KR20200031560A - 벤즈아제핀 화합물, 접합체, 및 그의 용도 - Google Patents

벤즈아제핀 화합물, 접합체, 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200031560A
KR20200031560A KR1020197030167A KR20197030167A KR20200031560A KR 20200031560 A KR20200031560 A KR 20200031560A KR 1020197030167 A KR1020197030167 A KR 1020197030167A KR 20197030167 A KR20197030167 A KR 20197030167A KR 20200031560 A KR20200031560 A KR 20200031560A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
salt
optionally substituted
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
KR1020197030167A
Other languages
English (en)
Inventor
크레이그 앨런 코번
피터 로버트 바움
션 웨슬리 스미스
Original Assignee
실버백 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 실버백 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 실버백 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20200031560A publication Critical patent/KR20200031560A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

암과 같은 질환의 치료에 사용하기 위한 벤즈아제핀 화합물, 접합체 및 약학 조성물이 본원에 개시된다. 개시된 벤즈아제핀 화합물은 무엇보다도 암 치료 및 TLR8 조절에 유용하다. 추가로, 항체 구조물과 함께 접합체에 혼입된 벤즈아제핀 화합물이 본원에 기재되어 있다.

Description

벤즈아제핀 화합물, 접합체, 및 그의 용도
본 출원은 2018년 1월 26일 출원된 미국 가출원 제62/622,780호, 2017년 10월 17일 출원된 미국 가출원 제62/573,630호 및 2017년 3월 15일 출원된 미국 가출원 제62/471,886호의 이익을 주장하며, 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
미국에서 주요 사망 원인 중 하나는 암이다. 화학 요법, 수술 또는 방사선 요법과 같은 종래의 암 치료 방법은 암에 대해 매우 유독하거나 비특이적이거나, 둘 다인 경향이 있어서, 제한된 효능 및 유해한 부작용을 초래한다. 그러나 면역계는 암 퇴치에 강력하고 특수한 도구가 될 가능성이 있다. 많은 경우에, 종양은 악성 상태를 유도하거나 유지하기 위해 생성물이 필요한 유전자를 특이적으로 발현할 수 있다. 이들 단백질은 보다 특이적인 항암 면역 반응의 개발 및 확립을 위한 항원 마커로서 작용할 수 있다. 이러한 특이적 면역 반응의 촉진은 종래의 암 치료 방법보다 더 효과적일 수 있고 부작용을 줄일 수 있는 강력한 항암 치료 가능성이 있다.
일 측면에서, 본원 발명은 화학식 (IIA)의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 여기서:
Figure pct00002
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L10은 -X10이고;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되며, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
X10은 -C(O)-, 및 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되며, 여기서 *은 X10이 R5에 결합된 위치를 나타내고;
각각의 경우에 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　-OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3-내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서, R4에 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R5는 불포화 C4-8 카보사이클; 비사이클릭 카보사이클; 및 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R5는 임의로 치환되고 여기서 치환체는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R5의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R10은 각 경우에 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 여기서 R12의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고, 및
여기서 벤즈아제핀 중심(core) 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나 단일 탄소 원자 상의 두 치환체가 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성하기 위해 결합한다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA)의 화합물은 화학식 (IIB)로 표시된다:
Figure pct00003
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R20, R21, R22, 및 R23는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
R24, 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐 -OH, -OR10, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소일 수 있다. 특정 구체예에서, R21은 할로겐일 수 있다. 특정 구체예에서, R21은 수소일 수 있다. R21은 -OR10일 수 있다. 예를 들어, R21은 -OCH3일 수 있다.
일부 구체예에서, R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다. 특정 구체예에서, R24 및 R25는 각각 수소이다. 다른 구체예에서, R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-5 카보사이클을 형성하고, 여기서 치환체는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 -C(O)-이다.
일부 구체예에서, L10은 -C(O)N(R10)-*으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, -C(O)N(R10)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, L10은 -C(O)NH-*일 수 있다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 사이클릭 카보사이클이다. 특정 구체예에서, R5는 임의로 치환된 8- 내지 12- 원 비사이클릭 카보사이클이다. R5는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 8- 내지 12-원 비사이클릭 카보사이클일 수 있다. 특정 구체예에서, R5는 -OR10, -N(R10)2, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 8- 내지 12-원 비사이클릭 카보사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 인단(indane)이고, 임의로 치환된 테트라하이드로나프탈렌이다. R5는
Figure pct00004
및
Figure pct00005
, 이 중 임의의 하나는 임의로 치환됨:으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R5는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 불포화 C4-8 카보사이클이다. 특정 구체예에서, R5는 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클이다. 특정 구체예에서, R5는 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클이다. R5는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 3- 내지 12- 헤테로사이클, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클일 수 있다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R5는 -C(O)OR10, -N(R10)2, -OR10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이고, 임의로 치환된 C1-10 알킬이다. R5는 -C(O)OR10으로 치환된 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 특정 구체예에서, R5는 임의로 치환된 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 예를 들어, 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클은 임의로 치환된 피리딘-피페리딘일 수 있다. 일부 구체예에서, L10은 융합된 피리딘-피페리딘의 피리딘의 탄소 원자에 결합된다. 특정 구체예에서, R5는 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로나프티리딘, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤조옥사보롤로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다. R5는 임의로 치환된 테트라하이드로나프티리딘일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는
Figure pct00013
.
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 및
Figure pct00032
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5가 치환될 때, R5상의 치환체는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R5상의 치환체는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R5상의 치환체는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, 및 -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 치환되지 않는다.
일부 구체예에서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L2는 -C(O)-이다. 일부 구체예에서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택된다. -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L2는 -C(O)NH-일 수 있다.
일부 구체예에서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- to 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R4는 -N(R10)2이다. -N(R10)2의 R10은 각 경우에 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, -N(R10)2의 R10은 각 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다. 예를 들어, R4는
Figure pct00033
일 수 있다. 특정 구체예에서, -L2-R4는
Figure pct00034
이다.
일부 구체예에서, R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
, 및
Figure pct00063
및 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본원 발명은 화학식 (IIIV)의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00064
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 여기서:
Figure pct00065
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L11은 -X11-이고,
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
X11은 -C(O)- 및 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되고, 여기서 *은 X11이 R6에 결합된 위치를 나타내고;
각 경우에 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-,
-C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　-OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R4 중 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R6은 페닐 및 5- 또는 6- 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체에 의해 임의로 더 치환되고;
R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)NHR10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)-C1- 3알킬렌-R10, 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R10은 각 경우에 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, -C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, , -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 여기서 R12의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 벤즈아제핀 중심(core) 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나 단일 탄소 원자 상의 두 치환체가 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성하기 위해 결합한다. 일부 구체예에서, 화학식 (IIIA)의 화합물은 화학식 (IIIB)로 표시된다:
Figure pct00066
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 여기서:
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
R24, 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소이다. 일부 구체예에서, R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다. 특정 구체예에서, R24 및 R25는 각각 수소이다. 특정 구체예에서, R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-5 카보사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 수소이다.
일부 구체예에서, L11은 -C(O)N(R10)- *로부터 선택된다. 일부 구체예에서, -C(O)N(R10)- *의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, L11은 -C(O)NH- *이다.
일부 구체예에서, R6은 R7로 치환된 페닐이고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 추가로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R6은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1- 3알킬렌-NH(R10), -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, 및 -C(O)CH3; 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이는 -OH, -N(R10)2, -NHC(O)(R10), -NHC(O)O(R10), -NHC(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)2R10, 및 -C1- 3알킬렌-(R10)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. 예를 들어, R6은
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
, 및
Figure pct00077
로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, R6은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R6은 R12로부터 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. 특정 구체예에서, R6은 -C(O)CH3, -C1- 3알킬렌-NHC(O)OR10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1- 3알킬렌-NHC(O) -C1-3알킬렌-(R10); 및 -OH, -N(R10)2, -NHC(O)(R10), -NHC(O)O(R10), -NHC(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)2R10, 및 -C1- 3알킬렌-(R10)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의치환체로 치환된 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. R6은 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 및 트리아졸로부터 선택될 수 있고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. 일부 구체예에서, R6은 치환된 피리딘이고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. R6은 다음과 같이 나타낼 수 있다 :
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
. 일부 구체예에서, R6은 치환된 피리딘이고, 여기서 R7은 -C1- 3알킬렌-NHC(O)-C1-3알킬렌-R10이다. 특정 구체예에서, R7은 -C1알킬렌-NHC(O)-C1알킬렌-R10이다. 특정 구체예에서, R7은 C1알킬렌-NHC(O)-C1알킬렌-NH2이다. 일부 구체예에서, R6은
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
, 및
Figure pct00099
로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R6은
Figure pct00100
이다.
일부 구체예에서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택된다. -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L2는 -C(O)NH-일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 -C(O)-이다.
일부 구체예에서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 -OR10 및 -N(R10)2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R4는 -N(R10)2이다. -N(R10)2의 R10은 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택될 수 있다. -N(R10)2의 R10은 각 경우에 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환된다. 예를 들어, R4는
Figure pct00101
일 수 있다. 일부 구체예에서, -L2-R4는
Figure pct00102
이다.
일부 구체예에서, R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 이들 각각은 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서 화합물은
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
, 및
Figure pct00133
와 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시는 화학식 (IA)의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00134
또는 그의 약학적 허용가능한 염, 여기서:
Figure pct00135
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L1은 -X1-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렐 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
X1은 -S-*, -N(R10)-*, -C(O)O-*, -OC(O)-*, -OC(O)O-*, -C(O)N(R10)C(O)-*, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)*, -N(R10)C(O)-*, -CR10 2N(R10)C (O)-*, -N(R10)C(O)N(R10)-*, -N(R10)C(O)O-*, -OC(O)N(R10)-*, -C(NR10)-*, -N(R10)C(NR10)-*, -C(NR10)N(R10)-*, -N(R10)C(NR10)N(R10)-*,　-S(O)2-*, -OS(O)- *, -S(O)O-*, -S(O), -OS(O)2-*, -S(O)2O*, -N(R10)S(O)2-*, -S(O)2N(R10)-*, -N(R10)S(O)-*, -S(O)N(R10)-*, -N(R10)S(O)2N(R10)-*, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-*, 여기서 *는 X1이 R3에 결합된 위치를 나타낸다;
X2는 각 경우에 -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고,
R3은 임의의 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3상의 치환체는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R3의 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R4의 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R10은 각 경우에 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 여기서 R12의 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 치환되고,
여기서 벤즈아제핀 중심(core) 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나 단일 탄소 원자 상의 두 치환체가 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성하기 위해 결합한다. 일부 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IB)로 표시된다:
Figure pct00136
또는 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
R24, 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소이다.
일부 구체예에서, R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다. 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 수소이다. 일부 구체예에서, R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-5 카보사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 수소이다.
일부 구체예에서, L1은 -N(R10)C(O)-*, -S(O)2N(R10)-*, -CR10 2N(R10)C (O)-* 및 -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌-으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L1은 -N(R10)C(O)-*로부터 선택된다. 특정 구체예에서, -N(R10)C(O)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, L1은 -NHC(O)-*일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 -S(O)2N(R10)-*로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, -S(O)2N(R10)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, L1은 -S(O)2NH-*이다. 일부 구체예에서, L1은 -CR10 2N(R10)C(O)-*이다. 특정 구체예에서, L1은 -CH2N(H)C(O)-* 및 -CH(CH3)N(H)C(O)-*로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R3상의 치환체는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 치환된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 치환된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3상의 치환체는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 치환된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서 R3은 임의로 선택된 헤테로아릴이다. R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 특정 구체예에서, R3은 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 예를 들어, R3은 임의로 선택된 피리딘일 수 있다. 일부 구체예에서, R3은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 특정 구체예에서, R3은 할로겐, OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 아릴이다. R3은 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 특정 구체예에서, R3은 피리딘, 페닐, 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 인단, 사이클로프로필벤젠, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤조옥사보롤로부터 선택되고, 이 중 어느 하나는 임의로 치환된다. R3은
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
, 및
Figure pct00150
,로부터 선택될 수 있고, 이 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 예를 들어, R3은
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
.
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
및
Figure pct00199
로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L2는 -C(O)-이다. 특정 구체예에서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택된다. -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L2는 -C(O)NH-일 수 있다.
일부 구체예에서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R4는 -N(R10)2이다. -N(R10)2의 R10은 각 경우에 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, -N(R10)2의 R10은 각 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 이 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 예를 들어, R4는
Figure pct00200
일 수 있다. 특정 구체예에서, L2-R4는
Figure pct00201
이다.
일부 구체예에서, R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알케닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은
Figure pct00202
,
Figure pct00203
, 및 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본원 발명은 화학식 (IVA)의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00204
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 여기서:
Figure pct00205
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L12는 -X3-, -X3-C1- 6알킬렌-X3-, -X3-C2- 6알케닐렌-X3-, 및 -X3-C2- 6알키닐렌-X3-으로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌상에서 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
L22는 -X4-, -X4-C1- 6알킬렌-X4-, -X4-C2- 6알케닐렌-X4-, 및 -X4-C2- 6알키닐렌-X4-으로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌상에서 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
X3 및 X4는 각 경우에 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 L3, 및 수소; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서, R4 및 R8의 각각의 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 치환되고;
R10은 L3, 할로겐, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 링커 모이어티이고, 여기서 R1, R2, 및 R10의 적어도 하나는 L3이거나, R1, R2, R4, R8, X3 및 X4로부터 선택된 그룹 중 적어도 하나의 치환체는 L3이고; 및
R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 여기서, R12의 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 벤즈아제핀 중심(core) 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나 단일 탄소 원자 상의 두 치환체가 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성하기 위해 결합한다. 일부 구체예에서, 화학식 (IVA)의 화합물은 화학식 (IVB)로 표시된다:
Figure pct00206
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R20, R21, R22, 및 R23는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
R24, 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, R1은 L3이다. 일부 구체예에서, R2는 L3이다.
일부 구체예에서, L12는 -C(O)N(R10)-이다. 일부 구체예에서, -C(O)N(R10)-의 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 L3으로부터 선택된다. 예를 들어, L12는 -C(O)NH-일 수 있다.
일부 구체예에서, R8은 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. R8은 L3으로 치환된 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체 예에서, R8은 L3으로 치환된 임의로 치환된 피리딘이다.
일부 구체예에서, L22는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L22는 -C(O)-이다. 특정 구체예에서, L22는 -C(O)NR10이다. -C(O)NR10-의 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 -L3으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L22는 -C(O)NH-일 수 있다.
일부 구체예에서, R4는 -OR10 및 -N(R10)2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- to 12-원 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴, 이들 각각은 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 -N(R10)2이고, -N(R10)2의 R10은 L3 및 수소로부터 선택되고, 여기서 적어도 하나의 -N(R10)2의 R10은 L3이다.
일 측면에서, 본 개시는 하기로부터 선택된 표 1의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 1.1, 1.2, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16, 1.17, 1.18, 1.19, 1.20, 1.23, 1.24, 1.25, 1.26, 1.27, 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.34, 1.35, 1.36, 1.37, 1.38, 1.39, 1.40, 1.41, 1.42, 1.43, 1.44, 1.45, 1.46, 1.48, 1.50, 1.51, 1.52, 1.53, 1.54, 1.55, 1.56, 1.57, 1.58, 1.59, 1.60, 1.61, 및 1.63.
일부 구체예에서, 화합물은 링커, L3에 추가로 공유 결합된다. 일부 구체예에서, L3은 절단 불가능한 링커이다. 일부 구체예에서, L3은 절단 가능한 링커이다. L3은 리소좀 효소에 의해 절단될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 항체 구조물에 공유적으로 부착된다. 일부 구체예에서, 화합물은 임의로 링커를 통해 표적 부분에 공유적으로 부착된다. 일부 구체예에서, 표적 부분 또는 항체 구조물은 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 구조물 또는 표적 모이어티는 표적 결합 도메인을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, L3은 다음 화학식으로 표시된다:
Figure pct00207
, 여기서:
L4는 펩티드의 C-말단을 나타내고 L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되며, 여기서 L5는 R32로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, RX는 반응성 모이어티이고; 및
R32는 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, RX는 이탈기를 포함한다. 일부 구체예에서, RX는 말레이미드를 포함한다. 일부 구체예에서, L3은 추가로 항체 구조물에 공유 결합된다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 종양 항원에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 표적 결합 도메인을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, L3은 화학식으로 표시된다:
Figure pct00208
,여기서 L4는 펩티드의 C-말단을 나타내고 L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되며, 여기서 L5는 R32로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RX*는 항체 구조물의 잔기에 결합된 결합, 숙신아미드 모이어티, 또는 가수분해된 숙신아미드 모이어티를 포함하고, 여기서 RX* 상의
Figure pct00209
은 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타내고; 및, R32는 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, L3의 펩타이드는 Val―Cit 또는 Val―Ala를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 하기로부터 선택된 화합물 또는 염을 제공한다:
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
, 및 이들 중 어느 하나의 염.
일 측면에서, 본 개시는 하기로부터 선택된 화합물 또는 염을 제공한다:
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
, 및 이들 중 어느 하나의 염, 여기서 RX*는 항체 구조물의 잔기에 결합된 결합, 숙신아미드 모이어티, 또는 가수분해된 숙신아미드 모이어티이고, 여기서, RX* 상의
Figure pct00242
은 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타낸다.
일부 구체 예에서, L3은 화학식으로 표시된다:
Figure pct00243
,여기서 RX는 반응성 모이어티를 포함하고, n = 0-9이다. 일부 구체예에서, RX는 이탈기를 포함한다. 일부 구체예에서, RX는 말레이미드를 포함한다. 일부 구체예에서, L3은 다음과 같이 표현된다:
Figure pct00244
, 여기서 RX*는 항체 구조물의 잔기에 결합된 결합, 숙신아미드 모이어티, 또는 가수분해된 숙신아미드 모이어티이고, 여기서, RX* 상의
Figure pct00245
은 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타내고, n = 0-9이다.
일 측면에서, 본 개시는 하기로부터 선택된 화합물 또는 염을 제공한다:
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
, 및 이들 중 어느 하나의 염.
일 측면에서, 본 개시는 하기로부터 선택된 화합물 또는 염을 제공한다:
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
및 이들 중 어나 하나의 염, 여기서 RX*는 항체 구조물의 잔기에 결합된 결합, 숙신아미드 모이어티, 또는 가수분해된 숙신아미드 모이어티이고, 여기서, RX* 상의
Figure pct00254
은 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, RX*는 숙신아미드 모이어티를 포함하고 항체 구조물의 시스테인 잔기에 결합된다. 일부 구체예에서, RX*는 가수분해된 숙신아미드 모이어티를 포함하고 항체 구조물의 시스테인 잔기에 결합된다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 HER2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 TROP2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 퍼투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 트라스투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 사시투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다.
일 측면에서, 본 개시는 하기 화학식으로 표시되는 접합체를 제공한다:
Figure pct00255
, 여기서 항체는 항체 구조물이고, D는 본원에 개시된 화합물 또는 염이고, L3은 링커 모이어티이다.
일 측면에서, 본 개시는 하기 화학식으로 표시되는 접합체를 제공한다:
Figure pct00256
, 여기서 항체는 항체 구조물이고, D-L3은 본원에 개시된 화합물 또는 염이다.
일부 구체예에서, 항체 구조물은 HER2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 TROP2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 퍼투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 트라스투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 사시투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물 또는 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 접합체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 접합체의 평균 DAR은 약 2 내지 약 8, 또는 약 1 내지 약 3, 또는 약 3 내지 약 5이다.
일 측면에서, 본 개시는 종양 세포 집단을 본원에 개시된 접합체와 접촉시키는 것을 포함하여 생체 내에서 종양 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에게 본원에 개시된 접합체를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 접합체를 투여하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 요법에 의해 대상체의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 염을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 암 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 염을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 요법에 의해 대상체의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 접합체를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 암 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 접합체를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 접합체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 벤즈아제핀 화합물을 대상체 내 암 세포에 전달하는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 유효량의 항체 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공하고, 여기서 항체 접합체는 링커를 통해 TLR8 작용제에 공유 결합된 항체 구조물을 포함하고, 여기서, TLR8 작용제는 TLR8에 대한 Kd의 2 배 또는 2 배보다 큰 TLR7에 대한 Kd를 가지고, 여기서, 항체 접합체는 항체 구조물 당 1 내지 20 개의 TLR8 작용제, 바람직하게는 1-8, 3-5 또는 1-3을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 유효량의 항체 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공하고, 여기서 항체 접합체는 링커를 통해 TLR8 작용제에 공유 결합된 항체 구조물을 포함하고, 여기서 TLR8 작용제는 TLR7에 대한 작용 효과를 나타내기 위해 요구되는 동일한 화합물의 양보다 적어도 10배의 EC50으로 TLR8을 작용시키고, 여기서 항체 접합체는 항체 구조물 당 1 내지 20 개의 TLR8 작용제, 바람직하게는 1-8, 3-5 또는 1-3을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 유효량의 항체 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공하고, 여기서 항체 접합체는 링커를 통해 TLR8 작용제에 공유 결합된 항체 구조물을 포함하고, 여기서 TLR8 작용제는 비사이클릭 헤테로사이클 치환된 벤즈아제핀을 포함하고, 여기서 항체 구조물은 항체 구조물 당 1 내지 20 개의 TLR8 작용제, 바람직하게는 1-8, 3-5 또는 1-3을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 화학식
Figure pct00257
의 항체 접합체를 제조하는 방법을 제공하고, 여기서, 항체는 항체 구조물이고, L3-D는 L3-D를 항체 구조물과 접촉시키는 것을 포함하여 본원에 개시된 화합물 또는 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 항체 구조물은 HER2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 TROP2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 퍼투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 트라스투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 사시투주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 방법은 항체 접합체를 정제하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 양태 및 첨부 도면을 설명하는 다음의 상세한 설명을 참조하여 달성될 것이다.
도 1은 TNF-α 생성에 의해 측정된 바와 같이, HER2-TLR8 작용제 접합체 및 HER2 x CD40 TLR8 작용제 접합체가 HER2를 발현하는 PBMC 및 SKBR3 세포의 존재하에 활성이 있음을 보여준다.
도 2는 TNF-α 생성에 의해 측정된 바와 같이, TROP2-TLR8 작용제 접합체가 HER2를 발현하는 PBMC 및 SKBR3 세포의 존재 하에서 활성이 있음을 보여준다.
도 3은 CEA-TLR8 작용제 접합체가 CEA를 발현하도록 조작된 단핵구 및 CHO 세포의 존재 하에서 활성을 보인 반면, CEA 항체 단독 및 대조군 항체 및 접합체는 TNF-α 생성에 의해 측정된 바와 같이 활성이 아님을 보여준다.
도 4는 TNF-α 생성에 의해 측정된 바와 같이, 항 -CEA-TLR8 작용제 접합체 및 CEA x CD40 TLR8 작용제 접합체가 단핵구 및 SKCO-1 세포의 존재하에 활성화되었음을 보여준다.
도 5는 TROP TRL8 작용제 접합체가 TROP2를 발현하는 다양한 세포주에 대해 용량-의존적 방식으로 활성이 있음을 보여준다.
도 6은 TROP2 TLR8 작용제 접합체가 TROP2를 발현하는 다양한 세포주에 대해 용량-의존적 방식으로 활성이 있음을 보여준다.
도 7은 aTROP2 접합체에 의한 SKBR3 세포에서의 TNF-α 유도를 보여준다.
도 8은 aTROP2 접합체에 의한 MCF7 세포에서의 TNF-α 유도를 보여준다.
도 9는 aHER2 접합체에 의한 NCI-N87 세포에서의 TNF-α 유도를 나타낸다.
도 10은 aHER2 접합체에 의한 MDA-MB-453 세포에서의 TNF-α 유도를 나타낸다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 바람직한 구체예가 여기에 도시되고 설명되었지만, 이러한 구체예는 단지 예로서 제공되는 것이 당업자에게 명백 할 것이다. 다수의 변형, 변경 및 치환이 이제 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 일어날 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 이해해야한다. 다음의 청구 범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구 범위의 범위 내의 방법 및 구조 및 그 등가물에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시 내용은 질환의 치료에 사용하기위한 화합물, 접합체 및 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 TLR8 조절제이다. 특정 실시 양태에서, 화합물은 TLR8 작용제이다. 톨-유사 수용체 (TLR)는 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, T 세포, B 세포, NK 세포 및 비만 세포와 같은 면역계의 세포에서 발현되고 또한 다양한 비-세포상에서 발현되는 막-스패닝 수용체의 패밀리이다. 내피 세포, 상피 세포 및 심지어 종양 세포와 같은 면역 세포. TLR은 TLR4, TLR7 및 TLR8을 포함하여 많은 아이소포름(isoform)을 가질 수 있다.
TLR8은 엔도리소좀/포식 소체(phagosomal) 구획에 국한되며 주로 골수 계통의 세포에 의해 발현되는 것으로 밝혀졌다. TLR 결찰은 특이적 활성화 서열 및 특이적 TLR 및 세포 유형에 대한 반응으로 NF-
Figure pct00258
B 및 IRF- 의존성 경로의 활성화를 초래한다. TLR7은 주로 모든 수지상 세포 서브 타입 (DC 및 여기서 pDC, 혈장 세포 DC에서 매우 높음)에서 발현되고 IFNα 자극시 B 세포에서 유도될 수 있지만, TLR8 발현은 단핵구, 대식세포 및 골수성 DC로 제한된다. MyD88을 통한 TLR8 신호 전달은 박테리아 단일 가닥 RNA, 소분자 작용제 및 마이크로 RNA에 의해 활성화될 수있다. TLR8의 활성화는 IL-6, IL-12 및 TNF-α와 같은 다양한 전 염증성 사이토카인의 생성뿐만 아니라 CD80, CD86 및 케모카인 수용체와 같은 공동 자극 분자의 발현을 향상시킨다. 또한, TLR8 활성화는 1차 인간 단핵구에서 I형 인터페론 (IFN
Figure pct00259
)을 유도할 수 있다.
상이한 TLR의 활성화를 표적으로하는 몇몇 작용제는 백신 면역 보강제 및 암 면역 요법을 비롯한 다양한 면역 요법에서 사용될 수 있다. TLR 작용제는 단순한 분자에서부터 복잡한 거대 분자에 이르기까지 다양하다. 마찬가지로, TLR 작용제의 크기는 작거나 큰 범위일 수 있다. TLR 작용제는 합성 또는 생합성 작용 제일 수 있다. TLR 작용제는 또한 병원체-관련 분자 패턴 분자 (PAMP)일 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 암의 예방 접종, 자가 면역 질환, 염증, 패혈증, 알레르기, 천식, 이식 거부, 이식편대 숙주 질환, 면역 결핍 및 전염병에 유용할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 화합물은 단일 제제로서 또는 조합 요법으로 암을 치료하는데 유용하다. 특정 실시 양태에서, 상기 화합물은 단일 작용제 면역 조절제, 백신 보조제로서 및 통상적인 암 요법과의 조합으로 유용하다. 특정 실시 양태에서, 화합물은 예를 들어 면역 반응을 향상시키기 위해 사용될 수 있는 접합체에 포함된다. 특정 실시 양태에서, 본 개시 내용은 항체 구조물-벤즈아제핀 화합물 접합체 및 암 치료를 위한 이들의 용도를 제공한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공개는 참고로 포함된다.
명세서 및 청구 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an"및 "the"는 문맥 상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 특정 항원에 특이 적으로 결합하거나 특정 항원에 면역 학적으로 반응하는 면역 글로불린 분자를 지칭할 수 있다. 항체는 예를 들어, 다클론, 단일클론, 유전자 조작 및 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 항체는 예를 들어, 뮤린, 키메라, 인간화, 이종 접합체, 이중 특이성, 이중체, 삼중체 또는 사중체일 수 있다. 항원 결합 단편은 예를 들어 Fab, F(ab)2, Fab, Fv, rIgG 및 scFv를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "항원 결합 도메인"은 항원에 결합하는 분자상의 영역을 지칭한다. 본 개시 내용의 항원 결합 도메인은 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 도메인일 수 있다. 항원 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 부분일 수 있다. 항원 결합 도메인은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유할 수 있는 항체의 하나 이상의 단편일 수 있다. 항원 결합 도메인은 항원 결합 단편일 수 있다. 항원 결합 도메인은 단일 항원을 인식할 수 있다. 항원 결합 도메인은 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 항원을 인식할 수 있다.
본원에 사용된 "항체 구조물"은 항원 결합 도메인 및 Fc 도메인을 함유하는 분자, 예를 들어 단백질, 펩티드, 항체 또는 그의 일부를 지칭한다. 항체 구조물은 예를 들어 다중 항원을 인식할 수 있다.
본원에 사용된 아미노산의 약어는 통상적이며 다음과 같을 수 있다: 알라닌 (A, Ala); 아르기닌 (R, Arg); 아스파라긴 (N, Asn); 아스파르트 산 (D, Asp); 시스테인 (C, Cys); 글루탐산 (E, Glu); 글루타민 (Q, Gln); 글리신 (G, Gly); 히스티딘 (H, His); 이소류신 (I, Ile); 류신 (L, Leu); 라이신 (K, Lys); 메티오닌 (M, Met); 페닐알라닌 (F, Phe); 프롤린 (P, Pro); 세린 (S, Ser); 트레오닌 (T, Thr); 트립토판 (W, Trp); 티로신 (Y, Tyr); 발린 (V, Val). 다른 아미노산은 시트룰린 (Cit); 호모시스테인 (Hey); 하이드 록시 프롤린 (Hyp); 오르니 틴 (Orn); 및 티록신 (Thx)을 포함한다.
본원에 사용된 "접합체"는, 예를 들어 직접 또는 링커를 통해 본원에 기재된 화합물 또는 화합물-링커에 공유 결합된 항체 구조물을 지칭하고, 예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
본원에 사용된 "Fc 도메인"은 Fc 수용체에 결합할 수 있는 항체 또는 비 항체로부터의 Fc 도메인일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 항체 상호 작용에 관한 "인식"은 항체 또는 그의 일부의 항원 결합 도메인과 항원 사이의 회합 또는 결합을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "표적 결합 도메인"은 항체 또는 항원에 결합할 수 있는 비 항체로부터 항원 결합 도메인을 함유하는 구조물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "종양 항원"은 종양 또는 암 세포와 관련된 항원 물질일 수 있고 숙주에서 면역 반응을 촉발할 수 있다.
용어 "염" 또는 "약학적으로 허용되는 염"은 당 업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신 남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이 클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염에서 선택된다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐과 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때 용어 "Cx-y"는 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직선-사슬 알킬 및 분지-사슬 알킬기를 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 -Cx-y 알킬렌-은 알킬렌 사슬에 x 내지 y 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬렌 사슬을 지칭한다. 예를 들어, -C1-6 알킬렌-은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다.
용어 "Cx-y 알케닐"및 "Cx-y 알키닐"은 길이가 유사한 치환 또는 비치환된 불포화 지방족 그룹 및 상기 기재된 알킬에 대한 가능한 치환을 지칭하나, 그것은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 각각 포함한다. 용어 -Cx-y 알케닐렌-은 알케닐렌 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알케닐렌 사슬을 지칭한다. 예를 들어, -C2-6 알케닐렌-은 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알케닐렌 사슬은 알케닐렌 사슬에 하나의 이중 결합 또는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 용어 -Cx-y 알키닐렌-은 알케닐렌 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알키닐렌 사슬을 지칭한다. 예를 들어, -C2-6 알케닐렌-은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알키닐렌 사슬은 알키닐렌 사슬에 하나의 삼중 결합 또는 하나 이상의 삼중 결합을 가질 수 있다.
"알킬렌"은 탄소 및 수소로만 이루어지고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 등 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 불포화를 함유하지 않는, 나머지 분자를 라디칼 그룹에 연결하는 직선 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 나머지 분자에, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 알킬렌 사슬의 나머지 분자 및 라디칼기에 대한 부착지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 다른 구체예에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자 (즉, C1-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-C4 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자 (즉, C1-C3 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자 (즉, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬렌은 하나의 탄소 원자 (즉, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C5-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자 (즉, C2-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬 렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 (즉, C3-C5 알킬렌)를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 본원에 기재된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
"알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소로만 이루어진 라디칼기에 분자의 나머지를 연결하는 직선 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 나머지 분자에, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 알케닐렌 사슬의 나머지 분자 및 라디칼기에 대한 부착지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 다른 구체예에서, 알케닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자 (즉, C2-C5 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알케닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-C4 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알케닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자 (즉, C2-C3 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자 (즉, C2 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알케닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C5-C8 알케닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알케닐렌은 3 내지 5 개의 탄소 원자 (즉, C3-C5 알케닐렌)를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 본원에 기재된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
"알키닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소로만 이루어진 라디칼기에 분자의 나머지를 연결하는 직선 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 나머지 분자에, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 알키닐렌 사슬의 나머지 분자 및 라디칼기에 대한 부착지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 다른 구체예에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자 (즉, C2-C5 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-C4 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자 (즉, C2-C3 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자 (즉, C2 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C5-C8 알키닐렌)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 (즉, C3-C5 알키닐렌)를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 하나 이상의 치환체, 예를 들어 본원에 기재된 치환체에 의해 임의로 치환된다.
"헤테로알킬렌"은 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로 원자, 예를 들어 O, NH, S를 갖는 사슬 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 직선 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 나머지 분자에 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 헤테로알킬렌 사슬의 나머지 분자 및 라디칼기에 대한 부착지점은 사슬의 말단 원자를 통한다. 다른 구체예에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 헤테로 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 헤테로알킬렌은 하나의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 헤테로알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 헤테로알킬렌은 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 헤테로알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알킬렌 사슬은 본원에 기재된 치환체와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 카보사이클은 3- 내지 10-원 모노사이클릭 고리, 6- 내지 12-원 비사이클릭 고리 및 6- 내지 12-원 브릿지된 고리를 포함한다. 비사이클릭 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 비사이클릭 카보사이클은 원자가가 허용하는 바와 같이 포화, 불포화 및 방향족 비사이클릭 고리의 임의의 조합을 포함한다. 비사이클릭 카보사이클은 4-5 융합된 고리 시스템, 5-5 융합된 고리 시스템, 5-6 융합된 고리 시스템, 6-6 융합된 고리 시스템, 5-7 융합된 고리 시스템, 6-7 융합된 고리 시스템, 5-8 융합된 고리 시스템 및 6-8 융합된 고리 시스템과 같은 고리 크기의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 카보사이클은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥 세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐 및 나프틸을 포함한다. 용어 "불포화 카보사이클"은 하나 이상의 불포화도를 갖고 방향족 카보사이클을 제외한 카보사이클을 지칭한다. 불포화 카보사이클의 예는 사이클로헥사디엔, 사이클로헥센 및 사이클로펜텐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로 원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3- 내지 10-원 모노사이클릭 고리, 6- 내지 12-원 비사이클릭 고리 및 6- 내지 12-원 브릿지된 고리를 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 바와 같이 포화, 불포화 및 방향족 비사이클릭 고리의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 방향족 고리, 예를 들어 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 모르폴린, 피페리딘 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 비사이클릭 헤테로사이클은 4-5 융합된 고리 시스템, 5-5 융합된 고리 시스템, 5-6 융합된 고리 시스템, 6-6 융합된 고리 시스템, 5-7 융합된 고리 시스템, 6-7 융합된 고리 시스템, 5-8 융합된 고리 시스템 및 6-8 융합된 고리 시스템과 같은 고리 크기의 임의의 조합을 포함한다. 용어 "불포화 헤테로사이클"은 하나 이상의 불포화도를 갖고 방향족 헤테로사이클을 제외한 헤테로사이클을 의미한다. 불포화 헤테로사이클의 예는 디하이드로피롤, 디하이드로푸란, 옥사졸린, 피라졸린 및 디 하이드로피리딘을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하고, 그의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 더 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2 개의 인접한 고리에 공통 인 2 개 이상의 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로 방향족, 예를 들어 다른 고리는 방향족 또는 비방향족 가보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭일 수있다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 탄소 또는 치환 가능한 헤테로 원자, 예를 들어 화합물의 NH 또는 NH2상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 잔기를 지칭한다. "치환"또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용 원자가에 따른다는 암시적 단서를 포함하고, 치환은 즉 재배열, 고리화, 제거, 등에 의해 자발적으로 변형되지 않는 안정한 화합물을 초래한다. 특정 구체예에서, 치환된은 동일한 탄소 원자상에서 2 개의 수소 원자를 대체하는 치환체, 예를 들어 단일 탄소상의 2 개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티오소기로 치환하는 잔기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 허용되는 치환체는 하나 이상의 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이 할 수 있다.
일부 구체예에서, 치환체는 본원에 기재된 임의의 치환체를 포함할 수 있다. 예를 들어: 할로겐, 수소, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라지노 (=N- NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2); 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 중 임의의 것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라지노 (=N- NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2)에 의해 임의로 치환됨; 여기서 각각의 Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 원자가가 허용하는 각각의 Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라지노 (=N- NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2)로 임의로 치환됨; 및 여기서 각각의 Rb는 직접 결합 또는 직선 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사슬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rc는 직선 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사슬이다.
당업자라면, 적절한 경우, 치환체 자체가 지환될 수 있음을 이해할 것이다. "치환되지 않은"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 잔기에 대한 언급은 치환된 변형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "헤테로아릴"기 또는 일부에 대한 언급은 달리 명시되어 있지 않는 한 치환 및 비치환된 변형을 암시적으로 포함한다.
본원에 사용된 어구 "비경구적 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척추강 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피내, 복강 내, 기관경 내, 피하, 표피 하, 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척수 내 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 "약학적으로 허용되는"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타문제 또는 합병증없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 부형제"또는 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적으로 허용되는 재료, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능" 해야한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 *?*예는 다음을 포함한다:
(1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말의 트래거캔스 고무 (tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 땅콩 유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 유 및 대두유와 같은 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 올레산에틸 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학적 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.
어구 "표적 모이어티"는 다른 비-표적 분자에 비해 표적 분자에 대한 선택적 친화성을 갖는 구조를 지칭한다. 표적화 모이어티는 표적 분자에 결합한다. 표적화 부분은 예를 들어 항체, 펩티드, 리간드, 수용체 또는 이들의 결합 부분을 포함할 수 있다. 표적 생물학적 분자는 생물학적 수용체 또는 종양 항원과 같은 세포의 다른 구조일 수 있다.
항체 구조물
본 개시의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항체 구조물이 본원에 개시된다. 특정 구체예에서, 본 개시의 화합물은 직접 또는 링커를 통해 접합체를 형성하는 개시의 화합물에 예를 들어, 공유 결합으로, 연결된다. 특정 구체예에서, 본 개시의 접합체는 하기 화학식으로 표시된다:
Figure pct00260
, 여기서 A는 항체 구조물이고, L3은 링커이고, D는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염이거나, L3-D은 화학식 (IVA), (IVB) 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염이고, n은 1 내지 20이다. 특정 구체예에서, n은 1 내지 10, 예컨대, 1 내지 9, 예컨대, 1 내지 8, 예컨대, 2 내지 8, 예컨대, 1 내지 6, 예컨대, 3 내지 5, 또는 예컨대 1 내지 3이다. 특정 구체예에서, n은 4이다. 특정 구체예에서, 각각의 D 또는 L3-D는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC), 또는 화학식 (IVA), (IVB) 또는 (IVC)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, 본 개시의 화합물 또는 염, 예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물 또는 염은 본원에서 약물, D, 벤즈아제핀 화합물, 면역-자극 화합물, ISC 또는 페이로드로, 특히 접합체의 일부로서 언급될 때, 지칭될 수 있다. "LP", "링커-페이로드", "L3-D" 또는 "화합물-링커"는 링커에 결합된 본 개시의 화합물 또는 염을 지칭하기 위해 본원에서 사용될 수 있다.
본 개시의 항체 구조물은 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 항원 결합 도메인을 함유할 수 있다. 항체 구조물은 각각의 항원 결합 도메인이 동일한 항원을 인식할 수 있는 2개의 항원 결합 도메인을 함유할 수 있다. 항체 구조물은 각각의 항원 결합 도메인이 상이한 항원을 인식할 수 있는 2개의 항원 결합 도메인을 함유할 수 있다. 항원 결합 도메인은 스캐폴드에 있을 수 있으며, 여기서 스캐폴드는 항원 결합 도메인에 대한 지지 프레임워크이다. 항원 결합 도메인은 비-항체 스캐폴드에 있을 수 있다. 항원 결합 도메인은 항체 스캐폴드에 존재할 수 있다. 항체 구조물은 스캐폴드에서 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 항체 구조물은 Fc 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항체 구조물은 Fc 융합 단백질이다. 항원 결합 도메인은 종양 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 항원 결합 도메인은 종양 항원과 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 상동인 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 항원 결합 도메인은 항원 제시 세포 (APC)상의 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 항원 결합 도메인은 항원 제시 세포 (APC)상의 항원과 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 상동인 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
항체의 항원 결합 도메인은 하나 이상의 경쇄 (LC) CDRs 및 하나 이상의 중쇄 (HC) CDRs을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체의 항체 결합 도메인은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2), 또는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3). 또다른 예에서, 항체 결합 도메인은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2), 또는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3). 추가의 예로서, 항체의 항체 결합 도메인은 LC CDR1, LC CDR2, LC CDR3, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
항체 구조물의 항원 결합 도메인은 단일클론의 항체, 다클론의 항체, 재조합 항체, 또는 그의 항체 결합 단편, 예를 들어, 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL), DARPin, 어피머, 어비머, 노트틴, 모노바디, 친화 클램프, 엑토도메인, 수용체 엑토도메인, 수용체, T세포 수용체 또는 재조합 T세포 수용체를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 항원에 결합하는 임의의 도메인으로부터 선택될 수 있다.
항체 구조물의 항원 결합 도메인은 단일클론의 항체, 다클론의 항체, 재조합 항체, 또는 그의 항체 결합 단편, 예를 들어, 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL), DARPin, 어피머, 어비머, 노트틴, 모노바디, 친화 클램프, 엑토도메인, 수용체 엑토도메인, 수용체, 시토카인, 리간드, 면역 시토카인, T세포 수용체 또는 재조합 T세포 수용체로부터 선택된 항원 결합 도메인에 대해 적어도 80% 상동성일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 개시 내용의 항체 구조물은 Fc 도메인을 추가로 포함할 수 있는 Fc 도메인을 포함하고, 여기서, Fc 도메인은 Fc 수용체와 상호 작용하는 Fc 영역의 일부일 수 있다. 항체 구조물의 Fc 도메인은 면역 세포에서 발견된 Fc-수용체들(FcRs)과 상호 작용할 수 있다. Fc 도메인은 또한 이펙터 분자와 세포 사이의 상호 작용을 매개할 수 있으며, 이는 면역 시스템의 활성화로 이어질 수 있다. Fc 도메인은 IgG, IgA 또는 IgD 항체 아이소타입으로부터 유래될 수 있고, 항체의 중쇄의 제2 및 제3 불변(constant) 도메인으로부터 유래된 2개의 동일한 단백질 단편을 포함할 수 있다. IgG 항체 아이소타입으로부터 유래된 Fc 도메인에서, Fc 영역은 FcR-매개 다운스트림 효과에 필수적일 수 있는 고도로 보존된 N-글리코실화 부위를 포함할 수 있다. Fc 도메인은 IgM 또는 IgE 항체 아이소타입으로부터 유래될 수 있으며, 여기서 Fc도메인은 3개의 중쇄 불변(constant) 도메인을 포함할 수 있다.
Fc 도메인은 상이한 유형의 FcRs과 상호 작용할 수 있다. 상이한 유형의 FcRs는 예를 들어, FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB, FcαRI, FcμR, FcεRI, FcεRII 및 FcRn을 포함할 수 있다. FcR은 예를 들어, B 림프구, 자연 살해 세포, 대식세포, 호중구, 여포성 수지상 세포, 호산구, 호염기구, 혈소판 및 비만 세포를 포함하는 특정 면역 세포의 막 상에 위치할 수 있다. FcR이 Fc 도메인에 의해 관여되면, FcR은 예를 들어, 수용체-매개 엔도시토시스를 통한 항원-항체 복합체의 제거, 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC), 항체 의존적 세포-매개 식균작용 (ADCP), 및 분비, 엑소시토시스, 및 세포 대사의 변화를 야기할 수 있는 원형질막을 가로 지르는 신호의 리간드-트리거 전송을 포함하는 기능을 개시할 수 있다. FcR은 FcR이 세포 표면에서 항체 및 다가 항원에 의해 응집될 때 신호를 전달할 수 있다. 면역 수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAMs)와 FcR의 응집은 SRC 패밀리 티로신 키나제 및 SYK 패밀리 티로신 키나제를 순차적으로 활성화시킬 수 있다. ITAM은 7개의 가변 잔기 측면에 있는 2회 반복된 YxxL 서열을 포함한다. SRC 및 SYK 키나제는 형질 도입된 신호를 공통 활성화 경로와 연결할 수 있다.
본 개시 내용의 항체는 2개의 동일한 경쇄 단백질 및 2개의 동일한 경쇄 단백질 및 2개의 동일한 중쇄 단백질로 구성될 수 있고, 모두 이황화 결합에 의해 함께 공유된다. 경쇄 및 중쇄의 N-말단 영역은 함께 항체의 항원 인식 부위를 형성할 수 있다. 구조적으로, 항체의 다양한 기능은 별개의 단백질 도메인 (즉, 영역)으로 제한될 수 있다. 항원을 인식하고 결합할 수 있는 부위는 중쇄 및 경쇄의 N-말단에서 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역 내에 놓일 수 있는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)으로 구성될 수 있다. 불변 (constant) 도메인은 항체의 일반적인 프레임워크를 제공할 수 있고, 항체를 항원에 직접 결합시키는 데 관여하지 않을 수 있지만, 항체-의존적 세포의 세포독성에 항체의 참여와 같은 다양한 이펙터 기능에 관여할 수 있으며, Fc 수용체를 결합할 수 있다. 불변 도메인은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 불변 도메인은 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 자연 경쇄 및 중쇄의 도메인은 동일한 일반적인 구조를 가질 수 있고, 각 도메인은 4 개의 프레임워크 영역을 포함할 수 있으며, 이들의 서열은 3 개의 초-가변 영역 또는 CDRs에 의해 연결되어 다소 보존될 수 있다. 4 개의 프레임워크 영역(FR)은
Figure pct00261
-시트 형태를 주로 채택할 수 있고, CDRs는 연결하고, 일부 측면에서
Figure pct00262
-시트 구조의 일부를 형성하는 루프를 형성할 수 있다. 각 사슬 내의 CDR은 프레임워크 영역에 의해 근접하게 유지될 수 있고, 다른 사슬로부터 CDR과 함께 항원 결합 부위의 형성에 기여할 수 있다.
항체 구조물은 적어도 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉 또는 열 개의 변형을 갖는 아미노산 서열의 경쇄을 포함할 수 있고, 특정 구체예에서, 천연 또는 원래 아미노산 서열에 대한 아미노산의 서열의 40, 35, 30, 25, 20, 15 또는 10 이하의 변형. 항체 구조물은 적어도 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉 또는 열 개의 변형을 갖는 아미노산 서열의 중쇄을 포함할 수 있고, 특정 구체예에서, 천연 또는 원래 아미노산 서열에 대한 아미노산의 서열의 40, 35, 30, 25, 20, 15 또는 10 이하의 변형.
항체 구조물의 항체는 임의의 유형의 항체를 포함할 수 있으며, 이는 상이한 부류의 면역글로빈, 예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM에 할당될 수 있다. 몇몇 상이한 부류는 아이소타입, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 항체는 경쇄 및 중쇄, 종종 하나 초과의 사슬을 추가로 포함할 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역 (Fc)은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ일 수 있다. 경쇄은 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 (κ) 또는 람다 (λ) 중 하나일 수 있다. Fc 영역은 Fc 도메인을 포함할 수 있다. Fc 수용체는 Fc 도메인에 결합할 수 있다. 항체 구조물은 또한 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 'T-본체', 항-칼린, 센티린, 아피바디, 도메인 항체, 또는 펩티바디를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 단편 또는 그의 재조합 형태를 포함할 수 있다.
항체 구조물은 항체 단편을 포함할 수 있다. 항체 단편은 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; 및(iii) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편을 포함할 수 있다. Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩될 수 있지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 제조되도록 합성 링커에 의해 연결될 수 있다.
F(ab')2 및 Fab' 모이어티는 유전 공학에 의해 또는 면역 글로불린 (예를 들어, 단일클론 항체)을 펩신 및 파파인과 같은 프로테아제로 처리함으로써 생성될 수 있고, 2개의 H 사슬 각각에서 힌지 영역 사이에 존재하는 이황화 결합 근처에서 면역 글로불린을 소화함으로써 생성된 항체 단편을 포함할 수 있다. Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 포함할 수 있다. Fab'단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 이상의 시스테인(들)을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카복실 말단에 약간의 잔기를 첨가함으로써 Fab 단편과 상이할 수 있다.
Fv는 완전한 항원-인식 및 항원-결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편일 수 있다. 이 영역은 단단한 비공유 결합에서 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성될 수 있다. 이러한 구성에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 초가변 영역은 VL-VH 이량체의 표면 상에 항원-결합 부위를 정의하기 위해 상호 작용할 수 있다. 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개의 초가변 영역을 포함하는 Fv의 절반)은 항원을 인식하고 결합할 수 있지만, 결합은 전체 결합 부위의 친화력보다 낮은 친화력일 수 있다.
항체는 Fc 도메인을 포함하는 Fc 영역을 포함할 수 있다. 항체의 Fc 도메인은 면역 세포에서 발견된 FcR과 상호 작용할 수 있다. Fc 도메인은 또한 이펙터 분자와 세포 사이의 상호 작용을 매개할 수 있으며, 이는 면역 시스템의 활성화로 이어질 수 있다. IgG, IgA 및 IgD 항체 아이소타입에서, Fc 영역은 2개의 동일한 단백질 단편을 포함할 수 있으며, 이는 항체의 중쇄의 제2 및 제3 불변 도메인으로부터 유래될 수 있다. IgM 및 IgE 항체 아이소타입에서, Fc 영역은 3 개의 중쇄 불변 도메인을 포함할 수 있다. IgG 항체 아이소타입에서, Fc 영역은 고도로 보존된 N- 글리코실화 부위를 포함할 수 있으며, 이는 FcR-매개 다운 스트림 효과에 중요 할 수 있다.
명세서에 사용되는 항체는 "인간화된"일 수 있다. 인간화된 형태의 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체는 키메라 면역 글로불린, 면역 글로불린 사슬 또는 그의 단편 (예를 들어, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 표적-결합 서브도메인)일 수 있고, 이는 비인간 면역 글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 둘, 가변 도메인의 모두를 실질적으로 포함할 수 있고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모두의 CDR 영역은 비-인간 면역 글로불린의 것과 일치하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 면역 글로불린 서열의 것이다. 인간화된 항체는 또한 적어도 일부의 면역 글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 면역 글로불린 공통 서열의 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 항체는 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 "인간 항체"는 예를 들어, 인간 면역 글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함할 수 있고, 인간 면역 글로불린 라이브러리로부터 또는 내인성 면역 글로불린을 발현하지 않는 하나 이상의 인간 면역 글로불린에 대한 유전자 도입 동물로부터 단리된 항체를 포함할 수 있다. 인간 항체는 기능성 내인성 면역 글로불린을 발현할 수 없지만 인간 면역 글로불린 유전자를 발현할 수 있는 유전자 도입 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 선택된 에피토프를 인식하는 완전 인간 항체는 가이드된 선택을 사용하여 생성될 수 있다. 이 접근법에서, 선택된 비인간 단일클론 항체, 예를 들어, 마우스 항체는 동일한 에피토프를 인식하는 완전 인간 항체의 선택을 안내하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 항체는 이중 특이적 항체 또는 이중 가변 도메인 항체 (DVD)일 수 있다. 이중 특이적 및 DVD 항체는 적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 가질 수 있는 단일 클론, 종종 인간 또는 인간화된 항체일 수 있다.
본원에 기재된 항체는 유도된 항체일 수 있다. 예를 들어, 유도된 항체는 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 그룹에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 결합에 의해 변형될 수 있다.
본원에 기재된 항체는 상응하는 야생형 서열에 비해 적어도 하나의 불변 영역-매개 생물학적 이펙터 기능을 변경하도록 변형된 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 항체는 변형되지 않은 항체, 예를 들어 Fc 수용체 (FcR)에 대한 감소된 결합에 비해 적어도 하나의 불변 영역-매개 생물학적 이펙터 기능을 감소시키도록 변형될 수 있다. FcR 결합은 예를 들어, FcR 상호 작용에 필요한 특정 영역에서 항체의 면역 글로불린 불변 영역 세그먼트를 돌연변이시킴으로써 감소될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 Fc 도메인은 변형되지 않은 항체 또는 Fc 도메인에 비해 적어도 하나의 불변 영역-매개 생물학적 이펙터 기능을 획득 또는 개선하기 위해, 예를 들어, FcγR 상호작용을 향상시키기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 상응하는 야생형 불변 영역보다 더 큰 친화도로 FcγRIIA, FcγRIIB 및/또는 FcγRIIIA에 결합하는 불변 영역을 갖는 항체가 본원에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다. 상응하는 야생형 Fc 도메인보다 더 큰 친화도로 FcγRIIA, FcγRIIB 및/또는 FcγRIIIA에 결합하는 Fc 도메인은 본원에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다.
특정 구체예에서, 항체 구조물은 항원 결합 도메인 및 IgG Fc 도메인을 포함하고, 여기서 면역 자극 화합물의 존재 하에 항원 결합 도메인을 제1항원에 결합시키기 위한 Kd는 약 100nM 미만이고, 면역 자극 화합물의 부재 하에 항원 결합 도메인을 제1항원에 결합시키기 위한 Kd의 약 100배 이하이다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 면역 자극 화합물의 존재 하에 IgG Fc 도메인을 Fc 수용체에 결합시키기 위한 Kd를 포함하고, 면역 자극 화합물의 부재 하에 IgG Fc 도메인을 Fc 수용체에 결합시키기 위한 Kd의 약 100배 이하이다. 특정 구체예에서, 제1항원은 CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, 암배 항원(CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, 엽산-결합 단백질, A33, G250, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 페리틴, GD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9, 표피 성장 인자, p185HER2, IL-2 수용체, EGFRvIII (de2-7 EGFR), 섬유아세포 활성화 단백질, 테나신, 금속단백분해효소, 엔도시알린, 혈관 내피 성장 인자, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, p53 비돌연변이, NY-ESO-1, MelanA/MART1, Ras 돌연변이, gp100, p53 돌연변이, PR1, bcr-abl, 티론시나제(tyronsinase), 서비빈(survivin), PSA, hTERT, a Sarcoma translocation breakpoint 단백질, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, 안드로겐 수용체, 사이클린 B 1, 폴리시알린산, MYCN, RhoC, TRP-2, 푸코실 GM1, 메소델린 (MSLN), PSCA, MAGE Al, sLe(동물), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, 탄산 탈수 효소 IX, PAX5, OY-TESL Sperm 단백질 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, 레구마인, Tie 3, VEGFR2, MAD-CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, 또는 Fos-관련된 항원 1로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 제1항원은 면역 세포에서 발현된다. 특정 구체예에서, 제1항원은 CD40, HER2 또는 TROP2이다. 특정 구체예에서, 제1항원은 HER2 또는 TROP2이다.
특정 구체예에서, 항체 구조물은 인간 항체 또는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 예를 들어 인간화된 CD40, 인간화된 HER2 또는 인간화된 TROP2 항체를 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 TROP2 항체, 예를 들어 사시투주맙 (sacituzumab) 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 사시투주맙 (서열 번호 3 및 4)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 사시투주맙 (서열 번호 4)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 사시투주맙 (서열 번호 3)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT (ImMunoGeneTics)에 의해 결정되는 사시투주맙 (서열 번호 4)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 사시투주맙 (서열 번호 3)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 HER2 항체, 예를 들어, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 퍼투주맙 (서열 번호 1 및 2)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 퍼투주맙 (서열 번호 2)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 퍼투주맙 (서열 번호 1)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 퍼투주맙 (서열 번호 2)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 퍼투주맙 (서열 번호 1)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 트라스투주맙 (서열 번호 7 및 8)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 트라스투주맙 (서열 번호 8)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 트라스투주맙 (서열 번호 7)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 트라스투주맙 (서열 번호 8)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 트라스투주맙 (서열 번호 7)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 CD40 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 사시투주맙 (서열 번호 3 및 4)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 사시투주맙 (서열 번호 4)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 사시투주맙 (서열 번호 3)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다.
특정 구체예에서, 항체 구조물은 Liv-1 항체, 예를 들어, 라디라투주맙, huLiv1-14 (WO 2012078688), Liv1-1.7A4 (US 2011/0117013), huLiv1-22 (WO 2012078688) 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 라디라투주맙 (서열 번호 5 및 6)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 라디라투주맙 (서열 번호 6)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 라디라투주맙 (서열 번호 5)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 라디라투주맙 (서열 번호 6)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 라디라투주맙 (서열 번호 5)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 huLiv1-14 (서열 번호 17 및 18)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 huLiv1-14 (서열 번호 18)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 huLiv1-14 (서열 번호 17)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 huLiv1-14 (서열 번호 18)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 huLiv1-14 (서열 번호 17)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Liv1-1.7A4 (서열 번호 19 및 20)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 Liv1-1.7A4 (서열 번호 20)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 Liv1-1.7A4 (서열 번호 19)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 Liv1-1.7A4 (서열 번호 20)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 Liv1-1.7A4 (서열 번호 19)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 Liv1-1.7A4 (서열 번호 20)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 Liv1-1.7A4 (서열 번호 19)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 Liv1-1.7A4 (서열 번호 20)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 Liv1-1.7A4 (서열 번호 19)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 huLiv1-22 (서열 번호 21 및 22)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 huLiv1-22 (서열 번호 22)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 huLiv1-22 (서열 번호 21)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 huLiv1-22 (서열 번호 22)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 huLiv1-22 (서열 번호 21)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다.
특정 구체예에서, 항체 구조물은 MUC16 항체, 예를 들어, 소피투주맙, 4H11 (US2013/0171152), 4H5 (US2013/0171152) 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 소피투주맙 (서열 번호 23 및 24)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 소피투주맙 (서열 번호 24)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 소피투주맙 (서열 번호 23)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 소피투주맙 (서열 번호 24)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 소피투주맙 (서열 번호 23)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 항체 4H11 (서열 번호 13 및 14)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 항체 4H11 (서열 번호 14)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4H11 (서열 번호 13)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 항체 4H11 (서열 번호 14)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4H11 (서열 번호 13)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체를 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 항체 4H11 (서열 번호 14)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4H11 (서열 번호 13)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 항체 4H11 (서열 번호 14)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4H11 (서열 번호 13)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 항체 4A5 (서열 번호 15 및 16)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 항체 4A5 (서열 번호 16)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4A5 (서열 번호 15)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 항체 4A5 (서열 번호 16)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4A5 (서열 번호 15)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 항체 4A5 (서열 번호 16)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4A5 (서열 번호 15)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 항체 4A5 (서열 번호 16)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 항체 4A5 (서열 번호 15)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
특정 구체예에서, 항체 구조물은 PD-L1 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙, MDX-1105 (WO 2007/005874) 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 아테졸리주맙 (서열 번호 11 및 12)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 아테졸리주맙 (서열 번호 12)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 아테졸리주맙 (서열 번호 11)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 아테졸리주맙 (서열 번호 12)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 아테졸리주맙 (서열 번호 11)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 MDX-1105 (서열 번호 9 및 10)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 MDX-1105 (서열 번호 10)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 MDX-1105 (서열 번호 9)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 Kabat 인덱스에 의해 결정되는 MDX-1105 (서열 번호 10)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 MDX-1105 (서열 번호 9)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 MDX-1105 (서열 번호 10)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 MDX-1105 (서열 번호 9)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함한다. 특정 구체예에서, 항체 구조물은 IMGT에 의해 결정되는 MDX-1105 (서열 번호 10)의 경쇄 가변 영역의 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3, 및 MDX-1105 (서열 번호 9)의 중쇄 가변 영역의 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
항체 구조물은 적어도 하나의 아미노산 잔기의 변형을 갖는 항체를 포함할 수 있다. 변형은 치환, 첨가, 돌연변이, 결실 등일 수 있다. 항체 변형은 비천연 아미노산의 삽입일 수 있다.
예시적인 항체 구조물 VH 서열 및 VL 서열은 하기 표 A에 예시되어 있다.
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
항체 구조물의 표적 결합 도메인
항체 구조물은 표적 결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 표적 결합 도메인은 표적에 결합하는 도메인을 포함할 수 있다. 표적은 항원일 수 있다. 표적 결합 도메인은 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 표적 결합 도메인은 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 도메인일 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편의 항원-결합 부분일 수 있다. 표적 결합 도메인은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유할 수 있는 항체의 하나 이상의 단편일 수 있다. 표적 결합 도메인은 임의의 항원 결합 단편일 수 있다. 표적 결합 도메인은 스캐폴드에 있을 수 있으며, 여기서 스캐폴드는 항원 결합 도메인에 대한 지지 프레임워크이다. 표적 결합 도메인은 스캐폴드에서 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다.
표적 결합 도메인은 항원 인식 부분, 즉, 항원, 예컨대 에피토프와 같은 표적에 대한 항원 인식 부분의 인식 및 결합을 부여하기에 충분한 항체의 항원 결정 가변 영역을 포함하는 항체의 일부를 지칭할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 표적 결합 도메인은 CD40 작용제이다.
Fv는 완전한 항원 인식 및 항원-결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편일 수 있다. 이 영역은 단단한 비공유 결합에서 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성될 수 있다. 이러한 구성에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 초가변 영역은 VH-VL 이량체의 표면 상에 항원-결합 부위를 정의하기 위해 상호 작용할 수 있다. 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개의 초가변 영역을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다 친화성이 낮더라도 항원을 인식하고 결합할 수 있다.
표적 결합 도메인은 단일클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 또는 그의 기능적 단편, 예를 들어, 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL), 단일 사슬 가변 단편 (scFv), DARPin, 어피머, 어비머, 노트틴, 모노바디, 친화 클램프, 엑토도메인, 수용체 엑토도메인, 수용체, 시토카인, 리간드, 면역시토카인, T 세포 수용체, 또는 재조합 T 세포 수용체로부터 선택된 항원 결합 도메인에 대해 적어도 80% 상동성일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
표적 결합 도메인은 항체 구조물에 부착될 수 있다. 예를 들어, 항체 구조물은 표적 결합 도메인과 융합되어 항체 구조물 표적 결합 도메인 융합을 생성할 수 있다. 항체 구조물-표적 결합 도메인 융합은 항체 구조물의 핵산 서열과 프레임으로 표현된 표적 결합 도메인의 핵산 서열의 결과일 수 있다. 항체 구조물-표적 결합 도메인 융합은 프레임 내 유전자 뉴클레오티드 서열 또는 표적 결합 도메인으로 항체 구조물을 코딩하는 연속 펩티드 서열의 결과일 수 있다. 다른 예로서, 표적 결합 도메인은 항체 구조물에 연결될 수 있다. 표적 결합 도메인은 화학적 컨쥬게이션에 의해 항체 구조물에 연결될 수 있다. 표적 결합 도메인은 Fc 영역의 말단에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 Fc 영역의 말단에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체 구조물의 말단에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체의 말단에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체의 경쇄에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체의 경쇄의 말단에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체의 중쇄에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체의 중쇄의 말단에 부착될 수 있다. 말단은 C-말단일 수 있다. 항체 구조물은 1,2,3, 및/또는 4개의 표적 결합 도메인에 부착될 수 있다. 표적 결합 도메인은 항체 구조물, 예를 들어, 특정 세포 또는 세포 유형으로 지시할 수 있다. 항체 구조물의 표적 결합 도메인은 항원, 예를 들어, 면역 세포에서 발현된 항원을 인식하기 위해 선택될 수 있다. 항원은 펩티드 또는 그의 단편일 수 있다. 항원은 항원-제시 세포에서 발현될 수 있다. 항원은 수지상 세포, 대식세포 또는 B세포에서 발현될 수 있다. 또 다른 예로서, 항원은 종양 항원일 수 있다. 종양 항원은 본원에 기재된 임의의 종양 항원일 수 있다. 다수의 표적 결합 도메인이 항체 구조물에 부착될 때, 표적 결합 도메인은 동일한 항원에 결합할 수 있다. 다수의 표적 결합 도메인이 항체 구조물에 부착될 때, 표적 결합 도메인은 상이한 항원에 결합될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 항체 구조물은 제2항원에 특이적으로 결합한다. 특정 구체예에서, 표적 결합 도메인은 Fc 도메인의 C-말단에서 항체 구조물에 연결, 예를 들어 공유 결합되어 있다.
화합물
다음은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 화합물 및 그의 염에 대한 논의이다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC)에 기재된 화합물 및 염은 링커, L3에 공유 결합될 수 있고, 이는 항체 구조물에 더 공유 결합될 수 있다. 화학식 (IVA), (IVB), (IVC)에 기재된 화합물 및 염은 링커, L3에 공유 결합되며, 이는 항체 구조물에 더 공유 결합될 수 있다
일 측면에서, 본 개시는 화학식 (IA)의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00266
또는 그의 약학적 허용되는 염, 여기서:
Figure pct00267
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L1은 -X1-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
X1은 -S-*, -N(R10)-*, -C(O)O-*, -OC(O)-*, -OC(O)O-*, -C(O)N(R10)C(O)-*, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)*, -N(R10)C(O)-*, -CR10 2N(R10)C (O)-*, -N(R10)C(O)N(R10)-*, -N(R10)C(O)O-*, -OC(O)N(R10)-*, -C(NR10)-*, -N(R10)C(NR10)-*, -C(NR10)N(R10)-*, -N(R10)C(NR10)N(R10)-*,　-S(O)2-*, -OS(O)-*, -S(O)O-*, -S(O), -OS(O)2-*, -S(O)2O*, -N(R10)S(O)2-*, -S(O)2N(R10)-*, -N(R10)S(O)-*, -S(O)N(R10)-*, -N(R10)S(O)2N(R10)-*, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-*로부터 선택되고, 여기서 *는 X1이 R3에 결합된 위치를 나타내고;
각각의 경우에 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3상의 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R3 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10,
-C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R4 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우에 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로 사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 여기서 R12 내 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 벤즈아제핀 중심(core) 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나 단일 탄소 원자 상의 두 치환체가 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성하기 위해 결합한다
특정 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대해, X2는 -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물에 대해:
Figure pct00268
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L1'은 -X1-, -X2-C1-6 알킬-X2-, -X2-C2-6 알케닐-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐-X2로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 각각의 경우에 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬-X2-, -X2-C2-6 알케닐-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐-X2-로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 각각의 경우에 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
각각의 경우에 X1은 -S-*, -N(R10)-*, -C(O)O-*, -OC(O)-*, -OC(O)O-*, -C(O)N(R10)C(O)-*, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-*, -N(R10)C(O)-*, -CR10 2N(R10)C (O)-*, -N(R10)C(O)N(R10)-*, -N(R10)C(O)O-*, -OC(O)N(R10)-*, -C(NR10)-*, -N(R10)C(NR10)-*, -C(NR10)N(R10)-*, -N(R10)C(NR10)N(R10)-*,　-S(O)2-*,　 -OS(O)-*, -S(O)O-*, -S(O)-*, -OS(O)2-*, -S(O)2O*, -N(R10)S(O)2-*, -S(O)2N(R10)-*, -N(R10)S(O)-*, -S(O)N(R10)-*, -N(R10)S(O)2N(R10)-*, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-*로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 *은 X1이 R3에 결합된 위치를 나타내고;
각각의 경우에 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 독립적으로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 선택됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R3 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 선택됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R4 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, , -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우에 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 결합하여 3- 내지 7-원 카보사이클을 형성한다. 본원에 사용된 "벤즈아제핀 중심"은 벤즈아제핀 및 4,5-디하이드로벤즈아제핀 중심 고리 시스템 둘 다를 지칭한다.
화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, L2는 벤즈아제핀 중심의 C2, C3, C4 또는 C5에 부착될 수 있으며, 벤즈아제핀의 넘버링은 다음과 같다:
Figure pct00269
특정 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 염의 경우, L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다. 화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대한 특정 구체예에서,
Figure pct00270
은 이중 결합을 나타내고 L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다.
화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, L1은 C6, C7, C8 또는 C9에 부착될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물 또는 염의 경우, L1은 C8에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다. 화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대한 특정 구체예에서,
Figure pct00271
은 이중 결합을 나타내고, L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착되고 L1은 C8에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다.
화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, 벤즈아제핀 중심상의 치환 가능한 탄소는 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9로부터 선택된다. 화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대한 벤즈아제핀 중심은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 결합하여 3- 내지 7-원 카보사이클을 형성한다. 화학식 (IA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, 벤즈아제핀 중심의 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9 중 어느 하나의 모이어티는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IB)로 표시된다:
Figure pct00272
또는 그의 약학적 허용되는 염, 여기서:
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
일 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IC)로 표시된다:
Figure pct00273
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염의 경우, L1은 -N(R10)C(O)-*, -S(O)2N(R10)-*, CR10 2N(R10)C(O)-* 및 -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌은 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, L1은 -N(R10)C(O)-*로부터 선택된다. 일부 구체예에서, -N(R10)C(O)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, L1은 -NHC(O)-*이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염의 경우, L1은 -S(O)2N(R10)-*로부터 선택된다. 일부 구체예에서, -S(O)2N(R10)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L1은 -S(O)2NH-*이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염의 경우, L1은 -CR10 2N(R10)C(O)-*로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L1은 -CH2N(H)C(O)-* 및 -CH(CH3)N(H)C(O)-*로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염의 경우, R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, R3상 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R3 내 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택될 수 있고, 여기서 R3 상 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3 상 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염의 경우, R3은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 예를 들어, R3은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 헤테로아릴이다. R3은 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R3은
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
, 및
Figure pct00288
, 이들 중 어느 하나가 임의로 치환된 것으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R3은 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 예를 들어 R3은 임의로 치환된 피리딘이다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, R3은 임의로 치환된 아릴이고, 예를 들어, R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴이다. R3은 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 나프틸로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, R3은 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염의 경우, R3은 피리딘, 페닐, 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 인단, 사이클로프로필벤젠, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤조옥사보롤로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다. R3은
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
, 및
Figure pct00302
, 이들 중 어느 하나가 임의로 치환된 것으로부터 선택될 수 있다. R3은
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
.
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
, 및
Figure pct00349
로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 경우:
L1은 -N(R10)C(O)-*, -S(O)2N(R10)-*, -CR10 2N(R10)C(O)-* 및 -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌-으로부터 선택되고;
L2는 -C(O)-이고;
각각의 경우에 X2는 -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, 및 -N(R10)C(O)O-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 9- 또는 10-원 비사이클릭 카보사이클로부터 선택되고, 여기서 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고, 여기서 R12는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다.
화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염에 대한 특정 구체예에서, 화합물은 링커 (L3)를 더 포함할 수 있다. 링커는 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염 상에서 임의의 위치에, 원자가를 허용하면서, 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 링커는 R1, R2, R4, R3, X1 또는 X2에 결합될 수 있다. 특정 구체예에서, 링커는 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염의 질소 또는 산소 원자에 결합된다. 링커는 반응성 모이어티를 포함할 수 있고, 예를 들어, 항체의 모이어티와 공유결합을 형성하기 위해 반응할 수 있는 친전자체, 예를 들어, 항체의 리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파르트산, 글루타민, 비-천연 아미노산 잔기 또는 글루탐산 잔기. 일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 염은 링커를 통해 항체에 공유결합될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 화학식 (IIA)의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00350
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
Figure pct00351
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L10은 -X10;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되며, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
X10은 -C(O)-, 및 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되며, 여기서 *은 X10이 R5에 결합된 위치를 나타내고;
각각의 경우에 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　-OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3-내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서, R4에 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R5는 불포화 C4-8 카보사이클; 비사이클릭 카보사이클; 및 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R5는 임의로 치환되고 여기서 치환체는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R5의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고,
R10은 각 경우에 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R12는 각 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 여기서 R12의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고, 및
여기서 벤즈아제핀 중심(core) 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나 단일 탄소 원자 상의 두 치환체가 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성하기 위해 결합한다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIA)의 화합물에 대해:
Figure pct00352
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L10은 -X10으로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 하나 이상의 R10으로 각각의 경우에 임의로 치환되고;
각각의 경우에 X10은 -C(O)-, 및 -C(O)N(R10)-*로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 *은 X10이 R5에 결합된 위치를 나타내고;
각각의 경우에 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3-내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서, R4에 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 포화 및 불포화 C3-8 카보사이클, 임의로 치환된 포화 및 불포화 3- 내지 8-원 헤테로사이클, 임의로 치환된 비사이클릭 카보사이클, 및 임의로 치환된 비사이클릭 헤티로사이클로부터 선택되고, 여기서 치환체는 할로겐, , -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R5 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
R10은 각각의 경우에 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 결합하여 3- 내지 7-원 카보사이클을 형성한다.
화학식 (IIA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, L2는 벤즈아제핀 중심의 C2, C3, C4 또는 C5에 부착될 수 있으며, 벤즈아제핀의 넘버링은 다음과 같다:
Figure pct00353
특정 구체예에서, L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다. 특정 구체예에서,
Figure pct00354
은 이중 결합을 나타내고 L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다.
화학식 (IIA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, L10은 C6, C7, C8 또는 C9에 부착될 수 있다. 특정 구체예에서, L10은 C8에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다. 특정 구체예에서,
Figure pct00355
은 이중 결합을 나타내고, L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착되고 L10은 C8에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA)의 화합물 또는 염의 경우, 벤즈아제핀 중심상의 치환 가능한 탄소는 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9로부터 선택된다. 화학식 (IIA)의 화합물 또는 염에 대한 벤즈아제핀 중심은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 결합하여 3- 내지 7-원 카보사이클을 형성한다. 화학식 (IIA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, 벤즈아제핀 중심의 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9 중 어느 하나의 모이어티는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된다. 일 구체예에서, 화학식 (IIA)의 화합물은 화학식 (IIB)로 표시된다:
Figure pct00356
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
일 구체예에서, 화학식 (IIA)의 화합물은 화학식 (IIC)로 표시된다:
Figure pct00357
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
특정 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, L10은 -C(O)-이다. 특정 구체예에서, L10은 -C(O)N(R10)-*로부터 선택된다. 특정 구체예에서, -C(O)N(R10)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L10은 -C(O)NH-*이다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R5는 임의로 치환된 8- 내지 12-원 비사이클릭 카보사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 비사이클릭 카보사이클, 예를 들어, 인단, 나프탈렌, 디하이드로나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌과 같은 임의로 치환된 8- 내지 12-원 비사이클릭 카보사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 8- 내지 12-원 비사이클릭 카보사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 -OR10, -N(R10)2, 및 =O로 독립적으로 치환된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 8- 내지 12-원 비사이클릭 카보사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 인단이거나 또는 임의로 치환된 테트라하이드로나프탈렌이다. 일부 구체예에서, R5는
Figure pct00358
및
Figure pct00359
로부터 선택되고, 둘 중 하나는 임의로 치환된다. R5는
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
, 및
Figure pct00366
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R5는 임의로 치환된 불포화 C4-8 카보사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클, 예를 들어, 사이클로펜텐, 사이클로펜타다이엔, 사이클로헥센, 사이클로부텐이다. 일부 구체예에서, R5는 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 3- 내지 12- 헤테로사이클, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클이다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R5는 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 -C(O)OR10, -N(R10)2, -OR10, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 -C(O)OR10로 치환된 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클이다. 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클은 임의로 치환된 피리딘-피페리딘이다. 일부 구체예에서, L10은 융합된 피리딘-피페리딘의 피리딘의 탄소 원자에 결합된다. 일부 구체예에서, R5는 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로나프티리딘, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤조옥사보롤로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 테트라하이드로나프티리딘이다. 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, R5는
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
및
Figure pct00386
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R5는 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 인단, 사이클로프로필벤젠, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤조옥사보롤로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 선택된다. 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, R5는
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
, 및
Figure pct00398
로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 선택된다. 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, R5는
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
.
Figure pct00416
, 및
Figure pct00417
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R5가 치환된 때, R5 상의 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R5가 치환된 때, R5 상의 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 선택됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R5가 치환된 때, R5 상의 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2,　-N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R5 상의 치환체는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, 및 -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, R5는 치환되지 않는다.
화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, R5는 포화 및 불포화 C3-8 카보사이클, 비사이클릭 카보사이클, 및 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 여기서 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R5 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 경우, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OH, -OR10, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소이다. 일부 구체예에서, R21은 할로겐, 예를 들어, 불소이다. 예시적인 구체예에서, R21은 수소이다. 다른 구체예에서, R21은 -OR10이다. 예를 들어, R21은 -OCH3일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물의 경우, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
L10은 -C(O)N(R10)-* 및 -C(O)-로부터 선택된다;
L2는 -C(O)-이다;
R1 및 R2는 수소; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다;
R5는 임의로 치환된 불포화 C4-8 카보사이클, 임의로 치환된 비사이클릭 카보사이클, 및 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R5 상의 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R5 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다; 및
여기서 벤즈아제핀 중심상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물의 경우, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
L10은 -C(O)N(R10)-* 및 -C(O)-로부터 선택된다;
L2는 -C(O)-이다;
R1 및 R2는 각각 수소이다;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10로부터 선택된다;
R5는 임의로 치환된 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 치환체는 각각의 경우에 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R5 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다; 및
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIB) 또는 (IIC)의 화합물의 경우, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
L10은 -C(O)N(R10)-*, 예를 들어, -C(O)NH-*로부터 선택된다;
L2는 -C(O)-이다;
R1 및 R2는 각각 수소이다;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10, 예를 들어, R4는 -N(R10)2로부터 선택된다;
R5는 임의로 치환된 임의로 치환된 융합된 5-5, 융합된 5-6, 및 융합된 6-6 비사이클릭 헤테로사이클, 예를 들어, R5는 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴날린, 디하이드로인덴으로부터 선택되고, 여기서 R5상의 치환체는 각각의 경우에, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다;
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소이다; 및
R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어, R24 및 R25는 각각 수소이다.
화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염에 대한 특정 구체예에서, 화합물은 링커 (L3)를 더 포함할 수 있다. 링커는 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염 상에서 임의의 위치에, 원자가를 허용하면서, 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 링커는 R1, R2, R4, R5, X10 또는 X2에 결합될 수 있다. 특정 구체예에서, 링커는 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염의 질소 또는 산소 원자에 결합된다. 링커는 반응성 모이어티를 포함할 수 있고, 예를 들어, 항체의 모이어티와 공유결합을 형성하기 위해 반응할 수 있는 친전자체, 예를 들어, 항체의 리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파르트산, 글루타민, 비-천연 아미노산 잔기 또는 글루탐산 잔기. 일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB) 또는 (IIC)의 화합물 또는 염은 링커를 통해 항체에 공유결합될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시는 화학식 (IIIA)의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00418
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
Figure pct00419
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L11은 -X11-이다;
L2는 -X21-, -X21-C1-6 알킬렌-X21-, -X21-C2-6 알케닐렌-X21-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들 각각은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
X11은 -C(O)- 및 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되며, 여기서 *은 X11이 R6에 결합된 위치를 나타내고;
각각의 경우에 X21는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　-OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R4 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R6은 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R7 및 R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 이들 중 어느 하나가 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 더 임의로 치환되고;
R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)NHR10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)-C1- 3알킬렌-R10, 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, -C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
R11은 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다;
R12는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 여기서, R12 내 각각의 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다; 및
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나 또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 결합하여 3- 내지 7-원 카보사이클을 형성한다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염의 경우:
Figure pct00420
은 임의의 이중 결합을 나타내고;
L11은 -X11-로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R10으로 각각의 경우에 임의로 치환되고;
각각의 경우에 X11은 -C(O)- 및 -C(O)N(R10)-*로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 *은 X11이 R6에 결합된 위치를 나타내고;
각각의 경우에 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소; C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R4 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고;
R6은 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1- 3알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1- 3알킬렌-NHC(O)OR10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1- 3알킬렌-NHC(O) -C1-3알킬렌-(R10)2; 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고; 및
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 결합하여 3- 내지 7-원 카보사이클을 형성한다.
화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, L2는 벤즈아제핀 중심의 C2, C3, C4 또는 C5에 부착될 수 있으며, 벤즈아제핀의 넘버링은 다음과 같다:
Figure pct00421
특정 구체예에서, 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염의 경우, L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다. 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염에 대한 특정 구체예에서,
Figure pct00422
은 이중 결합을 나타내고 L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다.
화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, L11은 C6, C7, C8 또는 C9에 부착될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염의 경우, L11은 C8에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다. 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염에 대한 특정 구체예에서,
Figure pct00423
은 이중 결합을 나타내고, L2는 C4에서 벤즈아제핀 중심에 부착되고 L11은 C8에서 벤즈아제핀 중심에 부착된다.
화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, 벤즈아제핀 중심상의 치환 가능한 탄소는 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9로부터 선택된다. 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염에 대한 벤즈아제핀 중심은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 결합하여 3- 내지 7-원 카보사이클을 형성한다. 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, 벤즈아제핀 중심의 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 및 C9 중 어느 하나의 모이어티는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIIA)의 화합물은 화학식 (IIIB)로 표시된다:
Figure pct00424
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
일 구체예에서, 화학식 (IIIA)의 화합물은 화학식 (IIIC)로 표시된다:
Figure pct00425
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
일부 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우, L11은 -C(O)-, 및 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되고, 여기서 *은 L11이 R6에 결합된 위치를 나타낸다. 특정 구체예에서, L11은 -C(O)-이다. 특정 구체예에서, L11은 -C(O)N(R10)-*로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R10 또는 L11은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체에 의해 더 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우, R7은 -C(O)N(R10)N(R10)2, -C(O)N(R10)-C1-3 알킬렌-N(R10)2, -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-N(R10)C(O)OR11, -C1-3 알킬렌 -N(R10)C(O)R10, -C1-3 알킬렌-N(R10)C(O)N(R10)2, -C1-3 알킬렌-N(R10)C(O)-C1-3 알킬렌-R10, 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다. R11은 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다. 특정 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우, R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1-3 알킬렌-NHC(O)R10, -C1-3 알킬렌-NHC(O)NHR10, -C1-3 알킬렌-NHC(O)-C1-3 알킬렌-R10, 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1-3 알킬렌-NHC(O)NHR10, -C1-3 알킬렌-NHC(O)-C1-3 알킬렌-R10, 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R7은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우, R6은 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R6은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구체예에서, R6은 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구체예에서, R6은 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1- 3알킬렌-NH(R10), 및 -C(O)CH3; 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이는 -OH, -N(R10)2, -NHC(O)(R10), -NHC(O)O(R10), -NHC(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)2R10, 및 -C1-3 알킬렌-(R10)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 하나이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우, R6은
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
, 및
Figure pct00434
로부터 선택된다.
화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, R6은 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. R6은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고, R6은 R12로부터 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 더 임의로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, R6은 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR10, -C1-3 알킬렌-NHC(O)R10, -C1-3 알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1-3 알킬렌-NHC(O) -C1-3 알킬렌-(R10); 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이는 -OH, -N(R10)2, -NHC(O)(R10), -NHC(O)O(R10), -NHC(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)2R10, 및 -C1-3 알킬렌-(R10)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, R6은 R12로부터독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. 일부 구체예에서, R6은 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 퓨란, 피란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 및 트리아졸로부터 선택되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. R6은 임의로 치환된 피리딘일 수 있고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환체로 임의로 더 치환된다. 특정 구체예에서, R6은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00435
또는
Figure pct00436
. 일부 구체예에서, R6은 치환된 피리딘이고, 여기서 R7은 -C1-3 알킬렌-NHC(O)-C1-3 알킬렌-R10이다. R7은 -C1 알킬렌-NHC(O)-C1 알킬렌-R10일 수 있다. R7은 -C1 알킬렌-NHC(O)-C1 알킬렌-NH2일 수 있다. 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염에 대한 일부 구체예에서, R6은
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
, 및
Figure pct00450
로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, R6은
Figure pct00451
이다.
화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염에 대한 특정 구체예에서, 화합물은 링커 (L3)를 더 포함할 수 있다. 링커는 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염 상에서 임의의 위치에, 원자가를 허용하면서, 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 링커는 R1, R2, R4, R6, X11 또는 X2에 결합될 수 있다. 특정 구체예에서, 링커는 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 질소 또는 산소 원자에 결합된다. 링커는 반응성 모이어티를 포함할 수 있고, 예를 들어, 항체 구조물의 모이어티와 공유결합을 형성하기 위해 반응할 수 있는 친전자체, 예를 들어, 항체의 리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파르트산, 글루타민, 비-천연 아미노산 잔기 또는 글루탐산 잔기. 일부 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염은 링커 모이어티를 통해 항체 구조물에 공유결합될 수 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우:
L11은 -C(O)N(R10)-*이고, 예를 들어 L11은 -C(O)NH-이다;
L2는 -C(O)- 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다;
R1 및 R2는 수소; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고;
R6은 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 어느 하나는 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1-3 알킬렌-NHC(O)R10, -C1-3 알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1-3 알킬렌-NHC(O) -C1-3 알킬렌-(R10)2; 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
R11은 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택되고; 및
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우:
L11은 -C(O)N(R10)-*이다;
L2는 -C(O)-이다;
R1 및 R2는 각각 수소이다;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10로부터 선택된다;
R6은 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1- 3알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1- 3알킬렌-NHC(O)OR10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1- 3알킬렌-NHC(O) -C1-3알킬렌-(R10)2로부터 선택되고;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
R11은 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고; 및
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, 화학식 (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염의 경우:
L11은 -C(O)N(R10)-*이고, 예를 들어, L11은 -C(O)NH-이다;
L2는 -C(O)-이다;
R1 및 R2는 각각 수소이다;
R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10로부터 선택된다;
R6은 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딘으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1-3 알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1-3 알킬렌-NHC(O) -C1-3 알킬렌-(R10)2; 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R10은 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고;
R11은 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고; 및
여기서 벤즈아제핀 중심 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 수소이다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, 또는 R24 및 R25는 함께 임의로 치환된 포화 C3-5 카보사이클을 형성하고, 여기서 치환체는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, R1 및 R2는 수소; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R2는 수소이다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R1은 수소이고, R2는 수소이다
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬-X2-, -X2-C2-6 알케닐-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐-X2-로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R10으로 각각의 경우에 임의로 치환된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, L2는 -C(O)-로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, L2는 -C(O)NH-이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, 각각의 경우 X2는 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, 각각의 경우 X2는 -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 특정 구체예에서, X2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, X2는 -C(O)-로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, X2는 -C(O)NR10-으로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, X2는 -C(O)NH-이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 여기서 R4 내 각각의 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, R4는 OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 이들 각각은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;으로부터 선택된다.
화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 각각 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R4는 -N(R10)2이다.
화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R10은 독립적으로 각 경우 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R4는 -N(R10)2이고, 각 R10은 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R4는 -N(R10)2이고, 각 R10은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 독립적으로 선택되며, 이중 어느 하나는 임의로 치환된다. 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R4는
Figure pct00452
이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA)의 화합물 또는 염에 대해, 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 적합한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 두 치환체는 결합하여 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성한다. 일부 구체예에서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서 R12에서의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염에 대해, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염에 대해, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택될 수 있다
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염에 대해, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서 R12에서의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), 및 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서 R12에서의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, 및 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 그룹의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 그의 그룹 및 치환체들은 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, 예시적인 화합물은 하기 화합물 1.1-1.67 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
특정 구체예에서, 화합물 1.1 내지 1.67 중 어느 하나는 링커 (L3)에 공유 결합된다. 링커는 화합물 1.1 내지 1.67의 화합물 또는 염 상에서 임의의 위치에 원자가가 허용되도록 공유 결합될 수 있다. 링커는 벤즈아제핀 코어 상의 아민에 결합될 수 있다. 링커는 화합물 1.1 내지 1.67 중 어느 하나의 적합한 질소 또는 산소 원자에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, R1, R2, 및 R10의 적어도 하나는 L3로 대체된다. 일부 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2로부터 선택되는 그룹 상의 적어도 하나의 치환체는 -L3이다. 링커는, 예를 들어, 라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파르트산, 글루타민, 비천연 아미노산 잔기, 또는 임의의 항체의 글루탐산 잔기와 같이, 반응하여 항체 구조물의 모이어티와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 모이어티, 예를 들어 친전자체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1.1 내지 1.67의 화합물 또는 염은 링커를 통해 항체 구조물에 공유 결합될 수 있다.
화합물은
Figure pct00461
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00462
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00463
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00464
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00465
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00466
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00467
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00468
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00469
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00470
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00471
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00472
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00473
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00474
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00475
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00476
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00477
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00478
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00479
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00480
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00481
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00482
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00483
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00484
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00485
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00486
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00487
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00488
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00489
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00490
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
화합물은
Figure pct00491
또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시는 링커, L3을 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 링커에 결합된 화합물은 화학식 (IVA)의 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어진다:
Figure pct00492
상기 식에서,
Figure pct00493
는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
L12는 -X3-, -X3-C1-6 알킬-X3-, -X3-C2-6 알케닐-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐-X3-로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 각 경우 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
L22는 -X4-, -X4-C1-6 알킬-X4-, -X4-C2-6 알케닐-X4-, 및 -X4-C2-6 알키닐-X4-로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 각 경우 하나 이상의 R10으로 임의로 치환되고;
X3 및 X4는 독립적으로 각 경우 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 선택되고;
R1 및 R2는 L3, 및 수소; 및 각각 독립적으로 각 경우 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각 경우 각각 독립적으로 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R4 및 R8에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 독립적으로 각 경우 L3, 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
L3은 링커 모이어티이고, 여기서 R1, R2, 및 R10의 적어도 하나는 L3이거나, 또는 R1, R2, R4, R8, X3 및 X4 상의 적어도 하나의 치환체는 -L3이고;
여기서 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 적합한 탄소는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2-, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체에 임의로 치환되거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 두 치환체는 결합하여 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성한다.
일부 구체예에서, 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대해, L22는 벤즈아제핀 코어의 C2, C3, C4 또는 C5에 부착될 수 있고, 여기서 벤즈아제핀의 넘버링은 다음과 같다:
Figure pct00494
특정 구체예에서, 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대해, L22는 C4에서 벤즈아제핀 코어에 부착된다. 특정 구체예에서 화학식 (IIA)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00495
는 이중 결합을 나타내고, L22는 C4에서 벤즈아제핀 코어에 부착된다.
일부 구체예에서 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대해, L12는 C6, C7, C8 또는 C9에 부착될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대해, L12는 C8에서 벤즈아제핀 코어에 부착된다. 특정 구체예에서 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00496
는 이중 결합을 나타내고, L22는 C4에서 벤즈아제핀 코어에 부착되고, L12는 C8에서 벤즈아제핀 코어에 부착된다.
일부 구체예에서 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대해, 벤즈아제핀 코어 상의 적합한 탄소는 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, 및 C9로부터 선택된다. 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대한 벤즈아제핀 코어는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2-, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 치환체에 임의로 치환될 수 있거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 두 치환체는 결합하여 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성한다. 일부 구체예에서 화학식 (IVA)의 화합물 또는 염에 대해, 벤즈아제핀 코어의 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, 및 C9 중 어느 하나에서의 모이어티는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 (IVA)의 화합물은 화학식 (IVB) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어진다:
Figure pct00497
상기 식에서,
R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
특정 구체예에서, 화학식 (IVA)의 화합물은 화학식 (IVC) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어진다:
Figure pct00498
특정 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 중 어느 하나 또는 염에 대해, L12는 -X3-, -X3-C1-6 알킬렌-X3-, -X3-C2-6 알케닐렌-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐렌-X3-로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 중 어느 하나 또는 염에 대해,
L22는 -X4-, -X4-C1-6 알킬렌-X4-, -X4-C2-6 알케닐렌-X4-, 및 -X4-C2-6 알키닐렌-X4-로부터 선택되고, 이들은 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환된다.
화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R1 및 R2는 -L3, 수소; 각각 독립적으로 각 경우 -L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 -L3로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, R2는 -L3로부터 선택된다. 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC) 중 어느 하나의 화합물에 대한 일부 구체예에서, R1은 -L3이고, R2는 수소이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L12는 -X3-, -X3-C1-6 알킬-X3-, -X3-C2-6 알케닐-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐-X3-로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 각 경우 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L12는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L12는 -C(O)N(R10)-이다. 일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -C(O)N(R10)-의 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 -L3로부터 선택된다. 일부 구체예에서 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L12는 -C(O)NH-이다. 일부 구체예에서 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L12는 -C(O)N(L3)-이다.
특정 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 독립적으로 각 경우 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 독립적으로 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, R8은 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R8은 -L3로 치환된 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. R8은 -L3로 치환된 임의로 치환된 피리딘일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L22는 -X4-, -X4-C1-6 알킬-X4-, -X4-C2-6 알케닐-X4-, 및 -X4-C2-6 알키닐-X4-로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 각 경우 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L22는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택된다. L22는 -C(O)-일 수 있다. 일부 구체예에서, L22는 -C(O)NR10-이고, 여기서, -C(O)NR10-의 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 -L3로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, L22는 -C(O)NH-이다. 특정 구체예에서, L12는 -C(O)N(L3)-이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물에 대해, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 독립적으로 각 경우 -L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R4에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 -L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 각각 독립적으로 각 경우 -L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10,-C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -N(R10)2의 R10은 -L3 및 수소로부터 선택되고, 여기서 -N(R10)2의 적어도 하나의 R10은 -L3이다.
특정 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 및 각각 독립적으로 각 경우 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된다.
특정 구체예에서 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L3은 비절단성 링커이다. 일부 구체예에서, 화학식 (IVA), (IVB), 및 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, L3은 리소좀 효소에 의해 절단될 수 있는 링커와 같은 절단성 링커이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 모이어티는 부착지점, 예를 들어 화합물의 나머지에 대한 화학적 모이어티의 부착지점, 본 개시의 화합물에 대한 링커의 부착지점 또는 본원에 기재된 바와 같은 항체 구조물에 대한 링커의 부착지점을 나타내는 기호
Figure pct00499
를 포함한다.
일부 예시적인 링커 (L3)는 다음 단락에 기재되어 있고, 추가 링커는 "링커"라는 제목의 후속 섹션에 기재되어 있다. 일부 구체예에서 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -L3은 화학식
Figure pct00500
으로 나타내어지고, 여기서 펩티드는 1 내지 10 개의 아미노산을 포함하는 그룹이다.
일부 구체예에서 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -L3은 화학식
Figure pct00501
으로 나타내어지고, 여기서 펩티드는 1 내지 10 개의 아미노산을 포함하는 그룹이고 RX는 반응성 모이어티 및
Figure pct00502
이며, 여기서 L4는 펩티드의 C-말단을 나타내고, L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 L5는 R32로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, RX는 반응성 모이어티 이며; R32는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물에 대해, -L3은 화학식
Figure pct00503
으로 나타내어지고, 여기서 L4는 펩티드의 C-말단을 나타내고, L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 L5는 R32으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RX*는 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 항체 구조물의 잔기에 결합된 가수분해된 숙신이미드 모이어티이고, 여기서 RX* 상의
Figure pct00504
는 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타내고; R32는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된다. 반응성 모이어티는 친전자체, 예를 들어 α,β-불포화 카보닐, 예컨대 말레이미드, 및 이탈 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -L3은 화학식
Figure pct00505
으로 나타내어지고, 여기서 L4는 펩티드의 C-말단을 나타내고, L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 L5는 R32으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RX*는 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 항체 구조물의 잔기에 결합된 가수분해된 숙신이미드 모이어티이고, 여기서 항체는 항체 구조물이고; R32는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된다. L3은 화학식
Figure pct00506
으로 나타내어질 수 있고, 여기서 L4 및 L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; 왼쪽의
Figure pct00507
는 나머지 화합물에 대한 부착지점을 나타내고, RX*는 항체 구조물 잔기의 오른쪽
Figure pct00508
에 부착된 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 숙신이미드 모이어티이고; 펩티드는 1 내지 10 개의 아미노산을 포함하는 그룹이다.
일부 구체예에서, 화합물은
Figure pct00509
또는 그의 염이다.
일부 구체예에서 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -L3은 화학식
Figure pct00510
으로 나타내어지고,
Figure pct00511
는 나머지 화합물에 대한 부착지점을 나타낸다.
일부 구체예에서 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -L3은 화학식
Figure pct00512
으로 나타내어지고, 여기서 RX는 반응성 모이어티, 예를 들어 말레이미드 또는 이탈 그룹을 포함하고, n은 0 내지 9이고,
Figure pct00513
는 나머지 화합물에 대한 부착지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물 또는 염에 대해, -L3은 화학식
Figure pct00514
으로 나타내어지고, RX*는 항체 구조물 잔기의 오른쪽
Figure pct00515
에 부착된 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 가수분해된 숙신이미드 모이어티이고, n은 0 내지 9이고, 왼쪽의
Figure pct00516
는 나머지 화합물에 대한 부착지점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 화합물은
Figure pct00517
또는 그의 염이다.
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학 물질은 Z- 또는 E-형 (또는 시스- 또는 트랜스 형)으로 존재할 수 있다. 또한, 일부 화학 물질은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 모든 Z-, E- 및 호변이성질체 형태도 포함하도록 의도된다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질화가 가능한 상황에서 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00518
본원에 개시된 화합물은 상이한 농축 동위 원소 형태로 사용되며, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부하다. 특정 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 6,334,997호에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및 효능을 개선시켜 약물의 작용 지속 시간을 증가시킬 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 성분은 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외한 본 구조를 갖는 것은 본 개시의 범위 내에 있다.
본 개시의 화합물은 임의로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연 비율의 원자 동위원소를 함유한다. 화합물은 동위원소 예를 들어, 중수소 (2H), 삼중 수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 및 125I로의 동위원소 치환이 모두 고려된다. 방사성이든 아니든간에 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 대체된다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 비 제한적인 예로서, 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기술된 바와 같은 다양한 방법으로 합성될 수 있다.
중수소화된 출발 물질은 용이하게 입수 가능하고 중수소-함유 화합물의 합성을 제공하기 위해 본원에 기재된 합성 방법에 적용된다. 다수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록은 Aldrich Chemical Co.와 같은 화학 업체로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 다형체, 유사 다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 입체형태적 다형체, 및 비정질 형태의 화합물 및 이들의 혼합물을 비롯해, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 결정질 및 비정질 형태의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 활성 대사물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 접합체, 화합물 또는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시의 화합물은 다른 수용체에 비해 하나의 수용체에 대한 선택적 결합 또는 작용 특성을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 TLR8 및 TLR7과 같이 다른 것에 비해 하나의 톨-유사 수용체의 활성을 선택적으로 조절하거나 이에 결합한다. 예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물 또는 염은 Kd 값으로 측정하였을 때 TLR8과 비교하여 TLR7에 대해 더 약한 결합을 가질 수 있으며, 예를 들어, TLR7에 대한 화합물의 Kd는 TLR8에 대한 Kd의 2 배 또는 2 배 초과이거나, 또는 TLR8에 대한 Kd 차수보다 크거나 또는 심지어 2 배 차수 이상이다. 특정 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물 또는 염은 예를 들어 TLR8 및 TLR7과 같이 다른 것에 비해 하나의 톨-유사 수용체에 대해 더 큰 활성을 갖는다. 특정 구체예에서, 본 개시의 화합물은 500 nM 이하의 EC50으로 TLR8을 작용시키는 반면, 동일한 화합물은 1 μM 초과의 ED50으로 TLR7을 작용시킨다. 특정 구체예에서, 본 개시의 화합물은 적어도 TLR7에 대한 작용 효과를 나타내는데 필요한 동일한 화합물의 양보다 일 차수 또는 심지어 이차수 더 적은 EC50으로 TLR8을 작용화시킨다.
본원에 기재된 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염이 본 개시에 포함된다. 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 두 작용 그룹을 모두 갖는 본 개시의 화합물은 다수의 무기 염기 및 무기 및 유기산 중 어느 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 4차 질소를 갖는 것과 같이 고유적으로 하전된 화합물은 적절한 반대 이온, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드와 같은 할라이드, 특히 브로마이드와 염을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 일부 경우에 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피이성질 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체이성질체를 형성하고 재결정, 또는 크로마토그래피, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 분리함으로써 수행될 수 있다. ((Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981, 본 명세서에 참고로 포함됨). 입체이성질체는 또한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 비정질 형태뿐만 아니라 결정질 형태 (다형 체로도 알려져 있음)의 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물이 본 개시의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
특정 구체예에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물의 화합물 또는 염은 전구 약물일 수 있으며, 예를 들어 모 화합물의 하이드록실이 에스테르 또는 카보네이트로 제공되거나 모 화합물에 존재하는 카복실산이 에스테르로 제공된다. 용어 "전구 약물"은 생리학적 조건하에서 본 발명의 약제로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 전구 약물을 제조하는 하나의 방법은 원하는 분자를 나타내기 위해 생리학적 조건하에서 가수분해되는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 구체예에서, 전구 약물은 숙주 동물에서 특정 표적 세포와 같은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카보네이트 (예를 들어, 알콜 또는 카복실산의 에스테르 또는 카보네이트 및 포스폰산의 에스테르)가 본 발명의 바람직한 전구 약물이다.
본원에 기재된 화합물의 전구 약물 형태 (여기서 전구 약물은 생체 내에서 대사되어 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물을 생성한다)는 청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 일부 화합물은 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구 약물일 수 있다.
전구 약물은 일부 상황에서 모 약물보다 투여가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체 이용가능한 반면 모체는 그렇지 않을 수 있다. 전구 약물은 모체 약물에 비해 화합물의 세포 투과성을 향상시키는 것을 도울 수 있다. 전구 약물은 또한 모체 약물에 비해 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구 약물은 가역적 약물 유도체로서 설계되어, 부위-특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키거나 세포 내부에서 약물 체류를 증가시키기 위한 개질제로서 사용된다.
일부 구체예에서, 전구 약물의 설계로 약제의 친유성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 전구 약물의 설계로 유효 수용성을 증가시킨다. (예를 들어, 모두 그의 개시가 본원에 참고로 포함되는 Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987을 참조한다). 다른 구체예에 따라, 본 개시는 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 편의상 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 합성된다.
본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 방법론은 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock,　Comprehensive Organic Transformations　(1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts,　Protective Groups in Organic Synthesis,　2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser,　Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis　(1994); 및 L. Paquette, ed.,　Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis　(1995)]에 기술된 것을 포함한다.
링커
본원에 기재된 화합물 및 염은 본원에서 L3으로도 지칭되는 링커, 예를 들어 펩티드 링커에 결합될 수 있다. 특정 구체예에서, 링커는 또한 항체 구조물에 결합되고 항체 구조물 접합체 또는 접합체로 지칭된다. 본원에 기재된 접합체의 링커는 접합체의 활성 부분, 예를 들어 항원 결합 도메인, Fc 도메인, 표적 결합 도메인, 항체, 작용제 등의 항원과 같은 동족 결합 파트너일 수 있는 표적으로의 결합에 영향을 미치지 않을 수 있다. 접합체는 각각 하나 이상의 화합물이 부착된 다수의 링커를 포함할 수 있다. 이러한 링커는 동일한 링커 또는 상이한 링커일 수 있다. 일부 예시적인 링커 (L3)가 앞의 "화합물" 제목 섹션에 설명되어 있으며 추가 링커는본 섹션에서 설명된다.
링커는 짧거나, 가요성이거나, 강성이거나, 절단성이거나, 비절단성이거나, 친수성이거나, 소수성일 수 있다. 링커는 가요성 세그먼트 또는 강성 세그먼트와 같이 다른 특성을 가진 세그먼트를 함유할 수 있다. 링커는 세포 외 환경에 화학적으로 안정할 수 있으며, 예를 들어 혈류에서 화학적으로 안정할 수 있거나, 안정하지 않거나 선택적으로 안정하지 않은 연결을 포함할 수 있다. 링커는 내부 세포를 특이적으로 또는 비특이적으로 절단 및/또는 제거하거나 달리 분해하도록 설계된 연결을 포함할 수 있다. 절단성 링커는 효소에 민감할 수 있다. 절단성 링커는 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단될 수 있다. 절단성 링커는 발린-시트룰린 링커 또는 발린-알라닌 펩티드를 포함할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌 함유 링커는 펜타플루오로페닐 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌-함유 링커는 말레이미드 또는 숙신이미드 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌-함유 링커는 파라-아미노벤질 알콜 (PABA) 그룹 또는 파라-아미노벤질 카바메이트 (PABC)를 함유할 수 있다.
발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌-함유 링커는 PABA 그룹 및 펜타플루오로페닐 그룹을 함유할 수 있다. 발린-시트룰린- 또는 발린-알라닌-함유 링커는 PABA 그룹 및 말레이미드 또는 숙신이미드 그룹을 함유할 수 있다.
비절단성 링커는 단백질 분해 효소에 민감하지 않을 수 있다. 비절단성 링커는 말레이미도카프로일 링커일 수 있다. 말레이미도카프로일 링커는 N-말레이미도메틸사이클로헥산-1-카복실레이트를 포함할 수 있다. 말레이미도카프로일 링커는 숙신이미드 그룹을 함유할 수 있다. 말레이미도카프로일 링커는 펜타플루오로페닐 그룹을 함유할 수 있다. 링커는 말레이미도카프로일 그룹과 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자의 조합일 수 있다. 링커는 말레이미드-PEG4 링커일 수 있다. 링커는 숙신이미드 그룹을 함유하는 말레이미도카프로일 링커 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자의 조합일 수 있다. 링커는 펜타플루오로페닐 그룹 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 함유하는 말레이미도카프로일 링커의 조합일 수 있다. 링커는 폴리에틸렌 글리콜 분자에 연결된 말레이미드를 함유할 수 있으며, 여기서 폴리에틸렌 글리콜은 더 많은 링커 유연성을 허용하거나 링커를 길게 하는데 사용할 수 있다. 링커는 (말레이미도카프로일)-(발린-시트룰린)-(파라-아미노벤질옥시카보네이트) 링커일 수 있다. 링커는 조작된 시스테인에 부착하기에 적합한 링커 (THIOMAB)일 수 있다. THIOMAB 링커는 (말레이미도카프로일)-(발린-시트룰린)-(파라-아미노벤질옥시카보네이트)-링커일 수 있다.
링커는 또한 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리아미드 그룹(들) 및 폴리아미노산, 폴리펩티드, 절단성 펩티드 또는 아미노벤질카바메이트를 포함할 수 있다. 링커는 한쪽 끝에 말레이미드를, 다른 쪽 끝에 N-하이드록시숙신이미딜 에스테르를 함유할 수 있다. 링커는 N-말단 아민이 아세틸화된 라이신 및 발린-시트룰린 절단 부위를 함유할 수 있다. 링커는 미생물 트랜스글루타미나제에 의해 생성된 연결일 수 있으며, 여기서 연결은 아민-함유 모이어티와 글루타민 측쇄의 아실 그룹과 라이신 사슬의 일차 아민 사이의 결합 형성을 촉매하는 효소의 결과로서 글루타민을 함유하도록 조작된 부분 사이에서 생성될 수 있다. 링커는 반응성 일차 아민을 함유할 수 있다. 링커는 Sortase A 링커일 수 있다. Sortase A 링커는 LXPTG 인식 모티프를 N-말단 GGG 모티프에 융합시켜 천연 아미드 결합을 재생시키는 Sortase A 효소에 의해 생성될 수 있다. 따라서 생성된 링커는 LXPTG 인식 모티프에 부착된 모이어티를 N-말단 GGG 모티프에 부착된 모이어티와 연결할 수 있다.
본원에 기재된 접합체에서, 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염은 본원에서 L3으로도 지칭되는 링커(들)를 통해 항체 구조물에 연결된다. 본원에 사용된 L3은 본원에 논의된 임의의 링커 모이어티로부터 선택될 수 있다. 화합물 또는 염을 접합체의 항체 구조물에 연결시키는 링커는 짧거나 길거나, 소수성이거나, 친수성이거나, 가요성이거나, 강성일 수 있거나, 또는 각각 독립적으로 상기 언급된 특성 중 하나 이상을 갖는 세그먼트로 구성됨으로써 링커는 상이한 특성을 갖는 세그먼트를 포함할 수 있다. 링커는 복수의 화합물 또는 염을 항체 구조물의 단일 부위에 공유적으로 연결시키도록 다가일 수 있거나, 또는 단일 화합물 또는 염을 항체 구조물 상의 단일 부위에 공유적으로 연결시키도록 일가일 수 있다.
본 개시의 링커 (L3)는 링커에 약 10 내지 약 500 개의 원자, 예컨대 링커에 약 10 내지 약 400 개의 원자, 예컨대 약 10 내지 약 300 개의 원자를 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 본 개시의 링커는 링커에 약 30 내지 약 400 개의 원자, 예컨대 약 30 내지 약 300 개의 원자를 갖는다.
당업자에 의해 이해될 바와 같이, 링커는 링커와 항체 구조물과 화합물 사이의 공유 결합에 의해 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 항체 구조물에 연결할 수 있다. 본원에 사용된 표현 "링커"는 (i) 링커를 벤즈아제핀 화합물(들)에 공유적으로 연결할 수 있는 작용 그룹과 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결할 수 있는 작용 그룹을 포함하는 비접합 형태의 링커; (ii) 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결할 수 있고 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물(들) 또는 염(들)에 공유적으로 연결되거나 그 반대인 작용 그룹을 포함하는 부분적으로 접합된 형태의 링커; 및 (iii) 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물(들) 또는 염(들) 및 항체 구조물 모두에 공유적으로 결합된 완전히 접합된 형태의 링커를 포함하도록 의도된다. 일 구체예는 링커-화합물이 항체 구조물에 공유적으로 연결된 조건하에서 종양 세포 상에서 발현된 세포 표면 수용체 또는 종양 관련 항원과 결합하는 항체 구조물을 본원에 기재된 링커-화합물과 접촉시킴으로써 형성된 접합체에 관한 것이다. 일 구체예는 링커-화합물이 항체 구조물에 공유적으로 연결된 조건하에서 본원에 기재된 링커-화합물을 접촉시킴으로써 형성된 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예는 접합체가 세포에 결합하는 조건하에서 세포를 결합시킬 수 있는 본원에 기재된 접합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, CD40을 발현하는 세포에서 면역 활성을 자극하는 방법에 관한 것이다.
많은 벤즈아제핀 화합물을 항체 구조물에 연결하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 다가 링커가 기술되어 있다. 예를 들어, Fleximer® 링커 기술은 우수한 물리화학적 특성을 가진 고 DAR 접합체를 가능케 한다. 아래 예시된 것처럼 Fleximer® 링커 기술은 일련의 에스테르 결합을 통해 약물 분자를 가용화 폴리아세탈 백본에 도입하는 것을 기반으로 한다. 이 방법은 우수한 물리화학적 특성을 유지하면서 고부하 접합체 (DAR 최대 20)를 제공한다. 이 방법은 아래 반응식에 표시된 벤즈아제핀 화합물과 함께 사용할 수 있다.
Figure pct00519
상기 반응식에 도시된 Fleximer® 링커 기술을 이용하기 위해, 지방족 알콜이 존재하거나 벤즈아제핀 화합물에 도입될 수 있다. 그 다음 알콜 모이어티가 알라닌 모이어티에 접합되어 Fleximer® 링커에 합성적으로 도입된다. 시험관 내 접합체의 리포좀 처리가 모 알콜 함유 약물을 방출한다.
제한이 아닌 예로서, 본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 일부 절단성 및 비절단성 링커가 하기에 기재되어 있다.
절단성 링커는 시험관 내 및 생체 내에서 절단될 수 있다. 절단성 링커는 화학적으로 또는 효소적으로 불안정하거나 분해가능한 연결을 포함할 수 있다. 절단성 링커는 예를 들어 세포질의 감소, 리소좀의 산성 조건에의 노출, 또는 세포 내의 특정 프로테아제 또는 다른 효소에 의한 절단과 같은 벤즈아제핀 화합물을 유리시키기 위한 세포 내 처리에 좌우될 수 있다. 절단성 링커는 화학적으로 또는 효소적으로 절단가능한 하나 이상의 화학적 결합을 포함할 수 있는 반면, 링커의 나머지는 비절단성일 수 있다.
링커는 하이드라존 및/또는 디설파이드 그룹과 같은 화학적으로 불안정한 그룹을 함유할 수 있다. 화학적으로 불안정한 그룹을 포함하는 링커는 혈장과 일부 세포질 구획 사이의 차별적 특성을 이용할 수 있다. 하이드라존 함유 링커에 대한 벤즈아제핀 화합물 방출을 촉진할 수 있는 세포 내 조건은 엔도좀 및 리소좀의 산성 환경일 수 있는 반면, 디설파이드 함유 링커는 높은 티올 농도, 예를 들어 글루타티온을 함유할 수 있는 시토졸에서 감소될 수 있다. 화학적 불안정성 그룹을 함유하는 링커의 혈장 안정성은 화학적 불안정성 그룹 근처에 치환체를 사용하여 입체 장애를 도입함으로써 증가시킬 수 있다.
하이드라존과 같은 산-불안정성 그룹은 혈액의 중성 pH 환경 (pH 7.3-7.5)에서 전신 순환 동안 온전하게 유지될 수 있고, 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체가 세포의 약산성 엔도좀 (pH 5.0-6.5) 및 리소좀 (pH 4.5-5.0) 구획으로 내재화되면 가수분해될 수 있고 벤즈아제핀 화합물을 방출할 수 있다. 이러한 pH 의존적 방출 메카니즘은 약물의 비특이적 방출과 관련될 수 있다. 링커의 하이드라존 그룹의 안정성을 증가시키기 위해, 링커는 화학적 변형, 예를 들어 치환에 의해 변할 수 있어, 순환 손실을 최소화하면서 리소좀에서 보다 효율적인 방출을 달성하도록 조정될 수 있다.
하이드라존-함유 링커는 추가의 산 불안정성 절단 부위 및/또는 효소적으로 불안정한 절단 부위와 같은 추가의 절단 부위를 함유할 수 있다. 예시적인 하이드라존 함유 링커를 포함하는 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체는 예를 들어 다음 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00520
Figure pct00521
상기 식에서, D는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염이고, Ab는 각각 항체 구조물이고, n은 항체 구조물에 결합된 화합물-결합 링커 (LP)의 수를 나타낸다. 특정 링커, 예컨대 링커 (Ia)에서, 링커는 2개의 절단성 기, 디설파이드 및 하이드라존 모이어티를 포함할 수 있다. 이러한 링커의 경우, 비변형 자유 벤즈아제핀 화합물의 효과적인 방출은 산성 pH 또는 디설파이드 환원 및 산성 pH를 필요로 할 수 있다. (Ib) 및 (Ic)와 같은 링커가 단일 하이드라존 절단 부위에서 효과적일 수 있다.
링커에 포함될 수 있는 다른 산-불안정성 그룹은 시스-아코니틸-함유 링커를 포함한다. 시스-아코니틸 화학은 산성 조건하에서 아미드 가수분해를 가속화하기 위해 아미드 결합에 병치된 카복실산을 사용할 수 있다.
절단성 링커는 또한 디설파이드 그룹을 포함할 수 있다. 디설파이드는 생리학적 pH에서 열역학적으로 안정할 수 있고, 세포 내부로의 내재화시 벤즈아제핀 화합물을 방출하도록 설계될 수 있으며, 여기서 시토졸은 세포 외 환경에 비해 상당히 더 환원된 환경을 제공할 수 있다. 디설파이드 결합의 절단은 (환원된) 글루타티온 (GSH)과 같은 세포질 티올 보조 인자의 존재를 필요로 할 수 있으며, 따라서 디설파이드 함유 링커는 순환에서 상당히 안정하여 시토졸에서 벤즈아제핀 화합물을 선택적으로 방출할 수 있다. 세포 내 효소 단백질 디설파이드 이성질화 효소, 또는 디설파이드 결합을 절단할 수 있는 유사한 효소는 또한 세포 내에서 디설파이드 결합의 우선적 절단에 기여할 수 있다. GSH는 대략 5 μM에서 순환시 가장 풍부한 저분자량 티올인 GSH 또는 시스테인의 현저하게 낮은 농도와 비교하여 0.5-10 mM의 농도 범위로 세포에 존재할 수 있다. 불규칙한 혈류가 저산소 상태로 이어질 수 있는 종양 세포는 환원성 효소의 활성을 향상시켜 글루타티온 농도를 더욱 높일 수 있다. 디설파이드 함유 링커의 생체 내 안정성은 링커의 화학적 변형, 예를 들어 디설파이드 결합에 인접한 입체 장애의 사용에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 디설파이드 함유 링커를 포함하는 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체는 하기 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00522
상기 식에서, D는 화학식 (IA), (IIA), (IB), (IIB), (IIIA), 및 (IIIB) 중 어느 하나의 화합물 또는 염이고, Ab는 각각 항체 구조물이고, n은 항체 구조물에 결합된 링커 (L3)에 결합된 화합물의 수를 나타내고, R은 예를 들어 수소 또는 알킬로부터 각 경우 독립적으로 선택된다. 디설파이드 결합에 인접한 입체 장애를 증가시키는 것은 링커의 안정성을 증가시킬 수 있다. (IIa) 및 (IIc)와 같은 구조는 하나 이상의 R 그룹이 메틸과 같은 저급 알킬로부터 선택되는 경우때 증가된 생체 내 안정성을 나타낼 수 있다.
사용될 수 있는 다른 유형의 링커는 효소에 의해 특이적으로 절단되는 링커이다. 예를 들어, 링커는 리소좀 효소에 의해 절단될 수 있다. 이러한 링커는 펩티드 기반일 수 있거나 효소의 기질로서 작용할 수 있는 펩티드 영역을 포함할 수 있다. 펩티드 기반 링커는 화학적으로 불안정한 링커보다 혈장 및 세포 외 환경에서 더 안정적일 수 있다.
리소좀 단백질 분해 효소는 리소좀에 비해 내인성 억제제 및 혈액의 바람직하지 않은 높은 pH 값으로 인해 혈액에서 매우 낮은 활성을 가질 수 있기 때문에, 펩티드 결합은 우수한 혈청 안정성을 가질 수 있다. 항체 구조물로부터 벤즈아제핀 화합물의 방출은 리소좀 프로테아제, 예를 들어 카텝신 및 플라스민의 작용으로 인해 발생할 수 있다. 이들 프로테아제는 특정 종양 조직에서 높은 수준으로 존재할 수 있다. 링커는 리소좀 효소에 의해 절단될 수 있다. 리소좀 효소는 예를 들어 카텝신 B, 카텝신 S, β-글루쿠로니다제 또는 β-갈락토시다제일 수 있다.
절단성 펩티드는 Gly-Phe-Leu-Gly, Ala-Leu-Ala-Leu와 같은 테트라 펩티드 또는 Val-Cit, Val-Ala, 및 Phe-Lys와 같은 디펩티드로부터 선택될 수 있다. 디펩티드는 더 긴 펩티드에 비해 더 낮은 소수성을 가질 수 있다.
다양한 디펩티드-기반 절단성 링커가 본원에 기재된 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체에 사용될 수 있다.
효소적 절단성 링커는 효소 절단 부위로부터 벤즈아제핀 화합물을 공간적으로 분리하기 위한 자가-제거성 스페이서를 포함할 수 있다. 벤즈아제핀 화합물을 펩티드 링커에 직접 부착시키면 벤즈아제핀 화합물 또는 벤즈아제핀 화합물의 아미노산 부가물의 단백질 분해 방출을 초래하여 이의 활성을 손상시킬 수 있다. 자가-제거성 스페이서의 사용은 아미드 결합 가수분해시 완전 활성의 화학적으로 개질되지 않은 벤즈아제핀 화합물의 제거를 허용할 수 있다.
하나의 자가-제거성 스페이서는 이작용성 파라-아미노벤질 알콜 그룹일 수 있고, 이는 아미노 그룹을 통해 펩티드에 연결되어 아미드 결합을 형성하는 한편, 벤즈아제핀 화합물을 함유하는 아민은 카바메이트 작용 그룹을 통해 벤질하이드록실 그룹에 부착될 수 있다 (p-아미도벤질카바메이트, PABC를 제공함). 생성된 프로-벤즈아제핀 화합물은 프로테아제-매개 절단시 활성화되어 링커의 비변형 벤즈아제핀 화합물, 이산화탄소 및 잔존물을 방출하는 1,6-제거 반응으로 이어질 수 있다. 하기 반응식은 p-아미도벤질 카바메이트의 단편화 및 벤즈아제핀 화합물의 방출을 예시한다:
Figure pct00523
상기 식에서, X-D는 비변형 벤즈아제핀 화합물을 나타낸다.
이러한 자가-제거성 그룹의 헤테로사이클릭 변형체가 또한 설명되었다.
효소적 절단성 링커는 ß-글루쿠론산 기반 링커일 수 있다. 벤즈아제핀 화합물의 용이한 방출은 리소좀 효소 ß-글루쿠로니다제에 의한 ß-글루쿠로나이드 글리코시드 결합의 절단을 통해 실현될 수 있다. 이 효소는 리소좀 내에 풍부하게 존재할 수 있고 일부 종양 유형에서 과발현될 수 있는 반면, 세포 외부의 효소 활성은 낮을 수 있다. ß-글루쿠론산 기반 링커는 ß-글루쿠로니드의 친수성 성질로 인해 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체가 응집되는 경향을 피하는데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, ß-글루쿠론산 기반 링커는 항체 구조물을 소수성 벤즈아제핀 화합물에 연결할 수 있다. 하기 반응식은 ß-글루쿠론산 기반 링커를 함유하는 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체로부터 벤즈아제핀 화합물 (D)의 방출을 예시한다:
Figure pct00524
상기 식에서, Ab는 항체 구조물을 나타낸다.
아우리스타틴, 캄프토테신 및 독소루비신 유사체, CBI 마이너 그루브 결합제 및 사임베린과 같은 약물을 항체에 연결시키는데 유용한 다양한 절단성 β-글루쿠론산 기반 링커가 기술되어 있다. 이들 β-글루쿠론산 기반 링커가 본원에 기재된 접합체에 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 효소적 절단성 링커는 β-갈락토사이드-기반 링커이다. β-갈락토사이드는 리소좀 내에 풍부하게 존재하지만, 세포 외부의 효소 활성은 낮다.
또한, 페놀 그룹을 함유하는 벤즈아제핀 화합물은 페놀 산소를 통해 링커에 공유 결합될 수 있다. 이러한 링커 중 하나는 디아미노-에탄 "스페이스 링크"를 페놀을 전달하기 위해 전통적인 "PABO"-기반 자가-제거성 그룹과 함께 사용하는 방법론에 의존한다.
절단성 링커는 비절단성 부분 또는 세그먼트를 포함할 수 있고/있거나, 절단성 세그먼트 또는 부분이 비절단성 링커에 포함되어 절단성으로 만들 수 있다. 단지 예로서, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 관련 중합체가 중합체 골격에 절단성 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 중합체 링커는 디설파이드, 하이드라존 또는 디펩티드와 같은 하나 이상의 절단성 그룹을 포함할 수 있다.
링커에 포함될 수 있는 다른 분해 가능한 연결에는 벤즈아제핀 화합물 상의 알콜 그룹과 PEG 카복실산 또는 활성화된 PEG 카복실산의 반응에 의해 형성된 에스테르 연결이 포함될 수 있으며, 이러한 에스테르 그룹은 생리학적 조건하에서 가수분해되어 벤즈아제핀 화합물을 방출할 수 있다. 가수분해적 분해 연결에는 카보네이트 연결; 아민과 알데히드의 반응으로 인한 이민 결합; 알콜을 포스페이트 그룹과 반응시켜 형성된 포스페이트 에스테르 결합; 알데히드와 알콜의 반응 생성물인 아세탈 연결; 포르메이트와 알콜의 반응 생성물인 오르토에스테르 연결; 및 올리고뉴클레오티드의 5' 하이드록실 그룹 및 중합체의 말단에서의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포스포르아미다이트 그룹에 의해 형성된 올리고뉴클레오티드 연결을 포함하나 이들에만 제한되지 않는다.
링커는 효소적 절단성 펩티드 모이어티, 예를 들어 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId) 또는 이들의 염을 포함하는 링커를 함유할 수 있으며:
Figure pct00525
여기서, "펩티드"는 리소좀 효소에 의해 절단될 수 있는 펩티드 (N → C 방향으로 도시되며, 여기서 펩티드는 아미노 및 카복시 "말단"을 포함함)를 나타내고; T는 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위 또는 알킬렌 쇄, 또는 이들의 조합을 포함하는 중합체를 나타내고; Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고; Ry는 수소 또는 C1-4 알킬-(O)r-(C1-4 알킬렌)s-G1 또는 C1-4 알킬-(N)-[(C1-4 알킬렌)-G1]2이고; Rz는 C1-4 알킬-(O)r-(C1-4 알킬렌)s-G2이고; G1은 SO3H, CO2H, PEG 4-32, 또는 당 모이어티이고; G2는 SO3H, CO2H, 또는 PEG 4-32 모이어티이고; r은 0 또는 1이고; s는 0 또는 1이고; p는 0 내지 5의 정수이고; q는 0 또는 1이고; x는 0 또는 1이고; y는 0 또는 1이고;
Figure pct00526
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커의 부착지점을 나타내고; *는 링커의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타낸다.
특정 구체예에서, 펩티드는 천연 아미노산, 비천연 아미노산 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 펩티드는 트리펩티드 또는 디펩티드로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 디펩티드는 L-아미노산을 포함할 수 있고, Val-Cit; Cit-Val; Ala-Ala; Ala-Cit; Cit-Ala; Asn-Cit; Cit-Asn; Cit-Cit; Val-Glu; Glu-Val; Ser-Cit; Cit-Ser; Lys-Cit; Cit-Lys; Asp-Cit; Cit-Asp; Ala-Val; Val-Ala; Phe-Lys; Lys-Phe; Val-Lys; Lys-Val; Ala-Lys; Lys-Ala; Phe-Cit; Cit-Phe; Leu- Cit; Cit-Leu; Ile-Cit; Cit-Ile; Phe-Arg; Arg-Phe; Cit-Trp; 및 Trp-Cit, 또는 이의 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (IIIa)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기에 예시되어 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 반응성 그룹을 포함한다):
Figure pct00527
Figure pct00528
상기 식에서,
Figure pct00529
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 반응성 그룹을 포함할 수 있다):
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
상기 식에서,
Figure pct00536
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
링커는 효소적 절단성 당 모이어티, 예를 들어 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe) 또는 그의 염을 포함하는 링커를 함유할 수 있다:
Figure pct00537
상기 식에서, q는 0 또는 1이고; r은 0 또는 1이고; X1은 CH2, O 또는 NH이고;
Figure pct00538
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타내고; *는 링커의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (IVa)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함한다):
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
상기 식에서,
Figure pct00542
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (IVb)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함한다):
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
상기 식에서,
Figure pct00546
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (IVc)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함한다):
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
상기 식에서,
Figure pct00551
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (IVd)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함한다):
Figure pct00552
Figure pct00553
상기 식에서,
Figure pct00554
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (IVe)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함한다):
Figure pct00555
Figure pct00556
상기 식에서,
Figure pct00557
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
절단성 링커는 특정 이점을 제공할 수 있지만, 본원에 기재된 접합체를 포함하는 링커는 절단될 필요는 없다. 비절단성 링커의 경우, 벤즈아제핀 화합물 방출은 혈장과 일부 세포질 구획 간 차별 특성에 좌우되지 않을 수 있다. 벤즈아제핀 화합물의 방출은 항원-매개 엔도시토시스를 통한 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체의 내재화 및 리소좀 구획으로의 전달 후에 일어날 수 있으며, 여기서 항체 구조물은 세포 내 단백질 분해를 통해 아미노산 수준으로 분해될 수 있다. 이 과정은 벤즈아제핀 화합물, 링커 및 링커가 공유 결합된 아미노산 잔기 또는 잔기들에 의해 형성된 벤즈아제핀 화합물 유도체를 방출할 수 있다. 비절단성 링커를 갖는 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체로부터의 벤즈아제핀 화합물 유도체는 보다 친수성이고 막 투과성이 적을 수 있으며, 이는 절단성 링커를 갖는 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체에 비해 방관자 효과가 덜하고 비특이적 독성이 더 적을 수 있다. 비절단성 링커를 갖는 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체는 절단성 링커를 갖는 항체 구조물 벤즈아제핀 화합물 접합체보다 순환 안정성이 더 클 수 있다. 비절단성 링커는 알킬렌 쇄를 포함할 수 있거나, 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 중합체, 아미드 중합체에 기반한 것과 같은 중합체일 수 있거나, 알킬렌 쇄, 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 아미드 중합체의 세그먼트를 포함할 수 있다. 링커는 1 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 세그먼트를 함유할 수 있다.
링커는 생체 내에서 비절단성인, 예를 들어 하기 식에 따른 링커 또는 이들 염일 수 있다:
Figure pct00558
상기 식에서, Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고; Rx는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결할 수 있는 작용 그룹을 포함하는 반응성 모이어티이고;
Figure pct00559
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (Va) 내지 (Vf)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함하고,
Figure pct00560
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다):
Figure pct00561
Figure pct00562
링커를 항체 구조물에 부착시키는데 사용되는 부착 그룹은 본질적으로 친전자성일 수 있으며, 예를 들어 말레이미드 그룹, 알킨, 알키노에이트, 알렌 및 알레노에이트, 활성화된 디설파이드, 활성 에스테르, 예컨대 NHS 에스테르 및 HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 산 할라이드, 알킬 및 할로아세트아미드와 같은 벤질 할라이드를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 "자기 안정화" 말레이미드 및 "브릿징 디설파이드"와 관련된 새로운 기술이 또한 존재한다.
말레이미드 그룹은 접합체의 항체의 티올 그룹, 예컨대 시스테인 그룹과 반응하려는 그의 특이성 때문에 접합체의 제조에 빈번하게 사용된다. 말레이미드 그룹을 포함하는 링커를 가지는 약물과 항체의 티올 그룹 사이의 반응은 다음 반응식에 따라 진행된다:
Figure pct00563
티오-치환된 숙신이미드로부터 말레이미드 제거로 이어지는 역반응이 또한 일어날 수 있다. 말레이미드 그룹은 이용 가능한 시스테인을 갖는 신체 내 다른 단백질과 같은 다른 이용 가능한 티올 그룹과 후속적으로 반응할 수 있기 때문에 이러한 역반응은 바람직하지 않다. 따라서, 역반응은 접합체의 특이성을 손상시킬 수 있다. 역반응을 방지하는 한 가지 방법은 염기성 그룹을 상기 반응식에 나타낸 연결 그룹에 도입시키는 것이다. 이론에 구애없이, 염기 그룹의 존재는 근처 물 분자의 친핵성을 증가시켜 숙신이미드 그룹의 개환 가수분해를 촉진할 수 있다. 부착 그룹의 가수분해된 형태는 혈장 단백질의 존재하에서 탈접합에 저항성이 있다. 소위 "자기 안정화" 링커는 접합체에 향상된 안정성을 제공한다. 대표적인 개략도는 다음과 같다:
Figure pct00564
상기 개략적으로 나타낸 가수분해 반응은 숙신이미드 그룹의 양 카보닐 그룹에서 일어날 수 있다. 따라서 다음과 같이 두 가지 가능한 이성질체가 생성될 수 있다:
Figure pct00565
염기의 정체성뿐만 아니라 염기와 말레이미드 그룹 사이의 거리는, 예를 들어 접합체의 특이성 및 안정성을 개선시킴으로써 티오-치환 숙신이미드 그룹의 가수분해 속도를 조정하고, 접합체의 표적으로의 전달을 최적화하도록 변형될 수 있다.
본원에 기재된 링커, 예를 들어 항체 구조물에 접합하기 전에 말레이미드기를 갖는 본원에 기재된 임의의 L3에 포함시키기에 적합한 염기는 항체 구조물이 링커에 접합된 후 형성된 인접한 숙신이미드 그룹의 가수분해를 촉진할 수 있다. 염기는 예를 들어 아민 (예: -N(R26)(R27), 여기서 R26 및 R27은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택됨), 질소 함유 헤테로사이클 (예를 들어, 하나 이상의 질소 원자 및 임의로 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 3- 내지 12-원 헤테로사이클), 아미딘, 구아니딘, 및 하나 이상의 아민 그룹으로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 (예: 임의로 질소 원자와 같은 헤테로원자를 포함하고 -N(R26)(R27) (여기서 R26 및 R27은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택됨) 타입의 아민으로 치환된 3- 내지 12-원 방향족 또는 비방향족 사이클)을 포함할 수 있다. 염기 단위는 예를 들어 -(CH2)m- 형태의 알킬렌 쇄에 의해 말레이미드 그룹으로부터 분리될 수 있으며, 여기서 m은 0 내지 10의 정수이다. 알킬렌 쇄는 본원에 기재된 바와 같은 다른 작용 그룹으로 임의로 치환될 수 있다:
말레이미드 그룹을 갖는 본원에 기재된 링커 (L3)는 -C(O)R, =O, -CN, -NO2, -CX3, -X, -COOR, -CONR2, -COR, -COX, -SO2R, -SO2OR, -SO2NHR, -SO2NR2, PO3R2, -P(O)(CH3)NHR, -NO, -NR3 +, -CR=CR2, 및 -C≡R이 예시되나 이로 제한되지 않는 전자 흡인 그룹을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 R은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 X는 독립적으로 F, Br, Cl 및 I로부터 선택된다. 자기 안정화 링커는 또한 아릴, 예를 들어 페닐 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리딘, 본원에 기재된 바와 같은 전자 흡인 그룹으로 임의로 치환된 그룹을 포함할 수 있다.
자기 안정화 링커의 예는 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2013/0309256호에 제공된 것이며, 이들의 링커는 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 유용한 자기-안정화 링커는 비치환된 말레이미드-포함 링커, 티오-치환된 숙신이미드-함유 링커, 또는 가수분해된 개환된 티오-치환된 숙신이미드-포함 링커로서 동등하게 기술될 수 있음을 이해할 것이다.
특정 구체예에서, 본 개시의 링커 (L3)는 하기로부터 선택된 안정화 링커 모이어티를 포함한다:
Figure pct00566
상기 제공된 반응식에서, 하부 구조는 (말레이미도)-DPR-Val-Cit-PAB로 지칭될 수 있으며, 여기서 DPR은 디아미노프로피온산을, Val은 발린을, Cit는 시트룰린을, PAB는 파라-아미노벤질카보닐을 지칭한다.
Figure pct00567
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 부착지점을 나타낸다.
고유 힌지 디설파이드 결합의 환원으로부터 유도된 한 쌍의 설프하이드릴기를 브릿징시키는 방법이 개시되었으며, 하기 반응식에 도시되어 있다. 이 방법의 장점은 IgG의 완전 환원 (사슬 간 디설파이드로부터 4쌍의 설프하이드릴을 제공함)에 의해 균질한 DAR4 접합체를 합성한 후 4 당량의 알킬화제와 반응시키는 능력이다. "브릿지 디설파이드"를 함유하는 접합체는 또한 안정성이 증가되었다고 주장된다.
Figure pct00568
유사하게, 하기에 예시된 바와 같이, 한 쌍의 설프하이드릴기를 브릿징시킬 수 있는 말레이미드 유도체가 개발되었다.
Figure pct00569
본 개시의 링커, L3은 하기 화학식 (VIa), (VIb) 또는 (VIc) 또는 이들의 염을 함유할 수 있다:
Figure pct00570
상기 식에서, Rq는 H 또는 -O-(CH2CH2O)11-CH3이고; x는 0 또는 1이고; y는 0 또는 1이고; G2는 -CH2CH2CH2SO3H 또는 -CH2CH2O-(CH2CH2O)11-CH3이고; Rw는 -O-CH2CH2SO3H 또는 -NH(CO)-CH2CH2O-(CH2CH2O)12-CH3이고; *는 링커의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (VIa) 및 (VIb)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함한다):
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
상기 식에서,
Figure pct00575
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다.
본원에 기재된 접합체에 포함될 수 있는 화학식 (VIc)에 따른 링커의 예시적인 구체예는 하기 예시된 링커를 포함할 수 있다 (예시된 바와 같이, 링커는 링커를 항체 구조물에 공유적으로 연결하기에 적합한 그룹을 포함한다):
Figure pct00576
Figure pct00577
상기 식에서,
Figure pct00578
는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 대한 링커 (L3 )의 부착지점을 나타낸다):
당업자에게 공지된 바와 같이, 특정 접합체에 대해 선택된 링커는 항체 구조물에 대한 부착 부위 (예를 들어, lys, cys 또는 다른 아미노산 잔기), 약물 분자 구조의 구조적 제약 및 약물의 친유성을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 접합체에 대해 선택된 특이적 링커는 특이적 항체 구조물/약물 조합에 대한 이들 상이한 인자의 균형을 맞추도록 모색되어야 한다.
예를 들어, 접합체는 항원-양성 종양 세포 근처에 존재하는 방관자 항원-음성 세포의 사멸을 초래하는 것으로 관찰되었다. 접합체에 의한 방관자 세포 사멸의 메카니즘은 접합체의 세포 내 처리 동안 형성된 대사 산물이 역할을 할 수 있음을 나타내었다. 항원-양성 세포에서 접합체의 대사에 의해 생성된 중성 세포독성 대사물은 방관자 세포 사멸에서 역할을 하는 것으로 보이지만 하전된 대사물은 막을 가로질러 매질로 또는 매질을 가로질러 막으로 확산되는 것을 방지할 수 있고, 따라서 방관자 사멸에 영향을 줄 수 없다. 특정 구체예에서, 링커는 접합체의 세포 대사물에 의해 야기된 방관자 사멸 효과를 약화시키도록 선택된다. 특정 구체예에서, 링커는 방관자 사멸 효과를 증가시키도록 선택된다.
링커 또는 링커-화합물의 특성은 또한 사용 및/또는 저장 조건하에서 접합체의 응집에 영향을 미칠 수 있다. 전형적으로, 문헌에 보고된 접합체는 항체 분자 당 3-4 개 이하의 약물 분자를 함유한다. 더 높은 약물 대 항체 비 ("DAR")를 얻기 위한 시도는 약물 및 링커 둘 모두가 소수성인 경우, 특히 접합체의 응집으로 인해 빈번히 실패하였다. 많은 경우에, 3-4보다 높은 DAR이 효능을 증가시키는 수단으로서 유리할 수 있다. 벤즈아제핀 화합물이 고유적으로 더 소수성인 경우, 특히 3-4 초과의 DAR이 요구되는 경우에 접합체 응집을 감소시키는 수단으로서 비교적 친수성인 링커를 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 링커는 저장 및/또는 사용 동안 접합체의 응집을 감소시키는 화학적 모이어티를 포함한다. 링커는 접합체의 응집을 감소시키기 위해 하전 그룹 또는 생리적 pH 하에서 하전되는 그룹과 같은 극성 또는 친수성 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 생리적 pH에서 탈양성자화할 수 있는 염 또는 그룹, 예를 들어 카복실레이트, 또는 프로토네이트, 예컨대 아민과 같은 하전된 그룹을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 저장 또는 사용 동안 접합체의 응집은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 결정된 경우 약 40% 미만이다. 특정 구체예에서, 저장 또는 사용 동안 접합체의 응집은 크기-배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 측정시 35% 미만, 예컨대 약 30% 미만, 예컨대 약 25% 미만, 예컨대 약 20% 미만, 예컨대 약 15% 미만, 예컨대, 약 10% 미만, 예를 들어 약 5% 미만, 예를 들어 약 4% 미만이다.
항체 구조물에 링커 부착
본원에 기재된 접합체는 링커, 예를 들어 펩티드 링커와 같은 절단성 링커 또는 비절단성 링커를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 접합체 및 방법의 링커는 접합체의 활성 부분의 결합에 영향을 미치지 않을 수 있다 (예를 들어, 활성 부분은 항원 결합 도메인, Fc 도메인, 표적 결합 도메인, 항체, 개시된, 예를 들어 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC)의 화합물 또는 염, 또는 항원과 같은 동족 결합 파트너일 수 있는 표적에 대한 링커-화학식 (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물을 포함한다). 링커 서열은 접합체의 상이한 부분 사이, 예를 들어 항체 구조물과 본 개시의 화합물 또는 염 사이에 연결을 형성할 수 있다. 특정 구체예에서, 접합체는 다중 링커를 포함한다. 접합체가 다중 링커를 포함하는 특정 구체예에서, 링커는 동일한 링커 또는 상이한 링커일 수 있다.
링커는 항체 구조물과 링커 사이의 결합에 의해 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 항종양 항원 항체 구조물과 링커 사이의 결합에 의해 항종양 항원 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 항체 구조물의 아미노산 서열의 말단에 결합될 수 있거나, 또는 라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파르트산, 글루타민, 비천연 아미노산 잔기 또는 글루탐산 잔기의 측쇄와 같은 항체 구조물에 대한 측쇄 변형에 결합될 수 있다. 링커는 항체 구조물의 Fc 도메인 또는 Fc 영역의 아미노산 서열의 말단에 결합될 수 있거나, 또는 라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파르트산, 글루타민, 비천연 아미노산 잔기 또는 글루탐산 잔기의 측쇄와 같이 항체 구조물의 Fc 도메인 또는 Fc 영역의 측쇄 변형에 결합될 수 있다. 링커는 항체 구조물의 Fc 도메인의 아미노산 서열의 말단에 결합될 수 있거나, 또는 라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파르트산, 글루타민, 비천연 아미노산 잔기 또는 글루탐산 잔기의 측쇄와 같은 항체 구조물의 Fc 도메인의 측쇄 변형에 결합될 수 있다.
링커는 힌지 시스테인에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 경쇄 불변 도메인 라이신에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 중쇄 불변 도메인 라이신에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 경쇄의 조작된 시스테인에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 Fc 영역 라이신에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 Fc 도메인 라이신에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 Fc 영역 시스테인에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 Fc 도메인 시스테인에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 조작된 글루타민과 같은 경쇄 글루타민에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 조작된 글루타민과 같은 중쇄 글루타민에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 경쇄로 조작된 비천연 아미노산에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 링커는 중쇄로 조작된 비천연 아미노산에서 항체 구조물에 결합될 수 있다. 아미노산은 항체 구조물의 아미노산 서열, 예를 들어 접합체의 링커로 조작될 수 있다. 조작된 아미노산은 기존의 아미노산 서열에 첨가될 수 있다. 조작된 아미노산은 아미노산 서열의 하나 이상의 기존 아미노산으로 치환될 수 있다.
링커는 항체 구조물 상의 설프하이드릴 그룹을 통해 항체 구조물에 접합될 수 있다. 링커는 항체 구조물 상의 일차 아민을 통해 항체 구조물에 접합될 수 있다. 링커는 항체 구조물, 예를 들어 케톤 모이어티 상의 비천연 아미노산의 잔기를 통해 항체 구조물에 접합될 수 있다.
하나 이상의 링커가 본원에 기재된 부위에서 항체 구조물에 결합될 때, 항체 구조물의 Fc 도메인이 Fc 수용체에 결합할 수 있다. 특정 구체예에서, 링커를 통해 결합된 항체 구조물 또는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 결합된 링커에 결합된 항체 구조물, 또는 화학식 (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물-링커를 통해 결합된 항체 구조물은 항체의 Fc 도메인의 Fc 수용체로의 결합 능력을 유지한다. 특정 구체예에서, 링커가 본원에 기재된 부위에서 항체 구조물에 연결된 경우, 항체 구조물의 항원 결합 도메인은 링커를 통해 결합된 항체 구조물 또는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB) 또는 (IIIC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 결합된 링커에 결합된 항체 구조물, 또는 화학식 (IVA), (IVB) 또는 (IVC)의 화합물-링커를 통해 결합된 항체 구조물의 항원 결합 도메인은 그의 항원에 결합할 수 있다. 특정 구체예에서, 링커가 본원에 기재된 부위에서 항체 구조물에 연결된 경우, 링커에 결합된 항체 구조물의 표적 결합 도메인 또는 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염에 결합된 링커에 결합된 항체 구조물은 그의 항원에 결합할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 화합물-링커는 조작된 시스테인 잔기에서 항체 Fc 영역 또는 도메인에 부착된다. 일부 구체예에서, 조작된 시스테인 잔기는 HC S239C, LC V205C, LC A114C, HC A140C, LC K149C, LC S168C, LC S153C, LC A127C,　HC T116C, 및 HC S115C 중 하나 이상의 위치에 있으며, 여기서 HC는 중쇄, LC는 경쇄를 지칭하고, Fc 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따른다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 화합물-링커는 221, 222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 305, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335 336, 396, 428, 또는 이의 임의의 서브세트 중에서 선택된 본원에 개시된 IgG Fc 도메인의 아미노산 잔기에 부착되지 않을 수 있으며, Fc 도메인에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따른다.
라이신 기반 생체접합
항체 구조물은 라이신-기반 생체접합을 통해 링커에 접합될 수 있다. 항체 구조물은 적절한 완충제, 예를 들어 포스페이트, 보레이트, PBS, 트리스-아세테이트, 트리스-글리신, HEPES, MOPS, MES, EPS, HEPPS, 히스티딘 또는 HEPBS로 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 교환될 수 있다. 적절한 당량의 화합물-링커, 예컨대 본원에 기재된 화학식 (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물 또는 염을 교반하면서 용액으로 첨가할 수 있다. 벤즈아제핀-링커 구조물의 물리적 특성에 따라, 용해성을 촉진시키기 위해 벤즈아제핀-링커 구조물의 첨가 전에 공-용매를 도입할 수 있다. 반응은 관찰된 반응성에 따라 실온에서 2 시간 내지 약 12 시간 동안 교반될 수 있다. 반응의 진행은 LC-MS에 의해 모니터링될 수 있다. 반응이 완료된 것으로 간주되면, 나머지 벤즈아제핀-링커 구조물은 적용 가능한 방법에 의해 제거될 수 있고 항체 구조물-벤즈아제핀 접합체는 원하는 제제 완충액으로 교환될 수 있다. 라이신-연결된 접합체는 하기 반응식 A에 따라 항체 (mAb) 또는 이중 특이적 항체 (bsAb) 및 벤즈아제핀-링커 구조물, 예를 들어 10 당량으로 출발하여 합성될 수 있다 (접합체 = 항체 구조물-벤즈아제핀 접합체). 단량체 함량 및 벤즈아제핀-항체 구조물 비 (몰비)는 본원에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
반응식 A:
Figure pct00579
시스테인 기반 생체접합
항체 구조물은 시스테인-기반 생체접합을 통해 링커에 접합될 수 있다. 항체 구조물은 적절한 당량 수의 환원제, 예를 들어 디티오트레이톨 또는 트리스(2-카복시에틸)포스핀와 함께 적절한 완충제, 예를 들어 포스페이트, 보레이트, PBS, 트리스-아세테이트, 트리스-글리신, HEPES, MOPS, MES, EPS, HEPPS, 히스티딘 또는 HEPBS로 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 교환될 수 있다. 생성된 용액을 원하는 환원을 달성하기에 적절한 양의 시간 및 온도에서 교반할 수 있다. 화합물-링커, 예컨대 본원에 기재된 화학식 (IVA), (IVB), 또는 (IVC)의 화합물 또는 염을 교반하면서 용액으로 첨가할 수 있다. 벤즈아제핀-링커 구조물의 물리적 특성에 따라, 용해성을 촉진시키기 위해 벤즈아제핀-링커 구조물의 첨가 전에 공-용매를 도입할 수 있다. 반응은 관찰된 반응성에 따라 실온에서 2 시간 내지 약 12 시간 동안 교반될 수 있다. 반응의 진행은 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (LC-MS)에 의해 모니터링될 수 있다. 반응이 완료된 것으로 간주되면, 나머지 자유 벤즈아제핀-링커 구조물은 적용 가능한 방법에 의해 제거될 수 있고 항체 구조물-벤즈아제핀 접합체는 원하는 제제 완충액으로 교환될 수 있다. 이러한 시스테인-연결된 접합체는 하기 반응식 B에 기재된 조건을 사용하여 항체 (mAb) 및 벤즈아제핀-링커 구조물, 예를 들어 7 당량으로 출발하여 합성될 수 있다 (접합체 = 항체 구조물-벤즈아제핀 접합체). 단량체 함량 및 벤즈아제핀-항체 구조물 비 (몰비)는 본원에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
반응식 B:
Figure pct00580
약학 제형
본원에 기재된 조성물, 접합체 및 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 약학 조성물로서 유용한 것으로 간주될 수 있다. 약학 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 염 또는 접합체와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 안정화제, 분산제, 현탁제 및/또는 증점제를 포함할 수 있다. 조성물은 항체 구조물 및 본원에 기재된 바와 같이 링커를 통해 연결된 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 갖는 접합체를 포함할 수 있다. 조성물은 항체 구조물, 표적 결합 도메인, 및 링커를 통해 연결된 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 갖는 접합체를 포함할 수 있다. 조성물은 본원에 기재된 임의의 접합체를 포함할 수 있다. 항체 구조물은 항-CD40 항체일 수 있다. 접합체는 항-CD40 항체 및 벤즈아제핀을 포함할 수 있다. 접합체는 항-HER2 항체 및 벤즈아제핀을 포함할 수 있다. 접합체는 항-TROP2 항체 및 벤즈아제핀을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 적어도 본원에 기재된 화합물, 염 또는 접합체 및 하나 이상의 완충제, 항생제, 스테로이드, 탄수화물, 약물 (예를 들어, 화학요법 약물), 방사선, 폴리펩티드, 킬레이터, 어쥬번트 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 염 또는 접합체를 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어 화합물, 염 또는 접합체를 동결 건조시키고, 접합체를 혼합, 용해, 유화, 캡슐화 또는 포획함으로써 제조될 수 있다. 약학 조성물은 또한 본원에 기재된 화합물, 염 또는 접합체를 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 접합체의 제형화 방법은 본원에 기재된 임의의 화합물, 염 또는 접합체를 하나 이상의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 제형화하여 고체, 반고체 또는 액체 조성물을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 고체 조성물은 예를 들어 분말, 정제, 분산성 과립 및 캡슐을 포함할 수 있으며, 일부 측면에서, 고체 조성물은 비독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 다른 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 함유한다. 대안적으로, 본원에 기재된 화합물, 염 또는 접합체는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 멸균수로 재구성하기 위해 동결 건조되거나 분말 형태일 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 적어도 하나의 활성 성분 (예를 들어, 화합물, 염 또는 접합체)을 포함할 수 있다. 활성 성분은 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐 (예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐), 콜로이드 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민, 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 의해 제조된 마이크로 캡슐에 도입될 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 종종 치료되는 특정 적응증에 필요한 복수의 활성 화합물 (예를 들어, 화합물, 염 또는 접합체 및 기타 작용제)을 추가로 포함할 수 있다. 활성 화합물은 서로 부정적인 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 또한 화학요법제, 세포독성제, 사이토카인, 성장 억제제, 항호르몬제, 항혈관형성제 및/또는 심장 보호제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 존재할 수 있다.
조성물 및 제형은 멸균될 수 있다. 멸균 여과를 통한 여과에 의해 멸균을 달성할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 주사로서 투여하도록 제형화될 수 있다. 주사용 제형의 비제한적인 예는 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 적합한 유성 비히클은 친유성 용매 또는 비히클, 예컨대 지방유 또는 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 적합한 안정화제를 함유할 수 있다. 주사는 일시 주사 또는 연속 주입을 위해 제형화될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열 물질이 없는 멸균수로 재구성하기 위해 동결 건조되거나 분말 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물, 염 또는 접합체는 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클과 조합하여 단위 투여량의 주사 가능한 형태 (예를 들어, 사용 레터 용액, 현탁액, 유제 사용)로 제형화될 수 있다. 이러한 비히클은 본질적으로 비독성 및 비치료제일 수 있다. 비히클은 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민일 수 있다. 고정유 및 에틸 올레에이트와 같은 비수성 비히클이 또한 사용될 수 있다. 리포좀이 담체로서 사용될 수 있다. 비히클은 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질 (예를 들어, 완충제 및 방부제)과 같은 소량의 첨가제를 함유할 수 있다.
서방성 제제가 또한 제조될 수 있다. 서방성 제제의 예는 화합물, 염 또는 접합체를 함유할 수 있는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함할 수 있으며, 이들 매트릭스는 성형품 (예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐) 형태일 수 있다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOTM과 같은 분해성 락트산-글리콜산 공중합체 (즉, 락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시 부티르산을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 약학 제형은 저장을 위해 화합물, 염 또는 접합체를 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 안정화제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이 제형은 동결 건조된 제형 또는 수용액일 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 및/또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성일 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 및/또는 안정화제는 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제, 폴리펩티드; 혈청 알부민 또는 젤라틴과 같은 단백질; 친수성 폴리머; 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물; 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 접합체의 약학 제형은 약 1 내지 약 10 중에서 선택된 평균 약물-항체 구조물 비 ("DAR")를 가질 수 있으며, 여기서 약물은 화학식 (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIC), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (IVB), 또는 (IVC) 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다. 특정 구체예에서, 제형의 평균 DAR은 약 2 내지 약 8, 예컨대 약 3 내지 약 8, 예를 들어 약 3 내지 약 7이다. 특정 구체예에서, 약학 제형은 평균 DAR이 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6 또는 약 6.6이다.
치료적 응용
본 개시의 조성물, 접합체 및 방법은 포유동물, 인간, 비인간 포유동물, 사육 동물 (예를 들어, 실험실 동물, 집에서 기르는 애완동물 또는 가축), 비사육 동물 (예: 야생 생물), 개, 고양이, 설치류, 마우스, 햄스터, 소, 새, 닭, 어류, 돼지, 말, 염소, 양, 토끼 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물, 접합체 및 방법은 치료제, 예를 들어 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있는 치료제로서 유용할 수 있다. 본 개시의 치료 효과는 대상에서 증상을 포함하나 이에 제한되지 않는 것을 비롯해 질환 상태의 감소, 억제, 완화 또는 박멸에 의해 얻을 수 있다. 질환 또는 상태를 갖거나, 질환 또는 상태의 성향이 있거나 질환 또는 상태를 갖기 시작한 것으로 여겨지는 대상에서의 치료 효과는 상태, 또는 질환 또는 초기 상태 또는 초기 질환의 감소, 억제, 예방, 경감 또는 완화로 얻어질 수 있다.
본원에 기재된 방법을 실시함에 있어서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 조성물 및 접합체가 종종 상태 또는 그의 진행을 치료 및/또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 약학 조성물은 대상의 생리학, 예컨대 면역계, 염증 반응 또는 다른 생리학적 효과에 영향을 줄 수 있다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 달라질 수 있다.
치료 및/또는 치료하는 것은 질환 또는 상태의 치료 또는 개선에서 성공적인 임의 징후를 나타낼 수 있다. 치료는 예를 들어 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 심각성을 감소, 지연 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있거나, 환자가 경험하는 질환, 결함, 장애 또는 불리한 상태 등의 증상의 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 치료는 본원에서 질환 또는 상태를 어느 정도 치료 또는 개선시키는 방법을 가리키기 위해 사용될 수 있고, 전적으로 상태의 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그 목적에 대한 다양한 결과를 고려할 수 있다.
예방, 예방하는 것 등은 환자에서 질환 또는 상태, 예를 들어 종양 형성의 예방을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 종양 또는 다른 형태의 암이 발병할 위험이 있는 대상이 본 개시의 방법으로 치료되고 나중에 종양 또는 다른 형태의 암이 발병되지 않는 경우, 질환은 그 대상에서 적어도 일정 기간 예방된다. 예방하는 것은 또한 예를 들어 재발을 예방함으로써 질환 또는 상태로 이전에 치료된 환자에서 질환 또는 상태의 재발을 방지하는 것을 지칭할 수 있다.
치료적 유효량은 유리한 효과를 제공하거나 조성물이 투여되는 대상에게 유해한 좋지 않은 이벤트를 감소시키기에 충분한 조성물 또는 이의 활성 성분의 양일 수 있다. 치료적 유효 용량은 주어진 기간에 걸쳐 1회 이상 발생하는 투여와 같이 투여되는 경우 하나 이상의 원하거나 바람직한 (예를 들어, 유리한) 효과를 생성하는 용량일 수 있다. 정확한 투여량은 치료 목적에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
치료에 사용될 수 있는 본원에 기재된 접합체는 치료될 질환 또는 상태, 개별 환자의 상태, 조성물의 전달 부위, 투여 방법 및 의사에게 공지된 다른 요인을 고려하여 적절한 의학적 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고 투여량이 확립될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 제조 설명에 따라 제조될 수 있다.
약학 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있고, 대상에 영향을 미치는 질환 또는 상태에 대한 요법으로서 적합할 수 있는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 약학 조성물이 이를 필요로 하는 대상에게 투여되는 양, 지속 기간 및 빈도가 예를 들어 대상의 건강, 환자의 특정 질환 또는 상태, 환자의 특정 질환 또는 상태의 등급 또는 수준, 대상에게 투여되고 있거나 투여된 추가의 치료제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 몇 가지 요인에 의존한다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 것일 수 있다. 보통, 본원에 기재된 조성물의 투여는 여러 투여 경로를 포함할 수 있고, 투여 경로의 비제한적인 예는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 경막 내, 근육 내, 두개 내, 흉골 내, 종양 내 또는 복강 내를 포함한다. 또한, 약학 조성물은 추가 투여 경로, 예를 들어 흡입, 경구, 피부, 비강 내 또는 척수강 내 투여에 의해 대상에게 투여될 수 있다.
본 개시의 조성물 및 접합체는 이를 필요로 하는 대상에게 제1 투여 및 하나 이상의 추가 투여로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 투여는 제1 투여 후 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 또는 수 개월에 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 추가 투여 중 임의의 하나는 제1 투여 후 21 일 미만, 또는 14 일 미만, 10 일 미만, 7 일 미만, 4 일 미만 또는 1 일 미만으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 투여는 1일 복수 회, 일주일에 복수 회 또는 한 달에 복수 회 발생할 수 있다. 투여는 매주, 격주 (2 주마다), 매 3 주마다, 매월 또는 격월일 수 있다.
본원에 제공된 조성물, 접합체 및 방법은 이를 필요로 하는 대상에서 복수의 질환, 상태의 치료, 질환 또는 상태를 치료하는 것에, 또는 상기 대상에서 다른 치료적 응용의 치료에 유용할 수 있다. 종종 본원에 제공된 조성물, 접합체 및 방법은 신생물, 암, 종양 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 과형성 상태의 치료에 유용할 수 있다. 본원에 제공된 조성물, 접합체 및 방법은 TLR8을 특이적으로 표적화하는데 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 본 개시의 화합물은 TLR8 작용제로서 작용하고 면역 반응을 활성화시킨다. 다른 구체예에서, 본 개시의 접합체는 TLR8 작용제로서 작용하고 면역 반응을 활성화시킨다. 암과 같은 상태는 암 세포에서 분자의 발현과 관련될 수 있다.
종종, 암 세포에 의해 발현된 분자는 접합체의 항체 구조물에 의해 인식될 수 있는 세포 외 부분을 포함할 수 있다. 암 세포에 의해 발현된 분자는 종양 항원일 수 있다. 접합체의 항체 구조물 부분은 종양 항원을 인식할 수 있다. 종양 항원은 CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, 암배아 항원 (CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, 엽산 결합 단백질, A33, G250, 전립선 특이적 막 항원 (PMSA), 페리틴, GD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9, 표피 성장 인자, p185HER2, IL-2 수용체, EGFRvIII (de2-7 EGFR), 섬유아세포 활성화 단백질, 테나신, 금속단백분해효소, 엔도시알린, 혈관 내피 성장 인자, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, p53 비돌연변이체, NY-ESO-1, MelanA/MART1, Ras 돌연변이체, gp100, p53 돌연변이체, PR1, bcr-abl, 티로시나제, 서비빈, PSA, hTERT, 육종 전좌 중단점 단백질, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, 안드로겐 수용체, 사이클린 B1, 폴리시알산, MYCN, RhoC, TRP-2, 푸코실 GM1, 메소텔린 (MSLN), PSCA, MAGE A1, sLe(동물), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, 탄산탈수효소 IX, PAX5, OY-TES1, 정자 단백질 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, 레구마인, Tie 3, VEGFR2, MAD-CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, 또는 Fos-관련 항원을 포함할 수 있다
본원에 기재된 바와 같이, 접합체의 항원 결합 도메인 부분은 암 세포, 예를 들어 질환 항원, 종양 항원 또는 암 항원에 의해 발현된 분자를 인식하도록 구성될 수 있다. 보통 이러한 항원은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 이러한 상태와 관련이 있고, 이러한 상태와 일반적으로 관련되고/있거나 특정되는 것으로 새롭게 발견되었다. 예를 들어, 질환 항원, 종양 항원 또는 암 항원은 CD5, CD19, CD20, CD25, CD37, CD30, CD33, CD40, CD45, CAMPATH-1, BCMA, CS-1, PD-L1, B7-H3, B7-DC, HLD-DR, 암배아 항원 (CEA), TAG-72, EpCAM, MUC1, 엽산 결합 단백질, A33, G250, 전립선 특이적 막 항원 (PMSA), 페리틴, GD2, GD3, GM2, Ley, CA-125, CA19-9, 표피 성장 인자, p185HER2, IL-2 수용체, EGFRvIII (de2-7 EGFR), 섬유아세포 활성화 단백질, 테나신, 금속단백분해효소, 엔도시알린, 혈관 내피 성장 인자, avB3, WT1, LMP2, HPV E6, HPV E7, Her-2/neu, MAGE A3, p53 비돌연변이체, NY-ESO-1, MelanA/MART1, Ras 돌연변이체, gp100, p53 돌연변이체, PR1, bcr-abl, 티로시나제, 서비빈, PSA, hTERT, 육종 전좌 중단점 단백질, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, ERG, NA17, PAX3, ALK, 안드로겐 수용체, 사이클린 B1, 폴리시알산, MYCN, RhoC, TRP-2, 푸코실 GM1, 메소텔린 (MSLN), PSCA, MAGE A1, sLe(동물), CYP1B1, PLAV1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, 탄산탈수효소 IX, PAX5, OY-TES1, 정자 단백질 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, 레구마인, Tie 3, VEGFR2, MAD-CT-1, PDGFR-B, MAD-CT-2, ROR2, TRAIL1, MUC16, MAGE A4, MAGE C2, GAGE, EGFR, CMET, HER3, MUC15, CA6, NAPI2B, TROP2, CLDN6, CLDN16, CLDN18.2, CLorf186, RON, LY6E, FRA, DLL3, PTK7, STRA6, TMPRSS3, TMPRSS4, TMEM238, UPK1B, VTCN1, LIV1, ROR1, 또는 Fos 관련 항원 1이나 이에 제한되지 않는다. 추가로, 이러한 종양 항원은 다음의 특정 상태 및/또는 상태류에서 유래될 수 있다: 뇌암, 피부암, 림프종, 육종, 폐암, 간암, 백혈병, 자궁암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 신장암, 혈관육종, 골암, 혈액암, 고환암, 전립선암, 위암, 장암, 췌장암 및 다른 유형의 암뿐만 아니라 과형성 등의 전암성 질환 등의 암을 포함하나 이에 제한되지 않음.
암의 비제한적인 예는 급성 림프모구 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병; 부 신피질 암종; 성상세포종, 소아 소뇌 또는 뇌; 기저세포 암종; 방광암; 골 종양, 골육종/악성 섬유 조직구종; 뇌암; 소뇌 성상세포종, 악성 신경교종, 뇌종양, 수 모세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종과 같은 뇌종양; 뇌간 신경아교종; 유방암; 기관지 선종/카르시노이드; 버킷 림프종; 소뇌 성상세포종; 자궁경부암; 담관암; 연골육종; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 대장암; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 뇌실막종; 식도암; 안구 내 흑색종 및 망막모세포종과 같은 안암; 담낭암; 신경교종; 모발 세포 백혈병; 두경부암; 심장암; 간세포 (간) 암; 호지킨 림프종; 하인두암; 섬세포 암종 (내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암 (신세포암); 후두암; 백혈병, 예를 들어, 급성 림프모세포, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성 및 모발 세포 백혈병; 입술 및 구강암; 지방육종; 비소세포 및 소세포와 같은 폐암; AIDS-관련, 버킷과 같은 림프종; 림프종, 피부 T-세포, 호지킨 및 비호지킨, 마크로글로불린혈증, 골 악성 섬유성 조직구종/골육종; 흑색종; 메르켈 세포암; 중피종; 다발성 골수종/혈장 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군; 골수이형성/골수증식성 질환; 만성 골수증식성 장애; 비강 및 부비동 암; 비인두 암종; 신경모세포종; 희소돌기아교세포종; 구강인두암; 골육종/뼈의 악성 섬유 조직구종; 난소암; 췌장암; 부갑상선암; 인두암; 갈색 세포종; 뇌하수체 샘종; 혈장 세포 신생물; 흉막 폐 모세포종; 전립선암; 직장암; 신세포 암종 (신장암); 신장 골반 및 요관, 전이 세포암; 횡문근육종; 침샘암; 육종, 유잉 종양군; 카포시 육종; 육종 연조직; 자궁 육종; 세자리 증후군; 피부암 (비흑색종); 피부 암종; 소장암; 연조직 육종; 편평세포 암종; 잠복 원발성, 전이성 편평 경부암; 위암; 고환암; 후두암; 흉선종 및 흉선 암종; 흉선종; 갑상선암; 아동 갑상선암; 자궁암; 질암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 윌름스 종양 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명은 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 임의의 치료 화합물 또는 접합체를 제공한다. 요법은 면역계의 자극과 같이 본원에 개시된 임의의 메카니즘에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명은 예를 들어 면역 반응의 증강을 포함하여 면역계의 자극, 백신 접종 또는 면역 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 임의의 치료 화합물 또는 접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 상태, 예를 들어 암, 자가 면역 질환, 염증, 패혈증, 알레르기, 천식, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 면역 결핍 또는 감염성 질환 (전형적으로 감염성 병원체에 의해 발생)의 예방 또는 치료를 위한 본원에 개시된 임의의 치료 화합물 또는 접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 생체 내에서 종양 세포를 감소시키는 것과 같이 본원에 개시된 임의의 상태에 대해 본원에 개시된 임의의 임상 결과를 얻기 위한 본원에 개시된 임의의 치료 화합물 또는 접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 본원에 개시된 임의의 치료 화합물 또는 접합체의 용도를 제공한다.
일반적인 합성 반응식 및 실시예
하기 합성 반응식은 제한이 아닌 예시를 위해 제공된다. 하기 실시예는 본원에 기재된 화합물의 다양한 제조 방법을 예시한다. 당업자는 유사한 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 당업자는 적절한 출발 물질을 사용하고 필요에 따라 합성 경로를 변형시킴으로써 하기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로, 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체로부터 입수할 수 있거나, 당업자에게 공지되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조된 공급원에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1
C-8 카복사미드의 합성
Figure pct00581
알데히드 (i)를 고온에서 tert-부틸 3-시아노 2-(트리페닐포스포릴리덴)프로파노에이트와 같은 적절한 위티그 (Wittig) 시약과 반응시켜 올레핀 (ii)을 수득하고, 올레핀 (ii)을 뜨거운 아세트산 중의 철 분말과 같은 환원제로 처리하여 환원적 폐환함으로써 아제핀 (iii)을 제공한다. HCl과 같은 강산을 사용하여 C-4 에스테르 그룹을 탈보호하여 화합물 (iv)를 제공하고, 이어서 이를 BOP 시약과 같은 커플링제를 사용하여 치환된 아민과 커플링시킨다. 화합물 (v)의 2-아미노 치환체를 tert-부톡시카보닐 그룹으로 보호한다. THF 및 메탄올의 혼합물에서 생성된 화합물 (vi)을 LiOH와 같은 시약으로 가수분해하여 화합물 (vii)를 수득한다. (vii)의 C-8 카복실산을 공지된 시약, 예컨대 HBTU 및 3차 아민 염기를 사용하여 아미드 그룹으로 전환시킨다. 디클로로메탄 중 TFA와 같은 시약을 사용하여 화합물 (viii)을 산-매개 탈보호하여 표적 화합물 (ix)를 제공한다.
반응식 2
C-8 카복사미드의 대안적 합성
Figure pct00582
(i)를 일산화탄소와 같은 아릴 할라이드, Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XantPhos)과 같은 리간드의 카보닐화에 사용되는 표준 조건 및 THF와 물의 혼합물 중 인산칼륨과 같은 염기하에서 반응시켜 카복실산 (ii)을 제공한다. 최종 생성물로의 전환은 반응식 1 (vii → ix)에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
반응식 3
C-8 아민 유사체의 합성
Figure pct00583
알데히드 (i)를 주위 온도에서 에틸 3-시아노-2-(트리페닐포스포릴리덴)프로파노에이트와 같은 적절한 위티그 시약과 반응시켜 올레핀 (ii)을 제공하고 이 올레핀 (ii)을 뜨거운 아세트산 중의 철 분말과 같은 환원제로 처리함으로써 환원적 폐환시킴으로써 아제핀 (iii)을 수득한다. 무수 Boc 무수물을 사용하여 C-2 아민 그룹을 보호하여 화합물 (iii)을 제공하고, 이어서 화합물 (iii)을 LiOH와 같은 알칼리 금속 수산화물로 비누화하여 카복실산을 제공한 뒤, BOP 시약과 같은 커플링제를 사용하여 치환된 아민과 커플링시켜 화합물 (iv)를 제공한다. (v)의 C-8 카복실산을 3차 아민 염기 및 EDCI/HOBT와 같은 공지 시약을 사용하여 아미드 그룹으로 전환시킨다. 할로겐-아민 교환을 구리-매개 또는 팔라듐-촉매화 커플링 (벤조페논 이민/Pd (II))과 같은 표준 방법으로 수행하여 C-8 아닐린 (vi)을 제공할 수 있다. 아민 (vi)을 아실화 또는 설포닐화에 의해 작용기화하여 아닐리드 (X=C) 또는 설폰아미드 (X=SO) 화합물 (vii)을 제공한다. 대안적으로, 화합물 (vii)는 브로마이드 (v)와 적절히 치환된 아미드 또는 설폰아미드의 팔라듐-매개 커플링을 통해 직접 제조될 수 있다. 화합물 (vii)을 디클로로메탄 중 TFA와 같은 시약을 사용하여 산-매개 탈보호하여 표적 화합물 (viii)을 제공한다.
반응식 4
C-8 황 유사체의 합성
Figure pct00584
(i)을 고온에서 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매 및 XantPhos와 같은 리간드의 존재하에 벤질 티올과 반응시켜 C-8 황화물 (ii)을 제공한다. 설파이드 (ii)를 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (DCDMH)과 같은 시약으로 산화적 염소화하여 중간체 설포닐 클로라이드를 생성하고 구조 R"'NH2의 적절하게 치환된 아민과 반응시켜 설폰아미드 (iii)를 제공할 수 있다. 화합물 (iii)을 디클로로메탄 중 TFA와 같은 시약을 사용하여 산-매개 탈보호하여 표적 화합물 (iv)을 제공한다.
반응식 5
링커-페이로드의 합성
링커-페이로드 (LP)는 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, LP 화합물은 반응식 5-1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 5-1:
Figure pct00585
아미드 결합 형성을 위해 활성화된 페길화된 카복실산 (i)을 적절하게 치환된 아민 함유 면역 자극 화합물과 반응시켜 중간체 아미드를 수득할 수 있다. 활성화 에스테르 (ii)의 형성은 중간체 아미드 함유 카복실산을 디이소프로필카보디이미드 (DIC)와 같은 커플링제의 존재하에 N-하이드록시숙신이미드 또는 펜타플루오로페놀과 같은 시약을 사용하여 반응시켜 화합물 (ii)을 제공함으로써 달성될 수 있다.
LP는 반응식 5-2에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 5-2:
Figure pct00586
(i)와 같은 활성화된 카보네이트를 적절하게 치환된 아민 함유 면역 자극 화합물과 반응시켜 카바메이트 (ii)를 제공하고, 이를 R3 에스테르 그룹의 특성에 기초하여 표준 방법을 사용하여 탈보호할 수 있다. 이어서, 생성된 카복실산 (iii)을 활성화제, 예컨대 N-하이드록시숙신이미드 또는 펜타플루오로페놀과 커플링하여 화합물 (iv)을 제공할 수 있다.
LP 화합물은 반응식 5-3에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 5-3:
Figure pct00587
(i-a)와 같은 활성화된 카복실산 에스테르를 적절하게 치환된 아민 함유 면역 조절 자극성 화합물과 반응시켜 아미드 (ii)를 제공할 수 있다. 대안적으로, (i-b) 형의 카복실산을 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)와 같은 아미드 결합 형성제의 존재하에서 적절하게 치환된 아민 함유 면역 자극 화합물과 커플링시켜 원하는 LP를 제공할 수 있다.
LP 화합물은 반응식 5-4에 나타낸 것과 같은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다.
반응식 5-4:
Figure pct00588
(i)와 같은 활성화된 카보네이트를 적절하게 치환된 아민 함유 면역 조절 자극 화합물과 반응시켜 표적 ISC로서 카바메이트 (ii)를 제공할 수 있다.
LP 화합물은 또한 반응식 5-5에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 5-5:
Figure pct00589
(ia, ib, ic)와 같은 활성화된 카복실산을 적절하게 치환된 아민 함유 면역 자극 화합물과 반응시켜 표적 링커 페이로드 (LP)로서 아미드 (ii-a, ii-b, ii-c)를 제공할 수 있다.
실시예 1
2-아미노-N 4,N 4-디프로필-N8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드 TFA 염 (화합물 1.1)의 합성
Figure pct00590
화합물 1.1
단계 A: Int 1.1a의 제조
Figure pct00591
브로모아세토니트릴 (8.60 g, 71.7 mmol, 4.78 mL)을 25 ℃에서 EtOAc (260 mL) 중 tert-부틸 (트리페닐포스포릴리딘)아세테이트 (45.0 g, 119 mmol, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였고, 이때 TLC (DCM: MeOH = 10:1; Rf = 0.4) 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하고 농축하여 조 Int 1.1a를 적색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제없이 직접 사용하였다.
단계 B: Int 1.1b의 제조
Figure pct00592
톨루엔 (200 mL) 중 Int 1.1a (11.4 g, 54.4 mmol, 1.00 당량) 및 메틸 4-포르밀-3-니트로벤조에이트 (24.8 g, 59.8 mmol, 1.10 당량)의 용액을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 1:2)로 반응이 완료되었음을 확인하고 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 10:1 내지 8:1 내지 4:1)로 정제하여 Int 1.1b (11.3 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 1.60 ppm (s, 9H).
단계 C: Int 1.1c의 제조
Figure pct00593
철 분말 (6.79 g, 122 mmol)을 60 ℃에서 빙초산 아세트산 (230 mL) 중 Int 1.1b (23.4 g, 20.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 1:2; Rf = 0.43)로 반응이 완료되었음을 확인하고 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 아세트산 (100 mL x 2)으로 세척한 뒤 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 aq. NaHCO3 (50 mL x 3)으로 세척한 뒤, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토 그래피로 정제하여 15.9 g의 Int 1.1c를 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
단계 D: Int 1.1d의 제조
Figure pct00594
HCl/디옥산 (160 mL) 중 Int 1.1c (8.00 g, 25.3 mmol)의 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였고, 이때 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하여 12.5 g의 Int 1.1d를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제없이 직접 사용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.43 (br s, 1H), 13.00 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
단계 E: Int 1.1e의 제조
Figure pct00595
0 ℃에서 5.0 g (13.3 mmol)의 HBTU 및 7.7 mL (44.4 mmol)의 DIPEA를 60 mL의 DMF 중 3.3 g (11.1 mmol)의 Int 1.1d를 함유하는 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 2.2 g (21.7 mmol)의 디-n-프로필아민을 첨가하고 반응물을 밤새 실온으로 교반하였다. 반응을 20 mL의 포화 NH4Cl에 이어서 20 mL의 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수 (2x)로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고 EtOAc 용액을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 (80 g 칼럼; 0% 내지 20% 메탄올/DCM) 상에서 정제하여 3.0g의 Int 1.1e를 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (t, J=7.5 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 1.68 (m, 4H), 0.91 (bs, 6H). ESI, m/z 343 [M+H].
단계 F: Int 1.1f의 제조
Figure pct00596
30 mL 디클로로메탄 중 1.8 g (5.3 mmol)의 Int 1.1e을 함유하는 용액을 0 ℃로 냉각시키고 2.2 mL (7.9 mmol)의 TEA에 이어서 1.7 g (7.9 mmol)의 Boc2O로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 교반한 다음 물 10 mL로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼; 0% 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 Int 1.1f를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G: Int 1.1g의 제조
Figure pct00597
THF와 물의 1:1 혼합물 10 mL 중 500 mg (1.13 mmol)의 Int 1.1f를 함유하는 용액을 0 ℃로 냉각시키고 1.7 mL (1.7 mmol)의 1N LiOH로 처리하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 얼음 조각을 첨가하고, 침전 (pH ~5.5)을 달성하기에 충분한 5% 시트르산 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3 회 세척하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용액을 증발시켜 담황색 고체로서 419 mg의 Int 1.1g을 수득하였으며, 이를 정제없이 사용하였다.
단계 H: 화합물 1.1의 제조
Figure pct00598
Int 1.1f 화합물 1.1
1.0 mg의 DMF 중 43 mg (0.10 mmol)의 Int 1.1f를 함유하는 용액에 46 mg (0.12 mmol)의 HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 30 mg (0.12 mmol)의 7-N-Boc-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 0.022 mL (0.20 mmol)의 NMM으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음 5 mL의 포화 NH4Cl 용액 및 5 mL의 물로 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 오일을 3 mL의 DCM에 용해시킨 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 0.6 mL의 TFA를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1.1의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.55 (t, J=7.5Hz, 6H), 3.33 (m, 2H), 2.90 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 0.77 (bs, 6H). LCMS [M+H] = 460.25.
실시예 2
화합물 1.1-1.67
표 1은 화합물 1.1-1.67을 나타낸다. 화합물 1.2-1.67 (표 1)을 Int 1.1f 및 적절히 치환된 아민을 사용함으로써 화합물 1.1 (실시예 1)의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
실시예 3
8-치환된 아닐리드의 합성
2-아미노-8-(니코틴아미도)-N,N-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4-카복사미드 (화합물 1.62)의 제조
Figure pct00619
화합물 1.62
단계 A: 화합물 1.62의 제조
5 mL의 DMF 중 46 mg (0.10 mmol)의 tert-부틸 (8-브로모-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-2-일)카바메이트를 함유하는 용액에 65 mg (0.20 mmol)의 Cs2CO3 및 15 mg (0.12 mmol)의 니코틴아미드를 첨가하였다. 용액을 탈기시킨 후, 18 mg (0.2 당량)의 BrettPhos Pd G3 및 11 mg (0.2 당량)의 BrettPhos로 처리하고 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 분취용 HPLC로 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 목적하는 커플링되고 탈보호된 화합물 6 mg을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1H), 9.10 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 0.89 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 406.2.
실시예 4
8-치환된 설폰아미드의 합성
2-아미노-N,N-디프로필-8-(N-(피리딘-3-일)설파모일)-3H-벤조[b]아제핀-4-카복사미드 (화합물 1.63)의 제조
Figure pct00620
단계 A: 화합물 1.63의 제조
50 mL 디옥산 중 460 mg (1.0 mmol)의 tert-부틸 (8-브로모-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-2-일)카바메이트를 함유하는 용액에 210 mg (2.0 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 140 mg (1.2 mmol)의 벤질티올을 첨가하였다. 용액을 탈기시킨 후 180 mg (0.20 mmol)의 Pd2(dba)3 및 116 mg (0.20 mmol)의 XantPhos로 처리하고 90 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한 다음 역상 크로마토그래피로 크로마토그래피하여 목적하는 티올 에테르 250 mg을 수득하였으며, 이를 DCM (20 mL) 및 아세트산 (0.5 mL)에 즉시 용해시켰다. 생성된 용액을 빙수조에서 냉각시키고 1,3-디클로로-5,5-디메틸 2-이미다졸리딘디온 (197 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 DCM 및 염수로 추출하고 유기물을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 MeCN에 용해시키고 0 ℃에서 1-메틸-1H-이미다졸 및 3-아미노피리딘으로 처리한 다음 2 시간에 걸쳐 실온으로 교반하였다. 용액을 염수로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 4 mL의 DCM에 용해시키고 1 mL의 TFA로 처리하고 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 역상 HPLC로 정제하여 30 mg의 목적 화합물 1.63을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.54 (d, 8.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.54 (m, 4H), 0.85 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 442.1.
실시예 5
링커-변형된 페이로드 (LP)의 합성:
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 ((5-(2-아미노-4-(디프로필-카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)피리딘-3-일)메틸)카바메이트 (화합물-링커 2.1)의 제조
Figure pct00621
단계 A: 화합물-링커 2.1의 제조
Figure pct00622
화합물-링커 2.1
54 mg (0.07 mmol)의 MC-Val-Cit-PAB-PNP (CAS No. 159857-81-5)를 1.0 mL의 DMF 및 32 μL (0.18 mmol)의 DIPEA 중 40 mg (0.07 mmol)의 2-아미노-N8-(5-(아미노메틸)피리딘-3-일)-N4,N4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드를 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피 (TFA 없음)로 직접 정제하였다. 깨끗한 분획을 동결 건조하여 목적 생성물 60 mg (71%)을 얻고, 이를 5 mL의 DCM에 용해시키고 실온에서 1 mL의 TFA로 처리하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반한 다음 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피 (TFA 없음)로 정제하여 34 mg (62%)의 화합물-링커 2.1을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.14 (d, J=6.5Hz, 1H), 3.47 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.27 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 13H), 1.31 (m, 2H), 0.97 (t, J=6.5Hz, 6H). LCMS [M+H] = 1033.
실시예 6
링커-변형된 페이로드 (LP)의 합성:
2-아미노-N 8-(5-((6-(4-((2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복사미도)헥산아미도)메틸)피리딘-3-일)-N 4,N 4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드 (화합물-링커 2.2)의 제조
Figure pct00623
단계 A: 화합물-링커 2.2의 제조
Figure pct00624
화합물-링커 2.2
50 mg (0.11 mmol)의 N-숙신이미딜 6-[[4-(말레이미도메틸)사이클로헥실]카복사미도]카프로에이트 (CAS No. 125559-00-4)를 2.0 mL의 DCM 및 15 μL (0.11 mmol) 트리에틸아민 중 60 mg (0.11 mmol)의 2-아미노-N8-(5-(아미노메틸)피리딘-3-일)-N4,N4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드를 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피 (TFA 없음)로 직접 정제하였다. 깨끗한 분획을 동결 건조시켜 목적하는 생성물을 얻고, 이를 5 mL의 DCM에 용해시키고 실온에서 1 mL의 TFA로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피 (TFA 없음)로 정제하여 49 mg의 화합물-링커 2.2를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.70 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.13 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.85 (d, J=16.6Hz, 1H), 2.29 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 12H), 1.51 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.11-0.84 (m, 9H). LCMS (M+H) = 767.
실시예 7
링커-변형된 페이로드 (LP)의 합성
실시예 7A: 2-아미노-N 8-(5-((6-(4-((2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복사미도)헥산아미도)메틸)피리딘-3-일)-N 4,N 4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드 (화합물-링커 2.3)의 제조
Figure pct00625
2 mL의 DCM 중 58 mg (0.10 mmol)의 화합물 1.35 및 30 mg (0.1 mmol)의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노에이트를 함유하는 용액을 0.07 mL (0.4 mmol)의 DIPEA로 처리하고 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 후처리없이 반응 혼합물을 정제하여 28 mg의 화합물-링커 2.3을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.81 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.08 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.9, 8.1Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.62-4.57 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.39 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.16 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 0.95 (m, 6H). LCMS (M+H) = 775.8.
하기 화합물-링커, 화합물-링커 2.4 내지 2.7이 화합물 1.35를 적절히 치환된 링커와 반응시킴으로써 상기 화합물-링커 2.3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물-링커 2.4
(S)-2-아미노-N8-(5-((2-(6-(4-((2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복사미도)헥산아미도)-3-페닐프로판아미도)메틸)피리딘-3-일)-N4,N4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드
Figure pct00626
LC-smcc로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.09 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 6H), 3.14 (m, 1H), 3.05 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.18 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 10H), 1.50-1.30 (m, 6H), 1.20-1.10 (m, 3H), 0.95 (m, 6H). LCMS (M+H) = 914.9.
화합물-링커 2.5
(S)-2-아미노-N8-(5-(4-벤질-24-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-3,6,22-트리옥소-9,12,15,18-테트라옥사-2,5,21-트리아자테트라코실)피리딘-3-일)-N4,N4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드
Figure pct00627
mal-PEG4-NHS로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.15 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.72 (d, 8.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.73 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.70-3.40 (m, 20H), 3.39 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.70 (q, J=7.5Hz, 4H), 0.97-0.91 (m, 6H). LCMS (M+H) = 980.9.
화합물-링커 2.6
(S)-2-아미노-N8-(5-((2-(4-(4-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)페닐)부탄아미도)-3-페닐프로판아미도)메틸)피리딘-3-일)-N4,N4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00628
SMPB NHS 에스테르로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.95 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 9H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.51 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.81 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.70 (q, J=7.5Hz, 4H), 0.95 (m, 6H). LCMS (M+H) = 823.8.
화합물-링커 2.7
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 ((S)-1-(((5-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00629
mc-VC-PABA-PNP로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, J=1.9, 8.1Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.14 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.46-3.44 (m, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 13H), 1.30 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 12H). LCMS (M+H) = 1181.4.
화합물-링커 2.8
4-((R)-2-((R)-2-(5-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)펜탄아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (2-(1-(5-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사미도)에틸)카바메이트
Figure pct00630
화합물 1.61 및 mc-VC-PABA-PNP로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 10.1 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.33 (bs, 2H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.25 m, 2H), 3.54-3.34 (m, 10H), 3.05 (s, 4H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 12H), 0.95 (bs, 6H).
화합물-링커 2.9
4-((R)-2-((R)-2-(5-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)펜탄아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (1-(5-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00631
화합물 1.57 및 mc-VC-PABA-PNP로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.37 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.20-2.96 (m, 4H), 2.26 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.99-1.50 (m, 18H), 1.30 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5Hz, 6H), 0.89 (bs, 6H).
화합물-링커 2.20
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (2-(((5-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트
Figure pct00632
화합물 1.64 및 mc-VC-PABA-PNP로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) ? 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.14 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.46-3.44 (m, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 13H), 1.30 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 12H). LCMS (M+H) = 1090.2.
화합물-링커 2.21
2-아미노-N8-(6-(4-((2-(4-((2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복사미도)에틸)카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N4,N4-디프로필-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드
Figure pct00633
화합물 1.61 및 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트로부터 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (bs, 2H), 7.92 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.20-2.96 (m, 4H), 2.26 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.99-1.50 (m, 18H), 1.30 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5Hz, 6H), 0.89 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 794.5.
실시예 7B: 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (2-(4-((3-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤즈아미도)에틸)카바메이트 (화합물-링커 2.10)의 합성
Figure pct00634
단계 A: Int 7B-1의 제조
Figure pct00635
빙수 조에서 냉각된 DMF (40 mL) 중 3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 디하이드로클로라이드 (1.0 g, 3.97 mmol) 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (1.18 g, 4.36 mmol)의 교반된 용액에 TEA (2.76 mL, 19.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 냉각조가 경과하는 동안 밤새 교반하였다. LC-MS는 대부분이 목적하는 생성물이고 SM이 소량 남아있음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물 (45 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 희석한 다음 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에 흡수시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISCO Gold 40 g; 건조 로딩, 0-20% CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 오렌지색 시럽으로서 1.32 g의 tert-부틸 4-((3-니트로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 B: Int 7B-2의 제조
Figure pct00636
27 mL DCM 중 tert-부틸 4-((3-니트로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤조에이트 (1.32 g, 3.57 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4M HCl (9 mL, 36.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시켜 담황색 고체를 수득하고 추가 정제없이 직접 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 9.33 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.44 (m, 2H).
단계 C: Int 7B-3의 제조
Figure pct00637
빙수 조에서 냉각된 30 mL DCM 중 4-((3-니트로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤조산 디하이드로클로라이드 (1.28 g, 3.32 mmol), (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-아미노에틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (1.060 g, 3.32 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (4.65 ml, 26.6 mmol)의 교반된 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (T3P®; 3.0 ml, 5.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 냉각조가 경과하는 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (2x)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 2.2 g의 목적하는 생성물을 오렌지-적색 고체로서 수득하였다.
단계 D: Int 7B-4의 제조
Figure pct00638
아세트산 (30 mL)/물 (3 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-(4-((3-니트로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤즈아미도)에틸)카바메이트 (2.0 g, 3.5 mmol) 및 철 (1.930 g, 34.6 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (90 mL) 및 EtOAc (90 mL)로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1.9 g의 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 1:1 CH2Cl2/MeOH에 현탁시키고 실리카겔에 흡수시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISCO Gold 80 g; 건조 로딩, CH2Cl2 중 0-50% B 구배, B: 80:18: 2 CH2Cl2/MeOH/농 NH4OH)로 정제하여 회백색 고체로서 1.12 g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 E: Int 7B-5의 제조
Figure pct00639
DMF (5 mL) 중 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복실산 (350 mg, 0.815 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 HATU (341 mg, 0.896 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반한 후 DMF (11 mL) 중 669 mg (1.22 mmol)의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-(4-((3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤즈아미도)에틸)카바메이트를 첨가하였다. 반응물을 35 분 동안 교반한 후, 0.427 mL (2.44 mmol)의 휘니히 (Huenig) 염기를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 18 시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISCO Gold 40 g; 건조 로딩, CH2Cl2 중 0-50% B 구배, B: 80:18: 2 CH2Cl2/MeOH/진한 NH4OH)로 정제하여 435 mg의 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 F: Int 7B-6의 제조
Figure pct00640
3.6 mL DMF 중 tert-부틸 (8-((6-(4-((2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)에틸)카바모일)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카바모일)-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-2-일)카바메이트 (435 mg, 0.454 mmol)의 교반된 용액에 0.90 mL (9.1 mmol)의 피페리딘을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISCO Gold 24 g, CH2Cl2 중 0-50% B 구배, B: 80:18: 2 CH2Cl2/MeOH/농 NH4OH)로 정제하여 241 mg의 목적하는 생성물을 연황색 고체로 수득하였다.
단계 G: 화합물-링커 2.10의 제조
Figure pct00641
빙수조에서 냉각된 질소 하의 DMF (3.4 mL) 중 tert-부틸 (8-((6-(4-((2-아미노에틸)카바모일)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카바모일)-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-2-일)카바메이트 (80 mg, 0.109 mmol) 및 휘니히 염기 (0.057 mL, 0.326 mmol)의 교반된 용액에 DMF (2 mL) 중 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (4-니트로페닐) 카보네이트 (80 mg, 0.109 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 냉각조가 경과하는 동안 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3로 중화시키고 역상 컬럼 (Gold C18 30 g; 물 중 5-60% CH3CN, TFA 없음)에 의해 정제하였다. 분획을 모으고 농축하여 100 mg의 회황색 고체를 수득하고, 이를 50 mL의 DCM에 직접 용해시키고 10 mL의 TFA로 처리하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시키고, 포화 NaHCO3로 중화시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (ISCO Gold C18 30 g; 물 중 5-70% MeCN 구배, TFA 없음)에 의해 정제하였다. 주요 분획을 합하고 동결 건조시켜 22 mg의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.67 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.51-3.40 (m, 8H), 3.34 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.25 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 12H), 1.28 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5Hz, 6H), 0.89 (bs, 6H). LCMS (M+H) = 1235.9.
실시예 7C: 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (2-(4-((3-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤즈아미도)에틸)카바메이트 (화합물-링커 2.11)의 합성
Figure pct00642
단계 A: 화합물-링커 2.11의 제조
Figure pct00643
DCM (2.5 mL) 중 상기 단계 F로부터의 84.5 mg (0.115 mmol)의 tert-부틸 (8-((6-(4-((2-아미노에틸)카바모일)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)카바모일)-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-2-일)카바메이트, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-((2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트 (38.3 mg, 0.115 mmol), 및 휘니히 염기 (0.040 mL, 0.229 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (ISCO Gold C18 100 g, 물 중 5-70% MeCN 구배, TFA 없음)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 농축하여 79 mg의 목적하는 생성물을 황색 고체로서 얻은 뒤, 이를 실온에서 2.5 mL의 DCM에 용해시킨 다음 TFA (500 μL, 6.49 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공에서 건조시키고, 포화 NaHCO3로 중화시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (ISCO Gold C18100 g; 물 중 5-60% MeCN 구배, TFA 없음)에 의해 정제하였다. 주요 분획을 모으고 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/물로부터 동결 건조시켜 회백색 고체로서 25 mg의 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.67 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 8H), 1.39 (m, 2H), 1.0-0.89 (m, 10H). LCMS (M+H) = 856.8.
실시예 7D: 퍼플루오로페닐 4-((3-((2-(4-((3-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤즈아미도)에틸)티오)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트 트리스 TFA 염 (화합물-링커 2.12)의 합성
Figure pct00644
화합물-링커 2.12의 제조
Figure pct00645
3 mL의 1:1 아세토니트릴/물 중 2-아미노-N4,N4-디프로필-N8-(6-(4-((2-(피리딘-2-일디설파닐)에틸)카바모일)벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-3H-벤조[b]아제핀-4,8-디카복사미드 (100 mg, 0.090 mmol) (트리-TFA 염) 및 3,3',3''-포스판트리일트리프로피온산 하이드로클로라이드 (38.9 mg, 0.136 mmol) 의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 건조시켜 Int 7D-1를 황색 거품 고체로 얻고, 추가 정제없이 직접 사용하였다. 이 중간체를 상기 반응식에 따라 최종 화합물-링커 2.12로 전환시켰다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.77 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.57 (bs, 2H), 4.47 (bs, 2H), 4.11 (dd, J=9.0, 3.5Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (d, J=3.5Hz, 0.5H), 2.50 (d, J=3.5Hz, 0.5H), 2.15 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.96 (bs, 3H), 0.91 (bs, 3H). LCMS (M+H) = 1057.7.
실시예 7E: 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 3-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-7-메톡시-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트 TFA 염 (화합물-링커 2.14) 의 제조
Figure pct00646
2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복실산 및 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 3-아미노-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트 (CAS No. 355819-02-2)를 사용하여 화합물 1.1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (bt, 2H), 3.37 (t, J=6.8Hz, 5H), 3.29 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.60-1.15 (m, 12H), 0.88 (d, J=7.0Hz, 6H), 0.82 (d, J=7.0Hz, 6H). LCMS [M+H] = 1090.5. 19F NMR (DMSO-d6) d -74.5.
실시예 7F: 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 3-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-7-메톡시-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트 (화합물-링커 2.15)의 제조
Figure pct00647
2-아미노-4-(디프로필카바모일)-7-메톡시-3H-벤조[b]아제핀-8-카복실산으로부터 출발하여 화합물 1.1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 7G: 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 3-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-7-플루오로-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트 (화합물-링커 2.16)의 제조
Figure pct00648
2-아미노-4-(디프로필카바모일)-7-플루오로-3H-벤조[b]아제핀-8-카복실산으로부터 출발하여 화합물 1.1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.73 (bt, 2H), 3.36 (m, 5H), 3.29 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.60-1.15 (m, 12H), 0.88 (d, J=7.0Hz, 6H), 0.82 (d, J=7.0Hz, 6H). LCMS [M+H] = 1079.5.
실시예 7F: 4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-5-우레이도펜탄아미도)벤질 (3-(4-((3-(2-아미노-4-(디프로필카바모일)-3H-벤조[b]아제핀-8-카복사미도)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤즈아미도)-2,2-디플루오로프로필)카바메이트 (화합물-링커 2.17)의 제조
Figure pct00649
화합물 1.1과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 2는 화합물-링커 2.1-2.21을 나타낸다.
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
실시예 8
항체 벤즈아제핀 접합체의 합성
항체 벤즈아제핀 접합체의 제조를 위한 프로토콜
mAb (155 mg, 35.57 mL, PBS 중 4.38 mg/mL)를 분자량 컷오프 원심 여과 (Millipore, 30 kDa)를 통해 HEPES (100 mM, pH 7.0, 1 mM DTPA)로 교환하였다. 생성된 mAb 용액을 50 mL 원뿔형 튜브 (중량 기준 31.873 mL)로 옮겼다. mAb 농도는 A280에 의해 4.39 mg/mL인 것으로 측정되었다 (총 mAb 함량은 140 mg이었으며, 3 mg은 분석 적용을 위해 제거됨). mAb 용액에 TCEP (2.0 당량, 1.85 mL, 1 mM 스톡)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 37 ℃에서 1 시간 동안 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 실온으로 냉각되면, 교반 막대를 반응 튜브에 첨가하였다. 교반하면서, DMA (10% v/v, 3.0 mL)를 반응 혼합물에 적가하였다. 화합물-링커 2.1 (7.0 당량, 647 μL, 10 mM DMA)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반시키고, 이 시점에 N-에틸 말레이미드 (3.0 eq, 100 mM DMA, 28 μL)를 첨가하였다. 추가로 15 분 동안 교반한 후, 시스테인 (6.0 당량, 50 mM HEPES, 111 μL)을 첨가하였다. 이어서, 조 접합체를 PBS로 교환하고 PBS를 이동상으로 사용하여 분취용 SEC (HiLoad 26/600, Superdex 200pg)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 분자량 컷-오프 원심 분리 여과 (Millipore, 30 kDa)를 통해 농축시키고, 멸균 여과하고 15 mL 원뿔형 튜브로 옮겼다. 약물-항체 구조물 비 (몰비)를 실시예 9에 기재된 방법에 의해 결정하였다.
실시예 9
약물-항체 비율의 결정을 위한 일반적인 절차
소수성 상호작용 크로마토그래피
접합체 6 mg/mL 용액 10 μL를 TOSOH TSKgel 부틸-NPR TM 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC) 컬럼 (2.5 μM 입자 크기, 4.6 mm x 35 mm)이 설치된 HPLC 시스템에 주입하였다. 이어서, 18 분에 걸쳐, 이동상 구배를 12 분 간 100% 이동상 A에서 100% 이동상 B로 진행한 후 6 분 간 100% 이동상 A로 재평형화시키는 방법이 수행되었다. 유속은 0.8 mL/분이고 검출기는 280 nM으로 설정되었다. 이동상 A는 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨 (pH 7)이었다. 이동상 B는 25 mM 인산나트륨 (pH 7) 중 25% 이소프로판올이었다. 실행 후, 크로마토그램을 통합하고 가중 피크 면적을 합산하여 몰비를 결정하였다.
질량 분석
1 마이크로그램의 접합체를 Agilent 1290 Infinity UHPLC 시스템과 결합된 Agilent Dual Jet Stream ESI 소스가 장착된 Agilent 6550 iFunnel Q-TOF와 같은 LC/MS에 주입하였다. 원 데이터를 얻고 Maximum Entropy 디컨볼루션 알고리즘을 사용하여 BioConfirm이 포함된 Agilent MassHunter 정성 분석 소프트웨어와 같은 소프트웨어로 분리하였다. 온전한 항체 구조물 면역-자극 화합물 접합체의 평균 질량을 계산에 25%에서 최고 피크 높이를 사용하는 소프트웨어로 계산하였다. 그런 다음 이 데이터를 애질런트 몰비 계산기와 같은 접합체의 몰비를 계산하기 위한 다른 프로그램으로 불러왔다.
실시예 10
TLR7/TLR8 리포터 분석
재료 및 일반 절차
리포터 세포주 (즉, HEK-Blue Null1, HEK-Blue hTLR7 및 HEK-Blue hTLR8)는 InvivoGen으로부터 입수하였다. 세포를 공급업체의 지시에 따라 계대하고/확장하고/액체 질소에 저장하였다. 세포는 전형적으로 표 3에 나타낸 바와 같이, 하기 항생제의 존재하에 10% 소 태아 혈청, 1X NEAA, 1 mM 피루베이트, 2 mM 글루타민, 50 μg/mL 페니실린, 50 U/mL 스트렙토마이신 (각각 Gibco로부터)이 보충된 DMEM의 성장 배지에서 주당 2 회 분열된다.
항생제로 처리한 리포터 세포주
세포주 제오신 노르모신 블라스티시딘
HEK-Blue Null1 100 μg/ mL 100 μg/ mL 미첨가
HEK-Blue hTLR7 100 μg/ mL 100 μg/ mL 10 μg/ mL
HEK-Blue hTLR8 100 μg/ mL 100 μg/ mL 30 μg/ mL
시험관 내 소분자 스크리닝을 위한 일반적인 절차
시험 샘플 (DMEM에 희석된 목적하는 농도로)을 96-웰 분석 플레이트에 웰당 20 μL로 첨가하였다. 플라스크의 배지를 제거하고 세포를 PBS로 세정한 후 2 분 동안 37 ℃에서 PBS에서 인큐베이션하여 조직 배양 플라스크로부터 리포터 세포를 수확하였다. 세포를 계수하고 HEK-블루 검출 배지에서 0.22 x 106 세포/mL로 희석하였다. 이어서, 180 ㎕의 세포를 20 ㎕의 시험 샘플을 함유하는 분석 플레이트에 첨가하고, 5% CO2 가습 인큐베이터에서 37 ℃에서 17 시간 동안 인큐베이션하였다. 640 nm에서의 광학 밀도를 Envision (Perkin Elmer) 플레이트 리더를 사용하여 분석하였다. 표 4에 기재된 바와 같이, 500 nM 미만의 EC50 값을 갖는 본 발명의 화합물은 "A" 활성을 가지며, 500 nM 내지 1 μM은 "B" 활성을 가지며 1 μM 초과는 "C" 활성을 갖는다.
시험관 내 소분자 스크리닝
화합물 TLR8 EC 50 TLR7 EC 50
1.15 A C
1.16 B C
1.17 A C
1.18 C C
실시예 11
PBMC 스크리닝 분석
재료 및 일반 절차
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 BenTek으로부터 입수하고, 소 태아 혈청 (Gibco)에서 제조된 10% DMSO (Sigma)에서 25 x 106 세포/mL로 냉동시키고 액체 질소에 저장하였다. 배양을 위해 PBMC를 37 ℃ 수조에서 신속하게 해동시키고 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 50 μg/mL 페니실린, 50 U/mL 스트렙토마이신 (모두 Gibco제)이 보충된 예열된 RPMI 1640 (Lonza)에서 희석하고, 500 x g에서 5 분 동안 원심 분리하였다. PBMC를 상기 기재된 성장 배지에 현탁시키고 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃에서 mL 당 1 x 106 세포의 농도로 배양하였다.
시험관 내 소분자 스크리닝을 위한 일반적인 절차
PBMC를 해동시키고, 성장 배지에 1 x 106 세포/mL의 농도로 현탁시키고, 200 μL를 96-웰 플레이트의 각 웰에 웰 당 총 0.2 x 106 세포로 분취하였다. PBMC를 5% CO2 가습 배양기에서 37 ℃에서 16-18 시간 동안 배양하였다. 다음날 PBMC 플레이트를 500 x g에서 5 분 동안 원심 분리하고 성장 배지를 제거하였다. 성장 배지에서 제조된 1000 내지 0.000238 nM 범위의 12 농도 소분자 150 μL를 PBMC에 중복 첨가하고 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 상등액 수확 전에, 세포 파편을 제거하기 위해 세포를 500 x g에서 5 분 동안 회전시켰다. TNF-α 활성을 제조사의 지시에 따라 ELISA (eBioscience) 또는 HTRF (CisBio)에 의해 상등액에서 평가하였다. 450 nm 및 570 nm에서의 광학 밀도 (ELISA) 또는 발광 (HTRF)을 표 5에 나타낸 바와 같이 Envision (Perkin Elmer) 플레이트 리더를 사용하여 분석하였다. 500 nM 미만의 EC50 값을 갖는 본 발명의 화합물은 "A" 활성을, 500 nM 내지 1 μM은 "B" 활성을, 1 μM 초과 내지 3 μM은 "C" 활성을 가진다.
시험관 내 소분자 스크리닝
화합물 EC 50 (nM)
1.1 A
1.2 A
1.3 A
1.4 A
1.5 A
1.7 A
1.12 A
1.13 A
1.14 A
1.21 A
1.22 A
1.23 A
1.24 A
1.25 A
1.26 A
1.27 A
1.28 A
1.29 A
1.30 A
1.31 A
1.32 A
1.33 A
1.34 A
1.35 A
1.36 A
1.37 A
1.38 A
1.39 A
1.47 B
1.48 A
1.49 B
1.50 A
1.51 C
1.56 C
1.57 A
1.58 B
1.62 B
1.63 B
실시예 12
PBMC에 의한 TNFα 생성이 면역 자극 접합체에 의해 유도되었다
본 실시예는 면역-자극 접합체가 종양 세포의 존재하에 PBMC에 의한 전염증성 사이토카인 TNFα의 생산을 증가시킬 수 있음을 보여준다.
PBMC를 상기한 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리하였다. 요약하면, PBMC를 Ficoll 구배 원심 분리에 의해 단리하여 RPMI에 재현탁시키고, 96-웰의 평저 마이크로타이터 플레이트 (125,000/웰)에 플레이팅하였다. 이어서 항원-발현 종양 세포를 적정 농도의 접합체 또는 대조군으로서 비접합 모체 항체와 함께 첨가하였다 (25,000/웰). 하룻밤 배양 후, 상등액을 수확하고, TNFα 수준을 AlphaLISA에 의해 결정하였다.
도 1을 참조하면, SKBR3 종양 세포를 상기 기재된 바와 같이 제조된 PBMC에 첨가하였다. SKBR3 종양 세포는 종양 항원 HER2를 발현한다. CD40에 대해 단일 특이적이거나 이중 특이적이며 다양한 TLR8 벤즈아제핀 작용제에 접합된 항-HER2 TLR8 벤즈아제핀 작용제 접합체를 첨가하였다. 연구에 사용된 접합체 및 화합물-링커는 표 6에 기재되어 있다.
예시적인 접합체 및 그의 화합물-링커
접합체 화합물-링커
접합체 1, 접합체 DD, 접합체 FF, 접합체 C 화합물-링커 2.10
접합체 2, 접합체 CC, 접합체 EE, 접합체 B 화합물-링커 2.8
접합체 3, 접합체 F 화합물-링커 2.7
접합체 6, 접합체 (도 3), 접합체 H 접합체 I, TLR 8 작용제 (도 5 및 6) 화합물-링커 2.2
접합체 AA, 접합체 BB, 접합체 A 화합물-링커 2.1
접합체 GG, 접합체 BB 화합물-링커 2.21
접합체 D 화합물-링커 2.11
접합체 E 화합물-링커 2.9
접합체 G 화합물-링커 2.17
TNFα 생성을 24 시간 후 측정하였다. 모든 접합체는 활성적이었고, 용량 의존적 방식으로 TNFα의 생성을 자극하였다. 대조적으로, 비접합된 HER2 항체 (HER2 G1WT) 및 이중 특이적 HER2 x CD40 항체 (HER2 x CD40)는 TNFα 생성을 자극하지 않았다.
도 2를 참조하여, 항-TROP2 접합체를 사용하여 유사한 연구를 수행하였다. 연구에 사용된 접합체(들) 및 이의 화합물-링커는 표 6에 예시되어 있다. 다양한 페이로드에 복합화된 TROP2 항체는 PBMC의 존재하에서 TNFα의 생성을 자극하였지만, 비접합된 대조군 항체는 그렇지 않았다.
실시예 13
단핵구에 의한 TNFα 생성이 면역 자극 접합체에 의해 유도되었다
본 실시예는 면역 자극 접합체가 종양 세포의 존재하에 단핵구에 의한 전염증성 사이토카인 TNFα의 생성을 증가시킬 수 있음을 보여준다.
단핵구는 다음과 같이 제조하였다: Ficoll 정제를 사용하여 정상 인간 혈액으로부터 PBMC를 단리하고, 단핵구를 제조사의 지시에 따라 CD16 고갈 음성 선택 키트없이 줄기 세포 기술 인간 단핵구를 사용하여 PBMC로부터 농축시켰다. 이어서 단핵구를 천천히 냉동시키고 액체 질소에 저장하였다. 분석 전에 단핵구를 해동시키고 분석 배지 (10% FBS, 50 μg/mL 페니실린, 50 U/mL 스트렙토마이신, 1 mM HEPES, 1X 비필수 아미노, 0.1 mM 피루브산나트륨이 보충된 RPMI 1640 배지)에서 5% CO2 중 37 ℃에서 정치시켰다. 다음날, 단핵구를 상기 기재된 분석 배지에서 96-웰 평저 플레이트에 4 x 104 세포/웰로의 종양 세포와 함께 또는 없이 4 x 104 세포/웰로 플레이팅하였다. 하룻밤 배양 후, 상등액을 수확하고, TNFα 수준을 AlphaLISA에 의해 결정하였다.
도 3을 참조하여, CEA-발현 CHO 세포 및 대조군, 비-CEA 발현 세포에서의 CEA TLR8 벤즈아제핀 작용제 접합체의 활성을 측정하였다. CEA 항체 (CEA-G1 WT), HER2 항체 (HER2-G1 WT 항체) 및 HER2 접합체 (HER2-G1 WT 접합체)를 대조군으로 사용하였다. 연구에 사용된 접합체 및 화합물-링커는 표 6에 기재되어 있다. 도면을 참조하면, 단핵구 및 종양 세포의 존재하에 TNFα 생성으로 측정된 경우 CEA 접합체만이 활성을 나타냈다. 항체 및 접합체는 검출 가능한 HER2 또는 CEA를 발현하지 않는 CHO 세포의 존재하에서 어떤 TNFα 생성도 자극하지 않았다.
도 4를 참조하여, SKCO-1 종양 세포를 상기 기재된 바와 같이 제조된 단핵구에 첨가하였다. SKCO-1 세포는 종양 항원 CEA를 발현한다. CD40에 대해 단일 특이적이거나 이중 특이적이며 TLR8 작용제에 접합된 항-CEA TLR8 벤즈아제핀 작용제 접합체를 첨가하였다. 연구에 사용된 접합체 및 화합물-링커는 표 6에 기재되어 있다. TNFα 생성을 24 시간 후에 측정하였다. 두 접합체 모두 활성이어서 용량 의존적 방식으로 TNFa의 생성을 자극하였다. 특히 특이적인 CEA x CD40 접합체가 더욱 활성적이었다. 대조적으로, 비접합 CEA 항체 (CEA-G1 WT) 및 이중 특이적 CEA x CD40 항체 (CEA x CD40)는 TNFα 생성을 자극하지 않았다.
도 5를 참조하여, 항-TROP2 접합체 및 다양한 수준의 TROP2를 발현하는 10 개의 상이한 세포주를 사용하여 다른 연구를 수행하였다. 연구에 사용된 접합체 및 화합물-링커는 표 6에 기재되어 있다. 도면에 나타낸 바와 같이, TNFα 생성에 의해 측정된 TROP2-TLR8 벤즈아제핀 작용제 접합체의 활성은 용량-의존적 방식이면서 일반적으로 세포주에 의한 TROP2 발현 수준에 따라 변하였다, 대조군 세포주, wt-CHO는 검출 가능한 수준의 TROP2를 발현하지 않으며, 이 세포주가 사용된 경우 TNFα 생성은 거의 검출되지 않았다.
실시예 14
대식세포에 의한 TNFα 생성이 면역 자극 접합체에 의해 유도되었다
본 실시예는 면역-자극 접합체가 종양 세포의 존재하에서 대식세포에 의해 전염증성 사이토카인 TNFα의 생성을 증가시킬 수 있음을 보여준다.
대식세포는 다음과 같이 생성되었다: 단핵구를 자기 비드-기반 음성 선택을 사용하여 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 단리하고 GM-CSF의 존재하에 7 일 동안 배양하여 대식세포를 생성하였다. 대식세포를 96-웰 평저 마이크로타이터 플레이트 (40,000/웰)에 플레이팅하였다. 이어서 항원-발현 종양 세포를 적정 농도의 접합체 또는 대조군으로서 복합화되지 않은 모체 항체와 함께 첨가하였다 (40,000/웰). 하룻밤 배양 후, 상등액을 수확하고, TNFα 수준을 AlphaLISA에 의해 결정하였다. 도 6을 참조하면, 항-TROP2 접합체 및 다양한 수준의 TROP2를 발현하는 10개의 상이한 세포주를 사용하여 연구를 수행하였다. 연구에 사용된 접합체 및 화합물-링커는 표 6에 예시되어 있다. 도면에 도시된 바와 같이, TNFα 생성에 의해 측정된 TROP2-TLR8 벤즈아제핀 작용제 접합체의 활성은 용량-의존적 방식이면서 일반적으로 세포주에 의한 TROP2 발현 수준에 따라 변하였다, 대조군 세포주, wt-CHO는 검출 가능한 수준의 TROP2를 발현하지 않으며, 이 세포주가 사용된 경우 TNFα 생성은 거의 검출되지 않았다.
실시예 15
PBMC에 의한 TNFα 생성이 면역 자극 접합체에 의해 유도되었다
본 실시예는 면역-자극 접합체가 다양한 종양 세포주의 존재하에 PBMC에 의한 전염증성 사이토카인 TNFα (TNF 알파)의 생성을 증가시킬 수 있음을 보여준다.
PBMC를 상기 기재된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리하였다. 요약하면, PBMC를 Ficoll 구배 원심 분리에 의해 단리하고, RPMI에 재현탁시킨 후, 96-웰 평저 마이크로타이터 플레이트 (125,000/웰)에 플레이팅하였다. 이어서 항원-발현 종양 세포를 적정 농도의 접합체 또는 대조군으로서 비접합 모체 항체와 함께 첨가하였다 (25,000/웰). 하룻밤 배양 후, 상등액을 수확하고, TNFα 수준을 AlphaLISA에 의해 결정하였다.
항-TROP2 mAbs (aTROP2) 또는 항-HER2 mAb (aHER2)를 링커에 부착된 다양한 TLR8 벤즈아제핀 작용제에 접합시켰다. TLR8 벤즈아제핀 작용제-링커 화합물은 화합물 번호로 식별되며 상기 실시예의 것을 참조한다.
도 7을 참조하면, aTROP2 접합체 및 대조군 aTROP2 항체를 SKBR3 종양 세포에 첨가하였다 (높은 수준의 TROP2를 발현함). 모든 접합체는 활성적이었으며, 항원 양성 종양 세포의 존재하에 PBMC에 의한 TNFα의 생성을 자극하였다. 대조군 항체는 TNFα의 생성을 자극하지 않았다.
도 8을 참조하면, aTROP2 접합체 및 대조군 aTROP2 항체를 MCF7 종양 세포에 첨가하였다 (중간 수준의 TROP2를 발현함). 접합체는 활성적이었고, PBMC에 의한 TNFα의 생성을 자극했지만, 활성은 항체에 부착된 화합물에 따라 다양하였다. 대조군 항체는 TNFα의 생성을 자극하지 않았다.
도 9를 참조하면, aHER2 접합체 및 대조군 aHER2 항체를 NCI-N87 종양 세포에 첨가하였다 (높은 수준의 HER2를 발현함). 모든 접합체는 활성적이었으며, 항원 양성 종양 세포의 존재하에 PBMC에 의한 TNFα의 생성을 자극하였다. 대조군 항체는 TNFα의 생산을 자극하지 않았다.
도 10을 참조하면, aHER2 접합체 및 대조군 aHER2 항체를 MDA-MB-453 종양 세포에 첨가하였다 (중간 수준의 HER2를 발현함). 항체에 부착된 화합물에 따라 활성이 변하지만, 모든 접합체는 활성이어서 PBMC에 의한 TNFα의 생성을 자극하였다. 대조군 항체는 TNFα의 생성을 자극하지 않았다.
실시예 16
마우스 모델에서 TROP2-TLR8 벤즈아제핀 접합체에 의한 항원 의존성 단핵구 활성화
본 실시예는 TLR8 벤즈아제핀 작용제에 부착된 TROP2 항체의 접합체가 마우스 모델에서 인간 단핵구를 활성화시킬 수 있음을 보여준다.
인간 단핵구를 상기한 바와 같이 제조하였다. Trop2+ MDA-MB-453 세포 또는 Trop2- MiaPaca2를 표준 방법으로 배양하였다. TLR8 벤즈아제핀 링커 페이로드 (LP)는 화합물-링커 2.1에서 mc-vc-PABA 링커 대신에 MCC (N-말레이미도메틸]사이클로헥산-1-카복실레이트) 링커를 부착하여 화합물-링커 2.22를 형성함으로써 제조되었다. TROP2-TLR8 벤즈아제핀 접합체는 화합물-링커 2.22를 TROP2 항체 (사시투주맙)에 접합시켜 평균 DAR이 약 4인 접합체를 형성함으로써 제조되었다.
1 일에, NOD SCID 마우스에 5x105 Trop2+ MDA-MB-453 세포 또는 Trop2- MiaPaca2 세포를 주사하였다. 7 내지 10 일 후, 종양 크기가 약 300 mm3에 도달했을 때, 마우스에 5-20 mg/kg의 TROP2-TLR8 벤즈아제핀 접합체 또는 TROP2 항체만을 정맥 내 주사하였다. 16 시간 후, 106개의 인간 단핵구를 종양 내 주사하였다. 4-6 시간 후, 종양을 수확하고 소화시켰다. 단핵구를 세포 표면 마커에 대한 염색으로 식별하고 단핵구 활성화를 IL-6에 대한 세포 내 염색에 의해 결정하였다.
TROP2+ 종양을 갖고 TROP2-TLR8 벤즈아제핀 작용제 접합체를 투여받은 마우스에서 인간 단핵구가 활성화되었다. 대조적으로, TROP2- 종양을 갖는 마우스에서, TROP2-TLR8 벤즈아제핀 작용제 접합체는 인간 단핵구 활성화를 유발하지 않았다. 유사하게, 대조군 항체 단독은 어느 모델에서도 인간 단핵구 활성화를 유발하지 않았다.
SEQUENCE LISTING <110> SILVERBACK THERAPEUTICS, INC. <120> BENZAZEPINE COMPOUNDS, CONJUGATES, AND USES THEREOF <130> 50358-716.601 <140> <141> <150> 62/622,780 <151> 2018-01-26 <150> 62/579,630 <151> 2017-10-17 <150> 62/471,886 <151> 2017-03-15 <160> 27 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 4 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 5 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 6 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Tyr Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 7 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 10 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 11 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 12 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 13 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Leu Ser Pro Glu Met Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Ala Gly Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Asp Ser Val 50 55 60 Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu His 65 70 75 80 Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Gly Phe Gly Asn Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Gln Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Ser Tyr Asn Leu Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys 100 105 110 <210> 15 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 15 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Leu Ser Pro Glu Met Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Ala Gly Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Asp Ser Val 50 55 60 Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu His 65 70 75 80 Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Gly Phe Gly Asn Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Gln Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Ser Tyr Asn Leu Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 17 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 17 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Glu Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Thr Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Asp Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 18 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 18 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Ile Arg Asn 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 19 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 19 Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Thr Tyr Ser Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Phe Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Glu Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Pro Phe Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Thr Tyr Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 20 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Asp Ile Val Met Thr Gln Pro Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Glu Thr Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Ile Arg 100 105 <210> 21 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 21 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 22 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 23 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 23 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: recognition motif sequence <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid <400> 25 Leu Pro Xaa Thr Gly 1 5 <210> 26 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 26 Gly Phe Leu Gly 1 <210> 27 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 27 Ala Leu Ala Leu 1

Claims (222)

  1. 화학식 (IIA)의 구조로 나타내어진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00654

    상기 식에서,
    Figure pct00655
    는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    L10은 -X10-이고;
    L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
    X10은 -C(O)-, 및 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되고, 여기서 *는 X10이 R5에 결합되는 지점을 나타내고;
    X2는 각각 각 경우 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　-OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 수소; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R4에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R5는 불포화 C4-8 카보사이클; 비사이클릭 카보사이클; 및 융합 5-5, 융합 5-6, 및 융합 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R5는 임의로 치환되고 치환체는 독립적으로 각 경우 다음으로부터 선택되며: 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R5에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨);
    R10은 독립적으로 각 경우 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 각각 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서 R12에서의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    여기서 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 적합한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 단일 탄소 원자 상의 두 치환체는 결합하여 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IIA)의 화합물이 화학식 (IIB) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어지는 화합물 또는 염:
    Figure pct00656

    상기 식에서,
    R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24, 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OH, -OR10, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  4. 제3항에 있어서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소인 화합물 또는 염.
  5. 제3항에 있어서, R21은 할로겐인 화합물 또는 염.
  6. 제3항에 있어서, R21은 수소인 화합물 또는 염.
  7. 제3항에 있어서, R21은 -OR10인 화합물 또는 염.
  8. 제7항에 있어서, R21은 -OCH3인 화합물 또는 염.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성하는 화합물 또는 염.
  10. 제9항에 있어서, R24 및 R25는 각각 수소인 화합물 또는 염.
  11. 제9항에 있어서, R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-5 카보사이클을 형성하고, 여기서 치환체는 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 각각 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)-인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L10은 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  16. 제15항에 있어서, -C(O)N(R10)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  17. 제16항에 있어서, L10은 -C(O)NH-*인 화합물 또는 염.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 비사이클릭 카보사이클인 화합물 또는 염.
  19. 제18항에 있어서, R5는 임의로 치환된 8- 내지 12- 원 비사이클릭 카보사이클인 화합물 또는 염.
  20. 제19항에 있어서, R5는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 8- 내지 12- 원 비사이클릭 카보사이클인 화합물 또는 염.
  21. 제20항에 있어서, R5는 -OR10, -N(R10)2, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 8- 내지 12- 원 비사이클릭 카보사이클인 화합물 또는 염.
  22. 제21항에 있어서, R5는 임의로 치환된 인단, 및 임의로 치환된 테트라하이드로나프탈렌인 화합물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서, R5는 각각 임의로 치환된
    Figure pct00657
    Figure pct00658
    로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  24. 제23항에 있어서, R5는
    Figure pct00659
    Figure pct00660
    로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 불포화 C4-8 카보사이클인 화합물 또는 염.
  26. 제25항에 있어서, R5는 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클인 화합물 또는 염.
  27. 제26항에 있어서, R5는 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클인 화합물 또는 염.
  28. 제27항에 있어서, R5는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 3- 내지 12- 헤테로사이클, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 불포화 C4-6 카보사이클인 화합물 또는 염.
  29. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 융합 5-5, 융합 5-6, 및 융합 6-6 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  30. 제29항에 있어서, R5는 -C(O)OR10, -N(R10)2, -OR10, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 융합 5-5, 융합 5-6, 및 융합 6-6 비사이클릭 헤테로사이클인 화합물 또는 염.
  31. 제30항에 있어서, R5는 -C(O)OR10으로 치환된 임의로 치환된 융합 5-5, 융합 5-6, 및 융합 6-6 비사이클릭 헤테로사이클인 화합물 또는 염.
  32. 제31항에 있어서, R5는 임의로 치환된 융합 6-6 비사이클릭 헤테로사이클인 화합물 또는 염.
  33. 제32항에 있어서, 융합 6-6 비사이클릭 헤테로사이클은 임의로 치환된 피리딘-피페리딘인 화합물 또는 염.
  34. 제33항에 있어서, L10은 융합 피리딘-피페리딘의 피리딘의 탄소 원자에 결합된 화합물 또는 염.
  35. 제29항에 있어서, R5 는 각각 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로나프티리딘, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤족사보롤로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  36. 제35항에 있어서, R5는 임의로 치환된 테트라하이드로나프티리딘인 화합물 또는 염.
  37. 제29항에 있어서, R5는 다음 중에서 선택되는 화합물 또는 염:
    Figure pct00661

    Figure pct00662
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환된 경우, R5 상의 치환체는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  39. 제38항에 있어서, R5 상의 치환체는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  40. 제39항에 있어서, R5 상의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, 및 -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환되지 않은 화합물 또는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  43. 제42항에 있어서, L2는 -C(O)-인 화합물 또는 염.
  44. 제42항에 있어서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  45. 제44항에 있어서, -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  46. 제45항에 있어서, L2는 -C(O)NH-인 화합물 또는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  48. 제47항에 있어서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  49. 제48항에 있어서, R4는 -N(R10)2인 화합물 또는 염.
  50. 제49항에 있어서, -N(R10)2의 R10은 독립적으로 각 경우 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  51. 제50항에 있어서, -N(R10)2의 R10은 독립적으로 각 경우 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  52. 제51항에 있어서, R4는
    Figure pct00663
    인 화합물 또는 염.
  53. 제52항에 있어서, -L2-R4는
    Figure pct00664
    인 화합물 또는 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  55. 제54항에 있어서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  56. 제1항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00665

    Figure pct00666

    Figure pct00667

    Figure pct00668

    Figure pct00669
  57. 화학식 (IIIA)의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00670

    상기 식에서,
    Figure pct00671
    는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    L11은 -X11-이고;
    L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
    X11은 -C(O)- 및 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되고, 여기서 *는 X11이 R6에 결합되는 지점을 나타내고;
    X2는 각각 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　-OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 수소; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R4에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6은 각각 R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 및 5- 또는 6- 원 헤테로아릴로부터 선택되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체에 의해 임의로 추가 치환되고;
    R7은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1-3 알킬렌-NH(R10), -C(O)CH3, -C1-3 알킬렌-NHC(O)OR11, -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)NHR10, -C1-3알킬렌-NHC(O)-C1-3알킬렌-R10, 및 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R10은 독립적으로 각 경우 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 각각 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, -C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R11은 각각 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서 R12에서의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    여기서 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 적합한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 단일 탄소 원자 상의 두 치환체는 결합하여 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성한다.
  58. 제57항에 있어서, 화학식 (IIIA)의 화합물이 화학식 (IIIB) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어지는 화합물 또는 염:
    Figure pct00672

    상기 식에서,
    R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24, 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
  59. 제58항에 있어서, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  60. 제59항에 있어서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소인 화합물 또는 염.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성하는 화합물 또는 염.
  62. 제61항에 있어서, R24 및 R25는 각각 수소인 화합물 또는 염.
  63. 제61항에 있어서, R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-5 카보사이클을 형성하는 화합물 또는 염.
  64. 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 염.
  65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물 또는 염.
  66. 제57항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L11은 -C(O)N(R10)-*로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  67. 제66항에 있어서, -C(O)N(R10)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  68. 제67항에 있어서, L11은 -C(O)NH-*인 화합물 또는 염.
  69. 제57항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 R7로 치환된 페닐이고, R6은 하나 이상의 R12로부터 독립적으로 선택된 추가의 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 화합물 또는 염.
  70. 제69항에 있어서, R6은 -C(O)NHNH2, -C(O)NH-C1- 3알킬렌-NH(R10), -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, 및 -C(O)CH3; 및 -OH, -N(R10)2, -NHC(O)(R10), -NHC(O)O(R10), -NHC(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)2R10, 및 -C1- 3알킬렌-(R10)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체로 임의로 추가 치환된 화합물 또는 염.
  71. 제70항에 있어서, R6은
    Figure pct00673

    로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  72. 제57항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R6은 R12로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치환체로 임의로 추가 치환된 화합물 또는 염.
  73. 제72항에 있어서, R6은 -C(O)CH3, -C1- 3알킬렌-NHC(O)OR10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)R10, -C1- 3알킬렌-NHC(O)NHR10, 및 -C1- 3알킬렌-NHC(O) -C1- 3알킬렌-(R10); 및 -OH, -N(R10)2, -NHC(O)(R10), -NHC(O)O(R10), -NHC(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -C(O)2R10, 및 -C1- 3알킬렌-(R10)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체로 임의로 추가 치환된 화합물 또는 염.
  74. 제73항에 있어서, R6은 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 및 트리아졸로부터 선택되고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체로 임의로 추가 치환된 화합물 또는 염.
  75. 제74항에 있어서, R6은 치환된 피리딘이고, R6은 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 치환체로 임의로 추가 치환된 화합물 또는 염.
  76. 제75항에 있어서, R6은 다음과 같이 나타내어지는 화합물 또는 염:
    Figure pct00674
    또는
    Figure pct00675
    .
  77. 제75항에 있어서, R6은 치환된 피리딘이고, R7은 -C1- 3알킬렌-NHC(O)-C1- 3알킬렌-R10인 화합물 또는 염.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -C1알킬렌-NHC(O)-C1알킬렌-R10인 화합물 또는 염.
  79. 제78항에 있어서, R7은 -C1알킬렌-NHC(O)-C1알킬렌-NH2인 화합물 또는 염.
  80. 제72항에 있어서, R6은
    Figure pct00676

    로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  81. 제80항에 있어서, R6은
    Figure pct00677
    인 화합물 또는 염.
  82. 제57항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  83. 제82항에 있어서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  84. 제83항에 있어서, -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  85. 제84항에 있어서, L2는 -C(O)NH-인 화합물 또는 염.
  86. 제82항에 있어서, L2는 -C(O)-인 화합물 또는 염.
  87. 제57항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  88. 제87항에 있어서, R4는 -OR10 및 -N(R10)2; 및 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10 -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  89. 제88항에 있어서, R4는 -N(R10)2인 화합물 또는 염.
  90. 제89항에 있어서, -N(R10)2의 R10은 독립적으로 각 경우 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  91. 제90항에 있어서, -N(R10)2의 R10은 독립적으로 각 경우 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  92. 제91항에 있어서, R4는
    Figure pct00678
    인 화합물 또는 염.
  93. 제92항에 있어서, -L2-R4는
    Figure pct00679
    인 화합물 또는 염.
  94. 제57항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  95. 제94항에 있어서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  96. 제57항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00680

    Figure pct00681

    Figure pct00682

    Figure pct00683

    Figure pct00684

    및 이들 중 어느 하나의 염.
  97. 화학식 (IA)의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00685

    상기 식에서,
    Figure pct00686
    는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    L1은 -X1-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
    L2는 -X2-, -X2-C1-6 알킬렌-X2-, -X2-C2-6 알케닐렌-X2-, 및 -X2-C2-6 알키닐렌-X2-로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;
    X1은 -S-*, -N(R10)-*, -C(O)O-*, -OC(O)-*, -OC(O)O-*, -C(O)N(R10)C(O)-*, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)*, -N(R10)C(O)-*, -CR10 2N(R10)C (O)-*, -N(R10)C(O)N(R10)-*, -N(R10)C(O)O-*, -OC(O)N(R10)-*, -C(NR10)-*, -N(R10)C(NR10)-*, -C(NR10)N(R10)-*, -N(R10)C(NR10)N(R10)-*,　-S(O)2-*, -OS(O)-*, -S(O)O-*, -S(O), -OS(O)2-*, -S(O)2O*, -N(R10)S(O)2-*, -S(O)2N(R10)-*, -N(R10)S(O)-*, -S(O)N(R10)-*, -N(R10)S(O)2N(R10)-*, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-*로부터 선택되고, 여기서 *는 X1이 R3에 결합되는 지점을 나타내고;
    X2는 독립적으로 각 경우 -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10), -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O), -OS(O)2-, -S(O)2O, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-,
    -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3 상의 치환체는 독립적으로 각 경우 다음으로부터 선택되고: 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R3에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨);
    R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R4에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R10은 독립적으로 각 경우 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 각각 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서 R12에서의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    여기서 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 적합한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 두 치환체는 결합하여 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성한다.
  98. 제97항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IB) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염로 나타내어지는 화합물 또는 염:
    Figure pct00687

    상기 식에서,
    R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
  99. 제98항에 있어서, R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  100. 제99항에 있어서, R20, R21, R22, 및 R23은 각각 수소인 화합물 또는 염.
  101. 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R24 및 R25은 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성하는 화합물 또는 염.
  102. 제101항에 있어서, R24 및 R25는 각각 수소인 화합물 또는 염.
  103. 제101항에 있어서, R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-5 카보사이클을 형성하는 화합물 또는 염.
  104. 제97항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 염.
  105. 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물 또는 염.
  106. 제97항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -N(R10)C(O)-*, -S(O)2N(R10)-*, -CR10 2N(R10)C (O)-* 및 -X2-C1-6 알킬렌-X2-C1-6 알킬렌-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  107. 제106항에 있어서, L1은 -N(R10)C(O)-*로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  108. 제107항에 있어서, -N(R10)C(O)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  109. 제108항에 있어서, L1은 -NHC(O)-*인 화합물 또는 염.
  110. 제106항에 있어서, L1은 -S(O)2N(R10)-*로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  111. 제110항에 있어서, -S(O)2N(R10)-*의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  112. 제111항에 있어서, L1은 -S(O)2NH-*인 화합물 또는 염.
  113. 제106항에 있어서, L1은 -CR10 2N(R10)C(O)-*인 화합물 또는 염.
  114. 제113항에 있어서, L1은 -CH2N(H)C(O)-* 및 -CH(CH3)N(H)C(O)-*로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  115. 제97항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3 상의 치환체는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  116. 제115항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 R3 상의 치환체는 독립적으로각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  117. 제97항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  118. 제117항에 있어서, R3은 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  119. 제118항에 있어서, R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  120. 제118항 또는 제119항에 있어서, R3은 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  121. 제120항에 있어서, R3은 임의로 치환된 피리딘인 화합물 또는 염.
  122. 제117항에 있어서, R3은 임의로 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
  123. 제122항에 있어서, R3은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
  124. 제122항 또는 제123항에 있어서, R3은 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  125. 제117항에 있어서, R3은 피리딘, 페닐, 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 인단, 사이클로프로필벤젠, 사이클로펜타피리딘, 및 디하이드로벤족사보롤로부터 선택되고, 이들은 각각 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  126. 제97항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    Figure pct00688

    Figure pct00689

    Figure pct00690

    로부터 선택되고, 이들은 각각 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  127. 제126항에 있어서, R3은
    Figure pct00691

    Figure pct00692

    로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  128. 제97항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  129. 제128항에 있어서, L2는 -C(O)-인 화합물 또는 염.
  130. 제128항에 있어서, L2는 -C(O)NR10-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  131. 제130항에 있어서, -C(O)NR10-의 R10은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  132. 제131항에 있어서, L2는 -C(O)NH-인 화합물 또는 염.
  133. 제97항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  134. 제133항에 있어서, R4는 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  135. 제133항에 있어서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  136. 제135항에 있어서, R4는 -N(R10)2인 화합물 또는 염.
  137. 제136항에 있어서, -N(R10)2의 R10은 독립적으로 각 경우 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  138. 제137항에 있어서, -N(R10)2의 R10은 독립적으로 각 경우 각각 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  139. 제138항에 있어서, R4는
    Figure pct00693
    인 화합물 또는 염.
  140. 제138항에 있어서, L2-R4는
    Figure pct00694
    인 화합물 또는 염.
  141. 제97항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  142. 제141항에 있어서, R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  143. 제97항에 있어서,
    Figure pct00695

    및 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  144. 화학식 (IVA)의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00696

    상기 식에서,
    Figure pct00697
    는 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    L12는 -X3-, -X3-C1-6 알킬렌-X3-, -X3-C2-6 알케닐렌-X3-, 및 -X3-C2-6 알키닐렌-X3-로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    L22는 -X4-, -X4-C1-6 알킬렌-X4-, -X4-C2-6 알케닐렌-X4-, 및 -X4-C2-6 알키닐렌-X4-로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 상에서 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    X3 및 X4는 독립적으로 각 경우 결합, -O-, -S-, -N(R10)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R10)-, -C(O)N(R10)C(O)-, -C(O)N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)C(O)N(R10)-, -N(R10)C(O)O-, -OC(O)N(R10)-, -C(NR10)-, -N(R10)C(NR10)-, -C(NR10)N(R10)-, -N(R10)C(NR10)N(R10)-,　-S(O)2-,　 -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, -N(R10)S(O)-, -S(O)N(R10)-, -N(R10)S(O)2N(R10)-, 및 -N(R10)S(O)N(R10)-로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 L3, 및 수소; 및 각각 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R8은 -OR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10; 각각 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클 (여기서 R4 및 R8에서의 각 C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 독립적으로 각 경우 L3, 수소, -NH2, -C(O)OCH2C6H5; 및 각각 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, -C(O)OCH2C6H5, -NHC(O)OCH2C6H5, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    L3은 링커 모이어티이고, 여기서 R1, R2, 및 R10의 적어도 하나는 L3이거나, 또는 R1, R2, R4, R8, X3 및 X4로부터 선택된 그룹 상의 적어도 하나의 치환체는 L3이고;
    R12는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), 및 -CN; 각각 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (여기서 R12에서의 각 C3-10 카보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10 , -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    여기서 벤즈아제핀 코어 상의 임의의 적합한 탄소는 R12로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 단일 탄소 원자 상의 두 치환체는 결합하여 3- 내지 7- 원 카보사이클을 형성한다.
  145. 제145항에 있어서, 화학식 (IVA)의 화합물은 화학식 (IVB) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어지는 화합물 또는 염:
    Figure pct00698

    상기 식에서,
    R20, R21, R22, 및 R23은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24, 및 R25는 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R24 및 R25는 함께, 임의로 치환된 포화 C3-7 카보사이클을 형성한다.
  146. 제144항 또는 제145항에 있어서, R1은 L3인 화합물 또는 염.
  147. 제144항 또는 제145항에 있어서, R2는 L3인 화합물 또는 염.
  148. 제144항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, L12는 -C(O)N(R10)-인 화합물 또는 염.
  149. 제148항에 있어서, -C(O)N(R10)-의 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 L3으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  150. 제149항에 있어서, L12는 -C(O)NH-인 화합물 또는 염.
  151. 제144항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  152. 제151항에 있어서, R8은 L3로 치환된 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  153. 제152항에 있어서, R8은 L3로 치환된 임의로 치환된 피리딘인 화합물 또는 염.
  154. 제144항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, L22는 -C(O)-, 및 -C(O)NR10-로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  155. 제154항에 있어서, L22는 -C(O)-인 화합물 또는 염.
  156. 제154항에 있어서, L22는 -C(O)NR10-인 화합물 또는 염.
  157. 제156항에 있어서, -C(O)NR10-의 R10은 수소, C1-6 알킬, 및 -L3으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  158. 제157항에 있어서, L22는 -C(O)NH-인 화합물 또는 염.
  159. 제144항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OR10, 및 -N(R10)2; 및 각각 L3, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  160. 제159항에 있어서, R4는 -N(R10)2이고, -N(R10)2의 R10은 L3 및 수소로부터 선택되고, 여기서 -N(R10)2의 적어도 하나의 R10은 L3인 화합물 또는 염.
  161. 1.1, 1.2, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16, 1.17, 1.18, 1.19, 1.20, 1.23, 1.24, 1.25, 1.26, 1.27, 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.34, 1.35, 1.36, 1.37, 1.38, 1.39, 1.40, 1.41, 1.42, 1.43, 1.44, 1.45, 1.46, 1.48, 1.50, 1.51, 1.52, 1.53, 1.54, 1.55, 1.56, 1.57, 1.58, 1.59, 1.60, 1.61, 및 1.63으로부터 선택되는 표 1의 화합물 또는 그의 염.
  162. 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 링커, L3에 공유 결합된 화합물 또는 그의 염.
  163. 제144항 내지 제160항 또는 제162항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 비절단성 링커인 화합물 또는 그의 염.
  164. 제144항 내지 제160항 또는 제162항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 절단성 링커인 화합물 또는 그의 염.
  165. 제164항에 있어서, L3은 리소좀 효소에 의해 절단가능한 화합물 또는 그의 염.
  166. 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 구조물에 공유 결합된 화합물 또는 그의 염.
  167. 제144항 내지 제160항 또는 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 링커를 통해 표적 모이어티에 공유 결합된 화합물 또는 그의 염.
  168. 제166항 또는 제167항에 있어서, 표적 모이어티 또는 항체 구조물이 종양 항원에 특이적으로 결합된 화합물 또는 그의 염.
  169. 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 구조물 또는 표적 모이어티가 추가로 표적 결합 도메인을 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  170. 제144항 내지 제160항 또는 제162항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 화학식
    Figure pct00699
    으로 나타내어지고, 여기서 L4는 펩티드의 C-말단을 나타내고, L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되며, L5는 R32로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, RX는 반응성 모이어티이고;
    R32는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 각각 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  171. 제170항에 있어서, RX는 이탈 그룹을 포함하는 화합물 또는 염.
  172. 제170항에 있어서, RX는 말레이미드를 포함하는 화합물 또는 염.
  173. 제144항 내지 제160항 또는 제162항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 추가로 항체 구조물에 공유 결합된 화합물 또는 염.
  174. 제173항에 있어서, 항체 구조물은 종양 항원에 대한 것인 화합물 또는 염.
  175. 제174항에 있어서, 항체 구조물은 추가로 표적 결합 도메인을 포함하는 화합물 또는 염.
  176. 제173항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 화학식
    Figure pct00700
    으로 나타내어지고, 여기서 L4는 펩티드의 C-말단을 나타내고, L5는 결합, 알킬렌 및 헤테로알킬렌으로부터 선택되며, L5는 R32로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, RX*는 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 항체 구조물의 잔기에 결합된 가수분해된 숙신이미드 모이어티이고, 여기서 RX*는 상의
    Figure pct00701
    는 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타내고;
    R32는 독립적으로 각 경우 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2; 및 각각 할로겐, -OH, -CN, -O-알킬, -SH, =O, =S, -NH2, -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  177. 제170항 내지 제172항 또는 제176항 중 어느 한 항에 있어서, L3의 펩티드는 Val―Cit 또는 Val―Ala을 포함하는 화합물 또는 염.
  178. 다음 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00702

    Figure pct00703

    Figure pct00704

    Figure pct00705

    Figure pct00706

    및 이들 중 어느 하나의 염.
  179. 다음 중에서 선택되는 화합물 또는 염:
    Figure pct00707

    Figure pct00708

    Figure pct00709

    Figure pct00710

    및 이들 중 어느 하나의 염, 여기서 RX*는 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 항체 구조물의 잔기에 결합된 가수분해된 숙신이미드 모이어티이고, RX* 상의
    Figure pct00711
    는 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타낸다.
  180. 제144항 내지 제160항 또는 제162항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 화학식
    Figure pct00712
    으로 나타내어지고, RX는 반응성 모이어티를 포함하고, n은 0-9인 화합물 또는 염.
  181. 제180항에 있어서, RX는 이탈 그룹을 포함하는 염.
  182. 제180항에 있어서, RX는 말레이미드를 포함하는 염.
  183. 제173항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 화학식
    Figure pct00713
    으로 나타내어지고, 여기서 RX*는 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 항체 구조물의 잔기에 결합된 가수분해된 숙신이미드 모이어티를 포함하고, RX* 상의
    Figure pct00714
    는 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타내고, n은 0-9인 화합물 또는 염.
  184. 다음 중에서 선택되는 화합물 또는 염:
    Figure pct00715

    Figure pct00716

    Figure pct00717

    및 이들 중 어느 하나의 염.
  185. 다음 중에서 선택되는 화합물 또는 염:
    Figure pct00718

    Figure pct00719

    Figure pct00720

    및 이들 중 어느 하나의 염, 여기서 RX*는 결합, 숙신이미드 모이어티, 또는 항체 구조물의 잔기에 결합된 가수분해된 숙신이미드 모이어티이고, RX* 상의
    Figure pct00721
    는 항체 구조물의 잔기에 대한 부착지점을 나타낸다.
  186. 제176항, 제179항, 제183항 또는 제185항에 있어서, RX*는 숙신아미드 모이어티를 포함하고 항체 구조물의 시스테인 잔기에 결합된 화합물 또는 염.
  187. 제176항, 제179항, 제183항 또는 제185항에 있어서, RX*는 가수분해된 숙신아미드 모이어티를 포함하고 항체 구조물의 시스테인 잔기에 결합된 화합물 또는 염.
  188. 제173항 내지 제176항, 제179항, 제183항 또는 제185항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 구조물은 HER2 항원 결합 도메인을 포함하는 화합물 또는 염.
  189. 제173항 내지 제176항, 제179항, 제183항 또는 제185항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 구조물은 TROP2 항원 결합 도메인을 포함하는 화합물 또는 염.
  190. 제188항에 있어서, 항체 구조물은 퍼투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 화합물 또는 염.
  191. 제188항에 있어서, 항체 구조물은 트리스투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 화합물 또는 염.
  192. 제189항에 있어서, 항체 구조물은 사시투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 화합물 또는 염.
  193. 하기 화학식으로 나타내어지는 접합체:
    Figure pct00722

    상기 식에서, 항체는 항체 구조물이고, D는 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한 항으로부터 선택되는 화합물 또는 염이고, L3은 링커 모이어티이다.
  194. 하기 화학식으로 나타내어지는 접합체:
    Figure pct00723

    상기 식에서, 항체는 항체 구조물이고, D-L3은 제144항 내지 제160항 또는 제162항 내지 제165항 중 어느 한 항으로부터 선택되는 화합물 또는 염이다.
  195. 제193항 또는 제194항에 있어서, 항체 구조물이 HER2 항원 결합 도메인을 포함하는 접합체.
  196. 제193항 또는 제194항에 있어서, 항체 구조물이 TROP2 항원 결합 도메인을 포함하는 접합체.
  197. 제195항에 있어서, 항체 구조물이 퍼투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 접합체.
  198. 제195항에 있어서, 항체 구조물이 트라스투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 접합체.
  199. 제196항에 있어서, 항체 구조물이 사시투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 접합체.
  200. 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  201. 제193항 또는 제199항 중 어느 한 항의 접합체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  202. 제201항에 있어서, 접합체의 평균 DAR이 약 2 내지 약 8, 또는 약 1 내지 약 3, 또는 약 3 내지 약 5인 약학 조성물.
  203. 종양 세포 집단을 제193항 또는 제199항 중 어느 한 항의 접합체와 접촉시키는 것을 포함하는, 생체 내에서 종양 세포를 사멸시키는 방법.
  204. 제193항 또는 제199항 중 어느 한 항의 접합체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  205. 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  206. 제193항 또는 제199항 중 어느 한 항의 접합체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  207. 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  208. 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의해 대상의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  209. 제1항 내지 제143항 또는 제161항 중 어느 한항에 있어서, 암 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  210. 제193항 또는 제199항 중 어느 한항에 있어서, 요법에 의해 대상의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 접합체.
  211. 제193항 또는 제199항 중 어느 한항에 있어서, 암 치료 방법에 사용하기 위한 접합체.
  212. 제193항 또는 제199항 중 어느 한 항의 접합체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 벤즈아제핀 화합물을 암 세포에 전달하는 방법.
  213. 유효량의 항체 접합체를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 여기서 항체 접합체는 링커를 통해 TLR8 작용제에 공유 결합된 항체 구조물을 포함하고, 상기 TLR8 작용제는 TLR8에 대한 Kd보다 2배 이상의 TLR7에 대한 Kd를 갖고, 항체 접합체는 항체 구조물 당 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 8, 3 내지 5 또는 1 내지 3개의 TLR8 작용제를 포함하는 방법.
  214. 유효량의 항체 접합체를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 여기서 항체 접합체는 링커를 통해 TLR8 작용제에 공유 결합된 항체 구조물을 포함하고, 상기 TLR8 작용제는 적어도 TLR7에 대한 작용 효과를 나타내는데 필요한 동일한 화합물의 양보다 적은 차수의 EC50으로 TLR8을 작용시키고, 항체 접합체는 항체 구조물 당 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 8, 3 내지 5 또는 1 내지 3개의 TLR8 작용제를 포함하는 방법.
  215. 유효량의 항체 접합체를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 여기서 항체 접합체는 링커를 통해 TLR8 작용제에 공유 결합된 항체 구조물을 포함하고, 상기 TLR8 작용제는 비사이클릭 헤테로사이클로 치환된 벤즈아제핀이고, 항체 접합체는 항체 구조물 당 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 8, 3 내지 5 또는 1 내지 3개의 TLR8 작용제를 포함하는 방법.
  216. L3-D를 항체 구조물과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식의 항체 접합체의 제조 방법:
    Figure pct00724

    상기 식에서, 항체는 항체 구조물이고, D-L3은 제144항 내지 제160항, 제162항 내지 제165항, 제170항 내지 제172항, 제178항, 제180항 내지 제182항 또는 제184항중 어느 한 항으로부터 선택되는 화합물 또는 염이다.
  217. 제216항에 있어서, 항체 구조물이 HER2 항원 결합 도메인을 포함하는 방법.
  218. 제216항에 있어서, 항체 구조물이 TROP2 항원 결합 도메인을 포함하는 방법.
  219. 제217항에 있어서, 항체 구조물이 퍼투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
  220. 제217항에 있어서, 항체 구조물이 트라스투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
  221. 제218항에 있어서, 항체 구조물이 사시투주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
  222. 제216 항 내지 제221 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 접합체를 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
KR1020197030167A 2017-03-15 2018-03-14 벤즈아제핀 화합물, 접합체, 및 그의 용도 KR20200031560A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762471886P 2017-03-15 2017-03-15
US62/471,886 2017-03-15
US201762573630P 2017-10-17 2017-10-17
US62/573,630 2017-10-17
US201862622780P 2018-01-26 2018-01-26
US62/622,780 2018-01-26
PCT/US2018/022510 WO2018170179A1 (en) 2017-03-15 2018-03-14 Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200031560A true KR20200031560A (ko) 2020-03-24

Family

ID=63523998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197030167A KR20200031560A (ko) 2017-03-15 2018-03-14 벤즈아제핀 화합물, 접합체, 및 그의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (5) US10239862B2 (ko)
EP (2) EP3949969A3 (ko)
JP (1) JP2020514419A (ko)
KR (1) KR20200031560A (ko)
CN (1) CN110612104A (ko)
AU (1) AU2018236272B2 (ko)
BR (1) BR112019019116A2 (ko)
CA (1) CA3055652A1 (ko)
DK (1) DK3595668T3 (ko)
ES (1) ES2894731T3 (ko)
HU (1) HUE056427T2 (ko)
IL (1) IL269283B2 (ko)
MX (1) MX2019010804A (ko)
PT (1) PT3595668T (ko)
SG (5) SG11201908131RA (ko)
WO (1) WO2018170179A1 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017202703A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
KR20230149857A (ko) 2016-07-07 2023-10-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
CA3055652A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CN112739713A (zh) 2018-06-25 2021-04-30 华盛顿大学 有力的且选择性的白介素模拟物的从头设计
CN113164618A (zh) * 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 用免疫刺激性缀合物治疗疾病的方法和组合物
WO2020056194A1 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CN113166113A (zh) * 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 取代的苯并氮杂䓬化合物、缀合物及其用途
US20220017588A1 (en) 2018-11-20 2022-01-20 University Of Washington Split interleukin mimetics and their use
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
JP2022531454A (ja) * 2019-05-08 2022-07-06 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター ムチン－１６に対するヒト化抗体およびそれを使用する方法
US20200390899A1 (en) * 2019-06-13 2020-12-17 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aminobenzazepine compounds, immunoconjugates, and uses thereof
US20220315537A1 (en) * 2019-06-13 2022-10-06 Bolt Biotherapeutics, Inc. Macromolecule-supported aminobenzazepine compounds
MX2021015533A (es) 2019-06-19 2022-02-10 Silverback Therapeutics Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados de los mismos.
AU2020331036A1 (en) 2019-08-15 2022-03-03 Silverback Therapeutics, Inc. Formulations of benzazepine conjugates and uses thereof
WO2021067242A1 (en) * 2019-09-30 2021-04-08 Bolt Biotherapeutics, Inc. Amide-linked, aminobenzazepine immunoconjugates, and uses thereof
WO2021067644A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021072330A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Silverback Therapeutics, Inc. Galnac-tgfbr1 inhibitor conjugates for the treatment of liver diseases
WO2021072203A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Silverback Therapeutics, Inc. Tgfbetar1 inhibitor-asgr antibody conjugates and uses thereof
US11554999B2 (en) 2019-11-15 2023-01-17 Goodrich Corporation Inflation systems for evacuation slides and life rafts
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
EP4121449A2 (en) 2020-03-16 2023-01-25 Neoleukin Therapeutics, Inc. Interleukin-2 receptor beta (il-2rb) binding polypeptides
WO2021207207A2 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Neoleukin Therapeutics, Inc. De novo protein decoys of angiotensin-converting enzyme 2 (ace2)
JP2023532304A (ja) 2020-07-01 2023-07-27 エーアールエス ファーマシューティカルズ オペレーションズ，インク． 抗ａｓｇｒ１抗体コンジュゲートおよびその使用
CA3187837A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Exelixis, Inc. Cd47 binding agents and uses thereof
EP4192884A1 (en) * 2020-08-04 2023-06-14 Exelixis, Inc. Pd-l1 binding agents and uses thereof
CN116234586A (zh) * 2020-08-13 2023-06-06 博尔特生物治疗药物有限公司 吡唑并氮呯免疫缀合物及其用途
US20220195066A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-23 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-cea immunoconjugates, and uses thereof
CN117042806A (zh) * 2021-03-08 2023-11-10 启德医药科技（苏州）有限公司 抗体-免疫激动剂缀合物及其应用
CA3215049A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Baiteng ZHAO Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202308699A (zh) 2021-04-23 2023-03-01 美商普方生物製藥美國公司 Ｃｄ７０結合劑、其結合物及其使用方法
WO2022242724A1 (zh) 2021-05-19 2022-11-24 上海迪诺医药科技有限公司 一种含氮化合物、含其的偶联物及其应用
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023044318A2 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Neoleukin Therapeutics, Inc. Interleukin-2 receptor βeta (il-2rβ) binding polypeptides
WO2023154318A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-tr0p2, aminobenzazepine immunoconjugates, and uses thereof
CN117801107A (zh) * 2022-09-30 2024-04-02 上海迪诺医药科技有限公司 苯并氮杂卓衍生物、含其的偶联物及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR100477070B1 (ko) 1994-03-25 2006-04-21 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화작용에의한의약품의효능강화법
US6130217A (en) * 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
EP0825186B1 (en) 1996-08-16 2002-04-17 Pfizer Inc. 2-Aminobenzazepine derivatives and their use for the treatment of immunosuppression
US20040141983A1 (en) 1999-03-15 2004-07-22 Protein Design Labs, Inc. Compositions against cancer antigen LIV-1 and uses thereof
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7585326B2 (en) 2004-08-06 2009-09-08 Spinalmotion, Inc. Methods and apparatus for intervertebral disc prosthesis insertion
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
TW201402124A (zh) * 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
RU2580320C2 (ru) 2009-08-18 2016-04-10 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
US8691809B2 (en) 2009-08-18 2014-04-08 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
ES2621874T3 (es) 2010-03-26 2017-07-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anticuerpos para MUC16 y métodos de uso de los mismos
HUE052806T2 (hu) 2010-12-06 2021-05-28 Seagen Inc LIV-1 elleni humanizált antitestek és azok alkalmazása a rák kezelésében
CN106749023A (zh) 2011-01-12 2017-05-31 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
US20140088085A1 (en) 2011-01-12 2014-03-27 Array Biopharma, Inc Substituted Benzoazepines As Toll-Like Receptor Modulators
WO2013033345A1 (en) * 2011-08-30 2013-03-07 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN106459055B (zh) * 2014-01-27 2019-11-01 辉瑞大药厂 双功能细胞毒类药剂
RU2685259C2 (ru) 2014-04-25 2019-04-17 Пьер Фабр Медикамент Конъюгат антитела и лекарственного средства и его применение для лечения рака
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
AU2015362720B2 (en) 2014-12-16 2019-11-21 Celgene Corporation Solid forms comprising (1E, 4E)-2-amino-N,N-dipropyl-8-(4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-3H-benzo(b)azepine-4-carboxamide, compositions thereof, and uses thereof
JP6644792B2 (ja) 2014-12-18 2020-02-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ベンザゼピンスルホンアミド化合物
ES2747386T3 (es) * 2015-01-14 2020-03-10 Bristol Myers Squibb Co Dímeros de benzodiacepina unidos por heteroarileno, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso
HUE042563T2 (hu) 2015-03-06 2019-07-29 Hoffmann La Roche Benzazepin-dikarboxamid vegyületek
US9943416B2 (en) 2015-03-10 2018-04-17 Simplify Medical Pty Limited Intervertebral spacer that dynamically promotes bone growth
CA3019396A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Siluria Technologies, Inc. Oxidative coupling of methane for olefin production
PL3453707T3 (pl) 2016-05-06 2022-06-13 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Pochodna benzazepiny, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
EP3464245B1 (en) * 2016-05-23 2020-10-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
WO2017202703A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
JP7012668B2 (ja) * 2016-06-12 2022-02-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
WO2018140831A2 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Silverback Therapeutics, Inc. Tumor targeting conjugates and methods of use thereof
CA3049842A1 (en) 2017-02-02 2018-08-09 Silverback Therapeutics, Inc. Construct-peptide compositions and methods of use thereof
CA3055652A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20180258048A1 (en) 2018-09-13
RU2019132260A3 (ko) 2021-12-07
EP3949969A2 (en) 2022-02-09
US20200031798A1 (en) 2020-01-30
US20190169165A1 (en) 2019-06-06
CN110612104A (zh) 2019-12-24
US10442790B2 (en) 2019-10-15
IL269283B2 (en) 2023-04-01
HUE056427T2 (hu) 2022-02-28
EP3595668A1 (en) 2020-01-22
JP2020514419A (ja) 2020-05-21
IL269283B (en) 2022-12-01
ES2894731T3 (es) 2022-02-15
AU2018236272A1 (en) 2019-10-17
MX2019010804A (es) 2020-01-23
AU2018236272B2 (en) 2022-03-31
US10239862B2 (en) 2019-03-26
IL269283A (en) 2019-11-28
SG10202110181RA (en) 2021-10-28
SG10202110182PA (en) 2021-10-28
US10519131B2 (en) 2019-12-31
SG10202110183VA (en) 2021-10-28
US20190169164A1 (en) 2019-06-06
WO2018170179A1 (en) 2018-09-20
EP3949969A3 (en) 2022-02-16
EP3595668A4 (en) 2020-04-01
SG11201908131RA (en) 2019-10-30
CA3055652A1 (en) 2018-09-20
US10428045B2 (en) 2019-10-01
PT3595668T (pt) 2021-10-21
DK3595668T3 (da) 2021-10-18
RU2019132260A (ru) 2021-04-15
BR112019019116A2 (pt) 2020-05-05
EP3595668B1 (en) 2021-07-21
US20190062306A1 (en) 2019-02-28
SG10202110184XA (en) 2021-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018236272B2 (en) Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
US20200199247A1 (en) Antibody conjugates of immune-modulatory compounds and uses thereof
EP3386536A2 (en) Composition of antibody construct-agonist conjugates and methods of use thereof
WO2020056194A1 (en) Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
JP2022500404A (ja) 置換ベンゾアゼピン化合物、そのコンジュゲートおよび使用
CA3049791A1 (en) Tumor targeting conjugates and methods of use thereof
US20220323596A1 (en) Antibody conjugates of toll-like receptor agonists
JP2021506827A (ja) 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート
CA3131104A1 (en) Cyclic amino-pyrazinecarboxamide compounds and uses thereof
WO2022006340A1 (en) Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof
RU2780334C2 (ru) Бензазепиновые соединения, конъюгаты и их применение
GB2552041A (en) Compositions of antibody construct-agonist conjugates and methods thereof