JP6393617B2 - ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート - Google Patents
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Description
(a)R10が、Hであり、R11が、OHまたはORAであり、RAが、飽和C1-4アルキルであるか;または、
(b)R10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素二重結合を形成するか;または、
(c)R10が、Hであり、R11が、SOzMであり、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容され得るカチオンであるか、もしくは、両方のMが共に、二価の薬学的に許容され得るカチオンであるかのいずれかである。
(a)R10が、カルバメート窒素保護基であり、R11が、O−ProtOであり、ProtOが、酸素保護基であるか;または、
(b)R10が、ヘミアミナール窒素保護基であり、R11が、オキソ基であるか;
のいずれかであることを除いて、本発明の第1の態様に基づく化合物を含む。
一部の実施形態では、前記コンジュゲートは、下記式IV:
L−(LU−D)p (IV)
または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を有する。式(IV)中、Lは、リガンドユニット(すなわち、標的化剤)であり、LUは、リンカーユニットであり、および、Dは、PBD二量体であるドラッグユニットである(以下を参照のこと。)。下付きのpは、1から20である。したがって、前記コンジュゲートは、少なくとも1つのドラッグユニットに、リンカーユニットにより共有結合されているリガンドユニットを含む。以下により完全に記載されている前記リガンドユニットは、標的部分に結合する標的化剤である。前記リガンドユニットは、例えば、細胞成分に特異的に結合することができるか(細胞結合剤)、または、対象となる他の標的分子に特異的に結合することができる。したがって、本発明は、例えば、種々のガンおよび自己免疫疾患の処置のための方法も提供する。これらの方法は、前記リガンドユニットが、標的分子に特異的に結合する標的化剤である、コンジュゲートの使用を包含する。前記リガンドユニットは、例えば、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、または他の結合剤、例えば、Fc融合タンパク質であり得る。
LU−D (V)
または、その薬学的に許容され得る本発明の第6の態様に規定の塩もしくは溶媒和物を有する。式(V)中、LUは、リンカーユニットであり、Dは、PBD二量体であるドラッグユニットである。
薬学的に許容され得るカチオン
薬学的に許容され得る一価および二価のカチオンは、例えば、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に取り込まれる、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記載されている。
前記薬学的に許容され得るカチオンは、無機でもよいし、または、有機でもよい。
本願明細書で使用する時、「飽和C1-4アルキル」の用語は、1から4個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。前記炭化水素化合物は、脂肪族でもよいし、または、脂環式でもよい。同様に、本願明細書で使用する時、「飽和C1-2アルキル」の用語は、1から2個の炭素原子を有する炭化水素化合物、すなわち、メチルまたはエチルの炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。
酸素保護基:「酸素保護基」の用語は、ヒドロキシ基をマスクする部分を意味し、これらは、当該分野において周知である。数多くの適切な基が、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に取り込まれる、Greene,T.W.and Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons,Inc.,1999の23から200頁に記載されている。具体的な対象の分類としては、シリルエーテル(例えば、TMS、TBDMS)、置換されているメチルエーテル(例えば、THP)およびエステル(例えば、アセテート)があげられる。
Rは、場合により置換されているC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールの基から選択される。
C1-12アルキル:本願明細書で使用する時、「C1-12アルキル」の用語は、1から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。前記炭化水素化合物は、脂肪族でもよいし、または、脂環式でもよく、飽和でもよいし、または不飽和(例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和)でもよい。本願明細書で使用する時、「C1-4アルキル」の用語は、1から4個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。前記炭化水素化合物は、脂肪族でもよいし、または、脂環式でもよく、飽和でもよいし、または不飽和(例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和)でもよい。同様に、本願明細書で使用する時、「C1-2アルキル」の用語は、1から2個の炭素原子を有する炭化水素化合物、すなわち、メチルまたはエチルの炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。
飽和の単環式炭化水素化合物:シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)およびメチルシクロヘキサン(C7);
不飽和の単環式炭化水素化合物:シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)およびメチルシクロヘキセン(C7);ならびに、
飽和の多環式炭化水素化合物:ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)に由来するものがあげられる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールもしくは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)に由来するものがあげられる。
カルボアリール基としては、例えば、制限されず、ベンゼン、(すなわち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)およびピレン(C16)に由来のものがあげられる。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);ならびに、
N4:テトラゾール(C5)に由来するものがあげられる。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来するC9(2縮合環を含む);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来するC10(2縮合環を含む);
ベンゾジアゼピン(N2)に由来するC11(2縮合環を含む);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来するC13(3縮合環を含む);ならびに、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来するC14(3縮合環を含む)があげられる。
ヒドロキシ:−OH。
チオン(チオケトン):=S。
アシル(ケト):−C(=O)R、前記−C(=O)R中、Rは、アシル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも言う)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルアシルとも言う)またはC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも言う)、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシル基としては、例えば、制限されず、−C(=O)CH3(アセチル)、−C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、−C(=O)C(CH3)3(t−ブチリル)および−C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)があげられる。
チオカルボキシ(チオカルボン酸):−C(=S)SH。
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸):−C(=O)SH。
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸):−C(=S)OH。
ヒドロキサム酸:−C(=NOH)OH。
テトラゾリル:4つの窒素原子と1つの炭素原子とを有する5員の芳香環。
ニトロソ:−NO。
アジド:−N3。
イソシアノ:−NC。
シアナト:−OCN。
イソシアナト:−NCO。
イソチオシアノ(イソチオシアナト):−NCS。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):−SH。
スルホン酸(スルホ):−S(=O)2OH、−SO3H。
ホスフィニル(ホスフィンオキシド):−P(=O)R2、前記−P(=O)R2中、Rは、ホスフィニル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフィニル基としては、例えば、制限されず、−P(=O)(CH3)2、−P(=O)(CH2CH3)2、−P(=O)(t−Bu)2および−P(=O)(Ph)2があげられる。
ホスホナート(ホスホノエステル):−P(=O)(OR)2、前記−P(=O)(OR)2中、Rは、ホスホナート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホナート基としては、例えば、制限されず、−P(=O)(OCH3)2、−P(=O)(OCH2CH3)2、−P(=O)(O−t−Bu)2および−P(=O)(OPh)2があげられる。
ホスフェート(ホスホノオキシエステル):−OP(=O)(OR)2、前記−OP(=O)(OR)2中、Rは、ホスフェート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフェート基としては、例えば、制限されず、−OP(=O)(OCH3)2、−OP(=O)(OCH2CH3)2、−OP(=O)(O−t−Bu)2および−OP(=O)(OPh)2があげられる。
ホスファイト:−OP(OR)2、前記−OP(OR)2中、Rは、ホスファイト置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスファイト基としては、例えば、制限されず、−OP(OCH3)2、−OP(OCH2CH3)2、−OP(O−t−Bu)2および−OP(OPh)2があげられる。
本発明は、リンカーユニットを介して、リガンドユニットに結合されるPBD二量体を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態では、前記リンカーユニットは、ストレッチャユニット(A)、特異性ユニット(L1)およびスペーサユニット(L2)を含む。前記リンカーユニットは、前記リガンドユニット(L)に、一方端で結合されており、前記PBD二量体化合物(D)に、他方端で結合されている。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p (IVa)
または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物で示される。式IVa中:Lは、前記リガンドユニットであり;および、−A1 a−L1 s−L2 y−は、リンカーユニット(LU)であり、前記リンカーユニット中、−A1−は、ストレッチャユニットであり、aは、1または2であり、−L1−は、特異性ユニットであり、sは、0から12の範囲の整数であり、−L2−は、スペーサユニットであり、yは、0、1または2であり;−Dは、PBD二量体であり;および、pは、1から20である。
L−(A1 a−L2 y(−L1 s)−D)p (IVb)
としても示され、または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物で示される。式IVb中:Lは、前記リガンドユニットであり;および、−A1 a−L1 s(L2 y)−は、リンカーユニット(LU)であり、前記リンカーユニット中、−A1−は、ストレッチャユニット(L2)に結合されているストレッチャユニットであり、aは、1または2であり、−L1−は、ストレッチャユニット(L2)に結合されている特異性ユニットであり、sは、0から12の範囲の整数であり、−L2−は、スペーサユニットであり、yは、0、1または2であり;−Dは、PBD二量体であり;および、pは、1から20である。
下記選択が、上記本発明の全ての態様に適用されてもよいし、または、単独の態様に関連し得る。前記選択は、任意の組み合わせで互いに組み合わせられてもよい。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p
L−(A1 a−Ls 1−D)p、
L−(A1−L1−D)pもしくは
L−(A1−D)p
または、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を有する。前記式中、L、A1、a、L1、s、L2、D、yおよびpは、上記の通りである。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NHおよび−O−(グリコシド結合)から選択される結合により結合され得る。
一実施形態では、nは、0または1である。好ましくは、nは、0である。
一実施形態では、Dは、CHである。
一実施形態では、Eは、OまたはSである。
一実施形態では、Fは、CHである。
有用な側鎖保護基は、反応性の側鎖官能基を有するアミノ酸について、以下に示される。
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
前記基Yは、−C(=O)−、−NH−、−O−、−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)NH、−C(=O)NHC(=O)−、SO2および−S−から選択される官能基でもよい。
一実施形態では、前記ジペプチドは、フェニルアラニン−リジンであり、L1−Dは、
他の実施形態では、リンカー−ドラッグ化合物が、リガンドユニットへの結合のために提供される。一実施形態では、前記リンカー−ドラッグ化合物は、細胞結合剤への結合のために設計される。
G1−L1−L2−*
を有し、前記アスタリスクは、前記ドラッグユニット(D)への付着点を示し、G1は、リガンドユニットへの結合を形成するためのストレッチャ基(A1)であり、L1は、特異性ユニットであり、L2(スペーサユニット)は、共有結合または自壊性基(または、複数の自壊性基)である。
一実施形態では、L1が存在し、G1は、OHである。
一実施形態では、L1が存在し、G1は、SHである。
したがって、前記基G1は、リガンドユニットとの反応に、より適切な官能基に変換され得る。
前記リガンドユニットは、任意の種類でもよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド剤を含む。一部の実施形態では、前記リガンドユニットは、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドでもよい。一部の実施形態では、前記リガンドユニットは、環状ポリペプチドでもよい。これらのリガンドユニットは、少なくとも1つの標的分子結合部位を含む、抗体もしくは抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、成長因子または、標的に特異的に結合し得る、任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含み得る。本願明細書では、前記リガンドユニットは、「結合剤」または「標的剤」とも呼ばれる。
本発明の化合物およびコンジュゲートは、治療方法に使用され得る。処置を必要とする対象に、治療的に有効量の、本願明細書に開示される化合物またはそのコンジュゲートを投与することを含む、処置方法も提供される。「治療的に有効量」の用語は、患者に対して、利点を示すのに十分な量である。このような利点は、少なくとも1つの兆候の少なくとも改善であり得る。投与される実際の量ならびに投与の速度およびタイムコースは、処置される性質および重症度により決まるであろう。処置の処方、例えば、用量の決定は、一般医および他の医師の責任内である。
特に断らない限り、周知のイオン、塩、溶媒和物およびこれらの置換基の保護型は、上記に含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及は、アニオン(カルボキシレート)型(−COO-)、その塩または溶媒和物および従来の保護型も含む。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化された形態(−N+HR1R2)、前記アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩化水素塩、ならびにアミノ基の従来の保護型も含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、アニオン型(−O-)、その塩または溶媒和物および従来の保護型も含む。
前記活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容され得る塩を調製、精製および/または取り扱うのが、都合がよく、または、望ましい場合がある。薬学的に許容され得る塩は、例えば、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記載されている。
前記活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製および/または取り扱うのが、都合がよく、または、望ましい場合がある。本願明細書において、「溶媒和物」の用語は、媒質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との錯体を意味する、従来の意味で使用される。前記溶媒が水の場合、前記溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等を意味し得る。
本発明は、前記PBD部分のイミン結合に溶媒が付加する化合物を含み、これは以下に説明され、ここで、前記溶媒は水またはアルコール(RAOH、RAが、C1-4アルキルである。)である。
特定の化合物は、1つ以上の具体的な幾何学型、光学型、鏡像型、ジアステレオ異性型、エピマー型、アトロプ型、立体異性型、互変異性型、立体構造型またはアノマー型、例えば、制限されず、cis−およびtrans−型;E−およびZ−型;c−、t−およびr−型;endo−およびexo−型;R−、S−およびmeso−型;D−およびL−型;d−およびl−型;(+)および(−)型;ケト−、エノール−およびエノレート型;syn−およびanti−型;シンクリナル−およびアンチクリナル−型;α−およびβ−型;アキシャルおよびエカトリアル型;boat−、chair−、twist−、envelope−およびhalfchair−型;ならびに、それらの組み合わせの型で存在してもよい。以下、まとめて「異性体」(または「異性型」)と言う。
前記PBD化合物の合成は、下記参考文献において広く記載されている。その記載は、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に取り込まれる。
a)国際公開第00/12508号パンフレット(14から30頁);
b)国際公開第2005/023814号パンフレット(3から10頁);
c)国際公開第2004/043963号パンフレット(28から29頁);および、
d)国際公開第2005/085251号パンフレット(30から39頁)。
R10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素二重結合を形成している場合、本発明の化合物は、式2:
合成用の窒素保護基は、当該分野において周知である。本発明では、具体的な対象の保護基は、カルバメート窒素保護基およびヘミアミナール窒素保護基である。
合成用の保護されている酸素基は、当該分野において周知である。数多くの適切な酸素保護基が、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に取り込まれる、Greene,T.W.and Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons,Inc.,1999の23から200頁に記載されている。
本願明細書に記載のPBD二量体を含むコンジュゲートは、本願明細書において提供される教示と組み合わせて、当業者の知識を使用して調製され得る。例えば、リンカーは、米国特許第6,214,345、7,498,298号明細書および国際公開第2009/0117531号パンフレットに記載されており、それらは、その全体が、全ての目的に関して、参照により本願明細書に、それぞれ取り込まれる。他のリンカーは、本願明細書で引用される参考文献に基づくか、または、当業者に公知のものに基づいて調製され得る。
下記スキームは、ドラッグリンカーを合成するための経路の実例となる。
下記の選択が、上記本発明の全ての態様に適用されてもよいし、または、単独の態様に関連してもよい。前記選択は、任意の組み合わせで互いに組み合わせられてもよい。
(a)本発明のコンジュゲートとしては、例えば、式:
CBA−A1−L1−*
のものがあげられ、前記式中、前記アスタリスクは、前記PBD二量体(D)または前記スペーサユニットへの付着点を示し、CBAは、前記細胞結合剤であり、L1は、酵素の作用により開裂可能な特異性ユニットであり、A1は、前記細胞結合剤に、L1を結合させるストレッチャユニットである。
CBA−A1−L1−*
のものがあげられ、前記式中、前記アスタリスクは、前記PBD二量体(D)への付着点を示し、CBAは、前記細胞結合剤であり、A1は、前記細胞結合剤に、L1を結合させるストレッチャユニットであり、L1は、カテプシンの作用により開裂可能な特異性ユニットであり、L1は、ジペプチドであり、L1は、カテプシンの作用により開裂可能なジペプチドであるか、または、L1は、−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−および−Val−Cit−から選択されるジペプチドである。
実施例1に関する一般的な実験方法
旋光度を、ADP220旋光計(Bellingham Stanley Ltd.)において測定した。濃度(c)を、g/100mLとして得た。融点を、デジタル融点装置(Electrothermal)を使用して測定した。IRスペクトルを、Perkin−Elmerスペクトル1000FT IR分光計において記録した。1Hおよび13C NMRスペクトルを、Bruker Avance NMR分光計を使用して、それぞれ、400および100MHzにおいて、300Kで取得した。化学シフトを、TMS(δ=0.0ppm)と比較して報告する。シグナルを、ヘルツ(Hz)として与えられるカップリング定数により、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、dt(ダブルトリプレット)、dd(ダブルダブレット)、ddd(ダブルダブルダブレット)またはm(マルチプレット)として指定する。質量分析(MS)データを、Waters 2996 PDAを含むWaters 2695 HPLCと組み合わせられた、Waters Micromass ZQ機器を使用して収集する。使用したWaters Micromass ZQのパラメータを、キャピラリー(kV)、3.38;コーン(V)、35;抽出器(V)、3.0;ソース温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流速(L/時間)、50;脱溶媒和速度(L/時間)、250とした。高解像能質量分析(HRMS)データを、ポジティブW−モードにおいて、前記機器内に試料を導入するための金属コートされたホウケイ酸ガラスチップを使用して、Waters Micromass QTOFグローバルにおいて記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルアルミニウム板(Merck 60、F254)上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60、230−400メッシュASTM)を使用した。HOBt(NovaBiochem)および固体支持試薬(Argonaut)に関する以外は、全ての他の薬品および溶媒を、Sigma−Aldrichから購入し、更なる精製をすることなく提供されたまま使用した。無水溶媒を、乾燥した窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下において、蒸留することにより調製し、4Åの分子ふるいまたはナトリウムワイヤにおいて保存した。石油エーテルは、40−60℃で沸騰する留分を意味する。
トルエン/エタノール/水(10mL/5mL/5mL)における、1,1’−[[(ペンタン−1,5−ジイル)ジオキシ]ビス(11aS)−7−メトキシ−2−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,10,11,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン](1)(国際公開第2010/043880号パンフレットにおける化合物8b)(185mg、1.62mmol、1.0当量)、4−メトキシフェニルボロン酸(234mg、1.54mmol、0.95当量)およびNa2CO3(274mg、2.59mmol、1.6当量)の攪拌・脱気した混合物に、テトラキス−tris−フェニルホスフィン・パラジウム錯体(38mg、3.23×10-5mol、0.02当量)を添加した。前記反応混合物を、アルゴン雰囲気下において、室温で3時間攪拌した。前記反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水性部分を分離した。有機部分を、水、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出、酢酸エチル30%/n−ヘキサン70%から、酢酸エチル80%/n−ヘキサン20%]による精製により、黄色の泡状物質として、生成物を取得した(0.7g、39%)。分析データ:RT 3.97分;MS(ES+) m/z(相対強度)1103([M+H]+、100)。
トルエン/エタノール/水(20mL/10mL/10mL)における、前記メトキシトリフラート(2)(700mg、0.63mmol、1.0当量)、4−アミノメチルフェニルボロン酸(190mg、1.015mmol、1.6当量)およびNa2CO3(303mg、2.85mmol、4.5当量)の攪拌・脱気した混合物に、テトラキス−tris−フェニルホスフィン・パラジウム錯体(30mg、2.5×10-5mol、0.04当量)を添加した。前記反応混合物を、アルゴン雰囲気下において、75℃で3時間加熱した。前記反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水性部分を分離した。有機部分を、水、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、褐色の泡状物質として、粗製生物を取得した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出、酢酸エチル50%/n−ヘキサン50%から、酢酸エチル100%]による精製により、生成物を取得した(0.55g、82%)。分析データ:RT 3.48分;MS(ES+)m/z(相対強度)1060([M+H]+、100)。
全ての商業的に利用可能な無水溶媒を、更なる精製をすることなく使用した。分析用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル 60 F254アルミニウムシート(EMD Chemicals、Gibbstown、NJ)上で行った。ラジアルクロマトグラフィーを、Chromatotron装置(Harris Research、Palo Alto、CA)において行った。分析用HPLCを、Varian ProStar 330 PDA検出器で構成されたVarian ProStar 210溶媒輸送システムにおいて行った。試料を、C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Åの逆相カラムで溶出した。前記酸性の移動相は、両方とも0.05%のトリフルオロ酢酸または0.1%のギ酸のいずれか(各化合物について示される)を含むアセトニトリルおよび水からなった。注入後1分での5% 酸性アセトニトリルから、11分で95%までの直線勾配、続けて、15分まで均一濃度の95% アセトニトリル(流速=1.0mL/分)で、化合物を溶出した。LC−MSを、C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Åの逆相カラムを備える、HP Agilent 1100 HPLC機器に、インターフェースで接続されたZMD Micromass質量分析計において行った。前記酸性の溶出は、10分にわたる、0.1% 水性ギ酸における5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配、続けて、5分間の均一濃度の95% アセトニトリルからなった(流速=0.4mL/分)。調製用HPLCを、Varian ProStar 330 PDA検出器で構成されたVarian ProStar 210溶媒輸送システムにおいて行った。生成物を、C12 Phenomenex Synergi 10.0×250mm、4μm、80Åの逆相カラムで、水における0.1% ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリルにおける0.1% ギ酸(溶媒B)で溶出して精製した。前記精製法は、下記溶媒Bに対する溶媒Aの勾配:0から5分まで、90:10;5分から80分まで、90:10から10:90;続けて、5分間、均一濃度の10:90からなった。流速は、254nmでのモニタリングにより、4.6mL/分とした。NMRスペクトルデータを、Varian Mercury 400MHz分光計において収集した。カップリング定数(J)を、ヘルツにおいて報告する。
10mLのフラスコに、alloc−Val−Ala(15mg、57μmol)、EEDQ(17mg、69μmol)および0.72mLの無水CH2Cl2を充填した。メタノール(40μL)を、溶解を促進するために添加した。前記混合物を、窒素下において、15分間攪拌した。ついで、SEM−ジラクタムベンジルアミン3(40mg、38μmol)を添加し、前記反応を、室温で4時間攪拌した。その時点で、LC−MSにより生成物への変換が証明された。前記反応を濃縮し、最少量のCH2Cl2に溶解し、1mmのChromatotronプレート上で、ラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOHの混合物(100:0から90:10 CH2Cl2/MeOH)により溶出して、4(42mg、85%)を提供した。LC−MS:tR 15.50分、m/z(ES+)実測値1315.1(M+H)+。
4(40mg、30μmol)および無水THF(0.6mL)を、10mLの火炎乾燥させたフラスコに充填し、−78℃に冷却した。リチウムトリエチルボロヒドリド(60μLの1M THF溶液)を、滴下して添加した。前記反応を、窒素下において、−78℃で2時間攪拌した。その時点で、おおよそ50%の変換が、LC−MSにより証明された。ついで、更なる30μlの還元剤を添加し、さらに2時間攪拌を継続した。その時点で、前記反応が完了した。ついで、前記反応を、1mLの水を添加することにより停止させ、室温に温め、ついで、25mLの塩水で希釈し、25mLのジクロロメタンで3回抽出した。前記組み合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。クロロホルム(0.75mL)、エタノール(2mL)および水(0.3mL)に、得られた残渣を溶解し、800mgのシリカゲルを添加して、粘性のスラリーを取得した。前記スラリーを密封し、室温で4日間攪拌した。その時点で、TLC分析により、イミン5への変換が証明された。ついで、前記シリカゲルをろ過し、前記ろ液に更なるPBDの吸光が観察されなくなるまで、クロロホルムにおける10% メタノールで、複数回洗浄した。ついで、前記組み合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ついで、残渣を、最少量のCH2Cl2に溶解し、1mmのchromatotronプレート上で、ラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOHの混合物(100:0から90:10 CH2Cl2/MeOH)により溶出して、3(19mg、61%)を提供した。分析用HPLC:tR 11.99分。LC−MS:tR 12.76分、m/z(ES+) 実測値1022.4(M+H)+。
Alloc−保護されたジイミンPBD5(19mg、19μmol)を、火炎乾燥させたフラスコに添加し、無水ジクロロメタン(1.9mL)に溶解させた。トリフェニルホスフィン(0.25mg、1μmol)、ピロリジン(3.1μL、38μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.5mg、0.5μmol)を添加した。ついで、前記反応を、窒素下において、室温で30分間攪拌した。その時点で、LC−MSにより完全なalloc脱保護が証明された。前記反応を、1mmのchromatotronプレート上に直接充填し、CH2Cl2/MeOHの混合物(100:0から80:20 CH2Cl2/MeOH)により溶出して、遊離アミンを提供した(14mg、79%)。分析用HPLC:tR 9.32分。LC−MS:tR 11.61分、m/z(ES+) 実測値938.5(M+H)+。ついで、前記遊離アミンを、無水DMF(0.37mL)に溶解し、マレイミドカプロイルNHSエステルを添加し(6.9mg、22μmol)、続けて、ジイソプロピルエチルアミン(13μL、75μL)を添加した。前記反応を、室温で3時間攪拌した。その時点で、LC−MSにより開始材料の完全な消費が証明された。前記反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、1mmのchromatotronプレート上で、ラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOHの混合物(100:0から90:10 CH2Cl2/MeOH)により溶出して、4(15mg、89%)を提供した。分析用HPLC:tR 11.63分。LC−MS:tR 12.73分、m/z(ES+)実測値1132.1(M+H)+。
全ての商業的に利用可能な無水溶媒を、更なる精製をすることなく使用した。分析用薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル 60 F254アルミニウムシート(EMD Chemicals、Gibbstown、NJ)上で行った。ラジアルクロマトグラフィーを、Chromatotron装置(Harris Research、Palo Alto、CA)において行った。分析用HPLCを、Varian ProStar 330 PDA検出器で構成されたVarian ProStar 210溶媒輸送システムにおいて行った。試料を、C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Åの逆相カラムで溶出した。前記酸性の移動相は、両方とも0.05%のトリフルオロ酢酸または0.1%のギ酸のいずれか(各化合物に関して示される)を含むアセトニトリルおよび水からなった。注入後1分での5% 酸性アセトニトリルから、11分で95%までの直線勾配、続けて、15分まで均一濃度の95% アセトニトリル(流速=1.0mL/分)で、化合物を溶出した。LC−MSを、C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Åの逆相カラムを備える、HP Agilent 1100 HPLC機器に、インターフェースで接続されたZMD Micromass質量分析計において行った。前記酸性の溶出は、10分にわたる、0.1% ギ酸水溶液における5%から95%へのアセトニトリルの直線勾配、続けて、5分間の均一濃度の95% アセトニトリルからなった(流速=0.4mL/分)。調製用HPLCを、Varian ProStar 330 PDA検出器で構成されたVarian ProStar 210溶媒輸送システムにおいて行った。生成物を、C12 Phenomenex Synergi 10.0×250mm、4μm、80Åの逆相カラムで、水における0.1% ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリルにおける0.1% ギ酸(溶媒B)で溶出して精製した。前記精製法は、溶媒Bに対する溶媒Aの下記勾配:0から5分まで、90:10;5分から80分まで、90:10から10:90;続けて、5分間、均一濃度の10:90からなった。流速は、254nmでのモニタリングにより、4.6mL/分とした。NMRスペクトルデータを、Varian Mercury 400MHz分光計において収集した。カップリング定数(J)を、ヘルツにおいて報告する。
無水テトラヒドロフラン(THF、1.9mL)に溶解したSEMジラクタム3(100mg、94μmol、1当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填し、−78℃に冷却した。リチウムトリエチルボロヒドリド(0.19mLの、THFにおける1M溶液、188μmol、2当量)を、滴下して添加した。前記反応を、窒素下において、1時間攪拌した。その時点で、生成物への不完全な変換が、LCにより証明された。さらに0.1mLの還元剤を添加し、前記反応を、さらに1時間攪拌した。前記反応を、水(3mL)を添加することにより停止させ、室温に温め、ついで、塩水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(25mL)で3回抽出した。前記組み合わせた有機物を、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ジクロロメタン(2.4mL)、エタノール(6.2mL)および水(0.9mL)の混合物に、残渣を溶解し、シリカゲル(2.4g)を添加した。得られたスラリーを、室温で3日間攪拌した。その時点で、TLC分析により、イミン7への変換が証明された。前記スラリーを焼成ガラスロートによりろ過し、前記ろ液に更なるPBDの吸光が観察されなくなるまで、前記シリカゲルケーキを、クロロホルムにおける10% メタノールで洗浄した。前記ろ液の濃縮により、70mgの粗製のイミン二量体7が提供された。それを分割し、40mgを、精製に進めた。前記材料を、最少量のジクロロメタンに溶解し、1mmのchromatotronプレート上でのラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOH混合物(100:0から80:20)で溶出して、7(11mg、分割した材料からの27%)を提供した。TLC:Rf=0.21、CH2Cl2における20% MeOH、LC−MS:tR 11.30分、m/z(ES+) 実測値768.3(M+H)+。
無水ジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解したベンジルアミン7(7.3mg、9.5μmol、1当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填した。マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−PAB−OCO−pNP(Dubowchik et al.,Bioconjugate Chemistry,2002,13,855−869)(7mg、9.5μmol、1当量)を添加し、続けて、ジイソプロピルエチルアミン(16.5μL、95μmol、10当量)を添加した。ついで、前記反応を、窒素雰囲気下において、室温で攪拌した。1.5時間後に、LCにより生成物への変換が証明された。前記反応を、ジクロロメタンで希釈し、1mmのchromatotronプレート上に直接充填し、CH2Cl2/MeOHの混合物(100:0から80:20)により溶出して、精製されたドラッグリンカー9(9.3mg、72%)を提供した。TLC:Rf=0.24、CH2Cl2における10% MeOH、LC−MS:tR 12.61分、m/z(ES+) 実測値1366.8(M+H)+。
無水テトラヒドロフラン(0.8mL)に溶解したSEMジラクタム3(40mg、38μmol、1当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填し、−78℃に冷却した。リチウムトリエチルボロヒドリド(80μLの、THFにおける1M溶液、76μmol、2当量)を、滴下して添加した。前記反応を、窒素下において、1.5時間攪拌した。その時点で、生成物への不完全な変換が、LCにより証明された。さらに40μLの還元剤を添加し、前記反応を、さらに1時間攪拌した。前記反応を、水(1mL)を添加することにより停止させ、室温に温め、ついで、塩水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(25mL)で3回抽出した。前記組み合わせた有機物を、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。SEMカルビノールアミン10(39mg)を、更なる精製をすることなく進めた。活性化したグルクロニドリンカー11(Jeffrey et al., Bioconjugate Chemistry, 2006, 17, 831−840)(38mg、42μmol、1.1当量)を、無水ジメチルホルムアミド(0.6mL)に溶解し、10(39mg、37μmol、1当量)を含むフラスコに添加した。ジイソプロピルエチルアミン(13μL、74μmol、2当量)を添加した。前記反応を、窒素下において、室温で攪拌した。1.5時間後に、LC−MSによりカップリング生成物への変換が証明された。前記反応を、塩水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(25mL)で3回抽出した。前記組み合わせた有機物を、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。クロロホルム(0.7mL)、エタノール(1.25mL)および水(0.17mL)の混合物に、得られた残渣を溶解し、シリカゲル(1g)を添加した。得られたスラリーを、室温で3日間攪拌した。TLC分析により、ドラッグ−リンカー12への変換が証明された。その時点で、前記スラリーを焼成ガラスロートによりろ過し、前記ろ液に更なるPBDの吸光が観察されなくなるまで、前記シリカゲルケーキを、クロロホルムにおける10% メタノールで洗浄した。前記ろ液の濃縮により、粗製生物12が提供された。前記材料を、最少量のジクロロメタンに溶解し、1mmのchromatotronプレート上でのラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOH混合物(100:0から80:20)で溶出して、12(25mg、36%)を提供した。LC−MS:m/z(ES+) 実測値1542.9(M+H)+。
保護されているグルクロニドリンカー12(25mg、16μmol、1当量)を、メタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。水酸化リチウム・一水和物(4mg、96μmol、6当量)を、水(0.5mL)に溶解し、前記反応に滴下して添加した。ついで、前記反応を室温に温め、LC−MSでモニターした。2時間後に、0.4mLの水における更なるLiOH(3.2mg、76μmol、4.8当量)を反応に添加し、生成物への変換をさらに行った。氷酢酸(11μL、195μmol、12当量)を添加し、続けて、1mLのジメチルスルホキシドを添加した。ついで、揮発性の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより除去した。粗製生物を、調製用HPLCで精製して、脱保護されたグルクロニドリンカー13を提供した(2mg、11%)。LC−MS:tR 11.54分、m/z(ES+) 実測値1180.0(M+H)+。
グルクロニドリンカー13(2mg、1.7μmol、1当量)、マレイミドカプロン酸 N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(0.8mg、2.6μmol、1.5当量)および無水ジメチルホルムアミド(85μL)を、火炎乾燥させたフラスコに充填した。ジイソプロピルエチルアミン(1.5μL、8.5μmol、5当量)を添加した。ついで、前記反応を、窒素下において室温で攪拌した。2時間後、HPLCにより、生成物への変換が証明された。前記反応を、ジメチルスルホキシドに希釈し、調製用HPLCにより精製して、PBDグルクロニドリンカー14を提供した(1.4mg、61%)。LC−MS:tR 12.30分、m/z(ES+) 実測値1373.7(M+H)+。
トルエン(6.5mL)、エタノール(3.2mL)および水(3.2mL)に溶解させたビストリフラート1(500mg、437μmol、1当量)を、フラスコに充填した。前記攪拌溶液に、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(87mg、398μmol、0.91当量)、炭酸ナトリウム(213mg、2.0mmol、4.6当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、17.5μmol、0.04当量)を添加した。前記反応を、LC−MSでモニターしながら、窒素下において、室温で激しく攪拌した。3時間後、前記反応は、所望の生成物へのおおよそ50%の変換に進行していた。前記反応を濃縮し、ついで、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分離した。ついで、有機層を、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製のアニリントリフラート15を提供した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチルの混合物(60:40から30:70)で溶出して、前記粗製生物を精製して、純粋なアニリントリフラート15を提供した(118mg、25%)。TLC:Rf=0.43、酢酸エチルにおける25% ヘキサン。LC−MS:tR 8.30分、m/z(ES+) 実測値1088.2(M+H)+。
トルエン(0.7mL)、エタノール(2.3mL)および水(0.3mL)に溶解させたアニリントリフラート15(118mg、109μmol、1当量)を、フラスコに充填した。前記攪拌溶液に、4−[3−(ジメチルアミノ)プロピルオキシ]フェニルボロン酸ピナコールエステル(43mg、142μmol、1.3当量)、炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol、4.6当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.4μmol、0.04当量)を添加した。前記反応を、LC−MSでモニターしながら、窒素下において、室温で激しく攪拌した。4時間後、前記反応は、完了に達した。前記反応を濃縮し、ついで、酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間で分離した。水層を、酢酸エチル(25mL)で2回抽出した。ついで、有機層を、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製のSEMジラクタム16を提供した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチルの混合物(50:50から0:100)で溶出して、前記粗製生物を精製して、純粋な生成物16を提供した(78mg、64%)。TLC:Rf=0.38、CH2Cl2における20% メタノール。LC−MS:m/z(ES+) 実測値1117.8(M+H)+。
1H NMR(d7−DMF)δ(ppm) 0.00(s,18H),0.90(m,4H),1.74(m,3H),1.96(m,6H),2.21(s,6H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),3.25(m,2H),3.62(m,4H),3.80(m,2H),3.96(s,6H),4.11(t,J=6.4Hz,2H),4.20(m,3H),4.92(m,2H),5.31(dd,J=6,10Hz,2H),5.48(m,4H),6.73(t,J=8.4Hz,2H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),7.29(m,3H),7.40(m,4H),7.47(m,1H),7.56(t,J=8.4Hz,2H)。
無水テトラヒドロフラン(1.3mL)に溶解させたSEMジラクタム16(70mg、63μmol、1当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填し、−78℃に冷却した。リチウムトリエチルボロヒドリド(0.13mLの、THFにおける1M溶液、126μmol、2当量)を、滴下して添加した。前記反応を、窒素下において、1.5時間攪拌した。その時点で、生成物への不完全な変換が、LCにより証明された。さらに、65μLの還元剤を添加し、前記反応を、さらに1時間攪拌した。前記反応を、水(1mL)を添加することにより停止させ、室温に温め、ついで、塩水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(25mL)で3回抽出した。前記組み合わせた有機物を、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ジクロロメタン(1.2mL)、エタノール(3.2mL)および水(0.5mL)の混合物に、残渣を溶解し、シリカゲル(1.6g)を添加した。得られたスラリーを、室温で4日間攪拌した。TLC分析により、イミン二量体17への変換が証明された時点で、前記スラリーを焼成ガラスロートによりろ過し、前記ろ液に更なるPBDの吸光が観察されなくなるまで、前記シリカゲルケーキを、クロロホルムにおける10% メタノールで洗浄した。前記ろ液の濃縮により、粗製のイミン二量体17が提供された。前記材料を、最少量のジクロロメタンに溶解し、1mmのchromatotronプレート上でのラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOH混合物(100:0から60:40)で溶出して、17(31mg、60%)を提供した。LC−MS:tR 11.14分、m/z(ES+)実測値825.4(M+H)+。
0.33mLの、無水ジクロロメタンにおける5% メタノールに溶解させたマレイミドカプロン酸(5.2mg、25μmol、1.5当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填した。前記酸を、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(7.3mg、30μmol、1.8当量)の添加により予め活性化させ、続けて、窒素下において、室温で15分間攪拌した。ついで、前記活性化された酸を、PBD二量体17(13.5mg、16μmol、1当量)を含む火炎乾燥させたフラスコに添加した。前記反応を、窒素下において、室温で4時間攪拌した。その時点で、LC−MSにより生成物への変換が証明された。前記材料を、ジクロロメタンに希釈し、1mmのchromatotronプレート上でのラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOH混合物(100:0から80:20)で溶出して、18(7.3mg、44%)を提供した。LC−MS:tR 9.09分、m/z(ES+) 実測値1018.3(M+H)+。
0.33mLの、無水ジクロロメタンにおける5% メタノールに溶解させた、マレイミドカプロイル−バリン−アラニンリンカー(国際公開第2011/130613号パンフレットの実施例13における化合物36)(9mg、24μmol、1.5当量)を、火炎乾燥させたフラスコに充填した。前記酸を、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(7.1mg、29μmol、1.8当量)の添加により予め活性化させ、続けて、窒素下において、室温で15分間攪拌した。ついで、前記活性化された酸を、PBD二量体17(13mg、16μmol、1当量)を含む火炎乾燥させたフラスコに添加した。前記反応を、窒素下において、室温で7時間攪拌した。その時点で、LC−MSにより生成物への変換が証明された。前記材料を、ジクロロメタンに希釈し、1mmのchromatotronプレート上でのラジアルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOH混合物(100:0から80:20)で溶出して、19(5.1mg、27%)を提供した。LC−MS:tR 9.09分、m/z(ES+) 実測値1188.4(M+H)+。
4−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(880mg、4mmol)、ブロモメチルテトラエチレングリコール(1.6g、6mmol)およびDMF(10mL)の混合物に、Cs2CO3(1.5g;8mmol)を添加した。前記反応混合物を、約65時間攪拌し、酢酸エチル(100mL)に注いだ。前記混合物を、0.1N HCl(200mL)、水(3×100mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、静かに移して濃縮することにより、褐色のオイルを取得した。前記オイルを、ヘキサンにおける50% 酢酸エチル、続けて、100% 酢酸エチルで溶出して、2mmのラジアルchromatotronプレートにおいて精製して、1.21g(74%)を取得した。
NMR(d6−DMSO,400MHz)□ 7.59(d,J=8.6Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),4.11(t,J=4.7Hz,2H),3.73(m,2H),3.60−3.45(m,14H),3.41(m,2H),3.23(s,3H),1.27(s,12H);
LC−MS:m/z(ES+) 実測値433.64(M+Na)+。
トルエン(2mL)およびエタノール(1mL)の混合物における、モノトリフラート15(200mg、0.18mmol)およびTEGボロン酸エステル(111mg、0.27mmol)の混合物に、2M Na2CO3(0.5mL)およびテトラキスPd(6mg、0.054mmol)を添加した。室温で3時間攪拌した後、前記反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、水(3×50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。前記溶液を静かに移し、濃縮し、ついで、ジクロロメタンにおける5% メタノールで溶出する、2mmのラジアルchromatotronプレートにおいて精製した。これにより、黄色の固形物として、207mg(94%)を取得した。
1H NMR(CDCl3,400MHz)□ 7.39−7.34(m,7H),7.26(m,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),6.66(d,J=8.6Hz,2H),4.70(dd,J=10.2,2.0Hz,2H),4.18−4.03(m,8H),3.93(s,3H),3.90−3.62(m,21H),3.55(dd,J=5.1,3.2Hz,2H)3.38(s,3H),3.12(pent,J=5.0H,2H),2.05(m,6H),1.72(m,2H),1.0(m,4H),0.3(s,18H);
LC−MS:m/z(ES+)実測値1222.98(M+H)+。
−78℃でのTHF(10mL)における前記SEMジラクタム(207mg、0.17mmol)の混合物に、スーパーヒドリド(THFにおける1N溶液としてのLiHBEt4、0.34mL、0.34mmol)を添加した。前記反応混合物を、おおよそ2時間攪拌した。その時点で、前記反応混合物のLC−MS分析により、一還元された材料が未だに存在する状態で、完全に還元されたSEM−カルビノールアミン中間体への、おおよそ50%の変換が証明された。さらに一定量のスーパーヒドリド(0.34mL、0.34mmol)を添加し、前記反応を、−78℃で更に1時間攪拌した。LC−MS検査により、前記反応が、未だに完全に進行していなかったことが証明された。このため、3回目の一定量のスーパーヒドリド(0.34mL、0.34mmol)を添加し、前記反応混合物を、−80℃の冷凍庫に、16時間置いた。ついで、前記反応混合物を、水(5mL)で反応を停止させ、大気温度に温め、酢酸エチル(100mL)に注いだ。塩水での洗浄後、前記混合物を、Na2SO4で乾燥させた。有機相を静かに移し、減圧下で濃縮し、ついで、エタノール(14mL)、ジクロロメタン(5mL)、水(7mL)およびシリカゲル(5g)の混合物で、72時間処理した。前記混合物を、フリットガラスロートを通してろ過し、前記溶液を減圧下で濃縮する前に、ジクロロメタンにおける10% メタノールで、複数回洗浄した。前記混合物を、ジクロロメタンにおける5% メタノールで溶出する、2mmのラジアルchromatotronプレートにおいて精製して、46mg(29%)を取得した。LC−MS:m/z (ES+) 実測値930.85(M+H)+。
0℃でのジクロロメタンでの5% メタノール(1mL)におけるmc−val−ala−OH(50mg、0.129mmol)の混合物に、EEDQ(32mg、0.129mmol)を添加した。前記混合物を、15分間攪拌し、ついで、ジクロロメタンにおける5% メタノール(1mL)における、前記アニリン(44mg、0.044mmol)の溶液を添加した。前記反応混合物を、3時間攪拌し、ジクロロメタン(2mL)で希釈し、2mmのラジアルchromatotronプレート上に直接吸引させた。生成物を、ジクロロメタンにおける、2.5%から5% メタノールの勾配で溶出して、22.5mg(40%)を取得した:LC−MS:m/z(ES+) 実測値1294(M+H)+。
導入されたシステインを含む抗体:重鎖の239位にシステイン残基を含むCD70に対する抗体を、10当量のTCEPおよび1mM EDTAを添加し、1M Trisバッファー(pH9.0)でpHを7.4に調節することにより、完全に還元させた。37℃で1時間インキュベートした後、前記反応を22℃に冷却し、30当量のデヒドロアスコルビン酸を添加して、前記還元状態におけるシステイン239を遊離させながら、選択的に、元のジスルフィドを再度酸化させた。前記pHを、1M Trisバッファー(pH3.7)で6.5に調節し、前記反応を、22℃で1時間進行させた。ついで、前記溶液のpHを、1M Trisバッファー(pH9.0)を添加することにより、再度7.4に上昇させた。DMSOにおける3.5当量の前記PBDドラッグリンカーを、前記反応に添加する前に、プロピレングリコールで希釈するために、適切な容器に入れた。前記PBDドラッグリンカーの溶解性を維持するために、まず、前記抗体自体を、プロピレングリコールで、33%の最終濃度に希釈した(例えば、前記抗体の溶液を、60mLの反応容量とし、30mLのプロピレングリコールを添加した。)。ついで、この同じ容量のプロピレングリコール(この実施例では、30mL)を、希釈剤として、前記PBDドラッグリンカーに添加した。混合後、プロピレングリコールにおける前記PBDドラッグリンカーの溶液を、前記コンジュゲートを生じさせるために、前記抗体の溶液に添加した。プロピレングリコールの最終濃度は、50%である。前記反応を30分間進行させ、ついで、5当量のN−アセチルシステインの添加により停止させた。ついで、前記ADCを、30kDのメンブレンを通す限外ろ過により精製した(前記反応に使用されるプロピレングリコールの濃度は、その唯一の目的が、水性媒体における前記ドラッグリンカーの溶解性を維持することである場合、任意の具体的なPBDに対して低下させ得ることに留意すべきである。)。
選択された抗体ドラッグコンジュゲートのin vitro細胞毒活性を、レザズリン(Sigma、St. Louis、MO、USA)還元アッセイ(参考文献:Doronina et al., Nature Biotechnology, 2003, 21, 778−784)を使用して評価した。前記抗体ドラッグコンジュゲートを、上記のように調製した。
全ての研究を、実験動物管理公認協会により完全に認定された施設において、動物実験委員会に基づいて行った。まず、前記コンジュゲートが異種移植実験用に選択された用量で許容されることを確認するために、ADC耐容性を評価した。BALB/cマウスを、0.5M アルギニンおよび0.01% Tween20を含むPBSに配合されたADCで、濃度を向上させて処理した。処置後の体重減少および罹患の表面上のサインに関して、マウスをモニターした。20%より大きい体重減少を経験したもの、または、罹患のサインを示したものは、安楽死させた。前記使用した抗体は、239位でセリンに対する点変異置換システインを有する、CD70抗体、ヒト化h1F6 IgG1(その全体が、全ての目的に関して、参照により取り込まれる、国際公開第2006/113909号パンフレット)とした。前記ドラッグユニットへのコンジュゲートは、239位における導入されたシステインによる。平均2つのドラッグを、抗体あたりに充填した。
in vivoにおける治療実験を、CD70+腎細胞ガン腫を有するマウスにおける異種移植モデルにおいて行った。腫瘍(Caki−1)フラグメントを、ヌードマウスの右わき腹に移植した。マウスを、各群が平均100mm3付近を有する研究群(n=5(786−0))にランダム化した。前記ADCまたはコントロールを、示した投与計画に基づいて投与した。時間関数としての腫瘍体積を、式(L×W2)/2を使用して決定した。腫瘍体積が1000mm3に達した時点で、動物を安楽死させた。移植後100日付近で、持続的退行を示すマウスを終了させた。
Claims (3)
-
C1、C4、およびC6において、
(a)R10が、Hであり、R11が、OH、ORAであり、RAが、飽和C1-4アルキルであるか;
(b)R10およびR11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素二重結合を形成するか;または、
(c)R10が、Hであり、R11が、SOzMであり、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容され得るカチオンであるか、もしくは、両方のMが共に、二価の薬学的に許容され得るカチオンである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - R10およびR11が、窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1に記載の化合物。
-
C1、C4、およびC6において、
(a)R10が、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基であり、R11が、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基であるか;または、
(b)R10が、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基であり、および、R11が、オキソ基であるかのいずれかである、
化合物。
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