JP2024503801A - Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミドの形成に関連する方法 - Google Patents

Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミドの形成に関連する方法 Download PDF

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ヴィンセント ディーミシス，カール
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コルテバ アグリサイエンス エルエルシー
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Abstract

本開示は、分子Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）【化１】TIFF2024503801000042.tif41170並びにＳ２ｂと、節足動物（Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）門、軟体動物（Ｍｏｌｌｕｓｃａ）門及び線形動物（Ｎｅｍａｔｏｄａ）門の害虫に対する殺虫の効用を有するＮ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）【化２】TIFF2024503801000043.tif55170とを調製する方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１３９８８２号明細書の利益を主張するものであり、この出願は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本開示は、節足動物（Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）門、軟体動物（Ｍｏｌｌｕｓｃａ）門及び線形動物（Ｎｅｍａｔｏｄａ）門の害虫に対する殺虫の効用を有するＮ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミドを調製する方法に関する。
１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールは、国際公開第２０１９／２３６２７４号パンフレットに開示されている。
作物の成長を阻害する昆虫及び線虫から作物を保護することは、農業において常に繰り返される問題である。この問題に対処するために、合成化学の分野の研究者は、そのような昆虫及び線虫の防除に効果的な多様な化学物質及び化学製剤を製造してきた。多くの種類の化学殺虫剤及び殺線虫剤が文献に開示されており、多数が商業的に使用されている。しかしながら、望ましくない昆虫及び線虫を防除するのに有効な組成物及び方法並びにそれらを調製する方法が依然として必要とされている。
以下の式
Figure 2024503801000002
を有する分子Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）が提供される。さらに、式Ｓ２ｂの分子を製造及び使用する方法が提供される。
定義
本明細書で提供される実施例は、網羅的ではなく、限定として解釈すべきではない。置換基は、それが結合している特定の分子に関して、化学結合規則及び立体的適合性の制限に従うべきであることを理解されたい。これらの定義は、本開示の目的のためにのみ使用されるものである。
用語「アルキル」は、炭素と水素とからなる非環式の飽和の分岐又は非分岐の置換基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを意味する。
用語「ハロゲン」若しくは「ハロ」又はそれらの派生語（「ハライド」など）は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩとして定義される１つ以上のハロゲン原子を指す。
用語「周囲圧力」は、約８０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０５ｋＰａの圧力を指す。
用語「周囲温度」又は「室温」は、約２０℃～約２４℃の範囲の温度を指す。
用語「触媒」は、それ自体消費されずに反応速度を増加させる任意の物質を指す。
本明細書で使用される「連続流」、「流れ」、「連続形成」、「連続プロセス」又は他の派生語は、所定の時点で最小量の反応性中間体を生成し、従来の方法と比較してサイクル時間を短縮する方法を意味する。例えば、米国特許第９，１４５，４２８号Ｂ２明細書は、連続流を使用する方法及びシステムを記載している。
本明細書で参照される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参照文献は、各参照文献が参照により組み込まれることが個別及び具体的に示されており、且つその全体が記載されているのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の説明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、用語「１つの（ａ）」、及び「１つの（ａｎ）」、及び「その」、及び「少なくとも１つの」並びに類似する指示語の使用は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。１つ以上の項目の列挙に続く「少なくとも１つ」という用語の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（Ａ又はＢ）又は列挙された項目の２つ以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈すべきである。「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」という用語は、別段の記載がない限り、限定のない用語である（すなわち「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲に入る別個の値の各々を個々に言及する簡単な方法として機能させることを意図しているに過ぎず、別個の値の各々は、それが個々に本明細書に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で示されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることを意図され、特に断りのない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる語も、任意の特許請求されない要素を本発明の実施に必須として示していると解釈されるべきではない。
以下の式
Figure 2024503801000003
を有する分子Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（本明細書では別名「Ｓ２ｂ」）が提供される。さらに、式Ｓ２ｂの分子を製造及び使用する方法が提供される。分子Ｓ２ｂは、節足動物（Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）門、軟体動物（Ｍｏｌｌｕｓｃａ）門及び線形動物（Ｎｅｍａｔｏｄａ）門の害虫に対して殺虫の効用を有するＮ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（本明細書では別名「Ｓ３ｂ」）を調製する方法において有用であることができ、Ｓ３ｂは、以下に示される。
Figure 2024503801000004
以下は、Ｓ２ｂ及びＳ３ｂの調製に関する方法である。
活性化カルボン酸Ｓ１ｂを調製する方法をスキーム１に示す。活性化カルボン酸Ｓ１ｂ（式中、Ａは、活性化基である）は、酸塩化物Ｓ１ｂ－１、酸臭化物若しくは酸フッ化物などの酸ハロゲン化物；混合無水物Ｓ１ｂ－２；アシルカーボネートＳ１ｂ－３；又はメチルエステル、エチルエステル若しくはプロピルエステルなどのエステルＳ１ｂ－４であり得る。スキーム１で示されるカルボン酸Ｓ１ａの活性化カルボン酸Ｓ１ｂへの変換は、カルボン酸活性化剤の存在下で行われる。
スキーム１
Figure 2024503801000005
式中、Ａは、Ｃｌ（Ｓ１ｂ－１）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１（Ｓ１ｂ－２）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１（Ｓ１ｂ－３）又はＯＲ１（Ｓ１ｂ－４）であり、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。
ＡがＣｌである酸塩化物Ｓ１ｂ－１は、２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ）などの対応するカルボン酸から、例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの脱水塩素化試薬などのカルボン酸活性化剤で処理することによって調製することができる。任意選択的に、Ｓ１ａの酸塩化物Ｓ１ｂ－１への反応を促進するために触媒（例えば、「酸塩化物形成触媒」）を使用することができる。酸塩化物形成触媒の例としては、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）及び１－ホルミルピペリジンが挙げられる。
ＡがＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１が（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである混合無水物Ｓ１ｂ－２は、２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ）などのカルボン酸から、酸塩化物（例えば、塩化ピバロイル）又は無水物（無水ピバル酸など）などのカルボン酸活性化剤を用いて調製することができる。任意選択的に、Ｓ１ａの酸塩化物Ｓ１ｂ－２への反応を促進するために触媒（例えば、「混合無水物形成触媒」）を使用することができる。混合無水物形成触媒の例としては、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）及びＮ－メチルイミダゾール（「ＮＭＩ」）が挙げられる。
ＡがＯ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１が（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであるアシルカーボネートＳ１ｂ－３は、２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ）などの対応するカルボン酸と、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はそれらの混合物などのクロロギ酸エステル（Ｒ１Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ、式中、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）などのカルボン酸活性化剤との反応から調製することができる。任意選択的に、Ｓ１ａのアシルカーボネートＳ１ｂ－３への反応を促進するために触媒（例えば、「アシルカーボネート形成触媒」）を使用することができる。アシルカーボネート形成触媒の例としては、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）及びＮ－メチルイミダゾール（「ＮＭＩ」）が挙げられる。
ＡがＯＲ１であり、Ｒ１が（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであるエステルＳ１ｂ－４は、２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ）などの対応するカルボン酸と、メタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコールとの酸性条件下での反応から生成することができるか、又は例えばカップリング試薬の使用によるなど、当技術分野で公知の他の方法を用いて生成することができる。
通常、１モルのＳ１ａ当たり約１．０モル～約５モルの活性化剤、より好ましくは１モルのＳ１ａ当たり約１．０モル～約１．５モルの活性化剤が使用され得る。
スキーム１の反応は、非プロトン性溶媒の存在下で実施される。非プロトン性溶媒の例は、ヘプタン、クロロホルム（「ＣＨＣｌ３」）、１，２－ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）、トルエン（「ＰｈＣＨ３」）、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルテトラヒドロフラン（「２－ＭｅＴＨＦ」）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、シクロペンチルメチルエーテル（「ＣＰＭＥ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）及びアセトニトリル（「ＡＣＮ」）である。任意選択的に、そのような溶媒の混合物が使用され得る。代わりに、スキーム１の反応は、溶媒なしで行われ得る。
スキーム１の反応は、周囲温度及び周囲圧力で実施することができる。しかしながら、より高い又はより低い温度及び圧力が使用され得る。ここで示される実施形態では、約－１０℃～約１１０℃の温度を使用することができ、好ましくは約－１０℃～約９０℃の温度を使用することができる。
分子Ｓ１ｂは、単離して使用することができるか、又は溶媒から単離せずに次の反応に連続的な形式で使用することができる。
Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）を調製する方法をスキーム２に示す。３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ）を活性化カルボン酸Ｓ１ｂと反応させることで分子Ｓ２ｂが得られる。
スキーム２
Figure 2024503801000006
式中、Ａは、Ｃｌ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１又はＯＲ１であり、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。
スキーム２の反応は、塩基の存在下で行われる。塩基の例は、有機塩基及び無機塩基である。有機塩基の例は、ピリジン、ルチジン、２－ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）及びトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）である。無機塩基の例は、水酸化ナトリウム（「ＮａＯＨ」）、水酸化カリウム（「ＫＯＨ」）、炭酸カリウム（「Ｋ２ＣＯ３」）、重炭酸カリウム（「ＫＨＣＯ３」）、炭酸ナトリウム（「Ｎａ２ＣＯ３」）及び重炭酸ナトリウム（「ＮａＨＣＯ３」）である。通常、１モルのＳ２ａ当たり約１モル～約５モルの塩基を使用することができ；より好ましくは、１モルのＳ２ａ当たり約２．０モル～約３．５モルの塩基を使用することができる。任意選択的に、Ｓ２ａからＳ２ｂへの反応を促進するために触媒（例えば、アミド結合形成触媒」）を使用することができる。アミド結合形成触媒の例としては、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）及びＮ－メチルイミダゾール（「ＮＭＩ」）が挙げられる。
スキーム２の反応は、非プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒の存在下で行われる。非プロトン性溶媒の例は、ヘプタン、クロロホルム（「ＣＨＣｌ３」）、ジクロロエタン、トルエン（「ＰｈＣＨ３」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルテトラヒドロフラン（「２－ＭｅＴＨＦ」）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、シクロペンチルメチルエーテル（「ＣＰＭＥ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）及び酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）である。プロトン性溶媒の例は、ｎ－ブタノール（「ｎ－ＢｕＯＨ」）、イソプロパノール（「ｉ－ＰｒＯＨ」）、ｎ－プロパノール（「ｎ－ＰｒＯＨ」）、エタノール（「ＥｔＯＨ」）、メタノール（「ＭｅＯＨ」）及び水（「Ｈ２Ｏ」）である。トルエン及び水又はテトラヒドロフラン及び水などの溶媒の混合物が使用され得る。
スキーム２の反応は、周囲温度及び周囲圧力で実施することができる。しかしながら、より高い又はより低い温度及び圧力が使用され得る。一般に、約－１０℃～約１１０℃の温度を使用することができ、好ましくは約－１０℃～約９０℃の温度を使用することができる。スキーム２の反応は、周囲圧力で実施することができる。
化合物Ｓ２ｂは、単離して使用することができるか、又は溶媒から単離せずに次の反応に連続的な形式で使用することができる。
Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）を調製する方法をスキーム３に示す。Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）を３－ハロピリジン（Ｓ３ａ）（Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）と反応させることで分子Ｓ３ｂが得られる。
スキーム３
Figure 2024503801000007
式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである。
スキーム３の反応は、塩基の存在下で行われる。塩基の例は、有機塩基及び無機塩基である。有機塩基の例は、ピリジン、ルチジン、２－ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）及びトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）である。無機塩基の例は、ナトリウムメトキシド（「ＮａＯＣＨ３」）、ナトリウムエトキシド（「ＮａＯＣＨ２ＣＨ３」）、水酸化リチウム（「ＬｉＯＨ」）、水酸化ナトリウム（「ＮａＯＨ」）、水酸化カリウム（「ＫＯＨ」）、水酸化セシウム（「ＣｓＯＨ」）、水酸化カルシウム（「Ｃａ（ＯＨ）２」）、二リン酸ナトリウム（「Ｎａ２ＨＰＯ４」）、リン酸カリウム（「Ｋ３ＰＯ４」）、リン酸ナトリウム（「Ｎａ３ＰＯ４」）、炭酸カリウム（「Ｋ２ＣＯ３」）、重炭酸カリウム（「ＫＨＣＯ３」）、炭酸カルシウム（「ＣａＣＯ３」）、炭酸セシウム（「Ｃｓ２ＣＯ３」）、炭酸リチウム（「Ｌｉ２ＣＯ３」）、炭酸ナトリウム（「Ｎａ２ＣＯ３」）及び重炭酸ナトリウム（「ＮａＨＣＯ３」）である。通常、１モルのＳ２ｂ当たり約１モル～約５モルの塩基を使用することができ；より好ましくは１モルのＳ２ｂ当たり約２．０モル～約３．５モルの塩基を使用することができる。
スキーム３の反応は、ハロゲン化銅の存在下で行われる。ハロゲン化銅（Ｉ）及びハロゲン化銅（ＩＩ）の例は、塩化銅（Ｉ）（「ＣｕＣｌ」）、塩化銅（ＩＩ）（「ＣｕＣｌ２」）及びヨウ化銅（Ｉ）（「ＣｕＩ」）である。
スキーム３の反応は、配位子の存在下で行われる。配位子の例は、ピリジン、アルキルピリジン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（「ＤＭＥＤＡ」）、トリエチレンテトラミン（「ＴＥＴＡ」）、ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（「ＢＨＥＥＡ」）、１－ブチルイミダゾール、８－ヒドロキシキノリン、Ｌ－プロリン、２，２－ビピリジル、１，１０－フェナントロリン及びピペコリン酸である。
スキーム３の反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われる。非プロトン性溶媒の例は、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルテトラヒドロフラン（「２－ＭｅＴＨＦ」）、１，２－ジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、Ｎ－メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、キシレン、トルエン（「ＰｈＣＨ３」）及び水である。任意選択的に、そのような溶媒の混合物が使用され得る。スパージングされた溶媒が好ましい。
スキーム３の反応は、周囲圧力で実施することができる。約４０℃～約１５０℃の温度を使用することができ、好ましくは約６０℃～約１２０℃の温度を使用することができる。
化合物Ｓ３ｂは、当技術分野で公知の従来の方法によって単離することができる。
以下の実施例は、例示を目的としたものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。
商業的供給源から入手した出発物質、試薬及び溶媒は、さらに精製することなく使用した。無水溶媒は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）として購入し、そのまま使用した。融点は、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉｍｅｌｔキャピラリー融点装置又はＳｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製ＯｐｔｉＭｅｌｔ自動融点システムで取得し、補正しない。分子には、それらの既知の名称が与えられ、ＣｈｅｍＤｒａｗ内の命名プログラム（バージョン１７．１．０．１０５（１９））に従って命名される。このようなプログラムによって分子を命名することができない場合、従来の命名規則を使用してこのような分子を命名する。特に明記しない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータの単位は、ｐｐｍ（δ）であり、４００ＭＨｚで記録され、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータの単位は、ｐｐｍ（δ）であり、１０１ＭＨｚで記録された。
実施例１
２－（メチルスルホニル）プロパノイルクロリド（Ｓ１ｂ－１）の調製
工程１ａ：２－（メチルチオ）プロパン酸の調製
Figure 2024503801000008
オーバーヘッドスターラーと、温度プローブと、還流冷却器とを備えた２リットル（Ｌ）の丸底フラスコにチオ乳酸（１３９．５グラム（ｇ）、１．３２モル（ｍｏｌ））、炭酸ジメチル（２６１ｇ、２．８９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．６３Ｌ）及び炭酸カリウム（１０９ｇ、０．７８９ｍｏｌ）を順次入れた。得られた白色懸濁液を内部温度１００℃で６時間（ｈ）、５０℃で一晩加熱した。白色懸濁液を室温まで冷却し、水（５００ミリリットル（ｍＬ））を添加し、黄色の溶液を濃塩酸（ｃｏｎｃ．ＨＣｌ）でｐＨ約３まで酸性化した。溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮することで、淡黄色液体を得た（１６０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ分析から、約１５％のジメチル副生成物が示される。淡黄色液体を濃ＨＣｌ（約１３０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮することで、表題の化合物を淡黄色液体として得た（１１３ｇ、７２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１ｂ：２－（メチルチオ）プロパン酸の別の調製
Figure 2024503801000009
オーバーヘッドスターラーと、熱電対と、還流冷却器とを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコにジメチルカーボネート（９０ｇ、９９９ｍｍｏｌ）及びチオ乳酸（１１．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を入れ、１９℃で無色の生成物を得た。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２９．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を添加して濃厚な白色懸濁液を得た。臭化テトラブチルアンモニウム（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、白色の懸濁液を８７℃で２４時間加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。暗黄色の溶液を氷浴で冷却し、ｐＨ５未満になるまで濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターで溶媒を濃縮した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁し、重力濾過して固体を除去した。エーテル溶媒をロータリーエバポレーションにより濃縮することで、黄色オイルを得た（７．０ｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ分析から、２－（メチルチオ）プロパン酸：２－（メチルチオ）プロパン酸メチルの３：１混合物が示された。
工程１ｃ：２－（メチルチオ）プロパン酸の別の調製
Figure 2024503801000010
２０Ｌの四口丸底フラスコ内で２０～２５℃において撹拌されている９．５％の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、４０００ｍＬ）に２－クロロプロパン酸（５００ｇ、４．６１ｍｏｌ）を２０～３０分間かけて滴下した。反応混合物を２５～３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２０００ｍＬ）を添加し、ナトリウムチオメトキシド（４５８ｇ、６．５４ｍｏｌ）を２５～３５℃で３０～４０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を８０～８５℃で８～１０時間加熱した。反応の進行は、ＮＭＲ分光法によって監視した。反応が完了した後、反応混合物をＤＣＭ（２５００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌ（約２．５倍量）でｐＨ約１まで酸性化し、ＭＴＢＥ（７×２５００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ層を減圧下で３～４倍量まで濃縮し、氷冷水で洗浄した。ＭＴＢＥ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で４０～４５℃で濃縮することで、表題の化合物を無色液体として得た（約３８０ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程１ａのものと一致した。
追加の情報は、Ｐａｃｅｙ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９８，５１，１０２９－１０３４；Ｍａｓｙａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１７２４－１７３１；Ｌｉｕ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ，ＣＮ １０１９２８２７１，２９ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０；及びＷａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ，ＣＮ １０１９２８２７２，２９ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０に見出すことができる。
工程２：２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ）の調製
Figure 2024503801000011
メカニカルスターラーと温度プローブとを備えた５Ｌの丸底フラスコに２－（メチルチオ）プロパン酸（１１３ｇ、１．３０８ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．５Ｌ）を入れた。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、５９３ｇ、２．６８ｍｏｌ）の水（１．２５Ｌ）中の懸濁液を、添加の間温度を＜４５℃に維持しながら少しずつ添加し、白色懸濁液を室温で２０時間撹拌した。溶媒（ＭｅＯＨ）を除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮することで、無色オイルを得た（１２３ｇ）。これをジクロロメタン（ＤＣＭ）と共蒸発させた。表題の化合物を白色固体として単離した（１２３ｇ、８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３ａ：２－（メチルスルホニル）プロパノイルクロリド（Ｓ１ｂ－１）の調製
Figure 2024503801000012
還流冷却器を備えた１Ｌの丸底フラスコに２－（メチルスルホニル）プロパン酸（１０３ｇ、０．６８ｍｏｌ）及び塩化チオニル（２５０ｍＬ、５モル当量（ｅｑｕｉｖ））を入れ、懸濁液を８０℃で加熱還流した。還流で１５分間撹拌した後、懸濁液は、淡黄色の溶液になった。溶液をさらに９０分間加熱し、室温まで冷却した。塩化チオニルをロータリーエバポレーターにより除去した。表題の化合物を黄色オイルとして単離した（９５ｇ、８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３ｂ：２－（メチルスルホニル）プロパノイルクロリド（Ｓ１ｂ－１）の別の調製
Figure 2024503801000013
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに２－（メチルスルホニル）プロパン酸（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ、４倍量）を入れた。塩化チオニル（７．１９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加して懸濁液を得た。懸濁液を８０℃で３時間加熱して、黄色の溶液を生成した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。表題の化合物を黄色オイルとして単離した（４．８ｇ、８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６９．４２，７２．９１，３９．１１，１２．４３；ＧＣ－ＭＳ ｍ／ｚ １３５（Ｍ－Ｃｌ）．
仮想実施例Ａ
２－（メチルスルホニル）プロパン酸ナトリウムの提案された合成
工程１ａ：２－（メチルチオ）プロパン酸メチルの提案された合成
Figure 2024503801000014
２－クロロプロピオン酸メチル（１．０ｍｏｌ）及び相間移動触媒（０．０５ｍｏｌ）をトルエン（５倍量）に溶解する。反応混合物を窒素下で約５℃まで冷却する。温度を約５℃に維持しながら、２１％のナトリウムチオメトキシド水溶液（１．０ｍｏｌ）を添加する。反応は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって生成物の形成について監視する。必要に応じて、反応混合物を温めて生成物への変換（９８％以上）を完了させる。相を分離する。有機相を水で洗浄する。トルエン相を表題の化合物の重量パーセント（ｗｔ％）について分析する。
工程２：２－（メチルスルホニル）プロパン酸メチルの提案された合成
Figure 2024503801000015
２－（メチルチオ）プロパン酸メチルのトルエン溶液（工程１）に少量の水、タングステン酸ナトリウム（０．０５ｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０５ｍｏｌ）を添加する。反応混合物のｐＨを確認し、必要に応じて少量の硫酸を用いてｐＨを１～２に調整する。反応混合物を約５℃まで冷却し、冷却しながら過酸化水素水溶液（３０～３５％、１モル当量）を添加して、温度を約５～１０℃に制御する。出発物質であるスルフィド対スルホキシド対スルホンの比率が一定になるまで、反応の変換をＧＣで監視する。反応混合物を約６０℃まで温める。さらに過酸化水素水（３０～３５％、１～１．２モル当量）を添加して、約６０～６５℃の温度を維持する。反応の進行は、ＧＣによって監視する。スルホンへの９８％以上の変換率を達成するために、さらに過酸化水素が添加され得る。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を、デンプン－ヨウ素（ＫＩ）紙による過酸化物試験が陰性になるまで少しずつ添加する。相を分離し、水相をトルエンで抽出して生成物を回収する。トルエン相を、表題の化合物の重量％が約２０％になるまで濃縮する。合わせたトルエン相を表題の化合物の重量％について分析する。
工程３：２－（メチルスルホニル）プロパン酸ナトリウムの提案された合成
Figure 2024503801000016
２－（メチルスルホニル）プロパン酸メチルのトルエン溶液（上記工程２）を窒素下で撹拌する。２５％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１モル当量）を溶液に添加する。反応混合物を撹拌し、約７０℃まで加熱する。反応の変換は、塩酸水溶液で酸性化してから酢酸エチル中に抽出したアリコートのＧＣ分析によって監視する。反応が９８％以上完了したとき、溶媒（水、メタノール及びトルエン）を体積の約５０％まで濃縮する。固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、含水量が最小限になるまで乾燥して表題の化合物を得る。これをスキーム２で使用する。
実施例２
Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）の調製
Figure 2024503801000017
マグネチックスターラーと、窒素導入口と、温度プローブとを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ、４．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れた。ＮａＨＣＯ３（１０．４７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加が完了した後、ガスの発生が止まるまで反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を約５℃まで冷却した。温度を８℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（メチルスルホニル）プロパノイルクロリド（Ｓ１ｂ－１、６．２６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで中和し、分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタンを添加し、真空中で濃縮することによって残留ＥｔＯＡｃを除去した。表題の化合物をオフホワイトの体固形物として単離した（６．７９ｇ、８２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０１（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例３
Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）の調製
Figure 2024503801000018
マグネチックスターラーと、温度プローブと、還流冷却器と、窒素導入口とを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコにＮ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ、４．０ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（ＡＣＮ；２０ｍＬ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４．３９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピリジン（１．８３７ｍＬ、１９．０７ｍｍｏｌ）を連続的に入れた。反応混合物を窒素で３０分間スパージングした。塩化銅（Ｉ）（０．１５７ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ、０．６８４ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１５分間スパージングし、７５℃に加熱し、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して固体を溶解した。アセトニトリルを真空中で除去し、２規定（Ｎ）のＨＣｌでｐＨを５～７に調整した。黄褐色の固体の形成が観察された。固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄することで、黄褐色の固体（ＨＰＬＣによる純度９２％）を得た。固体を水（３２ｍＬ、８倍量）中で一晩スラリー化した。固体を真空濾過によって回収し、真空下で乾燥することで、表題の化合物を淡黄褐色の固体として得た（４．１５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９６％、７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３と同様にＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で反応を行ったところ、非単離収率（内部標準に基づくＨＰＬＣ収率）は、９３％であり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での非単離収率（内部標準に基づくＨＰＬＣ収率）は、９９％であった。
実施例４
Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）の調製
工程１：２－（メチルスルホニル）プロパノイルクロリド（Ｓ１ｂ－１）の調製
Figure 2024503801000019
２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ、２００ｇ、１．３１ｍｏｌ）と塩化チオニル（４７７ｍＬ）との混合物を８０℃まで徐々に加熱し、得られた溶液を８０℃で２時間維持した。過剰の塩化チオニルの大部分を減圧下で除去した後（ロータリーエバポレーション）、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、トルエン及び微量の塩化チオニルを減圧下（ロータリーエバポレーション）で一定重量（２２３ｇ）まで除去した。これをそのまま工程５ｂ（Ｓ２ｂの調製）で使用した。
工程２：Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）の調製
Figure 2024503801000020
トルエン（１．４８Ｌ）と水（２８０ｍＬ）との混合物に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ、２０８ｇ（有効成分１００％を基準として１８４ｇ、１．１９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で撹拌しながら、炭酸カリウム溶液（水４７０ｍＬ中１９８ｇ、１．４３ｍｏｌ）を２０分かけて添加した（ガスが発生）。反応混合物を冷却し、０℃～５℃で撹拌しながら、２－（メチルスルホニル）プロパノイルクロリド（Ｓ１ｂ－１、トルエン３７０ｍＬ中、２２３ｇ）の溶液を徐々に添加した。約２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水（２００ｍＬ）及びトルエン（２００ｍＬ）で順次洗浄した。ウェットケーキを真空オーブン中５０℃で一定重量になるまで乾燥することで、表題の化合物を得た（Ｓ２ｂ、２６０ｇ、定量的ＮＭＲ分析による分析値９８．６重量％；収率８５．４％）。
実施例５
Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）の調製
Figure 2024503801000021
メカニカルスターラーと窒素導入口とを備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中のＴＨＦ（７４ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の撹拌されている溶液に３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ、９．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。反応混合物を０～５℃の内部温度まで冷却した。ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解させた２－（メチルスルホニル）プロパノイルクロリド（Ｓ１ｂ－１、１１．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＨＰＬＣで監視した。完全に変換した後、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで、未精製のＮ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ、１２．０ｇ）を半固体物質として得た。未精製の化合物を４倍量のＭＴＢＥと共に撹拌した。濾過及び５０℃での真空乾燥後に固体を単離した（８．２ｇ、収率５５％；純度９６％）。
実施例６
Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）の調製
Figure 2024503801000022
オーバーヘッドスターラーと、窒素バブラーと、温度プローブと、還流冷却器とを備えた５Ｌのジャケット付き反応器に、窒素下で撹拌しながら、アセトニトリル（７５０ｍＬ）、Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４）－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ、２５０ｇ、０．９９３ｍｏｌ）、３－ブロモピリジン（２０４ｇ、１．２９ｍｏｌ）、粉末の（３２５メッシュ）無水炭酸カリウム（２３３ｇ、１．６９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ、３５．０ｇ、０．３９７ｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１９．７ｇ、０．１９９ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）、ｏ－キシレン（７５０ｍＬ）及び水（６ｇ）を順次入れた。反応混合物を窒素下７８～８３℃で６時間加熱し、その後、６０～６５℃まで冷却した。エデト酸二ナトリウム二水和物（１４８ｇ、０．３９７ｍｏｌ）の水（２Ｌ）溶液を６０～６５℃で４５分間かけて添加し；ｏ－キシレン（７５０ｍＬ）を１０分間かけて添加し；混合物を４０分間かけて２０～２５℃まで冷却した。濃ＨＣｌ水溶液（約３７％）を２０～２５℃で２０分間かけてｐＨ５．４まで添加した。反応混合物を８０分間かけて０～５℃まで冷却し、０～５℃でさらに１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空オーブン中４５℃で１２時間乾燥させることで、表題の化合物Ｓ３ｂ（２７０ｇ）を得た。これは、カールフィッシャー滴定により、一水和物であることを示す５．２６重量％の水分が含まれると決定された。分析に基づく収率は、約９１重量％＝７５％であった。
結果として、上記を考慮して、以下の追加的な非網羅的な開示の詳細（ｄ）が提供される。
１ｄ．以下の式
Figure 2024503801000023
を有する分子Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）。
２ｄ．塩基及び溶媒の存在下において、
（Ａ）３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ）
Figure 2024503801000024
と、
（Ｂ）活性化カルボン酸Ｓ１ｂ
Figure 2024503801000025
（式中、前記活性化カルボン酸Ｓ１ｂの前記Ａは、Ｃｌ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１及びＯＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）
と
を反応させることを含む、１ｄに記載の分子を調製する方法。
３ｄ．前記塩基は、有機塩基である、２ｄに記載の方法。
４ｄ．前記有機塩基は、ピリジン、ルチジン、２－ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンから選択される、３ｄに記載の方法。
５ｄ．前記塩基は、無機塩基である、２ｄに記載の方法。
６ｄ．前記無機塩基は、水酸化ナトリウム（「ＮａＯＨ」）、水酸化カリウム（「ＫＯＨ」）、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムから選択される、５ｄに記載の方法。
７ｄ．塩基の量は、１モルのＳ２ａ当たり約１モル～約５モルの塩基である、前述した詳細２ｄ～６ｄのいずれか１つに記載の方法。
８ｄ．塩基の量は、１モルのＳ２ａ当たり約２．０モル～約３．５モルの塩基である、前述の詳細２ｄ～６ｄのいずれか１つに記載の方法。
９ｄ．前記溶媒は、ヘプタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、シクロペンチルメチルエーテル（「ＣＰＭＥ」）、アセトニトリル、酢酸エチル、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、水及びそれらの混合物から選択される、前述した詳細２ｄ～８ｄのいずれか１つに記載の方法。
１０ｄ．任意選択的なアミド結合形成触媒の存在下で行われる、前述した詳細２ｄ～９ｄのいずれか１つに記載の方法。
１１ｄ．約－１０℃～約１１０℃の温度で行われる、前述した詳細２ｄ～１０ｄのいずれか１つに記載の方法。
１２ｄ．約－１０℃～約９０℃の温度で行われる、前述した詳細２ｄ～１０ｄのいずれか１つに記載の方法。
１３ｄ．周囲圧力で行われる、前述した詳細２ｄ～１２ｄのいずれか１つに記載の方法。
１４ｄ．前記方法の生成物は、単離される、前述した詳細２ｄ～１３ｄのいずれか１つに記載の方法。
１５ｄ．連続流動条件下で行われる、前述した詳細２ｄ～１３ｄのいずれか１つに記載の方法。
１６ｄ．前記活性化カルボン酸Ｓ１ｂは、活性化剤及び溶媒の存在下において、２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ）
Figure 2024503801000026
（式中、前記活性化カルボン酸Ｓ１ｂの前記Ａは、Ｃｌ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１及びＯＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）
から調製される、２ｄに記載の方法。
１７ｄ．前記Ａは、Ｃｌである、１６ｄに記載の方法。
１８ｄ．前記Ａは、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、１６ｄに記載の方法。
１９ｄ．前記Ａは、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、１６ｄに記載の方法。
２０ｄ．前記Ａは、ＯＲ１であり、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、１６ｄに記載の方法。
２１ｄ．前記活性化剤は、塩化オキサリル又は塩化チオニルである、１６ｄ又は１７ｄに記載の方法。
２２ｄ．任意選択的な酸塩化物形成触媒の存在下で行われる、２１ｄに記載の方法。
２３ｄ．前記活性化剤は、塩化ピバロイル又は無水ピバル酸である、１６又は１８ｄに記載の方法。
２４ｄ．任意選択的な混合無水物形成触媒の存在下で行われる、２３ｄに記載の方法。
２５ｄ．前記活性化剤は、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はそれらの混合物である、１６ｄ又は１９ｄに記載の方法。
２６ｄ．任意選択的なアシルカーボネート形成触媒の存在下で行われる、２５ｄに記載の方法。
２７ｄ．使用される前記活性化剤の量は、２－（メチルスルホニル）プロパン酸（Ｓ１ａ）１モル当たり約１．０モル～約１．５モルである、前述した詳細１６ｄ～２６ｄのいずれか１つに記載の方法。
２８ｄ．前記溶媒は、ヘプタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される、前述した詳細１６ｄ～２７ｄのいずれか１つに記載の方法。
２９ｄ．溶媒は、使用されない、前述した詳細１６ｄ～２７ｄのいずれか１つに記載の方法。
３０ｄ．約－１０℃～約１１０℃の温度で行われる、前述した詳細１６ｄ～２９ｄのいずれか１つに記載の方法。
３１ｄ．約－１０℃～約９０℃の温度で行われる、前述した詳細１６ｄ～２９ｄのいずれか１つに記載の方法。
３２ｄ．周囲圧力で行われる、前述した詳細１６ｄ～３１ｄのいずれか１つに記載の方法。
３３ｄ．前記生成物の生成物は、前記溶媒から単離されずに次の反応に連続的な形式で使用される、前述した詳細１６ｄ～３２ｄのいずれか１つに記載の方法。
３４ｄ．前記方法の生成物は、単離される、前述した詳細１６ｄ～３２ｄのいずれか１つに記載の方法。
３５ｄ．Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）
Figure 2024503801000027
を調製する方法であって、塩基、ハロゲン化銅、配位子及び溶媒の存在下において、
（Ａ）１ｄの分子と、
（Ｂ）３－ハロピリジンＳ３ａ
Figure 2024503801000028
（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）
と
を反応させることを含む方法。
３６ｄ．前記塩基は、有機塩基である、３５ｄに記載の方法。
３７ｄ．前記有機塩基は、ピリジン、ルチジン、２－ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンから選択される、３６ｄに記載の方法。
３８ｄ．前記塩基は、無機塩基である、３５ｄに記載の方法。
３９ｄ．前記無機塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、二リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムから選択される、３８ｄに記載の方法。
４０ｄ．塩基の量は、１ｄの分子（Ｓ２ｂ）１モル当たり約１モル～約５モルの塩基である、前述した詳細３５ｄ～３９ｄのいずれか１つに記載の方法。
４１ｄ．塩基の量は、１ｄの分子（Ｓ２ｂ）１モル当たり約２．０モル～約３．５モルの塩基である、前述した詳細３５ｄ～３９ｄのいずれか１つに記載の方法。
４２ｄ．前記ハロゲン化銅は、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）及びヨウ化銅（Ｉ）から選択される、前述した詳細３５ｄ～４１ｄのいずれか１つに記載の方法。
４３ｄ．前記配位子は、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、トリエチレンテトラミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、１－ブチルイミダゾール、８－ヒドロキシキノリン、Ｌ－プロリン、２，２－ビピリジル、１，１０－フェナントロリン及びピペコリン酸から選択される、前述した詳細３５ｄ～４２ｄのいずれか１つに記載の方法。
４４ｄ．前記溶媒は、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、アセトニトリル、キシレン、トルエン、水及びそれらの混合物から選択される、前述した詳細３５ｄ～４３ｄのいずれか１つに記載の方法。
４５ｄ．約４０℃～約１５０℃の温度で行われる、前述した詳細３５ｄ～４４ｄのいずれか１つに記載の方法。
４６ｄ．約６０℃～約１２０℃の温度で行われる、前述した詳細３５ｄ～４４ｄのいずれか１つに記載の方法。
４７ｄ．周囲圧力で行われる、前述した詳細３５ｄ～４６ｄのいずれか１つに記載の方法。
４８ｄ．前記方法の生成物は、単離される、前述した詳細３５ｄ～４７ｄのいずれか１つに記載の方法。
４９ｄ．連続流条件下で行われる、前述した詳細３５ｄ～４７ｄのいずれか１つに記載の方法。
５０ｄ．（Ａ）塩基及び溶媒の存在下において、
（ｉ）３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ）
Figure 2024503801000029
と、
（ｉｉ）活性化カルボン酸Ｓ１ｂ
Figure 2024503801000030
（式中、前記活性化カルボン酸Ｓ１ｂの前記Ａは、Ｃｌ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１及びＯＲ１からなる群から選択され、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）
と
を反応させることにより、１ｄの分子を調製する工程と、
（Ｂ）Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）
Figure 2024503801000031
を、塩基、ハロゲン化銅、配位子及び溶媒の存在下において、
（ｉ）１ｄの分子と、
（ｉｉ）３－ハロピリジンＳ３ａ
Figure 2024503801000032
（式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）
と
を反応させることによって調製する工程と
を含む方法。
５１ｄ．前述した詳細３ｄ～１５ｄのいずれか１つによって変更することができる、５０ｄに記載の方法。
５２ｄ．前述した詳細３６ｄ～４９ｄのいずれか１つによって変更することができる、５０ｄに記載の方法。

Claims (11)

  1. 以下の式
    Figure 2024503801000033
    を有する分子Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ２ｂ）。
  2. 塩基及び溶媒の存在下において、
    （Ａ）３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ）
    Figure 2024503801000034
    と、
    （Ｂ）活性化カルボン酸Ｓ１ｂ
    Figure 2024503801000035
    （式中、前記活性化カルボン酸Ｓ１ｂの前記Ａは、Ｃｌ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１及びＯＲ１からなる群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）
    と
    を反応させることを含む、請求項１に記載の分子を調製する方法。
  3. 前記塩基は、ピリジン、ルチジン、２－ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記溶媒は、ヘプタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、水及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  5. Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）
    Figure 2024503801000036
    を調製する方法であって、塩基、ハロゲン化銅、配位子及び溶媒の存在下において、
    （Ａ）請求項１に記載の分子と、
    （Ｂ）３－ハロピリジンＳ３ａ
    Figure 2024503801000037
    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）
    と
    を反応させることを含む方法。
  6. 前記塩基は、ピリジン、ルチジン、２－ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、二リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ハロゲン化銅は、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）及びヨウ化銅（Ｉ）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  8. 前記配位子は、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、トリエチレンテトラミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、１－ブチルイミダゾール、８－ヒドロキシキノリン、Ｌ－プロリン、２，２－ビピリジル、１，１０－フェナントロリン及びピペコリン酸からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  9. 前記溶媒は、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、アセトニトリル、キシレン、トルエン、水及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  10. （Ａ）塩基及び溶媒の存在下において、
    （ｉ）３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（Ｓ２ａ）
    Figure 2024503801000038
    と、
    （ｉｉ）活性化カルボン酸Ｓ１ｂ
    Figure 2024503801000039
    （式中、前記活性化カルボン酸Ｓ１ｂの前記Ａは、Ｃｌ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１及びＯＲ１からなる群から選択され、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）
    と
    を反応させることにより、請求項１に記載の分子を調製する工程と、
    （Ｂ）Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｓ３ｂ）
    Figure 2024503801000040
    を、塩基、ハロゲン化銅、配位子及び溶媒の存在下において、
    （ｉ）請求項１に記載の分子と、
    （ｉｉ）３－ハロピリジンＳ３ａ
    Figure 2024503801000041
    （式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）
    と
    を反応させることによって調製する工程と
    を含む方法。
  11. 前記溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、キシレン及び水の混合物である、請求項５～９又は請求項１０のパート（Ｂ）のいずれか一項に記載の方法。
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