BR112020004495A2 - composto, composição, e, método para preparar uma composição. - Google Patents

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Abstract

Processos melhorados para a preparação de compostos de tubulisina, compostos fármaco-linker de tubulisina e seus intermediários.

Description

1 / 345 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO PARA PREPARAR UMA
COMPOSIÇÃO Referência cruzada a pedidos de patente correlatos
[001] O presente pedido de patente reivindica o benefício de prioridade deste ao Pedido de Patente U.S. No de Série 62/556 234, depositado em 08 de setembro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência para todos os efeitos. Fundamentos da invenção
[002] A invenção refere-se a métodos sintéticos para produzir compostos de tubulisina com substituição do átomo de nitrogênio da amida do componente tubuvalina e de intermediários dos mesmos.
[003] As tubulisinas são uma classe de agentes citostáticos poderosos que exibem sua atividade através de inibição da polimerização de tubulina. As tubulisinas naturais são tetrapeptídeos lineares que consistem em ácido N-metil-D-pipecólico (Mep), isoleucina (Ile), tubuvalina (Tuv), um aminoácido não natural e tubutirosina (Tut, um análogo de tirosina) ou tubufenilalanina (Tup, um análogo de fenilalanina), ambos os quais aminoácidos não naturais, conforme mostrado na Fórmula T: (T).
[004] As tubulisinas foram exploradas como quimioterápicos potenciais contra câncer e como cargas úteis em conjugados ligante-fármaco (LDCs). As tubulisinas que compreendem uma tubuvalina N-substituída são de interesse em particular por causa de sua potência (Sasse, F. et al. J. Antibiot. (Tokyo) (2000) 53(9): 879-885. O desenvolvimento de análogos da tubulisina N-substituídos e métodos de preparações mais eficientes é de importância clínica.
2 / 345
[005] Em geral, tubulisinas N-substituídas são montadas via a síntese de peptídeos partindo de derivados de tubuvalina N-substituídos. Um método exemplar para preparar tais intermediários de tubuvalina e os compostos correspondentes é fornecido por Patterson et al. “Expedient Synthesis of N- Methyl Tubulysin Analogues with High Cytotoxicity” J. Org. Chem. (2008) 73(12): 4362-4369.
[006] Os métodos de síntese de compostos de tubulisina tendo uma substituição do átomo de nitrogênio da amida do componente tubuvalina relatados na literatura até o momento envolvem múltiplas etapas cuja escala não é facilmente ampliada. Portanto, existe uma necessidade na técnica de processos melhorados para produzir tubuvalina N-substituída para a preparação dos compostos de tubulisina. Os métodos aqui descritos abordam essa necessidade não atendida. Sumário da invenção
[007] Uma modalidade principal da invenção provê um método para preparar um composto de tubuvalina de Fórmula 2: (2), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é t-butila, 9- fluorenila, alila, fenila opcionalmente substituído ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1- C8 saturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou C3-C8 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, o método compreendendo as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
3 / 345
(A), opcionalmente em forma de sal, em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído ou outra porção, para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado de ácido carboxílico, com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme uma mistura de dois intermediários enantioméricos de tubuvalina representados pela Fórmula AB:
(AB), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários enantioméricos, cada um opcionalmente em forma de sal; e (b) colocar em contato os intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente em forma de sal, com um agente redutor adequado, em particular, um agente redutor quiral, para que se forme uma mistura de dois compostos diastereoisoméricos de tubuvalina,
4 / 345 cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela estrutura de Fórmula R-1a: (R-1a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros ou sais dos mesmos; e (c) colocar em contato a mistura diastereoisomérica de Fórmula R-1a, ou a composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura com agente de hidrólise adequado para que se forme uma mistura de dois compostos diastereoisoméricos de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela Fórmula R-2 tendo a estrutura de: (R-2), ou composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros ou sais dos mesmos, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B e AB são como definidos para Fórmula 2.
[008] Outras modalidades de princípio provêm métodos para preparar uma composição de tubuvalina que compreende ou consiste essencialmente em um diastereoisômero indicado como Fórmula R-1a ou Fórmula R-2, qualquer um opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante no qual R6 está na configuração R, os quais são aqui descritos por (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 2, respectivamente, em que a composição não contém mais que aproximadamente 10% m/m, de preferência não mais que aproximadamente 5% m/m, mais preferivelmente não mais que aproximadamente 1% m/m ou aproximadamente 0,5% m/m de uma impureza diastereoisomérica ou sal da mesma, em relação à quantidade total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a ou Fórmula 2 presentes na
5 / 345 composição, a qual é atribuível a esses diastereoisômeros e seus respectivos enantiômeros, ou é essencialmente livre daquele diastereoisômero no qual R6 de Fórmula R-1a ou Fórmula R-2 está na configuração S, o qual é aqui descrito como (R,S)-Fórmula 1a ou (R,S)-Fórmula 2, respectivamente, e é essencial ou substancialmente livre do enantiômero correspondente, o qual é indicado como (S,R)-Fórmula 1a ou (S,R)-Fórmula 2, cada um opcionalmente em forma de sal, e opcionalmente contendo, como a principal impureza óptica, o enantiômero ou sal do mesmo do isômero óptico predominante, o qual é descrito como (S,S)-Fórmula 1a ou (S,S)-Fórmula 2, respectivamente. Em modalidades correlatas, são providos aqueles isômeros ópticos de Fórmula 1a e Fórmula 2, cada um em forma purificada, úteis como padrões analíticos no desenvolvimento de outros métodos para preparação estereosseletiva de compostos de tubuvalina com compostos de tubuvalina (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 2, obtidos a partir dos mesmos por hidrólise.
[009] Outras modalidades de princípio provêm métodos para preparar compostos de tubuvalina com compostos de tubuvalina de Fórmula R-1a ou Fórmula R-2 de estrutura relacionada, nos quais outro substituinte O- ligado substitui o grupo hidroxila. Aquelas modalidades incluem substituição do grupo hidroxila na Fórmula R-1a por um grupo éter de Fórmula -OR2, em que R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou em que R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 saturado opcionalmente substituído, éter C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, seguida por hidrólise do grupo protetor do ácido carboxílico, o qual é fornecido por –OR1, e inclui ainda modalidades no qual o grupo hidroxila na Fórmula 2 é substituído por um éster substituinte de Fórmula -OR2A em que
6 / 345 R2A é R2BC(=O)-, em que R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2- C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído.
[0010] Ainda outras modalidades de princípio provêm composições de fármaco-linker, em que os compostos da composição possuem uma Unidade do Fármaco (Drug Unit) quaternizada de tubulisina, os quais são preparados a partir de composições de tubuvalina e provêm ainda composições de Conjugado Ligante-Fármaco derivadas das mesmas.
[0011] Essas e outras modalidades da invenção são descritas mais detalhadamente na “Descrição detalhada da invenção” e “Reivindicações” a seguir. Descrição detalhada da invenção Geral
[0012] A presente invenção baseia-se, em parte, na descoberta de que é possível preparar análogos da tubuvalina utilizando uma sequência significativamente simplificada de etapas sintéticas a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que encurta a via significativamente. Especificamente, a presente invenção provê derivados da tubuvalina que são rapidamente gerados utilizando uma adição de Michael, catalisada por um metal de transição (II), que introduz uma amina secundária adequadamente protegida em um precursor da tubuvalina sem a necessidade de uma atmosfera inerte nem condições de reação difíceis de controlar , aumentando, assim, os rendimentos e encurtando tempos de reação no global. Desse modo, a presente invenção provê ainda processos melhorados para preparar certos compostos de tubulisina e compostos de fármaco-linker relacionados e Conjugados Ligante-Fármaco.
1. Definições
[0013] A menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, os termos usados neste relatório descritivo possuem os significados
7 / 345 definidos abaixo. A menos que dito o contrário ou implícito de outra forma, p. ex., pela inclusão de elementos ou opções mutuamente exclusivas, naquelas definições e por todo este relatório descritivo, os termos “um” e “uma” significam um ou mais e o termo “ou” significa e/ou quando permitido pelo contexto. Assim, como apresentadas no relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0014] Em vários locais no presente relatório descritivo, p. ex., em quaisquer modalidades reveladas ou nas reivindicações, é feita referência a compostos, composições ou métodos que “compreendem” um ou mais componentes, elementos ou etapas especificadas. Modalidades da invenção também incluem especificamente aqueles compostos, composições, composições ou métodos que são ou que consistem ou que consistem essencialmente naqueles componentes, elementos ou etapas especificadas. Por exemplo, composições, dispositivos, artigos manufaturados ou métodos revelados que “compreendem” um componente ou etapa são abertos e eles incluem ou são lidos como aquelas composições ou métodos mais componente(s) ou etapa(s) adicionais. No entanto, esses termos não abrangem elementos não recitados que destruiriam a funcionalidade das composições, dispositivos, artigos manufaturados ou métodos revelados para sua finalidade pretendida. O termo “compreende” é usado alternativamente com o termo “compreendendo” e são indicados como termos equivalentes. Do mesmo modo, composições, dispositivos, artigos manufaturados ou métodos revelados que “consistem em” um componente ou etapa são fechados e não incluiriam não seriam lidos como aquelas composições ou métodos com quantidades apreciáveis de componente(s) adicional(is) ou etapa(s) adicional(is). Além disso, o termo “consistindo essencialmente em” admite a inclusão de elementos ou etapas não recitados que não têm efeito material
8 / 345 sobre a funcionalidade das composições, dispositivos, artigos manufaturados ou métodos revelados para sua finalidade pretendida conforme definida mais detalhadamente no presente. Os títulos das seções, neste relatório descritivo, são para fins de organização somente e não devem ser interpretados como limitações à matéria descrita. A menos que indicado de outra forma, são empregados métodos convencionais de espectroscopia de massas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnica de DNA recombinante DNA e farmacologia.
[0015] “Aproximadamente”, usado no presente em conexão com um valor numérico ou faixa de valores para descrever uma propriedade em particular de um composto ou composição, indica que o valor ou faixa de valores pode desviar até a um ponto considerado razoável por qualquer técnico no assunto enquanto ainda descrevendo a propriedade em particular. Desvios razoáveis incluem aqueles que estão dentro da exatidão ou precisão do(s) instrumento(s) usados para medir, determinar ou derivar a propriedade em particular. Especificamente, o termo “aproximadamente”, quando usado nesse contexto, indica que o valor numérico ou faixa de valores pode variar em 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, ou 0,01% do valor ou faixa recitados de valores, tipicamente de 10% a 0,5%, mais tipicamente de 5% a 1%, enquanto ainda descrevendo a propriedade em particular.
[0016] Com respeito ao subscrito p, que indica o número médio de porções fármaco-linker em uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco conforme definida mais detalhadamente abaixo, o termo “aproximadamente” reflete a incerteza aceita na técnica para determinar aquele valor dentre uma distribuição de compostos de Conjugado Ligante-Fármaco dentro daquela composição, conforme determinados por métodos padrão de cromatografia por exclusão de tamanho ou HIC ou HPLC-MS.
[0017] “Reter essencialmente”, “retendo essencialmente” e termos
9 / 345 semelhantes, neste relatório descritivo, referem-se a uma propriedade, característica, função ou atividade de um composto ou composição ou porção do mesmo que não foi alterada de modo detectável ou que está dentro do erro experimental de determinação daquela mesma atividade, característica ou propriedade de um composto ou composição ou porção de uma estrutura relacionada.
[0018] “Reter substancialmente”, “retendo substancialmente” e termos semelhantes, neste relatório descritivo, referem-se a um valor medido de uma propriedade ou característica física de um composto ou composição ou porção do mesmo que pode ser estatisticamente diferente da determinação daquela mesma propriedade física de outro composto ou composição ou porção de estrutura relacionada, mas sendo que tal diferença não se traduz em uma diferença estatisticamente significante ou significativa na atividade biológica ou propriedade farmacológica em um sistema de teste biológico adequado para avaliar aquela atividade ou propriedade (ou seja, a atividade biológica ou propriedade é essencialmente retida). Assim, a expressão “retém substancialmente” é feita em referência ao efeito que uma propriedade física ou característica de um composto ou composição tem sobre uma propriedade físico-química ou farmacológica ou atividade biológica que está explicitamente associada com aquela propriedade física ou característica.
[0019] “Insignificativamente” ou “insignificante”, neste relatório descritivo, é uma quantidade de uma impureza abaixo do nível de quantificação por análise de HPLC e, se impurezas ópticas estão presentes, representa entre aproximadamente 0,5% e 0,1% m/m da composição que contamina. Dependendo do contexto, aqueles termos podem significar, alternativamente, que nenhuma diferença estatisticamente significante é observada entre os valores medidos ou resultados ou que estão dentro do erro experimental da instrumentação usada para obter aqueles valores. Diferenças desprezíveis em valores de um parâmetro, determinadas experimentalmente,
10 / 345 não implica que uma impureza caracterizada por aquele parâmetro está presente em quantidade desprezível.
[0020] “Conter predominantemente”, “ter predominantemente” e termos semelhantes, neste relatório descritivo, referem-se ao principal componente de uma mistura. Quando a mistura é de dois componentes, então o principal componente representa mais que 50% em massa da mistura. Com uma mistura de três ou mais componentes, o componente predominante é aquele presente em maior quantidade na mistura e pode ou não representar uma maioria da massa da mistura.
[0021] “Grupo retirador de elétrons”, como o termo é usado neste relatório descritivo, refere-se a um grupo funcional ou átomo eletronegativo que diminui a densidade eletrônica de um átomo ao qual está ligado quer indutivamente e/ou por ressonância, o que for mais dominante (ou seja, um grupo funcional ou átomo pode ser doador de elétrons por ressonância, mas no global, retirador de elétrons indutivamente), e tende a estabilizar ânions ou porções ricas em elétrons. O efeito retirador de elétrons é transmitido tipicamente de modo indutivo, ainda que em forma atenuada, aos outros átomos anexados ao átomo ligado que se tornou deficiente em elétrons graças ao grupo retirador de elétrons (EWG), reduzindo, assim, a densidade eletrônica de um centro reativo mais distante.
[0022] Um grupo retirador de elétrons (EWG) é tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, -X, - C(=O)OR’, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R’)Rop, -C(=O)R’, -C(=O)X, -S(=O)2Rop, - S(=O)2OR’, -SO3H2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, -PO3H2, - P(=O)(OR’)(ORop)2, -NO, -NH3+, -N(R’)(Rop), -N(Rop)3+, e sais dos mesmos conforme apropriado, em que X é -F, -Br, -Cl ou -I, e Rop é, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre um agrupamento anteriormente descrito para substituintes opcionais e, em alguns aspectos, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-
11 / 345 C6 e fenila, e em que R’ é hidrogênio e Rop é selecionado dentre um agrupamento como descrito em algum lugar para substituintes opcionais e, em alguns aspectos, é alquila C1-C12, alquila C1-C8, alquila C1-C6 ou alquila C1- C4. Um EWG pode também ser um arila (p. ex., fenila) ou heteroarila dependendo de sua substituição e certos grupos heteroarila deficientes em elétrons (p. ex., piridina). Assim, em alguns aspectos, um “grupo retirador de elétrons” abrange ainda heteroarilas C5-C24 deficientes em elétrons e arilas C6- C24 que são deficientes em elétrons por serem substituídos com substituintes retiradores de elétrons. Mais tipicamente, um grupo retirador de elétrons é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C(=O), - CN, -NO2, -CX3 e -X, em que X é halogênio, tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em -F e -Cl. Dependendo de seus substituintes, uma porção alquila opcionalmente substituído pode também ser um grupo retirador de elétrons e, assim, em tais casos, seria abrangido pelo termo para um grupo retirador de elétrons.
[0023] “Grupo doador de elétrons”, como o termo é usado neste relatório descritivo, refere-se a um grupo funcional ou átomo eletropositivo que aumenta a densidade eletrônica de um átomo ao qual está ligado quer indutivamente e/ou por ressonância, o que for mais dominante (ou seja, um grupo funcional ou átomo pode ser retirador de elétrons de modo indutivo, ou pode, no global, ser doador de elétrons por ressonância), e tende a estabilizar cátion ou sistemas pobres em elétrons. O efeito doador de elétrons é transmitido tipicamente por ressonância para outros átomos anexados ao átomo ligado que se tornou rico em elétrons graças ao grupo doador de elétrons (EDG) aumentando, assim, a densidade eletrônica de um centro reativo mais distante. Tipicamente, um grupo doador de elétrons é selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -OR’ e -NH2, -NHR’ e N(R’)2, desde que o átomo de nitrogênio não seja protonado, em que cada R’ é selecionado independentemente dentre alquila C1-C12, tipicamente alquila
12 / 345 C1-C6. Dependendo de seus substituintes, uma porção arila C6-C24, heteroarila C5-C24 ou alquila C1-C12 insaturado pode também ser um grupo doador de elétrons e, em alguns aspectos, tais porções são abrangidas pelo termo para um grupo doador de elétrons. Em certos aspectos, um grupo doador de elétrons é um substituinte da Unidade Espaçadora autoimolativa de PAB ou do tipo PAB que acelera sua fragmentação quando ativado, o que se acredita ocorre através da estabilização do subproduto quinona metídeo.
[0024] “Composto”, como o termo é usado neste relatório descritivo, refere-se e abrange o próprio composto químico, seja nomeado ou representado pela estrutura, e formas em sal do(s) mesmo(s), quer explicitamente indicados ou não, a menos que o contexto esclareceram que tais formas em sal devam ser excluídas. Os sais do composto incluem formas zwitteriônicas de sal e formas de sais de adição de ácido e de adição de bases contendo contraíons orgânicos ou contraíons inorgânicos e formas em sal envolvendo dois ou mais contraíons, os quais podem ser iguais ou diferentes. Em alguns aspectos, a forma em sal é uma forma em sal farmaceuticamente aceitável do composto. O termo “composto” abrange ainda formas solvatadas do composto, nas quais o solvente está associado não covalentemente com o composto ou está reversivelmente associado covalentemente com o composto, como quando um grupo carbonila do composto é hidratado para formar um gem-diol ou uma ligação imina do composto é hidratada para formar um carbinolamina. As formas solvatadas incluem aquelas do próprio composto e de sua(s) forma(s) em sal e também hemissolvatos, monossolvatos, dissolvatos, incluindo hemi-hidratos, hidratos e di-hidratos; e quando um composto pode associar-se com duas ou mais moléculas do solvente, as duas ou mais moléculas do solvente podem ser iguais ou diferentes. Em alguns casos, um composto da invenção incluirá uma referência explícita a uma ou mais das formas acima, p. ex., sais e/ou solvatos, a qual tipicamente não implica formas em estado sólido do composto; no entanto, essa referência é
13 / 345 para ênfase somente, e não deve ser interpretada como exclusão de quaisquer outras das formas identificadas acima. Além disso, quando não é feita uma referência explícita é a uma forma em sal e/ou solvato de um composto ou uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco ou composto do mesmo, essa omissão não deve ser interpretada como exclusão da(s) forma(s) em e/ou solvato do composto ou Conjugado a menos que o contexto esclareça que tais formas em sal e/ou solvato devam ser excluídas.
[0025] “Isômero óptico”, como o termo é usado neste relatório descritivo, refere-se a um composto relacionado em comparação a um composto de referência, em que ambos apresentam conectividades idênticas dos átomos, mas diferem estruturalmente por um ou mais centros quirais em configuração(ões) estereoquímica(s) oposta(s). Por exemplo, um composto de referência, contendo dois centros quirais na configuração R,R, será relacionado a seus isômeros ópticos nos quais aqueles centros estão nas configurações R,S, S,S e S,R. Os isômeros ópticos com as configurações R,R e R,S são relacionados como diastereoisômeros, assim como são isômeros ópticos com as configurações S,S e S,R. Se nenhum outro centro quiral estiver presente, então, os diastereoisômeros R,R e R,S são relacionados como enantiômero aos diastereoisômeros S,S e S,R, respectivamente. Nos casos em que um composto de referência possui somente dois centros quirais na configuração R,R, compostos relacionados com a configuração R,S e S,R são diastereoisoméricos àquele composto de referência ao passo que o composto relacionado com a configuração S,S será seu enantiômero.
[0026] “Porção”, neste relatório descritivo, significa um segmento, fragmento ou grupo funcional especificado de uma molécula ou composto. Porções químicas são, às vezes, indicadas como entidades químicas que são incorporadas ou anexadas a (ou seja, um substituinte ou grupo variável) uma molécula, composto ou fórmula química.
[0027] A menos que indicado de outra forma ou implícito pelo
14 / 345 contexto, para qualquer grupo ou porção substituinte aqui descrito por uma dada faixa de átomos de carbono, é descrita a faixa designada significa que qualquer número individual de átomos de carbono. Assim, a referência a, p. ex., “alquila C1-C4 opcionalmente substituído” ou “alquenila C2-C6 opcionalmente substituído” significa especificamente que uma porção alquila com 1, 2, 3 ou 4 carbonos, opcionalmente substituído, como aqui definido, está presente ou que uma porção alquenila com 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos, opcionalmente substituído, como aqui definido, está presente, respectivamente. Todas tais designações numéricas destinam-se expressamente a descrever todos os grupos individuais de átomos de carbono; e, assim, “alquila C1-C4 opcionalmente substituído” inclui metila, etila, alquilas de 3 carbonos e alquilas de 4 carbonos, incluindo todos os seus isômeros posicionais, quer substituídos ou não substituídos. Assim, quando uma porção alquila é substituída, as designações numéricas referem-se a uma porção base não substituída e não se destina a incluir átomos de carbono não diretamente anexados à porção base que pode estar presente nos substituintes daquela porção base. Para ésteres, carbonatos, carbamatos e ureias, como aqui definidos, que são identificados por uma dada faixa de átomos de carbono, a faixa designada inclui o carbono da carbonila do respectivo grupo funcional. Assim, um éster C1 refere-se a um éster formato e um éster C2 refere-se a um éster acetato.
[0028] Os substituintes, porções e grupos orgânicos aqui descritos, e para quaisquer outras porções aqui descritas, normalmente excluirão porções instáveis, exceto quando tais porções instáveis forem espécies transitórias que podem ser utilizadas para preparar um composto com estabilidade química suficiente para um ou mais dos usos aqui descritos. Os substituintes, porções ou grupos por operação das definições ora fornecidas que resultam naqueles tendo um carbono pentavalente são especificamente excluídos.
[0029] “Alquila”, neste relatório descritivo, por si mesmo ou como
15 / 345 parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a metila ou uma coleção de átomos de carbonos contíguos, um dos quais é monovalente, em que um ou mais dos átomos de carbono são saturados (ou seja, é composto por um ou mais carbonos sp3) e são unidos covalentemente em arranjo normal, secundário, terciário ou cíclico, ou seja, em arranjo linear, ramificado, cíclico ou alguma combinação dos mesmos. Quando os átomos de carbonos contíguos saturados estão em um arranjo cíclico, tais porções alquila porções são referidas, em alguns aspectos, como carbociclilas conforme definido mais detalhadamente abaixo.
[0030] Ao se referir a uma porção ou grupo alquila como substituinte alquila, aquele substituinte alquila, para uma estrutura de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, é metila ou uma cadeia de átomos de carbonos contíguos, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, é não cíclica, que é anexada covalentemente à estrutura ou porção através de um carbono monovalente sp3 do substituinte alquila. Um substituinte alquila, neste relatório descritivo, portanto, contém pelo menos uma porção saturada e pode também ser opcionalmente substituído por cicloalquila ou porções ou grupos aromáticos ou heteroaromáticos ou por uma porção alquenila ou alquenila resultando em um alquila insaturado. Assim, um substituinte alquila opcionalmente substituído pode conter adicionalmente uma, duas, três ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas independentemente selecionadas ou pode ser substituído por porções alquenila ou alquenila, ou alguma combinação das mesmas, para definir um substituinte alquila insaturado e pode ser substituído por outras porções que incluem substituintes opcionais adequados como aqui descritos. O número de átomos de carbono em um alquila saturado pode variar e tipicamente é 1-50, 1-30 ou 1-20 e, mais tipicamente, é 1-8 ou 1-6, e em uma porção ou grupo alquila insaturado varia tipicamente entre 3-50, 3-30 ou 3-20 e, mais tipicamente varia entre 3-8 ou 3-6.
16 / 345
[0031] Uma porção alquila saturado contém átomos de carbono acíclico (ou seja, carbonos acíclicos sp3) e nenhum átomo de carbono sp2 ou sp, mas pode ser substituído por um substituinte opcional como aqui descrito, desde que tal substituição, a menos que especificamente recitada, não seja através de um átomo de carbono sp3, sp2 ou sp do substituinte opcional, pois isso afetaria a identidade da porção base do alquila assim substituído. A menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, o termo “alquila” indicará um radical hidrocarboneto saturado, não cíclico, em que o radical hidrocarboneto tem o número de átomos de carbonos saturados covalentemente ligados, de modo que termos tais como “alquila C1-C6” ou “alquila C1-C6” significa uma porção ou grupo alquila contendo 1 átomo de carbono saturado (ou seja, é metila) ou 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbonos saturados contíguos não cíclicos, e “alquila C1-C8” refere-se a uma porção ou grupo alquila tendo 1 átomo de carbono saturado ou 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono saturados contíguos não cíclicos. Tipicamente, um alquila saturado é uma porção alquila C1-C6 ou C1-C4 não contendo átomos de carbono sp2 ou sp em sua cadeia de carbonos contíguos, com o último às vezes referido como alquila inferior e, em alguns aspectos, quando o número de átomos de carbono não está indicado, se referirá a uma porção alquila C1- C8 saturado tendo de 1 a 8 átomos de carbonos contíguos acíclicos sp3 não contendo átomos de carbono sp2 ou sp em sua cadeia de carbonos contíguos. Em outros aspectos, quando uma faixa de átomos de carbonos contíguos define o termo “alquila”, mas sem especificá-lo como saturado ou insaturado, então, o termo abrange alquila saturado com a faixa especificada e alquila insaturado no qual o limite inferior da faixa é aumentado em dois átomos de carbono. Por exemplo, o termo “alquila C1-C8, sem limitação adicional, refere-se a um alquila C1-C8 saturado e alquila C3-C8 insaturado.
[0032] Quando substituinte, porção ou grupo alquila saturado é especificado, as espécies incluem aqueles derivados removendo-se um
17 / 345 hidrogênio de um alcano original (ou seja, uma porção alquila é monovalente) e pode incluir metila, etila, 1-propila (n-propila), 2-propila (iso-propila, - CH(CH3)2), 1-butila (n-butila), 2-metil-1-propila (iso-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sec-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-butila, - C(CH3)3), amila, isoamila, sec-amila e outras porções alquila de cadeia linear e ramificada.
[0033] “Alquileno”, neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um dirradical hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada ou linear, substituído ou não substituído, em que um ou mais dos átomos de carbono são saturados (ou seja, compreende um ou mais carbonos sp3), o número declarado de átomos de carbono variando de 1 a 50 ou 1 a 30, tipicamente 1 a 20 ou 1 a 12 átomos de carbono, mais tipicamente 1 a 8, 1 ou 6 ou 1 a 4 átomos de carbono e tendo dois centros do radical (ou seja, é bivalente) derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou de dois átomos diferentes de carbono saturado (ou seja, sp3) de um alcano original. Uma porção alquileno, em alguns aspectos, é um radical alquila, como aqui descrito, no qual um átomo de hidrogênio foi removido de outro de seus carbonos saturados ou do átomo de carbono do radical de um radical alquila para formar um dirradical. Em outros aspectos, uma porção alquileno é ou é ainda abrangida por uma porção bivalente derivada removendo-se um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono saturado de uma porção alquila original, e são exemplificados, sem limitação, por metileno (-CH2-), 1,2- etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (- CH2CH2CH2CH2-) e dirradicais semelhantes. Tipicamente, um alquileno é um hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear contendo somente carbonos sp3 (ou seja, é totalmente saturado não obstante os átomos de carbono do radical) e, em alguns aspectos, é não substituído. Em outros aspectos, um alquileno contém um sítio interno de insaturação(ões) na forma de um ou mais grupos
18 / 345 funcionais de ligação dupla e/ou tripla, tipicamente 1 ou 2 de tais grupos funcionais, mais tipicamente 1, de modo que os carbonos terminais da porção alquileno insaturado são átomos de carbono monovalente sp3. Em ainda outros aspectos, o alquileno é substituído por 1 a 4, tipicamente 1 a 3 ou 1 ou 2 substituintes, como aqui definidos para substituintes opcionais, excluindo, a menos que especificamente recitado de outra forma, alquila, arilalquila, alquenila, alquinila e qualquer outra porção em átomo(s) de carbono saturado de uma porção alquileno saturado ou átomo(s) de carbono saturado e/ou insaturado de uma porção alquileno insaturado, para que o número de átomos de carbono não aromático contíguo do alquileno substituído não seja diferente em relação ao alquileno não substituído.
[0034] “Carbociclila”, neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um radical de um sistema de anel monocíclico, bi cíclico, tricíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos que formam o sistema de anel (ou seja, átomos do esqueleto) é um átomo de carbono e em que um ou mais desses átomos de carbono em cada anel do sistema de anel cíclico é saturado (ou seja, é composto por um ou mais carbonos sp3). Assim, um carbociclila é um arranjo cíclico de carbonos saturados, mas pode também conter átomo(s) de carbono insaturado e, portanto, seu anel carbocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado ou pode ser fundido com uma porção aromática, em que os pontos de fusão aos anéis cicloalquila e aromático são a carbonos insaturados adjacentes da porção carbociclila e carbonos aromáticos adjacentes da porção aromática.
[0035] A menos que especificado de outra forma, um carbociclila pode ser substituído (ou seja, opcionalmente substituído) com porções descritas para alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, alquilarila e porções semelhantes ou pode ser substituído por outra porção cicloalquila. As porções, grupos ou substituintes cicloalquila incluem ciclopropila,
19 / 345 ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila ou outras porções cíclicas que possuem somente átomos de carbono em seus sistemas de anel cíclico.
[0036] Quando carbociclila é usado como um grupo de Markush (ou seja, um substituinte), o carbociclila é anexado a uma fórmula de Markush ou outra porção orgânica com a qual é associado através de um carbono que está envolvido no sistema de anel carbocíclico da porção carbociclila, desde que o carbono não seja um carbono aromático. Quando um carbono insaturado de uma porção alceno compreendendo o substituinte carbociclila é anexado a uma fórmula de Markush com a qual está associado, aquele carbociclila é, às vezes, referido como substituinte cicloalquenila. O número de átomos de carbono em um substituinte carbociclila é definido pelo número total de átomos do esqueleto de seu sistema de anel carbocíclico. Esse número pode variar e tipicamente varia de 3 a 50, 1-30 ou 1-20 e, mais tipicamente, 3-8 ou 3-6, a menos que especificado de outra forma, p. ex., carbociclila C3-C8 significa um substituinte, porção ou grupo carbociclila contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbonos carbocíclicos, e carbociclila C3-C6 significa um substituinte, porção ou grupo carbociclila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbonos carbocíclicos. Um carbociclila pode ser derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo do anel de um cicloalcano ou cicloalceno original. Os carbociclilas C3-C8 representativos incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentadienila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 1,3-ciclo-hexadienila, 1,4-ciclo-hexadienila, cicloheptila, 1,3- cicloheptadienila, 1,3,5-cicloheptatrienila, ciclooctila e ciclooctadienila.
[0037] Portanto, os substituintes, porções ou grupos carbociclila tipicamente têm 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono em seu sistema de anel carbocíclico e podem conter ligações duplas exo ou endo-cíclicas ou ligações triplas endo-cíclicas ou uma combinação de ambos, em que as ligações duplas ou triplas endo-cíclicas, ou a combinação de ambos, não formam um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons. Um sistema de anel bicíclico pode
20 / 345 compartilhar dois átomos de carbono e um sistema de anel tricíclico pode compartilhar, no total, 3 ou 4 átomos de carbono. Em alguns aspectos, um carbociclila é um carbociclila C3-C8 ou C3-C6 que pode ser substituído (ou seja, opcionalmente substituído) com um ou mais, 1 a 4, tipicamente 1 a 3 ou 1 ou 2 porções aqui descritas para alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila e alquilarila e/ou com outras porções incluindo substituinte(s) como aqui definido(s) para substituintes opcionais e, em alguns aspectos, é não substituído. Em outros aspectos, uma porção, grupo ou substituinte cicloalquila é um cicloalquila C3-C6 selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila, ou é um cicloalquila C3- C8 que a abrange aquele grupo e abrange ainda outras porções cíclicas com no máximo 8 átomos de carbono em seus sistemas de anel cíclico. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção, grupo ou substituinte carbociclila possui de 3 a 8 átomos de carbono em seus sistemas de anel carboxíclico.
[0038] “Carbociclo”, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um carbociclila opcionalmente substituído poro definido acima, em que outro átomo de hidrogênio de seu sistema de anel cicloalquila foi removido (ou seja, é bivalente) e é um carbociclo C3-C50 ou C3-C30, tipicamente um carbociclo C3-C20 ou C3-C12, mais tipicamente um carbociclo C3-C8 ou C3-C6 e, em alguns aspectos, é não substituído ou um carbociclo C3, C5 ou C6 opcionalmente substituído. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção, grupo ou substituinte carbociclo possui de 3 a 8 átomos de carbono em seu sistema de anel carboxicíclico.
[0039] Em alguns aspectos, a remoção daquele outro átomo de hidrogênio é do átomo de carbono monovalente do cicloalquila para fornecer um átomo de carbono bivalente, o qual, em alguns casos, é um átomo de carbono espiro que interrompe uma porção alquila com aquele átomo de
21 / 345 carbono carbocíclico. Em tais casos, o átomo de carbono espiro é atribuível à contagem de átomos de carbono da porção alquila interrompida e o sistema de anel carbociclo com o carbociclo indicado como incorporado na porção alquila. Nesses aspectos, uma porção, grupo ou substituinte carbociclo é um carbociclo C3-C6 na forma de um sistema de anel espiro e é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloprop-1,1-diila, ciclobutil-1,1-diila, ciclopent-1,1-diila e ciclo-hex-1,1-diila, ou é um carbociclo C3-C8 ou outra porção cíclica bivalente com no máximo 8 átomos de carbono em seus sistemas de anel cíclico. Um carbociclo pode ser um carbociclo saturado ou insaturado, e/ou pode ser substituído ou não substituído da mesma maneira que a descrita para uma porção carbociclila. Se insaturado, um ou ambos os átomos de carbono monovalente da porção carbociclo podem ser átomos de carbono sp2 do mesmo ou de um grupo funcional de ligação dupla diferente, ou ambos os átomos de carbono monovalente podem ser átomos de carbonos sp3 adjacentes ou não adjacentes.
[0040] “Alquenila”, como os termos são usados neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, substituinte ou grupo orgânico que compreende um ou mais grupos funcionais de ligação dupla (p. ex., uma porção -CH=CH-) ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou mais, tipicamente 1, 2 ou 3 de tais grupos funcionais, mais tipicamente um de tais grupos funcionais e, em alguns aspectos, pode ser substituído (ou seja, é opcionalmente substituído) com uma porção ou grupo arila como fenila, ou pode conter átomos de carbonos não aromáticos, normais, secundários, terciários ou cíclicos ligados, ou seja, ser linear, ramificado, cíclico ou qualquer combinação dos mesmos, como parte da porção base a não ser que o substituinte, porção ou grupo alquenila seja uma porção vinila (p. ex., uma porção -CH=CH2). Uma porção, grupo ou substituinte alquenila com múltiplas ligações duplas pode ter as ligações duplas dispostas contiguamente
22 / 345 (ou seja, uma porção 1,3-butadienila) ou não contiguamente com um ou mais átomos de carbonos saturados intermediários ou uma combinação dos mesmos, desde que um arranjo cíclico, contíguo de ligações duplas não forme um sistema cíclico conjugado de 4n + 2 elétrons (ou seja, não seja aromático).
[0041] Uma porção, grupo ou substituinte alquenila contém pelo menos um átomo de carbono sp2 em que esse átomo de carbono é bivalente e unido por ligação dupla a outra porção orgânica ou à estrutura de Markush com a qual está associado, ou contém pelo menos dois átomos de carbono sp2 átomos de carbono em conjugação um com o outro, em que um dos átomos de carbono sp2 é monovalente e unido por ligação simples a outra porção orgânica ou à estrutura de Markush com a qual está associado. Tipicamente, quando o alquenila é usada como um grupo de Markush (ou seja, é um substituinte), o alquenila está unido por ligação simples a uma fórmula de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado através de um carbono sp2 de um grupo funcional alceno da porção alquenila. Em alguns aspectos, quando uma porção alquenila é especificada, a espécie abrange aquelas correspondentes a qualquer um dos grupos, porções ou substituintes alquila ou carbociclila opcionalmente substituídos aqui descritos que tenha uma ou mais ligações duplas endo, em que um átomo de carbono sp2 do mesmo é monovalente, e porções monovalentes derivadas removendo-se um átomo de hidrogênio de um carbono sp2 de um composto alceno original. Tais porções monovalentes são exemplificadas, sem limitação, por vinila (- CH=CH2), alila, 1-metilvinila, butenila, iso-butenila, 3-metil-2-butenila, 1- pentenila, ciclopentenila, 1-metil-ciclopentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e ciclo-hexenila. Em alguns aspectos, o termo alquenila abrange essas porções e/ou todas as outras contendo carbono de cadeia linear, cíclico e ramificada contendo pelo menos um grupo funcional de ligação dupla no qual um dos átomos de carbono sp2 é monovalente.
[0042] O número de átomos de carbono em uma porção alquenila é
23 / 345 definido pelo número de átomos de carbono sp2 do(s) grupo(s) funcional(is) alceno que o define como substituinte alquenila e o número total de átomos de carbonos não aromáticos contíguos anexados a cada um desses carbonos sp2 não incluindo qualquer átomo de carbono da outra porção ou estrutura de Markush da qual a porção alquenila é um grupo variável e de qualquer substituinte opcional para a porção alquenila.
Esse número varia de 1 a 50 ou 1 a 30, tipicamente 1 a 20 ou 1 a 12, mais tipicamente, 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono quando um grupo funcional de ligação dupla da porção alquenila é unido por ligação dupla a uma estrutura de Markush (p. ex., =CH2), ou varia de 2 a 50, tipicamente 2 a 30, 2 a 20 ou 2 a 12, mais tipicamente 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, quando um grupo funcional de ligação dupla da porção alquenila é unido por ligação simples à estrutura de Markush (p. ex., -CH=CH2). Por exemplo, alquenila C2-C8 ou alquenila C2-C8 significa uma porção alquenila que contém 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono na qual pelo menos dois são átomos de carbono sp2 em conjugação um com outro, sendo que um desses átomos de carbono é monovalente, e alquenila C2-C6 ou alquenila C2-C6 significa uma porção alquenila que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono na qual pelo menos dois são carbonos sp2 que estão em conjugados um com outro, sendo que um desses átomos de carbono é monovalente.
Em alguns aspectos, um substituinte ou grupo alquenila é uma porção alquenila C2-C6 ou C2-C4 com somente dois carbonos sp2 que estão em conjugação um com outro, sendo que um desses átomos de carbono é monovalente e, em outros aspectos, essa porção alquenila é não substituída ou é substituída com 1 a 4 ou mais, tipicamente 1 a 3, mais tipicamente 1 ou 2 porções independentemente selecionadas, como aqui reveladas, incluindo substituintes como aqui definidos para substituintes opcionais, excluindo, a menos que especificamente recitado de outra forma, alquila, arilalquila, heteroarilalquila, alquenila, alquinila e qualquer outra porção, de modo que o alquenila
24 / 345 substituído difere somente pelo número de átomos de carbonos não aromáticos contíguos em relação ao alquenila não substituído, em que a(s) substituição(ões) pode(m) ser em qualquer carbono contíguo sp2 contíguo e átomos de carbono sp3 da porção alquenila, se houver. Tipicamente, um substituinte alquenila é uma porção alquenila C2-C6 ou C2-C4 com somente dois carbonos sp2 que estão em conjugação um com outro. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção alquenila tem de 2 a 8 átomos de carbono.
[0043] “Alquenileno”, neste relatório descritivo, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, substituinte ou grupo orgânico que compreende um ou mais porções de ligação dupla, como anteriormente descrito para alquenila, do número declarado de átomos de carbono e possui dois centros do radical derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou de diferentes átomos de carbono sp2 de um grupo funcional alceno em um alceno original. Em alguns aspectos, uma porção alquenileno é aquela de um radical alquenila, como aqui descrito, no qual um átomo de hidrogênio foi removido do mesmo átomo de carbono sp2 ou de diferente de um grupo funcional de ligação dupla do radical alquenila, ou de um carbono sp2 de uma porção diferente unida por ligação dupla para fornecer um dirradical. Tipicamente, porções alquenileno abrangem dirradicais que contêm a estrutura de –C=C- ou –C=C-X1-C=C-, em que X1 está ausente ou é um alquileno saturado opcionalmente substituído poro aqui definido, o qual é tipicamente um alquileno C1-C6, sendo que mais tipicamente é não substituído. O número de átomos de carbono em uma porção alquenileno é definido pelo número de átomos de carbono sp2 de seu(s) grupo(s) funcional(is) alceno que o define como uma porção alquenileno e o número total de átomos de carbono não aromáticos contíguos anexados a cada um de seus carbonos sp2 não incluindo quaisquer átomos de carbono da outra porção
25 / 345 ou estrutura de Markush na qual a porção alquenila esteja presente como um grupo variável. Esse número, a menos que especificado de outra forma, varia de 2 a 50 ou 2 a 30, tipicamente de 2 a 20 ou 2 a 12, mais tipicamente de 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, alquileno C2-C8 ou alquenileno C2-C8 significa uma porção alquenileno que contém 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, na qual pelo menos dois são carbonos sp2, em que um é bivalente ou ambos são monovalentes, que estão em conjugação um com outro, e alquileno C2-C6 ou alquenileno C2-C6 significa uma porção alquenila que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, na qual pelo menos dois são carbonos sp2, em que pelo menos dois são carbonos sp2 e um é bivalente ou ambos são monovalentes que estão em conjugação um com outro. Em alguns aspectos, uma porção alquenileno é um alquenileno C2-C6 ou C2-C4 com dois carbonos sp2 que estão em conjugação um com outro, em que ambos os átomos de carbono sp2 são monovalentes e, em alguns aspectos, é não substituído. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção alquenileno tem de 2 a 8 átomos de carbono e é não substituído ou substituído da mesma maneira descrita para uma porção alquenila.
[0044] “ Alquinila”, como os termos são usados neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, substituinte ou grupo orgânico que compreende um ou mais grupos funcionais de ligação tripla (p. ex., uma porção -C≡C-) ou 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 ou mais, tipicamente 1, 2, ou 3 de tais grupos funcionais, mais tipicamente um de tais grupos funcionais e, em alguns aspectos, pode ser substituído (ou seja, é opcionalmente substituído) com uma porção arila tal como fenila, ou por uma porção alquenila ou átomos de carbonos normais, secundários, terciários ou cíclicos ligados, ou seja, linear, ramificada, cíclica ou qualquer combinação das mesmas, a menos que o substituinte, porção ou grupo alquenila seja - C≡CH). Uma porção, grupo ou substituinte alquenila com múltiplas ligações
26 / 345 triplas pode ter as ligações triplas dispostas contiguamente ou não contiguamente com um ou mais átomos de carbonos intermediários, saturados ou insaturados ou uma combinação dos mesmos, desde que um arranjo cíclico contíguo de ligações triplas não forme um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons (ou seja, não seja aromático).
[0045] Uma porção, grupo ou substituinte alquenila contém pelo menos dois átomos de carbono sp, em que os átomos de carbono estão em conjugação um com outro e em que um dos átomos de carbono sp é unido por ligação simples a outra porção orgânica ou estrutura de Markush com a qual está associado. Quando alquinila é usado como um grupo de Markush (ou seja, é um substituinte), o alquilina é unido por ligação simples a uma fórmula de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado através de um carbono de ligação tripla (ou seja, um carbono sp) de um grupo funcional alcino terminal. Em alguns aspectos, quando uma porção, grupo ou substituinte alquenila é especificado, a espécie abrange qualquer uma das porções, grupos porções ou substituintes alquila ou carbociclila opcionalmente substituído aqui descritos que tenhas uma ou mais ligações triplas endo e porções monovalentes derivadas da remoção de um átomo de hidrogênio de um carbono sp de um composto alcino original. Tais porções monovalentes são exemplificadas, sem limitação, por -C≡CH, e -C≡C-CH3, - C≡C-Cl e -C≡C-Ph.
[0046] O número de átomos de carbono em um substituinte alquinila é definido pelo número de átomos de carbono sp do grupo funcional alceno que o define como um substituinte alquenila e o número total de átomos de carbonos não aromáticos contíguos anexados a cada um desses carbonos sp, não incluindo qualquer átomo de carbono da outra porção ou estrutura de Markush da qual a porção alquenila é um grupo variável. Esse número pode variar de 2 a 50, tipicamente 2 a 30, 2 a 20 ou 2 a 12, mais tipicamente, 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, em que o grupo funcional de ligação tripla é
27 / 345 unido por ligação simples à estrutura de Markush (p. ex., -CH≡CH). Por exemplo, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C8 significa uma porção alquinila que contém 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que pelo menos dois são átomos de carbonos sp em conjugação um com outro, sendo que esses átomos de carbono são monovalentes, e alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6 significa uma porção alquenila que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, em que pelo menos dois são carbonos sp que estão em conjugação um com outro, sendo que um desses átomos de carbono é monovalente. Em alguns aspectos, um substituinte ou grupo alquenila é uma porção alquinila C2-C6 ou C2-C4 com dois carbonos sp que estão em conjugação um com outro, sendo que um desses átomos de carbono é monovalente e, em outros aspectos, essa porção alquinila é não substituída. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma porção, grupo ou substituinte alquinila tem de 2 a 8 átomos de carbono. Uma porção alquinila pode ser substituída ou não substituída da mesma maneira que a descrita para uma porção alquenila, exceto que não é permitida substituição no carbono sp monovalente.
[0047] “Arila”, como os termos são usados neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se uma porção, substituinte ou grupo orgânico tendo um sistema de anel aromático ou aromático fundido sem heteroátomos no anel, o qual compreende ou consiste em 1, 2, 3 ou 4 a 6 anéis aromáticos, cada um independentemente substituído opcionalmente, consistindo tipicamente em 1 a 3 anéis aromáticos, mais tipicamente 1 ou 2 anéis aromáticos, cada um independentemente substituído opcionalmente, em que os anéis são compostos somente por átomos de carbono que participam de um sistema conjugado ciclicamente de 4n + 2 elétrons (regra de Hückel), tipicamente 6, 10 ou 14 elétrons, alguns dos quais podendo adicionalmente participar em conjugação exocíclica com um heteroátomo (conjugação cruzada, p. ex., quinona). Os substituintes, porções ou grupos arila são
28 / 345 tipicamente formados por seis, oito, dez ou mais átomos de carbonos aromáticos contíguos, até 24 para incluir arila C6-C24 e, em alguns aspectos, é um arila C6-C20 ou C6-C12. Os substituintes, porções ou grupos arila são opcionalmente substituídos e, em alguns aspectos, são não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou mais, tipicamente 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados como aqui definidos para porção alquila, alquenila, alquinila ou outra aqui descrita, inclusive outro arila ou heteroarila para formar um biarila ou heterobiarila, e outros substituintes opcionais como aqui definidos. Em outros aspectos, os arilas são arilas C6-C10 tais como fenila e naftalenila e fenantrila. Como a aromaticidade em uma porção arila neutral requer um número par de elétrons, será entendido que, uma dada faixa para aquela porção não abrangerá espécies com número ímpar de carbonos aromáticos. Quando arila é usada como um grupo de Markush (ou seja, um substituinte), o arila é anexado a uma fórmula de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado através de um carbono aromático do grupo arila.
[0048] “Heterociclila”, como o termo é usado neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um carbociclila no qual um ou mais, mas não todos os átomos de carbono do esqueleto com os seus átomos de hidrogênio anexados dentro do sistema de anel carbocíclico são substituídos por heteroátomos selecionados independentemente ou porções de heteroátomo, opcionalmente substituídos quando permitido, incluindo, entre outros, N/NH, O, S, Se, B, Si e P, em que dois ou mais heteroátomos ou porções de heteroátomo, tipicamente 2, podem ser adjacentes um ao outro ou separados por um ou mais átomos de carbono dentro do mesmo sistema de anel, tipicamente por 1 a 3 átomos de carbono. Esses heteroátomos ou porções de heteroátomo são tipicamente N/NH, O e S. Um heterociclila tipicamente contém um átomo de carbono monovalente no esqueleto ou um heteroátomo
29 / 345 ou porção de heteroátomo monovalente e tem, no total, um a dez heteroátomos e/ou porções de heteroátomo, tipicamente, no total, 1 a 5 ou, mais tipicamente, no total, 1 a 3, ou 1 ou 2, desde que nem todos os átomos do esqueleto em qualquer um dos anéis heterocíclicos no heterociclila sejam heteroátomos e/ou porções de heteroátomo (ou seja, pelo menos um átomo de carbono não é substituído em cada anel com pelo menos um tendo sido substituído em um dos anéis), em que cada heteroátomo ou porção de heteroátomo no anel(éis), opcionalmente substituído quando permitido, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N/NH, O e S, com a condição de que qualquer anel não contenha dois átomos adjacentes de O ou S. Heterociclilas e heteroarilas exemplares, os quais são coletivamente referidos como heterociclos, são fornecidos por Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, Nova York, 1968), em particular nos Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nova York, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473, em particular 5566-5573).
[0049] Quando heterociclila é usado como grupo de Markush (ou seja, um substituinte), um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado do heterociclila é ligado a uma estrutura de Markush ou outra porção com a qual está associado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo daquele anel heterocíclico, em que tal ligação não resulta em um estado de oxidação formal instável ou não permitido daquele carbono ou heteroátomo. Um heterociclila nesse contexto é uma porção monovalente, em que um anel heterocíclico do sistema de anel heterocíclico que o define como heterociclila é não aromático, mas pode ser fundido com um anel carbocíclico, arila ou heteroarila e inclui porções heterocíclicas fundidas a fenila (ou seja, benzo).
[0050] Um heterociclila é um carbociclila C3-C50 ou C3-C30,
30 / 345 tipicamente um carbociclila C3-C20 ou C3-C12, mais tipicamente um carbociclila C3-C8 ou C3-C6 em que 1, 2 ou 3 ou mais, mas não todos os seus carbonos de seus sistema de anel cicloalquila são substituídos juntamente com seus hidrogênios anexados, tipicamente 1, 2, 3 ou 4, mais tipicamente 1 ou 2, são substituídos com um heteroátomo ou porção de heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N/NH, O e S, opcionalmente substituído quando permitido, sendo, assim, um heterociclila C3-C50 ou C3-C30, tipicamente um heterociclila C3-C20 ou C3-C12, mais tipicamente um heterociclila C3-C6, ou C5-C6, no qual o subscrito indica o número total de átomos do esqueleto (incluindo seus átomos de carbono e heteroátomos) do(s) sistema(s) de anel heterocíclico do heterociclila. Em alguns aspectos, um heterociclila contém 0 a 2 N, 0 a 2 O ou 0 ao 1 S heteroátomos no esqueleto, opcionalmente substituídos, ou alguma combinação dos mesmos, desde que pelo menos um dos ditos heteroátomos esteja presente em um sistema de anel heterocíclico do heterociclila. Um heterociclila pode ser saturado ou parcialmente insaturado e/ou não substituído ou substituído em um átomo de carbono do esqueleto com uma porção oxo (=O), como em pirrolidin-2-ona, e/ou em um heteroátomo do esqueleto com uma ou duas porções oxo, as quais são substituintes opcionais exemplares de heteroátomos que estão presentes, de modo a conter um heteroátomo oxidado, como exemplificado, mas não limitado a -N(=O), - S(=O)- ou -S(=O)2-. Um heterociclila totalmente saturado ou parcialmente insaturado pode ser substituído ou substituído mais com porção alquila, (hetero)arila, (hetero)arilalquila, alquenila, alquinila ou outra como aqui descritas, incluindo substituintes opcionais como aqui definidos, ou uma combinação de 2, 3 ou mais, tipicamente 1 ou 2 de tais substituintes. Em certos aspectos, o heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, morfolinila e piperazinila.
[0051] “Heterociclo”, como o termo é usado neste relatório descritivo,
31 / 345 por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte heterociclila como definido acima, em que um átomo de hidrogênio de seu átomo de carbono monovalente, um átomo de hidrogênio de um átomo diferente do esqueleto (átomo de carbono ou nitrogênio se o último estiver presente), ou um elétron de um átomo de nitrogênio do esqueleto, quando permitido, é removido ou um elétron de um átomo de nitrogênio do anel, quando permitido, é removido ou um elétron de um átomo de nitrogênio do anel que já não é monovalente é removido e substituído por uma ligação (ou seja, é bivalente). Em alguns aspectos, o segundo hidrogênio substituído é aquele do átomo de carbono monovalente do heterociclila original, formando, assim, um átomo de carbono espiro, o qual, em alguns casos, pode interromper uma porção alquila com aquele átomo de carbono carbocíclico. Em tais casos, o átomo de carbono espiro é atribuível à contagem de átomos de carbono da porção alquila interrompida e a contagem de átomos do esqueleto do sistema de anel heterocíclico com o heterociclo indicado como sendo incorporada na porção alquila.
[0052] “Heteroarila”, como o termo é usado neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte arila como aqui definido no qual um ou mais, mas não todos os carbonos aromáticos de um sistema de anel aromático de um arila são substituídos por um heteroátomo. Um heteroarila tipicamente contém, no total, um a quatro heteroátomos no esqueleto do anel(éis) do sistema de anel heteroarila, desde que nem todos os átomos do esqueleto de qualquer sistema de anel no heteroarila sejam heteroátomos, os quais são opcionalmente substituídos quando permitido, e com 0 a 3 N, 1 a 3 N ou 0 a 3 N como heteroátomos do esqueleto, tipicamente 0 a 1 O e/ou 0 a 1 S como heteroátomos do esqueleto, desde que pelo menos um heteroátomo do
32 / 345 esqueleto esteja presente.
Um heteroarila pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico.
Um heteroarila policíclico é tipicamente um heteroarila C5-C50 ou C5-C30, mais tipicamente um heteroarila C5-C20 ou C5-C12, um heteroarila bicíclico é tipicamente um heteroarila C5-C10 e um heteroarila monocíclico é tipicamente um heteroarila C5-C6, nos quais o subscrito indica o número total de átomos do esqueleto (incluindo seus átomos de carbono e heteroátomos) do(s) sistema(s) de anel aromático do heteroarila.
Em alguns aspectos, um heteroarila é uma porção arila bicíclico em que 1, 2, 3, 4 ou mais, tipicamente 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono do(s) anel(éis) aromático(s) e seus átomos de hidrogênio anexados de uma porção arila bicíclico original são substituídos por heteroátomo(s) independentemente selecionados ou porção(ões) de heteroátomo, ou é uma porção arila monocíclico em que 1, 2, 3 ou mais, tipicamente 1 ou 2 dos átomos de carbono do(s) anel(éis) aromático(s) e seus átomos de hidrogênio anexados de uma porção arila monocíclico original são substituídos por um heteroátomo selecionado independentemente e/ou porção de heteroátomo, em que o heteroátomo ou porção de heteroátomo é opcionalmente substituído quando permitido, incluindo N/NH, O e S, desde que nem todos os átomos do esqueleto de qualquer sistema de anel aromático na porção arila original sejam substituídos por heteroátomos e, mais tipicamente, são substituídos por oxigênio (-O-), enxofre (-S-), nitrogênio (=N-) ou -NR-, que é uma porção de heteroátomo, de modo que o heteroátomo nitrogênio é opcionalmente substituído, em que R é -H, um grupo protetor de nitrogênio ou alquila C1-C20 opcionalmente substituído ou é arila C6-C24 ou heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído para formar um heterobiarila.
Em outros aspectos, 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono do(s) anel(éis) aromático(s) e seus átomos de hidrogênio anexados de uma porção arila original são substituídos por nitrogênio substituído por outra porção orgânica de maneira que retenha o sistema cíclico conjugado.
Em ainda outros aspectos, o radical de carbonos aromáticos de uma porção arila original é
33 / 345 substituído por um radical aromático de nitrogênio. Em qualquer um desses aspectos, o heteroátomo nitrogênio, enxofre ou oxigênio participa no sistema conjugado quer através de ligação pi com um átomo adjacente no sistema de anel ou através de um par de elétrons solitários no heteroátomo. Em ainda outros aspectos, um heteroarila tem uma estrutura de heterociclila como aqui definido, no qual seu sistema de anel foi aromatizado.
[0053] Tipicamente, um heteroarila é monocíclico, o qual, em alguns aspectos, possui um sistema de anel heteroaromático de 5 membros ou 6 membros. Um heteroarila de 5 membros é um heteroarila C5 monocíclico que contém 1 a 4 átomos de carbonos aromáticos e o número necessário de heteroátomos aromáticos dentro de seu sistema de anel heteroaromático. Um heteroarila de 6 membros é um heteroarila C6 monocíclico que contém 1 a 5 átomos de carbonos aromáticos e o número necessário de heteroátomos aromáticos dentro de seu sistema de anel heteroaromático. Os heteroarilas que são de 6 membros possuem quatro, três, dois ou um heteroátomo aromático, e os heteroarilas que são de 6 membros incluem heteroarila com cinco, quatro, três, dois ou um heteroátomo aromático.
[0054] Heteroarilas C5, também referidos como heteroarila de 5 membros, são porções monovalentes derivadas da remoção de um átomo de hidrogênio de um carbono aromático do esqueleto ou um elétron de um heteroátomo aromático do esqueleto, quando permitido, de um composto heterociclo aromático original, o qual é, em alguns aspectos, selecionado a partir do grupo que consiste em pirrol, furano, tiofenila, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol e tetrazol. Em outros aspectos, o heterociclo original é selecionado a partir do grupo que consiste em tiazol, imidazol, oxazol e triazol e é tipicamente tiazol ou oxazol, mais tipicamente tiazol.
[0055] Heteroarilas C6, que são de 6 membros, são porções monovalentes derivadas removendo-se um átomo de hidrogênio de um
34 / 345 carbono aromático ou um elétron de um heteroátomo aromático, quando permitido, de um composto heterociclo aromático parental, o qual é, em certos aspectos, selecionado a partir do grupo que consiste em piridina, piridazina, pirimidina e triazina. Um heteroarila pode ser substituído ou substituído mais com um alquila, (hetero)arilalquila, alquenila ou alquinila, ou com um arila ou outro heteroarila para formar um heterobiarila, ou com outras porções como aqui descritas, incluindo substituintes opcionais como aqui definidos, ou uma combinação de 2, 3 ou, mais tipicamente, 1 ou 2 de tais substituintes.
[0056] Um “heteroarila com nitrogênio de 5 membros”, como os termos são usados neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção heteroaromática monovalente de 5 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio em seu sistema de anel aromático e é tipicamente um heteroarila monocíclico ou é fundido a um arila ou outro sistema de anel heteroarila, em que a porção heteroaromática de 5 membros contém um ou mais outros heteroátomos selecionados independentemente e/ou porções de heteroátomo como N/NH, O ou S, opcionalmente substituído quando permitido. Os heteroarilenos de 5 membros exemplares incluem aqueles nos quais o heterociclo original é tiazol, imidazol, oxazol e triazol e é tipicamente tiazol ou oxazol, mais tipicamente tiazol.
[0057] “Arilalquila” ou “heteroarilalquila”, como os termos são usados neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, refere-se a uma porção arila ou heteroarila ligada a uma porção alquila, ou seja, (aril)-alquil-, onde os grupos alquila e arila são como descritos acima. Tipicamente, um arilalquila é uma porção, grupo ou substituinte (aril C6-C24)- alquil C1-C12-, e heteroarilalquila é uma porção, grupo ou substituinte (heteroarila C5-C24)-alquil C1-C12-. Quando o (hetero)arilalquila é usado como grupo de Markush (ou seja, um substituinte), a porção alquila do
35 / 345 (hetero)arilalquila é ligada a uma fórmula de Markush com a qual está associado através de um carbono sp3 de sua porção alquila. Em alguns aspectos, um arilalquila é (aril C6-C24)-alquil C1-C12- ou (aril C6-C20)-alquil C1-C20-, tipicamente (aril C6-C12)-alquil C1-C12- ou (aril C6-C10)-alquil C1-C12- , mais tipicamente (aril C6-C10)-alquil C1-C6-, exemplificado sem limitação, por C6H5-CH2-, C6H5-CH(CH3)CH2- e C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-. Um (hetero)arilalquil- pode ser não substituído ou substituído da mesma maneira que a descrita para as porções (hetero)arila e/ou alquila. Uma porção alquila opcionalmente substituído, como aqui definido, que seja substituída por um arila opcionalmente substituído é também um arilalquila opcionalmente substituído e, portanto, situa-se dentro da definição de um alquila opcionalmente substituído, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma.
[0058] “Arileno” ou “heteroarileno”, neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, é uma porção de dirradical aromático ou heteroaromático que forma duas ligações covalentes (ou seja, é bivalente) em outra porção orgânica, sendo que estas ligações estão na configuração orto, meta ou para. Arileno e alguns heteroarilenos incluem espécies bivalentes pela remoção de um átomo de hidrogênio de uma porção, grupo ou substituinte arila ou heteroarila como aqui definido. Outros heteroarilenos são espécies bivalentes nas quais átomos de hidrogênio foram removidos de dois átomos de carbonos aromáticos diferentes de um heterociclo aromático original para formar um espécie dirradical, ou pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono aromático ou heteroátomo e de outro átomo de hidrogênio ou elétron de um heteroátomo aromático diferente de um heterociclo aromático original para formar uma espécie dirradical na qual um átomo de carbono aromático e um heteroátomo aromático são monovalentes ou dois heteroátomos aromáticos diferentes são cada um monovalente.
36 / 345 Heteroarileno inclui ainda aqueles nos quais heteroátomo(s) e/ou porção(ões) de heteroátomo substituem um ou mais, mas não todos os átomos de carbonos aromáticos de um arileno original.
[0059] Arilenos exemplares não limitantes, os quais são opcionalmente substituídos nas demais posições, são fenil-1,2-eno, fenil-1,3- eno e fenil-1,4-eno, conforme mostrados nas estruturas seguintes:
[0060] Um “heteroarileno com nitrogênio de 5 membros”, como os termos são usados neste relatório descritivo, por si mesmo ou como parte de outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção heteroaromática bivalente de 5 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio em seu sistema de anel aromático e é tipicamente um heteroarileno monocíclico ou é fundido a um sistema de anel aril ou outro heteroarila, em que a porção heteroaromática de 5 membros pode conter ainda um ou mais outros heteroátomos selecionados independentemente e/ou porções de heteroátomo como N/NH, O ou S, opcionalmente substituído quando permitido. Heteroarilenos de 5 membros exemplares incluem aqueles nos quais o heterociclo original é tiazol, imidazol, oxazol e triazol e é tipicamente tiazol ou oxazol, mais tipicamente tiazol.
[0061] “Heteroalquila”, neste relatório descritivo, por si mesmo ou em combinação com outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificado, opcionalmente substituído, totalmente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação e tendo 1 a 12 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos, tipicamente 1 a 5 heteroátomos, mais tipicamente um ou dois heteroátomos ou porções de heteroátomo, selecionado a partir do grupo que consiste em O, N/NH, Si e S, opcionalmente substituído quando permitido, e
37 / 345 inclui cada átomo de nitrogênio e de enxofre independentes e opcionalmente oxidados a N-óxido, sulfóxido ou sulfona, ou em que um ou mais dos átomos de nitrogênio é opcionalmente substituído ou quaternizado. O(s) heteroátomo(s) ou porção(ões) de heteroátomo O, N/NH, S e/ou Si pode(m) estar em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou em uma posição terminal do grupo alquila opcionalmente substituído do heteroalquila. Em alguns aspectos, o heteroalquila é totalmente saturado ou contém 1 grau de insaturação e contém 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos e, em outros aspectos, esse heteroalquila é não substituído. Exemplos não limitantes são -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S- CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2- CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3 e - CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como exemplificado por -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3.
[0062] Um heteroalquila é tipicamente indicado pelo número de seu(s) heteroátomo(s) contíguo(s) e átomos de carbonos não aromáticos, o qual inclui aquele(s) átomo(s) de carbono contíguo ligado(s) ao(s) heteroátomo(s), a menos que indicado de outra forma ou pelo contexto. Assim, -CH2-CH2-O-CH3 e -CH2-CH2-S(O)-CH3 são ambos heteroalquilas C4 e -CH2-CH=N-O-CH3 e -CH=CH-N(CH3)2 são ambos heteroalquilas C5. Um heteroalquila pode ser não substituído ou substituído (ou seja, opcionalmente substituído) em seu heteroátomo ou componente do heteroátomo com qualquer uma das porções aqui descritas, incluindo um substituinte opcional como aqui definido, e/ou em seu componente de alquila com 1 a 4 ou mais, tipicamente 1 a 3 ou 1 ou 2 porções independentemente selecionadas como aqui descritas, incluindo substituinte(s) opcional(is) como aqui definido(s), excluindo alquila, (hetero)arilalquila, alquenila, alquinila e outro heteroalquila, a menos que especificamente recitado de outra forma.
[0063] Um aminoalquila como aqui definido é um heteroalquila
38 / 345 exemplar no qual um átomo de carbono na porção alquila do aminoalquila é monovalente para ligação a outra porção orgânica com a qual deverá se associar, mas difere pela denotação na numeração indicando somente o número de átomos de carbonos contíguos de sua porção alquila.
[0064] “Heteroalquileno”, neste relatório descritivo, por si mesmo ou em combinação com outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, significa um grupo bivalente derivado de um heteroalquila (como discutido acima), pela remoção de um átomo de hidrogênio ou um elétron do heteroátomo que forma um heteroalquila original para fornecer uma porção bivalente exemplificada por, entre outros, -CH2- CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para um heteroalquileno, seu(s) heteroátomo(s) pode(m) ser interior(es) ou pode(m) ocupar qualquer uma ou ambas as terminações de sua cadeia de alquileno opcionalmente substituído para que um ou ambos esses heteroátomos sejam monovalentes. Quando um heteroalquileno é um componente de uma Unidade Linker, ambas as orientações daquele componente dentro da Unidade Linker são permitidas, a menos que indicado ou implícito pelo contexto.
[0065] “Aminoalquila”, neste relatório descritivo, por si mesmo ou em combinação com outro termo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte tendo um nitrogênio básico ligado ao terminal de um radical de uma porção alquileno como definido acima para fornecer uma amina primária na qual o nitrogênio básico não é substituído mais, ou para fornecer uma amina secundária ou terciária, em que a amina básica é substituída mais por uma ou duas porções alquila C1-C12, opcionalmente substituído, independentemente selecionadas, respectivamente, como descritos acima. Em alguns aspectos, cada porção alquila opcionalmente substituído é independentemente alquila C1-C8 ou alquila C1-C6 e, em outros aspectos, uma ou ambas as porções alquila são não substituídas. Em ainda outros aspectos, o nitrogênio básico do
39 / 345 aminoalquila junto com aqueles substituintes de nitrogênio definem um heterociclila C3-C8 opcionalmente substituído contendo o nitrogênio básico como um átomo do esqueleto, tipicamente na forma de heterociclila C3-C6 ou C5-C6 contendo nitrogênio, opcionalmente substituído. Quando o aminoalquila é usado como um grupo variável para uma estrutura de Markush, a porção de alquileno do aminoalquila é ligada a uma fórmula de Markush com a qual está associado através de um carbono sp3 daquela porção, que, em alguns aspectos, é um radical terminal diferente do alquileno mencionado antes. Um aminoalquila é tipicamente indicado pelo número de átomos de carbonos contíguos de sua porção alquileno. Assim, um aminoalquila C1 é exemplificado sem limitação por -CH2NH2, -CH2NHCH3 e -CH2N(CH3)2, e um aminoalquila C2 é exemplificado sem limitação por - CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 e -CH2CH2N(CH3)2.
[0066] “Alquila opcionalmente substituído”, “alquenila opcionalmente substituído”, “alquinila opcionalmente substituído”, “arilalquila opcionalmente substituído”, “heterociclo opcionalmente substituído”, “arila opcionalmente substituído”, “heteroarila opcionalmente substituído”, “heteroarilalquila opcionalmente substituído” e termos semelhantes referem a um alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, heterociclo, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou outro substituinte, porção ou grupo conforme definido ou revelado no presente, em que átomo(s) de hidrogênio daquele substituinte, porção ou grupo foi/foram opcionalmente substituído(s) por porção(ões) ou grupo(s) diferente(s), ou em que uma cadeia de carbono alicíclico que compreende um daqueles substituintes, porção ou grupo é interrompida substituindo átomo(s) de carbono daquela cadeia por porção(ões) ou grupo(s) diferente(s). Em alguns aspectos, um grupo funcional alceno substitui dois átomos de carbonos contíguos sp3 de um substituinte alquila, desde que o carbono do radical da porção alquila não seja substituído, de modo que o alquila opcionalmente substituído se torne um substituinte
40 / 345 alquila insaturado.
[0067] Os substituintes opcionais que substituem hidrogênio(s) em qualquer um dos substituintes, porções, ou grupos anteriores são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em arila C6- C24, heteroarila C5-C24, hidroxila, alcoxi C1-C20, ariloxi C6-C24, ciano, halogênio, nitro, C1-C20 fluoroalcoxi e amino, o qual abrange –NH2 e grupos amino mono-, di-, e tri-substituídos, e os derivados protegidos dos mesmos, ou são selecionados a partir do grupo que consiste em -X, -OR’, -SR’, -NH2, - N(R’)(Rop), -N(Rop)3, =NR’, -CX3, -CN, -NO2, -NR’C(=O)H, -NR’C(=O)Rop, -NR’C(=O)Rop, -C(=O)R’, -C(=O)NH2, -C(=O)N(R’)Rop , -S(=O)2Rop, - S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, , -S(=O)2OR’, - S(=O)Rop, -OP(=O)(OR’)(ORop), -OP(OH)3, -P(=O)(OR’)(ORop), -PO3H2, - C(=O)R’, -C(=S)Rop, -CO2R’, -C(=S)ORop, -C(=O)SR’, -C(=S)SR’, - C(=S)NH2, -C(=S)N(R’)(Rop)2, -C(=NR’)NH2, -C(=NR’)N(R’)Rop, e sais dos mesmos, em que cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste nos halogênios: -F, -Cl, -Br e -I; e em que cada Rop é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1- C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20, arila C6-C24, heterociclila C3-C24, heteroarila C5-C24, um grupo protetor e uma porção pró-fármaco ou dois de Rop junto com o heteroátomo ao estão ligados definem um heterociclila C3- C24; e R’ é hidrogênio ou Rop, em que Rop é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C20, arila C6-C24, heterociclila C3-C24, heteroarila C5- C24 e um grupo protetor.
[0068] Tipicamente, os substituintes opcionais que estão presentes são selecionados a partir do grupo que consiste em -X, -OH, -ORop, -SH, -SRop, - NH2, -NH(Rop), -NR’(Rop)2, -N(Rop)3, =NH, =NRop, -CX3, -CN, -NO2, - NR’C(=O)H, NR’C(=O)Rop, -CO2H, -C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, - C(=O)NR’Rop, -S(=O)2Rop, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(R’)Rop, -S(=O)2NH2, - S(=O)2N(R’)(Rop), -S(=O)2OR’, -S(=O)Rop, -C(=S)Rop, -C(=S)NH2, -
41 / 345 C(=S)N(R’)Rop, -C(=NR’)N(Rop)2, e sais dos mesmos, em que cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -F e -Cl, em que Rop é tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C6, arila C6-C10, heterociclila C3-C10, heteroarila C5-C10 e um grupo protetor; e R’ é independentemente selecionado a partir do grupo que tipicamente consiste em hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C10, heterociclila C3-C10, heteroarila C5-C10 e um grupo protetor, independentemente selecionado dentre Rop.
[0069] Mais tipicamente, os substituintes opcionais que estão presentes são selecionados a partir do grupo que consiste em -X, -Rop, -OH, - ORop, -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -CX3, -NO2, -NHC(=O)H, - NHC(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRop, -C(=O)N(Rop)2, -CO2H, -CO2Rop, - C(=O)H, -C(=O)Rop, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(Rop), -C(=O)N(Rop)2, - C(=NR’)NH2, -C(=NR’)NH(Rop), -C(=NR’)N(Rop)2, um grupo protetor e sais dos mesmos, em que cada X é -F, em que Rop é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C6, arila C6-C10, heteroarila C5-C10 e um grupo protetor; e R’ é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C6 e um grupo protetor, independentemente selecionado dentre Rop.
[0070] Em alguns aspectos, um substituinte opcional de alquila que está presente é selecionado a partir do grupo que consiste em -NH2, -NH(Rop), -N(Rop)2, -N(Rop)3, -C(=NR’)NH2, -C(=NR’)NH(Rop) e -C(=NR’)N(Rop)2, em que R’ e Rop são como definido para qualquer um dos grupos R’ ou Rop acima. Em alguns destes aspectos, os substituintes R’ e/ou Rop substituintes junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados proporcionam o grupo funcional básico de uma Unidade Básica (BU), como quando Rop é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-C6. Grupos alquileno, carbociclila, carbociclo, arila, arileno, heteroalquila, heteroalquileno, heterociclila, heterociclo, heteroarila e
42 / 345 heteroarileno, como descritos, são igualmente substituídos ou são não substituídos, com exceções, se presentes, como descritas nas definições dessas porções.
[0071] Em outros aspectos, um substituinte opcional de alquila que está presente é um arila C6-C10 ou heteroarila C5-C10 opcionalmente substituído para definir um (hetero)arilalquil- opcionalmente substituído, como definidos mais detalhadamente no presente, em que o componente alquila é um alquila C1-C8 saturado ou um alquila C3-C8 insaturado.
[0072] “Heteroátomo opcionalmente substituído”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um heteroátomo ou porção de heteroátomo dentro de um grupo funcional ou outra porção orgânica no qual o heteroátomo ou porção de heteroátomo não é substituído mais ou é substituído por qualquer uma das porções mencionadas antes tendo um átomo de carbono monovalente, incluindo, entre outros, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heterociclila, heteroarila, heteroalquila e (hetero)arilalquil- ou é oxidado pela substituição com um ou dois substituintes =O. Em alguns aspectos, “heteroátomo opcionalmente substituído” refere-se a uma porção -NH- aromática ou não aromática que é não substituída ou na qual o átomo de hidrogênio é substituído por qualquer um dos substituintes mencionados antes. Em outros aspectos, “heteroátomo opcionalmente substituído” refere-se a um átomo de nitrogênio do esqueleto aromático de um heteroarila no qual um elétron daquele heteroátomo é substituído por qualquer um dos substituintes mencionados antes. Para abranger ambos aqueles aspectos, o heteroátomo ou porção de heteroátomo nitrogênio é, às vezes, referido como N/NH opcionalmente substituído.
[0073] Portanto, em alguns aspectos, um substituinte opcional de um átomo de nitrogênio que está presente é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20, arila C6-C24,
43 / 345 heteroarila C5-C24, (aril C6-C24)-alquila C1-C20 e (heteroarila C5-C24)-alquila C1-C20, opcionalmente substituído, como esses termos são definidos no presente. Em outros aspectos, os substituintes opcionais de um átomo de nitrogênio que estão presentes são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, arila C6-C24, heteroarila C5-C24, (aril C6-C24)-alquila C1-C12 e (heteroarila C5- C24)-alquila C1-C12, opcionalmente substituído, a partir do grupo que consiste em alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arila C6-C10, heteroarila C5-C10, (aril C6-C10)-alquila C1-C8 e (heteroarila C5-C10)-alquila C1-C8, ou a partir do grupo que consiste em alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, arila C6-C10, heteroarila C5-C10, (aril C6-C10)-alquila C1-C6 e (heteroarila C5-C10)-alquila C1-C6.
[0074] Em alguns aspectos, um substituinte opcional que está presente substitui um átomo de carbono na cadeia de carbono acíclico de uma porção, grupo ou substituinte alquila ou alquileno para fornecer um heteroalquila C3- C12 ou heteroalquileno C3-C12 e, para essa finalidade, é tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, - S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, - OC(=O)NH- e -NHC(=O)O, opcionalmente substituído, no qual -NH- é uma porção de heteroátomo opcionalmente substituído em que a substituição é em seu átomo de hidrogênio por um substituinte independentemente selecionado a partir de um grupo anteriormente descrito para porções de heteroátomo.
[0075] Em outros aspectos, quando o grupo variável J/J’ de uma Unidade Espaçadora autoimolativa de PAB ou do tipo PAB dentro de uma Unidade Espaçadora autoimolativa, como descrito pelas modalidades da invenção, é -NH- opcionalmente substituído, o átomo de nitrogênio é assim substituído pela substituição de seu átomo de hidrogênio por um substituinte que retém adequadamente a localização de seu par de elétrons solitários do nitrogênio de modo que, quando da clivagem da ligação W-J em uma
44 / 345 Unidade Linker no qual W é uma Unidade Peptídica Clivável permite a autoimolação da porção PAB ou do tipo PAB da Unidade Espaçadora autoimolativa composta por aquele átomo de nitrogênio opcionalmente substituído. Em outros aspectos, quando o grupo variável E’ de uma ligação glicosídica entre W’ e Y de uma Unidade de Glicuronídeo, como descrito pelas modalidades da invenção, é uma porção -NH- opcionalmente substituído, o átomo de nitrogênio quando substituído tem seu átomo de hidrogênio ligado substituído por um substituinte que retém adequadamente a localização de seu par de elétrons solitários do nitrogênio em sua participação na ligação glicosídica, de modo a permitir a autoimolação da porção PAB ou do tipo PAB da Unidade Espaçadora autoimolativa daquela Unidade de Glicuronídeo quando da clivagem da ligação glicosídica e fornece um sítio de reconhecimento para clivagem pela glicosidase, para que a clivagem efetivamente compita com hidrólise espontânea daquela ligação. Em uma Unidade de Glicuronídeo, J’, que é o sítio de ligação do restante da Unidade Linker (LU), é -O-, -S- ou NH opcionalmente substituído, em que a ligação de J’ ao restante de LU não está sujeita à clivagem enzimática ou não enzimática sob condições fisiológicas normais ou na vizinhança de células anormais visadas.
[0076] “Porção O-ligada”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte que é ligada a uma estrutura de Markush ou a outra porção orgânica com a qual está associada diretamente através de um átomo de oxigênio da porção O-ligada. Uma porção O-ligada monovalente tem essa ligação através de um átomo de oxigênio monovalente e é tipicamente -OH, - OC(=O)Rb (aciloxi), em que Rb é -H, alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, C1-C20 insaturado opcionalmente substituído, cicloalquila C3-C20 opcionalmente substituído, em que a porção cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, alquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila
45 / 345 C2-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído ou heterociclila C3-C24 opcionalmente substituído, ou Rb é alquila C1-C12 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituído, alquenila C3-C12 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, e em que uma porção O-ligada monovalente abrange ainda grupos éter que são porções alquiloxi C1-C12 (ou seja, éter C1-C12 alifático), opcionalmente substituído, em que a porção alquila é saturada ou insaturada.
[0077] Em outros aspectos, uma porção O-ligada monovalente é selecionada a partir do grupo que consiste em fenoxi opcionalmente substituído, alquiloxi C1-C8 opcionalmente substituído (ou seja, éter C1-C8 alifático) e -OC(=O)Rb, em que Rb é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, o qual é tipicamente saturado ou é alquila C3-C8 insaturado, opcionalmente substituído.
[0078] Em ainda outros aspectos, uma porção O-ligada é uma porção monovalente selecionada a partir do grupo que consiste em –OH, e alquil C1- C6 éter saturado, alquil C3-C6 éter insaturado, opcionalmente substituído, e - OC(=O)Rb, em que Rb é tipicamente alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C6 insaturado, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituído, ou é selecionado dentre aquele grupo excluindo –OH e/ou - OC(=O)Rb no qual Rb é fenila, ou Rb é uma porção monovalente selecionada a partir do grupo que consiste em alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C6 insaturado e alquenila C2-C6, opcionalmente substituído, ou uma porção O- ligada monovalente é um substituinte O-ligado não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em alquil C1-C6 éter saturado, alquil C3-C6 éter insaturado e -OC(=O)Rb, em que Rb é um alquila C1-C6 saturado não substituído ou alquila C3-C6 insaturado não substituído.
[0079] Outros substituintes O-ligados exemplares são fornecidos por definições de carbamato, éter e carbonato, conforme aqui descritas, nos quais
46 / 345 o átomo de oxigênio monovalente do grupo funcional carbamato, éter e carbonato é ligado à estrutura de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado.
[0080] Em outros aspectos, uma porção O-ligada ao carbono é bivalente e abrange =O e -X-(CH2)n-Y-, em que X e Y independentemente são S e O e o subscrito n é 2 ou 3, para formar um sistema de anel espiro com o carbono ao qual X e Y estão ligados.
[0081] “Halogênio”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo e é tipicamente -F ou -Cl.
[0082] “Grupo protetor”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção que impede ou reduz substancialmente a capacidade do átomo ou grupo funcional ao qual está ligado para participar em reações indesejadas. Grupos protetores típicos de átomos ou grupos funcionais são fornecidos em Greene (1999), “Protective groups in organic synthesis, 3a ed.”, Wiley Interscience. Grupos protetores de heteroátomos como oxigênio, enxofre e nitrogênio são, às vezes, utilizados para minimizar ou evitar reações indesejadas deles com compostos eletrofílicos. Outras vezes, usa-se o grupo protetor para reduzir ou eliminar a nucleofilicidade e/ou basicidade do heteroátomo desprotegido. Exemplos não limitantes de oxigênio protegido são fornecidos por -ORPR, em que RPR é um grupo protetor de hidroxila, em que a hidroxila é tipicamente protegida como um éster (p. ex., acetato, propionato ou benzoato). Outros grupos protetores de hidroxila evitam sua interferência com a nucleofilicidade de reagentes organometálicos ou outros reagentes altamente básicos, para cuja finalidade a hidroxila é tipicamente protegida como éter, incluindo, entre outros, éteres de alquila ou heterociclila, (p. ex., éteres metílicos ou tetrahidropiranílicos), éteres alcoximetilílicos (p. ex., éteres metoximetilílicos ou etoximetilílicos), aril éteres opcionalmente substituído e silil (p. ex.,
47 / 345 trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), terc-butildifenilsilil (TBDPS), terc- butildimetilsilil (TBS/TBDMS), triisopropilsilil (TIPS) e [2- (trimetilsilil)etoxi]-metilsilil (SEM)) éteres. Os grupos protetores de nitrogênio incluem aqueles para amina primária ou secundária como em - NHRPR ou -N(RPR)2, em que pelo menos um RPR é um grupo protetor de átomo de nitrogênio ou ambos os RPR juntos definem um grupo protetor de átomo de nitrogênio.
[0083] Um grupo protetor é um adequado para proteger quando é capaz de impedir ou evitar substancialmente reações laterais indesejadas e/ou a perda prematura do grupo protetor sob condições de reação requeridas para efetuar a(s) transformação(ões) química(s) em outro lugar na molécula e durante a purificação da molécula recentemente formada, quando desejado, e que pode ser removido sob condições que não afetam adversamente a estrutura ou a integridade estereoquímica daquela molécula recentemente formada. Em alguns aspectos, os grupos protetores adequados são aqueles anteriormente descritos para grupos protetores funcionais. Em outros aspectos, um grupo protetor adequado é um grupo protetor usado em reações de acoplamento de peptídeos. Por exemplo, um grupo protetor adequado do átomo de nitrogênio de uma Unidade Básica acíclica ou cíclica do composto de tubuvalina é um grupo protetor de carbamato sensível a ácido tal como t- butiloxicarbonila (BOC).
[0084] “Éster”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um substituinte, porção ou grupo tendo a estrutura de -C(=O)-O- para definir um grupo funcional éster no qual o átomo de carbono do carbonila daquela estrutura não é diretamente conectado a outro heteroátomo, mas é diretamente conectado a hidrogênio ou outro átomo de carbono de uma porção orgânica com a qual está associado, e em que o átomo de oxigênio está anexado à mesma porção orgânica em um átomo de carbono diferente para fornecer uma lactona ou a uma estrutura de
48 / 345 Markush ou a alguma outra porção orgânica. Tipicamente, ésteres além do grupo funcional éster compreendem ou consistem em uma porção orgânica contendo 1 a 50 átomos de carbono, tipicamente 1 a 20 átomos de carbono ou mais tipicamente 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono e 0 a 10 heteroátomos independentemente selecionados (p. ex., O, S, N, P, Si, mas normalmente O, S e N), tipicamente 0 a 2 heteroátomos, em que a porção orgânica está ligada à estrutura -C(=O)-O- (ou seja, através do grupo funcional éster) de modo a fornecer uma estrutura tendo a fórmula da porção orgânica -C(=O)-O- ou porção orgânica -C(=O)-O-.
[0085] Quando um éster é um substituinte ou grupo variável de uma estrutura de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, aquele substituinte é ligado à estrutura ou outra porção orgânica através do átomo de oxigênio monovalente do grupo funcional éster, para que seja um substituinte O-ligado monovalente, o qual, às vezes, é referido como aciloxi. Em tais casos, a porção orgânica anexada ao carbono do carbonila do grupo funcional éster é tipicamente um alquila C1-C20, alquenila C2-C20, alquinila C2-C20, arila C6-C24, heteroarila C5-C24, heterociclila C3-C24 ou é um derivado substituído de qualquer um destes, p. ex. tendo 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais tipicamente é alquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, arila C6-C10, heteroarila C5-C10, heterociclila C3-C10 ou um derivado substituído de qualquer um desses, p. ex., tendo 1, 2, ou 3 substituintes ou é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8 ou fenil ou um derivado substituído de qualquer um desses, p. ex., tendo 1 ou 2 substituintes, em que cada substituinte independentemente selecionado é como aqui definido para substituintes opcionais de alquila, ou é alquila C1-C6 não substituído ou alquenila C2-C6 não substituído.
[0086] Ésteres exemplares, a título de exemplo e sem limitação, são ésteres de acetato, propionato, isopropionato, isobutirato, butirato, valerato, isovalerato, caproato, isocaproato, hexanoato, heptanoato, octanoato,
49 / 345 fenilacetato e ésteres de benzoato ou têm a estrutura de -OC(=O)Rb no qual Rb é como definido para substituintes aciloxi O-ligados e é tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, iso- propila, 2-metil-prop-1-ila, 2,2-dimetil-prop-1-ila, prop-2-eno-1-ila e vinila.
[0087] “Éter”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção, grupo ou substituinte orgânico que compreende 1, 2, 3, 4 ou mais porções -O- (ou seja, oxi) que não são ligadas a porção(ões) carbonila , tipicamente 1 ou 2, em que nenhuma duas porções -O- são imediatamente adjacentes (ou seja, diretamente anexadas) uma à outra. Tipicamente, um éter contém a fórmula da porção orgânica -O-, em que a porção orgânica é como descrita para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster, p. ex., porção orgânica -O- C(=O)-O-, ou é como aqui descrita para um grupo alquila opcionalmente substituído. Quando éter é recitado como substituinte ou grupo variável de uma estrutura de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, o oxigênio do grupo funcional éter é ligado a uma fórmula de Markush com a qual está associado e é, às vezes, designado como grupo “alcoxi”, o qual é um substituinte O-ligado exemplar. Em alguns aspectos, um substituinte éter O-ligado é um alcoxi C1-C20 ou um alcoxi C1-C12, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, tipicamente 1, 2 ou 3 e, em outros aspectos, é um alcoxi C1-C8 ou alcoxi C1-C6, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, em que cada substituinte independentemente selecionado é como aqui definido para substituintes opcionais de alquila e, em ainda outros aspectos, um substituinte éter O- ligado é um alcoxi C1-C4 não substituído, saturado ou insaturado tal como, a título de exemplo e sem limitação, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi e aliloxi (ou seja, -OCH2CH=CH2).
[0088] “Amida”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção tendo um
50 / 345 grupo funcional opcionalmente substituído por a estrutura de R-C(=O)N(Rc)- ou -C(=O)N(Rc)2 à qual nenhum outro heteroátomo está diretamente anexado ao carbono da carbonila e em que cada Rc é independentemente hidrogênio, um grupo protetor ou uma porção orgânica independentemente selecionada, e R é hidrogênio ou uma porção orgânica, em que a porção orgânica, independentemente selecionada dentre Rc é como aqui descria para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster (p. ex., R-C(=O)N(Rc)- porção orgânica ou porção orgânica-C(=O)N(Rc)2) ou é como aqui descrito para um grupo alquila opcionalmente substituído. Quando uma amida é recitada como substituinte ou grupo variável de uma estrutura de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, o átomo de nitrogênio da amida ou átomo de carbono da carbonila do grupo funcional amida é ligado àquela estrutura ou outra porção orgânica. As amidas são tipicamente preparadas pela condensação de um haleto ácido, como cloreto ácido, com uma molécula contendo uma amina primária ou secundária. Alternativamente, usam-se reações de acoplamento de amida bem conhecidas na técnica da síntese de peptídeos, as quais, em alguns aspectos, prosseguem através de um éster ativado de uma molécula contendo ácido carboxílico. Métodos exemplares para preparação de ligações amida através do acoplamento de peptídeos são fornecidos em Benoiton (2006) “Chemistry of peptide synthesis”, CRC Press; Bodansky (1988) “Peptide synthesis: A practical textbook” Springer-Verlag; Frinkin, M. et al. “Peptide Synthesis” Ann. Rev. Biochem. (1974) 43: 419-443. Os reagentes usados na preparação de ácidos carboxílicos ativados são fornecidos em Han, et al. “Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis” Tet. (2004) 60: 2447-2476.
[0089] Assim, em alguns aspectos, amidas são preparadas reagindo um ácido carboxílico com uma amina na presença de um agente de acoplamento. Neste relatório descritivo, “na presença de um agente de acoplamento” inclui colocar em contato o ácido carboxílico com o agente de
51 / 345 acoplamento, convertendo, assim, o ácido em seu derivado ativado, tal como um éster ativado ou um anidrido misto, com ou sem o isolamento do derivado ativado do ácido, seguido por ou simultaneamente com o contato do derivado ativado resultante com a amina. Em alguns casos, o derivado ativado é preparado in situ. Em outros casos, o derivado ativado pode ser isolado para remover quaisquer impurezas indesejadas.
[0090] “Carbonato”, neste relatório descritivo, significa um substituinte, porção ou grupo que contém um grupo funcional tendo a estrutura -O-C(=O)-O-. Tipicamente, os grupos carbonato neste relatório descritivo são compostos por uma porção orgânica ligada à estrutura -O- C(=O)-O-, em que a porção orgânica é como aqui descrita para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster (p. ex., porção orgânica-O-C(=O)- O-). Quando carbonato é recitado como substituinte ou grupo variável de uma estrutura de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, um dos átomos de oxigênio monovalente do grupo funcional carbonato é ligado àquela estrutura ou porção orgânica e o outro é ligado a um átomo de carbono de outra porção orgânica como anteriormente descrito para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster ou é como aqui descrita para um grupo alquila opcionalmente substituído. Em tais casos, carbonato é um substituinte O-ligado exemplar.
[0091] “Carbamato”, neste relatório descritivo, significa um substituinte, porção ou grupo que contém uma estrutura de grupo funcional carbamato opcionalmente representada por -O-C(=O)N(Rc)- ou -O- C(=O)N(Rc)2, ou -O-C(=O)NH(alquila opcionalmente substituído)- ou -O- C(=O)N(alquila opcionalmente substituído)2, na qual o(s) alquila(s) opcionalmente substituído(s) independentemente selecionado(s) são substituintes de grupos funcionais e, tipicamente, são alquila C1-C12 ou alquila C1-C8, opcionalmente substituído, mais tipicamente alquila C1-C6 ou alquila C1-C4, opcionalmente substituído, em que cada Rc é independentemente
52 / 345 selecionado, em que Rc independentemente selecionado é hidrogênio, um grupo protetor ou uma porção orgânica, em que a porção orgânica é como aqui descrita para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster (p. ex., por -O-C(=O)N(Rc)-porção orgânica ou porção orgânica-O-C(=O)N(Rc)2) ou é como aqui descrita para um grupo alquila opcionalmente substituído Tipicamente, grupos carbamato são adicionalmente compostos por uma porção orgânica, independentemente selecionada dentre Rc, em que a porção orgânica é como aqui descrita para uma porção orgânica ligada a um grupo funcional éster, p. ex., porção orgânica-O-C(=O)-O-, ligada através da estrutura -O-C(=O)-N(Rc)-, em que a estrutura resultante tem a fórmula de porção orgânica-O-C(=O)-N(Rc)- ou -O-C(=O)-N(Rc)-porção orgânica. Quando carbamato é recitado como substituinte ou grupo variável de uma estrutura de Markush ou outra porção orgânica com a qual está associado, o oxigênio monovalente (O-ligado) ou nitrogênio (N-ligado) do grupo funcional carbamato é ligado àquela fórmula de Markush ou outra porção orgânica. A ligação do substituinte carbamato é explicitamente declarada (N- ou O-ligada) ou implícita no contexto ao qual esse substituinte é referido. Os carbamatos O-ligados aqui descritos são substituintes O-ligados monovalentes exemplares.
[0092] “Fármaco de tubulisina” ou “composto de tubulisina”, neste relatório descritivo, é um agente perturbador de tubulina baseado em peptídeo com atividade citotóxica, citostática ou anti-inflamatória e compreende um componente de aminoácido natural ou não natural e três outros componentes de aminoácido não natural, em que um desses componentes não naturais é caracterizado por uma porção central heteroarileno de 5 membros ou 6 membros e outro componente não natural provê uma amina terciária, a qual pode ser usada para ligação a um agente de direcionamento para formar um Conjugado Ligante-Fármaco (LDC) na forma de amina quaternizada de modo que o fármaco tubulisina se torne uma Unidade do Fármaco quaternizado.
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[0093] Os compostos de tubulisina em geral têm a estrutura e DG ou DH:
DG DH; em que a linha tracejada reta indica uma ligação dupla opcional, a linha tracejada curva indica ciclização opcional, o Ar no círculo indica um arileno ou heteroarileno que é 1,3-substituído dentro do esqueleto de carbono de tubulisina e é opcionalmente substituído em outro lugar, em que o arileno ou heteroarileno e outros grupos variáveis são como definidos nas modalidades da invenção.
[0094] Compostos de tubulisina não naturais têm a estrutura de DG-6.
DG-6, e são convenientemente divididos em quatro subunidades de aminoácidos, como indicado pelas linhas verticais tracejadas, denominados ácido N-metil-pipecolínico (Mep), isoleucina (Ile), tubuvalina (Tuv) e tubufenilalanina (Tup, quando R7A é hidrogênio) ou tubutirosina (Tut, quando R7A é –OH). Existem aproximadamente uma dúzia de tubulisinas não naturais atualmente conhecidas e não denominadas Tubulisina A-I, Tubulisina U, Tubulisina V e Tubulisina Z, cujas estruturas são indicadas pelos grupos
54 / 345 variáveis para a estrutura DG-6 definida em modalidades de Unidades do Fármaco à base de tubulisina quaternizada.
[0095] Pré-tubulisinas geralmente têm a estrutura DG, DG-6, ou DH, em que R3 é -CH3 e R2A é hidrogênio, e desmetil tubulisinas têm a estrutura de DG, DG-6 ou DH na qual R3 é hidrogênio e incluem outras estruturas de tubulisina fornecidas pelas modalidades de Unidades do Fármaco à base de tubulisina quaternizada, nas quais R3 é hidrogênio e em que os outros grupos variáveis são como descritos para tubulisinas. Pré-tubulisinas e desmetil tubulisinas estão opcionalmente incluídas na definição de tubulisinas.
[0096] Nas estruturas DG, DG-6, DH e outras estruturas de tubulisina aqui descritas em modalidades de Unidades do Fármaco à base de tubulisina quaternizada, o átomo de nitrogênio indicado (†) é o sítio de quaternização quando tais estruturas correspondem ou são incorporadas em um Conjugado Ligante-Fármaco, composto fármaco-linker, ou precursor dos mesmos, como uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada. Tipicamente, a porção quaternizada de D+ resulta da ligação covalente do átomo de nitrogênio do componente N-terminal contendo amina terciária de um composto de tubulisina ao carbono benzílico de uma porção PAB ou do tipo PAB em uma Unidade Espaçadora autoimolativa.
[0097] “Sal farmaceuticamente aceitável”, neste relatório descritivo, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto. O composto tipicamente contém pelo menos um grupo amino grupo e, assim, sais de adição de ácidos podem ser formados com esse grupo amino. Os sais exemplares incluem, entre outros, os sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e
55 / 345 pamoato (ou seja, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
[0098] Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, tal como um íon acetato, um íon succinato ou outro contraíon. O contraíon é tipicamente uma porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga introduzida no composto original. Um sal farmaceuticamente aceitável tem um ou mais de um átomo com carga em sua estrutura. Em casos em que múltiplos átomos com carga fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável, tipicamente estão presentes múltiplos contraíons, ou um contraíon de carga múltipla está presente. Consequentemente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos com carga e um ou mais contraíons. Tipicamente, uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada está em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Nesses aspectos, o nitrogênio quaternizado do componente N- terminal da Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada está associado com um contraíon farmaceuticamente aceitável e, em outros aspectos, um ácido carboxílico do componente C-terminal está também presente em forma ionizada e está associado com um contracátion farmaceuticamente aceitável.
[0099] Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre aqueles descritos em P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. A seleção do sal depende das propriedades que o medicamento deve exibir, incluindo solubilidade aquosa adequada em vários valores de pH, dependendo da(s) via(s) de administração pretendida(s), cristalinidade com características de fluidez e baixa higroscopicidade (ou seja, absorção de água versus umidade relativa) adequada para manuseio e prazo de validade requerido, determinando-se a estabilidade química e no estado sólido sob condições aceleradas (ou seja, para determinar a degradação e alterações no estado sólido quando armazenado a 40 ºC e 75% de umidade relativa).
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[00100] “Anticorpo”, neste relatório descritivo, é usado no sentido mais amplo e cobre especificamente anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos monoespecíficos, anticorpos multiespecíficos (p. ex., anticorpos biespecíficos) e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos que exibem a atividade biológica desejada desde que o fragmento do anticorpo tenha o número necessário de sítios de ligação para o número desejado de porções fármaco-linker quaternizadas. A forma nativa de um anticorpo é um tetrâmero e, tipicamente, consiste em dois pares idênticos de cadeias de imunoglobulina, cada par com uma cadeia leve e uma cadeia pesada. Em cada par, as regiões variáveis da cadeia leve e da pesada (VL e VH) são primariamente responsáveis, em conjunto, pela ligação a um antígeno. Os domínios variáveis da cadeia leve e da cadeia pesada consistem em uma região framework (arcabouço) interrompida por três regiões hipervariáveis, também chamadas “regiões determinantes de complementaridade” ou “CDRs”. Em alguns aspectos, as regiões constantes são reconhecidas por e interagem com o sistema imune (ver, p. ex., Janeway et al., 2001, Immunol. Biology, 5a. edição, Garland Publishing, Nova York) para que exerçam uma função efetora. Um anticorpo inclui qualquer isotipo (p. ex., IgG, IgE, IgM, IgD e IgA) ou subclasse do mesmo (p. ex., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2). O anticorpo pode ser derivado de qualquer espécie adequada. Em alguns aspectos, o anticorpo é de origem humana ou murina. Tais anticorpos incluem anticorpos humanos, humanizados ou quiméricos. Um anticorpo ou fragmento de anticorpo do mesmo, é um agente exemplar de direcionamento que corresponde ou é incorporado em um Conjugado Ligante-Fármaco da presente invenção como uma Unidade do Ligante de anticorpo.
[00101] Em alguns aspectos, um anticorpo liga-se seletiva e especificamente a um epítopo em células hiperproliferativas ou células hiperestimuladas de mamíferos, as quais são células anormais exemplares, em
57 / 345 que o epítopo é preferencialmente exibido por ou é mais característico das células anormais ao contrário de células normais, ou é preferencialmente exibido por ou é mais característico de células normais na vizinhança de células anormais ao contrário de células normais não localizadas no sítio das células anormais. Nesses aspectos, as células de mamíferos são tipicamente células humanas. Outros aspectos de anticorpos incorporados em Unidades do Ligante são descritos por modalidades de Conjugados Ligante-Fármaco.
[00102] “Anticorpo monoclonal”, neste relatório descritivo, refere-se a um anticorpo obtido de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, ou seja, os anticorpos individuais que compõem a população são idênticos, exceto por possíveis mutações naturais que podem estar presentes em quantidades mínimas e/ou diferenças em padrões de glicosilação. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um único sítio antigênico. O modificador “monoclonal” indica o caráter do anticorpo de ter sido obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser interpretado como requerendo a produção do anticorpo por qualquer método em particular.
[00103] “Conjugado Ligante-Fármaco” ou “LDC”, como o termo é usado neste relatório descritivo, refere-se a uma construção composta por uma Unidade do Ligante (L), incorporando ou correspondendo a um agente de direcionamento, uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) incorporando ou correspondendo, em estrutura, a um composto de tubulisina, em que L e D+ são ligados um ao outro através de uma Unidade Linker (LU), em que o Conjugado Ligante-Fármaco liga-se seletivamente a uma porção alvo através de sua Unidade do Ligante de direcionamento. Em alguns casos, o termo Conjugado Ligante-Fármaco é uma pluralidade (ou seja, composição) de compostos Conjugado individuais, diferindo primariamente pelo número de Unidades D+ ligadas a cada Unidade do Ligante e/ou ao local na Unidade do Ligante ao qual as Unidades D+ são ligadas. Em outros casos, o termo
58 / 345 Conjugado Ligante-Fármaco aplica-se a um membro ou composto individual da composição. Um Conjugado Anticorpo-Fármaco, como definido abaixo, é um tipo de Conjugado Ligante-Fármaco no qual sua Unidade do Ligante é aquela de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Um Conjugado Ligante-Fármaco possui a fórmula geral de L-(LR-Bb-(A-W-Y- D+)n)p, em que LR é LSS/LS ou outro linker primário, que possui uma porção contendo Lb, a qual, juntamente com os outros grupos variáveis, é definida em outro lugar.
[00104] “Conjugado Anticorpo-Fármaco” ou “ADC”, como o termo é usado neste relatório descritivo, refere-se a um resíduo de anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, referido, em alguns aspectos, como Unidade do Ligante de anticorpo, ligada covalentemente a uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada através de uma Unidade Linker intermediária. Frequentemente, o termo refere-se a uma coleção (ou seja, população ou pluralidade) de compostos Conjugado tendo os mesmos D+, Unidade Linker e Unidade do Ligante, com variações permitidas em sequências e padrões de glicosilação, como anteriormente descrito para anticorpos monoclonais ou substancialmente a mesma Unidade do Ligante de anticorpo, como tipicamente verificado para anticorpos policlonais, os quais, em alguns aspectos, têm carregamento e/ou distribuição variáveis das porções fármaco-linker de tubulisina quaternizada ligadas a cada resíduo do anticorpo (como, por exemplo, quando o número de Unidades do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) de quaisquer dois compostos Conjugado Anticorpo- Fármaco em uma pluralidade de tais compostos é igual, mas a localização de seus sítios de ligação à porção de direcionamento difere). Nesses casos, um Conjugado Anticorpo-Fármaco é descrito pelo carregamento médio de fármaco dos compostos Conjugado. O número médio de Unidades do Fármaco quaternizado por Unidade do Ligante de anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, em uma composição de Conjugado Anticorpo-
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Fármaco (ou seja, um número em média para uma população de compostos Conjugado Anticorpo-Fármaco que, em alguns aspectos, diferem primariamente pelo número de Unidades do Fármaco de tubulisina quaternizada conjugadas na Unidade do Ligante de anticorpo em cada um dos compostos Conjugado Anticorpo-Fármaco que estão presentes naquela população e/ou por suas localizações). Nesse contexto, p é um número variando entre aproximadamente 2 e 24 ou aproximadamente 2 e 20 e, tipicamente, é aproximadamente 2, aproximadamente 4, aproximadamente 8, aproximadamente 10 ou aproximadamente 12. Em outros contextos, p representa o número de Unidades do Fármaco de tubulisina quaternizada que são ligadas covalentemente a uma única Unidade do Ligante de anticorpo de um Conjugado Anticorpo-Fármaco dentro de uma população de compostos Conjugado Anticorpo-Fármaco, em que, os compostos daquela população, em alguns aspectos, diferem primariamente pelo número e/ou localizações das Unidades do Fármaco de tubulisina quaternizada conjugadas.
Nesse contexto, p é designado como p’ e é um número inteiro variando de 1 a 24 ou de 1 a 20, tipicamente de 1 a 12 ou 1 a 10 e, mais tipicamente, de 1 a 8. Em outros aspectos, essencialmente todos os grupos funcionais reativos disponíveis de um anticorpo agente de direcionamento formam ligações covalentes para conjugação com Unidades do Fármaco quaternizado, o que fornece uma Unidade do Ligante de anticorpo ligada ao número máximo de porções fármaco quaternizado-linker, para que o valor de p da composição de Conjugado Anticorpo-Fármaco seja igual ou quase igual a cada valor de p’ para cada um dos compostos Conjugado Anticorpo-Fármaco da composição, de modo que somente quantidades mínimas de compostos Conjugado Anticorpo-Fármaco com valores p’ menores estejam presentes, se algum, como detectado por meio de eletroforese ou um método cromatográfico adequado, tal como HIC, HPLC de fase reversa ou cromatografia de exclusão por tamanho.
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[00105] O número médio de Unidades do Fármaco de tubulisina quaternizada por Unidade do Ligante de anticorpo em um preparado a partir de uma reação de conjugação, em alguns aspectos, é caracterizado por cromatografia convencional, como descrito acima acoplada com detecção por espectroscopia de massas. Em outros aspectos, é determinada a distribuição quantitativa de compostos conjugados em termos de valores de p’. Nesses casos, a separação, purificação e caracterização de compostos Conjugado Anticorpo-Fármaco homogêneos, nos quais p’ é um valor específico de uma composição de Conjugado Anticorpo-Fármaco daquelas com outros carregamentos de D+ pode ser conseguida por meios tais como um método cromatográfico mencionado antes.
[00106] “Composto fármaco-linker”, como os termos são usados neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um composto contendo um linker primário, um linker secundário opcional que está presente e uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+), em que o linker primário é composto por uma porção de precursor de ligação covalente do ligante (Lb’), que é capaz de reagir com um agente de direcionamento para formar uma ligação covalente entre Lb e uma Unidade do Ligante que incorpora ou corresponde ao agente de direcionamento. Um composto fármaco-linker possui a fórmula geral de LR-(Bb-(A-W-Y-D+)n)p, para a qual os grupos variáveis são definidos em outro lugar, em que LR em alguns aspectos é LSS, e é, às vezes, mostrado como LR’ e LSS’, respectivamente, para indicar explicitamente estes como precursores para LR e LSS em um Conjugado Ligante-Fármaco.
[00107] “Ligação seletiva” e “liga-se seletivamente”, como os termos são usados neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um anticorpo, um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou um Unidade do Ligante de anticorpo como a porção de direcionamento em um Conjugado Anticorpo-Fármaco que é capaz de
61 / 345 ligar-se, de maneira imunologicamente seletiva e específica, com seu antígeno cognato direcionado e não com uma multiplicidade de outros antígenos. Tipicamente, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo liga- se ao seu antígeno direcionado com uma afinidade de pelo menos aproximadamente 1 x 10-7 M e, de preferência, aproximadamente 1 x 10-8 M a 1 x10-9 M, 1 x 10-10 M ou 1 x 10-11 M e liga-se àquele antígeno predeterminado com uma afinidade que é pelo menos duas vezes maior do que suas afinidade pela ligação a um antígeno não específico (p. ex., BSA, caseína), a não ser por um antígeno intimamente relacionado, em que as ditas afinidades são substancialmente retidas quando o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo corresponde ou é incorporado em um Conjugado Ligante-Fármaco como uma Unidade do Ligante de anticorpo.
[00108] “Agente de direcionamento”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um agente que é capaz de ligar-se seletivamente a uma porção alvo e que retém substancialmente essa capacidade quando é incorporado em um Conjugado Ligante-Fármaco como uma Unidade do Ligante, ou quando a Unidade do Ligante de um Conjugado Ligante-Fármaco correspondem em estrutura ao agente de direcionamento ou incorpora a estrutura do agente de direcionamento, para que a Unidade do Ligante seja a porção de direcionamento do Conjugado. Em alguns aspectos, o agente de direcionamento é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga seletiva e especificamente a um antígeno acessível que é característico de uma célula anormal ou está presente naquela célula em número maior de cópias em comparação a células normais ou é um antígeno acessível que é particular ao meio circundante no qual essas células são encontradas desde que alcance citotoxicidade imunosseletiva, a qual deve traduzir-se em índice terapêutico aceitável. Em outros aspectos, o agente de direcionamento é um ligante de receptor que se liga seletivamente a um
62 / 345 receptor acessível característico ou em maior abundância em células normais, ou a um receptor acessível que seja peculiar às células do meio circundante no qual são encontradas células anormais. Tipicamente, um agente de direcionamento é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como aqui definido, que se liga seletivamente a uma porção alvo de uma célula anormal de mamífero, mais tipicamente uma porção alvo de uma célula humana anormal.
[00109] “Porção alvo”, como aqui definida, é uma porção a ser especificamente reconhecida por um agente de direcionamento em forma não conjugada ou por uma porção de direcionamento de um Conjugado Ligante- Fármaco, a qual é a Unidade do Ligante do Conjugado que corresponde ou incorpora o agente de direcionamento. Em alguns aspectos, uma porção alvo está presente em, dentro o una vizinhança de células anormais e está tipicamente presente em maior abundância ou número de cópias naquelas células em comparação a células anormais, ou em maior abundância ou número de cópias no ambiente de células anormais em comparação ao ambiente de células normais que não estão na presença das células anormais em grau suficiente para proporcionar citotoxicidade imunosseletiva, o que deve traduzir-se em índice terapêutico aceitável. Em alguns aspectos, a porção alvo é um antígeno que é acessível para ligação seletiva e específica por um anticorpo, o qual é um agente de direcionamento exemplar que é incorporado como ou corresponde a uma Unidade do Ligante de anticorpo em uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco ou composto do mesmo. Em outros aspectos, a porção de direcionamento é aquela de um ligante para um receptor de membrana celular acessível pelo meio extracelular, o qual pode ser internalizado quando da ligação da porção de direcionamento cognata fornecida pela Unidade do Ligante de um Conjugado Ligante-Fármaco ou composto do mesmo que incorpora ou corresponde em estrutura ao ligante do receptor, ou é capaz de transporte passivo ou fácil de um composto
63 / 345 Conjugado Ligante-Fármaco subsequentemente à ligação do receptor da superfície celular. Em alguns desses casos, a porção alvo está presente em células anormais de mamíferos ou em células de mamíferos características do ambiente de tais células anormais. Em outros desses casos, a porção alvo é um antígeno de uma célula anormal de mamífero, mais tipicamente, uma porção alvo de uma célula humana anormal.
[00110] “Antígeno” é uma entidade que é capaz de ser ligada seletivamente a um anticorpo não conjugado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou a um Conjugado Anticorpo-Fármaco que compreende uma Unidade do Ligante de anticorpo correspondente ou incorporando aquele anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno. Em alguns aspectos, o antígeno é uma proteína, glicoproteína ou carboidrato da superfície celular acessível pelo meio extracelular, preferencialmente exibido por células anormais, em comparação a células normais, que não são localizadas para as células anormais e é mais preferentemente uma glicoproteína da superfície celular. Em alguns casos, as células anormais tendo o antígeno são células hiperproliferativas em um mamífero. Em outros casos, as células anormais tendo o antígeno são células imunes hiperativadas em um mamífero. Em ainda outros aspectos, o antígeno especificamente ligado está presente no ambiente em particular de células hiperproliferativas ou células imunes hiperativadas em um mamífero ao contrário do ambiente tipicamente experimentado por células normais na ausência de tais células anormais. Em ainda outros aspectos, o antígeno na superfície celular é capaz de internalização quando da ligação seletiva de um composto Conjugado Anticorpo-Fármaco (ADC) e está associado com as células próximas que são específicas ao ambiente no qual células imunes hiperproliferativas ou hiperestimuladas são encontradas. Um antígeno é uma porção alvo exemplar de um Conjugado Anticorpo-Fármaco, em que sua Unidade do Ligante de anticorpo de direcionamento corresponde ou incorpora um anticorpo ou
64 / 345 fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que reconhece preferencialmente um antígeno direcionado e é, portanto, capaz de ligar-se seletivamente àquele antígeno.
[00111] Antígenos associados com células cancerígenas que são acessíveis na superfície celular a um ADC da presente invenção incluem, a título de exemplo e sem limitação, CD19, CD70, CD30 e CD33.
[00112] “Células alvo”, “células direcionadas”, ou termos semelhantes neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, são as células pretendidas para as quais o Conjugado Ligante- Fármaco é projetado para interagir a fim de inibir a proliferação ou outra atividade indesejada de células anormais. Em alguns aspectos, as células alvo são células hiperproliferativas ou células imunes hiperativadas, que são células anormais exemplares. Tipicamente, essas células anormais são células de mamíferos e mais tipicamente são células humanas. Em outros aspectos, as células alvo estão na vizinhança das células anormais para que a ação do Conjugado Ligante-Fármaco nas células próximas tenha um efeito pretendido sobre as células anormais. Por exemplo, as células próximas podem ser células epiteliais que são características da vasculatura anormal de um tumor. O direcionamento para essas células vasculares por um Conjugado Ligante- Fármaco terá um efeito citotóxico ou citostático sobre essas células, o que se acredita resulte em inibição do fornecimento de nutrientes para as células anormais próximas do tumor. Tal inibição terá indiretamente um efeito citotóxico ou citostático sobre as células anormais e pode também ter um efeito citotóxico ou citostático direto sobre as células anormais próximas subsequentemente à liberação de sua Unidade do Fármaco quaternizado como um composto de tubulisina (ou seja, efeito bystander (espectador).
[00113] “Unidade do Ligante”, como o termo é usado neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, é um componente de um Conjugado Ligante-Fármaco e é a porção de
65 / 345 direcionamento daquele Conjugado, que é capaz de ligar-se seletivamente à sua porção alvo cognata, e incorpora ou corresponde à estrutura de um agente de direcionamento que reconhece preferencialmente a porção alvo. Uma Unidade do Ligante (L) inclui, sem limitação, aquelas de ligantes de receptores, anticorpos contra antígenos da superfície celular e substratos de transportadores. Em alguns aspectos, o receptor, antígeno ou transportador a ser ligado por um composto Conjugado de uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco está presente em maior abundância em células anormais, em contraste a células normais, de modo a efetuar citotoxicidade imunosseletiva, a qual deve traduzir-se em índice terapêutico aceitável. Em outros aspectos, o receptor, antígeno ou transportador a ser ligado por um composto Conjugado Ligante-Fármaco da composição está presente em maior abundância em células normais na vizinhança de células anormais, em contraste a células normais que estão distantes do local das células anormais, de modo a expor seletivamente as células anormais próximas a um composto de tubulisina quando da liberação de D+ daquele composto Conjugado Ligante-Fármaco. Vários aspectos de Unidades do Ligante, incluindo Unidades do Ligante de anticorpo, são descritos mais detalhadamente abaixo e por modalidades da invenção.
[00114] “Unidade Linker”, como o termo é usado neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção orgânica em um Conjugado Ligante-Fármaco entre e ligada covalentemente a uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) e a uma Unidade do Ligante (L), como esses termos são definidos no presente. Uma Unidade Linker (LU) é composta por um linker primário (LR), o qual é um componente obrigatório daquela Unidade, e um linker secundário opcional (LO) que está presente e entre LR e D+ dentro de uma porção linker de fármaco quaternizado de um composto Conjugado Ligante-Fármaco ou entre D+ e LR de um composto fármaco-linker, o qual, no último caso, pode
66 / 345 ser representado como LR’ para indicar explicitamente que é um precursor de LR em um Conjugado Ligante-Fármaco.
Em alguns aspectos, LR é composto por uma porção succinimida (M2) ou amida de ácido succínico (M3) e, às vezes, compreende ainda uma Unidade Básica (acíclica ou cíclica) dentro de uma Unidade Linker de um composto Conjugado Ligante-Fármaco quando LR é LSS ou LS e, em outros aspectos, um linker primário compreende uma porção maleimida (M1) em um composto fármaco-linker, e, às vezes, compreende ainda uma Unidade Básica (acíclica ou cíclica), quer protegida ou protonada, quando LR’ é LSS’. Por um composto fármaco-linker, como aqui descrito, compreender, às vezes, uma porção maleimida (M1), um agente de direcionamento é anexado, resultando em uma Unidade do Ligante (L), ao tal um composto fármaco-linker através de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de direcionamento, por meio de adição de Michael daquele átomo de enxofre ao sistema de anel maleimida de M1. Quando o agente de direcionamento é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, o grupo funcional tiol reativo, em alguns aspectos, é fornecido pelo tiol de uma cisteína do anticorpo resultante de redução da ligação dissulfeto e/ou outra modificação química de um resíduo de aminoácido nativo do anticorpo e/ou por introdução através de engenharia genética.
Como resultado daquela adição, uma Unidade Linker de um composto Conjugado Ligante-Fármaco contém uma porção succinimida (M2) tendo um sistema de anel succinimida tio-substituída.
Quando a Unidade Linker contém uma Unidade Básica, subsequente à hidrólise daquele sistema de anel sob condições controladas devido à presença da Unidade Básica acíclica ou cíclica como parte de um linker autoestabilizante (LSS), na qual LR dentro de um Conjugado Ligante-Fármaco é LSS, resultando em uma porção amida de ácido succínico (M3), que é um componente do linker autoestabilizado (LS), como descrito mais detalhadamente abaixo.
Consequentemente, LSS em um composto Conjugado Ligante-Fármaco é
67 / 345 hidrolisado de modo que LR, como LSS, torna-se LS. Essa hidrólise é controlável devido à Unidade Básica (BU), como descrita mais detalhadamente abaixo, estando na proximidade adequado ao sistema de anel succinimida. Se nenhuma Unidade Básica estiver presente LR, a hidrólise da porção succinimida pode ainda ocorrer, mas pode assim acontecer de maneira descontrolada.
[00115] “Linker primário”, como o termo é usado neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um componente obrigatório da Unidade Linker (LU), a qual fornece o sítio de ligação à Unidade do Ligante de Conjugados Ligante- Fármaco e, em um composto fármaco-linker, é capaz de proporcional tal ligação. Em alguns aspectos, um linker primário é um linker autoestabilizante (LSS) no Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco-linker e, em outros aspectos, é um linker autoestabilizado (LS) em um Conjugado Ligante- Fármaco, como descrito mais detalhadamente abaixo. Um linker primário LSS em um composto fármaco-linker ou um Conjugado Ligante-Fármaco é caracterizado por uma porção maleimida (M1) ou succinimida (M2), respectivamente, próximo a uma Unidade Básica, enquanto um linker primário LS em uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco ou composto do mesmo é caracterizado por uma porção amida de ácido succínico (M3) próximo a uma Unidade Básica. Um linker primário LSS ou LS da presente invenção é também caracterizado por uma porção alquileno C1- C12 alquileno ligada ao nitrogênio da amida do sistema de anel maleimida ou succinimida de M1 ou M2 ou ao nitrogênio da amida de M3, em que a porção alquileno, em alguns aspectos, é substituída por uma Unidade Básica acíclica e pode ser ainda substituída por substituintes opcionais ou, em outros aspectos, incorpora uma Unidade Básica cíclica que é opcionalmente substituída. Um linker primário não contendo uma Unidade Básica pode conter também uma porção alquileno C1-C12 ligada ao nitrogênio da imida do
68 / 345 sistema de anel maleimida ou succinimida de M1 ou M2. Compostos fármaco- linker com um linker primário LSS são tipicamente representados, em geral, como LSS-LO-D+ enquanto Conjugados Ligante-Fármaco com um linker primário LSS são tipicamente representados, em geral, como L-(LSS-LO-D+)p e aqueles com um linker primário LS são tipicamente representados, em geral, como L-(LS-LO-D+)p, nos quais os grupos variáveis são como definidos anteriormente acima.
[00116] Uma porção maleimida (M1) de LSS, que, às vezes, é mostrada como LSS’ para indicar explicitamente que é um precursor para LSS em um Conjugado Ligante-Fármaco em um composto fármaco-linker, ou em outros linkers primários contendo M1, é capaz de reagir com um grupo funcional tiol de um agente de direcionamento e formar uma porção succinimida tio- substituída (M2) no linker primário de um Conjugado Ligante-Fármaco, em que o tio-substituinte é uma Unidade do Ligante que incorpora ou corresponde à estrutura do agente de direcionamento, e em que a Unidade do Ligante é ligada a M2 através de um átomo de enxofre de um dos grupos funcionais tiol do agente de direcionamento. Como resultado daquela reação, o agente de direcionamento torna-se covalentemente ligado ao linker primário como uma Unidade do Ligante. A hidrólise subsequente de M2 em um linker primário LSS resulta em um linker primário LS no qual M2 é convertido em uma porção de amida de ácido succínico (M3). Essa porção de linker pode existir como uma mistura de dois regioisômeros (M3A e M3B), dependendo da reatividade relativa dos dois grupos carbonila do sistema de anel succinimida frente à hidrólise.
[00117] “Porção de ligação covalente do ligante”, como o termo é usado neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção de uma Unidade Linker (LU) em um Conjugado Ligante-Fármaco que interconecta a Unidade do Ligante (L) e o restante da Unidade Linker e é derivada da reação da porção
69 / 345 correspondente do precursor de ligação covalente do ligante (Lb’) em um composto fármaco-linker com a porção de direcionamento. Por exemplo, quando Lb’ compreende uma porção maleimida (M1), a reação daquela porção com um grupo funcional tiol reativo de uma porção de direcionamento converte Lb’ em uma porção de ligação covalente do ligante (Lb) para que seja obtida uma porção succinimida tio-substituída, em que seu tio-substituinte compreende um átomo de enxofre da Unidade do Ligante que corresponde ou incorpora a porção de direcionamento. Em outro exemplo, quando Lb’ compreende um grupo funcional ácido carboxílico ativado, a reação daquele grupo funcional com um grupo épsilon de uma lisina em uma porção de direcionamento converte o grupo funcional em uma amida, em que aquele grupo funcional amida é compartilhado entre Lb e a Unidade do Ligante anexada. Outras porções contendo Lb’ e porções contendo Lb obtidas a partir do mesmo são descritas nas modalidades da invenção. Em alguns casos, uma porção de direcionamento é derivada com uma molécula bifuncional para fornecer um intermediário que é condensada com uma porção Lb’. Como resultado daquela condensação, a porção Lb assim formada possui átomos atribuíveis à molécula bifuncional e a Lb’.
[00118] “Precursor de ligação covalente do ligante” é uma porção de uma Unidade Linker, ou subestrutura da mesma usada na preparação de uma Unidade Linker, que é capaz de ligação covalente a uma porção de direcionamento durante a preparação de um Conjugado Ligante-Fármaco, quando então a porção do precursor da porção de ligação do ligante de ligação (Lb’) é convertida em uma porção de ligação covalente do ligante (Lb). Em alguns aspectos, uma porção Lb’ tipicamente possui um grupo funcional capaz de reagir com um nucleófilo ou eletrófilo nativo de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou é introduzida no anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno por transformação química ou engenharia genética. Em alguns aspectos, o nucleófilo é um grupo amino N-terminal de
70 / 345 um peptídeo compreendendo o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno ou o grupo amino épsilon de um resíduo de lisina daquele peptídeo. Em outros aspectos, o nucleófilo é o átomo de enxofre de um grupo sulfidrila de um resíduo de cisteína introduzido por engenharia genética ou por redução química de dissulfeto(s) entre cadeias de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em alguns aspectos, o eletrófilo é um aldeído introduzido por oxidação seletiva de uma porção carboidrato do anticorpo ou é uma cetona de um aminoácido não natural introduzido em um anticorpo usando um par de tRNA/tRNA sintetase por engenharia genética. Esses e outros métodos para introdução de um grupo funcional reativo para criar um sítio de conjugação em um anticorpo são revisados por Behrens e Liu “Methods for site-specific drug conjugation to antibodies” mAB (2014) 6(1): 46-53.
[00119] “Linker secundário”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção orgânica em uma Unidade Linker (LU), em que o linker secundário (LO) é um componente opcional daquela Unidade que está presente e interconecta uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada a um linker primário (LR), o qual, em alguns aspectos, é um linker autoestabilizante (LSS) de um composto fármaco-linker ou um composto Conjugado Ligante-Fármaco, ou é um linker autoestabilizado (LS) de um composto Conjugado Ligante-Fármaco obtido quando da hidrólise de LSS. Tipicamente, LR é ligado a LO através de um heteroátomo ou grupo funcional compartilhado entre os dois componentes da Unidade Linker na qual LO compreende ainda uma Unidade Espaçadora autoimolativa (Y) tendo uma porção PAB ou do tipo PAB, e uma Unidade Peptídica Clivável. Nesses aspectos, W, Y e D+ estão dispostos em configuração linear, conforme representada por -W-Y-D+, na qual a Unidade Clivável W é a Unidade Peptídica Clivável e Y ligado a D+ é a Unidade Espaçadora autoimolativa PAB ou do tipo PAB. Em outros aspectos, LO
71 / 345 compreende uma Unidade de Glicuronídeo, na qual a Unidade Espaçadora autoimolativa tendo a porção PAB ou do tipo PAB autoimolativa está ligada a uma porção carboidrato (Su) através de uma ligação glicosídica clivável, em que a porção carboidrato e o heteroátomo glicosídico (E’) que liga Su a Y é referido como W’. Nesses aspectos, a Unidade Clivável W é uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula em -Y(W’)- e W’, Y e D+ estão dispostos em configuração ortogonal, conforme representada por -Y(W’)-D+, em que Y, que é ligado a W’ e D+, é a Unidade Espaçadora autoimolativa PAB ou do tipo PAB.
[00120] Em qualquer um desses aspectos, um linker secundário pode compreender ainda uma primeira Unidade Extensora (A) opcional e/ou uma Unidade de Ramificação (B) quando LU é ligado a mais uma Unidade do Fármaco quaternizado. Quando presente, a primeira Unidade Extensora opcional interconecta LR, o qual, em alguns aspectos, é LSS ou LS, opcionalmente através da intermediação de B dependendo de sua presença ou ausência, com o restante do linker secundário, ou opcionalmente por meio de AO, que é uma segunda Unidade Extensora opcional, com D+ através de -W- Y-, quando W é uma Unidade Peptídica Clivável ou quando W é uma Unidade de Glicuronídeo através de -Y(W’)- do linker secundário, em que Y ligado covalentemente a W ou W’ é uma Unidade Espaçadora autoimolativa tendo uma porção PAB ou do tipo PAB. Quando LR é LSS/LS, AO quando presente é um componente de LR e, quando LR é outro além de LSS/LS, então AO é uma subunidade ou substituinte de A.
[00121] Como W, em uma Unidade Peptídica Clivável, ou W’ de uma Unidade de Glicuronídeo é ligado a uma Unidade Espaçadora autoimolativa, a ação enzimática em M/M’ resulta na fragmentação da Unidade Espaçadora autoimolativa com a liberação concomitante de D+ como um composto de tubulisina. Essa fragmentação da Unidade Espaçadora autoimolativa ocorre por 1, 4- ou 1,6-eliminação de D+ da porção PAB ou do tipo PAB da Unidade
72 / 345 Espaçadora como aqui descrito.
[00122] Um linker secundário (LO) ligado a D+ em uma Unidade Linker, como exemplificado quando somente uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada é ligada a LU, é representado tipicamente pela estrutura s1 ou estrutura s2: (s1) (s2), em que os grupos variáveis são como aqui definidos. Na estrutura s1, Y é uma Unidade Espaçadora autoimolativa (Y), como aqui descrita, em que sua porção PAB ou do tipo PAB é ligada a D+ e W é uma Unidade Peptídica Clivável. Na estrutura s2, Y é uma Unidade Espaçadora autoimolativa (Y), como aqui descrita, em que sua porção PAB ou do tipo PAB é substituída com W’ de uma Unidade de Glicuronídeo e D+, e, em um Conjugado Ligante-Fármaco, é substituído ainda com -LR-Aa-, sendo LR ligado a uma Unidade do Ligante (L) ou, em um composto fármaco-linker, é substituído ainda com LR’-Aa-.
[00123] Tipicamente, os linkers secundários ligados a D+ com estrutura s1, na qual o subscrito a é 0 ou 1, são representados por: ,
[00124] E os linkers secundários ligados a D+ com estrutura s2, na qual o subscrito a é 0 ou 1, são representados por:
73 / 345 , em que J/J’,V, Z1, Z2, Z3, R’, R8 e R9 são como definidos em modalidades para Unidades Espaçadora autoimolativas PAB ou do tipo PAB, e E’ e Su são como definidos em modalidades para Unidades do Glicuronídeo de fórmula -Y(W’)-; e em que os substituintes Aa-W-J- e -C(R8)(R9)-D+ no (hetero)arileno central em um linker secundário e estrutura s1 são orto ou para em relação um ao outro, ou os substituintes -E’-Su (ou seja, W’) e -C(R8)(R9)- D+ no (hetero)arileno central em um linker secundário e estrutura s2 são orto ou para em relação um ao outro.
[00125] “Porção maleimida”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um componente de um linker primário de um composto fármaco-linker, o qual, em alguns aspectos, é um linker autoestabilizante e é, às vezes, representado como LR’ ou LSS’ para indicar explicitamente um composto fármaco-linker que é um precursor para LR/LSS de um composto Conjugado Ligante- Fármaco. A porção maleimida (M1) é capaz de participar em adição de Michael (ou seja, adição 1,4-conjugada) por um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo de um agente de direcionamento para fornecer uma porção succinimida tio-substituída (M2), em que o tio-substituinte é de uma Unidade do Ligante que incorpora ou corresponde à estrutura do agente de direcionamento, como aqui descrito, em uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco ou composto do mesmo. Uma porção M1 de um composto fármaco-linker é ligada ao restante do linker primário através de seu átomo de nitrogênio de imida. Além do átomo de nitrogênio da imida, uma porção M1 é tipicamente não substituída, mas pode ser substituída assimetricamente na
74 / 345 ligação dupla cíclica de seu sistema de anel maleimida.
Tal substituição pode resultar em adição-conjugada regioquimicamente preferida de um átomo de enxofre do grupo funcional tiol reativo de um agente de direcionamento ao átomo de carbono de ligação dupla menos impedido ou mais eletronicamente deficiente (dependendo da contribuição mais dominante) do sistema de anel maleimida.
Essa adição-conjugada resulta em uma porção succinimida (M2), a qual é tio-substituída por uma Unidade do Ligante através do átomo de enxofre do grupo funcional tiol fornecido pelo agente de direcionamento.
Quando LR é LSS, o componente de LSS em um composto fármaco-linker que é um substituinte do nitrogênio da imida de M1 e que liga LSS ao restante da Unidade Linker é AR, o qual é uma Unidade Extensora obrigatória.
Em alguns aspectos, AR compreende uma porção alquileno C1-C4, opcionalmente substituído, substituído por ou incorporando uma Unidade Básica e opcionalmente, em combinação com AO, é um alquileno C1-C12 opcionalmente substituído que é opcionalmente substituído por [HE], em que [HE] é uma porção reforçadora de hidrólise.
Em outros aspectos, quando LR em um composto fármaco-linker é outro além de LSS, mas que, não obstante, compreende uma porção maleimida ou alguma outra porção Lb’, Lb’ é ligado a uma primeira Unidade Extensora opcional de um linker secundário, a qual, em alguns aspectos, opcionalmente em combinação com AO, é um alquileno C1-C12 alquileno opcionalmente substituído, opcionalmente substituído por [HE]. Assim, em aspectos nos quais LR é LSS, a porção alquileno C1-C12, às vezes, compreende uma segunda Unidade Extensora (AO) opcional que está presente, ambas as quais sendo componentes de LSS, em que AO liga LSS ao linker secundário em uma posição que é tipicamente distal ao sítio de ligação da porção alquileno C1-C12 ao átomo de nitrogênio de imida.
Assim, nesses aspectos, um substituinte da porção alquileno C1-C12 de -AR-AO- é uma Unidade Básica acíclica, de modo que o linker primário (LR) é um linker autoestabilizante (LSS) e um composto fármaco-linker e, em outros de tais
75 / 345 aspectos, a porção alquileno C1-C12 opcionalmente substituído de -AR-AO- incorpora uma Unidade Básica cíclica. Quando LR é outro além de LSS, AO é uma subunidade ou substituinte de uma primeira Unidade Extensora (A), a qual é um componente opcional de um linker secundário.
[00126] “Porção succinimida”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um componente de um tipo de linker primário, o qual, por sua vez, é um componente de uma Unidade Linker de um Conjugado Ligante-Fármaco, e resulta da adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo de um agente de direcionamento ao sistema de anel maleimida de uma porção maleimida (M1) em um composto fármaco-linker ou um precursor contendo M1 do mesmo. Uma porção succinimida (M2) compreende, portanto, um sistema de anel succinimida tio-substituído tendo seu átomo de nitrogênio de imida substituído por o restante do linker primário através da porção alquileno C1-C12 opcionalmente substituído, o qual, em alguns aspectos, é um componente de AR opcionalmente em combinação com AO, como quando o linker primário é um linker autoestabilizante. Nesses aspectos, a porção alquileno incorpora uma Unidade Básica cíclica em AR ou é substituída com uma Unidade Básica acíclica como descrito em algum lugar, a qual é opcionalmente substituída com substituinte(s) em seu sistema de anel succinimida que pode(m) estar presente(s) no precursor de M1. Em alguns aspectos, aqueles substituintes opcionais no sistema de anel succinimida em LSS de um composto Conjugado Ligante-Fármaco não estão presentes e, em outros aspectos, a porção alquileno C1-C12 de -AR-AO- é opcionalmente substituída com [HE], sendo ambos os quais componentes do linker primário LSS, em uma posição que é tipicamente distal ao seu sítio de ligação ao átomo de nitrogênio de imida. Por sua vez, a porção alquileno C1- C12 de AR, em combinação opcional com AO (ou seja, of -AR-AO)-, é ligada covalente e diretamente ao linker secundário ou indiretamente através de [HE]
76 / 345 de AO.
[00127] “Porção amida de ácido succínico”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um componente de um linker autoestabilizado (LS) de uma Unidade Linker em um Conjugado Ligante-Fármaco e tem a estrutura de um resíduo hemi- ácido succínico-amida, o qual é, às vezes, referido como amida de ácido succínico, com a substituição de seu nitrogênio da amida por outro componente de LS, em que esse componente é uma porção alquileno C1-C12 opcionalmente substituído, opcionalmente em combinação com AO, a qual, em alguns aspectos, incorpora a Unidade Básica cíclica e é opcionalmente substituída com [HE], ou, em outros aspectos, é substituída com uma Unidade Básica acíclica e opcionalmente substituída com [HE], em que a porção amida de ácido succínico (M3) é ainda substituída com L-S-, em que L é uma Unidade do Ligante que incorpora ou corresponde a um agente de direcionamento e S é um átomo de enxofre daquele agente de direcionamento. Uma porção M3 resulta do sistema de anel succinimida tio-substituído de uma porção succinimida (M2) no linker autoestabilizante que sofreu uma quebra de uma de suas ligações carbonila-nitrogênio por hidrólise, e que é ajudada pela Unidade Básica. Assim, uma porção M3 possui um grupo funcional ácido carboxílico livre e um grupo funcional amida cujo heteroátomo nitrogênio é ligado ao restante do linker primário, e é substituído por L-S- no carbono que é alfa em relação aquele grupo funcional ácido carboxílico ou amida, dependendo do local de hidrólise de seu precursor M2. Sem estar preso à teoria, acredita-se que a hidrólise mencionada antes, resultando em uma porção M3, fornece uma Unidade Linker (LU) em um Conjugado Ligante- Fármaco que é menos propensa a sofrer a perda prematura do Conjugado de sua Unidade do Ligante (L) direcionada através da eliminação do tio- substituinte.
[00128] Quando presente em um linker autoestabilizante (LSS) em um
77 / 345 composto Conjugado Ligante-Fármaco, a hidrólise do sistema de anel succinimida da porção succinimida tio-substituída (M2), a qual é controlável pelo pH devido à presença próxima da Unidade Básica acíclica ou cíclica, pode fornecer isômeros regioquímicos de porções amida de ácido succínico (M3) em um linker autoestabilizado (LS) devido à sua substituição assimétrica com o tio-substituinte. As quantidades relativas desses isômeros se deverá pelo menos em parte a diferenças em reatividade dos dois carbonos carbonila de M2, as quais podem ser atribuídas, pelo menos em parte, a qualquer/quaisquer substituinte(s) que estava(m) presente(s) no precursor de M1. A hidrólise é também esperada, em alguma medida, quando LR tendo uma porção M2 não contém uma Unidade Básica, porém, é altamente variável em comparação à hidrólise controlada proporcionada pela Unidade Básica. Nesses casos, é a porção alquileno C1-C12 de A do linker secundário que é ligado ao átomo de nitrogênio de imida e M2 antes da hidrólise e ao átomo de nitrogênio de amida e M3 subsequentemente à hidrólise. Se LR em um Conjugado Ligante-Fármaco for outro além de LSS e cujo componente Lb seja uma porção M2 assimétrica, são também esperados isômeros regioquímicos resultantes da hidrólise descontrolada de seu anel succinimida.
[00129] “Linker autoestabilizante”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um componente contendo M2 em um linker primário de uma Unidade Linker em um Conjugado Ligante-Fármaco ou a um componente contendo M1 de uma Unidade Linker em um composto fármaco-linker. Em um composto fármaco- linker, esse componente pode ser designado como LSS’ para indicar que é um precursor para o componente contendo M2 de LSS em um Conjugado Ligante- Fármaco, o qual, subsequentemente sofre conversão sob condições controladas de hidrólise para o linker autoestabilizado (LS) correspondente. Essa hidrólise é facilitada pelo componente Unidade Básica de LSS, tal que um Conjugado Ligante-Fármaco compreendendo inicialmente LSS se torna
78 / 345 mais resistente à perda prematura de sua Unidade do Ligante em virtude de sua Unidade Linker (LU) compreender agora LS. A porção LSS, além de sua porção M1 ou M2, compreende AR, o qual é uma Unidade Extensora obrigatória e, em alguns aspectos, opcionalmente em combinação com AO, compreende uma porção alquileno C1-C12 opcionalmente substituído ao qual M2 e o restante de LU são ligados covalentemente, em que a porção alquileno incorpora uma Unidade Básica cíclica e é opcionalmente substituída com [HE] ou é substituída com uma Unidade Básica acíclica e é opcionalmente substituída com [HE].
[00130] No contexto da presente invenção, LSS de um composto fármaco-linker contém uma Unidade Extensora AR obrigatória e uma porção maleimida (M1) através da qual um agente de direcionamento deverá ser ligado como uma Unidade do Ligante. Em alguns aspectos, a porção alquileno C1-C12 de AR, opcionalmente em combinação com AO (ou seja, -AR- AO-), é ligada ao nitrogênio da imida do sistema de anel maleimida e M1 em um composto fármaco-linker e ao restante da Unidade Linker, sendo que o último ocorre opcionalmente através de AO de LSS. Em alguns destes aspectos, AO consiste ou compreende um heteroátomo ou grupo funcional retirador de elétron, opcionalmente substituído, aqui referido como porção reforçadora de hidrólise, a qual, em alguns aspectos, além de BU, por reforçar a taxa de hidrólise da porção M2 na porção LSS correspondente de um composto Conjugado Ligante-Fármaco. Depois da incorporação do composto fármaco- linker em um composto Conjugado Ligante-Fármaco, LSS contém agora uma porção succinimida (M2) que é tio-substituída com a Unidade do Ligante (ou seja, a ligação da Unidade do Ligante ocorre através de adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de direcionamento ao sistema de anel maleimida de M1).
[00131] Em alguns aspectos, uma Unidade Básica ciclizada (cBU) corresponde em estrutura a uma Unidade Básica acíclica através da ciclização
79 / 345 formal do átomo de nitrogênio básico daquela Unidade com um carbono de AR para que a estrutura Unidade Básica cíclica seja incorporada em AR. Tipicamente, o átomo de carbono de AR para ciclização é de uma cadeia ramificada de carbono da porção alquileno C1-C12 de -AR-AO-, designada como Ra2, em que aquele átomo de carbono ramificado é ligado ao átomo de nitrogênio de imida de M1/M2, o qual, em alguns aspectos, é também o sítio de ligação de BU antes da ciclização formal de modo a definir um heterociclo espiro C4-C12 opcionalmente substituído. Em tais construções, o carbono espiro desse heterociclo é ligado ao nitrogênio imida da maleimida de M1 e, consequentemente a àquele nitrogênio em M2, e é ligado ainda ao restante da Unidade Linker opcionalmente através de AO, o qual, em alguns aspectos, é ou compreende uma porção reforçadora de hidrólise [HE]. Nesse aspecto, uma BU cíclica ajuda na hidrólise da porção succinimida de M2 para sua(s) forma(s) correspondente(s) de anel aberto, representadas por M3, de maneira qualitativamente semelhante àquela de uma Unidade Básica acíclica, a qual pode ser também reforçada por HE.
[00132] Em alguns aspectos, uma porção LSS em um composto fármaco-linker, às vezes mostrada como LSS’ para indicar explicitamente que é um precursor para LSS, ou um Conjugado Ligante-Fármaco, de acordo com a presente invenção, é representada pela fórmula geral de M1-AR(BU)-AO- ou -M2-AR(BU)-AO-, respectivamente, em que AR(BU) é uma Unidade Extensora (AR) obrigatória que incorpora uma Unidade Básica cíclica ou substituída com uma Unidade Básica acíclica, M1 e M2 são porções maleimida e succinimida, respectivamente, e AO é uma segunda Unidade Extensora opcional, a qual, em alguns aspectos, consiste em ou compreende HE.
[00133] Estruturas exemplares, mas não limitantes de LSS para alguns compostos Conjugados Ligante-Fármaco são representadas por:
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, em que a linha ondulada indica o sítio de ligação covalente a uma Unidade do Ligante, o sinal jogo da velha (#) indica o sítio de ligação covalente a LO, a linha pontilhada curva indica ciclização opcional que está presente quando BU é uma Unidade Básica cíclica ou está ausente quando BU é uma Unidade Básica acíclica, a porção [C(Rd1)Rd1)]q-[HE] é AO de LSS na qual AO está presente, em que [HE] é uma porção opcional reforçadora de hidrólise, o subscrito q é 0 ou um número inteiro variando de 1 a 6; cada Rd1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-C6 opcionalmente substituído, ou dois de Rd1, o(s) átomo(s) de carbono ao(s) ao qual/quais estão ligados e quaisquer átomos de carbono intermediários definem um carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído, e os Rd1 restantes, se presentes, são independentemente hidrogênio ou C1-C6 opcionalmente substituído; e Ra2 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, o qual, em uma Unidade Básica cíclica, juntamente com o átomo de carbono ao qual BU e Ra2 são ligados definem um heterociclo espiro C4-C12 opcionalmente substituído por um átomo de nitrogênio básico secundário ou terciário no esqueleto, tal que a Unidade Básica cíclica seja capaz de aumentar a taxa de hidrólise da porção succinimida (M2) mostrada para fornecer uma porção amida de ácido succínico (M3) em um pH adequado, em comparação ao Conjugado correspondente no qual Ra2 é hidrogênio e BU é substituída com hidrogênio e/ou mantém substancialmente o aumento na taxa de hidrólise do Conjugado correspondente no qual Ra2 é hidrogênio e BU é uma BU acíclica em relação ao Conjugado mencionado antes no qual Ra2 é
81 / 345 hidrogênio e BU é substituída com hidrogênio.
[00134] Outras estruturas exemplares de LSS’, as quais estão presentes em Compostos fármaco-linker tipicamente usados como intermediários na preparação de composições de Conjugado Ligante-Fármaco, são representadas por: em que BU e os outros grupos variáveis são como definidos acima para estruturas de LSS em Conjugados Ligante-Fármaco e nas modalidades para essa e outras estruturas exemplares de LSS. Quando um composto fármaco-linker tendo um precursor de linker autoestabilizante (LSS’), o qual compreende uma porção maleimida, é utilizado na preparação de um Conjugado Ligante-Fármaco, essa porção LSS’ é convertida em uma porção LSS contendo uma porção succinimida.
[00135] “Linker autoestabilizado” é uma porção orgânica derivada de uma porção contendo M2 de um linker autoestabilizante (LSS) em um Conjugado Ligante-Fármaco que sofreu hidrólise sob condições controladas de modo a fornecer uma porção M3 correspondente de um linker autoestabilizado (LS) em que esse componente LU é menos propenso a reverter a reação de condensação de uma porção de direcionamento com uma porção contendo M1 que forneceu a porção LSS original contendo M2. Além da porção M3, um linker autoestabilizado (LS) compreende AR incorporando uma Unidade Básica cíclica ou substituído por uma Unidade Básica acíclica em que AR, opcionalmente em combinação com AO, é ligado covalentemente a M3 e ao restante da Unidade Linker na qual LS é um componente. A porção
82 / 345 M3 é obtida pela conversão de uma porção succinimida (M2) de LSS em um Conjugado Ligante-Fármaco, em que a porção M2 possui um sistema de anel succinimida tio-substituído resultante da adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo de uma porção de direcionamento ao sistema de anel maleimida de M1 de uma porção LSS em um composto fármaco-linker, em que essa porção derivada de M2 por reatividade reduzida para eliminação de seu tio-substituinte em comparação ao substituinte correspondente em M2. Nesses aspectos, a porção derivada de M2 tem a estrutura de uma porção amida de ácido succínico (M3) correspondente a M2, em que M2 sofreu hidrólise de uma de suas ligações carbonila-nitrogênio de seu sistema de anel succinimida, a qual é ajudada pelo grupo funcional básico de BU devido a sua proximidade adequada como resultado daquela ligação. O produto dessa hidrólise, portanto, tem um grupo funcional ácido carboxílico e um grupo funcional amida substituído em seu nitrogênio da amida, que corresponde ao nitrogênio da imida no precursor LSS contendo M2 para LS, com o restante de LU. Em alguns aspectos, o grupo funcional básico é uma amina primária, secundária ou terciária de uma Unidade Básica acíclica ou amina secundária ou terciária de uma Unidade Básica cíclica. Em outros aspectos, o nitrogênio básico de BU é um heteroátomo de um grupo funcional básico opcionalmente substituído poro em uma porção guanidino. Em qualquer um dos aspectos, a reatividade do grupo funcional básico de BU para hidrólise catalisada por base é controlada pelo pH, reduzindo o estado de protonação do nitrogênio básico.
[00136] Assim, um linker autoestabilizado (LS) tipicamente tem a estrutura de uma porção M3 covalentemente ligada a AR incorporando uma Unidade Básica cíclica ou substituído por uma Unidade Básica acíclica, em que AR, por sua vez, é ligado covalentemente ao linker secundário LO. LS com seus componentes M3, AR, AO e BU e LO dispostos da maneira assim indicada é representado pela fórmula de -M3-AR(BU)-AO-LO- ou -M3-AR(BU)-AO-LO-,
83 / 345 em que BU representa qualquer tipo de Unidade Básica (cíclica ou acíclica).
[00137] Estruturas exemplares não limitantes de porções LSS e LS com M2 ou M3 e AR(BU), AO e LO dispostos da maneira indicada acima, na qual BU é acíclico são mostradas a título de exemplo, mas não de limitação, por: , em que a porção -CH(CH2NH2)C(=O)- indicada é -AR(BU)- AO-, em que BU é uma Unidade Básica acíclica na qual AR em combinação com AO é ligado covalentemente à imida ou nitrogênio da amida de M2 ou M3, respectivamente, e é substituído por a Unidade Básica acíclica, -CH2NH2, e em que AO é [HE], o qual é ligado a LO, em que [HE] é -C(=O)-. Essas estruturas exemplares contêm uma porção succinimida (M2) ou uma porção amida de ácido succínico (M3) pela hidrólise do anel succinimida de M2 na conversão de LSS para LS.
[00138] Estruturas exemplares de porções LSS e LS com M2 ou M3 e os componentes AR(BU) e AO ligados a LO da maneira indicada acima na qual BU é incorporada em AR como uma Unidade Básica cíclica são mostradas a título de exemplo, mas não de limitação, por: , em que, nessas porções -AR(BU)-AO-, BU é uma Unidade
84 / 345 Básica cíclica do tipo heterociclo, cuja estrutura corresponde ao aminoalquila de uma Unidade Básica acíclica em uma porção AR(BU) na qual o nitrogênio básico da Unidade Básica acíclica voltou a ser formalmente ciclizado, pelo menos em parte, através de Ra2 com o átomo de carbono que é alfa em relação ao nitrogênio succinimida da imida de M2 ao qual a Unidade Básica acíclica é ligada. A linha ondulada em cada uma das estruturas acima de LSS e LS indica o sítio de ligação covalente de um átomo de enxofre de uma Unidade do Ligante derivada de um grupo funcional tiol reativo de um agente de direcionamento quando da adição de Michael daquele átomo de enxofre ao sistema de anel maleimida de uma porção M1 em um Composto fármaco- linker correspondente. O asterisco (*) em cada uma das estruturas acima indica o sítio de ligação covalente de uma Unidade do Fármaco quaternizado às estruturas -–LSS-LO- e -LS-LO- de fórmula -M2/M3-AR(BU)-AO-LO-, na qual BU é cíclica ou acíclica. Como o sistema de anel succinimida de M2 é substituído assimetricamente devido a seu tio-substituinte, podem resultar isômeros regioquímicos de porções amida de ácido succínico (M3), como aqui definidas, em posições diferentes em relação ao grupo ácido carboxílico liberado, na hidrólise de M2. Nas estruturas acima, o grupo funcional carbonila ligado a LO exemplifica um reforçador de hidrólise [HE], como aqui definido, no qual [HE] é o componente AO indicado de LSS ou LS que é ligado covalentemente a -AR(BU) e LO.
[00139] As porções -M3-AR(BU)- em que BU é Unidade Básica acíclica ou cíclica representam estruturas exemplares de porções linker autoestabilizado (LS), assim nomeadas porque essas estruturas são menos propensas a eliminar o tio-substituinte da Unidade do Ligante e, assim, causar a perda daquela porção de direcionamento, em comparação às porções LSS correspondentes de fórmula M2-AR(BU). Sem estar preso à teoria, acredita-se que a estabilidade aumentada resulta da maior flexibilidade conformacional em M3, em comparação a M2, que não restringe mais o tio-substituinte em
85 / 345 uma conformação favorável para a eliminação de E2.
[00140] “Unidade Básica”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção orgânica dentro de uma porção linker autoestabilizante (LSS), como aqui descrita, que é levada adiante para uma porção LS correspondente por BU que participa na hidrólise catalisada por base do sistema de anel succinimida dentro de uma porção LSS compreendendo M2 (ou seja, catalisa a adição de uma molécula de água a uma das ligações carbonila-nitrogênio da succinimida). Em alguns aspectos, a hidrólise catalisada por base é iniciada sob condições controladas toleráveis pela Unidade do Ligante de direcionamento ligada a LSS. Em outros aspectos, a hidrólise catalisada por base é iniciada pelo contato do composto fármaco-linker compreendendo LSS com um agente de direcionamento, em que a adição de Michael de um átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de direcionamento compete efetivamente com a hidrólise da porção M1 de LSS do composto fármaco-linker. Sem estar preso à teoria, os aspectos a seguir descrevem várias considerações para o desenho de uma Unidade Básica adequada. Em um de tais aspectos, o grupo funcional básico de uma Unidade Básica acíclica e sua posição relativa em LSS com respeito a seu componente M2 são selecionados pela capacidade de BU para ligar hidrogênio a um grupo carbonila de M2, o que efetivamente aumenta sua eletrofilicidade e, consequentemente, sua susceptibilidade ao ataque por água. Em outro de tais aspectos, aquelas seleções são efetuadas para que uma molécula de água, cuja nucleofilicidade é aumentada pela ligação de hidrogênio ao grupo funcional básico de BU, são dirigidas a um grupo carbonila de M2. Em um terceiro de tais aspectos, essas seleções são efetuadas para que o nitrogênio básico em protonação não aumente a eletrofilicidade das carbonilas da succinimida por retirada de elétrons indutivos até um ponto em que promoveria a hidrólise prematura requerendo compensação de um excesso indesejado de Composto
86 / 345 fármaco-linker. Em um final de tais aspectos, alguma combinação desses efeitos mecanicistas contribui para catálise da hidrólise controlada de LSS para LS.
[00141] Tipicamente, uma Unidade Básica acíclica, que pode atuar através de um ou mais dos aspectos mecanicistas, compreende 1 átomo de carbono ou 2 a 6 átomos de carbonos contíguos, mais tipicamente 1 átomo de carbono ou 2 ou 3 átomos de carbonos contíguos, em que o(s) átomo(s) de carbono conecta(m) o grupo funcional amino básico da Unidade Básica acíclica ao restante da porção LSS à qual está/estão ligado(s). Para que o nitrogênio básico da a mina fique na proximidade requerida para ajuda na hidrólise de uma porção succinimida (M2) para sua porção amida de ácido succínico (M3) correspondente de anel aberto, a cadeia de carbono carregando a amina de uma Unidade Básica acíclica é tipicamente ligada a AR e LSS no carbono alfa daquela porção em relação ao site de ligação de AR ao nitrogênio da succinimida da imida de M2 (e, consequentemente, ao nitrogênio da malenimida da imida de sua estrutura correspondente M1-AR). Tipicamente, aquele carbono alfa em uma Unidade Básica acíclica tem a configuração estereoquímica (S) ou a configuração correspondente àquela do carbono alfa de L-aminoácidos.
[00142] Como descrito anteriormente, BU em forma acíclica ou BU em forma ciclizada é tipicamente conectada a M1 ou M2 de LSS ou M3 de LS através de uma porção alquileno C1-C12 opcionalmente substituído, em que aquela porção incorpora a Unidade Básica ciclizada ou é substituída com a Unidade Básica acíclica e é ligada ao nitrogênio da maleimida ou da succinimida da imida de M1 ou M2, respectivamente, ou ao nitrogênio da amida de M3. Em alguns aspectos, a porção alquileno C1-C12 incorporando a Unidade Básica cíclica é ligada covalentemente a LO e tipicamente ocorre através da intermediação de um éter, éster, carbonato, ureia, dissulfeto, amida, carbamato ou outro grupo funcional, mais tipicamente através de um grupo
87 / 345 funcional éter, amida ou carbamato. Do mesmo modo, BU em forma acíclica é tipicamente conectada a M1 ou M2 de LSS ou M3 de LS através de uma porção alquileno C1-C12 opcionalmente substituído de –AR-AO- que é substituída com a Unidade Básica acíclica no mesmo carbono da porção alquileno C1-C12 que é ligada ao átomo de nitrogênio de imino do sistema de anel maleimida ou succinimida e M1 ou M2 ou ao nitrogênio da amida de M3 subsequentemente à hidrólise do sistema de anel succinimida de M2.
[00143] Em alguns aspectos, uma Unidade Básica cíclica incorpora a estrutura de uma BU acíclica por ciclização formal de uma Unidade Básica acíclica com Ra2, que é uma porção alquila ramificado da porção alquileno C1-C12 de -AR-AO- e ligada ao átomo de carbono alfa do átomo de nitrogênio de imida e M1/M2 ou ao átomo de nitrogênio de amida de M3 como a Unidade Básica acíclica, formando, assim, um sistema de anel espirocíclico de modo que uma Unidade Básica cíclica é incorporada na estrutura de AR em vez de ser um substituinte e AR como quando BU é acíclica. Nesses aspectos, a ciclização formal ao nitrogênio básico da amina de uma Unidade Básica acíclica, fornecendo, assim, uma Unidade Básica cíclica como um heterociclo espiro C4-C12 simétrico ou assimétrico, opcionalmente substituído, dependendo dos comprimentos relativos da cadeia de carbono nos dois substituintes do carbono alfa, em que o nitrogênio básico é agora um heteroátomo básico do esqueleto. Para que essa ciclização mantenha substancialmente as propriedades básicas da Unidade Básica acíclica em uma Unidade Básica cíclica, o átomo de nitrogênio básico da Unidade Básica acíclica deve ser aquele de uma amina primária ou secundária e não de uma amina terciária, pois isso resultaria em um nitrogênio quaternizado do esqueleto no heterociclo da Unidade Básica cíclica. Nesse aspecto de ciclização formal de uma Unidade Básica acíclica para uma Unidade Básica cíclica, para que o nitrogênio básico mantenha substancialmente a capacidade para ajudar na hidrólise de M2 para M3 na conversão de LSS para LS, a
88 / 345 estrutura resultante da Unidade Básica cíclica nesses linkers primários terão tipicamente seu nitrogênio básico localizado de modo que não existam mais que três e, tipicamente, um ou dois átomos de carbono entre o átomo de nitrogênio básico e o carbono alfa espiro do componente AR. Unidades Básicas cíclicas incorporadas em AR e as porções LSS e LS as contendo como componentes são descritas mais detalhadamente pelas modalidades da invenção.
[00144] “Porção reforçadora de hidrólise”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um grupo retirador de elétrons ou porção que é um substituinte opcional de uma porção LSS e seu produto de hidrólise LS. Uma porção reforçadora de hidrólise [HE] é uma segunda Unidade Extensora (AO) opcional ou subunidade da mesma [HE], quando presente como um substituinte de AR-AO- e, assim, é outro componente de LSS, em que AR é ligado ao nitrogênio da imida de uma porção M2, para que o efeito de retirada de elétrons de [HE] possa aumentar a eletrofilicidade dos grupos carbonila da succinimida naquela porção para sua conversão em uma porção M3 de LS. Com AR incorporando ou substituída com uma Unidade Básica cíclica ou uma Unidade Básica acíclica, respectivamente, o efeito potencial de [HE] sobre os grupos carbonila de M2 para aumentar a taxa de hidrólise para M3 por indução e o(s) efeito(s) mencionado(s) acima de outro tipo de BU são ajustados para que não ocorra hidrólise prematura de M1 em medida apreciável durante a preparação de um Conjugado Ligante-Fármaco a partir de um composto fármaco-linker que compreende a estrutura de M1-AR(BU)-[HE]-. Em vez disso, os efeitos combinados de BU e [HE] para promover hidrólise (ou seja, conversão de uma porção -M2-AR(BU)-[HE]- de um composto Conjugado Ligante-Fármaco em sua porção correspondente -M3-AR(BU)-[HE]-) sob condições controladas (como quando o pH é aumentado intencionalmente de modo a diminuir a protonação da Unidade Básica) são tais que não é necessário um excesso
89 / 345 molar indevido de Composto fármaco-linker para compensar a hidrólise de sua porção M1. Portanto, a adição de Michael do átomo de enxofre de um grupo funcional tiol reativo do agente de direcionamento ao sistema de anel e de M1, o que fornece uma Unidade do Ligante direcionada ao um sistema de anel succinimida de M2, tipicamente ocorre em uma taxa que compete efetivamente com a hidrólise de M1. Sem estar preso à teoria, acredita-se que em pH baixo, como, por exemplo, quando a amina básica de BU está na forma de um sal TFA, a hidrólise prematura de M1 em um produto fármaco- linker é muito mais lenta do que quando o pH é elevado até aquele adequado para catálise por base, usando um agente de tamponamento adequado, e que um excesso molar aceitável de Composto fármaco-linker possa compensar adequadamente qualquer perda devida à hidrólise prematura de M1 hidrólise que ocorre durante o ciclo de tempo para conclusão ou quase conclusão da adição de Michael de um átomo de enxofre do grupo funcional tiol reativo de um agente de direcionamento a uma porção M1 do composto fármaco-linker.
[00145] Como discutido anteriormente, o reforço à hidrólise de carbonila por qualquer tipo de Unidade Básica depende da basicidade de seu grupo funcional e da distância daquele grupo funcional básico em relação aos grupos carbonila de M1/M2. Tipicamente, [HE] é uma porção carbonila (ou seja, cetona ou -C(=O)-) ou outro grupo funcional contendo carbonila. Quando AO compreende HE, HE está, às vezes, localizado distalmente ao átomo de carbono de -AR-AO- que está ligado a M2 ou a M3 dele derivado, e também propicia a ligação covalente de LSS ou LS ao linker secundário (LO). Os grupos funcionais contendo carbonila, além de cetona, incluem ésteres, carbamatos, carbonatos e ureias. Quando [HE] é um grupo funcional contendo carbonila diferente de cetona, a porção carbonila daquele grupo funcional, que é compartilhada com LO, é tipicamente ligada ao restante de -AR-AO-. Em alguns aspectos, a porção HE pode ser suficientemente distante do nitrogênio da imida ao qual AR de -AR-AO- está ligado covalentemente para que se possa
90 / 345 observar qualquer efeito discernível ou mínimo sobre a sensibilidade hidrolítica das ligações carbonila-nitrogênio da succinimida de uma porção contendo M2, mas, em vez disso, é impulsionada primariamente por BU.
[00146] “Unidade Extensora”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção orgânica em um linker primário ou secundário de uma Unidade Linker que separa fisicamente a Unidade do Ligante direcionada de outros componentes intermediários da Unidade Linker que estão mais próximos da Unidade do Fármaco. Uma Unidade Extensora AR é um componente obrigatório no linker primário (LR) quando aquele linker é um linker primário LSS ou LS, pois esse fornece a Unidade Básica. A presença de uma primeira Unidade Extensora (A) opcional e/ou uma segunda Unidade Extensora (AO) opcional pode ser necessária quando há alívio estérico insuficiente desde a Unidade do Ligante proporcionado por um linker primário LR, LSS ou LS no qual estão ausentes uma ou ambas essas Unidades Extensoras opcionais para permitir o processamento eficiente de uma Unidade Linker em uma porção de fármaco quaternizado-linker de um Conjugado Ligante-Fármaco para liberação de sua Unidade do Fármaco quaternizado como um composto de tubulisina. Alternativamente ou além do alívio estérico, esses componentes opcionais podem ser incluídos para facilitar a síntese na preparação de um composto fármaco-linker. Uma primeira ou uma segunda Unidade Extensora opcional (A ou AO) pode ser cada uma única unidade ou pode conter múltiplas subunidades. Tipicamente, A ou AO é uma unidade distinta ou possui 2 a 4 subunidades distintas.
[00147] Em alguns aspectos, quando LR é LSS/LS, além de ligação covalente a M1 de um composto fármaco-linker ou M2/M3 de um composto Conjugado Ligante-Fármaco, AR é ligado a um linker secundário opcionalmente através de AO, em que AO, como substituinte de AR e, assim, um componente de LSS/LS, é um grupo funcional contendo carbonila, que
91 / 345 pode servir como uma Unidade reforçadora de Hidrólise (HE) para melhorar a taxa de conversão de LSS para LS, a qual é catalisada por uma Unidade Básica cíclica, incorporada em AR, ou por uma Unidade Básica acíclica como substituinte de AR. Em alguns destes aspectos, AR ou AR-AO é ligado a um linker secundário (LO) através de uma Unidade de Ramificação de LO em um Conjugado Ligante-Fármaco de fórmula geral L-(LR-Bb-(A-W-Y-D+)n)p, em que LR é LSS ou LS, ou um composto fármaco-linker de fórmula geral LR-Bb- (Aa-W-Y-D+)n, em que LR é LSS, às vezes indicado como LR’ e LSS’, e cujos grupos variáveis são como definidos em outro lugar, quando o subscrito n é 2 ou mais, o que requer que o subscrito b seja 1. Em outros aspectos, se o subscrito n for 1, que requer que o subscrito b seja 0, então AR de LSS/LS ou LSS’ é ligado a um linker secundário (LO) através de uma segunda Unidade Extensora (AO) opcional de LSS/LS ou LSS’, ou AR ou AO de LSS/LS ou LSS’ é ligado a LO através de uma primeira Unidade Extensora (A) opcional de LO, quando o subscrito a é 1, ou através de W quando o subscrito a é 0 e os componentes W, Y e D+ estão dispostos linearmente (ou seja, dispostos como -W-Y-D+), em que W é uma Unidade Peptídica Clivável. Em ainda outros aspectos, AR ou AO de LSS ou LS é ligado a Y em uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W’)-, de modo que W, Y e D+ estão dispostos ortogonalmente (ou seja, dispostos como -Y(W’)-D+), quando o subscrito a é 0, ou é ligado a A e LO quando o subscrito a é 1.
[00148] Em outros aspectos, LR é outro LSS/LS, mas compreende, não obstante, uma porção M1/M2 ou alguma outra porção Lb/Lb’, para que não seja necessário um componente AR; e, portanto, Lb’ de um composto fármaco- linker ou Lb de um Conjugado Ligante-Fármaco é ligado a A ou AO, que é agora uma subunidade de A dependendo da ausência ou presença de AO, respectivamente. Alternativamente, LR compreende Lb/Lb’ e é ligado a W, quando W é uma Unidade Peptídica Clivável ou a Y quando W é uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W)- quando A e AO estão ambos
92 / 345 ausentes.
[00149] Em alguns aspectos, A de um linker secundário ou AO de um linker primário, ou uma subunidade de qualquer uma dessas Unidades Extensoras, possui a fórmula de -LP(PEG)-, na qual LP é uma Unidade Conectora Paralela e PEG é uma Unidade PEG como definida em outro lugar. Assim, algumas Unidades Linker em um Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco-linker contêm a fórmula de -LP(PEG)-W-Y-, na qual o subscrito a é 1 e A, ou uma subunidade do mesmo, na fórmula generalizada de um Conjugado Ligante-Fármaco, ou o Composto fármaco-linker é - LP(PEG)-, e em que W é uma Unidade Peptídica Clivável, ou contêm a fórmula -LP(PEG)-Y(W’)- na qual o subscrito a é 1 e A, ou uma subunidade do mesmo, nas fórmulas generalizadas, é -LP(PEG)-, em que -Y(W’)- é uma Unidade de Glicuronídeo.
[00150] Tipicamente, quando o subscrito a é 1, uma primeira Unidade Extensora (A) opcional está presente e possui um átomo de carbono ou dois a seis átomos de carbonos contíguos que conectam A a AR ou a uma segunda Unidade Extensora (AO) opcional, dependendo a ausência ou presença de AO, respectivamente, do linker primário, quando o subscrito b é 0, ou a B quando o subscrito b é 1, através de um grupo funcional, e conecta A a W, em que W é uma Unidade Peptídica Clivável, ou a Y de uma Unidade de Glicuronídeo, dentro do linker secundário através de outro grupo funcional. Em alguns aspectos, o subscrito a é 0, de modo que nenhuma primeira Unidade Extensora está presente, ou o subscrito a é 1 de modo que A está presente como um α-aminoácido, um β-aminoácido ou outro resíduo ácido contendo amina para que A seja ligado a AR, AO ou B, e a W ou Y e -Y(W’)- através de grupos funcionais amida. Em outros aspectos, A é ligado a AO, quando AO está presente e consiste ou compreende uma Unidade reforçadora de Hidrólise [HE].
[00151] “Unidade de Ramificação”, neste relatório descritivo, a menos
93 / 345 que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção orgânica trifuncional que é um componente opcional de uma Unidade Linker (LU). Uma Unidade de Ramificação (B) está presente quando mais que uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada, tipicamente 2, 3 ou 4 são ligadas a uma Unidade Linker (LU) de uma porção fármaco quaternizado-linker em um composto Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco-linker. Em um Conjugado Ligante-Fármaco tendo a fórmula generalizada descrita acima, a presença de uma Unidade de Ramificação é indicada quando o subscrito b de Bb é 1, o que ocorre quando o subscrito n é maior que 1 naquela fórmula. Uma Unidade de Ramificação é pelo menos trifuncional a fim de ser incorporada em um Unidade Linker secundária (LO). Em aspectos em que n é 1, uma Unidade de Ramificação não está presente, como indicado quando o subscrito b é 0. Compostos fármaco- linker ou Conjugado Ligante-Fármaco com uma Unidade de Ramificação em decorrência de múltiplas unidades D+ por LU têm Unidades Linker contendo a fórmula -B-Aa-W-Y-, em que o subscrito a é 0 ou 1 e W é uma Unidade Peptídica Clivável, ou têm Unidades Linker contendo a fórmula -B-Aa- Y(W’)-, quando W é uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W’)-, em que o subscrito a é 0 ou 1. Como A pode conter a fórmula -LP(PEG)-, as Unidades Linker nesses casos podem conter a fórmula -LP(PEG)-W-Y- ou - LP(PEG)-Y(W’)-, quando o subscrito b é 0, ou a fórmula -B-LP(PEG)-W-Y- ou -B-LP(PEG)-Y(W’)- quando o subscrito b é 1.
[00152] Em alguns aspectos, um aminoácido natural ou não natural ou outro composto ácido contendo amina tendo uma cadeia lateral funcionalizada serve como uma Unidade de Ramificação. Em alguns aspectos, B é uma porção lisina, ácido glutâmico ou ácido aspártico na configuração L ou D, no qual o grupo funcional amino épsilon, ácido gama- carboxílico ou ácido ou beta-carboxílico, respectivamente, juntamente com suas terminações amino e ácido carboxílico, interconecta B dentro do restante
94 / 345 de LU.
[00153] “Unidade Clivável”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma porção orgânica que proporciona um sítio reativo dentro de uma Unidade Linker, em que a reatividade para aquele sítio é maior dentro ou em volta de uma célula anormal, tal como uma célula hiperproliferativa ou célula imune hiperestimulada, em comparação a células normais que tipicamente não estão presentes no local ou estão distantes do local das células anormais de tal ação quando do sítio reativo da Unidade Linker. Essa maior reatividade, em alguns aspectos, deve-se a uma quantidade maior de atividade enzimática ou não enzimática no local ou dentro das células anormais e ocorre em medida suficiente para proporcionar citotoxicidade imunologicamente seletiva pela exposição preferencial das células anormais a um composto citotóxico ou citostático de tubulisina, quando da liberação de uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) de um composto Conjugado Ligante-Fármaco tendo aquela Unidade Linker. A exposição pela liberação de D+ como um composto de tubulisina é iniciada por ação enzimática ou não enzimática na Unidade Linker tendo aquela Unidade Clivável. Em alguns aspectos da invenção, uma Unidade Clivável contém um sítio reativo clivável por uma enzima cuja atividade ou abundância é maior dentro ou em volta das células hiperproliferativas, imuno-estimuladas ou outras anormais quando comparadas a células normais ou na vizinhança de células normais que estão distantes do local das células anormais de modo a proporcionar citotoxicidade imunologicamente seletiva. Em alguns destes aspectos da invenção, a Unidade Clivável é um substrato para uma protease de modo que W é uma Unidade Peptídica Clivável, o qual, em alguns aspectos, é um substrato para uma protease regulatória. Em outros aspectos, a Unidade Clivável é uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W’)-, substituindo W na fórmula generalizada de Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco-linker,
95 / 345 em que a Unidade de Glicuronídeo é um substrato para uma glicosidase. Em qualquer um desses aspectos, a protease ou glicosidase está, às vezes, localizada no meio intracelular de células alvo (ou seja, o sítio reativo da Unidade Clivável é uma ligação peptídica ou ligação glicosídica, respectivamente, que pode ser clivada pela protease ou glicosidase), ou a ligação peptídica ou glicosídica da Unidade Clivável é capaz de ser clivada seletivamente por uma protease regulatória intracelular, hidrolase ou glicosidase em comparação a proteases, hidrolases ou glicosidase séricas. Em alguns destes aspectos, o sítio reativo é mais provavelmente operado quando da internalização celular enzimaticamente e subsequente de um composto Conjugado Ligante-Fármaco composto na célula anormal alvo.
[00154] Os grupos funcionais que proporcionam ligações cliváveis incluem, a título de exemplo e não limitação, grupos carboxílicos ou aminos que formam uma ligação amida, como em ligações peptídicas que são suscetíveis à clivagem enzimática por proteases produzidas ou excretadas preferencialmente por células anormais em comparação a células normais, ou por uma protease regulatória dentro de uma célula alvo. Outro grupos funcionais que proporcionam ligações cliváveis são encontrados em açúcares ou carboidratos com uma ligação glicosídica que são substratos para glicosídeos, os quais, às vezes, podem ser produzidos preferencialmente por células anormais em comparação a células normais. Alternativamente, a enzima protease ou glicosidase necessária para o processamento da Unidade Linker e liberação de uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada, como um composto de tubulisina, não precisam ser produzidas preferencialmente por células anormais em comparação a células normais, desde que a enzima processadora não seja excretada por células normais até um ponto em que causaria efeitos colaterais indesejados pela liberação prematura de D+ como o composto de tubulisina. Em outros casos, a enzima protease ou glicosidase necessária pode ser excretada, mas para evitar a
96 / 345 liberação prematura indesejada do fármaco, alguns aspectos da invenção tipicamente requem que a enzima processadora seja excretada na vizinhança de células anormais e que permaneçam localizadas naquele ambiente, quer produzidas por células anormais ou células normais próximas em resposta ao ambiente anormal causado pelas células anormais. A esse respeito, W, como uma Unidade Peptídica Clivável, ou W’ de uma Unidade de Glicuronídeo é selecionada para ação preferencialmente de uma protease ou glicosidase, respectivamente, em ou dentro do ambiente de células anormais ao contário de enzimas livremente circulantes. Nesses casos, um composto Conjugado Ligante-Fármaco é menos propenso a liberar D+ como um composto de tubulisina na vizinhança de células normais não visadas, nem seria internalizado em qualquer medida apreciável em células normais que produzem no meio intracelular, mas não excretam a enzima que se pretende a ação pelo composto Conjugado Ligante-Fármaco internalizado em qualquer medida apreciável, pois tais células são menos propensas a exibir uma porção alvo requerida para entrada por aquele composto ou a apresentarem número suficiente de cópias daquela porção alvo.
[00155] Em alguns aspectos, W, na forma generalizada de um Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco-linker é uma Unidade Peptídica Clivável que compreende um resíduo de aminoácido ou compreende ou consiste em uma ou mais sequências de aminoácidos que proporcionam um substrato para uma protease presente dentro de células anormais ou uma protease localizada no ambiente dessas células anormais. Assim, W pode compreender ou consistir em uma porção de dipeptídeo, tripeptídeo, tetrapeptídeo, pentapeptídeo, hexapeptídeo, heptapeptídeo, octapeptídeo, nonapeptídeo, decapeptídeo, undecapeptídeo ou dodecapeptídeo incorporada em uma Unidade Linker através de uma ligação amido a uma porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa (Y), em que o peptídeo fornece uma sequência de reconhecimento para aquela
97 / 345 protease. Em alguns destes aspectos, a protease é uma protease intracelular, como descrita mais detalhadamente abaixo, que atua quando a Unidade Peptídica Clivável de um composto Conjugado Ligante-Fármaco tenha sido internalizada em uma célula alvo.
[00156] Em outros aspectos, W, nas fórmulas generalizadas do Conjugado Ligante-Fármaco do Composto fármaco-linker é substituído por - Y(W’)-, que é referido como uma Unidade de Glicuronídeo, em que W’ é uma porção carboidrato (Su) ligada a uma porção PAB ou do tipo PAB da Unidade Espaçadora autoimolativa (Y) da Unidade de Glicuronídeo por uma ligação glicosídica através de um heteroátomo opcionalmente substituído (E’) que pode ser clivada por uma glicosidase, preferencialmente produzida por células anormais, ou que é encontrada em células tais nas quais um composto Conjugado Ligante-Fármaco tendo essa Unidade Espaçadora e porção carboidrato penetra seletivamente devido à presença da porção alvo nas células anormais.
[00157] “Aminoácido natural”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um aminoácido de ocorrência natural, a saber, arginina, glutamina, fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina, glicina, alanina, histidina, serina, prolina, ácido glutâmico, ácido aspártico, treonina, cisteína, metionina, leucina, asparagina, isoleucina e valina ou um resíduo dos mesmos, na configuração L ou D, a menos que especificado de outra forma ou implícito pelo contexto.
[00158] “Aminoácido não natural”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um ácido contendo alfa-amino ou resíduo do mesmo, que tenha a estrutura básica de um aminoácido natural, mas que tenha um grupo na cadeia lateral ligado ao carbono alva que não está presente em aminoácidos naturais.
[00159] “Aminoácido não clássico”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um
98 / 345 composto ácido contendo amina que não tem seu substituinte amina ligado ao carbono alfa do ácido carboxílico e, portanto, não é um alfa-aminoácido. Os aminoácidos não clássicos incluem β-aminoácidos, nos qual um metileno é inserido entre os grupos funcionais ácido carboxílico e amino em um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
[00160] “Peptídeo”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um polímero de dois ou mais aminoácidos, em que o grupo ácido carboxílico de um aminoácido forma uma ligação amida com o grupo alfa-amino do aminoácido seguinte na sequência peptídica. Os métodos para preparar ligações amida em polipeptídeos são fornecidos adicionalmente na definição de amida. Os peptídeos podem compreender aminoácidos naturais na configuração L ou D ou aminoácidos não naturais ou não clássicos.
[00161] “Protease”, como aqui definida, refere-se a uma proteína capaz de clivagem enzimática de uma ligação carbonila-nitrogênio tal como uma ligação amida tipicamente encontrada em um peptídeo. As proteases são classificadas em seis classes principais: serina proteases, treonina proteases, cisteína proteases, ácido glutâmico proteases, ácido aspártico proteases e metaloproteases, assim nomeadas pelo resíduo catalítico no sítio ativo que é primariamente responsável pela clivagem da ligação carbonila-nitrogênio de seu substrato. As proteases são caracterizadas por várias especificidades, as quais são dependentes das identidades dos resíduos no lado N-terminal e/ou C-terminal da ligação carbonila-nitrogênio e por várias distribuições.
[00162] Quando W é uma Unidade Peptídica Clivável que compreende um grupo funcional amida ou outro contendo carbonila-nitrogênio clivável por uma protease, o sítio daquela clivagem é tipicamente limitado àqueles reconhecidos por proteases que são encontradas em células hiperproliferativas ou células imunes hiperestimuladas ou dentro de células nominalmente normal, específicas do ambiente no qual as células hiperproliferativas ou
99 / 345 células imunes hiperestimuladas estão presentes. Nesses casos, não é necessário que a protease esteja preferencialmente presente ou seja encontrada em maior abundância nas células visadas por um Conjugado Ligante-Fármaco, pois o Conjugado terá pouco acesso àquelas células que não possuem preferencialmente a porção de direcionamento. Outras vezes, a protease é preferencialmente excretada por células anormais ou por células nominalmente normais no ambiente no qual essas células anormais são encontradas em comparação a células normais na periferia, as quais estão em seu ambiente típico, no qual células anormais não estão presentes. Assim, nesses casos, quando a protease é excretada, é necessário que a protease esteja preferencialmente presente ou seja encontrada em maior abundância na vizinhança de células visadas pelo Conjugado em comparação àquela de células normais distantes.
[00163] Quando incorporado em um Conjugado Ligante-Fármaco, um peptídeo que compreende W, como uma Unidade Peptídica Clivável, apresentará uma sequência de reconhecimento a uma protease que cliva uma ligação carbonila-nitrogênio em W, resultando na fragmentação da Unidade Linker que causará a liberação de um fármaco contendo uma amina terciária desde D+. Às vezes, a sequência de reconhecimento é seletivamente reconhecida por uma protease intracelular presente em células anormais às quais o Conjugado tenha acesso preferido em comparação a células normais devido ao direcionamento para células anormais, ou é preferencialmente produzida por células anormais em comparação a células normais, com o objetivo de entregar seletivamente o fármaco ao sítio de ação desejado. Normalmente, o peptídeo é resistente a proteases circulantes a fim de minimizar a expulsão prematura de D+ na forma de um composto de tubulisina e, minimizar, assim, exposição sistêmica indesejada àquele composto. Tipicamente, o peptídeo terá um ou mais aminoácidos não naturais ou não clássicos em sua sequência para que tenha essa resistência. Muitas
100 / 345 vezes, a ligação amida que é especificamente clivada por uma protease produzida por uma célula anormal é um anelídeo, em que o nitrogênio daquele anilídio é uma heteroátomo nascente doador de elétrons (ou seja, J) de uma porção autoimolativa de uma Unidade Espaçadora autoimolativa cuja estrutura é descrita em outro lugar. Assim, a ação da protease sobre tal sequência peptídica em W resulta na liberação de D+ como um composto de tubulisina desde o fragmento linker por 1,4- ou 1,6-eliminação envolvendo o componente (hetero)arileno da porção autoimolativa.
[00164] As proteases regulatórias estão tipicamente localizadas no meio intracelular e são necessárias para a regulação de atividades celulares que, às vezes, se tornam anormais ou desreguladas em células anormais. Em alguns casos, quando W é direcionado para uma protease tendo distribuição preferencial no meio intracelular, aquela protease é uma protease regulatória, que está envolvida em manutenção ou proliferação celular. Em alguns casos, essas proteases incluem proteases lisossômicas ou catepsinas. As catepsinas incluem as serina proteases, Catepsina A, Catepsina G, ácido aspártico proteases Catepsina D, Catepsina E e as cisteína proteases, Catepsina B, Catepsina C, Catepsina F, Catepsina H, Catepsina K, Catepsina L1, Catepsina L2, Catepsina O, Catepsina S, Catepsina W e Catepsina Z. As sequências de reconhecimento para proteases lisossômicas que são cisteína proteases para incorporação em uma Unidade Peptídica Clivável são descritas por Turk, V. et al. Biochem. Biophys. Acta (2012) 1824: 66-88.
[00165] Em outros casos, quando W é uma Unidade Peptídica Clivável dirigida para uma protease que é preferencialmente distribuída no meio extracelular na vizinhança de células hiperproliferativas ou imunes hiperestimuladas devido à excreção preferencial por tais células ou por células vizinhas cuja excreção é peculiar ao ambiente de células hiperproliferativas ou imunes hiperestimuladas, essa protease é habitualmente uma metaloprotease. Tipicamente, essas proteases estão envolvidas em
101 / 345 remodelamento de tecidos, o que ajuda na capacidade invasiva de células hiperproliferativas ou no acúmulo indesejado de células imunes hiperativadas que resulta em recrutamento adicional de tais células.
[00166] “Unidade Espaçadora”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um componente em um linker secundário (LO) dentro de uma Unidade Linker de um Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco-linker que é ligada covalentemente a uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+), e, em alguns aspectos, é também ligada covalentemente a uma primeira Unidade Extensora (A) opcional se o subscrito b for 0 na fórmula generalizada de Conjugado Ligante-Fármaco do Composto fármaco-linker ou a uma Unidade de Ramificação (B) se o subscrito b for 1 em qualquer uma dessas fórmulas ou a uma segunda Unidade Extensora (AO) opcional, se A e B estiverem ausentes (ou seja, os subscritos a e b são 0), ou a AR em uma Unidade Linker contendo LSS/LS quando nenhum desses outros componentes da Unidade Linker estiverem presentes. Em alguns aspectos, Y é ligado covalentemente a W e D+, em que W é uma Unidade Peptídica Clivável e Y é capaz de autoimolação para que Y seja uma Unidade Espaçadora autoimolativa. Em outros aspectos, Y é um componente de uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W’), em que Y ligado a W’ é uma Unidade Espaçadora autoimolativa para que D+ seja liberado como um composto de tubulisina subsequentemente à clivagem da ligação glicosídica entre W’ e Y.
[00167] Tipicamente, em uma configuração, W, Y, e D+ estão dispostos linearmente com D+ ligado a Y no Conjugado Ligante-Fármaco generalizado do Composto fármaco-linker, em que W é uma Unidade Peptídica Clivável, para que a ação da protease sobre W inicie a liberação de D+ como um composto de tubulisina. Tipicamente, em outra configuração na qual um Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco-linker contém uma Unidade de Glicuronídeo de Fórmula -Y(W’)-, no qual W é substituído
102 / 345 por aquela Unidade dentro de um linker secundário (LO) nas fórmulas generalizadas de Conjugado Ligante-Fármaco de Composto fármaco-linker, em que W’ da Unidade de Glicuronídeo e D+ são ligados covalentemente a Y, em que Y é uma Unidade Espaçadora autoimolativa e Y, por sua vez, é ligado também a A/AR, B, AO ou LR, dependendo da presença ou ausência de A, B e/ou AO, para que W’ seja ortogonal em relação ao restante de LO. Como antes, a ação da glicosidase é seguida por autoimolação de Y e liberação de D+ como um composto farmacológico citotóxico ou citostático de tubulisina. Em qualquer uma das configurações, Y pode também server para separar o sítio de clivagem da Unidade Peptídica Clivável ou de Glicuronídeo de D+ para evitar interações estéricas daquela Unidade que interfeririam com a clivagem de M/M’.
[00168] Tipicamente, uma Unidade Espaçadora autoimolativa compreende ou consiste em uma porção PAB ou do tipo PAB ligada a uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+), como aqui definida, para que o processamento enzimático da Unidade Peptídica Clivável ou Glicuronídeo ative a porção PAB ou do tipo PAB autoimolativa para autodestruição, iniciando, assim, a liberação da Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada como composto de tubulisina. Em alguns aspectos, uma porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa é ligada covalentemente a D+ e to W como uma Unidade Peptídica Clivável através de um grupo funcional amida (ou anelídeo) que pode ser clivado por uma protease, enquanto que, em outros aspectos, a porção PAB ou do tipo PAB é ligada covalentemente a D+ e a W’ de uma Unidade de Glicuronídeo através de uma ligação glicosídica que pode ser clivada por uma glicosidase.
[00169] Em qualquer um desses aspectos, uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada é anexada diretamente à porção PAB ou do tipo PAB da Unidade Espaçadora autoimolativa através de um átomo de nitrogênio quaternizado do esqueleto de seu componente N-terminal. Em alguns
103 / 345 aspectos, o nitrogênio quaternizado no componente N-terminal da Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada é aquele de um sistema de anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, tal como um resíduo de ácido N- alquil-pipecólico.
[00170] Em alguns dos aspectos acima, a porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa (Y) é ligada a uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) e a W por um grupo funcional amida ou anilídeo, mediante a qual, a ação enzimática resulta na liberação de D+ devido à autodestruição espontânea da porção PAB ou do tipo PAB de Y para fornecer um composto de tubulisina. Em outros aspectos, a porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa (Y) é ligada a uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) e W’ e uma Unidade de Glicuronídeo através de uma ligação glicosídica para que a clivagem daquela ligação inicie a liberação de D+ devido à autodestruição espontânea da porção PAB ou do tipo PAB e Y para fornecer um composto de tubulisina.
[00171] “Porção de autoimolação”, neste relatório descritivo refere-se a uma porção bifuncional dentro de uma Unidade Espaçadora (Y), em que a porção autoimolativa é ligada covalentemente a D+ através de um nitrogênio quaternizado do esqueleto de um componente heterocíclico saturado contendo nitrogênio daquela Unidade do Fármaco quaternizado, em que aquele componente corresponde a um componente N-terminal de tubulisina e é também ligado covalentemente a um resíduo de aminoácido de W, em que W é uma Unidade Peptídica Clivável através de um heteroátomo opcionalmente substituído (J), ou a um heteroátomo glicosídico opcionalmente substituído (E’), ligado à porção carboidrato (Su) de W’ de uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W’)- para que a porção autoimolativa incorpore esses componentes de fármaco quaternizado-linker em uma molécula estável normalmente tripartite a menos que ativada, quando tal substituição de J ou E’ é permitida e compatível com as propriedades doadoras de elétrons requeridas
104 / 345 para autoimolação, conforme aqui descrito, na ativação.
[00172] Na ativação, a ligação covalente a W, em que W é uma Unidade Peptídica Clivável, ou a ligação glicosídica de W’ em uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W’)- substituindo W, é clivada para que D+ se separe espontaneamente da molécula tripartite por autodestruição da porção PAB ou do tipo PAB da Unidade Espaçadora autoimolativa, resultando em liberação de D+ como um composto de tubulisina, o qual não contém mais um nitrogênio quaternizado. Em qualquer um desses aspectos, a autodestruição de Y ocorre, em alguns casos, depois da internalização celular de um composto Conjugado Ligante-Fármaco compreendendo de uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) e uma Unidade Linker com uma Unidade Espaçadora autoimolativa na qual sua porção PAB ou do tipo PAB é ligada a D+.
[00173] Em alguns aspectos, um componente de uma porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa entre D+ e o heteroátomo opcionalmente substituído J e Y, em que J é ligado a W como uma Unidade Peptídica Clivável, possui a fórmula de -arileno C6-C24- C(R9)(R9)-, -heteroarileno C5-C24- C(R9)(R9)-, -arileno C6-C24-C(R9)=C(R9)- ou -heteroarileno C5-C24-C(R9)=C(R9)-, opcionalmente substituído, em que R9, independentemente selecionado, é como descrito pelas modalidades da invenção. Tipicamente, o componente intermediário é arileno C6-C10-CH2- ou heteroarileno C5-C10-CH2-, no qual o (hetero)arileno é opcionalmente substituído.
[00174] Em outros aspectos, um componente de uma porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa (Y) em uma Unidade de Glicuronídeo de fórmula -Y(W’)- substituindo W e entre D+ e o heteroátomo opcionalmente substituído E’ em W’ possui a fórmula de - arileno C6-C24-C(R9)(R9)-, -heteroarileno C5-C24- C(R9)(R9)-, -arileno C6-C24- C(R9)=C(R9)- ou -heteroarileno C5-C24-C(R9)=C(R9)-, opcionalmente
105 / 345 substituído, e tipicamente é arileno C6-C10-CH2- ou heteroarileno C5-C10-CH2- , em que R9, independentemente selecionado, é como descrito pelas modalidades da invenção, cujo (hetero)arileno é também substituído por LR- Aa- em um composto fármaco-linker, ou -LR-Aa- em um composto Conjugado Ligante-Fármaco, tendo uma Unidade Linker à base de Glicuronídeo e é de outra forma opcionalmente substituído, em que A é uma primeira Unidade Extensora opcional, o subscrito a é 0 ou 1 e LR é um linker primário. Nesses aspectos, -LR-Aa- é ligado ao componente (hetero)arileno a porção PAB ou do tipo PAB através de um heteroátomo opcionalmente substituído (J’) ou grupo funcional que compreende J’, o qual é independentemente selecionado dentre E’.
[00175] Em qualquer um dos aspectos, o componente intermediário da porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa é capaz de sofrer fragmentação para formar um imino-quinona metídeo ou estrutura relacionada por 1,4 ou 1,6-eliminação com liberação concomitante de D+ na clivagem da ligação clivável pela protease entre J e W ou na clivagem da ligação clivável pela glicosidase de W’. Em alguns aspectos, uma Unidade Espaçadora autoimolativa tendo o componente (hetero)arileno central mencionado antes ligado a J, ou a W’ e -LR-Aa-, é exemplificado por uma porção álcool p-aminobenzílico opcionalmente substituído (PAB), orto ou para-aminobenzilacetais ou outros compostos aromáticos que são eletronicamente semelhantes ao grupo PAB (ou seja, do tipo PAB) tais como derivados de 2-aminoimidazol-5-metanol (ver, p. ex., Hay et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) ou aqueles nos quais o grupo fenila da porção álcool p-aminobenzílico (PAB) é substituído por um heteroarileno.
[00176] Em uma Unidade de Glicuronídeo, o componente (hetero)arileno intermediário, ao qual W’ e -C(R9)(R9)-D+ ou -C(R9)=C(R9)- D+ são ligados, é às vezes substituído por um grupo retirador de elétrons, o qual pode, às vezes, aumentar a taxa de clivagem glicosídica, mas pode
106 / 345 diminuir a taxa de fragmentação da porção autoimolativa. da Unidade Espaçadora para liberação de D+ como um composto de tubulisina devido à desestabilização do intermediário quinona-metídeo produzido como um subproduto obrigatório daquela fragmentação.
[00177] Sem estar preso à teoria, um carbono aromático do grupo arileno ou heteroarileno central de uma porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa em uma Unidade Linker baseada em Peptídeo Clivável é substituído por J, em que o heteroátomo doador de elétrons e J é ligado ao sítio de clivagem de W em uma Unidade Linker baseada em Peptídeo Clivável para que a capacidade doadora de elétrons daquele heteroátomo seja atenuada (ou seja, a capacidade de EDG é mascarada pela incorporação de uma porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa na Unidade Linker baseada em Peptídeo Clivável). O outro substituinte requerido do hetero(arileno) é um carbono benzílico opcionalmente substituído que é ligado ao átomo de nitrogênio quaternizado da Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+), em que o carbono benzílico é ligado a outro átomo de carbono aromático do (hetero)arileno central, em que o carbono aromático carregando o heteroátomo doador de elétrons atenuado é adjacente a (ou seja, relação 1,2-), ou duas posições adicionais removidas (ou seja, relação 1,4-) daquele outro átomo de carbono aromático.
[00178] Do mesmo modo, em uma Unidade Linker baseada em Glicuronídeo, o grupo (hetero)arileno central de uma porção PAB ou do tipo PAB de sua Unidade Espaçadora autoimolativa é substituído por W’ através de uma ligação glicosídica, em que a habilidade doadora de elétrons do heteroátomo opcionalmente substituído (E’) daquela ligação é atenuada (ou seja, a capacidade de EDG é mascarada pela incorporação de uma porção PAB ou do tipo PAB de uma Unidade Espaçadora autoimolativa em uma Unidade Linker baseada em Glicuronídeo). Os outro substituintes requeridos
107 / 345 do hetero(arileno) são (1) o restante da Unidade Linker de Fórmula LR-Aa- em um composto fármaco-linker ou -LR-Aa- em um composto Conjugado Ligante-Fármaco é ligado a um segundo átomo de carbono aromático do (hetero)arileno central e (2) um carbono benzílico que é ligado ao átomo de nitrogênio quaternizado e uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+), em que o carbono benzílico é também ligado a um terceiro átomo de carbono aromático do (hetero)arileno central, em que o carbono aromático carregando o heteroátomo doador de elétrons atenuado é adjacente (ou seja, relação 1,2), ou duas posições adicionais removidas (ou seja, relação 1,4) daquele terceiro átomo de carbono aromático.
[00179] Em qualquer tipo de Unidade Linker, o heteroátomo EDG é escolhido para que, quando do processamento do sítio de clivagem de W, como uma Unidade Peptídica Clivável, ou W’ de uma Unidade de Glicuronídeo substituindo W, a capacidade doadora de elétrons do heteroátomo mascarado é restaurada, desencadeando, assim, uma eliminação 1,4- ou 1,6- para expulsar -D+ como um composto de tubulisina do substituinte benzílico. Porções exemplares, mas não limitantes, autoimolativas e Unidade Espaçadora autoimolativa contendo essas porções autoimolativas são exemplificadas pelas modalidades da invenção.
[00180] “Glicosidase”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma proteína capaz de clivagem enzimática de uma ligação glicosídica. Tipicamente, a ligação glicosídica a ser clivada está presente em uma Unidade de Glicuronídeo como a Unidade Clivável do Conjugado Ligante-Fármaco ou Composto fármaco- linker. Às vezes, a glicosidase atuando sobre um Conjugado Ligante-Fármaco está presente no meio intracelular em células hiperproliferativas, células imunes hiperativadas ou outras células anormais às quais o Conjugado Ligante-Fármaco tem acesso preferencial em comparação a células normais, o que é atribuível à capacidade de direcionamento de sua Unidade do Ligante.
108 / 345 Às vezes, a glicosidase é mais específica das células anormais, ou é preferencialmente excretada por células anormais em comparação a células normais ou está presente em quantidade maior na vizinhança de células anormais em comparação a quantidades da glicosidase tipicamente encontrada no soro de um indivíduo pretendido ao qual Conjugado Ligante-Fármaco deve ser administrado. Tipicamente, a ligação glicosídica dentro de uma Unidade de Glicuronídeo, a qual possui a fórmula de -W’(Y)-, conecta o carbono anomérico de uma porção carboidrato (Su) a uma Unidade Extensora (Y) autoimolativa através de um heteroátomo opcionalmente substituído (E’) para que W’ seja Su-E’- e sofra a ação de uma glicosidase. Em alguns aspectos, E’, que forma a ligação glicosídica à porção carboidrato (Su), é um átomo de oxigênio fenólico de uma porção autoimolativa em uma Unidade Extensora autoimolativa (Y) de tal modo que a clivagem glicosídica daquela ligação desencadeia uma 1,4- ou 1,6-eliminação de D+ como um composto de tubulisina.
[00181] Em alguns aspectos, nos quais W é uma Unidade de Glicuronídeo, a qual possui a fórmula de -Y(W’)-, Compostos fármaco-linker tendo aquela Unidade Clivável são representados pela Fórmula LR-Bb-(Aa- Y(W’)-D+)n, incluindo LSS-Bb-(Aa-Y(W’)-D+)n, no qual LSS é M1-AR(BU)-AO- , e Conjugados Ligante-Fármaco são representados por L-(LR-Bb-(Aa-Y(W’)- D+)n)p, incluindo L-(LSS-Bb-(Aa-Y(W’)-D+)n)p ou L-(LS-Bb-(Aa-Y(W’)-D+)n)p, no qual LSS é M2-AR(BU)-AO e LS é M3-AR(BU)-AO-, em que AO é uma segunda Unidade Extensora opcional, a qual, em alguns aspectos, serve pelo menos em parte como uma Unidade reforçadora de Hidrólise [HE], e A é uma primeira Unidade Extensora opcional, em que, em alguns aspectos, A ou uma subunidade do mesmo possui a fórmula e -LP(PEG)-, em que –LP e PEG são como aqui definidos para unidades conectoras paralelas e Unidades PEG, respectivamente; BU representa um Unidade Básica acíclica ou cíclica os e subscritos a e b são independentemente 0 ou 1, e o subscrito n é 1, 2 , 3 ou 4,
109 / 345 em que B é uma Unidade de Ramificação, e está presente quando o subscrito n é 2, 3 ou 4 para que o subscrito b seja 1 e em que A é uma primeira Unidade Extensora, quando o subscrito a é 1.
[00182] Em alguns destes aspectos, -Y(W’)- é da fórmula (Su-O’)-Y-, em que Su é uma porção carboidrato, Y é uma Unidade Espaçadora autoimolativa tendo uma porção PAB ou do tipo PAB autoimolativa com ligação glicosídica a Su, em que O’ como E’ representa o átomo de oxigênio da ligação glicosídica que pode ser clivada por uma glicosidase, em que um átomo de nitrogênio quaternizado de uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) é ligada diretamente à porção autoimolativa de Y, e em que Su-O’- é ligado ao (hetero)arileno opcionalmente substituído da porção autoimolativa de Y, e D+ é ligado àquele (hetero)arileno através de um carbono benzílico opcionalmente substituído, de tal modo que a liberação autoimolativa de D+ é iniciada, fornecendo, assim, um composto de tubulisina, Embora tais porções -Y(W’)- sejam referidas como Unidades de Glicuronídeo, Su de W’ não é limitado a um resíduo de ácido glicurônico.
[00183] Tipicamente, uma Unidade de Glicuronídeo tendo a fórmula de (Su-O’-Y)- (no qual -O’- representa o oxigênio da ligação glicosídica e Su é uma porção carboidrato) é representada por uma estrutura aqui descrita para uma Unidade Espaçadora (Y) autoimolativa, na qual E’ ligado à porção (hetero)arileno central de uma porção PAB ou do tipo PAB de Y é um átomo de oxigênio com aquele heteroátomo ligado à porção carboidrato (Su) através de um átomo de carbono anomérico daquela porção.
[00184] Em alguns aspectos, tais porções anexadas a D+ incluem aquelas de fórmula -(Su-O’)-Y-D+ tendo a estrutura de: ou , em que R24A, R24B e R24C são selecionados independentemente
110 / 345 a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, outro EDGs, halogênio, nitro e outro EWGs, ou R2A e R’ na estrutura esquerda ou R24C e R’ na estrutura direita, junto com os carbonos aromáticos aos quais estão ligados, definem um carbociclo C5-C6 benzo-fundido, e são selecionados para que a capacidade doadora de elétrons do -OH fenólico liberado da ligação glicosídica pela ação enzimática de uma glicosidase, a sensibilidade à clivagem seletiva pela glicosidase e a estabilidade do intermédio imino-quinona metídeo resultante da fragmentação por 1,4- ou 1,6-eliminação sejam equilibradas com a capacidade de partida de D+ para que ocorra uma liberação adequadamente eficiente de D+ como um composto de tubulisina. As porções (Su-O’)-Y- nas estruturas acima são Unidades do Glicuronídeo representativas de fórmula -Y(W’)-. Quando a ligação glicosídica é a um ácido glicurônico, a glicosidase capaz de clivagem enzimática daquela ligação glicosídica é uma glicuronidase.
[00185] Em alguns destes aspectos, -(Su-O’)-Y-D+ tem a estrutura de: , em que D+ corresponde ou incorpora um composto de tubulisina; R45 é -OH ou -CO2H. Descrições adicionais dessas e de outras Unidades de Glicuronídeo são fornecidas pelas modalidades da invenção.
[00186] “Porção carboidrato”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um radical monovalente de um monossacarídeo tendo a fórmula empírica de Cm(H2O)n, em que n é igual a m, contendo uma porção aldeído em sua forma de hemiacetal ou um derivado do mesmo, no qual uma porção CH2OH dentro daquela fórmula foi oxidada a um ácido carboxílico (p. ex., ácido glicurônico
111 / 345 resultante da oxidação do grupo CH2OH em glicose). Tipicamente, a porção carboidrato (Su) é um radical monovalente de hexose cíclica, tal como piranose, ou uma pentose cíclica, tal como furanose. Geralmente, a piranose é um glicuronídeo ou hexose na configuração β-D. Em alguns casos, a piranose é uma porção β-D-glicuronídeo (ou seja, ácido, β-D-glicurônico ligado à porção autoimolativa de uma Unidade Espaçadora autoimolativa via uma ligação glicosídica que pode ser clivada por β-glicuronidase). Às vezes, a porção carboidrato é não substituído (p. ex., é uma hexose cíclica ou pentose cíclica natural). Outras vezes, a porção carboidrato pode ser um derivado de β-D-glicuronídeo, p. ex., ácido glicurônico no qual uma ou mais, tipicamente 1 ou 2 de suas porções hidroxila são independentemente substituídas por porções selecionadas a partir do grupo que consiste em halogênio e alcoxi C1- C4 .
[00187] “Unidade PEG”, neste relatório descritivo, refere-se a um grupo que compreende uma porção polietilenoglicol (PEG) tendo uma repetição de subunidades de etilenoglicol com a fórmula de: .
[00188] PEGs incluem PEGs polidispersos, PEGs monodispersos e PEGs distintos. PEGs polidispersos são uma mistura heterogênea de tamanhos e pesos moleculares enquanto que PEGs monodispersos são tipicamente purificados de misturas heterogêneas e, portanto, fornecem um único comprimento de cadeia e peso molecular. Os PEGs distintos são compostos que são sintetizados de modo etapa por etapa e não via um processo de polimerização. Os PEGs distintos fornecem uma molécula única com comprimento definido e especificado de cadeia.
[00189] Uma unidade PEG compreende pelo menos 2 subunidades, pelo menos 3 subunidades, pelo menos 4 subunidades, pelo menos 5 subunidades, pelo menos 6 subunidades, pelo menos 7 subunidades, pelo menos 8 subunidades, pelo menos 9 subunidades, pelo menos 10 subunidades,
112 / 345 pelo menos 11 subunidades, pelo menos 12 subunidades, pelo menos 13 subunidades, pelo menos 14 subunidades, pelo menos 15 subunidades, pelo menos 16 subunidades, pelo menos 17 subunidades, pelo menos 18 subunidades, pelo menos 19 subunidades, pelo menos 20 subunidades, pelo menos 21 subunidades, pelo menos 22 subunidades, pelo menos 23 subunidades ou pelo menos 24 subunidades. Algumas Unidades PEG compreendem até 72 subunidades.
[00190] “Unidade de capeamento PEG”, neste relatório descritivo, é uma porção orgânica ou grupo funcional que termina a extremidade livre e não engatada de uma Unidade PEG e, em alguns aspectos, é outro diferente de hidrogênio de modo a proteger ou reduzir a reatividade química da extremidade livre. Nesses aspectos, uma Unidade de capeamento PEG é metoxi, etoxi ou outro éter C1-C6, ou é -CH2-CO2H, ou outra porção adequada. O éter, -CH2-CO2H, -CH2CH2CO2H, ou outra porção orgânica adequada atua, assim, como um cap para a subunidade PEG terminal da Unidade PEG.
[00191] “Clivado meio intracelular”, “clivagem intracelular” e termos semelhantes neste relatório descritivo referem-se a um processo metabólico ou reação dentro de uma célula alvo que ocorre com um Conjugado Ligante- Fármaco ou semelhantes, pelo qual é quebrada a ligação covalente através de sua Unidade Linker entre a Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada e a Unidade do Ligante do Conjugado, resultando na liberação de D+ como um composto de tubulisina dentro da célula alvo.
[00192] “Neoplasia maligna hematológica”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se um tumor de células sanguíneas que se origina de células linfoides ou mieloides, e é sinônimo do termo “tumor líquido”. As neoplasias malignas hematológicas podem ser classificadas como indolentes, moderadamente agressivas ou altamente agressivas.
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[00193] “Linfoma”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma neoplasia maligna hematológica que usualmente se desenvolve a partir de células hiperproliferativas de origem linfoide. Os linfomas são, às vezes, classificados em dois tipos principais: linfoma de Hodgkin (LL) e linfoma não Hodgkin (LNH). Os linfomas podem também ser classificados de acordo com o tipo celular normal ao qual as células cancerígenas mais se assemelham de acordo com marcadores fenotípicos, moleculares ou citogênicos. Os subtipos de linfomas segundo essa classificação incluem, entre outros, neoplasias de células B maduras, neoplasias de células T maduras e de células natural killer (NK), linfoma de Hodgkin e transtornos linfoproliferativos associados à imunodeficiência. Os subtipos de linfomas incluem linfoma linfoblástico de células T precursoras (às vezes referido como leucemia linfoblástica, pois os linfoblastos de células T são produzidos na medula óssea), linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto, linfoma linfocítico crônico de células B (às vezes referido como leucemia pelo envolvimento sanguíneo periférico), linfoma MALT, linfoma de Burkitt, micose fungoide e sua variante mais agressiva, doença de Sézary, linfoma periférico de células T não especificado de outra forma, esclerose nodular de linfoma de Hodgkin e o subtipo de celularidade mista do linfoma de Hodgkin.
[00194] “Leucemia”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma neoplasia maligna hematológica que usualmente se desenvolve a partir de células hiperproliferativas de origem mieloide, e incluem, entre outras, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielogênica aguda (LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielogênica crônica (LMC) e leucemia monocítica aguda (LMoA). Outras leucemias incluem leucemia das células cabeludas (LCC), leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), leucemia de grandes linfócitos granulares e leucemia de células T do adulto.
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[00195] “Células hiperproliferativas”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, referem-se a células anormais que são caracterizadas por proliferação celular proliferação indesejada ou uma taxa anormalmente alta ou estado persistente de divisão celular ou outra atividade celular que não é relacionada ou não coordenada com aquela dos tecidos normais em volta. Em alguns aspectos, células hiperproliferativas são células hiperproliferativas de mamíferos. Em outros aspectos, células hiperproliferativas são células imunes hiperestimuladas, como aqui definidas, cujo estado persistente de divisão celular ou ativação ocorre depois de encerrado o estímulo que pode ter gerado inicialmente a alteração em sua divisão celular. Em outros aspectos, as células hiperproliferativas são células normais transformadas ou células cancerígenas e seu estado descontrolado e progressivo de proliferação celular pode resultar em um tumor que é benigno, potencialmente maligno (pré-maligno) ou francamente maligno. As condições de hiperproliferação resultantes de células normais transformadas ou células cancerígenos incluem, entre outras, aquelas caracterizadas como pré-câncer, hiperplasia, displasia, adenoma, sarcoma, blastoma, carcinoma, linfoma, leucemia ou papiloma. Pré-cânceres são habitualmente definidos como lesões que exibem alterações histológicas e estão associados com risco aumentado de desenvolvimento de câncer e, às vezes, apresentam algumas, mas não todas as propriedades moleculares e fenotípicas que caracterizam o câncer. Os pré-cânceres associados a hormônios ou sensíveis a hormônios incluem, sem limitação, neoplasia intraepitelial prostática (PIN), particularmente PIN de alto grau (HGPIN), proliferação acinar pequena atípica (ASAP), displasia cervical e carcinoma ductal in situ. Hiperplasias geralmente referem-se à proliferação de células dentro de um órgão ou tecido além daquela que é comumente vista e que pode resultar no aumento macroscópico de um órgão ou na formação de um tumor benigno ou crescimento. As hiperplasias incluem, entre outras, hiperplasia do
115 / 345 endométrio (endometriose), hiperplasia prostática benigna e hiperplasia ductal.
[00196] “Células normais”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, referem-se a células que passam por divisão celular coordenada relacionada à manutenção da integridade celular de tecidos normais ou a reposição de células linfáticas ou sanguíneas circulantes que é requerida pelo turnover (renovação) celular regulado, ou reparo de tecido necessitado por lesão ou em resposta imune ou inflamatória regulada resultante da exposição a patógenos ou a outra lesão celular, quando a divisão celular ou resposta imune provocada se encerra quando concluída a manutenção necessária, a reposição ou eliminação dos patógenos. As células normais incluem células normalmente proliferativas, células quiescentes normais e células imunes normalmente ativadas. Células normais incluem células quiescentes normais, as quais são células não cancerosas em estado Go de repouso e que não foram estimuladas por estresse ou um mitógeno ou são células imunes que são normalmente inativas ou que não foram ativadas por exposição a citocinas pró-inflamatórias.
[00197] “Células anormais”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, referem-se a células indesejadas que são responsáveis por promover ou perpetuar um estado de doença para o qual se destina um Conjugado Ligante-Fármaco a fim de impedir ou tratar. As células anormais incluem células hiperproliferativas e células imunes hiperestimuladas como esses termos são definidos em outro lugar. Células anormais podem também se referir a células nominalmente normais que estão no ambiente de outras células anormais, mas que, não obstante, apoiam a proliferação e/ou sobrevida dessas outras células anormais, tais como células tumorais, de modo que atingir as células nominalmente normais inibe indiretamente a proliferação e/ou sobrevida das células tumorais.
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[00198] “Células imunes hiperestimuladas”, neste relatório descritivo, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, referem-se a células envolvidas em imunidade inata ou adaptativa caracterizada por proliferação anormalmente persistente ou estado inadequado de estimulação que ocorre depois de encerrado o estímulo que pode ter gerado inicialmente a alteração na proliferação ou estimulação que ocorre na ausência de qualquer lesão externa. Frequentemente, a proliferação persistente ou estado inadequado de estimulação resulta em um estado crônico de inflamação, característico de um estado de doença ou condição. Em alguns casos, o estímulo que pode ter inicialmente gerado a alteração na proliferação ou estimulação não é atribuível a uma lesão externa, mas é derivado internamente, como em uma doença autoimune. Em alguns aspectos, a célula imune hiperestimulada é uma célula imune pró-inflamatória que foi hiperativada através da exposição crônica a citocinas pró-inflamatórias.
[00199] Em alguns aspectos da invenção, um composto Conjugado Ligante-Fármaco de uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco liga-se a um antígeno preferencialmente exibido por células imunes pró-inflamatórias que se proliferam anormalmente ou que são ativadas de modo inadequado ou persistente. Essas células imunes incluem macrófagos classicamente ativados ou células T helper do Tipo 1 (Th1), os quais produzem interferon-gama (INF-γ), interleucina-2 (IL-2), interleucina-10 (IL-10) e fator de necrose tumoral-beta (TNF-β), que são as citocinas que estão envolvidas na ativação de macrófagos e de células T CD8+.
[00200] “Biodisponibilidade”, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se à disponibilidade sistêmica (ou seja, níveis no sangue/plasma) de uma dada quantidade de um fármaco administrado a um paciente. Biodisponibilidade é um termo absoluto que indica a medição do tempo (taxa) e a quantidade total (extensão) do fármaco que atinge a circulação geral de uma forma farmacêutica administrada.
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[00201] “Indivíduo”, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um humano, primata não humano ou mamífero apresentando transtorno de hiperproliferação, inflamatório ou imune ou outro transtorno atribuível a células anormais ou é propenso a tal transtorno e se beneficiaria da administração de uma quantidade eficaz de um Conjugado Ligante-Fármaco. Exemplos não limitantes de um indivíduo incluem humano, rato, camundongo, cobaia, macaco, porco, cabra, vaca, cavalo, cão, gato, ave e galinha. Tipicamente, o indivíduo é um humano, primata não humano, rato, camundongo ou cão.
[00202] “Veículo”, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a um diluente, adjuvante ou excipiente, com o qual um composto é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos, como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim. Os veículos podem ser solução salina, goma acácia, gelatina, amido pasta, talco, ceratina, sílica coloidal, ureia. Além disso, podem ser utilizados agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Em uma modalidade, quando administrado a um indivíduo, o composto ou composições e veículos farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. Água é um veículo exemplar quando os compostos são administrados por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol podem também ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Os veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, calcário, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água e etanol. As presentes composições, se desejado, podem também conter quantidades mínimas de agentes umectantes ou emulsificantes, ou de agentes de tamponamento do pH.
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[00203] “Forma em sal”, neste relatório descritivo, a menos que indicado de outra forma pelo contexto, refere-se a um composto com carga em associação iônica com um ou mais contracátions e/ou contra-ânions para que se forme uma espécie neutra global. Em alguns aspectos, uma forma em sal de um composto ocorre através da interação do grupo funcional básico ou ácido do composto original com um ácido ou base externo, respectivamente. Em outros aspectos, o átomo com carga do composto que está associado com um contra-ânion é permanente no sentido de que a dissociação espontânea para uma espécie neutra não pode ocorrer sem alterar a integridade estrutural do composto original, quando um átomo de nitrogênio é quaternizado. Assim, uma forma em sal de um composto pode envolver um átomo de nitrogênio quaternizado dentro daquele composto e/ou uma forma protonada de um grupo funcional básico e/ou ácido carboxílico ionizado daquele composto, cada qual em associação iônica com um contra-ânion. Em alguns aspectos, uma forma em sal pode resultar da interação de um grupo funcional básico e um grupo funcional ácido ionizado dentro do mesmo composto ou envolver a inclusão de uma molécula com carga negativa, tal como um íon acetato, um íon succinato ou outra contra-ânion. Assim, um composto em forma de sal pode ter mais de um átomo com carga em sua estrutura. Em casos em que múltiplos átomos com carga do composto original fazem parte da forma em sal, essa forma em sal pode ter múltiplos contraíons para que uma forma em sal de um composto possa ter um ou mais átomos com carga e/ou um ou mais contraíons. O contraíon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabilize uma carga oposta no composto original.
[00204] Uma forma de sal protonado de um composto é obtida tipicamente quando um grupo funcional básico de um composto, tal como um grupo funcional amina primária, secundária ou terciária ou outra amina básica, interage com um ácido orgânico ou inorgânico de pKa adequado para protonação do grupo funcional básico, ou quando um grupo funcional ácido
119 / 345 de um composto com pKa adequado, tal como ácido carboxílico, interage com um sal hidróxido, tal como NaOH ou KOH, ou uma base orgânica de força adequada, tal como trietilamina, para desprotonação do grupo funcional ácido. Em alguns aspectos, um composto em forma de sal contém pelo menos um grupo funcional de amina básica e, desse modo, sais de adição de ácidos podem ser formados com esse grupo amina, o qual inclui o grupo funcional de amina básica de uma Unidade Básica cíclica ou acíclica. Uma forma de sal adequado no contexto de um composto fármaco-linker é aquela que não interfere indevidamente com a reação de condensação entre um agente de direcionamento e o composto fármaco-linker que se destina a fornecer um Conjugado Ligante-Fármaco.
[00205] “Sal farmaceuticamente aceitável” neste relatório descritivo, a menos que indicado de outra forma pelo contexto, refere-se a uma forma em sal de um composto, na qual seu contraíon seja aceitável para administração da forma em sal a um indivíduo pretendido e inclui contracátions e contra- ânions inorgânicos e orgânicos. Os contra-ânions exemplares farmaceuticamente aceitáveis para grupos funcionais de amina básica, tais como aqueles em Unidades Básicas cíclicas e acíclicas, incluem, entre outros, os sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, mesilato, besilato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (ou seja, 1,1'-metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato)).
[00206] Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre aqueles descritos em P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. A seleção do sal é dependente
120 / 345 de propriedades que o medicamento deve exibir, incluindo solubilidade aquosa adequada em vários valores de pH, dependendo da(s) via(s) de administração pretendida(s), cristalinidade com características de fluidez e baixa higroscopicidade (ou seja, absorção de água versus umidade relativa) adequada para manuseio e prazo de validade requerido determinando a estabilidade química e de estado sólido como quando em uma formulação liofilizada sob condições aceleradas (ou seja, para determinar a degradação ou alterações no estado sólido quando armazenado a 40 ºC e 75% de umidade relativa).
[00207] “Inibir”, “inibição” e termos semelhantes, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, significam reduzir em uma quantidade mensurável, ou impedir inteiramente uma atividade ou resultado indesejado. Em alguns aspectos, o resultado ou atividade indesejado está relacionado a células anormais e inclui hiperproliferação, ou hiperestimulação de outra atividade celular desregulada subjacente a um estado de doença. A inibição de tal atividade celular desregulada por um Conjugado Ligante-Fármaco é tipicamente determinada em relação a células não tratadas (tratamento simulado com veículo) em um sistema de teste adequado como em cultura celular (in vitro) ou em um modelo de xenoenxerto (in vivo). Tipicamente, um Conjugado Ligante-Fármaco que visa um antígeno que não está presente ou com número pequeno de cópias nas células anormais de interesse ou desenvolvido por engenharia genética para não reconhecer qualquer antígeno conhecido é usado como controle negativo.
[00208] “Tratar”, “tratamento” e termos semelhantes, a menos que indicado de outra forma pelo contexto, referem-se a um tratamento terapêutico, incluindo medidas profiláticas para prevenir a recidiva, em que o objetivo é inibir ou desacelerar (reduzir) uma alteração fisiológica indesejada ou transtorno, tal coo o desenvolvimento ou disseminação do câncer ou de danos ao tecido causados por inflamação crônica. Tipicamente, os efeitos
121 / 345 benéficos ou benefícios clínicos desejados de tais tratamentos terapêuticos incluem, entre outros, alívio de sintomas, diminuição da extensão de doença, estado de doença estabilizada (ou seja, não agravado), adiamento ou desaceleração de progressão da doença, melhora ou alívio do estado de doença e remissão (seja parcial ou total), quer detectáveis ou não detectáveis. “Tratamento” pode também significar prolongar a sobrevida ou a qualidade de vida, em comparação à sobrevida prevista ou qualidade de vida sem receber tratamento. Aqueles com necessidade de tratamento incluem aqueles já portadores da condição ou transtorno bem como aqueles propensos a ter a condição ou transtorno.
[00209] No contexto de câncer, o termo “tratar” inclui todos ou qualquer um dentre inibir o crescimento de células tumorais, células cancerígenas ou de um tumor, inibir a replicação de células tumorais ou células cancerígenas, inibir a disseminação de células tumorais ou células cancerígenas, reduzir a carga tumoral global ou diminuir o número de células cancerosas ou melhorar um ou mais sintomas associados com câncer.
[00210] “Quantidade terapeuticamente eficaz”, a menos que indicado ou implícito pelo contexto de outra forma, refere-se a uma quantidade do composto de tubulisina ou do Conjugado Ligante-Fármaco com uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada eficaz para tratar uma doença ou transtorno em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de tubulisina ou do Conjugado Ligante- Fármaco pode reduzir o número de células cancerígenas, reduzir o tamanho tumoral, inibir (ou seja, tornar mais lenta em alguma medida e preferivelmente parar) a infiltração por células cancerígenas em órgãos periféricos, inibir (ou seja, tornar mais lenta em alguma medida e preferivelmente parar) a metástase do tumor, inibir, em alguma medida, o crescimento tumoral e/ou aliviar em alguma medida um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Na medida em que o composto de tubulisina ou
122 / 345 Conjugado Ligante-Fármaco possa inibir o crescimento e/ou eliminar as células cancerígenas existentes, este pode ser citostático ou citotóxico. Para terapia antineoplásica, a eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando o tempo até progressão da doença (TPD), determinando a taxa de resposta (TR) e/ou a sobrevida global (SG).
[00211] No caso de transtornos imunes resultantes de células imunes hiperestimuladas, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células imunes hiperestimuladas, a extensão de sua estimulação e/ou infiltração em tecido do contrário normal e/ou aliviar em alguma medida um ou mais dos sintomas associados com um sistema imune desregulado devido a células imunes hiperestimuladas. Para transtornos imunes devidos a células imunes hiperestimuladas, a eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando um ou mais substitutos inflamatórios, incluindo um ou mais níveis de citocinas tais como aqueles para IL-1β, TNFα, INFγ e MCP-1, ou números de macrófagos classicamente ativados.
[00212] Em alguns aspectos da invenção, um composto Conjugado Ligante-Fármaco associa-se com um antígeno na superfície de uma célula alvo (ou seja, uma célula anormal tal como uma célula hiperproliferativa ou uma célula imune hiperestimulada), e o composto Conjugado é então levado para o interior da célula alvo através de endocitose mediada por receptor. Uma vez dentro da célula, uma ou mais Unidades de Clivagem dentro de uma Unidade Linker do Conjugado são clivadas, resultando na liberação da Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) como um composto de tubulisina. O composto assim liberado está, então, livre para migrar dentro do citosol e induzir atividades citotóxicas ou citostáticas ou, no caso de células imunes hiperestimuladas, pode alternativamente exibir transdução de sinais pro-inflamatórios. Em outro aspecto da invenção, a Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) é liberada de um composto Conjugado Ligante- Fármaco fora da célula alvo, mas na vizinhança da célula alvo para que o
123 / 345 composto de tubulisina resultante dessa liberação seja capaz de penetrar subsequentemente na célula, em vez de ser liberado prematuramente em locais distais.
2. Modalidades
[00213] Várias modalidades da invenção são descritas abaixo, seguido por uma discussão mais detalhada dos componentes, p. ex., grupos, reagentes e etapas que são úteis nos processos da presente invenção. Qualquer uma das modalidades selecionadas para os componentes dos processos pode aplicar-se a todo e qualquer aspecto da invenção como aqui descritos, ou podem relacionar-se a um único aspecto. As modalidades selecionadas podem ser combinadas em qualquer combinação adequada para preparar um composto de tubulisina ou Intermediário do mesmo e para preparar um Conjugado Ligante-Fármaco, Composto fármaco-linker ou Intermediário dos mesmos contendo uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada, incorporando ou correspondendo ao composto de tubulisina.
2.1 Intermediários de tubuvalina
2.1.1 Grupo 1 de Modalidades
[00214] Em um primeiro grupo de modalidades, são providos métodos para preparar uma mistura de dois intermediários enantioméricos de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela Fórmula AB: (AB), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, em que o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado, em particular R1-OC(=O)- é BOC; R3
124 / 345 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, carbociclila C3-C8 opcionalmente substituído, ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em que o método compreende a etapa de: colocar em contato um intermediário de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de Fórmula A: (A), com um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1, em que os grupos variáveis de Fórmulas A e B são como definidos para Fórmula AB, em um solvente aprótico polar adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme a mistura enantiomérica de Fórmula AB ou composição da mesma.
[00215] No contexto do método, um solvente aprótico, polar adequado permite solubilização suficiente dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A, do composto carbamato de Fórmula B, e o catalisador de metal de
125 / 345 transição permite a adição conjugada de aza-Michael e carbamato do composto carbamato de Fórmula B ao intermediário de tubuvalina de Fórmula A, o que fornece a mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB.
Sem estar preso à teoria, um contra-ânion preferido do metal de transição compreendendo aquele catalisador contribui para sua solubilização enquanto se liga de modo suficientemente fraco ao metal de transição (II) ou metal de transição (III) para permitir a complexação com intermediários de tubuvalina de Fórmula A e/ou composto carbamato de Fórmula B para ativação de modo a promover a adição conjugada e formar a mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou composição dos mesmos.
Para tanto, um contra-ânion preferido de um metal de transição (II) ou metal de transição (III) compreendendo o catalisador é - OTf, -SbF5 ou -Cl, mais preferivelmente -OTf.
Desse modo, um catalisador preferido de metal de transição compreende Cu(OTf)2 ou Yb(OTf)3, sendo Cu(OTf)2 mais preferido.
Um solvente polar, apolar [sic] preferido não interferirá indevidamente com aquela complexação, competindo e separando o metal de transição do(s) reagente(s) devido à sua própria interação com o metal de transição.
Para tanto, um solvente aprótico, polar preferido é diclorometano (CH2Cl2). Em modalidades preferidas, R3 é metila, etila ou propila e R6 é um alquila C1-C6 saturado não substituído, em particular, metila, etila ou isopropila.
Em modalidades preferidas, o grupo protetor de ácido carboxílico fornecido por -OR7 é removível por um agente de hidrólise sob condições que não resultariam em qualquer medida apreciável na remoção do grupo protetor de nitrogênio R1-OC(=O)-. Em outras modalidades, R1 é selecionado para que o grupo protetor de nitrogênio R1- OC(=O)- possa ser subsequentemente removido quando desejado sob condições ácidas, por uma amina básica fracamente nucleofílica ou na presença de um catalisador de Pd ou Pt, sem perda apreciável ou indesejada de outro(s) grupo(s) funcional(is) e/ou protetor(es), que possam estar
126 / 345 presentes ou ser subsequentemente introduzidos nos compostos, ou em seus intermediários, preparados por ou envolvidos em outros métodos da invenção.
[00216] Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a etapa de separação dos dois enantiômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela Fórmula AB, para obter o enantiômero com a configuração (R) no átomo de carbono substituído por R6, o qual é, às vezes, indicado como (R)-Fórmula AB, substancial ou essencialmente livre do outro enantiômero, o qual é, às vezes, indicado como (S)-Fórmula AB. Em outras modalidades, uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou compondo a mesma, é levada adiante em etapa(s) subsequente(s) em métodos aqui descritos para preparar um composto de tubuvalina.
[00217] Em qualquer uma das modalidades anteriores, a porção Ar no círculo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB é um 1,3-heteroarileno C5, opcionalmente em forma de sal e opcionalmente substituído nas demais posições, incluindo, entre outros, um 1,3-heteroarileno C5 relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo original, de preferência tiazol ou oxazol, mais preferivelmente tiazol. Desse modo, em outras modalidades, são providos métodos para preparar uma mistura de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB representados pela estrutura de: ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente em forma de sal, por uma adição conjugada de aza-Michael e carbamato a um intermediário de tubuvalina de Fórmula A tendo a estrutura de:
127 / 345 opcionalmente em forma de sal, em que, em cada uma dessas estruturas, X1 é =N- e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, de preferência a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e -CH2CH3, por um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1; em que os grupos variáveis mantêm seus significados anteriores da Fórmula A e Fórmula B. Em modalidades preferidas, o Arila no círculo é tiazol-1,3-di-ila.
[00218] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e , respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB obtida na reação de aza-Michael e carbamato, catalisada por metal de transição, compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: R6 O O BOC N R7
N O R3 S , cada um opcionalmente em forma de sal, em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente para Fórmula A e Fórmula B, e, de preferência, são independentemente alquila C1-C4 saturado.
[00219] Em modalidades particularmente preferidas, a composição de Fórmula AB assim preparada compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: ou .
128 / 345
2.2 Compostos de tubuvalina
2.2.1 Grupo 2 de Modalidades
[00220] Em um segundo grupo de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina tendo a estrutura de: , ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, o qual tem a configuração (1R,3R), às vezes indicada como (R,R)-Fórmula 1a, na qual R6 e o grupo funcional hidroxila estão ambos na configuração R, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t- butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, carbociclila C3-C8 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, o método compreendendo as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
129 / 345 (A), com um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1, em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representados pela Fórmula AB: (AB); e (b) colocar os intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários ou sais dos mesmos, em contato com um agente redutor adequado, em particular, um agente redutor quiral, para que se forme uma mistura de dois diastereoisômeros de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representada pela estrutura de Fórmula R-1a: (R-1a) a dita estrutura indicando que o grupo funcional hidroxila está na configuração R, e em que os grupos variáveis restantes de Fórmulas A, B, AB e R-1a são como definidos para (R,R)-Fórmula 1a.
[00221] Um agente redutor adequado compreenderá um doador de hidrogênio tipicamente usado para redução de cetonas, de preferência um compatível com grupos funcionais éster, amida e carbamato que se deseja que sejam mantidos. Para tanto, um agente redutor adequado será, de preferência,
130 / 345 um doador de hidrogênio de boro, incluindo, entre outros, hidroboranos e sais de metais alcalinos de borohidreto, mais preferivelmente o doador de hidrogênio de boro é BH3, de preferência complexado com um ligante. Devido à introdução de um novo centro quiral como resultado da redução da cetona, uma composição contendo uma mistura de dois diastereoisômeros e suas impurezas enantioméricas é em geral esperada e compreenderá, assim, quantidades variáveis do diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a em relação à quantidade total dos isômeros ópticos na composição. Assim, em modalidades mais preferidas, escolhe-se um ligante quiral para complexação com BH3 de modo a fornecer predominantemente uma mistura diastereoisomérica, ou composição da mesma, representada por (1R,3R)- e (1R,3S)-Fórmula 1a, a qual é, às vezes, indicado coma (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, respectivamente. Para tanto, os ligantes quirais particularmente preferidos, os quais são comumente referidos como ligantes (S)-(-)-CBS, para complexação com BH3, têm a estrutura de: em que R é -H, alquila C1-C6 saturado ou fenila opcionalmente substituído, de preferência metila, butila, fenila, 4-metilfenila, 4-fluorofenila, 4-tri-fluorometil-fenila, 3,5-difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila ou 2,4,6- trifluorofenila, sendo metila especialmente preferido. Métodos para seleção do ligante (S)-(-)-CBS adequado, a fim de conseguir a redução com o resultado estereoquímico desejado para o átomo de carbono ao qual o grupo funcional hidroxila resultante é ligado, são ensinados em geral por Korenaga, T. et al. J.C.S. Chem. Comm. (2010) 46:8624-8626.
[00222] A etapa (b) é preferivelmente conduzida em tolueno ou um solvente aprótico, polar fracamente coordenante, tal como CH2Cl2, THF ou dioxano, ou uma mistura de CH2Cl2/THF ou CH2Cl2/dioxano, misturando-se
131 / 345 uma solução de BH3-SMe2 com solução do ligante (S)-(-)-CBS a uma temperatura entre aproximadamente -10 ºC e 4 ºC, de preferência aproximadamente -4 ºC ou aproximadamente 0 ºC, seguido por aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos, de preferência aproximadamente 15 minutos ou aproximadamente 10 minutos, de modo que se forme o agente redutor quiral desejado, a seguir, resfriando o agente redutor quiral para entre aproximadamente -20 ºC e -50 ºC, de preferência aproximadamente -40 ºC, quando então, uma solução da mistura de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB é adicionada enquanto substancialmente mantendo a temperatura original do agente redutor quiral, seguido por agitação da mistura de reação resultante até que o consumo dos intermediários enantioméricos de tubuvalina de Fórmula AB tenha substancial ou essencialmente completado. De preferência, usa-se excesso molar entre aproximadamente 5% e 10% do agente redutor quiral para alcançar aquele consumo.
[00223] Os substituintes preferidos para os grupos variáveis na Fórmula A e Fórmula B e, assim, de Fórmula AB e Fórmula R-1a, e outros reagentes preferidos do método são como descritos para o primeiro grupo de modalidades descrito acima.
[00224] Em algumas das modalidades, o método inclui ainda a etapa de separação dos enantiômeros de Fórmula AB para obter o enantiômero, opcionalmente em forma de sal, com a configuração (R) no átomo de carbono substituído por R6, o qual é indicado como (R)-Fórmula AB, substancial ou essencialmente livre do outro enantiômero, o qual é indicado como (S)- Fórmula AB. Em outras modalidades, uma mistura de enantiômeros, ou composição dos mesmos, de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB é levada adiante para a etapa (b), e a mistura de intermediários de tubuvalina de Fórmula R-1a, ou composição dos mesmos, resultante da mesma contém o diastereoisômero com a configuração (1R,3R), a qual é, às vezes, indicada
132 / 345 como (R,R)-Fórmula 1a, na qual o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (R) e o átomo de carbono substituído por -OH está na configuração (R), e é separada do diastereoisômero com a configuração (1R,3S), a qual é, às vezes, indicada como (R,S)-Fórmula 1a e na qual o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (S) e o átomo de carbono substituído por -OH está na configuração (R) para fornecer uma composição na qual o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a é o isômero óptico predominante. Naquelas modalidades, a principal impureza de isômero óptico, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) na composição, é, de preferência, o enantiômero daquele diastereoisômero, às vezes indicado como (S,S)-Fórmula 1a, cujos grupos variáveis são os mesmos que para (R,R)- Fórmula 1a e tendo a estrutura de: (S,S-1a).
[00225] Em modalidades preferidas, a redução quiral de uma composição que compreende ou consiste essencialmente em uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, a qual é representada pela Fórmula AB, da etapa (b) é conduzida de modo a fornecer uma composição que compreende ou consiste essencialmente em uma mistura diastereoisomérica dos compostos de tubuvalina de (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, em particular aquele com 10% m/m ou menos, 5% m/m ou menos ou 3% m/m ou menos da massa combinada de seus respectivos enantiômeros de (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1a dos dois diastereoisômeros em comparação às quantidades combinadas dos isômeros ópticos de (S,S)-, (S,R)-, (R,R)- e (R,S)- Fórmula 1a. Em outras modalidades preferidas, a separação dos dois diastereoisômeros após a redução quiral da etapa (b) da mistura enantiomérica representada pela Fórmula AB, ou da composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, às vezes indicada como etapa (b’), fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente no
133 / 345 diastereoisômero de tubuvalina desejado de (R,R)-Fórmula 1a com excesso diastereoisomérico (e.d.) de pelo menos 80%, 90%, 95% ou 97% em relação à impureza diastereoisomérica óptica de (R,S)-Fórmula 1a ou é substancial ou essencialmente livre daquele diastereoisômero e não contém mais que aproximadamente 5% m/m, aproximadamente 3% m/m das outras impurezas ópticas de Fórmula 1a, ou a composição diastereoisômero de tubuvalina desejado de (R,R)-Fórmula 1a contém aproximadamente 1,5% m/m da impureza enantiomérica óptica de (S,S)-Fórmula 1a e menos que uma massa combinada de aproximadamente 3% m/m, aproximadamente 1% m/m ou aproximadamente 0,5% m/m das outras impurezas ópticas, as quais têm as estruturas de (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, em relação à quantidade total dos isômeros ópticos na composição.
[00226] Em modalidades especialmente preferidas, a separação diastereoisomérica por cromatografia na etapa (b’), seguida por redução quiral da etapa (b), fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a desejado, não mais que aproximadamente 3% m/m ou aproximadamente 1,5% m/m de sua impureza enantiomérica óptica, com a estrutura de (S,S)-Fórmula 1a e é relacionado em estrutura à Fórmula R-1a, na que R6 está na configuração S e a estereoquímica de seu grupo hidroxila é invertida para a configuração S, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, e é essencialmente livre das outras impurezas ópticas, as quais têm as estruturas de (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a.
[00227] Em qualquer uma do segundo grupo de modalidades anteriores, a porção Ar no círculo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e o composto de tubuvalina de Fórmula R-1a é um heteroarileno C5, opcionalmente em forma de sal, incluindo, entre outros, um heteroarileno C5 relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo original, de preferência tiazol ou isoxazol, mais preferivelmente
134 / 345 tiazol. Desse modo, em modalidades preferidas, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, tendo a estrutura de: , a qual é preparada a partir de uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses enantiômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela estrutura de: , a qual, por sua vez, é preparada a partir de uma adição conjugada de aza-Michael, catalisada por um metal de transição, a um intermediário de tubuvalina de Fórmula A, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , em que, em cada uma dessas estruturas, X1 é =N- e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, de preferência a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e -CH2CH3, por um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1; e em que os grupos variáveis restantes mantêm seus significados anteriores de Fórmulas A, B e AB e um isômero óptico R-1a dos mesmos. Em modalidades preferidas, o Arila no círculo é tiazol-1,3-di-ila.
[00228] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de
135 / 345 tubuvalina de Fórmula A e o composto carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e , respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB da reação de aza-Michael e carbamato, catalisada por metal de transição, da etapa (a) é uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: , e a composição da redução quiral da etapa (b) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros representados pela estrutura de Fórmula R-1a: (R-1a), na qual os diastereoisômeros de tubuvalina de (R,R)- e (R,S)- Fórmula 1a são, em conjunto, os isômeros ópticos predominantes, e em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente e, de preferência, são alquila são C1-C4 saturados independentemente selecionados.
[00229] Depois da separação dos diastereoisômeros obtidos na etapa (b) a composição é obtida tendo o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante com a principal impureza de isômero óptico, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência sendo seu enantiômero, que é o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a tendo a estrutura de: .
[00230] Em modalidades particularmente preferidas, a composição de Fórmula AB da etapa (a) compreende ou consiste essencialmente em uma
136 / 345 mistura de enantiômeros, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representados pela estrutura de: ou , e a composição diastereoisomérica de Fórmula R-1a da etapa (b), sem separação anterior dos precursores enantioméricos de Fórmula AB, compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois compostos diastereoisoméricos de tubuvalina representados pela estrutura de: ou , e seu diastereoisômero (R,S) correspondente tendo a estrutura de: ou .
[00231] Em outras modalidades particularmente preferidas, é realizada a separação dos diastereoisômeros da composição obtida na etapa (b), em que o (R,R)-diastereoisômero, que é 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)(metil)- amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila ou 2-((1R,3R)-3- ((terc-butoxicarbonil)-(propil)amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4- carboxilato de etila, fornece o (R,R)-diastereoisômero ou composição do mesmo substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S) correspondente, em que o (S,S)-enantiômero do diastereoisômero (R,R) correspondente, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), é preferivelmente a principal impureza de isômero óptico, com a estrutura de:
137 / 345 ou .
[00232] Em modalidades especialmente preferidas, a composição da redução quiral da etapa (b) antes da separação dos diastereoisômeros (R,R)- e (R,S) não contém mais que aproximadamente 5%, aproximadamente 3%, aproximadamente 1,5% ou aproximadamente 1% m/m da impureza óptica (S,S)-Fórmula 1a impureza óptica e menos que aproximadamente 5%, aproximadamente 3%, aproximadamente 1,5% ou aproximadamente 1% m/m da outra impureza óptica, com a estrutura de (S,R)-Fórmula 1a, em comparação à quantidade total dos isômeros ópticos na composição na qual os isômeros ópticos predominantes são 2-((1R,3R)- e 2-((1R,3S)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila ou 2-((1R,3R)- e 2-((1R,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)(propil)amino)-1- hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila.
[00233] Em outras modalidades especialmente preferidas, a redução quiral seguida por separação dos diastereoisômeros (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a por cromatografia fornece uma composição que consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a desejado e não mais que uma quantidade combinada da impureza diastereoisomérica (R,S)-Fórmula 1a e das outras impurezas ópticas, as quais têm as estruturas de (S,S)-Fórmula 1a e (S,R)-Fórmula 1a, de aproximadamente 3% ou aproximadamente 1,5% m/m em comparação à quantidade total dos isômeros ópticos da composição na qual o isômero óptico predominante é 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)- (metil)-amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)-tiazol-4-carboxilato de etila ou 2- ((1R,3R)- ou 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)-(propil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)-tiazol-4-carboxilato de etila, ou é essencialmente livre das impurezas ópticas (R,S)- e (S,R)-Fórmula 1a.
2.2.2 Grupo 3 de Modalidades
138 / 345
[00234] Em um terceiro grupo de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina de Fórmula 2 com a configuração (1R,2R) tendo a estrutura de: (R,R-2), opcionalmente em forma de sal, às vezes indicado como (R,R)- Fórmula 2, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3- heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, carbociclila C3-C8 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3- C8 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A: (A), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3- C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20
139 / 345 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, com um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1, em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme a uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representada pela Fórmula AB:
(AB), (b) colocar os intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente em forma de sal, em contato com um agente redutor adequado, em particular, um agente redutor quiral, de modo que a composição de Fórmula R-1a da redução quiral da etapa (b) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois compostos diastereoisoméricos de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela estrutura de:
(R-1a), na qual os diastereoisômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e (1R,3S)-Fórmula 1a, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, são, em conjunto, os isômeros ópticos predominantes; e (c) colocar os diastereoisômeros de tubuvalina de Fórmula 1a, ou composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, em contato com um agente de hidrólise adequado para que se forme uma mistura de
140 / 345 diastereoisômeros de tubuvalina de Fórmula R-2 representada pela estrutura de: (R-2), ou composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, em que os diastereoisômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e (1R,3S) Fórmula 2, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)-Fórmula 2, são, em conjunto, os isômeros ópticos predominantes, e em que o(s) grupo(s) variável(is) restante(s) de Fórmulas A, B e AB e Fórmula R-1a e isômeros ópticos dos mesmos são como definidos para (R,R)-Fórmula 2.
[00235] Em modalidades mais preferidas, o agente de hidrólise adequado é aquele capaz de remover o grupo protetor do ácido carboxílico, fornecido por -OR7, sob condições que não resultariam em qualquer medida apreciável na remoção do grupo protetor R1-OC(=O)- do átomo de nitrogênio, tal como uma solução de um sal de hidróxido de metal alcalino, incluindo, entre outros, LiOH mono-hidratado em água entre aproximadamente -10 ºC e 10 ºC, de preferência entre aproximadamente -4 ºC e 5 ºC, mais preferivelmente a aproximadamente 0 ºC. Para aquelas modalidades preferidas, R7 é preferivelmente metila ou etila.
[00236] Outros substituintes preferidos para os grupos variáveis na Fórmula A e Fórmula B e, assim, de Fórmula AB e Fórmula R-1a, (R,R)- Fórmula 2 e isômeros ópticos correspondentes dos mesmos, e outros reagentes preferidos e condições para o método são como descritos para o primeiro e o segundo grupo de modalidades.
[00237] Em algumas das modalidades, o método inclui ainda a etapa de separação dos enantiômeros de Fórmula AB para obter o enantiômero com a configuração (R) no átomo de carbono substituído por R6, o qual é, às vezes, indicado como (R)-Fórmula AB, e substancial ou essencialmente livre do
141 / 345 outro enantiômero, o qual é indicado como (S)-Fórmula AB.
[00238] Em modalidades preferidas, uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou uma composição do mesmo é levada adiante para a etapa (b), e os compostos de tubuvalina de Fórmula R- 1a resultantes da mesma contendo o diastereoisômero com a configuração (1R,3R), o qual é, às vezes, indicado como (R,R)-Fórmula 1a e no qual o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (R) e o átomo de carbono substituído por -OH está na configuração (R), é separada do diastereoisômero com a configuração (1R,3S), o qual é, às vezes, indicado como (R,S)-Fórmula 1a e no qual o átomo de carbono substituído por R6 está na configuração (S) e o átomo de carbono substituído por -OH está na configuração (R). Em modalidades preferidas, essa separação, às vezes, indicada como etapa (b’), fornece uma composição contendo o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a com excesso diastereoisomérico (e.d.) de pelo menos aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% ou aproximadamente 97% em relação a seu diastereoisômero com a estrutura (R,S)-Fórmula 1a, ou é substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero de (R,S)-Fórmula 1a. Em outras modalidades preferidas, a composição resultante da separação diastereoisomérica contém o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a com excesso diastereoisomérico (e.d.) de pelo menos aproximadamente 95% ou aproximadamente 97% em relação ao diastereoisômero (R,S)-Fórmula 1a ou é substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero (R,S)-Fórmula 1a e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência contém o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a, o qual é o enantiômero do isômero óptico predominante de (R,R)-Fórmula 1a, como a principal impureza óptica.
[00239] Em outras modalidades, a separação de diastereoisômeros é adiada até depois da etapa (c) para fornecer o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 com e.d. de pelo menos aproximadamente 85%,
142 / 345 aproximadamente 90%, aproximadamente 95% ou aproximadamente 97% em relação ao diastereoisômero com estereoquímica invertida tendo a estrutura de (R,S)-Fórmula 2, ou é essencialmente livre daquele diastereoisômero, em que essa separação é, às vezes, indicada como etapa (c’). Em modalidades preferidas, a composição resultante da separação diastereoisomérica contém o intermediário de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 com excesso diastereoisomérico (e.d.) de pelo menos aproximadamente 95% ou aproximadamente 97% em relação ao diastereoisômero de (R,S)-Fórmula 2 ou é substancial ou essencialmente livre daquele diastereoisômero e contém o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2 como a principal impureza óptica, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), o qual é o enantiômero do isômero óptico predominante que tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 2.
[00240] Em modalidades mais preferidas, a redução quiral da etapa (b) dos enantiômeros de Fórmula AB é conduzida de modo a fornecer uma composição que compreende ou consiste essencialmente em uma mistura diastereoisomérica dos compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)- Fórmula 1a tendo uma massa total de não mais que aproximadamente 10% ou menos, aproximadamente 5% ou menos ou aproximadamente 3% ou menos de seus respectivos enantiômeros de (1S,3S)-Fórmula 1a e (1S,3R)-Fórmula 1a, às vezes, referidos como (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1a, respectivamente, em relação à massa total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a da composição. Em outras modalidades preferidas, na ausência da separação dos diastereoisômeros após a etapa (b), ou na ausência daquela separação após a etapa (b) e etapa (c) em combinação com a redução quiral da etapa (b), fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente em diastereoisômeros (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a ou (R,R)- e (R,S)-Fórmula 2 e não mais que aproximadamente 5% m/m, aproximadamente 3% m/m ou aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica enantiomérica (S,S)-Fórmula 1a ou (S,S)-Fórmula 2 e não mais que aproximadamente 5% m/m,
143 / 345 aproximadamente 3% m/m ou aproximadamente 1,5% m/m da outra impureza óptica de (R,S)-Fórmula 1a ou (R,S)-Fórmula 2 em relação à massa total dos isômeros ópticos da composição, na qual os diastereoisômeros (R,R)- e (R,S)- Fórmula 1a em conjunto, ou os diastereoisômeros (R,R)- e (R,S)-Fórmula 2 em conjunto são os isômeros ópticos predominantes.
[00241] Em outras modalidades preferidas, a separação de diastereoisômeros após a redução quiral da etapa (b) ou após a redução quiral da etapa (b) e hidrólise da etapa (c), é conduzida para fornecer uma composição de (R,R)-Fórmula 1a ou isômeros ópticos de (R,R)-Fórmula 2 contendo menos que uma massa combinada de aproximadamente 3% m/m, aproximadamente 1% m/m ou aproximadamente 0,5% m/m das outras impurezas ópticas de (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a ou (S,R)- e (R,S)-Fórmula 2 em relação à massa total dos isômeros ópticos da composição na qual (R,R)- Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 2 é o isômero óptico predominante.
[00242] Em modalidades particularmente preferidas, a mistura diastereoisomérica na composição de Fórmula R-1a obtida depois da redução quiral da etapa (b), e na ausência de separação diastereoisomérica, é substancial ou essencialmente mantida na composição de Fórmula R-2, a qual é obtida na hidrólise da etapa (c), quando então os diastereoisômeros de (R,R)- e (S,R)-Fórmula 2 são separados para fornecer uma composição que compreende ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 2 tubuvalina substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero (R,S)-Fórmula 2 correspondente.
[00243] Em outras modalidades particularmente preferidas, a composição de Fórmula R-1a obtida pela redução quiral da etapa (b) é seguida por separação dos diastereoisômeros, às vezes, indicada como etapa (b’), para fornecer uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a que é substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero (R,S)-Fórmula 1a correspondente, e
144 / 345 o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2 subsequentemente obtido na hidrólise da etapa (c) mantém substancial ou essencialmente aquela pureza diastereoisomérica.
[00244] Em modalidades especialmente preferidas, a separação dos diastereoisômeros por cromatografia na etapa (b’), após a redução quiral da etapa (b), é conduzida para fornecer uma composição tendo o diastereoisômero de tubuvalina (R,R)-Fórmula 1a desejado, não mais que aproximadamente 5%, aproximadamente 3% ou aproximadamente 1,5% m/m de sua impureza enantiomérica óptica, com a estrutura de (S,S)-Fórmula 1a, em comparação à massa total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a que estão presentes, e é essencialmente livre das outras impurezas ópticas (S,R)- e (R,S)- Fórmula 1a, em que as quantidades relativas das impurezas ópticas (S,S)-, (S,R)- e (R,S)-Fórmula 1a na composição são essencialmente mantidas na composição de Fórmula R-2 que é obtida da hidrólise da etapa (c).
[00245] Em qualquer uma do terceiro grupo de modalidades anteriores, a porção Ar no círculo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e dos compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e (R,R)- Fórmula 2 e isômeros ópticos dos mesmos, cada um opcionalmente em forma de sal, é um heteroarileno C5, incluindo, entre outros, um heteroarileno C5 relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo original. Desse modo, em outras modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, ou uma composição que compreende ou consiste naquele composto, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: a qual é preparado a partir de uma mistura de diastereoisômeros de tubuvalina, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros, cada um opcionalmente em
145 / 345 forma de sal, representados pela estrutura de: na qual os compostos diastereoisoméricos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a são os isômeros ópticos predominantes, a qual, por sua vez, é preparada a partir de uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela estrutura de:
[00246] A qual, por sua vez, é preparada por uma adição conjugada de aza-Michael, catalisada por metal de transição, a um intermediário de tubuvalina de Fórmula A, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
O O 6 1
R X OR7 2 X , em que cada uma dessas estruturas, X1 é =N- e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, de preferência a partir do grupo que consiste em - H, -CH3 e -CH2CH3, por um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1; e em que os grupos variáveis restantes mantêm seus significados anteriores das Fórmulas A, B, AB e Fórmula R-1a e (R,R)- Fórmula 2 e isômeros ópticos correspondentes dos mesmos. Em modalidades preferidas, o Arila no círculo é tiazol-1,3-di-ila.
[00247] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto carbamato de Fórmula B têm as
146 / 345 estruturas de:
e , respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB da reação de aza- Michel e carbamato, catalisada por metal de transição, da etapa (a) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de intermediários enantiomérico de tubuvalina representados pela estrutura de
, cada um opcionalmente em forma de sal, e a composição de Fórmula R-1a, resultante da redução quiral na etapa (b), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros representados pela estrutura de:
cada um opcionalmente em forma de sal, em que os diastereoisômeros de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a são, em conjunto, os isômeros ópticos predominantes, e a composição de Fórmula R-2, resultante da hidrólise na etapa (c), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros representados pela estrutura de:
, cada um opcionalmente em forma de sal, em que os diastereoisômeros de (R,R)-Fórmula 2 e (R,S)-Fórmula 2 são, em conjunto, os isômeros ópticos predominantes, e em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente e são preferivelmente alquila C1-C4 saturados independentemente selecionados.
147 / 345
[00248] Em modalidades particularmente preferidas, a composição do intermediário de tubuvalina de Fórmula AB da etapa (a) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: ou , e a composição de Fórmula R-1a da etapa (b), na ausência de separação de diastereoisômeros da etapa (b’), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de diastereoisômeros de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a como os isômeros ópticos predominantes tendo as estruturas de: e , ou e , e a composição de Fórmula R-2 depois da etapa (c), na ausência de separação diastereoisomérica da etapa (b’) após a etapa (b) e ausência de separação diastereoisomérica da etapa (c’) após a etapa (c), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de diastereoisômeros de (R,R)-Fórmula 2 e (R,S)-Fórmula 2, cada um opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominantes tendo a estrutura de: e , ou e .
148 / 345
[00249] Em outras modalidades particularmente preferidas, a separação dos diastereoisômeros (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a pela etapa (b’) é conduzida para fornecer uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de: ou , e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tendo o enantiômero daquele diastereoisômero predominante como a principal impureza de isômero óptico, em que aquele enantiômero tem a estrutura de: ou e a composição de Fórmula 2 depois da hidrólise na etapa (c) do diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a ou composição do mesmo obtida na separação da etapa (b’) dos produtos diastereoisoméricos da etapa (b) fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de: ou .
2.2.3 Grupo 4 de Modalidades
[00250] Em um quarto grupo de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina de Fórmula 2a na configuração (1R,3R) tendo a estrutura de:
149 / 345
(R,R)-2a, opcionalmente em forma de sal, o qual é, às vezes, indicado como (R,R)-Fórmula 2a, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1- OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, carbociclila C3-C8 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3- C8 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C13-C8 insaturado opcionalmente substituído, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A), opcionalmente em forma de sal, em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor
150 / 345 adequado para ácido carboxílico, com um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1, em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme uma mistura enantiomérica de dois intermediários de tubuvalina, representados pela Fórmula AB:
(AB), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente em forma de sal; (b) colocar os intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, ou sais dos mesmos, em contato com um agente redutor adequado, para que se forme uma mistura diastereoisomérica de compostos de tubuvalina representados pela estrutura de Fórmula R-1a:
(R-1a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal; e em particular um agente redutor quiral que fornece a composição compreendendo esses diastereoisômeros, na qual os diastereoisômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e (1R,3S)-Fórmula 1a, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, são, em conjunto, os isômeros ópticos predominantes, em que (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
151 / 345
(R,R-1a), e em que (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
(R,S-1a), (b’) opcionalmente, separar os diastereoisômeros da etapa (b) para obter o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, opcionalmente em forma de sal, que é substancial ou essencialmente livre do outro diastereoisômero, que é (R,S)-Fórmula 1a; (c) colocar o composto de tubuvalina de Fórmula R-1a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, da etapa (b), em contato com um agente de hidrólise adequado para que se forme uma mistura diastereoisomérica de compostos de tubuvalina representados pela estrutura de Fórmula R-2:
(R-2), e (c’) opcionalmente, separar os diastereoisômeros da etapa (c), ou colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, obtida na etapa (b’) em contato com um agente de hidrólise adequado, para que as etapas (b’) e (c) ou etapas (b) e (c’) forneçam o diastereoisômero correspondente tendo a estrutura de:
(R,R-2), opcionalmente em forma de sal, que possui a configuração (1R,3R), às vezes indicado como (R,R)-Fórmula 2, ou uma composição que
152 / 345 compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 2 é o isômero óptico predominante, em que a pureza óptica da composição correspondente de (R,R)-Fórmula 1a, da etapa (b’), é substancial ou essencialmente mantida pela composição de (R,R)- Fórmula 2; e (d) colocar a composição de Fórmula R-2 da etapa (c) em contato com um agente de acilação adequado para que se forme uma composição de Fórmula R-2a, ou colocar um composto de tubuvalina, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero, representado por (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, das etapas (b’) e (c) ou etapas (b) e (c’), em conato com um agente de acilação adequado, em que a pureza óptica da (R,R)-Fórmula 1a correspondente da etapa (b’) ou a pureza óptica do isômero óptico de (R,R)-Fórmula 2 das etapas (b’) e (c) ou etapas (b) e (c’), é substancial ou essencialmente mantida pela composição de (R,R)-Fórmula 2a, em que os grupos variáveis restantes de Fórmulas A, B, AB e Fórmula R-1a e (R,R)-Fórmula 2 e isômeros ópticos dos mesmos são como definidos para (R,R)-Fórmula 2a, e na ausência de separações diastereoisoméricas das etapas (c’) e (d’); e (d’) opcionalmente na ausência das separações diastereoisoméricas da etapa (b’) e (c’), separar os diastereoisômeros de Fórmula R-2a para fornecer (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, como o isômero óptico predominante.
[00251] Em modalidades preferidas, o agente de acilação da etapa (d) tem a estrutura de R2BC(O)Cl ou [R2BC(O)]2O, em que R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C8 insaturado, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C4. Naquelas modalidades preferidas, R2B é mais preferivelmente um alquila C3- C8 saturado ou insaturado de cadeia ramificada, opcionalmente substituído, de preferência não substituído, incluindo, entre outros, -CH(CH3)2, -
153 / 345 CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH=C(CH3)2 e -CH2-C(CH3)=CH2.
[00252] Em outras modalidades preferidas, R2B na Fórmula 2a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, em particular -CH3.
[00253] Os substituintes preferidos para outros grupos variáveis na Fórmula A e Fórmula B e, assim, de Fórmula AB e Fórmula R-1a, (R,R)- Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a e isômeros ópticos correspondentes dos mesmos, e outros reagentes preferidos e condições para o método são como descritos para o primeiro, o segundo e o terceiro grupo de modalidades.
[00254] Em modalidades mais preferidas, a redução quiral na etapa (b) dos enantiômeros de Fórmula AB é conduzida de modo a fornecer uma composição que compreende ou consiste essencialmente em uma mistura diastereoisomérica de (R,R)-Fórmula 1a e compostos de tubuvalina de (R,S)- Fórmula 1a, cada um opcionalmente em forma de sal, em particular um tendo aproximadamente 10% m/m, aproximadamente 5% m/m, aproximadamente 3% m/m ou menos ou 1,5% m/m em massa de seus respectivos enantiômeros de (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1a em comparação à quantidade total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a da composição. Em outras modalidades preferidas, a separação de diastereoisômeros da etapa (b’) fornece uma composição tendo o diastereoisômero com estrutura (R,R)-Fórmula 1a com pelo menos aproximadamente 90% e.d., pelo menos aproximadamente 95% e.d. ou pelo menos aproximadamente 97% e.d. em relação ao diastereoisômero tendo a estrutura de (R,S)-Fórmula 1a ou é substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero (R,S)-Fórmula 1a. Em outras modalidades mais preferidas, o excesso diastereoisomérico na composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida subsequentemente à etapa (b’) é substancial ou essencialmente mantido na composição de (R,R)-Fórmula 2a obtida nas etapas de hidrólise e acilação da etapa (c) e etapa (d), respectivamente.
[00255] Em modalidades particularmente preferidas, a separação de
154 / 345 diastereoisômeros da etapa (b’) fornece uma composição contendo o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a com pelo menos aproximadamente 90% a aproximadamente 95% e.d. ou pelo menos aproximadamente 97% e.d. em relação ao diastereoisômero de (R,S)-Fórmula 1a e tendo (S,S)-Fórmula 1a, que é o enantiômero do diastereoisômero predominante, com a estrutura de (R,R)-Fórmula 1a, como a principal impureza óptica.
[00256] Em outras modalidades, a separação diastereoisomérica da etapa (b’) é substituída por separação diastereoisomérica depois da etapa (c) ou etapa (d), às vezes, indicada como etapa (c’) e etapa (d’), respectivamente, para fornecer o isômero óptico de (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição do mesmo, substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S)-Fórmula 2a ou (R,S)- Fórmula 2a correspondente.
[00257] Em qualquer uma do quarto grupo de modalidades anteriores, a porção Ar no círculo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)- Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a e isômeros ópticos dos mesmos, cada um opcionalmente em forma de sal, é um heteroarileno C5, incluindo, entre outros, um heteroarileno C5 relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo original. Desse modo, em outras modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: por acilação de um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
155 / 345 ou uma composição do mesmo, substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S) correspondente, opcionalmente em forma de sal, a qual, por sua vez, é obtida por separação de uma mistura de dois diastereoisômeros de tubuvalina de Fórmula R-1a representados pela estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros, ou sais dos mesmos, a qual é seguida por hidrólise do diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 1a, ou composição do mesmo que é substancial ou essencialmente livre do outro diastereoisômero, que é (R,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, a qual, por sua vez, é preparada a partir de uma mistura enantiomérica de dois intermediários de tubuvalina de Fórmula AB representados pela estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente em forma de sal, a qual, por sua vez, é preparada a partir de uma adição conjugada de aza-Michael e carbamato de um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1, a um intermediário de tubuvalina de Fórmula A, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
156 / 345
O O R6 X1 OR7 X2 em que, em cada uma dessas estruturas X1 é =N- e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, de preferência a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e -CH2CH3, e os grupos variáveis restantes de Fórmulas A, B e AB e (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a e isômeros ópticos correspondentes dos mesmos mantêm seus significados anteriores fornecidos por (R,R)-Fórmula 2a. Em modalidades preferidas, o Arila no círculo é tiazol-1,3-di-ila.
[00258] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de tubuvalina de Fórmula A e o composto carbamato de Fórmula B têm as estruturas de: e , respectivamente, de modo que a composição de Fórmula AB, da reação de aza-Michael e carbamato, catalisado por metal de transição, da etapa (a), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois enantiômeros de Fórmula AB representados pela estrutura de: , e a composição de Fórmula R-1a, resultante da redução quiral na etapa (b), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros de Fórmula R-1a representados pela estrutura da: , e a composição de Fórmula R-2, resultante da hidrólise na
157 / 345 etapa (c), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela estrutura de:
, ou a composição de Fórmula R-1a, resultante da redução quiral na etapa (b), seguida por separação dos diastereoisômeros da etapa (b’) fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S)-Fórmula 1a correspondente, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
e a composição, resultante da hidrólise na etapa (c), após a etapa (b’), fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S)-Fórmula 2 correspondente, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
158 / 345 e a composição resultante da acilação na etapa (d), após a redução quiral da etapa (b) e a hidrólise da etapa (c) na ausência da separação diastereoisomérica da etapa (b’), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela estrutura de:
, ou a composição, resultante da acilação na etapa (d), após a redução quiral da etapa (b), separação de diastereoisômeros da etapa (b’) diastereoisômero e hidrólise da etapa (c), tem o diastereoisômero de (R,R)- Fórmula 2a como o isômero óptico predominante, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
, ou aquela composição compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S)-Fórmula 2a correspondente, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B, AB, Fórmula R- 1a, Fórmula R-2, e (R,R)-Fórmula 2 e isômero óptico correspondente dos mesmos mantêm seus significados anteriores da (R,R)-Fórmula 2a, para a
159 / 345 qual R3 , R6 e R7 são preferivelmente alquila C1-C4 saturados independentemente selecionados.
[00259] Em modalidades particularmente preferidas, a composição do intermediário de tubuvalina de Fórmula AB da etapa (a) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de enantiômeros representados pela estrutura de: ou , e a composição do composto de tubuvalina de Fórmula R-1a, resultante da redução quiral na etapa (b) e separação dos diastereoisômeros na etapa (b’), compreende ou consiste essencialmente do diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 1a, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de: ou , ou compreende ou consiste essencialmente do diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S) Fórmula 1a correspondente, e o enantiômero daquele diastereoisômero correspondente, (S,R)-Fórmula 1a, os quais têm as estruturas de: ou e ou respectivamente, e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a como a principal
160 / 345 impureza óptica, com a estrutura de:
ou e a composição de tubuvalina da hidrólise na etapa (c), seguida pela redução quiral na etapa (b) e separação de diastereoisômeros na etapa (b’) compreende ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
ou , (BOC-desacetil-tubuvalina) ou compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2 substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S)-Fórmula 2 correspondente, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
ou e é substancial ou essencialmente livre do enantiômero daquele diastereoisômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
ou e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como a
161 / 345 principal impureza óptica, com a estrutura de:
ou e a composição de tubuvalina de Fórmula R-2a, resultante da acilação na etapa (d) seguida pela redução quiral na etapa (b), separação de diastereoisômeros na etapa (b’) e hidrólise na etapa (c) compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
ou , (BOC-tubuvalina) ou compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2a substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero (R,S)-Fórmula 2a correspondente, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
ou e é substancial ou essencialmente livre do enantiômero daquele diastereoisômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
ou , e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de
162 / 345 preferência tendo o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, com a estrutura de: ou
2.2.4 Grupo 5 de Modalidades
[00260] Em um quinto grupo de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina de Fórmula 2b com a configuração (1R,3R) tendo a estrutura de: (R,R)-2b, opcionalmente em forma de sal, às vezes, indicado como (R,R)-Fórmula 2b, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, em que: o Ar no círculo é um fenileno ou um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor adequado; R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído ou R2 é R2A em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 opcionalmente substituído ou éter C2-C8 opcionalmente substituído; e R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, carbociclila C3-C8 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3- C8 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C2-C8 insaturado opcionalmente substituído, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
163 / 345
(A), opcionalmente em forma de sal, em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado de ácido carboxílico, com um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de R3NHC(O)OR1, em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em catalisadores de Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários representados pela estrutura de Fórmula AB:
(AB), (b) colocar a mistura de isômeros ópticos de intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, ou a composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, obtida nas etapas (a) e (b), em contato com um agente redutor adequado para fornecer uma composição compreendendo uma mistura diastereoisomérica de compostos de tubuvalinas de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a, representados pela estrutura de Fórmula R-1a:
164 / 345
(R-1a), em particular um agente redutor quiral, para fornecer a composição compreendendo esses diastereoisômeros, na qual os diastereoisômeros de tubuvalina de (1R,3R)- e (1R,3S)-Fórmula 1a, às vezes indicados como (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a, são os isômeros ópticos predominantes, em que a (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
(R,R)-1a, e em que a (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
(R,S)-1a, (b’) opcionalmente separar os diastereoisômeros da etapa (c) para obter o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e é substancial ou essencialmente livre do outro diastereoisômero, que é (R,S)- Fórmula 1a; (e) colocar os compostos diastereoisoméricos de tubuvalina de Fórmula R-1a, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses compostos, cada um opcionalmente em forma de sal, em contato com um agente alquilante adequado para que se forme uma mistura de diastereoisomérica de compostos de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representada pela estrutura de Fórmula R-1b:
165 / 345
(R-1b), ou colocar o composto de (R,R)-Fórmula 1a, ou composição do mesmo, na qual o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a é o isômero óptico predominante resultante da cromatografia da etapa (c’), em contato com um agente alquilante adequado, para que se forme o diastereoisômero correspondente tendo a estrutura de:
(R,R-1b), opcionalmente em forma de sal, o qual possui a configuração (1R,3R), às vezes indicado como (R,R)-Fórmula 1b (como mostrado), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 1b é o isômero óptico predominante, em que a pureza óptica da composição correspondente de (R,R)-Fórmula 1a, da etapa (c’), é substancial ou essencialmente retida pela composição de (R,R)-Fórmula 1b; e e (e’) opcionalmente, na ausência das separações diastereoisoméricas da etapa (c’), separar os diastereoisômeros de Fórmula R- 1b para fornecer (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, como o isômero óptico predominante; (f) colocar os compostos diastereoisoméricos de tubuvalina de Fórmula R-1b, ou composição dos mesmos, da etapa (c), em contato com um agente de hidrólise adequado para que se forme uma mistura de compostos diastereoisoméricos de tubuvalina, ou composição que compreende ou consiste essencialmente desses diastereoisômeros, cada um destes opcionalmente em forma de sal, representados pela Fórmula R-2b tendo a estrutura de:
166 / 345 (R-2b) colocar em contato o composto de (R,R)-Fórmula 1b ou composição do mesmo, na qual o composto de (R,R)-Fórmula 1b é o isômero óptico predominante resultante da cromatografia da etapa (c’) ou (e’), de preferência depois da etapa (c’), para fornecer o diastereoisômero correspondente, (R,R)-Fórmula 2b, ou composição do mesmo como o diastereoisômero predominante, com a estrutura de; (R,R-2b) e (f’) opcionalmente na ausência das separações diastereoisoméricas das etapas (c’) e (e’), separar os diastereoisômeros de Fórmula R-2b para fornecer (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, como o isômero óptico predominante, em que o(s) grupo(s) variável(is) de Fórmulas A, B e AB e Fórmula R-1a e (R,R)-Fórmula 1b e isômeros ópticos correspondentes dos mesmos são como definidos para (R,R)-Fórmula 2b.
[00261] Em modalidades preferidas, o agente alquilante para a etapa (c) tem a estrutura de R2X, em que R2 é alquila C1-C8 saturado ou alquila C3- C8 insaturado, ou R2X é R2AX tendo a fórmula de R2CCH2X, em que R2C é éter C1-C8 saturado ou éter C2-C8 insaturado; e X é Br, I, -OTs, -OMs ou outro grupo de partida adequado.
[00262] Em outras modalidades preferidas, -OR2 nos isômeros ópticos de Fórmula 2b é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH=CH2 ou - OCH2-O-CH3, em particular -OCH2CH3.
[00263] Em modalidades preferidas, a redução quiral da etapa (b) da mistura enantiomérica de Fórmula AB é conduzida de modo a fornecer uma
167 / 345 composição tendo uma quantidade combinada de diastereoisômeros de (R,R)- Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a de pelo menos aproximadamente 80% m/m ou pelo menos aproximadamente 90% m/m em relação à massa total dos isômeros ópticos da composição e, mais particularmente, uma composição de pelo menos aproximadamente 90% m/m combinados de diastereoisômeros de (R,R)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a, além de ter aproximadamente 10% m/m ou menos, aproximadamente 5% m/m ou menos, aproximadamente 3% m/m ou menos ou aproximadamente 1,5% m/m ou menos de massa combinada dos respectivos enantiômeros (S,S)- e (S,R)-Fórmula 1a desses diastereoisômeros em relação à massa total dos isômeros ópticos de Fórmula 1a da composição, ou além de ter aproximadamente 5% m/m ou menos, aproximadamente 3% m/m ou menos ou aproximadamente 1,5% m/m ou menos da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 1a em relação à massa total dos isômeros ópticos da composição e é essencialmente livre do isômero óptico de (S,R)-Fórmula 1a.
[00264] Em outras modalidades preferidas, a separação dos diastereoisômeros, subsequente à redução quiral da etapa (b), alquilação da etapa (e) ou hidrólise da etapa (f) em combinação, fornece uma composição contendo o composto de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)- Fórmula 2b, com pelo menos aproximadamente 90% e.d., pelo menos aproximadamente 95% e.d. ou pelo menos aproximadamente 97% e.d. em relação ao diastereoisômero (R,S) correspondente, ou uma composição que é essencialmente livre daquele diastereoisômero (R,S). Em modalidades mais preferidas, a composição assim fornecida contém o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b com pelo menos aproximadamente 95% e.d. ou pelo menos aproximadamente 97% e.d. em relação a ao diastereoisômero (R,S) correspondente e tendo o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a, (S,S)-Fórmula 1b ou (S,S)-Fórmula 2b, que é o respectivo enantiômero do diastereoisômero predominante, como a principal
168 / 345 impureza óptica, ou uma composição que é essencialmente livre daquele diastereoisômero (R,S). Em modalidades particularmente preferidas, o excesso diastereoisomérico na composição de Fórmula R-1a, subsequentemente à etapa (b) e separação opcional dos diastereoisômeros depois, é substancial ou essencialmente mantido na composição de R-2b obtido nas etapas de alquilação e hidrólise da etapa (e) e etapa (f), respectivamente.
[00265] Em qualquer uma do quinto grupo de modalidades, a porção Ar no círculo dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e das composições de Fórmulas R-1a, Fórmula R-1b e Fórmula R-2b e compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b e isômeros ópticos dos mesmos, cada um opcionalmente em forma de sal, é um heteroarileno C5, incluindo, entre outros, um heteroarileno C5 relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo original. Desse modo, em outras modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b tendo a estrutura de: , ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, que é preparado a partir de uma mistura diastereoisomérica de compostos de tubuvalina de Fórmula R-1b representados pela estrutura: , ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, a qual, por sua vez, é preparada a partir de uma mistura
169 / 345 diastereoisomérica de compostos de tubuvalina de Fórmula R-1a, representados pela estrutura: , ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, a qual, por sua vez, é preparada a partir de uma mistura de dois intermediários de tubuvalina de Fórmula AB, representada por, , ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente nesses intermediários, cada um opcionalmente em forma de sal, a qual, por sua vez, é preparada a partir de um intermediário de tubuvalina de Fórmula A tendo a estrutura de: , opcionalmente em forma de sal, em que, em cada uma dessas estruturas de intermediários de tubuvalina, X1 é =N- e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, de preferência a partir do grupo que consiste em - H, -CH3 e -CH2CH3; e os grupos variáveis restantes mantêm seus significados anteriores das Fórmulas A, B e AB, e Fórmula R-1a, (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)- Fórmula 2b e isômeros ópticos correspondentes dos mesmos. Em modalidades preferidas, o Arila no círculo é tiazol-1,3-di-ila.
[00266] Em modalidades mais preferidas, o intermediário de
170 / 345 tubuvalina de Fórmula A e o composto carbamato de Fórmula B têm as estruturas de:
e , respectivamente, para que a composição do intermediário de Fórmula AB a partir da reação de aza-Michael, catalisada por metal de transição, da etapa (a) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois enantiômeros representados pela estrutura de:
, e a composição de tubuvalina de Fórmula R-1a proveniente da redução quiral da etapa (b) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros representados pela estrutura de:
, ou a redução quiral da composição de tubuvalina de Fórmula R-1a na etapa (b) é seguida pela separação dos diastereoisômeros predominantes na etapa (b’) para fornecer o composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 1a ou composição do mesmo como o isômero óptico predominante, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
, ou o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a ou composição do mesmo é essencialmente livre do diastereoisômero (R,S) correspondente tendo a estrutura de:
, e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de
171 / 345 preferência tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a como a principal impureza óptica, com a estrutura de: e a composição de tubuvalina de Fórmula R-1b, proveniente da alquilação da etapa (e), compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois diastereoisômeros representados pela estrutura de: ,
[00267] ou, depois da separação diastereoisomérica da etapa (b’) ou (e’), compreende ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b ou composição do mesmo, como o diastereoisômero predominante em relação aos outros isômeros ópticos, em que o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1b tem a estrutura de: , ou o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1b ou composição do mesmo é essencialmente livre do diastereoisômero (R,S) correspondente tendo a estrutura de: , e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1b como a principal impureza óptica com a estrutura de: e a composição de tubuvalina de Fórmula R-2b, proveniente da hidrólise da etapa (f), compreende ou consiste essencialmente em uma
172 / 345 mistura de dois diastereoisômeros representados pela estrutura de: , cada um opcionalmente em forma de sal, na qual o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2b é o isômero óptico predominante, em que o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: , ou a composição resultante da hidrólise da etapa (f), depois da separação dos diastereoisômeros da etapa (b’), etapa (e’) ou etapa (f’), compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)- Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, e é essencialmente livre do diastereoisômero de (R,S)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: , e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2b como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: em que R3, R6 e R7 são como definidos anteriormente e são preferivelmente alquila C1-C4 saturados selecionados independentemente.
[00268] Em modalidades particularmente preferidas, a composição do intermediário de Fórmula AB da etapa (a) compreende ou consiste essencialmente em uma mistura de dois enantiômeros representados pela
173 / 345 estrutura de:
ou , e a composição do composto de Fórmula R-1a daquela etapa é seguida pela separação dos diastereoisômeros de (R,R)- e (R,S)-Fórmula 1a assim obtidos por cromatografia para fornecer uma composição que compreende ou consiste essencialmente no diastereoisômero de (R,R)- Fórmula 1a como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
ou , (BOC-desacetil-tubuval-OEt) ou compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero e é essencialmente livre do diastereoisômero correspondente de (R,S)-Fórmula 1a, com a estrutura de:
ou , e é essencialmente livre do enantiômero daquele diastereoisômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 1a tendo a estrutura de:
ou , e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a como a principal impureza óptica, com a estrutura de:
174 / 345 ou e a composição de tubuvalina de Fórmula R-1b, resultante da alquilação da etapa (e) subsequente à dita etapa (b’) de separação cromatográfica do produto da etapa (b), compreende ou consiste no composto de (R,R)-Fórmula 1b como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
ou , ou compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero e é substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero correspondente, (R,S)-Fórmula 1b, com a estrutura de:
ou e é essencialmente livre do enantiômero daquele diastereoisômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 1b tendo a estrutura de:
ou , e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 1a como a principal impureza óptica, com a estrutura de:
175 / 345 ou e a composição de tubuvalina de Fórmula R-2b, resultante da hidrólise da etapa (f), contém o composto de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
ou , (BOC-tubu(OEt)-OH) ou compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero e é substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero correspondente de (R,S)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
ou , e é essencialmente livre do enantiômero daquele diastereoisômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2b tendo a estrutura de:
ou , e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tem o isômero óptico de (S,S)-Fórmula 2b como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
176 / 345 ou .
2.3 Compostos de tubulisina
2.3.1 Grupo 6 de Modalidades:
[00269] Em outro grupo de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubulisina, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)-Fórmula T1: (R,R-T1), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto como o isômero óptico predominante no qual R6 e -OR2 estão na configuração (R) como mostrado, e opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula T1 como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (S,S-T1), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1, substancial ou essencialmente livre de do isômero óptico, (R,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (R,S-T1), e substancial ou essencialmente livre do isômero óptico, (S,R)- Fórmula T1, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
177 / 345
(S,R-T1); e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula T1 como a principal impureza óptica, em que: a linha tracejada curva indica ciclização opcional; R2 é hidrogênio, alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2OR2C ou -C(O)R2B, em que: R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C8 insaturado, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C4, opcionalmente substituído; e R2C é alquila C1-C8 saturado ou alquila C3-C8 insaturado, opcionalmente substituído; e a porção Ar no círculo representa um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, em que os substituintes indicados ligados ao mesmo estão em relação 1,3 entre si com substituição opcional nas posições restantes; R3 é um alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4, R5 e R6 são alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4A é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4B é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, ou ambos, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6, 6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído, em particular um heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros; e um RT é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído; e o outro é alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído, em que cada alquila C1-C6 opcionalmente substituído é independentemente selecionado,
178 / 345 em que o composto de tubulisina incorpora um composto de tubuvalina, preparado por qualquer um dos métodos anteriores, em particular: o método que compreende as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A), em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico e os grupos variáveis restantes são como definidos para Fórmula T1, com um composto carbamato de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em que R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor adequado de amina e R3 é como definido para Fórmula T1, em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição (II) adequado, de preferência selecionado a partir do grupo que consiste em catalisadores de Cu(II) e catalisadores de Pd(II), de modo a fornecer a uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura representada pela Fórmula AB:
179 / 345
(AB), em que, os grupos variáveis mantêm seus significados da Fórmula A e Fórmula B (b) colocar a mistura enantiomérica de Fórmula AB ou composição da mesma em contato com um agente redutor adequado, em que o dito contato com o agente redutor fornece uma mistura diastereoisomérica de compostos de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representada pela Fórmula R-1a:
(R-1a), e (b’) separar os diastereoisômeros para fornecer o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
(R,R-1a), e opcionalmente tendo o enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica, e com a estrutura de:
(S,S-1a) ou, uma composição que compreende ou consiste essencialmente
180 / 345 em (R,R)-Fórmula 1a, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre de do diastereoisômero correspondente, que é (R,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(R,S-1a), e substancial ou essencialmente livre seu enantiômero, que é (S,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-1a); e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 1a, ou sal do mesmo, como a principal impureza óptica; (c) colocar o isômero óptico, (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou a composição do mesmo, em contato com um agente de hidrólise adequado, em que o contato do dito agente de hidrólise fornece o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
(R,R-2), e opcionalmente tendo como uma impureza óptica o enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,S-2) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre de do diastereoisômero correspondente, (R,S)-Fórmula 2, opcionalmente em
181 / 345 forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-2), e substancial ou essencialmente livre de seu enantiômero, que é (S,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-2), e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, como a principal impureza óptica; e em que os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 1a e Fórmula 2 mantêm seus significados da Fórmula AB e opcionalmente; em para compostos de tubulisina nos quais R2 é R2A, em que R2A é -C(O)R2B, o método compreende ainda as etapas de: (d) colocar o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, ou a composição do mesmo, em contato com um agente de acilação adequado, em que o contato do dito agente de acilação fornece o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
(R,R-2a), e opcionalmente tendo como uma impureza óptica o enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,S-2a)
182 / 345 ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, substancial ou essencialmente livre de do diastereoisômero correspondente, (R,S)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, com a estrutura de:
(R,S-2a), e substancial ou essencialmente livre de seu enantiômero, que é (S,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-2a), e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, como a principal impureza óptica, em que R2B em (R,R)-Fórmula 2a e isômeros ópticos do mesmo é como definido para (R,R)-Fórmula T1, e em que os grupos variáveis restantes mantêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a; em que a incorporação de (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a em um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 fornece aquele composto, opcionalmente em forma de sal, no qual R2 é -H ou R2 é R2A, respectivamente, em que R2A é -C(O)R2B, em que R2B é como definido anteriormente para (R,R)-Fórmula T1; e para compostos de tubulisina nos quais R2 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2OR2C na etapa (c’), a qual fornece o isômero óptico, (R,R)-Fórmula 1a, ou sal do mesmo, em forma purificada, é seguida pelas etapas de:
183 / 345
(e) colocar o isômero óptico, (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, em contato com um agente alquilante adequado, em que o contato do dito agente alquilante fornece um diastereoisômero do composto de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de (R,R)-Fórmula 1b:
(R,R-1b), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, e opcionalmente tendo como uma impureza óptica, o enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,S-1b) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 1b, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero correspondente, que é (R,S)- Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(R,S-1b), e substancial ou essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-1b),
184 / 345 e opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula 1b, ou sal do mesmo, como a principal impureza de isômero óptico, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1b substancialmente retendo a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida na etapa (b’), em que R2 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2OR2C, em que R2C é como definido anteriormente para seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula T1; e em que os grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula 1b e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a; e (f) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, ou a composição do mesmo, em contato com um agente de hidrólise adequado, em que o contato do dito agente de hidrólise fornece um composto de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de (R,R)-Fórmula 2b:
(R,R-2b), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele isômero óptico, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, e opcionalmente tendo como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, o enantiômero correspondente, que é (S,S)- Fórmula 2b, e com a estrutura de:
(S,S-2b), ou uma composição que compreende ou consiste
185 / 345 essencialmente em (R,R)-Fórmula 2b, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero correspondente, que é (R,S)- Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de: (R,S-2b), e substancial ou essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de: (S,R-2b), e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 2b, ou sal do mesmo como a principal impureza de isômero óptico, ou fornece a composição de (R,R)-Fórmula 2b substancialmente retendo a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida na etapa (b’) ou a composição de (R,R)-Fórmula 1b obtida na etapa (e), em que a incorporação de (R,R)-Fórmula 2b em um composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1 fornece aquele composto ou composição do mesmo no qual R2 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2OR2C, com R2C como anteriormente definido para (R,R)-Fórmula 1b, em que os grupos variáveis restantes mantêm os significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a.
[00270] Os reagentes adequados de acilação e alquilação na etapa (d) ou etapa (e), respectivamente, em métodos para preparar compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b e composições dos mesmos incluem os reagentes descritos anteriormente para preparação de composições que compreendem ou consistem essencialmente em uma mistura
186 / 345 diastereoisomérica representada pela Fórmula R-2a do “Grupo 4 de Modalidades” ou pela Fórmula R-2b do “Grupo 5 de Modalidades”, respectivamente.
[00271] Em algumas modalidades, os métodos para preparar compostos de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 compreendem ainda as etapas de: (g) colocar um composto de tubuvalina, ou sal do mesmo, de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a, (R,R)-Fórmula 2b, ou composição do mesmo, em contato com um composto de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, ou sal do mesmo, em que RT são como definidos anteriormente para (R,R)-Fórmula T1, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, ou colocar o composto de Fórmula C, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, em contato com um éster ativado do composto de tubuvalina para formar, opcionalmente em forma de sal, um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 3v tendo a estrutura de: (R,R-3v) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, e opcionalmente tendo como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, (S,S)-Fórmula 3v, com a estrutura de: (S,S-3v) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3v, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3v, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
187 / 345
(R,S-3v), e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,R-3v), e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 3v, ou sal do mesmo, como a principal impureza de isômero óptico, ou substancialmente retendo a pureza óptica do composto de tubuvalina antes do contato com o dito primeiro agente de acoplamento ou éster ativado; e (h) colocar o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 3v, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, em contato com um agente de desproteção adequado para formar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4v:
(R,R-4v) opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, e opcionalmente tendo como uma impureza óptica (S,S)- Fórmula 4v, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,S-4v) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4v, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4v, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
188 / 345 (R,S-4v) e substancial ou essencialmente livre (S,R)-Fórmula 4v, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (S,R-4v) e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 4v, ou sal do mesmo, como a principal impureza óptica, ou ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4v, substancialmente retendo a pureza óptica da composição de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou de (R,R)-Fórmula 2b antes da etapa (g); e em que os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 3 e Fórmula 4v mantêm seus significados da Fórmula C e de suas respectivas Fórmula 1a, Fórmula 2a ou Fórmula 2b e isômeros ópticos; e em que a incorporação de (R,R)-Fórmula 4v, em um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 fornece aquele composto no qual R2 é hidrogênio, alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2OR2C ou -C(O)R2B, em que R2B e R2C são como definidos por (R,R)-Fórmula T1.
[00272] Em algumas modalidades, a acilação da etapa (d) é adiada até que concluída a etapa (g), na qual R2 em (R,R)-Fórmula 3v é hidrogênio, o que define (R,R)-Fórmula 3, para fornecer (R,R)-Fórmula 3a.
2.3.2 Grupo 7 de Modalidades
[00273] Em um grupo adicional de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A desacilada ou (R,R)-Fórmula T1A, qualquer um opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
189 / 345
(R,R-T1A desacilada)
(R,R-T1A) respectivamente, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em qualquer um dos compostos, ou sal dos mesmos, como o isômero óptico predominante, na qual R6 é -OH ou -C(=O)R2B estão na configuração (R) como mostrada, e opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula T1A desacilada ou (S,S)- Fórmula T1A como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, as quais têm as estruturas de:
(S,S-T1A desacilada)
(S,S-T1A) respectivamente, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A desacilada, essencialmente ou substancialmente livre do isômero óptico, (R,S)-Fórmula T1A desacilada, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
190 / 345 (R,S-T1A desacilada), e substancial ou essencialmente livre do isômero óptico, (S,R)- Fórmula T1A desacilada, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (S,R-T1A desacilada); e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula T1A desacilada, ou sal do mesmo, como a principal impureza óptica,
[00274] ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A, substancial ou essencialmente livre de do isômero óptico, (R,S)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (R,S-T1A), e substancial ou essencialmente livre do isômero óptico, (S,R)- Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: (S,R-T1A); e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula T1A, ou sal do mesmo, como a principal impureza óptica, em que:
191 / 345 a linha tracejada curva indica ciclização opcional; R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C8 insaturado, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C4, opcionalmente substituído; e A porção Ar no círculo representa um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, em que os substituintes indicados ligados ao mesmo estão em relação 1,3 entre si com substituição opcional nas posições restantes; R3 é um alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4, R5 e R6 são alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4A é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4B é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, ou R4A e R4B junto com os átomos aos quais estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6, 6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído, de preferência um heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros; um RT é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído; e o outro é alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído, em que cada alquila C1-C6 opcionalmente substituído é independentemente selecionado, em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A desacilado e (R,R)-Fórmula T1A incorporam um composto de tubuvalina preparado por qualquer um dos métodos anteriores do “Grupo 3 de Modalidades” ou “Grupo 4 de Modalidades”, respectivamente, em particular, o método que compreende as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A), com um composto carbamato de Fórmula B:
192 / 345
R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição (II) adequado, de preferência selecionado a partir do grupo que consiste em catalisadores de Cu(II) e catalisadores de Pd(II), para formar uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina representados pela Fórmula AB:
(AB); cada um opcionalmente em forma de sal, em que os grupos variáveis mantêm seus significados da Fórmula A e Fórmula B, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura; (b) colocar a mistura enantiomérica, ou composição da mesma, de Fórmula AB em contato com um agente redutor adequado em que o dito contato com o agente redutor resulta na formação de uma mistura diastereoisomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representada pela Fórmula R-1a:
(R-1a); (b’) separar os diastereoisômeros para fornecer o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
(R,R-1a), e tendo seu enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica, e com a estrutura de:
193 / 345
(S,S-1a) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 1a, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero correspondente, que é (R,S)- Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(R,S-1a), e substancial ou essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,R-1a), e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 1a como a principal impureza óptica; e em que os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 1a mantêm seus significados da Fórmula AB; (c) colocar (R,R)-Fórmula 1a ou composição do mesmo em contato com um agente de hidrólise adequado, em que o contato do dito agente de hidrólise resulta na formação de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,R-2); ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, e tendo seu enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula
194 / 345
2, como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,S-2) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2 substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-2), e substancial ou essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,R-2) e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula 2, ou sal do mesmo, como a principal impureza óptica, ou substancialmente retendo a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida na etapa (b’); e em que os grupos variáveis mantêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a ; (d) colocar (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, ou a composição do mesmo, em contato com um agente de acilação adequado, em que o contato do dito agente de acilação fornece (R,R)-Fórmula 2a como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
(R,R-2a), opcionalmente tendo como uma impureza óptica seu enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em
195 / 345 forma de sal e com a estrutura de:
(S,S-2a) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, substancial ou essencialmente livre de seu diastereoisômero, correspondente que é (R,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(R,S-2a) e substancial ou essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-2a), E, se outra(s) impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) tendo (S,S)-Fórmula 2a como a principal impureza óptica, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 2a substancialmente retendo a pureza óptica de (R,R)-Fórmula 1a obtido na etapa (b’) ou (R,R)- Fórmula 2 obtido na etapa (c); e em que R2B é como definido para (R,R)-Fórmula T1A, e em que os grupos variáveis restantes mantêm seus significados dos respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a, (g) colocar (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal ou composição do mesmo, em contato com um composto de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, ou sal do mesmo, em que cada RT é como definido
196 / 345 para (R,R)-Fórmula T1A, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, ou colocar o composto de Fórmula C em contato com um éster ativado de (R,R)- Fórmula 2a, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, em que o contato do dito primeiro agente de acoplamento ou éster ativado fornece (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,R-3a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica, com a estrutura de:
(S,S-3a) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(R,S-3a), e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
197 / 345
(S,R-3a), E, se outra(s) impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) tendo (S,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 3a substancialmente retendo a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida na etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2 obtida na etapa (c) ou de (R,R)-Fórmula 2a obtida na etapa (d); e em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 3a e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a, ou a etapa (d) é seguida por: (g’) colocar (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, em contato com um composto de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, ou sal do mesmo, em que cada RT é como definido para (R,R)-Fórmula T1A, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, ou colocar o composto de Fórmula C em contato com um éster ativado de (R,R)- Fórmula, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, em que o contato do dito primeiro agente de acoplamento ou éster ativado fornece (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,R-3), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, como o
198 / 345 isômero óptico predominante, opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica, com a estrutura de:
(S,S-3) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3 ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-3), e é substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,R-3), e, se outra(s) impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s) tendo (S,S)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 3 substancialmente retendo a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida na etapa (b’) ou de (R,R)-Fórmula 2 obtida na etapa (c); e em que os grupos variáveis de (R,R)- Fórmula 3 e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a; e em que a etapa (g) é seguida por: (h) colocar (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo em contao com um agente de desproteção adequado, em que o contato do dito agente de desproteção fornece (R,R)-
199 / 345
Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,R-4a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4a ou sal do mesmo como o isômero óptico predominante, opcionalmente tendo, como uma impureza óptica, (S,S)- Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,S-4a) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4a, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-4a), e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,R-4a) e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4a substancialmente retendo a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida na etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2a obtida na etapa (c) ou de (R,R)-Fórmula 3a obtida na
200 / 345 etapa (g); e em que os grupos variáveis da (R,R)-Fórmula 4a e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a e os grupos variáveis isômeros ópticos de Fórmula 3a e Fórmula 4a mantêm seus significados da Fórmula C e de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 2a, ou em que a etapa (g’) é seguida pela etapa (h’) (h’) colocar (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo em contato com um agente de desproteção adequado, em que o contato do dito agente de desproteção fornece (R,R)- Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,R-4), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, opcionalmente tendo como uma impureza óptica de (S,S)- Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,S-4) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-4), e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-4)
201 / 345 e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 4a=, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4, substancialmente retendo a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida na etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2 obtida na etapa (c) ou de (R,R)-Fórmula 3 obtida na etapa (g’); e em que os grupos variáveis da (R,R)-Fórmula 4 e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados de seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 1a e os grupos variáveis dos isômeros ópticos de Fórmula 3 e Fórmula 4 mantêm seus significados da Fórmula C e seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 2; e em que a etapa (h) ou (h’) é seguida por (i): (i) colocar (R,R)-Fórmula 4 ou (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, ou composição das mesmas, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida adequada, em contato com um aminoácido protegido, opcionalmente em forma de sal, de Fórmula S-D2, ou colocar em contato com um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em que o aminoácido protegido de Fórmula S-D2 tem a estrutura de:
(S-D2) em que RPR é um grupo protetor de amino, em que o contato do dito segundo agente de acoplamento ou do dito éster ativado do aminoácido protegido da etapa (i) fornece um intermediário de tubulisina protegido, (R,R)-Fórmula 5 ou (R,R)-Fórmula 5a, qualquer um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição do mesmo, que, na desproteção, fornece um intermediário de tubulisina desprotegido, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a
202 / 345 tendo a estrutura de:
(R,R-6)
(R,R-6a) em que os significados dos grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 5 e (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 5a e (R,R)-Fórmula 6a e seus isômeros ópticos correspondentes são mantidos da se seus respectivos isômeros ópticos de Fórmula 4 ou Fórmula 4a e são como definidos para os respectivos isômeros ópticos de Fórmula T1A, ou fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a, qualquer um opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, opcionalmente tendo como a principal impureza óptica, (S,S)-Fórmula 6 ou (S,S)-Fórmula 6a, qualquer uma opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,S-6), ou
(S,S-6a) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6, ou sal do mesmo, ou (R,R)-Fórmula 6a, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 6a ou (R,S)-Fórmula 6a, qualquer um opcionalmente em forma de sal, com a
203 / 345 estrutura de:
(R,S-6), ou
(R,S-6a), e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 6 ou (S,R)-Fórmula 6a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-6), ou
(S,R-6a) e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 6a ou (S,S)-Fórmula 6a, qualquer um opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, ou a etapa (h) ou a etapa (h’) é seguida pela etapa (i'): (i’) colocar (R,R)-Fórmula 4 ou (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente, na presença de uma segunda base impedida adequada, em contato com um dipeptídeo (R,S)-D1- D2, opcionalmente em forma de sal, ou em contato com um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em que o dipeptídeo tem a estrutura de:
204 / 345 (R,S-D1-D2), em que os grupos variáveis do aminoácido protegido ou dipeptídeo são como definidos para (R,R)-Fórmula T1A; e em que o contato do dito segundo agente de acoplamento ou o contato do éster ativado do dipeptídeo da etapa (i) com (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, fornece o composto de tubulisina (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, ou a composição do mesmo, ou com (R,R)-Fórmula 4 fornece (R,R)-Fórmula T1A desacetilada que, na acilação, fornece o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1A ou composição.
[00275] Em algumas modalidades preferidas, a etapa (i') fornece uma composição que compreende (R,R)-Fórmula T1A, ou a etapa (i) fornece uma composição que compreende (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a, em que a composição retém substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)- Fórmula 1a obtida na etapa (b’), (R,R)-Fórmula 2 obtida na etapa (c), (R,R)- Fórmula 2a obtida na etapa (d), (R,R)-Fórmula 3a obtida na etapa (g) ou de (R,R)-Fórmula 3a obtida na etapa (g’), (R,R)-Fórmula 4a obtida na etapa (h) ou (R,R)-Fórmula 4 obtida na etapa (h’) ou de (R,R)-Fórmula 5a obtida na etapa (i).
[00276] Em algumas daquelas modalidades que provêm o intermediário de tubulisina de (R,R)- (R,R)-Fórmula 6 ou (R,R)-Fórmula 6a, qualquer um opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A desacilada ou (R,R)-Fórmula T1A, qualquer um opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, é obtido pelo contato do intermediário de tubulisina, ou composição do mesmo, com um ácido contendo amina de Fórmula R-D1, ou sal do mesmo, tendo a estrutura de:
205 / 345 (R-D1), na presença de um terceiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, ou colocando o intermediário de tubulisina em contato com um éster ativado do ácido contendo amina, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, em que os grupos variáveis são como definidos para (R,R)-Fórmula T1A, em que o dito terceiro agente de acoplamento que fornece (R,R)-Fórmula T1A desacetilada, em algumas modalidades, é seguido pela acilação para fornecer o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal ou composição do mesmo, em que, em modalidades preferidas, a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 6, ou (R,R)-Fórmula 6a é substancial ou essencialmente retida pela composição de (R,R)-Fórmula T1A assim obtida.
[00277] Modalidades preferidas dos intermediários de tubuvalina de Fórmula A, Fórmula AB, e compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmulas 1a, 2 e 2a e isômeros ópticos dos mesmos são como descritas anteriormente para o “Grupo 4 de Modalidades”.
[00278] Desse modo, em modalidades preferidas para intermediários de tubulisina de (R,R)-Fórmulas 3a, 4a, 5a e 6a, e isômeros ópticos dos mesmos, obtidos nas etapas (g), (h) e (i), respectivamente, e intermediários de tubulisina de (R,R)-Fórmulas 3, 4, 5 e 6, e isômeros ópticos dos mesmos, obtidos nas etapas (g’), (h’) e (i) e para o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1A desacilada e (R,R)-Fórmula T1A e isômeros ópticos dos mesmos obtidos nas etapas (g), (h) e (i') ou (g’), (h’) e (i'), a porção o Ar no círculo é um heteroarileno C5, opcionalmente em forma de sal, incluindo, entre outros, um heteroarileno C5 relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou
206 / 345 imidazol como o heterociclo original.
[00279] Assim, uma modalidade preferida provê um método para preparar um intermediário de tubulisina (R,R)- (R,R)-Fórmula 6 ou de Fórmula 6a, qualquer um opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: ou , respectivamente, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6 como o isômero óptico predominante, ou uma composição que compreende (R,R)-Fórmula 6 essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 6 e (S,R)- Fórmula 6, cada uma opcionalmente em forma de sal, as quais têm as estruturas de: e , respectivamente, e, se outra(s) impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 6 como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6a como o isômero óptico predominante, ou uma composição que compreende (R,R)-Fórmula 6a essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 6a e (S,R)-Fórmula 6a, cada uma opcionalmente em forma de sal, as quais têm as estruturas de:
207 / 345 e , respectivamente, e, se outra(s) impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 6a como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
em que o método compreende ainda a etapa de desproteção de (R,R)-Fórmula 5 ou Fórmula 5a, qualquer um opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
ou , respectivamente, ou composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 5, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 5 essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 5 e (S,R)-Fórmula 5, as quais têm as estruturas de:
e , respectivamente, cada uma opcionalmente em forma de sal, e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 5 como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
208 / 345 ou composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 5a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 5a essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula 5a e (S,R)-Fórmula 5a, as quais têm as estruturas de: e , respectivamente, cada uma opcionalmente em forma de sal, e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 5a como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: e em que RPR é um grupo protetor adequado de amino e os significados dos grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula 5, (R,R)- Fórmula 6, (R,R)-Fórmula 5a, (R,R)-Fórmula 6a, e isômeros ópticos dos mesmos, são mantidos dos isômeros ópticos correspondentes de (R,R)- Fórmula 4 e (R,R)-Fórmula 4a aqui descritos e são como definidos anteriormente nesse grupo de modalidades.
[00280] Em outra modalidade preferida, é provido um método para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A ou um composto de tubulisina desacilado de (R,R)-Fórmula T1A que fornece (R,R)-Fórmula T1A na acilação, opcionalmente em forma de sal, em que tubulisina desacilada de (R,R)-Fórmula T1A e (R,R)-Fórmula T1A têm a estrutura de: e
209 / 345
, ou é provido um método para preparar uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A desacilada, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A desacilada, ou sal do mesmo, essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula T1A desacilada e (S,R)-Fórmula T1A desacilada, as quais têm as estruturas de:
e
, respectivamente respectivamente, cada uma opcionalmente em forma de sal, e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula T1A desacilada, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, com a estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1A, ou sal do mesmo, essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula T1A e (S,R)-
210 / 345
Fórmula T1A, as quais têm as estruturas de:
e
, respectivamente, cada uma opcionalmente em forma de sal, e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, com a estrutura de:
, em que a (R,R)-Fórmula T1A desacilada ou o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, qualquer um opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, é preparado colocando a (R,R)-Fórmula 6 ou o intermediário de tubulina de (R,R)-Fórmula 6a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um terceiro agente de acoplamento e, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, em contato com um ácido contendo amina, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de Fórmula R-D1:
ou colocando a (R,R)-Fórmula 6 ou o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6a, ou composição do mesmo, em contato com o
211 / 345 éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, em que a Fórmula R-D1 é, de preferência, ácido D-N- metil-pipecólico, opcionalmente em forma de sal, ou um éster ativado do mesmo, ou (R,R)-Fórmula T1A desacilada é preparada colocando em contato um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
ou uma composição do mesmo que compreendem ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4 essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4 e (S,R)-Fórmula 4, as quais têm as estruturas de:
e respectivamente, cada uma opcionalmente em forma de sal, e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 4 como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, com o dipeptídeo (R,S)-D1-D2 tendo a estrutura de:
212 / 345 opcionalmente em forma de sal, ou colocando (R,R)-Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, em contato com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, e em que (R,R)-Fórmula T1A é preparada colocando em contato um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
respectivamente, ou uma composição do mesmo que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, ou uma composição de (R,R)- Fórmula 4a essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)- Fórmula 4a e (S,R)-Fórmula 4a, as quais têm as estruturas de:
e cada uma opcionalmente em forma de sal, e, se outra(s) impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 4a como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
na presença de um segundo agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, com o dipeptídeo (R,S)-D1-D2, ou sal do mesmo, ou colocando (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de
213 / 345 sal, ou composição do mesmo, em contato com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em que (R,R)-Fórmula 4, ou composição do mesmo, é preparada pela desproteção do intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
respectivamente, ou pela desproteção de uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3, essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3 e (S,R)-Fórmula 3, cada um opcionalmente em forma de sal, e as quais têm as estruturas de:
e , respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 3 como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
, e em que (R,R)-Fórmula 4a, ou composição do mesmo, é preparada pela desproteção de (R,R)-Fórmula 3a, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3a e (S,R)-Fórmula 3a, cada uma opcionalmente em forma de sal, as quais têm as estruturas de:
e , respectivamente, e se impureza(s) de isômero óptico
214 / 345 estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 3a como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
, e em que (R,R)-Fórmula 3 ou (R,R)-Fórmula 3a, ou composição do mesmo, é, por sua vez, preparada, na presença de um primeiro agente de acoplamento, e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, colocando um composto de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2 ou um sal do mesmo, em contato com um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, ou colocando o composto de Fórmula C em contato com um éster ativado do respectivo composto de tubuvalina, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida adequada, em que (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)- Fórmula 2a, cada um opcionalmente em forma de sal, têm as estruturas de:
e ou (R,R)-Fórmula 3, por sua vez, é preparado pelo dito contato da Fórmula C com uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, em que a composição é essencialmente livre das impurezas ópticas, opcionalmente em forma de sal, de (R,S)-Fórmula 2 e (S,R)-Fórmula 2, as quais têm as estruturas de:
e respectivamente, e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de
215 / 345 sal, como a principal impureza de isômero óptico, com a estrutura de:
e (R,R)-Fórmula 3a, ou composição do mesmo, por sua vez, é preparada pelo dito contato da Fórmula C com uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, em que a composição é essencialmente livre das impurezas ópticas, cada uma opcionalmente em forma de sal, de (R,S)-Fórmula 2a e (S,R)-Fórmula 2a, as quais têm as estruturas de:
e respectivamente, e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, com a estrutura de:
em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 e (R,R)-Fórmula 2a são preparados de acordo com um método do “Grupo 3 de Modalidades” e “Grupo 4 de Modalidades”, respectivamente; e em que, em cada uma dessas estruturas de tubulisina e tubuvalina e intermediários das mesmas, X1 é =N- e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, de preferência a partir do grupo que consiste em - H, -CH3 e -CH2CH3. Em modalidades preferidas, o Arila no círculo é tiazol- 1,3-di-ila.
216 / 345
[00281] Em modalidades mais preferidas, a composição de tubuvalina de Fórmula 2a compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, cuja estrutura é: , e tendo (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, cuja estrutura é: e é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 2a e (S,R)-Fórmula 2a, cada uma opcionalmente em forma de sal, cujas estruturas são: e , respectivamente, de modo que o dito contato do primeiro agente de acoplamento fornece a composição de Fórmula 3a que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em sal, como o isômero óptico predominante, cuja estrutura é: , e tendo (S,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, se tal/tais impureza(s) estiver(em) presente(s), cuja estrutura é:
217 / 345 e é essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)- Fórmula 3a e (S,R)-Fórmula 3a, cada uma opcionalmente em forma de sal, cujas estruturas são:
e , respectivamente, e a composição de Fórmula 4a resultante da desproteção da composição de Fórmula 3a compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, tendo a estrutura de:
, e tendo (S,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, se tal/tais impureza(s) estiver(em) presente(s), cuja estrutura é:
e é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4a e (S,R)-Fórmula 4a, cada uma opcionalmente em forma de sal, cujas estruturas são:
e , respectivamente.
218 / 345
2.3.3 Grupo 8 de Modalidades
[00282] Em um grupo adicional de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto de tubulisina, ou sal do mesmo, em que a (R,R)-Fórmula T1A é o isômero óptico predominante e opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula T1A como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, cuja estrutura é: , e é substancial ou essencialmente livre da impureza óptica de (R,S)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: . e é substancial ou essencialmente livre da impureza óptica de (S,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: em que: a linha tracejada curva indica ciclização opcional;
219 / 345
R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C8 insaturado, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C4, opcionalmente substituído; e R3 é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, em particular metila, etila ou propila; R4 e R5 são independentemente alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4A é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4B é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, ou R4A e R4B junto com os átomos aos quais estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6, 6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído, de preferência um heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros; um RT é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído; e o outro é alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído, em que cada alquila C1-C6 opcionalmente substituído é independentemente selecionado, em que o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A incorpora um composto de tubuvalina, preparado por qualquer um dos métodos anteriores do “Grupo 4 de Modalidades”, em particular, o método que compreende as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A tendo a estrutura de:
, com um composto carbamato de Fórmula B tendo a estrutura de: R3NHC(O)O-t-Bu , em um solvente adequado na presença de um catalisador de
220 / 345 metal de transição (II) adequado, de preferência selecionado a partir do grupo que consiste em catalisadores de Cu(II) e catalisadores de Pd(II), para formar uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina representados pela Fórmula AB tendo a estrutura de:
; em que, os grupos variáveis mantêm seus significados da Fórmula A e Fórmula B, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura; (b) colocar a mistura enantiomérica, ou composição da mesma, de Fórmula AB em contato com um agente redutor adequado, em que o dito contato com o agente redutor resulta na formação de uma mistura diastereoisomérica de compostos de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representados pela Fórmula R-1a tendo a estrutura de:
; (b’) separar os diastereoisômeros da mistura para fornecer o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
e opcionalmente tendo como uma impureza óptica (S,S)- Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, cuja estrutura é:
221 / 345 ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1a ou sua forma de sal, essencialmente livre do diastereoisômero correspondente, que é (R,S)- Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-1a), e essencialmente livre de seu enantiômero, que é (S,R)- Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-1a) e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tendo (S,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, em que os grupos variáveis de (R,R)- Fórmula 1a e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados da Fórmula AB; (c) colocar (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo em contato com um agente de hidrólise adequado, em que o dito contato com o agente de hidrólise fornece o diastereoisômero correspondente, que é (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele diastereoisômero, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante, e opcionalmente tendo como uma impureza óptica, seu enantiômero correspondente, que é (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma
222 / 345 de sal, e com a estrutura de:
ou uma composição que compreende (R,R)-Fórmula 2 ou sal do mesmo, essencialmente livre do diastereoisômero, (R,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
e essencialmente livre de seu enantiômero, que é (S,R)- Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tendo (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza de isômero óptico, em que os grupos variáveis de (R,R)- Fórmula 2 e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados da (R,R)-Fórmula 1a; (d) colocar o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, ou a composição do mesmo, em contato com um agente de acetilação adequado, em que o dito contato do agente de acetilação fornece o diastereoisômero, (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, com a estrutura de:
ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo
223 / 345 a (S,S)-Fórmula 2a como a principal impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
, e essencialmente livre seu enantiômero correspondente, que é (S,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
, e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de preferência tendo (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 2a, e isômeros ópticos dos mesmos, mantêm seus significados da (R,R)-Fórmula 1a; e em que a dita incorporação de (R,R)-Fórmula 2a fornece o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo.
Em modalidades preferidas para aquela incorporação, a etapa (d) é seguida pelas etapas de: (g) colocar o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2a ou composição do mesmo, opcionalmente em forma de sal, em contato com um composto de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, opcionalmente em
224 / 345 forma de sal, em que, cada RT é como definido para (R,R)-Fórmula T1A, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, ou colocar o composto de Fórmula C, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, em contato com um éster ativado do diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, para fornecer (R,R)-Fórmula 3a como o isômero óptico predominante, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, como o isômero óptico predominante e opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica, com a estrutura de:
ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 3a, ou sal do mesmo, essencialmente livre da (R,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
,
225 / 345 e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica; (h) colocar (R,R)-Fórmula 3, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, em contato com um agente de desproteção adequado para formar (R,R)-Fórmula 4, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4ª, como o isômero óptico predominante, e opcionalmente tendo (S,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica, com a estrutura de:
ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4a essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
e essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), de
226 / 345 preferência (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica; e em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 3a e (R,R)- Fórmula 4a e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados da Fórmula C e (R,R)-Fórmula 2a e isômeros ópticos correspondentes do mesmo; e (i) colocar (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um segundo agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em contato com um dipeptídeo (R,S)-D1-D2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,S-D1-D2), Colocar aquele diastereoisômero ou composição em contato com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em que os grupos variáveis do dipeptídeo são como definidos para (R,R)-Fórmula T1A; e em que o contato do dito segundo agente de acoplamento ou do dito dipeptídeo éster ativado fornece o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo.
[00283] A partir daquelas modalidades mais preferidas, modalidades particularmente preferidas preparam um composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de , em que R3 é metila, etila ou propila; um RT é hidrogênio e o
227 / 345 outro é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, ou modalidades particularmente preferidas preparam uma composição que compreende (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, e tendo (S,S)-Fórmula T1A como uma impureza óptica, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
, ou sal do mesmo, e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula TIA e (S,R)-Fórmula TIA, cada uma opcionalmente em forma de sal, as quais têm as estruturas de:
e respectivamente, em que o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, é preparado colocando em contato um intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 4a, opcionalmente em forma de sal, é o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
228 / 345 , e tendo (S,S)-Fórmula 4a como a principal impureza óptica, se tais impurezas estiverem presentes, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico, (R,S)-Fórmula 4a e (R,S)-Fórmula 4a, cada uma opcionalmente em forma de sal, e tendo as estruturas de: e , respectivamente, na presença de um segundo agente de acoplamento e, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, com o dipeptídeo, D-N-metil-pipecolil-isoleucina-OH, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de: , ou um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em que a composição de (R,R)-Fórmula 4a é preparada como descrito anteriormente.
[00284] Para modalidades mais particularmente preferidas, em qualquer uma das (R,R)-Fórmulas 2a-4a e (R,R)-Fórmula T1A, e em isômeros ópticos dos mesmos, R3 é -CH3.
2.3.4 Grupo 9 de Modalidades
229 / 345
[00285] Em um grupo adicional de modalidades, são providos métodos para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto de tubulisina, ou sal do mesmo, tendo a estrutura de: (R,R-T1B), ou uma composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula T1B, ou sua forma em sal, é o isômero óptico predominante e tendo uma impureza de isômero óptico, opcionalmente em forma de sal, de (S,S)-Fórmula T1B, com a estrutura de: (S,S-T1B), e é substancial ou essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula TIB e (S,R)-Fórmula TIB, cada uma opcionalmente em forma de sal, as quais têm as estruturas de: (R,S-T1B) e (S,R-T1B), respectivamente, em que: a linha tracejada curva indica ciclização opcional; R2 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A
230 / 345 é -CH2OR2C, em que R2C é alquila C1-C8 alquila saturado ou alquila C3-C8 insaturado, opcionalmente substituído; o Ar no círculo representa um heteroarileno de 5 membros, em que os substituintes indicados requeridos aquele heteroarileno estão em relação 1,3 entre si com substituição opcional nas posições restantes; R3 é um alquila C1-C6 opcionalmente substituído, em particular, metila, etila ou propila; R4 , R5 , e R6 são independentemente alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4A é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído; R4B é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, ou R4A e R4B junto com os átomos aos quais estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6, 6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído, de preferência um heterociclila contendo nitrogênio de 6 membros; e um RT é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído; e o outro é alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído, em que cada alquila C1-C6 opcionalmente substituído é independentemente selecionado, em que o composto de tubulisina incorpora um composto de tubuvalina preparado por qualquer um dos métodos anteriores do “Grupo 5 de Modalidades”, em particular: o método que compreende as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
(A),
231 / 345 com um composto carbamato de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente adequado na presença de um catalisador de metal de transição (II) adequado, de preferência selecionado a partir do grupo que consiste em catalisadores de Cu(II) e catalisadores de Pd(II), para formar uma mistura enantiomérica de compostos de tubuvalina, cada um opcionalmente em forma de sal, representados pela Fórmula AB:
(AB); em que, os grupos variáveis mantêm seus significados da Fórmula A e Fórmula B, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura; (b) colocar a mistura enantiomérica, ou composição da mesma, de Fórmula AB em contato com um agente redutor adequado em que o dito contato com o agente redutor resulta na formação de uma mistura diastereoisomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquela mistura, representada pela Fórmula R-1a:
(R-1a); (b’) separar os diastereoisômeros, cada um opcionalmente em forma de sal, para fornecer o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
(R,R-1a) e opcionalmente tendo como uma impureza óptica, (S,S)- Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
232 / 345
(S,S-1a) ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1a substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(R,S-1a) e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,R-1a) e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula 1a como a principal impureza óptica, em que os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 1a e isômeros ópticos dos mesmos mantêm seus significados da Fórmula AB; (e) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, ou a composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, ou sal do mesmo, em contato com um agente alquilante adequado para que se forme o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto tendo a estrutura de:
(R,R-1b), e opcionalmente tendo como uma impureza óptica (S,S)- Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
233 / 345 ou uma composição de (R,R)-Fórmula 1b substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,S-1b) e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,R-1b) e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula 1b como a principal impureza óptica, em que R2, em (R,R)-Fórmula 1b, e isômeros ópticos do mesmo são como definidos para (R,R)-Fórmula T1B e isômeros ópticos correspondentes dos mesmos, e os grupos variáveis restantes são como definidos em (R,R)-Fórmula 1a e isômeros ópticos correspondentes do mesmo (f) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, em contato com um agente de hidrólise adequado para que se forme (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, ou composição que compreende ou consiste essencialmente naquele isômero óptico, com a estrutura de:
(R,R-2b) e opcionalmente tendo como uma impureza óptica (S,S)- Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
234 / 345
(S,S-2b), ou uma composição de (R,R)-Fórmula 2b substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
; e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-2b) e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula 2b como a principal impureza óptica, (g) colocar o diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2b diastereoisômero ou composição do mesmo em contato com um composto de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2 na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, ou colocar o composto de Fórmula C em contato com um éster ativado do diastereoisômero de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, para formar o intermediário de tubulisina, (R,R)- Fórmula 3b, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário de tubulisina, tendo a estrutura de:
(R,R-3b) e opcionalmente tendo como uma impureza óptica (S,S)-
235 / 345
Fórmula 3b, opcionalmente em forma de sal, com a estrutura de:
(S,S-3b) ou uma composição de (R,R)-Fórmula 3b, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 3b, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,S-3b) e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 3b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-3b) e, se impureza(s) óptica(s) estiver(em) presente(s), tendo (S,S)- Fórmula 3b como a principal impureza óptica; (h) colocar (R,R)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo em contato com um agente de desproteção adequado para formar (R,R)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário de tubulisina, tendo a estrutura de:
(R,R-4b), e opcionalmente tendo como uma impureza óptica (S,S)- Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
236 / 345
(S,S-4b) ou uma composição de (R,R)-Fórmula 4b, substancial ou essencialmente livre de (R,S)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(R,S-4b) e substancial ou essencialmente livre de (S,R)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de:
(S,R-4b) em que, os grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 3b e (R,R)- Fórmula 4b, e isômeros ópticos dos mesmos, mantêm seus significados da Fórmula C e (R,R)-Fórmula 2b e isômeros ópticos correspondentes do mesmo; (i) colocar (R,R)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um segundo agente de acoplamento, e opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em contato com um aminoácido protegido, opcionalmente em forma de sal, de Fórmula S-D2, ou colocar em contato com um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida adequada, em que o aminoácido protegido de Fórmula S-D2 tem a estrutura de:
(S-D2) em que RPR é um grupo protetor de amino,
237 / 345 em que o contato com o dito segundo agente de acoplamento ou o dito éster ativado do aminoácido protegido fornece um intermediário de tubulisina protegido, (R,R)-Fórmula 5b, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição do mesmo, que, na desproteção fornece um intermediário de tubulisina desprotegido, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)-Fórmula 6b tendo a estrutura de: R2 1
O R O O H2N N N(RT)2 Ar R5 R3 (R,R-6b) em que os significados dos grupos variáveis de (R,R)-Fórmula 5b e (R,R)-Fórmula 6b e seus isômeros ópticos correspondentes são mantidos da sua respectiva Fórmula 4b e são como definidos para os respectivos isômeros ópticos de Fórmula T1B, ou fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6a, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante, opcionalmente tendo como a principal impureza óptica, (S,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, e tem a estrutura de: (S,S-6b) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6b, ou sal do mesmo, substancial ou essencialmente livre do diastereoisômero, (R,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, e com a estrutura de: (R,S-6b) e (S,R)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, e com a
238 / 345 estrutura de: (S,R-6b) e, se impureza(s) de isômero óptico estiver(em) presente(s), tendo (S,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, ou a etapa (h) é seguida pela etapa (i'): (i') colocar (R,R)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um segundo agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em contato com um dipeptídeo (R,S)-D1-D2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,S-D1-D2), ou colocar (R,R)-Fórmula 4b ou composição do mesmo em contato com um éster ativado do dipeptídeo, opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em que os grupos variáveis do dipeptídeo são como definidos para (R,R)-Fórmula T1B; e em que o contato do dito segundo agente de acoplamento com o dipeptídeo ou o contato do dito éster ativado do dipeptídeo fornece o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo.
[00286] Em algumas modalidades preferidas, a etapa (i') fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula T1B, ou a etapa (i) fornece uma composição que compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 6b, em que a composição retém substancialmente a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 1a obtida
239 / 345 na etapa (b’), (R,R)-Fórmula 1b obtida na etapa (c), (R,R)-Fórmula 2b obtida na etapa (d), (R,R)-Fórmula 3b obtida na etapa (g), (R,R)-Fórmula 4b obtida na etapa (h) ou de (R,R)-Fórmula 5a obtida na etapa (i).
[00287] Em algumas daquelas modalidades que provêm o intermediário de tubulisina de (R,R)-(R,R)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1B, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, é obtido colocando o intermediário de tubulisina, ou composição do mesmo, em contato com um ácido contendo amina de Fórmula R-D1, ou sal do mesmo, tendo a estrutura de: (R-D1), na presença de um terceiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, ou colocando o intermediário de tubulisina em contato com um éster ativado do ácido contendo amina, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida adequada, em que os grupos variáveis são como definidos para (R,R)-Fórmula T1B, em que, em modalidades preferidas, a pureza óptica da composição de (R,R)-Fórmula 6b é substancial ou essencialmente retida pela composição de (R,R)-Fórmula T1A assim obtida.
[00288] Modalidades preferidas para os intermediários de tubuvalina de Fórmula A e Fórmula AB e os compostos de tubuvalina de Fórmula R-1a, Fórmula R-1b e (R,R)-Fórmula 2b, e isômeros ópticos dos mesmos, são como descritos anteriormente para o “Grupo 5 de Modalidades”.
[00289] Desse modo, em modalidades preferidas para intermediários de tubulisina de (R,R)-Fórmula 3b, (R,R)-Fórmula 4b, (R,R)-Fórmula 5b e (R,R)-Fórmula 6b, e isômeros ópticos dos mesmos, nas etapas (g)-(i), e para o
240 / 345 composto de tubulisina de Fórmula T1B da etapa (i'), a porção de Ar no círculo é um heteroarileno C5, opcionalmente em forma de sal, incluindo, entre outros, um heteroarileno C5 relacionado a tiazol, isoxazol, pirazol ou imidazol como o heterociclo original.
[00290] Assim, uma modalidade preferida provê um método para preparar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou uma composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 6b é o isômero óptico predominante, e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo (S,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, com a estrutura de: e/ou é essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)- Fórmula 6b e (S,R)-Fórmula 6b, cada uma opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: e , respectivamente, em que o método compreende ainda a etapa de desproteção de (R,R)-Fórmula 5b, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 5b é o isômero óptico predominante, e/ou é essencialmente livre das impurezas
241 / 345 ópticas de (R,S)-Fórmula 5b e (S,R)-Fórmula 5b, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de: e , respectivamente, em que RPR é um grupo protetor adequado de amino e os significados dos grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula 5b e (R,R)-Fórmula 6b e isômeros ópticos dos mesmos são mantidos dos isômeros ópticos correspondentes de Fórmula 4b aqui descritos e são como definidos anteriormente nesse grupo de modalidades.
[00291] Em outra modalidade preferida, é provido um método para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1B, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou uma composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula T1B é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo (S,S)-Fórmula T1A como a principal impureza óptica com a estrutura de: , ou sal da mesma, e é essencialmente livre das impurezas ópticas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula TIB e (S,R)-Fórmula TIB, cada uma opcionalmente em forma de sal, tendo as estruturas de:
242 / 345 e
, respectivamente, em que o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1B, ou composição do mesmo, é preparado colocando em contato o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, ou composição do mesmo, na presença de um terceiro agente de acoplamento com um ácido contendo amina, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de Fórmula R-D1:
ou colocando o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6b tubulisina intermediário, ou composição do mesmo, em contato com o éster ativado daquele ácido contendo amina, em que Fórmula R-D1 é preferivelmente ácido D-N-metil-pipecólico, opcionalmente em forma de sal, ou um éster ativado do mesmo, ou (R,R)-Fórmula T1B é preparado colocando em contato um intermediário de tubulisina, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)-Fórmula 4b tendo a estrutura de:
ou uma composição do mesmo, em que a (R,R)-Fórmula 4b é o isômero óptico predominante, e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo (S,S)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, como a impureza
243 / 345 óptica com a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre de impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4b (S,R)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de:
e , respectivamente, na presença de um segundo agente de acoplamento com um dipeptídeo de (R,S)-D1-D2 tendo a estrutura de:
opcionalmente em forma de sal, ou colocando em contato (R,R)-Fórmula 4b com um éster ativado do dipeptídeo, em que a (R,R)-Fórmula 5b, ou uma composição do mesmo é preparada a partir do composto ou composição do mesmo de (R,R)-Fórmula 4b mencionado antes, em que a (R,R)-Fórmula 4b, ou a composição do mesmo é preparada pela desproteção de (R,R)-Fórmula 3b, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
ou uma composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 3b é o isômero óptico predominante, e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo (S,S)-Fórmula 3b como a principal impureza óptica com a estrutura de:
244 / 345 e/ou é essencialmente livre das impurezas ópticas de (R,S)- Fórmula 3a e (R,S)-Fórmula 3a, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de:
e , a qual, por sua vez, é preparado colocando em contato, na presença de um primeiro agente de acoplamento, um composto de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, em que cada RT é como definido para Fórmula T1B, ou sal do mesmo, com um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, ou colocando o composto de Fórmula C em contato com um éster ativado do composto de tubuvalina, em que a (R,R)- Fórmula 2b tem a estrutura de:
Com uma composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 2b é o isômero óptico predominante tendo seu enantiômero (S,S)-Fórmula 2b como a principal impureza de isômero óptico, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 2b e (S,R)-Fórmula 2b, cada uma opcionalmente em forma de sal, tendo as estruturas de:
e
245 / 345 respectivamente, em que o composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 2b é preparado de acordo com um método do “Grupo 5 de Modalidades”; e em que, em cada uma dessas estruturas de tubulisina e tubuvalina e intermediários das mesmas, X1 é =N- e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)- e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, de preferência a partir do grupo que consiste em - H, -CH3 e -CH2CH3. Em modalidades preferidas, o Arila no círculo is tiazol- 1,3-di-ila.
[00292] Em modalidades mais preferidas, a composição de Fórmula 2b compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de: , e tendo (S,S)-Fórmula 2b como a principal impureza de isômero óptico, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: e é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 2b e (S,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de: e para que o contato com o dito primeiro agente de acoplamento ou éster ativado forneça uma composição de Fórmula 3b tendo (R,R)-Fórmula 3b como o isômero óptico predominante tendo a estrutura de:
246 / 345 , e tendo (S,S)-Fórmula 3b como a principal impureza de isômero óptico, e é essencialmente livre de impurezas ópticas de (R,S)- Fórmula 3b e (S,R)-Fórmula 3b tendo as estruturas de: e , respectivamente, e a composição de Fórmula 4b, proveniente da desproteção da Fórmula 3b ou composição, compreende ou consiste essencialmente em (R,R)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sal, como o principal isômero óptico tendo a estrutura de: , e tendo (S,S)-Fórmula 4b como a principal impureza de isômero óptico, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: e/ou é essencialmente livre das impurezas de isômero óptico de (R,S)-Fórmula 4b e (S,R)-Fórmula 4b, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de: e , respectivamente.
[00293] A partir dessas modalidades preferidas, modalidades particularmente preferidas preparam um composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1B, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
247 / 345
, em que R3 é metila, etila ou propila; um RT é hidrogênio e o outro é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, ou uma composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula T1B é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo (S,S)-Fórmula T1B como uma impureza óptica com a estrutura de:
, ou sal da mesma, e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas de (R,S)-Fórmula TIB e (R,S)-Fórmula TIB, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de:
e respectivamente, em que o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1B ou composição do mesmo é preparado colocando em contato a (R,R)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal tendo a estrutura de:
ou composição da mesma, na qual (R,R)-Fórmula 6b é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes,
248 / 345 tendo (S,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica com a estrutura de: e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas de (R,S)- Fórmula 6b e (R,S)-Fórmula 6b, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de: e
[00294] com ácido D-N-metil-pipecólico na presença de um terceiro agente de acoplamento, ou colocando o intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 6b ou composição do mesmo em contato com um éster ativado do ácido D-N-metil-pipecólico, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 6b ou composição do mesmo é preparado desprotegendo-se (R,R)- Fórmula 5b, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: ou composição do mesmo, na qual (R,R)-Fórmula 5b é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo (S,S)-Fórmula 5b, opcionalmente em forma de sal, como uma impureza óptica com a estrutura de: e/ou é essencialmente livre de impurezas ópticas de (R,S)-
249 / 345 Fórmula 5b e (R,S)-Fórmula 5b, opcionalmente em forma de sais, tendo as estruturas de: e respectivamente, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 5b ou composição do mesmo é preparado a partir do contato do composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 4b tubuvalina composto, ou composição do mesmo, como descrito anteriormente, com Ile-OH adequadamente N-protegido, na presença de um primeiro agente de acoplamento ou colocando aquele aminoácido N-protegido em contato com um éster ativado, ou (R,R)-Fórmula T1B ou a composição do mesmo é preparada colocando a tubuvalina de (R,R)-Fórmula 4b, ou uma composição da mesma, como descrito anteriormente, na presença de um segundo agente de acoplamento com o dipeptídeo, D-N-metil-pipecolil-isoleucina-OH, opcionalmente em forma de sal, que tem a estrutura de: , ou colocando a tubuvalina de (R,R)-Fórmula 4b ou composição da mesma em contato com um éster ativado do dipeptídeo. Para modalidades particularmente preferidas, a tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b ou composição da mesma é preparada de acordo com uma modalidade do “Grupo 5 de Modalidades” e em outras modalidades particularmente preferidas do “Grupo 9 de Modalidades” para qualquer uma das Fórmulas2b-6b, e Fórmula T1B, R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3.
[00295] Em qualquer um dos métodos descritos acima, o primeiro, o segundo e o terceiro agente de acoplamento adequado são agentes de
250 / 345 acoplamento selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (EDC·HCl), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenamino-oxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida/N- hidroxissuccinimida, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), Difenil fosforil azida (DPPA), tetrafluoroborato de cloro-N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida, 1,1’-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolidínio, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio, iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio e anidrido propilfosfônico. De preferência, o agente de acoplamento é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em HATU e COMU.
[00296] De preferência, em qualquer uma das Modalidades dos Grupos e métodos nas mesmas, R1 é t-Bu e o agente de desproteção é um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico e ácido trifluoroacético e, e mais preferivelmente, o agente de desproteção é ácido trifluoroacético.
[00297] Porções -N(RT)2 particularmente preferidas para qualquer uma das modalidades do “Grupo 6 de Modalidades”, “Grupo 7 de Modalidades”, “Grupo 8 de Modalidades” ou do “Grupo 9 de Modalidades” são aquelas nas quais um RT é hidrogênio e o outro é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado substituído por um grupo funcional ácido carboxílico e um fenila opcionalmente substituído ou heteroarila C5-C6 opcionalmente substituído.
[00298] Assim, em modalidades particularmente preferidas do “Grupo
251 / 345 6 de Modalidades”, “Grupo 7 de Modalidades”, “Grupo 8 de Modalidades” ou “Grupo 9 de Modalidades”, os métodos nos mesmos são utilizados para preparar um composto de tubulisina (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente no mesmo, na qual o composto de tubulisina (R,R)-Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo a principal impureza óptica, ou sal do mesmo, de (S,S)- Fórmula T, cuja estrutura é: , Tendo significados idênticos de grupo variável que para o isômero óptico predominante de (R,R)-Fórmula T1, em que: o subscrito m é 0 ou 1; R2 é alquila C1-C6 saturado ou R2 é R2A, em que R2A é -C(O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C8 insaturado; R3, R4 e R5 são independentemente alquila C1-C6 opcionalmente substituído; Z é um alquileno C1-C4 opcionalmente substituído ou um alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído; e R7A é fenila opcionalmente substituído ou heteroarila C5-C6 opcionalmente substituído.
[00299] Em certas dessas modalidades particularmente preferidas, os métodos da presente invenção são utilizados para preparar um composto de tubulisina (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
252 / 345 ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente no mesmo, na qual o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e se, impurezas ópticas estiverem presentes, tendo a principal impureza óptica, ou sal do mesmo, de (S,S)-Fórmula T1, cuja estrutura é;
em que R7A é fenila opcionalmente substituído; e R8 é hidrogênio ou alquila C1-C4 com os grupos variáveis restantes como indicados anteriormente.
Em outras dessas modalidades particularmente preferidas, os métodos da presente invenção são utilizados para preparar um composto de tubulisina (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente no mesmo, na qual o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo a principal impureza óptica, ou sal do mesmo, de (S,S)-Fórmula T1, cuja estrutura é:
253 / 345 em que o subscrito u, indicando o número de substituintes R7B, é 0, 1, 2 ou 3; cada R7B, quando presente, é um substituinte O-ligado selecionado independentemente. Em modalidades mais particularmente preferidas, os métodos da presente invenção são utilizados para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente no mesmo, na qual o composto de tubulisina (R,R)-Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes, tendo a principal impureza óptica, ou sal do mesmo, de (S,S)- Fórmula T1, cuja estrutura é: em que o subscrito u é 0, 1 ou 2; R3 é metila, etila, propila, - CH2-OC(O)R3A, -CH2CH(R3B)C(O)R3A ou -CH(R3B)C(O)NHR3A, em que R3A é alquila C1-C6 e R3B é H ou alquila C1-C6, independentemente selecionado dentre R3A; e cada R7B, quando presente, é independentemente -OH ou - OCH3.
[00300] Em outras modalidades particularmente preferidas, os métodos
254 / 345 da presente invenção são utilizados para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou uma composição que compreendem ou consiste essencialmente no mesmo, na qual o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T1 é o isômero óptico predominante e, se impurezas ópticas estiverem presentes tendo a principal impureza óptica, ou sal do mesmo, de (S,S)-Fórmula T1, cuja estrutura é: O R6 OR2
H O N N
N N N(RT)2
O S R 4 5 R R3 , em que R2 é alquila C1-C6 insaturado ou R2 é R2A, em que R2A é -C(O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C8 insaturado; R3 é alquila C1-C6; R4 é metila; R5 e R6 são resíduos alquila de cadeias laterais de aminoácidos naturais e não naturais hidrofóbicos, de preferência de aminoácidos naturais; e a porção -N(RT)2 é -NH(alquila C1-C6), opcionalmente substituído por -CO2H, ou um éster do mesmo, ou por um fenila opcionalmente substituído, ou -N(alquila C1-C6)2, em que um e somente um alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por -CO2H, ou um éster do mesmo, ou por um fenila opcionalmente substituído, em particular -NH(CH3), - NHCH2CH2Ph, e -NHCH2-CO2H, -NHCH2CH2CO2H e - NHCH2CH2CH2CO2H, ou a porção -N(RT)2 tem a estrutura de:
255 / 345 ou , ou um sal do mesmo. Em qualquer uma das modalidades de (R,R)-Fórmula T1 e (S,S)-Fórmula T1, R2 é -CH2-CH=CH2.
[00301] Em modalidades especialmente preferidas, os compostos de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1 e (S,S)-Fórmula T1 têm as estruturas de: e ou e em que R2B é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2 ou -CH2C(CH3)3, em particular -CH3.
3.1 Modalidades numeradas
256 / 345
[00302] As modalidades numeradas a seguir descrevem vários aspectos não limitantes da invenção.
[00303] 1. Um método para preparar um intermediário de tubuvalina de Fórmula AB: (AB), ou em uma mistura enantiomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário ou mistura enantiomérica, opcionalmente em forma de sal, em que o Ar no círculo é 1,3- fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9- fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1- OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1- C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em que o método compreende a etapa de: (a) colocar em contato um composto de Fórmula A: (A), com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em que os grupos variáveis de Fórmulas A e B são como definidos para Fórmula AB,
257 / 345 em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme o intermediário de tubuvalina de Fórmula AB ou a composição.
[00304] 2. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a: (R,R-1a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t- butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, o método compreendendo as etapas de: (a) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de Fórmula A:
258 / 345 (A), com um composto carbamato de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente aprótico polar adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme um intermediário de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de Fórmula AB: (AB), ou em uma mistura enantiomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário ou mistura enantiomérica; e (b) colocar em contato o intermediário de tubuvalina de Fórmula AB ou a composição, com um agente redutor adequado, em particular, um agente redutor quiral, para que se forme o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal ou composição, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B e AB são como definidos para (R,R)-Fórmula 1a.
[00305] 3. O método da modalidade 2, em que o método compreende ainda a etapa de separar, da composição de tubuvalina, o diastereoisômero do composto de tubuvalina de Fórmula 1a com estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que compreende ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a e não mais que aproximadamente 10% m/m do diastereoisômero de Fórmula 1a em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, em particular, não mais que aproximadamente 5% m/m, mais particularmente, não mais que
259 / 345 aproximadamente 1,5% m/m, ou é essencialmente livre do diastereoisômero conforme determinado por HPLC quiral.
[00306] 4. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2: (R,R-2), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t- butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um composto de Fórmula A: (A), em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B),
260 / 345 em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme um intermediário de tubuvalina de Fórmula AB: (AB), ou em uma mistura enantiomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário ou mistura enantiomérica, opcionalmente em forma de sal; (b) colocar o intermediário de tubuvalina de Fórmula AB, opcionalmente em forma de sal, ou a composição, em contato com um agente redutor adequado, em particular um agente redutor quiral, para que se forme um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a: (R,R-1a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal; e (c) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou a composição em contato com um agente de hidrólise adequado para que se forme a composição ou composto de tubuvalina de Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B, AB e (R,R)- Fórmula 1a são como definidos para (R,R)-Fórmula 2.
[00307] 5. O método da modalidade 4, em que o método compreende ainda a etapa de separar, da composição de tubuvalina, o diastereoisômero do composto de tubuvalina de Fórmula 1a ou Fórmula 2 com estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que compreende ou consiste
261 / 345 essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)- Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, e não mais que aproximadamente 10% m/m do diastereoisômero em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 2, em particular, não mais que aproximadamente 5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1,5% m/m, ou é essencialmente livre do diastereoisômero conforme determinado por HPLC quiral.
[00308] 6. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a: (R,R-2a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, o método compreendendo as etapas de: (a) colocar em contato um composto de Fórmula A: (A), em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído,
262 / 345 heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado de ácido carboxílico, com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme um intermediário de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de Fórmula AB:
(AB), ou em uma mistura enantiomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário ou mistura enantiomérica; (b) colocar o intermediário de tubuvalina de Fórmula AB ou a composição em contato com um agente redutor adequado, em particular um agente redutor quiral, para que se forme um composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 1a:
(R,R-1a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal; (c) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou a composição em contato com um agente de hidrólise adequado para que se forme um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2:
263 / 345 (R,R-2), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto opcionalmente em forma de sal; e (d) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2 ou a composição em contato com um agente de acilação adequado para que se forme a composição ou o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B, AB e (R,R)-Fórmula 1a e (R,R)-Fórmula 2 são como definidos para (R,R)- Fórmula 2a.
[00309] 7. O método da modalidade 6, em que o método compreende ainda a etapa de separar, da composição de tubuvalina, o diastereoisômero do composto de tubuvalina de Fórmula 1, 2 ou 2a com estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado, de modo a obter:
[00310] uma composição de tubuvalina purificada que compreende ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, e não mais que aproximadamente 10% m/m do diastereoisômero tendo estereoquímica invertida de R6 em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a, em particular, não mais que aproximadamente 5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1% m/m, ou uma composição de tubuvalina purificada na qual o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 2 ou (R,R)-Fórmula 2a está com excesso diastereoisomérico (e.d.) de aproximadamente 80% ou mais, em particular, com aproximadamente 90% e.d., aproximadamente 95% e.d. ou aproximadamente 97% e.d. em relação ao diastereoisômero tendo estereoquímica invertida de R6.
[00311] 8. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b:
264 / 345
(R,R-1b), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t- butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou éter C2-C8 insaturado opcionalmente substituído; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C1-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um composto de Fórmula A:
(A),
265 / 345 com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme um intermediário de tubuvalina de Fórmula AB: (AB), ou em uma mistura enantiomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário ou mistura enantiomérica; (b) colocar o intermediário de tubuvalina de Fórmula AB ou a composição em contato com um agente redutor adequado, em particular, um agente redutor quiral, para que se forme um composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 1a: (R,R-1a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal; e colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou a composição em contato com um agente alquilante adequado para que se forme o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b ou a composição, opcionalmente em forma de sal, em que os grupos variáveis de Fórmulas A, B e AB e (R,R)-Fórmula 1a são como definidos para (R,R)-Fórmula 1b.
[00312] 9. O método da modalidade 8, em que o método compreende ainda a etapa de separar, da composição de tubuvalina, o diastereoisômero do composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b tendo estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado da composição de tubuvalina de modo a obter:
266 / 345 uma composição de tubuvalina purificada que compreende ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b, opcionalmente em forma de sal, e não mais que aproximadamente 10% m/m do diastereoisômero tendo estereoquímica invertida de R6 em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b, em particular, não mais que aproximadamente 5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1% m/m, ou uma composição de tubuvalina purificada na qual o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b está com excesso diastereoisomérico (e.d.) de aproximadamente 80% ou mais, em particular, com aproximadamente 90% e.d., aproximadamente 95% e.d. ou aproximadamente 97% e.d. em relação ao diastereoisômero tendo estereoquímica invertida de R6.
[00313] 10. Um método para preparar um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b: (R,R-2b), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é um fenileno ou um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t- butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor adequado; R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C6 opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído, ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 saturado opcionalmente substituído, éter C2-C8 insaturado opcionalmente substituído; e R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente
267 / 345 substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um composto de Fórmula A:
(A), em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado de ácido carboxílico, com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme um intermediário de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de Fórmula AB:
(AB), ou em uma mistura enantiomérica, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário ou mistura enantiomérica; (b) colocar o intermediário de tubuvalina de Fórmula AB ou a composição em contato com um agente redutor adequado, em particular, um agente redutor quiral, para que se forme um composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 1a:
268 / 345 (R,R-1a), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal; (e) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou a composição em contato com um agente alquilante adequado para que se forme um composto de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)- Fórmula 1b: (R,R-1b), em que R2 é como anteriormente definido para (R,R)-Fórmula 2b, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em naquele composto; e (f) colocar o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1b ou a composição em contato com um agente de hidrólise adequado para que se forme o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal ou composição, em que o(s) grupo(s) variável/variáveis de Fórmulas A, B e AB e (R,R)-Fórmula 1a e (R,R)-Fórmula 1b são como definidos para (R,R)- Fórmula 2b.
[00314] 11. O método da modalidade 10, em que o método compreende ainda a etapa de separar, da composição de tubuvalina, o diastereoisômero do composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)- Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b tendo estereoquímica invertida do átomo de carbono ao qual R6 está ligado da composição de tubuvalina de modo a obter: uma composição de tubuvalina purificada que compreende ou consiste essencialmente no composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, e
269 / 345 não mais que aproximadamente 10% m/m do diastereoisômero tendo estereoquímica invertida de R6 em relação ao composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a ou (R,R)-Fórmula 1b, em particular, não mais que aproximadamente 5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1% m/m, ou uma composição de tubuvalina purificada na qual o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, (R,R)-Fórmula 1b ou (R,R)-Fórmula 2b tubuvalina está com excesso diastereoisomérico (e.d.) de aproximadamente 80% ou mais, em particular com aproximadamente 90% e.d., aproximadamente 95% e.d. ou aproximadamente 97% e.d. em relação ao diastereoisômero tendo estereoquímica invertida de R6.
[00315] 12. O método da modalidade 6 ou 7 em que o agente de acilação tem a estrutura de R2BC(O)Cl ou [R2BC(O)]2O, em que R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C8 insaturado, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C4 opcionalmente substituído.
[00316] 13. O método da modalidade 12, em que R2B é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, em particular –CH3.
[00317] 14. O método de qualquer uma das modalidades 8 a 11, em que o reagente de alquilação é R2AX ou R2C-CH2X, em que R2A é alquila C1- C8, R2C é éter C1-C8 e X é Br, I, -OTs, -OMs ou outro grupo de partida adequado.
[00318] 15. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o catalisador do metal de transição (II) compreende Cu(II).
[00319] 16. O método da modalidade 15, em que o catalisador do metal de transição (II) compreende Cu(OTf)2, Cu(SbF6)2, ou CuCl2, em particular Cu(OTf)2.
[00320] 17. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o solvente aprótico polar adequado é acetonitrila, diclorometano, THF,
270 / 345 dioxano ou uma mistura de dois ou três desses solventes, em particular, diclorometano.
[00321] 18. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o agente redutor quiral compreende BH3-DMS.
[00322] 19. O método da modalidade 18, em que o agente redutor quiral compreende ainda (S)-(-)-CBS.
[00323] 20. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas demais posições.
[00324] 21. O método de qualquer uma das modalidades 2 a 20, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou –CH2CH3; e R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; e R3 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C6; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído ou heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado de ácido carboxílico.
271 / 345
[00325] 22. O método de qualquer uma das modalidades 4 a 7, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: em que: X é NH ou O; e X1 é =N-; e X2 é S, O ou –N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é –N(RX2)-, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e –CH2CH3; e R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor adequado de amino; R3 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C6.
[00326] 23. O método da modalidade 6 ou 7 ou o método da modalidade 10 ou 11, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: ou , respectivamente, em que: R1 é fenila opcionalmente substituído, t-butila, 9-fluorenila ou alila, ou outra porção para que R1- OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C6 opcionalmente substituído ou alquinila opcionalmente substituído, ou R2 é R2A em que R2A é –CH2R2C; X é NH ou O; e X1 é =N-; e X2 é S, O ou NRX2, ou X1 é =CRX1; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou –CH2CH3; R2B e R2C são como
272 / 345 definidos anteriormente; e R3 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído; e R6 é alquila C1-C6.
[00327] 24. O método da modalidade 21, 22 ou 23, em que X1 é =N.
[00328] 25. O método de qualquer uma das modalidades 21 a 24, em que X2 é S.
[00329] 26. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que R3 é alquila C1-C4 opcionalmente substituído.
[00330] 27. O método da modalidade 26, em que R3 é metila.
[00331] 28. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que R6 é alquila C1-C4.
[00332] 29. O método da modalidade 28, em que R6 é isopropila.
[00333] 30. O método de qualquer uma das modalidades anteriores, em que R1 é t-butila.
[00334] 31. O método da modalidade 21, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: , em que R3 é alquila C1-C4 opcionalmente substituído.
[00335] 32. O método da modalidade 31, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: , em que R7 é -CH3 ou –CH2CH3.
[00336] 33. O método da modalidade 22 ou 23, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b, cada um opcionalmente em forma de sal, têm as estruturas de:
273 / 345 , e , respectivamente, em que R2 é alquila C1-C4 saturado, em particular, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C4, em particular R2C é -OCH3 ou -OCH2CH3; R2B é alquila C1-C4 saturado, alquila C3-C6 insaturado ou alquenila C2-C6, em particular -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH2C(CH3)3, -CH2CH=CH2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2, -CH=CHCH3 ou - C(CH3)=CH2; e R3 é alquila C1-C4 opcionalmente substituído, em particular, - CH3 ou -CH2CH2CH3.
[00337] 34. Um método para preparar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1: (R,R-Ti-1), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente no intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R2 é -H ou alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C6
274 / 345 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C6 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou éter C2-C6 insaturado opcionalmente substituído, ou R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C6 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C6 opcionalmente substituído; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e um RT é hidrogênio, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, e o outro RT é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um composto de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b têm as estruturas de:
(R,R-2), (R,R-2a) e
(R,R-2b), respectivamente, ou uma composição que compreende ou consiste em um desses compostos de tubuvalina, em que R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-
275 / 345 OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado, e R2 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C6 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C6 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C6 saturado opcionalmente substituído ou éter C2-C6 insaturado opcionalmente substituído e os grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)- Fórmula 2b são como definidos para (R,R)-Fórmula T1, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b ou as composições, são preparados de acordo com os métodos das modalidades 7, 9 e 11, respectivamente, com um composto amina de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, opcionalmente em forma de sal, em que cada RT é como definido para (R,R)-Fórmula Ti-1, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida (hindered) para que se forme o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 3, (R,R)- Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b: (R,R-3),
O O R6 O R2B O R1O N Ar N(RT)2 R3 (R,R-3a) (R,R-3b), em que R2 mantém seu significado da (R,R)-Fórmula 2b e os
276 / 345 grupos variáveis restantes de (R,R)-Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a, e (R,R)- Fórmula 3b são como definidos para Fórmula C e (R,R)-Fórmula Ti-1.
[00338] 35. Um método para preparar um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-2: (R,R-Ti-2), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições, em que: R2 é -H ou alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído; e R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e um RT é hidrogênio, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, e o outro RT é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído, o método compreendendo as etapas de:
277 / 345
(g) colocar em contato um composto de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b têm as estruturas de:
(R,R-2),
(R,R-2a)
(R,R-2b), respectivamente, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em um desses compostos, opcionalmente em forma de sal, ou em que R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequados; e R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)- Fórmula Ti-2, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)- Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b, cada um opcionalmente em forma de sal, ou composições são preparados de acordo com os métodos das modalidades 7, 9 e 11, respectivamente, com uma amina de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, opcionalmente em forma de sal, em que cada RT é como definido para (R,R)- Fórmula Ti-2, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida para que se forme
278 / 345 um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1 tendo a estrutura de (R,R)-Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b: (R,R-3),
O O R6 O R2B O R1O N Ar N(RT)2 R3 (R,R-3a) (R,R-3b), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em um desses intermediários de tubulisina, opcionalmente em forma de sal e/ou como um éster ativados dos mesmos, em que R1 e R2 são como definidos para (R,R)-Fórmula 2b e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-2; e (h) colocar em contato o intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b, opcionalmente em forma de sal, ou a composição, com um primeiro agente de desproteção adequado para que se forme o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-2 ou a composição, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-2 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b: (R,R-4), (R,R-4a) (R,R-4b), respectivamente, em que R2 é como definido para (R,R)- Fórmula 2b e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-
279 / 345 Fórmula Ti-2.
[00339] 36. Um método para preparar um intermediário de tubulisina ou composto de tubulisina tendo a estrutura de ou uma composição que compreende aquele composto ou intermediário de tubulisina, opcionalmente em forma de sal, em que: o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído nas demais posições; R2 é -H ou alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou éter C2-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído; e R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 saturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R5 e R6 são independentemente alquila C1-C8 opcionalmente substituído; um RT é hidrogênio, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, e o outro RT é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; e R9 é -OR1A, para que o intermediário de tubulisina seja de (R,R)-Fórmula Ti-3, em que R1A independentemente de R1 é fenila, t-butila,
280 / 345
9-fluorenila ou alila opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1A- OC(=O)- seja independentemente um grupo protetor para nitrogênio adequado; ou R9 tem a estrutura de:
, ou um sal do mesmo, para que o composto de tubulisina seja de (R,R)-Fórmula T, em que R4 é alquila C1-C4; R4a é hidrogênio ou alquila C1-C8 opcionalmente substituído; R4B é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, ou ambos, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6, 6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído; e a linha ondulada indica o sítio de ligação covalente ao restante do composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T, em que o método compreende as etapas de: (g) colocar em contato um intermediário de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b, ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente em um desses intermediários, opcionalmente em forma de sal, em que os compostos de tubuvalina de (R,R)- Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b têm as estruturas de:
(R,R-2),
(R,R-2a)
(R,R-2b), em que R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído,
281 / 345 alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-3, e em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a ou (R,R)-Fórmula 2b ou a composição é preparado de acordo com a modalidade 7, 9 ou 11, respectivamente, com uma amina de Fórmula C tendo a estrutura de HN(RT)2, opcionalmente em forma de sal, em que cada RT é como definido para (R,R)- Fórmula Ti-3, na presença de um primeiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma primeira base impedida, para que se forme um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1, opcionalmente em forma de sal, ou uma composição que compreende aquele intermediário ou sal, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-1 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b: (R,R-3)
O O R6 O R2B O R1O N Ar N(RT)2 R3 (R,R-3a) (R,R-3b), em que R1 e R2 são como definidos para (R,R)-Fórmula 2, (R,R)-Fórmula 2a e (R,R)-Fórmula 2b, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-3; (h) colocar em contato o intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b ou a composição do mesmo, com um primeiro agente de desproteção adequado para que se forme um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-2, em que o
282 / 345 intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-2 tem a estrutura de (R,R)- Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b: (R,R-4) (R,R-4a) (R,R-4b), em que os grupos variáveis mantêm seus significados da (R,R)-Fórmula 3, (R,R)-Fórmula 3a ou (R,R)-Fórmula 3b; (i) colocar em contato o intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b, ou a composição do mesmo, com um aminoácido protegido de Fórmula D2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
O 1A
H R O N OH
O R5 (D2), Ou um éster ativado do mesmo, em que R1A, independentemente de R1, é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1A-OC(=O)- seja independentemente um grupo protetor para nitrogênio adequado, e R5 é como definido para (R,R)-Fórmula Ti-3, na presença de um segundo agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, para que se forme um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-3, ou composição do mesmo que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-3
283 / 345 tem a estrutura de (R,R)-Fórmula 5, (R,R)-Fórmula 5a ou (R,R)-Fórmula 5b:
(R,R-5)
(R,R-5a),
(R,R-5b) em que os grupos variáveis são como definidos para D1 e os grupos variáveis restantes mantêm seus significados da (R,R)-Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b, ou (i') colocar em contato o intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b ou a composição que compreende ou consiste essencialmente em um desses intermediários, opcionalmente em forma de sal, com um dipeptídeo de Fórmula D1-D2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(D1-D2) ou um éster ativado do mesmo, na presença de um segundo agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma segunda base impedida, em que R4, R4A, R4B e R5 são como definidos para (R,R)-Fórmula Ti-3 para que se forme o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T, ou a composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que o composto de tubulisina de (R,R)- Fórmula T assim preparado tem a estrutura de (R,R)-Fórmula T1, (R,R)- Fórmula T1A ou (R,R)-Fórmula T1B:
284 / 345 (R,R-T1) (R,R-T1A) (R,R-T1B) em que R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, e os grupos variáveis restantes mantêm seu significado do dipeptídeo D1-D2 e (R,R)-Fórmula 4, (R,R)-Fórmula 4a ou (R,R)-Fórmula 4b.
[00340] 37. Um método para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T (R,R-T) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R2 é -H ou alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 saturado
285 / 345 opcionalmente substituído ou éter C2-C8 insaturado opcionalmente substituído, ou R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R4 é alquila C1-C4; R4a é hidrogênio ou alquila C1- C8 opcionalmente substituído; R4B é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, ou ambos, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6, 6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído; e R5 e R6 são independentemente alquila C1-C8 opcionalmente substituído; um RT é hidrogênio, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, e o outro RT é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; em que o método compreende as etapas de: (i) colocar em contato um intermediário de tubulisina, em que o composto tem a estrutura de (R,R)-Fórmula Ti-3:
(R,R-Ti-3) ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário de tubulisina, em que R9 é -OR1A, em que R1A é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1A-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)- Fórmula T; e em que o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-3 é
286 / 345 preparado de acordo com as etapas (g) e (h) da modalidade 36, com um segundo agente de desproteção adequado a fim de fornecer um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula Ti-4:
(R,R-Ti-4), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele intermediário, opcionalmente em forma de sal, em que os grupos variáveis mantêm seus significados da (R,R)-Fórmula Ti-3; e (i') colocar em contato o intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula Ti-4, opcionalmente em forma de sal, ou composição com um dipeptídeo de Fórmula D1-D2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de:
(D1-D2), ou um éster ativado do mesmo, na presença de um terceiro agente de acoplamento e opcionalmente na presença de uma terceira base impedida para que se forme o composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T ou a composição do mesmo tendo a estrutura de (R,R)-Fórmula T1, (R,R)- Fórmula T1A ou (R,R)-Fórmula T1B:
(R,R-T1)
(R,R-T1A)
287 / 345 (R,R-T1B), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que R2 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é - CH2R2C, em que R2B e R2C e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula T.
[00341] 38. Um método para preparar um composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A: (R,R-T1A), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal, em que o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R4 é alquila C1-C4; R4a é hidrogênio ou alquila C1-C8 opcionalmente substituído; R4B é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, ou ambos, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, como indicado pela linha tracejada curva, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6,
288 / 345
6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído; e R5 e R6 são independentemente alquila C1-C8 opcionalmente substituído; um RT é hidrogênio, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, e o outro RT é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; em que o método compreende as etapas de: (i) colocar em contato um intermediário de tubulisina de (R,R)- Fórmula 5:
(R,R-5), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, em que R1A é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1A-OC(=O)- sejam independentemente grupos protetores adequados de nitrogênio, e os grupos variáveis restantes são como definidos para (R,R)-Fórmula T1A, em que o intermediário de tubulisina é preparado de acordo com as etapas (g)-(i) da modalidade 36, com um segundo agente de desproteção adequado de modo a fornecer um intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6:
(R,R-6), ou uma composição que compreende ou consiste essencialmente naquele composto, opcionalmente em forma de sal; e (i”) colocar o intermediário de tubulisina de (R,R)-Fórmula 6 ou a composição em contato com um aminoácido não natural de Fórmula D1 tendo a estrutura de:
289 / 345 (D1), opcionalmente em forma de sal, ou um éster ativado do mesmo, opcionalmente na presença de uma terceira base impedida, em que os grupos variáveis de D1 são como definidos para (R,R)-Fórmula T1A na presença de um terceiro agente de acoplamento de modo a fornecer a composição ou composto de tubulisina de (R,R)-Fórmula T1A, opcionalmente em forma de sal.
39. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 38, em que um RT de -N(RT)2 é -H ou alquila C1-C4 e o outro RT é (aril C6-C10)- alquila C1-C4 opcionalmente substituído ou (heteroaril C5-C10)-alquila C1-C4 opcionalmente substituído, ou um RT é alquila C1-C4 e o outro RT é um alquila C1-C4 independentemente selecionado, opcionalmente substituído por -CO2H ou um éster do mesmo, e/ou por um fenila opcionalmente substituído.
[00342] 40. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 38, em que -N(RT)2 é -NH(alquila C1-C6), em que o alquila C1-C6 é um alquila C1-C4 saturado ou um alquila C3-C6 insaturado e é substituído por -CO2H ou um éster do mesmo e/ou por um fenila opcionalmente substituído, em particular - NH(CH3), -NHCH2CH2Ph e -NHCH2-CO2H, -NHCH2CH2CO2H e - NHCH2CH2CH2CO2H.
[00343] 41. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 38, em que -NH(RT)2 tem a estrutura de: ou um sal ou éster C1-C6 do mesmo, em que a linha ondulada indica o sítio de ligação covalente ao restante do intermediário de tubulisina ou composto de tubulisina; Z é alquileno C1-C4 opcionalmente substituído ou
290 / 345 alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído; R8A é alquila C1-C4 opcionalmente substituído; e R8B é fenila opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído.
[00344] 42. O método da modalidade 41, em que -NH(RT)2 tem a estrutura de: ou um sal ou éster C1-C6 do mesmo, em que o subscrito u é 0, 1, 2 ou 3, Z é alquileno C1-C4 ou alquileno C2-C6; R8C está ausente quando o subscrito u é 0 e 1, 2 ou 3 substituintes R8C independentemente selecionados estão presentes quando o subscrito u é 1, 2 ou 3, respectivamente; e R8A é -H ou alquila C1-C4; e cada R8C quando presente é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênios, substituintes O- ligados e substituintes N-ligados, em particular, a partir do grupo que consiste em -OH e NH2.
[00345] 43. O método da modalidade 42, em que -NH(RT)2 tem a estrutura de: , ou ou um sal ou éster C1-C6 do mesmo, em particular, éster metílico, etílico ou alílico, em que o subscrito u é 0 ou 1; o subscrito n é 0, 1 ou 2; e R8C, quando presente, é -OH ou -NH2.
[00346] 44. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 43, em que o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros
291 / 345 opcionalmente substituído nas demais posições.
[00347] 45. O método da modalidade 44, em que o 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros tem a estrutura de: em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e -CH2CH3.
[00348] 46. O método da modalidade 36, 37 ou 38, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de: ou um sal ou éster C1-C4 do mesmo, em que o subscrito m é 0 ou 1; R2 é -H ou R2 é R2A, em que R2A é alquila C1-C4 opcionalmente substituído, ou R2A é -CH2R2C, em que R2C é -OCH3, -OCH2CH3 ou alquenila C2-C6 opcionalmente substituído, ou R2A é -C(O)R2B , em que R2B é alquila C1-C4 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído; e X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e -CH2CH3.
[00349] 47. O método da modalidade 45 ou 46, em que X1 é =N-.
[00350] 48. O método de qualquer uma das modalidades 36 a 47, em que R5 é -CH(CH3)CH2CH3.
[00351] 49. O método da modalidade 48, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de:
292 / 345 , ou um sal ou éster C1-C4 do mesmo, em particular, metílico, etílico ou alílico, em que o subscrito u é 0 ou 1; R2 é alquila C1-C4 saturado, alquila C3-C6 insaturado ou alquenila C2-C6, ou R2 é R2A, em que R2A é - CH2R2C, em que R2C é éter C1-C6 saturado ou éter C2-C6 insaturado; R3 é - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 ou -C(R3A)(R3A)C(=O)-XC, em que XC é -OR3B ou -N(R3C)(R3C), em que cada um dentre R3A, R3B e R3C é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H e -CH3; e R8C, quando presente, é -OH.
[00352] 50. O método da modalidade 49, em que R2 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH=CH2 ou - C(CH3)=CH2, ou R2A é -CH2R2C, em que R2C é -OCH3 ou -OCH2CH3; R2B é CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH=CH2, - CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2, -CH=CHCH3 ou -C(CH3)=CH2; e R3 é -CH3 ou -CH2CH3.
[00353] 51. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 50, em que R6 é -CH(CH3)2.
[00354] 52. O método da modalidade 51, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de:
293 / 345 ou um sal ou éster C1-C4 do mesmo, em particular, éster metílico, etílico ou alílico, em que o subscrito u é 0 ou 1; R8C, quando presente, é -OH; ZD está ausente ou é -CH2-; cada R2D é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -CH3; e R3 é -CH3, - CH2CH3 ou -CH2CH2CH3.
[00355] 53. O método da modalidade 51, em que o composto de tubulisina tem a estrutura de: , ou um sal ou éster metílico, etílico ou alílico do mesmo.
[00356] 54. O método da modalidade 51, em que o composto de
294 / 345 tubulisina tem a estrutura de: , , ou um sal ou éster metílico, etílico ou alílico do mesmo.
[00357] 55. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 54, em que o metal de transição (II) é Cu(II).
[00358] 56. O método da modalidade 55, em que o catalisador de metal de transição compreende Cu(OTf)2, Cu(SbF6)2 ou CuCl2.
[00359] 57. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 56, em que o solvente aprótico polar adequado é acetonitrila, diclorometano, THF, dioxano ou uma mistura de dois ou três desses solventes, em particular diclorometano.
[00360] 58. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 57, em que o agente redutor quiral compreende BH3-DMS.
[00361] 59. O método da modalidade 58, em que o agente redutor quiral compreende ainda (S)-(-)-CBS.
[00362] 60. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 59, em que R1 e/ou R1A é t-butila e o primeiro, o segundo e/ou o terceiro agente de desproteção compreende HCl ou TFA.
[00363] 61. O método da modalidade 60, em que R1 e R1A é t-butila e o primeiro, o segundo e o terceiro agente de desproteção é TFA/CH2Cl2.
[00364] 62. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 61, em que o primeiro, o segundo e o terceiro agente de acoplamento são
295 / 345 selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (EDC·HCl), 2-etoxi-1- etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de (1-ciano-2- etoxi-2-oxoetilidenamino-oxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida/N- Hidroxissuccinimida, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), Difenil fosforil azida (DPPA), tetrafluoroborato de cloro-N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’-bis(tetrametileno)formamidínio, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida, 1,1’-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolidínio, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio, iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio e anidrido propilfosfônico.
[00365] 63. O método de qualquer uma das modalidades 34 a 61, em que o primeiro, o segundo e o terceiro agente de acoplamento são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em HATU e COMU.
[00366] 64. Uma composição que compreende ou consiste essencialmente em compostos de tubuvalina tendo as estruturas de: e , cada um opcionalmente em forma de sal, e impurezas de tubuvalina tendo as estruturas de: e ,
296 / 345 cada um opcionalmente em forma de sal e contendo grupos variáveis idênticos, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, alquila C1-C4 saturado opcionalmente substituído e R2A, em que R2A é - C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C4 saturado opcionalmente substituído, em particular R2 é -H ou -C(=O)CH3; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3 e -CH2CH2CH3, em particular -CH3; R7 é alquila C1-C4 saturado, em particular -CH2CH3; e em que a composição não contém mais que uma quantidade combinada entre aproximadamente 5% m/m e 10% m/m das impurezas de tubuvalina em relação à quantidade combinada dos compostos de tubuvalina.
[00367] 65. A composição da modalidade 64, em que a composição não contém mais que uma quantidade entre aproximadamente 1% m/m e 3% m/m, em particular não mais que aproximadamente 1,5% das impurezas de tubuvalina em relação à quantidade combinada dos compostos de tubuvalina.
[00368] 66. Uma composição que compreende ou consiste essencialmente em um composto de tubuvalina tendo as estruturas de: opcionalmente em forma de sal, e uma impureza de tubuvalina impureza tendo as estruturas de: , opcionalmente em forma de sal, em que R2 no composto de tubuvalina e na impureza de tubuvalina é -H ou -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C4 saturado opcionalmente substituído, em particular R2 é -H ou - C(=O)CH3; R3 em cada um dos compostos de tubuvalina e impurezas de tubulisina é -CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2CH3, em particular -CH3; R7 é alquila C1-C4 saturado, em particular -CH2CH3; e em que a composição não contém mais que uma quantidade entre aproximadamente 3% m/m e 5% m/m
297 / 345 da impureza de tubuvalina em relação à quantidade do composto de tubuvalina.
[00369] 67. A composição da modalidade 66, em que a composição não contém mais que uma quantidade entre aproximadamente 1% m/m e 3% m/m, em particular não mais que aproximadamente 1,5% da impureza de tubuvalina em relação ao composto de tubuvalina.
[00370] 68. A composição da modalidade 66 ou 67, em que a composição contém 0,5% m/m ou menos ou é essencialmente livre de outras impurezas de tubuvalina tendo as estruturas de: e , opcionalmente em forma de sais, em que R2, R3 e R7 são idênticos às impurezas de tubulisina da modalidade 68.
[00371] 69. A composição de qualquer uma das modalidade 64 a 68, em que R2 é -H; R3 é -CH3; e R7 é -CH2CH3.
[00372] 70. Uma composição fármaco-linker que compreende ou consiste essencialmente em um composto fármaco-linker em forma de sal adequado e tendo uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada (D+) preparada a partir da quaternização de uma composição de tubuvalina de qualquer uma das modalidades 64 a 69.
[00373] 71. A composição fármaco-linker da modalidade 70, em que a composição compreende ou consiste essencialmente em um composto fármaco-linker tendo a estrutura de: 9 R4A O R6 OR2 R9 R R 4B H O 2
N
V Z N N Ar N(RT)2 ' 1 3 O Lb Q J Z R4 R5 R3 Z1 Q2 R' , em forma de sal adequado, e uma impureza fármaco-linker
298 / 345 tendo a estrutura de: R4A O R6 OR2 9 R9 4B H O
R R 2
N
V Z N N Ar N(RT)2 ' 1 3 O Lb Q J Z R 4 R 5 R 3 Z1 Q2 R' , também em forma de sal, em que a impureza fármaco-linker não é mais que 10% m/m da composição em relação ao composto fármaco- linker e cujas identidades dos grupos variáveis são iguais às do composto fármaco-linker, e a porção quaternizada em parênteses é D+, em que:
[00374] o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas demais posições, a linha tracejada curva indica ciclização opcional; R2 é -H ou alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C8 opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído, ou R2A é - C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, alquenila C2-C8 opcionalmente substituído ou alquinila C2-C8 opcionalmente substituído; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R4 é alquila C1-C4; R4A é hidrogênio ou alquila C1- C8 opcionalmente substituído; e R4B é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, na ausência de ciclização, ou R4A e R4B junto com o átomo de nitrogênio ao qual os dois estão ligados, quando a ciclização está presente, definem um heterociclila contendo nitrogênio de 6, 6, 7 ou 8 membros, opcionalmente substituído; e R5 e R6 são independentemente alquila C1-C8 opcionalmente substituído; um RT é hidrogênio, alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído, e o outro RT é alquila C1-C8 opcionalmente substituído, alquila
299 / 345
C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; Lb’ é um precursor de ligação covalente do ligante; Q1 é Aa- Ww, em que A é uma Unidade Extensora opcional de modo que o subscrito a seja 0 quando A está ausente ou 1 quando A está presente e é uma unidade única ou possui duas, três ou quatro subunidades; Q2 é W'w'-E'-, em que Q2, quando presente, é ligado a V, Z1, Z2 ou Z3; o subscrito w é 0 ou 1, de modo que W esteja ausente ou presente, respectivamente, e o subscrito w' é 0 ou 1 de modo que W'-E' esteja ausente ou presente, respectivamente, e em que w + w' é 1 para que um e somente um dentre W, W' esteja presente, em que: quando o subscrito w é 1, de modo que W esteja presente, então W é uma Unidade Peptídica Clivável que é capaz de clivagem seletiva por uma protease intracelular ou reguladora em comparação a proteases séricas, ou W é uma porção clivável não enzimaticamente que é mais suscetível à clivagem por glutationa através de troca dissulfeto sob condições hipóxicas, ou é mais reativo à hidrólise sob condições de pH mais baixo, presente em lisossomos, em comparação ao pH fisiológico do soro; e quando o subscrito w’ é 1, de modo que W’ esteja presente, então J substitui J’ e W’ compreende uma Unidade de Glicuronídeo Clivável tendo a fórmula de:
em que W'-E' proporciona uma ligação glicosídica clivável por uma glicosidase localizada no meio intracelular, em que W’ é uma porção de carboidrato; J ou E' e J’ são independentemente -O-, -S- ou -N(R33)-, em que R33 é hidrogênio ou alquila C1-C8 opcionalmente substituído; V, Z1, Z2 e Z3 são =N- ou =C(R24)-, em que R24 é hidrogênio ou alquila, alquenila ou
300 / 345 alquinila, opcionalmente substituído, ou halogênio, -NO2, -CN ou outro grupo retirador de elétrons, um grupo doador de elétrons, -Q2 ou -C(R9)(R9)-D+, em que pelo menos um dentre V, Z1, Z2 e Z3 é =C(R24)- quando w é 1, e pelo menos dois dentre V, Z1, Z2 e Z3 são =C(R24)- quando w' é 1, desde que, quando w é 1, Q2 está ausente e um e somente um R24 é -C(R9)(R9)-D+, de modo que -C(R9)(R9)-D+ seja ligado a um dentre V, Z1, Z2, Z3 quando aquele grupo variável é =C(R24)- e os substituintes Q1-J- e - C(R8)(R9)-D+ são orto ou para um frente ao outro e, desde que, quando w' é 1, um e somente um R24 é -C(R8)(R9)-D+, de modo que -C(R8)(R9)-D+ seja ligado a um dentre V, Z1, Z2, Z3 quando aquele grupo variável é =C(R24)- e um e somente um outro R24 é Q2 de modo que Q2 seja ligado a qualquer outro dentre V, Z1, Z2, Z3 quando aquele grupo variável é =C(R24)-, e os substituintes Q2 e -C(R8)(R9)-D+ são orto ou para um frente ao outro; cada R9 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arila C6-C24 ou heteroarila C5-C24, opcionalmente substituído, ou os dois R9, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, definem um carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído ou um heterociclo C5-C8 saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído; R’ é hidrogênio ou é halogênio, -NO2, -CN ou outro grupo retirador de elétrons quando o subscrito w’ é 1, ou é hidrogênio ou um grupo doador de elétrons, quando o subscrito w é 1; e em que a dita clivagem por protease, troca dissulfeto, hidrólise ácida ou clivagem por glicosidase resulta em liberação de D+ como um composto de tubulisina desde o composto fármaco-linker.
[00375] 72. A composição fármaco-linker da modalidade 71, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de:
301 / 345 em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: , também em forma de sal, em que o subscrito a é 0 ou 1, indicando a ausência ou presença de A, respectivamente.
[00376] 73. A composição fármaco-linker da modalidade 71, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: , também em forma de sal, em que o subscrito a é 0 ou 1, indicando a ausência ou presença de A, respectivamente; e Q2 é W'w'-E'-, em que o subscrito w’ é 1.
302 / 345
[00377] 74. A composição fármaco-linker da modalidade 71, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal, em que R’ é um grupo doador de elétrons; J é -NH-; W compreende um resíduo de dipeptídeo, cujo C-terminal é ligado a J como uma ligação amida, em que a ligação amida é capaz de clivagem por uma protease regulatória para iniciar a liberação de D+ como um composto de tubulisina; X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e -CH2CH3; e Z é alquileno C1-C4 opcionalmente substituído ou alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído; R8A é alquila C1-C4 opcionalmente substituído; R8B é fenila opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; e R8D é -H ou fornece um grupo funcional éster adequado, em particular, R8D é -H, -CH3, -CH2CH3 ou -CH2-CH=CH2.
[00378] 75. A composição fármaco-linker da modalidade 71, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de:
303 / 345 em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal, em que: R’ é -H ou um grupo doador de elétrons; R34 é isopropila; R35 é -CH3, isopropila, - CH2CH2CH2NH(C=O)NH2 ou -CH2CH2CO2H; R8C é -OH ou está ausente; R2 é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C6 insaturado, ou R2 é R2A, em que R2A é - OCH2R2C, em que R2C é éter C1-C6 saturado ou alquila C2-C6 insaturado, ou R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C6 insaturado ou alquenila C2-C6 opcionalmente substituído; e o subscrito u é 0 ou 1.
[00379] 76. A composição fármaco-linker da modalidade 75, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: R8C u O OR2
H O
O N N O R35 N N
H H N N Aa N N O S H N CH3 CH3 OH H H3C
O O O R' em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal, em que: R’ é -H ou um grupo doador de elétrons; R35 é -CH3, isopropila, -CH2CH2CH2NH(C=O)NH2 ou - CH2CH2CO2H; R8C é -OH ou está ausente; R2 é alquila C1-C6 saturado ou
304 / 345 alquila C3-C6 insaturado, ou R2 é R2A, em que R2A é -CH2R2C, em que R2C é éter C1-C6 saturado, ou R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado; e o subscrito u é 0 ou 1.
[00380] 77. A composição fármaco-linker da modalidade 76, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal, em que: R35 é -CH3, isopropila, - CH2CH2CH2-NH(C=O)NH2 ou -CH2CH2CO2H; e R2 é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado, ou R2 é R2A em que R2 é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado, em particular, R2 é -CH3 ou CH2CH3 ou -C(=O)CH3.
[00381] 78. A composição fármaco-linker da modalidade 77, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de:
O O O CH3
H O
N N O O R35 N N
H H N
N N O S H N CH3 CH3 OH N H3C
H O O O
O em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de:
305 / 345 também em forma de sal, em que R35 é -CH3 ou - CH2CH2CH2NH(C=O)NH2.
[00382] 79. A composição fármaco-linker da modalidade 71, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal, em que R’ é um grupo retirador de elétrons; J’ é -NH-; X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 e -CH2CH3; e Z é alquileno C1-C4 opcionalmente substituído ou alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído; R8A é alquila C1-C4 opcionalmente substituído; R8B é fenila opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído; R8D
306 / 345 é -H ou fornece um grupo funcional éster adequado, em particular, R8D é -H, - CH3, -CH2CH3 ou -CH2-CH=CH2; e R45 é -OH ou -C(=O)OR45A, em que R45A fornece um grupo funcional éster adequado, em particular, R45A é -CH3, - CH2CH3 ou -CH2-CH=CH2.
[00383] 80. A composição fármaco-linker da modalidade 79, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal, em que R’ é -H, halogênio, -CN ou - NO2; R8C é -OH ou está ausente; R2 é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C6 insaturado, ou R2 é R2A, em que R2A é -OCH2R2C, em que R2C é éter C1-C6 ou alquenila C2-C6 substituído, ou R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1- C6 saturado, alquila C3-C6 insaturado ou alquenila C2-C6 opcionalmente substituído; e o subscrito u é 0 ou 1; e A é um resíduo de aminoácido natural ou não natural ou outro ácido contendo amina para que a ligação A-J seja instável sob condições fisiológicas ou seja resistente à clivagem por protease;
307 / 345 e Lb’ compreende uma porção maleimida (M1).
[00384] 81. A composição fármaco-linker da modalidade 80, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: ou em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: ou
308 / 345 também em forma de sal, em que o subscrito a é 1; o subscrito m’ varia de 1 a 5; e BU é uma Unidade Básica, cujo átomo de nitrogênio básico é opcionalmente protonado ou protegido com um grupo protetor para nitrogênio adequado; Ra2 é -H ou alquila C1-C6; e a linha tracejada curva indica ciclização opcional entre BU e Ra2, desde que a ciclização esteja ausente quando BU é uma Unidade Básica acíclica, em que a Unidade Básica acíclica tem a fórmula de - [C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]0-3-N(Ra3)(Ra3), em que cada Ra1 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4, arila C6-C10, heteroarila C5- C10, (aril C6-C10)-alquila C1-C4 ou (heteroarila C5-C10)-alquila C1-C4, opcionalmente substituído, ou dois Ra1 junto com o(s) carbono(s) ao(s) qual/quais estão ligados e quaisquer carbonos intermediários definem um cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído; Ra3 são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituído ou Ra3 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados definem um heterociclila C3-C6 opcionalmente substituído no qual o nitrogênio básico é um átomo do esqueleto; e desde que a ciclização esteja presente quando BU é uma Unidade Básica cíclica, para a qual Ra2 é alquila C1-C6 ciclizada a BU de modo que BU e Ra2 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados definem um sistema de anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído.
[00385] 82. A composição fármaco-linker da modalidade 81, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de:
309 / 345 em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de:
também em forma de sal, ou em que o composto fármaco- linker tem a estrutura de:
em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de:
310 / 345 também em forma de sal, em que o subscrito a é 1 para que A esteja presente, de preferência como um resíduo de α-aminoácido ou β- aminoácido; o subscrito m’ varia de 1 a 5; R2 é alquila C1-C6 saturado, ou R2 é R2A, em que R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado, em particular, R2 é -CH3, -CH2CH3 ou -C(=O)CH3; e R3 é - CH3 ou -CH2CH2CH3.
[00386] 83. A composição fármaco-linker da modalidade 82, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de:
311 / 345
[00387] 84. A composição fármaco-linker da modalidade 81, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de: em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal, em que o subscrito a é 1; R2 é alquila C1-C6 saturado, ou R2 é R2A, em que R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado, em particular, R2 é -CH3, CH2CH3 ou -C(=O)CH3; e R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3.
[00388] 85. A composição fármaco-linker da modalidade 84, em que o composto fármaco-linker tem a estrutura de:
312 / 345 em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de: também em forma de sal.
[00389] 86. Uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco de Fórmula: L-(Lb-LO-D+)p, ou um sal do mesmo, em particular um sal farmaceuticamente aceitável, em que L é uma Unidade do Ligante de um agente de direcionamento, em particular um Unidade do Ligante de anticorpo de modo a definir um Conjugado Anticorpo-Fármaco; Lb é uma porção de ligação covalente; LO é um linker secundário que está presente; e o subscrito p é um número que varia de 1 a 20, 1 a 16 ou 1 a 8, em que a composição do Conjugado Ligante-Fármaco é preparada colocando a porção de direcionamento em contato com uma composição fármaco-linker de qualquer uma das modalidades 70 a 85 em um solvente adequado de base aquosa em pH entre aproximadamente 7,0 e 7,5 em que o dito contato condensa um grupo funcional reativo da porção de direcionamento e o grupo funcional reativo de Lb’ do composto fármaco-linker da composição fármaco-linker para formar uma ligação covalente entre L e Lb, convertendo Lb’ em Lb e a porção de direcionamento na Unidade do Ligante.
[00390] 87. Um composto tendo a estrutura de: ,
313 / 345 em que R2 é -H, alquila C1-C4 ou R2A, em que R2A é - C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C4 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído, em particular R2 é -H, - C(=O)CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3; R3 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2CH3, em particular -CH3; e R7 é -H ou alquila C1-C4 saturado, em particular -H ou - CH2CH3.
[00391] 88. O composto da modalidade 87 em que R2 é -H ou - CH2CH3; R3 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2CH3; e R7 é -H, -CH3 ou - CH2CH3.
[00392] 89. O composto da modalidade 87, em que R2 é -H ou - C(=O)R2B, R3 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2CH3 e R7 é -H.
[00393] 90. O composto da modalidade 88, em que R2 é -CH2CH3, R3 é -CH3 ou CH2CH2CH3 e R7 é -H ou -CH2CH3.
[00394] 91. O composto da modalidade 89, em que R2 is –H, R3 is – CH3, ou –CH2CH2CH3 e R7 is –H.
[00395] 92. O composto da modalidade 87, em que o composto tem a estrutura de: ou
[00396] 93. O composto da modalidade 87, opcionalmente em forma de sal, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00397] 94. O composto da modalidade 87, opcionalmente em forma de sal, em que o composto tem a estrutura de:
314 / 345 ou .
[00398] 95. O composto da modalidade 87, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00399] 96. O composto da modalidade 87, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00400] 1A. Um composto tendo a estrutura de: , ou opcionalmente em forma de sal, em queR2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, alquila C1-C4 e R2A, em que R2A é - C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C4 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído;R3 é -CH3, -CH2CH3 ou - CH2CH2CH3; e R7 é -H ou alquila C1-C4 saturado.
[00401] 2A. O composto da modalidade 1A, em que R2 é -H, -CH2CH3 ou -C(=O)R2B; R3 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2CH3; e R7 é -H, -CH3 ou - CH2CH3.
[00402] 3A. O composto da modalidade 1A, em que R2 é -C(=O)R2B, R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3 e R7 é -H ou -CH2CH3.
315 / 345
[00403] 4A. O composto da modalidade 1A, em que R2 é -CH2CH3, R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3 e R7 é H ou -CH2CH3.
[00404] 5A. O composto da modalidade 1A, em que R2 é -H, R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3 e R7 é -H.
[00405] 6A. O composto da modalidade 1A, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00406] 7A. O composto da modalidade 1A, opcionalmente em forma de sal, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00407] 8A. O composto da modalidade 1A, opcionalmente em forma de sal, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00408] 9A. O composto da modalidade 1A, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00409] 10A. O composto da modalidade 1A, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00410] 11A. O composto da modalidade 1A, em que o composto tem a estrutura de:
316 / 345 ou .
[00411] 12A. O composto da modalidade 1A, em que o composto tem a estrutura de: .
[00412] 13A. O composto da modalidade 1A, em que o composto tem a estrutura de: ou .
[00413] 14A. Uma composição que compreende um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,R-1a) e um ou mais isômeros ópticos do mesmo como impurezas ópticas, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, ou sal do mesmo, é o isômero óptico predominante, e em que seu enantiômero correspondente, (S,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, é a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de: (S,S-1a) em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de
317 / 345 nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em particular, (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
e (S,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e em que os grupos variáveis restantes são como definidos anteriormente, mais particularmente, (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
e (S,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
.
318 / 345
[00414] 15A. A composição da modalidade 14A, em que a composição de tubuvalina compreende o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e não contém mais que aproximadamente 5% m/m do composto diastereoisomérico de tubuvalina, (R,S)-Fórmula 1a, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, em particular, não mais que aproximadamente 1,5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1,0% m/m, ou é essencialmente livre do diastereoisômero, conforme determinado por HPLC quiral, em que o composto diastereoisomérico de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: (R,S-1a) em particular, a (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de: em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a, mais particularmente, (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de: .
[00415] 16A. A composição da modalidade 15A, em que a composição é essencialmente livre do diastereoisômero de (R,S)-Fórmula 1a, e é essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 1a, conforme determinado por HPLC quiral, o qual tem a estrutura de: (S,R-1a) em particular, a (S,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
319 / 345 em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 1a, (S,S)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a, mais particularmente, (S,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: .
[00416] 17A. A modalidade da modalidade 14A, 15A ou 16A, em que a composição não contém mais que aproximadamente 3% m/m, em particular não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 1a, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição.
[00417] 18A. Uma composição que compreende um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (R,R-2) e um ou mais isômeros ópticos do mesmo como impurezas ópticas, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, é o isômero óptico predominante, e em que seu enantiômero correspondente, (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, é a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (S,S-2) em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas
320 / 345 demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em particular, em que a (R,R)-Fórmula 2 tem a estrutura de:
ou um sal do mesmo, e a (S,S)-Fórmula 2 tem a estrutura de:
ou um sal do mesmo, em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e os grupos variáveis restantes são como anteriormente definidos, mais particularmente, (R,R)-Fórmula 2 tem a estrutura de:
ou um sal do mesmo, e a (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de:
321 / 345 .
[00418] 19A. A composição da modalidade 18A, em que a composição de tubuvalina compreende o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e não contém mais que aproximadamente 5% m/m do composto diastereoisomérico de tubuvalina, (R,S)-Fórmula 2, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, em particular, não mais que aproximadamente 1,5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1,0% m/m, ou é essencialmente livre do diastereoisômero, conforme determinado por HPLC quiral, em que o composto diastereoisomérico de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de (R,S)-Fórmula 2: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (R,S-2), em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos, em particular, em que a (R,S)-Fórmula 2 tem a estrutura de: , ou um sal do mesmo, em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e em que os grupos variáveis restantes são como anteriormente definidos, mais particularmente, em que (R,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
[00419] 20A. A composição da modalidade 19A, em que a composição
322 / 345 é essencialmente livre do diastereoisômero, (R,S)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, e é essencialmente livre, conforme determinado por HPLC quiral, de seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 2, o qual tem a estrutura de: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (S,R-2) ou sal do mesmo, em particular, em que a (S,R)-Fórmula 2 tem a estrutura de: , ou sal do mesmo, em que os grupos variáveis são como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 1a, (R,S)-Fórmula 1a e (S,S)- Fórmula 1a, mais particularmente, em que a (S,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
[00420] 21A. A composição da modalidade 18A, 19A ou 20A, em que a composição não contém mais que aproximadamente 3% m/m, em particular não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 2, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição.
[00421] 22A. Uma composição que compreende um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,R-2a)
323 / 345 e um ou mais isômeros ópticos do mesmo como impurezas ópticas, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, é o isômero óptico predominante, e em que seu enantiômero correspondente, (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, é a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de:
(S,S-2a) em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em particular, em que a (R,R)- Fórmula 2a tem a estrutura de:
. ou sal do mesmo, e a (S,S)-Fórmula 2a tem a estrutura de:
324 / 345 , ou sal do mesmo, em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e em que os grupos variáveis restantes são como anteriormente definidos, mais particularmente, em que a (R,R)-Fórmula 2a tem a estrutura de: , ou sal do mesmo, e a (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
[00422] 23A. A composição da modalidade 22A, em que a composição de tubuvalina compreende o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e não contém mais que aproximadamente 5% m/m do composto diastereoisomérico de tubuvalina, (R,S)-Fórmula 2a, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, em particular, não mais que aproximadamente 1,5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1,0% m/m, ou é essencialmente livre do diastereoisômero, conforme determinado por HPLC quiral, em que o composto diastereoisomérico de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de (R,S)-Fórmula 2a:
325 / 345 (R,S-2a), em particular, em que a (R,S)-Fórmula 2a tem a estrutura de: , ou sal do mesmo, em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 2a e (S,S)-Fórmula 2a, mais particularmente, a (R,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
[00423] 24A. A composição da modalidade 23A, em que a composição é essencialmente livre do diastereoisômero, (R,S)-Fórmula 2a, e é essencialmente livre, conforme determinado por HPLC quiral, de seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 2a, o qual tem a estrutura de: (S,R-2a) em particular, em que a (S,R)-Fórmula 2a tem a estrutura de , ou sal do mesmo, em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 2a, (S,S)-Fórmula 2a e (R,S)-Fórmula 2a, mais particularmente, a (S,R)-Fórmula 2a, opcionalmente
326 / 345 em forma de sal, tem a estrutura de:
. 25A.
A composição da modalidade 22A, 23A ou 24A, em que a composição não contém mais que aproximadamente 3% m/m, em particular não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 2a, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição. 26A.
Um método para preparar uma composição de qualquer uma das modalidades 14A-17A, em que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um composto de Fórmula A:
(A), em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme uma
327 / 345 composição compreendendo uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina representados pela Fórmula AB: (AB), (b) colocar a mistura enantiomérica em contato com um agente redutor quiral adequado para que se forme uma composição que compreende essencialmente uma mistura equimolar de diastereoisômeros, em que a mistura diastereoisomérica é representada pela Fórmula R-1a, (R-1a) em que a composição compreende ainda essencialmente uma mistura equimolar de impurezas ópticas que são enantiômeros dos diastereoisômeros.
[00424] (b’) separar os diastereoisômeros da composição da mistura diastereoisomérica de Fórmula R-1a para que a composição, que compreende a (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante e tendo (S,S)- Fórmula 1a como a principal impureza óptica, seja obtida, em que o isômero óptico predominante e a impureza óptica predominante, cada um opcionalmente em forma de sal, têm as estruturas de: (R,R-1a) (S,S-1a) respectivamente, em que os grupos variáveis de AB, Fórmula R-1a, R,R-Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a mantêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
[00425] 27A. O método da modalidade 26A, em que o catalisador do metal de transição (II) compreende Cu(II), em particular Cu(OTf)2,
328 / 345 Cu(SbF6)2, ou CuCl2, mais particularmente Cu(OTf)2.
[00426] 28A. O método da modalidade 26A ou 27A, em que o solvente aprótico polar adequado é acetonitrila, diclorometano, THF, dioxano ou uma mistura de dois ou três desses solventes, em particular, diclorometano.
[00427] 29A. O método da modalidade 26A, 27A ou 28A, em que o agente redutor quiral é uma oxazaborolidina quiral preparada colocando BH3- DMS em THF em contato com um ligante quiral adequado, em particular (S)- (-)-CBS.
[00428] 30A. Um método para preparar uma composição de qualquer uma de modalidades 18A-21A, em que o método compreende as etapas de: (c) colocar a composição obtida nas etapas (a), (b) e etapa (b’) de qualquer uma das modalidades 26A-29A em contato com um agente de hidrólise adequado, em que o isômero óptico predominante da composição assim obtida é (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,R-2) e a principal impureza óptica é (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (S,S-2), em que os grupos variáveis de R,R-Fórmula 2 e S,S-Fórmula 2 mantêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
[00429] 31. Um método para preparar uma composição de qualquer uma de modalidades 22A-25A, em que o método compreende as etapas de:
[00430] (c) colocar a composição obtida nas etapas (a), (b) e etapa (b’) da modalidade 26A-29A em contato com um agente de hidrólise adequado para obter uma composição que compreende (R,R)-Fórmula 2 como o
329 / 345 isômero óptico predominante, opcionalmente em forma de sal, o qual tem a estrutura de: e compreende ainda seu enantiômero, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de: e etapa (d) colocar a composição assim obtida em contato com um agente de acilação adequado para obter uma composição que compreende (R,R)-Fórmula 2a como o isômero óptico predominante e (S,S)-Fórmula 2a como a principal impureza óptica, em que o isômero óptico predominante e o isômero óptico predominante [sic], cada um opcionalmente em forma de sal, têm as estruturas de: (R,R-2a), (S,S-2a) em que R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C8 insaturado, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C4, opcionalmente substituído, em particular - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, mais particularmente, -CH3, e os grupos variáveis restantes mantêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
[00431] 32A. O método de qualquer uma das modalidades 26A-31A, em que a pureza óptica da composição da etapa (b’) é substancial ou
330 / 345 essencialmente retida pela composição obtida na etapa (c) e/ou etapa (d).
[00432] 33A. O método de qualquer uma das modalidades 26A-32A, em que a dita separação da etapa (b’) é por cromatografia flash em sílica gel.
[00433] 34A. O método de qualquer uma das modalidades 26A-33A, em que o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas demais posições.
[00434] 35A. O método de qualquer uma das modalidades 26A-34A, em que composto A e composto B da etapa (a) têm as estruturas de: em que, X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; R1 é fenila, t-butila, 9- fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1- OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado, em particular t- butila; e R3 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído, em particular -CH3 ou -CH2CH2CH3; R6 é alquila C1-C6, em particular -CH(CH3)2; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído ou heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado de ácido carboxílico, em particular R7 é -CH3 ou -CH2CH3, em particular, o composto A e o composto B têm as estruturas de:
331 / 345 .
[00435] 36A. Uma composição que compreende um composto, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou como o isômero óptico predominante, e uma impureza óptica correspondente, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou
O O CH3
O O H N N N N N
O S H CH3 CH3 OH H3C O .
[00436] 37A. A composição da modalidade 36A, em que a composição é essencialmente livre da impureza óptica correspondente a:
332 / 345 , ou e é essencialmente livre da impureza óptica correspondente tendo a estrutura de: , ou
O O CH3
O O H N N N N N
O S H CH3 CH3 OH H3C O .
[00437] 38A. A composição da modalidade 37A, em que a composição é preparada a partir de uma composição definida na reivindicação 24A, em que a composição da modalidade 24A não contém mais que aproximadamente 3% m/m, em particular não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 2a, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição.
[00438] 39A. Uma composição fármaco-linker, em que a composição compreende um composto fármaco-linker tendo a estrutura de:
333 / 345 em forma de sal adequado, e uma impureza fármaco-linker tendo a estrutura de:
também em forma de sal, ou em que o composto fármaco- linker tem a estrutura de:
em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de:
334 / 345 também em forma de sal, em que o subscrito a é 1 para que A esteja presente, de preferência como um resíduo de α-aminoácido ou β- aminoácido; o subscrito m’ varia de 1 a 5; R2 é alquila C1-C6 saturado, ou R2 é R2A, em que R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado, em particular, R2 é -CH3, -CH2CH3 ou -C(=O)CH3; e R3 é - CH3 ou -CH2CH2CH3.
[00439] 40A. A composição fármaco-linker da modalidade 39A, em que R2 é R2A, em que R2A é -C(=O)CH3 e R3 é -CH3, e em que a composição é preparada a partir de uma composição da modalidade 36A, 37A ou 38A.
[00440] 41A. Uma composição de Conjugado Ligante-Fármaco tendo a estrutura de Fórmula 1: L-(LU-D+)p (1) em que L é uma Unidade do Ligante, LU é uma Unidade Linker e D+ é uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada; e o subscrito p varia de 2 a 12, em que uma pluralidade de compostos Conjugado Ligante- Fármaco da composição possui Unidades do Fármaco de tubulisina quaternizada idênticas tendo a estrutura de (R,R)-Fórmula D+: (R,R-D+)
335 / 345
[00441] Em forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que a linha ondulada indica o sítio de ligação covalente a LU, e em que pelo menos um composto da composição possui pelo menos uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada tendo a estrutura de (S,S)-Fórmula D+: (S,S-D+) com o restante tendo estruturas idênticas de (R,R)-Fórmula D+ estruturas.
[00442] 42A. Uma composição do Conjugado Ligante-Fármaco da modalidade 41A, em que a composição do Conjugado Ligante-Fármaco é preparada a partir de uma composição fármaco-linker da modalidade 39A ou 40A.
[00443] 43A. Uma composição do Conjugado Ligante-Fármaco definida na reivindicação 41A ou 42A, em que a Unidade do Ligante é uma Unidade do Ligante de anticorpo direcionada contra um antígeno de célula cancerígena, em particular CD30, CD33 ou CD70. Exemplos Esquemas gerais de reação
[00444] A partir de materiais disponíveis comercialmente, a preparação de tubuvalina BOC-protegida pela via da literatura descrita e pela presente via envolvendo uma reação de aza-Michael catalisada por metal de transição (II) metal são mostradas nos Esquemas 1 e 2, respectivamente.
[00445] Esquema 1. Preparação de tubuvalina BOC-protegida endo por base a literatura anterior:
336 / 345
O OH N CO2Et LDA, Ti(OiPr)3Cl N CO2Et NaBH4, Ti(OEt)4 N + H N
S
S O Etapa Step 3 3 S
O S Etapa Step 4 4 Etapas 2a-2c Paraformaldeído, Steps 2a-2c Ti(OEt)4 Etapa Step 1 1 tolueno, 70 ºC, paraformaldehyde, o S vasotoluene, 70 C, fechado, 50 O NH OH sealed vessel N horas 50 hr CO2Et NH2 EtO CN S SS +
O Etapa Step 5 5 O EtO
1. MP-BH3 CN, MeCN, MeOH, rt, 4 horas
2. HCl/dioxano Cromatografia flash Etapa 6 Etapa 7 Etapa 8 Etapa 9
[00446] A sequência de reação do Esquema 1 até a etapa 6 para preparar éster etílico de desacetil-tubuvalina é descrita por Ellman et al. J. Org. Chem. (2008) 73: 4326-4396, para a qual, o material de partida 2- formiltiazol-4-carboxilato de etila da etapa 3 é preparado em 3 etapas (etapas 2a-2c) a partir de dietoxiacetonitrila e 3-bromopiruvato disponíveis comercialmente (78% rendimento global), como relatado por Ellman et al. J. Amer. Chem. Soc. (2006) 128; 16018-16019 usando o método de Inami, K. e Shiba, T. Bull. Chem. Soc. (Jpn) (1985) 58: 352-360. Para preparação desse intermediário tiazol, houve necessidade de cromatografia flash para purificação do intermediário 2-(dietoximetil)-4-tiazolecarboxilato de etila. A preparação de 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)(metil)-amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (tubuvalina BOC-protegida) então requer a proteção com BOC da amina secundária do éster etílico de desacetil- tubuvalina fornecido pela etapa 6, seguido por hidrólise do éster etílico e
337 / 345 acilação do grupo hidroxila (etapas 7-9). Assim, o Esquema 1 requer 10 etapas a partir do material disponível comercialmente para fornecer tubuvalina BOC-protegida.
[00447] Esquema 2. Preparação de tubuvalina BOC-protegida por catálise com metal de transição (II) de uma reação de adição conjugada de aza-Michael Etapa 1a Etapa 1b Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3 0 oC então r.t. 0 C então r.t. o Etapa 6 Etapa 5
[00448]
[00449] O intermediário (E)-2-(4-metilpent-2-enoil)tiazol-4- carboxilato de etila (2) foi preparado por condensação de isobutiraldeído com 2-acetiltiazol-4-carboxilato de etila (1) na etapa 2 do Esquema 2 de acordo com o método de Zanda et al. Angew. Chem. Int’l. Ed. (2007) 46: 3526-3529. O material de partida tiazol foi obtido em 2 etapas (etapas 1a e 1b), saindo de cisteína e piruvaldeído (52% rendimento global) como relatado por Zanda et al. Assim, o Esquema 2 envolveu 7 etapas a partir de material disponível comercialmente, em contraste com as 10 etapas requeridas pelo Esquema 1.
[00450] A adição conjugada de aza-Michael, catalisada por metal de transição, de BOC-NHMe ao composto 2 na etapa 3 do Esquema 2 fornece 2- (3-((terc-butoxicarbonil)-(metil)amino)4-metilpentanoil)tiazol-4-carboxilato de etila racêmico (3). A redução de cetona quiral da etapa 4 do Esquema 2 do
338 / 345 composto 3, fornece o álcool diastereoisomérico de 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)-amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (4) depois da remoção subsequente do diastereoisômero indesejado por cromatografia flash. Em contraste, o (R,R)-diastereoisômero desejado da etapa 6 do Esquema 1 foi obtido usando o (S)-sulfóxido da etapa 1 como agente quiral auxiliar, o qual deve ser usado em quantidade estequiométrica.
[00451] A preparação do ligante quiral (S)-CBS, que é (S)-(-)-2- (difenilhidroxi-metil)pirrolidina, e seu uso em conjugação com BH3-Me2S para redução estereosseletiva de cetonas são descritos por Corey et al. J. Amer. Chem. Soc. (1987), 109: 5551-5553. Esses e outros ligantes quirais adequados para redução estereosseletiva no Esquema 2 para preparação de análogos da tubuvalina são descritos mais detalhadamente por Corey et al. Angew. Chem, Int’l. Ed. (1998) 37:1986-2012.
[00452] O rendimento global relatado de éster etílico de desacetil- tubuvalina da etapa 6 do Esquema 1 foi 40%; no entanto, a escala de reação era tal que somente cerca de 150 mg foi obtido. O escalonamento para escala de grama prover ser mais problemático com a reação em tubo fechado necessitando de 12 dias a 85 ºC (77% de rendimento). Tentativas para acelerar o tempo de reação, de modo que ficasse mais consistente com os requisitos de fabricação aumentando-se a temperatura (125 ºC, 60 horas) comprovaram ser fúteis devido ao rendimento significativamente reduzido (41%). Além disso, tentativas para proteger a amina secundária para permitir a acetilação de modo a ser fornecida tubuvalina BOC-protegida, resultaram em um rendimento decepcionante de 55%.
[00453] Aparte a reação problemática em tubo fechado, a maior perda de material no Esquema 1 ocorre, como mencionado anteriormente, durante a proteção por BOC do intermediário 2-((1R,3R)-1-hidroxi-4-metil-3- (metilamino)pentil)tiazol-4-carboxilato de etila (éster etílico de desacetil- tubuvalina) da etapa 7. Sem estar preso à teoria, acredita-se que tal perda
339 / 345 extensa tardia na sequência de reação ao ser introduzido um grupo protetor BOC, a qual deve ser uma etapa direta de proteção, seja devida a uma reação de retro-Michael tipo aza. Essa reação de aza-Michael na direção para frente, como mostrada na etapa 2 do Esquema 2, permitiu a introdução direta da porção metilamino protegida por BOC no início da sequência de reação. Embora houvesse conversão incompleta de (E)-2-(4-metilpent-2-enoil)tiazol- 4-carboxilato em rac-2-(3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)4- metilpentanoil)tiazol-4-carboxilato de etila na etapa 3, a perda de material ocorreu mais cedo em uma sequência mais curta de reação, de modo que o rendimento global de 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-1- hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (tubuvalina protegida por BOC), preparado de acordo com o Esquema 2, foi 15,9%, em comparação a 5,3% no Esquema 2 quando conduzido em escala multigrama. Ademais, além da incapacidade para ampliar a escala da reação em tubo fechado do Esquema 1 e a perda de material durante a proteção com BOC, o Esquema 2 é também impraticável de uma perspectiva de fabricação, pois requer, no total 7 purificações cromatográficas.
[00454] Informações gerais. Todos os solventes anidros disponíveis comercialmente foram usados sem purificação adicional. A cromatografia em sílica gel foi realizada em um sistema CombiFlash Rf+. Todos os solventes anidros disponíveis comercialmente foram usados sem purificação adicional. A cromatografia em sílica gel foi realizada em um sistema CombiFlash Rf+. HPLC analítica foi realizada com um Agilent 1200 HPLC usando uma coluna Fenomenex Kinetex XB-C18 RP (150 x 4,5 mm, 2,6 μm), PN:00F-4496-E0, à temperatura ambiente com detecção a 240 nm, eluindo (1,0 mL/minuto) com gradiente linear de acetonitrila/água 5% para 95% (ácido fórmico 0,1%) ao longo de 35 minutos (Método A) ou eluindo com gradiente linear de acetonitrila/água 25% para 90% (ácido fórmico 0,1%) ao longo de 15 minutos (Método B). A cromatografia quiral analítica foi realizada em um Agilent
340 / 345 1260 HPLC usando uma coluna Chiral pak IB-3 (4,6 x 150 mm, 3 μm) à temperatura ambiente, com detecção a 220 nm, eluindo (vazão = 1,0 mL/minuto) com gradiente isocrático de água:acetonitrila 60:40 (ácido fórmico 0,1%) ao longo de 30 minutos (Método C).
Exemplo 1: (E)-2-(4-metilpent-2-enoil)tiazol-4-carboxilato de etila
[00455] A uma solução de 2-acetiltiazol-4-carboxilato de etila (1, 11,6 g, 58,2 mmol) em THF seco (200 mL), adicionou-se uma solução de TiCl4 1 N em tolueno (128 mL, 128 mmol) lentamente a 0 ºC. A mistura foi agitada por 30 minutos a 0 C. A solução foi resfriada até -78 ºC. Et3N puro (18 mL, 535 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 ºC. A agitação prosseguiu por 10 minutos a -78 ºC. Isobutilaldeído (6,5 mL, 2,3 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -78 ºC, quando então, deixou-se a solução aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi interrompida com solução aquosa saturada de NH4Cl 50%, seguida por EtOAc. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com EtOAc. As fases orgânicas coletadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash, fornecendo 9,2 g do composto do título (2, 63% de rendimento isolado) como um óleo amarelo. RMN 1H é compatível com a literatura (J. Org. Chem. 2016, 81, 10302-10320), MS [M+H] m/z = 254,0598 (encontrado).
Exemplo 2: 2-(3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)4-metilpentanoil)tiazol-
341 / 345 4-carboxilato de etila
[00456] A uma solução de (E)-2-(4-metilpent-2-enoil)tiazol-4- carboxilato de etila (2, 9,2 g, 36,36 mmol) em DCM (150 mL) , adicionou-se BOC-NHMe (9,85 g, 75,09 mmol) em uma porção à temperatura ambiente, seguido por Cu(OTf)2 (2,72 g, 7,51 mmol) adicionado em uma porção à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada por 15 horas e, a seguir, concentrada in vacuo para fornecer um resíduo que foi purificado por coluna flash, fornecendo 5,2 g do composto do título (3, 38% de rendimento isolado). A RMN 1H foi compatível com sua estrutura. MS [M+Na] m/z = 407,1250 (encontrado). HPLC (Método B): tR = 11,7 minutos. Exemplo 3: Variação no catalisador de metal de transição e solvente para reação de adição conjugada de aza-Michael
[00457] As conversões de (E)-2-(4-metilpent-2-enoil)tiazol-4- carboxilato (2) e BOC-NHMe em 2-(3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)4- metilpentanoil)-tiazol-4-carboxilato de etila (3) na presença de vários catalisadores de metal de transição (II) ou metal de transição (III) 10% mol foram determinadas, juntamente com variações no solvente, analisando as misturas de reação por RP-HPLC com monitoramento a 220 nm. As conversões a partir dessas variações são apresentadas na Tabela 1.
[00458] Tabela 1: Efeito do catalisador de metal de transição e solvente em uma reação de adição conjugada de aza-Michael. Conversão (%) Catalisador Solvente (220 nm) Sn(OTf)2* ACN 0 Bi(NO3)4 ACN 0 InCl3 /TMSCl ACN 0 Cu(OTf)2 ACN 0 Cu(OTf)2 DCM 39 Yb(OTf)3 DCM 39 Zn(OTf)2 DCM 39 Pd(ACN)2Cl2 DCM 0 Pd(PPh3)2Cl2 DCM 0
342 / 345 Conversão (%) Catalisador Solvente (220 nm) PtCl4 DCM 0 44% rendimento
[00459] *Relato da literatura para síntese de 2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)4-metilpentanoil)tiazol-4-carboxilato de etila (versão desmetilada do composto 3) por adição conjugada de aza-Michael usando Sn(OTf)2 e BOC-NH2 prosseguiu com 60% de rendimento (Sani, M. et al. Angew. Chem. Int’l. Ed. (2007) 46: 3526-3529), ao passo que a mesma adição conjugada de aza-Michael usando BOC-NHMe resultou em nenhuma conversão observável no composto 3. Exemplo 4: 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4- metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila
[00460] A uma solução do catalisador (S)-CBS (1,0 M em THF, 3,74 mL, 3,74 mmol) em THF (130 mL), adicionou-se BH3•SMe2 (2,0 M em THF, 9,85 mL, 19,68 mmol) a 0 ºC. Depois de agitada por 10 minutos, a mistura de reação resultante foi resfriada até -40 ºC, quando então, uma solução de 2-(3- ((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpentanoil)tiazol-4-carboxilato de etila (7,2 g, 18,75 mmol) em THF (65 mL) foi adicionada, seguido por agitação por 18 horas enquanto deixava-se a temperatura aumentar gradualmente até a temperatura ambiente. A reação foi então interrompida com MeOH (130 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por purificação flash em coluna, fornecendo 3,27g (44% de rendimento isolado, 97,3% e.e.) do (1R,3R)-diastereoisômero do título de (R,R)-Fórmula 1a como um óleo. MS [M+Na] m/z = 409,1461 (encontrado), o que também forneceu o (1R,3S)-diastereoisômero de (R,S)- Fórmula 1a em forma purificada. As caracterizações ópticas desses dois diastereoisômeros, por cromatografia quiral e rotação óptica, são como segue.
[00461] HPLC (Método C): tR (1R,3R) = 17,2 minutos, [α]21,6D (c = 10,
343 / 345 MeCN) -7,7 graus; tR (1R,3S) = 7,7 minutos (Método C), [α]21,6D (c = 10, MeCN) +37,3 graus.
[00462] As quantidades percentuais do composto do título, (1R,3R)- BOC-desacetil-Tuv-OEt, e isômeros ópticos do mesmo antes e depois da cromatografia flash, são mostradas na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Quantidades relativas (%) de isômeros ópticos de BOC-desacetil- Tuv-OEt (1R, 3R) (1S, 3S) (1S, 3R) (1R, 3S) Bruto 49,35 0,675 0,675 49,35 Isolado 98,65 1,35 0 0
[00463] (1R,3R)-BOC-desacetil-Tuv-OEt, preparado por extensão de uma via estereosseletiva anteriormente relatada (J. Org. Chem. 2008, 73: 4362-4369) é idêntico, por cromatografia quiral analítica, ao isômero óptico isolado tendo (R,R)-Fórmula 1a, é mostrado na Tabela 2 como o são os espectros de RMN 1H.
[00464] Para caracterização óptica das duas impurezas ópticas menores da Tabela 2 de (S,R)-Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a encontradas no produto bruto, 2-(3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpentanoil)-tiazol-4- carboxilato de etila foi reduzido com o catalisador (R)-CBS para obter esses compostos como os principais produtos ópticos. As caracterizações ópticas desses dois diastereoisômeros separados são como segue:
[00465] HPLC (Método C): tR (1S,3R) = 7,7 minutos, [α]22,0D (c = 10, MeCN) -39,1 graus.; tR (1S,3S) = 12,1 minutos, [α]21,9D (c = 10, MeCN) +7,6 graus.
Exemplo 5: Ácido 2-((1R,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-1- hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxílico
[00466] A uma solução de 2-((1R,3R)-3-((terc-
344 / 345 butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxilato de etila (1,4 g, 3,7 mmol) em THF (26 mL), adicionou-se uma solução de LiOH mono-hidratado (0,19 g, 4,4 mmol) em água (5 mL) a 0 ºC. A solução de reação resultante foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente por 16 horas, seguido pela extinção com KHSO4 saturado e diluição com EtOAc. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa restante foi extraída com EtOAc por duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, a seguir, secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título bruto (1,3 g, 96% de rendimento isolado).
[00467] Outros isômeros ópticos do composto do título de (R,R)- Fórmula 2 foram igualmente preparados por hidrólise de cada um dos isômeros ópticos correspondentes descritos pelo Exemplo 4. As rotações ópticas para cada um dos isômeros ópticos são como segue. (R,R)-Fórmula 2: [α]22,0D (c = 10, MeCN) -1,00 grau; (R,S)-Fórmula 2: [α]22,0D (c = 10, MeCN) +0,52 grau; (S,S)-Fórmula 2: [α]22,0D (c = 10, MeCN) +1,28 grau.; (S,R)- Fórmula 2: [α]22,0D (c = 10, MeCN) –0,42 grau.
Exemplo 6: Ácido 2-((1R,3R)-1-acetoxi-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpentil)tiazol-4-carboxílico
[00468] A uma solução de ácido 2-((1R,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-1-hidroxi-4-metilpentil)tiazol-4-carboxílico (3,51 mmol) em DCM (25 mL), adicionou-se piridina (1,5 mL, 18,42 mmol) a 0 ºC ao longo de 5 minutos. À solução, adicionou-se Ac2O (1,5 mL, 16,84 mmol) ao longo de 10 minutos. O banho de gelo foi removido, e deixou-se que a solução de reação aquecesse até a temperatura ambiente por 16 horas. Adicionou-se água (10 mL) gota a gota à mistura de reação a 0 ºC. O banho de gelo foi então removido, e a mistura de reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi diluída com DCM (10 mL). A
345 / 345 camada orgânica foi coletada.
A fase aquosa foi extraída com DCM por três vezes.
A fase orgânica foi extraída com solução de ácido cítrico 10% seguida por água.
A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o material bruto.
O material bruto foi purificado por cromatografia flash, fornecendo 1,215 g do composto do título (BOC- Tuv-OH) como uma espuma branca (86% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) é compatível com aquela relatada para BOC-Tuv-OH (Columbo, R. et al.
J.
Org.
Chem. (2016) 81:10302-10320); [M+H] m/z = 400,9301 (encontrado), HPLC (Método A): tR = 19,24 min.

Claims (40)

1 / 24 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura de: , opcionalmente em forma de sal, em que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, alquila C1-C4 e R2A, em que R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C4 saturado opcionalmente substituído ou alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído; R3 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2CH3; R7 é -H ou alquila C1-C4 saturado.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é -H, -CH2CH3 ou -C(=O)R2B; R3 é -CH3 -CH2CH3 ou - CH2CH2CH3; e R7 é -H, -CH3 ou -CH2CH3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é -C(=O)R2B, R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3 e R7 é -H ou - CH2CH3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2CH3, R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3 e R7 é H ou - CH2CH3.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é -H, R3 é -CH3 ou -CH2CH2CH3 e R7 é -H ou -CH2CH3.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de:
2 / 24 ou .
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de: ou .
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de: ou .
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de: ou .
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de: .
11. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,R-1a) e um ou mais isômeros ópticos do mesmo como impurezas ópticas, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, ou sal do
3 / 24 mesmo, é o isômero óptico predominante, e em que seu enantiômero correspondente, (S,S)-Fórmula 1a, opcionalmente em forma de sal, é a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de:
(S,S-1a) em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em particular, (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
e (S,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de:
4 / 24 em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e em que os grupos variáveis restantes são como definidos anteriormente, mais particularmente, (R,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: e (S,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de: .
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição de tubuvalina compreende um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 1a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e não tem mais que aproximadamente 5% m/m do composto diastereoisomérico de tubuvalina, (R,S)-Fórmula 1a, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, em particular, não mais que aproximadamente 1,5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1,0% m/m ou é essencialmente livre do diastereoisômero, conforme determinado por HPLC quiral, em que o composto diastereoisomérico de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de:
5 / 24 (R,S-1a) em particular, (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de: em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a, mais particularmente, (R,S)-Fórmula 1a tem a estrutura de: .
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição é essencialmente livre do diastereoisômero (R,S)-Fórmula 1a, e é essencialmente livre de seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 1a, conforme determinado por HPLC quiral, o qual tem a estrutura de: (S,R-1a) em particular, (S,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 1a, (S,S)-Fórmula 1a e (R,S)-Fórmula 1a, mais particularmente, (S,R)-Fórmula 1a tem a estrutura de: .
14. Composição de acordo com a reivindicação 11, 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a composição não contém mais que
6 / 24 aproximadamente 3% m/m, em particular, não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 1a, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição.
15. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (R,R-2) e um ou mais isômeros ópticos do mesmo como impurezas ópticas, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, é o isômero óptico predominante, e em que seu enantiômero correspondente, (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, é a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (S,S-2) em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado; R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e
7 / 24
R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em particular, em que a (R,R)-Fórmula 2 tem a estrutura de:
ou um sal do mesmo, e (S,S)-Fórmula 2 tem a estrutura de:
ou um sal do mesmo, em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e os grupos variáveis restantes são como anteriormente definidos, mais particularmente, (R,R)-Fórmula 2 tem a estrutura de:
8 / 24 ou um sal do mesmo, e (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição de tubuvalina compreende o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e não tem mais que aproximadamente 5% m/m do composto diastereoisomérico de tubuvalina, (R,S)-Fórmula 2, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, em particular, não mais que aproximadamente 1,5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1,0% m/m ou é essencialmente livre do diastereoisômero, conforme determinado por HPLC quiral, em que o composto diastereoisomérico de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de (R,S)-Fórmula 2: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (R,S-2) em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos, em particular, em que a (R,S)-Fórmula 2 tem a estrutura de: , ou um sal do mesmo, em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2,
9 / 24 RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e em que os grupos variáveis restantes são como anteriormente definidos, mais particularmente, em que a (R,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a composição é essencialmente livre do diastereoisômero, (R,S)-Fórmula 2, ou sal do mesmo, e é essencialmente livre, conforme determinado por HPLC quiral, de seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 2, o qual tem a estrutura de: O R6 OH O 1
R O N Ar OH R3 (S,R-2) ou sal do mesmo, em particular, em que a (S,R)-Fórmula 2 tem a estrutura de: ; ou sal do mesmo, em que os grupos variáveis são como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 1a, (R,S)-Fórmula 1a e (S,S)- Fórmula 1a, mais particularmente, em que a (S,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
10 / 24
18. Composição de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que a composição não contém mais que aproximadamente 3% m/m, em particular, não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 2, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição.
19. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,R-2a) e um ou mais isômeros ópticos do mesmo como impurezas ópticas, em que o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, é o isômero óptico predominante, e em que seu enantiômero correspondente, (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, é a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de: (S,S-2a) em que: o Ar no círculo é 1,3-fenileno ou um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído nas demais posições; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado;
11 / 24
R3 é alquila C1-C8 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C8 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C8 opcionalmente substituído; R6 é alquila C1-C8 opcionalmente substituído; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, em particular, em que a (R,R)-Fórmula 2a tem a estrutura de:
. ou sal do mesmo, e (S,S)-Fórmula 2a tem a estrutura de:
, ou sal do mesmo, em que: X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; e em que os grupos variáveis restantes são como anteriormente definidos,
12 / 24 mais particularmente, em que a (R,R)-Fórmula 2a tem a estrutura de: . ou sal do mesmo, e (S,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição de tubuvalina compreende o composto de tubuvalina de (R,R)-Fórmula 2a, ou sal do mesmo, como o isômero óptico predominante e não tem mais que aproximadamente 5% m/m do composto diastereoisomérico de tubuvalina, (R,S)-Fórmula 2a, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição, em particular, não mais que aproximadamente 1,5% m/m, mais particularmente, não mais que aproximadamente 1,0% m/m, ou é essencialmente livre do diastereoisômero, conforme determinado por HPLC quiral, em que o composto diastereoisomérico de tubuvalina, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de (R,S)-Fórmula 2a: (R,S-2a), em particular, em que a (R,S)-Fórmula 2a tem a estrutura de:
13 / 24 ou sal do mesmo, em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 2a e (S,S)-Fórmula 2a, mais particularmente, (R,S)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de: .
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que a composição é essencialmente livre do diastereoisômero, (R,S)-Fórmula 2a, e é essencialmente livre, conforme determinado por HPLC quiral, de seu enantiômero correspondente, (S,R)-Fórmula 2a, o qual tem a estrutura de: (S,R-2a) em particular, em que a (S,R)-Fórmula 2a tem a estrutura de: ou sal do mesmo, em que os grupos variáveis permanecem como anteriormente definidos para (R,R)-Fórmula 2a, (S,S)-Fórmula 2a e (R,S)-Fórmula 2a, mais particularmente, (S,R)-Fórmula 2a, opcionalmente em forma de sal, tem a estrutura de .
22. Composição de acordo com a reivindicação 19, 20 ou 21, caracterizada pelo fato de que a composição não contém mais que
14 / 24 aproximadamente 3% m/m, em particular, não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 2a, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição.
23. Método para preparar uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 22, caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de: (a) colocar em contato um composto de Fórmula A: (A), em que R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído, heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado para ácido carboxílico, com um composto de Fórmula B: R3NHC(O)OR1 (B), em um solvente polar aprótico adequado na presença de um catalisador adequado de metal de transição (II) ou metal de transição (III), em particular, um que compreenda um metal de transição selecionado a partir do grupo que consiste em Cu(II), Zn(II) e Yb(III), para que se forme uma composição constituída por uma mistura enantiomérica de intermediários de tubuvalina representados pela Fórmula AB:
15 / 24 (AB), (b) colocar a mistura enantiomérica em contato com um agente redutor quiral adequado para que se forme uma composição compreendendo essencialmente uma mistura equimolar de diastereoisômeros, em que a mistura diastereoisomérica é representada pela Fórmula R-1a, (R-1a) em que a composição é constituída ainda essencialmente por uma mistura equimolar de impurezas ópticas que são enantiômeros dos diastereoisômeros. (b’) separar os diastereoisômeros da composição da mistura diastereoisomérica de Fórmula R-1a para que seja obtida a composição, que compreende (R,R)-Fórmula 1a como o isômero óptico predominante e tendo (S,S)-Fórmula 1a como a principal impureza óptica, em que o isômero óptico predominante e a principal impureza óptica, cada um opcionalmente em forma de sal, têm as estruturas de: (R,R-1a) (S,S-1a) respectivamente, em que os grupos variáveis de AB, Fórmula R-1a, R,R-Fórmula 1a e (S,S)-Fórmula 1a mantêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o catalisador do metal de transição (II) é constituído por Cu(II), em particular, Cu(OTf)2, Cu(SbF6)2 ou CuCl2, mais particularmente Cu(OTf)2.
16 / 24
25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico polar adequado é acetonitrila, diclorometano, THF, dioxano ou uma mistura de dois ou três desses solventes, em particular, diclorometano.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o agente redutor quiral é uma oxazaborolidina quiral preparado colocando BH3-DMS em THF em contato com um ligante quiral adequado, em particular (S)-(-)-CBS.
27. Método para preparar uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de: (c) colocar a composição obtida nas etapas (a), (b) e etapa (b’), como definida em qualquer uma das reivindicações 23 a 26, em contato com um agente de hidrólise adequado, em que o isômero óptico predominante da composição assim obtida é (R,R)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (R,R-2) e a principal impureza óptica é (S,S)-Fórmula 2, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: (S,S-2), em que os grupos variáveis de R,R-Fórmula 2 e S,S-Fórmula 2 mantêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
28. Método para preparar uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de:
17 / 24
(c) colocar a composição obtida nas etapas (a), (b) e etapa (b’), como definida em qualquer uma das reivindicações 23 a 26, em contato com um agente de hidrólise adequado para obter uma composição constituída por (R,R)-Fórmula 2 como o isômero óptico predominante, opcionalmente em forma de sal, o qual tem a estrutura de:
e compreendendo ainda seu enantiômero, opcionalmente em forma de sal, como a principal impureza óptica, a qual tem a estrutura de:
e etapa (d): colocar a composição assim obtida em contato com um agente de acilação adequado para obter uma composição constituída por (R,R)-Fórmula 2a, como o isômero óptico predominante, e (S,S)-Fórmula 2a como a principal impureza óptica, em que o isômero óptico predominante e o isômero óptico predominante, cada um opcionalmente em forma de sal, têm as estruturas de:
(R,R-2a),
(S,S-2a) em que R2B é alquila C1-C6 saturado, alquila C3-C8 insaturado, alquenila C2-C8 ou alquinila C2-C4, opcionalmente substituídos, em particular -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)=CH2, -CH=CH2 ou -CHC≡CH, mais particularmente, -CH3, e os
18 / 24 grupos variáveis restantes mantêm os significados anteriores dos compostos de Fórmula A e Fórmula B.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-28, caracterizado pelo fato de que a pureza óptica da composição da etapa (b’) é substancial ou essencialmente retida pela composição obtida na etapa (c) e/ou etapa (d).
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-29, caracterizado pelo fato de que a dita separação da etapa (b’) é por cromatografia flash (ultrarrápida) em sílica gel.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-30, caracterizado pelo fato de que o Ar no círculo é um 1,3-heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros, opcionalmente substituído nas demais posições.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-32, caracterizado pelo fato de que o composto A e composto B da etapa (a) têm as estruturas de: respectivamente, em que, X1 é =N-; e X2 é S, O ou N(RX2)-, ou X1 é =C(RX1)-; e X2 é NRX2, Em que RX1 e RX2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CH3 ou -CH2CH3; R1 é fenila, t-butila, 9-fluorenila ou alila, opcionalmente substituído, ou outra porção para que R1-OC(=O)- seja um grupo protetor de nitrogênio adequado, em particular t-butila; e
19 / 24 R3 é alquila C1-C6 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C6 insaturado opcionalmente substituído ou heteroalquila C3-C6 opcionalmente substituído, em particular -CH3 ou -CH2CH2CH3; R6 é alquila C1-C6, em particular -CH(CH3)2; e R7 é alquila C1-C20 saturado opcionalmente substituído, alquila C3-C20 insaturado opcionalmente substituído, heteroalquila C3-C20 opcionalmente substituído, alquenila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquenila C3-C20 opcionalmente substituído, alquinila C2-C20 opcionalmente substituído, heteroalquinila C3-C20 opcionalmente substituído, arila C6-C24 opcionalmente substituído, heteroarila C5-C24 opcionalmente substituído ou heterociclila C3-C20 opcionalmente substituído, ou outra porção para que R7-O- forneça um grupo protetor adequado de ácido carboxílico, em particular R7 é -CH3 ou -CH2CH3. em particular, o composto A e o composto B têm as estruturas de: .
33. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: , ou ,
20 / 24 como o isômero óptico predominante, e uma impureza óptica correspondente, opcionalmente em forma de sal, tendo a estrutura de: ,
O O CH3
O O
H
N N
N N N
O S H CH3 CH3 OH H3C ou O .
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a composição é essencialmente livre da impureza óptica correspondente a: , ou e é essencialmente livre da impureza óptica correspondente tendo a estrutura de:
21 / 24 ,
O O CH3
O O
H
N N
N N N
O S H CH3 CH3 OH H3C ou O .
35. Composição de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que a composição é preparada a partir de uma composição definida na reivindicação 21, em que composição definida na reivindicação 21 não contém mais que aproximadamente 3% m/m, em particular, não mais que aproximadamente 2% m/m ou não mais que aproximadamente 1,5% m/m da impureza óptica de (S,S)-Fórmula 2a, conforme determinado por HPLC quiral, em relação à quantidade total de isômeros ópticos presentes na composição.
36. Composição fármaco-linker, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um composto fármaco-linker tendo a estrutura de: em forma de sal adequado, e uma impureza fármaco-linker tendo a estrutura de:
22 / 24 também em forma de sal, ou em que o composto fármaco- linker tem a estrutura de:
em forma de sal adequado, e a impureza fármaco-linker tem a estrutura de:
também em forma de sal, em que o subscrito a é 1 para que A esteja presente, de preferência como um resíduo de α-aminoácido ou β- aminoácido; o subscrito m’ varia de 1 a 5; R2 é alquila C1-C6 saturado, ou R2 é R2A, em que R2A é -C(=O)R2B, em que R2B é alquila C1-C6 saturado ou alquila C3-C6 insaturado, em particular, R2 é -CH3, -CH2CH3 ou -C(=O)CH3; e R3 é - CH3 ou -CH2CH2CH3.
23 / 24
37. Composição fármaco-linker de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que R2 é R2A, em que R2A é -C(=O)CH3 e R3 é - CH3, e em que a composição é preparada a partir de uma composição como definida na reivindicação 33, 34 ou 35.
38. Composição de Conjugado Ligante-Fármaco, caracterizada pelo fato de que tem a estrutura de Fórmula 1: L-(LU-D+)p (1) em que L é uma Unidade do Ligante, LU é uma Unidade Linker e D+ é uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada, e o subscrito p varia de 2 a 12, em que a pluralidade de compostos Conjugado Ligante- Fármaco da composição tem Unidades do Fármaco de tubulisina quaternizada idênticas tendo a estrutura de (R,R)-Fórmula D+: (R,R-D+) em forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que a linha ondulada indica o sítio de ligação covalente a LU. e em que pelo menos um composto da composição tem pelo menos uma Unidade do Fármaco de tubulisina quaternizada tendo a estrutura de (S,S)-Fórmula D+: (S,S-D+) com o restante tendo estruturas idênticas de (R,R)-Fórmula D+.
24 / 24
39. Composição de Conjugado Ligante-Fármaco de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a composição de Conjugado Ligante-Fármaco é preparada partir de uma composição como definida na reivindicação 33, 34 ou 35.
40. Composição de Conjugado Ligante-Fármaco de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizada pelo fato de que a Unidade do Ligante é uma Unidade do Ligante de anticorpo direcionado contra um antígeno de célula cancerígena, em particular CD30, CD33 ou CD70.
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