JP4522701B2 - 有機金属化合物を経由して有機中間体生成物を製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、アリールリチウム化合物を製造し、それらの化合物を適当な求電子試薬と反応させることにより、有機化合物を製造する方法であって、ハロゲン化合物を金属リチウムと反応させてリチウム化合物を先ず形成させ、続いてこのリチウム化合物を芳香族化合物と反応させ、芳香族化合物を脱プロトン化させて所望のリチウム芳香族化合物を形成させ、必要に応じて、このリチウム芳香族化合物を適当な求電子試薬と反応させる方法（式Ｉ）に関するものである。

製薬および農薬工業および他の多くの用途に使用する化合物の製造における、有機金属化学、特に元素リチウムの有機金属化学の急速な伸びは、用途の数またはこの様にして製造される製品の量を時間軸に対してプロットすれば、近年ほとんど指数関数的に進行している。この理由は実質的に、製薬および農薬工業に求められる精密化学薬品の構造が益々複雑になっていること、および複雑な有機構造を構築するのに、有機リチウム化合物が事実上無限の合成可能性を有することにある。

有機金属化学の最新知識を活用すれば、事実上あらゆる有機リチウム化合物を容易に製造することができ、事実上すべての求電子試薬と反応させて所望の生成物を形成させることができる。ほとんどの有機リチウム化合物は下記の方法のいずれかにより形成される。
（１）最も重要な経路は疑いもなくハロゲン−金属交換であり、そこでは、通常、ブロモ芳香族化合物をｎ−ブチルリチウムと低温で反応させる。
（２）ブロモ芳香族化合物をリチウム金属と反応させることにより、非常に多くの有機金属Ｌｉ化合物を同様に製造することができる。
（３）また、アルキルリチウム（例えばＢｕＬｉ）またはリチウムアミド（例えばＬＤＡまたはＬｉＮＳｉ）による有機化合物の脱プロトン化も非常に重要である。

そのため、市販のアルキルリチウム化合物を使用することがこの化学反応の主要部分に必要であり、この場合、ｎ−ＢｕＬｉが通常使用される。ｎ−ＢｕＬｉおよび関連するリチウム脂肪族化合物の合成は技術的に複雑であり、非常に多くのノウ−ハウを必要とするので、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムおよび類似の分子は、工業的な標準から判断して非常に高い価格でしか入手できない。これは、最も重要なことではあるが、この非常に有利で、広く使用できる試薬の唯一の欠点である訳では全くない。

その様なリチウム脂肪族化合物は極端に敏感であり、濃縮溶液では自然発火性を有するために、輸送、計量供給原料容器中への導入、および計量供給のための非常に複雑なロジスティックシステムを構築する必要があり、工業的製造に望まれる量（年間製造量５〜５００メートルトン）には、設備に高額な投資が必要になる。

さらに、ｎ−、ｓ−およびtert-ブチルリチウムの反応は、ブタン（脱プロトン化）、ハロゲン化ブチル（ハロゲン−金属交換、１当量のＢｕＬｉ）またはブテンおよびブタン（ハロゲン−金属交換）を形成するが、これらは室温で気体状であり、必要とされる反応混合物の加水分解による精製処理で放出される。このために、厳格な大気汚染防止法に適合するための複雑な放出ガス精製設備または適当な焼却設備がさらに必要になる。この問題に対処する方法として、専門家は代替物質、例えばｎ−ヘキシルリチウム、を推奨しているが、これらの物質は、ブタンを形成しないが、ブチルリチウムよりもはるかに高価である。

もう一つの欠点は、精製処理後に出る複雑な溶剤混合物である。アルキルリチウムは、エーテル（事実上常に、その後の反応のための溶剤である）に対して反応性が高いので、アルキルリチウム化合物は通常、これらの溶剤に入れて市販できない。製造業者は広範囲なアルキルリチウム化合物を非常に様々な炭化水素中で非常に様々な濃度で提供しているが、例えばハロゲン−金属交換は、純粋な炭化水素中では進行しないので、エーテルと炭化水素の混合物中で作業することを強いられている。その結果、加水分解の後、エーテルおよび炭化水素の含水混合物が得られるが、これらの分離は複雑であり、多くの場合、経済的に実行することは全く不可能である。しかし、使用した溶剤の循環使用は、大規模工業生産には絶対的な必要条件である。

上記の理由から、脱プロトン化に使用するアルキルリチウム化合物が安価な原料であるハロアルカンおよびリチウム金属からエーテル中で製造され、同時に、または続いて、脱プロトン化すべき基体と反応する製法があれば、リチウム芳香族化合物の「古典的な」製造の上記欠点をすべて回避できるため、非常に望ましいであろう。

本発明は、これらの目的をすべて達成し、式(IV)および(VI)のアリールリチウム化合物を製造し、必要に応じて、それらの化合物を適当な求電子試薬と反応させる方法であって、ハロゲン化合物(I)を金属リチウムと反応させてリチウム化合物(II)を先ず形成させ、続いてこのリチウム化合物を式(III)および／または(V)の芳香族化合物と反応させ、脱プロトン化させ、所望のリチウム芳香族化合物(IV)および(VI)を形成させる（式Ｉ）方法を提供するものである。

式中、Ｒはメチル、２〜１２個の炭素原子を有する第１級、第２級または第３級アルキル基、｛フェニル、置換されたフェニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ｝からなる群から選択された基により置換されたアルキル、または３〜８個の炭素原子を有する置換された、または置換されていないシクロアルキルであり、
Ｈａｌ＝フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
Ｘ_１−４は、互いに独立して、それぞれ炭素であるか、または部分Ｘ_１−４Ｒ_１−４は窒素でよいか、または２個の隣接する基Ｘ_１−４Ｒ_１−４は、一緒にＯ（フラン）、Ｓ（チオフェン）、ＮＨまたはＮＲ’でよく、ここでＲ’はＣ_１〜Ｃ_５アルキル、ＳＯ_２−フェニル、ＳＯ_２−ｐ−トリルまたはベンゾイルである。

本発明の方法により反応させることができる式(III)の好ましい化合物は、例えばベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、Ｎ−置換されたピロール、ベンゾフラン、インドールまたはナフタレンであるが、これらに限定されるものではない。

基Ｒ_１−４および基Ｚは｛水素、メチル、２〜１２個の炭素原子を有する第１級、第２級または第３級、環式または非環式アルキル基、置換された環式または非環式アルキル基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、ジアリールホスフィノ、ジアルキルホスフィノ、ジアルキルアミノカルボニルまたはジアリールアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはモノアリールアミノカルボニル、ＣＯ_２ ⁻、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フッ素および塩素、ＣＮおよびヘテロアリール｝からなる群から選択された置換基であり、それぞれの場合、２個の隣接する基Ｒ_１−４が一緒に芳香族または脂肪族環に対応することができる。

この様にして製造される有機リチウム化合物は、先行技術の方法により、すべての求電子化合物と反応させることができる。例えば、炭素求電子試薬との反応によりＣＣカップリングを行うことができ、ホウ素化合物との反応によりボロン酸を製造することができ、ハロシランまたはアルコキシシランとの反応により、オルガノシランへの効率的な道が開ける。

ハロ脂肪族化合物としては、リチウム金属がエーテル溶剤中ですべてのハロ脂肪族化合物と容易に、事実上すべての場合で定量的な収率で反応するので、すべての入手可能な、または調製可能なフルオロ脂肪族化合物、クロロ脂肪族化合物、ブロモ脂肪族化合物またはヨード脂肪族化合物を使用できる。ヨウ素化合物は高価であることが多く、フッ素化合物はＬｉＦを形成し、これが後の水性精製処理でＨＦを形成し、材料の問題につながることがあるので、クロロ脂肪族化合物またはブロモ脂肪族化合物が好ましい。しかし、特別な場合にはその様なハロゲン化物も有利に使用できる。

本発明の方法では、脱プロトン化の後に液体アルカンに転化させることができるハロゲン化アルキルを使用するのが好ましい。

クロロシクロヘキサンまたはブロモシクロヘキサン、塩化ベンジル、塩化tert-ブチル、クロロヘキサンまたはクロロヘプタンを使用するのが特に好ましい。

反応は、適当な有機溶剤中で行い、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはアニソール、が好ましい。ＴＨＦを使用するのが好ましい。

特に溶剤として使用するエーテルに対するアルキルリチウムおよびアリールリチウム化合物の反応性が高いために、好ましい反応温度は−１００〜＋２５℃、特に好ましくは−８０〜−２５℃、である。

本発明の方法のもう一つの利点は、極めて高い濃度の有機リチウム化合物で実行できることである。式(II)の脂肪族または芳香族中間体の濃度は、５〜３０重量％、特に１２〜２５重量％、が好ましい。

好ましい実施態様では、ハロアルカンおよび芳香族基体は、同時に、または混合物として、エーテル中のリチウム金属に加える。この１容器製法(one-pot process)（(I)、(III)および／または(V)をエーテル中でリチウムに同時に加える）では、脂肪族リチウム化合物が先ず形成され、次いでこれが直ちに芳香族化合物を脱プロトン化する。

我々は、驚くべきことに、１容器反応として好ましい実施態様で、ＲＬｉを先ず形成させ、その後で芳香族基体を加える場合と比較して、事実上すべての場合で著しく高い収率が得られることを見出した。

本製法では、リチウムは、分散物、粉末、切屑、サンド、顆粒、塊、バーとして、または他の形態で使用でき、リチウム粒子の大きさは品質に関係なく、反応時間に影響するだけである。この理由から、比較的小さな粒子径、例えば顆粒、粉末または分散物が好ましい。反応させるハロゲン１モルあたりに加えるリチウムの量は、１．９５〜２．５モル、好ましくは１．９８〜２．１５モルである。

すべての場合で、有機レドックス系、例えばビフェニル、４，４−ジ−tert-ブチルビフェニルまたはアントラセン、を第一段階におけるＬｉ金属の反応に加えると、反応速度の大幅な増加を観察することができる。その様な系を加えることは、特にこの触媒作用無しではリチウム化時間が＞１２時間である場合に、有利であることが分かった。

脱プロトン化に使用できる芳香族化合物は、第一に、本発明の条件下で脱プロトン化し得る様に十分に酸性であるすべての化合物である。ここで、オルト指向の置換基Ｚを有するすべての芳香族化合物、すなわち特にアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、置換されたアミノ、ＣＮ、ヘテロアリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたは類似の基を有する芳香族化合物を先ず挙げることができる。その様な基の作用様式は、これらの置換基が、脂肪族系リチウムイオンの配位を可能にし、その結果、対イオンＲ⁻がオルト位置で非常に容易に脱プロトン化し得るという事実に基づいている。

さらに、複数の効果が組み合わされた結果、強酸性であるすべての複素環式化合物、例えばフラン、をここで挙げることができる。この場合のプロトンは、とりわけ酸素の誘導効果のため、およびｓｐ^２混成および脱プロトン化が可能になるためのα炭素に対する角度的応力のため、十分に酸性である。同様の状況は他の複素環式化合物の場合にも当てはまる。

他の、交換すべき芳香族プロトンが十分に酸性ではない場合でも、その様な問題に関して当業者には公知の助剤を加えることにより、脱プロトン化を可能にすることができる。この目的に特に有用であることが分かっている助剤の一つはカリウムtert-ブトキシドであり、これをハロ脂肪族化合物をリチウム化する際に０．０５〜１．２当量の量で反応混合物に加える。この様にして、酸性度が低いベンゼンでも、効果的にリチウム化させることができる（場合により、その様な方法は、部分的に、または完全に、カリウム芳香族化合物を形成させるが、これは形成される反応生成物の性質に影響しないので、この点はここでは無視することができる）。

本発明により形成されるリチウム芳香族化合物は、当業者には良く知られている方法により、求電子化合物と反応させることができ、炭素、ホウ素およびケイ素求電子試薬が、製薬および農薬工業に必要な中間体に関して特に重要である。求電子試薬との反応は、リチウム化された化合物(IV)および／または(VI)を製造した後に、または上記の様に、反応混合物に同時に加える１容器製法で行うことができる。

炭素求電子試薬は、特に、下記の区分の一つから得られる（生成物は、それぞれの場合に括弧内に示す）。
シアン化アリールまたはアルキル（ベンゾニトリル）
オキシラン、置換されたオキシラン（ＡｒＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＡｒＣＲ_２ＣＲ_２ＯＨ）ここでＲ＝Ｒ^１（ 同一であるか、または異なる）
アゾメチン（ＡｒＣＲ^１ _２−ＮＲ’Ｈ）
ニトロエノラート（オキシム）
イモニウム塩（芳香族アミン）
ハロ芳香族化合物、アリールトリフレート、他のアリールスルホネート（ビアリール）
二酸化炭素（ＡｒＣＯＯＨ）
一酸化炭素（Ａｒ−ＣＯ−ＣＯ−Ａｒ）
アルデヒド、ケトン（ＡｒＣＨＲ^１−ＯＨ、ＡｒＣＲ^１ _２−ＯＨ）
α，β−不飽和アルデヒド、ケトン（ＡｒＣＨ（ＯＨ）−ビニル、ＣＲ^１（ＯＨ）−ビニル）
ケテン（ケテンの場合ＡｒＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、置換されたケテンの場合ＡｒＣ（＝Ｏ）−Ｒ^１）
カルボン酸のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（ギ酸塩の場合ＡｒＣＨＯ、酢酸塩の場合ＡｒＣＯＣＨ_３、Ｒ^１ＣＯＯＭｅｔの場合ＡｒＲ^１ＣＯ）
脂肪族ニトリル（アセトニトリルの場合ＡｒＣＯＣＨ_３、Ｒ^１ＣＮの場合ＡｒＲ^１ＣＯ）
芳香族ニトリル（ＡｒＣＯＡｒ’）
アミド（ＨＣＯＮＲ_２の場合ＡｒＣＨＯ、ＲＣＯＮＲ’_２の場合ＡｒＣ（＝Ｏ）Ｒ）
エステル（Ａｒ_２Ｃ（ＯＨ）Ｒ^１）または
アルキル化剤（Ａｒ−アルキル）

ホウ素求電子試薬としては、式ＢＷ_３の化合物を使用するが、ここで基Ｗは、互いに独立して、 同一であるか、または異なるものであって、それぞれＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２またはＳ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、好ましくはトリアルコキシボラン、ＢＦ_３ ^＊ＯＲ_２、ＢＦ_３ ^＊ＴＨＦ、ＢＣｌ_３またはＢＢｒ_３、特に好ましくはトリアルコキシボラン、である。

ケイ素求電子試薬としては、式ＳｉＷ_４の化合物を使用するが、ここで基Ｗは、互いに独立して、 同一であるか、または異なるものであって、それぞれＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２またはＳ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、好ましくはテトラアルコキシシラン、テトラクロロシランまたは置換されたアルキルハロシランまたはアリールハロシランまたは置換されたアルキルアルコキシシランまたはアリールアルコキシシランである。

本発明の方法は、芳香族水素をあらゆる基に非常に経済的な様式で変換する、非常に経済的な方法を提供する。

精製処理は一般的に水性媒体中で、水または水性鉱酸を加えるか、または反応混合物を水または水性鉱酸中に導入することにより行う。最良の収率を達成するには、単離すべき生成物のｐＨをここで設定する、すなわち通常は僅かに酸性ｐＨに、複素環式化合物の場合には僅かにアルカリ性のｐＨに設定する。反応生成物は、例えば有機相を抽出および蒸発させることにより単離するか、あるいは溶剤を加水分解混合物から蒸留し、沈殿する生成物を濾過により単離することができる。

本発明の方法から得られる生成物の純度は一般的に高いが、特別な用途（製薬用中間体）には、例えば少量の活性炭を加えて再結晶させることにより、さらなる精製工程を行うことが必要になる場合もある。反応生成物の収率は７０〜９９％であり、典型的な収率は特に８５〜９５％である。

本発明の方法を下記の例により説明するが、これらの例に限定されるものではない。

例１
レゾルシノールジメチルエーテルおよびクロロシクロヘキサンから２，６−ジメトキシフェニルボロン酸の製造
クロロシクロヘキサン２０．８８ｇ（０．１７６モル）およびレゾルシノールジメチルエーテル２２．１ｇ（０．１６モル）を、リチウム顆粒２．３５ｇ（０．３４モル）をＴＨＦ３００ｇに入れた懸濁液に−５０℃で、２時間かけて滴下しながら加える。クロロシクロヘキサンの転化率がＧＣにより測定して＞９７％になった後（合計９時間）、ホウ酸トリメチル１６．６ｇ（０．１６モル）を同じ温度で１５分間かけて滴下しながら加える。−５０℃でさらに３０分間攪拌した後、反応混合物を水１２０ｇ中に注ぎ込み、３７％ＨＣｌを使用してｐＨを６．３に調節し、ＴＨＦおよびシクロヘキサンを減圧下、３５℃で留別する。生成物懸濁液にメチルシクロヘキサン２５ｍｌを加え、無色の生成物を吸引濾別し、冷メチルシクロヘキサン２５ｍｌで一度、水２５ｍｌで一度洗浄する。乾燥後、２，６−ジメトキシフェニルボロン酸２６．５ｇ（０．１４６モル、９１％、融点１０４〜１０７℃）が無色結晶、ＨＰＬＣ純度＞９９％ａ／ａの形態で得られる。

例２
フルフラールジエチルアセタールおよびクロロシクロヘキサンから５−ホルミルフラン−２−ボロン酸の製造
クロロシクロヘキサン２０．８８ｇ（０．１７６モル）およびフルフラールジエチルアセタール２７．２ｇ（０．１６モル）を、リチウム顆粒２．３５ｇ（０．３４モル）をＴＨＦ３００ｇに入れた懸濁液に−６５℃で、２時間かけて滴下しながら加える。クロロシクロヘキサンの転化率がＧＣにより測定して＞９７％になった後（合計１０時間）、ホウ酸トリメチル１８．３ｇ（０．１７６モル）を同じ温度で３０分間かけて滴下しながら加える。−６５℃でさらに３０分間攪拌した後、反応混合物を水１２０ｇ中に注ぎ込み、３７％ＨＣｌを使用してｐＨを６．３に調節し、ＴＨＦおよびシクロヘキサンを減圧下、３５℃で留別する。続いてｐＨを１．５に調節し、この混合物を生成物が沈殿するまで攪拌し、生成物を濾別する。少量の冷水および少量の冷アセトンで洗浄し、乾燥させた後、５−ホルミル−２−フランボロン酸１７．２ｇ（０．１２３モル、７７％）が細かいベージュ色の粉末、ＨＰＬＣ純度＞９９％ａ／ａの形態で得られる。

例３
アニソールおよびクロロシクロヘキサンからサリチル酸のメチルエーテルの製造
クロロシクロヘキサン２０．８８ｇ（０．１７６モル）およびアニソール１７．３ｇ（０．１６モル）を、リチウム顆粒２．３５ｇ（０．３４モル）をＴＨＦ３００ｇに入れた懸濁液に−５０℃で、２時間かけて滴下しながら加える。クロロシクロヘキサンの転化率がＧＣにより測定して＞９７％になった後（合計１１時間）、乾燥二酸化炭素を同じ温度で、溶液がＣＯ_２で飽和するまで通す。−５０℃でさらに３０分間攪拌した後、反応混合物を水１００ｇ中に注ぎ込み、３７％ＨＣｌを使用してｐＨを３．４に調節し、溶剤を減圧下、最高５５℃で留別する。無色の生成物を吸引濾別し、乾燥させた後、サリチル酸のメチルエーテル（収率７９％）が無色結晶、ＨＰＬＣ純度＞９９％ａ／ａの形態で得られる。母液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で除湿し、蒸発させることにより、さらなる量のサリチル酸のメチルエーテル、合計収率９３％、が得られる。

例４
１，３−ジフルオロベンゼンおよび無水酢酸から２，６−ジフルオロアセトフェノンの製造
ＴＨＦ１００ｇ中、−７８℃で、塩化tert-ブチル９．２５ｇをリチウム顆粒１．４ｇと反応させることにより、tert-ブチルリチウムのＴＨＦ溶液を先ず製造する。転化率が＞９７％（ＧＣａ／ａ）に達した後、１，３−ジフルオロベンゼン（１１．４ｇ）を加え、混合物を−７８℃でさらに３０分間、続いて−６５℃で２時間攪拌する。得られた２，６−ジフルオロ−１−リチオベンゼンの溶液を、無水酢酸２２ｇをＴＨＦ３５ｇに入れ、−５℃に冷却した溶液に滴下しながら加える。通常の水性精製処理の後、２，６−ジフルオロアセトフェノンが収率９２％で得られる。

例５
チオフェンおよび１−クロロヘプタンから２−（チエニル）エタノールの製造
１−クロロヘプタン１４５ｇ（１．１モル）およびチオフェン８４．０ｇ（１．０モル）の混合物を、リチウム顆粒１４．５ｇ（２．１モル）をＴＨＦ５００ｇに入れた懸濁液に−５０℃で、３時間かけて滴下しながら加える。クロロヘプタンの転化率がＧＣにより測定して＞９７％になった後（合計９時間）、エチレンオキシド４８ｇ（１．１モル）を同じ温度で通す。−５０℃でさらに３０分間攪拌した後、反応混合物を水１２０ｇ中に注ぎ込み、３７％ＨＣｌを使用してｐＨを５．９に調節し、低沸点物質を減圧下で、最高５５℃で留別する。ジクロロメタン３ｘ１７５ｇで抽出し、硫酸ナトリウム上で除湿し、乾燥剤を濾別し、蒸発乾固させた後、チエニルエタノールが収率８３％で得られる。

例６
ベンゼンおよびクロロシクロヘキサンから安息香酸の製造（ベンゼンの脱プロトン化）
クロロシクロヘキサン０．２モルおよびベンゼン０．２モルの混合物を、リチウム顆粒０．４モル、カリウムtert-ブトキシド０．２１モルおよびビフェニル３５ｍｇをＴＨＦ３００ｇに入れた懸濁液に−７２０℃で滴下しながら加える。クロロシクロヘキサンの転化率がＧＣにより測定して＞９７％になった後（合計２４時間）、二酸化炭素を飽和に達するまで通す。例３と同様の精製処理を行い、安息香酸が収率７９％で得られる。

Claims (8)

1. ハロゲン化合物(I)を金属リチウムと反応させて式(II)のリチウム化合物を形成させ、さらに(II)を式(III)および／または(V)の芳香族化合物と反応させ、前記芳香族化合物を脱プロトン化し、リチウム芳香族化合物(IV)および／または(VI)を形成させる方法（式Ｉ）であって、前記反応を１容器反応で行い、化合物(I)、(III)および／または(V)を同時に、または混合物としてエーテル中の金属リチウムに添加し、かつ反応させるハロゲン１モルあたりに加えるリチウムの量が１．９５〜２．５モルである方法：
   

   

   ［式中、Ｒはメチル、２〜１２個の炭素原子を有する第１級、第２級または第３級アルキル基、｛フェニル、置換されたフェニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ｝からなる群から選択された基により置換されたアルキル、または３〜８個の炭素原子を有する置換された、または置換されていないシクロアルキルであり、
   Ｈａｌ＝フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
   Ｘ_１−４は、互いに独立して、それぞれ炭素であるか、または部分Ｘ_１−４Ｒ_１−４は窒素でよいか、または２個の隣接する基Ｘ_１−４Ｒ_１−４は、一緒にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ’でよく、ここでＲ’はＣ_１〜Ｃ_５アルキル、ＳＯ_２−フェニル、ＳＯ_２−ｐ−トリルまたはベンゾイルであり、
   基Ｒ_１−４および基Ｚは｛水素、メチル、２〜１２個の炭素原子を有する第１級、第２級または第３級、環式または非環式アルキル基、置換された環式または非環式アルキル基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、ジアリールホスフィノ、ジアルキルホスフィノ、ジアルキルアミノカルボニルまたはジアリールアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはモノアリールアミノカルボニル、ＣＯ_２−、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フッ素および塩素、ＣＮおよびヘテロアリール｝からなる群から選択された置換基であり、それぞれの場合、２個の隣接する基Ｒ_１−４が一緒に芳香族または脂肪族環を形成することができる］。
2. 前記反応が温度−１００〜＋２５℃で行われる、請求項１に記載の方法。
3. 前記反応がエーテル溶剤中で行われる、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記第一工程におけるＬｉ金属の反応で、ビフェニル、４，４−ジ−tert−ブチルビフェニルまたはアントラセンが加えられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記式(III)または(V)の化合物がアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、置換されたアミノ、ＣＮ、ヘテロアリール、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキル基を脱プロトン化水素に対してオルト位置に有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記式(IV)および／または(VI)の化合物が続いて求電子試薬と反応する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記求電子試薬との反応が、前記リチウム化された化合物(IV)および／または(V)の製造の後、または前記反応混合物に同時に加える１容器製法で行われる、請求項６に記載の方法。
8. 炭素、ホウ素またはケイ素化合物が求電子試薬として使用される、請求項７に記載の方法。