WO2022135332A1 - 一种甾体偶联物 - Google Patents

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WO2022135332A1
WO2022135332A1 PCT/CN2021/139619 CN2021139619W WO2022135332A1 WO 2022135332 A1 WO2022135332 A1 WO 2022135332A1 CN 2021139619 W CN2021139619 W CN 2021139619W WO 2022135332 A1 WO2022135332 A1 WO 2022135332A1
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WO
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group
mixture
independently
compound
enantiomer
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PCT/CN2021/139619
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English (en)
French (fr)
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张禹
朱忠远
花海清
李冰
林圣超
李曦
Original Assignee
映恩生物制药（苏州）有限公司
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons

Definitions

  • the present application relates to the field of biomedicine, in particular to a steroid conjugate.
  • antibody-drug conjugates used for steroid conjugates can be used for the treatment of diseases or symptoms such as inflammation by acting on molecules such as glucocorticoid receptor signaling, but it is still necessary to further develop antibodies formed by a variety of steroids Conjugate drugs as drugs that can exert better efficacy and/or have better safety.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , which may have one or more effects selected from the group consisting of: (1) the ability to affect immune cell activity; (2) targeting; (3) plasma stability; (4) biological safety (5) The ability to affect the release of cytokines from immune cells; (6) The ability to affect the transcription of IFN signaling pathway response genes; (7) The ability to affect the degree of skin fibrosis; (8) The ability to affect dendritic cells (9) the ability to affect skin collagen content; (10) the ability to affect GRE expression levels; (11) the ability to affect monocyte cytokine release; (12) the ability to affect exposure The ability to have sexual hypersensitivity; (13) the ability to affect skin swelling; and (14) the ability to affect arthritis symptoms.
  • effects selected from the group consisting of: (1) the ability to affect immune cell activity; (2) targeting; (3) plasma stability; (4) biological safety (5) The ability to affect the release of
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof
  • the salt of wherein the compound comprises the structure of formula (I-A):
  • Tr contains -(SP 1 ) n1 -
  • each X 1 is independently selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • n1 is at least 1.
  • n1 is selected from the group consisting of 1, 2, 3, 4, and 5.
  • n1 is 1.
  • each R 1a and R 1b are each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each X 1 is independently -N(R 1c )-.
  • each One R 2 is each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R 1c is each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • R 1a , each R 1b and R 1c are each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each SP1 is each independently selected from the group consisting of -NH - CH2- and -N( CH3 ) -CH2- .
  • Tr further comprises -SP 2 -
  • SP 2 contains -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 is at least 0.
  • n2 is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • each R 3a and R 3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R 3c is independently selected from the group consisting of: hydrogen and alkyl.
  • each R 3c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • SP 2 is selected from the group consisting of: -(C(R 3a )(R 3b )) 2 -, -(C(R 3a )(R 3b )) 3 -, -OC(O )-N(R 3c )-C(R 3a )(R 3b )-C(O)-, -OC(O)-N(R 3c )-(C(R 3a )(R 3b )) 2 -, and -OC(O)-N(R 3c )-(C(R 3a )(R 3b )) 3 -, each of R 3a , R 3b and R 3c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • SP 2 is selected from the group consisting of -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -, -OC(O)-NH-CH 2 -C(O)-, - OC(O)-NH-(CH 2 ) 2 -, -OC(O)-NH-(CH 2 ) 3 -, -OC(O)-N(CH 3 )-(CH 2 ) 2 - and -OC (O)-N( CH3 )-( CH2 ) 3- .
  • Tr further comprises -(SP 3 ) n3 -
  • SP 3 is selected from the following group:
  • n3 is at least 0,
  • Each X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-.
  • n3 is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, and 5.
  • Tr comprises -SP2- (SP1) n1- .
  • Tr comprises -(SP 3 ) n3 -(SP 1 ) n1 -.
  • Tr comprises -( SP3 ) n3 - SP2- (SP1) n1- .
  • Tr is selected from the group consisting of:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound comprises a structure selected from the group consisting of:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof A pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound comprises a structure represented by formula (I-B1) or formula (I-B2):
  • Tr is a linker
  • L includes L 1
  • L 1 is a divalent residue or a trivalent residue.
  • L 1 is selected from the group consisting of divalent or trivalent residues formed by coupling with amino groups, divalent or trivalent residues formed by coupling with thiol groups, and click chemistry A bivalent or trivalent residue formed by coupling.
  • L is selected from the group consisting of:
  • L is selected from the group consisting of:
  • R L1 is selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO2 , -CN, -OH, -SH, -NH2 , -C(O)H, -CO2H , -C(O )C(O)H, -C(O)CH 2 C(O)H, -S(O)H, -S(O) 2 H, -C(O)NH 2 , -SO 2 NH 2 , - OC(O)H, -N(H) SO2H , alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • L is selected from the group consisting of:
  • L is selected from the group consisting of:
  • L 2 comprises -ZYBX- or L 2 is absent
  • X contains -(C(R 5a )(R 5b )) p1 -
  • p1 is at least 0;
  • L p is a trivalent residue
  • PEG contains polyethylene glycol units, and p2 is at least 0;
  • Y comprises -(OCH 2 CH 2 ) p3b -O p3a -, p3a and p3b are each independently at least 0;
  • Z contains -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -
  • p1 is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, and 5.
  • each R 5a and R 5b are each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • At least 1 methylene unit of X is each independently replaced by a group selected from the group consisting of: -N( R5c )C(O)-, -C(O)N( R 5c )-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR 5c -, -S- and -O-, each R 5c is independently selected from the following Group: Hydrogen and Alkyl.
  • each R5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • X is selected from the group consisting of -C(O)- and -C(O)-NH- CH2 -C( CH3 ) 2 -S-.
  • p2 is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, and 5.
  • L p is selected from the group consisting of amino acids, amino alcohols, amino aldehydes and polyamines.
  • Lp is selected from the group consisting of aspartic acid, glutamic acid, histidine, lysine, arginine, serine, cysteine threonine, and tyrosine .
  • Lp is selected from the group consisting of aspartic acid, glutamic acid and lysine.
  • the PEG comprises -(PX-( CH2CH2O ) p5b ) p6- , wherein p5b and p6 are each independently at least 1,
  • PX contains -(C(R 9a )(R 9b )) p5a -
  • p5a is selected from the group: 0, 1, 2, 3, 4, and 5.
  • each R 9a and R 9b are each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R 9c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R 9c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R9c is independently selected from the group: hydrogen and alkyl.
  • PX is selected from the group consisting of -C(O)- and -NH-.
  • p5b is selected from the group consisting of: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23, and 24.
  • p5b is selected from the group consisting of 4, 6, 8, 10, 12 and 24.
  • p5b is selected from the group consisting of 8, 10 and 12.
  • p6 is selected from the group consisting of: 1, 2, 3, 4, and 5.
  • PZ is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • PZ is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • B is selected from the group consisting of - glutamic acid (-NH-(CH 2 CH 2 O) 12 -CH 3 )- and - lysine (-C(O)-(CH 2 CH 2 O) 12 -CH 3 )-.
  • B is selected from the group consisting of - glutamic acid (-NH-(CH 2 CH 2 O) 8 -CH 3 )- and - lysine (-C(O)-(CH 2CH2O ) 8 - CH3 ) -.
  • p3a is selected from the group: 0 and 1.
  • p3b is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12.
  • p3b is selected from the group consisting of 4, 6, 8, 10 and 12.
  • p3b is selected from the group consisting of 3, 4, 5, 6 and 8.
  • Y is selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 4- , -( OCH2CH2 ) 6- , and - ( OCH2CH2 ) 8- .
  • p4 is selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6.
  • each R 7a and R 7b are each independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R 7c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R 7c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • Z is selected from the group consisting of -(C(R 7a )(R 7b )) 2 , -(C(R 7a )(R 7b )) 5 , -(C(R 7a ) (R 7b )) 2 -C(O)-, -(C(R 7a )(R 7b )) 5 -C(O)-, -(C(R 7a )(R 7b )) 2 -C(O )-NR 7c -(C(R 7a )(R 7b )) 2 -,-(C(R 7a )(R 7b )) 2 -NR 7c -C(O)-(C(R 7a )(R 7b )) 2 -, -C(O)-(C(R 7a )(R 7b )) 2 -C(O)-NR 7c -(C(R 7a )(R 7b ))) 2 -,
  • Z is selected from the group consisting of -( CH2 ) 2- , -( CH2 ) 5- , ( CH2 ) 2 -C(O)-, -( CH2 ) 4- C(O)-, -(CH 2 ) 5 -C(O)-, -(CH 2 ) 2 -C(O)-NH-(CH 2 ) 2 -, -C(O)-(CH 2 ) 2 -C(O)-NH-( CH2 ) 2- and -CH2 -OC(O)-NH-( CH2 ) 2- .
  • L is selected from the group consisting of:
  • L also includes L 3
  • L 3 includes polypeptide residues.
  • L3 comprises at least 1 amino acid residue.
  • L 3 comprises a residue of a hydrophobic amino acid selected from the group consisting of phenylalanine (F), isoleucine (I), leucine (L), tryptophan (W ), valine (V), methionine (M), tyrosine (Y), alanine (A), threonine (T), and histidine (H).
  • F phenylalanine
  • I isoleucine
  • L leucine
  • W tryptophan
  • V valine
  • M methionine
  • Y tyrosine
  • A alanine
  • T threonine
  • H histidine
  • L 3 comprises a residue of a hydrophilic amino acid selected from the group consisting of serine (S), glutamine (Q), arginine (R), lysine (K), day Paraffinic acid (N), glutamic acid (E), proline (P), citrulline (C), and aspartic acid (D).
  • S serine
  • Q glutamine
  • R arginine
  • K lysine
  • N paraffinic acid
  • E glutamic acid
  • P proline
  • C citrulline
  • D aspartic acid
  • L 3 comprises glycine (G).
  • L 3 does not comprise a residue of a hydrophilic amino acid.
  • L3 comprises a residue of an amino acid selected from the group consisting of glycine (G), valine (V), alanine (A) and phenylalanine (F).
  • L is selected from the group consisting of: Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine- Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine Acid-Alanine (VA) and Alanine-Alanine (AA).
  • L3 is selected from the group consisting of glycine-glycine-phenylalanine-glycine (GGFG) and alanine-alanine (AA).
  • L3 comprises at least 1 residue of a hydrophilic amino acid.
  • L 3 comprises a residue of an amino acid selected from the group consisting of glycine (G), valine (V), alanine (A), lysine (K), citrulline (C) and glutamate (E).
  • L is selected from the group consisting of glutamic acid-alanine-glycine-glycine (EAGG), glycine-glutamic acid-alanine-glycine (GEAG), glycine-glutamic acid - Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), Valine-Lysine-Glycine (VKG), Glycine-Glutamate - glycine (GEG), valine-citrulline-glycine (VCG), glutamic-alanine (EA), glutamic-glycine (EG), valine-citrulline (VC) and Glycine-glutamic acid (GE).
  • EAGG glutamic acid-alanine-glycine-glycine
  • GEAG glycine-glutamic acid-alanine-glycine
  • GEGG Glutamate-Glycine-Glycine
  • L is selected from the group consisting of glycine-glutamic acid-glycine (GEG), glutamic acid-alanine (EA), glutamic acid-glycine (EG), and glycine-glutamine acid (GE).
  • GAG glycine-glutamic acid-glycine
  • EA glutamic acid-alanine
  • EG glutamic acid-glycine
  • GE glycine-glutamine acid
  • residues wherein L 3 does not comprise a hydrophobic amino acid are selected from the group consisting of:
  • L 3 comprises a residue of an amino acid selected from the group consisting of glycine (G) and glutamic acid (E).
  • L3 is selected from glycine - glutamic acid (GE).
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound comprises a structure selected from the group consisting of:
  • the present application provides a compound represented by formula (I-C1) or formula (I-C2) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer , a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Ab is a ligand, and Na is a number of at least 1;
  • Tr is a linker
  • L contains L 1
  • L 1 is a divalent residue or a trivalent residue.
  • the Ab is selected from antibodies or antigen-binding fragments thereof.
  • the Ab is selected from the group consisting of murine antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and fully human antibodies.
  • the Ab targets a target selected from the group consisting of:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound comprises a structure selected from the group consisting of:
  • the present application provides a compound represented by formula (I-D) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or In the form of a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Tr is a linker
  • L x includes L 1x
  • L 1x is a linker
  • L 1x is selected from the group consisting of groups capable of coupling to amino groups, groups capable of coupling to sulfhydryl groups, and click chemistry groups.
  • L 1x is selected from the following group:
  • L 1x is selected from the following group:
  • each of R L1a , R L1b and R L1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO2 , -CN, -OH, -SH, -NH2 , -C(O )H, -CO2H , -C(O)C(O)H, -C(O) CH2C (O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C ( O) NH2 , -SO2NH2 , -OC(O)H, -N(H ) SO2H , alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, heterocyclyl, aryl and heteroaryl .
  • L 1x is selected from the following group:
  • L 1x is selected from the following group:
  • L x further comprises L 2
  • L 2 comprises -ZYBX-
  • X contains -(C(R 5a )(R 5b )) p1 -
  • p1 is at least 0;
  • L p is a trivalent residue
  • PEG contains polyethylene glycol units, and p2 is at least 0;
  • Y comprises -(OCH 2 CH 2 ) p3b -O p3a -, p3a and p3b are each independently at least 0;
  • Z contains -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -
  • L x also includes L 3
  • L 3 includes polypeptide residues.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound comprises a structure selected from the group consisting of:
  • the present application provides a compound represented by formula (I-E) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or In the form of a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Tr contains -(SP 1 ) n1 -
  • each X 1 is selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • n1 is at least 1.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound comprises a structure selected from the group consisting of:
  • the present application provides a compound represented by any one of formula (I-A), formula (I-B), formula (I-C1) and/or formula (I-C2) of the present application or its tautomerism
  • the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present application or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer body, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the application provides a method of affecting immune cells comprising administering to a subject a compound of the application or a tautomer, meso, racemate, enantiomer thereof , a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the present application.
  • the immune cells are selected from the group consisting of granular leukocytes and agranular leukocytes.
  • the immune cells are selected from the group consisting of neutrophils, eosinophils, and basophils.
  • the immune cells are selected from the group consisting of lymphocytes and phagocytes.
  • the immune cells are selected from the group consisting of B cells, T cells, natural killer cells, monocytes, macrophages, mast cells and dendritic cells.
  • the disease and/or condition comprises a disease and/or condition associated with glucocorticoid receptor signaling.
  • the disease and/or symptom is selected from the group consisting of proliferative disease and/or symptom, metabolic disease and/or symptom, inflammatory disease and/or symptom, and neurodegenerative disease and/or symptom .
  • the disease and/or symptom is selected from the group consisting of: systemic autoimmune disease and/or symptom, blood system-related disease and/or symptom, neuromuscular system-related disease and/or symptom, digestive system Related diseases and/or symptoms, urinary system related diseases and/or symptoms, endocrine gland system related diseases and/or symptoms, skin muscle system related diseases and/or symptoms, and respiratory system related diseases and/or symptoms.
  • the disease and/or symptom is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Sjögren's syndrome, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, and systemic Sexual hardening.
  • the disease and/or condition is selected from the group consisting of autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic thrombocytopenia, and vasculitis.
  • the disease and/or symptom is selected from the group consisting of multiple sclerosis, myasthenia gravis, and Gulen Barre syndrome.
  • the disease and/or symptom is selected from the group consisting of ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune liver disease and atrophic gastritis.
  • the disease and/or condition is selected from the group consisting of IgA nephropathy, primary nephrotic syndrome, autoimmune glomerulonephritis, pulmonary renal hemorrhage syndrome and lupus nephritis.
  • the disease and/or condition is selected from the group consisting of type I diabetes, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, primary adrenal atrophy and chronic thyroiditis.
  • the disease and/or symptom is selected from the group consisting of psoriasis, eczema vulgaris, cutaneous lupus erythematosus, dermatomyositis, and polymyalgia rheumatica.
  • the disease and/or symptom is asthma.
  • Figure 1 shows that the ligand-drug conjugate (ADC) of the present application has the ability to affect the release of cytokine IFNa from human peripheral blood mononuclear cells.
  • Figure 2A shows the inhibitory effect of the ADC of the present application on the release of IL-6.
  • Figure 2B shows the inhibitory effect of the ADC of the present application on the release of TNF ⁇ .
  • Figure 2C shows the inhibitory effect of the ADC of the present application on the release of IL-8.
  • the term "ligand” generally refers to a macromolecular compound capable of recognizing and binding to an antigen or receptor associated with a target cell.
  • the role of the ligand can be to present the drug to the target cell population that binds to the ligand, including but not limited to protein hormones, lectins, growth factors, antibodies, or others that can bind to cells, receptors and/or antigens molecule.
  • the ligand can be represented as Ab, and the ligand antigen forms a bond with the connecting unit through the heteroatom on the ligand, which can be an antibody or an antigen-binding fragment thereof, and the antibody can be selected from chimeric antibodies, human-derived antibody, fully human, or murine; the antibody may be a monoclonal antibody.
  • the antibody may be an antibody or antigen-binding fragment thereof targeting the following targets: AXL, BAFFR, BCMA, BCR-list components, BDCA2, BDCA4, BTLA, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNL9, C10orf54, CCR1, CCR3, CCR4 ,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CD11c,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30 ,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80 ,CD86,CD90.2,CD96,
  • linker generally refers to a chemical structural fragment or bond that is connected to a ligand at one end and a drug at the other end. Other linkers can also be connected to the drug and/or the ligand.
  • the direct or indirect linking of the ligand may refer to that the group is directly linked to the ligand through a covalent bond, or may be linked to the ligand through a linker.
  • the linker can be a structure represented by -Tr-, -SP 1 n1 - and/or -(SP 3 ) n3 -SP 2 -(SP 1 ) n1 - described in the present application.
  • chemical fragments comprising acid-labile linker structures (eg, hydrazones), protease-sensitive (eg, peptidase-sensitive) linker structures, photolabile linker structures, dimethyl linker structures, or disulfide-containing linker structures can be used or bond as a linker.
  • acid-labile linker structures eg, hydrazones
  • protease-sensitive linker structures eg, peptidase-sensitive linker structures
  • photolabile linker structures eg, dimethyl linker structures
  • disulfide-containing linker structures can be used or bond as a linker.
  • the term "optionally linked to other molecular moieties" of a structure generally means that the structure is not linked to any other chemical structure, or that the structure is linked to one or more other chemical structures different from the structure (eg, ligands described herein) are linked (eg, by chemical bonds, or by linkers).
  • ligand-drug conjugate generally refers to the attachment of a ligand to a biologically active drug through a stable linking unit.
  • ligand-drug conjugate may be an antibody-drug conjugate (antibody drug conjugate, ADC), and the ADC may refer to the combination of monoclonal antibodies or antibody fragments with biological Active drug linked.
  • the drug can be an immunosuppressive drug.
  • the drug may be beclomethasone-17-monopropionate (CAS number: 5534-18-9).
  • antibody or antigen-binding fragment thereof generally refers to immunologically binding reagents and/or all antibodies from all species, including dimeric, trimeric and multimeric antibodies; bispecific Antibodies; Chimeric Antibodies; Fully Human Antibodies; Humanized Antibodies; Recombinant and Engineered Antibodies and Fragments thereof.
  • the term "antibody or antigen-binding fragment thereof” may refer to any antibody-like molecule having an antigen-binding region, and the term includes fragments of small molecules such as Fab', Fab, F(ab') 2 , single domain antibodies (DABs), Fv , scFv (single chain Fv), linear antibodies, diabodies, etc.
  • antigen-binding fragment can refer to one or more fragments of an antibody that retain the ability to specifically bind an antigen.
  • fragments of full-length antibodies can be used for the antigen-binding function of antibodies. Techniques for making and using various antibody-based constructs and fragments are well known in the art.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof may include an antibody or antigen-binding fragment thereof targeting the following targets: AXL, BAFFR, BCMA, BCR-list components, BDCA2, BDCA4, BTLA, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNL9, C10orf54, CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR9, CCR10, CD11c, CD137, CD138, CD14, CD163, CD168, CD177, CD19, CD20, CD209, CD209L, CD22, CD226, CD248, CD25, CD27, CD274, CD276, CD28, CD30, CD300A, CD33, CD37, CD38, CD4, CD40, CD44, CD45, CD46, CD47, CD48, CD5, CD52, CD55, CD56, CD59, CD62E, CD68, CD69, CD70, CD74, CD79a, CD79b, CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD
  • chimeric antibody generally refers to an antibody in which the variable region of a murine antibody is fused with the constant region of a human antibody, which can alleviate the immune response induced by the murine antibody.
  • a hybridoma that secretes a mouse-specific monoclonal antibody can be established, and then the variable region gene can be cloned from the mouse hybridoma cell, and the constant region gene of the human antibody can be cloned according to the needs.
  • the human constant region gene is connected into a chimeric gene and inserted into an expression vector, and the chimeric antibody molecule can be expressed in a eukaryotic system or a prokaryotic system.
  • humanized antibody also known as CDR-grafted antibody
  • CDR-grafted antibody generally refers to the grafting of murine CDR sequences into the framework of human antibody variable regions, i.e. different Types of human germline antibody framework sequences produced in antibodies.
  • the heterologous reaction induced by chimeric antibodies can be overcome because they carry a large amount of murine protein components.
  • framework sequences can be obtained from public DNA databases or published references that include germline antibody gene sequences.
  • the germline DNA sequences of the human heavy and light chain variable region genes can be found in the "VBase" human germline sequence database.
  • the development of monoclonal antibodies has gone through four stages, namely: murine monoclonal antibodies, chimeric monoclonal antibodies, humanized monoclonal antibodies and fully human monoclonal antibodies.
  • the antibodies or ligands described herein may be fully human monoclonal antibodies.
  • Related technologies for the preparation of fully human antibodies include: human hybridoma technology, EBV transformation of B lymphocyte technology, phage display technology (phage display), transgenic mouse antibody preparation technology (transgenic mouse) and single B cell antibody preparation technology.
  • CDR generally refers to one of the six hypervariable regions within the variable domain of an antibody that primarily contribute to antigen binding.
  • 6 CDRs are provided by Kabat E.A. et al., (1991) Sequences of proteins of immunological interest. NIH Publication 91-3242), Chothia et al., “CanonicalStructures For the Hypervariable Regions of Immunoglobulins," J. Mol. Biol. 196:901 (1987); and MacCallum et al., “Antibody-Antigen Interactions: Contact Analysis and Binding Site Topography,” J. Mol. Biol. 262:732 (1996)).
  • CDR L1, CDR L2, CDR L3 or L1, L2, L3 the Kabat definition of CDRs can be applied to CDR1, CDR2 and CDR3 (CDR L1, CDR L2, CDR L3 or L1, L2, L3) of the light chain variable domains, as well as the heavy chain variable domains of CDR1, CDR2 and CDR3 (CDR H1, CDR H2, CDR H3 or H1, H2, H3).
  • methylene generally refers to a residue derived from a group of 1 carbon atom by removing two hydrogen atoms. Methylene groups can be substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted.
  • alkylene generally refers to a saturated straight or branched aliphatic hydrocarbon group having 2 residues derived by removing two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkane, which It may be a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, eg, an alkylene group containing from 1 to 12 carbon atoms, eg, containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene ( -CH2- ), 1,1-ethylene (-CH( CH3 )-), 1,2-ethylene ( -CH2) CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene ( -CH2CH2CH2- ), 1,4 - Butylene ( -CH2CH2CH2CH2- ) and 1,5 - Butylene ( -CH2CH2CH2CH2CH2- ) Wait.
  • Alkylene may be substituted or unsubstituted, substituted or non-substituted, for example, when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, which may be independently optionally selected from alkanes group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy substituted by one or more substituents in the group, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio and oxo, such as hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH2 , -C(O)H, -CO2H , -C(O)C(O)H, -C(O)
  • aryl generally refers to residues having an aromatic ring derived by removing one hydrogen atom.
  • aromatic ring may refer to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) having a conjugated pi-electron system, and may be 6 to 10 membered, such as benzene and Naphthalene.
  • the aromatic ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring linked to the parent structure is an aryl ring.
  • Aryl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be one or more of the following groups independently selected from the group consisting of: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , and heterocycloalkylthio.
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • heteroaryl generally refers to a residue having a hydrogen atom removed from a carbon atom of a heteroaromatic ring.
  • heteromatic ring refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms may be selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl can be 5 to 10 membered, 5 membered or 6 membered, such as furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazole Base et al.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Heteroaryl groups can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents can be one or more of the following groups independently selected from the group consisting of: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy group, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, ring Alkylthio, and heterocycloalkylthio. Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • heterocyclyl generally refers to stable non-aromatic 3- to 7-membered monocyclic carbocyclic structures, fused 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic structures or bridged 6-membered- 10-membered bicyclic heterocyclic structures, these cyclic structures can be saturated or partially saturated, in addition to carbon atoms, these cyclic structures also contain one or more heteroatoms, wherein the heteroatoms can be selected from the following Groups: Oxygen, Sulfur and Nitrogen. For example, it contains 1-4 heteroatoms as defined above. When used to refer to an atom on a heterocyclic ring structure, the term “nitrogen” may include nitrogen that has undergone a substitution reaction. Heterocyclyl groups can be substituted or unsubstituted. Heterocyclylene groups can be substituted or unsubstituted.
  • heterocycloalkyl generally refers to stable non-aromatic 3- to 7-membered monocycloalkane structures, fused 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic structures or bridged 6-membered- 10-membered bicyclic heterocyclic structures containing, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms, wherein the heteroatoms may be selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. For example, it contains 1-4 heteroatoms as defined above.
  • nitrogen may include nitrogen that has undergone a substitution reaction.
  • Heterocycloalkyl can be substituted or unsubstituted.
  • alicyclic group generally refers to a residue having a hydrogen atom removed from the same carbon atom or a plurality of different carbon atoms of an alicyclic ring.
  • cycloalkane generally refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon, the carbocyclic ring containing 3 to 20 carbon atoms, may contain 3 to 12 carbon atoms, may contain 3 to 10 carbon atoms, may Contains 3 to 8 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alicyclic groups include cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclopentyl Heptatrienyl, cyclooctyl, etc.; polycyclic carbocycles may include spiro, fused, and bridged carbocycles. Alicyclic groups can be substituted or unsubstituted.
  • the term "carbocyclyl" generally refers to a residue derived from a carbon atom having a carbocyclic ring by removing one hydrogen atom.
  • carbocycle generally refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon, the carbocycle contains 3 to 20 carbon atoms, may contain 3 to 12 carbon atoms, may contain 3 to 10 carbon atoms, may Contains 3 to 8 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic carbocycles include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptatriene, cyclooctane etc.; polycyclic carbocycles may include spiro, fused and bridged carbocycles. Carbocyclyl groups can be substituted or unsubstituted. Alicyclic and carbocyclic may be used interchangeably in some cases.
  • partially unsaturated generally refers to a cyclic structure containing at least one double or triple bond between the ring molecules.
  • the term “partially unsaturated” encompasses cyclic structures with multiple unsaturations, but is not intended to include aromatic or heteroaromatic rings as defined herein.
  • the term “unsaturated” means that the moiety has one or more degrees of unsaturation.
  • halogen generally refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine, and may be, for example, fluorine, chlorine.
  • aliphatic group generally refers to straight-chain, branched or cyclic hydrocarbons having 1 to 12 carbon atoms, either fully saturated; or with one or Multiple unsaturated units, but the unsaturated units are not aromatic groups.
  • suitable aliphatic groups may include substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic structures of alkyl, alkenyl, alkynyl, and mixtures of these groups; such as (cycloalkyl)alkyl , (cycloalkenyl)alkyl or (cycloalkyl)alkenyl.
  • aliphatic groups have 1-12, 1-8, 1-6, 1-4, or 1-3 carbon atoms. Aliphatic groups can be substituted or unsubstituted.
  • alkyl generally refers to a residue derived from an alkane by removal of a hydrogen atom. Alkyl groups can be substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted.
  • alkyl generally refers to a saturated straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon group having a residue derived by removing a hydrogen atom from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkane, which may be a group containing 1 to A straight or branched chain group of 20 carbon atoms, eg 1 to 12 carbon atoms, eg, an alkane alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, propyl, butyl, and the like.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, substituted or non-substituted, for example when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, and the substituents may be independently optionally selected from alkyl groups , alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy , heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio and one or more substituents in oxo, such as hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO 2 , - CN, -OH,
  • alkenyl generally refers to a straight or branched chain hydrocarbon group containing one or more double bonds.
  • alkenyl groups include allyl, homoallyl, vinyl, crotyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl.
  • C2-6 alkenyl groups having more than one double bond include butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, and hexatrienyl and branched forms thereof.
  • the position of the unsaturated bond (double bond) can be anywhere in the carbon chain.
  • Alkenyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • alkynyl generally refers to unsaturated straight or branched chain alkynyl groups such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, butynyl, and the like. Alkynyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • trivalent group or “trivalent residue” generally refers to a group having 3 bonding positions in the group.
  • trivalent groups include, but are not limited to, trivalent alkane groups, trivalent cycloalkyl groups, trivalent heterocycloalkyl groups, trivalent alkenyl groups, trivalent alkynyl groups, trivalent aryl groups, Trivalent heteroaryl groups and trivalent linkers in this application.
  • divalent group or divalent residue generally refers to a group having 2 bonding positions in the group.
  • divalent groups include, but are not limited to, divalent alkane groups, divalent cycloalkyl groups, divalent heterocycloalkyl groups, divalent alkenyl groups, divalent alkynyl groups, divalent aryl groups, Divalent heteroaryl groups and divalent linkers in this application.
  • heterocyclic group optionally substituted with alkyl means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description may include instances where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group situation.
  • group capable of coupling with an amino group generally means that the compound A has an amino group, the compound B has a group capable of coupling with an amino group, and the compound B has a group capable of coupling with an amino group through a group capable of coupling with an amino group.
  • the group reacts with the amino group of compound A, which can realize the connection between compound A and compound B.
  • a group capable of coupling to an amino group can be,
  • group capable of coupling with a thiol group generally means that the compound A has a thiol group, the compound B has a group capable of coupling with a thiol group, and the compound B has a group capable of coupling with a thiol group through a group capable of coupling with a thiol group.
  • the group reacts with the sulfhydryl group of compound A, which can realize the connection between compound A and compound B.
  • a group capable of coupling to a sulfhydryl group can be, wherein each of R L1a , R L1b and R L1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO2 , -CN, -OH, -SH, -NH2 , -C(O )H, -CO2H , -C(O)C(O)H, -C(O) CH2C (O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C ( O) NH2 , -SO2NH2 , -OC(O)H, -N(H ) SO2H , alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, heterocyclyl, aryl and heteroaryl .
  • the group capable of coupling to a thiol group may be coupled to multiple (eg, 2, 3, or
  • click chemistry group generally refers to a reactive group capable of fast and efficient coupling.
  • click chemistry reactions may include the following groups of reactions: cycloaddition reactions, nucleophilic ring-opening reactions, non-aldol carbonyl chemistry, and addition reactions of carbon-carbon multiple bonds.
  • a click chemistry group can be selected from the following group:
  • the "attachment" of a group X to a group Y can generally be in any orientation, and any orientation generally means that when the group X is used to link the Y and the group Z, the group X's Two or more attachment sites can optionally be attached to the group Y or the group Z.
  • -C(O)O- of SP 2 is linked to -NH-CH 2 - of (SP 1 ) n1 , which can be the C atom of SP 2 linked to the N atom of (SP 1 ) n1 , which can be SP 2
  • the O atom is connected to the N atom of (SP 1 ) n1
  • the C atom of SP 2 may be connected to the atom of (SP 1 ) n1
  • the O atom of SP 2 may be connected to the C atom of (SP 1 ) n1 .
  • substituted generally means that one or more hydrogen atoms in a group, eg up to 5, eg 1 to 3 hydrogen atoms, independently of one another, are substituted with the corresponding number of substituents.
  • Substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort.
  • amino or hydroxyl groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (eg, olefinic) bonds.
  • the term 0 or more (eg, 0 or more, 0 or 1, 0) methylene units "replaced” generally refers to when the structure contains 1 or more
  • One or more hydrogen atoms in the group are substituted by the corresponding number of substituents.
  • Substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort.
  • amino or hydroxyl groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (eg, olefinic) bonds.
  • the term "compound” generally refers to a substance having two or more different elements.
  • the compound of the present application may be an organic compound.
  • the compound of the present application may be a compound with a molecular weight of 500 or less, a compound with a molecular weight of 1,000 or less, or a compound with a molecular weight of 1,000 or more, or a compound of 10,000 or more and 100,000 or more. compound.
  • a compound can also refer to a compound connected by chemical bonds, for example, it can be a compound in which one or more molecules with a molecular weight of less than 1000 are connected with a biological macromolecule by chemical bonds, and the biological macromolecule can be a polysaccharide, protein , nucleic acids, peptides, etc.
  • the compounds of the present application can include compounds in which proteins are linked to one or more molecules with a molecular weight of less than 1000, can include compounds in which proteins are linked to one or more molecules with a molecular weight of less than 10,000, and can include proteins and one or more molecular weights. Compounds with less than 100,000 molecules linked together.
  • structures described herein may also include compounds that differ only in the presence or absence of one or more isotopically enriched atoms.
  • the hydrogen atom is replaced by deuterium or tritium, or the carbon atom is replaced by carbon 13 or 1 carbon 14, the compounds whose structure is consistent with the present application are all within the scope of the present application.
  • hydrophilic amino acid usually refers to the hydrophilicity of glycine as a standard, and amino acids with higher hydrophilicity than glycine can be used as hydrophilic amino acids.
  • the hydrophilic amino acid may comprise an amino acid selected from the group consisting of serine (S), glutamine (Q), arginine (R), lysine (K), asparagine (N), glutamic acid (E), proline (P), and aspartic acid (D).
  • hydrophobic amino acid generally refers to the hydrophilicity of glycine as a standard, and amino acids whose hydrophilicity is lower than that of glycine can be regarded as hydrophobic amino acids.
  • the hydrophobic amino acid may comprise an amino acid selected from the group consisting of phenylalanine (F), isoleucine (I), leucine (L), tryptophan (W), valine (V), Methionine (M), Tyrosine (Y), Citrulline (C), Alanine (A), Threonine (T), and Histidine (H).
  • phenylalanine F
  • isoleucine I
  • leucine L
  • tryptophan W
  • valine V
  • Methionine M
  • Tyrosine Y
  • Citrulline C
  • Alanine (A) Threonine
  • T Threonine
  • H Histidine
  • glycine as a special amino acid, is neither a hydrophilic nor a hydrophobic amino acid.
  • the term "pharmaceutical composition” generally refers to a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other Such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the pharmaceutical composition can facilitate the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and then exert the biological activity.
  • the preparation of conventional pharmaceutical compositions can be found in the Chinese Pharmacopoeia.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt” generally refers to a salt of a compound or ligand-drug conjugate of the present application, or a salt of a compound described in the present application, which Such salts can be safe and/or effective when used in mammals, and can have due biological activity.
  • the antibody-antibody drug conjugate compounds of the present application can form salts with acids, non-pharmaceutically acceptable salts.
  • Limiting examples include: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, citrate, acetate, succinate, ascorbate, oxalate, nitrate, pearic acid Salt, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, salicylates, hydrogen citrate, tartrate, maleate, fumarate, formate, benzoate, mesylate, ethanesulfonate acid salt, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate.
  • solvate generally refers to the ligand-drug conjugate compound of the present application forming a pharmaceutically acceptable solvate with one or more solvent molecules, non-limiting solvent molecules
  • solvent molecules non-limiting solvent molecules
  • examples include water, ethanol, acetonitrile, isopropanol, DMSO, ethyl acetate, DMA, DMF, methanol, propanol, glycerol, ethylene glycol, tert-butanol, dioxane, tetrahydrofuran.
  • drug loading usually refers to the average amount of cytotoxic drug loaded on each ligand, and can also be expressed as the ratio of the amount of cytotoxic drug to antibody, and the cytotoxic drug loading can range from each ligand (Ab). ) linked 0-12, eg 1-10 cytotoxic drugs.
  • the drug loading is expressed as Na , which can be the mean value of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, and 10 exemplarily.
  • the drug loading per ADC molecule after conjugation reaction can be characterized by conventional methods such as UV/Vis spectroscopy, mass spectrometry, ELISA assay and HPLC.
  • the pharmaceutical compositions may be in the form of sterile injectable aqueous or oily suspensions for intramuscular and subcutaneous administration.
  • This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol.
  • sterile fixed oils are conveniently employed as a solvent or suspending medium.
  • any blended fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid can also be used in the preparation of injectables.
  • the term "about” generally refers to a range of 0.5%-10% above or below the specified value, such as 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, or 10%.
  • the compounds of the present application include tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, and/or diastereomers of the compounds.
  • the term “diastereomer” generally refers to stereoisomers that have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers can have different physical properties, eg, melting points, boiling points, spectral properties, and reactivities.
  • the terms “tautomer” or “tautomeric form” are used interchangeably and generally refer to structural isomers of different energies that can be interconverted through a low energy barrier.
  • protontautomers also known as prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by migration of protons, such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence tautomers include interconversions by recombination of some of the bonding electrons.
  • mesome generally refers to atoms that contain asymmetry in the molecule, but have a symmetry factor such that the total optical rotation in the molecule is zero.
  • racemate or “racemic mixture” refers to a composition consisting of two enantiomeric species in equimolar amounts.
  • certain atoms of the compounds of the present application may occur in more than one isotopic form.
  • hydrogen may exist as protium ( 1 H), deuterium ( 2 H), and tritium ( 3 H), and carbon may naturally exist as three different isotopes ( 12 C, 13 C, and 14 C).
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present application also include, but are not limited to, 15 N, 18 O, 17 O, 18 F, 32 P, 33 P, 129 I, 131 I, 123 I, 124 I, 125 I, or the like of isotopes. Accordingly, the compounds of the present application may be enriched in one or more of these isotopes relative to their natural abundance.
  • Such isotopically enriched compounds can be used for a variety of purposes, as known to those skilled in the art.
  • replacement with heavy isotopes such as deuterium ( 2 H) may offer certain therapeutic advantages, which may be due to greater metabolic stability.
  • the natural abundance of deuterium ( 2 H) is about 0.015%. Therefore, there is about one deuterium atom for every 6,500 hydrogen atoms in nature. Accordingly, the deuterium-containing compounds of the present invention have a deuterium abundance greater than 0.015% at one or more positions (as the case may be).
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof
  • the salt wherein the compound of the present application comprises the structure shown in formula (I-A):
  • Tr can contain -(SP 1 ) n1 -
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • n1 may be at least 1.
  • n1 may be selected from the group of: 1, 2, 3, 4, and 5.
  • n1 may be 1, or n1 may be 2, n1 may be 3, n1 may be 4, and n1 may be 5.
  • n1 can be 1.
  • each R 2 may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • each R 1a O
  • each R 1a can be H
  • each R 1a can be alkyl
  • each R 1a can be methyl
  • each R 1b can be absent
  • each R 1b 1b can be H
  • each R 1b can be alkyl
  • each R 1b can be methyl.
  • each R 1a can be H
  • each R 1b can be H
  • each X 1 can each independently be: -O-, or each X 1 can each independently be -N(R 1c )-.
  • each R 1c can each independently be selected from the group: hydrogen and alkyl; for example, each R 1c can each independently be selected from the group: hydrogen and methyl.
  • each X 1 can independently be: -O-.
  • each X 1 can independently be: -NH-.
  • each X 1 may independently be: -N(CH 3 )-.
  • each SP 1 may independently be -NH-CH 2 -.
  • each SP 1 may independently be -N(CH 3 )-CH 2 -.
  • the GC is The compounds of the present application may contain the structure -SP 1 -GC.
  • the compounds of the present application may contain the structure -NH- CH2 -GC.
  • the compounds of the present application may comprise the structure -N( CH3 ) -CH2 -GC.
  • Tr may also contain -SP 2 -,
  • SP 2 may contain -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 can be at least 0.
  • n2 may be selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • n2 may be 1, or n2 may be 2, n2 may be 3, n2 may be 4, n2 may be 5, n2 may be 6, n2 may be 7, and n2 may be 8.
  • n2 can be zero.
  • n2 can be 2.
  • n2 can be 3.
  • n2 can be 4.
  • n2 can be 5.
  • n2 can be 6.
  • each of R 3a and R 3b may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • At least 1 methylene unit of SP 2 may each independently be replaced by a group selected from the group consisting of: -N(R 3c )C(O)-, -C(O)N(R 3c )-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR 3c -, and -O-, each R 3c can be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • 1, 2, or 3 methylene units of SP 2 may each independently be replaced by a group selected from the group consisting of: -C(O)-, -OC(O)-, - C(O)O-, and -NR3c- , each R3c may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • SP 2 may be selected from the group consisting of: -(C(R 3a )(R 3b )) 2 -, -(C(R 3a )(R 3b )) 3 -, -OC(O)- N(R 3c )-C(R 3a )(R 3b )-C(O)-, -OC(O)-N(R 3c )-(C(R 3a )(R 3b )) 2 -, and - OC(O)-N(R 3c )-(C(R 3a )(R 3b )) 3 -, each of R 3a , R 3b and R 3c may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • SP 2 may be -(CH 2 ) 2 -.
  • SP 2 may be -(CH 2 ) 3 -.
  • SP2 can be -OC(O)-NH- CH2 - C(O)-.
  • SP2 can be -OC(O)-NH-( CH2 )2- .
  • SP2 can be -OC(O)-NH-( CH2 ) 3- .
  • SP2 can be -OC(O)-N( CH3 ) -( CH2 ) 2- .
  • SP2 can be -OC(O)-N( CH3 ) - ( CH2 ) 3- .
  • the GC is
  • the compounds of the present application may comprise the structure -SP2 - SP1 - GC.
  • Tr may also contain -(SP 3 ) n3 -,
  • SP 3 can be selected from the following group: where n3 is at least 0,
  • Each X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-.
  • n3 may be selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • n3 may be 1, or n3 may be 2, n3 may be 3, n3 may be 4, n3 may be 5, n3 may be 6, n3 may be 7, and n3 may be 8.
  • the GC is The compounds of the present application may comprise the structure -SP3 - SP2-SP1 - GC. In some embodiments, the compounds of the present application may comprise the structure -( SP3 ) n3- (SP1) n1 - GC. In some embodiments, the compounds of the present application may comprise the structure -SP2- (SP1) n1 - GC. In some embodiments, the compounds of the present application may comprise the structure -(SP 3 ) n3 -SP 2 -(SP 1 ) n1 -.
  • Tr may be selected from the group consisting of:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound may comprise the following structure:
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 8
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the following Group: hydrogen and alkyl;
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group: -S-, -C(O)- and -NH-.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound may comprise the following structure:
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 6
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group: -S-, -C(O)- and -NH-.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound may comprise a structure selected from the group consisting of:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound may comprise a structure represented by formula (I-B1) or formula (I-B2):
  • Tr can be a linker
  • L can include L 1
  • L 1 can be a divalent residue or a trivalent residue.
  • Tr can be the Tr shown in formula (I-A) of any one of the applications.
  • L 1 may be selected from the group consisting of divalent or trivalent residues formed by coupling with amino groups, divalent or trivalent residues formed by coupling with thiol groups, and click chemistry A bivalent or trivalent residue formed by coupling.
  • L 1 can be selected from the following group:
  • L 1 can be selected from the following group:
  • R L1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO2 , -CN, -OH, -SH, -NH2 , -C(O)H, -CO2H , -C( O)C(O)H, -C(O)CH 2 C(O)H, -S(O)H, -S(O) 2 H, -C(O)NH 2 , -SO 2 NH 2 , -OC(O)H, -N(H) SO2H , alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, heterocyclyl, aryl and heteroaryl
  • L 1 can be selected from the following group:
  • L 1 can be selected from the following group:
  • the GC is The compounds of the present application may contain the structure -L 1 -Tr-GC.
  • L may further comprise L 2 , L 2 may comprise -ZYBX-,
  • X may contain -(C(R 5a )(R 5b )) p1 -,
  • p1 can be at least 0;
  • L p can be a trivalent residue
  • PEG can contain polyethylene glycol units
  • p2 can be at least 0;
  • Y may comprise -(OCH 2 CH 2 ) p3b -O p3a -, and p3a and p3b may each independently be at least 0;
  • Z may contain -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -,
  • p1 may be selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • p1 can be 1, or p1 can be 2, p1 can be 3, p1 can be 4, p1 can be 5, p1 can be 6, p1 can be 7, and p1 can be 8.
  • p1 is 1 and X may contain -C(R 5a )(R 5b )-.
  • each of R 5a and R 5b can each be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • At least 1 methylene unit of X may be each independently replaced by a group selected from the group consisting of: -N( R5c )C(O)-, -C(O)N( R5c )-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR 5c -, -S- and -O-, each R 5c can be independently selected from the following group : hydrogen and alkyl.
  • 1 or 2 methylene units of X may each independently be replaced by a group selected from the group consisting of: -C(O)N(R 5c )-, -S-, -C(O )-, -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR5c-, each R5c may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • X may be selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR5c- and -C(O)-NH- CH2 -C( R5c ) 2 -S-, each R5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • X can be selected from the group: -C(O)- and -C(O)-NH- CH2 -C( CH3 ) 2 -S-.
  • p2 may be selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • p2 may be 0, p2 may be 1, or p2 may be 2, p2 may be 3, p2 may be 4, p2 may be 5, p2 may be 6, p2 may be 7, and p2 may be 8.
  • p2 is 1 and B can contain
  • L p may be selected from the group consisting of amino acids, amino alcohols, amino aldehydes, and polyamines.
  • Lp can be selected from the group consisting of aspartic acid, glutamic acid, histidine, lysine, arginine, serine, cysteine threonine, and tyrosine.
  • Lp may be selected from the group consisting of aspartic acid, glutamic acid and lysine.
  • the PEG can comprise -(PX-( CH2CH2O ) p5b ) p6- , wherein p5b and p6 can each independently be at least 1,
  • PX may contain -(C(R 9a )(R 9b )) p5a -
  • p5a can be at least zero.
  • p5a can be selected from the group: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • p5a can be 0, p5a can be 1, or p5a can be 2, p5a can be 3, p5a can be 4, p5a can be 5, p5a can be 6, p5a can be 7, and p5a can be 8.
  • p5a can be 1 and PX can contain -C(R 9a )(R 9b )-.
  • each of R 9a and R 9b can each be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • At least 1 methylene unit of PX can be each independently replaced by a group selected from the group consisting of: -N( R9c )C(O)-, -C(O)N( R9c )-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR 9c -, and -O-, each R 9c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • 1 or 2 methylene units of PX may each independently be replaced with a group selected from the group consisting of: -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O -, and -NR 9c -, each R 9c may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • PX can be selected from the group: -C(O)- and -NR9c- , each R9c being independently selected from the group: hydrogen and alkyl.
  • PX can be -C(O)-.
  • PX can be -NH-.
  • p5b may be selected from the group: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 , 20, 21, 22, 23, and 24.
  • p5b can be selected from the group: 4, 6, 8, 10, 12, and 24.
  • p5b can be selected from the group: 8, 10 and 12.
  • a PEG can contain -( PX- ( CH2CH2O ) 8 ) p6- .
  • a PEG can contain -( PX- ( CH2CH2O ) 10 ) p6- .
  • a PEG can contain -( PX- ( CH2CH2O ) 12 ) p6- .
  • p6 may be selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • p6 could be 1, or p6 could be 2, p6 could be 3, p6 could be 4, p6 could be 5, p6 could be 6, p6 could be 7, and p6 could be 8.
  • PZ may be selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • PZ may be selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • the PEG can comprise -PX-( CH2CH2O ) 8 - CH3 .
  • a PEG can comprise -(PX- CH2CH2O ) 10 - CH3 .
  • a PEG can comprise -PX-( CH2CH2O ) 12 - CH3 .
  • a PEG can contain -C(O)-( CH2CH2O ) 8 - CH3 .
  • a PEG can contain -C(O)-( CH2CH2O ) 10 - CH3 .
  • a PEG can contain -C(O)-( CH2CH2O ) 12 - CH3 .
  • a PEG can contain -NH-( CH2CH2O ) 8 - CH3 .
  • a PEG can comprise -NH-( CH2CH2O ) 10 - CH3 .
  • a PEG can contain -NH-( CH2CH2O ) 12 - CH3 .
  • B can be selected from the group consisting of - glutamic acid (-NH-( CH2CH2O ) 12 - CH3 ) - and -lysine (-C(O)-(CH2CH ) 2 O) 12 -CH 3 )-.
  • B can be selected from the group consisting of - glutamic acid (-NH-( CH2CH2O ) 8 - CH3 ) - and -lysine (-C(O)-(CH2CH ) 2 O) 8 -CH 3 )-.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same size.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • B can be any organic compound having the same shape.
  • Y may comprise -( OCH2CH2 ) p3b -O p3a- , and p3a and p3b may each independently be at least zero.
  • p3a can be selected from the group: 0 and 1.
  • p3a is 0.
  • p3a is 1.
  • p3b can be selected from the group of: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12.
  • p3b can be selected from the group: 4, 6, 8, 10 and 12.
  • p3b can be selected from the group: 3, 4, 5, 6 and 8.
  • Y can be -(OCH 2 CH 2 ) 3 -.
  • Y can be -(OCH 2 CH 2 ) 4 -.
  • Y can be -(OCH 2 CH 2 ) 5 -.
  • Y can be -( OCH2CH2 ) 6- .
  • Y can be -(OCH 2 CH 2 ) 8 -.
  • Z may comprise -(C(R 7a )(R 7b )) p4- .
  • p4 may be selected from the group consisting of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
  • p4 could be 1, or p4 could be 2, p4 could be 3, p4 could be 4, p4 could be 5, p4 could be 6, p4 could be 7, and p4 could be 8.
  • each of R 7a and R 7b can each be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • At least 1 methylene unit of Z may be each independently replaced by a group selected from the group consisting of: -N( R7c )C(O)-, -C(O)N( R7c )-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR 7c -, and -O-, each R 7c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • 1 or 2 methylene units of Z may each independently be replaced with a group selected from the group consisting of: -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O -, and -NR 7c -, each R 7c may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • Z may be selected from the group consisting of -(C(R 7a )(R 7b )) 2 , -(C(R 7a )(R 7b )) 5 , -(C(R 7a )(R 7b )) 2 -C(O)-, -(C(R 7a )(R 7b )) 5 -C(O)-, -(C(R 7a )(R 7b )) 2 -C(O)- NR 7c -(C(R 7a )(R 7b )) 2 -,-(C(R 7a )(R 7b )) 2 -NR 7c -C(O)-(C(R 7a )(R 7b )) 2 -, -C(O)-(C(R 7a )(R 7b )) 2 -C(O)-NR 7c -(C(R 7a )(R 7b )) 2 -,
  • Z can be -(CH 2 ) 2 -.
  • Z can be -(CH 2 ) 5 -.
  • Z can be ( CH2 ) 2 -C(O)-.
  • Z can be -( CH2 ) 4 -C(O)-.
  • Z can be -( CH2 ) 5 -C(O)-.
  • Z can be -( CH2 ) 2 -C(O)-NH-( CH2 ) 2- .
  • Z can be -( CH2 ) 2 -NH-C(O)-( CH2 ) 2- .
  • Z can be -C(O)-( CH2 ) 2 -C(O)-NH-( CH2 ) 2- .
  • Z can be -( CH2 ) 2 -NH-C(O)-( CH2 ) 2- .
  • L 2 can be selected from the following groups of structures: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-.
  • L2 can be selected from the following group :
  • L may contain the structure -L 1 -L 2 -.
  • L further comprises L3, which comprises a polypeptide residue.
  • L3 may comprise at least 1 amino acid residue.
  • L3 may comprise a residue of a hydrophobic amino acid selected from the group consisting of phenylalanine (F), isoleucine (I), leucine (L), tryptophan (W) , valine (V), methionine (M), tyrosine (Y), alanine (A), threonine (T), and histidine (H).
  • F phenylalanine
  • I isoleucine
  • L leucine
  • W tryptophan
  • V valine
  • M methionine
  • Y methionine
  • Y tyrosine
  • A alanine
  • T threonine
  • H histidine
  • L3 may comprise a residue of a hydrophilic amino acid selected from the group consisting of serine (S), glutamine (Q), arginine (R), lysine (K), aspartate Amide (N), glutamic acid (E), proline (P), citrulline (C), and aspartic acid (D).
  • S serine
  • Q glutamine
  • R arginine
  • K lysine
  • N glutamic acid
  • E proline
  • C citrulline
  • D aspartic acid
  • L3 may comprise glycine (G).
  • L3 may not contain residues of hydrophilic amino acids.
  • L3 may comprise a residue of an amino acid selected from the group consisting of glycine (G), valine (V), alanine (A), and phenylalanine (F).
  • L can be selected from the group consisting of: Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine -Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine -Alanine (VA) and Alanine-Alanine (AA).
  • L3 may be selected from the group of : glycine-glycine-phenylalanine-glycine (GGFG) and alanine-alanine (AA).
  • GGFG glycine-glycine-phenylalanine-glycine
  • AA alanine-alanine
  • L3 may comprise at least 1 residue of a hydrophilic amino acid.
  • L3 may comprise a residue of an amino acid selected from the group consisting of glycine (G), valine (V), alanine (A), lysine (K), citrulline ( C) and glutamic acid (E).
  • G glycine
  • V valine
  • A alanine
  • K lysine
  • C citrulline
  • E glutamic acid
  • L3 may be selected from the group consisting of: glutamic acid-alanine-glycine-glycine (EAGG), glycine-glutamic acid-alanine-glycine (GEAG), glycine-glutamic acid- Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), Valine-Lysine-Glycine (VKG), Glycine-Glutamate- Glycine (GEG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Glutamate-Alanine (EA), Glutamate-Glycine (EG), Valine-Citrulline (VC) and Glycine - Glutamate (GE).
  • EAGG glutamic acid-alanine-glycine-glycine
  • GEAG glycine-glutamic acid- Glycine-Glycine
  • GEGG Glutamate-Glycine-Glycine
  • L3 may be selected from the group consisting of glycine - glutamic acid-glycine (GEG), glutamic acid-alanine (EA), glutamic acid-glycine (EG) and glycine-glutamic acid (GE).
  • GAG glycine - glutamic acid-glycine
  • EA glutamic acid-alanine
  • EG glutamic acid-glycine
  • GE glycine-glutamic acid
  • L3 may not contain residues of hydrophobic amino acids.
  • L3 may comprise a residue of amino acids selected from the group consisting of glycine (G) and glutamic acid (E).
  • L3 can be selected from glycine - glutamic acid (GE).
  • GE glycine - glutamic acid
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound may comprise a structure selected from the group consisting of:
  • Tr is the linker
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X may be selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR5c- and -C(O)-NH- CH2 -C( R5c ) 2 -S-, each R 5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3- , -( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z may be -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -,
  • p4 may be selected from 0 to 8, and 1 or 2 methylene units of Z may each independently be replaced by a group selected from the group: -C(O)N(R 7c )-, -C(O)- , -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR 7c -, each R 7c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • L 1 can be selected from the following group:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound may comprise the following structure:
  • Tr is -SP 3 -SP 2 -SP 1 -
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 8
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the following Group: hydrogen and alkyl;
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-;
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X may be selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR5c- and -C(O)-NH- CH2 -C( R5c ) 2 -S-, each R 5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3- , -( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z may be -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -,
  • p4 may be selected from 0 to 8, and 1 or 2 methylene units of Z may each independently be replaced by a group selected from the group: -C(O)N(R 7c )-, -C(O)- , -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR 7c -, each R 7c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • L 1 can be selected from the following group:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound may comprise the following structure:
  • Tr is -SP 3 -SP 2 -SP 1 -
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 6
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-;
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X can be selected from the group: -C(O)- and -C(O)-NH- CH2 -C( CH3 ) 2 -S-;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3- , -( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z can be selected from the group: -( CH2 ) 2- , -( CH2 ) 5- , ( CH2 ) 2 -C(O)-, -( CH2 ) 4 -C(O)-, -( CH 2 ) 5 -C(O)-, -(CH 2 ) 2 -C(O)-NH-(CH 2 ) 2 -, -C(O)-(CH 2 ) 2 -C(O)-NH -(CH 2 ) 2 - and -CH 2 -OC(O)-NH-(CH 2 ) 2 -;
  • L 1 can be selected from the following group:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof of salt,
  • the compound may comprise a structure selected from the group consisting of:
  • the present application provides a compound represented by formula (I-C1) or formula (I-C2) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, non- An enantiomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Ab can be a ligand, and Na can be a number of at least 1;
  • Tr can be a linker
  • L can comprise L 1
  • L 1 can be a divalent residue or a trivalent residue.
  • the Ab can be selected from antibodies or antigen-binding fragments thereof.
  • the Ab can be selected from the group consisting of murine antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, and fully human antibodies.
  • the Ab can target a target selected from the group consisting of AXL, BAFFR, BCMA, BCR-list components, BDCA2, BDCA4, BTLA, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNL9, C10orf54, CCR1, CCR3, CCR4, CCR5 ,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CD11c,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A ,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86 ,CD90.2,CD96,CLEC12
  • the serial number (Accession) of TNF ⁇ in this application can be NP_000585.2; for example, the serial number (Accession) of BDCA-2 in this application can be NP_569708.1; the serial number (Accession) of CD40 can be NP_001241.1; the serial number of IFNAR1 (Accession) can be NP_000620.2.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof in the form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound can be of the following structure:
  • Tr is -SP 3 -SP 2 -SP 1 -
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 8
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the following Group: hydrogen and alkyl;
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-;
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X may be selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR5c- and -C(O)-NH- CH2 -C( R5c ) 2 -S-, each R 5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3 --( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z may be -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -,
  • p4 may be selected from 0 to 8, and 1 or 2 methylene units of Z may each independently be replaced by a group selected from the group: -C(O)N(R 7c )-, -C(O)- , -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR 7c -, each R 7c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • L 1 can be selected from the following group:
  • Ab can be an antibody or antigen-binding fragment thereof targeting a target selected from the group consisting of: AXL, BAFFR, BCMA, BCR-list components, BDCA2, BDCA4, BTLA, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNL9, C10orf54, CCR1, CCR3, CCR4 ,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CD11c,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30 ,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80 ,CD86, CD90.
  • Na may be a number of at least 1.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound can be of the following structure:
  • Tr is -SP 3 -SP 2 -SP 1 -
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 6
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-;
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X can be selected from the group: -C(O)- and -C(O)-NH- CH2 -C( CH3 ) 2 -S-;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3- , -( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z can be selected from the group: -( CH2 ) 2- , -( CH2 ) 5- , ( CH2 ) 2 -C(O)-, -( CH2 ) 4 -C(O)-, -( CH 2 ) 5 -C(O)-, -(CH 2 ) 2 -C(O)-NH-(CH 2 ) 2 -, -C(O)-(CH 2 ) 2 -C(O)-NH -(CH 2 ) 2 - and -CH 2 -OC(O)-NH-(CH 2 ) 2 -;
  • L 1 can be selected from the following group:
  • Ab can be an antibody or antigen-binding fragment thereof targeting a target selected from the group consisting of: AXL, BAFFR, BCMA, BCR-list components, BDCA2, BDCA4, BTLA, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNL9, C10orf54, CCR1, CCR3, CCR4 ,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CD11c,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30 ,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80 ,CD86,CD90.
  • Na may be a number of at least 1.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound can be of the following structure:
  • Ab can be an antibody or antigen-binding fragment thereof targeting a target selected from the group consisting of: AXL, BAFFR, BCMA, BCR-list components, BDCA2, BDCA4, BTLA, BTNL2, BTNL3, BTNL8, BTNL9, C10orf54, CCR1, CCR3 ,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CD11c,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28 ,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8 ,CD80,CD86,
  • Na may be a number of at least 1, and the S atom linked to Ab may be derived from a thiol group of Ab.
  • the S atom attached to Ab can be part of Ab.
  • the application provides a compound represented by formula (I-D) or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Tr may be a linker
  • L x may include L 1x
  • L 1x may be a linker
  • L 1x may be selected from the group consisting of groups capable of coupling with amino groups, groups capable of coupling with sulfhydryl groups, and click chemistry groups.
  • L 1x can be selected from the following group:
  • L 1x can be selected from the following group:
  • each of R L1a , R L1b and R L1c may each independently be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO2 , -CN, -OH, -SH, -NH2 , -C( O)H, -CO2H , -C(O)C(O)H, -C(O) CH2C (O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C (O) NH2 , -SO2NH2 , -OC(O)H, -N(H ) SO2H , alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, heterocyclyl, aryl and heteroaryl base.
  • L 1x can be selected from the following group:
  • L 1x can be selected from the following group:
  • L x may further comprise L 2
  • L 2 may be as defined by L 2 of L in the structure represented by formula (I-B1) or formula (I-B2) of any one of the present application.
  • L2 can be selected from the following group :
  • L x may further comprise L 3 , and L 3 may be as defined by L 3 of L in the structure represented by formula (I-B1) or formula (I-B2) of any one of the present application.
  • L3 may be selected from the group consisting of: Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine -Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine -Alanine (VA) and Alanine-Alanine (AA).
  • L3 may be selected from the group consisting of: glutamic acid-alanine-glycine-glycine (EAGG), glycine-glutamic acid-alanine-glycine (GEAG), glycine-glutamic acid- Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), Valine-Lysine-Glycine (VKG), Glycine-Glutamate- Glycine (GEG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Glutamate-Alanine (EA), Glutamate-Glycine (EG), Valine-Citrulline (VC) and Glycine - Glutamate (GE).
  • EAGG glutamic acid-alanine-glycine-glycine
  • GEAG glycine-glutamic acid- Glycine-Glycine
  • GEGG Glutamate-Glycine-Glycine
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound can be of the following group of structures:
  • Tr is the linker
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X may be selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR5c- and -C(O)-NH- CH2 -C( R5c ) 2 -S-, each R 5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3- , -( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z may be -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -,
  • p4 may be selected from 0 to 8, and 1 or 2 methylene units of Z may each independently be replaced by a group selected from the group: -C(O)N(R 7c )-, -C(O)- , -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR 7c -, each R 7c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • L 1x can be selected from the following group:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound is a structure comprising:
  • Tr is -SP 3 -SP 2 -SP 1 -
  • X 1 may be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 8
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the following Group: hydrogen and alkyl;
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-;
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X may be selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR5c- and -C(O)-NH- CH2 -C( R5c ) 2 -S-, each R 5c is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3- , -( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z may be -(C(R 7a )(R 7b )) p4 -,
  • p4 may be selected from 0 to 8, and 1 or 2 methylene units of Z may each independently be replaced by a group selected from the group: -C(O)N(R 7c )-, -C(O)- , -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR 7c -, each R 7c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • L 1x can be selected from the following group:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound can be of the following structure:
  • Tr is -SP 3 -SP 2 -SP 1 -
  • X 1 may be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 6
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group consisting of -S-, -C(O)- and -NH-;
  • L3 may be selected from the group consisting of : Glycine-Glycine-Phenylalanine-Glycine (GGFG), Alanine-Alanine-Alanine-Glycine (AAAG), Glycine-Glycine-Glycine (GGGG), Valine-Alanine-Glycine (VAG), Valine-Citrulline-Glycine (VCG), Alanine-Alanine-Glycine (AAG), Alanine-Alanine-Alanine (AAA), Valine-Alanine (VA), Valine-Citrulline (VC), Alanine-Alanine (AA), Glutamate-Alanine-Glycine-Glycine (EAGG) ), Glycine-Glutamate-Alanine-Glycine (GEAG), Glycine-Glutamate-Glycine-Glycine (GEGG), Glutamate-Glycine-Glycine (EGG), Glutamate-Alanine-Glycine (EAG), valine-lysine
  • L 2 can be selected from the structure of the following group: -ZX-, -ZYX-, and -ZBX-;
  • X can be selected from the group: -C(O)- and -C(O)-NH- CH2 -C( CH3 ) 2 -S-;
  • B can be selected from the following group:
  • Y may be selected from the group consisting of -( OCH2CH2 ) 3- , -( OCH2CH2 ) 4- , - ( OCH2CH2 ) 6- , and -( OCH2CH2 ) 8- ;
  • Z may be selected from the group: -( CH2 ) 2- , -( CH2 ) 5- , ( CH2 ) 2 -C(O)-, -( CH2 ) 4 -C(O)-, -( CH 2 ) 5 -C(O)-, -(CH 2 ) 2 -C(O)-NH-(CH 2 ) 2 -, -C(O)-(CH 2 ) 2 -C(O)-NH -(CH 2 ) 2 - and -CH 2 -OC(O)-NH-(CH 2 ) 2 -;
  • L 1x can be selected from the following group:
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof of salt,
  • the compound can be a structure selected from the following group:
  • the application provides a compound represented by formula (I-E) or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Tr can be as defined by Tr in the structure represented by the formula (I-A) of any one of the present application.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound can be of the following structure:
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 8
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the following Group: hydrogen and alkyl;
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group: -S-, -C(O)- and -NH-.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound can be of the following structure:
  • each X 1 can be selected from the group of: -O-, and -N(R 1c )-,
  • SP 2 may be -(C(R 3a )(R 3b )) n2 -,
  • n2 may be selected from 0 to 6
  • each of R3a and R3b may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • 0, 1, 2 or 3 methylene units of SP2 may each independently be selected is replaced by a group selected from the group consisting of -C(O)-, -OC(O)-, and -NR3c-
  • each R3c may be independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • SP 3 can be selected from the following group:
  • X 2 is selected from the group: -S-, -C(O)- and -NH-.
  • the application provides a compound or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a form thereof medicinal salt,
  • the compound can be the structure of the following group:
  • the compounds disclosed herein include, but are not limited to:
  • the compounds disclosed herein include, but are not limited to:
  • Ab and Na in ADC-1 to ADC-165 can be as defined by Ab and Na in any compound represented by formula (I-C1) of the present application;
  • Ab can also be any ligand of the present application;
  • N a can also be a number of at least 0;
  • Ab can also be BIIB059 provided by this application, and its light chain can include the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 17, and its heavy chain can include the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 19
  • Ab can also be Humira provided by this application, and its light chain can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, and its heavy chain can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • Ab can also be the Iscalimab provided by this application, and its light chain can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 29, and its heavy chain can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30; for example, Ab can also For Anifrolumab provided in the present application, its light chain may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:39, and its heavy chain may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:40.
  • the ligands described herein may be protein hormones, lectins, growth factors, antibodies, or other molecules capable of binding to cells, receptors and/or antigens.
  • the ligands of the present application can be antibodies or antigen-binding fragments thereof.
  • the ligand comprises at least one CDR in the variable region VL of the antibody light chain.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein may comprise LCDR1, and the LCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-2, 21 and 31.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein may comprise LCDR2, and the LCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 3-4, 22 and 32.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein may comprise LCDR3, and the LCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 5-6, 23 and 33.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the isolated antigen binding protein may comprise LCDR1-3.
  • the LCDR1 comprises the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-2, 21 and 31;
  • the LCDR2 comprises the amino acid shown in any one of SEQ ID NOs: 3-4, 22 and 32 and the LCDR3 comprises the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 5-6, 23 and 33.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein described in the present application can comprise the same LCDR1-3 as BIIB059, wherein, the LCDR1 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1; the LCDR2 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 and the LCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:5.
  • the antigen binding proteins described herein may have BDCA2 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein described in the present application can comprise the same LCDR1-3 as Humira, wherein, the LCDR1 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:2; the LCDR2 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:4 and the LCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:6.
  • the antigen binding proteins described herein may have TNF ⁇ binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen-binding protein described in the present application can comprise the same LCDR1-3 as Iscalimab, wherein the LCDR1 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 21; the LCDR2 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and the LCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23.
  • the antigen binding proteins described herein may have CD40 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein described in the present application can comprise the same LCDR1-3 as Anifrolumab, wherein the LCDR1 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:31; the LCDR2 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:32 and the LCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:33.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR binding ability.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR1 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • Antigen-binding proteins described herein may comprise at least one CDR in the VH of an antibody heavy chain variable region.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein may comprise HCDR1, and the HCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 7-8, 24 and 34.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein may comprise HCDR2, and the HCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 9-10, 25 and 35.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein may comprise HCDR3, and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 11-12, 26 and 36.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the isolated antigen binding protein may comprise HCDR1-3.
  • the HCDR1 comprises the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 7-8, 24 and 34;
  • the HCDR2 comprises the amino acid shown in any one of SEQ ID NOs: 9-10, 25 and 35 and
  • the HCDR3 comprises the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 11-12, 26 and 36.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen-binding protein described in the present application may comprise the same HCDR1-3 as BIIB059, wherein the HCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:7; the HCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:9 and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11.
  • the antigen binding proteins described herein may have BDCA2 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen-binding protein described in the present application may comprise the same HCDR1-3 as Humira, wherein the HCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:8; the HCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:10 and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • the antigen binding proteins described herein may have TNF ⁇ binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen-binding protein described in the present application may comprise the same HCDR1-3 as Iscalimab, wherein the HCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:24; the HCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:25 and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26.
  • the antigen binding proteins described herein may have CD40 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein described in the present application may comprise the same HCDR1-3 as Anifrolumab, wherein the HCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:34; the HCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:35 and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:36.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR binding ability.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR1 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the isolated antigen binding protein may comprise LCDR1-3 and HCDR1-3.
  • the LCDR1 comprises the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 1-2, 21 and 31;
  • the LCDR2 comprises the amino acid shown in any one of SEQ ID NOs: 3-4, 22 and 32 Sequence;
  • the LCDR3 comprises the amino acid sequence set forth in any one of SEQ ID NOs: 5-6, 23 and 33;
  • the HCDR1 comprises the amino acid sequence set forth in any one of SEQ ID NOs: 7-8, 24 and 34 sequence;
  • the HCDR2 comprises the amino acid sequence set forth in any one of SEQ ID NOs: 9-10, 25 and 35;
  • the HCDR3 comprises the amino acid sequence set forth in any one of SEQ ID NOs: 11-12, 26 and 36 amino acid sequence.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding proteins described herein may comprise the same LCDR1-3 and HCDR1-3 as BIIB059.
  • the antigen binding proteins described herein may have BDCA2 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding proteins described herein may comprise the same LCDR1-3 and HCDR1-3 as Humira.
  • the LCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:2; the LCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:4; the LCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:6;
  • the HCDR1 may comprise the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:8; the HCDR2 may comprise the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:10; and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:12.
  • the antigen binding proteins described herein may have TNF ⁇ binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen-binding protein described in the present application can comprise the same LCDR1-3 as Iscalimab, wherein the LCDR1 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 21; the LCDR2 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22
  • the LCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23; the HCDR1 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24; the HCDR2 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25 and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:26.
  • the antigen binding proteins described herein may have CD40 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein described in the present application can comprise the same LCDR1-3 as Anifrolumab, wherein the LCDR1 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:31; the LCDR2 can comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:32
  • the amino acid sequence of the LCDR3 can include the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33; the HCDR1 can include the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34; the HCDR2 can include the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 35 and the HCDR3 may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:36.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR binding ability.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR1 binding ability.
  • the CDRs may be defined according to Kabat.
  • the antigen binding protein may comprise a light chain variable region VL, and the VL may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 13-14, 28 and 38.
  • the antigen binding protein may comprise a heavy chain variable region VH, and the VH may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 15-16, 27 and 37.
  • the antigen binding protein may comprise a light chain variable region VL and a heavy chain variable region VH.
  • the VL may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 13-14, 28 and 38
  • the VH may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 15-16, 27 and 37 amino acid sequence shown.
  • the antigen binding proteins described herein may comprise the same light chain variable region VL and heavy chain variable region VH as BIIB059.
  • the VL may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 13
  • the VH may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 15.
  • the antigen binding proteins described herein may have BDCA2 binding ability.
  • the antigen binding proteins described herein may comprise the same light chain variable region VL and heavy chain variable region VH as Humira.
  • the VL may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14
  • the VH may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16.
  • the antigen binding proteins described herein may have TNF ⁇ binding ability.
  • the antigen binding proteins described herein may comprise the same light chain variable region VL and heavy chain variable region VH as Iscalimab.
  • the VL may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28
  • the VH may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27.
  • the antigen binding proteins described herein may have CD40 binding ability.
  • the antigen binding proteins described herein may comprise the same light chain variable region VL and heavy chain variable region VH as Anifrolumab.
  • the VL may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:38
  • the VH may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:37.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR binding ability.
  • the antigen binding proteins described herein may have IFNAR1 binding ability.
  • the antigen binding protein may comprise a light chain, and the light chain may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 17-18, 29 and 39.
  • the antigen binding protein may comprise a heavy chain, and the heavy chain may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 19-20, 30 and 40.
  • the antigen-binding protein may comprise an antibody light chain and an antibody heavy chain, wherein the light chain may comprise the amino acid sequence shown in any one of SEQ ID NOs: 17-18, 29 and 39, and the The heavy chain may comprise the amino acid sequence set forth in any one of SEQ ID NOs: 19-20, 30 and 40.
  • the antigen-binding protein described herein may comprise the same antibody light chain and antibody heavy chain as BIIB059, wherein the light chain may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 17, and the heavy chain may comprise The amino acid sequence shown in SEQ ID NO:19.
  • the antigen binding proteins described herein may have BDCA2 binding ability.
  • the antigen binding protein described herein may comprise the same antibody light chain and antibody heavy chain as Humira, wherein the light chain may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, and the heavy chain may comprise The amino acid sequence shown in SEQ ID NO:20.
  • the antigen binding proteins described herein may have TNF ⁇ binding ability.
  • the antigen binding protein described herein may comprise the same antibody light chain and antibody heavy chain as Iscalimab, wherein the light chain may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 29, and the heavy chain may comprise The amino acid sequence shown in SEQ ID NO:30.
  • the antigen binding proteins described herein may have CD40 binding ability.
  • the antigen binding protein described herein may comprise the same antibody light chain and antibody heavy chain as Anifrolumab, wherein the light chain may comprise the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 39, and the heavy chain may comprise The amino acid sequence shown in SEQ ID NO:40.
  • the antigen-binding protein described in the present application may have IFNAR (interferon- ⁇ / ⁇ receptor) binding ability.
  • the antigen-binding protein described in this application may have IFNAR1 (interferon- ⁇ / ⁇ receptor 1) binding ability.
  • the compounds described herein can affect the activity of immune cells.
  • the effect of the activity can be that the compound of the present application is added to the culture medium of immune cells, and the activity of the immune cells is decreased by more than 1%, more than 2%, more than 4%, or more than 5% compared with adding a negative control or a control drug. More than 8%, More than 10%, More than 15%, More than 18%, More than 20%, More than 25%, More than 40%, More than 50%, More than 60%, More than 70%, More than 80%, More than 90%, or more than 95%.
  • the effect of the activity may be that the IC50 value (nM) on immune cells is 10000 or less, 5000 or less, 4000 or less, 3000 or less, 2000 or less, 1000 or less, 500 or less, 400 or less, 300 or less, 200 or less, 150 or less, 120 or less, 110 or less, 100 or less, 99 or less, 98 or less, 97 or less, 95 or less, 90 or less, 80 or less, 75 or less, 70 or less, 65 or less, 62 or less, 60 or less, 50 or less, or 40 or less , 30 or less, 25 or less, 23 or less, 22 or less, 20 or less, 19 or less, 18 or less, 18.5 or less, 17 or less, 15 or less, 12 or less, 10 or less, 9 or less, 8.5 or less, 7 or less, 6.7 or less, or 6 or less Below, 5.9 or less, 5.5 or less, 5.0 or less, 4.8 or less, 4.5 or less, 4.4 or less, 4 or less, 3.5 or less, 3 or
  • the immune cells can include, but are not limited to, granulosa leukocytes and/or agranule leukocytes, eg, the immune cells include, but are not limited to, B cells, T cells, natural killer cells, monocytes, macrophages, mast cells, and /or dendritic cells.
  • the compounds described herein may be targeted.
  • the targeting effect can be that the compound of the present application is added to the culture medium of immune cells, and the activity of the targeted immune cells is reduced by more than 1%, more than 2%, and more than 4% compared with adding a negative control or a control drug. , 5% or more, 8% or more, 10% or more, 15% or more, 18% or more, 20% or more, 25% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90 % or more, or 95% or more.
  • the effect of the activity may be that the IC50 value (nM) on immune cells is 10000 or less, 5000 or less, 4000 or less, 3000 or less, 2000 or less, 1000 or less, 500 or less, 400 or less, 300 or less, 200 or less, 150 or less, 120 or less, 110 or less, 100 or less, 99 or less, 98 or less, 97 or less, 95 or less, 90 or less, 80 or less, 75 or less, 70 or less, 65 or less, 62 or less, 60 or less, 50 or less, or 40 or less , 30 or less, 25 or less, 23 or less, 22 or less, 20 or less, 19 or less, 18 or less, 18.5 or less, 17 or less, 15 or less, 12 or less, 10 or less, 9 or less, 8.5 or less, 7 or less, 6.7 or less, or 6 or less Below, 5.9 or less, 5.5 or less, 5.0 or less, 4.8 or less, 4.5 or less, 4.4 or less, 4 or less, 3.5 or less, 3 or
  • the immune cells can include, but are not limited to, granulosa leukocytes and/or agranule leukocytes, eg, the immune cells include, but are not limited to, B cells, T cells, natural killer cells, monocytes, macrophages, mast cells, and /or dendritic cells.
  • the compounds described herein may have plasma stability.
  • the plasma stability may be that the compound of the present application is added to the plasma, and the release rate of the drug released by the compound does not exceed 50% in 1 day, 3 days, 5 days, 7 days, 14 days, 20 days or 30 days, no more than 40%, no more than 30%, no more than 20%, no more than 10%, no more than 7%, no more than 5%, no more than 4%, no more than 3%, no more than 2%, no more than 1.9%, no more than 1.8%, no more than 1.7%, no more than 1.6%, no more than 1.5%, no more than 1.4%, no more than 1.3%, no more than 1.2%, no more than 1.1%, no more than 1.0%, no more than 0.9%, Not more than 0.8%, not more than 0.7%, not more than 0.6%, not more than 0.5%, not more than 0.4%, not more than 0.3%, not more than 0.2% or not more than 0.1%.
  • the compounds described herein may have good in vivo safety profiles.
  • the in vivo safety may be that after the compound of the present application is administered to an animal, the in vivo free drug release rate of the animal is not more than 50%, not more than 40%, not more than 30%, not more than 20%, not more than 10% , no more than 7%, no more than 5%, no more than 4%, no more than 3%, no more than 2%, no more than 1.9%, no more than 1.8%, no more than 1.7%, no more than 1.6%, no more than 1.5% , no more than 1.4%, no more than 1.3%, no more than 1.2%, no more than 1.1%, no more than 1.0%, no more than 0.9%, no more than 0.8%, no more than 0.7%, no more than 0.6%, no more than 0.5% , not more than 0.4%, not more than 0.3%, not more than 0.2% or not more than 0.1%.
  • the in vivo safety can be that the administration concentration of the compound described in the present application can be 0.5 mg/kg or more, 1 mg/kg or more, 2 mg/kg or more, 3 mg/kg or more, 4 mg or more in the case that the animal does not produce toxic manifestations. /kg or more, 5 mg/kg or more, 10 mg/kg or more, 20 mg/kg or more, 30 mg/kg or more, 50 mg/kg or more, 70 mg/kg or more, 100 mg/kg or more, 200 mg/kg or more, 500 mg/kg or more, or Above 1000mg/kg.
  • the animals may include, but are not limited to, cats, dogs, horses, pigs, cows, sheep, rabbits, mice, rats, monkeys, or humans.
  • the administration may include, but is not limited to, oral, intravenous, intravenous drip, intraperitoneal, or topical administration.
  • the compounds described herein can affect the ability of immune cells to release cytokines.
  • the effect of the activity can be that when the compound of the present application is added to the culture medium of immune cells or administered to a subject, compared with adding a negative control or a control drug, the ability of the immune cells to release cytokines decreases by more than 1% , 2% or more, 4% or more, 5% or more, 8% or more, 10% or more, 15% or more, 18% or more, 20% or more, 25% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70 % or more, 80% or more, 90% or more, or 95% or more.
  • the immune cells can include, but are not limited to, granulosa leukocytes and/or agranule leukocytes, eg, the immune cells include, but are not limited to, B cells, T cells, natural killer cells, monocytes, macrophages, mast cells, and /or dendritic cells.
  • the compounds described herein may have the ability to affect the transcription of genes in response to the IFN signaling pathway.
  • the ability to affect IFN signaling pathway response gene transcription can be that when the compound of the present application is added to the culture medium of immune cells or administered to a subject, the IFN signaling pathway response gene transcription is compared to adding a negative control or control drug. Decrease more than 1%, more than 2%, more than 4%, more than 5%, more than 8%, more than 10%, more than 15%, more than 18%, more than 20%, more than 25%, more than 40%, more than 50%, 60% % or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, or 95% or more.
  • the compounds described herein may have the ability to affect the degree of skin fibrosis.
  • the ability to affect the degree of skin fibrosis can be that when the compound of the present application is administered to a subject, compared with adding a negative control or a control drug, the decrease in the degree of skin fibrosis is reduced by more than 1%, more than 2%, or 4%. % or more, 5% or more, 8% or more, 10% or more, 15% or more, 18% or more, 20% or more, 25% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more , 90% or more, or 95% or more.
  • the compounds described herein can affect the proliferative capacity of immune cells.
  • the effect of the proliferation ability can be that when the compound of the present application is added to the culture medium of immune cells or administered to a subject, the proportion of the immune cells is increased by more than 1%, 2% compared to adding a negative control or a control drug. More than 4%, More than 5%, More than 8%, More than 10%, More than 15%, More than 18%, More than 20%, More than 25%, More than 40%, More than 50%, More than 60%, More than 70%, 80% or more, 90% or more, or 95% or more.
  • the immune cells can include, but are not limited to, granulosa leukocytes and/or agranule leukocytes, eg, the immune cells include, but are not limited to, B cells, T cells, natural killer cells, monocytes, macrophages, mast cells, and /or dendritic cells.
  • the compounds described herein may have the ability to affect the collagen content of the skin.
  • the ability to affect skin collagen content may be that when the compound of the present application is administered to a subject, the decrease in skin collagen content is reduced by more than 1%, more than 2%, or more than 4% compared to adding a negative control or a control drug , 5% or more, 8% or more, 10% or more, 15% or more, 18% or more, 20% or more, 25% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90 % or more, or 95% or more.
  • the compounds described herein may have the ability to affect GRE expression levels.
  • the ability to affect the expression level of GRE may be that when the compound of the present application is added to the culture medium of immune cells or administered to a subject, the expression level of GRE decreases by more than 1%, 2 % or more, 4% or more, 5% or more, 8% or more, 10% or more, 15% or more, 18% or more, 20% or more, 25% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more , 80% or more, 90% or more, or 95% or more.
  • the compounds described herein may have the ability to affect contact hypersensitivity.
  • the ability to affect contact hypersensitivity may be that when the compound of the present application is administered to a subject, the contact hypersensitivity is reduced by more than 1%, more than 2%, 4 % or more, 5% or more, 8% or more, 10% or more, 15% or more, 18% or more, 20% or more, 25% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more , 90% or more, or 95% or more.
  • the compounds described herein may have the ability to affect skin swelling.
  • the ability to affect skin swelling may be that when the compound of the present application is administered to a subject, the skin swelling is reduced by more than 1%, more than 2%, more than 4%, or more than 5% compared to adding a negative control or a control drug , 8% or more, 10% or more, 15% or more, 18% or more, 20% or more, 25% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, or above 95.
  • the compounds described herein may have the ability to affect arthritis symptoms.
  • the ability to affect arthritis symptoms can be that when the compound of the present application is administered to a subject, the swelling of the arthritis symptoms is reduced by more than 1%, more than 2%, and 4% compared to adding a negative control or a control drug More than 5%, More than 8%, More than 10%, More than 15%, More than 18%, More than 20%, More than 25%, More than 40%, More than 50%, More than 60%, More than 70%, More than 80%, 90% or more, or 95% or more.
  • the pharmaceutical composition described in this application may contain one or more excipients, and the excipients may be selected from the following group of ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrating agents agents and excipients, etc.
  • the composition may contain from 0.1 to 99% by weight of active compound.
  • compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups.
  • Oral compositions may be prepared according to any method known in the art for the preparation of pharmaceutical compositions, which may contain binders, fillers, lubricants, disintegrants or pharmaceutically acceptable wetting agents, etc.
  • the composition may also contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives.
  • Aqueous suspensions may contain the active materials in admixture with excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions.
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in vegetable oils.
  • the oily suspensions may contain thickening agents. The above-mentioned sweetening and flavoring agents may also be added.
  • the pharmaceutical compositions may also provide the active ingredient as dispersible powders and granules for preparation of aqueous suspensions by admixing with water one or more of a dispersing agent, wetting agent, suspending agent or preservative. Other excipients such as sweetening, flavouring and colouring agents may also be added. These compositions are preserved by the addition of antioxidants such as ascorbic acid.
  • the pharmaceutical compositions of the present application may also be in the form of oil-in-water emulsions.
  • the pharmaceutical compositions may be in the form of sterile injectable aqueous solutions.
  • acceptable vehicles or solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in an oily phase.
  • the active ingredient is dissolved in a mixture of soybean oil and lecithin.
  • the oil solution can then be processed to form a microemulsion by adding it to a mixture of water and glycerol. Injections or microemulsions can be injected into a patient's bloodstream by local bolus injection.
  • solutions and microemulsions can be administered in a manner that maintains a constant circulating concentration of the compounds of the application.
  • a continuous intravenous drug delivery device can be used.
  • the device may be a Deltec CADD-PLUS.TM.5400 IV pump.
  • compositions may be in the form of sterile injectable aqueous or oily suspensions for intramuscular and subcutaneous administration.
  • This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned herein above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent. Alternatively, sterile fixed oils are conveniently employed as a solvent or suspending medium.
  • the compounds of the present application may be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and therefore will melt in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient include cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycols of various molecular weights and mixtures of fatty acid esters of polyethylene glycols.
  • the dosage of a drug to be administered depends on a variety of factors, including but not limited to the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, the behavior of the patient , the patient's diet, administration time, administration mode, excretion rate, combination of drugs, etc.; in addition, the optimal treatment mode such as the mode of treatment, the compound or its tautomer, meso isomers, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and/or compounds or tautomers, mesoisomers,
  • the daily amount of racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the species of pharmaceutically acceptable salts can be verified according to conventional therapeutic regimens.
  • the present application provides a compound of the present application or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof
  • the salt of the present application and/or the application of the pharmaceutical composition of the present application in the preparation of a medicine, the medicine of the present application can be used for the prevention and/or treatment of diseases and/or symptoms.
  • diseases and/or symptoms of the present application include diseases and/or symptoms associated with glucocorticoid receptor signaling.
  • the diseases and/or symptoms of the present application are selected from the group consisting of proliferative diseases and/or symptoms, metabolic diseases and/or symptoms, inflammatory diseases and/or symptoms, and neurodegenerative diseases and/or symptoms.
  • the diseases and/or symptoms of the present application may be selected from the group consisting of: for example, the diseases and/or symptoms may be selected from the group consisting of systemic autoimmune diseases and/or symptoms, blood system related diseases and/or symptoms, Neuromuscular system-related diseases and/or symptoms, digestive system-related diseases and/or symptoms, urinary system-related diseases and/or symptoms, endocrine gland system-related diseases and/or symptoms, skin-muscular system-related diseases and/or symptoms, and respiratory Systemic system-related diseases and/or symptoms.
  • systemic autoimmune diseases and/or symptoms may be selected from the group consisting of systemic autoimmune diseases and/or symptoms, blood system related diseases and/or symptoms, Neuromuscular system-related diseases and/or symptoms, digestive system-related diseases and/or symptoms, urinary system-related diseases and/or symptoms, endocrine gland system-related diseases and/or symptoms, skin-muscular system-related diseases and/or symptoms, and respiratory Systemic system-related diseases and/or symptoms.
  • the disease and/or symptom may be selected from a systemic autoimmune disease and/or symptom selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Sjögren's syndrome, ankylosing spondylitis, Weger Granulomatosis and systemic sclerosis.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of hematological-related diseases and/or symptoms: autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic thrombocytopenia, and vascular inflammation.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of neuromuscular system-related diseases and/or symptoms: multiple sclerosis, myasthenia gravis, and Gulen Barre syndrome.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of digestive system-related diseases and/or symptoms: ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune liver disease, and atrophic gastritis.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group consisting of urinary system-related diseases and/or symptoms: IgA nephropathy, primary nephrotic syndrome, autoimmune glomerulonephritis, pulmonary renal hemorrhage syndrome and lupus nephritis .
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of endocrine gland system related diseases and/or symptoms: Type I diabetes, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, primary adrenal atrophy and chronic thyroiditis.
  • the disease and/or symptom may be selected from a skin-muscular system-related disease and/or symptom from the group consisting of psoriasis, astrocystis vulgaris, cutaneous lupus erythematosus, dermatomyositis, and polymyalgia rheumatica.
  • the disease and/or symptom may be a disease and/or symptom related to the respiratory system, eg, the disease and/or symptom related to the respiratory system may be asthma.
  • the diseases and/or symptoms of the present application may be selected from the group consisting of asthma, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, cutaneous lupus erythematosus, psoriasis disease, psoriatic arthritis (PsA), juvenile idiopathic arthritis (JIA), dermatomyositis, scleroderma, multiple sclerosis, atopic dermatitis (AD), myasthenia gravis, primary Adrenal cortical atrophy, chronic thyroiditis, juvenile diabetes, inflammatory bowel disease (Inflammatory bowel disease), ulcerative colitis (Ulcerative colitis
  • the present application provides a compound of the present application or a tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof
  • the salts and/or pharmaceutical compositions of the present application for the prevention and/or treatment of diseases and/or symptoms.
  • diseases and/or symptoms of the present application include diseases and/or symptoms associated with glucocorticoid receptor signaling.
  • the diseases and/or symptoms of the present application are selected from the group consisting of proliferative diseases and/or symptoms, metabolic diseases and/or symptoms, inflammatory diseases and/or symptoms, and neurodegenerative diseases and/or symptoms.
  • the diseases and/or symptoms of the present application may be selected from the group consisting of: for example, the diseases and/or symptoms may be selected from the group consisting of systemic autoimmune diseases and/or symptoms, blood system related diseases and/or symptoms, Neuromuscular system-related diseases and/or symptoms, digestive system-related diseases and/or symptoms, urinary system-related diseases and/or symptoms, endocrine gland system-related diseases and/or symptoms, skin-muscular system-related diseases and/or symptoms, and respiratory Systemic system-related diseases and/or symptoms.
  • systemic autoimmune diseases and/or symptoms may be selected from the group consisting of systemic autoimmune diseases and/or symptoms, blood system related diseases and/or symptoms, Neuromuscular system-related diseases and/or symptoms, digestive system-related diseases and/or symptoms, urinary system-related diseases and/or symptoms, endocrine gland system-related diseases and/or symptoms, skin-muscular system-related diseases and/or symptoms, and respiratory Systemic system-related diseases and/or symptoms.
  • the disease and/or symptom may be selected from a systemic autoimmune disease and/or symptom selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Sjögren's syndrome, ankylosing spondylitis, Weger Granulomatosis and systemic sclerosis.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of hematological-related diseases and/or symptoms: autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic thrombocytopenia, and vascular inflammation.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of neuromuscular system-related diseases and/or symptoms: multiple sclerosis, myasthenia gravis, and Gulen Barre syndrome.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of digestive system-related diseases and/or symptoms: ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune liver disease, and atrophic gastritis.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group consisting of urinary system-related diseases and/or symptoms: IgA nephropathy, primary nephrotic syndrome, autoimmune glomerulonephritis, pulmonary renal hemorrhage syndrome and lupus nephritis .
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of endocrine gland system related diseases and/or symptoms: Type I diabetes, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, primary adrenal atrophy and chronic thyroiditis.
  • the disease and/or symptom may be selected from a skin-muscular system-related disease and/or symptom from the group consisting of psoriasis, astrocystis vulgaris, cutaneous lupus erythematosus, dermatomyositis, and polymyalgia rheumatica.
  • the disease and/or symptom may be a disease and/or symptom related to the respiratory system, eg, the disease and/or symptom related to the respiratory system may be asthma.
  • the diseases and/or symptoms of the present application may be selected from the group consisting of asthma, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, cutaneous lupus erythematosus, psoriasis disease, psoriatic arthritis (PsA), juvenile idiopathic arthritis (JIA), dermatomyositis, scleroderma, multiple sclerosis, atopic dermatitis (AD), myasthenia gravis, primary Adrenal cortical atrophy, chronic thyroiditis, juvenile diabetes, inflammatory bowel disease (Inflammatory bowel disease), ulcerative colitis (Ulcerative colitis
  • the present application provides a method of preventing and/or treating diseases and/or symptoms, which may comprise administering to a subject a compound of the present application or a tautomer, meso, racemate, enantiomer thereof isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof and/or the pharmaceutical compositions of the present application.
  • diseases and/or symptoms of the present application include diseases and/or symptoms associated with glucocorticoid receptor signaling.
  • the diseases and/or symptoms of the present application are selected from the group consisting of proliferative diseases and/or symptoms, metabolic diseases and/or symptoms, inflammatory diseases and/or symptoms, and neurodegenerative diseases and/or symptoms.
  • the diseases and/or symptoms of the present application may be selected from the group consisting of: for example, the diseases and/or symptoms may be selected from the group consisting of systemic autoimmune diseases and/or symptoms, blood system related diseases and/or symptoms, Neuromuscular system-related diseases and/or symptoms, digestive system-related diseases and/or symptoms, urinary system-related diseases and/or symptoms, endocrine gland system-related diseases and/or symptoms, skin-muscular system-related diseases and/or symptoms, and respiratory Systemic system-related diseases and/or symptoms.
  • systemic autoimmune diseases and/or symptoms may be selected from the group consisting of systemic autoimmune diseases and/or symptoms, blood system related diseases and/or symptoms, Neuromuscular system-related diseases and/or symptoms, digestive system-related diseases and/or symptoms, urinary system-related diseases and/or symptoms, endocrine gland system-related diseases and/or symptoms, skin-muscular system-related diseases and/or symptoms, and respiratory Systemic system-related diseases and/or symptoms.
  • the disease and/or symptom may be selected from a systemic autoimmune disease and/or symptom selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Sjögren's syndrome, ankylosing spondylitis, Weger Granulomatosis and systemic sclerosis.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of hematological-related diseases and/or symptoms: autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic thrombocytopenia, and vascular inflammation.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of neuromuscular system-related diseases and/or symptoms: multiple sclerosis, myasthenia gravis, and Gulen Barre syndrome.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of digestive system-related diseases and/or symptoms: ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune liver disease, and atrophic gastritis.
  • the disease and/or symptom may be selected from the group consisting of urinary system-related diseases and/or symptoms: IgA nephropathy, primary nephrotic syndrome, autoimmune glomerulonephritis, pulmonary renal hemorrhage syndrome and lupus nephritis .
  • the disease and/or symptom may be selected from the group of endocrine gland system related diseases and/or symptoms: Type I diabetes, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, primary adrenal atrophy and chronic thyroiditis.
  • the disease and/or symptom may be selected from a skin-muscular system-related disease and/or symptom from the group consisting of psoriasis, astrocystis vulgaris, cutaneous lupus erythematosus, dermatomyositis, and polymyalgia rheumatica.
  • the disease and/or symptom may be a disease and/or symptom related to the respiratory system, eg, the disease and/or symptom related to the respiratory system may be asthma.
  • the diseases and/or symptoms of the present application may be selected from the group consisting of asthma, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, cutaneous lupus erythematosus, psoriasis disease, psoriatic arthritis (PsA), juvenile idiopathic arthritis (JIA), dermatomyositis, scleroderma, multiple sclerosis, atopic dermatitis (AD), myasthenia gravis, primary Adrenal cortical atrophy, chronic thyroiditis, juvenile diabetes, inflammatory bowel disease (Inflammatory bowel disease), ulcerative colitis (Ulcerative colitis
  • the preparation method of the compound represented by formula (I-D) of the present application can comprise:
  • the first step the compound of general formula (Y1) and the compound of general formula (Y2) are reacted under optional basic conditions to obtain general formula (Y3);
  • Second step compound of general formula (P1) and compound of general formula (Y4) react under optional acidic or basic conditions to obtain general formula (P2);
  • the third step the compound of general formula (P2) removes the protecting group PG to obtain general formula (P3);
  • the third step the compound of general formula (P3) and the compound of general formula (Y3) are optionally reacted under basic conditions in the presence of an optional condensing agent to obtain a compound represented by formula (I-D);
  • AG 1 and AG 2 are commonly used hydroxyl or amino activating groups
  • PG is the protecting group of common hydroxyl, amino or carboxyl
  • L 3a and L 3b can together form L 3 defined by the compound represented by any formula (ID) of the present application; Tr, L x , L 1x , L 2 , and L 3 can be respectively as defined by any formula (ID) of the present application In the compounds shown, Tr, L x , L 1x , L 2 , L 3 are defined;
  • Reagents providing basic conditions include organic bases and inorganic bases
  • the organic bases include but are not limited to triethylamine, diethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, hexahydropyridine, NN-diisopropylethyl Amine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, hydroxide Sodium, lithium hydroxide, etc.
  • Reagents that provide acidic conditions include protic acids and Lewis acids, including but not limited to hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, nitrous acid, sulfurous acid, phosphoric acid, phosphorous acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, citric acid, Benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, p-nitrobenzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid; the Lewis acids include but are not limited to boron trifluoride, zinc chloride, magnesium chloride, chlorine Aluminum, Tin Chloride, Ferric Chloride;
  • the condensing agent may be selected from 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine chloride, 1-hydroxybenzotriazole and 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide , 0-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azobenzotriazole , 0-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N' - tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl
  • the preparation method of the compound represented by formula (I-D) of the present application can comprise:
  • the first step the compound of general formula (Y1) and the compound of general formula (Y2) are reacted under optional basic conditions to obtain general formula (Y3);
  • the second step the compound of general formula (P1) and the compound of general formula (Y4) are optionally reacted under acidic or basic conditions to obtain general formula (P2);
  • the third step the compound of general formula (P2) removes the protecting group PG 2 to obtain general formula (P3);
  • the third step the compound of general formula (P3) and the compound of general formula (Y3) are optionally reacted under basic conditions in the presence of an optional condensing agent to obtain general formula (P4);
  • the fourth step removing the protecting group PG 1 from the compound of the general formula (P4) to obtain the compound represented by the formula (ID);
  • AG 1 and AG 2 are commonly used activating groups of hydroxyl, or amino or other groups
  • PG 1 and PG 2 are protective groups for any amino group, carboxyl group or hydroxyl group;
  • L 3a and L 3b can together form L 3 defined by the compound represented by any formula (ID) in the present application; Tr, L x , L 1x , L 2 , and L 3 can be respectively represented by any formula (ID) in the present application Tr, L x , L 1x , L 2 , L 3 are defined in the compound of ;
  • Reagents providing basic conditions include organic bases and inorganic bases
  • the organic bases include but are not limited to triethylamine, diethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, hexahydropyridine, NN-diisopropylethyl Amine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, hydroxide Sodium, lithium hydroxide, etc.
  • Reagents that provide acidic conditions include protic acids and Lewis acids, including but not limited to hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, nitrous acid, sulfurous acid, phosphoric acid, phosphorous acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, citric acid, Benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, p-nitrobenzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid; the Lewis acids include but are not limited to boron trifluoride, zinc chloride, magnesium chloride, chlorine Aluminum, Tin Chloride, Ferric Chloride;
  • the condensing agent may be selected from 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine chloride, 1-hydroxybenzotriazole and 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide , 0-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azobenzotriazole , 0-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N' - tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl
  • the first step the compound of general formula (P1) and the activating reagent are optionally reacted under acidic or basic conditions to obtain general formula (P2);
  • the third step the compound of general formula (P3) removes the protecting group PG1 to obtain general formula (P4);
  • the fourth step the compound of general formula (P4) and the compound of general formula (Y2) are optionally reacted under acidic or basic conditions to obtain general formula (P5);
  • the 5th step the compound of general formula (P4) removes protecting group PG2, obtains general formula (P6);
  • AG is the activating group of commonly used hydroxyl, or amino or other groups
  • PG 1 and PG 2 are protective groups for any amino group, carboxyl group or hydroxyl group;
  • Tr, L x , L 1x , L 2 , L 3 , SP 1 , SP 2 , SP 3 can be respectively as Tr, L x , L 1x , L 2 , L in the compound represented by any formula (ID) of the present application 3 , SP 1 , SP 2 , SP 3 are defined; SP 1 , SP 2 , SP 3 can also be respectively as defined by SP 1 , SP 2 , SP 3 in the compound represented by any formula (IA) of the present application;
  • Reagents providing basic conditions include organic bases and inorganic bases
  • the organic bases include but are not limited to triethylamine, diethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, hexahydropyridine, NN-diisopropylethyl Amine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • the inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, hydroxide Sodium, lithium hydroxide, etc.
  • Reagents that provide acidic conditions include protic acids and Lewis acids, including but not limited to hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, nitrous acid, sulfurous acid, phosphoric acid, phosphorous acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, citric acid, Benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, p-nitrobenzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid; the Lewis acids include but are not limited to boron trifluoride, zinc chloride, magnesium chloride, chlorine Aluminum, Tin Chloride, Ferric Chloride;
  • the condensing agent may be selected from 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine chloride, 1-hydroxybenzotriazole and 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide , 0-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azobenzotriazole , 0-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N' - tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl
  • the preparation method of the compound represented by formula (I-C1) of the present application may comprise:
  • the compound represented by the formula (I-C1) can be obtained by reacting the ligand Ab with any compound represented by the formula (I-D) of the present application in an acidic, neutral or basic buffer;
  • Ab is a ligand containing at least one free sulfhydryl group (-SH), wherein the free sulfhydryl group can be obtained by reducing the ligand through a reducing agent;
  • the reducing agent includes but is not limited to tris(2-carboxyethyl) phosphine, mercaptoethanol, Dithiothreitol, cysteine, reduced glutathione, etc.; in particular, the disulfide bond (-S-S-) between the ligand chains can be reduced to form a free sulfhydryl group;
  • formula (I-C1) The S atom in the shown compound and the sulfhydryl group that can be derived from Ab;
  • Tr, L 2 , and L 3 can be respectively as defined by Tr, L 2 and L 3 in the compound represented by any formula (ID) of the present application;
  • Ab and Na can be respectively as defined by any of the formula (I-C1) of the present application.
  • Ab and Na are defined in the compounds shown;
  • the alkaline buffer is selected from the following buffers at pH 7 to 11, citric acid-sodium citrate buffer, phosphate-sodium phosphate buffer, phosphate-potassium phosphate buffer, sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate buffer, Potassium dihydrogen phosphate-dipotassium hydrogen phosphate buffer, succinic acid-sodium succinate buffer, acetic acid-sodium acetate buffer, boric acid-borax buffer, boric acid-potassium borate buffer, borax-sodium hydroxide buffer, group Amino acid-hydrochloric acid buffer, glycine-sodium hydroxide buffer, arginine-hydrochloric acid buffer, sodium bicarbonate-sodium carbonate buffer, potassium bicarbonate-potassium carbonate buffer, Tris-hydrochloric acid buffer, ammonia water-chlorine Ammonium buffer, sodium barbital-hydrochloric acid buffer, borax-sodium carbonate buffer, bo
  • the preparation method of the compound represented by formula (I-C1) of the present application may comprise:
  • the ligand Ab and the compound represented by any formula (I-D) of the present application are reacted in an acidic, neutral or basic buffer to obtain the compound represented by the formula (I-C1);
  • Ab is a ligand containing at least one free sulfhydryl group (-SH), wherein the free sulfhydryl group can be obtained by reducing the ligand through a reducing agent;
  • the reducing agent includes but is not limited to tris(2-carboxyethyl) phosphine, mercaptoethanol, Dithiothreitol, cysteine, reduced glutathione, etc.; in particular, the disulfide bond (-S-S-) between the ligand chains can be reduced to form a free sulfhydryl group;
  • formula (I-C1) The S atom in the shown compound and the sulfhydryl group that can be derived from Ab;
  • the compound represented by any formula (I-C1) of the present application is incubated in an alkaline buffer at a selected temperature for a certain period of time to obtain another formula (I-C1) of the present application. the compound shown;
  • Tr, L 2 , and L 3 can be respectively as defined by Tr, L 2 and L 3 in the compound represented by any formula (ID) of the present application;
  • Ab and Na can be respectively as defined by any of the formula (I-C1) of the present application.
  • Ab and Na are defined in the compounds shown;
  • the alkaline buffer is selected from the following buffers at pH 7 to 11, citric acid-sodium citrate buffer, phosphate-sodium phosphate buffer, phosphate-potassium phosphate buffer, sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate buffer, Potassium dihydrogen phosphate-dipotassium hydrogen phosphate buffer, succinic acid-sodium succinate buffer, acetic acid-sodium acetate buffer, boric acid-borax buffer, boric acid-potassium borate buffer, borax-sodium hydroxide buffer, group Amino acid-hydrochloric acid buffer, glycine-sodium hydroxide buffer, arginine-hydrochloric acid buffer, sodium bicarbonate-sodium carbonate buffer, potassium bicarbonate-potassium carbonate buffer, Tris-hydrochloric acid buffer, ammonia water-chlorine ammonium chloride buffer, sodium barbital-hydrochloric acid buffer, borax-sodium carbonate buffer
  • the preparation method of the compound represented by the formula (I-C2) of the present application which may comprise:
  • Ligand Ab and any compound represented by formula (I-D) of this application having a group capable of coupling with 2 sulfhydryl groups are reacted in an acidic, neutral or basic buffer to obtain the compound represented by formula (I-C2) compound;
  • the compound of formula (ID) having a group capable of coupling with 2 sulfhydryl groups may contain an L1 x group selected from the group consisting of: wherein each of R L1a , R L1b and R L1c is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, -NO2 , -CN, -OH, -SH, -NH2 , -C(O )H, -CO2H , -C(O)C(O)H, -C(O) CH2C (O)H, -S(O)H, -S(O)2H, -C ( O) NH2 , -SO2NH2 , -OC(O)H, -N(H ) SO2H , alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ;
  • Ab is a ligand containing at least 2 free sulfhydryl groups (-SH), wherein the free sulfhydryl groups can be obtained by reducing the ligand by a reducing agent;
  • the reducing agent includes but is not limited to tris(2-carboxyethyl) phosphine, mercaptoethanol, Dithiothreitol, cysteine, reduced glutathione, etc.; in particular, the disulfide bonds (-S-S-) between the ligand chains can be reduced to form free sulfhydryl groups; wherein formula (I-C2) The S atom in the shown compound and the sulfhydryl group that can be derived from Ab;
  • Tr, L 1x , L 2 , and L 3 can be respectively as defined by Tr, L 1x , L 2 , and L 3 in the compound represented by any formula (ID) of the present application;
  • Ab and Na can be respectively as defined in any of the formulas of the present application In the compound shown in (I-C2), Ab and Na are defined;
  • the alkaline buffer is selected from the following buffers at pH 7 to 11, citric acid-sodium citrate buffer, phosphate-sodium phosphate buffer, phosphate-potassium phosphate buffer, sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate buffer, Potassium dihydrogen phosphate-dipotassium hydrogen phosphate buffer, succinic acid-sodium succinate buffer, acetic acid-sodium acetate buffer, boric acid-borax buffer, boric acid-potassium borate buffer, borax-sodium hydroxide buffer, group Amino acid-hydrochloric acid buffer, glycine-sodium hydroxide buffer, arginine-hydrochloric acid buffer, sodium bicarbonate-sodium carbonate buffer, potassium bicarbonate-potassium carbonate buffer, Tris-hydrochloric acid buffer, ammonia water-chlorine Ammonium buffer, sodium barbital-hydrochloric acid buffer, borax-sodium carbonate buffer, bo
  • the structures of compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR measurement was performed with a Quantum-I nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D), deuterated chloroform (CDC13), deuterated methanol (CD3OD), and the internal standard was tetramethylsilane ( TMS), chemical shifts are given in units of 10_6 (ppm).
  • HPLC measurement was performed using an Agilent 1260 high pressure liquid chromatograph (TOSOH G3000 SW SEC column).
  • UV was measured using a Thermoanodrop 2000 UV spectrophotometer.
  • EnVision microplate reader (PerkinElmer) was used for ELISA.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the specification of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm0.2mm, and the specification used for TLC separation and purification products is 0.4mm0. 5mm silicone rubber sheet.
  • the known starting materials of this application can be synthesized by using or according to methods known in the art, or can be purchased from companies such as ABCRGmbH & Co.KG, AcrosOrganics, Aldrich Chemical Company, AccelaChemBioInc, Darui Chemicals, etc.
  • Argon or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • Hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • the solution in the reaction refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature. Room temperature is the most suitable reaction temperature, and the temperature range is 20°C to 30°C.
  • the eluent system for column chromatography and the developing solvent system for thin layer chromatography used for purifying the compound include: A: dichloromethane and isopropanol system, B: dichloromethane and methanol system, C: petroleum ether and In the ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine and an acidic or basic reagent can also be added for adjustment.
  • TOF-LC/MS used an Agilent 6230 time-of-flight mass spectrometer and an Agilent 1290-Infinity ultra-performance liquid chromatograph.
  • Step 3 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-17-(2-((((S)-2-aminopropionamide)methoxy)acetyl)-9-chloro -11-Hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H- Synthesis of Cyclopentyl[a]phenanthrene-17-propionate
  • Step 2 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-17-(1-(9H-fluoren-9-yl)-3,6-dioxo-2,9-dioxa- 4,7-diazaundecane-11-acyl)-9-chloro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11, Synthesis of 12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-propionate
  • Step 3 (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-17-(2-(((2-aminoacetamido)methoxy)acetyl)-9-chloro-11-hydroxy- 10,13,16-Trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a] Synthesis of phenanthrene-17-propionate

Abstract

一种甾体偶联物，具体涉及一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐及其制备方法和应用。

Description

一种甾体偶联物 技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种甾体偶联物。
背景技术
目前，用于甾体偶联物的抗体偶联药物，通过作用于糖皮质激素受体信号等分子，可以用于炎症等疾病或症状的治疗，但仍需进一步开发多种甾体形成的抗体偶联药物，以作为可以发挥更好的疗效和/或可以具有更好的安全性的药物。
发明内容
本申请提供了一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其可以具有选自以下组的一种或多种效果：(1)具有影响免疫细胞活性的能力；(2)具有靶向作用；(3)具有血浆稳定性；(4)具有生物安全性；(5)具有影响免疫细胞的细胞因子释放的能力；(6)具有影响IFN信号途径应答基因转录的能力；(7)具有影响皮肤纤维化程度的能力；(8)具有影响树突状细胞数量和/或比例的能力；(9)具有影响皮肤胶原含量的能力；(10)具有影响GRE表达水平的能力；(11)具有影响单核细胞细胞因子释放的能力；(12)具有影响接触性超敏反应的能力；(13)具有影响皮肤肿胀的能力；和(14)具有影响关节炎症状的能力。
一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(I-A)所示的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000001
其中，Tr包含-(SP 1) n1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000002
其中，每一个X 1各自独立地选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不存在；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 2、-SR 2、-N(R 2a)(R 2b)、-C(O)R 2、-CO 2R 2、-C(O)C(O)R 2、-C(O)CH 2C(O)R 2、-S(O)R 2、-S(O) 2R 2、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-SO 2N(R 2a)(R 2b)、-OC(O)R 2、和-N(R 2)SO 2R 2；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不被取代，或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地被至少1个R 2取代；或每一个R 1a和R 1b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环A：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环A各自独立地不被取代，或每一个环A各自独立地被至少1个R 2取代；
其中，每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地不存在，或每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，n1至少为1。
在一种实施方式中，其中，n1选自以下组：1、2、3、4和5。
在一种实施方式中，其中，n1为1。
在一种实施方式中，其中，每一个R 1a和R 1b各自独立地不存在，或每一个R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 2、-C(O)R 2和被至少1个R 2取代的烷基，每一个R 2各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个R 1a为＝O，每一个R 1b不存在。
在一种实施方式中，其中，每一个R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个X 1各自独立地为-N(R 1c)-。
在一种实施方式中，其中，每一个R 1c各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 2、-C(O)R 2和被至少1个R 2取代的烷基，每一个R 2各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个R 1c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-N(R 1c)-C(R 1a)(R 1b)-、和-N(R 1c)-C(＝O)-，R 1a、每一个R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-NH-CH 2-、-N(CH 3)-CH 2-、-NH-C(＝O)-和-N(CH 3)-C(＝O)-。
在一种实施方式中，其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-NH-C(＝O)-和-N(CH 3)-C(＝O)-。
在一种实施方式中，其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-NH-CH 2-和-N(CH 3)-CH 2-。
在一种实施方式中，其中，Tr还包含-SP 2-，
SP 2包含-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
其中，SP 2的每一个亚甲基单元不被替代；或SP 2的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy1-、-N(R 3c)C(O)-、-C(O)N(R 3c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 3c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 3c)-、-P(＝O)(R 3c)-、-N(R 3c)SO 2-、-SO 2N(R 3c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 3c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy1各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy1各自独立地不被取代，或每一个Cy1各自独立地被至少1个R 3c取代；
其中，每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地不存在；或每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 4、-SR 4、-N(R 4a)(R 4b)、-C(O)R 4、-CO 2R 4、-C(O)C(O)R 4、-C(O)CH 2C(O)R 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-SO 2N(R 4a)(R 4b)、-OC(O)R 4、和-N(R 4)SO 2R 4；或每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地不被取代，或每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地被至少1个R 4取代；或每一个R 3a和R 3b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环C：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环C各自独立地不被取代，或每一个环C各自独立地被至少1个R 4取代；
其中，每一个R 4，R 4a和R 4b各自独立地不存在，或每一个R 4，R 4a和R 4b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，n2至少为0。
在一种实施方式中，其中，n2选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7、和8。
在一种实施方式中，其中，每一个R 3a和R 3b各自独立地不存在，或每一个R 3a和R 3b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 4、-C(O)R 4和被至少1个R 4取代的烷基，每一个R 4各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个R 3a和R 3b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，SP 2的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 3c)C(O)-、-C(O)N(R 3c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 3c-、和-O-，每一个R 3c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，SP 2的1个、2个或3个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，SP 2选自以下组：-(C(R 3a)(R 3b)) 2-、-(C(R 3a)(R 3b)) 3-、-OC(O)-N(R 3c)-C(R 3a)(R 3b)-C(O)-、-OC(O)-N(R 3c)-(C(R 3a)(R 3b)) 2-、和-OC(O)-N(R 3c)-(C(R 3a)(R 3b)) 3-，每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，SP 2选自以下组：-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-OC(O)-NH-CH 2-C(O)-、-OC(O)-NH-(CH 2) 2-、-OC(O)-NH-(CH 2) 3-、-OC(O)-N(CH 3)-(CH 2) 2-和-OC(O)-N(CH 3)-(CH 2) 3-。
在一种实施方式中，其中，Tr还包含-(SP 3) n3-，
SP 3选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000003
其中，n3至少为0，
每一个X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-。
在一种实施方式中，其中，n3选自以下组：0、1、2、3、4和5。
在一种实施方式中，其中，Tr包含-SP 2-(SP 1) n1-。
在一种实施方式中，其中，Tr包含-(SP 3) n3-(SP 1) n1-。
在一种实施方式中，其中，Tr包含-(SP 3) n3-SP 2-(SP 1) n1-。
在一种实施方式中，其中，Tr选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000004
Figure PCTCN2021139619-appb-000005
Figure PCTCN2021139619-appb-000006
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000007
Figure PCTCN2021139619-appb-000008
Figure PCTCN2021139619-appb-000009
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(I-B1)或式 (I-B2)所示的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000010
其中，Tr为连接体，L包含L 1，L 1为二价残基或三价残基。
在一种实施方式中，其中L 1选自以下组：氨基参与偶联形成的二价残基或三价残基、巯基参与偶联形成的二价残基或三价残基、和点击化学偶联形成的二价残基或三价残基。
在一种实施方式中，其中L 1选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000011
在一种实施方式中，其中L 1选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000012
Figure PCTCN2021139619-appb-000013
R L1选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一种实施方式中，其中L 1选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000014
在一种实施方式中，其中L 1选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000015
在一种实施方式中，其中，L还包含L 2，L 2包含-Z-Y-B-X-或L 2不存在，
X包含-(C(R 5a)(R 5b)) p1-，
其中，X的每一个亚甲基单元不被替代；或X的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy2-、-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 5c)-、-P(＝O)(R 5c)-、-N(R 5c)SO 2-、-SO 2N(R 5c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 5c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy2各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy2各自独立地不被取代，或每一个Cy2各自独立地被至少1个R 5c取代；
其中，每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不存在；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 6、-SR 6、-N(R 6a)(R 6b)、-C(O)R 6、-CO 2R 6、-C(O)C(O)R 6、-C(O)CH 2C(O)R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-C(O)N(R 6a)(R 6b)、-SO 2N(R 6a)(R 6b)、-OC(O)R 6、和-N(R 6)SO 2R 6；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不被取代，或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地被至少1个R 6取代；或每一个R 5a和R 5b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环D：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环D各自独立地不被取代，或每一个环D各自独立地被至少1个R 6取代；
其中，每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地不存在，或每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p1至少为0；
B包含
Figure PCTCN2021139619-appb-000016
其中，L p为三价残基，PEG包含聚乙二醇单元，p2至少为0；
Y包含-(OCH 2CH 2) p3b-O p3a-，p3a和p3b各自独立地至少为0；
Z包含-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
其中，Z的每一个亚甲基单元不被替代；或Z的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy3-、-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 7c)-、-P(＝O)(R 7c)-、-N(R 7c)SO 2-、-SO 2N(R 7c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 7c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy3各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy3各自独立地不被取代，或每一个Cy3各自独立地被至少1个R 7c取代；
其中，每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不存在；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 8、-SR 8、-N(R 8a)(R 8b)、-C(O)R 8、-CO 2R 8、-C(O)C(O)R 8、-C(O)CH 2C(O)R 8、-S(O)R 8、-S(O) 2R 8、-C(O)N(R 8a)(R 8b)、-SO 2N(R 8a)(R 8b)、-OC(O)R 8、和-N(R 8)SO 2R 8；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不被取代，或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地被至少1个R 8取代；或每一个R 7a和R 7b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环E：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环E各自独立地不被取代，或每一个环E各自独立地被至少1个R 8取代；
其中，每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地不存在，或每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p4至少为0。
在一种实施方式中，其中，p1选自以下组：0、1、2、3、4和5。
在一种实施方式中，其中，每一个R 5a和R 5b各自独立地不存在，或每一个R 5a和R 5b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 6、-C(O)R 6和被至少1个R 6取代的烷基，每一个R 6各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个R 5a和R 5b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，X的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、-S-和-O-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，X的1或2个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 5c)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 5c-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，X选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，X选自以下组：-C(O)-和-C(O)-NH-CH 2-C(CH 3) 2-S-。
在一种实施方式中，其中，p2选自以下组：0、1、2、3、4和5。
在一种实施方式中，其中L p选自以下组：氨基酸、氨基醇、氨基醛和多胺。
在一种实施方式中，其中L p选自以下组：天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸，精氨酸，丝氨酸，半胱氨酸苏氨酸，和酪氨酸。
在一种实施方式中，其中L p选自以下组：天冬氨酸，谷氨酸和赖氨酸。
在一种实施方式中，其中，PEG包含-(PX-(CH 2CH 2O) p5b) p6-，其中，p5b和p6各自独立地至少为1，
其中，PX包含-(C(R 9a)(R 9b)) p5a-，
其中，PX的每一个亚甲基单元不被替代，或PX的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy4-、-N(R 9c)C(O)-、-C(O)N(R 9c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 9c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 9c)-、-P(＝O)(R 9c)-、-N(R 9c)SO 2-、-SO 2N(R 9c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 9c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy4各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy4各自独立地不被取代，或每一个Cy4各自独立地被至少1个R 9c取代；
其中，每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地不存在；或每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 10、-SR 10、-N(R 10a)(R 10b)、-C(O)R 10、-CO 2R 10、-C(O)C(O)R 10、-C(O)CH 2C(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)N(R 10a)(R 10b)、-SO 2N(R 10a)(R 10b)、-OC(O)R 10、和-N(R 10)SO 2R 10；或每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地不被取代，或每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地被至少1个R 10取代；或每一个R 9a和R 9b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环F：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环F各自独立地不被取代，或每一个环F各自独立地被至少1个R 10取代；
其中，每一个R 10，R 10a和R 10b各自独立地不存在，或每一个R 10，R 10a和R 10b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p5a至少为0。
在一种实施方式中，其中，p5a选自以下组：0、1、2、3、4和5。
在一种实施方式中，其中，每一个R 9a和R 9b各自独立地不存在，或每一个R 9a和R 9b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 10、-C(O)R 10和被至少1个R 10取代的烷基，每一个R 10各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个R 9a和R 9b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，PX的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 9c)C(O)-、-C(O)N(R 9c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 9c-、和-O-，每一个R 9c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，PX的1或2个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 9c-，每一个R 9c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，PX选自以下组：-C(O)-和-NR 9c-，每一个R 9c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，PX选自以下组：-C(O)-和-NH-。
在一种实施方式中，其中，p5b选自以下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、和24。
在一种实施方式中，其中，p5b选自以下组：4、6、8、10、12和24。
在一种实施方式中，其中，p5b选自以下组：8、10和12。
在一种实施方式中，其中，p6选自以下组：1、2、3、4和5。
在一种实施方式中，其中，PEG还包含-PZ，PZ选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一种实施方式中，其中，PZ选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，PZ选自以下组：氢和甲基。
在一种实施方式中，其中，B选自以下组：-谷氨酸(-NH-(CH 2CH 2O) 12-CH 3)-和-赖氨酸(-C(O)-(CH 2CH 2O) 12-CH 3)-。
在一种实施方式中，其中，B选自以下组：-谷氨酸(-NH-(CH 2CH 2O) 8-CH 3)-和-赖氨酸(-C(O)-(CH 2CH 2O) 8-CH 3)-。
在一种实施方式中，其中，p3a选自以下组：0和1。
在一种实施方式中，其中，p3b选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和 12。
在一种实施方式中，其中，p3b选自以下组：4、6、8、10和12。
在一种实施方式中，其中，p3b选自以下组：3、4、5、6和8。
在一种实施方式中，其中，Y选自以下组：-(OCH 2CH 2) 4-、-(OCH 2CH 2) 6-和-(OCH 2CH 2) 8-。
在一种实施方式中，其中，p4选自以下组：0、1、2、3、4、5和6。
在一种实施方式中，其中，每一个R 7a和R 7b各自独立地不存在，或每一个R 7a和R 7b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 8、-C(O)R 8和被至少1个R 8取代的烷基，每一个R 8各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，每一个R 7a和R 7b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，Z的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、和-O-，每一个R 7c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，Z的1或2个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，Z选自以下组：-(C(R 7a)(R 7b)) 2、-(C(R 7a)(R 7b)) 5、-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-，-(C(R 7a)(R 7b)) 5-C(O)-，-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，-(C(R 7a)(R 7b)) 2-NR 7c-C(O)-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，-C(O)-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-和-C(R 7a)(R 7b)-O-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一种实施方式中，其中，Z选自以下组：-(CH 2) 2-，-(CH 2) 5-，(CH 2) 2-C(O)-，-(CH 2) 4-C(O)-，-(CH 2) 5-C(O)-，-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-，-C(O)-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-和-CH 2-O-C(O)-NH-(CH 2) 2-。
在一种实施方式中，其中，L 2选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000017
Figure PCTCN2021139619-appb-000018
在一种实施方式中，
其中，L还包含L 3，L 3包含多肽残基。
在一种实施方式中，其中L 3包含至少1个氨基酸残基。
在一种实施方式中，其中L 3包含选自以下组的疏水氨基酸的残基：苯丙氨酸(F)，异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，色氨酸(W)，缬氨酸(V)，甲硫氨酸(M)，酪氨酸(Y)，丙氨酸(A)，苏氨酸(T)，和组氨酸(H)。
在一种实施方式中，其中L 3包含选自以下组的亲水氨基酸的残基：丝氨酸(S)，谷氨酰胺(Q)，精氨酸(R)，赖氨酸(K)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，脯氨酸(P)，瓜氨酸(C)，和天冬氨酸(D)。
在一种实施方式中，其中L 3包含甘氨酸(G)。
在一种实施方式中，其中L 3不包含亲水氨基酸的残基。
在一种实施方式中，其中L 3包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)和苯丙氨酸(F)。
在一种实施方式中，其中L 3选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)和丙氨酸-丙氨酸(AA)。
在一种实施方式中，其中L 3选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)和丙氨酸-丙氨酸(AA)。
在一种实施方式中，其中L 3包含至少1个亲水氨基酸的残基。
在一种实施方式中，其中L 3包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)、赖氨酸(K)、瓜氨酸(C)和谷氨酸(E)。
在一种实施方式中，其中L 3选自以下组：谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
在一种实施方式中，其中L 3选自以下组：甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
在一种实施方式中，其中L 3不包含疏水氨基酸的残基。
在一种实施方式中，其中L 3包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)和谷氨酸(E)。
在一种实施方式中，其中L 3选自甘氨酸-谷氨酸(GE)。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构 体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000019
Figure PCTCN2021139619-appb-000020
Figure PCTCN2021139619-appb-000021
在另一方面，本申请提供一种式(I-C1)或式(I-C2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
Figure PCTCN2021139619-appb-000022
其中，Ab为配体，N a为至少为1的数；
Tr为连接体，L包含L 1，L 1为二价残基或三价残基。
在一种实施方式中，其中，Ab选自抗体或其抗原结合片段。
在一种实施方式中，其中，Ab选自以下组：鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
在一种实施方式中，其中，Ab靶向选自以下组的靶点：
AXL,BAFFR,BCMA,BCR-list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40, CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,整合素(Integrins),LAG3,LIFR,MAG/Siglec-4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2,TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000023
Figure PCTCN2021139619-appb-000024
Figure PCTCN2021139619-appb-000025
Figure PCTCN2021139619-appb-000026
Figure PCTCN2021139619-appb-000027
Figure PCTCN2021139619-appb-000028
Figure PCTCN2021139619-appb-000029
在另一方面，本申请提供一种式(I-D)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
Figure PCTCN2021139619-appb-000030
其中，Tr为连接体，L x包含L 1x，L 1x为连接体。
在一种实施方式中，其中L 1x选自以下组：能够与氨基偶联的基团、能够与巯基偶联的基团和点击化学基团。
在一种实施方式中，其中L 1x选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000031
在一种实施方式中，其中L 1x选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000032
Figure PCTCN2021139619-appb-000033
其中每一个R L1a，R L1b和R L1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一种实施方式中，其中L 1x选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000034
在一种实施方式中，其中L 1x选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000035
在一种实施方式中，其中，L x还包含L 2，L 2包含-Z-Y-B-X-，
X包含-(C(R 5a)(R 5b)) p1-，
其中，X的每一个亚甲基单元不被替代；或X的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy2-、-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、 -O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 5c)-、-P(＝O)(R 5c)-、-N(R 5c)SO 2-、-SO 2N(R 5c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 5c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy2各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy2各自独立地不被取代，或每一个Cy2各自独立地被至少1个R 5c取代；
其中，每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不存在；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 6、-SR 6、-N(R 6a)(R 6b)、-C(O)R 6、-CO 2R 6、-C(O)C(O)R 6、-C(O)CH 2C(O)R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-C(O)N(R 6a)(R 6b)、-SO 2N(R 6a)(R 6b)、-OC(O)R 6、和-N(R 6)SO 2R 6；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不被取代，或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地被至少1个R 6取代；或每一个R 5a和R 5b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环D：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环D各自独立地不被取代，或每一个环D各自独立地被至少1个R 6取代；
其中，每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地不存在，或每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p1至少为0；
B包含
Figure PCTCN2021139619-appb-000036
其中，L p为三价残基，PEG包含聚乙二醇单元，p2至少为0；
Y包含-(OCH 2CH 2) p3b-O p3a-，p3a和p3b各自独立地至少为0；
Z包含-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
其中，Z的每一个亚甲基单元不被替代；或Z的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy3-、-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 7c)-、-P(＝O)(R 7c)-、-N(R 7c)SO 2-、-SO 2N(R 7c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 7c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy3各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy3各自独立地不被取代，或每一个Cy3各自独立地被至少1个R 7c取代；
其中，每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不存在；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 8、-SR 8、-N(R 8a)(R 8b)、-C(O)R 8、 -CO 2R 8、-C(O)C(O)R 8、-C(O)CH 2C(O)R 8、-S(O)R 8、-S(O) 2R 8、-C(O)N(R 8a)(R 8b)、-SO 2N(R 8a)(R 8b)、-OC(O)R 8、和-N(R 8)SO 2R 8；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不被取代，或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地被至少1个R 8取代；或每一个R 7a和R 7b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环E：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环E各自独立地不被取代，或每一个环E各自独立地被至少1个R 8取代；
其中，每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地不存在，或每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p4至少为0。
在一种实施方式中，
其中，L x还包含L 3，L 3包含多肽残基。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000037
Figure PCTCN2021139619-appb-000038
Figure PCTCN2021139619-appb-000039
在另一方面，本申请提供一种式(I-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
Figure PCTCN2021139619-appb-000040
其中，Tr包含-(SP 1) n1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000041
其中，每一个X 1选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不存在；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 2、-SR 2、-N(R 2a)(R 2b)、-C(O)R 2、-CO 2R 2、-C(O)C(O)R 2、-C(O)CH 2C(O)R 2、-S(O)R 2、-S(O) 2R 2、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-SO 2N(R 2a)(R 2b)、-OC(O)R 2、和-N(R 2)SO 2R 2；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不被取代，或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地被至少1个R 2取代；或每一个R 1a和R 1b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环A：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环A各自独立地不被取代，或每一个环A各自独立地被至少1个R 2取代；
其中，每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地不存在，或每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，n1至少为1。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000042
Figure PCTCN2021139619-appb-000043
Figure PCTCN2021139619-appb-000044
Figure PCTCN2021139619-appb-000045
在另一方面，本申请提供一种本申请任一项的式(I-A)、式(I-B)、式(I-C1)和/或式(I-C2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包含以下步骤：在适于在配体和化合物之间形成键的条件下，使所述配体与本申请任一项的式(I-D)所示的化合物接触。
在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其含有本申请中的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，以及任选地药学上可接受的载体。
在另一方面，本申请提供一种影响免疫细胞的方法，包括向受试者施用本申请中的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或本申请的药物组合物。
在一种实施方式中，所述免疫细胞选自以下组：颗粒白细胞和无颗粒白细胞。
在一种实施方式中，所述免疫细胞选自以下组：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜碱性粒细胞。
在一种实施方式中，所述免疫细胞选自以下组：淋巴细胞和吞噬细胞。
在一种实施方式中，所述免疫细胞选自以下组：B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞。
本申请化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和/或本申请的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗疾病和/或症状。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状包含与糖皮质激素受体信号转导相关的疾病和/或症状。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：增生性疾病和/或症状、代谢性疾病和/或症状、炎症疾病和/或症状和神经退行性疾病和/或症状。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：系统性自身免疫疾病和/或症状、血液系统相关疾病和/或症状、神经肌肉系统相关疾病和/或症状、消化系统相关疾病和/或症状、泌尿系统相关疾病和/或症状、内分泌腺系统相关疾病和/或症状、皮肤肌肉系统相关疾病和/ 或症状、和呼吸系统系统相关疾病和/或症状。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合症、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病和系统性硬化。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症和血管炎。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：多发性硬化、重症肌无力和古兰巴雷综症。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：溃疡性结肠炎、克隆恩病、自身免疫性肝病和萎缩性胃炎。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：IgA肾病、原发性肾病综合征、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征和狼疮肾炎。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：I型糖尿病、Grave's病、桥本甲状腺炎、原发性肾上腺皮质萎缩和慢性甲状腺炎。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状选自以下组：银屑病、寻常型天孢疹、皮肤红斑狼疮、皮肌炎和风湿性多肌痛。
在一种实施方式中，所述疾病和/或症状为哮喘。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1显示的是，本申请配体药物偶联物(ADC)具有影响人外周血单核细胞释放细胞因子IFNa的能力。
图2A显示的是，本申请ADC对IL-6释放的抑制效果。图2B显示的是，本申请ADC对TNFα释放的抑制效果。图2C显示的是，本申请ADC对IL-8释放的抑制效果。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“配体”通常指能识别和结合目标细胞相关的抗原或受体的大分子化合物。配体的作用可以是将药物呈递给与配体结合的目标细胞群，这些配体包括但不限于蛋白类激素、凝集素、生长因子、抗体或其他能与细胞、受体和/或抗原结合的分子。在本申请中，配体可以表示为Ab，配体抗原通过配体上的杂原子与连接单元形成连接键，可以为抗体或其抗原结合片段，所述抗体可以选自嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体或鼠源抗体；所述抗体可以是单克隆抗体。例如所述抗体可以是，靶向以下靶点的抗体或其抗原结合片段：AXL,BAFFR,BCMA,BCR-list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,整合素(Integrins),LAG3,LIFR,MAG/Siglec-4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2,TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1。
在本申请中，术语“连接体”通常指指一端与配体连接而另一端与药物相连的化学结构片段或键，也可以连接其他连接体后再与药物和/或配体相连。所述直接或间接连接配体可以是指所述基团通过共价键直接连接配体，也可以是通过连接体连接配体。例如，连接体可以是 本申请所述的-Tr-、-SP 1 n1-和/或-(SP 3) n3-SP 2-(SP 1) n1-所示的结构。例如，可以使用包含酸不稳定接头结构(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接头结构、光不稳定接头结构、二甲基接头结构、或含二硫化物接头结构的化学结构片段或键作为连接体。
在本申请中，术语某个结构“任选地与其它分子部分相连接”通常是指该结构不与任何其它化学结构相连接，或者该结构与一个或多个不同于该结构的其它化学结构(例如本申请所述的配体)相连接(例如，通过化学键连接、或通过连接体连接)。
在本申请中，术语“配体-药物偶联物”通常是指配体通过稳定的连接单元与具有生物活性的药物相连。在本申请中“配体-药物偶联物”可以为抗体-药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)，所述ADC可以是指把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的连接单元与具有生物活性的药物相连。例如，所述药物可以是免疫抑制药物。例如，所述药物可以是倍氯米松-17-单丙酸酯(CAS编号：5534-18-9)。
在本申请中，术语“抗体或其抗原结合片段”通常是指免疫学上的结合试剂和/或来自所有物种的所有抗体，包括二聚体、三聚体和多聚体抗体；双特异性抗体；嵌合抗体；全人源抗体；人源化抗体；重组和改造的抗体以及它们的片段。术语“抗体或其抗原结合片段”可以指具有抗原结合区的任意抗体样分子，该术语包括小分子物质片段如Fab′、Fab、F(ab′) 2、单结构域抗体(DABs)、Fv、scFv(单链Fv)、线性抗体、双抗体等等。术语“抗原结合片段”可以指抗体的保持特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。例如，可利用全长抗体的片段来进行抗体的抗原结合功能。制备和使用各种基于抗体的构建物和片段的技术在本领域中是公知的。所述抗体或其抗原结合片段可以包括靶向以下靶点的抗体或其抗原结合片段：AXL,BAFFR,BCMA,BCR-list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,整合素(Integrins),LAG3,LIFR,MAG/Siglec- 4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2,TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1。
在本申请中，术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”通常是指鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体，可以减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。建立嵌合抗体，可以建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤，然后从鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因，可以根据需要克隆人抗体的恒定区基因，将鼠可变区基因与人恒定区基因连接成嵌合基因后插入表达载体中，可以在真核系统或原核系统中表达嵌合抗体分子。
在本申请中，术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)，通常是指将鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体框架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量鼠蛋白成分，从而诱导的异源性反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库。
在本申请中，术语“全人源抗体”、“全人抗体”或“完全人源抗体”，也称“全人源单克隆抗体”，其抗体的可变区和恒定区可以都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。单克隆抗体的发展经历了四个阶段，分别为：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。本申请所述抗体或配体可以为全人源单克隆抗体。全人抗体制备的相关技术可以为：人杂交瘤技术、EBV转化B淋巴细胞技术、噬菌体显示技术(phage display)、转基因小鼠抗体制备技术(transgenic mouse)和单个B细胞抗体制备技术等。
在本申请中，术语“CDR”通常是指抗体的可变结构域内主要促成抗原结合的6个高变区之一。所述6个CDR的最常用的定义之一由Kabat E.A.等人，(1991)Sequences of proteins of immunological interest.NIH Publication 91-3242)提供，Chothia等人,“CanonicalStructures For the Hypervariable Regions of Immunoglobulins,”J.Mol.Biol.196:901(1987)；和MacCallum等人,“Antibody-Antigen Interactions:Contact Analysis and Binding Site Topography,”J.Mol.Biol.262:732(1996))。如本申请中使用的，CDR的Kabat定义可以应用于轻链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR L1、CDR L2、CDR L3或L1、L2、L3)，以及重链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR H1、CDR H2、CDR H3或H1、H2、H3)。
在本申请中，术语“亚甲基”通常是指1个碳原子的基团除去两个氢原子所衍生的残基。 亚甲基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的。术语“亚烷基”通常指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其可以为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，例如含有1至12个碳原子，例如含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)和1,5-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基可以独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代，例如可以是氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、或C 1-6脂肪族基团。亚甲基或亚烷基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“芳基”通常是指具有芳环上除去一个氢原子所衍生的残基。术语“芳环”可以指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)，可以为6至10元，例如苯和萘。所述芳环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、和杂环烷硫基。芳基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“杂芳基”通常是指具有从杂芳环的碳原子上除去一个氢原子所衍生的残基。术语“杂芳环”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子可以选自以下组：氧、硫和氮。杂芳基可以为5至10元，可以为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、和杂环烷硫基。杂芳基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“杂环基”通常是指稳定的不具有芳香性的3元-7元单环碳环结构，融 合的7元-10元双环杂环结构或桥联的6元-10元双环杂环结构，这些环状结构即可以是饱和的，也可以是部分饱和的，除碳原子外，这些环状结构中还含有一个或多个杂原子，其中杂原子可以选自以下组：氧、硫和氮。例如是含有1-4个上述定义的杂原子。当用来表示杂环环状结构上的原子时，术语“氮”可以包括发生过取代反应的氮。杂环基可以是取代的或非取代的。亚杂环基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“杂环烷基”通常是指稳定的不具有芳香性的3元-7元单环烷结构，融合的7元-10元双环杂环结构或桥联的6元-10元双环杂环结构，除碳原子外，这些环状结构中还含有一个或多个杂原子，其中杂原子可以选自以下组：氧、硫和氮。例如是含有1-4个上述定义的杂原子。当用来表示杂环环状结构上的原子时，术语“氮”可以包括发生过取代反应的氮。杂环烷基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“脂环基”通常是指具有从脂肪环的相同碳原子或多个不同的碳原子上除去氢原子所衍生的残基。术语“环烷”通常指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃，碳环包含3至20个碳原子，可以包含3至12个碳原子，可以包含3至10个碳原子，可以包含3至8个碳原子。脂环基的非限制性实例包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环戊烯基、环己烷基、环己烯基、环己二烯基、环庚烷基、环庚三烯基、环辛烷基等；多环碳环可以包括螺环、稠环和桥环的碳环。脂环基可以是取代的或非取代的。在本申请中，术语“碳环基”通常是指具有碳环的碳原子上除去一个氢原子所衍生的残基。术语“碳环”通常指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃，碳环包含3至20个碳原子，可以包含3至12个碳原子，可以包含3至10个碳原子，可以包含3至8个碳原子。单环碳环的非限制性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、环辛烷等；多环碳环可以包括螺环、稠环和桥环的碳环。碳环基可以是取代的或非取代的。在某些情形下，脂环和碳环可以相互替代使用。
在本申请中，术语“部分不饱和的”通常是指环状结构中环分子间至少含一个双键或三键。术语“部分不饱和”涵盖带有多处不饱和的环状结构，但并非意在包括本申请所定义的芳环或杂芳环。术语"不饱和的"表示部分具有一个或多个不饱和度。
在本申请中，术语“卤素”通常是指氟、氯、溴、碘，例如可以是氟、氯。
在本申请中，术语“脂肪族基团”通常是指具有1-12个碳原子的直链烃、支链烃或环状结构的烃，这些烃或者是完全饱和烃；或者带有一个或多个不饱和单元，但不饱和单元不是芳香类基团。例如，适用的脂肪族基团可以包括取代的或未取代的直链、支链或环状结构的烷基、烯基、炔基以及这些基团的混合物；比如是(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基) 烯基。例如，脂肪族基团具有1-12、1-8、1-6、1-4或1-3个碳原子。脂肪族基团可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“烷基”通常是指烷除去氢原子所衍生的残基。烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的。术语“烷基”通常指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去氢原子所衍生的残基，其可以为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，例如含有1至12个碳原子，例如含有1至6个碳原子的链烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丙基、丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基可以独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代，例如可以是氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H或C 1-6脂肪族基团。
在本申请中，术语“烯基”通常是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基。烯基的示例性实例包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基。具有一个以上双键的C 2-6链烯基的示例性实例包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基和己三烯基以及它们的支化形式。不饱和键(双键)的位置可以是在碳链的任何一个位置。烯基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“炔基”通常是指不饱和直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的。
在本申请中，术语“三价的”基团或“三价残基”通常是指在所述基团中具有3个键合位置的基团。例如，三价基团包括但不限于三价的链烷基，三价的环烷基，三价的杂环烷基，三价的烯基，三价的炔基，三价的芳基，三价的杂芳基和本申请中的三价连接体。
在本申请中，术语“二价的”基团或“二价残基”通常是指在所述基团中具有2个键合位置的基团。例如，二价基团包括但不限于二价的链烷基，二价的环烷基，二价的杂环烷基，二价的烯基，二价的炔基，二价的芳基，二价的杂芳基和本申请中的二价连接体。
在本申请中，术语“任选”或“任选地”通常意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明可以包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷 基取代的情形。
在本申请中，术语“能够与氨基偶联的基团”通常是指所述化合物A具有氨基，所述化合物B具有能够与氨基偶联的基团，化合物B通过能够与氨基偶联的基团与化合物A的氨基反应，可以以此实现化合物A与化合物B的连接。例如，能够与氨基偶联的基团可以是，
Figure PCTCN2021139619-appb-000046
在本申请中，术语“能够与巯基偶联的基团”通常是指所述化合物A具有巯基，所述化合物B具有能够与巯基偶联的基团，化合物B通过能够与巯基偶联的基团与化合物A的巯基反应，可以以此实现化合物A与化合物B的连接。例如，能够与巯基偶联的基团可以是，
Figure PCTCN2021139619-appb-000047
Figure PCTCN2021139619-appb-000048
其中每一个R L1a，R L1b和R L1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。例如，所述能够与巯基偶联的基团可以与多个(例如2个、3个或4个)巯基偶联。
在本申请中，术语“点击化学基团”通常是指能够快速高效偶联的反应基团。例如，点击化学反应可以包含以下组反应：环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学和碳碳多键的加成反应。例如，点击化学基团可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000049
在本申请中，基团X与基团Y的“连接”通常可以处于任一定向，任一定向通常是指在基团X用于连接体Y和基团Z时，所述基团X的两个或更多个连接位点可以任意地与基团Y或基团Z连接。例如，SP 2的-C(O)O-与(SP 1) n1的-NH-CH 2-连接，可以是SP 2的C原子与(SP 1) n1的N原子连接，可以是SP 2的O原子与(SP 1) n1的N原子连接，可以是SP 2的C原子与(SP 1) n1的原子连接，或可以是SP 2的O原子与(SP 1) n1的C原子连接。
在本申请中，术语“取代的”通常指基团中的一个或多个氢原子，例如为最多5个，例如为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
在本申请中，术语0个或多个(例如，0个或1个以上、0个或1个、0个)亚甲基单元被“替代”通常指当所述结构包含1个或多个亚甲基单元时，所述一个或多个亚甲基单元可以不被替代，或被一个或多个不是亚甲基的基团(例如-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-PH-、-P(＝O)H-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-N＝N-、-C＝N-、-N＝C-或-C(＝N 2)-)所替代。
基团中的一个或多个氢原子，例如为最多5个，例如为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
在本申请中，术语“化合物”通常指具有两种或两种以上不同元素的物质。例如，本申请的化合物可以是有机化合物，例如本申请的化合物可以是分子量500以下的化合物，可以是分子量1000以下的化合物，也可以是分子量1000以上的化合物，也可以是10000以上、100000以上的化合物。在本申请中，化合物还可以是指通过化学键相连的化合物，例如可以是一个或多个分子量1000以下的分子通过化学键与生物大分子相连的化合物，所述生物大分子可以是高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。例如本申请的化合物可以包括蛋白质与一个或多个分子量1000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量10000以下的分子相连的化合物，可以是包括蛋白质与一个或多个分子量100000以下的分子相连的化合物.
除非另有指明，否则本申请所述的结构还可以包括仅在是否存在一个或多个同位素富集原子方面存在差别的化合物。举例而言，除了氢原子被氘或氚所取代，或碳原子被碳13或1碳14所取代之外，其余部分均与本申请结构一致的化合物均在本申请的范围之内。
在本申请中，术语“亲水氨基酸”通常是指以甘氨酸的亲水性为标准，亲水能力高于甘氨酸的氨基酸可以作为亲水氨基酸。例如，亲水氨基酸可以包含选自以下组的氨基酸：丝氨酸(S)，谷氨酰胺(Q)，精氨酸(R)，赖氨酸(K)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，脯氨酸(P)，和天冬氨酸(D)。在本申请中，术语“疏水氨基酸”通常是指以甘氨酸的亲水性为标准，亲水能力低于甘氨酸的氨基酸可以作为疏水氨基酸。例如，疏水氨基酸可以包含选自以下组的氨基酸：苯丙氨酸(F)，异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，色氨酸(W)，缬氨酸(V)，甲硫氨酸(M)，酪氨酸(Y)，瓜氨酸(C)，丙氨酸(A)，苏氨酸(T)，和组氨酸(H)。例如，甘氨酸作为特殊氨基酸，既不是亲水氨基酸，也不是疏水氨基酸。
在本申请中，术语“药物组合物”通常是指含有一种或多种本申请所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物可以是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。常规的药物组合物的制备可以见中国药典。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”通常是指本申请化合物或配体-药物偶联物的盐，或本申请中所述的化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时可以具有安全性和/或有效性，且可以具有应有的生物活性，本申请抗体-抗体药物偶联化合物可以与酸形成盐，药学上可接受的盐的非限制性实例包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、硝酸盐、梨酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、水杨酸盐、柠檬酸氢盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
在本申请中，术语“溶剂化物”或“溶剂化合物”通常是指本申请的配体-药物偶联化合物与一种或多种溶剂分子形成可药用的溶剂化物，溶剂分子的非限制性实例包括水、乙醇、乙腈、异丙醇、DMSO、乙酸乙酯、DMA、DMF、甲醇、丙醇、丙三醇、乙二醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃。
术语“载药量”通常是指每个配体上加载的细胞毒性药物平均数量，也可以表示为细胞毒性药物和抗体量的比值，细胞毒性药物载量的范围可以是每个配体(Ab)连接0-12个，例如1-10个细胞毒性药物。在本申请的实施方式中，载药量表示为N a，示例性的可以为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10的均值。可用常规方法如UV/可见光光谱法，质谱，ELISA试验和HPLC 特征鉴定偶联反应后每个ADC分子的载药量。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。例如，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
在本申请中，术语“包含”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。术语“以上”、“以下”通常是指包含本数的情况。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％的范围内变动。
在本申请中，本申请的化合物包含化合物的其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、和/或非对映异构体。在本申请中，术语“非对映异构体”通常是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体可以具有不同的物理性质，例如、熔点、沸点、波谱性质和反应性。在本申请中，术语“互变异构体”或“互变异构形式”可互换使用，通常是指可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。在本申请中，术语“内消旋体”通常是指分子内含有不对称性的原子，但具有对称因素而使分子内总旋光度为零。术语"外消旋体"或"外消旋混合物"是指由等摩尔量的两种对映异构体物质构成的组合物。
在本申请中，本申请的化合物的某些原子可能以一种以上的同位素形式出现。例如，氢可能以氕( 1H)、氘( 2H)和氚( 3H)的形式存在，碳可能以三种不同的同位素( 12C、 13C和 14C)自然存在。可并入本申请化合物中的同位素示例还包括但不限于 15N、 18O、 17O、 18F、 32P、 33P、 129I、 131I、 123I、 124I、 125I，或者类似的同位素。因此，相对于这些同位素的自然丰度，本申请的化合物可富集在一种或多种这些同位素中。如本领域技术人员所知，此类同位素富集化合物可用于多种用途。例如，用重同位素如氘( 2H)替代可能会提供某些治疗优势，这可以是由于更高的代谢稳定性。例如，氘( 2H)的自然丰度约为0.015％。因此，自然界中大约每6500个氢原子，就有一个氘原子。因此，本发明的含氘化合物在一个或多个位置(视 情况而定)的氘丰度大于0.015％。
发明详述
一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中本申请的化合物包含式(I-A)所示的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000050
其中，Tr可以包含-(SP 1) n1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000051
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
每一个R 1a、R 1b和R 1c可以各自独立地不存在；或每一个R 1a、R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 2、-SR 2、-N(R 2a)(R 2b)、-C(O)R 2、-CO 2R 2、-C(O)C(O)R 2、-C(O)CH 2C(O)R 2、-S(O)R 2、-S(O) 2R 2、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-SO 2N(R 2a)(R 2b)、-OC(O)R 2、和-N(R 2)SO 2R 2；或每一个R 1a、R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 1a、R 1b和R 1c可以各自独立地不被取代，或每一个R 1a、R 1b和R 1c可以各自独立地被至少1个R 2取代；或每一个R 1a和R 1b可以各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环A：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环A可以各自独立地不被取代，或每一个环A可以各自独立地被至少1个R 2取代；
其中，每一个R 2，R 2a和R 2b可以各自独立地不存在，或每一个R 2，R 2a和R 2b可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，n1可以至少为1。
在一些实施方式中，其中，n1可以选自以下组：1、2、3、4和5。例如，n1可以为1，或n1可以为2，n1可以为3，n1可以为4，n1可以为5。
例如，n1可以为1。
在一些实施方式中，其中，每一个R 1a和R 1b可以各自独立地不存在，或每一个R 1a和R 1b可以各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 2、-C(O)R 2和被至少1个R 2取代的烷基，每一个R 2可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。例如，每一个R 1a可以为＝O，每一个R 1a可以为H，每一个R 1a可以为烷基，每一个R 1a可以为甲基；例如，每一个R 1b可以不存在，每一个R 1b可以为H，每一个R 1b可以为烷基，每一个R 1b可以为甲基。
例如，每一个R 1a可以为＝O，且每一个R 1b可以不存在。
例如，每一个R 1a可以为H，且每一个R 1b可以为H。
在一些实施方式中，每一个X 1可以各自独立地为：-O-，或每一个X 1可以各自独立地为-N(R 1c)-。例如，每一个R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 2、-C(O)R 2和被至少1个R 2取代的烷基，每一个R 2可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，每一个R 1c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；例如，每一个R 1c可以各自独立地选自以下组：氢和甲基。
例如，每一个X 1可以各自独立地为：-O-。
例如，每一个X 1可以各自独立地为：-NH-。
例如，每一个X 1可以各自独立地为：-N(CH 3)-。
在一些实施方式中，每一个SP 1可以各自独立地选自以下组：-N(R 1c)-C(R 1a)(R 1b)-、和-N(R 1c)-C(＝O)-，每一个R 1a、R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
例如，每一个SP 1可以各自独立地为-NH-CH 2-。
例如，每一个SP 1可以各自独立地为-N(CH 3)-CH 2-。
例如，每一个SP 1可以各自独立地为-NH-C(＝O)-。
例如，每一个SP 1可以各自独立地为-N(CH 3)-C(＝O)-。
例如，每一个SP 1可以各自独立地为-O-C(＝O)-。
在一些实施方式中，例如，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000052
本申请的化合物可以包含-SP 1-GC的结构。
例如，本申请的化合物可以包含-NH-CH 2-GC的结构。
例如，本申请的化合物可以包含-N(CH 3)-CH 2-GC的结构。
例如，本申请的化合物可以包含-NH-C(＝O)-GC的结构。
例如，本申请的化合物可以包含-N(CH 3)-C(＝O)-GC的结构。
例如，本申请的化合物可以包含-O-C(＝O)-GC的结构。
在一些实施方式中，Tr还可以包含-SP 2-，
SP 2可以包含-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
其中，SP 2的每一个亚甲基单元可以不被替代；或SP 2的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy1-、-N(R 3c)C(O)-、-C(O)N(R 3c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 3c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 3c)-、-P(＝O)(R 3c)-、-N(R 3c)SO 2-、-SO 2N(R 3c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 3c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy1可以各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy1各自独立地不被取代，或每一个Cy1可以各自独立地被至少1个R 3c取代；
其中，每一个R 3a、R 3b和R 3c可以各自独立地不存在；或每一个R 3a、R 3b和R 3c可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 4、-SR 4、-N(R 4a)(R 4b)、-C(O)R 4、-CO 2R 4、-C(O)C(O)R 4、-C(O)CH 2C(O)R 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-SO 2N(R 4a)(R 4b)、-OC(O)R 4、和-N(R 4)SO 2R 4；或每一个R 3a、R 3b和R 3c可以各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 3a、R 3b和R 3c可以各自独立地不被取代，或每一个R 3a、R 3b和R 3c可以各自独立地被至少1个R 4取代；或每一个R 3a和R 3b可以各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环C：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环C可以各自独立地不被取代，或每一个环C可以各自独立地被至少1个R 4取代；
其中，每一个R 4，R 4a和R 4b可以各自独立地不存在，或每一个R 4，R 4a和R 4b可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，n2可以至少为0。
在一些实施方式中，n2可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8。例如，n2可以为1，或n2可以为2，n2可以为3，n2可以为4，n2可以为5，n2可以为6，n2可以为7，n2可以为8。
例如，n2可以为0。例如，n2可以为2。例如，n2可以为3。例如，n2可以为4。例如，n2可以为5。例如，n2可以为6。
在一些实施方式中，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地不存在，或每一个R 3a和R 3b可以 各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 4、-C(O)R 4和被至少1个R 4取代的烷基，每一个R 4可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，SP 2的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 3c)C(O)-、-C(O)N(R 3c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 3c-、和-O-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，SP 2的1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，SP 2可以选自以下组：-(C(R 3a)(R 3b)) 2-、-(C(R 3a)(R 3b)) 3-、-OC(O)-N(R 3c)-C(R 3a)(R 3b)-C(O)-、-OC(O)-N(R 3c)-(C(R 3a)(R 3b)) 2-、和-OC(O)-N(R 3c)-(C(R 3a)(R 3b)) 3-，每一个R 3a、R 3b和R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
例如，SP 2可以为-(CH 2) 2-。
例如，SP 2可以为-(CH 2) 3-。
例如，SP 2可以为-OC(O)-NH-CH 2-C(O)-。
例如，SP 2可以为-OC(O)-NH-(CH 2) 2-。
例如，SP 2可以为-OC(O)-NH-(CH 2) 3-。
例如，SP 2可以为-OC(O)-N(CH 3)-(CH 2) 2-。
例如，SP 2可以为-OC(O)-N(CH 3)-(CH 2) 3-。
在一些实施方式中，例如，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000053
本申请的化合物可以包含-SP 2-SP 1-GC的结构。
在一些实施方式中，Tr还可以包含-(SP 3) n3-，
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000054
其中，n3至少为0，
每一个X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-。
在一些实施方式中，n3可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8。例如，n3可以为1，或n3可以为2，n3可以为3，n3可以为4，n3可以为5，n3可以为6，n3可以为7， n3可以为8。
在一些实施方式中，例如，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000055
本申请的化合物可以包含-SP 3-SP 2-SP 1-GC的结构。在一些实施方式中，本申请的化合物可以包含-(SP 3) n3-(SP 1) n1-GC的结构。在一些实施方式中，本申请的化合物可以包含-SP 2-(SP 1) n1-GC的结构。在一些实施方式中，本申请的化合物可以包含-(SP 3) n3-SP 2-(SP 1) n1-的结构。
在一些实施方式中，Tr可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000056
Figure PCTCN2021139619-appb-000057
Figure PCTCN2021139619-appb-000058
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以包含以下的结构：
-SP 3-SP 2-SP 1-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000059
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000060
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和被至少1个R 2取代的烷基，R 2可以选自以下组：氢和烷基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到8，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000061
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以包含以下的结构：
-SP 3-SP 2-SP 1-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000062
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000063
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和甲基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到6，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和甲基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和甲基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000064
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物可以包含选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000065
Figure PCTCN2021139619-appb-000066
Figure PCTCN2021139619-appb-000067
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中所述化合物可以包含式(I-B1)或式(I-B2)所示的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000068
其中，Tr可以为连接体，L可以包含L 1，L 1可以为二价残基或三价残基。
在一些实施方式中，Tr可以为本申请任一项的式(I-A)中所示的Tr。
在一些实施方式中，其中L 1可以选自以下组：氨基参与偶联形成的二价残基或三价残基、巯基参与偶联形成的二价残基或三价残基、和点击化学偶联形成的二价残基或三价残基。
在一些实施方式中，L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000069
在一些实施方式中，L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000070
Figure PCTCN2021139619-appb-000071
R L1可以选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基
在一些实施方式中，L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000072
在一些实施方式中，L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000073
在一些实施方式中，例如，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000074
本申请的化合物可以包含-L 1-Tr-GC的结构。
在一些实施方式中，L还可以包含L 2，L 2可以包含-Z-Y-B-X-，
X可以包含-(C(R 5a)(R 5b)) p1-，
其中，X的每一个亚甲基单元可以不被替代；或X的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy2-、-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 5c)-、-P(＝O)(R 5c)-、-N(R 5c)SO 2-、-SO 2N(R 5c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 5c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy2各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy2可以各自独立地不被取代，或每一个Cy2可以各自独立地被至少1个R 5c取代；
其中，每一个R 5a、R 5b和R 5c可以各自独立地不存在；或每一个R 5a、R 5b和R 5c可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 6、-SR 6、-N(R 6a)(R 6b)、-C(O)R 6、-CO 2R 6、-C(O)C(O)R 6、-C(O)CH 2C(O)R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-C(O)N(R 6a)(R 6b)、-SO 2N(R 6a)(R 6b)、-OC(O)R 6、和-N(R 6)SO 2R 6；或每一个R 5a、R 5b和R 5c可以各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 5a、R 5b和R 5c可以各自独立地不被取代，或每一个R 5a、R 5b和R 5c可以各自独立地被至少1个R 6取代；或每一个R 5a和R 5b可以各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环D：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环D可以各自独立地不被取代，或每一个环D可以各自独立地被至少1个R 6取代；
其中，每一个R 6，R 6a和R 6b可以各自独立地不存在，或每一个R 6，R 6a和R 6b可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p1可以至少为0；
B可以包含
Figure PCTCN2021139619-appb-000075
其中，L p可以为三价残基，PEG可以包含聚乙二醇单元，p2可以至少为0；
Y可以包含-(OCH 2CH 2) p3b-O p3a-，p3a和p3b可以各自独立地至少为0；
Z可以包含-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
其中，Z的每一个亚甲基单元可以不被替代；或Z的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy3-、-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 7c)-、-P(＝O)(R 7c)-、-N(R 7c)SO 2-、-SO 2N(R 7c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 7c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy3可以各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy3可以各自独立地不被取代，或每一个Cy3可以各自独立地被至少1个R 7c取代；
其中，每一个R 7a、R 7b和R 7c可以各自独立地不存在；或每一个R 7a、R 7b和R 7c可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 8、-SR 8、-N(R 8a)(R 8b)、-C(O)R 8、-CO 2R 8、-C(O)C(O)R 8、-C(O)CH 2C(O)R 8、-S(O)R 8、-S(O) 2R 8、-C(O)N(R 8a)(R 8b)、-SO 2N(R 8a)(R 8b)、-OC(O)R 8、和-N(R 8)SO 2R 8；或每一个R 7a、R 7b和R 7c可以各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 7a、R 7b和R 7c可以各自独立地不被取代，或每一个R 7a、R 7b和R 7c可以各自独立地被至少1个R 8取代；或每一个R 7a和R 7b可以各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环E：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环E可以各自独立地不被取代，或每一个环E可以各自独立地被至少1个R 8取代；
其中，每一个R 8，R 8a和R 8b可以各自独立地不存在，或每一个R 8，R 8a和R 8b可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p4可以至少为0。
在一些实施方式中，p1可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8。例如，p1可以为1，或p1可以为2，p1可以为3，p1可以为4，p1可以为5，p1可以为6，p1可以为7，p1可以为8。
例如，p1为1，X可以包含-C(R 5a)(R 5b)-。
在一些实施方式中，每一个R 5a和R 5b可以各自独立地不存在，或每一个R 5a和R 5b可以各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 6、-C(O)R 6和被至少1个R 6取代的烷基，每一个R 6可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，每一个R 5a和R 5b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，X的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、-S-和-O-，每一个R 5c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，X的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 5c)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 5c-，每一个R 5c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，X可以选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
例如，X可以选自以下组：-C(O)-和-C(O)-NH-CH 2-C(CH 3) 2-S-。
在一些实施方式中，p2可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8。例如，例如，p2可以为0，p2可以为1，或p2可以为2，p2可以为3，p2可以为4，p2可以为5，p2可以为6，p2可以为7，p2可以为8。
例如，p2为1，B可以包含
Figure PCTCN2021139619-appb-000076
在一些实施方式中，L p可以选自以下组：氨基酸、氨基醇、氨基醛和多胺。
在一些实施方式中，L p可以选自以下组：天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸，精氨酸，丝氨酸，半胱氨酸苏氨酸，和酪氨酸。
在一些实施方式中，L p可以选自以下组：天冬氨酸，谷氨酸和赖氨酸。
在一些实施方式中，其中，PEG可以包含-(PX-(CH 2CH 2O) p5b) p6-，其中，p5b和p6可以各自独立地至少为1，
其中，PX可以包含-(C(R 9a)(R 9b)) p5a-，
其中，PX的每一个亚甲基单元可以不被替代，或PX的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy4-、-N(R 9c)C(O)-、-C(O)N(R 9c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 9c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 9c)-、-P(＝O)(R 9c)-、-N(R 9c)SO 2-、-SO 2N(R 9c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 9c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy4可以各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy4可以各自独立地不被取代， 或每一个Cy4可以各自独立地被至少1个R 9c取代；
其中，每一个R 9a、R 9b和R 9c可以各自独立地不存在；或每一个R 9a、R 9b和R 9c可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 10、-SR 10、-N(R 10a)(R 10b)、-C(O)R 10、-CO 2R 10、-C(O)C(O)R 10、-C(O)CH 2C(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)N(R 10a)(R 10b)、-SO 2N(R 10a)(R 10b)、-OC(O)R 10、和-N(R 10)SO 2R 10；或每一个R 9a、R 9b和R 9c可以各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 9a、R 9b和R 9c可以各自独立地不被取代，或每一个R 9a、R 9b和R 9c可以各自独立地被至少1个R 10取代；或每一个R 9a和R 9b可以各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环F：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环F可以各自独立地不被取代，或每一个环F可以各自独立地被至少1个R 10取代；
其中，每一个R 10，R 10a和R 10b可以各自独立地不存在，或每一个R 10，R 10a和R 10b可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中，p5a可以至少为0。
在一些实施方式中，p5a可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8。例如，p5a可以为0，p5a可以为1，或p5a可以为2，p5a可以为3，p5a可以为4，p5a可以为5，p5a可以为6，p5a可以为7，p5a可以为8。
例如，p5a可以为1，PX可以包含-C(R 9a)(R 9b)-。
在一些实施方式中，每一个R 9a和R 9b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，PX的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 9c)C(O)-、-C(O)N(R 9c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 9c-、和-O-，每一个R 9c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，PX的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 9c-，每一个R 9c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，PX可以选自以下组：-C(O)-和-NR 9c-，每一个R 9c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
例如，PX可以为-C(O)-。
例如，PX可以为-NH-。
在一些实施方式中，p5b可以选自以下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、和24。例如，p5b可以选自以下组：4、6、8、10、12和24。例如，p5b可以选自以下组：8、10和12。
例如，PEG可以包含-(PX-(CH 2CH 2O) 8) p6-。例如，PEG可以包含-(PX-(CH 2CH 2O) 10) p6-。例如，PEG可以包含-(PX-(CH 2CH 2O) 12) p6-。
在一些实施方式中，p6可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8。例如，p6可以为1，或p6可以为2，p6可以为3，p6可以为4，p6可以为5，p6可以为6，p6可以为7，p6可以为8。
在一些实施方式中，PEG还可以包含-PZ，PZ选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一些实施方式中，PZ可以选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，PZ可以选自以下组：氢和甲基。
在一些实施方式中，PEG可以包含-PX-(CH 2CH 2O) 8-CH 3。例如，PEG可以包含-(PX-CH 2CH 2O) 10-CH 3。例如，PEG可以包含-PX-(CH 2CH 2O) 12-CH 3。
例如，PEG可以包含-C(O)-(CH 2CH 2O) 8-CH 3。
例如，PEG可以包含-C(O)-(CH 2CH 2O) 10-CH 3。
例如，PEG可以包含-C(O)-(CH 2CH 2O) 12-CH 3。
例如，PEG可以包含-NH-(CH 2CH 2O) 8-CH 3。
例如，PEG可以包含-NH-(CH 2CH 2O) 10-CH 3。
例如，PEG可以包含-NH-(CH 2CH 2O) 12-CH 3。
在一些实施方式中，B可以选自以下组：-谷氨酸(-NH-(CH 2CH 2O) 12-CH 3)-和-赖氨酸(-C(O)-(CH 2CH 2O) 12-CH 3)-。
在一些实施方式中，B可以选自以下组：-谷氨酸(-NH-(CH 2CH 2O) 8-CH 3)-和-赖氨酸(-C(O)-(CH 2CH 2O) 8-CH 3)-。
例如，B可以为
Figure PCTCN2021139619-appb-000077
例如，B可以为
Figure PCTCN2021139619-appb-000078
例如，B可以为
Figure PCTCN2021139619-appb-000079
例如，B可以为
Figure PCTCN2021139619-appb-000080
例如，B可以为
Figure PCTCN2021139619-appb-000081
例如，B可以为
Figure PCTCN2021139619-appb-000082
在一些实施方式中，Y可以包含-(OCH 2CH 2) p3b-O p3a-，p3a和p3b可以各自独立地至少为0。
在一些实施方式中，其中，p3a可以选自以下组：0和1。
例如，p3a为0。例如，p3a为1。
在一些实施方式中，其中，p3b可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。例如，p3b可以选自以下组：4、6、8、10和12。例如，p3b可以选自以下组：3、4、5、6和8。
例如，Y可以为-(OCH 2CH 2) 3-。
例如，Y可以为-(OCH 2CH 2) 4-。
例如，Y可以为-(OCH 2CH 2) 5-。
例如，Y可以为-(OCH 2CH 2) 6-。
例如，Y可以为-(OCH 2CH 2) 8-。
在一些实施方式中，Z可以包含-(C(R 7a)(R 7b)) p4-。
在一些实施方式中，p4可以选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8。例如，p4可以为1，或p4可以为2，p4可以为3，p4可以为4，p4可以为5，p4可以为6，p4可以为7，p4可以为8。
在一些实施方式中，每一个R 7a和R 7b可以各自独立地不存在，或每一个R 7a和R 7b可以各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 8、-C(O)R 8和被至少1个R 8取代的烷基，每一个R 8可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，每一个R 7a和R 7b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，Z的至少1个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、和-O-，每一个R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，Z的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
在一些实施方式中，Z可以选自以下组：-(C(R 7a)(R 7b)) 2、-(C(R 7a)(R 7b)) 5、-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-，-(C(R 7a)(R 7b)) 5-C(O)-，-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-,-(C(R 7a)(R 7b)) 2-NR 7c-C(O)-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，-C(O)-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-和-C(R 7a)(R 7b)-O-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，，每一个R 7a、R 7b和R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基。
例如，Z可以为-(CH 2) 2-。
例如，Z可以为-(CH 2) 5-。
例如，Z可以为(CH 2) 2-C(O)-。
例如，Z可以为-(CH 2) 4-C(O)-。
例如，Z可以为-(CH 2) 5-C(O)-。
例如，Z可以为-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-。
例如，Z可以为-(CH 2) 2-NH-C(O)-(CH 2) 2-。
例如，Z可以为-C(O)-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-。
例如，Z可以为-(CH 2) 2-NH-C(O)-(CH 2) 2-。
在一些实施方式中，p2可以为0，p3a可以为0，且p3b可以为0。在一些实施方式中，p2可以为0。在一些实施方式中，p3a可以为0，且p3b可以为0。例如，L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-。
例如，L 2可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000083
Figure PCTCN2021139619-appb-000084
例如，L可以包含-L 1-L 2-的结构。
在一些实施方式中，L还包含L 3，L 3包含多肽残基。
在一些实施方式中，其中L 3可以包含至少1个氨基酸残基。
在一些实施方式中，L 3可以包含选自以下组的疏水氨基酸的残基：苯丙氨酸(F)，异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，色氨酸(W)，缬氨酸(V)，甲硫氨酸(M)，酪氨酸(Y)，丙氨酸(A)，苏氨酸(T)，和组氨酸(H)。
在一些实施方式中，L 3可以包含选自以下组的亲水氨基酸的残基：丝氨酸(S)，谷氨酰胺(Q)，精氨酸(R)，赖氨酸(K)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，脯氨酸(P)，瓜氨酸(C)，和天冬氨酸(D)。
在一些实施方式中，L 3可以包含甘氨酸(G)。
在一些实施方式中，L 3可以不包含亲水氨基酸的残基。
在一些实施方式中，L 3可以包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、、丙氨酸(A)和苯丙氨酸(F)。
在一些实施方式中，L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)和丙氨酸-丙氨酸(AA)。
例如，L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)和丙氨酸-丙氨酸(AA)。
在一些实施方式中，L 3可以包含至少1个亲水氨基酸的残基。
在一些实施方式中，L 3可以包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)、赖氨酸(K)、瓜氨酸(C)和谷氨酸(E)。
在一些实施方式中，L 3可以选自以下组：谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
例如，L 3可以选自以下组：甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
在一些实施方式中，L 3可以不包含疏水氨基酸的残基。
在一些实施方式中，L 3可以包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)和谷氨酸(E)。
例如，L 3可以选自甘氨酸-谷氨酸(GE)。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以包含选自以下组的结构：
-L 1-L 2-L 3-Tr-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000085
Tr为连接体，
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000086
Figure PCTCN2021139619-appb-000087
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3-，-(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以为-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
p4可以选自0到8，Z的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000088
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以包含以下的结构：
-L 1-L 2-L 3-Tr-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000089
Tr为-SP 3-SP 2-SP 1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000090
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和被至少1个R 2取代的烷基，R 2可以选自以下组：氢和烷基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到8，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000091
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-；
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。；
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000092
Figure PCTCN2021139619-appb-000093
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3-，-(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以为-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
p4可以选自0到8，Z的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000094
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以包含以下的结构：
-L 1-L 2-L 3-Tr-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000095
Tr为-SP 3-SP 2-SP 1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000096
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和甲基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到6，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和甲基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和甲基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000097
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-；
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸- 甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)；
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-和-C(O)-NH-CH 2-C(CH 3) 2-S-；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000098
Figure PCTCN2021139619-appb-000099
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3-，-(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以选自以下组：-(CH 2) 2-，-(CH 2) 5-，(CH 2) 2-C(O)-，-(CH 2) 4-C(O)-，-(CH 2) 5-C(O)-，-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-，-C(O)-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-和-CH 2-O-C(O)-NH-(CH 2) 2-；
L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000100
一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物可以包含选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000101
Figure PCTCN2021139619-appb-000102
Figure PCTCN2021139619-appb-000103
一方面，本申请提供一种式(I-C1)或式(I-C2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
Figure PCTCN2021139619-appb-000104
Figure PCTCN2021139619-appb-000105
其中，Ab可以为配体，N a可以为至少为1的数；
Tr可以为连接体，L可以包含L 1，L 1为二价残基或三价残基。
在一些实施方式中，Ab可以选自抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，Ab可以选自以下组：鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
在一些实施方式中，Ab可以靶向选自以下组的靶点：AXL,BAFFR,BCMA,BCR-list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,整合素(Integrins),LAG3,LIFR,MAG/Siglec-4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2, TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1。
例如，本申请TNFα的序号(Accession)可以是NP_000585.2；例如，本申请BDCA-2的的序号(Accession)可以是NP_569708.1；CD40的序号(Accession)可以是NP_001241.1；IFNAR1的序号(Accession)可以是NP_000620.2。
一方面，在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以为以下结构：
Ab-(L 1-L 2-L 3-Tr-GC) N a，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000106
Tr为-SP 3-SP 2-SP 1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000107
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和被至少1个R 2取代的烷基，R 2可以选自以下组：氢和烷基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到8，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000108
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-；
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸 (GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)；
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000109
Figure PCTCN2021139619-appb-000110
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3--(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以为-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
p4可以选自0到8，Z的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000111
其中L 1中的S原子与可以来源于Ab的巯基；
Ab可以为靶向选自以下组的靶点的抗体或其抗原结合片段：AXL,BAFFR,BCMA,BCR-list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86, CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,整合素(Integrins),LAG3,LIFR,MAG/Siglec-4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2,TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1；
N a可以为至少为1的数。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以为以下结构：
Ab-(L 1-L 2-L 3-Tr-GC) N a，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000112
Tr为-SP 3-SP 2-SP 1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000113
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和甲基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到6，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和甲基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和甲基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000114
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-；
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)；
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-和-C(O)-NH-CH 2-C(CH 3) 2-S-；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000115
Figure PCTCN2021139619-appb-000116
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3-，-(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以选自以下组：-(CH 2) 2-，-(CH 2) 5-，(CH 2) 2-C(O)-，-(CH 2) 4-C(O)-，-(CH 2) 5-C(O)-，-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-，-C(O)-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-和-CH 2-O-C(O)-NH-(CH 2) 2-；
L 1可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000117
其中L 1中的S原子与可以来源于Ab的巯基；
Ab可以为靶向选自以下组的靶点的抗体或其抗原结合片段：AXL,BAFFR,BCMA,BCR- list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,整合素(Integrins),LAG3,LIFR,MAG/Siglec-4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2,TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1；
N a可以为至少为1的数。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以为以下的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000118
Figure PCTCN2021139619-appb-000119
Figure PCTCN2021139619-appb-000120
Figure PCTCN2021139619-appb-000121
Figure PCTCN2021139619-appb-000122
Figure PCTCN2021139619-appb-000123
Figure PCTCN2021139619-appb-000124
其中，Ab可以为靶向选自以下组的靶点的抗体或其抗原结合片段：AXL,BAFFR,BCMA,BCR-list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,整合素(Integrins),LAG3,LIFR,MAG/Siglec-4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2,TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1；
N a可以为至少为1的数，与Ab连接的S原子可以来源于Ab的巯基。例如，与Ab连接 的S原子可以属于Ab的一部分。
本申请提供一种式(I-D)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
Figure PCTCN2021139619-appb-000125
其中，Tr可以为连接体，L x可以包含L 1x，L 1x可以为连接体。
在一些实施方式中，L 1x可以选自以下组：能够与氨基偶联的基团、能够与巯基偶联的基团和点击化学基团。
在一些实施方式中，L 1x可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000126
在一些实施方式中，L 1x可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000127
Figure PCTCN2021139619-appb-000128
其中每一个R L1a，R L1b和R L1c可以各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、 杂环基、芳基和杂芳基。
在一些实施方式中，其中L 1x可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000129
在一些实施方式中，其中L 1x可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000130
在一些实施方式中，L x还可以包含L 2，L 2可以如本申请任一项的式(I-B1)或式(I-B2)所示的结构中L的L 2所定义。
例如，L 2可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000131
Figure PCTCN2021139619-appb-000132
在一些实施方式中，L x还可以包含L 3，L 3可以如本申请任一项的式(I-B1)或式(I-B2)所示的结构中L的L 3所定义。
在一些实施方式中，L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)和丙氨酸-丙氨酸(AA)。
在一些实施方式中，L 3可以选自以下组：谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以为以下组的结构：
L 1x-L 2-L 3-Tr-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000133
Tr为连接体，
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)；
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000134
Figure PCTCN2021139619-appb-000135
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3-，-(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以为-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
p4可以选自0到8，Z的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代： -C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
L 1x可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000136
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物为包含以下的结构：
L 1x-L 2-L 3-Tr-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000137
Tr为-SP 3-SP 2-SP 1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000138
X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和被至少1个R 2取代的烷基，R 2可以选自以下组：氢和烷基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到8，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000139
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-；
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸 -甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)；
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000140
Figure PCTCN2021139619-appb-000141
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3-，-(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以为-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
p4可以选自0到8，Z的1或2个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
L 1x可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000142
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以为以下的结构：
L 1x-L 2-L 3-Tr-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000143
Tr为-SP 3-SP 2-SP 1-，
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000144
X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和甲基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到6，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和甲基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和甲基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000145
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-；
L 3可以选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)、丙氨酸-丙氨酸(AA)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)；
L 2可以选自以下组的结构：-Z-X-，-Z-Y-X-，和-Z-B-X-；
X可以选自以下组：-C(O)-和-C(O)-NH-CH 2-C(CH 3) 2-S-；
B可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000146
Figure PCTCN2021139619-appb-000147
Y可以选自以下组：-(OCH 2CH 2) 3-，-(OCH 2CH 2) 4-，-(OCH 2CH 2) 6-，和-(OCH 2CH 2) 8-；
Z可以选自以下组：-(CH 2) 2-，-(CH 2) 5-，(CH 2) 2-C(O)-，-(CH 2) 4-C(O)-，-(CH 2) 5-C(O)-，-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-，-C(O)-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-和-CH 2-O-C(O)-NH-(CH 2) 2-；
L 1x可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000148
一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物可以为选自以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000149
Figure PCTCN2021139619-appb-000150
Figure PCTCN2021139619-appb-000151
Figure PCTCN2021139619-appb-000152
本申请提供一种式(I-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
Figure PCTCN2021139619-appb-000153
其中，Tr可以如本申请任一项的式(I-A)所示的结构中的Tr所定义。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以为以下的结构：
H-SP 3-SP 2-SP 1-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000154
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000155
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和被至少1个R 2取代的烷基，R 2可以选自以下组：氢和烷基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到8，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和烷基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和烷基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000156
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
所述化合物可以为以下的结构：
H-SP 3-SP 2-SP 1-GC，
其中，GC为
Figure PCTCN2021139619-appb-000157
SP 1为
Figure PCTCN2021139619-appb-000158
其中，每一个X 1可以选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地不存在，或每一个R 1a，R 1b和R 1c可以各自独立地选自以下组：氢、＝O和甲基；
SP 2可以为-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
n2可以选自0到6，每一个R 3a和R 3b可以各自独立地选自以下组：氢和甲基，SP 2的0个、1个、2个或3个亚甲基单元可以各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、和-NR 3c-，每一个R 3c可以各自独立地选自以下组：氢和甲基；
SP 3可以选自以下组：
Figure PCTCN2021139619-appb-000159
X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-。
在另一方面，本申请提供一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中，所述化合物可以为以下组的结构：
Figure PCTCN2021139619-appb-000160
Figure PCTCN2021139619-appb-000161
Figure PCTCN2021139619-appb-000162
Figure PCTCN2021139619-appb-000163
本申请公开的化合物
在一种实施方式中，本申请公开的化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2021139619-appb-000164
Figure PCTCN2021139619-appb-000165
Figure PCTCN2021139619-appb-000166
Figure PCTCN2021139619-appb-000167
Figure PCTCN2021139619-appb-000168
Figure PCTCN2021139619-appb-000169
Figure PCTCN2021139619-appb-000170
Figure PCTCN2021139619-appb-000171
Figure PCTCN2021139619-appb-000172
Figure PCTCN2021139619-appb-000173
Figure PCTCN2021139619-appb-000174
Figure PCTCN2021139619-appb-000175
Figure PCTCN2021139619-appb-000176
Figure PCTCN2021139619-appb-000177
Figure PCTCN2021139619-appb-000178
Figure PCTCN2021139619-appb-000179
Figure PCTCN2021139619-appb-000180
Figure PCTCN2021139619-appb-000181
Figure PCTCN2021139619-appb-000182
Figure PCTCN2021139619-appb-000183
Figure PCTCN2021139619-appb-000184
Figure PCTCN2021139619-appb-000185
Figure PCTCN2021139619-appb-000186
Figure PCTCN2021139619-appb-000187
Figure PCTCN2021139619-appb-000188
Figure PCTCN2021139619-appb-000189
Figure PCTCN2021139619-appb-000190
Figure PCTCN2021139619-appb-000191
Figure PCTCN2021139619-appb-000192
Figure PCTCN2021139619-appb-000193
在一种实施方式中，本申请公开的化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2021139619-appb-000194
Figure PCTCN2021139619-appb-000195
Figure PCTCN2021139619-appb-000196
Figure PCTCN2021139619-appb-000197
Figure PCTCN2021139619-appb-000198
Figure PCTCN2021139619-appb-000199
Figure PCTCN2021139619-appb-000200
Figure PCTCN2021139619-appb-000201
Figure PCTCN2021139619-appb-000202
Figure PCTCN2021139619-appb-000203
Figure PCTCN2021139619-appb-000204
Figure PCTCN2021139619-appb-000205
Figure PCTCN2021139619-appb-000206
Figure PCTCN2021139619-appb-000207
Figure PCTCN2021139619-appb-000208
Figure PCTCN2021139619-appb-000209
Figure PCTCN2021139619-appb-000210
Figure PCTCN2021139619-appb-000211
Figure PCTCN2021139619-appb-000212
Figure PCTCN2021139619-appb-000213
Figure PCTCN2021139619-appb-000214
Figure PCTCN2021139619-appb-000215
Figure PCTCN2021139619-appb-000216
Figure PCTCN2021139619-appb-000217
Figure PCTCN2021139619-appb-000218
Figure PCTCN2021139619-appb-000219
Figure PCTCN2021139619-appb-000220
Figure PCTCN2021139619-appb-000221
Figure PCTCN2021139619-appb-000222
Figure PCTCN2021139619-appb-000223
Figure PCTCN2021139619-appb-000224
Figure PCTCN2021139619-appb-000225
Figure PCTCN2021139619-appb-000226
Figure PCTCN2021139619-appb-000227
Figure PCTCN2021139619-appb-000228
Figure PCTCN2021139619-appb-000229
Figure PCTCN2021139619-appb-000230
Figure PCTCN2021139619-appb-000231
Figure PCTCN2021139619-appb-000232
Figure PCTCN2021139619-appb-000233
Figure PCTCN2021139619-appb-000234
Figure PCTCN2021139619-appb-000235
Figure PCTCN2021139619-appb-000236
Figure PCTCN2021139619-appb-000237
Figure PCTCN2021139619-appb-000238
其中ADC-1到ADC-165中Ab、N a可以分别如本申请任一式(I-C1)所示的化合物中Ab、N a所定义；Ab也可以为本申请任一种配体；N a也可以为至少为0的数；例如，Ab也可以为本申请提供的BIIB059，其轻链可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列；例如，Ab也可以为本申请提供的Humira，其轻链可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。例如，Ab也可以为本申请提供的Iscalimab，其轻链可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；例如，Ab也可以为本申请提供的Anifrolumab，其轻链可包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
配体
本申请所述配体可以是蛋白类激素、凝集素、生长因子、抗体或其他能与细胞、受体和/或抗原结合的分子。例如，本申请的配体可以是抗体或其抗原结合片段。
在本申请中，所述配体包含抗体轻链可变区VL中的至少一个CDR。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含LCDR1，且所述LCDR1可包含SEQ ID NO:1- 2、21和31中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含LCDR2，且所述LCDR2可包含SEQ ID NO:3-4、22和32中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含LCDR3，且所述LCDR3可包含SEQ ID NO:5-6、23和33中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可包含LCDR1-3。其中，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1-2、21和31中任一项所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:3-4、22和32中任一项所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含SEQ ID NO:5-6、23和33中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与BIIB059相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有BDCA2结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Humira相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有TNFα结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Iscalimab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有CD40结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Anifrolumab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；且所述LCDR3可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR结合能力。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR1结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
本申请所述的抗原结合蛋白所述的抗原结合蛋白可包含抗体重链可变区VH中的至少一个CDR。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含HCDR1，且所述HCDR1可包含SEQ ID NO:7-8、24和34中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含HCDR2，且所述HCDR2可包含SEQ ID NO:9-10、25和35中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含HCDR3，且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:11-12、26和36中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可包含HCDR1-3。其中，所述HCDR1包含SEQ ID NO:7-8、24和34中任一项所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:9-10、25和35中任一项所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含SEQ ID NO:11-12、26和36中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与BIIB059相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有BDCA2结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Humira相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有TNFα结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Iscalimab相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有CD40结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Anifrolumab相同的HCDR1-3，其中，所述HCDR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR结合能力。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR1结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可包含LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1包含SEQ ID NO:1-2、21和31中任一项所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO:3-4、22和32中任一项所示的氨基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO:5-6、23和33中任一项所示的氨基酸序列；所述HCDR1包含SEQ ID NO:7-8、24和34中任一项所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:9-10、25和35中任一项所示的氨基酸序列；且所述 HCDR3包含SEQ ID NO:11-12、26和36中任一项所示的氨基酸序列。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与BIIB059相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；所述LCDR3可包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；所述HCDR1可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有BDCA2结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Humira相同的LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；所述LCDR3可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；所述HCDR1可包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有TNFα结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Iscalimab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列；所述LCDR3可包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列；所述HCDR1可包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有CD40结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Anifrolumab相同的LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列；所述LCDR3可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；所述HCDR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR结合能力。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR1结合能力。所述CDR可以是根据Kabat定义的。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含轻链可变区VL，且所述VL可包含SEQ ID NO:13-14、28和38中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含重链可变区VH，且所述VH可包含SEQ ID NO: 15-16、27和37中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可包含SEQ ID NO:13-14、28和38中任一项所示的氨基酸序列，且所述VH可包含SEQ ID NO:15-16、27和37中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与BIIB059相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，且所述VH可包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有BDCA2结合能力。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Humira相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，且所述VH可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有TNFα结合能力。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Iscalimab相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列，且所述VH可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有CD40结合能力。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Anifrolumab相同的轻链可变区VL和重链可变区VH。其中，所述VL可包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列，且所述VH可包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR结合能力。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR1结合能力。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含轻链，且所述轻链可包含SEQ ID NO:17-18、29和39中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含重链，且所述重链可包含SEQ ID NO:19-20、30和40中任一项所示的氨基酸序列。
本申请中，所述抗原结合蛋白可包含抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可包含SEQ ID NO:17-18、29和39中任一项所示的氨基酸序列，且所述重链可包含SEQ ID NO:19-20、30和40中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与BIIB059相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，且所述重链可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有BDCA2结合能力。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Humira相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，且所述重链可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有TNFα结合能力。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Iscalimab相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列，且所述重链可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有CD40结合能力。
例如，本申请所述的抗原结合蛋白可包含与Anifrolumab相同的抗体轻链和抗体重链，其中，所述轻链可包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列，且所述重链可包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR(interferon-α/βreceptor)结合能力。例如，本申请所述的抗原结合蛋白可以具有IFNAR1(interferon-α/βreceptor 1)结合能力。
预防和/或治疗疾病
本申请所述的化合物可以影响免疫细胞的活性。所述活性的影响可以是本申请的化合物加入免疫细胞的培养基中，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述免疫细胞的活性下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述活性的影响可以是对于免疫细胞的IC 50值(nM)为10000以下、5000以下、4000以下、3000以下、2000以下、1000以下、500以下、400以下、300以下、200以下、150以下、120以下、110以下、100以下、99以下、98以下、97以下、95以下、90以下、80以下、75以下、70以下、65以下、62以下、60以下、50以下、40以下、30以下、25以下、23以下、22以下、20以下、19以下、18以下、18.5以下、17以下、15以下、12以下、10以下、9以下、8.5以下、7以下、6.7以下、6以下、5.9以下、5.5以下、5.0以下、4.8以下、4.5以下、4.4以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.0以下、0.5以下、0.3以下、0.29以下、0.25以下、0.21以下、0.20以下、0.18以下、0.17以下、0.15以下、0.12以下、0.10以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、0.06以下、0.05以下、0.04以下、0.03以下、0.02以下或0.01以下。例如，所述免疫细胞可以包括但不限于颗粒白细胞和/或无颗粒白细胞，例如所述免疫细胞包括但不限于B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和/或树突状细胞。
本申请所述的化合物可以具有靶向作用。所述靶向作用可以是本申请的化合物加入免疫细胞的培养基中，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述靶向的免疫细胞的活性下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述活性的影响可以是对于免疫细胞的IC 50值(nM)为10000以下、5000以下、4000以下、 3000以下、2000以下、1000以下、500以下、400以下、300以下、200以下、150以下、120以下、110以下、100以下、99以下、98以下、97以下、95以下、90以下、80以下、75以下、70以下、65以下、62以下、60以下、50以下、40以下、30以下、25以下、23以下、22以下、20以下、19以下、18以下、18.5以下、17以下、15以下、12以下、10以下、9以下、8.5以下、7以下、6.7以下、6以下、5.9以下、5.5以下、5.0以下、4.8以下、4.5以下、4.4以下、4以下、3.5以下、3以下、2.5以下、2以下、1.5以下、1.0以下、0.5以下、0.3以下、0.29以下、0.25以下、0.21以下、0.20以下、0.18以下、0.17以下、0.15以下、0.12以下、0.10以下、0.09以下、0.08以下、0.07以下、0.06以下、0.05以下、0.04以下、0.03以下、0.02以下或0.01以下。例如，所述免疫细胞可以包括但不限于颗粒白细胞和/或无颗粒白细胞，例如所述免疫细胞包括但不限于B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和/或树突状细胞。
本申请所述的化合物可以具有血浆稳定性。所述血浆稳定性可以是本申请的化合物加入血浆中，所述化合物释放的药物在1天、3天、5天、7天、14天、20天或30天的释放率不超过50％、不超过40％、不超过30％、不超过20％、不超过10％、不超过7％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1.9％、不超过1.8％、不超过1.7％、不超过1.6％、不超过1.5％、不超过1.4％、不超过1.3％、不超过1.2％、不超过1.1％、不超过1.0％、不超过0.9％、不超过0.8％、不超过0.7％、不超过0.6％、不超过0.5％、不超过0.4％、不超过0.3％、不超过0.2％或不超过0.1％。
本申请所述的化合物可以具有良好的体内安全性。所述体内安全性可以是本申请的化合物在施用于动物后，所述动物的体内游离药物释放率不超过50％、不超过40％、不超过30％、不超过20％、不超过10％、不超过7％、不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1.9％、不超过1.8％、不超过1.7％、不超过1.6％、不超过1.5％、不超过1.4％、不超过1.3％、不超过1.2％、不超过1.1％、不超过1.0％、不超过0.9％、不超过0.8％、不超过0.7％、不超过0.6％、不超过0.5％、不超过0.4％、不超过0.3％、不超过0.2％或不超过0.1％。例如，所述体内安全性可以是在动物不产生毒性表现的情况下本申请所述化合物的施用浓度可以是0.5mg/kg以上、1mg/kg以上、2mg/kg以上、3mg/kg以上、4mg/kg以上、5mg/kg以上、10mg/kg以上、20mg/kg以上、30mg/kg以上、50mg/kg以上、70mg/kg以上、100mg/kg以上、200mg/kg以上、500mg/kg以上、或1000mg/kg以上。例如所述动物可以包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠、猴或人。所述施用可以包括但不限于口服、静脉注射、静脉滴注、腹腔注射、或局部给药。
本申请所述的化合物可以影响免疫细胞的细胞因子释放的能力。所述活性的影响可以是本申请的化合物加入免疫细胞的培养基中或施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述免疫细胞的细胞因子释放的能力下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述免疫细胞可以包括但不限于颗粒白细胞和/或无颗粒白细胞，例如所述免疫细胞包括但不限于B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和/或树突状细胞。
本申请所述的化合物可以具有影响IFN信号途径应答基因转录的能力。所述影响IFN信号途径应答基因转录的能力可以是本申请的化合物加入免疫细胞的培养基中或施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述IFN信号途径应答基因转录下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。
本申请所述的化合物可以具有影响皮肤纤维化程度的能力。所述影响皮肤纤维化程度的能力可以是本申请的化合物施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述皮肤纤维化程度的下降减少1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。
本申请所述的化合物可以影响免疫细胞的增殖能力。所述增殖能力的影响可以是本申请的化合物加入免疫细胞的培养基中或施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述免疫细胞的比例增加1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。例如，所述免疫细胞可以包括但不限于颗粒白细胞和/或无颗粒白细胞，例如所述免疫细胞包括但不限于B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和/或树突状细胞。
本申请所述的化合物可以具有影响皮肤胶原含量的能力。所述影响皮肤胶原含量的能力可以是本申请的化合物施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述皮肤胶原含量的下降减少1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。
本申请所述的化合物可以具有影响GRE表达水平的能力。所述影响GRE表达水平的能 力可以是本申请的化合物加入免疫细胞的培养基中或施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述GRE表达水平下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。
本申请所述的化合物可以具有影响接触性超敏反应的能力。所述影响接触性超敏反应的能力可以是本申请的化合物施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述接触性超敏反应下降1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。
本申请所述的化合物可以具有影响皮肤肿胀的能力。所述影响皮肤肿胀的能力可以是本申请的化合物施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述皮肤肿胀减少1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。
本申请所述的化合物可以具有影响关节炎症状的能力。所述影响关节炎症状的能力可以是本申请的化合物施用于受试者时，相比于加入阴性对照或者对照药物，所述关节炎症状的肿胀情况减少1％以上、2％以上、4％以上、5％以上、8％以上、10％以上、15％以上、18％以上、20％以上、25％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上。
药物组合物
本申请所述的药物组合物除活性化合物外，可以含有一种或多种辅料，所述辅料可以选自以下组的成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂和赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可以含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂。可以按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，所述组合物可以含有粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或药学上可接受的润湿剂等，所述组合物还可以含有一种或多种选自以下组的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。
水悬浮液可以含有活性物质和用于混合的适宜制备的水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂，例如一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。油混悬液可以通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可以含有增稠剂。还可以 加入上述的甜味剂和矫味剂。
药物组合物还可以是用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分，通过加入水混合分散剂、湿润剂、悬浮剂或防腐剂中的一种或多种。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。本申请的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后可以将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，可以按可保持本申请化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。例如，所述装置可以是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述本申请所述适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。或者，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本申请化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、本申请所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，和/或化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
预防和/或治疗方法
本申请提供一种本申请的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和/或本申请的药物组合物在制备药物中的应用，本申请的药物可以用于预防和/或治疗疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状包 含与糖皮质激素受体信号转导相关的疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状选自以下组：增生性疾病和/或症状、代谢性疾病和/或症状、炎症疾病和/或症状和神经退行性疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状可以选自以下组：例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组：系统性自身免疫疾病和/或症状、血液系统相关疾病和/或症状、神经肌肉系统相关疾病和/或症状、消化系统相关疾病和/或症状、泌尿系统相关疾病和/或症状、内分泌腺系统相关疾病和/或症状、皮肤肌肉系统相关疾病和/或症状、和呼吸系统系统相关疾病和/或症状。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的系统性自身免疫疾病和/或症状：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合症、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病和系统性硬化。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的血液系统相关疾病和/或症状：自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症和血管炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的神经肌肉系统相关疾病和/或症状：多发性硬化、重症肌无力和古兰巴雷综症。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的消化系统相关疾病和/或症状：溃疡性结肠炎、克隆恩病、自身免疫性肝病和萎缩性胃炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的泌尿系统相关疾病和/或症状：IgA肾病、原发性肾病综合征、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征和狼疮肾炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的内分泌腺系统相关疾病和/或症状：I型糖尿病、Grave's病、桥本甲状腺炎、原发性肾上腺皮质萎缩和慢性甲状腺炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的皮肤肌肉系统相关疾病和/或症状：银屑病、寻常型天孢疹、皮肤红斑狼疮、皮肌炎和风湿性多肌痛。例如，所述疾病和/或症状可以为呼吸系统系统相关疾病和/或症状，例如呼吸系统系统相关疾病和/或症状可以为哮喘。例如，本申请的疾病和/或症状可以选自以下组：哮喘、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、中轴性脊椎关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)、幼年性特发性关节炎(JIA)、皮肌炎、硬皮病、多发性硬化症、特异性皮炎(AD)、重症肌无力、原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状腺炎、青少年型糖尿病、炎症性肠病(Inflammatory bowel disease)、溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis)、克罗恩病、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症、干燥综合症(Sjogren’s syndrome)、系统性硬化(SSc)、风湿性多肌痛(PMR)、血管炎、化脓性汗腺炎、桥本甲状腺炎、原发性黏液水肿、Grave's病、自身免疫性萎缩性胃炎、胰岛素依赖性糖尿病、Wegener's肉芽肿病、盘状红斑狼疮、IgA肾炎、贝塞特氏病(Behcet's disease)和非酒精性脂肪肝(NASH)。
本申请提供一种本申请的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和/或本申请的药物组合物，其用于预防和/或治疗疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状包含与糖皮质激素受体信号转导相关的疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状选自以下组：增生性疾病和/或症状、代谢性疾病和/或症状、炎症疾病和/或症状和神经退行性疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状可以选自以下组：例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组：系统性自身免疫疾病和/或症状、血液系统相关疾病和/或症状、神经肌肉系统相关疾病和/或症状、消化系统相关疾病和/或症状、泌尿系统相关疾病和/或症状、内分泌腺系统相关疾病和/或症状、皮肤肌肉系统相关疾病和/或症状、和呼吸系统系统相关疾病和/或症状。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的系统性自身免疫疾病和/或症状：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合症、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病和系统性硬化。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的血液系统相关疾病和/或症状：自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症和血管炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的神经肌肉系统相关疾病和/或症状：多发性硬化、重症肌无力和古兰巴雷综症。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的消化系统相关疾病和/或症状：溃疡性结肠炎、克隆恩病、自身免疫性肝病和萎缩性胃炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的泌尿系统相关疾病和/或症状：IgA肾病、原发性肾病综合征、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征和狼疮肾炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的内分泌腺系统相关疾病和/或症状：I型糖尿病、Grave's病、桥本甲状腺炎、原发性肾上腺皮质萎缩和慢性甲状腺炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的皮肤肌肉系统相关疾病和/或症状：银屑病、寻常型天孢疹、皮肤红斑狼疮、皮肌炎和风湿性多肌痛。例如，所述疾病和/或症状可以为呼吸系统系统相关疾病和/或症状，例如呼吸系统系统相关疾病和/或症状可以为哮喘。例如，本申请的疾病和/或症状可以选自以下组：哮喘、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、中轴性脊椎关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)、幼年性特发性关节炎(JIA)、皮肌炎、硬皮病、多发性硬化症、特异性皮炎(AD)、重症肌无力、原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状腺炎、青少年型糖尿病、炎症性肠病(Inflammatory bowel disease)、溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis)、克罗恩病、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症、干燥综合症(Sjogren’s syndrome)、系统性硬化(SSc)、风湿性多肌痛(PMR)、血管炎、化脓性汗腺炎、桥本甲状腺炎、原发性黏液水肿、Grave's病、自身免疫性萎缩性胃炎、胰岛素依赖性糖尿病、Wegener's肉芽肿病、盘状红斑狼疮、IgA肾炎、贝塞特氏病(Behcet's disease)和非酒精性脂肪肝(NASH)。
本申请提供一种预防和/或治疗疾病和/或症状的方法，可以包括向受试者施用本申请的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和/或本申请的药物组合物。例如，本申请的疾病和/或症状包含与糖皮质激素受体信号转导相关的疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状选自以下组：增生性疾病和/或症状、代谢性疾病和/或症状、炎症疾病和/或症状和神经退行性疾病和/或症状。例如，本申请的疾病和/或症状可以选自以下组：例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组：系统性自身免疫疾病和/或症状、血液系统相关疾病和/或症状、神经肌肉系统相关疾病和/或症状、消化系统相关疾病和/或症状、泌尿系统相关疾病和/或症状、内分泌腺系统相关疾病和/或症状、皮肤肌肉系统相关疾病和/或症状、和呼吸系统系统相关疾病和/或症状。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的系统性自身免疫疾病和/或症状：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合症、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病和系统性硬化。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的血液系统相关疾病和/或症状：自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症和血管炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的神经肌肉系统相关疾病和/或症状：多发性硬化、重症肌无力和古兰巴雷综症。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的消化系统相关疾病和/或症状：溃疡性结肠炎、克隆恩病、自身免疫性肝病和萎缩性胃炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的泌尿系统相关疾病和/或症状：IgA肾病、原发性肾病综合征、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征和狼疮肾炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的内分泌腺系统相关疾病和/或症状：I型糖尿病、Grave's病、桥本甲状腺炎、原发性肾上腺皮质萎缩和慢性甲状腺炎。例如，所述疾病和/或症状可以选自以下组的皮肤肌肉系统相关疾病和/或症状：银屑病、寻常型天孢疹、皮肤红斑狼疮、皮肌炎和风湿性多肌痛。例如，所述疾病和/或症状可以为呼吸系统系统相关疾病和/或症状，例如呼吸系统系统相关疾病和/或症状可以为哮喘。例如，本申请的疾病和/或症状可以选自以下组：哮喘、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、中轴性脊椎关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)、幼年性特发性关节炎(JIA)、皮肌炎、硬皮病、多发性硬化症、特异性皮炎(AD)、重症肌无力、原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状腺炎、青少年型糖尿病、炎症性肠病(Inflammatory bowel disease)、溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis)、克罗恩病、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症、干燥综合症(Sjogren’s syndrome)、系统性硬化(SSc)、风湿性多肌痛(PMR)、血管炎、化脓性汗腺炎、桥本甲状腺炎、原发性黏液水肿、Grave's病、自身免疫性萎缩性胃炎、胰岛素依赖性 糖尿病、Wegener's肉芽肿病、盘状红斑狼疮、IgA肾炎、贝塞特氏病(Behcet's disease)和非酒精性脂肪肝(NASH)。
合成技术方案
为了完成本申请的合成目的，本申请采用了如下的合成技术方案：
方案1
本申请式(I-D)所示的化合物的制备方法，其可以包含：
Figure PCTCN2021139619-appb-000239
第一步：通式(Y1)化合物和通式(Y2)化合物在任选碱性条件下反应，得到通式(Y3)；
第二步：通式(P1)化合物和通式(Y4)化合物在任选酸性或碱性条件下反应，得到通 式(P2)；
第三步：通式(P2)化合物脱除保护基PG，得到通式(P3)；
第三步：通式(P3)化合物和通式(Y3)化合物在任选缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到式(I-D)所示的化合物；
其中，
AG 1和AG 2为常用羟基、或氨基的活化基团；
PG为常见羟基、氨基或羧基的保护基；
L 3a与L 3b可以共同组成本申请任一式(I-D)所示的化合物所定义的L 3；Tr、L x、L 1x、L 2、和L 3可以分别如本申请任一式(I-D)所示的化合物中Tr、L x、L 1x、L 2、L 3所定义；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等；
提供酸性条件的试剂包括质子酸和路易斯酸，所述质子酸包括但不限于盐酸，硫酸，硝酸，亚硝酸，亚硫酸，磷酸，亚磷酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、柠檬酸、苯甲酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯甲酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸；所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼，氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化锡，氯化铁；
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案2
本申请式(I-D)所示的化合物的制备方法，其可以包含：
Figure PCTCN2021139619-appb-000240
第一步：通式(Y1)化合物和通式(Y2)化合物在任选碱性条件下反应，得到通式(Y3)；
第二步：通式(P1)化合物和通式(Y4)化合物在任选酸性或碱性条件下反应，得到通式(P2)；
第三步：通式(P2)化合物脱除保护基PG 2得到通式(P3)；
第三步：通式(P3)化合物和通式(Y3)化合物在任选缩合剂存在下，任选在碱性条件下反应，得到通式(P4)；
第四步：通式(P4)化合物脱除保护基PG 1，得到式(I-D)所示的化合物；
其中，
AG 1和AG 2为常用羟基、或氨基或其它基团的活化基团；
PG 1和PG 2为任意氨基、羧基或羟基的保护基；
L 3a与L 3b可以共同组成本申请任一式(I-D)所示的化合物所定义的L 3；Tr、L x、L 1x、L 2、L 3可以分别如本申请任一式(I-D)所示的化合物中Tr、L x、L 1x、L 2、L 3所定义；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等；
提供酸性条件的试剂包括质子酸和路易斯酸，所述质子酸包括但不限于盐酸，硫酸，硝酸，亚硝酸，亚硫酸，磷酸，亚磷酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、柠檬酸、苯甲酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯甲酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸；所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼，氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化锡，氯化铁；
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案3
Figure PCTCN2021139619-appb-000241
第一步：通式(P1)化合物和活化试剂在任选酸性或碱性条件下反应，得到通式(P2)；
第二步：通式(P2)化合物和通式(Y1)化合物任选在酸性或碱性条件下反应，得到通式(P3)；
第三步：通式(P3)化合物脱除保护基PG1得到通式(P4)；
第四步：通式(P4)化合物和通式(Y2)化合物任选在酸性或碱性条件下反应，得到通式(P5)；
第五步：通式(P4)化合物脱除保护基PG2，得到通式(P6)；
第六步：通式(P6)化合物与通式(Y3)化合物任选在酸性或碱性条件下反应，得到式 (I-D)所示的化合物；
其中，
AG为常用羟基、或氨基或其它基团的活化基团；
PG 1和PG 2为任意氨基、羧基或羟基的保护基；
Tr、L x、L 1x、L 2、L 3、SP 1、SP 2、SP 3可以分别如如本申请任一式(I-D)所示的化合物中Tr、L x、L 1x、L 2、L 3、SP 1、SP 2、SP 3所定义；SP 1、SP 2、SP 3也可以分别如如本申请任一式(I-A)所示的化合物中SP 1、SP 2、SP 3所定义；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，六氢吡啶，NN-二异丙基乙胺，正丁基锂，二异丙基氨基锂，醋酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；所述无机碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂等；
提供酸性条件的试剂包括质子酸和路易斯酸，所述质子酸包括但不限于盐酸，硫酸，硝酸，亚硝酸，亚硫酸，磷酸，亚磷酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、柠檬酸、苯甲酸，对甲基苯磺酸，对硝基苯甲酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸；所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼，氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化锡，氯化铁；
缩合剂可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，可以选自4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉盐或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
方案4
本申请式(I-C1)所示的化合物的制备方法，其可以包含：
Figure PCTCN2021139619-appb-000242
配体Ab和本申请任一式(I-D)所示的化合物在酸性、中性或碱性的缓冲液中反应可以得到式(I-C1)所示的化合物；
其中：Ab为含有至少1个自由巯基(-SH)的配体，其中自由巯基可由该配体经还原剂还原得到；还原剂包括但不限于三(2-羧乙基)膦，巯基乙醇，二硫苏糖醇，半胱氨酸，还原型谷胱甘肽等；特别地，可以还原配体链间的二硫键(-S-S-)以形成自由巯基；其中式(I-C1)所示的化合物中的S原子与可以来源于Ab的巯基；
Tr、L 2、和L 3可以分别如本申请任一式(I-D)所示的化合物中Tr、L 2、L 3所定义；Ab、N a可以分别如本申请任一式(I-C1)所示的化合物中Ab、N a所定义；
碱性缓冲液选自pH 7到11的下列缓冲液，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，磷酸-磷酸钠缓冲液，磷酸-磷酸钾缓冲液，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液，磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液，琥珀酸-琥珀酸钠缓冲液，醋酸-醋酸钠缓冲液，硼酸-硼砂缓冲液，硼酸-硼酸钾缓冲液，硼砂-氢氧化钠缓冲液，组氨酸-盐酸缓冲液，甘氨酸-氢氧化钠缓冲液，精氨酸-盐酸缓冲液，碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液，碳酸氢钾-碳酸钾缓冲液，Tris-盐酸缓冲液，氨水-氯化铵缓冲液，巴比妥钠-盐酸缓冲液，硼砂-碳酸钠缓冲液，硼酸-氯化钾缓冲液，或上述两种及两种以上缓冲液的组合。
方案5
本申请式(I-C1)所示的化合物的制备方法，其可以包含：
Figure PCTCN2021139619-appb-000243
第一步，配体Ab和本申请任一式(I-D)所示的化合物在酸性、中性或碱性的缓冲液中反应得到式(I-C1)所示的化合物；
其中：
其中：Ab为含有至少1个自由巯基(-SH)的配体，其中自由巯基可由该配体经还原剂还原得到；还原剂包括但不限于三(2-羧乙基)膦，巯基乙醇，二硫苏糖醇，半胱氨酸，还原型谷胱甘肽等；特别地，可以还原配体链间的二硫键(-S-S-)以形成自由巯基；其中式(I-C1)所示的化合物中的S原子与可以来源于Ab的巯基；
第二步，本申请任一式(I-C1)所示的化合物在碱性的缓冲液中，与选定的温度下，孵育一定的时间，得到另一种本申请任一式(I-C1)所示的化合物；
Tr、L 2、和L 3可以分别如本申请任一式(I-D)所示的化合物中Tr、L 2、L 3所定义；Ab、N a可以分别如本申请任一式(I-C1)所示的化合物中Ab、N a所定义；
碱性缓冲液选自pH 7到11的下列缓冲液，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，磷酸-磷酸钠缓冲液，磷酸-磷酸钾缓冲液，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液，磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液，琥珀酸-琥珀酸钠缓冲液，醋酸-醋酸钠缓冲液，硼酸-硼砂缓冲液，硼酸-硼酸钾缓冲液，硼砂-氢氧化钠缓冲液，组氨酸-盐酸缓冲液，甘氨酸-氢氧化钠缓冲液，精氨酸-盐酸缓冲液，碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液，碳酸氢钾-碳酸钾缓冲液，Tris-盐酸缓冲液，氨水-氯化铵缓冲液，巴比妥钠-盐酸缓冲液，硼砂-碳酸钠缓冲液，硼酸-氯化钾缓冲液，或上述两种及两种以上缓冲液的组合；选定的温度可以为5～60℃；孵育的时间可以为0～72小时。
方案6
本申请式(I-C2)所示的化合物的制备方法，其可以包含：
Figure PCTCN2021139619-appb-000244
配体Ab和本申请任一式(I-D)所示的具有能够与2个巯基偶联的基团的化合物在酸性、中性或碱性的缓冲液中反应得到式(I-C2)所示的化合物；
式(I-D)所示的具有能够与2个巯基偶联的基团的化合物可以包含选自以下组的L1 x基团：
Figure PCTCN2021139619-appb-000245
Figure PCTCN2021139619-appb-000246
其中每一个R L1a，R L1b和R L1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中：Ab为含有至少2个自由巯基(-SH)的配体，其中自由巯基可由该配体经还原剂还原得到；还原剂包括但不限于三(2-羧乙基)膦，巯基乙醇，二硫苏糖醇，半胱氨酸，还原型谷胱甘肽等；特别地，可以还原配体链间的二硫键(-S-S-)以形成自由巯基；其中式(I-C2)所示的化合物中的S原子与可以来源于Ab的巯基；
Tr、L 1x、L 2、和L 3可以分别如本申请任一式(I-D)所示的化合物中Tr、L 1x、L 2、L 3所定义；Ab、N a可以分别如本申请任一式(I-C2)所示的化合物中Ab、N a所定义；
碱性缓冲液选自pH 7到11的下列缓冲液，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，磷酸-磷酸钠缓冲液，磷酸-磷酸钾缓冲液，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液，磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液，琥珀酸-琥珀酸钠缓冲液，醋酸-醋酸钠缓冲液，硼酸-硼砂缓冲液，硼酸-硼酸钾缓冲液，硼砂-氢氧化钠缓冲液，组氨酸-盐酸缓冲液，甘氨酸-氢氧化钠缓冲液，精氨酸-盐酸缓冲液，碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液，碳酸氢钾-碳酸钾缓冲液，Tris-盐酸缓冲液，氨水-氯化铵缓冲液，巴比妥钠-盐酸缓冲液，硼砂-碳酸钠缓冲液，硼酸-氯化钾缓冲液，或上述两种及两种以上缓冲液的组合。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的融合蛋白、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Quan tum-I核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-D)、氘代氯仿(CDC13)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10_6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Angilent 6230 ESI-TOF质谱仪(生产商:安捷伦,c型号:6230)
UPLC的测定用Waters AcquityUPLCSQD液质联用仪(Poroshell 120 EC-C18，2.1mmx 50mm，1.9微米色谱柱)。
HPLC的测定使用安捷伦1260高压液相色谱仪(TOSOH G3000 SW SEC色谱柱)。
UV的测定使用Thermonanodrop2000紫外分光光度计。
酶联免疫测定用EnVision酶标仪(PerkinElmer公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm0.5mm娃胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本申请的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrgannics，AldrichChemicalCompany,韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A:二氯甲烷和异丙醇体系，B:二氯甲烷和甲醇体系，C:石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
本公开部分化合物是通过TOF-LC/MS来表征的。TOF-LC/MS使用安捷伦6230飞行时间质谱仪和安捷伦1290-Infinity超高效液相色谱仪。
实施例1
制备例1.1
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-chloro-17-((7S，10S)-17-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-7,10-二甲基-6,9,12-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十七烷酰基)-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成。
Figure PCTCN2021139619-appb-000247
步骤1.(S)-(2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)乙酸甲酯的合 成
向((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酰甘氨酸(69.0g，195mmol)的THF(1.5L)溶液中加入500毫升甲苯，再加入吡啶(18g,234mmol)和四乙酸铅(109g，235mmol)，加完后，混合溶液80度反应5h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完毕,将反应液冷至室温，用硅藻土过滤出去不容物，在减压浓缩，将得到的残留物溶于EA(1L),用饱和NaCl(500mL)洗后，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析(PE:EA＝10:1至PE:EA＝2:1)得到白色粉末40g，收率为53％。
步骤2.(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-1-(9H-芴-9-基)-5-甲基-3,6-二氧-2,9-二氧-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧杂-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(350mg，0.75mmol)和(S)-(2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)乙酸甲酯(552mg,1.44mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换三次后，冷却至-65度，加入叔丁醇锂溶液(0.07)，并在-65度搅拌30分钟。TLC监测原料消失。反应液加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(4*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品用反相柱纯化(用MeCN:H2O＝4:1)，得到190mg白色固体，收率：31.8％。
步骤3.(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-((((S)-2-氨基丙酰胺)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氮气保护下，在0℃下，向(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-1-(9H-芴-9-基)-5-甲基-3,6-二氧-2,9-二氧-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧杂-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg,不纯)的DCM(5.6ml)反应中滴加哌啶(2.8mL),并在0℃下搅拌1.5h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液滴加到50ml甲叔醚中，析出白色固体，过滤，并用甲叔醚(50mL)洗两遍后，将固体用油泵拉干后得200mg灰色固体，收率不计(粗品)。
步骤4.(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基)-L-丙氨酸的合成
将2,5-二氧吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯(6g，19.5mmol)和L-丙氨酸(2.6g，29.25mmol)溶于DCM中，加入DIPEA(39mmol，5.04g)和DMAP，混合物25度反应16h。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。旋干溶剂，加入1N盐酸(150ml)， EA(15ml)淬取三次，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，用MTBE(200ml)打浆16h，过滤得到无色粉末4.55g，产率为83％。
步骤5.(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-chloro-17-((7S，10S)-17-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-7,10-二甲基-6,9,12-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十七烷酰基)-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基)-L-丙氨酸与(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-((((S)-2-氨基丙酰胺)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-hydroxy-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲蒽-17-丙酸酯的粗产品(200mg)溶于无水DMF中，加入HATU(184mg，0.484mmol)的DMF(2ml)溶液并在0℃下搅拌2小时,LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加到PH＝4的柠檬酸水溶液(100ml)中，析出固体，滤干，经prep-HPLC(0.1％TFA)制备冻干后得黄色固体14mg，收率：4.8％。LC-MS：[M+H]829.13
制备例1.2
Figure PCTCN2021139619-appb-000248
步骤1乙酸2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙酸甲酯的合成
向((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酸(40g，113mmol)的1.5L THF溶液中加入500毫升甲苯，再加入吡啶(10.4g,136mmol)和四乙酸铅(63g，136mmol)，混合溶液80度反应5h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完毕,将反应液冷至室温，用硅藻土过滤出去不容物，再减压浓缩，将得到的残留物溶于EA(1L),用饱和NaCl(500mL)洗后，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干柱层析(PE:EA＝10:1至PE:EA＝2:1)得到白色粉末29.5g，收率为71％。
步骤2(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将乙酸2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙酸甲酯(4.3mmol，1.58g)与(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(400mg，0.86mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换三次后，冷却至-65度，加入叔丁醇锂溶液(0.07eq)，并在-65度搅拌30分钟。TLC监测原料消失。反应液加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(4*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品用反相柱纯化(用MeCN:H2O＝4:1)，得到292mg白色固体，收率：44％。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氮气保护下，在0℃下，向(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg，0.36mmol)的DCM(5.6ml)反应中滴加乙二胺(1mL),并在0℃下搅拌1.5h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液滴加到50ml甲叔醚中，析出白色固体，过滤，并用甲叔醚(50mL)洗两遍后，将固体用油泵拉干后得244mg灰色固体，收率不计(不纯)。
步骤4(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)叔丁基甘氨酰-L-苯丙氨酸酯的合成
干燥三口瓶中加入((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酸(10.4g,29.3mmol),L-苯丙氨酸叔丁酯(7.56g,29.3mmol)，HATU(13.3g,35.2mmol)和DIEA(9.10g,70.0mmol),混合物在室温反应16h，TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。加入水(20ml)，EA(20ml)淬取三次，有机相饱和氯化钠(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干柱层析 (DCM:MeOH＝100:1至25：1)得到14.1g淡黄色固体，收率为86％。
步骤5((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
在氩气保护下，向(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)叔丁基甘氨酰-L-苯丙氨酸酯(6g，10.7mmol)的DCM(140ml)溶液中加入TFA(15ml)，并在25度下反应16h，LCMS显示反应完毕，直接旋干有机相，MTBE(30ml)打浆16h，过滤得到白色粉末5g，产率为92％。
步骤6甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
氩气保护下，向((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(3.5g，7.0mmol)的DCM(50mL)溶液中加入乙二胺10ml，混合物25搅拌5h；TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完毕，原料消失；将反应完旋干，甲基叔丁基醚(10ml)打浆三次，静置后倒出澄清液得不溶物，不溶物油泵拉干得到3.3g粗品。
步骤7(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸粗品(3g，10.7mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入2,5-二氧吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯(16.1mmol，4.93g)及DIEA，混合物25度反应16h。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。旋干溶剂，加1N的盐酸(50ml)，EA(50ml)淬取三次，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，用MTBE(20ml)打浆，过滤得到白色粉末2.62g，产率为52％。
步骤8(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-10-苄基-23-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-戊氧-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十三烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氩气保护下，将(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(150mg，0.27mmol)溶于无水DMF，加入(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(0.41mmol，193mg)，HATU，DIEA及DMAP，在25℃下反应1小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加到pH＝4的柠檬酸水溶液(15ml)中，析出黄色固体，滤干，经prep-HPLC(0.1％TFA)制备冻干后得黄色固体17mg，收率：6.3％。LC-MS：[M+H]＝1005.55
制备例1.3
Figure PCTCN2021139619-appb-000249
步骤1(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-17-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.2g，2.58mmol)溶于二氯甲烷，在氮气保护下加入叔丁基三甲基氯硅烷(7.74mmol，1.17g)及三乙胺(10.32mmol，1.17g)，于25℃下反应过夜，加入1N盐酸中和反应，DCM萃取后旋干。用DCM/MeOH＝100：1过柱得到无色胶状液体1.55g，收率87％。
步骤2(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-17-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.4g，2.06mmol)溶于20ml四氢呋喃，加入0.2ml氢氟酸吡啶，于-20℃搅拌2小时，TLC检测直至反应完全。加入碳酸氢钠饱和溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取，干燥旋干。DCM/MeOH＝40：1过柱得到无色胶状液体0.96g，收率82％。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-17-(2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酰基)-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.8g，1.38mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入二(对硝基苯)碳酸酯(2.07mmol，630mg)及DIEA(2.76mmol，356mg)，于0℃下搅拌1小时，不经纯化，直接投入下一步反应的原料。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-4,7-二甲基-3,8-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11，12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-17-(2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酰基)-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.38mmol)的DCM溶液中 加入(9H-芴-9-基)甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(2.07mmol，642mg)、DIEA(2.07mmol，267mg)及DMAP，于0℃下搅拌6小时，TLC检测直至反应完全。加入柠檬酸水溶液，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。用DCM/MeOH＝20：1过柱得到微黄色固体0.92g，收率73％。
步骤5(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-17-(2-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)乙酰基)-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽17基丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-4,7-二甲基-3,8-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷基十一-酰基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(330mg，0.36mmol)于0℃溶于10ml干燥的二氯甲烷，加入1ml乙二胺，于0℃反应2小时，TLC检测。待反应完全后，加DCM稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥浓缩。旋干溶剂，并用MTBE反复带干，得到黄色油状液体，该粗品不经纯化直接进行下一步反应。
步骤6(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁二胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-4,7-二甲基-3,8-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷基十一-酰基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯粗品(0.36mmol)于0℃溶于干燥的DMF中，加入叔丁基((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊酰胺基-2-基)氨基)-1-氧代丁基-2-基)碳酸酯(0.36mmol，231mg)、DIEA(0.54mmol，69mg)及DMAP(0.036mmol，4.4mg)，于0℃下反应6小时，TLC检测产物。待观察到大量产物生成后，加入柠檬酸水溶液，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。用DCM/MeOH＝15：1过柱得到白色固体151mg，收率35％。
步骤7(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基))苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧杂-2-，9-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-amino-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido))苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧杂-2-，9-二氧杂-4,7-二 氮杂十二烷-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(150mg，0.13mmol)溶液5ml干燥的二氯甲烷中，于0℃下缓慢加入0.2ml三氟乙酸及0.1ml氢氟酸，并于0℃下反应1小时，TLC监测直至反应完全。将反应混合物在旋蒸上旋干，并用MTBE反复旋干，得到微红色油状液体。该粗品不经纯化，直接进行下一步反应。
步骤8(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-chloro-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2，5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊二酰胺基)苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-diazaundecan-11-oyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基))苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧杂-2-，9-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯粗品(0.13mmol)溶于干燥的DMF中，加入2,5-二氧吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯(0.20mmol，60mg)、DIEA(0.26mmol，33.6mg)及DMAP(0.026mmol，3.17mg)，于0℃下搅拌5小时，LC-MS显示原料已消失，并观察到目标产能峰。加入柠檬酸水溶液，DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩，经制备HPLC得到白色固体13.8mg，收率9％。LC-MS：[M+H]＝1177.43
制备例1.4
Figure PCTCN2021139619-appb-000250
步骤1 5-烯丙基-1-苄基((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸-L-谷氨酸的合成
将5-烯丙基1-苄基L-谷氨酸(4g，14.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸(4.3g，14.4mmol)，冷至0℃，加入EDCI(21.6mmol，4.14g)、DIEA(21.6mmol，2.79g)及DMAP(2.16mmol，263mg)，于0℃下反应2小时，TLC监测。 反应完全后，加入1N的盐酸中和反应，DCM萃取，并将萃取液用1N盐酸洗涤2遍，饱和碳酸氢钠洗涤1遍，干燥浓缩。粗产品用PE/EA＝20：1过柱得到白色固体6.97g，收率87％。
步骤2(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-氨基乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
5-烯丙基-1-苄基((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸-L-谷氨酸(5g，8.98mmol)溶于100ml甲醇中，加入2ml甲酸，加入0.5g 10％Pd/C，于氢气气氛下氢化48小时。LC-MS显示原料完全转化为目标产物后，过滤Pd/C，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，将甲酸尽可能地除去，得到白色固体1.86g，收率85％。
步骤3(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-(3-(3,2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-氨基乙酰氨基)-5-氧戊酸(1.2g，4.91mmol)溶于25ml干燥的二氯甲烷，冷却至0℃，加入2,5-二氧环戊基3-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(7.36mmol，1.95g)、DIEA(14.73mmol，1.9g)及DMAP(1.47mmol，179mg)，于0℃下反应4小时，反应结束后，加入柠檬酸水溶液，用DCM稀释，用柠檬酸水溶液洗涤三次，干燥浓缩。粗品经DCM/MeOH＝15：1过柱，得到白色固体1.3g，收率67％。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷基-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将乙酸2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙酸甲酯(4.3mmol，1.58g)与(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(400mg，0.86mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换三次后，冷却至-65度，加入叔丁醇锂溶液(0.07eq)，并在-65度搅拌30分钟。TLC监测原料消失。反应液加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(4*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品用反相柱纯化(用MeCN:H2O＝4:1)，得到292mg白色固体，收率：44％。
步骤5(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氮气保护下，在0℃下，向(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg，0.36mmol)的 DCM(5.6ml)反应中滴加乙二胺(1mL),并在0℃下搅拌1.5h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液滴加到50ml甲叔醚中，析出白色固体，过滤，并用甲叔醚(50mL)洗两遍后，将固体用油泵拉干后得244mg灰色固体，收率不计(不纯)。
步骤6烯丙基(S)-5-((2-(((2-(((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代17-(丙酰氧基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-基)-2-氧代乙氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-(3-(3,2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸(0.72mmol，284mg)溶于干燥的二氯甲烷，冷却至0℃，并于氮气保护下分别加入HATU，(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.36mmol)、DIEA及DMAP，在0℃下反应4小时，LC-MS监测，待原料消失后，加入1N盐酸中和反应体系，并用DCM萃取，干燥浓缩。粗品经制备液相得到白色固体86.9mg，收率26％。
步骤7(S)-5-((2-(((2-(((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代17-(丙酰氧基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-基)-2-氧代乙氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
烯丙基(S)-5-((2-(((2-(((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代17-(丙酰氧基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-基)-2-氧代乙氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸(223mg，0.24mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷，在氩气保护下加入四三苯基膦钯(0.024mmol，27mg)，于25℃下反应2小时，LC-MS监测，待原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM萃取，干燥浓缩。经制备HPLC得到白色固体80.9mg，收率38％。LC-MS：[M+H]＝888.45
制备例1.5
Figure PCTCN2021139619-appb-000251
步骤1 1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧代-4-氮杂十二烷-19-油酸的合成
1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-油酸(3g，11.3mmol)溶于100ml干燥的DCM，加入2,5-二氧环戊基3-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(13.6mmol，3.6g)，DIEA(16.9mmol，2.19g)，于25℃下反应18小时，TLC监测，原料消失后，加入柠檬酸水溶液，二氯甲烷萃取，干燥浓缩。用DCM-MeOH＝30：1过柱，得到无色油状液体3.72g，收率79％。
步骤2 2,5-二氧环戊基1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧环-4-氮杂壬烷-19-酸酯的合成
1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧代-4-氮杂十二烷-19-油酸(2.6g，6.24mmol)溶于40ml干燥的二氯甲烷，冷却至0℃，在氮气保护下加入羟基丁二酰 亚胺(11.2mmol，1.29g)，DIEA(12.48mmol，1.61g)及DMAP(1.25mmol，152mg)，于25℃下反应4小时，LC-MS监测，原料消失后，加入柠檬酸水溶液，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩。用DCM-MeOH＝40：1过柱得到无色油状液体2g，收率63％。
步骤3(1-(2,5-二氧-2-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧-7,10,13,16-四氧-4--4-氮杂十二烷-19-基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
2,5-二氧环戊基1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧环-4-氮杂壬烷-19-酸酯(1.35g，2.64mmol)和甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(3.96mmol，1.1g)溶于15ml干燥的二氯甲烷中，加入DIEA(5.28mmol，682mg)及DMAP(0.53mmol，65mg)，0℃下反应4小时，TLC点板显示反应完全，加入柠檬酸水溶液，用DCM萃取，用柠檬酸水溶液洗涤三次，干燥浓缩，粗品用DCM-MeOH＝10：1过柱得到白色易吸潮固体983mg，收率55％。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-10-苄基-36-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-yl)-6,9,12,15,18,34-六氧代-3,21,24,27,30-五氧杂-5,8,11,14,17,33-六氮杂二十四烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(1-(2,5-二氧-2-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧-7,10,13,16-四氧-4--4-氮杂十二烷-19-oyl)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(257mg，0.38mmol)溶于干燥的DMF中，依次加入HATU(0.57mmol，216mg)，(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.38mmol，209mg)和DIEA(0.57mmol，74mg)，于0℃下反应4小时，LC-MS监测反应，原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩，经制备HPLC得到白色易吸潮固体50.6mg，收率11％。LC-MS：[M+H]＝1020.77
制备例1.6
Figure PCTCN2021139619-appb-000252
步骤1 苄基(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代- 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯的合成
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-三氮杂苯并四氢呋喃-41-油酸(5g，7.9mmol)溶于100ml干燥的二氯甲烷中，依次加入苄基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-赖氨酸(11.85mmol，5.43g)，EDCI(2.27g，11.9mmol)，冷却至0℃，加入DIEA(23.7mmol，3.06g)和DMAP(2.37mmol，289mg)，自然升至室温，搅拌4小时。TLC监测反应，原料消失后，加入1N盐酸猝灭反应，DCM萃取，干燥浓缩。粗产品经DCM/MeOH＝50：1过柱得到无色油状液体6.1g，收率72％。
步骤2(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32，35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯的合成
苄基(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯(4.2g，3.91mmol)溶于40ml甲醇中，加入0.3g 10％Pd/C，于室温下，在氢气气氛中氢化过夜。TLC监测原料消失后，过滤掉Pd/C，在旋蒸上旋干得到无色油状液体粗品3.75g，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤3苄基((S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32，35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯粗品(1.7g，1.73mmol)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，加入苄基缩水甘油基-L-苯丙氨酸(2.6mmol，957mg)，冷却至0℃，依次加入HATU(2.6mmol，987mg)和DIEA(2.6mmol，335mg)，于0℃反应4小时，LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM萃取，干燥浓缩。粗品经DCM/MeOH＝100：1过柱得到无色油状液体1.57g，收率0.68。
步骤4((S)-47-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)羰基)氨基)-41-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-四氢呋喃-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
苄基((S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(1.5g，1.12mmol)溶于20ml无水甲醇中，加入0.1g 10％Pd/C，于室温下在氢气气氛中氢化过夜。TLC显示原料消失后，过滤浓缩，得到白色易吸潮固体1.27g，收率0.91％，不经纯化直接进行下一步。
步骤5(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(((47S，56S)-47-(((((9H- 芴-9-基)甲氧甲氧基)羰基)氨基)-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
((S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧杂-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-四氢呋喃-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(1.1g，0.88mmol)溶于干燥的DMF中，加入(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.3mmol，727mg)，HATU(1.3mmol，504mg)及DIEA(1.3mmol，171mg)，于0℃下反应6小时，LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM萃取，干燥浓缩，经DCM/MeOH＝10：1过柱，得到白色易吸潮固体594mg，收率38％。
步骤6(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(((47S，56S)-47-氨基-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2，5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(((47S，56S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧甲氧基)羰基)氨基)-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(550mg，0.31mmol)溶于10ml DCM，冷却至0℃，逐滴加入1ml甲胺乙醇溶液，于0℃下搅拌6小时，LC-MS显示原料消失后，加入石油醚充分搅拌，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，得到微黄色胶状液体480mg，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤7(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((47S，56S)-56-苄基-47-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-41,48,51,54,57,60-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂五环己酮-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(((47S，56S)-47-氨基-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2，5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮 杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基-3H-环戊[a]菲蒽17-丙酸酯(0.31mmol)溶于干燥的DMF中，加入2,5-二氧环戊基3-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(0.62mmol，164mg)和DIEA(0.62mmol，80mg)，于0℃下反应6小时，LC-MS监测。LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，用DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩。经制备HPLC得到白色易吸潮固体135mg，收率26％。LC-MS：[M+H]＝1677.84
制备例1.7
Figure PCTCN2021139619-appb-000253
步骤1(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15-五氧代,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯
((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(0.74mmol，372mg)干燥的DCM中，加入(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(340mg，0.62mmol)，冷却至0℃，依次加入HATU(282mg)和DIEA(96mg)，于0℃下搅拌4小时。LC-MS显示原料消失后，加入碳酸氢钠水溶液，DCM萃取，干燥浓缩。DCM/MeOH＝20：1过柱得到灰白色固体288mg，收率45％。
步骤2(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15-五氧代-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg，0.27mmol)溶于5ml干燥的DCM中，冷却至0℃，逐滴加入0.5ml甲胺乙醇溶液，于0℃下搅拌6小时，LC-MS显示原料消失后，加入石油醚充分搅拌，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，得到微黄色胶状液体，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-10-苄基-23-溴-6,9,12,15,18,22-hexaoxo-3-oxa-5,8,11,14,17,21-六氮杂异癸酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12，13,14,15,16,17-十二烷基-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.27mmol)溶于干燥的DMF中，依次加入全氟苯基3-(2-溴乙酰氨基)丙酸酯(0.54mmol，203mg)和DIEA(0.54mmol，70mg)，于0℃下反应4小时，LC-MS监测。原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩。经制备HPLC得到白色固体38mg，收率14％。LC-MS：[M+H]＝1003.31
制备例1.8
Figure PCTCN2021139619-appb-000254
步骤1 3-(3,4-二溴-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸的合成
3,4-二溴呋喃-2,5-二酮(25.6g,100mmol)和3-氨基丙酸(13.1g,100mmol)加入到500ml甲苯中，加入20ml AcOH，加热到120℃搅拌3小时。之后，反应混合物冷却到室温，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，将AcOH带走，所得粗品用石油醚/乙酸乙酯＝1：1过柱得到白色固体24.2g，收率74％。
步骤2 3-(2,5-二氧代-3,4-双(苯硫基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸的合成
将3-(3,4-二溴-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(20g，61.1mmol)溶于350ml甲醇中，加入乙酸钠(134mmol，11.1g)，接着在氩气保护下，搅拌下逐滴加入苯硫酚(134mmol，14.8g)的甲醇溶液50ml。该反应混合物继续在20℃下搅拌20分钟。之后，用20mM的盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到黄色固体粗品。用DCM/MeOH＝20：1过柱得到黄色固体20.9g，收率89％。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15
-五氧代-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(120mg，0.12mmol)溶于5ml干燥的DCM中，冷却至0℃，搅拌下加入0.5ml甲胺乙醇溶液，0℃下反应2小时，TLC监测显示原料消失后，在旋蒸上旋干，并用MTBE反复旋干多次，得到黄色固体，不经纯化直接投入下一步。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-10-苄基-20-(2,5-二氧代-3,4-双(苯硫基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
3-(2,5-二氧代-3,4-双(苯硫基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(0.24mmol，92mg)和(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.12mmol)溶于干燥的DMF中，冷却至0℃，在氮气保护下加入HATU和DIEA，在0℃下搅拌6小时，LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，用DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩，经制备HPLC得到黄色固体50mg，收率35％。LC-MS：[M+H]＝1179.40
制备例1.9
ADC制备
Figure PCTCN2021139619-appb-000255
在37℃条件下，向抗体Adalimumab(Humira，其轻链可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列)的PB缓冲水溶液(pH＝6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液；2.5ml，9.96mg/ml,0.168nmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(10mM，0.054mL，0.54nmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/ml,并取出2.0ml溶液往下反应。
将化合物L-5(1.67mg,2.02nmol)溶解于0.10mL DMA中，加入到上述2.0ml溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用SephadexG25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH为6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液，含0.001M的EDTA),得到式(I-C1)的示例性产物ADC-5的PBS缓冲液(5.0mg/mL，1.1mL)，于4℃冷冻储存。N a可以经LC-MS检测。经LC-MS检测，N a＝4.35。
制备例1.10
ADC制备
Figure PCTCN2021139619-appb-000256
在37℃条件下，向抗体Adalimumab(Humira，其轻链可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列)的PB缓冲水溶液(pH＝6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液；2.5ml，9.96mg/ml,0.168nmol)加入配置好的三(2-羧乙基) 膦的水溶液(10mM，0.054mL，0.54nmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/ml,并取出2.0ml溶液往下反应。
将化合物L-5(1.67mg,2.02nmol)溶解于0.10mL DMA中，加入到上述2.0ml溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用SephadexG25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH为6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液，含0.001M的EDTA),得到式(I-C1)的示例性产物ADC-5的PBS缓冲液(5.0mg/mL，1.1mL)。
将ADC的PBS缓冲液的pH值用1M的Tris缓冲液调节至pH＝9，置于37℃下孵育24小时，用1mol/L的柠檬酸缓冲液调节pH直6.5，得到ADC-170(3.3mg/mL，5.5ml)。N a可以经LC-MS检测。经LC-MS检测，N a＝3.67。
制备例1.11
ADC制备
Figure PCTCN2021139619-appb-000257
在37℃条件下，向抗体Adalimumab(Humira，其轻链可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列)的PB缓冲水溶液(pH＝6.5 的0.05M的PBS缓冲水溶液；2.5ml，9.96mg/ml,0.168nmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(10mM，0.134mL，1.34nmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/ml,并取出2.0ml溶液往下反应。
将化合物L-74(2.38mg,2.02nmol)溶解于0.10mL DMA中，加入到上述2.0ml溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用SephadexG25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH为6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液，含0.001M的EDTA),得到式(I-C2)的示例性产物ADC-74的PBS缓冲液(5.0mg/mL，1.1mL)。N a2可以经LC-MS检测。经LC-MS检测，N a2＝3.77。
制备例1.12
ADC制备
Figure PCTCN2021139619-appb-000258
在37℃条件下，向抗体BIIB059(其轻链可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列)的PB缓冲水溶液(pH＝6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液；2.5ml，6.67mg/ml,0.113μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(10mM，0.0373mL，0.373μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应； 将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/ml,并取出2.0ml溶液往下反应。
将化合物L-1(0.91mg,0.904μmol)溶解于0.10mL DMA中，加入到上述2.0ml溶液中，置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用SephadexG25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH为6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液，含0.001M的EDTA),得到式(I-C2)的示例性产物ADC-1的PBS缓冲液(1.02mg/mL，2mL)。N a可以经LC-MS检测。经LC-MS检测，N a＝3.42。
制备例1.13
ADC制备
Figure PCTCN2021139619-appb-000259
在37℃条件下，向抗体Adalimumab(Humira，其轻链可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，且其重链可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列)的PB缓冲水溶液(pH＝6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液；3.5ml，9.96mg/ml,0.236μmol)加入配置好的三(2-羧乙基)膦的水溶液(10mM，0.0636mL，0.636μmol)，置于水浴振荡器，于37℃振荡反应3小时，停止反应；将反应液用水浴降温至25℃，稀释至5.0mg/ml,并取出3.0ml溶液往下反应。
将化合物L-1(1.90mg,1.888μmol)溶解于0.10mL DMA中，加入到上述2.0ml溶液中， 置于水浴振荡器，于25°0振荡反应3小时，停止反应。将反应液用SephadexG25凝胶柱脱盐纯化(洗脱相：pH为6.5的0.05M的PBS缓冲水溶液，含0.001M的EDTA),得到式(I-C2)的示例性产物ADC-1的PBS缓冲液(4.54mg/mL，3mL)。N a可以经LC-MS检测。经LC-MS检测，N a＝4.08。
制备例1.14
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-chloro-17-((7S，10S)-17-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-7,10-二甲基-6,9,12-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十七烷酰基)-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成。
Figure PCTCN2021139619-appb-000260
步骤1.(S)-(2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)乙酸甲酯的合 成
向((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酰甘氨酸(69.0g，195mmol)的THF(1.5L)溶液中加入500毫升甲苯，再加入吡啶(18g,234mmol)和四乙酸铅(109g，235mmol)，加完后，混合溶液80度反应5h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完毕,将反应液冷至室温，用硅藻土过滤出去不容物，在减压浓缩，将得到的残留物溶于EA(1L),用饱和NaCl(500mL)洗后，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干后柱层析(PE:EA＝10:1至PE:EA＝2:1)得到白色粉末40g，收率为53％。
步骤2.(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-1-(9H-芴-9-基)-5-甲基-3,6-二氧-2,9-二氧-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧杂-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(350mg，0.75mmol)和(S)-(2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)乙酸甲酯(552mg,1.44mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换三次后，冷却至-65度，加入叔丁醇锂溶液(0.07)，并在-65度搅拌30分钟。TLC监测原料消失。反应液加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(4*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品用反相柱纯化(用MeCN:H2O＝4:1)，得到190mg白色固体，收率：31.8％。
步骤3.(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-((((S)-2-氨基丙酰胺)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氮气保护下，在0℃下，向(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-1-(9H-芴-9-基)-5-甲基-3,6-二氧-2,9-二氧-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧杂-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg,不纯)的DCM(5.6ml)反应中滴加哌啶(2.8mL),并在0℃下搅拌1.5h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液滴加到50ml甲叔醚中，析出白色固体，过滤，并用甲叔醚(50mL)洗两遍后，将固体用油泵拉干后得200mg灰色固体，收率不计(粗品)。
步骤4.(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基)-L-丙氨酸的合成
将2,5-二氧吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯(6g，19.5mmol)和L-丙氨酸(2.6g，29.25mmol)溶于DCM中，加入DIPEA(39mmol，5.04g)和DMAP，混合物25度反应16h。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。旋干溶剂，加入1N盐酸(150ml)， EA(15ml)淬取三次，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，用MTBE(200ml)打浆16h，过滤得到无色粉末4.55g，产率为83％。
步骤5.(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-chloro-17-((7S，10S)-17-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-7,10-二甲基-6,9,12-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十七烷酰基)-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基)-L-丙氨酸与(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-((((S)-2-氨基丙酰胺)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-hydroxy-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲蒽-17-丙酸酯的粗产品(200mg)溶于无水DMF中，加入HATU(184mg，0.484mmol)的DMF(2ml)溶液并在0℃下搅拌2小时,LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加到PH＝4的柠檬酸水溶液(100ml)中，析出固体，滤干，经prep-HPLC(0.1％TFA)制备冻干后得黄色固体14mg，收率：4.8％。LC-MS：[M+H]829.13
制备例1.15
Figure PCTCN2021139619-appb-000261
步骤1 乙酸2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙酸甲酯的合成
向((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酸(40g，113mmol)的1.5L THF溶液中加入500毫升甲苯，再加入吡啶(10.4g,136mmol)和四乙酸铅(63g，136mmol)，混合溶液80度反应5h，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完毕,将反应液冷至室温，用硅藻土过滤出去不容物，再减压浓缩，将得到的残留物溶于EA(1L),用饱和NaCl(500mL)洗后，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干柱层析(PE:EA＝10:1至PE:EA＝2:1)得到白色粉末29.5g，收率为71％。
步骤2(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将乙酸2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙酸甲酯(4.3mmol，1.58g)与(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(400mg，0.86mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换三次后，冷却至-65度，加入叔丁醇锂溶液(0.07eq)，并在-65度搅拌30分钟。TLC监测原料消失。反应液加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(4*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品用反相柱纯化(用MeCN:H2O＝4:1)，得到292mg白色固体，收率：44％。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氮气保护下，在0℃下，向(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg，0.36mmol)的DCM(5.6ml)反应中滴加乙二胺(1mL),并在0℃下搅拌1.5h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液滴加到50ml甲叔醚中，析出白色固体，过滤，并用甲叔醚(50mL)洗两遍后，将固体用油泵拉干后得244mg灰色固体，收率不计(不纯)。
步骤4(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)叔丁基甘氨酰-L-苯丙氨酸酯的合成
干燥三口瓶中加入((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酸(10.4g,29.3mmol),L-苯丙氨酸叔丁酯(7.56g,29.3mmol)，HATU(13.3g,35.2mmol)和DIEA(9.10g,70.0mmol),混合物在室温反应16h，TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。加入水(20ml)，EA(20ml)淬取三次，有机相饱和氯化钠(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干柱层析 (DCM:MeOH＝100:1至25：1)得到14.1g淡黄色固体，收率为86％。
步骤5((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
在氩气保护下，向(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)叔丁基甘氨酰-L-苯丙氨酸酯(6g，10.7mmol)的DCM(140ml)溶液中加入TFA(15ml)，并在25度下反应16h，LCMS显示反应完毕，直接旋干有机相，MTBE(30ml)打浆16h，过滤得到白色粉末5g，产率为92％。
步骤6 甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
氩气保护下，向((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(3.5g，7.0mmol)的DCM(50mL)溶液中加入乙二胺10ml，混合物25搅拌5h；TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完毕，原料消失；将反应完旋干，甲基叔丁基醚(10ml)打浆三次，静置后倒出澄清液得不溶物，不溶物油泵拉干得到3.3g粗品。
步骤7(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸粗品(3g，10.7mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入2,5-二氧吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯(16.1mmol，4.93g)及DIEA，混合物25度反应16h。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。旋干溶剂，加1N的盐酸(50ml)，EA(50ml)淬取三次，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，用MTBE(20ml)打浆，过滤得到白色粉末2.62g，产率为52％。
步骤8(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-10-苄基-23-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-戊氧-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十三烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氩气保护下，将(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(150mg，0.27mmol)溶于无水DMF，加入(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(0.41mmol，193mg)，HATU，DIEA及DMAP，在25℃下反应1小时，LCMS显示原料反应完全。将反应液滴加到pH＝4的柠檬酸水溶液(15ml)中，析出黄色固体，滤干，经prep-HPLC(0.1％TFA)制备冻干后得黄色固体17mg，收率：6.3％。LC-MS：[M+H]＝1005.55
制备例1.16
Figure PCTCN2021139619-appb-000262
步骤1(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-17-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.2g，2.58mmol)溶于二氯甲烷，在氮气保护下加入叔丁基三甲基氯硅烷(7.74mmol，1.17g)及三乙胺(10.32mmol，1.17g)，于25℃下反应过夜，加入1N盐酸中和反应，DCM萃取后旋干。用DCM/MeOH＝100：1过柱得到无色胶状液体1.55g，收率87％。
步骤2(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-17-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.4g，2.06mmol)溶于20ml四氢呋喃，加入0.2ml氢氟酸吡啶，于-20℃搅拌2小时，TLC检测直至反应完全。加入碳酸氢钠饱和溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取，干燥旋干。DCM/MeOH＝40：1过柱得到无色胶状液体0.96g，收率82％。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-17-(2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酰基)-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.8g，1.38mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入二(对硝基苯)碳酸酯(2.07mmol，630mg)及DIEA(2.76mmol，356mg)，于0℃下搅拌1小时，不经纯化，直接投入下一步反应的原料。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-4,7-二甲基-3,8-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11，12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-17-(2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酰基)-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.38mmol)的DCM溶液中 加入(9H-芴-9-基)甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(2.07mmol，642mg)、DIEA(2.07mmol，267mg)及DMAP，于0℃下搅拌6小时，TLC检测直至反应完全。加入柠檬酸水溶液，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。用DCM/MeOH＝20：1过柱得到微黄色固体0.92g，收率73％。
步骤5(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-17-(2-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)乙酰基)-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽17基丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-4,7-二甲基-3,8-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷基十一-酰基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(330mg，0.36mmol)于0℃溶于10ml干燥的二氯甲烷，加入1ml乙二胺，于0℃反应2小时，TLC检测。待反应完全后，加DCM稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥浓缩。旋干溶剂，并用MTBE反复带干，得到黄色油状液体，该粗品不经纯化直接进行下一步反应。
步骤6(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁二胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-4,7-二甲基-3,8-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷基十一-酰基)-11-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-氯-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯粗品(0.36mmol)于0℃溶于干燥的DMF中，加入叔丁基((S)-3-甲基-1-(((S)-1-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代-5-脲基戊酰胺基-2-基)氨基)-1-氧代丁基-2-基)碳酸酯(0.36mmol，231mg)、DIEA(0.54mmol，69mg)及DMAP(0.036mmol，4.4mg)，于0℃下反应6小时，TLC检测产物。待观察到大量产物生成后，加入柠檬酸水溶液，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩。用DCM/MeOH＝15：1过柱得到白色固体151mg，收率35％。
步骤7(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基))苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧杂-2-，9-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-amino-3-methylbutanamido)-5-ureidopentanamido))苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧杂-2-，9-二氧杂-4,7-二 氮杂十二烷-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(150mg，0.13mmol)溶液5ml干燥的二氯甲烷中，于0℃下缓慢加入0.2ml三氟乙酸及0.1ml氢氟酸，并于0℃下反应1小时，TLC监测直至反应完全。将反应混合物在旋蒸上旋干，并用MTBE反复旋干，得到微红色油状液体。该粗品不经纯化，直接进行下一步反应。
步骤8(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-chloro-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2，5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊二酰胺基)苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-diazaundecan-11-oyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基))苯基)-4,7-二甲基-3,8-二氧杂-2-，9-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯粗品(0.13mmol)溶于干燥的DMF中，加入2,5-二氧吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯(0.20mmol，60mg)、DIEA(0.26mmol，33.6mg)及DMAP(0.026mmol，3.17mg)，于0℃下搅拌5小时，LC-MS显示原料已消失，并观察到目标产能峰。加入柠檬酸水溶液，DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩，经制备HPLC得到白色固体13.8mg，收率9％。LC-MS：[M+H]＝1177.43
制备例1.17
Figure PCTCN2021139619-appb-000263
步骤1 5-烯丙基-1-苄基s((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸-L-谷氨酸的合成
将5-烯丙基1-苄基L-谷氨酸(4g，14.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸(4.3g，14.4mmol)，冷至0℃，加入EDCI(21.6mmol，4.14g)、DIEA(21.6mmol，2.79g)及DMAP(2.16mmol，263mg)，于0℃下反应2小时，TLC监测。 反应完全后，加入1N的盐酸中和反应，DCM萃取，并将萃取液用1N盐酸洗涤2遍，饱和碳酸氢钠洗涤1遍，干燥浓缩。粗产品用PE/EA＝20：1过柱得到白色固体6.97g，收率87％。
步骤2(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-氨基乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
5-烯丙基-1-苄基((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸-L-谷氨酸(5g，8.98mmol)溶于100ml甲醇中，加入2ml甲酸，加入0.5g 10％Pd/C，于氢气气氛下氢化48小时。LC-MS显示原料完全转化为目标产物后，过滤Pd/C，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，将甲酸尽可能地除去，得到白色固体1.86g，收率85％。
步骤3(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-(3-(3,2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-氨基乙酰氨基)-5-氧戊酸(1.2g，4.91mmol)溶于25ml干燥的二氯甲烷，冷却至0℃，加入2,5-二氧环戊基3-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(7.36mmol，1.95g)、DIEA(14.73mmol，1.9g)及DMAP(1.47mmol，179mg)，于0℃下反应4小时，反应结束后，加入柠檬酸水溶液，用DCM稀释，用柠檬酸水溶液洗涤三次，干燥浓缩。粗品经DCM/MeOH＝15：1过柱，得到白色固体1.3g，收率67％。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十二烷基-11-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
将乙酸2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酰氨基)乙酸甲酯(4.3mmol，1.58g)与(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(400mg，0.86mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换三次后，冷却至-65度，加入叔丁醇锂溶液(0.07eq)，并在-65度搅拌30分钟。TLC监测原料消失。反应液加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(4*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品用反相柱纯化(用MeCN:H2O＝4:1)，得到292mg白色固体，收率：44％。
步骤5(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
氮气保护下，在0℃下，向(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(1-(9H-芴-9-基)-3,6-二氧-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg，0.36mmol)的 DCM(5.6ml)反应中滴加乙二胺(1mL),并在0℃下搅拌1.5h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液滴加到50ml甲叔醚中，析出白色固体，过滤，并用甲叔醚(50mL)洗两遍后，将固体用油泵拉干后得244mg灰色固体，收率不计(不纯)。
步骤6烯丙基(S)-5-((2-(((2-(((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代17-(丙酰氧基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-基)-2-氧代乙氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
(S)-5-(烯丙氧基)-2-(2-(3-(3,2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸(0.72mmol，284mg)溶于干燥的二氯甲烷，冷却至0℃，并于氮气保护下分别加入HATU，(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.36mmol)、DIEA及DMAP，在0℃下反应4小时，LC-MS监测，待原料消失后，加入1N盐酸中和反应体系，并用DCM萃取，干燥浓缩。粗品经制备液相得到白色固体86.9mg，收率26％。
步骤7(S)-5-((2-(((2-(((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代17-(丙酰氧基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-基)-2-氧代乙氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸的合成
烯丙基(S)-5-((2-(((2-(((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代17-(丙酰氧基)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-基)-2-氧代乙氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰氨基)-5-氧戊酸(223mg，0.24mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷，在氩气保护下加入四三苯基膦钯(0.024mmol，27mg)，于25℃下反应2小时，LC-MS监测，待原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM萃取，干燥浓缩。经制备HPLC得到白色固体80.9mg，收率38％。LC-MS：[M+H]＝888.45
制备例1.18
Figure PCTCN2021139619-appb-000264
步骤1 1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧代-4-氮杂十二烷-19-油酸的合成
1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-油酸(3g，11.3mmol)溶于100ml干燥的DCM，加入2,5-二氧环戊基3-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(13.6mmol，3.6g)，DIEA(16.9mmol，2.19g)，于25℃下反应18小时，TLC监测，原料消失后，加入柠檬酸水溶液，二氯甲烷萃取，干燥浓缩。用DCM-MeOH＝30：1过柱，得到无色油状液体3.72g，收率79％。
步骤2 2,5-二氧环戊基1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧环-4-氮杂壬烷-19-酸酯的合成
1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧代-4-氮杂十二烷-19-油酸(2.6g，6.24mmol)溶于40ml干燥的二氯甲烷，冷却至0℃，在氮气保护下加入羟基丁二酰 亚胺(11.2mmol，1.29g)，DIEA(12.48mmol，1.61g)及DMAP(1.25mmol，152mg)，于25℃下反应4小时，LC-MS监测，原料消失后，加入柠檬酸水溶液，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩。用DCM-MeOH＝40：1过柱得到无色油状液体2g，收率63％。
步骤3(1-(2,5-二氧-2-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧-7,10,13,16-四氧-4--4-氮杂十二烷-19-基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
2,5-二氧环戊基1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7,10,13,16-四氧环-4-氮杂壬烷-19-酸酯(1.35g，2.64mmol)和甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(3.96mmol，1.1g)溶于15ml干燥的二氯甲烷中，加入DIEA(5.28mmol，682mg)及DMAP(0.53mmol，65mg)，0℃下反应4小时，TLC点板显示反应完全，加入柠檬酸水溶液，用DCM萃取，用柠檬酸水溶液洗涤三次，干燥浓缩，粗品用DCM-MeOH＝10：1过柱得到白色易吸潮固体983mg，收率55％。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-10-苄基-36-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-yl)-6,9,12,15,18,34-六氧代-3,21,24,27,30-五氧杂-5,8,11,14,17,33-六氮杂二十四烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(1-(2,5-二氧-2-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧-7,10,13,16-四氧-4--4-氮杂十二烷-19-oyl)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(257mg，0.38mmol)溶于干燥的DMF中，依次加入HATU(0.57mmol，216mg)，(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.38mmol，209mg)和DIEA(0.57mmol，74mg)，于0℃下反应4小时，LC-MS监测反应，原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩，经制备HPLC得到白色易吸潮固体50.6mg，收率11％。LC-MS：[M+H]＝1020.77
制备例1.19
Figure PCTCN2021139619-appb-000265
步骤1 苄基(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代- 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯的合成
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-三氮杂苯并四氢呋喃-41-油酸(5g，7.9mmol)溶于100ml干燥的二氯甲烷中，依次加入苄基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-赖氨酸(11.85mmol，5.43g)，EDCI(2.27g，11.9mmol)，冷却至0℃，加入DIEA(23.7mmol，3.06g)和DMAP(2.37mmol，289mg)，自然升至室温，搅拌4小时。TLC监测反应，原料消失后，加入1N盐酸猝灭反应，DCM萃取，干燥浓缩。粗产品经DCM/MeOH＝50：1过柱得到无色油状液体6.1g，收率72％。
步骤2(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32，35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯的合成
苄基(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯(4.2g，3.91mmol)溶于40ml甲醇中，加入0.3g 10％Pd/C，于室温下，在氢气气氛中氢化过夜。TLC监测原料消失后，过滤掉Pd/C，在旋蒸上旋干得到无色油状液体粗品3.75g，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤3苄基((S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
(S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32，35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酸酯粗品(1.7g，1.73mmol)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，加入苄基缩水甘油基-L-苯丙氨酸(2.6mmol，957mg)，冷却至0℃，依次加入HATU(2.6mmol，987mg)和DIEA(2.6mmol，335mg)，于0℃反应4小时，LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM萃取，干燥浓缩。粗品经DCM/MeOH＝100：1过柱得到无色油状液体1.57g，收率0.68。
步骤4((S)-47-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)羰基)氨基)-41-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-四氢呋喃-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸的合成
苄基((S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(1.5g，1.12mmol)溶于20ml无水甲醇中，加入0.1g 10％Pd/C，于室温下在氢气气氛中氢化过夜。TLC显示原料消失后，过滤浓缩，得到白色易吸潮固体1.27g，收率0.91％，不经纯化直接进行下一步。
步骤5(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(((47S，56S)-47-(((((9H- 芴-9-基)甲氧甲氧基)羰基)氨基)-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
((S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-41-氧杂-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29，32,35,38-十三氧杂-42-氮杂辛烷-四氢呋喃-48-酰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(1.1g，0.88mmol)溶于干燥的DMF中，加入(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(1.3mmol，727mg)，HATU(1.3mmol，504mg)及DIEA(1.3mmol，171mg)，于0℃下反应6小时，LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM萃取，干燥浓缩，经DCM/MeOH＝10：1过柱，得到白色易吸潮固体594mg，收率38％。
步骤6(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(((47S，56S)-47-氨基-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2，5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(((47S，56S)-47-(((((9H-芴-9-基)甲氧甲氧基)羰基)氨基)-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(550mg，0.31mmol)溶于10ml DCM，冷却至0℃，逐滴加入1ml甲胺乙醇溶液，于0℃下搅拌6小时，LC-MS显示原料消失后，加入石油醚充分搅拌，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，得到微黄色胶状液体480mg，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤7(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((47S，56S)-56-苄基-47-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-41,48,51,54,57,60-六氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮杂五环己酮-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(((47S，56S)-47-氨基-56-苄基-41,48,51,54,57,60-六氧代-2，5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,63-十四烷-42,49,52,55,58,61-六氮 杂戊己烷-65-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二烷基-3H-环戊[a]菲蒽17-丙酸酯(0.31mmol)溶于干燥的DMF中，加入2,5-二氧环戊基3-(2,5-二氧-2-，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸酯(0.62mmol，164mg)和DIEA(0.62mmol，80mg)，于0℃下反应6小时，LC-MS监测。LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，用DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩。经制备HPLC得到白色易吸潮固体135mg，收率26％。LC-MS：[M+H]＝1677.84
制备例1.20
Figure PCTCN2021139619-appb-000266
步骤1(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15-五氧代,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯
((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酸(0.74mmol，372mg)干燥的DCM中，加入(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-(2-(((2-氨基乙酰氨基)甲氧基)乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(340mg，0.62mmol)，冷却至0℃，依次加入HATU(282mg)和DIEA(96mg)，于0℃下搅拌4小时。LC-MS显示原料消失后，加入碳酸氢钠水溶液，DCM萃取，干燥浓缩。DCM/MeOH＝20：1过柱得到灰白色固体288mg，收率45％。
步骤2(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15-五氧代-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(280mg，0.27mmol)溶于5ml干燥的DCM中，冷却至0℃，逐滴加入0.5ml甲胺乙醇溶液，于0℃下搅拌6小时，LC-MS显示原料消失后，加入石油醚充分搅拌，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，得到微黄色胶状液体，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-10-苄基-23-溴-6,9,12,15,18,22-hexaoxo-3-oxa-5,8,11,14,17,21-六氮杂异癸酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12，13,14,15,16,17-十二烷基-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.27mmol)溶于干燥的DMF中，依次加入全氟苯基3-(2-溴乙酰氨基)丙酸酯(0.54mmol，203mg)和DIEA(0.54mmol，70mg)，于0℃下反应4小时，LC-MS监测。原料消失后，加入柠檬酸水溶液，DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩。经制备HPLC得到白色固体38mg，收率14％。LC-MS：[M+H]＝1003.31
制备例1.21
Figure PCTCN2021139619-appb-000267
步骤1 3-(3,4-二溴-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸的合成
3,4-二溴呋喃-2,5-二酮(25.6g,100mmol)和3-氨基丙酸(13.1g,100mmol)加入到500ml甲苯中，加入20ml AcOH，加热到120℃搅拌3小时。之后，反应混合物冷却到室温，旋干溶剂，并用MTBE反复旋干，将AcOH带走，所得粗品用石油醚/乙酸乙酯＝1：1过柱得到白色固体24.2g，收率74％。
步骤2 3-(2,5-二氧代-3,4-双(苯硫基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸的合成
将3-(3,4-二溴-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(20g，61.1mmol)溶于350ml甲醇中，加入乙酸钠(134mmol，11.1g)，接着在氩气保护下，搅拌下逐滴加入苯硫酚(134mmol，14.8g)的甲醇溶液50ml。该反应混合物继续在20℃下搅拌20分钟。之后，用20mM的盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到黄色固体粗品。用DCM/MeOH＝20：1过柱得到黄色固体20.9g，收率89％。
步骤3(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-3,6,9,12,15
-五氧代-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(120mg，0.12mmol)溶于5ml干燥的DCM中，冷却至0℃，搅拌下加入0.5ml甲胺乙醇溶液，0℃下反应2小时，TLC监测显示原料消失后，在旋蒸上旋干，并用MTBE反复旋干多次，得到黄色固体，不经纯化直接投入下一步。
步骤4(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-10-苄基-20-(2,5-二氧代-3,4-双(苯硫基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-6,9,12,15,18-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯的合成
3-(2,5-二氧代-3,4-双(苯硫基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸(0.24mmol，92mg)和(8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-17-((S)-16-氨基-10-苄基-6,9,12,15-四氧代-3-氧杂-5,8(11,14-四氮杂十六烷酰基)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲蒽-17-丙酸酯(0.12mmol)溶于干燥的DMF中，冷却至0℃，在氮气保护下加入HATU和DIEA，在0℃下搅拌6小时，LC-MS显示原料消失后，加入柠檬酸水溶液，用DCM/MeOH＝10：1萃取，干燥浓缩，经制备HPLC得到黄色固体50mg，收率35％。LC-MS：[M+H]＝1179.40
实施例2
检测例2.1 GRE活性测定
人和小鼠跨膜TNF-αGRE报道细胞系的产生
为了产生亲本细胞系，在37℃，5％CO 2下，在24小时内，将K562细胞以每孔500,000个细胞接种到具有2mL的完全生长培养基(RPMI，10％FBS，1％L-谷氨酰胺，1％丙酮酸钠和1％MEMNEAA(非必需氨基酸溶液))的6孔培养皿((柯仕达)Costar：3516)上。第二天，将1.5μg的pGL4.36[Luc2P/MMTV/Hygro](Promega)和3uL的PLUS试剂(Invitrogen))稀释到244μL的Opti-MEM(Gibco：31985-070)中，并在室温下孵育15分钟。pGL4.36[luc2P/MMTV/Hygro]载体含有鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复序列，其响应于若干种核受体(例如糖皮质激素受体和雄激素受体)的激活而驱动荧光素酶报告基因luc2P的转录。在孵育后，将稀释的DNA溶液与1∶1脂转染胺(Lipofectamine)LTX溶液(13.2μL+256.8μLOpti-MEM)进行预孵育，并在室温下孵育25分钟以形成DNA-脂转染胺LTX复合物。在孵育后，将500μL的DNA-脂转染胺复合物直接添加到含有细胞的孔中。将K562细胞在37℃，5％CO 2下转染24小时。在孵育后，将细胞用3mL的PBS洗涤，并用含有125μg/mL的潮霉素B的完全生长培养基选择两周。产生“K562pGL4.36[Luc2P/MMTV/Hygro]_pGL4.75[hRLuc/CMV]”细胞。
为了产生鼠跨膜TNF-αGRE报告细胞，在37℃，5％CO 2下，在24小时内，将亲本细胞K562pGL4.36[Luc2P/MMTV/Hygro]_pGL4.75[hRLuc/CMV]以每孔500,000个细胞接种到含有2mL的完全生长培养基(RPMI，10％FBS，1％L-谷氨酰胺，1％丙酮酸钠和1％MEMNEAA)的6孔培养皿上。第二天，将3μg的编码未标记的小鼠TNF的mFL_TNFαDNA和3μL的PLUS试剂(英杰公司：10964-021)稀释到244μL的Opti-MEM(Gibco：31985-070)中，并在室温下孵育15分钟。在孵育后，将稀释的DNA溶液用1∶1脂转染胺LTX溶液)(13.2μL+256.8μLOpti-MEM)预孵育，并在室温下孵育25分钟，以形成DNA-脂转染胺LTX复合物。在孵育后，将500μL的DNA-脂转染胺复合物直接添加到含有细胞的孔中。将亲本K562pGL4.36\[Luc2P/MMTV/Hygro]_pGL4.75[hRLuc/CMV]细胞在37℃，5％CO 2下转染24小时。在孵育后，将细胞用3mL的PBS洗涤，并用含有125μg/mL的潮霉素B(英杰公司：10687-010)和250μg/mLG418(Gibco：10131-027)的完全生长培养基选择两周。产生“K562小鼠FL-TNFαGRE(pGL4.36[luc2P/MMTV/Hygro])”细胞。
为了产生人跨膜TNF-αGRE报告细胞系，用质粒hTNFδ1-12C-MycpcDNA3.1(-)质粒构建体来转染亲本细胞K562pGL4.36[Luc2P/MMTV/Hygro]_pGL4.75[hRLuc/CMV]。所述质粒是pcDNA3.1(赛默飞世尔，目录号V79020)，其编码tace抗性跨膜TNF。(参见PerezC等人，《细胞(Cell)》63(2)：251-8(1990)，其讨论了tace抗性跨膜TNF。)。产生“K562人TNFδ1-12GRE(pGL4.36[luc2P/MMTV/Hygro])”细胞。然后将这些细胞系用于在随后的实例中描述的 TNF-α报告测定中。
将K562亲本GRE细胞(“K562pGL4.36[Luc2P/MMTV/Hygro]_pGL4.75[hRLuc/CMV]”细胞)，和GRE-小鼠TNF-α细胞(“K562小鼠FL-TNFαGRE(pGL4.36[luc2P/MMTV/Hygro])”细胞)或GRE-人TNF-α细胞(“K562人TNFδ1-12GRE(pGL4.36[luc2P/MMTV/Hygro])”细胞)，以每孔50,000个细胞接种到96孔板上。将本申请配体药物偶联物(ADC)用培养基以3X系列稀释后加入上述96孔板中，在37℃，5％CO 2下孵育48小时。用荧光素酶测定系统处理后分析发光。使用四参数曲线拟合分析数据以产生EC50值。将最大活化％归一化为100nM地塞米松。本申请配体药物偶联物(ADC)在小鼠跨膜TNFαGRE报告测定中测体外活性；和在本申请配体药物偶联物(ADC)在人跨膜TNFαGRE报告测定中测体外活性
结果显示，本申请配体药物偶联物(ADC)具有影响细胞GRE激活水平的能力，本申请配体药物偶联物(ADC)可以影响糖皮质激素介导的信号通路的激活水平。
检测例2.2 脂多糖(LPS)诱导细胞因子释放及下游信号检测
原代人外周血单核细胞(PBMC)在50mL PBS中洗涤，重悬于具有5％DMSO的FBS(胎牛血清)中，等分并冷冻保存在液氮中直到使用。将PBMC解冻，重悬于有2％FBS和1％青霉素链霉素的细胞培养基(如RPMI细胞培养基)中，并且接种96孔板中。然后将细胞在37℃和5％CO 2下用不同浓度ADC孵育4小时。用一定浓度脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)等刺激物处理一定时间。随后将板以1000rpm旋转5分钟，并且将100μL的上清液培养基直接转移到另一个96孔板中，并分析IL-6和IL-1β等细胞因子浓度及磷酸化STAT1水平。
结果显示，本申请配体药物偶联物(ADC)具有影响PBMC细胞释放细胞因子的能力，如IL-6和IL-1β等，以及磷酸化STAT1的能力。
检测例2.3 接触性超敏反应模型中的生物活性测定
在急性接触性超敏反应模型中评估ADC，所述模型是通过应用敏化剂(异硫氰酸荧光素，FITC)，使用迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity，DTH)响应(T细胞驱动)引发急性皮肤炎症。通过减少耳朵肿胀的能力来测量本申请配体药物偶联物(ADC)的药效。包括检测生物标记物，例如类固醇、皮质酮和前胶原1型N-末端前肽(P1NP)，以评估本申请配体药物偶联物(ADC)分别对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和骨转换(骨吸收和骨形成)的影响。
(1)耳朵肿胀检测
在第0天，将小鼠置于全身麻醉下并剃毛腹部。使用微量移液器，腹腔注射400μL的FITC溶液(1∶1丙酮∶DBP(邻苯二甲酸二丁酯)中的1.5％溶液)对小鼠进行致敏。6天后，用FITC 进行耳注射前1小时，小鼠进行给药(对照组溶剂或治疗组本申请配体药物偶联物)。对于耳注射，将小鼠置于全身麻醉下，在右耳注射20μl的FITC进行再次致敏。再次致敏24小时后，小鼠全身麻醉下，通过游标卡尺测量耳朵厚度。计算致敏耳朵和未致敏耳朵之间的差异。
结果显示，本申请配体药物偶联物(ADC)具有影响耳部皮肤肿胀的能力，本申请配体药物偶联物(ADC)可以用于预防和/或治疗炎症的疾病和或症状。
(2)释放的游离类固醇和内源性皮质酮、血浆P1NP的定量检测
耳致敏72小时后，小鼠以1mpk(mg/kg)腹腔注射ACTH(促肾上腺皮质激素)，并在ACTH给药后30分钟终末放血。收集血浆并分析前胶原1型N-末端前肽(P1NP)、皮质酮、游离类固醇和大分子水平。
在小鼠血浆中以多种(例如8种)不同浓度水平的终浓度为0.03nM至0.1μM来制备类固醇的校准曲线。在PBS缓冲液中的70mg/mL牛血清白蛋白溶液中，制备从0.3nM至1μM最终皮质酮浓度范围的皮质酮校准曲线。将含有0.1％甲酸的160μL MeCN(乙腈)的溶液添加到40μL的待测血浆样品或校准标准品中。上清液用蒸馏水稀释，并注入30μL的最终样品溶液用于LC/MS分析。
胰蛋白酶消化后，在LCMS平台上进行血浆前胶原1型N-末端前肽(P1NP)的定量。作为一种特殊的Ⅰ型胶原蛋白沉淀指示剂，P1NP水平反映成骨细胞活性和骨形成的状态。通过添加MeCN/0.1M碳酸氢铵/DTT(二硫苏糖醇)混合物使血浆样品部分沉淀并完全还原。收集上清液，并通过添加碘乙酸烷基化。烷基化的蛋白质通过胰蛋白酶消化，并且通过LC/MS分析所得的胰蛋白酶酶解肽。
结果显示，本申请配体药物偶联物(ADC)对于游离类固醇和内源性皮质酮、血浆P1NP水平几乎没有影响，本申请配体药物偶联物(ADC)具有生物安全性。
检测例2.4 胶原诱导的关节炎模型中的生物活性测定
胶原诱导的关节炎(CIA)模型中评估本申请配体药物偶联物(ADC)的药效。
雄性DBA/1J小鼠获自杰克逊实验室(Jackson Labs)。小鼠在6至8周龄时使用。将所有动物在12小时的明/暗循环下，在恒定的温度和湿度下，自由饮食饮水。监测体重和状况，并且如果呈现出>20％的体重减轻，则对动物实施安乐死。
用100μL的含有100μg的溶解在0.1N乙酸中的II型牛胶原蛋白和200μg的热灭活结核分枝杆菌H37Ra(完全弗氏佐剂，Difco，Laurence，KS)的乳剂在尾部基部皮内(i.d.皮内注射)免疫雄性DBA/J小鼠。在用胶原蛋白免疫后21天，用PBS中的1mg的酵母多糖A(西格玛，圣路易斯，密苏里州(Sigma，St.Louis，MO))对小鼠进行腹膜注射。在腹膜注射后，每周对小 鼠进行3至5次关节炎监测。使用Dyer弹簧卡钳(Dyer spring caliper)(Dyer 310-115)评估后爪的爪肿胀。在疾病的第一个临床体征在第24天与第28天之间登记小鼠，并将其分配为等效关节炎严重程度的组。入选时开始早期治疗性治疗。
对动物在腹膜内注射(i.p.)用在0.9％盐水中的对照抗体(高剂量)或抗本申请配体药物偶联物(ADC)(高和低剂量-mg/kg)给药一次。在给药后24小时和72小时，通过尾部切口收集血液用于抗体暴露。在用于组织病理学的终点时间点收集爪。在终点时间点通过心脏穿刺采集血液，用于全血细胞计数(Sysmex XT-2000iV)并分析细胞因子的水平。统计显著性由ANOVA。
结果显示，与对照抗体或媒空白试剂相比，本申请配体药物偶联物(ADC)具有降低小鼠后爪肿胀的能力，可以呈现出约28天的延长的作用持续时间，本申请配体药物偶联物(ADC)具有降低关节炎严重程度的能力和生物安全性(例如血液安全性)。
检测例2.5 脂多糖(LPS)诱导细胞因子释放及下游信号检测
原代人外周血单核细胞(PBMC)在50mL PBS中洗涤，重悬于具有5％DMSO的FBS(胎牛血清)中，等分并冷冻保存在液氮中直到使用。将PBMC解冻，重悬于有2％FBS和1％青霉素链霉素的细胞培养基(如RPMI细胞培养基)中，并且接种96孔板中。然后将细胞在37℃和5％CO 2下用不同浓度ADC孵育24小时。用一定浓度脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)等刺激物处理一定时间。随后将板以1000rpm旋转5分钟，并且将100μL的上清液培养基直接转移到另一个96孔板中，并分析IL-6和IL-1β等细胞因子浓度及磷酸化STAT1水平。
实施例3
检测例3.1 人外周血单核细胞IFNα产生的抑制试验
试验目的
检测本申请配体药物偶联物(ADC)对浆细胞样树突状细胞产生IFNα的抑制作用。以不同浓度的配体药物偶联物体外处理浆细胞样树突状细胞，一定时间后对浆细胞样树突状细胞产生的IFNα进行定量检测。根据IC50评价配体药物偶联物的体外活性。
试验方法
1、人外周血单核细胞重悬于RPMI完全培养基，以0.5-1x10 6/孔接种至96孔板，向其中加入梯度稀释的本申请配体药物偶联物。随后向体系中加入固定浓度的刺激物CpG-A或R848或系统性红斑狼疮SLE免疫复合物(Sm/RNP抗原与抗RNP抗体以一定比例混合)，37℃过夜培养。收集上清，利用试剂盒检测上清中IFNα的水平。使用非线性回归将剂量响应数据拟合为S形曲线，计算IC 50值。
2、从人外周血单核细胞中利用浆细胞样树突细胞分离试剂盒(Miltenyi)分离浆细胞样树突细胞，悬浮于RPMI完全培养基，以0.5-2x10 5/孔接种至96孔，向其中加入梯度稀释的本申请配体药物偶联物。随后向体系中加入固定浓度的刺激物CpG-A或R848或SLE免疫复合物(Sm/RNP抗原与抗RNP抗体以一定比例混合)，37℃过夜培养。收集上清，利用试剂盒检测上清中IFNα的水平。使用非线性回归将剂量响应数据拟合为S形曲线，计算IC 50值。
结果显示，本申请的配体药物偶联物可以影响浆细胞样树突状细胞产生IFNα的能力。本申请的配体药物偶联物可以具有抑制炎症的能力，可以用于炎症等疾病和/或病症的预防和/或治疗。
检测例3.2 I型干扰素诱导的响应原件信号检测
向HEK293细胞构建转入pHTS-ISRE荧光素报告基因质粒，构建I型干扰素响应信号的报告系统。细胞培养于含有一定浓度FBS和Geneticin的DMEM培养基，向其中加入梯度稀释的配体药物偶联物和一定浓度浆细胞样树突细胞诱导产生的I型干扰素IFN或重组I型干扰素进行孵育。裂解细胞，确定荧光素强度，使用非线性回归将剂量响应数据拟合为S形曲线，计算IC 50值。
结果显示，本申请的配体药物偶联物可以影响I型干扰素诱导的响应原件信号。本申请的配体药物偶联物可以具有抑制炎症的能力，可以用于炎症等疾病和/或病症的预防和/或治疗。
检测例3.3 CpG-A等诱导细胞因子释放及下游信号分子检测
原代人外周血单核细胞(PBMC)在50mL PBS中洗涤，重悬于具有5％DMSO的FBS(胎牛血清)中，等分并冷冻保存在液氮中直到使用。将PBMC解冻，重悬于有2％FBS和1％青霉素链霉素的细胞培养基(如RPMI细胞培养基)中，并且接种96孔板中。然后将细胞在37℃和5％CO 2下用不同浓度配体药物偶联物进行孵育。用一定浓度CpG-A或其他刺激物处理一定时间。随后将板以1000rpm旋转5分钟，并且将100μL的上清液培养基直接转移到另一个96孔板中，并分析IL-6和IL-1β等细胞因子水平。
向人外周血单核细胞中加入一定浓度的配体药物偶联物进行培养。随后向其中加入一定浓度浆细胞样树突细胞诱导产生的I型干扰素IFN或重组I型干扰素进行孵育。裂解细胞进行电泳和western blot检测，利用抗人STAT1pTY701抗体确定STAT1磷酸化水平。
结果显示，本申请配体药物偶联物(ADC)具有影响PBMC细胞释放细胞因子的能力，以及磷酸化STAT1的能力。
检测例3.4 浆细胞样树突细胞异种移植老鼠模型中的药效评估
试验目的
将本申请本申请配体药物偶联物(ADC)作用于人浆细胞样树突细胞异种移植老鼠模型，利用免疫组化，基因转录分析等手段评估配体药物偶联物的体内药效。
试验方法
1、咪喹莫特诱导模型
用4至8周龄的重度免疫缺陷小鼠(CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl,Charles River)，剃毛背部。将5％咪喹莫特乳膏涂抹于小鼠背部，12小时后进行第二次涂抹。随后小鼠腹腔注射一定浓度的本申请配体药物偶联物或对照配体药物偶联物。12小时后向小鼠尾静脉注射1～10x10 5人浆细胞样树突细胞。再经12小时培养后，对小鼠实行安乐死，收集背部皮肤样品，进行检测。
2.博来霉素诱导模型
用4至8周龄的重度免疫缺陷小鼠(CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl,Charles River)，剃毛背部。将一定浓度的博来霉素皮下注射于小鼠背部单一位点，每两天一次持续注射三周。在第一次博来霉素注射的第0，7，14天向小鼠尾静脉注射1～10x10 5人浆细胞样树突细胞。第一次博来霉素注射前24小时向小鼠腹腔注射一定浓度的本申请配体药物偶联物或对照配体药物偶联物，每5天一次注射。
3、检测方法与指标
(1)试剂盒抽提小鼠皮肤细胞RNA并反转录为cDNA，利用Real-time PCR，以对照配体药物偶联物处理小鼠样品为对照，确定配体药物偶联物对I型IFN信号途径应答基因转录的影响。
(2)小鼠皮肤样品用福尔马林固定并包埋于石蜡中，对石蜡以5μM切片，进行苏木精-伊红染色。以Masson染色法鉴定皮肤样品的纤维化程度。以pSTAT1Tyr701抗体进行免疫组化分析。
(3)小鼠皮肤样品经处理后进行FACS分析，根据细胞表面标记物确定其中浆细胞样树突细胞所占比例。
(4)小鼠皮肤样品经处理后利用胶原分析方法进行胶原含量测定。
结果显示，本申请的配体药物偶联物可以影响(1)I型IFN信号途径应答基因转录能力、(2)影响皮肤样品纤维化的程度、(3)影响浆细胞样树突细胞增殖能力和/或(4)影响皮肤样品胶原含量。本申请的配体药物偶联物在体内可以具有抑制炎症的能力，可以用于炎症等疾病和/或病症的预防和/或治疗。
检测例3.5 单次给药ADC的药代动力学和毒性研究
试验目的
猴单次静脉滴注本申请配体药物偶联物(ADC)后，考察药物在猴体内的药动学性质，同时观察动物的毒性表现。
试验方法
药代动力学：猴单次静脉滴注不同剂量的本申请配体药物偶联物(ADC)后，连续多个时间点采集血液样品，通过特异性检测方法检测药物在血液中的浓度。
毒性研究：猴单次静脉滴注不同剂量的本申请配体药物偶联物(ADC)后，通过临床观察、体重和摄食量、血液学、血生化、尿液、大体解剖等多个方面考察动物的耐受性，以及药物相关的毒性表现。
结果显示：(1)猴单次静脉滴注本申请配体药物偶联物(ADC)后，游离药物浓度很低，总抗体和本申请配体药物偶联物(ADC)的药代动力学性质相似，表明本申请配体药物偶联物(ADC)在猴中缓慢释放，偶联方式稳定，可以支持临床拟定的给药频率；(2)猴单次静脉滴注本申请配体药物偶联物(ADC)后，动物耐受性良好，未表现出严重或不可耐受的药物相关毒性，表明本申请配体药物偶联物(ADC)的安全性可控，可支持其进一步的临床应用。
检测例3.6 人外周血单核细胞IFNα产生的抑制试验
试验目的
检测本申请配体药物偶联物(ADC)对人外周血单核细胞产生IFNα的抑制作用。以不同浓度的配体药物偶联物体外处理人外周血单核细胞，一定时间后对人外周血单核细胞产生的IFNα进行定量检测。根据IC50评价配体药物偶联物的体外活性。
试验方法
1、人外周血单核细胞重悬于RPMI完全培养基，以0.5-1x106/孔接种至96孔板，向其中加入梯度稀释的本申请配体药物偶联物。随后向体系中加入固定浓度的刺激物CpG-A或R848或系统性红斑狼疮SLE免疫复合物(Sm/RNP抗原与抗RNP抗体以一定比例混合)，37℃过夜培养。收集上清，利用试剂盒检测上清中IFNα的水平。使用非线性回归将剂量响应数据拟合为S形曲线，计算IC50值。
图1显示的是，本申请配体药物偶联物(ADC)具有影响人外周血单核细胞释放细胞因子IFNa的能力。
检测例3.7 CpG-A等诱导细胞因子释放及下游信号分子检测
原代人外周血单核细胞(PBMC)在50mL PBS中洗涤，重悬于具有5％DMSO的FBS(胎 牛血清)中，等分并冷冻保存在液氮中直到使用。将PBMC解冻，重悬于有2％FBS和1％青霉素链霉素的细胞培养基(如RPMI细胞培养基)中，并且接种96孔板中。然后将细胞在37℃和5％CO 2下用不同浓度配体药物偶联物进行孵育。用一定浓度CpG-A或其他刺激物处理一定时间。随后将板以1000rpm旋转5分钟，并且将100μL的上清液培养基直接转移到另一个96孔板中，并分析IL-6和IL-1β等细胞因子水平。
图2A显示的是，本申请ADC对IL-6释放的抑制效果。图2B显示的是，本申请ADC对TNFα释放的抑制效果。图2C显示的是，本申请ADC对IL-8释放的抑制效果。结果显示，本申请ADC对TNFα，IL-6和IL-8均有显著的抑制效果。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方案的范围内。

Claims (128)

  1. 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(I-A)所示的结构：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100001
    其中，Tr包含-(SP 1) n1-，
    SP 1为
    Figure PCTCN2021139619-appb-100002
    其中，每一个X 1各自独立地选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
    每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不存在；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 2、-SR 2、-N(R 2a)(R 2b)、-C(O)R 2、-CO 2R 2、-C(O)C(O)R 2、-C(O)CH 2C(O)R 2、-S(O)R 2、-S(O) 2R 2、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-SO 2N(R 2a)(R 2b)、-OC(O)R 2、和-N(R 2)SO 2R 2；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不被取代，或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地被至少1个R 2取代；或每一个R 1a和R 1b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环A：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环A各自独立地不被取代，或每一个环A各自独立地被至少1个R 2取代；
    其中，每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地不存在，或每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，n1至少为1。
  2. 一种式(I-E)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100003
    其中，Tr包含-(SP 1) n1-，
    SP 1为
    Figure PCTCN2021139619-appb-100004
    其中，每一个X 1选自以下组：-O-，和-N(R 1c)-，
    每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不存在；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 2、-SR 2、-N(R 2a)(R 2b)、-C(O)R 2、-CO 2R 2、-C(O)C(O)R 2、-C(O)CH 2C(O)R 2、-S(O)R 2、-S(O) 2R 2、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-SO 2N(R 2a)(R 2b)、-OC(O)R 2、和-N(R 2)SO 2R 2；或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地不被取代，或每一个R 1a、R 1b和R 1c各自独立地被至少1个R 2取代；或每一个R 1a和R 1b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环A：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环A各自独立地不被取代，或每一个环A各自独立地被至少1个R 2取代；
    其中，每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地不存在，或每一个R 2，R 2a和R 2b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，n1至少为1。
  3. 一种式(I-D)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100005
    其中，Tr为连接体，L x包含L 1x，L 1x为连接体。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1x选自以下组：能够与氨基偶联的基团、能够与巯基偶联的基团和点击化学基团。
  5. 根据权利要求3-4中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1x选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100006
  6. 根据权利要求3-5中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1x选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100007
    Figure PCTCN2021139619-appb-100008
    其中每一个R L1a，R L1b和R L1c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。
  7. 根据权利要求3-6中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1x选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100009
  8. 根据权利要求3-7中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1x选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100010
  9. 根据权利要求3-8中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，L x还包含L 2，L 2包含-Z-Y-B-X-，
    X包含-(C(R 5a)(R 5b)) p1-，
    其中，X的每一个亚甲基单元不被替代；或X的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy2-、-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 5c)-、-P(＝O)(R 5c)-、-N(R 5c)SO 2-、-SO 2N(R 5c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 5c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy2各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy2各自独立地不被取代，或每一个Cy2各自独立地被至少1个R 5c取代；
    其中，每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不存在；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 6、-SR 6、-N(R 6a)(R 6b)、-C(O)R 6、-CO 2R 6、-C(O)C(O)R 6、-C(O)CH 2C(O)R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-C(O)N(R 6a)(R 6b)、-SO 2N(R 6a)(R 6b)、-OC(O)R 6、和-N(R 6)SO 2R 6；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不被取代，或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地被至少1个R 6取代；或每一个R 5a和R 5b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环D：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环D各自独立地不被取代，或每一个环D各自独立地被至少1个R 6取代；
    其中，每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地不存在，或每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，p1至少为0；
    B包含
    Figure PCTCN2021139619-appb-100011
    其中，L p为三价残基，PEG包含聚乙二醇单元，p2至少为0；
    Y包含-(OCH 2CH 2) p3b-O p3a-，p3a和p3b各自独立地至少为0；
    Z包含-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
    其中，Z的每一个亚甲基单元不被替代；或Z的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy3-、-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 7c)-、-P(＝O)(R 7c)-、-N(R 7c)SO 2-、-SO 2N(R 7c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 7c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy3各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy3各自独立地不被取代，或每一个Cy3各自独立地被至少1个R 7c取代；
    其中，每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不存在；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 8、-SR 8、-N(R 8a)(R 8b)、-C(O)R 8、-CO 2R 8、-C(O)C(O)R 8、-C(O)CH 2C(O)R 8、-S(O)R 8、-S(O) 2R 8、-C(O)N(R 8a)(R 8b)、-SO 2N(R 8a)(R 8b)、-OC(O)R 8、和-N(R 8)SO 2R 8；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不被取代，或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地被至少1个R 8取代；或每一个R 7a和R 7b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环E：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环E各自独立地不被取代，或每一个环E各自独立地被至少1个R 8取代；
    其中，每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地不存在，或每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，p4至少为0。
  10. 根据权利要求3-9中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，L x还包含L 3，L 3包含多肽残基。
  11. 一种式(I-C1)或式(I-C2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100012
    其中，Ab为配体，N a为至少为1的数；
    Tr为连接体，L包含L 1，L 1为二价残基或三价残基。
  12. 根据权利要求11所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Ab选自抗体或其抗原结合片段。
  13. 根据权利要求11-12中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Ab选自以下组：鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
  14. 根据权利要求11-13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Ab靶向选自以下组的靶点：
    AXL,BAFFR,BCMA,BCR-list components,BDCA2,BDCA4,BTLA,BTNL2 BTNL3,BTNL8,BTNL9,C10orf54,CCR1,CCR3,CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR9,CCR10,CDllc,CD137,CD138,CD14,CD163,CD168,CD 177,CD19,CD20,CD209,CD209L,CD22,CD226,CD248,CD25,CD27,CD274,CD276,CD28,CD30,CD300A,CD33,CD37,CD38,CD4,CD40,CD44,CD45,CD46,CD47,CD48,CD5,CD52,CD55,CD56,CD59,CD62E,CD68,CD69,CD70,CD74,CD79a,CD79b,CD8,CD80,CD86,CD90.2,CD96,CLEC12A,CLEC12B,CLEC7A,CLEC9A,CR1,CR3,CRTAM,CSF1R,CTLA4,CXCR1/2,CXCR4,CXCR5,DDR1,DDR2,DEC-205,DLL4,DR6,FAP,FCamR,FCMR,FcR’s,Fire,GITR,HHLA2,HLA II类分子(HLA class II),HVEM,ICOSLG,IFNAR,IFNLR1,IL10R1,IL10R2,IL12R,IL13RA1,IL13RA2,IL15R,IL17RA,IL17RB,IL17RC,IL17RE,IL20R1,IL20R2,IL21R,IL22R1,IL22RA,IL23R,IL27R,IL29R,IL2Rg,IL31R,IL36R,IL3RA,IL4R,IL6R,IL5R,IL7R,IL9R,Integrins,LAG3,LIFR,MAG/Siglec-4,MMR,MSR1,NCR3LG1,NKG2D,NKp30,NKp46,PDCD1,PROKR1,PVR,PVRIG,PVRL2,PVRL3,RELT,SIGIRR,Siglec-1,Siglec-10,Siglec-5,Siglec-6,Siglec-7,Siglec-8,Siglec-9,SIRPA,SLAMF7,TACI,TCR-list components/assoc,PTCRA,TCRb,CD3z,CD3,TEK,TGFBR1,TGFBR2,TGFBR3,TIGIT,TLR2,TLR4,TNFα,TROY,TSLPR,TYRO,VLDLR,VSIG4,IL2R-y和VTCN1。
  15. 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物包含式(I-B1)或式(I-B2)所示的结构：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100013
    其中，Tr为连接体，L包含L 1，L 1为二价残基或三价残基。
  16. 根据权利要求11-15中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1选自以下组：氨基参与偶联形成的二价残基或三价残基、巯基参与偶联形成的二价残基或三价残基、和点击化学偶联形成的二价残基或三价残基。
  17. 根据权利要求11-16中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100014
  18. 根据权利要求11-16中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100015
    Figure PCTCN2021139619-appb-100016
    R L1选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。
  19. 根据权利要求11-16和18中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100017
  20. 根据权利要求11-16中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L 1选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100018
  21. 根据权利要求11-20中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，L还包含L 2，L 2包含-Z-Y-B-X-或L 2不存在，
    X包含-(C(R 5a)(R 5b)) p1-，
    其中，X的每一个亚甲基单元不被替代；或X的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy2-、-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 5c)-、-P(＝O)(R 5c)-、-N(R 5c)SO 2-、-SO 2N(R 5c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 5c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy2各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy2各自独立地不被取代，或每一个Cy2各自独立地被至少1个R 5c取代；
    其中，每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不存在；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 6、-SR 6、-N(R 6a)(R 6b)、-C(O)R 6、-CO 2R 6、-C(O)C(O)R 6、-C(O)CH 2C(O)R 6、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-C(O)N(R 6a)(R 6b)、-SO 2N(R 6a)(R 6b)、-OC(O)R 6、和-N(R 6)SO 2R 6；或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地不被取代，或每一个R 5a、R 5b和R 5c各自独立地被至少1个R 6取代；或每一个R 5a和R 5b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环D：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环D各自独立地不被取代，或每一个环D各自独立地被至少1个R 6取代；
    其中，每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地不存在，或每一个R 6，R 6a和R 6b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，p1至少为0；
    B包含
    Figure PCTCN2021139619-appb-100019
    其中，L p为三价残基，PEG包含聚乙二醇单元，p2至少为0；
    Y包含-(OCH 2CH 2) p3b-O p3a-，p3a和p3b各自独立地至少为0；
    Z包含-(C(R 7a)(R 7b)) p4-，
    其中，Z的每一个亚甲基单元不被替代；或Z的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy3-、-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、 -O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 7c)-、-P(＝O)(R 7c)-、-N(R 7c)SO 2-、-SO 2N(R 7c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 7c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy3各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy3各自独立地不被取代，或每一个Cy3各自独立地被至少1个R 7c取代；
    其中，每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不存在；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 8、-SR 8、-N(R 8a)(R 8b)、-C(O)R 8、-CO 2R 8、-C(O)C(O)R 8、-C(O)CH 2C(O)R 8、-S(O)R 8、-S(O) 2R 8、-C(O)N(R 8a)(R 8b)、-SO 2N(R 8a)(R 8b)、-OC(O)R 8、和-N(R 8)SO 2R 8；或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地不被取代，或每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地被至少1个R 8取代；或每一个R 7a和R 7b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环E：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环E各自独立地不被取代，或每一个环E各自独立地被至少1个R 8取代；
    其中，每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地不存在，或每一个R 8，R 8a和R 8b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，p4至少为0。
  22. 根据权利要求9-21中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p1选自以下组：0、1、2、3、4和5。
  23. 根据权利要求9-22中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 5a和R 5b各自独立地不存在，或每一个R 5a和R 5b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 6、-C(O)R 6和被至少1个R 6取代的烷基，每一个R 6各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  24. 根据权利要求9-23中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 5a和R 5b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  25. 根据权利要求9-24中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，X的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 5c)C(O)-、-C(O)N(R 5c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-、-S-和-O-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  26. 根据权利要求9-25中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，X的1或2个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 5c)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 5c-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  27. 根据权利要求9-26中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，X选自以下组：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 5c-和-C(O)-NH-CH 2-C(R 5c) 2-S-，每一个R 5c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  28. 根据权利要求9-27中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，X选自以下组：-C(O)-和-C(O)-NH-CH 2-C(CH 3) 2-S-。
  29. 根据权利要求9-28中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p2选自以下组：0、1、2、3、4和5。
  30. 根据权利要求9-29中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L p选自以下组：氨基酸、氨基醇、氨基醛和多胺。
  31. 根据权利要求9-30中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L p选自以下组：天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸，精氨酸，丝氨酸，半胱氨酸苏氨酸，和酪氨酸。
  32. 根据权利要求9-31中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中L p选自以下组：天冬氨酸，谷氨酸和赖氨酸。
  33. 根据权利要求9-32中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PEG包含-(PX-(CH 2CH 2O) p5b) p6-，其中，p5b和p6各自独立地至少为1，
    其中，PX包含-(C(R 9a)(R 9b)) p5a-，
    其中，PX的每一个亚甲基单元不被替代，或PX的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy4-、-N(R 9c)C(O)-、-C(O)N(R 9c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 9c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 9c)-、-P(＝O)(R 9c)-、-N(R 9c)SO 2-、-SO 2N(R 9c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 9c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy4各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy4各自独立地不被取代，或每一个Cy4各自独立地被至少1个R 9c取代；
    其中，每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地不存在；或每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 10、-SR 10、-N(R 10a)(R 10b)、-C(O)R 10、-CO 2R 10、-C(O)C(O)R 10、-C(O)CH 2C(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)N(R 10a)(R 10b)、-SO 2N(R 10a)(R 10b)、-OC(O)R 10、和-N(R 10)SO 2R 10；或每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地不被取代，或每一个R 9a、R 9b和R 9c各自独立地被至少1个R 10取代；或每一个R 9a和R 9b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环F：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环F各自独立地不被取代，或每一个环F各自独立地被至少1个R 10取代；
    其中，每一个R 10，R 10a和R 10b各自独立地不存在，或每一个R 10，R 10a和R 10b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，p5a至少为0。
  34. 根据权利要求33所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p5a选自以下组：0、1、2、3、4和5。
  35. 根据权利要求33-34中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 9a和R 9b各自独立地不存在，或每一个R 9a和R 9b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 10、-C(O)R 10和被至少1个R 10取代的烷基，每一个R 10各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  36. 根据权利要求33-35中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 9a和R 9b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  37. 根据权利要求33-36中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PX的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 9c)C(O)-、-C(O)N(R 9c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 9c-、和-O-，每一个R 9c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  38. 根据权利要求33-37中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PX的1或2个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 9c-，每一个R 9c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  39. 根据权利要求33-38中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PX选自以下组：-C(O)-和-NR 9c-，每一个R 9c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  40. 根据权利要求33-39中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PX选自以下组：-C(O)-和-NH-。
  41. 根据权利要求33-40中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p5b选自以下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、和24。
  42. 根据权利要求33-41中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p5b选自以下组：4、6、8、10、12和24。
  43. 根据权利要求33-42中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p5b选自以下组：8、10和12。
  44. 根据权利要求33-43中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p6选自以下组：1、2、3、4和5。
  45. 根据权利要求9-44中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PEG还包含-PZ，PZ选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基。
  46. 根据权利要求45所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PZ选自以下组：氢和烷基。
  47. 根据权利要求45-46中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，PZ选自以下组：氢和甲基。
  48. 根据权利要求9-47中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，B选自以下组：-谷氨酸(-NH-(CH 2CH 2O) 12-CH 3)-和-赖氨酸(-C(O)-(CH 2CH 2O) 12-CH 3)-。
  49. 根据权利要求9-48中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，B选自以下组：-谷氨酸(-NH-(CH 2CH 2O) 8-CH 3)-和-赖氨酸(-C(O)-(CH 2CH 2O) 8-CH 3)-。
  50. 根据权利要求9-49中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p3a选自以下组：0和1。
  51. 根据权利要求9-50中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p3b选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。
  52. 根据权利要求9-51中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p3b选自以下组：4、6、8、10和12。
  53. 根据权利要求9-52中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p3b选自以下组：3、4、5、6和8。
  54. 根据权利要求9-53中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Y选自以下组：-(OCH 2CH 2) 4-、-(OCH 2CH 2) 6-和-(OCH 2CH 2) 8-。
  55. 根据权利要求9-54中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，p4选自以下组：0、1、2、3、4、5和6。
  56. 根据权利要求9-55中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 7a和R 7b各自独立地不存在，或每一个R 7a和R 7b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 8、-C(O)R 8和被至少1个R 8取代的烷基，每一个R 8各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  57. 根据权利要求9-56中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 7a和R 7b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  58. 根据权利要求9-57中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Z的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 7c)C(O)-、-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 7c-、和-O-，每一个R 7c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  59. 根据权利要求9-58中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Z的1或2个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)N(R 7c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 7c-，每一个R 7c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  60. 根据权利要求9-59中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Z选自以下组：-(C(R 7a)(R 7b)) 2、-(C(R 7a)(R 7b)) 5、-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-，-(C(R 7a)(R 7b)) 5-C(O)-，-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，-(C(R 7a)(R 7b)) 2-NR 7c-C(O)-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，-C(O)-(C(R 7a)(R 7b)) 2-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-和-C(R 7a)(R 7b)-O-C(O)-NR 7c-(C(R 7a)(R 7b)) 2-，每一个R 7a、R 7b和R 7c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  61. 根据权利要求9-60中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Z选自以下组：-(CH 2) 2-，-(CH 2) 5-，(CH 2) 2-C(O)-，-(CH 2) 4-C(O)-，-(CH 2) 5-C(O)-，-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-，-C(O)-(CH 2) 2-C(O)-NH-(CH 2) 2-和-CH 2-O-C(O)-NH-(CH 2) 2-。
  62. 根据权利要求9-61中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，L 2选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100020
    Figure PCTCN2021139619-appb-100021
  63. 根据权利要求11-62中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，L还包含L 3，L 3包含多肽残基。
  64. 根据权利要求10-63中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含至少1个氨基酸残基。
  65. 根据权利要求10-64中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含选自以下组的疏水氨基酸的残基：苯丙氨酸(F)，异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，色氨酸(W)，缬氨酸(V)，甲硫氨酸(M)，酪氨酸(Y)，丙氨酸(A)，苏氨酸(T)，和组氨酸(H)。
  66. 根据权利要求10-65中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含选自以下组的亲水氨基酸的残基：丝氨酸(S)，谷氨酰胺(Q)，精氨酸(R)，赖氨酸(K)，天冬酰胺(N)，谷氨酸(E)，脯氨酸(P)，瓜氨酸(C)和天冬氨酸(D)。
  67. 根据权利要求10-66中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含甘氨酸(G)。
  68. 根据权利要求10-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3不包含亲水氨基酸的残基。
  69. 根据权利要求10-68中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)和苯丙氨酸(F)。
  70. 根据权利要求10-69中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAAG)、甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGGG)、缬氨酸-丙氨酸-甘氨酸(VAG)、丙氨酸-丙氨酸-甘氨酸(AAG)、丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAA)、缬氨酸-丙氨酸(VA)和丙氨酸-丙氨酸(AA)。
  71. 根据权利要求10-70中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3选自以下组：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)和丙氨酸-丙氨酸(AA)。
  72. 根据权利要求10-71中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含至少1个亲水氨基酸的残基。
  73. 根据权利要求10-72和86中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)、瓜氨酸(C)、赖氨酸(K)和谷氨酸(E)。
  74. 根据权利要求10-73中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3选自以下组：谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EAGG)、甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(GEAG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GEGG)、谷氨酸-甘氨酸-甘氨酸(EGG)、谷氨酸-丙氨酸-甘氨酸(EAG)、缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸(VKG)、甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、缬氨酸-瓜氨酸-甘氨酸(VCG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)、缬氨酸-瓜氨酸(VC)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
  75. 根据权利要求10-74中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3选自以下组：甘氨酸-谷氨酸-甘氨酸(GEG)、谷氨酸-丙氨酸(EA)、谷氨酸-甘氨酸(EG)和甘氨酸-谷氨酸(GE)。
  76. 根据权利要求10-75中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3不包含疏水氨基酸的残基。
  77. 根据权利要求10-76中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3包含选自以下组的氨基酸的残基：甘氨酸(G)和谷氨酸(E)。
  78. 根据权利要求10-77中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中L 3选自甘氨酸-谷氨酸(GE)。
  79. 根据权利要求1-78中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，n1选自以下组：1、2、3、4和5。
  80. 根据权利要求1-79中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，n1为1。
  81. 根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 1a和R 1b各自独立地不存在，或每一个R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 2、-C(O)R 2和被至少1个R 2取代的烷基，每一个R 2各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  82. 根据权利要求1-81中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 1a为＝O，每一个R 1b不存在。
  83. 根据权利要求1-82中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 1a和R 1b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  84. 根据权利要求1-83中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个X 1各自独立地为-N(R 1c)-。
  85. 根据权利要求1-84中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 1c各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 2、-C(O)R 2和被至少1个R 2取代的烷基，每一个R 2各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  86. 根据权利要求1-85中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 1c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  87. 根据权利要求1-86中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-N(R 1c)-C(R 1a)(R 1b)-、和-N(R 1c)-C(＝O)-，R 1a、每一个R 1b和R 1c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  88. 根据权利要求1-87中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-NH-CH 2-、-N(CH 3)-CH 2-、-NH-C(＝O)-和-N(CH 3)-C(＝O)-。
  89. 根据权利要求1-88中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-NH-C(＝O)-和-N(CH 3)-C(＝O)-。
  90. 根据权利要求1-89中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个SP 1各自独立地选自以下组：-NH-CH 2-和-N(CH 3)-CH 2-。
  91. 根据权利要求1-90中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Tr还包含-SP 2-，
    SP 2包含-(C(R 3a)(R 3b)) n2-，
    其中，SP 2的每一个亚甲基单元不被替代；或SP 2的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-Cy1-、-N(R 3c)C(O)-、-C(O)N(R 3c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 3c-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-P(R 3c)-、-P(＝O)(R 3c)-、-N(R 3c)SO 2-、-SO 2N(R 3c)-、-C(＝S)-、-C(＝NR 3c)-、-N＝N-、-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-和-C(＝N 2)-，其中，每一个Cy1各自独立地选自以下组：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，每一个Cy1各自独立地不被取代，或每一个Cy1各自独立地被至少1个R 3c取代；
    其中，每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地不存在；或每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OR 4、-SR 4、-N(R 4a)(R 4b)、-C(O)R 4、-CO 2R 4、-C(O)C(O)R 4、-C(O)CH 2C(O)R 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-SO 2N(R 4a)(R 4b)、-OC(O)R 4、和-N(R 4)SO 2R 4；或每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地选自以下组：烷基、烯基、 炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地不被取代，或每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地被至少1个R 4取代；或每一个R 3a和R 3b各自独立地与它们之间的原子一起形成选自以下组的环C：脂环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中每一个环C各自独立地不被取代，或每一个环C各自独立地被至少1个R 4取代；
    其中，每一个R 4，R 4a和R 4b各自独立地不存在，或每一个R 4，R 4a和R 4b各自独立地选自以下组：氢、氕、氘、氚、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H、烷基、烯基、炔基、脂环基、杂环基、芳基和杂芳基；
    其中，n2至少为0。
  92. 根据权利要求91所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，n2选自以下组：0、1、2、3、4、5、6、7、和8。
  93. 根据权利要求91-92中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 3a和R 3b各自独立地不存在，或每一个R 3a和R 3b各自独立地选自以下组：氢、＝O、-OR 4、-C(O)R 4和被至少1个R 4取代的烷基，每一个R 4各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  94. 根据权利要求91-93中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，每一个R 3a和R 3b各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  95. 根据权利要求91-94中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，SP 2的至少1个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-N(R 3c)C(O)-、-C(O)N(R 3c)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR 3c-、和-O-，每一个R 3c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  96. 根据权利要求91-95中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，SP 2的1个、2个或3个亚甲基单元各自独立地被选自以下组的基团替代：-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、和-NR 3c-，每一个R 3c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  97. 根据权利要求91-96中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，SP 2选自以下组：-(C(R 3a)(R 3b)) 2-、-(C(R 3a)(R 3b)) 3-、-OC(O)-N(R 3c)-C(R 3a)(R 3b)-C(O)-、-OC(O)-N(R 3c)-(C(R 3a)(R 3b)) 2-、和-OC(O)-N(R 3c)-(C(R 3a)(R 3b)) 3-，每一个R 3a、R 3b和R 3c各自独立地选自以下组：氢和烷基。
  98. 根据权利要求91-97中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，SP 2选自以下组：-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-OC(O)-NH-CH 2-C(O)-、-OC(O)-NH-(CH 2) 2-、-OC(O)-NH-(CH 2) 3-、-OC(O)-N(CH 3)-(CH 2) 2-和-OC(O)-N(CH 3)-(CH 2) 3-。
  99. 根据权利要求1-98中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Tr还包含-(SP 3) n3-，
    SP 3选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100022
    其中，n3至少为0，
    每一个X 2选自以下组：-S-，-C(O)-和-NH-。
  100. 根据权利要求99所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，n3选自以下组：0、1、2、3、4和5。
  101. 根据权利要求1-100中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Tr包含-SP 2-(SP 1) n1-。
  102. 根据权利要求1-101中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Tr包含-(SP 3) n3-(SP 1) n1-。
  103. 根据权利要求1-102中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Tr包含-(SP 3) n3-SP 2-(SP 1) n1-。
  104. 根据权利要求-1-103中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，Tr选自以下组：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100023
    Figure PCTCN2021139619-appb-100024
  105. 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100025
    Figure PCTCN2021139619-appb-100026
    Figure PCTCN2021139619-appb-100027
    Figure PCTCN2021139619-appb-100028
  106. 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100029
    Figure PCTCN2021139619-appb-100030
    Figure PCTCN2021139619-appb-100031
  107. 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100032
    Figure PCTCN2021139619-appb-100033
    Figure PCTCN2021139619-appb-100034
    Figure PCTCN2021139619-appb-100035
  108. 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100036
    Figure PCTCN2021139619-appb-100037
    Figure PCTCN2021139619-appb-100038
    Figure PCTCN2021139619-appb-100039
    Figure PCTCN2021139619-appb-100040
    Figure PCTCN2021139619-appb-100041
    Figure PCTCN2021139619-appb-100042
  109. 一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中，所述化合物包含选自以下组的结构：
    Figure PCTCN2021139619-appb-100043
    Figure PCTCN2021139619-appb-100044
    Figure PCTCN2021139619-appb-100045
    Figure PCTCN2021139619-appb-100046
  110. 制备权利要求1和11-109中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包含以下步骤：在适于在配体和化合物之间形成键的条件下，使所述配体与权利要求3-10和22-109中任一项所述的化合物接触。
  111. 一种药物组合物，其含有权利要求1-109中任一项的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，以及任选地药学上可接受的载体。
  112. 一种影响免疫细胞的方法，包括向受试者施用权利要求1-109中任一项的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或权利要求111所述的药物组合物。
  113. 根据权利要求112所述的方法，所述免疫细胞选自以下组：颗粒白细胞和无颗粒白细胞。
  114. 根据权利要求112-113中任一项所述的方法，所述免疫细胞选自以下组：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜碱性粒细胞。
  115. 根据权利要求112-113中任一项所述的方法，所述免疫细胞选自以下组：淋巴细胞和吞噬细胞。
  116. 根据权利要求112-113中任一项所述的方法，所述免疫细胞选自以下组：B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞。
  117. 权利要求1-109中任一项的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐和/或权利要求111所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗疾病和/或症状。
  118. 根据权利要求117所述用途，所述疾病和/或症状包含与糖皮质激素受体信号转导相关的疾病和/或症状。
  119. 根据权利要求117-118中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：增生性疾病和/或症状、代谢性疾病和/或症状、炎症疾病和/或症状和神经退行性疾病和/或症状。
  120. 根据权利要求117-119中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：系统性自身免疫疾病和/或症状、血液系统相关疾病和/或症状、神经肌肉系统相关疾病和/或症状、消化系统相关疾病和/或症状、泌尿系统相关疾病和/或症状、内分泌腺系统相关疾病和/或症状、皮肤肌肉系统相关疾病和/或症状、和呼吸系统系统相关疾病和/或症状。
  121. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合症、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病和系统性硬化。
  122. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症和血管炎。
  123. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：多发性硬化、重症肌无力和古兰巴雷综症。
  124. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：溃疡性结肠炎、克隆恩病、自身免疫性肝病和萎缩性胃炎。
  125. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：IgA肾病、原发性肾病综合征、自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血综合征和狼疮肾炎。
  126. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：I型糖尿病、Grave's病、桥本甲状腺炎、原发性肾上腺皮质萎缩和慢性甲状腺炎。
  127. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状选自以下组：银屑病、寻常型天孢疹、皮肤红斑狼疮、皮肌炎和风湿性多肌痛。
  128. 根据权利要求117-120中任一项的所述用途，所述疾病和/或症状为哮喘。
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