CN109562152A - 含有具有改善的生理化学性质的自稳定性接头的药物缀合物 - Google Patents

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Abstract

公开了化合物和组合物，其中药物单元通过自稳定性接头单元与靶向配体单元连接，从中释放出药物化合物或活性药物部分于被靶向的作用位点。还公开了使用本发明的化合物和组合物治疗以被靶向的异常细胞为特征的疾病的方法，所述疾病例如癌症或自身免疫疾病。

Description

含有具有改善的生理化学性质的自稳定性接头的药物缀合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月9日提交的待审美国临时申请第62/372,455号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
本发明涉及配体-药物缀合物，其用于将生物活性化合物或其衍生物靶向递送到与特定的疾病状态相关的异常细胞处或所述异常细胞内或这种细胞附近。这种缀合物的靶向部分在本文中称为其配体单元(L)，它使异常细胞选择性地暴露于生物活性化合物或其衍生物，从而发挥治疗作用，所述选择性是相对于远离异常细胞的正常细胞而言。所述选择性暴露是通过将所述化合物或其衍生物引向所期望的作用位点来完成的，这是配体单元选择性结合异常细胞或这些细胞附近的其它被靶向的位点的结果。结果就是，远端正常细胞对生物活性化合物或其衍生物的暴露减少了，从而减少了不合需要的副作用，同时减少了被靶向的异常细胞对疾病状态的贡献。
一般而言，配体药物缀合物(Ligand Drug Conjugate，LDC)的设计涉及考虑多种因素，包括以下要求：为了生物活性化合物或其衍生物能成为LDC的药物单元，所述化合物或其前体需要合适的与接头的连接位点，接头在本文中称为接头单元(Linker Unit，LU)，其以药物接头部分的形式将药物单元连接到配体单元并且能够将药物单元以生物活性化合物或其衍生物的形式释放在被靶向的位点。LDC的接头单元是一种重要的特征，其用于改善生物活性化合物或其衍生物以治疗有效量递送到异常细胞或异常细胞附近的递送，使得被靶向的化合物具有更好的耐受性，相比于所述化合物以未缀合形式施用来说。可以用于制备LDC的药物接头化合物的接头单元中的亲电子马来酰亚胺部分由于其与靶向剂的硫醇官能团反应(方程式1)的高度特异性而被证明是非常有用的。例如，天然存在或被引入抗体中并且溶剂易接近的半胱氨酸残基对于其硫醇官能团与马来酰亚胺部分的共轭加成(迈克尔加成(Michael addition))通常表现出非常快的动力学。所述加成在足够温和的条件下发生，与抗体和其它基于肽的靶向剂对变性和/或降解的敏感性一致。以抗体为靶向剂，通过所述方式或任何其它方式变成抗体配体单元的缀合物被称为抗体药物缀合物(AntibodyDrug Conjugate，ADC)。
在方程式1和2中，L是配体单元，LU'是接头单元的其余部分，并且D是并入有生物活性化合物或其衍生物的药物单元。当所述化合物具有叔胺作为缀合位点时，来自所述化合物的药物单元被季铵化，如通过D+置换那些方程式中的D所表示。
正如生物缀合物领域的研究者所指出的，亲电子马来酰亚胺部分与抗体的游离硫醇官能团的硫原子之间的反应的硫代取代产物经历缓慢消除，从而逆转上述反应。当这种类型的可逆反应在ADC的纯化制剂或以类似方式制备的其它LDC中发生时，反应可能是不可检测的，因为通过消除过程再生的马来酰亚胺和硫醇官能团可以简单地再次反应，从而在某种程度上重整了完整的缀合物。然而，当存在其它硫醇官能团时，净效应可能是将从LDC释放的含马来酰亚胺的药物接头部分转移到具有反应性硫醇官能团的任何其它可用部分上。结果就是，所述药物接头部分永久地丢失，导致LDC的有效性降低，并且由于其药物单元的解绑(untethering)而可能产生脱靶效应。已经证明，通过逆向迈克尔加成(retro-Michael addition)实现的所述解缀合(unconjugation)发生在血浆中，其中ADC的药物接头部分转移到血清白蛋白的半胱氨酸34(Alley等人,《生物缀合物化学》(BioconjugateChem.)2008,19,759-765)。当在过量半胱氨酸或谷胱甘肽存在下孵育ADC时也报道了所述解缀合(Shen等人,《自然·生物技术》(Nature Biotech.),30(2):184-9,2012)。
WO 2013/17337中描述了针对药物接头部分因为逆向迈克尔加成而从配体药物缀合物过早丢失的问题的现有解决方案。所述解决方案采用非环状碱性取代基作为接头单元的组分，所述组分此后被称为非环状碱性单元(acyclic Basic Unit，aBU)。在一种这样的解决方案中，将非环状碱性单元放置在与药物接头化合物中的马来酰亚胺部分的酰亚胺氮连接的亚烷基部分的碳原子上，使得一旦发生靶向剂的硫醇官能团与马来酰亚胺部分的共轭加成，得到配体药物缀合物，所得硫代取代的琥珀酰亚胺环体系就经历足够快的水解，变成开环形式。不受理论束缚，可以认为，与相应的没有非环状碱性单元的配体药物缀合物相比，硫代取代的琥珀酰亚胺部分的快速水解排除或减少了药物接头通过逆向迈克尔加成而造成的丢失，这种丢失会导致缀合物的药物单元解缀合。不受理论束缚，那些开环形式，称为琥珀酸酰胺(例如，方程式2)，由于其增加的构象灵活性，所以被认为对逆向迈克尔加成具有抗性。由于这种潜在的抗性，所以具有那种快速水解特征的配体药物缀合物化合物中的接头单元被称为是自稳定性的，而已经水解成开环形式的配体药物缀合物化合物中的接头单元被称为已经自稳定。
出人意料地发现，在一些情况下，非环状碱性单元所连接的碳的立体化学可能对缀合的生物活性化合物或其衍生物的释放动力学造成有害影响。还出人意料地发现，药物接头化合物中的非环状碱性单元的连接位点处的立体化学完整性的丢失可能在其与接头单元缀合之前和/或之后发生。除了它可能对生物活性化合物或其衍生物在所期望的作用位点从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物的条件释放造成的任何负面影响之外，立体化学控制的丧失还因为配体药物缀合物的所得药物接头部分中的异质性而给制造带来了问题。本发明尤其提供了针对自稳定性接头单元的那些先前未知问题中的两个问题的解决方案。
发明内容
本发明的原理实施例是由式1和/或式2表示的配体药物缀合物(LDC)组合物。
或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元，S是配体单元的硫原子，其在式2中与其琥珀酸酰胺(M3)部分的所显示的羧酸官能团的α或β碳键合；RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳键合，下标a和b独立地是0或1，分别指示A或B的不存在或存在；下标n是1、2、3或4；A是第一任选的延伸物；AO是第二任选的延伸物单元；当下标b是1并且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，因此下标b是0；其中A、AO和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地包含或由以下组成：两个、三个或四个独立选择的亚单元；下标w是0或1，分别指示W的不存在或存在；下标y是0、1或2，分别指示Y的不存在或存在一个或两个，其中Y是间隔单元，或任选地被取代的杂原子或官能团，当下标y是2时独立选择，因此Yy是-Y-Y'-，其中Y'是第二任选地被取代的杂原子或官能团，或第二独立选择的间隔单元；并且
当下标w是1时，W是式-Y(W')-的肽可裂解单元或葡糖苷酸单元，其中W'表示通过任选地被取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分，条件是要求与W'键合的Y是第一自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)并且W是肽可裂解单元时，下标y是1并且Y是与D和W键合的自我牺牲型间隔单元，并且条件是当W是葡糖苷酸单元时，下标y是1或2，在所述情况下，下标y包括所需的自我牺牲型间隔单元，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且Y是与D键合的自我牺牲型间隔单元；
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由实线曲线所表示，定义环状碱性单元，其具有含有碱性骨架仲或叔氮原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环、被仲胺或叔胺的任选地被取代的碱性氮环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环、或具有由任选地被取代的C1-C12氨基烷基进行的环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环，其中所述氨基烷基的氨基部分的任选地被取代的氮原子是碱性伯胺、仲胺或叔胺的氮原子，其中环外胺或氨基烷基的任选地被取代的碱性氮原子连同其任选地被取代的烷基部分归属BU；并且
其中碱性骨架仲胺氮或环外伯胺或仲胺或氨基烷基的碱性氮任选地被质子化或由氮保护基适当保护，并且其中碱性骨架叔胺氮或环外叔胺或氨基烷基的碱性氮任选地被质子化，或
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其形式环化至与式1和/或式2的结构相对应的结构的非环状碱性单元的碱性氮原子，其中BU与Ra2之间不存在实线曲线，或形式环化至带有所述碱性氮原子的任选地被取代的C1-C12亚烷基的碳原子，这两者均包含所述非环状碱性单元，从而形成并入有所述碱性氮作为骨架杂原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环，或被所述碱性氮原子直接取代或通过任选地被取代的C1-C12亚烷基部分被所述碱性氮原子间接取代的任选地被取代的C3-C20碳环，所述亚烷基部分是从所述形式环化剩下的并且其结构取决于环化位点，因此在任一情况下都定义了环状碱性单元(cyclicBasic Unit，cBU)，如由实线曲线所指示；并且其中所述碱性胺氮任选地被质子化或由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮在形式环化时的取代度；并且
D是药物单元或表示为D+的季铵化的药物单元，因此D+置换式1和式2中的D；当下标n不是1时，下标p是平均药物接头部分负载，或当下标n是1时，下标p是平均药物负载，其中下标p在任一情况下均是1到24范围内的数字；其中当下标w是1时，其指示存在可裂解单元，所述单元的酶促或非酶促裂解引发生物活性化合物或其衍生物从组合物的配体药物缀合物化合物释放，或当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元，当存在LO时，酶促或非酶促裂解式1中所指示的LSS与LO部分之间的键或式2中所指示的LS与LO部分之间的键，其中LSS是自稳定性接头，LS是已经自稳定的接头，并且LO是任选的次要接头，或当不存在LO时，酶促或非酶促裂解LSS或LS与D之间的键，所述裂解引发D或D+作为生物活性化合物或其衍生物从组合物的配体药物缀合物化合物释放，其中所述配体药物缀合物化合物在结构上对应于式1或式2的结构，其中p被p'置换，其中p'是1到24范围内的整数。
在一些方面，AO存在并且包含水解增强[HE]单元或由其组成，并且W是肽可裂解单元，并且下标y是0、1或2，或W是结构-Y(W')-的葡糖苷酸单元，因此式1、式2中的下标y是1或2，其中Y是自我牺牲型间隔单元，并且W'是碳水化合物部分(Su)，其通过任选地被取代的杂原子(E')糖苷键合与Y连接，其中当下标y是1时，D/D+与Y直接连接，或当下标y是2时，D通过与指定为Y'的第二间隔单元键合而与Y间接连接。
在那些方面的一些方面，其中下标y是2，Y和Y'都是自我牺牲型间隔单元，其在肽可裂解单元或葡糖苷酸单元的酶促加工时经历自我牺牲，例如当一个自我牺牲型间隔单元(Y)能够1,4-或1,6-消除并且另一个自我牺牲型间隔单元(Y')是亚甲基氨基甲酸酯单元或能够如本文所述消除CO2的氨基甲酸酯官能团时。
在其它方面，在肽或葡糖苷酸单元的条件酶促加工时，Yy中只有一个Y经历自我牺牲，当下标y是1时，释放D，或当下标y是2时，释放Y'-D，作为生物活性化合物或其衍生物，其有时分别被称为药物化合物或活性药物部分。在那些方面的一些方面，-Y'-D的Y'也会经历自我牺牲以释放D作为生物活性化合物或其衍生物。在其它方面，W是可裂解单元，其不依赖酶促裂解来释放生物活性化合物或其衍生物，并且在一些情况下，针对所述释放，以非酶促方式起作用。
在优选的方面，通过将式1转化为不存在弯曲的短划线的式2，通过存在弯曲的短划线的式1的LDC组合物中的大多数化合物中的cBU大体上保留了非环状形式的BU实现相应的配体药物缀合物组合物的自稳定的功能。
在其它优选的方面，配体药物缀合物的靶向部分是抗体的靶向部分，有时称为抗体配体单元，从而定义抗体药物缀合物(ADC)组合物，并且由其抗体配体单元识别的被靶向部分是被靶向的异常细胞或异常细胞特有的和在异常细胞附近的正常细胞的细胞表面抗原，其中从所述识别这样结合的抗原在一些方面能够使ADC组合物的缀合物化合物细胞内化，其中抗原优先存在于异常细胞或附近的正常细胞上，相比于远离异常细胞的正常细胞来说。
在那些优选方面的任一个方面，所释放的生物活性化合物或其衍生物由于其在所期望的作用位点的生物活性而发挥治疗作用。
本发明的其它原理实施例提供具有式I的结构的化合物：
其中，如所指示的LSS是自稳定主要接头，如所指示的LO是任选的次要接头，并且其中式I的可变基团如对式1所定义。
在上述方面中BU通过其碱性胺氮环化至Ra2从而定义具有骨架仲氮原子的环化碱性单元(cBU)的任一方面中，环化至所述杂原子的仲胺官能团可加以适当保护或可以呈质子化形式。在上述任一方面中，当BU通过其碱性氮原子环化至Ra2从而定义具有叔胺官能团的cBU时，所述胺官能团可以呈质子化形式。
在上述方面中非环状碱性单元(aBU)通过其任选地被取代的C1-C12烷基部分形式环化至Ra2的任一方面中，所述亚烷基部分全部或部分地并入具有取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环中，所述取代是通过归属aBU的碱性胺官能团通过其碱性氮原子，直接地或通过任何插入的从所述并入剩下的任选地被取代的非环状亚烷基部分间接地发生，其中碱性胺氮原子是伯胺、仲胺或叔胺官能团的氮原子，从而定义环状碱性单元(cBU)，其中保留了在所述形式环化之前所述官能团的碱性胺氮的取代度，其中所述碱性胺官能团可以呈被保护的或质子化形式，这取决于其碱性氮原子的取代度。
在其它方面，本发明提供了配体药物缀合物组合物，其通过以下制备：使式I化合物与具有反应性硫醇官能团的靶向剂在合适的条件下接触以实现所述官能团的硫原子与其马来酰亚胺部分的缩合，从而提供由式1的结构表示的组合物，其全部或至少部分地转化为式2。
附图说明
图1。奥瑞斯他汀(Auristatin)T药物单元从充当式2的替代配体药物缀合物的半胱氨酸药物缀合物释放的微分体外动力学，其中通过暴露于蛋白酶组织蛋白酶B引发释放，并且其中缀合物具有可被蛋白酶裂解的glu-dpr-肽可裂解单元和包含非环状碱性单元和琥珀酸酰胺(M3)部分的自稳定的接头单元，琥珀酸酰胺(M3)部分由其式1前体的琥珀酰亚胺(M2)部分的预先水解产生，其中缀合物的与非环状碱性单元连接的碳的立体化学构型不同。
图2。具有通过蛋白酶可裂解的val-cit二肽连接的MMAE药物单元(8-负载)的cAC10抗体药物缀合物的离体血浆稳定性，所述二肽具有自稳定性接头单元，所述接头单元包含4元(缀合物B)或6元(缀合物C)杂环内作为仲胺环化的二级碱性单元，对比具有母体非环状碱性单元的cAC10抗体药物缀合物(缀合物A)或不具有自稳定配体单元的相关抗体药物缀合物(缀合物M)。
具体实施方式
定义
如本文所用并且除非上下文另有说明或暗示，否则本文使用的术语具有下文定义的含义。除非另有禁忌或暗示，例如，通过在这些定义和整个说明书中包括相互排斥的要素或选项，否则在上下文允许的情况下，术语“一”和“一个”意指一个或多个并且术语“或”意指和/或。因此，除非上下文另有明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数个指示物。
在本公开中的各个位置，例如，在任何公开的实施例中或在权利要求书中，提到了“包含”一个或多个特定组分、要素或步骤的化合物、组合物或方法。本发明实施例还具体包括由那些特定组分、要素或步骤组成或基本上由那些组成的那些化合物、组合物或方法。术语“包含(comprised of)”与术语“包含(comprising)”可互换使用，并且被认为是等同术语。例如，所公开的“包含”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法是开放的，并且其包括或被理解为是那些组合物或方法加上另外的组分或步骤。然而，那些术语不包括出于其预期目的会破坏所公开的组合物、装置、制品或方法的功能的未列举的要素。类似地，所公开的“由”组分或步骤“组成”的组合物、装置、制品或方法是封闭的，并且其不包括或不被理解为是具有可观量的另外的组分或另外的步骤的那些组合物或方法。此外，术语“包括(including)”以及例如“包括(include)”，“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用不是限制性的。最后，术语“基本上由……组成”允许包括出于其预期目的对所公开的组合物、装置、制品或方法的功能没有可辨别的实质性影响的未列举的要素，并在本文中进一步定义。这里使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被理解为限制所描述的主题。除非另有说明，否则采用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学常规方法。
当与为了描述化合物或组合物的特定性质而提供的数值或值的范围结合使用时，如本文所用的“约”指示所述值或值的范围可偏离到本领域的普通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述特定性质。合理的偏差包括在测量、确定或推导特定性质时使用的仪器的准确度或精度范围内的偏差。具体而言，在此上下文中使用时，术语“约”指示数值或值的范围可以在所述值或值的范围的基础上变化10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，通常是10％到0.5％，更通常是5％到1％，同时仍然描述特定性质。
关于下标p，其表示如本文进一步定义的配体药物缀合物组合物中的药物接头部分的平均数量，术语“约”反映了本领域中从配体药物缀合物化合物在所述组合物内的分布确定所述值所能接受的不确定性，所述分布如通过尺寸排阻或HIC色谱或HPLC-MS标准方法测定。
如本文所用的“基本上保留(essentially retains)”、“基本上保留(essentiallyretaining)”和类似术语是指化合物、组合物或其部分的性质、特征、功能或活性未检测到变化或在测定相关结构的化合物、组合物或部分的所述相同活性、特征或性质的实验误差之内。
如本文所用的“大体上保留(substantially retains)”、“大体上保留(substantially retaining)”和类似术语是指化合物、组合物或其部分的物理性质或特征的测量值在统计学上不同于相关结构的另一种化合物、组合物或部分的所述相同物理性质的测定结果，但这种差异并不说明在用于评估所述活性或性质的合适的生物测试系统中生物活性或药理学性质存在统计学上显著的或有意义的差异，因此认为所述生物活性或性质基本上被保留。因此，短语“大体上保留”是关于化合物或组合物的物理性质或特征对与所述物理性质或特征明确相关的生理化学或药理学性质或生物活性的影响而言的。在一些方面，具有环状碱性单元的配体药物缀合物组合物中的大多数化合物中的接头单元在合适的测试系统中，通过展现将缀合物化合物的接头单元的琥珀酰亚胺部分转化为相应的琥珀酸酰胺的水解动力学，所述水解提供自稳定的接头单元，通过展现可有效地与通过逆向迈克尔加成导致的药物接头丢失相竞争的水解速率，大体上保留了具有相应的非环状碱性单元的配体药物缀合物组合物中的大多数化合物内的自稳定性质。
如本文所用的“可忽略地(negligibly)”或“可忽略的(negligible)”是指杂质量低于HPLC分析的定量水平，并且如果存在杂质，那么所述杂质占所述杂质所污染的组合物的约0.5％到约0.1w/w％或更少。根据上下文，那些术语还可能意味着在测量值或结果之间没有观察到统计学上显著的差异或在用于获得那些值的仪器的实验误差之内。通过实验确定的参数值的可忽略的差异并不意味着以所述参数为特征的杂质以可忽略的量存在。
如本文所用的“主要含有(predominately containing)”、“主要具有(predominately having)”和类似术语是指混合物的主要组分。当混合物具有两种组分时，那么主要组分占混合物重量的超过50％。对于三种或更多种组分的混合物，主要组分是在混合物中以最大量存在的组分，并且可以占或可以不占混合物质量的大部分。
术语“吸电子基团”，如所述术语在本文中使用时，是指这样的官能团或电负性原子，其吸引电子密度远离通过诱导和/或通过共振与其键合的原子，无论哪个更具优势(即官能团或原子可以通过共振提供电子，但总体上还是诱导吸电子的)，并且倾向于使阴离子或富电子部分稳定。吸电子效应通常以诱导方式，虽然是衰减形式，传递给与已通过吸电子基团(electron withdrawing group，EWG)而变成缺电子的键合原子相连的其它原子，从而降低了较远的反应中心的电子密度。
示范性的吸电子基团包括但不限于-C(＝O)、-CN、-NO2、-CX3、-X、-C(＝O)OR'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)X、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2OR'、-SO3H2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-PO3H2、-P(＝O)(OR')(ORop)2、-NO、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3 +和其盐，其中X是-F、-Br、-Cl或-I，并且Rop在每次出现时独立地选自本文关于任选的取代基所述的组，并且在一些方面独立地选自由C1-C6烷基和苯基组成的组，并且其中R'是氢或Rop选自如其它地方关于任选的取代基所述的组，并且在一些方面，是C1-C12烷基或C1-C6烷基。示范性EWG还可以取决于取代而包括芳基(例如苯基)并包括某些杂芳基(例如吡啶)。因此，术语“吸电子基团”还包括进一步被吸电子基团取代的芳基或杂芳基。在一些方面，吸电子基团选自由-C(＝O)、-CN、-NO2、-CX3和-X组成的组，其中X是卤素。取决于其取代基，任选地被取代的烷基部分也可以是吸电子基团。在一些方面，吸电子基团是葡糖苷酸单元的取代基，当在合适的体外酶分析中测量时，与EWG不作为葡糖苷酸单元取代基存在的相应药物接头化合物或缀合物相比，其增加药物接头化合物或配体药物缀合物中的所述单元的糖苷酶裂解速率。
如本文使用的术语“给电子基团”是指这样的官能团或电正性原子，其增加通过诱导和/或通过共振与其键合的原子的电子密度，无论哪个更具优势(即，官能团或原子可以诱导方式吸电子，但总体上还是通过共振提供电子)，并且倾向于使阳离子或贫电子体系稳定。给电子效应通常通过共振传递给与已通过给电子基团(electron donating group，EDG)而变成富电子的键合原子相连的其它原子，从而增加了较远的反应中心的电子密度。示范性给电子基团包括但不限于-OH、-OR'、-NH2、-NHR'和N(R')2，其中每个R'是独立选择的C1-C12烷基，通常是C1-C6烷基。取决于其取代基，芳基、杂芳基或不饱和烷基部分也可以是给电子基团。在一些方面，给电子基团是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元的取代基，其通过稳定醌甲基化物副产物来加速其在活化时的碎裂。
不论是否明确指出，如本文使用的术语“化合物”是指并包括所命名的或由结构表示的化合物本身，和其盐形式，除非上下文明确指出这样的盐形式被排除在外。化合物盐包括两性离子盐形式和具有有机反离子或无机反离子的酸加成和碱加成盐形式以及涉及两种或更多种相同或不同的反离子的盐形式。在一些方面，盐形式是化合物的药学上可接受的盐形式。术语“化合物”还包括化合物的溶剂合物形式，在溶剂合物中，溶剂与化合物非共价缔合或与化合物共价可逆地缔合，如同化合物的羰基水合形成偕二醇时。溶剂合物形式包括化合物本身和其盐形式，并包括半溶剂合物、单溶剂合物、二溶剂合物，包括水合物；并且当化合物能够与两个或更多个溶剂分子缔合时，这两个或更多个溶剂分子可以相同或不同。在一些情况下，本发明的化合物将包括对一种或多种上述形式的明确提及，例如盐和溶剂合物，其通常不暗示所述化合物的固态形式；然而，这种提及仅用于强调，并且不应被理解为排除如上所鉴定的任何其它形式。此外，当没有明确提及化合物或配体药物缀合物组合物的盐和/或溶剂合物形式时，这种省略不应被理解为排除化合物或缀合物的盐和/或溶剂合物形式，除非上下文明确指出要排除这些盐和/或溶剂合物形式。
如本文所用的“部分”意指分子或化合物的特定链段、片段或官能团。化学部分有时指示为被嵌入或附接到分子、化合物或化学式的化学实体(即取代基或可变基团)。
对于本文通过给定范围的碳原子所述的任何取代基或部分，指定的范围意指描述任何单独数量的碳原子。因此，提及例如“任选地被取代的C1-C4烷基”、“任选地被取代的烯基C2-C6烯基”具体意指存在如本文中所定义的任选地被取代的1、2、3或4个碳的烷基部分，或存在如本文中所定义的任选地被取代的2、3、4、5或6个碳的烯基，或3、4、5、6、7或8个碳的烯基部分。所有这些数字标记都明确地旨在公开所有单个碳原子基团；并且因此，“任选地被取代的C1-C4烷基”包括甲基、乙基、三碳烷基和四碳烷基，包括其所有位置异构体，无论是被取代的还是未被取代的。因此，当烷基部分被取代时，数字标记是指未被取代的基础部分，并且不打算包括可存在于所述基础部分的取代基中的碳原子。对于通过给定范围的碳原子鉴定的如本文中所定义的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲，指定范围包括相应官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯，并且C2酯是指乙酸酯。
本文所述的有机取代基、部分和基团，以及本文所述的其它任何其它部分，通常将排除不稳定的部分，除非这些不稳定的部分是瞬时物种，人们可以用它来制备具有足够化学稳定性的化合物用于一种或多种本文所述的用途。通过操作本文提供的定义，所述操作产生具有五价碳的取代基、部分或基团，从而特别排除那些取代基、部分或基团。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的“烷基”单独或作为另一术语的一部分是指甲基或连续碳原子的集合，其中一个碳原子是一价的，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)并且以正链、二级、三级或环状排列，即以直链、支链、环状排列或其一些组合共价连接在一起。当连续的饱和碳原子处于环状排列时，这种烷基部分称为如本文中所定义的碳环基。
当提及烷基部分或基团作为烷基取代基时，马库什结构(Markush structure)的所述烷基取代基或与其相关的另一有机部分是甲基或通过烷基取代基的sp3碳共价连接到所述结构或部分的连续碳原子链。因此，如本文所用的烷基取代基含有至少一个饱和部分，并且还可以任选地被环烷基或芳香族或杂芳族部分或基团取代，或被烯基或炔基部分取代，得到不饱和烷基。因此，任选地被取代的烷基取代基可另外含有一个、两个、三个或更多个独立选择的双键和/或三键或可被烯基或炔基部分或其一些组合取代以定义不饱和的烷基取代基并且可被包括如本文所述的适当的任选的取代基的其它部分取代。饱和或不饱和烷基部分或基团中的碳原子数可以变化，并且通常是1到50、1到30或1到20，并且更通常是1到8或1到6。
饱和的烷基部分含有饱和的非环状碳原子(即，非环状sp3碳)并且没有sp2或sp碳原子，但可以被如本文所述的任选的取代基取代，条件是这种取代不是通过任选的取代基的sp3、sp2或sp碳原子，因为那样会影响如此被取代的基础烷基部分的属性。除非上下文另有说明或暗示，否则术语“烷基”将指示饱和的非环状烃基，其中烃基具有指定数量的共价连接的饱和碳原子，因此术语例如“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”意指含有1个饱和碳原子(即甲基)或2、3、4、5或6个连续的非环状饱和碳原子的烷基部分或基团，并且“C1-C8烷基”是指具有1个饱和碳原子或2、3、4、5、6、7或8个连续的饱和非环状碳原子的烷基部分或基团。通常，饱和烷基是C1-C6烷基或C1-C4烷基部分，后者有时称为低碳烷基，并且在一些方面，当未指示碳原子数时，将指具有1到8个连续非环状sp3碳原子的饱和C1-C8烷基部分。
当指定烷基取代基、部分或基团时，物种包括从母体烷烃去除氢原子得到的那些(即，烷基部分是一价的)并且可以包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基，-C(CH3)3)、戊基、异戊基、仲戊基以及其它直链和支链烷基部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的“亚烷基”单独作为另一术语的一部分是指被取代的或未被取代的支链、环状或直链饱和烃二价基团，其中一个或多个碳原子是不饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)，所述基团具有规定的碳原子数，通常是1到10个碳原子，并且具有通过从母体烷烃的同一个或两个不同饱和(即sp3)碳原子去除两个氢原子得到的两个基团中心(即，是二价的)。亚烷基部分还包括如本文所述的烷基，其中氢原子已从其另一个饱和碳中或从烷基的基团碳中去除以形成二价基团。通常，亚烷基部分包括但不限于从母体烷基部分的饱和碳原子去除氢原子得到的二价部分，并且举例说明是亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似二价基团。通常，亚烷基是通常仅含有sp3碳的支链或直链烃(即，尽管存在基团碳原子，但是完全饱和)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“碳环基”单独作为另一术语的一部分是指单环、双环或三环体系的基团，其中形成环体系的每个原子(即骨架原子)是碳原子，并且其中环体系的每个环中的这些碳原子中的一个或多个是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)。因此，碳环基是饱和碳的环状排列，但也可以含有不饱和碳原子并且因此，其碳环可以是饱和的或部分不饱和的，或者可以与芳香族部分稠合，其中与环烷基和芳香环的稠合点是针对碳环基部分的相邻不饱和碳和芳香族部分的相邻芳香族碳。
除非另有说明，否则碳环基可以被针对烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基等所述的部分取代(即任选地被取代)，或可以被另一个环烷基部分取代。环烷基部分、基团或取代基包括环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或在其环体系中仅具有碳原子的其它环状部分。
当使用碳环基作为马库什基团(即取代基)时，碳环基与马库什式或另一有机部分连接，两者通过参与碳环基部分的碳环体系的碳缔合，条件是所述碳不是芳香族碳。当包含碳环基取代基的烯烃部分的不饱和碳与其所缔合的马库什式连接时，所述碳环基有时被称为环烯基取代基。碳环基取代基中的碳原子数由其碳环体系的骨架原子总数限定。该数量可以变化，并且除非另有说明，否则通常是在3到50、1到30或1到20，并且更通常是3到8或3到6的范围内，例如C3-C8碳环基意指含有3、4、5、6、7或8个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团，并且C3-C6碳环基意指含有3、4、5或6个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团。碳环基可以通过从母体环烷烃或环烯烃的环原子去除一个氢原子而得到。代表性的C3-C8碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环庚基、1,3-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基、环辛基和环辛二烯基。
因此，碳环基取代基、部分或基团在其碳环体系中通常具有3、4、5、6、7、8个碳原子并且可以含有环外或环内双键或环内三键或两者的组合，其中环内双键或三键或两者的组合不形成4n+2个电子的环状共轭体系。双环体系可以共用一个(即，是螺环体系)或两个碳原子，并且三环体系可以共用总共2、3或4个碳原子，通常是2个或3个。
除非上下文另有说明或暗示，否则“碳环”单独或作为另一术语的一部分是指如上文所定义的碳环基，其中其环烷基环的另一个氢原子被键置换(即，它是二价的)并且通常是C3-C10碳环、C3-C8碳环或C3-C6碳环，更通常是C3、C5或C6碳环。在一些方面，被置换的第二氢是母体环烷基的一价碳原子的氢，从而形成螺碳原子，在一些情况下可以用所述碳环碳原子中断烷基部分。在这样的情况下，螺碳原子归被中断的烷基部分和碳环体系的碳原子计数，指示碳环被并入烷基部分中。
除非烯基取代基、部分或基团是乙烯基部分(例如，-CH＝CH2部分)，否则除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“烯基”单独或作为另一术语的一部分是指这样的有机部分、取代基或基团，其包含一个或多个双键官能团(例如，-CH＝CH-部分)，或1、2、3、4、5或6个或更多个，通常是1、2或3个这样的官能团，并且可以被以下取代(即任选地被取代)：芳基部分或基团，例如苯基，或连接着的正链、二级、三级或环碳原子，即直链、支链、环状或其任何组合。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可具有连续排列(即1,3-丁二烯基部分)或含有一个或多个插入的饱和碳原子而不连续排列或以其组合方式排列的双键，条件是双键的环状连续排列不形成4n+2个电子的环状共轭体系(即，不是芳香族的)。
当指定烯基部分、基团或取代基时，作为实例而非限制，本文所述的任何具有一个或多个内部双键的任选地被取代的烷基或碳环基基团部分或取代基以及从母体烯烃化合物的sp2碳去除氢原子得到的一价部分。这种一价部分通常包括乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基以及其它含有至少一个双键官能团的所有直链、环状和支链含碳部分。当烯基用作马库什基团(即，是取代基)时，烯基部分与马库什式或另一有机部分连接，两者通过烯烃部分的烯烃官能团的双键碳(即sp2碳)缔合。烯基取代基中的碳原子数由将其定义为烯烃取代基的烯烃官能团的sp2碳原子数和附接到这些sp2碳中的每一个上的连续非芳香族碳原子的总数限定，不包括烯基部分是可变基团的更大的部分或马库什结构的任何碳原子。该数字可以变化，并且除非另有说明，否则当双键官能团与马库什结构以双键键合时(例如＝CH2)，该数字在1到50，例如通常是1到30或1到20，更通常是1到8或1到6的范围内，或者可以变化，并且除非另有说明，否则当双键官能团与马库什结构以单键键合时(例如-CH＝CH2)，该数字在2到50，通常是2到30或2到20，更通常是2到8或2到6的范围内。例如，C2-C8烯基或C2-C8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基部分，其中至少两个是彼此共轭的sp2碳，并且C2-C6烯基或C2-C6烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个是彼此共轭的sp2碳。通常，烯基取代基是仅具有两个彼此共轭的sp2碳的C2-C6或C2-C4烯基部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“亚烯基”单独作为另一术语的一部分是指这样的有机部分、取代基或基团，其包含一个或多个如前面针对烯基所述的双键部分，具有规定的碳原子数，当亚烯基的双键官能团与更大的有机部分以双键键合时，通常是1到10个碳原子，或当亚烯基的双键官能团与更大的有机部分以单键键合时，通常是2到10个碳原子，并且具有通过从母体烯烃中的烯烃官能团的同一个或两个不同的sp2碳原子去除两个氢原子得到两个基团中心。亚烯基部分还包括如本文所述的烯基，其中氢原子已从烯基的双键官能团的同一个或不同的sp2碳原子去除以形成二价基团，或从来自不同的以双键键合的部分的sp2碳去除以得到另一个基团碳。通常，亚烯基部分包括具有-C＝C-或-C＝C-X1-C＝C-结构的二价基团，其中X1不存在或是如本文中所定义的亚烷基。亚烯基部分中的碳原子数由将其定义为亚烯基部分的其烯烃官能团的sp2碳原子数和与其sp2碳中的每个附接的连续非芳香族碳原子的总数限定，不包括烯基部分作为可变基团存在的更大的部分或马库什结构的任何碳原子。该数字可以变化，并且除非另有说明，否则其在2到50，通常是2到30或2到20，更通常是2到8或2到6的范围内。例如，C2-C8亚烯基或C2-C8亚烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烯基部分，其中至少两个是彼此共轭的sp2碳，并且C2-C6亚烯基或C2-C6亚烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个是彼此共轭的sp2碳。通常，亚烯基取代基是仅具有两个彼此共轭的sp2碳的C2-C6或C2-C4亚烯基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“芳基”单独或作为另一术语的一部分是指由芳香环体系或无环杂原子的稠环体系定义的有机部分、取代基或基团，包含1、2、3或4到6个芳香环，通常是1到3个芳香环，其中所述环仅由参与循环共轭体系的碳原子构成，所述循环共轭体系具有4n+2个电子(休克尔规则(Hückel rule))，通常是6个、10个或14个电子，其中一些电子可另外参与与杂原子的环外共轭(交叉共轭，例如醌)。芳基取代基、部分或基团通常由六个、八个、十个或更多个芳香族碳原子形成。芳基取代基、部分或基团任选地被取代。示范性芳基包括C6-C10芳基，例如苯基和萘基和菲基。由于中性芳基部分中的芳香性需要偶数或电子，因此应理解，所述部分的给定范围将不包括具有奇数个芳香族碳的物种。当芳基用作马库什基团(即取代基)时，芳基与马库什式或另一有机部分连接，两者通过芳基的芳香族碳缔合。取决于结构，芳基可以是一价基团(即，一价)或二价基团(即，如本文所述的亚芳基，它是二价的)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“亚芳基”或“亚杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是芳香族二价基团部分，其在更大的部分内形成两个共价键(即，它是二价的)，这两个共价键可以呈邻位、间位或对位构型或。亚芳基和亚杂芳基包括通过从如本文所定义的母体芳基部分或基团去除氢原子得到的二价物种。杂芳基进一步是杂原子置换母体亚芳基的一个或多个但不是所有芳香族碳原子的那些。示范性亚芳基包括但不限于苯基-1,2-亚基、苯基-1,3-亚基和苯基-1,4-亚基，如以下结构中所示：
如本文所用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”单独或作为另一术语的一部分是指与烷基部分键合的芳基或杂芳基，即(芳基)-烷基-，其中烷基和芳基如上所述，例如C6H5-CH2-、C6H5-CH(CH3)CH2-或C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-。当(杂)芳烷基用作马库什基团(即取代基)时，(杂)芳烷基的烷基部分与马库什式连接，两者通过其烷基部分的sp3碳缔合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“烷基芳基”或“烷基杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是指与芳基或杂芳基部分键合的烷基部分，即-(杂)芳基-烷基，其中(杂)芳基和烷基如上所述，例如-C6H4-CH3或-C6H4-CH2CH(CH3)。当烷基(杂)芳基用作马库什基团(即取代基)时，烷基(杂)芳基的(杂)芳基部分与马库什式连接，两者通过其芳基或杂芳基部分的sp2碳缔合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“杂环基”单独或作为另一术语的部分是指碳环体系内的一个或多个但不是所有的骨架碳原子与其所连接的氢原子一起被独立选择的杂原子置换的碳环基，所述杂原子在允许的情况下任选地被取代，包括N/NH、O、S、Se、B、Si、P，其中在同一个环体系内，两个或更多个杂原子可以彼此相邻或被一个或多个碳原子，通常是被1到3个原子隔开。那些杂原子通常包括N、O或S，并且还包括任选地被取代的NH。杂环基通常在杂环体系中含有总共1到10个杂原子，条件是杂环体系中任一个环的并非所有骨架原子都是杂原子，其中环中的每个杂原子，在允许的情况下任选地被取代，独立地选自由O、S和N/NH组成的组，条件是任一个环不含两个相邻的O或S原子。示范性杂环基和以下所定义并与杂环基一起的杂芳基统称为杂环，由以下提供：Paquette,LeoA.；《现代杂环化学原理》(Principles of Modern Heterocyclic Chemistry)(W.A.Benjamin,纽约,1968)，尤其是第1章、第3章、第4章、第6章、第7章和第9章；《杂环化合物的化学：一系列专著》(The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series ofMonographs)(John Wiley&Sons,纽约,1950至今)，尤其是第13卷、第14卷、第16卷、第19卷和第28卷；以及《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1960,82:5545-5473，尤其是5566-5573。
当杂环基用作马库什基团(即取代基)时，杂环基的饱和或不饱和杂环体系与马库什式或更大的部分连接，两者通过所述杂环的碳或杂原子缔合，其中这种连接不会产生所述碳或杂原子的不稳定的或不被允许的形式氧化态(formal oxidation state)。在所述背景下的杂环基是一价部分，其中将其定义为杂环基的杂环体系是非芳香族的，但可以与碳环、芳基或杂芳基环稠合并包括苯基-(即苯并)稠合的杂环烷基部分。
通常，杂环基是碳环基，其中其环烷基环的1个、2个或3个碳与其所连接着的氢一起被选自由氮(N/NH，任选地被取代的)、氧和硫组成的组的杂原子置换，并且是C3-C24杂环烷基，更通常是C3-C12或C5-C12杂环烷基，其中下标指示杂环基的杂环体系的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)的总数。非限制性杂环基可含有0到2个N原子、0到2个O原子或0到1个S原子或其一些组合，条件是所述杂原子中的至少一个存在于环体系中，其可被一个或两个氧代(＝O)部分取代，如在吡咯烷-2-酮中。更通常是，杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是指如本文中所定义的芳基部分、基团或取代基，其中芳基的芳香环的一个或多个但不是所有的芳香族碳被杂原子置换。杂芳基通常在杂芳基环体系的环中含有总共1个到4个杂原子，条件是杂芳基中任一个环体系的并非所有骨架原子都是杂原子，所述杂原子在允许的情况下任选地被取代，并且具有0到3个N原子、1到3个N原子或0到3个N原子，通常是0到1个O原子和/或0到1个S原子，条件是存在至少一个杂原子。杂芳基可以是单环、双环或多环。单环杂芳基包括C5-C24杂芳基，通常是C5-C12或C5-C6杂芳基，其中下标指示杂芳基的芳香环体系的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)的总数。在一些方面，杂芳基是芳基部分，其中母体芳基部分的芳香环的碳原子中的一个1个、2个或3个和其所连接着的氢原子一起被杂原子置换，所述杂原子在允许的情况下任选地被取代，包括N/NH、O和S，条件是芳基部分中任一个芳香环体系的并非所有骨架原子都被杂原子置换，并且更通常被氧(-O-)、硫(-S-)、氮(＝N-)或-NR-置换，其中R是-H、保护基或C1-C20烷基、C6-C24芳基或是以保留环状共轭体系的方式被另一有机部分取代的氮，其中氮、硫或氧杂原子通过与环体系中的相邻原子的π键合或通过杂原子上的孤对电子参与共轭体系。在其它方面，杂芳基是如本文中所定义的芳香化的杂环基。
通常，杂芳基是单环的，其在一些方面具有5元或6元杂芳香环系。5元杂芳基是在其杂芳香环体系内含有1到4个芳香族碳原子和必要数量的芳香族杂原子的单环C5杂芳基。6元杂芳基是在其杂芳香环体系内含有1到5个芳香族碳原子和必要数量的芳香族杂原子的单环C6杂芳基。5元杂芳基具有4个、3个、2个或1个芳香族杂原子，并且6元杂芳基包括具有5个、4个、3个、2个或1个芳香族杂原子的杂芳基。C5杂芳基是从母体杂环化合物的芳香族碳去除氢原子或在允许的情况下从母体杂环化合物的芳香族杂原子去除电子得到的一价部分，所述母体杂环化合物包括吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑和四唑。6元C6杂芳基举例来说是从母体杂环化合物的芳香族碳去除氢原子或在允许的情况下从母体杂环化合物的芳香族杂原子去除电子得到的一价部分，所述母体杂环化合物包括吡啶、哒嗪、嘧啶和三嗪。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“5元氮杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是指在其芳香环体系中含有至少一个氮原子的一价5元杂芳香族部分，并且通常是单环杂芳基或与芳基或另一个杂芳基环体系稠合，其中5元杂芳香族部分可含有一个或多个其它独立选择的杂原子，例如N/NH、O或S。示范性5元杂芳基包括噻唑、咪唑、噁唑和三唑，并且通常是噻唑或噁唑，更通常是噻唑。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“杂环”单独或作为另一术语的一部分是指如上文所定义的杂环基部分、基团或取代基，其中从其一价碳原子去除氢原子，可能的话从不同的骨架碳原子去除氢原子，或在允许的情况下并且可能的话，从骨架氮原子去除电子，或可能的话从还不是一价的环氮原子去除电子，并且用键置换(即，它是二价的)。在一些方面，被置换的第二氢是母体杂环基的一价碳原子的氢，从而形成螺碳原子，在一些情况下可以用所述碳环碳原子中断烷基部分。在这种情况下，螺碳原子归被中断的烷基部分和杂环体系的碳原子计数，指示杂环被并入烷基部分中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“亚杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是指如上文所定义的杂芳基部分、基团或取代基，其中用键取代不同的芳香族碳原子的氢原子或在允许的情况下取代其电子，或可能的话用键置换芳香族环氮原子的电子(即，它是二价的)。“5元氮亚杂芳基”是二价的，并且在结构上与如上所述的5元氮杂芳基类似相关。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“杂烷基”单独或与另一术语组合是指任选地被取代的直链或支链烃，完全饱和或含有1到3个不饱和度，由1到20个碳原子和1到10个、优选1到5个选自由O、N、Si和S(通常是O、N和S)组成的组的杂原子组成，并且其中每个氮和硫原子分别任选被氧化为N-氧化物或亚砜，或其中一个氮原子任选地被季铵化。杂原子O、N、S和/或Si可以位于杂烷基的任何内部位置或在烷基与跟其缔合的分子的其余部分的连接位置。非限制性实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在一些方面，杂烷基是完全饱和的。除非另外指出或通过上下文指出，否则杂烷基通常用其连续的杂原子和非芳香族碳原子的数量来表示。因此，-CH2-CH2-O-CH3和-CH2-CH2-S(O)-CH3均是C4杂烷基，并且-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3均是C5杂烷基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“亚杂烷基”单独或与另一术语组合意指通过从母体杂烷基去除氢原子或电子而衍生自杂烷基(如上文所讨论)的二价基团，并且举例而言是-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子可以在内部或可以占据链末端中的任一个或两个。当亚杂烷基是接头单元的组分时，除非上下文指出或暗示，否则允许所述组分在接头单元内的两种取向。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“氨基烷基”单独或与另一术语组合是指具有碱性氮的部分、基团或取代基，所述碱性氮与如上文所定义的亚烷基部分的一个基团末端键合以提供碱性氮未被进一步取代的伯胺或提供碱性胺进一步分别被一个或两个烷基部分取代的仲胺或叔胺，如上所述，其在一些方面与两个部分所连接的氮一起定义了含有碱性氮作为骨架原子的C3-C8杂环基，通常是C3-C6杂环基。当氨基烷基用作马库什基团(即取代基)时，氨基烷基的亚烷基部分与马库什式连接，两者通过所述部分的sp3碳(即，上述亚烷基的另一个基团末端)缔合。在一些方面，当作为自稳定性接头单元(LSS)或已经自稳定的接头单元(LS)的一部分时，氨基烷基是示范性非环状碱性单元。氨基烷基通常用其亚烷基部分的连续碳原子数表示。因此，C1氨基烷基包括-CH2NH2、-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2，并且C2氨基烷基包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
“任选地被取代的烷基”、“任选地被取代的烯基”、“任选地被取代的炔基”、“任选地被取代的烷芳基”、“任选地被取代的芳烷基”、“任选地被取代的杂环”、“任选地被取代的芳基”、“任选地被取代的杂芳基”、“任选地被取代的烷基杂芳基”、“任选地被取代的杂芳基烷基”和类似术语是指如本文所定义或公开的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或其它取代基、部分或基团，其中所述取代基、部分或基团的氢原子已经任选地被不同的部分或基团置换，或其中包含那些取代基、部分或基团中的一个的脂环族碳链通过用不同的部分或基团置换该链的碳原子而中断。在一些方面，烯烃官能团置换烷基取代基的两个连续的sp3碳原子，条件是烷基部分的基团碳不被置换，使得任选地被取代的烷基是不饱和的烷基取代基。
在任一个前述取代基、部分或基团中置换氢的任选的取代基独立地选自由以下组成的组：芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、氟烷氧基和氨基，包括单取代、二取代和三取代的氨基以及其被保护的衍生物，或选自由以下组成的组：-X、-OR'、-SR'、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3、＝NR'、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、-NR'C(＝O)Rop、-NR'C(＝O)Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-OP(＝O)(OR')(ORop)、-OP(OH)3、-P(＝O)(OR')(ORop)、-PO3H2、-C(＝O)R'、-C(＝S)Rop、-CO2R'、-C(＝S)ORop、-C(＝O)SR'、-C(＝S)SR'、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')N(R')Rop和其盐，其中每个X独立地选自由卤素：-F、-Cl、-Br和-I组成的组；并且其中每个Rop独立地选自由以下组成的组：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基(包括C5-C24杂芳基)、保护基以及前药部分，或两个Rop与其所连接的杂原子一起定义杂环基；并且R'是氢或Rop，其中Rop选自由C1-C20烷基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基(包括C5-C24杂芳基)和保护基组成的组。
通常，任选的取代基选自由以下组成的组：-X、-OH、-ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR'(Rop)2、-N(Rop)3、＝NH、＝NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、NR'C(＝O)Rop、-CO2H、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR'Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')(Rop)、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-C(＝S)Rop、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')Rop、-C(＝NR')N(Rop)2和其盐，其中每个X独立地选自由-F和-Cl组成的组，Rop通常选自由C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基(包括C5-C10杂芳基)和保护基组成的组；并且R'独立地是氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基(包括C5-C10杂芳基)和保护基，其独立地选自Rop。更通常是，取代基选自由以下组成的组：-X、-Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRop、-C(＝O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(Rop)、-C(＝O)N(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)、-C(＝NR')N(Rop)2、保护基和其盐，其中每个X是-F，Rop独立地选自由C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基和保护基组成的组；并且R'选自由氢、C1-C6烷基和保护基组成的组，其独立地选自Rop。
在一些方面，烷基取代基选自由-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)和-C(＝NR')N(Rop)2组成的组，其中R'和Rop如上文关于R'或Rop基团中的任一个所定义。在那些方面的一些方面，当Rop独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组时，R'和/或Rop取代基提供碱性单元(BU)(即，BU的碱性官能团)。如上所述的亚烷基、碳环基、碳环、亚芳基、杂烷基、亚杂烷基、杂环基、杂环、杂芳基和亚杂芳基也可以类似地被取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“任选地被取代的杂原子”是指官能团或其它有机部分内的杂原子，其中杂原子无进一步取代，和/或是指官能团或其它有机部分内的-NH-，其中氢被保留或被适当保持氮原子上的孤对电子的定域的取代基置换。因此，这些取代基包括任选地被取代的烷基、芳烷基和杂芳烷基，并且可以进一步包括任选地被取代的烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳基杂烷基，那些术语如本文中所定义，但其包含情况取决于氮孤对电子进入这些取代基的离域量，并且在一些方面排除含羰基的取代基，其中所述取代基的羰基官能团与氮原子键合。在一些方面，当如由本发明的实施例所描述的PAB或PAB型部分的可变基团J'是任选地被取代的-NH-时，当接头单元裂解释放J'以实现PAB或PAB型部分的自我牺牲时，如此被取代的氮原子适当保持其氮孤对电子的定域。在其它方面，当如由本发明的实施例所描述的葡糖苷酸单元的W'与Y之间的糖苷键的可变基团E'是任选地被取代的-NH-部分时，如此被取代的氮原子在其参与Y和W之间的糖苷键以提供糖苷酶的识别位点时适当保持其氮孤对电子的定域，糖苷酶可有效地与该键的自发水解相竞争。
通常，置换非环状碳链中的碳以提供杂烷基或亚杂烷基的任选的取代基选自由以下组成的组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-和-NHC(＝O)O。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“O-连接的部分”、“O-连接的取代基”和类似术语是指直接通过基团或取代基的氧原子与部分连接的基团或取代基。O-连接的基团可以是一价的，包括以下基团：例如-OH、乙酰氧基(即-OC(＝O)CH3)、酰氧基(即-OC(＝O)Rb，其中Rb是-H、任选地被取代的C1-C20烷基、任选地被取代的C3-C20环烷基、任选地被取代的C3-C20烯基、任选地被取代的C2-C20炔基、任选地被取代的C6-C24芳基、任选地被取代的C5-C24杂芳基或任选地被取代的C3-C24杂环，并且还包括一价基团，例如任选地被取代的C1-C20烷氧基，也称为C1-C20脂肪族醚，其中烷基部分是饱和的或不饱和的，和其它醚，包括任选地被取代的C6-C24芳氧基(芳基-O-)、苯氧基(Ph-O-)、C5-C20杂芳氧基(杂芳基-O-)，和式R3SiO-的甲硅烷氧基，其中每个R独立地是任选地被取代的C1-C20烷基或C6-C24芳基)，和-ORPR，其中RPR是如先前所定义的保护基，或O-连接的基团可以是二价的，即＝O或-X-(CH2)n-Y-，其中X和Y独立地是S和O并且下标n是2到3，以形成具有与X和Y连接的碳的螺环体系。
通常，O-连接的取代基是选自由-OH、-OC(＝O)CH3)、-OC(＝O)Rb、C1-C6饱和烷基醚和C3-C6不饱和醚组成的组的一价部分，其中Ra是C1-C6饱和烷基或C3-C6不饱和烷基或C2-C6烯基，或选自不包括-OH的那个组。其它示范性O-连接的取代基由本文针对氨基甲酸酯、醚和碳酸酯所公开的定义提供，其中氨基甲酸酯、醚和碳酸酯官能团的一价氧原子与马库什结构或更大的有机部分键合，两者缔合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘，并且通常是-F或-Cl。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“保护基”是指这样的部分，其防止其所连接的原子或官能团参与不合需要的反应或大幅降低这种能力。原子或官能团的典型保护基在Greene(1999),《有机合成中的保护基，第3版》(Protective groups inorganic synthesis,3rd ed.),Wiley Interscience中给出。例如氧、硫和氮的杂原子的保护基有时用于最小化或避免其与亲电子化合物的不合需要的反应。其它时候，保护基用于降低或消除未受保护的杂原子的亲核性和/或碱性。受保护的氧的非限制性实例由-ORPR给出，其中RPR是羟基的保护基，其中羟基通常被保护为酯(例如，乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)。羟基的其它保护基避免干扰有机金属试剂或其它高碱性试剂的亲核性，其中羟基通常被保护为醚，包括烷基或杂环烷基醚(例如甲基或四氢吡喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基醚或乙氧基甲基醚)、任选地被取代的芳基醚和甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基甲硅烷基(SEM))。氮保护基包括如-NHRPR或-N(RPR)2-中针对伯胺或仲胺的那些保护基，其中RPR中的至少一个是氮原子保护基或两个RPR一起定义保护基。
当保护基能够在分子中其它地方实现所期望的化学转化所需的反应条件下以及必要时在新形成的分子的纯化过程中防止或大体上避免不合需要的副反应或保护基的过早丢失，并且可以在不会对所述新形成的分子的结构或立体化学完整性产生不利影响的条件下去除时，保护基是合适的保护基。作为实例而非限制，合适的保护基可包括先前所描述的用于保护官能团的那些。在一些方面，合适的保护基通常是肽偶合反应中所用的保护基。例如，合适的氮保护基是酸不稳定的氨基甲酸酯保护基，例如叔丁氧羰基(BOC)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“酯”是指含有-C(＝O)-O-结构(即，酯官能团)的取代基、部分或基团，其中所述结构的碳原子不与另一个杂原子直接连接，并且与-H或有机部分的另一个碳原子直接连接，并且一价氧原子与同一个有机部分连接以提供内酯或与一些其它有机部分连接。通常，酯包含或由以下组成：含有1到50个碳原子，通常是1到20个碳原子或更通常是1到8个碳原子和0到10个，通常是0到2个独立选择的杂原子(例如O、S、N、P、Si，但通常是O、S和N)的有机部分，其中有机部分通过-C(＝O)-O-结构(即通过酯官能团)键合。当酯是马库什结构的取代基或可变基团时，所述取代基通过酯官能团的一价氧原子键合到与其缔合的结构上。在那些情况下，与酯官能团的羰基碳连接的有机部分包含本文所述的任何一种有机基团，例如C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、C3-C24杂环基或这些当中任一个的被取代的衍生物，例如，包含1、2、3、4或更多个取代基，其中每个取代基如本文对任选的取代基所定义，是独立选择的。作为实例而非限制，示范性酯包括乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯、异己酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯或苯甲酸酯，或具有-OC(＝O)Rb的结构，其中Rb如对酰氧基O-连接的取代基所定义，并且通常选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基和乙烯基组成的组。如本文所公开的酯取代基是示范性一价O-连接的取代基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“醚”是指包含1、2、3、4或更多个、通常是1个或2个不是与羰基部分键合的-O-(即，氧基)部分的有机部分、基团或取代基，其中没有两个-O-部分彼此直接相邻(即，直接连接)。通常，醚结构包含式-O-有机部分或由其组成，其中有机部分如针对于与酯官能团键合的有机部分所述。更通常是，醚部分、基团或取代基具有式-O-有机部分，其中有机部分如本文针对任选地被取代的烷基所述。当醚用作马库什基团(即醚取代基)时，醚官能团的氧与马库什式连接，两者缔合。当醚用作马库什基团中的取代基时，它有时被称为“烷氧基”基团，其为示范性O-连接的取代基。C1-C20烷氧基包括C1-C4醚取代基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和烯丙氧基(即-OCH2CH＝CH2)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“酰胺”或“羧酰胺”是指含有R-C(＝O)N(Rc)-或-C(＝O)N(Rc)2结构(即，分别是酰胺或羧酰胺官能团)的部分，其中没有其它杂原子直接连接到所述结构的羰基碳上，并且其中独立选择的Rc是氢、保护基或有机部分，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合的有机部分所述，并且通常是任选地被取代的C1-C20烷基。通常，氢或独立地选自Rc的有机部分与羧酰胺或酰胺官能团键合，其中有机部分也如本文针对与酯官能团键合的有机部分所述。当与有机部分键合时，所得结构由有机部分-C(＝O)N(Rc)2或Rc-C(＝O)N(Rc)-有机部分表示。当酰胺被叙述为是马库什结构的变量时，酰胺氮与所述结构键合。对于羧酰胺取代基，酰胺官能团的羰基碳与马库什结构键合。酰胺和羧酰胺通常通过使酰卤、例如酰氯与含有伯胺或仲胺的分子缩合来制备。或者，使用肽合成领域众所周知的酰胺偶合反应，其通常通过含羧酸分子的活化酯进行。通过肽偶合方法进行的酰胺键的示范性制备提供于以下文献中：Benoiton(2006)《肽合成化学》(Chemistry of peptide synthesis),CRC出版社；Bodansky(1988)《肽合成实用教材》(Peptide synthesis:A practical textbook)斯普林格出版社(Springer-Verlag)；Frinkin M.等人,《肽合成》(Peptide Synthesis)《生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)(1974)43:419-443。用于制备活化羧酸的试剂提供于Han等人,《有机合成中肽偶合剂的最新发展》(Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis)《四面体》(Tet.)(2004)60:2447-2476中。
如本文所用的“碳酸酯”意指含有-O-C(＝O)-O-结构(即，碳酸酯官能团)的取代基、部分或基团。通常，如本文所用的碳酸酯基包含有机部分或由有机部分组成，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合，通过-O-C(＝O)-O-结构键合的有机部分所述，例如，有机部分-O-C(＝O)-O-。当碳酸酯用作马库什基团(即取代基)时，碳酸酯官能团的一价氧原子中的一个与跟其缔合的马库什式连接，并且另一个与如先前针对与酯官能团键合的有机部分所描述的有机部分的碳原子键合。在这些情况下，碳酸酯是示范性O-连接的取代基。
如本文所用的“氨基甲酸酯”或“氨基甲酸乙酯”意指含有由-O-C(＝O)N(Rc)-(即，氨基甲酸酯官能团)或-O-C(＝O)N(Rc)2、-O-C(＝O)NH(任选地被取代的烷基)或-O-C(＝O)N(任选地被取代的烷基)2(即，示范性氨基甲酸酯取代基)表示的结构的取代基、部分或基团，其中Rc和任选地被取代的烷基是独立选择的，其中独立选择的Rc是氢、保护基或有机部分，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合的有机部分所述并且通常是任选地被取代的烷基。通常，如本文所用的氨基甲酸酯基包含独立地选自Rc的有机部分或由其组成，其中有机部分如本文针对与酯官能团键合，通过-O-C(＝O)-N(Rc)-结构键合的有机部分所述，其中所得结构具有下式：有机部分-O-C(＝O)-N(Rc)-或-O-C(＝O)-N(Rc)-有机部分。当氨基甲酸酯用作马库什基团(即取代基)时，氨基甲酸酯官能团的一价氧(O-连接)或氮(N-连接)与跟其缔合的马库什式连接。氨基甲酸酯取代基的连接是明确说明的(N-连接或O-连接)或隐含在提到此取代基的上下文中。本文所述的O-连接的氨基甲酸酯是示范性一价O-连接的取代基。在一些方面，氨基甲酸酯官能团将药物单元与自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型自我牺牲部分相互连接，并通过在第一间隔单元自我牺牲之后经历自发分解以释放CO2和D作为药物化合物，充当第二自我牺牲型间隔单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“抗体”是指以最广泛的含义使用并且特别涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)以及展现所期望的生物活性的抗体片段，条件是抗体片段具有必要数量的与必要数量的药物-接头部分共价连接的位点。抗体的天然形式是四聚体，并且由两对相同的免疫球蛋白链组成，每对具有一条轻链和一条重链。在每对中，轻链和重链可变区(VL和VH)一起主要负责与抗原的结合。轻链和重链可变结构域由被三个高变区中断的框架区组成，高变区也被称为“互补决定区”或“CDR”。恒定区可被免疫系统识别并与免疫系统相互作用(参见例如，Janeway等人,(2001),《免疫生物学，第5版》(Immunol.Biology,5th ed.),纽约加兰出版社(Garland Publishing,New York))。抗体可以属于任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。抗体可以衍生自任何合适的物种。在一些实施例中，抗体是人源或鼠源抗体。抗体可以是例如人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体。抗体或其抗体片段是作为配体单元并入本发明的LDC中的示范性靶向剂，并且在这些情况下有时被称为抗体配体单元。
在一些方面，抗体选择性地并且特异性地结合过度增殖或被过度刺激的哺乳动物细胞(即，异常细胞)上的表位，其中与正常细胞相比，表位优先由异常细胞展示或对异常细胞更具特征性，或与未集中到异常细胞的正常细胞相比，表位优先由异常细胞附近的正常细胞展示或对异常细胞附近的正常细胞更具特征性。在那些方面，哺乳动物细胞通常是人类细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“单克隆抗体”是指从大体上均质性抗体群体获得的抗体，即除了可能少量存在的可能天然存在的突变或糖基化模式的差异之外，构成所述群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体(mAb)是高度特异性的，针对单个抗原位点。修饰语“单克隆”指示抗体的特征是从大体上均质性抗体群体获得的，并且不应理解为需要通过任何特定方法产生抗体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“抗体片段”是指完整抗体中包含所述完整抗体的抗原结合位点或可变区并且仍然能够结合完整抗体的同源抗原的部分。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、双抗体、三抗体、四抗体、线性抗体、单链抗体分子、scFv、scFv-Fc、由抗体片段形成的多特异性抗体片段、由Fab表达文库产生的片段或任何上述抗体的免疫特异性结合靶抗原(例如，癌细胞抗原、免疫细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)的表位结合片段。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“细胞毒活性”是指药物、配体-药物缀合物或配体药物缀合物的细胞内代谢物的细胞杀伤作用。细胞毒活性可以表示为IC50值，其为一半细胞存活时每单位体积的浓度(摩尔浓度或质量浓度)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“抑制细胞活性”是指药物、配体-药物缀合物或配体-药物缀合物的细胞内代谢物的抗增殖作用，它不依赖于细胞杀伤，但其作用是由于对过度增殖细胞、被过度刺激的免疫细胞或其它异常的或不合需要的细胞的细胞分裂的抑制。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“特异性结合”和“特异性地结合”是指抗体、其片段或抗体配体单元作为配体药物缀合物中的靶向部分能够以选择性方式与其相应的被靶向抗原结合而不与许多其它抗原结合。通常，抗体或其片段以至少约1×10-7M，并且优选10-8M到10-9M、10-10M、10-11M或10-12M的亲和力结合其被靶向抗原，并且其与所述预定抗原的结合亲和力是其与不是紧密相关抗原的非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)的结合亲和力的至少两倍，其中当作为抗体配体单元并入配体药物缀合物中时，大体上保留了所述亲和力。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“配体-药物缀合物”或“LDC”是指包含来自靶向剂的配体单元和药物单元(D)、彼此通过接头单元键合的构建体，药物单元(D)中并入有生物活性化合物或其衍生物并包括并入有含叔胺药物的结构的季铵化的药物单元(D+)，其中LDC的靶向配体单元选择性结合其同源被靶向部分。在一些情况下，术语LDC是多个单独的LDC化合物(即组合物)，其主要区别在于与每个配体单元键合的D(或D+)单元的数量或D(或D+)单元在配体单元上的键合位置。在其它情况下，术语LDC适用于组合物的各个成员。
除非另有说明或通过上下文暗示，否则如本文所用的术语“靶向部分”、“靶向剂”或类似术语是指作为配体单元并入LDC中的部分，其选择性地结合通常存在于过度增殖细胞、被过度刺激的免疫细胞或其它异常的或不合需要的细胞之上、之内或附近的被靶向部分，这是相比于存在于正常细胞之上、之内或附近，通常不存在这些异常的或不合需要的细胞处的其它部分而言的。有时，与正常细胞或通常不存在异常细胞的正常细胞的环境相比，被靶向部分以更大的丰度存在于异常细胞之上、之内或附近。在一些情况下，靶向剂是特异性结合异常细胞特有的易接近抗原或是发现有这些细胞的周围环境特有的易接近抗原的抗体。在其它情况下，靶向剂是一种受体配体，其特异性结合异常细胞或其它不合需要的细胞所特有的或上面丰度较大的易接近受体，或特异性结合于发现有异常细胞的周围环境细胞所特有的易接近受体。通常，靶向剂是如本文中所定义的抗体，其选择性结合异常的或不合需要的哺乳动物细胞的被靶向部分，更通常是异常的或不合需要的人类细胞的被靶向部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“靶细胞”、“被靶向的细胞”或类似术语是预期的细胞(即，异常的或其它不合需要的细胞)，LDC被设计成与所述细胞相互作用以便抑制预期的细胞的增殖或其它不合需要的活性。在一些情况下，被靶向的细胞是过度增殖细胞或被过度活化的免疫细胞，它们是示范性异常细胞。通常，那些异常细胞是哺乳动物细胞，并且更通常是人类细胞。在其它情况下，被靶向的细胞在异常的或不合需要的细胞附近，使得LDC对附近细胞的作用对异常的或不合需要的细胞具有预期的作用。例如，附近的细胞可以是肿瘤的异常脉管系统所特有的上皮细胞。LDC对那些血管细胞的靶向将对这些细胞产生细胞毒性或细胞抑制作用，这会抑制营养物质向肿瘤的异常细胞的递送，间接地对附近的异常细胞产生细胞毒性或细胞抑制作用，和/或所述靶向将通过在这些细胞附近释放生物活性化合物或衍生物，而对附近的异常细胞产生直接的细胞毒性或细胞抑制作用。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“被靶向部分”是优先被靶向剂或并入有所述靶向剂的配体-药物缀合物的配体单元识别(即，选择性地被配体单元结合)的部分，并存在于被靶向细胞之上、之内或附近。有时，被靶向部分是可被抗体选择性结合的抗原，抗体是作为抗体配体单元被并入LDC中的示范性靶向剂。在那些情况下，这种抗原是存在于异常细胞或其它不合需要的细胞上的细胞表面蛋白，或存在于发现有异常的或不合需要的细胞的周围环境所特有的细胞上，例如肿瘤中的过度增殖细胞环境所特有的血管细胞。更通常，抗原是异常细胞或其它不合需要的细胞的细胞表面蛋白，其能够在与同源靶向部分结合时内化，其中所述部分由配体药物缀合物的配体单元提供。在其它情况下，靶向部分是细胞外易接近的细胞膜受体的配体的靶向部分，所述受体可以在结合由并入有所述配体的配体药物缀合物的配体单元提供的同源靶向部分时内化，或能够被动转运或促进性转运靶向细胞表面受体的LDC。在一些方面，被靶向部分存在于异常哺乳动物细胞上或存在于这种异常细胞的环境所特有的哺乳动物细胞上。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“抗原”是能够与未缀合抗体或其片段或与包含抗体配体单元的ADC选择性结合的部分。在一些方面，与正常细胞相比，抗原是优先由异常的或其它不合需要的细胞展示的细胞外易接近的细胞表面蛋白、糖蛋白或碳水化合物。在一些情况下，具有抗原的不合需要的细胞是哺乳动物中的过度增殖细胞。在其它情况下，具有抗原的不合需要的细胞是哺乳动物中的被过度活化的免疫细胞。在其它方面，特异性结合的抗原存在于哺乳动物的过度增殖细胞或被过度活化的免疫细胞的特定环境中，相比于没有这种异常细胞的通常由正常细胞所体验的环境而言。在其它方面，细胞表面抗原能够在被ADC组合物的缀合物化合物选择性结合时内化，其中在没有这种异常细胞的情况下，抗原与发现有过度增殖或被过度刺激的免疫细胞的环境所特有的细胞相关。抗原是LDC的示范性被靶向部分，其中其配体单元是通过选择性结合优先识别所述抗原的抗体的配体单元。
与ADC易接近细胞表面的过度增殖细胞相关的抗原包括例如但不限于CD19、CD70、CD30、CD33、NTB-A、αvβ6和CD123。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“抗体-药物缀合物”或“ADC”是指LDC，其中缀合物的靶向部分是抗体，其中抗体与药物单元D(或D+)共价缔合，通常是通过插入的接头单元缔合。所述术语常常是指具有相同的抗体配体单元、药物单元和接头单元，但对每个抗体来说具有可变的负载或接头-药物部分分布的缀合物化合物的集合(即，群体或多个)(例如，当多个这样的构建体中任何两个ADC的D(或D+)的数量相同但其与靶向部分的连接位点的位置不同时)。在那些情况下，ADC由ADC组合物的缀合物化合物的平均药物接头或药物负载描述，这分别取决于接头单元内分支的存在或不存在。从本文所述的方法获得的ADC具有通式Ab-(LR-LO-D)p或Ab-(LR-LO-D+)p，其中Ab是抗体配体单元，下标p是与抗体配体单元连接的药物单元的药物接头部分的平均数量，并且LR-LO定义接头单元，其中LR是主要接头(LR)接头，其含有琥珀酰亚胺(M2)或琥珀酸酰胺(M3)部分和非环状或环状碱性单元，如这些术语在其它地方所描述的，并且之所以如此命名，是因为所述组分需要存在于ADC的接头单元中，并且其中LO是任选的次要接头，其在存在时对酶促(例如，蛋白酶或糖苷酶)或非酶促(例如，还原性或水解性)裂解敏感，从而实现药物单元作为生物活性化合物或其衍生物的释放。在一些情况下，所述裂解在异常环境中增强，或在ADC化合物在其靶向抗体配体单元与其同源抗原结合时的细胞内内化之后发生。在本文中所公开的通用ADC结构中，D是药物单元，除非上下文另有说明或暗示，否则其包括季铵化的药物单元(D+)，其中D+并入有含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物，并且在一些方面从所述化合物的叔胺官能团的季铵化获得，其中所述药物单元在对LO的酶促或非酶促作用之后作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物释放。
ADC组合物中抗体配体单元的平均数量(即，组合物内主要是缀合的药物单元(D或D+)的数量不同的抗体药物缀合物化合物群体的平均数量)被指定为p或当接头是分支的时，p是药物-接头部分的平均数。在那种情况下，p是约2到约20范围内的数字，并且通常是约2、约4或约8。在其它情况下，p表示当接头单元未分支时药物单元的数量，或当接头单元分支时药物接头部分的数量，其与ADC组合物中这种化合物的群体内的抗体药物缀合物化合物的抗体配体单元共价键合，主要区别在于每个缀合物化合物中所连接的接头-药物部分的数量和/或位置，并被命名为p'。在那种情况下，p'是1到20、通常是1到12、1到10或1到8范围内的整数，并且更通常是2、4或8。
来自共轭反应的制剂中每个配体单元的药物单元或药物接头部分的平均数量可以通过常规方法表征，例如质谱法、ELISA分析、HIC和/或HPLC。在一些情况下，均质性配体-药物缀合物的分离、纯化和表征可以通过例如反相HPLC或电泳的方法实现，其中p是具有其它药物负载的配体药物缀合物化合物的特定值(即，p变成p')。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“配体单元”是指与其同源被靶向部分选择性结合并且并入有靶向剂的结构的配体药物缀合物(LDC)的靶向部分。配体单元(L)包括但不限于受体配体、细胞表面抗原的抗体和转运蛋白底物的配体单元。有时，与正常细胞相比，将被LDC化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以更大的丰度存在于异常细胞上。其它时候，与远离异常细胞位点的正常细胞相比，将被LDC化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以更大的丰度存在于异常细胞附近的正常细胞中。本发明的实施例进一步描述了配体单元的各个方面，包括抗体配体单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“接头单元”是指配体药物缀合物(LDC)中插入药物单元D(或D+)与配体单元(L)之间并与它们共价连接的有机部分，如那些术语在本文中所定义。接头单元(LU)包含作为所述单元的必需组分的主要接头(LR)和在一些情况下也存在于LDC的药物接头部分或药物接头化合物内的任选的次要接头(LO)。在一些方面，LR包含LDC的接头单元中的琥珀酰亚胺(M2)或琥珀酸酰胺(M3)部分和非环状或环状碱性单元，并且在其它方面，其包含药物接头化合物的接头单元内的马来酰亚胺(M1)部分和非环状或环状碱性单元。由于如本文所述的药物接头化合物包含马来酰亚胺(M1)部分，所以通过靶向剂的反应性硫醇官能团，通过其硫醇官能团与M1的马来酰亚胺环体系的迈克尔加成，这种药物接头化合物发生了靶向剂的连接，产生了配体单元。当靶向剂是抗体时，在一些方面，反应性硫醇由抗体的半胱氨酸硫醇基团提供。作为所述加成的结果，LDC的接头单元含有具有硫代取代的琥珀酰亚胺环体系的琥珀酰亚胺(M2)部分。由于存在碱性单元作为自稳定性接头(LSS)的一部分(即LDC内的LR是LSS)，所述环体系在控制的条件下随后水解，产生琥珀酸-酰胺(M3)部分，它是已经自稳定的(LS)部分的组分，如本文进一步描述的(LDC中的LSS被水解，使得作为LSS的LR现在是LS)。由于碱性单元(BU)适当地接近琥珀酰亚胺环体系，因此所述水解是可控的。
如本文所述，环化形式的BU通常通过任选地被取代的C1-C12亚烷基部分与LSS的M1或M2或LS的M3连接，其中所述部分并入有环化的碱性单元并且与M1或M2对应的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺氮或与M3的酰胺氮键合。在一些方面，当存在所述接头单元组分时，并入有环状碱性单元的C1-C12亚烷基部分与LO共价键合，并且通常通过中间的醚、酯、碳酸酯、脲、二硫化物、酰胺氨基甲酸酯或其它官能团，更通常是通过醚、酰胺或氨基甲酸酯官能团发生。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“主要接头”是指接头单元(LU)的必需组分，并且对于配体药物缀合物和药物接头，本发明的化合物是自稳定性接头(LSS)或已经自稳定的接头(LS)，如本文进一步所描述。药物缀合物化合物或配体药物缀合物(LDC)中的LSS部分的特征分别是马来酰亚胺(M1)或琥珀酰亚胺(M2)部分，而LDC中的LS部分的特征是琥珀酸酰胺(M3)部分。本发明的LSS或LS部分的特征还在于与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环体系的酰亚胺氮或M3的酰胺氮键合的C1-C12亚烷基部分，其中亚烷基部分被非环状碱性单元取代并且可以进一步被任选的取代基取代或其并入有环状碱性单元并且任选地被取代。具有LSS作为主要接头的接头药物化合物通常以通式表示为LSS-LO-D(或LSS-LO-D+)，而具有LSS作为主要接头的配体药物缀合物通常以通式表示为L-(LSS-LO-D)p或L-(LSS-LO-D+)p，其中可变基团如本文先前所定义。
药物接头化合物中LSS的马来酰亚胺(M1)部分能够与靶向剂的硫醇官能团反应，以在配体药物缀合物的LSS主要接头中形成硫代取代的琥珀酰亚胺部分(M2)，其中硫代取代基是并入有靶向剂结构的配体单元，其中配体单元通过来自靶向剂的硫醇官能团中的一个的硫原子与M2键合。作为所述反应的结果，靶向剂与主要接头(LR)共价键合作为配体单元。M2随后水解，产生LS作为主要接头，其中M2是琥珀酸酰胺部分(M3)。所述接头部分可以两种区域异构体(M3A和M3B)的混合物形式存在，这取决于琥珀酰亚胺环体系的两个羰基水解的相对反应性。具有LS作为主要接头的LDC通常以通式表示为L-(LS-LO-D)p或L-(LS-LO-D+)p，其中可变基团如本文先前所描述。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“次要接头”是指接头单元(LU)中的有机部分，其中次要接头(LO)是所述单元的任选组分，其将药物单元与主要接头(LR)相互连接，其中LR是药物接头化合物中或配体药物缀合物(LDC)内或在LDC内的已经在LSS水解时自稳定的接头(LS)中的自稳定性接头(LSS)。通常，当存在时，LR通过在两个接头单元组分之间共用的杂原子或官能团与LO连接。对于LDC或药物接头化合物的一些方面，次要接头存在并与LR和药物单元(D)共价连接，药物单元(D)可以被季铵化，因此D由D+表示，其中D+与自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型自我牺牲部分的苯甲基位置共价连接。对于那些方面中的一些方面，除了具有PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元(Y)之外，次要接头还包含肽可裂解单元(W)。在那些方面，W、Y和D(或D+)以线性构型排列，如由-W-Yy-D所表示，其中下标y是1或2，或由-W-Yy-D+所表示，其中下标y是1，其中与W键合的Y是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元。在涉及PAB或PAB型部分的其它方面，W是葡糖苷酸单元，其中具有PAB或PAB型自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元通过糖苷可裂解键与碳水化合物部分(Su)连接，其中碳水化合物部分和将Su连接到Y的糖苷杂原子(E')有时被称为W'，因此W'、Y和D(或D+)以正交构型排列，如由-Yy(W')-D所表示，其中下标y是1或2，或由Yy(W')-D+所表示，其中下标y是1，其中与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元。
在那些方面的任一方面，当LU与多于一个药物单元连接时，次要接头还包含第一任选的延伸物单元(A)和/或分支单元(B)。当存在时，第一任选的延伸物单元(A)将由其衍生的LSS或LS与次要接头的其余部分相互连接，任选地通过中间的B，这取决于其存在或不存在，或将LSS或LS与D(或D+)相互连接，任选地通过AO作为LSS或LS的组分，这取决于其存在或不存在，通过-W-Yy-或-Yy(W')-，其中与W或W'共价连接的Yy的Y是具有PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元。
在其它方面，不存在PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元，例如当D直接连接到W时，其中W是肽可裂解单元，因此LU具有-Aa-W-Yy-D的结构，其中下标y是0或下标y是1并且Y是任选地被取代的杂原子或官能团，其中后者可能能够自我牺牲并且从而被视为自我牺牲型间隔单元，或LU具有Aa-W-Yy-D+的结构，其中下标y是1，其中与W和D+共价连接的Y能够自我牺牲。在其它方面，其中W是肽可裂解单元或葡糖苷酸单元(即，W是-Y(W')-)，其中Y是PAB型自我牺牲型间隔单元，第二间隔单元(Y')不存在或可能存在，后者在一些情况下可能是官能团，其能够自我牺牲并且从而被视为自我牺牲型间隔单元，或是具有PAB或PAB型自我牺牲部分的第二自我牺牲型间隔单元，因此LU例如具有结构-Aa-W-Y-Y'-D/D+或-Aa-Y(W')-Y'-D/D+，其中W是可被蛋白酶裂解的肽可裂解单元，并且W'是通过可被葡糖苷酶裂解的糖苷键的杂原子(E')与Y键合的碳水化合物部分(Su)。有时，第二自我牺牲型间隔单元(Y')不是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元，如氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯单元，如其它地方所述，两者都能够自我牺牲。在其它方面，第二间隔单元(Y')不经历自我牺牲，从而释放结构Y'-D的生物活性化合物或其衍生物，其可经历进一步的酶促或非酶促加工以释放D作为生物活性化合物。在所有那些方面，LU通常由-Aa-W-Yy-D(D+)表示，其中W是肽可裂解单元并且下标y是0、1或2或W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元并且下标y是1或2，其中Yy的一个Y存在于-Y(W')-中。
在一些方面，LDC或药物接头化合物内的LO包含自我牺牲型间隔单元，其直接通过共用的任选地被取代的杂原子或间接通过充当第二间隔单元的官能团与药物单元共价连接，其中所述间隔单元可能经历或也可能不经历自我牺牲，使得作为肽可裂解单元的W或葡糖苷酸单元的W'在与远离异常细胞或这些细胞的环境的正常细胞相比更可能在异常细胞内或异常细胞附近存在的条件下裂解，任何一种情况都与第一自我牺牲型间隔单元连接，导致第一自我牺牲型间隔单元碎裂，接着是第二间隔单元碎裂，如果那个单元也能够自我牺牲的话，同时释放D作为生物活性化合物或其衍生物。
LDC或药物接头化合物的其它方面的LO包含与第一自我牺牲型间隔单元共价连接的第二自我牺牲型间隔单元，使得肽可裂解单元的W或葡糖苷酸单元的W'在更可能在远离异常细胞的异常细胞内存在的条件下裂解，导致第一和第二自我牺牲型间隔单元依次碎裂，导致D的释放。或者，与远离异常细胞位点的正常细胞的环境相比，所述裂解可以在那些细胞附近发生。通常，第一自我牺牲型间隔单元的所述碎裂通过如本文所述的其PAB或PAB型部分的1,6-消除而发生，并且在这之后是氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元的碎裂，如本文所述，其中所述官能团或MAC单元用作第二自我牺牲型间隔单元。
次要接头(LO)当与仅连接到一个药物单元并且没有第二任选的延伸物单元的接头单元中的D(或D+)键合时通常由(1)或(2)的结构表示：
其中可变基团如本文中所定义。在本发明的一些方面，结构(1)中的Yy包含或由以下组成：如本文所述的PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元(Y)，其中其PAB或PAB型部分被W和D(或D+)取代。在本发明的其它方面，结构(2)中的Yy包含或由以下组成：如本文所述的PAB或PAB型部分自我牺牲型间隔单元，其中其PAB或PAB型部分被W'和D(或D+)取代，并且在配体药物缀合物或药物接头化合物中，所述部分进一步分别被L-LSS-Aa-或LSS-Aa-取代。
通常，具有结构(1)的次要接头，其中下标a是0或1并且下标y和w各自是1并且下标y是1或2，由以下表示：
并且具有结构(2)的次要接头，其中下标a是0或1并且下标y是1或2，由以下表示：
其中Y'是Y和D之间共用的任选地被取代的杂原子或官能团，或第二自我牺牲部分，如当共用官能团是氨基甲酸酯时或当Y'是MAC单元时，或Y'不存在并且D是药物单元，其在一些实施例中并入有含有叔胺的化合物，使得D是季铵化的药物单元(D+)，并且其中J'、V、Z1、Z2、Z3、R'、R8和R9如关于PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元的实施例中所定义，并且E'和Su如在关于式-Y(W')-的葡糖苷酸单元的实施例中所定义，其中结构(1)的次要接头中的中心亚(杂)芳基上的Aa-W-J'-和-C(R8)(R9)-Y'-D取代基在彼此的邻位或对位，或结构(2)的次要接头中的中心亚(杂)芳基上的-E'-Su(即，W')和-C(R8)(R9)-Y'-D取代基在彼此的邻位或对位。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“马来酰亚胺部分”是指当LR是自稳定性接头(LSS)时主要接头(LR)的组分。马来酰亚胺部分(M1)能够通过靶向剂的反应性硫醇官能团参与迈克尔加成(即1,4-共轭加成)，提供硫代取代的琥珀酰亚胺(M2)部分，其中硫代取代基是配体单元，其并入有如本文在LDC中所述的靶向剂的结构。药物接头化合物的M1部分通过其酰亚胺氮与主要接头(LR)的其余部分连接。除酰亚胺氮外，M1部分通常是未被取代的，但可以在其马来酰亚胺环体系的环双键处不对称取代。这种取代可导致靶向剂的反应性硫醇与马来酰亚胺环体系的位阻较小或较缺电子的双键碳(取决于更占优势的贡献)的区域化学(regiochemically)优选的共轭加成。通常，所述共轭加成产生琥珀酰亚胺(M2)部分，其通过来自靶向剂的硫醇官能团的硫原子被配体单元硫代取代。
当存在于自稳定性接头(LSS)中时，硫代取代的琥珀酰亚胺(M2)部分的琥珀酰亚胺环体系的控制水解可以提供已经自稳定的接头(LS)中的琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体，这是因为其被硫代取代基不对称取代。那些异构体的相对量至少部分地是因为M2的两个羰基碳的反应性差异，这种差异部分是因为M1前体中存在的任何取代基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“琥珀酰亚胺部分”是指自稳定性接头(LSS)的组分，自稳定性接头(LSS)又是配体药物缀合物的接头单元的组分，并且由靶向剂的硫醇官能团与药物接头化合物中的马来酰亚胺部分(M1)的马来酰亚胺环体系的迈克尔加成产生。因此，琥珀酰亚胺(M2)部分包含硫代取代的琥珀酰亚胺环体系，其通过主要接头的任选地被取代的C1-C12亚烷基部分使其酰亚胺氮被主要接头的其余部分取代，其中所述部分并入有环状碱基单元或被如其它地方所描述的非环状碱性单元取代，并且任选地被可能已经存在于M1前体上的取代基取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“琥珀酸-酰胺部分”是指配体药物缀合物内的接头单元的已经自稳定的接头(LS)的组分，并且具有琥珀酰胺半酸的结构，其酰胺氮被LS的另一个组分取代，其中所述组分是任选地被取代的C1-C12亚烷基部分，其并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代，并且进一步被L-S-取代，其中L是并入有靶向剂的配体单元，并且S是来自所述靶向剂的硫原子。因此，琥珀酸-酰胺部分具有游离羧酸官能团和酰胺官能团，其氮杂原子与主要接头的其余部分连接，并且在羧酸或酰胺官能团的α碳上被L-S-取代。琥珀酸-酰胺(M3)部分由自稳定性主要接头中的琥珀酰亚胺(M2)部分的硫代取代的琥珀酰亚胺环体系产生，由碱性单元帮助其羰基氮键中的一个通过水解而发生断裂。不受理论束缚，可以认为，上述产生琥珀酸-酰胺(M3)部分的水解提供了配体药物缀合物中的接头单元，其不太可能因为其靶向配体单元通过硫代取代基的消除发生共轭而过早丢失。
硫代取代的琥珀酰亚胺(M2)部分的琥珀酰亚胺环体系的自稳定性接头中的控制水解可以提供不同量的琥珀酸酰胺(M3)部分的区域化学异构体(单独称为M3A和M3B)，这是由于假定M2的两个羰基碳的反应性因为被L-S-部分硫代取代和可能已经存在于M2的M1前体中的任何其它取代基而存在差异。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“自稳定性接头”是指配体药物缀合物(LDC)中的接头单元的主要接头中的含M2组分，或是药物缀合物化合物中的接头单元的含M1组分，其中所述组分是已经自稳定的接头(LS)的含M2组分的前体，通过由其碱性单元促进在控制水解条件下转化，使得最初包含自稳定性接头(LSS)的LDC凭借其接头单元(LU)而变得更能抵抗其配体单元的过早丢失，其现在包含LS。除了其M1或M2部分之外，LSS部分还包含AR，它是必需的延伸物单元，并且任选地与AO组合，通常包含任选地被取代的C1-C12亚烷基部分，其并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代，M1或M2以及LU的其余部分与其共价连接，其中所述碱性单元有助于上述控制水解。
在本发明的上下文中，药物接头化合物的LSS在其作为药物接头部分并入LDC中之前含有马来酰亚胺(M1)部分(靶向剂通过它连接)和任选地与AO组合的AR，其通常包含任选地被取代的C1-C12亚烷基部分，其并入有环状碱性单元或被如其它地方所定义的非环状碱性单元取代。所述亚烷基部分与药物接头化合物中的M1的马来酰亚胺环体系的酰亚胺氮连接，并与接头单元的其余部分连接，后一种连接任选地通过LSS的AO，其在一些方面由以下组成或包含以下：任选地被取代的吸电子杂原子或官能团，在本文中称为水解增强(HE)单元，其在一些方面，除了BU之外，还可以增强LDC的相应LSS中的M2部分的水解速率。在将药物接头化合物并入LDC中后，LSS现在含有被配体单元硫代取代的马来酰亚胺(M2)部分(即，配体单元连接通过靶向剂的反应性硫醇与M1的马来酰亚胺环体系的迈克尔加成发生)。
在一些方面，环化的碱性单元(cBU)在结构上对应于非环状碱性单元，其通过形式环化至碱性氮，使得环状碱性单元作为螺C4-C12杂环被并入AR中。在这样的构建体中，螺碳与M1的马来酰亚胺酰亚胺氮连接，并且因此与M2中的所述氮连接，并且任选地通过AO进一步连接到接头单元的其余部分，AO在一些方面是HE。在其它方面，环化的碱性单元(cBU)，其中形式环化至带有相应非环状碱性单元的碱性胺的任选地被取代的C1-C12亚烷基部分，被并入AR中，作为任选地被取代的螺C3-C12碳环，其中其螺碳与M1/M2酰亚胺氮键合，其中AR也任选地通过AO键合到接头单元的其余部分，AO在一些方面是HE。后一种环化的结果是，碱性胺氮作为取代基直接连接到螺碳环上，或通过任选地被取代的一个或多个插入的非环状碳原子间接连接，这可能是因为从相应的非环状碱性单元的所述形式环化剩下的亚烷基部分，并且取决于所述亚烷基部分的环化位点。在那些方面中的任一个方面，BU都有助于M2的琥珀酰亚胺部分水解成其由M3表示的相应的开环形式，其可以通过HE增强。当BU是环状碱性单元(cBU)时，在阻止所述转化之前或在此期间，与M2前体中的酰亚胺氮键合的碳原子(即α-碳)的立体化学完整性不当丢失，所述碳原子现在与水解产物M3的酰胺氮键合。所述不当丢失出乎意料地发生在其碱性单元呈非环状形式的那些接头单元中(即那些单元包含aBU)。如本文进一步描述的那样，立体化学完整性的那种不受控制的丢失在制造药物接头化合物时具有负面影响，并且可能不利地影响由这些化合物制备的接头药物缀合物的药物释放动力学。
在一些方面，根据本发明的药物接头化合物或配体药物缀合物中的LSS部分可以由分别通式M1-AR(cBU)-AO-或-M2-AR(cBU)-AO-表示，其中AR(cBU)是所需的并入有环状碱性单元(cBU)的延伸物单元(AR)，M1和M2分别是马来酰亚胺和琥珀酰亚胺部分，并且AO是第二任选的延伸物单元，其在一些方面由HE组成或包含HE，其中HE是任选的水解增强单元。
示范性LSS结构是通式1A的结构，其中这些结构存在于示范性配体药物缀合物化合物中，由以下表示：
其中，[C(Rd1)Rd1)]q-[HE]部分是存在AO的式1中的AO，其中HE是任选的水解增强单元，下标q是0或1到6范围内的整数；每个Rd1独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或Rd1中的两个、其所连接的碳原子以及任何插入的碳原子定义任选地被取代的C3-C8碳环，并且其余Rd1(如果有的话)独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；BU是碱性单元，并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与其所连接的碳原子一起，如由实线曲线所表示，定义环状碱性单元为具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的螺C4-C12杂环，或任选地被取代的螺C3-C12碳环，其中Ra2被全部或部分并入螺碳环中，其中所述螺碳环被直接取代或间接地通过从所述并入剩下的Ra2的任何插入碳取代，使得环状碱性单元能够提高所示琥珀酰亚胺部分在合适的pH下的水解速率以提供琥珀酸酰胺部分，对比Ra2是氢并且不存在弯曲的点虚线的相应缀合物而言，或者
BU是碱性单元，并且Ra2是环化至BU的碱性氮原子的任选地被取代的C1-C12亚烷基，如弯曲的短划线所指示，由此定义了环状碱性单元(cBU)，其中在具有存在弯曲的短划线的式1的LDC组合物中的大多数化合物中，非环状形式的BU通过将式1转化为不存在弯曲的短划线的式2来实现自稳定的功能大体上被cBU保留。
其它示范性LSS结构是通式IB的结构，其存在于药物接头化合物中，通常用于制备由式I表示的LDC组合物的中间体：
其中BU如针对式1A的结构所定义，并且其它可变基团如针对式1A和在针对这种和其它示范性LSS结构的实施例中所定义。当使用具有式IB的药物接头化合物来制备LDC时，式IB被转化为式IA。
“已经自稳定的接头”是衍生自LDC中的自稳定性接头(LSS)的含M2部分的有机部分，其在所控制的条件下经历水解，从而提供已经自稳定的接头(LS)的相应的M3部分，其中所述LU组分不太可能逆转靶向部分与含M1部分的缩合反应，含M1部分提供初始的含M2部分。除了M3部分之外，已经自稳定的接头(LS)包含并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代的AR，其中AR是共价连接的M3，和接头单元的其余部分，其中LS是组分。M3部分从配体药物缀合物中LSS的琥珀酰亚胺部分(M2)的转化获得，其中M2部分具有硫代取代的琥珀酰亚胺环体系，其由靶向部分的巯基与药物接头化合物中的LSS部分的M1的马来酰亚胺环体系的迈克尔加成产生，其中所述由M2衍生的部分对其硫代取代基的消除具有降低的反应性，这是相比于M2中的相应的取代基而言。在那些方面，由M2衍生的部分具有对应于M2的琥珀酸-酰胺(M3)部分的结构，其中M2经历了其琥珀酰亚胺环体系的其羰基-氮键中的一个的水解，BU的碱性官能团因为其适当的接近性所以能帮助水解，所述接近性是那样连接的结果。因此，所述水解的产物具有羧酸官能团和在酰胺氮上被取代的酰胺官能团，酰胺氮对应于含M2的LSS前体中的酰亚胺氮。通常，所述碱性官能团是氨基，其由碱催化的水解的反应性受pH控制。
因此，已经自稳定的接头(LS)通常具有M3部分的结构，其共价键合到并入有环状碱性单元或被非环状碱性单元取代的AR，其中AR又共价键合到次要接头LO。其M3、AR、AO和BU组分以及LO以所指示的方式排列的LS由式M3-AR(BU)-AO-LO-或M3-AR(BU)-AO-LO-表示，其中BU表示任一类型的碱性单元(环状或非环状)。
M2或M3并且AR(BU)、AO和LO以上文所指示的方式排列，其中BU是非环状的，这样的LSS和LS部分的示范性结构可显示为例如但不限于：
其中所指示的CH(CH2NH2)C(＝O)部分是AR(aBU)-AO-，其中AR与M2或M3对应的酰亚胺或酰胺氮共价键合，并且被非环状碱性单元(aBU)-CH2NH2取代，并且其中AO是[HE]，其与LO键合，其中[HE]是-C(＝O)-。那些示范性结构含有琥珀酰亚胺(M2)部分或来自在将LSS转化为LS时M2的琥珀酰亚胺环水解的琥珀酸-酰胺(M3)部分。
M2或M3并且AR(BU)和AO组分以上文所指示的方式与LO键合，其中BU作为环状碱性单元(cBU)被并入AR中，这样的LSS和LS部分的示范性结构可显示为例如但不限于：
在上述AR(cBU)-AO部分中，杂环cBU结构对应于AR(aBU)部分中aBU的氨基烷基，其中aBU的碱性氮已经通过Ra2形式环化回至aBU所连接的M2的琥珀酰亚胺氮的α碳。上述LSS和LS部分中的每一个中的波浪线指示衍生自靶向剂的硫醇官能团的配体单元的硫原子在所述硫醇基团与相应的药物接头化合物中的M1部分的马来酰亚胺环体系迈克尔加成时的共价连接位点。上述每个结构中的星号指示药物单元与M2/M3-AR(BU)-AO-LO-的-LSS-LO-和LS-LO-结构的共价连接位点，其中BU是环状的或非环状的。因为M2的琥珀酰亚胺环体系由于其硫代取代基而被不对称取代，所以如本文所定义的琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体相对于所释放的羧酸基团的位置不同，可导致M2水解。在上述结构中，与LO连接的羰基官能团举例说明了如本文中所定义的水解增强剂[HE]，其中[HE]是与-AR(BU)和LO共价连接的LSS或LS的所指示的AO组分。
-M3-AR(aBU)-和-M3-AR(cBU)-部分表示已经自稳定的接头(LS)部分的示范性结构，因为与式M2-AR(aBU)和M2-AR(cBU)的相应的LSS部分相比，这些结构不太可能消除配体单元的硫代取代基，并且从而造成所述靶向部分的丢失。不受理论束缚，可以认为，稳定性增加是由于与M2相比，M3中的构象灵活性更大，其不再将硫代取代基限制在有利于E2消除的构象。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“碱性单元”是指如本文所述的自稳定性接头(LSS)部分内的有机部分，其通过BU参与包含LSS的M2部分内的琥珀酰亚胺环体系的由碱催化的水解(即，催化水分子水加成到其中一个琥珀酰亚胺羰基-氮键上)，而被带入相应的LS部分中。由碱催化的水解通常在与LSS连接的靶向配体单元可耐受的被控制的条件下开始。在一个方面，非环状碱性单元(aBU)的碱性官能团和其在LSS中相对于其M2组分的相对位置针对其与M2的羰基形成氢键的能力来加以选择，这有效地增加其亲电性并且因此增加了其对水攻击的敏感性。在另一方面，进行那些选择以使得水分子被引导到M2羰基，水分子的亲核性通过与BU的碱性官能团氢键键合而增加。在第三方面，进行那些选择以使得碱性氮在质子化后通过诱导吸电子而增加琥珀酰亚胺羰基的亲电性。在最后一个方面，那些机理的一些组合有助于催化LSS水解成LS。
通常，通过任何上述机理方面起作用的非环状碱性单元(aBU)包含1个碳原子或2到6个连续碳原子，更通常是1个碳原子或2个或3个连续碳原子，其将其碱性氨基官能团与其所连接的LSS部分的其余部分相连接。为了使所述碱性胺处于所需的邻近水平以帮助琥珀酰亚胺(M2)部分水解为其相应的开环琥珀酸酰胺(M3)部分，aBU的含胺碳链通常在所述部分相对于AR与M2的琥珀酰亚胺氮(并且因此与其相应的M1-AR结构的马来酰亚胺氮)的连接点的α碳与LSS的AR连接。通常，非环状碱性单元中的所述α碳具有(S)立体化学构型或对应于L-氨基酸的α碳的构型的构型。
通常，环状碱性单元(cBU)通过将aBU形式环化至与aBU键合在同一个α碳上的任选地被取代的C1-C12烷基(Ra2)而并入了非环状BU的结构，从而形成螺环体系，因此cBU被并入AR的结构中，而不是像BU是非环状时那样作为AR的取代基。在一些方面，形式环化至aBU的碱性胺氮，从而提供cBU作为任选地被取代的对称或不对称螺C4-C12杂环，这取决于两个α碳取代基中的相对碳链长度，其中碱性氮现在是碱性骨架杂原子。为了使所述环化大体上保留cBU中aBU氮的基本性质，aBU氮应该是伯胺或仲胺而不是叔胺，因为那样会在cBU杂环中产生季铵化的骨架氮。在其它方面，形式环化至aBU的任选地被取代的C1-C12亚烷基部分，aBU插入于AR的α碳与BU的碱性官能团之间。环化至也与α碳键合的Ra2的那种形式环化产生任选地被取代的C3-C12螺碳环，对它而言，碱性官能团现在是取代基并且在它与羧环体系之间可具有一个或多个插入碳，这取决于Ra2至aBU的C1-C12亚烷基的形式环化位点。由那种形式环化产生的cBU的碱性胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，因为碱性氮原子的取代度并不会在形式环化时相比于Ra2形式环化至aBU的碱性氮原子增加。
在aBU到cBU的形式环化的任一方面，为了大体上保留碱性氮在LSS转化为LS时帮助M2水解为M3的能力，在这些主要接头中产生的cBU结构通常将使其碱性氮定域，因此在碱性氮杂原子与AR组分的螺α碳之间存在不超过三个，并且通常是一个或两个插入碳原子。被并入到AR中的环状碱性单元和具有那些作为组分的LSS和LS部分通过本发明的实施例进一步描述。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“水解增强剂单元”是指吸电子基团或部分，其为LSS部分和其水解产物LS的任选的取代基。当存在时，水解增强剂单元(HE)是连接到LSS的AR的第二延伸物单元，其中AR与LSS的另一个组分M2部分的酰亚胺氮键合，因此其吸电子作用能够增加所述部分中的琥珀酰亚胺羰基的亲电性，以使其转化为LS的M3部分。在AR分别并入有cBU或aBU部分或被所述部分取代的情况下，HE对M2的羰基的潜在作用被调整，所述潜在作用是通过任一类型的BU的诱导和上述作用来提高水解为M3的水解速率，因此在从具有M1-AR(BU)-[HE]-的结构的药物接头化合物制备配体药物缀合物期间，不会发生明显程度的M1的过早水解。相反，BU和[HE]促进在缀合物的靶向配体单元所能耐受的被控制的条件(如有意地增加pH时)下的水解(即，LDC的-M2-AR(BU)-[HE]-部分转化为其相应的-M3-AR(BU)-[HE]-部分)的组合作用使得不需要不适当的摩尔过量的药物接头化合物补偿其M1部分的水解。因此，靶向剂的反应性硫醇与M1的马来酰亚胺环体系的迈克尔加成通常以与M1水解有效竞争的速率发生，所述加成得到与M2的琥珀酰亚胺环体系连接的靶向配体单元。不受理论束缚，可以认为，在低pH下，例如当BU的碱性胺呈TFA盐形式时，药物接头产物中M1的过早水解比使用适当的缓冲剂将pH升高到适合碱催化的pH时慢得多，并且使用可接受的摩尔过量的药物接头化合物可以补偿由于过早M1水解而造成的任何丢失，所述水解发生在完成靶向剂的反应性硫醇官能团与药物接头化合物的M1部分的迈克尔加成的时间过程中。
如前所述，任何类型的碱性单元对羰基水解的增强取决于其官能团的碱性和所述碱性官能团相对于M1/M2羰基的距离。通常，HE单元是位于AR末端远端的羰基部分(即，酮或-C(＝O)-)或其它含羰基官能团，其与由其衍生的M2或M3键合，并且还提供LSS或LS与次要接头(LO)的共价连接。除酮以外的含羰基官能团包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和脲。当HE是除酮以外的含羰基官能团时，所述官能团的羰基部分通常与AR的其余部分键合。在一些方面，HE单元可以在AR内距离与AR的其余部分共价键合的酰亚胺氮足够远，使得观察不到对含M2部分的琥珀酰亚胺羰基-氮键的水解敏感性的可辨别的影响，反而是主要从BU驱除这种影响。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“延伸物单元”是指接头单元的主要或次要接头中的有机部分，其将靶向配体单元与接头单元中远离特定的延伸物单元的其它插入组分物理隔开。AR延伸物单元是LSS或LS主要接头中的必需组分，因为它提供碱性单元。当没有第一任选的延伸物单元(A)和/或第二任选的延伸物单元(AO)中的一个或两个的LSS主要接头所提供的配体单元的空间释放不足时，可能需要存在那些任选的延伸物单元，以允许配体药物缀合物的药物接头部分中的接头单元的有效加工，从而释放其药物单元作为生物活性化合物或其衍生物。作为另一种选择或除了空间释放之外，为了方便合成，可以在制备药物接头化合物时包括那些任选的组分。第一或第二任选的延伸物单元(A或AO)可以是单个单元或可以包含多个亚单元。通常，A或AO是一个不同的单元或另外具有2个到4个不同的亚单元。在一些方面，A或AO或这些延伸物单元中的任一个的亚单元具有式-LP(PEG)-。
在一些方面，除了与药物接头化合物的M1或配体药物缀合物化合物的M2/M3共价连接之外，AR还任选地通过AO与次要接头键合，其中AO作为LSS/LS的组分是含羰基的官能团，其可用作水解增强(HE)单元以提高LSS向LS的转化率，所述转化由被并入AR中的cBU催化或由作为AR的取代基的aBU催化。在那些方面的一些方面，AR通过LO的分支单元与次要接头(LO)键合，如果在式1、式2或式I中，下标b是1并且下标n是2或更大时，或者，如果在这些式中，下标n是1，因此下标b是0时，那么AR通过LSS或LS的任选的第二延伸物单元(AO)与次要接头键合，或者，当下标a是1时，AR或AO通过LO的第一任选的延伸物单元(A)与次要接头(LO)键合，或当下标a是0并且组分W、Y和D/D+以线性排列时，其中下标w是1并且W是肽可裂解单元(即，排列成-W-Yy-D/D+，其中下标y是0、1或2)，AR或AO通过W与次要接头(LO)键合，或当下标a是0时的AR或AO或当下标a是1时的A与Yy的Y键合，如同葡糖苷酸单元的式-Y(W')-中的W'，因此W、Yy和D/D+正交排列(即，排列成-Yy(W')-D/D+，其中下标y是1或2)。最后，当下标a是0并且下标w是0时，式1、式2或式I中的AR或AO与Yy-D/D+键合。
LDC或药物接头化合物中的一些接头单元含有式-LP(PEG)-Ww-Yy-，其中在式1、式2或式I中，下标a是1并且A或其亚单元是-LP(PEG)-，并且其中下标w是1并且W是肽可裂解单元，或含有式-LP(PEG)-Yy(W')-，其中在式1、式2或式I中，下标a是1并且的A或其亚单元是-LP(PEG)-，其中Yy(W')-中的-Y(W')-是葡糖苷酸单元并且下标y是1或2。
通常，第一任选的延伸物单元(A)具有一个碳原子或二到六个连续碳原子，其将A与主要接头的AR连接，或当下标b是0时，取决于AO的存在或不存在，与第二任选的延伸物单元(AO)连接，或当下标b是1时，通过一个官能团与B连接，并且通过另一个官能团，取决于W和/或Y的存在或不存在以及A、W和Y在次要接头中的构型，将A与W、Y或D/D+连接。在式1、式2或式I的一些方面，下标a是0，因此不存在第一延伸物单元，或下标a是1，其中A是α-氨基酸、β-氨基酸或其它含胺酸的残基，因此A与AR、AO或B键合，并通过酰胺官能团与W、Y或D/D+键合。在其它方面，当AO存在并且由水解增强单元(HE)组成或包含水解增强单元(HE)时，A与AO键合。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“分支单元”是指三官能有机部分，其为接头单元(LU)的任选组分。当多于一个，通常是2个、3个或4个药物单元(D或D+)与配体药物缀合物或药物接头化合物中的药物接头部分的接头单元(LU)连接时，存在分支单元(B)。在式1或式2的配体药物缀合物或式I的药物接头化合物中，当Bb的下标b是1时，指示存在分支单元，这发生于在任何这些结构式中下标n大于1时。分支单元是三官能的，以便被并入次要接头单元(LO)中。在n是1的方面中，不存在分支单元，如下标b是0时所指示的。由于每个LU具有多个D/D+单元，所以具有分支单元的药物接头或配体药物缀合物具有含有式-B-Aa-Ww-Yy-的接头单元，其中下标a和w独立地是0或1并且下标y是0、1或2，例外情况是当D是季铵化的药物单元(D+)并且W是肽可裂解单元时，下标y是1；或具有含有式-B-Aa-Yy(W')-的接头单元，其中下标a是0或1并且下标y是1或2，例外情况是当D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1，其中所述式内的-Y(W')是葡糖苷酸单元。因为A可含有式-LP(PEG)-，所以在这些情况下，当下标b是0时，接头单元可含有式-LP(PEG)-Ww-Yy-或-LP(PEG)-Yy(W')-。
在一些方面，具有官能化的侧链的天然或非天然氨基酸或其它含胺酸化合物用作分支单元。在一些方面，B是呈L-或D-构型的赖氨酸、谷氨酸或天冬氨酸部分，其中ε-氨基、γ-羧酸或β-羧酸官能团分别将B与LU的其余部分相互连接。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“可裂解单元”是指在接头单元内提供反应性位点的有机部分，其中与通常不存在于异常细胞位点或远离异常细胞位点的正常细胞相比，对所述位点的反应性在异常细胞内或在异常细胞周围更大，异常细胞例如过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞，因此对接头单元的反应性位点的作用导致异常细胞优先暴露于从具有所述接头单元的配体药物缀合物(LDC)化合物释放的生物活性化合物或其衍生物。生物活性化合物或其衍生物释放的暴露通过对具有所述可裂解单元的接头单元的酶促或非酶促作用引发。在本发明的一些方面，可裂解单元或其组分(W或W')含有可被酶裂解的反应性位点(即，W或W'提供酶底物)，与远离异常细胞位点的正常细胞或正常细胞附近相比，其活性或丰度在过度增殖、免疫刺激或其它异常细胞内或在这些细胞周围更大。在本发明的那些方面的一些方面，可裂解单元是蛋白酶或水解酶或糖苷酶的底物，在一些方面，蛋白酶是调节性蛋白酶，其中蛋白酶、水解酶或糖苷酶位于细胞内，位于被靶向的细胞内(即，可裂解单元的反应性位点是分别可被蛋白酶、水解酶或糖苷酶裂解的肽键或糖苷键。在那些方面，与血清蛋白酶、水解酶或糖苷酶相比，可裂解单元的肽键或糖苷键能够通过细胞内调节性蛋白酶、水解酶或糖苷酶进行选择性裂解。
在其它方面，可裂解单元包含可被其它机制裂解的反应性位点，相比于通常不存在异常细胞或远离被靶向的细胞的位点的正常细胞的环境，所述其它机制更可能在配体药物缀合物的配体单元所靶向的异常细胞内或所述异常细胞的周围环境中起作用(即，非酶促的)。在那些方面的一些方面，在LDC化合物细胞内化进入被靶向的异常细胞后，更可能以酶促或非酶促方式来操作反应性位点。
或者，W提供了一种官能团，其在被并入配体药物缀合物组合物中时，在所述组合物的化合物优先内化到异常细胞中时，容易受到溶菌酶的酸性环境的影响，或者与通常不存在异常细胞的正常细胞的环境相比，容易在这些细胞中或在这些细胞周围受到还原性更大的环境的影响，因此D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放优先将异常细胞暴露于所述释放的化合物，相比正常细胞而言。
提供可裂解键的官能团包括例如但不限于，包括(a)形成二硫键的巯基，二硫键容易受到异常细胞的与正常细胞相比还原性更大的条件或异常细胞所经历的缺氧条件下产生的过量谷胱甘肽的影响；(b)形成席夫碱(Schiff base)或腙官能团的醛、酮或肼基团，相比于内化进入正常细胞中，当具有含所述可裂解键的接头单元的LDC化合物选择性内化进入异常细胞中时，所述可裂解键容易受到溶菌酶的酸性条件的影响；(c)形成酰胺键的羧基或氨基，如在肽键中，所述键容易通过相比于正常细胞优先由异常细胞产生或分泌的蛋白酶或通过被靶向细胞内的调节性蛋白酶发生酶促裂解；以及(d)形成某些脲或氨基甲酸酯基的氨基或羟基，或形成酯或碳酸酯基的羧基或羟基，其容易通过相比于正常细胞优先由异常细胞产生或分泌的水解酶或酯酶发生酶促裂解。
其它提供可裂解键的官能团存在于具有糖苷键的糖或碳水化合物中，所述糖或碳水化合物是糖苷的底物，与正常细胞相比，糖苷有时可能优先由异常细胞产生。或者，加工接头单元以释放生物活性化合物或其衍生物所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶不需要与正常细胞相比优先由异常细胞产生，条件是异常细胞分泌加工酶没有达到会因为生物活性化合物或其衍生物的过早释放而引起不合需要的副作用的程度。在其它情况下，可以分泌所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶，但是为了避免不合需要的药物过早释放，本发明的一些方面通常要求加工酶在异常细胞附近分泌并且保持定位于所述环境，无论是由异常细胞产生还是由附近的正常细胞响应于由异常细胞引起的异常环境而产生。在那方面，作为肽可裂解单元的W或葡糖苷酸单元的W'，其中W具有式-Y(W')-，被选择用于相比于自由循环的酶优先被异常细胞中或异常细胞的环境中的蛋白酶、水解酶或糖苷酶作用。在那些情况下，LDC不太可能在正常细胞附近释放生物活性化合物或其衍生物，它也不会以任何明显的程度内化进入正常细胞，正常细胞确实会在细胞内产生但不分泌旨在通过所内化的配体药物缀合物化合物作用的酶，因为这样的细胞不太可能展示所述化合物进入所需的被靶向部分或不太可能具有足够拷贝数的所述被靶向部分。
在一些方面，W是包含氨基酸的肽可裂解单元或包含一个或多个氨基酸序列或由一个或多个氨基酸序列组成，其为异常细胞内存在的蛋白酶或定位于这些异常细胞的环境的蛋白酶提供底物。因此，W可以包含或由以下组成：二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分，其通过与自我牺牲型间隔单元Y的自我牺牲部分的酰胺键被并入接头单元中，其中所述部分是所述蛋白酶的识别序列。在其它方面，W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'是通过任选地被取代的杂原子(E')通过糖苷键与葡糖苷酸的自我牺牲型间隔单元(Y)的自我牺牲部分连接的碳水化合物部分(Su)，糖苷键可被糖苷酶裂解，糖苷酶优先由异常细胞产生，或存在于具有所述间隔单元和碳水化合物部分的LDC化合物由于异常细胞上存在被靶向部分而选择性进入的细胞中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“间隔单元”是指与D/D+共价键合的配体药物缀合物或药物接头化合物的接头单元内的次要接头(LO)中的部分，或是指与D共价键合的另一个这样的部分(Y')，并且在一些方面，如果式1、式2或式I中的下标b是0，那么间隔单元(Y)也共价键合到第一任选的延伸物单元(A)，或如果在这些式中的任一个中下标b是1，那么键合到分支单元(B)，或如果A和B不存在(即，下标a和b都是0)，那么键合到第二任选的延伸物单元(AO)，或如果这些其它接头单元组分都不存在，那么键合到AR。在其它方面，Y与W和D/D+或另一个间隔单元(Y')共价键合。式1、式2或式I中的Yy的每个Y独立地选自由以下组成的组：任选地被取代的杂原子、任选地被取代的能够自我牺牲的官能团、非自我牺牲型间隔单元和自我牺牲型间隔单元。当那些式中的任一个中的W是肽可裂解单元时，与W键合的Y可以是自我牺牲型间隔单元，并且当W是式-Y(W')的葡糖苷酸单元时，那么为了D或D+能在W'中的糖苷键裂解后被释放，需要与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元。
通常，在一种构型中，W、Yy和D以线性方式排列，其中D/D+与Yy键合，其中W是肽可裂解单元并且下标y是1或2，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)并且与D+键合的间隔单元Y能够自我牺牲时，下标y是1，因此蛋白酶对W的作用将引发D/D+释放，在D+的情况下，其引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物而释放。当下标y是2时，那么蛋白酶裂解W可释放-Y-Y'-D，其本身可能具有生物活性，或者被释放的那个部分中的Y是自我牺牲型间隔单元，因此Y'-D随后作为生物活性化合物的衍生物释放以发挥治疗作用。最后，两个间隔单元(Y和Y')都能够自我牺牲，因此蛋白酶裂解W以释放-Y-Y'-D之后是连续的自我牺牲事件，释放出D作为生物活性化合物。
通常在另一种构型中，其中配体药物缀合物在次要接头(LO)内含有式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，式1、式2或式I中的下标y是1或2并且葡糖苷酸单元的W'和D、D+或-Y'-D与Y共价键合，其中Y是自我牺牲型间隔单元或Y和Y'各自能够在糖苷酶对葡糖苷酸单元作用时自我牺牲，并且Y又与A、B、AO或LR键合，这取决于A、B和AO的存在或不存在，因此W'与LO的其余部分正交。如前所述，当D是季铵化的药物单元(D+)时，式1、式2或式I中的下标y是1，并且当下标y是2时，糖苷酶作用之后是Y自我牺牲，释放出D或-Y'-D，在后一种情况下，当Y'能够自我牺牲时，D最终作为生物活性化合物释放，或者D作为生物活性化合物的衍生物释放，其中保留Y'的片段以发挥治疗作用。在任一种构型中，Yy可用于将肽可裂解单元或葡糖苷酸的裂解位点与D/D+隔开以避免来自所述单元的空间相互作用，这种相互作用会干扰W/W'的裂解，所述裂解发生于每当通过酶促作用进行所述裂解时。
通常，与D/D+键合的间隔单元包含如本文中所定义的自我牺牲部分或由其组成，其中所述部分与裂解单元共价键合以使得可裂解单元的酶促加工将活化自我牺牲部分进行自毁，从而引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物释放。在一些方面，当W是肽可裂解单元时，Y的自我牺牲部分通过酰胺(或酰苯胺)官能团与W键合，其中Y也通过共用的杂原子或官能团如氨基甲酸酯与D共价键合，或Y通过其自我牺牲部分直接与D+的季胺氮共价键合。在任一情况下，Y都与D/D+键合，因此通过对酰胺或酰苯胺官能团的酶促作用引发其自我牺牲部分的自发性自毁将导致药物化合物或活性药物部分的释放，在D+的情况下，释放的是游离的含叔胺药物。在其它方面，Y的自我牺牲部分通过糖苷键与葡糖苷酸单元的W'连接，因此所述键的裂解将引发D/D+作为药物化合物或活性药物部分释放。
如本文所用的“自我牺牲部分”是指间隔单元(Y)内的双官能部分，其中自我牺牲部分通过在允许的情况下任选地被取代的共用杂原子或官能团与D共价连接，或与D+的季铵化氮直接连接并且当W是肽可裂解单元时，也通过在允许的情况下任选地被取代的另一个杂原子(J')与W的肽共价连接，或当W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元时，与跟W'的碳水化合物部分(Su)键合的糖苷杂原子(E')共价连接，因此自我牺牲部分将这些药物接头组分并入除非被活化否则通常是稳定的分成三部分的分子中。在活化时，与肽可裂解单元W的共价键或葡糖苷酸单元中W'的糖苷键被裂解，使得D/D+或-Y'-D，其中Y'是与Y键合的第二间隔单元，通过其自我牺牲部分的自毁，自发地从分成三部分的分子中分离出生物活性化合物或其衍生物。在一些方面，自毁发生在包含D/D+和具有间隔单元的接头单元的LDC化合物的细胞内化之后，所述间隔单元含有与Y-D、D或D+键合的自我牺牲部分。
在Y'-D、D或D+和与W键合的任选地被取代的杂原子J'之间，其中W是肽可裂解单元，或在Y'-D、D或D+和式-Y(W')-的葡糖苷酸单元的W'中任选地被取代的杂原子E'之间的自我牺牲型间隔单元的插入的有机部分在一些方面是任选地被取代的C6-C24亚芳基-C(R8)(R9)-、C5-C24亚杂芳基-C(R8)(R9)-、C6-C24亚芳基-C(R8)＝C(R9)-或C5-C24亚杂芳基-C(R8)＝C(R9)-，其中R8和R9如本发明的实施例所述，并且通常是C6-C10亚芳基-CH2-或C5-C10亚杂芳基-CH2-，其中亚(杂)芳基任选地被取代，其中插入的有机部分能够通过1,4或1,6-消除而经历碎裂，形成亚氨基-醌甲基化物或相关结构，同时在J'和W之间的蛋白酶可裂解键的裂解时或在W'的糖苷酶可裂解键的裂解时释放D或Y'-D。在一些方面，具有上述插入的有机部分的自我牺牲部分的例子是和任选地被取代的对氨基苯甲醇(PAB)部分、邻或对氨基苯甲基缩醛或在电子方面与PAB基团相似的其它芳香族化合物(即，PAB型)，例如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(参见例如Hay等人,1999,《生物有机化学与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)9:2237)或对氨基苯甲醇(PAB)部分的苯基被其它亚杂芳基置换的那些。
在一方面，被并入接头单元中的PAB或PAB型自我牺牲部分的亚芳基或亚杂芳基的芳香族碳被连接到W的裂解位点的官能化给电子杂原子取代，其中如此官能化的那个杂原子的给电子能力减弱(即，通过将自我牺牲型间隔单元的自我牺牲部分并入接头单元中来掩蔽EDG能力)。(亚)杂(芳基)的另一个取代基是与第二官能团、杂原子或与D键合的第二间隔单元(Y')连接或直接与D+键合的苯甲基碳，其中苯甲基碳与中心亚芳基或亚杂芳基的另一个芳香族碳原子连接，其中带有减弱的给电子杂原子的芳香族碳与苯甲基碳原子相邻(即1,2-关系)，或从所述苯甲基碳原子另外去除两个位置(即1,4-关系)。选择官能化的EDG杂原子，使得加工W的裂解位点可恢复被掩蔽的杂原子的给电子能力，从而触发1,4-或1,6-消除以从苯甲基取代基排出D+、-D或-Y'-D作为生物活性化合物或其衍生物，在D+的情况下，被排出的是含有叔胺的生物活性化合物，或在释放Y'-D时，所述化合物可能能够作为生物活性化合物的衍生物而发挥治疗作用，或可能需要后续Y'自我牺牲以提供生物活性化合物以便引出治疗作用。示范性自我牺牲部分和具有那些自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元由本发明的实施例举例说明。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“亚甲基氨基甲酸酯单元”是指能够自我牺牲的有机部分并插入于配体药物缀合物或药物接头化合物的接头单元内的第一自我牺牲型间隔单元和药物单元之间，并且因此是示范性第二间隔单元。
与药物单元键合的亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元由式III表示：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示亚甲基氨基甲酸酯单元与第一自我牺牲型间隔单元(Y)的共价连接；D是具有被并入亚甲基氨基甲酸酯单元中的官能团(例如，羟基、硫醇、酰胺或胺官能团)的药物单元；T*是来自所述官能团的杂原子，其包括氧、硫或氮(即，任选地被取代的-NH-)，其被并入亚甲基氨基甲酸酯单元中；并且R、R1和R2通过本发明的实施例举例说明。在裂解包含MAC单元的接头单元时，与作为第二自我牺牲型间隔单元(Y')的所述MAC单元键合的第一自我牺牲型间隔单元(Y)发生碎裂，释放出式III的-Y'-D。然后MAC单元自发分解，释放D作为生物活性化合物或其衍生物，其假定机制由本发明的实施例指示。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“生物活性化合物”是指当以未缀合形式递送时能够发挥治疗作用的化合物，但由于缺乏化合物对所期望的用于引起所述治疗作用的作用位点的靶向，其可能表现出无法忍受的副作用。在一些方面，生物活性化合物具有合适的官能团，所述官能团用于与接头单元连接以允许其作为药物单元与配体单元缀合，从而提供能够那样靶向的LDC药物缀合物。在其它方面，对生物活性化合物进行衍生以实现与接头单元的连接，使得D/D+以生物化合物的衍生物形式从配体药物缀合物化合物释放。在其它方面，由于从配体药物缀合物化合物释放Y'-D部分，所衍生的生物活性化合物被选择性递送到所期望的作用位点，其单独地或随后在从-Y'-D释放出D时与D组合发挥所期望的治疗作用，例如，当Y'是第二自我牺牲型间隔单元时。适合实施本发明的生物活性化合物的非限制性实例包括细胞毒性药物、细胞抑制药物、免疫抑制药物和抗炎药。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“细胞毒性药物”是指衍生自LDC的化合物或代谢物，其对过度增殖细胞、被过度活化的免疫细胞或其它异常细胞发挥抗存活作用。在一些方面，细胞毒性药物直接作用于那些细胞或通过作用于支持过度增殖细胞或其它异常的或不合需要的细胞的存活和/或生长的异常脉管系统而间接起作用，或细胞毒性药物在浸润被过度活化的免疫细胞的位点内起作用。通常，细胞毒性药物所作用的异常的或不合需要的细胞是哺乳动物细胞，更通常是人类细胞。细胞毒性药物的细胞毒活性可以表示为IC50值，它是在体外细胞模型系统中在暴露于细胞毒性剂后有一半癌细胞存活的有效浓度，通常是每单位体积的摩尔量。因此，IC50值取决于模型。通常，被并入LDC中的细胞毒性剂在包含过度增殖细胞的体外细胞模型中将具有100nM到0.1pM之间或更通常是约10nM到1pM之间的IC50值。高毒性细胞毒性药物在这样的模型中通常具有约100pM或更低的IC50值。尽管逆转对细胞毒性药物的抗性的多种抗药性抑制剂本身没有细胞毒性，但其有时作为细胞毒性药物被包括在内。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“细胞抑制药物”是指衍生自LDC的化合物或代谢物，其对过度增殖细胞、被过度活化的免疫细胞或其它异常的或不合需要的细胞的生长和增殖发挥抑制作用。在一些方面，细胞抑制药物直接作用于那些细胞或通过作用于支持过度增殖细胞或其它异常细胞的存活和/或生长的异常脉管系统而间接起作用，或细胞毒性药物在浸润被过度活化的免疫细胞的位点内起作用。通常，细胞毒性药物所作用的异常细胞是哺乳动物细胞，更通常是人类细胞。尽管逆转对细胞抑制药物的抗性的多种抗药性抑制剂本身不具有细胞抑制性，但其有时作为细胞抑制药物被包括在内。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“血液恶性肿瘤”是指源自淋巴或骨髓来源的细胞的血细胞肿瘤，并且与术语“液体肿瘤”同义。血液恶性肿瘤可分为惰性、中度侵袭性或高度侵袭性。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“淋巴瘤”是指通常从淋巴来源的过度增殖细胞发展出来的血液恶性肿瘤。淋巴瘤有时分为两种主要类型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。淋巴瘤还可以根据最类似于癌细胞的正常细胞类型根据表型标记、分子标记或细胞标记进行分类。该分类下的淋巴瘤亚型包括但不限于成熟B细胞赘生物、成熟T细胞和自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞赘生物、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关的淋巴增殖性病症。淋巴瘤亚型包括前体T细胞成淋巴细胞性淋巴瘤(有时称为成淋巴细胞性白血病，因为T细胞成淋巴细胞瘤在骨髓中产生)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性淋巴瘤(有时称为由外周血引起的白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)以及其更具侵袭性的变异塞扎里病(Sézary's disease)、未另行规定的外周T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤的结节性硬化以及霍奇金淋巴瘤的混合细胞亚型。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“白血病”是指通常从骨髓来源的过度增殖细胞发展出来的血液恶性肿瘤，并且包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myelogenousleukemia，AML)、慢性成淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)和急性单核细胞性白血病(acutemonocyctic leukemia，AMoL)。其它白血病包括毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)、T细胞淋巴细胞性白血病(T-cell lymphatic leukemia，T-PLL)、大颗粒淋巴细胞性白血病和成人T细胞白血病。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“季铵化的药物单元”是指具有通常针对哺乳动物细胞的细胞毒性、细胞抑制性、免疫抑制性或抗炎性的含叔胺化合物(D)，其已被并入配体药物缀合物或药物接头化合物中呈其相应的季胺盐(D+)形式。在一些方面，季铵化的药物单元通过使含叔胺化合物的叔胺氮与具有合适的离去基团的次要接头LO前体缩合而获得。在一些方面，含叔胺化合物在其被并入药物接头化合物中后转化为其季铵化形式。在其它方面，首先将化合物的含叔胺组分季铵化，并且化合物的其余部分保持附接，完成D+单元。因此，例如L-LSS-LO-D+、L-LS-LO-D+的结构意味着没有特定的方法，其中在其相应的药物接头化合物中形成D+，并且不要求在其形成中使用的反应物是含叔胺药物。从本发明的具有季铵化的药物单元的LDC释放的含叔胺药物的类别包括但不限于如本文所述的某些微管溶素(tubulysin)和奥瑞斯他汀化合物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“过度增殖细胞”是指异常细胞，其特征在于不合需要的细胞增殖或异常高速率的细胞分裂或持续的细胞分裂状态或与其周围正常组织的活性无关或不协调的其它细胞活性。通常，过度增殖细胞是哺乳动物细胞。在一些方面，过度增殖细胞是如本文中所定义的被过度刺激的免疫细胞，其细胞分裂或活化状态在刺激停止后还持续存在，刺激最初唤起其细胞分裂的变化。在其它方面，过度增殖细胞是被转化的正常细胞或癌细胞，并且其不受控制和进行性的细胞增殖状态可能导致良性、潜在恶性(恶化前)或完全恶性的肿瘤。由被转化的正常细胞或癌细胞产生的过度增殖病状包括但不限于被表征为以下的病状：癌前病变、增生、发育异常、腺瘤、肉瘤、胚细胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳头状瘤。癌前病变通常被定义为表现出组织学变化的病变，其与增加的癌症发展风险相关，并且有时具有癌症所特有的分子性质和表型性质中的一些但不是所有。激素相关或激素敏感的癌前病变包括前列腺上皮内瘤形成(prostaticintraepithelial neoplasia，PIN)、特别是高级PIN(high-grade PIN，HGPIN)、非典型小腺泡增生(atypical small acinar proliferation，ASAP)、宫颈发育异常(cervicaldysplasia)以及原位导管癌。增生通常是指器官或组织内细胞的增殖超过通常所见的，可导致器官整体增大或良性肿瘤的形成或生长。增生包括但不限于子宫内膜增生(子宫内膜异位症)、良性前列腺增生和导管增生。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“正常细胞”是指经历与以下相关的协调的细胞分裂的细胞：维持正常组织的细胞完整性，或补充受调节的细胞周转所需的循环淋巴细胞或血细胞，或因为损伤而需要的组织修复，或由病原体暴露或其它细胞损伤引起的受调节的免疫或炎症反应，其中所唤起的细胞分裂或免疫反应在完成必要的维持、补充或病原体清除后停止。正常细胞包括正常增殖细胞、正常静止细胞和正常活化的免疫细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“正常静止细胞”是指处于其静息Go状态且未被应激或有丝分裂原刺激的非癌细胞，或者是正常无活性或未经过促炎细胞因子暴露而被活化的免疫细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“被过度刺激的免疫细胞”是指先天性或适应性免疫中所涉及的细胞，其特征在于在最初唤起增殖或刺激的变化的刺激停止后出现或在没有任何外部损伤的情况下出现的异常持续增殖或不适当的刺激状态。通常，持续增殖或不适当的刺激状态导致疾病状态或病状特有的慢性炎症状态。在一些情况下，最初唤起增殖或刺激的变化的刺激不是由外部损伤引起的，而是在内部衍生的，如在自身免疫疾病中。在一些方面，被过度刺激的免疫细胞是促炎性免疫细胞，其通过慢性促炎细胞因子暴露而被过度活化。
在本发明的一些方面，LDC组合物的配体药物缀合物化合物结合优先由异常增殖或被不适当地或持续地活化的促炎免疫细胞展示的抗原。那些免疫细胞包括经典活化的巨噬细胞或第1型T辅助(Th1)细胞，其产生干扰素-γ(INF-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)，它们是巨噬细胞和CD8+T细胞活化时所涉及的细胞因子。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“糖苷酶”是指能够酶促裂解糖苷键的蛋白质。通常，待裂解的糖苷键存在于作为配体药物缀合物或药物接头化合物的可裂解单元的葡糖苷酸单元中。有时，作用于配体药物缀合物的糖苷酶在细胞内存在于过度增殖细胞、被过度活化的免疫细胞或其它异常细胞中，与正常细胞相比，LDC优先接近这些细胞，这可归功于其配体单元的靶向能力。有时，糖苷酶对异常的或不合需要的细胞更具特异性，或与正常细胞相比优先由异常的或不合需要的细胞分泌，或与待施用LDC的预期受试者的血清中通常所存在的糖苷酶的量相比，以更大的量存在于异常细胞附近。通常，具有式-W'(Y)-的葡糖苷酸单元内被糖苷酶作用的糖苷键将碳水化合物部分(Su)的异头碳(anomeric carbon)与自我牺牲型延伸物单元(Y)通过任选地被取代的杂原子(E')连接起来，因此W'是Su-E'-。在一些方面，与碳水化合物部分(Su)形成糖苷键的E'是自我牺牲型延伸物单元Y中的自我牺牲部分的酚氧原子，因此所述键的糖苷裂解触发D-或Y'-D作为生物活性化合物或其衍生物或D+作为含叔胺药物的1,4-或1,6-消除，其中季铵化形式的胺直接与PAB或PAB型自我牺牲部分的任选地被取代的苯甲基碳键合。
在一些方面，药物接头化合物或配体药物缀合物由式LSS-Bb-(Aa-Yy(W')-D/D+)n或L-(LS-Bb-(Aa-Yy(W')-D/D+)n)p表示，其中LSS是M1-AR(BU)-AO-并且LS是M2-AR(BU)-AO或M3-AR(BU)-AO-，其中AO是第二任选的延伸物单元，其在一些方面用作水解增强(HE)单元，并且A是第一任选的延伸物单元，其中在一些方面A或其亚单元具有式-LP(PEG)-，其中-LP和PEG分别如本文对平行连接物单元和PEG单元所定义；BU表示非环状或环状碱性单元，并且下标a和b独立地是0或1，并且下标n是1、2、3或4，其中B是分支单元，并且当下标n是2、3或4时存在，因此下标b是1，并且其中当下标a是1时，A是第一延伸物单元，并且下标y是1或2，除非D是季铵化的药物单元(D+)，在这种情况下，下标y是1。
在那些方面，-Y(W')-通常具有式Su-O'-Y，其中Su是碳水化合物部分，Y是与Su糖苷键合的具有PAB或PAB型自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元，其中O'表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的氧原子，并且D/D+直接键合到Y的自我牺牲部分，因此下标y是1，或D与所述自我牺牲部分通过Y'键合，因此下标y是2，其中Y'是第二间隔单元，其可以是或可以不是能够自我牺牲的，或通过任选地被取代的杂原子或官能团键合，后者也可以是能够在释放Y'-D时自我牺牲以提供D作为生物活性化合物或其衍生物，或Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元，其中Su-O'-与自我牺牲部分的任选地被取代的亚(杂)芳基连接，并且D/D+或-Y'-D与所述亚(杂)芳基通过任选地被取代的苯甲基碳连接，使得D/D+或-Y'-D的自我牺牲型释放被引发，从而提供生物活性化合物或其衍生物，在D+的情况下，其作为含叔胺化合物释放。尽管这种-Y(W')-部分被称为葡糖苷酸单元，但是W'的Su不限于葡糖醛酸残基。
通常，Su-O'-SI-部分(其中-O'-表示糖苷键的氧，并且Su是碳水化合物部分)具有针对自我牺牲部分所描述的结构，其中与PAB或PAB型部分的中心亚(杂)芳基部分键合的E'是氧原子，通过所述杂原子，通过所述部分的异头碳原子与碳水化合物部分(Su)键合。
与D连接的这些部分包括式Su-O'-Y-Y'-D的那些，其具有以下结构：
并且与D+连接的这些部分包括式Su-O'-YD+的那些，其具有以下结构：
其中Y'不存在，或是任选地被取代的杂原子或官能团，其可以是能够自我牺牲的，如当Y是氨基甲酸酯官能团时，或Y'是第二间隔单元，其也可以是能够自我牺牲的，如当Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元时；R24A、R24B和R24C独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、其它EDG、卤素、硝基和其它EWG或R2A和R'，如果R24C的左手结构和右手结构的R'与其所连接的芳香族碳一起定义苯并稠合的C5-C6碳环，并这样选择，使得通过糖苷酶的酶促作用从糖苷键释放的酚-OH的给电子能力、对糖苷酶的选择性裂解的敏感性以及由通过1,4-或1,6-消除进行的碎裂产生的亚氨基-醌甲基化物中间体的稳定性与D/D+或-Y'D的离去能力相平衡，从而发生生物活性化合物或其衍生物的有效释放。上述-Yy(W')-D/D+结构中的Su-O'-Y'-部分是代表性的葡糖苷酸单元。当与葡糖醛酸成糖苷键时，能够酶促裂解所述糖苷键的糖苷酶是葡糖醛酸糖苷酶。本发明的实施例提供了葡糖苷酸单元的进一步描述。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“碳水化合物部分”是指具有经验式Cm(H2O)n的单糖的一价基团，其中n等于m，含有醛部分，呈其半缩醛形式或其衍生物，其中所述式中的CH2OH部分已被氧化成羧酸(例如，葡萄糖中的CH2OH基团氧化产生葡糖醛酸)。通常，碳水化合物部分(Su)是环己糖，例如吡喃糖，或环戊糖，例如呋喃糖的一价基团。通常，吡喃糖是β-D构象的葡糖苷酸或己糖。在一些情况下，吡喃糖是β-D-葡糖苷酸部分(即β-D-葡糖醛酸，其通过可被β-葡糖醛酸糖苷酶裂解的糖苷键与自我牺牲部分-SI-连接)。有时，碳水化合物部分是未被取代的(例如，是天然存在的环己糖或环戊糖)。其它时候，碳水化合物部分可以是β-D-葡糖苷酸衍生物，例如葡糖醛酸，其中其羟基部分中的一个或多个，通常是1个或2个独立地被选自由卤素和C1-C4烷氧基组成的组的部分置换。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“蛋白酶”是指能够酶促裂解羰基-氮键，例如通常在肽中发现的酰胺键的蛋白质。蛋白酶分成主要的六类：丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，如此命名主要负责裂解其底物的羰基-氮键的活性位点中的催化残基。蛋白酶的特征在于各种特异性，其取决于羰基-氮键的N端和/或C端侧的残基的同一性。
当W是肽可裂解单元时，其通过可被蛋白酶裂解的酰胺或其它含羰基-氮的官能团，当式1、式2或式I中的下标y是1或2时，与自我牺牲型间隔物Y键合，或当下标y是0时，与药物单元键合，所述裂解位点通常局限于由存在于异常细胞中或在存在这些异常细胞的环境所特有的细胞内的蛋白酶所识别的那些，异常细胞包括过度增殖细胞和被过度刺激的免疫细胞。在那些情况下，蛋白酶可以或可以不优先存在于或以更大的丰度发现于被具有所述肽可裂解单元的配体药物缀合物靶向的细胞内，因为它对没有其配体单元针对的被靶向部分或没有足够拷贝数的被靶向部分的细胞的接近性不太好，从而因为缀合物的免疫学特异性摄取而具有不利影响。其它时候，与正常细胞相比或与发现那些正常细胞而没有异常细胞的典型环境相比，蛋白酶优先由异常细胞或由发现那些异常细胞的环境中的细胞分泌。因此，在分泌蛋白酶的那些情况下，与正常细胞相比，通常需要蛋白酶优先存在于或以更大的丰度发现于配体药物缀合物所靶向的细胞附近。
当并入配体药物缀合物组合物中时，包含W并且通过碳-氮键，取决于Y的存在或不存在而与Y或D键合的肽将为裂解所述键的蛋白酶呈现识别序列，导致接头单元碎裂，从而发生从组合物的化合物中释放生物活性化合物或其衍生物。有时，识别序列由存在于异常细胞中的细胞内蛋白酶选择性识别，与正常细胞相比，配体药物缀合物对异常细胞具有优选接近性，因为其配体单元靶向异常细胞，或与正常细胞相比，优先由异常细胞产生，目的是将生物活性化合物或其衍生物适当地递送到所期望的作用位点。通常，肽对循环蛋白酶具有抗性，以使生物活性化合物或其衍生物的过早释放最小化，并且从而最小化对所释放的化合物的不希望的全身暴露。在一些方面，肽将在其序列中具有一个或多个非天然或非经典氨基酸以便具有那种抗性。在那个方面和其它方面，由蛋白酶特异性裂解的酰胺键由异常细胞产生或存在于异常细胞内，并且有时是酰苯胺键，其中所述酰苯胺的氮是具有一个先前针对这种部分所定义的结构的自我牺牲部分的新生给电子杂原子(即，J')。因此，蛋白酶对W中这种肽序列的作用导致药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从接头单元碎裂释放，接头单元碎裂通过PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元的中心亚(杂)芳基部分的1,4-或1,6-消除而发生。
调节性蛋白酶通常位于细胞内并且是调节细胞活性所必需的，包括细胞维持、增殖或其它细胞内活性，其有时在异常细胞中变得异常或失调。在一些情况下，当W针对与细胞外存在相比优先存在于细胞内的蛋白酶时，所述蛋白酶通常是调节性蛋白酶。在一些情况下，那些蛋白酶包括组织蛋白酶。组织蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶A、组织蛋白酶G、天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D、组织蛋白酶E和半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶F、组织蛋白酶H、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L1、组织蛋白酶L2、组织蛋白酶O、组织蛋白酶S、组织蛋白酶W和组织蛋白酶Z。
在其它情况下，当W针对与远离异常细胞的正常细胞相比优先在细胞外分布于异常细胞附近的蛋白酶时，异常细胞例如过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞，所述分布是因为由异常细胞或邻近细胞优先分泌，这些细胞的蛋白酶分泌是过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞的环境所特有的。在那些情况中的一些情况下，蛋白酶是金属蛋白酶。通常，那些蛋白酶参与组织重塑，这有助于过度增殖细胞的侵袭性或被过度活化的免疫细胞的不合需要的积累，这通常导致这些细胞的进一步募集。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“微管溶素药物”、“微管溶素化合物”等是指基于肽的微管蛋白破坏剂，其具有细胞毒性、细胞抑制或抗炎活性，并且包含一种天然或非天然氨基酸组分和三种其它非天然氨基酸组分，其中那些组分中的一个的特征在于任选地被取代的中心5元或6元亚杂芳基部分或6元亚芳基(即亚苯基)部分，并且另一个N端组分具有叔胺官能团，用于并入季铵化的药物单元中。
微管溶素化合物包括具有DG或DH结构的化合物：
其中直的短划线指示任选的双键，弯曲的短划线指示任选的环化，带圆圈的Ar指示在微管溶素碳骨架内被1,3-取代的亚芳基或亚杂芳基，在其余位置任选地被取代，其中亚芳基或亚杂芳基和其它可变基团如本发明实施例中所定义。
天然存在的微管溶素化合物具有DG-6的结构。
并且方便分成四个氨基酸亚单元，如竖直的短划线所指示，称为N-甲基-哌啶酸(Mep)、异亮氨酸(Ile)、管式缬氨酸(Tuv)和管式苯丙氨酸(Tup，当R7A是氢时)或管式酪氨酸(Tut，当R7A是-OH时)。目前已知有大约十二种天然存在的微管溶素，称为微管溶素A到I、微管溶素U、微管溶素V和微管溶素Z，其结构由基于微管溶素的季铵化的药物单元的实施例中所定义的结构DG-6的可变基团指示。
前微管溶素具有结构DG或DH，其中R3是-CH3并且R2是氢，并且去甲基微管溶素具有DG、DG-1、DG-6、DH、DH-1的结构，或具有由基于微管溶素的季铵化的药物单元的实施例所给出的其它微管溶素结构，其中R3是氢，并且其中其它可变基团如针对其它地方所述的微管溶素化合物所述。在一些方面，前微管溶素和去甲基微管溶素任选地包括在微管溶素的定义中。在其它方面，前微管溶素和去甲基微管溶素包括在微管溶素的定义中。在其它方面，从微管溶素的定义中排除了前微管溶素和去甲基微管溶素。
在基于微管溶素的季铵化的药物单元的实施例中，在本文所述的结构DG、DG-1、DG-6、DH、DH-1和其它微管溶素结构中，当这些结构作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或其前体中时，所指示的氮是季铵化位点。当并入到配体药物缀合物、药物接头化合物或其中间体中时，所述氮通常通过共价结合到次要接头(LO)组分而被季铵化。通常，季铵化的药物单元(D+)通过将叔胺部分共价连接到次要接头中自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型部分的苯甲基碳，从而形成季铵化的氮原子，由此并入微管溶素化合物。在季铵化的微管溶素缀合物的实施例中提供了其它示范性含有叔胺的微管溶素的结构和其并入LDC中的方式。
微管溶素药物的示范性制备方法和结构-活性关系由以下提供：Friestad等人,《对管式苯丙氨酸和管式缬氨酸的立体选择性接近性：改善的Mn介导的自由基加成和微管溶素四肽类似物的组装》(Stereoselective access to tubuphenylalanine andtubuvaline:improved Mn-mediated radical additions and assembly of a tubulysintetrapeptide analog)《抗生素杂志》(J.Antibiotics)(日本)(2016)2016:1-5；Nicolaou等人,《天然的和设计的微管溶素的全合成和生物学评估》(Total synthesis andbiological evaluation of natural and designed tubulysins)《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)(2016):138:1698-1708；Murray等人,《微管溶素的化学和生物学：具有针对抗药性癌症的活性的抗有丝分裂四肽》(Chemistry and biology of tubulysins:antimitotic tetrapeptides with activity against drug resistant cancers)《天然产物报告》(Nat.Prod.Rep.)(2015)32:654-662；Park等人,《微管溶素的立体化学多样化的环状类似物的合成》(Synthesis of stereochemically diverse cyclic analogs oftubulysins)《生物有机化学与药物化学》(Bioorg.Med.Chem.)(2015)23:6827-6483；Shankar等人,《新型微管溶素U类似物的合成和结构-活性关系研究-对管式缬氨酸片段中的结构变异的细胞毒性的影响》(Synthesis and structure-activity relationshipstudies of novel tubulysin U analogs-effect on cytotoxicity of structuralvariations in the tubuvaline fragment)《有机与生物分子化学》(Org.Biomol.Chem.)(2013)11:2273-2287；Yang等人,《三唑微管溶素V类似物的设计、合成和生物活性》(Design,synthesis and biological activities of triazole tubulysin V analogue)《四面体通讯》(Tet.Lett.)(2013)54:2986-2988；Xiangming等人,《微管溶素合成的最新进展》(Recent advances in the synthesis of tubulysins)《药物化学短评》(Mini-Rev.Med.Chem.)(2013)13:1572-8；Rath等人,《微管溶素前体前微管溶素和简化的前微管溶素衍生物的抗血管生成作用》(Anti-angiogenic effects of the tubulysinprecursor pretubulysin and of simplified pretubulysin derivatives)《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)(2012)167:1048-1061；Pando等人,《天然产物模拟的多组分方法：Tubugis，具有皮摩尔活性的N-取代的抗癌肽》(The multicomponent approach tonatural product mimics:Tubugis,N-substituted anticancer peptides withpicomolar activity)《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)(2011)133:7692-7695；Shibue等人,《与管式缬氨酸的立体异构体相关的微管溶素D类似物的合成和生物学评估》(Synthesis and biological evaluation of tubulysin D analogs related tostereoisomers of tubuvaline)《生物有机化学与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(2011)21:431-434；Shankar等人,《微管溶素-U的非对映异构体和N端类似物的合成和细胞毒性评估》(Synthesis and cytotoxic evaluation ofdiastereomers和N-terminal analogs of Tubulysin-U)《四面体通讯》(Tet.Lett.)(2013)54:6137-6141；Burkhart等人,《简化的前微管溶素类似物的合成和评估》(Syntheses and evaluation of simplified pretubulysin analogues)《欧洲有机化学杂志》(Eur.J.Org.Chem.)(2011)2011:3050-3059；Shankar等人,《微管溶素U的噁唑类似物的全合成和细胞毒性评估》(Total synthesis和cytotoxicity evaluation of anoxazole analogue of Tubulysin U)《合成通讯》(Synlett)(2011)2011(12):1673-6；Patterson等人,《具有高细胞毒性的N-甲基微管溶素类似物的合适合成》(Expedientsynthesis of N-methyl tubulysin analogs with high cytotoxicity)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(2008)73:4362-4369；Raghavan等人,《细胞毒性简化的微管溶素类似物》(Cytotoxic simplified tubulysin analogues)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(2008)51:1530-3；Balasubramanian,R.等人,《并入有去甲基和二甲基管式苯丙氨酸衍生物的微管溶素类似物》(Tubulysin analogs incorporating desmethyl and dimethyltubuphenylalanine derivatives)《生物有机化学与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(2008)18:2996-9；Raghavan等人,《细胞毒性简化的微管溶素类似物》(Cytotoxic simplified tubulysin analogues)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(2008)51:1530-3；以及Wang等人,《新型微管溶素的结构-活性和高含量成像分析》(Structure-activity and high-content imaging analysis of novel tubulysins)《化学生物学与药物设计》(Chem.Biol.Drug Des.)(2007)70:75-86。以上所引用的参考文献中的微管溶素类似物的结构特别地并入本文，并且包括在微管溶素药物的定义中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“奥瑞斯他汀药物”、“奥瑞斯他汀化合物”和类似术语是指基于肽的微管蛋白破坏剂，其具有细胞毒性、细胞抑制或抗炎活性，其包含多拉脯氨酸(dolaproline)和多拉异亮氨酸(dolaisoleucine)残基或与其相关的氨基酸残基。从海洋来源分离的多拉斯他汀(dolastatin)是与奥瑞斯他汀相关的结构的五肽，并且在一些方面包括在奥瑞斯他汀的定义中。非限制性、代表性的多拉斯他汀是多拉斯他汀10和多拉斯他汀15，其具有以下结构：
其它示范性多拉斯他汀是与多拉斯他汀10相关的那些，其中苯基和噻唑取代基被独立选择的C6-C24芳基或C5-C24杂芳基部分置换。其它示范性多拉斯他汀与多拉斯他汀15有关，其中C端酯部分被酰胺置换，其中酰胺氮被(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-或(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-部分取代。当并入配体药物缀合物或药物接头化合物中时，将以上和以下的奥瑞斯他汀化合物的所指示的叔胺氮季铵化。
一些示范性奥瑞斯他汀具有DE或DF的结构：
其中Z是-O-、-S-或-N(R19)-，并且其中R10到R21如奥瑞斯他汀药物单元的实施例中所定义。当所指示的氮是伯胺或仲胺(即R10、R11中的一个或两个是氢)的氮时，通常通过包含所述氮原子的氨基甲酸酯官能团将奥瑞斯他汀并入药物单元中。.所述氨基甲酸酯官能团是示范性第二间隔单元(Y')并且能够进行自我牺牲，其又与PAB或PAB型间隔单元(Y)连接，使得式1、式2或式I中的下标y是2。当所指示的氮是叔胺(即，R10或R11都不是氢)的氮时，通过PAB或PAB型间隔单元的苯甲基碳季铵化将奥瑞斯他汀并入季铵化的药物单元(D+)中，使得式1、式2或式I中的下标y是1。在基于奥瑞斯他汀的药物单元的实施例中提供了其它示范性含伯胺、仲胺和叔胺的奥瑞斯他汀的结构和其作为D或D+并入配体药物缀合物或药物接头化合物中的方式。
其它示范性奥瑞斯他汀包括但不限于AE、AFP、AEB、AEVB、MMAF和MMAE。奥瑞斯他汀的合成和结构描述于以下专利中：美国专利申请公开第2003-0083263号、第2005-0238649号、第2005-0009751号、第2009-0111756号和第2011-0020343号；国际专利公开第WO 04/010957号、国际专利公开第WO 02/088172号和美国专利第7,659,241号和第8,343,928号。其中所公开的其结构和其合成方法具体以引用的方式并入本文中。
除非上下文另有说明或暗示，否则“PBD化合物”是指细胞毒性或细胞抑制性化合物，或是具有抗炎活性的化合物，包含一个或两个独立选择的苯并二氮杂卓核心结构，其中两个核心结构可以通过拴系物(tether)相互连接，形成PBD二聚体。通常在这些化合物中发现的示范性苯并二氮杂卓核心结构如下：
苯并二氮杂卓核心结构可以在苯并二氮杂卓的任一环上的取代基的数量、类型和位置以及二氮杂卓环体系的饱和度方面不同。其与苯和/或二氮杂卓环稠合的附加环的数量也可能不同。苯并二氮杂卓核心结构可另外使其苯或二氮杂卓环与一个或多个芳香族或非芳香族碳环或杂环稠合，通常是一个或两个其它芳香环或杂芳香环。苯并二氮杂卓二聚体是通过连接到其各自的苯并二氮杂卓环体系的拴系物将两个苯并二氮杂卓核心结构连接在一起而形成的化合物。
在一方面，PBD化合物包含一个或两个独立选择的吡咯并苯并二氮杂卓核心结构。通常在这样的化合物中发现的示范性吡咯并苯并二氮杂卓核心结构如下：
但在其芳香族A环和吡咯并C环中的取代基的数量、类型和位置以及C环的饱和度方面可以不同。在B环中存在亚胺(N＝C)或甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))官能团或其它甲醇胺官能团，其中另一个醚置换N10-C11位置的甲氧基，其为亚胺官能团的代谢前体。不受理论束缚，可以认为，N10-C11亚胺是负责使DNA烷基化的亲电子中心。基于吡咯并苯并二氮杂卓结构的所有已知天然产物都在手性C11a位置具有(S)-立体构型，当从C环朝向A环观察时，其呈右手螺旋。可以认为，这种构型使其具有针对与B型DNA的小沟的等螺旋性(isohelicity)适当的三维形状，导致在结合位点处紧密配合。可以认为，PBD在小沟中形成加合物的能力使其能够干扰DNA加工，从而在靶向癌细胞或其附近时有助于其作为抗肿瘤剂的用途，或通过靶向被过度刺激的免疫细胞而有助于其抗炎作用。那些分子的生物活性可以通过例如通过C8/C'8-羟基取代基将两个PBD单元通过柔性亚烷基或亚杂烷基接头连接在一起以形成PBD二聚体来加强。认为PBD二聚体形成了序列选择性DNA病变，例如回文5'-Pu-GATC-Py-3'链间交联。不受理论束缚，可以认为，形成链间交联的能力被认为是PBD二聚体的生物活性的主要原因。
作为药物单元的PBD化合物统称为PBD药物单元。所并入的PBD化合物是二聚体的示范性PBD药物单元具有以下结构：
其中波浪线指示PBD药物单元与配体药物缀合物或药物接头化合物的接头单元的共价连接，并且可变基团XQa、Q2、AQ、Q1、R6、R7、R9、R10、R11、R6'、R7'、R9'、R10'、R11'、YD、YD'和R”如由本发明的实施例所定义。在一方面，PBD药物单元具有以下结构：
本文所用的“细胞内裂解的”、“细胞内裂解”和类似术语是指被靶向细胞内对配体药物缀合物等发生的代谢过程或反应，从而使缀合物的药物单元或季铵化的药物单元与配体单元之间通过其接头单元形成的共价连接被破坏，导致在被靶向细胞内释放缀合物的药物化合物、活性药物部分或其它代谢物。因此，来自所述裂解的部分是配体药物缀合物的细胞内代谢物。
除非上下文另有说明或暗示，否则“生物利用度”是指施用给患者的给定量药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度是绝对术语，其指示从所施用的剂型达到一般循环的时间(速率)和药物总量(程度)的度量。
除非上下文另有说明或暗示，否则“受试者”是指具有过度增殖、炎症或免疫病症或归属异常细胞的其它病症或容易患上这类病症的人类、非人类灵长类动物或哺乳动物，其将通过施用有效量的配体药物缀合物而受益。受试者的非限制性实例包括人类、大鼠、小鼠、豚鼠、猴、猪、山羊、牛、马、狗、猫、鸟和家禽。通常，受试者是人类、非人类灵长类动物、大鼠、小鼠或狗。
除非上下文另有说明或暗示，否则术语“抑制(inhibit)”或“……的抑制(inhibition of)”意指以可测量的量降低，或完全阻止不合需要的活性或结果。在一些方面，不合需要的结果或活性与异常细胞有关并且包括疾病状态下的过度增殖或过度刺激或其它失调的细胞活性。配体药物缀合物对这种失调的细胞活性的抑制通常相对于未处理的细胞(用媒剂假处理)在合适的测试系统中，如在细胞培养物(体外)或异种移植物模型(体内)中测定。通常，靶向在感兴趣的异常细胞上不存在或具有低拷贝数的抗原或经基因工程改造以不识别任何已知抗原的配体药物缀合物用作阴性对照。
除非上下文另有说明或暗示，否则术语“治疗有效量”是指可有效治疗哺乳动物的疾病或病症的药物量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在药物可以抑制生长和/或杀伤现有癌细胞的程度上，它可以是细胞抑制性的或细胞毒性的。对于癌症治疗，功效可以例如通过评定疾病进展时间(TTP)，测定反应率(RR)和/或总存活期(OS)来测量。
在由被过度刺激的免疫细胞引起的免疫紊乱的情况下，治疗有效量的药物可以减少被过度刺激的免疫细胞的数量，其刺激和/或浸润到其它正常组织的程度和/或在一定程度上缓解与由被过度刺激的免疫细胞引起的免疫系统失调相关的一种或多种症状。对于由被过度刺激的免疫细胞引起的免疫紊乱，功效可以例如通过评定一种或多种炎性替代物来测量，包括一种或多种细胞因子水平，例如IL-1β、TNFα、INFγ和MCP-1的水平，或经典活化的巨噬细胞数量。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物化合物与靶细胞(即，异常细胞，例如过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞)的表面上的抗原缔合，并且缀合物化合物然后通过受体介导的内吞作用被摄入靶细胞内。一旦进入细胞内，缀合物的接头单元内的一个或多个裂解单元就被裂解，导致D/D+作为生物活性化合物或其衍生物释放，在D+的情况下是含有叔胺的生物活性化合物被释放。所释放的化合物然后在胞质溶胶内自由迁移并诱导细胞毒性或细胞抑制活性，或在被过度刺激的免疫细胞的情况下或者可以抑制促炎信号转导。在本发明的另一方面，药物单元(D)或季铵化的药物单元(D+)在被靶向细胞外但在被靶向细胞附近从配体药物缀合物化合物释放，使得所释放的化合物随后能够穿透细胞而不是在远端位点过早释放。
除非上下文另有说明或暗示，否则“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。这类药物载体可以是液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油。载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当施用给受试者时，化合物或组合物和药学上可接受的载体是无菌的。当静脉内施用化合物时，水是示范性载体。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇。如果需要，本发明的组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
除非上下文另有说明，否则“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和类似术语是指用于预防复发的治疗性治疗或预防性措施，其中目的是抑制或减缓(减轻)不合需要的生理变化或病症，例如癌症或由慢性炎症引起的组织损伤的发展或扩散。通常，这类治疗性治疗的有益的或所期望的临床结果包括但不限于减轻症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态以及好转(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。所述术语还可以意指与不接受治疗的受试者的预期存活期或生活质量相比，延长受试者的存活期或类似质量。需要治疗的受试者包括已经具有病状或病症的受试者以及容易患上病状或病症的受试者。
在癌症或与慢性炎症相关的疾病状态的背景下，所述术语包括以下任一个或所有：抑制肿瘤细胞、癌细胞或肿瘤的生长、抑制肿瘤细胞或癌细胞的复制、抑制肿瘤细胞或癌细胞的传播、减轻总体肿瘤负担或减少癌细胞数量、抑制促炎免疫细胞的复制或刺激、抑制或减少失调的免疫系统的慢性炎症状态或降低具有自身免疫病状或疾病的受试者所经历的突发的频率和/或强度或改善与癌症或被过度免疫刺激的疾病或病状相关的一种或多种症状。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的“盐形式”是指与反阳离子和/或反阴离子离子缔合以形成总体中性物种的带电化合物。因此，盐形式包括与反阴离子离子缔合的质子化形式的化合物。这种盐形式可以由同一个化合物内的碱性官能团和酸官能团的相互作用产生，或包括带负电荷的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它反阴离子。在一些方面，化合物的盐形式分别通过母体化合物的碱性官能团或酸官能团与外部酸或碱的相互作用而发生。在其它方面，与反阴离子缔合的化合物的带电荷原子在不能发生自发解离为神经物种而不改变母体化合物的结构完整性的意义上是永久性的。季胺氮，包括季铵化的药物单元的季胺氮，是这种永久带电原子的非限制性实例。反离子可以是使母体化合物上的相反电荷稳定的任何带电有机或无机部分。此外，盐形式的化合物在其结构中可具有多于一个带电原子。在母体化合物的多个带电原子是盐形式的一部分的情况下，化合物的所述盐形式可以具有多个反离子。因此，化合物的盐形式可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。
当化合物的碱性官能团如伯胺、仲胺或叔胺或其它碱性胺官能团与合适的pKa的有机或无机酸相互作用以使碱性官能团质子化时，或当具有合适的pKa的化合物(如羧酸)的酸官能团与氢氧化物盐(如NaOH或KOH)或合适强度的有机碱(如三乙胺)相互作用以使酸官能团去质子化时，通常获得不涉及季铵化氮原子的化合物的盐形式。在一些方面，盐形式的化合物含有至少一个碱性胺官能团并且因此可以与这个胺基形成酸加成盐，其包括环状或非环状碱性单元的碱性胺官能团。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其中其反离子对于将盐形式施用给预期受试者是可接受的，并且包括无机和有机反阳离子和反阴离子。对于碱性胺官能团来说，例如对于环状或非环状碱性单元中的碱性胺官能团来说，示范性药学上可接受的反阴离子包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖苷酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
通常，药学上可接受的盐选自编者P.H.Stahl和C.G.Wermuth,《药用盐手册：性质、选择和应用》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use),Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中所描述的那些。盐的选择取决于药品必须展现的性质，包括在取决于预期施用途径的各种pH值下的足够的水溶性、适合处理的低特征性结晶性和低吸湿性(即，吸水性与相对湿度)以及确定化学稳定性和固态稳定性所需的保存期，如呈冻干制剂在加速条件下时(即，用于确定在40℃和75％相对湿度下储存时的降解或固态变化)。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的“装载量(loading)”、“载药量(drugloading)”、“有效负载装载量(payload loading)”或类似术语是指LDC组合物的配体药物缀合物化合物群体中的有效负载(“有效负载”和“药物”在本文中可与“生物活性化合物或其衍生物”互换使用)的平均数量。所述组合物还可以包括没有缀合药物的物种，其载药量通过每个配体单元所连接的D/D+单元或药物接头部分的分布来表征。其它物种可包括每个配体单元具有相同数量的D/D+单元或药物接头部分的那些缀合物化合物，但其各自的药物接头部分与接头单元的连接位点不同，但是原本大体上具有相对于配体单元的结构，其允许糖基化的变化和肽序列的突变差异。载药量可以在每个配体单元1个到24个药物单元(D)或季铵化的药物单元(D+)或包含D/D+的药物接头部分的范围内，并且有时被称为DAR或药物与靶向部分的比率，其中配体药物缀合物的靶向部分是其配体单元。本文所述的配体药物缀合物组合物所具有的DAR值通常在1到24的范围内，并且在一些方面在1到约8、约2到约8、约2到约6、约2到约5或约2到约4的范围内。通常，DAR值是约2、约4、约6和约8。配体药物缀合物组合物的每个配体单元的缀合药物的平均数量或DAR值可以通过常规方法表征，例如UV/可见光谱、质谱、ELISA分析和HPLC。还可以确定定量DAR值。在一些情况下，可以通过使用反相HPLC或电泳的方法实现具有特定DAR值的均质性配体药物缀合物化合物的分离、纯化和表征。DAR可能受到靶向剂上的连接位点的数量的限制，所述靶向剂将作为其配体单元并入配体药物缀合物中。
例如，当靶向剂是抗体并且连接位点是半胱氨酸硫醇官能团时，抗体可以仅具有一个或几个对含有M1-AR(BU)-的部分、例如药物接头化合物的马来酰亚胺环体系具有足够反应性的，以便进行迈克尔加成。有时，半胱氨酸硫醇官能团来自参与抗体的链间二硫键的半胱氨酸残基。其它时候，半胱氨酸硫醇官能团是不参与链间二硫键，而是通过基因工程引入的半胱氨酸残基的官能团。有时，在缀合反应期间，小于理论最大值的D/D+单元或具有这些单元的药物接头部分与抗体缀合。
I.实施例
本文提供了配体药物缀合物(LDC)组合物和化合物，以及其药物接头化合物前体和其中间体，其中LDC能够将细胞毒性或细胞抑制性药物优先递送到过度增殖细胞或被过度活化的免疫细胞或能够优先递送到这些异常细胞附近，相比于正常细胞或通常不存在这些异常细胞的正常细胞的环境而言，并且从而可用于治疗以这些异常细胞为特征的疾病和病状。
1.1概述：
LDC具有三个主要组分：(1)配体单元，其并入有靶向剂，与存在于通常不存在这些异常的或不合需要的细胞的正常细胞之上、之内或附近的其它部分相比，靶向剂选择性结合存在于异常细胞或其它不合需要的细胞之上、之内或附近的被靶向部分，或与正常细胞或通常不存在异常的或不合需要的细胞的正常细胞的环境相比，被靶向部分以更大的丰度存在于异常的或其它不合需要的细胞之上、之内或附近；(2)并入有药物化合物的结构的药物单元(D)，在含有叔胺的药物化合物的情况下，由于接头单元与叔胺氮的连接，所以D是季铵化的药物单元(D+)；以及(3)接头单元，其将D/D+和配体单元相互连接并且能够有条件地释放D/D+作为生物活性化合物或其衍生物，在D+的情况下是含有叔胺的生物活性化合物，其中所述释放优选是在异常细胞内或附近或在与远离异常细胞位点的正常细胞相对的异常细胞的环境特有的被靶向的正常细胞内或附近。
用于本发明的生物活性化合物或其衍生物是与原核细胞相比主要或选择性地对哺乳动物细胞发挥其生物学作用(例如细胞毒性、细胞抑制作用)的化合物或其衍生物。在一些方面，由靶向配体单元识别的被靶向部分是细胞外展示的膜蛋白的表位，并且与正常细胞相比优先在异常的或不合需要的细胞上发现。针对异常细胞(即，被靶向细胞)的特异性来自LDC的配体单元(L)。在一些实施例中，配体单元是抗体的配体单元，抗体是示范性靶向剂，其中配体单元大体上保留了抗体识别异常哺乳动物细胞的能力，并且有时称为抗体配体单元。
在一些实施例中，优选的是，配体单元所靶向的膜蛋白具有足够的拷贝数，并且在配体药物缀合物化合物通过其配体单元结合时内化，以在细胞内向异常细胞递送有效量的生物活性化合物或其衍生物，其优选是细胞毒性、细胞抑制性、免疫抑制性或抗炎性化合物。
用于并入药物单元或季铵化的药物单元的生物活性化合物或其衍生物当以未缀合形式施用时可能表现出不利的外周作用。由于在LDC中呈D/D+形式时的选择性递送，这些化合物，其包括奥瑞斯他汀、微管溶素和PBD化合物，现在可以施用了。为了那个目的，LDC的接头单元不仅仅是用作靶向配体单元和D/D+之间的桥梁的被动结构，还必须经过精心的工程改造，以便相对于LDC的施用位点具有足够的稳定性，直到其被递送到被靶向位点，从而防止药物单元过早释放，并且然后必须有效地将其作为游离的生物活性化合物或其衍生物释放。为了完成那项任务，靶向剂通常与包含式M1-AR(BU)-AO-的药物接头化合物的含LSS部分反应，以在配体药物缀合物内形成包含式M2-AR(BU)-AO-的含LSS部分，其在控制水解条件下可转化为包含式M3-AR(BU)-AO-的含LS部分，其中BU是环状或非环状碱性单元，M1、M2和M3分别是马来酰亚胺、琥珀酰亚胺和琥珀酸酰胺部分，并且AR是所需的延伸物单元，并且AO是第二任选的延伸物单元。所得配体药物缀合物通常包含靶向配体单元、药物单元或季铵化的药物单元和具有LSS或LS作为主要接头(LR)的插入的接头单元，其中LR与配体单元键合并且直接与D/D+键合或通过次要接头(LO)，使得LO的一个组分与LR连接并且LO的同一个或不同组分与D/D+连接。
1.1具有碱性单元(BU)的主要接头(LR)：
主要接头(LR)是配体药物缀合物、药物接头化合物或具有环状或非环状碱性单元的其它中间体的接头单元的组分，从而将LR定义为自稳定性接头(LSS)或已经自稳定的接头(LS)。在配体药物缀合物中，当LR是LSS时，LR通过琥珀酰亚胺(M2)部分与配体单元连接，或当LR是LS时，LR通过琥珀酸酰胺(M3)部分与配体单元连接，其中琥珀酸酰胺(M3)部分由其碱性单元(BU)介导的M2部分的水解产生，或LR能够通过靶向剂的反应性硫醇官能团与药物接头化合物或其它中间体中作为LR的LSS的马来酰亚胺(M1)部分的相互作用而连接。
1.1.1非环状碱性单元
在一些实施例中，LR-是具有式M1-AR(BU)-AO-的药物接头化合物中的LSS部分，其中BU是非环状碱性单元(aBU)。在所述式中，AO是水解增强(HE)单元，所述式的示范性LSS部分由式I的亚结构表示：
其中所指示的M1部分是马来酰亚胺部分，BU是aBU，如果不存在LO，那么波浪线指示与-D的共价结合，或者如果存在LO，那么波浪线指示与-LO-D或-LO-D+的共价结合，RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，HE是任选的水解增强剂单元，并且Ra2是氢或任选地被取代的C1-C8烷基。非环状碱性单元通常包含任选地被取代的C1-C6亚烷基，其中其基团中心中的一个与Ra2键合在同一个碳上，其中所述碳相对于M1部分的酰亚胺氮处于α位，并且另一个基团中心与BU的碱性胺官能团键合。为了避免马来酰亚胺环体系通过碱催化过早水解，碱性胺官能团的碱性氮通常以盐形式质子化，或者碱性胺官能团的碱性胺用酸不稳定的保护基保护，使得脱保护即可得到质子化的BU。对于前一种排除过早水解的策略，碱性官能团的碱性胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，而对于后一种策略，碱性官能团的碱性胺可以是伯胺或仲胺。
在与靶向剂的反应性硫醇官能团相互作用时，式M1-AR(BU)-的LSS部分被转化为式L-M2-AR(BU)-AO-的L-LSS-亚结构，例如：
在式1中，其中下标p是1并且AO是HE，其中所指示的M2部分是琥珀酰亚胺部分，其中所述部分被L-S-硫代取代，其中L是配体单元并且所指示(#)的硫原子衍生自靶向剂的反应性硫醇官能团，BU是非环状碱性单元(aBU)，并且其余可变基团如上文针对相应的M1-AR(BU)-亚结构所定义，其中BU是非环状碱性单元，
在由aBU介导的琥珀酰亚胺环体系的控制水解时，具有上述L-M2-AR(BU)-AO-亚结构的L-LSS-部分转化为具有含LS部分的部分，如通过以下亚结构举例说明：
在式2中，其中下标p是1并且AO是HE，其中所述式的配体药物缀合物化合物可以被表示为具有上述含LS部分中的仅一个或具有两者的混合物，统称为L-M3-AR(BU)-AO-，其中BU是aBU并且其余可变基团如先前针对其含M2的前体所定义，其中所指示的M3A和M3B部分是被L-S-硫代取代的琥珀酸酰胺(M3)部分，并且其中上述L-M3A-AR(BU)-AO-和L-M3B-AR(BU)-AO-组分对缀合物化合物混合物的贡献取决于L-M2-AR(BU)-AO-前体的琥珀酸(M2)部分的琥珀酰亚胺环体系的两个羰基碳相对于碱催化水解的相对反应性。
在优选的实施例中，在上述M1-AR(BU)-AO-、L-M2-AR(BU)-AO-和L-M3-AR(BU)-AO亚结构中的任一个中的Ra2是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。在其它优选的实施例中，在那些结构中的任一个中作为AO的[HE]是-C(＝O)-。在那些实施例中的任一个中，BU优选具有式-[C(Ra1)(Ra1)]-[C(Ra1)(Ra1)]x-N(Ra3)(Ra3)，其中下标x是0、1、2或3，每个Ra1独立地是氢或任选地被取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-或(C5-C10杂芳基)-C1-C4烷基-，或两个Ra1与其所连接的碳和任何插入的碳一起定义任选地被取代的C3-C6环烷基；Ra3独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基或氮保护基，或与其所连接的氮原子一起定义C3-C6杂环烷基或两个Ra3一起定义氮保护基。
在更优选的实施例中，非环状BU具有式-(CH2)xNH2、-(CH2)xNHRa3或-(CH2)xN(Ra3)2，其中下标x是1到4范围内的整数，特别优选1或2；并且Ra3在每种情况下独立地是氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3与其所连接的氮一起定义氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基杂环烷基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地被质子化或呈药学上可接受的盐形式。
在那些更优选的实施例中的一些实施例中，Ra2是氢，并且在本实施例和任何上述实施例中，特别优选具有-CH2-NH2或-CH2CH2-NH2的结构的非环状BU。式2的配体药物缀合物，其中Ra2是氢并且aBU是-CH2-NH2，可以用作相应的缀合物的比较物，其中BU是环状碱性单元(cBU)，其结构被并入AR的结构中并且通过非环状BU环化至上述任一个LSS或LS结构中的RA2而形式衍生出来，其中Ra2不是氢，如本文所述。在那些更优选的实施例中的任一个中，RM优选是氢或C1-C4烷基，更优选是氢。
1.1.2环状碱性单元
如上文所提到的，在一些实施例中，具有环状碱性单元(cBU)的LSS部分或L-LSS或L-LS-亚结构将对应于上述M1-AR(BU)-AO、L-M2-AR(BU)-AO和L-M3-AR(BU)-AO式中的任一个，其中Ra2是任选地被取代的C1-C6烷基，如通过以下亚结构举例说明：
在式I和式1内，其中下标p分别是1，并且如通过以下亚结构举例说明：
在式2内，其中下标p是1，其中BU环化到Ra2上，如由实线曲线所指示，并且其余可变基团如在相应的LSS和LS部分中所定义，其中BU是非环状的，因此提供环状碱性单元。
优选地，与Ra2是氢并且不存在BU的相应缀合物相比，环状BU的碱性氮能够提高所示的式1琥珀酰亚胺(M2)部分在合适的pH下的水解速率，以提供所示的式2琥珀酸酰胺(M3)部分。
形式上，在一组实施例中，环状碱性单元包括通过从与其碱性胺官能团键合的非环状碱性单元的C1-C6亚烷基链中的碳原子去除氢原子得到的环状碱性单元，和通过从Ra2的任选地被取代的C1-C6烷基碳链中的碳原子去除氢原子以形成另一个亚烷基部分，并且然后在其基团中心处组合两个亚烷基部分以形成相应的螺碳环而得到的环状碱性单元，所述螺碳环至少被碱性胺官能团取代，或至少被如此环化的非环状碱性单元的碱性胺官能团官能化的任选地被取代的烷基取代，并且在任一种情况下，另外任选地被取代，其中烷基的碳链归属BU亚烷基部分中未参与碳环体系的那部分。因此，当Ra2烷基环化至被所述碱性胺官能团取代的非环状BU亚烷基碳链的碳原子时，产生具有直接被碱性胺官能团取代的螺碳环的环状碱性单元，而由被碱性胺官能团官能化的任选地被取代的烷基取代的螺碳环由环化至所述碳链中的不同碳原子产生。
LSS或含有LSS的部分，其中BU是环状碱性单元，其具有直接被碱性胺官能团取代的螺碳环或具有通过插入的烷基间接被碱性胺官能团取代的螺碳环(例如至少被氨基烷基部分取代的碳环)，通过以下亚结构举例说明：
在式I和式1内，其中下标p分别是1，并且BU是具有直接被碱性胺官能团取代的螺环烷基的环状碱性单元的示范性含LS部分通过以下亚结构举例说明：
在式2内，其中下标p是1，其中RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；[HE]是任选的水解增强剂单元；下标P'是0或1；下标Q'是0，或Q'在1到6的范围内；并且每个Ra4独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Ra4与其所连接的碱性氮原子一起定义任选地被取代的含有碱性氮的C3-C8杂环基，其中任一情况下的碱性氮任选地被质子化，并且其余可变基团如先前针对具有相应的非环状碱性单元的LSS和LS部分所定义。在优选的实施例中，下标P'是0，并且下标Q是1、2或3。在其它优选的实施例中，每个Ra4独立地选自由氢、-CH3、-CH2CH3组成的组，并且其所连接的碱性氮任选地被质子化或呈药学上可接受的盐形式，或一个Ra4是氢，并且另一个Ra4是合适的氮保护基，例如合适的酸不稳定保护基。
形式上，另一组实施例中的环状碱性单元包括通过从非环状碱性单元的伯或仲碱性胺官能团的碱性氮原子去除氢原子得到的环状碱性单元和通过以下得到的环状碱性单元：从Ra2的任选地被取代的C1-C12烷基碳链的碳去除氢原子以形成亚烷基部分并且然后在其基团中心组合碱性氨基和亚烷基部分以形成相应的螺C4-C12杂环，其中基团氮原子变成杂环的碱性骨架杂原子，从而产生碱性仲胺或叔胺。
优选地，螺C4-C12杂环的碱性骨架氮原子或直接或间接连接到螺C3-C12碳环的碱性氮原子是从M1/M2的酰亚胺氮去除的一个或两个碳原子并从而在M2的控制水解后优选地从M3的相应酰胺氮去除相同数量的碳原子。
LSS或含LSS的部分，其中BU是具有螺杂环的环状碱性单元，其中碱性胺官能团的碱性氮原子是骨架原子，分别通过式I和式1内的亚结构举例说明，其中下标p是1：
并且含LS的部分，其中BU是具有螺杂环的环状碱性单元，其中碱性胺官能团的碱性氮是骨架原子，通过以下亚结构举例说明：
在式2内，其中下标p是1，其中RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；并且其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4亚烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化或呈药学上可接受的盐形式，或Ra3是氮保护基，例如合适的酸不稳定保护基，并且其余可变基团如先前针对具有相应非环状碱性单元的LSS和LS部分所定义。在优选的实施例中，下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且下标Q是1或2。
用于伯胺或仲胺的碱性胺氮的合适的酸不稳定保护基包括-C(＝O)O-t-Bu(BOC)。在BU是环状碱性单元的上述结构中的任一个中，[HE]优选是-C(＝O)-。在那些优选实施例中的任一个中，RM优选是氢或C1-C4烷基，更优选是氢。
在更优选的实施例中，具有环状碱性单元的LSS和含LSS的部分通过以下亚结构举例说明：
在式I和式1内，其中下标p分别是1，或通过以下亚结构举例说明：
通过那些含有LSS的部分在控制条件下环状碱性单元水解得到的含LS的部分由以下亚结构表示：
具有式2，其中下标p是1，其中硫代取代基L-S-与羧酸官能团的α碳或琥珀酸(M3)酰胺部分的酰胺官能团键合，或是两种区域异构体的混合物。在特别优选的实施例中，Ra3是氢，其中如此定义的仲胺任选地被质子化或呈药学上可接受的盐形式，或Ra3是-C(＝O)O-t-Bu(BOC)。
1.2次要接头(LO)：
接头药物缀合物或药物接头化合物或其中间体的接头单元中的次要接头是位于主要接头(LR)和药物单元(D/D+)之间的任选的有机部分，当存在时，其经历酶促或非酶促加工，从而释放D/D+作为药物化合物或活性药物部分。在一些实施例中，可裂解单元存在于LO中以允许所述加工。在优选的实施例中，当式1、式2或式I中的下标w是1时，W是肽可裂解单元，因此LO呈现用于蛋白酶酶促加工以引发D/D+释放的裂解位点。在那些实施例中的一些实施例中，间隔单元插入于W和药物单元之间，使得下标y是1或2，例外情况是当药物单元被季铵化时，在这种情况下，-LO-D+将包含结构-W-Y-D+，因此式1、式2或式I中的下标y是1，其中Y是PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元。在其它优选的实施例中，当式1、式2或式I中的下标w是1时，W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'是与自我牺牲型间隔单元(Y)通过糖苷键键合的碳水化合物部分，其中所述键允许通过糖苷酶酶促加工LO以引发D/D+释放。在具有季铵化的药物单元的那些实施例中，D+作为含有叔胺的化合物释放。
在一些实施例中，W是肽可裂解单元，其为存在于过度增殖细胞、被过度活化的免疫细胞或其它异常细胞内或附近的蛋白酶提供底物。优选的是不被由远离被靶向的异常细胞的位点的正常细胞所分泌的蛋白酶识别或被这种蛋白酶较差地识别的肽可裂解单元。其它优选的肽可裂解单元作为药物单元缀合，其不被具有全身循环的蛋白酶识别或被这种蛋白酶较差地识别，从而最小化药物单元从其配体药物缀合物的非靶向释放，非靶向释放会导致生物活性化合物或其衍生物的全身暴露。更优选的是那些被蛋白酶识别为底物的肽可裂解单元，所述蛋白酶是调节性蛋白酶或在溶酶体中发现的蛋白酶，溶酶体是细胞区室，有时在膜表面受体内化时，配体药物缀合物被递送到所述细胞区室，配体药物缀合物化合物的配体单元对所述膜表面受体具有特异性结合。调节性蛋白酶和溶酶体蛋白酶是示范性细胞内蛋白酶。
在一个实施例中，次要接头内的肽可裂解单元(W)包含或由以下组成：具有以下结构的二肽部分：其中波浪线指示包含所述次要接头的接头单元内的共价连接位点并且R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或
R34具有的结构，其中波浪线指示与二肽主链的共价连接位点，并且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H，其中二肽部分提供蛋白酶，优选调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点。
在优选的实施例中，二肽是缬氨酸-丙氨酸(val-ala)。在另一个实施例中，W包含二肽缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)或由其组成。在另一个实施例中，W包含二肽苏氨酸-谷氨酸(thr-glu)或由其组成。在那些实施例的任一个中，二肽部分通过酰胺键(即羰基-氮键)共价连接到自我牺牲型间隔单元(Y)的自我牺牲部分。在那些实施例的一些实施例中，酰胺键位于丙氨酸或瓜氨酸的羧酸官能团的羰基碳与自我牺牲型间隔单元(Y)的PAB或PAB型自我牺牲部分的中心亚(杂)芳基的芳基或杂芳基氨基取代基的氮原子之间。在其它优选的实施例中，所述酰胺键位于谷氨酸的α羧酸官能团的羰基碳和中心亚(杂)芳基氮原子之间。因此，在那些实施例中，自我牺牲部分包含芳基胺或杂芳基胺部分，它与二肽部分的上述羧酸官能团通过与所述(杂)芳基胺部分的氨基氮的酰苯胺键连接。
在另一个实施例中，可裂解单元是次要接头内式-Y(W')-的葡糖苷酸单元并且包含糖苷键合的碳水化合物部分(W')，其具有糖苷酶的识别位点。在优选的实施例中，糖苷酶在细胞内定位于由包含所述葡糖苷酸单元的配体药物缀合物靶向的细胞。在那些实施例中，W'是与糖苷杂原子(E')键合的碳水化合物部分(Su)，其中Su和E'之间的键是糖苷键，其中Su-E'提供用于裂解所述键的识别位点。在那些实施例中，W'通常具有以下结构：
其中R45是-CH2OH或-CO2H并且E'是杂原子部分，例如-O-、-S-或任选地被取代的-NH-，其与碳水化合物部分(Su)键合并与自我牺牲型间隔单元Y的自我牺牲部分键合(如由波浪线所指示)，其中与碳水化合物部分的键合提供了糖苷酶的识别位点。优选地，所述位点由溶酶体糖苷酶识别。在一些实施例中，糖苷酶是葡糖醛酸糖苷酶，因此R45是-CO2H。
在一些优选的实施例中，除了作为W的肽可裂解单元之外，次要接头(LO)还包含一个或两个间隔单元(Y或Y-Y')和第一延伸物单元(A)。在其它优选的实施例中，除了作为W的肽可裂解单元外，LO还包含第一延伸物单元(A)但不具有间隔单元。在那些实施例中的任一个中，A或其亚单元是-LP(PEG)-。在其它优选的实施例中，除了作为可裂解单元的葡糖苷酸单元之外，LO还包含第一延伸物单元(A)，并且可以另外包含另外的间隔单元(Y')。当W是肽可裂解单元时，A、W和Y以线性关系排列，如(1a)的-LO-D/D+结构内所表示的。当W是具有式-Y(W')-的葡糖苷酸单元时，A、W'和Y/Y'以正交关系排列，如和(1b)的-LO-D/D+结构内所表示的。
其中任一个结构中的波浪线都指示与配体药物缀合物或药物接头化合物中的LR的共价键合位点，下标a是0或1，下标w是1，下标y是0、1或2，并且Y'是任选的第二间隔单元，其可以是或可以不是自我牺牲型，条件是当药物单元是季铵化的药物单元(D+)时，式1a中的下标y是1，并且式1b中不存在Y'，其中在两个式中，Y都是自我牺牲型间隔单元。当a是1时，A前面的波浪线指示所述LO亚单元与作为LR的LSS或LS的共价键合。当下标a是0时，所述波浪线指示通过式1a中的肽可裂解单元或通过式1b的葡糖苷酸单元的Y与作为LR的LSS或LS的共价结合。
在优选的实施例中，在式(1a)或(1b)中，下标a是1。在那些实施例中的一些实施例中，存在-AO，其与A共价连接。在那些优选实施例中的一些实施例中，A或其亚单元是-LP(PEG)-。在式(1a)的其它优选实施例中，下标y是2，其中与D连接的间隔单元(Y')是亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元，其能够自我牺牲，并且与Y'连接的间隔单元(Y)也能够自我牺牲。在式(1a)的其它优选实施例中，当下标y是2时，与D键合的间隔单元是氨基甲酸酯官能团，其能够自我牺牲并且因此是第二自我牺牲型间隔单元(Y')，并且与Y'键合的间隔单元也能够自我牺牲并且因此是第一自我牺牲型间隔单元。在其它优选的实施例中，-LO-D具有式(1b)的结构，其中存在Y'，其中Y'是氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯单元，两者都能够自我牺牲。在式(1a)或式(1b)的那些优选实施例中的任一个中，与W或W'键合的间隔单元(Y)是包含PAB或PAB型自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元。
在式(1a)的LO中下标w是1的一些实施例中，下标y是0，使得D直接连接到W。在那些实施例中，W-D键可被蛋白酶裂解以释放D作为生物活性化合物或其衍生物。在式(1a)的LO中下标w是1的其它实施例中，下标y是1，使得D通过Y与LO键合，其中与D键合的Y是不经历自我牺牲的间隔单元或是任选地被取代的杂原子或官能团，其在一些实施例中在D作为生物活性化合物或其衍生物释放时与D一起留下来。在那些实施例中，W-Y键可被蛋白酶裂解以释放Y-D，其本身就可以是生物活性化合物，或可以经历进一步的酶促或非酶促加工以释放D作为生物活性化合物或其衍生物。在式(1a)的LO中下标w是1的其它实施例中，下标y是2，使得D通过Y和Y'与LO键合，其中与D键合的Y'是不经历自我牺牲的间隔单元或是任选地被取代的杂原子或官能团，其在一些实施例中在D作为生物活性化合物或其衍生物释放时与D一起留下来。在那些实施例中，W-Y键可被蛋白酶裂解以释放Y-'Y-D，其本身就可以是生物活性化合物或可以经历进一步的酶促或非酶促加工以释放Y'-D或D作为生物活性化合物或其衍生物。
在式(1b)的LO中下标w是1的一些实施例中，下标y是1，使得D直接连接到Y。在那些实施例中，W'-Y键可被葡糖苷酶裂解以释放D作为生物活性化合物或其衍生物。在式(1b)的LO中下标w是1的其它实施例中，下标y是2，使得D通过Y和Y'与LO键合，其中与D键合的Y'是不经历自我牺牲的间隔单元或是任选地被取代的杂原子或官能团，其在一些实施例中在D作为生物活性化合物或其衍生物释放时与D一起留下来。在那些实施例中，W'-Y键可被蛋白酶裂解以释放Y'-D，其本身就可以是生物活性化合物，或可以经历进一步的酶促或非酶促加工以释放D作为生物活性化合物或其衍生物。
LO中的一些示范性A/AO、W和Y部分的结构和其取代基描述于以下专利中：WO 2004/010957、WO 2007/038658、美国专利第6,214,345号、第7,498,298号、第7,968,687号和第8,163,888号以及美国专利公开第2009-0111756号、第2009-0018086号和第2009-0274713号，并且这些公开内容特别地通过引用并入本文中。
在一些实施例中，A或其亚单元具有以下结构：
其中波浪线指示配体单元的其余部分内的共价连接，并且其中对于A，当Y关于Y和D/D+以线性排列时，任一结构的羰基部分的波浪线表示与包含W的二肽部分的氨基端的共价连接点，或表示与本文所述的自我牺牲型间隔单元的自我牺牲部分的共价连接点，其中W'与Y键合并且相对于D/D+正交排列，并且其中任何结构的氨基部分的波浪线表示与另一个LO组分或LR的含羰基官能团的共价连接位点；并且
其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，并且当K或L是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，并且条件是没有两个相邻的L'独立地被选为N、O或S；
其中下标e和f是独立选择的在0到12范围内的整数，并且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢；任选地被取代的C1-C6烷基；-OH；-ORPR；-CO2H；CO2RPR，其中RPR是合适的保护基；-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基；或-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，并且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；R39到R44独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，或R39、R40与其所连接的碳一起构成C3-C6环烷基，或当K是C时，R41、R42与其所连接的K一起，或当L'是C时，R43、R44与其连接的L'一起，构成C3-C6环烷基，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳或杂原子以及插入那些碳和/或杂原子之间的原子一起构成5元或6元碳环或杂环，条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，当K是N时，R41、R42中的一个不存在，当L'是O或S时，R43和R44不存在，并且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在。
在一些实施例中，式(3)或式(4)的R38是氢。在其它实施例中，-K(R41)(R42)是-(CH2)-。在其它实施例中，当下标e不是0时，R39和R40在每次出现时都是氢。在其它实施例中，当下标f不是0时，-L(R43)(R44)-在每次出现时是-CH2-。
在优选的实施例中，G是-CO2H。在其它优选的实施例中，K和/或L是C。在其它优选的实施例中，下标e或f是0。在其它优选的实施例中，下标e+f是1到4范围内的整数。
在一些实施例中，AO、A或其亚单元具有以下结构：-NH-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、-NH-C1-C10亚烷基-NH-C(＝O)-C1-C10亚烷基-C(＝O)-、-NH-C1-C10亚烷基-C(＝O)-NH-C1-C10亚烷基(C＝O)-、-NH-(CH2CH2O)s-CH2(C＝O)-、-NH-(C3-C8碳环)(C＝O)-、-NH-(C6-C10亚芳基-)-C(＝O)-和-NH-(C3-C8杂环-)C(＝O)。
在其它实施例中，A或其亚单元具有以下结构：其中R13是-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环-、-C6-C10亚芳基-、-C1-C30亚杂烷基-、-C3-C8杂环-、-C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-、-C6-C10亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环)-、-(C3-C8碳环)-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环)-、-(C3-C8杂环)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3-或-(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-。在一些实施例中，R13是-C1-C10亚烷基-或-C1-C30亚杂烷基-。在一些实施例中，R13是-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)1-10-(CH2)1-3-或-(CH2CH2NH)1-10-(CH2)1-3-。在一些实施例中，R13是-C1-C10亚烷基-聚乙二醇或-聚乙烯亚胺。
在更优选的实施例中，A或其亚单元在结构上对应于α-氨基酸、β-氨基酸部分或其它含胺酸。作为单个单元的A或具有A的亚单元A1-4的其它实施例描述于具有式-LR-LO-的接头单元的实施例中。
在一些实施例中，自我牺牲型间隔单元能够在W/W'的酶促加工之后经历1,4-或1,6-消除反应，其中W/W'与自我牺牲型间隔单元Y的PAB或PAB型自我牺牲部分共价键合。在一些实施例中，当W是肽可裂解单元时，相对于LO中的W线性排列的-Y-D或-Y-Y'-D具有以下结构：
其中Y'不存在或是O、S或任选地被取代的-NH-，或Y'是氨基甲酸酯官能团或Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元；并且V、Z1、Z2和Z3独立地是-C(R24)＝或-N＝；
R24独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-OR25、-SR26、-N(R27)(R28)、任选地被取代的C1-C6烷基或-C(R29)＝C(R30)-R31，其中R25是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C6-C10杂芳基，R26是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基，R27和R28独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基或R27和R28与其所连接的氮一起定义5元或6元杂环基，R29和R30独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，并且R31是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C5-C10杂芳基、-C(＝O)OR32或-C(＝O)NR32，其中R32是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C24芳基或任选地被取代的C5-C24杂芳基，R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基，或与其所连接的苯甲基碳一起定义任选地被取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基并且另一个是任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基；并且R'是氢或是卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团或是-CH3或其它给电子基团；并且
J是-O-、S-或任选地被取代的NH，包括-N(R33)-，其中R33如对R32所定义，并且优选是氢或甲基，
其中J的波浪线表示所述任选地被取代的杂原子与W的官能团的共价键合，这样可以充分抑制J'的给电子能力，以稳定自我牺牲型间隔单元的中心亚(杂)芳基，并且其中蛋白酶对W的酶促加工导致对所述能力解除抑制(例如，当J与W的含羰基官能团的羰基部分键合时)。所述加工的结果是，引发了上述苯甲基取代基D/D+或-Y'-D的释放，提供生物活性化合物或其衍生物，在D+的情况下，引发含有叔胺的生物活性化合物的释放。
在优选的实施例中，R24中不超过两个不是氢。在其它优选的实施例中，R'是氢。在其它优选的实施例中，R8和R9中的一个或两个是氢或J'是-NH-。在其它优选的实施例中，V、Z1、Z2和Z3各自＝CH-。在更优选的实施例中，V、Z1、Z2和Z3各自是＝CH-并且R'是氢或R8和R9各自是氢。在更优选的实施例中，V、Z1、Z2和Z3各自是＝CH-，R'是氢或R8和R9各自是氢并且J'是-NH-。
在其它实施例中，W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'和Y相对于-Y'-D或-D/D+正交排列在接头单元的LO内，其中Y是自我牺牲型间隔单元Y，其自我牺牲部分通过任选地被取代的杂原子(E')与糖苷键合的碳水化合物(Su)部分键合，从而展示糖苷酶的识别位点。在那些实施例中，Y和W'相对于-Y'-D或-D/D+的正交排列由以下结构表示：
其中Y'不存在或是O、S或任选地被取代的-NH-，或Y'是氨基甲酸酯官能团或Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元，这两者都能够自我牺牲；J'和E'独立地选自由以下组成的组：-O-、S-和任选地被取代的NH，包括-N(R33)-，其中R33如对R32所定义，优选是氢或甲基；
V、Z1和Z3独立地是-C(R24)＝或-N＝；R24独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-NO2、-CN、-OR25、-SR26、-N(R27)(R28)、-C(R29)＝C(R30)-R31、W'和任选地被取代的C1-C6烷基；
条件是W'的E'与V、Z1、Z3中的一个键合，其中所述可变基团被定义为所提供的＝C(R24)-(即，R24中的一个是式Su-E'-的W'-)，并且V、Z1、Z2中的另一个由＝N-或＝C(R24)-定义，其中R24不是W'；并且R45是-CH2OH或-CO2H；并且
其中R25是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基；R26是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基，并且R27和R28独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基或R27和R28与其所连接的氮一起定义5元或6元杂环基，R29和R30独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，并且R31是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基、任选地被取代的C5-C10杂芳基、-CN、-C(＝O)OR32或-C(＝O)NR32；其中R32是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C6-C10杂芳基；
R8和R9独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基或与两者所连接的苯甲基碳一起定义任选地被取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基并且另一个是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基；R'是氢或卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团，或是给电子基团；R45是-CH2OH或-CO2H；E'是-O-或任选地被取代的-NH-；J是-NH-；并且Y'是任选的间隔单元，当D是季铵化的药物单元(D+)时不存在，或在另外的情况下是任选地被取代的杂原子、氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯单元；并且其中
J'的波浪线在下标a是1时表示J'与A的官能团的共价键合，或在下标a是0并且存在AO时表示与AO的共价键合(例如，当J'与LO的A或LR的AO的含羰基官能团的羰基部分键合时)，或在A和AO均不存在时，表示与AR的共价键合；
并且其中通过糖苷酶酶促加工W'-E'可导致对E'作为给电子基团的能力的解除抑制，以触发苯甲基取代基从PAB或PAB型自我牺牲型间隔单元Y的中心亚(杂)芳基的1,4-或1,6-消除。所述加工的结果是，引发了D/D+或-Y'-D作为生物活性化合物或其衍生物的释放，在D+的情况下，引发了含有叔胺的生物活性化合物的释放。
在优选的实施例中，涉及与D/D+直接键合或通过Y'间接键合的Y的自我牺牲部分和W'的正交排列由以下结构表示：
在上述正交排列的更优选的实施例中，-E'-是-O-或-NH-，其中作为糖苷键合的杂原子的氧由O'表示，并且V或Z3是＝C(R24)，其中R24是氢或吸电子基团。在其它优选的实施例中，R8和R9是氢，并且V、Z1或Z2是＝CH-。在其它优选的实施例中，-J-是-NH，V、Z1或Z2是＝CH-并且R'是氢或吸电子基团，优选-NO2。
在特别优选的实施例中，-Yy(W')-D/D+，其中下标y是1或2，具有以下结构：
其中R'是氢或-NO2并且Y'是氨基甲酸酯官能团或亚甲基氨基甲酸酯基团或D是季铵化的药物单元(D+)，因此不存在Y'。
1.3作为接头单元的LR-Lo
在一组实施例中，本文公开的任何-W-Yy-D或-Yy(W')-D结构中的药物单元(D/D+)表示生物活性化合物或其衍生物，其中所述化合物的杂原子或官能团与自我牺牲型间隔单元中的PAB或PAB型部分的苯甲基位置连接，在D+的情况下，是叔胺的季铵化氮(即，D+是季铵化的含叔胺药物化合物)，在这种情况下，季铵化的氮与所述苯甲基位置连接。
在那些实施例的一些实施例中，配体药物缀合物化合物内的药物接头部分的-LSS-LO-D/D+和其水解产物-LS-LO-D/D+，其形成由环状碱性单元催化，分别具有以下结构：
其中[HE]是任选的水解增强剂单元；RM是氢或C1-C4烷基；V、Z1和Z2独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中R24独立选择，是氢、任选地被取代的C1-C6烷基或给电子基团；R8和R9独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基或与其所连接的苯甲基碳一起定义任选地被取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基并且另一个是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基；J是任选地被取代的杂原子，例如-O-或任选地被取代的-NH-，其包括-N(R33)，其中R33是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；Y'是任选的第二间隔单元，其可以是任选地被取代的杂原子或官能团，其中后者也可以是能够自我牺牲的，如当Y'是与D的杂原子共价键合的-OC(＝O)-，或Y'是另一种自我牺牲部分，例如亚甲基氨基甲酸酯单元，或当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；并且波浪线指示配体单元的共价键合，这对于LS中的M3部分来说是与邻接于其酸或酰胺官能团的碳原子的共价键合，其中RM与邻接于其余官能团的碳键合。在优选的实施例中，V、Z1、Z2中的两个是＝CH-并且另一个是＝N-或＝CH-，或R8和R9独立地是氢或C1-C4烷基。在其它优选的实施例中，J是-NH-。在更优选的实施例中，V、Z1、Z2各自是＝CH-，并且R8和R9独立地选自由氢、-CH3和-CH2CH3组成的组；并且J是-NH-。在那些实施例中，所指示的M2和M3残基分别表示琥珀酰亚胺部分和琥珀酸酰胺部分。
在其它实施例中，具有下标y是1或2的式(1a)的LO并且具有环状碱性单元的式LSS-LO-D/D+的药物接头化合物通过以下结构举例说明：
其中可变基团如先前针对配体药物缀合物中的药物接头部分所述。在那些实施例中，所指示的M1残基表示马来酰亚胺部分。
在另一组实施例中，LSS-LO-D中的LO和其水解产物-LS-LO-D具有式(1a)，其中W是肽可裂解单元并且下标y是0，因此D与W直接键合，或具有式(1a)，其中W是肽可裂解单元并且下标y是1，其中Y是任选地被取代的杂原子或官能团。在那些实施例中，W-D或W-Y键可被蛋白酶裂解以释放Y-D或D作为生物活性化合物或其衍生物。在那些实施例中，配体药物缀合物化合物中式-LSS-LO-D和-LS-LO-的药物接头部分，其中下标y是0或下标y是1，其中Y是任选地被取代的杂原子或官能团，分别具有以下结构：
并且相应的药物接头化合物具有以下结构：
在优选的实施例中，-LSS-LO-D/D+和其水解产物-LS-LO-D/D+，其中LO具有式(1a)，其中W是肽可裂解单元并且下标y是1或2，因此A、W和Y/Y'相对于D/D+呈线性构型，分别由以下表示：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中可变基团如先前针对肽可裂解的配体药物缀合物和药物接头化合物中的上述药物接头部分所述。
在那些药物接头部分和药物接头化合物中，优选J'是-NH-。在其它这样的实施例中，优选V、Z1和Z2各自是＝CH-，或R8、R9中的一个是氢并且另一个是氢、C1-C4烷基或任选地被取代的苯基。在其它这样的实施例中，优选[HE]是-C(＝O)-，R'是氢或R8和R9都是氢。
在更优选的实施例中，其中A、W和Y呈线性构型，式-LSS-LO-D/D+的配体药物缀合物的药物接头部分和其式-LSS-LO-D/D+的水解产物分别具有以下结构：
并且式LSS-LO-D/D+的相应药物接头化合物具有以下结构：
其中W由二肽组成或包含二肽，其中二肽亚单元位于W的远端并且所指示的键是与自由循环的血清蛋白酶相比可被细胞内蛋白酶特异性裂解的酰胺键，并且其中其余可变基团如先前针对配体药物缀合物中的药物接头部分和针对药物接头化合物所定义。
在W包含二肽的上述任一实施例中，所述二肽由细胞内蛋白酶识别。优选地，所述蛋白酶是组织蛋白酶蛋白酶，其中由组织蛋白酶蛋白酶识别的优选的二肽具有的结构，其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中井号标签指示与二肽主链的共价连接位点，并且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H，其中二肽N端的波浪线指示与A或AO或与LSS或LS的共价结合位点，这取决于A和AO的存在或不存在，并且二肽C端的波浪线指示与J'或-NH-的共价结合位点。
在其它实施例中，其中W是式-Y(W')的葡糖苷酸单元，因此LO具有式1b，其具有相对于D/D+呈正交构型的A、W'和Y/Y'，配体药物缀合物化合物内的药物接头部分的-LSS-LO-D/D+和其水解产物-LS-LO-D/D+，其形成由环状碱性单元催化，分别具有以下结构：
其中[HE]是任选的水解增强剂单元；RM是氢或C1-C4烷基；V和Z3独立地是＝N或＝C(R24)-，其中R24独立地选择，是氢、任选地被取代的C1-C6烷基或吸电子基团；R8和R9独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基或与两者所连接的苯甲基碳一起定义任选地被取代的C3-C6碳环，或R8、R9中的一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基并且另一个是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基；J'和E'是独立选择的任选地被取代的杂原子，例如-O-或任选地被取代的-NH-，其包括-N(R33)，其中每个R33独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；Y'是任选的第二间隔单元，其可以是任选地被取代的杂原子或官能团，其中后者也可以是能够自我牺牲的，如当Y'是与D的杂原子共价键合的-OC(＝O)-时，或Y'是另一种自我牺牲部分，例如亚甲基氨基甲酸酯单元，或当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；R45是-CH2OH或-CO2H；并且波浪线指示配体单元的共价键合，其对于LS中的M3部分来说是与酸或酰胺官能团的α碳原子的共价键合，其中RM与其余的β碳键合。在优选的实施例中，V和Z2是＝CH-或R8和R9独立地是氢或C1-C4烷基。在其它优选的实施例中，J'是-NH-。在更优选的实施例中，R8和R9独立地选自由氢、-CH3和-CH2CH3组成的组；并且J'是-NH-。在那些实施例中，所指示的M2和M3残基分别表示琥珀酰亚胺部分和琥珀酸酰胺部分。
在其它实施例中，具有环状碱性单元和葡糖苷酸单元的式LSS-LO-D/D+的药物接头化合物通过以下结构举例说明：
其中可变基团如先前针对配体药物缀合物和药物接头化合物中基于葡糖苷酸的药物接头部分所述。
在优选的实施例中，-LSS-LO-D/D+和其水解产物-LS-LO-D/D+，其中W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，具有式(1b)的LO，因此A、W'和Y相对于D/D+呈正交构型，分别由以下表示：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中O'表示糖苷键合的氧，其键可被糖苷酶裂解。在那些药物接头部分和药物接头化合物中，优选R8、R9中的一个是氢并且另一个是氢、C1-C4烷基或任选地被取代的苯基。在其它这样的实施例中，优选J'是-O-或-N(R33)，其中R33是氢或C1-C4烷基或R'是氢或吸电子基团。在更优选的实施例中，J是-NH-并且R'是氢或-NO2。
在A、W'和Y呈正交构型的更优选的实施例中，式-LSS-LO-D/D+的配体药物缀合物化合物的药物接头部分和其式-LSS-LO-D/D+的水解产物分别具有以下结构：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
在任何上述实施例中，配体药物缀合物化合物的具有式1a的LO，其中下标y是1或2，并且具有含肽可裂解单元的碳环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物接头部分优选具有以下结构：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中Ra4和下标P'和Q'如先前针对碳环环状碱性单元所定义，R34和R35如先前针对肽可裂解单元所定义，并且其余可变基团如先前针对包含这些肽可裂解单元的药物接头部分和药物接头化合物所定义。
在任何上述实施例中，配体药物缀合物化合物的具有式1a的LO，其中W是肽可裂解单元并且下标y是0或1，并且具有碳环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物接头部分优选分别具有以下结构：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中Y不存在或是任选地被取代的杂原子或任选地被取代的官能团，其通常不能够自我牺牲，并且LO内的W-Y键的蛋白酶裂解释放出式D-H或D-Y-H的生物活性化合物或其衍生物。
在其它优选的实施例中，配体药物缀合物化合物的具有式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元并且下标y是1或2，并且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物接头部分分别由以下表示：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中Ra3和下标P和Q如先前针对杂环环状碱性单元所定义，R34和R35如先前针对肽可裂解单元所定义，并且其余可变基团如先前针对包含这些肽可裂解单元的药物接头部分和药物接头化合物所定义。
在其它优选的实施例中，配体药物缀合物化合物的具有所述式(1a)的LO，其中W是肽可裂解单元并且下标y是0或1，其中Y在存在时是任选地被取代的杂原子或官能团，其通常不能自我牺牲，并且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物接头部分分别由以下表示：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中蛋白酶裂解LO内的W-Y键释放出式D-H或D-Y-H的生物活性化合物或其衍生物。
在任何上述实施例中，配体药物缀合物化合物的具有葡糖苷酸单元，其中LO具有式(1b)，并且具有碳环环状碱性单元的含有-LSS和-LS的药物接头部分优选分别具有以下结构：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中O'表示糖苷键合的氧，其键可被糖苷酶裂解。
在其它优选的实施例中，配体药物缀合物化合物内具有葡糖苷酸单元，其中LO具有式1b，和杂环环状碱性单元的含有LSS和LS的药物接头部分分别具有以下结构：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中O'表示糖苷键合的氧，其键可被糖苷酶裂解。
在更优选的实施例中，配体药物缀合物化合物内具有式1a的LO，其中W是肽可裂解单元并且下标y是1或2，并且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS的药物接头部分由以下表示：
在更优选的实施例中，来自上述药物接头部分的控制水解的含LS的药物接头部分由以下表示：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
在其它更优选的实施例中，配体药物缀合物化合物的具有式1a的LO，其中W是肽可裂解单元并且下标y是0或1，其中Y其中Y是任选地被取代的杂原子或任选地被取代的官能团，其通常不能自我牺牲，并且具有杂环环状碱性单元的含有LSS的药物接头部分由以下表示：
并且来自上述药物接头部分的控制水解的含有LS的药物接头部分由以下表示：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
其中蛋白酶裂解LO内的W-Y释放出式D-H或D-Y-H的生物活性化合物或其衍生物。
在其它更优选的实施例中，配体药物缀合物内具有葡糖苷酸单元，其中LO具有式1b，并且具有杂环环状碱性单元的含有-LSS的药物接头部分由以下表示：
在更优选的实施例中，配体药物缀合物化合物内具有葡糖苷酸单元，其中LO具有式1b，并且具有杂环环状碱性单元的含有LS的药物接头部分具有以下结构：
并且相应药物接头化合物由以下表示：
在上述优选实施例中，配体药物缀合物的药物接头部分内的LSS和LS组分分别由通式M2-AR(cBU)-AO-和M3-AR(cBU)-AO-举例说明，其中作为AO的[HE]是-C(＝O)-，其中M2是琥珀酰亚胺部分并且M3是琥珀酸酰胺部分，并且药物接头化合物的LSS由通式M1-AR(cBU)-AO-举例说明，其为包含环状碱性单元的配体药物缀合物的代表性LSS部分的前体，其中M1是马来酰亚胺部分并且作为AO的[HE]是-C(＝O)-。
在一些上述实施例中，A或其亚单元在下标a是1并且在上述LR-Lo-D/D+结构中的任一个中与AO键合时，其中LR是LSS或LS，优选具有对应于独立选择的含胺酸(例如氨基酸残基)的结构，其中含胺酸的羧酸端与W键合作为酯或酰胺，优选作为酰胺，并且其N端与式M1-AR(cBU)-AO-或M2-AR(cBU)-AO-的LSS或式M3-AR(cBU)-AO-的LS通过含羰基的官能团键合。在那些实施例中的几个中，AO是[HE]或包含[HE]，其中HE是含羰基的官能团，使得其羰基碳与W的N端键合。
在其它实施例中，A或其亚单元具有式-LP(PEG)-，其中LP是平行连接物单元并且PEG是PEG单元。在那些实施例中，PEG单元含有总共2到36个乙烯氧基单体单元，并且LP包含与W共价连接的含胺酸残基，优选氨基酸残基。在更优选的实施例中，LP在配体药物缀合物的药物接头部分或药物接头化合物的接头单元内的共价连接是通过酰胺官能团。在其它更优选的实施例中，PEG单元含有总共4到24个连续的乙烯氧基单体单元。
在上述具有碳环或杂环环状碱性单元和蛋白酶可裂解的肽可裂解单元的-LSS-LO-D/D+和-LS-LO-D/D+配体药物缀合物亚结构和LSS-LO-D/D+药物接头化合物结构中的任一个中，优选R34是甲基、异丙基或-CH(OH)CH3并且R35是甲基、-(CH2)3NH(C＝O)NH2或-(CH2)2CO2H。在上述具有碳环或杂环环状碱性单元和糖苷酶可裂解的葡糖苷酸单元的-LSS-LO-D/D+和-LS-LO-D/D+配体药物缀合物亚结构和LSS-LO-D/D+药物接头化合物结构中的任一个中，优选R45是-CO2H。在上述具有碳环环状碱性单元的-LSS-LO-D/D+和-LS-LO-D/D+配体药物缀合物亚结构和LSS-LO-D/D+药物接头化合物结构的任一个中，优选下标P'是0或1并且下标Q是2或3。在其它这样的实施例中，优选每个Ra4独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组或两个Ra4与其所连接的碱性氮原子一起定义吡咯烷或哌啶杂环基。在更优选的实施例中，每个Ra4是氢、甲基或乙基，碱性氮任选地被质子化。在其它更优选的实施例中，特别是对于药物接头化合物来说，一个Ra4是氢或C1-C4烷基，并且另一个Ra4是合适的氮保护基，包括酸不稳定保护基，例如-C(＝O)-t-Bu(BOC)。
在W'、Y和D/D+呈正交构型的优选实施例中，第一延伸物单元(A)存在并且具有先前关于式(3)或式(4)所定义的结构或具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e或f是0或1并且G和R39到R44如先前所定义，并且式(3)、(3a)、(4)和(4a)结构中任一个的羰基部分的波浪线表示A与J'的连接点，优选通过酰胺官能团连接，并且其中这些结构中的任一个的氨基部分的波浪线表示与第二延伸物单元AO的含羰基官能团或与作为AO的[HE]的羰基碳的连接点。在式(3)或式(4)的优选实施例中，L'不存在(即，下标q是0)并且G是氢、-CO2H或-NH2或天然存在的氨基酸的侧链，天然存在的氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸。在其它优选的实施例中，L'和K是碳，并且R41、R42、R43和R44在每次出现时都是氢。在其它优选的实施例中，R38到R44在每次出现时都是氢。其它优选的实施例具有式(3)，其中K是氮并且R41、R42中的一个不存在并且另一个是氢。其它优选的实施例具有式(4)，其中下标r是1，K是氮并且R41、R42中的一个不存在并且另一个是氢。在其它优选的实施例中，结构(3)的下标p和q都是0或结构(4)的下标q和r都是0。其它优选的实施例具有结构(3)，其中下标p和q均是0并且K与R41和R42一起是-C(＝O)-。其它优选的实施例具有结构(4)，其中下标q是1，并且L'与R43和R44一起是-C(＝O)-。
在W、Y和D/D+呈线性构型的优选实施例中，存在第一延伸物单元(A)，其具有与上文W'、Y和D/D+呈正交构型的优选实施例所述相同的可变基团偏好。在这些优选的实施例中，式(3)、(3a)、(4)和(4a)结构中的任一个的羰基部分的波浪线表示A与肽可裂解单元(W)的N端的连接点，并且这些结构中的任一个的氨基部分的波浪线表示与第二延伸物单元AO的含羰基官能团或与作为AO的[HE]的羰基碳的连接点。
在其它优选的实施例中，A和AO都存在。A选自式(3)、(3a)、(4)和(4a)。在更优选的实施例中，A是α-氨基、β-氨基或其它含胺酸的残基。在更优选的实施例中，A是α-氨基、β-氨基或其它含胺酸的残基。
在上述具有碳环或杂环环状碱性单元的-LSS-LO-D/D+和-LS-LO-D/D+配体药物缀合物亚结构和LSS-LO-D/D+药物接头化合物结构中的任一个中，其中存在A，对应于A的特别优选的含胺酸具有NH2-X1-CO2H的结构，其中X1是任选地被取代的C1-C6亚烷基。
特别优选的配体药物缀合物由上述-LSS-LO-D/D+和-LS-LO-D/D+配体药物缀合物亚结构中的任一个表示，其中抗体配体单元与LSS或LS部分键合。
1.3.1配体单元
在本发明的一些实施例中，存在配体单元。配体单元(L)是配体药物缀合物的靶向部分，其特异性结合被靶向部分。配体单元能够特异性结合于用作被靶向部分的细胞组分(细胞结合剂)，或结合于其它感兴趣的靶分子。配体单元用于将配体药物缀合物的药物单元靶向并呈递给与配体单元相互作用的特定靶细胞群，以选择性释放D/D+作为生物活性化合物或其衍生物。提供配体单元的靶向剂包括但不限于蛋白质、多肽和肽。示范性配体单元包括但不限于由蛋白质、多肽和肽提供的那些，例如抗体，例如全长抗体和其抗原结合片段、干扰素、淋巴因子、激素、生长因子和集落刺激因子。其它合适的配体单元是来自维生素、营养转运分子或任何其它细胞结合分子或物质的配体单元。在一些实施例中，配体单元来自非抗体蛋白质靶向剂。在其它实施例中，配体单元来自蛋白质靶向剂，例如抗体。优选的靶向剂是较大分子量的蛋白质，例如具有至少约80Kd的分子量的细胞结合剂。
靶向剂与药物接头化合物的LSS部分反应形成与药物-接头部分共价连接的配体单元，其中药物-接头部分具有式-LSS-D。靶向剂具有或被修饰成必须具有适当数量的连接位点以容纳由下标p限定的必要数量的药物-接头部分，无论其是天然存在的还是非天然存在的(例如，经过工程改造的)。例如，为了使下标p的值是6到14，靶向剂必须能够与6到14个药物-接头部分形成键。连接位点可以是天然存在的或是被工程改造到靶向剂中。靶向剂可以通过靶向剂的反应性或可活化的杂原子或含杂原子的官能团与药物接头化合物的接头单元的LSS部分形成键。可存在于靶向剂上的反应性或可活化的杂原子或含杂原子的官能团包括硫(在一个实施例中，来自靶向剂的硫醇官能团)、C＝O或(在一个实施例中，来自靶向剂的羰基、羧基或羟基)和氮(在一个实施例中，来自靶向剂的伯氨基或仲氨基)。那些杂原子可以按靶向剂的天然状态存在于靶向剂上，例如天然存在的抗体，或可以通过化学修饰或生物工程引入靶向剂中。
在一个实施例中，靶向剂具有硫醇官能团，并且其配体单元通过硫醇官能团的硫原子与配体药物缀合物化合物的药物接头部分连接。
在另一个实施例中，靶向剂具有赖氨酸残基，其可与药物接头化合物的接头单元的LSS的已活化的酯(包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺、五氟苯基和对硝基苯基酯)反应，并且从而在来自配体单元的氮原子与来自药物接头化合物的接头单元的C＝O官能团之间产生酰胺键。
在另一个实施例中，靶向剂具有一个或多个赖氨酸残基，其可以通过化学修饰引入一个或多个硫醇官能团。来自所述靶向剂的配体单元通过所引入的硫醇官能团的硫原子与接头单元连接。可用于修饰赖氨酸的试剂包括但不限于N-琥珀酰亚胺基S-乙酰硫代乙酸酯(SATA)和2-亚氨基硫杂环戊烷盐酸盐(特劳特氏试剂(Traut's Reagent))。
在另一个实施例中，靶向剂可具有一个或多个碳水化合物基团，其可通过化学修饰具有一个或多个硫醇官能团。来自所述靶向剂的配体单元通过所引入的硫醇官能团的硫原子与接头单元连接，或靶向剂可以具有一个或多个可以被氧化以提供醛(-CHO)基团的碳水化合物基团(参见例如Laguzza等人,1989,《药物化学杂志》(J.Med.Chem.32(3):548-55)。相应的醛然后可以与具有亲核氮的药物接头化合物的LSS部分反应。LSS上可与靶向剂上的羰基反应的其它反应性位点包括但不限于肼和羟胺。用于修饰蛋白质以连接药物接头部分的其它方案描述于Coligan等人,《最新蛋白质科学实验指南》(Current Protocols inProtein Science),第2卷,约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)(2002)(通过引用并入本文)中。
在优选的实施例中，药物接头化合物的LSS的反应性基团是马来酰亚胺(M1)部分，并且L与LSS的共价连接通过靶向剂的硫醇官能团实现，使得硫代取代的琥珀酰亚胺(M2)部分通过迈克尔加成形成。硫醇官能团可以按靶向剂的天然状态存在于靶向剂上，例如天然存在的残基，或可以通过化学修饰引入靶向剂中。
关于生物缀合物已经观察到，药物缀合位点会影响许多参数，包括缀合的容易性、药物-接头稳定性、对所得生物缀合物的生物物理性质的影响以及体外细胞毒性。关于药物-接头稳定性，药物-接头与配体的缀合位点会影响缀合的药物-接头部分经历消除反应的能力，和药物接头部分从生物缀合物的配体单元转移到生物缀合物的环境中所存在的替代反应性硫醇的能力，所述替代反应性硫醇例如当在血浆中时是白蛋白、游离半胱氨酸或谷胱甘肽中的反应性硫醇。这些位点包括例如链间二硫化物以及精选半胱氨酸工程改造位点。除了其它位点之外，本文所述的配体-药物缀合物可以在对消除反应不太敏感的位点(例如，根据Kabat中所述的EU索引的位置239)与硫醇残基缀合。
因此，在更优选的实施例中，靶向剂是抗体，并且通过还原链间二硫化物产生硫醇官能团。因此，在一些实施例中，接头单元与配体单元的还原后的链间二硫化物的半胱氨酸残基缀合。
在另一个实施例中，靶向剂是抗体的靶向剂，并且硫醇官能团以化学方式引入抗体中，例如通过引入半胱氨酸残基。因此，在一些实施例中，配体药物缀合物化合物的接头单元通过所引入的半胱氨酸残基与药物接头部分缀合。
当缀合物包含非免疫反应性蛋白质、多肽或肽配体而不是抗体时，有用的非免疫反应性蛋白质、多肽或肽配体包括但不限于运铁蛋白、表皮生长因子(“EGF”)、铃蟾肽(bombesin)、胃泌素、胃泌素释放肽、血小板衍生生长因子、IL-2、IL-6、转化生长因子(“TGF”)如TGF-α和TGF-β、牛痘生长因子(“VGF”)、胰岛素和胰岛素样生长因子I和II、生长抑素、凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
特别优选的靶向剂是抗体，包括完整抗体。事实上，在本文所述的任何实施例中，配体单元可以是抗体的配体单元。有用的多克隆抗体是衍生自免疫后的动物血清的异质性抗体分子群体。有用的单克隆抗体是针对特定抗原决定簇(例如，癌细胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白质、肽、碳水化合物、化学物质、核酸或其片段)的均质性抗体群体。可以通过使用本领域已知的任何技术制备针对感兴趣的抗原的单克隆抗体(mAb)，所述技术通过培养中的连续细胞系来产生抗体分子。
有用的单克隆抗体包括但不限于人类单克隆抗体、人源化单克隆抗体或嵌合的人类-小鼠(或其它物种)单克隆抗体。抗体包括全长抗体和其抗原结合片段。人类单克隆抗体可以通过本领域已知的许多技术中的任何一种制备(例如，Teng等人,1983,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)80:7308-7312；Kozbor等人,1983,《今日免疫学》(Immunology Today)4:72-79；以及Olsson等人,1982,《酶学方法》(Meth.Enzymol.)92:3-16)。
抗体可以是抗体中能免疫特异性结合靶细胞(例如，癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)的功能活性片段、衍生物或类似物，或与肿瘤细胞或基质结合的其它抗体。在这方面，“功能活性”意指所述片段、衍生物或类似物能够免疫特异性结合靶细胞。为了确定哪些CDR序列与抗原结合，可以在生物分析中与抗原一起使用含有CDR序列的合成肽，借助于本领域已知的任何结合分析方法(例如，BIA核心分析)(参见例如，Kabat等人,1991,《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest),第五版,马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院(National Institute of Health,Bethesda,Md)；Kabat E等人,1980,《免疫学杂志》(J.Immunology)125(3):961-969)。
其它有用的抗体包括抗体片段，例如但不限于F(ab')2片段、Fab片段、Fv、单链抗体、双抗体、三抗体、四抗体、scFv、scFv-FV或任何其它与抗体具有相同特异性的分子。
另外，包含人类和非人类部分的重组抗体，例如嵌合和人源化单克隆抗体，可以使用标准重组DNA技术制备，是有用的抗体。嵌合抗体是不同部分衍生自不同动物物种的分子，例如具有衍生自鼠单克隆的可变区和人类免疫球蛋白恒定区的抗体。(参见例如美国专利第4,816,567号和美国专利第4,816,397号，其通过引用整体并入本文)。人源化抗体是来自非人类物种的抗体分子，其具有来自非人类物种的一个或多个互补决定区(CDR)和来自人类免疫球蛋白分子的框架区。(参见例如美国专利第5,585,089号，其通过引用整体并入本文)。这种嵌合的和人源化的单克隆抗体可以通过本领域已知的重组DNA技术产生，例如使用如以下各自通过引用明确地并入本文的参考文献中所述的方法：国际公开第WO 87/02671号；欧洲专利公开第0 184 187号；欧洲专利公开第0 171 496号；欧洲专利公开第0173 494；国际公开第WO 86/01533号；美国专利第4,816,567号；欧洲专利公开第012 023号；Berter等人,《科学》(Science)(1988)240:1041-1043；Liu等人,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))(1987)84:3439-3443；Liu等人,《免疫学杂志》(J.Immunol.)(1987)139:3521-3526；Sun等人,《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))(1987)84:214-218；Nishimura等人,《癌症研究》(Cancer.Res.)(1987)47:999-1005；Wood等人,《自然》(Nature)(1985)314:446-449；Shaw等人,《国立癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)(1988)80:1553-1559；Morrison,《科学》(Science)(1985)229:1202-1207；Oi等人,《生物技术》(BioTechniques)(1986)4:214；美国专利第5,225,539号；Jones等人,《自然》(Nature)1986)(321:552-525；Verhoeyan等人,《科学》(Science)(1988)239:1534；以及Beidler等人,《免疫学杂志》(J.Immunol.)(1988)141:4053-4060。
完全人类抗体是特别优选的，并且可以使用不能表达内源免疫球蛋白重链和轻链基因但可以表达人类重链和轻链基因的转基因小鼠来产生。
抗体包括经修饰的类似物和衍生物，即通过共价连接任何类型的分子，只要这种共价连接允许抗体保留其抗原结合免疫特异性。例如但不限于，抗体的衍生物和类似物包括已经进一步修饰的那些，例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化；通过已知保护基/封端基衍生；蛋白水解裂解；与细胞抗体单元或其它蛋白质连接等。可以通过已知技术进行许多化学修饰中的任何一种，这些技术包括但不限于特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、在衣霉素存在下的代谢合成等。另外，类似物或衍生物可含有一种或多种非天然氨基酸。
抗体可以在与Fc受体相互作用的氨基酸残基中具有修饰(例如，取代、缺失或添加)。具体来说，抗体可以在被鉴定为参与抗Fc结构域和FcRn受体之间的相互作用的氨基酸残基中具有修饰(参见例如国际公开第WO 97/34631号，其全部内容通过引用并入本文)。
对癌细胞抗原具有免疫特异性的抗体可以商购获得或通过本领域技术人员已知的任何方法产生，所述方法例如化学合成或重组表达技术。编码对癌细胞抗原具有免疫特异性的抗体的核苷酸序列可以例如从GenBank数据库或类似数据库、文献出版物或通过常规克隆和测序获得。
在一个特定实施例中，可以使用用于治疗癌症的已知抗体。对癌细胞抗原具有免疫特异性的抗体可以商购获得或通过本领域技术人员已知的任何方法产生，所述方法例如重组表达技术。编码对癌细胞抗原具有免疫特异性的抗体的核苷酸序列可以例如从GenBank数据库或类似数据库、文献出版物或通过常规克隆和测序获得。
在另一个特定实施例中，根据本发明的组合物和方法使用用于治疗自身免疫疾病的抗体。对负责产生自身免疫抗体的细胞的抗原具有免疫特异性的抗体可以从任何组织(例如，大学科学家或公司)获得或通过本领域技术人员已知的任何方法产生，所述方法例如化学合成或重组表达技术。
在某些实施例中，有用的抗体可以结合在已被活化的淋巴细胞上表达的受体或受体复合物。受体或受体复合物可包含免疫球蛋白基因超家族成员、TNF受体超家族成员、整联蛋白、细胞因子受体、趋化因子受体、主要组织相容性蛋白、凝集素或补体控制蛋白。
在一些实施例中，抗体将特异性结合CD19、CD20、CD30、CD33、CD70、α-v-β-6或Lewis Y抗原。
抗体可以是人源化抗CD33抗体(US 2013/0309223，其通过引用整体并入本文并且用于所有目的)、人源化抗β6抗体(参见例如WO 2013/123152，其通过引用整体并入本文并且用于所有目的)、人源化抗Liv-1抗体(参见例如US 2013/0259860，其通过引用整体并入本文并且用于所有目的)或人源化AC10抗体(参见例如US 8,257,706，其通过引用整体并入本文并且用于所有目的)。接头单元与抗体配体单元的示范性连接是通过硫醚键。硫醚键可以通过链间二硫键、所引入的半胱氨酸残基和其组合。
1.3.2平行连接物单元
在一些实施例中，A或AO是具有式A或式B的结构的平行连接物单元(LP)：
其中下标v是1到4范围内的整数；下标v'是0到4范围内的整数；XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或杂环组成的组，其中每个RLP独立地选自由氢和任选地被取代的烷基组成的组或两个RLP与其插入原子一起定义杂环烷基并且任何其余的RLP如前所述；Ar是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；每个RE和RF独立地选自由-H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基组成的组，或RE和RF与其所连接的同一个碳一起或来自相邻碳的RE和RF与这些碳一起，定义任选地被取代的环烷基，任何其余的RE和RF取代基如先前所定义；并且其中波浪线指示配体药物缀合物或药物接头化合物结构内的式A或式B结构的共价连接。
在一些实施例中，-LP(PEG)-具有式A1或A2的结构：
其中可变基团如式A中所定义。
在优选的实施例中，LP具有式A1的结构，其中XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供。
在式A、式A1、式A2或式B的优选实施例中，RE和RF独立地选自由-H和-C1-C4烷基组成的组。在式A、式A1或式A2的优选实施例中，XLP选自由-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-组成的组。
在一些实施例中，LP选自由呈D-或L-立体化学构型的赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、青霉胺、丝氨酸或苏氨酸组成的组。
在其它实施例中，LP选自由呈D-或L-立体化学构型的赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸或青霉胺组成的组。
在其它实施例中，LP是含有硫醇的氨基酸残基，呈D-或L-立体化学构型。含硫醇的氨基酸优选是半胱氨酸、高半胱氨酸或青霉胺。
在其它实施例中，LP是氨基烷二酸残基。示范性氨基烷二酸包括但不限于：N-烷基氨基烷二酸、2-氨基己二酸、2-氨基庚二酸和2-氨基辛二酸(H-Asu-OH)。
在其它实施例中，LP是二氨基烷酸残基。二氨基烷酸的示范性实例包括但不限于：N-烷基-二氨基-烷酸、N,N-二烷基氨基-烷酸、α,γ-二氨基丁酸(H-Dab-OH)和α,β-二氨基丙酸。
LP的示范性赖氨酸、半胱氨酸或青霉胺氨基酸残基如下所示：
其中波浪线指示在药物接头部分或药物接头化合物的接头单元内与LP(PEG)-的PEG和LP的共价连接点。
具有赖氨酸作为LP单元的示范性配体-药物缀合物如下所示，其中L、LS、A、AO、W、W'、Y、Y'、D、PEG如本文所述，下标y是0、1或2并且下标a和p如本文所述。在所指示(*)位置的(R)-和(S)-立体异构体在本文中是适用的。
1.3.3 PEG单元
如本文所教导的PEG单元被设计成赋予配体药物缀合物内的药物-接头部分的疏水性药物单元和其它疏水性组分合适水平的疏水性掩蔽。出于那个原因，如本文所教导的PEG单元的并入特别适合于疏水性药物单元，其与被并入其配体单元中的未缀合靶向剂相比，负面影响所得配体药物缀合物的药代动力学。那些较差的药代动力学包括更大的血浆清除率，这可能是因为被并入配体药物缀合物药物单元中的疏水性药物的疏水性。因此，具有疏水性药物单元的配体药物缀合物相对于未缀合的靶向剂展现显著更高的血浆清除率和相应更低的血浆暴露，所述配体药物缀合物将通过连接有所述疏水性药物单元的接头单元获益，所述接头单元具有式-LP(PEG)-的延伸物单元。接头单元包含这种延伸物单元的配体-药物缀合物将具有那些更有利的药代动力学性质，这是因为疏水性药物单元的疏水性药物-接头部分和PEG单元内的平行取向，借此，疏水性药物单元的疏水性对血浆清除率的这种可能会因为药物-接头部分的其它疏水性组分而进一步加重的负面影响被充分减少或消除(即，药物-接头部分的疏水性被掩蔽)。
PEG单元将被直接连接到平行连接物单元的配体-药物缀合物(或其中间体)。PEG单元的另一端(或末端)将是游离的和未拴系的，并且可以采取甲氧基、羧酸、醇或其它合适的官能团的形式。甲氧基、羧酸、醇或其它合适的官能团充当PEG单元的末端PEG亚单元的端基。熟练的技术人员将理解，PEG单元除了包含重复的聚乙二醇亚单元之外还可含有非PEG材料(例如，以促进多个PEG链相互偶合或促进与平行连接物单元的偶合)。非PEG材料是指PEG单元中不是重复的-CH2CH2O-亚单元的一部分的原子。在本文提供的实施例中，PEG单元可包含通过非PEG元件相互连接的两个单体PEG链。
例如，PEG可以通过反应性基团与氨基酸残基共价结合。反应性基团是可以与活化的PEG分子结合的基团(例如，游离的氨基或羧基)。例如，N端氨基酸残基和赖氨酸(K)残基具有游离氨基；并且C端氨基酸残基具有游离羧基。巯基(例如，如在半胱氨酸残基上发现的)也可以用作连接PEG的反应性基团。此外，已经描述了用于在多肽的C端特异性地引入活化基团(例如，酰肼、醛和芳香族氨基)的酶辅助方法(参见Schwarz等人,(1990)《酶学方法》(Methods Enzymol.)184:160；Rose等人,(1991)《生物缀合物化学》(Bioconjugate Chem.)2:154；以及Gaertner等人,(1994)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)269:7224)。
PEG单元的添加可能对所得配体-药物缀合物的药代动力学具有两个潜在影响。所期望的影响是由药物-接头的所暴露的疏水性元件诱导的非特异性相互作用的减少引起的清除率的降低(并因此导致暴露的增加)。第二个影响是不合需要的影响，并且是可能由配体-药物缀合物的分子量增加引起的分布体积和分布率的降低。增加PEG亚单元的数量会增加缀合物的流体动力学半径，导致扩散性降低。反过来，降低的扩散性可能会降低配体-药物缀合物渗入肿瘤的能力(Schmidt和Wittrup，《分子癌症治疗》(Mol.Cancer Ther.)(2009)8:2861-2871)。因为这两种竞争性的药代动力学作用，所以期望使用足够大的PEG来降低LDC清除率，从而增加血浆暴露，但不要大到会大大降低其扩散性，这样可能会降低配体-药物缀合物达到预期的靶细胞群体的能力。
在优选的实施例中，PEG单元是所衍生的线性单PEG链，具有2到72、2到60、2到48、2到36或2到24个亚单元，2到72、2到60、2到48、2到36或2到24个亚单元，3到72、3到60、3到48、3到36或3到24个亚单元，3到72、3到60、3到48、3到36或3到24个亚单元，4到72、4到60、4到48、4到36或4到24个亚单元，5到72、5到60、5到48、5到36或5到24个亚单元。
可以在本文提供的任何实施例中使用的示范性优选的线性PEG单元如下：
其中波浪线指示平行连接物单元与LP的连接位点；RPEG1是PEG连接单元，RPEG2是PEG封端单元；RPEG3是PEG偶合单元(即，用于将多个PEG亚单元链偶合在一起)，下标n选自2到72(优选4到72，更优选6到72、8到72、10到72、12到72或6到24)；下标e是2到5；并且每个下标n'独立地选自1到72。
在更优选的实施例中，PEG单元中存在不超过72个或36个PEG亚单元。在其它更优选的实施例中，下标n是8或约8、12或约12或24或约24。
PEG连接单元(RPEG1)是PEG单元的一部分，并且用于通过PEG单元的官能团将PEG单元连接到平行连接物单元(LP)。用于将PEG单元连接到LP的官能团包括用于形成二硫键或硫醚键的巯基、用于形成腙键的醛、酮或肼基、用于形成肟键的羟胺、用于形成肽键的羧基或氨基、用于形成酯键的羧酸或羟基、用于形成磺酰胺键的磺酸、用于形成氨基甲酸酯键的醇以及用于形成磺酰胺键或氨基甲酸酯键或酰胺键的胺。因此，PEG单元可例如通过二硫键、硫醚键、腙键、肟键、肽键、酯键、磺酰胺键、氨基甲酸酯键或酰胺键与LP连接。
在示范性实施例中，RPEG1是-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基-O-、-C(O)C1-C10烷基-CO2-、-C(O)C1-C10烷基-NH-、-C(O)C1-C10烷基-S-、-C(O)C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C(O)C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C1-C10烷基、-C1-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-CO2-、-C1-C10烷基-NH-、-C1-C10烷基-S-、-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1-C10烷基-、-CH2C(O)-C1-C10烷基-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-O-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-NH-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-CO2-、＝N-(O或NH)-C1-C10烷基-S-、
在优选的实施例中，RPEG1是-NH-、-C(＝O)-、三唑连接的基团或-S-或马来酰亚胺基连接的基团，例如其中波浪线指示与LP的连接位点并且星号指示PEG单元内的连接位置。
PEG封端单元(RPEG2)是PEG单元的一部分，并且用于在其未拴系的末端给PEG单元封端，所述末端位于PEG单元的拴系末端的远侧。
在示范性实施例中，RPEG2独立地是-C1-C10烷基、-C2-C10烷基-CO2H、-C2-C10烷基-OH、-C2-C10烷基-NH2、-C2-C10烷基-NH(C1-C3烷基)或-C2-C10烷基-N(C1-C3烷基)2，其中每个C1-C3烷基是独立选择的。
当PEG单元内含有两个连续PEG亚单元线性序列时，RPEG3是PEG单元的一部分并且用于将这些序列连在一起，形成单个线性链。在示范性实施例中，RPEG3是-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C2-C10烷基-NH-、-C2-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-S-或-C2-C10烷基-NH-。
可用于本文提供的任何实施例中的说明性线性PEG单元如下：
其中波浪线指示与LP的共价连接位点，并且每个下标n独立地选自4到72、6到72、8到72、10到72、12到72、6到24或8到24。在一些方面，下标n是约8、约12或约24。
应当理解，当提及PEG亚单元时，并且取决于背景，亚单元的数量可以表示平均数，例如，当提及配体-药物缀合物或中间化合物(例如，药物接头化合物)的群体时，和/或使用多分散PEG时。
1.3.4可裂解单元
可裂解单元(W)是配体药物缀合物的药物接头部分内的次要接头的组分，或是药物接头化合物的接头单元的组分，其中W提供反应性位点，当酶促或非酶促地作用于所述反应性位点时，导致次要接头内的共价键断裂，引发药物化合物或活性药物部分的释放。在一些实施例中，与正常细胞相比，在过度增殖细胞或被过度刺激的免疫细胞(即，异常细胞)内或在这些细胞的周围对所述位点的反应性更大，使得对所述位点的作用导致所释放的药物化合物或活性药物部分优先暴露于异常细胞。在那些实施例的一些实施例中，可裂解单元或其组分(W或W')含有可被酶裂解的反应性位点(即，W或W'提供酶底物)，与远离异常的或不合需要的细胞位点的正常细胞或正常细胞附近相比，其活性或丰度在过度增殖细胞、免疫刺激细胞或其它异常的或不合需要的细胞内或在这些细胞周围更大。在其它实施例中，可裂解单元包含可通过其它机制裂解的反应性位点(即，非酶促的)，与通常不存在异常细胞或异常细胞远离被靶向细胞的位点的正常细胞的环境相比，所述机制更有可能在配体药物缀合物的配体单元所靶向的异常细胞内或在所述异常细胞的周围环境内操作。在那些实施例的一些实施例中，在配体药物缀合物化合物细胞内化到被靶向的异常细胞中之后，反应性位点更有可能以酶促方式或以非酶促方式操作。与正常细胞相比，所述内化更有可能发生在那些细胞中，因为在异常的或不合需要的细胞的细胞膜上，被靶向部分的呈递更多，被靶向部分由配体药物缀合物化合物的靶向部分(即，配体单元)识别。因此，被靶向细胞更有可能在药物单元释放时在细胞内暴露于从配体药物缀合物化合物释放的药物化合物或活性药物部分。可裂解单元可包含容易在被靶向位点的条件下或在被靶向细胞内的条件下发生裂解的一个或多个位点，但通常仅具有一个这样的位点。
在一些实施例中，可裂解单元是蛋白酶，通常是调节性蛋白酶、或水解酶或糖苷酶的底物，其中蛋白酶、水解酶或糖苷酶位于被靶向细胞的细胞内(即，可裂解单元的反应性位点是分别可被蛋白酶、水解酶或糖苷酶裂解的肽键或糖苷键)。在那些方面，与血清蛋白酶、水解酶或糖苷酶相比，可裂解单元的肽键或糖苷键能够通过细胞内调节性蛋白酶、水解酶或糖苷酶进行选择性裂解。与远离异常的或不合需要的细胞的位点的正常细胞相比，那些细胞内调节性蛋白酶、水解酶或糖苷酶可能对被靶向的异常的或其它不合需要的细胞更具特异性。在其它实施例中，可裂解单元是蛋白酶、水解酶或糖苷酶的底物，与远离异常的或不合需要的细胞的位点的正常细胞相比，被靶向的异常的或其它不合需要的细胞分泌更多量的蛋白酶、水解酶或糖苷酶，使得W或W'能够通过所分泌的蛋白酶、水解酶或糖苷酶进行选择性裂解。在其它方面，可裂解单元是蛋白酶、水解酶或糖苷酶的底物，与外周的其它正常细胞相比，所述酶存在于异常的或不合需要的细胞的环境所特有的正常细胞内或优先由所述正常细胞分泌。
或者，W提供一种官能团，当其被并入配体药物缀合物组合物中时，在所述组合物的化合物优先内化到异常细胞中时易受溶菌酶的酸性环境的影响，或易受与通常不存在异常细胞的正常细胞的环境相比还原性更大的环境的影响，使得D/D+最终作为药物化合物或活性药物部分从配体药物缀合物化合物释放，所述释放通过对易感性官能团的作用引发，与正常细胞相比，优先将异常细胞暴露于所述药物化合物或部分。在其它实施例中，与外周中的正常细胞相比，配体药物缀合物化合物优先内化到异常细胞环境特有的被靶向的正常细胞中，使得对缀合物化合物的W或W'的酶促或非酶促作用将释放出药物化合物或活性药物部分，从而优先将附近的异常细胞暴露于药物化合物或活性药物部分。
在一些实施例中，药物接头或配体药物缀合物化合物中的可裂解单元共价连接到间隔单元(Y)，所述间隔单元(Y)包含自身免疫部分或由其组成，使得对可裂解单元或其组分(W或W')的酶促作用触发所述药物接头或配体药物缀合物化合物的-W-Y-D或-Y(W')-D的Y-D内的所述单元自毁，释放出D作为药物化合物或活性药物部分，其中W表示肽可裂解单元并且-Y(W')-是葡糖苷酸单元。在其它方面，含有叔胺的化合物通过以-W-Y-D+或-Y(W')-D+的Y-D+形式与自我牺牲型间隔单元(Y)共价连接，从而作为季铵化的药物单元(D+)并入配体药物缀合物组合物中，使得对W或W'的酶促作用可释放出含有叔胺的药物化合物。在一些实施例中，具有季铵化的药物单元(D+)的药物接头化合物或配体药物缀合物化合物的可裂解单元提供可裂解的键(即，反应性位点)，所述可裂解的键在存在于过度增殖细胞或被过度活化的免疫细胞内的酶的作用下引发D+作为含有叔胺的药物释放。
提供可裂解键的官能团包括例如但不限于：(a)形成二硫键的巯基，二硫键对与正常细胞相比异常细胞的还原性更大的条件或在异常细胞所经历的低氧条件下产生的过量谷胱甘肽敏感；(b)形成席夫碱或腙官能团的醛、酮或肼基团，当具有含所述可裂解键的接头单元的LDC化合物选择性内化到异常细胞中时，与内化到正常细胞中相比，所述基团对溶菌酶的酸性条件敏感；(c)形成酰胺键的羧基或氨基，如在肽键中，所述键对与正常细胞相比优先由异常细胞产生或分泌的蛋白酶或被靶向的细胞内的调节性蛋白酶的酶促裂解敏感；(d)形成某些脲或氨基甲酸酯基的氨基或羟基或形成酯或碳酸酯基的羧基或羟基，所述基团对与正常细胞相比优先由异常细胞产生或分泌的水解酶或酯酶的酶促裂解敏感。
其它提供可裂解键的官能团存在于具有糖苷键的糖或碳水化合物中，所述糖或碳水化合物是糖苷的底物，与正常细胞相比，糖苷有时可能优先由异常细胞产生。或者，用于加工接头单元以释放药物化合物或活性药物部分所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶不需要与正常细胞相比优先由异常细胞产生，条件是正常细胞所分泌的加工酶没有达到会因为药物化合物或药物部分的过早释放而造成不合需要的副作用的程度。在其它情况下，可以分泌所需的蛋白酶、水解酶或糖苷酶，但是为了避免不合需要的药物过早释放，优选加工酶在异常细胞附近分泌并且保持定位于所述环境，无论是由异常细胞产生还是由附近的正常细胞响应于由异常细胞引起的异常环境而产生。在那方面，作为肽可裂解单元的W或葡糖苷酸单元的W'，其中W是-Y(W')-，被选择用于相比于自由循环的酶优先被异常细胞中或异常细胞的环境中的蛋白酶、水解酶或糖苷酶作用。在那些情况下，配体药物缀合物化合物不太可能在正常细胞附近释放其药物单元作为药物化合物或活性药物部分，它也不会内化进入正常细胞，正常细胞确实会在细胞内产生但不会分泌旨在作用于配体药物缀合物化合物的酶，因为这些细胞不太可能展示配体药物缀合物化合物进入所需的被靶向部分。
在一些实施例中，W是包含氨基酸的肽可裂解单元或包含一个或多个氨基酸序列或由一个或多个氨基酸序列组成，其为异常细胞内存在的蛋白酶或定位于这些异常细胞的环境的蛋白酶提供底物。因此，W可以包含或由以下组成：二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽部分，其通过与自我牺牲型Y的自我牺牲部分的酰胺键被并入接头单元中，其中所述部分是所述蛋白酶的识别序列。在其它方面，W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'是碳水化合物部分(Su)，其具有与杂原子(E')的糖苷键，所述杂原子(E')与葡糖苷酸的自我牺牲型间隔单元(Y)的自我牺牲部分连接，其中糖苷键可被优先由异常细胞产生的糖苷酶裂解，或存在于这些细胞中，具有所述间隔单元和碳水化合物部分的LDC由于异常细胞上存在被靶向部分而选择性进入这些细胞。
1.3.4间隔单元
当仅与一个药物单元连接并且没有第二任选的延伸物单元并且具有PAB或PAB相关的自我牺牲型间隔单元的接头单元中次要接头(LO)在与D(或D+)键合时通常由(1)或(2)的结构表示：
其中下标w是1，下标y是1或2并且下标a是0或1，A是任选的第一延伸物单元，W是肽可裂解单元，W'是糖苷键合的碳水化合物，并且其中W和Y之间的肽键可被蛋白酶裂解，并且W'和Y之间的糖苷键可被糖苷酶裂解。次要接头分别与-D或-Y'-D键合，其中下标y是1或2，或与-D+键合，其中下标y是1，当存在于所述次要接头中时，示范性PAB或PAB相关的自我牺牲部分具有被掩蔽的给电子基团(EDG)和苯甲基碳取代的中心亚芳基或亚杂芳基，直接与D+键合，或通过共用的杂原子或官能团与D键合，或通过插入的第二间隔单元(Y')间接与D键合，其中被掩蔽的EDG和苯甲基碳取代基在彼此的邻位或对位(即1,2或1,4取代模式)。在那些实施例的一些实施例中，第二间隔单元(Y')能够自我牺牲或不存在。
具有PAB或PAB相关的自我牺牲部分的自我牺牲型间隔单元的示范性结构，其中中心亚(杂)芳基具有必需的1,2或1,4取代模式，所述取代模式允许1,4-或1,6-碎裂以释放D/D+或-Y'-D作为生物活性化合物或其衍生物或其前体，如在所释放的Y'-D的Y'能够自我牺牲时，由以下表示：
其中J'的波浪线指示与LR(即LSS或LS)或其余的次要接头通过J'或通过包含J'的官能团的共价连接点，其中J'是在允许的情况下任选地被取代的杂原子(即，任选地被取代的-NH-)，Y'是在允许的情况下任选地被取代的杂原子、官能团、第二自我牺牲部分，例如氨基甲酸酯或MAC单元，或Y'不存在并且D是药物单元，其可以并入有含有叔胺的化合物，使得D是需要Y'不存在的季铵化的药物单元(D+)，并且其中V、Z1、Z2、Z3独立地是＝N或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、(C6-C20芳基)-C1-C6烷基-、C5-C20杂芳基和(C5-C20杂芳基)-C1-C6烷基-以及卤素和吸电子基团；R'是氢或任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、(C6-C20芳基)-C1-C6烷基-、C5-C20杂芳基或C5-C20杂芳基)-C1-C6烷基-或给电子基团；并且R8和R9独立地选自由以下组成的组：氢、任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基和C5-C20杂芳基，或R8和R9与其所连接的碳原子一起定义C3-C8碳环。在优选的实施例中，V、Z1、Z2中的一个或多个或V、Z2、Z3中的一个或多个是＝CH-。在其它优选的实施例中，R'是氢或给电子基团，包括C1-C6醚，例如-OCH3和-OCH2CH3，或R8、R9中的一个是氢并且另一个是氢或C1-C4烷基。在更优选的实施例中，V、Z1和Z2中的两个或更多个是＝CH-或V、Z2和Z3中的两个或更多个是＝CH-。在其它更优选的实施例中，R8、R9和R'各自是氢。
在一些实施例中，-W-Yy-D，如结构(1)所示，其中下标y是2，和-W-Yy-D+，其中下标y是1；并且其中W是蛋白酶可裂解的肽可裂解单元，分别具有以下结构：
其中-N(Ry)D'和-N(Ry1)(Ry2)D'+部分分别表示D和D+，其中D'和D'+是D和D+的其余部分，其中点虚线指示Ry或Ry2任选环化至D'或D'+，其中Ry是氢或Ry在没有环化至D'的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基或在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry1是任选地被取代的C1-C6烷基，并且Ry2在没有环化至D+的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry2在环化至D+时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；-J'-是在允许的情况下任选地被取代的杂原子，包括O、S和任选地被取代的-NH-，其中J'或包含J'的官能团与W键合，如由相邻的波浪线所指示，其中所述键的裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物从配体药物缀合物组合物的化合物释放或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物从配体药物缀合物组合物的化合物释放，并且其中其余可变基团如上文所定义。选择那些变量，使得在通过在被靶向位点加工肽可裂解单元W而释放时J'的反应性与从PAB或PAB型自我牺牲部分消除的Y'-D、D或D+的叔胺药物的反应性和由所述消除产生的醌-甲基化物类型的中间体的稳定性达到平衡。
在那些实施例中，D与间隔单元Y的PAB或PAB相关的自我牺牲部分的苯甲基碳之间的插入的部分表示-C(R8)(R9)-Y'-D中的Y'，使得氨基甲酸酯官能团在Y和D之间共用。在这样的实施例中，在间隔单元Y碎裂以去除-Y'-D之后，失去CO2以释放D作为具有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物，所述伯胺或仲胺的氮原子与包含PAB或PAB相关的自我牺牲部分的次要接头键合。
在一些实施例中，具有与-Y'-D或-D+键合的PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元具有以下结构：
其中与氮原子相邻的波浪线指示与W的共价连接点，其中W的所述键可被蛋白酶裂解，并且R33是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，优选是氢或C1-C4烷基，更优选是氢、-CH3或-CH2CH3。在更优选的实施例中，V、Z1和Z2各自是＝CH-并且R33是氢。
不受理论束缚，针对具有肽可裂解单元的配体药物缀合物和药物接头化合物，Y的依次自我牺牲图解如下，其中R33是-H并且Y'是氨基甲酸酯官能团：
在一些实施例中，-Yy(W')-D，如结构(2)所示，其中下标y是2，或-Yy(W')-D+，其中下标y是1，并且W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，具有以下结构：
其中J'是在允许的情况下任选地被取代的杂原子，包括O、S和任选地被取代的-NH-，并且J'的波浪线指示通过所述杂原子或包含所述杂原子的官能团与LR(即，LSS或LS)或其余次要接头的稳定共价键合点(即，在被靶向位点未被加工)；独立地选自J'的E'是给电子部分，例如-O-、-S-或-N(R33)-，其中R33如上文所定义，其中E'的给电子能力通过其与W'的碳水化合物部分(Su)键合而减弱，其中W'是-E'-Su，如邻近E'的波浪线所指示，其中与E'键合的Su提供糖苷酶的裂解位点，并且E'和-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分的苯甲基碳在由V、Z1、Z2或Z3定义的位置键合到中心亚(杂)芳基，要求V、Z1、Z2、Z3中的至少两个是＝C(R24)-，其中一个R24取代基是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分并且另一个是W'，使得W'和-C(R8)(R9)-D+部分呈1,2或1,4关系，以便在裂解时允许1,4-或1,6-碎裂，从而释放D或Y'-D或其前体作为生物活性化合物或其衍生物，或释放D+作为含有叔胺的生物活性化合物；并且其余可变基团如先前针对与肽可裂解单元键合的PAB或PAB相关的自我牺牲型间隔单元所定义。在优选的实施例中，J'是-O-、-N(R33)-，其中R33优选是氢或C1-C4烷基。在其它优选的实施例中，不与W'和-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+键合的其余V、Z1、Z2、Z3可变基团中的一个或两个是＝CH-。在其它优选的实施例中，R'是氢或吸电子基团，包括-CN、-NO2或卤素，或R8、R9中的一个是氢并且另一个是氢或C1-C4烷基。在更优选的实施例中，来自V、Z1、Z2、Z3的其余可变基团均是＝CH-。不受理论束缚，可以认为，当R'是葡糖苷酸单元中的吸电子基团时，所述基团使得W'的糖苷键对糖苷酶裂解更敏感，从而有助于依赖于所述裂解从配体药物缀合物化合物释放D/D+。
在一些实施例中，对于结构(2)的次要接头-D或-D+部分，具有与Y'-D或D+键合的PAB或PAB型部分的自我牺牲型间隔单元具有以下结构：
其中可变基团如先前所定义。在优选的实施例中，V、Z3均是＝CH-。在其它优选的实施例中，R33是氢。在其它更优选的实施例中，R8和R9各自是氢，并且R'是氢或-NO2。
自我牺牲部分的中心亚(杂)芳基可进一步被取代以影响1,2-或1,4-消除的动力学，以便调节D/D+的释放，从而改善其所被并入的配体药物缀合物的生理化学性质(例如，降低疏水性)和/或增加键对蛋白酶或糖苷酶裂解的敏感性。例如，为了增加对糖苷酶裂解的敏感性，R'
是吸电子基团，例如氯、氟、-CN或-NO2，如同W'的E'是葡糖苷酸单元内可被糖苷酶裂解的糖苷键的氧原子时。
当D是季铵化的药物单元时，也可以被修饰成适应苯甲基季胺取代基的自我牺牲结构的示范性和非限制性实例由以下参考文献提供：Alouane等人《自我牺牲型间隔物：动力学方面、结构-性质关系和应用》(Self-immolative spacers:Kinetic aspects,structure-property relationships and applications)《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)(2015):54:7492-7509；Blencowe等人《聚合物递送系统中的自我牺牲型接头》(Self-immolative linkers in polymeric delivery systems)《聚合物化学》(Polym.Chem.)(2011)2:773-790；Greenwald等人《使用1,4-或1,6-消除的药物递送系统：含胺化合物的聚(乙二醇)前药》(Drug delivery systems employing 1,4-or 1,6-elimination:poly(ethylene glycol)prodrugs of amine-containing compounds)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1999)42:3657-3667；以及美国专利第7,091,186号、第7,754,681号、第7,553,816号和第7,989,434号，所有这些文献都通过引用整体并入本文，其中提供的结构和可变基团明确通过引用并入本文。
在优选的实施例中，Y'表示与D共用的氨基甲酸酯官能团，使得Y'是第二自我牺牲型间隔单元，其以如上文所展示的方式自发分解为CO2和D作为生物活性化合物或其衍生物，并且在第一自我牺牲型间隔单元的PAB或PAB型部分的1,6-碎裂之后发生。在其它优选的实施例中，Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元，当与D键合时具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示亚甲基氨基甲酸酯单元与第一自我牺牲型间隔单元(Y)的共价连接；D是具有已被并入亚甲基氨基甲酸酯单元中的官能团(例如，羟基、硫醇、酰胺或胺官能团)的生物活性化合物或其衍生物的药物单元；T*是来自所述官能团的杂原子(例如，氧、硫、任选地被取代的NH)，其被并入亚甲基氨基甲酸酯单元中；R51、R52和R53独立地是氢、任选地被取代的C1-C12烷基、任选地被取代的C6-C24芳基或任选地被取代的C-连接的C5-C24杂芳基，或R51和R52与其所连接的氮原子和碳原子一起定义任选地被取代的C3-C20杂环并且R53是氢或任选地被取代的C1-C12烷基。
不受理论束缚，针对具有葡糖苷酸单元的配体药物缀合物和药物接头化合物，其中R33是-H并且W'的E'是糖苷键的氧原子(O')，Y和Y'的依次自我牺牲图解如下：
在优选的实施例中，R51、R52和R53独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基，或任选地被取代的C-连接的C5-C10杂芳基，或R51和R52与其所连接的氮原子和碳原子一起定义任选地被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基部分。在更优选的实施例中，R51、R52和R53各自是氢，或R51和R52与其所连接的氮原子和碳原子一起定义任选地被取代的吡咯烷基或哌啶基部分并且R53是氢。
具有肽可裂解单元并且并入有MAC单元作为第二自我牺牲部分的式1和/或式2的配体药物缀合物的实施例由式3和/或式4的结构表示：
或其药学上可接受的盐，并且药物接头化合物的相应实施例由式III表示：
或其药学上可接受的盐，
其中W是肽可裂解单元，并且Y是第一自我牺牲型间隔单元，并且所指示的第二自我牺牲型间隔单元是MAC单元，因此式1和式2中的下标y是2；并且其余可变基团如先前所定义。
具有葡糖苷酸单元并且并入有MAC单元作为第二自我牺牲部分的式1和/或式2的配体药物缀合物和式I的药物接头化合物的实施例具有类似于式3、式4和式III的结构，其中这些式中的-W-Y-被-Y(W')-置换，其中Y是通过糖苷键与W'连接的第一自我牺牲型间隔物，如葡糖苷酸单元的实施例所述。
1.3.5季铵化的药物单元
在一组实施例中，式1、式2或式I中的D被指定为D+的季铵化的药物单元置换，其中当W是肽可裂解单元或当W是葡糖苷酸单元时，下标y是1，其具有式-Y(W')-。在优选的实施例中，D+是微管溶素，其在其N端具有叔胺，其中所述叔胺的氮原子被季铵化以并入D+中。
在一些实施例中，季铵化的微管溶素药物单元是由式DG或DH结构表示的微管溶素的单元，其中当将这些化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点：
其中，当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点；圆圈表示5元或6元含氮杂芳基，其中所述杂芳基所指示的所需取代基彼此处于1,3-或间位关系，在其余位置具有任选的取代；弯曲的短划线表示任选的环化；R2的直的短划线表示任选的双键或任选地两个独立选择的R2，或表示二价O-连接的部分；R2A是氢、饱和或不饱和的任选地被取代的烷基或-C(＝O)RB，其中RB是氢、饱和或不饱和的任选地被取代的C1-C12烷基、任选地被取代的C2-C12烯基或任选地被取代的C6-C24芳基；XA是-O-、-S-、-N(R2C)-、-CH2-、-C(＝O)-、-(C＝O)N(R2C)-或-O(C＝O)N(R2C)-，其中R2C是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，或R2是一价O-连接的取代基，并且与R2的双键不存在，或R2是O并且存在与R2的双键；R3是氢或任选地被取代的C1-C12烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6是独立选择的任选地被取代的C1-C12烷基，或R4A和R4B与其所连接的原子一起定义任选地被取代的C3-C8杂环烷基，如R4A和R4B之间的弯曲的短划线所指示，并且R4、R5和R6如先前所定义；一个R7是氢或任选地被取代的C1-C12烷基并且另一个R7是任选地被取代的(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-或任选地被取代的(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-。
在优选的实施例中，季铵化的药物是由式DG的结构表示的微管溶素的药物，其中一个R7是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，优选是氢或C1-C4烷基，并且另一个R7是独立选择的任选地被取代的C1-C6烷基，优选是被-CO2H取代的C1-C6烷基或其酯前药或任选地被取代的苯基；R4A和R4B与其所连接的原子一起定义任选地被取代的C5-C6杂环基；并且其它可变基团如先前所定义。
在式DG的一些实施例中，R2是XA-R2A，其中XA是-O-并且R2A是-C(＝O)RC，其中RC是氢、饱和或不饱和的任选地被取代的C1-C6烷基，优选是甲基、乙基、乙烯基或支链C1-C6烷基，或R2是选自由酯组成的组的一价O-连接的取代基。
在式DG的其它实施例中，R2是XA-R2A，其中XA是-O-；并且R2A是氢或饱和或不饱和的任选地被取代的烷基，或R2是选自由醚组成的组的一价O-连接的取代基。
在优选的实施例中，季铵化的药物单元是由式DG'的结构表示的微管溶素的药物单元：
其中下标m是0或1，一个R7是氢并且另一个R7是任选地被取代的(C6-C10芳基)-C1-C4烷基-，其中烷基部分被-CO2H或其酯取代并且其余可变基团如关于式DG所定义。
在其它优选的实施例中，式DG的-N(R7)(R7)被-N(R7)-CH(R10)(CH2R11)置换，以定义式DH'的季铵化的微管溶素药物单元：
其中R10是被-CO2H或其酯取代的C1-C6烷基，并且R7是氢或独立地选自R10的C1-C6烷基，或R7和R10与其所连接的原子一起定义5元或6元杂环；并且R11是任选地被取代的5元或6元杂芳基或苯基，其中杂芳基或苯基未被取代或被一个或多个，优选1个或2个，更优选1个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、-OH和-OC1-C6烷基(即C1-C6醚)，优选是-F、-CH3和-OCH3组成的组；并且其余可变基团如关于DH所定义。
在其它实施例中，式DG或式DH中的-N(R7)(R7)中的一个R7是氢或C1-C6烷基，并且另一个R7是独立选择的任选地被-CO2H或其酯或被任选地被取代的苯基取代的C1-C6烷基。
在式DG、DG'或DH的一些实施例中，一个R7是氢并且另一个R7是具有以下结构的任选地被取代的芳烷基：
其中R7B不存在(即，芳基未被取代)或R7B是O-连接的取代基，优选是在对位的-OH，并且R8A和R8B各自独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组，优选R8A和R8B中的一个是氢并且另一个是甲基，或R8A和R8B与两者所连接的碳原子一起定义C3-C6碳环，优选C3碳环(即螺环丙基)；并且其中波浪线指示与DG或DG'的其余部分的连接点。
在式DG、DG'或DH的优选实施例中，一个R7是氢，并且另一个R7是具有以下结构的任选地被取代的芳烷基：
其中R7B是-H或-OH；并且其中波浪线指示与式DG、DG'或DH的其余部分的连接点。
在式DG、DG'或DH的其它实施例中，一个R7是氢或C1-C4烷基，优选是氢或甲基，更优选是氢，并且另一个R7是具有以下结构中的一个的任选地被取代的芳烷基：
其中Z是任选地被取代的C1-C4亚烷基或任选地被取代的C2-C4亚烯基，R7B是氢或O-连接的取代基，优选是氢或对位的-OH，R8A是氢或C1-C4烷基，优选是甲基，并且下标n是0、1或2，优选0或1；并且其中波浪线指示与式DG、DG'或DH的其余部分的连接点。
在式DG、DG'或DH的其它实施例中，-N(R7)(R7)是-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基任选地被-CO2H或其酯或被任选地被取代的苯基取代，其中-N(R7)(R7)优选选自由-NH(CH3)、-CH2CH2Ph和-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H和-CH2CH2CH2CO2H组成的组。
在结构DH'的一些实施例中，R7和R10与两者所连接的原子一起定义任选地被取代的5元或6元杂环，其中-N(R7)-CH(R10)(CH2R11)具有以下结构：其中波浪线指示与DH'的其余部分的连接点。
一些优选的季铵化的药物单元是由式DH-1表示的微管溶素的药物单元，其中当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点：
其中圆圈表示5元或6元氮杂芳基，其中所述杂芳基的所指示的所需取代基彼此处于1,3-或间位关系，其余位置具有任选的取代；R2A是氢或任选地被取代的C1-C6烷基或R2A与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基；R3是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6是独立选择的任选地被取代的C1-C6烷基；R7A是任选地被取代的C6-C24芳基，优选是任选地被取代的C6-C10芳基，或R7A是任选地被取代的C5-C24杂芳基，优选是任选地被取代的C5-C10杂芳基；R8A是氢或任选地被取代的烷基，并且下标m是0或1。
在式DG、DG'、DH'或DH-1的一些优选实施例中，R4是甲基或乙基，R3是任选地被取代的C1-C4烷基，优选是甲基或乙基，并且R5和R6是独立选择的天然疏水性氨基酸的侧链残基，并且其余可变基团如关于式DH所定义。
在式DH-1的其它优选实施例中，R7A是任选地被取代的苯基。在其它优选的实施例中，R8A是(S)-构型的甲基。在DG、DG'、DH'或DH-1的其它优选实施例中，R2A与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基，更优选是酯、醚或O-连接的氨基甲酸酯。在更优选的实施例中，圆圈表示5元含氮亚杂芳基，其中二价噁唑或噻唑部分特别优选。在其它优选的实施例中，R4是甲基或R4A和R4B是甲基。在其它优选的实施例中，R7是任选地被取代的芳烷基，其中芳基是苯基并且R7A是任选地被取代的苯基。
在式DG、DG'，DH、DH'或DH-1的其它实施例中，圆圈表示5元氮亚杂芳基，优选由结构表示，其中XB是O、S或NRB，其中RB是氢或低碳烷基。优选地，季铵化的药物是由结构式DG'、DH、DH'或DH-1表示的微管溶素的药物，其中m是1。更优选的是由结构式DG、DG'、DH、DH'或DH-1表示的微管溶素，其中m是1，并且圆圈表示任选地被取代的二价噻唑部分。
其它季铵化的药物单元是由式DI的结构表示的微管溶素的药物单元：
其中，当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点，其中R2A是氢或任选地被取代的烷基，或R2A与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基，或当R6与所述氧原子键合时，如由R6和氧原子之间的弯曲的短划线所指示，定义含氧杂环烷基，R2A不存在；带圆圈的Ar表示5元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的所指示的所需取代基彼此呈1,3-关系，其余位置有任选的取代；R3是氢或任选地被取代的烷基；R4、R5和R6是独立地选择的任选地被取代的烷基，或R6与-OR2A部分的氧原子键合，其中R2A不存在并且R4和R5如先前所定义；R4a是氢或任选地被取代的烷基并且R4B是任选地被取代的烷基，或两者与其所连接的氮一起，如由R4A和R4B之间的弯曲的点虚线所指示，定义任选地被取代的季铵化的氮杂环烷基；一个R7是氢或任选地被取代的烷基并且另一个R7是任选地被取代的芳烷基或杂芳烷基；其中波浪线指示D+结构与LDC结构的其余部分的共价键合。
在那些实施例中，微管溶素化合物优选具有式DI-1的结构：
其中下标m是0或1；Z是任选地被取代的亚烷基或任选地被取代的亚烯基；R7A是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；并且其它可变基团如先前关于式DI所定义。
在式DI的优选实施例中，微管溶素化合物具有式DI-2的结构：
其中R7A是任选地被取代的苯基；R8A是氢或甲基；并且其它可变基团如先前关于式DI所定义。
在式DI的其它优选实施例中，微管溶素化合物具有式DI-3的结构：
其中R5和R6是独立选择的天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；下标u指示R7B取代基的数量，是0、1、2或3；每个R7B在存在时是独立选择的O-连接的取代基；R8A是氢或任选地被取代的烷基；并且其它可变基团如先前关于式DI所定义。
在式DI的更优选的实施例中，微管溶素化合物具有式DI-4的结构：
其中，当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点；R4是甲基；下标u是0、1或2；R3是H、甲基、乙基、丙基、-CH2-OC(O)R3A、-CH2CH(R3B)C(O)R3A或-CH(R3B)C(O)NHR3A，其中R3A是C1-C6烷基并且R3B是H或C1-C6烷基，独立地选自R3A；R2A与其所连接的氧原子一起是选自由-OCH2OCH2R2B、-OCH2R2B、-OC(O)R2B、-CH2OC(O)R2B、-OC(O)N(R2B)(R2C)和-OCH2C(O)N(R2B)(R2C)组成的组的O-连接的取代基，其中R2B和R2C独立地选自由H、C1-C6烷基和C2-C6烯基组成的组；并且每个R7B在存在时独立地是-OH或-OCH3。
在式DI的其它更优选的实施例中，微管溶素化合物具有式DI-5的结构：
其中，当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点；R2A是氢、饱和或不饱和的任选地被取代的烷基，或R2与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基；R3是任选地被取代的C1-C6烷基；R4是甲基；R5和R6是天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；并且-N(R7')(R7')部分是-NH(C1-C6烷基)或-NH-N(C1-C6烷基)2，其中一个且仅一个C1-C6烷基任选地被-CO2H或其酯或被任选地被取代的苯基取代，其中-N(R7')(R7')部分优选选自由-NH(CH3)、-NHCH2CH2Ph和-NHCH2-CO2H、-NHCH2CH2CO2H和-NHCH2CH2CH2CO2H组成的组。
在式DH、DH'、DH-1、DI、DI-1、DI-2、DI-3、DI-4和DI-5中的任一个中，优选R2A是-CH2CH3、-CH2-CH＝CH2或-CH2-C(CH3)＝CH2。
在式DI的其它更优选的实施例中，微管溶素化合物具有式DI-6或DI-6'的结构：
其中，当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点；下标u是0或1；R2A是-C(O)R2B、-C(O)NHR2D或-CH2C(O)R2D；R2B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；R2D是-H、C1-C4烷基或C2-C4烷基；R3是甲基、乙基或丙基；并且R7B在存在时是-OH。
在式DI的特别优选的实施例中，微管溶素化合物具有式DI-7的结构：
其中，当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点；R2B是甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基或乙烯基；并且R3是甲基、乙基或丙基，优选甲基。
在式DI的其它特别优选的实施例中，微管溶素化合物具有式DI-7'的结构：
其中，当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点；R2B是-H、甲基、乙基、乙烯基或-C(＝CH2)CH3；并且R3是甲基、乙基或丙基，优选甲基。
在式DI的更特别优选的实施例中，微管溶素化合物具有以下结构：
其中R2B是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3；并且当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点。
在式DI的其它更特别优选的实施例中，微管溶素化合物具有以下结构：
其中R2B是氢、甲基或-OCH3(即-OCH2R2B是甲基、乙基或甲氧基甲基醚取代基)，或-OCH2R2B是-OCH2CH＝CH2或-OCH2C(CH3)＝CH2；并且当将这样的微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点。
在式DI的特别优选的实施例中，微管溶素化合物具有以下中的一个的结构：
其中，当将这种微管溶素化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时，所指示的氮是季铵化位点。
在式DI-1、DI-2、DI-2、DI-4、DI-5、DI-6、DI-6'、DI-7和DI-7'中任一个的其它优选实施例中：噻唑核心杂环被置换。
在式DH、DH'、DH-1、DI、DI-1、DI-2、DI-3、DI-4和DI-5中任一个的一些优选实施例中，R3是甲基或是-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A是任选地被取代的烷基。在那些结构中的任一个的其它优选实施例中，R3是-C(R3A)(R3A)C(＝O)-XC，其中XC是-OR3B或-N(R3C)(R3C)，其中每个R3A、R3B和R3C独立地是氢、任选地被取代的烷基或任选地被取代的环烷基。优选R3是-C(R3A)(R3A)C(＝O)-N(R3C)(R3C)，其中更优选每个R3A是氢，一个R3C是氢并且另一个R3C是正丁基或异丙基。
在其它优选的实施例中，作为D+并入LDC中的微管溶素是天然存在的微管溶素，包括微管溶素A、微管溶素B、微管溶素C、微管溶素D、微管溶素E、微管溶素F、微管溶素G、微管溶素H、微管溶素I、微管溶素U、微管溶素V、微管溶素W、微管溶素X或微管溶素Z，其结构由以下结构和可变基团定义给出，其中当将这些化合物作为季铵化的药物单元(D+)并入LDC中时，所指示的氮是季铵化位点：
表1.一些天然存在的微管溶素
在特别优选的实施例中，季铵化的微管溶素是微管溶素M的季铵化形式。
1.5治疗过度增殖病状
配体-药物缀合物可用于抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖，引起肿瘤细胞或癌细胞凋亡，或用于治疗患者的癌症。配体-药物缀合物可以相应地用于在各种环境中治疗癌症。配体-药物缀合物可用于将药物递送到肿瘤细胞或癌细胞。不受理论束缚，在一个实施例中，配体-药物缀合物的配体单元与细胞表面癌细胞或肿瘤细胞相关的抗原或受体结合或缔合，并且在结合配体-药物缀合物时可以通过抗原或受体介导的内吞作用或其它内化机制被摄入(内化)肿瘤细胞或癌细胞内。抗原可以连接于肿瘤细胞或癌细胞，或可以是与肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白。一旦进入细胞内，取决于接头系统的组分，通过酶促或非酶促可裂解机制，药物在细胞内释放。在另一个实施例中，药物或药物单元在肿瘤细胞或癌细胞附近从配体-药物缀合物裂解，并且药物或药物单元随后穿透细胞。
配体-药物缀合物可以提供缀合特异性肿瘤或癌症药物靶向，从而降低药物的一般毒性。
在一些实施例中，接头单元使配体-药物缀合物在血液中稳定，但是一旦进入细胞内就能够释放药物。
在一个实施例中，配体单元结合肿瘤细胞或癌细胞。
在另一个实施例中，配体单元结合肿瘤细胞或癌细胞表面上的肿瘤细胞或癌细胞抗原。
在另一个实施例中，配体单元结合作为与肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白的肿瘤细胞或癌细胞抗原。
配体单元对特定肿瘤细胞或癌细胞的特异性对于确定得到最有效治疗的那些肿瘤或癌症可能是重要的。例如，具有BR96配体单元的配体药物缀合物可用于治疗抗原阳性癌，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和胰腺癌。具有抗CD30或抗CD70结合配体单元的配体-药物缀合物可用于治疗血液恶性肿瘤。
可以用配体药物缀合物治疗的其它特定类型的癌症包括但不限于以下实体肿瘤、血源性癌症、急性和慢性白血病和淋巴瘤。
实体肿瘤包括但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、韦尔姆斯氏瘤(Wilms'tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
血源性癌症包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病“ALL”、急性成淋巴细胞性B细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、急性成髓细胞性白血病“AML”、急性早幼粒细胞性白血病“APL”、急性成单核细胞性白血病、急性红白血病性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性髓细胞性白血病“CML”、慢性淋巴细胞性白血病“CLL”、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤。
急性和慢性白血病包括但不限于成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病和髓细胞性白血病。
淋巴瘤包括但不限于霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、重链疾病和真性红细胞增多症。
可以通过施用ADC组合物来治疗癌症或抑制其进展，癌症包括但不限于肿瘤、转移或以过度增殖细胞为特征的其它疾病或病症。
在其它实施例中，提供了用于治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用有效量的LDC组合物和化疗剂。在一个实施例中，尚未发现用化疗剂与LDC组合治疗的癌症是难以用化疗剂治愈的。在另一个实施例中，用化疗剂与ADC组合治疗的癌症是难以用化疗剂治愈的。LDC组合物可以施用给还经历过手术来治疗癌症的患者。
在一些实施例中，患者还接受另外的治疗，例如放疗。在一个特定实施例中，配体-药物缀合物与化疗剂或与放疗同时施用。在另一个特定实施例中，化疗剂或放疗在施用配体药物缀合物之前或之后施用。
化疗剂可以在一系列疗程中施用。可以施用化疗剂中的任何一种或组合，例如标准护理化疗剂。
另外，提供了用配体-药物缀合物治疗癌症的方法作为化疗或放疗的替代方案，其中化疗或放疗已被证实或可以证实毒性太大，例如，导致对被治疗的受试者来说不可接受或难以忍受的副作用。被治疗的患者可以任选地用另一种癌症治疗方法，例如手术、放疗或化疗来治疗，这取决于发现哪种治疗是可接受的或可忍受的。
1.6药物组合物
本发明提供药物组合物，其包含本文所述的配体药物缀合物(LDC)组合物和药学上可接受的载体。药物组合物可以呈任何允许将LDC施用于患者以治疗与ADC的抗体所结合的抗原的表达相关的病症的形式。例如，药物组合物可以呈液体或冻干固体的形式。优选的施用途径是肠胃外施用。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内、肌肉内和胸骨内注射或输注技术。在优选的实施例中，包含ADC的药物组合物以液体溶液的形式静脉内施用。
可以配制药物组合物，以便在将组合物施用给患者时使化合物具有生物可利用性。这类组合物可以采用一个或多个剂量单位的形式，其中例如，当在加入合适的液体载体时重构为溶液或悬浮液时，冻干的固体可以提供单一剂量单位。
用于制备药物组合物的材料优选在使用量下无毒。对于本领域普通技术人员显而易见的是，药物组合物中活性成分的最佳剂量将取决于多种因素。相关因素包括但不限于动物的类型(例如人类)、药物组合物的特定形式、施用方式和所采用的LDC组合物。
药物组合物可以例如呈液体形式。液体可用于通过注射递送。在通过注射施用的组合物中，还可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
液体组合物，无论其是溶液、悬浮液还是其它类似形式，在一些实施例中还包括以下一种或多种：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的不挥发性油，如合成的单或二甘油酯油、聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如氨基酸、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；清洁剂，如非离子表面活性剂、多元醇；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物可以封装在由玻璃、塑料或其它材料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是示范性佐剂。可注射药物组合物优选是无菌的。
在治疗特定病症或病状中有效的缀合物的量将取决于病症或病状的性质，并且可以通过标准临床技术确定。此外，可任选地采用体外或体内分析来帮助确定最佳剂量范围。组合物中使用的精确剂量还取决于施用途径和疾病或病症的严重性，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。
LDC的药物组合物包含有效量的LDC组合物，因此将获得适合向有需要的受试者施用的剂量。通常，这个量是至少约0.01重量％的药物组合物。
对于静脉内施用，药物组合物可包含每千克动物体重约0.01到约100mg的LDC组合物。在一方面，药物组合物可包括每千克动物体重约1到约100mg的ADC组合物。在另一方面，施用量将在每千克体重约0.1到约25mg的ADC组合物的范围内。
一般来说，施用给患者的LDC组合物的剂量通常是每千克受试者的体重约0.01mg到约100mg。在一些实施例中，施用给患者的剂量在每千克受试者的体重约0.01mg到约15mg之间。在一些实施例中，施用给患者的剂量在每千克受试者的体重约0.1mg到约15mg之间。在一些实施例中，施用给患者的剂量在每千克受试者的体重约0.1mg到约20mg之间。在一些实施例中，施用剂量在每千克受试者的体重约0.1m到约5mg或约0.1mg到约10mg之间。在一些实施例中，施用剂量在每千克受试者的体重约1mg到约15mg之间。在一些实施例中，施用剂量在每千克受试者的体重约1mg到约10mg之间。在一些实施例中，在一个治疗周期内，施用剂量在每千克受试者的体重约0.1到4mg、优选0.1到3.2mg或更优选0.1到2.7mg之间。
LDC可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或弹丸式注射(bolusinjection)、通过上皮或粘膜皮肤衬里(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜)吸收。施用可以是全身性的或局部的。已知各种递送系统，例如，包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中，并且可用于施用化合物。在某些实施例中，向患者施用超过一种化合物或组合物。
在一个实施例中，根据常规程序将缀合物配制成适于静脉内施用于动物、特别是人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的载体或媒剂是无菌等渗水性缓冲溶液。必要时，组合物还可包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂，例如利多卡因(lignocaine)，以缓解注射部位的疼痛。一般来说，成分单独地或以单位剂量形式混合在一起供应，例如，作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物，在密封容器如安瓿或小袋中，指出活性剂的量。当通过输注施用缀合物时，其可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射施用缀合物时，可以提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，以便可以在施用前混合成分。
药物组合物一般配制成无菌的，大体上等渗的并且完全符合美国食品和药物管理局的所有良好生产规范(Good Manufacturing Practice，GMP)规定。
1.7带编号的实施例
提供以下实施例是为了说明本发明的各个方面，而不是以任何方式限制本发明。
1.一种配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由式1和/或式2的结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；S是配体单元的硫原子，其在式2中与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的α或β碳原子键合；RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；下标w是0或1；下标n是1、2、3或4；下标a是0或1；下标b是0或1，条件是当下标n是2、3或4时，下标b是1，并且当下标n是1时，下标b是0；A是第一任选的延伸物单元；AO是第二任选的延伸物单元；B是任选的分支单元；并且其中A、AO和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地包含或由以下组成：两个、三个或四个独立选择的亚单元；
Y任选地作为任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元存在，当下标y是2时独立地选择，因此Yy是-Y-Y'-，其中Y和Y'分别是第一和第二任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元；下标w是0或1，其中当下标w是0时W不存在，或当下标w是1时，那么W是肽可裂解单元，或W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'表示通过任选地被取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分，条件是与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当W是葡糖苷酸单元时，下标y是1或2，在所述情况下，下标y包括与W'键合的自我牺牲型间隔单元，例外情况是当D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且葡糖苷酸单元的Y与D键合，并且条件是当W是肽可裂解单元并且D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1，并且Y是与D和W键合的自我牺牲型间隔单元；
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由实线曲线所表示，定义环状碱性单元，其具有含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环、被碱性仲胺或叔胺官能团的任选地被取代的碱性氮原子环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环、或具有由任选地被取代的C1-C12氨基烷基进行的环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环，其中所述氨基烷基的氨基部分的任选地被取代的碱性氮原子是伯胺、仲胺或叔胺官能团的氮原子，其中环外胺或氨基烷基的任选地被取代的碱性氮原子连同其任选地被取代的烷基部分归属BU，或
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其形式环化至与式1和/或式2相对应的结构的非环状碱性单元的碱性氮原子，其中BU与Ra2之间不存在实线曲线，或形式环化至带有所述碱性氮原子的任选地被取代的C1-C12亚烷基的碳原子，这两者均包含所述非环状碱性单元，从而形成并入有所述碱性氮原子作为骨架杂原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环，或被所述碱性氮原子直接取代或通过任选地被取代的C1-C12亚烷基部分被所述碱性氮原子间接取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环，所述亚烷基部分是从所述形式环化剩下的并且其结构取决于环化位点，因此在任一情况下都定义了环状碱性单元(cBU)，如由实线曲线所指示；并且其中所述环状碱性单元的碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化；
下标p在1到24的范围内；D是药物单元，或D是表示为D+的季铵化的药物单元，因此D+置换式1和式2中的D，条件是下标w是1；其中，如果下标w是1，那么配体药物缀合物组合物的化合物内通过糖苷酶活化所述葡糖苷酸单元或通过蛋白酶活化所述肽可裂解单元将引发所述药物单元或季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，或如果下标w是0，那么在酶促或非酶促裂解在所述缀合物化合物的药物接头部分内连接Yy-D与所述药物接头部分的所指示的LSS或LS结构的键时，从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放生物活性化合物或其衍生物；并且其中所述配体药物缀合物化合物在结构上对应于式1或式2，其中p被p'置换，其中p'是1到24范围内的整数。
2.根据实施例1所述的配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中作为AO的[HE]是任选的水解增强单元；下标w是1；W是肽可裂解单元，或W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，具有以下结构：
其中Su是碳水化合物部分并且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选地被取代的杂原子，因此Su-E'是W'，并且所述葡糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；J'是独立选择的任选地被取代的杂原子；V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基以及卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选地被取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C20碳环；并且R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基、或其它给电子基团；并且
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述糖苷键的糖苷酶裂解引发所述药物单元或季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放；其中与J'相邻的波浪线指示所述葡糖苷酸单元在下标a是1时与A的共价连接点或在下标a是0时与所指示的LSS或LS主要接头的共价连接点；并且与-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线指示所述葡糖苷酸单元在下标y是2时与Y'的共价连接点或在下标y是1时与D/D+的共价连接点。
3.根据实施例2所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡糖苷酸单元，其中-W-Yy-D和-W-D+分别具有以下结构：
其中弯曲的点虚线指示Ry或Ry1至D'的任选环化；R45是-CH2OH或-CO2H；存在或不存在环化的-N(RY)D'和-N+(Ry1)(Ry2)D'部分分别表示D和D+，其中D'是D或D+的其余部分；其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry1在其没有在D+内环化的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基或Ry1在D+内环化时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry2是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；并且其中-O'-作为E'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
4.根据实施例2所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是肽可裂解单元，并且-Yy-D-和-Yy-D+分别具有以下结构：
其中-N(RY)D'和-N+(Ry1)(Ry2)D'部分分别表示D和D+，其中D'是D或D+的其余部分，并且其中点虚线指示Ry或Ry1至D'的任选环化；其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或Ry是任选地被取代的C1-C6烷基，或在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry1在没有环化至D+的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry1在环化至D+时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry2是任选地被取代的C1-C6烷基；J是如波浪线所指示与W键合的任选地被取代的杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述键的裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
5.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
Su是碳水化合物部分；E'表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的独立选择的任选地被取代的杂原子；J'表示独立选择的任选地被取代的杂原子；Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-O'-Su、-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+，条件是存在-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+部分中的一个且仅一个和一个且仅一个-O'-Su部分；其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-O'-Su，条件是-O'-Su和-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分在彼此的邻位或对位；R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C5-C6碳环；并且其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述糖苷键的糖苷酶裂解引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
6.根据实施例2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中J表示独立选的的任选地被取代的杂原子；Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，-Y'-不存在；W是肽可裂解单元；V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+，条件是存在-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+部分中的一个且仅一个，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+，条件是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分在J'的邻位或对位；R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C5-C6碳环；其中蛋白酶对W的作用引起所述配体药物缀合物组合物的化合物内的W-J键的裂解，从而引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
7.根据实施例5所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子。
8.根据权利要求6所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
9.根据权利要求7所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中R'是氢或-NO2。
10.根据实施例8所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
11.根据实施例1到10中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的螺C3-C8杂环，其中所述骨架碱性氮原子归属BU。
12.根据实施例9所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；并且其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化。
13.根据实施例10所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；并且Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化。
14.根据实施例12或13所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
15.根据实施例14所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标P是1，下标Q是1。
16.根据实施例1到10中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C8碳环，其具有由伯胺、仲胺或叔胺或任选地被取代的C1-C6氨基烷基进行的环外取代，其中所述胺或氨基烷基的碱性氮原子归属BU并且任选地被质子化。
17.根据实施例16所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标P'是0或1；下标Q'是0，或Q'在1到6的范围内；每个Ra4独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Ra4与其所连接的碱性氮原子一起定义任选地被取代的含有碱性氮的C3-C8杂环基，其中任一情况下的碱性氮原子任选地被质子化。
18.根据实施例16所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标P'是0或1；下标Q'是0，或Q'在1到6的范围内；每个Ra4独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Ra4与其所连接的碱性氮原子一起定义任选地被取代的含有碱性氮的C3-C8杂环基，其中任一情况下的碱性氮任选地被质子化。
19.根据实施例7、9、12或17所述的配体-药物缀合物组合物，其中-O'-Su具有以下结构：
其中波浪线表示O'与表示所述配体-药物缀合物组合物的结构的其余部分的共价键合；并且R45是-CH2OH或-CO2H。
20.根据实施例6、8、10、13或18所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是包含二肽的肽可裂解单元，其中所述二肽的C端与J'共价键合，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述W-J'键，从而引发D或D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
21.根据实施例20所述的配体-药物缀合物组合物，其中W的所述二肽具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3或具有的结构，其中星号指示与二肽主链的共价连接点；并且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；并且其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点。
22.根据实施例20所述的配体-药物缀合物组合物，其中W的所述二肽选自由以下组成的组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
23.根据实施例5到22中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中D是季铵化的药物单元(D+)，Y'不存在并且下标y是1，其中与D+键合的Y是自我牺牲型间隔单元。
24.根据实施例23所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R'是氢或-NO2；并且R45是-CH2OH或-CO2H。
25.根据实施例24所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或R'是氢或-NO2；并且R45是-CH2OH或-CO2H。
26.根据实施例23所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
27.根据实施例23所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R34是甲基或异丙基；并且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H。
28.根据实施例23到27中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中所释放的所述含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物是微管溶素化合物，从而将D+定义为季铵化的微管溶素药物单元。
29.根据实施例1到28中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的药物单元-D+是季铵化的微管溶素药物单元，其具有以下结构：
R2A是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，或R2A与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基，或当R6与所述氧原子键合时，如由R6与所述氧原子之间的弯曲的短划线所指示，R2A不存在，从而定义含氧的C5-C6杂环；画圆圈的Ar部分表示5元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的所指示的所需取代基彼此呈1,3-关系，在其余位置有任选的取代；R3是氢或任选地被取代的C1-C12烷基；R4、R5和R6是独立选择的任选地被取代的C1-C12烷基，或R6与所述-OR2A部分的氧原子键合，其中R2A不存在，并且R4和R5如先前所定义；R4a是氢或任选地被取代的C1-C12烷基并且R4B是任选地被取代的C1-C12烷基，或两者与其所连接的氮一起，如由R4A与R4B之间的弯曲的点虚线所指示，定义任选地被取代的含有季铵化氮的C3-C8杂环基；一个R7是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，并且另一个R7是任选地被取代的(C6-C20芳基)-C1-C12烷基-或(C5-C20杂芳基)-C1-C12烷基-；其中波浪线指示D+与所述组合物结构的其余部分的共价连接点。
30.根据实施例29所述的配体-药物缀合物组合物，其中D+具有以下结构：
其中下标m是0或1。
31.根据实施例30所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中，
Z是任选地被取代的C1-C6亚烷基或任选地被取代的C2-C6亚烯基；并且R7A是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基。
32.根据实施例31所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R7A是任选地被取代的苯基，并且R8A和R8B独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或R8A和R8B与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环。
33.根据实施例32所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R5和R6是独立选择的天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；下标u指示R7B取代基的数量，是0、1、2或3；每个R7B在存在时是独立选择的O-连接的取代基；并且R8A是氢或任选地被取代的C1-C4烷基。
34.根据实施例33所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R4是甲基；下标u是0、1或2；R3是H、甲基、乙基、丙基、-CH2-OC(O)R3A、-CH2CH(R3B)C(O)R3A或-CH(R3B)C(O)NHR3A，其中R3A是C1-C6烷基，并且R3B是H或C1-C6烷基，独立地选自R3A；R2A与其所连接的氧原子一起是选自由-OCH2OCH2R2B、-OCH2R2B、-OC(O)R2B、-OCH2OC(O)R2B、-OC(O)N(R2B)(R2C)和-OCH2C(O)N(R2B)(R2C)组成的组的O-连接的取代基，其中R2B和R2C独立地选自由H、C1-C6烷基和C2-C6烯基组成的组；并且每个R7B在存在时独立地是-OH或-OCH3。
35.根据实施例29所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2A是氢、饱和的C1-C6烷基或不饱和的C3-C6烷基，或R2与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基；R3是任选地被取代的C1-C6烷基；R4是甲基；R5和R6是天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；并且-N(R7')(R7')部分是-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基未被取代或被一个且仅一个-CO2H或其酯或被一个且仅一个任选地被取代的苯基取代，并且另外任选地被取代，或-N(R7')(R7')部分是-N(C1-C6烷基)2，其中一个且仅一个C1-C6烷基被一个且仅一个-CO2H或其酯或被一个且仅一个任选地被取代的苯基取代，并且每个C1-C6烷基另外任选地被取代。
36.根据实施例35所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述-N(R7')(R7')部分选自由以下组成的组：-NH(CH3)、-NHCH2CH2Ph和-NHCH2-CO2H、-NHCH2CH2CO2H和-NHCH2CH2CH2CO2H。
37.根据实施例29到36中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R2A是-CH2CH3。
38.根据实施例29到36中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R2A是-CH2-CH＝CH2。
39.根据实施例34所述的配体-药物缀合物组合物，其中-OR2A是-OCH2CH3、-OCH2-CH＝CH2、-OCH2C(CH3)＝CH2或-OC(O)R2B，其中-R2B是-CH3；R3是-CH3；并且R7B是-OH或不存在；下标u是0或1，其中当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
40.根据实施例34所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2A是-C(O)R2B、-C(O)NHR2D或-CH2C(O)R2D；R2B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；R2D是-H、C1-C4烷基或C2-C4烯基；R3是甲基、乙基或丙基；R7B是-OH或不存在；并且下标u是0或1，其中当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
41.根据实施例40所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2B是甲基、乙基、丙基或支链C3-C6烷基或是甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基或乙烯基。
42.根据实施例41所述的配体-药物缀合物组合物，其中R2B是-CH3并且R3是-CH3。
43.根据实施例40所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2B是-H、甲基、乙基、乙烯基或-C(＝CH2)CH3。
44.根据实施例43所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
45.根据实施例43所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
46.根据实施例40所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H或C1-C4烷基；R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；R34是异丙基；R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
47.根据实施例40所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H或C1-C4烷基；R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
48.根据实施例12所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R'是氢或-NO2；R45是-CH2OH或-CO2H；-N(Ry)D'表示D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
49.根据实施例12所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R'是氢或-NO2；R45是-OH或-CO2H；-N(Ry)D'表示与所述组合物结构的其余部分具有共价连接的D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
50.根据实施例13所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下表示：
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R34是甲基或异丙基；R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；-N(Ry)D'表示与所述组合物结构的其余部分具有共价连接的-D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；并且其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内所指示的键的蛋白酶裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
51.根据实施例13所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下表示：
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R34是甲基或异丙基；R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；-N(Ry)D'表示与所述组合物结构的其余部分具有共价连接的-D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；并且其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内所指示的键的蛋白酶裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
52.根据实施例24到27中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中从D+释放的所述含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物，或根据权利要求48到51中任一项所述的配体-药物缀合物组合物，其中从D释放的所述含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物，是奥瑞斯他汀药物化合物，从而将D定义为奥瑞斯他汀药物单元或将D+定义为季铵化的奥瑞斯他汀药物单元。
53.根据实施例52所述的配体-药物缀合物组合物，其中从-D或-D+释放的所述奥瑞斯他汀药物化合物具有以下结构：
其中剑号指示氮原子的共价连接位点，其在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入所述组合物的配体药物缀合物化合物中时，提供氨基甲酸酯官能团，其中所述官能团的-OC(＝O)-是Y'，其中下标y是2，或在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入所述组合物的配体药物缀合物化合物中时产生季胺氮，其中下标y是1；
R10和R11独立地选自由氢和C1-C8烷基组成的组，条件是：当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入时，R10、R11中的一个是氢，并且当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入时，R10、R11均不是氢；R12是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；R13是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R14是氢或甲基，或R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；R15是氢或C1-C8烷基；R16是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R17独立地是氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；R18是氢或任选地被取代的C1-C8烷基；R19是-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环及)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地被取代；R19A独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、-OH或任选地被取代的-OC1-C8烷基；R20是氢或任选地被取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基、或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；R21是任选地被取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)，或C1-C8羟烷基，或任选地被取代的C3-C8杂环基；Z是O、S、NH或NR46；R46是任选地被取代的C1-C8烷基；下标m是1到1000范围内的整数；R47是C2-C8烷基；R48是氢或C1-C8烷基；R49独立地是-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；R50独立地是C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n是0到6范围内的整数；并且X1是C1-C10亚烷基。
54.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述奥瑞斯他汀药物化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
其中式DE-1或式DE-2中的Ar是C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且在式DF-1中，Z是-O-或-NH-；R20是氢或任选地被取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；并且R21是任选地被取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
55.根据实施例54所述的配体-药物缀合物组合物，其中R10和R11中的一个是氢或甲基并且另一个是甲基。
56.根据实施例54所述的配体-药物缀合物组合物，其中在式DE-1或DE-2中，Ar是苯基或2-吡啶基。
57.根据实施例54所述的配体-药物缀合物组合物，其中在式DF-1中，R21是X1-S-R21a或X1-Ar，其中X1是C1-C6亚烷基，R21a是C1-C4烷基并且Ar是苯基或C5-C6杂芳基。
58.根据实施例54所述的配体-药物缀合物组合物，其中在式DF-1中，-Z-是-O-并且R20是C1-C4烷基。
59.根据实施例54所述的配体-药物缀合物组合物，其中在式DF-1中，Z是-NH-并且R20是苯基或C5-C6杂芳基。
60.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述奥瑞斯他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10和R11中的一个是氢或甲基，并且另一个是甲基；R13是异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或R19B具有的结构，其中波浪线指示与所述奥瑞斯他汀化合物的其余部分的共价连接。
61.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所释放的作为奥瑞斯他汀季铵化的药物单元(D+)并入的所述奥瑞斯他汀药物化合物是奥瑞斯他汀E、奥瑞斯他汀PE、奥瑞斯他汀PHE、奥瑞斯他汀PYE、奥瑞斯他汀EFP、奥瑞斯他汀EB和奥瑞斯他汀EVB。
62.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所释放的被并入到所述组合物的配体药物缀合物化合物的-D中的所述奥瑞斯他汀药物化合物是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)，其中D通过氨基甲酸酯官能团共价连接，因此所述官能团的-OC(＝O)-是Y'，其中下标y是2。
63.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化；R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；R34是异丙基并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
64.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
65.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；R34是异丙基；并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
66.根据实施例53所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化；并且R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph。
67.根据实施例1所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标w是1；下标y是1或2，其中与W连接的Y是自我牺牲型间隔单元；并且D是PBD二聚体的D，从而定义了PBD药物单元。
68.根据权利要求67所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述PBD药物单元具有以下结构：
其中波浪线指示所述PBD药物单元与组合物结构的其余部分的共价连接点；AQ是任选地被取代的亚苯基或C5-C7亚杂芳基；XQa选自由-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-NH(C＝O)-和-N(RN)-组成的组，其中RN选自由H、C1-C4烷基和(C2H4O)n'-CH3组成的组，其中下标n'在1到36的范围内，并且：
(i)Q1是单键，并且Q2选自由单键和-Z-(CH2)n-组成的组，其中Z选自由单键、O、S和NH组成的组，并且下标n在1到3的范围内；或(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；并且
R12是C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；R6和R9独立地选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；R7选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；R和R'独立地选自由任选地被取代的C1-C12烷基、C3-C20杂环基、C6-C24芳基和C5-C24杂芳基组成的组；并且
或者：(a)R10是H，并且R11是OH或ORA，其中RA是C1-C4烷基，(b)R10和R11在其所连接的氮原子和碳原子之间形成氮-碳双键，或(c)R10是H并且R11是SOzM，其中下标z是2或3并且M是一价阳离子；并且
R”是C3-C12亚烷基，其碳链任选地被一个、两个或三个选自由O、S和NH组成的组的杂原子和/或被芳香环中断；YD选自由O、S和NH组成的组；R6'、R7'、R9'和YD'分别独立地与R6、R7、R9和YD选自相同的基团，并且R10'和R11'分别独立地与R10和R11选自相同的基团，条件是如果R11和R11'各自是SOzM，那么每个M是独立选择的一价阳离子或一起表示二价阳离子；并且其中任选的取代是被一个、两个或三个独立地选自由卤素、硝基、氰基、-OR、C1-C7烷基、C3-C7杂环基、二甲基-氨基丙氧基、哌嗪基和双氧基-C1-C3亚烷基组成的组的取代基取代，其中R如先前所定义。
69.根据实施例68所述的配体-药物缀合物组合物，其中R7选自由H、OH和OR组成的组。
70.根据实施例69所述的配体-药物缀合物组合物，其中R7是C1-C4烷氧基。
71.根据实施例68、69或70所述的配体-药物缀合物组合物，其中YD是O。
72.根据实施例68到71中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R”是C3-C7亚烷基。
73.根据实施例68到72中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R9是H。
74.根据实施例68到73中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R6选自由H和卤素组成的组。
75.根据实施例68到74中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中AQ是苯基。
76.根据实施例68到75中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中XQA选自由-O-、-S-和-NH-组成的组。
77.根据实施例68到76中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中Q1是单键。
78.根据实施例68到76中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中Q1是-CH＝CH-。
79.根据实施例68到78中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中Q2是单键。
80.根据实施例68到78中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-，Z是O或S并且下标n是1或2。
81.根据实施例68到80中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R12是任选地被取代的苯基或C5-C6杂芳基。
82.根据实施例81所述的配体-药物缀合物组合物，其中R12是任选地被取代的苯基。
83.根据实施例82所述的配体-药物缀合物组合物，其中R12是对甲氧基苯基。
84.根据实施例68到83中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R10和R11形成氮-碳双键。
85.根据实施例68到84中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R6'、R7'、R9'、R10'、R11'和YD'分别与R6、R7、R9、R10、R11和YD相同。
86.根据实施例68所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
W是肽可裂解单元；并且下标y是1或2，其中与W键合的Y是自我牺牲型间隔单元，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物中的W与所述自我牺牲型间隔单元之间的键可被蛋白酶裂解，引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述配体药物缀合物化合物释放，或下标y是0，其中W与XQA键合，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物中的W与XQA之间的键可被蛋白酶裂解，引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述配体药物缀合物化合物释放。
87.根据实施例86所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；并且XQa是-NH-；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
88.根据实施例87所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
89.根据实施例88所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标P是1，下标Q是1。
90.根据实施例89所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中XQa是-NH-；Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；RPEG2是-H、-CH3或-CH2CH3；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
91.根据实施例89所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中XQa是-NH-；Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；RPEG2是-H、-CH3或-CH2CH3；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
92.根据实施例86到91中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中YD和YD'是O；R7是-OR并且R7'是-OR'，其中R和R'是相同的C1-C6烷基；并且R12是任选地被取代的苯基。
93.根据实施例86到92中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中R”是C3-C5亚烷基；R7和R7'是-OCH3；下标a是0，因此A不存在，或下标a是1，因此A存在，其中当HE是-C(＝O)时，A是氨基酸残基、-NH-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(＝O)-或其它含胺酸部分，或当HE不存在时，A是C1-C6亚烷基-C(＝O)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(＝O)；RPEG1和RPEG3独立地选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；RPEG2独立地选自由-H、-CH3和-CH2CH3组成的组；并且下标n'独立地在1到36的范围内。
94.根据实施例90所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中A如果存在，那么是α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且Ra3是-H，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
95.根据实施例90所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
其中A如果存在，那么是α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且Ra3是-H，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
96.根据实施例1到95中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中如果D/D+是生物活性化合物或其衍生物的D/D+，其中所述化合物或其衍生物是疏水性的或所具有的SlogP<0，那么A或其亚单元是-LP(PEG)-。
97.根据实施例96所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP-或其亚单元是任选地被取代的氨基烷二酸、二氨基烷酸、硫取代的烷二酸、硫取代的氨基烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的烷二酸、羟基取代的氨基烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式。
98.根据实施例96所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP-或其亚单元是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型。
99.根据实施例96所述的配体-药物缀合物组合物，其中LP或其亚单元选自由以下组成的组：赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、青霉胺、丝氨酸或苏氨酸，呈其D-或L-立体化学构型。
100.根据实施例96所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP-或其亚单元具有式LP-1或LP-2的结构：
其中下标v是1到4范围内的整数；下标v'是0到4范围内的整数；XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或C3-C8杂环；其中每个RLP独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个RLP与其所连接的碳原子和其插入原子一起定义C5-C6杂环并且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选地被取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；每个RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6亚烷基、任选地被取代的C6-C10亚芳基或任选地被取代的C5-C10亚杂芳基，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何插入的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C6碳环，任何其余的RE和RF如先前所定义；其中波浪线中的一条指示PEG单元的共价连接点，并且其它波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述配体药物缀合物组合物的结构内的共价连接。
101.根据实施例96所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP(PEG)-具有式LP-3或式LP-4的结构：
102.根据实施例的100或101所述配体-药物缀合物组合物，其中-C(RE)(RF)-XLP的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供。
103.根据实施例100或101所述的配体-药物缀合物组合物，其中RE和RF独立选自由-H和-C1-C4烷基组成的组。
104.根据实施例100到103中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中XLP选自由-O-、-NH，-S-和-C(＝O)-组成的组。
105.根据实施例101所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1a或式2a的结构表示：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；S是所述配体单元的硫原子，其中式2a中的所述硫原子与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的α或β碳键合。
106.根据实施例101所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1b或式2b的结构表示：
其中R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；下标u是0或1；并且R7B在下标u是1时是-OH，或在下标u是0时不存在。
107.根据实施例96到106中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中PEG具有选自由以下组成的组的结构：
其中波浪线指示与平行连接物单元(LP)的XLP的连接位点；RPEG1是任选的PEG连接单元；RPEG2是PEG封端单元；RPEG3是PEG偶合单元；下标n在2到72的范围内；每个下标n'独立地选自1到72；并且下标e在2到5的范围内。
108.根据实施例101到106中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中-XLP-PEG具有以下结构：
109.根据实施例107或108所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标n是12并且RPEG2是氢或-CH3。
110.根据实施例5到22中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中-Y'-D具有以下结构：
其中Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元；波浪线指示所述亚甲基氨基甲酸酯单元与所述配体药物缀合物组合物结构的其余部分的共价连接点；D是有任选地被取代的官能团被并入到所述亚甲基氨基甲酸酯单元中的药物单元，T*是所述药物单元官能团的杂原子；RMA、RM1和RM2独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C14芳基或任选地被取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或RMA和RM1与两者所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，并且RM2是氢；其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化引发D作为具有包含-T*-H的官能团的生物活性化合物或其衍生物从所述化合物释放。
111.根据实施例110所述的配体-药物缀合物组合物，其中与D共价连接的所述亚甲基氨基甲酸酯单元具有以下结构：
其中下标s是0、1或2。
112.根据实施例111所述的配体-药物缀合物组合物，其中与D共价连接的所述亚甲基氨基甲酸酯单元具有以下结构：
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化引发D作为具有羟基官能团的生物活性化合物或其衍生物从所述化合物释放，所述羟基官能团的氧原子对应于O*。
113.根据实施例1到104中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中A或其亚单元具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，并且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，并且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；其中下标e和f是在0到12的范围内的独立选择的整数，并且下标g是1到12范围内的整数；其中G是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，并且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
R39到R44独立地选自由氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基组成的组，或R39、R40与两者所相连的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，并且R41到R44如本文中所定义，或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，并且R39到R42如本文中所定义，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，并且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，并且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，并且当L'是O或S时，R43和R44不存在，并且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A或其亚单元是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基。
114.根据实施例113所述的配体-药物缀合物组合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。
115.根据实施例1到114中任一个所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体配体单元，从而定义抗体药物缀合物(ADC)，其中所述抗体配体单元所靶向的部分是异常细胞的易接近的细胞表面抗原，其中被靶向的所述抗原能够细胞内化所结合的ADC，并且与远离所述异常细胞的位点的正常细胞相比，以更大的拷贝数存在于所述异常细胞上。
116.根据实施例115所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述靶向剂是易接近的细胞表面受体的同源配体，并且所述被靶向部分是所述细胞表面受体，其中异常细胞或其它不合需要的细胞上的所述被靶向受体能够细胞内化所结合的LDC，并且其中与正常细胞相比，所述受体以更大的拷贝数存在于所述异常细胞上。
117.根据实施例115所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述靶向剂是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)，其中所述抗体配体单元的所述被靶向部分是异常细胞附近的血管上皮细胞的易接近的细胞表面抗原，其中所述抗原能够细胞内化所结合的ADC，并且与远离所述异常细胞的位点的正常上皮细胞相比，以更大的拷贝数存在于所述细胞上。
118.根据实施例1到117中任一个所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p是约2、约4或约8。
119.根据实施例118所述的配体药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体或其抗原结合片段的配体单元，从而定义抗体配体单元，其中所述抗体配体单元的与琥珀酸(M2)部分或琥珀酸酰胺(M3)部分键合的硫原子是所述抗体或其抗原结合片段的半胱氨酸残基的硫原子。
120.根据实施例119所述的配体药物缀合物组合物，其中所述半胱氨酸残基是在所述抗体或其抗原结合片段的重链或轻链中所引入的半胱氨酸残基。
121.一种制剂，其包含根据实施例1到120中任一个所述的配体药物缀合物组合物和一种、两种、三种或更多种赋形剂。
122.根据实施例121所述的制剂，其中所述制剂是药学上可接受的制剂或其前体。
123.根据实施例122所述的制剂，其中所述药学上可接受的制剂前体是适合重构为溶液以静脉内注射给受试者的固体。
124.根据实施例122所述的制剂，其中所述药学上可接受的制剂是适合静脉内注射给受试者的液体。
125.根据实施例122、123或124所述的制剂，其中所述配体药物缀合物组合物以用于治疗过度增殖疾病或病状的有效量存在于所述制剂中。
126.一种治疗过度增殖疾病或病状的方法，其包含给具有所述疾病或病状的患者施用有效量的根据实施例1到120中任一个所述的配体药物缀合物组合物的步骤。
127.根据实施例126所述的方法，其中所述过度增殖疾病或病状是癌症。
128.根据实施例127所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
129.一种抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖或引起肿瘤细胞或癌细胞凋亡的方法，所述方法是通过将所述细胞暴露于有效量的根据实施例1到120中任一个所述的配体药物缀合物组合物。
130.一种药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；下标w是0或1；下标n是1、2、3或4；下标a是0或1；下标b是0或1，条件是当下标n是2、3或4时，下标b是1，并且当下标n是1时，下标b是0；A是第一任选的延伸物单元；AO是第二任选的延伸物单元；B是任选的分支单元；并且其中A、AO和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地包含或由以下组成：两个、三个或四个独立选择的亚单元；Y任选地作为任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元存在，当下标y是2时独立选择，使得Yy是-Y-Y'-，其中Y和Y'分别是第一和第二任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元；
下标w是0或1，其中当下标w是0时，W不存在，或当下标w是1时，那么W是肽可裂解单元，或W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'表示通过任选地被取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分；条件是与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当W是葡糖苷酸单元时，下标y是1或2，在所述情况下，下标y包括与W'键合的所述自我牺牲型间隔单元，例外情况是当D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且所述葡糖苷酸单元的Y与D键合，并且条件是当W是肽可裂解单元并且D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且Y是与D和W键合的自我牺牲型间隔单元；D是药物单元，或D是表示为D+的季铵化的药物单元，因此D+置换式1和式2中的D，条件是下标w是1；
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由实线曲线所表示，定义环状碱性单元，其具有含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环、被碱性仲胺或叔胺官能团的任选地被取代的碱性氮环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环、或具有由任选地被取代的C1-C12氨基烷基进行的环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环，其中所述氨基烷基的氨基部分的任选地被取代的碱性氮原子是伯胺、仲胺或叔胺官能团的氮原子，其中环外胺或氨基烷基的任选地被取代的碱性氮原子连同其任选地被取代的烷基部分归属BU，或BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其形式环化至与式1和/或式2相对应的结构的非环状碱性单元的碱性氮原子，其中BU与Ra2之间不存在实线曲线，或形式环化至带有所述碱性氮原子的任选地被取代的C1-C12亚烷基的碳原子，这两者均包含所述非环状碱性单元，从而形成并入有所述碱性氮原子作为骨架杂原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环，或被所述碱性氮原子直接取代或通过任选地被取代的C1-C12亚烷基部分被所述碱性氮原子间接取代的任选地被取代的C3-C20碳环，所述亚烷基部分是从所述形式环化剩下的并且其结构取决于环化位点，因此在任一情况下都定义了环状碱性单元(cBU)，如由实线曲线所指示；并且其中所述环状碱性单元的所述碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化；
其中如果下标w是1，那么糖苷酶对所述葡糖苷酸单元的活化或蛋白酶对所述肽可裂解单元的活化引发所述药物单元或所述季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物释放或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物组合物的配体药物缀合物化合物释放，或如果下标w是0，那么，在酶促或非酶促裂解所述药物接头化合物或配体药物缀合物化合物的-Yy-D与其余部分之间的键时，生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物组合物的配体药物缀合物化合物释放。
131.根据实施例130所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
[HE]作为AO是任选的水解增强单元；下标w是1；W是肽可裂解单元，或W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其具有以下结构：
其中Su是碳水化合物部分并且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选地被取代的杂原子，因此Su-E'是W'并且所述葡糖苷酸单元结构的其余部分是自我牺牲型间隔单元；-J'-是任选地被取代的杂原子；V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选地被取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C20碳环；R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基，或其它给电子基团；并且
其中所述糖苷键的糖苷酶裂解引发所述药物单元或季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放；其中与J'相邻的波浪线在下标a是1时指示所述葡糖苷酸单元与A的连接点或在下标a是0时指示所述葡糖苷酸单元与所指示的LSS或LS主要接头的连接点；并且与所述-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线在下标y是2时指示所述葡糖苷酸单元与Y'的共价连接点，或在下标y是1时指示所述葡糖苷酸单元与D/D+的共价连接点。
132.根据实施例131所述的药物接头化合物，其中-W-Yy-D和-W-D+，其中W是葡糖苷酸单元，分别具有以下结构：
其中弯曲的点虚线指示Ry或Ry1至D'的任选环化；R45是-CH2OH或-CO2H；存在或不存在环化的-N(RY)D'和-N+(Ry1)(Ry2)D'部分分别表示D和D+，其中D'是D或D+的其余部分；其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry1在其没有在D+内环化的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry1在D+内环化时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry2是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；并且其中-O'-作为E'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
133.根据权利要求131所述的药物接头化合物，其中W是肽可裂解单元，并且-Yy-D-和-Yy-D+分别具有以下结构：
其中-N(RY)D'和-N(Ry1)(Ry2)D'+部分分别表示D和D+，其中D'和D'+是D和D+的其余部分，并且其中点虚线指示Ry或Ry1至D'或D'+的任选环化；其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或Ry是任选地被取代的C1-C6烷基，或在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；Ry1是任选地被取代的C1-C6烷基，并且Ry2在没有环化至D+的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry2在环化至D+时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；并且-J-是如由相邻的波浪线所指示与W键合的任选地被取代的杂原子，其中所述键的裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放，或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
134.根据实施例131所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Su是碳水化合物部分；-E'-表示独立选择的可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选地被取代的杂原子；-J'-表示独立选择的任选地被取代的杂原子；Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-O'-Su、-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+，条件是存在-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+部分中的一个且仅一个和一个且仅一个-O'-Su部分；其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-O'-Su，条件是-O'-Su和-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分在彼此的邻位或对位；
并且其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物的所述糖苷键的糖苷酶裂解引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
135.根据实施例131所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中J表示独立选择的任选地被取代的杂原子；Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；W是肽可裂解单元；V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团和-C(R8)(R9)-Y'-D，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-Y'-D部分，其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D，条件是所述-C(R8)(R9)-Y'-D部分在J'的邻位或对位；R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基；并且其中蛋白酶对W的作用引起所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物内的W-J'键的裂解，从而引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
136.根据实施例134所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子。
137.根据实施例134所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
138.根据实施例136所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中R'是氢或-NO2。
139.根据实施例137所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
140.根据权利要求130到139中任一项所述的药物接头化合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的C3-C8杂环，其中所述骨架碱性氮原子归属BU。
141.根据权利要求138所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；并且Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
142.根据实施例139所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；并且Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；并且RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
143.根据实施例141或142所述的药物接头化合物，其中下标P是1且下标Q是1、2或3或下标P是2且Q是1或2。
144.根据实施例143所述的药物接头化合物，其中下标P是1，下标Q是1。
145.根据实施例130到139中任一个所述的药物接头化合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义具有由伯胺、仲胺或叔胺官能团进行的环外取代的任选地被取代的C3-C8碳环或任选地被取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺或氨基烷基的碱性氮原子归属BU，任选地由合适的氮保护基保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化。
146.根据实施例145所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标P'是0或1；下标Q'是0，或Q'在1到6的范围内；每个Ra4独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Ra4与其所连接的碱性氮原子一起定义任选地被取代的含有碱性氮的C3-C8杂环基，其中在任一情况下，所述碱性氮原子任选地被质子化，或一个Ra4是氢或任选地被取代的C1-C6烷基并且另一个Ra4是合适的氮保护基，或两个Ra4一起形成合适的氮保护基。
147.根据实施例145所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标P'是0或1；下标Q'是0，或Q'在1到6的范围内；每个Ra4独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Ra4与其所连接的碱性氮原子一起定义任选地被取代的含有碱性氮的C3-C8杂环基，其中在任一情况下，所述碱性氮原子任选地被质子化，或一个Ra4是氢或任选地被取代的C1-C6烷基并且另一个Ra4是合适的氮保护基，或两个Ra4一起形成合适的氮保护基。
148.根据实施例131、138、141或146所述的药物接头化合物，其中-O'-Su具有以下结构：
其中波浪线表示O'与表示所述药物接头化合物的结构的其余部分的共价键合；并且R45是-CH2OH或-CO2H。
149.根据实施例135、137、139、142或147所述的药物接头化合物，其中W是包含二肽的肽可裂解单元，其中所述二肽的C端与J'共价键合，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解W-J'键，从而引发D或D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
150.根据权利要求149所述的药物接头化合物，其中W的所述二肽具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中星号指示与二肽主链的共价连接点；并且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；并且其中波浪线指示所述二肽在所述药物接头化合物内的共价连接点。
151.根据实施例149所述的药物接头化合物，其中W的所述二肽选自由以下组成的组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，其中Cit是瓜氨酸。
152.根据实施例134到151中任一个所述的药物接头化合物，其中D是季铵化的药物单元(-D+)，下标y是1并且Y'不存在，其中所述肽可裂解单元或葡糖苷酸单元的所述裂解引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
153.根据实施例152所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R'是氢或-NO2；并且R45是-CH2OH或-CO2H。
154.根据实施例153所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；并且R'是氢或-NO2；并且R45是-CH2OH或-CO2H。
155.根据实施例152所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
156.根据实施例152所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4亚烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R34是甲基或异丙基；并且R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H。
157.根据实施例152到156中任一个所述的药物接头化合物，其中所释放的所述含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物是微管溶素化合物，从而将D+定义为季铵化的微管溶素药物单元。
158.根据实施例130到157中任一个所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的药物单元-D+是具有以下结构的季铵化的微管溶素药物单元：
R2A是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，或R2A与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基，或当R6与所述氧原子键合时，如由R6与所述氧原子之间的弯曲的短划线所指示，R2A不存在，从而定义含氧的C5-C6杂环；画圆圈的Ar部分表示5元氮-亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的所指示的所需取代基彼此呈1,3-关系，在其余位置有任选的取代；R3是氢或任选地被取代的C1-C12烷基；R4、R5和R6是独立选择的任选地被取代的C1-C12烷基，或R6与所述-OR2A部分的氧原子键合，其中R2A不存在，并且R4和R5如先前所定义；R4a是氢或任选地被取代的C1-C12烷基并且R4B是任选地被取代的C1-C12烷基，或两者与其所连接的氮一起，如由R4A与R4B之间的弯曲的点虚线所指示，定义任选地被取代的含有季铵化氮的C3-C8杂环基；一个R7是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，并且另一个R7是任选地被取代的(C6-C20芳基)-C1-C12烷基-或(C5-C20杂芳基)-C1-C12烷基-；其中波浪线指示D+与所述化合物结构的其余部分的共价连接点。
159.根据实施例158所述的药物接头化合物，其中D+具有以下结构：
其中下标m是0或1。
160.根据权利要求159所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中Z是任选地被取代的C1-C6亚烷基或任选地被取代的C2-C6亚烯基；并且R7A是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基。
161.根据实施例160所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R7A是任选地被取代的苯基，并且R8A和R8B独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或R8A和R8B与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环。
162.根据实施例161所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R5和R6是独立选择的天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；下标u指示R7B取代基的数量，是0、1、2或3；每个R7B在存在时是独立选择的O-连接的取代基；并且R8A是氢或任选地被取代的C1-C4烷基。
163.根据实施例162所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R4是甲基；下标u是0、1或2；R3是H、甲基、乙基、丙基、-CH2-OC(O)R3A、-CH2CH(R3B)C(O)R3A或-CH(R3B)C(O)NHR3A，其中R3A是C1-C6烷基，并且R3B是H或C1-C6烷基，独立地选自R3A；R2A与其所连接的氧原子一起是选自由-OCH2OCH2R2B、-OCH2R2B、-OC(O)R2B、-OCH2OC(O)R2B、-OC(O)N(R2B)(R2C)和-OCH2C(O)N(R2B)(R2C)组成的组的O-连接的取代基，其中R2B和R2C独立地选自由H、C1-C6烷基和C2-C6烯基组成的组；并且每个R7B在存在时独立地是-OH或-OCH3。
164.根据实施例158所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2A是氢、饱和的C1-C6烷基或不饱和的C3-C6烷基，或R2与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基；R3是任选地被取代的C1-C6烷基；R4是甲基；R5和R6是天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；并且-N(R7')(R7')部分是-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基未被取代或被一个且仅一个-CO2H或其酯或被一个且仅一个任选地被取代的苯基取代，并且另外任选地被取代，或-N(R7')(R7')部分是-N(C1-C6烷基)2，其中一个且仅一个C1-C6烷基被一个且仅一个-CO2H或其酯或被一个且仅一个任选地被取代的苯基取代，并且每个C1-C6烷基另外任选地被取代，或每个C1-C6烷基未被取代。
165.根据实施例164所述的药物接头化合物，其中所述-N(R7')(R7')部分选自由以下组成的组：-NH(CH3)、-NHCH2CH2Ph和-NHCH2-CO2H、-NHCH2CH2CO2H和-NHCH2CH2CH2CO2H。
166.根据实施例158到165中任一个所述的药物接头化合物，其中R2A是-CH2CH3。
167.根据实施例158到165中任一个所述的药物接头化合物，其中R2A是-CH2-CH＝CH2。
168.根据实施例158到165中任一个所述的药物接头化合物，其中-OR2A是-OCH2CH3、-OCH2-CH＝CH2、-OCH2C(CH3)＝CH2或-OC(O)R2B，其中-R2B是-CH3；R3是-CH3；并且R7B是-OH或不存在；下标u是0或1，其中当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
169.根据实施例163所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2A是-C(O)R2B、-C(O)NHR2D或-CH2C(O)R2D；R2B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；R2D是-H、C1-C4烷基或C2-C4烯基；R3是甲基、乙基或丙基；R7B是-OH或不存在；下标u是0或1，其中当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
170.根据实施例169所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2B是甲基、乙基、丙基或支链C3-C6烷基，或是甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基或乙烯基。
171.根据实施例170所述的药物接头化合物，其中R2B是-CH3并且R3是-CH3。
172.根据实施例169所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
其中R2B是-H、甲基、乙基、乙烯基或-C(＝CH2)CH3。
173.根据实施例172所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
174.根据实施例172所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
175.根据实施例169所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是-CH2-、-CH2CH2-；RPEG2是-H或-CH3或-CH2CH3；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；并且R34是异丙基，并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
176.根据实施例169所述的药物接头化合物，其中化合物具有以下结构：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；RPEG2是-H、-CH3或-CH2CH3；并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；并且R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3。
177.根据实施例132所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R'是氢或-NO2；R45是-CH2OH或-CO2H；-N(Ry)D'表示D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
178.根据实施例132所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R'是氢或-NO2；R45是-OH或-CO2H；-N(Ry)D'表示D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
179.根据实施例133所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R34是甲基或异丙基；R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；-N(Ry)D'表示与所述组合物结构的其余部分具有共价连接的-D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；并且其中所指示的键的蛋白酶裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
180.根据实施例133所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4亚烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R34是甲基或异丙基；R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；-N(Ry)D'表示与所述组合物结构的其余部分具有共价连接的-D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；并且其中所指示的键的蛋白酶裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
181.根据实施例153到156中任一个所述的药物接头化合物，其中从D+释放的所述含有叔胺的药物化合物，或根据权利要求177到180中任一项所述的药物接头化合物，其中从D释放的所述含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物，是奥瑞斯他汀药物化合物，从而将D定义为奥瑞斯他汀药物单元或将D+定义为季铵化的奥瑞斯他汀药物单元。
182.根据实施例181所述的药物接头化合物，其中从-D或-D+释放的所述奥瑞斯他汀药物化合物具有以下结构：
其中剑号指示氮原子的共价连接位点，其在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入所述药物接头中时，提供氨基甲酸酯官能团，其中所述官能团的-OC(＝O)-是Y'，其中下标y是2，或在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入所述药物接头化合物中时产生季胺氮，其中下标y是1；
R10和R11独立地选自由氢和C1-C8烷基组成的组，条件是：当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入时，R10、R11中的一个是氢，并且当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入时，R10、R11均不是氢；R12是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；R13是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R14是氢或甲基，或R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；R15是氢或C1-C8烷基；R16是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R17独立地是氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；R18是氢或任选地被取代的C1-C8烷基；R19是-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地被取代；R19A独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、-OH或任选地被取代的-OC1-C8烷基；R20是氢或任选地被取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基、或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；R21是任选地被取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)、或C1-C8羟烷基、或任选地被取代的C3-C8杂环基；Z是O、S、NH或NR46；R46是任选地被取代的C1-C8烷基；下标m是1到1000范围内的整数；R47是C2-C8烷基；R48是氢或C1-C8烷基；R49独立地是-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；R50独立地是C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n是0到6范围内的整数；并且X1是C1-C10亚烷基。
183.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所述奥瑞斯他汀药物化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
其中式DE-1或式DE-2中的Ar是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基，并且在式DF-1中，Z是-O-或-NH-；R20是氢、C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基；并且R21是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或任选地被取代的-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
184.根据实施例183所述的药物接头化合物，其中R10、R11中的一个是氢或甲基，并且另一个是甲基。
185.根据实施例183所述的药物接头化合物，其中在式DE-1或DE-2中，Ar是任选地被取代的苯基或任选地被取代的2-吡啶基。
186.根据实施例183所述的药物接头化合物，其中在式DF-1中，R21是X1-SR21a或X1-Ar，其中X1是C1-C6亚烷基，R21a是C1-C4烷基并且Ar是任选地被取代的苯基或C5-C10杂芳基。
187.根据实施例183所述的药物接头化合物，其中在式DF-1中，-Z-是-O-并且R20是C1-C4烷基。
188.根据实施例183所述的药物接头化合物，其中在式DF-1中，Z是-NH-并且R20是任选地被取代的苯基或任选地被取代的C5-C20杂芳基。
189.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所述奥瑞斯他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10、R11中的一个是氢或甲基，并且R10、R11中的另一个是甲基；R13是异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或R19B具有的结构，其中波浪线指示与所述奥瑞斯他汀化合物的其余部分的共价连接。
190.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所释放的作为奥瑞斯他汀季铵化的药物单元(D+)并入的所述奥瑞斯他汀药物化合物是奥瑞斯他汀E、奥瑞斯他汀PE、奥瑞斯他汀PHE、奥瑞斯他汀PYE、奥瑞斯他汀EFP、奥瑞斯他汀EB和奥瑞斯他汀EVB。
191.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所释放的通过氨基甲酸酯官能团共价连接而并入-D中的所述奥瑞斯他汀药物化合物是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。
192.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4亚烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；R34是异丙基；并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
193.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
194.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标a是1并且A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；并且R34是异丙基并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
195.根据实施例182所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；并且下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；并且R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph。
196.根据实施例130所述的药物接头化合物，其中下标w是1；下标y是1或2，其中与W连接的Y是自我牺牲型间隔单元；并且D是PBD化合物的D，从而定义了PBD药物单元。
197.根据实施例196所述的药物接头化合物，其中所述PBD药物单元具有以下结构：
其中波浪线指示所述PBD药物单元与组合物结构的其余部分的共价连接；AQ是任选地被取代的亚苯基或C5-C7亚杂芳基；XQa选自由-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-NH(C＝O)-和-N(RN)-组成的组，其中RN选自由H、C1-C4烷基和(C2H4O)n'-CH3组成的组，其中下标n'在1到36的范围内，并且：
(i)Q1是单键，并且Q2选自由单键和-Z-(CH2)n-组成的组，其中Z选自由单键、O、S和NH组成的组，并且下标n在1到3的范围内，或(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
R12是C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；R6和R9独立地选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；R7选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；R和R'独立地选自由任选地被取代的C1-C12烷基、C3-C20杂环基、C6-C20芳基和C5-C20杂芳基组成的组；并且：
(a)R10是H，并且R11是OH或ORA，其中RA是C1-C4烷基，(b)R10和R11在其所连接的氮原子和碳原子之间形成氮-碳双键，或(c)R10是H并且R11是SOzM，其中下标z是2或3并且M是一价阳离子；
R”是C3-C12亚烷基，其碳链任选地被一个、两个或三个选自由O、S和NH组成的组的杂原子和/或被芳香环中断；YD选自由O、S和NH组成的组；R6'、R7'、R9'和YD'分别独立地与R6、R7、R9和YD选自相同的基团，并且R10'和R11'分别独立地与R10和R11选自相同的基团，条件是如果R11和R11'各自是SOzM，那么每个M是独立选择的一价阳离子或一起表示二价阳离子；并且其中任选的取代是被一个、两个或三个独立地选自由卤素、硝基、氰基、-OR、C1-C7烷基、C3-C7杂环基、二甲基-氨基丙氧基、哌嗪基和双氧基-C1-C3亚烷基组成的组的取代基取代，其中R如先前所定义。
198.根据实施例197所述的药物接头化合物，其中R7选自由H、OH和OR组成的组。
199.根据实施例198所述的药物接头化合物，其中R7是C1-C4烷氧基。
200.根据实施例197、198或199所述的药物接头化合物，其中YD是O。
201.根据实施例197到200中任一个所述的药物接头化合物，其中R”是C3-C7亚烷基。
202.根据实施例197到201中任一个所述的药物接头化合物，其中R9是H。
203.根据实施例197到202中任一个所述的药物接头化合物，其中R6选自由H和卤素组成的组。
204.根据实施例197到203中任一个所述的药物接头化合物，其中AQ是苯基。
205.根据实施例197到204中任一个所述的药物接头化合物，其中XQA选自由-O-、-S-和-NH-组成的组。
206.根据实施例197到205中任一个所述的药物接头化合物，其中Q1是单键。
207.根据实施例197到205中任一个所述的药物接头化合物，其中Q1是-CH＝CH-。
208.根据实施例197到207中任一个所述的药物接头化合物，其中Q2是单键。
209.根据实施例197到207中任一个所述的药物接头化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-，Z是O或S并且下标n是1或2。
210.根据实施例197到209中任一个所述的药物接头化合物，其中R12是任选地被取代的苯基或C5-C6杂芳基。
211.根据实施例210所述的药物接头化合物，其中R12是任选地被取代的苯基。
212.根据实施例211所述的药物接头化合物，其中R12是对甲氧基苯基。
213.根据实施例197到212中任一个所述的药物接头化合物，其中R10和R11形成氮-碳双键。
214.根据实施例197到213中任一个所述的药物接头化合物，其中R6'、R7'、R9'、R10'、R11'和YD'分别与R6、R7、R9、R10、R11和YD相同。
215.根据实施例197所述的药物接头化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
其中W是肽可裂解单元；并且下标y是1或2，其中与W键合的Y是自我牺牲型间隔单元，其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物中的W与所述自我牺牲型间隔单元之间的键可被蛋白酶裂解，以引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述药物接头化合物或配体药物缀合物化合物释放，或下标y是0，因此W与XQA键合，其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物中的W与XQA之间的键可被蛋白酶裂解，以引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述药物接头化合物或配体药物缀合物化合物释放。
216.根据实施例215所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；XQa是-NH-；并且Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4烷基；并且下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
217.根据实施例216所述的药物接头化合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
218.根据实施例217所述的药物接头化合物，其中下标P是1，下标Q是1。
219.根据实施例218所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中XQa是-NH-；Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；RPEG2是-H、CH3或-CH2CH3；下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
220.根据实施例218所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中XQa是-NH-；Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；RPEG2是-H、CH3或-CH2CH3；并且下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
221.根据实施例197到220中任一个所述的药物接头化合物，其中YD和YD'是O；R7是-OR并且R7'是-OR'，其中R和R'是相同的C1-C6烷基；R12是任选地被取代的苯基，并且AQ是任选地被取代的亚苯基。
222.根据实施例197到221中任一个所述的药物接头化合物，其中R”是C3-C5亚烷基；R7和R7'是-OCH3；下标a是0，因此A不存在，或下标a是1，因此A存在，其中当HE是-C(＝O)时，A是氨基酸残基、-NH-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(＝O)-或其它含胺酸部分，或当HE不存在时，A是C1-C6亚烷基-C(＝O)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG3-C(＝O)；并且RPEG1和RPEG3是独立选择的C1-C4亚烷基。
223.根据实施例219所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中，A如果存在，那么是α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且Ra3是-H，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
224.根据实施例219所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
225.根据实施例130到224中任一个所述的药物接头化合物，其中如果D或呈D+形式的D是生物活性化合物或其衍生物的D或D+，其中所述化合物或其衍生物是疏水性的或所具有的SlogP<0，那么A或其亚单元是-LP(PEG)-，其中LP是单个单元或具有1、2、3或4个亚单元。
226.根据权利要求225所述的药物接头化合物，其中-LP-或其亚单元是任选地被取代的氨基烷二酸、二氨基烷酸、硫取代的烷二酸、硫取代的氨基烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的烷二酸、羟基取代的氨基烷酸或硫取代的氨基烷醇残基，其中所取代的硫呈被还原或被氧化形式。
227.根据实施例225所述的药物接头化合物，其中-LP-或其亚单元是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸呈D-或L-构型。
228.根据实施例225所述的药物接头化合物，其中LP或其亚单元选自由以下组成的组：赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、青霉胺、丝氨酸或苏氨酸，呈其D-或L-立体化学构型。
229.根据实施例225所述的药物接头化合物，其中-LP-或其亚单元具有式LP-1或LP-2的结构：
其中下标v是1到4范围内的整数；下标v'是0到4范围内的整数；XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或杂环；其中每个RLP独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组或两个RLP与其插入原子一起定义C5-C6杂环并且任何其余的RLP如先前所定义；Ar是任选地被取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；每个RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6亚烷基、任选地被取代的C6-C10亚芳基或任选地被取代的C5-C10亚杂芳基，或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何插入的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C6碳环，任何其余的RE和RF如先前所定义；其中一条波浪线指示PEG单元的共价连接点，并且其它波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述药物接头化合物的结构内的共价连接。
230.根据实施例225所述的药物接头化合物，其中-LP(PEG)-或其含PEG亚单元具有式LP-3或式LP-4的结构：
231.根据实施例229或230所述的药物接头化合物，其中-C(RE)(RF)-XLP的侧链由天然或非天然氨基酸侧链提供。
232.根据实施例229或230所述的药物接头化合物，其中RE和RF独立选自由-H和-C1-C4烷基组成的组。
232.根据实施例229到232中任一个所述的药物接头化合物，其中XLP选自由-O-、-NH-、-S-和-C(＝O)-组成的组。
233.根据实施例229所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化；并且R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph。
234.根据实施例229所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；下标u是0或1；并且R7B在下标u是1时是-OH，或在下标u是0时不存在。
235.根据实施例229到234中任一个所述的药物接头化合物，其中PEG具有选自由以下组成的结构：
其中波浪线指示与平行连接物单元(LP)的XLP的连接位点；RPEG1是任选的PEG连接单元；RPEG2是PEG封端单元；RPEG3是PEG偶合单元；下标n在2到72的范围内；每个下标n'独立地选自1到72；并且下标e在2到5的范围内。
236.根据实施例229到234中任一个所述的药物接头化合物，其中-XLP-PEG具有以下结构：
237.根据实施例235或236所述的药物接头化合物，其中下标n是12并且RPEG2是氢或-CH3。
238.根据实施例134到151中任一个所述的药物接头化合物，其中-Y'-D具有以下结构：
其中Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元；波浪线指示所述亚甲基氨基甲酸酯单元与所述配体药物缀合物组合物结构的其余部分的共价连接点；D是有任选地被取代的官能团被并入到所述亚甲基氨基甲酸酯单元中的药物单元；T*是所述药物单元官能团的杂原子；RM、RM1和RM2独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C14芳基或任选地被取代的C-连接的C3-C8杂芳基，或RM和RM1与其所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，并且RM2是氢；其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物的所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化释放D作为具有包含-T*-H的官能团的生物活性化合物或其衍生物。
239.根据权利要求223＝8所述的药物接头化合物，其中与D共价连接的所述亚甲基氨基甲酸酯单元具有以下结构：
其中下标s是0、1或2。
240.根据权利要求239所述的药物接头化合物，其中与D共价连接的所述亚甲基氨基甲酸酯单元具有以下结构：
其中由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物的所述药物接头化合物的所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化释放D作为具有羟基官能团的生物活性化合物或其衍生物，所述羟基官能团的氧杂原子对应于O*。
241.根据实施例130到224中任一个所述的药物接头化合物，其中第一任选的延伸物单元(A)或其亚单元具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；其中K和L独立地是C、N、O或S，条件是当K或L是O或S时，K上的R41和R42或L上的R43和R44不存在，并且当K或L是N时，K上的R41、R42中的一个或L上的R42、R43中的一个不存在，并且条件是没有两个相邻的L被独立地选为N、O或S；其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，并且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，并且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；R39到R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C24芳基以及任选地被取代的C5-C24杂芳基，或R39、R40与两者所连接的碳一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，并且R41到R44如本文中所定义，或当L是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L一起，定义C3-C6环烷基，并且R39到R42如本文中所定义，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，并且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，并且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，并且当L是O或S时，R43和R44不存在，并且当L是N时，R43、R44中的一个不存在，或A具有α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基的结构。
242.根据实施例241所述的药物接头化合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。
243.一种制备配体药物缀合物组合物的方法，其包含以下步骤：使根据权利要求130到242中任一项所述的药物接头化合物与具有反应性硫醇官能团的靶向剂在适合于实现所述硫醇迈克尔加成到所述药物接头化合物的所指示的所述马来酰亚胺(M1)部分的条件下接触，以便将所述靶向剂作为配体单元并入所述组合物的配体药物缀合物化合物中。
244.一种具有以下结构的化合物：
或其盐，其中HE是-C(＝O)-；RPR是H或合适的羧酸保护基；BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由曲线所表示，定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的C3-C20杂环、或具有由伯胺、仲胺或叔胺官能团或任选地被取代的碱性C1-C12氨基烷基的碱性氮原子进行的环外取代的C3-C20碳环，其中所述胺或氨基烷基的所述碱性氮原子归属BU，并且任选地被质子化或由合适的氮保护基保护；下标a是0或1；当下标a是0时，A不存在，或当下标a是1时，A具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述化合物结构内的共价连接；其中K和L独立地是C、N、O或S，条件是当K或L是O或S时，K上的R41和R42或L上的R43和R44不存在，并且当K或L是N时，K上的R41、R42中的一个或L上的R42、R43中的一个不存在，并且条件是没有两个相邻的L被独立地选为N、O或S；其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，并且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，并且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；R39到R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，或R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，并且R41到R44如本文中所定义，或当L是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L一起，定义C3-C6环烷基，并且R39到R42如本文中所定义，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与两者所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，并且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，并且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，并且当L是O或S时，R43和R44不存在，并且当L是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基。
245.根据实施例244所述的化合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1。
246.根据实施例244所述的化合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的C4-C6杂环，其中所述碱性氮原子归属BU并且任选地被质子化或由合适的氮保护基保护。
247.根据实施例246所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中下标P是1或2；下标Q在1到6的范围内；并且Ra3是H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基；RPEG2是-H或C1-C4亚烷基；并且下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是酸不稳定的氮保护基。
248.根据实施例247所述的化合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
249.根据实施例248所述的化合物，其中下标P是1，下标Q是1。
250.根据实施例248所述的化合物，其中下标P是2，下标Q是2。
251.根据实施例244所述的化合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C6碳环，其具有由伯胺、仲胺或叔胺官能团的碱性氮原子或由氨基甲基进行的环外取代，其中所述胺或氨基甲基的碱性氮原子归属BU并且任选地被质子化或由合适的氮保护基保护。
252.根据实施例251所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中下标P'是0或1；下标Q'是0，或Q'在1到6的范围内；每个Ra4独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Ra4与其所连接的碱性氮原子一起定义任选地被取代的含有碱性氮的C3-C8杂环基，其中在任一情况下，碱性氮任选地被质子化，或一个Ra4是氢或任选地被取代的C1-C6烷基并且另一个Ra4是合适的氮保护基，或两个Ra4一起形成合适的氮保护基。
253.根据实施例247所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中下标P是1或2，并且下标Q是1或2；并且Ra3是H、C1-C4烷基、-CH2Ph、-CH2CH2Ph或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；RPEG2是-H、-CH3或-CH2CH3；下标n'在1到36的范围内；并且其中苯基是任选地被取代的并且与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是-C(＝O)-t-Bu(BOC)。
254.根据实施例253所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
255.根据实施例253所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
实例
一般信息。全部使用市售无水溶剂而无需进一步纯化。在硅胶60F254铝板(新泽西州吉布斯敦的EMD化工公司(EMD Chemicals,Gibbstown,NJ))上进行分析型薄层色谱。在Chromatotron装置(加利福尼亚州帕罗奥多的哈里斯研究所(Harris Research,PaloAlto,CA))上进行径向色谱。在Biotage Isolera OneTM快速纯化系统(北卡罗莱纳州夏洛特市(Charlotte,NC))上进行柱色谱。在配备有Varian ProStar 330PDA检测器的VarianProStarTM 210溶剂递送系统上进行分析型HPLC。样品用C12Phenomenex SynergiTM 2.0×150mm，4μm， 反相柱洗脱。酸性流动相由乙腈和水组成，二者均含有0.05％三氟乙酸或0.1％甲酸(针对每种化合物指出)。化合物洗脱如下：采用酸性乙腈线性梯度，从注射后1分钟时的5％到11分钟时的95％，然后是等度95％乙腈一直到15分钟(流速＝1.0mL/min)。在两个不同的系统上进行LC-MS。LC-MS系统1由与HP Agilent 1100HPLC仪器连接的ZMDMicromass质谱仪组成，所述HPLC仪器配备有C12Phenomenex Synergi 2.0×150mm，4μm，反相柱。酸性洗脱液在10分钟内由在0.1％甲酸水溶液中5％到95％的乙腈的线性梯度组成，接着是等度95％乙腈5分钟(流速＝0.4mL/min)。LC-MS系统2由与Waters 2695分离模块连接的Waters Xevo G2TM ToF质谱仪组成，所述分离模块具有Waters2996光电二极管阵列检测器；柱子、流动相、梯度和流速与LC-MS系统1相同。UPLC-MS系统1由与AcquityUltra PerformanceTM液相色谱仪连接的Waters SQ质量检测器组成，所述液相色谱仪配备有Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm，1.7μm反相柱。酸性流动相(0.1％甲酸)由3％乙腈/97％水到100％乙腈的梯度组成(流速＝0.5mL/min)。UPLC-MS系统2由与Waters Acquity H类Ultra PerformanceTM液相色谱仪连接的Waters Xevo G2 ToF质谱仪组成，所述液相色谱仪配备有Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm，1.7μm反相柱。酸性流动相(0.1％甲酸)由3％乙腈/97％水到100％乙腈的梯度组成(流速＝0.7mL/min)。制备型HPLC在配置有VarianProStar 330 PDA检测器的Varian ProStarTM 210溶剂递送系统上进行。产物用C12Phenomenex Synergi 10.0×250mm，4μm，反相柱纯化，用0.1％三氟乙酸水溶液(溶剂A)和0.1％三氟乙酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱。纯化方法通常由溶剂A与溶剂B的线性梯度组成，从90％水性溶剂A斜线降到10％溶剂A。流速是4.6mL/min，在254nm下监测。使用通过UPLC-MS对式1到式2的转化中的缀合物水解进行的监测，使用与Waters H类UPLC连接的Waters Xevo G2-S QTOF，所述UPLC配备有Agilent Technologies PLRP-S2.1×50×3μm反相柱。偶合常数(J)以赫兹为单位报告。组织蛋白酶B消化混合物的分析在配备有Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1×50mm反相柱的Waters Acquity UPLC-SQ MS系统上进行。洗脱液在2分钟内由在0.1％甲酸水溶液中3％到97％的乙腈的线性梯度组成，接着是等度的97％乙腈1分钟，流速是0.5mL/min。在Varian MercuryTM 400MHz光谱仪上收集NMR光谱数据。
实例1：(Z)-1-(叔丁氧羰基)-3-(3-羧基丙烯酰胺基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
向配备有搅拌棒的20mL小瓶中装入氮杂环丁烷氨基酸(0.89g，4.1mmol)、马来酸酐(0.40g，4.1mmol)和AcOH(8mL)。将混合物在40℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时。真空去除溶剂，将残余物溶于DMSO/0.1％TFA的H2O溶液(1:1，2.0mL)中。通过制备型HPLC纯化反应，并冻干产物级分，得到0.84g(65％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝0.84分钟，m/z(ES+)计算值315.11(M+H)+，实验值315.13。1HNMR(400MHZ，DMF-d7)：δ10.2(s,1H),6.78(d,J＝12.4Hz,1H),6.54(d,J＝12.4Hz,1H),4.94(br m,2H),4.29(br m,2H),1.59(s,9H)。13C NMR(100MHz，DMF-d7)：δ171.7,166.3,165.7,133.3,131.5,79.5,53.7,27.8
实例2：1-(叔丁氧羰基)-3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(Boc-mAze)
向100mL烧瓶中装入氮杂环丁烷二酸(460mg，1.46mmol)、DMA(20mL)和分子筛(1.4g)。将反应在95℃下搅拌16小时。将反应冷却到室温并通过硅藻土过滤。真空去除溶剂。将残余物溶于DMSO(4mL)和水(1mL)中，并通过制备型HPLC纯化。将产物级分收集并冻干，得到120mg(28％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝1.04分钟，m/z(ES+)计算值319.09(M+Na)+，实验值319.10。1HNMR(400MHZ，DMF-d7)：δ7.14(s,2H),4.57(br m,2H),4.39(br m,2H),1.44(s,9H)。13C NMR(100MHz，DMF-d7)：δ172.6,172.0,156.8,136.4,80.4,54.3,28.7
实例3：(Z)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-羧基丙烯酰胺基)-哌啶-4-甲酸
向50mL烧瓶中装入氨基酸(1.0g，4.1mmol)、马来酸酐(401mg，4.1mmol)和AcOH(15mL)。将混合物在40℃下加热15分钟，然后将反应在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，并将残余物溶于10mL DCM中。分批加入己烷(1mL份，总共13mL)直到产物开始沉淀(crashout)。将烧瓶放置于-20℃冰箱中过夜并过滤。将沉淀物在真空干燥器中干燥，得到800mg(57％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝0.96分钟，m/z(ES+)计算值365.13(M+Na)+，实验值365.19。
实例4：1-(叔丁氧羰基)-4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-4-甲酸(Boc-mPip)
向20mL小瓶中装入哌啶二酸(200mg，0.58mmol)、DMA(5mL)和分子筛(580mg)。将反应加热到95℃并搅拌16小时。将反应冷却到室温并通过硅藻土过滤。真空去除溶剂。将残余物溶于DMSO(2mL)和水(0.5mL)中，并通过制备型HPLC纯化。将产物级分收集并冻干，得到32mg(17％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝1.16分钟，m/z(ES+)计算值347.12(M+Na)+，实验值347.18。
实例5：mPip-Val-Cit-PABC-MMAE
步骤1：向小瓶中装入：BOC保护形式的LSS组分4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-4-甲酸(4.0mg，0.012mmol)，其可缩写为Boc-mPip；HATU(4.7mg，0.012mmol)；DIPEA(6.4μL，0.037mmol)；和DCM(0.5mL)。搅拌反应15分钟，并将Val-Cit-PABC-MMAE加入到反应中。3小时后，将DMSO加入到反应中，并将产物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到8.1mg(45％产率)BOC保护的药物接头化合物。BOC的制备保护了中间体碳酸4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯甲酯(4-硝基苯酯)并且其与val-cit-PABC-MMAE的缩合如先前由WO2013173337所述，并且通过引用明确地并入本文。
步骤2：在0℃下向含有BOC保护的药物接头化合物(8.1mg，0.006mmol)的小瓶中装入TFA(1.5mL，20％在DCM中)。将反应温热到室温并搅拌3小时。将反应用DMSO稀释，并在真空下放置15分钟以去除DCM。将产物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到3.0mg(40％产率)标题药物接头化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝1.30分钟，m/z(ES+)计算值1329.78(M+H)+，实验值1329.92。
实例6：mAze-Val-Cit-PABC-MMAE
如先前所述(WO2013173337)制备的中间体val-cit-PABC-MMAE与BOC保护形式的LSS组分3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的肽偶合和随后的BOC去保护以提供药物接头化合物mAze-Val-Cit-PABC-MMAE，以与实例5的mPip-Val-Cit-PABC-MMAE相同的方式进行。
分析型UPLC-MS：tR＝1.29分钟，m/z(ES+)计算值1301.75(M+H)+，实验值1301.87。
实例7：mAze-Lys-(PEG12)-GluC-MMAE
中间体H-Lys(PEG12)-GlucC MMAE与BOC保护形式的LSS组分3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的肽偶合和随后的BOC去保护以提供mAze-Lys(PEG12)-GluC-MMAE，以与实例5的mPip-Val-Cit-PABC-MMAE相同的方式进行。药物接头化合物中间体H-Lys(PEG12)-GluC-MMAE的制备先前由WO2015057699描述，并且通过引用明确地并入本文。
分析型UPLC-MS：tR＝1.22分钟，m/z(ES+)计算值1015.53(M+Na+H)2+，实验值1015.76。.
实例8：Ph-nBu-mAze
向含有BOC保护的马来酰亚胺(25mg，0.084mmol)的小瓶中装入TFA(1mL，20％在DCM中)。将反应在室温下搅拌2小时，并真空去除溶剂。
将去保护的马来酰亚胺(5mg，0.025mmol)转移到小瓶中并悬浮于1％AcOH的DMF(300μL)溶液。加入4-苯基丁醛(5mg，0.034mmol)和NaBH3CN(33μL，0.034mmol，1.0M在THF中)并将反应在室温下搅拌1小时。将反应在HPLC上纯化并冻干，得到4mg(48％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝0.89分钟，m/z(ES+)计算值329.15(M+H)+，实验值329.21。
实例9：Ph-nBu-mAze-Val-Cit-PABC-MMA
向小瓶中装入：LSS组分3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1-(4-苯基丁基)氮杂环丁烷-3-甲酸(2.0mg，0.006mmol)，其可缩写为Ph-nBu-mAze；DIPEA；HATU(2.1mg，0.005mmol)；DIPEA(3.0μL，0.017mmol)；和DCM(0.5mL)。将反应搅拌15分钟并加入Val-Cit-PABC-MMAE(6.4mg，0.006mmol)并将反应在室温下搅拌3小时。将DMSO(0.5mL)和0.1％TFA的H2O(0.5mL)溶液加入到溶液中。将产物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到1.3mg(17％产率)标题药物接头化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝1.45分钟，m/z(ES+)计算值1433.84(M+H)+，实验值1433.99。
实例10：PEG12-mAze
LSS组分3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂三十八烷-38-基)氮杂环丁烷-3-甲酸，缩写为PEG12-mAze，以与实例8的Ph-nBu-mAze相同的方式制备。
分析型UPLC-MS：tR＝0.76分钟，m/z(ES+)计算值753.40(M+H)+，实验值753.58。
实例11：PEG12-mAze-Val-Cit-PABC-MMAE
LSS组分PEG12-mAze与val-cit-PABC-MMAE的肽偶合以提供标题药物接头化合物PEG12-mAze-val-cit-PABC-MMAE，以与实例9的Ph-nBu-mAze-val-cit-PABC-MMAE相同的方式制备。
分析型UPLC-MS：tR＝1.38分钟，m/z(ES+)计算值1858.10(M+H)+，实验值1858.54。
实例12：mAze-GlucC-MMAE
BOC保护形式的LSS组分mAze与接头中间体GlucC-MMAE的肽偶合和随后的BOC去保护提供标题药物接头化合物mAze-GlucC-MMAE，以与实例5的mPip-val-cit-PABC-MMAE相同的方式进行。接头中间体GlucC-MMAE的制备如先前由WO2007011968所述，并且通过引用明确地并入本文。
分析型UPLC-MS：tR＝1.15分钟，m/z(ES+)计算值1308.66(M+H)+，实验值1308.91。
实例13：N-Me-mAze-GlucC-MMAE
向小瓶中装入mAze-GlucC-MMAE(4mg，0.003mmol)、AcOH(0.003mmol)、福尔马林(0.3μL，0.03mmol)和DMF(0.3mL)。将反应搅拌10分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.6mg，0.003mmol)。将反应搅拌2小时，并加入额外的福尔马林(0.9μL，0.09mmol)和NaBH(OAc)3(1.8mg，0.009)。将所得反应混合物搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题药物接头化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝1.15分钟，m/z(ES+)计算值1322.68(M+H)+，实验值1322.95。
实例14：N-Et-mAze-GlucC-MMAE
标题药物接头化合物以与实例13的N-Me-mAze-Gluc-MMAE相同的方式制备。
分析型UPLC-MS：tR＝1.16分钟，m/z(ES+)计算值1336.98(M+H)+，实验值1336.69。
实例15：N-(CH2CH2OCH3)-mAze-GlucC-MMAE
标题药物接头化合物以与实例13的N-Me-mAze-GlucC-MMAE相同的方式制备。
分析型UPLC-MS：tR＝1.20分钟，m/z(ES+)计算值1366.70(M+H)+，实验值1366.99。
实例16：PEG12-mAze-GlucC-MMAE
标题药物接头化合物以与实例13的N-Me-mAze-GlucC-MMAE相同的方式制备。
分析型UPLC-MS：tR＝1.22分钟，m/z(ES+)计算值1866.01(M+H)+，实验值1866.37。
实例17：mAze-Val-Ala-PABC-MMAE
中间体val-ala-PABC-MMAE与BOC保护形式的LSS组分3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的肽偶合和随后的BOC去保护以提供标题药物接头化合物，以与制备实例6的mAze-val-cit-PABC-MMAE所述相同的方式进行。
分析型UPLC-MS：tR＝1.41分钟，m/z(ES+)计算值1215.70(M+H)+，实验值1215.96。
实例19：mAze-Glu-Dap-AT
BOC保护形式的LSS组分3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸与药物接头中间体AT-Glu(O-t-Bu)-Dap-OH的肽偶合和随后的BOC去保护以提供标题药物接头化合物，以与制备实例6的mAze-val-cit-PABC-MMAE相同的方式进行。通过将奥瑞斯他汀T偶合到适当保护的树脂二肽(S)-4-氨基-5-(((S)-2-氨基-1-羧基乙基)氨基)-5-氧代戊酸进行的药物接头化合物中间体AT-Glu(O-t-Bu)-Dap-OH的制备如先前所述。
分析型UPLC-MS：tR＝0.86分钟，m/z(ES+)计算值547.31(M+2H)2+，实验值547.46。
实例20：(Z)-1-(叔丁氧羰基)-3-(3-羧基丙烯酰胺基)-哌啶-3-甲酸
向50mL烧瓶中装入氨基酸(500mg，2.0mmol)、马来酸酐(201mg，2.0mmol)和AcOH(15mL)。将混合物在40℃下加热15分钟，然后将反应在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，并将残余物溶于10mL DCM中。分批加入己烷(1mL份，总共13mL)直到产物开始沉淀。将烧瓶放置于-20℃冰箱中过夜并过滤。将沉淀物在真空干燥器中干燥，得到430mg(61％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝0.91分钟，m/z(ES+)计算值343.15(M+H)+，实验值343.17。
实例21：1-(叔丁氧羰基)-3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-3-甲酸(Boc-mPipA)
向20mL小瓶中装入哌啶二酸(430mg，1.25mmol)、DMSO(5mL)、甲苯(50mL)和分子筛(1.25g)。将反应加热到120℃并搅拌48小时。将反应冷却到室温并通过硅藻土过滤。真空去除溶剂。将残余物溶于DMSO(2mL)和水(0.5mL)中，并通过制备型HPLC纯化。将产物级分收集并冻干，得到23mg(6％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝1.16分钟，m/z(ES+)计算值347.12(M+Na)+，实验值347.14。
实例22：mPipA-Val-Cit-PAB-MMAE
向小瓶中装入：BOC保护形式的LSS组分(3.0mg，0.009mmol)3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-3-甲酸，其可缩写为Boc-mPipA；HATU(3.5mg，0.009mmol)；DIPEA(6.4μL，0.037mmol)；和DCM(0.5mL).。搅拌反应15分钟，并将val-cit-PABC-MMAE(10.3，0.009mmol)加入到反应中。3小时后，在0℃下加入TFA(1.5mL，20％在DCM中)。将反应温热到室温并搅拌3小时。将反应用DMSO稀释，并在真空下放置15分钟以去除DCM。将产物通过制备型HPLC纯化并冻干，得到2.3mg(17％产率)标题化合物。
分析型UPLC-MS：tR＝1.73分钟，m/z(ES+)计算值1329.78(M+H)+，实验值1329.12。
实例23：并入有环状碱性单元的替代性自稳定性接头.
药物接头化合物并入有由形式环化至非环状碱性单元的碱性氮产生的环状碱性单元，用于制备所述药物接头化合物的其它中间体是具有下式的那些：
其中下标p是1并且下标Q是3、4、5或6，并且Ra3是-C(＝O)O-t-Bu(BOC)，根据以下反应方案制备：
药物接头化合物并入有由形式环化至烷基部分产生的环状碱性单元，所述烷基部分带有非环状碱性单元的碱性胺氮，用于制备所述药物接头化合物的其它中间体是具有下式的那些：
其中下标P'是0，并且下标Q'是0，或是1到6范围内的整数，一个Ra4是氢并且另一个是-C(＝O)O-t-Bu(BOC)，根据以下反应方案制备：
在上述反应方案中，如果需要，所指示的碳(*)可以呈R或S构型，以便非对映异构选择性形成BOC保护的中间体。
实例24.将式1的抗体药物缀合物转化为式2的那些的水解动力学
监测式1的自稳定性缀合物组合物在其转化为式2的已经自稳定的缀合物组合物期间的质谱中未水解的和已水解的峰的强度，以确定式1的LSS主要接头中的M2至式2的LS主要接头的M3的水解动力学。这通过绘制在每个时间点总的已水解组合物群体的百分比与时间的关系来完成。然后将数据与以下指数方程拟合：
H＝Hmax×(1-e(-Kt))
其中H是在时间t时观察到的水解百分比，Hmax是渐近最大水解％，并且K是水解速率常数。水解反应的半衰期定义为
t1/2＝ln(2)/K
当对通过还原的IgG1抗体的轻链缀合的药物接头部分进行此程序时，分析是相当简单的，因为每个轻链只有一个缀合位点并且反应是从LSS的未水解的M2部分简单进展到LS的已水解的M3部分，这伴随着+18道尔顿的质量变化。由于每个重链总共有三个缀合位点这个事实，故对重链进行所述分析是较为棘手的，随着与这些位点缀合的药物接头部分经历水解，产生了+18、+36和+54道尔顿的一系列峰。由于存在多种糖形，重链的分析变得更加复杂。然而，尽管有那些复杂性，但先前已发现，所观察到的轻链和重链的动力学曲线非常相似(WO2013173337)。因此，用于表征抗体药物缀合物中自稳定性主要接头到已经自稳定的主要接头的转化的水解速率的数据仅需要评估其轻链药物接头部分的水解。
针对所述评估，通过使相应的药物接头化合物以其TFA盐的形式，所述盐在其通过RP-HPLC纯化之后获得，与二硫化物已完全还原的人类IgG1抗体(cAC10)接触，从自稳定性接头(LSS)组分的属性不同的药物接头化合物制备DAR为8的一系列抗体药物缀合物。cAC10的还原是在与StartTM系统联机的10mL MabSelectTM SuRe LX柱上进行的。用5个柱体积(CV)的PBS pH 7.4+5mM乙二胺四乙酸(EDTA)以5mL/min的流速平衡柱子。将抗体以3mL/min加载到柱上，加载15分钟。结合后，用5CV的PBS pH 7.4+5mM EDTA以5mL/min洗涤柱子。用10mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)、5mM EDTA、100mM磷酸钾pH 7.4以1mL/min还原抗体30分钟。用5CV的PBS pH 7.4以5mL/min洗涤柱子。用50mM甘氨酸pH 3.0以3mL/min洗脱还原后的抗体。将洗脱液收集并用800mM磷酸钾、500mM NaCl、50mM EDTA pH 7.4 10％(v/v)中和，最终浓度是80mM磷酸钾、50mM NaCl和5mM EDTA。将还原后的抗体通过超滤进行浓缩(通过Millipore 30kDa MWCO过滤器在4,000×g下离心)并储存在-80℃下。通过分析型反相色谱监测还原，以确保有8个游离硫醇/抗体。分析型反相色谱在Waters H类UPLC上进行，所述UPLC配备有Agilent Technologies PLRP-S2.1×50×3μm反相柱，用0.05％三氟乙酸水溶液(A线)和0.01％三氟乙酸乙腈溶液(B线)洗脱柱子。
通过在PBS+50mM磷酸钾pH 7.4中稀释抗体到最终浓度为1.06mg/mL，制备完全还原的cAC10抗体的操作等分试样。将稀释后的储备液在反应瓶中分成200μL等分试样并储存在-80℃下以便用于每个水解实验。在室温下解冻单个等分试样用于每个水解时间过程实验。将DMSO和30％过量的药物-接头以TFA盐形式加入到含有解冻后的抗体等分试样的反应小瓶中，得到最终10％(v/v)DMSO浓度和pH 7.4。控制反应小瓶的温度并在研究期间保持温度在22℃。搅动缀合反应小瓶并立即注入5μL其混合溶液，并通过反相色谱分析，通过在3.5分钟内用72％到52％梯度洗脱，使用0.05％三氟乙酸水溶液(A线)和0.01％三氟乙酸乙腈溶液(B线)，与质谱仪联机。由于药物接头化合物的添加，缀合反应的开始与第一次注射之间有2分钟的延迟，第一次注射被认为是分析的时间零点。UPLC-MS对来自同一个反应小瓶的5μL注射液跑30次重复，并间隔6.2分钟进行后续注射。使用UnifiTM软件的MaxEnt算法对质谱数据进行去卷积。归属具有未水解的和已水解的药物接头部分的抗体轻链的峰强度值被用于确定每个时间点的水解反应程度。将那些值与时间作图并使用Prism6.0TM(加利福尼亚州圣地亚哥市的GraphPad软件公司(GraphPad Software,San Diego,CA))与单指数方程拟合以确定反应速率常数，然后通过标准转换t1/2＝ln(2)/k将其转换为反应半衰期。
表1提供了式1的缀合物转化为式2的缀合物的水解半衰期(t1/2)值，其中缀合物具有均匀载药量为8(即，下标p是8)的MMAE药物单元、val-cit肽可裂解单元和自稳定性接头单元，所述接头单元含有非环状碱性单元(缀合物A)或所述非环状碱性单元的碱性氮已形式环化至式1的Ra2的环状碱性单元，其中所述可变基团是甲基或乙基，从而分别定义C4杂环(缀合物B)或C6杂环(缀合物C)。那些与缀合物B和C的形式环化导致两者都具有带碱性仲胺的环状碱性单元，使得与碱性氮原子键合的式1的可变基团Ra3是氢。为了确定所述氮原子的额外取代的作用，所述额外取代产生具有碱性叔胺的环状碱性单元，将缀合物B中的Ra3从氢改为-CH2-(CH2)3-Ph和-CH2-(CH2)2-O-(CH2O-)11-CH3以分别提供缀合物D和缀合物E。表1还提供了式1的缀合物转化为式2的缀合物的水解半衰期值，其中缀合物具有与PEG单元平行取向的MMAE药物单元、葡糖苷酸单元和自稳定性接头单元，所述接头单元含有非环状碱性单元(缀合物F)或呈C4杂环部分形式的环状碱性单元，其中骨架碱性氮是仲胺氮(缀合物G)，对比没有PEG单元的类似缀合物(缀合物H)和另一种另外具有甲基作为式1的Ra3可变基团的缀合物(缀合物I)，因此骨架碱性氮是叔胺氮。表1进一步提供了式1的缀合物转化为式2的缀合物的t1/2值，其中所述缀合物与缀合物G相同，但PEG单元已经重新定位到其环状碱性单元，从而提供呈C4杂环部分形式的环状碱性单元，其中骨架碱性氮是由于PEG单元取代而成为叔胺的氮(缀合物L)。同样为了比较的目的，表1提供了与缀合物L类似的缀合物的t1/2值，其中连接到环状碱性单元的碱性氮的PEG单元已被截短(缀合物K)或被去除(缀合物J)，因此在这两种情况下，环状碱性单元的骨架碱性氮仍然是叔胺氮(即，Ra3是-CH2CH2OCH3或-CH2CH3)。
表1的t1/2值是在pH 7.4(22℃)下针对缀合物A到L的式1的LSS琥珀酰亚胺(M2)部分水解为式2的LS琥珀酸酰胺(M3)部分而测定。如果对于将式1的缀合物转化为式2的缀合物而言M2到M3水解的t1/2低到水解不能有效地与逆向迈克尔加成竞争的程度，逆向迈克尔加成会导致药物接头部分从缀合物过早丢失，那么可以通过增加水解介质的pH和/或温度来增加由环状BU辅助的水解速率。pH对t1/2的影响以缀合物I为例，其中t1/2从pH 7.4下的3.27小时降到了pH 8.0下的2.20小时。
表1.在pH 7.4(22℃)下式1的缀合物转化为式2的缀合物的半衰期值
实例25.抗体药物缀合物的细胞毒性
根据实例28的通用体外分析程序评估实例24的缀合物A到D对由其cAC10抗体配体单元所靶向的CD30+癌细胞的细胞毒性。细胞毒性结果由表2提供。作为阳性对照，针对同一组CD30+癌细胞，测试cAC10抗体药物缀合物。所述ADC(缀合物M)在其次要接头中具有与缀合物A到D相同的-W-Yy-D部分，但没有碱性单元作为其所需的延伸物单元AR的组分。应该注意的是，在体外分析的孵育时间过程(96小时)中，期望对于缀合物A到D来说，基于实例27的稳定性分析的结果，没有因为MMAE药物接头的过早释放而导致奥瑞斯他汀药物单元的可检测的丢失，然而在研究的时间过程中，由于MMAE从所述缀合物的过早丢失高达50％，因此缀合物M的细胞毒性可能会被混淆。
表2.cAC10(抗CD30)ADC对一组CD30阳性细胞系的IC50值，[ng/mL的Ab]
1.括号内的值表示在第7天剩余的活细胞的百分比
缀合物A到D在其次要接头中具有相同的-W-Yy-D(val-cit-PABC-MMAE)部分，其中D是奥瑞斯他汀药物单元，W是val-cit，并且Y是连接到与D键合的自我牺牲型氨基甲酸酯官能团的基于PAB的自我牺牲型间隔单元，但在其主要接头中具有不同的碱性单元。因此，缀合物B到D含有不同的杂环碱性单元，并且缀合物A含有非环状碱性单元。表2的数据表明，具有肽可裂解单元并具有环状碱性单元的缀合物大体上保留了在结构上除了存在非环状碱性单元之外都相同的缀合物的细胞毒性。
缀合物F和G具有相同的式A-W-Yy-D的次要接头，其中D是与缀合物A到D中相同的奥瑞斯他汀药物单元，A是-LP(PEG)-部分，并且W是葡糖苷酸单元，其具有还连接到与D键合的自我牺牲型氨基甲酸酯官能团的基于PAB的自我牺牲型间隔单元。缀合物F通过具有相同的次要接头但在主要接头中具有非环状碱性单元而与缀合物G相当。因此，表2的数据还表明，在次要接头中具有葡糖苷酸单元并且在主要接头中具有环状碱基单元的缀合物大体上保留了在结构上除了主要接头具有非环状碱性单元之外都相同的缀合物的细胞毒性。
用于制备表1和2的缀合物A到M的药物接头化合物的结构如下：
实例26.药物单元释放动力学和其对抗体药物缀合物细胞毒性的影响
将具有奥瑞斯他汀T作为药物单元的药物接头化合物溶解于PBS中的10％DMSO中，并用120mol％的N-乙酰基-半胱氨酸快速淬灭，使用以形成相应的NAC缀合物。然后将溶液在室温下孵育1小时，以使琥珀酰亚胺环水解。然后将NAC缀合物的浓度调节到5mM。
按照通用的Sigma-Aldrich“组织蛋白酶B的酶学分析”方案，使用8mM L-半胱氨酸盐酸盐在352mM磷酸钾、48mM磷酸钠、4mM EDTA pH 6.0中的新鲜溶液，在40℃下，进行酶促消化分析。将人类组织蛋白酶B(Calbiochem，0.47mg/mL蛋白质浓度，比活性324.00U/mg P)在37℃下，在酶(2μL)、8mM L-半胱氨酸(15μL)、玻雷吉(Brij)(18μL)、水(5μL)的溶液中活化30分钟。NAC缀合物(10μL的5mM溶液)由含有非环状碱性单元的药物接头化合物制备，其具有式I的结构，其中不存在曲线。
结构上对应于式1的结构的缀合物，其中不存在曲线、下标p是1并且L是半胱氨酸残基，通过控制水解转化为相应的式2的缀合物。用于制备NAC缀合物的药物接头化合物的不同之处仅在于非环状碱性单元所连接的碳的立体化学构型，其中每种药物接头化合物含有约2.5％的相反立体化学。每种NAC缀合物通过将其加入酶活化混合物中来进行酶促消化，并在37℃下孵育过夜以释放奥瑞斯他汀药物单元。在配备有Acquity UPLC BEH C181.7μm，2.1×50mm反相柱的Waters Acquity UPLC-SQ MS系统上进行所得消化混合物的分析。柱子用0.1％甲酸水溶液中3％到97％的乙腈的线性梯度洗脱2分钟，然后用等度97％乙腈洗脱1分钟，流速是0.5mL/min。通过与药物的参考标准比较所出现的峰的保留时间和相应的分子离子的质量来确认所释放的药物(奥瑞斯他汀T)的身份。
图1的图A显示了酶促消化由主要在带有非环状碱性单元的碳上具有S构型的药物接头化合物制备的NAC缀合物(NAC-S)的HPLC分析。图B显示了由主要在所述同一个碳上具有R构型的药物接头化合物制备的NAC缀合物(NAC-R)的分析。HPLC分析显示，在组织蛋白酶B酶促消化后，从NAC-S释放可观的奥瑞斯他汀T(AT)，但没有检测到从NAC-R释放奥瑞斯他汀药物。用于制备NAC-S的药物接头化合物的结构如下所示：
该研究的结果出乎意料地表明，配体药物缀合物的含LS的药物接头部分内的非环状碱性单元的立体化学构型会影响药物单元释放的效率。
抗体药物缀合物由还原的hBU12抗体和用于制备NAC-S和NAC-R的相同的药物接头化合物制备，所述抗体以与实例24类似的方式制备。通过体外分析评估缀合物对由缀合物的抗体配体单元所靶向的C19+癌细胞的细胞毒性，所述体外分析的一般程序描述如下。结果总结在表3中，并且显示，药物单元从模型NAC缀合物释放的效率降低可理解为相应ADC的细胞毒性降低。
表3.hBU12(抗CD19)ADC对CD19阳性细胞系组的IC50值，[ng/mL的Ab]
即使在那些带有非环状碱性单元的碳的立体化学完整性对药物单元释放没有可辨别的影响或者对配体药物缀合物的细胞毒性没有不利后果的情况下，那种完整性的丢失在缀合物的制造中具有显著的问题。任何药物的结构组成的可变性，包括配体药物缀合物的结构组成的可变性，对于施用所述药物的受试者来说通常是不可接受的。通过环状碱性单元的作用稳定的配体药物缀合物已经去除了所述可变性，因为通过与所述碱性单元连接的非环状碱性稳定的相应缀合物的碳原子不再结合有将允许外消旋化的氢原子。
实例27.抗体药物缀合物对药物接头丢失的稳定性
按以下方式评估缀合物A到D在离体大鼠血浆中的稳定性。将每个ADC用针打到大鼠血浆中并在37℃下孵育7天。在此孵育期间的七个时间点，取出等分试样并将其冷冻在-80℃下直到时间过程完成。然后从每个样品分离ADC，并使用组织蛋白酶B通过蛋白水解从所分离的ADC释放MMAE，如先前由Sanderson R.J.等人《抗CD30二肽连接的奥瑞斯他汀免疫缀合物的体内药物-接头稳定性》(In vivo drug-linker stability of an anti-CD30dipeptide-linked auristatin immunoconjugate)《临床癌症研究》(Clin.Cancer Res.)(2005)11:843-852所述，其程序通过引用明确地并入本文。然后通过LC-MS/MS对所释放的MMAE进行定量，并将其针对各自的初始值归一化。图2描述了MMAE过早释放的时间过程，其显示了随着时间的推移，被保留的奥瑞斯他汀药物单元的百分比(并且由此显示奥瑞斯他汀药物单元的过早丧失的百分比)。缀合物B、C和D含有环状碱性单元，并且缀合物A含有非环状碱性单元。在所有那些缀合物中，在研究的7天时间过程中没有发生药物单元的过早丢失。相比之下，在结构上与缀合物A到D类似但不含碱性单元的阳性对照缀合物(缀合物M)，丢失其药物单元的高达50％。那些结果表明，环状碱性单元大体上保留了非环状碱性单元的稳定性益处。
实例28：体外分析.将所培养的对数期生长细胞接种在含有150μL补充有20％FBS的RPMI 1640的96孔板中，持续24小时。在细胞培养基中制备4×操作浓度的抗体-药物缀合物的系列稀释液；将50μL每种稀释液加入96孔板中。加入ADC后，将细胞与测试物质一起在37℃下孵育4天。96小时后，通过(威斯康星州麦迪逊的普洛麦格(Promega,Madison,WI))评定生长抑制，并在平板读取器上测量发光。一式三份测定的IC50值在本文中定义为相对于未处理对照导致细胞生长减少50％的浓度。
实例29：体内异种移植模型.所有实验全部根据动物护理和使用委员会(AnimalCare and Use Committee)在完全由实验动物护理评定和认可协会(Association forAssessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)认可的设施中进行。在L540cy霍奇金淋巴瘤和Karpas:KarpasBVR间变性大细胞淋巴瘤异种移植模型中进行功效实验。将肿瘤细胞以细胞悬浮液形式皮下植入免疫受损的SCID小鼠中。在肿瘤植入后，当平均肿瘤体积达到约100mm3时，将小鼠随机分入研究组。通过腹膜内注射给予ADC或对照一次。使用公式(L×W2)/2确定随时间推移的肿瘤体积。当肿瘤体积达到1000mm3时，使动物安乐死。在植入后第100天左右终止显示持久消退的小鼠。
实例30：ADC药代动力学(PK)实验.使用放射性标记的抗体或ADC进行药代动力学(PK)实验。使用以下程序对PK测试物质进行放射性标记。针对每毫克抗体或ADC，向补充有另外的50mM磷酸钾(pH 8.0)和50mM氯化钠的PBS中的抗体或ADC溶液中加入55μCi[丙酸酯-2,3-3H]-N10丙酸琥珀酰亚胺酯(Moravek Biochemicals，目录号：MT 919，80Ci/mmol，1mCi/mL，9:1己烷:乙酸乙酯溶液)。将所得混合物涡旋并在室温下放置2小时。将混合物以4,000×g离心5分钟，并去除下层水层，并分到Amicon Ultra-15离心过滤单元(密理博(Millipore)，目录号：UFC903024，30kDa MWCO)中。通过4轮稀释和4,000×g离心，去除未缀合的放射性。将所得产物通过无菌0.22μm Ultrafree-MC离心过滤单元(密理博，目录号：UFC30GV0S)过滤并通过分光光度法测量最终抗体或ADC浓度。通过液体闪烁计数测定每种产物的比活性(μCi/mg)。
在几种啮齿动物模型中检查未缀合的抗体或ADC的药代动力学性质。在每个实验中，每千克动物体重通过尾静脉注射1到3mg放射性标记的抗体或ADC。每个测试物质在重复的动物中施用一次。在不同时间点，通过隐静脉或通过心脏穿刺以使末端出血而将血液吸入K2EDTA管中。通过以10,000×g离心10分钟分离血浆。将来自每个时间点的10到20μL血浆样品加入到4mL Ecoscint-A液体闪烁混合物(National Diagnostics)中，并通过液体闪烁5计数测量总的放射性。将所得每分钟崩解值转换为μCi，并使用放射性标记的测试物质的比活性计算每个时间点血浆中残留的抗体或ADC的浓度。

Claims (135)

1.一种配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由式1和/或式2的结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
L是配体单元；
S是所述配体单元的硫原子，其在式2中与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的α或β碳原子键合；
RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳原子键合；
下标w是0或1；
下标n是1、2、3或4；
下标a是0或1；
下标b是0或1，
条件是当下标n是2、3或4时，下标b是1，并且当下标n是1时，下标b是0；
A是第一任选的延伸物单元；
AO是第二任选的延伸物单元；
B是任选的分支单元；并且
其中A、AO和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地包含或由以下组成：两个、三个或四个独立选择的亚单元；
Y任选地作为任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元而存在，当下标y是2时独立地选择，使得Yy是-Y-Y'-，其中Y和Y'分别是第一和第二任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元；
下标w是0或1，其中当下标w是0时，W不存在，或当下标w是1时，那么
W是肽可裂解单元，或
W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'表示通过任选地被取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分；
条件是与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元；
下标y是0、1或2，
条件是当W是葡糖苷酸单元时，下标y是1或2，在所述情况下，下标y包括与W'键合的所述自我牺牲型间隔单元，例外情况是当D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且所述葡糖苷酸单元的Y与D键合，并且
条件是当W是肽可裂解单元并且D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且Y是与D和W键合的自我牺牲型间隔单元；
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由实线曲线所表示，定义环状碱性单元，其具有含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环、被碱性仲胺或叔胺官能团的任选地被取代的碱性氮原子环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环、或具有由任选地被取代的C1-C12氨基烷基进行的环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环，其中所述氨基烷基的氨基部分的任选地被取代的碱性氮原子是伯胺、仲胺或叔胺官能团的氮原子，其中所述环外胺或氨基烷基的任选地被取代的碱性氮原子连同其任选地被取代的烷基部分归属BU，或
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其形式环化至与式1和/或式2相对应的结构的非环状碱性单元的碱性氮原子，其中BU与Ra2之间不存在实线曲线，或形式环化至带有所述碱性氮原子的任选地被取代的C1-C12亚烷基的碳原子，这两者均包含所述非环状碱性单元，从而形成并入有所述碱性氮原子作为骨架杂原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环，或被所述碱性氮原子直接取代或通过任选地被取代的C1-C12亚烷基部分被所述碱性氮原子间接取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环，所述亚烷基部分是从所述形式环化剩下的并且其结构取决于环化位点，因此在任一情况下都定义了环状碱性单元(cBU)，如由实线曲线所指示；
并且
其中所述环状碱性单元的所述碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化；
下标p在1到24的范围内；
D是药物单元，或
D是表示为D+的季铵化的药物单元，因此D+置换式1和式2中的D，条件是下标w是1；
其中，如果下标w是1，那么配体药物缀合物组合物的化合物内通过糖苷酶活化所述葡糖苷酸单元或通过蛋白酶活化所述肽可裂解单元将引发所述药物单元或季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，
或如果下标w是0，那么在酶促或非酶促裂解在所述缀合物化合物的药物接头部分内连接Yy-D与所述药物接头部分的所指示的LSS或LS结构的键时，从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放生物活性化合物或其衍生物；并且
其中所述配体药物缀合物化合物在结构上对应于式1或式2，其中p被p'置换，其中p'是1到24范围内的整数。
2.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
[HE]作为AO是任选的水解增强单元；
下标w是1；
W是肽可裂解单元，或
W是具有以下结构的式-Y(W')-的葡糖苷酸单元：
其中Su是碳水化合物部分并且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选地被取代的杂原子，因此Su-E'是W'，并且所述葡糖苷酸单元结构的其余部分是与W'键合的自我牺牲型间隔单元；
J'是独立选择的任选地被取代的杂原子；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基以及卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，
条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，
其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，
条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选地被取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或
R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C20碳环；并且
R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基、或其它给电子基团；并且
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述糖苷键的糖苷酶裂解引发所述药物单元或季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放；
其中与J'相邻的波浪线指示所述葡糖苷酸单元在下标a是1时与A的共价连接点或在下标a是0时与所指示的LSS或LS主要接头的共价连接点；并且与所述-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线指示所述葡糖苷酸单元在下标y是2时与Y'的共价连接点或在下标y是1时与D/D+的共价连接点。
3.根据权利要求2所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是葡糖苷酸单元，其中-W-Yy-D和-W-D+分别具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
其中弯曲的点虚线指示Ry或Ry1至D'的任选环化；
R45是-CH2OH或-CO2H；
存在或不存在环化的-N(RY)D'和-N+(Ry1)(Ry2)D'部分分别表示D和D+，其中D'是D或D+的其余部分；
其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
Ry1在其没有在D+内环化的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry1在D+内环化时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
Ry2是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；并且
其中-O'-作为E'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
4.根据权利要求2所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是肽可裂解单元并且-Yy-D-和-Yy-D+分别具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，或呈药学上可接受的盐的形式，其中
-N(RY)D'和-N+(Ry1)(Ry2)D'部分分别表示D和D+，其中D'是D或D+的其余部分，并且其中点虚线指示Ry或Ry1至D'的任选环化，
其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或Ry是任选地被取代的C1-C6烷基或在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
Ry1在没有环化至D+的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基或Ry1在环化至D+时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
Ry2是任选地被取代的C1-C6烷基；
J是如波浪线所指示与W键合的任选地被取代的杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述键的裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
5.根据权利要求2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Su是碳水化合物部分；
E'是可被糖苷酶裂解的糖苷键的独立选择的任选地被取代的杂原子；
J'表示独立选择的任选地被取代的杂原子；
Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-O'-Su、-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+，
条件是存在-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+部分中的一个且仅一个和一个且仅一个-O'-Su部分；
其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-O'-Su，条件是-O'-Su和-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C5-C6碳环；并且
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述糖苷键的糖苷酶裂解引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
J是任选地被取代的杂原子；
Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，-Y'-不存在；
W是肽可裂解单元；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+，条件是存在-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+部分中的一个且仅一个，
其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+，条件是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分在J的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基，或R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C5-C6碳环；
其中蛋白酶对W的作用引起所述配体药物缀合物组合物的化合物内的W-J键的裂解，从而引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
6.根据权利要求5所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
R'是氢或-NO2，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物组合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的螺C3-C8杂环，其中所述骨架碱性氮原子归属BU，其中所述碱性氮原子任选地被质子化。
9.根据权利要求7所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1或2；
下标Q在1到6的范围内；并且
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1或2；
下标Q在1到6的范围内；并且
Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中，
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化。
10.根据权利要求9所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
11.根据权利要求10所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标P是1，下标Q是1。
12.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物组合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C8碳环，其具有由伯胺、仲胺或叔胺或任选地被取代的C1-C6氨基烷基进行的环外取代，其中所述胺或氨基烷基的碱性氮原子归属BU并且任选地被质子化。
13.根据权利要求6所述的配体-药物缀合物组合物，其中-O'-Su具有以下结构：
其中波浪线表示O'与表示所述配体-药物缀合物组合物的结构的其余部分的共价键合；并且R45是-CH2OH或-CO2H，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求6所述的配体-药物缀合物组合物，其中W是包含二肽的肽可裂解单元，其中所述二肽的C端与J共价键合，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述W-J键，从而引发D或D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
15.根据权利要求14所述的配体-药物缀合物组合物，其中W的所述二肽具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或具有的结构，其中星号指示
与二肽主链的共价连接点；并且
R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2，或
R35是-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H，或其药学上可接受的盐；并且
其中波浪线指示所述二肽在表示所述配体-药物缀合物组合物的结构中的共价连接点。
16.根据权利要求15所述的配体-药物缀合物组合物，其中W的所述二肽选自由以下组成的组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-、-Trp-Cit-以及其药学上可接受的盐，其中Cit是瓜氨酸。
17.根据权利要求5所述的配体-药物缀合物组合物，其中D是季铵化的药物单元(D+)，Y'不存在并且下标y是1，其中与D+键合的Y是自我牺牲型间隔单元。
18.根据权利要求17所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
呈药学上可接受的盐形式，其中
其中Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
R'是氢或-NO2；并且
R45是-CH2OH或-CO2H，
或
所述组合物由以下结构表示：
呈药学上可接受的盐形式，其中
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
19.根据权利要求18所述的配体-药物缀合物组合物，其中所释放的所述含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物是微管溶素化合物，从而将D+定义为季铵化的微管溶素药物单元。
20.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的药物单元-D+是具有以下结构的季铵化的微管溶素药物单元：
呈药学上可接受的盐形式，其中
R2A是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，或R2A与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基，或当R6与所述氧原子键合时，如由R6与所述氧原子之间的弯曲的短划线所指示，R2A不存在，从而定义含氧的C5-C6杂环；
画圆圈的Ar部分表示5元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的所指示的所需取代基彼此呈1,3-关系，在其余位置有任选的取代；
R3是氢或任选地被取代的C1-C12烷基；
R4、R5和R6是独立选择的任选地被取代的C1-C12烷基，或R6与所述-OR2A部分的氧原子键合，其中R2A不存在，并且R4和R5如先前所定义；
R4a是氢或任选地被取代的C1-C12烷基并且R4B是任选地被取代的C1-C12烷基，或两者与其所连接的氮一起，如由R4A与R4B之间的弯曲的点虚线所指示，定义任选地被取代的含有季铵化氮的C3-C8杂环基；
一个R7是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，并且另一个R7是任选地被取代的(C6-C20芳基)-C1-C12烷基-或(C5-C20杂芳基)-C1-C12烷基-；
其中波浪线指示D+与所述组合物结构的其余部分的共价连接点。
21.根据权利要求20所述的配体-药物缀合物组合物，其中D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中
下标m是0或1。
22.根据权利要求21所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中
Z是任选地被取代的C1-C6亚烷基或任选地被取代的C2-C6亚烯基；并且
R7A是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基。
23.根据权利要求22所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中R7A是任选地被取代的苯基，并且R8A和R8B独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或R8A和R8B与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环。
24.根据权利要求23所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中
R5和R6是独立选择的天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；
下标u指示R7B取代基的数量，是0、1、2或3；
每个R7B在存在时是独立选择的O-连接的取代基；并且
R8A是氢或任选地被取代的C1-C4烷基。
25.根据权利要求24所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中
R4是甲基；
下标u是0、1或2；
R3是H、甲基、乙基、丙基、-CH2-OC(O)R3A、-CH2CH(R3B)C(O)R3A或-CH(R3B)C(O)NHR3A，其中R3A是C1-C6烷基，并且R3B是H或C1-C6烷基，独立地选自R3A；
R2A与其所连接的氧原子一起是选自由-OCH2OCH2R2B、-OCH2R2B、-OC(O)R2B、-OCH2OC(O)R2B、-OC(O)N(R2B)(R2C)和-OCH2C(O)N(R2B)(R2C)组成的组的O-连接的取代基，其中R2B和R2C独立地选自由H、C1-C6烷基和C2-C6烯基组成的组；并且
每个R7B在存在时独立地是-OH或-OCH3。
26.根据权利要求20所述的配体-药物缀合物组合物，其中R2A是-CH2CH3或-CH2-CH＝CH2。
27.根据权利要求25所述的配体-药物缀合物组合物，其中
-OR2A是-OCH2CH3、-OCH2-CH＝CH2、-OCH2C(CH3)＝CH2或-OC(O)CH3，
R3是-CH3，并且
R7B是-OH或不存在；
下标u是0或1，其中
当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
28.根据权利要求25所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中
R2A是-C(O)R2B、-C(O)NHR2D或-CH2C(O)R2D；
R2B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R2D是-H、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R3是甲基、乙基或丙基；
R7B是-OH或不存在；并且
下标u是0或1，其中
当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
29.根据权利要求28所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中
R2B是甲基、乙基、丙基或支链C3-C6烷基或是甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基或乙烯基。
30.根据权利要求29所述的配体-药物缀合物组合物，其中R2B是-CH3并且R3是-CH3。
31.根据权利要求28所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式，其中
R2B是-H、甲基、乙基、乙烯基或-C(＝CH2)CH3。
32.根据权利要求31所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈药学上可接受的盐形式。
33.根据根据权利要求23所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
呈药学上可接受的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H或C1-C4烷基；
R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；
R34是异丙基；
R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
呈药学上可接受的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H或C1-C4烷基；
R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
34.根据权利要求9所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
R'是氢或-NO2；
R45是-CH2OH或-CO2H；
-N(Ry)D'表示D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，
或
其中所述组合物由以下表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
R34是甲基或异丙基；
R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；
-N(Ry)D'表示与所述组合物结构的其余部分具有共价连接的-D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；并且
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内所指示的键的蛋白酶裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
35.根据18所述的配体-药物缀合物组合物，其中从D释放的所述含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从而将D+定义为季铵化的奥瑞斯他汀药物单元。
36.根据34所述的配体-药物缀合物组合物，其中从D释放的所述含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物是奥瑞斯他汀药物化合物，从而将D定义为奥瑞斯他汀药物单元。
37.根据权利要求35或36所述的配体-药物缀合物组合物，其中从-D或-D+释放的所述奥瑞斯他汀药物化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或呈药学上可接受的盐形式，其中
剑号指示氮原子的共价连接位点，其在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入所述组合物的配体药物缀合物化合物中时，提供氨基甲酸酯官能团，其中所述官能团的-OC(＝O)-是Y'，其中下标y是2，或在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入所述组合物的配体药物缀合物化合物中时产生季胺氮，其中下标y是1；
R10和R11独立地选自由氢和C1-C8烷基组成的组，条件是：当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入时，R10、R11中的一个是氢，并且当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入时，R10、R11均不是氢；
R12是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R13是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R14是氢或甲基，或
R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；
R15是氢或C1-C8烷基；
R16是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R17独立地是氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；
R18是氢或任选地被取代的C1-C8烷基；
R19是-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地被取代；
R19A独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、-OH或任选地被取代的-OC1-C8烷基；
R20是氢或任选地被取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基、或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；
R21是任选地被取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)、或C1-C8羟烷基、或任选地被取代的C3-C8杂环基；
Z是O、S、NH或NR46；
R46是任选地被取代的C1-C8烷基；
下标m是1到1000范围内的整数；
R47是C2-C8烷基；
R48是氢或C1-C8烷基；
R49独立地是-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
R50独立地是C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
下标n是0到6范围内的整数；并且
X1是C1-C10亚烷基。
38.根据权利要求37所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述奥瑞斯他汀药物化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
或其药学上可接受的盐或呈药学上可接受的盐形式，其中
式DE-1或式DE-2中的Ar是C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且在式DF-1中，Z是-O-或-NH-；
R20是氢或任选地被取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；并且
R21是任选地被取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
39.根据权利要求35所述的配体-药物缀合物组合物，其中所释放的作为奥瑞斯他汀季铵化的药物单元(D+)并入的所述奥瑞斯他汀药物化合物是奥瑞斯他汀E、奥瑞斯他汀PE、奥瑞斯他汀PHE、奥瑞斯他汀PYE、奥瑞斯他汀EFP、奥瑞斯他汀EB和奥瑞斯他汀EVB。
40.根据权利要求36所述的配体-药物缀合物组合物，其中所释放的被并入到所述组合物的配体药物缀合物化合物的-D中的所述奥瑞斯他汀药物化合物是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)，其中D通过氨基甲酸酯官能团共价连接，因此所述官能团的-OC(＝O)-是Y'，其中下标y是2。
41.根据权利要求35所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
呈药学上可接受的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；
R34是异丙基并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
呈药学上可接受的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；并且
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
42.根据权利要求36所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；
R34是异丙基；并且
R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化；并且
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph。
43.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物组合物，
其中下标w是1；
下标y是1或2，其中
与W连接的Y是自我牺牲型间隔单元；并且
D是PBD二聚体的D，从而定义PBD药物单元。
44.根据权利要求43所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述PBD药物单元具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，其中
波浪线指示所述PBD药物单元与组合物结构的其余部分的共价连接点；
AQ是任选地被取代的亚苯基或C5-C7亚杂芳基；
XQa选自由-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-NH(C＝O)-和-N(RN)-组成的组，其中RN选自由H、C1-C4烷基和(C2H4O)n'-CH3组成的组，其中下标n'在1到36的范围内，并且：
(i)Q1是单键，并且Q2选自由单键和-Z-(CH2)n-组成的组，其中Z选自由单键、O、S和NH组成的组，并且下标n在1到3的范围内，或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
R12是C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；
R6和R9独立地选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；
R7选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；
R和R'独立地选自由任选地被取代的C1-C12烷基、C3-C20杂环基、C6-C24芳基和C5-C24杂芳基组成的组；并且
或：
(a)R10是H，并且R11是OH或ORA，其中RA是C1-C4烷基，
(b)R10和R11在其所连接的氮原子和碳原子之间形成氮-碳双键，或
(c)R10是H并且R11是SOzM，其中下标z是2或3并且M是一价阳离子；
R”是C3-C12亚烷基，其碳链任选地被一个、两个或三个选自由O、S和NH组成的组的杂原子和/或被芳香环中断；
YD选自由O、S和NH组成的组；
R6'、R7'、R9'和YD'分别独立地与R6、R7、R9和YD选自相同的基团，并且R10'和R11'分别独立地与R10和R11选自相同的基团，条件是如果R11和R11'各自是SOzM，那么每个M是独立选择的一价阳离子或一起表示二价阳离子；并且
其中任选的取代是被一个、两个或三个独立地选自由卤素、硝基、氰基、-OR、C1-C7烷基、C3-C7杂环基、二甲基-氨基丙氧基、哌嗪基和双氧基-C1-C3亚烷基组成的组的取代基取代，其中R如先前所定义。
45.根据权利要求44所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
A如果存在，那么是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
W是肽可裂解单元；并且
下标y是1或2，其中与W键合的Y是自我牺牲型间隔单元，
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物中的W与所述自我牺牲型间隔单元之间的键可被蛋白酶裂解，引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述配体药物缀合物化合物释放，
或下标y是0，其中W与XQA键合，
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物中的W与XQA之间的键可被蛋白酶裂解，引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述配体药物缀合物化合物释放。
46.根据权利要求45所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
下标P是1或2；
下标Q在1到6的范围内；并且
XQa是-NH-；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
47.根据权利要求46所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标P是1，下标Q是1。
48.根据权利要求47所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
XQa是-NH-；
Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；
RPEG2是-H、-CH3或-CH2CH3；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
49.根据权利要求48所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Ra3是-H，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，
或
其中所述组合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Ra3是-H，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
50.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物组合物，其中如果D/D+是生物活性化合物或其衍生物的D/D+，其中所述化合物或其衍生物是疏水性的或所具有的SlogP<0，那么A或其亚单元是-LP(PEG)-。
51.根据权利要求50所述的配体-药物缀合物组合物，其中-LP-或其亚单元具有式LP-1或LP-2的结构：
或
其中-LP(PEG)-或其含PEG亚单元具有式LP-3或式LP-4的结构：
其中下标v是1到4范围内的整数；
下标v'是0到4范围内的整数；
XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或C3-C8杂环；
其中每个RLP独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或两个RLP与其所连接的碳原子和其插入原子一起定义C5-C6杂环并且任何其余的RLP如先前所定义；
Ar是任选地被取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6亚烷基、任选地被取代的C6-C10亚芳基或任选地被取代的C5-C10亚杂芳基，
或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何插入的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C6碳环，任何其余的RE和RF如先前所定义；
其中波浪线中的一条指示PEG单元的共价连接点，并且另两条波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述配体药物缀合物组合物的结构内的共价连接。
52.根据权利要求51所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1a或式2a的结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；
S是所述配体单元的硫原子，其中式2a中的所述硫原子与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的α或β碳键合，
或
其中所述组合物由式1b或式2b的结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中
R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
下标u是0或1；并且
R7B在下标u是1时是-OH，或在下标u是0时不存在。
53.根据权利要求52所述的配体-药物缀合物组合物，其中-XLP-PEG具有以下结构：
其中RPEG2是PEG封端单元；并且
下标n在2到72的范围内。
54.根据权利要求53所述的配体-药物缀合物组合物，其中下标n是12并且RPEG2是氢或-CH3。
55.根据权利要求5所述的配体-药物缀合物组合物，其中-Y'-D具有以下结构：
其中Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元；
波浪线指示所述亚甲基氨基甲酸酯单元与所述配体药物缀合物组合物结构的其余部分的共价连接点；
D是有任选地被取代的官能团被并入到所述亚甲基氨基甲酸酯单元中的药物单元，
T*是所述药物单元官能团的杂原子；
RMA、RM1和RM2独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C14芳基或任选地被取代的C-连接的C3-C8杂芳基，
或RMA和RM1与两者所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，并且RM2是氢；
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化引发D作为具有包含-T*-H的官能团的生物活性化合物或其衍生物从所述化合物释放。
56.根据权利要求55所述的配体-药物缀合物组合物，其中与D共价连接的所述亚甲基氨基甲酸酯单元具有以下结构：
其中所述配体药物缀合物组合物的化合物内的所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化引发D作为具有羟基官能团的生物活性化合物或其衍生物从所述化合物释放，所述羟基官能团的氧原子对应于O*。
57.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物组合物，其中A或其亚单元具有式(3)或式(4)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；
其中K和L'独立地是C、N、O或S，条件是当K或L'是O或S时，K上的R41和R42或L'上的R43和R44不存在，并且当K或L'是N时，K上的R41、R42中的一个或L'上的R42、R43中的一个不存在，并且条件是没有两个相邻的L'被独立地选为N、O或S；
其中下标e和f是在0到12的范围内的独立选择的整数，并且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或
G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或
G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，并且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
R39到R44独立地选自由氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基组成的组，或
R39、R40与两者所相连的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，并且R41到R44如本文中所定义，
或当L'是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环，并且R39到R42如本文中所定义，
或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，并且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，
条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，并且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，并且当L'是O或S时，R43和R44不存在，并且当L'是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A或其亚单元是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基。
58.根据权利要求57所述的配体-药物缀合物组合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
下标e和f独立地是0或1，
或
A或其亚单元是α-氨基或β-氨基酸残基。
59.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体配体单元，从而定义抗体药物缀合物(ADC)，其中所述抗体配体单元所靶向的部分是异常细胞的易接近的细胞表面抗原，其中被靶向的所述抗原能够细胞内化所结合的ADC，并且与远离所述异常细胞的位点的正常细胞相比，以更大的拷贝数存在于所述异常细胞上。
60.根据权利要求59所述的配体-药物缀合物组合物，其中靶向剂是抗体，从而定义抗体药物缀合物(ADC)，其中所述抗体配体单元的被靶向部分是异常细胞附近的血管上皮细胞的易接近的细胞表面抗原，其中所述抗原能够细胞内化所结合的ADC，并且与远离所述异常细胞的位点的正常上皮细胞相比，以更大的拷贝数存在于所述细胞上。
61.根据权利要求60所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p是约2、约4或约8。
62.根据权利要求61所述的配体药物缀合物组合物，其中所述配体单元是抗体或其抗原结合片段的配体单元，从而定义抗体配体单元，其中所述抗体配体单元的与琥珀酸(M2)部分或琥珀酸酰胺(M3)部分键合的硫原子是所述抗体或其抗原结合片段的半胱氨酸残基的硫原子。
63.一种药学上可接受的制剂或其前体，其包含根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物和一种、两种、三种或更多种赋形剂。
64.根据权利要求63所述的药学上可接受的制剂，其中所述药学上可接受的制剂是适合静脉内注射给受试者的液体，或所述药学上可接受的制剂前体是适合重构为溶液以静脉内注射给受试者的固体。
65.根据权利要求64所述的药学上可接受的制剂，其中所述配体药物缀合物组合物以用于治疗过度增殖疾病或病状的有效量存在于所述制剂中。
66.一种治疗过度增殖疾病或病状的方法，其包含给具有所述疾病或病状的患者施用有效量的根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物的步骤。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述过度增殖疾病或病状是癌症。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
69.一种抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖或引起肿瘤细胞或癌细胞凋亡的方法，所述方法是通过将所述细胞暴露于有效量的根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物。
70.一种药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
RM是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，其在式2中与邻近被L-S-取代的碳的饱和碳键合；
下标w是0或1；
下标n是1、2、3或4；
下标a是0或1；
下标b是0或1，
条件是当下标n是2、3或4时，下标b是1，并且当下标n是1时，下标b是0；
A是第一任选的延伸物单元；
AO是第二任选的延伸物单元；
B是任选的分支单元；并且
其中A、AO和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地包含或由以下组成：两个、三个或四个独立选择的亚单元；
Y任选地作为任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元存在，当下标y是2时独立选择，使得Yy是-Y-Y'-，其中Y和Y'分别是第一和第二任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元；
下标w是0或1，其中当下标w是0时，W不存在，或当下标w是1时，那么
W是肽可裂解单元，或
W是式-Y(W')-的葡糖苷酸单元，其中W'表示通过任选地被取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分；
条件是与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元；
下标y是0、1或2，
条件是当W是葡糖苷酸单元时，下标y是1或2，在所述情况下，下标y包括与W'键合的所述自我牺牲型间隔单元，例外情况是当D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且所述葡糖苷酸单元的Y与D键合，并且
条件是当W是肽可裂解单元并且D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且Y是与D和W键合的自我牺牲型间隔单元；
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由实线曲线所表示，定义环状碱性单元，其具有含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环、被碱性仲胺或叔胺官能团的任选地被取代的碱性氮环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环、或具有由任选地被取代的C1-C12氨基烷基进行的环外取代的任选地被取代的螺C3-C20碳环，其中所述氨基烷基的氨基部分的任选地被取代的碱性氮原子是伯胺、仲胺或叔胺官能团的氮原子，其中所述环外胺或氨基烷基的任选地被取代的碱性氮原子连同其任选地被取代的烷基部分归属BU，或
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其形式环化至与式1和/或式2相对应的结构的非环状碱性单元的碱性氮原子，其中BU与Ra2之间不存在实线曲线，或形式环化至带有所述碱性氮原子的任选地被取代的C1-C12亚烷基的碳原子，这两者均包含所述非环状碱性单元，从而形成并入有所述碱性氮原子作为骨架杂原子的任选地被取代的螺C3-C20杂环，或被所述碱性氮原子直接取代或通过任选地被取代的C1-C12亚烷基部分被所述碱性氮原子间接取代的任选地被取代的C3-C20碳环，所述亚烷基部分是从所述形式环化剩下的并且其结构取决于环化位点，因此在任一情况下都定义了环状碱性单元(cyclic BasicUnit，cBU)，如由实线曲线所指示；
并且
其中所述环状碱性单元的所述碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化；
D是药物单元，或
D是表示为D+的季铵化的药物单元，因此D+置换式1和式2中的D，条件是下标w是1；
其中如果下标w是1，糖苷酶对所述葡糖苷酸单元的活化或蛋白酶对所述肽可裂解单元的活化引发所述药物单元或所述季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物释放或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物组合物的配体药物缀合物化合物释放，
或如果下标w是0，那么，在酶促或非酶促裂解所述药物接头化合物或配体药物缀合物化合物的-Yy-D与其余部分之间的键时，生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物组合物的配体药物缀合物化合物释放。
71.根据权利要求70所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
[HE]作为AO是任选的水解增强单元；
下标w是1；
W是肽可裂解单元，或
W是具有以下结构的式-Y(W')-的葡糖苷酸单元：
其中，
其中Su是碳水化合物部分并且-E'-表示可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选地被取代的杂原子，因此Su-E'是W'并且所述葡糖苷酸单元结构的其余部分是自我牺牲型间隔单元；
-J'-是独立选择的任选地被取代的杂原子；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基和C2-C12炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-E'-Su和-C(R8)(R9)-，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-部分和一个且仅一个-E'-Su部分，其中
V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-E'-Su，
条件是所述-C(R8)(R9)-和-E'-Su部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、或任选地被取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、或任选地被取代的C6-C20芳基或C5-C20杂芳基，或
R8和R9与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C20碳环；
R'是氢或-NO2、或其它吸电子基团或-OC1-C6烷基、或其它给电子基团；并且
其中所述糖苷键的糖苷酶裂解引发所述药物单元或季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放；
其中与J'相邻的波浪线在下标a是1时指示所述葡糖苷酸单元与A的连接点或在下标a是0时指示所述葡糖苷酸单元与所指示的LSS或LS主要接头的连接点；并且与所述-C(R8)(R9)-部分相邻的波浪线在下标y是2时指示所述葡糖苷酸单元与Y'的共价连接点，或在下标y是1时指示所述葡糖苷酸单元与D/D+的共价连接点。
72.根据权利要求71所述的药物接头化合物，其中-W-Yy-D和-W-D+，其中W是葡糖苷酸单元，分别具有以下结构：
或其盐或呈合适的盐形式，其中
弯曲的点虚线指示Ry或Ry1至D'的任选环化；
R45是-CH2OH或-CO2H；
存在或不存在环化的-N(RY)D'和-N+(Ry1)(Ry2)D'部分分别表示D和D+，其中D'是D或D+的其余部分；
其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
Ry1在其没有在D+内环化的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry1在D+内环化时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
Ry2是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；并且
其中-O'-作为E'表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放，
或
其中-W-Yy-D和-W-D+，其中W是肽可裂解单元，分别具有以下结构：
或其盐，或呈合适的盐形式，其中
-N(RY)D'和-N(Ry1)(Ry2)D'+部分分别表示D和D+，其中D'和D'+是D和D+的其余部分，并且其中点虚线指示Ry或Ry1至D'或D'+的任选环化；
其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或Ry是任选地被取代的C1-C6烷基，或在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
Ry1是任选地被取代的C1-C6烷基，并且Ry2在没有环化至D+的情况下是任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry2在环化至D+时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
-J-是如由相邻的波浪线所指示与W键合的任选地被取代的杂原子，其中所述键的裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放，或引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
73.根据权利要求71所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Su是碳水化合物部分；
-E'-是独立选择的可被糖苷酶裂解的糖苷键的任选地被取代的杂原子；
-J'-表示独立选择的任选地被取代的杂原子；
Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团、-O'-Su、-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+，
条件是存在-C(R8)(R9)-Y'-D和-C(R8)(R9)-D+部分中的一个且仅一个和一个且仅一个-O'-Su部分；
其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+，并且V、Z1、Z2和Z3中的另一个是＝C(R24)-，其中R24是-O'-Su，条件是-O'-Su和-C(R8)(R9)-Y'-D或-C(R8)(R9)-D+部分在彼此的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基；并且
其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物的所述糖苷键的糖苷酶裂解引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
J表示任选地被取代的杂原子；
Y'不存在或Y'是-O-、-S-、-NH-或-O-C(＝O)-，条件是当D是季铵化的药物单元(D+)时，Y'不存在；
W是肽可裂解单元；
V、Z1、Z2和Z3独立地是＝N-或＝C(R24)-，其中每个R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、卤素、吸电子基团、给电子基团和-C(R8)(R9)-Y'-D，条件是存在一个且仅一个-C(R8)(R9)-Y'-D部分，
其中V、Z1、Z2和Z3中的一个是＝C(R24)-，其中R24是-C(R8)(R9)-Y'-D，条件是所述-C(R8)(R9)-Y'-D部分在J'的邻位或对位；
R8和R9独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基、或任选地被取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基；
其中蛋白酶对W的作用引起所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物内的W-J'键的裂解，从而引发D/D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放。
74.根据权利要求73所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐。
75.根据权利要求74所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
R'是氢或-NO2，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐。
76.根据权利要求70所述的药物接头化合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的C3-C8杂环，其中所述骨架碱性氮原子归属BU，其中所述碱性氮任选地被质子化。
77.根据权利要求74所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标P是1或2；
下标Q在1到6的范围内；并且
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标P是1或2；
下标Q在1到6的范围内；并且
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
78.根据权利要求77所述的药物接头化合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
79.根据权利要求78所述的药物接头化合物，其中下标P是1，下标Q是1。
80.根据权利要求74所述的药物接头化合物，其中-O'-Su具有以下结构：
其中波浪线表示O'与表示所述药物接头化合物的结构的其余部分的共价键合；并且R45是-CH2OH或-CO2H，或其盐。
81.根据权利要求74所述的药物接头化合物，其中W是包含二肽的肽可裂解单元，其中所述二肽的C端与J共价键合，其中所述二肽提供调节性蛋白酶或溶酶体蛋白酶的识别位点，以便所述蛋白酶裂解W-J键，从而引发D或D+作为生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
82.根据权利要求81所述的药物接头化合物，其中W的所述二肽具有以下结构：
其中R34是苯甲基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH(OH)CH3，或
具有的结构，其中星号指示
与二肽主链的共价连接点；并且
R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2，或
R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H，或其盐；并且
其中波浪线指示所述二肽在所述药物接头化合物内的共价连接点。
83.根据权利要求81所述的药物接头化合物，其中W的所述二肽选自由以下组成的组：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-和-Trp-Cit-，或其盐，其中Cit是瓜氨酸。
84.根据权利要求70所述的药物接头化合物，其中D是季铵化的药物单元(-D+)，下标y是1并且Y'不存在，其中所述肽可裂解单元或葡糖苷酸单元的所述裂解引发D+作为含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
85.根据根据权利要求84所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或
Ra3是合适的氮保护基；
R'是氢或-NO2；并且
R45是-CH2OH或-CO2H，
或
其中所述化合物具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或
Ra3是合适的氮保护基。
86.根据权利要求84所述的药物接头化合物，其中所释放的所述含有叔胺的生物活性化合物或其衍生物是微管溶素化合物，从而将D+定义为季铵化的微管溶素药物单元。
87.根据权利要求84所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的药物单元-D+是具有以下结构的季铵化的微管溶素药物单元：
呈合适的盐形式，其中
R2A是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，或R2A与其所连接的氧原子一起定义除-OH外的O-连接的取代基，或当R6与所述氧原子键合时，如由R6与所述氧原子之间的弯曲的短划线所指示，R2A不存在，从而定义含氧的C5-C6杂环；
画圆圈的Ar部分表示5元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的所指示的所需取代基彼此呈1,3-关系，在其余位置有任选的取代；
R3是氢或任选地被取代的C1-C12烷基；
R4、R5和R6是独立选择的任选地被取代的C1-C12烷基，或R6与所述-OR2A部分的氧原子键合，其中R2A不存在，并且R4和R5如先前所定义；
R4a是氢或任选地被取代的C1-C12烷基并且R4B是任选地被取代的C1-C12烷基，或两者与其所连接的氮一起，如由R4A与R4B之间的弯曲的点虚线所指示，定义任选地被取代的含有季铵化氮的C3-C8杂环基；
一个R7是氢或任选地被取代的C1-C12烷基，并且另一个R7是任选地被取代的(C6-C20芳基)-C1-C12烷基-或(C5-C20杂芳基)-C1-C12烷基-；
其中波浪线指示D+与所述化合物结构的其余部分的共价连接点。
88.根据权利要求87所述的药物接头化合物，其中D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
下标m是0或1。
89.根据权利要求88所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
Z是任选地被取代的C1-C6亚烷基或任选地被取代的C2-C6亚烯基；并且
R7A是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基。
90.根据权利要求89所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
R7A是任选地被取代的苯基，并且R8A和R8B独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组，或R8A和R8B与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环。
91.根据权利要求90所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
R5和R6是独立选择的天然疏水性氨基酸的烷基侧链残基；
下标u指示R7B取代基的数量，是0、1、2或3；
每个R7B在存在时是独立选择的O-连接的取代基；并且
R8A是氢或任选地被取代的C1-C4烷基。
92.根据权利要求91所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
R4是甲基；
下标u是0、1或2；
R3是H、甲基、乙基、丙基、-CH2-OC(O)R3A、-CH2CH(R3B)C(O)R3A或-CH(R3B)C(O)NHR3A，其中R3A是C1-C6烷基，并且R3B是H或C1-C6烷基，独立地选自R3A；
R2A与其所连接的氧原子一起是选自由-OCH2OCH2R2B、-OCH2R2B、-OC(O)R2B、-OCH2OC(O)R2B、-OC(O)N(R2B)(R2C)和-OCH2C(O)N(R2B)(R2C)组成的组的O-连接的取代基，其中R2B和R2C独立地选自由H、C1-C6烷基和C2-C6烯基组成的组；并且
每个R7B在存在时独立地是-OH或-OCH3。
93.根据权利要求87所述的药物接头化合物，其中R2A是-CH2CH3，或R2A是-CH2-CH＝CH2。
94.根据权利要求92所述的药物接头化合物，其中
-OR2A是-OCH2CH3、-OCH2-CH＝CH2、-OCH2C(CH3)＝CH2或-OC(O)CH3；
R3是-CH3；并且
R7B是-OH或不存在；
下标u是0或1，其中
当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
95.根据权利要求92所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
R2A是-C(O)R2B、-C(O)NHR2D或-CH2C(O)R2D；
R2B是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R2D是-H、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R3是甲基、乙基或丙基；
R7B是-OH或不存在；
下标u是0或1，其中
当下标u是1时，R7B是-OH，并且当下标u是0时，R7B不存在。
96.根据权利要求95所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
R2B是甲基、乙基、丙基或支链C3-C6烷基或是甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丙-1-基、3,3-二甲基-丙-1-基或乙烯基。
97.根据权利要求96所述的药物接头化合物，其中R2B是-CH3并且R3是-CH3。
98.根据权利要求95所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
R2B是-H、甲基、乙基、乙烯基或-C(＝CH2)CH3。
99.根据权利要求98所述的药物接头化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式，或
其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+具有以下结构：
呈合适的盐形式。
100.根据权利要求95所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是-CH2-、-CH2CH2-；
RPEG2是-H或-CH3或-CH2CH3；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；
R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；并且
R34是异丙基，并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2，
或
其中化合物具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；RPEG2是-H、-CH3或-CH2CH3；并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或
Ra3是合适的氮保护基；并且
R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3。
101.根据权利要求71所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
A如果存在，那么是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，
或Ra3是合适的氮保护基；
R'是氢或-NO2；
R45是-CH2OH或-CO2H；
-N(Ry)D'表示D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；
其中-O'-表示可被糖苷酶裂解的O-糖苷键的氧杂原子，其中所述裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
A如果存在，那么是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1是C1-C4亚烷基，RPEG2是-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1到36的范围内，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或
Ra3是合适的氮保护基；
R34是甲基或异丙基；
R35是甲基、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3NH(C＝O)NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2或-(CH2)2CO2H；
-N(Ry)D'表示与所述组合物结构的其余部分具有共价连接的-D，其中D'是D的其余部分，并且其中点虚线指示Ry至D'的任选环化，其中Ry在没有环化至D'的情况下是氢或任选地被取代的C1-C6烷基，或Ry在环化至D'时是任选地被取代的C1-C6亚烷基；并且
其中所指示的键的蛋白酶裂解引发D作为含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物从所述药物接头化合物或从由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物释放。
102.根据权利要求85所述的药物接头化合物，其中从D+释放的所述含有叔胺的药物化合物是奥瑞斯他汀药物化合物，从而将D+定义为季铵化的奥瑞斯他汀药物单元。
103.根据权利要求101所述的药物接头化合物，其中从D释放的所述含有伯胺或仲胺的生物活性化合物或其衍生物是奥瑞斯他汀药物化合物，从而将D定义为奥瑞斯他汀药物单元。
104.根据权利要求102或103所述的药物接头化合物，其中从-D或-D+释放的所述奥瑞斯他汀药物化合物具有以下结构：
或其盐或呈合适的盐形式，其中
剑号指示氮原子的共价连接位点，其在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入所述药物接头中时，提供氨基甲酸酯官能团，其中所述官能团的-OC(＝O)-是Y'，其中下标y是2，或在将所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入所述药物接头化合物中时产生季胺氮，其中下标y是1；
R10和R11独立地选自由氢和C1-C8烷基组成的组，条件是：当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D并入时，R10、R11中的一个是氢，并且当所述奥瑞斯他汀药物化合物作为-D+并入时，R10、R11均不是氢；
R12是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R13是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R14是氢或甲基，或
R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；
R15是氢或C1-C8烷基；
R16是氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R17独立地是氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；
R18是氢或任选地被取代的C1-C8烷基；
R19是-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地被取代；
R19A独立地是氢、任选地被取代的C1-C8烷基、-OH或任选地被取代的-OC1-C8烷基；
R20是氢或任选地被取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基、或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；
R21是任选地被取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)、或C1-C8羟烷基、或任选地被取代的C3-C8杂环基；
Z是O、S、NH或NR46；
R46是任选地被取代的C1-C8烷基；
下标m是1到1000范围内的整数；
R47是C2-C8烷基；
R48是氢或C1-C8烷基；
R49独立地是-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；
R50独立地是C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；
下标n是0到6范围内的整数；并且
X1是C1-C10亚烷基。
105.根据权利要求104所述的药物接头化合物，其中所述奥瑞斯他汀药物化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
或其盐或呈合适的盐形式，其中
式DE-1或式DE-2中的Ar是任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基，并且在式DF-1中，Z是-O-或-NH-；
R20是氢、C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的C5-C10杂芳基；并且
R21是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或任选地被取代的-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
106.根据权利要求102所述的药物接头化合物，其中所释放的作为奥瑞斯他汀季铵化的药物单元(D+)并入的所述奥瑞斯他汀药物化合物是奥瑞斯他汀E、奥瑞斯他汀PE、奥瑞斯他汀PHE、奥瑞斯他汀PYE、奥瑞斯他汀EFP、奥瑞斯他汀EB和奥瑞斯他汀EVB。
107.根据权利要求103所述的药物接头化合物，其中所释放的通过氨基甲酸酯官能团共价连接而并入-D中的所述奥瑞斯他汀药物化合物是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。
108.根据权利要求102所述的药物接头化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
呈合适的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4亚烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；
R34是异丙基；并且
R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2，
或
其中所述化合物具有以下结构：
呈合适的盐形式，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；并且
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或
Ra3是合适的氮保护基。
109.根据权利要求103所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；并且
R34是异丙基并且R35是甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a是1，因此存在A，其中A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；并且
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基；并且
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph。
110.根据权利要求70所述的药物接头化合物，其中
下标w是1；
下标y是1或2，其中
与W连接的Y是自我牺牲型间隔单元；并且
D是PBD化合物的D，从而定义了PBD药物单元。
111.根据权利要求110所述的药物接头化合物，其中所述PBD药物单元具有以下结构：
或其盐，其中
波浪线指示所述PBD药物单元与组合物结构的其余部分的共价连接；
AQ是任选地被取代的亚苯基或C5-C7亚杂芳基；
XQa选自由-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-NH(C＝O)-和-N(RN)-组成的组，其中RN选自由H、C1-C4烷基和(C2H4O)n'-CH3组成的组，其中下标n'在1到36的范围内，并且：
(i)Q1是单键，并且Q2选自由单键和-Z-(CH2)n-组成的组，其中Z选自由单键、O、S和NH组成的组，并且下标n在1到3的范围内，或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
R12是C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；
R6和R9独立地选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；
R7选自由H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基和卤素组成的组；
R和R'独立地选自由任选地被取代的C1-C12烷基、C3-C20杂环基、C6-C20芳基和C5-C20杂芳基组成的组；并且
或：
(a)R10是H，并且R11是OH或ORA，其中RA是C1-C4烷基，
(b)R10和R11在其所连接的氮原子和碳原子之间形成氮-碳双键，或
(c)R10是H并且R11是SOzM，其中下标z是2或3并且M是一价阳离子；
R”是C3-C12亚烷基，其碳链任选地被一个、两个或三个选自由O、S和NH组成的组的杂原子和/或被芳香环中断；
YD选自由O、S和NH组成的组；
R6'、R7'、R9'和YD'分别独立地与R6、R7、R9和YD选自相同的基团，并且R10'和R11'分别独立地与R10和R11选自相同的基团，条件是如果R11和R11'各自是SOzM，那么每个M是独立选择的一价阳离子或一起表示二价阳离子；并且
其中任选的取代是被一个、两个或三个独立地选自由卤素、硝基、氰基、-OR、C1-C7烷基、C3-C7杂环基、二甲基-氨基丙氧基、哌嗪基和双氧基-C1-C3亚烷基组成的组的取代基取代，其中R如先前所定义。
112.根据权利要求111所述的药物接头化合物，其中所述化合物由以下结构表示：
或其盐，其中
A如果存在，那么是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基；
W是肽可裂解单元；并且
下标y是1或2，其中与W键合的Y是自我牺牲型间隔单元，
其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物中的W与所述自我牺牲型间隔单元之间的键可被蛋白酶裂解，以引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述药物接头化合物或配体药物缀合物化合物释放，或
下标y是0，因此W与XQA键合，
其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物中的W与XQA之间的键可被蛋白酶裂解，以引发所述PBD药物单元以PBD二聚体形式从所述药物接头化合物或配体药物缀合物化合物释放。
113.根据权利要求112所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标Q在1到6的范围内；
XQa是-NH-；并且
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
114.根据权利要求113所述的药物接头化合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
115.根据权利要求114所述的药物接头化合物，其中下标P是1，下标Q是1。
116.根据权利要求115所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
XQa是-NH-；
Ra3是-H、C1-C4烷基或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；
RPEG2是-H、CH3或-CH2CH3；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，或Ra3是合适的氮保护基。
117.根据权利要求116所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Ra3是-H，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Ra3是-H，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化。
118.根据权利要求70所述的药物接头化合物，其中如果D或呈D+形式的D是生物活性化合物或其衍生物的D或D+，其中所述化合物或其衍生物是疏水性的或所具有的SlogP<0，那么A或其亚单元是-LP(PEG)-，其中LP是单个单元或具有1、2、3或4个亚单元。
119.根据权利要求118所述的药物接头化合物，其中-LP-或其亚单元具有式LP-1或LP-2的结构：
或
其中-LP(PEG)-或其含PEG亚单元具有式LP-3或式LP-4的结构：
其中下标v是1到4范围内的整数；
下标v'是0到4范围内的整数；
XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或杂环；
其中每个RLP独立地选自由氢和任选地被取代的C1-C6烷基组成的组或两个RLP与其插入原子一起定义C5-C6杂环并且任何其余的RLP如先前所定义；
Ar是任选地被取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
每个RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6亚烷基、任选地被取代的C6-C10亚芳基或任选地被取代的C5-C10亚杂芳基，
或RE和RF与两者所连接的碳原子一起定义任选地被取代的螺C3-C6碳环，或来自相邻碳原子的RE和RF与这些原子和任何插入的碳原子一起定义任选地被取代的C5-C6碳环，任何其余的RE和RF如先前所定义；
其中一条波浪线指示PEG单元的共价连接点，并且另外两条波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述药物接头化合物的结构内的共价连接。
120.根据权利要求119所述的药物接头化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph，
或
其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
R2A是-C(＝O)CH3、-CH2CH3、-CH2CH＝CH2或-CH2C(＝CH2)CH3；
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，其中与Ra3键合的碱性氮原子任选地被质子化；
下标u是0或1；并且
R7B在下标u是1时是-OH，或在下标u是0时不存在。
121.根据权利要求120所述的药物接头化合物，其中-XLP-PEG具有以下结构：
其中RPEG2是PEG封端单元；并且
下标n在2到72的范围内。
122.根据权利要求121所述的药物接头化合物，其中下标n是12并且RPEG2是氢或-CH3。
123.根据权利要求72所述的药物接头化合物，其中-Y'-D具有以下结构：
其中Y'是亚甲基氨基甲酸酯单元；
波浪线指示所述亚甲基氨基甲酸酯单元与所述配体药物缀合物组合物结构的其余部分的共价连接点；
D是有任选地被取代的官能团被并入到所述亚甲基氨基甲酸酯单元中的药物单元，
T*是所述药物单元官能团的杂原子；
RM、RM1和RM2独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C14芳基或任选地被取代的C-连接的C3-C8杂芳基，
或RM和RM1与其所连接的氮原子和碳原子一起定义氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶杂环，并且RM2是氢；
其中所述药物接头化合物或由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物的所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化释放D作为具有包含-T*-H的官能团的生物活性化合物或其衍生物。
124.根据权利要求123所述的药物接头化合物，其中与D共价连接的所述亚甲基氨基甲酸酯单元具有以下结构：
其中由所述药物接头化合物制备的配体药物缀合物化合物的所述药物接头化合物的所述葡糖苷酸单元或肽可裂解单元的活化释放D作为具有羟基官能团的生物活性化合物或其衍生物，所述羟基官能团的氧杂原子对应于O*。
125.根据权利要求70所述的药物接头化合物，其中第一任选的延伸物单元(A)或其亚单元具有式(3)或式(4)的结构：
或其盐，其中
波浪线指示所述组合物结构内的共价连接；
其中K和L独立地是C、N、O或S，条件是当K或L是O或S时，K上的R41和R42或L上的R43和R44不存在，并且当K或L是N时，K上的R41、R42中的一个或L上的R42、R43中的一个不存在，并且条件是没有两个相邻的L被独立地选为N、O或S；
其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，并且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或
G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或
G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，并且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
R39到R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C6-C24芳基以及任选地被取代的C5-C24杂芳基，或
R39、R40与两者所连接的碳一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，并且R41到R44如本文中所定义，
或当L是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L一起定义C3-C6环烷基，并且R39到R42如本文中所定义，
或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与其所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，并且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，
条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，并且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，并且当L是O或S时，R43和R44不存在，并且当L是N时，R43、R44中的一个不存在，或
A具有α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基的结构。
126.根据权利要求125所述的药物接头化合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
或其盐，其中
下标e和f独立地是0或1，
或
A具有α-氨基或β-氨基残基的结构。
127.一种制备配体药物缀合物组合物的方法，其包含以下步骤：使根据权利要求70所述的药物接头化合物与具有反应性硫醇官能团的靶向剂在适合于实现所述硫醇迈克尔加成到所述药物接头化合物的所指示的所述马来酰亚胺(M1)部分的条件下接触，以便将所述靶向剂作为配体单元并入所述组合物的配体药物缀合物化合物中。
128.一种具有以下结构的化合物：
或其盐，其中
HE是-C(＝O)-；
RPR是H或合适的羧酸保护基；
BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1-C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由曲线所表示，定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的C3-C20杂环或具有由伯胺、仲胺或叔胺官能团或任选地被取代的碱性C1-C12氨基烷基的碱性氮原子进行的环外取代的C3-C20碳环，其中所述胺或氨基烷基的所述碱性氮原子归属BU，并且任选地被质子化或由合适的氮保护基保护；
下标a是0或1；
当下标a是0时，A不存在，或当下标a是1时，A具有式(3)或式(4)的结构：
其中波浪线指示所述化合物结构内的共价连接；
其中K和L独立地是C、N、O或S，条件是当K或L是O或S时，K上的R41和R42或L上的R43和R44不存在，并且当K或L是N时，K上的R41、R42中的一个或L上的R42、R43中的一个不存在，并且条件是没有两个相邻的L被独立地选为N、O或S；
其中下标e和f是0到12范围内的独立选择的整数，并且下标g是1到12范围内的整数；
其中G是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，或
G是-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或
G是-N(R45)(R46)，其中R45、R46中的一个是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，并且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；
R39到R44独立地选自由氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基组成的组，或
R39、R40与两者所连接的碳原子一起，或当K是碳原子时，R41、R42与两者所连接的K一起，定义C3-C6碳环，并且R41到R44如本文中所定义，
或当L是碳原子时，R43、R44与两者所连接的L一起，定义C3-C6环烷基，并且R39到R42如本文中所定义，
或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与两者所连接的碳原子或杂原子以及插入那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起定义C5-C6碳环或C5-C6杂环，并且R39、R44以及R40到R43的其余部分如本文中所定义，
条件是当K是O或S时，R41和R42不存在，并且当K是N时，R41、R42中的一个不存在，并且当L是O或S时，R43和R44不存在，并且当L是N时，R43、R44中的一个不存在，
或
A是α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸残基。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中式(3)或式(4)具有式(3a)或式(4a)的结构：
其中下标e和f独立地是0或1，
或
A是α-氨基或β-氨基酸残基。
130.根据权利要求128所述的化合物，其中BU和Ra2与两者所连接的碳原子一起定义具有骨架仲或叔碱性氮原子的任选地被取代的C4-C6杂环，其中所述碱性氮原子归属BU并且任选地被质子化或由合适的氮保护基保护。
131.根据权利要求128所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标P是1或2；
下标Q在1到6的范围内；并且
Ra3是-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是C1-C4亚烷基；
RPEG2是-H或C1-C4亚烷基；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是酸不稳定的氮保护基。
132.根据权利要求131所述的化合物，其中下标P是1并且下标Q是1、2或3，或下标P是2并且Q是1或2。
133.根据权利要求132所述的化合物，其中下标P是1，下标Q是1。
134.根据权利要求128所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐，
其中下标P是1或2，并且下标Q是1或2；并且
Ra3是H、C1-C4烷基、-CH2Ph、-CH2CH2Ph或-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；
RPEG1是-CH2-或-CH2CH2-；
RPEG2是-H、-CH3或-CH2CH3；
下标n'在1到36的范围内；并且
其中苯基是任选地被取代的并且与Ra3键合的碱性氮任选地被质子化，或Ra3是-C(＝O)-t-Bu(BOC)。
135.根据134所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
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