CN116670125A - 与n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的形成有关的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种分子N‑(3‑氯‑1H‑吡唑‑4‑基)‑2‑(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)以及制备S2b和N‑(3‑氯‑1‑(吡啶‑3‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑2‑(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)的方法，该S3b对节肢动物门、软体动物门和线虫动物门中的有害生物具有杀有害生物效用。

Description

与N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基) 丙酰胺的形成有关的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年1月21日提交的美国临时专利申请序列号63/139882的权益，其通过引用明确地并入本文。
背景技术
本公开涉及制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的方法，该N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺对节肢动物门(Arthropoda)、软体动物门(Mollusca)和线虫动物门(Nematoda)中的有害生物具有杀有害生物效用。
1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑已公开于申请WO 2019/236274中。
保护作物免受抑制作物生长的昆虫和线虫的困扰是农业中持续发生的问题。为了帮助解决这个问题，合成化学领域的研究人员已经生产了广泛种类的在控制此类昆虫和线虫的方面有效的化学物质和化学配制品。文献中已经公开了许多种类型的化学杀昆虫剂和杀线虫剂，并且许多化学杀昆虫剂和杀线虫剂已商业使用。但是，仍然需要能有效控制不期望的昆虫和线虫的组合物和方法以及制备此类组合物的方法。
发明内容
提供了一种具有下式的分子N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)：
此外，提供了制备和使用具有式S2b的分子的方法。
定义
本文所提供的实例是不详尽的并且不应理解为限制性的。可以理解的是，取代基应相对于与其附接的特定分子遵从化学键合规则和空间相容性约束。这些定义仅用于本公开的目的。
术语“烷基”意指由碳和氢组成的无环、饱和、支链或直链的取代基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
术语“卤素”或“卤代”或衍生术语如“卤化物”是指一个或多个卤素原子，定义为F、Cl、Br、和I。
术语“环境压力”是指从约80千帕(kPa)至约105kPa的压力。
术语“环境温度”或“室温”是指范围从约20℃至约24℃的温度。
术语“催化剂”是指任何在不消耗自身的情况下提高反应速率的物质。
如本文所用的“连续流”、“流”、“连续形成”、“连续过程”或其他衍生术语意指在任何给定时间产生最小量的反应性中间体并提供与常规方法相比减少的循环时间的方法。例如，美国专利9,145,428B2描述了使用连续流的方法和系统。
本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用并入本文，其程度如同每个参考文献是单独并且具体地指示通过引用并入并且在以其全文阐述一般。
除非本文另外指示或明显与上下文矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个/种(a/an)”和“所述/该(the)”以及“至少一个(种)(at least one)”以及类似指示物应被解释为同时包括单数和复数。除非本文另外指示或明显与上下文矛盾，否则使用的术语“至少一个(种)”后跟一个或多个条目的列表(例如，“A和B中的至少一个(种)”)应被解释为意指选自所列条目(A或B)中的一个条目或所列条目(A和B)中的两个或更多个的任意组合。除非另外说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即意指“包括但不限于”)。除非本文另外指示，否则本文对值的范围的叙述仅旨在用作单独引用落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值都被并入到本说明书中，就如同它在本文中被单独叙述一样。除非本文另外指示或另外明显与上下文矛盾，否则可以按任何适合的顺序执行本文所述的所有方法。除非另有声明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而非对本发明的范围构成限制。本说明书中的语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必要的。
具体实施方式
提供了一种具有下式的分子N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(本文中也称为“S2b”)：
此外，提供了制备和使用具有式S2b的分子的方法。分子S2b可用于制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(本文中也称为“S3b”)(并如下所示)的方法中，
该S3b对节肢动物门、软体动物门和线虫动物门中的有害生物具有杀有害生物效用。
以下是与S2b和S3b的制备有关的方法。
用于制备活化的羧酸S1b的方法在方案一中示出。活化的羧酸S1b(其中A是活化基团)可以是酰基卤，如酰基氯S1b-1、酰基溴、或酰基氟；混合酸酐S1b-2；酰基碳酸酯S1b-3；或酯S1b-4，如甲酯、乙酯或丙酯。方案一中示出的羧酸S1a向活化的羧酸S1b的转化是在羧酸活化剂存在下进行的。
方案一
其中A是Cl(S1b-1)、O(C＝O)R1(S1b-2)、O(C＝O)OR1(S1b-3)、或OR1(S1b-4)，其中R1是(C1-C4)烷基。
酰基氯S1b-1(其中A是Cl)可以由相应的羧酸如2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a)，通过用羧酸活化剂如脱水氯化试剂(例如草酰氯或亚硫酰氯)处理来制备。任选地，可以使用催化剂(例如，“酰基氯形成催化剂”)来促进S1a向酰基氯S1b-1的反应。酰基氯形成催化剂的实例包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)和1-甲酰基哌啶。
混合酸酐S1b-2(其中A是O(C＝O)R1，其中R1是(C1-C4)烷基)可以由羧酸如2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a)与羧酸活化剂如酰基氯(例如新戊酰氯)或酸酐如新戊酸酐制备。任选地，可以使用催化剂(例如，“混合酸酐形成催化剂”)来促进S1a向混合酸酐S1b-2的反应。混合酸酐形成催化剂的实例包括但不限于N,N-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)和N-甲基咪唑(“NMI”)。
酰基碳酸酯S1b-3(其中A是O(C＝O)OR1，其中R1是(C1-C4)烷基)可以由相应的羧酸如2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a)与羧酸活化剂如氯甲酸酯(R1O(C＝O)Cl，其中R1是(C1-C4)烷基)如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或其混合物的反应来制备。任选地，可以使用催化剂(例如，“酰基碳酸酯形成催化剂”)来促进S1a向酰基碳酸酯S1b-3的反应。酰基碳酸酯形成催化剂的实例包括但不限于N,N-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)和N-甲基咪唑(“NMI”)。
酯S1b-4(其中A是OR1，其中R1是(C1-C4)烷基)可以由相应的羧酸如2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a)与醇如甲醇、乙醇和丙醇在酸性条件下的反应或用本领域已知的其他方法(例如通过使用偶联试剂)来生成。
通常，可以使用约1.0摩尔至约5摩尔的活化剂/摩尔的S1a、更优选约1.0摩尔至约1.5摩尔的活化剂/摩尔的S1a。
方案一中的反应在非质子溶剂存在下进行。非质子溶剂的实例是庚烷、氯仿(“CHCl3”)、1,2-二氯乙烷(“DCE”)、甲苯(“PhCH3”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、四氢呋喃(“THF”)、2-甲基四氢呋喃(“2-MeTHF”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、环戊基甲基醚(“CPME”)、二氯甲烷(“DCM”)、和乙腈(“ACN”)。任选地，可以使用此类溶剂的混合物。可替代地，方案一中的反应可以在没有溶剂的情况下进行。
方案一中的反应可以在环境温度环境和环境压力下进行。然而，可以使用更高或更低的温度和压力。对于在此提供的实施例，可以使用从约-10℃至约110℃的温度，优选地可以使用从约-10℃至约90℃的温度。
分子S1b可以被分离并使用或者在随后的反应中以连续的方式在不与溶剂分离的情况下使用。
用于制备N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)的方法在方案二中示出。使3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a)与活化的羧酸S1b反应以提供分子S2b。
方案二
其中A是Cl、O(C＝O)R1、O(C＝O)OR1、或OR1，其中R1是(C1-C4)烷基。
方案二中的反应在碱存在下进行。碱的实例是有机碱和无机碱。有机碱的实例是吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)和三乙胺(“TEA”)。无机碱的实例是氢氧化钠(“NaOH”)、氢氧化钾(“KOH”)、碳酸钾(“K2CO3”)、碳酸氢钾(“KHCO3)、碳酸钠(“Na2CO3”)、和碳酸氢钠(“NaHCO3)。通常，可以使用约1摩尔至约5摩尔的碱/摩尔的S2a；更优选地，可以使用约2.0摩尔至约3.5摩尔的碱/摩尔的S2a。任选地，可以使用催化剂(例如，“酰胺键形成催化剂”)来促进S2a向S2b的反应。酰胺键形成催化剂的实例包括但不限于N,N-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)和N-甲基咪唑(“NMI”)。
方案二中的反应在非质子溶剂或质子溶剂存在下进行。非质子溶剂的实例是庚烷、氯仿(“CHCl3”)、二氯乙烷、甲苯(“PhCH3”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、2-甲基四氢呋喃(“2-MeTHF”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、环戊基甲基醚(“CPME”)、乙腈(“ACN”)、和乙酸乙酯(“EtOAc”)。质子溶剂的实例是正丁醇(“n-BuOH”)、异丙醇(“i-PrOH”)，正丙醇(“n-PrOH”)、乙醇(“EtOH”)、甲醇(“MeOH”)、和水(“H2O”)。可以使用溶剂如甲苯和水或四氢呋喃和水的混合物。
方案二中的反应可以在环境温度和压力下进行。然而，可以使用更高或更低的温度和压力。目前，可以使用从约-10℃至约110℃的温度；优选地，可以使用从约-10℃至90℃的温度。方案二中的反应可以在环境压力下进行。
化合物S2b可以被分离并使用或者在随后的反应中以连续的方式在不与溶剂分离的情况下使用。
用于制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)的方法在方案三中示出。使N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)与3-卤代吡啶(S3a)(其中X是Br、Cl或I)反应以提供分子S3b。
方案三
其中X是Br、Cl或I。
方案三中的反应在碱存在下进行。碱的实例是有机碱和无机碱。有机碱的实例是吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)和三乙胺(“TEA”)。无机碱的示实例是甲醇钠(“NaOCH3”)、乙醇钠(“NaOCH2CH3”)、氢氧化锂(“LiOH”)、氢氧化钠(“NaOH”)、氢氧化钾(“KOH”)、氢氧化铯(“CsOH”)、氢氧化钙(“Ca(OH)2”)、二磷酸钠(“Na2HPO4”)、磷酸钾(“K3PO4”)、磷酸钠(“Na3PO4”)、碳酸钾(“K2CO3”)、碳酸氢钾(“KHCO3)、碳酸钙(“CaCO3”)、碳酸铯(“Cs2CO3”)、碳酸锂(“Li2CO3”)、碳酸钠(“Na2CO3”)和碳酸氢钠(“NaHCO3)。通常，可以使用约1摩尔至约5摩尔的碱/摩尔的S2b；更优选地，可以使用约2.0摩尔至约3.5摩尔的碱/摩尔的S2b。
方案三中的反应在卤化铜存在下进行。卤化铜(I)和卤化铜(II)的实例是氯化铜(I)(“CuCl”)、氯化铜(II)(“CuCl2”)和碘化铜(I)(“CuI”)。
方案三中的反应在配体存在下进行。配体的实例是吡啶、烷基吡啶、N,N'-二甲基乙二胺(“DMEDA”)、三亚乙基四胺(“TETA”)、双(2-羟乙基)乙二胺(“BHEEA”)、1-丁基咪唑、8-羟基喹啉、L-脯氨酸、2,2-联吡啶、1,10-菲咯啉、和哌啶酸。
方案三中的反应在非质子溶剂存在下进行。非质子溶剂的实例是乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃(“THF”)、2-甲基四氢呋喃(“2-MeTHF”)、1,2-二甲氧基乙烷(“DME”)、二氯甲烷(“DCM”)、二甲基亚砜(“DMSO”)、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、丙腈、苄腈、乙腈(“ACN”)、二甲苯、甲苯(“PhCH3”)、和水。任选地，可以使用此类溶剂的混合物。经鼓泡的溶剂是优选的。
方案三中的反应可以在环境压力下进行。可以使用从约40℃至约150℃的温度，优选地，可以使用从约60℃至约120℃的温度。
化合物S3b可以通过本领域已知的常规方法分离。
以下实例是为了说明的目的，并且不应被解释为限制性的。
在不进一步纯化的情况下，使用从商业来源获得的起始材料、试剂、和溶剂。无水溶剂作为Sure/SealTM购买自奥德里奇公司(Aldrich)并且按所收到的原样使用。在ThomasHoover Unimelt毛细管熔点装置或来自斯坦福研究系统(Stanford Research Systems)的OptiMelt自动熔点系统上获得熔点，并且不经校正。分子被给予它们已知的名称，根据ChemDraw(版本17.1.0.105(19))中的命名程序命名。如果此种程序不能命名分子，则使用常规命名规则命名此种分子。1H NMR谱数据按ppm(δ)计并且在400MHz记录，并且13C NMR谱数据按ppm(δ)计并且在101MHz记录，除非另行说明。
实例1
2-(甲基磺酰基)丙酰氯(S1b-1)的制备
步骤1a：2-(甲硫基)丙酸的制备
在配备有顶置式搅拌器、温度探针和回流冷凝器的2升(L)圆底烧瓶中依次装入硫代乳酸(139.5克(g)，1.32摩尔(mol))、碳酸二甲酯(261g，2.89mol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF；0.63L)和碳酸钾(109g，0.789mol)。将所得白色悬浮液在100℃的内部温度下加热6小时(h)，并在50℃下加热过夜。将白色悬浮液冷却至室温；添加水(500毫升(mL))；并将黄色溶液用浓盐酸(浓HCl)酸化至pH约3。将溶液用甲基叔丁基醚(MTBE，4×150mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤，并浓缩以给出淡黄色液体(160g)。1H NMR分析示出约15％的二甲基副产物。将淡黄色液体用浓HCl(约130mL)酸化并用乙酸乙酯(EtOAc，3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤，并浓缩以给出呈淡黄色液体的标题化合物(113g，72％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)3.33(q,J＝6.8Hz,1H),2.10(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤1b：2-(甲硫基)丙酸的替代性制备
在配备有顶置式搅拌器、热电偶和回流冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶中装入碳酸二甲酯(90g，999mmol)和硫代乳酸(11.4g，107mmol)，从而在19℃下提供无色溶液。添加碳酸钾(K2CO3，29.9g，215mmol)，从而给出稠的白色悬浮液。添加四丁基溴化铵(3.5g，10.7mmol)，并将白色悬浮液在87℃下加热24h。将反应混合物冷却至50℃，并添加水(100mL)。将深黄色溶液在冰浴中冷却，并且缓慢添加浓HCl(35mL)直到pH低于5。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将萃取物合并并用盐水(50mL)洗涤。将溶剂在旋转蒸发器上浓缩。将混合物悬浮在乙醚(50mL)中，并重力过滤以除去固体。将醚溶剂通过旋转蒸发浓缩以给出黄色油状物(7.0g，58％)。1H NMR分析指示2-(甲硫基)丙酸:2-(甲硫基)丙酸甲酯的3:1混合物。
步骤1c：2-(甲硫基)丙酸的替代性制备
在20℃-25℃下将2-氯丙酸(500g，4.61mol)在20至30分钟的时间段内逐滴添加至四颈20-L圆底烧瓶中的9.5％碳酸氢钠的搅拌溶液(NaHCO3，4000mL)中。将反应混合物搅拌25至30分钟。添加DMF(2000mL)，并在25℃-35℃下在30至40分钟的时间段内分批添加甲硫醇钠(458g，6.54mol)。将反应混合物在80℃-85℃下在8-10h的时间段内加热。通过NMR谱监测反应的进展。在反应完成之后，将反应混合物用DCM(2500mL)洗涤。将水层用浓HCl(约2.5体积)酸化至pH约1，并用MTBE(7×2500mL)萃取。将MTBE层在减压下浓缩至3-4体积，并用冰冷水洗涤。将MTBE层经无水硫酸钠干燥，并在40℃-45℃下在真空下浓缩以得到呈无色液体的标题化合物(约380g，68％)。1H NMR谱数据与步骤1a中的那些数据相匹配。
另外的信息可以在以下文献中找到：Pacey,M.S.等人J.Antibiot.[抗生素杂志]1998,51,1029-1034；Masya,K.等人J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]1998,120,1724-1731；Liu,A.等人发明专利申请，CN101928271，2010年12月29日；以及Wang,X.等人发明专利申请，CN101928272,2010年12月29日。
步骤2：2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a)的制备
在具有机械搅拌器和温度探针的5-L圆底烧瓶中装入2-(甲硫基)丙酸(113g，1.308mol)和MeOH(2.5L)。分批添加(过氧单硫酸钾，593g，2.68mol)在水(1.25L)中的悬浮液，在整个添加过程中保持温度<45℃，并将白色悬浮液在室温下搅拌20h。除去溶剂(MeOH)，并将水性混合物用EtOAc(4×200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并浓缩，以给出无色油状物(123g)，将其与二氯甲烷(DCM)共蒸发。分离出呈白色固体的标题化合物(123g，86％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.32(q,J＝7.2Hz,1H),3.11(s,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3a：2-(甲基磺酰基)丙酰氯(S1b-1)的制备
在配备有回流冷凝器的1-L圆底烧瓶中装入2-(甲基磺酰基)丙酸(103g，0.68mol)和亚硫酰氯(250mL，5摩尔当量(当量))，并将悬浮液在80℃下加热至回流。在回流下搅拌15分钟之后，悬浮液变成淡黄色溶液。将溶液再加热90分钟并冷却至室温。通过旋转蒸发除去亚硫酰氯。分离出呈黄色油状物的标题化合物(95g，86％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.32(q,J＝7.2Hz,1H),3.10(s,3H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3b：2-(甲基磺酰基)丙酰氯(S1b-1)的替代性制备
在配备有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入2-(甲基磺酰基)丙酸(5.0g，32.9mmol)和甲苯(20mL，4体积)。添加亚硫酰氯(7.19mL，99mmol)以给出悬浮液。将悬浮液在80℃下加热3h，以产生黄色溶液。将反应混合物冷却至室温并通过旋转蒸发浓缩。分离出呈黄色油状物的标题化合物(4.8g，86％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(q,J＝7.3Hz,1H),3.08(s,3H),1.81(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.42,72.91,39.11,12.43；GC-MS m/z 135(M-Cl)。
预示性实例A
2-(甲基磺酰基)丙酸钠的建议合成
步骤1a：2-(甲硫基)丙酸甲酯的建议合成
将2-氯丙酸甲酯(1.0mol)和相转移催化剂(0.05mol)溶解在甲苯(5体积)中。将反应混合物在氮气下冷却至约5℃。添加21％甲硫醇钠的水溶液(1.0mol)，将温度保持在约5℃。通过气相色谱法(GC)监测该反应的产物形成。如有必要，使反应混合物温热以完成向产物的转化(≥98％)。将各相分离。将有机相用水洗涤。针对标题化合物的重量百分比(wt％)对甲苯相进行测定。
步骤2：2-(甲基磺酰基)丙酸甲酯的建议合成
向2-(甲硫基)丙酸甲酯在甲苯中的溶液(步骤1)中添加一些水、钨酸钠(0.05mol)和四丁基硫酸氢铵(0.05mol)。检查反应混合物的pH，并且如有必要，用少量硫酸将pH调节至1-2。将反应混合物冷却至约5℃，并且在冷却以将温度控制在约5℃-10℃的情况下添加过氧化氢水溶液(30％-35％，1摩尔当量)。通过GC监测反应的转化，直到起始硫化物与亚砜与砜的比率达到平稳。将反应混合物温热至约60℃。添加更多的过氧化氢水溶液(30％-35％，1至1.2摩尔当量)，以保持约60℃-65℃的温度。通过GC监测反应的进展；可以添加更多的过氧化氢以实现≥98％的砜转化率。分批添加饱和亚硫酸氢钠水溶液，直到通过淀粉-碘化物(KI)试纸的过氧化物测试为阴性。将各相分离，并将水相用甲苯萃取以回收任何产物。将甲苯相浓缩，直到标题化合物的wt％为约20％。针对标题化合物的wt％对合并的甲苯相进行测定。
步骤3：2-(甲基磺酰基)丙酸钠的建议合成
在氮气下搅拌2-(甲基磺酰基)丙酸甲酯的甲苯溶液(以上步骤2)。向溶液中添加25％的氢氧化钠水溶液(NaOH，1摩尔当量)。将反应混合物搅拌并加热至约70℃。通过对用盐酸水溶液酸化并萃取到乙酸乙酯中的等分试样的GC分析来监测反应的转化。当反应完成≥98％时，将溶剂(水、甲醇和甲苯)浓缩至约50％的体积。经由过滤收集固体，用甲苯洗涤，并干燥至最低水分含量，以提供标题化合物，其用于方案2中。
实例2
N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)的制备
在配备有磁力搅拌器、氮气入口和温度探针的250mL三颈圆底烧瓶中装入3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a，4.8g，31.2mmol)、四氢呋喃(THF；30mL)和水(30mL)。一次性添加NaHCO3(10.47g，125mmol)。添加完成之后，将反应混合物搅拌5分钟，直到放气停止。将反应混合物冷却至约5℃。通过注射器添加在THF(5 mL)中的2-(甲基磺酰基)丙酰氯(S1b-1，6.26 g，31.2 mmol)，同时保持温度低于8℃。将反应混合物在冰浴中搅拌2 h。将反应用饱和氯化铵中和并转移到分液漏斗中。将水层用EtOAc萃取(2x)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过添加庚烷并在真空中浓缩除去残余的EtOAc。分离出呈灰白色固体的标题化合物(6.79 g，82％)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),10.08(s,1H),8.09(s,1H),4.34(q,J＝7.0 Hz,1H),3.02(s,3H),1.53(d,J＝7.1 Hz,3H)；ESIMS m/z 252([M+H]+)。
实例3
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)的制备
在配备有磁力搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的100mL三颈圆底烧瓶中依次装入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b，4.0 g，15.89 mmol)、乙腈(ACN；20 mL)、碳酸钾(K2CO3，4.39g，31.8 mmol)和3-溴吡啶(1.837 mL，19.07 mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡30分钟。添加氯化铜(I)(0.157 g，1.589 mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA，0.684 mL，6.36 mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡15分钟，加热至75℃，并搅拌过夜。添加水(20 mL)以溶解固体。在真空中除去乙腈，并用2当量浓度(N)HCl将pH调节至5-7。观察到棕褐色固体的形成。通过真空过滤收集固体并用水洗涤以提供棕褐色固体(92％纯，通过HPLC)。使固体在水(32 mL，8体积)中浆化过夜。通过真空过滤收集固体并在真空下干燥，以提供呈浅棕褐色固体的标题化合物(4.15 g，通过HPLC纯度为96％，76％)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.05(s,1H),8.92(s,1H),8.53(s,1H),8.21(dd,J＝2.8,1.6 Hz,1H),7.53(dd,J＝4.4,0.8 Hz,1H),4.45-4.39(m,1H),3.07(s,3H)1.57(d,J＝6.8 Hz,3H)。
如实例3中进行该反应，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中具有93％的非分离产率(基于内标的HPLC产率)以及在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中具有99％的非分离产率(基于内标准的HPLC产率)。
实例4
N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)的制备
步骤1：2-(甲基磺酰基)丙酰氯(S1b-1)的制备
将2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a，200g，1.31mol)和亚硫酰氯(477mL)的混合物逐渐加热至80℃，并将所得溶液在80℃下保持2小时。在减压(旋转蒸发)下除去大部分过量的亚硫酰氯之后，添加甲苯(50mL)，并在减压(旋转蒸发)下将甲苯和痕量的亚硫酰氯除去至恒重(223g)。将其原样用于步骤5b中(S2b的制备)。
步骤2：N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)的制备
向甲苯(1.48L)和水(280mL)的混合物中添加3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a，208g(184g，基于100％活性成分，1.19mol)。将反应混合物在25℃下搅拌，同时在20分钟内添加碳酸钾溶液(198g在470mL的水中，1.43mol)(伴随气体逸出)。将反应混合物冷却并在0℃-5℃下搅拌，同时逐渐添加2-(甲基磺酰基)丙酰氯溶液(S1b-1，223g在370mL的甲苯中)。在搅拌约2小时之后，将反应混合物过滤，并将滤饼依次用水(200mL)和甲苯(200mL)洗涤。将湿饼在50℃的真空烘箱中干燥至恒重，以提供标题化合物(S2b，260g，通过定量NMR分析测定98.6wt％；85.4％产率)。
实例5
N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)的制备
在25℃下，向配备有机械搅拌器和氮气入口的500mL圆底烧瓶中的THF(74mL)和水(14mL)的搅拌溶液中添加3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a，9.2g，60mmol)。在10分钟内添加三乙胺(12.5mL，89.6mmol)。将反应混合物冷却至0℃至5℃的内部温度。向以上混合物中添加溶解在THF(18mL)中的2-(甲基磺酰基)丙酰氯(S1b-1，11.2g，65.7mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并通过HPLC监测。在完全转化之后，将有机层分离，并将水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以得到呈半固体材料的未纯化的N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b，12.0g)。将未纯化的化合物与4体积的MTBE一起搅拌。过滤并在50℃下在真空下干燥之后使固体分离(8.2g，55％产率；96％纯度)。
实例6
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)的制备
在氮气下在搅拌的情况下，向具有顶置式搅拌器、氮气鼓泡器、温度探针和回流冷凝器的5-L夹套反应器中依次装入乙腈(750mL)、N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b，250g，0.993mol)、3-溴吡啶(204g，1.29mol)、粉状(325目)无水碳酸钾(233g，1.69mol)、N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA，35.0g，0.397mol)、氯化铜(I)(19.7g，0.199mol)、DMSO(75mL)、邻二甲苯(750mL)、和水(6g)。将反应混合物在78℃-83℃下在氮气下加热6小时，并且然后冷却至60℃-65℃。在60℃-65℃下，在45分钟内添加乙二胺四乙酸二钠二水合物(148g，0.397mol)在水(2L)中的溶液；在10分钟内添加邻二甲苯(750mL)；并在40分钟内将混合物冷却至20℃-25℃。在20℃-25℃下，在20分钟内添加浓HCl水溶液(约37％)至pH5.4。将反应混合物在80分钟内冷却至0℃-5℃，在0℃-5℃下再搅拌一小时，并过滤。将滤饼用水(2×500mL)洗涤，抽吸干燥，并在45℃的真空烘箱中干燥12小时，以提供标题化合物S3b(270g)，通过卡尔-费歇尔(Karl-Fischer)滴定确定其含有5.26wt％的水，指示为一水合物。基于约91wt％的测定的产率＝75％。
因此，考虑到以上内容，提供以下另外的非详尽的公开的细节(d)。
1d.一种具有下式的分子N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)：
2d.一种用于制备根据1d所述的分子的方法，
所述方法包括：
使
(A)3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a)
(B)活化的羧酸S1b
其中所述活化的羧酸S1b的所述A选自由Cl、O(C＝O)R1、O(C＝O)OR1、和OR1组成的组，其中R1是(C1-C4)烷基；
在碱和溶剂的存在下反应。
3d.根据2d所述的方法，其中，所述碱是有机碱。
4d.根据3d所述的方法，其中，所述有机碱选自吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、和三乙胺。
5d.根据2d所述的方法，其中，所述碱是无机碱。
6d.根据5d所述的方法，其中，所述无机碱选自氢氧化钠(“NaOH”)、氢氧化钾(“KOH”)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。
7d.根据前述细节2d至6d中任一项所述的方法，其中，碱的量为从约1摩尔至约5摩尔的碱/摩尔的S2a。
8d.根据前述细节2d至6d中任一项所述的方法，其中，碱的量为从约2.0摩尔至约3.5摩尔的碱/摩尔的S2a。
9d.根据前述细节2d至8d中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自庚烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、环戊基甲基醚(“CPME”)、乙腈、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水、及其混合物。
10d.根据前述细节2d至9d中任一项所述的方法，其中，所述方法在任选的酰胺键形成催化剂存在下进行。
11d.根据前述细节2d至10d中任一项所述的方法，其中，所述方法在从约-10℃至约110℃的温度下进行。
12d.根据前述细节2d至10d中任一项所述的方法，其中，所述方法在从约-10℃至约90℃的温度下进行。
13d.根据前述细节2d至12d中任一项所述的方法，其中，所述方法在环境压力下进行。
14d.根据前述细节2d至13d中任一项所述的方法，其中，将所述方法的产物分离。
15d.根据前述细节2d至13d中任一项所述的方法，其中，所述方法在连续流条件下进行。
16d.根据2d所述的方法，其中，所述活化的羧酸S1b由2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a)
其中所述活化的羧酸S1b的所述A选自由Cl、O(C＝O)R1、O(C＝O)OR1、和OR1组成的组，其中R1是(C1-C4)烷基；在活化剂和溶剂的存在下制备。
17d.根据16d所述的方法，其中，所述A是Cl。
18d.根据16d所述的方法，其中，所述A是O(C＝O)R1，其中R1是(C1-C4)烷基。
19d.根据16d所述的方法，其中，所述A是O(C＝O)OR1，其中R1是(C1-C4)烷基。
20d.根据16d所述的方法，其中，所述A是OR1，其中R1是(C1-C4)烷基。
21d.根据16d或17d所述的方法，其中，所述活化剂是草酰氯或亚硫酰氯。
22d.根据21d所述的方法，其中，所述方法在任选的酰基氯形成催化剂存在下进行。
23d.根据16或18d所述的方法，其中，所述活化剂是新戊酰氯或新戊酸酐。
24d.根据23d所述的方法，其中，所述方法在任选的混合酸酐形成催化剂存在下进行。
25d.根据16d或19d所述的方法，其中，所述活化剂是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、或其混合物。
26d.根据25d所述的方法，其中，所述方法在任选的酰基碳酸酯形成催化剂存在下进行。
27d.根据前述细节16d至26d中任一项所述的方法，其中，所使用的所述活化剂的量为约1.0摩尔至约1.5摩尔/摩尔的2-(甲基磺酰基)丙酸(S1a)。
28d.根据前述细节16d至27d中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自庚烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氯甲烷、乙腈、及其混合物。
29d.根据前述细节16d至27d中任一项所述的方法，其中，不使用溶剂。
30d.根据前述细节16d至29d中任一项所述的方法，其中，所述方法在从约-10℃至约110℃的温度下进行。
31d.根据前述细节16d至29d中任一项所述的方法，其中，所述方法在从约-10℃至约90℃的温度下进行。
32d.根据前述细节16d至31d中任一项所述的方法，其中，所述方法在环境压力下进行。
33d.根据前述细节16d至32d中任一项所述的方法，其中，所述方法的产物在随后的反应中以连续的方式在不与该溶剂分离的情况下使用。
34d.根据前述细节16d至32d中任一项所述的方法，其中，将所述方法的产物分离。
35d.一种用于制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)的方法，
所述方法包括：
使
(A)根据1d所述的分子；和
(B)3-卤代吡啶S3a
其中X是Br、Cl或I；
在碱、卤化铜、配体和溶剂的存在下反应。
36d.根据35d所述的方法，其中，所述碱是有机碱。
37d.根据36d所述的方法，其中，所述有机碱选自吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、和三乙胺。
38d.根据35d所述的方法，其中，所述碱是无机碱。
39d.根据38d所述的方法，其中，所述无机碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、二磷酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠和碳酸氢钠。
40d.根据前述细节35d至39d中任一项所述的方法，其中，碱的量为从约1摩尔至约5摩尔的碱/摩尔的根据1d所述的分子(S2b)。
41d.根据前述细节35d至39d中任一项所述的方法，其中，碱的量为从约2.0摩尔至约3.5摩尔的碱/摩尔的根据1d所述的分子(S2b)。
42d.根据前述细节35d至41d中任一项所述的方法，其中，所述卤化铜选自氯化铜(I)、氯化铜(II)和碘化铜(I)。
43d.根据前述细节35d至42d中任一项所述的方法，其中，所述配体选自N,N'-二甲基乙二胺、三亚乙基四胺、双(2-羟乙基)乙二胺、1-丁基咪唑、8-羟基喹啉、L-脯氨酸、2,2-联吡啶、1,10-菲咯啉、和哌啶酸。
44d.根据前述细节35d至43d中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、丙腈、苄腈、乙腈、二甲苯、甲苯、水、及其混合物。
45d.根据前述细节35d至44d中任一项所述的方法，其中，所述方法在从约40℃至约150℃的温度下进行。
46d.根据前述细节35d至44d中任一项所述的方法，其中，所述方法在从约60℃至约120℃的温度下进行。
47d.根据前述细节35d至46d中任一项所述的方法，其中，所述方法在环境压力下进行。
48d.根据前述细节35d至47d中任一项所述的方法，其中，将所述方法的产物分离。
49d.根据前述细节35d至47d中任一项所述的方法，其中，所述方法在连续流条件下进行。
50d.一种方法，其包括以下步骤：
(A)通过以下来制备根据1d所述的分子
使
(i)3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a)
(ii)活化的羧酸S1b
其中所述活化的羧酸S1b的所述A选自由Cl、O(C＝O)R1、O(C＝O)OR1、和OR1组成的组，其中(C1-C4)烷基；
在碱和溶剂的存在下反应；和
(B)通过以下来制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)
使
(i)根据1d所述的分子；和
(ii)3-卤代吡啶S3a
其中X是Br、Cl或I；
在碱、卤化铜、配体和溶剂的存在下反应。
51d.根据50d所述的方法，其中，所述方法可以通过前述细节3d至15d中任一项进行修改。
52d.根据50d所述的方法，其中，所述方法可以通过前述细节36d至49d中任一项进行修改。

Claims (11)

1.一种具有下式的分子N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S2b)：
2.一种用于制备根据权利要求1所述的分子的方法，
所述方法包括：
使
(A)3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a)
和
(B)活化的羧酸S1b
其中所述活化的羧酸S1b的所述A选自由Cl、O(C＝O)R1、O(C＝O)OR1、和OR1组成的组，其中R1是(C1-C4)烷基；
在碱和溶剂的存在下反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述碱选自由以下组成的组：吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述溶剂选自由以下组成的组：庚烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水、及其混合物。
5.一种用于制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)的方法，
所述方法包括：
使
(A)根据权利要求1所述的分子；和
(B)3-卤代吡啶S3a
其中X是Br、Cl或I；
在碱、卤化铜、配体和溶剂的存在下反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述碱选自由以下组成的组：吡啶、二甲基吡啶、2-甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、二磷酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠和碳酸氢钠。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述卤化铜选自由以下组成的组：氯化铜(I)、氯化铜(II)和碘化铜(I)。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述配体选自由以下组成的组：N,N'-二甲基乙二胺、三亚乙基四胺、双(2-羟乙基)乙二胺、1-丁基咪唑、8-羟基喹啉、L-脯氨酸、2,2-联吡啶、1,10-菲咯啉、和哌啶酸。
9.根据权利要求5所述的方法，其中，所述溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、丙腈、苄腈、乙腈、二甲苯、甲苯、水、及其混合物。
10.一种方法，其包括以下步骤：
(A)通过以下来制备根据权利要求1所述的分子
使
(i)3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(S2a)
和
(ii)活化的羧酸S1b
其中所述活化的羧酸S1b的所述A选自由Cl、O(C＝O)R1、O(C＝O)OR1、和OR1组成的组，其中(C1-C4)烷基；
在碱和溶剂的存在下反应；和
(B)通过以下来制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)丙酰胺(S3b)
使
(i)根据权利要求1所述的分子；和
(ii)3-卤代吡啶S3a
其中X是Br、Cl或I；
在碱、卤化铜、配体和溶剂的存在下反应。
11.根据权利要求5至9中任一项和权利要求10部分(B)所述的方法，其中，所述溶剂是乙腈、二甲基亚砜、二甲苯和水的混合物。
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