CN110612104A - 苯并氮杂*化合物、缀合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗诸如癌症的疾病的苯并氮杂化合物、缀合物和药物组合物。公开的苯并氮杂化合物尤其可用于治疗癌症和调节TLR8。另外，本文描述了掺入具有抗体构建体的缀合物中的苯并氮杂化合物。

Description

苯并氮杂䓬化合物、缀合物及其用途
相关申请信息
本申请要求2018年1月26日提交的美国临时申请第62/622,780号、2017年10月17日提交的美国临时申请第62/573,630号和2017年3月15日提交的美国临时申请第62/471,886号的权益，其各自的内容通过引用整体并入本文。
发明背景
在美国，主要死因之一是癌症。常规的癌症治疗方法，如化疗、手术或放射疗法，往往对癌症具有高毒性或非特异性或两者兼有，导致有限的功效和有害的副作用。然而，免疫系统有可能成为抗击癌症的强有力的特定工具。在许多情况下，肿瘤能够特异性表达这样的基因，其产物是诱导或维持恶性状态所需的。这些蛋白质可以用作抗原标记物以用于开发和建立更具有特异性的抗癌免疫应答。这种特异性免疫应答的增强有可能成为一种强有力的抗癌治疗，其可以比常规的癌症治疗方法更有效并且可以具有更少的副作用。
发明概述
在一些方面，本公开提供了由式(IIA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L10是-X10-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X10选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X10与R5结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5选自不饱和的C4-8碳环；双环碳环；和稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，其中R5是任选取代的并且其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
在一些实施方案中，式(IIA)的化合物由式(IIB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在一些实施方案中，R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-NO2、-CN和C1-10烷基。R20、R21、R22和R23可各自为氢。在某些实施方案中，R21是卤素。在某些实施方案中，R21是氢。在某些实施方案中，R21是-OR10。例如，R21可以是–OCH3。
在一些实施方案中，R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。在某些实施方案中，R24和R25各自为氢。在其他实施方案中，R24和R25一起形成任选取代的饱和C3-5碳环，其中取代基选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自独立地被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是–C(O)-。
在一些实施方案中，L10选自-C(O)N(R10)-*。在某些实施方案中，-C(O)N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。例如，L10可以是-C(O)NH-*。
在一些实施方案中，R5是任选取代的双环碳环。在某些实施方案中，R5是任选取代的8至12元双环碳环。R5可以是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的8至12元双环碳环：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的8至12元双环碳环：-OR10、-N(R10)2和＝O。在一些实施方案中，R5是任选取代的二氢化茚和任选取代四氢萘。R5可选自：其中的任一种是任选取代的。例如，R5选自：
在一些实施方案中，R5是任选取代的不饱和的C4-8碳环。在某些实施方案中，R5是任选取代的不饱和的C4-6碳环。在某些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环。R5可以是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的苯基、任选取代的3至12杂环、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基和卤素。
在一些实施方案中，R5选自任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。在某些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基的任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环：-C(O)OR10、-N(R10)2、-OR10和任选取代的C1-10烷基。在某些实施方案中，R5是被-C(O)OR10取代的任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。在某些实施方案中，R5是任选取代的稠合的6-6双环杂环。例如，稠合的6-6双环杂环可为任选取代的吡啶-哌啶。在一些实施方案中，L10与稠合的吡啶-哌啶中的吡啶的碳原子结合。在某些实施方案中，R5选自四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢萘啶、环戊吡啶(cyclopentapyridine)和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。R5可以是任选取代的四氢萘啶。在一些实施方案中，R5选自：
在一些实施方案中，当R5是取代的时，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。在某些实施方案中，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O和-CN；以及C1-10烷基，其被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NO2、＝O和–CN。在一些实施方案中，R5是未取代的。
在一些实施方案中，L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。在一些实施方案中，L2是-C(O)-。在一些实施方案中，L2选自-C(O)NR10-。-C(O)NR10-中的R10可选自氢和C1-6烷基。例如，L2可以是-C(O)NH-。
在一些实施方案中，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在一些实施方案中，R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在某些实施方案中，R4是-N(R10)2。-N(R10)2中的R10可在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的每一种是任选取代的。例如，R4可以是在某些实施方案中，-L2-R4是
在一些实施方案中，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
及其任一种的盐。
在一些方面，本公开提供了由式(IIIA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L11是-X11-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X11选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X11与R6结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代，和R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环；
R11选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，式(IIIA)的化合物由式(IIIB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在一些实施方案中，R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基。在某些实施方案中，R20、R21、R22和R23各自为氢。在一些实施方案中，R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。在某些实施方案中，R24和R25各自为氢。在某些实施方案中，R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，L11选自–C(O)N(R10)-*。在一些实施方案中，-C(O)N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。例如，L11可以是–C(O)NH-*。
在一些实施方案中，R6是被R7取代的苯基并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。在一些实施方案中，R6选自被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的苯基：-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10和-C(O)CH3；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。
例如、R6可选自：
在一些实施方案中，R6选自被独立地选自R7的一种或多种取代基取代的5和6元杂芳基，并且R6被选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。在某些实施方案中，R6选自被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的5和6元杂芳基：-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。R6可选自取代的吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噁噻唑和三唑，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。在一些实施方案中，R6是取代的吡啶，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。R6可如下所示： 在一些实施方案中，R6是取代的吡啶，并且其中R7是-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10。在某些实施方案中，R7是-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-R10。在某些实施方案中，R7是-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-NH2。在一些实施方案中，R6选自：
在某些实施方案中，R6是
在一些实施方案中，L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。在一些实施方案中，L2选自-C(O)NR10-。-C(O)NR10-中的R10可选自氢和C1-6烷基。例如，L2可以是-C(O)NH-。在一些实施方案中，L2是-C(O)-。
在一些实施方案中，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在一些实施方案中，R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在某些实施方案中，R4是-N(R10)2。-N(R10)2中的R10可在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其各自为任选取代的。例如，R4可以是在一些实施方案中，-L2-R4是
在一些实施方案中，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。在一些实施方案中，所述化合物选自：
及其任一种的盐。
在一些方面，本公开提供了由式(IA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L1选自-X1-、-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X1选自-S-*、-N(R10)-*、-C(O)O-*、-OC(O)-*、-OC(O)O-*、-C(O)N(R10)C(O)-*、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)*、-N(R10)C(O)-*、-CR10 2N(R10)C(O)-*、-N(R10)C(O)N(R10)-*、-N(R10)C(O)O-*、-OC(O)N(R10)-*、-C(NR10)-*、-N(R10)C(NR10)-*、-C(NR10)N(R10)-*、-N(R10)C(NR10)N(R10)-*、-S(O)2-*、-OS(O)-*、-S(O)O-*、-S(O)、-OS(O)2-*、-S(O)2O*、-N(R10)S(O)2-*、-S(O)2N(R10)-*、-N(R10)S(O)-*、-S(O)N(R10)-*、-N(R10)S(O)2N(R10)-*和-N(R10)S(O)N(R10)-*，其中*表示X1与R3结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R3中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自：氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，式(IA)的化合物由式(IB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在一些实施方案中，R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基。在某些实施方案中，R20、R21、R22和R23各自为氢。
在一些实施方案中，R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。在一些实施方案中，R24和R25各自为氢。在一些实施方案中，R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，L1选自-N(R10)C(O)-*、-S(O)2N(R10)-*、-CR10 2N(R10)C(O)-*和-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基-。在一些实施方案中，L1选自-N(R10)C(O)-*。在某些实施方案中，-N(R10)C(O)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。例如，L1可以是-NHC(O)-*。在一些实施方案中，L1选自-S(O)2N(R10)-*。在某些实施方案中，-S(O)2N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。例如，L1是-S(O)2NH-*。在一些实施方案中，L1是-CR10 2N(R10)C(O)-*。在某些实施方案中，L1选自-CH2N(H)C(O)-*和–CH(CH3)N(H)C(O)-*。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3是任选取代的杂芳基。R3可以是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的杂芳基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在某些实施方案中，R3选自任选取代的6元杂芳基。例如，R3可以是任选取代的吡啶。在一些实施方案中，R3是任选取代的芳基。在某些实施方案中，R3是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的芳基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。R3可以是任选取代的苯基。在某些实施方案中，R3选自吡啶、苯基、四氢萘、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢化茚、环丙基苯、环戊吡啶和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。R3可选自： 其中的任一种是任选取代的。例如，R3可选自：
在一些实施方案中，L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。在某些实施方案中，L2是-C(O)-。在某些实施方案中，L2选自-C(O)NR10-。-C(O)NR10-中的R10可以选自氢和C1-6烷基。例如，L2可以是-C(O)NH-。
在一些实施方案中，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些实施方案中，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。在一些实施方案中，R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在某些实施方案中，R4是-N(R10)2。-N(R10)2中的R10可以在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的每一种是任选取代的。例如，R4可以是在某些实施方案中，L2-R4是
在一些实施方案中，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。在一些实施方案中，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。
在一些实施方案中，所述化合物选自： 及其任一种的盐。
在一些方面，本公开提供了由式(IVA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L12选自-X3-、-X3-C1-6亚烷基-X3-、-X3-C2-6亚烯基-X3-和-X3-C2-6亚炔基-X3-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代；
L22独立地选自-X4-、-X4-C1-6亚烷基-X4-、-X4-C2-6亚烯基-X4-和-X4-C2-6亚炔基-X4-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被独立地选自R10的一种或多种取代基任选取代；
X3和X4在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自L3和氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4和R8独立地选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4和R8中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自L3、氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
L3是连接子部分，其中R1、R2和R10中的至少一个是L3或选自R1、R2、R4、R8、X3和X4的基团上的至少一个取代基是L3；和
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，式(IVA)的化合物由式(IVB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；以及
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在一些实施方案中，R1是L3。在一些实施方案中，R2是L3。
在一些实施方案中，L12是–C(O)N(R10)-。在一些实施方案中，-C(O)N(R10)-中的R10选自氢、C1-6烷基和L3。例如，L12可以是–C(O)NH-。
在一些实施方案中，R8是任选取代的5或6元杂芳基。R8可以是被L3取代的任选取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，R8是被L3取代的任选取代的吡啶。
在一些实施方案中，L22选自-C(O)-和-C(O)NR10-。在某些实施方案中，L22是-C(O)-。在某些实施方案中，L22是-C(O)NR10-。-C(O)NR10-中的R10可选自氢、C1-6烷基和–L3。例如，L22可以是-C(O)NH-。
在一些实施方案中，R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环、芳基和杂芳基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在一些实施方案中，R4是-N(R10)2和-N(R10)2中的R10选自L3和氢，和其中-N(R10)2中的至少一个R10是L3。
在一些方面，本公开提供了表1的化合物或其盐，其选自：1.1、1.2、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.48、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、1.61和1.63。
在一些实施方案中，所述化合物还与连接子L3共价结合。在一些实施方案中，L3是不可裂解的连接子。在一些实施方案中，L3是可裂解的连接子。L3可以是可被溶酶体酶裂解的。在一些实施方案中，所述化合物与抗体构建体共价连接。在一些实施方案中，所述化合物任选地通过所述连接子与靶向部分共价连接。在一些实施方案中，靶向部分或抗体构建体能够特异性结合肿瘤抗原。在一些实施方案中，抗体构建体或靶向部分还包含靶标结合结构域。
在一些实施方案中，L3由式：表示，其中：
L4表示所述肽的C-末端并且L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5被独立地选自R32的一个或多个基团任选取代，并且RX是反应性部分；和
R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2。在一些实施方案中，RX包含离去基团。在一些实施方案中，RX包含马来酰亚胺。在一些实施方案中，L3还与抗体构建体共价结合。在一些实施方案中，抗体构建体针对肿瘤抗原。在一些实施方案中，抗体构建体还包含靶标结合结构域。
在一些实施方案中，L3由式：表示，其中L4表示所述肽的C-末端并且L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5被独立地选自R32的一个或多个基团任选取代；RX*包含与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与抗体构建体的残基的连接点；和，
R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2。在一些实施方案中，L3的肽包含Val—Cit或Val—Ala。
在一些方面，本公开提供了选自以下的化合物或盐：
及其任一种的盐。
在一些方面，本公开提供了选自以下的化合物或盐：
及其任一种的盐，其中RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与抗体构建体的残基的连接点。
在一些实施方案中，L3由式：表示，其中RX包含反应性部分，并且n＝0-9。在一些实施方案中，RX包含离去基团。在一些实施方案中，RX包含马来酰亚胺。在一些实施方案中，L3如下所示：其中RX*包含与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与抗体构建体的残基的连接点，并且n＝0-9。
在一些方面，本公开提供了选自以下的化合物或盐：
及其任一种的盐。
在一些方面，本公开提供了选自以下的化合物或盐：
及其任一种的盐，其中RX*包含与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与抗体构建体的残基的连接点。
在一些实施方案中，RX*包含琥珀酰胺部分并且与抗体构建体的半胱氨酸残基结合。在一些实施方案中，RX*包含水解的琥珀酰胺部分并且与抗体构建体的半胱氨酸残基结合。在一些实施方案中，抗体构建体包含HER2抗原结合结构域。在一些实施方案中，其中抗体构建体包含TROP2抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗体构建体是帕妥珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体构建体是曲妥珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体构建体是沙西妥珠单抗(sacituzumab)或其抗原结合片段。
在一些方面，本公开提供了由式：表示的缀合物，其中抗体是抗体构建体，D是本文公开的化合物或盐，并且L3是连接子部分。
在一些方面，本公开提供了由式表示的缀合物，其中抗体是抗体构建体并且D-L3是本文公开的化合物或盐。
在一些实施方案中，抗体构建体包含HER2抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗体构建体包含TROP2抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗体构建体是帕妥珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体构建体是曲妥珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体构建体是沙西妥珠单抗或其抗原结合片段。
在一些方面，本公开提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些方面，本公开提供了药物组合物，其包含本文公开的缀合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，缀合物的平均DAR是约2至约8，或约1至约3，或约3至约5。
在一些方面，本公开提供了杀伤体内肿瘤细胞的方法，其包括使肿瘤细胞群与本文公开的缀合物接触。
在一些方面，本公开提供了用于治疗的方法，其包括向对象施用本文公开的缀合物。
在一些方面，本公开提供了用于治疗的方法，其包括向有需要的对象施用本文公开的化合物或盐。
在一些方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的对象施用本文公开的缀合物。
在一些方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的对象施用本文公开的化合物或盐。
在一些方面，本公开提供了本文公开的化合物或盐，其用于通过疗法来治疗对象身体的方法中。
在一些方面，本公开提供了本文公开的化合物或盐，其用于治疗癌症的方法中。
在一些方面，本公开提供了本文公开的缀合物，其用于通过疗法来治疗对象身体的方法中。
在一些方面，本公开提供了本文公开的缀合物，其用于治疗癌症的方法中。
在一些方面，本公开提供了将苯并氮杂化合物递送至对象的癌细胞的方法，其包括将本文公开的缀合物施用至有需要的对象。
在一些方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，其包括施用有效量的抗体缀合物，其中抗体缀合物包含通过连接子与TLR8激动剂共价结合的抗体构建体，其中TLR8激动剂对TLR7的Kd是对TLR8的Kd的2倍或大于2倍，并且其中抗体缀合物包含1至20个TLR8激动剂/抗体构建体，优选1-8、3-5或1-3。
在一些方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，其包括施用有效量的抗体缀合物，其中抗体缀合物包含通过连接子与TLR8激动剂共价结合的抗体构建体，其中TLR8激动剂以比显示对TLR7的激动作用所需的相同化合物的量小至少一个数量级的EC50来激动TLR8，并且其中抗体缀合物包含1至20个TLR8激动剂/抗体构建体，优选1-8、3-5或1-3。
在一些方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法，其包括施用有效量的抗体缀合物，其中抗体缀合物包含通过连接子与TLR8激动剂共价结合的抗体构建体，其中所述TLR8激动剂包含被双环杂环取代的苯并氮杂并且其中抗体缀合物包含1至20个TLR8激动剂/抗体构建体，优选1-8、3-5或1-3。
在一些方面，本公开提供了制备式的抗体缀合物的方法，其中抗体是抗体构建体，并且L3-D选自本文公开的化合物或盐，所述方法包括使L3-D与抗体构建体接触。
在一些实施方案中，抗体构建体包含HER2抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗体构建体包含TROP2抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗体构建体是帕妥珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体构建体是曲妥珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体构建体是沙西妥珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述方法还包括纯化抗体缀合物。
附图简述
在所附权利要求中具体阐述了本公开的新特征。通过参考阐述了说明性方面的以下详述将获得对本公开的特征和优点的更好理解，在所述说明性方面中，利用了本公开的原理及附图：
图1显示了HER2-TLR8激动剂缀合物和HER2 x CD40 TLR8激动剂缀合物在PBMC和表达HER2的SKBR3细胞的存在下是有活性的，如通过TNFα产生所测量的。
图2显示了TROP2-TLR8激动剂缀合物在PBMC和表达HER2的SKBR3细胞的存在下是有活性的，如通过TNFα产生所测量的。
图3显示了CEA-TLR8激动剂缀合物在单核细胞和经工程化以表达CEA的CHO细胞的存在是有活性的，而单独的CEA抗体以及对照抗体和缀合物均无活性，如通过TNFα产生所测量的。
图4显示了抗CEA-TLR8激动剂缀合物和CEA x CD40 TLR8激动剂缀合物在单核细胞和SKCO-1细胞的存在下是有活性的，如通过TNFα产生所测量的。
图5显示了TROP TRL8激动剂缀合物以剂量依赖性方式对表达TROP2的各种细胞系有活性。
图6显示了TROP2 TLR8激动剂缀合物以剂量依赖性方式对表达TROP2的各种细胞系有活性。
图7显示了aTROP2缀合物在SKBR3细胞中的TNF-α诱导。
图8显示了aTROP2缀合物在MCF7细胞中的TNF-α诱导。
图9显示了aHER2缀合物在NCI-N87细胞中的TNF-α诱导。
图10显示了aHER2缀合物在MDA-MB-453细胞中的TNF-α诱导。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入。
发明详述
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这样的实施方案仅作为实例提供。在不偏离本发明的情况下本领域技术人员现将进行各种变化、改变和替换。应理解，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。意图是以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。
本公开提供用于治疗疾病的化合物、缀合物和药物组合物。在某些实施方案中，本公开的化合物是TLR8调节剂。在某些实施方案中，化合物是TLR8激动剂。Toll样受体(TLR)是跨膜受体家族，在免疫系统细胞如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞和肥大细胞上表达，还可以在多种非免疫细胞如内皮细胞、上皮细胞和甚至肿瘤细胞上表达。TLR可以具有许多同种型，包括TLR4、TLR7和TLR8。
TLR8定位至内溶酶体的/吞噬体的隔室，并且主要发现由髓系谱系细胞表达。TLR连接导致特异性活化序列活化NF-κB和IRF依赖性途径，和对特定TLR和细胞类型的应答。虽然TLR7主要在所有树突细胞亚型中表达(DC和此处在pDC，浆细胞样DC中高度表达)并且可以在IFNα刺激后在B细胞中诱导，但TLR8表达相当限制于单核细胞、巨噬细胞和髓样DC。经由MyD88进行的TLR8信号传导可由细菌单链RNA、小分子激动剂和微RNA活化。TLR8的活化导致各种促炎性细胞因子如IL-6、IL-12和TNF-α产生以及共刺激分子如CD80、CD86和趋化因子受体的表达增强。此外，TLR8活化可在原代人单核细胞中诱导I型干扰素(IFNβ)。
靶向不同TLR的活化的几种激动剂可用于各种免疫疗法，包括疫苗佐剂和癌症免疫疗法中。TLR激动剂的范围可以从简单的分子到复杂的大分子。同样，TLR激动剂的尺寸范围可以从小到大。TLR激动剂可以是合成的或生物合成的激动剂。TLR激动剂也可以是病原体关分子模式分子(PAMP)。
本公开的化合物可用于癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和传染病的治疗和预防，如接种疫苗。
在某些实施方案中，所述化合物可作为单一药剂或组合疗法用于治疗癌症。在某些实施方案中，所述化合物可用作单一药剂免疫调节剂、疫苗佐剂和与常规癌症疗法的组合。在某些实施方案中，所述化合物被掺入可用于例如增强免疫应答的缀合物中。在某些实施方案中，本公开提供了抗体构建体-苯并氮杂化合物缀合物及其用于治疗癌症的用途。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。本文提及的所有专利和出版物均以引用方式并入。
如说明书和权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，术语“抗体”可以指能够特异性结合特定抗原或对特定抗原具有免疫反应性的免疫球蛋白分子。抗体可以包括，例如，多克隆、单克隆、遗传工程化的以及它们的抗原结合片段。抗体可以是，例如，鼠、嵌合性、人源化、异缀合、双特异性、双链抗体、三链抗体或四链抗体。抗原结合片段可包括例如Fab′、F(ab′)2、Fab、Fv、rIgG和scFv。
如本文所用，“抗原结合结构域”是指分子上的与抗原结合的区域。本公开的抗原结合结构域可以是能够特异性结合抗原的结构域。抗原结合结构域可以是抗体或抗体片段的抗原-结合部分。抗原结合结构域可以是抗体的能够保留特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。抗原结合结构域可以是抗原结合片段。抗原结合结构域可以识别单个抗原。抗原结合结构域可以识别例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个抗原。
如本文所用，“抗体构建体”是指含有抗原结合结构域和Fc结构域的分子，如，蛋白质、肽、抗体或其部分。抗体构建体可识别例如多个抗原。
如本文所用，氨基酸的缩写是常规的，并且可以如下：丙氨酸(A,Ala)；精氨酸(R,Arg)；天冬酰胺(N,Asn)；天冬氨酸(D,Asp)；半胱氨酸(C,Cys)；谷氨酸(E,Glu)；谷氨酰胺(Q,Gln)；甘氨酸(G,Gly)；组氨酸(H，His)；异亮氨酸(I,Ile)；亮氨酸(L,Leu)；赖氨酸(K,Lys)；甲硫氨酸(M,Met)；苯丙氨酸(F,Phe)；脯氨酸(P,Pro)；丝氨酸(S,Ser)；苏氨酸(T,Thr)；色氨酸(W,Trp)；酪氨酸(Y,Tyr)；缬氨酸(V,Val)。其他氨基酸包括瓜氨酸(Cit)；高半胱氨酸(Hey)；羟基脯氨酸(Hyp)；鸟氨酸(Orn)；和甲状腺素(Thx)。
如本文所用，“缀合物”是指一种抗体构建体，其直接或通过连接子与本文所述的化合物或化合物-连接子，如式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一项的化合物或盐连接，如共价连接。
如本文所用，“Fc结构域”可以是来自抗体或来自非抗体的能够结合Fc受体的Fc结构域。
如本文所用，“识别”就抗体相互作用而言可以指抗体或其部分的抗原结合结构域与抗原之间的缔合或结合。
如本文所用，“靶标结合结构域”可以指含有来自抗体或非抗体的能够结合抗原的抗原结合域的构建体。
如本文所用，“肿瘤抗原”可以是与肿瘤或癌细胞相关的抗原物质，并且可以引发宿主中的免疫应答。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指来源于本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生出盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体地如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
术语“Cx-y”当与化学部分如烷基、烯基或炔基结合使用时，意指包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指含有1至6个碳的取代或未取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基基团。术语“-Cx-y亚烷基-”是指亚烷基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚烷基链。例如–C1-6亚烷基-可以选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一种是任选取代的。
术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂肪族基团，其长度和可能的取代类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。术语“–Cx-y亚烯基-”是指亚烯基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚烯基链。例如，–C2-6亚烯基-可以选自亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基，其中的任一种是任选取代的。亚烯基链可以在亚烯基链中具有一个双键或多于一个双键。术语“–Cx-y亚炔基-”是指在亚烯基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚炔基链。例如，–C2-6亚烯基-可选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，其中的任一种是任选取代的。亚炔基链可以在亚炔基链中具有一个三键或多于一个三键。
"亚烷基"是指直链二价烃链，其将分子的其余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且优选具有1至12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳。在其他实施方案中，亚烷基包含一至五个碳原子(即，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至四个碳原子(即，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至三个碳原子(即，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至两个碳原子(即，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(即，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有特别说明，否则亚烷基链被一种或多种取代基如本文所述的那些取代基任选取代。
"亚烯基"是指直链二价烃链，其将分子的其余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，并且优选具有2至12个碳原子。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烯基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳。在其他实施方案中，亚烯基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个碳原子(即，C2亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烯基)。除非在说明书中另有特别说明，否则亚烯基链被一种或多种取代基如本文所述的那些取代基任选取代。
"亚炔基"是指直链二价烃链，其将分子的其余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且优选具有2至12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与基团连接。亚炔基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳。在其他实施方案中，亚炔基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(即，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另有特别说明，亚炔基链被一种或多种取代基如本文所述的那些取代基任选取代。
"亚杂烷基"是指直链二价烃链，其在链中包含至少一个杂原子，不含不饱和度，并且优选具有1至12个碳原子和1至6个杂原子，如-O-、-NH-、-S。亚杂烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚杂烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过链的末端原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含一至五个碳原子和一至三个杂原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含一至四个碳原子和一至三个杂原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含一至三个杂原子和一至两个杂原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含一至两个碳原子和一至两个杂原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含一个碳原子和一至两个杂原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含五至八个碳原子和一至四个杂原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含两至五个碳原子和一至三个杂原子。在其他实施方案中，亚杂烷基包含三至五个碳原子和一至三个杂原子。除非在说明书中另有特别说明，亚杂烷基链被一种或多种取代基如本文所述的那些取代基任选取代。
如本文所用的术语“碳环”是指其中环的每个原子是碳的饱和的、不饱和的或芳族环。碳环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥接环。双环碳环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳族环。在一个示例性实施方案中，芳族环，如苯基可稠合至饱和的或不饱和的环，如环己烷、环戊烷或环己烯。当化合价允许时，双环碳环包括饱和的、不饱和的和芳族双环的任何组合。双环碳环包括环大小的任何组合，如4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、二氢化茚基和萘基。术语“不饱和的碳环”是指具有至少一个不饱和度且不包括芳族碳环的碳环。不饱和碳环的实例包括环己二烯、环己烯和环戊烯。
如本文所用的术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和的、不饱和的或芳族环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥接环。当化合价允许时，双环杂环包括饱和的、不饱和的和芳族双环状环的任何组合。在一个示例性实施方案中，芳族环，如吡啶基，可稠合至饱和的或不饱和的环，如环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯。双环杂环包括环大小的任何组合，如4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系。术语“不饱和的杂环”是指具有至少一个不饱和度且不包括芳族杂环的杂环。不饱和杂环的实例包括二氢吡咯、二氢呋喃、噁唑啉、吡唑啉和二氢吡啶。
术语“杂芳基”包括芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的，其中至少一个环是杂芳族，如，其他环可以是芳族或非芳族的碳环或杂环。杂芳基基团包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
术语“取代”是指具有替代一个或多个碳上的氢的取代基或可取代的杂原子的部分，如化合物的NH或NH2。应理解，“取代”或“被......取代”包括隐含的条件，即此类取代符合取代的原子和取代基的允许化合价并且取代产生稳定的化合物，即不会诸如通过重排、环化、消除等自发地经历转化的化合物。在某些实施方案中，取代是指具有替代同一碳原子上的两个氢原子的取代基的部分，如用氧代、亚氨基或硫代基团取代在单个碳上的两个氢原子。如本文所用，术语“取代”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一种或多种，并且可以相同或不同。
在一些实施方案中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中的任一种可被以下任选取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个Ra，在化学价允许时，可被以下任选取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、
-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；以及其中每个Rb独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链和每个Rc是直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以是取代的。除非特别说明为“未取代的”，否则本文对化学部分的提及应理解为包括取代的变型。例如，除非另有说明，否则提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括经取代和未取代的变型。
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触、而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。从与制剂的其他成分相容并且对其患者无害的意义上说，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其他无毒相容物质。
短语“靶向部分”是指对靶分子相对于其他非靶分子具有选择性亲和力的结构。靶向部分结合靶分子。靶向部分可包括例如抗体、肽、配体、受体或其结合部分。靶生物分子可以是生物受体或细胞的其他结构，如肿瘤抗原。
抗体构建体
本文公开了可以与本公开的化合物一起使用的抗体构建体。在某些实施方案中，本公开的化合物直接或通过连接子与本公开的化合物连接，如共价连接，形成缀合物。在某些实施方案中，本公开的缀合物由下式表示：
其中A是抗体构建体，L3是连接子，D是式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)中任一种的化合物或盐，或L3–D是式(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐以及n是1至20。在某些实施方案中，n是1至10、如1至9、如1至8、如2至8、如1至6、如3至5、或如1至3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，每个D或L3–D分别独立地选自式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)或式(IVA)、(IVB)或(IVC)。
在某些实施方案中，本公开的化合物或盐，如式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，可以在本文中被称为药物、D、苯并氮杂化合物、免疫刺激化合物、ISC或有效载荷，特别是当作为缀合物的一部分提及时。“LP”、“连接子-有效载荷”、“L3-D”或“化合物-连接子”可在本文中用于指与连接子结合的本公开的化合物或盐。
本公开的抗体构建体可含有例如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个抗原结合结构域。抗体构建体可含有两个抗原结合结构域，其中每个抗原结合结构域可识别相同的抗原。抗体构建体可含有两个抗原结合结构域，其中每个抗原结合结构域可识别不同的抗原。抗原结合结构域可以在支架中，其中支架是抗原结合结构域的支持框架。抗原结合结构域可以在非抗体支架中。抗原结合结构域可以在抗体支架中。抗体构建体可包含支架中的抗原结合结构域。抗体构建体可包含Fc融合蛋白。在一些实施方案中，抗体构建体是Fc融合蛋白。抗原结合结构域能够特异性结合肿瘤抗原。抗原结合结构域能够特异性结合与肿瘤抗原至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％同源的抗原。抗原结合结构域能够特异性结合抗原呈递细胞(APC)上的抗原。抗原结合结构域能够特异性结合与抗原呈递细胞(APC)上的抗原至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％同源的抗原。
抗体的抗原结合结构域可包含一个或多个轻链(LC)CDR和一个或多个重链(HC)CDR。例如，抗体的抗体结合结构域可以包括以下的一个或多个：轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2)或轻链互补决定区3(LC CDR3)。再如，抗体结合结构域可以包括以下的一个或多个：重链互补决定区1(HC CDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2)或重链互补决定区3(HC CDR3)。作为另一个实例，抗体的抗体结合结构域可以包括以下的一个或多个：LC CDR1、LC CDR2、LC CDR3、HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3。
抗体构建体的抗原结合结构域可选自结合抗原的任何结构域，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体或其抗原结合片段，例如重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)、DARPin、affimer、avimer、打结素、单抗体(monobody)、亲和力夹(affinityclamp)、胞外域、受体胞外域、受体、T细胞受体或重组T细胞受体。
抗体构建体的抗原结合结构域可以与选自但不限于以下的抗原结合结构域至少80％同源：单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体或其功能性片段，例如，重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)、DARPin、affimer、avimer、打结素、单抗体、亲和力夹、胞外域、受体胞外域、受体、细胞因子、配体、免疫细胞因子、T细胞受体或重组T细胞受体。
在某些实施方案中，本公开的抗体构建体包含Fc结构域，其还可包含Fc结构域，其中Fc结构域可以是Fc区的与Fc受体相互作用的一部分。抗体构建体的Fc结构域可以与免疫细胞上发现的Fc-受体(FcR)相互作用。Fc结构域还可以介导效应分子和细胞之间的相互作用，这可以导致免疫系统活化。Fc结构域可以来源于IgG、IgA或IgD抗体同种型，并且可以包含两个相同的蛋白片段，其来源于抗体重链的第二和第三恒定结构域。在来源于IgG抗体同种型的Fc结构域中，Fc区可以包含高度保守的N-糖基化位点，其可能是FcR介导的下游效应所必需的。Fc结构域可以来源于IgM或IgE抗体同种型，其中Fc结构域可以包含三个重链恒定结构域。
Fc结构域可以与不同类型的FcR相互作用。不同类型的FcR可包括例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcαRI、FcμR、FcεRI、FcεRII和FcRn。FcR可位于某些免疫细胞的膜上，所述免疫细胞包括例如B淋巴细胞、天然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、滤泡树突细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板和肥大细胞。一旦Fc结构域与FcR接合，FcR可启动功能，包括例如经由受体介导的胞吞作用清除抗原-抗体复合物、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)以及配体引发的跨质膜信号传递，其可导致分泌、胞吐作用和细胞代谢改变。当FcR在细胞表面处被抗体和多价抗原聚集时，FcR可递送信号。具有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的FcR的聚集可以依次活化SRC家族酪氨酸激酶和SYK家族酪氨酸激酶。ITAM包含两次重复的YxxL序列，侧接有七个可变残基。SRC和SYK激酶可以将转导的信号与共同的活化途径连接起来。
本公开的抗体可以由两个相同的蛋白轻链和两个相同的蛋白重链组成，它们全部通过二硫键共价连在一起。轻链和重链的N-末端区一起可形成抗体的抗原识别位点。在结构上，抗体的各种功能可以局限于离散的蛋白结构域(即区域)。可识别并且可结合抗原的位点可以由三个互补决定区(CDR)组成，所述区域可以位于在重链和轻链的N末端处的可变重链区和可变轻链区内。恒定结构域可以提供抗体的一般框架，并且可以不直接参与抗体与抗原的结合，但可以参与各种效应物功能，如抗体参与抗体依赖性细胞的细胞毒性，并且可以结合Fc受体。恒定结构域可以包括Fc区。恒定结构域可以包括Fc结构域。天然轻链和重链的结构域可以具有相同的一般结构，并且每个结构域可以包括四个框架区，其序列可以稍微保守，通过三个高变区或CDR连接。四个框架区(FR)可以主要采用β-折叠构象，并且CDR可以形成环形连接，并且在一些方面形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR可以通过框架区保持紧密靠近，并且与来自另一条链的CDR一起可以有助于抗原结合位点形成。
抗体构建体可以包含相对于天然或原始氨基酸序列具有至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个修饰并且在某些实施方案中不超过40、35、30、25、20、15或10个氨基酸序列修饰的氨基酸序列轻链。抗体构建体可以包含相对于天然或原始氨基酸序列具有至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个修饰并且在某些实施方案中不超过40、35、30、25、20、15或10个氨基酸序列修饰的氨基酸序列重链。
抗体构建体的抗体可以包括任何类型的抗体，其可以归类于不同类别的免疫球蛋白，如IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。几种不同的类别可以进一步分为同种型，如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。抗体可进一步包含轻链和重链，通常多于一条链。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定区(Fc)可以分别是α、δ、ε、γ和μ。基于恒定结构域的氨基酸序列，轻链可以是κ或λ之一。Fc区可含有Fc结构域。Fc受体可以结合Fc结构域。抗体构建体还可包括其任何片段或重组形式，包括但不限于单链可变片段(scFv)、'T-体'、抗-calins、centyrins、亲和体(affibodies)、结构域抗体或肽体(peptibodies)。
抗体构建体可包含抗体片段。抗体片段可包括(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，一种包含由二硫桥在铰链区处连接的两个Fab片段的二价片段；和(iii)Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成。尽管Fv片段的两个结构域VL和VH可以由分开的基因编码，但它们可以通过合成连接子连接，以制成单个蛋白链，其中VL和VH区配对以形成单价分子。
F(ab')2和Fab'部分可以通过遗传工程或通过用蛋白酶如胃蛋白酶和木瓜蛋白酶处理免疫球蛋白(如单克隆抗体)来产生，并且可以包括通过在存在于两条H链的每条中的铰链区之间的二硫键附近消化免疫球蛋白产生的抗体片段。Fab片段还可含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab'片段可以与Fab片段不同之处在于重链CH1结构域的羧基末端添加少量残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。
Fv可能是含有完整抗原-识别和抗原-结合位点的最小抗体片段。该区域可以由紧密非共价缔合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在该构型中，每个可变结构域的三个高变区可以相互作用以在VH-VL二聚体的表面上限定抗原-结合位点。单个可变结构域(或仅包含三个对抗原特异的高变区的Fv的一半)可识别并结合抗原，尽管结合可具有比整个结合位点的亲和力更低的亲和力。
抗体可包括包含Fc结构域的Fc区。抗体的Fc结构域可以与免疫细胞上存在的FcR相互作用。Fc结构域还可以介导效应分子和细胞之间的相互作用，这可以导致免疫系统活化。在IgG、IgA和IgD抗体同种型中，Fc区可以包含两个相同的蛋白片段，其可以来源于抗体重链的第二和第三恒定结构域。在IgM和IgE抗体同种型中，Fc区可包含三个重链恒定结构域。在IgG抗体同种型中，Fc区可以包含高度保守的N-糖基化位点，其对于FcR介导的下游效应可能是重要的。
本文使用的抗体可以是“人源化的”。人源化形式的非人(如，鼠)抗体可以是可含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合性免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如抗体的Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或其他靶结合子结构域)。通常，人源化抗体可包含基本上所有的至少一个并且通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的CDR区对应于非人免疫球蛋白的那些并且所有或基本上所有的框架区是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体还可以包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白共有序列的一部分。
本文描述的抗体可以是人抗体。如本文所用，“人抗体”可以包括具有例如人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且可以包括从人免疫球蛋白文库或不表达内源性免疫球蛋白的一种或多种人免疫球蛋白转基因动物分离的抗体。人抗体可以使用转基因小鼠产生，所述转基因小鼠不能表达功能性内源免疫球蛋白，但可以表达人免疫球蛋白基因。可以使用导向选择生成识别所选表位的完全人抗体。在该方法中，可以使用选定的非人单克隆抗体，如小鼠抗体，来指导识别相同表位的完全人抗体的选择。
本文描述的抗体可以是双特异性抗体或双重可变结构域抗体(DVD)。双特异性和DVD抗体可以是单克隆的、通常是人或人源化的抗体，其能够对至少两种不同抗原具有结合特异性。
本文描述的抗体可以是衍生的抗体。例如，衍生的抗体可以通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解裂解、连键连接至细胞配体或其他蛋白质来修饰。
本文所述的抗体可具有这样的序列，相对于相应的野生型序列，其已被修饰以改变至少一个恒定区介导的生物效应物功能。例如，在一些实施方案中，可以修饰抗体以相对于未修饰的抗体减少至少一种恒定区介导的生物效应物功能，如，减少与Fc受体(FcR)的结合。FcR结合可以通过例如在FcR相互作用所必需的特定区域处突变抗体的免疫球蛋白恒定区区段来减少。
可以修饰如本文所述的抗体或Fc结构域以相对于未修饰的抗体或Fc结构域获得或改善至少一种恒定区介导的生物效应物功能，如以增强FcγR相互作用。例如，可以根据本文所述的方法产生具有恒定区的抗体，其以比相应的野生型恒定区更大的亲和力结合FcγRIIA、FcγRIIB和/或FcγRIIIA。可以根据本文所述的方法产生以比相应的野生型Fc结构域更大的亲和力结合FcγRIIA、FcγRIIB和/或FcγRIIIA的Fc结构域。
在某些实施方案中，抗体构建体包含抗原结合结构域和IgG Fc结构域，其中在免疫刺激性化合物存在下抗原结合结构域与第一抗原结合的Kd小于约100nM，并且不大于在免疫刺激性化合物不存在下抗原结合结构域与第一抗原结合的Kd的约100倍。在某些实施方案中，抗体构建体包含在免疫刺激性化合物存在下IgG Fc结构域与Fc受体结合的Kd不大于在免疫刺激性化合物不存在下IgG Fc结构域与Fc受体结合的Kd的约100倍。在某些实施方案中，第一抗原选自CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸-结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、铁蛋白、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、腱生蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、酪氨酸酶、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE Al、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TESL精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白(Legumain)、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1、或Fos相关抗原1。在某些实施方案中，第一抗原在免疫细胞上表达。在某些实施方案中，第一抗原是CD40、HER2或TROP2。在某些实施方案中，第一抗原是HER2或TROP2。
在某些实施方案中，抗体构建体包含人抗体或人源化抗体或其抗原结合部分，如人源化CD40、人源化HER2或人源化TROP2抗体。在某些实施方案中，抗体构建体包含TROP2抗体，如沙西妥珠单抗或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含sacituxumab的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:3和4)。在某些实施方案中，抗体构建体包含沙西妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:4)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及沙西妥珠单抗的重链可变区的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含沙西妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:4)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及沙西妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:3)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT(ImMunoGeneTics)所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含HER2抗体，如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含帕妥珠单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:1和2)。在某些实施方案中，抗体构建体包含帕妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:2)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及帕妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:1)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含帕妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:2)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及帕妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:1)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含曲妥珠单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:7和8)。在某些实施方案中，抗体构建体包含曲妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:8)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及曲妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:7)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含曲妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:8)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及曲妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:7)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含CD40抗体或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含sacituxumab的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:3和4)。在某些实施方案中，抗体构建体包含沙西妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:4)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及沙西妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:3)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。
在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv-1抗体，如ladiratuzumab、huLiv1-14(WO2012078688)、Liv1-1.7A4(US 2011/0117013)、huLiv1-22(WO 2012078688)或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含ladiratuzumab的重链和轻链可变区序列(SEQID NO:5和6)。在某些实施方案中，抗体构建体包含ladiratuzumab的轻链可变区(SEQ IDNO:6)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及ladiratuzumab的重链可变区(SEQ ID NO:5)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含ladiratuzumab的轻链可变区(SEQ ID NO:6)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及ladiratuzumab的重链可变区(SEQ ID NO:5)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-14的重链和轻链可变区序列(SEQ IDNO:17和18)。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-14的轻链可变区(SEQ ID NO:18)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及huLiv1-14的重链可变区(SEQ ID NO:17)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-14的轻链可变区(SEQ ID NO:18)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及huLiv1-14的重链可变区(SEQ ID NO:17)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv1-1.7A4的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:19和20)。在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQ ID NO:20)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQ ID NO:20)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQID NO:20)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含Liv1-1.7A4的轻链可变区(SEQ ID NO:20)的LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及Liv1-1.7A4的重链可变区(SEQ ID NO:19)的HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-22的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:21和22)。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-22的轻链可变区(SEQ ID NO:22)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及huLiv1-22的重链可变区(SEQ ID NO:21)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含huLiv1-22的轻链可变区(SEQ ID NO:22)的LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3，以及huLiv1-22的重链可变区(SEQ ID NO:21)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。
在某些实施方案中，抗体构建体包含MUC16抗体，如索非妥珠单抗(sofituzumab)、4H11(US2013/0171152)、4H5(US2013/0171152)或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含索非妥珠单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:23和24)。在某些实施方案中，抗体构建体包含索非妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:24)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及索非妥珠单抗的重链可变区(SEQ ID NO:23)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含索非妥珠单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:24)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及索非妥珠单抗的重链可变区(SEQID NO:23)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4H11的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:13和14)。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及抗体4H11的重链可变区(SEQ ID NO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3以及抗体4H11的重链可变区(SEQ ID NO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3的人源化抗体，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及4H11的重链可变区(SEQ ID NO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含抗体4H11的轻链可变区(SEQ ID NO:14)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及4H11的重链可变区(SEQ ID NO:13)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4A5的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:15和16)。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含抗体4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及抗体4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含抗体4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及抗体4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包括人源化抗体或其抗原结合片段，其包含4A5的轻链可变区(SEQ ID NO:16)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及4A5的重链可变区(SEQ ID NO:15)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。
在某些实施方案中，抗体构建体包含PD-L1抗体，如阿替唑单抗(atezolizumab)、MDX-1105(WO 2007/005874)或其抗原结合部分。在某些实施方案中，抗体构建体包含阿替唑单抗的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:11和12)。在某些实施方案中，抗体构建体包含阿替唑单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:12)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及阿替唑单抗的重链可变区(SEQ ID NO:11)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含阿替唑单抗的轻链可变区(SEQ ID NO:12)的LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及阿替唑单抗的重链可变区(SEQ ID NO:11)的HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含MDX-1105的重链和轻链可变区序列(SEQ ID NO:9和10)。在某些实施方案中，抗体构建体包含MDX-1105的轻链可变区(SEQ ID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQ ID NO:9)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含MDX-1105的轻链可变区(SEQID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQ ID NO:9)的HCCDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过Kabat指数所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含MDX-1105的轻链可变区(SEQ ID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQ ID NO:9)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。在某些实施方案中，抗体构建体包含人源化抗体或其抗原结合片段，其包含MDX-1105的轻链可变区(SEQ ID NO:10)的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，以及MDX-1105的重链可变区(SEQ ID NO:9)的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，如通过IMGT所测定的。
抗体构建体可包含具有至少一个氨基酸残基修饰的抗体。修饰可以是取代、添加、突变、缺失等。抗体修饰可以是非天然氨基酸的插入。
示例性抗体构建体VH序列和VL序列示于下表A中。
表A：示例性抗体构建体VH序列和VL序列
抗体构建体的靶标结合结构域
抗体构建体还可包含靶标结合结构域。靶标结合结构域可包含结合靶标的结构域。靶标可以是抗原。靶标结合结构域可包含抗原结合结构域。靶标结合结构域可以是能够特异性结合抗原的结构域。靶标结合结构域可以是抗体或抗体片段的抗原结合部分。靶标结合结构域可以是抗体的能够保留特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。靶标结合结构域可以是任何抗原结合片段。靶标结合结构域可以在支架中，其中支架是抗原结合结构域的支持框架。靶标结合结构域可包含支架中的抗原结合结构域。
靶标结合结构域可以包含抗原结合结构域，其可以是指包含抗原识别部分的抗体的一部分，即足以赋予抗原识别部分识别和结合靶标如抗原的抗体的抗原决定可变区，即表位。靶标结合结构域可以包含抗体的抗原结合结构域。在某些实施方案中，靶标结合结构域是CD40激动剂。
Fv可以是含有完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。该区域可以由紧密的非共价缔合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在该构型中，每个可变结构域的三个高变区可以相互作用以限定在VH-VL二聚体的表面上抗原结合位点。单个可变结构域(或仅包含三个对抗原有特异性的高变区的Fv的一半)能够识别并结合抗原，尽管以比整个结合位点的亲和力更低。
靶标结合结构域可以与选自但不限于以下的抗原结合结构域至少80％同源：单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体或其功能性片段，例如重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)、单链可变片段(scFv)、DARPin、affimer、avimer、打结素、单抗体、亲和力夹、胞外域、受体胞外域、受体、细胞因子、配体、免疫细胞因子、T细胞受体或重组T细胞受体。
靶标结合结构域可以与抗体构建体连接。例如，抗体构建体可以与靶标结合结构域融合，以产生抗体构建体靶标结合结构域融合物。抗体构建体-靶标结合结构域融合物可以是靶标结合结构域的核酸序列与抗体构建体的核酸序列一起在框内表达的结果。抗体构建体-靶标结合结构域融合物可以是编码抗体构建体与靶标结合结构域的框内遗传核苷酸序列或连续肽序列的结果。作为另一个实例，靶标结合结构域可以与抗体构建体连接。靶标结合结构域可以通过化学缀合与抗体构建体连接。靶标结合结构域可以与Fc区的末端连接。靶标结合结构域可以与Fc区的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体构建体的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体的轻链连接。靶标结合结构域可以与抗体的轻链的末端连接。靶标结合结构域可以与抗体的重链连接。靶标结合结构域可以与抗体的重链的末端连接。末端可以是C-末端。抗体构建体可以与1、2、3和/或4个靶标结合结构域连接。靶标结合结构域可以将抗体构建体引导至例如特定细胞或细胞类型。可以选择抗体构建体的靶标结合结构域以识别抗原，如在免疫细胞上表达的抗原。抗原可以是肽或其片段。抗原可以在抗原呈递细胞上表达。抗原可以在树突细胞、巨噬细胞或B细胞上表达。作为另一个实例，抗原可以是肿瘤抗原。肿瘤抗原可以是本文所述的任何肿瘤抗原。当多个靶标结合结构域与抗体构建体连接时，靶标结合结构域可以与相同的抗原结合。当多个靶标结合结构域与抗体构建体连接时，靶标结合结构域可以结合不同的抗原。
在某些实施方案中，本文所述的抗体构建体特异性结合第二抗原。在某些实施方案中，靶标结合结构域在Fc结构域的C末端处与抗体构建体连接，如共价结合。
化合物
以下是可以在本公开的方法中使用的化合物及其盐的讨论。式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中描述的化合物和盐可以与连接子L3共价结合，所述连接子L3可与抗体构建体进一步共价结合。式(IVA)、(IVB)、(IVC)中描述的化合物和盐与连接子L3共价结合，所述连接子L3可与抗体构建体进一步共价结合。
在一些方面，本公开提供了由式(IA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L1选自-X1-、-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X1选自-S-*、-N(R10)-*、-C(O)O-*、-OC(O)-*、-OC(O)O-*、-C(O)N(R10)C(O)-*、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)*、-N(R10)C(O)-*、-CR10 2N(R10)C(O)-*、-N(R10)C(O)N(R10)-*、-N(R10)C(O)O-*、-OC(O)N(R10)-*、-C(NR10)-*、-N(R10)C(NR10)-*、-C(NR10)N(R10)-*、-N(R10)C(NR10)N(R10)-*、-S(O)2-*、-OS(O)-*、-S(O)O-*、-S(O)、-OS(O)2-*、-S(O)2O*、-N(R10)S(O)2-*、-S(O)2N(R10)-*、-N(R10)S(O)-*、-S(O)N(R10)-*、-N(R10)S(O)2N(R10)-*和-N(R10)S(O)N(R10)-*，其中*表示X1结合R3的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R3中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自：氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
在某些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，X2在每次出现时独立地选自-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-。
在某些实施方案中，对于式(IA)的化合物：
表示任选的双键；
L1’独立地选自-X1-、-X2-C1-6烷基-X2-、-X2-C2-6烯基-X2-和-X2-C2-6炔基-X2，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代；
L2独立地选自-X2-、-X2-C1-6烷基-X2-、-X2-C2-6烯基-X2-和-X2-C2-6炔基-X2-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代；
X1在每次出现时独立地选自-S-*、-N(R10)-*、-C(O)O-*、-OC(O)-*、-OC(O)O-*、-C(O)N(R10)C(O)-*、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-*、-N(R10)C(O)-*、-CR10 2N(R10)C(O)-*、-N(R10)C(O)N(R10)-*、-N(R10)C(O)O-*、-OC(O)N(R10)-*、-C(NR10)-*、-N(R10)C(NR10)-*、-C(NR10)N(R10)-*、-N(R10)C(NR10)N(R10)-*、-S(O)2-*、-OS(O)-*、-S(O)O-*、-S(O)-*、-OS(O)2-*、-S(O)2O*、-N(R10)S(O)2-*、-S(O)2N(R10)-*、-N(R10)S(O)-*、-S(O)N(R10)-*、-N(R10)S(O)2N(R10)-*和-N(R10)S(O)N(R10)-*，其中*表示X1结合R3的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R3中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自：氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。如本文所用的“苯并氮杂核”是指苯并氮杂和4,5-二氢苯并氮杂核环体系。
在一些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，L2可以在苯并氮杂核的C2、C3、C4或C5处连接，其中苯并氮杂的编号如下：在某些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，L2在C4处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，表示双键并且L2在C4处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，L1可以在C6、C7、C8或C9处连接。在某些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，L1在C8处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，表示双键，L2在C4处与苯并氮杂核连接并且L1在C8处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，苯并氮杂核上的可取代的碳选自C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9。式(IA)的化合物或盐的苯并氮杂核可以被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，对于式(IA)的化合物或盐，在苯并氮杂核的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9中的任一个的部分独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。
在一个实施方案中，式(IA)的化合物由式(IB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在某些实施方案中，式(IA)的化合物由式(IC)或其药学上可接受的盐表示：
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，L1选自-N(R10)C(O)-*、-S(O)2N(R10)-*、CR10 2N(R10)C(O)-*和-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基，其中每个C1-6亚烷基被一个或多个R12任选取代。在一些实施方案中，L1选自-N(R10)C(O)-*。在一些实施方案中，-N(R10)C(O)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，L1是-NHC(O)-*。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，L1选自-S(O)2N(R10)-*。在一些实施方案中，-S(O)2N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，L1选自-S(O)2NH-*。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，L1选自-CR10 2N(R10)C(O)-*。在某些实施方案中，L1选自-CH2N(H)C(O)-*和–CH(CH3)N(H)C(O)-*。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R3中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
R3可以选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在某些实施方案中，R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R3选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，如R3是任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的杂芳基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。R3可选自任选取代的5或6元杂芳基。例如，R3可选自： 其中的任一种是任选取代的。在一些实施方案中，R3选自任选取代的6元杂芳基，如R3是任选取代的吡啶。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R3是任选取代的芳基，如R3是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的芳基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。R3可选自任选取代的苯基和任选取代的萘基。在某些实施方案中，R3是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，R3选自吡啶、苯基、四氢萘、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢化茚、环丙基苯、环戊吡啶和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。R3可选自： 其中的任一种是任选取代的。R3可选自：
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其药学上可接受的盐：
L1选自-N(R10)C(O)-*、-S(O)2N(R10)-*、-CR10 2N(R10)C(O)-*和-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基-；
L2是-C(O)-；
X2在每次出现时独立地选自-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-和-N(R10)C(O)O-；
R1和R2独立地选自氢；和C1-10烷基，其被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R3选自任选取代的苯基、杂芳基和9或10元双环碳环，其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基，其在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基，其在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自：氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被一个或多个R12任选取代，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基，其被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。
在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐，所述化合物还可包含连接子(L3)。化合价允许的话，连接子可以与式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐上的任何位置共价结合。例如，连接子可以与R1、R2、R4、R3、X1或X2结合。在某些实施方案中，连接子与式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐的氮或氧原子结合。连接子可以包含反应性部分，如亲电体，其可以与抗体的部分(如抗体的赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基)反应形成共价键。在一些实施方案中，式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或盐可以通过连接子与抗体共价结合。
在一些方面，本公开提供了由式(IIA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L10是-X10-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X10选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X10结合R5的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5选自不饱和的C4-8碳环；双环碳环；以及稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，其中R5是任选取代的并且其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
在某些实施方案中，对于式(IIA)的化合物：
表示任选的双键；
L10独立地选自-X10-；
L2独立地选自-X2-、-X2-C1-6烷基-X2-、-X2-C2-6烯基-X2-和-X2-C2-6炔基-X2-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代；
X10在每次出现时独立地选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X10结合R5的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5选自任选取代的饱和和不饱和的C3-8碳环、任选取代的饱和和不饱和的3至8元杂环、任选取代的双环碳环和任选取代的双环杂环，其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
在一些实施方案中，对于式(IIA)的化合物或盐，L2可在苯并氮杂核的C2、C3、C4或C5处连接，其中苯并氮杂的编号如下：在某些实施方案中，L2在C4处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，表示双键并且L2在C4处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IIA)的化合物或盐，L10可在C6、C7、C8或C9处连接。在某些实施方案中，L10在C8处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，表示双键，L2在C4处与苯并氮杂核连接并且L10在C8处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IIA)的化合物或盐，苯并氮杂核上可取代的碳选自C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9。式(IIA)的化合物或盐的苯并氮杂核可被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，对于式(IIA)的化合物或盐，苯并氮杂核的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9中任一处的部分独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在一个实施方案中，式(IIA)的化合物由式(IIB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在一个实施方案中，式(IIA)的化合物由式(IIC)或其药学上可接受的盐表示：
在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，L10是-C(O)-。在某些实施方案中，L10选自-C(O)N(R10)-*。在某些实施方案中，-C(O)N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，L10是-C(O)NH-*。
在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5是任选取代的8至12元双环碳环。在一些实施方案中，R5是任选取代的双环碳环，如任选取代的8至12元双环碳环如二氢化茚、萘、二氢萘、四氢萘。在一些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基的任选取代的8至12元双环碳环：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在一些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基的任选取代的8至12元双环碳环：-OR10、-N(R10)2和＝O。在一些实施方案中，R5是任选取代的二氢化茚或任选取代的四氢萘。在一些实施方案中，R5选自：其各自为任选取代的。在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5选自：
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5是任选取代的不饱和的C4-8碳环。在一些实施方案中，R5是任选取代的不饱和的C4-6碳环，如环戊烯、环戊二烯、环己烯、环丁烯。在一些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基的任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环。在一些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基的任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的苯基、任选取代的3至12杂环、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基和卤素。
在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5是任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。在一些实施方案中，R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基的任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环：-C(O)OR10、-N(R10)2、-OR10和任选取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)OR10取代的任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。在一些实施方案中，R5是任选取代的稠合的6-6双环杂环。稠合的6-6双环杂环可以是任选取代的吡啶-哌啶。在一些实施方案中，L10与稠合吡啶-哌啶中的吡啶的碳原子结合。在一些实施方案中，R5选自四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢萘啶、环戊吡啶和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。在一些实施方案中，R5是任选取代的四氢萘啶。在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5选自：
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5选自四氢萘、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢化茚、环丙基苯、环戊吡啶和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5选自： 其中的任一种是任选取代的。在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5选自：
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，当R5是取代的时，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，当R5是取代的时，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，当R5是取代的时，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN。在某些实施方案中，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O和-CN；以及C1-10烷基，其被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、。在某些实施方案中，R5是未被取代的。
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R5选自饱和和不饱和的C3-8碳环、双环碳环和双环杂环，其中的任一种是任选取代的并且其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-NO2、-CN和C1-10烷基。在一些实施方案中，R20、R21、R22和R23各自为氢。在一些实施方案中，R21是卤素，如氟。在一个示例性实施方案中，R21是氢。在其他实施方案中，R21是-OR10。例如，R21可以是–OCH3。
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或其药学上可接受的盐：
L10选自-C(O)N(R10)-*和–C(O)-；
L2是-C(O)-；
R1和R2独立地选自氢；和在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代的C1-10烷基：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；以及C1-10烷基，其在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；
R5选自任选取代的不饱和的C4-8碳环、任选取代的双环碳环和任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，其中R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；和被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的C1-10烷基：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代。
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或其药学上可接受的盐：
L10选自-C(O)N(R10)-*和–C(O)-；
L2是-C(O)-；
R1和R2各自为氢；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；
R5选自任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；和被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的C1-10烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C3-12碳环和3至12元杂环；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代。
在一些实施方案中，对于式(IIB)或(IIC)的化合物或其药学上可接受的盐：
L10选自-C(O)N(R10)-*、如-C(O)NH-*；
L2是-C(O)-；
R1和R2各自为氢；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10，如R4是-N(R10)2；
R5选自任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，如R5选自四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢化茚，其中R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代的C1-10烷基：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的C1-10烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C3-12碳环和3至12元杂环；
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，如R20、R21、R22和R23各自为氢；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，如R24和R25各自为氢。
在某些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，所述化合物还可包含连接子(L3)。化合价允许时，连接子可以与式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐上的任何位置共价结合。例如，连接子可与R1、R2、R4、R5、X10或X2结合。在某些实施方案中，连接子可与式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐的氮原子或氧原子结合。连接子可包含可与抗体的部分(如，抗体的赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基)反应以形成共价键的反应性部分。在一些实施方案中，式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐可通过连接子与抗体构建体共价结合。
在一些方面，本公开提供了由式(IIIA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L11是-X11-；
L2选自-X21-、-X21-C1-6亚烷基-X21-、-X21-C2-6亚烯基-X21-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X11选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X11结合R6的地方；
X21在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环；
R11选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
在某些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐：
表示任选的双键；
L11独立地选自-X11-；
L2独立地选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代；
X11在每次出现时独立地选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X11结合R6的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、
-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)2；和任选取代的3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
在一些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，L2可以在苯并氮杂核的C2、C3、C4或C5处连接，其中苯并氮杂的编号如下：在某些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，L2在C4处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，表示双键和L2在C4处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，L11可以在C6、C7、C8或C9处连接。在某些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，L11在C8处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，表示双键，L2在C4处与苯并氮杂核连接，并且L11在C8处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，苯并氮杂核上可取代的碳选自C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9。式(IIIA)的化合物或盐的苯并氮杂核可被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，对于式(IIIA)的化合物或盐，在苯并氮杂核的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9中的任一处的部分独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。
在一些实施方案中，式(IIIA)的化合物由式(IIIB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在一个实施方案中，式(IIIA)的化合物由式(IIIC)或其药学上可接受的盐表示：
在一些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，L11选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示L11结合R6的地方。在某些实施方案中，L11是-C(O)-。在某些实施方案中，L11选自-C(O)N(R10)-*。在某些实施方案中，R10或L11选自氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。在一些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R7选自-C(O)N(R10)N(R10)2、-C(O)N(R10)-C1-3亚烷基-N(R10)2、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-N(R10)C(O)OR11、-C1-3亚烷基-N(R10)C(O)R10、-C1-3亚烷基-N(R10)C(O)N(R10)2、-C1-3亚烷基-N(R10)C(O)-C1-3亚烷基-R10和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环。R11可选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自独立地被选自R12的一种或多种取代基任选取代。在某些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环。在某些实施方案中，R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环。在某些实施方案中，R7是被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的-3至12元杂环。
在一些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R6选自任选取代的苯基和任选取代的5-6元杂芳基，其中R6被独立地选自R7的一种或多种取代基取代。在一些实施方案中，R6选自任选取代的苯基，其中苯基被独立地选自R7的一种或多种取代基取代。在一些实施方案中，R6选自任选取代的苯基，其中苯基被独立地选自以下的取代基取代：-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)和-C(O)CH3；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，和被一种或多种另外的取代基任选地进一步取代。在一些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R6选自：
在一些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R6选自任选取代的5-6元杂芳基，其中杂芳基被独立地选自R7的一种或多种取代基取代。R6可以选自被独立地选自R7的一种或多种取代基取代的5和6元杂芳基，并且R6可以被选自R12的一种或多种另外的取代基进一步地任选取代。在一些实施方案中，R6选自任选取代的5-6元杂芳基，其中杂芳基被独立地选自以下的一种或多种取代基取代：-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，和R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选地进一步取代。在一些实施方案中，R6选自取代的吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噁噻唑和三唑，和R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选地进一步取代。R6可为任选取代的吡啶，和R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选地进一步取代。在某些实施方案中，R6可如下所示：
在一些实施方案中，R6是取代的吡啶，并且其中R7是-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10。R7可为-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-R10。R7可为-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-NH2。在一些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R6选自： 在一个示例性实施方案中，R6是
在某些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，所述化合物还可包含连接子(L3)。化合价允许时，连接子可与式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐上的任何位置共价结合。例如，连接子可与R1、R2、R4、R6、X11或X2结合。在某些实施方案中，连接子与式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐的氮或氧原子结合。连接子可包含反应性部分，如亲电体，其可以与抗体构建体的部分(抗体的赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基)反应形成共价键。在一些实施方案中，式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐可通过连接子部分与抗体构建体共价结合。
在某些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐：
L11是–C(O)N(R10)-*，如L11是–C(O)NH-；
L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-；
R1和R2独立地选自氢；和C1-10烷基，其在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；以及C1-10烷基，其在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)2；和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R11选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自独立地被选自R12的一种或多种取代基任选取代；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代。
在某些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐：
L11是–C(O)N(R10)-*；
L2是-C(O)-；
R1和R2各自为氢；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)2；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R11选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自独立地被选自R12的一种或多种取代基任选取代；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代。
在某些实施方案中，对于式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐：
L11是–C(O)N(R10)-*，如L11是–C(O)NH-；
L2是-C(O)-；
R1和R2各自为氢；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，如吡啶，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)2；和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R11选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自独立地被选自R12的一种或多种取代基任选取代；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基。在一些实施方案中，R20、R21、R22和R23各自为氢。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R24和R25各自为氢。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环，其中取代基可选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自独立地被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和–CN。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R1是氢。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R2是氢。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R1是氢和R2是氢。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，L2独立地选自-X2-、-X2-C1-6烷基-X2-、-X2-C2-6烯基-X2-和-X2-C2-6炔基-X2-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，L2选自-C(O)-。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，L2选自-C(O)NR10-。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，-C(O)NR10-中的R10选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，L2是-C(O)NH-。
在一些实施方案中，对于式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)中任一种的化合物，X2在每次出现时独立地选自-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-。在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，X2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，X2选自-C(O)-。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，X2选自-C(O)NR10-。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，-C(O)NR10-中的R10选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，X2是-C(O)NH-。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环，其各自独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R4是-N(R10)2。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R4是-N(R10)2以及每个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R4是-N(R10)2以及每个R10独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的任一种为任选取代的。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R4是
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IIA)、(IIIA)的化合物或盐，苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R12可在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)的化合物或盐，R12可在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和–CN；以及C1-10烷基，其被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中任一种的化合物，R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基，其在每次出现时被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN和C1-6烷基。
本文考虑了上述用于各种变量的基团的任何组合。在整个说明书中，可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在某些实施方案中，示例性化合物可包括但不限于化合物1.1-1.67中任一种的化合物或盐：
在某些实施方案中，化合物1.1至1.67中的任一种与连接子(L3)共价结合。化合价允许时，连接子可与化合物1.1至1.67的化合物或盐上的任何位置共价结合。连接子可与苯并氮杂核上的胺结合。连接子可与化合物1.1至1.67中的任一种的可取代的氮或氧原子结合。在一些实施方案中，R1、R2和R10中的至少一个被L3替代。在一些实施方案中，选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1和X2的基团上的至少一个取代基是-L3。连接子可包含反应性部分，如亲电体，其可以与抗体构建体的部分(如，例如任何抗体的赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基)反应形成共价键。在一些实施方案中，化合物1.1至1.67的化合物或盐可通过连接子与抗体构建体共价结合。
化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。化合物可由或其盐表示。
在一些方面，本公开提供了包含连接子L3的化合物。在某些实施方案中，与连接子结合的化合物由式(IVA)的结构或其药学上可接受的盐表示：
其中:
表示任选的双键；
L12独立地选自-X3-、-X3-C1-6烷基-X3-、-X3-C2-6烯基-X3-和-X3-C2-6炔基-X3-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代；
L22独立地选自-X4-、-X4-C1-6烷基-X4-、-X4-C2-6烯基-X4-和-X4-C2-6炔基-X4-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代；
X3和X4在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自L3和氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4和R8独立地选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4和R8中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自L3、氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
L3是连接子部分，其中R1、R2和R10中的至少一个是L3或R1、R2、R4、R8、X3和X4上的至少一个取代基是-L3；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2-、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
在一些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，L22可在苯并氮杂核的C2、C3、C4或C5处连接，其中苯并氮杂的编号如下：在某些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，L22在C4处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，表示双键以及L22在C4处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，L12可在C6、C7、C8或C9处连接。在某些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，L12在C8处与苯并氮杂核连接。在某些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，表示双键，L22在C4处与苯并氮杂核连接以及L12在C8处与苯并氮杂核连接。
在一些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，苯并氮杂核上的可取代的碳选自C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9。对于式(IVA)的化合物或盐，苯并氮杂核可被选自以下的取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2-、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。在一些实施方案中，对于式(IVA)的化合物或盐，在苯并氮杂核的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9中的任一个的部分独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。
在一个实施方案中，式(IVA)的化合物由式(IVB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；以及
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
在某些实施方案中，式(IVA)的化合物由式(IVC)或其药学上可接受的盐表示：
在某些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)和(IVC)中任一种的化合物或盐，L12选自-X3-、-X3-C1-6亚烷基-X3-、-X3-C2-6亚烯基-X3-和-X3-C2-6亚炔基-X3-，其各自在亚烷基、亚烯基和亚炔基上被一个或多个R12任选取代。
在某些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)和(IVC)中任一种的化合物或盐，L22选自-X4-、-X4-C1-6亚烷基-X4-、-X4-C2-6亚烯基-X4-和-X4-C2-6亚炔基-X4-，其中在亚烷基、亚烯基和亚炔基上被一个或多个R12任选取代。
在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)和(IVC)中任一种的化合物或盐，R1和R2独立地选自–L3、氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：–L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和–CN。
在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，R1选自–L3。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，R2选自–L3。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)和(IVC)中任一种的化合物或盐，R1是–L3以及R2是氢。
在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L12独立地选自–X3-、-X3-C1-6烷基-X3-、-X3-C2-6烯基-X3-和–X3-C2-6炔基-X3-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L12选自-C(O)-和-C(O)NR10-。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L12是–C(O)N(R10)-。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，-C(O)N(R10)-中的R10选自氢、C1-6烷基和–L3。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L12是–C(O)NH-。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L12是–C(O)N(L3)-。
在某些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，R4和R8独立地选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，R8是任选取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R8是被–L3取代的任选取代的5-6元杂芳基。R8可为被–L3取代的任选取代的吡啶。
在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L22独立地选自–X4-、-X4-C1-6烷基-X4-、-X4-C2-6烯基-X4-和–X4-C2-6炔基-X4-，其各自在每次出现时被一个或多个R10任选取代。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L22选自-C(O)-和-C(O)NR10-。L22可为-C(O)-。在一些实施方案中，L22是-C(O)NR10-，其中-C(O)NR10-中的R10可选自氢、C1-6烷基和–L3。在一些实施方案中，L22是-C(O)NH-。在某些实施方案中，L12是–C(O)N(L3)-。
在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：–L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：–L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。在一些实施方案中，R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环、芳基和杂芳基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：–L3、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10,-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，-N(R10)2中的R10选自–L3和氢，并且其中-N(R10)2中的至少一个R10是–L3。
在某些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L3是不可裂解的连接子。在一些实施方案中，对于式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，L3是可裂解的连接子如可被溶酶体酶裂解的连接子。
在某些实施方案中，本文所述的部分包括表示连接点的符号如，化学部分与化合物的其余部分的连接点，连接子与本公开的化合物的连接点或连接子与如本文所述的抗体构建体的连接点。
一些示例性连接子(L3)描述于以下段落中，并且另外的连接子描述于随后的标题为“连接子”的章节中。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，–L3由式：表示，其中肽是包含一至十个氨基酸的基团。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，–L3由式：表示，其中肽是包含一至十个氨基酸的基团以及RX是反应性部分，和由表示，其中L4表示肽的C-末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5被独立地选自R32的一种或多种基团任选取代，RX是反应性部分；以及R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2。
在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物，–L3由式：表示，其中L4表示肽的C-末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5被独立地选自R32的一种或多种基团任选取代；RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与抗体构建体的残基的连接点；以及R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2。反应性部分可以选自亲电体，如α,β-不饱和羰基，如马来酰亚胺和离去基团。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，–L3由下式表示： 其中L4表示肽的C-末端以及L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5被独立地选自R32的一种或多种基团任选取代；RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中抗体是抗体构建体；以及R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2和-NO2。L3可由式：表示，其中L4和L5独立地选自键、亚烷基和亚杂烷基，其各自被独立地选自R12的一种或多种基团任选取代；左侧的表示与化合物的其余部分的连接点，RX*是在右侧处与抗体构建体的残基连接的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分；肽是包含1至10个氨基酸的基团。
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其盐。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，–L3由式：表示以及表示与化合物的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，–L3由式：表示，其中RX包含反应性部分，如马来酰亚胺或离去基团，n＝0-9以及表示与化合物的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，–L3由式：表示，RX*是在右侧处与抗体构建体的残基连接的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，n＝0-9以及左侧的表示与化合物的其余部分的连接点。
在某些实施方案中，所述化合物是：
或其盐。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z-或E-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另有说明，否则本文所述的化合物也意在包括所有Z-、E-和互变异构形式。
“互变异构体”是指其中质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子是可能的分子。在某些实施方案中，本文呈现的化合物以互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
在一些实施方案中，本文公开的化合物，以不同的富集同位素形式使用，如，在2H、3H、11C、13C和/或14C的背景下富集的。在一个特定的实施方案中，化合物在至少一个位置处氘化。此类氘化形式可以通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中描述的程序制得。如美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物作用的持续时间。
除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括这样的化合物，其仅在一种或多种同位素富集的原子的存在方面不同。例如，除了用氘或氚替代氢或者用富含13C-或14C-的碳替代碳之外，具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。
本公开的化合物在构成此类化合物的一个或多个原子处任选地含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用同位素，如例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳14(14C)标记。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I进行同位素取代都是预期的。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的部分或全部1H原子被2H原子替代。用于合成含氘化合物的方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性实例包括以下合成方法。
氘取代的化合物使用诸如以下所述的各种方法合成：Dean,Dennis C.；编辑.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化原料易于获得并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和结构单元可从诸如Aldrich Chemical Co的化学品供应商商购获得。
本发明的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，药学上可接受的盐，及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物，包括例如所述化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。
在一些方面，本公开提供了用于治疗癌症的方法。在一些实施方案中，本公开提供了这样的方法，其包括向有需要的对象施用式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的缀合物、化合物或盐。
在一些方面，本公开的化合物表现出对于一种受体超过另一种受体的选择性结合或激动性质。在一些实施方案中，本文所述的化合物选择性地结合或调节一种toll样受体的活性超过另一种如TLR8和TLR7。例如，式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐如与TLR8相比，与TLR7的结合可能较弱，如通过Kd值测量的，如，化合物对TLR7的Kd是对TLR8的Kd的两倍或大于两倍，或是对TLR8的Kd的一个数量级或更大，或甚至两个数量级或更大。在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐对一种toll-样受体的活性大于另一种toll-样受体，如TLR8和TLR7。在某些实施方案中，本公开的化合物以500nM或更低的EC50激动TLR8，而相同化合物以大于1μM的EC50激动TLR7。在某些实施方案中，本公开的化合物以比显示对TLR7的激动作用所需的相同化合物的量小至少一个数量级或甚至两个数量级的EC50来激动TLR8。
本公开包括的是本文所述的化合物的盐，特别是药物上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或两种功能性基团的本公开的化合物可以与许多无机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应形成盐。可替代地，本身带电的化合物，如具有季氮的那些，可与适当的抗衡离子形成盐，如卤化物，如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物。
在一些情况下，本文所述的化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文呈现的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式及其适当的混合物。可以通过色谱或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱或其任何组合进行分离来进行立体异构体的分离。(Jean Jacques,Andre Collet,SamuelH.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981，对于此公开内容通过引用并入本文)。立体异构体也可以通过立体选择性合成获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也被称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及具有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文呈现的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或化合物的盐可以是前药，如，其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或存在于母体化合物中的羧酸呈现为酯。术语“前药”旨在涵盖这样的化合物，其在生理条件下被转化为本公开的药剂。用于制备前药的一种方法是包括一个或多个选定的部分，其在生理条件下水解以显示所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶促活性(如宿主动物中的特定靶细胞)转化。例如，酯或碳酸酯(如，醇或羧酸的酯或碳酸酯和膦酸的酯)是本公开的优选前药。
本文所述的化合物的前药形式被包括在权利要求的范围内，其中前药在体内代谢以产生如本文所述的式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物。在一些情况下，本文所述的化合物中的一些可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过经由施用而具有生物可利用性，而母体则不是。相对于母体药物，前药可以帮助增强化合物的细胞渗透性。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有提高的溶解度。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作改性剂以增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内的停留。
在一些实施方案中，前药的设计增加了药剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。参见，如，Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，对于这些的公开内容均并入本文)。根据另一个实施方案，本公开提供了产生上述化合物的方法。可以使用常规技术合成化合物。有利地，这些化合物可方便地从容易获得的原料合成。
用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和方法是本领域已知的，并且包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；和L.Paquette,编辑,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中所述的那些。
连接子
本文所述的化合物和盐可以与在本文中还被称为L3的连接子，如肽连接子结合。在某些实施方案中，连接子还与抗体构建体结合，并且被称为抗体构建体缀合物或偶联物。本文所述的缀合物的连接子不可以影响缀合物的活性部分(如，抗原结合结构域、Fc结构域、靶标结合结构域、抗体、激动剂等)与靶标(其可以是同源结合伴侣如抗原)的结合。缀合物可包含多个连接子，每个连接子具有一种或多种连接的化合物。这些连接子可以是相同的连接子或不同的连接子。一些示例性连接子(L3)在前面标题为“化合物”的部分中描述，并且另外的连接子在这部分中描述。
连接子可以是短的、柔性的、刚性的、可裂解的、不可裂解的、亲水的或疏水的。连接子可以含有具有不同特征的区段，如柔性的区段或刚性的区段。连接子可以对于胞外环境是化学稳定的，例如，在血流中是化学稳定的，或者可以包括不稳定或选择性稳定的连键。连接子可以包括被设计成在细胞内特异性或非特异性地裂解和/或消除(immolate)或以其他方式破坏的连键。可裂解的连接子可对酶敏感。可裂解的连接子可被诸如蛋白酶的酶裂解。可裂解的连接子可包含缬氨酸-瓜氨酸连接子或缬氨酸-丙氨酸肽。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸-的连接子可含有五氟苯基基团。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸-的连接子可含有马来酰亚胺或琥珀酰亚胺基团。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸-的连接子可含有对氨基苯甲醇(PABA)基团或氨基甲酸对氨基苄酯(PABC)。
含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸的连接子可含有PABA基团和五氟苯基基团。含缬氨酸-瓜氨酸-或缬氨酸-丙氨酸的连接子可含有PABA基团和马来酰亚胺或琥珀酰亚胺基团。
不可裂解的连接子可以是蛋白酶不敏感的。不可裂解的连接子可以是马来酰亚胺基己酰基连接子。马来酰亚胺己酰基连接子可包含N-马来酰亚胺基甲基环己烷-1-羧酸酯。马来酰亚胺己酰基连接子可含有琥珀酰亚胺基团。马来酰亚胺基己酰基连接子可含有五氟苯基基团。连接子可以是马来酰亚胺基己酰基基团和一个或多个聚乙二醇分子的组合。连接子可以是马来酰亚胺-PEG4连接子。连接子可以是含有琥珀酰亚胺基团的马来酰亚胺基己酰基连接子和一个或多个聚乙二醇分子的组合。连接子可以是含有五氟苯基基团的马来酰亚胺基己酰基连接子和一个或多个聚乙二醇分子的组合。连接子可以含有与聚乙二醇分子连接的马来酰亚胺，其中聚乙二醇可以允许更多的连接子柔性或者可以用于延长连接子。连接子可以是(马来酰亚胺基己酰基)-(缬氨酸-瓜氨酸)-(对氨基苄氧基羰基)连接子。连接子可以是适用于与工程化的半胱氨酸连接的连接子(THIOMAB)。THIOMAB连接子可以是(马来酰亚胺基己酰基)-(缬氨酸-瓜氨酸)-(对氨基苄氧基羰基)-连接子。
连接子还可以包含亚烷基、亚烯基、亚炔基、聚醚、聚酯、聚酰胺基团以及还有聚氨基酸、多肽、可裂解的肽或氨基苄基氨基甲酸酯。连接子可以在一端含有马来酰亚胺，并且在另一端含有N-羟基琥珀酰亚胺酯。连接子可含有赖氨酸，其具有乙酰化的N-末端胺和缬氨酸-瓜氨酸裂解位点。连接子可以是由微生物转谷氨酰胺酶产生的连接，其中可以由催化谷氨酰胺侧链的酰基基团和赖氨酸链的伯胺之间的键形成的酶在含胺部分和经工程化以含有谷氨酰胺的部分之间产生连接。连接子可含有反应性伯胺。连接子可以是分选酶A连接子。分选酶A连接子可以由将LXPTG识别基序与N末端GGG基序融合以再生天然酰胺键的分选酶A产生。所产生的连接子可以因此将连接至LXPTG识别基序的部分与连接至N端GGG基序的部分连接起来。
在本文所述的缀合物中，式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐通过在本文中还被称为L3的连接子与抗体构建体连接。如本文所用，L3可以选自本文讨论的任何连接子部分。将化合物或盐与缀合物的抗体构建体连接的连接子可以是短的、长的、疏水的、亲水的、柔性的或刚性的，或者可以由各自独立地具有一个或多个上述性质的区段组成，使得连接子可以包括具有不同性质的区段。连接子可以是多价的，使得它们可以将多于一种的化合物或盐与抗体构建体上的单个位点连接，或者可以是单价的，使得它们将单一的化合物或盐与抗体构建体上的单个位点连接。
本公开的连接子(L3)可在连接子中具有约10至约500个原子，如在连接子中具有约10至约400个原子，如约10至约300个原子。在某些实施方案中，本公开的连接子在连接子中具有约30至约400个原子，如约30至约300个原子。
如本领域技术人员所理解的，连接子可以通过连接子与抗体构建体和化合物之间的共价键将式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐与抗体构建体连接。如本文所用，表述“连接子”旨在包括(i)未缀合形式的连接子，其包括能够将连接子与苯并氮杂化合物共价连接的官能团，和能够将连接子与抗体构建体共价连接的官能团；(ii)部分缀合形式的连接子，其包括能够将连接子与抗体构建体共价连接的官能团并且与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种共价连接的化合物或盐，或反之亦然；和(iii)完全缀合形式的连接子，其将式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐与抗体构建体共价连接。一个实施方案涉及一种缀合物，其通过使结合肿瘤细胞上表达的细胞表面受体或肿瘤相关抗原的抗体构建体与本文所述的连接子-化合物在连接子-化合物与抗体构建体共价连接的条件下接触而形成。一个实施方案涉及一种制备缀合物的方法，所述缀合物通过在连接子-化合物与抗体构建体共价连接的条件下接触本文所述的连接子-化合物而形成。一个实施方案涉及在表达CD40的细胞中刺激免疫活性的方法，其包括在缀合物结合细胞的条件下使细胞与本文所述的能够结合细胞的缀合物接触。
描述了可用于将许多苯并氮杂化合物与抗体构建体连接的示例性多价连接子。例如，连接子技术有可能使高-DAR缀合物具有良好的物理化学性质。如下所示，连接子技术基于经由酯键序列将药物分子掺入增溶的聚缩醛主链中。该方法产生高负载的缀合物(DAR高达20)，同时保持良好的物理化学性质。如下面的方案所示，该方法可以与苯并氮杂化合物一起使用。
为了利用上述方案中描述的连接子技术，脂族醇可以存在或被引入苯并氮杂化合物中。然后将醇部分与丙氨酸部分缀合，然后合成地掺入连接子中。缀合物体外的脂质体加工释放含母体醇的药物。
作为示例而非限制，下面描述可包括在本文所述的缀合物中的一些可裂解的和不可裂解的连接子。
可裂解的连接子可以是在体外和体内可裂解的。可裂解的连接子可包括化学或酶促不稳定的或可降解的连键。可裂解的连接子可以依靠细胞内的过程来释放苯并氮杂化合物，如在细胞质中还原、暴露至溶酶体中的酸性条件，或通过细胞内的特定蛋白酶或其他酶进行裂解。可裂解的连接子可以掺入一个或多个化学键，其是化学上或酶促可裂解的，而连接子的其余部分可以是不可裂解的。
连接子可含有化学不稳定基团如腙和/或二硫化物基团。包含化学不稳定基团的连接子可以利用血浆和一些细胞质隔室之间的差异性质。可以促进苯并氮杂化合物释放含有腙的连接子的细胞内条件可以是核内体和溶酶体的酸性环境，而含有二硫化物的连接子可以在可以含有高硫醇浓度如谷胱甘肽的细胞溶质中被还原。通过在化学不稳定基团附近使用取代基引入空间位阻，可以增加含有化学不稳定基团的连接子的血浆稳定性。
酸不稳定基团，如腙，可在血液中性pH环境(pH 7.3-7.5)中的全身循环期间保持完整，并且一旦抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物被内化到细胞内的温和酸性核内体(pH 5.0-6.5)和溶酶体(pH 4.5-5.0)隔室中就可经历水解并可释放苯并氮杂化合物。这种pH依赖性释放机制可能与药物的非特异性释放有关。为了增加连接子的腙基团的稳定性，可以通过化学修饰如取代来改变连接子，从而允许调节以在溶酶体中实现更有效的释放，同时使循环损失最小化。
含腙的连接子可含有另外的裂解位点，如另外的酸不稳定裂解位点和/或酶促不稳定的裂解位点。包括示例性含腙连接子的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物可以包括例如以下结构：
(Ia)
(Ib)
(Ic)
其中分别地，D是式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)中任一种的化合物或盐，并且Ab是抗体构建体，并且n表示与抗体构建体结合的化合物-结合的连接子(LP)的数目。在某些连接子，如连接子(Ia)中，连接子可包含两个可裂解的基团、二硫化物和腙部分。对于此类连接子，未修饰的游离苯并氮杂化合物的有效释放可需要酸性pH或二硫化物还原和酸性pH。具有单个腙裂解位点的连接子如(Ib)和(Ic)可以是有效的。
可包括在连接子中的其他酸不稳定基团包括含顺式-乌头酰基的连接子。顺式-乌头酰基化学作用可以使用与酰胺键并置的羧酸以在酸性条件下加速酰胺水解。
可裂解的连接子还可包含二硫化物基团。二硫化物在生理pH下可以是热力学稳定的，并且可以设计成在细胞内内化后释放苯并氮杂化合物，其中与胞外环境相比，胞质溶胶可以提供显著更还原的环境。二硫键的断裂可能需要存在细胞质硫醇辅因子，如(还原的)谷胱甘肽(GSH)，使得含二硫化物的连接子在循环中可以合理稳定，从而在胞质溶胶中选择性地释放苯并氮杂化合物。细胞内酶蛋白二硫化物异构酶或能够裂解二硫键的类似酶也可以促进细胞内二硫键的优先裂解。GSH可以以0.5-10mM的浓度范围存在于细胞中，相较而言GSH或半胱氨酸(最丰富的低分子量硫醇)的浓度显著较低，在循环中为约5μM。肿瘤细胞(在那不规则的血流可导致缺氧状态)可导致还原酶的活性增强，并且因此可导致甚至更高的谷胱甘肽浓度。含有二硫化物的连接子的体内稳定性可以通过连接子的化学修饰来增强，如，使用邻近二硫键的空间位阻。
抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物(包括示例性含二硫化物的连接子)可包括以下结构：
(IIa)
(IIb)
(IIc)
其中分别地，D是式(IA)、(IIA)、(IB)、(IIB)、(IIIA)和(IIIB)中任一种的化合物或盐，并且Ab是抗体构建体，n代表与抗体构建体结合的连接子(L3)结合的化合物的数目，以及R在每次出现时独立地选自例如氢或烷基。增加邻近二硫键的空间位阻可以增加连接子的稳定性。当一个或多个R基团选择低级烷基如甲基时，诸如(IIa)和(IIc)的结构可显示出增加的体内稳定性。
可以使用的另一类型的连接子是被酶特异性裂解的连接子。例如，连接子可以被溶酶体酶裂解。此类连接子可以是基于肽的，或者可以包括可以作为酶底物的肽区。基于肽的连接子在血浆和胞外环境中比化学不稳定的连接子更稳定。
肽键可具有良好的血清稳定性，因为溶酶体蛋白水解酶由于内源性抑制剂以及与溶酶体相比血液的pH值不适宜地高而在血液中具有非常低的活性。由于溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶和纤溶酶的作用，可以发生从抗体构建体释放苯并氮杂化合物。这些蛋白酶可以以升高的水平存在于某些肿瘤组织中。连接子可以被溶酶体酶裂解。溶酶体酶可以是例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶S、β-葡萄糖醛酸酶或β-半乳糖苷酶。
可裂解的肽可选自四肽如Gly-Phe-Leu-Gly、Ala-Leu-Ala-Leu或二肽如Val-Cit、Val-Ala和Phe-Lys。与较长的肽相比，二肽可具有较低的疏水性。
多种基于二肽的可裂解连接子可用于本文所述的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物中。
酶促可裂解的连接子可以包括自消(self-immolative)间隔基，以将苯并氮杂化合物与酶促裂解位点在空间上分开。苯并氮杂化合物与肽连接子的直接连接可导致苯并氮杂化合物或苯并氮杂化合物的氨基酸加合物的蛋白水解释放，从而损害其活性。自消间隔基的使用可以允许在酰胺键水解后消除完全活性的化学未修饰的苯并氮杂化合物。
一种自消间隔基可以是双功能性对氨基苯甲醇基团，其可以通过氨基基团与肽连接，形成酰胺键，而含胺的苯并氮杂化合物可通过氨基甲酸酯官能团与连接子的苄基型羟基基团连接(以得到对酰氨基苄基氨基甲酸酯，PABC)。所得的前苯并氮杂化合物可以在蛋白酶介导的裂解后被活化，导致1,6-消除反应，从而释放未修饰的苯并氮杂化合物、二氧化碳和连接子的残余物。以下方案描述了对酰氨基苄基氨基甲酸酯的片段化和苯并氮杂化合物的释放：
其中X-D表示未修饰的苯并氮杂化合物。
还描述了这种自消基团的杂环变体。
酶促可裂解的连接子可以是基于β-葡糖醛酸的连接子。通过溶酶体酶β-葡糖醛酸酶裂解β-葡糖苷酸糖苷键，可以实现苯并氮杂化合物的简易释放。这种酶可以大量存在于溶酶体内，并且可以在一些肿瘤类型中过表达，而细胞外的酶活性可以很低。由于β-葡糖苷酸的亲水性质，基于β-葡糖醛酸的连接子可用于避免抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物发生聚集的倾向。在某些实施方案中，基于β-葡糖醛酸的连接子可以将抗体构建体与疏水性苯并氮杂化合物连接。以下方案描述了含有基于β-葡糖醛酸的连接子的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物释放苯并氮杂化合物(D)：
其中Ab表示抗体构建体。
已经描述了用于将药物如奥里斯他汀(auristatins)、喜树碱和多柔比星类似物、CBI小沟结合物和普赛博林(psymberin)与抗体连接的多种可裂解的基于β-葡糖醛酸的连接子。这些基于β-葡糖醛酸的连接子可用于本文所述的缀合物中。在某些实施方案中，酶促可裂解的连接子是基于β-半乳糖苷的连接子。β-半乳糖苷大量存在于溶酶体内，而细胞外的酶活性较低。
另外，含有酚基的苯并氮杂化合物可以通过酚羟基氧与连接子共价键合。一种这样的连接子依赖于这样的方法，其中二氨基-乙烷“空间连接与传统的“基于PABO”的自消基团组合使用以递送酚。
可裂解的连接子可包括不可裂解的部分或区段，和/或可裂解的区段或部分可包括在在其他方面不可裂解的连接子中以使其可裂解。仅举例来说，聚乙二醇(PEG)和相关聚合物可包含聚合物主链中的可裂解基团。例如，聚乙二醇或聚合物连接子可包含一个或多个可裂解基团，如二硫化物、腙或二肽。
可以包含在连接子中的其他可降解的连键可以包括通过PEG羧酸或活化的PEG羧酸与苯并氮杂化合物上的醇基团反应形成的酯连键，其中此类酯基团可以在生理条件下水解，以释放出苯并氮杂化合物。可水解降解的连键可以包括但不限于碳酸酯连键；由胺和醛反应产生的亚胺连键；通过使醇与磷酸基团反应形成的磷酸酯键；乙缩醛连键，即醛和醇的反应产物；原酸酯连键，即甲酸酯和醇的反应产物；以及由亚磷酰胺基团，包括但不限于在聚合物的末端和寡核苷酸的5'羟基基团形成的寡核苷酸连键。
连接子可含有酶促可裂解的肽部分，例如，包含结构式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)或其盐的连接子：
(IIIa)
(IIIb)
(IIIc)
(IIId)
其中：“肽”表示由溶酶体酶可裂解的肽(以N→C取向示出，其中肽包括氨基和羧基“末端”)；T表示包含一个或多个乙二醇单元或亚烷基链或它们的组合的聚合物；Ra选自氢、烷基、磺酸酯(盐)和磺酸甲酯；Ry是氢或C1-4烷基-(O)r-(C1-4亚烷基)s-G1或C1-4烷基-(N)-[(C1-4亚烷基)-G1]2；Rz是C1-4烷基-(O)r-(C1-4亚烷基)s-G2；G1是SO3H、CO2H、PEG 4-32或糖部分；G2是SO3H、CO2H或PEG 4-32部分；r是0或1；s是0或1；p是范围从0到5的整数；q是0或1；x是0或1；y是0或1；表示连接子与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)中任一种的化合物或盐的连接点；以及*表示与连接子其余部分的连接点。
在某些实施方案中，肽可选自天然氨基酸、非天然氨基酸或它们的组合。在某些实施方案中，肽可选自三肽或二肽。在具体的实施方案中，二肽可包含L-氨基酸并且选自：Val-Cit；Cit-Val；Ala-Ala；Ala-Cit；Cit-Ala；Asn-Cit；Cit-Asn；Cit-Cit；Val-Glu；Glu-Val；Ser-Cit；Cit-Ser；Lys-Cit；Cit-Lys；Asp-Cit；Cit-Asp；Ala-Val；Val-Ala；Phe-Lys；Lys-Phe；Val-Lys；Lys-Val；Ala-Lys；Lys-Ala；Phe-Cit；Cit-Phe；Leu-Cit；Cit-Leu；Ile-Cit；Cit-Ile；Phe-Arg；Arg-Phe；Cit-Trp；和Trp-Cit或其盐。
根据结构式(IIIa)的连接子的示例性实施方案如下所示(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的反应性基团)：
(IIIa.1)
(IIIa.2)
(IIIa.3)
(IIIa.4)
(IIIa.7)
(IIIa.8)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的连接子的示例性实施方案可以包括下面所示的连接子(如所示，连接子可以包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的反应性基团：
(IIIb.1)
(IIIb.2)
(IIIb.3)
(IIIb.4)
(IIIb.5)
(IIIb.6)
(IIIb.7)
(IIIb.8)
(IIIb.9)
(IIIb.10)
(IIIb.11)
(IIIb.12)
(IIIb.13)
(IIIb.14)
(IIIb.15)
(IIIb.16)
(IIIb.17)
(IIIb.18)
(IIIb.19)
(IIIc.1)
(IIIc.2)
(IIIc.3)
(IIIc.4)
(IIIc.5)
(IIIc.6)
(IIIc.7)
(IIId.1)
(IIId.2)
(IIId.3)
(IIId.4)
其中表示与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
连接子可含有酶促可裂解的糖部分，例如，包含结构式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)或其盐的连接子：
(IVa)
(IVb)
(IVc)
(IVd)
(IVe)
其中：q是0或1；r是0或1；X1是CH2、O或NH；表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点；并且*表示与连接子的其余部分的连接点。
可以包括在本文所述的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物中的根据结构式(IVa)的连接子的示例性实施方案可以包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
(IVa.1)
(IVa.2)
(IVa.3)
(IVa.4)
(IVa.5)
(IVa.6)
(IVa.7)
(IVa.8)
(IVa.9)
(IVa.10)
(IVa.11)
(IVa.12)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVb)的连接子的示例性实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
(IVb.1)
(IVb.1)
(IVb.2)
(IVb.3)
(IVb.4)
(IVb.5)
(IVb.6)
(IVb.7)
(IVb.8)
(IVb.9)
(IVb.10)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVc)的连接子的示例性实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
(IVc.1)
(IVc.2)
(IVc.3)
(IVc.4)
(IVc.5)
(IVc.6)
(IVc.7)
(IVc.8)
(IVc.9)
(IVc.10)
(IVc.11)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVd)的连接子的示例性实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
(IVd.1)
(IVd.2)
(IVd.3)
(IVd.4)
(IVd.5)
(IVd.6)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(IVe)的连接子的示例性实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
(IVe.1)
(IVe.2)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
尽管可裂解的连接子可以提供某些优点，但是包含本文所述的缀合物的连接子不需要是可裂解的。对于不可裂解的连接子，苯并氮杂化合物释放可能不依赖于血浆和一些细胞质隔室之间的差异性质。苯并氮杂化合物的释放可以在经由抗原-介导的胞吞作用的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物的内化和递送至溶酶体隔室后发生，其中抗体构建体可以通过细胞内蛋白水解降解被降解到氨基酸的水平。该过程可以释放出苯并氮杂化合物衍生物，它由苯并氮杂化合物、连接子和氨基酸残基或连接子所共价连接的残基形成。与具有可裂解连接子的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物相比，具有不可裂解连接子的来自抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物的苯并氮杂化合物衍生物可具有更高的亲水性和更低的膜渗透性，这可导致旁观者效应减少和非特异性毒性减少。具有不可裂解连接子的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物可以在循环中具有比具有可裂解连接子的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物更高的稳定性。不可裂解的连接子可以包括亚烷基链，或者可以是聚合的，如例如，基于聚亚烷基二醇聚合物，酰胺聚合物，或者可以包括亚烷基链、聚亚烷基二醇和/或酰胺聚合物的区段。连接子可含有具有1至6个乙二醇单元的聚乙二醇区段。
连接子可以是体内不可裂解的，例如根据下式或其盐的连接子：
(Va)
(Vb)
(Vc)
(Vd)
(Ve)
(Vf)
其中：Ra选自氢、烷基、磺酸酯(盐)和磺酸甲酯；Rx是包括能够将连接子与抗体构建体共价连接的官能团的反应性部分；以及表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(Va)-(Vf)的连接子的示例性实施方案包括下面所示的连接子(如所示，连接子包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团，以及表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点：
(Va.1)
(Vc.1)
(Vc.2)
(Vd.1)
(Vd.2)
(Vd.3)
(Vd.4)
(Ve.1)
用于将连接子与抗体构建体连接的连接基团本质上可以是亲电子的并且包括例如马来酰亚胺基团、炔烃、炔酸酯、丙二烯和丙二烯酯、活化的二硫化物、活性酯如NHS酯和HOBt酯、卤代甲酸盐(酯)、酰基卤、烷基卤和苄基卤如卤代乙酰胺。还存在与“自稳定”马来酰亚胺和“桥接二硫化物”相关的新兴技术，其可以根据本公开使用。
马来酰亚胺基团经常用于制备缀合物，因为它们对与缀合物的抗体的硫醇基团(例如，半胱氨酸基团)反应具有特异性。抗体的硫醇基团与具有包含马来酰亚胺基团的连接子的药物之间的反应按照以下方案进行：
也可以发生导致从硫取代的(thio-substituted)琥珀酰亚胺消除马来酰亚胺的逆反应。这种逆反应是不希望的，因为马来酰亚胺基团可能随后与另一种可用的硫醇基团，如在体内具有可用的半胱氨酸的其他蛋白质反应。因此，逆反应可以破坏缀合物的特异性。防止逆反应的一种方法是将碱性基团掺入上述方案中所示的连接基团中。不希望受理论束缚，碱性基团的存在可以增加附近水分子的亲核性，以促进琥珀酰亚胺基团的开环水解。连接基团的水解形式在血浆蛋白存在下对去缀合具有抗性。所谓的“自稳定”连接子为缀合物提供了改进的稳定性。以下示出了代表性示意图：
上面示意表示的水解反应可以发生在琥珀酰亚胺基团的羰基基团处。因此，可能会产生两种可能的异构体，如下所示：
可以修改碱的特性以及碱与马来酰亚胺基团之间的距离，以调节硫取代的琥珀酰亚胺基团的水解速率，并通过例如提高缀合物的特异性和稳定性来优化缀合物至靶标的递送。
适用于在缀合至抗体构建体之前包含在本文所述的连接子(如具有马来酰亚胺基团的本文所述的任何L3)中的碱可促进在将抗体构建体与连接子缀合后形成的附近琥珀酰亚胺基团的水解。碱可以包括例如胺(如，-N(R26)(R27)，其中R26和R27独立地选自H和C1-6烷基)、含氮杂环(如，3至12元杂环，包括一个或多个氮原子和任选的一个或多个双键)、脒、胍和被一个或多个胺基团取代的碳环或杂环(如，3至12元芳族或非芳族环，其任选地包括杂原子如氮原子并且被类型为-N(R26)(R27)的一个或多个胺取代，其中R26和R27独立地选自H或C1-6烷基)。基本单元可以与马来酰亚胺基团被例如形式为–(CH2)m-的亚烷基链分开，其中m是0至10的整数。亚烷基链可以被如本文所述的其他官能团任选取代。
具有马来酰亚胺基团的本文所述的连接子(L3)可包括诸如但不限于以下的吸电子基团：-C(O)R、＝O、-CN、-NO2、-CX3、-X、-COOR、-CONR2、-COR、-COX、-SO2R、-SO2OR、-SO2NHR、-SO2NR2、PO3R2、-P(O)(CH3)NHR、-NO、-NR3 +、-CR＝CR2和-C≡CR，其中每个R独立地选自H和C1-6烷基以及每个X独立地选自F、Br、Cl和I。自稳定连接子还可包括芳基如苯基，或杂芳基如吡啶，被吸电子基团任选取代的基团，如本文所述的那些。
自稳定连接子的实例在如美国专利公开号2013/0309256中提供，其连接子通过引用并入本文。应当理解，与本发明的化合物结合使用的自稳定连接子可以等同地描述为包括未取代的马来酰亚胺的连接子、包括硫取代的琥珀酰亚胺的连接子，或水解开环的包括硫取代的琥珀酰亚胺的连接子。
在某些实施方案中，本公开的连接子(L3)包括选自以下的稳定连接子部分：
在上面提供的方案中，底部结构可以被称为(马来酰亚胺基)-DPR-Val-Cit-PAB，其中DPR是指二氨基丙酸，Val是指缬氨酸，Cit是指瓜氨酸，并且PAB是指对氨基苄基羰基。表示与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
用于桥接来源于天然铰链二硫键还原的一对巯基基团的方法已经被公开，并且在下面的示意图中描述。该方法的一个优点是能够通过完全还原IgG(以从链间二硫化物得到4对巯基)，然后与4当量的烷基化剂反应来合成同质DAR4缀合物。据称含有“桥接二硫化物”的缀合物具有增加的稳定性。
类似地，如下所述，已经开发了能够桥接一对巯基基团的马来酰亚胺衍生物。
本公开的连接子L3可含有以下结构式(VIa)、(VIb)或(VIc)：
(VIa)
(VIb)
(VIc)
或其盐，其中：Rq是H或–O-(CH2CH2O)11-CH3；x是0或1；y是0或1；G2是–CH2CH2CH2SO3H或–CH2CH2O-(CH2CH2O)11-CH3；Rw是–O-CH2CH2SO3H或–NH(CO)-CH2CH2O-(CH2CH2O)12-CH3；以及*表示与连接子的其余部分的连接点。
可以包括在本文所述的缀合物中的根据结构式(VIa)和(VIb)的连接子的示例性实施方案可包括下面所示的连接子(如所示，连接子可包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
(VIc.1)
(VIa.2)
(VIa.3)
(VIa.4)
(VIb.1)
(VIb.2)
(VIb.3)
(VIb.4)
(VIb.6)
(VIb.7)
(VIb.8)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
可以包括在本文所述的抗体构建体苯并氮杂化合物缀合物中的根据结构式(VIc)的连接子的示例性实施方案可以包括下面所示的连接子(如所示，连接子可包括适用于将连接子与抗体构建体共价连接的基团)：
(VIc.1)
(VIc.2)
(VIc.3)
(VIc.4)
(VIc.5)
(VIc.6)
其中表示连接子(L3)与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的连接点。
如技术人员所知，选择用于特定缀合物的连接子可受多种因素的影响，所述因素包括但不限于与抗体构建体的连接点(如，lys、cys或其他氨基酸残基)，药物药效团的结构限制和药物的亲脂性。针对缀合物选择的特定连接子应寻求平衡特定抗体构建体/药物组合的这些不同因素。
例如，已经观察到缀合物实现对抗原-阳性肿瘤细胞附近存在的旁观者抗原-阴性细胞的杀伤。通过缀合物杀伤旁观者细胞的机制表明，在缀合物的细胞内加工过程中形成的代谢产物可能起作用。由抗原-阳性细胞中的缀合物代谢产生的中性细胞毒性代谢物似乎在旁观者细胞杀灭中发挥作用，同时可以防止带电的代谢物扩散穿过膜进入培养基，或培养基穿过膜，并因此不能影响旁观者杀伤。在某些实施方案中，选择连接子以减弱由缀合物的细胞代谢物引起的旁观者杀伤效应。在某些实施方案中，选择连接子以增加旁观者杀伤效应。
连接子或连接子-化合物的性质也可在使用和/或储存条件下影响缀合物的聚集。通常，文献中报道的缀合物含有每个抗体分子不超过3-4个药物分子。试图获得更高的药物-抗体比(“DAR”)通常是失败的，特别是如果药物和连接子都是疏水的，这是由于缀合物聚集。在许多情况下，作为增加效力的手段，高于3-4的DAR可以是有益的。在苯并氮杂化合物本质上更疏水的情况下，可能可取的是选择相对亲水的连接子作为减少缀合物聚集的手段，尤其是在需要大于3-4的DAR的情况下。因此，在某些实施方案中，连接子掺入在储存和/或使用过程中减少缀合物聚集的化学部分。连接子可以掺入极性或亲水基团，如带电基团或在生理pH下带电荷的基团，以减少缀合物的聚集。例如，连接子可以掺入带电基团，如在生理pH下去质子化如羧酸盐或质子化如胺的盐或基团。
在具体的实施方案中，如通过尺寸排阻色谱法(SEC)所测定的，在储存或使用期间，缀合物的聚集小于约40％。在具体的实施方案中，如通过尺寸排阻色谱法(SEC)所测定的，在储存或使用期间，缀合物的聚集小于35％，如小于约30％、如小于约25％、如小于约20％、如小于约15％、如小于约10％、如小于约5％、如小于约4％或甚至更低。
连接子与抗体构建体的连接
本文所述的缀合物可包括连接子，如诸如肽连接子的可裂解的连接子或不可裂解的连接子。本文所述的缀合物和方法的连接子可不影响缀合物的活性部分(如，活性部分包括公开的如式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)或式(IVA)、(IVB)或(IVC)的连接子-化合物的抗原结合结构域、Fc结构域、靶标结合结构域、抗体、化合物或盐与靶标(其可以是同源结合伴侣如抗原)的结合。连接子序列可以在缀合物的不同部分之间(如，在本公开的抗体构建体与化合物或盐之间)形成连键。在某些实施方案中，缀合物包括多个连接子。在某些实施方案中，其中缀合物包括多个连接子，连接子可以是相同的连接子或不同的连接子。
连接子可以通过抗体构建体和连接子之间的键与抗体构建体结合。连接子可以通过抗肿瘤抗原抗体构建体和连接子之间的键与抗肿瘤抗原抗体构建体结合。连接子可以与抗体构建体的氨基酸序列的末端结合，或者可以与抗体构建体的侧链修饰结合，如赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基的侧链。连接子可以与抗体构建体的Fc结构域或Fc区的氨基酸序列的末端结合，或者可以与抗体构建体的Fc结构域或Fc区的侧链修饰结合，如赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基的侧链。连接子可以与抗体构建体的Fc结构域的氨基酸序列的末端结合，或者可以与抗体构建体的Fc结构域的侧链修饰结合，如赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸残基或谷氨酸残基的侧链。
连接子可以在铰链半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在轻链恒定结构域赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在重链恒定结构域赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在轻链中的经工程化的半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc区赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc结构域赖氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc区半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在Fc结构域半胱氨酸处与抗体构建体结合。连接子可以在轻链谷氨酰胺(如经工程化的谷氨酰胺)处与抗体构建体结合。连接子可以在重链谷氨酰胺(如经工程化的谷氨酰胺)处与抗体构建体结合。连接子可以在工程化至轻链中的非天然氨基酸处与抗体构建体结合。连接子可以在工程化至重链中的非天然氨基酸处与抗体构建体结合。氨基酸可被工程化至抗体构建体的氨基酸序列中，例如缀合物的连接子。经工程化的氨基酸可被添加至现有氨基酸的序列。经工程化的氨基酸可以取代氨基酸序列的一个或多个现有的氨基酸。
连接子可以经由抗体构建体上的巯基基团与抗体构建体缀合。连接子可以经由抗体构建体上的伯胺与抗体构建体缀合。连接子可以经由抗体构建体上的非天然氨基酸的残基(如，酮部分)与抗体构建体缀合。
当一个或多个连接子与本文所述的位点处的抗体构建体结合时，抗体构建体的Fc结构域能够结合Fc受体。在某些实施方案中，通过连接子结合的抗体构建体，或者结合至与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)中任一种的化合物或盐结合的连接子或者通过式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物-连接子所结合的抗体构建体，保留了抗体的Fc结构域结合Fc受体的能力。在某些实施方案中，当连接子在本文所述的位点处与抗体构建体连接时，与连接子结合的抗体构建体或者通过与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)中任一种的化合物或盐所结合的连接子结合的抗体构建体或者通过式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物-连接子所结合的抗体构建体的抗原结合结构域能够结合其抗原。在某些实施方案中，当连接子在本文所述的位点处与抗体构建体连接时，与连接子结合的抗体构建体或者结合至与式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐结合的连接子的抗体构建体的靶标结合结构域能够结合其抗原。
在某些实施方案中，本文公开的式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或化合物-连接子在工程化的半胱氨酸残基处与抗体Fc区或结构域连接。在一些实施方案中，工程化的半胱氨酸残基在位置HC S239C、LC V205C、LC A114C、HC A140C、LC K149C、LC S168C、LC S153C、LC A127C、HCT116C和HC S115C中的一处或多处，其中HC是指重链，LC是指轻链并且Fc区中的氨基酸残基的编号根据如Kabat中的EU索引。在某些实施方案中，本文公开的式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或化合物-连接子可以不与选自以下的本文公开的IgG Fc结构域的氨基酸残基连接：221、222、224、227、228、230、231、223、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、245、246、247、249、250、258、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、278、280、281、283、285、286、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、305、313、317、318、320、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335336、396、428或其任何子集，其中Fc结构域中的氨基酸残基的编号根据如Kabat中的EU索引。
基于赖氨酸的生物缀合
抗体构建体可以经由基于赖氨酸的生物缀合与连接子缀合。抗体构建体可以交换至浓度为约2mg/mL至约10mg/mL的适当的缓冲液中，例如，磷酸盐、硼酸盐、PBS、Tris-乙酸盐、Tris-甘氨酸、HEPES、MOPS、MES、EPS、HEPPS、组氨酸或HEPBS。本文所述的适当数目的当量的化合物-连接子，如式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐可以在搅拌下以溶液加入。根据苯并氮杂-连接子构建体的物理性质，可以在苯并氮杂-连接子构建体的添加之前引入共溶剂以促进溶解性。根据观察到的反应性，可在室温下搅拌反应物2小时至约12小时。可以通过LC-MS监测反应的进展。一旦认为反应完成，可以通过适用的方法除去剩余的苯并氮杂-连接子构建体，并且可以将抗体构建体-苯并氮杂缀合物交换至所需的制剂缓冲液中。按照以下的方案A，赖氨酸-连接的缀合物可用抗体(mAb)或双特异性抗体(bsAb)和苯并氮杂-连接子构建体(如10当量)开始合成(缀合物＝抗体构建体-苯并氮杂缀合物)。单体含量和苯并氮杂-抗体构建体比(摩尔比)可通过本文所述的方法测定。
方案A:
基于半胱氨酸的生物缀合
抗体构建体可以经由基于半胱氨酸的生物缀合与连接子缀合。抗体构建体可以交换至浓度为约2mg/mL至约10mg/mL的含适当数目当量的还原剂(例如，二硫苏糖醇或三(2-羧乙基)膦)的适当的缓冲液中，例如磷酸盐、硼酸盐、PBS、Tris-乙酸盐、Tris-甘氨酸、HEPES、MOPS、MES、EPS、HEPPS、组氨酸或HEPBS。可以将所得溶液搅拌适当量的时间和温度以实现所需的还原。本文所述的化合物-连接子，如式(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物或盐，可在搅拌下以溶液加入。根据苯并氮杂-连接子构建体的物理性质，可以在添加苯并氮杂-连接子构建体之前引入共溶剂以促进溶解性。根据观察到的反应性，可在室温下搅拌反应物约1小时至约12小时。可以通过液相色谱-质谱(LC-MS)监测反应的进展。一旦认为反应完成，可以通过适用的方法除去剩余的游离苯并氮杂-连接子构建体，并且可以将抗体构建体-苯并氮杂缀合物交换至所需的制剂缓冲液中。使用以下方案B中描述的条件，可以用抗体(mAb)和苯并氮杂-连接子构建体(如7当量)开始合成此类基于半胱氨酸的缀合物 。单体含量和药物-抗体比可通过本文所述的方法测定。
方案B：
pH＝8
20％v/v DMSO
药物制剂
本文所述的组合物、缀合物和方法可被认为可用作药物组合物，用于施用给有需要的对象。药物组合物可至少包含本文所述的化合物、盐或缀合物和一种或多种药物上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、稳定剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂。组合物可包含具有经由如本文所述的连接子连接的抗体构建体和式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的缀合物。组合物可包含具有经由连接子连接的抗体构建体、靶标结合结构域和式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐的缀合物。组合物可包含本文所述的任何缀合物。抗体构建体可以是抗CD40抗体。缀合物可包含抗CD40抗体和苯并氮杂缀合物可包含抗HER2抗体和苯并氮杂缀合物可包含抗TROP2抗体和苯并氮杂药物组合物可至少包含本文所述的化合物、盐或缀合物与缓冲剂、抗生素、类固醇、碳水化合物、药物(如，化疗药物)、辐射、多肽、螯合剂、佐剂和/或防腐剂中的一种或多种。
药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)来配制。可根据所选施用途径来修饰制剂。包含如本文所述的化合物、盐或缀合物的药物组合物可以例如通过冻干化合物、盐或缀合物、混合、溶解、乳化、包封或包埋缀合物来制造。药物组合物还可包括呈游离碱形式或药学上可接受的盐形式的本文所述的化合物、盐或缀合物。
用于配制本文所述的缀合物的方法可包括用一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体配制本文所述的化合物、盐或缀合物中的任一种以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物可包括例如粉剂、片剂、可分散的颗粒剂和胶囊，并且在一些方面，固体组合物还含有无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。可替代地，本文所述的化合物、盐或缀合物可以是冻干的或呈粉末形式，用于在使用前用适合的媒介物如无菌无热原水复溶。
本文所述的药物组合物可包含至少一种活性成分(如，化合物、盐或缀合物)。活性成分可包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、包埋在胶体药物递送系统(如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中或包埋在粗乳剂中。
如本文所述的药物组合物通常还可包含所治疗的特定适应症所必需的一种以上的活性化合物(如化合物、盐或缀合物和其他试剂)。活性化合物可具有不会不利影响彼此的互补活性。例如，组合物还可包含化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂、抗激素剂、抗血管生成剂和/或心脏保护剂。此类分子可以以用于预期目的有效的量组合存在。
组合物和制剂可以是无菌的。可以通过无菌过滤进行过滤来完成灭菌。
本文所述的组合物可以被配制用于以注射剂施用。用于注射的制剂的非限制性实例可包括油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液。合适的油性媒介物可包括但不限于，亲脂性溶剂或媒介物如脂肪油或合成的脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质。混悬液还可含有合适的稳定剂。注射剂可以配制为快速注射或持续输注。可替代地，本文所述的组合物可以是冻干的或呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水复溶。
对于肠胃外施用，化合物、盐或缀合物可以与药学上可接受的肠胃外媒介物结合配制为单位剂量可注射形式(如，使用字母溶液(letter solution)、混悬液、乳液)。此类媒介物本身可以是无毒的，并且是非治疗性的。媒介物可以是水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用非水性媒介物，如固定油和油酸乙酯。脂质体可用作载体。媒介物可含有少量添加剂，如增强等渗性和化学稳定性的物质(如，缓冲剂和防腐剂)。
还可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的实例可包括可含有化合物、盐或缀合物的固体疏水聚合物的半透性基质，并且这些基质可为成型制品(如，薄膜或微胶囊)的形式。持续释放基质的实例可包括聚酯，水凝胶(如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTM(即由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(–)-3-羟基丁酸。
可以通过将化合物、盐或缀合物与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂混合，来制备本文所述的药物制剂用于储存。该制剂可以是冻干制剂或水溶液。在所用的剂量和浓度下，可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可能对接受者无毒。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂，多肽；蛋白质，如血清白蛋白或明胶；亲水性聚合物；氨基酸；单糖，二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物；和/或非离子表面活性剂或聚乙二醇。
本文所述的缀合物的药物制剂可具有选自约1至约10的平均药物-抗体构建体比(“DAR”)，其中该药物是式(IA)、(IB)、(IC)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(IVB)或(IVC)中任一种的化合物或盐。在某些实施方案中，该制剂的平均DAR为约2至约8，如约3至约8，如约3至约7。在某些实施方案中，药物制剂的平均DAR为约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6或约6.6。
治疗性应用
本公开的组合物、缀合物和方法可用于多个不同的对象，包括但不限于哺乳动物、人类、非人类哺乳动物、驯养动物(如，实验室动物，家养宠物，或家畜)、非驯养动物(如，野生动物)、狗、猫、啮齿动物、小鼠、仓鼠、牛、鸟、鸡、鱼、猪、马、山羊、绵羊、兔以及它们的任何组合。
本文所述的组合物、缀合物和方法可用作治疗剂，例如，可施用给有需要的对象的治疗剂。本公开的治疗效果可以通过减少、抑制、缓解或根除疾病状态(包括但不限于其症状)在对象中获得。可以通过减少、抑制、预防、缓解或根除病况或疾病或者病况前期或疾病前期状态来获得患有疾病或病况或者容易患有或开始患有疾病或病况的对象中的治疗效果。
在实施本文所述的方法时，治疗有效量的本文所述的组合物和缀合物可以施用给有需要的对象，通常用于治疗和/或预防病况或其进展。药物组合物可影响对象的生理学，如免疫系统、炎性反应或其他生理影响。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而变化。
治疗(treat)和/或治疗(treating)可以是指治疗或改善疾病或病况的任何成功标志。治疗可以包括，例如，减轻、延迟或缓解疾病或病况的一种或多种症状的严重程度，或者可以包括减少患者所经历的疾病症状、缺陷、病症或不利条件等的频率。治疗可以在本文中用于指导致某种程度的治疗或改善疾病或病况的方法，并且可以考虑针对该目的的一系列结果，包括但不限于完全预防病况。
预防(prevent)、预防(preventing)等可以指预防患者的疾病或病况，如肿瘤形成。例如，如果处于患有肿瘤或其他形式癌症风险的个体用本公开的方法治疗，并且以后不会患上肿瘤或其他形式的癌症，则在至少在一段时间内，所述疾病在此个体中已被预防。预防也可以指预防先前已经针对疾病或病况进行治疗的患者中的该疾病或病况的再发生，如通过预防复发。
治疗有效量可以是组合物或其活性组分的足以向施用组合物的个体提供有益效果或以其他方式减少有害的非有益事件的量。治疗有效剂量可以是施用以产生一种或多种需要或可取(如，有益)效果的剂量，此类施用在给定的一段时间内发生一次或多次。精确剂量可取决于治疗目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术确定。
可用于疗法中的本文所述的缀合物可以考虑待治疗的疾病或病况、各个患者的状况、组合物的递送位点、施用方法和从业者已知的其他因素，以与良好医疗实践一致的方式配制和确定剂量。本文所述的组合物可根据本文所述的制备描述来制备。
药物组合物可以用于本文所述的方法中，并且可以使用本领域普通技术人员已知的可适合用作影响对象的疾病或病况的疗法的技术施用给有需要的对象。本领域普通技术人员将理解，本文所述的药物组合物向有需要的对象施用的量、持续时间和频率取决于若干因素，包括例如但不限于对象的健康状况、患者的具体疾病或病况、患者的具体疾病或病况的等级或水平、对象正在或已经施用的另外治疗剂等。
本文描述的方法和组合物可以用于施用给有需要的对象。通常，本文所述的组合物的施用可包括施用途径，施用途径的非限制性实例包括静脉内、动脉内、皮下、硬膜下、肌内、颅内、胸骨内、肿瘤内或腹膜内。另外，药物组合物可以通过另外的施用途径，例如通过吸入、经口、透皮、鼻内或鞘内施用向对象施用。
本公开的组合物和缀合物可以在第一施用和一次或多次另外施用中施用给有需要的对象。一次或多次另外施用可以在第一施用后数分钟、数小时、数天、数周或数月施用给有需要的对象。另外施用中的任一次可以在第一施用后小于21天、或小于14天、小于10天、小于7天、小于4天或小于1天施用给有需要的对象。一次或多次施用可以每天发生一次以上、每周发生一次以上或每月发生一次以上。施用可以是每周一次、每两周(每隔两周)一次、每三周一次、每月一次或每两个月一次。
本文提供的组合物、缀合物和方法可用于治疗多种疾病、病况，预防对象的疾病或病况或有需要的对象的其他治疗性应用。本文提供的组合物、缀合物和方法通常可用于治疗增生性病况，包括但不限于赘生物、癌症、肿瘤等。本文提供的组合物、缀合物和方法可用于特异性靶向TLR8。在一个实施方案中，本公开的化合物用作TLR8激动剂并活化免疫应答。在另一个实施方案中，本公开的缀合物用作TLR8激动剂并活化免疫应答。诸如癌症的病况可以与癌细胞上的分子的表达相关。通常，由癌细胞表达的分子可包含能够被缀合物的抗体构建体识别的胞外部分。由癌细胞表达的分子可以是肿瘤抗原。缀合物的抗体构建体部分可以识别肿瘤抗原。肿瘤抗原可包括CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸结合蛋白、A33、G250、前列腺特异性膜抗原(PMSA)、铁蛋白、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRvIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、肌腱蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPVE7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、酪氨酸酶、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE A1、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TES1、精蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1。
如本文所述，缀合物的抗原结合结构域部分可以被配置为识别由癌细胞表达的分子，如例如疾病抗原、肿瘤抗原或癌抗原。此类抗原通常是本领域普通技术人员已知的，或者新发现与此类病况相关，通常与此类病况相关和/或对此类病况具有特异性。例如，疾病抗原、肿瘤抗原或癌抗原是但不限于CD5、CD19、CD20、CD25、CD37、CD30、CD33、CD40、CD45、CAMPATH-1、BCMA、CS-1、PD-L1、B7-H3、B7-DC、HLD-DR、癌胚抗原(CEA)、TAG-72、EpCAM、MUC1、叶酸-结合蛋白、A33、G250、前列腺-特异性膜抗原(PSMA)、铁蛋白、GD2、GD3、GM2、Ley、CA-125、CA19-9、表皮生长因子、p185HER2、IL-2受体、EGFRVIII(de2-7 EGFR)、成纤维细胞活化蛋白、肌腱蛋白、金属蛋白酶、内皮唾酸蛋白、血管内皮生长因子、avB3、WT1、LMP2、HPV E6、HPV E7、Her-2/neu、MAGE A3、p53非突变体、NY-ESO-1、MelanA/MART1、Ras突变体、gp100、p53突变体、PR1、bcr-abl、酪氨酸酶、存活素、PSA、hTERT、肉瘤易位断点蛋白质、EphA2、PAP、ML-IAP、AFP、ERG、NA17、PAX3、ALK、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、聚唾液酸、MYCN、RhoC、TRP-2、岩藻糖基GM1、间皮素(MSLN)、PSCA、MAGE A1、sLe(动物)、CYP1B1、PLAV1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6-AML、NY-BR-1、RGS5、SART3、STn、碳酸酐酶IX、PAX5、OY-TES1、精子蛋白17、LCK、HMWMAA、AKAP-4、SSX2、XAGE 1、豆荚蛋白、Tie 3、VEGFR2、MAD-CT-1、PDGFR-B、MAD-CT-2、ROR2、TRAIL1、MUC16、MAGE A4、MAGE C2、GAGE、EGFR、CMET、HER3、MUC15、CA6、NAPI2B、TROP2、CLDN6、CLDN16、CLDN18.2、CLorf186、RON、LY6E、FRA、DLL3、PTK7、STRA6、TMPRSS3、TMPRSS4、TMEM238、UPK1B、VTCN1、LIV1、ROR1或Fos相关抗原1。此外，此类肿瘤抗原可以来源于以下特定病况和/或病况家族，包括但不限于癌症如脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、白血病、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、血管瘤、骨癌、血液癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌和其他类型的癌症以及癌前病况如增生等。
癌症的非限制性实例可包括急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病；肾上腺皮质癌；儿童小脑或脑星形细胞瘤；基底细胞癌；膀胱癌；骨肿瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑癌；脑肿瘤，如小脑星形细胞瘤、恶性胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤；脑干胶质瘤；乳腺癌；支气管腺瘤/类癌；伯基特氏淋巴瘤；小脑星形细胞瘤；宫颈癌；胆管癌；软骨肉瘤；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性骨髓增生性病症；结肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤；食道癌；眼癌，如眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；心脏癌；肝细胞(肝)癌；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌(肾细胞癌)；喉癌；白血病，如急性淋巴细胞性、急性髓性、慢性淋巴细胞性、慢性粒细胞性和毛细胞性；唇和口腔癌；脂肪肉瘤；肺癌，如非小细胞和小细胞；淋巴瘤，如艾滋病相关的淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；淋巴瘤，皮肤T细胞，霍奇金和非霍奇金，巨球蛋白血症，骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤；黑色素瘤；默克尔(Merkel)细胞癌；间皮瘤；多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；脊髓发育不良/骨髓增生性疾病；慢性骨髓增生性病症；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；神经母细胞瘤；少突胶质细胞瘤；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺癌；咽喉癌；嗜铬细胞瘤；垂体腺瘤；浆细胞瘤形成；胸膜肺母细胞瘤；前列腺癌；直肠癌；肾细胞癌(肾癌)；肾盂和输尿管，移行细胞癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；尤因肿瘤家族肉瘤；卡波西肉瘤；软组织肉瘤；子宫肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌(非黑色素瘤)；皮肤癌；小肠癌；软组织肉瘤；鳞状细胞癌；鳞状颈癌伴隐匿性原发性、转移性；胃癌；睾丸癌；喉癌；胸腺瘤和胸腺癌；胸腺瘤；甲状腺癌；儿童期甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症macroglobulinemia)；维尔姆斯瘤(Wilms tumor)以及它们的任何组合。
本发明提供了本文公开的任何治疗性化合物或缀合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。疗法可以通过本文公开的任何机制，如通过刺激免疫系统来进行。本发明提供了本文公开的任何治疗性化合物或缀合物，其用于刺激免疫系统、疫苗接种或免疫疗法，包括例如增强免疫应答。本发明还提供了用于预防或治疗本文公开的任何病况，例如癌症、自身免疫性疾病、炎症、败血症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷或传染病(通常由传染病原体引起)的本文公开的任何治疗性化合物或缀合物。本发明还提供了用于获得针对本文公开的任何病况的本文公开的任何临床结果(如减少体内肿瘤细胞)的本文公开的任何治疗性化合物或缀合物。本发明还提供了本文公开的任何治疗性化合物或缀合物在制备用于预防或治疗本文公开的任何病况的药物中的用途。
一般合成方案和实施例
提供以下合成方案是出于说明而非限制的目的。以下实施例说明了制备本文所述化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员可以通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员将能够以如下所述的类似方式通过使用适当的原料并根据需要修改合成途径来制备。通常，原料和试剂可以从商业供应商获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成或者如本文所述制备。
方案1
C-8甲酰胺的合成
使醛(i)与适当的Wittig试剂(如3-氰基-2-(三苯基亚磷酰基)丙酸叔丁酯)在高温下反应得到烯烃(ii)，其通过用还原剂(如热乙酸中的铁粉)处理烯烃(ii)进行还原环化以得到氮杂(iii)。通过使用强酸如HCl将C-4酯基团去保护，得到化合物(iv)，继而使用偶联剂如BOP试剂将其与取代的胺偶联。用叔丁氧基羰基基团保护化合物(v)的2-氨基取代基。在THF和甲醇的混合物中用诸如LiOH的试剂水解所得化合物(vi)，得到化合物(vii)。使用已知试剂如HBTU和叔胺碱将(vii)的C-8羧酸转化为酰胺基团。使用于二氯甲烷中的试剂如TFA进行化合物(viii)的酸介导的去保护提供目标化合物(ix)。
方案2
C-8甲酰胺的替代合成
在用于芳基卤的羰基化的标准条件下，使(i)诸如一氧化碳、钯催化剂如Pd(OAc)2和配体如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(XantPhos)和碱如磷酸钾在THF和水的混合物中反应，以提供羧酸(ii)。然后可以以与方案1(vii→ix)中描述的方式类似的方式进行到终产物的转化。
方案3
C-8胺类似物的合成
使醛(i)与适当的Wittig试剂如3-氰基-2-(三苯基亚磷酰基)丙酸乙酯在环境温度下反应得到烯烃(ii)，其通过用还原剂(如热乙酸中的铁粉)处理烯烃(ii)进行还原环化以得到氮杂(iii)。通过使用Boc酸酐保护C-2胺基团，得到化合物(iii)，将其继而用碱金属氢氧化物如LiOH皂化得到羧酸，使用偶联剂如BOP试剂将其与取代胺偶联以提供化合物(iv)。使用已知试剂如EDCI/HOBT和叔胺碱将(v)的C-8羧酸转化为酰胺基团。卤素-胺交换可以使用标准方法，如铜-介导的或钯催化的偶联(二苯甲酮亚胺/Pd(II))来实现以提供C-8苯胺(vi)。通过酰化或磺酰化来对胺(vi)进行官能化提供了苯胺(X＝C)或磺酰胺(X＝SO)化合物(vii)。可替代地，化合物(vii)可以通过溴化物(v)和适当取代的酰胺或磺酰胺的钯介导的偶联直接制备。使用于二氯甲烷中的试剂如TFA进行酸介导的化合物(vii)的去保护提供了目标化合物(viii)。
方案4
C-8硫类似物的合成
在钯催化剂如Pd2(dba)3和配体如XantPhos的存在下，在高温下使(i)与苄基硫醇反应，得到C-8硫化物(ii)。硫化物(ii)与试剂如1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMH)的氧化氯化得到中间体磺酰氯，其可与结构R”’NH2的适当取代的胺反应，得到磺酰胺(iii)。使用于二氯甲烷中的试剂如TFA进行酸介导的化合物(iii)的去保护提供目标化合物(iv)。
方案5
连接子-有效载荷的合成
连接子-有效载荷(LP)可以通过各种方法合成。例如，可以如方案5-1所示合成LP化合物。
方案5-1：
已经被酰胺键形成活化的PEG化羧酸(i)可以与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物反应，得到中间体酰胺。活化酯(ii)的形成可以通过在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)存在下使用试剂如N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚使含中间体酰胺的羧酸反应以提供化合物(ii)来实现。
可以如方案5-2所示合成LP。
方案5-2：
活化的碳酸酯如(i)可以与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物反应得到氨基甲酸酯(ii)，其可以使用标准方法基于R3酯基团的性质去保护。然后，所得羧酸(iii)可与活化剂如N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚偶联，以提供化合物(iv)。
可以如方案5-3所示合成LP化合物。
方案5-3：
活化的羧酸酯如(i-a)可以与适当取代的含胺的免疫调节刺激性化合物反应，得到酰胺(ii)。可替代地，类型(i-b)的羧酸可以在酰胺键形成剂如二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下与含有免疫刺激性化合物的适当取代的胺偶联，以提供所需的LP。
可以通过各种方法如方案5-4所示的方法合成LP化合物。
方案5-4：
活化的碳酸酯如(i)可以与适当取代的含胺的免疫调节刺激性化合物反应，得到氨基甲酸酯(ii)作为目标ISC。
也可以如方案5-5所示合成LP化合物。
方案5-5：
活化的羧酸如(i-a、i-b、i-c)可与适当取代的含胺的免疫刺激性化合物反应，得到酰胺(ii-a、ii-b、ii-c)作为目标连接子有效载荷(LP)。
实施例1
2-氨基-N4,N4-二丙基-N8-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺TFA盐(化合物1.1)的合成
步骤A：Int 1.1a的制备
在25℃下，将溴乙腈(8.60g,71.7mmol,4.78mL)加入到(三苯基亚磷酰基)乙酸叔丁酯(45.0g,119mmol,1.00当量)于EtOAc(260mL)中的溶液。将反应物在80℃加热16h，之后TLC(DCM:MeOH＝10:1；Rf＝0.4)和LCMS显示反应完全。将混合物冷却，过滤，用EtOAc(200mL)洗涤并浓缩，得到呈红色固体的粗Int 1.1a，其直接使用而无需纯化。
步骤B：Int 1.1b的制备
将Int 1.1a(11.4g,54.4mmol,1.00当量)和4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(24.8g,59.8mmol,1.10当量)于甲苯(200mL)中的溶液在25℃搅拌18h。TLC(石油醚:EtOAc＝1:2)显示反应完成，并将混合物浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1至8:1至4:1)纯化以得到呈黄色固体的Int 1.1b(11.3g)。1H NMR(CDCl3)δ8.86(d,J＝1.3Hz,1H),8.40(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),3.97-4.05(m,3H),3.27(s,2H),1.60ppm(s,9H)。
步骤C：Int 1.1c的制备
在60℃下，将铁粉(6.79g,122mmol)加入到Int 1.1b(23.4g,20.3mmol,1.00当量)在冰醋酸(230mL)中的溶液中。将混合物在85℃搅拌3h。TLC(石油醚:EtOAc＝1:2；Rf＝0.43)显示反应完成，将混合物冷却、过滤、用乙酸洗涤(100mL×2)并浓缩。将粗残余物用EtOAc(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤(50mL×3)并经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到15.9g呈黄色固体的Int 1.1c。1H NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.76(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),3.93(s,3H),2.99(s,2H),1.56(s,9H)。
步骤D：Int 1.1d的制备
将Int 1.1c(8.00g,25.3mmol)于HCl/二噁烷(160mL)中的溶液在25℃搅拌16h，此后LCMS显示反应完全。将混合物浓缩以得到12.5g呈浅黄色固体的Int 1.1d，其直接使用而无需纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(br s,1H),13.00(br s,1H),10.20(s,1H),9.22(s,1H),7.96(s,1H),7.85-7.92(m,2H),7.78-7.83(m,1H),3.90(s,3H),3.52(s,2H)。
步骤E：Int 1.1e的制备
在0℃下，将5.0g(13.3mmol)的HBTU和7.7mL(44.4mmol)的DIPEA加入到含有在60mL DMF中的3.3g(11.1mmol)Int 1.1d的溶液中。5分钟后，加入2.2g(21.7mmol)的二正丙胺，并将反应物搅拌至室温过夜。将反应物用20mL饱和NH4Cl，然后用20mL水猝灭。将混合物用EtOAc萃取(3x30mL)，并将合并的有机提取物用盐水洗涤(2x)，然后经Na2SO4干燥。除去干燥剂和浓缩EtOAc溶液后，将残余物在硅胶(80g柱；0％至20％甲醇/DCM)上纯化，以得到3.0g的Int 1.1e。1H NMR(CDCl3)δ7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),3.92(s,3H),3.39(t,J＝7.5Hz,4H),3.22(s,2H),1.68(m,4H),0.91(bs,6H)。ESI,m/z 343[M+H]。
步骤F：Int 1.1f的制备
将含有在30mL二氯甲烷中的1.8g(5.3mmol)Int 1.1e的溶液冷却至0℃，用2.2mL(7.9mmol)的TEA，然后用1.7g(7.9mmol)的Boc2O处理。将反应混合物搅拌至室温过夜，然后用10mL水猝灭。分离各层，并将水层用二氯甲烷反萃取(3×30mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过硅胶色谱法(80g柱；0％至75％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到所需的呈白色固体的Int 1.1f。
步骤G：Int 1.1g的制备
将含有在10mL 1:1THF和水的混合物中的500mg(1.13mmol)Int 1.1f的溶液冷却至0℃并用1.7mL(1.7mmol)的1N LiOH处理。搅拌16h后，加入冰片，然后加入足够的5％柠檬酸溶液，以产生沉淀物(pH～5.5)。将所得的混合物用EtOAc洗涤三次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶液，得到419mg呈浅黄色固体的Int 1.1g，其无需纯化即可使用。
步骤H：化合物1.1的制备
将46mg(0.12mmol)的HATU加入到含有在1.0mL DMF中的43mg(0.10mmol)Int 1.1f的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，然后用30mg(0.12mmol)的7-N-Boc-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉和0.022mL(0.20mmol)的NMM处理。将反应混合物搅拌16h，然后用5mL饱和NH4Cl溶液和5mL水处理。将所得的混合物用EtOAc萃取三次，并将合并的有机物用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将粗制油溶解在3mL DCM中，然后冷却至0℃。然后，将0.6mL的TFA加入到混合物中。将混合物搅拌4h，蒸发并将所得的残余物通过反相色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物1.1的TFA盐。1H NMR(CD3OD)δ7.96(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(s,1H),3.55(t,J＝7.5Hz,6H),3.33(m,2H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.10(m,1H),1.69(m,4H),0.77(bs,6H)。LCMS[M+H]＝460.25。
实施例2
化合物1.1-1.67
表1显示了化合物1.1-1.67。化合物1.2-1.67(表1)可以通过使用中间体1.1f和适当取代的胺以与用于合成化合物1.1(实施例1)的方式类似的方式制备。
表1：化合物1.1-1.67
实施例3
8-取代的苯胺的合成
2-氨基-8-(烟酰氨基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(化合物1.62)的制备
步骤A：化合物1.62的制备
向含有在5mL DMF中的46mg(0.10mmol)(8-溴-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基)氨基甲酸叔丁酯的溶液中加入65mg(0.20mmol)的Cs2CO3和15mg(0.12mmol)的烟酰胺。将溶液脱气，然后用18mg(0.2当量)BrettPhos Pd G3和11mg(0.2当量)BrettPhos处理，并在90℃加热12小时。将反应混合物冷却并通过制备型HPLC进行色谱分析，得到6mg所需的偶联和去保护的化合物，呈灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s,1H),9.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(bs,1H),6.68(s,1H),3.44(m,4H),2.69(m,1H),1.54(m,4H),0.89(bs,6H)。LCMS(M+H)＝406.2。
实施例4
8-取代的磺酰胺的合成
2-氨基-N,N-二丙基-8-(N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(化合物1.63)的制备
步骤A：化合物1.63的制备
向含有在50mL二噁烷中的460mg(1.0mmol)(8-溴-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基)氨基甲酸叔丁酯的溶液中加入210mg(2.0mmol)的N,N-二异丙基乙胺和140mg(1.2mmol)的苄基硫醇。将溶液脱气，然后用180mg(0.20mmol)的Pd2(dba)3和116mg(0.20mmol)的XantPhos处理，并在90℃加热6h。将反应混合物冷却并通过硅藻土(Celite)过滤，然后通过反相色谱法进行色谱分析，得到250mg所需的硫醇醚，将其立即溶解在DCM(20ml)和乙酸(0.5ml)中。将所得溶液在冰水浴中冷却，并加入1,3-二氯-5,5-二甲基2-咪唑烷二酮(197mg,1.0mmol)。2h后，用DCM和盐水萃取混合物，并且将有机物干燥并蒸发。将残余物溶解在MeCN中，在0℃下用1-甲基-1H-咪唑和3-氨基吡啶处理，并在2小时内搅拌至室温。将溶液用盐水萃取并经Na2SO4干燥。然后将残余物溶解在4mL DCM中，用1mL TFA处理并搅拌2h。通过反相HPLC蒸发溶剂和纯化，得到30mg所需的化合物1.63。1H NMR(DMSO-d6)δ10.5(bs,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.22(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.07(m,2H),6.73(s,1H),3.30(m,4H),2.95(s,2H),2.11(s,1H),1.54(m,4H),0.85(bs,6H)。LCMS(M+H)＝442.1。
实施例5
连接子-修饰的有效载荷(LP)的合成：
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基((5-(2-氨基-4-(二丙基-氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(化合物-连接子2.1)的制备
化合物-连接子2.1
步骤A：化合物-连接子2.1的制备
将54mg(0.07mmol)MC-Val-Cit-PAB-PNP(CAS号：159857-81-5)加入到含有在1.0mL DMF和32μL(0.18mmol)DIPEA中的40mg(0.07mmol)2-氨基-N8-(5-(氨基甲基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺的溶液中。将反应混合物搅拌16h，然后通过反相色谱法(无TFA)直接纯化。将干净级分冻干，得到60mg(71％)所需产物，将其溶解在5mL DCM中并在室温下用1mL TFA处理。将混合物搅拌45分钟，然后蒸发。将得到的残余物通过反相色谱法(无TFA)纯化，得到34mg(62％)呈白色固体的化合物-连接子2.1。1HNMR(CD3OD)δ8.81(s,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.58(m,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.75(s,2H),5.08(s,2H),4.49(m,1H),4.39(m,2H),4.14(d,J＝6.5Hz,1H),3.47(t,J＝7.1Hz,2H),3.42(m,4H),3.15(m,1H),3.10(m,1H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.05(m,1H),1.88(m,1H),1.75-1.52(m,13H),1.31(m,2H),0.97(t,J＝6.5Hz,6H)。LCMS[M+H]＝1033。
实施例6
连接子-修饰的有效载荷(LP)的合成：
2-氨基-N8-(5-((6-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)己酰氨基)甲基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺(化合物-连接子2.2)的制备
化合物-连接子2.2
步骤A：化合物-连接子2.2的制备
将50mg(0.11mmol)的N-琥珀酰亚胺基6-[[4-(马来酰亚胺基甲基)环己基]甲酰氨基]己酸酯(CAS号：125559-00-4)加入到含有在2.0mL DCM和15μL(0.11mmol)三乙胺中的60mg(0.11mmol)2-氨基-N8-(5-(氨基甲基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺的溶液中。将反应混合物搅拌16h，然后通过反相色谱法(无TFA)直接纯化。将干净级分冻干，以得到所需产物，将其溶解在5mL DCM中并在室温用1mL TFA处理。将混合物搅拌2h，然后蒸发。将所得的残余物通过反相色谱法(无TFA)纯化，得到49mg呈白色固体的化合物-连接子2.2。1H NMR(CD3OD)δ8.78(s,1H),8.25(s,2H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(dd,J＝1.8,8.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.77(s,2H),4.42(s,2H),3.43(m,4H),3.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(d,J＝16.6Hz,1H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.05(m,1H),1.8-1.6(m,12H),1.51(m,1H),1.37(m,4H),1.11-0.84(m,9H)。LCMS(M+H)＝767。
实施例7
连接子-修饰的有效载荷(LP)的合成
实施例7A：2-氨基-N8-(5-((6-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)己酰氨基)甲基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺(化合物-连接子2.3)的制备
将含有在2mL的DCM中的58mg(0.10mmol)化合物1.35和30mg(0.1mmol)2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸酯的溶液用0.07mL(0.4mmol)的DIPEA处理，并将反应物在室温搅拌4h。将反应混合物通过反相色谱法纯化而无需后处理，得到28mg呈白色固体的化合物-连接子2.3。1H NMR(CD3OD)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(t,J＝2.1Hz,1H),7.90(m,2H),7.64(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.25-7.15(m,5H),7.06(s,1H),6.77(s,2H),4.62-4.57(m,3H),4.39(s,2H),3.45-3.40(m,4H),3.39(t,J＝7.5Hz,2H),3.10(m,1H),2.90(m,1H),2.16(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(m,4H),1.50(m,4H),1.10(m,4H),0.95(m,6H)。LCMS(M+H)＝775.8。
以下化合物-连接子，化合物-连接子2.4至2.7可以以与上文对化合物-连接子2.3所述的方式类似的方式通过使化合物1.35与适当取代的连接子反应来制备。
化合物-连接子2.4
(S)-2-氨基-N8-(5-((2-(6-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)己酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)甲基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺
从LC-smcc得到白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(t,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(m,1H),7.55(m,1H),7.25-7.15(m,5H),6.96(s,1H),6.79(s,2H),4.62-4.57(m,1H),4.38(s,2H),3.45-3.40(m,6H),3.14(m,1H),3.05(t,J＝7.5Hz,2H),2.90(m,1H),2.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.10(m,1H),1.80-1.60(m,10H),1.50-1.30(m,6H),1.20-1.10(m,3H),0.95(m,6H)。LCMS(M+H)＝914.9。
化合物-连接子2.5
(S)-2-氨基-N8-(5-(4-苄基-24-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,6,22-三氧代-9,12,15,18-四氧杂-2,5,21-三氮杂二十四基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺
从mal-PEG4-NHS得到白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.98(m,2H),7.72(d,8.0Hz,1H),7.25-7.15(m,5H),7.12(s,1H),6.78(s,2H),4.60(m,1H),4.43(s,2H),3.73(t,J＝7.5Hz,2H),3.70-3.40(m,20H),3.39(s,2H),3.15(m,1H),2.95(m,1H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(q,J＝7.5Hz,4H),0.97-0.91(m,6H)。LCMS(M+H)＝980.9。
化合物-连接子2.6
(S)-2-氨基-N8-(5-((2-(4-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)丁酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)甲基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺，三氟乙酸盐
从SMPB NHS酯得到白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.24(m,2H),7.98(m,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.25-7.15(m,9H),7.16(s,1H),6.94(s,2H),4.60(m,1H),4.51-4.37(m,2H),3.15(m,1H),2.91(m,1H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(m,2H),1.81(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(q,J＝7.5Hz,4H),0.95(m,6H)。LCMS(M+H)＝823.8。
化合物-连接子2.7
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基((S)-1-(((5-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸酯
从mc-VC-PABA-PNP得到白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.78(s,1H),8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.89(m,2H),7.64(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.15(m,7H),7.06(s,1H),6.77(s,2H),4.96(s,2H),4.48(m,1H),4.49-4.34(m,3H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.46-3.44(m,6H),3.22(m,1H),3.11(m,1H),2.90(m,1H),2.33-2.25(m,2H),2.08(m,1H),1.91(m,1H),1.75-1.50(m,13H),1.30(m,2H),1.00-0.85(m,12H)。LCMS(M+H)＝1181.4。
化合物-连接子2.8
4-((R)-2-((R)-2-(5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基(2-(1-(5-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸酯
从化合物1.61和mc-VC-PABA-PNP得到白色固体。1H NMR(CD3OD)δ10.1(s,1H),9.49(s,1H),9.33(bs,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.85-6.80(m,2H),6.75(s,1H),4.25m,2H),3.54-3.34(m,10H),3.05(s,4H),2.85-2.75(m,4H),2.44(m,1H),1.99(m,1H),1.70-1.60(m,12H),0.95(bs,6H)。
化合物-连接子2.9
4-((R)-2-((R)-2-(5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基(1-(5-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
从化合物1.57和mc-VC-PABA-PNP得到白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.57-7.54(m,3H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,1H),6.85-6.80(m,1H),6.78(s,2H),5.03(s,2H),4.45(m,2H),4.12(m,3H),3.65(m,1H),3.54(t,J＝7.5Hz,2H),3.44(m,4H),3.20-2.96(m,4H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(m,1H),1.99-1.50(m,18H),1.30(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,6H),0.89(bs,6H)。
化合物-连接子2.20
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基(2-(((5-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯
从化合物1.64和mc-VC-PABA-PNP得到白色固体。1H NMR(CD3OD)8.81(s,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.58(m,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.75(s,2H),4.96(s,2H),4.48(m,1H),4.49-4.34(m,3H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.46-3.44(m,6H),3.22(m,1H),3.11(m,1H),2.90(m,1H),2.33-2.25(m,2H),2.08(m,1H),1.91(m,1H),1.75-1.50(m,13H),1.30(m,2H),1.00-0.85(m,12H)。LCMS(M+H)＝1090.2。
化合物-连接子2.21
2-氨基-N8-(6-(4-((2-(4-((2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺
从化合物1.61和4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯提供白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(s,1H),8.46(s,1H),8.61(bs,2H),7.92(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.81(m,1H),7.72(m,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(s,2H),6.85-6.80(m,2H),6.78(s,1H),4.25(m,2H),3.65(m,1H),3.54(t,J＝7.5Hz,2H),3.44(m,4H),3.20-2.96(m,4H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(m,1H),1.99-1.50(m,18H),1.30(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,6H),0.89(bs,6H)。LCMS(M+H)＝794.5。
实施例7B：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基(2-(4-((3-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基甲酸酯(化合物-连接子2.10)的合成
步骤A：Int 7B-1的制备
向3-硝基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶二盐酸盐(1.0g,3.97mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(1.18g,4.36mmol)于在冰水浴中冷却的DMF(40mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(2.76mL,19.8mmol)。将所得澄清溶液搅拌过夜，同时冷却浴终止。LC-MS显示具有少量剩余SM的大部分所需产物。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用水(45mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)稀释，然后用EtOAc萃取(3x)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物吸附在硅胶上，并通过快速柱色谱法(ISCO Gold 40g；干负载，0-20％CH2Cl2/MeOH)纯化，得到1.32g呈橙色浆液的4-((3-硝基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酸叔丁酯。1HNMR(DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.79(s,2H),3.71(s,2H),3.04(m,2H),2.85(m,2H),1.55(s,9H)。
步骤B：Int 7B-2的制备
在室温下向4-((3-硝基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(1.32g,3.57mmol)于27mL DCM中的搅拌溶液中加入于二噁烷中的4M HCl(9mL,36.0mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物真空干燥，得到浅黄色固体，其直接使用无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD)δ9.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),4.82(m,2H),4.66(m,2H),4.61(s,2H),3.44(m,2H)。
步骤C：Int 7B-3的制备
向4-((3-硝基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酸二盐酸盐(1.28g,3.32mmol)、(9H-芴-9-基)甲基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯盐酸盐(1.060g,3.32mmol)和二异丙基乙胺(4.65ml,26.6mmol)于在冰水浴中冷却的30mL DCM中的搅拌溶液中滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(3.0ml,5.0mmol)。将混合物搅拌过夜，同时冷却浴终止。将反应混合物在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取(2x)，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2.2g呈橙红色固体的所需产物。
步骤D：Int 7B-4的制备
将(9H-芴-9-基)甲基(2-(4-((3-硝基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基甲酸酯(2.0g,3.5mmol)和铁(1.930g,34.6mmol)于乙酸(30mL)/水(3mL)中的混合物在50℃搅拌45min。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(90mL)和EtOAc(90mL)稀释。将沉淀物收集，用水和EtOAc洗涤，并真空干燥，得到1.9g黄褐色固体，将其混悬于1:1CH2Cl2/MeOH中并吸附在硅胶上。通过快速柱色谱法(ISCOGold 80g；干负载,0-50％B于CH2Cl2梯度中，B：80:18:2CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH)纯化得到1.12g呈灰白色固体的所需产物。
步骤E：Int 7B-5的制备
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-羧酸(350mg,0.815mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液在室温下添加HATU(341mg,0.896mmol)。将反应物搅拌15min，之后添加于DMF(11mL)中的669mg(1.22mmol)的(9H-芴-9-基)甲基(2-(4-((3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基甲酸酯。将反应物搅拌35min，之后添加0.427mL(2.44mmol)Hunig碱。将所得的黄色溶液搅拌18h，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(ISCO Gold 40g；干负载,0-50％B于CH2Cl2梯度中，B:80:18:2CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH)纯化，得到435mg呈浅黄色固体的所需产物。
步骤F：Int 7B-6的制备
在室温下向(8-((6-(4-((2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基)氨基甲酸叔丁酯(435mg,0.454mmol)于3.6mL DMF中的搅拌溶液中加入0.90mL(9.1mmol)哌啶。将反应物搅拌1h，然后浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(ISCOGold24g,0-50％B于CH2Cl2梯度中，B:80:18:2CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH)纯化，得到241mg呈浅黄色固体的所需产物。
步骤G：化合物-连接子2.10的制备
在氮气下，向(8-((6-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.109mmol)和Hunig碱(0.057mL,0.326mmol)于DMF(3.4mL)中的在冰水浴中冷却的搅拌溶液中滴加4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(80mg,0.109mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应物搅拌过夜，同时冷却浴终止。然后将反应混合物浓缩，将残余物用饱和NaHCO3中和并通过反相柱(Gold C18 30g；5-60％CH3CN于水中，无TFA)纯化。将级分汇集，浓缩，得到100mg灰黄色固体，将其直接溶解在50mL DCM中并用10mL TFA处理。将所得溶液搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物真空干燥，用饱和NaHCO3中和，并通过反相柱色谱法(ISCO Gold C18 30g；5-70％MeCN水溶液梯度，无TFA)纯化。将主要级分合并并冻干，以提供22mg灰白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.58-7.50(m,5H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.77(s,2H),5.04(s,2H),4.90(m,1H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.81(s,2H),3.69(s,2H),3.51-3.40(m,8H),3.34(m,2H),3.22(m,1H),3.11(m,2H),2.97(m,2H),2.90(m,3H),2.25(t,J＝7.5Hz,2H),2.06(m,1H),1.88(m,1H),1.75-1.52(m,12H),1.28(m,2H),0.95(t,J＝7.5Hz,6H),0.89(bs,6H)。LCMS(M+H)＝1235.9。
实施例7C：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基(2-(4-((3-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基甲酸酯(化合物-连接子2.11)的合成
步骤A：化合物-连接子2.11的制备
将来自以上步骤F的84.5mg(0.115mmol)的(8-((6-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-2-基)氨基甲酸叔丁酯、2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环己烷-1-羧酸酯(38.3mg,0.115mmol)和Hunig碱(0.040mL,0.229mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物通过反相柱色谱法(ISCO Gold C18 100g,5-70％MeCN水溶液梯度，无TFA)纯化。将所需级分汇集并浓缩以提供79mg呈黄色固体的所需产物，将其随后在室温下溶解在2.5mL DCM中，然后用TFA(500μL,6.49mmol)处理。1h后，将反应混合物浓缩，将残余物真空干燥，用饱和NaHCO3中和，并通过反相柱色谱法(ISCO Gold C18 100g；5-60％MeCN水溶液梯度，无TFA)纯化。将主要级分汇集并浓缩。将残余物从MeCN/水冻干以得到25mg呈灰白色固体的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ8.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.77(s,2H),4.57(s,1H),3.81(s,2H),3.49-3.38(m,8H),3.00(m,2H),2.90(m,2H),2.84(m,1H),2.11(m,1H),1.88(m,1H),1.70-1.58(m,8H),1.39(m,2H),1.0-0.89(m,10H)。LCMS(M+H)＝856.8。
实施例7D：4-((3-((2-(4-((3-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)硫代)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)环己烷-1-羧酸全氟苯酯trisTFA盐(化合物-连接子2.12)的合成
化合物-连接子2.12的制备
将2-氨基-N4,N4-二丙基-N8-(6-(4-((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3H-苯并[b]氮杂-4,8-二甲酰胺(100mg,0.090mmol)(tri-TFA盐)和3,3',3”-磷烷三基三丙酸盐酸盐(38.9mg,0.136mmol)于3mL 1:1乙腈/水中的溶液在室温下搅拌0.5h。将反应混合物真空浓缩至干燥，得到呈黄色泡沫状固体的Int 7D-1，其直接使用而无需进一步纯化。根据上述方案，将该中间体转化为最终的化合物-连接子2.12。1H NMR(CD3OD)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),8.00-7.95(m,3H),7.10(s,1H),4.57(bs,2H),4.47(bs,2H),4.11(dd,J＝9.0,3.5Hz,1H),3.76-3.62(m,3H),3.45-3.35(m,4H),3.40-3.35(m,4H),3.24-3.18(m,4H),2.98(m,1H),2.71(m,1H),2.54(d,J＝3.5Hz,0.5H),2.50(d,J＝3.5Hz,0.5H),2.15(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.74-1.64(m,6H),1.55-1.45(m,2H),1.17-1.10(m,2H),0.96(bs,3H),0.91(bs,3H)。LCMS(M+H)＝1057.7。
实施例7E：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基3-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯TFA盐(化合物-连接子2.14)的制备
使用2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-羧酸和可商购获得的3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(CAS号：355819-02-2)以类似于化合物1.1的方式制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.1(s,1H),10.4(s,1H),10.0(s,1H),9.14(s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(s,1H),7.00(s,1H),5.99(bs,1H),5.07(s,2H),4.65(m,4H),4.40(m,2H),4.21(m,2H),3.97(s,3H),3.74(bt,2H),3.37(t,J＝6.8Hz,5H),3.29(s,2H),3.11-2.95(m,4H),2.22-1.95(m,4H),1.60-1.15(m,12H),0.88(d,J＝7.0Hz,6H),0.82(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS[M+H]＝1090.5。19F NMR(DMSO-d6)d-74.5。
实施例7F：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基3-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(化合物-连接子2.15)的制备
从2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-3H-苯并[b]氮杂-8-羧酸开始以与化合物1.1类似的方式制备。
实施例7G：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基3-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-7-氟-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(化合物-连接子2.16)的制备
从2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-7-氟-3H-苯并[b]氮杂-8-羧酸开始以类似于化合物1.1的方式制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.2(s,1H),10.8(s,1H),10.0(s,1H),9.89(s,1H),9.27(s,1H),8.66(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.70-7.64(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(s,1H),7.00(s,2H),5.99(bs,1H),5.07(s,2H),4.65(m,4H),4.40(m,2H),4.21(m,2H),3.73(bt,2H),3.36(m,5H),3.29(s,2H),3.11-2.95(m,4H),2.22-1.95(m,4H),1.60-1.15(m,12H),0.88(d,J＝7.0Hz,6H),0.82(d,J＝7.0Hz,6H)。LCMS[M+H]＝1079.5。
实施例7F：4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-3-甲基丁酰氨基)-5-脲基戊酰氨基)苄基(3-(4-((3-(2-氨基-4-(二丙基氨基甲酰基)-3H-苯并[b]氮杂-8-甲酰氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酰氨基)-2,2-二氟丙基)氨基甲酸酯(化合物-连接子2.17)的制备
以与化合物1.1类似的方式制备。
表2显示了化合物-连接子2.1-2.21。
表2：化合物-连接子2.1-2.21
实施例8
抗体苯并氮杂缀合物的合成
用于制备抗体苯并氮杂缀合物的方案
经由分子量截止离心过滤(Millipore,30kDa)将mAb(155mg,35.57mL,4.38mg/mL于PBS中)交换至HEPES(100mM,pH 7.0,1mM DTPA)中。将所得的mAb溶液转移至50mL锥形管(31.873mL，按重量计)中。通过A280测定mAb浓度为4.39mg/mL(总mAb含量为140mg，取出3mg用于分析应用)。在室温下向mAb溶液中加入TCEP(2.0当量,1.85mL,1mM原液)，并将所得混合物在37℃下孵育1h，同时轻轻振荡。冷却至室温后，将搅拌棒加入反应管中。在搅拌下，将DMA(10％v/v,3.0mL)滴加至反应混合物中。滴加化合物-连接子2.1(7.0当量，647μL,10mMDMA)，并使所得的反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，此时N-乙基马来酰亚胺(3.0当量，100mM DMA,28μL)。再搅拌15分钟后，加入半胱氨酸(6.0当量，50mM HEPES,111μL)。然后将粗制的缀合物交换至PBS中并使用PBS作为流动相通过制备型SEC(HiLoad 26/600,Superdex 200pg)纯化。将纯级分经由分子量截止离心过滤(Millipore,30kDa)浓缩，过滤除菌，并转移至15mL锥形管中。通过实施例9中描述的方法测定药物-抗体构建体比(摩尔比)。
实施例9
用于测定药物-抗体比的一般程序
疏水相互作用色谱
将10μL的6mg/mL缀合物溶液注入连接有TOSOH TSKgel Butyl-NPR TM疏水相互作用色谱(HIC)柱(2.5μM粒度，4.6mm x 35mm)的HPLC系统装置中。然后，在18分钟的过程中，运行这样的方法，其中流动相梯度在12分钟的过程中从100％流动相A运行至100％流动相B，然后在100％流动相A重新平衡6分钟。流速为0.8mL/min，并且将检测器设定为280nM。流动相A是1.5M硫酸铵，25mM磷酸钠(pH 7)。流动相B是于25mM磷酸钠(pH 7)中的25％异丙醇。运行后，对色谱图进行积分，并通过对加权峰面积求和来确定摩尔比。
质谱
将1微克的缀合物注入LC/MS如与Agilent 1290 Infinity UHPLC系统耦合的配备有Agilent双喷射流ESI源的Agilent 6550 iFunnel Q-TOF。获得原始数据，并使用最大熵解卷积算法，用软件如具有BioConfirm的Agilent MassHunter定性分析软件对其进行解卷积。通过软件计算完整抗体构建体免疫刺激性化合物缀合物的平均质量，所述软件使用25％的顶峰高度进行计算。然后将该数据导入另一程序如Agilent摩尔比计算器以计算缀合物的摩尔比。
实施例10
TLR7/TLR8报告子测定
材料和一般程序
报告子细胞系(即HEK-Blue Null1、HEK-Blue hTLR7和HEK-Blue hTLR8)获自InvivoGen。根据供应商的说明，将细胞传代/扩增/储存在液氮中。细胞通常每周在DMEM的生长培养基中在如表3所示的以下抗生素的存在下分裂两次，所述培养基补充有10％胎牛血清、1X NEAA、1mM丙酮酸盐、2mM谷氨酰胺、50μg/mL青霉素、50U/mL链霉素(各自来自Gibco)：
表3：用抗生素处理的报告子细胞系
细胞系 博莱霉素 Normocin 杀稻瘟菌素
HEK-Blue Null1 100μg/mL 100μg/mL 未添加
HEK-Blue hTLR7 100μg/mL 100μg/mL 10μg/mL
HEK-Blue hTLR8 100μg/mL 100μg/mL 30μg/mL
用于体外小分子筛选的一般程序
将测试样品(在于DMEM中稀释的所需浓度)加入到96孔测定板中，每孔20μL。在除去烧瓶中的培养基并用PBS冲洗细胞后，通过在37℃下在PBS中孵育2分钟，从组织培养烧瓶中收获报告细胞。对细胞进行计数并在HEK-Blue检测培养基中以0.22x106个细胞/mL稀释。然后将180μL细胞加入到含有20μL测试样品的测定板中，并在37℃，5％CO2湿润的孵育箱中孵育17小时。使用Envision(Perkin Elmer)读板仪分析640nm处的光密度。如表4中所述，EC50值小于500nM的本公开的化合物具有“A”活性，EC50值为500nM至1μM的本公开的化合物具有“B”活性以及EC50值大于1μM的本公开的化合物具有“C”活性。
表4：体外小分子筛选
化合物 TLR8 EC<sub>50</sub> TLR7 EC<sub>50</sub>
1.15 A C
1.16 B C
1.17 A C
1.18 C C
实施例11
PBMC筛选测定
材料和一般程序
人外周血单核细胞(PBMC)从BenTek获得，在胎牛血清(Gibco)中制备的10％DMSO(Sigma)中以25x106个细胞/mL冷冻，并储存在液氮中。对于培养，将PBMC在37℃水浴中快速解冻，稀释在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50μg/mL青霉素、50U/mL链霉素(均来自Gibco)的预热的RPMI 1640(Lonza)中，并以500×g离心5分钟。将PBMC悬浮于上述生长培养基中，并在37℃，5％CO2孵育箱中以1x106个细胞/mL的浓度培养。
用于体外小分子筛选的一般程序
将PBMC解冻，以1x106个细胞/mL的浓度悬浮在生长培养基中，并将200μL等分到96孔板的每个孔中，每孔总计0.2x106个细胞。将PBMC在37℃，5％CO2湿润的孵育箱中孵育16-18小时。第二天，将PBMC板以500×g离心5分钟，并除去生长培养基。将在生长培养基中制备的150μL的12种浓度(范围为1000至0.000238nM)的小分子以一式两份加入到PBMC中，并在37℃，5％CO2孵育箱中孵育24小时。在上清液收获之前，将细胞以500×g旋转5分钟以除去细胞碎片。根据制造商的说明书，通过ELISA(eBioscience)或HTRF(CisBio)在上清液中评估TNF-α活性。使用Envision(Perkin Elmer)读板仪分析450nm和570nm的光密度(ELISA)或发光(HTRF)，如表5所示。EC50值小于500nM的本公开的化合物具有“A”活性，EC50值为500nM至1μM的本公开的化合物具有“B”活性以及EC50值大于1μM至3μM的本公开的化合物具有“C”活性。
表5：体外小分子筛选
实施例12
PBMC产生TNFα由免疫刺激性缀合物诱导
该实施例显示了免疫刺激性缀合物可以在肿瘤细胞存在下增加PBMC产生促炎细胞因子TNFα。
如上所述从人血液中分离PBMC。简而言之，将PBMC通过Ficoll梯度离心分离，重悬于RPMI中，并接种在96孔平底微量滴定板(125,000/孔)中。然后加入表达抗原的肿瘤细胞(25,000/孔)以及滴定浓度的缀合物或未缀合物的亲本抗体(作为对照)。在过夜培养后，收获上清液，并通过AlphaLISA测定TNFα水平。
参考图1，将SKBR3肿瘤细胞加入到如上所述制备的PBMC中。SKBR3肿瘤细胞表达肿瘤抗原HER2。添加了抗HER2 TLR8苯并氮杂激动剂缀合物(单特异性的或与CD40一起双特异性的，以及与各种TLR8苯并氮杂激动剂缀合的)。表6中描述了在研究中使用的缀合物和其中的化合物-连接子。
表6：示例性缀合物及其化合物-连接子
24小时后测量TNFα产生。所有缀合物都是有活性的，以剂量依赖性方式刺激TNFa产生。相比之下，未缀合的HER2抗体(HER2G1WT)和双特异性HER2 x CD40抗体(HER2 xCD40)不刺激TNFα产生。
参考图2，使用抗TROP2缀合物进行类似的研究。表6中说明了研究中使用的缀合物及其化合物-连接子。缀合至各种有效载荷的TROP2抗体缀合物在PBMC存在下刺激了TNFα产生，而未缀合的对照抗体没有。
实施例13
单核细胞产生TNFα由免疫刺激性缀合物诱导
该实施例显示了免疫刺激性缀合物可以在肿瘤细胞存在下增加单核细胞产生促炎细胞因子TNFα。
如下制备单核细胞：使用Ficoll纯化从正常人血液中分离PBMC，并根据制造商的说明书使用Stem Cell Technologies人单核细胞没有CD16耗尽的阴性选择试剂盒(StemCell Technologies Human Monocyte without CD16 Depletion Negative SelectionKits)从PBMC中富集单核细胞。然后将单核细胞缓慢冷冻并储存在液氮中。在测定之前，将单核细胞解冻并在37℃，5％CO2中在测定培养基(RPMI 1640培养基，补充有10％FBS，50μg/mL青霉素，50U/mL链霉素，1mM HEPES，1X非必需氨基酸，0.1mM丙酮酸钠)中静置过夜。第二天，将单核细胞以4×104个细胞/孔接种在含上述测定培养基的96孔平底板中(其含有或不含4×104个细胞/孔的肿瘤细胞)。过夜培养后，收获上清液，并通过AlphaLISA测定TNFα水平。
参考图3，在表达CEA的CHO细胞和对照(非CEA表达细胞)上测定CEA TLR8苯并氮杂激动剂缀合物的活性。CEA抗体(CEA-G1 WT)、HER2抗体(HER2-G1 WT抗体)和HER2缀合物(HER2-G1 WT缀合物)用作对照。表6中描述了在该研究中使用的缀合物和其中的化合物-连接子。参考该图，在单核细胞和肿瘤细胞存在下，只有CEA缀合物显示出活性，如通过TNFα产生所测量的。在不表达可检测的HER2或CEA的CHO细胞存在下，抗体和缀合物不刺激任何TNFα产生。
参考图4，将SKCO-1肿瘤细胞加入到如上所述制备的单核细胞中。SKCO-1细胞表达肿瘤抗原CEA。加入抗CEA TLR8苯并氮杂激动剂缀合物(单特异性的或与CD40一起的双特异性的，以及与TLR8激动剂缀合的)。表6中描述了在研究中使用的缀合物和其中的化合物-连接子。24小时后测量TNFα产生。两种缀合物均是有活性的，以剂量依赖性方式刺激TNFα的产生。值得注意的是，特定的CEA x CD40缀合物更有效。相比之下，未缀合的CEA抗体(CEA-G1 WT)和双特异性CEA x CD40抗体(CEA x CD40)不刺激TNFα产生。
参考图5，使用抗TROP2缀合物和表达不同水平的TROP2的十种不同细胞系进行另一项研究。表6中描述了研究中使用的缀合物和其中的化合物-连接子。如图所示，如通过TNFα产生测量的TROP2-TLR8苯并氮杂激动剂缀合物的活性以剂量依赖性方式和一般按照细胞系的TROP2表达水平变化。对照细胞系wt-CHO不表达可检测水平的TROP2，并且当使用该细胞系时几乎检测不到TNFα产生。
实施例14
巨噬细胞产生TNFα由免疫刺激性缀合物诱导
该实施例显示了免疫刺激性缀合物可以在肿瘤细胞存在下增加巨噬细胞产生促炎细胞因子TNFα。
如下产生巨噬细胞：将单核细胞使用基于磁珠的阴性选择从人外周血单核细胞(PBMC)中分离，并在GM-CSF存在下培养7天以产生巨噬细胞。将巨噬细胞接种在96孔平底微量滴定板(40,000/孔)中。然后加入表达抗原的肿瘤细胞(40,000/孔)以及滴定浓度的缀合物或未缀合的亲本抗体(作为对照)。在过夜培养后，收获上清液，并通过AlphaLISA测定TNFα水平。参考图6，使用抗TROP2缀合物和表达不同水平的TROP2的十种不同细胞系进行研究。表6中示出了研究中使用的缀合物和其中的化合物-连接子。如图所示，如通过TNFα产生测量的TROP2-TLR8苯并氮杂激动剂缀合物的活性以剂量依赖性方式和一般按照细胞系的TROP2表达水平变化。对照细胞系wt-CHO不表达可检测水平的TROP2，并且当使用该细胞系时几乎没检测到TNFα产生。
实施例15
PBMC产生TNFα由免疫刺激性缀合物诱导
该实施例显示了免疫刺激性缀合物可以在各种肿瘤细胞系存在下增加PBMC产生促炎细胞因子TNFα(TNFα)。
如上所述从人血液中分离PBMC。简而言之，将PBMC通过Ficoll梯度离心分离，重悬于RPMI中，并接种在96孔平底微量滴定板(125,000/孔)中。然后加入表达抗原的肿瘤细胞(25,000/孔)以及滴定浓度的缀合物或未缀合物的亲本抗体(作为对照)。在过夜培养后，收获上清液，并通过AlphaLISA测定TNFα水平。
抗TROP2 mAb(aTROP2)或抗HER2 mAb(aHER2)缀合至与连接子连接的各种TLR8苯并氮杂激活剂。TLR8苯并氮杂激动剂-连接子化合物由化合物编号鉴定，并且是指上述实施例中的那些。
参考图7，将aTROP2缀合物和对照aTROP2抗体加入到SKBR3肿瘤细胞(表达高水平的TROP2)中。所有的缀合物都是有活性的，在抗原阳性肿瘤细胞的存在下刺激PBMC产生TNFα。对照抗体不刺激TNFα的产生。
参考图8，将aTROP2缀合物和对照aTROP2抗体加入到MCF7肿瘤细胞(表达中等水平的TROP2)中。缀合物是有活性的，刺激PBMC产生TNFα，尽管活性根据与抗体连接的化合物而变化。对照抗体不刺激TNFα的产生。
参考图9，将aHER2缀合物和对照aHER2抗体加入到NCI-N87肿瘤细胞(表达高水平的HER2)中。所有的缀合物都是有活性的，在抗原阳性肿瘤细胞的存在下刺激PBMC产生TNFα。对照抗体不刺激TNFα的产生。
参考图10，将aHER2缀合物和对照aHER2抗体加入到MDA-MB-453肿瘤细胞(表达中等水平的HER2)中。所有的缀合物都是有活性的，刺激PBMC产生TNFα，尽管活性根据与抗体连接的化合物而变化。对照抗体不刺激TNFα的产生。
实施例16
小鼠模型中TROP2-TLR8苯并氮杂缀合物活化抗原依赖性单核细胞
该实施例显示了在小鼠模型中与TLR8苯并氮杂激动剂连接的TROP2抗体的缀合物可以活化人单核细胞。
如上所述制备人单核细胞。通过标准方法培养Trop2+MDA-MB-453细胞或Trop2-MiaPaca2。TLR8苯并氮杂连接子有效载荷(LP)通过连接MCC(N-马来酰亚胺基甲基]环己烷-1-羧酸酯)连接子代替化合物-连接子2.1中的mc-vc-PABA连接子以形成化合物-连接子2.22来制备。TROP2-TLR8苯并氮杂缀合物通过化合物-连接子2.22与TROP2抗体(沙西妥珠单抗)的缀合以形成平均DAR为约4的缀合物来制备。
在第1天，向NOD SCID小鼠注射5x105个Trop2+MDA-MB-453细胞或Trop2- MiaPaca2细胞。7至10天后，当肿瘤大小达到约300mm3时，向小鼠静脉内注射5-20mg/kg的TROP2-TLR8苯并氮杂缀合物或单独的TROP2抗体。16小时后，肿瘤内注射106个人单核细胞。四至六小时后，收获肿瘤并消化。通过细胞表面标志物的染色来鉴定单核细胞，并通过IL-6的细胞内染色确定单核细胞活化
在具有TROP2+肿瘤并接受TROP2-TLR8苯并氮杂激动剂缀合物的小鼠中，人单核细胞被活化。相比之下，在具有TROP2-肿瘤的小鼠中，TROP2-TLR8苯并氮杂激动剂缀合物不会引起人单核细胞活化。类似地，单独的对照抗体在任一模型中都不会引起人单核细胞活化。
序列表
<110> 希沃尔拜克治疗公司(SILVERBACK THERAPEUTICS, INC.)
<120> 苯并氮杂䓬化合物、缀合物及其用途
<130> 50358-716.601
<140>
<141>
<150> 62/622,780
<151> 2018-01-26
<150> 62/579,630
<151> 2017-10-17
<150> 62/471,886
<151> 2017-03-15
<160> 27
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 119
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
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Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Tyr Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
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Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
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Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
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Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 13
Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Leu Ser Pro Glu Met Arg Leu Glu Trp Val
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Ala Thr Ile Ser Ser Ala Gly Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Asp Ser Val
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Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu His
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 14
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
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Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Ser Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 15
Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Leu Ser Pro Glu Met Arg Leu Glu Trp Val
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Ala Thr Ile Ser Ser Ala Gly Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Asp Ser Val
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Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gln Gly Phe Gly Asn Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 16
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
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Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Ser Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Glu Asp Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Thr Phe
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 18
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Ile Arg Asn
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Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 19
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 19
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Thr Tyr Ser Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Glu Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Phe Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Thr Tyr Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
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<221> PEPTIDE
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Pro Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Glu Thr Asp
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Ile Arg
100 105
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<221> PEPTIDE
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 112
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 22
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 23
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<221> PEPTIDE
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<221> PEPTIDE
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> 未知的(unknown)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> ()..()
<223> 未知的描述：识别基序序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任意氨基酸
<400> 25
Leu Pro Xaa Thr Gly
1 5
<210> 26
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> ()..()
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 26
Gly Phe Leu Gly
1
<210> 27
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> ()..()
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 27
Ala Leu Ala Leu
1

Claims (222)

1.由式(IIA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L10是-X10-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其每一个在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X10选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X10与R5结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5选自不饱和的C4-8碳环；双环碳环；以及稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，其中R5为任选取代的并且其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或者单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述式(IIA)的化合物由式(IIB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-NO2、-CN和C1-10烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23各自为氢。
5.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R21是卤素。
6.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R21是氢。
7.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R21是-OR10。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中R21是–OCH3。
9.如权利要求2至8中任一项所述的化合物或盐，其中R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R24和R25各自为氢。
11.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环，其中取代基选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自独立地被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中R1是氢。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或盐，其中R2是氢。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中R2是–C(O)-。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中L10选自-C(O)N(R10)-*。
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中-C(O)N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。
17.如权利要求16所述的化合物或盐，其中L10是-C(O)NH-*。
18.如权利要求11至17中任一项所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的双环碳环。
19.如权利要求18所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的8至12元双环碳环。
20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的8至12元双环碳环：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
21.如权利要求20所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的8至12元双环碳环：-OR10、-N(R10)2和＝O。
22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的二氢化茚和任选取代的四氢萘。
23.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R5选自： 其中的任一种是任选取代的。
24.如权利要求23所述的化合物或盐，其中R5选自：
25.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的不饱和的C4-8碳环。
26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的不饱和的C4-6碳环。
27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环。
28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的苯基、任选取代的3至12杂环、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基和卤素。
29.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中R5选自任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。
30.如权利要求29所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环：-C(O)OR10、-N(R10)2、-OR10和任选取代的C1-10烷基。
31.如权利要求30所述的化合物或盐，其中R5是被-C(O)OR10取代的任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。
32.如权利要求31所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的稠合的6-6双环杂环。
33.如权利要求32所述的化合物或盐，其中所述稠合的6-6双环杂环是任选取代的吡啶-哌啶。
34.如权利要求33所述的化合物或盐，其中L10与稠合的吡啶-哌啶中的吡啶的碳原子结合。
35.如权利要求29所述的化合物或盐，其中R5选自四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢萘啶、环戊吡啶和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。
36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的四氢萘啶。
37.如权利要求29所述的化合物或盐，其中R5选自：
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐，其中当R5为取代的，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
39.如权利要求38所述的化合物或盐，其中R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O和-CN；以及被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的C1-10烷基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NO2、＝O和–CN。
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物或盐，其中R5是未取代的。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。
43.如权利要求42所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)-。
44.如权利要求42所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)NR10-。
45.如权利要求44所述的化合物或盐，其中-C(O)NR10-中的R10选自氢和C1-6烷基。
46.如权利要求45所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)NH-。
47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
48.如权利要求47所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。
49.如权利要求48所述的化合物或盐，其中R4是-N(R10)2。
50.如权利要求49所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。
51.如权利要求50所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的任一种是任选取代的。
52.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R4是
53.如权利要求52所述的化合物或盐，其中-L2-R4是
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
55.如权利要求54所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。
56.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
及其任一种的盐。
57.由式(IIIA)的结构表示的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L11是-X11-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X11选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X11与R6结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代，和R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环；
R11选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
58.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述式(IIIA)的化合物由式(IIIB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；以及
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
59.如权利要求58所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基。
60.如权利要求59所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23各自为氢。
61.如权利要求58至60中任一项所述的化合物或盐，其中R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
62.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R24和R25各自为氢。
63.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环。
64.如权利要求57至63中任一项所述的化合物或盐，其中R1是氢。
65.如权利要求57至64中任一项所述的化合物或盐，其中R2是氢。
66.如权利要求57至65中任一项所述的化合物或盐，其中L11选自–C(O)N(R10)-*。
67.如权利要求66所述的化合物或盐，其中-C(O)N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。
68.如权利要求67所述的化合物或盐，其中L11是–C(O)NH-*。
69.如权利要求57至68中任一项所述的化合物或盐，其中R6是被R7取代的苯基并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。
70.如权利要求69所述的化合物或盐，其中R6选自被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的苯基：-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10和-C(O)CH3；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。
71.如权利要求70所述的化合物或盐，其中R6选自：
72.如权利要求57至68中任一项所述的化合物或盐，其中R6选自被独立地选自R7的一种或多种取代基取代的5和6元杂芳基，并且R6被选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。
73.如权利要求72所述的化合物或盐，其中R6选自被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的5和6元杂芳基：-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。
74.如权利要求73所述的化合物或盐，其中R6选自取代的吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噁噻唑和三唑，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。
75.如权利要求74所述的化合物或盐，其中R6是取代的吡啶，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。
76.如权利要求75所述的化合物或盐，其中R6如下所示：
77.如权利要求75所述的化合物或盐，其中R6是取代的吡啶，并且其中R7是-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10。
78.如权利要求73至77中任一项所述的化合物或盐，其中R7是-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-R10。
79.如权利要求78所述的化合物或盐，其中R7是-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-NH2。
80.如权利要求72所述的化合物或盐，其中R6选自：
81.如权利要求80所述的化合物或盐，其中R6是
82.如权利要求57至81中任一项所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。
83.如权利要求82所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)NR10-。
84.如权利要求83所述的化合物或盐，其中-C(O)NR10-中的R10选自氢和C1-6烷基。
85.如权利要求84所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)NH-。
86.如权利要求82所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)-。
87.如权利要求57至86中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
88.如权利要求87所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。
89.如权利要求88所述的化合物或盐，其中R4是-N(R10)2。
90.如权利要求89所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。
91.如权利要求90所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的任一种是任选取代的。
92.如权利要求91所述的化合物或盐，其中R4是
93.如权利要求92所述的化合物或盐，其中-L2-R4是
94.如权利要求57至93中任一项所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
95.如权利要求94所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。
96.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
及其任一种的盐。
97.由式(IA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L1选自-X1-、-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X1选自-S-*、-N(R10)-*、-C(O)O-*、-OC(O)-*、-OC(O)O-*、-C(O)N(R10)C(O)-*、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)*、-N(R10)C(O)-*、-CR10 2N(R10)C(O)-*、-N(R10)C(O)N(R10)-*、-N(R10)C(O)O-*、-OC(O)N(R10)-*、-C(NR10)-*、-N(R10)C(NR10)-*、-C(NR10)N(R10)-*、-N(R10)C(NR10)N(R10)-*、-S(O)2-*、-OS(O)-*、-S(O)O-*、-S(O)、-OS(O)2-*、-S(O)2O*、-N(R10)S(O)2-*、-S(O)2N(R10)-*、-N(R10)S(O)-*、-S(O)N(R10)-*、-N(R10)S(O)2N(R10)-*和-N(R10)S(O)N(R10)-*，其中*表示X1与R3结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R3中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、
-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自：氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
98.如权利要求97所述的化合物或盐，其中所述式(IA)的化合物由式(IB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
99.如权利要求98所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基。
100.如权利要求99所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23各自为氢。
101.如权利要求98至100中任一项所述的化合物或盐，其中R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
102.如权利要求101所述的化合物或盐，其中R24和R25各自为氢。
103.如权利要求101所述的化合物或盐，其中R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环。
104.如权利要求97至103中任一项所述的化合物或盐，其中R1是氢。
105.如权利要求97至104中任一项所述的化合物或盐，其中R2是氢。
106.如权利要求97至105中任一项所述的化合物或盐，其中L1选自-N(R10)C(O)-*、-S(O)2N(R10)-*、-CR10 2N(R10)C(O)-*和-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基-。
107.如权利要求106所述的化合物或盐，其中L1选自-N(R10)C(O)-*。
108.如权利要求107所述的化合物或盐，其中-N(R10)C(O)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。
109.如权利要求108所述的化合物或盐，其中L1是-NHC(O)-*。
110.如权利要求106所述的化合物或盐，其中L1选自-S(O)2N(R10)-*。
111.如权利要求110所述的化合物或盐，其中-S(O)2N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。
112.如权利要求111所述的化合物或盐，其中L1是-S(O)2NH-*。
113.如权利要求106所述的化合物或盐，其中L1是-CR10 2N(R10)C(O)-*。
114.如权利要求113所述的化合物或盐，其中L1选自-CH2N(H)C(O)-*和–CH(CH3)N(H)C(O)-*。
115.如权利要求97至114中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
116.如权利要求115所述的化合物或盐，其中R3选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环，其中R3上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
117.如权利要求97至116中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
118.如权利要求117所述的化合物或盐，其中R3是任选取代的杂芳基。
119.如权利要求118所述的化合物或盐，其中R3是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的杂芳基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
120.如权利要求118或119所述的化合物或盐，其中R3选自任选取代的6元杂芳基。
121.如权利要求120所述的化合物或盐，其中R3是任选取代的吡啶。
122.如权利要求117所述的化合物或盐，其中R3是任选取代的芳基。
123.如权利要求122所述的化合物或盐，其中R3是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的芳基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
124.如权利要求122或123所述的化合物或盐，其中R3是任选取代的苯基。
125.如权利要求117所述的化合物或盐，其中R3选自吡啶、苯基、四氢萘、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢化茚、环丙基苯、环戊吡啶和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。
126.如权利要求97至125中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自： 其中的任一种是任选取代的。
127.如权利要求126所述的化合物或盐，其中R3选自：
128.如权利要求97至127中任一项所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。
129.如权利要求128所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)-。
130.如权利要求128所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)NR10-。
131.如权利要求130所述的化合物或盐，其中-C(O)NR10-中的R10选自氢和C1-6烷基。
132.如权利要求131所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)NH-。
133.如权利要求97至132中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
134.如权利要求133所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。
135.如权利要求133所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。
136.如权利要求135所述的化合物或盐，其中R4是-N(R10)2。
137.如权利要求136所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。
138.如权利要求137所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的任一种是任选取代的。
139.如权利要求138所述的化合物或盐，其中R4是
140.如权利要求139所述的化合物或盐，其中L2-R4是
141.如权利要求97至140中任一项所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
142.如权利要求141所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。
143.如权利要求97所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
及其任一种的盐。
144.由式(IVA)的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
表示任选的双键；
L12选自-X3-、-X3-C1-6亚烷基-X3-、-X3-C2-6亚烯基-X3-和-X3-C2-6亚炔基-X3-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代；
L22独立地选自-X4-、-X4-C1-6亚烷基-X4-、-X4-C2-6亚烯基-X4-和-X4-C2-6亚炔基-X4-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被独立地选自R10的一种或多种取代基任选取代；
X3和X4在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自L3和氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4和R8独立地选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4和R8中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自L3、氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
L3是连接子部分，其中R1、R2和R10中的至少一个是L3或选自R1、R2、R4、R8、X3和X4的基团上的至少一个取代基是L3；和
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。
145.如权利要求145所述的化合物或盐，其中所述式(IVA)的化合物由式(IVB)或其药学上可接受的盐表示：
其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。
146.如权利要求144或145所述的化合物或盐，其中R1是L3。
147.如权利要求144或145所述的化合物或盐，其中R2是L3。
148.如权利要求144至147中任一项所述的化合物或盐，其中L12是–C(O)N(R10)-。
149.如权利要求148所述的化合物或盐，其中-C(O)N(R10)-中的R10选自氢、C1-6烷基和L3。
150.如权利要求149所述的化合物或盐，其中L12是–C(O)NH-。
151.如权利要求144至150中任一项所述的化合物或盐，其中R8是任选取代的5或6元杂芳基。
152.如权利要求151所述的化合物或盐，其中R8是被L3取代的任选取代的5或6元杂芳基。
153.如权利要求152所述的化合物或盐，其中R8是被L3取代的任选取代的吡啶。
154.如权利要求144至153中任一项所述的化合物或盐，其中L22选自-C(O)-和-C(O)NR10-。
155.如权利要求154所述的化合物或盐，其中L22是-C(O)-。
156.如权利要求154所述的化合物或盐，其中L22是-C(O)NR10-。
157.如权利要求156所述的化合物或盐，其中-C(O)NR10-中的R10选自氢、C1-6烷基和–L3。
158.如权利要求157所述的化合物或盐，其中L22是-C(O)NH-。
159.如权利要求144至158中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环、芳基和杂芳基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：L3、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。
160.如权利要求159所述的化合物或盐，其中R4是-N(R10)2以及-N(R10)2中的R10选自L3和氢，并且其中-N(R10)2中的至少一个R10是L3。
161.表1的化合物或其盐，其选自：1.1、1.2、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.48、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、1.61和1.63。
162.如权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物还与连接子L3共价结合。
163.如权利要求144至160或162中任一项所述的化合物或盐，其中L3是不可裂解的连接子。
164.如权利要求144至160或162中任一项所述的化合物或盐，其中L3是可裂解的连接子。
165.如权利要求164所述的化合物或盐，其中L3是可被溶酶体酶裂解的。
166.如权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物与抗体构建体共价连接。
167.如权利要求144至160或162中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物任选地通过所述连接子与靶向部分共价连接。
168.如权利要求166或167所述的化合物或盐，其中所述靶向部分或抗体构建体能够特异性结合肿瘤抗原。
169.如权利要求166至168中任一项所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体或靶向部分还包含靶标结合结构域。
170.如权利要求144至160或162中任一项所述的化合物或盐，其中L3由式：表示，其中：
L4表示所述肽的C-末端并且L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5被独立地选自R32的一种或多种基团任选取代，并且RX是反应性部分；和
R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2。
171.如权利要求170所述的化合物或盐，其中RX包含离去基团。
172.如权利要求170所述的化合物或盐，其中RX包含马来酰亚胺。
173.如权利要求144至160或162中任一项所述的化合物或盐，其中L3还与抗体构建体共价结合。
174.如权利要求173所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体针对肿瘤抗原。
175.如权利要求174所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体还包含靶标结合结构域。
176.如权利要求173、174或175所述的化合物或盐，其中L3由式：表示，其中L4表示所述肽的C-末端并且L5选自键、亚烷基和亚杂烷基，其中L5被独立地选自R32的一种或多种基团任选取代；RX*包含与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与所述抗体构建体的残基的连接点；和，
R32在每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、＝O、＝S、-NH2、-NO2。
177.如权利要求170至172或176中任一项所述的化合物或盐，其中L3的肽包含Val—Cit或Val—Ala。
178.化合物或盐，其选自：
及其任一种的盐。
179.化合物或盐，其选自：
及其任一种的盐，其中所述RX*是与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与所述抗体构建体的残基的连接点。
180.如权利要求144至160或162中任一项所述的化合物或盐，其中L3由式：表示，其中RX包含反应性部分，并且n＝0-9。
181.如权利要求180所述的化合物或盐，其中RX包含离去基团。
182.如权利要求180所述的化合物或盐，其中RX包含马来酰亚胺。
183.如权利要求173、174或175中任一项所述的化合物或盐，其中L3如下所示：其中RX*包含与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与所述抗体构建体的残基的连接点，并且n＝0-9。
184.化合物或盐，其选自：
及其任一种的盐。
185.化合物或盐，其选自：
及其任一种的盐，其中RX*包含与抗体构建体的残基结合的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与所述抗体构建体的残基的连接点。
186.如权利要求176、179、183或185所述的化合物或盐，其中RX*包含琥珀酰胺部分并且与抗体构建体的半胱氨酸残基结合。
187.如权利要求176、179、183或185所述的化合物或盐，其中RX*包含水解的琥珀酰胺部分并且与抗体构建体的半胱氨酸残基结合。
188.如权利要求173至176、179、183或185至187中任一项所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体包含HER2抗原结合结构域。
189.如权利要求173至176、179、183或185至187中任一项所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体包含TROP2抗原结合结构域。
190.如权利要求188所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体是帕妥珠单抗或其抗原结合片段。
191.如权利要求188所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体是曲妥珠单抗或其抗原结合片段。
192.如权利要求189所述的化合物或盐，其中所述抗体构建体是沙西妥珠单抗或其抗原结合片段。
193.由下式表示的缀合物：
其中抗体是抗体构建体，D是选自权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐并且L3是连接子部分。
194.由下式表示的缀合物：
其中抗体是抗体构建体并且D-L3是选自权利要求144至160或162至165中任一项所述的化合物或盐。
195.如权利要求193或194所述的缀合物，其中所述抗体构建体包含HER2抗原结合结构域。
196.如权利要求193或194所述的缀合物，其中所述抗体构建体包含TROP2抗原结合结构域。
197.如权利要求195所述的缀合物，其中所述抗体构建体是帕妥珠单抗或其抗原结合片段。
198.如权利要求195所述的缀合物，其中所述抗体构建体是曲妥珠单抗或其抗原结合片段。
199.如权利要求196所述的缀合物，其中所述抗体构建体是沙西妥珠单抗或其抗原结合片段。
200.药物组合物，其包含权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
201.药物组合物，其包含权利要求193或199中任一项所述的缀合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
202.如权利要求201所述的药物组合物，其中所述缀合物的平均DAR是约2至约8、或约1至约3、或约3至约5。
203.杀伤体内肿瘤细胞的方法，其包括使肿瘤细胞群与权利要求193或199中任一项所述的缀合物接触。
204.用于治疗的方法，其包括向对象施用权利要求193或199中任一项所述的缀合物。
205.用于治疗的方法，其包括向有需要的对象施用权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐。
206.用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的对象施用权利要求193或199中任一项所述的缀合物。
207.用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的对象施用权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐。
208.权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐，其用于通过疗法来治疗对象身体的方法中。
209.权利要求1至143或161中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗癌症的方法中。
210.权利要求193或199中任一项所述的缀合物，其用于通过疗法来治疗对象身体的方法中。
211.权利要求193或199中任一项所述的缀合物，其用于治疗癌症的方法中。
212.将苯并氮杂化合物递送至对象的癌细胞的方法，其包括将权利要求193或199中任一项所述的缀合物施用至有需要的对象。
213.用于治疗癌症的方法，其包括施用有效量的抗体缀合物，其中所述抗体缀合物包含通过连接子与TLR8激动剂共价结合的抗体构建体，其中所述TLR8激动剂对TLR7的Kd是对TLR8的Kd的2倍或大于2倍，并且其中所述抗体缀合物包含1至20个TLR8激动剂/抗体构建体，优选1-8、3-5或1-3。
214.用于治疗癌症的方法，其包括施用有效量的抗体缀合物，其中所述抗体缀合物包含通过连接子与TLR8激动剂共价结合的抗体构建体，其中所述TLR8激动剂以比显示对TLR7的激动作用所需的相同化合物的量小至少一个数量级的EC50来激动TLR8，并且其中所述抗体缀合物包含1至20个TLR8激动剂/抗体构建体，优选1-8、3-5或1-3。
215.用于治疗癌症的方法，其包括施用有效量的抗体缀合物，其中所述抗体缀合物包含通过连接子与TLR8激动剂共价结合的抗体构建体，其中所述TLR8激动剂包含被双环杂环取代的苯并氮杂并且其中所述抗体缀合物包含1至20个TLR8激动剂/抗体构建体，优选1-8、3-5或1-3。
216.制备式的抗体缀合物的方法，其中抗体是抗体构建体，并且L3-D选自权利要求144至160、162至165、170至172、178、180至182或184中任一项所述的化合物或盐，所述方法包括使L3-D与抗体构建体接触。
217.如权利要求216所述的方法，其中所述抗体构建体包含HER2抗原结合结构域。
218.如权利要求216所述的方法，其中所述抗体构建体包含TROP2抗原结合结构域。
219.如权利要求217所述的方法，其中所述抗体构建体是帕妥珠单抗或其抗原结合片段。
220.如权利要求217所述的方法，其中所述抗体构建体是曲妥珠单抗或其抗原结合片段。
221.如权利要求218所述的方法，其中所述抗体构建体是沙西妥珠单抗或其抗原结合片段。
222.如权利要求216至221中任一项所述的方法，其还包括纯化所述抗体缀合物。
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