ES2712488T3 - Compuestos de benzacepina-dicarboxamida - Google Patents

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Weixing Zhang
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Abstract

Un compuesto de fórmula **Fórmula** en la que R1 es alquilo C3-7, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C3-7, amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7 y fenil-alquilo C1-7, en la que fenilo está insustituido o sustituido con amino-alquilo C1-7; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7, alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, amino-alquenilo C2-7, alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7, di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7, amino-alquinilo C2-7, alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7, di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7, benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7, en la que fenilo está insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7, o heteroarilo, siendo dicho heteroarilo un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridacinilo y pirimidinilo, y estando insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7, alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, amino-alquenilo C2-7, alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7, di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7, amino-alquinilo C2-7, alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7, di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7, benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi 35 C1-7-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7, en la que fenilo está insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos de benzacepina-dicarboxamida
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de benzacepina-dicarboxamida que tienen actividad farmaceutica, su fabricacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso potencial como medicamentos.
En particular, la presente invencion se refiere a compuestos de formula
Figure imgf000002_0001
en la que R1 a R4 son como se describe a continuacion, o a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos son agonistas de TLR. Mas en particular, los compuestos son agonistas de TLR8 y pueden ser utiles para el tratamiento y prevencion (por ejemplo, vacunacion) de cancer, enfermedades autoinmunitarias, inflamacion, sepsis, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad injerto contra huesped, inmunodeficiencias y enfermedades infecciosas.
Los receptores de tipo Toll (TLR) son una familia de receptores transmembranarios que se expresan en celulas del sistema inmunitario como celulas dendrfticas, macrofagos, monocitos, linfocitos T, linfocitos B, linfocitos NK y mastocitos pero tambien en una variedad de celulas no inmunitarias tales como celulas endoteliales, celulas epiteliales e incluso celulas tumorales (Kawai et al., Immunity, 2011,34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11,373-384). Los TLR que reconocen los componentes bacterianos y fungicos se expresan en la superficie celular (es decir TLR1,2, 4, 5 y 6 ), mientras que otros que reconocen acidos nucleicos vfricos o microbianos como TLR3, 7, 8 y 9 se localizan en el compartimento endolisosomal/fagosomal (Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307) y se descubrio que se expresan predominantemente por celulas del linaje mielogeno. La fijacion de TLR da lugar a la activacion de vfas dependientes de IRF y NF-kB con la secuencia de activacion y respuesta espedficas con respecto al TLR y tipo celular especfficos. Mientras que TLR7 se expresa principalmente en todos los subtipos de celulas dendrfticas (CD y aqu altamente en CDp, CD plasmocitoides) y se puede inducir en linfocitos B tras estimulacion de IFNa (Bekeredjian-Ding et al. J. Immunology 2005, 174:4043-4050), la expresion de TLR8 se restringe mas bien a monocitos, macrofagos y CD mielogenas. Se puede activar la senalizacion de TLR8 por medio de MyD88 por ARN monocatenario bacteriano, agonistas de moleculas pequenas y microARN recientemente descubiertos (Chen et al. RNA 2013, 19:737-739). La activacion de TLR8 da como resultado la produccion de diversas citocinas proinflamatorias tales como IL-6 , IL-12 y TNF-a asf como la expresion potenciada de moleculas coestimuladoras, tales como CD80, CD86 y receptores de quimiocinas (Cros et al. Immunity 2010, 33:375-386). Ademas, la activacion de TLR8 puede inducir el interferon de tipo I (IFNp) en monocitos humanos primarios (Pang et al. BMC Immunology 2011, 12:55).
Se han identificado agonistas de moleculas pequenas tanto para el receptor TLR7 como TLR8 asf como analogos modificados para su uso como coadyuvantes de vacunas o conjugados en muchas patentes (es decir los documentos WO1992015582, WO2007024612, WO2009111337, WO2010093436, WO2011017611, WO2011068233, WO2011139348, WO2012066336, WO2012167081, WO2013033345, WO2013166110 y US2013202629). El documento WO2012045090 se refiere a formulaciones de un agonista de TLR, preferentemente un agonista de TLR8 , y una politerapia para su uso en el tratamiento de cancer. Se ha obtenido experiencia clfnica principalmente para agonistas de TLR7, pero solo muy pocos estudios clfnicos se centraron en el uso de agonistas de TLR8 altamente especfficos. Hasta la fecha, el unico farmaco con moleculas pequenas aprobado por la FDA (Administracion de medicamentos y alimentos de los EE. UU.) es el agonista de TLR7 imiquimod (ALDARA™) como agente topico para el tratamiento de condilomas acuminados, carcinoma basocelular superficial y queratosis actfnica. Sin embargo, se ha abandonado la aplicacion sistemica de los agonistas de TLR7 tempranos como resiquimod debido a la cardiotoxicidad intolerable observada tras la estimulacion de quimiocinas global a niveles terapeuticos (Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4). El conocimiento sobre los agonistas de TLR8 esta menos avanzado y se restringe en su mayorfa a datos con agonistas de TLR7/8 mixtos tempranos como resiquimod. Sin embargo, para el agonista de resiquimod, la capacidad estimuladora del TLR7 es superior en comparacion con la activacion del TLR8 , de modo que la mayorfa de los efectos de resiquimod estan dominados por el efecto de la actividad de TLR7. Mas recientemente, se han descrito compuestos especfficos de TLR8 como VTX-2337 por VentiRX Pharmaceuticals (es decir, el documento WO2007024612), lo que permite por primera vez analizar el papel especffico de TLR8 sin activacion de TLR7 al mismo tiempo. En la actualidad, todavfa existe la necesidad de obtener agonistas de TLR8 de moleculas pequenas, especfficamente con una mejora en la potencia o selectividad.
La presente invencion se refiere a benzacepinas con una mejora en la potencia celular sobre los agonistas de TLR8 conocidos de este tipo para su uso en el tratamiento de cancer, preferentemente tumores solidos y linfomas, y para otros usos incluyendo el tratamiento de determinadas afecciones o enfermedades cutaneas, tales como dermatitis atopica, el tratamiento de enfermedades infecciosas, preferentemente enfermedades vfricas, y para su uso como coadyuvantes en vacunas formuladas para su uso en tratamiento del cancer o por insensibilizacion de los receptores por estimulacion continua en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
Cabe destacar que estos nuevos compuestos tienen una mejora en la potencia celular en TLR8 en comparacion con los agonistas de TLR8 conocidos tales como VTX-2337. Ademas, estos compuestos son altamente especfficos hacia TLR8 y poseen solo poca o incluso ninguna actividad hacia TLR7. Por tanto, se espera que posean propiedades ventajosas en comparacion con los agonistas de TLR7/8 combinados debido al patron de expresion mas restringido de TLR8 que da como resultado efectos secundarios menos graves cuando se administra sistemicamente.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de benzacepina-4-carboxamida de formula
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es alquilo C3 -7 ,
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , alquenilo C2-7 , alquinilo C3 -7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , halogeno-alquilo C1-7 , cicloalquil C3 -7 -alquilo C1-7 y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con amino-alquilo C1-7 ;
R3 es hidrogeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C i- 7 -amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7 , o heteroarilo, siendo dicho heteroarilo un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridacinilo y pirimidinilo y estando insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7, alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7, di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7 ,
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La invencion tambien se refiere a procedimientos para la fabricacion de compuestos de formula I.
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I como se describe anteriormente y un vehuculo y/o coadyuvante farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula I como sustancias terapeuticas activas para su uso en el tratamiento de enfermedades que se pueden mediar con agonistas de TLR, en particular agonistas de TLR8 tales como, por ejemplo, cancer y enfermedades autoinmunitarias o infecciosas.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comunmente por un experto en la tecnica a la que pertenece la presente invencion. Ademas, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos usados para describir la invencion.
La nomenclatura usada en esta solicitud se basa en la nomenclatura sistematica de la IUPAC, a menos que se indique de otro modo.
El termino "compuesto(s) de esta invencion" y "compuesto(s) de la presente invencion" se refiere a compuestos de formula I y solvatos o sales de los mismos (por ejemplo, sales farmaceuticamente aceptables).
El termino "sustituyente" indica un atomo o un grupo de atomos que reemplazan un atomo de hidrogeno en una molecula original.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo, siendo fluor, cloro y bromo de interes particular. Mas en particular, halogeno se refiere a fluor.
El termino "alquilo", solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte atomos de carbono, en particular de uno a dieciseis atomos de carbono, mas en particular de uno a diez atomos de carbono. Mas en particular, el termino "alquilo" tambien abarca grupos alquilo inferior como se describe a continuacion.
El termino "alquilo inferior" o "alquilo C1-7", solo o en combinacion, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con de 1 a 7 atomos de carbono, en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 6 atomos de carbono y mas en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-7 de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, los pentilos isomeros, los hexilos isomeros y los heptilos isomeros, en particular metilo y etilo. El termino "alquilo C2-7" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con de 2 a 7 atomos de carbono como se define anteriormente, sin embargo se excluye el grupo metilo o metileno.
El termino "alquenilo inferior" o "alquenilo C1-7" significa un residuo hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que comprende un enlace olefrnico y de 2 a 7, preferentemente de 3 a 6, en particular preferente de 3 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo, en particular 2-propenilo (alilo).
El termino "alquinilo inferior" o "alquinilo C2-7" significa un residuo hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que comprende un triple enlace y de 2 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo inferior son etinilo y 1 -propinilo (-CEC-CH 3).
El termino "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3 -7" indica un grupo carbodclico saturado que contiene de 3 a 7 atomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, mas en particular ciclopropilo.
El termino "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquil C3 -7 -alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un grupo cicloalquilo. Entre los grupos cicloalquilalquilo inferior de interes particular esta ciclopropilmetilo.
El termino "alcoxi inferior" o "alcoxi C1-7" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el termino "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi, en particular metoxi.
El termino "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi C i- 7 -alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un grupo alcoxi inferior. Entre los grupos alcoxialquilo inferior de interes particular estan metoximetilo, 2-metoxietilo y 2-etoxietilo, siendo 2-etoxietilo el de mas interes particular.
El termino hidroxi o hidroxilo quiere decir el grupo -OH.
El termino "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo C w " se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los grupos hidroxialquilo inferior particularmente interesantes estan hidroximetilo o hidroxietilo.
El termino "halogenoalquilo inferior" o "halogeno-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un atomo de halogeno, en particular fluor o cloro, lo mas en particular fluor. Entre los grupos halogenoalquilo inferior de interes particular estan trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, 2 ,2 -difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, siendo trifluorometilo de interes mas particular.
El termino "heterociclilcarbonilo" quiere decir el grupo -C(O)-Het, en el que Het es un grupo heterociclilo como se define a continuacion en el presente documento. Un grupo heterociclilcarbonilo de interes particular es pirrolidin-1 -ilcarbonilo.
"Amino" se refiere al grupo -NH 2. El termino "alquilamino C1-7" quiere decir un grupo -NHR, en el que R es alquilo inferior y el termino "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. El termino "di-alquilamino C1-7" quiere decir un grupo -NRR', en el que R y R' son grupos alquilo inferior como se define anteriormente.
El termino "aminoalquilo inferior" o "amino-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalquilo inferior particularmente interesantes estan aminometilo o 2-aminoetilo.
El termino "alquilaminoalquilo inferior" o "alquilamino C1-7-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un grupo alquilamino C1-7. Entre los grupos alquilaminoalquilo inferior particularmente interesantes estan etilaminometilo o 2 -etilaminoetilo.
El termino "dialquilaminoalquilo inferior" o "di-alquilamino C1-7-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un grupo di-alquilamino C1-7. Entre los grupos alquilaminoalquilo inferior particularmente interesantes estan dimetilaminometilo o dimetilaminoetilo.
El termino "aminoalquenilo inferior" o "amino-alquenilo C3 -7" se refiere a grupos alquenilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquenilo inferior esta reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalquenilo inferior particularmente interesantes esta 3-amino-1-propenilo.
El termino "aminoalquinilo inferior" o "amino-alquinilo C3 -7" se refiere a grupos alquinilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquinilo inferior esta reemplazado por un grupo amino. Un grupo aminoalquinilo inferior de interes particular es 3-amino-1-propinilo.
El termino "aminoalcoxi inferior" o "amino-alcoxi C1-7" se refiere a grupos alcoxi inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alcoxi inferior esta reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalcoxi inferior particularmente interesantes estan aminometoxi o aminoetoxi.
El termino "aminoalcoxialquilo inferior" o "amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7" se refiere a grupos alcoxialquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alcoxi inferior esta reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalcoxialquilo inferior particularmente interesantes estan 2 -aminoetoximetilo o 2 -aminoetoxietilo.
El termino "aminoalcoxialcoxialquilo inferior" o "amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7" se refiere a grupos alcoxialquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alcoxialquilo inferior esta reemplazado por un grupo aminoalcoxi inferior. Entre los grupos aminoalcoxialcoxialquilo inferior particularmente interesantes estan 2 -aminoetoxi-etoximetilo o 2 -aminoetoxi-etoxietilo.
El termino "aminoalcoxialcoxi inferior" o "amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7" se refiere a grupos alcoxi inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alcoxi inferior esta reemplazado por un grupo aminoalcoxi inferior. Entre los grupos aminoalcoxialcoxi inferior particularmente interesantes estan 2 -aminoetoxi-metoxi o 2 -aminoetoxi-etoxi.
El termino "alquilamino-alcoxi-alquilo inferior" o "alquilamino C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7" se refiere a grupos alcoxialquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alcoxi inferior esta reemplazado por un grupo alquilamino. Entre los grupos alquilaminoalcoxialquilo inferior particularmente interesantes estan 2 -metilaminoetoximetilo o 2 -metilamino-etoxietilo.
El termino "alquilsulfonilo inferior" o "alquilsulfonilo C1-7" quiere decir el grupo -S(O)2-R, en el que R es un grupo alquilo inferior como se define anteriormente. Un grupo alquilsulfonilo inferior de interes particular es metilsulfonilo.
El termino "benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7" se refiere a un grupo amino-alquilo C1-7 como se define en el presente documento anteriormente, en el que un atomo de hidrogeno del grupo amino esta sustituido con un grupo benciloxicarbonilo o fenilmetiloxicarbonilo.
El termino "fenilalquilo inferior" o "fenil-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en los que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior esta reemplazado por un anillo fenilo. Los grupos fenilalquilo inferior de interes particular son fenilmetilo y 2 -feniletilo, siendo 2 -feniletilo de interes particular.
El termino "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que puede comprender uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen piperidinilo, piperacinilo, acetidinilo, acepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxiranilo, tiadiazolilidinilo, oxetanilo, dioxolanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo. De interes particular es el grupo pirrolidinilo.
El termino "farmaceuticamente aceptable" indica un atributo de un material que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que en general sea segura, no toxica y ni biologicamente ni de otro modo indeseable y sea aceptable para uso veterinario asf como farmaceutico humano.
Los compuestos de formula I pueden formar sales farmaceuticamente aceptables. El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biologica y las propiedades de las bases libres o acidos libres, que no son biologicamente o de otro modo indeseables. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion tanto de acido como de base. Las sales son por ejemplo sales de adicion de acido de compuestos de formula I con acidos minerales fisiologicamente compatibles, tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido carbonico, acido sulfurico, acido sulfuroso o acido fosforico; o con acidos organicos, tales como acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluensulfonico, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxflico, acido lactico, acido trifluoroacetico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico, acido malonico, acido tartarico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido embonico, acido succfnico o acido salicflico. Ademas, se pueden preparar sales farmaceuticamente aceptables a partir de la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Las sales derivadas de una base inorganica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, cinc, cobre, manganeso y aluminio y similares. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cfclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, histidina, cafefna, procafna, hidrabamina, colina, betafna, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, piperacina, W-etilpiperidina, piperidina y resinas de poliamina. El compuesto de formula I tambien se puede presentar en forma de iones dipolares. Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I de interes particular son las sales de sodio o sales con aminas terciarias.
Los compuestos de formula I tambien se pueden solvatar, por ejemplo, hidratar. La solvatacion se puede efectuar en el transcurso del procedimiento de fabricacion o puede tener lugar, por ejemplo, como consecuencia de propiedades higroscopicas de un compuesto inicialmente anhidro de formula I (hidratacion). El termino "sales farmaceuticamente aceptables" tambien incluye solvatos fisiologicamente aceptables.
El termino "agonista" indica un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio receptor como se define por ejemplo, en Goodman y Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7.a ed." en la pagina 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. Un "agonista completo" efectua una respuesta completa mientras que un "agonista parcial" efectua una activacion menor que completa incluso cuando ocupa la poblacion de receptores total. Un "agonista inverso" produce un efecto opuesto al de un agonista, aunque se une al mismo sitio de union al receptor.
El termino "concentracion eficaz maxima media" (CE50) indica la concentracion plasmatica de un compuesto particular requerida para obtener un 50 % del maximo de un efecto particular in vivo.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, (i) trata o evita la enfermedad, afeccion o trastorno particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas sfntomas de la enfermedad, afeccion o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa la aparicion de uno o mas sfntomas de la enfermedad, afeccion o trastorno particular descrito en el presente documento. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo del compuesto, estado de enfermedad que se esta tratando, la gravedad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la via y forma de administracion, el juicio del medico especialista o veterinario, y otros factores.
En detalle, la presente invencion se refiere a compuestos de formula
Figure imgf000007_0001
en la que
R1 es alquilo C3 -7 ,
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , alquenilo C2-7 , alquinilo C3 -7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , halogeno-alquilo C1-7 , cicloalquil C3 -7 -alquilo C1-7 y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con amino-alquilo C1-7 ;
R3 es hidrogeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C i- 7 -amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7 , o
heteroarilo, siendo dicho heteroarilo un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridacinilo y pirimidinilo y estando insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7, alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7, di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo , alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo
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amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7 ,
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R1 es alquilo C1-7.
En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R1 es propilo o butilo. Mas en particular, R1 es propilo.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , alquenilo C2-7 , alquinilo C3—7, halogeno-alquilo C1-7 , cicloalquil C3—7-alquilo C1-7 e hidroxi-alquilo C1-7. En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , alquinilo C3—7 , halogeno-alquilo C1-7 , cicloalquil C3—7-alquilo C1-7 e hidroxi-alquilo C1-7. En otro aspecto, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , alquinilo C3—7 e hidroxi-alquilo C1-7. En particular, R2 es alquilo C1-7 o hidroxi-alquilo C1-7. Mas en particular, R2 es alquilo C1-7. Mas en particular, R2 se selecciona del grupo que consiste en propilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilmetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
En un aspecto particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R1 y R2 son alquilo C1-7 , en particular propilo.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S y que esta insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, amino-alquenilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C w , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 , heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S y que esta insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , amino-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo.
En un aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S y que esta sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7. En otro aspecto, R4 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S y que esta sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7, amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 y heterociclilcarbonilo.
En un aspecto particular, el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros es piridilo.
En un aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es heteroarilo insustituido seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridacinilo y pirimidinilo.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7 , alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7, amino-alquinilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7, benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 , heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7.
En un aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7, amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo.
En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , amino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo.
En un aspecto, los compuestos de formula I de la invencion son aquellos en los que R4 es fenilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , amino-alquilo C1-7, amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo.
En un aspecto particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es
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en la que uno de R5 0 R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C w , halogeno,
halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , amino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo, y el otro de R5 y R6 es hidrogeno.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 es fenilo insustituido.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que
R1 es alquilo C3-7 o cicloalquilo C3 -7 ,
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , alquenilo C2-7 , alquinilo C3 -7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , halogeno-alquilo C1-7 y cicloalquil C3 -7 -alquilo C1-7 ;
R3 es hidrogeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo, o
heteroarilo, siendo dicho heteroarilo un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S y que esta insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C i- 7 , amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo,
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particulares de formula I de acuerdo con la invencion son los siguientes:
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(4-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-fenil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(aminometil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(hidroximetil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-metilsulfonilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(4-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirrolidin-1-carbonil)-3-piridil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-[3-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(5-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(3-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(5-fluoro-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(2-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3,5-dimetilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(aminometil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(3-hidroxipropil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(o-tolil)-N4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(p-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-etilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-metoxifenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(aminometil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,N4-dipropil-W8-piridacin-4-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(aminometil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-oxazol-2-il-W4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(5-metoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-metil-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-[5-(5-aminopentoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N4-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos particulares de formula I de acuerdo con la invencion son los siguientes:
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-isobutil-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-[3-(3-aminopropoxi)propil]-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[3-(5-aminopentil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(5-aminopentil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[4-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)-5-cloro-fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-butil-W4-(2-hidroxietil)-W8-(m-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(2-aminoetoxi)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
W-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato de bencilo, 2-amino-W8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(6-aminohexil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(3-aminopropil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(4-aminobutil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(4-aminobutil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(5-etoxi-3-piridil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Mas en particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I que son los siguientes:
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-pirimidin-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(4-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(m-tolil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3,5-dimetilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(3-hidroxipropil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(p-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-etilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-metoxifenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(aminometil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-piridacin-4-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(5-metoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(5-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(m-tolil)-W4-propil-W4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto particular, el compuesto de formula I de acuerdo con la invencion se selecciona del grupo que consiste en
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-isobutil-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
W-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato de bencilo, 2-amino-W8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(5-etoxi-3-piridil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invencion es el procedimiento para la fabricacion de compuestos de formula I como se define anteriormente, procedimiento que comprende
acoplar un compuesto de formula II
Figure imgf000013_0001
en la que R1 y R2 son como se define en el presente documento anteriormente y PG es un grupo protector, con una amina de formula III
Figure imgf000013_0002
en la que R3 y R4 son como se define en el presente documento anteriormente, en condiciones basicas en presencia de un agente de acoplamiento y retirar el grupo protector PG en condiciones acidas para obtener un compuesto de formula I
Figure imgf000013_0003
en la que R1 a R4 son como se define en el presente documento anteriormente, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmaceuticamente aceptable.
Se apreciara que los compuestos de formula general I en la presente invencion se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden volver a convertir en el compuesto original in vivo. Los derivados fisiologicamente aceptables y metabolicamente labiles, que pueden producir los compuestos originales de formula general I in vivo tambien estan dentro del alcance de la presente invencion.
En particular, un grupo protector PG adecuado es un grupo protector de amino seleccionado de Boc (ferc-butoxicarbonilo), bencilo (Bz) y benciloxicarbonilo (Cbz). En particular, el grupo protector es Boc.
"Retirar el grupo protector PG en condiciones acidas" quiere decir tratar el compuesto protegido con acidos en un disolvente adecuado, por ejemplo se puede emplear acido trifluoroacetico (TFA) en un disolvente tal como diclorometano (DCM).
Un "agente de acoplamiento" adecuado para la reaccion de compuestos de formula II con aminas de formula III se selecciona del grupo que consiste en N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 3-oxido de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-W,W,W, W'-tetrametil-uronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). En particular, el agente de acoplamiento es TBTU. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, N-metilmorfolina y, en particular, diisopropiletilamina.
"En condiciones basicas" quiere decir la presencia de una base, en particular una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, N-metilmorfolina y, en particular, diisopropiletilamina. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo en disolventes inertes tales como dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente.
La invencion se refiere ademas a compuestos de formula I como se define anteriormente obtenibles de acuerdo con un procedimiento como se define anteriormente.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar por cualquier medio convencional. Los procedimientos adecuados para sintetizar estos compuestos asf como sus materiales de partida se proporcionan en los esquemas a continuacion y en los ejemplos. Todos los sustituyentes, en particular, R1 a R4 son como se define anteriormente a menos que se indique de otro modo. Ademas, y a menos que se establezca explfcitamente de otro modo, todas las reacciones, condiciones de reaccion, abreviaturas y sfmbolos tienen los significados bien conocidos para un experto en qmmica organica.
Una via sintetica general para preparar los compuestos de formula I se muestra en el esquema 1 a continuacion.
Los compuestos de formula I se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1. Una reaccion de acoplamiento entre acido carboxflico A y una amina seleccionada IV da la amida de formula V , que a continuacion se protege con un grupo protector de amino tal como Boc para obtener un compuesto de formula VI. La hidrolisis del compuesto de formula VI da lugar a un acido carboxflico de formula II. Se acopla el acido carboxflico de formula II a continuacion con una amina seleccionada III para obtener una amida de formula VII. Finalmente, se obtiene el compuesto de formula I por desproteccion del grupo protector de amino (por ejemplo, Boc). En algunos casos, el compuesto de formula VII puede contener un grupo de proteccion labil acido adicional originado de amina IV o amina III, como Boc o TBS, que se retirara tambien en la etapa de desproteccion final.
Se usa un reactivo de acoplamiento, como HBTU, para acoplar el acido carboxflico de formula A y una amina seleccionada IV en presencia de una base, como DIPEA, en un disolvente como DCM a temperatura ambiente o elevada para dar un compuesto de formula V .
A continuacion, se protege el compuesto de formula V con un grupo protector de amino, en particular con Boc, para proporcionar un compuesto de formula VI.
Se hidroliza el compuesto de formula VI por una base, en particular LiOH, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente mixto como THF/MeOH/H2O, a temperatura ambiente o elevada para obtener un acido carboxflico de formula II.
Figure imgf000015_0001
Se hace reaccionar el acido carboxflico de formula II a continuacion con una amina seleccionada III con ayuda de un reactivo de acoplamiento adecuado, en particular HBTU, en un disolvente como DCM y en presencia de una base, en particular DIPEA, a temperature ambiente o elevada para dar como resultado un compuesto de formula VII.
Finalmente, se obtiene un compuesto de formula I desprotegiendo el compuesto de formula VII con TFA en diclorometano y posterior purificacion por prep-HPLC. En algunos casos, ademas del grupo de proteccion Boc en amidina, un compuesto de formula VII tambien puede contener un grupo de proteccion labil acido adicional, como Boc o TBS originado de amina IV o III, que tambien se retirara en esta etapa.
Si uno de los materiales de partida contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (PG) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3.a edicion) antes de la etapa crftica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Se pueden retirar dichos grupos protectores en una fase posterior de la sfntesis usando procedimientos estandar conocidos en la tecnica. En algunos casos, ademas del grupo de proteccion Boc en amidina, un compuesto de formula VII tambien puede contener un grupo de proteccion labil acido adicional, como Boc o TBS originado de amina II o VI, que tambien se retirara en esta etapa.
Si uno o mas compuestos de la formula contienen centros quirales, se pueden obtener los compuestos de formula I como mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Se pueden separar los compuestos racemicos, por ejemplo, en sus antfpodas por medio de sales diastereomeras por cristalizacion o por separacion de las antfpodas por procedimientos cromatograficos especfficos usando un adsorbente quiral o bien un eluyente quiral.
Como se describe en el presente documento anteriormente, los compuestos de formula I de la presente invencion se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR, en particular para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR8.
Los compuestos definidos en la presente invencion son agonistas de receptores de TLR8 en ensayos celulares in vitro. En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invencion sean agentes potencialmente utiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones medicas que se puedan beneficiar de la activacion del sistema inmunitario por medio de agonistas de TLR8. Son utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como cancer, enfermedades autoinmunitarias, inflamacion, sepsis, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad injerto contra huesped, inmunodeficiencias y enfermedades infecciosas.
Con mas detalle, los compuestos de formula I de la presente invencion son utiles en oncologfa, es decir se pueden usar en el tratamiento de canceres comunes incluyendo cancer de vejiga, cancer de cabeza y cuello, cancer de prostata, cancer colorrectal, cancer de rinon, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer ovarico, cancer de cuello uterino, cancer de hfgado, cancer pancreatico, cancer intestinal y de colon, cancer de estomago, cancer de tiroides, melanoma, tumores cutaneos y cerebrales y neoplasias malignas que afectan a la medula osea tales como leucemias y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma hodgkiniano y no hodgkiniano; incluyendo la prevencion (por ejemplo, vacunacion) y tratamiento de cancer metastasico y recidivas tumorales, y sfndromes paraneoplasicos.
Los compuestos de formula I de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Una "enfermedad autoinmunitaria" es una enfermedad o trastorno que surge de y se dirige contra los propios tejidos u organos de un individuo o una cosegregacion o manifestacion del mismo o afeccion resultante del mismo. "Enfermedad autoinmunitaria" puede ser una enfermedad especffica de organo (es decir, la respuesta inmunitaria se dirige especfficamente contra un sistema de organos tal como el sistema endocrino, el sistema hematopoyetico, la piel, el sistema cardiopulmonar, los sistemas gastrointestinal y hepatico, el sistema renal, la tiroides, los ofdos, el sistema neuromuscular, el sistema nervioso central, etc.) o una enfermedad sistemica que puede afectar a sistemas de organos multiples (por ejemplo, lupus eritematoso sistemico (LES), artritis reumatoide, polimiositis, etc.). En un aspecto particular, la enfermedad autoinmunitaria se asocia con la piel, tejido muscular y/o tejido conjuntivo.
Las enfermedades autoinmunitarias particulares incluyen trastornos reumatologicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, sfndrome de Sjogren, esclerodermia, lupus tales como LES y nefritis lupica, polimiositis/dermatomiositis, crioglobulinemia, sfndrome de anticuerpos antifosfolipfdicos, y artropatfa psoriasica), trastornos gastrointestinales y hepaticos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), gastritis autoinmunitaria y anemia perniciosa, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, y enfermedad celfaca), vasculitis (tal como, por ejemplo, vasculitis no asociada a ANCA y vasculitis asociada a ANCa , incluyendo vasculitis de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, y poliangitis microscopica), trastornos neurologicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, esclerosis multiple, sfndrome de opsoclonfa-mioclonfa, miastenia grave, neuromielitis optica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y polineuropatfas autoinmunitarias), trastornos renales (tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, sfndrome de Goodpasture, y enfermedad de Berger), trastornos dermatologicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, ronchas, penfigo vulgar, penfigoide ampolloso, y lupus eritematoso cutaneo), trastornos hematicos (tales como, por ejemplo, purpura trombocitopenica, purpura trombocitopenica trombotica, purpura postransfusional, y anemia hemolftica autoinmunitaria), ateroesclerosis, uveitis, enfermedades auditivas autoinmunitarias (tales como, por ejemplo, enfermedad del ofdo interno y sordera parcial), enfermedad de Behcet, sfndrome de Raynaud, trasplante de organos, y trastornos endocrinos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias relacionadas con diabetes tales como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), enfermedad de Addison, y enfermedad tiroidea autoinmunitaria (por ejemplo, enfermedad de Graves y tiroiditis)), afecciones y respuestas alergicas, alergias alimentarias, alergias a farmacos, alergias a insectos, trastornos alergicos raros tales como mastocitosis, reaccion alergica, eccema incluyendo eccema alergico o atopico, asma tal como asma bronquial y asma autoinmunitario, afecciones que implican infiltracion de mielocitos y linfocitos T y respuestas inflamatorias cronicas:
Los compuestos de formula I de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Por tanto, pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades vfricas, en particular para enfermedades provocadas por infeccion con virus seleccionados del grupo que consiste en papilomavirus, tales como papilomavirus humano (PVH) y los que provocan condilomas acuminados, verrugas comunes y verrugas plantares, virus del herpes simple (VHS), molusco contagioso, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus del dengue, virus de la viruela, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV), virus del zoster y la varicela (VZV), rinovirus, enterovirus, adenovirus, coronavirus (por ejemplo, SARS), gripe, paperas y virus paragripal.
Tambien pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades bacterianas, en particular para enfermedades provocadas por infeccion con bacterias seleccionadas del grupo que consiste en Mycobacterium tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium leprae. Los compuestos de formula I de la presente invencion pueden ser utiles ademas en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas, tales como clamidia, enfermedades fungicas, en particular enfermedades fungicas seleccionadas del grupo que consiste en candidosis, aspergilosis y meningitis criptococica, y enfermedades parasitarias tales como Pneumocystis carnii, neumonfa, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infeccion por Trypanosome y leishmaniosis.
Por tanto, la expresion "enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR" quiere decir enfermedades que se pueden tratar por activacion del sistema inmunitario con agonistas de TLR8 tales como cancer, enfermedades autoinmunitarias, inflamacion, sepsis, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad injerto contra huesped, inmunodeficiencias y enfermedades infecciosas. En particular, la expresion "enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR" quiere decir cancer, enfermedades autoinmunitarias, inflamacion, sepsis, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad injerto contra huesped, inmunodeficiencias y enfermedades infecciosas.
En un aspecto particular, la expresion "que estan mediadas por agonistas de TLR" se refiere a cancer seleccionado del grupo que consiste en cancer de vejiga, cancer de cabeza y cuello, cancer de hfgado, cancer de prostata, cancer colorrectal, cancer de rinon, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer ovarico, cancer de cuello uterino, cancer pancreatico, cancer intestinal y de colon, cancer de estomago, cancer de tiroides, melanoma, tumores cutaneos y cerebrales y neoplasias malignas que afectan a la medula osea tales como leucemias y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma hodgkiniano y no hodgkiniano; incluyendo la prevencion (por ejemplo, vacunacion) y tratamiento de cancer metastasico y recidivas tumorales, y sfndromes paraneoplasicos.
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I como se define anteriormente y un vehfculo y/o coadyuvante farmaceuticamente aceptable. Mas especfficamente, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas utiles para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR.
Ademas, la invencion se refiere a compuestos de formula I como se define anteriormente para su uso como sustancias terapeuticamente activas, en particular como sustancias terapeuticamente activas para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR. En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I para su uso en el tratamiento de canceres o enfermedades autoinmunitarias o enfermedades infecciosas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades vfricas, enfermedades bacterianas, enfermedades fungicas y enfermedades parasitarias.
En otro aspecto, la divulgacion se refiere a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR, procedimiento que comprende administrar una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto de formula I a un ser humano o animal. En particular, la invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento de canceres y enfermedades infecciosas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades vfricas, enfermedades bacterianas, enfermedades fungicas y enfermedades parasitarias.
La divulgacion se refiere ademas al uso de compuestos de formula I como se define anteriormente para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR.
Ademas, la invencion se refiere al uso de compuestos de formula I como se define anteriormente para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas por agonistas de TLR. En particular, la invencion se refiere al uso de compuestos de formula I como se define anteriormente para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de canceres o enfermedades autoinmunitarias o enfermedades infecciosas seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades vfricas, enfermedades bacterianas, enfermedades fungicas y enfermedades parasitarias.
En otro aspecto, los compuestos de formula I pueden estar en combinacion con una o mas modalidades de tratamiento adicionales en un regimen para el tratamiento de cancer.
La politerapia engloba, ademas de la administracion de un compuesto de la invencion, el uso complementario de una o mas modalidades que sean eficaces en el tratamiento de cancer. Dichas modalidades incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapicos, inmunoterapicos, agentes antiangiogenicos, citocinas, hormonas, anticuerpos, polinucleotidos, agentes terapeuticos fotodinamicos y de radiacion. En un aspecto especffico, se puede usar politerapia para evitar la recidiva de cancer, inhibir metastasis, o inhibir el crecimiento y/o diseminacion de cancer o metastasis. Como se usa en el presente documento, "en combinacion con" quiere decir que el compuesto de formula I se administra como parte de un regimen de tratamiento que comprende una o mas modalidades de tratamiento adicionales como se menciona anteriormente. Por tanto, la invencion tambien se refiere a un procedimiento para el tratamiento de cancer, procedimiento que comprende administrar una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto de formula I en combinacion con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos a un ser humano o animal.
Los compuestos de formula I se pueden usar solos o en combinacion con una o mas modalidades de tratamiento adicionales para tratar enfermedades autoinmunitarias.
La politerapia engloba, ademas de la administracion de un compuesto de la invencion, el uso complementario de una o mas modalidades que ayudan en la prevencion o tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Dichas modalidades incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapicos, inmunoterapicos, agentes antiangiogenicos, citocinas, hormonas, anticuerpos, polinucleotidos, agentes terapeuticos fotodinamicos y de radiacion. Como se usa en el presente documento, "en combinacion con" quiere decir que el compuesto de formula I se administra como parte de un regimen de tratamiento que comprende una o mas modalidades de tratamiento adicionales como se menciona anteriormente. Por tanto, la invencion tambien se refiere a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, procedimiento que comprende administrar una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto de formula I en combinacion con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos a un ser humano o animal.
En otro aspecto, los compuestos de formula I se pueden usar solos o en combinacion con una o mas modalidades de tratamiento adicionales para tratar enfermedades infecciosas.
La politerapia engloba, ademas de la administracion de un compuesto de la invencion, el uso complementario de una o mas modalidades que ayudan en la prevencion o tratamiento de enfermedades infecciosas. Dichas modalidades incluyen, pero no se limitan a, agentes antivfricos, antibioticos y agentes antifungicos. Como se usa en el presente documento, "en combinacion con" quiere decir que el compuesto de formula I se administra como parte de un regimen de tratamiento que comprende una o mas modalidades de tratamiento adicionales como se menciona anteriormente. Por tanto, la invencion tambien se refiere a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades infecciosas, procedimiento que comprende administrar una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto de formula I en combinacion con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos a un ser humano o animal.
Prueba farmacologica
Se llevaron a cabo las siguientes pruebas para determinar la actividad de los compuestos de formula I:
Para someter a prueba la actividad de TLR8 y TLR7, se usan celulas HEK-Blue TLR8 o TLR7 humanas (Invivogen, San Diego, CA, EE. UU.) respectivamente. Estas celulas se disenan para estudiar la estimulacion de TLR8 o TLR7 humano realizando un seguimiento de la activacion de NF-kB. Se dispone un gen indicador de SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mfnimo de IFN-b fusionado a cinco sitios de union a AP-1 y NF-kB. Por lo tanto, se regula la expresion indicadora por el promotor de NF-kB tras la estimulacion de TLR8 o TLR7 humano durante 20 horas. Se determino la actividad indicadora de SEAP de sobrenadante de cultivo celular usando el kit Quanti Blue (Invivogen, San Diego, Ca, EE. UU.) a una longitud de onda de 640 nm, un medio de deteccion que se vuelve violeta/azul en presencia de la fosfatasa alcalina. Se determinaron los valores de CE50 usando el analisis Activity Base (ID Business Solution, Limited).
Los compuestos de acuerdo con la formula I tienen una actividad (valor de CE50) en el ensayo anterior para TLR8 humano en el intervalo de 0,01 nM a 0,05 pM, mas en particular de 0,001 nM a 0,03 pM, mientras que la actividad (valor de CE50) en el ensayo anterior para TLR7 humano es mayor de 10 pM, en el intervalo de 12 pM a > 100 pM, lo que quiere decir que los compuestos muestran mayor selectividad hacia TLR8 humano.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 en el ensayo descrito anteriormente:
Figure imgf000018_0001
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Composiciones farmaceuticas
Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmaceuticas para administracion enterica, parenteral o topica. Los compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden administrar por administracion sistemica (por ejemplo, parenteral) o local (por ejemplo, inyeccion topica o intralesional). En algunos casos, la formulacion farmaceutica se administra por via topica, parenteral, oral, vaginal, intrauterina, intranasal o por inhalacion. Como se describe en el presente documento, determinados tejidos pueden ser dianas preferentes para el agonista de TLR. Por tanto, la administracion del agonista de TLR a ganglios linfaticos, bazo, medula osea, sangre, asf como tejido expuesto a virus, son sitios de administracion preferentes.
En un aspecto, la formulacion farmaceutica que comprende los compuestos de formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables se administra por via parenteral. Las vfas de administracion parenteral incluyen, pero no se limitan a, inyeccion transdermica, transmucosa, nasofarfngea, pulmonar y directa. La administracion parenteral por inyeccion puede ser por cualquier via de inyeccion parenteral, incluyendo, pero sin limitarse a, vfas intravenosa (i.v.), incluyendo intravenosa rapida e infusion (por ejemplo, rapida o lenta), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subcutanea (s.c.) e intradermica (i.d.). La administracion transdermica y transmucosa se puede lograr, por ejemplo, por inclusion de un vehfculo (por ejemplo, dimetilsulfoxido, DMSO), por aplicacion de impulsos electricos (por ejemplo, iontoforesis) o una combinacion de los mismos. Estan disponibles una variedad de dispositivos para la administracion transdermica que se pueden usar. Las formulaciones de los compuestos de formula I adecuadas para administracion parenteral se formulan en general en agua USP o agua para inyectables y puede comprender ademas tampones de pH, agentes voluminizadores sales, conservantes, y otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
La administracion transdermica se logra por aplicacion de una crema, enjuague, gel, etc. que puede permitir que el agonista de TLR penetre en la piel y entre en la circulacion sangufnea. Las composiciones adecuadas para administracion transdermica incluyen, pero no se limitan a, suspensiones, aceites, cremas y pomadas farmaceuticamente aceptables aplicados directamente en la piel o incorporados en un vehfculo protector tal como un dispositivo transdermico (denominado "parche"). Los ejemplos de cremas, pomadas, etc., adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en el vademecum. La transmision transdermica tambien se puede lograr por iontoforesis, por ejemplo usando parches comercialmente disponibles que administran su producto continuamente a traves de la piel intacta durante periodos de varios dfas o mas. El uso de este procedimiento permite la transmision controlada de composiciones farmaceuticas en concentraciones relativamente grandes, permite la infusion de farmacos en combinacion y permite el uso contemporaneo de un promotor de absorcion. La administracion por medio de las vfas transdermica y transmucosa puede ser continua o pulsatil.
La administracion pulmonar se logra por inhalacion, e incluye vfas de administracion tales como vfas intranasal, transbronquial y transalveolar. Se proporcionan formulaciones de compuestos de formula I adecuadas para administracion por inhalacion incluyendo, pero sin limitarse a, suspensiones lfquidas para formar aerosoles asf como formas en polvo para sistemas de administracion por inhalacion de polvo seco. Los dispositivos adecuados para administracion por inhalacion incluyen, pero no se limitan a, atomizadores, vaporizadores, nebulizadores, y dispositivos de administracion por inhalacion de polvo seco. Otros procedimientos de administracion a la mucosa respiratoria incluyen la administracion de formulaciones lfquidas, tales como por gotas nasales. La administracion por inhalacion se logra preferentemente en dosis discretas (por ejemplo, por medio de un inhalador dosificador), aunque se puede lograr una administracion similar a una infusion a traves del uso de un nebulizador.
Los compuestos de formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien se pueden administrar por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina blanda y dura.
La produccion de las preparaciones farmaceuticas se puede efectuar de manera que sea familiar para cualquier experto en la tecnica llevando los compuestos descritos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente en combinacion con otras sustancias terapeuticamente valiosas, a una forma de administracion galenica conjuntamente con materiales de vehfculo solidos o lfquidos terapeuticamente compatibles, inertes, no toxicos, adecuados y, si se desea, coadyuvantes farmaceuticos habituales.
Los materiales de vehfculo adecuados no son solo materiales de vehfculo inorganicos, sino tambien materiales de vehfculo organicos. Por tanto, se pueden usar, por ejemplo, lactosa, almidon de mafz o derivados del mismo, talco, acido estearico o sus sales, como materiales de vehfculo para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina dura. Los materiales de vehfculo adecuados para capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles lfquidos y semisolidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin embargo, puede no requerirse ningun vehfculo en el caso de capsulas de gelatina blanda). Los materiales de vehfculo adecuados para la produccion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar invertido y similares. Los materiales de vehfculo adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales de vehfculo adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles lfquidos o semilfquidos. Los materiales de vehfculo adecuados para preparaciones topicas son gliceridos, gliceridos sinteticos y semisinteticos, aceites hidrogenados, ceras lfquidas, parafinas lfquidas, alcoholes grasos lfquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes de mejora de consistencia, agentes de mejora de sabor, sales para variar la presion osmotica, sustancias tamponadoras, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes habituales se tienen en cuenta como coadyuvantes farmaceuticos.
La dosificacion de los compuestos de formula I puede variar dentro de lfmites amplios dependiendo de la enfermedad que se va a controlar, la edad y la condicion individual del paciente y el modo de administracion, y por supuesto, se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos, se tiene en cuenta una dosificacion diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, en especial de aproximadamente 1 a 300 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinetico preciso, el compuesto se podrfa administrar con una o varias unidades de dosificacion diaria, por ejemplo, en de 1 a 3 unidades de dosificacion.
Las preparaciones farmaceuticas contienen convenientemente aproximadamente 1-500 mg, preferentemente 1 - 10 0 mg, de un compuesto de formula I.
Los siguientes ejemplos C1 a C3 ilustran composiciones tfpicas de la presente invencion, pero sirven simplemente como representativos de las mismas.
Ejemplo C1
Se pueden fabricar comprimidos recubiertos con pelfcula que contienen los siguientes ingredientes de manera convencional:
Ingredientes Por comprimido
Nucleo:
Compuesto de formula I 10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg
Glicolato sodico de almidon 12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg 4,5 mg
(Peso del nucleo) 120,0 mg 350,0 mg
Recubrimiento de pelfcula:
Hidroxipropilmetilcelulosa 3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2,6 mg
Oxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg
Dioxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con glicolato sodico de almidon y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar nucleos de 120 o 350 mg respectivamente. Se lacan los nucleos con una solucion/suspension acuosa del recubrimiento de pelfcula mencionado anteriormente.
Ejemplo C2
Se pueden fabricar capsulas que contienen los siguientes ingredientes de manera convencional:
Ingredientes Por capsula
Compuesto de formula I 25,0 mg
Lactosa 150,0 mg
Almidon de mafz 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Se tamizan y se mezclan los componentes y se rellenan en capsulas de tamano 2.
Ejemplo C3
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composicion:
Compuesto de formula I 3,0 mg
Polietilenglicol 400 150,0 mg
Acido acetico c.s. hasta pH 5,0
Agua para soluciones inyectables hasta 1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 por acido acetico. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adicion de la cantidad residual de agua. Se filtra la solucion, se rellena en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invencion con mas detalle. Sin embargo, no se pretende que limiten su alcance de ninguna manera.
Ejemplos
Abreviaturas usadas en los mismos:
BOC2O = dicarbonato de di-ferc-butilo, Boc = carbamato de f-butilo, calc. = calculado, CD3OD = metanol deuterado, d = dfa, DIPEA = W,W-diisopropiletilamina, DCM = diclorometano, DMAP: 4-dimetilaminopiridina, DMF-DMA: W,W-dimetilformamida-dimetilacetal, EA = acetato de etilo o EtOAc, CE50 = concentracion eficaz maxima media, EDCI = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, h = hora, HOBT = W-hidroxibenzotriazol, HBTU= hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, TBAI = yoduro de W,W,W-tributil-1-butanaminio, HPLC = cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento, HPLC-UV = cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento con detector ultravioleta, Hz = hercio, mg = miligramo, MHz = megahercio, min = minuto(s), ml = mililitro, mm = milfmetro, mM = mmol/l, mmol = milimol, EM = espectrometffa de masas, MW = peso molecular, RMN = resonancia magnetica nuclear, PE = eter de petroleo, prep-HPLC = cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento preparativa, ta = temperatura ambiente, sat. = sat., TBS = ferc-butildimetilsililo, sxt = sexteto, TEA = trietilamina, TFA = acido trifluoroacetico, THF = tetrahidrofurano, pM = micromol/l, pm = micrometro, UV = detector ultravioleta, DO = densidad optica, Pd(dppf)2Ch = [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), TLR8 = receptor de tipo Toll 8, TLR7 = receptor de tipo Toll 7, NF-kB = factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de linfocitos B activados, SEAP = fosfatasa alcalina embrionaria secretada, IFN-p = interferon beta.
Ejemplo A - preparacion del intermedio clave A
Acido 2-amino-8-metoxicarbonil-3H-1-benzacepina-4-carboxilico
Se proporciona una via sintetica detallada en el esquema 2.
Figure imgf000023_0001
a) Preparación del compuesto B
A una solucion de 4-metil-3-nitrobenzoato de metilo (100 g, 0,51 mol) en DMF (1 l) se le anadio DMF-DMA (73 g, 0,61 mol). Se calento la mezcla de reaccion hasta 105 °C durante 18 h. A continuacion se retiro el disolvente a vacfo para dar 4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrobenzoato de metilo (compuesto B, 127 g, bruto) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. EM: calc. 251 (M+H)+, medido 251 (M+H)+.
b) Preparación del compuesto C
A una solucion de NaIO4 (327 g, 1,53 mol) en un disolvente mixto de THF (1,3 l) y agua (2,0 l) se le anadio una solucion de THF (0,7 l) de 4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrobenzoato de metilo (compuesto A , 127 g, 0,51 mol) a 10 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 18 h, se filtro la mezcla y a continuacion se extrajo con EA. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro para dar el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA = 20:1-10:1) para dar 4-formil-3-nitrobenzoato de metilo (compuesto C, 84 g, 79 %) como un solido amarillo. EM: calc. 210 (M+H)+, medido 210 (M+H)+.
c) Preparación del compuesto D
A una solucion de 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de ferc-butilo (300 g, 0,797 mol) en EA (2 l) se le anadio 2- bromoacetonitrilo (57 g, 0,479 mol) a 25 °C. Se calento la reaccion a reflujo durante 18 h. Despues de que se enfriara hasta temperatura ambiente, se filtro el solido y se concentro el filtrado. Se purifico el residuo triturando de EA y PE (200 ml, 2,5:1) para dar el producto deseado 3-ciano-2-(trifenilfosforaniliden)propanoato de ferc-butilo (compuesto D, 125 g, 63 %) como un solido blanco. EM: calc. 416 (M+H)+, medido 416 (M+H)+.
d) Preparación del compuesto E
A una solucion de 4-formil-3-nitrobenzoato de metilo (compuesto C, 50 g, 0,24 mol) en tolueno (600 ml) se le anadio 3- ciano-2-(trifenilfosforaniliden)propanoato de ferc-butilo (compuesto D, 109 g, 0,26 mol) a 25 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 18 h, se enfrio en un bano de hielo durante 1 h. Se recogio el precipitado y se seco para dar el producto deseado como un solido blanco. Se concentro el filtrado y se trato con EtOH (120 ml). Se filtro el material no disuelto y se concentro el filtrado para dar un lote adicional del producto deseado. Se combinaron estos dos lotes para dar 4-(3-(ferc-butoxi)-2-(cianometil)-3-oxoprop-1-en-1-il)-3-nitrobenzoato de metilo (compuesto E, 60 g, 72 %). EM: calc. 347 (M+H)+, medido 347 (M+H)+.
e) Preparación del compuesto F
A una solucion de 4-(3-(ferc-butoxi)-2-(cianometil)-3-oxoprop-1-en-1-il)-3-nitrobenzoato de metilo (compuesto E, 30 g, 87 mmol) en AcOH (450 ml) se le anadio Fe en polvo (29,1 g, 520 mmol) a 60 °C. Despues de que se calentara la mezcla de reaccion a 85 °C durante 3 h, se filtro a traves de celite y se lavo el precipitado con acido acetico. Se concentro el filtrado a vacfo y se basifico cuidadosamente el residuo con solucion acuosa sat. de NaHCO3 (300 ml). A continuacion se anadio EA (600 ml). Se filtro la mezcla a traves de celite y se lavo el precipitado con EA (200 ml). A continuacion se lavo el filtrado con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para obtener 2-amino-3H-benzo[b]acepina-4,8-dicarboxilato de 8-metilo 4-ferc-butilo (compuesto F, 25 g, 93 %) como un solido amarillo claro. EM: calc. 317 (M+H)+, medido 317 (M+H)+.
f) Preparación del compuesto A
A una solucion de 2-amino-3H-benzo[b]acepina-4,8-dicarboxilato de 8-metilo 4-ferc-butilo (compuesto F, 25 g, 80 mmol) en dioxano (400 ml) se le anadio una solucion 1 M de HCl en dioxano (600 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 18 h, se concentro a vacfo para dar clorhidrato de acido 2-amino-8-(metoxicarbonil)-3H-benzo[b]acepina-4-carboxflico (compuesto A , 25 g, bruto) que se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion. EM: calc. 261 (M+H)+, medido 261 (M+H)+.
Ejemplo B - preparacion del intermedio clave J
Acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carboxflico
Se proporciona una via sintetica detallada en el esquema 3.
g) Preparación del compuesto G
A una mezcla de clorhidrato de acido 2-amino-8-(metoxicarbonil)-3H-benzo[b]acepina-4-carboxflico (compuesto A , 19 g, 64 mmol), HBTU (29 g, 77 mmol), DIPEA (33 g, 257 mmol) en DML (400 ml) se le anadio di-n-propilamina (13 g, 128 mmol) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 2 h a 20 °C, se desactivo con NH4Cl sat. (500 ml), se diluyo con H2O (1 l), y se extrajo con EA (300 ml * 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (300 ml * 2), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA = 1:1) para dar 2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto G, 18 g, 82 %) como un solido amarillo. EM: calc. 344 (M+H)+, medido 344 (M+H)+.
Figure imgf000025_0001
h) Preparación del compuesto H
A una mezcla de 2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto G, 18 g, 53 mmol) y TEA (16 g, 157 mmol) en DCM (300 ml) se le anadio Boc2O (17 g, 79 mmol) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla durante 16 h a 20 °C, se desactivo con NHUCl sat. (300 ml), se diluyo con H2O (500 ml), y se extrajo con DCM (100 ml * 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (100 ml * 2), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA = 3:1) para dar 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto H, 21 g, rendimiento: 91 %) como un solido amarillo. EM: calc. 444 (M+H)+, medido 444 (M+H)+. i) Preparación del compuesto J
A una solucion de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto H, 5,0 g, 11,3 mmol) en THE/H2O (1/1, 100 ml,) se le anadio solucion ac. de LiOH (1 M, 17 ml, 17 mmol) a 0 °C. A continuacion se calento la mezcla hasta 25 °C y se agito durante 6 h. Se vertio la mezcla en agua helada (150 ml), se acidifico con acido cftrico ac. (5 %) hasta pH = 5 y se extrajo con EtOAc (100 ml * 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera ( 1 0 0 ml * 2 ), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para dar acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carboxflico (compuesto J , 4,0 g, 83,3 %) como un solido amarillo. RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 ppm = 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 3,14 (s, 6 H), 1,54 (s. a., 4H), 1,44 (s, 9H), 0,80 (s. a., 6 H). EM: calc. 430 (M+H)+, medido 430 (M+H)+.
Ejemplo 1
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000026_0001
Se puede preparar el ejemplo 1 de acuerdo con el procedimiento general en el esquema 1. Se proporciona una via sintetica detallada en el esquema 4.
Figure imgf000026_0002
Preparación del ejemplo 1:
A una solucion de acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carboxflico (compuesto J , 80 mg, 0,186 mmol) en DCM (4 ml) se le anadio EDCI (49 mg, 0,466 mmol), HOBT (19,6 mg, 0,220 mmol), DIPEA (96 mg, 0,744 mmol) y DMAP ( 6 mg, 0,046 mmol) a 10 °C. Despues de que se agitara la reaccion durante 30 minutos a 25 °C, se anadio piridin-3-amina (27 mg, 0,280 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante la noche. Se anadio agua (2 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (10 ml). Se lavo la capa organica sucesivamente con acido cftrico al 5 %, NaHCO3 sat., y se concentro para dar el producto bruto K (70 mg), que se disolvio en DCM (1,5 ml). A esta solucion de DCM se le anadio una solucion de TLA (566 mg, 4,9 mmol) en DCM (0,5 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 20 °C durante 4 h, se concentro y se basifico el residuo hasta pH 8 con NaHCO3 sat. Se extrajo la capa acuosa con DCM, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para dar el producto bruto que se purifico por prep-HPLC para dar 2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida (ejemplo 1, 6,7 mg) como un solido blanco. RMN de H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm = 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,14 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 4,9, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 4H), 2,74 (s, 2H), 1,63-1,56(m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6 H). EM: calc. 406 (M+H)+, medido 406 (M+H)+.
Ejemplo 2
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000027_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando pirimidin-5-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 2 como un solido blanco (5,1 mg). RMN de H1 (400 MHz, CDCh) 5 ppm = 9,18 (s, 2H), 9,03 - 8,95 (m, 1H), 8,71 - 8,54 (m, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 2H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 6,85 - 6,76 (m, 1H), 3,58 - 3,37 (m, 4H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 4H), 0,95 (s. a., 6 H). EM: calc. 407 (M+H)+, medido 407 (M+H)+.
Ejemplo 3
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(4-pmdil)-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000027_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando piridin-4-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 3 como un solido amarillo (15 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = l2,02 - 11,94 (m, 1H), 10,09 - 10,00 (m, 1H), 9,24 - 9,16 (m, 1H), 8,85 - 8,75 (m, 2H), 8,48 - 8,40 (m, 2H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,38 (s. a., 6 H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 1,03 - 0,67 (m, 6 H). EM: calc. 406 (M+H)+, medido 406 (M+H)+.
Ejemplo 4
2-amino-N8-fenil-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000027_0003
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando anilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 4 como un solido blanco (30 mg). RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm = 10,49 - 10,40 (m, 1H), 9,96 -9,87 (m, 1H), 9,09 - 8,97 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 2H), 7,82 - 7,67 (m, 3H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 3,31 - 3,14 (m, 6 H), 1,69 - 1,45 (m, 4H), 1,04 - 0,69 (m, 6 H). EM: calc. 405 (M+H)+, medido 405 (M+H)+.
Ejemplo 5
2-amino-W8-[6-(aminometil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000028_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando ((5-aminopiridin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 5 como una goma gris (17 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 10,05 (s. a., 1H), 9,22 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,46 (s. a., 3H), 8,30 (dd, J = 2,26, 8,53 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 , 6 6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,18 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 3,29-3,39 (m, 6 H), 1,52-1,65 (m, 4H), 0,74-0,98 (m, 6 H). EM: calc. 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+.
Ejemplo 6
2-amino-W8-[5-(hidroximetil)-3-pindil]-W4,W4-dipropil-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000028_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-amina (compuesto 6A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 6 como una goma amarilla (9,6 mg). RMN de H1 (400 M h z , CD3OD) 6 ppm = 9,55 - 9,47 (m, 1H), 8,85 - 8,78 (m, 1H), 8,63 - 8,58 (m, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 4,87 - 4,78 (m, 2H), 3,56 - 3,38 (m, 6 H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,10 - 0,86 (m, 6 H). EM: calc. 436 (M+H)+, medido 436 (M+H)+.
Preparación de 5-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)pindin-3-amina (compuesto 6A):
Figure imgf000028_0003
A una mezcla de (5-aminopiridin-3-il)metanol (100 mg, 0,8 mmol) e imidazol (160 mg, 2,4 mmol) en DMF (3 ml) se le anadio TBSCl (145 mg, 1,0 mmol) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 20 °C durante 16 h, se anadio agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con EA (3 ml * 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con NH4O sat., salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-amina (compuesto 6A) (110 mg) que se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion. EM: calc. 239 (M+H)+, medido 239 (M+H)+.
Ejemplo 7
2-amino-W8-[6-(hidroximetil)-3-pindil]-W4,W4-dipropil-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000029_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 6 usando (5-aminopiridin-2-il)metanol en lugar de (5-aminopiridin-3-il)metanol. Se obtuvo el ejemplo 7 como una goma amarilla (17 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 9,53 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (s. a., 4H), 3,42 (s, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,38 Hz, 4H), 0,97 (dd, J = 7,34, 14,87 Hz, 6 H). EM: calc. 436 (M+H)+, medido 436 (M+H)+.
Ejemplo 8
2-amino-N8-(3-metilsulfonilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000029_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-(metilsulfonil)-anilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 8 como un solido amarillo (12,1 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,52 - 8,44 (m, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 2H), 7,81 - 7,63 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 3,49 (s. a., 4H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 0,99 (s. a., 6 H). EM: calc. 483 (M+H)+, medido 483 (M+H)+.
Ejemplo 9
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000030_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando tiazol-5-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 9 como un solido amarillo (17,4 mg). RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm= 12,16 - 12,07 (m, 1H), 10,02 - 9,92 (m, 1H), 9,16 - 9,05 (m, 1H), 8,73 - 8,67 (m, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 2H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 3,42 - 3,25 (m, 6 H), 1,67 - 1,48 (m, 4H), 1,00 - 0,70 (m, 6 H). EM: calc. 412 (M+H)+, medido 412 (M+H)+.
Ejemplo 10
2-amino-W8-(4-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000030_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 4-cloroanilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 10 como un solido amarillo (14,8 mg). r Mn de H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm = 7,94-8,00 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,50 (s. a. 4H), 3,34 (s, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,50 Hz, 4H), 0,98 (s. a., 6 H). EM: calc. 439 (M+H)+, medido 439 (M+H)+
Ejemplo 11
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000030_0003
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando tiazol-2-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 11 como un solido blanco (44 mg). RMN de H1 (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm = 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,94 (m, 2H), 3 , 4 4 (m, 4H), 1,71 - 1,65 (m, 4H), 0,96 - 0,89 (m, 6 H). EM: calc. 412 (M+H)+, medido 412 (M+H)+.
Ejemplo 12
2-amino-W8-(3-metilimidazol-4-il)-W4,W4-dipropil-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000031_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 1-metil-1H-imidazol-5-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 12 como un solido amarillo (12 mg). RMN de H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm = 8,99 - 8,92 (m, 1H), 8,12 - 8,00 (m, 2H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,17 - 7,09 (m , 1H), 3,96 - 3,84 (m, 3H), 3,58 - 3,37 (m, 6 H), 1,83 - 1,62 (m, 4H), 1,09 - 0,86 (m, 6 H). EM: calc. 409 (M+H)+, medido 409 (M+H)+.
Ejemplo 13
2-amino-W8-(4-fluorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000031_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 4-fluoroanilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 13 como un solido amarillo (22 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm = 7,94-8,01 (m, 2H), 7,67-7,79 (m, 3H), 7,09-7,21 (m, 3H), 3,49 (s. a., 4H), 3,33-3,35 (m, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,48 Hz, 4H), 0,97 (s. a., 6 H). EM: calc. 423 (M+H)+, medido 423 (M+H)+.
Ejemplo 14
2-amino-W8-(m-tolil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000031_0003
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando m-toluidina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 14 como un solido blanco (38 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm = 7,93-8,01 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 3,49 (s. a., 4H), 3,39 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,72 (sxt, J = 7,45 Hz, 4H), 0,98 (s. a., 6 H). EM: calc. 419 (M+H)+, medido 419 (M+H)+. Ejemplo 15
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000032_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (3-aminofenil)-(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto 15A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 15 como una goma amarilla (15 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,94-8,04 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,64 (t J = 6,90 Hz, 2H), 3,43-3,58 (m, 6 H), 3,40 (s, 2H), 1,91-2,08 (m, 4H), 1,66-1,78 (m, 4H), 0,87-1,07 (m, 6 H). EM: calc. 502 (M+H)+, medido 502 (M+H)+.
Preparación de (3-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto 15A):
Figure imgf000032_0002
A una mezcla de acido 3-aminobenzoico (500 mg, 3,6 mmol), HBTU (1,6 g, 4,3 mmol), DIPEA (930 mg, 7,2 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio pirrolidina (380 mg, 5,4 mmol) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 16 h a 20 °C, se desactivo con NH4Cl sat. (50 ml), se diluyo con H2O (200 ml), y se extrajo con EA (100 ml x 2). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (100 ml x 2), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto bruto que se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA = 1:1) para dar (3-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto 15A, 400 mg, 60 %) como solido amarillo. EM: calc. 191 (M+H)+, medido 191 (M+H)+.
Ejemplo 16
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirrolidin-1-carbonil)-3-piridil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000032_0003
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (5-aminopiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto 16A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 16 como una goma amarilla (3,1 mg). RMN de H1 (300 MHz, CD3OD) 8 ppm = 9,39 - 9,32 (m, 1H), 8,83 - 8,66 (m, 2H), 8,13 - 8,02 (m, 2H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 3,72 - 3,56 (m, 4H), 3,55 - 3,43 (m, 4H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 2,14 - 1,93 (m, 4H), 1,81-1,63 (m, 4H), 1,08 - 0,81 (m, 6H). EM: calc. 503 (M+H)+, medido 503 (M+H)+.
Preparación de (5-aminopiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto 16A):
Figure imgf000033_0001
A una solucion de acido 5-nitronicotfnico (200 mg, 1,19 mmol) en DCM (4 ml) se le anadio HBTU (544 mg, 1,43 mmol), DIPEA (307 mg, 2,38 mmol) y pirrolidina (101 mg, 1,43 mmol) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion a 25 °C durante 18 h. Se anadio agua (10 ml), y se extrajo la mezcla con EA (10 ml). Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA=1:1) para dar el producto deseado (5-nitropiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (240 mg, 92 %) como un solido amarillo. EM: calc. 222 (M+H)+, medido 222 (M+H)+.
A una solucion de (5-nitropiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (240 mg, 1,13 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadio Pd/C (30 mg) a 25 °C. Se agito la mezcla de reaccion a 25 °C a 1 atmosfera de presion de H2 durante 18 h. Se filtro la mezcla y se concentro para dar el producto deseado (5-aminopiridin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (compuesto 16A, 180 mg, 87 %) como un solido amarillo. EM: calc. 192 (M+H)+, medido 192 (M+H)+.
Ejemplo 17
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000033_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[2-(3-aminofenil)etil]carbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 17 como un solido blanco (20 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 8 ppm = 7,70-7,99 (m, 3H), 7,50-7,68 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,90-7,07 (m, 1H), 3,47 (s. a., 4H), 3,33 (dt, J = 3,1, 1,6 Hz, 2H), 3,14-3,27 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54-1,81 (m, 4H), 0,70-1,14 (m, 6H). EM: calc. 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+.
Ejemplo 18
2-amino-W8-(5-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000034_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-metilpiridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 18 (12,5 mg) como un solido amarillo. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 10,39 - 10,32 (m, 1H), 8,79 - 8,72 (m, 1H), 8,18 - 8,05 (m, 2H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 2H), 6,98 - 6,85 (m, 2H), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 4H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 3H), 1,66 - 1,47 (m, 4H), 0,97 - 0,66 (m, 6H). EM: calc. 420 (M+H)+, medido 420 (M+H)+.
Ejemplo 19
2-amino-W8-(3-fluorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000034_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-fluoroanilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 19 como un solido amarillo (50 mg). r Mn de H1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 10,6 (s. a., 1H), 9,89 (s. a., 1H), 8,98 (s. a., 1H), 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 6H), 1,61 - 1,58 (m, 4H), 0,92 - 0,83 (m, 6H). EM: calc. 423 (M+H)+, medido 423 (M+H)+.
Ejemplo 20
2-amino-W8-(5-fluoro-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000034_0003
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-fluoropiridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 20 como un solido amarillo (8 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 9,32 (s. a., 1H), 8,55-8,83 (m, 2H), 8,03-8,16 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 3,49 (s. a., 4H), 3,42 (s.
a., 2H), 1,72 (sxt, J = 7,28 Hz, 4H), 0,97 (d, J = 10,67 Hz, 6H). EM: calc. 424 (M+H)+, medido 424 (M+H)+.
Ejemplo 21
2-amino-W8-(2-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000035_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 2-metilpiridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 21 como una goma amarilla (60 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm= 11,01 (s. a., 1H), 10,04 (s. a., 1H), 9,22 (s. a., 1H), 8,64-8,71 (m, 1H), 8,55 (s. a., 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 7,90 (s. a., 1H), 7,76 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,37 (s. a., 6H), 2,66-2,75 (m, 3H), 1,53-1,65 (m, 4H), 0,75-0,98 (m, 6H). EM: calc. 420 (M+H)+, medido 420 (M+H)+.
Ejemplo 22
2-amino-N8-(6-metil-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000035_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 6-metilpiridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 22 como un solido amarillo (34,3 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 11,33 - 11,23 (m, 1H), 10,02-9,94 (m, 1H), 9,22 - 9,08 (m, 2H), 8,64 - 8,55 (m, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 6H), 2,71 - 2,64 (m, 3H), 1,67 - 1,52 (m, 4H), 1,00 - 0,72 (m, 6H). EM: calc. 420 (M+H)+, medido 420 (M+H)+.
Ejemplo 23
2-amino-N8-(3,5-dimetilfenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000036_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3,5-dimetilanilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 23 como un solido amarillo (16 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,35-3,61 (m, 4H), 3,21-3,23 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 1,49-1,86 (m, 4H), 0,59-1,20 ppm (m, 6H). EM: calc. 433 (M+H)+, medido 433 (M+H)+.
Ejemplo 24
2-amino-N8-[4-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000036_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[(4-aminofenil)metil]carbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 24 como un solido amarillo (4 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,57 (m, 3H), 6,88-7,03 (m, 1H), 4,04-4,21 (m, 2H), 3,37-3,54 (m, 4H), 3,31(m, 2H), 1,54-1,80 (m, 4H), 0,65-1,11 ppm (m, 6H). EM: calc. 434 (M+H)+, medido 434 (M+H)+.
Ejemplo 25
2-amino-N8-[4-(2-aminoetil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000036_0003
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[2-(4-aminofenil)etil]carbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 25 como un solido amarillo (4 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 786-8,00 (m, 2H), 7,57-7,80 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,12-3,27 (m, 2H), 2,90-3,07 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 0,96 ppm (m, 6H). EM: calc. 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+.
Ejemplo 26
2-amino-W4-(3-hidroxipropil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000037_0001
Se proporciona una via sintetica detallada en el esquema 5.
Preparación del compuesto P:
A una solucion de clorhidrato de acido 2-amino-8-(metoxicarbonil)-3H-benzo[b]acepina-4-carboxflico (compuesto A , 2,0 g, 6,7 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio HBTU (3,1 g, 8,1 mmol), DIPEA (3,4 g, 26,8 mmol) y 3-(propilamino)propan-1-ol (870 mg, 7,4 mmol) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 18 h, se anadio agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con EA (50 ml). Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA=1:1-0:1) para dar el producto deseado 2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto P, 2 g) como un aceite amarillo. e M: calc. 360 (M+H)+, medido 360 (M+H)+.
Preparación del compuesto Q:
A una solucion de 2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto P, 2,0 g, 5,56 mmol) en Dc M (50 ml) se le anadio TEA (1,1 g, 11,12 mmol) y Boc2O (218 mg, 8,34 mmol) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 24 h, se anadio agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (50 ml). Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA=1:1) para dar el producto deseado 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-((3-hidroxipropil)-(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto Q, 1,3 g) como un solido amarillo. EM: calc. 460 (M+H)+, medido 460 (M+H)+.
Figure imgf000038_0001
Preparación del compuesto R
A una solucion de 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-((3-hidroxipropil)-(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxilato de metilo (compuesto Q, 100 mg, 0,22 mmol) en THF/H2O (1/1, 2 ml,) se le anadio LioH ac. (1 M, 0,3 ml, 0,30 mmol) a 0 °C. A continuacion se calento la mezcla hasta 25 °C y se agito durante 5 h. Se vertio la mezcla en agua helada (10 ml) y se acidifico con acido cftrico ac. (5 %) hasta pH 5. Se extrajo la mezcla con EtOAc (30 ml x 3) y se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (20 ml x 2), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para dar acido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-((3-hidroxipropil)-(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxflico bruto (compuesto R, 70 mg) como un solido amarillo. e M: calc. 450 (M+H)+, medido 450 (M+H)+.
PreparaciOn del compuesto T:
A una solucion de acido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxflico (compuesto R, 30 mg, 0,067 mmol) en DMF (1 ml) se le anadio sucesivamente EDCI (32 mg, 0,167 mmol), HOBT (11 mg,0,084 mmol), DIEA (35 mg, 0,268 mmol), DMAP (2 mg, 0,017 mmol) y m-toluidina (11 mg, 0,101 mmol). Despues de que se agitara la reaccion a 25 °C durante 18 h, se vertio en agua helada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Se lavaron las capas organicas combinadas con acido cftrico ac. (5 %) y Na2CO3 ac., se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion, se concentro el filtrado a vacfo para dar (4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-8-(m-tolilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto T, 30 mg, bruto) como un solido amarillo. EM: calc. 535 (M+H)+, medido 535 (M+H)+.
Preparación del ejemplo 26
A una solucion de (4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-8-(m-tolil-carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto T , 30 mg, 0,058 mmol) en DCM (0,8 ml) se le anadio una solucion de TFA (128 mg, 0,123 mmol) en DCM (0,2 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la reaccion a 25 °C durante 4-5 h, se retiro el disolvente a vacfo y se basifico el residuo hasta pH 8 con NaHCO3 sat. Se extrajo la mezcla con DCM y se seco sobre Na2SO4. La retirada de disolvente a vacfo dio el producto bruto que se purifico por prep-HPLC para dar 2-amino-W8-(5-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida (ejemplo 26, 1,6 mg) como un solido amarillo. RMN de H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,03 - 7,87 (m, 2H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 3,80 - 3,43 (m, 6H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 2,49 - 2,28 (m, 3H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 2H), 1,09 - 0,86 (m, 3H). EM: calc. 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+.
Ejemplo 27
2-amino-N8-(o-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000039_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando o-toluidina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 27 como una goma amarilla (12 mg). Rm N de H1 (400 MHz, CDCh) 6 ppm = 7,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 7=8,16 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,48 (s. a., 4H), 2,81 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,63-1,74 (m, 4H), 0,89-1,03 (m, 6H). EM: calc. 419 (M+H)+, medido 419 (M+H)+
Ejemplo 28
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-(p-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000039_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando p-toluidina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 28 como un solido amarillo (43,7 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-dg): 6 ppm = 10,42 (a., 1H), 10,01 (a., 1H), 9,21 (a., 1H), 7,92 - 8,01 (m, 2H), 7,62 - 7,74 (m, 3H), 7,11 - 7,23 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,25 - 3,37 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,48 - 1,66 (m, 4H), 0,66 - 1,06 (d, 6H). EM: calc. 419 (M+H)+, medido 419 (M+H)+
Ejemplo 29
2-amino-W8-(3-etilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000040_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-etilanilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 29 como un solido blanco (35 mg). RMN de H1 (400 MHz, CDCh) 5 ppm = 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,88, 8,03 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,48 (s. a., 4H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (c, J = 7,61 Hz, 2H), 1,69 (cd, J = 7,47, 14,98 Hz, 4H), 1,28 (t, J = 7,59 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,15 Hz, 6H). EM: calc. 433 (M+H)+, medido 433 (M+H)+
Ejemplo 30
2-amino-WS-(3-metoxifenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000040_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-metoxianilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 30 como un solido amarillo (30,9 mg). RMN de H1 (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm = 10,47(a., 1H), 10,02(a., 1H), 9,2 (a., 1H), 7,93 - 8,02 (m, 2H), 7,67 - 7,74 (d, 1H), 7,46 - 7,52 (t, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 1H), 7,23 - 7,31 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,67 - 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,35 (m., 6H), 1,49 - 1,65 (m, 4H), 0,70 - 0,98 (d, 6H). EM: calc. 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+
Ejemplo 31
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000041_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-(trifluorometil)-anilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 31 como una goma amarilla (12 mg). RMN de H1 (400 MHz, CDCl3) 6 ppm = 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,88, 8,16 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,36-3,57 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,69 (cd, J = 7,47, 14,98 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,22 Hz, 6H). EM: calc. 473 (M+H)+, medido 473 (M+H)+
Ejemplo 32
2-amino-W8-(3-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000041_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-cloroanilina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 32 como un solido amarillo (21,8 mg). RMN de H1 (400 MHz, CDCh) 6 ppm= 8,05 (s, 1H), 7,85 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,66 (d,J = 1,88 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,94, 8,09 Hz, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,14 (ddd, J = 0,94, 1,98, 8,00 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,49 (d, J = 13,93 Hz, 4H), 2,80 (s, 2H), 1,69 (cd, J = 7,35, 14,98 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,15 Hz, 6H). EM: calc. 439 (M+H)+, medido 439 (M+H)+
Ejemplo 33
2-amino-N8-[5-(aminometil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000041_0003
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[(5-amino-3-piridil)metil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 33A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 33 como un solido blanco (56,5 mg). RMN de H1 (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm = 8,85 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,72 - 1,67 (m, 4H), 0,98 - 0,90 (m, 6 H). EM: calc. 435 (M+H)+, medido 435 (M+H)+.
Preparación de N-[(5-amino-3-piridil)metil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 33A):
Figure imgf000042_0001
A una solucion agitada de 5-aminopiridin-3-carbonitrilo (238 mg, 2,0 mmol), NiCh anhidro (259 mg, 2,0 mmol) en etanol ( 8 ml) se le anadio NaBH4 (303 mg, 8,0 mmol) en porciones a 25 °C. Despues de 8 h, se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro el filtrado para dar el producto bruto, que se uso directamente en la siguiente etapa.
5-(aminometil)piridin-3-amina (aceite marron oscuro, 277 mg). EM: calc. 124 (M+H)+, medido 124 (M+H)+.
A una solucion de 5-(aminometil)piridin-3-amina bruta (277 mg) en dioxano ( 8 ml) y H2O ( 8 ml) se le anadio Na2CO3 (954 mg, 9,0 mmol). Despues de que se agitara la mezcla a 25 °C durante un rato, se anadio Boc2O (1,47 g, 6,7 mmol). Despues de 3,5 h, se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con EA (25 ml x 3) y DCM (25 ml x 3 ). Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para dar un aceite naranja. Se purifico el aceite por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA=1:0 a 1:1) para dar el producto deseado W-[(5-amino-3-piridil)metil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 33A, 92 mg, rendimiento de un 21 % en dos etapas) como un solido pegajoso naranja. EM: calc. 224 (M+H)+, medido 224 (M+H)+.
Ejemplo 34
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-piridacin-4-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000042_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando piridacin-4-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 34 como un solido blanco (30,5 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 9,50 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,29 - 8,27 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,71-1,66 (m, 4H), 0,96 - 0,90 (m, 6 H). EM: calc. 407 (M+H)+, medido 407 (M+H)+.
Ejemplo 35
2-amino-WS-(6-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000043_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 6-etoxipiridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 35 como un solido amarillo (6 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,76 (s. a., 1H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,46 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,50 (s. a., 4H), 3,40 (s, 2H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (s. a., 6H). EM: calc. 450 (M+H)+, medido 450 (M+H)+.
Ejemplo 36
2-amino-N8-[3-(aminometil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000043_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[(3-aminofenil)metil]carbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 36 como un solido amarillo (6 mg). RMN de H1 (400 MHz, CDCla) 6 ppm = 7,86-8,05 (m, 3H), 7,61-7,75 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,49 (s. a., 4H), 2,83 (s, 2H), 1,51-1,76 (m, 4H), 0,96 ppm (s. a., 6H). EM: calc. 434 (M+H)+, medido 434 (M+H)+ Ejemplo 37
2-amino-N8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000043_0003
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 1-metilpirazol-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 37 como un solido blanco (38,6 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,46 (s. a., 4H), 1,75 - 1,65 (m, 4H), 0,96 - 0,93 (m, 6H). EM: calc. 409 (M+H)+, medido 409 (M+H)+.
Ejemplo 38
2-amino-N8-oxazol-2-il-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000044_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando oxazol-2-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 38 como un solido blanco (15,3 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,46 (s. a., 4H), 1,72 - 1,67 (m, 4H), 0,96 - 0,92 (m, 6H). EM: calc. 396 (M+H)+, medido 396 (M+H)+.
Ejemplo 39
2-amino-W4-(3-hidroxipropil)-W4-propil-W8-(3-piridil)-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000044_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando piridin-3-amina en lugar de m-toluidina. Se obtuvo el ejemplo 39 como un solido amarillo (4,3 mg). r Mn de H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm = 9,63 (s. a., 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18-7,99 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,62 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 3,49-3,33(m, 4H), 1,91 (s. a., 2H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,97 (s. a., 3H). EM: calc. 422 (M+H)+, medido 422 (M+H)+.
Ejemplo 40
2-amino-W8-(5-metoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000045_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-metoxipiridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 40 como un solido blanco (33,6 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,49 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,72 - 1,66 (m, 4H), 0,96 - 0,90 (m, 6H). EM: calc. 436 (M+H)+, medido 436 (M+H)+.
Ejemplo 41
2-amino-W8-(m-tolil)-W4-propil-W4-prop-2-inil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000045_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando W-propilprop-2-in-1-amina (compuesto 41A) en lugar de 3-(propilamino)propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 41 como un solido blanco (63 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm= 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 4,35 (s. a., 2H), 3,58 (s. a., 2H), 3,39 (s, 2H), 2,90 (s. a., 1H), 2,37 (s, 3H), 1,76 (cd, J = 7,4, 14,9 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM: calc. 415 (M+H)+, medido 415 (M+H)+.
Preparación del compuesto 41A:
Figure imgf000045_0003
A la solucion de prop-2-in-1-ol (1,0 g, 20,0 mmol) en DCM (30 ml) se le anadio EtaN (3,02 g, 29,9 mmol). A continuacion se anadio MsCl (2,3 g, 19,97 mmol) gota a gota a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 1 h a 0 °C, se vertio en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (100 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 , y se concentro a vacfo para dar metanosulfonato de prop-2-in-1-ilo (compuesto 41B, 2,2 g, 82 %) como un aceite amarillo, que se disolvio en CH3CN (2 ml) y se trato gota a gota con una solucion de propilamina (1,94 g, 32,8 mmol) en CH3CN (30 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla a 25 °C durante 12 h, se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 2). Se lavaron las capas organicas con salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 , y se concentro a vacfo para dar W-propilprop-2-in-1-amina (compuesto 41A, 0,5 g, 31,4 %) como un aceite amarillo.
Ejemplo 42
2-amino-W4,W4-dibutil-W8-(m-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000046_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando W-butilbutan-1-amina en lugar de 3-(propilamino)propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 42 como un solido blanco (33,6 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,96 -7,94 (m, 2H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,50 (s. a., 4H), 3,37 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,66 (c, J = 7,6 Hz, 4H), 1,49 - 1,25 (m, 4H), 0,97 (s. a., 6H). EM: calc. 447 (M+H)+, medido 447 (M+H)+.
Ejemplo 43
2-amino-W8-[3-(aminometil)-5-metil-fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000046_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-amino-5-metilbencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 43A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 43 como un solido blanco (45 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,03 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 1,63, 8,16 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,57 (s. a., 1H), 7,14 (d, J = 3,89 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,49 (s. a., 4H), 3,41 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,72 (sxt, J = 7,43 Hz, 4H), 0,87-1,08 (m, 6H). EM: calc. 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+.
Preparación de 3-amino-5-metilbencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 43A):
Figure imgf000047_0001
a) Preparación del compuesto 43B
A una soluciOn de 3-bromo-5-metilbenzonitrilo (1,0 g, 5,12 mmol) en MeOH (40 ml) se le anadiO NICI2.6 H2O (121 mg, 0,51 mmol), Boc2O (1,35 g, 6,20 mmol) y NaBH4 (780 mg, 20,5 mmol) a -20 °C. A continuaciOn se agitO la mezcla durante 2 h a 0-10 °C. Se desactivO la soluciOn de reacciOn con NH4Cl sat. (120 ml), se diluyO con H2O (200 ml) y se extrajo con EA (100 ml x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (50 ml x 2), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO para dar 3-bromo-5-metilbencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 43B, 1,3 g, 86,7 %) como un sOlido blanco. EM: calc. 300 (M+H)+, medido 300 (M+H)+.
b) PreparaciOn del compuesto 43C
A una soluciOn de 3-bromo-5-metilbencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 43B, 2,0 g, 6,7 mmol) y difenilmetanimina (compuesto 43C, 1,44 g, 8,0 mmol) en tolueno (50 ml) se le anadiO Cs2CO3 (4,3 g, 13,4 mmol), BINAP (833 mg, 1,34 mmol) y Pd(OAc)2 (150 mg, 0,67 mol) a 20 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reacciOn a 90 °C durante 16 h, se desactivO con NH4CI sat. (50 ml), se diluyO con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (30 ml x 2), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO para dar el producto bruto. Se purificO el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA = 10:1) para dar 3-((difenilmetilen)amino)-5-metilbencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 43C, 1,2 g, 46,1 %) como aceite amarillo. EM: calc. 401 (M+H)+, medido 401 (M+H)+.
c) PreparaciOn del compuesto 43A
A una soluciOn de 3-((difenilmetilen)amino)-5-metilbencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 43C, 1,2 g, 3,0 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadiO NH2OH HCl (639 mg, 9,0 mmol), NaOAc (1,2 g, 15,0 mmol) a 0 °C. A continuaciOn se agitO la mezcla a 15 °C durante 16 h. Se desactivO la soluciOn de reacciOn con NH4Cl sat. (80 ml), se diluyO con H2O (100 ml), y se extrajo con EA (50 ml x 3 ). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (30 ml x 2), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO para dar el producto bruto. Se purificO el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA = 5:1) para dar 3-amino-5-metilbencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 43A, 500 mg, 70 %) como aceite amarillo. EM: calc. 237 (M+H)+, medido 237 (M+H)+.
Ejemplo 44
2-amino-W8-(5-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000047_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-etoxipiridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 44 como un solido blanco (44,5 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,56-7,53 (s, 1H), 6,98-6,97 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,16 (c, J = 8 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 8 Hz, 4H), 1,72-1,66 (m, 4H), 1,45 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,96-0,91 (m, 6H). EM: calc. 450 (M+H)+, medido 450 (M+H)+.
Ejemplo 45
2-amino-W8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000048_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[2-[2-(3-aminofenoxi)etoxi]etil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 45C) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 45 como un solido blanco (52 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,23-4,21 (m, 2H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,45 (t, J = 8 Hz, 4H), 3,18-3,15 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 4H), 0,93 (a., 6H). EM: calc. 508 (M+H)+, medido 508 (M+H)+.
Preparación de N-[2-[2-(3-aminofenoxi)etoxi]etil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 45C):
Figure imgf000048_0002
a) Preparación del compuesto 45A
A una solucion agitada de 2-(2-aminoetoxi)etanol (1 g, 943 pL, 9,5 mmol), TEA (1,44 g, 1,99 ml, 14,3 mmol) en acetona (10 ml) se le anadio (Boc)2O (3,11 g, 3,31 ml, 14,3 mmol) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla durante 14 h, se concentre para dar un aceite amarillo palido, que se purifico por columna en gel de sflice para dar 1,6 g de W-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 45a ) como aceite amarillo palido. EM: calc. 206 (M+H)+, medido 206 (M+H)+.
b) Preparación del compuesto 45B
A una solucion agitada de 3-nitrofenol (450 mg, 3,23 mmol), W-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de ferc-butilo (797 mg, 3,88 mmol) en THF (12 ml) se le anadio trifenilfosfina (1,27 g, 4,85 mmol) y diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (981 mg, 955 pl, 4,85 mmol) a t.a. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a t.a. durante 3 h, se retiro el disolvente a vacfo para dar un aceite amarillo, que se purifico por columna en gel de sflice para dar W-[2-[2-(3-nitrofenoxi)etoxi]etil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 45B, 2 g) como aceite amarillo palido. EM: calc.
327 (M+H)+, medido 327 (M+H)+.
c) Preparación del compuesto 45C
A una solucion agitada de W-[2-[2-(3-nitrofenoxi)etoxi]etil]carbamato de ferc-butilo (2 g, 6,13 mmol) en EtOH (15 ml) se le anadio Pd(OH)2 al 20 % sobre carbono (0,5 g). Despues de que se sometiera a vacfo el sistema de reaccion y se volviera a rellenar con hidrogeno 3 veces, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente con un balon de hidrogeno durante 6 h. Se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro el filtrado para dar W-[2-[2-(3-aminofenoxi)etoxi]etil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 45C, 1,88 g) como un aceite violeta. EM: calc.
297 (M+H)+, medido 297 (M+H)+.
Ejemplo 46
2-amino-W8-[5-(5-aminopentoxi)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000049_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[5-[(5-amino-3-piridil)oxi]pentil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 46C) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 46 como un solido blanco (22 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,43 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 4H), 2,99-2,96 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 10H), 0,97-0,93 (a., 6H). EM: calc. 507 (M+H)+, medido 507 (M+H)+.
Preparación de N-[5-[(5-amino-3-piridil)oxi]pentil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 46C):
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 45C usando 5-aminopentan-1-ol en lugar de 2-(2-aminoetoxi)etanol y 5-nitropiridin-3-ol en lugar de 3-nitrofenol.
Ejemplo 47
2-amino-W8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000049_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (2-(2-((3-aminobencil)oxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 47A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 47 como un solido blanco (78 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 6H), 3,38 (s. a., 4H), 3,23 (td, J = 1,6, 3,3 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,62 (sxt, J = 7,4 Hz, 4H), 0,86 (s. a., 6H). EM: calc. 522 (M+H)+, medido 522 (M+H)+.
Preparación de (2-(2-((3-aminobencil)oxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 47A):
Figure imgf000050_0001
a) Preparación del compuesto 47B
A la soluciOn de 1-(bromometil)-3-nitrobenceno (1,0 g, 4,63 mmol) y (2-(2-hidroxietoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (0,95 g, 4,63 mmol) en DMF (40 ml) se le anadiO KOH (518 mg, 9,25 mmol). Despues de que se agitara la soluciOn a 50 °C durante 15 h, se vertiO en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (50 ml * 3), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO a vacfo. Se purificO el residuo a traves de cromatograffa en columna en gel de sflice (DCM/MeOH = 200/1 ~80/1) para dar (2-(2-((3-nitrobencil)oxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 47B, 400 mg, 25 %) como un aceite amarillo. EM: calc. 341 (M+H)+, medido 341 (M+H)+.
b) PreparaciOn del compuesto 47A
A la soluciOn de (2-(2-((3-nitrobencil)oxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 47B, 0,4 g, 1,2 mmol) en EtOH/H2O (25/2,5 ml) se le anadieron NH4Cl (377 mg, 7,1 mmol) y Zn en polvo (1,91 g, 29,4 mmol). Despues de que se agitara la soluciOn a 80 °C durante 3 h, se filtrO y se concentrO el filtrado a vacfo. Se disolviO el residuo en DCM (100 ml), se lavO con salmuera (50 ml x 2), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO a vacfo para dar (2-(2-((3-aminobencil)oxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 47A, 365 mg, 100 %) como un aceite amarillo, que se usO directamente para la siguiente etapa. EM: calc. 311 (M+H)+, medido 311 (M+H)+.
Ejemplo 48
2-amino-W8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000050_0002
Se preparO el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[3-(5-amino-3-piridil)prop-2-inil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 48A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 48 como un sOlido blanco (0,3 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,82 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,49-3,42 (m, 4H), 1,70 - 1,66 (m, 4H), 0,96 - 0,88 (m, 6H). EM calc. 459 (M+H)+, medido 459 (M+H)+.
Preparación de N-[3-(5-amino-3-piridil)prop-2-inil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 48A):
Figure imgf000051_0001
a) Preparación del compuesto 48B
A una solucion de 3-bromo-5-nitropiridina (1 g, 4,93 mmol) en THF (30 ml) se le anadio sucesivamente prop-2-in-1-ilcarbamato de ferc-butilo (1,15 g, 7,39 mmol), Pd(OAc)2 (55 mg, 246 pmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (285 mg, 493 pmol), y Cs2CO3 (4,82 g, 14,80 mmol). Despues de que se desgasificara la mezcla y se recargara con argon cinco veces, se calento a reflujo durante 4,5 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de celite y se concentro el filtrado para dar un aceite oscuro, que se purifico por cromatograffa en gel de sflice (eluyendo con eA/PE = 0~20 % ~ 30 %) para dar un aceite marron. Se trituro el aceite con PE para dar /V-[3-(5-nitro-3-piridil)prop-2-inil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 48B, 1 g) como solido marron. EM: calc. 278 (M+H)+, medido 278 (M+H)+.
b) Preparación del compuesto 48A
A una solucion de (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in-1-il)carbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,44 mmol) en THF (5 ml) y EtOH (0,5 ml) se le anadio cloruro estanoso (1,3 g, 329 pl, 6,86 mmol) a temperatura ambiente. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 6 h, se trato con 20 ml de KOH acuoso al 25 % y 25 ml de DCM. Se formo un precipitado y a continuacion se filtro. Se extrajo el filtrado con DCM (25 ml x 2). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (20 ml x 3 ), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un aceite marron, que se purifico por cromatograffa en gel de sflice para dar W-[3-(5-amino-3-piridil)prop-2-inil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 48a , 28 mg) como un aceite amarillo. EM: calc. 248 (M+H)+, medido 248 (M+H)+.
Ejemplo 49
2-amino-W8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000051_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando (2-(2-(3-(propilamino)propoxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 49A) en lugar de 3-(propilamino)-propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 49 como un solido amarillo. (74,5 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 = 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,45 (m, 12H), 3,41 (s, 2H), 3,23 - 2,98 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,73 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (s. a., 3H). EM: calc. 522 (M+H)+, medido 522 (M+H)+.
Preparación de (2-(2-(3-(propilamino)propoxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 49A):
Figure imgf000052_0001
a) Preparación del compuesto 49B:
A la solucion de 3-aminopropan-1-ol (1,0 g, 13,3 mmol) y propionaldelddo (0,77 g, 13,3 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio MgSO4 (6,4 g, 53,3 mmol). Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 12 h, se filtro el material no disuelto y se trato el filtrado con NaBH4 (556 mg, 14,6 mmol) en bano de hielo. A continuacion se agito la mezcla a 25 °C durante 1 h. Se concentro la solucion de reaccion a vado y se disolvio el residuo en DCM (100 ml) y se agito durante 5 min. Se filtro el material no disuelto y se concentro el filtrado a vado para dar 3-(propilamino)propan-1-ol (compuesto 49B, 1,0 g, 64,1 %) como un aceite amarillo, que se uso para la siguiente etapa directamente.
b) Preparación del compuesto 49C:
A la solucion de 3-(propilamino)propan-1-ol (compuesto 49B, 1,0 g, 8,53 mmol) en THF/H2O (20/10 ml) se le anadio NaHCO3 (1,43 g, 17,06 mmol). A continuacion se anadio Cbz-Cl (1,45 g, 8,53 mmol) gota a gota en bano de hielo. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 12 h, se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con EtoAc (50 ml x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado. Se purifico el residuo a traves de cromatograffa en columna en gel de sflice (PE/EtOAc = 10/1 ~ 2/1) para dar (3-hidroxipropil)(propil)carbamato de bencilo (compuesto 49C, 0,7 g, 32,7 %) como un aceite incoloro. EM: calc. 252 (M+H)+, medido 252(M+H)+.
c) Preparación del compuesto 49D:
A la solucion de (3-hidroxipropil)(propil)carbamato de bencilo (compuesto 49C, 0,7 g, 2,78 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio TEA (416 mg, 4,12 mmol). A continuacion se anadio MsCl (319 mg, 2,78 mmol) en bano de hielo. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante 3 h, se diluyo con DCM (50 ml). Se lavo la solucion con NaHCO3 ac. (50 ml x 3) y salmuera (100 ml). Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro a vado para dar metanosulfonato de 3-(((benciloxi)carbonil)(propil)amino)propilo (compuesto 49D, 0,9 g, 98,3 %) como un aceite amarillo, que se uso para la siguiente etapa directamente.
d) Preparación del compuesto 49E:
A la solucion de metanosulfonato de 3-(((benciloxi)carbonil)(propil)amino)propilo (compuesto 49D, 500 mg, 1,52 mmol) y (2-(2-hidroxietoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (311 mg, 1,52 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio TBAI (673 mg, 1,82 mmol). A continuacion se anadio un 30 % de NaOH ac. (5 ml). Se agito la mezcla a 25 °C durante 15 h. A continuacion se vertio la solucion de reaccion en un 10 % de acido dtrico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 , y se concentro a vado. Se purifico el residuo a traves de cromatograffa en columna en gel de silice (DCM/MeOH = 200/1~80/1) para dar (2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatetradecan-14-il)(propil)carbamato de bencilo (compuesto 49E, 300 mg, 45 %) como un aceite amarillo. EM: calc. 439 (M+H)+, medido 439 (M+H)+
e) Preparación del compuesto 49A:
A la solucion de (2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatetradecan-14-il)(propil)carbamato de bencilo (compuesto 49E, 300 mg, 0,73 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio Pd/C (300 mg, 10 %, humedo). A continuacion se agito la mezcla bajo 50 psi de H2 a 30 °C durante 12 h. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado a vacfo para dar (2-(2-(3-(propilamino)propoxi)etoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 49A, 187 mg, 84 %) como un aceite amarillo, que se uso directamente en la siguiente etapa. EM: calc. 305 (M+H)+, medido 305 (M+H)+
Ejemplo 50
2-amino-W8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000053_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[3-(5-amino-3-piridil)propil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 50A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 50 como un solido blanco (30,4 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,67 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 4H), 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,71-1,66 (m, 4H), 0,97 - 0,88 (m, 6H). EM: calc. 463 (M+H)+, medido 463 (M+H)+.
Preparación de N-[3-(5-amino-3-piridil)propil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 50A):
Figure imgf000053_0002
A un matraz se le anadio (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in-1-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto 48B) (100 mg, 0,361 mmol), etanol (5 ml) e hidroxido de paladio sobre carbono (15 mg, 0,107 mmol). Despues de que se desgasificara la mezcla y se recargara con hidrogeno cinco veces, se agito a temperatura ambiente con un balon de hidrogeno durante 4 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de celite y se concentro el filtrado para dar W-[3-(5-amino-3-piridil)propil]carbamato de ferc-butilo bruto (compuesto 50A, 95 mg) como un aceite pegajoso marron. EM: calc. 252 (M+H)+, medido 252 (M+H)+.
Ejemplo 51
2-amino-WS-(m-tolil)-W4-propil-W4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000053_0003
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando 3,3,3-trifluoro-W-propil-propan-1-amina en lugar de 3-(propilamino)propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 51 como un solido blanco (3 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,85-7,82 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,75 (s. a., 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,75-1,66 (m, 2H), 0,93 (s. a., 3H), EM: calc. 473 (M+H)+, medido 473 (M+H)+.
Ejemplo 52
2-amino-W8-[5-[(Z)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000054_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[(Z)-3-(5-amino-3-piridil)alil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 52A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 52 como un solido blanco (35 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,75 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,98-5,92 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,46-3,42 (m, 4H), 1,72-1,66 (m, 4H), 0,97 - 0,90 (m, 6H). EM: calc. 461 (M+H)+, medido 461 (M+H)+.
Preparación de N-[(Z)-3-(5-amino-3-piridil)alil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 52A):
Figure imgf000054_0002
A un matraz de 25 ml se le anadio (3-(5-nitropiridin-3-il)prop-2-in-1-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto 48B) (400 mg, 1,44 mmol), catalizador Lindlar (200 mg, 968 pmol) y tolueno (10 ml). Despues de que se desgasificara la mezcla y se recargara con hidrogeno cinco veces, se agito a t.a. con un balon de hidrogeno durante la noche. Se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro el filtrado para dar el W-[(Z)-3-(5-amino-3-piridil)alil]carbamato de ferc-butilo bruto (compuesto 52A) como aceite marron pegajoso, que se uso directamente en la siguiente etapa. EM: calc. 250 (M+H)+, medido 250 (M+H)+.
Ejemplo 53
2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000054_0003
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando W-(ciclopropilmetil)propan-1-amina en lugar de 3-(propilamino)propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 53 como un solido blanco (18,3 mg). r Mn de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00-7,69 (m, 2H), 4,87 (m, 2H), 3,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,09 (s. a., 1H), 0,94 (s. a., 3H), 0,62-0,57 (m, 2H), 0,28 (s. a., 2H). EM: calc. 431 (M+H)+, medido 431 (M+H)+.
Ejemplo 54
2-amino-w8-[3-(2-aminoetil)fenil]-w4,w4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000055_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-aminofenetilcarbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 54 como un solido amarillo (20 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,69-7,95 (m, 3H), 7,50-7,67 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94-7,07 (m, 1H), 3,47 (s. a., 4H), 3,10-3,29 (m, 4H), 2,79-3,07 (m, 2H), 1,47-1,82 (m, 4H), 0,66-1,17 ppm (m, 6H). EM: calc. 448 (M+H)+, medido 448 (M+H)+.
Ejemplo 55
2-amino-N4-isobutil-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000055_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando 2-metil-W-propil-propan-1-amina en lugar de 3-(propilamino)-propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 55 como un solido blanco (14,8 mg). Rm N de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,86-7,83 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,48 (a., 4H), 3,31 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,69 (a., 3H), 0,99 - 0,91 (m, 9H). EM: calc. 433 (M+H)+, medido 433 (M+H)+.
Ejemplo 56
2-amino-W4-[3-(3-aminopropoxi)propil]-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000056_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando W-[3-[3-(propilamino)propoxi]propil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 56B) en lugar de 3-(propilamino)-propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 56 como un solido blanco (12,4 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,80-7,75 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,30-3,08 (a., 2H), 2,37 (s, 3H), 1,95-1,92 (a., 3H), 1,73-1,67 (m, 3H), 0,97 - 0,90 (a., 3H). EM: calc. 492 (M+H)+, medido 492 (M+H)+.
Preparación del compuesto 56B:
Figure imgf000056_0002
A un matraz se le anadio 3,3'-oxibis(propan-1-amina) (1 g, 7,56 mmol) y DCM (1 ml). Se formo una solucion amarilla, a continuacion se anadio una solucion de Boc-anhfdrido (825 mg, 878 pl, 3,78 mmol) en DCM (4 ml) gota a gota por medio de un embudo de decantacion a t.a. durante 50 min. Cuando se completo, se agito la mezcla durante 3 horas. Se concentro la mezcla para dar una suspension amarilla, a continuacion se redisolvio en agua (30 ml) y se filtro a traves de celite. Se lavo el residuo con otros 20 ml de agua. Se extrajo el filtrado con DCM (25 ml x 6). Se lavo la capa organica con salmuera (30 ml x 2), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar aproximadamente 550 mg (3-(3-aminopropoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 56A) como aceite amarillo. EM: calc. 233 (M+H)+, medido 233 (M+H)+.
A una solucion de (3-(3-aminopropoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (550 mg, 2,37 mmol) en metanol (9 ml) se le anadio gota a gota propionaldehfdo (137 mg, 172 pl, 2,37 mmol). Se formo una solucion amarillo palido, a continuacion se anadio K2CO3 (327 mg, 2,37 mmol). Despues de que se agitara la suspension durante la noche, se retiro el material no disuelto por filtracion. Se enfrio el filtrado con bano de hielo, a continuacion se anadio NaBP4 (134 mg, 3,55 mmol) en porciones. Despues de que se calentara la mezcla hasta t.a. y se agitara durante 3 horas, se trato con 30 ml de agua. Se extrajo la mezcla con DCM (25 ml x 6). Se lavo la capa organica con salmuera (30 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto bruto. La purificacion por Combiflash (eluida con EA/PE = 50 % ~ 100 %) dio aproximadamente 440 mg de W-[3-[3-(propilamino)propoxi]-propil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 56B) como aceite amarillo. EM: calc. 275 (M+H)+, medido 275 (M+H)+.
Ejemplo 57
2-amino-N8-[3-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000057_0001
Se proporciona una via sintetica detallada en el esquema 6.
Figure imgf000057_0002
Preparación del compuesto 57C:
Figure imgf000058_0001
Preparación del compuesto 57A:
A una mezcla de 3-nitrobenzaldehndo (1,0 g, 6,60 mmol) y bromuro de (4-bromobutil)trifenil-fosfonio (3,5 g, 7,26 mmol) en un disolvente mixto de THF (20 ml) y agua (3 gotas) se le anadio NaOH (331 mg, 8,25 mmol). Despues de que se calentara la mezcla hasta 70 °C durante 18 horas, se filtro y se concentro el filtrado para dar el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna (PE:EA = 20:1) para dar 1- (5-bromopent-1-en-1-il)-3-nitrobenceno (compuesto 57A, 400 mg, 22,5 %) como un solido blanco. EM: calc. 270 (M+H)+, medido 270 (M+H)+.
Preparación del compuesto 57B:
Se agito una solucion de 1-(5-bromopent-1-en-1-il)-3-nitrobenceno (compuesto 57A, 300 mg, 1,11 mmol) y 1,3-dioxoisoindolin-2-ida de potasio (210 mg, 1,11 mmol) en dimetilanilina (15 ml) en N2 a 110 °C durante 18 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (30 ml), a continuacion se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Se lavo la fase organica combinada con salmuera (30 ml x 3), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar 2- (5-(3-nitrofenil)pent-4-en-1-il)-isoindolin-1,3-diona (compuesto 57B, 300 mg) como un aceite amarillo. EM: calc. 337 (M+H)+, medido 337 (M+H)+.
Preparación del compuesto 57C:
Se anadio Pd/C (60 mg) en una solucion de 2-(5-(3-nitrofenil)pent-4-en-1-il)-isoindolin-1,3-diona (compuesto 57B, 300 mg, 0,89 mmol) en MeOH (10 ml). Despues de que se desgasificara la mezcla con hidrogeno 3 veces con un balon de hidrogeno, se agito en hidrogeno (1103 hPA) a 16 °C durante 18 h. Se filtro la mezcla de reaccion en celite, y se lavo el solido con MeOH (5 ml x 2). Se concentraron los filtrados combinados para dar 2-(5-(3-aminofenil)pentil)isoindolin-1,3-diona (compuesto 57C, 0,2 g, 72,7 %) como un solido amarillo. EM: calc. 309 (M+H)+, medido 309 (M+H)+.
Preparación del compuesto 57D:
A una solucion de acido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]acepina-8-carboxflico (compuesto J, 200 mg, 0,46 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C se le anadio DIPEA (148 mg, 1,15 mmol), HATU (209,7 mg, 0,55 mmol) y 2-(5-(3-aminofenil)pentil)isoindolin-1,3-diona (compuesto 57C, 158 mg, 0,51 mmol). Despues de que se agitara la mezcla a 25 °C durante 16 horas, se diluyo con salmuera (20 ml) y a continuacion se extrajo con EtOAc (25 ml x 2). Se lavo la fase organica combinada con NH4Cl saturado (20 ml), salmuera (30 ml x 3), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar (8-((3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentil)fenil)carbamoil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de terc-butilo (compuesto 57D, 200 mg, 59,6 %) como un solido amarillo. EM: calc. 720 (M+H)+, medido 720 (M+H)+.
Preparación del compuesto 57E:
Se anadio TFA (561 mg) gota a gota a una solucion de (8-((3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentil)fenil)carbamoil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-il)carbamato de terc-butilo (compuesto 57D, 200 mg, 0,28 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. Despues de que se agitara la mezcla durante 3 horas a 20 °C, se concentro para dar el producto bruto. Se anadio el producto bruto a NaHCO3 ac. (20 ml), se extrajo con DCM (5 ml). Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar 2-amino-W8-(3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentil)fenil)-W4,W4-dipropil-3H-benzo[b]acepina-4,8-dicarboxamida (compuesto 57E, 150 mg, 87,2 %) como un aceite marron. EM: calc. 620 (M+H)+, medido 620 (M+H)+.
Preparación del ejemplo 57:
Se agito una mezcla de 2-amino-W8-(3-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)pentil)fenil)-W4,W4-dipropil-3H-benzo[b]acepina-4,8-dicarboxamida (compuesto 57E, 50 mg, 0,08 mmol) en metilamina etanolica (1,0 ml) durante 2 horas a 20 °C. Se retiro el disolvente a vacfo a 16 °C. Se acidifico el residuo con TFA (0,2 ml en 1 ml de EtOH), y a continuacion se concentro hasta un aceite. Se purifico el aceite por Pre-HPLC (sistema TFA) para dar 2-amino-W8-[3-(5-aminopentil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, ejemplo 57 (8,5 mg, 21,5 %) como un solido blanco. RMN de H1 (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm = 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,49 (s. a., 4H), 3,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 (cd, J = 7,1, 14,8 Hz, 8H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 0,98 (s. a., 6H). EM: calc. 490 (M+H)+, medido 490 (M+H)+.
Ejemplo 58
2-amino-N8-[4-(5-aminopentil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000059_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 57 usando 4-nitrobenzaldehfdo en lugar de 3-nitrobenzaldehfdo. Se obtuvo el ejemplo 58 como un solido blanco (13,5 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,94 (d, J = 1,63 Hz, 2H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 8H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,07-0,81 (m, 6H) EM: calc. 490 (M+H)+, medido 490 (M+H)+.
Ejemplo 59
2-amino-N8-[3-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000059_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (3-(3-aminofenil)propil)carbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 59 como un solido amarillo (49 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,82-7,97 (m, 2H), 7,60-7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98-7,14 (m, 2H), 3,48 (s. a., 4H), 2,90-3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,64-2,81 (m, 2H), 1,92-2,12 (m, 2H), 1,72 (sxt, J = 7,5 Hz, 4H), 0,96 ppm (d, J = 18,6 Hz, 6H). EM: calc. 462 (M+H)+, medido 462 (M+H)+.
Ejemplo 60
2-amino-W4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000060_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando W-[[4-(propilaminometil)fenil]metil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 60B) en lugar de 3-(propilamino)-propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 60 como un solido blanco (9,9 mg). RMN de H1 (400MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,82-7,78 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 7H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,71-1,66 (m, 2H), 0,90 (a., 3H). EM: calc. 496 (M+H)+, medido 496 (M+H)+.
Preparación del compuesto 60B:
Figure imgf000060_0002
A un matraz de 50 ml se le anadio 1,4-fenilenodimetanamina (1 g, 7,34 mmol), TEA (1,11 g, 1,54 ml, 11 mmol) y DCM (10 ml). A continuacion se anadio una solucion de Boc-anhfdrido (801 mg, 852 pl, 3,67 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota a 0 °C. Se calento la mezcla hasta t.a. y se agito durante 2 horas. A continuacion se diluyo la mezcla con 20 ml de DCM y 30 ml de agua. Se separo la suspension y se extrajo la capa acuosa con 20 ml de DCM. Se combinaron las capas organicas y se lavo con NH4Cl sat., se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 0,5 g de 4-(aminometil)bencilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 60A) como un solido blanco. EM: calc. 237 (M+H)+, medido 237 (M+H)+.
A un matraz se le anadio 4-(aminometil)bencilcarbamato de ferc-butilo (0,5 g, 2,12 mmol,), propionaldehfdo (184 mg, 230 pl, 3,17 mmol) y metanol (15 ml) seguido de K2CO3 (292 mg, 2,12 mmol) a t.a. Despues de que se agitara la mezcla a t.a. durante la noche, se filtro el precipitado a traves de celite. Se enfrio el filtrado con bano de hielo y se anadio NaBH4 (120 mg, 3,17 mmol) en porciones. Se calento la mezcla hasta t.a. y se agito durante aproximadamente 2 horas. Se concentro la mezcla para dar un solido pegajoso que se purifico por medio de Combiflash (eluido con EA/PE = 0~100 %) para dar aproximadamente 123 mg de N-[[4-(propilaminometil)fenil]-metil]-carbamato de ferc-butilo (compuesto 60B) como aceite pegajoso. EM: calc. 279 (M+H)+, medido 279 (M+H)+.
Ejemplo 61
2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000061_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (3-(4-aminofenil)propil)carbamato de ferc-butilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 61 como un solido amarillo (22 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,87-8,01 (m, 2H), 7,57-7,73 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05-7,13 (m, 1H), 3,48 (s. a., 4H), 3,20 (m, 2H), 2,91-3,02 (m, 2H), 2,65-2,82 (m, 2H), 2,00 (dt, J = 15,5, 7,7 Hz, 2H), 1,72 (dc, J = 15,1, 7,5 Hz, 4H), 0,97 ppm (s. a., 6H). EM: calc. 462 (M+H)+, medido 462 (M+H)+.
Ejemplo 62
2-amino-N8-[4-(3-aminopropil)fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000061_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando (3-(4-aminofenil)butil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 62F) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 62 como un solido amarillo (21 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,98-7,93 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 3,55-3,41 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,00-2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77-2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82-1,63 (m, 8H), 1,07-0,84 (m, 6 H). EM: calc. 476 (M+H)+, medido 476 (M+H)+.
Preparación del compuesto 62F:
Figure imgf000062_0001
Preparación del compuesto 62A:
Se agito una soluciOn de 1,3-dibromopropano (16,4 g, 81,0 mmol) y ftalimida de potasio (5,0 g, 27,0 mmol) en DMF (100 ml) en N2 a 18 °C durante 20 horas. Se concentrO la mezcla de reacciOn, y se diluyO el residuo con EtOAc (30 ml). Se lavO la fase organica con agua (20 ml), salmuera (20 ml x 2), se secO con Na2SO4 anhidro y se concentrO. Se triturO el residuo con PE (30 ml), se filtrO para dar 2-(3-bromopropil)isoindolin-1,3-diona (compuesto 62A, 4,3 g, 59,7 %) como un sOlido blanco. Em : calc. 268 (M+H)+, medido 268 (M+H)+.
PreparaciOn del compuesto 62B:
Se agitO una soluciOn de 2-(3-bromopropil)isoindolin-1,3-diona (compuesto 62A, 1,0 g, 4,0 mmol), trifenilfosfina (1,0 g, 4,0 mmol) en tolueno (50 ml) en N2 a 110 °C durante 18 horas. Se precipitO el producto y se recogiO por filtraciOn para dar bromuro de [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-trifenilfosfonio (compuesto 62B, 280 mg, 13,2 %) como un sOlido blanco.
PreparaciOn del compuesto 62C:
A una soluciOn agitada de 3-nitrobenzaldehfdo (80 mg, 0,53 mmol), bromuro de [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-trifenilfosfonio (compuesto 62B, 280 mg, 0,53 mmol) en THF (5 ml) se le anadiO ferc-butOxido de potasio (65 mg, 0,58 mmol) a 0 °C. A continuaciOn se agitO la mezcla de reacciOn en N2 a 70 °C durante 19 horas. Se filtrO la mezcla de reacciOn y se concentrO el filtrado para dar un residuo que se purificO por cromatograffa en gel de sflice (PE:EA = 20:1 ~10:1) para dar (E)-2-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1 -M)isoindoMn-1,3-diona (compuesto 62C, 80 mg, 46,8 %) como un sOlido blanco. EM: calc. 323 (M+H)+, medido 323 (M+H)+.
PreparaciOn del compuesto 62D:
A una soluciOn agitada de (E)-2-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1 -il)isoindolin-1,3-diona (compuesto 62C, 80 mg, 0,25 mmol) en EtOH (4 ml) se le anadiO NH2NH2 x H2O (25 mg, 0,50 mmol) gota a gota a 0 °C. A continuaciOn se agitO la mezcla a 10 °C durante 48 h. Se concentrO la mezcla de reacciOn y se diluyO el residuo con DCM (30 ml) y se agitO durante 30 min. Se filtrO el material no disuelto y se concentrO el filtrado para dar un residuo que se purificO por Pre-TLC (DCM/MeOH=20:1 dos veces) para dar (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina (compuesto 62D, 23 mg, 47,9 %) como un aceite incoloro. EM: calc. 193 (M+H)+, medido 193 (M+h )+.
Preparación del compuesto 62E:
Se agito una solucion de (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina (compuesto 62D, 23 mg, 0,12 mmol), Et3N (24 mg, 0,24 mmol) y Boc2O (39 mg, 0,18 mmol) en Dc M (1 ml) en N2 a 18 °C durante 16 h. TLC (PE:EA=1:1) mostro que la (E)-4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-amina se consumio por completo. Se concentro la mezcla de reaccion para dar producto bruto. Se purifico el producto bruto por Pre-TLC (PE:EA=2:1) para dar (E)-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto 62E, 28 mg, 8 0 , 0 %) como aceite incoloro. EM: calc. 315 (M+Na)+, medido 315 (M+Na)+. Preparación del compuesto 62F:
Se anadio Pd/C (3 mg) en una solucion de (E)-(4-(3-nitrofenil)but-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto 62E, 28 mg, 0,09 mmol) en MeOH (1,5 ml). Se desgasifico la mezcla con H2 3 veces con un balon de hidrogeno. A continuacion se agito la mezcla en H2 (1103 hPa) a 18 °C durante 4 h. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado para dar (4-(3-aminofenil)butil)carbamato de ferc-butilo bruto (compuesto 62F, 30 mg) como un aceite incoloro. EM: calc. 265 (M+H)+, medido 265 (M+H)+.
Ejemplo 63
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000063_0001
Se preparo el compuesto del título de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-amino-2-fluorofenetilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 63E) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 63 como un solido amarillo (21 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,93-8,00 (m, 2H), 7,82 (s. a., 1H), 7,72 (d, J = 8 , 6 6 Hz, 1H), 7,57 (s. a., 1H), 7,20 (t, J = 9,35 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,49 (d, J = 6,65 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 4H), 0,97 (d, J = 5,52 Hz, 6 H). EM: calc. 466 (M+H)+, medido 466 (M+H)+.
Preparación del compuesto 63E:
Figure imgf000063_0002
Preparación del compuesto 63B:
A una solucion de NaCN (0,63 g, 12,9 mmol) en H2O (6,0 ml) se le anadio gota a gota 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno (compuesto 63A, 2,0 g, 8 , 6 mmol) en EtOH (30 ml) a 20 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 4 h, se desactivo con NaOH 2 N (10 ml). Se diluyo la mezcla con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (30 ml x 2), se seco sobre Na2SO4 , se filtro y se concentro para dar 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetonitrilo (compuesto 63B, 1,6 g) como aceite amarillo sin purificacion adicional. EM: calc. 180 (M+H)+, medido 180 (M+H)+.
Preparación del compuesto 63C:
A una solucion de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetonitrilo (compuesto 63B, 0,7 g, 3,9 mmol) en THF (20 ml) se le anadio BH3/THF (1 M, 16 ml, 15,5 mmol) a 25 °C. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion durante 2 h a 70 °C, se desactivo con MeOH (10 ml). Se diluyo la mezcla con H2O (200 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (30 ml x 2), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanamina (compuesto 63C, 700 mg) como aceite amarillo sin purificacion adicional. EM: calc.
184 (M+H)+, medido 184 (M+H)+.
Preparación del compuesto 63D:
A una solucion de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanamina (compuesto 63C, 700 mg, 3,9 mmol) y DIPEA (1,5 g, 11,7 mmol) en DCM (30 ml) se le anadio Boc2O (932 mg, 4,3 mmol) a 0 °C. A continuacion se agito la mezcla durante 1 h a 25 °C. Se desactivo la solucion de reaccion con NH4Cl saturado (20 ml), se diluyo con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (20 ml x 2), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna en gel de sflice (PE:EA = 4:1) para dar 2-fluoro-5-nitrofenetilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 63D, 600 mg, 54,5 %) como aceite amarillo. EM: calc. 284 (M+H)+, medido 284 (M+H)+.
Preparación del compuesto 63E:
A una solucion de 2-fluoro-5-nitrofenetilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 63D, 600 mg, 2,11 mmol) en MeOH (15 ml) se le anadio Pd/C (100 mg). Se agito la mezcla de reaccion durante 18 horas a 25 °C en atmosfera de hidrogeno. Se filtro la solucion y se concentro el filtrado para dar 5-amino-2-fluorofenetilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 63E, 500 mg) como aceite verde sin purificacion adicional. EM: calc. 254 (M+H)+, medido 254 (M+H)+.
Ejemplo 64
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)-5-cloro-fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000064_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 3-amino-5-clorofenetilcarbamato de ferc-butilo (compuesto 64A) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 64 como un solido amarillo (20 mg). RMN de H1 (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm = 7,96-7,93 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,46 (s. a., 4H), 3,37 (s, 2H), 3,22-3,20 (m, 2H), 3,00-2,96 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 4H), 0,97 (s. a., 6H). EM: calc. 482 (M+H)+, medido 482 (M+H)+, 482 (M+H)+.
Preparación del compuesto 64A:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 63E usando 1-(bromometil)-3-cloro-5-nitrobenceno en lugar de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-nitrobenceno.
Ejemplo 65
2-amino-N4-butil-N4-(2-hidroxietil)-N8-(m-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000065_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando 2-(butilamino)-etanol (compuesto 65A) en lugar de 3-(propilamino)-propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 65 como un solido blanco (48 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 7,94 - 7,92 (m, 2H), 7,69-7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 - 7,00 (d, J = 7,2, 1H), 3,70 - 3,53 (a., 6 H), 3,34 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,40 (a., 2H), 0,98 (a., 3H). EM: calc. 435,2 (M+H)+, medido 435,2 (M+H)+.
Preparación del compuesto 65A:
Figure imgf000065_0003
A una solucion de butiraldehfdo (1,0 g, 13,8 mmol) y 2-aminoetanol (847 mg, 13,8 mmol) en MeOH (20,0 ml) se le anadio MgSO4 (6,65 g, 55,5 mmol). Se agito la mezcla a 20 °C durante 12 h. Se filtro la mezcla de reaccion. Al filtrado se le anadio NaBH4 (0,58 g, 15,3 mmol) en bano de hielo. Se agito la solucion a 20 °C durante 1 h. TLC (DCM/MeOH = 10/1) mostro que se formo un nuevo punto. Se concentro la solucion de reaccion a vacfo. Se disolvio el residuo en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para dar 2-(butilamino)etanol bruto (compuesto 65A, 1,3 g, 80,2 %) como aceite incoloro que se uso para la siguiente etapa directamente.
Ejemplo 66
2-amino-W8-[5-(2-aminoetoxi)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000065_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[2-[(5-amino-3-piridil)oxi]etil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 6 6 C) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 6 6 como un solido blanco (9,9 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,57 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 2H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,37 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,45-3,43 (m, 6 H), 3,38 (s, 2H), 1,75-1, 66 (m, 4H), 0,97-0,93 (a., 6 H). EM: calc. 465 (M+H)+, medido 465 (M+H)+.
Preparación del compuesto 6 6 C:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 45C usando 2-aminoetanol en lugar de 2-(2-aminoetoxi)etanol y 5-nitropiridin-3-ol en lugar de 3-nitrofenol. EM: calc. 254 (M+H)+, medido 254 (M+H)+.
Ejemplo 67
N-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato de bencilo
Figure imgf000066_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando N-[(5-amino-3-piridil)metil]carbamato de bencilo en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 67 como un solido blanco (17 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 9,12 (s, 1 H) 8,44 (d, J = 10,54 Hz, 2 H) 7,98 - 8,05 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,22 - 7,42 (m, 5 H) 7,14 (s, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 3,50 (s. a., 4 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 1,67 - 1,79 (m, 4 H) 0,98 (d, J = 19,07 Hz, 6 H). EM: calc. 569,3 (M+H)+, medido 569,3 (M+H)+.
Ejemplo 68
2-amino-W8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000066_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[(E)-3-(5-amino-3-piridil)alil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 6 8 C) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 68 como un solido blanco (23 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 3,78 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,46-3,43 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 1,72-1,67 (m, 4H), 0,98-0,89 (a., 6 H). EM: calc. 461 (M+H)+, medido 461 (M+H)+.
Preparación del compuesto 6 8 C:
Figure imgf000067_0001
Preparación del compuesto 68A:
A un tubo sellado se le anadio prop-2-in-1-ilcarbamato de ferc-butilo (1 g, 6,44 mmol), cloruro-hidruro de bis(ciclopentadienil)circonio (166 mg, 644 pmol), TEA (65,2 mg, 89,8 pl, 644 pmol) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,24 g, 1,4 ml, 9,67 mmol). Se sello el tubo y se calento hasta 65 °C (bano de aceite) durante 18 horas. Se diluyo la mezcla con 25 ml de EA y se desactivo con NH4CI sat. A continuacion se anadieron otros 25 ml de EA y se lavo la mezcla secuencialmente con NH4CI sat., NaHCO3 sat. y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro para dar 2,1 g de aceite pegajoso amarillo palido. Despues de la purificacion por medio de Combiflash (eluida con EA/PE=0 ~ 40 %), se obtuvieron aproximadamente 1,1 g de (E)-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 6 8 A) como aceite amarillo palido. EM: calc. 284 (M+H)+, medido 284 (M+H)+.
Preparación del compuesto 6 8 B:
A un matraz de 25 ml se le anadio (E)-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)carbamato de ferc-butilo (200 mg, 706 pmol), 3-bromo-5-nitropiridina (143 mg, 706 pmol), K2CO3 (293 mg, 2,12 mmol), eter dimetflico (4 ml), agua (0,5 ml) y Pd(Ph3P)4 (81,6 mg, 70,6 pmol). A continuacion se desgasifico la mezcla cinco veces y se calento hasta 85 °C (bano de aceite) durante 23 horas. Se diluyo la mezcla con EA y agua, se filtro a traves de celite. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con EA. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un aceite marron. Despues de la purificacion por medio de Combiflash (eluida con EA/PE = 0 ~ 35 %), se obtuvieron aproximadamente 160 mg de (E)-(3-(5-nitropiridin-3-il)alil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 6 8 B) como solido pegajoso amarillo. EM: calc. 280 (M+H)+, medido 280 (M+H)+.
Preparación del compuesto 6 8 C:
A un matraz se le anadio (E)-(3-(5-nitropiridin-3-il)alil)carbamato de ferc-butilo (160 mg, 573 pmol), EtOAc (3 ml) y etanol (2 ml). Se formo una solucion amarillo palido y a continuacion se calento hasta aproximadamente 60 °C (bano de aceite). Se anadio cloruro estanoso (652 mg, 165 pl, 3,44 mmol) en porciones pequenas. Se agito la reaccion a 60 °C durante 3 horas. Se enfrio la mezcla y se diluyo con 20 ml de EA. Se anadio una solucion acuosa al 25 % en peso de KOH (pH > 7). Se filtro el precipitado a traves de celite y se extrajo el filtrado con EA (15 ml x 4). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar aproximadamente 90 mg de N-[(E)-3-(5-amino-3-piridil)alil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 6 8 C) como solido amarillo. EM: calc. 250 (M+H)+, medido 250 (M+H)+.
Ejemplo 69
2-amino-W8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1 -benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000068_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-(2-feniletil)piridin-3-amina (compuesto 69B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 69 como un solido blanco (45,7 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,74 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,96 (d, J = 4Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 3,47 (a., 4H), 3,31 (s, 2H), 3,01-2,99 (m, 4H), 1,75-1,66 (m, 4H), 0,97-0,93 (a., 6 H). EM: calc. 510 (M+H)+, medido 510 (M+H)+.
Preparación del compuesto 69B:
Figure imgf000068_0002
A un matraz se le anadio 3-bromo-5-nitropiridina (203 mg, 1 mmol), 1-cloro-4-etinilbenceno (164 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 50 pmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (57,9 mg, 100 pmol), Cs2CO3 (652 mg, 2 mmol) y THF (4 ml). Se formo una suspension marron palido. A continuacion se burbujeo con N2 durante 5 min y se calento a reflujo (70 °C, bano de aceite) durante aproximadamente 16 horas. Se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro el filtrado para dar un aceite oscuro. Se purifico el aceite por medio de Combiflash (eluyendo con EA/PE = 0~20 %~30 %). Se obtuvieron aproximadamente 200 mg de 3-[2-(4-clorofenil)etinil]-5-nitro-piridina (compuesto 69A) como solido amarillo. EM: calc. 259 (M+H)+, medido 259 (M+H)+.
A un matraz se le anadio 3-((4-clorofenil)etinil)-5-nitropiridina (200 mg, 773 pmol) y EtOH (15 ml). Se formo una suspension amarilla. A continuacion se anadio Pd(oH)2 sobre carbono (20 % en peso, 50 % de H2O) (20 mg, 142 pmol). Despues de que se aspirara la mezcla a vacfo y se volviera a rellenar con H25 veces, se agito con balon de hidrogeno a t.a. durante aproximadamente 18 horas. Se filtro la mezcla a traves de celite para retirar el catalizador y se concentro el filtrado para dar aproximadamente 170 mg de 5-(2-feniletil)piridin-3-amina (compuesto 69B) como aceite amarillo. EM: calc. 199 (M+H)+, medido 199 (M+H)+.
Ejemplo 70
2-amino-W8-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000069_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-[2-(4-metoxifenil)etil]piridin-3-amina (compuesto 70B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 70 como un solido blanco (50 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,73 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (a., 4H), 3,31 (s, 2H), 2,98-2,89 (m, 4H), 1,74-1,65 (m, 4H), 0,97-0,90 (a., 6 H). EM: calc. 540 (M+H)+, medido 540 (M+H)+.
Preparación del compuesto 70B:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 69B usando 1-etinil-4-metoxi-benceno en lugar de 1- cloro-4-etinil-benceno. EM: calc. 229 (M+H)+, medido 229 (M+H)+.
Ejemplo 71
2- amino-N8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000069_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[[4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]fenil]metil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 71C) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 71 como un solido blanco (20,9 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,76 (a., 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (a., 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,72 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,48 (a., 4H), 3,38 (s, 2H), 3,04 (s, 4H), 1,75-1,66 (m, 4H), 1,00-0,94 (a., 6 H). EM: calc. 539 (M+H)+, medido 539 (M+H)+.
Preparación del compuesto 71C:
Se preparo el 4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]benzonitrilo (compuesto 71B) de forma analoga al compuesto 69B usando 4-etinilbenzonitrilo en lugar de 1-cloro-4-etinil-benceno. e M: calc. 224 (M+H)+, medido 224 (M+H)+.
Figure imgf000069_0003
A un matraz se le anadio 4-(2-(5-aminopiridin-3-il)etil)benzonitrilo (compuesto 71B, 223 mg, 1 mmol), borato de trimetilo (935 mg, 1,01 ml, 9 mmol) y complejo borano-tetrahidrofurano (3 ml, 3 mmol) a t.a. Despues de que se agitara la mezcla de reaccion a 25 °C durante aproximadamente 13,5 horas, se desactivo con 10 ml de MeOH y se agito durante 1 h. A continuacion se filtro a traves de celite y se concentro el filtrado para dar un aceite marron. A este aceite marron se le anadio DCM ( 8 ml) y TEA (121 mg, 167 pl, 1,2 mmol). Despues de que se enfriara la mezcla con bano de hielo, se anadio Boc-anhfdrido (218 mg, 232 pi, 1,0 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante aproximadamente 2 horas. Se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro el filtrado para dar una suspension marron. Despues de la purificacion por medio de Combiflash (eluida con EA/PE=0 ~ 50 % ~ 100 % y MeOH/EA=10 %), se obtuvieron aproximadamente 110 mg de N-[[4-[2-(5-amino-3-piridil)etil]fenil]metil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 71C) como aceite pegajoso amarillo. EM: calc. 328 (M+H)+, medido 328 (M+H)+.
Ejemplo 72
2-amino-W8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000070_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando N-[5-(5-amino-3-piridil)pentil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 72B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 72 como un solido blanco (23,9 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,70 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,46 (a., 4H), 3,31 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,80-1,65 (m, 8 H), 1,52-1,48 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 6 H). EM: calc. 491 (M+H)+, medido 491 (M+H)+.
Preparación del compuesto 72B:
Figure imgf000070_0002
A un matraz se le anadio 3-bromo-5-nitropiridina (60 mg, 296 pmol), THF (2 ml), pent-4-in-1-ilcarbamato de ferc-butilo (59,6 mg, 325 pmol), Pd(OAc)2 (3,32 mg, 14,8 pmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (17,1 mg, 29,6 pmol) y Cs2COa (193 mg, 591 pmol). A continuacion se burbujeo la mezcla con N2 durante 5 min y se calento a reflujo (70 °C, bano de aceite) durante aproximadamente 4,5 horas. Se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro el filtrado para dar un solido marron. Despues de la purificacion por medio de Combiflash (eluida con EA/PE = 0 ~ 20 % ~ 40 %), se obtuvo N-[5-(5-nitro-3-piridil)pent-4-inil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 72A) como aceite marron palido.
Se disolvio el compuesto 72A en etanol ( 8 ml). A continuacion se anadio Pd(OH)2 (20 % sobre carbono con 50 % de H2O) (10 mg, 71,2 pmol). Se desgasifico la mezcla a vacfo y se volvio a rellenar con H2 cinco veces. A continuacion se agito a t.a. con balon de hidrogeno durante aproximadamente 14 h. Se filtro la mezcla a traves de celite y se concentro el filtrado directamente para dar aproximadamente 55 mg de N-[5-(5-amino-3-piridil)pentil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 72B) como aceite marron palido. EM: calc. 280 (M+H)+, medido 280 (M+H)+.
Ejemplo 73
2-amino-WS-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000071_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-[2-(3-metoxifenil)etil]piridin-3-amina (compuesto 73B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 73 como un solido blanco (29,4 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,74 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,77-6,73 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (a., 4H), 3,31 (s, 2H), 3,02-2,94 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 4H), 0,97-0,92 (a., 6 H). EM: calc. 540 (M+H)+, medido 540 (M+H)+.
Preparación del compuesto 73B:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 69B usando 1-etinil-3-metoxi-benceno en lugar de 1- cloro-4-etinil-benceno. EM: calc. 229 (M+H)+, medido 229 (M+H)+.
Ejemplo 74
2- amino-N8-[5-(6-aminohexil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000071_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando N-[6-(5-amino-3-piridil)hexil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 74B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 74 como un solido blanco (17,0 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8 , 6 8 (s, 1H), 8,20-8,19 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,47-3,43 (a., 4H), 3,31 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,75-1,65 (m, 8 H), 1,47-1,45 (m, 4H), 0,98 - 0,90 (m, 6 H). EM: calc. 505 (M+H)+, medido 505 (M+H)+.
Preparación del compuesto 74B:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 72B usando W-but-5-inilcarbamato de ferc-butilo en lugar de W-pent-4-inilcarbamato de ferc-butilo. EM: calc. 294 (M+H)+, medido 294 (M+H)+.
Ejemplo 75
2-amino-N8-[6-(3-aminohexil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000072_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[3-(5-amino-2-piridil)propil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 75B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 75 como un solido blanco (33,6 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8 , 8 8 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,46 (a., 4H), 3,31 (s, 2H), 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 4H), 0,9 - 0,92 (a., 6 H). EM: calc. 463 (M+H)+, medido 463 (M+H)+. Preparación del compuesto 75B:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 72B usando 2-bromo-5-nitro-piridina en lugar de 3-bromo-5-nitro-piridina y W-prop-2-inilcarbamato de ferc-butilo en lugar de W-pent-4-inilcarbamato de ferc-butilo. EM: calc. 252 (M+H)+, medido 252 (M+H)+.
Ejemplo 76
2-amino-N8-[5-(4-aminohexil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000072_0002
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[4-(5-amino-3-piridil)butil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 76B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 76 como un solido blanco (51,7 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,91 (s, 1H), 8,35-8,31 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,48 (a., 4H), 3,38 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,83-1,66 (m, 8 H), 0,99 - 0,92 (a., 6 H). EM: calc. 477 (M+H)+, medido 477 (M+H)+.
Preparación del compuesto 76B:
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 72B usando W-but-3-inilcarbamato de ferc-butilo en lugar de W-pent-4-inilcarbamato de ferc-butilo. EM: calc. 266 (M+H)+, medido 266 (M+H)+.
Ejemplo 77
2-amino-N8-[6-(4-aminohexil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000073_0001
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[4-(5-amino-2-piridil)butil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 77B) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 77 como un solido blanco (51,6 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 9,10 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,48 (a., 4H), 3,38 (s, 2H), 3,01 -2,94 (m, 4H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 6 H), 0,99 - 0,92 (a., 6 H). EM: calc. 477 (M+H)+, medido 477 (M+H)+.
Preparación del compuesto 77B:
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al compuesto 72B usando 2-bromo-5-nitro-piridina en lugar de 3-bromo-5-nitro-piridina y W-but-3-inilcarbamato de ferc-butilo en lugar de W-pent-4-inilcarbamato de ferc-butilo. EM: calc. 266 (M+H)+, medido 266 (M+H)+.
Ejemplo 78
2-amino-N8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000073_0002
Se preparo el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando 5-[(dimetil-amino)metil]piridin-3-amina en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 78 como un solido blanco (16 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,99 (s. a., 1H), 8,65 (s. a., 1H), 8,52 (s. a., 1H), 7,98-8,09 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,14 (s. a., 1H), 4,48 (s. a., 2H), 3,49 (s. a., 4H), 3,40 (s. a., 2H), 2,96 (s. a., 6 H), 1,72 (d, J = 6,40 Hz, 4H), 0,88-1,08 (m, 6 H). EM: calc.
463 (M+H)+, medido 463 (M+H)+.
Ejemplo 79
2-amino-N4-(ciclopropilmetil)-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000073_0003
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 26 usando 5-etoxipiridin-3-amina en lugar de m-toluidina y W-(ciclopropilmetil)propan-1-amina en lugar de 3-(propilamino)propan-1-ol. Se obtuvo el ejemplo 79 como un solido blanco (16,5 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 8,74 (a., 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,48 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,11 (s. a., 1H), 0,96 (s. a., 3H), 0,63-0,61 (a., 2H), 0,31 (s. a., 2H). EM: calc.
462 (M+H)+, medido 462 (M+H)+.
Ejemplo 80
2-amino-N8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida
Figure imgf000074_0001
Se prepare el compuesto del tftulo de forma analoga al ejemplo 1 usando W-[2-(5-amino-3-piridil)etil]carbamato de ferc-butilo (compuesto 80E) en lugar de piridin-3-amina. Se obtuvo el ejemplo 80 como un solido blanco (63 mg). RMN de H1 (400 MHz, CD3OD) 6 ppm = 9,02 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 - 7,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,73 - 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,47 (s. a., 4H), 3,37 (s, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 4H), 0,96 (s. a., 6 H). EM: calc. 449,4 (M+H)+, medido 449,4 (M+H)+.
Preparacion del compuesto 80E:
Figure imgf000074_0002
Preparación del compuesto 80B:
A la solucion de 5-bromonicotinaldehfdo (5,0 g, 27,0 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio Et3N (5,46 g, 54,1 mmol) y CH3NO2 (8,2 g, 135,1 mmol). Se agito la solucion a 20 °C durante 15 h. Se concentro la solucion de reaccion a vacfo para dar un producto bruto (6,7 g) como aceite amarillo, que se disolvio en DCM (100 ml). A continuacion se anadieron DMAP (3,63 g, 29,7 mmol) y anhfdrido acetico (3,58 g, 35,1 mmol) a 0 °C. Despues de que se agitara la solucion a 20 °C durante 2 horas, se vertio en agua (200 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (500 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (200 ml) y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo a traves de cromatograffa en columna (PE/EtOAc=10/1) para dar (E)-3-bromo-5-(2-nitrovinil)piridina (compuesto 80B, 4,1 g, 66,5 % de rendimiento para dos etapas) como un solido amarillo. RMN de H1 (400 MHz, CDCh) = 8,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 - 7,92 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 7,63-7,59 (d, J = 18,4 Hz, 1H).
Preparación del compuesto 80C:
A la solucion de (E)-3-bromo-5-(2-nitrovinil)piridina (compuesto 80B, 2,0 g, 8,7 mmol) en THF (60 ml) se le anadio LiAlH4 (1,33 g, 35,1 mmol) en porciones a -30 °C. A continuacion se calento la mezcla hasta -10 °C y se agito durante 3 horas. Se desactivo la reaccion por agua y a continuacion se anadio B0 C2O (2,3 g, 10,5 mmol). Despues de que se agitara la solucion a 20 °C durante 3 horas, se vertio en agua (50 ml) y a continuacion se extrajo con EtOAc (100 ml * 2). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo (con otro lote de 1,0 g de compuesto 80B) a traves de cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 100/1 ~ 30/1) para dar (2-(5-bromopiridin-3-il)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 80C, 1,1 g, 28,0 % de rendimiento para dos lotes de 3,0 g de compuesto 80B) como aceite amarillo. EM: calc. 301 (M+H)+, medido 301,1 ({79Br}M+H)+, 303,1 ({81Br}M+H)+.
Preparación del compuesto 80D:
A la solucion de (2-(5-bromopiridin-3-il)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 80C, 800 mg, 2,67 mmol) en dioxano (20 ml) se le anadio difenilmetanimina (482 mg, 2,67 mmol), Xantphos (463 mg, 0,80 mmol) y Cs2CO3 (2,61 g, 8,01 mmol). Se desgasifico la mezcla tres veces y a continuacion se anadio Pd2(dba)3 (244 mg, 0,267 mmol). Se desgasifico la mezcla tres veces mas y se agito a 80 °C durante 12 h. Se diluyo la solucion de reaccion con EtOAc (50 ml) y a continuacion se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo para dar (2-(5-((difenilmetilen)amino)piridin-3-il)etil)carbamato de ferc-butilo bruto (compuesto 80D, 1,07 g) como un aceite amarillo, que se disolvio en MeOH (30 ml) seguido de la adicion de AcONa (1,09 g, 13,35 mmol) y NH2OH x HCl (278 mg, 4,0 mmol). Despues de que se agitara la mezcla a 25 °C durante 2 horas, se concentro a vacfo. Se diluyo el residuo con agua (50 ml) y a continuacion se extrajo con DCM (50 ml * 3). Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 , se concentro a vacfo. Se purifico el residuo (con otro lote de 0,3 g de compuesto 80C) a traves de cromatograffa en columna (DCM/MeOH = 100/1 ~ 20/1) para dar (2-(5-aminopiridin-3-il)etil)carbamato de ferc-butilo (compuesto 80E, 230 mg, 26,4 % de rendimiento de un total de 1,1 g de compuesto 80C) como un solido amarillo. EM: calc. 238 (M+H)+, medido 238 (M+H)+.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula
Figure imgf000076_0001
en la que
R1 es alquilo C3 -7 ,
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , alquenilo C2-7 , alquinilo C3 -7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , halogeno-alquilo C1-7 , cicloalquil C3 -7 -alquilo C1-7 y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con amino-alquilo C1-7 ;
R3 es hidrogeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C1-7 -amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 , heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7 , o
heteroarilo, siendo dicho heteroarilo un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridacinilo y pirimidinilo, y estando insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7 , alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7, amino-alquenilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7 , heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7 ,
o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que R1 es propilo o butilo.
3. Un compuesto de formula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7 , alquinilo C3—7 , halogeno-alquilo C1-7 , cicloalquil C3—7-alquilo C1-7 e hidroxi-alquilo C1-7.
4. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R2 es alquilo C1-7.
5. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S y que esta insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7, halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , di-alquil C1-7-amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C1-7-amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 , heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C w o amino-alquilo C1-7.
6. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de N, O o S y que esta sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7.
7. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en la que el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros es piridilo.
8. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R4 es fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , hidroxi-alquilo C1-7 , amino-alquilo C1-7 , alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquilo C1-7 , amino-alquenilo C2-7 , alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquenilo C2-7 , amino-alquinilo C2-7 , alquil C i- 7 -amino-alquinilo C2-7 , di-alquil C i- 7 -amino-alquinilo C2-7 , benciloxicarbonilamino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 , heterociclilcarbonilo y fenil-alquilo C1-7 , en la que fenilo esta insustituido o sustituido con alcoxi C1-7 o amino-alquilo C1-7.
9. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 , en la que R4 es fenilo, estando dicho fenilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , amino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C i- 7 -alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo.
10. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 a 9, en la que R4 es fenilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-7 , halogeno, halogeno-alquilo C1-7 , alcoxi C1-7 , amino-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , amino-alcoxi C1-7-alcoxi C1-7-alquilo C1-7 , alquilsulfonilo C1-7 y heterociclilcarbonilo.
11. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-pirimidin-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(4-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-fenil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(aminometil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(hidroximetil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-metilsulfonilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-tiazol-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(4-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-N8-tiazol-2-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(3-metilimidazol-4-il)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(m-tolil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4,N4-dipropil-N8-[5-(pirrolidin-1-carbonil)-3-piridil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(5-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-fluorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(5-fluoro-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(2-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3,5-dimetilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(aminometil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(3-hidroxipropil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(o-tolil)-N4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(p-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-etilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-metoxifenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(aminometil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,N4-dipropil-W8-piridacin-4-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(aminometil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(1-metilpirazol-3-il)-N4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-oxazol-2-il-W4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4-(3-hidroxipropil)-N4-propil-N8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(5-metoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-(m-tolil)-N4-propil-N4-prop-2-inil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N4,N4-dibutil-N8-(m-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-[3-(aminometil)-5-metil-fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-(5-etoxi-3-piridil)-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-[5-(5-aminopentoxi)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N8-[5-(3-aminoprop-1-inil)-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-N4-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]propil]-N8-(m-tolil)-N4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[5-(3-aminopropil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-(m-tolil)-W4-propil-W4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
12. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-isobutil-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-[3-(3-aminopropoxi)propil]-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[3-(5-aminopentil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(5-aminopentil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-[[4-(aminometil)fenil]metil]-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[4-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[4-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)-4-fluoro-fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)-5-cloro-fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-butil-W4-(2-hidroxietil)-W8-(m-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(2-aminoetoxi)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
W-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato de bencilo, 2-amino-W8-[5-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[2-(4-metoxifenil)etil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[2-[4-(aminometil)fenil]etil]-3-piridil]-N4,N4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-[5-(5-aminopentil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(6-aminohexil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(3-aminopropil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(4-aminobutil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[6-(4-aminobutil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-[(dimetilamino)metil]-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(5-etoxi-3-piridil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(2-aminoetil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
13. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(3-piridil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-pirimidin-5-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(4-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(m-tolil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-metil-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3,5-dimetilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(3-hidroxipropil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-(p-tolil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-etilfenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-metoxifenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(3-clorofenil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[5-(aminometil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4,W4-dipropil-W8-piridacin-4-il-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(6-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(5-metoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-(5-etoxi-3-piridil)-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-[2-(2-aminoetoxi)etoximetil]fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, 2-amino-W8-(m-tolil)-W4-propil-W4-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
14. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-W8-[3-(2-aminoetil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-isobutil-W8-(m-tolil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W8-[3-(3-aminopropil)fenil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
W-[[5-[[2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-1-benzacepina-8-carbonil]amino]-3-piridil]metil]carbamato de bencilo, 2-amino-W8-[5-(2-feniletil)-3-piridil]-W4,W4-dipropil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida,
2-amino-W4-(ciclopropilmetil)-W8-(5-etoxi-3-piridil)-W4-propil-3H-1-benzacepina-4,8-dicarboxamida, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
15. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como medicamento.
16. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como medicamento para el tratamiento de enfermedades que se pueden mediar con agonistas de TLR, seleccionadas del grupo que consiste en cancer, enfermedades autoinmunitarias, inflamacion, sepsis, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad injerto contra huesped, inmunodeficiencias y enfermedades infecciosas.
17. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehfculo y/o coadyuvante farmaceuticamente aceptable.
18. Un procedimiento para la fabricacion de un compuesto de formula I como se define en la reivindicacion 1, procedimiento que comprende
a) acoplar un compuesto de formula II
Figure imgf000081_0001
en la que R1 y R2 son como se define en la reivindicacion 1 y PG es un grupo protector, con un compuesto de formula III
Figure imgf000081_0002
en la que R3 y R4 son como se define en la reivindicacion 1, en condiciones basicas en presencia de un agente de acoplamiento y retirar el grupo protector PG en condiciones acidas para obtener un compuesto de formula I
Figure imgf000081_0003
en la que R1 a R4 son como se define en la reivindicacion 1, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmaceuticamente aceptable.
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