CN103827124B - 用于形成硼酸类及其中间体的方法和系统 - Google Patents
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Abstract
公开了用于形成硼酸类及其中间体的方法。该方法可以包括在第一反应器中混合1‑氯‑2‑取代‑3‑氟苯起始材料与烷基锂以形成反应混合物。1‑氯‑2‑取代‑3‑氟苯起始材料可以与烷基锂起反应以形成锂化中间体。可以将反应混合物连续转移至第二反应器，并且可以连续引入硼酸酯以形成另一类硼酸酯。可以通过用含水氢氧化钾处理另一类硼酸酯，接着酸化形成硼酸类。此类方法可以提供硼酸类的连续形成，并且可以减少加工期间存在的反应性中间体的量及循环次数。还公开了用于形成硼酸类的系统。
Description
优先权要求
本申请要求2011年9月14日提交的美国临时专利申请流水号61/534,768的权益，其公开内容在此通过提及完整并入本文。
发明领域
一般地，各个方面和实施方案涉及形成硼酸类(boronic acids)，其中间体化合物的方法和用于实施该方法的系统。
发明背景
美国专利No.7,314,849和7,300,907分别描述了某些6-(聚-取代的芳基)-4-氨基吡啶甲酸盐(6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinate)和2-(聚-取代的芳基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物及其作为除草剂的用途。2-氟-3-取代-4-氯苯基硼酸及其衍生物是对于制备这些除草剂有用的中间体。
例如，2-氟-3-取代-4-氯苯基硼酸衍生物可以通过用正丁基锂对1-溴-2-氟-3-取代-4-氯苯进行卤素-金属交换，接着用硼酸酯淬灭来制备。如记载于Arndt等的美国专利No.7,611,647的，可以将1-氯-2-取代-3-氟苯选择性去质子化，并且在与氟取代基相邻的位置中官能化。通过惰性有机溶剂中无水条件下使1-氯-2-取代-3-氟苯起始材料与烷基锂化合物接触实现与氟取代基相邻的位置中的选择性去质子化。
用于合成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)及其衍生物的目前方法需要将2-氯-6-氟茴香醚(2,6-CFA)前体冷却至小于约-28℃，且在具体的实施方案中小于约-50℃，并且用丁基锂处理以形成锂代-2,6-CFA(Li-2,6-CFA)中间体。此中间体化合物必须保持于小于约-50℃的温度以防止分解，及小于约-28℃以防止快速分解(消除氟化锂以形成反应性苯炔种类进行)。如此，在分批过程中大规模生产PBA需要冷却大体积的溶液和积累大量反应性中间体Li-2,6-CFA。
发明概述
本公开内容的实施方案包括形成硼酸类，诸如4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)及其衍生物的方法。该方法可以包括使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应以形成包含锂化中间体的反应混合物，对所述反应混合物连续添加硼酸酯(borate)以形成另一类硼酸酯(boronate)，并将所述另一类硼酸酯转化成硼酸(boronic acid)。
在别的实施方案中，所述方法可以包括通过使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应连续形成锂化中间体，使锂化中间体与硼酸酯起反应以形成另一类硼酸酯，并将另一类硼酸酯转化成硼酸。
本公开内容的实施方案进一步包括形成中间体化合物的方法。该方法可以包括在第一反应器中使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应以形成包含锂化中间体的反应混合物，将反应混合物转移至第二反应器，并将硼酸酯添加至第二反应器中的反应混合物以形成另一类硼酸酯。
在又一些实施方案中，本公开内容包括用于形成硼酸的系统。该系统包含与1-氯-2-取代-3-氟苯源和烷基锂源可流动地互连的第一反应器，与硼酸酯源可流动地互连的第二反应器，和配置用于将液体从所述第一反应器转移至所述第二反应器的转移管。
前述和其它特征从几个实施方案的以下详细描述看会变得更加显而易见，所述实施方案参考附图进行。
附图简述
图1是使用连续搅拌罐反应器用于形成硼酸类的系统的实施方案的示意图；
图2是氮气中6-氯-2-氟-3-锂代茴香醚溶液的差示扫描量热计(DSC)曲线；
图3是周围空气中6-氯-2-氟-3-锂代茴香醚溶液的DSC曲线；
图4是使用管状反应器用于形成硼酸类的系统的实施方案的示意图；
图5是用原位IR仪收集的在改变温度的情况下的Li-2,6-CFA中间体及其分解产物的相对浓度的图；和
图6是高于-28℃的Li-2,6-CFA分解加速的图。
发明详述
如本文中使用的，术语“烷基锂”指包含锂和烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、丁基或己基的化合物。例如，烷基锂可以是丁基锂，诸如正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂。
公开了用于形成硼酸类，诸如4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)及其衍生物的方法的实施方案。此类方法提供了硼酸类的连续形成，其使任何给定时间时反应性中间体的量最小化，并且与常规方法相比提供降低的循环次数。硼酸可以包括例如4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。可以在第一反应器中使1-氯-2-取代-3-氟苯起始材料与烷基锂混合，以形成反应混合物。在反应混合物中，1-氯-2-取代-3-氟苯可以与烷基锂起反应以形成锂化中间体。锂化中间体可以是如下的反应性种类，其易受分解，这通过消除氟化锂，导致高反应性、取代的苯炔的不想要的形成实现。例如，锂化中间体可以于大于约-50℃的温度分解，并且可以于大于约-28℃的温度快速分解。可以将反应混合物连续转移至第二反应器，然后，可以将硼酸酯连续引入至第二反应器。在第二反应器中，锂化中间体可以与硼酸酯连续起反应以形成另一类硼酸酯，之后发生锂化中间体分解。可以通过用含水氢氧化钾(KOH)处理，接着酸化来将另一类硼酸酯转化成硼酸，如会更为详细描述的。
在一些实施方案中，将2-氯-6-氟茴香醚(2,6-CFA)起始材料与溶液中的正丁基锂起反应以形成包含6-氯-2-氟-3-锂代茴香醚(Li-2,6-CFA)的反应混合物。可以将硼酸三甲酯连续引入反应混合物，在那里其可以与Li-2,6,CFA起反应以形成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸酯(PBA-diMe)。然后，可以将PBA-diMe转化成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)。
连续过程的使用降低高能的、反应性锂化中间体的积累，如此提供更安全的方法，在所述连续过程中连续生成少量锂化中间体，并且使其与硼酸酯起反应以形成硼酸产物。减少的反应物量在给定时间时冷却至小于-60℃的温度的连续过程的使用还改善能量效率，并且降低设备大小，设备成本，和总体循环次数。由于连续过程中较短停留时间的潜力，可能在没有显著分解的情况中于较高的温度运行，诸如大于-60℃，但小于-30℃的温度。于较高温度运行会进一步改善能量效率，并且降低设备大小，设备成本，和总体循环次数。
如下文反应方案中显示的，在PBA的形成期间，将锂化中间体(Li-2,6-CFA)维持于小于-40℃且在具体的实施方案中，小于-60℃的温度以提供安全范围并且提供不想要的副反应。例如，由于锂化中间体暴露于大于约60℃的温度，从锂化中间体消除氟化锂可以导致高度反应性、取代的苯炔的形成。在大于约-28℃的温度，此分解变得快速得多。
在降低方法的总体产率外，反应性取代的苯炔的形成可以呈现安全性危害。
图1显示了可以在形成硼酸的方法中使用的系统100。系统100可以包含两个反应器(即第一反应器102和第二反应器104)，其可以通过转移管106可流动地(flowably)互连。第一反应器102可以是具有介于约200ml和约5ml之间，且更具体地，约25ml的内体积的容器或器皿。转移管106可以是具有介于约10ml和约0.5ml之间且更具体地，约3ml的内体积的中空管。第二反应器104可以是具有介于约300ml和约5ml之间且更具体地约30ml的内体积的容器或器皿。
第一反应器102和第二反应器104各包含用于试剂添加和产物取出的端口(port)。第一反应器102和第二反应器104各自可以装备有氮气管，其经由例如常见的头部引导与氮气鼓泡器(nitrogen bubbler)可流动地互连。可以调节对氮气鼓泡器的氮气流动以在系统100上提供微小的氮气垫(nitrogen pad)。在整个系统100装置位于多区搅动板128上的情况中经由较小的搅动棒或者经由通过反应器头部中的端口定位的机械驱动的搅动转轴应用对反应器102和104的搅拌。
可以在第一反应器102和第二反应器104中启动搅拌。可以将系统100冷却至小于约-50°，或者在备选的实施方案中，小于约-60℃，其通过将系统100置于含有干冰和溶剂(例如，丙酮、2-丙醇或己烷)的混合物的浴108中进行。可以对较大的容器加夹套，并且使用低温冷却单元冷却。可以将浴维持于足以维持此温度的温度，诸如小于约-70℃。已经观察到不同实现，诸如管反应器设计由于较短的停留时间而可以容许稍高的操作温度。
可以通过将1-氯-2-取代-3-氟苯在溶剂中溶解来制备1-氯-2-取代-3-氟苯溶液。作为例子而非限制，1-氯-2-取代-3-氟苯可以包括2,6-CFA。合适的溶剂的例子包括但不限于无水1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙醚、和四氢呋喃(THF)。可以将1-氯-2-取代-3-氟苯溶液加载至与第一反应器102可流动地互连的第一泵110。
可以将烷基锂在有机溶剂，诸如己烷中分散，并且可以加载至与第一反应器可流动地互连的第二泵112中。例如，烷基锂可以包括丁基锂(例如正丁基锂)、甲基锂、或丙基锂。
可以将硼酸酯加载至与第二反应器104可流动地互连的第三泵114中。例如，硼酸酯可以包括硼酸三甲酯或三异丙基硼酸酯。可以使用第一泵110将1-氯-2-取代-3-氟苯溶液引入第一反应器102，并且可以使用第二泵112将烷基锂引入第一反应器。可以例如基于摩尔当量确定1-氯-2-取代-3-氟苯溶液和烷基锂对第一反应器102的流速。例如，来自第一泵110的1-氯-2-取代-3-氟苯溶液的流速可以介于约2ml/分钟和约0.2ml/分钟之间，且更具体地，约0.7ml/分钟。来自第二泵112的烷基锂的流速可以介于约0.7ml/分钟和约0.05ml/分钟之间，且更具体地，约0.3ml/分钟。在其它具体的实施方案中，可以使用更高的流速。
可以使用第一进料管线118经由反应器头部端口116A将1-氯-2-取代-3-氟苯溶液从第一泵110引导到第一反应器112中在其中含有的液体表面下。可以使用第二进料管线120经由反应器头部端口116A将烷基锂从第二泵112引导到第一反应器102中。第二进料管线120可以在第一反应器102中含有的液体表面上终止或者可以引导流动在液体表面下。
随着将1-氯-2-取代-3-氟苯溶液和烷基锂引导入第一反应器102中，可以随着反应混合物在第一反应器102中形成，将浴108维持于约-60℃的温度达约10分钟至约1小时。反应混合物可以包含1-氯-2-取代-3-氟苯，烷基锂，和通过使1-氯-2-取代-3-氟苯和烷基锂起反应形成的锂化中间体。在1-氯-2-取代-3-氟苯包含2,6-CFA且烷基锂包含正丁基锂的实施方案中，锂化中间体可以包含Li-2,6-CFA。
随着第一反应器102充满反应混合物，反应混合物可以开始从第一反应器102经由转移管106流动且流入第二反应器104中。随着反应混合物经由转移管106流入第二反应器104中，可以使用第三泵114将硼酸酯引入第二反应器104中的反应混合物。例如，来自第三泵114的硼酸酯的流速可以介于约1ml/分钟和约0.01ml/分钟之间，且更具体地约0.08ml/分钟。可以使用第三进料管线122将硼酸酯从第三泵114引导到第二反应器104的反应器头部端口116B。可以将硼酸酯从第三进料管线122滴到第二反应器104内含有的液体表面。随着将硼酸酯引入第二反应器104中，可以形成包含另一类硼酸酯的中间体溶液。在1-氯-2-取代-3-氟苯包含2,6-CFA的实施方案中，烷基锂包含正丁基锂，且硼酸酯包含硼酸甲酯，另一类硼酸酯可以包含PBA-diMe。
随着第二反应器104充满中间体溶液，可以经由出口管126将中间体溶液转移至烧瓶124中。例如，可以从第二反应器104取出中间体溶液以在第二反应器104中维持约30ml体积的液体。可以将中间体溶液于室温在烧瓶124中积累。例如，随着反应继续运行，可以每20至30分钟从烧瓶取出中间体溶液。
可以通过用含水氢氧化钾(KOH)处理，接着酸化将中间体溶液中的另一类硼酸酯转化成硼酸。在另一类硼酸酯包含PBA-diMe的实施方案中，可以通过用含水氢氧化钾(KOH)处理，接着酸化将PBA-diMe转化成PBA。
以下实施例用来更详细地解释本公开内容的实施方案。就本发明的范围而言，这些实施例不应解释为穷举的或排他的。
实施例
实施例1：确定用于形成PBA的工艺化学
在差示扫描热量计(DSC)中检查新鲜制备的Li-2,6-CFA溶液。在样品制备过程中将每种反应物保持于小于-78℃的温度。然后，将样品在DSC中缓慢加热，并且监测过程期间释放的热量。
如图2中显示的，在氮气中对新鲜制备的Li-2,6-CFA溶液实施DSC扫描。首先，在DSC中于约-48℃检测降解(副)反应。在氮气中，观察到反应的缓慢初始阶段，直至达到约-26℃，然后反应快速进行。峰反应温度为约-9℃，并且于约1℃完成反应。反应的总共放热热量是137J/g溶液或1370J/g反应物(226kJ/mol Li-2,6-CFA)。
在反应混合物分解时，存在有期望产物的损失和反应混合物的着色升高，从澄清且无色变为黄色至暗褐色-黑色。根据通过GC-MS分析对4,3’-二氯-2-氟-3,2’-二甲氧基联苯的观察给予关于通过消除氟化锂进行分解途径的支持。
如图3中显示的，还在周围空气中对新鲜制备的Li-2,6-CFA溶液实施DSC扫描。观察到的开始温度是相同的，并且峰温度转变成-5℃。反应的热量是放热的142J/g溶液(234.3kJ/mol2,6-Li-CFA)。不知道哪些因素使此反应比氮气中的相同反应更为放热。
实施例2：连续搅拌罐装置中的PBA形成
图1中显示的系统100配置为含有具有内体积约25ml的第一反应器102，具有内体积约3ml的转移管106和具有内体积约30ml的第二反应器104。
在第一反应器102和第二反应器104中开始搅拌。通过将第一反应器102和第二反应器104置于含有己烷中的干冰的浴108中将系统100冷却至约-60℃，并且维持于约-70℃的温度。检查浴108的溶剂水平以确保转移管106用溶剂覆盖。
将无水1,2-二甲氧基乙烷(DME)(241ml)中2-氯-6-氟茴香醚(fluoranisole)(2,6-CFA)(31.4g,190mmol)的溶液在500ml瓶中制备。添加分子筛以除去水，并且通过卡尔费歇尔滴定(Karl Fischer titration)测量含水量以确保2,6-CFA溶液含有小于约100ppm水(测量为约35ppm)。将500ml瓶中2,6-CFA溶液在天平上放置，并且用帽装备，该帽保持计量泵110(即第一泵110)的入口管。将己烷(2.5M,102ml)中的正丁基锂混合物加载至另一个(注射器)泵(即，第二泵112)中，并且将硼酸三甲酯(25.7g,28ml)加载至注射器中，并且置于分开的注射器泵(即，第三泵114)上。
分别用第一、第二、和第三进料管线118，120，122完全泵送2,6-CFA，正丁基锂和硼酸甲酯至仅达不到管出口，之后开始实验。在溶剂浴温度是约-74℃时，分别以流速0.73ml/分钟和0.27ml/分钟开始含有2,6-CFA的第一泵110和含有正丁基锂的第二泵112。第一进料管线118自聚四氟乙烯(PTFE)管道形成，并且经由反应器头部端口116A引导入第一反应器102中在液体表面下。经由第二进料管线120将正丁基锂添加至第一反应器102，所述第二进料管线120刚好在第一反应器102中的液体表面上终止。
监测溶剂浴，并且将干冰添加至溶剂浴以将系统100的温度维持于小于约-60℃。将用于硼酸三甲酯的第三进料管线122引导至第二反应器104中以在液体表面上滴下。在约26分钟后，在第一反应器102充满且反应混合物经由转移管流动第二反应器104中时，以约0.08ml/分钟的硼酸三甲酯流速开始第三泵114。
在约37分钟后，随着第二反应器104充满，从出口管126开始流动以将第二反应器104中的反应混合物体积维持于接近约30ml。将来自第二反应器104的中间体溶液于室温在烧瓶124中积累。将中间体溶液称重，并且每20至30分钟转移至样品大口瓶。将实验运行4小时。收集总共约153g含有PBA-diMe的中间体溶液。使用具有内部标准品的气相层析(GC)法来量化中间体溶液中PBA-diMe的量。计算出约92%的PBA-diMe转化，还量化约8%的最初的未转化的2,6-CFA。
通过用含水氢氧化钾(KOH)处理，接着酸化将中间体溶液中的PBA-diMe转化成PBA产物。将中间体溶液转移至500ml烧瓶，并且置于搅动板上的冷水浴中。使用用87ml去离子水稀释的22g45%含水KOH制备KOH溶液以生成109g9%KOH溶液(2个当量)。在约16℃的中间体溶液温度的情况下，用添加漏斗在约10分钟里将KOH水溶液逐滴添加至中间体溶液。随后，将溶液于20℃混合50分钟以形成反应混合物。使用布氏漏斗和水泵将反应混合物过滤以除去少量(小于约0.2g)白色固体。然后，将反应混合物转移至分液漏斗，并且容许分离。在50分钟后，将底(水性)层转移至500ml烧瓶。添加氯化钠(约3g)，并用叔丁基甲基醚(105ml,78g)将反应混合物提取约30分钟。将反应混合物转移至分液漏斗。在约30分钟后，将底部(水性)层转移至烧瓶，并用添加漏斗逐滴添加36%氢氯酸(HCl)(4个当量，35g(30ml)36%溶液)。将溶液搅拌约15分钟。观察到白色固体的无定形块。添加乙腈(64g,81ml)，并将溶液于约20℃搅拌约20分钟。将溶液转移至分液漏斗，并容许分离50分钟。将上部(有机)产物层转移至样品大口瓶。对PBA产物的乙腈溶液的分析显示13%PBA(按重量计)，PBA回收率67%。
实施例3：管状反应器装置中形成PBA
图4中显示的系统200配置为具有预冷却区202(由1/8”不锈钢管道组成)，第一混合区203(由相继的1/4”四通接头(cross fitting)和在线塑料静态混合器组成)，第一反应区204(由1/8”不锈钢管道组成)，第二混合区205(由相继的1/8”四通接头和在线塑料静态混合器组成)，和第二反应区206(由1/8”不锈钢管道组成)，其均浸入干冰/己烷浴201中。混合区203和205中的在线塑料静态混合器具有2.25英寸X3/16英寸的尺寸，并且每个部分中安装以推动反应溶液自身混合及混入(fold)。在试剂进料管线220(由1/8”不锈钢管道组成)，221(由1/4”特氟纶(Teflon)管道组成)，和222(由1/8”不锈钢管道组成)中安装单向阀以防止试剂回流。
经由试剂进料管线220启动无水1,2-二甲氧基乙烷(DME)和无水己烷的流动，期间使用干冰/己烷浴201将反应器系统冷却至期望的-60℃反应温度。使用热电偶来监测混合区203和205的流体温度。
将由13%2-氯-6-氟茴香醚(2,6-CFA)、57%DME、和30%己烷(按重量计)组成的进料溶液制备，并加载到泵210的注射器中。己烷的添加对于抑制溶液的凝固点以及避免试剂进料管线220中的堵塞是必需的。将己烷中2.5M丁基锂的进料溶液加载至泵211的注射器中。将30%硼酸三甲酯和70%2-甲氧基-2-甲基丙烷(按重量计)的进料溶液制备，并且加载至泵212的注射器中。在2-甲氧基-2-甲基丙烷(TBME)中稀释对于抑制溶液的凝固点以及避免试剂进料管线222中的堵塞是必需的。在加载前将所有试剂和溶剂在分子筛上干燥。
使用注射器泵210启动2,6-CFA(在DME和己烷中)的流动。将2,6-CFA溶液经由试剂进料管线220以0.69mL/分钟递送，并且经由预冷却环202冷却，之后到达混合区203。在预冷却区202几乎充满时，使用泵211开始丁基锂(在己烷中)的流动。在混合区203中，将2,6-CFA溶液与丁基锂溶液混合，所述丁基锂溶液经由试剂进料管线221以0.31mL/分钟递送。通过混合区203和反应区204的总流速是约1.0mL/分钟，其中在混合区203和反应区204中的停留时间是约7分钟。在混合区203和反应区204中，2,6-CFA和丁基锂起反应以形成Li-2,6-CFA。
在反应区204几乎充满时，使用注射器泵212启动硼酸三甲酯(在TBME中)的流动。来自反应区204的Li-2,6-CFA溶液流入混合区205中，在那里它与硼酸三甲酯溶液混合，所述硼酸三甲酯溶液经由试剂进料管线222以0.31mL/分钟递送。通过混合区205和反应区206的总流速是约1.3mL/分钟，其中在混合区205和反应区206中的停留时间是约6分钟。在混合区205和反应区206中，Li-2,6-CFA与硼酸三甲酯起反应以形成PBA-diMe产物。PBA-diMe产物流到卸出线(discharge line)223，在那里将其在接收大口瓶214中收集，随后逐步建立。对PBA溶液的分析指示2,6-CFA至PBA的45%转化。
实施例4：通过原位IR分光术监测的Li-2,6-CFA分解
冷却浴中的250mL圆底烧瓶
生成Li,2-6-CFA种类以容许通过原位IR分光术监测其热分解。将DME加载至250mL玻璃圆底烧瓶中。将烧瓶降低到充满2-丙醇的冷却浴中，并用低温指(cryogenic finger)冷却至约-60℃。开始搅拌。调节烧瓶的深度以将溶液温度控制于约-50℃。经由烧瓶颈中的端口将原位IR分光术的探头插入反应器溶液中，并且启动数据收集。获得于约-50℃的DME背景信号。
将2,6-CFA添加至烧瓶以形成DME中的13%(按重量计)2,6-CFA溶液。将反应溶液冷却至约-58℃。通过注射器将1.15摩尔当量的丁基锂(在己烷中2.5M)递送至烧瓶在液体表面上以将2,6-CFA转化成Li-2,6-CFA。控制添加速率以将溶液温度维持于小于-50℃。容许溶液反应1小时。
如下通过原位IR监测Li-2,6-CFA的分解，即缓慢提高反应溶液的温度，并观察指示Li-2,6-CFA消失或分解产物形成的IR带变化。将Li-2,6-CFA溶液温度提高至约-45℃，并保持10分钟，没有观察到的分解。然后，将温度提高，并将温度约-40℃保持20分钟，-35℃保持10分钟，及-30℃保持30分钟，如图5中显示的。于-30℃注意到缓慢的分解；然而，分解速率在反应溶液的温度升高至约-25℃时显著增加。速率在反应溶液的温度升高至约-20℃，导致加速溶液温度超出该浴维持温度的能力时甚至进一步加速。
固态冷却装置中的150mL直壁容器(Straight-Walled Vessel)
由冷却浴和圆底烧瓶提供的温度控制是不精确的，因为在每个保持点(holdpoint)发生几度的波动。为了在-30℃上获得更多分辨力，在围绕有固态冷却装置的150mL玻璃直壁反应器中实施原位IR调查，所述固态冷却装置容许精确温度控制和对热流变化的快速、自动化应答。装置的温度下限是-40℃。
将DME和2,6-CFA加载至容器中以产生约8%2,6-CFA溶液(按重量计)。开始搅拌。将反应溶液冷却至约-35℃。经由反应器头部中的端口将原位IR分光术的探头插入反应器溶液中，并且开始IR数据收集。为了生成Li-2,6-CFA种类，经由注射器将1.15摩尔当量的丁基锂(己烷中的2.5M)递送到反应容器在液体表面上。容许容器于-40℃起反应约30分钟。
将溶液温度提高至-28℃并保持，观察到很少的分解或无分解。在溶液温度提高至-26℃时，观察到分解产物IR信号建立强度，而观察到Li-2,6-CFAIR信号降低，如图6中显示的。在溶液温度提高至-24℃时观察到分解速率的进一步加速。这些数据提供了在精确温度控制情况下分解行为的详细观察，这提示了Li-2,6-CFA分解在超过-28℃的温度时快速加速。
虽然本发明可以接受各种修改和备选形式，但是具体实施方案已经在图中作为例子显示，并且已经在本文中详细描述。然而，应当理解，本发明并不意图限于公开的具体形式。取而代之，本发明覆盖落入如所附权利要求书及其法律等同方案限定的本发明的范围内的所有修改、等同方案、和备选方案。
Claims (23)
1.一种形成硼酸的方法，其包括：
在第一反应器中使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应以形成包含锂化中间体的反应混合物；
将所述反应混合物从第一反应器转移至第二反应器；
在第二反应器中对所述反应混合物连续添加硼酸酯以形成另一类硼酸酯；并
将所述另一类硼酸酯转化成硼酸。
2.权利要求1的方法，其中使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应包括使所述1-氯-2-取代-3-氟苯与丁基锂、甲基锂、和丙基锂中至少一种起反应。
3.权利要求1的方法，其中使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应包括使所述1-氯-2-取代-3-氟苯与正丁基锂、叔丁基锂、和仲丁基锂中至少一种起反应。
4.权利要求1的方法，其中对所述反应混合物连续添加硼酸酯以形成另一类硼酸酯包括对所述反应混合物连续添加硼酸三甲酯以形成所述另一类硼酸酯。
5.权利要求1的方法，其中将所述另一类硼酸酯转化成所述硼酸包括：
将所述另一类硼酸酯暴露于含水氢氧化钾；并
实施酸化过程。
6.一种形成硼酸的方法，其包括：
在管状反应器装置的第一反应器区通过使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应连续形成锂化中间体；
将所述锂化中间体从管状反应器装置的第一反应器区连续转移至管状反应器装置的第二反应器区；
在管状反应器装置的第二反应器区使所述锂化中间体与硼酸酯起反应以形成另一类硼酸酯；并
将所述另一类硼酸酯转化成所述硼酸。
7.权利要求6的方法，其中通过使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应连续形成锂化中间体包括使1-氯-2-取代-氟苯与丁基锂、甲基锂、和丙基锂中至少一种起反应。
8.权利要求6的方法，其中通过使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应连续形成锂化中间体包括通过使2-氯-6-氟茴香醚与所述至少一种烷基锂起反应连续形成6-氯-2-氟-3-锂代茴香醚。
9.权利要求6的方法，其中使所述锂化中间体与硼酸酯起反应包括使所述锂化中间体与硼酸三甲酯和三异丙基硼酸酯中至少一种起反应。
10.权利要求6的方法，其中将所述另一类硼酸酯转化成所述硼酸包括将4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸酯转化成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。
11.一种形成中间体化合物的方法，其包括：
在第一反应器中使1-氯-2-取代-3-氟苯和至少一种烷基锂反应，以形成锂化中间体；
将反应混合物转移至第二反应器；和
将硼酸酯添加至所述第二反应器的反应混合物中，形成另一类硼酸酯。
12.权利要求11的方法，其中将所述反应混合物转移至第二反应器包括经由转移管将所述反应混合物从所述第一反应器流动至所述第二反应器。
13.权利要求11的方法，其中于小于-30℃的温度实施所述起反应、所述转移及所述添加。
14.权利要求11的方法，其中于小于-50℃的温度实施所述起反应、所述转移及所述添加。
15.权利要求11的方法，其中于小于-60℃的温度实施所述起反应、所述转移及所述添加。
16.权利要求11的方法，其进一步包括从所述第二反应器连续移出所述另一类硼酸酯。
17.一种形成中间体化合物的方法，其包括：
在第一管状反应器中使1-氯-2-取代-3-氟苯与至少一种烷基锂起反应以形成包含锂化中间体的反应混合物；
将所述反应混合物转移至第二管状反应器；并
将硼酸酯添加至所述第二管状反应器中的所述反应混合物以形成另一类硼酸酯。
18.权利要求17的方法，其中将所述反应混合物转移至第二管状反应器包括经由转移管将所述反应混合物从所述第一管状反应器流动至所述第二管状反应器。
19.权利要求17的方法，其中于小于-30℃的温度实施所述起反应、所述转移及所述添加。
20.权利要求17的方法，其中于小于-40℃的温度实施所述起反应、所述转移及所述添加。
21.权利要求17的方法，其中于小于-50℃的温度实施所述起反应、所述转移及所述添加。
22.权利要求17的方法，其进一步包括从所述第二管状反应器连续移出所述另一类硼酸酯。
23.权利要求17的方法，其中所述第一管状反应器和所述第二管状反应器包含不锈钢管道。
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