JP7366028B2 - ステロイド及びその抗体コンジュゲート - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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Description
本願は、2018年1月8日に出願された「ステロイド及びその抗体コンジュゲート(Steroids and Antibody Conjugates Thereof)」という名称の米国仮特許出願第62/614,905号の優先権及び利益を主張する。この仮特許出願の内容は、全目的のために全体として引用により本明細書に組みこまれる。
本願は、EFS-WebによりASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、それは引用により全体として本明細書に組みこまれる。前記ASCIIコピーは、2019年1月3日に作成され、114581_00228_ST25.txtという名前であり、サイズは11,186バイトである。
ステロイド、そのタンパク質(例えば抗体)コンジュゲート、並びに該ステロイド及びコンジュゲートを投与することによる疾患、障害、及び病態を治療する方法が本明細書に提供される。
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、生物活性のある低分子薬に共有結合しており、そのため抗体の標的特異性と低分子薬の作用機序及び効力が組み合わさった抗体である。ADCの治療的有用性は、癌治療で確認されており、試験の現在進行中の主な焦点である。ADCETRIS(登録商標)(ベントルキシマブ(bentruximab)ベドチン)及びKADCYLA(登録商標)(アド-トラスツズマブエムタンシン)は、特定の癌の種類の治療に認可されたADCであり、数種の他のADCも現在臨床開発されている。
種々の疾患、障害、又は病態の治療に有用な化合物及び方法が本明細書に提供される。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両Rxは水素であり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のLに結合する)、
両Rxはフルオロであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(III)中のLに結合する)、
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1~30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
a)両Rxは水素であり;且つ
R3は、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-CH2NH2;又は
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
R15は、H又はC1-C6アルキルであり、R15aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;
b)両Rxはフルオロであり;且つ
R3は、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-CH2NH2;又は
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
R16は、H又はC1-C6アルキルであり、R16aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6アルキル)、
各R50、R50a、及びR50bは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両Rxは水素であり;SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(C1-6アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
両Rxはフルオロであり;SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(II)中の(L3)0-1に結合する)、
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカー(connecting linker)であり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカー(self-immolative linker)である)。
別の態様は、種々の疾患、障害、又は病態の治療に有用な方法であって、式I、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、若しくは式(III)の化合物を投与すること又は式I、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、若しくは式(III)の化合物、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
(A. 定義)
本明細書で使用される通り、「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基部分を指す。特記されない限り、アルキルは非置換であり、直鎖でも、分岐鎖でも、環式、すなわちシクロアルキルでもよい。アルキルとしては、1~20個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-20アルキル;1~12個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-12アルキル;1~8個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-8アルキル;1~6個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-6アルキル;及び1~3個の炭素原子を有するもの、すなわちC1-3アルキルがあるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、3~20個の炭素原子を有する基、すなわちC3-20アルキル;3~12個の炭素原子を有する基、すなわちC3-12アルキル;3~10個の炭素原子を有する基、すなわちC3-10アルキル;3~8個の炭素原子を有する基、すなわちC3-8アルキル;及び3~6個の炭素原子を有する基、すなわちC3-6アルキルがあるが、これらに限定されない。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがあるが、これらに限定されない。
本明細書に記載のコンジュゲートに好適なステロイドとしては、ブデソニド及びそのプロドラッグ、ブデソニドアナログ又は誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)及びそのプロドラッグ、並びに表Aに列記されたステロイド及びそのプロドラッグがある。いくつかの実施態様において、抗体-薬物コンジュゲートは、ブデソニド、ブデソニドのプロドラッグ、ブデソニドアナログ又は誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)、ブデソニドアナログ又は誘導体(フッ素化されたアナログ及び誘導体を含む)のプロドラッグ、表A中のステロイド、又は表A中のステロイドのプロドラッグを、抗体の標的抗原との結合の後に放出する。表Aにおいて、以下の化合物は、式(III)、式(III-P)、式III-P-1、又は(3000)の化合物のBAに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-L-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-L-により結合し;或いは、式(II)、式(II-P)、式II-P-1、又は(2000)の化合物のRGに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-(L3)0-1-L2-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-(L3)0-1-L2-により結合する。
表A
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、-C(O)RZ又は
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH又はNR15R15aであり;
R15は、H又はアルキルであり、R15aは-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、-C(O)RZ又は
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH又はNR5R5aであり;
R15は、H又はアルキルであり、R15aは-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
a)両Rxが水素であり;且つ
R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR15R15aであり;
R15が、H又はC1-C6アルキルであり、R15aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2であるか;或いは
b)両Rxがフルオロであり;且つ
R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR16R16aであり;
R16が、H又はC1-C6アルキルであり、R16aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6アルキル)、
各R50、R50a、及びR50bが、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つが-CH2ORgであり、その他が、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つがヒドロキシアルキルであり、その他が-Hであり;且つ
mが0又は1である、式(I)の化合物が提供される。
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両Rxは水素であるか、或いは両Rxはフルオロであり;且つ
SPは-CH2NH-(式中、NHはHに結合する)であるか、或いは、SPは
表1.ブデソニド-スペーサー(ブデソニド-SP)
本明細書に記載のステロイドのタンパク質コンジュゲートが本明細書に提供される。そのようなコンジュゲートとしては、上記B項に記載の化合物に、例えば、本明細書に記載の-L-及び-L1-L2-(L3)0-1-を介して共有結合しているタンパク質、例えば、抗体又はその抗原結合断片がある。
BA-(L-SP-D)z
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が述べられる
(式中
Dは、
a)
式中、式(a)中の両Rxはフルオロであり;R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(3000)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(3000)中のLに結合する)、
b)上記表A中の化合物(ここで、表A中の化合物は、式(3000)の化合物のBAに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-L-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-L-により結合する)
から選択され:
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1~30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1~30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(III)中のLに結合する)、又は
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1~30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
両Rxがフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のLに結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)中のLに結合する);
CDはシクロデキストリンであり;
AA4は三価リンカーであり;
AA5はペプチド残基であり;
PEGはポリエチレングリコールであり;
aは、両端を含む0~5から選択される整数である)
を含む、式(III)、(III-P)、又は(III-P-1)の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、AA4はアミノ酸残基であり;AA5は、ジ-ペプチド残基、トリ-ペプチド残基、テトラ-ペプチド残基(resiude)、又はペンタ-ペプチド残基であり;PEGはポリエチレングリコール残基であり;ここで、
-L1-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LA);
の二価部分である
(式中、L1は本明細書に定義される通りであり;
Aは、アミノ酸又はペプチドであり;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(ここで、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
-L1-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LB);
の三価部分である
(式中、L1は本明細書に定義される通りであり;
Aは、トリペプチド又はテトラペプチドであり、ここで、該トリペプチド又はテトラペプチド中のアミノ酸の少なくとも1つが、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合し;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(ここで、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
-L1-(SP1)q-Z1-Z2-Z3 0-1-
を有する
(式中:
L1、SP1は本明細書に定義される通りであり;
qは0又は1であり;
Z1は、ポリエチレングリコール又はカプロイル基であり;
Z2は、ジペプチド、トリペプチド、又はテトラペプチドであり;且つ
Z3は、PAB基である)。
特定の実施態様において、L1は、クリックケミストリー反応性基から誘導され、Z1はポリエチレングリコール基である。特定の実施態様において、L1-(SP1)q-Z1-は:
いくつかの実施態様において、SP1は
いくつかの実施態様において、CDは
いくつかの実施態様において、CDは
いくつかの実施態様において、CDは
いくつかの実施態様において、CDは
いくつかの実施態様において、CDは
以下の式を有する抗体-ステロイドコンジュゲートも本明細書に述べられる:
表B.例示的な抗体H1H6958N(抗PRLR)の配列
本明細書に記載のコンジュゲートは、本明細書に記載のリンカー-ペイロードを、結合剤、例えば抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングすることにより合成できる(例えば、全体を引用により本明細書に組みこむ、Drug Deliv. 2016 Jun;23(5):1662-6;AAPS Journal, Vol. 17, No. 2, March 2015;及び Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 561参照)。リンカー-ペイロードは、対象とするペイロード及び結合剤をペイロードと接続する部分(又はその一部)として最終的に作用する連結部分を含む合成中間体である。リンカー-ペイロードは、結合剤と反応して本明細書に記載のコンジュゲートを形成する反応性基を含む。結合剤が抗体である場合、該抗体は、該抗体の1つ以上のシステイン、リジン、又は他の残基を介してリンカー-ペイロードにカップリングできる。リンカーペイロードは、例えば、該抗体を還元剤、例えばジチオスエリトール(dithiotheritol)に供して、該抗体のジスルフィド結合を切断し、該還元された抗体を、例えばゲル濾過により任意に精製し、その後に該抗体を、反応性部分、例えばマレイミド基を含むリンカー-ペイロードと反応させることによりシステイン残基にカップリングできる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOがあるが、これらに限定されない。反応性基、例えば、活性化エステル又は酸ハライド基を含むリンカー-ペイロードは、リジン残基にカップリングできる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOがあるが、これらに限定されない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む公知のタンパク質技法を利用して精製できる。
抗体-薬物コンジュゲートの調製に有用である、式(2000)によるリンカー-ステロイド
RG-L2-(L3)0-1-SP-D
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体が本明細書に提供される
(式中
Dは、
a)
式(a)中の両Rxはフルオロであり;R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;且つ、SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(2000)中の(L3)0-1に結合する)、
b)上記表A中の化合物(ここで、表A中の化合物は、式(2000)の化合物のRGに、-C(O)CH2OH基のヒドロキシを介して、すなわち-C(O)CH2-O-SP-(L3)0-1-により、又はマプラコラトのヒドロキシを介して、すなわち-O-SP-(L3)0-1-により連結する)
から選択され:
X1は-N(C1-6アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はC1-6アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカーであり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中のL3に結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中のL3に結合する)、又は
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカーであり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
(式中:
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
SPは、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は式(II)中のL3に結合する)、-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は式(II)中のL3に結合する)、又は
X1は-N(C1-3アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-であるか、X3は-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)であるか、或いはX3は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、H、-OH、-OCH3、又はアルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L2は連結リンカーであり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
両Rxがフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(II)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(II)中のLに結合する)、
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つSPが-C(O)-N(C1-6アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、X1が-N(C1-3アルキル)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(C1-3アルキル)-CH2CH2-X1-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
いくつかの実施態様において、両Rxが水素であり、且つ、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)中のL3に結合する)である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はアルキルである、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。いくつかの実施態様において、R5が、H又はCH3である、式(II)、(II-P)、又は(II-P-1)の化合物が本明細書に述べられる。
CDはシクロデキストリンであり;
SP1はスペーサー基であり;
AA4はアミノ酸残基であり;
AA5はジペプチド残基であり;
PEGはポリエチレングリコールであり;
qは、両端を含む0~5から選択される整数であり;
xは両端を含む0~30から選択される整数であり;
R4は本明細書に定義される通りであり;
SP1及びSP2は、それぞれ、各場合で独立に、存在しないか、又はスペーサー基残基であり、ここで、SP1は三価リンカーを含み;AA4はアミノ酸残基を含む三価リンカーであり;AA5はジ-ペプチド残基であり;PEGはポリエチレングリコール残基であり;ここで、
RG-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LA);
(式中、RGは反応性基であり;
Aは、アミノ酸又はペプチドであり;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(式中、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-N-RaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
RG-(SP1)q-Z1-Z2-Z3 0-1-
(式中:
RG、SP1、及びqは本明細書に定義される通りであり;
Z1は、ポリエチレングリコール又はカプロイル基であり;
Z2はジペプチドであり;且つ
Z3はPAB基である)。
-L1-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)w-
(LB);
(式中、L1は本明細書に定義される通りであり;
Aは、トリペプチド又はテトラペプチドであり、ここで、該トリペプチド又はテトラペプチド(tetrapepetide)中のアミノ酸の少なくとも1つは、シクロデキストリン部分に直接又は間接的に結合しており;
Raは、H又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり(ここで、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbにより任意に置換されている);
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;且つ、式LBにおいて、q、z、s、t、u、v、及びwは、各場合で独立に、0又は1である)。
下記からなる群から選択され得る:
本開示は、疾患、病態、若しくは障害、例えば炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療し、又はその症状を管理する方法であって、治療上有効な量の1種以上の本明細書に開示の化合物を投与することを含む方法を含む。グルココルチコイド受容体、グルココルチコイド結合、及び/又はグルココルチコイド受容体シグナリングと関連するあらゆる疾患、障害、又は病態が含まれる。そのような方法は、本明細書に記載のステロイドペイロード又はそのタンパク質コンジュゲートを患者に投与することを含む。そのため、グルココルチコイド受容体と関連する疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、式(I)、式I-P、式I-P-1、式(III-P)、式III-P-1、式(3000)、又は(III)の化合物を、前記疾患、障害、又は病態を有する患者に投与することを含む方法が本開示に含まれる。
(実施例1)
図3中のスキーム1は、反応性基を含むブデソニド-スペーサー、コハク酸(化合物1c)、カルバマートアナログ(1d、1e)、THP-アナログ(1g及び1h)、グルコースアナログ(1i及び1j)、リン酸アナログ(1k及び1l)、及び市販のリン酸アナログ(1m)の合成を示す。
(1-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]ピロリジン-2,5-ジオン(3a))
4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-4-オキソブタン酸(1c)
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバマート(1d))
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-[(ヒドラジンカルボニル)メチル]カルバマート(1e))
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-{[6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}アセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(1g))
(メチル2-[(6-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}オキサン-2-イル)メトキシ]アセタート(1h))
((1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-8-(2-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}アセチル)-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(1i、エピマーを含む))
((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}オキサン-2-カルボン酸(1j、エピマーを含む))
((2, 2113エトキシ)({2 1H)S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)13オキシ)({2 1H), 3.30-3.28(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 2.40-2.36(m, 1H)2,9.04,8.013,18]イコサ)({2 1H), 3.30-3.28オキソエトキシ})ホスフィン酸(1k))
((2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)ホスホン酸)
J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(4), 1430-1445; WO2015153401号;及び Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2000, 165, 83-90を参照されたい。
ブデソニド-リンカー2a~dを、スキーム2による3種の手法から調製した。最初の手法は、ブデソニド3aの活性化エステルから得られたvcPAB-ブデソニド(4a)とリンカー5との直接アミドカップリング反応であった。第2の手法は、vcPAB-ブデソニド(4a)と中間体6aの最初のアミドカップリング反応によるブデソニド-リンカー7の生成と、それに続くガラクトース-アジド(8a)との3+2環化による中間体9の生成、及び最後に5との第2のアミドカップリング反応によるものであった。第3の手法は、4と中間体6bとの最初のアミドカップリング反応、それに続く5bとのアミド形成、及び連続的にアセトンの脱保護により2dを与えることによるものであった。
(N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド(2a))
(1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタナム(oxobutanam)-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-イド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(2b))
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]ヘキサンアミド(7))
((2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-N'-[(2S)-2-[(4R,5R)-5-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヒドロキシエチル]ペンタンジアミド(10))
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-[(4-アミノフェニル)メチル]カルバマート(13))
(1-{4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メチル4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}ブタンジオアート(2f))
(1-{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}ブタンジオアート(2g))
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(4c))
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-({N'-[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル]ヒドラジンカルボニル}メチル)カルバマート(2j))
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(2k-A及び2k-B))
(ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメチルN-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバマート(2l))
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-6-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(2m-前駆体))
(2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルN-(2-{[({4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(4R)-4-アミノ-4-[(2-アジドエチル)カルバモイル]ブタンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバマート(2n))
((2S)-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-5-ウレイドペンタノアート(15))
({2-[({ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]エトキシ}({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ})ホスフィン酸(2r))
({2-[({ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イルメトキシ}カルボニル)アミノ]エトキシ}({[ヒドロキシ({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ})ホスホリル]オキシ})ホスフィン酸(2s))
(中間体の実験手順)
表4. 主要中間体及び出発物質
(スキーム101. ペイロード100、そのスペーサー-ペイロード101a~d、及びリンカー-ペイロードLP1~4の合成)
(スキーム103A. ペイロード103a、b、及びリンカー-ペイロードLP9-10の合成)
(スキーム104A. ペイロード104aの合成)
この実施例は、アルキン-リンカー-ペイロードの抗体への部位特異的コンジュゲーションの具体的手順を表す。
この実施例は、チオール-マレイミド反応を利用する、薬物の抗体への非部位特異的コンジュゲーション(conjugation)を製造する方法を表す。
(ADCコンジュゲーション)
一例において、部位特異的コンジュゲートを、N297Q又はN297D変異抗体の、微生物トランスグルタミナーゼ(MTG EC 2.3.2.13, Zedira, Darmstadt, Germany)(本明細書で「MTG系」)2工程コンジュゲーションにより製造する。第1工程において、N297Q-変異抗体を、MTG系酵素反応により、アズディオ(azdio)-PEG3-アミンにより官能化する。例えば、全体として全目的のために引用により本明細書に組み込まれる2017年2月24日に出願された国際PCT特許出願第US17/19537号を参照されたい。第2工程において、アルキン-官能化リンカー-ペイロードを、[2+3]環化)により誘導されたアジド-官能化抗体とコンジュゲートされた[2+3] 1,3-双極子付加環化反応によりアジド-官能化抗体に結合する。このプロセスは、部位特異的で化学量論的なコンジュゲートを提供する。
(ADCの特性化(Characeterization))
SDS-PAGEを使用して、ADCの完全性及び純度を分析する。
表7.
グルココルチコイド受容体(GR)コアクチベータールシフェラーゼレポーター細胞ベースアッセイを利用して、ブデソニド及び本明細書に記載のステロイドによる、時間の関数としてのGR活性化を分析した。
表8.
この実施例は、LPS誘発性サイトカイン放出のマウスモデルを説明する。
(マウス樹状細胞)
エクスビボLPS誘発性炎症性免疫応答に対する試験化合物の効果を測定するために、CD11c+樹状細胞(DC)を、野生型C57Bl/6マウス(Jackon Labs、プロトコル番号426.0)の脾臓から単離する。脾臓DCを、コラゲナーゼD消化(400U/mLコラゲナーゼD(Rocheカタログ番号11088858001)、20 g/mL DNase I(Roche社カタログ番号10104159001)、HEPES-緩衝RPMI-1640中2% FCSを使用して単離し、37℃で25分間インキュベートする。インキュベーション後に、脾臓組織をRPMI-1640で洗浄し、70 mフィルターに通して濾過し、次いで、ACK溶解バッファー(Gibcoカタログ番号A1049201)を使用して1分間赤血球溶解を実施する。その後に、該細胞懸濁液を、RPMI-1640を使用して2回洗浄する。古典的DCは、単核細胞懸濁液から、CD11c磁気マイクロビーズ(Milteny Biotec社、カタログ番号130108338)を使用して単離する。簡潔に言うと、細胞懸濁液を、autoMACSランニングバッファー(Milteny Biotecカタログ番号130091221)により2回洗浄してから、Milteny Biotecの確立されたプロトコル通りにCD11c+マイクロビーズと共に4℃で30分間インキュベートする。CD11c+細胞を、陽性選択により単離し、洗浄し、10%のFBS(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号10082147)及び1%のペニシリン-ストレプトマイシン(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号11875093)]を含む完全-RPMI[RPMI-1640(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号15140122)に懸濁させ、ウェルあたり2×105細胞での培養の前に計数した。対照の完全-RPMI、式(III)の化合物により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)又はデキサメタゾン(Sigma社、カタログ番号D4902-25MG)により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)を、96ウェル培養皿中の細胞に加える。DC/対照、試験化合物又はデキサメタゾン処理細胞を、24時間37℃でインキュベートしてから、10ng/mLのLPSにより24時間刺激した。
ヒトの自然免疫細胞におけるエクスビボLPS誘発性炎症性免疫応答に対する試験化合物の効果を測定するために、CD14+単球(Lonza社、カタログ番号2W-400C)を単離し、ヒトIL4(50ng/mL)(Milteny Biotec社、カタログ番号130-093-922)及びヒトGM-CSF(100 ng/mL)(Milteny Biotec社、カタログ番号130093866)を補った、10%のFBS(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号10082147)及び1%のペニシリン-ストレプトマイシン(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号11875093)]を含む完全-RPMI [RPMI-1640(ThermoFisher Scientific社、カタログ番号15140122)の存在下で7日間培養する。IL4及びGM-CSFを含む完全-RPMIを3日ごとに替える。2種の特定の培養条件を開発する:条件1: CD14+単球を、対照完全-RPMI、試験化合物により処理された完全-RMPI(10nM及び100 nMで)又はデキサメタゾン(Sigma社)により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)と共に丸7日間インキュベートする、又は条件2:CD14+単球を対照完全-RPMIと共に5日間インキュベートし、その後に第7日まで、対照完全-RMPI、試験化合物により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)又はデキサメタゾン(Sigma社、カタログ番号D4902-25MG)により処理された完全-RMPI(10nM及び100nMで)とインキュベートする。第7日に、種々の実験群を10ng/mLのLPSにより24時間刺激する。
上清を、LPS曝露の24時間後に96ウェル丸底組織培養プレートに回収し、さらなる分析まで-20℃で保存する。上清中のサイトカイン濃度を、製造業者の説明書に従ってPro-inflammatory Panel 1(マウス)マルチプレックス免疫アッセイキット(MesoScale Discovery社、カタログ番号K15048D)又はPro-inflammatory Panel 1(ヒト)マルチプレックス免疫アッセイキット(MesoScale Discovery社、カタログ番号K15049D)を使用して測定する。簡潔に言うと、50 L/ウェルの較正用試料(calibrators)及び試料(希釈液で1:2に希釈)を、捕捉抗体でプレコートしてあるプレートに加え、700rpmで振とうしながら2時間室温でインキュベートする。次いで、プレートを0.05%(w/v)Tween-20を含む1×PBSで3回洗浄し、それに続いて、Diluent 45で希釈した25μLのDetection Antibody Solutionを加える。振とうしながら室温で2時間インキュベートした後に、プレートを3回洗浄し、150μLの2×Read Bufferを各ウェルに加えた。電気化学発光を、MSD Spector(登録商標)装置で直ちに読み取る。データ分析を、GraphPad Prism(商標)ソフトウェアを使用して実施する。群内の統計的有意性を、ターキー(Turkey)の多重比較事後検定(post test)による一元配置ANOVAにより決定し、平均の標準誤差(SEM±)を計算する。IL12p70、IL1β、IL6、KC-GRO、及びTNF-αの脾臓CD11c+ DCによる産生を測定する。IL12p70、IL1β、IL6、及びTNF-αのヒト単球由来DCによる発現を測定する。
(103aの血漿安定性)
血漿安定性を、以下のプロトコルに従って測定できる。
(リンカー-ペイロードのpH安定性)
ペイロード103a、b及びそれらのリンカー-ペイロードLP9、10の溶解度が乏しいため(<0.02mg/mL DMSO水溶液(20%))、これらの化合物のpH安定性を試験しなかった。LP9をCD-N3によりクエンチすると、以下の化合物QLP9を与え、それは水溶性であり、pH安定性試験に使用した。
(細胞系グルココルチコイド受容体(GR)ルシフェラーゼレポーターアッセイ)
細胞系GR応答性ルシフェラーゼレポーターアッセイを利用して、本明細書に記載の化合物のGRアゴニスト活性を試験した。このアッセイにおいて、以下の物質を使用した。
GRアゴニストによるGR-レポーター活性
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
式(III)の化合物:
(化1)
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体
(式中:
R 4 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両R x は水素であり;且つ、SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -(式中、X 1 は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(III)中のLに結合する)、
(化2)
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである)、-CH 2 -NH-(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、
(化3)
(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(III)中のLに結合する)、又は
(化4)
(式中、X 4 は式(III)中のLに結合する)であるか;或いは
両R x はフルオロであり;且つ、SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のLに結合する)、
(化5)
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(III)中のLに対するものである)、-CH 2 -NH-(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、
(化6)
(式中、Nは式(III)中のLに結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(III)中のLに結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(III)中のLに結合する)、又は
(化7)
(式中、X 4 は式(III)中のLに結合する)であり;且つ
X 1 は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 1b は、-S-、-NH-、又は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 2 は-NH-であり;
X 3 は-CH 2 -であるか、X 3 は-CH 2 -O-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX 4 に結合する)であるか、或いはX 3 は-C(O)-であり;
X 4 は-O-であり;
R 5 は、H、-OH、-OCH 3 、又はC 1-6 アルキルであり;
R 50 及びR 50a は、独立に、水素又はC 1 -C 6 -アルキルであり;
R d 、R e 、及びR f は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH 2 OR g (式中、各R g は、独立に、-CH 2 C(O)OH又は-CH 2 C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1~30から選択される整数であり;
Lはリンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。
(態様2)
式(II)の化合物:
(化8)
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体
(式中:
R 4 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
両R x は水素であり;SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -(式中、X 1 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
(化9)
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に対するものである)、-CH 2 -NH-(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
(化10)
(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、又は
(化11)
(式中、X 4 は式(II)中のL 3 に結合する)であるか;或いは
両R x はフルオロであり;SPは、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
(化12)
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に対するものである)、
(化13)
-CH 2 -NH-(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
(化14)
(式中、Nは式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、又は
(化15)
(式中、X 4 は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)であり;且つ
X 1 は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 1b は、-S-、-NH-、又は-N(C 1-6 アルキル)-であり;
X 2 は-NH-であり;
X 3 は-CH 2 -であるか、X 3 は-CH 2 -O-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX 4 に結合する)であるか、或いはX 3 は-C(O)-であり;
X 4 は-O-であり;
R 5 は、H、-OH、-OCH 3 、又はC 1-6 アルキルであり;
R 50 及びR 50a は、独立に、水素又はC 1 -C 6 -アルキルであり;
R d 、R e 、及びR f は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH 2 OR g (式中、各R g は、独立に、-CH 2 C(O)OH又は-CH 2 C(O)O(アルキル)である)であり;且つ
mは0又は1であり;
RGは反応性基であり;
L 2 は連結リンカーであり;且つ
L 3 は、存在する場合、自壊型リンカーである)。
(態様3)
R 4 が、直鎖又は分岐鎖のアルキルである、態様1又は2記載の化合物。
(態様4)
R 4 がアリールである、態様1又は2記載の化合物。
(態様5)
R 4 がアリールアルキルである、態様1又は2記載の化合物。
(態様6)
R 4 がN-含有ヘテロシクロアルキルである、態様1又は2記載の化合物。
(態様7)
R 4 がR配置にある、態様1~6のいずれか一項記載の化合物。
(態様8)
両R x が水素であり;且つ、SPが、-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -(式中、X 1 は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-(式中、Sは、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、又は
(化16)
(式中、X 4 は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)であるか;或いは
両R x がフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、
(化17)
(式中、右側にある(すなわちNの)結合点は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に対するものである)、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、NR 50a は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合し、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)、又は-C(O)-N(R 5 )-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)NH-X 2 -(式中、X 2 は、式(III)中のL又は式(II)中の(L 3 ) 0-1 に結合する)である、態様1~7のいずれか一項記載の化合物。
(態様9)
SPが-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様10)
SPが-C(O)-C 2 -C 5 -アルキレン-C(O)-である、態様1~9のいずれか一項記載の化合物。
(態様11)
SPが-C(O)-CH 2 CH 2 -C(O)-である、態様1~10のいずれか一項記載の化合物。
(態様12)
SPが-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様13)
SPが-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 5 -アルキレン-C(O)NH-NH-である、態様1~8及び12のいずれか一項記載の化合物。
(態様14)
SPが-C(O)-N(R 5 )-CH 2 -C(O)NH-NH-である、態様1~8、12、及び13のいずれか一項記載の化合物。
(態様15)
R 5 が、H又はC 1-6 アルキルである、態様1~8及び12~14のいずれか一項記載の化合物。
(態様16)
R 5 が、H又は-CH 3 である、態様1~8及び12~15のいずれか一項記載の化合物。
(態様17)
SPが
(化18)
である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様18)
SPが
(化19)
であり、mが1である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様19)
SPが
(化20)
であり、mが1であり、R f が、-H又は-OHである、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様20)
SPが
(化21)
であり、mが1であり、R f が-Hである、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様21)
SPが
(化22)
であり、mが1であり、R f が-OHである、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様22)
SPが
(化23)
であり、mが0である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様23)
SPが
(化24)
であり、X 3 が-CH 2 -である、態様1~8及び17~22のいずれか一項記載の化合物。
(態様24)
SPが
(化25)
であり、X 3 が-CH 2 -O-(C 1 -C 10 -アルキレン)-C(O)-である、態様1~8及び17~22のいずれか一項記載の化合物。
(態様25)
SPが
(化26)
であり、X 3 が-C(O)-である、態様1~8及び17~22のいずれか一項記載の化合物。
(態様26)
R d 及びR e が、独立に、-H又は-OHである、態様1~8及び17~25のいずれか一項記載の化合物。
(態様27)
R d 及びR e が-Hである、態様1~8及び17~25のいずれか一項記載の化合物。
(態様28)
R d 及びR e が-OHである、態様1~8及び17~25のいずれか一項記載の化合物。
(態様29)
SPが-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様30)
SPが-(直鎖C 1 -C 3 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(直鎖C 1 -C 3 -アルキレン)-NR 50a -である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様31)
SPが、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -であり、各C 1 -C 10 -アルキレンが、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様32)
SPが-(分岐鎖C 1 -C 6 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 6 -ヒドロキシ-アルキレン)-NR 50a である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様33)
R 50 及びR 50a が、独立に、水素又はメチルである、態様1~8及び29~32のいずれか一項記載の化合物。
(態様34)
R 50 及びR 50a がそれぞれ水素である、態様1~8及び29~32のいずれか一項記載の化合物。
(態様35)
R 50 及びR 50a がそれぞれメチルである、態様1~8及び29~32のいずれか一項記載の化合物。
(態様36)
両R x が水素である、態様1~35のいずれか一項記載の化合物。
(態様37)
両R x が水素であり、且つ、SPが、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-又は-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-S-である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様38)
両R x が水素であり、且つ、SPが-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様39)
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 2 -C 5 -アルキレン-X 1 -である、態様1~8及び38のいずれか一項記載の化合物。
(態様40)
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-CH 2 CH 2 -X 1 -である、態様1~8、38、及び39のいずれか一項記載の化合物。
(態様41)
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(CH 3 )-C 2 -C 5 -アルキレン-N(CH 3 )-である、態様1~8、38、及び39のいずれか一項記載の化合物。
(態様42)
両R x が水素であり、SPが-C(O)-N(CH 3 )-CH 2 CH 2 -N(CH 3 )-である、態様1~8及び38~41のいずれか一項記載の化合物。
(態様43)
両R x がフルオロである、態様1~35のいずれか一項記載の化合物。
(態様44)
両R x がフルオロであり、SPが、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -又は-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様45)
SPが、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 6 -アルキレン)-X 1b -又は-C(O)-N(C 1-6 アルキル)-(C 1 -C 6 -アルキレン)-X 1b -である、態様44のいずれか一項記載の化合物。
(態様46)
X 1b がSである、態様44又は45記載の化合物。
(態様47)
X 1b が、NH又はN(C 1-6 アルキル)である、態様44又は45記載の化合物。
(態様48)
X 1b が、NH又はN(CH 3 )である、態様44又は45記載の化合物。
(態様49)
両R x がフルオロであり、SPが
(化27)
である、態様1~8のいずれか一項記載の化合物。
(態様50)
SPが-CH 2 -NH-である、態様1~7のいずれか一項記載の化合物。
(態様51)
SPが
(化28)
である、態様1~7のいずれか一項記載の化合物。
(態様52)
両R x が水素であるか、或いは両R x がフルオロであり、且つ、SPが
(化29)
であるか;
或いは両R x がフルオロであり、且つ、SPが
(化30)
であり;式中、上記構造の左側の結合点がL又は(L 3 ) 0-1 に結合する、態様1~7のいずれか一項記載の化合物。
(態様53)
zが、両端を含む1~10から選択される、態様1及び3~52のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様54)
zが、両端を含む2~4から選択される、態様1及び3~53のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様55)
zが4である、態様1及び3~54のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様56)
zが2である、態様1及び3~54のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様57)
BAが、抗体又は抗体断片を含む、態様1及び3~56のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様58)
BAが、以下の構造
(化31)
を含む抗体であり、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC 2-4 -アルキレンであり、nが両端を含む1~10から選択される整数であり、且つzが両端を含む1~10から選択される整数である、態様1及び3~57のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様59)
BAが、以下の構造
(化32)
を有する抗体であり、ここで、Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RがC 2-4 -アルキレンであり;且つnが両端を含む2~4から選択される整数である、態様1及び3~59のいずれか一項記載の式(III)記載の化合物。
(態様60)
BAがMSR1を含む、態様1及び3~59のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様61)
Lが-L 1 -L 2 -(L 3 ) 0-1 -であり、L 1 がBAに結合し、L 3 がSPに結合し;且つ、L 1 が反応性基残基であり;L 2 が連結リンカーであり;且つL 3 が、存在する場合、自壊型リンカーである、態様1及び3~60のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様62)
Lが-L 1 -L 2 -L 3 -である、態様1及び3~61のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
(態様63)
L 1 が、
(化33)
又はその位置異性体若しくは異性体の混合物;
(化34)
又はそのステロ異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、Sは、前記反応性基残基がBAに結合するシステイン残基上のS原子を指す);及び
(化35)
(式中、Nは、前記反応性基残基がBAに結合するリジン残基上のN原子を指す)から選択される、態様61又は62記載の式(III)の化合物。
(態様64)
RGが
(化36)
から選択される、態様2~52のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
(態様65)
RGが
(化37)
である、態様2~52のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
(態様66)
RGが
(化38)
である、態様2~52のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
(態様67)
RGが
(化39)
である、態様2~52のいずれか一項記載の式(II)の化合物。
(態様68)
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;且つ、
SPが-C(O)-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)-である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL 3 が
(化40)
(式中、NH基はL 2 に結合する)であるか;或いは
SPが、-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1 -、-C(O)-N(C 1-3 アルキル)-C 1 -C 10 -アルキレン-X 1b -(式中、X 1b は、-NH-又は-N(C 1-6 アルキル)-である)、-C(O)-N(H)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-X 1b -(式中、X 1b は、-NH-又は-N(C 1-6 アルキル)-である)、
(化41)
-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -、-C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a -(式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている):又は-C(O)-N(R 5 )-C 1 -C 10 -アルキレン-C(O)NH-X 2 -である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL 3 が
(化42)
(式中、NH基はL 2 に結合する)であるか;或いは
式(II)又は(III)の化合物中のL 3 が存在しない、態様1~67のいずれか一項記載の化合物。
(態様69)
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 が、PEG、ジ-ペプチド残基、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、-C(O)CH 2 CH 2 C(O)-、CD、若しくは-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C(O)-、又はこれらの任意の組合せを含む、態様1~68のいずれか一項記載の化合物。
(態様70)
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 が
(化43)
若しくはシクロデキストリン残基(CD);又はこれらの任意の組合せを含む、態様1~68のいずれか一項記載の化合物。
(態様71)
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 が、
(化44)
若しくはCD、又はこれらの任意の組合せを含む、態様1~68のいずれか一項記載の化合物。
(態様72)
CDが、下記からなる群から選択される、態様69~71のいずれか一項記載の化合物
(表1)
。
(態様73)
式(III)の化合物に関して、Lが-L 1 -L 2 -L 3 ) 0-1 -であり;式(II)又は(III)の化合物中のL 2 -(L 3 ) 0-1 -が
(表2)
を含む、態様1~67のいずれか一項記載の化合物。
(態様74)
前記化合物が:
(表3)
(式中、BAは、以下の構造
(化45)
を有する抗体であり、式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC 2-4 -アルキレンであり;nは、両端を含む2~4から選択される整数である)である、態様1記載の化合物。
(態様75)
AbがMSR1である、態様74記載の化合物。
(態様76)
下記から選択される化合物:
(表4)
。
(態様77)
式(I)による化合物:
(化46)
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは誘導体
(式中:
R 4 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;
a)両R x は水素であり;且つ
R 3 は、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;-CH 2 NH 2 ;又は
(化47)
であり;
R Z は、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
(化48)
又はNR 15 R 15a であり;
R 15 は、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 15a は、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;
b)両R x はフルオロであり;且つ
R 3 は、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;-CH 2 NH 2 ;又は
(化49)
であり;
R Z は、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
(化50)
又はNR 16 R 16a であり;
R 16 は、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 16a は、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH 2 、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH(C 1-6 アルキル)、
(化51)
又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;且つ
各R 50 、R 50a 、及びR 50b は、独立に、水素又はC 1 -C 6 -アルキルであり;
R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つは-CH 2 OR g であり、その他は、独立に、-H、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH 2 OR g (式中、各R g は、独立に、-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)OH又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は-Hであり;且つ
mは0又は1である)。
(態様78)
R 4 がアルキルである、態様77記載の化合物。
(態様79)
R 4 がR配置にある、態様77又は78記載の化合物。
(態様80)
a)両R x が水素であり;且つ
R 3 が、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;又は
(化52)
であり;
R Z が、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR 15 R 15a であり;
R 15 が、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 15a が、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;
b)両R x がフルオロであり;且つ
R 3 が、-C(O)R Z ;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b ;又は
(化53)
であり;
R Z が、-C 4-10 -アルキレン-C(O)OH;-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR 16 R 16a であり;
R 16 が、H又はC 1 -C 6 アルキルであり、R 16a が、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-SH、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH 2 、-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NH(C 1-6 アルキル)、
(化54)
又は-(C 1-6 -アルキレン)-C(O)NHNH 2 であり;且つ、態様77~79のいずれか一項記載の化合物。
(態様81)
R 3 が、-C(O)R Z であり、R Z が
(化55)
又は-CH 2 NH 2 である、態様77~79のいずれか一項記載の化合物。
(態様82)
R 3 が-C(O)R Z である、態様77~80のいずれか一項記載の化合物。
(態様83)
R Z が-C 4-10 -アルキレン-C(O)OHである、態様82記載の化合物。
(態様84)
R Z が-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b (式中、各C 1 -C 10 -アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、態様82記載の化合物。
(態様85)
R 3 が
(化56)
(式中、mは1である)である、態様77~80のいずれか一項記載の化合物。
(態様86)
R 3 が
(化57)
であり、mが1であり、R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つが-CH 2 OR g であり、その他が、独立に、-H、-OH、又はヒドロキシアルキルである、態様77~80のいずれか一項記載の化合物。
(態様87)
R 3 が
(化58)
であり、mが1であり、R c 、R d 、R e 、及びR f のうち1つがヒドロキシアルキルであり、その他が-Hである、態様77~80のいずれか一項記載の化合物。
(態様88)
R 3 が-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50 C(O)-(C 1 -C 10 -アルキレン)-NR 50a R 50b である、態様77~80のいずれか一項記載の化合物。
(態様89)
両R x が水素である、態様77~88のいずれか一項記載の化合物。
(態様90)
両R x がフルオロである、態様77~88のいずれか一項記載の化合物。
(態様91)
両R x が水素であり、R 3 が-C(O)R Z であり、R Z がNR 15 R 15a である、態様77~80のいずれか一項記載の化合物。
(態様92)
R 15 がHである、態様91記載の化合物。
(態様93)
両R x がフルオロであり、R 3 が-C(O)R Z であり、R Z がNR 16 R 16a である、態様77~80記載の化合物。
(態様94)
R 16 がHである、態様93記載の化合物。
(態様95)
下記から選択される化合物:
(表5)
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(態様96)
下記から選択される化合物
(表6)
(式中、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体である);又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(態様97)
以下の式の1つによる化合物:
(表7)
(式中、BAは、以下の構造
(化59)
を有する抗体であり、Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、又は二重特異性抗体であり;RはC 2-4 -アルキレンであり;且つnは、両端を含む2~4から選択される整数である)。
(態様98)
AbがMSR1である、態様94又は95記載の化合物。
(態様99)
グルココルチコイド受容体シグナリングと関連する疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、前記疾患、障害、又は病態を有する患者に、治療上有効な量の態様1、63、及び68~75のいずれか一項記載の式(III)の化合物、又は態様96~98のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(態様100)
前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、態様99記載の方法。
(態様101)
前記化合物のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与と関連する副作用が減少する、態様99又は100記載の方法。
Claims (104)
- 式(III)の化合物
(式中、
R4は、アルキルであり;且つ
以下の(a)又は(b)であり:
(a)両Rxは水素であり;且つ、SPは、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aはLに結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1はLに結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄はLに結合する);-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄はLに結合する);
(b)両Rxはフルオロであり;且つ、SPは、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aはLに結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bはLに結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bはLに結合する);
X1は-N(C1-6-アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6-アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-、-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)、又は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、水素、-OH、-OCH3、又はC1-6-アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;
mは0又は1であり;
zは、両端を含む1~30から選択される整数であり;
Lは式-L1-L2-(L3)0-1-のリンカーであり、式中、L1がBAに結合し;
L1が、
L2が連結リンカーであり;
L3が、存在する場合、自壊型リンカーであり;且つ
BAは結合剤である)。 - 式(II)の化合物
(式中、
R4は、アルキルであり;且つ
以下の(a)又は(b)であり:
(a)両Rxは水素であり;SPは、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは (L3)0-1に結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は(L3)0-1に結合する);
(b)両Rxはフルオロであり;SPは、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは(L3)0-1に結合する);-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは(L3)0-1に結合する);
-CH2-NH-(式中、窒素は(L3)0-1に結合する);
X1は-N(C1-6-アルキル)-であり;
X1bは、-S-、-NH-、又は-N(C1-6-アルキル)-であり;
X2は-NH-であり;
X3は-CH2-、-CH2-O-(C1-C10-アルキレン)-C(O)-(式中、C(O)はX4に結合する)、又は-C(O)-であり;
X4は-O-であり;
R5は、水素、-OH、-OCH3、又はC1-6-アルキルであり;
R50及びR50aは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rd、Re、及びRfは、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-CH2C(O)OH又は-CH2C(O)O(アルキル)である)であり;
mは0又は1であり;
RGは:
L2は連結リンカーであり;且つ
L3は、存在する場合、自壊型リンカーである)。 - R4が、直鎖又は分岐鎖のアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R4が(R)-配置にある、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。
- 以下の(a)又は(b)であり:
(a)両Rxが水素であり;且つ、SPが、-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-;-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-(式中、X1は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-(式中、硫黄は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-(式中、末端NR50aは、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合し、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-(式中、X2は、式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);又は
(b)両Rxがフルオロであり;且つ、SPが、-C(O)-N(C1-6-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは式(III)中のL又は式(II)中の(L3)0-1に結合する);
- SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-C(O)-C2-C5-アルキレン-C(O)-である、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-C(O)-CH2CH2-C(O)-である、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-C(O)-N(R5)-C1-C10-アルキレン-C(O)NH-X2-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-C(O)-N(R5)-C1-C5-アルキレン-C(O)NH-NH-である、請求項1~5又は9のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-C(O)-N(R5)-CH2-C(O)NH-NH-である、請求項1~5、9又は10のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素又はC1-6-アルキルである、請求項1~5又は9~11のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素又は-CH3である、請求項1~5又は9~12のいずれか一項記載の化合物。
- Rd及びReが、独立に、水素又は-OHである、請求項1~5又は14~22のいずれか一項記載の化合物。
- Rd及びReが水素である、請求項1~5又は14~22のいずれか一項記載の化合物。
- Rd及びReが-OHである、請求項1~5又は14~22のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50C(O)-(直鎖C1-C3-アルキレン)-NR50a-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- SPが、-C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50a-であり、各C1-C10-アルキレンが、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- SPが-(分岐鎖C1-C6-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C6-ヒドロキシ-アルキレン)-NR50aである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- R50及びR50aが、独立に、水素又はメチルである、請求項1~5又は26~29のいずれか一項記載の化合物。
- R50及びR50aがそれぞれ水素である、請求項1~5又は26~29のいずれか一項記載の化合物。
- R50及びR50aがそれぞれメチルである、請求項1~5又は26~29のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素である、請求項1~32のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素であり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-S-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-S-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C2-C5-アルキレン-X1-である、請求項1~5又は35のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(C1-3-アルキル)-CH2CH2-X1-である、請求項1~5、35又は36のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(CH3)-C2-C5-アルキレン-N(CH3)-である、請求項1~5、35又は36のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素であり、SPが-C(O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-である、請求項1~5又は35~38のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxがフルオロである、請求項1~32のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxがフルオロであり、SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- SPが、-C(O)-N(H)-(C1-C6-アルキレン)-X1b-又は-C(O)-N(C1-6-アルキル)-(C1-C6-アルキレン)-X1b-である、請求項41記載の化合物。
- X1bが硫黄である、請求項41又は42記載の化合物。
- X1bが、-NH-又はN(C1-6-アルキル)である、請求項41又は42記載の化合物。
- X1bが、-NH-又は-N(CH3)-である、請求項41又は42記載の化合物。
- SPが-CH2-NH-である、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。
- zが、両端を含む1~10から選択される、請求項1又は3~49のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- zが、両端を含む2~4から選択される、請求項1又は3~50のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- zが4である、請求項1又は3~51のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- zが2である、請求項1又は3~51のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- BAが、抗体、抗体断片、又はその抗原結合断片を含む、請求項1又は3~53のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- BAが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項1又は3~56のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- Lが-L1-L2-である、請求項1又は3~57のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- Lが-L1-L2-L3-である、請求項1又は3~57のいずれか一項記載の式(III)の化合物。
- 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;且つ、
以下の(a)、(b)又は(c)であり:
(a)SPが-C(O)-C1-C10-アルキレン-C(O)-である場合、式(II)又は(III)の化合物中のL3が
(b)SPが、-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1-;-C(O)-N(C1-3-アルキル)-C1-C10-アルキレン-X1b-(式中、X1bは、-NH-又は-N(C1-6-アルキル)-である);-C(O)-N(H)-(C1-C10-アルキレン)-X1b-(式中、X1bは、-NH-又は-N(C1-6-アルキル)-である);
(c)式(II)又は(III)の化合物中のL3が存在しない、請求項1~64のいずれか一項記載の化合物。 - 式(III)の化合物に関して、Lが-L1-L2-(L3)0-1-であり;式(II)又は(III)の化合物中のL2が、PEG、ジ-ペプチド残基、トリペプチド残基、テトラペプチド残基、ペンタペプチド残基、-C(O)CH2CH2C(O)-、シクロデキストリン(CD)残基、若しくは-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)-、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項1~65のいずれか一項記載の化合物。
- Abが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項71記載の化合物。
- 式(I)による化合物
(式中、
R4は、アルキルであり;且つ
以下の(a)又は(b)であり:
a)両Rxは水素であり;且つ
R3は、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-C(O)RZ;-CH2NH2;又は
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
R15は、水素又はC1-C6-アルキルであり、R15aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である;又は
b)両Rxはフルオロであり;且つ
R3は、-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;-C(O)RZ;-CH2NH2;又は
RZは、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);
R16は、水素又はC1-C6-アルキルであり、R16aは、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6-アルキル)、
各R50、R50a、及びR50bは、独立に、水素又はC1-C6-アルキルであり;
Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つは-CH2ORgであり、その他は、独立に、水素、-OH、ヒドロキシアルキル、-C(O)OH、又は-CH2ORg(式中、各Rgは、独立に、-(C1-6-アルキレン)-C(O)OH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)O(アルキル)である)であるか;或いは、Rc、Rd、Re、及びRfのうち1つはヒドロキシアルキルであり、その他は水素であり;且つ
mは0又は1である)。 - R4がアルキルである、請求項74記載の化合物。
- R4が(R)-配置にある、請求項74又は75記載の化合物。
- a)両Rxが水素であり;且つ
R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR15R15aであり;
R15が、水素又はC1-C6-アルキルであり、R15aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH又は-(C1-6-アルキレン)-C(O)NHNH2である;又は
b)両Rxがフルオロであり;且つ
R3が、-C(O)RZ;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b;又は
RZが、-C4-10-アルキレン-C(O)OH;-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている);又はNR16R16aであり;
R16が、水素又はC1-C6-アルキルであり、R16aが、-(C1-C10-アルキレン)-SH、-(C1-C10-アルキレン)-NH2、-(C1-C10-アルキレン)-NH(C1-6-アルキル)、
- R3が-C(O)RZである、請求項74~77のいずれか一項記載の化合物。
- RZが-C4-10-アルキレン-C(O)OHである、請求項79記載の化合物。
- RZが-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50b(式中、各C1-C10-アルキレンは、独立に、1つ以上のヒドロキシにより任意に置換されている)である、請求項79記載の化合物。
- R3が-(C1-C10-アルキレン)-NR50C(O)-(C1-C10-アルキレン)-NR50aR50bである、請求項74~77のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素である、請求項74~85のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxがフルオロである、請求項74~85のいずれか一項記載の化合物。
- 両Rxが水素であり、R3が-C(O)RZであり、RZがNR15R15aである、請求項74~85のいずれか一項記載の化合物。
- R15が水素である、請求項88記載の化合物。
- 両Rxがフルオロであり、R3が-C(O)RZであり、RZがNR16R16aである、請求項74~77のいずれか一項記載の化合物。
- R16が水素である、請求項90記載の化合物。
- Ab又はBAが、マクロファージスカベンジャー受容体1(MSR1)に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項93又は94記載の化合物。
- 請求項1、3~60若しくは65~72のいずれか一項記載の式(III)の化合物又は請求項93~95のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1、3~60若しくは65~72のいずれか一項記載の式(III)の化合物、又は請求項93~95のいずれか一項記載の化合物を含む、グルココルチコイド受容体シグナリングと関連する疾患、障害、又は病態の治療において使用するための医薬組成物。
- 前記疾患、障害、又は病態が、炎症性の疾患、障害、又は病態である、請求項97記載の医薬組成物。
- 前記化合物のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与と関連する副作用が減少する、請求項97又は98記載の医薬組成物。
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