CN114181039A - 一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法 - Google Patents

一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种4,4‑二苯基‑3‑丁烯‑1‑醇的合成方法，采用N‑(3‑溴苄基)邻苯二甲酰亚胺与三苯基膦进行作用，制得(3‑(1,3‑二氧异吲哚啉‑2‑基)丙基)三苯基溴化磷，而后在双三甲基硅基胺基锂参与下，与二苯甲酮反应，制得4,4‑二苯基‑3‑丁烯‑1‑醇；该方法是首次经(3‑(1,3‑二氧异吲哚啉‑2‑基)丙基)三苯基溴化磷中间体制备4,4‑二苯基‑3‑丁烯‑1‑醇的新制备方法，所用原料、试剂均价廉易得，污染小，安全系数高，反应收率理想，操作上也更具简便性，是一种经多次验证的稳固合成方法。

Description

一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法。
背景技术
二苯基丁烯类化合物是一类重要的化工中间体，基于其结构的独特性，使其可作为关键分子砌块参与多种复杂药物活性分子的合成。例如其可用于合成BK调节剂(一种钙离子激活通道调节剂)，用于治疗哮喘、高血压、中风等疾病，其还可用于五氟利多药物的制备，用以治疗癌症及精神疾病。4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇作为重要的二苯基丁烯类化合物，同样也是药物中常见的结构基序，在医药领域具有广泛的应用。
现有技术中，4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成大多用到丙烯醇、氧化汞、叠氮化物等高毒、高污染、高易爆的非理想试剂；此外,部分方法需历经格式反应,操作上并不总是易于处理,同时还存在反应步骤长,收率低等问题。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇合成方法，存在使用高污染、高危试剂，部分方法还用到高易爆的叠氮化合物，反应步骤冗长，收率低等缺陷，提供的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，该方法不仅所用原料、试剂均价廉易得，且污染小，安全系数高，反应收率理想的同时，操作上更具简便性，方法过程更具有稳定性。
技术方案
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于,合成路线如下：
Figure BDA0003428423710000021
所述合成路线的具体步骤包括：
1)在无水甲苯中，N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)和三苯基膦(2)，于110～115℃反应生成(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)；
2)将前述得到的化合物(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)溶于无水四氢呋喃中，再加入双三甲基硅基胺基锂、二苯甲酮(4)四氢呋喃溶液，于-30～-20℃条件下反应得到4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)。
进一步地，所述步骤1)的具体过程为：
(a)无水甲苯加入反应装置，控温T1(20℃≤T≤30℃)加入N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)，然后控温T2(0℃≤T≤10℃)加入三苯基膦(2)，加毕，加热到在110～115℃，搅拌反应，直至反应完全；
(b)冷却，旋蒸出甲苯，加乙醚搅拌，过滤，用油泵拉干溶剂得到(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)。
进一步地，所述步骤(a)中，N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)与三苯基膦(2)的摩尔比是1:(1.0～1.5)。
进一步地，所述步骤2)的具体过程为：
将(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)溶于无水四氢呋喃中，置换氩气保护反应，控温T3(-20℃≤T≤-10℃)加入双三甲基硅基胺基锂，控温T3(-20℃≤T≤-10℃)反应1～2h，之后控温T4(-30℃≤T≤-20℃)加入二苯甲酮(4)四氢呋喃溶液，加毕，于-30～-20℃条件下反应2～3h，TLC或HPLC检测反应完全后，将反应液倒入冰的氯化铵水溶液中，然后在0～10℃下，用氯化铵固体调节pH至6～7，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，柱层洗脱，得到化合物4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)。
进一步地，所述步骤2)中(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)与双三甲基硅基胺基锂、二苯甲酮的摩尔比是1:(1.5～3.0):(1.0～1.5)。
进一步地，所述步骤2)中二苯甲酮(4)四氢呋喃溶液由无水四氢呋喃与二苯甲酮(4)的比为1.5-3ml/g制得。
进一步地，所述步骤2)中化合物N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)和三苯基膦(2)的摩尔比为1：1.1。
进一步地，所述步骤2)中化合物(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)：双三甲基硅基胺基锂：二苯甲酮(4)的摩尔比为1：2.3：1.2。
进一步地，所述氯化铵水溶液调节pH值至6～7。
有益效果
本发明创造性的提供了一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，该方法采用N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺与三苯基膦进行作用，制得(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷，而后在双三甲基硅基胺基锂参与下，与二苯甲酮反应，制得4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇；该方法是首次经(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷中间体制备4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的新制备方法，所用原料、试剂均价廉易得，污染小，安全系数高，反应收率理想，操作上也更具简便性，是一种经多次验证的稳固合成方法。
附图说明
附图1是本发明实施例中4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另作定义,此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
实施例1
第一步化合物(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)的合成：
Figure BDA0003428423710000041
于反应瓶中加入无水甲苯(700ml)，控温20℃，加入N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(50g，186.5mmol，1eq)，然后控温0℃，加入三苯基膦(53.8g，205mmol，1.1eq)，加毕，加热到在110℃，搅拌反应，直至TLC检测反应完全。
冷却，旋蒸出甲苯，加300ml乙醚搅拌，过滤，固体用乙醚洗(200ml)，用油泵拉干溶剂得到(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(86.59g)。收率86％，纯度98％。
第二步如附图1所示的化合物4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)的合成：
Figure BDA0003428423710000042
将(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(25g，47mmol，1eq)溶于500ml无水四氢呋喃中，置换氩气保护反应，控温-15℃，加入1M双三甲基硅基胺基锂(108.4ml，108.4mmol，2.3eq)，加毕，控温-15℃反应1.5h，之后控温-25℃，加入二苯甲酮四氢呋喃溶液(10.3g，56.5mmol，1.2eq，30ml无水四氢呋喃)，加毕，于-20℃条件下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应液倒入1.5L冰的氯化铵水溶液中，然后在0℃下，用氯化铵固体调节pH至6；水层用乙酸乙酯萃取(500ml*3)；合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤；硫酸钠干燥；柱层洗脱【洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)】得到化合物4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)(8.06g)。收率75％，纯度98％。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.44–7.36(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.29–7.24(m,2H),7.21(ddd,J＝7.3,3.6,1.5Hz,1H),7.17–7.11(m,4H),6.13(t,J＝7.5Hz,1H),4.59(t,J＝5.4Hz,1H),3.46(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),2.18(q,J＝6.9Hz,2H).
m/z(EI):247.0(M+Na)+。
实施例2
第一步化合物(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)的合成：
Figure BDA0003428423710000051
于反应瓶中加入无水甲苯(350ml)，控温T125℃加入N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(25g，93.25mmol，1eq)，然后控温T25℃加入三苯基膦(36.66g，139.88mmol，1.5eq)，加毕，加热到在115℃，搅拌反应，直至TLC检测反应完全。
冷却，旋蒸出甲苯，加150ml乙醚搅拌，过滤，固体用乙醚洗(100ml)，用油泵拉干溶剂得到(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(40.94g)，收率78％，纯度94％。
第二步化合物4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)合成：
Figure BDA0003428423710000061
将(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(25g，47mmol，1eq)溶于500ml无水四氢呋喃中，置换氩气保护反应，控温-15℃，加入1M双三甲基硅基胺基锂(85ml，84.6mmol，1.8eq)，加毕，控温-15℃反应1.5h，之后控温-25℃加入二苯甲酮四氢呋喃溶液(8.60g，47.1mmol，1.0eq，13ml无水四氢呋喃)，加毕，于-25℃条件下反应3h。TLC检测反应完全后，将反应液倒入1.5L冰的氯化铵水溶液中，然后在5℃下，用氯化铵固体调节pH至6；水层用乙酸乙酯萃取(500ml*3)；合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤；硫酸钠干燥；柱层洗脱【洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)】得到化合物(5)(7.03g)。收率65％，纯度97.5％。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.44–7.36(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.29–7.24(m,2H),7.21(ddd,J＝7.3,3.6,1.5Hz,1H),7.17–7.11(m,4H),6.13(t,J＝7.5Hz,1H),4.59(t,J＝5.4Hz,1H),3.46(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),2.18(q,J＝6.9Hz,2H).
m/z(EI):247.0(M+Na)+。
实施例3
第一步化合物(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)的合成：
Figure BDA0003428423710000062
于反应瓶中加入无水甲苯(7L)，控温20℃，加入N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(500g，1.87mol，1eq)，然后控温0℃，加入三苯基膦(538g，2.05mol，1.1eq)，加毕，加热到在110℃，搅拌反应，直至HPLC检测反应完全。
冷却，旋蒸出甲苯，加3L乙醚搅拌，过滤，固体用乙醚洗(2L)，用油泵拉干溶剂得到(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(859.5g)。收率84％，纯度96.7％。
第二步化合物4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)合成：
Figure BDA0003428423710000071
将(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(300g，548mmol，1eq)溶于6L无水四氢呋喃中，置换氩气保护反应，控温-15℃，加入1M双三甲基硅基胺基锂(1.26L，1.26mmol，2.3eq)，加毕，控温-15℃反应2h，之后控温-25℃，加入二苯甲酮四氢呋喃溶液(119.70g，658mmol，1.2eq，360ml无水四氢呋喃)，加毕，于-20℃条件下反应3h。HPLC检测反应完全后，将反应液倒入18L冰的氯化铵水溶液中，然后在5℃下，用氯化铵固体调节pH至6；水层用乙酸乙酯萃取(6L*3)；合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤；硫酸钠干燥，脱溶，甲苯重结晶，得到化合物(5)(92.10g)。收率72％，纯度96％。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.44–7.36(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.29–7.24(m,2H),7.21(ddd,J＝7.3,3.6,1.5Hz,1H),7.17–7.11(m,4H),6.13(t,J＝7.5Hz,1H),4.59(t,J＝5.4Hz,1H),3.46(dd,J＝12.2,6.8Hz,2H),2.18(q,J＝6.9Hz,2H).
m/z(EI):247.0(M+Na)+。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (9)

1.一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于,合成路线如下：
Figure FDA0003428423700000011
所述合成路线的具体步骤包括：
1)在无水甲苯中，N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)和三苯基膦(2)，于110～115℃反应生成(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)；
2)将前述得到的化合物(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)溶于无水四氢呋喃中，再加入双三甲基硅基胺基锂、二苯甲酮(4)四氢呋喃溶液，于-30～-20℃条件下反应得到4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)。
2.如权利要求1所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：
(a)无水甲苯加入反应装置，控温T1(20℃≤T≤30℃)加入N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)，然后控温T2(0℃≤T≤10℃)加入三苯基膦(2)，加毕，加热到在110～115℃，搅拌反应，直至反应完全；
(b)冷却，旋蒸出甲苯，加乙醚搅拌，过滤，用油泵拉干溶剂得到(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)。
3.如权利要求2所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)中，N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)与三苯基膦(2)的摩尔比是1:(1.0～1.5)。
4.如权利要求1所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2)的具体过程为：
将(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)溶于无水四氢呋喃中，置换氩气保护反应，控温T3(-20℃≤T≤-10℃)加入双三甲基硅基胺基锂，控温T3(-20℃≤T≤-10℃)反应1～2h，之后控温T4(-30℃≤T≤-20℃)加入二苯甲酮(4)四氢呋喃溶液，加毕，于-30～-20℃条件下反应2～3h，TLC或HPLC检测反应完全后，将反应液倒入冰的氯化铵水溶液中，然后在0～10℃下，用氯化铵固体调节pH至6～7，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，柱层洗脱，得到化合物4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇(5)。
5.如权利要求4所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)与双三甲基硅基胺基锂、二苯甲酮的摩尔比是1:(1.5～3.0):(1.0～1.5)。
6.如权利要求4所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中二苯甲酮(4)四氢呋喃溶液由无水四氢呋喃与二苯甲酮(4)的比为1.5-3ml/g制得。
7.如权利要求4所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中化合物N-(3-溴苄基)邻苯二甲酰亚胺(1)和三苯基膦(2)的摩尔比为1：1.1。
8.如权利要求4所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中化合物(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)丙基)三苯基溴化磷(3)：双三甲基硅基胺基锂：二苯甲酮(4)的摩尔比为1：2.3：1.2。
9.如权利要求4所述的一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：所述氯化铵水溶液调节pH值至6～7。
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