JP2019516731A - 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 - Google Patents
第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
R1は、C3−7−アルキルであり;
R2は、C3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルであり;
R3は、
[式中、
X1は、(CH2)m[式中、mは1又は2である]であり;
X2は、(CH2)n[式中、nは1又は2である]であり;
X3は、(CH2)o[式中、oは1又は2である]であり;
X4は、(CH2)p[式中、pは1又は2である]であり;
Z1は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]又は
[式中、
X5は、(CH2)q[式中、qは1又は2である]であり;
X6は、(CH2)r[式中、rは1又は2である]であり;
Y1は、炭素又は窒素原子であり、
Z2は、水素であり、
Z1は、水素、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−7−アルキル、フェニル−C1−7−アルキルオキシ、フェニル−C1−7−アルキルアミノ、フェニルアミノ−C1−7−アルキル、フェニルアミノからなる群から選択されるものであって、フェニルは置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているもの]
[式中、
X7は、(CH2)s[式中、sは1又は2である]であり;
Z4は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]又は
[式中、
X8は、(CH2)t[式中、tは1又は2である]であり;
Z5は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]
から選択される複素環である]
のベンズアゼピンジカルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。さらに、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
[式中、
R1は、C3−7−アルキルであり;
R2は、C3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルであり;
R3は、
[式中、
X1は、(CH2)m[式中、mは1又は2である]であり;
X2は、(CH2)n[式中、nは1又は2である]であり;
X3は、(CH2)o[式中、oは1又は2である]であり;
X4は、(CH2)p[式中、pは1又は2である]であり;
Z1は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]又は
[式中、
X5は、(CH2)q[式中、qは1又は2である]であり;
X6は、(CH2)r[式中、rは1又は2である]であり;
Y1は、炭素又は窒素原子であり、
Z2は、水素であり、
Z1は、水素、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−7−アルキル、フェニル−C1−7−アルキルオキシ、フェニル−C1−7−アルキルアミノ、フェニルアミノ−C1−7−アルキル、フェニルアミノからなる群から選択されるものであって、フェニルは置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているもの]
[式中、
X7は、(CH2)s[式中、sは1又は2である]であり;
Z4は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]又は
[式中、
X8は、(CH2)t[式中、tは1又は2である]であり;
Z5は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]
から選択される複素環である]
のベンズアゼピン−4−カルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
[式中、
X1は、(CH2)m[式中、mは1又は2である]であり;
X2は、(CH2)n[式中、nは1又は2である]であり;
X3は、(CH2)o[式中、oは1又は2である]であり;
X4は、(CH2)p[式中、pは1又は2である]であり;
Z1は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]
を有する化合物Iを提供する。
[式中、
X5は、(CH2)q[式中、qは1又は2である]であり;
X6は、(CH2)r[式中、rは1又は2である]であり;
Y1は、炭素又は窒素原子であり、
Z2は、水素であり、
Z3は、水素、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−7−アルキル、フェニル−C1−7−アルキルオキシ、フェニル−C1−7−アルキルアミノ、フェニルアミノ−C1−7−アルキル、フェニルアミノからなる群から選択されるものであって、フェニルは置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているもの]
を有する化合物Iを提供する。
[式中、
X7は、(CH2)s[式中、sは1又は2である]であり;
Z4は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]
を有する化合物Iを提供する。
[式中、
X8は、(CH2)t[式中、tは1又は2である]であり;
Z5は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]
を有する化合物Iを提供する。
2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−[6−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル]−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノピロリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−(ピロリジン−1−カルボニル)−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−ベンジルオキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(2−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(8−フェニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−[4−(アミノメチル)アニリノ]ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[4−(アニリノメチル)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−[(E)−ブト−2−エノキシ]アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−ブトキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−[6−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル]−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(2−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノピロリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−(ピロリジン−1−カルボニル)−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−ベンジルオキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−[4−(アミノメチル)アニリノ]ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[4−(アニリノメチル)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−[(E)−ブト−2−エノキシ]アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−ブトキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(8−フェニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
式IIの化合物
[式中、R1及びR2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、PGは保護基である]
を、式IIIのアミン
R3H III
[式中、R3は、本明細書中で前に定義したとおりである]
と、カップリング剤の存在下に塩基性条件でカップリングさせて、保護基PGを酸性条件で除去し、式Iの化合物
[式中、R1〜R3は、本明細書中で前に定義したとおりである]
を得る方法を含み、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する。
以下の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために実施した。
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば経腸、非経口又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与(例えば非経口)又は局所投与(例えば局所又は病巣内注射)されうる。いくつかの例では、医薬製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載のように、特定の組織は、TLRアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、TLRアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、及びウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。
Boc2O=ジ−tert−ブチルジカルボナート、Boc=t−ブチルカルバメート、calc’d=計算値、CD3OD=重水素化メタノール、d=日、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DCM=ジクロロメタン、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF−DMA:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、EA=エチルアセタート又はEtOAc、EC50=半数効果濃度、EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、h又はhr=時間,HOBT=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HATU:(1−[ビス(ジメチルアミノ)−メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)、Pa2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、TBAI=N,N,N−トリブチル−1−ブタンアミニウヨージド,HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HPLC−UV=紫外線検出器付高速液体クロマトグラフィー、Hz=ヘルツ、mg=ミリグラム、MHz=メガヘルツ、min=分、mL=ミリリットル、mm=ミリメートル、mM=mmol/L、mmol=ミリモル、MS=質量分析法、MW=分子量、NMR=核磁気共鳴、PE=石油エーテル、prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィー、rt=室温、sat.=飽和、TBS=tert−ブチルジメチルシリル、sxt=セクステット、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、μM=マイクロモル/L、μm=マイクロメートル、UV=紫外線検出器、OD=光学密度、Pd(dppf)2Cl2=[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、TLR8=トール様受容体8、TLR7=トール様受容体7、NF−κB=活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー、SEAP=分泌型胎盤アルカリホスファターゼ、IFN−β=インターフェロン−ベータ。
2−アミノ−8−メトキシカルボニル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム2に示す。
メチル 4−メチル−3−ニトロベンゾアート(100g、0.51mol)のDMF(1L)の溶液に、DMF−DMA(73g、0.61mol)を加えた。反応混合物を、105℃で18時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去し、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾアート(化合物B、127g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値251(M+H)+、測定値251(M+H)+.
スキーム2
NaIO4(327g、1.53mol)のTHF(1.3L)と水(2.0L)の混合溶媒の溶液に、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾアート(化合物A、127g、0.51mol)のTHF(0.7L)溶液を10℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間時間撹拌した後、混合物をろ過し、その後EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜10:1)により精製し、メチル 4−ホルミル−3−ニトロベンゾアート(化合物C、84g、79%)を黄色の固体として得た。MS:計算値210(M+H)+、測定値210(M+H)+.
tert−ブチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(300g、0.797mol)のEA(2L)の溶液に、2−ブロモアセトニトリル(57g、0.479mol)を25℃で加えた。反応物を還流で18時間加熱した。常温に冷却した後、固体をろ過し、濾液を濃縮した。残留物を、EA及びPE(200mL、2.5:1)からすり潰すことにより精製し、所望の生成物tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノアート(化合物D、125g、63%)を白色の固体として得た。MS:計算値416(M+H)+、測定値416(M+H)+.
4−ホルミル−3−ニトロベンゾアート(化合物C、50g、0.24mol)のトルエン(600mL)の溶液に、tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノアート(化合物D、109g、0.26mol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、氷浴で1時間冷却した。沈殿物を、収集し、乾燥させて所望の生成物を白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、EtOH(120mL)で処理した。溶解しない物質をろ過し、ろ液を濃縮して所望の生成物の追加バッチを得た。これら2バッチを組み合わせて、メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シアノメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾアート(化合物E、60g、72%)を得た。MS:計算値347(M+H)+、測定値347(M+H)+.
メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シアノメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾアート(化合物E、30g、87mmol)のAcOH(450mL)の溶液に、Fe粉末(29.1g、520mmol)を60℃で加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した後、セライトを通してろ過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、NaHCO3飽和水溶液(300mL)を用いて注意深く塩基性化した。その後EA(600mL)を加えた。混合物を、セライトを通してろ過し、沈殿物をEA(200mL)で洗浄した。その後ろ液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシラート(化合物F、25g、93%)を淡黄色の固体として得た。MS:計算値317(M+H)+、測定値317(M+H)+.
4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシラート(化合物F、25g、80mmol)のジオキサン(400mL)の溶液に、HClの1Mのジオキサン(600mL)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、真空中で濃縮して2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、25g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値261(M+H)+、測定値261(M+H)+.
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム3に示す。
DMF(400mL)中、2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、19g、64mmol)、HBTU(29g、77mmol)、DIPEA(33g、257mmol)の混合物に、ジ−n−プロピルアミン(13g、128mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(500mL)でクエンチし、H2O(1L)で希釈し、EA(300mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物G、18g、82%)を黄色の固体として得た。MS:計算値344(M+H)+、測定値344(M+H)+.
スキーム3
DCM(300mL)中、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物G、18g、53mmol)及びTEA(16g、157mmol)の混合物に、Boc2O(17g、79mmol)を0℃で加えた。混合物を16時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(300mL)でクエンチし、H2O(500mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製し、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物H、21g、収率:91%)を黄色の固体として得た。MS:計算値444(M+H)+、測定値444(M+H)+.
メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシラート(化合物H、5.0g、11.3mmol)のTHF/H2O(1/1、100mL)の溶液に、LiOH水溶液(1M、17mL、17mmol)を0℃で加えた。その後混合物を、25℃に温め、6時間混合した。混合物を、氷水(150mL)に注ぎ、水性クエン酸(5%)でpH=5に酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸(化合物J、4.0g、83.3%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.78−7.72(m,1H),7.64(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),6.93−6.89(m,1H),3.14(s,6H),1.54(br.s.,4H),1.44(s,9H),0.80(br.s.,6H).MS:計算値430(M+H)+、測定値430(M+H)+.
2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−[6−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル]−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
実施例1は、スキーム1の一般手順に従って調製することができる。詳細な合成経路をスキーム4に示す。
スキーム4
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物J、50mg、116μmol)、DIPEA(75mg、582μmol)及び2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(22mg、116μmol)のDCM(5mL)の溶液に、HATU(88mg、233μmol)を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、水を加えた。その後混合物をDCMで抽出した。有機層を濃縮し、粗中間体Kを得た。粗中間体KをDCM(3mL)に溶解し、その後TFA(0.3mL)を室温で加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を分取HPLCにより精製し、白色固体として目的生成物を得た(実施例1、5mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.54−7.77(m,3H),6.94−7.13(m,3H),6.46(d,J=8.3Hz,2H),4.62(s,2H),4.39(s,2H),3.81−4.09(m,4H),3.38−3.59(m,4H),3.21(m,2H),2.11−2.29(s,3H),1.71(sxt,J=7.4Hz,4H),0.96ppm(m,6H).MS:計算値500(M+H)+,測定値500(M+H)+.
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、N−フェニルピペリジン−4−アミン塩酸塩を用いて調製した。実施例2を白色固体として得た(31mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.52(d,J=8Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(dd,J=8Hz,4Hz,1H),7.10(t,J=8Hz,2H),6.96(s,1H),6.68(d,J=8Hz,2H),6.62(t,J=8Hz,1H),4.54−4.51(m,1H),3.79−3.76(m,1H),3.65−3.58(m,1H),3.45−3.42(m,4H),3.31(s,2H),3.30(m,1H),3.16−3.13(m,1H),2.13−2.02(m,2H),1.73−1.63(m,4H),1.49−1.41(m,2H),0.93(br,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
2−アミノ−8−(3−アニリノアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、N−フェニルアゼチジン−3−アミン(化合物3D)を用いて調製した。実施例3を白色固体として得た(20mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.69(s,3H),7.19−7.12(m,2H),7.11−7.07(m,1H),6.74−6.68(m,1H),6.63−6.57(m,2H),4.80−4.73(m,1H),4.64−4.55(m,1H),4.46−4.36(m,1H),4.23−4.16(m,1H),4.09−4.02(m,1H),3.54−3.43(m,4H),3.36(br.s.,2H),1.78−1.64(m,4H),1.07−0.84(m,6H).MS:計算値460(M+H)+,測定値460(M+H)+.
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、N−(アゼチジン−3−イルメチル)アニリン(化合物4B)を用いて調製した。実施例4を白色固体として得た(40mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.58−7.55(m,3H),7.10(t,J=8Hz,2H),7.00(s,1H),6.66−6.60(m,3H),4.49(t,J=8Hz,1H),4.30(t,J=8Hz,1H),4.17−4.14(m,1H),3.97−3.93(m,1H),3.44(t,J=8Hz,4H),3.36(d,J=4Hz,2H),3.31(s,2H),3.06−2.99(m,1H),1.71−1.65(m,4H),0.93(br,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
2−アミノ−8−(3−アニリノピロリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、N−フェニルピロリジン−3−アミン(化合物5A)を用いて調製した。実施例5を黄色固体として得た(17mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.65−7.47(m,3H),7.24−7.19(m,1H),7.08−7.04(m,2H),6.79−6.61(m,3H),4.22−4.20(m,0.5H),4.10−4.09(m,0.5H),3.95−3.90(m,0.5H),3.88−3.75(m,1H),3.75−3.68(m,1H),3.65−3.55(m,1H),3.50−3.35(m,4.5H),3.33(s,2H),2.36−2.25(m,1H),2.08−2.03(m,1H),1.72−1.65(m,4H),0.97−0.9(br.d.,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
標題化合物を、実施例3の化合物3Dと同様にして、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 3−オキソピロリジン−1−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、1−フェニルピペラジンを用いて調製した。実施例6を白色固体として得た(24mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.50−7.65(m,1H),7.18−7.42(m,4H),6.97−7.09(m,3H),6.80−6.95(m,1H),3.94(br.s.,2H),3.66(br.s.,2H),3.46(t,J=7.3Hz,4H),3.01−3.31(m,6H),1.70(dq,J=14.9,7.3Hz,4H),0.95(d,J=15.1Hz,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、6−フェニル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン(化合物7A)を用いて調製した。実施例7を白色固体として得た(20mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.73−7.69(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.22−7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.70−6.59(m,3H),4.48−4.38(m,2H),4.27−4.18(m,2H),3.56(s,2H),3.47(s,4H),3.43−3.37(m,2H),3.38(s,2H),2.35−2.30(t,J=6.80Hz,2H),1.75-1.64(m,4H),1.06−0.84(m,6H).MS:計算値500(M+H)+,測定値500(M+H)+.
標題化合物を、実施例4の化合物4Bと同様にして、tert−ブチル 3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−(ピロリジン−1−カルボニル)−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、ピロリジンを用いて調製した。実施例8を白色固体として得た(7mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.39−7.68(m,3H),7.07(s,1H),3.64(t,J=6.9Hz,2H),3.37−3.55(m,8H),1.85−2.11(m,4H),1.71(sxt,J=7.5Hz,4H),0.95(br.,6H).MS:計算値383(M+H)+,測定値383(M+H)+.
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンと2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物J)の代わりに、N−フェニルピペリジン−4−アミン塩酸塩と2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[シクロプロピルメチル(プロピル)−カルバモイル]−3H−1−ベンズアゼピン−8−カルボン酸(化合物9A)を用いて調製した。実施例9を白色固体として得た(12mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.63(d,J=8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.42(s,1H),7.26−7.24(m,2H),7.09(s,1H),6.92(m,3H),4.59(br,1H),3.77(m,1H),3.70(m,1H),3.56(t,J=8Hz,2H),3.40(d,J=8Hz,2H),3.36(s,2H),3.14−3.13(m,2H),2.14(m,1H),2.01(m,1H),1.75−1.68(m,2H),1.59−1.49(m,2H),1.09(br,1H),0.95(br,3H),0.61(d,J=8Hz,2H),0.29(br,2H).MS:計算値500(M+H)+,測定値500(M+H)+.
標題化合物を、実施例Bと同様にして、ジ−N−プロピルアミンの代わりに、N−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミンを用いて調製した。
2−アミノ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、1−ベンジルピペラジン(化合物10B)を用いて調製した。実施例10を白色固体として得た(8mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.64(m,1H),7.54−7.49(m,7H),7.07(s,1H),4.39(s,2H),3.84−3.78(m,4H),4.45(br,4H),3.40−3.35(m,4H),3.33(s,2H),1.74−1.64(m,4H),0.93(br,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
2−アミノ−8−(3−ベンジルオキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、3−ベンジルオキシアゼチジン(化合物11B)を用いて調製した。実施例11を白色固体として得た(8mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.64−7.61(m,3H),7.38−7.29(m,5H),7.06(s,1H),4.56−4.49(m,4H),4.39−4.35(m,1H),4.28−4.26(m,1H),4.06−4.02(m,1H),3.45(br,4H),3.34(s,2H),1.74−1.64(m,4H),0.93(br,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(化合物12A)を用いて調製した。実施例12を白色固体として得た(44mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.59(br.s.,1H),7.46−7.52(m,2H),7.13−7.24(m,2H),6.97(br.s.,1H),6.63(d,J=6.78Hz,3H),4.61(br.s.,1H),3.57−3.72(m,2H),3.31−3.41(m,7H),3.22(d,J=9.03Hz,2H),2.03(br.s.,2H),1.61(qd,J=7.32,14.68Hz,4H),0.88(t,J=7.34Hz,6H).MS:計算値486.3(M+H)+,測定値486.3(M+H)+.
標題化合物を、実施例4の化合物4Bと同様にして、tert−ブチル 3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−(2−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、2−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン(化合物13A)を用いて調製した。実施例13を淡黄色固体として得た(64mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.63(d,J=8.40Hz,1H),7.48−7.44(m,2H),7.33−7.27(t,J=8.40Hz,2H),7.07(s,1H),6.97−6.91(t,J=7.20Hz,1H),6.82−6.78(d,J=7.20Hz,2H),3.92(br.s.,4H),3.80(br.s,2H),3.47(br.s,6H),3.38(s,2H),2.00(s,2H),1.92(s,2H),1.76−1.64(m,4H),1.07-0.82(br.s,6H).MS:計算値514(M+H)+,測定値514(M+H)+.
標題化合物を、実施例4の化合物4Bと同様にして、tert−ブチル 3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン(化合物14A)を用いて調製した。実施例14を白色固体として得た(45.7mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.75(s,1H),7.73−7.70(m,1H),7.69−7.65(m,1H),7.63−7.54(m,4H),7.51−7.46(m,1H),7.09(s,1H),4.35(s,2H),4.11(s,2H),3.68−3.57(m,4H),3.47(br.s,4H),3.38(s,2H),2.35−2.26(m,4H),1.76−1.66(m,4H),1.07-0.82(br.s,6H).MS:計算値514(M+H)+,測定値514(M+H)+.
標題化合物を、実施例4の化合物4Bと同様にして、tert−ブチル 3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−(8−フェニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、8−フェニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物15A)を用いて調製した。実施例15を白色固体として得た(31.2mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.62(d,J=8.40Hz,1H),7.45−7.40(m,2H),7.29−7.23(m,2H),7.07(s,1H),6.96−6.62(d,J=8.00Hz,2H),6.82−6.77(t,J=7.60Hz,1H),4.47−4.35(m,2H),4.24(s,1H),3.75−3.65(d,J=12.40Hz,1H),3.47(s,4H),3.41−3.34(m,4H),2.15−1.90(m,3H),1.82−1.75(m,1H),1.75−1.65(m,4H),1.06−0.87(br,s,6H).MS:計算値500(M+H)+,測定値500(M+H)+.
標題化合物を、実施例4の化合物4Bと同様にして、tert−ブチル 3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物16A)を用いて調製した。実施例16を白色固体として得た(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.55(d,J=7.15Hz,1H),7.41(br.s.,2H),7.14(t,J=7.72Hz,2H),6.96(s,1H),6.65(t,J=7.28Hz,1H),6.40(d,J=7.78Hz,2H),4.64(dd,J=4.08,6.34Hz,1H),3.88(t,J=7.59Hz,1H),3.58(dd,J=3.45,7.59Hz,1H),3.51(br.s.,1H),3.28−3.44(m,10H),1.61(sxt,J=7.38Hz,4H),0.88(t,J=7.40Hz,6H).MS:計算値486(M+H)+,測定値486(M+H)+.
標題化合物を、実施例4の化合物4Bと同様にして、tert−ブチル 3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、tert−ブチル アゼチジン−3−イル(ベンジル)カルバメート(化合物17A)を用いて調製した。実施例17を白色固体として得た(35mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.71−7.51(m,8H),7.09(s,1H),4.75(m,1H),4.52(m,2H),4.32−4.27(m,4H),3.47(m,4H),3.37(s,2H),1.75−1.66(m,4H),0.98−0.93(m,6H).MS:計算値474(M+H)+,測定値474(M+H)+.
標題化合物を、実施例3の化合物3Dと同様にして、アニリンの代わりに、フェニルメタンアミンを用いて調製した。
2−アミノ−8−[3−[4−(アミノメチル)アニリノ]ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、tert−ブチル アゼチジン−3−イル(ベンジル)カルバメート(化合物18G)を用いて調製した。実施例18を白色固体として得た(30mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.56(m,3H),7.16−7.05(m,2H),6.78−6.68(m,3H),4.14−4.04(m,4H),3.97−3.46(m,3H),3.44−3.32(m,6H),3.36−2.29(m,1H),2.05−2.03(m,1H),1.74−1.67(m,4H),0.98−0.94(m,6H).MS:計算値503.3(M+H)+,測定値503.3(M+H)+.
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、tert−ブチル N−ベンジル−N−ピロリジン−3−イル−カルバメート(化合物19C)を用いて調製した。実施例19を白色固体として得た(40mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.66(d,J=8Hz,1H),7.59−7.46(m,7H),7.03(s,1H),4.34−4.24(m,2H),4.11−3.98(m,2H),3.81−3.69(m,3H),3.49−3.46(m,4H),3.32(s,2H),2.51−2.50(br,1H),2.24−2.19(br,1H),1.74−1.65(m,4H),0.95(br,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
標題化合物を、実施例3の化合物3Dと同様にして、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートとアニリンの代わりに、tert−ブチル 3−オキソピロリジン−1−カルボキシラートとフェニルメタンアミンを用いて調製した。
2−アミノ−8−[4−(アニリノメチル)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、N−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(化合物20A)を用いて調製した。実施例20を白色固体として得た(18mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.63(d,J=8.40Hz,1H),7.52−7.42(m,4H),7.35−7.21(m,3H),7.08(s,1H),4.74−4.62(d,J=10.40Hz,1H),3.84−3.73(d,J=10.40Hz,1H),3.47(br.s.,4H),3.37(s,2H),3.32−3.27(m,2H),3.26−3.14(m,1H),2.99−2.86(m,1H),2.16−1.94(m,2H),1.9−1.77(m,1H),1.77−1.62(m,4H),1.50−1.32(m,2H),1.07-0.82(m,6H).MS:計算値502(M+H)+,測定値502(M+H)+.
標題化合物を、実施例3の化合物3Dと同様にして、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、N−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(化合物21A)を用いて調製した。実施例21を黄色固体として得た(20mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.61−7.50(m,3H),7.29−7.27(m,1H),7.17−7.15(m,1H),7.05(s,1H),6.97−6.78(m,3H),3.86−3.78(m,1H),3.61−3.59(m,2H),3.45(br,4H),3.43−3.34(m,4H),3.30−3.21(m,1H),2.68−2.58(m,1H),2.25−2.10(m,1H),1.84−1.79(m,1H),1.73−1.64(m,4H),0.93(br.s.,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
標題化合物を、実施例3の化合物3Dと同様にして、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 3−ホルミルピロリジン−1−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−[3−[(E)−ブト−2−エノキシ]アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、3−[(E)−ブト−2−エノキシ]アゼチジン(化合物22B)を用いて調製した。実施例22を白色固体として得た(34.5mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.65−7.64(m,3H),7.07(s,1H),5.80−5.73(m,1H),5.61−5.54(m,1H),4.56−4.52(m,1H),4.45−4.35(m,2H),4.26−4.23(m,1H),4.09−4.01(m,1H),3.94−3.93(m,2H),3.45(br,4H),3.35(s,2H),1.74−1.64(m,7H),0.94(br,6H).MS:計算値439(M+H)+,測定値439(M+H)+.
2−アミノ−8−(3−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、N−フェニルピペリジン−3−アミン(化合物23B)を用いて調製した。実施例23を白色固体として得た(40mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.64−7.46(m,2H),7.33−7.18(m,2H),7.07−6.91(m,3H),6.53−6.44(m,2H),4.75−4.65(br,1H),3.88(br,1H),3.66−3.64(m,1H),3.53−3.44(m,6H),3.31(s,2H),2.15−2.06(m,2H),1.80−1.64(m,6H),0.94(br,6H).MS:計算値488(M+H)+,測定値488(M+H)+.
標題化合物を、実施例3の化合物3Dと同様にして、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシラートを用いて調製した。
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、tert−ブチル N−ベンジル−N−(3−ピペリジル)カルバメート(化合物24B)を用いて調製した。実施例24を白色固体として得た(49mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.65(d,J=8Hz,1H),7.54−7.48(m,7H),7.07(s,1H),4.75−4.72(br,1H),4.37(br,2H),3.69−3.68(br,1H),3.46(m,5H),3.36(s,2H),3.31−3.30(m,2H),2.38(br,1H),1.86−1.65(m,7H),0.94(br,6H).MS:計算値502(M+H)+,測定値502(M+H)+.
標題化合物を、実施例3の化合物3Dと同様にして、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラートとアニリンの代わりに、tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシラートとフェニルメタンアミンを用いて調製した。
2−アミノ−8−(3−ブトキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、2−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの代わりに、3−ブトキシアゼチジン(化合物25B)を用いて調製した。実施例25を白色固体として得た(29mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.67−7.62(m,3H),7.07(s,1H),4.58−4.54(m,1H),4.42−4.37(m,2H),4.26−4.23(m,1H),4.04−3.99(m,1H),3.47−3.42(m,6H),3.35(s,2H),1.74−1.65(m,4H),1.61−1.54(m,2H),1.46−1.36(m,2H),0.96−0.92(m,9H).MS:計算値441(M+H)+,測定値441(M+H)+.
標題化合物を、実施例22の化合物22Bと同様にして、(E)−1−ブロモブト−2−エンの代わりに、1−ブロモブタンを用いて調製した。
Claims (23)
- 式
[式中、
R1は、C3−7−アルキルであり;
R2は、C3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルであり;
R3は、
[式中、
X1は、(CH2)m[式中、mは1又は2である]であり;
X2は、(CH2)n[式中、nは1又は2である]であり;
X3は、(CH2)o[式中、oは1又は2である]であり;
X4は、(CH2)p[式中、pは1又は2である]であり;
Z1は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]又は
[式中、
X5は、(CH2)q[式中、qは1又は2である]であり;
X6は、(CH2)r[式中、rは1又は2である]であり;
Y1は、炭素又は窒素原子であり、
Z2は、水素であり、
Z1は、水素、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−7−アルキル、フェニル−C1−7−アルキルオキシ、フェニル−C1−7−アルキルアミノ、フェニルアミノ−C1−7−アルキル、フェニルアミノからなる群から選択されるものであって、フェニルは置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているもの]
[式中、
X7は、(CH2)s[式中、sは1又は2である]であり;
Z4は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]又は
[式中、
X8は、(CH2)t[式中、tは1又は2である]であり;
Z5は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]
から選択される複素環である]
のベンズアゼピン−4−カルボキサミド化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - R1及びR2がn−プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、式a)
[式中、
X1は、(CH2)m[式中、mは1又は2である]であり;
X2は、(CH2)n[式中、nは1又は2である]であり;
X3は、(CH2)o[式中、oは1又は2である]であり;
X4は、(CH2)p[式中、pは1又は2である]であり;
Z1は、置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているフェニル]
を有する、請求項1又は2に記載の化合物。 - Z1がフェニル又はC1−7−アルキルフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- mが1かつnが1である、請求項3又は4に記載の化合物。
- oが1かつpが1である、又はoが2かつpが2である、請求項3から5のいずれか一項に記載の化合物。
- mが2、nが2、oが1かつpが1である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、式b)
[式中、
X5は、(CH2)q[式中、qは1又は2である]であり;
X6は、(CH2)r[式中、rは1又は2である]であり;
Y1は、炭素又は窒素原子であり、
Z2は、水素であり、
Z3は、水素、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−7−アルキル、フェニル−C1−7−アルキルオキシ、フェニル−C1−7−アルキルアミノ、フェニルアミノ−C1−7−アルキル、フェニルアミノからなる群から選択されるものであって、フェニルは置換されていないか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル及びジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキルからなる群から選択される1又は2個の基によって置換されているもの]
を有する、請求項1又は2に記載の化合物。 - Y1がCである、請求項8に記載の化合物。
- Y1がNである、請求項8に記載の化合物。
- Z3が、フェニル、フェニル−C1−7−アルキル、フェニル−C1−7−アルキルオキシ、フェニル−C1−7−アルキルアミノ、フェニルアミノ−C1−7−アルキル、フェニルアミノ及びアミノ−C1−7−アルキルフェニルからなる群から選択される、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Z3が、C1−7−アルコキシ又はC2−7−アルケニルオキシである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1かつrが1である、請求項8から12のいずれか一項に記載の化合物。
- qが2かつrが2である、請求項8から12のいずれか一項に記載の化合物。
- qが2かつrが1である、請求項8から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−[6−(p−トルイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル]−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノピロリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−フェニルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−N,N−ジプロピル−8−(ピロリジン−1−カルボニル)−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(4−ベンジルピペラジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−ベンジルオキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(2−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(8−フェニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(6−フェニル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−[4−(アミノメチル)アニリノ]ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[4−(アニリノメチル)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(アニリノメチル)ピロリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−[(E)−ブト−2−エノキシ]アゼチジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−アニリノピペリジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−[3−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル]−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
2−アミノ−8−(3−ブトキシアゼチジン−1−カルボニル)−N,N−ジプロピル−3H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩。 - 医薬としての使用のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- TLRアゴニストで媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物と薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントとを含む医薬組成物。
- TLRアゴニストで媒介されうる疾患の治療、具体的にがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
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