JP2020514419A - ベンズアゼピン化合物、そのコンジュゲート及び使用 - Google Patents

ベンズアゼピン化合物、そのコンジュゲート及び使用 Download PDF

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Abstract

がんなどの疾患の処置において使用するための、ベンズアゼピン化合物、コンジュゲート及び薬学的組成物が、本明細書に開示されている。開示されているベンズアゼピン化合物は、とりわけ、がんの処置及びＴＬＲ８のモジュレートに有用である。さらに、抗体コンストラクトを有するコンジュゲートに組み込まれたベンズアゼピン化合物が、本明細書に記載されている。【選択図】図１

Description

相互出願情報
本出願は、２０１８年１月２６日出願の米国仮特許出願第６２／６２２，７８０号、２０１７年１０月１７日出願の米国仮特許出願第６２／５７３，６３０号、及び２０１７年３月１５日出願の米国仮特許出願第６２／４７１，８８６号の利益を主張し、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている。
米国における死亡の主要原因の１つはがんである。化学療法、手術又は放射線療法のようながんの処置の従来の方法は、がんに対して非常に毒性が高い、若しくはがんに対して非特異性であるかのどちらか一方であるか、又はその両方となる傾向があり、有効性は限定的で、有害な副作用をもたらす。しかし、免疫系は、がんとの闘いに、強力で特異的な手段となる可能性を有する。多くの症例では、腫瘍では、遺伝子であって、その産生物が悪性状態を誘発する、又は維持するために必要な上記の遺伝子を特異的に発現することができる。これらのタンパク質は、一層特異性の高いがん免疫応答を開発して確立するための抗原マーカーとして働くことができる。この特異的免疫応答の向上は、がん処置の従来の方法よりも有効となり得、かつ副作用をほとんど有し得ない強力な抗がん処置となる可能性を有する。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１０は、−Ｘ１０−であり、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１０がＲ５に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は、不飽和Ｃ４〜８炭素環；二環式炭素環；並びに５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択され、Ｒ５は置換されていてもよく、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ水素とすることができる。ある種の実施形態では、Ｒ２１はハロゲンである。ある種の実施形態では、Ｒ２１は水素である。ある種の実施形態では、Ｒ２１は、−ＯＲ１０である。例えば、Ｒ２１は−ＯＣＨ３とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。ある種の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ水素である。他の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜５炭素環を形成し、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態では、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。ある種の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい二環式炭素環である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である。Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環とすることができる。ある種の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２及び＝Ｏから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいインダン及び置換されていてもよいテトラヒドロナフタレンである。Ｒ５は、以下：
から選択され得、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。例えば、Ｒ５は、以下：
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜８炭素環である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環である。Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜１２員の複素環、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル及びハロゲンから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０及び置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０により置換されている、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい６−６縮合二環式複素環である。例えば、６−６縮合二環式複素環は、置換されていてもよいピリジン−ピペリジンとすることができる。一部の実施形態では、Ｌ１０は、縮合ピリジン−ピペリジンのピリジンの炭素原子に結合している。ある種の実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、シクロペンタピリジン及びジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。Ｒ５は、置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジンとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５は、以下：
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は置換されていない。
一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択することができる。例えば、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員のもの（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、出現ごとに、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され得る。ある種の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、出現ごとに、メチル、エチル、プロピル及びブチルから独立して選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。例えば、Ｒ４は
とすることができる。ある種の実施形態では、−Ｌ２−Ｒ４は、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、
及びそれらのいずれか１つの塩から選択される。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＩＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１１は、−Ｘ１１−であり、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｘ１１は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１１がＲ６に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ６は、フェニル、及び５員又は６員のヘテロアリールから選択され、これらのいずれか１つは、Ｒ７から選択される１つ又は複数の置換基により置換され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０、及びＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。ある種の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ水素である。ある種の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
一部の実施形態では、Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７により置換されているフェニルであり、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；並びに３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されているフェニルから選択され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ６は、
から選択することができる。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている５員及び６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ６は、Ｒ１２から選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）；及び３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている５員及び６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。Ｒ６は、置換されている、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール及びトリアゾールから選択されてもよく、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換ピリジンであり、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。Ｒ６は、以下：
の通り表すことができる。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換ピリジンであり、Ｒ７は、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０である。ある種の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−Ｒ１０である。ある種の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ６は、以下：
から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ６は、
である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択することができる。例えば、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。一部の実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員のもの（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ１０）２である。−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、出現ごとに、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され得る。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、出現ごとに、メチル、エチル、プロピル及びブチルから独立して選択され、これらのいずれも、置換されていてもよい。例えば、Ｒ４は
とすることができる。一部の実施形態では、−Ｌ２−Ｒ４は、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される。一部の実施形態では、本化合物は、
及びそれらのいずれか１つの塩から選択される。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１は、−Ｘ１−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｘ１は、−Ｓ−＊、−Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｓ（Ｏ）２−＊、−ＯＳ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１がＲ３に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ３中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊及び−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−から選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される。ある種の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−＊とすることができる。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。ある種の実施形態では、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。例えば、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−＊である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊である。ある種の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロアリールである。Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよいヘテロアリールとすることができる。ある種の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい６員のヘテロアリールから選択される。例えば、Ｒ３は、置換されていてもよいピリジンとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいアリールである。ある種の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよいアリールである。Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルとすることができる。ある種の実施形態では、Ｒ３は、ピリジン、フェニル、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インダン、シクロプロピルベンゼン、シクロペンタピリジン及びジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。Ｒ３は、以下：
から選択され得、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。例えば、Ｒ３は、
から選択することができる。
一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。ある種の実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。ある種の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択することができる。例えば、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ１０）２である。−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、出現ごとに、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され得る。ある種の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、出現ごとに、メチル、エチル、プロピル及びブチルから独立して選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。例えば、Ｒ４は
とすることができる。ある種の実施形態では、Ｌ２−Ｒ４は、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、
及びそれらのいずれか１つの塩から選択される。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＶＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１２は、−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ３−及び−Ｘ３−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ３−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｌ２２は、−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ４−及び−Ｘ４−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ４−から独立して選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて、Ｒ１０から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｘ３及びＸ４は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、Ｌ３及び水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ８は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ４及びＲ８中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、Ｌ３、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｌ３は、リンカー部分であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｌ３であるか、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ３及びＸ４から選択される基上の少なくとも１つの置換基は、Ｌ３であり、
Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｌ３である。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｌ３である。
一部の実施形態では、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−のＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＬ３から選択される。例えば、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ８は、置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリールである。Ｒ８は、Ｌ３により置換されている、置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリールとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｌ３により置換されている、置換されていてもよいピリジンである。
一部の実施形態では、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。ある種の実施形態では、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）−である。ある種の実施形態では、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル及び−Ｌ３から選択することができる。例えば、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−とすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、Ｌ３及び水素から選択され、−Ｎ（Ｒ１０）２の少なくとも１つのＲ１０は、Ｌ３である。
一部の態様では、本開示は、１．１、１．２、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２０、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４０、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４８、１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６０、１．６１、及び１．６３から選択される、表１の化合物又はそれらの塩を提供する。
一部の実施形態では、本化合物は、リンカーであるＬ３に、さらに共有結合している。一部の実施形態では、Ｌ３は、非開裂性リンカーである。一部の実施形態では、Ｌ３は、開裂性リンカーである。Ｌ３は、リソソーム酵素により開裂可能となり得る。一部の実施形態では、本化合物は、抗体コンストラクトに共有結合している。一部の実施形態では、本化合物は、場合によりリンカーを介して、標的化部分に共有結合している。一部の実施形態では、標的化部分又は抗体コンストラクトは、腫瘍抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、本抗体コンストラクト又は標的化部分は、標的結合ドメインをさらに含む。
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式
によって表され、式中、
Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、ＲＸは、反応性部分であり、
Ｒ３２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。一部の実施形態では、ＲＸは、マレイミドを含む。一部の実施形態では、Ｌ３は、抗体コンストラクトにさらに共有結合している。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、腫瘍抗原に対して向けられたものである。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、標的結合ドメインをさらに含む。
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式
によって表され、式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表し、
Ｒ３２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。一部の実施形態では、Ｌ３のペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ又はＶａｌ−Ａｌａを含む。
一部の態様では、本開示は、
から選択される化合物又は塩、及びそれらのいずれか１つの塩を提供する。
一部の態様では、本開示は、
から選択される化合物又は塩、及びそれらのいずれか１つの塩を提供し、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表す。
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の式：
によって表され、式中、ＲＸは、反応性部分を含み、ｎ＝０〜９である。一部の実施形態では、ＲＸは、脱離基を含む。一部の実施形態では、ＲＸは、マレイミドを含む。一部の実施形態では、Ｌ３は、以下：
の通り表され、式中、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表し、ｎ＝０〜９である。
一部の態様では、本開示は、
から選択される化合物又は塩、及びそれらのいずれか１つの塩を提供する。
一部の態様では、本開示は、
から選択される化合物又は塩、及びそれらのいずれか１つの塩を提供し、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表す。
一部の実施形態では、ＲＸ＊は、スクシンアミド部分を含み、抗体コンストラクトのシステイン残基に結合している。一部の実施形態では、ＲＸ＊は、加水分解されたスクシンアミド部分を含み、抗体コンストラクトのシステイン残基に結合している。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ＨＥＲ２抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ＴＲＯＰ２抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ペルツズマブ又はその抗原結合断片である。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片である。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、サシツズマブ又はその抗原結合断片である。
一部の態様では、本開示は、式：
によって表されるコンジュゲートであって、抗体が、抗体コンストラクトであり、Ｄが、本明細書において開示されている化合物又は塩であり、Ｌ３が、リンカー部分である、コンジュゲートを提供する。
一部の態様では、本開示は、式：
によって表されるコンジュゲートであって、抗体が、抗体コンストラクトであり、Ｄ−Ｌ３が、本明細書において開示されている化合物又は塩である、コンジュゲートを提供する。
一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ＨＥＲ２抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ＴＲＯＰ２抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ペルツズマブ又はその抗原結合断片である。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片である。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、サシツズマブ又はその抗原結合断片である。
一部の態様では、本開示は、本明細書において開示されている化合物又は塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
一部の態様では、本開示は、本明細書において開示されているコンジュゲート及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、コンジュゲートの平均ＤＡＲは、約２〜約８、又は約１〜約３、又は約３〜約５である。
一部の態様では、本開示は、腫瘍細胞集団に本明細書において開示されているコンジュゲートを接触させることを含む、インビボで腫瘍細胞を死滅させる方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、対象に本明細書において開示されているコンジュゲートを投与することを含む、処置の方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、それを必要としている対象に本明細書において開示されている化合物又は塩を投与することを含む、処置の方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、それを必要としている対象に本明細書において開示されているコンジュゲートを投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、それを必要としている対象に本明細書において開示されている化合物又は塩を投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物又は塩を提供する。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物又は塩を提供する。
一部の態様では、本開示は、治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、本明細書において開示されているコンジュゲートを提供する。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法において使用するための、本明細書において開示されているコンジュゲートを提供する。
一部の態様では、本開示は、対象において、がん細胞にベンズアゼピン化合物を送達する方法であって、それを必要としている対象に本明細書において開示されているコンジュゲートを投与することを含む方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、有効量の抗体コンジュゲートを投与することを含む、がんを処置する方法であって、抗体コンジュゲートが、リンカーを介して、ＴＬＲ８アゴニストに共有結合している抗体コンストラクトを含み、ＴＬＲ８アゴニストが、ＴＬＲ８に対するＫｄよりも２倍以上高いＴＬＲ７に対するＫｄを有しており、抗体コンジュゲートが、１つの抗体コンストラクトあたり１〜２０、好ましくは１〜８つ、３〜５つ又は１〜３つのＴＬＲ８アゴニストを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、有効量の抗体コンジュゲートを投与することを含む、がんを処置する方法であって、抗体コンジュゲートが、リンカーを介して、ＴＬＲ８アゴニストに共有結合している抗体コンストラクトを含み、ＴＬＲ８アゴニストが、ＴＬＲ７に対するアゴニスト作用を示すために必要な同じ化合物の量よりも少なくとも１桁小さいＥＣ５０で、ＴＬＲ８をアゴナイズ（ａｇｏｎｉｚｅ）し、抗体コンジュゲートが、１つの抗体コンストラクトあたり１〜２０、好ましくは１〜８つ、３〜５つ又は１〜３つのＴＬＲ８アゴニストを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、有効量の抗体コンジュゲートを投与することを含む、がんを処置する方法であって、抗体コンジュゲートが、リンカーを介して、ＴＬＲ８アゴニストに共有結合している抗体コンストラクトを含み、ＴＬＲ８アゴニストが、二環式複素環により置換されているベンズアゼピンを含み、抗体コンジュゲートが、１つの抗体コンストラクトあたり１〜２０、好ましくは１〜８つ、３〜５つ又は１〜３つのＴＬＲ８アゴニストを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、式
である抗体コンジュゲートを調製する方法であって、抗体は、抗体コンストラクトであり、Ｌ３−Ｄは、本明細書において開示されている化合物又は塩から選択され、Ｌ３−Ｄに抗体コンストラクトを接触させることを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ＨＥＲ２抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ＴＲＯＰ２抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、ペルツズマブ又はその抗原結合断片である。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片である。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、サシツズマブ又はその抗原結合断片である。一部の実施形態では、本方法は、抗体コンジュゲートを精製することをさらに含む。
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本開示の特徴及び利点の良好な理解は、本開示の原理を利用する例示的な態様を説明する以下の詳細説明、及び以下の添付の図面を参照することにより得られる。
ＨＥＲ２−ＴＬＲ８アゴニストコンジュゲート及びＨＥＲ２ｘＣＤ４０ ＴＬＲ８アゴニストコンジュゲートは、ＴＮＦα産生によって測定すると、ＰＢＭＣ、及びＨＥＲ２を発現するＳＫＢＲ３細胞の存在下で活性であることを示すグラフである。 ＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８アゴニストコンジュゲートは、ＴＮＦα産生によって測定すると、ＰＢＭＣ、及びＨＥＲ２を発現するＳＫＢＲ３細胞の存在下で活性であることを示すグラフである。 ＣＥＡ−ＴＬＲ８アゴニストコンジュゲートは、ＴＮＦα産生によって測定すると、単球、及びＣＥＡを発現するよう操作されたＣＨＯ細胞の存在下で活性である一方、ＣＥＡ抗体単独、並びにコントロール抗体及びコントロールコンジュゲートは、活性ではないことを示すグラフである。 抗ＣＥＡ−ＴＬＲ８アゴニストコンジュゲート及びＣＥＡｘＣＤ４０ ＴＬＲ８アゴニストコンジュゲートは、ＴＮＦα産生によって測定すると、単球及びＳＫＣＯ−１細胞の存在下で活性であることを示すグラフである。 ＴＲＯＰ ＴＲＬ８アゴニストコンジュゲートは、ＴＲＯＰ２を発現する様々な細胞株に、用量依存的に活性であることを示すグラフである。 ＴＲＯＰ２ ＴＬＲ８アゴニストコンジュゲートは、ＴＲＯＰ２を発現する様々な細胞株に、用量依存的に活性であることを示すグラフである。 ＳＫＢＲ３細胞において、ＴＲＯＰ２コンジュゲートによりＴＮＦ−αが誘導されることを示すグラフである。 ＭＣＦ７細胞において、ＴＲＯＰ２コンジュゲートによりＴＮＦ−αが誘導されることを示すグラフである。 ＮＣＩ−Ｎ８７細胞において、ＨＥＲ２コンジュゲートによりＴＮＦ−αが誘導されることを示すグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞において、ＨＥＲ２コンジュゲートによりＴＮＦ−αが誘導されることを示すグラフである。
参照による組み込み
本明細書において明記されている、刊行物、特許及び特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許又は特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれて示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示されて、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提示されているに過ぎないことは、当業者に明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び置き換えが、今や、当業者に思いつくであろう。本発明の実施に、本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替を使用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること、及びこれらの特許請求の範囲内の方法及び構造、並びにそれらの等価物が、これらにより包含されることを意図する。
本開示は、疾患の処置において使用するための化合物、コンジュゲート及び薬学的組成物を提供する。ある種の実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ８モジュレーターである。ある種の実施形態では、本化合物はＴＬＲ８アゴニストである。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞及びマスト細胞のような免疫系の細胞だけでなく、様々な非免疫細胞、例えば内皮細胞、上皮細胞、及び腫瘍細胞にさえも発現する膜貫通受容体のファミリーである。ＴＬＲは、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８を含めた、多数のアイソフォームを有することができる。
ＴＬＲ８は、リソソーム内／ファゴソームのコンパートメントに局在しており、骨髄系統の細胞によって発現することが主に見いだされている。ＴＬＲのライゲーションにより、特異的活性化配列によるＮＦ−κＢ及びＩＲＦ依存経路の活性化、並びに特異的ＴＬＲ及び細胞タイプに関する応答がもたらされる。ＴＬＲ７は、すべての樹状細胞のサブタイプに主に発現（ＤＣ、ここでは、ｐＤＣ、すなわち形質細胞様ＤＣにおいて高度に発現する）し、ＩＦＮαの刺激時にＢ細胞において誘導され得るが、ＴＬＲ８の発現は、単球、マクロファージ及び骨髄ＤＣにむしろ限定されている。ＭｙＤ８８によるＴＬＲ８シグナル伝達は、細菌の一本鎖ＲＮＡ、低分子アゴニスト及びマイクロＲＮＡによって活性化され得る。ＴＬＲ８の活性化は、ＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αなどの様々な炎症誘発性サイトカインの産生、及びＣＤ８０、ＣＤ８６及びケモカイン受容体などの共刺激性分子の発現の増強をもたらす。さらに、ＴＬＲ８活性化により、一次ヒト単球におけるインターフェロンＩ型（ＩＦＮβ）が誘導され得る。
様々なＴＬＲの活性化を標的とするいくつかのアゴニストは、ワクチンアジュバントを含めた様々な免疫療法、及びがん免疫療法において使用することができる。ＴＬＲアゴニストは、単純な分子から複雑なマクロ分子までの範囲に及ぶことができる。同様に、ＴＬＲアゴニストのサイズは、小型から大型までの範囲に及ぶことができる。ＴＬＲアゴニストは、合成アゴニスト及び生合成アゴニストとすることができる。ＴＬＲアゴニストは、病原体関連分子パターン分子（ＰＡＭＰ）とすることもできる。
本開示の化合物は、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全及び感染症の処置及び予防、例えばワクチン接種に有用となり得る。
ある種の実施形態では、本化合物は、単剤として又は併用療法のどちらか一方で、がんの処置に有用性がある。ある種の実施形態では、本化合物は、単剤の免疫調節剤、ワクチンアジュバントとして、及び従来のがん治療法と組み合わせて有用性がある。ある種の実施形態では、本化合物は、例えば、免疫応答を増強するために利用することができるコンジュゲートに組み込まれる。ある種の実施形態では、本開示は、がんを処置するための、抗体コンストラクト−ベンズアゼピン化合物コンジュゲート及びその使用を提供する。
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的及び科学的用語はすべて、発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されている特許及び刊行物はすべて、参照により組み込まれている。
本明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、特異的抗原に特異的に結合する、又は特異的抗原に対して免疫学的に反応性を示す免疫グロブリン分子を指すことができる。抗体は、例えば、遺伝的に操作されたポリクローナル、モノクローナル、及びそれらの抗原結合断片を含むことができる。抗体は、例えば、マウス、キメラ、ヒト化、ヘテロコンジュゲート、二重特異性、ダイアボディ、トリアボディ又はテトラボディとすることができる。抗原結合断片は、例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧ及びｓｃＦｖを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「抗原結合ドメイン」とは、抗原に結合する分子上の領域を指す。本開示の抗原結合ドメインは、抗原に特異的に結合することができるドメインであってもよい。抗原結合ドメインは、抗体の抗原−結合部分、又は抗体断片とすることができる。抗原結合ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持することができる抗体の１つ又は複数の断片とすることができる。抗原結合ドメインは、抗原結合断片とすることができる。抗原結合ドメインは、単一抗原を認識することができる。抗原結合ドメインは、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれより多い抗原を認識することができる。
本明細書で使用する場合、「抗体コンストラクト」とは、抗原結合ドメイン及びＦｃドメインを含有する、分子、例えば、タンパク質、ペプチド、抗体又はそれらの一部を指す。抗体コンストラクトは、例えば、複数の抗原を認識することができる。
本明細書で使用する場合、アミノ酸の略称は従来通りであり、以下：アラニン（Ａ、Ａｌａ）；アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）；アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）；アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）；システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）；グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）；グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）；グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）；ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）；イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）；ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）；リジン（Ｋ、Ｌｙｓ）；メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）；フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）；プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）；セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）；スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）；トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）；チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）；バリン（Ｖ、Ｖａｌ）とすることができる。他のアミノ酸には、シトルリン（Ｃｉｔ）；ホモシステイン（Ｈｅｙ）；ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；オルニチン（Ｏｒｎ）；及びチロキシン（Ｔｈｘ）が含まれる。
「コンジュゲート」とは、本明細書で使用する場合、直接、又はリンカーを介してのどちらかで、本明細書に記載されている化合物又は化合物−リンカー、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩に連結している、例えば共有結合で連結している抗体コンストラクトを指す。
本明細書で使用する場合、「Ｆｃドメイン」は、抗体に由来するドメイン、又はＦｃ受容体に結合することができる非抗体に由来するＦｃドメインとすることができる。
本明細書で使用する場合、抗体相互作用に関する「認識する」とは、抗体の抗原結合ドメイン又はその一部と抗原との間の会合又は結合を指すことができる。
本明細書で使用する場合、「標的結合ドメイン」とは、抗体に由来する、又は抗原に結合することができる非抗体に由来する抗原結合ドメインを含むコンストラクトを指すことができる。
本明細書で使用する場合、「腫瘍抗原」は、腫瘍又はがん細胞に関連する抗原物質であって、宿主における免疫応答の引き金となり得る、抗原物質とすることができる。
用語「塩」又は「薬学的に許容される塩」とは、当該技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオンから誘導される塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、天然に存在する置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含めた、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩から選択される。
用語「Ｃｘ〜ｙ」は、アルキル、アルケニル又はアルキニルなどの化学部分と関連して使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。
例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素を含有する直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含めた、置換又は無置換の飽和炭化水素基を指す。用語である−Ｃｘ〜ｙアルキレンとは、アルキレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換又は無置換のアルキレン鎖を指す。例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンから選択することができ、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。
用語「Ｃｘ〜ｙアルケニル」及び「Ｃｘ〜ｙアルキニル」は、長さが類似しており、上で記載したアルキルに置換している可能性がある、置換又は無置換の不飽和脂肪族基を指すが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含有する。用語である−Ｃｘ〜ｙアルケニレン−とは、アルケニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換又は無置換のアルケニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンから選択することができ、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に１つの二重結合、又は１つより多い二重結合を有することがある。用語である−Ｃｘ〜ｙアルキニレン−とは、アルケニレン鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を有する置換又は無置換のアルキニレン鎖を指す。例えば、−Ｃ２〜６アルケニレン−は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンから選択することができ、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に１つの三重結合、又は１つより多い三重結合を有することがある。
「アルキレン」とは、分子の残りを、炭素及び水素だけからなり、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の直鎖炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合によって分子の残りに、及び単結合によりラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残り及びラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキレンは、１〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、１個の炭素原子（すなわち、Ｃ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの、１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
「アルケニレン」とは、分子の残りを、炭素及び水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の直鎖炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合によって分子の残りに、及び単結合によりラジカル基に結合している。アルケニン鎖の分子の残り及びラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン）を含む。
他の実施形態では、アルケニレンは、２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルケニレン）を含む。他の実施形態では、アルケニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルケニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの、１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
「アルキニレン」とは、分子の残りを、炭素及び水素だけからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結させる二価の直鎖炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合によって分子の残りに、及び単結合によりラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の分子の残り及びラジカル基への結合点は、それぞれ、末端炭素を介する。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ４アルケキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキニレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの、１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
「ヘテロアルキレン」とは、鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、不飽和を含有せず、好ましくは１〜１２個の炭素原子、及び１〜６個のヘテロ原子、例えば−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−を有する、二価の直鎖炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキレン鎖は、単結合によって分子の残りに、及び単結合によりラジカル基に結合している。ヘテロアルキレン鎖の分子の残り及びラジカル基への結合点は、鎖の末端原子を介する。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子及び１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜２個の炭素原子及び１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１個の炭素原子及び１〜２個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、５〜８個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む。他の実施形態では、ヘテロアルキレンは、３〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキレン鎖は、本明細書に記載されているそのような置換基などの、１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。
用語「炭素環」とは、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和環、不飽和環又は芳香族環を指す。炭素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環、及び６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和環又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン又はシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式炭素環には、価数が許す、飽和環、不飽和環及び芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。二環式炭素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系及び６−８縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。例示的炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル及びナフチルが含まれる。用語「不飽和炭素環」とは、少なくとも１つの不飽和度を有し、かつ芳香族炭素環を除外する炭素環を指す。不飽和炭素環の例には、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン及びシクロペンテンが含まれる。
用語「複素環」とは、本明細書で使用する場合、１個又は複数のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環又は芳香族環を指す。例示的ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ及びＳ原子が含まれる。複素環には、３〜１０員の単環式環、６〜１２員の二環式環、及び６〜１２員の架橋環が含まれる。二環式複素環は、価数が許す、飽和、不飽和環及び芳香族二環式環のいかなる組合せも含まれる。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばピリジルは、飽和環又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジン又はシクロヘキセンに縮合していてもよい。二環式複素環には、４−５縮合環系、５−５縮合環系、５−６縮合環系、６−６縮合環系、５−７縮合環系、６−７縮合環系、５−８縮合環系及び６−８縮合環系などの環サイズのいずれの組合せも含まれる。用語「不飽和複素環」とは、少なくとも１つの不飽和度を有し、かつ芳香族複素環を除外する複素環を指す。不飽和複素環の例には、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、オキサゾリン、ピラゾリン及びジヒドロピリジが含まれる。
用語「ヘテロアリール」としては、芳香族単環構造、好ましくは５〜７員の環、より好ましくは５〜６員の環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、２つ以上の環を有する多環式環系であって、２個以上の炭素が、２つの隣接する環に共通しており、これらの環の少なくとも１つが、複素芳香族である、例えば、他の環が、芳香族又は非芳香族炭素環式又は複素環式とすることができる、多環式環系も含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが含まれる。
用語「置換されている」とは、化合物の１個又は複数の炭素上、又は置換可能なヘテロ原子上、例えばＮＨ又はＮＨ２上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」又は「により置換されている」は、このような置換が、置換されている原子及び置換基の許容される価数に従うこと、及びこの置換が、安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによって変換を自発的に受けない化合物になるという暗黙の前提を含むことが理解されよう。ある種の実施形態では、置換されているとは、オキソ基、イミノ基又はチオオキソ基により単一炭素上の２個の水素原子を置換しているなどの、同一炭素原子上の２個の水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容される置換基をすべて含むことが企図されている。広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分岐状及び非分岐状の炭素環式並びに複素環式、芳香族並びに非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、１つ又は複数とすることができ、適切な有機化合物に対して同一又は異なることができる。
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載されている任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）；及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルを含むことができ、これらのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）により置換されていてもよく、Ｒａはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Ｒａはそれぞれ、価数が許すと、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）により置換されていてもよく、Ｒｂはそれぞれ、直接結合、或いは直鎖若しくは分岐アルキレン鎖、アルケニレン鎖又はアルキニレン鎖から独立して選択され、Ｒｃはそれぞれ、直鎖又は分岐のアルキレン鎖、アルケニレン鎖又はアルキニレン鎖である。
置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることが当業者により理解されよう。「無置換の」として具体的に明記しない限り、本明細書における化学部分を言う場合、置換されている変形体を含むことが理解される。例えば、「ヘテロアリール」基又は部分を言う場合、特に指定しない限り、置換変形体と無置換変形体の両方を暗示的に含む。
「非経口投与」及び「非経口的に投与した」という句は、本明細書で使用する場合、経腸及び局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び点滴を含む。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書において使用され、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、そのような化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」又は「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの、薬学的に許容される物質、組成物又はビヒクルを意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性がある、及び患者に有害でないという意味において、「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、以下：（１）糖類（ラクトース、グルコース及びスクロースなど）；（２）スターチ類（コーンスターチ及びバレイショスターチなど）；（３）セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（カカオ脂及び坐薬用ワックスなど）；（９）油（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油など）；（１０）グリコール類（プロピレングリコールなど）；（１１）ポリオール類（グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど）；（１２）エステル類（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸バッファー溶液；及び（２１）薬学的製剤中で使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。
「標的化部分」という句は、他の非標的分子よりも標的分子に対して選択的親和性を有する構造を指す。標的化部分は、標的分子に結合する。標的化部分は、例えば、抗体、ペプチド、配位子、受容体又はそれらの結合部分を含むことができる。標的化生物分子は、生物受容体又は腫瘍抗原などの細胞の他の構造とすることができる。
抗体コンストラクト
本開示の化合物と一緒に使用することができる抗体コンストラクトが、本明細書に開示されている。ある種の実施形態では、本開示の化合物は、直接、又はリンカーを介してのどちらか一方で、本開示の化合物に連結して、例えば共有結合で連結して、コンジュゲートを形成する。ある種の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、以下の式：
（式中、Ａは、抗体コンストラクトであり、Ｌ３は、リンカーであり、Ｄは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）のいずれか１つの化合物又は塩であるか、或いはＬ３−Ｄは、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）のいずれか１つの化合物又は塩であり、ｎは、１〜２０である）によって表される。ある種の実施形態では、ｎは、１〜９など、１〜８など、２〜８など、１〜６など、３〜５など、又は１〜３などの１〜１０である。ある種の実施形態では、ｎは４である。ある種の実施形態では、Ｄ又はＬ３−Ｄは各々が、それぞれ、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）、又は式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）から独立して選択される。
ある種の実施形態では、本開示の化合物又は塩、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩は、特に、コンジュゲートの部分として言及される場合、本明細書において、薬物、Ｄ、ベンズアゼピン化合物、免疫刺激性化合物、ＩＳＣ又はペイロードと言及され得る。「ＬＰ」、「リンカー−ペイロード」、「Ｌ３−Ｄ」又は「化合物−リンカー」は、本明細書において、リンカーに結合している、本開示の化合物又は塩を指すために使用され得る。
本開示の抗体コンストラクトは、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれより多い抗原結合ドメインを含有することができる。抗体コンストラクトは、抗原結合ドメインのそれぞれが同じ抗原を認識することができる、２つの抗原結合ドメインを含有してもよい。抗体コンストラクトは、抗原結合ドメインのそれぞれが異なる抗原を認識することができる、２つの抗原結合ドメインを含有してもよい。抗原結合ドメインは、足場が、抗原結合ドメインに対する支持フレームワークとなる、足場中に存在し得る。抗原結合ドメインは、非抗体足場中に存在していてもよい。抗原結合ドメインは、抗体足場中に存在していてもよい。抗体コンストラクトは、足場中に抗原結合ドメインを含んでもよい。抗体コンストラクトは、Ｆｃ融合タンパク質を含んでもよい。一部の実施形態では、本抗体コンストラクトは、Ｆｃ融合タンパク質である。抗原結合ドメインは、腫瘍抗原に特異的に結合することができる。抗原結合ドメインは、腫瘍抗原に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％又は１００％の相同性となる抗原に特異的に結合することができる。抗原結合ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の抗原に特異的に結合することができる。抗原結合ドメインは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の抗原に対して、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％又は１００％の相同性となる抗原に特異的に結合することができる。
抗体の抗原結合ドメインは、１つ又は複数の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ及び１つ又は複数の重鎖（ＨＣ）ＣＤＲを含むことができる。例えば、抗体の抗体結合ドメインは、以下：軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）又は軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ又は複数を含むことができる。別の例の場合、抗体結合ドメインは、以下：重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）又は重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）のうちの１つ又は複数を含むことができる。追加例として、抗体の抗体結合ドメインは、以下：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、ＬＣ ＣＤＲ３、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ又は複数を含むことができる。
抗体コンストラクトの抗原結合ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、又はそれらの抗原結合断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、Ｔ細胞受容体又は組換えＴ細胞受容体に由来するものを含めた、抗原に結合する任意のドメインから選択することができる。
抗体コンストラクトの抗原結合ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体又はそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体又は組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合ドメインと少なくとも８０％相同性とすることができる。
ある種の実施形態では、本開示の抗体コンストラクトは、Ｆｃドメインをさらに含むことができるＦｃドメインを含み、この場合、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体と相互作用するＦｃ領域の部分とすることができる。抗体コンストラクトのＦｃドメインは、免疫細胞上で見いだされるＦｃ受容体（ＦｃＲ）と相互作用することができる。Ｆｃドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化をもたらすことができる。Ｆｃドメインは、ＩｇＧ、ＩｇＡ又はＩｇＤ抗体アイソタイプから誘導することができ、抗体の重鎖の第２及び第３の定常ドメインから誘導される、２つの同一タンパク質断片を含むことができる。ＩｇＧ抗体アイソタイプから誘導されるＦｃドメインでは、Ｆｃ領域は、ＦｃＲ介在下流効果にとって必須となり得る、高度に保存されているＮ−グリコシル化部位を含むことができる。Ｆｃドメインは、ＩｇＭ又はＩｇＥ抗体アイソタイプから誘導することができ、この場合、Ｆｃドメインは、３つの重鎖定常ドメインを含むことができる。
Ｆｃドメインは、様々なタイプのＦｃＲと相互作用することができる。様々なタイプのＦｃＲには、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、ＦｃαＲＩ、ＦｃμＲ、ＦｃεＲＩ、ＦｃεＲＩＩ及びＦｃＲｎが含まれ得る。ＦｃＲは、例えば、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、濾胞性樹状細胞、好酸球、好塩基球、血小板及びマスト細胞を含めた、ある種の免疫細胞の膜上に位置することができる。ＦｃＲが、一旦、Ｆｃドメインによって捉えられると、ＦｃＲは、例えば、受容体媒介性エンドサイトーシスによる抗原−抗体複合体のクリアランス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、並びに分泌、エクソサイトーシス及び細胞代謝の改変をもたらし得る原形質膜を通過するシグナルのリガンド誘発性伝達を含めた機能を開始することができる。ＦｃＲは、細胞表面における抗体及び多価抗原によって凝集されると、ＦｃＲは、シグナルを送ることができる。免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）とのＦｃＲの凝集により、ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ及びＳＹＫファミリーチロシンキナーゼが、逐次、活性化され得る。ＩＴＡＭは、７つの可変残基に隣接する２回繰り返しＹｘｘＬ配列を含む。ＳＲＣ及びＳＹＫキナーゼは、変換されたシグナルと共通の活性化経路とを接続することができる。
本開示の抗体は、２つの同一軽タンパク質鎖及び２つの同一の重タンパク質鎖からなることができ、すべてが、ジスルフィド連結基によって、共有結合により一緒に保持されている。軽鎖及び重鎖のＮ末端領域は一緒になって、抗体の抗原認識部位を形成することができる。構造的に、抗体の様々な機能は、離散性タンパク質ドメイン（すなわち、領域）に制限され得る。抗原を認識することができ、抗原に結合することができる部位は、重鎖及び軽鎖のＮ末端における、可変重鎖領域及び可変軽鎖領域内に存在し得る、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）からなることができる。定常ドメインは、抗体の一般的なフレームワークをもたらすことができ、抗体の抗原への結合に直接、関与し得ないが、抗体依存性細胞傷害への抗体の参加などの、様々なエフェクター機能に関与することができ、Ｆｃ受容体に結合することができる。定常ドメインは、Ｆｃ領域を含んでもよい。定常ドメインは、Ｆｃドメインを含んでもよい。天然の軽鎖及び重鎖のドメインは、同一の一般構造を有することができ、各ドメインは、４つのフレームワーク領域を含むことができ、それらの領域の配列は、３つの超可変領域又はＣＤＲによって、いくらか保存されて連結され得る。４つのフレームワーク領域（ＦＲ）は、β−シートコンフォメーションを主にとることができ、ＣＤＲはループを形成して、β−シート構造体に結合することができ、一部の態様では、β−シート構造体の一部を形成することができる。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域により非常に接近して保持され得、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗原結合部位の形成に寄与し得る。
抗体コンストラクトは、天然アミノ酸配列又は元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又は１０の修飾、及びある種の実施形態では、４０以下、３５以下、３０以下、２５以下、２０以下、１５以下又は１０以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことができる。抗体コンストラクトは、天然アミノ酸配列又は元のアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列の、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又は１０の修飾、及びある種の実施形態では、４０以下、３５以下、３０以下、２５以下、２０以下、１５以下又は１０以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含むことができる。
抗体コンストラクトの抗体は、任意のタイプの抗体を含んでもよく、これらは、様々なクラスのイムノグロビン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎ）、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭに帰属することができる。いくつかの異なるクラスは、アイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分類することができる。抗体は、軽鎖及び重鎖、多くの場合、１つ超の鎖をさらに含むことができる。様々なクラスの免疫グロブリンに相当する重鎖定常領域（Ｆｃ）は、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμとすることができる。軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）又はラムダ（λ）のどちらか一方とすることができる。Ｆｃ領域は、Ｆｃドメインを含んでもよい。Ｆｃ受容体は、Ｆｃドメインに結合することができる。抗体コンストラクト、以下に限定されないが、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、「Ｔ−ボディ」、アンチカリン、センチリン、アフィボディ、ドメイン抗体又はペプチボディを含めた、任意の断片又はその組換え形態をやはり含んでもよい。
抗体コンストラクトは、抗体断片を含んでもよい。抗体断片は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価抗体である、Ｆａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、及び（ｉｉｉ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片を含むことができる。Ｆｖ断片であるＶＬ及びＶＨの２つのドメインは、個別の遺伝子によってコードされ得るが、それらは、ＶＬ領域とＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する、単一タンパク質鎖として作製される合成リンカーによって連結され得る。
Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂ’部分は、遺伝子工学によって、又は免疫グロブリン（例えば、モノクローナル抗体）をペプシン及びパパインなどのプロテアーゼにより処理することによって産生され得、２つのＨ鎖の各々におけるヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合近傍の免疫グロブリンを消化することによって生成する抗断片を含むことができる。Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含有することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域に由来する１つ又は複数のシステインを含めた、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端における数個の残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なり得る。
Ｆｖは、完全抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する、最小の抗体断片とすることができる。この領域は、密な非共有結合で、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとのダイマーからなることができる。この立体配置では、各可変ドメインの３つの超可変領域は、ＶＨ−ＶＬダイマーの表面上の抗原−結合部位を規定するよう相互作用することができる。単一可変ドメイン（又は、抗原に対して特異的な３つの超可変領域しか含まないＦｖの半分）は、抗原を認識してこれに結合することができるが、この結合は、結合部位全体の親和性よりも低い親和性でのものとなり得る。
抗体は、Ｆｃドメインを含むＦｃ領域を含んでもよい。抗体のＦｃドメインは、免疫細胞上で見いだされるＦｃＲと相互作用することができる。Ｆｃドメインはまた、エフェクター分子と細胞との間の相互作用を媒介することができ、これにより、免疫系の活性化をもたらすことができる。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、抗体の重鎖の第２及び第３の定常ドメインから誘導することができる、２つの同一タンパク質断片を含むことができる。ＩｇＭ及びＩｇＥ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメインを含むことができる。ＩｇＧ抗体アイソタイプでは、Ｆｃ領域は、ＦｃＲ介在下流効果にとって重要となり得る、高度に保存されているＮ−グリコシル化部位を含むことができる。
本明細書において使用される抗体は、「ヒト化」であってもよい。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はそれらの断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又は抗体の他の標的結合サブドメインなど）とすることができ、これらは、非ヒト免疫グロブリンから誘導される最小配列を含有することができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、及び通常、２つの可変ドメインを実質的にすべて含むことができ、この場合、ＣＤＲ領域のすべて又は実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、フレームワーク領域のすべて又は実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域となる。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の一部を含むことができる。
本明細書に記載されている抗体は、ヒト抗体であってもよい。本明細書で使用する場合、「ヒト抗体」は、例えば、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含むことができ、ヒト免疫グロブリンライブラリから、又は内因性免疫グロブリンを発現しない１種又は複数のヒト免疫グロブリンをトランスジェニックした動物から単離した抗体を含むことができる。ヒト抗体は、機能的に内因性の免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを使用して産生され得る。選択したエピトープを認識する完全なヒト抗体は、導かれた選択を使用して生成することができる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を導くことができる。
本明細書に記載されている抗体は、二重特異性抗体又はデュアル可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）とすることができる。二重特異性及びＤＶＤ抗体は、モノクローナル、多くの場合、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有することができる、ヒト抗体、又はヒト化抗体とすることができる。
本明細書に記載されている抗体は、誘導化抗体であってもよい。例えば、誘導化抗体は、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解的開裂、細胞のリガンド又は他のタンパク質への連結基により修飾されてもよい。
本明細書に記載されている抗体は、修飾されて、対応する野生型配列に対して少なくとも１つの定常領域媒介生化学的エフェクター機能を改変する配列を有することができる。例えば、一部の実施形態では、抗体は、非修飾性抗体と比べて、少なくとも１つの定常領域媒介生化学的エフェクター機能を低減するよう、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合を低減するよう修飾され得る。ＦｃＲ結合は、例えば、ＦｃＲ相互作用に必要な特定領域における抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを変異させることにより低減させることができる。
本明細書に記載されている抗体又はＦｃドメインは、非修飾抗体又はＦｃドメインに比べて、少なくとも１つの定常領域媒介生化学的エフェクター機能を獲得する、又は改善するように修飾されて、例えば、ＦｃγＲ相互作用を増強することができる。例えば、対応する野生型定常領域よりも高い親和性で、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及び／又はＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を有する抗体は、本明細書に記載されている方法に準拠して生成することができる。対応する野生型Ｆｃドメインよりも高い親和性で、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及び／又はＦｃγＲＩＩＩＡに結合するＦｃドメインは、本明細書に記載されている方法に準拠して生成することができる。
ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、抗原結合ドメイン及びＩｇＧ Ｆｃドメインを含み、免疫刺激性化合物の存在下では、抗原結合ドメインの第１の抗原への結合に対するＫｄは、約１００ｎＭ未満であり、免疫刺激性化合物の非存在下では、抗原結合ドメインの第１の抗原への結合に対するＫｄの約１００倍以下である。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、免疫刺激性化合物の存在下での、ＩｇＧ ＦｃドメインのＦｃ受容体への結合に対するＫｄは、免疫刺激性化合物の非存在下での、ＩｇＧ ＦｃドメインのＦｃ受容体への結合に対するＫｄの約１００倍以下であることを含む。ある種の実施形態では、第１の抗原は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、フォレート結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽細胞活性化タンパク質、テネシイン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非突然変異体、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロンシナーゼ（ｔｙｒｏｎｓｉｎａｓｅ）、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳＬ精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、又はＦｏｓ関連抗原１から選択される。ある種の実施形態では、第１の抗原は、免疫細胞上に発現する。ある種の実施形態では、第１の抗原は、ＣＤ４０、ＨＥＲ２又はＴＲＯＰ２である。ある種の実施形態では、第１の抗原は、ＨＥＲ２又はＴＲＯＰ２である。
ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ヒト抗体、又はヒト化抗体、又はそれらの抗原結合部分、例えば、ヒト化ＣＤ４０、ヒト化ＨＥＲ２又はヒト化ＴＲＯＰ２抗体を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＴＲＯＰ２細胞、例えば、サシツズマブ又はその抗原結合部分を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、サシツクスマブ（ｓａｃｉｔｕｘｕｍａｂ）の重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号３及び４）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号４）、並びにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）により決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号４）、並びにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＨＥＲ２抗体、例えば、ペルツズマブ、トラスツズマブ又はそれらの抗原結合部分を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ペルツズマブの重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号１及び２）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２）、並びにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、ペルツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２）、並びにペルツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、トラスツズマブの重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号７及び８）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標により決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号８）、並びにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号７）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、トラスツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号８）、並びにトラスツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号７）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＣＤ４０抗体又はその抗原結合部分を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、サシツクスマブの重鎖及び軽鎖可変領域配列（配列番号３及び４）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、サシツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号４）、並びにサシツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号３）を含む。
ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｌｉｖ−１抗体、例えば、ラジラツズマブ、ｈｕＬｉｖ１−１４（ＷＯ２０１２０７８６８８）、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４（ＵＳ２０１１／０１１７０１３）、ｈｕＬｉｖ１−２２（ＷＯ２０１２０７８６８８）、又はそれらの抗原結合部分を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ラジラツズマブの重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号５及び６）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号６）、並びにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号５）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、ラジラツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号６）、並びにラジラツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号５）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号１７及び１８）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、ｈｕＬｉｖ１−１４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１８）、並びにｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１７）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴによって決定すると、ｈｕＬｉｖ１−１４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１８）、並びにｈｕＬｉｖ１−１４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１７）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号１９及び２０）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、並びにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、並びにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴによって決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、並びにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴによって決定すると、Ｌｉｖ１−１．７Ａ４の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２０）、並びにＬｉｖ１−１．７Ａ４の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１９）を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号２１及び２２）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２２）、並びにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴによって決定すると、ｈｕＬｉｖ１−２２の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２２）、並びにｈｕＬｉｖ１−２２の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２１）を含む。
ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＭＵＣ１６抗体、例えば、ソフィツズマブ、４Ｈ１１（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）、４Ｈ５（ＵＳ２０１３／０１７１１５２）又はそれらの抗原結合部分を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ソフィツズマブの重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号２３及び２４）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２４）、並びにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、ソフィツズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号２４）、並びにソフィツズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号２３）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、抗体４Ｈ１１の重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号１３及び１４）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、並びに抗体４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、並びに抗体４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む、ヒト化抗体を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、並びに４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴによって決定すると、抗体４Ｈ１１の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１４）、並びに４Ｈ１１の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１３）を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、抗体４Ａ５の重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号１５及び１６）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、並びに４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、並びに抗体４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、抗体４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、並びに抗体４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴによって決定すると、４Ａ５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１６）、並びに４Ａ５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１５）を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む。
ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、ＭＤＸ−１１０５（ＷＯ２００７／００５８７４）又はそれらの抗原結合部分を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、アテゾリズマブの重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号１１及び１２）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１２）、並びにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、アテゾリズマブの軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１２）、並びにアテゾリズマブの重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号１１）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＭＤＸ−１１０５の重鎖及び軽鎖可変領域の配列（配列番号９及び１０）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、並びにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、Ｋａｂａｔの指標によって決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、並びにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴにより決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、並びにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む。ある種の実施形態では、抗体コンストラクトは、ＩＭＧＴによって決定すると、ＭＤＸ−１１０５の軽鎖可変領域のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３（配列番号１０）、並びにＭＤＸ−１１０５の重鎖可変領域のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３（配列番号９）を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む。
抗体コンストラクトは、少なくとも１つのアミノ酸残基の修飾を有する抗体を含んでもよい。修飾は、置換、付加、変異、欠失などとすることができる。抗体修飾は、非天然アミノ酸の挿入とすることができる。
例示的な抗体コンストラクトのＶＨ配列及びＶＬ配列は、以下の表Ａに例示されている。
抗体コンストラクトの標的結合ドメイン
抗体コンストラクトは、標的結合ドメインをさらに含んでもよい。標的結合ドメインは、標的に結合するドメインを含んでもよい。標的は、抗原であってもよい。標的結合ドメインは、抗原結合ドメインを含んでもよい。標的結合ドメインは、抗原に特異的に結合することができるドメインであってもよい。標的結合ドメインは、抗体の抗原−結合部分、又は抗体断片であってもよい。標的結合ドメインは、抗原に特異的に結合する能力を保持することができる抗体の１つ又は複数の断片であってもよい。標的結合ドメインは、任意の抗原結合断片であってもよい。標的結合ドメインは、足場が、抗原結合ドメインに対する支持フレームワークとなる、足場中に存在し得る。標的結合ドメインは、足場中に抗原結合ドメインを含んでもよい。
標的結合ドメインは、抗原認識部分を含む抗体の部分、すなわち抗原などの標的に対する抗原認識部分の認識及び結合を付与するのに十分な抗体の抗原決定可変領域を指すことができる抗原結合ドメイン、すなわちエピトープを含むことができる。標的結合ドメインは、抗体の抗原結合ドメインを含んでもよい。ある種の実施形態では、標的結合ドメインはＣＤ４０アゴニストである。
Ｆｖは、完全抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する、最小抗体断片とすることができる。この領域は、密な非共有結合で、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとのダイマーからなることができる。この立体配置では、各可変ドメインの３つの超可変領域は、ＶＨ−ＶＬダイマーの表面上の抗原−結合部位を規定するよう相互作用することができる。単一可変ドメイン（又は、抗原に対して特異的な３つの超可変領域しか含まないＦｖの半分）は、抗原を認識してこれに結合することができるが、結合部位全体よりも低い親和性でのものとなる。
標的結合ドメインは、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体又はそれらの機能性断片、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＤＡＲＰｉｎ、アフィマー、アビマー、ノッティン、モノボディ、アフィニティークランプ、エクトドメイン、受容体エクトドメイン、受容体、サイトカイン、リガンド、免疫サイトカイン、Ｔ細胞受容体又は組換えＴ細胞受容体から選択される抗原結合ドメインに少なくとも８０％の相同性があるとすることができる。
標的結合ドメインは、抗体コンストラクトに結合することができる。例えば、抗体コンストラクトは、標的結合ドメインと融合されて、抗体コンストラクト標的結合ドメイン融合体を作製することができる。抗体コンストラクト−標的結合ドメイン融合とは、標的結合ドメインの核酸配列が、抗体コンストラクトの核酸配列を含むフレーム中で発現される結果とすることができる。抗体コンストラクト−標的結合ドメイン融合とは、イン−フレーム遺伝性ヌクレオチド配列又は近接ペプチド配列が、標的結合ドメインを含む抗体コンストラクトをコードする結果とすることができる。別の例として、標的結合ドメインは、抗体コンストラクトに連結していてもよい。標的結合ドメインは、化学的コンジュゲーションによって、抗体コンストラクトに連結していてもよい。標的結合ドメインは、Ｆｃ領域の末端に結合していてもよい。標的結合ドメインは、Ｆｃ領域の末端に結合していてもよい。標的結合ドメインは、抗体コンストラクトの末端に結合していてもよい。標的結合ドメインは、抗体の末端に結合していてもよい。標的結合ドメインは、抗体の軽鎖に結合していてもよい。標的結合ドメインは、抗体の軽鎖の末端に結合していてもよい。標的結合ドメインは、抗体の重鎖に結合していてもよい。標的結合ドメインは、抗体の重鎖の末端に結合していてもよい。末端は、Ｃ末端とすることができる。抗体コンストラクトは、１つ、２つ、３つ及び／又は４つの標的結合ドメインに結合していてもよい。標的結合ドメインは、抗体コンストラクトを、例えば、特定の細胞又は細部タイプに方向付けることができる。抗体コンストラクトの標的結合ドメインは、抗原、例えば、免疫細胞上で発現する抗原を認識するために選択され得る。抗原は、ペプチド又はその断片とすることができる。抗原は、抗原提示細胞上で発現され得る。抗原は、樹状細胞、マクロファージ又はＢ細胞上に発現され得る。別の例として、抗原は腫瘍抗原であってもよい。腫瘍抗原は、本明細書に記載されている任意の腫瘍抗原であってもよい。複数の標的結合ドメインが、抗体コンストラクトに結合している場合、これらの標的結合ドメインは、同じ抗原に結合してもよい。複数の標的結合ドメインが、抗体コンストラクトに結合している場合、これらの標的結合ドメインは、異なる抗原に結合してもよい。
ある種の実施形態では、本明細書に記載されている抗体コンストラクトは、第２の抗原に特異的に結合する。ある種の実施形態では、標的結合ドメインは、ＦｃドメインのＣ末端において、抗体コンストラクトに連結している、例えば、これに共有結合している。
化合物
以下は、本開示の方法において使用され得る、化合物及びその塩の議論である。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）に記載されている化合物及び塩は、リンカー、すなわちＬ３に共有結合されていてもよく、このリンカーは、抗体コンストラクトにさらに共有結合されていてもよい。式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）に記載されている化合物及び塩は、リンカー、すなわちＬ３に共有結合しており、このリンカーは、抗体コンストラクトにさらに共有結合されていてもよい。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１は、−Ｘ１−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｘ１は、−Ｓ−＊、−Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｓ（Ｏ）２−＊、−ＯＳ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１がＲ３に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ３中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある種の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｘ２は、出現ごとに、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物に関すると、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１’は、−Ｘ１−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ２から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよく、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ２−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよく、
Ｘ１は、出現ごとに、−Ｓ−＊、−Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｓ（Ｏ）２−＊、−ＯＳ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｓ（Ｏ）−＊、−ＯＳ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から独立して選択され、＊は、Ｘ１がＲ３に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ３中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。「ベンズアゼピンコア」とは、本明細書で使用する場合、ベンズアゼピンコア環系及び４，５−ジヒドロベンズアゼピンコア環系の両方を指す。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２は、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５に結合することができ、ベンズアゼピンの番号付けは以下の通り：
である。ある種の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、
は、二重結合を表し、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８又はＣ９に結合することができる。ある種の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、
は、二重結合を表し、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合しており、Ｌ１は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコア上の置換可能な炭素は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９から選択される。式（ＩＡ）の化合物又は塩の場合のベンズアゼピンコアは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９のいずれか１つにおける部分は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される。
一実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
ある種の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＣ）：
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊及び−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−から選択され、Ｃ１〜６アルキレンはそれぞれ、１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される。一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−＊である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。一部の実施形態では、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−＊から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１は、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される。ある種の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ３中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され得、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
ある種の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロアリールであるなどの、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよいヘテロアリールである。Ｒ３は、置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリールから選択することができる。例えば、Ｒ３は、
から選択することができ、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい６員のヘテロアリールから選択され、例えば、Ｒ３は、置換されていてもよいピリジンである。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよいアリールであるなどの、Ｒ３は、置換されていてもよいアリールである。Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいナフチルから選択することができる。ある種の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ３は、ピリジン、フェニル、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インダン、シクロプロピルベンゼン、シクロペンタピリジン及びジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。Ｒ３は、以下：
から選択され得、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。Ｒ３は、以下：
から選択され得る。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関すると、
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊及び−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−から選択され、
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ２は、出現ごとに、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール及び９員又は１０員の二環式炭素環から選択され、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により、出現ごとに置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により、出現ごとに、置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩に関すると、これらの化合物はリンカー（Ｌ３）をさらに含むことができる。リンカーは、価数が許すと、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物又は塩のいずれかの位置に共有結合していてもよい。例えば、リンカーは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｘ１又はＸ２に結合していてもよい。ある種の実施形態では、リンカーは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物又は塩の窒素原子或いは酸素原子に結合している。リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、抗体の部分、例えば抗体の部分、リジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基又はグルタミン酸残基と共有結合を形成することができる求電子剤を含むことができる。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物又は塩は、リンカーを介して、抗体に共有結合していてもよい。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１０は、−Ｘ１０−であり、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１０がＲ５に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は、不飽和Ｃ４〜８炭素環；二環式炭素環；並びに５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択され、Ｒ５は置換されていてもよく、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物に関すると、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１０は、−Ｘ１０−から独立して選択され、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ２−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよく、
Ｘ１０は、出現ごとに、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から独立して選択され、＊は、Ｘ１０がＲ５に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ５は、置換されていてもよい飽和及び不飽和Ｃ３〜８炭素環、置換されていてもよい３〜８員の飽和及び不飽和複素環、置換されていてもよい二環式炭素環、並びに置換されていてもよい二環式複素環から選択され、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２は、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５に結合することができ、ベンズアゼピンの番号付けは以下：
の通りである。ある種の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、
は、二重結合を表し、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１０は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８又はＣ９に結合することができる。ある種の実施形態では、Ｌ１０は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、
は、二重結合を表し、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合しており、Ｌ１０は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコア上の置換可能な炭素は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９から選択される。式（ＩＩＡ）の化合物又は塩の場合のベンズアゼピンコアは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９のいずれか１つにおける部分は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される。一実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＣ）：
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）−である。ある種の実施形態では、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。ある種の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。ある種の実施形態では、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい二環式炭素環、例えば、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどの置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２及び＝Ｏから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいインダン又は置換されていてもよいテトラヒドロナフタレンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、以下：
から選択され、これらのいずれも、置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、以下：
から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜８炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロブテンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜１２員の複素環、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル及びハロゲンから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０及び置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０により置換されている、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい６−６縮合二環式複素環である。６−６縮合二環式複素環は、置換されていてもよいピリジン−ピペリジンとすることができる。一部の実施形態では、Ｌ１０は、縮合ピリジン−ピペリジンのピリジンの炭素原子に結合している。一部の実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、シクロペンタピリジン及びジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジンである。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、以下：
から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インダン、シクロプロピルベンゼン、シクロペンタピリジン及びジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、以下：
から選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、以下：
から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。ある種の実施形態では、Ｒ５は置換されていない。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ５は、飽和及び不飽和Ｃ３〜８炭素環、二環式炭素環及び二環式複素環から選択され、これらのいずれも置換されていてもよく、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により、独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲン、例えばフッ素である。例示的な実施形態では、Ｒ２１は水素である。他の実施形態では、Ｒ２１は−ＯＲ１０である。例えば、Ｒ２１は−ＯＣＨ３とすることができる。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関すると、
Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにＣ１〜１０アルキル（出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により、出現ごとに、置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ５は、置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜８炭素環、置換されていてもよい二環式炭素環、並びに置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択され、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関すると、
Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素であり、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ５は、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択され、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関すると、
Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊など、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素であり、
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であるなど、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ５は、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキナリン、ジヒドロインデンから選択されるなど、Ｒ５は、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択され、Ｒ５上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ、水素であるなど、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ水素であるなど、Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、これらの化合物はリンカー（Ｌ３）をさらに含むことができる。リンカーは、価数が許すと、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩のいずれかの位置に共有結合していてもよい。例えば、リンカーは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１０又はＸ２に結合していてもよい。ある種の実施形態では、リンカーは、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩の窒素原子或いは酸素原子に結合していてもよい。リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、抗体の部分、例えば抗体のリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基又はグルタミン酸残基と共有結合を形成することができる求電子剤を含むことができる。一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）若しくは（ＩＩＣ）の化合物又は塩は、リンカーを介して、抗体コンストラクトに共有結合していてもよい。
一部の態様では、本開示は、式（ＩＩＩＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１１は、−Ｘ１１−であり、
Ｌ２は、−Ｘ２１−、−Ｘ２１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２１−、−Ｘ２１−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２１−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｘ１１は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１１がＲ６に結合していることを表し、
Ｘ２１は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ６は、フェニル及び５員又は６員のヘテロアリールから選択され、これらのいずれか１つは、Ｒ７から選択される１つ又は複数の置換基により置換され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０、及びＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１１は、−Ｘ１１−から独立して選択され、
Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよく、
Ｘ１１は、出現ごとに、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から独立して選択され、＊は、Ｘ１１がＲ６に結合していることを表し、
Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ６は、フェニル及び５員又は６員のヘテロアリールから選択され、これらのいずれか１つは、Ｒ７から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）２；並びに置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２は、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５に結合することができ、ベンズアゼピンの番号付けは以下：
の通りである。ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、
は、二重結合を表し、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１１は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８又はＣ９に結合することができる。ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１１は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、
は、二重結合を表し、Ｌ２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合しており、Ｌ１１は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコア上の置換可能な炭素は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９から選択される。式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩の場合のベンズアゼピンコアは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９のいずれか１つにおける部分は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態では、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＣ）：
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｌ１１がＲ６に結合していることを表す。ある種の実施形態では、Ｌ１１は−Ｃ（Ｏ）−である。ある種の実施形態では、Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ１０又はＬ１１は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０、及びＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択される。Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択されてもよく、これらはそれぞれ、Ｒ１２から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０、及びＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０、及びＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ６は、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ６は、Ｒ７から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいフェニルから選択され、フェニルは、Ｒ７から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいフェニルから選択され、フェニルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；並びに３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換され、１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ６は、以下：
から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ６は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールは、Ｒ７から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている。Ｒ６は、Ｒ７から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている５員及び６員のヘテロアリールから選択されてもよく、Ｒ６は、Ｒ１２から選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）；並びに３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換されている、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール及びトリアゾールから選択され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。Ｒ６は、置換されていてもよいピリジンであり、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、Ｒ６は、以下：
の通りに表すことができる。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換ピリジンであり、Ｒ７は、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０である。Ｒ７は、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−Ｒ１０とすることができる。Ｒ７は、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−ＮＨ２とすることができる。一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ６は、以下：
から選択される。例示的な実施形態では、Ｒ６は、
である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、これらの化合物はリンカー（Ｌ３）をさらに含むことができる。リンカーは、価数が許すと、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩のいずれかの位置に共有結合していてもよい。例えば、リンカーは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１１又はＸ２に結合していてもよい。ある種の実施形態では、リンカーは、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩の窒素原子或いは酸素原子に結合している。リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、抗体コンストラクトの部分、すなわち抗体のリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基又はグルタミン酸残基と共有結合を形成することができる求電子剤を含むことができる。一部の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩は、リンカー部分を介して、抗体コンストラクトに共有結合していてもよい。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、
Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるなど、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊であり、
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにＣ１〜１０アルキル（出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により、出現ごとに置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ６は、フェニル及び５員又は６員のヘテロアリールから選択され、これらのいずれか１つは、Ｒ７から選択される１つ又は複数の置換基により置換され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）２；並びにＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、
Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊であり、
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素であり、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ６は、フェニル及び５員又は６員のヘテロアリールから選択され、これらのいずれか１つは、Ｒ７から選択される１つ又は複数の置換基により置換され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）２から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、
Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるなど、Ｌ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊であり、
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素であり、
Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ６は、フェニル及び５員又は６員のヘテロアリール、例えば、ピリジンから選択され、これらのいずれか１つは、Ｒ７から選択される１つ又は複数の置換基により置換され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）２；並びにＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、
Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜５炭素環を形成し、置換基は、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から選択され得る。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１及びＲ２は、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ２−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｘ２は、出現ごとに、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択される。ある種の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ４は、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル及びブチルから独立して選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ４は、
である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され得る。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され得る。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル（出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換される。
様々な可変基に関して上記の基の任意の組合せが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通じ、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物をもたらすよう選択することができる。
ある種の実施形態では、例示的化合物は、以下に限定されないが、化合物１．１〜１．６７のうちのいずれか１つの化合物又は塩：
を含むことができる。
ある種の実施形態では、化合物１．１〜１．６７のうちのいずれか１つが、リンカー（Ｌ３）に共有結合している。リンカーは、価数が許すと、化合物又は塩上に、化合物１．１〜１．６７のいずれかの位置に共有結合していてもよい。リンカーは、ベンズアゼピンコア上のアミンに結合していてもよい。リンカーは、化合物１．１〜１．６７のいずれか１つの置換可能な窒素原子又は酸素原子に結合していてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｌ３により置き換えられている。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１及びＸ２から選択される基上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ３である。リンカーは、反応性部分、例えば、反応して、例えば、任意の抗体のリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基又はグルタミン酸残基などの抗体コンストラクトの部分と共有結合を形成することができる求電子剤を含むことができる。一部の実施形態では、化合物１．１〜１．６７の化合物又は塩は、リンカーを介して、抗体コンストラクトに共有結合していてもよい。
化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。化合物は、
又はその塩によって表すことができる。
一部の態様では、本開示は、リンカーであるＬ３を含む化合物を提供する。ある種の実施形態では、リンカーに結合している化合物は、式（ＩＶＡ）の構造：
（式中、
は、任意選択の二重結合を表し、
Ｌ１２は、−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ３−及び−Ｘ３−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ３−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよく、
Ｌ２２は、−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ４−及び−Ｘ４−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ４−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよく、
Ｘ３及びＸ４は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、Ｌ３及び水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ８は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ４及びＲ８中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現ごとに、Ｌ３、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｌ３は、リンカー部分であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｌ３であるか、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ３及びＸ４上の少なくとも１つの置換基は、−Ｌ３であり、
ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２２は、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５に結合され得、ベンズアゼピンの番号付けは以下：
の通りである。ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物又は塩に関すると、
は、二重結合を表し、Ｌ２２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８又はＣ９に結合され得る。ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物又は塩に関すると、
は、二重結合を表し、Ｌ２２は、Ｃ４においてベンズアゼピンコアに結合しており、Ｌ１２は、Ｃ８においてベンズアゼピンコアに結合している。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコア上の置換可能な炭素は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９から選択される。式（ＩＶＡ）の化合物又は塩の場合のベンズアゼピンコアは、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される置換基により置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物又は塩に関すると、ベンズアゼピンコアのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９のいずれか１つにおける部分は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される。
一実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＢ）：
（式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＣ）：
によって表されるか、又は薬学的に許容されるその塩である。
ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のいずれか１つの化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ３−及び−Ｘ３−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ３−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン（ａｌｋｙｎｅｙｌｅｎｅ）において、１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のいずれか１つの化合物又は塩に関すると、
Ｌ２２は、−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ４−及び−Ｘ４−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ４−（アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよい）から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）及び（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１及びＲ２は、−Ｌ３、水素；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、−Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ１は、−Ｌ３から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ２は、−Ｌ３から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）及び（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、Ｒ１は、−Ｌ３であり、Ｒ２は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ３−及び−Ｘ３−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ３−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−のＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル及び−Ｌ３から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ３）−である。
ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ４及びＲ８は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（それらはそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して置換される。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ８は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ８は、−Ｌ３により置換されている、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。Ｒ８は、−Ｌ３により置換されている、置換されていてもよいピリジンであってもよい。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２２は、−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ２〜６アルケニル−Ｘ４−及び−Ｘ４−Ｃ２〜６アルキニル−Ｘ４−から独立して選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、１つ又は複数のＲ１０により置換されていてもよい。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される。Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）−とすることができる。一部の実施形態では、Ｌ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−であり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル及び−Ｌ３から選択することができる。一部の実施形態では、Ｌ２２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ある種の実施形態では、Ｌ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ３）−である。
一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物に関すると、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、−Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、−Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、出現ごとに、−Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０は、−Ｌ３及び水素から選択され、−Ｎ（Ｒ１０）２の少なくとも１つのＲ１０は、−Ｌ３である。
ある種の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択され、これらはそれぞれ、出現ごとに、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ３は、非開裂性リンカーである。一部の実施形態では、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、Ｌ３は、リソソーム酵素により開裂可能なリンカーなどの開裂性リンカーである。
ある種の実施形態では、本明細書に記載されている部分は、記号
を含み、これは、結合点、例えば化学部分の化合物の残りへの結合点、リンカーの本開示の化合物への結合点、又はリンカーの本明細書に記載されている抗体コンストラクトへの結合点を示す。
いくつかの例示的なリンカー（Ｌ３）は、以下の段落に記載され、追加のリンカーは、その後の「リンカー」と題する項目に記載されている。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｌ３は、以下の式：
（式中、ペプチドは、１〜１０のアミノ酸を含む基である）によって表される。一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｌ３は、以下の式：
（式中、ペプチドは、１〜１０のアミノ酸を含む基であり、ＲＸは、反応性部分及び
であり、式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、ＲＸは反応性部分であり、Ｒ３２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される）によって表される。
ある種の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物に関すると、−Ｌ３は、以下の式：
（式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表し、Ｒ３２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される）によって表される。反応性部分は、マレイミド及び脱離基などの求電子剤、例えば、α，β−不飽和カルボニルから選択することができる。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｌ３は、以下の式：
（式中、Ｌ４は、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５は、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５は、Ｒ３２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分であり、抗体は、抗体コンストラクトであり、Ｒ３２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２及び−ＮＯ２から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される）によって表される。Ｌ３は、以下の式
（式中、Ｌ４及びＬ５は、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから独立して選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、左側の
は、化合物の残りへの結合点を表し、ＲＸ＊は、右側の
において、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分であり、ペプチドは、１〜１０のアミノ酸を含む基である）によって表すことができる。
一部の実施形態では、本化合物は、
又はその塩である。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｌ３は、以下の式：
によって表され、
は、化合物の残りへの結合点を表す。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｌ３は、以下の式：
（式中、ＲＸは、反応性部分、例えばマレイミド又は脱離基を含み、ｎ＝０〜９であり、
は化合物の残りへの結合点を表す）によって表される。
一部の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩に関すると、−Ｌ３は、以下の式：
（ＲＸ＊は、右側の
において、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分であり、ｎ＝０〜９であり、左側の
は、本化合物の残りへの結合点を表す）によって表される。
ある種の実施形態では、本化合物は、
又はその塩である。
炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ体又はＥ体（又は、シス体若しくはトランス体）で存在することがある。さらに、いくつかの化学実体は、様々な互変異性形態で存在することがある。別段の指定がない限り、本明細書に記載されている化合物は、やはり、Ｅ体、Ｚ体及び互変異性形態のすべてを含むことが意図されている。
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトが可能な分子を指す。本明細書において提示されている化合物は、ある種の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性が可能な状況では、互変異性体間の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、物理状態、温度、溶媒及びｐＨを含めた、いくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、以下が含まれる：
本明細書において開示されている化合物は、一部の実施形態では、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ及び／又は１４Ｃの含有率に富む、様々に富む同位体で使用される。特定の一実施形態では、本化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化されている。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号及び同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号及び同第６，３３４，９９７号に記載されている通り、重水素化は、代謝安定性及び／又は有効性を改善し、こうして、薬物の作用期間を増大させることができる。
別途指定のない限り、本明細書に記載されている化合物は、１個又は複数の同位体として富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことが意図されている。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置き換え、又は１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−に富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１個又は複数の原子に、原子同位体が非天然の比率で場合により含有している。例えば、本化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの同位体により標識されていてもよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ及び１２５Ｉによる同位体置換のすべてが企図される。放射活性があるか否かに関わらず、本発明の化合物のすべての同位体の変形体が、本発明の範囲内に包含される。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１Ｈ原子の一部又はすべてが２Ｈ原子により置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当該技術分野で公知であり、非限定例に過ぎない、以下の合成法を含む。
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；（編） Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．、Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．、２０００年；６巻（１０号）中］２０００年、１１０頁；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻（２１号）、６６０１〜２１頁；及びＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、６４巻（１〜２号）、９〜３２頁に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成される。
重水素化出発物質は、容易に入手可能であり、本明細書に記載されている合成方法に施すと、重水素含有化合物の合成をもたらす。多数の重水素含有試薬及びビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学品供給業者から商業的に入手可能である。
本発明の化合物はまた、例えば、化合物の多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、多形の非溶媒和物（無水物を含む）、立体構造多形及びアモルファス形態、並びにそれらの混合物を含めた、同じタイプの活性を有する、そのような化合物の結晶形態及びアモルファス形態、薬学的に許容される塩、並びにこれらの化合物の活性代謝物を含む。
一部の態様では、本開示は、がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、それを必要としている対象に、コンジュゲート、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩を投与することを含む方法を提供する。
一部の態様では、本開示の化合物は、１つの受容体に対して、別の受容体よりも選択的な結合、又はアゴニスト作用を示す。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１つのｔｏｌｌ様受容体に、別の受容体、例えば、ＴＬＲ８及びＴＬＲ７よりも選択的に結合する、又はその活性をモジュレートする。例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩は、Ｋｄ値により測定すると、ＴＬＲ８と比べてＴＬＲ７に対する結合はより弱いことがあり、例えば、ＴＬＲ７に対する化合物のＫｄは、ＴＬＲ８に対するＫｄよりも２倍以上大きい、又はＴＬＲ８に対するＫｄよりも１桁大きい、若しくは２桁大きいことさえある。ある種の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩は、１つのｔｏｌｌ様受容体に対して、別の受容体、例えばＴＬＲ８及びＴＬＲ７よりも高い活性を有する。ある種の実施形態では、本開示の化合物は、５００ｎＭ以下のＥＣ５０でＴＬＲ８をアゴナイズする一方、同じ化合物が、１μＭ超のＥＤ５０でＴＬＲ８をアゴナイズする。ある種の実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７に対するアゴニスト作用を示すために必要な同じ化合物の量よりも少なくとも１桁小さい、又は２桁も小さいＥＣ５０でＴＬＲ８をアゴナイズする。
本明細書において記載されている化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が本開示に含まれる。酸性の十分な官能基、塩基性の十分な官能基、又はその両方の官能基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替的に、四級窒素とのものなどの本質的に電荷を帯びている化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物イオン、塩化物イオン又はフッ化物イオンなどのハロゲン化物イオン、特に、臭化物イオンと塩を形成することができる。
本明細書において記載されている化合物は、一部の場合、ジアステレオマー、光学異性体又は他の立体異性形態として存在することがある。本明細書において提示されている化合物は、ジアステレオマー体、鏡像異性体及びエピマー体、並びにそれらの適切な混合物のすべてを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、又はジアステレオマーを形成させて、再結晶若しくはクロマトグラフィーにより分離することによって、又はそれらの任意の組合せによって行うことができる（本開示のため、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１年）。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得ることもできる。
本明細書に記載されている方法及び組成物は、アモルファス形態及び結晶形態（多形としても知られている）の使用を含む。本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物が、本開示の範囲に含まれている。さらに、本明細書において記載されている化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在することができる。本明細書において提示されている化合物の溶媒和物形態もまた、本明細書において開示されていると見なされる。
ある種の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物、又は化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステル又はカーボネートとして提供されるか、又は親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提供される。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本開示の医薬剤に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを作製するための方法の１つは、望ましい分子が現れるような生理的条件下で加水分解される、１つ又は複数の選択された部分を含ませることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物中の特異的標的細胞などの、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステル又はカーボネート（例えば、アルコール又はカルボン酸のエステル又はカーボネート、並びにホスホン酸のエステル）が、本開示の好ましいプロドラッグである。
本明細書において記載されている化合物のプロドラッグ形態であって、このプロドラッグが、インビボで代謝されて、本明細書において説明されている、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物を生じるプロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。一部の場合、本明細書において記載されている化合物の一部は、別の誘導体又は活性化合物に対するプロドラッグになり得る。
いくつかの状況では、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易となることがあるので、プロドラッグが多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能となることがある一方、その親はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも、化合物の細胞透過性を増強する一助となることがある。プロドラッグはまた、親薬物よりも、薬学的組成物への溶解度が改善されていることがある。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送の増強するため、又は細胞内での薬物滞留を増大するための修飾剤として使用するために、可逆性薬物誘導体として設計されることがある。
一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増大させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効水溶解度を増大させる。このような開示のためにすべてが本明細書に組み込まれている、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９巻：Ｇ２１０〜２１８頁（１９９５年）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６巻：４０５〜４１３頁（１９９４年）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６巻：２８３〜２８６頁（１９９２年）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７巻、８７頁（１９８７年）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７巻、１０３頁（１９８８年）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４巻：１８１〜２１０頁（１９７５年）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照されたい。別の実施形態によれば、本開示は、上で定義された化合物を生成する方法を提供する。本化合物は、従来の技法を使用して合成することができる。有利には、これらの化合物は、容易に利用可能な出発物質から簡便に合成される。
本明細書において記載されている化合物の合成に有用な合成化学変換及び方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（１９９１年）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４年）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５年）に記載されているものを含む。
リンカー
本明細書に記載されている化合物及び塩は、Ｌ３、例えばペプチドリンカーとして本明細書においてやはり言及されているリンカーに結合していてもよい。ある種の実施形態では、リンカーはまた、抗体コンストラクトにも結合され、抗体コンストラクトコンジュゲート又はコンジュゲートと称される。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカーは、抗原などの同族結合パートナーとすることができる、標的に対する、コンジュゲートの活性部分、例えば抗原結合ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合ドメイン、抗体、アゴニストなどの結合に影響を及ぼすことはない。コンジュゲートは、多重リンカーを含むことができ、それぞれが、１つ又は複数の化合物と結合している。これらのリンカーは、同じリンカーとすることができ、又は異なるリンカーとすることができる。いくつかの例示的なリンカー（Ｌ３）は、「化合物」と題する上記の項目に記載され、追加のリンカーが、この項目に記載されている。
リンカーは、短い、フレキシブルである、剛直である、開裂可能である、非開裂性である、親水性である又は疎水性であることができる。リンカーは、フレキシブル部のセグメント、又は剛直部のセグメントなどの、異なる特性を有するセグメントを含有することができる。リンカーは、細胞外環境に対して化学的に安定とすることができる、例えば血流中で化学的に安定であるとすることができるか、又は安定ではない、若しくは選択的に安定ではない連結基を含んでもよい。リンカーは、切断する、及び／又は犠牲にするよう設計されている、又はそうではない場合、細胞内で特異的又は非特異的に分解する連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、酵素に敏感となり得る。開裂性リンカーは、プロテアーゼなどの酵素によって開裂することができる。開裂性リンカーは、バリン−シトルリンリンカー又はバリン−アラニンペプチドを含むことができる。バリン−シトルリン−含有リンカー又はバリン−アラニン含有リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリン−含有リンカー又はバリン−アラニン含有リンカーは、マレイミド又はスクシンイミド基を含有することができる。バリン−シトルリン−含有リンカー又はバリン−アラニン含有リンカーは、パラアミノベンジルアルコール（ＰＡＢＡ）基又はパラ−アミノベンジルカルバメート（ＰＡＢＣ）を含有することができる。
バリン−シトルリン−含有リンカー又はバリン−アラニン含有リンカーは、ＰＡＢＡ基及びペンタフルオロフェニル基を含有することができる。バリン−シトルリン−含有リンカー又はバリン−アラニン含有リンカーは、ＰＡＢＡ基、及びマレイミド基又はスクシンイミド基を含有することができる。
非開裂性リンカーは、プロテアーゼに非感受性となり得る。非開裂性リンカーは、マレイミドカプロイルリンカーとすることができる。マレイミドカプロイルリンカーは、Ｎ−マレイミドメチルシクロヘキサン−１−カルボキシレートを含むことができる。マレイミドカプロイルリンカーは、スクシンイミド基を含有することができる。マレイミドカプロイルリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有することができる。リンカーは、マレイミドカプロイル基と１つ又は複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、マレイミド−ＰＥＧ４リンカーとすることができる。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つ又は複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つ又は複数のポリエチレングリコール分子との組合せ物とすることができる。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に連結しているマレイミドを含有することができ、この場合、ポリエチレングリコールは、リンカーをよりフレキシブルにすることができ、又はリンカーを長くするのに使用することができる。リンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｌｙ））リンカーとすることができる。リンカーは、操作されたシステイン（ＴＨＩＯＭＡＢ）への結合に好適なリンカーとすることができる。ＴＨＩＯＭＡＢリンカーは、（マレイミドカプロイル）−（バリン−シトルリン）−（パラ−アミノベンジルオキシカルボンリ）リンカーとすることができる。
リンカーはまた、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド基、及びやはりポリアミノ酸、ポリペプチド、開裂可能なペプチド又はアミノベンジルカルバメートを含むことができる。リンカーは、一方の末端にマレイミドを、及びもう一方の末端にＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有することができる。リンカーは、Ｎ−末端アミンアセチル化、及びバリン−シトルリン開裂部位を有するリジンを含有することができる。リンカーは、微生物のトランスグルタミナーゼによって作製される連結とすることができ、この場合、この連結は、グルタミン側鎖のアシル基とリジン鎖の第一級アミンとの間の結合形成を酵素触媒する結果として、アミン含有部分とグルタミンを含有するよう操作された部分との間に作製され得る。リンカーは、反応性第一級アミンを含有することができる。リンカーは、ソルターゼＡリンカーとすることができる。ソルターゼＡリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフをＮ末端ＧＧＧモチーフに融合して、天然アミド結合を再生成させるソルターゼＡ酵素により作製することができる。したがって、作製されたリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフに結合した部分と、Ｎ末端ＧＧＧモチーフに結合した部分を連結することができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートでは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩は、本明細書においてＬ３とも称されるリンカーによって、抗体コンストラクトに連結している。Ｌ３は、本明細書で使用する場合、本明細書において議論したリンカー部分のいずれかから選択することができる。本化合物又は塩をコンジュゲートの抗体コンストラクトに連結するリンカーは、短い、長い、疎水性である、親水性である、フレキシブルである又は剛直であることができるか、又はそれぞれが独立して、上記の特性の１つ又は複数を有しており、こうしてリンカーが、異なる特性を有するセグメントを含むことができる、セグメントからなることができる。リンカーは、１つ超の化合物又は塩を抗体コンストラクト上の単一部位に共有結合で連結するよう、多価であってもよく、又は単一化合物又は塩を抗体コンストラクト上の単一部位に共有結合で連結するよう、一価であってもよい。
本開示のリンカー（Ｌ３）は、リンカー中の約１０〜約４００個の原子など、約１０〜約３００個のなど、リンカー中に約１０〜約５００個の原子を有することができる。ある種の実施形態では、本開示のリンカーは、リンカー中に、約３０〜約３００個の原子などの約３０〜約４００個の原子を有する。
当業者によって理解される通り、リンカーは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩を抗体コンストラクトに、リンカーと抗体コンストラクトと化合物との間の共有結合的な連結基によって連結することができる。本明細書で使用する場合、表現「リンカー」は、（ｉ）リンカーをベンズアゼピン化合物に共有結合で連結することが可能な官能基、及びリンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結することが可能な官能基を含む、リンカーの非コンジュゲート形態、（ｉｉ）リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結することが可能な官能基を含むリンカーであって、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩に共有結合で連結されているリンカー、又はその反対となるリンカーの部分コンジュゲート形態、及び（ｉｉｉ）式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩と抗体コンストラクトとの両方に共有結合で連結しているリンカーの完全コンジュゲート形態を含むことが意図されている。一実施形態は、腫瘍細胞上で発現する細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する抗体コンストラクトに、リンカー化合物が抗体コンストラクトに共有結合で連結する条件下で、本明細書に記載されているリンカー化合物に接触させることにより形成されるコンジュゲートに関する。一実施形態は、本明細書に記載されているリンカー−化合物に、リンカー化合物が抗体コンストラクトに共有結合で連結する条件下で、接触させることにより形成されるコンジュゲートを作製する方法に関する。一実施形態は、ＣＤ４０を発現する細胞における免疫活性を刺激する方法であって、該細胞に、コンジュゲートが該細胞に結合する条件下で、該細胞に結合することができる本明細書に記載されているコンジュゲートを接触させることを含む、方法に関する。
多数のベンズアゼピン化合物を抗体コンストラクトに連結させるために使用することができる例示的な多価リンカーが記載されている。例えば、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、良好な物理化学特性を有するＤＡＲの高いコンジュゲートにすることができる可能性を有する。以下に示されている通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術は、エステル結合の配列により、可溶性ポリーアセタール骨格に薬物分子を取り込ませることに基づくものである。本方法は、良好な物理化学特性を維持しながら、高度に搭載されたコンジュゲート（最大で２０のＤＡＲ）をもたらす。この方法は、以下のスキームに示されているベンズアゼピン化合物を用いて利用することができる。
上のスキームに図示されているＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技術を利用するため、脂肪族アルコールがベンズアゼピン化合物に存在するか、又は導入され得る。次に、このアルコール部分は、アラニン部分にコンジュゲートされ、次に、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成により組み込まれる。コンジュゲートのリポソーム処理により、親のアルコール含有薬物がインビトロで放出される。
例として、及び非制限的に、本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る開裂性リンカー及び非開裂性リンカーの一部が、以下に記載されている。
開裂性リンカーは、インビトロ及びインビボで開裂可能となり得る。開裂性リンカーは、化学的若しくは酵素に不安定な又は分解性の連結基を含むことができる。開裂性リンカーは、細胞質での還元、リソソーム中での酸性条件への曝露、又は細胞内での特異的プロテアーゼ若しくは他の酵素による開裂など、ベンズアゼピン化合物を遊離させる細胞内での過程に依存し得る。開裂性リンカーは、化学的又は酵素のどちらかにより開裂可能な１つ又は複数の化学結合を組み込むことができる一方、リンカーの残りは、非開裂性となり得る。
リンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基などの化学的不安定性基を含むことができる。化学的不安定性基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の異なる特性を活用することができる。ヒドラゾン含有リンカーの場合の、ベンズアゼピン化合物の放出を促進することができる細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境とすることができる一方、ジスルフィド含有リンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含有することができる、サイトゾル中で還元され得る。化学的不安定性基を含有するリンカーの血漿中安定性は、化学的不安定性基の近傍の置換基を使用して、立体障害を導入することにより増大することができる。
ヒドラゾンなどの酸−不安定性基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における全身血液循環の間に無傷のままであり続けることができ、抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートが、細胞のわずかに酸性のエンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）コンパートメントに内在化すると、加水分解を受けることができ、ベンズアゼピン化合物を放出することができる。このｐＨ依存的放出機構は、薬物の非特異性放出に関係し得る。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増大させるため、リンカーは、化学修飾、例えば置換により変化させることができ、これにより、血液循環中の損失を最小限にしながら、リソソーム中での一層効率的な放出を実現することができるようになる。
ヒドラゾン含有リンカーは、追加の酸−不安定開裂部位及び／又は酵素による不安定開裂部位などの、追加の開裂部位を含有することができる。例示的ヒドラゾン含有リンカーを含む抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートは、例えば、以下の構造：
（式中、それぞれ、Ｄは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩であり、Ａｂは、抗体コンストラクトであり、ｎは、抗体コンストラクトに結合している化合物結合リンカー（ＬＰ）の数を表す）を含むことができる。リンカー（Ｉａ）などのある種のリンカーでは、リンカーは、２つの開裂可能な基、すなわちジスルフィド部分及びヒドラゾン部分を含むことができる。このようなリンカーの場合、非修飾の遊離ベンズアゼピン化合物の効果的な放出は、酸性ｐＨ、又はジスルフィド還元と酸性ｐＨを必要とし得る。（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）などのリンカーは、単一ヒドラゾン開裂部位の場合に有効になり得る。
リンカーに含ませることができる他の酸−不安定性基は、シス−アコニチル含有リンカーを含む。シス−アコチニルの化学的性質は、酸性条件下、アミド結合に並置されたカルボン酸を使用してアミド加水分解を加速することができる。
開裂性リンカーはまた、ジスルフィド基を含むことができる。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定となり得、細胞内への内部移行時にベンズアゼピン化合物を放出するよう設計され得、この場合、サイトゾルが、細胞外環境と比べて、還元性のかなり高い環境をもたらすことができる。ジスルフィド結合の切断は、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補助因子の存在を必要となり得、こうして、ジスルフィド含有リンカーは、血液循環中に妥当なほどに安定となり得、サイトゾル中でベンズアゼピン化合物を選択的に放出することができる。ジスルフィド結合を切断することが可能な、細胞内酵素であるタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又は類似酵素もまた、やはり、細胞内のジスルフィド結合の優先的開裂に寄与し得る。血液循環中では、ＧＳＨ又はシステイン（最も多量に存在する低分子量チオールである）の濃度は約５μＭとかなり低い濃度であることに比べて、細胞内では、ＧＳＨは、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で存在し得る。不規則な血流が低酸素状態をもたらす恐れがある腫瘍細胞は、還元酵素の活性増大をもたらすことができ、したがって、一層高いグルタチオン濃度をもたらすことができる。ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって増強することができる。
例示的ジスルフィド含有リンカーを含む抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートは、以下の構造：
（式中、それぞれ、Ｄは、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩であり、Ａｂは、抗体コンストラクトであり、ｎは、抗体コンストラクトに結合しているリンカー（Ｌ３）に結合している化合物の数を表し、Ｒは、出現ごとに、例えば、水素又はアルキルから独立して選択される）を含むことができる。ジスルフィド結合に隣接している立体障害を増大させると、リンカーの安定性を増大させることができる。（ＩＩａ）及び（ＩＩｃ）などの構造は、１つ又は複数のＲ基をメチルなどの低級アルキルから選択すると、インビボ安定性の向上を示すことができる。
使用することができる別のタイプのリンカーは、酵素によって特異的に開裂されるリンカーである。例えば、リンカーは、リソソーム酵素によって開裂することができる。このようなリンカーは、ペプチドをベースとすることができるか、又は酵素の基質として働くことができるペプチド領域を含むことができる。ペプチドをベースとするリンカーは、化学的不安定性リンカーよりも血漿及び細胞外環境において安定となり得る。
リソソームのタンパク質分解酵素は、内因性阻害物、及び血液のｐＨの値がリソソームに比べると不利なほどに高いために、血中では非常に低い活性を有し得るので、ペプチド結合は、良好な血清安定性を有することができる。リソソームのプロテアーゼ、例えば、カテプシン及びプラスミンの作用のために、抗体コンストラクトからベンズアゼピン化合物が放出され得る。これらのプロテアーゼは、ある種の腫瘍組織中に高いレベルで存在することができる。リンカーは、リソソーム酵素によって開裂可能となり得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンＢ、カテプシンＳ、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼとすることができる。
開裂可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕなどのテトラペプチド、又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ及びＰｈｅ−Ｌｙｓなどのジペプチドから選択することができる。ジペプチドは、より長いペプチドに比べて、より低い疎水性を有することができる。
様々なジペプチドをベースとする開裂性リンカーは、本明細書に記載されている抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートに使用することができる。
酵素による開裂性リンカーは、ベンズアゼピン化合物と酵素的切断部位を空間的に隔離する自壊性スペーサーを含むことができる。ベンズアゼピン化合物のペプチドリンカーへの直接結合は、ベンズアゼピン化合物、又はベンズアゼピン化合物のアミノ酸付加物のタンパク質分解性放出をもたらすことができ、これによりその活性が損なわれる。自壊性スペーサーの使用により、アミド結合の加水分解時に、十分に活性な化学的に修飾されていないベンズアゼピン化合物の排出を可能にすることができる。
自壊性スペーサーの１つは、二官能性のパラ−アミノベンジルアルコール基とすることができ、この基は、アミノ基を介してペプチドに連結してアミド結合を形成することができる一方、アミン含有ベンズアゼピン化合物は、カルバメート官能基を介して、リンカーのベンジル位ヒドロキシル基に結合することができる（ＰＡＢＣ、すなわちｐ−アミドベンジルカルバメートが得られる）。得られたベンズアゼピン化合物前駆体は、プロテアーゼ媒介性開裂時に活性化されて、１，６−脱離反応をもたらし、非修飾ベンズアゼピン化合物、二酸化炭素及びリンカーの残骸物を放出することができる。以下のスキーム：
は、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化、及びベンズアゼピン化合物の放出を図示しており、スキーム中、Ｘ−Ｄは、非修飾のベンズアゼピン化合物を表す。この自壊性基の複素環式変形体もまた、記載されている。
酵素による開裂性リンカーは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーとすることができる。ベンズアゼピン化合物の容易な放出は、リソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の開裂によって実現することができる。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在することができ、一部の腫瘍タイプに過剰発現し得る一方、細胞外での酵素活性は、低くなり得る。β−グルクロン酸をベースとするリンカーを使用して、抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートが、β−グルクロニドの親水性性質のために凝集を受ける傾向を回避することができる。ある種の実施形態では、β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、抗体コンストラクトを疎水性ベンズアゼピン化合物に連結することができる。以下のスキーム：
は、β−グルクロン酸をベースとするリンカーを含有する抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートからのベンズアゼピン化合物（Ｄ）の放出を図示しており、スキーム中、Ａｂは、抗体コンストラクトを示す。
アウリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシンアナログなどの薬物、ＣＢＩ副溝結合剤、並びにプシムベリン（ｐｓｙｍｂｅｒｉｎ）を抗体に連結させるのに有用な様々な開裂可能なβ−グルクロン酸をベースとするリンカーが記載されている。これらのβ−グルクロン酸をベースとするリンカーは、本明細書に記載されているコンジュゲートに使用されてもよい。ある種の実施形態では、酵素による開裂性リンカーは、β−ガラクトシドをベースとするリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に豊富に存在する一方、この酵素の細胞外での活性は低い。
さらに、フェノール基を含有するベンズアゼピン化合物は、フェノール性酵素を介して、リンカーに共有結合することができる。このようなリンカーの１つは、ジアミノ−エタン「空間連結（Ｓｐａｃｅ Ｌｉｎｋ）」を従来の「ＰＡＢＯ」をベースとする自壊性基と共に使用して、フェノール類をもたらす方法に依るものである。
開裂性リンカーは、非開裂性部分若しくはセグメントを含むことができる、及び／又は、そうでない場合、開裂可能なセグメント又は部分は、非開裂性リンカーに含まれて、これを開裂可能にすることができる。単なる例に過ぎないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連ポリマーは、ポリマー骨格中に開裂可能な基を含むことができる。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドなどの１つ又は複数の開裂可能な基を含むことができる。
リンカーに含ませることができる他の分解可能な連結基は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化ＰＥＧカルボン酸とベンズアゼピン化合物上のアルコール基との反応により形成するエステル連結基を含むことができ、この場合、このようなエステル基は、生理的条件下で加水分解を受けてベンズアゼピン化合物を放出することができる。加水分解により分解可能な連結基には、以下に限定されないが、カーボネート連結基；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン連結基；アルコールとホスフェート基との反応により形成されるリン酸エステル連結基；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール連結基；ギ酸エステルとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル連結；及び以下に限定されないが、ポリマーの末端部とオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基でのものを含めた、ホスホラミダイト基により形成されるオリゴヌクレオチド連結基が含まれ得る。
リンカーは、酵素により開裂可能なペプチド部分、例えば、構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）：
又はその塩を含むリンカーを含有することができ、式中、「ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ）」は、リソソーム酵素により開裂可能なペプチド（Ｎ→Ｃの方向で例示され、ペプチドは、アミノ「末端」及びカルボキシ「末端」を含む）を表し、Ｔは、エチレングリコール単位又はアルキレン鎖を１つ若しくは複数、またそれらの組合せを含むポリマーを表し、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され、Ｒｙは、水素又はＣ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ１又はＣ１〜４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｇ１］２であり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４〜３２又は糖部分であり、Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ又はＰＥＧ４〜３２部分であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０又は１であり、ｐは、０〜５の範囲の整数であり、ｑは、０又は１であり、ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であり、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）のいずれか１つの化合物又は塩へのリンカーの結合点を表し、＊は、リンカーの残りへの結合点を表す。
ある種の実施形態では、ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸又はそれらの組合せから選択することができる。ある種の実施形態では、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択することができる。特定の実施形態では、ジペプチドは、Ｌ−アミノ酸を含むことができ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｐｈｅ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｌｙｓ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｐｈｅ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｅｕ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｉｌｅ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｃｉｔ−Ｔｒｐ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔ、又はそれらの塩から選択することができる。
構造式（ＩＩＩａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されている（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な反応性基を含む）：
（式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合部位を示す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）によるリンカーの例示的な実施形態には、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な反応性基を含むことができる）：
（式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩への結合部位を示す）。
リンカーは、酵素により開裂可能な糖部分、例えば構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）又は（ＩＶｅ）：
又はその塩を含むリンカーを含有することができる（式中、ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、Ｘ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表し、＊は、リンカーの残りへの結合点を表す）。
本明細書に記載されている抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含む）：
（式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含む）：
（式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含む）：
（式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含む）：
（式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＩＶｅ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含む）：
（式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す）。
開裂性リンカーは、ある種の利点をもたらすことができるが、本明細書に記載されているコンジュゲートを含むリンカーは、開裂可能である必要はない。非開裂性リンカーの場合、ベンズアゼピン化合物の放出は、血漿といくつかの細胞質コンパートメントとの間の特性の差異に依存することがない。ベンズアゼピン化合物の放出は、抗体を媒介とするエンドサイトーシスにより抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートの内部移行後に起こり、リソソームコンパートメントに送達され、ここで、この抗体コンストラクトは、細胞内でのタンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解され得る。この過程は、ベンズアゼピン化合物、リンカー、及びリンカーが共有結合していたアミノ酸残基（単数又は複数）により形成される、ベンズアゼピン化合物誘導体を放出することができる。非開裂性リンカー有する抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートに由来するベンズアゼピン化合物誘導体は、親水性がより高く、膜透過性がより低くなり得、これにより、開裂性リンカーを有する抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートと比べると、バイスタンダー効果はより低くなり、かつ非特異的な毒性が低くなり得る。非開裂性リンカーを有する抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートは、開裂性リンカーを有する抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートよりも大きな血液循環安定性を有することができる。非開裂性リンカーは、アルキレン鎖を含むことができるか、又は例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーをベースとするものなどのポリマーとすることができるか、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／又はアミドポリマーからなるセグメントを含むことができる。リンカーは、１〜６つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含むことができる。
リンカーは、インビボで非開裂性であってもよく、例えば、以下の式：
によるリンカー又はそれらの塩であってもよく、式中、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され、Ｒｘは、リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結することが可能な官能基を含む反応性部分であり、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る構造式（Ｖａ）〜（Ｖｆ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含み（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含む）、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩：
へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す。
リンカーを抗体コンストラクトに結合するために使用される結合基は、求電子的な性質があるものとすることができ、例えば、マレイミド基、アルキン、アルキノエート、アレン及びアレノエート、活性化ジスルフィド、活性エステル（ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルなど）、ハロホルメート、酸ハロゲン化物、アルキルハロゲン化物及びベンジルハロゲン化物、例えばハロアセトアミドを含む。本開示より使用することができる「自己安定化性」マレイミド及び「架橋性ジスルフィド」に関連する技術も現れている。
マレイミド基は、例えば、コンジュゲートの抗体のシステイン基のチオール基との反応に対して特異的であるので、コンジュゲートの調製に使用されることが多い。抗体のチオール基とマレイミド基を含むリンカーを有する薬物との間の反応は、以下のスキーム：
により進行する。
チオ置換スクシンイミドからマレイミドの脱離をもたらす逆反応も起こり得る。この逆反応は、マレイミド基が、続いて、利用可能なシステインを有する本体中の他のタンパク質などの別の利用可能なチオール基と反応することができるので、望ましいものではない。したがって、この逆反応は、コンジュゲートの特異性を損なう恐れがある。この逆反応を阻止する方法の１つは、塩基性基を上のスキームに示されている結合基に組み込むことである。理論によって拘泥されることを望むものではないが、塩基性基の存在により、近傍の水分子の求核性が増大して、スクシンイミド基の開環加水分解を促進することができる。結合基の加水分解された形態は、血漿中タンパク質の存在下での脱コンジュゲートに耐性を示す。いわゆる「自己安定化」リンカーにより、安定性の改善されたコンジュゲートがもたらされる。代表的な機構は、以下：
に示されている。
上に模式的に表されている加水分解反応は、スクシンイミド基のどちらか一方のカルボニル基において起こり得る。したがって、以下：
に示されている通り、２つの可能な異性体が生じ得る。
塩基が何であるか、及び塩基とマレイミド基との間の距離を改変して、チオ置換スクシンイミド基の加水分解速度を調整し、例えば、コンジュゲートの特異性及び安定性を改善することによる標的へのコンジュゲートの送達を最適化することができる。
抗体コンストラクトにコンジュゲートする前に、本明細書に記載されているリンカー、例えば、本明細書に記載されている任意のＬ３に含ませるのに好適な塩基は、リンカーへの抗体コンストラクトのコンジュゲーション後に形成される近傍のスクシンイミド基の加水分解を促進することができる。塩基は、例えばアミン（例えば、−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり、式中、Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される）、窒素含有複素環（例えば、１個又は複数の窒素原子及び場合により１つ又は複数の二重結合を含む３〜１２員の複素環）、アミジン、グアニジン、及び１つ又は複数のアミン基により置換されている炭素環又は複素環（例えば、窒素原子などのヘテロ原子を場合により含んでおり、１つ又は複数の−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）のタイプのアミンにより置換されている３〜１２員の芳香族環又は非芳香族環であり、Ｒ２６及びＲ２７は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルから独立して選択される）を含むことができる。塩基性単位は、例えば、形態−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは０〜１０の整数である）であるアルキレン鎖によりマレイミド基から隔離され得る。アルキレン鎖は、本明細書に記載されている他の官能基により置換されていてもよい。
マレイミド基を有する本明細書に記載されているリンカー（Ｌ３）は、以下に限定されないが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯＸ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、ＰＯ３Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ、−ＮＯ、−ＮＲ３ ＋、−ＣＲ＝ＣＲ２及び−Ｃ≡ＣＲなどの電子吸引基を含むことができ、Ｒはそれぞれ、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、Ｘはそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＩから独立して選択される。自己安定性リンカーはまた、本明細書に記載されているものなどの、電子吸引基により置換されていてもよい、アリール、例えば、フェニル基、又はヘテロアリール基、例えば、ピリジン基を含むことができる。
自己安定性リンカーの例は、例えば、そのリンカーが、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第２０１３／０３０９２５６号に提示されている。本発明の化合物と組み合わせて有用な自己安定性リンカーは、無置換マレイミド含有リンカー、チオ置換スクシンイミド含有リンカー又は加水分解された開環チオ置換スクシンイミド含有リンカーとして、同等に記載され得ることが理解されよう。
ある種の実施形態では、本開示のリンカー（Ｌ３）は、
から選択される安定リンカー部分を含む。
上に提示されているスキームでは、下側の構造は、（マレイミド）−ＤＰＲ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢと称することができ、この場合、ＤＰＲは、ジアミノプロパン酸を指し、Ｖａｌはバリンを指し、Ｃｉｔは、シトルリンを指し、ＰＡＢは、パラ−アミノベンジルカルボニルを指す。
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩への結合点を表す。
元々存在するヒンジのジスルフィド結合の還元から誘導される一対のスルフヒドリルを架橋する方法が開示され、以下に模式的に図示されている。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（鎖間ジスルフィドから４つの対のスルフヒドリルが生成する）と、その後の４当量のアルキル化剤との反応によって、均質なＤＡＲ４コンジュゲートを合成することができることである。「架橋ジスルフィド」を含有するコンジュゲートもまた、安定性が向上すると主張されている。
同様に、以下に図示されている通り、一対のスルフヒドリル基を架橋することができるマレイミド誘導体が開発された。
本開示のリンカーＬ３は、以下の構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）又は（ＶＩｃ）：
又はそれらの塩を含有することができ、式中、Ｒｑは、Ｈ又は−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、ｘは、０又は１であり、ｙは、０又は１であり、Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ又は−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、＊は、リンカーの残りへの結合点を表す。
本明細書に記載されているコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下：
に例示されているリンカーを含むことができ（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含むことができる）、
式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す。
本明細書に記載されている抗体コンストラクトとベンズアゼピン化合物のコンジュゲートに含まれ得る、構造式（ＶＩｃ）によるリンカーの例示的な実施形態には、以下：
に例示されているリンカーを含むことができる（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体コンストラクトに共有結合で連結させるのに好適な基を含むことができ、式中、
は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩へのリンカー（Ｌ３）の結合点を表す。
当業者によって知られている通り、特定のコンジュゲートのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体コンストラクトの結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造上の制約、及び薬物の親油性を含めた、様々な因子により影響を受け得る。コンジュゲートのために選択される具体的なリンカーは、具体的な抗体コンストラクト／薬物組合せのために、これらの様々な因子のバランスをとるように探求するべきである。
例えば、コンジュゲートは、抗原−陽性腫瘍細胞の近傍に存在する、バイスタンダー抗原陰性細胞を死滅させることが観察された。コンジュゲートによってバイスタンダー細胞が死滅する機構により、コンジュゲートの細胞内プロセッシングの間に形成される代謝生成物が、ある役割を果たし得ることが示された。抗体−陽性細胞におけるコンジュゲートの代謝により生成する中性の細胞傷害性代謝物は、バイスタンダー細胞の死滅にある役割を果たしているように思われる一方、電荷を帯びた代謝物は、膜を通過して媒体に拡散すること、又は媒体が膜を通過するのが防止され得、したがって、バイスタンダーを死滅することができない。ある種の実施形態では、リンカーは、コンジュゲートの細胞代謝物によって引き起こされるバイスタンダー死滅効果を減ずるよう選択される。ある種の実施形態では、リンカーは、バイスタンダー死滅効果を増大するよう選択される。
リンカー又はリンカー−化合物の特性もまた、使用及び／又は保管の条件下で、コンジュゲートの凝集に影響を及ぼすことがある。通常、文献に報告されているコンジュゲートは、抗体分子１つあたり３〜４つ以下の薬物分子を含有する。より高い薬物対抗体の比率（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に、薬物とリンカーの両方が疎水性の場合、コンジュゲートが凝集するために、多くの場合、不成功であった。多くの例では、３〜４より高いＤＡＲは、力価を向上する手段として有益となり得る。ベンズアゼピン化合物が一層の疎水的な性質となる場合、とりわけ、３〜４より高いＤＡＲが望ましい例では、コンジュゲートの凝集を低減する手段として、比較的親水性であるリンカーを選択することが望ましいものとなり得る。したがって、ある種の実施形態では、リンカーは、保管及び／又は使用中に、コンジュゲートの凝集を低減する化学部分を取り込む。リンカーは、コンジュゲートの凝集を低減させるよう、帯電基、又は生理的ｐＨ下で帯電状態になる基などの極性基又は親水基を取り込むことができる。例えば、リンカーは、例えば、生理的ｐＨにおいて、カルボキシレートを脱プロトン化する、又は例えばアミンをプロトン化する塩又は基などの帯電基を取り込んでもよい。
特定の実施形態では、保管又は使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約４０％未満である。特定の実施形態では、保管又は使用中のコンジュゲートの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約３０％未満など、約２５％未満など、約２０％未満など、約１５％未満など、約１０％未満など、約５％未満など、約４％未満など、又は一層低いなどの３５％未満である。
リンカーの抗体コンストラクトへの結合
本明細書に記載されているコンジュゲートは、リンカー、例えば、ペプチドリンカーなどの開裂性リンカー又は非開裂性リンカーを含むことができる。本明細書に記載されているコンジュゲートのリンカー及び方法は、抗原などの同族結合パートナーとすることができる標的に対するコンジュゲートの活性部分（例えば、活性部分は、抗原結合ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合ドメイン、抗体、開示されている、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）又は（ＩＩＩＣ）の化合物若しくは塩、又は式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のリンカー−化合物を含む）の結合に影響を及ぼすことはない。リンカー配列は、コンジュゲートの様々な部分間、例えば、抗体コンストラクトと本開示の化合物又は塩との間に連結基を形成することができる。ある種の実施形態では、コンジュゲートは多重リンカーを含む。コンジュゲートが多重リンカーを含むある種の実施形態では、リンカーは、同じリンカーであってよく、又は異なるリンカーであってもよい。
リンカーは、抗体コンストラクトとリンカーとの間の結合によって、抗体コンストラクトに結合することができる。リンカーは、抗腫瘍抗原抗体コンストラクトとリンカーとの間の結合によって、抗腫瘍抗原抗体コンストラクトに結合することができる。リンカーは、抗体コンストラクトのアミノ酸配列の末端に結合することができるか、又はリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基又はグルタミン酸残基の側鎖などの、抗体コンストラクトへの側鎖修飾部に結合することができる。リンカーは、抗体コンストラクトのＦｃドメイン又はＦｃ領域のアミノ酸配列の末端に結合することができるか、又はリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基又はグルタミン酸残基の側鎖などの、抗体コンストラクトのＦｃドメイン又はＦｃ領域の側鎖修飾部に結合することができる。リンカーは、抗体コンストラクトのＦｃドメインのアミノ酸配列の末端に結合することができるか、又はリジン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン、非天然アミノ酸残基又はグルタミン酸残基の側鎖などの、抗体コンストラクトのＦｃドメインの鎖修飾部に結合することができる。
リンカーは、ヒンジシステインにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、軽鎖定常ドメインのリジンにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、重鎖定常ドメインのリジンにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、軽鎖中の操作されたシステインにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃ領域のリジンにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃドメインのリジンにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃ領域のシステインにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、Ｆｃドメインのシステインにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、操作されたグルタミンなどの軽鎖のグルタミンにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、操作されたグルタミンなどの重鎖のグルタミンにおいて、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、軽鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体コンストラクトに結合していてもよい。リンカーは、重鎖に操作された非天然アミノ酸において、抗体コンストラクトに結合していてもよい。アミノ酸は、抗体コンストラクトのアミノ酸配列、例えばコンジュゲートのリンカーに操作され得る。操作されたアミノ酸が、既存のアミノ酸の配列に付加されてもよい。操作されたアミノ酸が、アミノ酸の配列の１つ又は複数の既存のアミノ酸と置換されていてもよい。
リンカーは、抗体コンストラクト上のスルフヒドリル基を介して、抗体コンストラクトにコンジュゲートされていてもよい。リンカーは、抗体コンストラクト上の第一級アミンを介して、抗体コンストラクトにコンジュゲートされていてもよい。リンカーは、抗体コンストラクト上の非天然アミノ酸の残基、例えばケトン部分を介して、抗体コンストラクトにコンジュゲートされていてもよい。
１つ又は複数のリンカーが、本明細書に記載されている部位において抗体コンストラクトに結合している場合、抗体コンストラクトのＦｃドメインは、Ｆｃ受容体に結合することができる。ある種の実施形態では、あるリンカーにより結合されている抗体コンストラクト、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩に結合しているリンカー、或いは式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物−リンカーにより結合している抗体コンストラクトは、抗体のＦｃドメインがＦｃ抗体に結合する能力を維持したままである。ある種の実施形態では、リンカーが、本明細書に記載されている部位において、抗体コンストラクトに結合している場合、あるリンカーに結合している抗体コンストラクト、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）若しくは（ＩＩＩＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩に結合している、或いは式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物−リンカーにより結合しているリンカーに結合している抗体コンストラクトの抗原結合ドメインは、その抗原に結合することができる。ある種の実施形態では、リンカーが、本明細書に記載されている部位において、抗体コンストラクトに結合している場合、あるリンカーに結合している抗体コンストラクト、又は式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩に結合しているリンカーに結合している抗体コンストラクトの標的結合ドメインは、その抗原に結合することができる。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は化合物−リンカーは、操作されたシステイン残基において、抗体のＦｃ領域又はドメインに結合している。一部の実施形態では、操作されたシステイン残基は、ＨＣ Ｓ２３９Ｃ、ＬＣ Ｖ２０５Ｃ、ＬＣ Ａ１１４Ｃ、ＨＣ Ａ１４０Ｃ、ＬＣ Ｋ１４９Ｃ、ＬＣ Ｓ１６８Ｃ、ＬＣ Ｓ１５３Ｃ、ＬＣ Ａ１２７Ｃ、ＨＣ Ｔ１１６Ｃ及びＨＣ Ｓ１１５Ｃのうちの１つ又は複数の位置に存在しており、ここで、ＨＣは、重鎖を指し、ＬＣは軽鎖を指し、Ｆｃ領域中のアミノ酸残基の番号付けは、ｋａｂａｔと同様のＥＵ指標に準拠している。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は化合物−リンカーは、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３０、２３１、２２３、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０５、３１３、３１７、３１８、３２０、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５ ３３６、３９６、４２８、又はそれらの任意のサブセットから選択される、本明細書において開示されているＩｇＧ Ｆｃドメインのアミノ酸残基に結合していなくてもよく、ここでは、Ｆｃドメイン中のアミノ酸残基の番号付けは、ｋａｂａｔと同様のＥＵ指標に準拠している。
リジンをベースとするバイオコンジュゲーション
抗体コンストラクトは、リジンをベースとするバイオコンジュゲーションを介して、リンカーにコンジュゲートされ得る。抗体コンストラクトは、適切なバッファー、例えば、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸塩、ホウ酸塩、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ−酢酸塩、Ｔｒｉｓ−グリシン、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＥＳ、ＥＰＳ、ＨＥＰＰＳ、ヒスチジン又はＨＥＰＢＳに交換され得る。適切な当量数の化合物−リンカー、例えば本明細書に記載されている式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩を、撹拌しながら溶液として添加することができる。ベンズアゼピン−リンカーコンストラクトの物理特性に応じて、共溶媒は、ベンズアゼピン−リンカーコンストラクトの添加前に導入されて、溶解を促進することができる。この反応は、観察される反応性に応じて、２時間〜約１２時間、室温で撹拌され得る。反応の進行は、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと考えられると、残存ベンズアゼピン−リンカーコンストラクトは、適用可能な方法により除去することができ、抗体コンストラクト−ベンズアゼピンコンジュゲートは、所望の配合バッファーに交換することができる。リジン連結したコンジュゲートは、以下のスキームＡ（コンジュゲート＝抗体コンストラクト−ベンズアゼピンコンジュゲート）に従い、抗体（ｍＡｂ）又は二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）、及びベンズアゼピン−リンカーコンストラクトから、例えば１０当量で始めて合成することができる。モノマー含有量及びベンズアゼピン−抗体コンストラクト比率（モル比）は本明細書に記載されている方法によって決定することができる。
システインをベースとするバイオコンジュゲーション
抗体コンストラクトは、システインをベースとするバイオコンジュゲーションを介して、リンカーにコンジュゲートされ得る。抗体コンストラクトは、適切な当量数の還元剤、例えば、ジチオスレイトール又はトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンを含む、適切なバッファー、例えば、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸塩、ホウ酸塩、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ−酢酸塩、Ｔｒｉｓ−グリシン、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＥＳ、ＥＰＳ、ＨＥＰＰＳ、ヒスチジン又はＨＥＰＢＳに交換され得る。得られた溶液は、適量の時間及び温度で撹拌して、所望の還元を行うことができる。化合物−リンカー、例えば本明細書に記載されている式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）の化合物又は塩を、撹拌しながら溶液として添加することができる。ベンズアゼピン−リンカーコンストラクトの物理特性に応じて、共溶媒は、ベンズアゼピン−リンカーコンストラクトの添加前に導入されて、溶解を促進することができる。この反応は、観察される反応性に応じて、約１時間〜約１２時間、室温で撹拌することができる。反応の進行は、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によってモニタリングすることができる。反応が一旦完了したと考えられると、残存遊離ベンズアゼピン−リンカーコンストラクトは、適用可能な方法により除去することができ、抗体コンストラクト−ベンズアゼピンコンジュゲートは、所望の配合バッファーに交換することができる。このようなシステインをベースとするコンジュゲートは、以下のスキームＢ（コンジュゲート＝抗体コンストラクト−ベンズアゼピン化合物コンジュゲート）に記載されている条件を使用して、抗体（ｍＡｂ）及びベンズアゼピン−リンカーコンストラクトから、例えば７当量で始めて合成することができる。モノマー含有量と薬物−抗体の比率は、本明細書に記載されている方法によって決定することができる。
薬学的製剤
本明細書に記載されている組成物、コンジュゲート及び方法は、それを必要としている対象に投与するための薬学的組成物として有用と考えることができる。薬学的組成物は、少なくとも本明細書に記載されている化合物、塩又はコンジュゲート、並びに１種又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤及び／又は増粘剤を含むことができる。本組成物は、本明細書に記載されている通り、リンカーを介して結合されている、抗体コンストラクト及び式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩を有するコンジュゲートを含むことができる。本組成物は、リンカーを介して結合されている抗体コンストラクト、標的結合ドメイン、及び式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩を有するコンジュゲートを含むことができる。本組成物は、本明細書に記載されている任意のコンジュゲートを含むことができる。抗体コンストラクトは、抗ＣＤ４０抗体とすることができる。コンジュゲートは、抗ＣＤ４０抗体及びベンズアゼピンを含むことができる。コンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体及びベンズアゼピンを含むことができる。コンジュゲートは、抗ＴＲＯＰ２抗体及びベンズアゼピンを含むことができる。薬学的組成物は、少なくとも本明細書に記載されている化合物、塩又はコンジュゲート、並びにバッファー、抗生物質、ステロイド、炭水化物、薬物（例えば、化学治療薬）、照射、ポリペプチド、キレート剤、アジュバント及び／若しくは防腐剤のうちの１種又は複数を含むことができる。
薬学的組成物は、賦形剤及び補助剤を含む１種又は複数の生理的に許容可能な担体を使用して製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に応じて、修飾され得る。本明細書に記載されている化合物、塩コンジュゲートを含む薬学的組成物は、例えば、化合物、塩又はコンジュゲートを凍結乾燥する、コンジュゲートを混合する、溶解する、乳化する、カプセル化する又は捕捉することにより製造することができる。本薬学的組成物はまた、遊離塩基形態、又は薬学的に許容される塩形態で、本明細書に記載されている化合物、塩又はコンジュゲートを含むこともできる。
本明細書に記載されているコンジュゲートを製剤化する方法は、本明細書に記載されている化合物、塩又はコンジュゲートのいずれかを、１種又は複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に製剤化して、固体、半固体又は液体組成物を形成させることを含むことができる。固体組成物は、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤及びカプセル剤を含むことができ、一部の態様では、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、及び他の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する。代替的に、本明細書に記載されている化合物、塩又はコンジュゲートは、凍結乾燥することができるか、又は使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成用粉末形態とすることができる。
本明細書に記載されている薬学的組成物は、少なくとも１種の活性成分（例えば、化合物、塩又はコンジュゲート）を含むことができる。活性成分は、例えば、コロイド状薬物−送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンで、コアセルベーション技法によって、又は界面重合（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）により調製されるマイクロカプセルに捕捉され得る。
本明細書に記載されている薬学的組成物は、多くの場合、処置される特定の適応症に必要な、１種超の活性化合物（例えば、化合物、塩又はコンジュゲート及び他の薬剤）をさらに含むことができる。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有することができる。例えば、本組成物はまた、化学療法剤、細胞傷害性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤及び／又は心筋保護剤（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を含むことができる。このような分子は、意図する目的に有効な量での組合せ物中に存在することができる。
組成物及び製剤は、殺菌され得る。殺菌は、滅菌ろ過によるろ過によって実施することができる。
本明細書に記載されている組成物は、注射として投与するために製剤化することができる。注射用の製剤の非限定例は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液剤、溶液剤又はエマルション剤を含むことができる。好適な油性ビヒクルは、以下に限定されないが、脂肪油若しくは合成脂肪酸エステル、又はリポソームなどの親油性溶媒又はビヒクルを含むことができる。水性注射懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を向上させる物質を含むことができる。懸濁液剤はまた、好適な安定剤を含むことができる。注射剤は、ボーラス注射又は連続的注入向けに製剤化することができる。代替的に、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥され得るか、又は使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いる再構成用粉末形態とすることができる。
非経口投与の場合、化合物、塩又はコンジュゲートは、薬学的に許容される非経口用ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態（例えば、溶液、懸濁液、エマルションの使用）で製剤化され得る。このようなビヒクルは、本質的に非毒性であり、かつ非治療的なものとすることができる。ビヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンとすることができる。不揮発性油及びオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。リポソームは、担体として使用することができる。ビヒクルは、等張性及び化学安定性（例えば、バッファー及び防腐剤）を増強する物質などの少量の添加剤を含むことができる。
徐放性調製も調製することができる。徐放性調製物の例は、化合物、塩又はコンジュゲートを含有することができる、固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは、成形物品（例えば、フィルム又はマイクロカプセル）の形態とすることができる。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯ（商標）（すなわち、乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）など）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含むことができる。
本明細書に記載されている薬学的製剤は、化合物、塩又はコンジュゲートを薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は安定剤と混合することにより保管用に調製することができる。この製剤は、凍結乾燥製剤又は水溶液剤とすることができる。許容可能な担体、賦形剤及び／又は安定剤は、使用される投与量及び濃度において、レシピエントに非毒性とすることができる。許容可能な担体、賦形剤及び／又は安定剤は、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤、ポリペプチド；血清アルブミン又はゼラチンなどのタンパク質；親水性ポリマー；アミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体；及び／又は非イオン性界面活性剤又はポリエチレングリコールを含むことができる。
本明細書に記載されているコンジュゲートの薬学的製剤は、約１〜約１０から選択される、薬物−抗体コンストラクトの平均比（「ＤＡＲ」）を有することができ、この場合、薬物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）若しくは（ＩＶＣ）のうちのいずれか１つの化合物又は塩である。ある種の実施形態では、製剤の平均ＤＡＲは、約３〜約８など、約３〜約７など、約２〜約８である。ある種の実施形態では、薬学的製剤は、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６又は約６．６となる平均ＤＡＲを有する。
治療用途
本開示の組成物、コンジュゲート及び方法は、以下に限定されないが、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜動物（例えば、実験室用動物、家庭用ペット又は家禽）、非家畜動物（例えば、野生生物）、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、鳥類、ニワトリ、魚類、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ及びそれらの任意の組合せを含む、複数の様々な対象に有用となり得る。
本明細書に記載されている組成物、コンジュゲート及び方法は、それを必要としている対象に投与することができる、治療向けの、例えば処置剤として有用となり得る。本開示の治療作用は、対象において、以下に限定されないが、その症候を含めた病状の、低減、抑制、寛解又は根絶によって得ることができる。疾患又は状態を有する、或いは疾患若しくは状態を事前に有し易い又はこれらを有し始めている対象における治療作用は、その状態若しくは疾患、又は前状態若しくは前病状の低減、抑制、予防、寛解又は根絶によって得ることができる。
本明細書に記載されている方法を実施する際には、治療有効量の本明細書に記載されている組成物及びコンジュゲートを、多くの場合、状態を処置する、及び／又は状態若しくはその進行を予防するために、それを必要としている対象に投与することができる。薬学的組成物は、免疫系、炎症応答、又は他の生理作用などの、対象の生理学に影響を及ぼし得る。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の力価及び他の要因に応じて、様々となり得る。
処置及び／又は処置することとは、疾患若しくは状態の処置又は改善における任意の成功指数を指すことができる。処置することは、例えば、疾患又は状態の１つ若しくは複数の症候の重症度を軽減する、遅延させる又は緩和することを含むことができるか、又は患者が経験する疾患、欠陥、障害若しくは有害状態などの症候の頻度を低下させることを含むことができる。処置は、疾患若しくは状態のある程度のレベルの処置又は改善をもたらす方法を指すために、本明細書において使用することができ、以下に限定されないが、状態の完全な予防を含めた、その終了に向かう結果の範囲を企図することができる。
予防、予防することなどは、患者における、疾患又は状態、例えば腫瘍形成の予防を指すことができる。例えば、腫瘍又はがんの他の形態を発症するリスクにある個体が、本開示の方法により処置されて、腫瘍又はがんの他の形態を後日に発症しない場合、この疾患は、その個体において、少なくともある期間にわたり予防されたことになる。予防はまた、例えば、再発を予防することによって、疾患又は状態を以前に処置された患者において、疾患又は状態の再発を予防することを指すことができる。
治療的有効量は、その組成物が投与される個体に、有益な効果を実現する、又はそうでない場合、有害な非有益性事象を低減するのに十分な、組成物又はその活性成分の量とすることができる。治療有効用量は、１つ又は複数の望まれた又は望ましい（例えば、有益な）作用であって、このために投与される作用を生じる用量とすることができ、このような投与は、所与の期間にわたり、１回又は複数の回数で行われる。正確な用量は、処置の目的に依存し得、公知技法を使用して、当業者によって突き止められ得る。
治療に使用することができる、本明細書に記載されているコンジュゲートは、処置される疾患又は状態、個々の患者の状態、組成物の送達部位、投与方法及び施術者に公知の他の要因を考慮して製剤化され、投与量は、医学行動規範と一致した様式で確立され得る。本明細書に記載されている組成物は、本明細書に記載されている調製の説明に準拠して調製することができる。
薬学的組成物は、本明細書に記載されている方法において使用することができ、対象に罹患している疾患又は状態に対する治療法として好適となり得る、当業者に公知の技法を使用して、それを必要としている対象に投与することができる。当業者は、本明細書に記載されている薬学的組成物のそれを必要としている対象への投与の量、期間及び頻度は、例えば、以下に限定されないが、対象の健康、患者の具体的な疾患又は状態、患者の具体的な疾患若しくは状態のグレード又はレベル、対象が現在投与を受けている、若しくは投与を受けた追加の治療剤などを含めた、いくつかの要因に依存することを理解していると思われる。
本明細書に記載されている方法及び組成物は、それを必要としている対象に投与するためのものとすることができる。多くの場合、本明細書に記載されている組成物の投与は、投与経路を含むことができ、投与経路の非限定例は、静脈内、動脈内、皮下、硬膜下、筋肉内、頭蓋内、胸骨内、腫瘍内又は腹腔内を含む。さらに、薬学的組成物は、例えば、吸入、経口、皮膚、鼻腔内又は髄腔内投与によって、追加的な投与経路により対象に投与することができる。
本開示の組成物及びコンジュゲートは、それを必要としている対象に、最初の投与で、及び１回又は複数の追加投与で投与され得る。１回又は複数の追加投与は、それを必要としている対象に、最初の投与の数分後、数時間後、数日後、数週間後又は数か月後に投与することができる。追加投与のうちのいずれの１回も、それを必要としている対象に、最初の投与後の２１日以内、又は１４日以内、１０日以内、７日以内、４日以内、又は１日以内に投与することができる。１回又は複数の投与は、１日あたり１回超、１週間あたり１回超、又は１か月あたり１回超で行うことができる。投与は、毎週、２週間に１回（２週間ごと）、３週間ごと、毎月ごと又は２か月に１回とすることができる。
本明細書において提示されている組成物、コンジュゲート及び方法は、対象における複数の疾患、状態の処置、疾患又は状態の予防、又はそれを必要としている対象に対する他の治療用途に有用となり得る。多くの場合、本明細書において提示されている組成物、コンジュゲート及び方法は、以下に限定されないが、新生物、がん、腫瘍などを含めた、過形成状態の処置に有用となり得る。本明細書において提示されている組成物、コンジュゲート及び方法は、ＴＬＲ８を特異的に標的とするのに有用となり得る。一実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ８アゴニストとして働き、免疫応答を活性化する。別の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、ＴＬＲ８アゴニストとし働き、免疫応答を活性化する。がんなどの状態は、がん細胞上での分子の発現に関係し得る。多くの場合、がん細胞により発現する分子は、コンジュゲートの抗体コンストラクトによる認識を可能にする細胞外部の部分を含むことができる。がん細胞によって発現される分子は、腫瘍抗原とすることができる。コンジュゲートの抗体コンストラクト部分は、腫瘍抗原を認識することができる。腫瘍抗原は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、フォレート結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽細胞活性化タンパク質、テネシイン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非突然変異、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロンシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、又はＦｏｓ関連抗原１を含むことができる。
本明細書に記載されている通り、コンジュゲートの抗原結合ドメイン部分は、例えば、疾患抗原、腫瘍抗原、又はがん抗原などの、がん細胞によって発現された分子を認識するように構成され得る。多くの場合、このような抗原は、当業者に公知であるか、又はこのような状態に関連すること、又はこのような状態に一般に関連すること、及び／又はこのような状態に特異的であることが新規に見いだされている。例えば、疾患抗原、腫瘍抗原又はがん抗原は、以下に限定されないが、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＡＭＰＡＴＨ−１、ＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−ＤＣ、ＨＬＤ−ＤＲ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７２、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、フォレート結合タンパク質、Ａ３３、Ｇ２５０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、フェリチン、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、Ｌｅｙ、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、上皮増殖因子、ｐ１８５ＨＥＲ２、ＩＬ−２受容体、ＥＧＦＲＶＩＩＩ（ｄｅ２−７ ＥＧＦＲ）、線維芽細胞活性化タンパク質、テネシイン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、血管内皮増殖因子、ａｖＢ３、ＷＴ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非突然変異、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、ＰＲ１、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロンシナーゼ、サバイビン、ＰＳＡ、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座ブレークポイントタンパク質、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥＲＧ、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、フコシルＧＭ１、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａ１、ｓＬｅ（動物）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＶ１、ＧＭ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＲＧＳ５、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、精子タンパク質１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、レグマイン、Ｔｉｅ３、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＰＤＧＦＲ−Ｂ、ＭＡＤ−ＣＴ−２、ＲＯＲ２、ＴＲＡＩＬ１、ＭＵＣ１６、ＭＡＧＥ Ａ４、ＭＡＧＥ Ｃ２、ＧＡＧＥ、ＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ、ＨＥＲ３、ＭＵＣ１５、ＣＡ６、ＮＡＰＩ２Ｂ、ＴＲＯＰ２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬｏｒｆ１８６、ＲＯＮ、ＬＹ６Ｅ、ＦＲＡ、ＤＬＬ３、ＰＴＫ７、ＳＴＲＡ６、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４、ＴＭＥＭ２３８、ＵＰＫ１Ｂ、ＶＴＣＮ１、ＬＩＶ１、ＲＯＲ１、又はＦｏｓ関連抗原１である。さらに、このような腫瘍抗原は、以下に限定されないが、脳がん、皮膚がん、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、白血病、子宮がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎臓がん、血管内皮腫、骨がん、血液がん、精巣がん、前立腺がん、胃がん、腸がん、膵臓がん及び他のタイプのがんなどのがん、及び過形成などの前がん状態を含めた、上記の特定の状態及び／又は状態のファミリーから誘導され得る。
がんの非限定例は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；小児期小脳又は大脳の星状細胞腫；基底細胞癌；膀胱がん；骨腫瘍、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳がん；小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚路及び視床下部神経膠腫などの脳腫瘍；脳幹神経膠腫；乳がん；気管支腺腫／カルチノイド；バーキットリンパ腫；小脳星状細胞腫；子宮頸がん；胆管細胞癌；軟骨肉腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；結腸がん；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫；食道がん；眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などの眼がん；胆嚢がん；神経膠腫；ヘアリー細胞白血病；頭頸部がん；心臓がん；肝細胞（肝臓）がん；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；膵島細胞癌（内分泌性膵臓）；カポジ肉腫；腎臓がん（腎細胞がん）；喉頭がん；急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性及び、毛様細胞などの白血病；口唇及び口腔がん；脂肪肉腫；非小細胞及び小細胞などの肺がん；ＡＩＤＳ関連、バーキットなどのリンパ腫；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、ホジキン及び非ホジキン、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫；メラノーマ；メルケル細胞がん；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患；慢性骨髄増殖性疾患；鼻腔がん及び副鼻腔がん；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；乏突起神経膠腫；口腔咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；膵臓がん；副甲状腺がん；咽頭がん；クロム親和性細胞腫；下垂体腺腫；形質細胞新生物形成；胸膜肺芽腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞癌（腎臓がん）；腎盂及び尿管、移行上皮がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、ユーイング腫瘍ファミリー；カポジ肉腫；肉腫、軟組織；肉腫、子宮；セザリー症候群；皮膚がん（非メラノーマ）；皮膚癌；小腸がん；軟組織肉腫；扁平上皮癌；原発不明転移性扁平上皮性頸部がん；胃がん；精巣がん；喉のがん；胸腺腫及び胸腺癌；胸腺腫；甲状腺がん；甲状腺がん、小児；子宮がん；膣がん；ワルデンストレームガンマグロブリン血症；ウィルムス腫瘍及びそれらの任意の組合せを含むことができる。
本発明は、治療によってヒト又は動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物又はコンジュゲートを提供する。治療法は、免疫系の刺激によるなどの本明細書において開示されている任意の機構によるものとすることができる。本発明は、例えば、免疫応答を増強することを含む、免疫系、ワクチン接種又は免疫療法の刺激に使用するための、本明細書において開示されている任意の治療化合物又はコンユゲートを提供する。本発明は、本明細書において開示されている任意の状態、例えば、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全又は感染症（通常、感染性病原体によって引き起こされる）の予防又は処置のために、本明細書において開示されている任意の治療化合物又はコンジュゲートをさらに提供する。本発明はまた、腫瘍細胞をインビボで縮小するなどの、本明細書において開示されている任意の状態に対して、本明細書において開示されている任意の臨床的転帰を得るために、本明細書において開示されている任意の治療化合物又はコンジュゲートを提供する。本発明はまた、本明細書において開示されている任意の状態を予防又は処置するための医薬の製造における、本明細書において開示されている任意の治療化合物又はコンジュゲートの使用を提供する。
一般合成スキーム及び例
以下の合成スキームは、限定ではなく、例示目的で提供されている。以下の実施例は、本明細書に記載されている化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者は、類似の方法により、又は当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することが可能となり得ることが理解される。当業者は、適切な出発物質を使用することにより、及び必要に応じて合成経路を改変することにより、以下に記載されている類似の方法で作製することができることも理解される。一般に、出発物質及び試薬は、商業的な供給業者から得ることができるか、又は当業者に公知の情報源により合成することができるか、又は本明細書に記載されている通り調製することができる。
アルデヒド（ｉ）を、高温でｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−（トリフェニルホスホリリデン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｉｄｅｎｅ））プロパノエートなどの適切なＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させて、オレフィン（ｉｉ）を得て、熱酢酸中、鉄粉などの還元剤によりこのオレフィン（ｉｉ）を処理することによって、オレフィン（ｉｉ）は還元的環化を受けてアゼピン（ｉｉｉ）が得られる。ＨＣｌなどの強酸を使用することによってＣ−４エステル基を脱保護すると化合物（ｉｖ）が得られ、次に、この化合物（ｉｖ）をＢＯＰ試薬などのカップリング剤を使用して置換アミンとカップリングする。化合物（ｖ）の２−アミノ置換基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護する。得られた化合物（ｖｉ）をＴＨＦ及びメタノールの混合物中、ＬｉＯＨなどの試薬を用いて加水分解すると、化合物（ｖｉｉ）が得られる。ＨＢＴＵ及び第三級アミン塩基などの公知の試薬を使用して、（ｖｉｉ）のＣ−８カルボン酸を、アミド基に変換する。ジクロロメタン中のＴＦＡなどの試薬を使用する化合物（ｖｉｉｉ）の酸媒介性脱保護により、目的化合物（ｉｘ）が得られる。
ＴＨＦ及び水の混合物中で、一酸化炭素、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）などの配位子、及びリン酸カリウムなどの塩基などのアリールハロゲン化物のカルボニル化に使用される標準条件下で（ｉ）を反応させて、カルボン酸（ｉｉ）を得る。次に、最終化合物への変換は、スキーム１（ｖｉｉ→ｉｘ）に記載されているものと同様の方法で行うことができる。
アルデヒド（ｉ）を、常温でエチル３−シアノ−２−（トリフェニルホスホリリデン）プロパノエートなどの適切なＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させて、オレフィン（ｉｉ）を得て、熱酢酸中、このオレフィン（ｉｉ）を鉄粉などの還元剤によりこの処理することによって、オレフィン（ｉｉ）は還元的環化を受けてアゼピン（ｉｉｉ）が得られる。Ｂｏｃ無水物を使用することによるＣ−２アミン基を保護すると、化合物（ｉｉｉ）が得られ、この化合物（ｉｉｉ）を、次に、ＬｉＯＨなどのアルカリ金属水酸化物でけん化すると、カルボン酸が得られ、これをＢＯＰ試薬などのカップリング剤を使用して置換アミンとカップリングすると、化合物（ｉｖ）が得られる。ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ及び第三級アミン塩基などの公知の試薬を使用して、（ｖ）のＣ−８カルボン酸をアミド基に変換する。ハロゲン−アミン交換は、銅を媒介とするカップリング又はパラジウムを触媒とするカップリング（ベンゾフェノンイミン／Ｐｄ（ＩＩ））などの標準法を使用して行うと、Ｃ−８アニリン（ｖｉ）を得ることができる。アシル化又はスルホニル化によるアミン（ｖｉ）の官能基化により、アニリド（Ｘ＝Ｃ）又はスルホンアミド（Ｘ＝ＳＯ）化合物（ｖｉｉ）が得られる。代替的に、化合物（ｖｉｉ）は、臭化物（ｖ）と適切に置換されているアミド又はスルホンアミドとのパラジウムを媒介とするカップリングにより直接調製することができる。ジクロロメタン中のＴＦＡなどの試薬を使用する化合物（ｖｉｉ）の酸媒介性脱保護により、目的化合物（ｖｉｉｉ）が得られる。
高温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、及びＸａｎｔＰｈｏｓなどの配位子の存在下で、（ｉ）をベンジルチオールと反応させると、Ｃ−８スルフィド（ｉｉ）が得られる。スルフィド（ｉｉ）の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）などの試薬による酸化的塩素化により、中間体の塩化スルホニルが得られ、これを構造Ｒ’’’ＮＨ２である適切に置換されているアミンと反応させて、スルホンアミド（ｉｉｉ）を得ることができる。ジクロロメタン中のＴＦＡなどの試薬を使用する化合物（ｉｉｉ）の酸媒介性脱保護により、目的化合物（ｉｖ）が得られる。
スキーム５
リンカー−ペイロードの合成
リンカー−ペイロード（ＬＰ）は、様々な方法によって合成することができる。例えば、ＬＰ化合物は、スキーム５−１に示される通り合成することができる。
アミド結合形成のために活性化させたＰＥＧ化されているカルボン酸（ｉ）を、適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させて、アミド中間体を得ることができる。活性化エステル（ｉｉ）の形成は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカップリング剤の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はペンタフルオロフェノールなどの試薬を使用して、アミド含有カルボン酸中間体を反応させることにより実現されて、化合物（ｉｉ）を得ることができる。
ＬＰは、スキーム５−２に示されている通り、合成することができる。
（ｉ）などの活性化カーボネートを適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させて、カルバメート（ｉｉ）を得ることができ、このカルバメート（ｉｉ）をＲ３エステル基の性質に基づいた標準法を使用して脱保護することができる。次に、得られたカルボン酸（ｉｉｉ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はペンタフルオロフェノールなどの活性化剤とカップリングすることにより、化合物（ｉｖ）を得ることができる。
ＬＰ化合物は、スキーム５−３に示されている通り合成することができる。
（ｉ−ａ）などの活性化カルボキン酸エステルは、適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させると、アミド（ｉｉ）を得ることができる。代替的に、カルボン酸（ｉ−ｂ）のタイプは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｃａｒｂｏｄｉｉｍｄｅ）（ＤＣＣ）などのアミド結合形成剤の存在下で、適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物にカップリングして、所望のＬＰを得ることができる。
ＬＰ化合物は、スキーム５−４に示されているものなどの様々な方法により合成することができる。
（ｉ）などの活性化カーボネートは、適切に置換されているアミン含有免疫モドスティミュラトリー化合物と反応させると、目的ＩＳＣとしてのカルバメート（ｉｉ）を得ることができる。
ＬＰ化合物はまた、スキーム５−５に示されている通り合成することができる。
（ｉ−ａ、ｉ−ｂ、ｉ−ｃ）などの活性化カルボン酸は、適切に置換されているアミン含有免疫刺激性化合物と反応させて、目的とするリンカー連結されたペイロード（ＬＰ）として、アミド（ｉｉ−ａ、ｉｉ−ｂ、ｉｉ−ｃ）を得ることができる。
実施例１
２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミドＴＦＡ塩（化合物１．１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（トリフェニルホスホラニリデン（triphenylphosphorylidine））アセテート（４５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）溶液に、２５℃でブロモアセトニトリル（８．６０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で１６時間、加熱し、この時間後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１；Ｒｆ＝０．４）及びＬＣＭＳにより、この反応が完了したことが示された。この混合物を冷却してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により洗浄して濃縮すると、粗中間体１．１ａが赤色固体として得られ、これを精製することなく直接、使用した。
中間体１．１ａ（１１．４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチル（２４．８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を２５℃で１８時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により、この反応が完了したことが示され、この混合物を濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から８：１、これから４：１）により精製すると、中間体１．１ｂ（１１．３ｇ）が黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 1.60 ppm (s, 9H).
中間体１．１ｂ（２３．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷酢酸（２３０ｍＬ）溶液に、６０℃で鉄粉（６．７９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２；Ｒｆ＝０．４３）によりこの反応が完了したことが示され、この混合物を冷却してろ過し、酢酸（１００ｍＬ×２）により洗浄して濃縮した。この粗残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１５．９ｇの中間体１．１ｃが黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
ＨＣｌ／ジオキサン（１６０ｍＬ）中の中間体１．１ｃ（８．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間、撹拌し、この時間後に、ＬＣＭＳにより、この反応が完了したことが示された。この混合物を濃縮すると、１２．５ｇの中間体１．１ｄが明黄色固体として得られ、これを精製することなく直接、使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.43 (br s, 1H), 13.00 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
３．３ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｄを含有する６０ｍＬのＤＭＦ溶液に、０℃で５．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ及び７．７ｍＬ（４４．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。５分後、２．２ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のジ−ｎ−プロピルアミンを加え、この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ、次に２０ｍＬの水によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ）により洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。乾燥剤を除去して、ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した後、この残留物をシリカゲル（８０ｇカラム；０％から２０％メタノール／ＤＣＭ）上で精製すると、３．０ｇの中間体１．１ｅが得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (t, J=7.5 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 1.68 (m, 4H), 0.91 (bs, 6H). ESI, m/z 343 [M+H].
１．８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｅを含有する３０ｍＬのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、２．２ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、次に１．７ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏにより処理した。この反応混合物を室温まで一晩、撹拌し、次に１０ｍＬの水でクエンチした。これらの層を分離して、水をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）により逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム；０％から７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、所望の中間体１．１ｆが白色固体として得られた。
１０ｍＬのＴＨＦと水の１：１混合物中の５００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｆを含有する溶液を０℃に冷却し、１．７ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＬｉＯＨにより処理した。１６時間、撹拌した後、氷片、次いで、十分な５％のクエン酸溶液を加えて沈殿（ｐＨ約５．５）を行った。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより３回、洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この溶液をエバポレートすると４１９ｍｇの中間体１．１ｇが淡黄色固体として得られ、これを精製することなく使用した。
４３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の中間体１．１ｆを含有する１．０ｍＬのＤＭＦ溶液に、４６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。この反応混合物を５分間、撹拌し、次に、３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の７−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び０．０２２ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮＭＭにより処理した。この反応混合物を１６時間、撹拌し、次に、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び５ｍＬの水により処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより３回、抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒のエバポレーションの後、粗油状物を３ｍＬのＤＣＭに溶解し、次に、０℃に冷却した。次に、この混合物に０．６ｍＬのＴＦＡを加えた。この混合物を４時間、撹拌してエバポレートし、得られた残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１．１のＴＦＡ塩が白色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.55 (t, J=7.5Hz, 6H), 3.33 (m, 2H), 2.90 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 0.77 (bs, 6H). LCMS [M+H] = 460.25.
実施例２
化合物１．１〜１．６７
表１は、化合物１．１〜１．６７を示す。化合物１．２〜１．６７（表１）は、中間体１．１ｆ及び適切に置換されているアミンを使用することにより、化合物１．１（実施例１）の合成に使用した方法と同様の方法で調製することができる。
実施例３
８−置換アニリドの合成
２−アミノ−８−（ニコチンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（化合物１．６２）の調製
４６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメートを含有する５ｍＬのＤＭＦ溶液に、６５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３及び１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドを加えた。次に、この溶液を脱気して、１８ｍｇ（０．２当量）のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３及び１１ｍｇ（０．２当量）のＢｒｅｔｔＰｈｏｓにより処理して、９０℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を冷却して、分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけると、６ｍｇの所望のカップリングした脱保護化合物が、オフホワイトの固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 9.10 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 0.89 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 406.2.
実施例４
８−置換スルホンアミドの合成
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミド（化合物１．６３）の調製
４６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメートを含有する５０ｍＬのジオキサン溶液に、２１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のベンジルチオールを加えた。次に、この溶液を脱気して、１８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３及び１１６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＸａｎｔＰｈｏｓにより処理して、９０℃で６時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、セライトに通してろ過し、次に、逆相クロマトグラフィーによってクロマトグラフィーにかけると、２５０ｍｇの所望のチオールエーテルが得られ、これを直ちにＤＣＭ（２０ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−２−イミダゾリジンジオン（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物をＤＣＭ及びブラインで抽出し、有機物を乾燥してエバポレートした。この残留物をＭｅＣＮに溶解し、０℃で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び３−アミノピリジンにより処理して、２時間かけて室温まで撹拌した。溶液をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。次に、この残留物を４ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡにより処理して、２時間、撹拌した。溶媒のエバポレーション、及び逆相ＨＰＬＣによる精製によって、３０ｍｇの所望の化合物１．６３が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.54 (d, 8.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.54 (m, 4H), 0.85 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 442.1.
実施例５
リンカー−修飾したペイロード（ＬＰ）の合成：
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（５−（２−アミノ−４−（ジプロピル−カルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（化合物−リンカー２．１）の調製
１．０ｍＬのＤＭＦ及び３２μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中の４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−Ｎ８−（５−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミドを含有する溶液に、５４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（ＣＡＳ番号１５９８５７−８１−５）を加えた。この反応混合物を１６時間、撹拌し、次に、逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって直接、精製した。不純物のない画分を凍結乾燥すると、６０ｍｇ（７１％）の所望の生成物が得られ、これを５ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡにより室温で処理した。この混合物を４５分間、撹拌し、次に、エバポレートした。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって精製すると、３４ｍｇ（６２％）の化合物−リンカー２．１が白色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.14 (d, J=6.5Hz, 1H), 3.47 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.27 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 13H), 1.31 (m, 2H), 0.97 (t, J=6.5Hz, 6H). LCMS [M+H] = 1033.
実施例６
リンカー−修飾したペイロード（ＬＰ）の合成：
２−アミノ−Ｎ８−（５−（（６−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）ヘキサンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（化合物−リンカー２．２）の調製
工程Ａ：化合物−リンカー２．２の調製
２．０ｍＬのＤＣＭ及び１５μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中の６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−Ｎ８−（５−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミドを含有する溶液に、５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ−スクシンイミジル６−［［４−（マレイミドメチル）シクロヘキシル］カルボキサミド］カプロエート（ＣＡＳ番号１２５５５９−００−４）を加えた。この反応混合物を１６時間、撹拌し、次に、逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって直接、精製した。不純物のない画分を凍結乾燥すると、所望の生成物が得られ、これを５ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡにより室温で処理した。この混合物を２時間、撹拌し、次に、エバポレートした。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（ＴＦＡを含まない）によって精製すると、４９ｍｇの化合物−リンカー２．２が白色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.70 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.13 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.85 (d, J=16.6Hz, 1H), 2.29 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 12H), 1.51 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.11-0.84 (m, 9H). LCMS (M+H) = 767.
実施例７
リンカー−修飾したペイロード（ＬＰ）の合成
実施例７Ａ：２−アミノ−Ｎ８−（５−（（６−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）ヘキサンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（化合物−リンカー２．３）の調製
５８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物１．３５及び３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートを含有する２ｍＬのＤＣＭ溶液を０．０７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡにより処理し、この反応物を室温で４時間、撹拌した。この反応混合物を後処理することなく逆相クロマトグラフィーによって精製すると、２８ｍｇの化合物−リンカー２．３が白色固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 8.81 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.08 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.9, 8.1Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.62-4.57 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.39 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.16 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.95 (m, 6H). LCMS (M+H) = 775.8.
以下の化合物−リンカーである化合物−リンカー２．４〜２．７は、化合物１．３５と適切に置換されているリンカーとを反応させることにより、上の化合物−リンカー２．３に関して記載されている方法と同様の方法で調製することができる。
化合物−リンカー２．４
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ８−（５−（（２−（６−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）ヘキサンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド
ＬＣ−ｓｍｃｃから白色固体を得る。1H NMR (CD3OD) δ 8.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.09 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 6H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.18 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 10H), 1.50-1.30 (m, 6H), 1.20-1.10 (m, 3H), 0.95 (m, 6H). LCMS (M+H) = 914.9.
化合物−リンカー２．５
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ８−（５−（４−ベンジル−２４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，２２−トリオキソ−９，１２，１５，１８−テトラオキサ−２，５，２１−トリアザテトラコシル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド
ｍａｌ−ＰＥＧ４−ＮＨＳから白色固体を得る。1H NMR (CD3OD) δ 8.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.15 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.72 (d, 8.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.73 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.70-3.40 (m, 20H), 3.39 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.70 (q, J=7.5Hz, 4H), 0.97-0.91 (m, 6H). LCMS (M+H) = 980.9.
化合物−リンカー２．６
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ８−（５−（（２−（４−（４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド、トリフルオロアセテート塩
ＳＭＰＢ ＮＨＳエステルから白色固体を得る。1H NMR (CD3OD) δ 8.95 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 9H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.51 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.81 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.70 (q, J=7.5Hz, 4H), 0.95 (m, 6H). LCMS (M+H) = 823.8.
化合物−リンカー２．７
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（（（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート
ｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得る。1H NMR (CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.9, 8.1Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.14 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.46-3.44 (m, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 13H), 1.30 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 12H). LCMS (M+H) = 1181.4.
化合物−リンカー２．８
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（１−（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エチル）カルバメート
化合物１．６１及びｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得る。1H NMR (CD3OD) δ 10.1 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.33 (bs, 2H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.25 m, 2H), 3.54-3.34 (m, 10H), 3.05 (s, 4H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 12H), 0.95 (bs, 6H).
化合物−リンカー２．９
４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（１−（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
化合物１．５７及びｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得る。1H NMR (CD3OD) δ 8.37 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.20-2.96 (m, 4H), 2.26 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.99-1.50 (m, 18H), 1.30 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5Hz, 6H), 0.89 (bs, 6H).
化合物−リンカー２．２０
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（（（５−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
化合物１．６４及びｍｃ−ＶＣ−ＰＡＢＡ−ＰＮＰから白色固体を得る。1H NMR (CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.14 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.46-3.44 (m, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 13H), 1.30 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 12H). LCMS (M+H) = 1090.2.
化合物−リンカー２．２１
２−アミノ−Ｎ８−（６−（４−（（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド
化合物１．６１及びスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートから白色固体を得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (bs, 2H), 7.92 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.20-2.96 (m, 4H), 2.26 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.99-1.50 (m, 18H), 1.30 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5Hz, 6H), 0.89 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 794.5.
実施例７Ｂ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（化合物−リンカー２．１０）の合成
氷水浴中で冷却した、３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリド（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．１８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却槽を終えながら、得られた澄んだ溶液を一晩、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、大部分が所望の生成物であり、ＳＭが少量残存していることが示された。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（４５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）により希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物をシリカゲル上に吸収させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ４０ｇ；乾式ロード、０〜２０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、１．３２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエートが、オレンジ色に着色したシロップ状物として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
２７ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート（１．３２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（９ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間、撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を真空中で乾燥すると、明黄色固体が得られ、この固体をさらに精製することなく、直接、使用した。1H NMR (CD3OD) δ 9.33 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.44 (m, 2H).
氷水浴中で冷却した、３０ｍＬのＤＣＭ中の４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）安息香酸ジヒドロクロリド（１．２８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−アミノエチル）カルバメート塩酸塩（１．０６０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．６５ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標）；３．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却槽を終えながら、混合物を一晩、撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、２．２ｇの所望の生成物がオレンジ色から赤色の固体として得られた。
酢酸（３０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び鉄（１．９３０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４５分間、撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過して濃縮した。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）により希釈した。この沈殿物を採集して水及びＥｔＯＡｃにより洗浄し、真空中で乾燥すると、１．９ｇの黄色−褐色固体が得られ、これを１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに懸濁して、シリカゲル上に吸収させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ ８０ｇ；乾式ロード、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢを０〜５０％のグラジエント、Ｂ：８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、１．１２ｇの所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温でＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間、撹拌した後、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の６６９ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（４−（（３−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメートを加えた。この反応物を３５分間、撹拌した後、０．４２７ｍＬ（２．４４ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加えた。得られた黄色溶液を１８時間、撹拌し、次に、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ ４０ｇ；乾式ロード、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢを０〜５０％のグラジエント、Ｂ：８０：１８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、４３５ｍｇの所望の生成物が明黄色固体として得られた。
３．６ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（６−（４−（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（４３５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温で、０．９０ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）のピペリジンを加えた。この反応物を１時間、撹拌し、次に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ ２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢを０〜５０％のグラジエント、Ｂ：８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、２４１ｍｇの所望の生成物が明黄色固体として得られた。
窒素下、氷水浴中で冷却したＤＭＦ（３．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（６−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０５７ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カーボネート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。冷却槽を終えながら、この反応物を一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、逆相カラム（Ｇｏｌｄ Ｃ１８ ３０ｇ；水中の５〜６０％ＣＨ３ＣＮ、ＴＦＡを含まず）によって精製した。画分をプールして濃縮すると、１００ｍｇのオフ黄色固体が得られ、これを５０ｍＬのＤＣＭに直接し、溶解し、１０ｍＬのＴＦＡにより処理した。得られた溶液を１時間、撹拌し、次に減圧下で濃縮した。この残留物を真空中で乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ ３０ｇ；水中の５〜７０％ＭｅＣＮとなるグラジエント、ＴＦＡを含まず）により精製した。主要画分を合わせて凍結乾燥すると、２２ｍｇのオフホワイトの固体が得られた。1H NMR (CD3OD) δ 8.67 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.51-3.40 (m, 8H), 3.34 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.25 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 12H), 1.28 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5Hz, 6H), 0.89 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 1235.9.
実施例７Ｃ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（２−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（化合物−リンカー２．１１）の合成
８４．５ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（６−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（上の工程Ｆから）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３８．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０４０ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ １００ｇ；水中の５〜７０％ＭｅＣＮとなるグラジエント、ＴＦＡを含まず）により精製した。所望の画分をプールして濃縮すると、７９ｍｇの所望の生成物が黄色固体として得られ、これを、続いて室温で２．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、次にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、残留物を真空中で乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ １００ｇ；水中の５〜６０％ＭｅＣＮとなるグラジエント、ＴＦＡを含まず）により精製した。主要画分をプールして濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥すると、２５ｍｇの所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 8.67 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 1.0-0.89 (m, 10H). LCMS (M+H) = 856.8.
実施例７Ｄ：パーフルオロフェニル４−（（３−（（２−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）エチル）チオ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートトリスＴＦＡ塩（化合物−リンカー２．１２）の合成
化合物−リンカー２．１２の調製
３ｍＬの１：１アセトニトリル／水中の２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−Ｎ８−（６−（４−（（２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル）カルバモイル）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４，８−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）（トリ−ＴＦＡ塩）及び３，３’，３”−ホスファントリルトリプロピオン酸塩酸塩（３８．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間、撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮乾固すると、泡状の黄色固体の中間体７Ｄ−１が得られ、これをさらになんら精製することなく、直接、使用した。上のスキームに従い、この中間体を最終化合物−リンカー２．１２に変換した。1H NMR (CD3OD) δ 8.77 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.57 (bs, 2H), 4.47 (bs, 2H), 4.11 (dd, J=9.0, 3.5Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (d, J=3.5Hz, 0.5H), 2.50 (d, J=3.5Hz, 0.5H), 2.15 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.96 (bs, 3H), 0.91 (bs, 3H). LCMS (M+H) = 1057.7.
実施例７Ｅ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートＴＦＡ塩（化合物−リンカー２．１４）の調製
２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸及び市販のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号３５５８１９−０２−２）を使用して、化合物１．１と同様の方法で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (bt, 2H), 3.37 (t, J=6.8Hz, 5H), 3.29 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.60-1.15 (m, 12H), 0.88 (d, J=7.0Hz, 6H), 0.82 (d, J=7.0Hz, 6H). LCMS [M+H] = 1090.5. 19F NMR (DMSO-d6) d -74.5.
実施例７Ｆ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物−リンカー２．１５）の調製
２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸から初めて、化合物１．１と同様の方法で調製した。
実施例７Ｇ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物−リンカー２．１６）の調製
２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸から始めて、化合物１．１と同様の方法で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.73 (bt, 2H), 3.36 (m, 5H), 3.29 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.60-1.15 (m, 12H), 0.88 (d, J=7.0Hz, 6H), 0.82 (d, J=7.0Hz, 6H). LCMS [M+H] = 1079.5.
実施例７Ｆ：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（３−（４−（（３−（２−アミノ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキサミド）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド）−２，２−ジフルオロプロピル）カルバメート（化合物−リンカー２．１７）の調製
化合物１．１と同様の方法で調製した。
表２は、化合物−リンカー２．１〜２．２１を示す。
実施例８
抗体ベンズアゼピンコンジュゲートの合成
抗体ベンズアゼピンコンジュゲートの調製のプロトコール
分子量カットオフ遠心分離ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により、ｍＡｂ（１５５ｍｇ、３５．５７ｍＬ、ＰＢＳ中の４．３８ｍｇ／ｍＬ）を、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．０、１ｍＭ ＤＴＰＡ）に交換した。得られたｍＡｂ溶液を５０ｍＬの円錐管（重量基準で３１．８７３ｍＬ）に移送した。ｍＡｂの濃度は、Ａ２８０により４．３９ｍｇ／ｍＬと求まった（全ｍＡｂ含有量は、１４０ｍｇであり、３ｍｇを分析用途のために抜き取った）。このｍＡｂ溶液に室温でＴＣＥＰ（２．０当量、１．８５ｍＬ、１ｍＭの保存溶液）を加え、得られた混合物を、穏やかに振とうしながら、３７℃で１時間、インキュベートした。室温まで冷却すると、撹拌子を反応管に加えた。この反応混合物に、撹拌しながらＤＭＡ（１０％ ｖ／ｖ、３．０ｍＬ）を滴下した。化合物−リンカー２．１（７．０当量、６４７μＬ、１０ ｍＭ ＤＭＡ）を滴下し、得られた反応混合物を常温で３０分間、撹拌し、この時点で、Ｎ−エチルマレイミド（３．０当量、１００ｍＭ ＤＭＡ、２８μＬ）を加えた。さらに１５分間の撹拌後、システイン（６．０当量、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１１１μＬ）を加えた。次に、粗コンジュゲートをＰＢＳに交換に、ＰＢＳを移動相として使用し、分取ＳＥＣ（ＨｉＬｏａｄ ２６／６００、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ）により精製した。純粋画分を分子量カットオフ遠心分離ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、３０ｋＤａ）により濃縮し、滅菌ろ過して、１５ｍＬの円錐管に移送した。薬物−抗体コンストラクトの比率（モル比）は、実施例９に記載されている方法によって決定した。
実施例９
薬物−抗体の比率を決定する一般手順
疎水性相互作用クロマトグラフィー
６ｍｇ／ｍＬのコンジュゲートの溶液１０μＬを、接続したＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ（商標）疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）カラム（２．５μＭの粒子サイズ、４．６ｍｍｘ３５ｍｍ）を備え付けたＨＰＬＣ系に注入した。次に、移動相のグラジエントを移動相Ａ１００％から移動相Ｂ１００％まで１２分間かけて実施した方法を、１８分間かけて行い、次いで、移動相Ａ１００％を、６分間、再度、平衡にした。流速は、０．８ｍＬ／分とし、検出器を２８０ｎＭに設定した。移動相Ａは、１．５Ｍ硫酸アンモニウム、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７）とした。移動相Ｂは、２５ｍＭリン酸ナトリウム中の２５％イソプロパノール（ｐＨ７）とした。実施後、クロマトグラムを積分し、測定したピーク面積を合計することによりモル比を求めた。
質量分析
Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＨＰＬＣシステムを接続したＡｇｉｌｅｎｔ Ｄｕａｌ Ｊｅｔ Ｓｔｒｅａｍ ＥＳＩ源を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ−ＴＯＦなどのＬＣ／ＭＳに１マイクログラムのコンジュゲートを注入した。未加工データを収集し、極大エントロピーデコンボリューションアルゴリズムを使用して、ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍを含むＡｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅなどのソフトウェアによりデコンボリューションする。インタクトな抗体コンストラクト免疫刺激性化合物コンジュゲートの平均質量を、ソフトウェアによって計算し、これには、計算に、２５％の上部ピーク高さを使用した。次に、このデータをＡｇｉｌｅｎｔモル比計算機などの別のプログラムにインポートし、コンジュゲートのモル比を算出した。
実施例１０
ＴＬＲ７／ＴＬＲ８リポーターアッセイ
物質及び一般手順
リポーター細胞系（すなわち、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ１、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７及びＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８）は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから得られる。供給業者の指示書に従い、細胞を継代／増殖／液体窒素中での保管を行う。細胞は、表３に示されている通り、以下の抗生物質の存在下で、通常、１０％ウシ胎児血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、１ｍＭピルベート、２ｍＭグルタミン、５０μｇ／ｍＬペニシリン、５０Ｕ／ｍＬストレプトマイシン（それぞれ、Ｇｉｂｃｏ製）を補給したＤＭＥＭの成長培地中、１週間あたり２回、分割させた：
インビトロでの低分子スクリーニングの一般手順
ウェルあたり試験試料（ＤＭＥＭ中に希釈した所望濃度）２０μＬを９６ウェルアッセイプレートに加えた。組織培養フラスコ中の培地を除去して、ＰＢＳで細胞を洗った後、リポーター細胞を３７℃で２分間、ＰＢＳ中でインキュベートすることにより、フラスコから収穫する。細胞を計数し、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ培地中、０．２２ｘ１０６細胞／ｍＬで希釈する。次に、２０μＬの試験試料を含有するアッセイプレートに、１８０μＬの細胞を加え、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で１７時間、インキュベートする。６４０ｎｍの光学濃度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅ）プレートリーダーを使用して分析する。表４に記載されている通り、５００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する本開示の化合物は、「Ａ」活性を有し、５００ｎＭ〜１μＭの場合、「Ｂ」活性を有し、１μＭ超の場合、「Ｃ」活性を有する。
実施例１１
ＰＢＭＣスクリーニングアッセイ
物質及び一般手順
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＢｅｎＴｅから入手し、ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）中で調製した１０％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中の２５ｘ１０６細胞／ｍＬで凍結し、液体窒素中で保管した。培養に関すると、ＰＢＭＣを３７℃での水槽中で迅速に解凍し、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０μｇ／ｍＬペニシリン、５０Ｕ／ｍＬストレプトマイシン（すべてＧｉｂｃｏから）を補給した、事前加温ＲＰＭＩ１６４０（Ｌｏｎｚａ）に希釈し、５００×ｇで５分間、遠心分離にかけた。ＰＢＭＣを上記の成長培地に懸濁させて、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で１ｍＬあたり１ｘ１０６個の細胞の濃度で培養した。
インビトロでの低分子スクリーニングの一般手順
ＰＢＭＣを解凍して、成長培地中、１ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、ウェルあたり合計で０．２×１０６個の細胞となるよう、２００μＬの等分割量で９６ウェルプレートに入れた。３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて、１６〜１８時間、ＰＢＭＣをインキュベートした。翌日、ＰＢＭＣプレートを５分間、５００×ｇで遠心分離し、成長培地を除去した。１０００〜０．０００２３８ｎＭの範囲の１２種の濃度の、成長培地中で調製した低分子１５０μＬをＰＢＭＣに二連で加え、５％ ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２４時間、インキュベートした。上清を採取する前に、細胞を５分間、５００×ｇでスピンして、細胞破片を除去した。ＥＬＩＳＡ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）によって、又は製造業者の指示書に従うＨＴＲＦ（ＣｉｓＢｉｏ）によって、上清中でＴＮＦ−α活性を評価した。表５に示されている通り、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーを使用して、４５０ｎｍ及び５７０ｎｍ（ＥＬＩＳＡ）での光学濃度、又は発光（ＨＴＲＦ）を分析した。５００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する本開示の化合物は、「Ａ」活性を有し、５００ｎＭ〜１μＭの場合、「Ｂ」活性を有し、１μＭ〜３μＭの場合、「Ｃ」活性を有する。
実施例１２
ＰＢＭＣによるＴＮＦα産生は、免疫刺激性コンジュゲートによって誘導された。
この実施例は、免疫刺激性コンジュゲートが、腫瘍細胞の存在下で、ＰＢＭＣによって、炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦαの産生を増大させることができることを示している。
上記の通り、ＰＢＭＣをヒト血液から分離した。手短に言えば、ＰＢＭＣをフィコールグラジエント遠心分離により単離し、ＲＰＭＩ中に再懸濁させて、９６ウェルフラットボトムマイクロタイタープレート（１２５，０００／ウェル）中でプレート培養した。次に、抗原発現腫瘍細胞を、滴定濃度のコンジュゲート、又はコントロールとしての非コンジュゲート親抗体と一緒に加えた（２５，０００／ウェル）。一晩の培養後、上清を採取し、ＴＮＦαレベルをアルファＬＩＳＡによって決定した。
図１を参照すると、上記の通り調製したＰＢＭＣにＳＫＢＲ３腫瘍細胞を加えた。ＳＫＢＲ３腫瘍細胞は、腫瘍抗原ＨＥＲ２を発現する。ＣＤ４０に単一特異性又は二重特異性のどちらか一方を示し、かつ様々なＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストにコンジュゲートした、抗ＨＥＲ２ ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストコンジュゲートを加えた。本検討に使用したコンジュゲート及びこの中の化合物−リンカーを表６に記載する。
ＴＮＦα産生は２４時間後に測定した。コンジュゲートはすべて、活性であり、用量依存的にＴＮＦａの産生を刺激した。対照的に、非コンジュゲートＨＥＲ２抗体（ＨＥＲ２ Ｇ１ＷＴ）及び二重特異性ＨＥＲ２ｘＣＤ４０抗体（ＨＥＲ２ｘＣＤ４０）は、ＴＮＦα産生を刺激しなかった。
図２を参照すると、抗ＴＲＯＰ２コンジュゲートを使用して同様の検討を行った。本検討に使用したコンジュゲート及びその化合物−リンカーを表６に例示する。様々なペイロードにコンジュゲートしたＴＲＯＰ２抗体は、ＰＢＭＣの存在下でＴＮＦαの産生を刺激した一方、非コンジュゲートコントロールの抗体は、刺激しなかった。
実施例１３
単球によるＴＮＦα産生は、免疫刺激性コンジュゲートによって誘導された。
この実施例は、免疫刺激性コンジュゲートが、腫瘍細胞の存在下で、単球によって、炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦαの産生を増大させることができることを示している。
単球は、以下の通り調製した：ＰＢＭＣは、フィコール精製を使用して正常なヒト血液から単離し、製造業者の指示書に従い、ＣＤ１６ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎキットを使用しないで、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ使用し、ＰＢＭＣから富化させた。次に、単球を液体窒素中でゆっくりと凍結して保管した。アッセイの前に、単球を解凍し、アッセイ培地（１０％ＦＢＳ、５０μｇ／ｍＬペニシリン、５０Ｕ／ｍＬストレプトマイシン、１ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１Ｘ非必須アミノ酸、０．１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補給したＲＰＭＩ１６４０培地）中、３７℃で５％ＣＯ２中、一晩、静置した。翌日、単球は、上記のアッセイ培地中、９６ウェルフラットボトムプレート中、４ｘ１０４細胞／ウェルで、腫瘍細胞を含む又は含まないで、４ｘ１０４細胞／ウェルでプレート培養した。一晩の培養後、上清を採取し、ＴＮＦαレベルをアルファＬＩＳＡによって決定した。
図３を参照すると、ＣＥＡ発現ＣＨＯ細胞及びコントロールであるＣＥＡを発現しない細胞に対するＣＥＡ ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストコンジュゲートの活性を求めた。ＣＥＡ抗体（ＣＥＡ−Ｇ１ ＷＴ）、ＨＥＲ２抗体（ＨＥＲ２−Ｇ１ ＷＴ抗体）及びＨＥＲ２コンジュゲート（ＨＥＲ２−Ｇ１ ＷＴコンジュゲート）をコントロールとして使用した。本検討に使用したコンジュゲート及びこの中の化合物−リンカーを表６に記載する。この図を参照すると、単球及び腫瘍細胞の存在下でＴＮＦα産生によって測定すると、ＣＥＡコンジュゲートしか活性を示さなかった。抗体及びコンジュゲートは、検出可能なＨＥＲ２又はＣＥＡを発現しないＣＨＯ細胞の存在下で、いかなるＴＮＦα産生も刺激しなかった。
図４を参照すると、上記で調製した単球にＳＫＣＯ−１腫瘍細胞を加えた。ＳＫＣＯ−１細胞は、腫瘍抗原ＣＥＡを発現する。ＣＤ４０に単一特異性又は二重特異性のどちらか一方を示し、かつＴＬＲ８アゴニストにコンジュゲートした、抗ＣＥＡ ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストコンジュゲートを加えた。本検討に使用したコンジュゲート及びこの中の化合物−リンカーを表６に記載する。ＴＮＦα産生は２４時間後に測定した。コンジュゲートはどちらも、活性であり、用量依存的にＴＮＦａの産生を刺激した。留意すべきことに、特定のＣＥＡｘＣＤ４０コンジュゲートは一層活性であった。対照的に、非コンジュゲートＣＥＡ抗体（ＣＥＡ−Ｇ１ ＷＴ）及び二重特異性ＣＥＡｘＣＤ４０抗体（ＣＥＡｘＣＤ４０）は、ＴＮＦα産生を刺激しなかった。
図５を参照すると、抗ＴＲＯＰ２コンジュゲート、及び様々なレベルのＴＲＯＰ２を発現する１０種の異なる細胞株を使用して、別の検討を行った。本検討に使用したコンジュゲート及びこの中の化合物−リンカーを表６に記載する。図中で示される通り、ＴＮＦα産生によって測定すると、ＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストコンジュゲートの活性は、用量依存的に変わり、一般に、細胞株によるＴＲＯＰ２発現のレベルと一致した。コントロール細胞株であるｗｔ−ＣＨＯは、検出可能レベルのＴＲＯＰ２を発現せず、この細胞株を使用した場合、ＴＮＦα産生はほとんど検出されなかった。
実施例１４
マクロファージによるＴＮＦα産生は、免疫刺激性コンジュゲートによって誘導された。
この実施例は、免疫刺激性コンジュゲートが、腫瘍細胞の存在下で、マクロファージによって、炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦαの産生を増大させることができることを示している。
マクロファージは、以下の通り生成した：磁気ビーズをベースとする陰性選択を使用して、単球をヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から分離し、ＧＭ−ＣＳＦの存在下で７日間、培養して、マクロファージを生成した。マクロファージを９６ウェルフラットボトムマイクロタイタープレート（４０，０００／ウェル）中でプレート培養した。次に、抗原発現商用細胞を、滴定濃度のコンジュゲート、又はコントロールとしての非コンジュゲート親抗体と一緒に加えた（４０，０００／ウェル）。一晩の培養後、上清を採集し、ＴＮＦαレベルをアルファＬＩＳＡによって決定した。図６を参照すると、抗ＴＲＯＰ２コンジュゲート、及び様々なレベルのＴＲＯＰ２を発現する１０種の異なる細胞株を使用して、検討を行った。本検討に使用したコンジュゲート及びこの中の化合物−リンカーを表６に例示する。図中で示される通り、ＴＮＦα産生によって測定すると、ＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストコンジュゲートの活性は、用量依存的に変わり、一般に、細胞株によるＴＲＯＰ２発現のレベルと一致した。コントロール細胞株であるｗｔ−ＣＨＯは、検出可能レベルのＴＲＯＰ２を発現せず、この細胞株を使用した場合、ＴＮＦα産生はほとんど検出されなかった。
実施例１５
ＰＢＭＣによるＴＮＦα産生は、免疫刺激性コンジュゲートによって誘導された。
この実施例は、免疫刺激性コンジュゲートが、様々な腫瘍細胞株の存在下で、ＰＢＭＣによって、炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦα（ＴＮＦα）の産生を増大させることができることを示している。
上記の通り、ＰＢＭＣをヒト血液から分離した。手短に言えば、ＰＢＭＣをフィコールグラジエント遠心分離により単離し、ＲＰＭＩ中に再懸濁させて、９６ウェルフラットボトムマイクロタイタープレート（１２５，０００／ウェル）中でプレート培養した。次に、抗原発現腫瘍細胞を、滴定濃度のコンジュゲート、又はコントロールとしての非コンジュゲート親抗体と一緒に加えた（２５，０００／ウェル）。一晩の培養後、上清を採取し、ＴＮＦαレベルをアルファＬＩＳＡによって決定した。
リンカーに結合した様々なＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストに、抗ＴＲＯＰ２ ｍＡｂ（ＴＲＯＰ２）又は抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ（ａＨＥＲ２）をコンジュゲートした。ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニスト−リンカー化合物を化合物番号によって特定し、上の実施例中の化合物を参照する。
図７を参照すると、ＳＫＢＲ３腫瘍細胞（高いレベルのＴＲＯＰ２を発現する）に、ａＴＲＯＰ２コンジュゲート及びコントロールａＴＲＯＰ２抗体を加えた。コンジュゲートはすべて、活性であり、抗原陽性腫瘍細胞の存在下で、ＰＢＭＣによって、ＴＮＦαの産生を刺激された。コントロール抗体は、ＴＮＦαの産生を刺激しなかった。
図８を参照すると、ＭＣＦ７腫瘍細胞（中程度のレベルのＴＲＯＰ２を発現する）に、ａＴＲＯＰ２コンジュゲート及びコントロールａＴＲＯＰ２抗体を加えた。コンジュゲートは活性であり、ＰＢＭＣによりＴＮＦαの産生を刺激したが、その活性は、抗体に結合した化合物に依存して様々であった。コントロール抗体は、ＴＮＦαの産生を刺激しなかった。
図９を参照すると、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞（高レベルのＨＥＲ２を発現する）に、ａＨＥＲ２コンジュゲート及びコントロールａＨＥＲ２抗体を加えた。コンジュゲートはすべて、活性であり、抗原陽性腫瘍細胞の存在下で、ＰＢＭＣによってＴＮＦαの産生を刺激した。コントロール抗体は、ＴＮＦαの産生を刺激しなかった。
図１０を参照すると、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３腫瘍細胞（中程度のレベルのＨＥＲ２を発現）に、ａＨＥＲ２コンジュゲート及びコントロールａＨＥＲ２抗体を加えた。コンジュゲートはすべて活性であり、ＰＢＭＣによりＴＮＦαの産生を刺激したが、その活性は、抗体に結合した化合物に依存して様々であった。コントロール抗体は、ＴＮＦαの生成を刺激しなかった。
実施例１６
マウスモデルにおける、ＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８ベンズアゼピンコンジュゲートによる抗原依存性単球活性化
この実施例は、ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストに結合したＴＲＯＰ２抗体のコンジュゲートが、マウスモデルにおいて、ヒト単球を活性化することができることを示す。
ヒト単球は、上記の通り調製した。Ｔｒｏｐ２＋ ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞又はＴｒｏｐ２− ＭｉａＰａｃａ２は、標準法によって培養した。化合物−リンカー２．１中のｍｃ−ｖｃ−ＰＡＢＡリンカーの代わりに、ＭＣＣ（Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート）リンカーを結合することにより、ＴＬＲ８ベンズアゼピンリンカーペイロード（ＬＰ）を調製して、化合物−リンカー２．２２を形成した。化合物−リンカー２．２２のＴＲＯＰ２抗体（サシツズマブ）へのコンジュゲーションによって、ＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８ベンズアゼピンコンジュゲートを調製し、約４の平均ＤＡＲを有するコンジュゲートを形成した。
１日目に、ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに、５ｘ１０５ Ｔｒｏｐ２＋ ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞又はＴｒｏｐ２− ＭｉａＰａｃａ２細胞を注射した。７〜１０日後に、腫瘍サイズが約３００ｍｍ３に到達すると、マウスに、５−２０ｍｇ／ｋｇのＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８ベンズアゼピンコンジュゲート又は単独のＴＲＯＰ２抗体を静脈内注射した。１６時間後、１０６個のヒト単球を腫瘍内に注射した。４〜６時間後、腫瘍を採集して消化させた。細胞表面マーカーを染色することにより単球を特定し、ＩＬ−６を細胞内染色することにより、単球活性を求めた。
ＴＲＯＰ２＋腫瘍を有しており、ＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストコンジュゲートの投与を受けたマウスでは、ヒト単球が活性化された。対照的に、ＴＲＯＰ２−腫瘍を有するマウスでは、ＴＲＯＰ２−ＴＬＲ８ベンズアゼピンアゴニストコンジュゲートは、ヒト単球の活性化を誘発しなかった。同様に、コントロール抗体は、どちらのモデルでも、ヒト単球活性化を誘発しなかった。

Claims (222)

  1. 式（ＩＩＡ）の構造：
    （式中、
    は、任意選択の二重結合を表し、
    Ｌ１０は、−Ｘ１０−であり、
    Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１０がＲ５に結合していることを表し、
    Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ５は、不飽和Ｃ４〜８炭素環；二環式炭素環；並びに５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択され、Ｒ５は置換されていてもよく、置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ５中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
    によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. 式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩＢ）：
    （式中、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
    Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）によって表される、請求項１に記載の化合物若しくは塩又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される、請求項２に記載の化合物又は塩。
  4. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、それぞれ水素である、請求項３に記載の化合物又は塩。
  5. Ｒ２１がハロゲンである、請求項３に記載の化合物又は塩。
  6. Ｒ２１が水素である、請求項３に記載の化合物又は塩。
  7. Ｒ２１が−ＯＲ１０である、請求項３に記載の化合物又は塩。
  8. Ｒ２１が−ＯＣＨ３である、請求項７に記載の化合物又は塩。
  9. Ｒ２４及びＲ２５が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５が一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、請求項２から８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  10. Ｒ２４及びＲ２５がそれぞれ水素である、請求項９に記載の化合物又は塩。
  11. Ｒ２４及びＲ２５が一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜５炭素環を形成し、置換基が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から選択される、請求項９に記載の化合物又は塩。
  12. Ｒ１が水素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  13. Ｒ２が水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  14. Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  15. Ｌ１０が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  16. −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０が、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物又は塩。
  17. Ｌ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊である、請求項１６に記載の化合物又は塩。
  18. Ｒ５が置換されていてもよい二環式炭素環である、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  19. Ｒ５が、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である、請求項１８に記載の化合物又は塩。
  20. Ｒ５が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である、請求項１９に記載の化合物又は塩。
  21. Ｒ５が、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２及び＝Ｏから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよい８〜１２員の二環式炭素環である、請求項２０に記載の化合物又は塩。
  22. Ｒ５が、置換されていてもよいインダン及び置換されていてもよいテトラヒドロナフタレンである、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  23. Ｒ５が、
    から選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物又は塩。
  24. Ｒ５が、
    から選択される、請求項２３に記載の化合物又は塩。
  25. Ｒ５が、置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜８炭素環である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  26. Ｒ５が、置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環である、請求項２５に記載の化合物又は塩。
  27. Ｒ５が、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環である、請求項２６に記載の化合物又は塩。
  28. Ｒ５が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜１２員の複素環、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル及びハロゲンから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい不飽和Ｃ４〜６炭素環である、請求項２７に記載の化合物又は塩。
  29. Ｒ５が、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  30. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０及び置換されていてもよいＣ１〜１０アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環である、請求項２９に記載の化合物又は塩。
  31. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０により置換されている、置換されていてもよい５−５縮合、５−６縮合及び６−６縮合二環式複素環である、請求項３０に記載の化合物又は塩。
  32. Ｒ５が、置換されていてもよい６−６縮合二環式複素環である、請求項３１に記載の化合物又は塩。
  33. ６−６縮合二環式複素環が、置換されていてもよいピリジン−ピペリジンである、請求項３２に記載の化合物又は塩。
  34. Ｌ１０が、縮合ピリジン−ピペリジンのピリジンの炭素原子に結合している、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  35. Ｒ５が、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、シクロペンタピリジン及びジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい、請求項２９に記載の化合物又は塩。
  36. Ｒ５が、置換されていてもよいテトラヒドロナフチリジンである、請求項３５に記載の化合物又は塩。
  37. Ｒ５が、
    から選択される、請求項２９に記載の化合物又は塩。
  38. Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５上の置換基が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  39. Ｒ５上の置換基が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項３８に記載の化合物又は塩。
  40. Ｒ５上の置換基が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル（ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  41. Ｒ５が置換されていない、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  42. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  43. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項４２に記載の化合物又は塩。
  44. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項４２に記載の化合物又は塩。
  45. −Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０が、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項４４に記載の化合物又は塩。
  46. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項４５に記載の化合物又は塩。
  47. Ｒ４が、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員のもの（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  48. Ｒ４が、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項４７に記載の化合物又は塩。
  49. Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項４８に記載の化合物又は塩。
  50. −Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、出現ごとに、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項４９に記載の化合物又は塩。
  51. −Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、出現ごとに、メチル、エチル、プロピル及びブチルから独立して選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい、請求項５０に記載の化合物又は塩。
  52. Ｒ４が、
    である、請求項５１に記載の化合物又は塩。
  53. −Ｌ２−Ｒ４が、
    である、請求項５２に記載の化合物又は塩。
  54. Ｒ１２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  55. Ｒ１２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項５４に記載の化合物又は塩。
  56. 及びそれらのいずれか１つの塩から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  57. 式（ＩＩＩＡ）の構造：
    （式中、
    は、任意選択の二重結合を表し、
    Ｌ１１は、−Ｘ１１−であり、
    Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｘ１１は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１１がＲ６に結合していることを表し、
    Ｘ２は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ６は、フェニル及び５員又は６員のヘテロアリールから選択され、これらのいずれか１つは、Ｒ７から選択される１つ又は複数の置換基により置換され、Ｒ６は、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０、及びＲ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、
    Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ１〜１０ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
    によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  58. 式（ＩＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩＩＢ）：
    （式中、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
    Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）によって表される、請求項５７に記載の化合物又は塩。
  59. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される、請求項５８に記載の化合物又は塩。
  60. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、それぞれ水素である、請求項５９に記載の化合物又は塩。
  61. Ｒ２４及びＲ２５が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５が一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  62. Ｒ２４及びＲ２５がそれぞれ水素である、請求項６１に記載の化合物又は塩。
  63. Ｒ２４及びＲ２５が一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する、請求項６１に記載の化合物又は塩。
  64. Ｒ１が水素である、請求項５７から６３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  65. Ｒ２が水素である、請求項５７から６４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  66. Ｌ１１が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される、請求項５７から６５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  67. −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０が、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項６６に記載の化合物又は塩。
  68. Ｌ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−＊である、請求項６７に記載の化合物又は塩。
  69. Ｒ６が、Ｒ７により置換されているフェニルであり、Ｒ６が、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項５７から６８のいずれか一項の請求項に記載の化合物又は塩。
  70. Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；並びに３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されているフェニルから選択され、Ｒ６が、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物又は塩。
  71. Ｒ６が、
    から選択される、請求項７０に記載の化合物又は塩。
  72. Ｒ６が、Ｒ７から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている５員及び６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ６が、Ｒ１２から選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項５７から６８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  73. Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）；及び３〜１２員の複素環（これは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｒ１０）から選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている５員及び６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ６が、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項７２に記載の化合物又は塩。
  74. Ｒ６が、置換されている、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール及びトリアゾールから選択され、Ｒ６が、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項７３に記載の化合物又は塩。
  75. Ｒ６が、置換ピリジンであり、Ｒ６が、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の追加の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項７４に記載の化合物又は塩。
  76. Ｒ６が、以下：
    の通り表される、請求項７５に記載の化合物又は塩。
  77. Ｒ６が、置換ピリジンであり、Ｒ７が、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ１０である、請求項７５に記載の化合物又は塩。
  78. Ｒ７が、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−Ｒ１０である、請求項７３から７７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  79. Ｒ７が、−Ｃ１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキレン−ＮＨ２である、請求項７８に記載の化合物又は塩。
  80. Ｒ６が、
    から選択される、請求項７２に記載の化合物又は塩。
  81. Ｒ６が、
    である、請求項８０に記載の化合物又は塩。
  82. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項５７から８１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  83. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項８２に記載の化合物又は塩。
  84. −Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０が、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項８３に記載の化合物又は塩。
  85. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項８４に記載の化合物又は塩。
  86. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項８２に記載の化合物又は塩。
  87. Ｒ４が、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員のもの（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項５７から８６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  88. Ｒ４が、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から選択される、請求項８７に記載の化合物又は塩。
  89. Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項８８に記載の化合物又は塩。
  90. −Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、出現ごとに、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項８９に記載の化合物又は塩。
  91. −Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、出現ごとに、メチル、エチル、プロピル及びブチルから独立して選択され、これらのいずれも、置換されていてもよい、請求項９０に記載の化合物又は塩。
  92. Ｒ４が、
    である、請求項９１に記載の化合物又は塩。
  93. −Ｌ２−Ｒ４が、
    である、請求項９２に記載の化合物又は塩。
  94. Ｒ１２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項５７から９３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  95. Ｒ１２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から選択される１つ又は複数の置換基により独立して置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項９４に記載の化合物又は塩。
  96. 及びそれらのいずれか１つの塩から選択される、請求項５７に記載の化合物又は塩。
  97. 式（ＩＡ）の構造：
    （式中、
    は、任意選択の二重結合を表し、
    Ｌ１は、−Ｘ１−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｌ２は、−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−、−Ｘ２−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ２−及び−Ｘ２−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ２−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて１つ又は複数のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｘ１は、−Ｓ−＊、−Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−＊、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｓ（Ｏ）２−＊、−ＯＳ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択され、＊は、Ｘ１がＲ３に結合していることを表し、
    Ｘ２は、出現ごとに、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ３中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ４は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ４中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、出現ごとに、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
    Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
    によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  98. 式（ＩＡ）の化合物が、式（ＩＢ）：
    （式中、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
    Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）
    によって表される、請求項９７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  99. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択される、請求項９８に記載の化合物又は塩。
  100. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、それぞれ水素である、請求項９９に記載の化合物又は塩。
  101. Ｒ２４及びＲ２５が、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣ１〜１０アルキルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５が一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する、請求項９８から１００のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  102. Ｒ２４及びＲ２５がそれぞれ水素である、請求項１０１に記載の化合物又は塩。
  103. Ｒ２４及びＲ２５が一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜５炭素環を形成する、請求項１０１に記載の化合物又は塩。
  104. Ｒ１が水素である、請求項９７から１０３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  105. Ｒ２が水素である、請求項９７から１０４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  106. Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊及び−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキレン−から選択される、請求項９７から１０５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  107. Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される、請求項１０６に記載の化合物又は塩。
  108. −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊のＲ１０が水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１０７に記載の化合物又は塩。
  109. Ｌ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）−＊である、請求項１０８に記載の化合物又は塩。
  110. Ｌ１が、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊から選択される、請求項１０６に記載の化合物又は塩。
  111. −Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−＊のＲ１０が、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１１０に記載の化合物又は塩。
  112. Ｌ１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−＊である、請求項１１１に記載の化合物又は塩。
  113. Ｌ１が、−ＣＲ１０ ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−＊である、請求項１０６に記載の化合物又は塩。
  114. Ｌ１が、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−＊から選択される、請求項１１３に記載の化合物又は塩。
  115. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項９７から１１４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  116. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ３〜１２炭素環及び置換されていてもよい３〜１２員の複素環から選択され、Ｒ３上の置換基が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項１１５に記載の化合物又は塩。
  117. Ｒ３が、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項９７から１１６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  118. Ｒ３が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１１７に記載の化合物又は塩。
  119. Ｒ３が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１１８に記載の化合物又は塩。
  120. Ｒ３が、置換されていてもよい６員のヘテロアリールから選択される、請求項１１８又は１１９に記載の化合物又は塩。
  121. Ｒ３が、置換されていてもよいピリジンである、請求項１２０に記載の化合物又は塩。
  122. Ｒ３が、置換されていてもよいアリールである、請求項１１７に記載の化合物又は塩。
  123. Ｒ３が、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されている、置換されていてもよいアリールである、請求項１２２に記載の化合物又は塩。
  124. Ｒ３が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１２２又は１２３に記載の化合物又は塩。
  125. Ｒ３が、ピリジン、フェニル、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インダン、シクロプロピルベンゼン、シクロペンタピリジン及びジヒドロベンゾオキサボロールから選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい、請求項１１７に記載の化合物又は塩。
  126. Ｒ３が、
    から選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい、請求項９７から１２５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  127. Ｒ３が、
    から選択される、請求項１２６に記載の化合物又は塩。
  128. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項９７から１２７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  129. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２８に記載の化合物又は塩。
  130. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項１２８に記載の化合物又は塩。
  131. −Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０が、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１３０に記載の化合物又は塩。
  132. Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１３１に記載の化合物又は塩。
  133. Ｒ４が、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項９７から１３２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  134. Ｒ４が、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項１３３に記載の化合物又は塩。
  135. Ｒ４が、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項１３３に記載の化合物又は塩。
  136. Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項１３５に記載の化合物又は塩。
  137. −Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、出現ごとに、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１３６に記載の化合物又は塩。
  138. −Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、出現ごとに、メチル、エチル、プロピル及びブチルから独立して選択され、これらのいずれか１つは置換されていてもよい、請求項１３７に記載の化合物又は塩。
  139. Ｒ４が、
    である、請求項１３８に記載の化合物又は塩。
  140. Ｌ２−Ｒ４が、
    である、請求項１３９に記載の化合物又は塩。
  141. Ｒ１２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項９７から１４０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  142. Ｒ１２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項１４１に記載の化合物又は塩。
  143. 及びそれらのいずれか１つの塩から選択される、請求項９７に記載の化合物又は塩。
  144. 式（ＩＶＡ）の構造：
    （式中、
    は、任意選択の二重結合を表し、
    Ｌ１２は、−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ３−、−Ｘ３−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ３−及び−Ｘ３−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ３−から選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて、Ｒ１２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｌ２２は、−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ１〜６アルキレン−Ｘ４−、−Ｘ４−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｘ４−及び−Ｘ４−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｘ４−から独立して選択され、これらはそれぞれ、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンにおいて、Ｒ１０から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｘ３及びＸ４は、出現ごとに、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）−、−Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、Ｌ３及び水素；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、これらはそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ４及びＲ８は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環から独立して選択され、Ｒ４及びＲ８中のＣ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環はそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、出現ごとに、Ｌ３、水素、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環及び３〜１２員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環及びハロアルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択され、
    Ｌ３は、リンカー部分であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｌ３であるか、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ３及びＸ４から選択される基の上の少なくとも１つの置換基は、Ｌ３であり、
    Ｒ１２は、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）及び−ＣＮ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）；並びにＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環から独立して選択され、Ｒ１２中のＣ３〜１０炭素環及び３〜１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    ベンズアゼピンコア上の置換可能ないずれの炭素も、Ｒ１２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよいか、又は単一炭素原子上の２つの置換基が一緒になって、３〜７員の炭素環を形成する）
    によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  145. 式（ＩＶＡ）の化合物が、式（ＩＶＢ）：
    （式中、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択され、
    Ｒ２４及びＲ２５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択されるか、又はＲ２４及びＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい飽和Ｃ３〜７炭素環を形成する）によって表される、請求項１４５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  146. Ｒ１がＬ３である、請求項１４４又は１４５に記載の化合物又は塩。
  147. Ｒ２がＬ３である、請求項１４４又は１４５に記載の化合物又は塩。
  148. Ｌ１２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である、請求項１４４から１４７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  149. −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−のＲ１０が、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＬ３から選択される、請求項１４８に記載の化合物又は塩。
  150. Ｌ１２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１４９に記載の化合物又は塩。
  151. Ｒ８が、置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリールである、請求項１４４から１５０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  152. Ｒ８が、Ｌ３により置換されている、置換されていてもよい５員又は６員のヘテロアリールである、請求項１５１に記載の化合物又は塩。
  153. Ｒ８が、Ｌ３により置換されている、置換されていてもよいピリジンである、請求項１５２に記載の化合物又は塩。
  154. Ｌ２２が、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択される、請求項１４４から１５３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  155. Ｌ２２が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５４に記載の化合物又は塩。
  156. Ｌ２２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である、請求項１５４に記載の化合物又は塩。
  157. −Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−のＲ１０が、水素、Ｃ１〜６アルキル及び−Ｌ３から選択される、請求項１５６に記載の化合物又は塩。
  158. Ｌ２２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１５７に記載の化合物又は塩。
  159. Ｒ４が、−ＯＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２炭素環、３〜１２員の複素環、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｌ３、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、−ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル及びＣ２〜１０アルキニルから独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項１４４から１５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  160. Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ１０）２であり、−Ｎ（Ｒ１０）２のＲ１０が、Ｌ３及び水素から選択され、−Ｎ（Ｒ１０）２の少なくとも１つのＲ１０が、Ｌ３である、請求項１５９に記載の化合物又は塩。
  161. １．１、１．２、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２０、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４０、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４８、１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６０、１．６１、及び１．６３から選択される、表１の化合物又はそれらの塩。
  162. リンカーであるＬ３に、さらに共有結合している、請求項１から１４３又は１６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  163. Ｌ３が、非開裂性リンカーである、請求項１４４から１６０又は１６２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  164. Ｌ３が、開裂性リンカーである、請求項１４４から１６０又は１６２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  165. Ｌ３が、リソソーム酵素により開裂可能である、請求項１６４に記載の化合物又は塩。
  166. 抗体コンストラクトに共有結合している、請求項１から１４３又は１６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  167. 場合によりリンカーを介して標的化部分に共有結合している、請求項１４４から１６０、若しくは１６２のいずれかに記載の化合物又は塩。
  168. 標的化部分又は抗体コンストラクトが、腫瘍抗原に特異的に結合する、請求項１６６又は１６７に記載の化合物又は塩。
  169. 抗体コンストラクト又は標的化部分が、標的結合ドメインをさらに含む、請求項１６６から１６８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  170. Ｌ３が、以下の式：
    によって表され、式中、
    Ｌ４が、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５が、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５が、Ｒ３２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、ＲＸが、反応性部分であり、
    Ｒ３２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、
    請求項１４４から１６０又は１６２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  171. ＲＸが脱離基を含む、請求項１７０に記載の化合物又は塩。
  172. ＲＸがマレイミドを含む、請求項１７０に記載の化合物又は塩。
  173. Ｌ３が、抗体コンストラクトに、さらに共有結合的している、請求項１４４から１６０又は１６２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  174. 抗体コンストラクトが、腫瘍抗原に対して向けられたものである、請求項１７３に記載の化合物又は塩。
  175. 抗体コンストラクトが標的結合ドメインをさらに含む、請求項１７４に記載の化合物又は塩。
  176. Ｌ３が、以下の式：
    によって表され、式中、Ｌ４が、ペプチドのＣ末端を表し、Ｌ５が、結合、アルキレン及びヘテロアルキレンから選択され、Ｌ５が、Ｒ３２から独立して選択される１つ又は複数の基により置換されていてもよく、ＲＸ＊が、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
    が、抗体コンストラクトの残基への結合点を表し、
    Ｒ３２が、出現ごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２；並びにＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＨ２、−ＮＯ２から独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい）から独立して選択される、請求項１７３、１７４若しくは１７５に記載の化合物又は塩。
  177. Ｌ３のペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ又はＶａｌ−Ａｌａを含む、請求項１７０から１７２又は１７６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  178. 及びそれらのいずれか１つの塩から選択される、化合物又は塩。
  179. 及びそれらのいずれか１つの塩（式中、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分であり、ＲＸ＊上の
    は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表す）から選択される、化合物又は塩。
  180. Ｌ３が、式：
    （式中、ＲＸは、反応性部分を含み、ｎ＝０〜９である）によって表される、請求項１４４から１６０又は１６２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  181. ＲＸが、脱離基を含む、請求項１８０に記載の化合物又は塩。
  182. ＲＸが、マレイミドを含む、請求項１８０に記載の化合物又は塩。
  183. Ｌ３が、以下：
    （式中、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
    は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表し、ｎ＝０〜９である）の通り表される、請求項１７３、１７４又は１７５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  184. 及びそれらのいずれか１つの塩から選択される、化合物又は塩。
  185. 及びそれらのいずれか１つの塩（式中、ＲＸ＊は、抗体コンストラクトの残基への結合、抗体コンストラクトの残基に結合しているスクシンイミド部分又は加水分解されたスクシンイミド部分を含み、ＲＸ＊上の
    は、抗体コンストラクトの残基への結合点を表す）から選択される、化合物又は塩。
  186. ＲＸ＊が、スクシンアミド部分であり、抗体コンストラクトのシステイン残基に結合している、請求項１７６、１７９、１８３若しくは１８５に記載の化合物又は塩。
  187. ＲＸ＊が、加水分解されたスクシンアミド部分であり、抗体コンストラクトのシステイン残基に結合している、請求項１７６、１７９、１８３若しくは１８５に記載の化合物又は塩。
  188. 抗体コンストラクトが、ＨＥＲ２抗原結合ドメインを含む、請求項１７３から１７６、１７９、１８３、若しくは１８５から１８７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  189. 抗体コンストラクトが、ＴＲＯＰ２抗原結合ドメインを含む、請求項１７３から１７６、１７９、１８３、若しくは１８５から１８７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  190. 抗体コンストラクトが、ペルツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項１８８に記載の化合物又は塩。
  191. 抗体コンストラクトが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項１８８に記載の化合物又は塩。
  192. 抗体コンストラクトが、サシツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項１８９に記載の化合物又は塩。
  193. 以下の式：
    （式中、抗体は抗体コンストラクトであり、Ｄは、請求項１から１４３、又は１６１のいずれか一項から選択される化合物又は塩であり、Ｌ３は、リンカー部分である）によって表されるコンジュゲート。
  194. 以下の式：
    （式中、抗体は抗体コンストラクトであり、Ｄ−Ｌ３は、請求項１４４から１６０、又は１６２から１６５のいずれかから選択される化合物又は塩である）によって表されるコンジュゲート。
  195. 抗体コンストラクトがＨＥＲ２抗原結合ドメインを含む、請求項１９３又は１９４に記載のコンジュゲート。
  196. 抗体コンストラクトがＴＲＯＰ２抗原結合ドメインを含む、請求項１９３又は１９４に記載のコンジュゲート。
  197. 抗体コンストラクトが、ペルツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項１９５に記載のコンジュゲート。
  198. 抗体コンストラクトが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項１９５に記載のコンジュゲート。
  199. 抗体コンストラクトが、サシツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項１９６に記載のコンジュゲート。
  200. 請求項１から１４３又は１６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
  201. 請求項１９３又は１９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
  202. コンジュゲートの平均ＤＡＲが、約２〜約８、又は約１〜約３、又は約３〜約５である、請求項２０１に記載の薬学的組成物。
  203. 腫瘍細胞集団に請求項１９３又は１９９のいずれか一項に記載のコンジュゲートを接触させることを含む、インビボで腫瘍細胞を死滅させる方法。
  204. 対象に、請求項１９３又は１９９のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与することを含む、処置方法。
  205. それを必要としている対象に、請求項１から１４３又は１６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩を投与することを含む、処置方法。
  206. それを必要としている対象に、請求項１９３又は１９９のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与することを含む、がんの処置方法。
  207. それを必要としている対象に、請求項１から１４３又は１６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩を投与することを含む、がんの処置方法。
  208. 治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、請求項１から１４３又は１６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  209. がんの処置方法において使用するための、請求項１から１４３又は１６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  210. 治療によって対象の身体を処置する方法において使用するための、請求項１９３又は１９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  211. がんの処置方法において使用するための、請求項１９３又は１９９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  212. 対象において、がん細胞にベンズアゼピン化合物を送達する方法であって、それを必要としている対象に請求項１９３又は１９９のいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与することを含む、ベンズアゼピン化合物を送達する方法。
  213. 有効量の抗体コンジュゲートを投与することを含む、がんを処置する方法であって、抗体コンジュゲートが、リンカーを介して、ＴＬＲ８アゴニストに共有結合している抗体コンストラクトを含み、ＴＬＲ８アゴニストが、ＴＬＲ８に対するＫｄよりも２倍以上高いＴＬＲ７に対するＫｄを有しており、抗体コンジュゲートが、１つの抗体コンストラクトあたり１〜２０、好ましくは１〜８つ、３〜５つ又は１〜３つのＴＬＲ８アゴニストを含む、がんを処置する方法。
  214. 有効量の抗体コンジュゲートを投与することを含む、がんを処置する方法であって、抗体コンジュゲートが、リンカーを介して、ＴＬＲ８アゴニストに共有結合している抗体コンストラクトを含み、ＴＬＲ８アゴニストが、ＴＬＲ７に対するアゴニスト作用を示すために必要な同じ化合物の量よりも少なくとも１桁小さいＥＣ５０で、ＴＬＲ８をアゴナイズし、抗体コンジュゲートが、１つの抗体コンストラクトあたり１〜２０、好ましくは１〜８つ、３〜５つ又は１〜３つのＴＬＲ８アゴニストを含む、がんを処置する方法。
  215. 有効量の抗体コンジュゲートを投与することを含む、がんを処置する方法であって、抗体コンジュゲートが、リンカーを介して、ＴＬＲ８アゴニストに共有結合している抗体コンストラクトを含み、ＴＬＲ８アゴニストが、二環式複素環により置換されているベンズアゼピンを含み、抗体コンジュゲートが、１つの抗体コンストラクトあたり１〜２０、好ましくは１〜８つ、３〜５つ又は１〜３つのＴＬＲ８アゴニストを含む、がんを処置する方法。
  216. Ｌ３−Ｄに抗体コンストラクトを接触させることを含む、式
    （式中、抗体は、抗体コンストラクトであり、Ｌ３−Ｄは、請求項１４４から１６０、１６２から１６５、１７０から１７２、１７８、１８０から１８２、若しくは１８４のいずれか一項に記載の化合物又は塩から選択される）
    の抗体コンジュゲートを調製する方法。
  217. 抗体コンストラクトがＨＥＲ２抗原結合ドメインを含む、請求項２１６に記載の方法。
  218. 抗体コンストラクトがＴＲＯＰ２抗原結合ドメインを含む、請求項２１６に記載の方法。
  219. 抗体コンストラクトが、ペルツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項２１７に記載の方法。
  220. 抗体コンストラクトが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項２１７に記載の方法。
  221. 抗体コンストラクトが、サシツズマブ又はその抗原結合断片である、請求項２１８に記載の方法。
  222. 抗体コンジュゲートを精製することをさらに含む、請求項２１６から２２１のいずれか一項に記載の方法。
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