JP2018508535A - ベンザゼピンジカルボキサミド化合物 - Google Patents

ベンザゼピンジカルボキサミド化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2018508535A
JP2018508535A JP2017546806A JP2017546806A JP2018508535A JP 2018508535 A JP2018508535 A JP 2018508535A JP 2017546806 A JP2017546806 A JP 2017546806A JP 2017546806 A JP2017546806 A JP 2017546806A JP 2018508535 A JP2018508535 A JP 2018508535A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
alkyl
benzazepine
dicarboxamide
dipropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017546806A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6728208B2 (ja
Inventor
ザビーネ ホーヴス,
ザビーネ ホーヴス,
リーシャー ワン,
リーシャー ワン,
ホンイン ユン,
ホンイン ユン,
ウェイシン チャン,
ウェイシン チャン,
ウェイ チュー,
ウェイ チュー,
Original Assignee
エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト filed Critical エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Publication of JP2018508535A publication Critical patent/JP2018508535A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6728208B2 publication Critical patent/JP6728208B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式(I)[式中、R1からR4は明細書及び特許請求の範囲に定義される通りである]の新規ベンザゼピンジカルボキサミド化合物、並びにその薬学的に許容される塩に関する。このような化合物は、TLRアゴニストであり、したがってがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症といった疾患の治療のための医薬として有用でありうる。【選択図】なし

Description

本発明は、薬学的活性を有する新規のベンザゼピンジカルボキサミド化合物、その製造、それを含有する薬学的組成物及び医薬としてのその使用可能性に関する。
特に、本発明は、式
Figure 2018508535
[式中、RからRは後述の通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
化合物はTLRアゴニストである。さらに詳細には、化合物は、TLR8アゴニストであり、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症の治療及び予防(例えばワクチン接種)に有用でありうる。
Toll様受容体(TLR)は、樹状細胞、マクロファージ、単球、T細胞、B細胞、NK細胞及びマスト細胞のような免疫系の細胞上だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、及び場合によっては腫瘍細胞といった様々な非免疫細胞上にも発現する膜貫通受容体のファミリーである(Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384)。細菌及び真菌成分を認識するTLRは、細胞表面に発現し(即ちTLR1、2、4、5及び6)、一方、TLR3、7、8及び9のようなウイルス又は微生物の核酸を認識するものは、リソソーム内/ファゴソーム区画に局在化し(Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307)、主に骨髄細胞系列の細胞により発現されることが分かっている。TLRのライゲーションは、特異的活性化配列と特異的TLR及び細胞型に対する応答とにより、NF−κB及びIRF依存性経路を活性化させる。TLR7は、主にすべての樹状細胞のサブタイプに(DC及びここではpDC(形質細胞様DC)に高度に)発現され、IFNαの刺激時にB細胞内に誘導されうる(Bekeredjian-Ding et al. J. Immunology 2005, 174:4043-4050)。TLR8発現はそれよりも単球、マクロファージ及び骨髄 DCに制限される。MyD88を介したTLR8シグナル伝達は、細菌性の一本鎖RNA、小分子アゴニスト及び最近発見されたmicroRNAsにより活性化されうる(Chen et al. RNA 2013, 19:737-739)。TLR8の活性化により、様々な炎症誘発サイトカイン、例えばIL−6、IL−12及びTNF−αが生成されると共に、共刺激分子、例えばCD80、CD86、及びケモカイン受容体の発現が亢進される(Cros et al. Immunity 2010, 33:375-386)。加えて、TLR8活性化は、初代ヒト単球内にI型インターフェロン(IFNβ)を誘導することができる(Pang et al. BMC Immunology 2011, 12:55)。
TLR7及びTLR8受容体両方の小分子アゴニスト、並びにワクチンアジュバント又はコンジュゲートとしての使用のために修飾されたアナログが、多くの特許文献において同定された(即ち国際公開第1992015582号、国際公開第2007024612号、国際公開第2009111337号、国際公開第2010093436号、国際公開第2011017611号、国際公開第2011068233号、国際公開第2011139348号、国際公開第2012066336号、国際公開第2012167081号、国際公開第2013033345号、国際公開第2013166110号、及び米国特許出願公開第2013202629号)。臨床経験が、主にTLR7アゴニストについて得られているが、高度に特異的なTLR8アゴニストの使用に焦点を当てた臨床研究は殆どない。これまで、FDA(米国食品医薬品局)に承認された小分子薬は、性器疣贅、浅在性基底細胞癌及び紫外線角化症の治療用外用剤としてのTLR7アゴニストイミキモド(ALDARATM)しかない。しかしながら、レシキモドのような早期TLR7アゴニストの全身への適用は、治療レベルにおける全般的なケモカインの刺激時に観察される許容不能な心毒性により断念された(Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4)。TLR8アゴニストに関する知識はあまり進歩しておらず、多くが早期混合TLR7/8アゴニスト様レシキモドに限られている。しかしながら、レシキモドアゴニストの場合、TLR7の刺激能はTLR8の活性化と比較して優れており、レシキモドの効果の大部分よりTLR7活性の効果の方が優れている。最近では、VTX−2337のようなTLR8に特異的な化合物がVentiRX Pharmaceuticalsによって記載され(即ち国際公開第2007024612号)、同時にTLR7を活性化させずにTLR8の特異的役割が初めて分析提供された。現在も、依然として小分子TLR8アゴニスト、特に力価又は選択性が向上したものが必要とされている。
本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍及びリンパ腫の治療における使用のため、及び特定の皮膚状態又は疾患、例えばアトピー性皮膚炎の治療、感染症、好ましくはウイルス性疾患の治療を含む他の用途のため、及びがん療法における使用のため又は自己免疫疾患の治療における連続刺激による受容体の脱感作により製剤化されたワクチンにおけるアジュバントとしての使用のための、この種の既知のTLR8アゴニストを上回る改善された細胞力価を有するベンザゼピンを目的とする。
これら新規化合物は、VTX−2337のような既知のTLR8アゴニストと比較してTLR8の細胞力価が向上していることに注目されたい。加えて、これら化合物は、TLR8に対して高度に特異的であり、TLR7には低い活性しか有さないか、又は全く活性を有しない。したがって、これら化合物は、混合TLR7/8アゴニストと比較して、TLR8の発現パターンがより制限されていることにより全身投与の際に重度の副作用が低減することから、有利な特性を有すると予測される。
本発明は、式
Figure 2018508535
[式中、
はC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択され;
は水素であり;
は、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であり、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される]
のベンザゼピン−4−カルボキサミド化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、式Iの化合物の製造のための方法にも関する。
本発明は、上述の式Iの化合物と薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントとを含む薬学的組成物にも関する。
本発明のさらなる態様は、TLRアゴニスト、特にTLR8アゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための治療的活性物質としての式Iの化合物の使用である。したがって、本発明は、例えばがん及び自己免疫疾患又は感染症といったTRLアゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための方法に関する。
別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。さらに、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を規定する。
本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りIUPACの体系的命名法に基づいている。
用語「本発明の化合物」は、式(I)の化合物並びにその溶媒和物又は塩(例えば、薬学的に許容される塩)を指す。
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える一の原子又は原子群を意味する。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモを特に対象とする。さらに詳細には、ハロゲンはフルオロを指す。
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、1から20の炭素原子、詳細には1から16の炭素原子、さらに詳細には1から10の炭素原子の分枝又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。さらに詳細には、用語「アルキル」は、後述するような低級アルキル基も含む。
用語「低級アルキル」又は「C1−7−アルキル」は、単独で又は組み合わせで、1から7の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、詳細には1から6の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、及びさらに詳細には1から4の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝C1−7 アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特にメチル及びエチルである。用語「C2−7−アルキル」は、上記に定義されたような2から7の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指すが、メチル又はメチレン基は含まない。
用語「「低級アルケニル」又は「C2−7−アルケニル」は、オレフィン結合と、2から7、好ましくは3から6、特に好ましくは3から4の炭素原子とを含む、直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル及びイソブテニル、特に2−プロペニル(アリル)である。
用語「低級アルキニル」又は「C2−7−アルキニル」は、三重結合と2から7の炭素原子とを含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル及び1−プロピニル(−C≡C−CH)である。
用語「シクロアルキル」又は「C3−7−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロプロピルといった、3から7の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味する。
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがシクロアルキル基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基にはシクロプロピルメチルがある。
用語「低級アルコキシ」又は「C1−7−アルコキシ」は、R’が低級アルキルである基R’−O−を指し、用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシである。
用語「低級アルコキシアルキル」又は「C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルコキシアルキル基にはメトキシメチル、2−メトキシエチル及び2−エトキシエチルがあり、2−エトキシエチルが最も興味深い。
用語ヒドロキシ又はヒドロキシルは、基−OHを意味する。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがハロゲン原子、詳細にはフルオロ又はクロロ、さらに詳細にはフルオロにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、ジフルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルがより興味深い。
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、基−C(O)−Het(Hetは後述において定義されるヘテロシクリル基である)を意味する。特に興味深いヘテロシクリルカルボニル基はピロリジン−1−イルカルボニルである。
「アミノ」は、基−NHを指す。用語「C1−7−アルキルアミノ」は、Rが低級アルキルである基−NHRを意味し、用語「低級アルキル」は前述の意味を有する。用語「ジ−C1−7−アルキルアミノ」は、R及びR’上記に定義された低級アルキル基である基−NRR’を意味する。
用語「低級アミノアルキル」又は「アミノ−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキル基にはアミノメチル又は2−アミノエチルがある。
用語「低級アルキルアミノアルキル」又は「C1−7−アルキルアミノ−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがC1−7−アルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルキル基にはエチルアミノメチル又は2−エチルアミノエチルがある。
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」又は「ジ−C1−7−アルキルアミノ−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがジ−C1−7−アルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルキル基にはジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチルがある。
用語「低級アミノアルケニル」又は「アミノ−C3−7−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルケニル基を指す。特に興味深い低級アミノアルケニル基には3−アミノ−1−プロペニルがある。
用語「低級アミノアルキニル」又は「アミノ−C3−7−アルキニル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキニル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキニル基は3−アミノ−1−プロピニルである。
用語「低級アミノアルコキシ」又は「アミノ−C1−7−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシ基にはアミノメトキシ又はアミノエトキシがある。
用語「低級アミノアルコキシアルキル」又は「アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシアルキル基には、2−アミノエトキシメチル又は2−アミノエトキシエチルがある。
用語「低級アミノアルコキシアルコキシアルキル」又は「アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル」は、低級アルコキシアルキル基の水素原子の少なくとも一つが低級アミノアルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシアルコキシアルキル基には、2−アミノエトキシ−エトキシメチル又は2−アミノエトキシ−エトキシエチルがある。
用語「低級アミノアルコキシアルコキシ」又は「アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つが低級アミノアルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級アミノアルコキシアルコキシ基には2−アミノエトキシ−メトキシ又は2−アミノエトキシ−エトキシがある。
用語「低級アルキルアミノ−アルコキシ−アルキル」又は「C1−7−アルキルアミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルコキシアルキル基には、2−メチルアミノエトキシメチル又は2−メチルアミノ−エトキシエチルがある。
用語「低級アルキルスルホニル」又は「C1−7−アルキルスルホニル」は、Rが上記に定義された低級アルキル基である、基S(O)−Rを意味する。特に興味深い低級アルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。
用語「ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル」は、アミノ基の一の水素原子がベンシルオキシカルボニル又はフェニルメチルオキシカルボニル基により置換されている、上記に定義されたアミノ−C1−7−アルキル基を指す。
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがフェニル環により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級フェニルアルキル基はフェニルメチル及び2−フェニルエチルであり、2−フェニルエチルが特に興味深い。
用語「ヘテロアリール」は一般に、窒素、酸素及び/又は硫黄から選択される一、二、三、又は四の原子を含む芳香族5又は6員環を指すか、又は一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される一、二又は三の原子を含有しうる、5から12の環原子を含む二環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリル、又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニルといった二環式基である。特に興味深いヘテロアリール基は、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。具体的には、ヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択される。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O及びSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含みうる、飽和した又は部分的に不飽和の3−、4−、5−、6−又は7−員環を指す。ヘテロシクリル環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリリジニル(thiadiazolylidinyl)、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルが含まれる。特に興味深いのは、ピロリジニル基である。
用語「薬学的に許容される」は、通常安全且つ非毒性の、生物的にもそれ以外の理由でも望ましくないものでない薬学的組成物であって、獣医並びにヒトの薬学的用途のために許容される薬学的組成物の調製において有用な物質の特性を意味する。
式Iの化合物は、薬学的に許容される塩を形成しうる。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。塩は、例えば、生理学的に適合する鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸;又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)、コハク酸又はサリチル酸との式Iの化合物の酸付加塩である。加えて、薬学的に許容される塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製されうる。無機塩基に由来する塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン(ethylendiamine)、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、N−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂が含まれる。式Iの化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。特に興味深い式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩又は四級アミンを含む塩である。
式Iの化合物は、溶媒和、例えば水和されてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、例えば式Iの初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる(水和)。用語「薬学的に許容される塩」には、生理的に許容される溶媒和物も含まれる。
用語「アゴニスト」は、例えばGoodman and Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義される別の化合物又は受容体部位の活性を亢進させる化合物を意味する。「完全アゴニスト」は完全応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、受容体集団全体を占めるときでさえ完全活性化をもたらすことはない。「逆アゴニスト」はアゴニストの効果とは逆の効果をもたらすが、同じ受容体結合部位に結合する。
用語「半数効果濃度」(EC50)は、特定のin vivo効果の最大値の50%を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を意味する。
「治療的に有効な量(治療的有効量)」という用語は、対象に投与されたとき、本明細書に記載の(i)特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、(ii)特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は(iii)特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される重症度又は疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要員に応じて変化するだろう。
詳細には、本発明は、式
Figure 2018508535
[式中、
はC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択され;
は水素であり;
は、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であり、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
一態様では、本発明は、RがC1−7−アルキルである式Iの化合物に関する。
特に、本発明は、Rがプロピル又はブチルである式Iの化合物に関する。さらに詳細には、Rはプロピルである。
別の態様では、本発明は、Rが、C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される、式Iの化合物に関する。別の態様では、本発明は、Rが、C1−7−アルキル、C3−7−アルキニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される、式Iの化合物に言及する。さらなる態様では、Rは、C1−7−アルキル、C3−7−アルキニル及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される。特に、RはC1−7−アルキル又はヒドロキシ−C1−7−アルキルである。さらに詳細には、RはC1−7−アルキルである。さらに詳細には、Rは、プロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル及び3,3,3−トリフルオロプロピルからなる群より選択される。
特定の態様では、本発明は、R及びRがC1−7−アルキル、特にプロピルである、式Iの化合物に関する。
さらなる態様では、本発明は、Rが、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、式Iの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Rが、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、式Iの化合物に言及する。
一態様では、本発明は、Rが、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、式Iの化合物に関する。さらなる態様では、Rは、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である。
特に、本発明は、Rが、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環である、式Iの化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、上述に定義される、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリールに関し、前記ヘテロアリールは、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換される。特定の態様では、5又は6員のヘテロアリール環はピリジルである。
一態様では、本発明は、Rが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択される未置換のヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Rが、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、式Iの化合物に関する。
一態様では、本発明は、Rが、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、式Iの化合物に関する。
特に、本発明は、Rが、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、式Iの化合物に関する。
一態様では、本発明の式Iの化合物は、Rが、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一の基により置換されるフェニルであるものである。
特定の態様では、本発明は、R
Figure 2018508535
であり、R又はRの一方が、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択され、R及びRの他方が水素である、式Iの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、Rが未置換のフェニルである式Iの化合物に言及する。
さらなる態様では、本発明は、
がC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
が、C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
が水素であり;
が、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明による式Iの特定の化合物は、以下:
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(4−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−フェニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メチルスルホニルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−2−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メチルイミダゾル−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−3−ピリジル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(2−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(o−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(1−メチルピラゾル−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−オキサゾル−2−イル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N4−プロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−プロパ−2−イニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジブチル−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)−5−メチル−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペントキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。
本発明によるさらなる式Iの特定の化合物は、以下:
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[3−(3−アミノプロポキシ)プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[[4−(アミノメチル)フェニル]メチル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−ブチル−N4−(2−ヒドロキシエチル)−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエトキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペンチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(6−アミノヘキシル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。
さらに詳細には、本発明は、以下:
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である、式Iの化合物に関する。
さらなる特定の態様では、本発明による式Iの化合物は、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様は、上記に定義される式Iの化合物の製造のための方法であり、この方法は、
式II
Figure 2018508535
[式中、R及びRは上記に定義される通りであり、PGは保護基である]の化合物を、式III
Figure 2018508535
[式中、R及びRは上記に定義される通りである]のアミンと、カップリング剤の存在下において、塩基性条件下でカップリングさせることと、保護基PGを酸性条件下で除去して式I
Figure 2018508535
[式中、RからRは上記に定義される通りである]の化合物を得ることと、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む。
本発明における一般式Iの化合物を官能基において誘導体化し、in vivoで親化合物に戻るように変換できる誘導体を提供できることを理解されたい。in vivoで一般式Iの親化合物を生成することのできる、生理学的に許容され且つ代謝的に信頼性の高い誘導体も、本発明の範囲内に含まれる。
特に、適切な保護基PGは、Boc(tert−ブトキシカルボニル)、ベンジル(Bz)及びベンジルオキシカルボニル(Cbz)から選択されるアミノ保護基である。特に、保護基はBocである。
「酸性条件下で保護基PGを除去すること」とは、被保護化合物を、適切な溶媒中において酸で処理することを意味し、例えばジクロロメタン(DCM)のような溶媒中においてトリフルオロ酢酸(TFA)を用いることができる。
式IIの化合物と式IIIのアミンの反応のための適切な「カップリング剤」は、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−[ビス(ジメチルアミノ)−メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HOBT)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート(HBTU)又はO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU)からなる群より選択される。特に、カップリング剤はTBTUである。適切な基剤には、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、及び特にジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
「塩基性条件で」とは、塩基、とりわけトリエチルアミン、N−メチルモルホリン及び特にジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基の存在を意味する。典型的には、反応は、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンといった不活性溶媒中において、室温で実施される。
本発明はさらに、上記に定義される方法により獲得されうる上記に定義される式Iの化合物に関する。
本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製されうる。これら化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム並びに実施例において提供する。すべての置換基、特に、RからRは、別途指示がない限り上記に定義した通りである。また、明示的に別段の記載がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。
式Iの化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム1に示す。
式Iの化合物は、スキーム1に従って調製することができる。カルボン酸Aと選択されたアミンIVとのカップリング反応により式Vのアミドが得られ、次いでこれを、Bocなどのアミノ保護基により保護し、式VIの化合物を得る。式VIの化合物の加水分解により式IIのカルボン酸を得る。次いで式IIのカルボン酸を、選択されたアミンIIIとカップリングして式VIIのアミドを得る。最後に、式Iの化合物を、アミノ保護基(例えばBoc)の脱保護により得る。場合によっては、式VIIの化合物は、Boc又はTBSのような、アミンIV又はアミンIIIから生じる追加的な酸不安定性の保護基を含み、これは最後の脱保護工程でも除去される。
HBTUのようなカップリング試薬を使用して、式Aのカルボン酸と選択されたアミンIVとを、DIPEAのような塩基の存在下において、DCMのような溶媒中で、常温又は高温でカップリングさせ、式Vの化合物を得る。
次いで式Vの化合物を、アミノ保護基、特にBocで保護し、式VIの化合物を得る。
式VIの化合物を、塩基、特にLiOHにより、適切な溶媒、例えばTHF/MeOH/HOのような混合溶媒中において、常温又は高温で加水分解し、式IIのカルボン酸を得る。
Figure 2018508535
次いで式IIのカルボン酸を、選択されたアミンIIIと、適切なカップリング試薬、特にHBTUの補助により、DCMのような溶媒中で、塩基、特にDIPEAの存在下において、常温又は高温で反応させ、式VIIの化合物を得る。
最後に、式Iの化合物を、ジクロロメタン中のTFAにより式VIIの化合物を脱保護し、その後分取HPLCにより精製することにより得る。場合によっては、アミジンにおけるBoc保護基以外に、式VIIの化合物は、アミンIV又はIIIから生じるBoc又はTBSのような追加的な酸不安定性の保護基も含有し、これもこの工程で除去される。
出発物質の一つが、一又は複数の反応工程の反応条件下で不安定又は反応性である一又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基(PG)(例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されるような)を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後期の工程において、当技術分野で既知の標準的な方法を用いて除去することができる。場合によっては、アミジンにおけるBoc保護基以外に、式VIIの化合物は、アミンII又はVIから生じるBoc又はTBSのような追加的な酸不安定性の保護基も含有し、これもこの工程で除去される。
式の一又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Iの化合物は、ジアステレオマー又は光学異性体の混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えば(キラルな)HPLC又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介してその鏡像体に分離することができるか、又はキラルな吸着剤又はキラルな溶出剤を用いた特定のクロマトグラフ法による鏡像体の分離により分離することができる。
上述のように、本発明の式Iの化合物は、TLRアゴニストによって媒介される疾患の治療のため、特にTLR8アゴニストによって媒介される疾患の治療のための医薬として使用することができる。
本発明において定義される化合物は、in vitroでの細胞アッセイにおけるTLR8受容体のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、TLR8アゴニストを介した免疫系の活性化から恩恵を受けうる疾患又は医学的状態の治療において、潜在的に有用な薬剤であることが期待される。それらは、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症といった疾患の治療又は予防において有用である。
さらに詳細には、本発明の式Iの化合物は、腫瘍学において有用であり、即ち膀胱がん、頭部及び頸部のがん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、肝臓がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病、及びリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む、一般的ながんの治療に使用することができ、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防(例えばワクチン接種)及び治療が含まれる。
本発明の式Iの化合物は、自己免疫疾患の治療にも有用である。「自己免疫疾患」は、個体自身の組織若しくは器官から生じた疾患又は障害、又はそれらに対する疾患又は障害、又はその同時分離若しくは症状発現、又はそれらから結果として生じた状態である。「自己免疫疾患」は、器官特異的な疾患(即ち、免疫応答が、内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸及び肝系、腎系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系などといった器官系に特異的に向けられるもの)、又は多臓器系に影響しうる全身性疾患(例えば、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節リウマチ、多発筋炎など)でありうる。特定の態様では、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織及び/又は結合組織に関連付けられる。
特定の自己免疫疾患には、自己免疫性リウマチ疾患(例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、狼瘡、例えばSLE及びループス腎炎、多発筋炎/皮膚筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎)、自己免疫胃腸及び肝障害(例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、自己免疫胃炎及び悪性貧血、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病)、脈管炎(例えば、チャーグシュトラウス症候群を含むANCA陰性脈管炎及びANCA関連脈管炎、ウェグナー肉芽腫症、及び顕微鏡的多発性動脈炎), 自己免疫性神経障害(例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫多発ニューロパチー)、腎性障害(例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病)、自己免疫皮膚病(例えば、乾癬、じんましん(urticaria、hives)、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚紅斑性狼瘡)、血液障害(例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血)、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患(例えば、内耳疾患及び聴覚損失)、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、及び自己免疫内分泌障害(例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えばインスリン依存性糖尿病(IDDM)、アジソン病、及び自己免疫甲状腺疾患(例えば、グレーブス病及び甲状腺炎))、アレルギー症状及び応答、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、希少なアレルギー症状、例えば肥満細胞症、アレルギー反応、アレルギー性若しくはアトピー性湿疹を含む湿疹、喘息、例えば気管支喘息及び自己免疫喘息、骨髄細胞及びT細胞の浸潤を伴う症状及び慢性的炎症応答が含まれる。
本発明の式Iの化合物は、感染症の治療にも有用である。したがって、この化合物は、ウイルス性疾患、特にパピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルス(HPV)及び性器疣贅、一般的疣贅及び足底疣贅を引き起こすもの、単純ヘルペスウイルス(HSV)、伝染性軟属腫、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、デングウイルス、痘瘡ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス(例えばSARS)、インフルエンザ、おたふくかぜ及びパラインフルエンザからなる群より選択されるウイルスの感染により引き起こされる疾患の治療において有用でありうる。
この化合物は、細菌性疾患、特にマイコバクテリウム、例えばマイコバクテリウム結核、マイコバクテリウムアビウム及びマイコバクテリウムレプレからなる群より選択される細菌の感染により引き起こされる疾患の治療においても有用でありうる。本発明の式Iの化合物はさらに、他の感染症、例えばクラミジア、真菌性疾患、特にカンジダ症、アスペルギルス症及びクリプトコックス髄膜炎からなる群より選択される真菌性疾患、並びに寄生虫病、例えばニューモシスティスーカリニ、肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリマノソーマ感染及びリーシュマニア症の治療においても有用でありうる。
したがって、「TLRアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、TLR8アゴニストでの免疫系の活性化により治療されうる疾患、例えばがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。特に、「TLRアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。
特定の態様では、「TLRアゴニストにより媒介される」という表現は、膀胱がん、頭部及び頸部のがん、肝臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍及び骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病、及びリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択されるがんに関し、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防(例えばワクチン接種)及び治療が含まれる。
本発明はまた、上記に定義された式Iの化合物と薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントとを含む薬学的組成物に関する。具体的には、本発明は、TLRアゴニストにより媒介される疾患の治療に有用な薬学的組成物に関する。
さらに、本発明は、治療的活性物質としての、特にTLRアゴニストにより媒介される疾患の治療のための治療的活性物質としての使用のための、上述に定義された式Iの化合物に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療における使用のための式Iの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、TLRアゴニストにより媒介される疾患の治療のための方法に関し、この方法は、治療的に活性な量の式Iの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。特に、本発明は、がん、及びウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための方法に関する。
本発明はさらに、TLRアゴニストにより媒介される疾患の治療のための、上記に定義された式Iの化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、TLRアゴニストにより媒介される疾患の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Iの化合物の使用に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Iの化合物の使用に関する。
さらなる態様では、式Iの化合物は、がんの治療のレジメンにおいて一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせることができる。
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、がんの治療に有効な一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。特定の態様では、併用療法は、がんの再発の予防、転移の抑制、又はがんの増殖及び/又は広がり又は転移の抑制のために使用することができる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Iの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、がんの治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Iの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
式Iの化合物は、自己免疫疾患の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、自己免疫疾患の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Iの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、自己免疫疾患の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Iの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
さらなる態様では、式Iの化合物は、感染症の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。
併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、感染症の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、及び抗真菌剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Iの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、感染症の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Iの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。
薬理試験
以下の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために実施した。
TLR8及びTLR7の活性試験のために、HEK−BlueヒトTLR8又はTLR7細胞(Invivogen,San Diego,CA,USA)がそれぞれ使用される。これら細胞は、NF−κBの活性化を監視することによりヒトTLR8又はTLR7の刺激を研究するために設計される。SEAP(分泌された胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を、五つのNF−κB及びAP−1−結合部位に融合したIFN−b最小プロモーターの制御下に配置する。したがって、レポーター発現は、20時間にわたりヒトTLR8又はTLR7を刺激すると、NF−κB プロモーターにより制御される。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性を、640nmの波長でQuanti Blueキット(Invivogen,San Diego,Ca,USA)(アルカリホスファターゼの存在下で紫/青に変わる検出媒体)を用いて決定した。EC50の値は、Activity Base分析(ID Business Solution、Limited)を用いて決定された。
式Iによる化合物は、ヒトTLR8についての上記アッセイにおいて、0.01nMから0.05μM、より詳細には0.001nMから0.03μMの範囲の活性(EC50値)を有し、一方ヒトTLR7についての上記アッセイにおける活性(EC50値)は10μMを上回り、12μMから> 100μMの範囲であり、このことは化合物がヒトTLR8に対して高い選択性を示すことを意味する。
例えば、以下の化合物は、上記のアッセイにおいて以下のようなEC50値を示した。
Figure 2018508535
Figure 2018508535
Figure 2018508535
薬学的組成物
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば,経腸、非経口又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与(例えば、非経口)又は局所投与(例えば、局所若しくは病巣内注射)されうる。いくつかの例では、薬学的製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載されるように、特定の組織がTLRアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、TLRアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、並びにウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。
一態様では、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤は、非経口投与される。投与の非経口経路には、限定されないが、経皮、経粘膜、鼻咽頭、肺及び直接注射が含まれる。注射による非経口投与は、限定されないが、静脈内(IV)を含む任意の非経口注射経路によるものでよく、これには、ボーラス及び点滴(例えば、急速な又は時間をかけた)、腹腔内(IP)、筋肉内(IM)、皮下(SC)及び皮内(ID)経路が含まれる。経皮及び経粘膜投与は、例えば、担体(例えば、ジメチルスルホキシド、DMSO)の介在、電気インパルス(例えば、イオン泳動)の適用又はそれらの組み合わせにより達成される。様々な機器が使用可能な経皮投与に利用可能である。非経口投与に適した式Iの化合物の製剤は、通常USP水又は注射用水中において製剤化され、さらにpHバッファー、塩充填剤、防腐剤、及び他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
経皮投与は、TLRアゴニストが皮膚を通過して血流に入ることを可能にすることができるクリーム、リンス、ゲルなどの適用により達成される。経皮投与に適した組成物には、限定されないが、皮膚に直接適用されるか又は経皮デバイス(いわゆる「パッチ」)のような保護担体に組み込まれる、薬学的に許容される懸濁液、オイル、クリーム及び軟膏が含まれる。適切なクリーム、軟膏などの例は、例えば、医師のデスクリファレンスに見出すことができる。経皮透過は、例えばその製品を無傷の皮膚を通して複数日以上の期間にわたり連続的に送達する市販のパッチを用いたイオン泳動によっても達成される。このような方法の使用により、比較的高い濃度の薬学的組成物の制御された透過、併用薬物の点滴、及び吸収促進剤の同時使用が可能となる。経皮及び経粘膜経路を介した投与は、連続的又は拍動性であってよい。
肺内投与は、吸入によって達成され、鼻腔内、経気管支性及び経肺胞性経路といった送達経路を含む。限定しないが、エアロゾルを形成するための懸濁液並びに乾燥粉末吸入送達系のための粉末形態を含む、吸入による投与に適した式Iの化合物の製剤が提供される。吸入による投与に適したデバイスには、限定されないが、噴霧器、気化器、ネブライザー、及び乾燥粉末吸入送達装置が含まれる。呼吸粘膜への送達の他の方法には、点鼻などによる液体製剤の送達が含まれる。吸入による投与は、好ましくは、個別の用量(例えば、定量吸入器による)で達成されるが、点滴に類似の送達は、ネブライザーの使用により達成される。
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば,錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセルの形態で、経口投与されてもよい。
薬学的調製物の製造は、記載される式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩を、任意選択的に他の治療的に有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性且つ不活性の治療的に適合性の固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、ガレン製剤投与形態にすることにより、当業者によく知られる方式で実現することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、油脂及び半固体及び液体のポリオール(しかしながら、軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体は不要でありうる)。溶液及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液に適した担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、油脂、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調製物に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤及び乳化剤、コンシステンシー改善剤、風味改良剤、浸透圧を変更するための塩、バッファー物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤並びに抗酸化剤が、薬学的アジュバントとして考慮される。
式Iの化合物の用量は、制御される疾患、患者の年齢及び個体状態及び投与様式に応じて広い限度内で変動し、言うまでもなく、各特定のケースの個体要件に適合させる。成人患者の場合、一日当たりの用量として約1から1000mg、特に約1から300mgが考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、一又は複数の一日量単位、例えば、1から3の用量単位で投与される。
薬学的調製物は、簡便には、約1〜500mg、好ましくは1〜100mgの式Iの化合物を含有する。
以下の実施例C1からC3は、本発明の典型的な組成物を示しているが、単にその代表例であるにすぎない。
実施例C1
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる:
Figure 2018508535
活性成分はふるいにかけられ、微結晶性セルロースと混合され、混合物は水中ポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化される。顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合され、圧縮されて、それぞれ120又は350mgの核が得られる。核は、上記フィルムコーティングの水溶液/懸濁液でラッカー塗装される。
実施例C2
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる:
Figure 2018508535
成分は、ふるいにかけられ、混合され、サイズ2のカプセル中に充填される。
実施例C3
注射液は以下の組成物を有することができる:
Figure 2018508535
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用の水(一部)との混合物に溶解する。pHを、酢酸により5.0に調整する。残りの量の水を付加することにより、容積を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適当な過多量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、下記実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを目的としない。
使用される略記号:
BocO=ジ−tert−ブチルジ炭酸、Boc=t−ブチルカルバメート、calc’d=計算値、CDOD=重水素化メタノール、d=日、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DCM=ジクロロメタン、DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、DMF−DMA:N,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール、EA=酢酸エチル又はEtOAc、EC50=半数効果濃度、EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、h又はhr=時間、HOBT=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、TBAI=N,N,N−トリブチル−1−ブタンアミニウムヨージド、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HPLC−UV=紫外線検出器を用いる高速液体クロマトグラフィー、Hz=ヘルツ、mg=ミリグラム、MHz=メガヘルツ、min=分、mL=ミリリットル、mm=ミリメートル、mM=mmol/L、mmol=ミリモル、MS=質量分析、MW=分子量、NMR=核磁気共鳴、PE=石油エーテル、分取HPLC=調製用高速液体クロマトグラフィー、rt=室温、sat.=飽和、TBS=tert−ブチルジメチルシリル、sxt=六十項、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、μM=マイクロモル/L、μm=マイクロメートル、UV=紫外線検出器、OD=光学濃度、Pd(dppf)Cl=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、TLR8=toll様受容体8、TLR7=toll様受容体7,NF−κB=活性化B細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー、SEAP=分泌胚性アルカリホスファターゼ、IFN−β=インターフェロン−ベータ。
実施例A−重要中間体Aの調製
2−アミノ−8−メトキシカルボニル−3H−1−ベンザゼピン−4−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム2に示す。
Figure 2018508535
a)化合物Bの調製
DMF(1L)中、メチル 4−メチル−3−ニトロベンゾエート(100g、0.51mol)の溶液に対し、DMF−DMA(73g、0.61mol)を加えた。反応混合物を、105℃で18時間加熱した。次いで溶媒を真空中で除去し、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾエート(化合物B、127g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値251(M+H)、測定値251(M+H)
b)化合物Cの調製
THF(1.3L)と水(2.0L)の混合溶媒中、NaIO(327g、1.53mol)の溶液に対し、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾエート(化合物A、127g、0.51mol)のTHF(0.7L)溶液を10℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間時間撹拌した後、混合物を濾過し、次いでEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=20:1〜10:1)メチル 4−ホルミル−3−ニトロベンゾエート(化合物C、84g、79%)を黄色の固体として得た。MS:計算値210(M+H)、測定値210(M+H)
c)化合物Dの調製
EA(2L)中、tert−ブチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(300g、0.797mol)の溶液に対し、2−ブロモアセトニトリル(57g、0.479mol)を25℃で加えた。反応物を還流で18時間加熱した。常温に冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、EA及びPE(200mL、2.5:1)からすり潰すことにより精製し、所望の生成物tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノエート(化合物D、125g、63%)を白色の固体として得た。MS:計算値416(M+H)、測定値416(M+H)
d)化合物Eの調製
トルエン(600mL)中、4−ホルミル−3−ニトロベンゾエート(化合物C、50g、0.24mol)の溶液に対し、tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノエート(化合物D、109g、0.26mol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、氷浴で1時間冷却した。沈殿物を、収集し、乾燥させて所望の生成物を白色の固体として得た。濾液を、濃縮し、EtOH(120mL)で処理した。溶解しない物質を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物の追加バッチを得た。これら二のバッチを組み合わせて、メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シクロメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾエート(化合物E、60g、72%)を得た。MS:計算値347(M+H)、測定値347(M+H)
e)化合物Fの調製
AcOH(450mL)中、メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シクロメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾエート(化合物E、30g、87mmol)の溶液に対し、Fe粉末(29.1g、520mmol)を60℃で加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した後、セライトを通して濾過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、NaHCO飽和水溶液(300mL)を用いて注意深く酸性化した。次いでEA(600mL)を加えた。混合物を、セライトを通して濾過し、沈殿物をEA(200mL)で洗浄した。次いで濾液を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮して4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシレート(化合物F、25g、93%)を明黄色の固体として得た。MS:計算値317(M+H)、測定値317(M+H)
f)化合物Aの調製
ジオキサン(400mL)中、4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシレート(化合物F、25g、80mmol)の溶液に対し、ジオキサン(600mL)中HClの1Mの溶液を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、真空中で濃縮して2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、25g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値261(M+H)、測定値261(M+H)
実施例B−重要中間体Jの調製
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム3に示す。
g)化合物Gの調製
DMF(400mL)中、2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、19g、64mmol)、HBTU(29g、77mmol)、DIPEA(33g、257mmol)の混合物に対し、ジ−n−プロピルアミン(13g、128mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間20℃で撹拌した後、飽和NHCl(500mL)でクエンチし、HO(1L)で希釈し、EA(300mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(300mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物G、18g、82%)を黄色の固体として得た。MS:計算値344(M+H)、測定値344(M+H)
Figure 2018508535
h)化合物Hの調製
DCM(300mL)中、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物G、18g、53mmol)及びTEA(16g、157mmol)の混合物に対し、BocO(17g、79mmol)を0℃で加えた。混合物を16時間20℃で撹拌した後、飽和NHCl(300mL)でクエンチし、HO(500mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製し、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物H、21g、収率:91%)を黄色の固体として得た。MS:計算値444(M+H)、測定値444(M+H)
i)化合物Jの調製
THF/HO(1/1、100mL,)中、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物H、5.0g、11.3mmol)の溶液に対し、LiOH水溶液(1M、17mL、17mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を、25℃に温め、6時間混合した。混合物を、氷水(150mL)に注ぎ、水性クエン酸(5%)でpH=5に酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボン酸(化合物J、4.0g、83.3%)を黄色の固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.78−7.72(m,1H),7.64(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),6.93−6.89(m,1H),3.14(s,6H),1.54(br.s.,4H),1.44(s,9H),0.80(br.s.,6H).MS:計算値430(M+H)、測定値430(M+H)
実施例1
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
実施例1は、スキーム1の一般手順に従って調製することができる。詳細な合成経路をスキーム4に示す。
Figure 2018508535
実施例1の調製:
DCM(4mL)中、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボン酸(化合物J、80mg、0.186mmol)の溶液に対し、EDCI(49mg、0.466mmol)、HOBT(19.6mg、0.220mmol)、DIPEA(96mg、0.744mmol)及びDMAP(6mg、0.046mmol)を10℃で加えた。反応物を30分25℃で撹拌した後、ピリジン−3−アミン(27mg、0.280mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水(2mL)を加え、混合物をDCM(10mL)で抽出した。有機層を、5%のクエン酸、飽和NaHCOで連続して洗浄し、濃縮して粗生成物K(70mg)を得て、これをDCM(1.5mL)に溶解した。このDCM溶液に対し、DCM(0.5mL)中、TFA(566mg、4.9mmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した後濃縮し、残留物を飽和NaHCOでpH8に塩基性化した。水層をDCMで抽出し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド(実施例1、6.7mg)を白色の固体として得た。H NMR(300MHz,CDCl)δppm=8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.32(d,J=3.8Hz,1H),8.29−8.14(m,2H),7.62(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.26(dd,J=4.9、8.3Hz,1H),6.75(s,1H),3.41(d,J=9.8Hz,4H),2.74(s,2H),1.63−1.56(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H).MS:計算値406(M+H)、測定値406(M+H)
実施例2
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにピリミジン−5−アミンを用いることにより調製した。実施例2が、白色の固体(5.1mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDCl)δppm=9.18(s,2H),9.03−8.95(m,1H),8.71−8.54(m,1H),7.80−7.62(m,2H),7.45−7.37(m,1H),6.85−6.76(m,1H),3.58−3.37(m,4H),2.94−2.82(m,2H),2.02−1.86(m,4H),0.95(br.s.,6H).MS:計算値407(M+H)、測定値407(M+H)
実施例3
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(4−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにピリジン−4−アミンを用いることにより調製した。実施例3が、黄色の固体(15mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=12.02−11.94(m,1H),10.09−10.00(m,1H),9.24−9.16(m,1H),8.85−8.75(m,2H),8.48−8.40(m,2H),8.17−8.10(m,1H),8.08−8.03(m,1H),7.82−7.73(m,1H),7.09(s,1H),3.38(br.s.,6H),1.59(d,J=7.0Hz,4H),1.03−0.67(m,6H).MS:計算値406(M+H)、測定値406(M+H)
実施例4
2−アミノ−N8−フェニル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにアニリンを用いることにより調製した。実施例4が、白色の固体(30mg)として得られた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δppm=10.49−10.40(m,1H),9.96−9.87(m,1H),9.09−8.97(m,1H),8.03−7.91(m,2H),7.82−7.67(m,3H),7.43−7.32(m,2H),7.20−7.09(m,1H),7.09−7.02(m,1H),3.31−3.14(m,6H),1.69−1.45(m,4H),1.04−0.69(m,6H).MS:計算値405(M+H)、測定値405(M+H)
実施例5
2−アミノ−N8−[6−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル((5−アミノピリジン−2−イル)メチル)カルバメートを用いることにより調製した。実施例5が、灰色のゴム(17mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=10.05(br.s.,1H),9.22(s,1H),9.07(d,J=2.01Hz,1H),8.46(br.s.,3H),8.30(dd,J=2.26、8.53Hz,1H),8.07(d,J=8.16Hz,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J=8.28Hz,1H),7.56(d,J=8.66Hz,1H),7.06(s,1H),4.18(d,J=5.65Hz,2H),3.29−3.39(m,6H),1.52−1.65(m,4H),0.74−0.98(m,6H).MS:計算値435(M+H)、測定値435(M+H)
実施例6
2−アミノ−N8−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−アミン(化合物6A)を用いることにより調製した。実施例6が、黄色のゴム(9.6mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=9.55−9.47(m,1H),8.85−8.78(m,1H),8.63−8.58(m,1H),8.14−8.04(m,2H),7.81−7.73(m,1H),7.17−7.12(m,1H),4.87−4.78(m,2H),3.56−3.38(m,6H),1.79−1.64(m,4H),1.10−0.86(m,6H).MS:計算値436(M+H)、測定値436(M+H)
5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−アミン(化合物6A)の調製:
Figure 2018508535
DMF(3mL)中、(5−アミノピリジン−3−イル)メタノール(100mg、0.8mmol)及びイミダゾール(160mg、2.4mmol)の混合物に対し、TBSCl(145mg、1.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌した後、水(10mL)を加え、混合物をEA(3mL×3)で抽出した。混合有機層を、飽和NHCl、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−アミン(化合物6A)(110mg)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値239(M+H)、測定値239(M+H)
実施例7
2−アミノ−N8−[6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例6と同様にして、但し(5−アミノピリジン−3−イル)メタノールの代わりに(5−アミノピリジン−2−イル)メタノールを用いることにより調製した。実施例7が、黄色のゴム(17mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=9.53(s,1H),8.82(d,J=8.78Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J=8.16Hz,1H),8.02(d,J=8.78Hz,1H),7.76(d,J=8.16Hz,1H),7.14(s,1H),5.01(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.42(s,2H),1.72(sxt,J=7.38Hz,4H),0.97(dd,J=7.34、14.87Hz,6H).MS:計算値436(M+H)、測定値436(M+H)
実施例8
2−アミノ−N8−(3−メチルスルホニルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−(メチルスルホニル)−アニリンを用いることにより調製した。実施例8が、黄色の固体(12.1mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.52−8.44(m,1H),8.10−8.04(m,1H),8.04−7.98(m,2H),7.81−7.63(m,3H),7.14(s,1H),3.49(br.s.,4H),3.42−3.37(m,2H),3.18(s,3H),1.72(m,4H),0.99(br.s.,6H).MS:計算値483(M+H)、測定値483(M+H)
実施例9
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにチアゾール−5−アミンを用いることにより調製した。実施例9が、黄色の固体(17.4mg)として得られた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δppm=12.16−12.07(m,1H),10.02−9.92(m,1H),9.16−9.05(m,1H),8.73−8.67(m,1H),8.09−7.97(m,2H),7.94−7.87(m,1H),7.79−7.70(m,1H),7.10−7.00(m,1H),3.42−3.25(m,6H),1.67−1.48(m,4H),1.00−0.70(m,6H).MS:計算値412(M+H)、測定値412(M+H)
実施例10
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに4−クロロアニリンを用いることにより調製した。実施例10が、黄色の固体(14.8mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.94−8.00(m,2H),7.69−7.78(m,3H),7.37−7.43(m,2H),7.13(s,1H),3.50(br.s.,4H),3.34(s,2H),1.72(sxt,J=7.50Hz,4H),0.98(br.s.,6H).MS:計算値439(M+H)、測定値439(M+H)
実施例11
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−2−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにチアゾール−2−アミンを用いることにより調製した。実施例11が、白色の固体(44mg)として得られた。H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm=7.91(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=4Hz,1H),7.18(d,J=4Hz,1H),7.01(s,1H),4.94(m,2H),3.44(m,4H),1.71−1.65(m,4H),0.96−0.89(m,6H).MS:計算値412(M+H)、測定値412(M+H)
実施例12
2−アミノ−N8−(3−メチルイミダゾル−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに1−メチル−1H−イミダゾール−5−アミンを用いることにより調製した。実施例12が、黄色の固体(12mg)として得られた。H NMR(300MHz,CDOD)δppm=8.99−8.92(m,1H),8.12−8.00(m,2H),7.79−7.72(m,1H),7.71−7.65(m,1H),7.17−7.09(m,1H),3.96−3.84(m,3H),3.58−3.37(m,6H),1.83−1.62(m,4H),1.09−0.86(m,6H).MS:計算値409(M+H)、測定値409(M+H)
実施例13
2−アミノ−N8−(4−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに4−フルオロアニリンを用いることにより調製した。実施例13が、黄色の固体(22mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.94−8.01(m,2H),7.67−7.79(m,3H),7.09−7.21(m,3H),3.49(br.s.,4H),3.33−3.35(m,2H),1.72(sxt,J=7.48Hz,4H),0.97(br.s.,6H).MS:計算値423(M+H)、測定値423(M+H)
実施例14
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにm−トルイジンを用いることにより調製した。実施例14が、白色の固体(38mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.93−8.01(m,2H),7.67−7.74(m,1H),7.49−7.59(m,2H),7.28(t,J=7.84Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J=7.65Hz,1H),3.49(br.s.,4H),3.39(s,2H),2.39(s,3H),1.72(sxt,J=7.45Hz,4H),0.98(br.s.,6H)。MS:計算値419(M+H)、測定値419(M+H)
実施例15
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに(3−アミノフェニル)−(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物15A)を用いることにより調製した。実施例15が、黄色のゴム(15mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.94−8.04(m,3H),7.84(d,J=8.03Hz,1H),7.72(d,J=8.28Hz,1H),7.49(t,J=7.84Hz,1H),7.35(d,J=7.53Hz,1H),7.13(s,1H),3.64(t,J=6.90Hz,2H),3.43−3.58(m,6H),3.40(s,2H),1.91−2.08(m,4H),1.66−1.78(m,4H),0.87−1.07(m,6H).MS:計算値502(M+H)、測定値502(M+H)
(3−アミノフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物15A)の調製:
Figure 2018508535
DMF(50mL)中、3−アミノ安息香酸(500mg、3.6mmol)、HBTU(1.6g、4.3mmol)、DIPEA(930mg、7.2mmol)の混合物に対し、ピロリジン(380mg、5.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を16時間20℃で撹拌した後、飽和NHCl(50mL)でクエンチし、HO(200mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、(3−アミノフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物15A、400mg、60%)を黄色の固体として得た。MS:計算値191(M+H)、測定値191(M+H)
実施例16
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−3−ピリジル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに(5−アミノピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物16A)を用いることにより調製した。実施例16が、黄色のゴム(3.1mg)として得られた。H NMR(300MHz,CDOD)δppm=9.39−9.32(m,1H),8.83−8.66(m,2H),8.13−8.02(m,2H),7.80−7.72(m,1H),7.18−7.11(m,1H),3.72−3.56(m,4H),3.55−3.43(m,4H),3.42−3.38(m,2H),2.14−1.93(m,4H),1.81−1.63(m,4H),1.08−0.81(m,6H).MS:計算値503(M+H)、測定値503(M+H)
(5−アミノピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物16A)の調製:
Figure 2018508535
DCM(4mL)中、5−ニトロニコチン酸(200mg、1.19mmol)の溶液に、HBTU(544mg、1.43mmol)、DIPEA(307mg、2.38mmol)及びピロリジン(101mg、1.43mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、25℃で18時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をEA(10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して所望の生成物(5−ニトロピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(240mg、92%)を黄色の固体として得た。MS:計算値222(M+H)、測定値222(M+H)
MeOH(5mL)中、(5−ニトロピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(240mg、1.13mmol)の溶液に対し、Pd/C(30mg)を25℃で加えた。反応混合物を、1大気圧のH下において25℃で18時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮して、所望の生成物(5−アミノピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物16A、180mg、87%)を黄色の固体として得た。MS:計算値192(M+H)、測定値192(M+H)
実施例17
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−(3−アミノフェニル)エチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例17が、白色の固体(20mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.70−7.99(m,3H),7.50−7.68(m,2H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.90−7.07(m,1H),3.47(br.s.,4H),3.33(dt,J=3.1、1.6Hz,2H),3.14−3.27(m,2H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),1.54−1.81(m,4H),0.70−1.14(m,6H).MS:計算値448(M+H)、測定値448(M+H)
実施例18
2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−メチルピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例18が、黄色の固体(12.5mg)として得られた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δppm=10.39−10.32(m,1H),8.79−8.72(m,1H),8.18−8.05(m,2H),7.70−7.63(m,1H),7.52−7.37(m,2H),6.98−6.85(m,2H),6.81−6.75(m,1H),3.31−3.28(m,4H),2.77−2.70(m,2H),2.36−2.29(m,3H),1.66−1.47(m,4H),0.97−0.66(m,6H).MS:計算値420(M+H)、測定値420(M+H)
実施例19
2−アミノ−N8−(3−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−フルオロアニリンを用いることにより調製した。実施例19が、黄色の固体(50mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=10.6(brs,1H),9.89(brs,1H),8.98(brs,1H),8.00−7.92(m,2H),7.80−7.69(m,2H),7.61−7.55(m,1H),7.47−7.30(m,1H),7.08−7.05(m,1H),7.02−6.95(m,1H),3.30−3.28(m,6H),1.61−1.58(m,4H),0.92−0.83(m,6H).MS:計算値423(M+H)、測定値423(M+H)
実施例20
2−アミノ−N8−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−フルオロピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例20が、黄色の固体(8mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=9.32(br.s.,1H),8.55−8.83(m,2H),8.03−8.16(m,2H),7.76(d,J=8.03Hz,1H),7.10−7.18(m,1H),3.49(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),1.72(sxt,J=7.28Hz,4H),0.97(d,J=10.67Hz,6H).MS:計算値424(M+H)、測定値424(M+H)
実施例21
2−アミノ−N8−(2−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに2−メチルピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例21が、黄色のゴム(60mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=11.01(br.s.,1H),10.04(br.s.,1H),9.22(br.s.,1H),8.64−8.71(m,1H),8.55(br.s.,1H),8.01−8.13(m,2H),7.90(br.s.,1H),7.76(d,J=8.16Hz,1H),7.08(s,1H),3.37(br.s.,6H),2.66−2.75(m,3H),1.53−1.65(m,4H),0.75−0.98(m,6H).MS:計算値420(M+H)、測定値420(M+H)
実施例22
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに6−メチルピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例22が、黄色の固体(34.3mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=11.33−11.23(m,1H),10.02−9.94(m,1H),9.22−9.08(m,2H),8.64−8.55(m,1H),8.12−8.01(m,2H),7.84−7.73(m,2H),7.10−7.05(m,1H),3.36−3.24(m,6H),2.71−2.64(m,3H),1.67−1.52(m,4H),1.00−0.72(m,6H).MS:計算値420(M+H)、測定値420(M+H)
実施例23
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3,5−ジメチルアニリンを用いることにより調製した。実施例23が、黄色の固体(16mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)ppm=.77(d,J=1.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.2、1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.34(s,2H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),3.35−3.61(m,4H),3.21−3.23(m,2H),2.35(m,6H),1.49−1.86(m,4H),0.59−1.20ppm(m,6H).MS:計算値433(M+H)、測定値433(M+H)
実施例24
2−アミノ−N8−[4−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(4−アミノフェニル)メチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例24が、黄色の固体(4mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.0、1.8Hz,1H),7.38−7.57(m,3H),6.88−7.03(m,1H),4.04−4.21(m,2H),3.37−3.54(m,4H),3.31(m,2H),1.54−1.80(m,4H),0.65−1.11ppm(m,6H).MS:計算値434(M+H)、測定値434(M+H)
実施例25
2−アミノ−N8−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−(4−アミノフェニル)エチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例25が、黄色の固体(4mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=7.86−8.00(m,2H),7.57−7.80(m,3H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.11(s,1H),3.49(m,4H),3.12−3.27(m,2H),2.90−3.07(m,2H),2.84(m,4H),1.72(m,2H),0.96ppm(m,6H).MS:計算値448(M+H)、測定値448(M+H)
実施例26
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
詳細な合成経路をスキーム5に示す。
化合物Pの調製:
DMF(50mL)中、2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、2.0g、6.7mmol)の溶液に対し、HBTU(3.1g、8.1mmol)、DIPEA(3.4g、26.8mmol)及び3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オール(870mg、7.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、水(100mL)を加え、混合物をEA(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1−0:1)により精製して、所望の生成物メチル 2−アミノ−4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物P、2g)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値360(M+H)、測定値360(M+H)
化合物Qの調製:
DCM(50mL)中、メチル 2−アミノ−4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物P、2.0g、5.56mmol)の溶液に対し、TEA(1.1g、11.12mmol)及びBocO(218mg、8.34mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で24時間撹拌した後、水(10mL)を加え、混合物をDCM(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、所望の生成物メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)−(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物Q、1.3g)を黄色の固体として得た。MS:計算値460(M+H)、測定値460(M+H)
Figure 2018508535
化合物Rの調製
THF/HO(1/1、2mL)中、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)−(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物Q、100mg、0.22mmol)の溶液に対し、水性LiOH(1M、0.3mL、0.30mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を25℃に温め、5時間撹拌した。混合物を、氷水(10mL)に注ぎ、水性クエン酸(5%)でpH5に酸性化した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、混合有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)−(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物R、70mg)を黄色の固体として得た。MS:計算値450(M+H)、測定値450(M+H)
化合物Tの調製:
DMF(1mL)中、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物R、30mg、0.067mmol)の溶液に対し、連続してEDCI(32mg、0.167mmol)、HOBT(11mg,0.084mmol),DIEA(35mg、0.268mmol)、DMAP(2mg、0.017mmol)及びm−トルイジン(11mg、0.101mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した後氷水(10mL)に注ぎ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、水性クエン酸(5%)及び水性NaCOで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、tert−ブチル(4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−8−(m−トリルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物T、30mg、粗製)を黄色の固体として得た。MS:計算値535(M+H)、測定値535(M+H)
実施例26の調製
DCM(0.8mL)中、tert−ブチル(4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−8−(m−トリル−カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物T、30mg、0.058mmol)の溶液に対し、DCM(0.2mL)中、TFA(128mg、0.123mmol)の溶液を0℃で加えた。反応物を25℃で4〜5時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、飽和.NaHCOによりpH8に塩基性化した。混合物を、DCMで抽出し、NaSOで乾燥させた。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製して2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド(実施例26、1.6mg)を黄色の固体として得た。H NMR(300MHz,CDOD)δppm=8.03−7.87(m,2H),7.77−7.67(m,1H),7.58−7.44(m,2H),7.33−7.22(m,1H),7.17−7.11(m,1H),7.07−6.99(m,1H),3.80−3.43(m,6H),3.42−3.36(m,2H),2.49−2.28(m,3H),1.97−1.84(m,2H),1.80−1.64(m,2H),1.09−0.86(m,3H).MS:計算値435(M+H)、測定値435(M+H)
実施例27
2−アミノ−N8−(o−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにo−トルイジンを用いることにより調製した。実施例27が、黄色のゴム(12mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDCl)δppm=7.99(d,J=7.91Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J=8.16Hz,1H),7.42(d,J=8.16Hz,1H),7.22−7.32(m,1H),7.11−7.17(m,1H),6.85(s,1H),3.48(br.s.,4H),2.81(s,2H),2.37(s,3H),1.63−1.74(m,4H),0.89−1.03(m,6H).MS:計算値419(M+H)、測定値419(M+H)
実施例28
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにp−トルイジンを用いることにより調製した。実施例28が、黄色の固体(43.7mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d):δppm=10.42(br,1H),10.01(br,1H),9.21(br,1H),7.92−8.01(m,2H),7.62−7.74(m,3H),7.11−7.23(d,2H),7.04(s,1H),3.25−3.37(m,6H),2.28(s,3H),1.48−1.66(m,4H),0.66−1.06(d,6H).MS:計算値419(M+H)、測定値419(M+H)
実施例29
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−エチルアニリンを用いることにより調製した。実施例29が、白色の固体(35mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDCl)δppm=7.96(s,1H),7.67(d,J=1.63Hz,1H),7.63(dd,J=1.88、8.03Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J=7.78Hz,1H),7.41(d,J=8.16Hz,1H),7.29−7.33(m,1H),7.02(d,J=7.65Hz,1H),6.85(s,1H),3.48(br.s.,4H),2.81(s,2H),2.69(q,J=7.61Hz,2H),1.69(qd,J=7.47、14.98Hz,4H),1.28(t,J=7.59Hz,3H),0.95(t,J=7.15Hz,6H).MS:計算値433(M+H)、測定値433(M+H)
実施例30
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−メトキシアニリンを用いることにより調製した。実施例30が、黄色の固体(30.9mg)として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm=10.47(br,1H),10.02(br,1H),9.2(br,1H),7.93−8.02(m,2H),7.67−7.74(d,1H),7.46−7.52(t,1H),7.36−7.44(m,1H),7.23−7.31(t,1H),7.04(s,1H),6.67−6.75(dd,1H),3.76(s,3H),3.35(m.,6H),1.49−1.65(m,4H),0.70−0.98(d,6H).MS:計算値435(M+H)、測定値435(M+H)
実施例31
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−(トリフルオロメチル)−アニリンを用いることにより調製した。実施例31が、黄色のゴム(12mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDCl)δppm=8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J=8.16Hz,1H),7.68(d,J=1.76Hz,1H),7.62(dd,J=1.88,8.16Hz,1H),7.48−7.54(m,1H),7.42(d,J=8.16Hz,2H),6.84(s,1H),3.36−3.57(m,4H),2.81(s,2H),1.69(qd,J=7.47,4.98Hz,4H),0.95(t,J=7.22Hz,6H).MS:計算値473(M+H)、測定値473(M+H)
実施例32
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−クロロアニリンを用いることにより調製した。実施例32が、黄色の固体(21.8mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDCl)δppm=8.05(s,1H),7.85(t,J=2.01Hz,1H),7.66(d,J=1.88Hz,1H),7.61(dd,J=1.94,8.09Hz,1H),7.47−7.52(m,1H),7.41(d,J=8.16Hz,1H),7.29−7.34(m,1H),7.14(ddd、J=0.94,1.98、8.00Hz,1H),6.83(s,1H),3.49(d,J=13.93Hz,4H),2.80(s,2H),1.69(qd,J=7.35,14.98Hz,4H),0.95(t,J=7.15Hz,6H).MS:計算値439(M+H)、測定値439(M+H)
実施例33
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(5−アミノ−3−ピリジル)メチル]カルバメート(化合物33A)を用いることにより調製した。実施例33が、白色の固体(56.5mg)として得られた。H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm=8.85(s,1H),8.56(s,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.03(s,1H),4.89(m,2H),4.23(s,2H),3.45(m,4H),1.72−1.67(m,4H),0.98−0.90(m,6H).MS:計算値435(M+H)、測定値435(M+H)
tert−ブチル N−[(5−アミノ−3−ピリジル)メチル]カルバメート(化合物33A)の調製:
Figure 2018508535
エタノール(8mL)中、5−アミノピリジン−3−カルボニトリル(238mg、2.0mmol)、無水NiCl(259mg、2.0mmol)の撹拌された溶液に対し、NaBH(303mg、8.0mmol)を25℃で少しずつ加えた。8時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを続く工程に直接使用した。5−(アミノメチル)ピリジン−3−アミン(黒褐色のオイル、277mg)。MS:計算値124(M+H)、測定値124(M+H)
ジオキサン(8mL)及びHO(8mL)中、粗製5−(アミノメチル)ピリジン−3−アミン(277mg)の溶液に対し、NaCO(954mg、9.0mmol)を加えた。混合物を25℃でしばらく撹拌した後、BocO(1.47g、6.7mmol)を加えた。3.5時間後、混合物を水で希釈し、EA(25mL×3)及びDCM(25mL×3)で抽出した。混合有機層をNaSOで乾燥させ、真空中で濃縮してオレンジ色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜1:1)により精製して所望の生成物tert−ブチル N−[(5−アミノ−3−ピリジル)メチル]カルバメート(化合物33A、92mg、二工程で21%の収率)をオレンジ色の粘着性の固体として得た。MS:計算値224(M+H)、測定値224(M+H)
実施例34
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにピリダジン−4−アミンを用いることにより調製した。実施例34が、白色の固体(30.5mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=9.50(s,1H),9.05(d,J=8Hz,1H),8.29−8.27(m,1H),7.80(s,1H),7.72−7.69(m,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),6.69(s,1H),4.87(m,2H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.71−1.66(m,4H),0.96−0.90(m,6H).MS:計算値407(M+H)、測定値407(M+H)
実施例35
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに6−エトキシピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例35が、黄色の固体(6mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.76(brs,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H),8.05−7.99(m,2H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.14(s,1H),4.46(q,J=6.9Hz,2H),3.50(brs,4H),3.40(s,2H),1.80−1.65(m,4H),1.49(t,J=7.0Hz,3H),0.97(brs,6H).MS:計算値450(M+H)、測定値450(M+H)
実施例36
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(3−アミノフェニル)メチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例36が、黄色の固体(6mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDCl)δppm=7.86−8.05(m,3H),7.61−7.75(m,2H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.17(s,2H),3.49(br.s.,4H),2.83(s,2H),1.51−1.76(m,4H),0.96ppm(br.s.,6H).MS:計算値434(M+H)、測定値434(M+H)
実施例37
2−アミノ−N8−(1−メチルピラゾル−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに1−メチルピラゾル−3−アミンを用いることにより調製した。実施例37が、白色の固体(38.6mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.90−7.88(m,2H),7.67−7.64(m,1H),7.53(s,1H),7.08(s,1H),6.63(s,1H),4.87(m,2H),3.85(s,3H),3.46(br.s.,4H),1.75−1.65(m,4H),0.96−0.93(m,6H).MS:計算値409(M+H)、測定値409(M+H)
実施例38
2−アミノ−N8−オキサゾル−2−イル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにオキサゾル−2−アミンを用いることにより調製した。実施例38が、白色の固体(15.3mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.95(s,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),4.87(m,2H),3.46(br.s.,4H),1.72−1.67(m,4H),0.96−0.92(m,6H).MS:計算値396(M+H)、測定値396(M+H)
実施例39
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N4−プロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但しm−トルイジンの代わりにピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例39が、黄色の固体(4.3mg)として得られた。H NMR(300MHz,CDOD)δppm=9.63(brs,1H),8.87(d,J=8.7Hz,1H),8.66(d,J=5.5Hz,1H),8.18−7.99(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.17(s,1H),3.62(d,J=7.0Hz,4H),3.49−3.33(m,4H),1.91(br s.,2H),1.73(d,J=7.3Hz,2H),0.97(br s,3H).MS:計算値422(M+H)、測定値422(M+H)
実施例40
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−メトキシピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例40が、白色の固体(33.6mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.49(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H),4.87(m,2H),3.92(s,3H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.72−1.66(m,4H),0.96−0.90(m,6H).MS:計算値436(M+H)、測定値436(M+H)
実施例41
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−プロパ−2−イニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−プロピルプロプ−2−イン−1−アミン(化合物41A)を用いることにより調製した。実施例41が、白色の固体(63mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.99−7.90(m,2H),7.73−7.65(m,1H),7.57−7.45(m,2H),7.26(t,J=7.8Hz,2H),7.05−6.97(m,1H),4.35(brs,2H),3.58(brs,2H),3.39(s,2H),2.90(brs,1H),2.37(s,3H),1.76(qd,J=7.4、14.9Hz,2H),0.97(t,J=7.1Hz,3H).MS:計算値415(M+H)、測定値415(M+H)
化合物41Aの調製:
Figure 2018508535
DCM(30mL)中、プロプ−2−イン−1−オール(1.0g、20.0mmol)の溶液に対し、EtN(3.02g、29.9mmol)を加えた。次いでMsCl(2.3g、19.97mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、水(50mL)に注いだ。混合物を、DCM(100mL)で抽出した。有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮してプロプ−2−イン−1−イル メタンスルホネート(化合物41B、2.2g、82%)を黄色のオイルとして得て、これをCHCN(2mL)に溶解し、CHCN(30mL)中、プロピルアミン(1.94g、32.8mmol)の溶液で0℃で滴下処理した。混合物を25℃で12時間撹拌した後、水(50mL)に注ぎ、DCM(100mL×2)で抽出した。有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮してN−プロピルプロプ−2−イン−1−アミン(化合物41A、0.5g、31.4%)を黄色のオイルとして得た。
実施例42
2−アミノ−N4,N4−ジブチル−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−ブチルブタン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例42が、白色の固体(33.6mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.96 −7.94(m,2H),7.73−7.65(m,1H),7.57−7.46(m,2H),7.30−7.22(m,1H),7.12(s,1H),7.02(d,J=7.4Hz,1H),3.50(br s,4H),3.37(s,2H),2.37(s,3H),1.66(q,J=7.6Hz,4H),1.49−1.25(m,4H),0.97(br s,6H).MS:計算値447(M+H)、測定値447(M+H)
実施例43
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)−5−メチル−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 3−アミノ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43A)を用いることにより調製した。実施例43が、白色の固体(45mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.03(s,1H),8.00(dd,J=1.63、8.16Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(d,J=8.28Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.14(d,J=3.89Hz,2H),4.13(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.41(s,2H),2.43(s,3H),1.72(sxt,J=7.43Hz,4H),0.87−1.08(m,6H). MS:計算値448(M+H)、測定値448(M+H)
tert−ブチル 3−アミノ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43A)の調製:
Figure 2018508535
a)化合物43Bの調製
MeOH(40mL)中、3−ブロモ−5−メチルベンゾニトリル(1.0g、5.12mmol)の溶液に対し、NiCl.6HO(121mg、0.51mmol)、BocO(1.35g、6.20mmol)及びNaBH(780mg、20.5mmol)を−20℃で加えた。次いで混合物を2時間0〜10℃で撹拌した。反応溶液を、飽和NHCl(120mL)でクエンチし、HO(200mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(50mL×2)により洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮してtert−ブチル 3−ブロモ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43B、1.3g、86.7%)を白色の固体として得た。MS:計算値300(M+H)、測定値300(M+H)
b)化合物43Cの調製
トルエン(50mL)中、tert−ブチル 3−ブロモ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43B、2.0g、6.7mmol)及びジフェニルメタンイミン(化合物43C、1.44g、8.0mmol)の溶液に対し、CsCO(4.3g、13.4mmol)、BINAP(833mg、1.34mmol)及びPd(OAc)(150mg、0.67mol)を20℃で加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した後、飽和NHCl(50mL)でクエンチし、HO(100mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製してtert−ブチル 3−((ジフェニルメチレン)アミノ)−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43C、1.2g、46.1%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値401(M+H)、測定値401(M+H)
c)化合物43Aの調製
MeOH(50mL)中、tert−ブチル 3−((ジフェニルメチレン)アミノ)−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43C、1.2g、3.0mmol)の溶液に対し、NHOH HCl(639mg、9.0mmol)、NaOAc(1.2g、15.0mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を15℃で16時間撹拌した。反応溶液を、飽和NHCl(80mL)でクエンチし、HO(100mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製してtert−ブチル 3−アミノ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43A、500mg、70%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値237(M+H)、測定値237(M+H)
実施例44
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−エトキシピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例44が、白色の固体(44.5mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.48(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.80−7.79(m,1H),7.73−7.70(m,1H),7.56−7.53(s,1H),6.98−6.97(m,1H),4.85(m,2H),4.16(q,J=8Hz,2H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.72−1.66(m,4H),1.45(t,J=8Hz,3H),0.96−0.91(m,6H).MS:計算値450(M+H)、測定値450(M+H)
実施例45
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−[2−(3−アミノフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(化合物45C)を用いることにより調製した。実施例45が、白色の固体(52mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.80(s,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.58(t,J=4Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(t,J=8Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),4.84(m,2H),4.23−4.21(m,2H),3.92−3.90(m,2H),3.81−3.78(m,2H),3.45(t,J=8Hz,4H),3.18−3.15(m,2H),1.74−1.65(m,4H),0.93(br,6H).MS:計算値508(M+H)、測定値508(M+H)
tert−ブチル N−[2−[2−(3−アミノフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(化合物45C)の調製:
Figure 2018508535
a)化合物45Aの調製
アセトン(10mL)中、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(1g、943μL、9.5mmol)、TEA(1.44g、1.99mL、14.3mmol)の撹拌された溶液に対し、(Boc)O(3.11g、3.31mL、14.3mmol)を常温で加えた。混合物を14時間撹拌した後、濃縮して淡黄色のオイルを得、これをシリカゲルカラムにより精製し、1.6gのtert−ブチル N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(化合物45A)を淡黄色のオイルとして得た。MS:計算値206(M+H)、測定値206(M+H)
b)化合物45Bの調製
THF(12mL)中、3−ニトロフェノール(450mg、3.23mmol)、tert−ブチル N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(797mg、3.88mmol)の撹拌された溶液に対し、トリフェニル−ホスフィン(1.27g、4.85mmol)及び(E)−ジイソプロピル ジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(981mg、955μL、4.85mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去して黄色のオイルを得、これをシリカゲルカラムにより精製してtert−ブチル N−[2−[2−(3−ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(化合物45B、2g)を淡黄色のオイルとして得た。MS:計算値327(M+H)、測定値327(M+H)
c)化合物45Cの調製
EtOH(15mL)中、tert−ブチル N−[2−[2−(3−ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(2g、6.13mmol)の撹拌された溶液に対し、炭素(0.5g)上20%のPd(OH)を加えた。反応系を真空にし、そこに水素を3度にわたり充填した後、反応混合物を水素バルーンを用いて室温で6時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮してN−[2−[2−(3−アミノフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(化合物45C、1.88g)を紫色のオイルとして得た。MS:計算値297(M+H)、測定値297(M+H)
実施例46
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペントキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[5−[(5−アミノ−3−ピリジル)オキシ]ペンチル]カルバメート(化合物46C)を用いることにより調製した。実施例46が、白色の固体(22mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.43(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.57−7.55(m,1H),6.98(s,1H),4.88(m,2H),4.16−4.13(m,2H),3.46−3.42(m,4H),2.99−2.96(m,2H),1.80−1.59(m,10H),0.97−0.93(br,6H).MS:計算値507(M+H)、測定値507(M+H)
tert−ブチル N−[5−[(5−アミノ−3−ピリジル)オキシ]ペンチル]カルバメート(化合物46C)の調製:
標題化合物を、化合物45Cと同様にして、但し2−(2−アミノエトキシ)エタノールの代わりに5−アミノペンタン−1−オールを、3−ニトロフェノールの代わりに5−ニトロピリジン−3−オールを、それぞれ用いることにより調製した。
実施例47
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(2−(2−((3−アミノベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47A)を用いることにより調製した。実施例47が、白色の固体(78mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.97−7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.66−7.58(m,1H),7.57−7.48(m,1H),7.35−7.25(m,1H),7.14−7.06(m,1H),7.03(s,1H),4.53(s,2H),3.71−3.59(m,6H),3.38(br.s.,4H),3.23(td、J=1.6、3.3Hz,2H),3.07(t,J=4.8Hz,2H),1.62(sxt,J=7.4Hz,4H),0.86(br.s.,6H).MS:計算値522(M+H)、測定値522(M+H)
tert−ブチル(2−(2−((3−アミノベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47A)の調製:
Figure 2018508535
a)化合物47Bの調製
DMF(40mL)中、1−(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(1.0g、4.63mmol)及びtert−ブチル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバメート(0.95g、4.63mmol)の溶液に対し、KOH(518mg、9.25mmol)を加えた。溶液を50℃で15時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1〜80/1)により精製してtert−ブチル(2−(2−((3−ニトロベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47B、400mg、25%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値341(M+H)、測定値341(M+H)
b)化合物47Aの調製
EtOH/HO(25/2.5mL)中、tert−ブチル(2−(2−((3−ニトロベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47B、0.4g、1.2mmol)の溶液に対し、NHCl(377mg、7.1mmol)及びZn粉末(1.91g、29.4mmol)を加えた。溶液を80℃で3時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、DCM(100mL)に溶解し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮してtert−ブチル(2−(2−((3−アミノベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47A、365mg、100%)を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。MS:計算値311(M+H)、測定値311(M+H)
実施例48
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロプ−2−イニル]カルバメート(化合物48A)を用いることにより調製した。実施例48が白色の固体(0.3mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.82(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),6.94(s,1H),4.87(m,2H),4.00(s,2H),3.49−3.42(m,4H),1.70−1.66(m,4H),0.96−0.88(m,6H).MS:計算値459(M+H)、測定値459(M+H)
tert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロプ−2−イニル]カルバメート(化合物48A)の調製:
Figure 2018508535
a)化合物48Bの調製
THF(30mL)中、3−ブロモ−5−ニトロピリジン(1g、4.93mmol)の溶液に対し、連続してtert−ブチル プロプ−2−イン−1−イルカルバメート(1.15g、7.39mmol)、Pd(OAc)(55mg、246μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(285mg、493μmol)、及びCsCO(4.82g、14.80mmol)を加えた。混合物を脱気してそこにアルゴンを5度にわたって充填した後、還流で4.5時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して暗色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EA/PE=0〜20%〜30%で溶出)により精製し、茶褐色のオイルを得た。このオイルをPEで粉砕してtert−ブチル N−[3−(5−ニトロ−3−ピリジル)プロプ−2−イニル]カルバメート(化合物48B、1g)を茶褐色の固体として得た。MS:計算値278(M+H)、測定値278(M+H)
b)化合物48Aの調製
THF(5mL)及びEtOH(0.5mL)中、tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)プロプ−2−イン−1−イル)カルバメート(400mg、1.44mmol)の溶液に対し、塩化第1スズ(1.3g、329μL、6.86mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、20mLの25%水性KOH及び25mLのDCMで処理した。沈殿物が形成され、次いでこれを濾過した。濾液をDCM(25mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロプ−2−イニル]カルバメート(化合物48A、28mg)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値248(M+H)、測定値248(M+H)
実施例49
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりにtert−ブチル(2−(2−(3−(プロピルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物49A)を用いることにより調製した。実施例49を黄色の固体として得た(74.5mg)。H NMR(400MHz,CDOD)δ=8.02−7.94(m,2H),7.77−7.69(m,1H),7.60−7.49(m,2H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J=7.7Hz,1H),3.81−3.45(m,12H),3.41(s,2H),3.23−2.98(m,2H),2.39(s,3H),2.04−1.93(m,2H),1.73(sxt,J=7.4Hz,2H),0.96(br.s.,3H).MS:計算値522(M+H)、測定値522(M+H)
tert−ブチル(2−(2−(3−(プロピルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物49A)の調製:
Figure 2018508535
a)化合物49Bの調製:
MeOH(20mL)中、3−アミノプロパン−1−オール(1.0g、13.3mmol)及びプロピオンアルデヒド(0.77g、13.3mmol)の溶液に対し、MgSO(6.4g、53.3mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で12時間撹拌し、溶解しない物質を濾過し、濾液を、氷浴下においてNaBH(556mg、14.6mmol)で処理した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をDCM(100mL)に溶解し、5分間撹拌した。溶解しない物質を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オール(化合物49B、1.0g、64.1%)を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。
b)化合物49Cの調製:
THF/HO(20/10mL)中、3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オール(化合物49B、1.0g、8.53mmol)の溶液に対し、NaHCO(1.43g、17.06mmol)を加えた。次いでCbz−Cl(1.45g、8.53mmol)を氷浴下で滴下した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した後、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜2/1)により精製してベンジル(3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバメート(化合物49C、0.7g、32.7%)を無色のオイルとして得た。MS:計算値252(M+H)、測定値252(M+H)
c)化合物49Dの調製:
DCM(20mL)中、ベンジル(3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバメート(化合物49C、0.7g、2.78mmol)の溶液に対し、TEA(416mg、4.12mmol)を加えた。次いでMsCl(319mg、2.78mmol)を氷浴下で加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した後、DCM(50mL)で希釈した。溶液を水性NaHCO(50mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空中で濃縮して3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(プロピル)アミノ)プロピル メタンスルホネート(化合物49D、0.9g、98.3%)を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。
d)化合物49Eの調製:
DCM(5mL)中、3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(プロピル)アミノ)プロピル メタンスルホネート(化合物49D、500mg、1.52mmol)及びtert−ブチル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバメート(311mg、1.52mmol)の溶液に対し、TBAI(673mg、1.82mmol)を加えた。次いで30%の水性NaOH(5mL)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌した。次いで反応溶液を10%のクエン酸(100mL)に注ぎ、EtOAc(30mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1〜80/1)により精製してベンジル(2,2−ジメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザテトラデカン−14−イル)(プロピル)カルバメート(化合物49E、300mg、45%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値439(M+H)、測定値439(M+H)
e)化合物49Aの調製:
MeOH(20mL)中、ベンジル(2,2−ジメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザテトラデカン−14−イル)(プロピル)カルバメート(化合物49E、300mg、0.73mmol)の溶液に対し、Pd/C(300mg、10%、湿潤)を加えた。次いで混合物を50psiのH下において30℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、tert−ブチル(2−(2−(3−(プロピルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物49A、187mg、84%)を黄色のオイルとして得て、これを次の工程で直接使用した。MS:計算値305(M+H)、測定値305(M+H)
実施例50
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロピル]カルバメート(化合物50A)を用いることにより調製した。実施例50が白色の固体(30.4mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.67(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),6.93(s,1H),4.88(m,2H),3.45−3.42(m,4H),3.00(t,J=8Hz,2H),2.81(t,J=8Hz,2H),2.07−1.99(m,2H),1.71−1.66(m,4H),0.97−0.88(m,6H).MS:計算値463(M+H)、測定値463(M+H)
tert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロピル]カルバメート(化合物50A)の調製:
Figure 2018508535
フラスコに、tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)プロプ−2−イン−1−イル)カルバメート(化合物48B)(100mg、0.361mmol)、エタノール(5mL)及び炭素上の水酸化パラジウム(15mg、0.107mmol)を加えた。混合物を脱気してそこに水素を5度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて4時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗製のtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロピル]カルバメート(化合物50A、95mg)を茶褐色の粘着性オイルとして得た。MS:計算値252(M+H)、測定値252(M+H)
実施例51
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりに3,3,3−トリフルオロ−N−プロピル−プロパン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例51が白色の固体(3mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.85−7.82(m,2H),7.61(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),4.87(m,2H),3.75(brs,2H),3.52−3.48(m,2H),2.65−2.59(m,2H),2.37(s,3H),1.75−1.66(m,2H),0.93(brs,3H),MS:計算値473(M+H)、測定値473(M+H)
実施例52
2−アミノ−N8−[5−[(Z)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(Z)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物52A)を用いることにより調製した。実施例52が白色の固体(35mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.75(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J=12Hz,1H),5.98−5.92(m,1H),4.87(m,2H),3.93(d,J=8Hz,2H),3.46−3.42(m,4H),1.72−1.66(m,4H),0.97−0.90(m,6H).MS:計算値461(M+H)、測定値461(M+H)
tert−ブチル N−[(Z)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物52A)の調製:
Figure 2018508535
25mLのフラスコに、tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)プロプ−2−イン−1−イル)カルバメート(化合物48B)(400mg、1.44mmol)、リンドラー触媒(200mg、968μmol)及びトルエン(10mL)を加えた。混合物を脱気してそこに水素を5度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて一晩室温で撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗製のtert−ブチル N−[(Z)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物52A)を粘着性の茶褐色オイルとして得、これを次の工程で直接使用した。MS:計算値250(M+H)、測定値250(M+H)
実施例53
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例53が白色の固体(18.3mg)として得られた。H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.77(s,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.55−7.53(m,2H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.00−7.69(m,2H),4.87(m,2H),3.55(t,J=8Hz,2H),3.39(d,J=8Hz,2H),2.37(s,3H),1.75−1.70(m,2H),1.09(brs,1H),0.94(br s,3H),0.62−0.57(m,2H),0.28(br s,2H)。MS:計算値431(M+H)、測定値431(M+H)
実施例54
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 3−アミノフェネチルカルバメートを用いることにより調製した。実施例54が黄色の固体(20mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.69−7.95(m,3H),7.50−7.67(m,2H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.94−7.07(m,1H),3.47(br.s.,4H),3.10−3.29(m,4H),2.79−3.07(m,2H),1.47−1.82(m,4H),0.66−1.17ppm(m,6H).MS:計算値448(M+H)、測定値448(M+H)
実施例55
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりに2−メチル−N−プロピル−プロパン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例55が白色の固体(14.8mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.86−7.83(m,2H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),3.48(br,4H),3.31(s,2H),2.37(s,3H),1.69(br,3H),0.99−0.91(m,9H).MS:計算値433(M+H)、測定値433(M+H)
実施例56
2−アミノ−N4−[3−(3−アミノプロポキシ)プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりにtert−ブチル N−[3−[3−(プロピルアミノ)プロポキシ]プロピル]カルバメート(化合物56B)を用いることにより調製した。実施例56が白色の固体(12.4mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.80−7.75(m,2H),7.58−7.56(m,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.03−6.99(m,2H),3.60−3.56(m,4H),3.48(m,4H),3.31(s,2H),3.30−3.08(br,2H),2.37(s,3H),1.95−1.92(br,3H),1.73−1.67(m,3H),0.97−0.90(br,3H).MS:計算値492(M+H)、測定値492(M+H)
化合物56Bの調製:
Figure 2018508535
フラスコに、3,3’−オキシビス(プロパン−1−アミン)(1g、7.56mmol)及びDCM(1mL)を加えた。黄色の溶液が形成され、次いで、DCM(4mL)中、BOC無水物(825mg、878μl、3.78mmol)の溶液を、室温で50分間滴下漏斗を介して滴下した。それが完了したら、混合物を3時間撹拌した。混合物を濃縮して黄色のスラリーを得、次いでそれを水(30mL)に再溶解し、セライトを通して濾過した。残留物を別途20mLの水により洗浄した。濾液をDCM(25mL×6)で抽出した。有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して約550mgのtert−ブチル(3−(3−アミノプロポキシ)プロピル)カルバメート(化合物56A)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値233(M+H)、測定値233(M+H)
メタノール(9mL)中、tert−ブチル(3−(3−アミノプロポキシ)プロピル)カルバメート(550mg、2.37mmol)の溶液に対し、プロピオンアルデヒド(137mg、172μl、2.37mmol)を滴下した。淡黄色の溶液が形成され、次いでこれにKCO(327mg、2.37mmol)を加えた。懸濁液を一晩撹拌した後、溶解しない物質を濾過により除去した。濾液を氷浴により冷却し、次いでNaBH(134mg、3.55mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温に温めて3時間撹拌した後、30mLの水で処理した。混合物をDCM(25mL×6)で抽出した。有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。コンビフラッシュによる精製(EA/PE=50%〜100%で溶出)により、約440mgのtert−ブチル−N−[3−[3−(プロピルアミノ)プロポキシ]−プロピル]カルバメート(化合物56B)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値275(M+H)、測定値275(M+H)
実施例57
2−アミノ−N8−[3−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
詳細な合成経路をスキーム6に示す。
Figure 2018508535
化合物57Cの調製:
Figure 2018508535
化合物57Aの調製:
THF(20mL)及び水(3滴)の混合溶媒中、3−ニトロベンズアルデヒド(1.0g、6.60mmol)及び(4−ブロモブチル)トリフェニル−ホスホニウム臭化物(3.5g、7.26mmol)の混合物に対し、NaOH(331mg、8.25mmol)を加えた。混合物を70℃で18時間加熱した後濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して1−(5−ブロモペント−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゼン(化合物57A、400mg、22.5%)を白色の固体として得た。MS:計算値270(M+H)、測定値270(M+H)
化合物57Bの調製:
ジメチルアニリン(15mL)中、1−(5−ブロモペント−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゼン(化合物57A、300mg、1.11mmol)及びカリウム 1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(210mg、1.11mmol)の溶液を、N下において110℃で18時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(25mL×3)で抽出した。混合有機相を、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して、2−(5−(3−ニトロフェニル)ペント−4−エン−1−イル)−イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57B、300mg)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値337(M+H)、測定値337(M+H)
化合物57Cの調製:
Pd/C(60mg)を、MeOH(10mL)中、2−(5−(3−ニトロフェニル)ペント−4−エン−1−イル)−イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57B、300mg、0.89mmol)の溶液に加えた。混合物を水素で3度にわたり水素バルーンを用いて脱気した後、水素下において(1103hPA)16℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固体をMeOH(5mL×2)で洗浄した。混合濾液を濃縮し、2−(5−(3−アミノフェニル)ペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57C、0.2g、72.7%)を黄色の固体として得た。MS:計算値309(M+H)、測定値309(M+H)
化合物57Dの調製:
DMF(5mL)中、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物J、200mg、0.46mmol)の0℃の溶液に対し、DIPEA(148mg、1.15mmol)、HATU(209.7mg、0.55mmol)及び2−(5−(3−アミノフェニル)ペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57C、158mg、0.51mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した後、ブライン(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(25mL×2)で抽出した。混合有機相を、飽和NHCl(20mL)、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮してtert−ブチル(8−((3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)カルバモイル)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物57D、200mg、59.6%)を黄色の固体として得た。MS:計算値720(M+H)、測定値720(M+H)
化合物57Eの調製:
TFA(561mg)を、DCM(5mL)中、tert−ブチル(8−((3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)カルバモイル)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物57D、200mg、0.28mmol)の0℃の溶液に滴下した。混合物を3時間20℃で撹拌した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、水性NaHCO(20mL)に加え、DCM(5mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮して2−アミノ−N8−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキサミド(化合物57E、150mg、87.2%)を茶褐色のオイルとして得た。MS:計算値620(M+H)、測定値620(M+H)
実施例57の調製:
エタノール性メチルアミン(1.0mL)中、2−アミノ−N8−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキサミド(化合物57E、50mg、0.08mmol)の混合物を、2時間20℃で撹拌した。溶媒を、真空中16℃で除去した。残留物をTFA(1mLのEtOH中0.2mL)で酸性化し、次いで濃縮してオイルにした。このオイルをPre−HPLC(TFA系)により精製し、2−アミノ−N8−[3−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド 実施例57(8.5mg、21.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.99−7.93(m,2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),3.49(br.s.,4H),3.38(d,J=8.8Hz,2H),2.94(t,J=7.5Hz,2H),2.71(t,J=7.5Hz,2H),1.72(qd,J=7.1、14.8Hz,8H),1.55−1.42(m,2H),0.98(br.s.,6H).MS:計算値490(M+H)、測定値490(M+H)
実施例58
2−アミノ−N8−[4−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例57と同様にして、但し3−ニトロベンズアルデヒドの代わりに4−ニトロベンズアルデヒドを用いることにより調製した。実施例58が白色の固体(13.5mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.94(d,J=1.63Hz,2H),7.71−7.65(m,1H),7.62(d,J=8.41Hz,2H),7.26−7.19(m,2H),7.12−7.08(m,1H),3.53−3.40(m,4H),3.38−3.35(m,1H),3.35−3.33(m,1H),2.95−2.88(m,2H),2.70−2.62(m,2H),1.75−1.65(m,8H),1.50−1.39(m,2H),1.07−0.81(m,6H).MS:計算値490(M+H)、測定値490(M+H)
実施例59
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(3−(3−アミノフェニル)プロピル)カルバメートを用いることにより調製した。実施例59が黄色の固体(49mg)として得られた。1H−NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.82−7.97(m,2H),7.60−7.76(m,2H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),6.98−7.14(m,2H),3.48(br.s.,4H),2.90−3.06(m,2H),2.83(s,2H),2.64−2.81(m,2H),1.92−2.12(m,2H),1.72(sxt,J=7.5Hz,4H),0.96ppm(d,J=18.6Hz,6H).MS:計算値462(M+H)、測定値462(M+H)
実施例60
2−アミノ−N4−[[4−(アミノメチル)フェニル]メチル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりにtert−ブチル N−[[4−(プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]カルバメート(化合物60B)を用いることにより調製した。実施例60が白色の固体(9.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.82−7.78(m,2H),7.53−7.40(m,7H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),4.80(s,2H),4.13(s,2H),3.49−3.45(m,2H),3.31(s,2H),2.37(s,3H),1.71−1.66(m,2H),0.90(br,3H).MS:計算値496(M+H)、測定値496(M+H)
化合物60Bの調製:
Figure 2018508535
50mLのフラスコに、1,4−フェニレンジメタンアミン(1g、7.34mmol)、TEA(1.11g、1.54mL、11mmol)及びDCM(10mL)を加えた。次いで、DCM(10mL)中、BOC無水物(801mg、852μL、3.67mmol)の溶液を、0℃で滴下した。混合物を室温に温め、2時間撹拌した。次いで混合物を20mLのDCM及び30mLの水で希釈した。懸濁液を分離し、水層を20mLのDCMで抽出した。有機層を混合し、飽和NHClで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して0.5gのtert−ブチル 4−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(化合物60A)を白色の固体として得た。MS:計算値237(M+H)、測定値237(M+H)
フラスコに、tert−ブチル−4−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(0.5g、2.12mmol,)、プロピオンアルデヒド(184mg、230μl、3.17mmol)及びメタノール(15mL)を、続いてKCO(292mg、2.12mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、沈殿物をセライトを通して濾過した。濾液を氷浴により冷却し、NaBH(120mg、3.17mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温に温め、約2時間撹拌した。混合物を濃縮して粘着性の固体を得て、これをコンビフラッシュ(EA/PE=0〜100%で溶出)により精製して約123mgのtert−ブチル N−[[4−(プロピルアミノメチル)フェニル]−メチル]−カルバメート(化合物60B)を粘着性のオイルとして得た。MS:計算値279(M+H)、測定値279(M+H)
実施例61
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(3−(4−アミノフェニル)プロピル)カルバメートを用いることにより調製した。実施例61が黄色の固体(22mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.87−8.01(m,2H),7.57−7.73(m,3H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.05−7.13(m,1H),3.48(br.s.,4H),3.20(m,2H),2.91−3.02(m,2H),2.65−2.82(m,2H),2.00(dt,J=15.5、7.7Hz,2H),1.72(dq,J=15.1,7.5Hz,4H),0.97ppm(br.s.,6H).MS:計算値462(M+H)、測定値462(M+H)
実施例62
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(3−(4−アミノフェニル)ブチル)カルバメート(化合物62F)を用いることにより調製した。実施例62が黄色の固体(21mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.98−7.93(m,2H),7.72−7.63(m,2H),7.55−7.50(m,1H),7.35−7.29(m,1H),7.12−7.09(m,1H),7.09−7.04(m,1H),3.55−3.41(m,4H),3.38(s,2H),3.00−2.92(t,J=6.8Hz,2H),2.77−2.69(t,J=6.8Hz,2H),1.82−1.63(m,8H),1.07−0.84(m,6H).MS:計算値476(M+H)、測定値476(M+H)
化合物62Fの調製:
Figure 2018508535
化合物62Aの調製:
DMF(100mL)中、1,3−ジブロモプロパン(16.4g、81.0mmol)及びカリウムフタルイミド(5.0g、27.0mmol)の溶液を、N下において18℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)で希釈した。有機相を、水(20mL)、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE(30mL)で粉砕し、濾過して、2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62A、4.3g、59.7%)を白色の固体として得た。MS:計算値268(M+H)、測定値268(M+H)
化合物62Bの調製:
トルエン(50mL)中、2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62A、1.0g、4.0mmol)、トリフェニルホスフィン(1.0g、4.0mmol)の溶液を、N下において110℃で18時間撹拌した。生成物を沈殿させて濾過により収集し、[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピル]−トリフェニル−ホスホニウム臭化物(化合物62B、280mg、13.2%)を白色の固体として得た。
化合物62Cの調製:
THF(5mL)中、3−ニトロベンズアルデヒド(80mg、0.53mmol),[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピル]−トリフェニル−ホスホニウム臭化物(化合物62B、280mg、0.53mmol)の撹拌された溶液に対し、カリウムtert−ブトキシド(65mg、0.58mmol)を0℃で加えた。次いで反応混合物をN下において70℃で19時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜10:1)により精製して(E)−2−(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62C、80mg、46.8%)を白色の固体として得た。MS:計算値323(M+H)、測定値323(M+H)
化合物62Dの調製:
EtOH(4mL)中、(E)−2−(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62C、80mg、0.25mmol)の撹拌された溶液に対し、NHNH×HO(25mg、0.50mmol)を0℃で滴下した。次いで混合物を10℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM(30mL)で希釈し、30分間撹拌した。溶解しない物質を濾過して濾液を濃縮し、得られた残留物をPre−TLC(DCM/MeOH=20:1で二度)により精製して(E)−4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミン(化合物62D、23mg、47.9%)を無色のオイルとして得た。MS:計算値193(M+H)、測定値193(M+H)
化合物62Eの調製:
DCM(1mL)中、(E)−4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミン(化合物62D、23mg、0.12mmol)、EtN(24mg、0.24mmol)及びBocO(39mg、0.18mmol)の溶液を、N下において18℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)は、(E)−4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、Pre−TLC(PE:EA=2:1)により精製して(E)−tert−ブチル(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(化合物62E、28mg、80.0%)を無色のオイルとして得た。MS:計算値315(M+Na)、測定値315(M+Na)
化合物62Fの調製:
Pd/C(3mg)を、MeOH(1.5mL)中、(E)−tert−ブチル(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(化合物62E、28mg、0.09mmol)の溶液に加えた。混合物を、水素バルーンを用いてHで3度にわたり脱気した。次いで混合物をH下において(1103hPa)18℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製tert−ブチル(4−(3−アミノフェニル)ブチル)カルバメート(化合物62F、30mg)を無色のオイルとして得た。MS:計算値265(M+H)、測定値265(M+H)
実施例63
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 5−アミノ−2−フルオロフェネチルカルバメート(化合物63E)を用いることにより調製した。実施例63が黄色の固体(21mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.93−8.00(m,2H),7.82(br.s.,1H),7.72(d,J=8.66Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.20(t,J=9.35Hz,1H),7.13(s,1H),3.49(d,J=6.65Hz,4H),3.39(s,2H),3.20−3.27(m,2H),3.04−3.11(m,2H),1.66−1.78(m,4H),0.97(d,J=5.52Hz,6H).MS:計算値466(M+H)、測定値466(M+H)
化合物63Eの調製:
Figure 2018508535
化合物63Bの調製:
O(6.0mL)中、NaCN(0.63g、12.9mmol)の溶液に対し、EtOH(30mL)中の2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(化合物63A、2.0g、8.6mmol)を20℃で滴下した。反応混合物を4時間撹拌した後、2NのNaOH(10mL)でクエンチした。混合物をHO(100mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後精製することなく2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アセトニトリル(化合物63B、1.6g)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値180(M+H)、測定値180(M+H)
化合物63Cの調製:
THF(20mL)中、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アセトニトリル(化合物63B、0.7g、3.9mmol)の溶液に対し、BH/THF(1M、16mL、15.5mmol)を25℃で加えた。反応混合物を2時間70℃で撹拌した後、MeOH(10mL)でクエンチした。混合物を、HO(200mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮し、その後精製することなく2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタンアミン(化合物63C、700mg)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値184(M+H)、測定値184(M+H)
化合物63Dの調製:
DCM(30mL)中、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタンアミン(化合物63C、700mg、3.9mmol)及びDIPEA(1.5g、11.7mmol)の溶液に対し、BocO(932mg、4.3mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を1時間25℃で撹拌した。反応溶液を、飽和したNHCl(20mL)でクエンチし、HO(100mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製してtert−ブチル 2−フルオロ−5−ニトロフェネチルカルバメート(化合物63D、600mg、54.5%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値284(M+H)、測定値284(M+H)
化合物63Eの調製:
MeOH(15mL)中、tert−ブチル 2−フルオロ−5−ニトロフェネチルカルバメート(化合物63D、600mg、2.11mmol)の溶液に対し、Pd/C(100mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下において18時間25℃で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、その後精製することなくtert−ブチル 5−アミノ−2−フルオロフェネチルカルバメート(化合物63E、500mg)を緑色のオイルとして得た。MS:計算値254(M+H)、測定値254(M+H)
実施例64
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 3−アミノ−5−クロロフェネチルカルバメート(化合物64A)を用いることにより調製した。実施例64が黄色の固体(20mg)として得られた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.96−7.93(m,2H),7.73−7.68(m,3H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),3.46(br.s.,4H),3.37(s,2H),3.22−3.20(m,2H),3.00−2.96(m,2H),1.73−1.67(m,4H),0.97(br.s.,6H).MS:計算値482(M+H)、測定値482(M+H)、482(M+H)
化合物64Aの調製:
標題化合物を、実施例63Eと同様にして、但し2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼンの代わりに1−(ブロモメチル)−3−クロロ−5−ニトロベンゼンを用いることにより調製した。
実施例65
2−アミノ−N4−ブチル−N4−(2−ヒドロキシエチル)−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりに2−(ブチルアミノ)−エタノール(化合物65A)を用いることにより調製した。実施例65が白色の固体(48mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=7.94−7.92(m,2H),7.69−7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.53−7.48(m,2H),7.28−7.24(m,1H),7.17(s,1H),7.02−7.00(d,J=7.2、1H),3.70−3.53(br,6H),3.34(s,2H),2.37(s,3H),1.71−1.63(m,2H),1.40(br,2H),0.98(br,3H).MS:計算値435.2(M+H)、測定値435.2(M+H)
化合物65Aの調製:
Figure 2018508535
MeOH(20.0mL)中、ブチルアルデヒド(1.0g、13.8mmol)及び2−アミノエタノール(847mg、13.8mmol)の溶液に対し、MgSO(6.65g、55.5mmol)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液に氷浴下でNaBH(0.58g、15.3mmol)を加えた。この溶液を20℃で1時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=10/1)は新規の点が形成されることを示した。反応溶液を真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)に溶解し、DCM(100mL×3)で抽出した。混合有機層をNaSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製2−(ブチルアミノ)エタノール(化合物65A、1.3g、80.2%)を無色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
実施例66
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエトキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−[(5−アミノ−3−ピリジル)オキシ]エチル]カルバメート(化合物66C)を用いることにより調製した。実施例66が白色の固体(9.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.57(s,1H),8.20−8.17(m,2H),8.00−7.97(m,2H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),4.37(t,J=4Hz,2H),3.45−3.43(m,6H),3.38(s,2H),1.75−1.66(m,4H),0.97−0.93(br,6H).MS:計算値465(M+H)、測定値465(M+H)
化合物66Cの調製:
標題化合物を、化合物45Cと同様にして、但し2−(2−アミノエトキシ)エタノールの代わりに2−アミノエタノールを、3−ニトロフェノールの代わりに5−ニトロピリジン−3−オールを、それぞれ用いることにより調製した。MS:計算値254(M+H)、測定値254(M+H)
実施例67
ベンジル N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにベンジル N−[(5−アミノ−3−ピリジル)メチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例67が白色の固体(17mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=9.12(s,1H)8.44(d,J=10.54Hz,2H)7.98−8.05(m,2H)7.75(d,J=8.03Hz,1H)7.22−7.42(m,5H)7.14(s,1H)5.14(s,2H)4.47(s,2H)3.50(br.s.,4H)3.36−3.43(m,2H)1.67−1.79(m,4H)0.98(d,J=19.07Hz,6H).MS:計算値569.3(M+H)、測定値569.3(M+H)
実施例68
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(E)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物68C)を用いることにより調製した。実施例68が白色の固体(23mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.75−7.74(m,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J=16Hz,1H),6.49−6.45(m,1H),3.78(d,J=4Hz,2H),3.46−3.43(m,4H),3.31(s,2H),1.72−1.67(m,4H),0.98−0.89(br,6H).MS:計算値461(M+H)、測定値461(M+H)
化合物68Cの調製:
Figure 2018508535
化合物68Aの調製:
シールド管に、tert−ブチル プロプ−2−イン−1−イルカルバメート(1g、6.44mmol)、ビス(シクロペンタジエニル)塩化ジルコニウム水素化物(166mg、644μmol)、TEA(65.2mg、89.8μl、644μmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.24g、1.4ml、9.67mmol)を加えた。管をシールして65℃(オイル浴)で18時間加熱した。混合物を25mLのEAで希釈し、飽和NHClでクエンチした。次いで別途25mLのEAを加え、混合物を連続して飽和NHCl、飽和NaHCO及びブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮して2.1gの淡黄色の粘着性オイルを得た。コンビフラッシュによる精製後(EA/PE=0〜40%で溶出)、約1.1gの(E)−tert−ブチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)カルバメート(化合物68A)を淡黄色オイルとして得た。MS:計算値284(M+H)、測定値284(M+H)
化合物68Bの調製:
25mLのフラスコに、(E)−tert−ブチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)カルバメート(200mg、706μmol)、3−ブロモ−5−ニトロピリジン(143mg、706μmol)、KCO(293mg、2.12mmol)、ジメチルエーテル(4mL)、水(0.5mL)及びPd(Ph3P)4(81.6mg、70.6μmol)を加えた。次いで混合物を5度にわたり脱気し、85℃(オイル浴)で23時間加熱した。混合物をEA及び水で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をEAで抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得た。コンビフラッシュによる精製後(EA/PE=0〜35%で溶出)、約160mgの(E)−tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)アリル)カルバメート(化合物68B)を黄色の粘着性の固体として得た。MS:計算値280(M+H)、測定値280(M+H)
化合物68Cの調製:
フラスコに、(E)−tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)アリル)カルバメート(160mg、573μmol)、EtOAc(3mL)及びエタノール(2mL)を加えた。淡黄色の溶液が形成され、次いでこれを約60℃(オイル浴)に加熱した。塩化第1スズ(652mg、165μl、3.44mmol)を少しずつ加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、20mLのEAで稀釈した。25wt.%のKOHの水溶液を加えた(pH>7)。沈殿物をセライトを通して濾過し、濾液をEA(15mL×4)で抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、約90mgのtert−ブチル N−[(E)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物68C)を黄色の固体として得た。MS:計算値250(M+H)、測定値250(M+H)
実施例69
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−(2−フェニルエチル)ピリジン−3−アミン(化合物69B)を用いることにより調製した。実施例69が白色の固体(45.7mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.74(s,1H),8.11(s,2H),7.96(d,J=4Hz,2H),7.70(dd,J=12Hz,4Hz,1H),7.27−7.24(m,2H),7.19−7.15(m,3H),7.11(s,1H),3.47(br,4H),3.31(s,2H),3.01−2.99(m,4H),1.75−1.66(m,4H),0.97−0.93(br,6H).MS:計算値510(M+H)、測定値510(M+H)
化合物69Bの調製:
Figure 2018508535
フラスコに、3−ブロモ−5−ニトロピリジン(203mg、1mmol)、1−クロロ−4−エチニルベンゼン(164mg、1.2mmol)、Pd(OAc)(11.2mg、50μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(57.9mg、100μmol)、CsCO(652mg、2mmol)及びTHF(4mL)を加えた。薄茶色の懸濁液が形成された。次いでこれをN2で5分間発泡させ、還流で(70℃のオイル浴)約16時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して暗色のオイルを得た。このオイルをコンビフラッシュにより精製した(EA/PE=0〜20%〜30%での溶出)。約200mgの3−[2−(4−クロロフェニル)エチニル]−5−ニトロ−ピリジン(化合物69A)を黄色の固体として得た。MS:計算値259(M+H)、測定値259(M+H)
フラスコに、3−((4−クロロフェニル)エチニル)−5−ニトロピリジン(200mg、773μmol)及びEtOH(15mL)を加えた。黄色の懸濁液が形成された。次いで炭素(20wt%、50%のHO)上のPd(OH)(20mg、142μmol)を加えた。混合物を真空中で吸引し、そこにHを5度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて室温で約18時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して約170mgの5−(2−フェニルエチル)ピリジン−3−アミン(化合物69B)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値199(M+H)、測定値199(M+H)
実施例70
2−アミノ−N8−[5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]ピリジン−3−アミン(化合物70B)を用いることにより調製した。実施例70が白色の固体(50mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.73(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,2H),7.02(s,1H),6.81(d,J=8Hz,2H),3.74(s,3H),3.45(br,4H),3.31(s,2H),2.98−2.89(m,4H),1.74−1.65(m,4H),0.97−0.90(br,6H).MS:計算値540(M+H)、測定値540(M+H)
化合物70Bの調製:
標題化合物を、化合物69Bと同様にして、但し1−クロロ−4−エチニル−ベンゼンの代わりに1−エチニル−4−メトキシ−ベンゼンを用いることにより調製した。MS:計算値229(M+H)、測定値229(M+H)
実施例71
2−アミノ−N8−[5−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[[4−[2−(5−アミノ−3−ピリジル)エチル]フェニル]メチル]カルバメート(化合物71C)を用いることにより調製した。実施例71が白色の固体(20.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.76(br,1H),8.21(s,1H),8.08(br,1H),7.99−7.97(m,2H),7.72(d,J=12Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.12(s,1H),4.07(s,2H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),3.04(s,4H),1.75−1.66(m,4H),1.00−0.94(br,6H).MS:計算値539(M+H)、測定値539(M+H)
化合物71Cの調製:
4−[2−(5−アミノ−3−ピリジル)エチル]ベンゾニトリル(化合物71B)を、化合物69Bと同様にして、但し1−クロロ−4−エチニル−ベンゼンの代わりに4−エチニルベンゾニトリルを用いることにより調製した。MS:計算値224(M+H)+、測定値224(M+H)+。
Figure 2018508535
フラスコに、4−(2−(5−アミノピリジン−3−イル)エチル)ベンゾニトリル(化合物71B、223mg、1mmol)、ホウ酸トリメチル(935mg、1.01ml、9mmol)及びボランテトラヒドロフラン錯体(3mL、3mmol)を室温で加えた。反応混合物を25℃で約13.5時間撹拌した後、10mLのMeOHでクエンチし、1時間撹拌した。次いでこれをセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して茶褐色のオイルを得た。この茶褐色のオイルに対し、DCM(8mL)及びTEA(121mg、167μl、1.2mmol)を加えた。混合物を氷浴で冷却した後、Boc無水物(218mg、232μl、1.0mmol)を加えた。反応混合物を約2時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して茶褐色のスラリーを得た。コンビフラッシュによる精製後(EA/PE=0〜50%〜100%及びMeOH/EA=10%で溶出)、約110mgのtert−ブチル N−[[4−[2−(5−アミノ−3−ピリジル)エチル]フェニル]メチル]カルバメート(化合物71C)を黄色の粘着性オイルとして得た。MS:計算値328(M+H)、測定値328(M+H)
実施例72
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペンチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[5−(5−アミノ−3−ピリジル)ペンチル]カルバメート(化合物72B)を用いることにより精製した。実施例72が白色の固体(23.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.70(s,1H),8.20(s,2H),7.88(s,1H),7.85−7.82(m,1H),7.64−7.62(m,1H),7.04(s,1H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),2.94(t,J=8Hz,2H),2.75(t,J=8Hz,2H),1.80−1.65(m,8H),1.52−1.48(m,2H),0.97−0.88(m,6H).MS:計算値491(M+H)、測定値491(M+H)
化合物72Bの調製:
Figure 2018508535
フラスコに、3−ブロモ−5−ニトロピリジン(60mg、296μmol)、THF(2mL)、tert−ブチル ペント−4−イン−1−イルカルバメート(59.6mg、325μmol)、Pd(OAc)(3.32mg、14.8μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(17.1mg、29.6μmol)及びCsCO(193mg、591μmol)を加えた。次いで混合物をNで5分間発泡させ、還流で(70℃のオイル浴)約4.5時間加熱した。混合物セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して茶褐色の固体を得た。コンビフラッシュによる精製後(EA/PE=0〜20%〜40%で溶出)、tert−ブチル N−[5−(5−ニトロ−3−ピリジル)ペント−4−イニル]カルバメート(化合物72A)を薄茶色のオイルとして得た。
化合物72Aをエタノール(8mL)に溶解した。次いでPd(OH)(50%のHOを含む炭素上20%)(10mg、71.2μmol)を加えた。混合物を真空中で脱気し、そこにH2を5度にわたって充填した。次いでこれを水素バルーンを用いて室温で約14時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して直接約55mgのtert−ブチル N−[5−(5−アミノ−3−ピリジル)ペンチル]カルバメート(化合物72B)を薄茶色のオイルとして得た。MS:計算値280(M+H)、測定値280(M+H)
実施例73
2−アミノ−N8−[5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]ピリジン−3−アミン(化合物73B)を用いることにより調製した。実施例73が白色の固体(29.4mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.74(s,1H),8.10(s,2H),7.91−7.88(m,2H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.16(t,J=8Hz,1H),7.07(s,1H),6.77−6.73(m,3H),3.74(s,3H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),3.02−2.94(m,4H),1.75−1.65(m,4H),0.97−0.92(br,6H).MS:計算値540(M+H)、測定値540(M+H)
化合物73Bの調製:
標題化合物を、化合物69Bと同様にして、但し1−クロロ−4−エチニル−ベンゼンの代わりに1−エチニル−3−メトキシ−ベンゼンを用いることにより調製した。MS:計算値229(M+H)、測定値229(M+H)
実施例74
2−アミノ−N8−[5−(6−アミノヘキシル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[6−(5−アミノ−3−ピリジル)ヘキシル]カルバメート(化合物74B)を用いることにより調製した。実施例74が白色の固体(17.0mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.68(s,1H),8.20−8.19(m,2H),7.83(s,1H),7.77(d,J=8Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.01(s,1H),3.47−3.43(br,4H),3.31(s,2H),2.92(t,J=8Hz,2H),2.73(t,J=8Hz,2H),1.75−1.65(m,8H),1.47−1.45(m,4H),0.98−0.90(m,6H).MS:計算値505(M+H)、測定値505(M+H)
化合物74Bの調製:
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但しtert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−ブタ−5−イニルカルバメートを用いることにより調製した。MS:計算値294(M+H)、測定値294(M+H)
実施例75
2−アミノ−N8−[6−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−2−ピリジル)プロピル]カルバメート(化合物75B)を用いることにより調製した。実施例75が白色の固体(33.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.88(s,1H),8.18(dd,J=8Hz,4Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J=12Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),3.00(t,J=8Hz,2H),2.91(t,J=8Hz,2H),2.11−2.03(m,2H),1.74−1.65(m,4H),0.9−0.92(br,6H).MS:計算値463(M+H)、測定値463(M+H)
化合物75Bの調製:
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但し3−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンの代わりに2−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンを、tert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−プロプ−2−イニルカルバメートを、それぞれ用いることにより調製した。MS:計算値252(M+H)、測定値252(M+H)
実施例76
2−アミノ−N8−[5−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[4−(5−アミノ−3−ピリジル)ブチル]カルバメート(化合物76B)を用いることにより調製した。実施例76が白色の固体(51.7mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.91(s,1H),8.35−8.31(m,2H),8.02(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),2.98(t,J=8Hz,2H),2.82(t,J=8Hz,2H),1.83−1.66(m,8H),0.99−0.92(br,6H).MS:計算値477(M+H)、測定値477(M+H)
化合物76Bの調製:
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但しtert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−ブタ−3−イニルカルバメートを用いることにより調製した。MS:計算値266(M+H)、測定値266(M+H)
実施例77
2−アミノ−N8−[6−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[4−(5−アミノ−2−ピリジル)ブチル]カルバメート(化合物77B)を用いることにより調製した。実施例77が白色の固体(51.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=9.10(m,1H),8.38(m,1H),8.02−7.98(m,2H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.64−7.62(m,1H),7.12(s,1H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),3.01−2.94(m,4H),1.87−1.82(m,2H),1.78−1.69(m,6H),0.99−0.92(br,6H).MS:計算値477(M+H)、測定値477(M+H)
化合物77Bの調製:
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但し3−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンの代わりに2−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンを、tert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−ブタ−3−イニルカルバメートを、それぞれ用いることにより調製した。MS:計算値266(M+H)、測定値266(M+H)
実施例78
2−アミノ−N8−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−[(ジメチル−アミノ)メチル]ピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例78が白色の固体(16mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.99(br.s.,1H),8.65(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),7.98−8.09(m,2H),7.74(d,J=8.03Hz,1H),7.14(br.s.,1H),4.48(br.s.,2H),3.49(br.s.,4H),3.40(br.s.,2H),2.96(br.s.,6H),1.72(d,J=6.40Hz,4H),0.88−1.08(m,6H).MS:計算値463(M+H)、測定値463(M+H)
実施例79
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例26と同様にして、但しm−トルイジンの代わりに5−エトキシピリジン−3−アミンを、3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミンを、それぞれ用いることにより調製した。実施例79が白色の固体(16.5mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=8.74(br,1H),8.17−8.12(m,2H),8.02−7.98(m,2H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.14(s,1H),4.25−4.20(m,2H),3.58(t,J=8Hz,2H),3.42(d,J=8Hz,2H),3.39(s,2H),1.78−1.69(m,2H),1.48(t,J=8Hz,3H),1.11(brs,1H),0.96(br s,3H),0.63−0.61(br,2H),0.31(br s,2H).MS:計算値462(M+H)、測定値462(M+H)
実施例80
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
Figure 2018508535
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−(5−アミノ−3−ピリジル)エチル]カルバメート(化合物80E)を用いることにより調製した。実施例80が白色の固体(63mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDOD)δppm=9.02(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),8.01−7.98(d,J=10Hz,1H),7.73−7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),3.47(br.s.,4H),3.37(s,2H),3.31−3.28(m,2H),3.14−3.10(m,2H),1.73−1.67(m,4H),0.96(br.s.,6H).MS:計算値449.4(M+H)、測定値449.4(M+H)
化合物80Eの調製:
Figure 2018508535
化合物80Bの調製:
DCM(100mL)中、5−ブロモニコチンアルデヒド(5.0g、27.0mmol)の溶液に対し、EtN(5.46g、54.1mmol)及びCHNO(8.2g、135.1mmol)を加えた。この溶液を20℃で15時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、粗生成物(6.7g)を黄色のオイルとして得て、DCM(100mL)に溶解した。次いでDMAP(3.63g、29.7mmol)及び無水酢酸(3.58g、35.1mmol)を0℃で加えた。溶液を20℃で2時間撹拌した後、水(200mL)に注いだ。混合物をDCM(500mL)で抽出した。有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製して(E)−3−ブロモ−5−(2−ニトロビニル)ピリジン(化合物80B、4.1g、二工程で収率66.5%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl)=8.78(s,1H),8.71(s,1H),8.02(s,1H),7.97−7.92(d,J=18.4Hz,1H),7.63−7.59(d,J=18.4Hz,1H)。
化合物80Cの調製:
THF(60mL)中、(E)−3−ブロモ−5−(2−ニトロビニル)ピリジン(化合物80B、2.0g、8.7mmol)の溶液に対し、LiAlH(1.33g、35.1mmol)を少しずつ−30℃で加えた。次いで混合物を−10℃に温め、3時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、次いでBocO(2.3g、10.5mmol)を加えた。溶液を20℃で3時間撹拌した後水(50mL)に注ぎ、次いでEtOAc(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物(1.0gの化合物80Bからの別バッチ)をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜30/1)により精製してtert−ブチル(2−(5−ブロモピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80C、1.1g、3.0gの化合物80Bからの二バッチの収率28.0%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値301(M+H)、測定値301.1({79Br}M+H)、303.1({81Br}M+H)
化合物80Dの調製:
ジオキサン(20mL)中、tert−ブチル(2−(5−ブロモピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80C、800mg、2.67mmol)の溶液に対し、ジフェニルメタンイミン(482mg、2.67mmol)、キサントホス(463mg、0.80mmol)及びCsCO(2.61g、8.01mmol)を加えた。混合物を三度にわたり脱気し、次いでPd(dba)(244mg、0.267mmol)を加えた。混合物をさらに三度脱気し、80℃で12時間撹拌した。反応溶液をEtOAc(50mL)で希釈してからブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製tert−ブチル(2−(5−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80D、1.07g)を黄色のオイルとして得て、これをMeOH(30mL)に溶解した後AcONa(1.09g、13.35mmol)及びNHOH×HCl(278mg、4.0mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で稀釈し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。混合有機層をNaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を(0.3gの化合物80Cからの別バッチで)カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)により精製してtert−ブチル(2−(5−アミノピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80E、230mg、合計1.1gの化合物80Cからの収率26.4%)を黄色の固体として得た。MS:計算値238(M+H)、測定値238(M+H)

Claims (22)


  1. Figure 2018508535
    [式中、
    はC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
    は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択され;
    は水素であり;
    は、
    未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
    N、O又はSから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であり、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
    からなる群より選択される]
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. がC1−7−アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
  3. がプロピル又はブチルである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
  4. が、C1−7−アルキル、C3−7−アルキニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  5. がC1−7−アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  6. が、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  7. が、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択されるヘテロアリール環である、請求項1から6のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  8. が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択される5又は6員のヘテロアリール環である、請求項1から7のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  9. 5又は6員のヘテロアリール環がピリジルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  10. が、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  11. が、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、請求項1から5のいずれか一項又は請求項10に記載の式Iの化合物。
  12. が、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一の基により置換されるフェニルである、請求項1から5又は10から11のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  13. がC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
    が、C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
    が水素であり;
    が、
    未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
    N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換される芳香族環であるヘテロアリール
    からなる群より選択される、
    請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(4−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−フェニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[6−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−メチルスルホニルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−2−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−メチルイミダゾル−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(4−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−3−ピリジル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(2−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[4−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(o−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(1−メチルピラゾル−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−オキサゾル−2−イル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N4−プロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−プロパ−2−イニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジブチル−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)−5−メチル−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペントキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  15. 2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−[3−(3−アミノプロポキシ)プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[4−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−[[4−(アミノメチル)フェニル]メチル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−ブチル−N4−(2−ヒドロキシエチル)−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエトキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
    2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペンチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(6−アミノヘキシル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[6−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[6−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  16. 2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  17. 2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
    2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
    からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  18. 医薬としての使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  19. TLRアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
  20. 請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントとを含む薬学的組成物。
  21. TLRアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のため、特にがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群より選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
  22. 請求項1に定義される式Iの化合物の製造方法であって、
    a)式II
    Figure 2018508535
    [式中、R及びRは請求項1に定義される通りであり、PGは保護基である]の化合物を、式III
    Figure 2018508535
    [式中、R及びRは請求項1に定義される通りである]の化合物と、カップリング剤の存在下において塩基性条件下でカップリングさせることと、
    保護基PGを酸性条件下で除去し、式I
    Figure 2018508535
    [式中、RからRは請求項1に定義される通りである]の化合物を得ることと、
    望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換することと
    を含む方法。
JP2017546806A 2015-03-06 2016-03-03 ベンザゼピンジカルボキサミド化合物 Active JP6728208B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2015/073775 2015-03-06
CN2015073775 2015-03-06
CN2015096404 2015-12-04
CNPCT/CN2015/096404 2015-12-04
PCT/EP2016/054487 WO2016142250A1 (en) 2015-03-06 2016-03-03 Benzazepine dicarboxamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018508535A true JP2018508535A (ja) 2018-03-29
JP6728208B2 JP6728208B2 (ja) 2020-07-22

Family

ID=55451206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017546806A Active JP6728208B2 (ja) 2015-03-06 2016-03-03 ベンザゼピンジカルボキサミド化合物

Country Status (32)

Country Link
US (3) US9475775B2 (ja)
EP (1) EP3265458B1 (ja)
JP (1) JP6728208B2 (ja)
KR (1) KR102581546B1 (ja)
CN (1) CN107295798B (ja)
AU (1) AU2016231289B2 (ja)
BR (1) BR112017013806B1 (ja)
CA (1) CA2972148C (ja)
CL (1) CL2017002035A1 (ja)
CO (1) CO2017006523A2 (ja)
CR (1) CR20170394A (ja)
DK (1) DK3265458T3 (ja)
ES (1) ES2712488T3 (ja)
HK (1) HK1245766A1 (ja)
HR (1) HRP20190282T1 (ja)
HU (1) HUE042563T2 (ja)
IL (1) IL253170A0 (ja)
LT (1) LT3265458T (ja)
MA (1) MA41625A (ja)
MX (1) MX364223B (ja)
MY (1) MY191185A (ja)
PE (1) PE20171456A1 (ja)
PH (1) PH12017501591A1 (ja)
PL (1) PL3265458T3 (ja)
PT (1) PT3265458T (ja)
RS (1) RS58356B1 (ja)
RU (1) RU2712248C2 (ja)
SG (1) SG11201705732SA (ja)
SI (1) SI3265458T1 (ja)
TW (1) TWI680965B (ja)
UA (1) UA121887C2 (ja)
WO (1) WO2016142250A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516731A (ja) * 2016-05-23 2019-06-20 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107148417B (zh) * 2014-12-18 2020-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氮杂*磺酰胺化合物
EP3464274B1 (en) 2016-05-23 2020-05-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
EP3468963B1 (en) 2016-06-12 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
US10239862B2 (en) * 2017-03-15 2019-03-26 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CN107353211A (zh) * 2017-06-06 2017-11-17 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法
CN107311829B (zh) * 2017-06-06 2020-12-11 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 芳香乙醛类化合物的合成方法
JP2021506827A (ja) * 2017-12-15 2021-02-22 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド Hbv複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
CA3093888A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2,2,─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020056194A1 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
EP3849615A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Silverback Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
IL282535B2 (en) 2018-10-31 2024-05-01 Gilead Sciences Inc Transformed 6-azabanzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
BR112021015577A8 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Research & Business Found Sungkyunkwan Univ Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7/8, composição de nanopartícula, composição adjuvante, composição de vacina, composição para regular uma função imunológica, composição farmacêutica e uso do complexo
CN113574063A (zh) 2019-03-07 2021-10-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137517A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
JP2022536855A (ja) 2019-06-19 2022-08-19 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 抗メソテリン抗体およびそのイムノコンジュゲート
US20210077632A1 (en) * 2019-08-15 2021-03-18 Silverback Therapeutics, Inc. Formulations of Benzazepine Conjugates and Uses Thereof
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
PE20221111A1 (es) 2019-09-30 2022-07-11 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y metodos de tratamiento de vhb
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
AU2021231160A1 (en) 2020-03-02 2022-09-22 Progeneer Inc. Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
EP4194010A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
EP4194008A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
US20230346924A1 (en) 2020-08-04 2023-11-02 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
CN112500347B (zh) * 2020-12-15 2022-03-29 成都大学 一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途
CN117279664A (zh) 2021-04-10 2023-12-22 普方生物制药美国公司 Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法
JP2024516631A (ja) 2021-04-23 2024-04-16 プロファウンドバイオ ユーエス カンパニー 抗cd70抗体、そのコンジュゲートおよびこれを使用する方法
TW202348237A (zh) 2021-05-13 2023-12-16 美商基利科學股份有限公司 TLR8調節化合物及抗HBV siRNA療法之組合
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
TW202333737A (zh) * 2021-12-16 2023-09-01 大陸商映恩生物製藥(蘇州)有限公司 Tlr調節劑及其用途
CN114181039A (zh) * 2021-12-23 2022-03-15 凯美克(上海)医药科技有限公司 一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法
WO2023232142A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 映恩生物制药(苏州)有限公司 一种药物化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009504763A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド トール様レセプター調節因子としての8置換ベンゾアゼピン
JP2013502431A (ja) * 2009-08-18 2013-01-24 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Toll様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン
JP2013538860A (ja) * 2010-10-01 2013-10-17 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Tlrアゴニストの治療用途および組み合わせ治療

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0582581T3 (da) 1991-03-01 1999-11-08 Minnesota Mining & Mfg 1,2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US7939526B2 (en) 2003-12-04 2011-05-10 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
PL2268618T3 (pl) 2008-03-03 2015-11-30 Novartis Ag Związki i kompozycje jako modulatory aktywności receptorów TLR
WO2010054215A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
BRPI1008383A2 (pt) 2009-02-11 2016-02-23 Univ California composto, composição farmacêutica, método para prevenir, inibir ou tratar uma condição, e, uso de um composto
JP5759992B2 (ja) 2009-08-07 2015-08-05 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 脂質付加オキソアデニン誘導体
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
CN103118682A (zh) * 2010-04-30 2013-05-22 加利福尼亚大学校务委员会 合成tlr7激动剂的磷脂缀合物的用途
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
AU2012205490B2 (en) * 2011-01-12 2017-02-02 Array Biopharma, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ1h−イミダゾキノリン−4−アミン及びこれから調製された複合体
US9034336B2 (en) 2011-08-30 2015-05-19 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
JP2014532799A (ja) 2011-11-09 2014-12-08 アセンド・バイオファーマシューティカルズ・リミテッド 免疫調節結合体
WO2013166110A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Yale University Tlr-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (tlr_arms)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009504763A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド トール様レセプター調節因子としての8置換ベンゾアゼピン
JP2013502431A (ja) * 2009-08-18 2013-01-24 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Toll様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン
JP2013538860A (ja) * 2010-10-01 2013-10-17 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Tlrアゴニストの治療用途および組み合わせ治療

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516731A (ja) * 2016-05-23 2019-06-20 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
UA121887C2 (uk) 2020-08-10
LT3265458T (lt) 2019-03-12
HUE042563T2 (hu) 2019-07-29
PL3265458T3 (pl) 2019-05-31
BR112017013806A2 (pt) 2018-01-09
SI3265458T1 (sl) 2019-03-29
CL2017002035A1 (es) 2018-04-06
RU2712248C2 (ru) 2020-01-27
KR102581546B1 (ko) 2023-09-25
RU2017134866A (ru) 2019-04-09
MA41625A (fr) 2018-01-10
DK3265458T3 (en) 2019-03-18
JP6728208B2 (ja) 2020-07-22
SG11201705732SA (en) 2017-08-30
WO2016142250A1 (en) 2016-09-15
PT3265458T (pt) 2019-02-13
MY191185A (en) 2022-06-04
RU2017134866A3 (ja) 2019-08-13
US20160257653A1 (en) 2016-09-08
EP3265458B1 (en) 2018-12-19
BR112017013806B1 (pt) 2023-03-28
CA2972148C (en) 2023-08-01
IL253170A0 (en) 2017-08-31
AU2016231289A1 (en) 2017-07-13
HK1245766A1 (zh) 2018-08-31
TW201639819A (zh) 2016-11-16
PE20171456A1 (es) 2017-10-06
MX364223B (es) 2019-04-16
US9475775B2 (en) 2016-10-25
TWI680965B (zh) 2020-01-01
KR20170123631A (ko) 2017-11-08
MX2017010895A (es) 2017-12-15
US20170014423A1 (en) 2017-01-19
AU2016231289B2 (en) 2020-07-16
CR20170394A (es) 2017-09-25
US9597333B2 (en) 2017-03-21
CO2017006523A2 (es) 2017-10-20
ES2712488T3 (es) 2019-05-13
NZ732796A (en) 2021-04-30
US9822065B1 (en) 2017-11-21
RS58356B1 (sr) 2019-03-29
CN107295798A (zh) 2017-10-24
PH12017501591A1 (en) 2018-02-12
CN107295798B (zh) 2020-10-30
EP3265458A1 (en) 2018-01-10
CA2972148A1 (en) 2016-09-15
HRP20190282T1 (hr) 2019-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6728208B2 (ja) ベンザゼピンジカルボキサミド化合物
CA2938280C (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds
US10428027B2 (en) Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
US9890124B2 (en) Benzazepine sulfonamide compounds
JP2019523770A (ja) ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
WO2017202703A1 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
TW201706274A (zh) 吡咯[2,3-d]嘧啶基、吡咯[2,3-b]吡基和吡咯[2,3-b]吡啶基丙烯醯胺及其環氧化物
US20200352931A1 (en) Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA3226724A1 (en) Cyanopyridine and cyanopyrimidine bcl6 degraders
NZ732796B2 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190301

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20191212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191217

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200312

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200518

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200616

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200701

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6728208

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250