其獨立地選自Rop 。
更典型地，存在的視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：-X、-Rop 、-OH、-ORop 、-NH2 、-NH(Rop )、-N(Rop )2 、-N(Rop )3 、-CX3 、-NO2 、-NHC(=O)H、-NHC(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHRop 、-C(=O)N(Rop )2 、-CO2 H、-CO2 Rop 、-C(=O)H、-C(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(Rop )、-C(=O)N(Rop )2 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')NH(Rop )、-C(=NR')N(Rop )2 、保護基及其鹽，其中各X為-F，其中Rop 係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基及保護基；且R'係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及保護基，其獨立地選自Rop 。
在一些態樣中，存在的視情況選用之烷基取代基係選自由以下組成之群：-NH2 、-NH(Rop )、-N(Rop )2 、-N(Rop )3 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')NH(Rop )及-C(=NR')N(Rop )2 ，其中R'及Rop 係如關於以上R'或Rop 基團中之任一者所定義。在一些此等態樣中，如當Rop 係獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群時，R'及/或Rop 取代基與其所連接之氮原子共同提供鹼性單元(BU)之鹼性官能基。在如此等部分之定義中所描述之例外(若存在)情況下，如上文所描述之伸烷基、碳環基、碳環、芳基、伸芳基、雜烷基、伸雜烷基、雜環基、雜環、雜芳基及伸雜芳基類似地經取代或未經取代。
在其他態樣中，存在的視情況選用之烷基取代基為視情況經取代之C6 -C10 芳基或C5 -C10 雜芳基以定義視情況經取代之(雜)芳基烷基-，如在本文中進一步定義，其中烷基組分為飽和C1 -C8 烷基或不飽和C3 -C8 烷基。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「視情況經取代之雜原子」係指官能基或其他有機部分內之雜原子或雜原子部分，其中雜原子或雜原子部分未經進一步取代或經具有單價碳原子之前述部分中之任一者取代，包括(但不限於)烷基、環烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基、雜烷基及(雜)芳基烷基-，或藉由用一個或兩個=O取代基取代而氧化。在一些態樣中，「視情況經取代之雜原子」係指未經取代或氫原子由前述取代基中之任一者置換的芳族或非芳族-NH-部分。在其他態樣中，「視情況經取代之雜原子」係指雜原子之電子由前述取代基中之任一者置換的雜芳基之芳族骨架氮原子。為了涵蓋兩種此等態樣，氮雜原子或雜原子部分有時稱為視情況經取代之N/NH。
因此，在一些態樣中，存在的氮原子之視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C20 烷基-及(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C20 烷基-，其如本文中所定義之此等術語一樣視情況經取代。在其他態樣中，存在的氮原子之視情況選用之取代基係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-及(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C12 烷基-(視情況經取代)，選自由以下組成之群：C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C8 烷基-及(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C8 烷基，或選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C6 烷基-及(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C6 烷基-。
在一些態樣中，存在的視情況選用之取代基置換烷基或伸烷基部分、基團或取代基之非環狀碳鏈中之碳原子以提供C3 -C12 雜烷基或C3 -C12 伸雜烷基，且出於此目的係典型地選自由以下組成之群：-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2 NH-、-NHS(=O)2 -、-OC(=O)NH-及-NHC(=O)O (視情況經取代)，其中-NH-為視情況經取代之雜原子部分，其中取代係藉由用來自先前關於雜原子部分所描述之群的獨立選擇之取代基置換其氫原子來進行。
在其他態樣中，如藉由本發明之實施例所描述，當自我分解型間隔子單元內之PAB或PAB型自我分解型間隔子單元之可變基團J/J'為視情況經取代之-NH-時，氮原子藉由用宜保留其氮非共用電子對電子之定位的取代基置換其氫原子而經取代，使得其中W為肽可裂解單元之連接子單元中之W-J鍵之裂解允許包含該視情況經取代之氮原子之自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分之自我分解。在其他態樣中，當如本發明之實施例所描述，在葡萄糖苷酸單元之W'與Y之間的糖苷鍵之可變基團E'係視情況經取代之-NH-部分時，該氮原子在經取代時具有其所連接之氫原子經取代基置換，該取代基宜保持該氮非共用電子對電子之定位以使其參與糖苷鍵，由此允許該葡萄糖苷酸單元之自我分解型間隔子單元的PAB或PAB型部分在糖苷鍵裂解時自我分解，且提供糖苷酶裂解之識別位點以使得裂解有效地與該鍵之自發性水解相競爭。在葡萄糖苷酸單元中，作為與連接子單元(LU)之其餘部分的連接位點的J'係-O-、-S-或視情況經取代之NH，其中自J'至LU之其餘部分之鍵在正常生理條件下或在目標異常細胞內或附近不會經歷酶促或非酶促裂解。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「O-連接部分」係指經由該O-連接部分之氧原子連接至與其相關聯之馬庫什結構或另一有機部分的部分、基團或取代基。單價O-連接之部分具有該經由單價氧原子進行之連接且典型地為-OH、-OC(=O)Rb (醯氧基)，其中Rb 為-H、視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 環烷基，其中環烷基部分為飽和或部分不飽和、視情況經取代之C3 -C20 烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或視情況經取代之C3 -C24 雜環基，或Rb 為視情況經取代之C1 -C12 烷基、視情況經取代之C3 -C12 環烷基、視情況經取代之C3 -C12 烯基或視情況經取代之C2 -C12 炔基，且其中單價O-連接之部分進一步涵蓋醚基團，其為視情況經取代之C1 -C12 烷氧基(亦即，C1 -C12 脂族醚)部分，其中烷基部分為飽和或不飽和的。
在其他態樣中，單價O-連接之部分為選自由以下組成之群之單價部分：視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之C1 -C8 烷氧基(亦即，C1 -C8 脂族醚)及-OC(=O)Rb ，其中Rb 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，其典型地為飽和的或為視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基。
在其他態樣中，O-連接之部分為選自由以下組成之群之單價部分：-OH，及飽和C1 -C6 烷基醚、不飽和C3 -C6 烷基醚(視情況經取代)，及-OC(=O)Rb ，其中Rb 典型地為C1 -C6 飽和烷基、C3 -C6 不飽和烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C6 烯基或苯基(視情況經取代)，或選自不包含-OH及/或-OC(=O)Rb 之群，其中Rb 為苯基，或Rb 為選自由以下組成之群之單價部分：視情況經取代之C1 -C6 飽和烷基、C3 -C6 不飽和烷基及C2 -C6 烯基，或單價O-連接之部分為選自由以下組成之群之未經取代之O-連接之取代基：飽和C1 -C6 烷基醚、不飽和C3 -C6 烷基醚及-OC(=O)Rb ，其中Rb 為未經取代之飽和C1 -C6 烷基或未經取代之不飽和C3 -C6 烷基。
其他例示性O-連接之取代基由如本文中所揭示之胺基甲酸酯、醚及碳酸酯之定義提供，其中胺基甲酸酯、醚及碳酸酯之單價氧原子結合於與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分。
在其他態樣中，連接至碳之O-連接之部分係二價的且涵蓋=O及-X-(CH2 )n -Y-，其中X及Y獨立地為S及O且下標n為2或3，以形成X及Y與同一個碳連接之螺環系統。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「鹵素」係指氟、氯、溴或碘且典型地為-F或-Cl。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「保護基」係指防止或顯著降低其所連接之原子或官能基參與非所需反應之能力的部分。用於原子或官能基之典型保護基在Greene(1999),「Protective groups in organic synthesis, 第3版」, Wiley Interscience中給出。諸如氧、硫及氮之雜原子保護基有時用於最小化或避免其與親電子化合物之非所需反應。在其他情況下，保護基係用於降低或消除未受保護之雜原子之親核性及/或鹼性。受保護之氧之非限制性實例係由-ORPR 給出，其中RPR 係羥基之保護基，其中羥基通常以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)之形式進行保護。羥基之其他保護基避免其干擾有機金屬試劑或其他高鹼性試劑之親核性，出於此目的，羥基典型地以醚形式進行保護，包括(但不限於)烷基或雜環基醚(例如甲基或四氫哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、視情況經取代之芳基醚及矽烷基醚(例如三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽基(TIPS)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基矽烷基(SEM))。氮保護基包括用於一級或二級胺的保護基，如呈-NHRPR 或-N(RPR )2 形式，其中RPR 中之至少一者係氮原子保護基或兩個RPR 共同定義氮原子保護基。
當保護基適用於在實現分子中其他地方之期望化學轉化所需的反應條件下及在需要時純化新形成之分子期間，防止或大體上避免非所需副反應及/或保護基之過早喪失，且可在不會不利地影響新形成之分子之結構或立體化學完整性的條件下移除時，該保護基係適合的保護基。在一些態樣中，適合的保護基係先前關於保護性官能基所描述之保護基。在其他態樣中，適合的保護基係用於肽偶合反應中之保護基。舉例而言，適用於妥布瓦林化合物之非環狀或環狀鹼性單元之鹼性氮原子之保護基為酸不穩定胺基甲酸酯保護基，諸如第三丁氧基羰基(BOC)。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「酯」係指具有-C(=O)-O-之結構以定義酯官能基之取代基、部分或基團，其中該結構之羰基碳原子不直接連接至另一個雜原子，但直接連接至與其相關聯之有機部分之氫或另一個碳原子，且其中單價氧原子在不同碳原子處連接至相同有機部分以提供內酯，或連接至馬庫什結構或某一其他有機部分。典型地，除酯官能基以外的酯包含滿足以下條件之有機部分或由其組成：其含有1至50個碳原子，典型地1至20個碳原子或更典型地1至8個、1至6個或1至4個碳原子及0至10個獨立選擇之雜原子(例如O、S、N、P、Si，但通常為O、S及N)，典型地0至2個雜原子，其中有機部分結合於-C(=O)-O-結構(亦即，經由酯官能基)，以提供具有有機部分-C(=O)-O-或-C(=O)-O-有機部分之化學式之結構。
當酯為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該取代基經由該酯官能基之單價氧原子結合於該結構或其他有機部分，使得其為單價O-連接之取代基，其有時稱為醯氧基。在此類情況下，連接至酯官能基之羰基碳之有機部分典型地為C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、C3 -C24 雜環基或此等基團中之任一者之經取代之衍生物，例如具有1、2、3或4個取代基，更典型地為C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C3 -C10 雜環基或此等基團中之任一者之經取代之衍生物，例如具有1、2或3個取代基或為C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基或苯基或此等基團中之任一者之經取代之衍生物，例如具有1或2個取代基，其中各自獨立選擇之取代基係如本文中關於視情況選用之烷基取代基所定義，或為未經取代之C1 -C6 烷基或未經取代之C2 -C6 烯基。
作為實例而非限制，例示性酯為乙酸酯、丙酸酯、異丙酸酯、異丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、己酸酯(caproate)、異己酸酯、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯及苯甲酸酯，或具有-OC(=O)Rb 之結構，其中Rb 係如關於醯氧基O-連接之取代基所定義且通常選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基及乙烯基。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「醚」係指包含1、2、3、4個或更多個，典型地1或2個不結合於羰基部分之-O-(亦即，氧基)部分之有機部分、基團或取代基，其中不存在兩個-O-部分彼此緊鄰(亦即，直接連接)。典型地，醚含有-O-有機部分之化學式，其中有機部分係如關於結合於酯官能基(例如有機部分-O-C(=O)-O-)之有機部分所描述，或如本文中關於視情況經取代之烷基所描述。當將醚敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，醚官能基之氧連接至與其相關聯之馬庫什式且有時稱為「烷氧基」，其為例示性O-連接之取代基。在一些態樣中，醚O-連接之取代基為C1 -C20 烷氧基或C1 -C12 烷氧基，視情況經1、2、3或4個，典型地1、2或3個取代基取代，且在其他態樣中為C1 -C8 烷氧基或C1 -C6 烷氧基，視情況經1或2個取代基取代，其中各自獨立選擇之取代基係如本文中關於視情況選用之烷基取代基所定義，且在其他態樣中，醚O-連接之取代基為未經取代之飽和或不飽和C1 -C4 烷氧基，諸如(作為實例但非限制)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及烯丙氧基(亦即，-OCH2 CH=CH2 )。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「醯胺」係指具有視情況經取代之官能基之部分，該視情況經取代之官能基具有R-C(=O)N(Rc )-或-C(=O)N(Rc )2 之結構，其中不存在其他雜原子直接連接至羰基碳且其中各Rc 獨立地為氫、保護基或獨立選擇之有機部分，且R為氫或有機部分，其中獨立地選自Rc 之有機部分係如本文中關於結合於酯官能基之有機部分(例如R-C(=O)N(Rc )-有機部分或有機部分-C(=O)N(Rc )2 )所描述或如本文中關於視情況經取代之烷基所描述。當將醯胺敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該醯胺官能基之醯胺氮原子或羰基碳原子結合於該結構或其他有機部分。醯胺通常係藉由使酸鹵化物，諸如醯氯與含有一級或二級胺之分子縮合來製備。或者，使用肽合成技術中熟知的醯胺偶合反應，其在一些態樣中經由含有羧酸之分子之活化酯來進行。經由肽偶合方法製備醯胺鍵之例示性方法提供於Benoiton (2006) 「Chemistry of peptide synthesis」, CRC Press；Bodansky (1988) 「Peptide synthesis: A practical textbook」 Springer-Verlag；Frinkin, M.等人, 「Peptide Synthesis」Ann. Rev. Biochem. (1974) 43: 419-443中。用於製備活化羧酸之試劑提供於Han等人 「Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis」Tet. (2004) 60: 2447-2476中。
因此，在一些態樣中，藉由使羧酸在偶合劑存在下與胺反應來製備醯胺。如本文中所使用，「在偶合劑存在下」包括使羧酸與偶合劑接觸，藉此將酸轉化成其經活化之衍生物，諸如經活化之酯或混合酸酐(在分離或不分離所得經活化之酸之衍生物的情況下)，接著或同時使所得經活化之衍生物與胺接觸。在一些實例中，現場製備經活化之衍生物。在其他實例中，可分離經活化之衍生物以移除任何不合需要的雜質。
如本文中所使用之「碳酸酯」意謂含有官能基之取代基、部分或基團，該官能基具有結構-O-C(=O)-O-。典型地，如本文中所使用之碳酸酯基團包含結合於-O-C(=O)-O-結構之有機部分，其中有機部分係如本文中關於結合於酯官能基之有機部分(例如有機部分-O-C(=O)-O-)所描述。當將碳酸酯敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該碳酸酯官能基之一個單價氧原子連接至該結構或有機部分且另一個結合於如先前關於結合於酯官能基之有機部分所描述，或如本文關於視情況經取代之烷基或視情況經取代之烯基所描述之另一個有機部分的碳原子。在此等情況下，碳酸酯為例示性O-連接之部分。
如本文中所使用之「胺基甲酸酯」意謂含有視情況經取代之胺基甲酸酯官能基結構之取代基、部分或基團，該結構由-O-C(=O)N(Rc )-或-O-C(=O)N(Rc )2 ，或-O-C(=O)NH(視情況經取代之烷基)-或-O-C(=O)N(視情況經取代之烷基)2 表示，其中獨立選擇之視情況經取代之烷基為例示性胺基甲酸酯官能基取代基，且典型地為視情況經取代之C1 -C12 烷基或C1 -C8 烷基，更典型地為視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C4 烷基，其中各Rc 係獨立地選擇，其中獨立選擇之Rc 為氫、保護基或有機部分，其中有機部分係如本文中關於結合於酯官能基之有機部分(例如-O-C(=O)N(Rc )-有機部分或有機部分-O-C(=O)N(Rc )2 )所描述，或如本文中關於視情況經取代之烷基所描述。典型地，胺基甲酸酯基額外包含獨立地選自Rc 之有機部分，其中有機部分係如本文中關於結合於酯官能基之有機部分所描述，例如有機部分-O-C(=O)-O-，其經由-O-C(=O)-N(Rc )-結構結合，其中所得結構具有有機部分-O-C(=O)-N(Rc )-或-O-C(=O)-N(Rc )-有機部分之化學式。當將胺基甲酸酯敍述為與其相關聯之馬庫什結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，胺基甲酸酯官能基之單價氧(O-連接)或氮(N-連接)連接至該馬庫什式或其他有機部分。胺基甲酸酯取代基之連接在提及此取代基之情形中得到明確陳述(N-或O-連接)或暗示。本文中所描述之O-連接之胺基甲酸酯為例示性單價O-連接之取代基。
如本文中所使用，「妥布賴森藥物」或「妥布賴森化合物」為基於肽之微管蛋白破壞劑，其具有細胞毒性、細胞生長抑制或消炎活性且包含一個天然或非天然胺基酸組分及三個其他非天然胺基酸組分，其中此等非天然組分中之一者由中心5員或6員伸雜芳基部分表徵且另一個非天然組分提供三級胺，其可用於連接至靶向劑以形成呈四級銨化胺形式之配位體藥物結合物(LDC)，使得妥布賴森藥物變成四級銨化藥物單元。
妥布賴森化合物通常具有DG 或DH 之結構：
；
其中直虛線指示視情況選用之雙鍵，彎曲虛線指示視情況選用之環化，該環狀Ar指示在妥布賴森碳骨架內1,3-經取代之且在其他地方視情況經取代之伸芳基或伸雜芳基，其中伸芳基或伸雜芳基及其他可變基團係如本發明之實施例中所定義。
天然存在之妥布賴森化合物具有DG-6 之結構
且如由豎直虛線所指示，方便地分成四個胺基酸子單元，命名為N-甲基-2-哌啶甲酸(Mep)、異白胺酸(Ile)、妥布瓦林(Tuv)及妥布苯基丙胺酸(Tup，當R7A 為氫時)或妥布洛辛(Tut，當R7A 為-OH時)。存在約十二種目前已知的天然存在之妥布賴森且命名為妥布賴森A-I、妥布賴森U、妥布賴森V及妥布賴森Z，其結構由關於在基於妥布賴森之四級銨化藥物單元的實施例中所定義之結構DG-6 的可變基團所指示。
前妥布賴森(Pretubulysins)通常具有結構DG 、DG-6 或DH ，其中R3 為-CH3 且R2A 為氫，且脫甲基妥布賴森具有DG 、DG-6 或DH 之結構，其中R3 為氫且包括由其中R3 為氫之基於妥布賴森之四級銨化藥物單元之實施例給出之其他妥布賴森結構，且其中其他可變基團係如關於妥布賴森所描述。前妥布賴森及脫甲基妥布賴森視情況包括於妥布賴森之定義中。
在結構DG 、DG-6 、DH 及本文在基於妥布賴森之四級銨化藥物單元之實施例中所描述之其他妥布賴森結構中，當此類結構對應於配位體藥物結合物、藥物連接子化合物或其前驅體或併入其中作為四級銨化妥布賴森藥物單元時，所指示之(†)氮原子為四級銨化位點。典型地，由妥布賴森化合物之含有三級胺之N端組分之氮原子與自我分解型間隔子單元中PAB或PAB型部分之苯甲基碳之共價連接來產生D+ 之四級銨化部分。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之醫藥學上可接受之有機或無機鹽。化合物通常含有至少一個胺基，且因此酸加成鹽可用此胺基形成。例示性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
醫藥學上可接受之鹽可涉及包含另一分子(諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子)。相對離子典型地為使被引導至母化合物上之電荷穩定之有機或無機部分。醫藥學上可接受之鹽在其結構中具有一個或超過一個帶電原子。在其中多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之一部分之實例中，通常存在多個相對離子，或存在多個帶電相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及一或多個相對離子。典型地，四級銨化妥布賴森藥物單元呈醫藥學上可接受之鹽形式。在此等態樣中，四級銨化妥布賴森藥物單元之N端組分之四級銨化氮與醫藥學上可接受之相對陰離子相關聯且在其他態樣中，C端組分之羧酸亦呈離子化形式且與醫藥學上可接受之相對陽離子相關聯。
醫藥學上可接受之鹽通常係選自P. H. Stahl及C. G. Wermuth編,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002中所描述之鹽。鹽選擇取決於藥品必須呈現之特性，包括視預定投藥途徑而定的在各種pH值下之充分水溶性、適合於處理的具有流動特徵之結晶度及較低吸濕性(亦即水吸收對比相對濕度)、及在加速條件下測定化學及固態穩定性所需的存放期(亦即，用於在儲存於40℃及75%相對濕度下時測定降解或固態變化)。
如本文中所使用，「抗體」係以最廣泛含義使用且尤其涵蓋完整單株抗體、多株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及其呈現所需生物活性之抗原結合片段，限制條件為抗體片段具有所需數目之用於連接至所需數目之四級銨化藥物-連接子部分之位點。抗體之原生形式為四聚體且典型地由兩個相同的免疫球蛋白鏈對組成，各對具有一個輕鏈及一個重鏈。在各對中，輕鏈可變區及重鏈可變區(VL及VH)共同主要負責與抗原之結合。輕鏈及重鏈可變域由間雜有三個亦稱為「互補決定區」或「CDR」之高變區的構架區組成。在一些態樣中，恆定區由免疫系統識別且與其相互作用(參見例如Janeway等人, 2001,Immunol. Biology ,第 5 版 , Garland Publishing, New York)以發揮效應功能。抗體包括任何同型(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或其子類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。抗體可來源於任何適合的物種。在一些態樣中，抗體源自人類或鼠類。此類抗體包括人類、人類化或嵌合抗體。抗體或其抗體片段為例示性靶向劑，其以抗體配位體單元形式對應於本發明之配位體藥物結合物或併入其中。
在一些態樣中，抗體選擇性且特異性結合於作為例示性異常細胞之過度增殖性細胞或過度刺激性哺乳動物細胞上之抗原決定基，其中與正常細胞相比，抗原決定基優先由異常細胞呈現或更多地表徵，或與未定位於異常細胞位點之正常細胞相比，優先由異常細胞附近的正常細胞呈現或更多地表徵。在此等態樣中，哺乳動物細胞通常為人類細胞。併入配位體單元中之抗體之其他態樣由配位體藥物結合物之實施例描述。
如本文中所使用，「單株抗體」係指自實質上均質的抗體群體獲得之抗體，亦即除了可能存在少量的可能的天然存在之突變及/或糖基化模式差異以外，組成該群體之個別抗體為一致的。單株抗體針對單一抗原位點具有高特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質的抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。
如本文中使用之術語「配位體藥物結合物」或「LDC」係指一種構築體，其包含併入或對應於靶向劑之配位體單元(L)及併入或在結構上對應予妥布賴森化合物之四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )，其中L及D+ 經由連接子單元(LU)彼此結合，其中配位體藥物結合物經由其目標配位體單元選擇性結合於目標部分。在一些實例中，術語配位體藥物結合物為複數個個別結合化合物(亦即組合物)，該等個別結合化合物主要在結合於各配位體單元之D+ 單位之數目及/或配位體單元上D+ 單元之結合位置方面不同。在其他實例中，術語配位體藥物結合物適用於組合物之個別成員或化合物。如下文所定義，抗體藥物結合物為一種配位體藥物結合物，其中其配位體單元為抗體或其抗原結合片段之配位體單元。配位體藥物結合物具有通式L-(LR -Bb -(A-W-Y-D+ )n )p ，其中LR 為LSS /LS 或其他主要連接子，其具有含有Lb 之部分，其與其他可變基團一起在其他地方定義。
如本文中所使用，術語「抗體藥物結合物」或「ADC」係指經由插入連接子單元共價連接至四級銨化妥布賴森藥物單元之抗體殘餘物或其抗原結合片段，在一些態樣中稱為抗體配位體單元。通常，該術語係指具有相同的D+ 、連接子單元及配位體單元之結合化合物之集合(亦即，群體或複數個)，其中容許如先前關於單株抗體或實質上相同的抗體配位體單元所描述之序列及糖基化模式之變化，如通常在多株抗體情況下所發現，其在一些態樣中具有可變負載及/或連接至各抗體殘餘物之四級銨化妥布賴森藥物連接子部分之分佈(如例如當複數種此類化合物中之任兩種抗體藥物結合物化合物之四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )之數目相同，但其與靶向部分之連接位點之位置不同時)。在此等情況下，抗體藥物結合物係由結合化合物之平均藥物負載描述。抗體藥物結合物組合物中以每個抗體配位體單元或其抗原結合片段計的四級銨化藥物單元之平均數目(亦即，抗體藥物結合物化合物群體之平均數目，該等抗體藥物結合物化合物在一些態樣中，主要在存在於該群體中之抗體藥物結合物化合物中之每一者中的抗體配位體單元上之共軛四級銨化妥布賴森藥物單元之數目及/或其位置方面不同)。在該情形中，p為約2至約24或約2至約20範圍內之數字，且通常為約2、約4、約8、約10或約12。在其他情形中，p表示共價結合於抗體藥物結合物化合物群體內的抗體藥物結合物之單個抗體配位體單元之四級銨化妥布賴森藥物單元之數目，其中該群體中之化合物在一些態樣中主要在共軛四級銨化妥布賴森藥物單元之數目及/或位置方面不同。在該情形中，p表示為p'且為1至24或1至20範圍內之整數，通常為1至12或1至10且更通常為1至8。在其他態樣中，抗體靶向劑之基本上所有的可獲得之反應性官能基形成共價鍵以用於與四級銨化藥物單元結合，其提供連接至最大數目之四級銨化藥物連接子部分之抗體配位體單元，使得抗體藥物結合物組合物之p值與組合物之抗體藥物結合物化合物中之每一者之各p'值相同或幾乎相同，使得僅存在少量的具有較低p'值之抗體藥物結合物化合物(若存在)，如使用電泳或適合的層析方法(諸如HIC、逆相HPLC或尺寸排阻層析)偵測。
在一些態樣中，藉由如上文結合質譜偵測所描述之習知層析手段表徵來自結合反應之製劑中之以每個抗體配位體單元計的四級銨化妥布賴森藥物單元之平均數目。在其他態樣中，針對p'值測定結合化合物之定量分佈。在此等情況下，可藉由諸如前述層析方法之手段實現均質抗體藥物結合物化合物(其中p'為來自抗體藥物結合物組合物之某一值)與具有其他D+ 負載之化合物之分離、純化及表徵。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中使用之術語「藥物連接子化合物」係指具有主要連接子、視情況選用之次要連接子及四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )之化合物，其中主要連接子包含配位體共價結合前驅體(Lb ')部分，其能夠與靶向劑反應以在Lb 與合併有或對應於靶向劑之配位體單元之間形成共價鍵。藥物連接子化合物具有通式LR -(Bb -(A-W-Y-D+ )n )p ，其可變基團在其他地方定義，其中LR 在一些態樣中為LSS ，且有時分別展示為LR '及LSS '，以明確指示此等標識為配位體藥物結合物中之LR 及LSS 之前驅體。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中使用之術語「選擇性及結合」及「選擇性結合」係指作為抗體藥物結合物中之靶向部分之抗體、其抗原結合片段或抗體配位體單元，其能夠以免疫選擇性及特異性方式與其同源靶向抗原結合且不與多種其他抗原結合。典型地，除緊密相關抗原以外，抗體或其抗原結合片段以至少約1×10-7 M且較佳約1×10-8 M至1×10-9 M、1×10-10 M或1×10-11 M之親和力結合其靶向抗原且以超過其結合於非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力至少兩倍的親和力結合於該預定抗原，其中當抗體或其抗原結合片段對應於配位體藥物結合物或併入其中作為抗體配位體單元時，實質上保持該等親和力。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「靶向劑」係指能夠選擇性結合於目標部分的一種藥劑且當將其併入配位體藥物結合物中作為配位體單元時，或當配位體藥物結合物之配位體單元在結構上對應於該靶向劑或併入該靶向劑之結構，使得該配位體單元成為該結合物之靶向部分時，該靶向劑大體上保持選擇性結合於目標部分之能力。在一些態樣中，靶向劑為選擇性且特異性結合於可達抗原之抗體或其抗原結合片段，該抗原為異常細胞之特徵或與正常細胞相比以更高的複本數呈現於該細胞上，或為在實現免疫選擇性細胞毒性之程度上對發現此等細胞之周圍環境具有特定性之可達抗原，該細胞毒性應轉譯成可接受之治療指數。在其他態樣中，靶向劑為受體配位體，其選擇性結合於異常細胞之特徵可達受體或異常細胞上豐度更大之可達受體，或結合於對於發現異常細胞之周圍環境之細胞而言獨特的可達受體。典型地，靶向劑為如本文中所定義之抗體或其抗原結合片段，其選擇性結合於異常哺乳動物細胞之目標部分，更通常選擇性結合於異常人類細胞之目標部分。
如本文中所定義，「目標部分」為呈未結合形式之由靶向劑特異性識別之部分，或配位體藥物結合物之靶向部分，其為對應於或合併有靶向劑之結合物之配位體單元。在一些態樣中，目標部分存在於異常細胞上、異常細胞內或異常細胞附近且通常以與正常細胞相比更大的豐度或複本數存在於此等細胞上，或以與在不存在異常細胞情況下之正常細胞之環境相比更大的豐度或複本數存在於異常細胞之環境中達到足夠程度，以提供免疫選擇性細胞毒性，其應轉譯成可接受之治療指數。在一些態樣中，目標部分為可獲得選擇性及由抗體特異性結合之抗原，該抗體為例示性靶向劑，其作為配位體藥物結合物組合物或其化合物中之抗體配位體單元併入或與其對應。在其他態樣中，靶向部分係細胞外可達之細胞膜受體配位體的靶向部分，其在併入該受體配位體或結構對應於該受體配位體的配位體藥物結合物或其化合物之配位體單元所提供之同源靶向部分結合時可以經內化，或者能夠在細胞表面受體結合之後被動地或易化配位體藥物結合物化合物之轉運。在一些此等態樣中，目標部分係存在於異常哺乳動物細胞上或存在於此類異常細胞之環境所特有之哺乳動物細胞上。在其他此等實例中，目標部分係異常哺乳動物細胞之抗原，更通常為異常人類細胞之目標部分。
「抗原」為能夠選擇性結合於未結合之抗體或其抗原結合片段或包含抗體配位體單元之抗體藥物結合物之實體，該抗體配位體單元對應於或合併有該抗體或抗原結合片段。在一些態樣中，抗原為細胞外可達細胞表面蛋白質、醣蛋白或優先由異常細胞呈現之碳水化合物(與未定位至異常細胞之正常細胞相比)且更通常為細胞表面醣蛋白。在一些情況下，具有抗原之異常細胞為哺乳動物中之過度增殖性細胞。在其他情況下，具有抗原之異常細胞係哺乳動物中過度活化免疫細胞。在其他態樣中，與通常由正常細胞在不存在此類異常細胞之情況下經歷的環境對比，特異性結合抗原存在於哺乳動物中過度增殖性細胞或過度活化之免疫細胞的特殊環境中。在其他態樣中，細胞表面抗原能夠在抗體藥物結合物(ADC)化合物之選擇性結合時內化且與其中發現過度增殖或過度刺激性免疫細胞之環境中特定的鄰近細胞相關聯。抗原為抗體藥物結合物之例示性目標部分，其中其靶向抗體配位體單元對應於或合併有抗體或其抗原結合片段，其優先識別靶向抗原且因此能夠選擇性結合於該抗原。
作為實例而非限制，與癌細胞相關聯之抗原包括CD19、CD70、CD30及CD33，該等癌細胞對於本發明之ADC為細胞表面可達的。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「目標細胞(Target cells)」、「靶向細胞(targeted cells)」或類似術語係配位體藥物結合物經設計成與之相互作用以便抑制異常細胞之增殖或其他不合需要之活性的預定細胞。在一些態樣中，靶向細胞係過度增殖性細胞或過度活化免疫細胞，其係例示性異常細胞。此等異常細胞通常為哺乳動物細胞且更通常為人類細胞。在其他態樣中，靶向細胞位於異常細胞附近，使得鄰近細胞上配位體藥物結合物之作用對異常細胞具有所欲作用。舉例而言，鄰近細胞可為腫瘤之異常血管結構所特有的上皮細胞。由配位體藥物結合物靶向此等血管細胞將對此等細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制作用，咸信其引起對遞送至腫瘤之鄰近異常細胞之營養物之抑制。此類抑制將間接地對異常細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制作用，且亦可在以妥布賴森化合物形式釋放其四級銨化藥物單元之後對鄰近異常細胞具有直接細胞毒性或細胞生長抑制作用(亦即，旁路作用)。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中使用之術語「配位體單元」為配位體藥物結合物之組分且為該結合物之靶向部分，其能夠選擇性結合於其同源目標部分，且合併有或對應於優先識別目標部分之靶向劑之結構。配位體單元(L)包括(但不限於)來自受體配位體、針對細胞表面抗原之抗體及轉運蛋白受質之配位體單元。在一些態樣中，待由配位體藥物結合物組合物之結合化合物結合之受體、抗原或轉運體以與正常細胞相比更大的豐度存在於異常細胞上以實現免疫選擇性細胞毒性，其應轉譯成可接受之治療指數。在其他態樣中，待由組合物之配位體藥物結合物化合物結合之受體、抗原或轉運體以更大的豐度存在於異常細胞附近之正常細胞上(與遠離異常細胞位點之正常細胞相比)，以在自配位體藥物結合物化合物釋放D+ 時使鄰近異常細胞選擇性暴露於妥布賴森化合物。本文中及本發明之實施例將進一步描述配位體單元，包括抗體配位體單元之各種態樣。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，術語「連接子單元」係指配位體藥物結合物中插入四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )與配位體單元(L)之間且共價連接至該四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )及配位體單元(L)的有機部分，術語四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )及配位體單元(L)如本文所定義。連接子單元(LU)包含主要連接子(LR )，其為該單元之必需組分；及視情況選用之次要連接物(LO )，其存在於且插入配位體藥物結合物化合物之四級銨化藥物連接部分內之LR 與D+ 之間或藥物連接子化合物之D+ 與LR 之間，其在後一種情況下可表示為LR '以明確指示其為配位體藥物結合物中LR 之前驅體。在一些態樣中，當LR 為LSS 或LS 時，LR 包含丁二醯亞胺(M2 )或丁二酸醯胺(M3 )部分且有時進一步包含配位體藥物結合物化合物之連接子單元內之鹼性單元(非環狀或環狀)，且在其他態樣中，當LR '為LSS '時，主要連接子包含藥物連接子化合物中之順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，且有時進一步包含受保護或質子化之鹼性單元(非環狀或環狀)。由於如本文中所描述之藥物連接子化合物有時包含順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，靶向劑之連接，其產生配位體單元(L)，經由靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子借助於該硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統之邁克爾加成(Michael addition)對此類藥物連接子化合物起作用。當靶向劑為抗體或其抗原結合片段，在一些態樣中，反應性硫醇官能基係由雙硫鍵還原產生之抗體之半胱胺酸硫醇及/或天然抗體胺基酸殘基之其他化學修飾及/或經由遺傳工程改造進行之引入提供。作為該加成反應之結果，配位體藥物結合物化合物之連接子單元含具有硫基經取代之丁二醯亞胺環系統的丁二醯亞胺(M2 )部分。當在該環系統歸因於存在作為自我穩定型連接子(LSS )之一部分之非環狀或環狀鹼性單元而在受控條件下之後續水解後，連接子單元含有鹼性單元時(其中配位體藥物結合物內之LR 為LSS )，產生丁二酸-醯胺(M3 )部分，其為經自我穩定之連接子(LS )之組分，如本文進一步描述。因此，配位體藥物結合物化合物中之LSS 水解，使得作為LSS 之LR 變成LS 。該水解係可控制的，因為如本文進一步描述的該鹼性單元(BU)足夠靠近丁二醯亞胺環系統。若在LR 中不存在鹼性單元，則丁二醯亞胺部分之水解仍可以發生，但可能係以不受控制之方式進行。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中使用之術語「主要連接子」係指連接子單元(LU)之必需組分，其提供與配位體藥物結合物之配位體單元之連接位點且在藥物連接子化合物中能夠提供該連接。在一些態樣中，主要連接子為配位體藥物結合物或藥物連接子化合物中之自我穩定(LSS )連接子且在其他態樣中，為配位體藥物結合物中之經自我穩定之(LS )連接子，如本文進一步描述。藥物連接子化合物或配位體藥物結合物中之LSS 主要連接子之特徵分別在於鹼性單元附近的順丁烯二醯亞胺(M1 )或丁二醯亞胺(M2 )部分，而配位體藥物結合物組合物或其化合物中之LS 主要連接子之特徵在於鹼性單元附近的丁二酸醯胺(M3 )部分。本發明之LSS 或LS 主要連接子亦以鍵結至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺環系統之醯亞胺氮，或M3 之醯胺氮的C1 -C12 伸烷基部分為特徵，其中在一些態樣中，該伸烷基部分經非環狀鹼性單元取代且可以進一步經可選取代基取代或在其他態樣中併入環狀鹼性單元且視情況經取代。不含鹼性單元之主要連接子亦可含有C1 -C12 伸烷基部分，其鍵結至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺環系統之醯亞胺氮。具有LSS 主要連接子之藥物連接子化合物通常以通式LSS -LO -D+ 表示，而具有LSS 主要連接子之配位體藥物結合物通常以通式L-(LSS -LO -D+ )p 表示且具有LS 主要連接子者通常以通式L-(LS -LO -D+ )p 表示，其中可變基團如本文中先前所定義。
LSS 之順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，其有時展示為LSS '以明確指示其為藥物連接子化合物中之配位體藥物結合物中之LSS 之前驅體，或在其他含有M1 之主要連接子中，能夠與靶向劑之硫醇官能基反應以形成配位體藥物結合物之主要連接子中之經硫基取代之丁二醯亞胺部分(M2 )，其中硫基取代基為合併有或對應於靶向劑之結構之配位體單元，且其中配位體單元經由來自靶向劑之一個硫醇官能基之硫原子鍵結至M2 。作為該反應之結果，靶向劑變得共價鍵結至主要連接子(LR )作為配位體單元。LSS 主要連接子中之M2 之後續水解產生LS 主要連接子，其中M2 轉化成丁二酸醯胺部分(M3 )。取決於丁二醯亞胺環系統之兩個羰基對水解之相對反應性，該連接部分可以兩種區位異構體(M3A 及M3B )混合物之形式存在。
除非上下文另有說明或暗示，如本文中使用之術語「配位體共價結合部分」係指配位體藥物結合物中之連接子單元(LU)之部分，其與配位體單元(L)及連接子單元之其餘部分互連且來源於藥物連接子化合物中相應配位體共價結合前驅體(Lb ')部分與靶向部分之反應。舉例而言，當Lb '包含順丁烯二醯亞胺部分(M1 )時，該部分與靶向部分之反應性硫醇官能基之反應將Lb '轉化成配位體共價結合(Lb )部分，使得獲得經硫基取代之丁二醯亞胺部分，其中其硫基取代基包含對應於或合併有靶向部分之配位體單元之硫原子。在另一個實例中，當Lb '包含活化羧酸官能基時，該官能基與靶向部分中離胺酸之ε胺基的反應將該官能基轉化成醯胺，其中該醯胺官能基在Lb 與所連接之配位體單元之間共用。由其獲得之其他含有Lb '之部分及含有Lb 之 部分描述於本發明之實施例中。在一些實例中，靶向部分由雙功能性分子衍生以提供與Lb '部分稠合之中間產物。由於該縮合，因此形成之Lb 部分具有可歸因於雙功能性分子及Lb '之原子。
「配位體共價結合部分前驅體」為用於製備連接子單元的連接子單元或其子結構之部分，其能夠在製備配位體藥物結合物期間共價結合於靶向部分，由此該配位體結合部分前驅體(Lb ')部分轉化成配位體共價結合(Lb )部分。在一些態樣中，Lb '部分典型地具有能夠與親核試劑或親電試劑反應之官能基，該親核試劑或親電試劑對於抗體或其抗原結合片段而言為原生的，或藉由化學轉型或遺傳工程改造而引入抗體或抗原結合片段中。在一些態樣中，親核試劑為包含抗體或抗原結合片段之肽之N端胺基或該肽之離胺酸殘基之ε胺基。在其他態樣中，親核試劑為來自藉由遺傳工程改造引入之半胱胺酸殘基或來自抗體或其抗原結合片段之鏈間二硫鍵之化學還原之硫氫基之硫原子。在一些態樣中，親電子試劑為藉由抗體之碳水化合物部分之選擇性氧化引入的醛或為來自使用基因工程改造tRNA/tRNA合成酶對引入抗體中之非天然胺基酸的酮。此等及其他用於引入反應性官能基以提供抗體中之結合位點之方法評述於Behrens及Liu 「Methods for site-specific drug conjugation to antibodies」mAB (2014) 6(1): 46-53中。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「次要連接子」係指連接子單元(LU)中之有機部分，其中次要連接子(LO )為該單元之視情況選用之組分，其存在且使四級銨化妥布賴森藥物單元與主要連接子(LR )互連，該主要連接子在一些態樣中為藥物連接子化合物或配位體藥物結合物化合物之自我穩定(LSS )連接子，或為在LSS 水解時獲得之配位體藥物結合物化合物之經自我穩定之(LS )連接子。通常，LR 經由兩種連接子單元組分之間共有的雜原子或官能基連接至LO ，其中LO 包含具有PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元(Y)及肽可裂解單元。在此等態樣中，W、Y及D+ 以線形組態排列，如由-W-Y-D+ 表示，其中可裂解單元W為肽可裂解單元且鍵結至D+ 之Y為PAB或PAB型自我分解型間隔子單元。在其他態樣中，LO 包含葡萄糖苷酸單元，其中具有PAB或PAB型自我分解型部分之自我分解型間隔子單元經由糖苷可裂解鍵連接至碳水化合物部分(Su)，其中使Su連接至Y之碳水化合物部分及糖苷雜原子(E')稱為W'。在此等態樣中，可裂解單元W為式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元且W'、Y及D+ 以正交組態排列，如由-Y(W')-D+ 表示，其中鍵結至W'及D+ 之Y為PAB或PAB型自我分解型間隔子單元。
在該等態樣中之任一個中，次要連接子可以進一步包含第一可選延伸子單元(A)及/或當LU連接至超過一個四級銨化藥物單元時包含分支單元(B)。若存在，則第一視情況選用之延伸子單元使LR (其在一些態樣中為LSS 或LS )視情況經由B之中間性(取決於其存在或不存在)與次要連接子之其餘部分互連，或視情況借助於AO (其為視情況選用之第二延伸子單元)經由-W-Y-與D+ 互連，當W為肽可裂解單元或當W為葡萄糖苷酸單元時，經由次要連接子之-Y(W')-，其中共價連接至W或W'之Y為具有PAB或PAB型部分之自我分解型間隔子單元。當LR 為LSS /LS 時，AO (若存在)為LR 之組分，且當LR 不為LSS /LS 時，則AO 為A之子單元或取代基。
由於作為肽可裂解單元之W或葡萄糖苷酸單元之W'連接至自我分解型間隔子單元，因此針對W/W'之酶作用引起自我分解型間隔子單元之片段化且伴隨釋放呈妥布賴森化合物形式之D+ 。自我分解型間隔子單元之斷裂係藉由使D+ 與如本文中所描述之間隔子單元的PAB或PAB型部分發生1,4-或1,6-消除反應來進行。
例如，當僅一個四級銨化妥布賴森藥物單元連接至LU時，鍵結至連接子單元中之D+ 的次要連接子(LO )通常係由結構s1或結構s2表示：

，
其中可變基團如本文中所定義。在結構s1中，Y為如本文所描述之自我分解型間隔子單元(Y)，其中其PAB或PAB型部分鍵結至D+ 且W為肽可裂解單元。在結構s2中，Y係如本文所述之自我分解型間隔子單元(Y)，其中其PAB或PAB型部分經葡萄糖苷酸單元之W'及D+ 取代，且在配位體藥物結合物中進一步經-LR -Aa -取代，其中LR 鍵結至配位體單元(L)，或在藥物連接子化合物中進一步經LR '-Aa -取代。
通常，具有結構s1之鍵結至D+ 之次要連接子係由以下表示，其中下標a係0或1：
，
且具有結構s2之鍵結至D+ 之次要連接子係由以下表示，其中下標a係0或1：
，
其中J/J'、V、Z1 、Z2 、Z3 、R'、R8 及R9 係如有關PAB或PAB型自我分解型間隔子單元之實施例中所定義，且E'及Su係如有關式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元的實施例中所定義；且其中在結構s1之次要連接子中Aa -W-J-與中心伸(雜)芳基上的-C(R8 )(R9 )-D+ 取代基互為鄰位或對位或在結構s2之次要連接子中-E'-Su(亦即，W')與中心伸(雜)芳基上之-C(R8 )(R9 )-D+ 取代基互為鄰位或對位。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「順丁烯二醯亞胺部分」係指藥物連接子化合物之主要連接子之組分，其在一些態樣中為自我穩定型連接子且有時表示為LR '或LSS '以明確指示藥物連接子化合物為配位體藥物結合物化合物之LR /LSS 之前驅體。順丁烯二醯亞胺部分(M1 )能夠藉由靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子參與邁克爾加成(亦即，1,4-共軛加成)，以提供經硫基取代之丁二醯亞胺(M2 )部分，其中硫基取代基係來自配位體單元，該配位體單元合併有或對應於如本文在配位體藥物結合物組合物或其化合物中所描述之靶向劑之結構。藥物連接子化合物之M1 部分經由其醯亞胺氮原子連接至主要連接子之其餘部分。除醯亞胺氮原子以外，M1 部分通常未經取代，但可以在其順丁烯二醯亞胺環系統之環狀雙鍵處經不對稱取代。此類取代可以使靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與順丁烯二醯亞胺環系統中位阻較小或缺電子較多的雙鍵鍵結之碳原子(取決於主要影響較大者)發生有區域選擇性偏好之共軛加成反應。該共軛加成反應產生丁二醯亞胺(M2 )部分，其係經由靶向劑提供的硫醇官能基之硫原子得到的硫基經配位體單元取代之部分。當LR 為LSS 時，作為M1 之醯亞胺氮之取代基且使LSS 連接連接子單元之其餘部分之藥物連接子化合物中之LSS 之組分為AR ，其為必需的延伸子單元。在一些態樣中，AR 包含視情況經取代之C1 -C4 伸烷基部分，其由鹼性單元取代或合併有鹼性單元且及視情況與AO 組合，為視情況經[HE]取代之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基，其中[HE]為水解增強部分。在其他態樣中，當藥物連接子化合物中之LR 不為LSS ，但仍包含順丁烯二醯亞胺部分或某一其他Lb '部分時，Lb '連接至視情況選用之次要連接子之第一延伸子單元，其(在一些態樣中視情況與AO 組合)為視情況經[HE]取代之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基。因此，在其中LR 為LSS 之態樣中，C1 -C12 伸烷基部分有時包含第二視情況選用之延伸子單元(AO )，其皆為LSS 之組分，其中AO 使LSS 在通常遠離C1 -C12 伸烷基部分與醯亞胺氮原子之連接位點的位置連接至次要連接子。因此，在此等態樣中，-AR -AO -之C1 -C12 伸烷基部分之取代基為非環狀鹼性單元，使得主要連接子(LR )為藥物連接子化合物之自我穩定型連接子(LSS )，且在其他此類態樣中，-AR -AO -之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分合併有環狀鹼性單元。當LR 不為LSS 時，AO 為第一延伸子單元(A)之子單元或取代基，該第一延伸子單元為視情況選用之次要連接子之組分。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「丁二醯亞胺部分」係指一種主要連接子之組分，且又為配位體藥物結合物之連接子單元之組分，其由靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子與藥物連接子化合物或其含有M1 之前驅體中之順丁烯二醯亞胺部分(M1 )之順丁烯二醯亞胺環系統之邁克爾加成產生。因此，丁二醯亞胺(M2 )部分包含經硫基取代之丁二醯亞胺環系統，且醯亞胺氮原子經由視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分經主要連接子之其餘部分取代，其在一些態樣中為視情況與AO 組合之AR 之組分，如當主要連接子為自我穩定型連接子時。在此等態樣中，伸烷基部分將環狀鹼性單元併入AR 中或如其他地方所描述經非環狀鹼性單元取代，其視情況在其可能存在於M1 前驅體上之丁二醯亞胺環系統處經取代基取代。在一些態樣中，配位體藥物結合物化合物之LSS 中之丁二醯亞胺環系統上之此等視情況選用之取代基不存在其在其他態樣中，-AR -AO -之C1 -C12 伸烷基部分視情況在遠離其與醯亞胺氮原子之連接位點的位置處經[HE](其皆為LSS 主要連接子之組分)取代。又，視情況與AO 組合(亦即，-AR -AO -)之AR 之C1 -C12 伸烷基部分直接共價連接至次要連接子或經由AO 之[HE]間接直接。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「丁二酸-醯胺部分」係指配位體藥物結合物內連接子單元之經自穩定之連接子(LS )之組分且具有丁二酸醯胺半酸殘基之結構，其有時稱為丁二酸醯胺，其醯胺氮由LS 之另一組分取代，其中該組分為視情況與AO 組合之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分，其在一些態樣中合併有環狀鹼性單元其視情況經[HE]取代，或在其他態樣中經非環狀鹼性單元取代且視情況經[HE]取代，其中丁二酸醯胺(M3 )部分進一步由L-S-取代，其中L為合併有或對應於靶向劑之配位體單元其S為來自該靶向劑之硫原子。由自我穩定型主要連接子中之丁二醯亞胺(M2 )部分之經硫基取代之丁二醯亞胺環系統產生的M3 部分藉由水解經歷其一個羰基-氮鍵之斷裂(其由鹼性單元輔助)。因此，M3 部分具有游離羧酸官能基及醯胺官能基，其氮雜原子連接至主要連接子之其餘部分，且取決於其M2 前驅體之水解位點，在羧酸或醯胺官能基之α碳處經L-S-取代。不受理論束縛，咸信前述產生M3 部分之水解使配位體藥物結合物中之連接子單元(LU)不大可能經由硫基取代基之消除而自其目標配位體單元(L)之結合物過早損失。
當存在於配位體藥物結合物化合物中之自我穩定型連接子(LSS )中時，由於附近存在非環狀或環狀鹼性單元而pH值可控制的硫基經取代之丁二醯亞胺(M2 )部分之丁二醯亞胺環系統水解，因硫基取代基之不對稱取代而可以提供經經自我穩定之連接子(LS )中丁二酸-醯胺(M3 )部分的區域選擇性異構體。此等異構體之相對量將至少部分歸因於M2 之兩個羰基碳之反應性的差異，而反應性的差異可至少部分歸於M1 前驅體中存在之任何取代基。另外，當LR 具有不含鹼性單元之M2 部分時，預期會發生一定程度的水解，但與由該鹼性單元提供之控制性水解明顯不同。在此等情況下，其為來自次要連接子之A之C1 -C12 伸烷基部分，該次要連接子在水解之前連接至M2 之醯亞胺氮原子其在水解之後連接至M3 之醯胺氮原子。若配位體藥物結合物中之LR 不為LSS 且其Lb 組分為不對稱M2 部分，則亦涵蓋來自其丁二醯亞胺環之不受控水解之區域選擇性化學異構體。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「自我穩定型連接子」係指配位體藥物結合物中之連接子單元之主要連接子中的含有M2 之組分，或藥物連接子化合物中之連接子單元之之含有M1 之組分。在藥物連接子化合物中，該組分可表示為LSS '以指示其為配位體藥物結合物中之LSS 之含有M2 之組分之前驅體，該配位體藥物結合物接著在受控水解條件下轉化成相應的經自我定之連接子(LS )。LSS 之鹼性單元組分促進該水解，使得起初包含LSS 之配位體藥物結合物由於其現包含LS 之連接子單元(LU)而更不易發生其配位體單元之過早損失。LSS 部分(除其M1 或M2 部分以外)包含AR ，其為必需的延伸子單元且在一些態樣中視情況與AO 組合，包含與M2 及LU之其餘部分共價連接之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分，其中伸烷基部分合併有環狀鹼性單元其視情況經[HE]取代或經非環狀鹼性單元取代且視情況經[HE]取代。
在本發明之情形下，藥物連接子化合物之LSS 含有必需的延伸子單元AR 及順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，靶向劑經由該部分連接作為配位體單元。在一些態樣中，視情況與AO 組合之AR (亦即，-AR -AO -)之C1 -C12 伸烷基連接至藥物連接子化合物中之M1 之順丁烯二醯亞胺環系統的醯亞胺氮且連接至連接子單元之其餘部分，後一種連接視情況經由LSS 之AO 進行。在一些此等態樣中，AO 由本文中稱為水解增強部分的視情況經取代之拉電子雜原子或官能基組成或包含該視情況經取代之拉電子雜原子或官能基，在一些態樣中，除BU外，可增強配位體藥物結合物化合物之相應LSS 部分中M2 部分之水解速率。在將藥物連接子化合物併入配位體藥物結合物化合物之後，LSS 現含有丁二醯亞胺(M2 )部分，其藉由配位體單元經硫基取代(亦即，經由靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統之邁克爾加成來進行配位體單元連接)。
在一些態樣中，環化鹼性單元(cBU)經由該單元之鹼性氮原子縮甲醛環化成AR 之碳而在結構上對應於非環狀鹼性單元，使得環狀鹼性單元結構併入AR 中。典型地，用於環化之AR 之碳原子係來自-AR -AO -之C1 -C12 伸烷基部分之分支鏈碳鏈，表示為Ra2 ，其中該分支鏈碳原子連接至M1 /M2 之醯亞胺氮原子，其在一些態樣中，在縮甲醛環化之前亦為BU之連接位點，以定義視情況經取代之螺C4 -C12 雜環。在此類構築體中，該雜環之螺環碳連接至M1 之順丁烯二醯亞胺醯亞胺氮，其因此連接至M2 中之氮，其視情況經由AO 進一步連接至連接子單元之其餘部分，其在一些態樣中為或包含水解增強型[HE]部分。在該態樣中，環狀BU有助於M2 之丁二醯亞胺部分以在性質上與非環狀鹼性單元類似之方式水解成其相應開環形式，由M3 表示，HE亦可促進該水解。
在一些態樣中，根據本發明之藥物連接子化合物中之LSS 部分，有時展示為LSS '以明確指示其為LSS 之前驅體，或配位體藥物結合物，分別由通式M1 -AR (BU)-AO -或-M2 -AR (BU)-AO -表示，其中AR (BU)為合併有環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代之必需的延伸子單元(AR )，M1 及M2 分別為順丁烯二醯亞胺及丁二醯亞胺部分，且AO 為第二視情況選用之延伸子單元，其在一些態樣中由HE組成或包含HE。
用於一些配位體藥物結合物化合物之例示性但非限制性LSS 結構係由以下表示：
，
其中波浪線指示與配位體單元共價連接之位點，井號(#)指示與LO 共價連接之位點，點線曲線指示視情況進行之環化，由此當其存在時BU係環狀鹼性單元或當不存在時BU係非環狀鹼性單元，[C(Rd1 )Rd1 )]q -[HE]部分係LSS 之AO ，其中AO 存在，其中HE係視情況選用之水解增強單元，下標q係0或在1至6範圍內之整數；各Rd1 獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群，或兩個Rd1 、其所連接之碳原子及任何插入碳原子定義視情況經取代之C3 -C8 碳環，且其餘Rd1 若存在，則獨立地為氫或視情況經取代之C1 -C6 ；且Ra2 係視情況經取代之C1 -C8 烷基，其在環狀鹼性單元中連同BU及Ra2 所連接之碳原子一起定義具有骨架二級或三級鹼性氮原子的視情況經取代之螺C4 -C12 雜環，使得相較於Ra2 係氫且BU經氫置換的相應結合物，該環狀鹼性單元能夠增加所示丁二酸醯胺(M2 )部分之水解速率以在適合pH值下提供丁二酸醯胺(M3 )部分，及/或相對於Ra2 係氫且BU經氫置換的前述結合物，大體上保持Ra2 係氫且BU係非環狀BU之相應結合物水解速率之增加。
存在於藥物連接子化合物中通常用作製備配位體藥物結合物組合物之中間產物的其他例示性LSS '結構係由以下表示：
其中BU及其他可變基團係如上文關於配位體藥物結合物中之LSS 結構及有關該結構及其他例示性LSS 結構之實施例中所定義。當使用具有包含順丁烯二醯亞胺部分之自我穩定型連接子前驅體(LSS ')的藥物連接子化合物製備配位體藥物結合物時，該LSS '部分轉化成具有丁二醯亞胺部分之LSS 部分。
「經自我穩定之連接子」係衍生自配位體藥物結合物中自我穩定型連接子(LSS )之含M2 部分的有機部分，LSS 之含M2 部分在控制性條件下水解而提供經自我穩定之連接子(LS )之相應M3 部分，其中該LU組分不大可能逆轉靶向部分與含M1 部分之縮合反應，該含M1 部分提供原始的含M2 之LSS 部分。除M3 部分以外，經自我穩定之連接子(LS )包含合併有環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代之AR ，其中視情況與AO 組合之AR 共價連接至M3 及連接子單元之其餘部分，其中LS 為一個組分。M3 部分係藉由轉化配位體藥物結合物中LSS 之丁二醯亞胺部分(M2 )獲得，其中M2 部分具有由靶向部分之反應性硫醇官能基的硫原子與藥物連接子化合物中之LSS 部分的M1 之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應得到的硫基經取代之丁二醯亞胺環系統，其中該M2 衍生之部分對於消除其硫基取代基之反應性相較於M2 中之相應取代基有所降低。在此等態樣中，M2 衍生之部分具有對應於M2 的丁二酸-醯胺(M3 )部分之結構，其中在因該連接而足夠靠近的BU之鹼性官能基幫助下，M2 之丁二醯亞胺環系統的一個羰基氮鍵經歷水解。因此，該水解之產物具有羧酸官能基及在醯胺氮處經LU其餘部分取代之醯胺官能基，該醯胺氮對應於LS 的含M2 之LSS 前驅體中的醯亞胺氮。在一些態樣中，該鹼性官能基係非環狀鹼性單元之一級、二級或三級胺，或環狀鹼性單元之二級或三級胺。在其他態樣中，BU之鹼性氮係視情況經取代之鹼性官能基(如在胍基部分中)之雜原子。在任一態樣中，藉由降低鹼性氮之質子化狀態，利用pH值控制BU之鹼性官能基對於鹼催化之水解的反應性。
因此，經自我穩定之連接子(LS)典型地具有M3 部分之結構，且共價結合合併有環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代之AR ，其中AR 又共價結合於次要連接子LO 。LS 及其M3 、AR 、AO 及BU組分及以所指示方式排列之LO 由式-M3 -AR (BU)-AO -LO -或-M3 -AR (BU)-AO -LO -表示，其中BU表示任一種類型之鹼性單元(環狀或非環狀)。
M2 或M3 ；及AR (BU)、AO 及LO 按上文指示之方式排列的LSS 及LS 部分之例示性非限制性結構係例如(但不限於)由以下展示，其中BU係非環狀的：
，
其中所指示之-CH(CH2 NH2 )C(=O)-部分為-AR (BU)-AO -，其中BU為非環狀鹼性單元，其中AR 與AO 之組合分別共價結合於M2 或M3 之醯亞胺或醯胺氮，其經非環狀鹼性單元-CH2 NH2 取代，且其中AO 為[HE]，其鍵結至LO ，其中[HE]為-C(=O)-。此等例示性結構含有丁二醯亞胺(M2 )部分或在LSS 轉化成LS 時由M2 之丁二醯亞胺環水解得到的丁二酸-醯胺(M3 )部分。
M2 或M3 及AR (BU)及AO 組分以上文指示之方式鍵結至LO 的LSS 及LS 部分之例示性係例如(但不限於)由以下展示，其中BU係以環狀鹼性單元形式併入AR 中：
，
其中在此等AR (BU)-AO 部分中，BU係雜環之環狀鹼性單元，其結構對應於AR (BU)部分中非環狀鹼性單元之胺基烷基，其中該非環狀鹼性單元之鹼性氮在形式上至少部分再經由Ra2 與非環狀鹼性單元所連接的M2 之丁二醯亞胺氮的α碳原子環化。以上LSS 及LS 結構各自的波浪線指示衍生自靶向劑之反應性硫醇官能基的配位體單元之硫原子在該硫原子與相應藥物連接子化合物中M1 部分之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應時的共價連接位點。以上結構中之每一者中之星號(*)指示四級銨化藥物單元與式-M2 /M3 -AR (BU)-AO -LO -之-LSS -LO -及-LS -LO -結構之共價連接位點，其中BU為環狀或非環狀。由於M2 之丁二醯亞胺環系統因其硫基取代基而經不對稱取代，故在M2 水解時，可以產生相對於所釋放之羧酸基團位置不同的如本文所定義之丁二酸-醯胺(M3 )部分之區域選擇性異構體。在以上結構中，連接至LO 之羰基官能基以如本文所定義之水解促進劑[HE]舉例說明，其中[HE]係所指示的共價連接至-AR (BU)及LO 之LSS 或LS 的AO 組分。
-M3 -AR (BU)-部分，其中BU係非環狀或環狀鹼性單元，表示經自我穩定之連接子(LS )部分之例示性結構，如此命名係因為相較於式M2 -AR (BU)之相應LSS 部分，該等結構不大可能除去配位體單元之硫基取代基且因此不會引起靶向部分之損失。不受理論束縛，咸信穩定性增加係由M3 之構形可撓性大於M2 ，由此不再將硫基取代基限制於有利於E2消除之構形引起。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「鹼性單元」係指如本文所述之自我穩定型連接子(LSS )部分內的有機部分，BU由於參與鹼催化的構成LSS 之M2 部分內丁二醯亞胺環系統之水解(亦即，催化水分子與一個丁二醯亞胺羰基-氮鍵之加成反應)而併入相應LS 部分中在一些態樣中，鹼催化之水解係在連接至LSS 之靶向配位體單元能夠耐受的控制性條件下起始。在其他態樣中，鹼催化之水解係在包含LSS 之藥物連接子化合物與靶向劑接觸時起始，其中靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子的邁克爾加成反應有效地與藥物連接子化合物之LSS M1 部分的水解競爭。不受理論束縛，以下態樣描述適合鹼性單元設計的各種考慮因素。在一個此類態樣中，針對鹼性單元與M2 之羰基形成氫鍵的能力選擇非環狀鹼性單元之鹼性官能基及其在LSS 中相對於其M2 組分之相對位置，由此有效地增加其親電子性且因此增加其對水攻擊之敏感性。在另一此類態樣中，該等選擇使得親核性因與BU之鹼性官能基形成氫鍵而增加的水分子被引導至M2 羰基。在第三個此類態樣中，該等選擇使得鹼性氮在質子化時不會因以電感方式拉電子而增加丁二醯亞胺羧基之親電子性使得促進過早水解，由此需要補充不希望過量之藥物連接子化合物。在最後一個此類態樣中，此等機制之某一組合將促成對LSS 控制性水解成LS 之催化。
通常，可以經由以上機制態樣中之一或多者起作用的非環狀鹼性單元包含1個碳原子或2至6個相鄰碳原子，更通常包含1個碳原子或2或3個相鄰碳原子，其中碳原子將非環狀鹼性單元之鹼性胺基官能基連結至其所連接之LSS 部分的其餘部分。為了使鹼性胺氮足夠靠近以幫助丁二醯亞胺(M2 )部分水解成其相應的開環開環丁二醯亞胺(M3 )部分，非環狀鹼性單元中帶有胺的碳鏈通常連接至LSS 之AR 上該部分相對於AR 與M2 之丁二醯亞胺氮(且因此與其相應M1 -AR 結構中之順丁烯二醯亞胺氮)之連接位點的α碳處。通常，非環狀鹼性單元中之α碳具有(S)立體化學組態或對應於L -胺基酸之α碳的組態。
如先前所描述，呈非環狀形式之BU或呈環化形式之BU通常經由視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分連結至LSS 之M1 或M2 或LS 之M3 ，其中該伸烷基部分併入環化鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代且鍵結至M1 或M2 對應之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺氮，或M3 之醯胺氮。在一些態樣中，併入環狀鹼性單元之C1 -C12 伸烷基部分共價鍵結至LO 且通常經由醚、酯、碳酸酯、脲、二硫化物、醯胺、胺基甲酸酯或其他官能基中間產物，更通常經由醚、醯胺或胺基甲酸酯官能基發生。同樣，呈非環狀形式之BU通常經由-AR -AO -的視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分連結至LSS 之M1 或M2 或LS 之M3 ，該伸烷基部分在與該C1 -C12 伸烷基部分連接至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺環系統之亞胺基氮原子，或者在M2 之丁二醯亞胺環系統水解之後得到的M3 之醯胺氮相同的碳處經非環狀鹼性單元取代。
在一些態樣中，環狀鹼性單元藉由使非環狀鹼性單元形式上環化成Ra2 而合併有非環狀BU之結構，且為-AR -AO -之C1 -C12 伸烷基部分之分支鏈烷基部分其使碳原子α鍵結至M1 /M2 之醯亞胺氮原子或M3 之醯胺氮原子作為非環狀鹼性單元，因此形成螺環系統，使得當BU為非環狀時，環狀鹼性單元併入AR 之結構中而非成為AR 之取代基。在此等態樣中，形式環化係與非環狀鹼性單元之鹼性胺氮進行，由此取決於兩個α碳取代基之相對碳鏈長度而提供呈視情況經取代之對稱或不對稱螺環C4 -C12 雜環形式的鹼性單元，其中該鹼性氮現為鹼性骨架雜原子。為了使環化大體上保持環狀鹼性單元中非環狀鹼性單元之鹼性特性，非環狀鹼性單元氮之鹼性氮原子應當為一級或二級胺而非三級胺之鹼性氮原子，因為三級胺之鹼性氮原子會使環狀鹼性單元之雜環中產生四級銨化骨架氮。在該非環狀基本單元在形式上環化成環狀鹼性單元之態樣中，為了大體上保持鹼性氮在LSS 轉化成LS 時幫助M2 水解成M3 的能力，所得到的該等主要連接子中之環狀鹼性單元的結構通常會將其鹼性氮定位成使得在鹼性氮原子與AR 組分之螺環α碳之間存在不超過三個，且通常一個或兩個插入碳原子。併入AR 中之環狀鹼性單元以及具有其作為組分的LSS 及LS 部分將藉由本發明之實施例進一步描述。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「水解增強部分」係指拉電子基團或部分，其為LSS 部分及其水解產物LS 之可選取代基。水解增強[HE]單元為視情況選用之第二延伸子單元(AO )或其子單元[HE]，當存在時，其係AR -AO -之取代基且因此係LSS 之另一組分，其中AR 鍵結至M2 部分之醯亞胺氮，使得[HE]之拉電子效應可增加M2 部分中丁二醯亞胺羰基之親電子性，由此將其轉化成LS 之M3 部分。在AR 分別併入環狀基本單元或非環狀基本單元中或經其取代情況下，調節[HE]對M2 之羰基基團之潛在作用(用於增加藉由誘導而水解成M3 之速率)及任一種BU之前述作用，使得在由包含M1 -AR (BU)-[HE]-之結構之藥物連接子化合物製備配位體藥物結合物期間不發生顯著程度的M1 之過早水解。實際上，BU與[HE]在控制性條件下(如當故意地增加pH值以減少鹼性單元之質子化時)促進水解(亦即，配位體藥物結合物化合物之-M2 -AR (BU)-[HE]-部分轉化成其相應的-M3 -AR (BU)-[HE]-部分)之組合作用使得不需要過度莫耳過量之藥物連接子化合物來補償其M1 部分之水解。因此，靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統發生邁克爾加成反應以提供連接至M2 之丁二醯亞胺環系統的靶向配位體，通常係以與M1 水解有效競爭之速率發生。不希望受理論約束，咸信在低pH值下，如例如當BU之鹼性胺呈三氟乙酸鹽形式時，藥物連接子產物中M1 之過早水解比pH值升高至適用於使用適合的緩衝劑之鹼催化時慢得多，且可接受之莫耳過量之藥物連接子化合物可充分補償由用於完成或幾乎完成靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子與藥物連接子化合物之M1 部分之邁克爾加成的時程期間發生之過早的M1 水解引起之任何損失。
如先前所論述，任一類型鹼性單元對羰基水解之促進作用取決於其官能基之鹼性及鹼性官能基相對於M1 /M2 羰基基團之距離。典型地，[HE]為羰基部分(亦即，酮或-C(=O)-)或其他含有羰基之官能基。當AO 包含HE時，HE有時位於鍵結至M2 或由其衍生之M3 之-AR -AO -之碳原子之遠端，其亦提供LSS 或LS 與次要連接子(LO )之共價連接。除酮以外的含羰基之官能基包括酯、胺基甲酸酯、碳酸酯及脲。當[HE]為除酮以外的含有羰基之官能基，該官能基之羰基部分(其與LO 共用)通常鍵結至-AR -AO -之其餘部分。在一些態樣中，HE單元距離與-AR -AO -之AR 共價鍵結之醯亞胺氮足夠遠，使得無法觀測到針對含有M2 部分之丁二醯亞胺羰基-氮鍵之水解敏感性的可辨別或微小影響，而水解敏感性主要由BU驅動。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「延伸子單元」係指連接子單元之主要或次要連接子中以物理方式將靶向配位體單元與該連接子單元中距藥物單元較近之其他插入組分隔開的有機部分。當主要連接子為LSS 或LS 主要連接子時，AR 延伸子單元為該連接子中之必需的組分，因為其提供鹼性單元。當由LR 提供之配位體單元不存在充分的空間緩解時，可能需要存在第一視情況選用之延伸子單元(A)及/或第二視情況選用之延伸子單元(AO )，LSS 或LS 主要連接子不存在此等視情況選用之延伸子單元中之一者或兩者以允許配位體藥物結合物之四級銨化藥物連接部分中之連接子單元之有效處理，以用於釋放其四級銨化藥物單元作為妥布賴森化合物。作為空間緩解之替代或除空間緩解外，包括該等可選組分可以使製備藥物連接子化合物中之合成變得簡單。第一或第二視情況選用之延伸子單元(A或AO )可各自為單一單元或可含有多個子單元。典型地，A或AO 為一個獨特的單元或具有2至4個不同子單元。
在一些態樣中，當LR 為LSS /LS 時，除與藥物連接子化合物之M1 或配位體藥物結合物化合物之M2 /M3 共價連接以外，AR 視情況經由AO 鍵結至次要連接子，其中AO (作為AR 之取代基且因此為LSS /LS 之組分)為含有羰基之官能基，其可充當水解增強(HE)單元以改良LSS 轉化成LS 之速率，該轉化由如併入AR 中之環狀鹼性單元或作為AR 之取代基之非環狀鹼性單元催化。在一些此等態樣中，AR 或AR -AO 經由通式L-(LR -Bb -(A-W-Y-D+ )n )p 之配位體藥物結合物中之LO 之分支單元(其中LR 為LSS 或LS )或通式LR -Bb -(Aa -W-Y-D+ )n 之藥物連接子化合物(其中LR 為LSS ，有時表示為LR '及LSS '，且當下標n為2或更大時(其需要下標b為1)，其可變基團在其他地方定義)鍵結至次要連接子(LO )。在其他態樣中，若下標n為1，其需要下標b為0，則LSS /LS 或LSS '之AR 經由LSS /LS 或LSS '之視情況選用之第二延伸子單元(AO )鍵結至次要連接子(LO )，或LSS /LS 或LSS '之AR 或AO 經由LO 之第一視情況選用之延伸子單元(A)(當下標a為1時)或經由W (當下標a為0時)鍵結至LO ，其組分W、Y及D+ 以線形排列(亦即，排列為-W-Y-D+ )，其中W為肽可裂解單元。在又其他態樣中，當下標a係0時，LSS 或LS 之AR 或AO 鍵結至式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元中的Y，使得W、Y及D+ 正交佈置(亦即，以-Y(W')-D+ 形式佈置)，或當下標a係1時鍵結至LO 之A。
在其他態樣中，LR 為其他LSS /LS ，但仍包含M1 /M2 部分或某一其他Lb /Lb '部分，使得無需AR 組分；且因此藥物連接子化合物之Lb '或配位體藥物結合物之Lb 連接至A或AO ，其現分別視不存在或存在AO 而為A之子單元。或者，當A及AO 皆不存在時，LR 包含Lb /Lb '且連接至W (當W為肽可裂解單元時)或連接至Y (當W為式-Y(W)-之葡萄糖苷酸單元時)。
在一些態樣中，次要連接子之A或主要連接子之AO 或此等延伸子單元中之任一者之子單元具有式-LP (PEG)-，其中LP 為平行連接子單元其PEG為PEG單元，如其他地方所定義。因此，配位體藥物結合物或藥物連接子化合物中之一些連接物單元含有式-LP (PEG)-W-Y-，其中下標a為1且配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之通式中之A或其子單元為-LP (PEG)-，且其中W為肽可裂解單元，或含有式 -LP (PEG)-Y(W')-，其中下標a為1其通式中之A或其子單元為-LP (PEG)-，其中-Y(W')-為葡萄糖苷酸單元。
典型地，當下標a為1時，存在第一視情況選用之延伸子單元(A)且具有一個碳原子或兩至六個相鄰碳原子且使A經由官能基連接至AR 或第二視情況選用之延伸子單元(AO )，分別取決於不存在或存在主要連接子之AO (當下標b為0時)，或連接至B (當下標b為1時)，其使A連接至W，其中W為肽可裂解單元，或經由另一個官能基連接至次要連接子內之葡萄糖苷酸單元之Y。在一些態樣中，下標a為0，使得不存在第一延伸子單元，或下標a為1，其中A以α-胺基酸、β-胺基酸或其他含有胺之酸殘基形式存在，使得A結合AR 、AO 或B，及經由醯胺官能基鍵結至-Y(W')-之W或Y。在其他態樣中，當AO 存在且由促水解單元[HE]組成或包含HE時，A鍵結至AO 。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「分支單元」係指三功能性有機部分，其為連接子單元(LU)之視情況選用之組分。當超過一個，典型地2、3或4個四級銨化妥布賴森藥物單元連接至配位體藥物結合物化合物或藥物連接子化合物中之四級銨化藥物連接子部分之連接子單元(LU)時，存在分支單元(B)。在具有前述通式之配位體藥物結合物中，當Bb 之下標b為1時(其在該式中之下標n超過1時發生)，指示存在分支單元。分支單元為至少三功能性，以併入次要連接子單元(LO )中。在n係1之態樣中，分支單元不存在，如下標b係0時所指示。由於每個LU有多個D+ 單元而具有分支單元的藥物連接子或配位體藥物結合物化合物具有含有式-B-Aa -W-Y-之連接子單元，其中下標a係0或1且W係肽可裂解單元，或具有含有式-B-Aa -Y(W')-之連接子單元(當W為式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元時)，其中下標a係0或1。由於A可含有式-LP (PEG)-，因此在此等情況下，當下標b係0時，連接子單元可含有式-LP (PEG)-W-Y-或-LP (PEG)-Y(W')-，或當下標b係1時，含有式-B-LP (PEG)-W-Y-或-B-LP (PEG)-Y(W')-。
在一些態樣中，具有官能化側鏈的天然或非天然胺基酸或其他含胺酸化合物充當分支單元。在一些態樣中，B係呈L -或D -組態的離胺酸、麩胺酸或天冬胺酸部分，其中ε-胺基、γ-羧酸或β-羧酸官能基連同其胺基及羧酸末端分別與LU之其餘部分內之B互連。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「可裂解單元」係指一種有機部分，其提供連接子單元內之反應性位點，其中與該位點處通常不存在或遠離該異常細胞位點之正常細胞相比，針對該位點之反應性在諸如過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞之異常細胞內或周圍更大，使得對連接子單元之反應性位點起作用。在一些態樣中，該更大的反應性係歸因於在異常細胞位點或異常細胞內之更大量的酶促或非酶促活性，且在自具有該連接子單元之配位體藥物結合物化合物釋放四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )時進行足夠的程度以藉由使異常細胞優先暴露於細胞毒性或細胞生長抑制妥布賴森化合物而提供免疫選擇性細胞毒性。由以妥布賴森化合物形式釋放D+ 來暴露係藉由對具有可裂解單元之連接子單元進行酶促或非酶促作用來起始。在本發明之一些態樣中，可裂解單元含有酶可裂解反應性位點，該酶之活性或含量在過度增殖、免疫刺激或其他異常細胞內或周圍要高於正常細胞或遠離異常細胞位點之正常細胞附近，由此提供免疫選擇性細胞毒性。在本發明之一些此等態樣中，可裂解單元為蛋白酶之受質，使得W為肽可裂解單元，其在一些態樣中為調節性蛋白酶之受質。在其他態樣中，可裂解單元為式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元，其置換配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之通式中之W，其中葡萄糖苷酸單元為糖苷酶之受質。在此等態樣中之任一者中，蛋白酶或糖苷酶有時位於目標細胞的細胞內(亦即，可裂解單元之反應性位點係可分別由蛋白酶或糖苷酶裂解之肽鍵或糖苷鍵)，或相較於血清蛋白酶、水解酶或糖苷酶，可裂解單元之肽鍵或糖苷鍵能夠經細胞內調節性蛋白酶、羥化酶或糖苷酶選擇性裂解。在一些此等態樣中，在配位體藥物結合物化合物細胞內化至目標異常細胞中之後，反應性位點更可能以酶促方式操作。
提供可裂解鍵之官能基包括例如(但不限於)形成醯胺鍵之羧酸或胺基，如在肽鍵中，其易於經相較於正常細胞，優先由異常細胞產生或分泌之蛋白酶或經靶細胞內之調節性蛋白酶裂解。提供可裂解鍵之其他官能基見於具有糖苷鍵聯之糖或碳水化合物中，其係糖苷酶之受質，相較於正常細胞，該糖苷酶有時可以由異常細胞優先產生。或者，與正常細胞相比，處理連接子單元以釋放四級銨化妥布賴森藥物單元作為妥布賴森化合物所需的蛋白酶或糖苷酶無需優先由異常細胞產生，限制條件為處理酶在一定程度上不由正常細胞分泌，其將引起由過早釋放D+ 作為妥布賴森化合物引起的不合需要的副作用。在其他實例中，可分泌所需蛋白酶或糖苷酶，但為了避免藥物之不合需要地過早釋放，本發明之一些態樣通常需要在異常細胞附近分泌處理酶且保持侷限於該環境，無論其係由異常細胞產生或由鄰近正常細胞回應於由異常細胞引起之異常環境而產生。在該態樣中，相對於自由循環的酶，選擇作為肽可裂解單元之W或葡萄糖苷酸單元之W'分別優先受到異常細胞中或其環境內蛋白酶或糖苷酶之作用。在此等情況下，配位體藥物結合物化合物不大可能在非預期之正常細胞附近以妥布賴森化合物形式釋放D+ ，該化合物亦不會內化至正常細胞中達到任何明顯的程度，使得該等正常細胞在細胞內產生但不會分泌預期會作用於內化之配位體藥物結合物化合物的酶，因為此類細胞不大可能展示出該化合物進入所需之目標部分或具有該目標部分之足夠複本數。
在一些態樣中，配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之通式中之W為肽可裂解單元，其包含胺基酸殘基或包含胺基酸之一或多個序列或由其組成，該等胺基酸提供異常細胞內之蛋白酶或定位於此等異常細胞之環境中之蛋白酶之受質。因此，W可包含經由與自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分之醯胺鍵併入連接子單元中之二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分或由其組成，其中肽提供該蛋白酶之識別序列。在一些此等態樣中，蛋白酶為如本文進一步描述之細胞內蛋白酶，其作用於已內化至目標細胞中之配位體藥物結合物化合物之肽可裂解單元。
在其他態樣中，藥物連接子化合物之配位體藥物結合物之通式中之W由-Y(W')-置換，其稱為葡萄糖苷酸單元，其中W'為經由視情況經取代之雜原子(E')，藉由糖苷鍵連接至葡萄糖苷酸之自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分之碳水化合物部分(Su)，該雜原子可由優先由異常細胞產生或在此類細胞中之糖苷酶裂解，具有該隔離單元之配位體藥物結合物化合物及碳水化合物部分由於異常細胞上存在目標部分而選擇性進入該等細胞。
除非上下文另有說明或暗示，否則「天然胺基酸」係指天然存在之胺基酸，亦即精胺酸、麩醯胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、離胺酸、甘胺酸、丙胺酸、組胺酸、絲胺酸、脯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、天冬醯胺、異白胺酸及纈胺酸或其殘基，除非上下文另外說明或暗示，否則呈L 或D- 組態。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「非天然胺基酸」係指含有α-胺基之酸或其殘基，其具有天然胺基酸之基本結構，但具有連接至天然胺基酸中不存在的α碳之側鏈基團。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「非經典胺基酸」係指含有胺之酸化合物，其不具有其胺取代基鍵結至羧酸之α碳且因此不為α-胺基酸。非經典胺基酸包括β-胺基酸，其中亞甲基插入在天然胺基酸或非天然胺基酸中的羧酸與胺基官能基之間。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「肽」係指兩個或更多個胺基酸之聚合物，其中一個胺基酸之羧酸基與肽序列中下一個胺基酸之α胺基形成醯胺鍵。用於製備多肽中之醯胺鍵之方法另外提供於醯胺之定義中。肽可包含呈L- 或D- 組態之天然存在之胺基酸或非天然或非經典胺基酸。
如本文所定義之「蛋白酶」係指能夠使羰基-氮鍵，諸如通常見於肽中之醯胺鍵酶促裂解的蛋白質。蛋白酶分為主要六個類別：絲胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、麩胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶及金屬蛋白酶，如此命名係針對主要引起其受質之羰基-氮鍵裂解之活性位點中的催化殘基。蛋白酶之特徵在於各種特異性，其依賴於在羰基-氮鍵之N端及/或C端側處殘基的身分及各種分佈。
當W為包含醯胺或其他可由蛋白酶裂解之含有羰基-氮之官能基之肽可裂解單元時，該裂解位點通常限於由蛋白酶識別之位點，該等係在過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞中或在其中存在過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞之環境特有標稱正常細胞內發現。在此等情況下，蛋白酶並非必須優先存在或在由配位體藥物結合物靶向之細胞中以更大豐度發現，因為結合物將對不優先具有靶向部分之此等細胞具有較弱可達性。在其他情況下，蛋白酶優先由異常細胞或由發現此等異常細胞之環境中之標稱正常細胞(與邊緣中之正常細胞相比，其在其中不存在異常細胞之典型環境中)分泌。因此，在分泌蛋白酶之此等情況下，該蛋白酶必需在由結合物靶向之細胞附近比在遠端細胞附近優先存在或以更大豐度發現。
當併入配位體藥物結合物中時，包含W作為肽可裂解單元之肽將對蛋白酶呈現識別序列，該蛋白酶使W中之羰基-氮鍵裂解，引起連接子單元之片段化以使得自D+ 釋放含有三級胺之藥物。出於將藥物恰當遞送至所要作用位點的目的，識別序列有時由以下胞內蛋白酶選擇性地識別，該胞內蛋白酶與正常細胞相比，由於異常細胞之靶向而存在於結合物較佳接近之異常細胞中，或由異常細胞比正常細胞優先產生。通常，肽對循環蛋白酶具有抗性以最小化D+ 以妥布賴森化合物形式過早排出且因此最小化對該化合物之不合需要之全身暴露。肽通常將在其序列中具有一或多個非天然或非經典胺基酸以具有該抗性。通常，由異常細胞產生之蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵為苯胺，其中該苯胺之氮為自我分解型間隔子單元之自我分解型部分之新生供電子雜原子(亦即，J)，該自我分解型間隔子單元之結構描述於其他地方。因此，對W中之此類肽序列之蛋白酶作用引起藉由涉及自我分解型部分之伸(雜)芳基組分之1,4-或1,6-消除，自連接子片段以妥布賴森化合物釋放D+ 。
調節性蛋白酶通常位於細胞內且為調節異常細胞中有時變成異常或失調之細胞活動所需的。在一些實例中，當W係針對具有胞內優先分佈之蛋白酶時，該蛋白酶為涉及細胞保持或增殖之調節性蛋白酶。在一些實例中，此等蛋白酶包括溶酶體蛋白酶或組織蛋白酶。組織蛋白酶包括絲胺酸蛋白酶、組織蛋白酶A、組織蛋白酶G、天冬胺酸蛋白酶、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E及半胱胺酸蛋白酶、組織蛋白酶B、組織蛋白酶C、組織蛋白酶F、組織蛋白酶H、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L1、組織蛋白酶L2、組織蛋白酶O、組織蛋白酶S、組織蛋白酶W及組織蛋白酶Z。作為用於併入肽可裂解單元中之半胱胺酸蛋白酶之溶酶體蛋白酶之識別序列由Turk, V.等人,Biochem. Biophys. Acta (2012)1824 : 66-88描述。
在其他情況下，當W係針對優先胞外分佈在過度增殖或過度刺激性免疫細胞附近(由於由此類細胞或由鄰近細胞優先分泌，該等鄰近細胞之分泌對過度增殖或過度刺激性免疫細胞的環境為罕見的)之蛋白酶之肽可裂解單元時，該蛋白酶通常為金屬蛋白酶。典型地，此等蛋白酶涉及組織改造，其有助於過度增殖性細胞之侵襲性或過度活化免疫細胞之非所需積聚，引起進一步補充此類細胞。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「間隔子單元」係指配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之連接子單元內之次要連接子(LO )中之組分，其共價鍵結至四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )且在一些態樣中，亦共價鍵結至第一視情況選用之延伸子單元(A)(若藥物連接子化合物之配位體藥物結合物之通式中之下標b為0)或分支單元(B)(若此等化學式中之任一者中之下標b為1)或第二視情況選用之延伸子單元(AO )(若A及B不存在(亦即下標a及b皆為0))或含有LSS /LS 之連接子單元中之AR (若此等其他連接子單元組分皆不存在)。在一些態樣中，Y共價鍵結至W及D+ ，其中W為肽可裂解單元且Y能夠自我分解使得Y為自我分解型間隔子單元。在其他態樣中，Y為式-Y(W')之葡萄糖苷酸單元之組分，其中鍵結至W'之Y為自我分解型間隔子單元，以在W'與Y之間的糖苷鍵裂解之後以妥布賴森化合物形式釋放D+ 。
典型地，在一個組態中，W、Y及D+ 以線形排列，其中D+ 鍵結至藥物連接子化合物之一般化配位體藥物結合物中之Y，其中W為肽可裂解單元，使得對W之蛋白酶作用起始以妥布賴森化合物形式釋放D+ 。典型地，在另一組態中，其中配位體藥物結合物或藥物連接子化合物含有式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元，其中W由藥物連接子化合物之配位體藥物結合物通式中之次要連接子(LO )內的該單元置換，其中葡萄糖苷酸單元之W'及D+ 共價鍵結至Y，其中Y為自我分解型間隔子單元，且取決於存在或不存在A、B及/或AO ，Y亦鍵結至A/AR 、B、AO 或LR ，使得W'與LO 之其餘部分正交。如前所述，在糖苷酶作用之後進行Y之自我分解，以游離細胞毒性或細胞生長抑制藥物妥布賴森化合物形式釋放D+ 。在任一組態中，Y亦可用於隔開肽可裂解單元或葡萄糖苷酸之裂解位點與D+ 以避免該單元發生可干擾W/W'之裂解之空間相互作用。
通常，自我分解型間隔子單元包含PAB或PAB型部分鍵結至如本文所定義之四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )或由其組成，由此肽可裂解單元或葡萄糖苷酸之酶促型處理使自我分解型PAB或PAB型部分活化而發生自我破壞，從而起始四級銨化妥布賴森藥物單元以妥布賴森化合物形式釋放。在一些態樣中，自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分共價鍵結至D+ 且經由蛋白酶可裂解之醯胺(或醯苯胺)官能基共價鍵結至作為肽可裂解單元的W，而在其他態樣中，PAB或PAB型部分共價鍵結至D+ 且經由糖苷酶可裂解之糖苷鍵共價鍵結至葡萄糖苷酸單元之W'。
在任一個此等態樣中，四級銨化妥布賴森藥物單元經由其N端組分之四級銨化骨架氮原子直接連接至自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分。在一些態樣中，四級銨化妥布賴森藥物單元之N端組分中之四級銨化氮為飽和5或6員雜環系統(諸如N-烷基-六氫菸鹼酸殘基)之四級銨化氮。
在一些以上態樣中，自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分連接至四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )且藉由醯胺或苯胺官能基連接至W，隨後的酶促作用引起由於Y之PAB或PAB型部分之自發性自我破壞耳釋放D+ ，以提供妥布賴森化合物。在其他態樣中，自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分經由糖苷鍵連接至四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )及葡萄糖苷酸單元之W'，使得該鍵之裂解起始由於Y之PAB或PAB型部分之自發性自我破壞而釋放D+ ，以提供妥布賴森化合物。
如本文中所使用，「自我分解部分」係指間隔子單元(Y)內之雙官能部分，其中自我分解型部分經由該四級銨化藥物單元之含有飽和氮之雜環組分之四級銨化骨架氮共價連接至D+ ，其中該組分對應於妥布賴森N端組分，且亦經由視情況經取代之雜原子(J)共價連接至W之胺基酸殘基(其中W為肽可裂解單元)，或連接至視情況經取代之雜原子糖苷雜原子(E')，鍵結至式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元之W'之碳水化合物部分(Su)，使得自我分解型部分將此等四級銨化藥物連接子組分併入通常穩定(除非經活化)的三聯分子中，其中允許J或E'之此類取代且符合如本文中關於活化所描述之自我分解所需的供電子特性。
當活化時，連至W(其中W係肽可裂解單元)之共價鍵或式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元中代替W之W'的糖苷鍵裂解，使得自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分自我破壞引起D+ 自發地自該三聯分子分離，由此釋放不再具有四級銨化氮之妥布賴森化合物。在任一個此等態樣中，在配位體藥物結合物化合物細胞內化之後，在一些情況下，Y發生自我破壞，該配位體藥物結合物化合物包含四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )及具有自我分解型間隔子單元之連接子單元，其中該自我分解型間隔子單元的PAB或PAB型部分鍵結D+ 。
在一些態樣中，插入在D+ 與Y之視情況經取代之雜原子J之間的自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分之組分係如本發明之實施例所描述，其中以肽可裂解單元形式鍵結至W之J具有式-C6 -C24 伸芳基-C(R9 )(R9 )-、-C5 -C24 伸雜芳基-C(R9 )(R9 )-、-C6 -C24 伸芳基-C(R9 )=C(R9 )-或-C5 -C24 伸雜芳基-C(R9 )=C(R9 )-(視情況經取代)，其中R9 係獨立地選擇。通常，插入組分為C6 -C10 伸芳基-CH2 -或C5 -C10 伸雜芳基-CH2 -，其中伸(雜)芳基視情況經取代。
在其他態樣中，式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元中代替W且插入D+ 與W'中視情況經取代之雜原子E'之間的自我分解型間隔子單元(Y)之PAB或PAB型部分之組分具有式-C6 -C24 伸芳基-C(R9 )(R9 )-、-C5 -C24 伸雜芳基-C(R9 )(R9 )-、-C6 -C24 伸芳基-C(R9 )=C(R9 )-或-C5 -C24 伸雜芳基-C(R9 )=C(R9 )-，其視情況經取代且通常係C6 -C10 伸芳基-CH2 -或C5 -C10 伸雜芳基-CH2 -，其中R9 如本發明之實施例所描述獨立地選擇，其中該插入組分之伸(雜)芳基亦經具有基於葡萄糖苷酸之連接子單元的藥物連接子化合物中之LR -Aa -，或具有基於葡萄糖苷酸之連接子單元的配位體藥物結合物化合物中之-LR -Aa -取代且在其他方面視情況經取代，其中A係第一視情況選用之延伸子單元，下標a係0或1且LR 係主要連接子。在此等態樣中，-LR -Aa -經由視情況經取代之雜原子(J')或包含J'之官能基(其獨立地選自E')鍵結至PAB或PAB型部分之伸(雜)芳基組分。
在任一態樣中，自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分的插入組分能夠藉由1,4或1,6-消除反應而發生斷裂，形成亞胺基-醌甲基化物或相關結構，且同時J與W之間的蛋白酶可裂解鍵裂解或W'之糖苷酶可裂解鍵裂解而釋放D+ 。在一些態樣中，具有鍵結至J或W'及-LR -Aa -之前述中心伸(雜)芳基組分之自我分解型間隔子單元由以下例示：視情況經取代之對胺基苯甲基乙醇(PAB)部分、鄰或對胺基苯甲基乙醛或其他以電子方式與PAB基團類似(亦即PAB型)之芳族化合物(諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物)(參見例如Hay等人, 1999,Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237)或其中對胺基苯甲基乙醇(PAB)部分之苯基由伸雜芳基置換之化合物。
在葡萄糖苷酸單元中，W'及-C(R9 )(R9 )-D+ 或-C(R9 )=C(R9 )-D+ 所結合之插入伸(雜)芳基組分有時經拉電子基團取代，該拉電子基團有時可增加糖苷裂解率，但由於作為片段化之必然副產物而產生的甲基化醌中間產物之不穩定，其可降低用於以妥布賴森化合物形式釋放D+ 之自我分解型部分間隔子單元之片段化率。
不希望受理論約束，基於可裂解之肽之連接子單元中之自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分之中心伸芳基或伸雜芳基之芳族碳經J取代，其中J之供電子雜原子連接至基於可裂解之肽之連接子單元中之W之裂解位點，使得該雜原子之供電子能力減弱(亦即，藉由自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分併入基於可裂解之肽之連接子單元中來遮蔽EDG能力)。雜(伸芳基)之其他所需取代基為視情況經取代之苯甲基碳，其連接至四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )之四級銨化氮原子，其中苯甲基碳連接至中心伸(雜)芳基之另一個芳族碳原子，其中具有減弱之供電子雜原子之芳族碳與另一個芳族碳原子相鄰(亦即，1,2-關係)，或自該另一個芳族碳原子移除兩個其他位置(亦即，1,4-關係)。
同樣，在基於葡萄糖苷酸之連接子單元中，其自我分解型間隔子單元之PAB或PAB型部分的中心伸(雜)芳基經由糖苷鍵經W'取代，其中該鍵中視情況經取代之雜原子(E')的供電子能力衰減(亦即，EDG能力因自我分解型間隔子單元之PAB或型部分併入基於葡萄糖苷酸之連接子單元中而受到遮蔽)。雜(伸芳基)之其他所需取代基係(1)藥物連接子化合物中式LR -Aa -或配位體藥物結合物化合物中式-LR -Aa -之連接子單元的其餘部分，其中該連接子單元之其餘部分連接至中心伸(雜)芳基之第二芳族碳原子及(2)連接至四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )之四級銨化氮原子之苯甲基碳，其中該苯甲基碳亦連接至中心伸(雜)芳基之第三芳族碳原子，其中帶有衰減之供電子雜原子的芳族碳鄰近於該第三芳族碳原子(亦即，1,2-關係)，或與該第三芳族碳原子相隔兩個另外位置(亦即，1,4-關係)。
在任一種連接子單元中，所選擇的EDG雜原子使得在加工作為肽可裂解單元之W或代替W的葡萄糖苷酸單元之W'的裂解位點時，該經遮蔽之雜原子的供電子能力得到恢復，由此觸發1,4-或1,6-消除反應，使-D+ 以妥布賴森化合物形式自苯甲基取代基放出。例示性但非限制性自我分解型部分及具有該等自我分解型部分之自我分解型間隔子單元係由本發明之實施例舉例說明。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「糖苷酶」係指能夠以酶方式裂解糖苷鍵之蛋白質。通常，待裂解之糖苷鍵係存在於作為配位體藥物結合物或藥物連接子化合物之可裂解單元的葡萄糖苷酸單元中。作用於配位體藥物結合物之糖苷酶有時存在於相較於正常細胞，配位體藥物結合物優先接近之過度增殖性細胞、過度活化免疫細胞或其他異常細胞的細胞內，該配位體藥物結合物之作用可歸因於其配位體單元之靶向能力。相較於正常細胞，糖苷酶有時對異常細胞更具特異性或係優先自異常細胞分泌，或其在異常細胞附近之存在量大於通常在欲投與該配位體藥物結合物之預定個體之血清中發現的糖苷酶量。通常，具有式-W'(Y)-之葡萄糖苷酸單元內的糖苷鍵經由視情況經取代之雜原子(E')將碳水化合物部分(Su)之變旋異構碳連結至自我分解型延伸子單元(Y)，使得W'係Su-E'-且受糖苷酶作用。在一些態樣中，與碳水化合物部分(Su)形成糖苷鍵之E'係自我分解型延伸子單元(Y)中自我分解型部分的酚類氧原子，使得該鍵之糖苷裂解引起呈妥布賴森化合物形式之D+ 的1,4-或1,6-消除反應。
在一些態樣中，其中W為葡萄糖苷酸單元，其具有式-Y(W')-，具有該可裂解單元之藥物連接子化合物由式LR -Bb -(Aa -Y(W')-D+ )n 表示，包括LSS -Bb -(Aa -Y(W')-D+ )n ，其中LSS 為M1 -AR (BU)-AO -且配位體藥物結合物由L-(LR -Bb -(Aa -Y(W')-D+ )n )p 表示，包括L-(LSS -Bb -(Aa -Y(W')-D+ )n )p 或L-(LS -Bb -(Aa -Y(W')-D+ )n )p ，其中LSS 為M2 -AR (BU)-AO 且LS 為M3 -AR (BU)-AO -，其中AO 為第二視情況選用之延伸子單元，其在一些態樣中至少部分充當水解增強[HE]單元且A為第一視情況選用之延伸子單元，其中在一些態樣中，A或其子單元具有式-LP (PEG)-，其中-LP 及PEG係如本文中分別關於平行連接子單元及PEG單元所定義；BU表示非環狀或環狀鹼性單元，且下標a及b獨立地為0或1，且下標n為1、2、3或4，其中B為分支單元，且在下標n為2、3或4時存在使得下標b為1，且其中當下標a為1時，A為第一延伸子單元。
在一些此等態樣中，-Y(W')-具有式(Su-O')-Y-，其中Su為碳水化合物部分，Y為具有PAB或PAB型自我分解型部分之自我分解型間隔子單元，該自我分解型部分具有鍵結至Su之糖苷，其中作為E'之O'表示可由糖苷酶裂解之糖苷鍵之氧原子，其中四級銨化妥布賴森藥物(D+ )單元之四級銨化氮原子直接鍵結至Y之自我分解型部分，且其中Su-O'-連接至Y之自我分解型部分之視情況經取代之伸(雜)芳基，且D+ 經由視情況經取代之苯甲基碳連接至伸(雜)芳基，使得初始D+ 之自自我分解型釋放，藉此提供妥布賴森化合物。儘管此類-Y(W')-部分稱為葡萄糖苷酸單元，但W'之Su不限於葡糖醛酸殘基。
通常，具有式(Su-O'-Y)-(其中-O'-表示糖苷鍵之氧且Su係碳水化合物部分)之葡萄糖苷酸單元係由本文關於自我分解型間隔子單元(Y)所描述之結構表示，其中鍵結至Y之PAB或PAB型部分之中心伸(雜)芳基部分的E'係氧原子且該雜原子經由該部分之變旋異構碳原子鍵結至碳水化合物部分(Su)。
在一些態樣中，連接至D之此類部分包括式-(Su-O')-Y-D+ 之部分，其具有以下結構：
，
其中R24A 、R24B 及R24C 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、其他EDG、鹵素、硝基及其他EWG，或左側結構中之R2A 及R'或右側結構中之R24C 及R'連同其所連接之芳族碳一起定義苯并稠合之C5 -C6 碳環，且其經選擇以使得糖苷酶以酶方式作用於糖苷鍵而釋放的酚類-OH之供電子能力、對該糖苷酶選擇性裂解之敏感性及由1,4-或1,6-消除反應引起之斷裂而產生的亞胺基-醌甲基化物中間產物之穩定性與D+ 之離去能力相平衡，以便適當地高效釋放妥布賴森化合物或衍生物。上述結構中之(Su-O')-Y-部分為代表性式-Y(W')-之葡萄糖苷酸單元。當糖苷鍵連接至葡糖醛酸時，能夠使該糖苷鍵以酶方式裂解之糖苷酶係葡糖苷酸酶。
在一些此等態樣中，-(Su-O')-Y-D+ 具有以下結構：
，
其中D+ 對應於或合併有妥布賴森化合物；R45 為-OH或-CO2 H。本發明之實施例將提供有關該等及其他葡萄糖苷酸單元之進一步描述。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「碳水化合物部分」係指具有經驗式Cm (H2 O)n (其中n等於m)之單醣的單價基團，含有呈其半縮醛形式之醛部分或其衍生物，其中在該式內之CH2 OH部分經氧化成羧酸(例如葡萄糖中之CH2 OH基團氧化得到葡糖醛酸)。通常，碳水化合物部分(Su)係環狀己糖(諸如哌喃醣)或環狀戊糖(諸如呋喃糖)之單價基團。通常，哌喃醣係呈β-D 構形之葡萄糖苷酸或己醣。在一些實例中，哌喃醣係β-D -葡萄糖苷酸部分(亦即，β-D -葡糖醛酸經由β-葡糖醛酸酶可裂解之糖苷鍵連接至自我分解型間隔子單元之自我分解型部分)。有時，碳水化合物部分未經取代(例如係天然存在之環狀己醣或環狀戊醣)。在其他情況下，碳水化合物部分可為β-D- 葡萄糖苷酸衍生物，例如其中一或多個，典型地1或2個其羥基部分獨立地由選自由鹵素及C1 -C4 烷氧基組成之群的部分置換之葡糖醛酸。
如本文中所使用，「PEG單元」係指包含聚乙二醇部分(PEG)之基團，該聚乙二醇部分具有乙二醇子單元之重複，該乙二醇子單元具有下式：
。
PEG包括多分散型PEG、單分散型PEG及離散型PEG。多分散型PEG係各尺寸及分子量之異質混合物，然而單分散型PEG通常自異質混合物純化且因此提供單鏈長度及分子量。離散型PEG為以逐步方式且不經由聚合過程合成之化合物。離散型PEG提供具有規定及指定鏈長之單一分子。
PEG單元包含至少2個子單元、至少3個子單元、至少4個子單元、至少5個子單元、至少6個子單元、至少7個子單元、至少8個子單元、至少9個子單元、至少10個子單元、至少11個子單元、至少12個子單元、至少13個子單元、至少14個子單元、至少15個子單元、至少16個子單元、至少17個子單元、至少18個子單元、至少19個子單元、至少20個子單元、至少21個子單元、至少22個子單元、至少23個子單元或至少24個子單元。一些PEG單元包含多達72個子單元。
如本文中所使用，「PEG封端單元」為終止PEG單元之游離及未界定末端之有機部分或官能基，且在一些態樣中不為氫以保護或降低未界定末端之化學反應性。在此等態樣中，PEG封端單元為甲氧基、乙氧基或其他C1 -C6 醚，或為-CH2 -CO2 H，或其他適合的部分。因此，醚、-CH2 -CO2 H、-CH2 CH2 CO2 H或其他適合的有機部分充當PEG單元之末端PEG子單元之帽蓋。
本文所使用之「細胞內裂解的」、「細胞內裂解」及且類似術語係指配位體藥物結合物或類似物在目標細胞內發生的代謝過程或反應，由此經由該結合物之四級銨化妥布賴森藥物單元與結合物之配位體單元之間的連接子單元進行的共價連接斷裂，使得D+ 在目標細胞內以妥布賴森化合物形式釋放。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「血液惡性病」係指來源於淋巴或骨髓起源之細胞的血球腫瘤且與術語「液體腫瘤」同義。血液學惡性病可分類為惰性、中等侵襲性或高度侵襲性。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「淋巴瘤」係指通常由淋巴起源之過度增殖性細胞發展的血液惡性病。淋巴瘤有時分類為兩種主要類型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma ；HL)及非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma ；NHL)。淋巴瘤亦可根據最類似癌細胞之正常細胞類型根據表現型、分子或細胞發生標記物來分類。該分類下之淋巴瘤次型包括(但不限於)成熟B細胞贅瘤、成熟T細胞及自然殺手(NK)細胞贅瘤、霍奇金淋巴瘤及免疫缺陷相關之淋巴增殖性病症。淋巴瘤亞型包括前驅T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(因為T細胞淋巴母細胞係在骨髓中產生，有時稱為淋巴母細胞性白血病)、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性淋巴瘤(由於涉及末梢血液，有時稱為白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈樣真菌病及其更具侵襲性之變型塞紮里氏病(Sézary's disease)、非特指型外周T細胞淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤及混合細胞亞型之霍奇金淋巴瘤。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「白血病」係指通常由骨髓起源之過度增殖性細胞發展的血液惡性病，且包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球性白血病(AMoL)。其他白血病包括毛細胞白血病(HCL)、T細胞淋巴性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及成年人T細胞白血病。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「過度增殖性細胞」係指以非所需之細胞增殖或異常高速或持久之細胞分裂或與周圍正常組織之活性不相關或不協調的其他細胞活性狀態為特徵的異常細胞。在一些態樣中，過度增殖性細胞係過度增殖性哺乳動物細胞。在其他態樣中，過度增殖性細胞係持久細胞分裂或活化狀態係在可能最初引起其細胞分裂變化之刺激停止之後發生的如本文所定義之過度刺激之免疫細胞。在其他態樣中，過度增殖性細胞係轉變之正常細胞或癌細胞，且其不受控制的進行性細胞增殖狀態可能導致良性、潛在惡性(癌前)或惡性之腫瘤。由轉變之正常細胞或癌細胞引起的過度增生病狀包括(但不限於)以初癌、增生、發育不良、腺瘤、肉瘤、母細胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳頭狀瘤表徵之病狀。初癌通常定義為呈現組織學變化且與癌症發展風險增加相關聯的病變，其有時具有一些但非所有表徵癌症之分子及表型特性。激素相關性或激素敏感性初癌包括(但不限於)前列腺上皮內瘤形成(PIN)，尤其高級別PIN(HGPIN)，非典型性小腺泡增殖(ASAP)、子宮頸發育不良及乳腺管原位癌。增生一般係指器官或組織內之細胞增殖超出其通常所見之程度，其可能導致器官之總體增大或導致良性腫瘤之形成或生長。增生包括(但不限於)子宮內膜增生(子宮內膜異位)、良性前列腺增生及乳腺管增生。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「正常細胞」係指經歷與正常組織之細胞完整性維持，或經調節細胞更新或損傷必要之組織修復所需的循環淋巴球或血球之補充，或與由病原體暴露或其他細胞損害引起之經調節免疫或炎症反應相關的協調細胞分裂之細胞，其中引起之細胞分裂或免疫反應以完成所需維持、補充或病原體清除結束。正常細胞包括正常增殖性細胞、正常靜止細胞及正常活化之免疫細胞。正常細胞包括正常靜止細胞，其在其休眠Go 狀態下為非癌性細胞其尚未受應力或有絲分裂原刺激，或為通常非活性或尚未藉由促發炎細胞介素暴露活化之免疫細胞。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文中所使用之「異常細胞」係指不合需要之細胞，其負責促進或不朽化配位體藥物結合物意欲預防或治療之疾病病況。異常細胞包括過度增殖性細胞及過度刺激性免疫細胞，如此等術語在其他地方定義。異常細胞亦可指其他異常細胞環境中之標稱正常細胞，但其仍支持此等其他異常細胞(諸如腫瘤細胞)之增殖及/或存活，使得靶向標稱正常細胞可間接地抑制腫瘤細胞之增殖及/或存活。
除非上下文另有說明或暗示，否則如本文所使用，「過度刺激性免疫細胞」係指先天性或適應性免疫所涉及之細胞，以在可能最初引發增殖或刺激作用變化之刺激停止之後出現或在無任何外部損害存在下出現的異常持久增殖或不當刺激狀態為特徵。持久增殖或不當刺激狀態時常引起疾病狀態或病狀所特有的慢性炎症狀態。在一些情形中，可能最初引發增殖或刺激作用變化之刺激並非由外部損害引起，而是如自體免疫疾病中一般來源於內部。在一些態樣中，過度刺激之免疫細胞係已經由慢性促炎性細胞介素暴露而過度活化的促炎性免疫細胞。
在本發明之一些態樣中，配位體藥物結合物組合物之配位體藥物結合物化合物結合至異常增殖或不當地或持久活化之促炎性免疫細胞優先顯示之抗原。此等免疫細胞包括傳統活化之巨噬細胞或1型T輔助(Th1)細胞，其產生干擾素-γ (INF-γ)、介白素-2 (IL-2)、介白素-10(IL-10)及腫瘤壞死因子-β (TNF-β)，其為涉及巨噬細胞及CD8+ T細胞活化之細胞因子。
除非上下文另有說明或暗示，否則「生物可用率」係指向患者投與既定量之藥物的全身可用率(亦即，血液/血漿含量)。生物可用性為指示藥物自所投與之劑型達到整體循環所需之時間(速率)及總量(範圍)的量度之絕對術語。
除非上下文另有說明或暗示，否則「受試者」係指將得益於投與有效量之配位體藥物結合物的患有過度增生性、發炎性或免疫性病症或可歸因於異常細胞之其他病症，或易於患上此類病症之人類、非人類靈長類動物或哺乳動物。受試者之非限制性實例包括人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、豬、羊、牛、馬、狗、貓、鳥及家禽。通常，受試者係人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠或狗。
除非上下文另有說明或暗示，否則「載劑」係指與化合物一起投與的稀釋劑、佐劑或賦形劑。此類醫藥載劑可以為液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。載劑可為鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊劑、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素。此外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個實施例中，當向受試者投與時，化合物或組合物及醫藥學上可接受之載劑係無菌的。當靜脈內投與化合物時，水係一種例示性載劑。亦可使用生理食鹽水溶液及右旋糖水溶液及丙三醇溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合之醫藥載劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水及乙醇。若需要，本發明組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑，或pH值緩衝劑。
除非上下文另外指示，否則如本文所使用，「鹽形式」係指以離子形式與相對陽離子及/或相對陰離子締合以形成總體呈中性之物種的帶電化合物。在一些態樣中，化合物之鹽形式係經由母化合物之鹼性或酸性官能基分別與外部酸或鹼相互作用產生。在其他態樣中，就無法在不改變母化合物之結構完整性情況下自發解離成中性物質而言，如當氮原子經四級銨化時，與相對陰離子締合的化合物之帶電原子係持久存在的。因此，化合物之鹽形式可涉及該化合物內之四級銨化氮原子及/或該化合物之鹼性官能基及/或離子化羧酸之質子化形式，其各自與相對陰離子以離子方式締合。在一些態樣中，鹽形式可由同一化合物內之鹼性官能基與離子化酸官能基相互作用產生或涉及包涵帶負電分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對陰離子。因此，呈鹽形式之化合物在其結構中可具有超過一個帶電原子。在其中母體化合物之多個帶電原子為鹽形式之一部分的情形中，該鹽形式可具有多個相對離子，使得化合物之鹽形式可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。該相對離子可為使母化合物上之相反電荷穩定的任何帶電有機或無機部分。
當化合物之鹼性官能基，諸如一級、二級或三級胺或其他鹼性胺官能基與pKa值適於使該鹼性官能基質子化之有機或無機酸相互作用時，或當具有適合pKa 值的化合物之酸性官能基，諸如羧酸與氫氧化物鹽諸如NaOH或KOH，或強度適於使該酸性官能基去質子化之有機鹼，諸如三乙胺相互作用時，通常獲得化合物之質子化鹽形式。在一些態樣中，呈鹽形式之化合物含有至少一個鹼性胺官能基，且因此可以與此胺基形成酸加成鹽，該鹼性胺官能基包括環狀或非環狀鹼性單元之鹼性胺官能基。在藥物連接子化合物之情形下，適合的鹽形式為不會不當地干擾靶向劑與意欲提供配位體藥物結合物之藥物連接子化合物之間的縮合反應之鹽形式。
除非上下文另外指示，否則如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽形式，其中其相對離子係以該鹽形式投與預定受試者可接受的且包括無機及有機相對陽離子及相對陰離子。對於鹼性胺官能基，諸如環狀或非環狀鹼性單元中之鹼性胺官能基，例示性醫藥學上可接受之相對陰離子包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸根、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖苷酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3至萘甲酸鹽))。
醫藥學上可接受之鹽通常係選自P. H. Stahl及C. G. Wermuth編,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002中所描述之鹽。鹽選擇取決於藥品必須呈現之特性，包括視預定投藥途徑而定的在各種pH值下之充分水溶性、適合於處理的具有流動特徵之結晶度及低吸濕性(亦即水吸收對比相對濕度)，及測定化學及固態穩定性所需的存放期，如在加速條件下在凍乾調配物中時(亦即，用於在儲存於40℃及75%相對濕度下時測定降解或固態變化)。
除非上下文另有說明或暗示，否則「抑制」、「抑制作用」及類似術語意謂減小可量測之量，或完全防止不希望之活性或結果。在一些態樣中，該不希望之結果或活性與異常細胞相關且包括過度增殖，或過度刺激，或可能引起疾病狀態之其他失調之細胞活性。配位體藥物結合物對此類失調之細胞活性的抑制作用通常係在適合測試系統中，如在細胞培養(活體外)中或在異種移植模型(活體內)中相對於未治療細胞(用媒劑假治療)測定。通常，使用靶向不存在於或以低複本數存在於相關異常細胞上之抗原或經基因工程改造成不識別任何已知抗原的配位體藥物結合物作為陰性對照。
除非上下文另外指示，否則「治療(treat/treatment)」及類似術語係指治療性治療，包括用於防止復發之預防性手段，其中目標為抑制或減緩(減輕)非所需生理學變化或病症，諸如癌症出現或擴散或慢性炎症之組織損害。典型地，此類治療性治療之有益或所需臨床優勢包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病病況穩定(亦即，不惡化)、疾病進程延緩或減緩、疾病病況改善或減輕以及緩解(部分或完全)，該等結果為可偵測或不可偵測的。「治療」亦可意謂與在不接受治療之情況下預期的存活率或生活品質相比較延長存活率或生活品質。需要治療之個體包括已患上病狀或病症之個體以及易患該病狀或病症之個體。
在癌症之情形下，術語「治療」包括抑制腫瘤細胞、癌細胞或腫瘤生長、抑制腫瘤細胞或癌細胞複製、抑制腫瘤細胞或癌細胞傳播、減輕整體腫瘤負荷或減少癌細胞數目或改善與癌症相關聯之一或多種症狀中之任一者或全部。
除非上下文另有說明或暗示，否則術語「治療有效量」係指有效治療哺乳動物之疾病或病症的妥布賴森化合物或具有四級銨化妥布賴森藥物單元之配位體藥物結合物的量。在癌症之情況下，妥布賴森化合物或配位體藥物結合物之治療有效量可減少癌細胞數目、減小腫瘤尺寸、抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳阻止)癌細胞浸潤至周邊器官中、抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳阻止)腫瘤轉移、在一定程度上抑制腫瘤生長及/或在一定程度上緩解與癌症相關聯之一或多種症狀。就妥布賴森化合物或配位體藥物結合物可抑制現有癌細胞生長及/或殺滅現有癌細胞而言，其可以為細胞生長抑制或細胞毒性的。對於癌症療法，功效可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)，測定反應率(RR)及/或總體存活率(OS)來量測。
在由過度刺激之免疫細胞引起之免疫病症的情況下，治療有效量之藥物可以減少過度刺激之免疫細胞的數量；降低其刺激及/或浸潤至其他正常組織中的程度；及/或在一定程度上緩解與過度刺激之免疫細胞引起之免疫系統失調相關的一或多種症狀。對於由過度刺激之免疫細胞引起的免疫病症，功效可例如藉由評估一或多種發炎性替代物，包括一或多種細胞介素含量，諸如IL-1β、TNFα、INFγ及MCP-1之含量，或以經典方式活化之巨噬細胞的數量來量測。
在本發明之一些態樣中，配位體藥物結合物化合物與目標細胞(亦即，異常細胞，諸如過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞)之表面的抗原締合，且接著該結合物化合物經由受體介導之內吞作用吸收至目標細胞內部。在進入細胞後，結合物之連接子單元內之一或多個裂解單元裂解，引起以妥布賴森化合物形式釋放四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )。接著，所釋放的化合物在細胞溶質內遷移自由地遷移且誘導細胞毒性或細胞生長抑制活性，或在過度刺激之免疫細胞情況下，可替代性地抑制促炎性信號轉導。在本發明之另一態樣中，四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )係在目標細胞外部但在目標細胞附近範圍內自配位體藥物結合物化合物釋放，由此使該釋放產生之妥布賴森化合物隨後能夠穿透細胞而非過早地在遠端位點釋放。
2. 實施例
以下根據適用於本發明之方法之要素(例如基團、試劑及步驟)之更詳細論述來描述本發明之許多實施例。方法之要素的所選實施例中之任一者可適用於如本文中所描述之本發明之每個及每一態樣或其可與單個態樣相關。所選實施例可與適用於製備妥布賴森化合物或其中間產物之任何組合組合在一起，其用於製備具有四級銨化妥布賴森藥物單元(合併有或對應於妥布賴森化合物)之配位體藥物結合物、藥物連接子化合物或其中間產物。
2.1 妥布瓦林中間產物
2.1.1 第 1 組實施例
在第一組實施例中，提供用於製備各自視情況呈鹽形式之由式AB 表示的兩種對映異構妥布瓦林中間產物之混合物之方法：
，
或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，其中該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，且視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分，特定言之，R1 -OC(=O)-為BOC；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C3 -C8 碳環基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基；且R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，
該方法包含以下步驟：使式A之視情況呈鹽形式之妥布瓦林中間產物：
，
與具有R3 NHC(O)OR1 之結構的式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群之過渡金屬之催化劑)存在下接觸，其中式A 及B 之可變基團係如關於式AB 所定義，以形成對映異構式AB 混合物或其組合物。
在該方法之情形中，適合的極性非質子性溶劑實現式A 妥布瓦林中間產物、式B 胺基甲酸酯化合物及過渡金屬催化劑之充分溶解，以實現式B 胺基甲酸酯化合物與式A 妥布瓦林中間產物之胺基甲酸酯氮雜-邁克爾共軛加成，其產生式AB 妥布瓦林中間產物之對映異構混合物。不受理論束縛，包含該催化劑之過渡金屬之較佳相對陰離子有助於其溶解，同時足夠弱地結合過渡(II)或過渡(III)金屬以實現與式A 妥布瓦林中間產物及/或式B 胺基甲酸酯化合物之錯合以用於活化，以促進共軛加成，從而形成式AB 妥布瓦林中間產物或其組合物之對映異構混合物。出於此目的，包含過渡金屬(II)或變化(III)金屬之催化劑之較佳相對陰離子為-OTf、-SbF5 或-Cl，更佳為-OTf。因此，較佳過渡金屬催化劑包含Cu(OTf)2 或Yb(OTf)3 ，更佳為Cu(OTf)2 。較佳極性、非極性溶劑將不會由於其自身與過渡金屬之相互相用而與反應物競爭過渡金屬來不當地干擾錯合。出於此目的，較佳極性非質子性溶劑為二氯甲烷(CH2 Cl2 )。在較佳實施例中，R3 為甲基、乙基或丙基其R6 為未經取代之飽和C1 -C6 烷基，特定言之，甲基、乙基或異丙基。在較佳實施例中，可藉由水解劑在不引起任何顯著程度之R1 -OC(=O)-氮保護基移除的條件下移除由-OR7 提供之羧酸保護基。在其他實施例中，選擇R1 使得在需要時，可接著在酸條件下，藉由弱親核鹼性胺或在Pd或Pt催化劑存在下，在無其他官能基及/或保護基(其可存在於或接著引入藉由本發明之其他方法製備或涉及之化合物或其中間產物中)之顯著或不合需要的損失之情況下移除R1 -OC(=O)-氮保護基。
在一些實施例中，該等方法進一步包括以下步驟：分離由式AB 表示之各自視情況呈鹽形式之兩種對映異構體，以獲得在經R6 取代之碳原子處具有(R )-組態之對映異構體，其有時稱為(R )-式AB ，其實質上或基本上不含有時稱為(S)-式AB 之另一種對映異構體。在其他實施例中，式AB 妥布瓦林中間產物或其組合物之對映異構混合物在後續步驟中用於本文中所描述之方法中，以用於製備妥布瓦林化合物。
在以上實施例中之任一者中，式A 及式AB 妥布瓦林中間產物之該環狀Ar部分為C5 1,3-伸雜芳基，其視情況呈鹽形式且視情況在其餘位置經取代，包括(但不限於)與作為母雜環之噻唑、異噁唑、吡唑或咪唑，較佳噻唑或噁唑，更佳噻唑相關之C5 1,3-伸雜芳基。因此，本文中提供之其他實施例為用於製備由以下結構表示之式AB 妥布瓦林中間產物之混合物之方法
或包含此等中間產物或基本由此等中間產物組成之組合物，其各自視情況呈鹽形式，
該方法係藉由與具有以下結構之視情況呈鹽形式之式A 妥布瓦林中間產物之胺基甲酸酯氮雜-邁克爾共軛加成：
其中此等結構X1 中之每一者為=N-且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H及視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ，該加成係藉由具有R3 NHC(O)OR1 之結構之式B 胺基甲酸酯化合物進行，其中可變基團保留其來自式A 及式B 之前述含義。在較佳實施例中，該環狀芳基為噻唑-1,3-二-基。
在更佳實施例中，式A 妥布瓦林中間產物及式B 胺基甲酸酯化合物分別具有以下結構：
，
使得自過渡金屬催化之胺基甲酸酯氮雜-邁克爾反應獲得之式AB 組合物包含由以下結構表示之對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
其各自視情況呈鹽形式，其中R3 、R6 及R7 如先前關於式A 及式B 所定義，且較佳獨立地為C1 -C4 飽和烷基。
在尤其較佳實施例中，由此製備之式AB 組合物包含由以下結構表示之對映異構體之混合物或基本上由其組成：
。
2.2 妥布瓦林化合物
2.2.1 第 2 組實施例
在第二組實施例中，提供一種方法，其係用於製備具有以下結構之妥布瓦林化合物：
，
或包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成之組合物，該化合物具有(1R,3R )-組態，有時稱為(R,R )-式1a ，其中R6 及羥基官能基皆呈R -組態，其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，其在其餘位置視情況經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C3 -C8 碳環基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基；且R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之妥布瓦林中間產物：
，
與具有R3 NHC(O)OR1 之結構之式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸，以形成各自視情況呈鹽形式之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該等中間產物由式AB 表示：
；
及(b)使對映異構式AB 妥布瓦林中間產物或包含此等中間產物或其鹽或基本上由此等中間產物或其鹽組成之組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成各自視情況呈鹽形式之兩種妥布瓦林非對映異構體之混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該兩種妥布瓦林非對映異構體由式R -1a 之結構表示：
該結構指示羥基官能基呈R -組態，且其中式A 、B 、AB 及R -1a 之其餘可變基團係如關於(R ,R )-式1a 所定義。
適合的還原劑將包含通常用於酮還原之氫供體，較佳為一種與需保持之酯、醯胺及胺基甲酸酯官能基相容之氫供體。出於此目的，適合的還原劑將較佳硼氫供體，包括(但不限於)氫硼烷及硼氫化物鹼金屬鹽，更佳硼氫供體為BH3 ，較佳與配位體複合。歸因於由於酮還原而引入新的對掌性中心，通常預期含有兩種非對映異構體及其對映異構雜質之混合物之組合物且將因此包含可變量之(R ,R )-式1a 非對映異構體(以組合物中光學異構體之總量計)。因此，在更佳實施例中，選擇對掌性配位體以用於與BH3 之複合，以主要產生由(1R,3R )-及(1R,3S )-式1a (其有時分別稱為(R ,R )-及(R,S)-式1a )表示之非對映異構混合物或其組合物。出於此目的，用於與BH3 複合之尤其較佳對掌性配位體(其通常稱為(S )-(-)-CBS配位體)具有以下結構：
其中R為-H、C1 -C6 飽和烷基或視情況經取代之苯基，較佳為甲基、丁基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-三-氟甲基至苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基或2,4,6-三氟苯基，尤其較佳為甲基。用於選擇適合的(S)-(-)-CBS配位體以用於在所得羥基官能基連接之碳原子之所需立體化學結果下實現還原之方法通常由Korenaga, T.等人,J.C.S. Chem. Comm . (2010)46 : 8624-8626教示。
步驟(b)較佳在甲苯或弱配位極性非質子性溶劑(諸如CH2 Cl2 、THF或二噁烷)或CH2 Cl2 /THF或CH2 Cl2 /二噁烷之混合物中，藉由以下方式進行：在約-10℃至約4℃之間的溫度下，較佳在約-4℃或約0℃下摻合BH3 -SMe2 之溶液與(S)-(-)-CBS配位體之溶液約5分鐘至約30分鐘，較佳約15分鐘或約10分鐘，以形成所需對掌性還原劑，接著使對掌性還原劑冷卻至約-20℃至約-50℃，較佳約-40℃，接著添加式AB 妥布瓦林中間產物混合物之溶液同時實質上保持對掌性還原劑之初始溫度，接著攪拌所得反應混合物直至對映異構式AB 妥布瓦林中間產物實質上或基本上完全耗盡。較佳地，使用約5%至約10%之間的莫耳過量之對掌性還原劑以實現耗盡。
式A 及式B 且因此式AB 及式R -1a 中之可變基團之較佳取代基以及該方法之其他較佳試劑係如關於前述第一組實施例所描述。
在一些實施例中，該方法進一步包括分離式AB 對映異構體以獲得視情況呈鹽形式之對映異構體之步驟，該對映異構體在經R6 取代之碳原子處具有(R )-組態，其稱為(R )-式AB ，實質上或基本上不含稱為(S)-式AB 之其他對映異構體。在其他實施例中，式AB 妥布瓦林中間產物之對映異構體混合物或其組合物用於步驟(b)中且由其獲得之式R -1a 妥布瓦林中間產物混合物或其組合物含有非對映異構體，該非對映異構體具有(1R,3R )-組態，其有時稱為(R ,R )-式1a ，其中經R6 取代之碳原子呈(R )-組態且經-OH取代之碳原子呈(R )-組態，且係自具有(1R,3S )-組態之非對映異構體分離，該組態有時稱為(R,S )-式1a 且其中經R6 取代之碳原子呈(S)-組態且經-OH取代之碳原子呈(R )-組態，以提供其中(R,R )-式1a 非對映異構體為主要光學異構體之組合物。在此等實施例中，若組合物中存在光學雜質，則主要光學異構體雜質較佳為該非對映異構體之對映異構體，有時稱為(S,S )-式1a ，其可變基團與(R,R )-式1a 相同且具有以下結構：
。
在較佳實施例中，進行步驟(b)之包含由式AB 表示之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物或基本上由其組成之組合物之對掌性還原，以提供包含(R,R )-及(R ,S )-式1a 妥布瓦林化合物之非對映異構混合物或基本上由其組成之組合物，特定言之，與(S,S )-、(S,R )-、(R,R )-及(R ,S )-式1a 光學異構體之組合量相比，一種具有10% w/w或更少，5% w/w或更少或3% w/w或更少之組合重量的兩種非對映異構體之各別(S,S )-及(S,R )-式1a 對映異構體之物質。在其他較佳實施例中，在由式AB 表示之對映異構混合物或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物的步驟(b)之對掌性還原之後的兩種非對映異構體之分離(有時稱為步驟(b'))產生包含所需(R,R )-式1a 妥布瓦林非對映異構體或基本上由其組成之組合物，該非對映異構體相對於(R ,S )-式1a 非對映異構光學雜質為至少80%、90%、95%或97%非對映異構過量(d.e.)，或實質上或基本上不含該非對映異構體且具有不超過約5% w/w，約3% w/w其他式1a 光學雜質，或所需(R,R )-式1a 妥布瓦林非對映異構體之組合物具有約1.5% w/w之(S ,S )-式1a 對映異構光學雜質及小於約3% w/w，約1% w/w或約0.5% w/w之組合重量之其他光學雜質，其具有(S ,R )-及(R ,S )-式1a 之結構，以組合物中光學異構體之總量計。
在尤其較佳實施例中，藉由步驟(b)之對掌性還原之後的步驟(b')中之層析進行的非對映異構分離產生一種組合物，以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，其包含以下或基本上由以下組成：所需(R,R )-式1a 妥布瓦林非對映異構體，不超過約3% w/w或約1.5% w/w之其對映異構光學雜質，其具有(S ,S )-式1a 之結構其在結構上與其中R6 呈S -組態之式R -1a 相關，其其羥基之立體化學與S -組態相反，且基本上不含具有(S ,R )-及(R ,S )-式1a 之結構之其他光學雜質。
在前述第二組實施例中之任一者中，式A 及式AB 妥布瓦林中間產物以及式R -1a 妥布瓦林化合物之該環狀Ar部分為視情況呈鹽形式之C5 伸雜芳基，包括(但不限於)與作為母雜環之噻唑、異噁唑、吡唑或咪唑，較佳噻唑或異噁唑，更佳噻唑相關之C5 伸雜芳基。因此，本文中提供之較佳實施例為用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1a 妥布瓦林化合物或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物之方法，該妥布瓦林化合物具有以下結構：
，
其係由各自視情況呈鹽形式之式AB 妥布瓦林中間產物之對映異構混合物或包含此等對映異構體或基本上由此等對映異構體組成之組合物製備，該等妥布瓦林中間產物由以下結構表示：
，
其又由與具有以下結構之視情況呈鹽形式之式A妥布瓦林中間產物之過渡金屬催化的氮雜-邁克爾共軛加成製備：
，
其中在此等結構中之每一者中，X1 為=N-且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-其X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H及視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ，該方法係藉由具有R3 NHC(O)OR1 之結構之式B 之胺基甲酸酯化合物進行；且其中其餘可變基團保留其來自式A 、B 及AB 以及R -1a (其光學異構體)之前述含義。在較佳實施例中，該環狀芳基為噻唑-1,3-二-基。
在更佳實施例中，式A 妥布瓦林中間產物及式B 胺基甲酸酯化合物分別具有以下結構：
，
使得來自步驟(a)之過渡金屬催化胺基甲酸酯氮雜-邁克爾反應之式AB 組合物為由以下結構表示之對映異構體之混合物：
，
且來自步驟(b)之對掌性還原之組合物包含由式R -1a 之結構表示之兩種非對映異構體之混合物或基本上由其組成：
其中(R,R )-及(R ,S )-式1a 妥布瓦林非對映異構體共同為主要光學異構體，且其中R3 、R6 及R7 係如先前所定義且較佳為獨立選擇之C1 -C4 飽和烷基。
在分離自步驟(b)獲得之非對映異構體後，獲得具有作為主要光學異構體之(R ,R )-式1a 非對映異構體及主要光學異構體雜質(若存在光學雜質)之組合物，該光學雜質較佳為其對映異構體，其為具有以下結構之(S ,S )-式1a 光學異構體：
在尤其較佳實施例中，來自步驟(a)之式AB 組合物包含對映異構體之混合物或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物或基本上由其組成，該等對映異構體由以下結構表示：
，
且在不預先分離式AB 對映異構前驅體之情況下，來自步驟(b)之式R -1a 非對映異構組合物包含兩種妥布瓦林非對映異構化合物之混合物或基本上由其組成，該等妥布瓦林非對映異構化合物由以下結構表示：
，
及其具有以下結構之相應(R ,S )-非對映異構體：
。
在其他尤其較佳實施例中，進行自由步驟(b)獲得之組合物分離非對映異構體，其中(R ,R )-非對映異構體，其為2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)-胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯或2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)-(丙基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯，產生(R ,R )-非對映異構體或其組合物，其實質上或基本上不含其相應(R,S )-非對映異構體，其中若存在光學雜質，則相應(R ,R )-非對映異構體之(S ,S )-對映異構體較佳為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
。
在尤其較佳實施例中，在分離(R ,R )-及(R,S )-非對映異構體之前，以組合物中光學異構體之總量計，來自步驟(b)之對掌性還原之組合物具有不超過約5%、約3%、約1.5%或約1% w/w之(S ,S )-式1a 光學雜質及小於約5%、約3%、約1.5%或約1% w/w之其他光學雜質，其具有(S ,R )-式1a 之結構，其中主要光學異構體為2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯及2-((1R,3S )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯或2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(丙基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯及2-((1R,3S )-3-((第三丁氧基羰基)(丙基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯。
在其他尤其較佳實施例中，在對掌性還原之後，藉由層析進行(R ,R )-及(R,S )-式1a 非對映異構體之分離可產生基本上由以下組成之組合物：所需(R,R )-式1a 非對映異構體及不超過約3%或約1.5% w/w之組合量之(R,S )-式1a 非對映異構雜質及其他光學雜質，其具有(S ,S )-式1a 及(S ,R )-式1a 之結構，以組合物之光學異構體之總量計，其中主要光學異構體為2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)-(甲基)-胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)-噻唑-4-甲酸乙酯或2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)-(丙基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)-噻唑-4-甲酸乙酯或2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)-(丙基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)-噻唑-4-甲酸乙酯，或基本上不含(R,S )-及(S ,R )-式1a 光學雜質。
2.2.2 第 3 組實施例
在第三組實施例中，提供用於製備具有(1R,2R )-組態之式2 妥布瓦林化合物之方法，該化合物具有以下結構：
，
視情況呈鹽形式，有時稱為(R,R )-式2 ，或包含該中間產物或基本上由該中間產物組成之組合物，其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，其視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C3 -C8 碳環基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；且R6 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之妥布瓦林中間產物：
，
或包含該中間產物或基本上由該中間產物組成之組合物(視情況呈鹽形式)，其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，
與具有R3 NHC(O)OR1 之結構之式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由以下組成之群之過渡金屬的催化劑：Cu(II)、Zn(II)及Yb(III))存在下接觸，以形成各自視情況呈鹽形式之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該等妥布瓦林中間產物由式AB 表示：
，
(b) 使各自視情況呈鹽形式之對映異構式AB 妥布瓦林中間產物或包含此等中間產物或基本上由此等中間產物組成之組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，使得來自步驟(b)之對掌性還原之式R -1a 組合物包含各自視情況呈鹽形式之兩種妥布瓦林非對映異構化合物之混合物或基本上由其組成，該等妥布瓦林非對映異構化合物由以下結構表示：
，
其中(1R,3R )-及(1R ,3S )-式1a 妥布瓦林非對映異構體，有時稱為(R,R )-及(R,S )-式1a ，共同為主要光學異構體；及
(c) 使各自視情況呈鹽形式之式1a 妥布瓦林非對映異構體或包含此等非對映異構體或基本上由此等非對映異構體組成之組合物與適合的水解劑接觸，以形成由以下結構表示之式R-2 妥布瓦林非對映異構體之混合物：
，
或包含此等各自視情況呈鹽形式之非對映異構體或基本上由其組成之組合物，其中(1R,3R )-及(1R,3S )式2 妥布瓦林非對映異構體，有時稱為(R,R )-及(R,S )-式2 ，共同為主要光學異構體，且其中式A 、B 及AB 以及式R -1a 及其光學異構體之其餘可變基團係如關於(R,R )-式2 所定義。
在更佳實施例中，適合的水解劑為一種能夠在不引起任何顯著程度之R1 -OC(=O)-氮原子保護基移除之條件下，在約-10℃至約10℃，較佳約-4℃至約5℃之間，更佳在約0℃下移除由-OR7 提供之羧酸保護基之試劑，諸如鹼金屬氫氧化物鹽之溶液，包括(但不限於)含LiOH單水合物之水。對於此等較佳實施例，R7 較佳為甲基或乙基。
式A 及式B 且因此式AB 及式R -1a 、(R,R )-式2 及其相應光學異構體中之可變基團之其他較佳取代基以及該等方法之其他較佳試劑及條件係如關於第一及第二組實施例所描述。
在一些實施例中，該方法進一步包括分離式AB 之對映異構體以獲得在經R6 取代之碳原子處具有(R )-組態之對映異構體之步驟，其有時稱為(R )-式AB ，實質上或基本上不含稱為(S )-式AB 之其他對映異構體。在較佳實施例中，式AB 妥布瓦林中間產物或其組合物之對映異構混合物用於步驟(b)中且分離由其所得之式R -1a 妥布瓦林化合物(其含有非對映異構體，該非對映異構體具有(1R,3R )-組態，其有時稱為(R,R )-式1a 且其中經R6 取代之碳原子呈(R )-組態且經-OH取代之碳原子呈(R )-組態)與具有(1R,3S )-組態之非對映異構體(其有時稱為(R,S )-式1a 且其中經R6 取代之碳原子呈(S )-組態且經-OH取代之碳原子呈(R )-組態)。在較佳實施例中，分離，有時稱為步驟(b')，提供一種組合物，其相對於其具有結構(R,S )-式1a 之非對映異構體具有至少約85%、約90%、約95%或約97%之非對映異構過量(d.e.)之(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物，或實質上或基本上不含(R,S )-式1a 非對映異構體。在其他較佳實施例中，來自非對映異構分離之組合物相對於(R,S )-式1a 非對映異構體具有至少約95%或約97%之非對映異構過量(d.e.)之(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物，或實質上或基本上不含(R,S )-式1a 非對映異構體且若存在其他光學雜質，較佳具有(S,S )-式1a 光學異構體作為主要光學雜質，其為主要光學異構體(R,R )-式1a 之對映異構體(若存在其他光學雜質)。
在其他實施例中，非對映異構體之分離延遲至步驟(c)之後以提供相對於具有(R,S )-式2 之結構之非對映異構體具有至少約85%、約90%、約95%或約97%之非對映異構過量之(R,R )-式2 妥布瓦林化合物，或基本上不含該非對映異構體，其中該延遲之分離有時稱為步驟(c')。在較佳實施例中，來自非對映異構分離之組合物相對於(R,S )-式2 非對映異構體具有至少約95%或約97%之非對映異構過量(d.e.)之(R,R )-式2 妥布瓦林中間產物，或實質上或基本上不含該非對映異構體且具有(S,S )-式2 光學異構體作為主要光學雜質(若存在其他光學雜質)，其為具有(R,R )-式2 之主要光學異構體之對映異構體。
在更佳實施例中，進行式AB 對映異構體之步驟(b)之對掌性還原以提供一種組合物，其包含以下或基本上由以下組成：(R,R )-式1a 及(R,S )-式1a 妥布瓦林化合物之非對映異構混合物，以組合物之式1a 光學異構體之總重量計，其分別具有總重量不超過約10%或更少、約5%或更少或約3%或更少的其各別(1S,3S )-式1a 及(1S,3R )-式1a 對映異構體，有時稱為(S ,S )-及(S ,R )-式1a 。在其他較佳實施例中，在不存在步驟(b)之後的分離非對映異構體之情況下或在不存在步驟(b)及步驟(c)之後的分離及步驟(b)之對掌性還原的情況下，產生一種包含以下或基本上由以下組成之組合物：(R,R )-及(R,S )-式1a 或(R ,R )-及(R,S )-式2 非對映異構體及不超過約5% w/w、約3% w/w或約1.5% w/w之對映異構(S ,S )-式1a 或(S ,S )-式2 光學雜質及不超過約5% w/w、約3% w/w或約1.5% w/w之其他(R,S )-式1a 或(R,S )-式2 光學雜質，以組合物之光學異構體之總量計，其中(R,R )-及(R,S )-式1a 非對映異構體共同或(R ,R )-及(R,S )-式2 非對映異構體共同為主要光學異構體。
在其他較佳實施例中，進行步驟(b)或步驟(c)之後的非對映異構體之分離及步驟(b)中之對掌性還原以產生(R,R )-式1a 或(R ,R )-式2 光學異構體之組合物，以其中(R,R )-式1a 或(R ,R )-式2 為主要光學異構體之組合物之光學異構體之總重量計，其具有小於約3% w/w、約1% w/w或約0.5% w/w之組合重量之其他(S ,R )-及(R,S )-式1a 或(S ,R )-及(R,S )-式2 光學雜質。
在尤其較佳實施例中，在步驟(b)之對掌性還原之後及在不存在非對映異構分離之情況下獲得之式R -1a 組合物中之非對映異構混合物實質上或基本上保持在式R-2 組合物中，該組合物係由步驟(c)之水解獲得，接著分離(R ,R )-及(S ,R )-式2 非對映異構體以獲得一種組合物，其包含實質上或基本上不含相應(R,S )-式2 非對映異構體之(R ,R )-式2 妥布瓦林化合物或基本上由其組成。
在其他尤其較佳實施例中，對由步驟(b)之對掌性還原獲得之式R -1a 組合物進行非對映異構體之分離，有時稱為步驟(b')，以獲得一種組合物，其包含實質上或基本上不含相應(R,S )-式1a 非對映異構體之(R ,R )-式1a 非對映異構體或基本上由其組成，且接著自步驟(c)之水解獲得之(R ,R )-式2 非對映異構體實質上或基本上保持該非對映異構純度。
在尤其較佳實施例中，在步驟(b)之對掌性還原之後，進行步驟(b')中藉由層析進行之非對映異構體之分離以獲得一種組合物，其具有所需(R,R )-式1a 妥布瓦林非對映異構體、不超過約5%、約3%約1.5% w/w之其對映異構光學雜質，其具有(S ,S )-式1a 之結構，以所需非對映異構體之量計，且基本上不含其他(S ,R )-及(R,S )-式1a 光學雜質，其中相對量之組合物中之(S ,S )-、(S ,R )-及(R,S )-式1a 光學雜質基本上保持在由步驟(c)之水解獲得之式R-2 組合物中。
在前述第三組實施例中之任一者中，各自視情況呈鹽形式之式A及式AB 妥布瓦林中間產物及(R,R )-式1a 及(R,R )-式2 妥布瓦林化合物及其光學異構體之該環狀Ar部分為C5 伸雜芳基，包括(但不限於)與作為母雜環之噻唑、異噁唑、吡唑或咪唑相關之C5 伸雜芳基。因此，本文中提供之其他實施例為用於製備視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 妥布瓦林化合物或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物之方法，該妥布瓦林化合物具有以下結構：
其係由各自視情況呈鹽形式之妥布瓦林非對映異構體之混合物或包含此等非對映異構體或基本上由此等非對映異構體組成之組合物製備，該等妥布瓦林非對映異構體由以下結構表示：
其中非對映異構(R,R )-式1a 及(R,S )-式1a 妥布瓦林化合物為主要光學異構體，其又由各自視情況呈鹽形式之式AB 妥布瓦林中間產物之對映異構混合物或包含此等中間產物或基本上由此等中間產物組成之組合物製備，該等妥布瓦林中間產物由以下結構表示：
其又由與具有以下結構之視情況呈鹽形式之式A 妥布瓦林中間產物之過渡金屬催化的氮雜-邁克爾共軛加成製備：
，
其中在此等結構中之每一者中，X1 為=N-且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H及視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ，該方法係藉由具有R3 NHC(O)OR1 之結構的式B 之胺基甲酸酯化合物進行；且其中其餘可變基團保留其來自式A 、B 、AB及式R -1a 以及(R,R )-式2 及其相應光學異構體之前述含義。在較佳實施例中，該環狀芳基為噻唑-1,3-二-基。
在更佳實施例中，式A 妥布瓦林中間產物及式B 胺基甲酸酯化合物分別具有以下結構：
，
使得來自步驟(a)之過渡金屬催化胺基甲酸酯氮雜-邁克爾反應之式AB 組合物包含各自視情況呈鹽形式之對映異構妥布瓦林中間產物之混合物或基本上由其組成，該等對映異構妥布瓦林中間產物由以下結構表示：
，
且來自步驟(b)之對掌性還原之式R -1a 組合物包含由以下結構表示之各自視情況呈鹽形式之兩種非對映異構體之混合物或基本上由其組成：
其中(R,R )-式1a 及(R,S )-式1a 非對映異構體共同為主要光學異構體，及
來自步驟(c)之水解之式R- 2 組合物包含由以下結構表示之各自視情況呈鹽形式之兩種非對映異構體之混合物基本上由其組成：
，
其中，(R,R )-式2 及(R,S )-式2 非對映異構體共同為主要光學異構體，且其中R3 、R6 及R7 係如先前所定義且較佳為獨立選擇之C1 -C4 飽和烷基。
在尤其較佳實施例中，來自步驟(a)之式AB 妥布瓦林中間產物組合物包含由以下結構表示之對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
且在不存在步驟(b')之非對映異構體分離之情況下，來自步驟(b)之式R -1a 組合物包含(R,R )-式1a 及(R,S )-式1a 非對映異構體之混合物作為主要光學異構體基本上由其組成，該等非對映異構體具有以下結構：
，或
，
且在不存在步驟(b)之後的步驟(b')之非對映異構分離及不存在步驟(c)之後的步驟(c')之非對映異構分離的情況下，在步驟(c)之後，式R- 2 組合物包含各自視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 及(R,S )-式2 非對映異構體之混合物作為主要光學異構體或基本上由其組成，該等非對映異構體具有以下結構：
，或
。
在其他尤其較佳實施例中，進行步驟(b')進行之(R ,R )-及(R,S )-式1a 非對映異構體之分離以獲得一種組合物，其包含(R,R )-式1a 非對映異構體作為主要光學異構體或基本上由其組成，該非對映異構體具有以下結構：
，
且若存在光學雜質，則較佳具有主要非對映異構體之對映異構體作為主要光學異構體雜質，其中該對映異構體具有以下結構：
在步驟(b)之後的步驟(c)及自步驟(b)之非對映異構產物藉由步驟(b')進行的分離獲得之(R,R )-式1a 非對映異構體之水解之後，式2 組合物產生一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 非對映異構體作為主要光學異構體或基本上由其組成，該非對映異構體具有以下結構：
。
2.2.3 第 4 組實施例
在第四組實施例中，提供用於製備呈(1R,3R )-組態之視情況呈鹽形式之式2a 之妥布瓦林化合物之方法，該妥布瓦林化合物具有以下結構：
，
其有時稱為(R,R )-式2a ，或包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成之組合物，其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，其在其餘位置視情況經取代；
R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C3 -C8 碳環基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；及R6 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C13 -C8 烷基，該方法包含以下步驟：(a)使視情況呈鹽形式之式A 之妥布瓦林中間產物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，
與具有R3 NHC(O)OR1 之結構的式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由以下組成之群的過渡金屬之催化劑：Cu(II)、Zn(II)及Yb(III))存在下接觸，以形成由式AB 表示之各自視情況呈鹽形式之兩種妥布瓦林中間產物之對映異構混合物：
，
或包含此等中間產物或基本上由此等中間產物組成之組合物；
(b) 使對映異構式AB 妥布瓦林中間產物或包含此等中間產物或其鹽或基本上由此等中間產物或其鹽組成之組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成由式R -1a 之結構表示之各自視情況呈鹽形式之妥布瓦林化合物之非對映異構混合物：
，
或包含此等非對映異構體或基本上由此等非對映異構體組成之組合物；及
(b') 分離來自步驟(b)之非對映異構體以獲得視情況呈鹽形式之非對映異構體(R ,R )-式1a ，或包含該視情況呈鹽形式之非對映異構體或基本上由其組成之組合物，其實質上或基本上不含其他非對映異構體，該其他非對映異構體為(R,S )-式1a ；
(c) 使來自步驟(b')之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1a 妥布瓦林化合物或其組合物與適合的水解劑接觸，以形成具有以下結構之視情況呈鹽形式之相應非對映異構體：
，
其具有(1R,3R )-組態，有時稱為(R,R )-式2 ，或包含該非對映異構體或其鹽或基本上由該非對映異構體或其鹽組成之組合物，其中(R,R )-式2 為主要光學異構體，其中(R,R )-式2 產物之組合物實質上或基本上保持來自步驟(b')之相應(R ,R )-式1a 之光學純度；及
(d) 使來自步驟(c)之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2 妥布瓦林化合物或包含該非對映異構體或基本上由該非對映異構體組成之組合物與適合的醯化劑接觸，以形成由(R ,R )-式2a 表示之妥布瓦林化合物或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物，其中(R,R )-式2a 產物之組合物實質上或基本上保持相應(R,R )-式1a 或(R,R )-式2 光學異構體之光學純度，其中式A 、B 、AB 以及式R -1a 及(R ,R )-式2 及其光學異構體之其餘可變基團係如關於(R ,R )-式2a 所定義。
在較佳實施例中，步驟(d)之醯化劑具有結構R2B C(O)Cl或[R2B C(O)]2 O，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C4 炔基。在此等較佳實施例中，R2B 更佳為分支鏈、視情況經取代之C3 -C8 飽和或不飽和烷基，較佳未經取代，包括(但不限於)-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH=C(CH3 )2 及-CH2 -C(CH3 )=CH2 。
在其他較佳實施例中，式2a 中之R2B 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 C(CH3 )=CH2 、-CH=CH2 或-CHC≡CH，尤其為-CH3 。
式A 及式B 且因此式AB 及式R -1a 、(R,R)-式2 及(R,R )-式2a 及其相應光學異構體中之其他可變基團之較佳取代基以及用於該方法之其他較佳試劑及條件係如關於第一、第二及第三組實施例所描述。
在更佳實施例中，進行式AB 對映異構體之步驟(b)中之對掌性還原以獲得一種組合物，其包含各自視情況呈鹽形式之(R,R )-式1a 及(R,S )-式1a 妥布瓦林化合物之非對映異構混合物或基本上由其組成，特定言之，以組合物之式1a 光學異構體之總量計，具有約10% w/w、約5% w/w、約3% w/w或更少，或1.5% w/w (以重量計)之其各別(S,S )-及(S,R )-式1a 對映異構體之組合物。在其他較佳實施例中，步驟(b')之非對映異構體分離提供一種組合物，其相對於具有(R,S )-式1a 之結構之非對映異構體具有至少約90% d.e.、至少約95% d.e.或至少約97% d.e.之結構(R,R )-式1a 之非對映異構體，或實質上或基本上不含(R,S )-式1a 非對映異構體。在其他更佳實施例中，分別自步驟(c)及步驟(d)之水解及醯化步驟獲得之(R,R )-式2a 組合物實質上或基本上保持在步驟(b')之後獲得之(R,R )-式1a 組合物中之非對映異構過量。
在尤其較佳實施例中，步驟(b')之非對映異構體分離提供一種組合物，其相對於(R,S )-式1a 非對映異構體具有至少約90%至約95% d.e.或至少約97% d.e.之(R,R )-式1a 非對映異構體且具有(S ,S )-式1a 作為主要光學雜質，其為具有(R,R )-式1a 之結構之主要非對映異構體之對映異構體。
在其他實施例中，在步驟(c)或步驟(d)之後，藉由非對映異構分離置換步驟(b')之非對映異構分離，有時分別稱為步驟(c')及步驟(d')，以獲得視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 或(R,R )-式2a 光學異構體或其組合物，其實質上或基本上不含其相應(R,S )-式2a 或(R,S )-式2a 非對映異構體。
在前述第四組實施例中之任一者中，各自視情況呈鹽形式之式A 及式AB 妥布瓦林中間產物以及(R,R )-式1a 、(R,R )-式2 及(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物及其光學異構體之該環狀Ar部分為C5 伸雜芳基，包括(但不限於)與作為母雜環之噻唑、異噁唑、吡唑或咪唑相關之C5 伸雜芳基。因此，本文中提供之其他實施例為用於製備視情況呈鹽形式之(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物之方法，該妥布瓦林化合物具有以下結構：
該方法係藉由具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2 妥布瓦林化合物或其組合物之醯化進行：
該組合物實質上或基本上不含其相應的視情況呈鹽形式之(R,S )-非對映異構體，
其又係藉由分離由以下結構表示之兩種式R -1a 妥布瓦林非對映異構體之混合物或包含此等非對映異構體或其鹽或基本上由此等非對映異構體或其鹽組成之組合物獲得：
，
隨後進行非對映異構體、(R ,R )-式1a 或其組合物之水解，該組合物實質上或基本上不含其他非對映異構體，該其他非對映異構體為視情況呈鹽形式之(R,S )-式1a ，
其又係由以下結構表示之各自視情況呈鹽形式之兩種式AB 妥布瓦林中間產物之對映異構混合物：
或包含此等中間產物或基本由此等中間產物組成之組合物製備，
其又係由具有R3 NHC(O)OR1 之結構的式B 之胺基甲酸酯化合物與視情況呈鹽形式之式A 妥布瓦林中間產物之胺基甲酸酯氮雜-邁克爾共軛加成製備，該妥布瓦林中間產物具有以下結構：
其中，在此等結構中之每一者中，X1 為=N-且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H及視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ，且式A 、 B 及AB 以及(R,R )-式1a 、(R,R )-式2 及(R,R )-式2a 及其相應光學異構體之其餘可變基團保留其由(R,R )-式2a 所給出之前述含義。在較佳實施例中，該環狀芳基為噻唑-1,3-二-基。
在更佳實施例中，式A 妥布瓦林中間產物及式B 胺基甲酸酯化合物分別具有以下結構：
，
使得自步驟(a)之過渡金屬催化之胺基甲酸酯氮雜-邁克爾反應獲得之式AB 組合物包含由以下結構表示之兩種式AB 對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
且來自步驟(b)之對掌性還原之式R -1a 組合物包含由以下結構表示之兩種式R -1a 非對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
且來自步驟(c)之水解之式R- 2 組合物包含各自視情況呈鹽形式之兩種非對映異構體之混合物或基本上由其組成，該兩種非對映異構體由以下結構表示：
，
或在來自步驟(b)之對掌性還原之式R -1a 組合物之後進行步驟(b')之非對映異構體之分離以獲得一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之非對映異構體(R ,R )-式1a 作為主要光學異構體或基本上由其組成，該主要光學異構體具有以下結構：
，
或包含該非對映異構體或基本上由該非對映異構體組成之組合物，其實質上或基本上不含其視情況呈鹽形式之相應(R,S )-式1a 非對映異構體，其具有以下結構：
及
來自步驟(d)之醯化之組合物包含各自視情況呈鹽形式之兩種非對映異構體之混合物或基本上由其組成，該兩種非對映異構體由以下結構表示：
，
或具有視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2a 非對映異構體作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
或來自步驟(d)之組合物包含該非對映異構體或基本上由該非對映異構體組成，該非對映異構體實質上或基本上不含其視情況呈鹽形式之相應(R,S )-式2a 非對映異構體，其具有以下結構：
其中式A 、B 、AB 、式R -1a 、式R-2 及(R,R )-式2 及其相應光學異構體之可變基團保留其來自(R,R )-式2a 之前述含義，其中R3 、R6 及R7 較佳為獨立選擇之C1 -C4 飽和烷基。
在尤其較佳實施例中，來自步驟(a)之式AB 妥布瓦林中間產物組合物包含由以下結構表示之對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
且來自步驟(b)之式R -1a 妥布瓦林化合物組合物包含非對映異構體(R,R )-式1a 作為主要光學異構體或基本上由其組成，該主要光學異構體具有以下結構：
，
或包含(R,R )-式1a 非對映異構體或基本上由其組成，該非對映異構體實質上或基本上不含其相應(R,S )-式1a 非對映異構體，且若存在光學雜質，較佳具有(S,S )-式1a 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
且來自步驟(c)之妥布瓦林組合物包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 妥布瓦林化合物作為主要光學異構體或基本上由其組成，其具有以下結構：
，
(BOC-脫乙醯基-妥布瓦林)
或包含(R,R )-式2 非對映異構體或基本上由其組成，該非對映異構體實質上或基本上不含其視情況呈鹽形式之相應(R,S )-式2 非對映異構體，其具有以下結構：
；
且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式2 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
且來自步驟(d)之式R -2a 妥布瓦林組合物包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式2a 非對映異構體作為主要光學異構體或基本上由其組成，其具有以下結構：
，
(BOC-妥布瓦林)
或包含(R,R )-式2a 非對映異構體或基本上由其組成，該非對映異構體實質上或基本上不含其視情況呈鹽形式之相應(R,S )-2a 非對映異構體，其具有以下結構：
，
且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式2a 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
2.2.4 第 5 組實施例
在第五組實施例中，提供用於製備視情況呈鹽形式之具有(1R,3R )-組態之式2b 之妥布瓦林化合物之方法，該化合物具有以下結構：
，
有時稱為(R ,R )-式2b ，或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物，其中：該環狀Ar為伸苯基或5或6員含氮伸雜芳基，其視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的保護基之部分；R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之C1 -C8 醚或視情況經取代之C2 -C8 醚；且R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C3 -C8 碳環基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；且R6 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C2 -C8 烷基，該方法包含以下步驟：
(a) 使視情況呈鹽形式之式A 之妥布瓦林中間產物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，
與具有R3 NHC(O)OR1 之結構之式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸，以形成各視情況呈鹽形式之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物，或包含此等中間產物或基本上由此等中間產物組成之組合物，該等中間產物由式AB 之結構表示：
，
(b) 使各自視情況呈鹽形式之對映異構式AB 妥布瓦林中間產物或包含此等中間產物或基本上由此等中間產物組成之組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成各自視情況呈鹽形式之非對映異構妥布瓦林化合物之混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該等非對映異構妥布瓦林化合物由式R -1a 之結構表示：
，
(b') 視情況分離來自步驟(b)之非對映異構體以獲得視情況呈鹽形式之非對映異構體(R,R )-式1a ，或包含該非對映異構體或其鹽或基本上由該非對映異構體或其鹽組成之組合物，其實質上或基本上不含其他非對映異構體，該其他非對映異構體為(R,S )-式1a ；
(c) 使各自視情況呈鹽形式之非對映異構式R -1a 妥布瓦林化合物或包含此等化合物或基本上由此等化合物組成之組合物與適合的烷化劑接觸，以形成非對映異構妥布瓦林化合物或其鹽之混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該等非對映異構妥布瓦林化合物由式R -1b 之結構表示：
，
其中，(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物為由在步驟(b)之後的步驟(b')或在步驟(c)之後的步驟(c')之層析產生之主要光學異構體；及
(d) 使非對映異構式R -1b 妥布瓦林化合物或其組合物與適合的水解劑接觸，以形成各自視情況呈鹽形式之非對映異構妥布瓦林化合物之混合物，或包含此等非對映異構體或基本上由此等非對映異構體組成之組合物，該等非對映異構妥布瓦林化合物由具有以下結構之式R -2b 表示：
其中，(R,R )-式2b 化合物為主要光學異構體，其由在步驟(b)之後的步驟(b')、在步驟(c)之後的步驟(c')或在步驟(d)之後的步驟(d')之層析(較佳在步驟(b)或步驟(c)之後，更佳在步驟(b)之後)產生，且其中式A 、B 及AB 以及式R -1a 及(R,R )-式1b 及其相應光學異構體之可變基團係如關於(R ,R )-式2b 所定義。
在較佳實施例中，用於步驟(c)之烷化劑具有R2 X之結構，其中R2 為飽和C1 -C8 烷基或不飽和C3 -C8 烷基，或R2 X為具有式R2C CH2 X之R2A X，其中R2C 為飽和C1 -C8 醚或不飽和C2 -C8 醚；且X為Br、I、-OTs、-OMs或其他適合的脫離基。
在其他較佳實施例中，式2b 之光學異構體中之-OR2 為-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH=CH2 或-OCH2 -O-CH3 ，尤其為-OCH2 CH3 。
在較佳實施例中，進行對映異構式AB 混合物之步驟(b)之對掌性還原以獲得一種組合物，以組合物之光學異構體之總重量計，其具有至少約80% w/w或至少約90% w/w之組合量之(R ,R )-式1a 及(R,S )-式1a 非對映異構體，且更特定言之，滿足以下條件之組合物：具有至少約90% w/w之組合量之(R ,R )-式1a 及(R,S )-式1a 非對映異構體，且額外具有以組合物之式1a 光學異構體之總重量計，約10% w/w或更少、約5% w/w或更少、約3% w/w或更少或約1.5% w/w或更少的組合重量之此等非對映異構體之各別(S,S )-及(S,R )-式1a 對映異構體，或以組合物之光學異構體之總重量計，額外具有約5% w/w或更少、約3% w/w或更少或約1.5% w/w或更少的(S,S )-式1a 光學雜質，且基本上不含(S,R )-式1a 光學異構體。
在其他較佳實施例中，在步驟(b)、步驟(c)或步驟(d)之後的非對映異構體之分離與步驟(b)中之對掌性還原之組合可產生一種組合物，其相對於相應(R,S )-非對映異構體具有至少約90% d.e.、至少約95% d.e.或至少約97% d.e.之(R,R )-式1a 、(R,R )-式1b 或(R,R )-式2b 化合物，或基本上不含該(R,S )-非對映異構體之組合物。在更佳實施例中，由此獲得之組合物相對於相應(R,S )-非對映異構體具有至少約95% d.e.或至少約97% d.e.之(R,R )-式1a 、(R,R )-式1b 或(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物，且具有(S,S )-式1a 、(S,S )-式1b 或(S,S )-式2b 光學異構體作為主要光學雜質，其為主要非對映異構體之各別對映異構體，或基本上不含該(R,S )-非對映異構體之組合物。在尤其較佳實施例中，分別自步驟(c)及步驟(d)之烷基化及水解步驟獲得之R -2b 組合物中實質上或基本上保持在步驟(b)及隨後視情況選用之非對映異構體分離之後的式R -1a 組合物中之非對映異構過量。
在前述第五組實施例中之任一者中，各自視情況呈鹽形式之式A 及式AB 妥布瓦林中間產物以及式R -1a 、式R -1b 及式R -2b 組合物及(R ,R )-式2b 妥布瓦林化合物及其光學異構體之該環狀Ar部分為C5 伸雜芳基，包括(但不限於)與作為母雜環之噻唑、異噁唑、吡唑或咪唑相關之C5 伸雜芳基。因此，本文中提供之其他實施例為用於製備具有以下結構之(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物或包含該視情況呈鹽形式之化合物或基本上由該化合物組成之組合物之方法：
，
其係由式R -1b 妥布瓦林化合物之非對映異構混合物製備，該等化合物由以下結構表示：
，
或包含各自視情況呈鹽形式之此等非對映異構體或基本由此等非對映異構體組成之組合物，
其又由式R -1a 妥布瓦林化合物之非對映異構混合物製備，該等化合物由以下結構表示：
，
或包含各自視情況呈鹽形式之此等非對映異構體或基本由此等非對映異構體組成之組合物，
其又由兩種妥布瓦林中間產物之式AB 對映異構混合物製備，該兩種妥布瓦林中間產物由下式表示：
，
或包含此等中間產物或基本由此等中間產物組成之組合物，
其又由具有以下結構之視情況呈鹽形式之式A 妥布瓦林中間產物製備：
，
其中，在此等妥布瓦林中間產物結構中之每一者中，X1 為=N-且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H及視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ；且其餘可變基團保留其來自式A 、B 及AB 以及式R -1a 、 (R,R )-式2 及(R,R )-式2b 及其相應光學異構體之 前述含義。在較佳實施例中，該環狀芳基為噻唑-1,3-二-基。
在更佳實施例中，式A 妥布瓦林中間產物及式B 胺基甲酸酯化合物分別具有以下結構：
，
使得來自步驟(a)之過渡金屬催化胺基甲酸酯氮雜-邁克爾反應之式AB 中間產物組合物包含由以下結構表示之兩種對映異構體之混合物基本上由其組成：
，
且來自步驟(b)之對掌性還原之式R -1a 妥布瓦林組合物包含由以下結構表示之兩種非對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
或在來自步驟(b)之對掌性還原之式R -1a 妥布瓦林組合物之後進行步驟(b')之主要非對映異構體之分離，以獲得(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或其組合物作為主要光學異構體，其中(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物具有以下結構：
，
或(R,R )-式1a 非對映異構體或其組合物基本上不含具有以下結構之相應(R,S )-非對映異構體：
，
且若存在光學雜質，較佳具有(S ,S )-式1a 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
且來自步驟(c)之烷基化之式R -1b 妥布瓦林組合物包含由以下結構表示之兩種非對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
或相對於其他光學異構體包含(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物或其組合物作為主要非對映異構體或基本上由其組成，其中(R,R )-式1b 非對映異構體具有以下結構：
，
或(R,R )-式1b 非對映異構體或其組合物基本上不含具有以下結構之相應(R,S )-非對映異構體：
，
且若存在光學雜質，則較佳具有(S ,S )-式1b 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
且來自步驟(d)之水解之式R -2b 妥布瓦林組合物包含由以下結構表示之各自視情況呈鹽形式之兩種非對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
其中(R ,R )-式2b 非對映異構體為主要光學異構體，其中視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2b 非對映異構體具有以下結構：
，
或來自步驟(d)之水解之組合物包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2b 非對映異構體或基本上由其組成，且基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式2b 非對映異構體，其具有以下結構：
，
且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式2b 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
其中R3 、R6 及R7 係如先前所定義且較佳為獨立選擇之C1 -C4 飽和烷基。
在尤其較佳實施例中，來自步驟(a)之式AB 中間產物組合物包含由以下結構表示之兩種對映異構體之混合物或基本上由其組成：
，
且在來自該步驟之式R -1a 化合物組合物之後進行藉由層析獲得之(R,R )-及(R,S )-式1a 非對映異構體之分離以獲得一種組合物，其包含(R,R )-式1a 非對映異構體作為主要光學異構體或基本上由其組成，該非對映異構體具有以下結構：
，
(BOC-脫乙醯基-妥布瓦林-OEt)
或包含該非對映異構體或基本上由該非對映異構體組成，且基本上不含相應(R,S )-式1a 非對映異構體，其具有以下結構：
，
且若存在光學雜質，較佳具有(S,S )-式1a 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
且在步驟(b)之產物之該層析分離之後，來自步驟(c)之烷基化之式R -1b 妥布瓦林組合物包含(R,R )-式1b 化合物作為主要光學異構體或由其組成，該化合物具有以下結構：
，
或包含該非對映異構體或基本上由該非對映異構體組成，且基本上不含相應(R,S )-式1b 非對映異構體，其具有以下結構：
且若存在光學雜質，較佳具有(S,S )-式1a 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
且來自步驟(d)之水解之式R -2b 妥布瓦林組合物含有視情況呈鹽形式之(R,R )-式2b 化合物作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
(BOC-tubu(OEt)-OH)
或包含該非對映異構體或基本上由該非對映異構體組成，且基本上不含視情況呈鹽形式之相應(R,S )-式2b 非對映異構體，其具有以下結構：
，
且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式2b 光學異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
。
2.3 妥布賴森化合物
2.3.1 第 6 組實施例：
在另一組實施例中，本文中提供用於製備以下之方法：(R ,R )-式T1 之視情況呈鹽形式之妥布賴森化合物
，
或包含該化合物作為主要光學異構體或基本上由該化合物組成之組合物，其中R6 及-OR2 呈如所示(R )-組態，
且視情況具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式T1 作為光學雜質，其具有以下結構：
，
或包含(R ,R )-式T1 之組合物，其基本上或實質上不含具有以下結構之視情況呈鹽形式之光學異構體(R,S )-式1a ：
，
及具有以下結構之視情況呈鹽形式之光學異構體(S ,R )-式T1 ：
；
且視情況具有(S ,S )-式T1 作為光學異構體雜質，其中：
彎曲虛線指示視情況進行之環化；
R2 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，或
R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 OR2C 或-C(O)R2B ，其中
R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C4 炔基；及
R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或不飽和C3 -C8 烷基；
及
該環狀Ar部分表示5員含氮伸雜芳基，其中所指示之與其連接之取代基彼此呈1,3-關係，其中在其餘位置具有視情況選用之取代；
R3 為視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4 、R5 及R6 為視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4A 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4B 為視情況經取代之C1 -C6 烷基，或其兩者與其所連接之氮共同(如由彎曲虛線指示)定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基，尤其6員含氮雜環基；及
一個RT 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且另一個為視情況經取代之C1 -C6 烷基，或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基，
其中各視情況經取代之C1 -C6 烷基係獨立地選擇，
其中，妥布賴森化合物合併有藉由前述方法中之任一者製備之妥布瓦林化合物，特定言之：
該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之妥布瓦林中間產物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分且其餘可變基團係如關於式T1 所定義，
與式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的溶劑中，在適合的過渡金屬(II)催化劑(較佳選自由Cu(II)催化劑及Pd(II)催化劑組成之群)存在下接觸：
R3 NHC(O)OR1 (B )，
其中R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的胺保護基之部分且R3 係如關於式T1 所定義，以獲得各自視情況呈鹽形式之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該等妥布瓦林中間產物由式AB 表示：
，
其中，可變基團保留其來自式A 及式B 之含義，
(b) 使式AB 對映異構混合物或其組合物與適合的還原劑接觸，其中該還原劑接觸產生各自視情況呈鹽形式之妥布瓦林化合物之非對映異構混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該等妥布瓦林化合物由式R -1a 表示：
，
及
(b') 分離非對映異構體以獲得視情況呈鹽形式之非對映異構體(R ,R )-式1a ，或包含該非對映異構體或其鹽作為主要光學異構體或基本上由該非對映異構體或其鹽組成之組合物，該非對映異構體具有以下結構：
，
且視情況具有相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S ,S )-式1a 且其具有以下結構：

或，
一種包含(R ,R )-式1a 或其鹽之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式1a 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之對映異構體，其為(S ,R )-式1a ，且其具有以下結構：
；
且若存在光學異構體雜質，則具有(S ,S )-式1a 或其鹽作為主要光學雜質；
(c) 使視情況呈鹽形式之光學異構體(R ,R )-式1a 或其組合物與適合的水解劑接觸，其中該水解劑接觸可產生視情況呈鹽形式之非對映異構體(R,R )-式2 作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
且視情況具有相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式2 且其具有以下結構：

或
一種包含(R ,R )-式2 或其鹽之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之相應非對映異構體(R,S )-式2 ，該非對映異構體具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之對映異構體，其為(S,R )-式2 ，且其具有以下結構：
，
且若存在光學異構體雜質，則具有(S ,S )-式2 或其鹽作為主要光學雜質；且其中式1a 及式2 之光學異構體之可變基團保留其來自式AB 之含義，及視情況，
(d) 使視情況呈鹽形式之非對映異構體(R ,R )-式2 或其組合物與適合的醯化劑接觸，其中該醯化劑接觸可產生視情況呈鹽形式之非對映異構體(R ,R )-式2a 作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
且視情況具有相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式2a 且其具有以下結構：

或
一種包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2a 之組合物，其基本上不含相應非對映異構體(R,S )-式2a 或其鹽，其具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之對映異構體，其為(S,R )-式2a ，且其具有以下結構：
，
且若存在光學異構體雜質，則具有(S,S )-式2a 或其鹽作為主要光學雜質，
其中(R,R )-式2a 及其光學異構體中之R2B 係如關於(R ,R )-式T1 所定義，且其中其餘可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義；
其中，將(R ,R )-式2 或(R ,R )-式2a 併入(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物中分別可產生其中R2 為-H或R2 為R2A 之視情況呈鹽形式之化合物，其中R2A 為-C(O)R2B ，其中R2B 係如先前關於(R,R )-式T1 所定義。
在一些實施例中，在產生經純化形式之光學異構體(R ,R )-式1a 或其鹽的步驟(b')之後進行以下步驟：
(e) 使視情況呈鹽形式之光學異構體(R ,R )-式1a 或其組合物與適合的烷化劑接觸，其中該烷化劑接觸可產生視情況呈鹽形式之妥布瓦林化合物非對映異構體，其具有(R,R )-式1b 之結構：
，
或一種組合物，其包含該非對映異構體或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，
且視情況具有相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式1b 且其具有以下結構：

或一種包含(R,R )-式1b 或其鹽之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式1b 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式1b ，且其具有以下結構：
，
且視情況具有(S ,S )-式1b 或其鹽作為主要光學異構體雜質，
或(R ,R )-式1b 組合物，其實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 組合物之光學純度，
其中R2 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 OR2C ，其中R2C 係如先前關於其各別式T1 光學異構體所定義；及
其中(R,R )-式1b 及其光學異構體之其餘可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義；及
(f) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1b 妥布瓦林化合物或其組合物與適合的水解劑接觸，其中該水解劑接觸可產生視情況呈鹽形式之妥布瓦林化合物，其具有(R ,R )-式2b 之結構：
，
或一種組合物，其包含該光學異構體或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，
且視情況具有視情況呈鹽形式之相應對映異構體作為光學雜質，其為(S,S )-式2b 且其具有以下結構：
，
一種包含(R,R )-式2b 或其鹽之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式2b 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式2b ，且其具有以下結構：
，
且若存在光學異構體雜質，則具有(S ,S )-式2b 或其鹽作為主要光學異構體雜質，或
產生(R,R )-式2b 組合物，其實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 組合物或自步驟(e)獲得之(R ,R )-式1b 組合物之光學純度，其中將(R ,R )-式2b 併入(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物中可產生其中R2 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或R2 為R2A 之化合物或其組合物，其中R2A 為-CH2 OR2C ，其中R2C 如先前關於(R,R )-式1b 所定義，
其中其餘可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義。
用於製備(R ,R )-式2a 及(R ,R )-式2b 妥布瓦林化合物及其組合物之 方法中之步驟(d)或步驟(e)中之適合的醯化劑及烷化劑分別包括如先前分別關於製備組合物所描述之試劑，該等組合物包含由「第4組實施例」之式R -2a 或由「第5組實施例」之式R -2b 表示之非對映異構混合物或基本上由其組成。
在一些實施例中，用於製備(R ,R )-式T1 之妥布賴森化合物之方法進一步包含以下步驟：
(g) 使(R ,R )-式2 、(R ,R )-式2a 、(R ,R )-式2b 之妥布瓦林化合物或其鹽或其組合物與具有HN(RT )2 之結構之式C 之化合物或其鹽在第一偶合劑存在下且視情況在第一適合的位阻鹼存在下接觸，其中RT 係如先前關於(R ,R )-式T1 所定義，或使式C 之化合物與妥布瓦林化合物之經活化之酯視情況在第一位阻鹼存在下接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3v 之妥布賴森中間產物，其具有以下結構：

或一種組合物，其包含該中間產物或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，
且視情況具有視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S,S )-式3v 作為光學雜質，其具有以下結構：

或包含(R ,R )-式3v 之組合物，其基本上或實質上不含視情況呈鹽形式之相應非對映異構體，其為(R,S )-式3v 且其具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式3 ，且其具有以下結構：
，
且若存在光學異構體雜質，則具有(S ,S )-式3v 或其鹽作為主要光學異構體雜質，或在該第一偶合劑或經活化之酯接觸之前實質上保持妥布瓦林化合物之光學純度；及
(h) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3v 之妥布賴森中間產物或其組合物與適合的去保護劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4v 之妥布賴森中間產物：

或一種組合物，其包含該中間產物或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，
且視情況具有相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式4v 且其具有以下結構：

或包含(R ,R )-式4v 之組合物，其基本上或實質上不含相應非對映異構體，其為視情況呈鹽形式之(R,S )-式4v 且其具有以下結構：

及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S ,R )-式4 ，其具有以下結構：

且若存在光學異構體雜質，則具有(S,S )-式4 或其鹽作為主要光學雜質，或
或(R ,R )-式4 組合物，其實質上保持在步驟(g)之前的(R ,R )-式2 、(R ,R )-式2a 或(R ,R )-式2b 之妥布瓦林組合物該等光學純度；且其中式3 及式4 之光學異構體之可變基團保留其來自式C 及其各別式1a 、式2a 或式2b 及光學異構體之含義；且其中將(R ,R )-式4併入(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物中可產生其中R2 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或R2 為R2A 之化合物，其中R2A 為-CH2 OR2C 或-C(O)R2B ，其中R2B 及R2C 係如由(R,R )-式T1 所定義。
在一些實施例中，步驟(d)之醯化延遲至步驟(g)完成，其中(R ,R )-式3v 中之R2 為氫，其定義(R,R)-式3 ，以產生(R ,R )-式3a 。
2.3.2 第 7 組實施例
在另一組實施例中，本文中提供用於製備視情況呈鹽形式之脫醯基(R ,R )-式T1A 或(R ,R )-式T1A 之妥布賴森化合物之方法，該分別化合物具有以下結構：

(脫醯基R,R -T1A )
，
或一種組合物，其包含任一種化合物或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，其中R6 及-OH或-C(=O)R2B 呈如所示之(R )-組態，及
視情況具有視情況呈鹽形式之脫醯基(S ,S )-式T1A 或(S ,S )-式T1A 作為光學雜質，其分別具有以下結構：

(脫醯基S,S -T1A )

或一種包含脫醯基(R ,R )-式T1A 之組合物，其基本上或實質上不含視情況呈鹽形式之光學異構體脫醯基(R,S )-式T1A ，其具有以下結構：

(脫醯基R,S -T1A )，
及視情況呈鹽形式之光學異構體脫醯基(S ,R )-式T1A ，其具有以下結構：

(脫醯基S,R -T1A )；
且若存在光學異構體雜質，則具有脫醯基(S ,S )-式T1A 或其鹽作為主要光學雜質，其中：
或一種包含(R ,R )-式T1A 之組合物，其基本上或實質上不含視情況呈鹽形式之光學異構體(R,S )-式T1A ，其具有以下結構：
，
及具有以下結構之視情況呈鹽形式之光學異構體(S,R )-式T1A ：
；
且若存在光學異構體雜質，則具有脫醯基(S,S )-式T1A 或其鹽作為主要光學雜質，其中：
彎曲虛線指示視情況進行之環化；
R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C4 炔基；及
該環狀Ar部分表示5員含氮伸雜芳基，其中所指示之與其連接之取代基彼此呈1,3-關係，其中在其餘位置具有視情況選用之取代；
R3 為視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4 、R5 及R6 為視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4A 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4B 為視情況經取代之C1 -C6 烷基，或
R4A 及R4B 與其所連接之原子共同(如由彎曲虛線指示)定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基，較佳為6員含氮雜環基；
一個RT 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且另一個為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基，
其中各視情況經取代之C1 -C6 烷基係獨立地選擇，
其中脫乙醯基(R ,R )-式T1A 及(R ,R )-式T1A 之妥布賴森化合物合併有分別藉由「第3組實施例」或「第4組實施例」之前述方法中之任一者製備之妥布瓦林化合物，特定言之，
該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之妥布瓦林中間產物：
，
與式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的溶劑中，在適合的過渡金屬(II)催化劑(較佳選自由Cu(II)催化劑及Pd(II)催化劑組成之群)存在下接觸：
R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成各自視情況呈鹽形式之由式AB 表示之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物：
；
其中可變基團保留其來自式A 及式B 之含義，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物；
(b) 使式AB 之對映異構混合物或其組合物與適合的還原劑接觸，其中該還原劑接觸可引起形成由式R -1a 表示之非對映異構混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物：
；
(b') 分離非對映異構體以獲得視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1a 非對映異構體，或一種組合物，其包含該非對映異構體或其鹽作為主要光學異構體或基本上由該非對映異構體或其鹽組成，該非對映異構體具有以下結構：
，
且視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體作為光學雜質，其為(S,S )-式1a 且其具有以下結構：

或一種包含(R,R )-式1a 或其鹽之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式1a 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S,R )-式1a ，其具有以下結構：
，
且若存在光學異構體雜質，則具有(S ,S )-式1a 作為主要光學異構體雜質；及
其中，式1a 光學異構體之可變基團保留其來自式AB 之含義；
(c) 使(R ,R )-式1a 非對映異構體或其組合物與適合的水解劑接觸，其中該水解劑接觸引起形成視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2 光學異構體，其具有以下結構：
；
或一種組合物，其包含(R ,R )-式2 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，
且具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S ,S )-式2 作為光學雜質，其具有以下結構：

或一種包含(R ,R )-式2 光學異構體之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之相應非對映異構體(R,S )-式2 ，其具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S,R )-式2 ，其具有以下結構：

且若存在光學異構體雜質，則具有(S,S )-式2 或其鹽作為主要光學雜質，或
實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 之組合物之光學純度；且其中可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義；
(d) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2 或其組合物與適合的醯化劑接觸，其中該醯化劑接觸可產生(R ,R )-式2a 作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
視情況具有其相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式2a 且其具有以下結構：

或一種包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2a 之組合物，其基本上不含其視情況呈鹽形式之相應非對映異構體，其為(R,S )-式2a 且 其具有以下結構：

及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式2a ，且其具有以下結構：
，
且若存在其他光學雜質，則具有(S ,S )-式2a 作為主要光學雜質，或
一種(R,R )-式2a 組合物，其實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 或自步驟(c)獲得之(R ,R )-式2 之光學純度；及
其中，R2B 係如關於(R ,R )-式T1A 所定義，且其中其餘可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義，
(g) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2a 或其組合物與具有HN(RT )2 之結構之式C 之化合物或其鹽在第一偶合劑存在下且視情況在第一適合的位阻鹼存在下接觸，其中各RT 係關於(R ,R )-式T1A 所定義，或使式C 之化合物與(R ,R )-式2a 之經活化之酯視情況在第一適合的位阻鹼存在下接觸，
其中，該第一偶合劑或經活化之酯接觸可產生視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3a ，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3a 作為主要光學異構體或基本上由其組成，視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S ,S )-式3a 作為光學雜質，其具有以下結構：

或一種包含(R,R )-式3a 或其鹽之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式3a 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式3a ，且其具有以下結構：
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式3a 作為主要光學異構體雜質，或
一種(R,R )-式3a 組合物，其實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 、自步驟(c)獲得之(R ,R )-式2 或自步驟(d)獲得之(R ,R )-式2a 之組合物之光學純度；且其中(R,R )-式3a 及其光學異構體之可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義，
或在步驟(d)之後進行：
(g') 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 或其組合物與具有HN(RT )2 之結構之式C 之化合物或其鹽在第一偶合劑存在下且視情況在第一適合的位阻鹼存在下接觸，其中各RT 係關於(R,R )-式T1A 所定義，或使式C 之化合物與(R,R )-式2 之經活化之酯視情況在第一適合的位阻鹼存在下接觸，
其中，該第一偶合劑或經活化之酯接觸可產生視情況呈鹽形式之(R,R )-式3 ，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式3 作為主要光學異構體或基本上由其組成，視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S,S )-式3 作為光學雜質，其具有以下結構：

或一種包含(R,R )-式3 或其鹽之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式3 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式3 ，且其具有以下結構：
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式3 作為主要光學異構體雜質，或
一種(R,R )-式3 組合物，其實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 或自步驟(c)獲得之(R ,R )-式2 之組合物之光學純度；且其中(R,R )-式3 及其光學異構體之可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義；及
其中在步驟(g)之後進行：
(h) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3a 或其組合物與適合的去保護劑接觸，其中該去保護劑接觸可產生視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4a ，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含(R ,R )-式4a 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體作為光學雜質，其為(S ,S )-式4a 且 其具有以下結構：

一種包含(R,R )-式4a 之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式4a 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式4a ，且其具有以下結構：

且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式4a 作為主要光學異構體雜質，或
一種(R,R )-式4a 組合物，其實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 、自步驟(c)獲得之(R ,R )-式2a 或自步驟(g)獲得之(R ,R )-式3a 之組合物之光學純度；且其中(R,R )-式4a 及其光學異構體之可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義且式3a 及式4a 光學異構體之可變基團保留其來自式C 及其各別式2a 光學異構體在含義，或
其中在步驟(g')之後為進行步驟(h')
(h') 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式3 或其組合物與適合的去保護劑接觸，其中該去保護劑接觸可產生視情況呈鹽形式之(R,R )-式4 ，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含(R,R )-式4 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體作為光學雜質，其為(S,S )-式4 且其具有以下結構：

一種包含(R,R )-式4 之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式4 且具有以下結構：
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式4 ，且其具有以下結構：

且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式4a 作為主要光學異構體雜質，或
一種(R,R )-式4 組合物，其實質上保持自步驟(b')獲得之(R,R )-式1a 、自步驟(c)獲得之(R,R )-式2 或自步驟(g')獲得之(R,R )-式3 之組合物之光學純度；且其中(R,R )-式4 及其光學異構體之可變基團保留其來自其各別式1a 光學異構體之含義且式3 及式4 光學異構體之可變基團保留其來自式C 及其各別式2 光學異構體在含義；及
其中在步驟(h)或(h')之後進行(i)：
(i) 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式4 或(R ,R )-式4a 或其組合物與視情況呈鹽形式之式S -D2 之受保護之胺基酸在第二偶合劑存在下且視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，或與其經活化之酯視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，其中式S -D2 受保護之胺基酸具有以下結構：

其中RPR 為胺基保護基，
其中步驟(i)之該第二偶合劑或該受保護之胺基酸活化酯接觸可產生視情況呈鹽形式之受保護之妥布賴森中間產物(R,R )-式5 或(R ,R )-式5a 或其組合物，其在去保護後產生視情況呈鹽形式之(R,R )-式6 或(R ,R )-式6a 之經去保護之妥布賴森中間產物，其具有以下結構：


其中(R,R )-式5 及(R,R )-式6 或(R,R )-式5a 及(R,R )-式6a 及其相應光學異構體之可變基團保留來自其各別式4 或式4a 光學異構體之含義且係如關於各別式T1A 光學異構體所定義，
或產生一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式6 或(R ,R )-式6a 作為主要光學異構體或基本上由其組成，視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體作為主要光學雜質，該對映異構體為(S,S )-式6 或(S ,S )-式6a 且具有以下結構：
或

或一種包含(R,R )-式6 或其鹽或(R,R )-式6a 或其鹽之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之相應非對映異構體，其為(R,S )-式6a 或(R,S )-式6a 且其具有以下結構：
或
，
及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式6 或(S ,R )-式6a 且其具有以下結構：
或

且若存在光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式6a 或(S ,S )-式6a 作為主要光學雜質，或
在步驟(h)或步驟(h')之後進行步驟(i')：
(i') 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式4 或(R ,R )-式4a 或其組合物與視情況呈鹽形式之(R,S )-D1 -D2 二肽在第二偶合劑存在下且視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，或與其經活化之酯視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，其中二肽具有以下結構：
，
其中該去保護之胺基酸或二肽之可變基團係如關於(R ,R )-式T1A 所定義；及
其中步驟(i)之該第二偶合劑接觸或該二肽活化酯與視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4a 或其組合物之接觸可產生視情況呈鹽形式之妥布賴森化合物(R ,R )-式T1A 或其組合物，或與(R ,R )-式4 之接觸可產生脫乙醯基(R ,R )-式T1A ，其在醯化後產生(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物或組合物。
在一些較佳實施例中，步驟(i')提供包含(R,R )-式T1A 之組合物，或步驟(i)提供包含(R,R )-式6 或(R ,R )-式6a 之組合物，其中該組合物實質上保留自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 、自步驟(c)獲得之(R ,R )-式2 、自步驟(d)獲得之(R ,R )-式2a 、自步驟(g)獲得之(R ,R )-式3a 或自步驟(g')獲得之(R ,R )-式3a 、自步驟(h)獲得之(R ,R )-式4a 或自步驟(h')獲得之(R ,R )-式4 或自步驟(i)獲得之(R ,R )-式5a 之組合物之光學純度。
在一些此等提供視情況呈鹽形式之(R ,R )-(R,R )-式6 或(R,R )-式6a 之妥布賴森中間產物或其組合物之實施例中，藉由以下方式來獲得具有以下結構之視情況呈鹽形式之脫乙醯基(R,R )-式T1A 或(R,R )-式T1A 之妥布賴森化合物或其組合物：使妥布賴森中間產物或其組合物與式R -D1 之含有胺之酸或其鹽在第三偶合劑存在下且視情況在第三適合的位阻鹼存在下接觸：
，
或藉由使妥布賴森中間產物與含有胺之酸之經活化的酯視情況在第三適合的位阻鹼存在下接觸，其中可變基團係如關於(R,R )-式T1A 所定義，
其中在一些實施例中，在該產生脫乙醯基(R ,R )-式T1A 之第三偶合劑之後進行醯化，以獲得視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物或其組合物，
其中在較佳實施例中，由此獲得之(R ,R )-式T1A 組合物實質上或基本上保持(R,R )-式6 或(R ,R )-式6a 組合物之光學純度。
式A 、式AB 之妥布瓦林中間產物以及(R,R )-式1a 、2 及2a 之妥布瓦林化合物及其光學異構體之較佳實施例係如先前關於「第4組實施例」所描述。
因此，在分別自步驟(g)、(h)及(i)獲得之(R,R )-式3a 、4a 、5a 及6a 之妥布賴森中間產物及其光學異構體及自步驟(g')、(h')及(i)獲得之(R,R )-式3 、4 、5 及6 之妥布賴森中間產物及其光學異構體以及自步驟(g)、(h)及(i')或(g')、(h')及(i')獲得之脫醯基(R,R )-式T1A 及(R,R )-式T1A 之妥布賴森化合物及其光學異構體之較佳實施例中，該環狀Ar部分為視情況呈鹽形式之C5 伸雜芳基，包括(但不限於)與作為母雜環之噻唑、異噁唑、吡唑或咪唑相關之C5 伸雜芳基。
因此，一個較佳實施例提供一種方法，其係用於製備視情況呈鹽形式之(R,R )-(R,R )-式6 或式6a 妥布賴森中間產物，該妥布賴森中間產物分別具有以下結構：
或
，
或一種包含(R,R )-式6 作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種包含(R,R )-式6 之組合物，其基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式6 及(S,R )-式6 之光學雜質，該等光學雜質分別具有以下結構：
及
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式6 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
或一種包含(R,R )-式6a 作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種包含(R,R )-式6a 之組合物，其基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式6a 及(S,R )-式6a 之光學雜質，該等光學雜質分別具有以下結構：
及
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式6a 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
其中該方法進一步包含以下之去保護步驟：分別具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式5 或式5a ：
或
，
或一種包含(R ,R )-式5 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種包含(R ,R )-式5 之組合物，其基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式5 及(S ,R )-式5 之光學雜質，該等光學雜質分別具有以下結構：
或
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式5 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
或一種包含(R,R )-式5a 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種包含(R,R )-式5a 之組合物，其基本上不含各自呈鹽形式之(R,S )-式5a 及(S,R )-式5a 之光學雜質，該等光學雜質分別具有以下結構：
及
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式5a 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
且其中RPR 為適合的胺基保護基且(R,R )-式5 、(R,R )-式6 、(R,R )-式5a 、(R,R )-式6a 及其光學異構體之其餘可變基團保持來自本文中所描述之相應(R,R )-式4及(R,R )-式4a 光學異構體之含義且係如先前在此實施例組中所定義，
且在另一個優選實施例中，提供一種用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物或在醯化後產生(R,R )-式T1A 之脫醯基(R,R )-式T1A 妥布賴森化合物之方法，其中脫醯基(R,R )-式T1A 妥布賴森及(R,R )-式T1A 具有以下結構：
及
，
或提供一種用於製備以下之方法：一種包含視情況呈鹽形式之脫醯基(R ,R )-式T1A 作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種包含脫醯基(R ,R )-式T1A 或其鹽之組合物，其分別基本上不含各自視情況呈鹽形式之脫醯基(R,S )-式T1A 及脫醯基(S ,R )-式T1A 之光學雜質，該等光學雜質分別具有以下結構：
及
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之脫醯基(S,S )-式T1A 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
，
或一種包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種包含(R ,R )-式T1A 或其鹽之組合物，其分別基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式T1A 及(S ,R )-式T1A 之光學雜質，該等光學雜質分別具有以下結構：
及
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式T1A 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
，
其中視情況呈鹽形式之脫醯基(R ,R )-式T1A 或(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物或其組合物係藉由以下方式製備：使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式6 或(R ,R )-式6a 妥布賴森中間產物或其組合物與視情況呈鹽形式之具有式R -D1 之結構之含有胺之酸在第三偶合劑存在下且視情況在第三適合的位阻鹼存在下接觸，
或使(R ,R )-式6 或(R ,R )-式6a 妥布賴森中間產物或其組合物與其經活化之酯或其經活化之酯視情況在第三適合的位阻鹼存在下接觸，其中式R -D1 較佳為視情況呈鹽形式之D- N-甲基-六氫菸鹼酸，
或脫醯基(R ,R )-式T1A 係藉由以下方式製備：使具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4 妥布賴森中間產物：
或其包含(R ,R )-式4 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S)-式4 及(S ,R )-式4 之光學異構體雜質之(R ,R )-式4 之組合物，該等光學異構體雜質分別具有以下結構：
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式4 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
在第二偶合劑存在下且視情況在第二適合的位阻鹼存在下，與視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,S )-D1 -D2 二肽接觸：
或使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4 或其組合物與二肽之經活化之酯視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，
且其中(R,R )-式T1A 係藉由以下方式製備：使具有分別以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4a 妥布賴森中間產物：
或其包含(R,R )-式4a 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物，或一種基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式4a 及(S,R )-式4a 之光學異構體雜質之(R,R )-式4a 之組合物，該等光學異構體雜質分別具有以下結構：
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式4a 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
在第二偶合劑存在下且視情況在第二適合的位阻鹼存在下，與(R,S )-D1 -D2 二肽或其鹽接觸，
或藉由使視情況呈鹽形式之(R,R )-式4a 或其組合物與二肽之經活化之酯視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，
其中(R ,R )-式4 或其組合物係藉由以下方式製備：分別具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3 妥布賴森中間產物之去保護：
或包含(R ,R )-式3 或基本上由其組成之組合物之去保護，該組合物基本上不含其相應非對映異構體(R,S )-式3 ，及各自視情況呈鹽形式之相應非對映異構體之對映異構體，其為(S ,R )-式3 且其分別具有以下結構：
及
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式3 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
，
且其中(R ,R )-式4a 或其組合物係藉由(R ,R )-式3a 或包含(R ,R )-式3a 或基本上由其組成之組合物之去保護製備，該組合物基本上不含其各自視情況呈鹽形式之相應非對映異構體(R,S )-式3a 及其對映異構體(S,R )-式3a ，且其分別具有以下結構：
，
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式3a 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
，
且其中(R,R )-式3 或(R,R )-式3a 或其組合物又藉由以下方式製備：在第一偶合劑存在下且視情況在第一適合的位阻鹼存在下，使具有HN(RT )2 之結構之式C 之化合物或其鹽與視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2 或(R ,R )-式2 a妥布瓦林化合物接觸，或使式C 化合物與各別妥布瓦林化合物之經活化之酯視情況在第一適合的位阻鹼存在下接觸，其中各自視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2 及(R ,R )-式2a 具有以下結構：
或(R,R )-式3又藉由使該式C與包含(R,R )-式2 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物接觸來製備，其中該組合物基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式2 及(S ,R )-式2 之光學雜質，其分別具有以下結構：
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式2a 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
且(R,R )-式3a 或其組合物又係藉由使該式C 與包含(R ,R )-式2a 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成之組合物接觸而製備，其中該組合物基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式2a 及(S ,R )-式2a 之光學雜質，其分別具有以下結構：
且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式2a 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
其中(R,R)-式2及(R ,R )-式2a 妥布瓦林化合物係分別根據「第3組實施例」及「第4組實施例」之方法製備；及
其中，在此等妥布賴森及妥布瓦林結構及其中間產物中之每一者中，X1 為=N-且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H及視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 。在較佳實施例中，該環狀芳基為噻唑-1,3-二-基。
在更佳實施例中，式2a 妥布瓦林組合物包含呈鹽形式之視情況(R ,R )-式2a 作為主要光學異構體，其結構為：
，
且具有呈鹽形式之視情況(S ,S )-式2a 作為主要光學雜質，其結構為：
且基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式2a 及(S ,R )-式2a 之光學異構體雜質，其結構分別為：
，
使得該第一偶合劑接觸可產生式3a 組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3a 作為主要光學異構體，其結構為：
，
且具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式3a 作為主要光學雜質(若存在此類雜質)，其結構為：
且基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式3a 及(S ,R )-式3a 之光學雜質，其結構分別為：
，
且來自式3a 組合物之去保護之式4a 組合物包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4a 作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
且具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式4a 作為主要光學雜質(若存在此類雜質)，其結構為：
且基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式4a 及(S ,R )-式4a 之光學異構體雜質，其結構分別為：
。
2.3.3 第 8 組實施例
在另一組實施例中，本文中提供一種用於方法，其係用於製備具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 之妥布賴森化合物：

或一種組合物，其包含該妥布賴森化合物或其鹽或基本上由該妥布賴森化合物或其鹽組成，其中(R ,R )-式T1A 為主要光學異構體，且視情況具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式T1A 作為光學雜質，其結構為：
，
且基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式T1A 光學雜質，其具有以下結構：
，
且基本上不含視情況呈鹽形式之(S ,R )-式T1A 光學雜質，其具有以下結構：

其中：
彎曲虛線指示視情況進行之環化；
R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C4 炔基；及
R3 為視情況經取代之C1 -C6 烷基，尤其甲基、乙基或丙基；
R4 及R5 獨立地視情況經C1 -C6 烷基取代；
R4A 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4B 為視情況經取代之C1 -C6 烷基，或
R4A 及R4B 與其所連接之原子共同(如由彎曲虛線指示)定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基，較佳為6員含氮雜環基；
一個RT 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且另一個為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基，
其中各視情況經取代之C1 -C6 烷基係獨立地選擇，
其中，(R ,R )-式T1A 之妥布賴森化合物合併有妥布瓦林化合物，其係藉由前述「第4組實施例」之方法中之任一者製備，特定言之，
該方法包含以下步驟：
(a) 使具有以下結構之式A 之妥布瓦林中間產物：
，
與具有以下結構之式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的溶劑中，在適合的過渡金屬(II)催化劑(較佳選自由Cu(II)催化劑及Pd(II)催化劑組成之群)存在下接觸：
R3 NHC(O)O-t-Bu，
以形成具有以下結構之由式AB 表示之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物：
；
其中可變基團保留其來自式A 及式B 之含義，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物；
(b) 使式AB 之對映異構混合物或其組合物與適合的還原劑接觸，其中該還原劑接觸可引起形成各自視情況呈鹽形式之妥布瓦林化合物之非對映異構混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物，該等妥布瓦林化合物由具有以下結構之式R -1a 表示：
；
(b') 分離混合物之非對映異構體以獲得視情況呈鹽形式之非對映異構體(R,R )-式1a ，或包含該非對映異構體或其鹽作為主要光學異構體或基本上由該非對映異構體或其鹽組成之組合物，該非對映異構體具有以下結構：

且該組合物視情況具有視情況呈鹽形式之光學雜質(S ,S )-式1a ， 其結構為：

或(R ,R )-式1a 或其鹽形式之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之相應非對映異構體(R,S )-式1a ，其具有以下結構：
，
且基本上不含其視情況呈鹽形式之對映異構體(S ,R )-式1a ，其具有以下結構：

且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式1a 作為主要光學異構體雜質，其中(R,R )-式1a 及其光學異構體之可變基團保留其來自式AB 之含義；
(c) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1a 或其組合物與適合的水解劑接觸，其中該水解劑接觸可產生視情況呈鹽形式之相應非對映異構體(R ,R )-式2 ，其具有以下結構：

或一種組合物，其包含該非對映異構體或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，且視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體作為光學雜質，其為(S,S )-式2 且其具有以下結構：

或一種包含(R,R )-式2 或其鹽之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之非對映異構體(R,S )-式2 ，該非對映異構體具有以下結構：

且基本上不含其視情況呈鹽形式之對映異構體，其為(S ,R )-式2 且其具有以下結構：

且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式2 作為主要光學異構體雜質，其中(R,R)-式2 及其光學異構體之可變基團保留其來自(R,R )-式1a 之含義；
(d) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2 非對映異構體或其組合物與適合的乙醯化劑接觸，其中該乙醯化劑接觸可產生視情況呈鹽形式之非對映異構體(R ,R )-式2a 作為主要光學異構體，其具有以下結構：

或一種組合物，其包含(R ,R )-式2a 或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式2a 作為主要光學雜質，其具有以下結構：

或一種包含(R ,R )-式2a 或其鹽之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,S )-式2a ：
，
且基本上不含其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式2a 且其具有以下結構：
，
且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式2a 作為主要光學雜質，
其中(R,R )-式2a 及其光學異構體之可變基團保留其來自(R,R )-式1a 之含義；及
其中該合併(R ,R )-式2a 可產生視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物或其組合物。在該合併之較佳實施例中，在步驟(d)之後進行以下步驟：
(g) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2a 非對映異構體或其組合物與視情況呈鹽形式之具有HN(RT )2 之結構之式C 之化合物在第一偶合劑存在下且視情況在第一位阻鹼存在下接觸，其中各RT 係關於(R ,R )-式T1A 所定義，或使式C 化合物與(R ,R )-式2a 非對映異構體或其鹽之經活化之酯視情況在第一位阻鹼存在下接觸，以產生視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3a 作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含(R ,R )-式3a 作為主要光學異構體或基本上由其組成且視情況具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式3a 作為光學雜質，其具有以下結構：

或一種包含(R,R )-式3a 或其鹽之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,S )-式3a ：

且基本上不含視情況呈鹽形式之(S ,R )-式3a ，其具有以下結構：
，
且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式2 作為主要光學雜質；
(h) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3 或其組合物與適合的去保護劑接觸以形成視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4 ，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含(R,R )-式4a 作為主要光學異構體或基本上由其組成且視情況具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式4a 作為光學雜質，其具有以下結構：

或一種包含(R ,R )-式4a 之組合物，其基本上不含具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R,S )-式4a ：

且基本上不含視情況呈鹽形式之(S,R )-式4a ，其具有以下結構：

且若存在光學雜質，則較佳具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式2 作為主要光學雜質；及
其中，(R,R )-式3a 及(R,R )-式4a 及其光學異構體之可變基團保留其來自式C 及(R,R )-式2a 及其相應光學異構體之含義；及
(i) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4a 或其組合物與具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R,S )-D1 -D2 二肽在第二偶合劑存在下且視情況在第二位阻鹼存在下接觸：
，
或使該非對映異構體或組合物與二肽之經活化之酯視情況在第二位阻鹼存在下接觸，其中二肽之可變基團係如關於(R ,R )-式T1A 所定義；且其中該第二偶合劑或該二肽活化酯接觸可產生視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物或其組合物。
由此等更佳實施例，尤其較佳實施例產生視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物，其具有以下結構：
，
其中R3 為甲基、乙基或丙基；一個RT 為氫且另一個為視情況經取代之C1 -C6 烷基，
或尤其較佳實施例產生一種組合物或其鹽，其包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 作為主要光學異構體且具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式T1A 作為光學雜質，該光學雜質具有以下結構：
，
及/或基本上不含各自視情況呈鹽形式之光學雜質(R,S )-式TIA 及(S ,R )-式TIA ，其分別具有以下結構：
及
其中，視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1A 妥布賴森化合物或其組合物係藉由以下方式製備：使視情況呈鹽形式之(R,R )-式4a 妥布賴森中間產物或其組合物，其中視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4a 為具有以下結構之主要光學異構體：
，
且具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式4a 作為主要光學雜質(若存在此類雜質)，其具有以下結構：
及/或基本上不含各自視情況呈鹽形式且分別具有以下結構之光學異構體雜質(R,S )-式4a 及(R,S )-式4a ：
，
在第二偶合劑存在下且視情況在第二位阻鹼存在下，與具有以下結構之視情況呈鹽形式之二肽(D- N-甲基-六氫菸鹼基-異白胺酸-OH)：
，
或其經活化之酯接觸，視情況在第二位阻鹼存在下，其中(R,R )-式4a 組合物係如先前所描述製備。
對於更尤其較佳實施例，在(R,R )-式2a -4a 及(R,R )-式T1A 及其光學異構體中之任一者中，R3 為-CH3 。
2.3.4 第 9 組實施例
在另一組實施例中，本文中提供一種方法，其係用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1B 之妥布賴森化合物，或包含該妥布賴森化合物或其鹽或基本上由其組成之組合物，該妥布賴森化合物具有以下結構：
，
或其組合物，其中(R ,R )-式T1B 或其鹽形式為主要光學異構體，且具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式T1B 之光學異構體雜質，其具有以下結構：
，
及/或基本上不含各自視情況呈鹽形式之(R,S )-式TIB 及(S ,R )-式TIB 之光學異構體雜質，其分別具有以下結構：
及
，
其中：
彎曲虛線指示視情況進行之環化；
R2 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 OR2C ，其中
R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或不飽和C3 -C8 烷基；
該環狀Ar部分表示5員伸雜芳基，其中所指示之與該伸雜芳基連接之必需取代基彼此呈1,3-關係，其中在其餘位置具有視情況選用之取代；
R3 為視情況經取代之C1 -C6 烷基，特定言之，甲基、乙基或丙基；
R4 、R5 及R6 獨立地視情況經C1 -C6 烷基取代；
R4A 為氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R4B 為視情況經取代之C1 -C6 烷基，或
R4A 及R4B 與其所連接之原子共同(如由彎曲虛線指示)定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基，較佳為6員含氮雜環基；及
一個RT 為氫或視情況經取代之烷基；且另一個為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基，
其中各視情況經取代之C1 -C6 烷基係獨立地選擇，
其中，妥布賴森化合物合併有妥布瓦林化合物，其係藉由前述「第5組實施例」之方法中之任一者製備，特定言之：
該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之妥布瓦林中間產物：
，
與式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的溶劑中，在適合的過渡金屬(II)催化劑(較佳選自由Cu(II)催化劑及Pd(II)催化劑組成之群)存在下接觸：
R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成各自視情況呈鹽形式之由式AB 表示之妥布瓦林化合物之對映異構混合物：
；
其中可變基團保留其來自式A 及式B 之含義，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物；
(b) 使式AB 之對映異構混合物或其組合物與適合的還原劑接觸，其中該還原劑接觸可引起形成由式R -1a 表示之非對映異構混合物，或包含該混合物或基本上由該混合物組成之組合物：
；
(b') 分離各自視情況呈鹽形式之非對映異構體，以獲得(R ,R )-式1a 妥布瓦林化合物，或一種組合物，其包含該化合物或其鹽作為主要光學異構體或基本上由其組成，該化合物具有以下結構：

且視情況具有其相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式1a 且其具有以下結構：

或(R ,R )-式1a 之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式且具有以下結構之非對映異構體(R,S )-式1a ：

且基本上不含其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式1a 且其具有以下結構：

且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式1a 作為主要光學雜質，
其中，(R,R )-式1a 及其光學異構體之可變基團保留其來自式AB 之含義；
(c) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1a 妥布瓦林化合物或包含該化合物或其鹽或基本上由其組成之組合物與適合的烷化劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1b 妥布瓦林化合物或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物，該化合物具有以下結構：
，
且該組合物視情況具有其相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式1b 且其具有以下結構：

或(R ,R )-式1b 之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式且具有以下結構之非對映異構體(R,S )-式1b ：

且基本上不含其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式1b 且其具有以下結構：

且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式1b 作為主要光學雜質，
其中，(R,R )-式1b 及其光學異構體中之R2 係如關於(R,R )-式T1B 及其相應光學異構體所定義且其餘可變基團係如(R,R )-式1a 及其相應光學異構體中所定義，
(d) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式1b 妥布瓦林化合物或其組合物與適合的水解劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2b 或一種組合物，其包含該光學異構體或基本上由該光學異構體組成，該光學異構體具有以下結構：

且視情況具有其相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式2b 且其具有以下結構：
，
或一種包含(R,R )-式2b 之組合物，其基本上不含相應非對映異構體，該非對映異構體為呈鹽形式之(R,S )-式2b 且具有以下結構：
；
且基本上不含其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式2b 且其具有以下結構：

且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式2b 作為主要光學雜質，
(g) 使(R ,R )-式2b 非對映異構體或其組合物與具有HN(RT )2 之結構之式C 之化合物在第一偶合劑存在下且視情況在第一位阻鹼存在下接觸，或使式C 化合物與(R ,R )-式2b 非對映異構體之經活化之酯視情況在第一位阻鹼存在下接觸，以形成視情況呈鹽形式之妥布賴森中間產物(R ,R )-式3b 或一種組合物，其包含該妥布賴森中間產物或基本上由該妥布賴森中間產物組成，該妥布賴森中間產物具有以下結構：

且視情況具有其相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式3b 且其具有以下結構：

或(R,R )-式3b 之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式且具有以下結構之非對映異構體(R,S )-式3b ：

且基本上不含其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式3b 且其具有以下結構：

且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式3b 作為主要光學雜質；
(h) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3a 或其組合物與適合的去保護劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4b 或一種組合物，其包含該妥布賴森中間產物或基本上由該妥布賴森中間產物組成，該妥布賴森中間產物具有以下結構：
，
且視情況具有其相應對映異構體作為光學雜質，其為視情況呈鹽形式之(S,S )-式4b 且其具有以下結構：

或(R,R )-式4b 之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式且具有以下結構之非對映異構體(R,S )-式4b ：

且基本上不含其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式4b 且其具有以下結構：

其中，(R,R )-式3b 及(R,R )-式4b 及其光學異構體之可變基團保留其來自式C 及(R,R )-式2b 及其相應光學異構體之含義；
(i) 使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4b 或其組合物與視情況呈鹽形式之式S-D2 之受保護之胺基酸在第二偶合劑存在下且視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，或與其經活化之酯視情況在第二適合的位阻鹼存在下接觸，其中式S-D2 受保護之胺基酸具有以下結構：

其中RPR 為胺基保護基，
其中，該第二偶合劑或受保護之胺基酸活化酯接觸可產生視情況呈鹽形式之受保護之妥布賴森中間產物(R ,R )-式5b 或其組合物，其在去保護後產生視情況呈鹽形式之去保護之(R ,R )-式6b 之妥布賴森中間產物，其具有以下結構：

其中，(R,R )-式5b 及(R,R )-式6b 及其相應光學異構體之可變基團保留來自其各別式4b 之含義且係如關於各別式T1B 光學異構體所定義，
或產生一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式6a 作為主要光學異構體或基本上由其組成，視情況具有其視情況呈鹽形式之相應對映異構體作為主要光學雜質，其為(S ,S )-式6b 且其具有以下結構：

或一種包含(R,R )-式6b 或其鹽之組合物，其基本上不含視情況呈鹽形式之非對映異構體(R,S )-式6b ，該非對映異構體具有以下結構：

及其視情況呈鹽形式之相應對映異構體，其為(S,R )-式6b ，且其具有以下結構：

且若存在其他光學異構體雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式6b 作為主要光學異構體雜質，或
在步驟(h)之後進行步驟(i')：
(i') 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式4b 或其組合物與具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R,S)-D1 -D2 二肽在第二偶合劑存在下且視情況在第二位阻鹼存在下接觸：
，
或使(R ,R )-式4b 非對映異構體或其組合物與二肽之經活化之酯視情況在第二位阻鹼存在下接觸，其中二肽之可變基團係如關於(R ,R )-式T1B 所定義；及
其中用二肽進行之該第二偶合劑接觸或該二肽活化酯接觸可產生視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1B 妥布賴森化合物或其組合物。
在一些較佳實施例中，步驟(i')提供包含(R,R )-式T1B 之組合物，或步驟(i)提供包含(R,R )-式6b 之組合物，其中該組合物實質上保持自步驟(b')獲得之(R ,R )-式1a 、自步驟(c)獲得之(R ,R )-式1b 、自步驟(d)獲得之(R ,R )-式2b 、自步驟(g)獲得之(R ,R )-式3b 、自步驟(h)獲得之(R ,R )-式4b 或自步驟(i)獲得之(R ,R )-式5a 之組合物之光學純度。
在一些此等實施例中，提供視情況呈鹽形式之(R ,R )-(R,R)-式6b 之妥布賴森中間產物或其組合物，視情況呈鹽形式之(R,R )-式T1B 之妥布賴森化合物或其組合物係藉由使妥布賴森中間產物或其組合物與式R -D1 之含有胺之酸或其鹽在第三偶合劑存在下且視情況在第三適合的位阻鹼存在下接觸而獲得，該妥布賴森中間產物具有以下結構：
，
或藉由使妥布賴森中間產物與含有胺之酸之經活化的酯視情況在第三適合的位阻鹼存在下接觸而獲得，其中可變基團係如關於(R,R )-式T1B 所定義，
其中在較佳實施例中，由此獲得之(R ,R )-式T1A 組合物實質上或基本上保持(R ,R )-式6b 組合物之光學純度。
式A 及式AB 之妥布瓦林中間產物以及式R -1a 、式R -1b 及(R,R )-式2b 之妥布瓦林化合物及其光學異構體之較佳實施例係如先前關於「第5組實施例」所描述。
因此，在步驟(g)-(i)中之(R,R )-式3b 、(R,R )-式4b 、(R,R )-式5b 及(R,R )-式6b 之妥布賴森中間產物及其光學異構體以及步驟(i')之式T1B 之妥布賴森化合物之較佳實施例中，該環狀Ar部分為視情況呈鹽形式之C5 伸雜芳基，包括(但不限於)與作為母雜環之噻唑、異噁唑、吡唑或咪唑相關之C5 伸雜芳基。
因此，一個較佳實施例提供一種方法，其係用於製備視情況呈鹽形式之(R,R )-式6b 妥布賴森中間產物，該中間產物具有以下結構：
，
或其組合物，其中(R,R )-式6b 為主要光學異構體，且若存在光學雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式6b 作為主要光學雜質，其具有以下結構：
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式6b 及(S,R )-式6b 光學異構體，其分別具有以下結構：
及
，
其中該方法進一步包含具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式5b 或其組合物之去保護步驟：
，
其中(R ,R )-式5b 為主要光學異構體，及/或基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式5b 及(S ,R )-式5b 光學異構體雜質，其分別具有以下結構：
及
，
其中RPR 為適合的胺基保護基且(R,R )-式5b 及(R,R )-式6b 及其光學異構體之其餘可變基團保持來自本文中所描述之相應式4b 之光學異構體之含義且係如先前在此實施例組中所定義，
且在另一個較佳實施例中，提供一種方法，其用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1B 之妥布賴森化合物，其具有以下結構：
，
或其組合物，其中(R ,R )-式T1B 為主要光學異構體且若存在光學異構體雜質，則具有(S ,S )-式T1A 或其鹽作為光學雜質，其具有以下結構：
，
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式TIB 及(S ,R )-式TIB 光學異構體雜質，其分別具有以下結構：
及
，
其中，(R ,R )-式T1B 妥布賴森化合物或其組合物係藉由以下方式製備：使視情況呈鹽形式之(R ,R )-式6b 妥布賴森中間產物或其組合物與具有式R -D1 之結構之視情況呈鹽形式之含有胺之酸在第三偶合劑存在下接觸：
或使(R ,R )-式6b 妥布賴森中間產物或其組合物與含有胺之酸之經活化之酯接觸，其中式R -D1 較佳為視情況呈鹽形式之D- N-甲基-六氫菸鹼酸或其經活化之酯，
或(R ,R )-式T1B 係藉由以下方式製備：使視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R ,R )-式4b 之妥布賴森中間產物：
或其組合物，其中(R ,R )-式4b 為主要光學異構體，且若存在光學雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式4b 作為光學雜質，其具有以下結構：
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式4b 、(S ,R )-式4b 光學異構體雜質，其分別具有以下結構：
，
在第二偶合劑存在下，與視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,S )-D1 -D2 之二肽接觸：
或使(R ,R )-式4b 與二肽之經活化之酯接觸，
其中(R ,R )-式5b 或其組合物係由先前提及之式4b 製備，
其中(R ,R )-式4b 或其組合物係藉由具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式3b 或其組合物之去保護製備：
其中，(R ,R )-式3b 為主要光學異構體，且若存在光學雜質，則具有(R ,R )-式3b 作為光學雜質及/或基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式3a 及(R,S )-式3a 光學雜質，其具有以下結構：
，
其又係藉由以下方式製備：使具有HN(RT )2 之結構之式C 之化合物或其鹽與視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2b 之妥布瓦林化合物在第一偶合劑存在下接觸，其中各RT 係關於式T1B 定義，或使式C 化合物與妥布瓦林化合物之經活化之酯接觸，其中(R ,R )-式2b 具有以下結構：
或與其組合物接觸，其中(R ,R )-式2b 為主要光學異構體，具有其視情況呈鹽形式之對映異構體(S ,S )-式2b 作為主要光學異構體雜質，該光學異構體雜質具有以下結構：
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式2b 及(S ,R )-式2b 光學異構體雜質，其分別具有以下結構：
其中，(R ,R )-式2b 妥布瓦林化合物係根據「第5組實施例」之方法製備；及
其中，在此等妥布賴森及妥布瓦林結構及其中間產物中之每一者中，X1 為=N-且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H及視情況經取代之C1 -C4 烷基，較佳選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 。在較佳實施例中，該環狀芳基為噻唑-1,3-二-基。
在更佳實施例中，式2b 組合物包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式2b 作為主要光學異構體，該光學異構體具有以下結構：
，
且具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式2b 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
且基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式2b 及(S ,R )-式2b 之光學異構體雜質，其具有以下結構：
使得該第一偶合劑或經活化之酯接觸可產生式3b 組合物，其具有(R ,R )-式3b 作為主要光學異構體，該主要光學異構體具有以下結構：
，
且具有(S ,S )-式3b 作為主要光學異構體雜質，該組合物基本上不含分別具有以下結構之(R,S )-式3b 及(S ,R )-式3b 光學雜質：
，
且來自式3b 或組合物之去保護之式4b 組合物包含視情況呈鹽形式之(R ,R )-式4b 作為主要光學異構體，其具有以下結構：
，
且具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式4b 作為主要光學異構體雜質，其具有以下結構：
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之(R,S )-式4b 及(S,R )-式4b 光學異構體雜質，其分別具有以下結構：
。
由此等更佳實施例，尤其較佳實施例產生視情況呈鹽形式之(R,R )-式T1B 妥布賴森化合物，其具有以下結構：
，
其中R3 為甲基、乙基或丙基；一個RT 為氫且另一個為視情況經取代之C1 -C6 烷基，
或其組合物，其中(R,R )-式T1B 為主要光學異構體且若存在光學異構體雜質，則具有(S,S )-式T1B 或鹽其作為光學雜質，其具有以下結構：
，
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之光學雜質(R,S )-式TIB 及(R,S )-式TIB ，其分別具有以下結構：
及
，
其中，(R ,R )-式T1B 妥布賴森化合物或其組合物係藉由以下方式製備：使具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式6b ：
或其組合物，其中(R ,R )-式6b 為主要光學異構體且若存在光學雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S ,S )-式6b 作為光學雜質，其具有以下結構：
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之光學雜質(R,S )-式6b 及(R,S )-式6b ，其具有以下結構：
及
，
與D- N-甲基-六氫菸鹼酸在第三偶合劑存在下接觸，或使(R ,R )-式6b 妥布賴森中間產物或其組合物與D- N-甲基-六氫菸鹼酸之經活化之酯接觸，其中(R ,R )-式6b 妥布賴森中間產物或其組合物係藉由以下方式製備：脫除具有以下結構之視情況呈鹽形式之(R ,R )-式5b ：
或其組合物之保護基，其中(R,R )-式5b 為主要光學異構體且若存在光學雜質，則具有視情況呈鹽形式之(S,S )-式5b 作為光學雜質，其具有以下結構：
及/或基本上不含視情況呈鹽形式之光學雜質(R,S )-式5b 及(R,S )-式5b ，其分別具有以下結構：
及
，
其中，(R ,R )-式5b 妥布賴森中間產物或其組合物係藉由以下方式製備：使如先前所描述之(R ,R )-式4b 妥布瓦林化合物或其組合物與適合地N-保護之Ile-OH在第一偶合劑存在下接觸，或與該N-保護之胺基酸之經活化之酯接觸，或
(R ,R )-式T1B 或其組合物係藉由以下方式製備：使如先前所描述之(R ,R )-式4b 妥布瓦林或其組合物與視情況呈鹽形式之二肽D- N-甲基-六氫菸鹼基-異白胺酸-OH在第二偶合劑存在下接觸，該二肽具有以下結構：
，
或使(R ,R )-式4b 妥布瓦林或其組合物與二肽之經活化之酯接觸。
關於尤其較佳實施例，根據「第5組實施例」之實施例製備(R ,R )-式2b 妥布瓦林或其組合物，且在「第9組實施例」之其他尤其較佳實施例中，對於式2b -6b 及式T1B 中之任一者，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
在上文所描述之方法中之任一者中，適合的第一、第二及第三偶合劑為獨立地選自由以下組成之群之偶合劑：N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳正離子六氟磷酸鹽(COMU)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽/N-羥基丁二醯亞胺、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、四氟硼酸氯-N,N,N',N'-雙(四亞甲基)甲脒鎓、六氟磷酸氟-N,N,N',N'-雙(四亞甲基)甲脒鎓、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑、四氟硼酸2-氯-1,3-二甲基咪唑并鎓、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物及丙基膦酸酐。較佳地，偶合劑係獨立地選自由HATU及COMU組成之群。
較佳地，在實施例組及其中方法中之任一者中，R1 為t-Bu且去保護劑為選自由鹽酸及三氟乙酸組成之群之酸，且更佳地，去保護劑為三氟乙酸。
對於「第6組實施例」、「第7組實施例」、「第8組實施例」或「第9組實施例」之實施例中之任一者，尤其較佳-N(RT )2 部分為滿足以下條件之部分：其中一個RT 為氫且另一個為經羧酸官能基取代之飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基以及視情況經取代之苯基或視情況經取代之C5 -C6 雜芳基。
因此，在「第6組實施例」、「第7組實施例」、「第8組實施例」或「第9組實施例」之尤其較佳實施例中，其中方法係用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含該化合物或基本上由該化合物組成，其中(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物為主要光學異構體且若存在光學雜質，則具有(S ,S )-式T 或其鹽之主要光學雜質，其結構為：
，
其具有與(R ,R )-式T1 之主要光學異構體相同的可變基團含義，其中
下標m為0或1；R2 為飽和C1 -C6 烷基或R2 為R2A ，其中R2A 為-C(O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或C3 -C8 不飽和烷基；R3 、R4 及R5 獨立地視情況經C1 -C6 烷基取代；Z為視情況經取代之C1 -C4 伸烷基或視情況經取代之C2 -C6 伸烯基；且R7A 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之C5 -C6 雜芳基。
在某些此等尤其較佳實施例中，本發明之方法係用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物，其具有以下結構：
或一種組合物，其包含該化合物或基本上由該化合物組成，其中(R,R )-式T1 妥布賴森化合物為主要光學異構體且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式T1 或其鹽之主要光學雜質，其結構為：
其中R7A 為視情況經取代之苯基；且R8 為氫或C1 -C4 烷基，其中其餘可變基團如先前所指示。
在其他此等尤其較佳實施例中，本發明之方法係用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含該化合物或基本上由該化合物組成，其中(R,R )-式T1 妥布賴森化合物為主要光學異構體且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式T1 或其鹽之主要光學雜質，其結構為：
其中指示R7B 取代基之數目之下標u為0、1、2或3；各R7B (若存在)為獨立選擇之O-連接之取代基。
在更尤其較佳實施例中，本發明之方法係用於製備視情況呈鹽形式之(R ,R )-式T1 妥布賴森化合物，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含該化合物或基本上由該化合物組成，其中(R,R )-式T1 妥布賴森化合物為主要光學異構體且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式T1 或其鹽之主要光學雜質，其結構為：
其中下標u為0、1或2；R3 為甲基、乙基、丙基、-CH2 -OC(O)R3A 、-CH2 CH(R3B )C(O)R3A 或-CH(R3B )C(O)NHR3A ，其中R3A 為C1 -C6 烷基且R3B 為H或C1 -C6 烷基，其獨立地選自R3A ；且各R7B (若存在)獨立地為-OH或-OCH3 。
在其他尤其較佳實施例中，本發明之方法係用於製備視情況呈鹽形式之(R,R )-式T1 妥布賴森化合物，其具有以下結構：
，
或一種組合物，其包含該化合物或基本上由該化合物組成，其中(R,R )-式T1 妥布賴森化合物為主要光學異構體且若存在光學雜質，則具有(S,S )-式T1 或其鹽之主要光學雜質，其結構為：
，
其中R2 為不飽和C1 -C6 烷基或R2 為R2A ，其中R2A 為-C(O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或C3 -C8 不飽和烷基；R3 為C1 -C6 烷基；R4 為甲基；R5 及R6 為天然或非天然疏水性胺基酸，較佳天然胺基酸之烷基側鏈殘基；及
-N(RT )2 部分為-NH(C1 -C6 烷基)或其酯，其視情況經-CO2 H或視情況經取代之苯基取代，或為-N(C1 -C6 烷基)2 或其酯，其中一個且僅一個C1 -C6 烷基視情況經-CO2 H或視情況經取代之苯基取代，特定言之，-NH(CH3 )、-NHCH2 CH2 Ph及-NHCH2 -CO2 H、-NHCH2 CH2 CO2 H及-NHCH2 CH2 CH2 CO2 H，或
-N(RT )2 部分具有以下結構：
，
或其鹽。
在(R ,R )-式T1 及(S ,S )-式T1 之實施例中之任一者中，R2 為-CH2 -CH=CH2 。
在尤其較佳實施例中，(R ,R )-式T1 及(S ,S )-式T1 妥布賴森化合物具有以下結構：
及
或
及
其中R2B 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 或-CH2 C(CH3 )3 ，尤其-CH3 。
3.1 編號之實施例
以下編號之實施例描述本發明之各種非限制性態樣，
1. 一種方法，其係用於製備式AB 之妥布瓦林中間產物：
，
或以對映異構混合物形式，或包含視情況呈鹽形式之該中間產物或對映異構混合物或基本上由該中間產物或對映異構混合物組成之組合物，其中該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；且R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之化合物：
，
與式B 化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸：R3 NHC(O)OR1 (B )，其中式A 及B 之可變基團係如關於式AB 所定義，
以形成式AB 妥布瓦林中間產物或組合物。
2. 一種方法，其係用於製備(R,R )-式1a 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由該化合物組成，其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置處經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；且R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基，或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之妥布瓦林中間產物：
，
與式B 之胺基甲酸酯化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸：R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成視情況呈鹽形式之式AB 之妥布瓦林中間產物：
，或
以對映異構混合物形式，或包含該中間產物或對映異構混合物或基本上由該中間產物或對映異構混合物組成之組合物；及
(b) 使式AB 妥布瓦林中間產物或組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或組合物，其中式A 、B 及AB 之可變基團係如關於(R,R )-式1a 所定義。
3. 如實施例2 之方法，其中該方法進一步包含自妥布瓦林組合物分離式1a 妥布瓦林化合物之非對映異構體之步驟，該非對映異構體具有反向的與R6 連接之碳原子之立體化學，以獲得：
經純化之妥布瓦林組合物，其包含以下或基本上由以下組成：(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物及相對於(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物，不超過約10% w/w，特定言之，不超過約5% w/w，更特定言之，不超過約1.5% w/w之式1a 非對映異構體，或基本上不含非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定。
4. 一種方法，其係用於製備(R,R )-式2 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成，其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基；且R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之化合物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，與式B 之化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸：R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成式AB 之妥布瓦林中間產物：
，
或以對映異構混合物形式，或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該中間產物或對映異構混合物或基本上由其組成；
(b) 使視情況呈鹽形式之式AB 妥布瓦林中間產物或組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成(R,R )-式1a 之妥布瓦林化合物，
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成；及
(c) 使(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或組合物與適合的水解劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之式2 妥布瓦林組合物或化合物，其中式A 、B 、AB 及(R,R )-式1a 之可變基團係如關於(R,R )-式2 所定義。
5. 如實施例4 之方法，其中該方法進一步包含自妥布瓦林組合物分離式1a 或式2 妥布瓦林化合物之非對映異構體之步驟，該非對映異構體具有反向的與R6 連接之碳原子之立體化學，以獲得：經純化之妥布瓦林組合物，其包含以下或基本上由以下組成：視情況呈鹽形式之(R,R )-式1a 或(R,R )-式2 妥布瓦林化合物，及相對於(R,R )-式1a 或(R,R )-式2 妥布瓦林化合物不超過約10% w/w，特定言之，不超過約5% w/w，更特定言之，不超過約1.5% w/w之非對映異構體，或基本上不含非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定。
6. 一種方法，其係用於製備(R,R )-式2a 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成，其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；且R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之化合物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，與式B 之化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸：R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成視情況呈鹽形式之式AB 之妥布瓦林中間產物：
，
以對映異構混合物形式，或包含該中間產物或對映異構混合物或基本上由該中間產物或對映異構混合物組成之組合物；
(b) 使式AB 妥布瓦林中間產物或組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成(R,R )-式1a 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成；
(c) 使(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或組合物與適合的水解劑接觸，以形成(R,R )-式2 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成；及
(d) 使(R,R )-式2 妥布瓦林化合物或組合物與適合的醯化劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式2a 妥布瓦林組合物或化合物，其中式A 、B 、AB 及(R,R )-式1a 及(R,R )-式2 之可變基團係如關於(R,R )-式2a 所定義。
7. 如實施例6 之方法，其中該方法進一步包含自妥布瓦林組合物分離式1 、2 或2a 妥布瓦林化合物之非對映異構體之步驟，該非對映異構體具有反向的與R6 連接之碳原子之立體化學，以獲得：
經純化之妥布瓦林組合物，其包含以下或基本上由以下組成：視情況呈鹽形式之(R,R )-式1a 、(R,R )-式2 或(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物，及相對於(R,R )-式1a 、(R,R )-式2 或(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物不超過約10% w/w，特定言之，不超過約5% w/w，更特定言之，不超過約1% w/w之具有反向R6 立體化學之非對映異構體，或其中(R,R )-式1a 、(R,R )-式2 或(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物相對於具有反向R6 立體化學之非對映異構體為約80%非對映異構過量(d.e.)或更高，特定言之，約90% d.e.、約95% d.e.或約97% d.e.之經純化之妥布瓦林組合物。
8. 一種方法，其係用於製備(R,R )-式1b 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成，其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；
R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C8 醚或視情況經取代之不飽和C2 -C8 醚；
R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；且R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之化合物：
，與式B 化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸：R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成式AB 之妥布瓦林中間產物：
，
以對映異構混合物形式，或包含該中間產物或對映異構混合物或基本上由該中間產物或對映異構混合物組成之組合物；
(b) 使式AB 妥布瓦林中間產物或組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成(R,R )-式1a 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成；及使(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或組合物與適合的烷化劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式1b 妥布瓦林組合物或化合物，其中式A 、B 及AB 及(R,R )-式1a 之可變基團係如關於(R,R )-式1b 所定義。
9. 如實施例8 之方法，其中該方法進一步包含自妥布瓦林組合物分離(R,R )-式1a 或(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物之非對映異構體之步驟，該非對映異構體具有反向的自妥布瓦林組合物與R6 連接之碳原子之立體化學，以獲得：
經純化之妥布瓦林組合物，其包含以下或基本上由以下組成：視情況呈鹽形式之(R,R )-式1a 或(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物，及相對於(R,R )-式1a 或(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物不超過約10% w/w，特定言之，不超過約5% w/w，更特定言之不超過約1% w/w之具有反向R6 立體化學之非對映異構體，或
經純化之妥布瓦林組合物，其中(R,R )-式1a 或(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物相對於具有反向R6 立體化學之非對映異構體為約80%非對映異構過量(d.e.)或更高，特定言之，約90% d.e.、約95% d.e.或約97% d.e.。
10. 一種方法，其係用於製備(R,R )-式2b 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成，其中：該環狀Ar為伸苯基或5或6員含氮伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；
R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基或視情況經取代之炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C8 醚、視情況經取代之不飽和C2 -C8 醚；且R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；且R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之化合物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，與式B 之化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸：R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成視情況呈鹽形式之式AB 之妥布瓦林中間產物：
，
以對映異構混合物形式，或包含該中間產物或對映異構混合物或基本上由該中間產物或對映異構混合物組成之組合物；
(b) 使式AB 妥布瓦林中間產物或組合物與適合的還原劑(特定言之，對掌性還原劑)接觸，以形成(R,R )-式1a 之妥布瓦林化合物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成；
(e) 使(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或組合物與適合的烷化劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式1b 之妥布瓦林化合物：
，
其中R2 係如先前關於(R,R )-式2b 所定義，或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物；及
(f) 使(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物或組合物與適合的水解劑接觸，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物或組合物，
其中，式A 、B 及AB 以及(R,R )-式1a 及(R,R )-式1b 之可變基團係如關於(R,R )-式2b 所定義。
11. 如實施例10 之方法，其中該方法進一步包含自妥布瓦林組合物分離(R,R )-式1a 、(R,R )-式1b 或(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物之非對映異構體之步驟，該非對映異構體具有反向的自妥布瓦林組合物與R6 連接之碳原子之立體化學，以獲得：
經純化之妥布瓦林組合物，其包含以下或基本上由以下組成：視情況呈鹽形式之(R,R)-式1a 、(R,R)-式1b 或(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物，及相對於(R,R )-式1a 或(R,R )-式1b 妥布瓦林化合物不超過約10% w/w，特定言之，不超過約5% w/w，更特定言之不超過約1% w/w之具有反向R6 立體化學之非對映異構體，或
經純化之妥布瓦林組合物，其中(R,R )-式1a 、(R,R )-式1b 或(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物相對於具有反向R6 立體化學之非對映異構體為約80%非對映異構過量(d.e.)或更高，特定言之，約90% d.e.、約95% d.e.或約97% d.e.。
12 . 如實施例6 或7 之方法，其中醯化劑具有R2B C(O)Cl或[R2B C(O)]2 O之結構，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C4 炔基。
13 . 如實施例12 之方法，其中R2B 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 C(CH3 )=CH2 、-CH=CH2 或-CHC≡CH，尤其-CH3 。
14 . 如實施例8 至11 中任一項之方法，其中烷基化劑為R2A X或R2C -CH2 X，其中R2A 為C1 -C8 烷基，R2C 為C1 -C8 醚，且X為Br、I、-OTs、-OMs或其他適合的脫離基。
15 . 如前述實施例中任一例之方法，其中過渡(II)金屬催化劑包含Cu(II)。
16 . 如實施例15 之方法，其中過渡(II)金屬催化劑包含Cu(OTf)2 、Cu(SbF6 )2 或CuCl2 ，尤其Cu(OTf)2 。
17 . 如前述實施例中任一例之方法，其中適合的極性非質子性溶劑為乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷或兩種或三種此等溶劑之混合物，特定言之，二氯甲烷。
18. 如前述實施例中任一例之方法，其中對掌性還原劑包含BH3 -DMS。
19. 如實施例18 之方法，其中對掌性還原劑進一步包含(S)-(-)-CBS。
20 . 如前述實施例中任一項之方法，其中該環狀Ar為5員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代。
21 . 如實施例2 至20 中任一項之方法，其中(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物具有以下結構：
其中：X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；及
R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；及R3 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基；R6 為C1 -C6 烷基；及R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或視情況經取代之C3 -C20 雜環基，或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分。
22 . 如實施例4 至7 中任一項之方法，其中視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 妥布瓦林化合物具有以下結構：
其中：X為NH或O；及X1 為=N-；及X2 為S、O或-N(RX2 )-，或X1 為 =C(RX1 )-；及X2 為-N(RX2 )-，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ；及
R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的胺基保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基；及R6 為C1 -C6 烷基。
23 . 如實施例6 或7 之方法或如實施例10 或11 之方法，其中視情況呈鹽形式之(R,R )-式2a 或(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物分別具有以下結構：
，
其中：R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；
R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基或視情況經取代之炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ；
X為NH或O；及X1 為=N-；及X2 為S、O或NRX2 ，或X1 為=CRX1 ；及X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；R2B 及R2C 係如先前所定義；及
R3 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基；及R6 為C1 -C6 烷基。
24 . 如實施例21 、22 或23 之方法，其中X1 為=N。
25 . 如實施例21 至24 中任一項之方法，其中X2 為S。
26 . 如前述實施例中任一例之方法，其中R3 為視情況經取代之C1 -C4 烷基。
27 . 如實施例26 之方法，其中R3 為甲基。
28 . 如前述實施例中任一例之方法，其中R6 為C1 -C4 烷基。
29 . 如實施例28 之方法，其中R6 為異丙基。
30 . 如前述實施例中任一例之方法，其中R1 為第三丁基。
31 . 如實施例21 之方法，其中(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物具有以下結構：
，
其中R3 為視情況經取代之C1 -C4 烷基。
32 . 如實施例31 之方法，其中(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物具有以下結構：
，
其中R7 為-CH3 或-CH2 CH3 。
33 . 如實施例22 或23 之方法，其中各自視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物分別具有以下結構：
及
，
其中R2 為飽和C1 -C4 烷基，尤其-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 ，或
R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為C1 -C4 醚，特定言之，R2C 為-OCH3 或-OCH2 CH3 ；
R2B 為飽和C1 -C4 烷基、不飽和C3 -C6 烷基或C2 -C6 烯基，尤其-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 C(CH3 )=CH2 、-CH=CH2 、-CH=CHCH3 或-C(CH3 )=CH2 ；及
R3 為視情況經取代之C1 -C4 烷基，尤其-CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
34 . 一種方法，其係用於製備(R,R )-式Ti-1 之妥布賴森中間產物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該中間產物或基本上由其組成，其中：該環狀Ar為5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；
R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；
R2 為-H或視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基或視情況經取代之C2 -C6 炔基，或
R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C6 醚或視情況經取代之不飽和C2 -C6 醚，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基或視情況經取代之C2 -C6 炔基；
R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；
R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及
一個RT 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，且另一個RT 為視情況經取代之C1 -C8 烷基、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基，該方法包含以下步驟：
(a) 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 或(R,R )-式2b 之妥布瓦林化合物，其中(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物分別具有以下結構：
，
及
，
或一種組合物，其包含一種此等妥布瓦林化合物或由其組成，其中R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分，及
R2 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基、視情況經取代之C2 -C6 烯基或視情況經取代之C2 -C6 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C6 醚或視情況經取代之不飽和C2 -C6 醚且(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 之其餘可變基團係如關於(R,R )-式T1所定義，其中(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物或組合物係分別根據實施例7 、9 及11 之方法製備，
與視情況呈鹽形式之具有HN(RT )2 之結構之式C 之胺化合物在第一偶合劑存在下且視情況在第一位阻鹼存在下接觸，其中各RT 係如關於(R,R )-式Ti-1 所定義，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式Ti-1 妥布賴森中間產物，或包含該中間產物或基本上由該中間產物組成之組合物，其中(R,R )-式Ti-1 妥布賴森中間產物具有(R,R )-式3 、(R,R )-式3a 或(R,R )-式3b 之結構：
，
，
其中R2 保持其來自(R,R )-式2b 之含義且(R,R )-式3 、(R,R )-式3a 及(R,R )-式3b 之其餘可變基團係如關於式C 及(R,R )-式Ti-1 所定義。
35 . 一種方法，其係用於製備(R,R )-式Ti-2 之妥布賴森中間產物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該中間產物或基本上由其組成，其中：該環狀Ar為5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代，其中：
R2 為-H或視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或
R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之C1 -C8 醚、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基；及
R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；
R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及
一個RT 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，且另一個RT 為視情況經取代之C1 -C8 烷基、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基，該方法包含以下步驟：
(g) 使(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 或(R,R )-式2b 之妥布瓦林化合物，其中(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物分別具有以下結構：
，
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之此等化合物中之一者或基本上由其組成，或其中R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；及
R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，且其餘可變基團係如關於(R,R )-Ti-2 式所定義，其中各自視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物或組合物係分別根據實施例7 、9 及11 之方法製備，
與視情況呈鹽形式之具有HN(RT )2 之結構的式C 之胺在第一偶合劑存在下且視情況在第一位阻鹼存在下接觸，其中各RT 係如關於(R,R )-式Ti-2 所定義，以形成具有(R,R )-式3 、(R,R )-式3a 或(R,R )-式3b 之結構之(R,R )-式Ti-1 妥布賴森中間產物：
，
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式及/或呈其經活化之酯形式之此等妥布賴森中間產物中之一者或基本上由其組成，其中R1 及R2 係如關於(R,R )-式2b 所定義且其餘可變基團係如關於(R,R )-式Ti-2 所定義；及
(h) 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式3 、(R,R )-式3a 或(R,R )-式3b 妥布賴森中間產物或組合物與適合的第一去保護劑接觸，以形成(R,R )-式Ti-2 妥布賴森中間產物或組合物，其中(R,R )-式Ti-2 妥布賴森中間產物分別具有(R,R )-式4 、(R,R )-式4a 或(R,R )-式4b 之結構：
，
其中R2 係如關於(R,R )-式2b 所定義且其餘可變基團係如關於(R,R )-式Ti-2 所定義。
36 . 一種方法，其係用於製備具有以下結構之妥布賴森中間產物或妥布賴森化合物，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該妥布賴森化合物或中間產物，其中：該環狀Ar為5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；
R2 為-H或視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C8 醚或視情況經取代之不飽和C2 -C8 醚，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基；及
R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R5 及R6 獨立地視情況經C1 -C8 烷基取代；
一個RT 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，且另一個RT 為視情況經取代之C1 -C8 烷基、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；及
R9 為-OR1A ，使得妥布賴森中間產物為(R,R )-式Ti-3 ，其中R1A 與R1 獨立地為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基或其他使得R1A -OC(=O)-獨立地為適合的氮保護基之部分；及
或R9 具有以下結構：
，或其鹽，使得妥布賴森化合物為(R,R )-式T ，
其中R4 為C1 -C4 烷基；R4a 為氫或視情況經取代之C1 -C8 烷基；R4B 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，或此兩者與其所連接之氮原子共同(如由彎曲虛線指示)定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基；且波浪線指示與(R,R )-式T 妥布賴森化合物之其餘部分之之共價連接位點，該方法包含以下步驟：
(g) 使(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 或(R,R )-式2b 之妥布瓦林中間產物，或包含視情況呈鹽形式之此等中間產物中之一者或基本上由其組成之組合物，其中(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物具有以下結構：
，
，
其中R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中其餘可變基團係如關於(R,R )-式Ti-3 所定義，且其中(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 或(R,R )-式2b 妥布瓦林化合物或組合物係分別根據實施例7 、9 或11 製備，
與視情況呈鹽形式之具有HN(RT )2 之結構之式C 之胺在第一偶合劑存在下且視情況在第一位阻鹼存在下接觸，其中各RT 係如關於(R, R)-式Ti-3 所定義，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式Ti-1 妥布賴森中間產物，或包含該中間產物或鹽之組合物，其中(R,R )-式Ti-1 妥布賴森中間產物具有(R,R )-式3 、(R,R )-式3a 或(R,R )-式3b 之結構：
，
其中R1 及R2 係如關於(R,R )-式2 、(R,R )-式2a 及(R,R )-式2b 所定義，且其餘可變基團係如關於(R,R )-式Ti-3 所定義；
(h) 使(R,R )-式3 、(R,R )-式3a 或(R,R )-式3b 妥布賴森中間產物或其組合物與適合的第一去保護劑接觸，以形成(R,R )-式Ti-2 妥布賴森中間產物，其中(R,R )-式Ti-2 妥布賴森中間產物具有(R,R )-式4 、(R,R )-式4a 或(R,R )-式4b 之結構：
，
其中，可變基團保留其來自(R,R )-式3 、(R,R )-式3a 或(R,R )-式3b 之含義；
(i) 使(R,R )-式4 、(R,R )-式4a 或(R,R )-式4b 妥布賴森中間產物或其組合物與具有以下結構之視情況呈鹽形式的式D2 之受保護之胺基酸或其經活化之酯在第二偶合劑存在下且視情況在第二位阻鹼存在下接觸：
，
其中R1A 與R1 獨立地為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基或其他使得R1A -OC(=O)-獨立地為適合的氮保護基之部分且R5 係如關於(R,R )-式Ti-3 所定義，以形成(R,R )-式Ti-3 妥布賴森中間產物或其組合物，其包含視情況呈鹽形式之該中間產物或基本上由其組成，
其中，(R,R )-式Ti-3 妥布賴森中間產物具有(R,R )-式5 、(R,R )-式5a 或(R,R )-式5b 之結構：
，
其中，可變基團係如關於D1 所定義且其餘可變基團保留其來自(R,R )-式4 、(R,R )-式4a 或(R,R )-式4b 之含義，或
(i') 使視情況呈鹽形式之(R,R )-式4 、(R,R )-式4a 或(R,R )-式4b 妥布賴森中間產物或包含一種此等中間產物或基本上由其組成之組合物與具有以下結構之視情況呈鹽形式之式D1-D2 之二肽或其經活化之酯在第二偶合劑存在下且視情況在第二位阻鹼存在下接觸：
，
其中R4 、R4A 、R4B 及R5 係如關於(R,R )-式Ti-3 所定義，以形成視情況呈鹽形式之(R,R )-式T 妥布賴森化合物，或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物，其中由此製備之(R,R )-式T 妥布賴森化合物具有(R,R )-式T1 、(R,R )-式T1A 或(R,R )-式T1B 之結構：
其中，R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，且其餘可變基團保留其來自二肽D1-D2 及(R,R )-式4 、(R,R )-式4a 或(R,R )-式4b 之含義。
37 . 一種方法，其係用於製備視情況呈鹽形式之(R,R )-式T 之妥布賴森化合物，
或一種組合物，其包含該化合物或基本上由該化合物組成，其中該環狀Ar為5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；
R2 為-H或視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之飽和C1 -C8 醚或視情況經取代之不飽和C2 -C8 醚，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基；
R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R4 為C1 -C4 烷基；R4a 為氫或視情況經取代之C1 -C8 烷基；R4B 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，或此兩者與其所連接之氮原子共同(如由彎曲虛線指示)定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基；且R5 及R6 獨立地視情況經C1 -C8 烷基取代；
一個RT 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，且另一個RT 為視情況經取代之C1 -C8 烷基、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；該方法包含以下步驟：
(i) 使妥布賴森中間產物，其中該化合物具有(R,R )-式Ti-3 之結構：
或包含該妥布賴森中間產物或基本上由其組成之組合物，其中R9 為-OR1A ，其中R1A 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基或其他使得R1A -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分，且其餘可變基團係如關於(R,R)-式T所定義；且其中(R,R )-式Ti-3 妥布賴森中間產物係根據實施例36 之步驟(g)及(h)製備，
與第二適合的去保護劑接觸，以產生視情況呈鹽形式之(R,R )-式Ti-4 之妥布賴森中間產物：
，
或包含該中間產物或基本上由該中間產物組成之組合物，其中可變基團保留其來自(R,R )-式Ti-3 之含義；及
(i') 使呈鹽形式之視情況(R,R )-式Ti-4 妥布賴森中間產物或組合物與具有以下結構之視情況呈鹽形式之式D1-D2 之二肽或其經活化之酯在第三偶合劑存在下且視情況在第三位阻鹼存在下接觸：
，
以形成具有(R,R )-式T1 、(R,R )-式T1A 或(R,R )-式T1B 之結構之視情況呈鹽形式之(R,R )-式T 妥布賴森化合物或其組合物：
，
或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物，其中R2 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2B 及R2C 及其餘可變基團係如關於(R,R )-式T 所定義。
38 . 一種方法，其係用於製備視情況呈鹽形式之(R,R )-式T1A 之妥布賴森化合物：
，
或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物，其中該環狀Ar為5或6員含氮1,3-伸雜芳基、視情況在其餘位置經取代；R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；
R4 為C1 -C4 烷基；R4a 為氫或視情況經取代之C1 -C8 烷基；R4B 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，或此兩者與其所連接之氮原子共同(如由彎曲虛線指示)定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基；且R5 及R6 獨立地視情況經C1 -C8 烷基取代；
一個RT 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，且另一個RT 為視情況經取代之C1 -C8 烷基、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；該方法包含以下步驟：
(i) 使(R,R )-式5 之妥布賴森中間產物：
，
或包含該化合物或基本上由該化合物組成之組合物，其中R1A 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基或其他使得R1A -OC(=O)-獨立地為適合的氮保護基之部分，且其餘可變基團係如關於(R,R )-式T1A 所定義，其中妥布賴森中間產物係根據實施例36 之步驟(g)-(i)製備，
與第二適合的去保護劑接觸，以產生(R,R )-式6 之妥布賴森中間產物：
，
或一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之該化合物或基本上由其組成；及
(i'') 使(R,R )-式6 妥布賴森中間產物或組合物與視情況呈鹽形式之具有以下結構之式D1 之非天然胺基酸或其經活化之酯視情況在第三位阻鹼存在下，在第三偶合劑存在下接觸：
，
其中D1 之可變基團係如關於(R,R )-式T1A 所定義，以提供視情況呈鹽形式之(R,R )-式T1A 妥布賴森組合物或化合物。
39 . 如實施例34 至38 中任一項之方法，其中-N(RT )2 之一個RT 為-H或C1 -C4 烷基且另一個RT 為視情況經取代之(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或視情況經取代之(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基，或一個RT 為C1 -C4 烷基，且另一個RT 為獨立選擇之C1 -C4 烷基，其視情況經-CO2 H或其酯及/或視情況經取代之苯基取代。
40 . 如實施例34 至38 中任一項之方法，其中-N(RT )2 為- NH(C1 -C6 烷基)，其中C1 -C6 烷基為飽和C1 -C4 烷基或不飽和C3 -C6 烷基且經-CO2 H或其酯及/或視情況經取代之苯基取代，尤其-NH(CH3 )、-NHCH2 CH2 Ph及-NHCH2 -CO2 H、-NHCH2 CH2 CO2 H及-NHCH2 CH2 CH2 CO2 H。
41 . 如實施例34 至38 中任一項之方法，其中-NH(RT )2 具有以下結構：
或其鹽或C1 -C6 酯，其中波浪線指示與妥布賴森中間產物或妥布賴森化合物之其餘部分之共價連接位點；Z為視情況經取代之C1 -C4 伸烷基或視情況經取代之C2 -C6 伸烯基；R8A 為視情況經取代之C1 -C4 烷基；且R8B 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5或6員雜芳基。
42 . 如實施例41 之方法，其中-NH(RT )2 具有以下結構：
或其鹽或C1 -C6 酯，其中下標u為0、1、2或3，Z為C1 -C4 伸烷基或C2 -C6 伸烷基；當下標u為0時，R8C 不存在，且當下標u為1、2或3時，分別存在1、2或3個獨立選擇之R8C 取代基；及R8A 為-H或C1 -C4 烷基；及當存在時，各R8C 係獨立地選自由鹵素、O-連接之取代基及N-連接之取代基組成之群，尤其選自由-OH及NH2 組成之群。
43. 如實施例42 之方法，其中-NH(RT )2 具有以下結構：
或其鹽或C1 -C6 酯，尤其甲基、乙基或烯丙基酯，其中下標u為0或1；下標n為0、1或2；且當存在時，R8C 為-OH或-NH2 。
44 . 如實施例34 至43 中任一項之方法，其中該環狀Ar為5員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代。
45 . 如實施例44 之方法，其中5員含氮1,3-伸雜芳基具有以下結構：
其中：X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 。
46 . 如實施例36 、37 或38 之方法，其中妥布賴森化合物具有以下結構：
或其鹽或C1 -C4 酯，其中下標m為0或1；R2 為-H或R2 為R2A ，其中R2A 為視情況經取代之C1 -C4 烷基或R2A -CH2 R2C ，其中R2C 為-OCH3 、-OCH2 CH3 或視情況經取代之C2 -C6 烯基，或R2A 為-C(O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C4 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基；及
X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；且X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 。
47 . 如實施例45 或46 之方法，其中X1 為=N-。
48 . 如實施例36 至47 中任一項之方法，其中R5 為-CH(CH3 )CH2 CH3 。
49 . 如實施例48 之方法，其中妥布賴森化合物具有以下結構：
，
或其鹽或C1 -C4 酯，尤其甲基、乙基或烯丙基，其中下標u為0或1；R2 為飽和C1 -C4 烷基、不飽和C3 -C6 烷基或C2 -C6 烯基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為飽和C1 -C6 醚或不飽和C2 -C6 醚；R3 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 或-C(R3A )(R3A )C(=O)-XC ，其中XC 為-OR3B 或-N(R3C )(R3C )，其中R3A 、R3B 及R3C 中之每一者係獨立地選自由以下組成之群：-H及-CH3 ；且當存在時，R8C 為-OH。
50 . 如實施例49 之方法，其中R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH=CH2 或-C(CH3 )=CH2 ，或R2A -CH2 R2C ，其中R2C 為-OCH3 或-OCH2 CH3 ；R2B 為CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 C(CH3 )=CH2 、-CH=CH2 、-CH=CHCH3 或-C(CH3 )=CH2 ；及R3 為-CH3 或-CH2 CH3 。
51 . 如實施例1 至50 中任一項之方法，其中R6 為-CH(CH3 )2 。
52 . 如實施例51 之方法，其中妥布賴森化合物具有以下結構：
或其鹽或C1 -C4 酯，尤其甲基、乙基或烯丙基酯，其中下標u為0或1；當存在時，R8C 為-OH；ZD 不存在或為-CH2 -；各R2D 係獨立地選自由以下組成之群-H及-CH3 ；及R3 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
53 . 如實施例51 之方法，其中妥布賴森化合物具有以下結構：
，
或其鹽或甲基、乙基或烯丙基酯。
54 . 如實施例51 之方法，其中妥布賴森化合物具有以下結構：
，
，
或其鹽或甲基、乙基或烯丙基酯。
55 . 如實施例34 至54 中任一項之方法，其中過渡(II)金屬為Cu(II)。
56 . 如實施例55 之方法，其中過渡金屬催化劑包含Cu(OTf)2 、Cu(SbF6 )2 或CuCl2 。
57 . 如實施例34 至56 中任一項之方法，其中適合的極性非質子性溶劑為乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷或此等溶劑中之兩者或三者之混合物，尤其為二氯甲烷。
58. 如實施例34 至57 中任一項之方法，其中對掌性還原劑包含BH3 -DMS。
59. 如實施例58 之方法，其中對掌性還原劑進一步包含(S)-(-)-CBS。
60 . 如實施例34 至59 中任一項之方法，其中R1 及/或R1A 為第三丁基且第一、第二及/或第三去保護劑包含HCl或TFA。
61 . 如實施例60 之方法，其中R1 及R1A 為第三丁基且第一、第二及第三去保護劑為TFA/CH2 Cl2 。
62 . 如實施例34 至61 中任一項之方法，其中第一、第二及第三偶合劑係獨立地選自由以下組成之群：N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳正離子六氟磷酸鹽(COMU)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽/N-羥基丁二醯亞胺、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、四氟硼酸氯-N,N,N',N'-雙(四亞甲基)甲脒鎓、六氟磷酸氟-N,N,N',N'-雙(四亞甲基)甲脒鎓、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑、四氟硼酸2-氯-1,3-二甲基咪唑并鎓、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物及丙基膦酸酐。
63 . 如實施例34 至61 中任一項之方法，其中第一、第二及第三偶合劑係獨立地選自由以下組成之群：HATU及COMU。
64 . 一種組合物，其包含妥布瓦林化合物或基本上由妥布瓦林化合物組成，該等妥布瓦林化合物具有以下結構：
，
各自視情況呈鹽形式之，及具有以下結構之妥布瓦林雜質：
，
各自視情況呈鹽形式且具有相同可變基團，其中R2 係選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之飽和C1 -C4 烷基及R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C4 烷基，尤其R2 為-H或-C(=O)CH3 ；R3 係選自由以下組成之群：-CH3 、-CH2 CH3 及-CH2 CH2 CH3 ，尤其-CH3 ；R7 為C1 -C4 飽和烷基，尤其-CH2 CH3 ；且其中以妥布瓦林化合物之組合量計，組合物具有不超過約5% w/w至約10% w/w之組合量之妥布瓦林雜質。
65 . 如實施例64 之組合物，其中以妥布瓦林化合物之組合量計，組合物具有不超過約1 w/w%至約3% w/w，尤其不超過約 1.5%的量之妥布瓦林雜質。
66 . 一種組合物，其包含妥布瓦林化合物或基本上由妥布瓦林化合物組成，該等妥布瓦林化合物具有以下結構：
，視情況呈鹽形式，及
妥布瓦林雜質，其具有以下結構：
，
視情況呈鹽形式，其中妥布瓦林化合物及妥布瓦林雜質中之R2 為-H或-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C4 烷基，尤其R2 為-H或-C(=O)CH3 ；妥布瓦林化合物及妥布賴森雜質中之每一者中之R3 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，尤其-CH3 ；R7 為C1 -C4 飽和烷基，尤其-CH2 CH3 ；且其中以妥布瓦林化合物之量計，組合物具有不超過約3% w/w至約5% w/w之量之妥布瓦林雜質。
67 . 如實施例66 之組合物，其中以妥布瓦林化合物計，組合物具有不超過約1 w/w%至約3% w/w，尤其不超過約1.5%的量之妥布瓦林雜質。
68 . 如實施例66或67之組合物，其中組合物具有0.5% w/w或更少的或基本上不含其他妥布瓦林雜質，該等其他妥布瓦林雜質具有以下結構：
，
視情況呈鹽形式，其中R2 、R3 及R7 與實施例68 之妥布賴森雜質一致。
69 . 如實施例64至68中任一項之組合物，其中R2 為-H；R3 為-CH3 ；且R7 為-CH2 CH3 。
70 . 一種藥物連接子組合物，其包含呈適合的鹽形式之藥物連接子化合物或基本上由其組成，且具有由如實施例64 至69 中任一項之妥布瓦林組合物的四級銨化製備之四級銨化妥布賴森藥物單元(D+ )。
71 . 如實施例70 之藥物連接子組合物，其中組合物包含呈適合的鹽形式之藥物連接子化合物或基本上由其組成，該藥物連接子化合物具有以下結構：
，
及亦呈鹽形式之藥物連接子雜質，其具有以下結構：
，
其中，以藥物連接子化合物計，藥物連接子雜質不超過組合物之10% w/w且其可變基團身分與藥物連接子化合物相同，且括號中之四級銨化部分為D+ ，其中
該環狀Ar為5員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代，彎曲虛線指示視情況進行之環化；R2 為-H或視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為視情況經取代之C1 -C8 醚、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基、視情況經取代之C2 -C8 烯基或視情況經取代之C2 -C8 炔基；
當不存在環化時，R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R4 為C1 -C4 烷基；R4A 為氫或視情況經取代之C1 -C8 烷基；及R4B 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，或當存在環化時，R4A 及R4B 與二者所連接之氮原子共同定義視情況經取代之5、6、7或8員含氮雜環基；且R5 及R6 獨立地視情況經C1 -C8 烷基取代；一個RT 為氫、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基或視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基，且另一個RT 為視情況經取代之C1 -C8 烷基、視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；
Lb '為配位體共價結合前驅體；Q1 為Aa -Ww ，其中A為視情況選用之延伸子單元，使得當A不存在時，下標a為0，或當A存在且為單一單元或具有兩個、三個或四個子單元時，下標a為1；Q2 為W'w' -E'-，其中當存在時，Q2 鍵結至V、Z1 、Z2 或Z3 ；下標w為0或1，分別使得不存在或存在W，且下標w'為0或1，分別使得不存在或存在W'-E'，且其中w+w'為1，使得存在且僅存在W、W'中之一者，其中：
當下標w為1使得存在W時，則W為肽可裂解單元，與血清蛋白酶相比，其能夠由細胞內或調節性蛋白酶選擇性裂解，或W為可以非酶促方式裂解之部分，其對在低氧條件下，經由二硫鍵交換由谷胱甘肽進行之裂解更敏感，或對溶酶體中存在之與血清之生理pH值相比更低的pH值條件下之水解具有更高反應性；及
當下標w'為1使得存在W'時，則J置換J'且W'包含具有下式之葡萄糖苷酸可裂解單元：
其中W'-E'提供可由位於細胞內之糖苷酶裂解之糖苷鍵，其中W'為碳水化合物部分；J或E'及J'獨立地為-O-、-S-或-N(R33 )-，其中R33 為氫或視情況經取代之C1 -C8 烷基；V、Z1 、Z2 及Z3 為=N-或=C(R24 )-，其中R24 為氫或視情況經取代之烷基、烯基或炔基，或鹵素、-NO2 、-CN或其他拉電子基團、供電子基團、-Q2 或-C(R9 )(R9 )-D+ ，其中當w為1時，V、Z1 、Z2 及Z3 中之至少一者為=C(R24 )-，且當w'為1時，V、Z1 、Z2 及Z3 中之至少兩者為=C(R24 )-，
限制條件為當w為1時，Q2 不存在，且一個且僅一個R24 為-C(R9 )(R9 )-D+ ，使得當該可變基團為=C(R24 )-時，-C(R9 )(R9 )-D+ 鍵結至V、Z1 、Z2 、Z3 中之一者且Q1 -J-及-C(R8 )(R9 )-D+ 取代基彼此位於鄰位或對位，且限制條件為當w'為1時，一個且僅一個R24 為-C(R8 )(R9 )-D+ ，使得當該可變基團為=C(R24 )時，-C(R8 )(R9 )-D+ 鍵結至V、Z1 、Z2 、Z3 中之一者，且一個且僅一個其他R24 為Q2 ，使得當該可變基團為=C(R24 )-時，Q2 鍵結至V、Z1 、Z2 、Z3 中之另一者，且Q2 及-C(R8 )(R9 )-D+ 取代基彼此位於鄰位或對位；各R9 獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C6 -C24 芳基或C5 -C24 雜芳基(視情況經取代)，或兩個R9 與其兩者所連接之碳原子共同定義視情況經取代之C3 -C8 碳環或視情況經取代之飽和或部分不飽和C5 -C8 雜環；R'在下標w'為1時為氫或為鹵素、-NO2 、-CN或其他拉電子基團，或在下標w為1時為氫或供電子基團；且其中該蛋白酶裂解、二硫鍵交換、酸水解或糖苷酶裂解引起自藥物連接子化合物以妥布賴森化合物形式釋放D+ 。
72 . 如實施例71 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
，
亦呈鹽形式，其中下標a為0或1，分別指示不存在或存在A。
73 . 如實施例71 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
，
亦呈鹽形式，其中下標a為0或1，分別指示不存在或存在A；且Q2 為W'w' -E'-，其中下標w'為1。
74 . 如實施例71 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中R'為供電子基團；J為-NH-；W包含二肽殘基，其C端以醯胺鍵形式連接至J，其中該醯胺鍵能夠由調節性蛋白酶裂解以起始以妥布賴森化合物形式釋放D+ ；X1 為=N-；且X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；
及X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ；及Z為視情況經取代之C1 -C4 伸烷基或視情況經取代之C2 -C6 伸烯基；R8A 為視情況經取代之C1 -C4 烷基；R8B 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5或6員雜芳基；及R8D 為-H且提供適合的酯官能基，特定言之，R8D 為-H、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 -CH=CH2 。
75 . 如實施例71 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中：R'為-H或供電子基團；R34 為異丙基；R35 為-CH3 、異丙基、-CH2 CH2 CH2 NH(C=O)NH2 或-CH2 CH2 CO2 H；R8C 為-OH或不存在；R2 為飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-OCH2 R2C ，其中R2C 為飽和C1 -C6 醚或不飽和C2 -C6 烷基，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C2 -C6 烯基；及下標u為0或1。
76 . 如實施例75 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中：R'為-H或供電子基團；R35 為-CH3 、異丙基、-CH2 CH2 CH2 NH(C=O)NH2 或-CH2 CH2 CO2 H；R8C 為-OH或不存在；R2 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-CH2 R2C ，其中R2C 為飽和C1 -C6 醚，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基；及下標u為0或1。
77 . 如實施例76 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中：R35 為-CH3 、異丙基、-CH2 CH2 CH2- NH(C=O)NH2 或-CH2 CH2 CO2 H；及R2 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基，特定言之，R2 為-CH3 或CH2 CH3 或-C(=O)CH3 。
78 . 如實施例77 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中R35 為-CH3 或-CH2 CH2 CH2 NH(C=O)NH2 。
79 . 如實施例71 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中R'為拉電子基團；J'為-NH-；X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；及X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 及-CH2 CH3 ；及Z為視情況經取代之C1 -C4 伸烷基或視情況經取代之C2 -C6 伸烯基；R8A 為視情況經取代之C1 -C4 烷基；R8B 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之5或6員雜芳基；R8D 為-H或提供適合的酯官能基，特定言之，R8D 為-H、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 -CH=CH2 ；及R45 為-OH或-C(=O)OR45A ，其中R45A 提供適合的酯官能基，特定言之，R45A 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 -CH=CH2 。
80 . 如實施例79 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中R'為-H、鹵素、-CN或-NO2 ；R8C 為-OH或不存在；R2 為飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-OCH2 R2C ，其中R2C 為C1 -C6 醚或經取代之C2 -C6 烯基，或R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C2 -C6 烯基；及下標u為0或1；及A為天然或非天然胺基酸殘基或其他含有胺之酸，使得A-J鍵在生理學條件下穩定且抵抗蛋白酶裂解；及Lb '包含順丁烯二醯亞胺(M1)部分。
81 . 如實施例80 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
或
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
或
亦呈鹽形式，其中下標a為1；下標m'在1至5範圍內；及BU為鹼性單元，其鹼性氮原子視情況質子化或由適合的氮保護基保護；Ra2 為-H或C1 -C6 烷基；及彎曲虛線指示在BU與Ra2 之間視情況進行之環化，
當BU為非環狀鹼性單元時，所提供之環化不存在，其中非環狀鹼性單元具有式-[C(Ra1 )(Ra1 )]-[C(Ra1 )(Ra1 )]0-3 -N(Ra3 )(Ra3 )，其中各Ra1 獨立地為氫或C1 -C4 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C4 烷基-或(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C4 烷基-(視情況經取代)，或兩個Ra1 與其所連接之碳及任何插入碳共同定義視情況經取代之C3 -C6 環烷基；Ra3 獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基或Ra3 與二者所連接之氮原子共同定義視情況經取代之C3 -C6 雜環基，其中鹼性氮為骨架原子；及當BU為環狀鹼性單元時，存在所提供之環化，其中Ra2 為C1 -C6 烷基，其環化成BU使得BU及Ra2 與二者所連接之碳原子共同定義視情況經取代之4、5或6員環系統。
82 . 如實施例81 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，或其中藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中下標a為1，使得存在A，較佳以α-胺基酸或β-胺基酸殘基形式；下標m'在1至5範圍內；R2 為飽和C1 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基，特定言之，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 或-C(=O)CH3 ；及R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
83 . 如實施例82 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
。
84 . 如實施例81 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中下標a為1；R2 為飽和C1 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基，特定言之，R2 為-CH3 、CH2 CH3 或-C(=O)CH3 ；及R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
85 . 如實施例84 之藥物連接子組合物，其中該藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式。
86 . 一種配位體藥物結合物組合物，其具有下式：
L-(Lb -LO -D+ )p ，或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中L為來自靶向劑之配位體單元，尤其抗體配位體單元，以定義抗體藥物結合物；Lb 為共價結合部分；LO 為所存在之次要連接子；及下標p為1至20、1至16或1至8範圍內之數字，其中配位體藥物結合物組合物係藉由以下方式製備：使靶向部分與如實施例70 至85 中任一項之藥物連接子組合物在適合的水基溶劑中，在約7.0至約7.5之pH值下接觸，其中該接觸使靶向部分之反應性官能基及藥物連接子組合物之藥物連接子化合物之Lb '之反應性官能基縮合，以藉由將Lb '轉化成Lb 且將靶向部分轉化成配位體單元而在L與Lb 之間形成共價鍵。
87 . 一種化合物，其具有以下結構：
其中R2 為-H、C1 -C4 烷基或R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C4 烷基或視情況經取代之C3 -C6 不飽和烷基，尤其R2 為-H、-C(=O)CH3 、-OCH3 或-OCH2 CH3 ；R3 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，尤其-CH3 ；及R7 為-H或C1 -C4 飽和烷基，尤其-H或-CH2 CH3 。
88 . 如實施例87 之化合物，其中R2 為-H或-CH2 CH3 ；R3 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ；及R7 為-H、-CH3 或-CH2 CH3 。
89 . 如實施例87 之化合物，其中R2 為-H或-C(=O)R2B ，R3 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 且R7 為-H。
90 . 如實施例88 之化合物，其中R2 為-CH2 CH3 ，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 且R7 為-H或-CH2 CH3 。
91 . 如實施例89 之化合物，其中R2 為-H，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 且R7 為-H。
92 . 如實施例87 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
93 . 如實施例87 之化合物，其視情況呈鹽形式，其中化合物具有以下結構：
。
94 . 如實施例87 之化合物，其視情況呈鹽形式，其中化合物具有以下結構：
。
95 . 如實施例87 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
96 . 如實施例87 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
1A . 一種化合物，其具有以下結構：
或
視情況呈鹽形式，其中R2 係選自由以下組成之群：-H、C1 -C4 烷基及R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C4 烷基或視情況經取代之C3 -C6 不飽和烷基；R3 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ；及R7 為-H或C1 -C4 飽和烷基。
2A . 如實施例1A 之化合物，其中R2 為-H、-CH2 CH3 或-C(=O)R2B ；R3 為-CH3 -CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ；及R7 為-H、-CH3 或-CH2 CH3 。
3A . 如實施例1A 之化合物，其中R2 為-C(=O)R2B ，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 且R7 為-H或-CH2 CH3 。
4A . 如實施例1A 之化合物，其中R2 為-CH2 CH3 ，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 且R7 為H或-CH2 CH3 。
5A . 如實施例1A 之化合物，其中R2 為-H，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 且R7 為-H。
6A . 如實施例1A 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
7A . 如實施例1A 之化合物，其視情況呈鹽形式，其中化合物具有以下結構：
。
8A . 如實施例1A 之化合物，其視情況呈鹽形式，其中化合物具有以下結構：
。
9A . 如實施例1A 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
10A . 如實施例1A 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
11A . 如實施例1A 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
12A . 如實施例1A 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
13A . 如實施例1A 之化合物，其中化合物具有以下結構：
。
14A. 一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式1a 之妥布瓦林化合物，其具有以下結構：
及其一或多種光學異構體作為光學雜質，其中(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或其鹽為主要光學異構體，且其中其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S,S )-式1a 為主要光學雜質，其具有以下結構：
其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；
R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，特定言之，(R,R )-式1a 具有以下結構：
及(S,S )-式1a 具有以下結構：
其中：X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；及X2 為NRX2 ，RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；且其中其餘可變基團係如先前所定義，更特定言之，(R,R )-式1a 具有以下結構：
及(S,S )-式1a 具有以下結構：
。
15A . 如實施例14A 之組合物，其中妥布瓦林組合物包含(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或其鹽作為主要光學異構體且以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，具有不超過約5% w/w，特定言之，不超過約1.5% w/w，更特定言之，不超過約1.0% w/w之非對映異構妥布瓦林化合物(R,S )-式1a ，或基本上不含該非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定，其中視情況呈鹽形式之非對映異構妥布瓦林化合物具有以下結構：
特定言之，(R,S )-式1a 具有以下結構：
其中可變基團保持如先前關於(R,R )-式1a 及(S,S )-式1a 所定義，更特定言之，(R,S )-式1a 具有以下結構：
。
16A . 如實施例15A 之組合物，其中組合物基本上不含非對映異構體(R,S )-式1a ，且基本上不含其相應對映異構體(S,R )-式1a ，如藉由對掌性HPLC所測定，該相應對映異構體具有以下結構：
特定言之，(S,R )-式1a 具有以下結構：
其中可變基團保持如先前關於(R,R )-式1a 、(S,S )-式1a 及(R,S )-式1a 所定義，更特定言之，(S,R )-式1a 具有以下結構：
。
17A . 如實施例14A 、15A 或16A 之實施例，其中以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之(S,S )-式1a 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
18A. 一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 之妥布瓦林化合物，其具有以下結構：
及其一或多種光學異構體作為光學雜質，其中(R,R )-式2 妥布瓦林化合物或其鹽為主要光學異構體，且其中其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S,S )-式2 為主要光學雜質，其具有以下結構：
其中：
該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，
特定言之，其中(R,R )-式2 具有以下結構：
或其鹽，及(S,S )-式2 具有以下結構：
或其鹽，其中：X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；及X2 為NRX2 ，RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；且其中其餘可變基團係如先前所定義，更特定言之，(R,R )-式2 具有以下結構：
或其鹽，及視情況呈鹽形式之(S,S )-式2具有以下結構：
。
19A. 如實施例18A 之組合物，其中妥布瓦林組合物包含(R,R )-式2 妥布瓦林化合物或其鹽作為主要光學異構體且以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，具有不超過約5% w/w，特定言之，不超過約1.5% w/w，更特定言之，不超過約1.0% w/w之非對映異構妥布瓦林化合物(R,S )-式2 ，或基本上不含該非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定，其中視情況呈鹽形式之非對映異構妥布瓦林化合物具有(R,S )-式2 之結構：
，
其中可變基團保持如先前所定義，特定言之，其中(R,S )-式2 具有以下結構：
，
或其鹽，其中：X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；及X2 為NRX2 ，RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；且其中其餘可變基團係如先前所定義，更特定言之，其中視情況呈鹽形式之(R,S )-式2 具有以下結構：
。
20A . 如實施例19A 之組合物，其中組合物基本上不含非對映異構體(R,S )-式2 或其鹽，且基本上不含其相應對映異構體(S,R )-式2 ，如藉由對掌性HPLC所測定，該相應對映異構體具有以下結構：
或其鹽，特定言之，其中(S,R )-式2 具有以下結構：
，
或其鹽，其中可變基團係如先前關於(R,R )-式1a 、(R,S )-式1a 及(S,S )-式1a 所定義，更特定言之，其中視情況呈鹽形式之(S,R )-式2 具有以下結構：
。
21A . 如實施例18A 、19A 或20A 之組合物，其中以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之(S,S )-式2 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
22A. 一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式2a 之妥布瓦林化合物，其具有以下結構：
及其一或多種光學異構體作為光學雜質，其中(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物或其鹽為主要光學異構體，且其中其視情況呈鹽形式之相應對映異構體(S,S )-式2a 為主要光學雜質，其具有以下結構：
其中：該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分；R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基；R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，特定言之，其中(R,R )-式2a 具有以下結構：
，
或其鹽，及(S,S )-式2a 具有以下結構：
，
或其鹽，其中：X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；及X2 為NRX2 ，RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；且其中其餘可變基團係如先前所定義，更特定言之，(R,R )-式2a 具有以下結構：
，
或其鹽，及視情況呈鹽形式之(S,S )-式2a 具有以下結構：
。
23A. 如實施例22A 之組合物，其中妥布瓦林組合物包含(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物或其鹽作為主要光學異構體且以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，具有不超過約5% w/w，特定言之，不超過約1.5% w/w，更特定言之，不超過約1.0% w/w之非對映異構妥布瓦林化合物(R,S )-式2a ，或基本上不含該非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定，其中視情況呈鹽形式之非對映異構妥布瓦林化合物具有(R,S )-式2a 之結構：
，
特定言之，其中(R,S )-式2a 具有以下結構：
，
或其鹽，其中可變基團保持如先前關於(R,R )-式2a 及(S,S )-式2a 所定義，更特定言之，視情況呈鹽形式之(R,S )-式2a 具有以下結構：
。
24A . 如實施例23A 之組合物，其中組合物基本上不含非對映異構體(R,S )-式2a 或其鹽，且基本上不含其相應對映異構體(S,R )-式2a ，如藉由對掌性HPLC所測定，該相應對映異構體具有以下結構：
特定言之，其中(S,R )-式2a 具有以下結構：
，
或其鹽，其中可變基團保持係如先前關於(R,R )-式2a 、(S,S )-式2a 及(R,S )-式2a 所定義，更特定言之，視情況呈鹽形式之(S,R )-式2a 具有以下結構：
。
25A . 如實施例22A 、23A 或24A 之組合物，其中以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之(S,S )-式2a 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
26A. 一種用於製備如實施例14A 至17A 中之任一項之組合物之方法，該方法包含以下步驟：
(a) 使式A 之化合物：
，
其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，與式B 之化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑(特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑)存在下接觸：
R3 NHC(O)OR1 (B )，
以形成包含由式AB 表示之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物之組合物：
，
(b) 使對映異構混合物與適合的對掌性還原劑接觸，以形成基本上包含非對映異構體之等莫耳混合物之組合物，其中非對映異構混合物由式R -1a 表示，
其中，組合物進一步基本上包含光學雜質之等莫耳混合物，該等光學雜質為非對映異構體之對映異構體，
(b') 自式R -1a 非對映異構混合物之組合物分離非對映異構體，使得獲得包含(R,R )-式1a 作為主要光學異構體且具有(S,S )-式1a 作為主要光學雜質之組合物，其中各自視情況呈鹽形式之主要光學異構體及主要光學雜質分別具有以下結構：
其中AB 、式R -1a 、R,R -式1a 及(S,S )-式1a 之可變基團保留來自式A 及式B 化合物之前述含義。
27A . 如實施例26A 之方法，其中過渡(II)金屬催化劑包含Cu(II)，特定言之，Cu(OTf)2 、Cu(SbF6 )2 或CuCl2 ，更特定言之，Cu(OTf)2 。
28A . 如實施例26A 或27A 之方法，其中適合的極性非質子性溶劑為乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷或此等溶劑中之兩者或三者之混合物，尤其二氯甲烷。
29A. 如實施例26A 、27A 或28A 之方法，其中對掌性還原劑為對掌性噁唑硼啶，其係藉由使含BH3 -DMS之THF與適合的對掌性配位體，尤其(S)-(-)-CBS接觸來製備。
30A. 一種用於製備如實施例18A 至21A 中之任一項之組合物之方法，該方法包含以下步驟：
(c) 使自如實施例26A 至29A 中任一項之步驟(a)、(b)及步驟(b')獲得之組合物與適合的水解劑接觸，其中由此獲得之組合物之主要光學異構體為視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 ，其具有以下結構：
且主要光學雜質為視情況呈鹽形式之(S,S )-式2 ，其具有以下結構：
，
其中R,R -式2 及S,S -式2 之可變基團保留來自式A 及式B 化合物之前述含義。
31. 一種用於製備如實施例22A 至25A 中之任一項之組合物之方法，該方法包含以下步驟：
(c) 使自如實施例26A-29A 之步驟(a)、(b)及步驟(b')獲得之組合物與適合的水解劑接觸以獲得一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 作為主要光學異構體，其具有以下結構：
且進一步包含其視情況呈鹽形式之對映異構體作為主要光學雜質，其具有以下結構：
，及
步驟(d)：使由此獲得之組合物與適合的醯化劑接觸以獲得一種組合物，其包含(R,R )-式2a 作為主要光學異構體及(S,S )-式2a 作為主要光學雜質，其中各自視情況呈鹽形式之主要光學異構體及主要光學異構體具有以下結構：
，
其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C4 炔基，特定言之，-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 C(CH3 )=CH2 、-CH=CH2 或-CHC≡CH，更特定言之，-CH3 ，且其餘可變基團保留式A 及式B 化合物之前述含義。
32A. 如實施例26A 至31A 中任一項之方法，其中自步驟(c)及/或步驟(d)獲得之組合物實質上或基本上保持來自步驟(b')之組合物之光學純度。
33A . 如實施例26A 至32A 中任一項之方法，其中該步驟(b')分離係藉由矽膠急驟層析進行。
34A . 如實施例26A 至33A 中任一項之方法，其中該環狀Ar為5員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代。
35A . 如實施例26A 至34A 中任一項之方法，其中步驟(a)之化合物A及化合物B具有以下結構：
其中，X1 為=N-；及X2 為S、O或N(RX2 )-，或X1 為=C(RX1 )-；及X2 為NRX2 ，其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分，尤其第三丁基；及R3 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基，尤其-CH3 或-CH2 CH2 CH3 ；R6 為C1 -C6 烷基，尤其-CH(CH3 )2 ；及R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或視情況經取代之C3 -C20 雜環基，或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，尤其R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，特定言之，化合物A 及化合物B 具有以下結構：
。
36A . 一種組合物，其包含具有以下結構之視情況呈鹽形式之化合物：
，
或
作為主要光學異構體，及具有以下結構之視情況呈鹽形式之相應光學雜質：
或。
37A . 如實施例36A 之組合物，其中組合物基本上不含下式之相應光學雜質：
或
且基本上不含具有以下結構之相應光學雜質：
或。
38A . 如實施例37A 之組合物，其中組合物係由如技術方案24A 之組合物製備，其中以相對存在於組合物中之光學異構體之總量計，如實施例24A 之組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之(S,S )-式2a 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
39A . 一種藥物連接子組合物，其中組合物包含具有以下結構之藥物連接子化合物：
呈適合的鹽形式，及具有以下結構之藥物連接子雜質：
亦呈鹽形式，或其中藥物連接子化合物具有以下結構：
呈適合的鹽形式，且藥物連接子雜質具有以下結構：
亦呈鹽形式，其中下標a為1，使得存在A，較佳以α-胺基酸或β-胺基酸殘基形式；下標m'在1至5範圍內；R2 為飽和C1 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基，特定言之，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 或-C(=O)CH3 ；及R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
40A . 如實施例39A 之藥物連接子組合物，其中R2 為R2A ，其中R2A 為-C(=O)CH3 且R3 為-CH3 ，且其中組合物係由實施例36A 、37A 或38A 之組合物製備。
41A . 一種配位體藥物結合物組合物，其具有式1 之結構：
L-(LU-D+ )p (1 )
其中L為配位體單元，LU為連接子單元且D+ 為四級銨化妥布賴森藥物單元；及下標p在2至12範圍內，
其中組合物之複數個配位體藥物結合物化合物具有相同的四級銨化妥布賴森藥物單元，其具有(R,R )-式D+ 之結構：
呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中波浪線指示與LU之共價連接位點，且其中組合物中之至少一種化合物具有至少一個具有(S,S )-式D+ 之結構之四級銨化妥布賴森藥物單元：
其餘部分具有相同的(R,R )-式D+ 結構。
42A . 如實施例41A 之配位體藥物結合物組合物，其中配位體藥物結合物組合物係由實施例39A 或40A 之藥物連接子組合物製備。
43A . 如技術方案41A 或42A 之配位體藥物結合物組合物，其中配位體單元為針對癌細胞抗原，尤其CD30、CD33或CD70之抗體配位體單元。
實例
一般反應流程
以市售材料為起始物質，藉由文獻描述之途徑及本發明之涉及過渡(II)金屬催化之氮雜-邁克爾反應(aza-Michael)之途徑製備製備由BOC保護之妥布瓦林分別展示於流程1及2中。
流程 1. 基於文獻先例製備由BOC保護之妥布瓦林：
用於製備脫乙醯基-妥布瓦林乙酯之流程1至步驟6之反應順序由Ellman等人,J. Org. Chem . (2008)73 : 4326-4396描述，其中由市售二乙氧基乙腈及3-溴丙酮酸酯在3個步驟(步驟2a-2c)中製備用於步驟3之起始物質2-甲醯基噻唑-4-甲酸乙酯(78%總產率)，如由Ellman等人,J. Amer. Chem. Soc. (2006)128 ; 16018-16019，使用Inami, K.及Shiba, T.Bull. Chem. Soc. (Jpn) (1985 ) 58: 352-360之方法。該噻唑中間產物之製備需要急驟層析以用於純化中間產物2-(二乙氧基甲基)-4-噻唑甲酸乙酯。接著，2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)-胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯(由BOC保護之妥布瓦林)之製備需要由步驟6提供之脫乙醯基-妥布瓦林乙酯之二級胺之BOC保護，接著進行乙酯之水解及羥基之醯化(步驟7-9)。因此，流程1需要10個步驟以由市售物質產生由BOC保護之妥布瓦林。
流程 2 . 藉由氮雜-邁克爾共軛加成反應之過渡(II)金屬催化來製備由BOC保護之妥布瓦林。
根據Zanda等人,Angew. Chem. Int 'l. Ed. (2007 ) 46: 3526-3529之方法，藉由流程2之步驟2中異丁醛與2-乙醯基噻唑-4-甲酸乙酯(1)之縮合來製備中間產物(E)-2-(4-甲基戊-2-烯醯基)噻唑-4-甲酸乙酯(2)。如Zanda等人報導，以半胱胺酸及丙酮醛為起始物質，在2個步驟(步驟1a及1b)中獲得噻唑起始物質(52%總產率)。因此，與流程1需要10個步驟相比，以市售物質為起始物質，流程2涉及7個步驟。
流程2之步驟3中BOC-NHMe與化合物2之過渡金屬催化之氮雜-邁克爾共軛加成產生外消旋2-(3-((第三丁氧基羰基)-(甲基)胺基)4-甲基戊醯基)噻唑-4-甲酸乙酯(3)。化合物3之流程2之步驟4之對掌性酮還原在後續藉由急驟層析移除不合需要的非對映異構體之後，產生非對映異構乙醇2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)至胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯(4)。相比之下，使用步驟1之(S)-亞碸(其必須以化學計量之量使用)作為對掌性助劑，獲得來自流程1之步驟6之所需(R ,R )-非對映異構體。
製備對掌性配位體(S)-CBS，其為(S)-(-)-2-(二苯基羥基甲基)吡咯啶，且其與BH3 -Me2 S結合用於酮之立體選擇性還原之用途由Corey等人,J. Amer. Chem. Soc. (1987 ), 109: 5551-5553描述。該及其他適用於流程2中之立體選擇性還原以用於製備妥布瓦林類似物之對掌性配位體亦由Corey等人,Angew. Chem, Int 'l. Ed. (1998 ) 37: 1986-2012描述。
據報導，來自流程1之步驟6之脫乙醯基-妥布瓦林乙酯之總產率為40%；然而，反應規模使得僅獲得約150 mg。在密封管反應情況下，按比例擴大至公克規模具有更大難度，需要在85℃下進行12天(77%產率)。歸因於產率顯著降低(41%)，證明嘗試藉由提高溫度(125℃，60小時)來縮短反應時間以更符合製造要求係無效的。此外，嘗試保護二級胺以實現乙醯化，從而提供由BOC保護之妥布瓦林產生了令人失望的55%產率。
除棘手的密封管反應以外，在步驟7之中間產物2-((1R ,3R )-1-羥基-4-甲基-3-(甲基胺基)戊基)噻唑-4-甲酸乙酯(脫乙醯基-妥布瓦林乙酯)之BOC保護期間發生流程1中最大的材料損失，如先前所提及。不希望受理論約束，咸信在反應順序後期，在引入BOC保護基(其應為簡單保護步驟)時的此類廣泛損失係歸因於逆向氮雜-邁克爾反應。正向方向的氮雜-邁克爾反應，如流程2之步驟2中所示，允許在反應順序早期直接引入由BOC保護之甲基胺基部分。當以毫克規模進行時，儘管步驟3中存在(E)-2-(4-甲基戊-2-烯醯基)噻唑-4-甲酸酯不完全轉化成rac -2-(3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)4-甲基戊醯基)噻唑-4-甲酸乙酯，但在更短的反應順序中更早出現材料損失，使得與來自流程2之5.3%相比，根據流程2製備之2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯(由BOC保護之妥布瓦林)之總產率為15.9%。此外，除不能按比例擴大流程1之密封管反應及在BOC保護期間之材料損失以外，由製造方法觀點出發，流程2亦為不實用的，因為需要總共7次層析純化。
一般資訊 . 所有市售無水溶劑皆未經進一步純化即使用。用CombiFlash Rf+系統進行矽膠層析。所有市售無水溶劑皆未經進一步純化即使用。用CombiFlash Rf+系統進行矽膠層析。使用Phenomenex Kinetex XB-C18 RP管柱(150×4.5 mm，2.6 μm)，PN：00F-4496-E0，在環境溫度下，用Agilent 1200 HPLC進行分析型HPLC，在240 nm下偵測，用經35分鐘之5%至95%乙腈/水(0.1%甲酸)之線性梯度溶離(1.0 mL/min)(方法A)或用經15分鐘之25%至90%乙腈/水(0.1%甲酸)之線性梯度溶離(方法B)。在環境溫度下，使用Chiral pak IB-3 (4.6×150 mm，3 μm)管柱，用Agilent 1260 HPLC進行對掌性分析型層析，在220 nm下偵測，用經30分鐘之60:40水:乙腈(0.1%甲酸)之等度梯度溶離(流動速率=1.0 mL/min)(方法C)。
實例 1 ：(E)-2-(4- 甲基戊 -2- 烯醯基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯
在0℃下，向2-乙醯基噻唑-4-甲酸乙酯(1 ，11.6 g，58.2 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液中緩慢添加1 N TiCl4 於甲苯中之溶液(128 mL，128 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。使溶液冷卻至 -78℃。在-78℃下逐滴添加純Et3 N (18 mL，535 mmol)。繼續在-78℃下攪拌10分鐘。逐滴添加異丁醛(6.5 mL，2.3 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著使溶液升溫至室溫。相繼用50% NH4 Cl飽和水性溶液及EtOAc淬滅反應物。用EtOAc萃取水相五次。所收集之有機相經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮。藉由急驟管柱純化來純化殘餘物，得到9.2 g呈黃色油狀之標題化合物(2 ，63%分離產率)。1 H NMR與文獻一致(J. Org. Chem. 2016 ,81 , 10302-10320)，MS [M+H] m/z = 254.0598 (實驗值)。
實例 2 ： 2-(3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )4- 甲基戊醯基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯
在室溫下，向(E)-2-(4-甲基戊-2-烯醯基)噻唑-4-甲酸乙酯(2 ，9.2 g，36.36 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中一次性添加BOC-NHMe (9.85 g，75.09 mmol)，接著在室溫下一次性添加Cu(OTf)2 (2.72g，7.51 mmol)。攪拌所得反應混合物15小時且接著在真空中濃縮得到殘餘物，藉由急驟管柱純化，得到5.2g標題化合物(3 ，38%分離產率)。1 H NMR與其結構一致。MS [M+Na] m/z = 407.1250 (實驗值)。HPLC (方法B):tR = 11.7 min。
實例 3 ： 氮雜 - 邁克爾共軛加成反應之過渡金屬催化劑及溶劑之變化
藉由用RP-HPLC分析反應混合物且在220 nm下監測，在溶劑變化情況下，測定在10 mol%各種過渡(II)或過渡(III)金屬催化劑存在下，(E)-2-(4-甲基戊-2-烯醯基)噻唑-4-甲酸酯(2)及BOC-NHMe轉化成2-(3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)4-甲基戊醯基)-噻唑-4-甲酸乙酯(3)之轉化率。來自此等變化之轉化率呈現於表1中。
表1：過渡金屬催化劑及溶劑對氮雜-邁克爾共軛加成反應之影響.
*文獻報導使用Sn(OTf)2 及BOC-NH2 ，藉由氮雜-邁克爾共軛加成進行之2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)4-甲基戊醯基)噻唑-4-甲酸乙酯(化合物3之脫甲基版本)之合成為60%產率(Sani, M.等人,Angew. Chem. Int'l. Ed. (2007)46 : 3526-3529)，而使用BOC-NHMe之相同的氮雜-邁克爾共軛加成引起不可觀測的化合物3 轉化率。
實例 4 ： 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 羥基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯
在0℃下，向(S)-CBS催化劑(1.0 M於THF中，3.74 mL，3.74 mmol)於THF (130 mL)中之溶液中添加BH3 •SMe2 (2.0 M於THF中，9.85 mL，19.68 mmol)。在攪拌10分鐘之後，使所得反應混合物冷卻至 -40℃，接著添加2-(3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-4-甲基戊醯基)噻唑-4-甲酸乙酯(7.2 g，18.75 mmol)於THF (65 mL)中之溶液，接著攪拌18小時，同時使溫度逐漸升高至室溫。接著，反應物用MeOH (130 mL)淬滅且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱純化來純化殘餘物，得到呈油狀物之3.27 g (44%分離產率，97.3% e.e.)標題(1R,3R )-非對映異構體。MS [M+Na] m/z = 409.1461 (實驗值)，其亦提供呈經純化之形式之(1R,3S )-非對映異構體。藉由對掌性層析及旋光度進行之此等兩種非對映異構體之光學表徵如下。
HPLC (方法C):tR (1R ,3R ) = 17.2 min, [α]21.6 D (c = 10, MeCN) -7.7°;tR (1R ,3S ) = 7.7 min (方法C), [α]21.6 D (c = 10, MeCN) +37.3°。
在急驟層析之前及之後，標題化合物(1R ,3R )-BOC-脫乙醯基-Tuv-OEt及其光學異構體之百分比量展示於以下表2中。
表2：BOC-脫乙醯基-Tuv-OEt之光學異構體之相對(%)量
藉由分析型對掌性層析，藉由先前報導之立體選擇性途徑之延伸部分(J. Org. Chem. 2008, 73: 4362-4369)製備之(1R,3R )-BOC-脫乙醯基-Tuv-OEt與表2中展示之主要經分離之光學異構體一致，且1 H-NMR譜圖亦一致。
對於在粗產物中發現之表2之兩種較少光學雜質之光學表徵，用(R )-CBS催化劑還原2-(3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-4-甲基戊醯基)-噻唑-4-甲酸乙酯以獲得此等化合物作為主要光學產物。此等兩種經分離之非對映異構體在移除其各別對映異構體之後的光學表徵如下：
HPLC (方法C):tR (1S ,3R ) = 7.7 min.;tR (1S ,3S ) = 12.1 min (方法C), [α]21.9 D (c = 10, MeCN) +7.6°。
實例 5 ： 2-((1R,3R)-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 羥基 -4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸
在0℃下，向2-((1R,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸乙酯(1.4 g，3.7 mmol)於THF (26 mL)中之溶液中添加LiOH單水合物(0.19 g，4.4 mmol)於水(5 mL)中之溶液。使所得反應溶液逐漸升溫至室溫保持16小時，接著用飽和KHSO4 淬滅且用EtOAc稀釋。收集有機相且用EtOAc萃取剩餘水相兩次。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，接著經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(1.3 g，96%分離產率)。
實例 6 ：2-((1R,3R)-1- 乙醯氧基 -3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 噻唑 -4- 甲酸
在0℃下，經5分鐘向2-((1R ,3R )-3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥基-4-甲基戊基)噻唑-4-甲酸(3.51 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加吡啶(1.5 mL，18.42 mmol)。經10分鐘向溶液中添加Ac2 O (1.5 mL，16.84 mmol)。移除冰浴，且使反應溶液升溫至室溫保持16小時。在0℃下，向反應混合物中逐滴添加水(10 mL)。接著移除冰浴，且在室溫下劇烈攪拌反應混合物1小時。用DCM (10 mL)稀釋溶液。收集有機層。用DCM萃取水相三次。相繼用10%檸檬酸溶液及水萃取有機相。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由急驟層析純化粗物質，得到1.215 g呈白色發泡體狀之標題化合物(BOC-Tuv-OH)(86%產率)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )與關於BOC-Tuv-OH所報導一致(Columbo, R.等人,J. Org. Chem . (2016)81 : 10302-10320)；[M+H] m/z = 400.9301 (實驗值), HPLC (方法A):tR = 19.24分鐘。

Claims (40)

  1. 一種化合物，其具有以下結構：， 視情況呈鹽形式，其中 R2 係選自由以下組成之群：-H、C1 -C4 烷基及R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C4 烷基或視情況經取代之C3 -C6 不飽和烷基； R3 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ， R7 為-H或C1 -C4 飽和烷基。
  2. 如請求項1 之化合物，其中R2 為-H、-CH2 CH3 或-C(=O)R2B ；R3 為-CH3 -CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ；且R7 為-H、-CH3 或-CH2 CH3 。
  3. 如請求項1 之化合物，其中R2 為-C(=O)R2B ，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，且R7 為-H或-CH2 CH3 。
  4. 如請求項1 之化合物，其中R2 為-CH2 CH3 ，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，且R7 為H或-CH2 CH3 。
  5. 如請求項1 之化合物，其中R2 為-H，R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，且R7 為-H或-CH2 CH3 。
  6. 如請求項1 之化合物，其中該化合物具有以下結構：。
  7. 如請求項1 之化合物，其中該化合物具有以下結構：。
  8. 如請求項1 之化合物，其中該化合物具有以下結構：。
  9. 如請求項1 之化合物，其中該化合物具有以下結構：。
  10. 如請求項1 之化合物，其中該化合物具有以下結構：。
  11. 一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,R )-式1a 之妥布瓦林(tubuvaline)化合物： 及其一或多種光學異構體作為光學雜質，其中該(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或其鹽為主要光學異構體，且其中其視情況呈鹽形式之具有以下結構之相應對映異構體(S,S )-式1a 為主要光學雜質： 其中： 該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置係經取代； R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分； R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基； R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及 R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分， 特定言之，(R,R )-式1a 具有以下結構： 及(S,S )-式1a 具有以下結構： 其中： X1 為=N-；及 X2 為S、O或N(RX2 )-，或 X1 為=C(RX1 )-；及 X2 為NRX2 ， RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；及 其中，其餘可變基團係如先前所定義， 更特定言之，(R,R )-式1a 具有以下結構： 及(S,S )-式1a 具有以下結構：。
  12. 如請求項11 之組合物，其中該妥布瓦林組合物包含(R,R )-式1a 妥布瓦林化合物或其鹽作為該主要光學異構體，且以相對存在於該組合物中之光學異構體之總量計，具有不超過約5% w/w，特定言之，不超過約1.5% w/w，更特定言之，不超過約1.0% w/w之該非對映異構妥布瓦林化合物(R,S )-式1a ，或基本上不含該非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定，其中視情況呈鹽形式之該非對映異構妥布瓦林化合物具有以下結構： 特定言之，(R,S )-式1a 具有以下結構： 其中，該等可變基團保持如先前關於(R,R )-式1a 及(S,S )-式1a 所定義， 更特定言之，(R,S )-式1a 具有以下結構：。
  13. 如請求項12 之組合物，其中該組合物基本上不含該非對映異構體(R,S )-式1a ，及基本上不含其相應對映異構體(S,R )-式1a ，如藉由對掌性HPLC所測定，該相應對映異構體具有以下結構： 特定言之，(S,R )-式1a 具有以下結構： 其中，該等可變基團保持如先前關於(R,R )-式1a 、(S,S )-式1a 及(R,S )-式1a 所定義， 更特定言之，(S,R )-式1a 具有以下結構：。
  14. 如請求項11 、12 或13 之組合物，其中以相對存在於該組合物中之光學異構體之總量計，該組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之該(S,S )-式1a 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
  15. 一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,R )-式2 之妥布瓦林化合物： 及其一或多種光學異構體作為光學雜質，其中該(R,R )-式2 妥布瓦林化合物或其鹽為主要光學異構體，且其中其視情況呈鹽形式之具有以下結構之相應對映異構體(S,S )-式2 為主要光學雜質： 其中： 該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代； R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分； R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基； R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及 R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分， 特定言之，其中(R,R )-式2 具有以下結構： 或其鹽，及(S,S )-式2 具有以下結構： 或其鹽，其中： X1 為=N-；及 X2 為S、O或N(RX2 )-，或 X1 為=C(RX1 )-；及 X2 為NRX2 ， 其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ； 及其餘可變基團係如先前所定義， 更特定言之，(R,R )-式2 具有以下結構： 或其鹽，及視情況呈鹽形式之(S,S )-式2具有以下結構：。
  16. 如請求項15 之組合物，其中該妥布瓦林組合物包含該(R,R )-式2 妥布瓦林化合物或其鹽作為該主要光學異構體，且以相對存在於該組合物中之光學異構體之總量計，具有不超過約5% w/w，特定言之，不超過約1.5% w/w，更特定言之，不超過約1.0% w/w之該非對映異構妥布瓦林化合物(R,S )-式2 ，或基本上不含該非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定，其中視情況呈鹽形式之該非對映異構妥布瓦林化合物具有(R,S )-式2 之結構： 其中該等可變基團保持如先前所定義， 特定言之，其中(R,S )-式2 具有以下結構：， 或其鹽，其中： X1 為=N-；及 X2 為S、O或N(RX2 )-，或 X1 為=C(RX1 )-；及 X2 為NRX2 ， RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；及 其中該等其餘可變基團係如先前所定義， 更特定言之，其中視情況呈鹽形式之(R,S )-式2 具有以下結構：。
  17. 如請求項16 之組合物，其中該組合物基本上不含該非對映異構體(R,S )-式2 或其鹽，且基本上不含其相應對映異構體(S,R )-式2 ，如藉由對掌性HPLC所測定，該相應對映異構體具有以下結構： 或其鹽，特定言之，其中(S,R )-式2 具有以下結構：； 或其鹽，其中該等可變基團係如先前關於(R,R )-式1a 、(R,S )-式1a 及(S,S )-式1a 所定義， 更特定言之，其中視情況呈鹽形式之(S,R )-式2具有以下結構：。
  18. 如請求項15 、16 或17 之組合物，其中以相對存在於該組合物中之光學異構體之總量計，該組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之該(S,S )-式2 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
  19. 一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,R )-式2a 之妥布瓦林化合物： 及其一或多種光學異構體作為光學雜質，其中該(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物或其鹽為主要光學異構體，且其中其視情況呈鹽形式之具有以下結構之相應對映異構體(S,S )-式2a 為主要光學雜質： 其中： 該環狀Ar為1,3-伸苯基或5或6員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置經取代； R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分； R3 為視情況經取代之飽和C1 -C8 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基或視情況經取代之C3 -C8 雜烷基； R6 為視情況經取代之C1 -C8 烷基；及 R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分， 特定言之，其中(R,R )-式2a 具有以下結構：， 或其鹽，及(S,S )-式2a 具有以下結構：， 或其鹽，其中： X1 為=N-；及 X2 為S、O或N(RX2 )-，或 X1 為=C(RX1 )-；及 X2 為NRX2 ， 其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ；及 其中該等其餘可變基團係如先前所定義， 更特定言之，其中(R,R )-式2a 具有以下結構：， 或其鹽，及視情況呈鹽形式之(S,S )-式2a 具有以下結構：。
  20. 如請求項19 之組合物，其中該妥布瓦林組合物包含該(R,R )-式2a 妥布瓦林化合物或其鹽作為該主要光學異構體，且以相對存在於該組合物中之光學異構體之總量計，具有不超過約5% w/w，特定言之，不超過約1.5% w/w，更特定言之，不超過約1.0% w/w之該非對映異構妥布瓦林化合物(R,S )-式2a ，或基本上不含該非對映異構體，如藉由對掌性HPLC所測定，其中視情況呈鹽形式之該非對映異構妥布瓦林化合物具有(R,S )-式2a 之結構：， 特定言之，其中(R,S )-式2a 具有以下結構： 或其鹽，其中該等可變基團保持如先前關於(R,R )-式2a 及(S,S )-式2a 所定義， 更特定言之，視情況呈鹽形式之(R,S )-式2a 具有以下結構：。
  21. 如請求項20 之組合物，其中該組合物基本上不含該非對映異構體(R,S )-式2a ，且基本上不含其相應對映異構體(S,R )-式2a ，如藉由對掌性HPLC所測定，該相應對映異構體具有以下結構： 特定言之，其中(S,R )-式2a 具有以下結構： 或其鹽，其中該等可變基團保持如先前關於(R,R )-式2a 、(S,S )-式2a 及(R,S )-式2a 所定義， 更特定言之，視情況呈鹽形式之(S,R )-式2a 具有以下結構。
  22. 如請求項19 、20 或21 之組合物，其中以相對存在於該組合物中之光學異構體之總量計，該組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之該(S,S )-式2a 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
  23. 一種用於製備如請求項11 之組合物之方法，該方法包含以下步驟： (a) 使式A 之化合物：， 其中R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基、視情況經取代之C3 -C20 雜環基或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分， 與式B 之化合物在適合的極性非質子性溶劑中，在適合的過渡金屬(II)或過渡金屬(III)催化劑，特定言之，一種包含選自由Cu(II)、Zn(II)及Yb(III)組成之群的過渡金屬之催化劑存在下接觸： R3 NHC(O)OR1 (B )， 以形成包含由式AB 表示之妥布瓦林中間產物之對映異構混合物之組合物：， (b) 使該對映異構混合物與適合的對掌性還原劑接觸，以形成基本上包含非對映異構體之等莫耳混合物之組合物，其中該非對映異構混合物由式R -1a 表示， 其中，該組合物進一步基本上包含光學雜質之等莫耳混合物，該等光學雜質為該等非對映異構體之對映異構體， (b') 自該式R -1a 非對映異構混合物之組合物分離該等非對映異構體，使得獲得包含(R,R )-式1a 作為主要光學異構體且具有(S,S )-式1a 作為主要光學雜質之組合物，其中各自視情況呈鹽形式之該主要光學異構體及該主要光學雜質分別具有以下結構： ， 其中AB 、式R -1a 、R,R -式1a 及(S,S )-式1a 之可變基團保留來自該等式A 及式B 化合物之前述含義。
  24. 如請求項23 之方法，其中該過渡(II)金屬催化劑包含Cu(II)，特定言之，Cu(OTf)2 、Cu(SbF6 )2 或CuCl2 ，更特定言之，Cu(OTf)2 。
  25. 如請求項24 之方法，其中該適合的極性非質子性溶劑為乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷或此等溶劑中之兩者或三者之混合物，特定言之，二氯甲烷。
  26. 如請求項25 之方法，其中該對掌性還原劑為對掌性噁唑硼啶，其係藉由使含BH3 -DMS之THF與適合的對掌性配位體，特定言之，(S)-(-)-CBS接觸來製備。
  27. 一種用於製備如請求項15 之組合物之方法，該方法包含以下步驟： (c) 使自如請求項23 至26 中任一項之步驟(a)、(b)及步驟(b')獲得之組合物與適合的水解劑接觸，其中由此獲得之該組合物之主要光學異構體為視情況呈鹽形式之(R,R )-式2 ，其具有以下結構： 且該主要光學雜質為視情況呈鹽形式之(S,S )-式2 ，其具有以下結構：， 其中R,R -式2 及S,S -式2 之可變基團保留來自該等式A 及式B 化合物之前述含義。
  28. 一種用於製備如請求項19 之組合物之方法，該方法包含以下步驟： (c) 使自如請求項23 之步驟(a)、(b)及步驟(b')獲得之組合物與適合的水解劑接觸以獲得一種組合物，其包含視情況呈鹽形式之具有以下結構之(R,R )-式2 作為主要光學異構體： 且進一步包含其視情況呈鹽形式之具有以下結構之對映異構體作為主要光學雜質： 及 步驟(d)：使由此獲得之該組合物與適合的醯化劑接觸以獲得一種組合物，其包含(R,R )-式2a 作為主要光學異構體及(S,S )-式2a 作為主要光學雜質，其中各自視情況呈鹽形式之該主要光學異構體及該主要光學異構體具有以下結構：， 其中R2B 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、不飽和C3 -C8 烷基、C2 -C8 烯基或C2 -C4 炔基，特定言之，-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 C(CH3 )=CH2 、-CH=CH2 或-CHC≡CH，更特定言之，-CH3 ，且其餘可變基團保留該等式A 及式B 化合物之前述含義。
  29. 如請求項23 至28 中任一項之方法，其中該自步驟(c)及/或步驟(d)獲得之組合物實質上或基本上保持該來自步驟(b')之組合物之光學純度。
  30. 如請求項23 至28 中任一項之方法，其中該步驟(b')分離係經矽膠急驟層析。
  31. 如請求項23 至28 中任一項之方法，其中該環狀Ar為5員含氮1,3-伸雜芳基，視情況在其餘位置係經取代。
  32. 如請求項23 至28 中任一項之方法，其中步驟(a)之化合物A 及化合物B 分別具有以下結構： 其中， X1 為=N-；及 X2 為S、O或N(RX2 )-，或 X1 為=C(RX1 )-；及 X2 為NRX2 ， 其中RX1 及RX2 係獨立地選自由以下組成之群：-H、-CH3 或-CH2 CH3 ； R1 為視情況經取代之苯基、第三丁基、9-茀基或烯丙基，或其他使得R1 -OC(=O)-為適合的氮保護基之部分，特定言之，第三丁基；及 R3 為視情況經取代之飽和C1 -C6 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 雜烷基，特定言之，-CH3 或-CH2 CH2 CH3 ； R6 為C1 -C6 烷基，特定言之，-CH(CH3 )2 ；及 R7 為視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C3 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 雜烷基、視情況經取代之C2 -C20 烯基、視情況經取代之C3 -C20 雜烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C3 -C20 雜炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或視情況經取代之C3 -C20 雜環基，或其他使得R7 -O-提供適合的羧酸保護基之部分，特定言之，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ， 特定言之，化合物A 及化合物B 具有以下結構：。
  33. 一種組合物，其包含具有以下結構之視情況呈鹽形式之化合物： 作為主要光學異構體，及具有以下結構之視情況呈鹽形式之相應光學雜質：。
  34. 如請求項33 之組合物，其中該組合物基本上不含下式之相應光學雜質： 且基本上不含具有以下結構之相應光學雜質：。
  35. 如請求項34 之組合物，其中該組合物係由如請求項21 之組合物製備， 其中，以相對存在於該組合物中之光學異構體之總量計，如請求項21 之組合物含有不超過約3% w/w，尤其不超過約2% w/w或不超過約1.5% w/w之該(S,S )-式2a 之光學雜質，如藉由對掌性HPLC所測定。
  36. 一種藥物連接子組合物，其中該組合物包含具有以下結構之藥物連接子化合物： 呈適合的鹽形式，及具有以下結構之藥物連接子雜質： 亦呈鹽形式，或其中該藥物連接子化合物具有以下結構： 呈適合的鹽形式，且該藥物連接子雜質具有以下結構： 亦呈鹽形式，其中下標a為1，使得存在A，較佳呈α-胺基酸或β-胺基酸殘基形式；下標m'在1至5範圍內；R2 為飽和C1 -C6 烷基，或R2 為R2A ，其中R2A 為-C(=O)R2B ，其中R2B 為飽和C1 -C6 烷基或不飽和C3 -C6 烷基，特定言之，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 或-C(=O)CH3 ；及R3 為-CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
  37. 如請求項36 之藥物連接子組合物，其中R2 為R2A ，其中R2A 為-C(=O)CH3 且R3 為-CH3 ，且其中該組合物係由如請求項33 、34 或35 之組合物製備。
  38. 一種配位體藥物結合物組合物，其具有式1 之結構： L-(LU-D+ )p '(1 ) 其中L為配位體單元，LU為連接子單元且D+ 為四級銨化妥布賴森(tubulysin)藥物單元， 及下標p'在2至12範圍內， 其中該組合物之複數個配位體藥物結合物化合物具有相同的四級銨化妥布賴森藥物單元，其具有(R,R )-式D+ 之結構： 呈醫藥學上可接受之鹽形式，其中波浪線係指與LU之共價連接位點， 且其中該組合物之至少一種化合物具有至少一個具有(S,S )-式D+ 之結構之四級銨化妥布賴森藥物單元： 其餘部分具有相同的(R,R )-式D+ 結構。
  39. 如請求項38 之配位體藥物結合物組合物，其中該配位體藥物結合物組合物係由如請求項35 或36 之藥物連接子組合物製備。
  40. 如請求項38 或39 之配位體藥物結合物組合物，其中該配位體單元為針對癌細胞抗原，尤其CD30、CD33或CD70之抗體配位體單元。
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