JP6456907B2 - ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム - Google Patents
ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム Download PDFInfo
- Publication number
- JP6456907B2 JP6456907B2 JP2016248617A JP2016248617A JP6456907B2 JP 6456907 B2 JP6456907 B2 JP 6456907B2 JP 2016248617 A JP2016248617 A JP 2016248617A JP 2016248617 A JP2016248617 A JP 2016248617A JP 6456907 B2 JP6456907 B2 JP 6456907B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reactor
- chloro
- fluoro
- solution
- reaction mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 37
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 title description 4
- -1 boric acid ester Chemical class 0.000 claims description 62
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 14
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QASFEHCRPLPGES-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1Cl QASFEHCRPLPGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GDJCQSNQOHRAGY-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(B(O)O)=C1F GDJCQSNQOHRAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical group [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SETXOKRQBMYRMQ-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F Chemical compound [Li]C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F SETXOKRQBMYRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical group COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMILUKNKHFQNQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-2-methoxybenzene Chemical group C1=C(Cl)C(OC)=C(F)C(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)OC)=C1 HMILUKNKHFQNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PFCFKYSBIQBHAO-UHFFFAOYSA-N lithium;methoxybenzene Chemical compound [Li+].COC1=CC=CC=[C-]1 PFCFKYSBIQBHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00002—Chemical plants
- B01J2219/00004—Scale aspects
- B01J2219/00011—Laboratory-scale plants
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00002—Chemical plants
- B01J2219/00027—Process aspects
- B01J2219/0004—Processes in series
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
- B01J2219/00051—Controlling the temperature
- B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
- B01J2219/00087—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor
- B01J2219/00094—Jackets
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
- B01J2219/00051—Controlling the temperature
- B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
- B01J2219/00087—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor
- B01J2219/00099—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements outside the reactor the reactor being immersed in the heat exchange medium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/0059—Sequential processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00788—Three-dimensional assemblies, i.e. the reactor comprising a form other than a stack of plates
- B01J2219/00792—One or more tube-shaped elements
- B01J2219/00795—Spiral-shaped
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00801—Means to assemble
- B01J2219/0081—Plurality of modules
- B01J2219/00813—Fluidic connections
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00819—Materials of construction
- B01J2219/00822—Metal
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00851—Additional features
- B01J2219/00858—Aspects relating to the size of the reactor
- B01J2219/0086—Dimensions of the flow channels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00851—Additional features
- B01J2219/00867—Microreactors placed in series, on the same or on different supports
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00873—Heat exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00891—Feeding or evacuation
- B01J2219/00894—More than two inlets
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
Description
本出願は、その開示が参照により全体として本明細書に組み込まれる、2011年9月
14日に出願した米国仮特許出願第61/534,768号の利益を主張する。
、ならびにそれを実施するためのシステムに関する。
ある特定の6−(多置換アリール)−4−アミノピコリン酸エステルおよび2−(多置換
アリール)−6−アミノ−4−ピリミジンカルボン酸化合物ならびに除草剤としてのそれ
らの使用について記載している。2−フルオロ−3−置換−4−クロロフェニルボロン酸
およびその誘導体は、これらの除草剤の調製のための有用な中間体である。
モ−2−フルオロ−3−置換−4−クロロベンゼンのn−ブチルリチウムによるハロゲン
−金属交換およびそれに続くボロン酸エステルによるクエンチングによって調製すること
ができる。Arndtらに付与された米国特許第7,611,647号に記載されている
ように、1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼンはフルオロ置換基に隣接する位置
で選択的に脱プロトン化され、官能化される。フルオロ置換基に隣接する位置における選
択的脱プロトン化は、1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼン出発物質を無水条件
下において不活性な有機溶媒中でアルキルリチウム化合物と接触させることによって達成
される。
体を合成するために用いられる現在の方法では、2−クロロ−6−フルオロアニソール(
2,6−CFA)前駆体を約−28℃以下に、およびある実施形態においては約−50℃
以下に冷却し、ブチルリチウムで処理してリチオ−2,6−CFA(Li−2,6−CF
A)中間体を生成させる必要がある。この中間体化合物は、フッ化リチウムが脱離して反
応性のベンザイン化学種が生成する分解を防ぐために約−50℃以下、および急速な分解
を防ぐためには約−28℃以下の温度に保たなければならない。したがって、バッチプロ
セスで大規模にPBAを製造するためには、大量の溶液と蓄積した大量の反応性中間体L
i−2,6−CFAを冷却することが必要である。
PBA)およびその誘導体等のボロン酸を生成させる方法が含まれる。この方法には、1
−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼンを少なくとも1種のアルキルリチウムと反応
させてリチウム化中間体を含む反応混合物を生成させるステップと、反応混合物にホウ酸
エステルを連続的に添加してボロン酸エステルを生成させるステップと、ボロン酸エステ
ルをボロン酸に転化するステップとが含まれる。
なくとも1種のアルキルリチウムと反応させてリチウム化中間体を連続的に生成させるス
テップと、リチウム化中間体をホウ酸エステルと反応させてボロン酸エステルを生成させ
るステップと、ボロン酸エステルをボロン酸に転化するステップとが含まれる。
、第1の反応器中で1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼンを少なくとも1種のア
ルキルリチウムと反応させてリチウム化中間体を含む反応混合物を生成させるステップと
、反応混合物を第2の反応器に移送するステップと、第2の反応器中で反応混合物にホウ
酸エステルを添加してボロン酸エステルを生成させるステップとが含まれる。
れる。本システムには1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼンの供給源およびアル
キルリチウムの供給源と流体連通した第1の反応器、ホウ酸エステルの供給源と流体連通
した第2の反応器、および第1の反応器から第2の反応器へ液体を移送するために構成さ
れた移送チューブが含まれる。
施形態の詳細な説明によって、より明白になる。
、プロピル、ブチルまたはヘキシル等のアルキル基を含む化合物を意味する。たとえば、
アルキルリチウムはn−ブチルリチウム、t−ブチルリチウムまたはsec−ブチルリチ
ウム等のブチルリチウムであってもよい。
体等のボロン酸を生成させるための方法の実施形態が開示される。そのような方法によっ
て、任意の所与の時間における反応性中間体の量を最小にし、従来法に比べてサイクルタ
イムを低減するボロン酸の連続生成が提供される。ボロン酸としては、たとえば4−クロ
ロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸が挙げられる。1−クロロ−2−置換
−3−フルオロベンゼン出発物質が第1の反応器中でアルキルリチウムと混合されて反応
混合物を生成する。反応混合物中で1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼンはアル
キルリチウムと反応してリチウム化中間体を生成する。リチウム化中間体はフッ化リチウ
ムの脱離による分解を受けやすい反応性化学種であり、高反応性の置換ベンザインの望ま
しくない生成をもたらす。たとえば、リチウム化中間体は約−50℃を超える温度で分解
し、約−28℃を超える温度で急速に分解することがある。反応混合物は連続的に第2の
反応器に移送され、次いでホウ酸エステルが第2の反応器に連続的に導入される。第2の
反応器においては、リチウム化中間体の分解が起こる前に、リチウム化中間体が連続的に
ホウ酸エステルと反応してボロン酸エステルが生成される。ボロン酸エステルは水性水酸
化カリウム(KOH)による処理およびそれに続く酸性化によってボロン酸に転化される
。これについてはさらに詳しく記述する。
A)出発物質は溶液中でn−ブチルリチウムと反応して、6−クロロ−2−フルオロ−3
−リチオアニソール(Li−2,6−CFA)を含む反応混合物を生成する。ホウ酸トリ
メチルが連続的に反応混合物に導入され、これがLi−2,6−CFAと反応して4−ク
ロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸エステル(PBA−diMe)を生
成する。次いでPBA−diMeは4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボ
ロン酸(PBA)に転化される。
物を生成する連続プロセスを用いることによって、高活性の反応性リチウム化中間体の蓄
積が低減され、それによってより安全なプロセスが提供される。低減された量の反応物が
所与の時間において−60℃以下の温度に冷却される連続プロセスを用いることによって
、エネルギー効率も改善され、装置の大きさ、装置のコスト、および全体のサイクルタイ
ムが低減される。連続プロセスにおいて滞留時間を短くすることができる可能性により、
顕著な分解なしに、−60℃より高いが−30℃より低い温度などの、より高い温度で操
作することが可能であろう。高温での操作によってエネルギー効率がさらに改善され、装
置の大きさ、装置のコスト、および全体のサイクルタイムが低減される。
ましくない副反応を防止するために、リチウム化中間体(Li−2,6−CFA)は−4
0℃以下、特定の実施形態においては−60℃以下の温度に保たれる。たとえば、リチウ
ム化中間体が−60℃を超える温度に曝されると、リチウム化中間体からのフッ化リチウ
ムの脱離により、高反応性の置換ベンザインの生成が起こる可能性がある。約−28℃を
超える温度では、この分解はもっと速くなる。
全性の問題が生じることがある。
ム100には、移送チューブ106によって流体連通された2つの反応器(即ち第1の反
応器102および第2の反応器104)が含まれる。第1の反応器102は約200ml
から約5mlの間、特には約25mlの内容積を有する容器または槽である。移送チュー
ブ106は約10mlから約0.5mlの間、特には約3mlの内容積を有する中空チュ
ーブである。第2の反応器104は約300mlから約5mlの間、特には約30mlの
内容積を有する容器または槽である。
取り出しのためのポートが含まれる。第1の反応器102および第2の反応器104の各
々には、たとえば共通のヘッダーリーディングを経由して窒素バブラーに流体連通する窒
素チューブが取り付けられている。窒素バブラーへの窒素の流れは、システム100に僅
かな窒素圧を提供するように調節される。反応器102および104の撹拌は、システム
100装置全体をマルチゾーン撹拌プレート128の上に載置し、小さな撹拌棒によって
行うか、または反応器の頭部のポートを通して取り付けた機械駆動の撹拌シャフトによっ
て行う。
00は、ドライアイスと溶媒(たとえばアセトン、2−プロパノールまたはヘキサン)の
混合物を含む浴108にシステム100を載置することによって、約−50°以下、また
は代替の実施形態においては約−60℃以下に冷却される。大型の槽は覆いをつけて、低
温冷却ユニットを用いて冷却することができる。浴は約−70℃以下等、この温度を維持
するのに充分な温度に維持される。管型反応器デザイン等の異なった実施の場合には、滞
留時間が短いことによってやや高い操作温度が可能であることが認められた。
フルオロベンゼンを溶媒に溶解することによって調製される。例としてであって限定する
ものではないが、1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼンとしては2,6−CFA
が挙げられる。好適な溶媒の例としては、これだけに限らないが、無水1,2−ジメトキ
シエタン(DME)、ジエチルエーテル、およびテトラヒドロフラン(THF)が挙げら
れる。1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼン溶液は、第1の反応器102に流体
連通した第1のポンプ110に装入される。
2のポンプ112に装入される。たとえば、アルキルリチウムとしてはブチルリチウム(
たとえばn−ブチルリチウム)、メチルリチウム、またはプロピルリチウムが挙げられる
。
。たとえば、ホウ酸エステルとしてはホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルが
挙げられる。1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼン溶液は第1のポンプ110を
用いて第1の反応器102に導入され、アルキルリチウムは第2のポンプ112を用いて
第1の反応器に導入される。第1の反応器102への1−クロロ−2−置換−3−フルオ
ロベンゼン溶液およびアルキルリチウムの流量は、たとえばモル当量に基づいて決定され
る。たとえば、第1のポンプ110からの1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼン
溶液の流量は約2ml/分から約0.2ml/分の間であり、特には約0.7ml/分で
あってよい。第2のポンプ112からのアルキルリチウムの流量は約0.7ml/分から
約0.05ml/分の間であり、特には約0.3ml/分であってよい。他の特定の実施
形態においては、より高い流量を用いてもよい。
液を第1のポンプ110から反応器のヘッドポート116Aを通して第1の反応器112
に、その中に含まれる液体の表面の下から供給する。第2の供給ライン120を用いて、
アルキルリチウムを第2のポンプ112から反応器のヘッドポート116Aを通して第1
の反応器102に供給する。第2の供給ライン120は第1の反応器102に含まれる液
体の表面上で終止してもよく、流れを液体表面の下に供給してもよい。
器102に供給される際に、浴108は約10分〜約1時間の間、約−60℃の温度に保
たれ、同時に第1の反応器102の中で反応混合物が生成する。反応混合物は1−クロロ
−2−置換−3−フルオロベンゼン、アルキルリチウム、および1−クロロ−2−置換−
3−フルオロベンゼンとアルキルリチウムとの反応によって生成したリチウム化中間体を
含む。1−クロロ−2−置換−3−フルオロベンゼンが2,6−CFAであり、アルキル
リチウムがn−ブチルリチウムである実施形態においては、リチウム化中間体はLi−2
,6−CFAである。
02から移送チューブ106を通って第2の反応器104へ流れ始める。反応混合物が移
送チューブ106を通って第2の反応器104へ流れるのにつれて、第3のポンプ114
を用いてホウ酸エステルを第2の反応器104の中の反応混合物に導入する。たとえば、
第3のポンプ114からのホウ酸エステルの流量は約1ml/分から約0.01ml/分
の間であり、特には約0.08ml/分であってよい。第3の供給ライン122を用いて
、ホウ酸エステルを第3のポンプ114から第2の反応器104の反応器ヘッドポート1
16Bを通して供給する。ホウ酸エステルを第3の供給ライン122から第2の反応器1
04の中に含まれる液体の表面に滴下してもよい。ホウ酸エステルが第2の反応器104
の中に導入されるにつれて、ボロン酸エステルを含む中間体溶液が生成する。1−クロロ
−2−置換−3−フルオロベンゼンが2,6−CFAであり、アルキルリチウムがn−ブ
チルリチウムであり、ホウ酸エステルがホウ酸メチルである実施形態においては、ボロン
酸エステルはPBA−diMeである。
26を通ってフラスコ124に移送される。たとえば、中間体溶液は、第2の反応器10
4の中の液量が約30mlに保たれるように、第2の反応器104から取り出される。中
間体溶液は室温でフラスコ124の中に蓄積される。たとえば、中間体溶液は反応が継続
するにつれて20分〜30分ごとにフラスコから取り出される。
それに続く酸性化によってボロン酸に転化される。ボロン酸エステルがPBA−diMe
である実施形態においては、PBA−diMeは水性水酸化カリウムによる処理およびそ
れに続く酸性化によってPBAに転化される。
発明の範囲に関して網羅的または排他的と解釈すべきではない。
Li−2,6−CFAの新たに調製した溶液を示差走査熱量計(DSC)によって検討
した。試料調製の間、各々の反応物を−78℃以下の温度に保った。次いで試料をDSC
中でゆっくりと加熱し、プロセス中に放出される熱をモニタリングした。
スキャンを行った。DSCにおいて約−48℃で分解(副)反応が最初に検出された。窒
素中で、ゆっくりとした反応初期相が約−26℃に達するまで観察され、次いで反応が急
速に進行した。ピーク反応温度は約−9℃であり、反応は約1℃で完了する。全反応発熱
量は137J/g溶液、または1370J/g反応物(226kJ/モルLi−2,6−
CFA)である。
暗褐色−黒色への反応混合物の着色の増加がある。フッ化リチウムの脱離による分解経路
の裏付けは、GC−MS分析による4,3’−ジクロロ−2−フルオロ−3,2’−ジメ
トキシビフェニルの観察によって得られる。
SCスキャンも行った。観察された開始温度は同じで、ピーク温度は−5℃にシフトした
。反応熱は発熱142J/g溶液(234.3kJ/モル2,6−Li−CFA)であっ
た。どのような因子によってこの反応の発熱量が窒素中における同じ反応よりも大きくな
るのかは不明である。
図1に示すシステム100を、内容積約25mlの第1の反応器102、内容積約3m
lの移送チューブ106および内容積約30mlの第2の反応器104から構成した。
ライアイスを含む浴108に第1の反応器102および第2の反応器104を入れること
によってシステム100を約−60℃に冷却し、約−70℃の温度に保った。移送チュー
ブ106が溶媒で覆われていることが保証されるように、浴108の溶媒レベルをチェッ
クした。
2−クロロ−6−フルオロアニソール(2,6−CFA)(31.4g、190mmol
)の溶液を調製した。水を除去するためにモレキュラーシーブを加え、2,6−CFA溶
液の含水量が水分約100ppm以下であることが保証されるように、カールフィッシャ
ー滴定で含水量を測定した(実測値約35ppm)。500mlボトル中の2,6−CF
A溶液を天秤上に載置し、定量ポンプ110(即ち第1のポンプ110)への入口チュー
ブを保持するキャップを取り付けた。ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、102
ml)の混合物を別の(シリンジ)ポンプ(即ち第2のポンプ112)に装入し、ホウ酸
トリメチル(25.7g、28ml)をシリンジに装入して別のシリンジポンプ(即ち第
3のポンプ114)に載置した。
にはそれぞれ、チューブ出口の直近まで2,6−CFA、n−ブチルリチウムおよびホウ
酸メチルをポンプで満たした。溶媒浴の温度が約−74℃になった時に、2,6−CFA
を含む第1のポンプ110およびn−ブチルリチウムを含む第2のポンプ112を、それ
ぞれ流量0.73ml/分および0.27ml/分で始動した。第1の供給ライン118
はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)チューブからできており、反応器ヘッドポー
ト116Aを経て第1の反応器102の液面下に達していた。n−ブチルリチウムの添加
は第1の反応器102の液面の直上で終止する第2の供給ライン120を経て第1の反応
器102に加えた。
アイスを溶媒浴に加えた。ホウ酸トリメチル用の第3の供給ライン122は、液面上に滴
下するように第2の反応器104中に達していた。約26分後、第1の反応器102が満
たされ、反応混合物が移送チューブを経て第2の反応器104に流れる際に、ホウ酸トリ
メチルの流量を約0.08ml/分として第3のポンプ114を始動した。
合物の体積を約30ml近くに保つように、出口チューブ126からの流れを開始した。
第2の反応器104からの中間体溶液を、室温でフラスコ124に蓄積した。中間体溶液
を秤量し、20〜30分ごとに試料瓶に移した。実験は4時間行った。PBA−diMe
を含む総量約153gの中間体溶液を収集した。内部標準を有するガスクロマトグラフィ
ー(GC)法を用いて、中間体溶液中のPBA−diMeの量を定量した。PBA−di
Meへの転化率は約92%と計算され、元の未転化2,6−CFAも約8%と定量された
。
れに続く酸性化によってPBA生成物に転化した。中間体溶液を500mlのフラスコに
移し、撹拌プレート上の冷却した水浴に載置した。22gの45%水性KOHを87ml
の脱イオン水で希釈してKOH溶液を調製し、109gの9%KOH溶液(2当量)とし
た。中間体溶液の温度を約16℃として、滴下漏斗を用いて約10分かけてKOH水溶液
を中間体溶液に滴下した。続いて溶液を20℃で50分間混合して反応混合物を生成させ
た。ブフナー漏斗および水アスピレーターを用いて反応混合物を濾過し、少量(約0.2
g以下)の白色固体を除去した。次いで反応混合物を分液漏斗に移して分離させた。50
分後に下(水)層を500mlのフラスコに移した。塩化ナトリウム(約3g)を加えて
約30分間、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(105ml、78g)で抽
出した。反応混合物を分液漏斗に移した。約30分後、下(水)層をフラスコに移し、滴
下漏斗を用いて36%塩酸(HCl)(4当量、36%溶液35g(30ml))を滴下
した。溶液を約15分間撹拌した。白色固体の無定形の塊が観察された。アセトニトリル
(64g、81ml)を加え、溶液を約20分間、約20℃で撹拌した。溶液を分液漏斗
に移し、50分間分離させた。上(有機物)の生成物層を試料瓶に移した。PBA生成物
のアセトニトリル溶液の分析により、13重量%のPBAが示され、PBAの回収率67
%が得られた。
図4に示すシステム200を、予備冷却ゾーン202(1/8インチステンレススチー
ルチューブからなる)、第1混合ゾーン203(1/4インチクロスフィッティングおよ
びそれに続くインラインのプラスチック製スタティックミキサーからなる)、第1反応ゾ
ーン204(1/8インチステンレススチールチューブからなる)、第2混合ゾーン20
5(1/8インチクロスフィッティングおよびそれに続くインラインのプラスチック製ス
タティックミキサーからなる)、および第2反応ゾーン206(1/8インチステンレス
スチールチューブからなる)から構成し、全てをドライアイス/ヘキサン浴201に浸漬
した。混合ゾーン203および205におけるインラインのプラスチック製スタティック
ミキサーは2.25インチ×3/16インチの寸法を有しており、反応溶液を強制的に混
合し、それ自体の上に折り重ねるように、これらを各々のセグメントに取り付けた。試薬
の逆流を防ぐため、試薬供給ライン220(1/8インチステンレススチールチューブか
らなる)、221(1/4インチテフロン(登録商標)チューブからなる)、および22
2(1/8インチステンレススチールチューブからなる)にはチェックバルブを取り付け
た。
キサンの流れを開始する一方、ドライアイス/ヘキサン浴201を用いて反応器システム
を−60℃の望ましい反応温度に冷却した。熱電対を用いて混合ゾーン203および20
5の流体温度をモニタリングした。
および30%のヘキサン(重量)からなる供給溶液を調製し、ポンプ210のシリンジに
装入した。溶液の凍結温度を低下させ、試薬供給ライン220の閉塞を避けるためにヘキ
サンの添加が必要であった。ヘキサン中2.5Mのブチルリチウムの供給溶液をポンプ2
11のシリンジに装入した。30%のホウ酸トリメチルおよび70%の2−メトキシ−2
−メチルプロパン(重量)の供給溶液を調製し、ポンプ212のシリンジに装入した。溶
液の凍結温度を低下させ、試薬供給ライン222の閉塞を避けるために2−メトキシ−2
−メチルプロパン(TBME)による希釈が必要であった。全ての試薬および溶媒は、装
入に先立ってモレキュラーシーブで乾燥した。
始した。2,6−CFA溶液は試薬供給ライン220を通して0.69mL/分で送液し
、混合ゾーン203に達する前に予備冷却ループ202を通して冷却した。予備冷却ゾー
ン202がほぼ満たされた時に、ポンプ211を用いてブチルリチウム(ヘキサン中)の
流れを開始した。混合ゾーン203において、2,6−CFA溶液を、試薬供給ライン2
21を通して0.31mL/分で送液されたブチルリチウム溶液と混合した。混合ゾーン
203および反応ゾーン204を通る全流量は約1.0mL/分、混合ゾーン203およ
び反応ゾーン204における滞留時間は約7分であった。混合ゾーン203および反応ゾ
ーン204において2,6−CFAとブチルリチウムが反応してLi−2,6−CFAが
生成した。
チル(TBME中)の流れを開始した。Li−2,6−CFA溶液を反応ゾーン204か
ら混合ゾーン205に流し、ここでこれを、試薬供給ライン222を通って0.31mL
/分で送液されたホウ酸トリメチル溶液と混合した。混合ゾーン205および反応ゾーン
206を通る全流量は約1.3mL/分、混合ゾーン205および反応ゾーン206にお
ける滞留時間は約6分であった。混合ゾーン205および反応ゾーン206において、L
i−2,6−CFAはホウ酸トリメチルと反応してPBA−diMe生成物が生成した。
排出ライン223を通してPBA−diMe生成物を流し、受け入れジャー214に収集
し、引き続いて蓄積した。PBA溶液の分析によって2,6−CFAからPBAへの転化
率は45%であることが示された。
冷却浴中の250mL丸底フラスコ
インサイチュのIR分光法によってその熱分解のモニタリングを可能にするため、Li
−2,6−CFA化学種を発生させた。250mLのガラス製丸底フラスコにDMEを装
入した。2−プロパノールを満たした冷却浴の中にフラスコを降下させ、低温フィンガー
で約−60℃まで冷却した。撹拌を開始した。フラスコの深さを調節して溶液の温度を約
−50℃に制御した。フラスコの頸部にあるポートを通して反応溶液中にインサイチュI
R分光器のプローブを挿入し、データ収集を開始した。約−50℃におけるDMEのバッ
クグラウンドシグナルを得た。
生成させた。反応溶液を約−58℃に冷却した。2,6−CFAをLi−2,6−CFA
に転化させるため、1.15モル当量のブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)をシリン
ジによってフラスコの液面上に送達した。溶液の温度を−50℃未満に保つために添加速
度を制御した。溶液を1時間反応させた。
の生成を示すIRバンドの変化を観察することによって、インサイチュIRによりLi−
2,6−CFAの分解をモニタリングした。Li−2,6−CFA溶液の温度を約−45
℃まで上昇させて10分間保ったが、分解は観察されなかった。次いで温度を上昇させて
、図5に示すように約−40℃の温度に20分間、−35℃に10分間、−30℃に30
分間保った。−30℃でゆっくりとした分解が認められたが、反応溶液の温度を約−25
℃に上昇させると、分解速度は顕著に増大した。反応溶液の温度を約−20℃に上昇させ
ると、速度はさらに加速されて、温度を維持する浴の能力を超える溶液温度の加速度的上
昇がもたらされた。
冷却浴および丸底フラスコによって得られる温度制御は正確でなく、各々のホールドポ
イントにおいて数℃の変動が生じた。−30℃を超える温度でより良い精度を得るため、
正確な温度制御および熱流量の変化に対する迅速かつ自動化された応答を可能にする固体
冷却デバイスで囲まれた150mLのガラス製の直壁反応器中でインサイチュIRによる
検討を行った。デバイスの低温限界は−40℃であった。
製した。撹拌を開始した。反応溶液を約−35℃に冷却した。反応器の頭部にあるポート
を通して反応溶液中にインサイチュIR分光器のプローブを挿入し、IRデータの収集を
開始した。Li−2,6−CFA化学種を発生させるため、1.15モル当量のブチルリ
チウム(ヘキサン中2.5M)を反応槽の液面上にシリンジを通して送達した。溶液を−
40℃で約30分間反応させた。
た。溶液の温度を−26℃に上昇させると、図6に示すように、分解生成物のIRシグナ
ルの強度が増加することが観察された一方、Li−2,6−CFAのIRシグナルは減少
することが観察された。溶液の温度を−24℃に上昇させると、分解速度のさらなる増加
が観察された。これらのデータから、精密な温度制御を行った際の分解挙動の詳細な見解
が得られ、Li−2,6−CFAの分解は−28℃を超える温度で急速に加速され始める
ことが示唆された。
実施形態を示し、本明細書において詳細に記述した。しかし、本発明は開示した特定の形
態に限定されることを意図していないことを理解されたい。むしろ、本発明は以下に添付
した特許請求の範囲およびその法的均等物によって定義される本発明の範囲内にある全て
の改変、均等物、および代替物を包含するものである。
102 第1の反応器
104 第2の反応器
106 移送チューブ
108 浴
110 第1のポンプ
112 第2のポンプ
114 第3のポンプ
116A ヘッドポート
116B ヘッドポート
118 第1の供給ライン
120 第2の供給ライン
122 第3の供給ライン
124 フラスコ
126 出口チューブ
128 マルチゾーン撹拌プレート
200 システム
201 ドライアイス/ヘキサン浴
202 予備冷却ゾーン
203 第1混合ゾーン
204 第1反応ゾーン
205 第2混合ゾーン
206 第2反応ゾーン
210 ポンプ
211 ポンプ
212 ポンプ
214 受け入れジャー
220 試薬供給ライン
221 試薬供給ライン
222 試薬供給ライン
223 排出ライン
Claims (12)
- 2−クロロ−6−フルオロアニソールを含む第1の溶液と少なくとも1種のアルキルリチウムを含む第2の溶液を第1の反応器に供給するステップと、
前記2−クロロ−6−フルオロアニソールを前記少なくとも1種のアルキルリチウムと反応させてリチウム化中間体を含む反応混合物を前記第1の反応器中で生成させるステップと、
第1の反応器が前記反応混合物で満たされるにつれて、前記第1および第2の反応器を連通する移送チューブを経由して前記反応混合物を前記第1の反応器から第2の反応器に移送するステップと、
前記第2の反応器中の前記反応混合物にホウ酸エステルを連続的に添加して4−クロロー2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸エステルを生成させるステップと、
前記4−クロロー2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸エステルを4−クロロー2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸に転化するステップと
を含む、4−クロロー2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸を生成させる方法であって、
前記第1の反応器は5mlから200mlの間の内容積を有し、前記第2の反応器は5mlから300mlの間の内容積を有する、方法。 - 2−クロロ−6−フルオロアニソールと少なくとも1種のアルキルリチウムと反応させるステップが、前記2−クロロ−6−フルオロアニソールをブチルリチウム、メチルリチウム、およびプロピルリチウムの少なくとも1種と反応させるステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 2−クロロ−6−フルオロアニソールを少なくとも1種のアルキルリチウムと反応させるステップが、2−クロロ−6−フルオロアニソールをn−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、およびsec−ブチルリチウムの少なくとも1種と反応させるステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の反応器中、前記反応混合物にホウ酸エステルを連続的に添加するステップが、前記反応混合物にホウ酸トリメチルを連続的に添加してボロン酸エステルを生成させるステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸エステルを前記4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸に転化するステップが、
前記4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸エステルを水性水酸化カリウムに曝露するステップと、
酸性化プロセスを実施するステップと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記第2の反応器中の前記反応混合物にホウ酸エステルを連続的に添加して4−クロロー2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸エステルを生成させるステップが、前記リチウム化中間体をホウ酸トリメチルおよびホウ酸トリイソプロピルの少なくとも1種と反応させるステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記供給するステップ、前記反応させるステップ、前記移送するステップおよび前記添加するステップが、−30℃以下の温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記供給するステップ、前記反応させるステップ、前記移送するステップおよび前記添加するステップが、−50℃以下の温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記供給するステップ、前記反応させるステップ、前記移送するステップおよび前記添加するステップが、−60℃以下の温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸エステルを前記第2の反応器から連続的に取り出すステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の反応器が25mlの間の内容積を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の反応器が30mlの内容積を有する、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161534768P | 2011-09-14 | 2011-09-14 | |
US61/534,768 | 2011-09-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530900A Division JP6425543B2 (ja) | 2011-09-14 | 2012-09-14 | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018201509A Division JP2019038827A (ja) | 2011-09-14 | 2018-10-26 | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017095472A JP2017095472A (ja) | 2017-06-01 |
JP6456907B2 true JP6456907B2 (ja) | 2019-01-23 |
Family
ID=47830429
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530900A Active JP6425543B2 (ja) | 2011-09-14 | 2012-09-14 | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム |
JP2016248617A Active JP6456907B2 (ja) | 2011-09-14 | 2016-12-22 | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム |
JP2018201509A Pending JP2019038827A (ja) | 2011-09-14 | 2018-10-26 | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530900A Active JP6425543B2 (ja) | 2011-09-14 | 2012-09-14 | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018201509A Pending JP2019038827A (ja) | 2011-09-14 | 2018-10-26 | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9145428B2 (ja) |
EP (1) | EP2755980B1 (ja) |
JP (3) | JP6425543B2 (ja) |
KR (2) | KR102062323B1 (ja) |
CN (1) | CN103827124B (ja) |
CA (1) | CA2847858A1 (ja) |
CO (1) | CO6930354A2 (ja) |
DK (1) | DK2755980T3 (ja) |
HK (1) | HK1199262A1 (ja) |
IL (1) | IL231391A (ja) |
MX (1) | MX2014003064A (ja) |
PL (1) | PL2755980T3 (ja) |
RU (1) | RU2607941C2 (ja) |
WO (1) | WO2013040479A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3012145B1 (fr) * | 2013-10-18 | 2015-12-18 | Yriel | Procede continu de preparation d'acides boroniques et de leurs derives |
US9771380B2 (en) * | 2014-06-09 | 2017-09-26 | University Of Oregon | Gold nanoparticles and methods of making and using gold nanoparticles |
CN105056842B (zh) * | 2015-07-23 | 2017-12-15 | 厦门大学 | 一种反应装置及其在合成硼酸酯中的应用 |
CN106422985A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-02-22 | 南京睿宇物联网科技有限公司 | 用于安全添加叔丁基锂至反应器的反应系统 |
JOP20190188A1 (ar) | 2017-02-01 | 2019-08-01 | Rempex Pharmaceuticals Inc | جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك |
CN115279737A (zh) | 2020-03-18 | 2022-11-01 | 科迪华农业科技有限责任公司 | 4-氨基-6-(杂环)吡啶甲酸酯的改进合成 |
US20230174490A1 (en) | 2020-03-18 | 2023-06-08 | Corteva Agriscience Llc | Improved synthesis of 6-aryl-4-aminopicolinates |
CN116670125A (zh) | 2021-01-21 | 2023-08-29 | 科迪华农业科技有限责任公司 | 与n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的形成有关的方法 |
CN112979688B (zh) * | 2021-05-20 | 2022-02-01 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19858856A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Arylmetallverbindungen und deren Umsetzung mit Elektrophilen |
CA2431904A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-08-01 | Merck & Co., Inc. | (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents |
DE10110051C2 (de) * | 2001-03-02 | 2003-07-03 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren |
DE10139664A1 (de) * | 2001-08-11 | 2003-02-20 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Aryl- und Alkyl-Bor-Verbindungen in Mikroreaktoren |
DE10150615A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte |
AU2003225072A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
JP4639042B2 (ja) * | 2003-09-29 | 2011-02-23 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ハロゲン−リチウム交換反応を用いる有機化合物の製造法 |
FR2864083B1 (fr) | 2003-12-18 | 2007-04-13 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives d'acides phenyl-boroniques et leurs procedes de preparation. |
DE102005037547A1 (de) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Arylboronsäureestern |
CN102977036B (zh) | 2006-01-13 | 2017-05-03 | 美国陶氏益农公司 | 2‑(多取代芳基)‑6‑氨基‑5‑卤代‑4‑嘧啶甲酸及其作为除草剂的用途 |
CA2626103C (en) | 2006-01-13 | 2013-07-30 | Dow Agrosciences Llc | 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
US7998418B1 (en) * | 2006-06-01 | 2011-08-16 | Nanotek, Llc | Evaporator and concentrator in reactor and loading system |
AR068145A1 (es) * | 2007-08-30 | 2009-11-04 | Dow Agrosciences Llc | 2- (fenil sustituido )-6-amino-5-alcoxi, tiolcoxi y aminoalquil-4- pirimidina carboxilatos, sus usos como herbicidas y composicion herbicida |
MX2010007619A (es) * | 2008-01-11 | 2010-08-04 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la desprotonacion y funcionalizacion selectiva de 1-fluoro-2-sustituido-3-clorobencenos. |
US8871970B2 (en) * | 2008-12-25 | 2014-10-28 | Nippon Soda Co., Ltd. | Process for producing organolithium compound and process for producing substituted aromatic compound |
MD20140037A2 (ro) * | 2011-10-26 | 2014-08-31 | Pfizer Limited | Derivaţi de (4-fenilimidazol-2-il)etilamină utili ca modulatori ai canalului de sodiu |
-
2012
- 2012-09-14 CN CN201280044923.6A patent/CN103827124B/zh active Active
- 2012-09-14 US US13/618,128 patent/US9145428B2/en active Active
- 2012-09-14 PL PL12832249T patent/PL2755980T3/pl unknown
- 2012-09-14 JP JP2014530900A patent/JP6425543B2/ja active Active
- 2012-09-14 KR KR1020197027440A patent/KR102062323B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-14 EP EP12832249.2A patent/EP2755980B1/en active Active
- 2012-09-14 DK DK12832249.2T patent/DK2755980T3/da active
- 2012-09-14 KR KR1020147009372A patent/KR20140061505A/ko active Search and Examination
- 2012-09-14 CA CA2847858A patent/CA2847858A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-14 MX MX2014003064A patent/MX2014003064A/es unknown
- 2012-09-14 WO PCT/US2012/055605 patent/WO2013040479A1/en active Application Filing
- 2012-09-14 RU RU2014114533A patent/RU2607941C2/ru active
-
2014
- 2014-03-06 IL IL231391A patent/IL231391A/en active IP Right Grant
- 2014-04-11 CO CO14079711A patent/CO6930354A2/es unknown
- 2014-12-23 HK HK14112835.8A patent/HK1199262A1/xx unknown
-
2016
- 2016-12-22 JP JP2016248617A patent/JP6456907B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-26 JP JP2018201509A patent/JP2019038827A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2607941C2 (ru) | 2017-01-11 |
EP2755980A4 (en) | 2015-06-03 |
DK2755980T3 (da) | 2020-01-27 |
KR102062323B1 (ko) | 2020-01-03 |
CN103827124A (zh) | 2014-05-28 |
HK1199262A1 (en) | 2015-06-26 |
KR20140061505A (ko) | 2014-05-21 |
KR20190112820A (ko) | 2019-10-07 |
JP2019038827A (ja) | 2019-03-14 |
IL231391A (en) | 2016-12-29 |
CO6930354A2 (es) | 2014-04-28 |
CN103827124B (zh) | 2017-06-06 |
EP2755980B1 (en) | 2019-10-30 |
US20130066115A1 (en) | 2013-03-14 |
US9145428B2 (en) | 2015-09-29 |
EP2755980A1 (en) | 2014-07-23 |
WO2013040479A1 (en) | 2013-03-21 |
MX2014003064A (es) | 2014-05-07 |
PL2755980T3 (pl) | 2020-05-18 |
CA2847858A1 (en) | 2013-03-21 |
NZ622139A (en) | 2015-05-29 |
JP2017095472A (ja) | 2017-06-01 |
RU2014114533A (ru) | 2015-10-20 |
JP2014530193A (ja) | 2014-11-17 |
IL231391A0 (en) | 2014-04-30 |
JP6425543B2 (ja) | 2018-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6456907B2 (ja) | ボロン酸およびその中間体を生成させるための方法およびシステム | |
CN106714801B (zh) | 连续流羧基化反应 | |
FR3012145A1 (fr) | Procede continu de preparation d'acides boroniques et de leurs derives | |
CN104530106A (zh) | 芳基硼酸类化合物的制备方法 | |
Umezu et al. | Generation of ynolates via reductive lithiation using flow microreactors | |
Kelly et al. | Synthesis of a highly functionalized quinazoline organozinc toward KRAS G12C inhibitor divarasib (GDC-6036), enabled through continuous flow chemistry | |
CN101372497A (zh) | O,-o二乙基-o-(3,5,6-三氯-2-吡啶基)硫代磷酸酯的制备方法 | |
JP5432892B2 (ja) | ブロモピクリンを調製する連続プロセス | |
CN104151342B (zh) | 一种合成联硼酸频那醇酯的方法 | |
CN104039143A (zh) | 用于从三甲胺和环氧乙烷制备胆碱氢氧化物的方法 | |
CN101775029A (zh) | 烷基取代苯硼酸的简便合成方法 | |
CN104520269A (zh) | 硒醇类的制造方法 | |
JP3907733B2 (ja) | フッ化アリールマグネシウム誘導体の製造方法 | |
RU2221803C1 (ru) | Способ получения трет-бутиламинборана | |
CN115872929A (zh) | 芳基类化合物连续羧基化反应制备立他司特中间体的方法 | |
CN112851624A (zh) | 一种2-苯并噁庚因化合物的合成方法 | |
RU2538953C1 (ru) | Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты | |
CN116496274A (zh) | 一种ep4受体拮抗剂的制备方法 | |
JP2000229982A (ja) | ビニルフェニルマグネシウムハライド類の連続的製造方法 | |
NZ622139B2 (en) | Methods and systems for forming boronic acids and intermediates thereof | |
CN105392781A (zh) | 用于制备二乙烯基芳烃二氧化物的工艺和设备 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170919 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180124 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181026 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20181102 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181120 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6456907 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |