KR20140061505A - 보론산 및 이의 중간체 형성 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
보론산 및 이의 중간체를 형성하는 방법이 공개된다. 상기 방법은 제1 반응기에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 출발 물질을 알킬리튬과 혼합하여 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함할 것이다. 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 출발 물질은 알킬리튬과 반응하여 리튬화 중간체를 형성할 것이다. 반응 혼합물은 연속해서 제2 반응기로 이송될 것이며 보레이트가 연속해서 도입되어 보로네이트를 형성할 것이다. 보론산은 보로네이트가 수성 수산화 칼륨으로 처리된 후 산성화에 의해 형성될 것이다. 이러한 방법은 보론산의 연속적인 형성을 제공할 것이며, 사이클 시간뿐만 아니라 공정 동안 존재하는 반응성 중간체의 양을 감소시킬 것이다. 보론산을 형성하는 시스템 또한 공개된다.
Description
<우선권 주장>
본 출원은 2011년 9월 14일자로 출원된, 미국 가 특허 출원 일련 번호 제61/534,768호에 대한 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 이에 의하여 본 명세서에서 전체 내용이 참조로서 포함된다.
<기술 분야>
다양한 측면 및 실시태양은 일반적으로 보론산과 이의 중간체 화합물을 형성하는 방법 및 이를 수행하기 위한 시스템에 관한 것이다.
미국 특허 제7,314,849호 및 제7,300,907호는 각각 특정 6-(폴리-치환된 아릴)-4-아미노피콜리네이트 및 2-(폴리-치환된 아릴)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물 및 제초제로서 이들의 용도를 기술한다. 2-플루오로-3-치환된-4-클로로페닐보론산 및 이의 유도체는 이러한 제초제의 제조를 위한 유용한 중간체이다.
예를 들면, 2-플루오로-3-치환된-4-클로로페닐보론산 유도체는 1-브로모-2-플루오로-3-치환된-4-클로로벤젠을 n-부틸리튬과 할로겐-금속 교환 후 보론산 에스테르를 이용한 켄칭에 의해 제조될 수 있다. 아른트(Arndt) 등의 미국 특허 제 7,611,647호에서 기술되었듯이, 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠은 플루오로 치환체와 인접한 위치에서 선택적으로 탈양성자화 및 작용화될 수 있다. 플루오로 치환체와 인접한 위치에서의 선택적 탈양성자화는 불활성 유기 용매 중 무수 조건 하에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 출발 물질을 알킬리튬 화합물과 접촉시킴으로써 달성된다.
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산(PBA) 및 이의 유도체를 합성하기 위해 사용되는 현재 방법은 2-클로로-6-플루오로아니솔(2,6-CFA) 전구체가 약 -28 ℃ 미만, 특정 실시태양에서는 약 -50 ℃ 미만으로 냉각되며, 부틸리튬과 처리되어 리티오-2,6-CFA(Li-2,6-CFA) 중간체를 형성할 것을 요한다. 이 중간체 화합물은 플루오린화 리튬을 제거하여 반응성 벤자인 종을 형성하는, 분해를 방지하기 위해 약 -50 ℃ 미만 및 급속한 분해를 방지하기 위해 약 -28 ℃ 미만의 온도에서 유지되어야 한다. 그러므로, 배치(batch) 공정에서 대규모로 PBA를 생산하는 것은 대용량 용액의 냉각 및 반응성 중간체 Li-2,6-CFA의 대량 축적을 요한다.
본 공개의 실시태양은 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산(PBA) 및 이의 유도체와 같은, 보론산을 형성하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시켜 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 연속해서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계 및 보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시킴으로써 연속해서 리튬화 중간체를 형성하는 단계, 리튬화 중간체를 보레이트와 반응시켜 보로네이트를 형성하는 단계 및 보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 공개의 실시태양은 추가로 중간체 화합물을 형성하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 제1 반응기에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시켜 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 반응 혼합물을 제2 반응기로 이송하는 단계 및 제2 반응기에서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 공개는 보론산을 형성하는 시스템을 포함한다. 상기 시스템은 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 소스 및 알킬리튬 소스와 유동성 있게 상호 연결된 제1 반응기, 보레이트 소스와 유동성 있게 상호 연결된 제2 반응기 및 액체를 제1 반응기에서 제2 반응기로 이송하도록 구성된 이송관을 포함한다.
상기한 및 다른 특징은 몇몇 실시태양의 다음의 상세한 설명으로부터 보다 명백해 질 것이며, 이는 제시되는 도면을 참고하여 진행된다.
도 1은 연속 교반-탱크 반응기를 사용하여 보론산을 형성하기 위해 사용되는 시스템의 실시태양의 개략도이다.
도 2는 질소 하의 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 용액의 시차 주사 열량계(DSC) 곡선이다.
도 3은 대기 하의 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 용액의 DSC 곡선이다.
도 4는 관형(tubular) 반응기를 사용하여 보론산을 형성하기 위해 사용되는 시스템의 실시태양의 개략도이다.
도 5는 계내 IR 장치에 수집된, 온도 변화에 대한 Li-2,6-CFA 중간체 및 그의 분해물의 상대 농도 그래프이다.
도 6은 -28 ℃ 초과에서 Li-2,6-CFA 분해의 가속도 그래프이다.
도 2는 질소 하의 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 용액의 시차 주사 열량계(DSC) 곡선이다.
도 3은 대기 하의 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 용액의 DSC 곡선이다.
도 4는 관형(tubular) 반응기를 사용하여 보론산을 형성하기 위해 사용되는 시스템의 실시태양의 개략도이다.
도 5는 계내 IR 장치에 수집된, 온도 변화에 대한 Li-2,6-CFA 중간체 및 그의 분해물의 상대 농도 그래프이다.
도 6은 -28 ℃ 초과에서 Li-2,6-CFA 분해의 가속도 그래프이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬리튬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 헥실과 같은, 알킬기와 리튬을 포함하는 화합물로 언급된다. 예를 들면, 알킬리튬은 n-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 sec-부틸리튬과 같은 부틸리튬일 수 있다.
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산(PBA) 및 이의 유도체와 같은, 보론산을 형성하는 방법의 실시태양이 공개된다. 이러한 방법은 어떠한 주어진 시간에서 반응성 중간체의 양을 최소화하는 보론산의 연속 형성을 제공하며, 종래의 방법과 비교할 때 단축된 사이클 시간(cycle time)을 제공한다. 예를 들면, 보론산은 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함할 수 있다. 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 출발 물질은 제1 반응기에서 알킬리튬과 혼합되어 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 반응 혼합물에서, 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠은 알킬리튬과 반응하여 리튬화 중간체를 형성할 수 있다. 리튬화 중간체는 고 반응성의, 치환된 벤자인의 바람직하지 않은 형성을 야기하는, 플루오린화 리튬의 제거에 의한 분해에 민감한 반응성 종일 수 있다. 예를 들면, 리튬화 중간체는 약 -50 ℃ 초과의 온도에서 분해될 수 있으며, 약 -28 ℃ 초과의 온도에서 급속하게 분해될 수 있다. 반응 혼합물은 연속해서 제2 반응기로 이송되며, 그런 다음 보레이트는 연속해서 제2 반응기로 도입될 것이다. 제2 반응기에서, 리튬화 중간체는 리튬화 중간체의 분해가 발생하기 전에 연속해서 보레이트와 반응되어 보로네이트를 형성할 수 있다. 보로네이트는 수성 수산화 칼륨(KOH) 처리 후 산성화에 의해 보론산으로 전환될 수 있으며, 이는 나아가 구체적으로 기술될 것이다.
몇몇 실시태양에서, 2-클로로-6-플루오로아니솔(2,6-CFA) 출발 물질은 용액 중 n-부틸리튬과 반응하여 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔(Li-2,6-CFA)을 포함하는 반응 혼합물을 형성한다. 트리메틸 보레이트는 Li-2,6-CFA와 반응할 수 있는 반응 혼합물로 연속해서 도입되어 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트(PBA-diMe)를 형성할 수 있다. 그런 다음 PBA-diMe는 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산(PBA)으로 전환될 수 있다.
리튬화 중간체의 소량이 연속해서 생산되며 보레이트와 반응하여 보론산 생성물을 형성하는 연속 공정의 사용은 활동적인 반응성 리튬화 중간체의 축적을 감소시키며, 따라서 보다 안전한 공정을 제공한다. 감소된 양의 반응물이 주어진 시간에서 -60 ℃ 미만의 온도로 냉각되는 연속 공정의 사용은 또한 에너지 효율성을 향상시키며, 장비 크기, 장비 비용 및 전체 사이클 시간을 감소시킨다. 연속 공정에서의 더 단축된 체류 시간에 대한 가능성으로 인해, -60 ℃ 초과의, 그러나 -30 ℃ 미만의 온도와 같은, 보다 높은 온도에서 유의한 분해 없이 작업하는 것이 가능할 수 있다. 보다 높은 온도에서의 작업은 추가로 에너지 효율성을 향상시키고, 장비 크기, 장비 비용 및 전체 사이클 시간을 감소시킨다.
아래의 반응 도식에서 나타나듯이, PBA를 형성하는 동안, 리튬화 중간체(Li-2,6-CFA)는 안전한 마진(margin)을 제공하고 바람직하지 않은 부 반응을 방지하기 위해 -40 ℃ 미만의 온도, 특정 실시태양에서는, -60 ℃ 미만의 온도에서 유지된다. 예를 들면, 리튬화 중간체가 -60 ℃ 초과의 온도에 노출되는 동안, 리튬화 중간체로부터 플루오린화 리튬의 제거가 고 반응성의, 치환된 벤자인의 형성을 야기할 수 있다. 약 -28 ℃ 초과의 온도에서, 이 분해는 보다 더 빨라진다.
상기 공정의 전체 생산량을 감소시키는 것과 더불어, 반응성 있는 치환된 벤자인의 형성은 안전 위해요소로 존재할 것이다.
도 1은 보론산을 형성하는 방법에 사용될 수 있는 시스템(100)을 나타낸다. 시스템(100)은 이송관(106)에 의해 유동성 있게 상호 연결될 수 있는 두 반응기(즉, 제1 반응기(102) 및 제2 반응기(104))를 포함할 수 있다. 제1 반응기(102)는 약 200 ml 내지 약 5 ml 사이, 보다 구체적으로, 약 25 ml의 내부 부피를 갖는 컨테이너(container) 또는 용기(vessel)일 수 있다. 이송관(106)은 약 10 ml 내지 약 0.5 ml 사이, 보다 구체적으로, 약 3 ml의 내부 부피를 갖는 중공관(hollow tube)일 수 있다. 제2 반응기(104)는 약 300 ml 내지 약 5 ml 사이, 보다 구체적으로, 약 30 ml의 내부 부피를 갖는 컨테이너 또는 용기일 수 있다.
제1 반응기(102) 및 제2 반응기(104) 각각은 시약 첨가 및 생성물 제거를 위한 포트(ports)를 포함한다. 각각의 제1 반응기(102) 및 제2 반응기(104)는 예를 들면, 공통 헤더 리딩(a common header leading)을 통하여 질소 버블러와 유동성 있게 상호 연결된 질소 관이 장착될 수 있다. 질소 버블러로의 질소 흐름을 조정하여 시스템(100)에 약간의 질소 패딩(nitrogen pad)을 제공할 수 있다. 반응기(102 및 104)에 대한 교반은 다구역 교반 플레이트(128) 위에 위치한 전체 시스템(100) 장치에 작은 교반 막대를 통해 공급되거나, 반응기 헤드 내 포트를 관통하여 위치하는, 기계적으로 구동되는 교반 샤프트를 통해 공급된다.
교반은 제1 반응기(102) 및 제2 반응기(104)에서 개시될 수 있다. 시스템(100)은 시스템(100)을 드라이아이스 및 용매(예, 아세톤, 2-프로판올 또는 헥산)의 혼합물을 포함하는 욕조(108) 내에 배치하여 약 -50 ℃ 미만으로, 또는 대체 실시태양에서는, 약 -60 ℃ 미만으로 냉각될 수 있다. 보다 큰 용기는 극저온 냉각 유닛을 사용하여 자켓(jacketed) 및 냉각될 수 있다. 욕조는 약 -70 ℃ 미만과 같이, 이 온도를 유지하기에 충분한 온도에서 유지될 수 있다. 관 반응기 디자인과 같은, 상이한 구현이 단축된 체류 시간으로 인해 어느 정도 보다 높은 작업 온도를 허용할 수 있다는 것이 관찰되었다.
1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 용액은 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 예로서, 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠은 2,6-CFA를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매의 예시는 무수 1,2-디메톡시에탄(DME), 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란(THF)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 용액은 제1 반응기(102)와 유동성 있게 상호 연결된 제1 펌프(110)로 로딩(load)될 수 있다.
알킬리튬은 헥산과 같은 유기 용매에서 분산될 수 있고, 제1 반응기와 유동성 있게 상호 연결된 제2 펌프(112)로 로딩될 수 있다. 예를 들면, 알킬리튬은 부틸리튬(예, n-부틸리튬), 메틸리튬 또는 프로필리튬을 포함할 수 있다.
보레이트는 제2 반응기(104)와 유동성 있게 상호 연결된 제3 펌프(114)에 로딩될 수 있다. 예를 들면, 보레이트는 트리메틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트를 포함할 수 있다. 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 용액은 제1 펌프(110)을 사용하여 제1 반응기(102)로 도입될 수 있고, 알킬리튬은 제2 펌프(112)를 사용하여 제1 반응기로 도입될 수 있다. 제1 반응기(102)로의 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 용액 및 알킬리튬의 유량은, 예를 들면, 몰 당량에 기초하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 제1 펌프(110)로부터의 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 용액의 유량은 약 2 ml/분 내지 약 0.2 ml/분 사이, 보다 구체적으로, 약 0.7 ml/분일 수 있다. 제2 펌프(112)로부터의 알킬리튬의 유량은 약 0.7 ml/분 내지 약 0.05 ml/분 사이, 보다 구체적으로, 약 0.3 ml/분일 수 있다. 다른 구체적인 실시태양에서, 보다 높은 유량이 사용될 수 있다.
제1 유입관(118)은 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 용액을 제1 펌프(110)에서 반응기 헤드 포트(116A)를 거쳐 거기에 포함된 액체의 표면 아래의 제1 반응기(102)로 보내는데 사용될 수 있다. 제2 유입관(120)은 알킬리튬을 제2 펌프(112)에서 반응기 헤드 포트(116A)를 거쳐 제1 반응기(102)로 보내는데 사용될 수 있다. 제2 유입관(120)은 제1 반응기(102)에 포함된 상기 액체의 표면 위에서 종결할 수 있거나, 액체 표면 아래로 흐름을 보낼 수 있다.
1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 용액 및 알킬리튬이 제1 반응기(102)로 보내질 때, 욕조(108)는 반응 혼합물이 제1 반응기(102)에서 형성되는 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 약 -60 ℃의 온도에서 유지될 것이다. 반응 혼합물은 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠, 알킬리튬 및 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠과 알킬리튬의 반응에 의해 형성된 리튬화 중간체를 포함할 수 있다. 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠이 2,6-CFA를 포함하고, 알킬리튬이 n-부틸리튬을 포함하는 실시태양에서, 리튬화 중간체는 Li-2,6-CFA를 포함할 수 있다.
제1 반응기(102)가 반응 혼합물로 채워지는 대로, 반응 혼합물은 제1 반응기(102)에서 이송관(106)을 거쳐 제2 반응기(104)로 흐름을 시작할 수 있다. 반응 혼합물이 이송관(106)을 거쳐 제2 반응기(104)로 흐르는 동안, 제3 펌프(114)는 보레이트를 제2 반응기(104) 내의 반응 혼합물로 도입하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 제3 펌프(114)로부터 보레이트의 유량은 약 1 ml/분 내지 약 0.01 ml/분 사이, 보다 구체적으로, 약 0.08 ml/분일 수 있다. 제3 유입관(122)은 보레이트를 제3 펌프(114)에서 제2 반응기(104)의 반응기 헤드 포트(116B)를 거쳐 보내는데 사용될 수 있다. 보레이트는 제3 유입관(122)에서 제2 반응기(104) 내에 포함된 액체의 표면으로 떨어질 수 있다. 보레이트가 제2 반응기(104)에 도입되므로, 보로네이트를 포함하는 중간체 용액이 형성될 수 있다. 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠이 2,6-CFA를 포함하고, 알킬리튬이 n-부틸리튬을 포함하고, 보레이트가 메틸 보레이트를 포함하는 실시태양에서, 보로네이트는 PBA-diMe를 포함할 수 있다.
제2 반응기(104)가 중간체 용액으로 채워지는 대로, 중간체 용액은 배출관(126)을 거쳐 플라스크(124)로 이송될 수 있다. 예를 들면, 중간체 용액은 제2 반응기(104)에서 제거되어 제2 반응기(104) 내의 액체의 부피를 약 30 ml로 유지할 수 있다. 중간체 용액은 상온에서 플라스크(124)에 축적될 수 있다. 예를 들면, 중간체 용액은 반응 진행이 계속되는 동안에 매 20 분에서 30 분마다 플라스크에서 제거될 수 있다.
중간체 용액 중 보로네이트는 수성 수산화 칼륨(KOH) 처리 후 산성화에 의해 보론산으로 전환될 수 있다. 보로네이트가 PBA-diMe를 포함하는 실시태양에서, PBA-diMe는 수성 수산화 칼륨 처리 후 산성화에 의해 PBA로 전환될 수 있다.
다음의 예시는 본 개시의 실시태양을 보다 자세하게 설명하기 위해 제공된다. 이러한 예시는 본 발명의 범위에 배타적이거나 모든 것을 망라한 것으로 이해되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 : PBA의 형성을 위한 처리 화학의 결정
새로 제조한 Li-2,6-CFA 용액을 시차 주사 열량계(DSC)로 시험하였다. 각각의 반응물을 시료가 제조되는 동안 -78 ℃ 미만의 온도에서 유지하였다. 그런 다음, 시료를 DSC에서 천천히 가열시켰고, 상기 과정 동안 방출된 열을 모니터링하였다.
도 2에서 나타나듯이, 질소 하에서 새로 제조한 Li-2,6-CFA 용액의 DSC 스캔을 수행하였다. 열화 (부)반응이 약 -48 ℃에서 DSC에 처음 관측되었다. 질소 하에서, 반응의 느린 초기 단계는 약 -26 ℃에 도달할 때까지 관찰되었으며 그런 다음 상기 반응은 급속하게 진행되었다. 피크 반응 온도는 약 -9 ℃에서 이며, 상기 반응은 약 1 ℃에서 완료된다. 반응의 총 방출열은 137 J/g, 용액 또는 1370 J/g, 반응물(226 kJ/mol, Li-2,6-CFA)이다.
반응 혼합물이 분해될 때, 원하는 생성물의 손실 및 맑고 무색에서 노랑으로 어두운 갈색-검정으로, 반응 혼합물의 증가된 착색이 존재한다. 플루오린화 리튬의 제거에 의한 분해 경로에 대한 증거는 GC-MS 분석에 의한 4,3'-디클로로-2-플루오로-3,2'-디메톡시비페닐의 관찰에 의해 주어진다.
도 3에서 나타나듯이, 대기 중에서 새로 제조한 Li-2,6-CFA 용액의 DSC 스캔 또한 수행하였다. 관찰한 개시 온도는 동일하며 피크 온도는 -5 ℃로 이동하였다. 반응열은 142 J/g, 용액의 발열성(234.3 kJ/mol, 2,6-Li-CFA)이었다. 어떤 요소가 이 반응을 질소 하의 동일한 반응에 비해 보다 발열적으로 만드는지는 알려지지 않았다.
실시예 2 : 연속 교반-탱크 장치에서 PBA의 형성
도 1에 나타난 시스템(100)은 약 25 ml의 내부 부피를 갖는 제1 반응기(102), 약 3 ml의 내부 부피를 갖는 이송관(106) 및 약 30 ml의 내부 부피를 갖는 제2 반응기(104)로 구성되었다.
교반을 제1 반응기(102) 및 제2 반응기(104)에서 시작하였다. 제1 반응기(102) 및 제2 반응기(104)를 헥산 중 드라이아이스를 포함한 욕조(108)에 배치시킴으로써 시스템(100)을 약 -60 ℃로 냉각시켰고, 약 -70 ℃의 온도에서 유지하였다. 욕조(108)의 용매 높이를 점검하여 이송관(106)이 용매로 덮힌 것을 확인하였다.
무수 1,2-디메톡시에탄(DME)(241 ml) 중 2-클로로-6-플루오로아니솔(2,6-CFA)(31.4 g, 190 mmol) 용액을 500 ml 병에 제조하였다. 분자체를 첨가하여 수분을 제거하였으며, 수분 함량을 칼피셔식 적정법(Karl Fischer titration)에 의해 측정하여 2,6-CFA 용액이 약 100 ppm 미만의 수분을 함유한 것을 확인하였다(약 35 ppm이 관찰되었다). 2,6-CFA 용액이 든 500 ml 병을 저울에 올려놓고, 병에 캡(cap)을 씌우고 삽입관을 계량 펌프(110)(즉, 제1 펌프(110))에 연결하였다. 헥산(2.5 M, 102 ml) 중 n-부틸리튬 혼합물을 또 다른 (시린지) 펌프(즉, 제2 펌프(112))로 로딩하였으며, 트리메틸 보레이트(25.7 g, 28 ml)를 시린지로 로딩하였고 별도의 시린지 펌프(즉, 제3 펌프(114))에 배치하였다.
제1, 제2 및 제3 유입관(118, 120, 122)은 실험의 시작에 앞서 각각 2,6-CFA, n-부틸리튬 및 메틸 보레이트를 관 출구 직전으로 가득 펌핑하였다. 용매조 온도가 약 -74 ℃일 때, 2,6-CFA를 포함한 제1 펌프(110) 및 n-부틸리튬을 포함한 제2 펌프(112)를 각각 0.73 ml/분과 0.27 ml/분의 유량으로 시작시켰다. 제1 유입관(118)은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 배관으로 형성되었고 반응기 헤드 포트(116A)를 거쳐 액체 표면 아래의 제1 반응기(102)로 보냈다. n-부틸리튬 첨가는 제1 반응기(102) 내의 액체 표면 바로 위에서 종결되는 제2 유입관(120)을 거쳐 제1 반응기(102)로 첨가하였다.
용매조를 모니터링하였으며 드라이아이스를 용매 욕조에 첨가하여 시스템(100)의 온도를 약 -60 ℃ 미만으로 유지하였다. 트리메틸 보레이트를 위한 제3 유입관(122)을 제2 반응기(104)로 보내어 액체 표면 위로 떨어뜨렸다. 약 26 분 후, 제1 반응기(102)가 가득 차고 반응 혼합물이 이송관을 거쳐 제2 반응기(104)로 흘렀을 때, 제3 펌프(114)를 약 0.08 ml/분의 트리메틸 보레이트의 유량에서 시작시켰다.
약 37 분 후, 제2 반응기(104)가 가득 차는 대로, 흐름이 배출관(126)에서 시작되어 제2 반응기(104) 내의 반응 혼합물 부피를 약 30 ml 근처로 유지하였다. 제2 반응기(104)로부터의 중간체 용액을 상온에서 플라스크(124)에 축적시켰다. 중간체 용액을 무게 달고 매 20 분에서 30 분마다 시료 병(sample jar)으로 이송시켰다. 상기 실험을 4 시간 동안 진행시켰다. PBA-diMe를 포함한 중간체 용액 총 약 153 g을 수집하였다. 중간체 용액 중 PBA-diMe 양을 정량화하기 위해 내부 표준을 가진 기체 크로마토그래피(GC) 방법을 사용하였다. 약 92 %의 PBA-diMe로의 전환은 또한 정량화된 약 8 %의 본래의 비전환된 2,6-CFA으로 계산하였다.
중간체 용액 중 PBA-diMe는 수성 수산화 칼륨(KOH) 처리 후 산성화에 의해 PBA 생성물로 전환시켰다. 중간체 용액을 500 ml 플라스크로 이송시켰고 교반 플레이트 위의 냉각수조에 배치시켰다. 탈이온수 87 ml로 희석된 45 % 수성 KOH 22 g을 사용하여 KOH 용액을 제조하여 109 g의 9 % KOH 용액(2 당량)을 만들었다. 약 16 ℃의 중간체 용액 온도에서, KOH 수용액을 약 10분에 걸쳐 첨가 깔때기를 이용하여 중간체 용액에 적가하였다. 용액은 그 뒤에 20 ℃에서 50 분 동안 혼합하여 반응 혼합물을 형성하였다. 반응 혼합물을 브후너 깔때기(Buchner funnel) 및 수분 아스피레이터를 사용하여 여과시켜 소량(약 0.2 g 미만)의 백색 고체를 제거시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 분리 깔때기로 이송시키고 분리되도록 하였다. 50 분 후 바닥(수성) 층을 500 ml 플라스크로 이송시켰다. 염화 나트륨(약 3 g)을 첨가하였으며 반응 혼합물을 약 30 분 동안 tert-부틸 메틸 에테르(105 ml, 78 g)를 이용해 추출하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 이송시켰다. 약 30 분 후 바닥(수성) 층을 플라스크로 이송시켰으며 36 % 염산(HCl)(4 당량, 36 % 용액의 35 g(30 ml))을 첨가 깔때기를 이용하여 적가시켰다. 용액을 약 15 분 동안 교반하였다. 백색 고체의 비정질 덩어리(mass)가 관찰되었다. 아세토니트릴(64 g, 81 ml)을 첨가하였으며 용액을 약 20 ℃에서 약 20 분 동안 교반하였다. 용액을 분리 깔때기로 이송시켰으며 50 분 동안 분리되도록 하였다. 상부(유기) 생성물 층을 시료 병으로 이송시켰다. PBA 생성물의 아세토니트릴 용액의 분석은 PBA의 67 % 회수에 대한 13 중량% PBA를 나타내었다.
실시예 3 : 관형 반응기 장치에서 PBA의 형성
도 4에 나타난 시스템(200)은 모두 드라이아이스/헥산 욕조(201)에 잠수된, 예냉 구역(202)(1/8" 스테인리스강 배관으로 구성됨), 제1 혼합 구역(203)(1/4" 크로스 피팅 후 인-라인(in-line) 플라스틱 정적 믹서에 의해 구성됨), 제1 반응 구역(204)(1/8" 스테인리스강 배관으로 구성됨), 제2 혼합 구역(205)(1/8" 크로스 피팅 후 인-라인 플라스틱 정적 믹서에 의해 구성됨) 및 제2 반응 구역(206)(1/8" 스테인리스강 배관으로 구성됨)으로 구성되었다. 혼합 구역(203 및 205) 내의 인-라인 플라스틱 정적 믹서는 2.25 인치 X 3/16 인치의 치수를 가지며 각 세그먼트(segment)에 설치하여 반응 용액이 자체로 혼합되고 섞이도록 한다. 확인 밸브를 시약 유입관(220)(1/8" 스테인리스강 배관으로 구성됨), (221)(1/4" 테플론 배관으로 구성됨) 및 (222)(1/8" 스테인리스강 배관으로 구성됨)에 설치하여 시약의 역류를 방지하였다.
무수 1,2-디메톡시에탄(DME) 및 무수 헥산의 흐름은 드라이 아이스/헥산 욕조(201)가 반응기 시스템을 바람직한 -60 ℃ 반응 온도로 냉각시키는데 사용되는 동안 시약 유입관(220)을 거쳐 개시하였다. 열전대는 혼합 구역(203 및 205)에서 유체 온도를 모니터링하기 위해 사용하였다.
13 중량%의 2-클로로-6-플루오로아니솔(2,6-CFA), 57 중량%의 DME 및 30 중량%의 헥산으로 구성된 유입 용액을 제조하였고, 이를 펌프(210)의 시린지로 로딩시켰다. 헥산의 첨가는 용액의 어는 점을 낮추고 시약 유입관(220)에서 막힘을 방지하기 위해 필요하다. 헥산 중 2.5 M 부틸리튬의 유입 용액을 펌프(211)의 시린지로 로딩시켰다. 30 중량%의 트리메틸 보레이트 및 70 중량%의 2-메톡시-2-메틸프로판의 유입 용액을 제조하였고, 이를 펌프(212)의 시린지로 로딩시켰다. 2-메톡시-2-메틸프로판(TBME)의 희석은 용액의 어는점을 낮추고 시약 유입관(222)에서 막힘을 방지하기 위해 필요하다. 모든 시약 및 용매를 로딩에 앞서 분자체로 건조시켰다.
2,6-CFA의 흐름(DME 및 헥산 중)을 시린지 펌프(210)를 사용하여 개시시켰다. 2,6-CFA 용액을 시약 유입관(220)을 거쳐 0.69 mL/분으로 전달하였으며 혼합 구역(203)에 도달되기 전에 예냉 루프(202)를 통해 냉각시켰다. 예냉 구역(202)이 거의 찼을 때, 부틸리튬(헥산 중)의 흐름을 펌프(211)를 사용하여 시작시켰다. 혼합 구역(203)에서, 2,6-CFA 용액을 시약 유입관(221)을 거쳐 0.31 mL/분으로 전달된 부틸리튬 용액과 혼합시켰다. 혼합 구역(203) 및 반응 구역(204)을 통한 전체 유량은 대략 7 분의 혼합 구역(203) 및 반응 구역(204)에서의 체류 시간과 함께 대략 1.0 mL/분이었다. 혼합 구역(203) 및 반응 구역(204)에서, 2,6-CFA와 부틸리튬을 반응시켜 Li-2,6-CFA를 형성하였다.
반응 구역(204)이 거의 가득 찼을 때, 트리메틸 보레이트(TBME 중)의 흐름을 시린지 펌프(212)를 사용하여 시작시켰다. 반응 구역(204)으로부터 Li-2,6-CFA 용액은 시약 유입관(222)을 거쳐 0.31 mL/분으로 전달되는 트리메틸 보레이트 용액과 혼합되는, 혼합 구역(205)으로 흘렀다. 혼합 구역(205) 및 반응 구역(206)을 통한 전체 유량은 대략 6 분의 혼합 구역(205) 및 반응 구역(206)에서의 체류 시간과 함께 대략 1.3 mL/분이다. 혼합 구역(205) 및 반응 구역(206)에서, Li-2,6-CFA를 트리메틸 보레이트와 반응시켜 PBA-diMe 생성물을 형성하였다. PBA-diMe 생성물은 유출관(223)을 통해 흘러 수용 병(214)에서 수집되며 그 뒤에 마무리 처리된다(worked up). PBA 용액의 분석은 45 %의 2,6-CFA의 PBA로의 전환을 시사하였다.
실시예 4: 계내 IR 분광법에 의해 모니터링되는 Li-2,6-CFA의 분해
냉각조 내의 250 ml 둥근-바닥 플라스크
Li-2,6-CFA 종은 계내 IR 분광법에 의한 그의 열적 분해 모니터링을 감안하여 만들었다. DME을 250 ml 둥근-바닥 유리 플라스크로 로딩시켰다. 플라스크를 2-프로판올로 가득 찬 냉각조에 담그며 극저온 핑거(finger)를 이용하여 대략 -60 ℃로 냉각시켰다. 교반을 시작하였다. 플라스크의 깊이를 조절하여 용액의 온도를 대략 -50 ℃로 통제하였다. 계내 IR 분광기의 탐침을 플라스크의 목 내 포트를 거쳐 반응 용액에 삽입시켰고, 데이터 수집을 개시하였다. 대략 -50 ℃에서 DME에 대한 배경 신호를 얻었다.
2,6-CFA를 플라스크에 첨가하여 DME 중 13 중량%의 2,6-CFA 용액을 형성시켰다. 반응 용액을 대략 -58 ℃로 냉각시켰다. 1.15 몰 당량의 부틸리튬(헥산 중 2.5 M)을 액체 표면 위의 시린지에 의해 플라스크로 전달하여 2,6-CFA를 Li-2,6-CFA로 전환시켰다. 첨가 속도를 통제하여 용액 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지시켰다. 용액은 한 시간 동안 반응하도록 하였다.
반응 용액 온도를 천천히 증가시키고 Li-2,6-CFA 소멸 또는 분해물 형성을 시사하는 IR 밴드의 변화를 관찰하여 계내 IR에 의해 Li-2,6-CFA의 분해를 모니터링하였다. Li-2,6-CFA 용액 온도를 대략 -45 ℃까지 상승시켰고, 관찰 가능한 분해 없이 10 분 동안 유지하였다. 도 5에서 나타나듯이, 온도는 그런 다음 상승시켰고, 대략 -40 ℃에서 20 분간, -35 ℃에서 10 분간 및 -30 ℃에서 30 분간 유지하였다. 느린 분해가 -30 ℃에서 언급되었다; 그러나, 분해 속도는 반응 용액의 온도가 대략 -25 ℃로 증가하였을 때 현저히 증가하였다. 속도는 반응 용액의 온도가 대략 -20 ℃로 증가하였을 때 보다 더 가속되어 온도를 유지하기 위한 욕조의 능력을 넘어 용액 온도를 가속하게 되었다.
고체-상태 냉각 장치에서 150 mL 직관 용기(straight-walled vessel)
각각의 필수 확인 점에서 몇몇 온도의 변동이 발생하기 때문에, 냉각조 및 둥근-바닥 플라스크에 의해 제공되는 온도 통제는 정확하지 않았다. -30 ℃ 초과에서 보다 양호한 해상도를 얻기 위해서, 계내 IR 조사를 정확한 온도 통제 및 열 유동의 변화에 대해 신속하고 자동화된 반응을 가능케 하는 고체-상태 냉각 장치에 둘러싸인 150 mL 유리 직관 반응기에서 수행하였다. 상기 장치의 저온 한계는 -40 ℃이었다.
DME 및 2,6-CFA를 용기로 로딩하여 대략 8 중량%의 2,6-CFA 용액을 생성하였다. 교반을 시작하였다. 반응 용액을 대략 -35 ℃로 냉각시켰다. 계내 IR 분광기의 탐침을 반응기 헤드 내 포트를 거쳐 반응 용액으로 삽입하였으며, IR 데이터 수집을 시작하였다. Li-2,6-CFA 종을 만들기 위해, 1.15 몰 당량의 부틸리튬(헥산 중 2.5 M)을 시린지를 통해 액체 표면 위의 반응 용기로 전달시켰다. 용액은 -40 ℃에서 대략 30 분 동안 반응하도록 하였다.
용액 온도를 -28 ℃로 상승시켰고, 분해가 거의 관찰되지 않은 채 유지되었다. 용액 온도가 -26 ℃로 상승시켰을 때, 도 6에서 나타나듯이, Li-2,6-CFA IR 신호가 감소하는 것이 관찰되는 반면에, 분해물의 IR 신호는 세기를 구축하는 것이 관찰되었다. 추가로, 용액 온도를 -24 ℃로 상승시켰을 때에 분해 속도의 가속이 관찰되었다. 이러한 데이터는 정확한 온도 통제로 분해 거동의 세부적인 관찰을 제공하여, Li-2,6-CFA 분해가 -28 ℃를 초과하는 온도에서 급속한 가속이 시작되는 것을 제시하였다.
발명은 다양한 변형 및 대체 형태가 가능할 수 있지만 구체적인 실시태양이 도면에서 예로서 나타나며, 본 명세서에서 세부적으로 기술된다. 그러나, 발명을 공개된 특정한 형태로 제한시키려고 의도하는 것이 아니라는 점이 이해되어야만 한다. 오히려, 발명은 다음의 첨부된 청구항 및 그의 법적 동등성에 의해 정의되는 발명의 기술 사상의 범위에 포함되는 모든 변형, 동등물 및 대체물을 포함하는 것이다.
Claims (35)
1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시켜 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계;
연속해서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계; 및
보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 보론산 형성 방법.
연속해서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계; 및
보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 보론산 형성 방법.
제1항에 있어서, 상기 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시키는 단계가 제1 반응기에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제2항에 있어서, 반응 혼합물을 제2 반응기로 이송하는 단계를 더 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 상기 연속해서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계가 제2 반응기에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시키는 단계가 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 부틸리튬, 메틸리튬 및 프로필리튬 중 하나 이상과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시키는 단계가 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 n-부틸리튬, t-부틸리튬 및 sec-부틸리튬 중 하나 이상과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 연속해서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계가 연속해서 트리메틸 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계가
보로네이트를 수성 수산화 칼륨에 노출시키고; 및
산성화 과정을 수행하는 것
을 포함하는 방법.
보로네이트를 수성 수산화 칼륨에 노출시키고; 및
산성화 과정을 수행하는 것
을 포함하는 방법.
1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시킴으로써 연속해서 리튬화 중간체를 형성하는 단계;
리튬화 중간체를 보레이트와 반응시켜 보로네이트를 형성하는 단계; 및
보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계
를 포함하는 보론산 형성 방법.
리튬화 중간체를 보레이트와 반응시켜 보로네이트를 형성하는 단계; 및
보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계
를 포함하는 보론산 형성 방법.
제9항에 있어서, 상기 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시킴으로써 연속해서 리튬화 중간체를 형성하는 단계가 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 부틸리튬, 메틸리튬 및 프로필리튬 중 하나 이상과 반응시키는 것을 포함하는 보론산 형성 방법.
제9항에 있어서, 상기 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시킴으로써 연속해서 리튬화 중간체를 형성하는 단계가 2-클로로-6-플루오로아니솔을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시킴으로써 연속해서 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔을 형성하는 것을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시킴으로써 연속해서 리튬화 중간체를 형성하는 단계가
제1 반응기에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시켜 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고; 및
연속해서 반응 혼합물을 제2 반응기로 이송시키는 것
을 포함하는 방법.
제1 반응기에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시켜 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고; 및
연속해서 반응 혼합물을 제2 반응기로 이송시키는 것
을 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 리튬화 중간체를 보레이트와 반응시켜 보로네이트를 형성하는 단계가 제2 반응기에서 보레이트를 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 리튬화 중간체를 보레이트와 반응시키는 단계가 리튬화 중간체를 트리메틸 보레이트 및 트리이소프로필 보레이트 중 하나 이상과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 보로네이트를 보론산으로 전환시키는 단계가 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산으로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
제1 반응기에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시켜 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계;
반응 혼합물을 제2 반응기로 이송시키는 단계; 및
제2 반응기에서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계
를 포함하는 중간체 화합물 형성 방법.
반응 혼합물을 제2 반응기로 이송시키는 단계; 및
제2 반응기에서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계
를 포함하는 중간체 화합물 형성 방법.
제16항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 제2 반응기로 이송시키는 단계가 반응 혼합물을 이송관을 통해 제1 반응기에서 제2 반응기로 흐르게 하는 것을 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 반응, 이송 및 첨가가 약 -30 ℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제16항에 있어서, 상기 반응, 이송 및 첨가가 약 -50 ℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제16항에 있어서, 상기 반응, 이송 및 첨가가 약 - 60 ℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제16항에 있어서, 제2 반응기로부터 보로네이트를 연속해서 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 소스 및 알킬리튬 소스와 유동성 있게 상호 연결된 제1 반응기;
보레이트 소스와 유동성 있게 상호 연결된 제2 반응기; 및
액체를 제1 반응기에서 제2 반응기로 이송시키도록 구성된 이송관
을 포함하는 보론산 형성 시스템.
보레이트 소스와 유동성 있게 상호 연결된 제2 반응기; 및
액체를 제1 반응기에서 제2 반응기로 이송시키도록 구성된 이송관
을 포함하는 보론산 형성 시스템.
제22항에 있어서, 상기 제1 반응기가 약 10 ml 내지 약 0.5 ml 사이의 내부 부피를 가지는 용기를 포함하는 시스템.
제22항에 있어서, 상기 제2 반응기가 약 300 ml 내지 약 5 ml 사이의 내부 부피를 가지는 용기를 포함하는 시스템.
제22항에 있어서, 상기 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠 소스 및 알킬리튬 소스가 각각 유입관 및 펌프를 통해 제1 반응기와 유동성 있게 상호 연결된 시스템.
제22항에 있어서, 상기 보레이트 소스가 유입관 및 시린지 펌프를 통해 제2 반응기와 유동성 있게 상호 연결된 시스템.
제22항에 있어서, 상기 제1 반응기 및 제2 반응기가 관형 반응기를 포함하는 시스템.
제27항에 있어서, 상기 제1 관형 반응기 및 제2 관형 반응기가 스테인리스강 배관을 포함하는 시스템.
제1 관형 반응기에서 1-클로로-2-치환된-3-플루오로벤젠을 1종 이상의 알킬리튬과 반응시켜 리튬화 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계;
반응 혼합물을 제2 관형 반응기로 이송시키는 단계; 및
제2 관형 반응기에서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계
를 포함하는 중간체 화합물 형성 방법.
반응 혼합물을 제2 관형 반응기로 이송시키는 단계; 및
제2 관형 반응기에서 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 보로네이트를 형성하는 단계
를 포함하는 중간체 화합물 형성 방법.
제29항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 제2 관형 반응기로 이송시키는 단계가 반응 혼합물을 이송관을 통해 제1 관형 반응기에서 제2 관형 반응기로 흐르게 하는 것을 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 반응, 이송 및 첨가가 약 -30 ℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제29항에 있어서, 상기 반응, 이송 및 첨가가 약 -40 ℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제29항에 있어서, 상기 반응, 이송 및 첨가가 약 -50 ℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제29항에 있어서, 제2 관형 반응기로부터 보로네이트를 연속해서 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 제1 관형 반응기 및 제2 관형 반응기가 스테인리스강 배관을 포함하는 방법.
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